USMP - Facultad de Medicina Humana

SAN MARTIN DE PORRES

FACULTAD DE MEDICINA

SEMINARIO DE INMUNOLOGÍA

“MECANISMOS DE EVASION DE LA RESPUESTA INMUNE”

2015 – II

INTEGRANTES :

 Gómez Toscanelli Juan

José
 Malca Flores Claudia
Alejandra
 Ramirez Estela Katerin

DOCENTE :

Dr. Llimpen

SECCIÓN :

04C
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PIMENTEL, Septiembre del 2015

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INTRODUCCIÓN

La mayoría de los microorganismos infecciosos no logran ingresar al individuo, gracias

a las barreras físicas y químicas que éste presenta. La barrera física más importante es la
piel; la integridad de ésta, junto a la secreción de mediadores químicos, evita el ingreso
de microorganismos patógenos. Asimismo, las mucosas poseen una serie de atributos
(secreciones, flujo ciliar) que dificultan el ingreso de microorganismos por esa vía.
Además, la existencia de poblaciones microbianas no patógenas residentes (flora
normal), también impide la colonización de las mucosas por agentes infecciosos. La
mayoría de los microorganismos que logran evadir estas barreras y producir infección,
son destruidos en pocas horas por mecanismos no específicos de inducción rápida
(inmunidad innata). Sin embargo, si un agente infeccioso es capaz de superar esas
primeras líneas de defensa, se activará, en la mayoría de los casos, un tipo de respuesta
de defensa (inmunidad adaptativa), altamente especializada y específica. Ésta logrará,
en la mayoría de las situaciones, controlar la infección y suprimir la enfermedad. Pero
en algunos casos ciertos patógenos logran evadir la respuesta inmune del hospedero
mediante diversos factores, favoreciéndose así de este y en algunos casos destruyendo
tejidos o viviendo a expensas de este.
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I. OBJETIVOS

 Conocer mecanismos de evasión de la respuesta inmune de algunos patógenos y

los procesos que involucra.
 Conocer que tipos de bacterias, helmintos y patógenos de mayor importancia
clínica y cada uno de sus mecanismos de evasión.

II. MARCO TEÓRICO

Los agentes infecciosos se han adaptado de la manera más conveniente para su propia
supervivencia, desarrollando sofisticados sistemas de evasión de las respuestas
protectivas del hospedador. Así, ciertos parásitos intracelulares facultativos,
especialmente protozoos y bacterias, están protegidos de gran parte de los sistemas
efectores inmunes, debido a su localización intracelular y aunque la célula hospedadora
puede expresar Ags del parásito en su membrana, éstos, de hecho, no suelen
desencadenar una respuesta inmune protectiva frente a las células infectadas, a
diferencia de lo que ocurre con infecciones virales.

Otros muchos parásitos han desarrollado diversas estrategias para evitar el

reconocimiento antigénico del cual dependen todos los mecanismos inmunológicos:
mimetismo, debido a la absorción de proteínas del hospedador o por imitación de las
proteínas de superficie del hospedador; liberación de Ags al medio bloqueando la
interacción de los Acs con el microorganismo; cambio de Ags durante las diferentes
fases del desarrollo.

Las bacterias son parásitos y la evasión de las respuestas protectoras del hospedador
supone una ventaja selectiva. Lógicamente, cuanto mayor es el período en que una
infección bacteriana permanece en el hospedador, mayor es el tiempo del que las
bacterias disponen para proliferar y producir daño.

Por tanto, las bacterias que pueden evitar o inutilizar las defensas del hospedador
presentan una mayor capacidad potencial de producción de enfermedad. Las bacterias
han desarrollado diversos mecanismos para eludir las principales defensas
antibacterianas, al eludir su reconocimiento y destrucción por las células fagocíticas,
inactivar o evitar el sistema de complemento y anticuerpos, e incluso mediante la
proliferación intracelular con el fin de esconderse de estas respuestas del hospedador.
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III. CUESTIONARIO

1. ¿Cuáles son los principales mecanismos de evasión de la respuesta inmune que

usan los patógenos?

Defensas microbianas frente a los mecanismos inmunológicos del hospedador:

 Encapsulación
 Mimetismo antigénico
 Enmascaramiento antigénico
 Cambio antigénico
 Producción de proteasas
antiinmunoglobulinas
 Destrucción de los fagocitos
 Inhibición de la quimiotaxis
 Inhibición de la fagocitosis
 Inhibición de la fusión fagolisosómica
(Salmonella, M. tuberculosis,
Chlamydia)
 Resistencia a las enzimas lisosomales
 Replicación intracelular
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2. ¿Por qué algunos parásitos prefieren quedarse en el citoplasma de los

macrófagos?

Los parásitos, que son considerados cualquier microorganismo que vive a expensas de
un huésped, en algunos casos; cuándo invaden a una célula, lo que hacen es primero
hacer que la célula lo fagocite; y vivir en el citoplasma; cuando se encuentra en el
lisosoma; la bacteria rompe esto y dentro del citoplasma realiza su reproducción;
entonces esto quiere decir que si no se produce la unión del fagosoma y el lisosoma; el
microorganismo no va a ser presentado por la APC y por ende no habrá activación del
Sistema Inmune adaptativo, además si una bacteria prefiere mantenerse en el citoplasma
se debe a que no posee factores de virulencia para poder estar en este medio
extracelular.

3. ¿Cómo se aprecia la supresión de la respuesta inmune del hospedador en beneficio

del patógeno?

A pesar de los variados dispositivos de protección que el hospedador elabora en contra

de la gran cantidad de antígeno que el parásito presenta, este es capaz de sobrevivir por
largo tiempo utilizando mecanismos de evasión que han desarrollado a lo largo de su
existencia. La cronicidad de las infecciones parasitarias es una indicación de que el
sistema inmune (SI) es incapaz de erradicar al parásito, y esto se debe a que el invasor
posee los instrumentos para eludir la respuesta inmune (RI). En algunas parasitosis se
conocen las bases moleculares de la evasión inmune, como en la tripanosomiasis
Africana y la malaria, mientras que en otras las evidencias son claras pero los
mecanismos se desconocen.

4. ¿Cómo se aprecia las conversiones la respuesta inmune del hospedador en

beneficio del patógeno?

La infección por M. tuberculosis es un proceso complejo. Luego de la exposición

inicial, el bacilo puede penetrar y replicarse dentro de los macrófagos no activados.
Subsecuentemente, la respuesta inmune del hospedero mediada por los linfocitos T
auxiliadores tipo I (Th1), con la liberación de IL-12, IFN-γ TNF-α, resulta en la
formación del granuloma, tejido constituido por macrófagos y linfocitos que rodean un
área central de necrosis. Otros estudios señalan la presencia del bacilo tuberculoso
latente, no sólo en los macrófagos de los granulomas, sino también en las células
fagocíticas no profesionales. De hecho M. tuberculosis se aísla de biopsias de pulmón
con una apariencia normal.

El granuloma se caracteriza por poseer un ambiente hipóxico, situación responsable de

mantener bajos los niveles de replicación bacteriana. Así mismo, en su interior pueden
formarse lesiones necróticas que permiten la presencia de M. tuberculosis en el espacio
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extracelular, favoreciéndose la existencia de microambientes con áreas anaeróbicas. De

este modo, la adaptación a los bajos niveles de oxígeno es un factor importante que
incrementa la capacidad de M. tuberculosis para persistir en el hospedero. Sin embargo,
el desarrollo de la necrosis no conduce necesariamente a la diseminación y puede
proveer un ambiente que prevenga la transmisión y dispersión de la TB. En modelos
animales se demuestra que el TNF-α desempeña un papel esencial en la respuesta
inmune del hospedero contra la TB, incluyendo la formación del granuloma y la
contención de la enfermedad.

La mayor parte de los componentes estructurales de las micobacterias son de naturaleza

sacarídica, estructuras reconocidas por diversos receptores en los macrófagos y otros
tipos celulares (linfocitos T). Algunas de estas estructuras moleculares de las
micobacterias son también responsables de los mecanismos de evasión de la respuesta
inmune del hospedero, pues son capaces de inhibir o interferir con los mecanismos
microbicidas del macrófago infectado.

El medio intracelular confiere ventajas importantes a las micobacterias debido a que

quedan protegidas de los mecanismos efectores de la respuesta inmune del hospedero,
como la lisis por el complemento; además, las características estructurales de su
envoltura le proporcionan resistencia a los agentes microbicidas, a los fármacos y a la
destrucción por el calor . El establecimiento de la infección también depende de la
interacción inicial entre los componentes de superficie de las micobacterias con los
receptores de la célula hospedera.

Al utilizar receptores como el CR3, la entrada de las micobacterias patógenas puede

inhibir los mecanismos microbicidas del macrófago, de manera que esta interacción
inicial resulta crítica en la patogénesis de la TB y en la persistencia de la bacteria en el
interior de la célula hospedera.

5. ¿Cómo se aprecia la diversificación de la respuesta inmune del hospedador en

beneficio del patógeno?

Los virus son parásitos intracelulares obligados, requiriendo de la maquinaria

metabólica de una célula para replicarse. Su estructura básica incluye un ácido nucleico,
que puede ser DNA o bien RNA, rodeado por una envoltura proteica o cápsula que le
permite ingresar a las células. Una infección viral comprende una etapa extracelular y
una etapa intracelular, por lo tanto la respuesta inmune puede interferir con ellos en
estos dos niveles.
Los virus ingresan al organismo por diversas vías incluyendo la respiratoria, la
gastrointestinal, la transcutánea la genitourinaria y la rectal. Luego de ingresar, se
produce una etapa de replicación primaria para luego diseminarse e introducirse en su
tejido blanco final. Las infecciones virales pueden ser líticas, latentes o persistentes. La
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respuesta inmune adquiere características y efectividad diferentes de acuerdo a la vía de

ingreso del virus y al tipo de infección que provoca.
La respuesta inmune en sentido amplio frente a estos microorganismos comprende
mecanismos inespecíficos y específicos con características y efectividad particulares
que dependen de la naturaleza de cada virus. Entre los mecanismos inespecíficos, los de
mayor relevancia incluyen la producción de interferón tipo I, la presencia de células NK
y la activación del complemento. La respuesta inmune adaptativa antiviral incluye
mecanismos efectores humorales y celulares, siendo estos últimos los más eficaces.
El organismo cuenta con una serie de elementos para impedir o dificultar el ingreso de
virus al organismo. Así por ejemplo, en la vía respiratoria, los virus deben sobrepasar el
efecto neutralizante de IgA secretora, la acción lítica de células NK y la función
fagocítica de macrófagos. En el sistema gastrointestinal existen una serie de elementos
que limitan la persitencia e ingreso de partículas virales. Entre ellos tienen importancia
el pH ácido gástrico, las sales biliares, enzimas proteolíticas e IgA secretora. En la piel,
el estrato córneo constituye una barrera física que es sobrepasada cuando los virus
ingresan mediante picaduras de insectos, mordida de animales o bien por el uso de
jeringas contaminadas. La transmisión sexual ha adquirido especial importancia a raíz
del SIDA. En este caso, la mucosa y la IgA se oponen al ingreso del virus HIV.
Si los virus logran sobrepasar estas barreras, se ven enfrentados a diversas modalidades
de la respuesta inmunológica cuya eficiencia dependerá de la etapa del ciclo infectivo
viral en que actúen.
En una fase precoz de la infección tiene importancia la actividad lítica de las células NK
las que lisan células infectadas por virus ya sea directamente o bien a través del
mecanismo ADCC y la activación del complemento por via alterna.
Más adelante, los virus, al ser en general muy inmunogénicos, estimulan respuestas T y
B. Los linfocitos T CD4+ reconocen péptidos virales en el contexto de moléculas MHC
clase II en células presentadoras de antígeno ejerciendo su función cooperadora con
respuestas de linfocitos B y T CD8+. La respuesta celular en su modalidad citotóxica es
la más efectiva ya que los linfocitos T CD8+ activados, al reconocer péptidos
antigénicos de origen viral en moléculas MHC clase I en células infectadas por virus,
son capaces de lisarlas
Los anticuerpos cumplen un papel relativamente pobre en las infecciones virales
agudas, sin embargo son importantes en la prevención de reinfecciones. Los
anticuerpos, al unirse a epitopos presentes en proteínas ubicadas en la superficie de la
partícula viral (anticuerpos neutralizantes), pueden reducir su infectividad. Esto lo
logran inhibiendo diversas etapas del ciclo reproductivo viral tales como unión a la
membrana celular y penetración a la célula. Además pueden producir agregados de
viriones, acelerar su degradación en vesículas y facilitar su fagocitosis al opsonizarlos.
La activación del complemento es otro mecanismo defensivo antiviral. Este sistema
puede ser activado por vía clásica y alterna, conduciendo a la opsonización por C3b y a
la lisis de virus con cápsula o de células infectadas por virus. Su eficacia en el hombre
es sin embargo relativa, ya que pacientes deficientes en factores del complemento, no
presentan una mayor incidencia ni gravedad en infecciones de este tipo.
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Finalmente, durante la infección viral se induce la síntesis de proteínas llamadas

interferón en las células del huésped. El interferón es liberado al extracelular y actúa
sobre células vecinas uniéndose a un receptor e induciendo la síntesis de una proteína
kinasa que fosforila un factor de iniciación de la síntesis protéica. Mediante este
mecanismo, se interfiere con la síntesis de proteínas virales. Además el interferón activa
a endonucleasas que degradan el mRNA viral y estimulan a otras células que participan
en la respuesta inmune tales como celulas NK y linfocitos T citotóxicos.

IV. CONCLUSIONES

 El sistema inmune permite que los individuos sobrevivan al contacto con

diferentes tipos de patógenos. Los mecanismos iniciales de defensa provistos
por la inmunidad innata permiten eliminar muchos de los agentes infecciosos
y sientan las bases para el desarrollo de una respuesta inmune adaptativa con
alto grado de especificidad por el patógeno que logra quebrar esa primer
línea de defensa. Los mecanismos efectores relevantes para eliminar
distintos tipos de microorganismos, varían según las características de
virulencia y patogenicidad de éste. La resolución de una infección se
acompaña de la muerte de la mayoría de las células efectoras y de la
generación de células de memoria. Muchos microorganismos han
desarrollado sistemas que le permiten evadir la respuesta inmune.

 El VIH utiliza diversos trucos para evadir las respuestas inmunitarias

montadas contra él. Una de las ventajas del virus es que ataca e infecta,
principalmente, a las células-T CD4, un componente básico de la respuesta
inmunitaria adaptativa contra el VIH. La capacidad del virus para mutar de
manera constante le permite también evadir las respuestas de anticuerpos.
Sin embargo, aún no se entiende por completo el modo en que el VIH
manipula el sistema inmunitario innato. Es posible que los macrófagos y las
células dendríticas estén ayudando involuntariamente al virus de la
inmunodeficiencia humana transportando partículas del mismo directamente
a sus células-T CD4 diana, a las que infecta con posterioridad. También se
cree que el VIH afecta a otras funciones del sistema inmunitario innato,
incluyendo la capacidad funcional de un subgrupo de células, denominadas
células asesinas naturales, que, de otro modo, reconocerían y destruirían a las
células infectadas por el VIH.
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V. RESUMEN DEL ARTÍCULO

La inmunidad innata es la primera línea de defensa en la respuesta del huésped a la

invasión viral. Las células que participan en la respuesta inmune innata incluyen
monocitos, macrófagos, células dendríticas, leucocitos y células natural killer (NK) que
están equipadas con receptores para la detección de patógenos y están presentes en el
hígado. En los pacientes infectados con virus de hepatitis B y C (HVB y HVC), el rasgo
característico es la persistencia viral que además constituye uno de los mayores
problemas. Como consecuencia de la enfermedad hepática crónica los pacientes pueden
evolucionar hacia la cirrosis o hepatocarcinoma. Los mecanismos de persistencia viral
son aún desconocidos, pero se cree que en la mayoría de los casos está involucrada una
deficiente respuesta inmune innata y/o adaptativa del huésped. Para mantener el estado
de cronicidad algunos virus han desarrollado mecanismos específicos para evadir la
detección y activación de las células natural killer (NK). Además se ha propuesto que un
desbalance en la respuesta Th1/Th2 hacia un perfil Th2 en el sitio de replicación viral,
sería uno de los mecanismos principales de evasión que favorecen la persistencia viral.
Los componentes de la inmunidad natural, innata o inespecífica están presentes desde el
nacimiento, careciendo de especificidad y de memoria.

VI. COMENTARIO

Las bacterias de por si van a seguir evolucionando y siempre habrá una manera en la
cual ellas puedan sobrevivir, por lo cual si mecanismo de persistencia seguirá y
evolucionará con el pasar el tiempo. Pero eso no quita el hecho de que debamos seguir
buscando nuevos métodos de defensa frente a los nuevos métodos de evasión de la
respuesta inmune frente a patógenos, helmintos o parásitos. Desarrollar nuevas terapias
preventivas y curativas para la detección de estos será lo primordial.

VII. BIBLIOGRAFIA

Raul Romero Cabello. Microbiología y parasitología humana : bases etiológicas

de las enfermedades infecciosas y parasitarias. México : Médica Panamericana
Español (spa) : 3a , 2007. Disponible en :
https://books.google.com.pe/books?
id=Wv026CUhR6YC&pg=PA148&dq=mecanismos+de+evasion+de+la+respues
ta+inmune&hl=es-
419&sa=X&ved=0CDUQ6AEwBWoVChMIj6XO5aPjxwIVzI0NCh05Eg_d#v=one
page&q=mecanismos%20de%20evasion%20de%20la%20respuesta
%20inmune&f=false
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Mecanismos de evasión inmunitaria del Virus de Hepatitis C.

Revisión.

Leticia Porto-Espinoza, César Cuadra-Sánchez, Reyna Moronta, Francisca

Monsalve-Castillo y Diana Callejas-Valero.

Laboratorio Regional de Referencia Virológica, Facultad de Medicina, Universidad del

Zulia, Maracaibo, Venezuela. Correo electrónico: letiporto@yahoo.com

Resumen.

El virus de Hepatitis C (VHC) constituye un problema de salud pública mundial. La

mayoría de las infecciones se tornan crónicas, ocasionando con frecuencia cirrosis
hepática y carcinoma hepatocelular a largo plazo, precisándose no pocas veces de
transplantes hepáticos para prolongar la vida del individuo. El mantenimiento de
una infección crónica implica la evasión al sistema inmunitario del hospedero. Los
mecanismos virales involucrados en dicha evasión están siendo estudiados
arduamente con el fin de desarrollar nuevas terapias preventivas y curativas
efectivas contra el virus. Una característica importante, la extrema variabilidad
genética del virus, se cree que contribuya al escape inmunitario al cambiar
continuamente los epítopos expuestos a la detección; sin embargo, algunos
trabajos sugieren que no es necesaria para el establecimiento de la cronicidad de la
infección. Por otra parte, el estudio comparativo de la respuesta inmunitaria de los
pacientes que se recuperan espontáneamente con la de aquellos infectados de
manera crónica, señala que algunas proteínas virales podrían inducir cierta
inmunosupresión indispensable para la persistencia en el hospedero.
Concretamente, se cree que las proteínas NS5A, E2 y core modulan ciertos
mecanismos de las respuestas innata y específica. El análisis de los hallazgos
relacionados con el tópico permite sugerir la existencia de una sinergia entre la
variación genética y la inmunosupresión para evadir de manera continua la
detección y destrucción por parte del sistema de defensas del individuo.

Palabras clave: Virus de Hepatitis C, evasión inmunitaria, variación genética,

inmunosupresión viral.

Immune evasion mechanisms of Hepatitis C virus. Review.

Abstract.

Hepatitis Virus C (HCV) is a major worldwide health care problem. HCV infection
usually tends to become chronic and can generate long term hepatic cirrhosis and
hepatocellular carcinoma. These affections frequently require a liver transplant to
prolong the patients life. Maintenance of the chronic infection implies evasion of the
host immune responses. Viral mechanisms involved in this evasion are being
profusely studied in order to develop new and effective therapies and vaccines
against HCV. An important HCV characteristic, its high genetic variability, has been
proposed to contribute to immune evasion by means of antigenic change and
variation. On the other hand, some studies suggest that genetic variability is not
necessary to establish a chronic infection. Other studies related to immune
responses in patients with spontaneous virus clearance and patients with chronic
infection show a possible immunosuppression caused by some viral proteins, that
may be essential to persist in the host. Specifically, it is believed that viral proteins
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NS5A, E2 and Core modulate some innate and specific immune mechanisms. The
analysis of all data related to this topic suggests the existence of synergistic
cooperation between viral variation and immunosuppression to overcome the
immune defenses of the host.

Key words: Hepatitis C virus, immune evasion, antigenic variation, viral

immunosuppression.

Recibido: 13-02-2004. Aceptado: 26-05-2005.

INTRODUCCIÓN

El Virus de Hepatitis C (VHC) es un flavivirus que tiene una distribución mundial

(1). Su hospedero natural es el hombre en el que causa, cuando la infección se
cronifica, una enfermedad hepática progresiva que puede hacer necesario un
transplante de hígado (2). Los pacientes afectados crónicamente por este virus
necesitan cuidados permanentes y tienen un mayor riesgo que las personas sanas
de sufrir cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (3-5).

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha declarado al VHC como un problema

de salud pública (6). Actualmente se encuentra infectando aproximadamente al 3%
de la población mundial, es decir 170 millones de personas, de las cuales mueren
476.000 al año por complicaciones en la fase final de la enfermedad hepática
crónica (7).

Específicamente en Venezuela, se ha señalado una prevalencia del 1% para la

población general (8); sin embargo, en otros grupos de personas se puede
conseguir al VHC con mayor frecuencia (8, 9).

El VHC es el causante del 20% de todas las hepatitis agudas y gran cantidad de los
infectados (>85%) desarrolla una infección crónica (10, 11); la cual implica evasión
continua del sistema inmunitario del hospedero, sin embargo, al analizar las
características del ciclo de vida del VHC, se encuentran detalles atípicos en relación
a otros virus generadores de infección crónica, como la ausencia de un periodo de
latencia (12), por el contrario en todo momento de la infección por VHC hay
producción de nuevos viriones en mayor o menor grado. Así pues, a pesar de
encontrarse expuesto a la detección por el sistema inmunitario, este virus logra la
mayoría de las veces perpetuarse en su hospedero (13).

Para conseguir esto, el VHC ha desarrollado todo un sistema de evasión y supresión

del sistema inmunitario, que consta de sofisticados recursos, muchos de ellos no
estudiados del todo (14). Sin embargo, la variabilidad genética del virus y la
alteración de los patrones de respuesta inmunitaria parecen ser los dos factores
que contribuyen en mayor cuantía a la generación de la cronicidad (15).

El conocimiento en detalle del ciclo biológico del VHC, especialmente de estos

mecanismos de persistencia, es sumamente importante para desarrollar nuevas
terapias y vacunas que puedan prevenir y controlar esta afección (16). De hecho,
parte del tratamiento disponible actualmente, se basa en la potenciación del
sistema inmunitario del individuo afectado mediante la administración de Interferón
(17).
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CARACTERÍSTICAS DEL VHC

Como en todos los virus pertenecientes a la familia Flaviviridae, el genoma del VHC
está compuesto por una única cadena lineal de ARN con sentido positivo (18). Ésta
tiene una longitud cercana a los 9,7 Kbp (19). El ARN viral se comporta como ARN
mensajero y su traducción produce un precursor poliproteico de 3000 aminoácidos
aproximadamente, a partir del cual, se generan las distintas proteínas funcionales,
estructurales y no estructurales, por modificación cotraduccional (12, 20).

Los genes estructurales: core (C) y envoltura (E1 y E2), están localizados en la
zona próxima al extremo 5´ del genoma, mientras que los genes no estructurales
(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) son adyacentes al extremo 3´ (20). Los
extremos 5´ y 3´ son secuencias no codificantes (UTR, unstranlated region) de
secuencias muy conservadas entre diferentes cepas del virus (Fig. 1) (19, 21).

EL VHC se caracteriza por una gran variabilidad genética (21). Se han descrito 6
genotipos diferentes de VHC (4). Las zonas con mas variación están ubicadas en la
porción aminoterminal de la proteína E2, en las zonas designadas como región
hipervariable 1 y 2 (HVR1 y HVR2) (19, 20). En cada genotipo se han conseguido
un número variable de subtipos, que se denominan 1a, 1b, 2a, 2b, etc. (20).

En un paciente infectado, coexisten varias formas genómicas del VHC denominadas

cuasiespecies, las cuales se encuentran relacionadas entre sí pero son ligeramente
diferentes en la secuencia de sus bases nitrogenadas (22). La aparición de
cuasiespecies se debe a una característica de la ARN polimerasa viral, su
incapacidad de corregir errores en la incorporación de nucleótidos durante el
proceso de replicación, lo que facilita la aparición de mutaciones puntuales (19,
23).

MARCADORES DEL CICLO DE VIDA DEL VHC

Uno de los aspectos más relevantes del ciclo biológico del VHC es su propensión a
generar una infección crónica (17). Usualmente, durante la etapa aguda de la
infección, se presentan pocos síntomas y los niveles de transaminasas suben (hasta
10 veces los valores normales) (23).

En el suero de los pacientes infectados es posible detectar ARN del VHC mediante la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a partir de siete días posteriores a la
infección (3). Los anticuerpos anti-VHC se presentan semanas después
conjuntamente con el inicio de los síntomas (en caso de que aparezcan) (24). El
ARN viral permanece en niveles séricos detectables mientras exista replicación, es
decir, durante unas semanas en los casos de hepatitis autolimitada y de manera
indefinida en los casos crónicos (25). Los títulos de anti-VHC decrecen
progresivamente en los pacientes con hepatitis autolimitada y serán indetectables
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después de unos años. En los pacientes con hepatitis crónica perdurarán

indefinidamente (21).

DIVERSIDAD GENÉTICA COMO MECANISMO DE PERSISTENCIA

Aunque los mecanismos por los cuales el VHC permanece en el hospedero causando
una infección crónica no se comprenden totalmente, se ha sugerido que la
variabilidad genética del virus puede jugar un papel importante en la persistencia
(23, 26). Según esta hipótesis, la evolución genética del virus facilitaría que éste
escape a la vigilancia del sistema inmunitario (26). En este sentido, algunos autores
han demostrado que los cambios genéticos que se van generando en el virus
aparecen de manera compatible con la evasión a la respuesta inmunitaria (21).

Lógicamente, por ser la HVR1 la región con una mayor variabilidad genética, la
mayoría de los estudios la han involucrado en el escape del sistema inmunitario
(19, 26). Así pues, se ha comprobado que después de la aparición de anticuerpos
contra la secuencia predominante de la HVR1 surge una nueva variante del VHC con
una secuencia HVR1 que no es reconocida por los anticuerpos previos (21).
También se conoce que los anticuerpos generados contra la secuencia dominante de
la región HVR1 de un aislado del virus pueden neutralizar a la cepa mayoritaria de
VHC in vitro, pero no a otras cepas menores con secuencias levemente diferentes
presentes en el mismo aislado (23).

El escape a la respuesta inmunitaria por variación genética, no se produce

solamente como consecuencia de la presión inmunitaria ejercida por anticuerpos
específicos (22). Existe información sobre la aparición de mutantes de escape a la
respuesta inmunitaria celular ejercida por linfocitos citotóxicos (CTL) frente a
epítopos localizados en regiones conservadas como la proteína NS3 (23).

No obstante toda esta información, la evolución genética del virus aparentemente

no es el único mecanismo causante de la persistencia (19). Dos grupos de
investigadores lograron construir clones infecciosos del VHC e inocularlos a
chimpancés, único animal de experimentación en que el VHC es capaz de
replicarse. La mayoría de los animales infectados con este virus resultaron con una
infección crónica, a pesar de que el inóculo contenía una secuencia viral única sin
variación (22). Además, el estudio de las secuencias nucleotídicas realizado en
distintos puntos de la evolución de la infección confirmó que el VHC puede persistir
sin que aparezcan mutaciones en las regiones estructurales del genoma viral (22).

Muy sugerentes fueron los resultados que se obtuvieron tras diseñar un clon
infeccioso del VHC al que se había eliminado la región hipervariable (HVR1) (22);
no obstante de la gran variabilidad de esta región y de estar habitualmente
involucrada en la producción de mutantes de escape, uno de los dos animales
inoculados con este virus "defectuoso" desarrolló una infección permanente (23).
Esto demuestra que la HVR1 no es indispensable para establecer una infección
crónica (22).

RESPUESTA INMUNITARIA INSUFICIENTE

Se ha propuesto la existencia de una respuesta inmunitaria débil o insuficiente en

los pacientes infectados como una de las causas principales por la cual el VHC
puede permanecer en el organismo (4). Un estudio que apoya esta afirmación
encontró que algunos pacientes inmunosuprimidos (Receptores de transplantes),
que se infectaron con el VHC, pudieron erradicar la infección de manera espontánea
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independientemente de la progresión histológica, al cesar la terapia

inmunosupresora (27).

Se conoce poco acerca de la respuesta innata inespecífica contra el VHC, debido a

que no se cuenta con un modelo animal adecuado y a la dificultad para monitorear,
los pacientes inmediatamente después de la inoculación con el virus. No obstante,
existen evidencias que indican que la interacción de las proteínas virales con
elementos del sistema inespecífico de defensa, juega un papel decisivo en la
resolución de la enfermedad (28).

Al parecer, los niveles de una quimiocina, la Proteína inducible por Interferón  (IP-
10) producida por los hepatocitos en respuesta a la infección, son esenciales para el
reclutamiento de linfocitos en el hígado y sirven como medida predictiva del curso
de la enfermedad, por lo que no es de extrañar que éste pueda ser un primer
blanco de ataque o supresión por parte del VHC (29).

Además se conoce que algunas regiones virales bloquean in vitro las vías de
inmunidad antiviral dependientes de interferón, al parecer, ciertos dominios de las
proteínas codificadas por los genes NS5A (30) y E2 (23) se asocian con la proteína
kinasa R (PKR), sintetizada durante la respuesta antiviral interferón dependiente. La
PKR funciona interrumpiendo la síntesis celular de proteínas y por ende, la síntesis
de proteínas virales (22). La unión de las proteínas derivadas de NS5A y E2 con la
PKR aparentemente inhibe el efecto antiviral de dicha proteína (31-33). La NS5A
además es capaz de interactuar con elementos del sistema de la quimiocinas (34).

Más recientemente, se ha descubierto que la proteína E2 puede inhibir a las células

NK (28, 35) y que la proteína del core puede interactuar y modular, in vitro, varias
vías de transducción de señal relacionadas con la respuesta innata como la Jak-
Stat, la Óxido nítrico Sintetasa inducible (iNOS) (36, 37) y con el receptor para la
porción Clq del complemento (38, 39), por lo que se piensa que esta proteína
también pudiese ser clave para establecer una infección persistente.

En términos generales, se sabe que el VHC induce una respuesta celular policlonal
de baja a moderada intensidad (40), que al parecer está relacionada con el
establecimiento de la cronicidad, ya que se ha encontrado que sólo se logra eliminar
la infección en aquellos pocos individuos donde las respuestas proliferativas de
linfocitos CD4+ contra el virus son más vigorosas (2, 41).

En concordancia con lo anterior, se han encontrado algunas alteraciones funcionales

en los linfocitos CD8+provenientes de individuos infectados por el VHC como:
respuesta deficientemente a las citocinas antivirales y producción limitada de
Interferón  y Factor de Necrosis Tumoral (TNF) en comparación con los linfocitos
activados como respuesta a otros virus (42). Esto sugiere que la acción
inmunosupresora del VHC, puede ser aprovechada por otros patógenos. Existen
otras evidencias que apoyan esta idea; recientemente se demostró que los
linfocitos CD8+ específicos contra Citomegalovirus (CMV) de los pacientes
coinfectados con VHC, pierden fácilmente sus marcadores de madurez celular y
expresan menos cantidad de moléculas de Fas y perforinas que los de individuos
sanos (43).

Sin embargo, hay datos que señalan que la alteración de los patrones de respuesta
de los linfocitos CD8+ es un evento posterior a la activación, ya que se ha
encontrado que la respuesta inicial citotóxica es fuerte en fases muy tempranas y
se va suprimiendo con el tiempo (44, 45).
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En cuanto a los mediadores, parece predominar, en los individuos con infección

autolimitada, un perfil de citocinas tipo helper 1 (Th1) con producción
preponderante de IL-2 e Interferón  (4, 14, 18, 46); adicionalmente, otros
trabajos, reafirman la importancia de este tipo de respuesta Th1 en el control y
eliminación del VHC. Concretamente, se ha logrado la detección de linfocitos T
citotóxicos reactivos contra antígenos virales en individuos o animales de
experimentación que han resuelto la infección (4).

En cambio, se ha reportado la presencia de citocinas del perfil helper 2 (h2)

como IL-4 e IL-10 en niveles moderados en el suero de pacientes afectados de
manera persistente (47). Esto sugiere que al igual que muchos patógenos
intracelulares el VHC podría desviar la respuesta celular hacia el patrón de
citocinas h2 en detrimento del h1, como una estrategia que permite la
subsistencia dentro del hospedero (23). En este sentido, algunos trabajos
realizados con el Virus de hepatitis B (VHB), el cual es otro virus hepatotropo con
tendencia a causar una infección crónica, señalan que es posible controlar este tipo
de infección cuando la respuesta celular se dirige hacia el patrón de citocinas h1
(48, 49).

En resumen, los datos aportados por la mayoría de las investigaciones, señalan que
los pacientes con infecciones autocontroladas presentan respuestas inmunitarias
contra el virus mucho más intensas que las de aquellos en los que el virus persiste
(41). Desafortunadamente, no se sabe si esta diferencia es la causante de la
cronicidad o una consecuencia de ella, aunque recientemente se ha publicado
información que demuestra que el VHC puede infectar células del sistema
inmunitario como Macrófagos, Linfocitos B y , alterando los patrones de respuesta
de dichas células, permitiendo así la persistencia del virus (50).

En este sentido, un factor importante en la aparición de una respuesta celular débil

podría ser la activación anormal de linfocitos CD4+. Se ha demostrado que la
expresión de antígenos estructurales del VHC en células dendríticas, alteran el
proceso de presentación antigénica, generando una activación incompleta de
linfocitos CD4+ específicos contra el VHC (51).

Otros trabajos sugieren una causa genética como la responsable de la baja

respuesta celular (52, 53), ya que existe un grupo de pacientes que tiene una alta
tasa de eliminación espontánea de la infección, aquellos con genes de HLA
específicos (DRB1*1101 y/o DQ1*0301). Las moléculas del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad de Clase I (CMH I) que exhiben dichos pacientes pueden alojar
a los péptidos virales claves para una efectiva activación celular (46). Por otra
parte, no existen evidencias que demuestren que el VHC interfiera con la expresión
de las moléculas de CMH I en las células (54).

Novedosos estudios en chimpancés complican más el panorama. En dichos ensayos,

no fue necesaria una respuesta inmunitaria celular vigorosa contra el VHC para
lograr la resolución de la viremia, por lo que los autores sugieren que otros
mecanismos inmunitarios son los responsables del control de la infección (55).

En lo que respecta a la inmunidad humoral, la aparición precoz de anticuerpos

neutralizantes contra el VHC pareciese desempeñar un rol valioso en la resolución
de la infección, tal y como ocurre en gran cantidad de infecciones virales (14). En
una investigación utilizando anticuerpos aislados a partir de plasma de donantes
anti-VHC positivos, se trataron varios chimpancés a los cuales se les había
inoculado previamente el virus y se pudo verificar que ninguno de los chimpancés
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tratados mostró síntomas de hepatitis aguda y el ARN viral desapareció de

circulación rápidamente (22).

Así mismo, recientemente se encontró que la proteína E2 de la envoltura viral es

capaz de unirse a varios receptores presentes en la superficie del hepatocito como
el CD 81, el receptor humano para detritos clase B tipo 1 y el heparan sulfato, de
una manera no competitiva, utilizando diferentes dominios de su estructura para
asegurar la interacción con la célula. Así pues, la neutralización de uno o incluso
varios dominios de la E2, no impediría que ésta logre unirse a otro receptor en el
hepatocito e iniciar la infección (56).

Algunos trabajos en pacientes normales y con agammaglobulinemia, infectados por

el VHC, han demostrado que no es necesaria la aparición de una respuesta de
anticuerpos específica para eliminar el virus. El desarrollo de una inmunidad celular
vigorosa y precoz contra el virus basta por si sola para erradicar la infección (21,
57). Incluso se ha demostrado que la erradicación de la viremia puede ocurrir en
individuos normales sin que éstos se vuelvan seropositivos (57).

En conclusión, el papel de los anticuerpos en la evolución de la enfermedad no está

claro.

OTROS MECANISMOS QUE PUEDEN CONTRIBUIR A LA PERSISTENCIA DE LA

INFECCIÓN

Hay una investigación que indica que la región HVR1 pudiera servir de "señuelo",
captando la atención del sistema inmunitario en menoscabo de otras regiones
antigénicas que podrían ser más importantes (22).

En un trabajo llevado a cabo en la etapa aguda de la infección, se encontró, en los

individuos con infección crónica, una gran cantidad de mutaciones no sinónimas
(que generan un cambio de aminoácido) en la HVR1 pero no en la región que
codifica la proteína de envoltura E1 (22), Mientras que en pacientes en los que la
infección se autolimitó, las mutaciones no sinónimas se concentraban en la proteína
E1 y no en la HVR1. Tomando la aparición de mutaciones no sinónimas como una
determinación indirecta de la presión inmunitaria que se realiza sobre una región
específica (22), es plausible pensar que la presión del sistema inmunitario sobre la
HVR1 no fuera relevante y sólo se tratase de un mecanismo viral para apartar la
presión sobre otras regiones (14).

Se ha descrito otro mecanismo de evasión de la acción del interferón por parte del
genotipo 1a y 1b del VHC. Existe una enzima celular, la ARNasa L, cuya acción está
regulada por el interferón, que corta el ARNm del VHC en los puntos AU-UU,
impidiendo la traducción de las proteínas virales. Para evadir esta amenaza, los
genotipos 1a y 1b han acumulado mutaciones silentes (que no afectan el producto
proteico) eliminando muchos puntos AU y UU de sus secuencias en relación a otros
genotipos como el 2 y 3. Esta podría ser la razón principal de porqué estos
genotipos (1a y 1b) son generalmente refractarios a la terapia con interferón y de
mal pronóstico (58).

Últimamente, se han enfocado muchas investigaciones a develar el papel biológico

de la proteína del core, que constituye la primera proteína del virus en expresarse y
circular en el torrente sanguíneo de los pacientes infectados (20). En este sentido
se han encontrado in vitro muchos hechos interesantes como: Esta proteína inhibe
la respuesta proliferativa de Linfocitos a través de la interacción con el receptor
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de complemento que éstos presentan, alterando la señalización que activa la

producción de IL-2 (39).

La proteína del core, evitaría la muerte por apoptosis mediada por F- de células
hepáticas infectadas por el VHC, interrumpiendo la señalización interna de este
evento (59). La proteína NS2 también parece estar implicada en este proceso
uniéndose e inhibiendo al CIDE-B, un factor mediador de apoptosis descubierto
recientemente (60).

Esta proteína del puede escapar al sistema inmunitario por mimetismo molecular,
ya que muestra cierta homología en su secuencia con el citocromo p450 humano,
contribuyendo a la persistencia de la infección y/o generando efectos patológicos
(Hepatitis autoinmune) por autorreactividad inducida por el virus (61). El
mimetismo molecular de la proteína corrobora algunos estudios en modelos
múridos donde esta proteína parece estar implicada en la supresión de la respuesta
inmunitaria contra un virus quimérico (Vaccinia/VHC) recombinante (62).

Sin embargo, otros estudios arrojan resultados contradictorios. Ratones

transgénicos que expresaban proteína del core y de la envoltura del VHC en células
hepáticas, respondieron y resolvieron la infección de Adenovirus hepatrotopos de
manera muy similar. Los niveles de IgG, IL-2 y F- en estos animales fueron
semejantes, por los que los autores sugieren que los mecanismos de persistencia
del VHC, no están relacionados con una profunda inmunosupresión generada por
proteínas estructurales (63).

CONCLUSIÓN

A pesar de todas las investigaciones realizadas sobre los mecanismos de evasión

inmunitaria por parte del VHC, todavía no está claro cuál es el mecanismo principal
que permite la cronicidad de la infección. Al respecto, se han descrito muchos
procesos y prácticamente a todas las proteínas virales se le atribuye, por lo menos
in vitro, alguna función evasiva.

Es un hecho que la variabilidad genética en muchos patógenos, es un mecanismo

importante de escape al reconocimiento y destrucción por parte del hospedero. El
VHC presenta zonas altamente variables en su superficie, que teóricamente, deben
contribuir a permanecer en el organismo; sin embargo, también se ha señalado
cierta inmunosupresión causada por el virus. Lógicamente, estos dos mecanismos
podrían actuar sinérgicamente. Un sistema tan complejo y adaptable como el
sistema inmunitario humano, no puede ser confundido mediante un solo proceso o
por la inhibición de un mecanismo de reconocimiento/efector; se necesita toda una
batería de sofisticados recursos para evadirlo por un tiempo indefinido como lo hace
el VHC.

Hasta que no se descifre el enigma que representa el escape de la respuesta

inmunitaria por parte del VHC, no se podrán crear mejores inmunoterapias y/o una
vacuna efectiva, mientras la salud de muchas personas a nivel nacional y mundial,
infectadas por este virus, seguirá perjudicada severamente.

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Autor de correspondencia: Leticia Porto. Laboratorio de Referencia Virológica,

Instituto de Investigaciones Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia.
Maracaibo 4001, Venezuela. Teléfono-Fax: 58-261-7597273. Correo electrónico:
letiporto@yahoo.com