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Inmunologia y Genetica PDF
Inmunologia y Genetica PDF
de Medicina y Cirugía
8. edición
a
j
I IT ^ BHHH
Inmunología
Autora
Sara Calleja Antolín
Revisión técnica
David Pascual Hernández
Gerard Loughlin Ramírez
B Grupo CTO
•Ni CTO Editorial
01. Estructura 03. Células del sistema
del sistema inmune 01 inmune 10
1.1. Introducción. I n m u n i d a d 01 3.1. Linfocitos T 11
1.2. Órganos d e l sistema i n m u n e 02 3.2. Linfocitos B 13
3.3. L i n f o c i t o s g r a n u l a r e s g r a n d e s . Células NK 14
3.4. Células p r e s e n t a d o r a s d e a n t í g e n o (CPA) 14
02. Inmunoglobulinas 05
2.1. Estructura y función 04. El compiejo principal
d e las i n m u n o g l o b u l i n a s 05
2.2. Clases d e i n m u n o g l o b u l i n a s 07
de histocompatibilidad 16
2.3. Antígenos, i n m u n ó g e n o s , epítopos,
4.1. Introducción 16
idiotipo, haptenos e isotipo 08
4.2. Moléculas HLA d e clase I y d e clase II 16
2.4. U n i ó n antígeno-anticuerpo:
4.3. Genética d e l s i s t e m a HLA y n o m e n c l a t u r a 17
afinidad y avidez 09
4.4. HLA y e n f e r m e d a d 18
2.5. C a m b i o d e clase d e i n m u n o g l o b u l i n a 09
VI
í í
Bibl iografía 38
Vil
Inmunología
01.
ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE
1
M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
Es u n órgano l i n f o e p i t e l i a l , d e f o r m a b i l o b u l a d a , i m p r e s c i n d i b l e para
Se caracteriza p o r la especificidad de sus c o m p o n e n t e s por el antígeno y la adquisición d e la i n m u n o c o m p e t e n c i a de los l i n f o c i t o s T d u r a n t e
por poseer m e m o r i a (posteriores exposiciones p r o d u c e n una respuesta i n - los p r i m e r o s años d e la v i d a . A u n q u e es en el t i m o d o n d e los l i n f o c i -
munitaria, cada vez más potente y rápida, frente al antígeno en cuestión). tos T a d q u i e r e n su diferenciación y m a d u r e z , n o se d e b e o l v i d a r q u e
sus precursores se o r i g i n a n , al igual q u e los d e los lifocitos B, en la
Tras la entrada d e u n g e r m e n , p o r p r i m e r a v e z , en el o r g a n i s m o se d e - médula ósea desde la q u e m i g r a n hacia el t i m o . El p e r i o d o c l a v e d e
sarrolla u n a respuesta i n m u n i t a r i a p r i m a r i a . D i c h a respuesta se p u e d e este p r o c e s o l o constituirían el d e s a r r o l l o ontogénico y la i n f a n c i a , ya
estructurar en tres etapas: q u e la extirpación del t i m o a u n a d u l t o (o al f i n a l d e la a d o l e s c e n c i a ,
• R e c o n o c i m i e n t o del antígeno. c o n el d e s a r r o l l o c o m p l e t o del sistema i n m u n e ) , n o i m p l i c a u n déficit
• P e r i o d o d e latencia, q u e d u r a varios días, en los q u e los l i n f o c i t o s inmunitario.
específicos a m p l i f i c a n su número (expansión c l o n a l ) , a la v e z q u e
se d i f e r e n c i a n en células efectoras (MIR 09-10, 2 1 7 ) . El órgano d e r i v a d e u n e s b o z o e p i t e l i a l f o r m a d o a p a r t i r d e la tercera
• Respuesta efectora, q u e consiste e n : y c u a r t a bolsas faríngeas, y es el p r i m e r órgano l i n f o i d e q u e aparece.
- Secreción d e a n t i c u e r p o s específicos. El tamaño del t i m o a u m e n t a a l o largo d e la v i d a fetal y p o s n a t a l hasta
- D e s a r r o l l o d e a c t i v i d a d citolítica específica. a l r e d e d o r d e la p u b e r t a d , m o m e n t o a p a r t i r d e l q u e e m p i e z a a invo-
Liberación d e factores q u e a c t i v a n las células fagocíticas. l u c i o n a r . En el a d u l t o , la producción y maduración d e los l i n f o c i t o s
- Adquisición d e m e m o r i a i n m u n i t a r i a . T t i e n e lugar en la médula. Es i m p o r t a n t e c o n o c e r q u e el d e s a r r o l l o
de estos l i n f o c i t o s en el t i m o sigue u n a distribución c o r t i c o m e d u l a r ,
situándose en la médula, d e f o r m a m a y o r i t a r i a , los l i n f o c i t o s T c o n
m a y o r g r a d o d e m a d u r e z , desde d o n d e circularán a los órganos l i n -
1.2. Órganos del sistema inmune foides secundarios.
Los l i n f o c i t o s son las p r i n c i p a l e s células responsables d e la respuesta Órganos linfoides secundarios (periféricos)
i n m u n i t a r i a a d a p t a t i v a . Están d i s t r i b u i d o s p o r t o d o el o r g a n i s m o en ór-
ganos b i e n d e l i m i t a d o s , o en f o r m a d e a c u m u l a c i o n e s difusas; al c o n -
j u n t o d e estas estructuras se le d e n o m i n a sistema linfático y están en Son los órganos d o n d e los l i n f o c i t o s ya m a d u r o s , e inmunológicamente
intercomunicación c o n t i n u a gracias al tránsito, desde unas a otras, d e c o m p e t e n t e s , t o m a n c o n t a c t o c o n los antígenos y d o n d e se p r o d u c e n
los l i n f o c i t o s a través d e las c i r c u l a c i o n e s sanguínea y linfática. Los ór- las respuestas i n m u n i t a r i a s f r e n t e a los estímulos antigénicos. Básica-
ganos l i n f o i d e s se d i v i d e n en dos grandes categorías: órganos l i n f o i d e s mente, existen tres tipos d e órganos l i n f o i d e s s e c u n d a r i o s : los ganglios
p r i m a r i o s (centrales) y secundarios (periféricos). linfáticos, el b a z o y el t e j i d o l i n f o i d e a s o c i a d o a mucosas ( M A L T ) (MIR
0 8 - 0 9 , 2 4 2 ) . El f u n c i o n a m i e n t o d e los tres es s i m i l a r , distinguiéndose
básicamente p o r la p r o c e d e n c i a de los antígenos q u e penetran en ellos
Órganos linfoides primarios (centrales) y que provienen, respectivamente, de:
1. Linfa ( m e d i o e x t r a c e l u l a r d e los tejidos), en el caso d e los g a n g l i o s
linfáticos.
Se consideran órganos linfoides primarios a aquéllos en los q u e se o r i g i - 2. Sangre, en el caso del b a z o .
nan y m a d u r a n , hasta alcanzar su c o m p e t e n c i a f u n c i o n a l , las células del 3. Luz intestinal, en el caso d e las placas d e Peyer (tejido M A L T del
sistema i n m u n e . intestino).
Los l i n f o c i t o s p r o c e d e n d e las células hematopoyéticas p l u r i p o t e n - A través d e la linfa, los antígenos procedentes del m e d i o e x t r a c e l u l a r
ciales ( C H P ) , éstas s o n d e o r i g e n mesodérmico y a p a r e c e n i n i c i a l - de los t e j i d o s son c o n d u c i d o s hacia los ganglios linfáticos, b i e n d i r e c -
m e n t e en el saco v i t e l i n o d e l embrión para l u e g o trasladarse al hí- t a m e n t e o m e d i a n t e células presentadoras de antígenos procedentes
g a d o (en la sexta semana) y más t a r d e (a p a r t i r d e l q u i n t o mes) a la d e esos t e j i d o s . La localización anatómica d e los g a n g l i o s linfáticos se
médula ósea, q u e es el órgano hematopoyético f u n d a m e n t a l para el sitúa en zonas d e c o n f l u e n c i a d e varios vasos linfáticos (Figura 1).
resto d e la v i d a .
T i e n e n u n a f o r m a s i m i l a r a la d e l riñon, c o n u n a l o n g i t u d y grosor,
Los l i n f o c i t o s q u e m a d u r a n (se d i f e r e n c i a n ) en la médula ósea se d e n o - r e s p e c t i v a m e n t e , inferiores a 1 y 0,5 c m , en c o n d i c i o n e s fisiológicas.
m i n a n l i n f o c i t o s B (del inglés bone marrow) y están e s p e c i a l i z a d o s en C u a n d o se desencadena u n a respuesta, su tamaño a u m e n t a . Histológi-
la producción d e a n t i c u e r p o s y, p o r t a n t o , son los p r i n c i p a l e s actores c a m e n t e se d i s t i n g u e n tres zonas (Figura 2).
d e la i n m u n i d a d h u m o r a l .
• C o r t e z a : d o n d e se l o c a l i z a n los l i n f o c i t o s B, f o r m a n d o los folículos
El m i c r o a m b i e n t e d e la médula ósea q u e d e t e r m i n a la maduración linfoides p r i m a r i o s y secundarios, en los q u e q u e se sitúa el c e n t r o
d e los l i n f o c i t o s B n o se c o n o c e c o n precisión. Se c r e e q u e i m p l i c a la g e r m i n a l . Esta estructura (el c e n t r o g e r m i n a l ) es la z o n a en la q u e se
liberación d e factores solubles ( c o m o la IL-7) y e s t i m u l a c i o n e s yux- genera el m i c r o a m b i e n t e a d e c u a d o para la presentación antigénica
tacrinas (entre células adyacentes) q u e llevan a c a b o las células d e l entre los l i n f o c i t o s B y los l i n f o c i t o s T, así c o m o para el d e s a r r o l l o ,
e s t r o m a m e d u l a r . También es m u y i m p o r t a n t e la interacción d e las a partir d e esos l i n f o c i t o s B, d e células plasmáticas y l i n f o c i t o s B
células i n m a d u r a s c o n proteínas d e la m a t r i z e x t r a c e l u l a r . memoria.
2
Inmunología ¡
Nodos linfáticos
periféricos
Linfáticos eferentes
Cápsula
RECUERDA
Médula
En el M A L T , la p o b l a c i ó n l i n f o c i t a r i a m a y o r i t a r i a s o n los l i n f o c i t o s T .
Célula plasmática
3
M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
02.
INMUNOGLOBULINAS
r
Orientación Aspectos esenciales
MIR L.
Q RECUERDA
Regla nemotécnica de las cinco clases básicas de Ig:
CAMDE: IgC, IgA, IgM, IgD y IgE.
5
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
Fab
• C3
C=3 1=3
pFc 1
Fe
PAPAÍNA
6
Inmunología ]
7
M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a
Célula productora
de IgA
Captación
yendocitosis
de la IgA
El c o m p l e j o IgA-receptor pasa
Receptor Poli Ig al o t r o polo de la célula epitelial
iT
— V
CÉLULAS EPITELIALES
IgE. La concentración sérica d e IgE es m u y pequeña e n sujetos sanos. Inmunógeno: son a q u e l l o s antígenos capaces d e d e s e n c a d e n a r u n a
Interviene f u n d a m e n t a l m e n t e e n la defensa frente a h e l m i n t o s , gracias respuesta i n m u n i t a r i a , de m a n e r a más c o n c r e t a se suele a p l i c a r a a q u e -
a su unión a receptores d e m e m b r a n a específicos para la Fe d e la IgE llos antígenos capaces d e i n d u c i r la activación d e l c l o n d e l i n f o c i t o s B
(RFcIgE) presentes e n los eosinófilos, y también genera las r e a c c i o n e s q u e lo ha r e c o n o c i d o d e m a n e r a específica. N o t o d o s los antígenos son
alérgicas, p o r su c a p a c i d a d para unirse a los basófilos y mastocitos, ¡nmunógenos.
m e d i a n t e receptores d e gran a f i n i d a d q u e estas células poseen para su
e x t r e m o Fe.
e isotipo
c u e r p o (entre 15 y 2 0 aminoácidos). U n antígeno p u e d e tener varios
epítopos distintos, q u e serán r e c o n o c i d o s p o r distintos a n t i c u e r p o s . A
los epítopos también se les l l a m a d e t e r m i n a n t e s antigénicos.
8
Inmunología
afinidad y avidez
de clase d e la Ig, pasando a secretar IgG o IgA en lugar de I g M , p e r o
c o n s e r v a n d o la m i s m a región VH-VL p r o p i a d e d i c h o c l o n , es d e c i r , la
m i s m a e s p e c i f i c i d a d d e r e c o n o c i m i e n t o del antígeno. Este c a m b i o d e
clase es i n d u c i d o en el l i n f o c i t o B p o r la interacción en la sinapsis in-
La unión antígeno-anticuerpo se p r o d u c e p o r enlaces débiles o n o co- munológica c o n el l i n f o c i t o T d e los r e c e p t o r e s d e m e m b r a n a C D 4 0 ,
valentes, siendo p o r t a n t o reversible. d e l l i n f o c i t o B c o n C D 4 0 L ( C D 1 5 4 ) d e l l i n f o c i t o T. El m e c a n i s m o g e -
nético d e base es u n a reordenación en la q u e i n t e r v i e n e n las r e g i o n e s
Afinidad: fuerza d e unión e n t r e el epítopo y el a n t i c u e r p o . Pueden S ( c o n m u t a d o r , d e l inglés Switch) q u e e x i s t e n d e l a n t e d e c a d a g e n C.
existir a n t i c u e r p o s d e igual e s p e c i f i c i d a d , pero d i f e r e n t e a f i n i d a d . La
a f i n i d a d a u m e n t a en las sucesivas reexposiciones al antígeno (ésta es Exclusión isotípica. U n a m i s m a célula B y su c l o n (células derivadas de
p r e c i s a m e n t e una d e las características d e la respuesta i n m u n i t a r i a se- una m i s m a célula p r o g e n i t o r a p o r división celular) s o l a m e n t e expresan
cundaria). cadenas ligeras K O X, y jamás a m b o s t i p o s simultáneamente.
9
Inmunología
03.
-\ 1
r
Orientación
Aspectos esenciales
MIR
En los últimos años, la media pj~] Los l i n f o c i t o s T se c a r a c t e r i z a n p o r e x p r e s a r en su m e m b r a n a u n a m o l é c u l a p a r a r e c o n o c e r antígenos: e l R C T
de preguntas relacionadas ( r e c e p t o r antigénico d e la célula T). A s o c i a d o a esta molécula se e n c u e n t r a C D 3 , p o r l o q u e se p u e d e a f i r m a r
con este tema está en
q u e t o d o s los l i n f o c i t o s T s o n C D 3 p o s i t i v o s .
aproximadamente dos, por
lo que se debe estudiar [~2~| Los l i n f o c i t o s T se p u e d e n d i v i d i r e n d o s g r u p o s básicos: los C D 4 + (la mayoría s o n c o l a b o r a d o r e s ) y los C D 8 +
y tener claros todos los (la mayoría s o n citotóxicos).
conceptos que en él se tratan.
Aunque todo el tema es [Y] Los l i n f o c i t o s T sólo p u e d e n r e c o n o c e r antígenos si éstos les s o n p r e s e n t a d o s e n e l i n t e r i o r d e moléculas d e l
importante, es aconsejable c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d ( H L A ) . Los C D 4 + r e c o n o c e n antígenos p r e s e n t a d o s e n e l H L A d e
centrarse especialmente en el
c l a s e II y los C D 8 + r e c o n o c e n e n e l H L A d e c l a s e I.
mecanismo de activación de
los linfocitos T. ["4"] El a c t o d e presentación s u p o n e la formación d e u n a sinapsis i n m u n i t a r i a e n t r e la célula q u e presenta e l
antígeno ( H L A ) y e l l i n f o c i t o T. En este p r o c e s o se i n t e r c a m b i a información, e n f o r m a d e i n t e r a c c i o n e s m o -
l e c u l a r e s , e n t r e a m b a s células.
[Tp] Las células presentadoras d e antígenos (CPA) s o n las q u e p u e d e n presentar antígenos a t o d o s los l i n f o c i t o s T ( t a n -
t o C D 4 c o m o C D 8 ) p o r q u e expresan t a n t o H L A d e clase I ( c o m o todas las células nucleadas) c o m o d e clase II.
Linfocitos
existen alrededor de 1 0 1 2
células l i n f o i d e s .
10
Inmunología
Sinapsis inmunológica
Se d e n o m i n a sinapsis inmunológica al c o n j u n t o d e i n t e r a c c i o n e s q u e
se p r o d u c e n entre el l i n f o c i t o T y la célula p r e s e n t a d o r a d e antígeno
(CPA), c o n la f i n a l i d a d d e p r o d u c i r la activación d e l l i n f o c i t o T y
p o n e r , así, en m a r c h a la respuesta i n m u n i t a r i a . Estas interacciones
c o n s i s t e n , p r i n c i p a l m e n t e , e n señales r e c i b i d a s p o r receptores de
membrana.
11
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a
Activación linfocitaria
RECUERDA
Las células p r e s e n t a d o r a s d e antígenos e x p r e s a n B 7 en su s u p e r f i c i e
c u a n d o i n g i e r e n antígenos extraños. Los l i n f o c i t o s T se c l a s i f i c a n según el g r a d o d e activación q u e p o s e a n .
• L i n f o c i t o s T quiescentes: también l l a m a d o s "vírgenes" o en reposo.
Son los q u e n o han t o m a d o c o n t a c t o todavía c o n su antígeno.
Hasta tal p u n t o es t o t a l m e n t e necesaria esta interacción para la a c t i - L i n f o c i t o s T activados (también l l a m a d o efectores): son aquéllos a
vación del l i n f o c i t o T, q u e si n o sucede, se p r o d u c e el fenómeno d e los q u e les ha sido presentado su antígeno específico y han r e c i b i d o ,
anergia, en el q u e el LT n o es capaz d e transformarse en u n a célula además, las señales d e coestimulación d e la célula presentadora d e
efectora. Esta anergia c l o n a l es u n o d e los m e c a n i s m o s d e adquisición antígeno. Tras activarse, este t i p o d e l i n f o c i t o s expresan:
de t o l e r a n c i a inmunológica a nivel periférico (en órganos l i n f o i d e s se- - Receptor d e alta a f i n i d a d para IL-2 ( C D 2 5 ) , q u e a su v e z es u n a
c u n d a r i o s ) . En a l g u n o s l i n f o c i t o s T la anergia i n d u c e su apoptosis m e - i n t e r l e u c i n a e s t i m u l a d o r a d e la a c t i v i d a d d e estas células.
d i a d a p o r la vía FAS/FASL ( C D 9 5 / C D 9 5 L ) . - C P H de clase II. T o d o s los l i n f o c i t o s T t i e n e n C P H d e clase I,
p e r o únicamente los activados t i e n e n también C P H d e clase II
Por t a n t o , sólo podrá activarse u n a célula T si ambas señales (TCR-CD3 ( m a r c a d o r tardío d e activación).
y C D 2 8 ) están presentes ( M I R 01 -02, 2 4 2 ; M I R 0 1 - 0 2 , 2 4 5 ) . - C D 6 9 ( m a r c a d o r p r e c o z d e activación).
12
Inmunología
nocer antígenos p r o p i o s ) . Los procesos d e t o l e r a n c i a q u e t i e n e n lugar los extremos de las cadenas a y p del C P H d e clase II y son r e c o n o c i -
en el t i m o se d e n o m i n a n procesos de t o l e r a n c i a " c e n t r a l e s " , entre los dos, a s i m i s m o , p o r los extremos d e las cadenas a y p del receptor d e la
q u e destacan los procesos d e selección. La selección está d e t e r m i n a d a célula T. Se trata, pues, de u n a interacción s i m i l a r a la del antígeno c o n
C P H d e clase I, en l i n f o c i t o s T C D 8 .
13
M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
la m e m b r a n a antes d e ser e s t i m u l a d o s p o r e l antígeno. Los l i n f o c i - Los receptores KIR (Killer cell ImmunoglobuHn-like Receptor), c o m o el
tos B, t a n t o e n r e p o s o c o m o a c t i v a d o s , e x p r e s a n C P H d e c l a s e I y Ly-49, al unirse al C P H d e las hipotéticas células d i a n a , a p a c i g u a n a
también C P H d e c l a s e II ( p u e d e n a c t u a r c o m o células p r e s e n t a d o r a s las células N K citotóxicas. Si la célula c a r e c e d e C P H , el receptor KIR
d e antígeno). dejará d e t r a n s m i t i r la señal i n h i b i t o r i a y la célula N K desencadenará el
m e c a n i s m o efector citolítico sobre la célula d i a n a . Los genes d e los r e -
ceptores KIR son m u y polimórficos, c o n gran d i f e r e n c i a i n t e r i n d i v i d u a l ;
Receptor d e la célula B diferentes p o l i m o r f i s m o s se h a n a s o c i a d o c o n diversas presentaciones
clínicas d e la infección p o r virus d e la f a m i l i a d e los herpes.
El r e c e p t o r característico del l i n f o c i t o B y el q u e le p r o p o r c i o n a la es-
p e c i f i c i d a d para el antígeno es la i n m u n o g l o b u l i n a d e s u p e r f i c i e (de A s i m i s m o , los l i n f o c i t o s NK poseen receptores activadores, KAR (Killer
m e m b r a n a ) . A s o c i a d a s a la i n m u n o g l o b u l i n a d e s u p e r f i c i e , existen u n a Activation Receptor), q u e r e c o n o c e n diversos antígenos m i c r o b i a n o s .
serie d e moléculas c u y o c o n j u n t o c o n s t i t u y e el receptor d e la célula El l i n f o c i t o N K posee, además, la c a p a c i d a d d e a m p l i f i c a r la respuesta
B (RCB). La misión d e éste es activar la célula c u a n d o se f i j e e n él el de i n m u n i d a d , específica o a d a p t a t i v a , d e a n t i c u e r p o s ; esta c a p a c i d a d
antígeno. v i e n e d a d a p o r la existencia d e receptores para Fe d e la IgG e n su
m e m b r a n a ( C D 1 6 ) . Esta a p t i t u d para r e c o n o c e r a n t i c u e r p o s c o n s t i t u y e
Las p r i n c i p a l e s moléculas q u e el n e x o d e la célula N K c o n la i n m u n i d a d a d a p t a t i v a .
RECUERDA
f o r m a n parte d e l receptor son las
Los l i n f o c i t o s B n o p r e s e n t a n
restricción h i s t o c o m p a t i b l e . siguientes: Fenotípicamente, las moléculas q u e d e f i n e n a los l i n f o c i t o s N K s o n
• Inmunoglobulina. General- C D 9 4 , C D 5 6 y C D 1 6 (Tabla 3 ) .
m e n t e es I g M , p e r o también
puede ser IgD (linfocito B m a d u r o pero virgen, q u e expresa I g M e IgD). TIPO CELULAR MARCADOR CARACTERÍSTICO
• C D 1 9 . Forma u n c o m p l e j o c o n el C D 2 1 q u e c o n t i e n e u n a t i r o s i n c i -
Linfocito B Ig d e superficie, C D 1 9 , C D 2 0 , CD21
nasa.
• C D 2 1 . Receptor para el f r a g m e n t o C 3 d d e l c o m p l e m e n t o y virus Linfocito T CD2, CD3, CD5, CD7
Epstein-Barr.
NK CD16,CD56
14
Inmunología
15
i Inmunología
04.
EL COMPLEJO PRINCIPAL
DE HISTOCOMPATIBILIDAD
r
Orientación
Aspectos esenciales
MIR
La materia tratada en este QJJ El c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (CPH) está c o m p u e s t o p o r u n g r u p o d e m o l é c u l a s q u e , p o r su
capítulo es complementaria e s t r u c t u r a y f u n c i ó n , se c l a s i f i c a n e n d o s t i p o s : C P H d e c l a s e I y C P H d e c l a s e II. A estas m o l é c u l a s también
de la que se vio en el Capítulo
se les d e n o m i n a c o n la n o m e n c l a t u r a H L A (Human Leukocyte Antigen).
3. Para resolver una pregunta
MIR relacionada con la [2] Las m o l é c u l a s H L A d e c l a s e I p r e s e n t a n antígenos s i n t e t i z a d o s e n la p r o p i a célula q u e los e x p r e s a . Los d e c l a -
activación linfocitaria o la se II p r e s e n t a n antígenos exógenos, q u e h a n s i d o c a p t u r a d o s y f a g o c i t a d o s p o r las células q u e los e x p r e s a n .
tolerancia, es esencial manejar
los conceptos expuestos en los ["3"] T o d a s las células d e l c u e r p o , m e n o s los hematíes, e x p r e s a n en su m e m b r a n a moléculas C P H d e clase I. Los
tres temas. También se tratarán p r i n c i p a l e s s o n los H L A - A , H L A - B y H L A - C .
los mecanismos básicos de
rechazo de órganos, por lo [4] Los C P H d e c l a s e II ( H L A - D R , D P y D Q ) sólo los e x p r e s a n c o n j u n t o s c o n c r e t o s d e células: m o n o c i t o s , m a -
que se está ante un tema de crófagos, células dendríticas y d e l sistema retículo e n d o t e l i a l , l i n f o c i t o s B y l i n f o c i t o s T a c t i v a d o s (los T e n
máxima importancia que no se reposo n o lo expresan).
puede dejar de estudiar...
QQ Se d e n o m i n a células p r e s e n t a d o r a s d e antígenos p r o f e s i o n a l e s a aquéllas q u e e x p r e s a n C P H d e c l a s e II.
QTJ La h e r e n c i a d e l H L A t i e n e p o c a s p o s i b i l i d a d e s d e r e c o m b i n a c i ó n , p o r l o q u e la p r o b a b i l i d a d d e t e n e r u n
h e r m a n o H L A idéntico es a p r o x i m a d a m e n t e d e l 2 5 % .
4.1. Introducción
16
Inmunología
17
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
En las e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n i t a r i a s , c o m o la artritis r e u m a t o i d e , se
han e n c o n t r a d o c o n d i c i o n a n t e s genéticos, d e los q u e el más i m p o r t a n -
18
r
Orientación
Aspectos esenciales
MIR L.
JTQ] La a l o r r e a c t i v i d a d c o n s i s t e e n q u e los l i n f o c i t o s T d e u n i n d i v i d u o r e c o n o c e n , s i n n e c e s i d a d d e i n m u n i z a c i ó n
p r e v i a , las células d e o t r a p e r s o n a genéticamente d i s t i n t a (moléculas C P H alogénicas).
d e fases:
• R e c o n o c i m i e n t o d e l antígeno.
(T) Preguntas • Identificación, activación y expansión d e los escasos l i n f o c i t o s específicos para d i c h o antígeno, f o r m a n d o
clones.
- MIR 09-10, 216 Diferenciación e f e c t o r a d e las células d e l sistema i n m u n e .
- MIR 07-08, 244
• D e s a r r o l l o d e la respuesta: a c c i ó n d e las células, o sus p r o d u c t o s ( a n t i c u e r p o s ) , sobre el antígeno.
-MIR 06-07, 226, 246
- MIR 05-06, 242
- MIR 03-04, 34, 36, 53
Clásicamente, se d i s t i n g u e n d o s grandes t i p o s d e respuesta e f e c t o r a :
- MIR 02-03, 139
- MIR 00-01, 234, 235 • RESPUESTA H U M O R A L , d e s a r r o l l a d a p o r los l i n f o c i t o s B y c o o r d i n a d a p o r los T H 2 .
- MIR 00-01 F, 202 • RESPUESTA C E L U L A R , d e s a r r o l l a d a , f u n d a m e n t a l m e n t e , p o r los l i n f o c i t o s T citotóxicos y c o o r d i n a d a p o r los
- MIR 99-00, 249
- MIR 98-99, 247 T H 1 ; p u e d e ser m u y heterogénea.
19
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a
20
Inmunología
TH1
IL-2
INMUNIDAD
CELULAR
INF-y
IL-4
IL-5 INMUNIDAD
HUMORAL
IL-6
TH2
21
M a n u a l CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a
5.5. Tolerancia
PRODUCE REGULA... ÚTIL ANTE...
Infecciones p o r
TH1 IL-2, IFN-y I n m u n i d a d celular microorganismos de
crecimiento intracelular Se trata d e u n estado d e ausencia d e r e a c t i v i d a d específica para antíge-
22
Inmunología
06.
COMPLEMENTO
r
Orientación Aspectos esenciales
MIR
Este tema es muy poco j~T") El c o m p l e m e n t o e n u n sistema m u l t i p r o t e i c o d e a c t i v a c i ó n e n c a s c a d a q u e t i e n e c o m o misión m a r c a r a las
importante para ei MIR. células p o t e n c i a l m e n t e p e l i g r o s a s para ser f a g o c i t a d a s y, si fuese p o s i b l e , l l e n a r la m e m b r a n a plasmática d e
Aunque hace años generaba
p o r o s p o r d o n d e e n t r e n a g u a e i o n e s q u e p r o d u z c a n la d e s c o m p e n s a c i ó n d e la h o m e o s t a s i s intracitoplás-
muchas preguntas, en los
mica.
últimos tiempos han aparecido
muy pocas. QTJ Existen tres vías d e a c t i v a c i ó n : la clásica, la a l t e r n a t i v a y la d e las l e c t i n a s .
rj"| La p r i n c i p a l d e f i c i e n c i a d e f a c t o r e s d e l c o m p l e m e n t o a n i v e l m u n d i a l es la d e C 9 . En E u r o p a , es la d e C 1
inhibidor.
6.1. Funciones
del complemento
Vía clásica Vía MB-lectina
Figura 13.Tabla d e l c o m p l e m e n t o
23
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a
6.5. Receptores
Vía clásica
para el complemento
Se i n i c i a p o r la unión del C 1 q al Fe d e las i n m u n o g l o b u l i n a s C y M (ex-
c e p t o G 4 ) . Por t a n t o , esta vía es el n e x o del sistema del c o m p l e m e n t o CR1 (= C D 3 5 ) : su l i g a n d o es, sobre t o d o , el c o m p o n e n t e C 3 b , y en
c o n la i n m u n i d a d específica. N e c e s a r i a m e n t e , para q u e se active esta m e n o r m e d i d a , el ¡C3b, así c o m o C 4 b . Sus p r i n c i p a l e s f u n c i o n e s s o n :
vía, el a n t i c u e r p o d e b e estar u n i d o específicamente a su antígeno, f o r - Receptor opsónico en f a g o c i t o s , m e d i a n t e el q u e r e c o n o c e n y e n g u -
m a n d o entonces los d e n o m i n a d o s ¡nmunocomplejos (MIR 99-00, 2 4 8 ) . llen m e j o r los m i c r o o r g a n i s m o s recubiertos c o n C 3 b .
En d e f i n i t i v a , la vía clásica se activa c u a n d o r e c o n o c e ¡nmunocomple- • Los e r i t r o c i t o s y plaquetas c a p t a n a través d e este receptor i n m u n o -
jos (antígeno-anticuerpo). c o m p l e j o s o p s o n i z a d o s y los llevan a los fagocitos "carroñeros" del
sistema r e t i c u l o e n d o t e l i a l .
I n d e p e n d i e n t e m e n t e d e la vía q u e i n i c i e la activación, todas c o n v e r g e n Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpóreos se p r o d u c e una
en la formación d e u n a C3 convertasa, p u n t o desde el q u e se p o n e en notable producción d e anafilotoxinas, c o n las consiguientes secuelas clí-
m a r c h a u n a ruta común para la formación del c o m p l e j o d e a t a q u e a la nicas. El contacto del plasma c o n las membranas de los aparatos de he-
m e m b r a n a , C A M (en inglés, M A C ) . El C A M se f o r m a p o r el e n s a m b l a j e modiálisis p r o d u c e la activación de la vía alternativa del c o m p l e m e n t o ,
de las proteínas C 5 , C 6 , C 7 , C 8 y C 9 sobre la m e m b r a n a m i c r o b i a n a , lo q u e causa una granulopenia transitoria durante los primeros m i n u t o s
f o r m a n d o en e l l a u n p o r o , c u y o efecto esencial es p r o d u c i r u n n o t a b l e de la diálisis. Unos efectos similares, pero más intensos, ocurren durante
d e s e q u i l i b r i o osmótico en el m i c r o o r g a n i s m o q u e c o n d u c e a su lisis. el bypass c a r d i o p u l m o n a r ; en este caso, también se activa la vía clásica.
El c o m p l e m e n t o , p o r su vía a l t e r n a t i v a , sufre una activación p e r m a n e n - Son el tercer sistema d e formación d e m e d i a d o r e s en cascada del plas-
t e m e n t e p o r la hidrólisis espontánea d e C 3 , p o r lo q u e necesita unas m a ; los otros son el sistema del c o m p l e m e n t o y la cascada d e la c o a -
vías d e regulación finas y precisas q u e eviten la producción d e daños gulación. En la vía d e las c i n i n a s , el C1 i n h i n h i b e la e n z i m a kalicreína,
tisulares al p r o p i o i n d i v i d u o p o r el estado d e inflamación c o n t i n u o . q u e es la responsable d e la conversión del cininógeno en b r a d i c i n i n a ,
Existen varias f o r m a s d e regulación del c o m p l e m e n t o : molécula q u e i n c r e m e n t a n o t a b l e m e n t e la p e r m e a b i l i d a d vascular. En
L a b i l i d a d d e las proteínas del c o m p l e m e n t o , es decir, se degradan los pacientes c o n e d e m a angioneurótico f a m i l i a r , está a u m e n t a d a la
fácilmente. a c t i v i d a d d e la e n z i m a por falta del C1 i n h i b i d o r . La deficiencia de fac-
• C1 I n h , q u e se u n e e i n a c t i v a C1 r y C1 s del c o m p l e j o C 1 . tores de complemento más frecuente en Europa es la de Clinh.
24
07
NMUNOLOGÍA CLINICA
Aspectos esenciales
MIR
Éste es un tema muy (~¡~| El e s t u d i o d e expresión d e m o l é c u l a s y la cuantificación d e las p o b l a c i o n e s d e l i n f o c i t o s (B, T C D 4 , T C D 8
importante. En los últimos y NK) y el c o c i e n t e C D 4 / C D 8 m e d i a n t e citometría d e f l u j o es u n a d e las h e r r a m i e n t a s más u t i l i z a d a s p a r a
años, las preguntas de v a l o r a r el g r a d o d e c o m p e t e n c i a i n m u n i t a r i a .
inmunología clínica se han
consolidado, y lo cierto es j~2~| En u n t r a s p l a n t e d e órganos, la p r i m e r a c o m p a t i b i l i d a d q u e se d e b e asegurar es la d e g r u p o sanguíneo ABO,
que algunas son tan clínicas d e b i d o a la p r e s e n c i a en la sangre d e los a n t i c u e r p o s n a t u r a l e s f r e n t e a los CS.
que equivalen a las de otras
asignaturas [Infecciosas, [Y] La i n f l u e n c i a d e la c o m p a t i b i l i d a d C P H e n t r e d o n a n t e y r e c e p t o r varía d e u n o s t r a s p l a n t e s a o t r o s , s i e n d o
Reumatología, etc.). Se m á x i m o e n médula ósea y p o c o i m p o r t a n t e e n el t r a s p l a n t e hepático.
debe estudiar el tema con
["4"] Se ha d e t e r m i n a d o q u e la p r i n c i p a l c o m p a t i b i l i d a d d e C P H , d e c a r a a la c o m p a t i b i l i d a d d e órgano, es ia d e
detenimiento, sin pasarlo
los C P H d e c l a s e II, c o n c r e t a m e n t e DR.
por alto.
jjf) Se h a n d e s c r i t o tres t i p o s d e m e c a n i s m o d e r e c h a z o : h i p e r a g u d o ( i n m u n i d a d h u m o r a l ) , a g u d o ( i n m u n i d a d
c e l u l a r ) y c r ó n i c o ( n o se c o n o c e su causa).
[~g] La h i p e r s e n s i b i l i d a d c o n s i s t e e n el d e s a r r o l l o d e u n a respuesta i n m u n i t a r i a d i r i g i d a c o n t r a e l e m e n t o s q u e
n o deberían ser c o n s i d e r a d o s c o m o extraños, o h a c i a e l e m e n t o s patógenos, p e r o d e u n a f o r m a i n a d e c u a d a .
|TQ| El r e c h a z o h i p e r a g u d o es u n a r e a c c i ó n d e h i p e r s e n s i b i l i d a d t i p o II y el r e c h a z o a g u d o es d e t i p o IV.
Generalidades
RECUERDA
RECUERDA
En e l t r a s p l a n t e d e médula ósea, la c o m p a t i b i l i d a d
En órganos sólidos, l o p r i m e r o q u e h a y q u e c o m p r o -
H L A d e b e ser d e l 1 0 0 % , p e r o n o se t i e n e e n c u e n t a
bar es la c o m p a t i b i l i d a d ABO.
la c o m p a t i b i l i d a d ABO.
25
M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
RECUERDA
A pesar d e e l l o , en el caso del trasplante alogénico H L A idéntico, t a m -
A m a y o r expresión d e B 7 p o r las células p r e s e n t a d o r a s d e antígeno d e l
bién se p r o d u c e n rechazos y, en m a y o r o m e n o r m e d i d a , cuadros d e e n -
d o n a n t e , m a y o r es la tasa d e r e c h a z o a g u d o .
f e r m e d a d d e injerto contra huésped, lo q u e sugiere la existencia d e otros
26
Inmunología
sistemas d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d menores, algunos d e ellos d e herencia Crónica. Se c o n s i d e r a q u e existe u n a EICH crónica si ésta se p r o d u -
ligada al c r o m o s o m a Y p o r lo q u e se h a n observado diferencias entre los ce después d e l tercer mes d e l trasplante o si u n a aguda se p r o l o n g a
trasplantes de progenitores hematopoyéticos en función del género de la más allá de los tres p r i m e r o s meses. Se c o n s i d e r a q u e , a los seis
pareja donante-receptor. meses d e sufrir u n trasplante alogénico, al m e n o s el 2 0 % d e los
pacientes presenta alguna manifestación d e EICH crónica. El p r o -
El m e j o r test f u n c i o n a l d i s p o n i b l e para e v i d e n c i a r si existe c o m p a t i b i - nóstico es peor e n los pacientes q u e sufren i n m u n o d e f i c i e n c i a s . En
l i d a d entre d o n a n t e y receptor es el c u l t i v o m i x t o d e l i n f o c i t o s , d o n d e el resto d e los pacientes, si se someten a u n a d e c u a d o t r a t a m i e n t o
se c o c u l t i v a n l i n f o c i t o s d e a m b o s . La activación y proliferación d e los i n m u n o s u p r e s o r a largo p l a z o (2-3 años), la e n f e r m e d a d revierte en
l i n f o c i t o s i m p l i c a q u e se h a n r e c o n o c i d o células extrañas y, p o r t a n t o , la m a y o r parte d e ellos.
hay i n c o m p a t i b i l i d a d .
27
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a
Ciertas c o n d i c i o n e s a m b i e n t a l e s actúan c o m o f a c t o r e s p r o m o t o r e s
Son ellos los q u e d e t e r m i n a n la sintomatología clínica, al i n d u c i r en los d e las respuestas d e A c IgE f r e n t e a alérgenos e n i n d i v i d u o s genéti-
tejidos a los q u e a c c e d e n : c a m e n t e p r e d i s p u e s t o s . Tales c o n d i c i o n e s i n c l u y e n p o l u t o s a t m o s -
• Vasodilatación. féricos i r r i t a b l e s ( t a b a c o , N 0 , gases d e combustión d e m o t o r e s d i e -
2
28
Inmunología
Fijación de la IgE a eosinófilos, basófilos y mastocitos neralizados, seguidos d e urticaria y a n g i o e d e m a en diversas regiones;
es frecuente el e d e m a laríngeo. En los casos más graves, aparece bron-
La IgE se fija en la m e m b r a n a d e estas células a través d e receptores de c o s p a s m o , t a q u i c a r d i a , arritmias e hipotensión.
alta a f i n i d a d para el Fe d e IgE, a los q u e se d e n o m i n a d e t i p o I (FcIgEl)
para d i s t i n g u i r l o s d e los de baja a f i n i d a d , o d e t i p o II, ( C D 2 3 ) presentes Los signos d e shock p u e d e n c o n s t i t u i r la p r i m e r a manifestación y c a u -
en la m e m b r a n a d e l i n f o c i t o s B, monocitos-macrófagos, eosinófilos, sar la m u e r t e en los p r i m e r o s m o m e n t o s .
plaquetas y l i n f o c i t o s T activados. El receptor está c o m p u e s t o p o r una
cadena a , u n a c a d e n a B y dos cadenas y idénticas. U n a sola célula Los p r i n c i p a l e s alérgenos i m p l i c a d o s son m e d i c a m e n t o s , v e n e n o s i n o -
c e b a d a o m a s t o c i t o p u e d e u n i r cientos d e moléculas IgE c o n e s p e c i f i - c u l a d o s p o r insectos, a l i m e n t o s y, c o n m e n o r f r e c u e n c i a , caspas d e
cidades distintas. a n i m a l e s y gas d e óxido de e t i l e n o en las m e m b r a n a s d e hemodiálisis.
Los síntomas suelen desaparecer a las dos horas, p e r o p u e d e n reapare-
La unión d e la IgE c o n su receptor en el eosinófilo lleva a u n a f o r m a cer a las o c h o horas, m o t i v o p o r el q u e se d e b e ingresar a los pacientes
especial d e c i t o t o x i c i d a d m e d i a d a p o r a n t i c u e r p o s , m e d i a d a p o r la p r o - d u r a n t e 2 4 horas.
teína catiónica del eosinófilo, q u e d e s e n c a d e n a la m u e r t e de las células
de los h e l m i n t o s .
Se trata d e una reacción sistémica, a m e n u d o i n c l u s o d e carácter e x p l o - Las biopsias y piezas d e extracción quirúrgica d e t u m o r e s sólidos sue-
sivo, q u e refleja la liberación masiva d e m e d i a d o r e s , p r i n c i p a l m e n t e len mostrar u n i n f i l t r a d o de células m o n o n u c l e a r e s entre las células del
h i s t a m i n a y l e u c o t r i e n o s (SRS-A), p o r basófilos sanguíneos y mastocitos estroma y del t u m o r . Estas células son u n a m e z c l a d e fagocitos, m o n o -
d e múltiples territorios. Las manifestaciones clínicas a p a r e c e n c o n gran citos, l i n f o c i t o s B, T y NK, y a veces células plasmáticas. El v o l u m e n d e
r a p i d e z tras la exposición al alérgeno en cuestión. esas células llega a representar, en a l g u n o s casos, más d e la m i t a d del
total del t u m o r .
Los p r i m e r o s síntomas suelen ser angustia y malestar p r o f u n d o s , y
manifestaciones d e rinitis y c o n j u n t i v i t i s aguda (estornudos, r i n o r r e a , La reacción d e l sistema i n m u n e c o n t r a los t u m o r e s i m p l i c a q u e en ellos
congestión nasal, l a g r i m e o y escozor c o n j u n t i v a l ) , p r u r i t o y e r i t e m a ge- d e b e haber antígenos q u e n o se e n c u e n t r a n en tejidos n o r m a l e s .
29
M a n u a l CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a
Los detractores d e la teoría d e la i n m u n o v i g i l a n c i a sostienen q u e el adhesión c e l u l a r ) , q u e t i e n e una gran homología c o n las proteínas
sistema i n m u n e es ineficaz c o n t r a las células neoplásicas, basándose reguladoras d e l c o m p l e m e n t o (pertenecen a la m i s m a s u p e r f a m i l i a )
en el h e c h o de q u e los t u m o r e s h u m a n o s son heterogéneos en c u a n t o y protege a las células d e la lisis m e d i a d a p o r c o m p l e m e n t o .
a la presentación d e antígenos d e b i d o , sobre t o d o , a la i n e s t a b i l i d a d • Expresión d e fas-ligando ( C D 9 5 L ) . Esta molécula i n d u c e la apopto-
genética p r o p i a d e las células malignas. C o m o c o n s e c u e n c i a d e d i c h a sis d e los l i n f o c i t o s q u e se a c e r c a n a intentar destruirlas.
i n e s t a b i l i d a d , a p a r e c e n m u c h o s tipos d e expresión antigénica, el sis-
t e m a i n m u n e destruirá las células q u e expresen antígenos detectables
y dejará intactas a aquéllas q u e n o los expresen; en otras palabras, se Antígenos oncofetales
seleccionará a la población q u e carece del antígeno y, a la larga, todas
las células presentes en el t u m o r eludirán el sistema i n m u n e .
30
Inmunología
i
08
NMUNODEFICI ENCIAS
Aspectos esenciales
¡~9~] La I D c o m b i n a d a más f r e c u e n t e es la I D c o m b i n a d a g r a v e l i g a d a a l X.
ffo] El t r a t a m i e n t o d e las d e f i c i e n c i a s d e a n t i c u e r p o s es a d m i n i s t r a r g a m m a g l o b u l i n a p a r e n t e r a l ( e x c e p t o e n d é -
f i c i t d e IgA).
Ujfj El síndrome d e B r u t o n es u n a d e f i c i e n c i a d e a n t i c u e r p o s ( a g a m m a g l o b u l i n e m i a l i g a d a al X) q u e se c a r a c t e r i -
za p o r la a u s e n c i a d e l i n f o c i t o s B e n la sangre periférica.
31
Manual CTO de M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a
Neisseria O
• o o
T a m p o c o los d i f e r e n t e s c o m p o n e n t e s d e l sistema i n m u n e t i e n e n la
m i s m a i m p o r t a n c i a e n la defensa c o n t r a u n a g e n t e i n f e c c i o s o d e t e r -
Virus A D N O 0
• o
minado.
Brotes r e p e t i d o s
virus
O 0
• o
32
Inmunología
Inmunodeficiencia
AR Combinada Ausencia d e T y B Bajas
combinada grave
Déficit d e A D A D e s c e n s o progresivo
8.4. Inmunodeficiencias
secundarias
AR Combinada Bajas
(Inmdf. c o m b . grave) deTyB
Déficit d e HLA
AR Combinada Normal Normales o bajas
d e clase II
IgE elevadas
del sistema i n m u n e . Las más frecuentes son
S í n d r o m e h i p e r IgE ADoAR Fagocitosis
las debidas a malnutrición, diabetes mellitus,
Tabla 9. Principales inmunodeficiencias primarias
uremia, fármacos e infección V I H .
8.5. Inmunodeficiencias
primarias humorales
33
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a
Clínica
Síndrome hiper-lgM
Las i n f e c c i o n e s típicas d e los déficit d e a n t i c u e r p o s suelen c o m e n z a r
entre los seis meses y el año d e v i d a , c u a n d o han d e s a p a r e c i d o los Clínica
a n t i c u e r p o s maternos. Estos pacientes p u e d e n padecer u n c u a d r o d e
artritis r e u m a t o i d e like causada f r e c u e n t e m e n t e p o r Mycoplasma s.p.p. Los pacientes presentan u n c u a d r o clínico d e déficit d e i n m u n i d a d h u -
O t r o c u a d r o q u e i n c i d e en estos pacientes es u n síndrome s i m i l a r a la m o r a l (neumonías, sinusitis, otitis, etc.). También son m u y sensibles a
d e r m a t o m i o s i t i s , q u e e v o l u c i o n a hacia u n a m e n i n g o e n c e f a l i t i s g e n e - las i n f e c c i o n e s p o r Cryptosporidium. Los niveles d e I g M están eleva-
r a l m e n t e fatal, y q u e es p r o d u c i d o p o r u n a infección por virus E C H O . dos, mientras q u e los de IgG, IgA e IgE están m u y bajos.
Son m u y frecuentes las diarreas p o r C. lamblia, p e r o sólo el 1 0 % d e
los pacientes d e s a r r o l l a n diarreas crónicas q u e , d a d a su e d a d , p u e d e n
hacer pensar en u n a e n f e r m e d a d celíaca. Causa
Clínica
Es la segunda IDP más f r e c u e n t e (MIR 0 8 - 0 9 , 2 4 6 ) . Se c o n s i d e r a q u e ,
en r e a l i d a d , es u n síndrome q u e agrupa varias e n f e r m e d a d e s , la m a y o - La gran mayoría d e los pacientes están asintomáticos, pero algunos
ría esporádicas, q u e aparecen después d e la i n f a n c i a y c u y a expresión presentan infecciones respiratorias o digestivas d e repetición, d e o r i g e n
p r i m a r i a es u n a producción d e a n t i c u e r p o s alterada (MIR 0 1 - 0 2 , 2 4 4 ) . generalmente bacteriano.
A p a r e c e a partir d e la a d o l e s c e n c i a , s i e n d o la e d a d d e c o m i e n z o más
f r e c u e n t e entre los 2 0 y los 3 0 años. Afecta t a n t o a varones c o m o a En estos p a c i e n t e s h a y m a y o r i n c i d e n c i a d e t r a s t o r n o s a u t o i n m u n i -
mujeres. Los hallazgos inmunológicos son m u y variables. Las cifras d e tarios ( e s p e c i a l m e n t e d i a b e t e s t i p o 1), a l e r g i a y e n f e r m e d a d celíaca
IgG son bajas, p u e d e n oscilar entre su ausencia y 5 0 0 mg/dl; la I g M e q u e en la población g e n e r a l ( u n o d e c a d a 2 0 0 alérgicos es d e f i c i e n t e
IgA p u e d e n tener valores m u y variables. Los l i n f o c i t o s B suelen ser n o r - e n IgA).
males en número, a u n q u e u n pequeño p o r c e n t a j e d e pacientes p u e d e
carecer d e ellos (MIR 07-08, 2 4 5 ) .
RECUERDA
La etiología es, p o r l o general,
RECUERDA Si c u r s a c o n c l í n i c a i n f e c c i o s a , h a y q u e s o s p e c h a r e i n v e s t i g a r o t r o d é -
d e s c o n o c i d a ; existe u n defecto
Es u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a d e a n - f i c i t d e a n t i c u e r p o s a s o c i a d o , c o m o el déficit d e s u b c l a s e s d e l g G 2 e
intrínseco del l i n f o c i t o B, q u e es l g C 4 . Si se c o n f i r m a , p u e d e r e c i b i r t r a t a m i e n t o c o n g a m m a g l o b u l i n a s .
ticuerpos primaria y adquirida.
incapaz d e m a d u r a r a célula
plasmática o, si lo hace, las c é -
lulas plasmáticas n o segregan las IG q u e p r o d u c e n .
Se han descrito reacciones graves tras la administración d e h e m o d e r i -
El c u a d r o clínico c o r r e s p o n d e al reseñado para las d e f i c i e n c i a s d e vados (MIR 03-04, 2 5 4 ) .
a n t i c u e r p o s ( b r o n q u i t i s y sinusitis crónicas, neumonías d e repetición,
etc.). Las i n f e c c i o n e s más frecuentes son las d e senos paranasales y
p u l m o n a r e s , seguidas por las intestinales. La i n c i d e n c i a de e n f e r m e d a - Pronóstico
des a u t o i n m u n i t a r i a s es alta. Son m u y frecuentes la a n e m i a p e r n i c i o s a
y la a c l o r h i d r i a gástrica q u e , p r o b a b l e m e n t e , tenga q u e ver c o n la alta La e n f e r m e d a d suele pasar d e s a p e r c i b i d a . Si los pacientes son sintomá-
i n c i d e n c i a d e c a r c i n o m a s gástricos en estos pacientes. Son también ticos, el pronóstico d e p e n d e d e las enfermedades asociadas.
frecuentes los l i n f o m a s .
34
Inmunología
Definición
8.6. Inmunodeficiencias
Se d e f i n e c o m o la existencia de valores inferiores a los n o r m a l e s de una
o más subclases de IgG, c o n n o r m a l i d a d de la c a n t i d a d total de IgG primarias combinadas
sérica. La más f r e c u e n t e es la i n m u n o d e f i c i e n c i a c o n j u n t a de subclases
lgG2 e l g G 4 y en u n i m p o r t a n t e número d e casos a s o c i a d o a déficit
parciales o totales de IgA. Representan cerca del 2 5 % de las IDP. Todas son hereditarias y están
causadas p o r la ausencia o por una alteración f u n c i o n a l grave d e los
l i n f o c i t o s T y B. C u a n d o se c o n o c e el gen responsable, es p o s i b l e su
Tratamiento diagnóstico prenatal e s t u d i a n d o el g e n o t i p o tras o b t e n e r células por
a m n i o c e n t e s i s , y en algunos casos se ha r e a l i z a d o , i n c l u s o , el trata-
El t r a t a m i e n t o de la d e f i c i e n c i a d e b e efectuarse c o n g a m m a g l o b u l i n a , m i e n t o c o n trasplante de médula intraútero.
si existe una clínica infecciosa s u f i c i e n t e m e n t e grave.
La ausencia o la alteración grave de la i n m u n i d a d m e d i a d a por las c é -
lulas T, así c o m o la escasa o n u l a producción de Ac, o c a s i o n a cuadros
Hipogammaglobulinemia clínicos de e x t r e m a g r a v e d a d , q u e , en ausencia de t r a t a m i e n t o c o r r e c -
A n t e la sospecha (tríada: c a n d i d i a s i s , d i a -
mg/dl
rreas, neumonías), d e b e evitarse la v a c u n a -
ción c o n gérmenes vivos. En el caso d e tener
1.200 q u e t r a n s f u n d i r l o s , y para evitar la e n f e r m e -
d a d del i n j e r t o c o n t r a el huésped, la sangre
IgC de
600
Inmunodeficiencia
400 combinada grave
ig
200
IgA
Es u n síndrome q u e agrupa varias e n f e r m e -
0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 11 1 2
dades congénitas c o n ausencia v i r t u a l t a n t o
Nacimiento Meses de i n m u n i d a d m e d i a d a p o r células T c o m o la
subsiguiente alteración en u n a c o r r e c t a res-
Figura 15. Niveles de inmunoglobulinas durante el periodo fetal y la lactancia
puesta h u m o r a l .
35
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
Tratamiento
8.7. Defectos primarios
Trasplante de médula ósea (MIR 07-08, 2 4 2 ) :
• I n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave ligada al sexo. Es la más f r e - de la función fagocítica
c u e n t e . Se d e b e a m u t a c i o n e s en el gen de la cadena y c o m ú n del
receptor de la IL-2 (situado en el c r o m o s o m a X). Los l i n f o c i t o s T d e
sangre periférica están ausentes o en número m u y b a j o ; los l i n f o c i - C o n s t i t u y e n un g r u p o de e n f e r m e d a d e s en las q u e se alteran u n o o
tos B suelen estar n o r m a l e s o elevados. varios d e los pasos secuenciales de la fagocitosis. Las anomalías del
• I n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave autosómica recesiva. Son u n f u n c i o n a l i s m o l e u c o c i t a r i o p u e d e n afectar a la q u i m i o t a x i s , la f a g o c i t o -
g r u p o d e e n f e r m e d a d e s c o n h e t e r o g e n e i d a d genética. Los l i n f o c i t o s sis o a la c a p a c i d a d b a c t e r i c i d a ; existen también trastornos d e carácter
T están m u y bajos o ausentes; los l i n f o c i t o s B p u e d e n ser n o r m a l e s , mixto:
m u y bajos o estar ausentes. • Trastornos d e la q u i m i o t a x i s es la d e f i c i e n c i a d e adhesión l e u c o c i -
taria.
• Trastornos d e la fagocitosis: variantes polimórficas en los genes d e
Deficiencia de adenosindesaminasa (ADA) los receptores para el Fe d e las i n m u n o g l o b u l i n a s presentes en los
macrófagos c o n d i c i o n a n u n a d i f e r e n t e respuesta fagocítica.
• Trastornos d e la c a p a c i d a d b a c t e r i c i d a : destacan la d e f i c i e n c i a d e
El c u a d r o clínico d e esta e n f e r m e d a d es el d e la i n m u n o d e f i c i e n c i a g l u c o s a 6-fosfato-deshidrogenasa, la d e f i c i e n c i a d e m i e l o p e r o x i d a -
c o m b i n a d a grave. La ausencia d e esta e n z i m a del m e t a b o l i s m o de las sa y la e n f e r m e d a d g r a n u l o m a t o s a crónica.
purinas o r i g i n a la acumulación, en los l i n f o c i t o s T y B, d e m e t a b o l i t o s
(dATP), p o r lo q u e se b l o q u e a la síntesis d e A D N y los l i n f o c i t o s p i e r -
d e n su c a p a c i d a d d e p r o l i f e r a r . La e n t i d a d se asocia c o n f r e c u e n c i a a Enfermedad granulomatosa crónica
anomalías en los cartílagos.
36
Inmunología
Fisiopatología
8.8. Evaluación de la inmunidad
A n i v e l m o l e c u l a r , existe u n f a l l o en la activación d e l c o m p l e j o NA-
DPH-oxidasa, e n z i m a f o r m a d a p o r c u a t r o c a d e n a s peptídicas: el c i - U n diagnóstico c o r r e c t o de u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a (ID) c o m i e n z a c o n
t o c r o m o b 5 5 8 (heterodímero: p 9 1 y p 2 2 ) y otras dos proteínas. Su una historia clínica y u n a serie d e analíticas básicas; encabezadas por
función n o r m a l es c a t a b o l i z a r el paso d e u n electrón al oxígeno para fórmula, r e c u e n t o y v e l o c i d a d d e sedimentación y cuantificación de
f o r m a r el anión superóxido; c o n p o s t e r i o r i d a d se f o r m a peróxido de i n m u n o g l o b u l i n a s . D e b e n seguir pruebas más específicas, según la clí-
hidrógeno. n i c a del p a c i e n t e .
Síndrome de Chediak-Higashi
Valoración de la inmunidad humoral
Las células fagocíticas presentan granulos gigantes d e b i d o a la fusión
anómala d e lisosomas. El c u a d r o clínico se caracteriza p o r infecciones Se d e b e n e s t u d i a r los a n t i c u e r p o s y el c o m p l e m e n t o , p u e s t o q u e hay
piógenas, n i s t a g m o , f o t o f o b i a y a l b i n i s m o p a r c i a l . déficit d e c o m p l e m e n t o q u e t i e n e n sintomatología p a r e c i d a a a l g u -
nos déficit d e a n t i c u e r p o s .
El síndrome de Job presenta además unos rasgos fenotípicos faciales y C o m p l e m e n t o . Para d e t e r m i n a r si existe déficit d e c o m p l e m e n t o , se
corporales característicos ( h i p e r t e l o r i s m o , e n s a n c h a m i e n t o del puente realiza la p r u e b a C H 5 0 y la cuantificación d e C3 y C 4 . El C H 5 0 es
nasal, retención d e piezas d e la d e n t a d u r a p r i m a r i a , h i p e r l a x i t u d liga- u n test q u e consiste en u t i l i z a r el c o m p l e m e n t o del suero del p a c i e n -
mentosa, escoliosis, etc.). te en u n ensayo d e h e m o l i s i s . Se e n f r e n t a n hematíes d e c a r n e r o y u n
37
Manual CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a
Niño de 11 meses que, a los 2 meses de vida, empieza a tener muguet de repeti- Un niño de 20 meses, con antecedentes de un hermano y un primo materno muertos
ción, diarrea e incapacidad para ganar peso. A los 10 meses tuvo una neumonía por por neumonía en la infancia, ha presentado, desde los 10 meses de vida dos neumo-
Pneumocystis carinii. En la analítica, hipogammaglobulinemia, linfopenia grave con nías y 5 episodios de otitis media. Se encuentra marcada hipogamma-globulinemia
ausencia de linfocitos T y de células NK y elevados linfocitos B. ¿De qué diagnóstico con recuento y fórmula leucocitarios normales. ¿Cuál de los siguientes estudios soli-
se trata? citaría, en primer lugar, en el proceso diagnóstico del paciente?
BIBLIOGRAFÍA
Inmunología
38
Manual CTO
de Medicina y Cirugía
8. edición
a
Genética
Autora
Sara Calleja Antolín
Revisión técnica
David Pascual Hernández
Gerard Loughlin Ramírez
01. Introducción a la genética 01 03. Herencia y enfermedad 07
1.1. La célula 01 3.1. H e r e n c i a autosómica 08
1.2. Los ácidos n u c l e i c o s 04 3.2. H e r e n c i a l i g a d a al sexo 08
3.3. H e r e n c i a autosómica i n f l u i d a p o r el sexo 09
3.4. Herencia m i t o c o n d r i a l 09
de los genes 05
2.1. Factores q u e a f e c t a n a la transcripción 05
04. Mecanismos mutacionales 12
2.2. Regulación p o s t r a n s c r i p c i o n a l (el A R N m ) 06
2.3. Traducción 06
05. Tecnología genética 13 07. Glosario
5.1. Gtogenética 13
5.2. Biología molecular 13
Bibliografía
06. Genética del cáncer 15
6.1. El cáncer c o m o enfermedad genética 15
6.2. Características de las células
de los tumores malignos 15
6.3. Oncogenes y transformación celular 16
6.4. Herencia del cáncer 17
01.
INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA
1.1. La célula
1
M a n u a l CTO de M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición
a
Mitosis
Es el proceso d e división c e l u l a r p o r el q u e , a
Membrana citoplasmática partir d e u n a célula 2 n , se o r i g i n a n dos idén-
ticas (cada u n a d e ellas 2 n ) . Requiere la d u p l i -
Retículo endoplasmátlco
Mitocondrias cación p r e v i a del A D N (fase S del c i c l o celular)
rugoso (con ribosomas)
y la división en dos núcleos y, p o r t a n t o , dos
Vesícula picnótica
células (cariocinesis y citocinesis). Las fases d e
la mitosis son (Figura 4):
• Profase: migración d e los centríolos ( p o l a r i -
Ribosomas Nucléolo
zación d e la célula), formación del h u s o m i -
tótico, desaparición d e la m e m b r a n a n u c l e a r
y condensación d e la c r o m a t i n a f o r m a n d o
Núcleo
Vacuolas
los c r o m o s o m a s .
• Prometafase: d e s p l a z a m i e n t o d e los c r o m o -
somas.
Retículo endoplasmático liso • Metafase: máxima visualización d e los c r o -
Liposomas
mosomas en la placa metafásica.
• Anafase: separación de cromátidas hermanas y
Aparato de Golgi
migración hacia los polos celulares.
• Telofase: división del c i t o p l a s m a (citocinesis)
Figura 1 . C o m p o n e n t e s de la célula eucariota
y formación d e dos células i n d e p e n d i e n t e s .
Procesos de división
de la célula eucariota
M (mitosis)
2
Genética
Cromatina
Cromosomas
en la p r o x i m i d a d del p o l o Agrupamiento
de c r o m o s o m a s
Comienzo de Microtúbulos
citocinesis interzonales
Reconstrucción
Desaparición
de e n v o l t u r a nuclear
de microtúbulos y ásteres
Figura 4. D i s t i n t a s fases d e la m i t o s i s
3
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8 . edición a
Meiosis
12 3 4 2 3
Obtención d e c u a t r o células h a p l o i d e s (n) a par-
tir d e u n a d i p l o i d e (2n). Es el proceso f u n d a m e n -
tal para la formación d e los gametos o células
d e la reproducción sexual. Fases d e la meiosis:
• 1 . división meiótica: (Figura 5)
a
Profase I:
> Leptoteno, condensación d e c r o m a t i -
na, formación d e c r o m o s o m a s .
> Zigoteno, búsqueda del c r o m o s o m a
3 4
homólogo y formación del c o m p l e j o
sinaptinémico.
> Paquiteno, sinapsis entre c r o m o s o m a s
homólogos y recombinación genética
entre cromátidas h o m o l o g a s (Figura5).
> Diploteno, visualización d e las zonas
d e s o b r e c r u z a m i e n t o o quiasmas entre
las cromátidas h o m o l o g a s .
> Diacinesis, desaparición d e la m e m -
brana nuclear y separación d e los La pareja superior realiza una recombinación sencilla, sólo afecta a dos cromátidas
cromosomas, que permanecen unidos En la pareja inferior, el proceso es más complejo y engloba a todas las cromátidas
4
02
REGULACIÓN Y EXPRESIÓN
DE LOS GENES
Organización del
A D N : la c r o m a t i n a
Proteína
d e b e estar descon-
Factor d e de unión
densada para p o - Hormonas transcripción a TATA
der ser t r a n s c r i t a .
ocurre en los d o b l e -
tes C G ("islas" CG),
a mayor metilación, ADN mt'f Inicio de la transcripción
menor expresión.
/W\A/W\j\/\/W\/W\^^
CAAT TATA
box box
Regiones de los ge- \ Transcripción |
t i e n e n tres tipos d e
Preguntas
regiones q u e i n t e r -
v i e n e n en su t r a n s -
• MIR 08-09, 243, 244
-MIR 02-03, 147 cripción (Figura 6 ) : Figura 6. Promotor de un gen
5
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
Maduración
(Splicing)
En la transcripción se ha f o r m a d o el A R N m , p o r la a c c i ó n d e la A R N
p o l i m e r a s a II a p a r t i r d e u n a c a d e n a m o l d e d e A D N . Este A R N m sólo Plegamiento
c o n t i e n e la información c o r r e s p o n d i e n t e a los e x o n e s d e l g e n , n o Cadena a Cadena fi
[~4~[ A l e l o d o m i n a n t e : se e x p r e s a c o n estar p r e s e n t e e n u n c r o m o s o m a ( h e t e r o c i g o s i s ) .
["ft"] A l e l o s c o d o m i n a n t e s : se e x p r e s a n i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e c u á l sea e l o t r o a l e l o d e l c r o m o s o m a h o -
mólogo.
("7"] P e n e t r a n c i a d e u n a l e l o es la p r o b a b i l i d a d d e q u e se p r e s e n t e u n d e t e r m i n a d o f e n o t i p o ( e n f e r m e d a d ) e n t r e
las personas q u e p o s e e n ese a l e l o .
("51 E x p r e s i v i d a d es la f u e r z a c o n q u e se m a n i f i e s t a u n d e t e r m i n a d o a l e l o p e n e t r a n t e .
ED
La más f r e c u e n t e e n la c l í n i c a es el síndrome d e D o w n , trisomía d e l 2 1 , única trisomía q u e a l c a n z a la e t a p a
adulta.
ED
O t r a s trisomías, a p a r t e d e l D o w n , vistas e n la clínica serían la trisomía d e l 13 (síndrome d e Patau) y d e l 1 8
(síndrome d e Edwards), q u e n o s u e l e n llegar al a ñ o d e v i d a ; y las d e los c r o m o s o m a s sexuales.
ED La h e r e n c i a m i t o c o n d r i a l o m a t e r n a s o n los genes c o n t e n i d o s e n el A D N m i t o c o n d r i a l . Se h e r e d a
desde la m a d r e y se t r a n s m i t e a T O D O S sus hijos/as. Esto es p o r q u e , e n la f e c u n d a c i ó n , es el o v o c i t o q u i e n
SIEMPRE
7
M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a
Patrón de herencia:
Autosómica dominante • Transmisión h o r i z o n t a l , en la q u e padres sanos p u e d e n tener hijos
enfermos.
U n p r o g e n i t o r e n f e r m o t i e n e hijos sanos, a n o ser q u e el o t r o p r o g e -
Para q u e se t r a n s m i t a la e n f e r m e d a d , sólo se requiere u n a l e l o enfer- nitor también sea p o r t a d o r .
m o . Para estas e n f e r m e d a d e s existirán d o s g e n o t i p o s y dos f e n o t i p o s
básicos: Se p u e d e n dar los siguientes casos ( M I R 0 0 - 0 1 , 1 76):
• Aa o aA: enfermo. Los dos progenitores e n f e r m o s : t o d o s los hijos e n f e r m o s .
• a a : sano. U n p r o g e n i t o r e n f e r m o y o t r o p o r t a d o r : 5 0 % d e los hijos e n f e r m o s y
5 0 % portadores.
La mayoría d e las e n f e r m e d a d e s d o m i n a n t e s suelen mostrar dos c a - • A m b o s p r o g e n i t o r e s son p o r t a d o r e s : el 2 5 % d e los h i j o s serán enfer-
racterísticas q u e n o aparecen e n síndromes recesivos: e d a d tardía d e mos, o t r o 2 5 % sanos y el 5 0 % restantes portadores.
aparición y expresión clínica v a r i a b l e . Esta última característica está en • Sólo u n p r o g e n i t o r p o r t a d o r : 5 0 % d e los h i j o s p o r t a d o r e s y 5 0 %
función d e la p e n e t r a n c i a y e x p r e s i v i d a d d e l gen a f e c t a d o . sanos.
Q RECUERDA
• Corea d e Huntlngton La e n f e r m e d a d m o n o g é n i c a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a m á s f r e c u e n t e es la
• Distrofia miotónica a n e m i a drepanocítica.
• E n f e r m e d a d d e Alzheímer
• Esclerosis tuberosa
• Esferocitosls hereditaria
• Hipercolesterolemia familiar
• Neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2
• Osteogénesis imperfecta 3.2. Herencia ligada al sexo
• Otosclerosis
• Poliposls colónica familiar
• Políquístosis renal del adulto
Es la herencia q u e se t r a n s m i t e e n genes q u e se l o c a l i z a n en los c r o m o -
- Síndrome d e Marfan
somas sexuales (X o Y).
Tabla 1. Enfermedades con herencia autosómica dominante
8
Genética
X recesiva: todas las hijas de u n varón enfermo serán portadoras sanas (MIR A l g u n o s c u a d r o s d e encefalopatía y miopatías se t r a n s m i t e n caracterís-
0 7 - 0 8 , 1 4 2 ) . N o se transmite nunca de padre enfermo a h i j o varón enfermo t i c a m e n t e p o r h e r e n c i a m i t o c o n d r i a l ( M I R 98-99F, 2 6 0 ) .
(ya q u e el padre sólo transmite su c r o m o s o m a Y a los hijos varones).
A l g u n o s e j e m p l o s d e e n f e r m e d a d e s q u e se t r a n s m i t e n c o n este t i p o d e
X dominante: p u e d e n existir mujeres afectadas, a u n q u e la g r a v e d a d herencia son la neuropatía óptica de Leber, el síndrome M E L A S (del
de la afectación suele ser m e n o r q u e e n los varones afectados. Esto se inglés myoencephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodies) y
e x p l i c a d e b i d o al fenómeno d e L y o n o inactivación d e u n c r o m o s o m a el síndrome MERRF (epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas).
X en las mujeres. En cada célula XX u n o d e los d o s c r o m o s o m a s X está
i n a c t i v a d o , esta inactivación es i n d e p e n d i e n t e para c a d a célula y clási-
c a m e n t e se ha d e f i n i d o c o m o aleatoria.
Sólo se p u e d e n t r a n s m i t i r d e varón a varón. En el c r o m o s o m a Y se La mayoría de los casos son esporádicos y n o existe u n a historia f a -
e n c u e n t r a n genes d e t e r m i n a n t e s para u n a correcta definición d e l sexo m i l i a r ; el riesgo d e r e c u r r e n c i a en madres q u e t i e n e n ya u n h i j o c o n
fenotípico (gen SRY, r e l a c i o n a d o c o n síndrome d e l testículo f e m i n e i - u n a alteración cromosómica es d e l 1 % . Existen anomalías cromosómi-
zante) y para el d e s a r r o l l o d e la espermiogénesis. cas a d q u i r i d a s (sólo afectan a algunas células y t e j i d o s d e l o r g a n i s m o )
en patologías c o m o el cáncer, la exposición a mutágenos químicos y
radiaciones i o n i z a n t e s . En los casos a d q u i r i d o s suele haber u n a gran
h e t e r o g e n e i d a d e n las alteraciones cromosómicas, mientras q u e e n los
3.3. Herencia autosómica influida congénitos la alteración es la m i s m a para todas las células afectadas.
por el sexo
Anomalías cromosómicas estructurales
l o c a c i o n e s consiste e n : la letra t y,
e n t r e paréntesis, los c r o m o s o m a s
implicados por orden numérico,
separados p o r p u n t o y c o m a . Por
e j e m p l o , la traslocación 8-14 d e l
l i n f o m a d e Burkitt se indicaría así
t(8;14).
C r o m o s o m a s d i c é n t r i c o s . Es u n a
traslocación o transposición e n la
q u e el s e g m e n t o t r a s l o c a d o l l e v a
centrómero; p o r t a n t o , el n u e v o
Deleción Transposición Traslocación Inversión
c r o m o s o m a tendrá d o s centróme-
ros.
C r o m o s o m a s en anillo. Se p r o d u c e
una deleción e n los d o s p o l o s d e
u n c r o m o s o m a y e n la reparación
se e m p a l m a n a m b o s e x t r e m o s .
Isocromosomas. Deleción d e u n
b r a z o y duplicación d e l o t r o , d a n -
d o lugar a c r o m o s o m a s c o n a m b o s
brazos idénticos.
Roturas cromosómicas. H a y c u a -
dros clínicos, d e herencia auto-
sómica recesiva, en los q u e se Dlcéntricos En anillo Isocromosomas
Bloom, la ataxia-telangiectasia y
el xeroderma pigmentosum, que,
c o m o se v i o a n t e r i o r m e n t e , se d e b e n a una reparación defectuosa somas distinto del e u p l o i d e y q u e no es múltiplo de 2 3 . Las trisomías son
d e las lesiones en el A D N . las aneuploidías más frecuentemente observadas en la especie humana.
Traslocación robertsoniana (Figura 9 ) . Es u n a situación i n t e r m e d i a
e n t r e las anomalías numéricas y estructurales. Se p r o d u c e p o r la Las aneuploidías distintas d e las trisomías y el síndrome d e T u r n e r q u e
fusión d e c r o m o s o m a s acrocéntricos. Los brazos largos d e a m b o s afectan a todas las células d e l o r g a n i s m o no son c o m p a t i b l e s c o n la
c r o m o s o m a s q u e d a n preservados. Los gametos q u e p r o d u c e n los v i d a , pero sí se p u e d e n observar en m a t e r i a l d e abortos y en g r u p o s c e -
portadores d e esta traslocación d a n lugar a trisomías o monosomías lulares aislados e n patologías genéticas a d q u i r i d a s (cáncer y exposición
d e u n c r o m o s o m a c o m p l e t o . El i n d i v i d u o c o n f e n o t i p o n o r m a l p o r - a mutágenos químicos y radiaciones).
t a d o r d e la traslocación posee 4 5
c r o m o s o m a s ( u n o d e ellos e n rea-
l i d a d es d o b l e ) . A l g u n o s casos d e
síndrome de D o w n o d e Patau se
p r o d u c e n p o r este m e c a n i s m o . Los
e n f e r m o s presentan 4 6 c r o m o s o -
Cromosomas
mas, u n o d e ellos d o b l e .
recombinados
Anomalías
cromosómicas
Las seis posibles combinaciones afectadas por una traslocación robertsoniana t(14;2l) en las células gemínales son:
numéricas
El número e u p l o i d e de cromosomas es
4 6 (diploide); existe una anomalía n u -
mérica c u a n d o hay una variación (ga-
nancia o pérdida) del número euploide.
Poliploidía: la célula tiene un número
I I I
Resultados tras la fusión con un g a m e t o normal
de cromosomas distinto d e 4 6 , pero
múltiplo de 23 (triploide, 6 9 ; tetraploi-
de, 9 2 ; etc.), el 1 , 7 % de las c o n c e p c i o -
Traslocación
nes son d e embriones poliploides, pero Trisomía 14 Monosomía 14 Monosomía 21
balanceada
NO VIABLE NO VIABLE NO VIABLE
todos acaban c o m o abortos espontá- (fenotipo normal)
10
Genética
Anomalías cromosómicas más frecuentes U n 5 0 % son monosomías puras (45, X): todas sus células t i e n e n 4 5
c r o m o s o m a s , u n 3 3 % presentan m o s a i c i s m o y el resto presenta u n
c a r i o t i p o 4 6 , XX, pero u n o d e los c r o m o s o m a s X es a n o r m a l , e x i s -
t i e n d o d e l e c i o n e s en su b r a z o c o r t o .
Trisomías La patología del síndrome se d e b e a la n o expresión de a l g u n o s ge-
nes, situados en el segmento homólogo del c r o m o s o m a X, q u e d e -
El p a c i e n t e t i e n e 4 7 c r o m o s o m a s , e x i s t i e n d o , p o r t a n t o , u n o d e más. ben estar d u p l i c a d o s para u n m e t a b o l i s m o c e l u l a r n o r m a l . Se d e b e
M á s d e la m i t a d d e los abortos espontáneos presentan aneuploidía, recordar q u e estos genes n o se i n a c t i v a n p o r efecto L y o n .
habiéndose d e t e c t a d o trisomías d e t o d o s los pares, e x c e p t o del 1 . La Síndrome de la " s u p e r h e m b r a " o triple X (47, XXX). O r i g e n : n o
trisomía más f r e c u e n t e en la especie h u m a n a es la del par 1 6 , p e r o sólo disyunción meiótica. Es u n síndrome m a l d e f i n i d o . La m a y o r parte
se ve en abortos espontáneos. de las ocasiones n o aparece patología. Se ha a s o c i a d o c o n retraso
mental leve y psicosis. En pacientes q u e poseen más d e tres c r o m o -
Sólo se v e n en la práctica médica e n f e r m o s c o n trisomías d e los go- somas X (48, XXXX, 4 9 , XXXXX, etc.) a p a r e c e retraso m e n t a l y c u a -
nosomas y d e los pares 2 1 , 13 y 18. A la e d a d a d u l t a sólo llegan los dros psicóticos, q u e son más intensos c u a n t o m a y o r sea el número
pacientes d e síndrome de D o w n y los portadores d e trisomías d e go- de c r o m o s o m a s X.
nosomas. Síndrome de Klinefelter (47, X X Y ) . A p a r e c e en h o m b r e s . O r i g e n : n o
• Trisomía del 2 1 . Síndrome de D o w n . Es la trisomía más f r e c u e n t e disyunción meiótica. En el 6 0 % de los casos, el c r o m o s o m a X extra
en clínica: 1/700 nacidos v i v o s , a pesar d e esto, el 7 8 % d e los fetos es d e o r i g e n m a t e r n o . A veces aparece el m o s a i c o 4 6 , XY / 4 7 , XXY.
c o n esta trisomía n o llegan a nacer (abortos espontáneos). En sus células t i e n e n u n corpúsculo d e Barr, característica p r o p i a d e
El 9 5 % d e los enfermos t i e n e n c a r i o t i p o 4 7 , + 2 1 y se han o r i g i n a d o las células " f e m e n i n a s " .
por falta de disyunción (separación d e c r o m o s o m a s o cromátidas) en Sintomatología: m i c r o r q u i d i a , a z o o s p e r m i a y g i n e c o m a s t i a . En a l -
la meiosis. U n 1 % son mosaicos: c o e x i s t e n células 4 6 y 4 7 , + 2 1 , y se gunos casos a p a r e c e retraso m e n t a l y c o n d u c t a a n t i s o c i a l .
o r i g i n a r o n por falta d e disyunción en u n a d e las primeras mitosis de Síndrome del " s u p e r m a c h o " (47, X Y Y ) . En estudios d e c r i b a d o
la v i d a e m b r i o n a r i a . El 3 - 4 % t i e n e n u n r e o r d e n a m i e n t o b a l a n c e a - realizados sobre recién nacidos q u e l u e g o f u e r o n c o n t r o l a d o s , se
d o (traslocación robertsoniana), s i e n d o la más f r e c u e n t e t ( 1 4 q ; 2 1 q). evidenció q u e son más altos q u e la m e d i a , suelen tener i n t e l i g e n c i a
Los genes responsables d e la patología típica del síndrome están en n o r m a l o algo d i s m i n u i d a , g e n e r a l m e n t e n o son estériles (pueden
la región 2 1 q 2 2 . 1 del c r o m o s o m a . En esta z o n a se sitúan c i n c o g e - tener hijos sanos) y t i e n e n u n riesgo e l e v a d o d e padecer p r o b l e m a s
nes, s i e n d o los más interesantes la superóxido dismutasa-1 ( S O D 1 ) y conductuales.
G A R T . S O D 1 es u n a e n z i m a q u e c a t a b o l i z a el paso d e radicales d e Síndrome del c r o m o s o m a X frágil o de Martin-Bell. Es, en f r e c u e n -
oxígeno a peróxido de hidrógeno. La sobreexpresión podría tener cia, la segunda causa d e retraso m e n t a l tras el síndrome d e D o w n y
q u e ver c o n el e n v e j e c i m i e n t o p r e m a t u r o d e los pacientes. El gen la p r i m e r a ligada al sexo. Se trata d e u n síndrome recesivo l i g a d o a
G A R T c o d i f i c a tres e n z i m a s básicas en la síntesis d e purinas, c u y o s la f r a g i l i d a d d e la región X q 2 7 . 3 (telómero del b r a z o largo del c r o -
niveles están a u m e n t a d o s p e r m a n e n t e m e n t e en los pacientes. Esto m o s o m a X). El m e c a n i s m o d e la e n f e r m e d a d es, c o m o en la corea
podría e x p l i c a r las anomalías neuropsíquicas del síndrome. El ries- de H u n t i n g t o n , la expansión d e secuencias de tripletes. El síndrome
go d e r e c u r r e n c i a es d e 1 - 2 % según dos factores: e d a d d e la m a d r e se d e n o m i n a así p o r q u e el telómero presenta u n aspecto d e s h i l a -
y p o s i b i l i d a d d e q u e los p r o g e n i t o r e s sean portadores d e u n a t r a s l o - c l i a d o , c o m o si se hubiese roto p o r mínimas m a n i p u l a c i o n e s (frágil).
cación. Sintomatología: retraso m e n t a l y genitales, orejas y nariz d e m a y o r
• Trisomía del 1 8 . Síndrome de Edwards. P r e d o m i n a en m u j e r e s . El tamaño del n o r m a l . El 3 0 % d e las mujeres portadoras t i e n e n retraso
9 5 % d e los fetos afectados acaba c o m o abortos espontáneos, y d e mental moderado.
los q u e llegan a nacer, el 9 0 % m u e r e en el p r i m e r año d e v i d a . O t r a s anomalías en c r o m o s o m a s sexuales. Son anomalías f r e -
O r i g e n : n o disyunción cromosómica en la meiosis. El riesgo d e re- c u e n t e s e n t r e los c r o m o s o m a s X e Y la formación d e I S O C R O -
c u r r e n c i a es del 1 % . M O S O M A S (deleción d e u n b r a z o y d u p l i c a c i ó n d e l o t r o ) o la
• Trisomía del 1 3 . Síndrome de Patau. El 9 0 % m u e r e en el p r i m e r año d e l e c i ó n d e u n b r a z o o d e t o d o el c r o m o s o m a , d a n d o l u g a r a
de v i d a . c u a d r o s clínicos n o p u r o s p o r a p a r e c e r en el m i s m o i n d i v i d u o
O r i g e n : en el 8 0 % d e los casos, u n a n o disyunción meiótica; en el varios cariotipos.
restante 2 0 % , u n o d e los padres es p o r t a d o r d e u n a traslocación Molas hidatiformes. C o n s t i t u y e n u n caso e x c e p c i o n a l d e a l t e r a c i o -
entre los c r o m o s o m a s 1 3 y 1 4 : t(1 3;14q). nes numéricas en e m b r i o n e s . C o n v i e n e recordar q u e las m o l a s se
o r i g i n a n a partir d e u n e m b a r a z o a n o r m a l , las vellosidades corióni-
cas c r e c e n d e m o d o a n o r m a l y c o n s t i t u y e n u n t u m o r invasivo (véase
Alteraciones de los cromosomas sexuales Sección d e Ginecología, para más información). Las molas son d e
dos t i p o s :
Son m e n o s graves q u e las alteraciones en autosomas. P r o d u c e n c o m o - Completa. N o c o n t i e n e feto. Las células t i e n e n u n c a r i o t i p o 4 6 ,
rasgo p r i n c i p a l i n f e r t i l i d a d , mientras q u e las autosómicas o r i g i n a n m a l - XX, siendo t o d o s los c r o m o s o m a s d e o r i g e n p a t e r n o . T o d o s los
f o r m a c i o n e s graves y retraso m e n t a l . Las más frecuentes s o n : marcadores son h o m o c i g o t o s , es d e c i r , los dos c r o m o s o m a s de
• S í n d r o m e de T u r n e r ( 4 5 , X). Es la única monosomía c o m p a t i b l e cada pareja son idénticos entre sí. Se piensa q u e se o r i g i n a por
c o n la v i d a . F r e c u e n c i a : 1/5.000 m u j e r e s . A u n q u e es la a n e u - fecundación d e u n o v o c i t o sin núcleo.
ploidía más h a b i t u a l en e m b r i o n e s h u m a n o s , la m a y o r p a r t e n o - Parcial. C o n t i e n e restos d e p l a c e n t a y/o u n f e t o atrófico. Son t r i -
llega a nacer, s i e n d o la f r e c u e n c i a d e a b o r t o s espontáneos d e los p l o i d e s , el c o n t e n i d o h a p l o i d e a d i c i o n a l p u e d e ser p a t e r n o o
fetos 4 5 , X del 9 9 % . materno.
11
Genética
04.
MECANISMOS MUTACIONALES
r
Orientación Aspectos esenciales
MIR
Las enfermedades genéticas
han vuelto a ser un (~¡~| U n a e n f e r m e d a d genética es aquélla q u e a p a r e c e c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a información genética i n c o -
tema preguntado en el rrecta, y a sea u n a m u t a c i ó n o u n a alteración e n s e c u e n c i a s r e g u l a d o r a s q u e p r o d u z c a u n a variación e n los
MIR, por lo que se debe n i v e l e s d e expresión génica.
estudiar este apartado con
detenimiento. Las preguntas rjj Existen seis m e c a n i s m o s básicos e n el o r i g e n d e las e n f e r m e d a d e s genéticas:
de enfermedades genéticas - G e n m u t a n t e ú n i c o (monogénicas)
suelen ser bastante generales - Poligénicas (las más f r e c u e n t e s )
y se pueden contestar con los
principios generales que se - Anomalías cromosómicas
verán en este tema, aunque - Expansión d e s e c u e n c i a s
también es aconsejable - M e c a n i s m o s d e f i c i e n t e s d e reparación d e l A D N
estudiar las peculiaridades
- Defectos del A D N m i t o c o n d r i a l
de algunas de ellas en la
asignatura correspondiente,
cuando sea indicado.
E j e m p l o s d e e n f e r m e d a d e s c u y o m e c a n i s m o m u t a c i o n a l es la expansión d e t r i p l e t e s s o n el síndrome d e l X
frágil ( t r i p l e t e C C G ) , la c o r e a d e H u n t i n g t o n ( C A G ) , la a t a x i a d e F r i e d r i c h ( G A A ) y la d i s t r o f i a miotónica d e
Steinert ( C T G ) .
M u t a c i o n e s d e Splicing; afectan a
I RECUERDA
LLJ Preguntas nucleótidos s i t u a d o s en las r e g i o -
La a t a x i a d e F r i e d r i c hh ,, la c o r e a d e H u n t i n g t o n , la ddii s t r o f i a, m i o t ó n i c a
d e S t e i n e r t y e l s í n d r o m e d e l X frágil se p r o d u c e n p o r e x p a n s i ó n d e nes flanqueantes entre exones e
- MIR 04-05, 247 tripletes. intrones.
12
05.
TECNOLOGIA GENÉTICA
r
Orientación
Aspectos esenciales
MIR
Este tema ha irrumpido con pp] S o n d a s g é n i c a s : f r a g m e n t o d e á c i d o n u c l e i c o m o n o c a t e n a r i o c o m p l e m e n t a r i o d e o t r o q u e se q u i e r e l o c a -
fuerza en los últimos años, l i z a r , al q u e se u n e p o r c o m p l e m e n t a r i e d a d d e bases.
y por ello constituye la
novedad más destacable en ["2] La r e a c c c i ó n e n c a d e n a d e la p o l i m e r a s a (PCR) es u n a técnica q u e p e r m i t e a m p l i f i c a r s e c u e n c i a s específicas
los últimos exámenes MIR. d e A D N , l o q u e p o s i b i l i t a o b t e n e r m i l l o n e s d e c o p i a s d e u n A D N e n unas p o c a s horas.
Es aconsejable estudiarlo
j"T"| A n i m a l e s transgénicos s o n aquéllos a los q u e se les ha t r a n s f e c t a d o e n sus células u n g e n ( h u m a n o o d e o t r a
haciendo un esfuerzo por
comprender el funcionamiento e s p e c i e ) y se les o b l i g a a e x p r e s a r l o .
de las diferentes técnicas.
(~4~j Los arrays d e D N A s o n m a t r i c e s d e f r a g m e n t o s d e A D N q u e p e r m i t e n v a l o r a r d e m o d o simultáneo la e x p r e -
No hay que tenerle miedo,
sión d e m i l e s d e genes.
porque las preguntas tratan
únicamente de los conceptos ("5"! La citometría d e f l u j o es u n a técnica q u e p e r m i t e e s t u d i a r i n d i v i d u a l m e n t e m i l e s d e células m a r c a d a s c o n
de biotecnología a un nivel
a n t i c u e r p o s f l u o r e s c e n t e s e n p o c o s m i n u t o s y, d e ese m o d o , v a l o r a r la expresión d e m a r c a d o r e s fenotípicos
básico de conocimiento de
c o m o CD4 y/o CD8.
las bases de la técnicas y sus
aplicaciones.
5.1. Citogenética
13
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
rasa.
• Blot: las técnicas de blot consisten en depositar sobre un soporte físico
La PCR consiste en c i c l o s d e t e m p e r a t u r a repetidos en u n número d e - (generalmente, una membrana de nitrocelulosa o nylon) una molécula
t e r m i n a d o d e veces en u n a máquina l l a m a d a t e r m o c i c l a d o r . Cada c i c l o para su posterior estudio. En función de qué molécula se trate, se habla
consta d e tres fases: de Southern Blot ( A D N ) , Northern Blot (ARN), Western Blot (proteínas).
• Desnaturalización, se p r o d u c e a 9 5 ° C, el A D N pasa a estar en f o r - • Arrays: sobre u n a s u p e r f i c i e d e n o m i n a d a c h i p , se c o l o c a n f r a g m e n -
ma d e c a d e n a sencilla. tos d e A D N c o m p l e m e n t a r i o s a los genes q u e interesa estudiar y se
• Anillamiento, g e n e r a l m e n t e entre 54° C y 64° C, la t e m p e r a t u r a se e n f r e n t a n c o n los del p a c i e n t e . Su m a y o r a p l i c a b i l i d a d se da en el
baja para p e r m i t i r q u e los primers se u n a n específicamente a su e s t u d i o d e expresión d e genes (MIR 0 6 - 0 7 , 2 3 5 ) .
secuencia c o m p l e m e n t a r i a sobre el A D N d e s n a t u r a l i z a d o del i n - • Espectrometría de masas: e x p l i c a d o d e f o r m a s e n c i l l a , u n espec-
d i v i d u o . La t e m p e r a t u r a d e a n i l l a m i e n t o v i e n e d e t e r m i n a d a p o r la trómetro d e masas es u n e q u i p o en el q u e se c o n v i e r t e n las p r o -
secuencia d e nucleótidos del primer. teínas e n iones en estado gaseoso, para l u e g o acelerarlas en u n
• Elongación, la T a q p o l i m e r a s a se u n e al A D N del p a c i e n t e en las g r a d i e n t e d e p o t e n c i a l eléctrico y, a continuación, hacerlas pasar
regiones d o n d e han h i b r i d a d o los primers y c o m i e n z a a generar una a través d e u n t u b o de v a c í o d e gran l o n g i t u d en " v u e l o l i b r e " , ya
c a d e n a de nucleótidos c o m p l e m e n t a r i a al A D N m o l d e . La t e m p e r a - sin c a m p o eléctrico.
t u r a óptima son 72° C. El t i e m p o q u e t a r d a en llegar la proteína i o n i z a d a d e s d e d o n d e
se p r o d u j o hasta el d e t e c t o r s i t u a d o al f i n a l d e l t u b o d e v a c í o es
El p r o d u c t o de amplificación o b t e n i d o tras realizar la PCR (amplicón) p r o p o r c i o n a l a su masa. La s e n s i b i l i d a d d e estos sistemas p e r -
p u e d e ser p o s t e r i o r m e n t e a n a l i z a d o p o r diferentes técnicas. A c o n t i - m i t e c a l c u l a r la masa c o n u n a resolución i n f e r i o r al D a l t o n (la
nuación, se describen m u y b r e v e m e n t e algunas d e ellas. masa d e l protón), y esto es s u f i c i e n t e para d i s t i n g u i r n o sólo e n -
tre varias proteínas, s i n o también e n t r e d i f e r e n t e s m o d i f i c a c i o n e s
Secuenciación d i r e c t a : consiste en la obtención d e la secuencia n u - p o s t r a d u c c i o n a l e s c o m o fosforilación, a c e t i l a c i ó n , glicosilación,
cleótido a nucleótido. etc. (MIR 0 4 - 0 5 , 2 4 1 ) .
• Citometría de flujo: p r i n c i p a l m e n t e d i r i g i d a al e s t u d i o d e moléculas
RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism): tras someter al a m - presentes en las m e m b r a n a s celulares, m e d i a n t e su identificación
plicón a u n a digestión enzimática, se o b t i e n e n f r a g m e n t o s d e A D N d e c o n a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s m a r c a d o s c o n moléculas capaces d e
d i f e r e n t e tamaño. Se u t i l i z a n las d e n o m i n a d a s e n z i m a s d e restricción; e m i t i r f l u o r e s c e n c i a al ser excitadas c o n u n a l u z láser (MIR 0 6 - 0 7 ,
existen múltiples e n z i m a s d e restricción, s i e n d o su acción específica d e 242; MIR 05-06, 245).
14
Genética
06.
GENÉTICA DEL CÁNCER
y q u e es la r e s p o n s a b l e d e l f e n o t i p o maligno.
Crecimiento exagerado
(T) Preguntas
Estas células n o e n v e j e c e n , p o r lo q u e p r o l i f e r a n c o n t i n u a m e n t e . La a u s e n c i a de e n v e j e c i m i e n t o es d e b i d a , e n t r e
- MIR 09-10, 211
otras causas, a la sobreexpresión d e la e n z i m a t e l o m e r a s a , l o q u e i m p i d e q u e se a c o r t e n los telómeros d e los
- MIR 04-05, 231
-MIR 03-04, 1 6 1 , 2 3 7 cromosomas.
15
M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8 . edición a
MARCADOR T U M O R E S EN LOS Q U E A P A R E C E
A t e n d i e n d o al m e c a n i s m o d e acción d e las proteínas por ellos c o d i f i c a -
das, se p u e d e clasificar a estos genes e n c u a t r o g r u p o s :
• a-fetoproteína • Testículo y c a r c i n o m a hepático
• C o n t r o l de la entrada en el ciclo celular. La existencia d e u n a p r o -
• Ca 125 • Ovario y e n d o m e t r i o
• Ca 19.9 • Páncreas teína c o d i f i c a d a p o r u n oncogén haría q u e la célula entrase e n
• Antígeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o (CEA) • Gastrointestinales c i c l o (y, p o r t a n t o , se d i v i d i e s e ) , sin q u e n a d i e le h u b i e s e d a d o la
• Antígeno prostético específico (PSA) • Próstata o r d e n para e l l o , y u n a v e z o r i g i n a d a s dos células hijas, volverían
• B-hCG • O v a r i o y testículo
a m b a s a entrar e n c i c l o . Es el m e c a n i s m o p o r el q u e a c t u a b a n los
Tabla 3. Principales marcadores t u m o r a l e s
p r i m e r o s o n c o g e n e s descritos, c o m o p o r e j e m p l o : SRC, RAS, HER2
y MYC.
• C o n t r o l de la salida del c i c l o celular. A los genes n o r m a l e s ( n o a l -
Alteraciones genéticas terados) q u e c o d i f i c a n moléculas encargadas d e d e s m o n t a r la m a -
q u i n a r i a d e división c e l u l a r , c u a n d o se d e s c u b r i e r o n , se les llamó
a n t i o n c o g e n e s (u o n c o g e n e s recesivos). Las proteínas q u e c o d i f i c a n
La g r a n mayoría d e las veces, la alteración genética es t a n g r a n d e q u e son los factores supresores, p o r e j e m p l o , Rb y p-53. Las f o r m a s p a t o -
p u e d e e v i d e n c i a r s e p o r técnicas citogenéticas y p u e d e n observarse lógicas d e los factores supresores son incapaces d e i n d u c i r la salida
a l t e r a c i o n e s t a n t o e n el número c o m o e n la f o r m a d e los c r o m o s o - del c i c l o c e l u l a r , manteniéndose p o r e l l o activa la m a q u i n a r i a d e
mas. En otros casos d o n d e la alteración es m e n o s e v i d e n t e ( m u t a c i o - división celular.
nes p u n t u a l e s ) es n e c e s a r i o r e c u r r i r a técnicas d e biología m o l e c u l a r . • C o n t r o l de la muerte celular programada (apoptosis). A l alterarse el
gen e n cuestión la célula se negaría a suicidarse, c u a n d o fuera ins-
tada a e l l o , p o r haberse d e t e c t a d o c u a l q u i e r mutación e n la m i s m a .
Angiogénesis Son genes d e este t i p o BCL-2 y FAS.
• Sistema de reparación de lesiones en el A D N . Si se alteran los m e -
c a n i s m o s d e reparación, es fácil q u e surjan m u t a c i o n e s e n c u a l q u i e -
Las células t u m o r a l e s y las transformadas son capaces d e p r o d u c i r el ra d e los genes d e los tres g r u p o s estudiados a n t e r i o r m e n t e q u e , al
TAF (factor de angiogénesis t u m o r a l ) , q u e a l g u n o s autores c o n s i d e r a n n o ser reparadas, llevan a la e n f e r m e d a d d e m o d o rápido.
c o m o m i e m b r o d e la f a m i l i a d e los FGF (del inglés fibroblast growth
factor). D i c h o factor i n d u c e a la formación d e vasos sanguíneos, lo Los o n c o g e n e s p u e d e n c o m p o r t a r s e d e m o d o d o m i n a n t e o recesivo:
q u e p e r m i t e q u e el t u m o r esté b i e n v a s c u l a r i z a d o y sus células n o se • O n c o g e n e s dominantes. P r o d u c e n transformación, a u n q u e la otra
necrosen p o r falta d e nutrientes (MIR 0 4 - 0 5 , 2 3 1 ) . c o p i a d e l gen esté sana. Suelen c o d i f i c a r f o r m a s anómalas (hiper-
f u n c i o n a n t e s ) d e proteínas q u e i n i c i a n el c i c l o celular.
• F a c t o r e s supresores (oncogenes recesivos). Para q u e i n d u z c a n
Invasividad la transformación c e l u l a r , es p r e c i s o q u e las d o s c o p i a s d e l g e n
estén a l t e r a d a s . Si e x i s t e u n a c o p i a sana, se c o m p o r t a c o m o d o -
m i n a n t e y la e n f e r m e d a d n o se d e s a r r o l l a . S u e l e n c o d i f i c a r p r o -
Metástasis teínas c u y a misión es sacar a la célula d e l c i c l o c e l u l a r y pasarla
a G0.
H a c e r e f e r e n c i a a la c a p a c i d a d q u e a d q u i e r e n las células t u m o r a l e s ,
para desprenderse d e l t u m o r p r i m a r i o y m i g r a r a través d e la c i r c u l a - G e n e s de factores supresores. Son genes i m p l i c a d o s en el c o n t r o l d e
ción sanguínea y/o linfática, d a n d o lugar a t u m o r e s s e c u n d a r i o s . En salida d e l c i c l o c e l u l a r . Se d e b e recordar q u e también se les c o n o c e
el d e s a r r o l l o d e las metástasis están i m p l i c a d o s m e c a n i s m o s d e a l t e - c o m o antioncogenes.
16
Genética
17
Genética
07.
GLOSARIO
Aspectos esenciales
MIR
Se debe prestar atención a |~T~1 D i f e r e n c i a s e n t r e h e t e r o g e n e i d a d genética d e locus y de alelo.
este tema para dominar los
conceptos fundamentales [~2~| C o m p r e n s i ó n d e l c o n c e p t o d e imprinting c o m o c o n s e c u e n c i a d e fenómenos m o d i f i c a d o r e s d e la expresión
que pueden aparecen en las
d e los genes.
preguntas de genética, incluso
preguntados directamente,
y para poder entender la
asignatura en su totalidad
Alelos: f o r m a s alternativas d e un g e n .
C o d ó n : secuencia d e tres nucleótidos q u e c o d i f i c a para u n aminoácido o para u n a señal d e parada (codón stop)
en la transcripción del A R N m .
18
Genética
••••
BIBLIOGRAFÍA
Genética
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