Leucemia aguda mieloblastica

1. Introducción:

La Leucemia aguda (LA) es la neoplasia maligna más frecuente en pediatría (40%). La

afección extra medular (testículo y SNC) es factor pronóstico en su evolución. Se ha
encontrado infiltración testicular hasta en un 16% de pacientes con LA y su sobrevida es de
44%, suele sospecharse por aumento de tamaño, dolor, y detectarse por USG y se confirma
por biopsia insicional, este es un procedimiento invasivo, por lo que proponemos el uso de
BAAF como método diagnóstico. Métodos: Se realizó un estudio retrospectivo de pacientes
sometidos a BAAF y USG durante enero de 2000 hasta abril 2007, se determinó riesgo
según parámetros de la FAB, se revisaron las laminillas y los USG y se correlacionó
evaluación clínica vs resultado de USG, y BAAF así como resultados del USG vs BAAF.
Resultados: 29 pacientes con LA, 22 de alto riesgo, 14 con aumento de tamaño testicular,
16 positivos con USG (P= 0.54; OR 0.55, Cl 0.08-3.69, sensibilidad 68%, Cl 95% 48-82%;
especificidad 17% (CI 95% 7.9-35%) y 23 positivos por BAAF. Conclusiones: En nuestro
estudio, BAAF es un método más útil que USG en detección de infiltración testicular en
niños con LA, haciendo a la biopsia insicional innecesaria para el diagnóstico definitivo.

2. Etiología:

Se han identificado una serie de factores de riesgo para la aparición y desarrollo de la

LMA: Ciertos desórdenes relacionados con los precursores de las células sanguíneas, tales
como el síndrome mielodisplásico o el síndrome mieloproliferativo, pueden terminar
desencadenando una LMA. El mayor o menor riesgo dependerá del tipo de la severidad del
síndrome.

La exposición frecuente a quimioterapia anticancerígena, en particular la exposición

a agentes alquilantes, puede aumentar considerablemente el riesgo a sufrir una LMA. El
mayor riesgo sobreviene unos 3-5 años después de haber recibido la quimioterapia. Otros
agentes quimioterapeúticos, como la epipodofilotoxina y lasantraciclinas, también han sido
relacionados con la leucemia asociada al tratamiento quimioterapeútico. Este tipo de
leucemias asociadas a un tratamiento suelen cursar con anomalías muy específicas de
los cromosomas de las células leucémicas.

La exposición a radiación ionizante también aumenta el riesgo de desarrollar LMA. Esto se

ha podido corroborar en diversas ocasiones. Los supervivientes de los bombardeos
atómicos sobre Hiroshima y Nagasaki vieron aumentada la tasa de desarrollo de LMA, 26 al
igual que les sucedió a los primeros radiólogos, que se vieron expuestos a altos niveles
de rayos X antes de la adopción de las modernas medidas de seguridad para el manejo de
radiación ionizante.

El benceno y otros compuestos orgánicos aromáticos han demostrado su capacidad

carcinogénica in vitro. Sin embargo, hay cierta controversia en cuanto al protagonismo del
benceno en el aumento del riesgo a desarrollar LMA. Mientras que algunos estudios han
sugerido cierta relación entre la exposición a benceno y el incremento del riesgo a
desarrollar LMA, otros estudios afirman que dicho aumento de riesgo es nimio.

Ciertas enfermedades congénitas pueden aumentar el riesgo de desarrollar algún tipo de

leucemia. El caso más común es el del síndrome de Down, cuyo riesgo de desarrollar LMA
se ve incrementado en unas 10-18 veces respecto de un individuo normal.

3. Etiopatogenia:

La leucemia aguda es una enfermedad clonal que tiene su origen en las células madre
leucémicas. Los recientes avances en el conocimiento de los mecanismos patogénicos
moleculares indican que las LA son enfermedades de los genes y que las mutaciones
genéticas responsables de la transformación leucémica y su progresión se producen en las
células madre hematopoyéticas multipotenciales. La heterogeneidad de la enfermedad es la
resultante de una capacidad variable de estas células madre primitivas para diferenciarse y
adquirir marcadores específicos del linaje fenotípicos.

La transformación leucémica, al igual que en otras neoplasias, se produce de una forma

escalonada, con la adición progresiva de mutaciones en diferentes grupos de genes que
alteran rutas de señalización y bioquímicas celulares que cooperan entre sí y determinan el
fenotipo leucémico. En el momento del diagnóstico ya existen diferentes subclones de
células madre leucémicas genéticamente distintas.

Las anomalías genéticas de las LA se pueden clasificar en tres categorías funcionales.

3.1. Mutaciones de clase 1

También llamadas “activadoras”, ocasionan un aumento de la proliferación celular, e
implican a genes que codifican proteincinasas que resultan constitutivamente activadas. Se
producen como consecuencia de traslocaciones balanceadas de grandes trozos de
cromosomas, como sucede en la LAL con la traslocación t(9;22), en la que se produce un
gen de fusión BCR/ABL que codifica una proteincinasa que está permanentemente
activada1. En otras ocasiones, se producen mutaciones solo detectables por técnicas
moleculares en otras proteincinasas que afectan al funcionamiento de las rutas metabólicas
intracelulares como las mutaciones del gen FLT3 (Fms-like Tyrosine kinase),
particularmente frecuentes en las LAM-M2, o de los genes JAK2, C-Kit o NRAS.

3.2. Mutaciones de clase 2

Interfieren en la transcripción del ácido desoxirribonucleico (ADN), y producen un efecto
de bloqueo de la diferenciación, ya sea por alteración directa de los factores
transcripcionales con fusión de sus genes (leucemias core binding factors), o por
traslocaciones que determinan un gen de fusión con transicion). Las traslocaciones
cromosómicas balanceadas son típicas de las LA de novo y en pacientes jóvenes. En ellas,
se produce un intercambio de zonas enteras entre dos cromosomas distintos sin que se
pierda ni gane material cromosómico, o se intercambia material genético dentro de un
mismo cromosoma (inversiones). Ocasionan un daño de los genes implicados en el punto
de rotura por fragmentación y yuxtaposición a otros genes, dando lugar a una disregulación
de su actividad. Está traslocación da lugar a una alteración genética por dos mecanismos: a)
se produce la fusión de dos genes para generar uno quimérico que codifica una proteína de
fusión anómala, como ocurre con la t (9; 22) y el BCR-ABL, la t[15;17]); o bien porque las
mutaciones generan interferencias en el proceso de transcripción como sucede en las
leucemias con alteraciones del gen MLL (mixed lineage leukemia) en la 11q23 o por
mutaciones del gen CEBPA.

3.3. Mutaciones de clase 3

Afectan a genes que regulan el ciclo celular o la apoptosis, como el de la nucleofosmina 1
(NPM1) que codifica una fosfoproteína nucleolar B23 que participa en la duplicación del
centrosoma y en la regulación del ciclo celular; otros ejemplos son el bloqueo de la
apoptosis celular en la mutación p53, la expresión extópica de BCL-2 o la disrregulación de
BCL-10.

El proceso es muy complejo, y para que finalmente surja la leucemia es necesaria la

cooperación de determinadas mutaciones de clase 1 con otras de clase 2 y 3.

Además existe otra serie de anomalías que afectan a los mecanismos de lectura y
transcripción de genes denominados “anomalías epigenéticas”. Las más frecuentes son la
metilación de residuos citosina en el ADN y las alteraciones enzimáticas que derivan en
metilación o acetilación de histonas y otras proteínas que se asocian al ADN y modifican su
lectura. Los delicados mecanismos que regulan el ciclo celular están distorsionados en la
LA, e incluyen la pérdida progresiva de los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclo
y sobreexpresión de las ciclinas (p21wak1, p27 y p15); está pérdida progresiva de los
inhibidores se produce por metilación de sus promotores como un evento epigenético.
Mutaciones de clase 1:
Aumentan la proliferación y Mutaciones de clase 2: Efecto Mutaciones de clase 3:
supervivencia celular de bloqueo de la diferenciación Alteraciones del ciclo celular y
bloqueo de la apoptosis

Activación de algunas
proteincinasas
* BCR/ABL t(9;22)
* Mutaciones FLT3
* Mutaciones C-kit
* Mutaciones JAK2
* Mutaciones NRAS
Mutaciones en factores de
transcripción
* PML/RAR-α t(15;17)
* Leucemias CBF: Inmortalidad
- CBFβ/MYH11 (inv16) * Mutaciones NPM1
- RUNX1/ETO t(8;21) * Mutaciones p53
* Mutaciones MLL
* Mutaciones CEBPA AML1
HOL

Leucemias agudas

Clasificación Franco-Americana-Británica (FAB) de la leucemia mieloide aguda

La clasificación FAB fue creada por un grupo de expertos franceses, americanos y
británicos en los años 70 con el objetivo de dividir la leucemia mieloide aguda en varios
subtipos en función del tipo de célula en la que se originaba la enfermedad y el grado de
madurez de la misma en ese momento. La determinación de un subtipo u otro se basaba en
el aspecto que presentaban las células al microscopio. La clasificación FAB diferencia entre
9 subtipos diferentes que van del M0 al M7, tal y como se presentan en la siguiente tabla.

Subtipo FAB Nombre

M0 Leucemia mieloblástica aguda indiferenciada
M1 Leucemia mieloblástica aguda con maduración
mínima
M2 Leucemia mieloblástica aguda con maduración
M3 Leucemia promielocítica aguda (APL)
M4 Leucemia mielomonocítica aguda
M4 eos Leucemia mielomonocítica aguda con eosinofilia
M5 Leucemia monocítica aguda
M6 Leucemia eritroide aguda
M7 Leucemia megacarioblástica aguda
Los subtipos que van del M0 al M5 comienzan en las células precursoras de los
granulocitos y muestran mayor o menor grado de diferenciación en sus respectivas líneas,
lo que permite diferenciar unas de otras. La M6 se origina en los eritroblastos, que son las
formas más inmaduras de glóbulos rojos. Por último, la M7 comienza en los
megacarioblastos, las formas más tempranas de células que darán lugar a las plaquetas.

4. Epidemiología:

Aunque ningún grupo de edad es inmune al desarrollo de LMA, la mayoría delos pacientes
con esta enfermedad son ancianos. Se señala un mayor número de enfermos a partir de la
sexta década de la vida, debido probablemente al deterioro del sistema inmune, sobre todo
de la inmunidad celular, en particular la disminución de la actividad de las células
citotóxico naturales (NK), las cuales tienen una importante función en la defensa del
huésped contra el cáncer, lo que se ha relacionado con la mayor incidencia de neoplasias en
edades geriátricas. En el hemisferio occidental, la incidencia de la LMA se incrementa con
la edad, con una incidencia estimada de 10/ 100 000, en la población anciana.9 Estados
Unidos en1992 tuvo una incidencia en personas de 75años de 16/100 000, mientras que la
incidencia total para todos los grupos de edades fue 2,6 /100 000. Datos recientes del norte
de Inglaterra indican que la incidencia en ancianos es de 6/100 000, con una tendencia a
desarrollarse más en hombres que en mujeres. Esta tasa es casi 6 veces la de la población
general.9 La mortalidad tiene una tendencia ascendente en el anciano con respecto al joven.
Este incremento de la mortalidad probablemente refleja el incremento en la incidencia de la
LMA en el anciano, lo cual podría ser resultado de mejores técnicas diagnósticas.6Ciertos
factores de riesgo han sido establecidos para el desarrollo de la LMA, como son: la
exposición al benceno, la exposición a las radiaciones ionizantes y las leucemias
secundarias como consecuencia de QMT previa, por otra enfermedad maligna, cuyos
esquemas contienen mostaza nitrogenada cisplatino o etopóxido. Debido a que la LMA
secundaria es más frecuente en el anciano y las enfermedades malignas a menudo son
tratadas con estos medicamentos, la frecuencia aumentada de LMA en al anciano puede
atribuirse en parte a estos riesgo iatrogénicos.
 4.1. Características clínicas

La LMA diagnosticada en pacientes ancianos difiere de la diagnosticada en pacientes

jóvenes no solamente en cuanto a características específicas de la enfermedad, sino también
en características relacionadas con la edad, como son: cambios fisiológicos en el
funcionamiento de los órganos, disminución en la habilidad de reacción al estrés,
dependencia en las actividades diarias, existencia de otras enfermedades concomitantes, la
necesidad de tomar drogas para estas enfermedades y la reducida expectativa de vida.
Desde el punto de vista clínico, en los pacientes ancianos existen 2 diferencias esenciales:
1) alta incidencia de LMA desarrollada a partir de un síndrome mielodisplástico (SMD) y
LMA trilineal sin evidencia de SMD previo; 2) pequeña proporción (10 %) de pacientes
con LMA hipo celular, una variedad vista casi exclusivamente en individuos mayores de50
años. En los pacientes ancianos con LMA, el estado funcional pobre al debut (según OMS
aproximadamente 2) y la existencia de enfermedades asociadas, es mucho más frecuente
que en los jóvenes. El primero de estos 2 factores constituye un conocido factor pronóstico
adverso para muchos cánceres y en particular para la LMA, lo que trae como consecuencia
que se excluyan muchos pacientes ancianos delos ensayos clínicos. Externan y otros
plantean que las patologías asociadas, aunque son comunes en los pacientes ancianos con
cáncer, no están correlacionadas con el estado funcional. Esto sugiere que un gran número
de pacientes ancianos pudieran queda recluidos inapropiadamente de los ensayos clínicos
del cáncer, y con esto se limitaría el conocimiento de nuevas modalidades terapéuticas en la
población de mayo riesgo. Está claro que el resultado general delos pacientes ancianos con
leucemia es mucho peor que para jóvenes similarmente tratados con la misma enfermedad.
Mientras un régimen de inducción agresivo tiene un70 % de probabilidad de RC en una
persona con LMA menor de 60 años, el mismo régimen resultará en una tasa de RC de sólo
el 45 al 50 % en aquellos pacientes mayores de 60 años. Con quimioterapia mieloablativa o
trasplante de médula ósea, el 45 % de los jóvenes adultos que logran RC, experimentan un
SLE prolongada. Sin embargo, sólo entre el 5 y el 15 % de los pacientes ancianos con LMA
podrán lograr una SLE prolongada.18Los adultos ancianos son muchos menos capaces de
resistir los rigores de la quimioterapia agresiva. La probabilidad de mortalidad asociada con
la quimioterapia de inducción es aproximadamente del 5 al15 % en pacientes menores de
60 años, comparados con aquellos mayores de 60años, en los que es muy elevada (25%).
La prevalencia en un tercio de estos pacientes de enfermedades concomitantes como la
diabetes, la insuficiencia vascular y renal, hacen al paciente anciano menos tolerante a las
infecciones que frecuentemente ocurren durante la terapia de inducción, condicionadas por
la inmuno supresión que está presente en estos pacientes. El metabolismo de las drogas
quimio terapéuticas puede ser retardado debido a la disminución de la función excretora
renal relacionada con la edad, lo cual conduce a la exposición a niveles mayores de la droga
y mayor toxicidad. El efecto final de estas enfermedades concomitantes es una reducida
habilidad del anciano a tolerar la toxicidad de los tratamientos intensivos. Otra explicación
para las altas tasas de mortalidad en pacientes ancianos, relacionadas con el tratamiento,
puede serla característica de resistencia intrínseca dela enfermedad, que permite un
aclaramiento más lento de los blastos de la sangre periférica y de la médula ósea, con el
consecuente retardo en la generación de elementos hematopoyéticos normales. Existen
variaciones en la incidencia de la LMA a nivel geográfico. En la población adulta, las tasas
más elevadas de LMA se registran en Norte América, Europa y Oceanía, siendo escasa la
incidencia en Asia y Latino América. Por el contrario, en la población infantil, la LMA es
menos frecuente en Norte América e India, que en ciertas zonas de Asia. Estas diferencias
pueden ser debidas a factores genéticos, ambientales o, más probablemente, a una
combinación de ambos.

Parece que existe cierto riesgo hereditario para el desarrollo de LMA. Se han descrito
numerosos casos de familias cuya incidencia a nivel familiar era más elevada que la media
predicha para un individuo. El riesgo de desarrollar LMA se ve multiplicado por tres entre
pacientes con parentesco en primer grado.

5. Tratamiento farmacológico:

La quimioterapia consiste en la utilización de drogas muy potentes, también llamadas

citotóxicas, que frenan el crecimiento de las células tumorales, bien matando las células
tumorales o bien impidiendo su división y crecimiento. El tratamiento principal para la
LMA es la quimioterapia. Se suele usar inyectando las sustancias en una vena por debajo de
la piel o por medio de un catéter insertado en una vena central. Los agentes de
quimioterapia se mezclan con la sangre y se distribuyen por todas las áreas del cuerpo, lo
que es esencial para un cáncer como es la leucemia, que se propaga por todo el organismo.

 Fludarabina
 Etopósido (VP-16)
 Tioguanina (6-TG)
 Hidroxiurea
 Metotrexato (MTX)
 Mercaptopurina (6-MP)
 Azacitidina (Vidaza)
 Decitabina (Dacogen)
 Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg)
 Amsacrina
 Clofarabina
6. Tratamiento no farmacológico:

6.1. Trasplante de médula ósea:

Las dosis de quimioterapia empleadas para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda

pueden provocar daños irreversibles en los tejidos. El tejido hematopoyético es el que
determina en general las dosis máximas utilizables. El trasplante de progenitores
hematopoyéticos (TPH) también llamado de médula ósea es un procedimiento que permite
a los médicos emplear dosis muy altas de quimioterapia para destruir la enfermedad, si se
dispone de células madre (progenitores hematopoyéticos) que se puedan infundir al
paciente después de que de su cuerpo hayan desaparecido los metabolitos de la
quimioterapia. Una vez que esta primera fase ha terminado, el paciente recibe una infusión
de células madre de la médula ósea, que pueden ser propias o de otra persona (normalmente
un donante compatible), que comienzan a restaurar la fabricación de las células de la sangre
en una o dos semanas. Este proceso es el que se conoce como trasplante de médula ósea.

Existen dos tipos principales de trasplante: alogénico y autólogo. En el trasplante alogénico

las células madre proceden de un donante compatible, que ha de ser encontrado antes de
proceder a la quimioterapia para el trasplante. En el trasplante autólogo, proceden del
propio paciente, y hay que obtenerlas de él mismo, libres de células leucémicas, para ser
congeladas y guardadas hasta su infusión. Por norma general, el trasplante alogénico es el
procedimiento más común para el paciente de leucemia mieloide aguda.

6.2. Trasplante alogénico de médula ósea

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos o alo-TPH supone la sustitución

de los precursores de las células sanguíneas del paciente por los de un individuo sano
compatible a nivel de los antígenos de histocompatibilidad HLA, generalmente un hermano
o, si ello no es posible, un donante voluntario que no sea familiar del paciente pero que sea
HLA compatible. Por otra parte, los precursores se pueden obtener de la médula ósea, de la
sangre o de un cordón umbilical.

En España la búsqueda de un donante no familiar se realiza a través del REDMO (Registro

Español de Donantes de Médula Ósea).

En el procedimiento del trasplante, el paciente recibe un tratamiento de preparación con

quimioterapia en dosis altas o la combinación de quimioterapia y radioterapia. A
continuación se le infunden los precursores sanguíneos del donante por vía intravenosa
como una transfusión.

El tratamiento de preparación para el trasplante o régimen de acondicionamiento tiene tres

objetivos fundamentales:

 Eliminar las células leucémicas del paciente

 Dejar espacio libre en la médula para que las células del donante puedan anidar

 Provocar una inmunosupresión del paciente para que su sistema inmunológico no

rechace las células del donante

6.3. Trasplante alogénico no mieloablativo:

En un intento de reducir la toxicidad derivada del régimen de acondicionamiento para el
trasplante alogénico, en los últimos años se han desarrollado regímenes de intensidad
reducida, que tienen una mejor tolerancia por los pacientes. Aunque la eficacia a largo
plazo de este tipo de trasplantes no está aún demostrada al mismo nivel que los trasplantes
mieloablativos, es cierto que permiten aumentar el límite superior de edad para realizar un
trasplante en los pacientes que se consideren candidatos a este tratamiento, al menos en 10
o 15 años y que permiten alcanzar el trasplante a pacientes con LMA y patologías
concomitantes que no se considerarían candidatos para un trasplante alogénico.

6.4. Trasplante alogénico de donantes alternativos con incompatibilidad HLA

En un intento de ofrecer la posibilidad de un trasplante a pacientes con LMA que de otro
modo, por el riesgo de su enfermedad tendrían muy escasas expectativas de una remisión
duradera y de supervivencia, se está investigando la posibilidad de utilizar donantes
familiares con incompatibilidad, los llamados trasplantes haploidénticos. Es una modalidad
experimental que ya ha demostrado en sus primeras fases la efectividad en cuanto a injerto
hematopoyético y a la posibilidad de montar un efecto injerto contra leucemia. Es un
procedimiento novedoso en el que se han puesto muchos recursos y esperanzas para dotarle
de una seguridad equivalente a los trasplantes alogénicos de donantes convencionales.

6.5. Trasplante autólogo de médula ósea

En el trasplante autólogo, las células madre del paciente han de ser congeladas en un
momento entre la obtención de la remisión completa y antes de comenzar con la
quimioterapia a altas dosis. En general, se considera un procedimiento de eficacia
intermedia entre la quimioterapia de consolidación y el trasplante alogénico. La
quimioterapia en altas dosis probablemente sea más efectiva en erradicar la leucemia
residual que varios ciclos de quimioterapia convencional, pero el trasplante autólogo no
dispone del efecto injerto-contra-tumor que acompaña al trasplante alogénico.

En el trasplante autólogo hay más riesgo de recidiva de la leucemia que en el trasplante

alogénico, pero la toxicidad del procedimiento es mucho menor. El riesgo de mortalidad
atribuible al trasplante es relativamente elevado en el trasplante alogénico mieloablativo
(toxicidad de la quimioterapia, infecciones y efecto injerto contra huésped) y en el autólogo
se considera que está al mismo nivel que la consolidación con quimioterapia sola.

En un intento de minimizar el riesgo de recidiva tras el autólogo se intenta implementar

procesos de selección de candidatos idóneos, con una enfermedad mínima residual (EMR)
sistemáticamente baja y evitando paciente de grupos de riesgo genético incierto o alto. Así,
el procedimiento de colecta de progenitores autólogos se realiza preferentemente tras una o
dos consolidaciones con quimioterapia previa, para reducir la EMR antes del trasplante y se
investiga la selección de agentes de quimioterapia intensiva más eficaces.

Este procedimiento de trasplante autólogo se utiliza preferentemente en pacientes con LMA

de riesgo bajo o intermedio-bajo en primera remisión completa, aunque existe aún cierta
controversia al respecto sobre los beneficios terapéuticos de este procedimiento
 Sede Cochabamba
Carrera de Bioquímica y Farmacia

LEUCEMIA AGUDA MIELOBLASTICA

Nombre:
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Docente:
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Cochabamba - Bolivia