Psicología Conductual, del

Detección presintomática Vol.déficit

4, Nºneuropsicológico en la Corea de Huntington: controversias 363
3, 1996, pp. 363-375

DETECCIÓN PRESINTOMÁTICA DEL DÉFICIT

NEUROPSICOLÓGICO EN LA COREA DE HUNTINGTON:
CONTROVERSIAS

Marién Gadea1, Raúl Espert y Javier Chirivella

Universitat de València y Hospital «Dr. Peset», Valencia

Resumen
La Corea de Huntington (CH) es una patología neurodegenerativa que se trans-
mite de forma autosómica dominante y se caracteriza por movimientos muscula-
res anormales e involuntarios (corea) y una demencia progresiva asociada a trastor-
nos emocionales. A pesar de que la demencia global no aparece hasta una fase
más avanzada de la enfermedad, existen controversias acerca del momento en el
que empiezan a manifestarse los déficits cognitivos y datos que apuntan a la po-
sibilidad de que puedan aparecer antes de que lo hagan los problemas motores.
Este artículo presenta una revisión actualizada acerca del funcionamiento
neuropsicológico de los descendientes de pacientes con CH, dado que tienen un
50% de posibilidades de haber heredado el gen responsable de la enfermedad. La
investigación ha tratado de dar respuesta a la cuestión de si los individuos porta-
dores asintomáticos del gen difieren de los no portadores en términos de deterioro
neuropsicológico y, por tanto, de averiguar si este deterioro aparece según un
modelo continuo (lenta y progresivamente antes de recibir el diagnóstico clínico),
o según un modelo discontinuo (apareciendo después de recibirlo). Se examinan
en profundidad los trabajos más destacados hasta el momento en este campo y se
concluye que la pregunta no queda contestada a partir de los datos obtenidos hasta
ahora.
PALABRAS CLAVE: Corea de Huntington, neuropsicología, detección presintomática.

Abstract
Huntington´s disease (HD) is an autosomal dominant, neurodegenerative
pathology that is characterized by involuntary, abnormal movement disorders
(chorea) and a progressive dementia associated with emotional disturbances.
Although a global dementia does not appear until an advanced stage of the disease,
there are controversies about the onset of cognitive deficits, and some evidence
pointing to the possibility that these deficits can manifest themselves before motor
problems. This article presents an updated review about the neuropsychological
performance of patients of HD´s offspring (known as people at risk), given that
they have a 50% chance of having inherited the responsible HD gene. Research

1 Correspondencia: Marién Gadea Domenech. Área de Psicobiología, Facultad de Psicología,

Universitat de València. C/ Blasco Ibáñez, 21, 46010, Valencia.
364 Marién Gadea, Raúl Espert y Javier Chirivella

has tried to answer whether presymptomatic HD carriers differ from their gene-
negative counterparts in terms of neuropsychological impairment and therefore
whether this cognitive decline appears as a continuous model (slowly and
progressively before the diagnosis is given) or as a discontinuous one (manifesting
itself after HD diagnosis). The main studies in this area are carefully considered and
it is concluded that, based on the actual results, the question is not answered.
KEY WORDS: Huntington´s disease, neuropsychology, presymptomatic detection, at
risk.

Introducción

La Corea de Huntington (CH), descrita por primera vez por George Huntington
en 1872, es una patología hereditaria y neurodegenerativa, caracterizada por movi-
mientos musculares anormales e involuntarios (corea) y una demencia progresiva
asociada a cambios de personalidad. La enfermedad se inicia normalmente entre la
tercera y quinta década de la vida, aunque se han documentado casos en la infan-
cia (Byers, Gilles y Fung, 1973) e incluso al final del ciclo vital (Myers, Sax y Schoenfeld,
1985). La progresión de la enfermedad es gradual pero el deterioro es constante y
la muerte del paciente ocurre al cabo de 15 a 20 años tras el inicio de las manifes-
taciones clínicas.
Los cambios neuropatológicos subyacentes a la CH implican una muerte neuronal
prematura y relativamente selectiva en el cuerpo estriado (Beal,1992). Estudios más
detallados muestran que, aunque existe una marcada pérdida neuronal en las pro-
yecciones neuronales del estriado, algunas poblaciones de interneuronas estriatales
permanecen preservadas (Ferrante et al., 1985; Harrington y Kowall,1991). Es más,
las distintas fibras de proyecciones neuronales estriatales parecen degenerar siguiendo
una secuencia temporal particular (Albin, Young y Penny, 1990).
Desde el punto de vista clínico, los pacientes con CH se caracterizan por sufrir
transtornos de tipo motor que empeoran gradualmente, seguidos de alteraciones
emocionales y demencia (Junqué et al., 1987). A pesar de que la demencia global
no aparece hasta una fase más avanzada de la enfermedad, algunos síntomas de
deterioro neuropsicológico pueden estar presentes desde los primeros estadios e
incluso manifestarse antes de que aparezcan los problemas motores (Brandt et al.,
1984). El déficit cognitivo que presentan los pacientes con CH se enmarca dentro
del concepto de «demencia subcortical» (Cummings y Benson, 1984), al igual que
en otras patologías como la enfermedad de Parkinson, la Parálisis Supranuclear Pro-
gresiva o la Esclerosis Múltiple, cuyos déficits son similares a la que nos ocupa. El
patrón de deterioro atribuido a las demencias subcorticales consiste en alteraciones
del habla (disartria), enlentecimiento mental (bradifrenia) y motor, afectación de la
memoria reciente y cambios afectivos, contrastando con una ausencia de manifes-
taciones afaso-apracto-agnósicas (Cummings y Benson, 1984). La Tabla 1 muestra
un listado de las principales áreas cognitivas afectadas en la Corea de Huntington y
las pruebas neuropsicológicas que más se emplean por su conocida sensibilidad al
déficit. Los síntomas cognitivos más comunes incluyen déficits atencionales, proble-
Detección presintomática del déficit neuropsicológico en la Corea de Huntington: controversias 365

Tabla 1.
Principales áreas cognitivas afectadas en la Corea de Huntington y pruebas
neuropsicológicas que reflejan el déficit.
(Modificado de Furtado y Suchowersky, 1995)

Memoria reciente: recuerdo libre de material verbal
y no verbal
California Verbal Learning Test (CVLT)
Test auditivo-verbal de Rey (RAVT)
Wechsler Memory Scale (WMS)
Figura compleja de Rey
Subtest dígitos del WAIS

Procesamiento visuoespacial y visoconstructivo C.I. manipulativo< al C.I. verbal en el WAIS

Subtest Claves del WAIS
Subtest Cubos del WAIS
Figura compleja de Rey
Money Road Map Test of Directional Sense

Funciones frontales: planificación, organización e Test de Clasificación de Cartas de Wisconsin

integración cognitivo-motora (WCST)
Fluencia Verbal de Thurstone (FAS)
Trail Making Test (Forma B)
Torre de Hanoi

mas para el aprendizaje y recuperación de la información, dificultades en la

secuenciación y planificación, así como disfunciones visoespaciales (Brandt, 1991).
La CH se transmite hereditariamente de forma autosómica dominante, con una
penetrancia próxima al 100%, lo cual significa que cada paciente tiene un 50% de
posibilidades de transmitir la enfermedad a su hijo. Es por esto que a los descen-
dientes directos de pacientes con Corea de Huntington se les conoce, en termino-
logía inglesa, como «at risk people», es decir, individuos expuestos al riesgo de
contraer la enfermedad (en este contexto nos referiremos a ellos como grupo de
riesgo o simplemente GR). La investigación en este campo pretende recoger los datos
que existen acerca del funcionamiento neuropsicológico de las personas que con-
forman este grupo de riesgo y establecer su relevancia en el contexto clínico de la
propia Corea de Huntington.
Los estudios revisados parten de una misma hipótesis: la posibilidad de que exis-
tan ciertas alteraciones neuropsicológicas antes de que la corea sea evidente
clínicamente, lo cual implicaría un modelo continuo y progresivo de aparición del
síntoma cognitivo en la CH. Este modelo resultaría congruente con los datos cono-
cidos acerca del desarrollo de la propia enfermedad, ya que existen evidencias de
que el deterioro cognitivo se produce tempranamente dentro del proceso de la CH.
Butters, Sax, Montgomery y Tarlow (1978) detectaron, durante el primer año a par-
tir del inicio de la enfermedad, déficits en los subtests claves e historietas del WAIS
y en la memoria lógica y pares asociados de la Wechsler Memory Scale (WMS). Otros
autores han encontrado alteraciones en el procesamiento visoespacial (Josiassen,
Curry y Mancall, 1983; Moses et al., 1981) y en tareas que requieren una integra-
366 Marién Gadea, Raúl Espert y Javier Chirivella

ción cognitivo-motora (funciones ejecutivas) como el Trail Making Test (forma B), el
Test de Stroop o el Test de Clasificación de Cartas de Wisconsin (WCST) (Bamford et
al., 1995).
Así pues, existen claros indicios de deterioro cognitivo que se manifiestan muy
poco después del diagnóstico, pero la cuestión principal en el contexto presente es
si esos déficits pueden o no ser detectados en aquellas personas que son portado-
res del gen pero que todavía no muestran los síntomas motores clásicos de la enfer-
medad. El interés del tema se refleja en la búsqueda de una batería de tests
neuropsicológicos sensibles al déficit en esa hipotética fase prodrómica o asintomática
donde el deterioro, aunque leve, pudiera ser detectado. De ser así, se podría obte-
ner información valiosa acerca de cómo y a qué nivel empieza a manifestarse el gen
responsable de la CH, además de proporcionar evidencia adicional para el diagnós-
tico presintomático de los miembros de familias afectadas.

Primeros estudios: valoraciones neuropsicológicas en descendientes de

pacientes con Corea de Huntington

Los estudios pioneros en este campo encontraron que los descendientes de pa-
cientes con Corea de Huntington (personas pertenecientes al grupo de riesgo), pre-
sentaban un deterioro cognitivo similar a éstos en tareas visoespaciales (Goodman,
Hall y Terango, 1966; Fedio et al., 1979), coordinación tacto-motora (Baro, 1973),
habilidades visomotoras (Oepen, Mohr y Willmes, 1985), percepción y codificación
de estímulos (Wexler, 1979), memoria verbal (Josiassen, Curry y Mancall, 1983), así
como en ciertos subtests del WAIS (Josiassen et al., 1982; Josiassen, Curry y Mancall,
1983; Catona, Lazzarini y McCormack, 1985). Sin embargo y pese a los datos ob-
tenidos no se obtuvo un patrón claro de deterioro que pudiera servir como marca-
dor predictivo e incluso algunos intentos de replicar los hallazgos fueron infructuo-
sos (Johnson, McSorley y Brandt, 1987; Strauss y Brandt, 1985, 1986). La explica-
ción para estos resultados dispares podría residir en el tipo de diseño utilizado. To-
dos estos estudios realizaron mediciones neuropsicológicas del grupo de riesgo en
su conjunto y las compararon con la actuación del grupo control, observando final-
mente que aquel mostraba una peor ejecución que este último (y similar al grupo
de pacientes CH) en las áreas cognitivas comentadas. Pero la comparación de per-
sonas pertenecientes al grupo de riesgo (GR) en su conjunto con personas control
acarrea un problema fundamental: la imposibilidad de determinar qué fracción de
la muestra GR ha heredado el gen responsable de la Corea de Huntington. Esta
limitación conlleva que las diferencias que pudieran existir entre las personas GR
portadores del gen y el grupo control quedaran oscurecidas al combinar sus datos
con la fracción de personas GR que no ha heredado el gen. Por decirlo de otro
modo, los supuestos trastornos neuropsicológicos que presentarían los portadores
asintomáticos del gen quedarían atenuados por la supuesta normalidad
neuropsicológica de los no portadores, con lo que la comparación de los datos del
grupo de riesgo (GR) en su conjunto tanto frente al grupo control como frente a
pacientes con CH podría ofrecer resultados nulos.
Una metodología alternativa es el seguimiento longitudinal de la muestra, reali-
Detección presintomática del déficit neuropsicológico en la Corea de Huntington: controversias 367

zando sucesivas comparaciones del grupo de riesgo a medida que se divide en per-
sonas que desarrollan la enfermedad y personas que permanecen libres de sínto-
mas. Mediante el uso de este tipo de diseño, más potente que el anterior, los nue-
vos datos aportados por Lyle y Quast (1976) y Lyle y Gottesman (1977; 1979) ofre-
cieron un mayor soporte para la asociación entre los resultados neuropsicológicos
de los tests y el gen responsable de la CH. Estos artículos formaron parte de un
estudio prospectivo que llevó a cabo el seguimiento de 88 miembros de familias
afectadas, durante un periodo de entre 15 y 20 años, llegando a la conclusión de
que las 28 personas que finalmente desarrollaron la enfermedad parecían mostrar
una erosión gradual y previa al inicio de la CH en cuanto a memoria visual y habi-
lidades intelectuales (CI inferior en una desviación típica) con respecto a las perso-
nas que no la desarrollaron. A pesar de lo esperanzador de estos resultados, debe-
mos tener en cuenta que los estudios longitudinales también tienen ciertas limita-
ciones. El riesgo de la mortalidad experimental siempre está presente y aumenta a
medida que lo hace el tiempo de seguimiento de la muestra. En los estudios de Lyle
y Gottesman (1977; 1979), el 50% de la muestra original no pudo ser incluida.
Además, este diseño cuenta con el riesgo añadido de clasificar erróneamente a una
persona en el grupo asintomático, debido a la variabilidad en la edad de inicio de la
enfermedad. Un trabajo de características similares a los comentados, aunque más
reciente, ha sido el de Cala et al. (1990). Los autores llevaron a cabo el seguimiento
de un grupo de 45 personas pertenecientes al grupo de riesgo (50% de probabili-
dades de haber heredado el gen CH) durante un período de 13 años, aplicando
medidas neuropsicológicas (WAIS y batería Halstead-Reitan), fisiológicas (electro-
oculograma y potenciales evocados) y de neuroimagen (TC). Sólo 5 de los indivi-
duos pertenecientes al GR desarrollaron la enfermedad, 3 de los cuales habían
mostrado anormalidades en la TC y 4 de ellos anormalidades en las medidas
electrofisiológicas visuales desde la primera visita. Ninguno de los 45 individuos del
GR presentó un patrón de deterioro neuropsicológico, ni siquiera los pacientes fi-
nalmente afectados por la Corea, por lo que en las conclusiones de este trabajo se
resta utilidad a las medidas neuropsicológicas en el diagnóstico presintomático de la
CH. De este estudio llama la atención que sólo 5 de las 45 personas de la muestra
GR desarrollaran la enfermedad, pero quizás la explicación resida en el rango de
edad de la muestra (entre 14 y 70 años), que incluye estratos de edad demasiado
tempranos o tardíos como para esperar el desarrollo de la enfermedad.

Estudios recientes: uso de técnicas genéticas como diagnóstico preclínico

y valoraciones neuropsicológicas en función del resultado

Los avances en las técnicas de ADN recombinante han permitido salvar el obs-
táculo que suponía la necesidad de verificar cuál de las personas pertenecientes al
grupo de riesgo desarrollaba de hecho la enfermedad. En 1983, el grupo de Gusella
y colaboradores descubrió un marcador en el cromosoma 4 ligado genéticamente al
locus del gen responsable de la Corea de Huntington y desarrolló un test (prueba
G8) que hacía posible el diagnóstico presintomático de la enfermedad. Más recien-
temente se ha logrado identificar el gen en cuestión, conocido como IT15, parte del
368 Marién Gadea, Raúl Espert y Javier Chirivella

cual es una secuencia repetida del triplete Citosina-Adenina-Guanina (CAG), locali-

zada al principio de la porción transcrita del gen (Huntington´s Disease Collaborative
Research Group, 1993). Todos los seres humanos somos portadores de esta secuen-
cia repetida, pero es el número de repeticiones del triplete lo que es significativo: los
personas normales tienen de 11 a 31 repeticiones mientras que los pacientes con
CH tienen 38 o más (MacMillan et. al., 1993). Estos avances permiten un diagnós-
tico predictivo y dan la oportunidad para una comparación directa y precoz entre
aquellas personas pertenecientes al grupo de riesgo (GR) que tienen una probabili-
dad alta (GR+) o baja (GR-) de haber heredado el gen.
El primer estudio que aprovechó las ventajas ofrecidas por esta nueva metodo-
logía fue el de Jason et al. (1988). Los autores aplicaron la prueba G8 a un total de
10 miembros de familias afectadas. Los resultados genéticos permitieron dividir la
muestra en 7 personas de alto riesgo (GR+), cuya probabilidad de haber heredado
el gen era del 92-96%, y 3 personas de bajo riesgo (GR-), que tenían una probabi-
lidad de haber heredado el gen inferior al 4%. Una vez hecho esto se comparó el
desempeño de estas 7 personas con alto riesgo frente a las 3 de bajo riesgo en una
batería de pruebas neuropsicológicas. El grupo de alto riesgo (GR+) mostró
significativamente peores resultados en medidas de memoria visoespacial (Wechsler
Memory Scale y Figura compleja de Rey), funciones frontales (Test de Clasificación
de Cartas de Wisconsin) y habilidades constructivas (discriminación de dos puntos
de Warrington). La inteligencia general, las funciones motoras, la memoria verbal y
el lenguaje parecían estar preservados.
Estos prometedores resultados fueron criticados por Strauss y Brandt (1990),
quienes llegaron a la conclusión de que era prematuro concluir que las diferencias
observadas entre los dos grupos correspondían a la presencia o ausencia del gen de
la CH. Primero, porque la muestra usada por Jason et al. (1988) era muy pequeña
y las diez personas que la componían formaban parte de tres familias, con lo que la
posibilidad de haber encontrado otras influencias genéticas además de las propias
de la enfermedad no podía descartarse. Segundo, porque en aquel trabajo no se
incluía un control para reducir el error tipo I en el análisis de los resultados.
Strauss y Brandt (1990), utilizando también la prueba G8 y obteniendo los mis-
mos rangos de probabilidades, aportaron nuevos datos con una muestra algo más
amplia (12 personas GR+, 15 personas GR- y 15 controles) pero no pudieron con-
firmar los hallazgos de Jason et al. (1988), ya que ninguna de las diferencias entre
los personas GR+ y GR- alcanzó significación estadística Por otra parte, los autores
encontraron diferencias entre las personas del grupo de riesgo en su conjunto y los
controles, asociando el estar expuesto al riesgo de desarrollar la enfermedad con un
menor recuerdo libre en tres listas de palabras y con una puntuación más baja en el
subtest vocabulario del WAIS, y en el Money Road-Map Test of Directional Sense
(una medida espacial que refleja la habilidad para orientar el propio cuerpo con
respecto al exterior). En párrafos anteriores ya se han comentado las limitaciones
metodológicas del uso de comparaciones entre personas del GR en su conjunto y
las del grupo control. Además, existe otra razón añadida por la cual la validez de
estos datos puede quedar cuestionada. Dicha razón es que debemos considerar que
el grupo de personas expuestas al riesgo está sometido a un tipo particular de estrés,
Detección presintomática del déficit neuropsicológico en la Corea de Huntington: controversias 369

derivado no sólo de la posibilidad de desarrollar en el futuro la Corea de Huntington,

sino también de tener a su cargo a un familiar que sufre la enfermedad. Esta situa-
ción puede ser capaz de afectar sus habilidades cognitivas o de crear un nerviosis-
mo adicional en la situación de pase de pruebas neuropsicológicas que pudiera al-
terar los resultados (Blackmore, Simpson y Crawford, 1995). La posible influencia
de los factores ambientales (presión familiar, temor a la enfermedad, etc.) sobre las
funciones cognitivas podría ser la clave para comprender los resultados contradicto-
rios que ofrece la investigación; por ejemplo, para Bylsma, Brandt y Strauss (1992)
ni siquiera existen diferencias entre el grupo de riesgo y los controles en cuanto a la
orientación espacial (comparación de 49 personas del GR y 41 controles sanos en el
Money Road-Map Test of Directional Sense, sin obtener diferencias significativas),
conclusión que tanto Fedio et al. (1979) como Strauss y Brandt (1990) consideraban
válida en sentido opuesto.
Las nuevas aportaciones resultaron descorazonadoras para aquellos que respal-
daban la existencia de una fase prodrómica, pero poco tiempo después Diamond,
White y Myers (1992) presentaron datos analizados de una manera distinta. En su
estudio, tras aplicar la conocida prueba G8, 10 personas del GR+ y 8 del GR- fueron
comparados en varias medidas, incluyendo el WAIS-R, Wechsler Memory Scale
(WMS), Test de Clasificación de Cartas de Wisconsin y Trail Making Test (Formas A
y B). Sólo se encontraron diferencias significativas en el subtest de pares asociados
de la WMS, presentando una actuación inferior el grupo de alto riesgo (GR+). Este
pobre resultado difícilmente podía esgrimirse como evidencia a favor de un deterio-
ro cognitivo presintomático. Sin embargo, el estudio resaltó un hecho destacado
con respecto a sus datos: de las 19 medidas neuropsicológicas aplicadas, el grupo
de bajo riesgo (GR-) obtuvo puntuaciones medias más elevadas en 16, mientras que
el grupo de alto riesgo (GR+) sólo consiguió mayores medias en 3 medidas. La inter-
pretación propuesta por Diamond et al. (1992) fue que, pese a que la diferencia
pueda ser muy sutil, parecía existir cierta «ventaja cognitiva» a favor del grupo de
bajo riesgo (GR-).
Estudios más recientes han tratado el tema con un mayor rigor metodológico,
bien ampliando la muestra, bien aplicando técnicas estadísticas más sofisticadas. En
el trabajo de Blackmore et al. (1995) se compara el rendimiento de 13 personas del
GR+ frente a 17 del GR- en 47 medidas neuropsicológicas, sin encontrar diferencias
significativas. Los autores concluyen que sus datos apoyan a Strauss y Brandt (1990),
ya que no parece existir evidencia para la hipótesis de que se puedan detectar dé-
ficits cognitivos en los portadores asintomáticos del gen. Por otra parte, continúan
los autores, al interpretar sus datos a la manera de Diamond et al. (1992), es decir,
computando el número de medidas neuropsicológicas en las que cada grupo obtie-
ne medias más elevadas, aparece el grupo de bajo riesgo (GR-) con una ventaja en
30 de las 47 medidas y el grupo de alto riesgo (GR+) con ventaja en 13 medidas.
Analizando estas diferencias estadísticamente (prueba X2) se alcanza significación al
nivel 0.001, lo que les lleva a sugerir que los portadores asintomáticos del gen pue-
den mostrar ligeros déficits cognitivos pero que las pruebas neuropsicológicas usa-
das en su estudio no son suficientemente sensibles para observar el deterioro
presintomático.
370 Marién Gadea, Raúl Espert y Javier Chirivella

Giordani et al. (1995) han aportado datos de 8 personas del GR+, 8 del GR-, 8
pacientes CH y 8 controles, midiendo su desempeño en una batería neuropsicológica
(inteligencia, memoria, solución de problemas y habilidades motoras) tres veces a lo
largo de cuatro años. De la bibliografía revisada, este estudio es el único que apro-
vecha las ventajas del uso de las técnicas genéticas y de la metodología longitudinal,
aunque la muestra utilizada resulta excesivamente reducida. Los propios autores
destacan esta limitación cuando ofrecen las conclusiones: no se encuentran diferen-
cias significativas entre los grupos GR+ y GR- en ninguno de los momentos en que
se aplican las pruebas. Una vez más aparece una peor ejecución del grupo de riesgo
en su conjunto frente a los controles, atribuida por los autores a factores familiares
o ambientales, en detrimento de los genéticos. Sin embargo se deja abierta una
duda, considerando que la edad de los grupos estudiados se sitúa por debajo de la
treintena, con la posibilidad de que se manifieste en estas personas un deterioro
cognitivo progresivo a medida que pasen los años y se acerque la edad de inicio
común de la CH.
El trabajo de Foroud et al. (1995) merece destacarse por dos razones. Una, la
amplia muestra que aportan: un total de 380 personas del GR. Dos, el tipo de aná-
lisis genético utilizado. Hemos visto en trabajos anteriores que la prueba G8 ofrece
una probabilidad (muy elevada) acerca de la posibilidad de haber heredado el gen
CH. En el trabajo presente se lleva a cabo la monitorización directa del número de
repeticiones del triplete CAG en el gen IT15 para cada individuo, lo que nos ofrece
su estatus genético exacto. De este modo la muestra queda conformada por 120
personas con 40 o más repeticiones del triplete CAG, considerados como portado-
res del gen IT15 expandido y por lo tanto causante de la enfermedad, y 263 perso-
nas con 31 o menos repeticiones, considerados como no portadores. Como prueba
neuropsicológica se administra el WAIS-R y los resultados son los siguientes: prime-
ro, en todos los subtests del WAIS la puntuación media de los portadores del gen es
inferior a la de los no portadores; segundo, la puntuación en los subtests claves e
historietas alcanza significación estadística a favor de los no portadores; tercero, en
varios subtests se aprecia una correlación inversa entre número de repeticiones del
triplete y la puntuación obtenida en las pruebas, para el grupo de los portadores. La
conclusión apoya la idea de que el déficit en la función cognitiva es una caracterís-
tica temprana en los portadores del gen CH, y además, que el grado de declive
cognitivo es proporcional al número de repeticiones del triplete CAG. Los interesan-
tes resultados que aporta este estudio quedan ligeramente oscurecidos al conside-
rar que en la muestra también se incluyen aquellas personas que presentan déficits
motores «leves» (25-29%) según el examen neurológico (tengamos en cuenta que
los trabajos anteriores sólo utilizaban datos de personas totalmente libres de pro-
blemas motores sospechosos de CH).
Dado que la investigación parece apuntar hacia una marcada heterogeneidad en
cuanto a la función cognitiva dentro del grupo de personas con riesgo, el estudio
de Lundervold y Reinvang (1995) intenta profundizar en el análisis de esta variabi-
lidad neuropsicológica mediante un sofisticado análisis estadístico. La muestra in-
cluye 11 personas del GR+, 18 del GR-, 12 pacientes CH y 8 controles a los que se
les administran las pruebas neuropsicológicas más comunes para el patrón de dete-
Detección presintomática del déficit neuropsicológico en la Corea de Huntington: controversias 371

rioro de la CH. Se aplica la técnica multivariada del análisis de cluster, con lo que se
consigue que el conjunto de la muestra se autoclasifique por grupos en función de
las puntuaciones obtenidas. Con este procedimiento se obtienen tres grupos o
clusters; uno, aquellas personas con un rendimiento normal en las pruebas; dos,
aquellas personas que muestran un deterioro ligero en algunas pruebas y tres, aquellas
personas que presentan un patrón típico de Corea de Huntington en cuanto a su
desempeño neuropsicológico. Una vez hecho esto, sólo queda comparar cómo se
distribuyen cada una de las personas del GR+, del GR-, pacientes con CH y contro-
les con respecto a los clusters. Los resultados muestran que no aparece ninguno de
los pacientes con CH en el cluster de actuación normal, así como ninguno de los
controles en el cluster de actuación típica de CH, sin embargo la variabilidad dentro
de los grupos GR+ y GR- es amplia, sobre todo con respecto al grupo GR+, distri-
buido casi por igual entre los tres clusters. La interpretación que sugieren los auto-
res con respecto a estos datos es que las personas del GR+ representan un grupo de
subtipos más que una única entidad clínica.
En nuestro país, Gómez-Tortosa, del Barrio, Barroso y García Ruiz (1996) han
aportado datos con respecto al déficit en el procesamiento visual en 35 pacientes
con CH y 26 personas del GR. Este estudio, al igual que el de Foroud et al. (1995),
divide la muestra GR en personas portadoras del gen responsable de la Corea (15
personas con más de 39 repeticiones del triplete CAG en el gen IT15 del cromosoma
4) y personas no portadoras (11 personas con menos de 33 repeticiones). Las prue-
bas aplicadas incluyen: Test de cancelación y Test de Bisección de líneas (para eva-
luar atención visual), copia de la Figura Compleja de Rey (habilidades visoconstructivas)
y Hooper Visual Organization Test (una tarea visoperceptiva que exige la integración
visual de una figura fragmentada en una unidad compleja). El trabajo no encuentra
diferencias en ninguno de los tests entre los portadores del gen y los no portadores.
Por su parte, la muestra de pacientes con CH sí presenta una deficiente ejecución
en todas las tareas, aunque sólo el Hooper Visual Organization Test consigue discri-
minar entre los pacientes con CH en fase 1 de la enfermedad y los portadores
asintomáticos del gen. Los autores concluyen que los déficits en el procesamiento
visual se desarrollan junto con otras manifestaciones de la enfermedad y no son
significativos como pruebas para ofrecer un diagnóstico presintomático.

Conclusiones

Como hemos visto, la investigación ha tratado de dar respuesta a la cuestión de

si los individuos portadores del gen responsable de la Corea de Huntington difieren
de los no portadores en términos de deterioro cognitivo. En definitiva se trata de
averiguar si los síntomas cognitivos aparecen según un modelo continuo (lenta y
progresivamente antes del inicio de la Corea clínicamente diagnosticable), o según
un modelo discontinuo (apareciendo claramente junto con el inicio o poco tiempo
después de recibir el diagnóstico). La pregunta no queda contestada a partir de los
datos obtenidos hasta ahora. Queremos señalar que la investigación en el campo
de la neuropatología subyacente a la CH se enfrenta al mismo problema. Algunos
estudios, comparando imágenes obtenidas a través de tomografía por emisión de
372 Marién Gadea, Raúl Espert y Javier Chirivella

positrones (TEP) en personas del GR y de pacientes con CH apoyan la hipótesis de

la discontinuidad, sugiriendo que el hipometabolismo de la glucosa en el estriado
(principal cambio metabólico cerebral en la CH) no se da antes de las manifestacio-
nes clínicas de la enfermedad (Young, Penney y Starosta-Rubinstein, 1987). Por otra
parte, los estudios de Grafton, Mazziota y Pahl (1990; 1992), presentaron evidencia
de que los cambios en el metabolismo cerebral pueden preceder a las anormalida-
des clínicas en personas pertenecientes al grupo con alto riesgo (GR+) de haber
heredado el gen CH, lo que daría apoyo al modelo continuo.
Volviendo a la neuropsicología, resulta interesante el hecho de encontrar repeti-
das veces el dato que refleja un rendimiento más pobre del grupo de personas ex-
puestas al riesgo (GR) en algunas medidas de funcionamiento cognitivo. Esta obser-
vación puede ser la base para la hipótesis de que cualquier transtorno cognitivo
hallado en las personas del GR se deba al inicio temprano de estos síntomas duran-
te el supuesto período prodrómico de la CH. La explicación alternativa, sugerida ya
por varios autores (Blackmore et al., 1995; Giordani et al., 1995) atribuiría estos
trastornos a factores ambientales, teniendo en cuenta que la Corea suele debutar
cuando la persona ya ha formado una familia y sus hijos son relativamente peque-
ños. El hecho de convivir desde la infancia con la enfermedad, añadido al temor a
sufrirla en el futuro, quizá crea un nivel de estrés capaz de alterar el desarrollo inte-
lectual del niño, dificultando tempranamente su correcta educación.
Finalmente, queremos comentar la importancia del tema tratado en este estu-
dio, ya no desde el punto de vista meramente teórico, sino por lo que significa para
el paciente la posibilidad de obtener un diagnóstico preclínico acerca de las posibi-
lidades que tiene de desarrollar la enfermedad, y el tipo de alteraciones que puede
esperar a partir de ese momento. Resulta curioso al respecto el estudio de Copley et
al. (1995), según el cual significativamente más clínicos que pacientes consideran
esencial guardar material escrito acerca del paciente como parte de un protocolo
normalizado de diagnóstico preclínico, mientras que los pacientes consideran esen-
cial el poder contar con 24 horas de asistencia clínica justo tras recibir el resultado
del test. Evidentemente es el paciente el que está más implicado en el problema,
pero no debemos olvidar que nos corresponde a los clínicos ofrecer la información
de un modo adecuado. Concretamente los aspectos neuropsicológicos son impor-
tantes para aquel que se descubre como portador del gen de la Corea de Huntington.
Por eso debemos profundizar más en el conocimiento del tema presente, con el
objeto de poder ofrecer la información más exacta posible y de la manera menos
dolorosa.

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