Diferencias en la eritropoyesis durante el desarrollo embriofetal

Ción.

En los mamíferos se forman eritroblastos primitivos en la sangre

Islas del saco vitelino y son el primer glóbulo rojo producido por
El embrión. Los progenitores de estas células en roedores están presentes
En el saco vitelino por alrededor de 48 h y los eritroblastos primitivos son
En circulación (alrededor de GD 8,5 en ratones y GD 10 en
Ratas) donde proliferan por división celular hasta que el hígado comienza
Eritropoyesis definitiva (alrededor de GD 13 en ratones y GD 14,5 en
Ratas) [74, 82, 83]. El período sensible para la toxicidad del desarrollo
Derivados de artemisinina en ratas coincide con el período
Susceptibles población de células embrionarias está circulando [44, 74].
En humanos, los eritroblastos primitivos están formados por el saco vitelino
Entre 3-6 semanas de gestación y están circulando en el embrión
Alrededor de 4-9 semanas de gestación (revisado por [83]), este último es
El supuesto período sensible de toxicidad a la deriva de artemisinina
Tivos [76]. Por lo tanto, si estas células sensibles se forman a lo largo
Período de tiempo, lo que significa más largo que el tratamiento típico
(3-7 días [3]), entonces las células dañadas serían reemplazadas por
Las células recién formadas, y las consecuencias podrían no ser tan
[84]. En apoyo de esta idea, los hallazgos recientes indican que
Formas de eritroblastos primitivos (tipo I y pre-tipo I, como el
Las células que se encuentran en el saco vitelino) son menos sensibles al DHA que las circu-
Eritroblastos primitivos de tipo II o III [74]. Esta hipótesis,
Que fueron planteadas por Clark [84], podría explicar por qué en la no-humanos Primates,
tratamiento con más de 12 mg / kg de artesunato para
12 días fue necesario para inducir embriolalidad y teratogénico-
Idad [46]. Por lo tanto, la dosis y el tiempo de exposición pueden ser diferentes
Relevantes para los seres humanos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que
Durante nueve meses de embarazo las mujeres pueden enfermarse en estado endémico
Más de una vez.
Todos los estudios no clínicos de desarrollo con derivados de la artemisinina
Hasta ahora se han realizado en animales no infectados.
Mientras tanto, casi todos los estudios clínicos se
Mujeres embarazadas infectadas por el paludismo o casos no confirmados de mujeres
Expuestas sin conocer su embarazo. Debido a la evidente
Que no tienen grupos infectados no tratados, así como
Las mujeres embarazadas tratadas no infectadas como controles. Hay escasa
Información sobre la exposición a estos fármacos durante la
Trimestre de embarazo debido a la restricción de uso de la OMS [3]. Estas
Son algunas de las dificultades para comparar datos de datos no clínicos y
Estudios clínicos y definir los riesgos para las mujeres embarazadas
Sus fetos.
¿Podría el parásito cambios en el huésped alter artemisinin deriva-
Toxicidad? Se demostró una menor toxicidad del artesunato en
Infectados que en animales no infectados [85]. Según lo revisado por Clark
[76] la reducción en los reticulocitos causada por la deriva de la artemisinina
También fue menor en pacientes con malaria. Sin embargo, no hay
Información sobre esta reducción en los efectos tóxicos del embrión, pero
Razonable pensar que podría ocurrir [76].

Además, la infección experimental por malaria altera el aminoácido

Transplacentaltransfer y transportadores de drogas [86, 87]. Esto puede alterar
Cinética de los fármacos antipalúdicos y debe considerarse en los TCA
Toxicidad. Los efectos de los cambios fisiopatológicos
Embriotoxicidad de los derivados de la artemisinina no se han evaluado
hasta aquí. Estas alteraciones subyacentes a la malaria durante el embarazo podrían
Ser una de las razones de las diferencias en los datos de los
Entre estudios no clínicos y estudios clínicos sobre el desarrollo
Toxicidad de los derivados de la artemisinina.
Algunas posibles teorías para las diferencias de sensibilidad
Efectos tóxicos del desarrollo embrionario fetal de la deriva-
Observados en estudios no clínicos y clínicos se resumen
En la Fig. 2. En resumen, si los embriones humanos son susceptibles a la toxicidad
Efectos de estos fármacos, pero el tiempo de exposición es más corto
Período en el que las células diana (eritroblastos primitivos)
Se debe esperar que estas células puedan ser restauradas
Sin efectos demasiado perjudiciales para el feto. Además, las
Concentración de derivados de artemisinina en eritrocitos infectados
[28], y tal vez más activación y consecuentemente se unen a la par-
Asite proteínas [22], podría conducir a una menor distribución de la droga a la
embrión. En conjunto, las consecuencias para el feto de
Mujeres infectadas con derivados de artemisinina
Pueden ser significativamente diferentes de los observados en
Animales no infectados.
Por último, hasta ahora no hay evidencia sobre el embrión tóxico
Efectos de estos fármacos en los seres humanos. Los grandes ensayos clínicos y los
Evaluación inadecuada de la exposición inadvertida en el primer trimestre
Embarazo son muy necesarios. Esto traerá información concisa
Sobre la seguridad de los derivados de la artemisinina en los
Período de toxicidad. Además, existen muchas dificultades para evaluar
Mujeres embarazadas, por lo tanto, estudios no clínicos con
Los animales infectados pueden ayudar a evaluar los efectos de la infección
Y tratamiento juntos.
7. Conclusiones y perspectivas
Hay muchas lagunas entre estudios no clínicos y clínicos
Sobre la toxicidad del desarrollo de los derivados de la artemisinina. Estudios
Tienen varias diferencias y es muy difícil compararlas
Y definir los riesgos potenciales del uso de estos fármacos en el primer
Trimestre de embarazo. Además, los riesgos de la malaria en
Parecen ser más altos que los efectos adversos de los TCA, y
Tratamiento efectivo de las mujeres embarazadas es importante para
El recrudecimiento de la malaria. Los mecanismos de embriotoxicidad no
Completamente entendido, pero podría no ser tan relevante para los seres humanos,
Teniendo en cuenta el corto tiempo de tratamiento (3-7 días) en comparación con
El período más largo de formación de células diana en el embrión humano
(~ 3 semanas). Al parecer, la infección por malaria podría alterar la artemisinina
Derivados de la activación y atrapar estos fármacos en el parasitado ery-
Alteración de su distribución al embrión y, en consecuencia, su
Efectos tóxicos del embrión. Otros estudios experimentales que
Los animales podrían utilizarse para probar esta última hipótesis. Grandes clínicas
Y la farmacovigilancia de las mujeres embarazadas que reciben
Estos medicamentos son esenciales. Por lo tanto, se necesita más información
Para permitir definitivamente el uso de derivados de artemisinina durante
Embarazo.