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microorganismos
Revisar
Mecanismos de Inhibición de Quorum Sensing como Alternativa
para el Control deE. coliySalmonela
Esmeralda Escobar-Muciño1, Margarita MP Arenas-Hernandez1,* y M. Lorena Luna-Guevara2,*
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Citación:Escobar-Muciño, E.; Arenas-
Hernández, MMP; Luna-Guevara, ML
Mecanismos de Inhibición de
Quorum Sensing como Alternativa
para el Control deE. coli ySalmonela.
microorganismos2022, 10, 884.
https://doi.org/10.3390/
microorganismos10050884
Editores académicos: Natalia
Cruz-Martins y Cmilia F.
Rodrigues
Recibido: 25 febrero 2022
Aceptado: 10 abril 2022
Publicado: 23 abril 2022
Nota del editor:MDPI se mantiene neutral
con respecto a reclamos jurisdiccionales en
mapas publicados y afiliaciones
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Derechos de autor:© 2022 por los
autores. Licenciatario MDPI, Basilea,
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acceso abierto distribuido bajo los
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(https:// creativecommons.org/
licenses/by/ 4.0/).
micrófono oorganismos2022,10, 884. https://doi.org/10.3390/microorganisms10050884
1 Posgrado en Microbiologíaia, Centro de Investigaciónon en Ciencias Microbiologicas, Instituto de Ciencias,
Benemmirita universidad autonombre de Puebla, Ciudad Universitaria, Puebla CP 72570, Pue, México;
esmeeem2014@gmail.com
2 Colegioio de ingenieroia en Alimentos, Facultad de Ingenieríaiun quimica, benemémirita universidad autonombre
de Puebla, Ciudad Universitaria, Puebla CP 72570, Pue, Mexico
* Correspondencia: margarita.arenas@correo.buap.mx (MMPA-H.); maria.luna@correo.buap.mx (MLL-G.); Tel.:
+52-(222)-191-06-00 (MMPA-H.); +52-(222)-352-31-25 (MLL-G.)
Abstracto:La detección de quórum (QS) es un proceso de comunicación célula a célula para bacterias comoE. coliy
Salmonelaque causan enfermedades transmitidas por alimentos, con la producción, liberación y detección de moléculas
autoinductoras (IA) que participan en la regulación de genes de virulencia. Todas estas proteínas son útiles para
coordinar el comportamiento colectivo, la expresión de factores de virulencia y la patogenicidad de las bacterias Gram
negativas. En este trabajo revisamos las moléculas inhibidoras naturales o sintéticas de QS que inactivan el autoinductor
y bloquean las proteínas reguladoras de QS enE. coliySalmonela. Además, describimos los mecanismos de los
inhibidores de QS (QSI) que actúan como inhibidores competitivos, siendo una herramienta útil para prevenir la
expresión de genes de virulencia a través de la regulación a la baja de las vías de producción de AI-2 y la interrupción de
la captación de señales. Además, demostramos que los QSI tienen una actividad reguladora negativa de genes
relacionados con la formación de biopelículas bacterianas en artefactos clínicos, lo que confirma el potencial terapéutico
de los QSI en el control de patógenos infecciosos. Finalmente, discutimos la resistencia a los QSI, el diseño de los QSI de
próxima generación y cómo se pueden aprovechar estas moléculas para proporcionar una nueva terapia antivirulencia
para combatir enfermedades causadas porE. colioSalmonela.
Palabras clave:Bacterias Gram-negativo; la detección de quórum; QSI; Resistencia QSI
1. Introducción
La detección de quórum (QS) es un proceso de comunicación célula a célula para bacterias comoE.
coli ySalmonelaque causan enfermedades transmitidas por los alimentos, que consiste en la producción,
liberación y detección de moléculas señalizadoras conocidas como autoinductores (IA) que tienen lugar
en respuesta a cambios en la densidad de población bacteriana. Una mayor concentración local de IA
provoca cambios en la expresión génica bacteriana. Estos eventos coordinados permiten que los
microorganismos respondan al ambiente bacteriano, promoviendo su adaptación y asegurando su
supervivencia.1]. Además, se ha introducido un concepto relativamente nuevo de QS, "socio-
microbiología", para explicar algunas asociaciones cooperativas entre bacterias, mientras que otras son
antagónicas, lo que da como resultado comportamientos complejos.2,3]. Hay informes de nuevas
moléculas autoinductoras y receptores QS, junto con varias formas de interrumpir e inhibir las vías de
señalización para controlar los patógenos bacterianos.2–4].
Entre las bacterias asociadas con las enfermedades transmitidas por los alimentos se encuentranListeria monocytogenes,
E. coli,Shigela,Salmonela, yEstafilococo; sin embargo,SalmonelayE. colise han asociado con un
aumento de los brotes debido al consumo de vegetales crudos contaminados [5]. Estas
bacterias son clínicamente relevantes y multirresistentes y han causado varios casos de
enfermedades extraintestinales.6]. Varios de los mecanismos de patogenicidad de
E. coliySalmonelaentérica subsp.entérica, ser Enteritidis y Typhimurium, están relacionados con QS
[7,8].
https://www.mdpi.com/journal/microorganisms
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PatógenoE. coliLas bacterias poseen cinco sistemas QS principales, clasificados como (i)
señalización AI-2 producida por la enzima LuxS, (ii) señalización SdiA (supresor de la división/inhibición
celular), un regulador transcripcional del receptor homólogo LuxR para la lactona homoserina, (iii) ) la vía
de señalización AI-3/epinefrina/norepinefrina implicada en la comunicación huésped-bacteria, (iv)
señalización de indol, mediada por el indol efector autoproducido, y (v) señalización del factor de muerte
extracelular (EDF), transmitida por un auto- péptido producido que desencadena la activación de los
sistemas toxina-antitoxina.9]. En general, QS enE. coliparticipa en la regulación de genes de virulencia
relacionados con la producción de biopelículas, la movilidad, el sistema de secreción tipo III (T3SS), la
toxicidad y la producción de curli [10]. QS enSalmonelaespecie está involucrada en la regulación de la isla
de patogenicidad SPI-1 (el fenotipo de invasión), la expresión de los genes flagelares, lapefI-srgCoperón
plásmido que regula los genesrck(resistencia a la destrucción del complemento), ysrgE(gen E regulado
por sdiA) que codifica de forma independiente una proteína de membrana externa RcK T3SS-1, que está
implicada en el mecanismo de invasión de la cremallera y una proteína efectora dependiente de T3SS-1
de función desconocida, respectivamente.11–13].
Durante más de 20 años, ha habido informes de una gran cantidad de inhibidores de
detección de quórum (QSI) como los derivados QSI sintetizados químicamente de furanona
halogenada, un compuesto obtenido de algas rojas.delisea pulchra, que inicialmente se probó en
patógenos comoVibriónyPseudomonas. Se ha encontrado que una fuerte inhibición del
mecanismo QS previene la transcripción de genes de virulencia y la síntesis de autoinductores a
través de la unión de furanona con el regulador transcripcional QS.14,15]. Proctor et al., en 2020,
reportaron que algunas furanonas halogenadas actúan como antagonistas del QS y han sido
estudiadas por su capacidad de inhibir el QS de bacterias Gram negativas. Además, los estudios
cristalográficos y de acoplamiento molecular se han utilizado para el descubrimiento de varias
moléculas QSI.dieciséis,17]. En todos los estudios, la capacidad de los QSI para atenuar varios
microorganismos patógenos, incluidosE. coliySalmonela, ha sido destacado [18–20].
Además, se ha desarrollado y obtenido mediante fases de investigación in vitro e in vivo
una familia diversa de QSI derivados de moléculas QS, como la acil-homoserina lactona (AHL),
AI-2 y AI-3.10,21–24]. En este trabajo se consideraron los estudios realizados sobre los QSI en
un periodo de 2005 a 2021.
También se cree que los QSI se dirigen a la señalización de células bacterianas y a las actividades
coordinadas necesarias para las infecciones. Las terapias QSI que bloquean el QS bacteriano pueden
cegar a los patógenos en lugar de matarlos. Por lo tanto, la terapia QSI se puede usar para el tratamiento
y provoca una presión menos selectiva para crear microbios resistentes.25]. Como se puede observar, el
estudio de los posibles mecanismos de evolución de estos patógenos es importante para determinar la
resistencia bacteriana a QSIs. Además, el estado de los QSI aún se encuentra en su fase de investigación;
Las compañías farmacéuticas actualmente están desarrollando investigaciones para las aplicaciones de
QSI para la posterior aprobación de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) [26]. Los
estudios actuales mencionan la estrategia de combinar antibióticos con QSI, observando así efectos
sinérgicos con antimicrobianos en bacterias modelo comoP. aeruginosayB. cenocepacia. En otra
investigación, se ha incrementado la susceptibilidad a ciertos antibióticos como la tobramicina
suministrada con QSI en microorganismos resistentes y tolerantes comoP. aeuroginosa[27]. También se
ha observado que el uso de QSI con extractos de ajo mejora sus propiedades antiinflamatorias y
antimicrobianas, mientras que el uso de QSI con carbonatos evita la formación de biofilm en los dientes [
28].
En este trabajo, revisamos los tipos y mecanismos de acción de los QSI, las estrategias utilizadas
para su estudio, discutimos cómo se pueden aprovechar estas moléculas para proporcionar una nueva
terapia antivirulenta contra patógenos bacterianos comoE. coliySalmonela, y termine describiendo
limitaciones como la resistencia a los QSI y prospectos.

2. El sistema QS basado en Autoinducer-2 (AI-2) enE. coliySalmonelaspp.

La biosíntesis de AI-2 ocurre a través del ciclo de activación de metilo (CAM), en el que
participan varias enzimas, incluida AI-2 sintasa (LuxS), que está codificada por elluxS gene. El
sustrato de LuxS es S-ribosil homocisteína (SRH), que LuxS utiliza para producir homocisteína
y DPD (4,5-dihidroxil-2,3-pentanodiona), que puede ser espontáneo.
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ciclado taneosamente para formar AI-2 como producto final (Figura1A) [10]. AI-2 es
sintetizado por el 5′-enzima metiltioadenosina/S-adenosilhomocisteína nucleosidasa
(Pfs), según su función en el ciclo de activación de metilo (CAM) en la síntesis de AI-2; la
función principal de Pfs es catalizar la escisión irreversible del enlace glucosídico en
ambos 5′-metiltioadenosina (MTA) y S-anhidro ribosil-L-homocisteína (SAH) a adenina y la
correspondiente tioribosa, 5′-metiltioribosa y S-ribosilhomocisteína, respectivamente
(Figura1A, paso 1) [29].
La importación de AI-2 enE. coliyS. typhimuriumocurre a través de un complejo proteico
(LsrACDBEFG), que muestra homología con algunos transportadores de azúcar Gram-
negativos.30]. El mecanismo de señalización se basa en la unión del AI-2 al receptor de la
proteína periplásmica LsrB, iniciando el transporte intracelular del AI-2 a través de dos
proteínas transmembrana (LsrC y LsrD) y una proteína ATPasa (LsrA), que aportan la energía
necesaria para el transporte de AI-2 al citoplasma en la célula bacteriana. En el citoplasma, la
proteína quinasa LsrK fosforila la molécula AI-2, convirtiéndola en AI-2-P.10]. En ausencia de
AI-2-P, la expresión de lalsrACDBEFGEl operón es reprimido por la proteína reguladora LsrR.
Además, la función de AI-2-P es capturar la proteína reguladora LsrR del sitio del promotor
para formar un complejo con LsrR-AI-2-P, provocando la desrepresión de la lsrACDBEFG
operón Finalmente, el papel de LsrR es regular y controlar la expresión de la proteína
reguladora LsrR y varios genes en respuesta a AI-2-P.10,31].
Posteriormente, el ciclo del AI-2 se cierra con la participación de tres proteínas
degradantes (LsrE, LsrF y LsrG) que impiden la acumulación de AI-2-P, convirtiéndolo en 3,4,4-
trihidroxi-2-pentanona- 5-P (P-TPO), y finalmente degradarlo a fosfoglicerato y otras
moléculas pequeñas producidas en concentraciones más bajas [32]. Cifra1B muestra el papel
de LsrR como proteína represora transcripcional (forma tetramérica) y el papel de AI-2-P
cuando se une a la proteína reguladora transcripcional LsrR (forma dimérica).
Posteriormente, la ARN polimerasa se coloca y se ensambla en el sitio del promotor indicado
por ellsrbox, propiciando la activación del operónlsrACDBEFG, la producción de biofilm, la
movilidad, la activación del sistema de secreción tipo III y la producción de curli enE. coliy
Salmonelaespecies [10,33].

Figura 1.continuación.
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Figura 1.modelo QS enE. coliySalmonelasp. (A) El mecanismo de QS se basa en AI-2. (B) El papel de
LsrR-AI-2-P como regulador transcripcional de lalsrACDBEFGoperón y ellsrKylsrR genes Para más
detalles, mire el texto. Las cifras se basaron en información de [34–36].

3. Inhibición de Quorum Sensing

Existen diferentes estrategias para silenciar o inhibir el QS bacteriano, como (i) la inhibición
de la biosíntesis de AI en bacterias Gram-negativas al bloquear la AI-2 sintasa, (ii) la degradación
de la señal QS en el entorno extracelular por las enzimas Quorum-Quenching (QQ) como AHL-
lactonasa, oxidorreductasa y acilasas, (iii) bloqueo del receptor o interferencia con el complejo AI/
receptor, (iv) atenuación de la señal QS debido a la formación de un complejo entre AI y los
polímeros de impresión molecular (IMP), o ( v) degradación de enzimas que interfieren con la
comunicación célula-célula, lo que conduce al control activo de la concentración o disponibilidad
de AI-2 [37–41].

4. Tipos de inhibidores de QS
Los QSI son ligandos naturales o artificiales que se unen a los reguladores de QS; estas
moléculas pueden ser agonistas puros o débiles, que compiten efectivamente con las moléculas
autoinductoras al unirse con la proteína reguladora transcripcional de QS.42]. Investigaciones
recientes estuvieron relacionadas con el desarrollo de inhibidores sintéticos involucrados en la
producción, percepción y respuesta a AI-2, y la interacción con las proteínas reguladoras LuxS,
LsrB, LsrR, QscE y SdiA. Específicamente, estudios con reguladores transcripcionales LsrR y SdiA de
E. coli ySalmonelaha sido reportado [43,44].

4.1. Inhibidores Naturales

Se han encontrado inhibidores importantes a partir del uso de biosensores bacterianos

y técnicas moleculares. Las principales fuentes de estos QSI son algunos extractos de frutas
(moras, arándanos, extractos de vainilla y cítricos), hierbas (romero y cúrcuma), aceites de
especias (ajo, clavo y canela) y compuestos fenólicos de plantas. Estos últimos compuestos
incluyen benzoatos, fenilpropanoides, estilbenos, flavonoides, galotaninos,
proantocianidinas, cumarinas y terpenos (monoterpenos, diterpenos, triterpenos y
sesquiterpenos) [45–47]. Algunos QSI naturales enE. coliySalmonelalas especies se describen
en la Tabla1.
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Tabla 1.Inhibidores naturales de QS enE. coliySalmonela.

Efecto sobre QS-Regulado in vitro/in vivo

QSI natural Microorganismo Referencia
Proceso Experimentos

Extracto de semilla de uva E. coli(STEC), Reduce la producción del

Reducción de la actividad de la IA E. coli(VTEC), y flagelo e inhibe la producción in vitro [8,41,48]
y síntesis E. coli(EAEC) de la toxina Shiga
Supresión de hemolisina,
efecto sobre el enjambre de
Extractos demeliá dubialadrar E. coli(ECEH) in vitro [37]
tipo movilidad, y previene el
formación de biopelícula

Timol-carvacrol-quimiotipo
(I y II) aceites de Previene la formación
E. coli In vivo: línea celular VERO [49]
Lippia origanoidesy de biopelícula
timo vulgarisaceite
Extractos de brócoli, albahaca, Reduce la síntesis de AI-2, con
orégano, tomillo, romero, E. coli(ECEH) efectos sobre el enjambre de in vitro [47,50,51]
jengibre y cúrcuma tipo movilidad y la virulencia

Punicalagina de un componente Efecto sobre la movilidad In vivo: colon humano

S.enteritidis [52]
de cáscara de granada tipo natación y enjambre línea celular HT-29

Impide la movilidad y
Anís estrellado S. typhimurium in vitro [53]
formación de biopelículas

Ácidos orgánicos: ácido acético, S. typhimuriumy Disminuye la producción de AI-2 y

in vitro [18,19]
ácido cítrico y ácido láctico E. coli la formación de biopelículas

Zumo de pomelo/furocumarina S. typhimurium Inhibición de la actividad AI-2 in vitro [54]

4.2. inhibidores sintéticos

Los inhibidores sintéticos se reconocen como una estrategia alternativa y atractiva para las
prácticas de control bacteriano aplicadas en entornos industriales. En lugar de eliminar las bacterias con
desinfectantes convencionales, el bloqueo de la comunicación célula-célula podría inhibir la expresión de
fenotipos de virulencia, con una menor probabilidad de desarrollo de resistencia.55]. Varios QSI
sintéticos y sus efectos sobre las infecciones bacterianas se enumeran en la Tabla2; algunos inhibenE.
coli ySalmonelaal bloquear los reguladores QS como LsrR, SdiA y QseC [10,21,40,56–60].

Tabla 2.Inhibidores QS sintéticos enE. colipatogrupos.

Efecto en QS in vitro/in vivo

QSI sintético Microorganismo Referencia
Proceso Regulado Experimentos

Reduce la virulencia y
previene la formación de In vitro e in vivo:
Inhibidor de tiofeno (TF101) E. coli [10]
biopelículas, la citotoxicidad y Línea celular Caco-2
la expresión defimHylsrB
In vivo: tejidos de ratón de
furanona E. coli Previene la síntesis de AI-2 pulmón, hígado, bazo y [57]
riñón línea celular C57BL/6

Cinnamomum verumladrar
E. coli Previene la formación
aceite esencial o combinación in vitro [56,58]
(resistente a múltiples fármacos) de biopelícula
con piperacilina
Reduce la virulencia, previene
Quitosano E. coli(UPEC) la formación de biofilm y in vitro [59]
reduce la movilidad

Disminuye la toxicidad y In vivo: riñón

Éster de ácido fructosa-furoico E. coli(UPEC) [40]
producción de biopelículas línea celular carcinoma A498
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Tabla 2.continuación

Efecto en QS in vitro/in vivo

QSI sintético Microorganismo Referencia
Proceso Regulado Experimentos

Reduce la síntesis de AI-2,

efecto sobre la natación y el
enjambre de tipo movilidad,
Nanoemulsión de limoneno E. coli(ECEH) En vivo [56]
y supresión de curli y
el polimero extracelular
sustancia (EPS)
N-fenil-4-fenilamino- Inhibición de QseC mediada
E. coli(ECEH) y In vivo: cepa de ratones
tioxomentilo activación de la virulencia [21]
S. typhimurium 129×1/SvJ
aminobencenosulfonamida la expresion genica

5. Mecanismos de inhibición QS
Ambos paraE. coliySalmonelaspp., la estrategia antivirulencia propuesta consiste en la
interferencia con QS a través de diferentes medios, como la búsqueda y diseño de QSI que
bloquean la síntesis de AI-2, la proteína receptora LsrB, el represor transcripcional de QS (LsrR) , o
el regulador solo LuxR (SdiA) [10,22,43,45,60]. Los mecanismos de inhibición de QS más estudiados
se describen a continuación.

5.1. Inhibición de la síntesis de AI-2

Bloqueando las principales enzimas de la vía de síntesis de AI-2, metiltransferasa y 5′
-metiltioadenosina, se ha logrado mediante el uso de inhibidores de moléculas
intermediarias del ciclo de la vía de activación de metilo: por ejemplo, S-anhidro ribosil-
Lhomocisteína (SAH) y S-homoribosil-L-cisteína (SRC). De esta forma, se han reportado
algunos inhibidores de la enzima Pfs [39,45].
La interacción entre AI-2-P y la proteína reguladora LsrR se describe mediante acoplamiento
molecular enE. coli, donde también se muestran las interacciones de los puentes de hidrógeno de
los aminoácidos del sitio catalítico de LsrR (PDB: 4L51) y el ligando natural (Figura2A). Las
principales interacciones entre AI-2-P y LsrR se encuentran en el anillo de ciclopentano de AI-2, que
interactúa con los aminoácidos Gly 209, Asp 243 y Leu 245 de LsrR. El PO−2grupo de AI-2-P puede
interactuar
4 con los aminoácidos Lys 288, Ala 127, Thr 220 y Glu 126 de LsrR (Figura2B) [39]. Por otro
lado, utilizando estudios de acoplamiento molecular y herramientas bioinformáticas, podemos
representar las interacciones del inhibidor sintético 2S-2,3,3-trihidroxi-4-isopentil dihidrógeno
fosfato (D5P) (PDB: 4L4Z) con los aminoácidos Glu 126, Thr 220, Lys 288, Ala 127 y Asp 243 de LsrR
(Figura2CD). Mientras tanto, la interacción de otro inhibidor sintético, 2S-2,3,3-trihidroxi-6-metil-4-
oxoheptil dihidrógeno fosfato (D8P), con LsrR (PDB: 4L50) involucra a los aminoácidos Ala 127, Lys
288, Glu 126 , Thr 220, Asp 243 y Phe 124 (Figura2E, F) [39]. De esta manera, los QSI simulan la
competencia con la molécula de señalización para la unión al receptor [39]. Esto demuestra que el
uso del acoplamiento molecular es una herramienta para la selección in silico y la validación
experimental de fármacos aprobados por la FDA como agentes detectores de quórum.26].

5.2. Inhibidores del Sistema QS Incompleto

Los inhibidores de la transcripción de la proteína reguladora SdiA enE. coliySalmonela
especies atenúan la expresión de factores de virulencia al bloquear la unión de AHL al
regulador transcripcional SdiA (Figura3A,B). Un ejemplo detallado de la interacción del
ligando natural C8-AHL con los aminoácidos Ser 43, Tyr 63, Trp 67 y Asp 80 de SdiA (PDB:
AY17) se describe enE. coli. Por su parte, el inhibidor 7-(1-bromoetil)-3,3- dimetil-biciclo [4.1.0]
heptan-2-ona (BL39R1) interactúa a través de puentes de hidrógeno con diferentes
aminoácidos SdiA (Phe 63, Tyr 75, Tyr 67 , y Val 86) (Figura3CD). Además, la interacción del
inhibidor fructosa-éster de ácido furoico con los aminoácidos Ser 43, Tyr 63, Trp 67, Tyr 71 y
Asp 80 de la proteína reguladora de SdiA mostró una interacción π-π con Trp 95, al igual que
observarse en la figura3E, F [37,38,40].
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(C) (D)

(mi) (F)
Figura 2.Acoplamiento molecular de QSI enE. coli. (A) Represor transcripcional LsrR en las interacciones
con A1-2-P en el modelo de cinta. (B) Interacciones de los aminoácidos representativos del regulador
LsrR con los grupos funcionales de AI-2. (C,mi) Interacciones de LsrR con los inhibidores D5P y D8P,
respectivamente. (D,F) Interacciones de los aminoácidos representativos del regulador LsrR con los
grupos funcionales de los inhibidores. Las imágenes fueron reproducidas del estudio de Ha et al. (2014)
usando el PDB, luego reproducido en el software PyMOL (TM) versión 2.3.4 [39].

(A) (B)

Figura 3.continuación.
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(C) (D)

(mi) (F)
Figura 3.Acoplamiento molecular de QSI en SdiA. (A) regulador de la proteína SdiA y C8-AHL, representado por
el modelo de cinta. (B) Interacciones moleculares de los aminoácidos pertenecientes al regulador SdiA y del
regulador con los grupos funcionales del C8-Autoinductor AHL. (C,mi) Interacciones de SdiA con los inhibidores
BL39R1 y éster de ácido furoico-fructosa, representadas por el modelo de cinta. (D,F) Interacciones de los
aminoácidos representativos del regulador SdiA y los grupos funcionales de los inhibidores BL39R1 y éster de
ácido furoico-fructosa. Las representaciones se obtuvieron de datos PDB revisados en 2020, luego se
reprodujeron en el software PyMOL (TM) versión 2.3.4, o se adaptaron de diferentes estudios de acoplamiento
molecular [37,38,40].

6. Estrategias Utilizadas para el Estudio de QSIs

Ciertas metodologías utilizadas para analizar los QSI son las siguientes: (1) El estudio de genes
homólogos LuxI/R que participan en el QS deE. coliySalmonela, (2) purificación de extractos naturales o
diseño de bibliotecas de sintéticos QSI, (3) uso de biosensores QS para detectar posibles inhibidores de
moléculas autoinductoras, (4) determinación de la concentración inhibidora promedio (IC50) con
compuestos anti-QS (orgánicos o sintéticos), (5) observaciones sobre la inhibición de algunos fenotipos
relacionados con la virulencia en bacterias patógenas, (6) confirmación del efecto in vitro de QSI a través
de la clonación del regulador transcripcional de QS en una bacteria modelo, y (7) uso de acoplamiento
molecular para el análisis de posibles mecanismos de inhibición de QS, a través de la interacción de los
compuestos orgánicos o sintéticos con el regulador transcripcional o represor de QS. Estas herramientas
nos permiten comprender los mecanismos de inhibición del QS y, posteriormente, proponer terapias
anti-QS [61–sesenta y cinco].

7. Estudios de usos de QSI

Actualmente, la FDA ha aprobado varios inhibidores que se han utilizado como agentes
antivirulentos dirigidos al sistema de detección QS de patógenos bacterianos.66]. Algunos
inhibidores también han sido aprobados con actividad farmacológica para su uso en ensayos
clínicos in vitro, mediante la detección de biosensores en experimentos silico e in vivo en un
modelo de ratón.26,67,68].
Los QSI representan una nueva generación de agentes antimicrobianos con aplicaciones
en medicina humana y veterinaria, agricultura, acuicultura y biotecnología. Varios QSI son
producidos por compañías como QSI Pharma A/S, LEO Pharma microbia y 4SC AG,
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todos ellos interesados en desarrollar moléculas anti-QS [45,69,70]. Los estudios se centran en
inhibir la comunicación entre bacterias y reducir la patogénesis bacteriana. Los resultados son
muy prometedores y estas moléculas pueden sintetizarse industrialmente [41].
Hay pocos estudios enE. coliySalmonelasp. sobre la acción de los QSI sobre la
participación de las proteínas LsrB, LsrR y SdiA. Sin embargo, el inhibidor sintético conocido
como tiofenona (TF101) es un buen inhibidor competitivo de AI-2 que antagoniza la proteína
receptora de AI-2 (LsrB); esta relación ha sido verificada por estudios in silico [10,37,44].
Otros estudios de inhibición de QS mediante modelos in vivo realizados conCaenorhabditis elegans
yGalleria mellonellahan permitido la exploración de la actividad inhibitoria del hidrato de baicalina,
cinamaldehído, hamamelitanina, tobramicina, vancomicina y clindamicina, lo que provoca una
disminución en la formación de biopelícula, mejora la sensibilidad de los patógenos Gram-negativos a los
antibióticos y aumenta la tasa de supervivencia del huésped después de la infección [22]. Otros estudios
han confirmado que los inhibidores sintéticos como los derivados de furanona tienen actividades
farmacológicas útiles como agentes antiinflamatorios, anticancerígenos y antimicrobianos que son
efectivos en la reducción de la vía de síntesis de AI-2 y para la formación de biopelículas bacterianas en
modelos animales. [64,71,72]. Rui et al., en 2012, reportaron que el inhibidor (4S, 5R)-DHD presentó
actividad biológica a bajas concentraciones, mostrando un fuerte efecto antagónico con el receptor LsrR
deE. coli, concluyendo que el uso de este inhibidor es una nueva forma de manipular el QS. Además, los
tipos de furanona QSI se han utilizado en diferentes materiales médicos como catéteres, revestimientos,
catéteres urinarios y dispositivos médicos para la inhibición de QS bacteriano.67,73]. Un ejemplo es la
furanona, que se utiliza en combinación con otros compuestos para catéteres revestidos, siendo eficaz
contra bacterias patógenas y controlando la infección durante dos meses [74]. En casos específicos de
uropatógenos
E. coli(UPEC), el uso de furanona disminuye el establecimiento de infecciones del tracto urinario
asociadas al catéter, lo que puede ser considerado para futuras investigaciones sobre el diseño de
nuevos fármacos basados en la estructura de furanona para su evaluación como agentes de
recubrimiento de catéter anti-biopelícula en combinación con otros inhibidores naturales, para probar el
efecto sinérgico y evaluar la activación e inactivación de genes regulados por QS [75]. Para elSalmonela
género, los microbiólogos de alimentos han considerado el uso de QSI como furanona y derivados para
inhibir la virulencia relacionada con QS; se ha demostrado durante la experimentación in vitro que existe
un efecto decreciente sobre el biofilm, algunos factores de virulencia y la producción de AI-2 [76]. Estos
resultados son de interés para la industria alimentaria para resolver la contaminación de superficies en
contacto con alimentos, como mesas, utensilios de cocina, paredes, pisos y maquinaria, destacando las
posibles aplicaciones de los QSI en la formulación de desinfectantes que ayuden a preservar la salud
humana [77,78].
En otros casos, se ha demostrado resistencia a ciertos QSI naturales o sintéticos en cepas Gram
negativas mediante la adaptación de cepas bacterianas, activando mecanismos de resistencia y
promoviendo la transferencia conjugativa y la mutación. Este efecto ha sido confirmado en algunos QSI,
facilitando la transferencia conjugativa del plásmido RP4, lograda al unirse con la proteína SdiA para
regular la expresión del pilus y al interactuar con la proteína LsrR para aumentar la expresión del gen
SOS e inducir la mutación del gen.75,79,80]. Además, se han propuesto ciertos compuestos como QSIs
que pueden influir en la expresión de genes de virulencia actuando como compuestos miméticos a las
moléculas autoinductoras, provocando un efecto contrario a la inhibición de los mecanismos QS. Las
consecuencias son influir o desencadenar enfermedades gastrointestinales o infecciones urinarias en
pacientes susceptibles [75].
Al mismo tiempo, se han realizado muchos estudios in vitro sobre QSI en varias líneas
celulares como Caco-2, línea celular de carcinoma de riñón A498 y línea celular de colon humano
HT-29, y en modelos animales como ratones (tejidos de pulmón , hígado, bazo y riñón línea celular
C57BL/6), con buenos resultados en el bloqueo del mecanismo QS [10,40,52,57]. Los estudios en
líneas celulares ayudan a evaluar el efecto de un QSI antes de realizar un estudio en humanos para
su posterior validación por parte de la FDA durante las fases clínicas a escala para confirmar su
relevancia terapéutica en el futuro [26].
Por último, la inhibición del QS mediante fármacos aprobados por la FDA disponibles en el mercado es
una estrategia prometedora para inhibir los factores de virulencia sin afectar a la microbiota normal,
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que podría utilizarse como una alternativa terapéutica a los antibióticos tradicionales. Estos QSI se pueden
utilizar como método de control bacteriano y proporcionan información útil para el diseño de nuevos
moduladores QS [68,73].

8. Resistencia a los QSI

A diferencia de los antibióticos, los QSI pueden tener un efecto antimicrobiano sin generar
resistencia microbiana; como ejemplo,cromobacterium violaceumfue evaluado con extractos naturales
obtenidos a partir de vainillina [81,82]. Los esfuerzos actuales en la investigación de QQ están dedicados
a expandir el descubrimiento de nuevos extractos y moléculas con propiedades antivirulentas que son
útiles contra importantes bacterias Gram-negativas multirresistentes. Además, se ha informado sobre la
actividad sinérgica de algunos QSI con antibióticos convencionales.83,84]. Inicialmente, los antibióticos
fueron reutilizados, provocando un efecto sobre el QS bacteriano; en algunos casos, la actividad
antibacteriana disminuyó el crecimiento y se demostró la inhibición de QS. Una diferencia importante
entre los antibióticos y los QSI observada por otros autores en este campo de investigación es que, a
diferencia de los antimicrobianos clásicos, los QSI inhiben la virulencia en lugar del crecimiento
bacteriano, minimizando así la posibilidad de generar resistencia.24,81,85]. Además, hubo una
investigación rigurosa sobre el efecto sinérgico de los antibióticos y los QSI en bacterias productoras de
biopelículas en condiciones in vitro e in vivo en un modelo de ratón; Se observó una reducción de la
carga bacteriana, un aumento de la susceptibilidad bacteriana y la supervivencia del huésped.86].
Por otro lado, se han evaluado estudios sobre el efecto de los análogos de tiolactona con
reguladores transcripcionales homólogos de QS como LuxR, LasR y TraR, que mostraron actividad
antagónica en el QS de algunos patógenos bacterianos.87]. De manera similar, otros QSI derivados de
AI-2 se han implementado en patógenos comoE. coliySalmonelaespecies, demostrando una disminución
en la virulencia [73,88,89]. Todo esto proporciona información valiosa para el diseño de la próxima
generación de herramientas químicas para estudiar y manipular sistemas QS en patógenos bacterianos.
90].
E. coliySalmonelatienen mecanismos que evaden la acción de los QSI porque estos
especies bacterianas pueden reconocer diferentes señales autoinductoras de QS por varios circuitos de
regulación, manteniendo así la regulación de la transcripción de genes de virulencia relacionados con la
producción de biopelículas o toxicidad. Estos genes de virulencia están regulados por diferentes sistemas
QS, como un sistema completo de QS (LuxS/LsrR), un sistema incompleto de QS (SdiA) y señalización de
indol.37,40]. La secreción del sistema tipo III (SST3) está regulada por la quinasa sensora unida a la
membrana (QseC), que es activada por tres moléculas QS opcionales (AI-3, epinefrina y norepinefrina), lo
que demuestra la variabilidad de los sistemas de detección por diferentes moléculas QS y las estrategias
de competencia por otros inhibidores de QseC para convertirse en una cepa resistente a QSI [91].
Además, el sistema QS que responde al indol en
E. coliySalmonelaregula la estabilidad del plásmido, la expresión de factores de virulencia, la
resistencia a los antibióticos y la adaptación de las células bacterianas cuando existe un ambiente
pobre en nutrientes. Al mismo tiempo, existe competencia entre el indol y las moléculas
autoinductoras por la unión al dominio AHL del regulador transcripcional SdiA.51,92]. De esta
forma, el indol reduce la virulencia bacteriana y compite con otros inhibidores, provocando
resistencia bacteriana.51,92]. Las bacterias bajo estrés ambiental pueden evadir los QSI al retardar
la síntesis de la señal QS, dependiendo de las fases de crecimiento.93]. Además, las bacterias
presentan presión selectiva a los QSIs, disminuyendo con ello el riesgo de desarrollar resistencia a
estos componentes, pero al respecto, las opiniones varían según las observaciones con varios
modelos bacterianos y QSIs [61].
Es probable que la multiplicidad de sistemas QS brinde a las bacterias oportunidades para evolucionar y
desarrollar resistencia a los QSI. Por lo tanto, las bacterias pueden cambiar de ruta para evadir la acción de los
QSI.93]. En otros casos, las bacterias manifiestan resistencia a los antibióticos, toxinas, metales pesados y
biocidas al explotar sus bombas de expulsión. Algunos antibióticos pueden alterar la permeabilidad de la
membrana, lo que también puede ser fundamental para alterar el flujo de salida de las señales QS.93].
Hay pocos ejemplos en la literatura, pero algunos aportan información valiosa
como los QSI que bloquean el regulador transcripcional LuxR y sus homólogos, como el
regulador transcripcional LsrR, en cepas bacterianas de interés clínico resistentes a
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furanona C-30. No se ha observado un efecto significativo sobre el crecimiento; los efectos

principales fueron que las bacterias sobrevivieron y desarrollaron resistencia al inhibidor [24]. Al
mismo tiempo, se han informado algunas mutaciones de residuos de aminoácidos de la proteína
reguladora LuxR en bacterias Gram-negativas, lo que aumenta la afinidad por el inhibidor y causa
resistencia.24,94,95]. Existe evidencia adicional de resistencia bacteriana a los tratamientos con QSI
a través de la inhibición del regulador transcripcional LuxR que se une a AI-1. Además, se ha
encontrado que el inhibidor de LuxO actúa a través de un mecanismo no competitivo uniéndose al
sitio de unión de LuxO-ATP y formando así un complejo para inhibir la hidrólisis de ATP. Esto fue
validado por estudios mutacionales del motivo Walker B (caja de unión a ATP) de la proteína LuxO.
Se encontró que cada uno de los tres mutantes en LuxO era resistente a los inhibidores sintéticos
según la estructura del autoinductor CAI-1 [96].
Al mismo tiempo, el sistema QS basado en el regulador transcripcional LsrR y dos
proteínas receptoras promiscuas (LsrK y LsrB) muestra una respuesta al tratamiento con QSI.
Esto se ha verificado con varios inhibidores de alquilo basados en la molécula DPD al
investigar el efecto sobre bacterias Gram-negativas de diferentes longitudes de cadena de la
molécula inhibidora. Se ha descubierto que la incorporación del inhibidor análogo de DPD
aumenta la represión dellsrACDBFGoperón (que codifica para las proteínas de transporte AI-2
en la membrana celular) y ellsrK(que codifica para una quinasa AI-2 en el citoplasma) ylsrR(
que codifica para el regulador de QS en el citoplasma) genes mediante el empleo de cinética
de fosforilación [43].
Las bacterias se vuelven resistentes a los QSI a través de la regulación de su sistema QS para
promover la expresión de resiliencia al medio ambiente y una mayor producción de señales QS, que
permiten a las bacterias producir factores de virulencia.15]. Un tratamiento utilizado es modificar las
condiciones microambientales durante la terapia del protocolo QSI para combatir el fenómeno de la
resistencia. Una investigación complementaria arrojó información valiosa a través de un estudio in silico
de terapias basadas en QSI, enfocadas en EPS, mostrando que la propagación bacteriana disminuye y
demostrando que es una buena opción para continuar dentro de nuevas fases de investigación [97].

9. Conclusiones y Perspectivas
Si bien la información sobre el impacto de los QSI se ha obtenido mediante el uso de inhibidores
sintéticos y naturales, estamos seguros de que esta es una estrategia antiinfecciosa adecuada contra
patógenos bacterianos comoE. coliySalmonelaspp. Además, la información de esta revisión es novedosa
debido a las representaciones de estudios de cristalización en forma gráfica diseñada en PyMOL,
utilizando modelos de acoplamiento molecular de QSI enE. coli(represor transcripcional LsrR e
interacciones A1-2) ySalmonela(interacciones LsrR y SdiA), según la información reportada en el Protein
Data Bank (PDB). Los modelos son de gran utilidad para futuros estudios en los que se puedan proponer
y seleccionar QSI y microorganismos. En consecuencia, puede considerarse una alternativa prometedora
al uso de antibióticos tradicionales para la atenuación de la virulencia bacteriana, permitiendo así la
creación de nuevas estrategias anti-QS. El conocimiento de las diferentes alternativas de acción de los
QSIs ha sido utilizado por diferentes estudios y proyectos de investigación llevados a cabo por empresas
biotecnológicas, comprobando cómo disminuir o atenuar la virulencia de patógenos bacterianos. Estos
permitirán a los científicos en el futuro crear estrategias anti-QS más completas y efectivas a través de
herramientas moleculares y, a su vez, proponer inhibidores para ser utilizados para fenotipos de
virulencia enE. coliySalmonelaspp. Finalmente, los mecanismos y genes implicados en la resistencia a QSI
aún no se conocen, por lo que será interesante investigarlos en el futuro. Hoy en día, la aplicación clínica
de los QSI es una propuesta novedosa y las terapias anti-QS recomendadas presentan desafíos y
limitaciones.

Contribuciones de autor:EE-M.: conceptualización, metodología, análisis formal, investigación y

redacción—borrador original; MMPA-H.: redacción—revisión y edición, recursos, administración y
supervisión de proyectos; MLL-G.: redacción—revisión y edición, recursos, administración y supervisión
de proyectos. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.
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Fondos:La investigación fue financiada por el Posgrado en Microbiologia, Centro de Investigaciónon en

Ciencias Microbiologicas, Instituto de Ciencias y Vicerrectoradoia de Investigacioy Estudios de Posgrado.
beneficiomirita universidad autonoma de Puebla y por el Colegio de Ingenierosia en Alimentos, Facultad
de Ingenieríaiun quimica, benemémirita universidad autonombre de puebla. Esmeralda Escobar-Muciño
tuvo una Beca Doctoral CONACYT (Beca No. 406969).

Expresiones de gratitud:Los autores se complacen en reconocer el Posgrado en Microbiologia, Centro

de Investigaciónon en Ciencias Microbiologicas (CICM), Instituto de Ciencias (ICUAP) y Vicerrectoradoia
de Investigacioy Estudios de Posgrado (VIEP), Benemmirita universidad autonombre de Puebla (BUAP) y
Colegio de Ingenierosia en Alimentos; Facultad de Ingenieríaiun quimica. BUAP.

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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