Prote¶³na C reactiva:
m¶as que un marcador sist¶emico de in°amaci¶on
Mar¶³a Rashidi Springall del Villar1 y Rafael Bojalil Parra1;2
1
Departmento de Inmunolog¶³a. Instituto Nacional de Cardiolog¶³a \Ignacio Ch¶avez"
raspringall@yahoo.com
2
Departamento de Atenci¶on a la Salud. UAM-X.
bojraf@yahoo.com
Recibido: 20 de enero de 2006.
Aceptado: 25 de Abril de 2006.
C-reactive protein is a serum acute phase protein
that is rapidly induced as part of the innate im-
mune response to tissue damage and infection. Du-
ring decades CRP has been considered as a sys-
temic in°ammation marker and recently, also as a
predictor of cardiovascular risk. Accumulating evi-
dence had demonstrated that CRP participates di-
rectly in the formation of atherosclerotic lesions and
in the destabilization of the atherome plaque pro-
moting the development of acute coronary syndro-
mes. In the last years, several research works ha-
ve suggested a main role of CRP in the clearance of
apoptotic cells in a nonin°ammatory manner activa-
ting the early components of complement.
Durante mucho tiempo a la prote¶³na C reactiva
(PCR) s¶ olo se le consideraba y utilizaba como un
marcador sist¶emico de in°amaci¶on. Sin embargo, re-
cientemente se ha identi¯cado como predictor de
riesgo cardiovascular. Actualmente los niveles s¶eri-
cos mayores a 10 mg/L se consideran como un mar-
cador que indica la presencia de una respuesta in°a-
matoria aguda. Niveles por debajo de 1 mg/L se en-
cuentran en individuos sanos, y la presencia de PCR
en cantidades de entre 1 y 10 mg/L se consideran co-
mo relacionadas con un riesgo incrementado de pa-
decer, a plazos inde¯nidos, enfermedades coronarias.
>Qu¶ e es la PCR? >Cu¶ al es su funci¶on en el or-
ganismo?
La prote¶³na C reactiva fue la primera prote¶³na de fa-
se aguda que se describi¶o y su nombre deriva de su
capacidad para precipitar al polisac¶arido som¶atico C
del Streptococcus pneumoniae. La respuesta de fase
aguda es un fen¶omeno ¯siopatol¶ogico \de emergen-
cia" que aparece al desequilibrarse ciertos mecanis-
37
mos homeost¶ aticos (destinados a mantener en equili-
brio las condiciones ¯siol¶ogicas) que mantienen fun-
cional al organismo ante diversos retos. La PCR for-
ma parte de la inmunidad innata y su s¶³ntesis
es inducida como respuesta al da~ no tisular, infeccio-
nes, procesos in°amatorios y neoplasias. Es produci-
da principalmente por los hepatocitos y su expresi¶on
est¶
a regulada por prote¶³nas producidas por las dis-
tintas poblaciones celulares del sistema inmune de-
nominadas citocinas, como las pro-in°amatorias in-
terleucina 1 (IL-1) e IL-6 y el factor de necrosis
tumoral-alfa (TNF-¢).
La prote¶³na C reactiva pertenece a una familia de
prote¶³nas c¶³clicas pentam¶ericas llamadas pentraxi-
nas. A pesar de ser mol¶eculas altamente conser-
vadas en el proceso evolutivo, entre las PCRs de
las diversas especies, existen diferencias estructu-
rales |derivadas por ejemplo de su glucosilaci¶on
diferencial| y funcionales, como la capacidad del or-
ganismo de regular la s¶³ntesis basal y de fase agu-
da de la prote¶³na o de ¶esta de activar al com-
plemento. Debido a estas diferencias es necesario
tener extremo cuidado para realizar extrapolacio-
nes de resultados obtenidos en modelos animales
al humano.
En individuos donadores sanos, la concentraci¶on me-
dia de PCR es de 0.8 mg/L mientras que durante
un est¶³mulo de fase aguda, estos niveles pueden in-
crementar hasta m¶ as de 10,000 veces su valor nor-
mal, con la s¶³ntesis de novo en h¶³gado. En estas con-
diciones, las concentraciones s¶ericas comienzan a ele-
varse a las 6 horas (momento en el cual pueden de-
tectarse concentraciones de hasta 5 mg/L), alcan-
zando sus niveles m¶ aximos aproximadamente 48 ho-
ras despu¶es del est¶³mulo inicial. La vida media en
plasma de la prote¶³na C reactiva es relativamente
38
corta (aproximadamente de 20 horas) pero su con-
centraci¶on plasm¶atica es constante bajo cualquier
condici¶on y no es afectada por la ingesti¶on de ali-
mentos ni presenta variaci¶on circadiana; en contras-
te con las prote¶³nas de coagulaci¶on y dem¶as pro-
te¶³nas de fase aguda. Es decir, su ¶³ndice de produc-
ci¶
on es lo u¶nico que determina los niveles circulan-
tes de PCR, por lo tanto estos re°ejan directamen-
te la intensidad de los procesos patol¶ogicos que esti-
mulan su s¶³ntesis. Una vez que el est¶³mulo que pro-
movi¶ o su producci¶on cesa por completo, la concen-
traci¶on en circulaci¶on de la PCR disminuye r¶ apida-
mente hasta alcanzar sus niveles basales. Se ha ob-
servado que los niveles s¶ericos de PCR tienden a in-
crementar con la edad probablemente como re°ejo
de alg¶un incremento en la incidencia de procesos in-
°amatorios subcl¶³nicos o el incremento de fen¶ ome-
nos apopt¶ oticos (muerte celular no necr¶otica por di-
gesti¶on del material gen¶etico). Por otro lado, se co-
noce desde hace varios a~ nos que las mujeres por lo
general presentan niveles m¶as elevados en circula-
ci¶
on que los varones (Hutchinson et al, 2000).
La PCR se une con gran a¯nidad a los residuos de
fosfocolina (componente de la membrana celular de
muchos procariontes y de casi la totalidad de los eu-
cariontes), as¶³ como a algunos otros ligandos aut¶ olo-
gos y extr¶³nsecos, lo que provoca la agregaci¶on o pre-
cipitaci¶
on de aquellas estructuras celulares o molecu-
lares que poseen estos ligandos. Algunos de estos li-
gandos aut¶ ologos incluyen a componentes de c¶elulas
apopt¶oticas o de membranas celulares da~ nadas, co-
mo diversos fosfol¶³pidos o part¶³culas peque~
nas de ri-
bonucleoprote¶³nas y a lipoprote¶³nas plasm¶aticas na-
tivas o modi¯cadas. Los ligandos extr¶³nsecos inclu-
yen a ciertos grupos de glucanos, fosfol¶³pidos y com-
ponentes capsulares o som¶aticos de microorganismos
como bacterias, hongos y par¶asitos.
La PCR y el riesgo cardiovascular
Posterior a un infarto agudo del miocardio (IAM),
existe una gran respuesta de PCR que re°eja la ex-
tensi¶
on de la necrosis; los niveles m¶aximos alcanza-
dos a las 48 horas del evento agudo son u ¶tiles co-
mo factor pron¶ostico en la evoluci¶on de estos pa-
cientes. La producci¶on elevada de PCR que sigue
a una necrosis mioc¶ardica corresponde a una res-
puesta de fase aguda t¶³pica que se desarrolla fren-
te a la muerte celular e in°amaci¶on subsecuente.
Independientemente de ser un marcador de da~ no
mioc¶
ardico, la producci¶on moderada y continua de
PCR se asocia con un incremento en la incidencia
ContactoS 60, 37{41 (2006)
de eventos coronarios agudos (angina inestable, in-
farto agudo del miocardio y muerte s¶ ubita isqu¶emi-
ca). En otras palabras, la detecci¶ on de un incremen-
to en los niveles s¶ericos basales de la prote¶³na en su-
jetos aparentemente sanos tiene un valor predicti-
vo comparable e independiente al del colesterol o li-
poprote¶³nas de baja densidad (LDL, por sus siglas
en ingl¶es) para el desarrollo futuro de isquemia (fal-
ta de irrigaci¶ on sangu¶³nea y por consecuencia fal-
ta de oxigenaci¶ on) mioc¶ ardica (Ridker, 2003). No
est¶
a del todo claro cu¶ ales son los est¶³mulos que dis-
paran este nivel de producci¶ on que se encuentra en-
tre el considerado normal (<1mg/L) y el que se ob-
serva com¶ unmente en una respuesta de fase agu-
da (>10mg/L), pero es posible que re°eje un pro-
ceso in°amatorio cr¶ onico en el interior de las ar-
terias. Durante la u ¶ltima d¶ecada, m¶ ultiples investi-
gaciones epidemiol¶ ogicas han demostrado una aso-
ciaci¶
on signi¯cativa de niveles relativamente eleva-
dos de PCR en circulaci¶ on no s¶olo con IAM, sino
tambi¶en con una mayor incidencia de diversas mani-
festaciones cl¶³nicas relacionadas con la formaci¶ on de
trombos arteriales, por ejemplo embolias cerebrales
y pulmonares.
Estudios recientes sugieren que la PCR adem¶ as de
re°ejar el da~
no tisular despu¶es de un infarto y de fun-
cionar como un marcador s¶erico para predecir even-
tos coronarios agudos a plazos muy variables e in-
de¯nidos, tambi¶en contribuye directamente a la pre-
sentaci¶on del evento isqu¶emico del miocardio. De he-
cho, en la actualidad se considera que la PCR con-
tribuye a la patog¶enesis, progresi¶ on y complicacio-
nes de la enfermedad ateroscler¶ otica de manera fun-
damental. Estudios recientes han demostrado la pre-
sencia de PCR en muchas de las placas arteriales (co-
nocidas como ateromas) que provocan la ateroscle-
rosis y en todas las lesiones provocadas por infar-
tos al miocardio. Esto es importante porque tam-
bi¶en se ha demostrado que la PCR, a concentracio-
nes que se sabe predicen un incremento en los ¶³ndices
de eventos vasculares, participa directamente en pro-
mover el desarrollo de la enfermedad ateroscler¶oti-
ca. As¶³ por ejemplo, por su capacidad de depositar-
se en la ¶³ntima de las arterias provoca disfunci¶on
del endotelio, lo que facilita la activaci¶
on de leucoci-
tos y el paso de los mismos al interior de la pared ar-
terial contribuyendo, junto con otros elementos, a la
formaci¶ on de las placas que son la base del desarro-
llo de la aterosclerosis (Zwaka et al, 2001). Los efec-
tos pro-in°amatorios y pro-aterog¶enicos de la PCR
que han sido documentados hasta ahora sobre las
Prote¶³na C reactiva. . . Mar¶³a Rashidi Springall del Villar y Rafael Bojalil Parra.
c¶elulas endoteliales incluyen: disminuci¶on en la pro-
ducci¶ on de ¶oxido n¶³trico (N O) y prostaciclina, incre-
mento en la secreci¶on de IL-6, aumento en la expre-
si¶on de mol¶eculas de adhesi¶on (imprescindibles para
el reclutamiento de monocitos y linfocitos T a los te-
jidos) y aumento en la secreci¶on de quimiocinas (ci-
tocinas de bajo peso molecular con capacidad qui-
miot¶ actica(capacidad de atraer qu¶³micamente a di-
versos tipos de c¶elulas)), que son esenciales para la
migraci¶ on de leucocitos hacia la ¶³ntima de las arte-
rias (Jialal et al, 2004). Cuando las LDL alcanzan
cierto umbral de concentraci¶on en circulaci¶ on, pa-
san al interior de la pared arterial y ah¶³ sufren un
proceso de oxidaci¶on. La PCR se une a estas lipopro-
te¶³nas (tanto a las nativas como a las oxidadas) y fa-
cilita que sean fagocitadas por los macr¶ofagos pre-
sentes en la ¶³ntima arterial, favoreciendo la forma-
ci¶on de c¶elulas espumosas (macr¶ofagos con abundan-
tes cantidades de l¶³pidos oxidados en su interior), lo
que es un paso importante para la evoluci¶ on pat¶oge-
na de una placa arterial debido a que ¶esta es m¶ as pro-
pensa a romperse y liberar su contenido con alta ca-
pacidad trombog¶enica. Esta capacidad trombog¶eni-
ca tambi¶en se relaciona con el hecho de que la PCR
y otros factores inducen la producci¶on de factor tisu-
lar (iniciador de la cascada de coagulaci¶on) por los
macr¶ ofagos(c¶elulas del sistema inmune cuyas prin-
cipales funciones son la fagocitosis, presentaci¶ on de
ant¶³genos y producci¶on de diversas mol¶eculas como
las citocinas). Estas mismas c¶elulas, ante el est¶³mu-
lo de la PCR incrementan su producci¶on de espe-
cies reactivas del ox¶³geno y la s¶³ntesis y liberaci¶ on
de citocinas pro-in°amatorias como la IL-1 , IL-6
y TNF-¢ La PCR induce tambi¶en en los macr¶ ofa-
gos un incremento en la producci¶on de metaloprotei-
nasas. Al producirse en grandes cantidades, estas en-
zimas aceleran la degradaci¶on de diversos componen-
tes de la matriz extracelular como la col¶agena (Wi-
lliams et al, 2004). Ello provoca adelgazamiento del
recubrimiento del ateroma, lo que lo hace m¶ as vulne-
rable a la ruptura. Cabe aclarar que los eventos co-
ronarios agudos se deben con mucho m¶as frecuen-
cia a la ruptura de la placa y la consecuente libe-
raci¶on de su contenido pro-tromb¶otico a la luz arte-
rial, que a otras razones como la obstrucci¶on del °u-
jo por la misma placa o a contracciones arteriales
(provocadas por ejemplo por los componentes del ci-
garro). Tambi¶en existe evidencia que sugiere accio-
nes directas de la PCR sobre la inducci¶on de apop-
tosis en c¶elulas del m¶ usculo liso de las arterias co-
ronarias humanas, lo que tambi¶en las hace m¶ as vul-
nerables (Blaschke et al, 2004). As¶³, las alteracio-
39
nes en la concentraci¶ on de PCR en circulaci¶on es
posible que adem¶ as de re°ejar la vulnerabilidad de
las lesiones aterosclerosas participen en su formaci¶on
y ruptura.
Como si el cuadro no fuera su¯cientemente com-
plicado, se ha sugerido tambi¶en un efecto anti-
in°amatorio de la PCR por su habilidad para preve-
nir la adhesi¶
on de neutr¶ o¯los( c¶elulas del sistema in-
mune polimorfonuclear que responden de manera in-
mediata ante fen¶ omenos de in°amaci¶ on y/o infec-
ci¶
on) al endotelio mediante la disminuci¶ on de la ex-
presi¶on de L-selectina (otra mol¶ecula de adhesi¶on),
de inhibir la generaci¶
on de super¶ oxido por neutr¶o¯-
los y de estimular la s¶³ntesis del antagonista del re-
ceptor de IL-1 (IL-1ra) que contrarresta los efec-
tos pro-in°amatorios de esta interleucina produci-
da por c¶elulas mononucleares.
>Qu¶ e otras funciones tiene la prote¶³na
C reactiva?
Un papel ¯siol¶ ogico fundamental de la PCR es su
participaci¶ on en la eliminaci¶on de materiales aut¶olo-
gos incluyendo a los fosfol¶³pidos oxidados y a las c¶elu-
las apopt¶ oticas. La mayor¶³a de las c¶elulas de la res-
puesta inmune tienen una vida media muy corta, y
millones de c¶elulas apopt¶ oticas requieren ser elimi-
nadas diariamente. El conjunto de las prote¶³nas s¶eri-
cas conocidas como pentraxinas ha sido implicado en
la remoci¶ on de dichas c¶elulas durante procesos in°a-
matorios. En particular, se ha observado que un au-
mento en los niveles s¶ericos de PCR tiene importan-
tes efectos en la fagocitosis de las c¶elulas apopt¶oti-
cas. La PCR participa en este proceso mediante di-
versos mecanismos. En primer lugar, ampli¯ca la ac-
tivaci¶on de la v¶³a cl¶
asica del complemento debido a
su capacidad de unirse a la lisofosfocolina presen-
te en las membranas de las c¶elulas apopt¶ oticas una
vez que ¶estas han presentado alteraciones en su orga-
nizaci¶on. En segundo lugar, inhibe el ensamble de los
componentes terminales del complemento (C5-C9)
atenuando la formaci¶ on del complejo de ataque a la
membrana en la super¯cie de las c¶elulas apopt¶oti-
cas y protegi¶endolas de los procesos de lisis y necro-
sis. Por u¶ltimo opsoniza, es decir recubre, junto con
el componente C3 del complemento, las super¯cies
de las c¶elulas apopt¶ oticas, lo que favorece su fagoci-
tosis por los macr¶ ofagos activados. Todo ello es im-
portante puesto que las c¶elulas apopt¶ oticas inducen
la expresi¶ on de citocinas anti-in°amatorias como la
TGF-¢. En contraste, las c¶elulas necr¶ oticas promue-
ven la s¶³ntesis de citocinas pro-in°amatorias que con-
llevan al desarrollo de respuestas inmunol¶ ogicas ad-
40
quiridas. Por lo tanto, estos mecanismos trabajan en
concierto para llevar a cabo la remoci¶on de c¶elulas
apopt¶oticas en un contexto anti-in°amatorio, man-
teniendo un per¯l de citocinas antagonista a una res-
puesta pro-in°amatoria. Esto explica en gran medi-
da que algunas de¯ciencias en la v¶³a cl¶asica del com-
plemento y de ciertas pentraxinas den lugar a una re-
moci¶on de¯ciente de c¶elulas apopt¶oticas y a un in-
cremento en los procesos de necrosis con caracter¶³sti-
cas similares a una respuesta de tipo autoinmunita-
ria (Gershow et al, 2000).
>Cu¶ ales otros factores modi¯can la concentra-
ci¶on s¶erica de la prote¶³na C reactiva?
Diversas observaciones han sugerido que muchos de
los marcadores in°amatorios (en particular la PCR)
asociados con el riesgo elevado para desarrollar even-
tos coronarios agudos no est¶a promovido u ¶nicamen-
te por procesos in°amatorios infecciosos o por da~ no
tisular. Por ejemplo, un elevado ¶³ndice de masa cor-
poral, el s¶³ndrome de resistencia a la insulina y el
s¶³ndrome metab¶olico en general se asocian frecuen-
temente con niveles de PCR mayores a 10 mg/L
(Chanbers et al, 2001). Esto se debe al hecho de que
los adipocitos son fuente importante para la s¶³nte-
sis de IL-6 y otros factores pro-in°amatorios como
derivados del ¶acido araquid¶onico.
El uso de anticonceptivos orales y sist¶emicos (que in-
volucran a todo el cuerpo u organismo, generaliza-
do)(pero no transd¶ermicos), y la terapia de reem-
plazamiento hormonal post-menopa¶ usica, tambi¶en
est¶
an asociados con un incremento signi¯cativo de
las concentraciones basales de PCR sin ning¶ un sig-
no de da~ no tisular e in°amaci¶on (Cuchman et al,
1999).
Existen otras factores que parecen incrementar los
niveles de PCR circulante, como la enfermedad pe-
riodontal, el tabaco, la ¯brilaci¶on auricular, el consu-
mo de caf¶e y el estr¶es. Por el contrario, se ha observa-
do una disminuci¶on de los niveles s¶ericos de PCR re-
lacionada con la p¶erdida de peso, la ingesta modera-
da de alcohol y el ejercicio.
Es importante reconocer que la respuesta de la PCR
no es espec¶³¯ca y puede ser modi¯cada por diver-
sos factores no relacionados con la enfermedad car-
diovascular. Para que la PCR tenga utilidad real y
e¯ciente como marcador y predictor de riesgo cardio-
vascular, es necesario primero descartar otros proce-
sos que se asocian a un aumento en los valores basa-
les de PCR. En muchos padecimientos, un aumen-
ContactoS 60, 37{41 (2006)
to en los niveles circulantes de PCR re°eja proce-
sos in°amatorios importantes.
La medici¶
on de PCR s¶erica es muy u
¶til pues adem¶as
contribuye a:
1) la b¶usqueda de enfermedades in°amato-
rias reum¶aticas como la artritis reumatoi-
de y la espondilitis anquilosante o bien en en-
fermedades intestinales como la enferme-
dad de Crohn.
2) el seguimiento de la respuesta al tratamiento de
alg¶un proceso in°amatorio o infeccioso, como
por ejemplo una endocarditis bacteriana; y
3) la detecci¶
on de una infecci¶ on simult¶
anea en las
enfermedades caracterizadas por una respuesta
de fase aguda moderada e incluso ausente como
ocurre con aquella infecci¶
on desarrollada duran-
te el lupus eritematoso sist¶emico (Pepys, 2003).
Bibliograf¶³a
1. Blascke, F., Bruemmer, D., Yin, F., Takata, Y.,
Wang, W., Fishbein, M. C., Okura, T., Higa-
ki, J., Graf, K., Fleck, E., Hsueh, W.A., Law,
R. C-Reactive protein induces apoptosis in hu-
man coronary vascular smooth muscle cells. Cir-
culation., 110, pp.579-587, 2004.
2. Chanbers, J. C., Eda, S., Bassett, P., Karim, Y.,
Thompson, S.G., Gallimore, J. R., Pepys, M. B.,
Kooner, J. S. C-reactive protein, insulin resis-
tance, central obesity and coronary heart disea-
se risk in Indian Asians from the United King-
dom compared with European whites. Circula-
tion., 104, pp.145-59, 2001.
3. Cushman, M., Legault, C., Barrett-Connor, E.,
Stefanick, M. L., Kessler, C., Judd, H. L., Sak-
kinen, P. A., Tracy, R. P. E®ect of postmeno-
pausal hormones on in°ammation-sensitive pro-
teins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin
Interventions (PEPI) Study. Circulation.,100,
pp.717-22, 1999.
4. Gershov, D., Kin, S., Brot, N., Elkon, K. B. C-
reactive protein binds to apoptotic cells, pro-
tects the cells from assembly of the terminal
complement components, and sustains an anti-
in°ammatory innate immune response: implica-
tions for systemic autoimmunity. J. Exp. Med.,
192, pp.1353-63, 2000.
Prote¶³na C reactiva. . . Mar¶³a Rashidi Springall del Villar y Rafael Bojalil Parra.
5. Hutchinson, W. L., Koenig, W., Frhlich, M.,
Sund, M., Lowe, G. D. O, Pepys, M. B. Immuno-
radiometric assay of circulating C-reactive pro-
tein: age-related values in the adult general po-
pulation. Clin. Chem.,46, pp.934-8. 2000
6. Jialal, I., Devaraj, S., Venugopal, S. K. C-
reactive protein: risk marker or mediator in at-
herothrombosis? Hypertension., 44, pp.6, 2004.
7. Pepys, M. B. The acute phase response and C-
reactive protein. In: Warrel, D.A, Cos, T.M.,
Firth, J.D., Benz, E.J., Jr, eds. Oxford Text-
book of Medicine, 4th edn. Oxford , Oxford Uni-
versity Press, 2003, pp.150-156.
8. Ridker, P. M. Clinical application of C-reactive
protein for cardiovascular disease detection and
prevention. Circulation., 107,pp. 363-369, 2003.
41
9. Williams, T. N., Zhang, C.X., Game, B. A.,
He, L., Huang, Y. C-reactive protein stimula-
tes MMP-1 expression in U937 histiocytes th-
rough FcgRII and extracellular signal-regulated
kinase pathway: An implication of CRP invol-
vement in plaque destabilization. Arterioscler.
Thromb. Vas.c Biol., 24, pp.61-6, 2004.
10. Zwaka, T. P., Hombach, V., Torzewski, J. C-
reactive protein-mediated low-density lipopro-
tein uptake by macrophages: implications for
atherosclerosis. Circulation. 103, pp. 1194-97,
2001.
cs