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FACULTAD DE FARMACIA
GRADO EN FARMACIA
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Contenido
1. RESUMEN ........................................................................................................................... 3
2. ABSTRACT ......................................................................................................................... 4
3. INTRODUCCION............................................................................................................... 5
4. MATERIALES Y MÉTODO ........................................................................................... 15
5. CARACTERISTICAS DE LAS NANOPARTICULAS Y TIPOS EMPLEADAS EN
LA ADMINISTRACION DE FARMACOS ........................................................................... 16
5.1 TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS ................................................................................. 16
5.2 PROPIEDADES SUPERFICIALES................................................................................. 18
5.3 FORMULACIONES CON NANOESTRUCTURAS Y SU EMPLEO EN LA
LIBERACIÓN DE FÁRMACOS ........................................................................................ 19
5.3.1 TIPOS DE FORMULACIONES Y VELOCIDAD DE LIBERACIÓN .............. 19
5.3.2 TIPOS DE NANOPARTÍCULAS PARA FORMULACIONES
FARMACÉUTICAS ......................................................................................................... 20
Liposomas .......................................................................................................................... 20
Micelas ................................................................................................................................ 23
Dendrímeros ...................................................................................................................... 26
Puntos cuánticos ................................................................................................................ 28
Nanotubos de carbono ...................................................................................................... 29
6. RETINOPATIA DIABETICAS. TIPOS Y CLASIFICACION ...................................... 34
6.1 RETINOPATÍA DIABÉTICA NO PROLIFERATIVA ............................................... 35
6.2 RETINOPATIA DIABETICA PROLIFERATIVA ....................................................... 38
6.3 NUEVOS TRATAMIENTOS : TRATAMIENTO DE LAS LESIONES
OCULARES MEDIANTE EL EMPLEO DE IMPLANTES Y NANOFARMACOS ........... 43
7 BIBLIOGRAFIA ................................................................................................................ 47
8 BIBLIOGRAFIA ................................................................................................................ 51
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1. RESUMEN
En las últimas décadas las aplicaciones de la nanotecnología para la mejora visual y
calidad de vida de los pacientes afectados fundamentalmente por retinopatía,
fundamentalmente en pacientes diabéticos, y degeneración macular han mejorado de
manera importante. Desde los tratamientos iniciales con pinchazos cada poco tiempo, 30
dias máximo, con farmacos como Avastin o Eylea en la actualidad se ha conseguido la
elaboración de implantes de unos 100 nm en los cuales el farmaco no solo se libera de
forma sostenida en el tiempo, Ozurdex, sino que además su accion está mucho más
localizada en el punto de la lesión y se realiza de manera mucho más sostenida en el
tiempo.
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2. ABSTRACT
In recent decades, the applications of nanotechnology for the visual improvement and
quality of life of patients affected mainly by retinopathy, mainly in diabetic patients, and
macular degeneration have improved significantly. From the initial treatments with
punctures every short time, 30 days maximum, with drugs such as Avastin or Eylea at
present the elaboration of implants of about 100 nm has been achieved in which the drug
is not only released in a sustained manner over time, Ozurdex, but also its action is much
more localized at the point of injury and is performed much more sustained over time.
The most relevant innovation in nanotechnology is the implementation of nano drugs for
the treatment of eye infections, glaucoma, non-steroidal anti-inflammatory drugs, diabetic
retinopathy, age-related macular degeneration, forms of drug administration to stop
neovascularization, and ulcer repair corneal among others.
New drugs incorporated in the treatment of eye injuries that incorporate nanotechnology
as a management technique are useful since they significantly improve the penetration of
visual barriers (cornea and retina) thus allowing a more direct drug effect in the damaged
area.
Ocular disorders such as retinopathy, neovascularisation of the cornea and glaucoma
could be treated in the future with nanomaterial-based prodrugs, which will have better
mechanisms of action and will have a lower toxicity than the drugs currently used for
ocular tissues.
These new drugs are now known as nDDS drug delivery systems or nanosaturated self-
emancipating drug release systems (S-SNEDDS). These new drug delivery systems at the
ocular level notably improve the bioavailability and control of the active ingredients in
the ophthalmological solutions by releasing them in the appropriate tissues and allowing
greater penetration in the areas of the lesion.
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3. INTRODUCCION
No existe una definición aceptada por la comunidad científica internacional del
concepto de nano farmacología.
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Las investigaciones actuales estan centradas en minimizar la degradación y
pérdida del principio activo, la prevención y minimización de los efectos
secundarios y en el incremento de la disponibilidad del farmaco en el lugar
exacto de la enfermedad.
Hace unos años ya que hablamos con cierta frecuencia de nanofármacos como
una parte de la industria farmacéutica que marcara el futuro de la medicina. Pero,
¿Qué son los nanofármacos? Estos se enmarcan dentro de lo que se conoce como
la nanomedicina que es una amplia disciplina que abarca todo aquello que
podemos usar en el tratamiento o cuidado de la salud a una nanoescala. En la
figura 1 se muestran las nanopartículas que en la actualidad se utilizan como
vehículos de transporte de nanopartículas y en consecuencia de nanofarmacaos.
(Janib, Moses y MacKay, 2010).
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conocimiento de los procesos que intervienen en el origen y desarrollo de una
determinada enfermedad. (Duncan y Gaspar, 2011).
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del organismo hasta que este alcanza el lugar del mismo al cual deseamos que
llegue y sea liberado ejerciendo de esta forma una accion directa sobre la
patología.
Esto permitirá que los principios activos sean capaces de atravesar zonas o
barreras complicadas del organismo como el estómago, la barrera placentaria o
la barrera hematoencefálica entre otras
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definitiva ciertas patologías en brevísimos tratamientos respecto a lo que
estos suponen hoy en dia
En la Universidad de Leeds, el Dr. McLaughlan y sus colegas han utilizado
nanotubos de oro que parecen pequeñas pajitas, que ayudan a los médicos
a encontrar las células cancerosas (recubriendo los tubos con un producto
químico especial que los hace adherirse a un tipo particular de celulares
cancerosas) y luego matarlos calentando los nanotubos para freír células
cancerosas o para liberar la medicina.
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interés significativo, ya que mejoraría notablemente la calidad de vida de muchas
personas
En el interior del organismo las nanopartículas son capaces de imitar o alterar los
procesos biologicos por lo cual el empleo de estas nuevas técnicas en el campo de
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la medicina estan dando solución a problemas muy antiguos como la solubilidad
de los farmacos, su biodisponibilidad o su citotoxicidad que aparece en muchos
casos cuando se utilizan farmacos tradicionales
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En la figura 2 se muestra una comparación de los diferentes tamaños a escala de
las nanoestructuras empleadas en la actualidad para la entrega y liberación de
farmacos en el organismo humano.
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Las ventajas en el uso de nanopartículas para la administración de farmacos
vienen dadas principalmente por una serie de propiedades de las cuales carecen
los farmacos tradicionales:
Su pequeño tamaño
El empleo de materiales biodegradables dentro del propio organismo
Su alta especificidad en cuando a la llegada del farmaco a la zona del
organismo deseada
La baja respuesta inmunológica que provocan en el organismo, o si esta
tiene lugar en muchas ocasiones se desencadena cuando el farmaco ya está
en la zona del daño sobre la cual se desea actuar.
Son farmacos muy adecuados para su administración intravenosa, puesto
que son de un tamaño mucho menor que los capilares de menor tamaño
lo cual evita la formación de trombos o émbolos que dificulten la
circulación sanguínea. Este dato es especialmente útil en el caos de
farmacos cuyo destino sea el cerebro, ojo y otras zonas del organismo muy
capilarizadas.
En las últimas investigaciones publicadas en este sentido, los avances más
notables se han registrado en el campo de la administración facilitando la llegada
del farmaco a los tejidos específicamente deseados.
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Fig. 3: Imágenes de nanopartículas por microscopia electrónica de barrido
Disponibles en: https://www.ciber-bbn.es
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alguna la terapia del futuro en el tratamiento de enfermedades de difícil
pronóstico y tratamiento hasta la fecha.
4. MATERIALES Y MÉTODO
Se efectuó una búsqueda bibliográfica en PunMed, Elseiver, Scielo e Infourmex. Bajo el
criterio de búsqueda “Nanofármacos y nanotecnología ocular”, “Metformina”, y “Nuevos
tratamientos en patologías oculares” obteniéndose 1932 resultados que fueron filtrados
bajo la condición de ser posteriores al año 2000, tratarse de publicaciones científicas y
encontrarse en formato pdf.
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5. CARACTERISTICAS DE LAS NANOPARTICULAS Y TIPOS
EMPLEADAS EN LA ADMINISTRACION DE FARMACOS
Para determinar la conveniencia o no de empleo de una nanoparticula como vehículo
administrador de un farmaco es necesaria una valoración previa de sus características
estructurales para conocer si será capaz de “acarrear” y “liberar” el farmaco en el lugar
adecuado del organismo y sin que se produzca ninguna alteración del mismo no deseada.
Estas características basicas que son objeto de estudio son:
Sin embargo no fue hasta 2004 cuando The Royal Society and Royal Academy of
Engineering propuso una nueva definición de nanoparticula según la cual el tamaño debía
estar comprendido entre 1 y 100 nm para que una estructura fuera incluida o considerada
como nanoparticula. Sin embargo, no todas las nanopartículas utilizadas con fines
médicos estan dentro de estos estándares de tamaño. En realidad dentro de la
nanomedicina no es un parámetro que tenga demasiada importancia a la hora de clasificar
las nanopartículas empleadas con fines médicos, sino que además de est otro parámetro
debe ser tenido en cuenta otros a los cuales hacemos referencia a continuacion. (Crucho
C., 2014)
Por eso, en nanomedicina los sistemas considerados NPs para la liberación de fármacos
oscilan entre 10 y 1000 nm
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Es evidente que las nanopartículas presentan numerosas ventajas frente a las
micropartículas tradicionalmente empleadas en la administración de estos farmacos, por
ejemplo, algunas nanopartículas son capaces por si mismas de atravesar la barrera
hematoencefálica. Esta propiedad permitirá la liberación sostenida de agentes
terapéuticas no solo en zonas de difícil acceso dentro del organismo humano sino también
en el tratamiento de enfermedades y dolencias de difícil tratamiento, como es el caso de
tumores localizados en el cerebro, ojos o corazón.
La liberación del farmaco puede verse en parte condicionada por el tamaño de la partícula
en la cual vamos a encerrar a este o por la existencia de otras moléculas involucradas en
el proceso de transporte.
Asi:
Las partículas pequeñas tienen una mayor relación entre su area superficial y su
volumen lo que favorecerá la absorción del farmaco en el organismo por parte o
en los órganos diana del tratamiento y en consecuencia la liberación del mismo
será más rápida.
Las partículas de mayor tamaño, presentan la ventaja de ser capaces de transportar
una mayor cantidad de farmaco al poseer un compartimento o núcleo mayor y
poder ser capaces de encapsular en su interior mayor cantidad del farmaco, pero
por lo general en estos casos la liberación del mismo será más lenta.
Sin embargo, en ambos casos la nanotecnología permite que la liberación del farmaco sea
mínimamente invasiva y permite la fabricación de dispositivos de transporte de estos
farmacos capaces de atravesar poros y membranas celulares. Además con el control en la
liberación del farmaco se incrementa la efectividad y la accion terapéutica del mismo asi
como una reduccion significativa de las dosis tradicionales y una caída de la toxicidad de
los mismos.
2Los Tween® o polisorbatos son ésteres del polioxietilen sorbitano (sorbitol y sus anhídridos
copolimerizados con 4, 5, o 20 moles de óxido de etileno) parcialmente esterificados con ácidos
grasos superiores.
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Por otro lado, al ser posible la liberación paulatina y controlada del mismo según las
necesidades del paciente y los requerimientos propios del avance de la patología se
consigue una disminución de los posible efectos molestos en los tratamientos
tradicionales (en el caso de la retinopatía tratada con implantes de Ozurdex, la frecuencia
de las inyecciones intravitreas pasa de ser quincenal a recibirlas cada 4-5 meses)
Para que las posibilidades de éxito en la liberación del farmaco aumenten y este pueda
ser liberado en los lugares específicos es necesario prolongar la “vida” de estas
nanopartículas “in vivo”.
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Para caracterizar la carga de estas nanopartículas se utiliza comúnmente lo que se conoce
como potencial zeta
Las nanopartículas con un potencial zeta por encima de ± 30 mV han demostrado ser
estables en suspensión. El potencial zeta también se puede utilizar para determinar si un
material cargado es encapsulado en el centro de la nanopartículas o en la superficie4.
4 Goldberg M, Langer R, Jia X. Nanostructured materials for applications in drug delivery and
tissue engineering. J Biomat Sci. 2007; 18:241-68.
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La velocidad de liberación del farmaco dependerá en cada uno de los casos de la
solubilidad del mismo y de su capacidad de desorción o de desunión del acarreador que
lo transporta, es decir de la velocidad de degradación de la matriz. Es por lo tanto la
solubilidad y la capacidad de difusión o la capacidad de biodegradación de las partículas
que constituyen la matriz la que va a regir el proceso de liberación. (Aqel A., 2015)
Las moléculas de los fosfolipidos constituyen una bicapa cerrada en forma de esfera que
protege los grupos hidrófobos de su estructura del medio acuoso externo, pero que ponen
en contacto su cabeza hidrofílica con este entorno hidrofílico. De esta forma los
5 Fahmy TM, Fong PM, Park J, Constable T, Saltzman WM. Nanosystems for simultaneous
Imaging and drug delivery to T cells. Amer Assoc Pharm Scient J. 2007; 9:E171-180.
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medicamentos muy lipófilos quedan encerrados en el interior de la vesícula liposomal, es
decir en el interior de la bicapa fosfolipídica o en su interfase. (Peng-Chu., 2016)
Esta nueva técnica de elaboración de farmacos permite que un pequeño fragmento del de
una anticuerpo llamado Fab se una específicamente al liposoma, a través de este ancla
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hidrofóbica, el fragmento del antígeno se une de a la membrana liposomal durante la
preparación de la vesícula
Aunque los liposomas suelen variar mucho de tamaño, en la mayoria de las ocasiones
este no excede los 400 nm. Dependiendo de su tamaño y del número de bicapas que los
conforman se pueden clasificar en 3 tipos diferentes:
Vesículas multilamelares
Vesículas unilamelares grandes
Vesículas unilamelares pequeñas
Convencionales
Con sensibilidad al pH del entorno
Cargados cationicamente
Inmunoliposomas
Con elevada capacidad de circulación
Además sus propiedades físicas como la permeabilidad, tamaño, carga superficial, rigidez
de la membrana o su capacidad de carga pueden ser modificadas con relativa facilidad.
Evitan el empleo de disolventes en la preparación de los nanofármacos y tienen un amplio
espectro de utilización por via intravenosa, oral o de aplicación tópica
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También presentan métodos de fabricación bien establecidos. Las nanopartículas lipídicas
protegen a las moléculas de fármacos que pueden degradarse bajo la influencia de agentes
externos como la luz y el agua, y podrían ser de liberación prolongada para principios
activos poco solubles en agua.
Micelas
Son partículas coloidales nanométricas, generalmente con forma esférica que presentan
un interior hidrofóbico y una membrana exterior hidrofílica. Se utilizan en la preparación
de formulaciones farmacéuticas con agentes que aumentan su solubilidad. El farmaco
queda atrapado en el interior de la micela o se adhieren mediante interacciones covalentes
a su superficie exterior.
Este es el motivo fundamental por el cual son utilizados para la liberación gradual de
farmacos y para realizar diagnósticos de algunas patologías in vivo.
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Las micelas proporcionan un método de administración seguro para la administración de
farmacos solubles en el agua como es el caso de la Anfotericina B, el propofol, el
paclitaxel y algunos farmacos fotosensibilizadores utilizados en el tratamiento de la
retinopatía diabética y la degeneración macular asociada a la Diabetes Mellitus II7.
En medio acuosos los núcleos hidrofílicos de las micelas son capaces de solubilizar
farmacos insolubles en el agua, en el caos de farmacos con solubilidades en el agua
intermedias se añaden surfactantes en algunas posiciones de la micela para aumentar esta
capacidad de solubilización. Como en el caso de los liposomas, las micelas poliméricas
pueden modificadas y administradas en posiciones especificas del organismo, facilitando
de esta forma la entrega del farmaco. Se han diseñado micelas multifuncionales que
además de entregar el farmaco en la posición o el órgano deseado son capaces de llevar
a cabo procesos de diagnóstico de algunas patologías.
7Kwon GS. Polymeric micelles for delivery of poorly water-soluble compounds. Crit Rev Therap
Drug Carrier Syst. 2003; 20: 357-403.
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Su función más importante es que son capaces de administrar el farmaco encerrado en su
interior de manera prolongada en la zona donde se localiza el tumor o la patología, siendo
capaces de atravesar la barrera hematoencefálica.
Entre las ventajas del uso de micelas se encuentra el hecho de que al poseer un tamaño
adecuado, ni demasiado grandes para desencadenarla accion del sistema inmunológico,
ni demasiado pequeñas para no poder trasportar suficiente cantidad de farmaco, su
capacidad de permanecer en circulación durante grandes periodos de tiempo en el plasma
sanguíneo, su elevada estabilidad estructural y su capacidad para comportarse como
micro depósitos hidrófobos.
Las micelas estan, como ya hemos dicho, formadas por interacciones intermoleculares no
covalentes en equilibrio con determinadas estructuras poliméricas de cadenas
individuales.
Su toxicidad es baja en la mayoria de los casos, puesto que no dan lugar a acumulaciones
de farmacos de larga duración, ya que el farmaco no liberado o no utilizado circula
inactivo en la sangre encerrado en la capsula micelar.
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El entorno hidrófobo afecta la velocidad de liberación del fármaco, en muchos casos,
disminuyéndola. Esta velocidad de liberación está controlada tanto por la estabilidad de
las micelas como por la hidrofobicidad del núcleo micelar y las especies químicas
empleadas para unir el fármaco a la cadena principal del polímero.
Estos factores que determinan la velocidad en la cual la micela libera el farmaco suelen
ser independientes de las propiedades del propio fármaco unido al núcleo hidrófobo, de
modo que la liberación del fármaco es independiente del propio agente farmacológico
transportado.
Dendrímeros
Los dendrímeros son una clase única de macromoléculas que son sintetizadas mediante
una serie de reacciones consecutivas de adición y/o de condensación controladas que
tienen lugar sobre un núcleo polifuncional de características muy diversas.
De esta manera se puede controlar completamente el peso molecular del compuesto final,
asi como el tamaño final del compuesto en todas las partes del mismo o en una o varía de
manera específica.
9Wiener EC, Brechbiel MW, Brothers H, Magin RL, Gansow OA, Tomalia DA et al. Dendrimer-
based metal chelates: a new class of magnetic resonance imaging contrast agents. Magn Res Med.
1994; 31:1-8.
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Los dendrímeros contemporáneos pueden ser muy especializados y logran encapsular
moléculas orgánicas dentro de su núcleo o ligadas a su superficie. (Wiener E.C., 1994)
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El carácter polifuncional del dendrímero permite una respuesta variada al medio ambiente
y promete ser sensores selectivos, portadores de medicamentos y encapsulación de
químicos y metales tóxicos.
Puntos cuánticos
Los puntos cuánticos son nanocristales de naturaleza coloidal con propiedades
semiconductoras que tienen diámetros comprendidos entre 2 y 10 nm. Pueden ser
sintetizados a partir de diferentes materiales semiconductores mediante procesos de
síntesis coloidal o proceso electroquímico. Los materiales de esta familia más utilizados
en la actualidad son el seleniuro de cadmio (CdSe), el teluro de cadmio (CdTe), el fosfuro
de indio (InP), y el arseniuro de indio (InAs). (Taylor R., 2013)
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En la actualidad se utilizan en el diagnóstico y seguimiento de la inflamación de la retina
causada por los edemas maculares en retinopatia diabética proliferativa. La imagen de la
figura 4 es una recreación tridimensional de esta técnica.
Nanotubos de carbono
Desde que los nanotubos de carbono fueran descubiertos en 1991 han llamado la atención
de la comunidad científica debido a su estructura flexible y a la versatilidad de sus
aplicaciones. Especialmente en el campo de la nanomedicina su potencial como soporte
de apoyo y como excipientes de preparados farmacéuticos se supone muy importante.
Los nanotubos de carbono pertenecen a una forma alotrópica del carbono bien conocido
llamada fullereno. Los fullerenos son moléculas cilíndricas formadas por unidades
basicas hexagonales de átomos de carbono en los cuales la hibridación es sp2.
La literatura científica los describe como cilindros huecos formados al enrollar entorno a
un eje vertical una o varias capas de láminas de grafeno para formar el citado cilindro.
Las estructuras asi conformadas pueden dar lugar a dos tipos de compuestos:
En los nanotubos de carbono de pared simple12 encontramos una sola capa de grafeno que
en el enrollamiento da lugar a una estructura cilíndrica que está terminada en ambos
extremos por un “arreglo” esférico o semiesférico en la propia red de los carbonos que
conforman el grafeno plegado. El cierre del cilindro resulta de la formación de estructuras
cíclicas de C-C pentagonal y heptagonal durante el proceso de crecimiento. El diámetro
exterior de estos nanotubos simples es de entre 0,6 y 2,4 nm. (Peng-Chu M. ,2010)
12Peng-Chu M, Siddiqui NA, Marom G, Kim JK. Dispersion and functionalization of carbon
nanotubes for polymer-based nanocomposites: A review. Comp A Appl Sci Manuf. 2010;
41(10):1345-1367.
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Los nanotubos de multicapas estan formados por varias decenas de cilindros concéntricos
entre si constituidos por mallas de grafeno cada uno de los cuales está formado por un
nanotubo de una sola capa. Su diámetro exterior es de entre 2,5 y 100 nm. Las capas de
separación entre los nanotubos concéntricos es de alrededor de 3-4 nm.
En los nanotubos de una sola capa la estructura es muy regular pero en los de multicapa
existen numerosos defectos estructurales y el diámetro no esta tan definido, motivo por
el cual esta nanoestructura multicapa no es tan estable13. (Ham H.T. et al. 2005)
Los nanotubos de una sola capa existen en una gran variedad de formas, esta variedad
hace que se puedan comportar como estructuras “metálicas” con propiedades
semiconductoras y/o semimetálicas en función de su diámetro y quiralidad.
Fig.9: Plegamiento de una malla de grafeno para formar nanotubos de carbono en tratamientos de
recuperación de la cornea
Disponible en: https://www.efesalud.com/
13Ham HT, Choi YS, Chung IJ. An explanation of dispersion states of single-walled carbon
nanotubes in solvents and aqueous surfactant solutions using solubility parameters. J Col Interf
Sci. 2005; 286:216-223.
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a partir de la disposición de los anillos hexagonales de grafito con respecto del eje de
enrollamiento de las mallas de grafeno14. (Liu Y. el al., 2015)
Fig. 10: Hojas o mallas que representan la orientación de los hexágonos de grafeno en la que son
enrollados los nanotubos de simple pared. (A) estructura de silla, (B) estructura quiral, (C) estructura de
zig-zag /hoja de grafeno helicoidal
Disponible en: Liu Y., 2015
14 LiuY, Yu L, Zhang S, Yuan J, Shi L. Dispersion of multiwalled carbon nanotubes by ionic liquid-
type Gemini imidazolium surfactants in aqueous solution. Col Surf A Physicochem Eng Asp.
2015; 359(1-3):66-70.
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importante también que las dispersiones acuosas de nanotubos de carbono sean
homogéneas y estables para de esta forma obtener valores precisos de concentración.
Esto es debido al carácter hidrofóbico de las paredes laterales del grafeno que constituye
sus estructuras y a las fuertes interaciones entre los orbitales p de los tubos concéntricos
lo cual determina que los nanotubos se asocien en agregados o paquetes que reducen su
solubilidad15.16 17 (Liu Y. 2015; Aquel A. 2012)
15 Aqel A, El-Nour KMMA, Ammar RAA, Al-Warthan A. Carbon nanotubes, science and
technology part (I) structure, synthesis and characterization. Arabian J Chem. 2012;5(1):1-23
16 Bianco A, Kostarelos K, Partidos CD. Biomedical applications of functionalised carbon
nanotubes in solvents and aqueous surfactant solutions using solubility parameters. J Col Interf
Sci. 2005; 286:216-223.
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El paciente tiene la única molestia durante los primeros dias después del implante de una
especie de nube de color negro y alargado que “flota” en el interior de su humor vítreo.
En los otros dos casos se produciría una dispersión de manera inmediata o incluso una
sedimentación de color marrón o negro y el farmaco no se liberaría de manera
progresiva19. Los surfactantes, en general, pueden ser útiles para dispersar nanotubos.20
La dispersión por surfactantes no iónicos está en función de la longitud de la cadena
hidrofóbica alquilo del surfactante.
Ham y cols. (2005) determinaron que se requería una longitud de la cadena alquílica
mayor de 10 átomos de carbono para alcanzar una dispersión adecuada y que la dispersión
aumenta con el aumento de la longitud de la cadena alquílica.21(Ham H. T., 2005)
Moore y cols. (2003) determinaron que dentro de una serie de surfactantes no iónicos
plurónicos, la solubilidad de los nanotubos aumenta con el incremento de la masa
molecular del surfactante.
Cuanto mayor sea el peso molecular del surfactante mayor es la solubilidad de los
nanotubos debido a la estabilización estérica por adsorción del surfactante / polímero en
las paredes del nanotubo, con lo que impiden la agregación22. (Moore V., et al 2013)
Varias modificaciones en las paredes de los nanotubos se han utilizado para mejorar la
solubilidad y la dispersión en disolventes polares mediante la introducción de grupos
funcionales polares. La dispersión se logra mediante la eliminación de las fuerzas de van
der Waals entre un nanotubo de carbono o paquetes de estos mediante la introducción de
grupos funcionales en su superficie. (Moore V., et al 2013)
19 Kwon GS. Polymeric micelles for delivery of poorly water-soluble compounds. Crit Rev Therap
Drug Carrier Syst. 2003; 20: 357-403.
20Vaisman L, Wagner HD, Marom G. The role of surfactant in dispersion of carbon nanotubes.
nanotubes in solvents and aqueous surfactant solutions using solubility parameters. J Col Interf
Sci. 2005; 286:216-223.
22 Moore V, Strano MS, Haroz EH, Hauge RH, Smalley RE. Individually suspended single-walled
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El uso de biomoléculas para dispersar nanotubos de carbono, (CNTs carbón nanotubos
por sus siglas en inglés) en disolución ha sido descrito por varios autores.
Por lo general la retinopatía diabética afecta a los dos ojos, es muy raro que esto
no sea así, y en la literatura científica se recogen pocos casos de que esto no sea
así
Los pacientes diabéticos no perciben los efectos de la enfermedad en sus etapas
iniciales, pero a medida que esta avanza se produce una pérdida de la agudeza
visual y de la visión en general que en la mayoria de las ocasiones no tiene
reversión posible. (Ramos López Meysi., 2007)
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Asi pues la retinopatía diabética se clasifica en:
Es la más frecuente entre los pacientes afectados por la Diabetes tipo 2 (los no
insulinodependientes, que se encuentran bajo tratamiento de antidiabéticos
orales como la metformina y sus derivados).
Los pequeños vasos de la retina pierden su elasticidad y se hacen más frágiles,
irregulares y permeables dando lugar a pequeñas hemorragias que se producen
en el interior de la retina con pérdida de líquidos (sangre y plasma) hacia el
interior de la retina. La consecuencia de esto es la aparición de edemas
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(engrosamiento de la pared de la retina) con la correspondiente pérdida de
visión. (Suprapti, B., 2017)
En la fase temprana los síntomas son difícilmente detectables por el propio
paciente, pero la enfermedad progresa de manera rápida y cuando estos síntomas
son apreciables para el enfermo la reversión de la enfermedad ya no es posible,
los daños causados en la retina ya no son reparables y solo podremos aspirar a
detener la progresión de la enfermedad.
La retinopatía diabética no proliferativa causa entre otras lesiones:
1. Aparición de microaneurismas: localizados en la capa interna de la
retina, son las primeras lesiones detectables clínicamente. Estos
aneurismas dejan escapar líquidos (sangre y plasma).
2. Hemorragias de la retina: la rotura de los vasos o capilares de menor
grosor (microcapilares) provocan a la aparición de hemorragias hacia
el interior de la retina. Las hemorragias en el interior de la retina se
originan en los extremos venosos de los capilares y su localización
fundamental es en las capas medias de la retina dando lugar a edemas
de color rojo conocidos como “en punto mancha”
Las hemorragias intraretinianas surgen de los extremos venosos de
los capilares y se localizan en las capas medias compactas de la retina
con el resultado de una configuración roja < en punto mancha>
Las hemorragias en la zona de las fibras nerviosas se producen en las
arteriolas precapilares, las porciones de las arterias inmediatamente
anteriores a los capilares dando lugar a lo que se conoce como
“hemorragias en llama” (Ramos López Meysi., 2007)
Aparición de exudados duros: como consecuencia de la pérdida de
líquidos a través de los vasos o capilares rotos se produce una inflamación
o engrosamiento de la mácula. Por ello, la mácula no de manera correcta
y es la causa más común de pérdida de la visión durante la diabetes. Se
localizan dentro de la capa plexiforme (la región de conexión sináptica
entre células fotorreceptoras y las células bipolares de la retina). Estas
lesiones tienen un aspecto amarillo, como si se tratara de cera, con unos
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márgenes bien diferenciados y distribuidos en agrupaciones o anillos en
la zona posterior del ojo. Los anillos de estos exudados contienen a
menudo microaneurismas en el centro de la lesión y con el tiempo el
tamaño y el número de estas lesiones tiende a aumentar, hasta el punto de
afectar a la fóvea. El edema retiniano se localiza principalmente entre las
capas plexiforme externa y la nuclear interna, este edema puede afectar a
las capas plexiforme interna y las fibras nerviosas de tal forma que todo el
espesor de la retina estará edematoso y la pérdida de visión será
manifiesta. (Suprapti, B., 2017)
3. Isquemia macular: Los pequeños vasos sanguíneos (capilares) rotos se
cierran o se obstruyen de forma definitiva, la macula no recibe
entonces suficiente riego sanguíneo y la visión se torna borrosa.
La isquemia macular diabética (IMD) es un factor de enorme
importancia en la patología de la retinopatía diabética y se caracteriza
por un progresivo estrechamiento u oclusión de los capilares de la
retina. Esto es una consecuencia de la hipoxia (falta de O2) del tejido
seguida de un incremento de los niveles del factor de crecimiento en el
endotelio, el organismo regenera los capilares que han quedado
obstruidos dando lugar un edema (sangre retenida e hinchazón) de la
macula, lo que se conoce como IMD. (Rosas-Romero, R., Martínez-
Carballido, J., 2015)
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Aunque el EMD es la causa más común de pérdida de visión en
pacientes con RD, la IMD ha demostrado resultar en pérdida de visión,
independientemente de la presencia o ausencia de EMD.
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En otras ocasiones se forman nuevos vasos en el iris del ojo que impiden la salida
del ojo de los líquidos que deben hacerlo dando lugar a un aumento de la presión
ocular (glaucoma neovascular o glaucoma por neovascularización de la retina)
que en su estadío final es causa de ojo ciego y muy doloroso.
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Entre los pacientes diagnosticados de diabetes tipo II, al menos el 60% de
los diagnosticados presentara algún grado de retinopatía en los 20 años
siguientes.
Alrededor de un 3% de ambos tipos de diabéticos desarrollaran ceguera
total en un plazo no determinado entre 10 y 15 años. (Salama Benarroch,
L., & Sánchez, G. A. (2001).
La retinopatía diabética en sus dos manifestaciones está estrechamente
relacionada con la hiperglucemia, con la duración de la diabetes y con la calidad
del control metabolico en todos los estudios encontrados para la realización de
este trabajo. (Salama Benarroch, I., & Sánchez, G. A. 2001).
Esta patología23 presenta una evolución muy variable incluso en pacientes con
un tratamiento y control similar de la enfermedad. Este hecho plantea la
posibilidad de que las causas de la enfermedad sean muy diferentes y con
diversos agentes implicados. Sin embargo si podemos asegurar que existen una
serie de procesos fisiológicos básicos comunes a la mayoria de los pacientes:
(Fernández Carballido A., 2015)
Pérdida de la función de pericitos en los capilares retinianos.
Ensanchamiento de la pared capilar para formar los microaneurismas.
Obstrucción de capilares y arteriolas de la retina.
Alteración de la barrera hematoretiniana con incremento de la
permeabilidad vascular capilar.
Proliferación de neovasos y tejido fibroso.
Proliferación fibrosa y contracción del vítreo, hemorragia y
desprendimiento por tracción. (Suprapti, B., 2017)
La RDP24 puede causar una pérdida de la visión más severa que la RDNP25, ya
que puede afectar tanto la visión central como la periférica. La RDP afecta la
visión de las siguientes maneras:
23 http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0365-66912003001000002
24 Retinopatía diabética proliferativa
25 Retinopatía diabética no proliferativa
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Hemorragia vítrea: los nuevos vasos sanguíneos formados son
estruicturas muy débiles y sangran con mucha facilidad dentro del vítreo
ocular, la sustancia gelatinosa del interior del ojo, impidiendo que la luz
llegue con claridad a la retina. Si las hemorragias que se producen son
débiles o de poca importancia se tendrá la sensación de ver pequeñas
manchas flotantes oscuras, lo que se conoce como “moscas”. Si la
hemorragia que tiene lugar es de mayor magnitud puede bloquear la
visión del paciente permitiéndole, tan solo, diferenciar entre claro y oscuro
pero perdiendo nitidez en la percepción de los objetos y definición en la
visión. Una hemorragia vítrea por sí sola no es causa de pérdida de la
visión de forma permanente. Una vez que la sangre desaparece la visión
puede recuperarse, siempre y cuando la macula no haya sufrido daños
permanentes. (Rosas-Romero, R., Martínez-Carballido, J., 2015)
Desprendimiento de retina por tracción: Cuando el tejido de la cicatriz a
la cual da lugar la formación de nuevos vasos sanguíneos
(neovascularización) se retrae, la retina se contrae por esta pérdida de
elasticidad de esta zona que ha cicatrizado y puede provocar un
desprendimiento de la retina. Estas cicatrices en la macula pueden
provocar distorsiones severas en la visión y provocar el desprendimiento
de grandes zonas de la retina provocando daños muy severos. (Rosas-
Romero, R., Martínez-Carballido, J., 2015)
Glaucoma neovascular: Si una fracción significativa de los vasos
sanguíneos de la retina se cierran se puede llegar a producir una
neovascularización dentro del propio iris (la zona coloreada del ojo
humano) produciendo lo que se conoce como “Rubeosis del iris
proliferativa”26 (ver nota al pie de esta página) (Chávez Pardo Iris, et al.,
2012)
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Cuando se produce esta circunstancia la presión del ojo aumenta y se
producen daños considerables en el nervio óptico.
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6.3 NUEVOS TRATAMIENTOS : TRATAMIENTO DE LAS LESIONES
Duke Elder en el año 1967 describía ya a la retinopatía diabética como una enfermedad
de “muy difícil pronostico” y de “muy difícil tratamiento” es a principio de la década de
los 70 cuando se inician los primeros tratamientos que fueron los precursores de los
actuales: la fotocoagulación con láser de Argón y la vitrectomía por pars plana.
Cabe destacar que fue entre los años 70 y 90 se llevaron a cabo una serie de estudios,
cuatro en concreto, que han permitido un mejor conocimiento de la enfermedad y el
descubrimiento de mejores tratamientos y nuevos fármacos en el intento de aminorar los
enormes efectos dañinos de esta patología en los seres humanos. (Suprapti, B., 2017)
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1. Diabetic Retinopathy Study (DRS).
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27Mácula: La mácula lútea (del latín mácula, mancha, y lutĕa, amarilla) es una mancha amarilla
localizada en la retina especializada en la visión fina de los detalles, nos sirve entre otras cosas
para poder leer y distinguir las caras de las personas.
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A fecha de hoy el láser ha sido, es y seguramente será en el futuro próximo el tratamiento
principal en las patologías oculares asociadas con la Diabetes tipo II.
Por este motivo se han puesto en marcha dos ambiciosos programas a nivel mundial
financiados por la Academia Americana de Oftalmología y la Federación Internacional
de Diabetes para Europa, que tienen como objetivo reducir la ceguera provocada por la
retinopatía diabética intentando encontrar las medidas e información necesarias para
combatir la enfermedad así como poner en marcha líneas de investigación orientadas a la
consecución de estos objetivos. (Bloomgarden TZ. 2008).
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Como dato cabe señalar que en los países avanzados de entre los diabéticos de tipo I, solo
el 30% está debidamente controlados y un 7% de los diabéticos de tipo II, con
características de altísimo riesgo nunca han pasado una revision oftalmológica.
De entre las retinopatías descritas hasta la fecha la más común en la retinopatía diabética
no proliferativa (80%) frente a la proliferativa (20%)
Los estudios clínicos realizados hasta la fecha han demostrado de manera fehaciente que
su tratamiento temprano y efectivo de la enfermedad llega a reducir la perdida severa de
visión en un 90% (American Academy of Ophthalmology. 2003).
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