G Model

MEDCLI-2805; No. of Pages 6

Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revisión

Nuevos tratamientos en artritis reumatoide

Eva Salgado * y José Ramón Maneiro
Servicio de Reumatologı´a, Fundación Ramón Domı´nguez, Hospital Clı´nico Universitario, Santiago de Compostela, A Coruña, España

I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N

Historia del artı´culo: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica inflamatoria crónica que se caracteriza por la
Recibido el 29 de junio de 2013 inflamación de la membrana sinovial y la destrucción progresiva del cartı́lago articular y del hueso. Los
Aceptado el 14 de noviembre de 2013 avances en el conocimiento de la inmunopatologı́a de la enfermedad permitieron la identificación de
On-line el xxx
nuevas dianas terapéuticas, como el tumor necrosis factor (TNF, «factor de necrosis tumoral»), la
interleucina (IL)-1 o la IL-6, o el sistema JAK/STAT de fosforilación. En la actualidad existen 5 antagonistas
Palabras clave: del TNF aprobados para la AR. Tocilizumab bloquea la vı́a de la IL-6 y es el único biológico con eficacia
Artritis reumatoide
probada en monoterapia. Rituximab modula la respuesta del linfocito B en la AR. Abatacept aportó
Terapia biológica
nuevos datos sobre la implicación del linfocito T en la patogenia de la AR. Tofacitinib es el primer
Tratamiento
Antagonistas del factor de necrosis tumoral inhibidor de cinasa aprobado en esta enfermedad. Los fármacos biológicos han demostrado ser eficaces,
casi siempre en combinación con metotrexato, e incluso detener la progresión radiológica. La
monitorización de las infecciones es la principal precaución en el tratamiento de estos pacientes.
ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

New therapies for rheumatoid arthritis

A B S T R A C T

Keywords: Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic systemic inflammatory disease characterized by inflammation of
Rheumatoid arthritis the synovial membrane and progressive destruction of the articular cartilage and bone. Advances in the
Biological therapy knowledge of disease pathogenesis allowed the identification of novel therapeutic targets such as tumor
Treatment
necrosis factor (TNF), interleukin (IL)-1, IL-6 or the system JAK/STAT phosphorylation. At present there
Tumor necrosis factor antagonists
are 5 TNF antagonists approved for RA. Tocilizumab blocks the pathway of IL-6 and is the only biological
with proven efficacy in monotherapy. Rituximab modulates B cell response in RA. Abatacept provided
new data on T cell involvement in the pathogenesis of RA. Tofacitinib is the first kinase inhibitor
approved for this disease. Biologic drugs have proven efficacy, almost always in combination with
methotrexate, and even halt radiographic progression. Monitoring infection is the main precaution in
handling these patients.
ß 2013 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción prematura. Los objetivos del tratamiento de esta enfermedad

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria
crónica con una incidencia en España en torno al 0,5% de
la población adulta1. Se caracteriza por la inflamación de la
membrana sinovial y la destrucción progresiva del cartı́lago
articular y del hueso, asociada a manifestaciones sistémicas2. En
ausencia de tratamiento, presenta un curso progresivo y conduce al
daño articular irreversible, ocasionando el deterioro funcional del
paciente, la disminución de la calidad de vida y una mortalidad
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: eva.salgado.perez@gmail.com (E. Salgado).
deberán, por lo tanto, ir encaminados al control del proceso
inflamatorio, con la finalidad de evitar dicha progresión radiológica
y la pérdida funcional.
Hasta la aparición de las terapias biológicas, el tratamiento de la
AR se basaba en el uso de los fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (FAME) clásicos, donde destaca
el papel del metotrexato (MTX). Sin embargo, no todos los
pacientes toleran o presentan respuesta terapéutica aceptable con
estos tratamientos3.
Los avances en el conocimiento de la inmunopatologı́a de la
enfermedad han permitido la identificación de nuevas dianas
terapéuticas. Destaca el papel de las citocinas proinflamatorias,
como el tumor necrosis factor (TNF, «factor de necrosis tumoral»), la

0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.011

Cómo citar este artı́culo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/
10.1016/j.medcli.2013.11.011
G Model
MEDCLI-2805; No. of Pages 6
2 E. Salgado, J.R. Maneiro / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
interleucina (IL)-1, o la IL-6, entre otras. Estas citocinas actúan
como moléculas efectoras fundamentales en el proceso inflama-
torio y en la destrucción articular de la AR4. El TNF induce la
producción de otras citocinas proinflamatorias5,6, de moléculas de
adhesión7, e incrementa la permeabilidad capilar8,9, favoreciendo
la selección de células efectoras como los linfocitos. Por su parte, la
IL-1 parece estar relacionada con la destrucción del cartı́lago y el
hueso mediante la secreción de metaloproteinasas y la disminu-
ción de la sı́ntesis de glucosaminoglucanos10. La IL-6 favorece la
sı́ntesis hepática de los reactantes de fase aguda11, el desarrollo de
anemia de proceso crónico12, ası́ como otras manifestaciones
sistémicas y efectos locales articulares de la enfermedad. Además
de la implicación de las células efectoras, como son los linfocitos B
y T, y del papel de las citocinas proinflamatorias, también se ha
estudiado el rol de las cinasas en la patogenia de la AR. El sistema
JAK/STAT transmite señales proinflamatorias comunes a muchas
citocinas, como la IL-6, la IL-2, la IL-15 o la IL-17, que han sido
implicadas en la patogenia de la AR13.
El mejor conocimiento en la patogenia de la AR ha permitido el
desarrollo de nuevos tratamientos que actúan sobre células
efectoras en la enfermedad, bloquean citocinas proinflamatorias
o inhiben cinasas. El desarrollo de estos tratamientos ha supuesto
una gran revolución en el abordaje de esta enfermedad y ha
permitido definir objetivos de remisión y baja actividad clı́nica
para el control de la misma14. Estos fármacos han demostrado que
permiten el control de la actividad inflamatoria y evitan la
progresión radiológica en estudios controlados. En el presente
artı́culo se expone una revisión de las principales caracterı́sticas de
las nuevas terapias disponibles para el tratamiento de la AR.
Antagonistas del factor de necrosis tumoral
Los antagonistas del TNF han sido la primera terapia biológica
aprobada para el tratamiento de la AR. En la actualidad se dispone
de 5 fármacos que bloquean o antagonizan los efectos de TNF para
el tratamiento de esta enfermedad (fig. 1). Los primeros
antagonistas del TNF en ser comercializados fueron infliximab,
etanercept y adalimumab. La eficacia de estos fármacos ha sido
evaluada en ensayos clı́nicos aleatorizados, demostrando que
permiten no solo el control de la actividad inflamatoria, sino
que también evitan la progresión radiológica y mejoran la función
fı́sica de los pacientes con AR15–18.
Recientemente otros 2 antagonistas del TNF han sido aprobados
para esta indicación. Certolizumab pegol es un fragmento Fab’ de
un anticuerpo humanizado recombinante contra el factor TNF
conjugado con polietilenglicol. Golimumab es un anticuerpo
monoclonal IgG1k humano frente el TNF. Estos fármacos han
demostrado, al igual que los otros antagonistas del TNF, que
permiten el control de la actividad inflamatoria y evitan la
progresión radiológica19,20.
Los resultados de los ensayos clı́nicos también han puesto de
relevancia que estos fármacos son más eficaces en tratamiento
combinado con FAME clásicos que usados en monoterapia21.
Además, el uso de tratamiento combinado ha demostrado
disminuir la formación de anticuerpos neutralizantes del fármaco.
Estos anticuerpos se han relacionado con menores concentraciones
del fármaco, con un mayor riesgo de discontinuación del
tratamiento y con un mayor riesgo de reacciones de hipersensi-
bilidad22.
En lı́neas generales se considera que estos fármacos presentan
un perfil favorable de seguridad. Los efectos secundarios más
relevantes son las infecciones. Generalmente se trata de infeccio-
nes respiratorias, infecciones cutáneas y de partes blandas, e
infecciones del tracto urinario23. El riesgo de reactivación
de tuberculosis tiene especial importancia en los pacientes que
reciben estos tratamientos. El uso de antagonistas del TNF se ha
Cómo citar este artı́culo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/
10.1016/j.medcli.2013.11.011
relacionado con un aumento del riesgo de tuberculosis24. El
cribado de enfermedad tuberculosa latente y el tratamiento de esta
afección ha demostrado reducir este riesgo, por lo que se
recomienda de forma rutinaria25. Otras enfermedades oportunis-
tas también han sido referidas en pacientes tratados con estos
fármacos, especialmente infecciones causadas por gérmenes
intracelulares26.
El riesgo de tumores con el uso de antagonistas del TNF ha
sido ampliamente estudiado. Los resultados de los registros
nacionales no muestran un incremento del riesgo de tumores en
los pacientes tratados con estos fármacos27–30. Recientemente, los
datos publicados de un meta-análisis de los ensayos clı́nicos han
apoyado estos resultados31.
El uso de estos tratamientos está contraindicado en pacientes
con insuficiencia cardiaca clase III-IV de la New York Heart
Association. Se desaconseja su uso en pacientes con enfermedades
desmielinizantes, aunque no parecen relacionarse con su desa-
rrollo32. Se desaconseja también su uso en pacientes con
infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana, y el
uso en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B (VHB) o C
todavı́a es controvertido. Se han descrito varios casos de
reactivación de estos virus, especialmente de VHB, en pacientes
tratados con antagonistas del TNF33,34. En caso de ser necesarios
estos tratamientos se recomiendan el uso de profilaxis con
antivirales y una monitorización estrecha de las transamina-
sas35,36. El incremento en la infección por el virus herpes zóster en
los pacientes tratados con antagonistas del TNF está siendo objeto
de discusión37,38, al igual que la vacunación sistemática.
Tocilizumab
Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal humanizado,
que neutraliza el efecto biológico de la IL-6 bloqueando su receptor
especı́fico IL-6R, y que ha demostrado ser eficaz en la AR. Tras la
administración de TCZ se observa un descenso de los valores del
vascular endothelial growth factor (VEGF, «factor de crecimiento
del endotelio vascular»), un efecto también observado tras el
tratamiento con antagonistas de TNF-a. El VEGF es un mediador
importante en la angiogénesis, y es inducido en los sinoviocitos por
el TNF-a y la IL-639.
La eficacia de TCZ ha sido demostrada en 5 ensayos clı́nicos, fase
III, aleatorizados, doble ciego. Los datos disponibles de ensayos
clı́nicos con TCZ indican una reducción muy rápida y potente de los
parámetros clı́nicos dependientes de la IL-6, como los reactantes de
fase aguda, la fiebre o la anemia en la AR. En el estudio LITHE se
demostró que TCZ era eficaz en disminuir la progresión radiológica
medida a las 52 semanas40.
Aunque inicialmente se aprobó en combinación con MTX, TCZ
en monoterapia ha demostrado similar eficacia a TCZ en
combinación con FAME en pacientes refractarios a FAME (ACT-
RAY) y en pacientes con respuesta inadecuada a antagonistas del
TNF (ACT-SURE)41,42.
Como efectos secundarios se ha observado el aumento de
parámetros lipı́dicos, como el colesterol unido a lipoproteı́nas
de alta densidad, el colesterol unido a lipoproteı́nas de baja
densidad y los triglicéridos, aunque en la mayorı́a de los pacientes
suele responder a tratamientos hipolipemiantes. Se ha descrito,
sobre todo cuando se administra con MTX, un aumento de los
valores de transaminasas. También se ha observado un descenso en
el número de neutrófilos y de plaquetas dependiente de la dosis. No
se ha establecido la seguridad en la administración de vacunas
vivas o vivas atenuadas en los pacientes que reciben TCZ. Se debe
tener un especial cuidado en aquellos pacientes que reciban TCZ
ante la sospecha de infección, ya que independientemente de la
causa de la inflamación, TCZ bloquea las respuestas sistémicas
dependientes de IL-6, como la fiebre o la leucocitosis.
G Model
MEDCLI-2805; No. of Pages 6
E. Salgado, J.R. Maneiro / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
Antagonista del TNF Molécula
Infliximab
Adalimumab
Golimumab
Certolizumab
Etanercept
Figura 1. Antagonistas del factor de necrosis tumoral.
iv: por vı́a intravenosa; sc: por vı́a subcutánea; TNF: tumor necrosis factor («factor de necrosis tumoral»).
Modificada de Solovic et al.58.
Se administra como una infusión intravenosa a dosis de 8 mg/kg
peso del paciente en una administración mensual. En pacientes
cuyo peso corporal sea mayor de 100 kg no se recomiendan dosis
que excedan los 800 mg. En aquellos pacientes que presenten
alteraciones analı́ticas se puede administrar a una dosis de
4 mg/kg.
Abatacept
Abatacept (ABT) es una proteı́na de fusión formada por el
dominio extracelular del antı́geno 4 (CTLA-4) asociado al linfocito T
citotóxico humano y el fragmento modificado Fc de la inmuno-
globulina humana G1 (IgG1).
ABT modula una señal de coestimulación necesaria para la
activación completa de los linfocitos T que expresan CD28. La
activación completa de los linfocitos T requiere 2 señales: el
reconocimiento de un antı́geno especı́fico por un receptor del
linfocito T y una segunda señal coestimuladora. ABT inhibe
selectivamente esta vı́a de coestimulación mediante su unión
especı́fica a CD80 y CD86. ABT disminuye la producción por
los linfocitos T de TNF-a especı́fico de antı́geno, interferón-g
e IL-243.
La eficacia y la seguridad de ABT fueron evaluadas en diferentes
ensayos clı́nicos aleatorizados. ABT obtuvo significativamente
mayores ı́ndices de respuesta clı́nica en comparación con placebo
en pacientes con AR activa con fallo previo a FAMES y/o a
biológicos44–46. Datos a los 5 años de los pacientes que participaron
en el estudio AIM muestran una disminución de la progresión
radiológica47.
Al igual que otros fármacos biológicos, ABT no debe utilizarse
en pacientes con infecciones activas. Existe, además, una mayor
predisposición a infecciones en los pacientes con enfermedad
pulmonar obstructiva crónica que reciben ABT, por lo que el uso de
Cómo citar este artı́culo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/
10.1016/j.medcli.2013.11.011
3
Posología
Administración 3 mg/kg i.v. cada 8 semanas
Región variable murina
Si respuesta inadecuada valorar aumento hasta
7.5 mg/kg cada 8 semanas o
Región constante IgG1 humana 3 mg/kg cada 4 semanas
Región variable humana Administración 40 mg s.c. cada 2 semanas
Región constante IgG1 humana
Región variable humana Administración 50 mg s.c. cada 4 semanas
Región constante IgG1 humana
Fab humanizado Administración 400 mg s.c. cada 4 semanas
Polietilenglicol
Receptor TNFR2 humano Administración 50 mg s.c. cada semana
Región constante IgG1 humana
este biológico debe ser especialmente restringido en dichos
pacientes.
ABT se administra con una perfusión intravenosa de unos
30 min cada 4 semanas. La dosis depende del peso del paciente. Si
este pesa menos de 60 kg, se administran 500 mg, si el paciente
pesa entre 60 y 100 kg, se administran 750 mg, y si el peso es
mayor de 100 kg, se administran 1.000 mg. Recientemente se ha
aprobado la administración subcutánea del fármaco, en la que se
proporciona una dosis fija de 125 mg semanales tras una dosis de
carga única intravenosa de 10 mg/kg.
Rituximab
La célula B tiene un papel importante en la patogenia de la AR,
como demuestra la presencia del factor reumatoide, que se trata de
una IgG, o la presencia de agregados linfoides con caracterı́sticas
de centros germinales en la sinovial reumatoide48. Los linfocitos B,
en su proceso de maduración, incluyen la expresión de CD20, un
antı́geno especı́fico de la lı́nea celular B.
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino
anti-CD20 inicialmente diseñado para el linfoma de células B.
Produce, a través de diferentes mecanismos dependientes de
anticuerpos, la depleción de células B49.
Rituximab, en combinación con MTX, está indicado en pacientes
con AR activa grave que hayan presentado una respuesta
inadecuada a otros FAME y/o antagonistas del TNF. Rituximab,
en combinación con MTX, ha demostrado reducir la tasa de
progresión radiológica, mejorar la función fı́sica, ası́ como los
parámetros clı́nicos de actividad de la enfermedad en diversos
estudios50–54.
Es frecuente la aparición de reacciones infusionales, por lo que
la administración debe acompañarse de premedicación. Rituxi-
mab, al deplecionar las células B durante muchas semanas, hace
que estos pacientes estén más expuestos a infecciones. Puede
G Model
MEDCLI-2805; No. of Pages 6

4 E. Salgado, J.R. Maneiro / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx

producir neutropenia en algunas personas, y de forma periódica es
recomendable determinar las células CD20/19, independiente-
mente de la clı́nica articular del paciente. Los enfermos no deben
recibir tampoco vacunas de organismos vivos ni atenuados. Sı́
pueden recibir vacunas inactivadas, aunque el porcentaje de
respuesta puede ser menor.
Se administra conjuntamente con 100 mg de metilprednisolona
intravenosa, 1 g de paracetamol y un antihistamı́nico, que suele ser
difenhidramina. Rituximab en la AR se administra en ciclos de 2
perfusiones de 1.000 mg intravenosos separados 2 semanas. A las
24 semanas se debe reevaluar el paciente, y si ha habido
reactivación de su enfermedad se puede repetir el ciclo. Si el
paciente se encuentra asintomático, también se podrı́a esperar a
que se reactive la enfermedad para la administración de un nuevo
ciclo.
Tofacitinib
de la AR están siendo estudiados, como la IL-17, la IL-12/23, la IL-32
y el granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF,
«factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos»). El
bloqueo de IL-17 con secukinumab está en desarrollo en el
momento actual, por lo que habrá que esperar a los resultados de
los ensayos fase III. La vı́a IL-12/23 también se está estudiando en
AR con ustekinumab, que ha demostrado eficacia en la psoriasis,
sin datos publicados por el momento. Mavrilimumab es un
fármaco dirigido frente al receptor del GM-CSF, que también está
en desarrollo. Tofacitinib ha abierto las puertas a las pequeñas
moléculas y, en concreto, a los fármacos inhibidores de cinasas. Se
están estudiando otros inhibidores de la JAK, aunque se encuentran
en fases tempranas del desarrollo, caso de VX-509, GLPG-0634,
ASP015K o baricitinib. También está en desarrollo fostamatinib,
que es otro inhibidor de cinasa dirigido frente a SyK. Otras
pequeñas moléculas no inhibidoras de cinasas, como apremilast,
que inhibe la fosfodiesterasa 4, están siendo estudiadas en la AR.

Tofacitinib es el primer fármaco inhibidor de cinasas para la AR.

Conclusiones
Su uso ha sido recientemente aprobado por la Food and Drug
Administration y actualmente se encuentra en evaluación en
El mayor conocimiento de la patogenia en la AR ha permitido el
Europa. El uso de pequeñas moléculas que bloquean procesos de
desarrollo de nuevos fármacos. Las terapias biológicas han
señalización intracelular es una de las nuevas vı́as de investigación
demostrado ser eficaces, casi siempre en combinación con MTX,
en la AR. Las cinasas son enzimas importantes en la señalización
e incluso detener la progresión radiológica. La principal precaución
celular. La familia de las Janus cinasas (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2)
en el uso de las terapias biológicas es el riesgo de infección. Con el
tiene un rol importante en la señalización intracelular de ciertas
objetivo de reducir las infecciones, se han establecido unas
citocinas implicadas en la regulación inmunitaria. Tofacitinib es un
recomendaciones para todos los pacientes que reciban terapias
inhibidor selectivo de JAK1 y JAK3 sobre JAK2, inicialmente
biológicas basadas en las iniciales para antagonistas del TNF. Entre
desarrollado para la inmunodepresión en el trasplante55.
ellas se encuentran la administración de vacunas (neumococo, VHB
Tofacitinib ha demostrado en ensayos clı́nicos en fase III una
y gripe estacional) y el cribado y tratamiento sistemático de
eficacia muy temprana en monoterapia, en combinación con MTX y
tuberculosis latente. Aunque las pequeñas moléculas parece que
en pacientes con respuesta inadecuada a antagonistas del TNF.
supondrán tratamientos de fácil sı́ntesis y administración oral, por
También ha demostrado un enlentecimiento en la progresión
el momento son necesarios mayores datos de eficacia y seguridad.
del daño estructural de estos pacientes cuando se mide con
Con respecto a los inhibidores de cinasas, con mayor desarrollo en
parámetros radiológicos56.
procesos oncológicos, la seguridad a largo plazo de estos fármacos
Tofacitinib se ha indicado en pacientes con AR en monoterapia o
en procesos crónicos como la AR necesita una mayor evaluación.
en terapia combinada con MTX tras el fallo a este. La hiperco-
Una de las cuestiones relevantes en el momento actual es qué
lesterolemia, las infecciones respiratorias del tracto superior y la
hacer con los pacientes que han alcanzado una remisión
nasofaringitis son los efectos secundarios más frecuentes57. Se ha
mantenida, ya que la AR es una enfermedad crónica y los fármacos
visto también un incremento de la infección por virus herpes zóster
biológicos no están exentos de riesgos, además del elevado coste
en los pacientes que reciben este fármaco, aunque no se trata de
que suponen estas terapias. La discontinuación del tratamiento ha
infecciones graves. Si el riesgo de reactivación de tuberculosis está
supuesto tasas de recidiva importantes. Por este motivo también
tan aumentado como en los antagonistas del TNF es desconocido
deben ser llevadas a cabo estrategias de optimización. En los
todavı́a, por lo que las recomendaciones para los otros fármacos
últimos años, debido a un mayor número de fármacos y a la
biológicos y la tuberculosis latente se han extendido a estos
ventana terapéutica de la AR, existe la necesidad de seleccionar
pacientes.
el tratamiento más eficaz en la fase inicial. Los nuevos retos en el
tratamiento de la AR son ampliar el conocimiento sobre los
Nuevos tratamientos
predictores de respuesta, el desarrollo de nuevas estrategias
de tratamiento y optimización, ası́ como avanzar en los datos de
El mayor conocimiento del papel del TNF en la patogenia de la
seguridad de las nuevas dianas terapéuticas que están siendo
AR supuso la llegada de los antagonistas del TNF, que cambió para
estudiadas.
siempre el tratamiento de esta enfermedad. No obstante, el
desarrollo no se quedó limitado al bloqueo de este mediador.
Con respecto a otras citocinas, el bloqueo de IL-6 con TCZ abrió otra Conflicto de intereses
vı́a terapéutica, y en la actualidad existen varias moléculas
en desarrollo que también tratan de influir en la IL-6. Con Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
respecto al linfocito B, aunque rituximab es una molécula eficaz,
otro fármaco anti-CD20, como el anticuerpo monoclonal huma- Bibliografı́a
nizado ocrelizumab, fue abandonado por un perfil de seguridad
desfavorable. También han sido desarrollados fármacos con el 1. Carmona L, Ballina J, Gabriel R, Laffon A. The burden of musculoskeletal diseases
in the general population of Spain: Results from a national survey. Ann Rheum
objetivo de influir en los factores activadores de linfocitos B, como
Dis. 2001;60:1040–5.
el atacicept (proteı́na recombinante de fusión que inhibe los 2. Bingham 3rd CO. The pathogenesis of rheumatoid arthritis: Pivotal cytokines
factores estimulantes de células B de APRIL y BLyS) y el tabalumab involved in bone degradation and inflammation. J Rheumatol Suppl.
(anticuerpo monoclonal inhibidor del factor activador de linfocito 2002;65:3–9.
3. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Termination of slow acting antirheumatic
B), sin éxito. Esto evidencia la complejidad del rol de la célula B en therapy in rheumatoid arthritis: A 14-year prospective evaluation of 1017
la patogenia de la AR. Otros mediadores implicados en la patogenia consecutive starts. J Rheumatol. 1990;17:994–1002.

Cómo citar este artı́culo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/
10.1016/j.medcli.2013.11.011
G Model
MEDCLI-2805; No. of Pages 6
E. Salgado, J.R. Maneiro / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
4. Feldmann M, Maini SR. Role of cytokines in rheumatoid arthritis: An education
in pathophysiology and therapeutics. Immunol Rev. 2008;223:7–19.
5. Haworth C, Brennan FM, Chantry D, Turner M, Maini RN, Feldmann M. Expres-
sion of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in rheumatoid
arthritis: Regulation by tumor necrosis factor-alpha. Eur J Immunol.
1991;21:2575–9.
6. Pettipher ER, Higgs GA, Henderson B. Interleukin 1 induces leukocyte infiltra-
tion and cartilage proteoglycan degradation in the synovial joint. Proc Natl Acad
Sci U S A. 1986;83:8749–53.
7. Neumann B, Machleidt T, Lifka A, Pfeffer K, Vestweber D, Mak TW, et al. Crucial
role of 55-kilodalton TNF receptor in TNF-induced adhesion molecule expres-
sion and leukocyte organ infiltration. J Immunol. 1996;156:1587–93.
8. Cavender D, Saegusa Y, Ziff M. Stimulation of endothelial cell binding of
lymphocytes by tumor necrosis factor. J Immunol. 1987;139:1855–60.
9. Gamble JR, Harlan JM, Klebanoff SJ, Vadas MA. Stimulation of the adherence of
neutrophils to umbilical vein endothelium by human recombinant tumor
necrosis factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82:8667–71.
10. Zwerina J, Redlich K, Polzer K, Joosten L, Kronke G, Distler J, et al. TNF-induced
structural joint damage is mediated by IL-1. Proc Natl Acad Sci U S A.
2007;104:11742–7.
11. Castell JV, Andus T, Kunz D, Heinrich PC. Interleukin-6. The major regulator of
acute-phase protein synthesis in man and rat. Ann N Y Acad Sci. 1989;557:87–
99. discussion 100-101.
12. Andrews NC. Anemia of inflammation: The cytokine-hepcidin link. J Clin Invest.
2004;113:1251–3.
13. O’Shea JJ, Kontzias A, Yamaoka K, Tanaka Y, Laurence A. Janus kinase inhibitors
in autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2013;72 Suppl 2:ii111–5.
14. Felson DT, Smolen JS, Wells G, Zhang B, van Tuyl LH, Funovits J, et al. American
College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional
definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Arthritis
Rheum. 2011;63:573–86.
15. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, et al. Infliximab
(chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus
placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate:
A randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet. 1999;354:1932–9.
16. Smolen JS, Han C, Bala M, Maini RN, Kalden JR, van der Heijde D, et al. Evidence
of radiographic benefit of treatment with infliximab plus methotrexate in
rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement: A detailed
subanalysis of data from the anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid
arthritis with concomitant therapy study. Arthritis Rheum. 2005;52:1020–30.
17. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, et al.
Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate com-
pared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: Double-
blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;363:675–81.
18. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, Tannenbaum H, Hua Y, Teoh LS, et al.
Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab
(a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with
active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: A
randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum. 2004;50:
1400–11.
19. Keystone E, Heijde D, Mason Jr D, Landewe R, Vollenhoven RV, Combe B, et al.
Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than
placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: Findings of a fifty-
two-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-con-
trolled, parallel-group study. Arthritis Rheum. 2008;58:3319–29.
20. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, Hsia EC, Hall ST, Miranda PC, et al.
Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor {alpha} given by
monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite
methotrexate therapy: The GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis.
2009;68:789–96.
21. Gomez-Reino J. Biologic monotherapy as initial treatment in patients with early
rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2012;51 Suppl 5:v31–7.
22. Maneiro JR, Salgado E, Gomez-Reino JJ. Immunogenicity of monoclonal anti-
bodies against tumor necrosis factor used in chronic immune-mediated inflam-
matory conditions: Systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med.
2013;173:1416–28.
23. Perez-Sola MJ, Torre-Cisneros J, Perez-Zafrilla B, Carmona L, Descalzo MA,
Gomez-Reino JJ. Infections in patients treated with tumor necrosis factor
antagonists: Incidence, etiology and mortality in the BIOBADASER registry.
Med Clin (Barc). 2011;137:533–40.
24. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD. Treatment of
rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to
significant increase in tuberculosis risk: A multicenter active-surveillance
report. Arthritis Rheum. 2003;48:2122–7.
25. Carmona L, Gómez-Reino JJ, Rodrı́guez-Valverde V, Montero D, Pascual-Gómez E,
Mola EM, et al.; BIOBADASER Group. Effectiveness of recommendations to
prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with
tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum. 2005;52:1766–72.
26. Greenberg JD, Reed G, Kremer JM, Tindall E, Kavanaugh A, Zheng C, et al.
Association of methotrexate and tumour necrosis factor antagonists with risk of
infectious outcomes including opportunistic infections in the CORRONA reg-
istry. Ann Rheum Dis. 2010;69:380–6.
27. Askling J, van Vollenhoven RF, Granath F, Raaschou P, Fored CM, Baecklund E,
et al. Cancer risk in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tumor
necrosis factor alpha therapies: Does the risk change with the time since start of
treatment? Arthritis Rheum. 2009;60:3180–9.
Cómo citar este artı́culo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/
10.1016/j.medcli.2013.11.011
5
28. Carmona L, Abasolo L, Descalzo MA, Perez-Zafrilla B, Sellas A, de Abajo F, et al.
Cancer in patients with rheumatic diseases exposed to TNF antagonists. Semin
Arthritis Rheum. 2011;41:71–80.
29. Setoguchi S, Solomon DH, Weinblatt ME, Katz JN, Avorn J, Glynn RJ, et al. Tumor
necrosis factor alpha antagonist use and cancer in patients with rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:2757–64.
30. Strangfeld A, Hierse F, Rau R, Burmester GR, Krummel-Lorenz B, Demary W,
et al. Risk of incident or recurrent malignancies among patients with rheuma-
toid arthritis exposed to biologic therapy in the German biologics register
RABBIT. Arthritis Res Ther. 2010;12:R5.
31. Lopez-Olivo MA, Tayar JH, Martinez-Lopez JA, Pollono EN, Cueto JP, Gonzales-
Crespo MR, et al. Risk of malignancies in patients with rheumatoid arthritis
treated with biologic therapy: A meta-analysis. JAMA. 2012;308:898–908.
32. Cruz Fernandez-Espartero M, Perez-Zafrilla B, Naranjo A, Esteban C, Ortiz
AM, Gomez-Reino JJ, et al. Demyelinating disease in patients treated with
TNF antagonists in rheumatology: Data from BIOBADASER, a pharmacov-
igilance database, and a systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:
524–33.
33. Chung SJ, Kim JK, Park MC, Park YB, Lee SK. Reactivation of hepatitis B viral
infection in inactive HBsAg carriers following anti-tumor necrosis factor-alpha
therapy. J Rheumatol. 2009;36:2416–20.
34. Verhelst X, Orlent H, Colle I, Geerts A, de Vos M, van Vlierberghe H. Subfulmi-
nant hepatitis B during treatment with adalimumab in a patient with rheu-
matoid arthritis and chronic hepatitis B. Eur J Gastroenterol Hepatol.
2010;22:494–9.
35. Li S, Kaur PP, Chan V, Berney S. Use of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha)
antagonists infliximab, etanercept, and adalimumab in patients with concur-
rent rheumatoid arthritis and hepatitis B or hepatitis C: A retrospective record
review of 11 patients. Clin Rheumatol. 2009;28:787–91.
36. Vassilopoulos D, Apostolopoulou A, Hadziyannis E, Papatheodoridis GV, Man-
olakopoulos S, Koskinas J, et al. Long-term safety of anti-TNF treatment in
patients with rheumatic diseases and chronic or resolved hepatitis B virus
infection. Ann Rheum Dis. 2010;69:1352–5.
37. Winthrop KL, Baddley JW, Chen L, Liu L, Grijalva CG, Delzell E, et al. Association
between the initiation of anti-tumor necrosis factor therapy and the risk of
herpes zoster. JAMA. 2013;309:887–95.
38. Bongartz T, Orenstein R. Therapy: The risk of herpes zoster: Another cost of
anti-TNF therapy? Nat Rev Rheumatol. 2009;5:361–3.
39. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J, et al.
Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis
patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): Significant
reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by
IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol. 2009;19:12–9.
40. Fleischmann RM, Halland AM, Brzosko M, Burgos-Vargas R, Mela C, Vernon E,
et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage and improves physical
function in patients with rheumatoid arthritis and inadequate responses to
methotrexate: LITHE study 2-year results. J Rheumatol. 2013;40:113–26.
41. Dougados M, Kissel K, Sheeran T, Tak PP, Conaghan PG, Mola EM, et al. Adding
tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inade-
quate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year
randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann
Rheum Dis. 2013;72:43–50.
42. Bykerk VP, Ostor AJ, Alvaro-Gracia J, Pavelka K, Ivorra JA, Graninger W, et al.
Tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate
responses to DMARDs and/or TNF inhibitors: A large, open-label study close
to clinical practice. Ann Rheum Dis. 2012;71:1950–4.
43. Cutolo M, Nadler SG. Advances in CTLA-4-Ig-mediated modulation of inflam-
matory cell and immune response activation in rheumatoid arthritis. Auto-
immun Rev. 2013;12:758–67.
44. Schiff M, Keiserman M, Codding C, Songcharoen S, Berman A, Nayiager S, et al.
Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: A phase III,
multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients
with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann
Rheum Dis. 2008;67:1096–103.
45. Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, Vratsanos G, et al.
Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated
inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: A clinical and ima-
ging study of abatacept (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis. 2010;69:510–6.
46. Dougados M, Wells G, Schmidely N, le Bars M, van Riel P, Aletaha D, et al.
Evaluation of disease activity assessments in patients with rheumatoid arthritis
and an inadequate response to anti-TNF therapy: Analyses of abatacept clinical
trial data. Clin Exp Rheumatol. 2010;28:258–60.
47. Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R,
et al. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with
abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate
response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis.
2011;70:1826–30.
48. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med.
2011;365:2205–19.
49. Bluml S, McKeever K, Ettinger R, Smolen J, Herbst R. B-cell targeted therapeutics
in clinical development. Arthritis Res Ther. 2013;15 Suppl 1:S4.
50. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L,
Kavanaugh A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active
rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: Results of a phase IIB
randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis
Rheum. 2006;54:1390–400.
G Model
MEDCLI-2805; No. of Pages 6
6 E. Salgado, J.R. Maneiro / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
51. Keystone EC, Cohen SB, Emery P, Kremer JM, Dougados M, Loveless JE, et al.
Multiple courses of rituximab produce sustained clinical and radiographic
efficacy and safety in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate
response to 1 or more tumor necrosis factor inhibitors: 5-year data from the
REFLEX study. J Rheumatol. 2012;39:2238–46.
52. Emery P, Deodhar A, Rigby WF, Isaacs JD, Combe B, Racewicz AJ, et al. Efficacy
and safety of different doses and retreatment of rituximab: A randomised,
placebo-controlled trial in patients who are biological naive with active rheu-
matoid arthritis and an inadequate response to methotrexate (Study Evaluating
Rituximab’s Efficacy in MTX iNadequate rEsponders (SERENE)). Ann Rheum Dis.
2010;69:1629–35.
53. Rubbert-Roth A, Tak PP, Zerbini C, Tremblay JL, Carreno L, Armstrong G, et al.
Efficacy and safety of various repeat treatment dosing regimens of
rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a
Phase III randomized study (MIRROR). Rheumatology (Oxford). 2010;49:
1683–93.
Cómo citar este artı́culo: Salgado E, Maneiro JR. Nuevos tratamientos en artritis reumatoide. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/
10.1016/j.medcli.2013.11.011
54. Tak PP, Rigby W, Rubbert-Roth A, Peterfy C, van Vollenhoven RF, Stohl W, et al.
Sustained inhibition of progressive joint damage with rituximab plus metho-
trexate in early active rheumatoid arthritis: 2-year results from the randomised
controlled trial IMAGE. Ann Rheum Dis. 2012;71:351–7.
55. Zerbini CA, Lomonte AB. Tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis.
Expert Rev Clin Immunol. 2012;8:319–31.
56. Van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, Keystone E, Kremer J, Zerbini C, et al.
Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving meth-
otrexate: Twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized
radiographic study. Arthritis Rheum. 2013;65:559–70.
57. Salgado E, Maneiro JR, Carmona L, Gomez-Reino JJ. Safety profile of protein
kinase inhibitors in rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis.
Ann Rheum Dis. 2013;18 (Epub ahead of print).
58. Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ, Rieder HL, Ehlers S, Milburn HJ, et al. The
risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: A
TBNET consensus statement. Eur Respir J. 2010;36:1185–206.