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Universidad Central de Venezuela.

Instituto de Inmunologa Nicols Bianco.

Inmunoterapia en
cncer
Gerardo E Pea Barrera.
Pediatra.
Maestra en Inmunologa Clnica.
Caracas 2015

Introduccin
La Inmunoterapia se refiere al uso de clulas,
molculas y genes del sistema inmune como
estrategia teraputica.
La inmunoterapia contra el cncer se basa
en el principio de que el sistema inmune del
paciente es capaz de generar una respuesta
inmune contra las clulas tumorales.

Historia
Los primeros antecedentes
de reportes de inmunoterapia
en cncer datan de la dcada
de 1890, cuando William
Coley administr por primera
vez una vacuna (inyeccin de
bacterias vivas) para el
tratamiento de pacientes con
cncer.

Historia
Luego fue desplazada por el uso de
radioterapia y quimioterapia, hasta 1960,
cuando el inters en la vacunacin contra los
tumores tuvo un renacimiento gracias a los
avances en la biologa molecular y en la
inmunologa celular.

historia
A partir de la dcada de 1980-89, cuando se
lograron aislar los linfocitos T citotxicos con
actividad antitumoral en sangre perifrica,
ganglios linfticos y tejido tumoral de pacientes
con melanoma, se ha producido un creciente
inters por utilizar el sistema inmune como
herramienta para tratar el cncer.

Objetivos
Superar los mecanismos de escape tumoral
eliminando la inmunosupresin producida por los
factores derivados del tumor
Restaurar la funcin de estas clulas y los linfocitos T.
Estimular la inmunidad especfica que deber destruir
las clulas tumorales
Aumentar la inmunogenicidad de los antgenos tumor
asociados

clasificacin

Inmunoterapia pasiva
Inespecfica: Transferencia de clulas mononucleares activadas
con citosinas (clulas LAK)
Especfica: Anticuerpos monoclonales Transferencia de linfocitos
infiltrantes de tumor (TIL)

clasificacin

Inmunoterapia activa
Inespecfica: Induccin de respuesta inmune de manera
inespecfica (BCG, INF, IL-2)
Especfica: Induccin de respuesta inmune contra uno o ms
antgenos tumor especficos (vacunas)

Interaccin entre Sistema Inmune


y Cncer

Annu. Rev. Immunol. 2009.27:83-117

N Engl J Med. 2008. 358;25

Inmunoterapia en
practica

Vacunas
antitumorales

Vacunas antitumorales

Se puede bloquear el desarrollo de los tumores inducidos


por virus con la vacunacin preventiva con antgenos vricos
o con virus vivos atenuados

Vacunas antitumorales
Tipo de
vacuna

Preparado
vacunal

Modelo
animal

Ensayo
clnico

Vacuna de
tumor
muerto

Clulas tumorales
muertas +
adyuvantes
Lisados de clulas
tumorales +
adyuvantes

Melanoma,
cnceres de
colon, otros
Sarcoma

Melanoma,
cncer de colon
Melanoma

Antgenos
tumorales
purificados

Antgenos de
melanoma Protenas
del choque trmico

Melanoma
Varios

Melanoma,
cncer renal,
sarcoma

Vacunas con
clulas
dendrticas

Clulas dendrticas
pulsadas con
antgenos tumorales

Melanoma,
linfoma de
linfocito B,
sarcoma
Melanoma,
cncer de colon

Carcinomas de
prstata
(autorizado),
melanoma,
linfoma no
hodgkiniano,
otros
Varios
carcinomas

Clulas dendrticas a
las que se han
transfectado genes
que codifican
antgenos tumorales

Vacunas antitumorales
Tipo de
vacuna

Preparado vacunal

Modelo
animal

Ensayo
clnico

Vacunas
potenciadas
con citocinas
y
coestimulado
res

Clulas tumorales a las


que se han transfectado
citocinas o genes B7

Cncer renal,
sarcoma,
leucemia de
linfocitos B,
cncer de
pulmn

Melanoma,
sarcoma, otros
Melanoma,
cncer renal,
otros

Vacunas de
ADN

Inmunizacin con
plsmidos que codifican
antgenos tumorales

Melanoma

Melanoma

Vectores
vricos

Adenovirus, vacuna que


codifica antgeno
tumoral citocinas

Melanoma,
sarcoma

Melanoma,
carcinoma de
la
prstata

APC a las que se han


transfectado genes de
citocinas y se han
pulsado con antgenos
tumorales

Tratamiento celular adoptivo

La inmunoterapia celular adoptiva es la transferencia a un


sujeto portador de un tumor de clulas inmunitarias cultivadas
que tienen reactividad antitumoral.

Tratamiento
celular adoptivo
El
protocolo
es
generar
linfocitos
LAK
extrayendo
leucocitos
de
la
sangre
perifrica de los pacientes con
el tumor, cultivar las clulas
con concentraciones elevadas
de IL-2 e inyectar de nuevo los
linfocitos LAK a los pacientes.

Anticuerpos
monoclonales

Anticuerpos
monoclonales.
Rituximab
Ibritumomab tiuxetan
Tositumomab
Alemtuzumab
Gemtuzumab
Trastuzumab
Cetuximab
Panitumumab
Bevacizumab

Tipos de anticuerpos monoclonales


en inmunoterapia

Desnudos
Conjugados
Biespecificos

Tipos de anticuerpos monoclonales


en inmunoterapia

Desnudos
Pueden unirse a clulas cancergenas aumentando la respuesta inmune
del hospedador y eliminando a travs del sistema inmune las clulas
tumorales.

Rituximab
Unconjugated CD20 Monoclonal Antibody
Imagen: https://www.lymphoma.ca/lymphoma/patient-journey/treatment/generalbiologics-treatment
Curr Hematol Malig Rep. Author
manuscript; available in PMC 2015 May 20.

Tipos de anticuerpos monoclonales


en inmunoterapia
Desnudos

Activan la respuesta inmune modificando los puntos de control.

Nivolumab

Unconjugated Anti-PD-1 Monoclonal Antibody


Suzanne Topalian. Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558; ONO-4538) in patients with
advanced solid tumors: Survival and long-term safety in a phase I trial. 2013 ASCO

Tipos de anticuerpos monoclonales


en inmunoterapia
Trastuzumab
HER2

Desnudos

Fungen bloqueandoHiperactivacin
antigenos en celulas cancerigenas o
SR
SR
SR necesarios para
MAP
proximas a ellas, los SR
cuales son
el Kinasa
C
C
C
C
SR
SR
crecimiento y dispersion
del cancer. PI3 kinasa/Akt
C
C

+
+

SR
C

NF-B
Trastuzumab (Herceptin)

Unconjugated monoclonal antibody that interferes with


theHER2/neureceptor.
Clinical Pharmacology & Therapeutics 81 (6): 887892. doi:10.1038/sj.clpt.6100160.

Tipos de anticuerpos monoclonales


en inmunoterapia

Conjugados

Radiacin
Ibritumomab
(Gamma)
tiuxetan
Puede presentarse asociado a un radioistopo el cual ejerce
una funcin en la clula objetivo.

Celula B

Radioinmunoterapia

Ibritumomab tiuxetan

Conjugated CD20 Monoclonal Antibody

Tipos de anticuerpos monoclonales


en inmunoterapia

Conjugados
Puede presentarse asociado a un quimioterapia la cual ejerce
una funcin en la clula objetivo.
Monometil
Auristatina E
Brentuximab vedotin

Chemolabeled CD30 Monoclonal Antibody

Tipos de anticuerpos monoclonales


en inmunoterapia

Biespecificos

Blinatumomab

Farmaco formados
CD3
por 2 partes de diferentes
anticuerpos monoclonales, por lo que pueden
CD19
unirse a 2 moleculas objetivos.
TCR

Blinatumomab
Anticuerpo biespecifico CD3/CD19

Terapias
establecidas

Nombre
comerci
al

caracteristic
a

indicacion

Rituximab

Rituxan

Anticuerpo
citolitico
antiCD20

Linfoma No Hodkings.
Leucemia linfoide

ibritumomab
tiuxetan

Zevalin

Anticuerpo
Linfoma de celulas B
radioterapetuti no Hodkings follicular
co antiCD20
o de clase baja.

Tositumomab

BEXXAR

Anticuerpo
Linfoma de celulas B
radioterapetuti no Hodkings follicular
co antiCD20
o de clase baja.

alemtuzumab

Campath Anticuerpo

citolitico
antiCD52

Monoterapia de
Leucemia linfoide de
clulas B

Terapias
establecidas

Nombre
comerci
al

caracteristic
a

indicacion

gemtuzumab

Mylotarg

Anticuerpo
IgG4, kappa
conjugado con
un antibiotic
antitumoral,
antiCD33.

Leucemia mieloide
aguda (CD33 positiva)

Trastuzumab

Hercepti
n

Antagonista
del receptor
HER2/neu

Cancer de mama
(HER2+)
Adenocarcinoma
gestroesofagico o
gstrico (HER2+)

Cetuximab

ERBITUX

Carcinoma escamosos
de cabeza y cuello.
Cancer colorectal

panitumumab

Vectibix

Antagonista
del Factor de
Crecimiento
Epidermal
(EGFR)

Cancer colorectal con


mutaciones en el
exon 2 (codones 12
and 13), exon 3
(codones 59 and 61),

Citocinas en Cncer

Citocinas en Cncer

La inmunidad celular antitumoral puede potenciarse mediante


la expresin de coestimuladores y citocinas en las clulas
tumorales el tratamiento de los pacientes portadores de
tumores con citocinas que estimulen la proliferacin y la
diferenciacin de los linfocitos T y de los linfocitos NK.

Citocinas en Cncer

La mayor experiencia clnica se ha obtenido con dosis altas de


IL-2, que estimula la produccin de otras citocinas por los
linfocitos T, como el TNF y el IFN-g, y estas citosinas actan
sobre el endotelio vascular y otros tipos celulares.
La IL-2 induce respuestas de regresin tumoral medibles en
alrededor del 10% de los pacientes con melanoma y carcinoma
renal avanzados,

Citocinas en Cncer

Los mecanismos de los efectos antineoplsicos del IFN- son


La inhibicin de la proliferacin de la clula tumoral,
El aumento de la actividad citotxica de los linfocitos NK y el
aumento de la expresin de la clase I del MHC en las clulas
tumorales, lo que las vuelve ms sensibles a la accin
histoltica de los CTL

Citocinas en Cncer

Otras citocinas, como el TNF y el IFN-, son sustancias


antitumorales eficaces en modelos animales, pero su uso en los
pacientes se ve limitado por efectos adversos txicos graves

Citocinas en Cncer

Los factores de crecimiento hematopoyticos, como el GM-CSF


y el G-CSF, se usan en los protocolos del tratamiento del
cncer para acortar los perodos de neutropenia y
trombocitopenia despus de la quimioterapia o el trasplante de
mdula sea autgena.

G-CSF Y GM-CSF: Neutropenia post- quimioterapia con


reduccin > 40% morbilidad y mortalidad asociada.
Leucovarina: Toxicidad medular e intestinal del MTX,
permitiendo la sntesis de Timidina por la DHFR.

Citocinas en cncer
Rechazo
Citocin de tumor
as
en
animales

Ensayos clnicos

Toxicidad

Il-2

Si

Melanoma, cncer
renal, cncer de colon
(respuesta <15%)

Fuga vascular,
shock, edema
pulmonar.

IFN-

No

Autorizado para el
melanoma, tumores
carcinoides

Fiebre, astenia

TNF

Solo con
Sarcoma, melanoma
administraci (perfusin aislada de la
n local
extremidad)

GM-CSF No

En uso sistemtico
promueve la

Sndrome del
shock sptico
Dolor osea

Otras Terapias

Agonistas de TLR9:

Oncogene (2008) 27, 158160

Agonistas de TLR9 (PF-3512676):


a.

Inyeccin intratumoral : Monoterapia en Carcinoma


basocelular y Melanoma metastsico (Estudios fase I/II).
(J.

b.

Immunother. 2008. 31:52027).

Uso sistmico: Monoterapia en CTCL y posterior a


Rituximab en LNH (Estudios faseI), Terapia combinada con
taxanos en NSCLC (Estudios fase II). (Clin.

Res. 2007. 13:616874).

Cancer

-galactosilceramida: Pan-activador de Clulas NKT


a.

Administracin EV: Bien tolerada en estudios fase I, con


buena respuesta en aquellos que iniciaron la terapia con
Clulas NKT altas basalmente. (Clin. Cancer Res. 8:3702
9)

b.

Administracin de clulas dendrticas cargadas con galcer: Induce activacin inmune y expansin de clulas
NKT. (Cancer Immunol. Immunother.2008. 57:33745).

Otras terapias

Terapia Inmuno-profilctica:
a.

Vacunacin anti- VHB y anti-VPH

b.

Antibiticoterapia contra H. pylori

c.

Terapia anti-inflamatoria en Colitis inflamatoria y poliposis


tracto gastrointestinal

Receptores de regulacin negativa:


b.

Acs. bloqueantes de PD-1:

Receptor inhibidor expresado en Linf T


activados, linf B y Monocitos.
Ligandos: PD-L1 (Tumores) y PD-L2 (CPA)
La expresin de PD-L1 es regulada por INF/ e
INF
PD-1 se asocia a mal pronostico en cncer de
pulmn, rin, pncreas y ovarios. (Int.
Immunol.2007.19:122334).

Receptores de regulacin negativa:


b.

Acs. bloqueantes de PD-1: CT-011 en estudios fase I, ha


sido bien tolerado, incluso curacin en 1 paciente con
LNH.

(Clin. Cancer Res.2008. 14:304451).