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Facultad de Ciencias Veterinarias
Universidad Nacional del Litoral
Maestría en Ciencias Veterinarias
Biología Celular y Molecular 2012
Mecanismo de Acción de los
Receptores de Hormonas Esteroides.
Dra. Natalia R. Salvetti
Receptores Nucleares
Hormonas Tiroideas
Ácido Retinóico
Vitamina D
Repaso: transcripción
Regiones de control transcripcional: secuencias del ADN que permiten la
unión de proteínas que regulan el proceso de transcripción, aquí se
incluyen promotores, elementos proximales al promotor y amplificadores.
Sitio de Inicio de la trascripción: lugar en donde la ARN POLII inicia la
trascripción dando origen a la primera base del exón del ARNm que se
esta transcribiendo en sentido 5’ a 3’.
Promotor: secuencia río arriba del inicio de la transcripción donde se une
el complejo de transcripción incluyendo la RNA polimerasa. (TATA box)
5’ 3’
Repaso: transcripción
ADN
Figura 6-16 (parte 1 de 3) Biología molecular de la célula, quinta edición (© Garland Science 2008 y Ediciones Omega 2010)
Figura 6-16 (parte 2 de 3) Biología molecular de la célula, quinta edición (© Garland Science 2008 y Ediciones Omega 2010)
Figura 6-16 (parte 3 de 3) Biología molecular de la célula, quinta edición (© Garland Science 2008 y Ediciones Omega 2010)
Repaso: transcripción
Repaso: transcripción
Ligando Receptor
Estradiol Receptor de Estrógenos (RE)
Progesterona Receptor de Progesterona (RP)
Cortisol Receptor de Glucocorticoides (RG)
Aldosterona Receptor de Mineralocorticoides (RM)
Testosterona y DHT Receptor de Andrógenos (RA)
Vitamina D Receptor de Vit D (VDR)
T3 y T4 Receptor de hormonas tiroideas (TR)
Ácidos Retinoicos 9- Cis Receptor de ácido retinoico (RAR)
Ácidos Retinoicos trans Receptor de retinoide X (RXR)
La superfamilia de los receptores hormonales nucleares
Dominio de unión al ADN (DBD): la estructura del DBD consiste en dos dedos
de zinc formados por cuatro residuos de cisteínas con un átomo de zinc. La
región aminoterminal del dedo de zinc contacta con el surco mayor de la doble
hélice de DNA, constituyendo la caja P. La especificidad de la unión del receptor
a la secuencia del Elemento de Respuesta a Hormona (ERH) del ADN viene
también determinada, en parte por los tres aminoácidos adyacentes al primer
dedo de zinc. El segundo dedo de zinc en la región carboxiterminal también es
necesario para la unión del DNA, ya que mutaciones en esta región generan un
receptor inactivo.
Estructura Molecular de los Receptores de Hormonas Esteroides
Región
AF-1 Bisagra AF-2
Estructura Molecular de los Receptores de Hormonas Esteroides
N Dominio N AF-1
DBD H
Región LBD AF-2 C
Bisagra
Estructura Molecular de los Receptores de Hormonas Esteroides
Clase VI:
Estrógenos Progesterona
Andrógenos
Mineralocorticoides Glucocorticoides
Receptores de Hormonas Esteroides
Ligando Receptor
Estradiol Receptor de Estrógenos (RE)
Progesterona Receptor de Progesterona (RP)
Cortisol Receptor de Glucocorticoides (RG)
Aldosterona Receptor de Mineralocorticoides (RM)
Testosterona y DHT Receptor de Andrógenos (RA)
Receptores de Hormonas Esteroides
Coactivadores. Correpresores.
Correguladores
Remodelación de cromatina
Acetilación y metilación de histonas.
Facilitación del reclutamiento de la maquinaria general de la
transcripción y la activación de Pol II.
Estabilización de los complejos sobre el DNA.
Estabilización del ARNm.
Regulación del recambio de complejos proteicos sobre los
promotores.
Correguladores
C- Actividad de metilasa:
C- Actividad de metilasa:
Además de las marcas sobre las lisinas, también puede existir metilación
sobre las argininas, como es el caso del coactivador metiltransferasa
arginina 1 (PRMT1) que metila la arginina 3 de la histona 4, que es una
marca de cromatina abierta. Otro ejemplo es la metil-transferasa arginina
2 (PRMT2), que interacciona con ERα, activando la transcripción de
genes blanco de E2 y el CARM1 (coactivator associated arginine (R)
methyltransferase).
Co-activadores
F- Adaptadores de splicing:
Aun no está bien dilucidado este mecanismo; sin embargo, se ha sugerido
que proteínas como la helicasa p72 o el coactivador PGC-1, puedan estar
involucradas en este tipo de procesamiento del mRNA en algunos genes
blanco para estrógenos.
Heterodímeros de RXR-VDR
Co-activadores
Coactivadores de la familia p160 (SRC)
Dominios de activación de
la transcripción autónoma:
AD1 y AD2. Estos
interactúan con otros
coactivadores (AD1: CBP,
p300; AD2:CARM1)
Coactivadores de la familia p160 (SRC)
p68 ARN helicasa: interactúa con AF-1 del REα selectivamente (con
ningún otro).
A- Remodelación de cromatina:
Los correpresores compiten con los coactivadores por los sitios de unión
en los RN. Ejemplos claros de competencia directa son REA y SHP que
compiten con los coactivadores SRC-1 y TIF-2, respectivamente. RIP140
y TIF2 han mostrado competencia por la unión a c-Jun y a ERα, para
modular la actividad transcripcional E2-dependiente por medio de AP-1.
Otro ejemplo es el del correpresor erbB2, que se expresa en ausencia de
estrógenos o en presencia de antiestrógenos, el cual secuestra a SRC-1
Co-represores
D- Procesamiento de RNA:
Una medida para evitar que RN actúe sobre su gen blanco, es evitar la
entrada de este al núcleo, tal es el caso del corregulador MTA1s, que
secuestra al ERα antes de su translocación al núcleo.
Co-represores
G- Otros mecanismos:
Mecanismo No Genómico: P
TF
Acciones mediadas por los RE asociados a la
membrana.
Receptores
de
Estrógenos
Receptores de Estrógenos
ERβ ERα
Muchas Gracias!