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Interacciones Medicamentosas PDF
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Interacciones Medicamentosas
Arlette LINARES BORGES 1 *, Pedro M. MILIÁN VÁZQUEZ 1,
Liset JIMENEZ FERNÁNDEZ 1 , Juan M. CHALA TANDRÓN 2 ,
Higinio ALEMÁN AGUILAR 2 , Blas Yamir BETANCOURT RODRÍGUEZ 3,
Jesús M. RODRÍGUEZ MUÑIZ 1 & Luis M. MARTÍN GARCÍA 1
1 Instituto Superior de Ciencias Médicas “Dr Serafín Ruiz de Zárate Ruiz”. Carretera de Acueducto
y Circunvalación, Apartado 860, Santa Clara. Villa Clara, Cuba.
2 Hospital Universitario “Celestino Hernández Robau”. Santa Clara. Villa Clara. Cuba.
3 Centro de Ingeniería Genética Molecular. Ciudad de la Habana. Cuba.
RESUMEN. Se revisó el tema de interacciones medicamentosas para compilar información necesaria para la
práctica médica. Se describen varias clasificaciones de interacciones enfatizando en la clasificación según
mecanismos de producción; se explican y ejemplifican las interacciones farmacéuticas por incompatibilidad
fisicoquímicas, las interacciones farmacocinéticas por cambios en la absorción, distribución, metabolismo y
excreción incluyendo los factores que pueden modificar cada uno de estos procesos y las interacciones far-
macodinámicas a nivel del receptor (antagonismo fisiológico, antagonismo farmacológico competitivo y no
competitivo, agonismo parcial, desensibilización, hipersensibilización) ó por sinergismos funcionales.
SUMMARY. “Drug Interactions”. The subject “Drug interactions” was reviewed to compile relevant information
needed in the medical practice. Some classifications were mentioned, emphasizing in the classification according
to production mechanisms. Pharmaceutical interactions due to -physicochemical incompatibility were explained
and examplified. Pharmacokinetic interactions due to changes in absorption, distribution, biotransformation and
excretion were also stated; including the factors that may modify each one of these processes. Pharmacodinami-
cal interactions at the receptor level were explained (physiologic antagonism, competitive and non competitive
pharmacological antagonism, partial agonism, desensibilitation, hipersensibilitation) or because of functional sin-
ergisms.
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Fármaco Incompatible
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mente ácido se opone a la ionización de ácidos minuye la toxicidad sistémica y prolonga e in-
más débiles. tensifica los efectos del anestésico. Producto de
esta interacción pueden producirse efectos ad-
AH A + H+ versos como taquicardia, inquietud y palpitacio-
nes si se absorbe el vasoconstrictor. Debido a
En presencia de H+ la reacción se desvía a la que las aminas simpático-miméticas aumentan el
izquierda (la forma no ionizada que es más li- consumo de oxígeno puede producirse edema
posoluble, menos polar y se absorbe mejor). Las tisular, necrosis, retardo en la cura de la herida
sustancias básicas como la morfina y otros alca- y asociado al vasoconstrictor hipoxia, daño tisu-
loides no se absorben en el estómago porque al lar local y gangrena.
nivel del pH que allí existe se encuentran total-
mente disociadas. Interacciones de carácter farmacocinético por
cambios en la distribución 2
AOH A+ + OH- Este tipo de interacciones se puede producir
por alteraciones del flujo sanguíneo, por altera-
En presencia de H+ se forma agua y la reac- ción en la captación, extracción y unión tisular,
ción permanece desviada hacia la derecha. por desplazamiento de la unión a proteínas
plasmáticas, por alteración del transporte activo
Por cambios en la flora intestinal 2. La flora en el sitio de acción y por modificaciones del
intestinal es importante para sintetizar vitamina pH sanguíneo.
K y también puede reactivar metabolitos inacti- Por alteraciones del flujo sanguíneo 2. El
vos conjugados excretados por la bilis desconju- aclaramiento de los fármacos que tienen un alto
gándolos, de manera que la administración cró- coeficiente de extracción hepática (lidocaína,
nica de antibióticos modifica o elimina la flora dextropropoxifeno, labetalol) depende de la
intestinal y por lo tanto evita la reactivación de cantidad de fármaco que llega al hígado tanto li-
estos metabolitos y que no se prolongue el bre como unido a proteínas plasmáticas que es
efecto de la droga. Los antibióticos que afectan directamente porporcional al flujo hepático, que
la flora GI disminuyen la síntesis de vitamina K a su vez depende del gasto cardíaco. Por lo tan-
por lo que se intensifica el efecto de los anticoa- to las drogas que comprometen el gasto cardía-
gulantes ingeridos que compiten con la vitamina co disminuyen el flujo sanguíneo hepático y el
K. Aproximadamente el 10% de los pacientes al- aclaramiento hepático de las mismas como los
berga una bacteria entérica, Eubacteriun len- betabloqueantes y antiarrítmicos. La capacidad
tum, que metaboliza en el intestino la digoxina de metabolización de los fármacos con bajo co-
a dihidrodigoxina. La administración de antibió- eficiente de extracción depende de la cantidad
ticos como eritromicina y tetraciclina destruye la de fármaco disponible a nivel de las enzimas
flora intestinal y la absorción del medicamento hepáticas, que es directamente proporcional a la
aumenta, pudiendo aumentar la toxicidad. concentración plasmática libre, por lo que el
Por daño de la mucosa 2. Las drogas con to- metabolismo de estas drogas está determinado
xicidad específica gastrointestinal podrían dañar por la actividad metabolizadora del hígado y el
la mucosa, bloquear el transporte activo y en te- grado de unión a las proteínas plasmáticas.
oría resultar en interacción con otras drogas. Por alteración en la captación, extracción y
Así, por ejemplo, la colchicina es un antimitóti- unión tisular 2. La localización de la droga en
co, inhibe la metafase y a dosis altas evita que los tejidos es usualmente no específica. Muchas
las células inicien la mitosis. Como primero se drogas se localizan en los tejidos en sitios que
afectan las células de alta tasa de división como nada tienen que ver con la acción terapéutica
el epitelio intestinal es posible que este efecto deseada, como sucede con la digoxina en el
asociado a las altas concentraciones que se al- músculo esquelético; en este caso el tejido sirve
canzan en el tubo digestivo y secreciones intes- como sitio de almacenamiento del cual pueden
tinales postadministración sean los responsables ser desplazados por otra droga. El lugar estraté-
de su toxicidad. gico del hígado entre el intestino y la circula-
A nivel tisular por asociación con drogas va- ción sistémica permite importantes interaccio-
soconstrictoras 2. La utilización de epinefrina nes. Si recordamos que biodisponibilidad es
junto a anestésicos locales permite disminuir la igual a 1–E (coeficiente de extracción), las dro-
absorción del anestésico y de esta forma se lo- gas que interfieren con la captación hepática,
caliza al medicamento en el sitio deseado, dis- biotransformación, unión intracelular o excre-
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ción biliar de otras drogas que tienen un impor- significativa la tensión arterial. La imipramina
tante efecto de primer paso (aspirina, cloropro- impide el acceso de guanetidina a la terminal
macina, dextropropoxifeno, imipramina, dinitra- nerviosa, impidiendo que ejerza su efecto.
to de isosorbide) pueden aumentar la biodispo- Por modificaciones del pH sanguíneo 2. Las
nibilidad sistémica. El etanol administrado una modificaciones del pH de la sangre cambian el
hora antes de la amitriptilina aumenta la con- grado de ionización de algunos fármacos y por
centración de amitriptilina el doble durante la tanto la facilidad de su paso a través de la ba-
fase absortiva. La cimetidina inhibe la captación rrera hemaotencefálica (penetran los no ioniza-
de propanolol por el hígado; por lo tanto au- dos y liposolubles). Ejemplos: penicilinas, cefa-
menta las concentraciones plasmáticas de pro- losporinas 3ra. generación, imipenem, ciproflo-
panolol y en consecuencia puede aumentar su xacino, metronidazol, sulfaprim, rifampicina.
efecto y toxicidad 2.
Por desplazamiento de la unión a proteínas Interacciones de carácter farmacocinético por
plasmáticas (pp) 10. El impacto del desplaza- cambios en el metabolismo
miento de los fármacos de su unión a la albúmi- Dependen en gran medida de la interven-
na depende del Volumen de distribución (Vd) y ción de las enzimas del citocromo P450 12,13. El
del Indice Terapéutico (IT). Si el Vd es grande citocromo P450 está formado por un grupo de
el fármaco desplazado de la albúmina se mueve isoenzimas que poseen especificidades superpo-
hacia la periferia, donde no es alcanzada por los nibles hacia muy diversos sustratos, se localiza
órganos de eliminación y el tiempo de vida me- en las membranas del retículo endoplásmico li-
dia se prolonga. Si el Vd es pequeño el fármaco so y se considera el sistema de metabolismo de
no se mueve tanto hacia la periferia y la frac- fármacos más utilizado, tanto por la variedad de
ción libre en plasma aumenta. Si el IT es peque- reacciones oxidativas como por el número de
ño, el aumento de las concentraciones libres en fármacos que la utilizan 13. Las isoformas del ci-
plasma podrían tener significación clínica. Las tocromo P450 son: CYP 1 A2 (12%), CYP 2 A6
interacciones por desplazamiento de las proteí- (4%), CYP 2 C9 (20%), CYP 2 C19, CYP 2 D6
nas plasmáticas adquieren importancia cuando (4%), CYP 2 E1 (6%), CYP 3 A4 (28%), CYP 3
la administración del fármaco desplazante se ini- A5, CYP 4 A11, CYP 4 A7. En orden decreciente
cia con altas dosis durante la terapia crónica de las familias que más metabolizan son: 3 A, 2 D6
la droga desplazada, cuando el volumen de dis- y 2 C; las familias 1 A2 y 2 E1 lo hacen en for-
tribución del fármaco desplazado es pequeño y ma aproximadamente igual.
cuando la respuesta del fármaco o el efecto Si conocemos qué isoforma enzimática meta-
ocurre más rápido que su redistribución o au- boliza a determinado fármaco o fármacos y a su
mento de su eliminación. vez los que pueden comportarse como inducto-
Por alteración del transporte activo en el sitio res o inhibidores de las enzimas 3,13,14 (Tablas 2
de acción 2,11. Un número de complejas interac- y 3) pueden conocerse las posibles interaccio-
ciones involucran alteración en la regulación de nes medicamentosas que se pueden producir
neurotrasmisores. Los antidepresivos triciclícos por inducción o inhibición del metabolismo de
bloquean la captación de norepinefrina y por lo los fármacos 12,13. La inducción del metabolismo
tanto aumentan las concentraciones postsinápti- aumenta el grado de biotransformación hepáti-
cas del neurotransmisor. La guanetidina inicial- ca, aumenta el índice de producción de metabo-
mente disminuye la liberación de noradrenalina litos, disminuye el tiempo de vida media, au-
por antagonismo fisiológico con el calcio, blo- menta el aclaramiento hepático, disminuye la
queando la exocitosis. De forma crónica depleta concentración sérica total y de droga libre y dis-
y agota lo almacenado por liberación intraneu- minuye los efectos farmacológicos si los meta-
ronal que es atacada por la monoaminooxidasa bolitos son inactivos 2. Los mayores inductores
e inhibe la síntesis porque impide la entrada de son: fenobarbital, rifampicina, constituyentes del
dopamina a la vesícula. Con el tratamiento cró- humo del tabaco y el alcohol de forma crónica.
nico con guanetidina puede esperarse que los Durante la inhibición del metabolismo se produ-
receptores postsinápticos estén supersensibles cen efectos opuestos a éstos; los inhibidores de
en compensación a los niveles bajos del neuro- importancia clínica son la exposición aguda al
transmisor. Cuando los bajos niveles sinápticos alcohol, el cloramfenicol, la cimetidina, el disul-
de norepinefrina durante el tratamiento con firam y el propoxifeno 2.
guanetidina son aumentados por la administra- Teóricamente las interacciones medicamen-
ción de desipramina puede aumentar de manera tosas pueden alterar el grado de eliminación de
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2 E1 Etanol Disulfiram
los fármacos por cualquier ruta de excreción; ya tración por el glomérulo será tan grande como
sea riñón, heces, bilis, sudor, lágrimas o pul- fracción de fármaco libre exista. El mecanismo
món; sin embargo las únicas interacciones medi- de secreción tubular se considera el mecanismo
camentosas que han sido estudiadas cuidadosa- más importante de excreción de fármacos. La
mente son aquellas que involucran los mecanis- secreción ocurre primero en los túbulos proxi-
mos de excreción renal 12. Los fármacos alteran males mediante dos sistemas de transporte acti-
la excreción de otras alterando la unión a prote- vo que requieren de energía y pueden disminuir
ínas plasmáticas (pp) y por lo tanto la filtración la concentración plasmática casi a cero. (Un sis-
glomerular, inhibiendo la secreción tubular o al- tema de transporte de aniones para las formas
terando la reabsorción tubular de las drogas fil- protonizadas de ácidos débiles y un sistema de
trada (alterando el flujo urinario y el pH) 12,14. transporte para cationes para las formas protoni-
Por el glomérulo sólo se filtra la fracción libre, zadas de bases débiles) 12. Cada sistema de
porque la fracción unida a pp se comporta co- transporte tiene baja especificidad y puede
mo macromoléculas con peso molecular mayor transportar muchos compuestos por lo tanto la
de 20000; por lo tanto a mayor o menor unión a competencia entre fármacos por los sistemas de
pp mayor o menor será el aclaramiento por el transporte puede ocurrir dentro de cada sistema
filtrado glomerular. de transporte 12,14 (Tabla 4). A medida que el
Si un fármaco es capaz de desplazar a otra fármaco avanza hacia el tubo contorneado distal
de su proteína plasmática y en plasma se en- su concentración aumenta y excede a la del es-
cuentra una fracción alta de fármaco libre, la fil- pacio perivascular; si el fármaco no está cargado
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probenecid morfina
amiodarona,
bupivacaína, lidocaína,
Tabla 4. Drogas que compiten por el mismo sistema de transporte en los túbulos renales 12,14.
puede difundir hacia fuera de los túbulos rena- nismo farmacológico competitivo reversible o
les. La modificación del pH urinario puede utili- irreversible, antagonismo no competitivo, ago-
zarse para minimizar la cantidad o cuantía de la nismo parcial, desensibilización de los recepto-
difusión retrógrada (reabsorción tubular) para res, hipersensibilidad de los receptores o puede
aumentar así el aclaramiento de los fármacos 12. deberse a sinergismos funcionales 15,16.
Un paciente con sobredosis de fenobarbital se
trata con bicarbonato de sodio para alcalinizar Interacciones de carácter farmacodinámico a
la orina y lograr que se mantenga el fármaco io- nivel de los receptores
nizado y de esta forma disminuir la reabsorción. Antagonismo fisiológico 17. Dos fármacos
Si el fármaco es una base débil, la acidificación agonistas que actúan sobre receptores diferentes
de la orina con cloruro de amonio permite pro- produciendo efectos opuestos (Tabla 5).
tonizarla y que aumente su aclaramiento 10. Antagonismo farmacológico competitivo 17,22.
Ocurre cuando dos fármacos con efectos opues-
Interacciones de carácter farmacodinámico tos actúan sobre el mismo receptor 1 (receptor
Son las interaccines debidas a modificaciones para el fármaco agonista y antagonista). El anta-
en la respuesta del órgano efector 2. La interac- gonismo puede ser reversible: se vence al anta-
ción puede estar a nivel del receptor y puede gonista aumentando las dosis del agonista: el
producirse por antagonismo fisiológico, antago- flumazenil es antagonista de receptores para
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benzodiacepinas (BZD) y se utiliza para revertir gestiva responde al hecho de que la estimula-
la sedación por BZD; los opiáceos estimulan re- ción sostenida del receptor β por norepinefrina
ceptores D2 de la zona quimiorreceptora de dis- desensibiliza la población de receptores β con
paro emético bulbar y producen vómitos. La pérdida del número de receptores y desacopla-
metoclopramida y la clorpromacina son antago- miento de la vía receptor- postreceptor y el be-
nistas de receptores D2 y se utilizan en la eme- tabloqueante aumenta el número de receptores
sis por medicamentos 7,8. El antagonismo puede y el acoplamiento de la vía efectora 23.
ser irreversible: en este caso el antagonista se Hipersensibilidad del receptor 22. Incremento
une de forma irreversible (no competitivo). de la respuesta de la célula a la acción de un li-
Antagonismo farmacológico no competitivo gando como resultado de la falta de acción del
17,22. El fármaco antagonista bloquea el efecto ligando sobre la célula. Se puede producir por
del agonista más allá del sitio receptor, o sea en aumento del número de receptores porque au-
la cadena de reacciones que desencadena el mente su síntesis o disminuya su degradación.
agonista para producir un efecto (el antagonista Este fenómeno fisiológico aparece cuando se
actúa en un sitio diferente del receptor dentro denerva una vía nerviosa, el receptor se blo-
del sistema efector). Los anticálcicos previenen quea con antagonista o es deplecionado el neu-
el influjo de calcio a través de la membrana ce- rotrasmisor de la vía nerviosa.
lular por lo que bloquea la contracción del mús-
culo liso vascular inducido por otras drogas. Interacciones de carácter farmacodinámico por
Agonismo parcial. El fármaco se une al re- sinergismos funcionales
ceptor y produce una respuesta subóptima. El Pueden tener aplicaciones terapéuticas o
pindolol es un agonista parcial. La actividad consecuencias tóxicas; se puede producir siner-
simpaticomimética intrínseca (ASI) B1 es menor gia de efectos depresores con la utilización de
que la ASI B2, se comporta como un agonista hipnóticos, ansiolíticos y alcohol; neurolépticos
en ausencia del agonista total y como antagonis- y opiáceos 24. Se puede producir sinergia de
ta en presencia del agonista total 10. efectos estimulantes con la utilización de antide-
Densibilización de los receptores. Es la pérdi- presivos, anfetaminas e inhibidores de la mono-
da de la respuesta de una célula a la acción de aminooxidasa 24. Se obtiene sinergismo con la
un ligando como consecuencia de la acción de utilización de fármacos antihipertensivos que ac-
ese ligando sobre la célula. Mediante la desensi- túan a diferentes niveles, fármacos antiangino-
bilización la célula se protege de la estimulación sos que actúan por mecanismos distintos.
excesiva o prolongada del fármaco agonista. Muchos diuréticos disminuyen las concentra-
Cuando se desarrolla de manera rápida se llama ciones de potasio plasmático y por ello aumen-
taquifilaxia y cuando lo hace de manera crónica tan la automaticidad y favorecen la inhibición
tolerancia. La utilización de betabloqueantes en de la enzima por el digital por lo que aumentan
el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con- su toxicidad 25; los adrenérgicos aumentan la
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automaticidad y la sensibilidad a las arritmias. ye. Los fármacos que producen sangrado como
Los betabloqueantes, verapamilo, flecainida, dis- el ácido acetilsalicílico, que inhibe la tromboxa-
minuyen la conducción aurículo-ventricular, por no-sintetasa y pueden dañar el estómago, au-
lo que pueden precipitar las arritmias por digitá- mentan el riesgo de sangrado por warfarina 24.
licos 25. La acción hipoglicemiante de la insulina Las sulfonamidas previenen la síntesis de ácido
puede ser reducida por algunos fármacos: tiaci- fólico, el trimetoprim inhibe la reducción a te-
das, esteroides, anticonceptivos orales o puede trahidrofolato. Administrados juntos actúan si-
ser incrementada por otros como los betablo- nérgicamente en el tratamiento del Pneumocys-
queantes 24. La warfarina compite con la vitami- tis carinii 26,27. Los antimicrobianos se combinan
na K y previene la síntesis de ésta. Si la síntesis en diferentes tipos de infecciones para lograr
de vitamina K en el intestino es inhibida por an- efecto sinérgico 28.
tibióticos la acción del anticoagulante disminu-
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