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Bioquimica Medica Tomo III - Cardellá
Bioquimica Medica Tomo III - Cardellá
El texto fue elaborado teniendo en cuenta los intereses de las diferentes especia-
lidades de las ciencias médicas. De igual modo, éste puedeser de utilidad a estu-
diantes de cualquier otra carrera biológica. En el Tomo IV se tratan, además,
algunos aspectos especializados de la bioquímica de interés clínico actual, lo que
permite a estudiantes de años superiores y graduadosde las diferentes ramas de las
ciencias médicas complementar y aplicar conocimientosadquiridos al cursar las
ciencias básicas.
LoB autores
CONTENIDO
XM
ERRNVPHGLFRVRUJ
Regulación 655 Algunas característicasdel centro activo 691
Regulación de la ácido pirúvico deshidrogenasa 655 Mecanismo íntimo de la catálisis del complejo V 691
Regulación de la cítrico sintasa 656 Interacciones de las subunidades durante el me-
Regulación de la isocítrico deshidrogenasa 656 canismo de síntesis del ATP 692
Regulación de la alfa-ceto-glutárico deshidroge- Control de la respiración celular 692
nasa 656 Regulación de la ATPsintasa 693
Funciones del ciclo de Krehs 656 Aspectos generales de la regulación de la respira-
Anaplerosis 657 ción celular 693
Comprobación isotópica del flujo de carbono en el ci- Desacopladores e inhibidores de la fosforilación 694
clo 658 Desacopladores 694
Asimetría del funcionamiento de las enzimas 659 Inhibidores 695
Resumen 695
Resumen 660
Ejercicios 696
Ejercicios 661
C~pfirno39. Cadena transportadora de electrones 663 CAP~TULO 41. Introducción al metabolismo inter-
mediario 697
Reacciones de oxidación y reducción 663
Funciones del metabolismo intermediario 697
Relación del potencial estándar con la energía li-
Características del metabolismo intermediario 698
bre 666
Pool metabólico 699
Destino de los cofactores reducidos, producidos en el
Incorporación de sustancias al metabolismo interme-
catabolismo 666
diario 700
Componentesde la cadena transportadorade eleetmnes 667
Fuentes endógenas 700
Flavoproteínas 667
Fuentes exógenas 700
Citocromos 668
Salida de sustancias del metabolkmo intermediario 701
Ferro-sulfo-proteínas669
Unidad funcional del metabolismo intermediario 702
Cuproproteínas 669
Resumen 702
Ubiquinona 669
Ejercicios 703
Complejos de la cadena respiratoria 670
Complejo 1 671
Complejo 11 672
Complejo 111 673
Complejo lV 674
Secuencia del transporte electrónicoa lo largo de los com-
plejos 675
Bombeo de protones acoplado al transporte de electro-
nes 679
Aspectos generales de la regulación de la velocidad del
transporte de electrones 680 CApfiUL0 42. Digestión y absorción de los gi6cidos 709
Resumen 681 Principales glúcidos de la dieta humana 709
Ejercicios 682 Digestión de los glúcidos de la dieta 710
Absorción intestinal de los monosacáridos 713
Fosforilación inicial de los monosacáridos 715
Destinos metabólicos de la glucosa 6 fosfato 717
CApfiuu, 40. Fosforilaeión oxidativa 683 Resumen 718
Teoría quimioosmótica 683 Ejercicios 718
Complejo V ó ATPsintasa 684
Funciones de la ATPsintasa 684
Estructura del complejo V: la ATPsintasa 684 CA~firn043. Metaboüsmn del glucógeno 721
Cociente PüO 685 Importancia biológica del almacenamiento en forma
Localización de los sitios fosforilantes 687 de glucógeno 721
Economía y eficiencia 688 Eficiencia del almacenamiento energético en forma
Teoría que explica la fosforilación oxidativa 688 de glucógeno 722
Evidencias que apoyan la teoría quimioosmótica 689 Glucogenogénesis 722
Asimetría de la membrana interna mitocondrial 689 Formación del precursor activo uridín difosfato
Mecanismo de la fosforilación oxidativa 690 glucosa: etapa de preiniciación 723
Relación entre lafuena protón motriz y lasíntesis reversi- Inicio de la síntesis: etapa de iniciación 724
ble de ATP 691 Alargamiento de la cadena de glucógeno 725
ERRNVPHGLFRVRUJ
Terminación 726 Síntesis de lactosa 791
Glncogenólisis 726 Biosíntesis de glicoconjugados y glicoproteínas 792
Diferencias metabólicas entre el glucógeno hepático y Biosíntesis de glicoconjugados 792
el muscular 728 Biosíntesis de glicoproteínas 792
Regulación del metabolismo del glucógeno 729 Biosíntesis de oligosacáridos con enlace
Regulación de la glucógeno fosforilasa 729 O-glicosídico 793
Regulación de la glucógeno sintasa 735 Biosíntesis de oligosacáridos con enlace N-
Regulación hormonal 738 glicosídicos 793
Enfermedades por almacenamiento de glucógeno 739 Síntesis de proteoglicanos 796
Resumen 741 Resumen 798
Ejercicios 741 Ejercicios 798
ERRNVPHGLFRVRUJ
Destino del ácido palmítico libre después de la Funciones de los glicoesfingolípidos 886
biosíntesis 839 Degradación de los esfingolípidos 887
Alargamiento de la cadena de ácidos grasos 839 Resumen 888
Síntesisde ácidos grasos insatnrados 840 Ejercicios 889
Biosíntesis de los triacilgliceroles 843
Activación de los precursores 843
Etapas de la síntesis 844
cAPíTWL.053. Metaboüsmo de los esteroides 891
Regulación de la lipogénesis 845
Resumen 847 Biosíntesis del colesterol 891
Ejercicios 848 Etapas del proceso 892
Regulación de la síntesis del colesterol 897
Regulación hepática 897
CmíTULo 50. Lipólisis 849 Control de la síntesis de colesterol en los tejidos
Característicasgenerales del proceso 849 extrahepáticos 898
Degradación de los triacilglicerolesalmacenados 850 Regulación por la concentración de colesterol
Destino del glicerol 851 intracelular 899
Oxidación de los ácidos grasos 851 Receptores de lipoproteínas de alta densidad 899
p oxidación de los ácidos grasos saturados de ca- Factores que influyen en el equilibrio hístico del
dena par 852 colesterol 900
p oxidación de los ácidos grasos de cadena im- Destinos del colesterol 902
par 858 Síntesis de ácidos biliares 902
p oxidación de los ácidos grasos insaturados 859 Síntesis de hormonas esteroides 904
p oxidación de los ácidos grasos en los peroxiso- Síntesis de la hormona calcitriol 904
mas 861 Colesterol y aterosclerosis 904
Otros tipos de oxidación de los ácidos grasos 861 Componente celular 904
Regulación de la lipólisis 862 Factores moleculares 905
Trastornos de la oxidación de los ácidos grasos relacio- Lipoproteínas de baja densidad oxidadas 907
nados con la función transportadorade la carnitina 864 Lipoproteína (a) 907
Resumen 865
Colesterol y enfermedad coronaria 908
Ejercicios 865
Estilo de vida 908
Dieta hipocolesterolemizante 908
Resumen 909
CAPíTuL0 51.Metabolipmo de los cuerpos eetcínicos 867 Ejercicios 910
Cetogénesis 867
Cetólisis 869
Regulación del metabolismo de los cuerpos cetó-
nicos 870
Desbalance entre la cetogénesis y la cetólisis 872
Cetosis del ayuno 872
Cetoacidosis diabética 873
Resumen 875 NITROGENAWS DE BAJO PESO MOLECüLAR
Ejercicios 875
ERRNVPHGLFRVRUJ
Digestibilidad de las proteínas 922 Reacciones de recuperación de bases 964
Absorción de aminoácidos 922 Síntesis de novo de nucleótidos pirimidínicos 966
Resumen 923 Síntesis de novo de nucleótidos purínicos 969
Ejercicios 924 Canalización metabólica en la síntesis de
nucleótidos 975
Formación de nucleósidos polifosfatados 976
C A P ~ L55.
OMetabolismo general de los amino6ci- Síntesis de desoxirrihonucleótidos 976
dos 925 Síntesis de nucleótidos de timina 978
Pool de aminoácidos 925 Catabolismo de nucleótidos 978
Absorción intestinal de aminoácidos 926 Catabolismo de bases pirimidínicas 981
Catabolismo de proteínas hísticas 926 Catabolismo de bases purínicas 982
Síntesis de aminoácidos 927 Aspectos de interés médico en el metabolismo de los
Síntesis de proteínas 927 nucleótidos 984
Síntesis de otros compuestos nitrogenados 928 Enfermedades relacionadas con el nietaholismo de los
Catabolismo de los aminoácidos 928 nucleótidos 984
Reacciones metabólicas generales de los aminoáci- Drogas con acción sobre el iiietabolisino de los
dos 928 nucleótidos 984
Desaminación 928 Resumen 986
Transaminación 930 E,jercicios 987
Descarboxilación 933
Otras reacciones 934
Síntesis de aminoácidos 935 0
T
UL
A
.P
íc 58. Metabolismo de las porñrinas 989
Catabolismo de aminoácidos 936 Estmctura y función de las porfirinas 989
Síntesisde compuestosnitrogenados no proteínicos 937 Síntesis de porfirinas y grupos bemo 991
Síntesis de fosfocreatina 938 Alteraciones metabólicas de la síntesisde p o r 995
Aspectos del metabolismo individual d e los Porfina aguda intermitente 996
aminoácidos 940
Porfiria eritropoyética congénita 996
Errores congénitos del metabolismo de los aminoáci-
dos 940 Porñria cutánea tardía 996
Vía catabólica de la fenilalanina y la tirosina 942 Coproporñria hereditaria 997
Resumen 947 Porñria variegata 997
Ejercicios 948 Protopofina 997
C a t a b o l i s m o d e p ~ ~ r i n 997
as
Resumen 999
CAP~TULO
56. Eliminaci6n del nitrógeno del orga-
Ejercicios 1000
nismo 951
Excreción renal del amoníaco 951
Síntesis y excreción de urea 952
Secuencia de reacciones de la ureogénesis 953
Alteraciones metabólicas del ciclo de la urea 958
Excreción de otros compuestos nitrogenados 959 SECCI~N X
INTEGRACI~NY REGULACI~N
DEL
Resumen 959
METABOLISMO INTERMEDIARIO
Ejercicios 960
ERRNVPHGLFRVRUJ
Clasificaciónde las señales en hormonas, media- Síntesis de hormonas 1044
dores químicos locales y neurotransmisores 1010 Síntesis de catecolaminas 1044
Tipos de comunicación intercelular 1012 Síntesisde hormonas tiroideas 1045
Comunicación a corta distancia 1012 Síntesis de hormonas polipeptídicas 1046
Unión en hendidura 1012 Síntesisde hormonas esteroides 1048
Sinapsis 1013 Transportede homonas por la sangre 1050
Comunicación a distancia 1013 Mecanismos que degradan e inactivan las hor-
Receptores 1014 monas 1050
Procesos regulados por los receptores 1014 Otros tipos de regulaciones de la respuesta hor-
Receptores hormonales 1014 monal 1051
Receptores hormonales intracelulares 1014 Agonistas y antagonistas de la acción hormonal 1053
Receptores de membrana plasmática 1015 Modelos hormonales 1054
Receptoresde membrana plasmática que son cana- Modelo del glucagón 1054
les iónicos 1015 Modelo del cortisol 1058
Receptores de membrana plasmática que se aco- Modelo de la insulina 1058
plan aproteínas G 1015 Adipocito como órgano endocrino 1061
Acciones desencadenadas por las proteínas Gs 1017 Endocrinopatías 1061
Respuesta celular al AMPc 1019 Resumen 1062
Señales que regulan a la adeuil ciclasa mediante la Ejercicios 1064
proteína Gs 1020
Desactivación de los mecanismos producidos por
las proteínas Gs 1020 C~~íTuz.0
61. Regulación del metaboiismo 1065
Acciones desencadenadas por la proteína Gi 1020 Concepto 1065
Efecto de toxinas bacterianas sobre las proteí- Diferentes tipos de mecanismos de regulación
nas Gs y Gi 1020 metabólica 1066
Acciones desencadenadas por las proteínas G , * 1021 Disponibilidad de sustrato 1066
Acciones desencadenadas por las proteínas G, 1021 Compartimentación celular 1067
Acciones desencadenadaspor las proteínas Gky G 1021 Modificación covalente 1069
Desactivación de la vía de la fosfolipasa C 1023 Modificación alostérica 1069
Transcripción de genes activados por la proteína Inducción y represión enzimáticas 1070
quinasa C 1025 Especialización celular 1070
Interacción entre los diferentesmecanismos 1025 Mecanismos múltiples 1072
Óxido nítrico y monóxido de carbono como mensaje- 0tro.r iiiw~ni~moc rrgiiladores 1072
ros intercelulares 1026 Otro\ mensajeros de wñalri rrgulad~,ras1072
Receptores de membrana que son enzimas en su domi- Resumen 1073
nio intracelular 1026 Ejercicios 1074
Receptores que tienen actividad de guanil cicla-
sa 1027
Receptores que tienen actividad de tirosín qui-
nasa 1027 CAPfTULo 62. Integración del metaboüsmo 1073
Receptores que se unen a tirosín quinasas 1029 Manifestaciones de la integración metabólica 1075
Receptores quese unen a tirosín fosfatasas 1029 Confluenciapor metabolito 1076
Receptores que se unen a proteínas quinasas que Confluencia en secuencia metabólica 1077
fosforilanen serina o treonina 1030 Vinculación entre anabolismoy catabolismo 1077
Factores de crecimiento 1030 Integración y regulación metabólicas en condiciones
Interferones 1031 específicas 1078
Eicosanoides 1032 Ejercicio físico 1078
Síntesis de prostaglandinas, prostaciclinas, Ayuno prolongado 1081
tromboxanos y lencotrienos 1032 Cetosis diabética 1085
Resumen 1034 Resumen 1085
Ejercicios 1035 Ejercicios 1086
C~~firno
60.Acción hormonal 1037
Concepto de hormona 1037
Clasificaciónde las hormonas 1037
Ciclo hormonal 1041
Especificidadhormonal 1043
Sistema neuroendocrino 1043
ERRNVPHGLFRVRUJ
Introducción a la sección
En esa misma sección se mencionaron las funciones principales, relacionadas con cada
unode los organelos tratados, y en general se observó cómo estas funcionesdependían
de su estructura. Se excluyó de esa sección el estudio detallado de la mitocondria, la
cual, por su iinportancia en relación con la respiración celiilar, será abordada aquí.
ERRNVPHGLFRVRUJ
se puede llegar a la síntesis de un compuesto comple,joo a su degradación. Estas vías
de síntesis o las degradativa no actuaii aisladas unas de otras, sino que forman parte de
un todo, acoplándose e intercambiando energía y sustancia entre ellas de forma que la
materia que se pierde es mínima. En los organisnios vivos rigen, en todo momento, los
principios de máxima econoiiiía y máxima eficiencia. Esto se logra al existir mecanis-
mos que regulan coordinada e integradamente las diferentes vías metabólicas. Los
distintos tipos de regulación son tratados con amplitud en otras secciones, ya \wnos'
algunos en lasección de Enzinias; algunos de estos mecanismos serán niencionados en
esta sección.
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En uiia celola coexisten iniiltiplescompuestos, unos forniiin parte de las iiieinbraiias
y dc los distintos nrgaiielos, otros se encuentran libres, disneltos en los diferentes
c»iiipai~tiiiieiit« celolarcs. La síntesis y degradacih de e s t o coiiipnestos. las variadas
I~nicioiiesen las qne intervienen, dependen en allo grado de las eiiziiiias I>rcsciiliscii
cada cblnla.
Al efectuarse el recoiiociiiiieiito entre las cnziiiias y sus sustratos, s i lleva a cal>(,
tina rcaccibii y se posibilita la formac'ibii de un prodiicto. pero este iiltiiiio diviene
sustrato de otra enziiiia u otras, y de esta manera. sucesivaniente ve T aii coiiforiiiaiido
1,‘1s. I.ntas de reacciones de un cleteriiiinado proceso.
Estas rutas de :ciiccioiies o estos procesos pueden conducir a la foriiiaciúii dc uii
coiiipuesto comple,jo(proceso biosintético) o llevar a so degra<lacibii!a la «I>tenii61i
de energíaa partir de aqu&l.Asíes como se presentan en una ctlula procesos contrarios,
pero qne se interrelacionan y que cstán regulados de fi)riiia que un organismo pueda
niaiztniemcon vida. .Acerca de estos pi-occsos, que integran el iiietal>oli.sino,trataremos
en este capítulo.
Metaboüsmo
La vida es el recanibio continuo de materia con el medio exterior y cesa ciiando
termina este recanibio. El inetabolisino es este coiitinno intercambio de materia con el
medio, y coniprende las reacciones que transforman las sustancias provenientes del
entorno en otros compuestos y energía, que son ntilizables por la célula. al mis1110
tiempo qne se realiza la eliminación al medio de sustniicias no aprovecliables y energía
en foriiia de calor. Estas reacciones ciiziniaticas que intervienen en el iiictaholisriio se
encuentran altaniente reguladas y organizadas, y presentan ciertas regiilaridades. por
lo que mOre la base de ellas podemos establecer los principios y las leyes que lo rigen.
Si tomamos como ejeiiiplo un;i bacteria, la E.sclierichia col;. vemos que este
orpiiisiiio puede vivir con un medio iiiíninio dc iiutrientcs -solucih acuosa que
contiene sólo glucosa y sales iniiierales. Cada uiia de estas cblolas proiariotas posee
las distintas variedades de ácidos iiiiclcicos existentes, numerosos <jeiiiplares de cada
niia de las diferentes proteínas, y iniíltiples copias de todas las otras I>ioiiioli.culasallí
presentes. Coiitaiido coii esta I > a xmaterial, y las funciones y propieclades asociacles
a estas estructuras !cmi la relación entre ellas, la E. col; toma del medio
coii cada ~ u i de
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Catabolismo
1. Casi sienipre ocurren como secuencias de reacciones que se suceden unas a otras,
desde uuas pocas hasta decenas. y las transformaciones que en ellas ocurren se '"p. Kclaciotiri niish"li*iiio ?
cl cat;ibulisnio.
llevan a cabo de fornia gradnal. Comemando con uua sustancia inicial. 6sta se va
transformando paso a paso, y gradiialinente fornia el producto final.
2. De este modo nos encontramos con, al menos, un snstrato inicial y un producto
tinal. Entre ambos encontrarenios una serie de compnestos interniedios: los
ERRNVPHGLFRVRUJ
metaholitos interinediarios. El sustrato inicial o precnrsor, en la priniera riacción se
transforma en producto, pero a su vezéste ser6 el sustratode la segunda reacción,el
cual devendrá producto, y asísucesivamente.
3. Cada víacumple con determinadas funcioncs; la obtención de energía qníniicao la
reposición de determinada molécula.
4. Las sucesivas reacciones están catalizadas por enzimas.
5. Laviaseencuentra regulada, y esta regulación recae casi siempre en las reacciones
iniciales de la vía.
6. Generalmente, al menos una de las reacciones que la forman es irreversible.
7. Las vías tienen una deternliiidda localización celular.
8. Además del compuesto inicial y final, en ella participm otra serie de compuestos,
los cofactores.
9. Por sus caracteristicas, la vía puede ser anal~ólicao catabólica.
En la figura 36.4 se encuentra representada una vía metabólica. Eii ella podemos
distinguir el sustrato inicial (A) y el producto final ( G ) .Las sustancias R,C,D, y F son
metaholitos intermediarios. A se Iia transformado en G paso a paso, gradualmente, al
irse operando las diversas reacciones de esta via,catalizadas por las e n h n a s E,,Ei,E,,
E, y E,. El cambio quese opera sobre cada sustrato para transformarlo eii producto es
pequeño, pero si comparamos el sustrato inicial con el producto final de La vía veremos
que el cambio operado es de niayor envergadura. Estas pequeña? transformaciones son
tan comunes, que uno de los principios de la bioquiniica es el principio delos cambios
graduales.
ATP ADP H H
\ /*
\ G
-
1
A
E,
B C D
Y
E;
u
%
-
E,
F A
7
E<
Rg. 36.1. Rqiresentrtriúii de una vía iiietaliiilira. Intervieiien 5 enziinas ( E , . Ii., E,, Ii, y l . La
rcnrcibii irrriersihle cs la catalirada por In I:.. En I;i re.aerión 1 intewiciie iin rofactor
reprcseiitado por H que Iranspwta al Sriipi, quiiiiico wpre~enf.i<lopor el di-ciilo.
Ciclo metabóiico
Un ciclo nietahúlico es un caso cspecial de vía inetabólicn, constituye una
determinadasecuenciacerratla de reacciones, en la que al menos uno de los productos
de cada reaccióii es sienipre el siistrato de la reacción siguiente. Por supuesto que
cumple coi1 las niisinas características de la via nietal~úlica(Fig. 36.5).
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Regulación de una vía metabóiica
1)ijinios antes que en tina ruta rnetaldica, por lo menos uiia de las reacciones se
eiiciieiitr;i catalizada por una enzima reguladora, lo cual cs el Factor fundamental que
deterniina la velocidad de la ría, según se encuentre actii,ada o iiiliil>idala enzima. \ I
este tipo de eiiziiiias tamhién se le Iia denominado eiiziiiias marcapaso. Como cada una
de las enziiiias de la vía, con eucepcibn de In primera, depende del producto de la
anterior, es por ello qiie si sólo existe uiia enzima rcgulaclora al principio de una vía,
ésta seencuentra regulada. La reaccibn catalizada por ellas, es por lo general, irrever-
sible, y un meca~iisiiiomuy común de reguliicibii es la inliil)ición por proclucto final, o
inhibición fiidb;rch. en la que el producto final de la vía -en este ejemplo el conipnesto
G-, y en dependencia de su conceiitraci611,produciría tina mayor o menor inliibición
de esta enzinia niarcapaso. A coiiceiitracioiies ínfimas de G, la enzima se desiiiliil)e, la
vid se acelera y se fornia G. El producto G será consiiiiiido en dependencia de las
iiecesid;ides celulares. Cuando las conce~itraci«iiesde G aiinieriteii, éste actuara como
inhihidor de la E,, y la vía se inhibirá porque a lasenzimas subsiguientes (E,,E,y E,)
le taltan los niet~holitosiriteriiiediarios que derivan del producto cle la E?.
En las vías metal>ólicastambién dehenios reconocer las reacciones en las qiie se
fornia 0 se consume hTP; en este caso es la propia reacción 2 la que está acoplada a la
Iiidrólisisdel A'I'P. Por ende, esta vía,cn la que secoiisunie glol)aliiienteAI'I', es tina ría
auahólica. Ha! vías en las que se consume A'I'Pen determinadas reacciones, pero en
otras se sintetiza. Para decidir si se trata de una vía catal~blicao anahólicn, debemos
analizar sus características y si son niás los z\TP que se consumen que los que se
pnducen o viceversa. Taml~iéiidebemos reconocer las reacciona en las que intervienen
cofactores.
En la figura 36.4 viinos que en la reacción 4 un deterii~iiiatl«grupo qiiíiiiico se
transfiere del compuesto D al cofactorH y se forma el producto 1;.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Así, anal)olisino y catal>olismose regulan coordinadamente, y muchas veces es
un niisino metaholito el que regula tanto la vía directa como la iiiversa. pero si sil
accibii en la vía directa es la de inhibir la vid, en la vía inversa su acciúii será activar la
enzima marcapaso (Fig. 36.7).
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Aspectos generales de la regulación del metabolismo
ERRNVPHGLFRVRUJ
tipo de regulacibn se expondrá más extensamente en el capítulo que trata de la
I>insíiitesisde proteínas. De fornia breve podernos decir que la cantidad de tina
enzima se puede regular por la velocidad de su síntesis, al activarse o al inhibirse
ésta. La degradación puede estar regulada también. Existen otras enrinias cuya
velocidad de síntesis no se regula. Si en la vía nietabólica representada en la
figura 36.4, la eiizinia niarcapaso E, se encuentra presente en la c6lula eii
concentraciones ínfimas, los sustratos de las eiiziinas suhsigiiientes s e r i n muy
escasos, ya que fstos dependen del producto de la E,, y, por tanto, la vía funcionará
con lentitud. Si por el contrario hay cantidades suficientes de la E., todas las
enziuias posteriores a ella tendrán suficiente sustrato, y la vía fiincionará acti-
vamente (E'ig. 36.10).
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" ( LADP + Pi
ATP
Fig. 36.12. Rcprerciil:tciiiii iIc u n iiietalio-
lito d c cncriici,jada. El iiietalio-
lita C es coiiiúii a 1;s iia rlc degra-
daii6ii dcl roiiqiucsto A y a ru
rcr es precursor de la Iiiosiiifesis
del eoiiqiucsto l.
Resumen
Ejercicios
l. Haga una tabla en la que se coinpareo las característicasdel anaholismo con las del
catabolismo.
2. Confeccione una tabla en la que se compare una vid con un ciclo metabblico.
3. Explique a qui. se le llama eiiziiiia marcapaso.
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4. Iiscriha un e,jeniplo de cada uno de los tipos de regulacióii siguientes, iitilizando,
como en el texto, letras del altabeto que representen diferentes sustratos v produc-
tos:
a) RegiilaciNn sobre la cantidad de una enziina.
h) RegulaciNn sohre Ia actividad de una enzima.
c) Regulacibn a travtsde una nienihrana.
ERRNVPHGLFRVRUJ
En los procesos catabólicos, las biomoléculas se oxidan a CO, y H,O, y parte de la
energía que se libera queda retenida en formade energía química en las moléculas de
,4TP. En estas transformaciones, los cofactores de oxidación-reducción tienen una
función importante por cuanto los equivalentes de reducción que ellos transportan son
fundamentales para la conservación de esa energía química. En la degradación de
proteínas, glúcidos y lípidos también rigen los principios de la máxima eficiencia y
economía, y podemos ver que. aunque las etapas iniciales de la degradación de cada
uno deestos compuestos se llevan a cabo por rutas metahólicasdistintas, en las etapas
ulteriores se forman metal~olitoscomunes que confluyen en una ruta única. De esta
forma. las mismas enzimas son las que continúan con la degradación y oxidación de
todos ellos (Fig. 37.1 1.
Proteínas Glúcidos
\
Triacilgliceroles
I
Primera
etapa
-----
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quedan transformados en un reducido nílinero de nietabolitos comunes; la tercera
corresponde a una única vía degradativa fiiial, a CO, y H,O. Aquíes dondesecapta,en
forma de ATP, la niayor parte de la energía que se lfiieráeii los procesos catabólicos y
donde el 0, cumple su función como aceptor final de electrones; por esto, al conjunto
de estos pkcesos se le denoniina respiración celular. Es en la initocondria donde
ocurre esta iiltima partc del flujo catabólico de sustancia y energia, y este organelo
tiene características estructurales propias que permiten que estos procesos se lleven a
cabo con el niáxinio de eficiencia y econoniía.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Podenios observar que la oxidación de los glúcidos aporta menos cantidad de //O //O
energía que las grasas (Fig. 37.3). C-H
I 7-OH
Si a un animal alimentado solamente con uno de estos compuestos se le cletermi- H-7-OH H-C-H
na, en un respiróinetro, la relacióii entre la cantidad de COZque se produce y la caiiti- HO- C-H H-$-H
I
dad de 0, que se consume, por unidad de tiempo, se observa que en las grasas esta H-C-OH H-C-H
relación es de 0,75 y eii los glúcidos de 1. Esta relación recibe el iiombre de cociente
respiratorio (Fig. 37.4).
H-
I
b-OH H-k-H
I
CH,OH CH3
CO, producido
Cociente respiratorio = Glucosa (C,?H,,O,) Ácido
O, consumido caproico (C,,H,,OI)
s .\,
Fig. 37.4. ilcdición del cociente respiratorio c n un respirbmetro. El aire espirado pura a t r a ~ é de
donde es capturado el COZ,iiiieiitras que rn el tambor rotatorio C se está instrihiendo. coi1
I;i pliimill~D. el o~íxenocensiiinido. Este último se eiicueiitra en la canipaiia B. De la dieta
del hombre depende el cociente respiratorio, que se calcula sustituyendo en la fóriiiulii
luego de medir estos voiúnienes de gases.
ERRNVPHGLFRVRUJ
!
I ,
Reacciones de bid16lisiF
Tsbla37.1. Enerxía libre obtenida por ILIhidr(i1i.si.sd e los enlaces ricos en ener-
gía ((Gen kcalnwl-'1
Compuesto Energía
+ ADP
Ácido P~eiiolpinjvic~? A Ácido pinívico + ATP
ERRNVPHGLFRVRUJ
Energía de hidrólisis del ATP
Adenosina -0- 4- O-
ERRNVPHGLFRVRUJ
El estudio de las cantidades de energía que se liberan en este tipo de reacciones se
llevará a callo en un capítulo posterior (capítulo 39); hástenos conocer ahora que estos
caml~iusde electrones alteran la estructura molecular y, por ende, su contenido energé-
tico. Al igual que en las reacciones de hidrólisis, la energía que se libera va a depender
de las diferencias de carga eléctrica, solvatación, estabilidad, posibilidades de reso-
nancia e impedimentos estéricos entre sustratos y productos.
En las reacciones redox también intervienen las enzimas y, frecuentemente, uno
de los componentes de estas reaccioneses iin cofactor que funciona en el transporte de
Iiidrógenos -protón máselectrón- entre esa reacción y una posterior. En el ejemplo que
aparece a continuación se observa como el NAD'se reduce a NADH, mientras qiie el
otro sustrato de la enzima queda oxidado. Este pudiera ser un esquema simplificadode
cualquier reacción redox de derivados proteínicos, glucidicos o lipídicos. El destino
de los NADH puede ser diferente,según observanios en la misnia figura; o sil potencial
de reducción es utilizado en otras reacciones, fundaiiientalniente I>iosintéticas,des-
pués de ser transferidos los hidrógenos al NADP', o bien es utilizado en la formación
de ATY.
ERRNVPHGLFRVRUJ
las enzimas respiratorias están asociadas a estas partículas, pero no fue hasta 1934,en
que Bensley y Hoerr llegaron a aislarla, que se pudo avanzar realmente en el conoci-
miento bioquíinico de este organelo (Fig. 37.6).
Precipitado
Sobrenadante
(núcleos y Ir-apnientos
Resuspeiisi~iiiy cciitrit'ugacióii
en gradiente de dciisidad Fip. 37.6. Csqiirma de nislaniicnto <Ir iiiia
fracción rica cn niitoconrlriar. Se
rorihiiia la reiitrifugaci6ii difereii-
c i d ruii la rrnti.ifiip8iiUn e n
gradiciitci de dcnsidarl.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Mitocondrias aisladas
Tratamiento con deterpites
(ruptura de Iii iiiembraiiii externa)
Centrifueacicíii
l externas
Proteína
Lípidm
Oh-m
Adenüatoquinasa,
nucl&id<i difosfataca
ERRNVPHGLFRVRUJ
Estos procesos se detectan al hallarse localizadas las enzimas específicas de cada
uno en la fracción mitocondrial analizada. En el cuadro 37.1 se puede ver la localiza-
ción de algunas de estas proteínas mitocondriales, cada una de las cuales tiene una
función específica. Estas funciones se examinarán cuando se estudien los diferentes
pruccsos metabólicos. No obstante, algunas de estas proteínas, los sistemas transporta-
dores, requieren un estudio previo, ya que es necesario conocerlas antes de presentar,
en los próximos capítulos, el proceso bioenergético celular.
Transporte de hidrógeno
CH,OH
1
H-C-OH
1
-.. +H - 7 - O H Fiz. 37.9. L a n ~ a d c r ade hidrógenos del
glicerol-forfatii. L a glicen>l-fosfate
CH20P CH,OP d~shidrogenasaritoplasrnitirn tic-
ne contu cofacto'r al NhU*,niien-
Glicerol- @ Glicerol - @ tras que el de la niitocondria utili-
ra FAD. 1.8 entrada de hidrúgcnos
sc favorece al aumentar la relación
Lado citoplasmático Lado mitocondrial [VAI>H/NAI>*en el citoplastria.
ERRNVPHGLFRVRUJ
2. Lanzadera del ácido máiico-aspártico. Otro transportador de Iiidrbgenos, en mami-
feros, es el sistema de la lanzadera de los ácidos málico-aspirtico, que corista de 2
transportadores de membrana y 4 enzinias (Fig. 37.10). Este sisteiiia, a diferencia
del anterior, es bidireccional. A mayor concentración de cofactores reducidos en el
citosol, se desplazan al interior de la mitocondria más Iiidrbgenos, por intermedio
de los compuestos que intervienen en esta lanzadera de hidrógenos, y viceversasi
la concentración de cofactores reducidos es mayor dentro de la nútocondria. Como
se observa en la figura, en el lado citoplasmático de la membrana, los Iiidrbgenos
pasan del NADH al ácido oxalacético, formándose el ácido málico. Este es trans-
portado a través de la membrana; una vez dentro de la mitocondria sucede lo
contrario, y los hidrógenos quedan de nuevo en el NADII. El ácido oxalacético no
puede atravesar la membrana, ya que no existe transportador para este compuesto,
sin eml~argo,el ácido aspártico sí lo tiene, por lo que el ácido oxalacético se
transforma en ácido aspártico, y vicecersa si es necesario, por niedio de una
timwninasa.
v-
L
glutárico aspái~ico -as@]-tico elutárico
Ácido glutámico
Ácido oxala~t3ico
S- Ácido glutámico
Ácido oxalacético
Tkmporie de ADP-ATP
638 Médica
R~crq~itrnica
ERRNVPHGLFRVRUJ
Membrana
externa
Mernhrana
externa
Fig. 37.11. Sistmias de transporte mitorondrial. a) El iiitcrcaiiiliio i\TP-r\Dl'. b l III transporte del
6rirlo pirúviw. cl El transporte de Pi.
1
1 Entrada de caz'
1
1
Ilg. 37.12. Grifica del pasa dc Cd' por sus
1 4 2 transportadores mitucondi-iales.
1 1 La acti\idad del transportatkir de
1 salida es iiiilepriidieiite de las ron-
!A
1
1
I
1
+1 1
Salida de caz+
reiitrarieiies de C.'' ritoplasniá-
tiras. Sr indica, en las iirdcnatliis,
la actiddad de este traiispertadw.
1
El de entrada s i depende iIc las
1
1 ronccntrxiunc) eitoplasoiiiticac de
1 este ion. Si se r e t a la actividad de
1 aiiil>os transportadores para tina
1
1 [CiPld, determinada re puede oh-
1 tener la salida neta para crte ion
ldrlta I I o su entratla (delta ,l neta.
1.10 [ ~ a ? ]( M
~ )~ ~
ERRNVPHGLFRVRUJ
Biogénesis de la mitocondria
La mitocondria se forma con el aporte de 2 sistenias de información que son: el
genoma mitocondrial, que sólo aporta la información de un reducido número de pro-
teínas, y el del núcleo celular, que contiene a1 resto. Existen complejos enzimáticos
mitocondriales en los que algunas de sus subunidades provienen de proteínas sinteti-
zadas en el citoplasma, y otras son de origen mitocondrial.
El ADN mitocondrial es de doble banda y circular. Existeun solotipo de ADN por
especie, pero pueden haber varias copias de él en una mitocondria, dispersas por la
matriz y asociadas con la membrana interna. El ADN mitocondrial no está asociado
con historias. En los mamíferos, su peso uiolecular esde aproximadamente 11 000 000
de dalton.
La secuencia del genoma mitocondrial del ser huniano seconoce en su totalidad;
posee 16 569 pares de hases, y se ha estudiado la información contenida en él: 2 genes
aportan la información para 2 tipos de ARN ribosomales, 22 genes codifican los 22
ARN, mitocondriales y 13 genes codifican proteínas. A diferencia del genoma
mitocondrial de levadura, el del ser humano no posee secciones no codificantes. En el
ser huniano, la niayoría de los segmentos codificantes de proteínasse localizan en una
de las bandas del ADN: los genes para los ARNt,en amhas bandas por igual. Las 2
bandas se transcriben completas a partir de promotores únicos en cada hebra, y se
forma un ARN único de cada hebra,luego 3 enzimas los procesan. En la figura 37.13
pueden verse cuáles son los genes que codifican rara proteínas.
CoQ reducissa .>h. 11. >h. ii sh. u sh. u 3 sb. u 6 sb. u 2 7b.F 1
...... . . . . . . sb. ii 8 '.
'
..............
'. ~it&oino oxidasü
Ci~»cronii>
oxidasü
. .
ARN ~ T asa
P
Fiz. 27.13. Gene5 de las proicíiiar rodilícadus por cl gcnoma niitucondrinl huniano. lnlcrraladns
cnlre las srruencias que coditirnn para las proteínas y para los RNA+ se eniiicntran las
srriienrias que codifican les RNA,. l a d o s los genes, menos una subunidad de la CoQ
reilurlmi 1 X K M , ,ar transcribrn a favor dr las nianecillas del reloj.
Cuadro 37.2. Coniparacióri del significado de triplefes del código genético univer~al
y niitocondria
UGA linal hi
AUA ile met de iniciación
AGA y AGG orC final
- .. .
.,. *
La mayor parte de los Iípidos son importados. Se sintetizan en el retículo
endoplásmicode la célula, y las proteínas de transferencia de fosfolípidoslos transpor- 1 .
tan a la membrana externa mitocondrial. Las proteínas de transferencia de los
fosfolípidosson hidrosolubles. Cada proteína reconoce sólo un tipo de fosfolípido. Se
.. . ..
cree que de allíse transfieran a la membrana interna por los puntos de adhesión exis-
tentes entre las 2 membranas. Estas adherencias entre la memhrana extenia y la interna
!
',, .
:
. . .
son visihles al microscopio electrónico, y se cree que en estos sitios se lleva a cabo el
transporte tanto de proteínas, como de Iípidos con destino a la membrana interna y a la
\
< ,. ,
1 L.. ,
,-
. '
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fig. 37.15. Transporte d e proteínas Hsp 10
mitiicondrialw del citoplasma a In
niitocondria. al La proteínase sin-
14 ADP Hsp 70
tctiza y sc une a la llsp 70 sil)
Hsp 60
adquirir sin conformación tridi- ( 14 ADP)
mensionsl. h ) La proteína mito- +14Pi ATP ,-... .
cmdrial es reconocida por el re- ' ,:. Hsp 10 ATP
ecptor nlitocundrial, ) sc interna
. . I
por cl caiial. e) La proteína cs aln- ATP ATP
da al interior, con gasto de cncr- m ATP
gía, mediando varias prt,teíiias
d e la matriz. d ) Se U ~ aC una .. . ,
Hsp 70 niitoiondrinl. e ) Se in- ATP-
lruducr en cl espacio de la Hsp 61)
y aquí adquicrc finulinente sir ron- AT{ 1 . \ATP
formación. fl Al salir de In HSP 60 ATP
se dirige a su Iocsliraeibii defi-
nitiva.
Hsp 60
Los nutrientes pueden tener un origen exógenoo endógeno. Los primeros ingresan al
organismo con la dieta, son hidroliaados en el tubo digestivopor las enzimas y dan como
productarsw monómeros constituyentes.Éstos se absorben por la mucaia intestina1,son
transportados por lasangre y asíllegan a las diferentes células del organismo. Los segun-
dos, son eudógenos, resultan hidrolii~dospor las enzima lirosumales y los otros sistemas
hidrolíticos celulares y siis precursores; se prnducen intracelularmente.
642 I\iq«fwk~iMMWR
ERRNVPHGLFRVRUJ
-aminoácidos, monosacáridos y ácidos grasos, fundanientalmente- que irán transfor-
mándose cada vez más en compuestos comunes: el acetil-COAy ciertos intermedia-
rios del ciclo de los ácidos tricarboxfiicos o ciclo de Krebs. Estos procesos ocurren,
fundainentalmente, en el citosol y, en parte, en la mitocondria. Los glúcidos y los
triacilgliceroles se transforman en acetil-COA,y también algunos de los aminoácidos
de las proteínas; los otros aminoácidos se convierten en ácido pirúvico o intermedia-
rios del ciclode Krebs (Fig. 37.16).
ERRNVPHGLFRVRUJ
debido a su tamaño. La reducción del O, favorece su nniún a los protones y se forma
agua. Perode nmcha mayor importanciaes la formaciún de las moléculas de ATP. Al
existir sistemas enzimáticos acopladores, se aprovecha la energia que se lihera en el
transporteelectrónico,y se llevan a cabo las reacciones endergónicas de síntesis de las
moléculas ricas en energía. De esta formase comerva,cn las nioléculas de ATP, parte de
la energía que ingresó en el organismo mediante los alimentos. Este proceso desíntesis
de ATP, que se realiza acoplado al transporte electrónico, se denomina fosforilación
oxidativa.
Para establecer una distinción entre el proceso desintesis de los ATP, formados en
reacciones acopladas a la cadena respiratoria, que requiere O, como aceptor final de
este proceso y que se denomina fosforilaciónoxidativa, se conoce como fosforilación
a nivel de sustratos a los ATPque se forman sin la intervención de la cadena respirato-
ria. Las fosforilaciones a nivel de sustratos ocurren en reacciones catabólicasdel pro-
ceso degradativo de proteínas, glúcidos o lipidos. El CI'P mencionado con10 producto
del ciclo de Krebs se forma por una fosforilacióna nivelde sustrato.
Resumen
Múltiples procesos que ocurren en los organismos vivos requieren un aporte
energético: la contracción muscular, el transporte de sustancias a través de las
membranas, la trasmisión del impulso nervioso y los procesos de biosíntesk. Las
necesidades energéticas vm'an de un individuo a otro, en dependencia de factores
como la edad, el sexo y el ejercicio ñsico.
Como donantes de energía en estas pmcesos endergónicos está el ATP, cuya
energía de hidrólisis puede llegar a 12 kcal.mo1-l in vivo. Esta molécula, a su vez,
se forma a parür de la energía que se libera en la oxidación de Upidos, glúcidos y
proteínas. La máxima cantidad de energía se obtiene cuando estos compuestos se
degradan totalmente a CO, y H,O. El acoplamientoentre reacciones exergbnicas y
endergónicas es posible debido a la existencia de enzimas que reconocen y W o r -
man, en su centm activo, los componentes involucrados en ambos procesos. Al
comienzo de su degradación, las m t a son ~ espeeíñcas para cada compuesto; cada
vez más aquéllas contluyen y, ñnalmente, se conforma una mta única, común para
los catabolitasñnaies de los 3tipos de compuestos. En esta tercera porción de la vía
es donde se conserva la mayor parte de la energía; esto ocurre en la mitocondria,
en el proceso de la respiración celular, y comprende el ciclo de los ácidos
tricarbodieos y la cadena respiratoria, formada esta Última por la cadena trans-
portadora de electrones y la fosforilación oxidativa.
La mitocondria es un organelo vesicular formado por una doble membrana,
en la que se encuentran proteínas de superficie e integrales. Esta estmctura está
mpartimentada deforma que en cada una delas membranas y espacios podemos
loeaüzar enzimas propias de diferentes procesos. En la matriz, que es el espacio
interior, se localiza el ciclo de Krebs, y en la membrana interna, la cadena respira-
toria La membrana interna es impermeable a iones y a essi todos los compuestos
sin carga, pero existen sistemas transportadores que obvian esta situación.
La mitocondrh se forma, fundamentalmente, con la información genética nu-
clear, pues el genoma del organelo aporta la información de muy pocas proteínas
y ácidos nucleicos. Las proteínas que se forman en el citoplasma celular se incorpo-
ran a las diversas localizaciones mitocondriaies por medio de transportadores de
proteínas.
ERRNVPHGLFRVRUJ
En la matriz mitocondrial ocurre la última etapa de la oxidación de los
nutricutes, aquélia común a giúeidos, üpidos y proteínas. En el ciclo de Krebs
coníluyen los metabolitos comunes y es donde, a parür de ellos, se forman los CO,
y los cofadores reducidos. Éstos, a su vez, son los sustratos de la cadena respirato-
ria, sistema energético acoplado, formado por la cadena transportadora de elec-
trones -componente exergónico- y la fosforilación oxidativa -componente
endergónico. E1 0, es el aceptor ñnal de electrones de la cadena respiratoria. Al
paso de los electmnes por sus complejos parte de la energía se conserva en molécu-
las de ATP.
Ejercicios
1. Represente la estructura de la sacarosa y la del ácido graso formado por 12 carbo-
nos. :Cuál de los 2 tiene un grado de oxidación mayor? Halle el cociente respirato-
rio que se obtendría si a un animal se le alimentara solamente con sacarosa o con
dicho ácido graso.
2. Diga si es posible y explique:
a) ¿Puedeser utilizada la energía de hidrólisis de la glucosa-ó-fosfatoen la síntesis
de ATP?
b) puede utilizarse la energía de Iiidrólisis del ATP en la síntesis del glice-
rol-3-fosfato?
c) :Y la energía de la creatina-fosfato puede utilizarse en la síntesis del ATP?
d) ;Puede usarse la energía del pirofosfato (Pi-Pi)en la síntesis de la gluco-
sa-6-fosfato?
3. Con los datos de la tabla 37.1 represente un acoplamiento eiiergttico y describa
cómo intervienen cada uno de sus componentes.
4. Se observa a continuación la reacción de un acoplamiento redox. Basándonos en
los conocimientos adquiridos, ¿cuál es la función de cada componente?
ERRNVPHGLFRVRUJ
Conocemos, por el contenido de los capítulos anteriores, qne los orpanisnios
oxidan los nutrientes y obtienen de éstos la energía necesaria para la realizaciún de los
procesos endergónicos. Algunos de estos organisnios, denoniinados anaerobios, reali-
zan la función de oxidación sin la participaciún del oxígeno. Otros, los aerobios,
utilizan el oxígeno como aceptor final de los electrones.
Los organismos aerobios, a diferencia de los aiiaerobios, extraen mayor cantidad
de energía de los nutrientes, y es porque los prinieros los oxidan completaiiieiite
transformándolos en CO, y H,O; mientras que en las ctlulas anaerohias, en dependen-
cia del tipo de organisii;o, e~-~ro<lucto final de la degradación, por ejemplo en los
glúcidos, sólo llega hasta ácido láctico, ácido acético, etanol u otros. La degradaciúii
anaerobia es un catabolisiiio poco eficiente si tenemos en cuenta que en la okidaciúii
conipleta hasta CO, y H,O, de 1mol de monosacárido -por ejemplo, la glucosa- se
forma casi 20 veces más kWqiie en su degradaciún anaerohia. Esta mayor capacidad
se debe, fundamentalmente, a la existencia de procesos como el ciclo de los ácidos
tricarhoxilicos v la cadena respiratoria en la vía aerohia.
El ciclo de los ácidos tricarboxílicos. tambitn llamado ciclo del ácido cítrico o
ciclo de Krebs, es la vía degradativa final tanto del nietaholisino de glúcidos conlo de
los aminoácidos y ácidos grasos. Esta vía no s61o interesa por su participación en la
oxidación de estos coiiipuestos, sino porque además, es una vía de interacciún con
niiichos otros procesos, anahólicos o catahólicos, del metabolismo de los glúcidos,
proteínas, ácidos nucleicos, porfirinas y Iípidos.
Historia
El descubridor del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, Hans Krelx, se graduó de
medicina en el año 1925. Más tarde continuó sus estudios bajo la tutoría de Ofto
Warbiirg y Ottokle.verlioff, y fueron sus condiscípulos Oclioa. H N y WtzLipniann
(capítulo 1).En el año 1932 da a conocer, junto con Kurt Henselait, su primer gran
desciil>riniientobioquímico, el carácter cíclico del proceso de biosíntesis de la urea.
En 1933se ve precisado a exiliarse en Inglaterra. donde realiza actividades como
profesor e investigador, primero de la Universidad de Cambridge y luego de la de
Sheffield. En este pcríodo es cuando plantea sn segnndo gran descubrimiento: el
carácter cíclico de la última etapa de las oxidaciones de los glúcidos, pero además dio
a conocer el papel que desenipeña el ácido cítrico en este proceso. En honor a su
descubridor, el ciclo lleva su nombre.
Se necesitaron 5 años de investigaciones, además de los hallazgos de otros cientí-
ficos conteniporáneos, para llegar al descubrimiento conipleto del ciclo de los ácidos
ERRNVPHGLFRVRUJ
tricarhoxíiicos. Primero Krebs halló que los ácidos cítrico, succíuico, fumárico y acé-
tico eran rápidamente oxidados por algunos tejidos. Luego, Albert Szent-Gyoryides-
cubrió que los anteriores ácidos dicarboxílicos aumentaban la utilización del oxigeno
en forma catalítica, es decir el te,jido consumía mucho más oxígeno que el
este<luiométricamentenecesario para oxidarlos. Diversos investigadores descubrieron
la secuencia desde el ácido cítrico Iiasta el ácido alfa-cetoglutárico; ya se conocían las
transformaciones de este último en succínico.
Importante fue el descubrimiento de que el ácido malónico inhibía la enzima
succínico deshidrogcnasa. Al usarse este inhibidor se acumulaba el sustrato de esta
enzima, el ácido succínico.
Ácido succínico + Ácido fiim2rico
Enzima: succínico deshidrogenasa
Inhihidor: ácido iiialónico
l ~
~
+
\
\
--A
a ceto-
glutirico
~-~~ ~ ~ ~ Succínicc
deshidr»genasa /
1
1
ERRNVPHGLFRVRUJ
nO
(a) H,- -S-COA
HS-COA
H- - S OOH
H ~ - C O O H
;OOH COOH H-+OOH
-0H
(b) H
1 (c)
H1
OOH
(1)
H- - OOH
H-C-COOH
(c)
HO-4-COOH
(g) (" COOH H
(11) n
O C=<>
?->-COA H-+-H
H-y -H
H- -H
FA D H I -H
OOH
NADH
6 + H' +AD-
1
OOH NADH
+
CO,
+ H'
CO. HS-COA
a: aceiil-COA: h: dcido oxsliicético; c : icido cítrico: d: dciilo cis-itconiiico: c: ácido isocítrico:
T: &do s cctu-gliit2rico: 0: siiccinil-CoA: 11: k i d o \riccinicu; i: &ido Soniárico: j: áci<l» iiid-
lici~.Dcl h ) al j) son los iiieiahulitos iiiter!iicdianos del ciclo. I.ah criiiiiia.; del ciclo w n : 1: ci- Fig. 38.2. Las reaecioiics del ci-
elo dr los icidus tri-
trico \iiil;isa; 2: acoiiitüsa: 3: isixiti-ico deihidropcnasa: 4: a-ceto-gliitil-ico dcshidrogen:isa:
carboxiliius.
5: succinil lioquiiiisa; 6:succínico dcshidi-ogeiiasn; 7: luiiiai-esa; 8: in;ilic«-de~Iiidi-i~~cr~i~si~.
Glucosa Ácidos
Accrb. ,
grasos
~~~- - ~
Aminoácidos
+- Ácido oxalacético Acido cítrico
-
\ Ácido axeto
Ácido succínico
glutánco
K
1Succiiiil - COA
/ ' \
\
ERRNVPHGLFRVRUJ
Orígenes y destinas del aceüi-COA
El acetil-COAderiva de la degradación de algunos aminoácidos y de la oxidación
de los ácidos grasos, pero proviene, principalmente, de los glúcidos, entre otras cosas
por ser éstos, por lo general, el tipo de compuesto más abundante en la dieta. Es un
metabolito de encrucijada, porque además de provenir de diferentes vías, sus destinos
son varios. A partir de él se sintetizan ácidos grasos, cuerpos cetónicos, colesterol, o
puede oxidarse en el ciclo de Krebs.
Glúcidos
Aminoácidos Ácidos grasos
/ 1 \
Krehs
i
CO' + H,O
ERRNVPHGLFRVRUJ
Primera reacción: enzima ácido cítrico sintasa
O
4
H1
H 2 0 + CH,-C -S-COA HS-COA M-y-COOH
FH
C= o
\ / ,HO-7-COOH
I H-C-COOH
CH, Citrato sintasa I
i - H
COOH
Oxalacéiico - Oxalacético
Ácido oxalacético Ácido cítrico f-
La ácido cítrico sintasa está conipiiesta por 2 siibunidades idénticas,y entre ambas
forman los 2 centros activos que la enzima posee (Fig. 38.5). Ésta manifiesta cambios
de conformación ligados a su niecaiiisnio de reacción -relación estrnctura-función.
La unión del ácido oxalacético al centro activo hace que aumente la afinidad
entre la enzima y la acetil-COA-disminuye la Km para estesustrato-; la unión del ácido
oxalacético a la enzima provoca un cambio de conformación relacionado con la con-
densación de ambos sustratos en el compuesto intermedio, el citril CoA,su formación
provoca el segundo cambio dc conformación, lo cual favorece la Iiidrólisis del citril
COA.Este canibio determina la tercera conforniación,la de la liberación de los prodnc-
Ácido cítrico Ácido cítrico
tos (Fig. 38.4). C 9
Ésta es una de las reacciones más importantes en la regulación de esta vía. La
regulación de esa enzima aún no está bien aclarada, aiinque mencionaremos algunos
de los aspectos conocidos al tratar acerca de la regulación del ciclo de Krebs.
Coendina A Coiiirima A
H H20 H H?O H
M--+-COOH , ii-e-COOH , tl--t-COOH
HO-C-COOH
I Aconitasa
C-COOH
11
'Acmitasa H-C-COOH
I
H-C-C001-I C-COOH HO-C-COOH
1 I 1
H H H
ERRNVPHGLFRVRUJ
Es uwa reacción reversible en la que los 3 coniponentes tricarboxílicos, el ácido
cítrico,el cis-aconítico y el isocítrico, se encuentran en las proporciones de 90,4y 6 %,
respectivamente. Conio se observa, predomina el equilibrio hacia el sustrato,el ácido
cítrico. La propia marcha de las reacciones provoca el consumo del producto,el ácido
isocítrico, lo que desplaza el equilibrio de la reacción en el sentido contrario, hacia la
foriiiacióii del producto. EsPa conversión del alcoliol tcrckario en secnndxio posibilita
la próxima rcaccióii de deshidrogenación.
La enzima reconoce conio diferentes IGS 2 centros a~imthicosdel sustrato. los c a r h -
nos 2 y 4, aunque la molécula del ácido cítrico es simétrica, de allí que el hidroxilo se
introduzca en el lado de la niolécula opuesto a la que se unió el acetilo. Ver la energía
asociada con esta reacción en la tabla que aparecerá m& adelante en este capítulo.
H-E-H I
1
H-C-H
1
H-C-H
I COOH
COOH a -ceto-gliitárico-
dc\hidn>gzna\d
Ácido u-ceto-
glutarico
ERRNVPHGLFRVRUJ
En la reacción intervienen 3 enzimas y 5 cofactores, 3 de ellos unidos como
gmpos prosttticos. Primero se produce la descarhoxilacióndel ácido alfa-ceto-glutárico,
catalirada por la enaima deshidrogenasa unida al pirofosfato de tiamina (PPT).Luego
la enaima transnccinilasa, unida al ácido lipoico oxidado, cataliza la oxidación y
transferencia del resto snccinilo a la COA,y se formael succinil-COA.La tercera enzi-
ma, una tlavoproteina, reoxida al lipoico y reduce al NAD' (Fig. 38.5). Este complejo
multienziniático, a diferencia del de la pirúvico deshidrogenasa, no tiene regulación
cavalente. La regulación de la actividad de este complejo desempeña un papel se-
cundario en la regulación del ciclo de Krehs.
NAD'
NADH
4 + H+
E,:a-celo-glutiirico ilcscai-hoxilasn; El: iraiissucciiiilas;i lipoicii: E,: diliidi-oli-
poico dcsIiidrogen.?sa: PTT: pii-c~fosfato<letiaiiiiiia; lip-(S)l: ricido lipoico
oxidado: lip-(SH)?:úciclo lipicii 1-cdiicido.
Esta reacción es tobiinente reveisihle y transfiere la energía del eniace tiokter del
su&-CoAal enlam wlúdiido-fmfatodel<Xl?El tnrerf~sfato puedesertransferidoal iWP
por iinani~cleínidodif*ifo~~i~ina\a,delespacioiiitenne~iil~~-~ui~~,~~i~eiiitenaiiil~iaunfosfato
entre el GTPy el ADP. K\asa la úniw m c u í ~ del n ciclo donde x coiwrva energía al llevarrea
cahounaf<nti)rilacibna~iivcldesusli-ato. I<I t~tn)pirxloclo de la iucciónsael ácidosureínico.
ikbcinos d a t a w r la diferencia entre el dsalino de la eiier& del enlace iico en energía del
acetil-Coi\ con el del succinil-COA.l a priineirrw utilimen lacondeniaiión del aretilocon el
ácido oxaiacttico,y se fonna el ácido cítrico y el re%t~> de la cnc& lil>req u e c pierde conio
calor. En la segunda micción, la energía del enlace iico cn k t a no se pierde, pues queda
conservadaen el úItimoenlacr~wliíd~dotinfi,ii«~del <;TE',? pii-ellola m~cciónsareve~ihle.
Ver la energía asociada con a t a m i ó n en la tahla
O
t +
4 GDP GTP
C -COA COO1-I
1
H-6-14 H-q-H
H-C-H
1
Succiiiil-COA sinkiha H-61 - H
COOH COOH
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Sexta reacción: enzima suednim deshidrogenasa
COOH COOH
H-C-H
l
FAD FADH,
1
C-H
11
H-C-H H-C
1 1
COOH Ácido succínico COOH
deshidrogenasa
COOH COOH
H-C
FH Fumarasa H-4-OH
H-C-H
1
C -COOH COOH
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En la tabla puede verse la energía que se libera de las reacciones del ciclo de
Kmhs
Tabla. Energía libre asociada con las reacciones del ciclo de Kreb.5
Si realizamos el balance global de todas las reacciones del ciclo del ácido cítrico,
se ve que en la oxidación de una molécula de acetil-COA se utilizan 2 moléculas de
agua,3 NADAy un FAD,un GDPmás iin fosfato inorgánico, y se producen 2 moléculas
de CO,,4cofactores reducidos, una CoASH, 2 protones y un GTP.
GDP + Pi GTP
~NAD' 3NADH + ZH*
+ FAD + FADH,
Acetil-COA+ 2H,O
Regulación
Varios tipos de mecanismos regulatorios intervienen eii el control de la velocidad
del ciclo de los ácidos tricarl>oxfiicos.Estos son disponibilidad de sustrato, inliibiciúii
por producto e inhibición feedback por intermediarios del propio ciclo. 'ljnibién está
presente la regulación por efectores alostéricos, e intervienen en la regulaciún las
relaciones NADWNAD', AI'PIADP, acetil-CoAICoA,succinil-CoNCoA. Aun cuando
todas las reacciones poseen alguna regulación, las que fuiidamentalniente determinan
la velocidad del ciclo de Krehs son las reaccioues catalizadas por las enzimas isocitrico
desliidrogenasa, cítrico sintasa y alfa-ceto-glutárico desliidrogenasa. Estas 3 reaccio-
nes funcionan lejos del equilibrio y tienen AG negativos.
La actividad de la pirúvico desliidrogeiiasa, discutida antcs, desenipeña también
un papel importaiitísimo en la regulación del ciclo, por cuanto esta enzima es la que
aporta el alimentador, la acetil-COA.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Ácido pinívico
Ácido Ácido
plalacético
\
Fig. 38.7. Esquema de la regulación del ri-
i clo de Krcbs. La aetivacióu fun-
Ácido isocítrico damental de la enzima eílrieo
sintasa se debe a los aportes de áei-
da oralacftieo y del aeetii-COA a
partir de la pirúvieo deshidro-
genasa. La isocitrico deshidroge-
nasa es activada alostGrienmenfe
por el ADP c inhihidii por el ATP.
ERRNVPHGLFRVRUJ
ademái participan en otros procesos, entonces al ciclo de Krebs le faltarían las cantida-
des necesariai de sus metabolitos intermediarios. Las cantidades de ácido oxalacético
disminuidas no se corresponderían con la5 requeridas para su condensacióii con las de
acetil-COA,lo que implicaría un deficiente funcionamiento de este proceso.
Esto puede ocurrir en determinadas circunstancias, pero no sucede normalmente
porque existen ciertas reacciones que reponen los metabolitus del ciclo; son las
reacciones de anaplerosis, palabra que proviene del griego y que quiere decir rellenar.
Las propias transaminaciones ya mencionadas, como son reversibles, pueden aportar
intermediarios a este ciclo metabólico en determinadas condiciones. Pero la reac-
ción anaplerótica fundamental es la catalizada por la pirúvico carboxilasa, enzima
localizada en la initocondria.
ATP ADP + Pi
coz+ ADP+Pi
Ácido puúvico + CO, /f Ácido oxalacético
*?M
Eiizinla-B -C,
A'
(-)
o carboxila y se transforinaen ácido oxdacético;
En es- reacción, el ácido p i ~ v i c se
el ATPaporfa la energía necesaria para que ocurra la reacción.
La piruvico carboxilasa es una enzima con 4 subunidades idénticas, cada una de
ellas posee un centro activo, al cual se encuentra unido una molécula de biotiiia. El
k
d'
\u enlace entre el cofactor y la enzima se establece por el carboxilo de la biotina con el
épsilon amino de una lisina. Ver la estructura y otras particularidades de este grupo
prostético en el capítulo 19.
Ácido oxalacético Acido pirúvico La reacción ocurre en 2 etapas. En la primera etapa,la biotina se carboxila con el
aporte energético del ATP, y se forma la carboxil-biotinil-enzima. En la segunda, el
B: biotina grupo earboxilo, así activado, es transferido al ácido pirúvico y se forma el ácido
oxaloacético (Fig. 38.8).
Fig. 38.8. Etapas de In r~ilrcii,iidr la pii-cívico
Esta reacción depende del acetil-COA,el cual es un activador alostérico indispen-
rarhoxilasa. sable para que ella pueda llevarse a cabo.
658 Mdic.íi
Riiqciími~~w
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Pi
-$E:-COOH *:-OH -i..-o
.- + :-c + : - C del acetilo
Fig. 38.9. Marcaje de los carbonos de la acctil-COA como alimentador del ciclo de Krebs. En la
primera vuelta no se elimina ninguno de los carbonos como CO,.
,.
, i . t. ~~,.~'(.!\
1
jt-<
H-C'COOH'
I
i !O-C-COOH
1
H
ERRNVPHGLFRVRUJ
.Cf-12COOH COOH
Resumen
La mayor parte de las enzimas del cielo del ácido cítrico están localizadas en
la matriz mitoeondriai. En este proceso se lleva a cabo la última parte de la oxida-
ción de los glúeidos, Iípidos y aminoácidos. Es un proceso cíclico e irreversible, que
mediante sus 8 reacciones va transformando, gradualmente, sus metabolitns inter-
mediarios,de manera que por cada aceíii-COAse forman 2 CO,, 4 cofactores redu-
cidos y un GTP. El destino de estos cofactores es la cadena respiratoria, con la que
se relacionan íntimamente, tanto desde el punto de vista funcional como en cuanto
a su localizacíón mitocondriai. Entre estos 2 procesos se transforman, aproxima-
damente, las dos terceras partes de la energía contenida en los alimentos, en los
enlaces ricos en energía del ATP.
De las 8 reacciones del ciclo, 4 son de oxidación-reducción, y en otra de ellas se
produce direftamente un GTP -equivalente a un ATP- por fosforilación a nivel de
sush9to.
Los principios de la máxima economía y eficiencia se manifiestan en este pro-
ceso mediante los mecanismos reguiatorios. Ya sea por mecanismo de disponibili-
dad de sustratos o por aioesterismo; si el nivel energético celular se encuentra
elevado -aumentosdel ATP, NADH y aceiü-COA-,el pmceso del Cico se inhibe. Las
enz¡mas@adoras más importantes son la pinívico deshidrogenasa-que no perte-
nece al propio ciclo-, la cítrico sintasa, la isocitrico deshidrogenasa y la
alfa-ceto-glutáricodesbidrogenasa: la primera, por ser su producto el alimentador
del ciclo; la segunda, por ser la que regula la reacción de condeusación; y la tercera
y la cuarta, reguladas ambas por control alostérico.
Además del papel del cicio de Krebs en los procesos energéticos, tambihn lo
tiene, indirectamente, en procesos anabóücos del hígado, pues provee de precurso-
res a la síntesis de la glucosa, a la de ácidos p o s y colesterol, a la de las bases
nitrogenadas de los nucieótidos, a la del grupo bemo y de los aminoiícídos. Esto
ocasiona el consumo de metabolitos intermediarios, pero existen mcaones que
los reponen -las reacciones de anaplerosis-; la de mayor importancia es la reacción
catalizada por la pinívico carboxüasa.
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Ejercicios
1. Localice en un esquema de la iiiitoroiidria los procesos qiic eii ella se inciieiitrdii.
2. En un esquema, señale cnáles son los proresos 1111~daii origen a 121 acetil-COA.
3. ¿Cuál es la importancia de la eiiziiiia pirú\ i r i ~dis1iidiogrii;is;i cii relación ron el
ciclo de Krcbs y cómo séregiila esta eiiziiii;~:'
4. Cite el nombre d e la enzima o las ciiziiiias dcl ciclo de 111siridos tricarl>oxilicos
que se relaciona con las pn~posicioiiessipiieiitcs:
a) enzimas que llevan a cal>«rc;icciones de dcsliidro~eii~icií~n.
b) enzimas que llevan a cabo reacciones de desca~-l~(~\ilacii)~~.
c) enzimas marcapaso.
d) enzimas que se sitúan en la matriz.
e) enzimas que sesitúan en la iiieinhi-aiia interna.
f~enzimas que intervienen eii una fosforilaiióii a nivel de siisti11111.
5. Cite las enzimas que son reversil>les.J las que no lo son.
6. LE^ qué reacciones i~~tervieiicii las flavopn~tcíiias!eii ciiiles el NAU'?
7. ¿Cómo se regula el ciclo de Krebs?
8. Explique el significado d r anaplerosis cii relación con el ciclo de Krebs.
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La cadena respiratoria constituyela última etapa de la oxidación de los principa-
les nutrientes. Es la etapa en la que se conserva, en forma de ATP, la mayor parte de la
energíacontenida en aquéllos y donde el oxígeno -actuandocomo aceptor final de los
electronesaportados por los sustratos de la cadena respiratoria- se transforma en agua.
Para comprender mejor este proceso podemos separarlo en 2: el proceso exergónico
del transporte electrónicodesde los sustratos hasta el oxígeno, y el proceso endergónico
de síntesis del ATPacoplado a este transporte. Dicho acoplaniiento energético ocurre,
como ya conocemos, en la membrana interna de la mitocondria. En este capítulo
vamos a estudiar el primer proceso.
La cadena transportadora de electrones está formada por determinados compo-
nentes que intervienen en una serie de reaccionesde oxidación-reducción, y se produ-
ce deformasecuencial. Los electrones aportados por los sustratos de este proceso van
pasando de transportador en transportador hasta llegar al oxígeno, mediante un proce-
so paulatino con liberación de energía,lo que posibilita la conservación de una parte
importante de ésta, la cual es utilizada en el proceso que se verá posteriormente,
denominado fosforilación oxidativa.
En la gran mayoría de los casos, el sustrato de este proceso es el cofactor reducido
NADH, formado en el ciclo de Krehs, el que va a ser oxidado en esta cadena de
transporte electrónico. Una vez oxidado, el NAD* podrá seguir participando en el ciclo
del ácido cítrico y en otros procesos.
Algunos de los componentes de la cadena del transporte electrónico aceptan y
transfieren hidrógenos, otros, sólo electrones. En algunas de estas reacciones se libera
gran cantidad de energía,en otras muy poca. La cantidad de energía quese libera en
una reacción redox puedecalcularse. El orden en el que se transportan los electrones
por los componentes de la cadena siempre es el mismo y depende de las características
de cada uno de ellos. Esto será tratado en el presente capítulo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Uno de ellos, el X-, se oxida al perder electrones y cedérselos al Y. Por esto, al
primer compuesto se le denomina agente reductor. El otro se reduce al ganar electrones
y tomarlos del primero, razón por la cual se le denomina agente oxidante Y. Otros
ejeniplos de reacciones redox se pueden ver a continuación:
664 Rr<cqtrimicriWditv~
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atm
lsbla 39.1. Potenciales de reducción estandar de algunos pares redox con importancia biológica
Nota: Los subíndices 1.11. 111 en las proteínas Fc-S indican el romplqjo respiratorio al cual pertcneeen
ERRNVPHGLFRVRUJ
En los organismos vivos, y en determinadas condiciones experimentales, la tem-
peratura es diferente de 25 "C, y las concentraciones de los componentes del sistema
redox tampoco se encuentran a uno molal. E1 cambio de estos parámetros hace que el
potencial de reducción sea diferente al hallado en las condiciones estándar, pero puede
calcularse mediante la fórmula sixuiente:
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cuadro. Enzimas que participan en reacciones de deshidrogenación
Flavoproteínas
Son 2: la NADH deshidrogenasa y la succínico deshidrogenasa. La primera tiene
como gmpo prostético al FMN y la segunda, al FAD. Ambasflavina~se unen a laennma
de forma covalente. La segunda enzima no es otra que la enzima que cataliza la sexta
reacción del ciclo de Krebs. Por medio de ella se ha visto la integración biológica que
existe entre estos 2 procesos -el ciclo de los ácido tricarboxilicos por un lado, y la cadena
transportadora de electrones, por otro. En la figura 39.2 se observa la forma oxidada y
reducida del gmpofnncional de los cofactores deflavina y,además,las del NAD. Comose
ve en la figura,las flavinas transportan 2 hidrógenos,y loscofactoresde nicotinamida, un
hidruro -un hidrógenomás un electrón. Lasflavinas puedenceder,enun primer paso, un
hidrógeno, formándose un compuestointermedio en forma de radical.
Para mayores detalles de las estructuras completas del FAD y del NAD', el lector
debe remitirse al capítulo 19. La reacción de ladeshidrogenación del ácido succínico
aparece en el capítulo anterior.
R .- 2' -
R
Oxidado Reducido
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Las hemoproteínas conocidas hasta el presente, que se encuentran en la membrana
interna de la mitocondria y que pertenecen a la cadena transportadora de electrones,
son 7: los citocromos a, a,, bSm,bjm,h5,, c y c,. Esta forma de denominar a los citocromos
por letras se debe a lacaracterística que presenta cada unode absorber determinadas
longitudes deonda en el espectro visibleen las bandas alfa, beta y gamma (tabla39.2).
H: z
CH, CH
Fig. 39.3. Grupo prastética de los citocromos. a) Estructura del hemo que forma parte de los
citocromos b y e. b) Hemo A, forma parte de los ritoeranios a y a,.
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Todos tienen en común la forma en que transportan los electrones. El hierro centraldel
anillo hemo de los citocromos transporta un solo elechh, pasando de su f m a h i e m @ I J
-
(fénicaoF~)-ox¡dada-asufonnahieno(II) -ef ( a) -
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Complejos de la cadena respiratoria
Si aislamoslamembrana interna de la mitocondna (capítulo 37)y luego la tratamos
con detergentes suaves o por ultrasonido, se va a fraccionar en grandes complejos
lipoproteicos. Los lípidos participantes en éstos son los propioslipidosdela membrana
que quedan unidos a las proteínas. Estas, en su mayona,son insolubles en agua, pero sí
muy afinescon compuestos apolares. Cinco grandes complejos fnncionalespueden ais-
larse, relacionadoscon lacadena respiratoria, 4 deellos transportan electrones,el qniuto
es el responsable de la síntesisde ATP: es el complejo de la ATPsiniasa. En este capítulo
se verán los complejos del transporte electrónico, y se tratará el quinto en el próximo
capítulo. Algunas delas propiedades de los4 primeros complejosmencionadosse alteran
también cuandoellos se encuentran aislados. Estos son:
-
1.1:NADH CoQ rednctasa.
-
2.11: Succínico CoQ reductasa.
-
3. iik CoQH, citocromoc reduciasa.
4. N: Citocromo c oxidasa.
-_i--:lj--li_--
y m representan los lados de la
membrana interna de la mitocan-
dria, que miran al citosol a hacia
la mati-i~,respeetivamente.El paso
dc los electrones a través de los
transportadores, desde los Cofre-
ducidos hasta la oxidación del oxi-
Cof Hz Cof + 112 0, H,O ADP ATP
peno y la formación de agua, ge-
nera un gradiente de protones. Éste +
produce una fuerza protón motriz
que se emplea en la fnrmaeiún del
ATP, con la consiguiente disipa-
ción del gradiente. CofH2: cofactores reducidos; Cof: cofactores oxidados
ERRNVPHGLFRVRUJ
a Características estructuralesy funcionales de los complejos respiratorios
n b ~ 393.
Complejos respiratorios
II m
Númerode
pmteú>as 25
Cobre
Fonnagrddiente
de protones Sí
2-tenoil- Antimici-
hiflomacetato naAy BAL
Complejo 1
22~exr:.
FMNH, y aquélla oxidada. Los electrones pasan de este compuesto a las
ferro~nlfo~roteínas. y de éstas a la CoQ.
2 H'
N F M W
Flavoprojeína Fe-S
Fig. 39.8. Esqiirliiii <li. 1;t funrien del coni-
~ ~ centros Fc-S Fe
plqii, 1. l ' o < l i los
NADH f 2Fez+ reprcwiii.iti ~ ~ ~ itino. i i o EI NADH
se oiid;i. 1;) ( iiO se reduce y Iiay
H+ 2 H+
una trasliic;iiiúii de protones aio-
ERRNVPHGLFRVRUJ
El transporte de electrones a lo largo de los componentes de este complejo va
acompañado de la traslocación de 4 protones a través de la membrana interna, formán-
dose un gradiente electroquímico. Se ha demostrado expenmenialmente que en este
paso de los protones se requiere la oxidación de los centros Fe-S y la reducción de la
CoQ. Por ello es que al inhibirse el paso de electrones hacia esta última, con sustancia5
tales como la rotenona o los barbitúricos -que impiden la rednccih de la CoQ por este
complejo-, también se deja de formar el gradiente electroquímico. La estructura de
estos inhibidores puede ser observada en la figura 39.9.
Complejo II
2 ~*e'-, CoQH,
ERRNVPHGLFRVRUJ
A pesar de ser la actividad de este complejo semejante a la del complejo 1, no
trasloca protones y, por lo tanto, no contribnye a formar el gradiente electroquímico
(Fig. 39.10).
Complejo ill
El electrón de la primera n'a es el que llega a reducir al citocromo c. Esta vía tiene
inhibidores específicos como son el mixotiazol y el BAL (British AntiLewkite), diferen-
tes a los inhibidores de la otra vía -por ejemplo, la antimicina A. La CoQH, aporta un
electrón a la primera n a -la que t e d n a en la reducción del citocromoc-; los protones se
eliminan hacia el ladocitosólico de lamembrana y ellaquedaen su fonnadesemiquhona;
ERRNVPHGLFRVRUJ
el segundo electrón pasa a las citocromos h. La CoQ asíolUdada es de nuevo reducida por
el electrón que pasó por los citocromos b, y por otro proveniente de Ilisflavoprotenias,y
capta los protones del ladode lamatriz (Fig. 39.12).
QH,
t- /2, Flavoproteínas oxidadas
Fe '+
Q'-
Citosol
Fig. 39.12. Esqiicma del transporte electrónico en el ciclo Q, eonipleja 111. Ei coniplejo I ó el 11 le
ceden uii elertr6ri a la coeníima Q en fornia de mdieal, y eoii 2 protones dc la matriz ella se
reduce. La CuQ H, libre en la membrana puede pasar al lado citosúliro de la niernhranii. 1.a
CoQH, le cede un electrón a la proteína Fe-S, libera 2 protones, y queda de nuevo romo
radical. El cltrtrón pasa de la proteina Fe-S al citoeromo c,, y de éste al citocromo c. La
coenzima Q radical cede su electrón al citacromo b,,, ) ella se oxida, y traspasa la membrana
hacia el lado dc la matriz. El citoeromo b,,, le pasa el electrón al b,,,. Este últiiiio citocromo
semirredtiec 8 la CoQ. que queda de nucro coino radical lista para reeonienzar el ciclo.
Complejo N
Fig. 39.13. Disposieiún espacial dc los camponentcs. a) Del dímero. Ii) De uno de los monómeros que
se ve por el frente y por el dorso. Las proteinas V. VI y VI1 son las únicas que no atraviesan
la membrana.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La función de este complejo es la de oxidar al citocromo c y reducir al oxígeno. Un
esquema de su función global se puede ver en la figura 39.14.
2 ~2 Fc'+x
cit a-Cu
;krFx
cit a,-Cu
02 O*
El hemo quese encuentra del lado de la matriz es el que reduce al oxígeno. Para
reducir una molécula de O, se requieren 4e- que provienen, consecutivamente, de 4
citocromos c reducidos. Al O, no pueden afiadírseles los electrones de uno en uno,
pues produciría un radical termodinámicamente desfavorable (O;). Lo que ocurre es
que el O, se une al mismo tiempo al cobre, (Cu,,) y al citocromo a,, formándose un
compuesto binucleado, y de esta forma se le pueden transferir al oxígeno 2 electrones
a la vez. Los 2 electrones provienen de los centros Cu, y citocromo a, que se encuen-
tran del lado citosólico de la membrana interna y que los adquirieron de reacciones
sucesivas con el citocromo c (Fig. 39.15).
Acoplado al transporte electrónico, este complejo también transloca 4 protones a
través de la membrana, pero su mecanismo molecnlar no se conoce. Más adelante se
propone una hipótesis que lo explica.
ERRNVPHGLFRVRUJ
') citXT+C I -cuB
Complejo
binucleado
reducido
A Fe,,; ...O=O. ..Cu,
Fe. 3 -Cu,
676 RNq~dmiccrMHia
ERRNVPHGLFRVRUJ
Ácido succinico
I
I
NADH + 1 -4CoQ + 111 -* cit c -+ IV +11201
f
Fig. 39.16. Esquema <Id orden dc los com-
plcjos en cl tratispoi.tc de electro-
acil CoA nes. 1.a CoQ iiropia los clcrti.oiirs
glicerol-P de difereiitcs h ~ n t e s .
Muchos trabajas Iian aportado datos en cuanto al orden del transporte deelectrones.
como son el estudio de los potenciales de reducción biológicos de los diferentes pares
redox que intervienen, los experimentos de reconstitución,el uso de inhibidores y otros.
En general, se ha visto que el transporte de electrones se efectúa desde los pares
redox con potenciales de reducción más negativos hasta los pares más positivos. Este
es el fundamento termodinámico del ordenaniiento de los componentes de la cadena
transportadora de electrones. Así, el par NAD+íNADHque tiene el potencial de reduc-
ción más negativo (-0,32 V) es el donador de electrones a la cadena. El primer trans-
portador que los recibe es la flavoproteína NADH deshidrogenasa, cuyo grupo
prostético es el FMN. Este cofactor tiene el potencial de reducción más negativo de
todos los transportadores de electrones de la cadena; y uno de los últimos elementos
qiie los recibe es el grupo Iienio del citocromo a,, cuyo potencial es el más positivo
(0,29 V). Finalmente, pasan al oxígeno, cuyo potencial de reducción es más positivo
(0,812 V) que el del citocronio a, (tahla39.1).
Se encuentra todavía en disctisión el orden que ocupan algunos de los centros
Fe-S. Es bueno recordar que estos coniponentes del transportc electrónico, están
inniersos en los componentes lipídicos de la inemhrana, y que al tratar de aislarlos se
aprecia un cambio en su potencial de reducción. A veces, los potenciales de reducciún
que se observan en las tablas se han obtenido sobre la base del gnipo prostético,
aislado de la proteína. Tanto el entorno de la memhrana,como su unión con la proteí-
na,cambian el potencial de los grupos prostéticos. Otro factor que altera el potencial es
la relación existente entre la concentración del coniponente reducido y la del oxidado.
J,os potenciales de la tabla son los estándares tomados con concentraciones uno niolal
de ambos componentes -oxidado y reducido- del par. Cuando amhos elenientos del par
no están a estas concentraciones, el potencial de reducción cambia conio ya vimos.
Otra evidencia que Iia apoyado el ordenamiento propuesto de los traiisportado-
res, es la reconstitución de la cadena de transportadores a partir de los coniplejos
aislados. Se conoce qiie la reunión del complejo 1 con el 111 es factible y qne los
electrones pasan del primero al segundo, sobre todo cuando al sistema artificial for-
mado por ellos 2 se le añade CoQ.
De la inisnia manera puede reconstituirseel transporte de electrones entre el altu-
plejo 11y el 111. Al reunirse los complejo I l l y IV aislados, el 111 le cede electrones al IV
en presencia del citocronio c. Se 1x1visto que otras secuencias del transporte no ocurren
de forma tan activa conio la expiiesta.
El mismo orden se obtiene si se usan inhibidores de los diferentes componentes
con el fin de tener datos de su ordenaniiento. Se puede saher si los traiisportadores se
encuentran oxidados o reducidos por los cambios de ahsorcWn de luz que presentan.
Casi todos ellos tienen diferente absorbancia a una determinada longitud de onda íhi
cuando están reducidos 11oxidados (Fig. 39.17).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fig. 39.17. Cambios de absorbancia de al-
aunos transportadores de la cade-
na respiratoria. Se observa cómo
cambian su absorbanciit con les -- cit c reducido
cambios de oxidación y rcducei6n. -- cit c oxidado
ocurre quelos transportadores quese encuentran antes del punto de la inhibición, -el
a, el h y el c- quedarán en su estado reducido al no poder ceder los electrones a los
transportadores a los que normalmente se los entregan. Con esto se demuestra también
que los electrones no pueden ser cedidos a cualquier transportador, por ejemplo del c
directamente al e. Los transportadores que se encuentran en puntos posteriores a la
inhibición, -el d y el e- quedarán en sus estados oxidados, ya que no recibieron nuevos
electrones luego de ceder los suyos a los componentes siguientes. Conocemos que el
complejo 1puede ser inhibido por la rotenona: el 11,por la 2- thenoiltrifiuoroacetona;
el 111, por la antimicina A; y el IV, por el cianuro o el monóxidode carbono (Fig. 39.9).
La utilización de estos inhibidores, uno a nno, con la determinación del a t a d o de
oxidación o reducción de los componentes de los complejos anteriores y posteriores
al punto de inhibición, ha brindado resultados que apoyan el ordenamiento ya señala-
do. Por ejemplo, si comprobamos el estado redox de los transportadores luego de la
inhihicióncon cianuro,se observa que todoslos transportadores quedan reducidos. En
resumen, todas las evidencias aportadas por los 3 tipos de experimentos anteriores
apoyan el ordenamiento que se señaló antes.
ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ
,, a -, a
., a a
---- a, . a,
Fig. 39.18. Representación de la hipótesis m 7 c
a,
- a,
del transporte de pratones par el
compleja IV. En negro se re-
H'
d) e) f)
=, :o2
presenta un grupo que cambia su
pK a' sufrir
dueción.
c: lado citosol de la membrana; m: lado de la matriz; a y a,:citocromos a y a,;
cit c: citocromo c.
ERRNVPHGLFRVRUJ
protones al medio. Sin embargo,las concentracionesde protones en el medio son tan
elevadas que le impiden liberar sus protones; esto impide que la reacción se lleve a
efecto. Sucedería parecido a la siguiente reacción:
El gradiente protónico entre ambos lados de la membrana interna -con tina mayor
concentración de ellos del lado del citosol- tiene un límite; mientras este gradientese
esté disipando, el transporte de electronespuede efectuarse,pero si el gradiente no se
disipa, se inhibe el transporte de electrones. En la figura 39.12 se observa cómo un
gradiente elevadode protones podríaimpedir la liberación de protones por la CoQ,lo
que repercutiría también sobre el traspaso de electronesal citocromob. Supongamos el
caso contrario. Existen drogas que impiden que sefonne el gradiente; tal es el caso del
24-dinitrofenolque permeabilim lamembranaa los protones. Al noencontrargradiente
alguno, el transporte electrónico se acelera. De lo anterior podemos inferir que, des-
contando las drogas foráneas, el propio gradiente,las concentracionesde los cofactores
y el oxígeno pueden regular el proceso del transporte electrónico.
Resumen
La cadena respiratoria está formada por 2 procesos: el transporte de el--
nes, que se Lleva a cabo en la cadena transportadora de electrones -proceso exergónico
que genera un gradiente de protones-, y el mecanismo de la fosforiiaaón oxidativa
-proceso endergónico acoplado al anterior.
Enlaeadena~oradeeleetrmies,éstos~detransportadorentrans-
portador, en reacciones de oxidación-reduccióna las d e s se asocia una determina-
da cantidad de energía. Ésta puede caleularse si se conocen los potenciales de reduc-
ción de los eomponentes que transportan los electrones. En una reacción de
oxidación-reducción,el componente cuyo potencial de reducción sea menor le cederá
sus elecímnes al otro; y la cantidad de energía asociada a esa reacción será mayor
mientras mayor sea la diferencia entre los potenciales de reducción de ambos La
energía puede liberarse como calor, pera parte de ella se conserva al formarse un
gradiente de pmtones que es utilizado en la fosforüación oxidativa
Entre los componentes de la cadena transportadora de electrones encontra-
mos flavopmteínas, proteínas Fe-S, hemopmteínas Oos citmomos) y la c&a
Q. Estos componentes se encuentran en la membrana interna de la mitoeondria
muy asociados a los fosfoiípidos de la membrana, y forman 4 complejos mayores
que se asocian frecuentemente entre sí.
Emste una secuencia en el transporte de los electrones por estos complejos y a
través de los propios componentes de cada uno de ellos. Los complejos 1y II -que son
los que contienen las fiavopmteúias- le ceden sus electrones a la ubiquinona, que no
forma parte de ninguno de los complejos. Esta Última recibe electrones también de
otrasíiavopmteínasque pertenecen a pmcem de oxidación de diferentes catabolitm,
y le entrega los electronesal complejo JiL Éste, a su vez, reduce al citocromo e, que al
igual que la ubiquinona no está asociado a los complejos, y por último, pasan los
electrones por el complejo N. Es función de éste formar agua al reducir al oxígeno.
Además del transporte de electrones,los complejos i, DIy N formanun gradiente
de pmtones a h v é s de la membrana inierna No se conoce el mecanismo de forma-
ción del gradientede pmtones. Algunas hipótesisplantean que la función de los trans-
portadores es veetorial, es decir, que los propios transportadoresque portan pmtones
a d e h de electrones, seríanlos que formarían el gradienteal tomar pmtoues del lado
interno de lamembrana d e lamatriz- cuando ellos se reducen, y los eliminaríanhacia
ERRNVPHGLFRVRUJ
el espacio intermembranoso al oxidarse. Otras hipótesis pianiean que el gradienie lo
forman protehas especiales que c a m b ' i d e conformación en dependencia del esíado
de oxidación de los cofaetom asociados a ellas, puesto que varía el pK de ciertos
grupos ácidos De este modo, y al igual que en la hipótesis anterior, los protones se
asociarían a estos grupos de un lado de la membrana y se díswanan ,. del otro lado.
La regulación del transporte de electrones depende de varios factores: del
aporte de electrones, de la presencia de oxígeno, que es el aceptar íinal, y de la
propia intensidad del gradiente de protones que así impediría o favorecería su
propia formación.
Ejercicios
1. ¿Puede el par redox formado por ácido oxalacéticolácidomálico reducir al que está
constituidopor ácido acético/acetaldehido si se forman las semipilas correspon-
dientes con ellos. Explique.
2. ;Puede el citocromo c oxidado, oxidar a la CoQ reducida? ¿.Se necesitarían condi-
ciones especiales? Explique.
3. ¿Podría el ácido málico reducir directanienteal citocromo c?
4. ¿Qub energíase asocia a la reacción entre los pares redox de la pregunta l?
5. ¿Quéenergíase libera ose requiereen la reacción de reducción del citocromoc por
el citocromo c,:'
6. Expliqnela relaciún que usted cree que exista entre la estructura de la coenzima Q
y su función?
7. Se afectaría la funciGn del transporte electrónico si éste se desarrollara en un siste-
ma de enzimas solubles en un niedio acuoso? Explique.
8. Si empleáramos la antimicina A, en un experimento en el que tuviérauiosfuncio-
nando la cadena transportadora de electrones, qué pudiéramos decir acerca del
orden de sus trausportadores. Explique.
Y. ;Pueden los estados de isqueinia de un tejido afectar IU cadena transportadora de
electrones? Explique.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La fosforilación oxidativa es la síntesis de ATP acoplada al transporte de electro-
nes.. v" se lleva a cabo en la membrana interna de la mitocondria. El transuorte de
electrones por los complejos de la cadena respiratoria culmina: con la producción de
agua, con la formación de un gradiente de protones a través de la membrana interna de
la mitocondria y con la síntesis de ATP. Éste se forma a partir del ADP y fosfato
inorgánico (Pi), al utilizarse la energía contenida en ese gradiente de protones.
En el transporte electrónico intervienen los 4 complejos que sedescribieron en el
capítulo anterior; el quinto complejo, también presente en la membrana interna de la
mitocondria, el de la ATPsintasa, es el responsable de la fosforilación oxidativa.
En este capítulo se describirá la estructura y función de la ATP sintasa, y su
mecanismo de acción. También se tratará de la producción de ATPque se obtiene de la
oxidación completa de la glucosa, y por último de la regulación de la respiración
celular.
Teoría quimioosmótica
ERRNVPHGLFRVRUJ
Localización de los sitios fosforilantes
Uua vez conocidos los 4 coniplcjos dc la cadena respiratoria, se quiso conocer
cuáles eran los sitios donde ocurría la fosforilaciún oxidativa y la rxplicación del
número de ATPformados de acuerdo con el domador de electrouesa la cadena respira-
toria. Varios mltodos fueron einpleados para lonilizarlos. Se utilizaron inliibidores, se
realizó el cálculo de la energía que se liberaba al ser transportados los electrones en
cada uno de los complejos, se aislaron e incorporaron cada uno de ellos a vesículas
lipídicas, y se incubaron dichas vesículas con sus donantes y aceptores de electrones
particulares. Con todosestos procedimientos todo parecía indicar que eran 3 los sitios
donde se lleva a cabo la fosforilación oxidativa.
Se describirá, como ejemplo, unade las formas con las cuales se lograron datos
que reafirmaron la localización de los sitios de fosforilación oxidativa. Uno de los
métodos que corroboran que eran 3 sitios donde ocurría la fosforilaciónoxidativa, era
el del cálculo de la energía libre en relación con la diferencia de potencial de reduc-
ción involucrado en cada unode estos 3complejos. Aplicando la fórmula utilizada en
elcapítulo anterior:
ERRNVPHGLFRVRUJ
Acontinuación se describirá la estructura y composición del complejo V ó ATP
sintetasa, cuya función es la de lafosforilación oxidativa. Luego se tratará acerca de
la cuantificación, localización y mecanismo de la fosforilación oxidativa.
9 nm
4
inm
6 iim
ERRNVPHGLFRVRUJ
La F, contiene5 clases de proteínas: dfa, beta,gamma, delta y épsilon. La relación
mediante la quese unen es de alfa,heta,gamma,delta,épsilon,.Las 3 subunidades alfa
se relacionan estrechamente entre si; también tienen una relación estrecha con las beta
y se alternan. Las garnma están en contacto tanto con las alfa como con las beta, pues
su segmento C terminal seinsinúa en el canal central qnedejan lasalfa y la? beta, y por
el lado contrario se une al cuello. La OSCP (del cuello), ver en el próximo epígrafe, se
relaciona tanto con las partículas aifa, como con las heta. Otros detalles de estas protei-
nas pueden verse en la tabla.
SubunidadF, o base
Cociente Pi/O
La reacción de formación de ATPes la siguiente:
ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ
También se utilizaron inhibidores para localizar los sitiosfosforilantes. Utilizan-
do al NADH como donador de electrones, si se inhibe la citocromo oxidasa con C N y
se aporta suficiente citncromo c oxidado, se ohtiene un Pi/O = 2. En este caso se ha
impedido, con el inhibidor, que se puedan transportar electrones por el complejo IV.
Asise compmhú quese formaba un A'I'Pmenos, y se crryódemostrar qiie en el comple-
jo IV ocurre un acoplaniiento entre el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa.
Utilizando otros inhibidores se corroboró el acoplamiento de la fosforilación con el
transporte electrónico en los otros comple,jos ya mencionados.
Con experimentos y datos senie.jantes se localizó el segundo sitio entre la CoQ y
elcitocromo c, y el prinlero entre el NADH y la CoQ. Estos resultados mostraron que
los sitios íUsforilantes sc correspondían con los complejos 1,111p lV.
Algunos investigadores dudaron en cuanto a si se forniaba Al'Pdirectaiiiente en
cada uno de estos complejos, o si se iitilizaba la energía del gradiente total, formado
por los 3 coniple,jos,en la forinación de los 3 ATP. Segun datos obtenidos más recien-
temente, la fosforilaciún oxidutiva no está localizada ensitios específicos en cadauno
de los complejos mencionados, sino que entre los 3 complejos se genera la fuerza
protún motriz que hace posible la síntesis de ATP.
Economía y eficiencia
EIIel capítulo 38del ciclo de Krebs Iiabíaiiios visto que eii él se formaliaii 3 NADII.
un FADH, y uii GTP. Como por cada NADH oxidado en la cadena reqiir~toriasefonnan
2 3 A T P la~fosforilaciún
~ oxidativa, y porcada FADH, se forman 15, el total de ATP
f0rniados apartirde ladegradación de un m d de acetil-~oAesde 10 molde ATP. Pero
en la formación de &tos nose consume toda la energía qiie está contenida en un mol de
acetil-COA.Una parte de esa energía se pierde como calor.
Se ha calculado experimentalmente que la energía que se libera por niol de ATP
Iiidrolizado es de 7 3 kcal, y la misma cuantía se eniplearía en su formación, pero como
en la niitocondria la relación [ATP]I[ADPI[Pil es alta, es posible que se rrquieran haita
12 kcal.mol- en su síntesis. La oxidacióii de un NADH en la cadena transportadora de
elechonesnos brinda -52,6 k d n ~ o lConio
. por cada NADH sefoniian 2 3 ATP,se conxr-
varían 18,75 kcal.inol. La eficiencia en la conservaeiún dela energía será del 35,6 %.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La energía que se deriva de este gradiente protónico es la utilizada por el comple-
jo de la ATPsintasapara formar el ATPen lamatrizinitocondrial.
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algunas. Los investigadores han usado ambos tipos de vesículas con el fin de unir un
dcterniinadocompucsto a las proteínas que presenten alguna porción de ella^ expues-
taa la superíicieexterna de la rrsícula pala marcarla. Si Iiicgodeniarcadas,seextraeu
las proteínas y se purifican,se puede conocer su loialiaacióii en esa membrana. Por
ejeniplo, una proteína X se marca con un reactivo utilizandoainbm tipos devesínilas,
esto sugiere que es uiia proteína trausmembranal. Si sólo se niarca con el reactivo
cuandose utiliza una sola de las vesículas,esto sugierequedicha proteína está expues-
ta U la snperficie y que está localizada en la cara que presentaha la vesícula al exterior
(Fig. 40.6).
Se han usado varios tipos de marcadores, entre ellos encontramos a los antieuerpos
a proteínas específicas. Una condición que deben cumplir los reactivos marcadores
empleados es queno pueden atravesar la membrana, y asísólo pueden iraccionar con
la cara cxterna; estacondición lacumplen los anticuerpos.Si ésta queda niarcada con
los anticuerpos específicos que fueron utilizados, por uno de sus lados solamente,
querrá decir quees una proteína que está expuesta a esa superficie y queseencuentra
en la cara de la membrana en la cual se adicionó el anticuerpo.
De tale. investigaciones se ha demostrado que todos los complejos en los que se
conserva la energía,atraviesan hmembrana, presentando una porción de ellos a am-
hos lados de esta última.
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Cofactores reducidos
3
Procesos catabólicos
Ciclo de Krebs
H'
H* H+
.
P'
-,
,...,,
.i;~ ~ ~ ~
v
'
+ + + + +Pi
;4-.
+ + + H+
~ ~~~ ~ ~
H+
H+ H'
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una de las 3 subunidades, se lleva acahocon una cooperatividad positiva. La tijacibn
del sustrato en una de las subunidades favorece la unión en laseguuda, y la unibn en
la tercera es aún niás fácil.
ATP
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Regulación de la ATP sintasa
ERRNVPHGLFRVRUJ
los lipidos, y de la anaplerosis que provee la restitución de los rnetabolitos intermedia-
rios. Pero también requiere los cofactures oxidados y que sus enzin~asno seatcuentren
inhihidas.
No dehernos olvidar el potencial energético celul:ir, la relación entre las concen-
tracioues (le ATP y las de ADP, fundamentalniente. Para que ocurra la Fosforilación
oxidativa se requiere la presencia de ADPen la matriz initocondrial, y que las concen-
traciones dc ATP no estén altas. Esto depende de las necesidades energéticas celulares.
El intercambio entre estos 2 nucleótidos selleva a cabo por el traslocador de ATP-ADP,
que depende a su vez del gradiente de protones, y esto casi cierra un ciclo, porlo que
se puede decir que las oxidaciones celulares se autorregulan (Fig. 40.8).
Sostrato~
oxidahle~
1
Acetil - COA
transporte
Fosforilación
oxidativa
Procesos
i celulaes
que consumen
ATP
Fig. 40.8. Heplaeibn de la rcspiraciiin re-
lular. Factores que activan los procesos Factoi-es que inl~ihenlos procesos
Desacopladores
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del gradiente protónico necesario, pero a su vez, el transporte de electrones se ve
grandemente favorecidoal podcrse traslocar mayor cantidad de protones; de esta for-
mase consume mác oxígeno. Al disiparse el gradiente,se pierde el potencial energéli-
co contenido en él, y la cnergía selihera en forma decalor. Por esto eldesacoplamiento
es un mecanisnio biolbgico que gciiera calor. De hecho, el tejido adiposo oscuro es
muy rico en niitocondrias, y se encuentra especializado en este proceso dc la
tennogénesis.
Otros desacopladores son el dicoun~irol(h)y la A-carbunüuanumfenilhidnzona (c).
Resumen
La fosforilaaón oxidativa e~la sintesis del ATF'amplada al transporte de el-
nes, y se Ueva a cabo en la membrana interna de la miiomndria En el transporte de
el&nes parücipan 4 cnmplejm, pero sólo 3d e d o s , el 1,el III y el N, intervienen en
la fosforilación oxidativa Al ser transprtadm lm electrones a lo largo de estos mm-
plejm, y por un meranismo aún no bien aclarado, se produce un bombeo de prntones
de la matriz a través de la membrana interna, haaa el espacio intermembranow. Esto
produce un gradiente eleetroquúnim entre ambos lados de la membrana interna que
cuaudo alcama una hiena prnión motriz de O p V, y por memismos todavía poco
ERRNVPHGLFRVRUJ
conoc¡dos, vuelven a fiuirlos pmtones a través del complejo V 6 ATPsintasa, lo que la
ene- y se s i n t e h ATP.
La ATF'sintasa se subdivide para su estudio en 3 partes: cabeza o partícula F,,
que se proyecta hacia la matriz mitocondrial, el tallo o porción intermedia o cue-
Llo, que une a la F, a la base o partícula F, Ésta se sitúa en la membrana interna y
es transmembranal.
La cabeza contiene S proteínas diferentes y se subdivide, a su vez, en 3
subunidades.En cada una de estas subunidadesse s i o t e h ATF'defomm alternada
v consecutiva. al i r cambiando la conformación de ellas. Este oroceso de
fosforilación oxidativa depende del paso de los pmtones a través de la ATF'sintasa,
lo que disipa el gradiente; también depende de la unión de las moléculas de ADP y
Pi a los centros activos. El paso de los protones ocurre a lo largo del canal que
recorre tallo, cuello y cabeza y, como yn se mencionó, cuando el gradiente
electmqumiico llega a un cierto nivel.
La energía que estaba contenida en los cofactoresreducidos es muy bien apro-
vechada en la súitesis de ATF'. La regulación de la síntesis del ATF'está muy relacio-
nnda con la regulación del transporte electrónico y con el ciclo de Krebs. El ATF', al
unirse a una pmteina inhibidora asociada al complejo V, lo inhibe, pero tamhién se
debe recordar que el ATF' a su vez inhibía el cielo de Krebs, lo que pmvoca menor
producción de cofactores reducidos. Esia falta de s u s t r a h enlentece la cadena
transportadora y disminuye la f o m a ó n del gradiente protónico.
La desinhibiaón de todo el sistema se logra con la presencia de mayores ron-
centraciones de ADP y Pi, al ser el ATF' consumido por el organismo. La presencia
de ADP activa enzimas del ciclo de Krebs siempre que exista el alimentador corres-
pondiente (el acetü-COA)y suñcienies meiabolitos intermediarios -sobre todo 4ci-
do oxalacético. Esta activación del cielo aumenta la producción de cofactores re-
ducidos, lo que activa el transporte de electronesy aumenta el gradiente protónico
que, a su vez, se está disipando a través del canal de la ATPsintetasa, ya que éste se
encuentra abierto debido a que los centros activos se hallan ocupados por ADP y Pi,
lo que ha provocado el desplazamiento de la proteína del centro activo.
Ejercicios
1. Haga un esquema que justifique la síntesis total de ATPque se obtendría de la
oxidación de un m01 de acetil-COA.
2. Relacione todas las proteínas que iiitervendriaiien la producción del prinier mol de
ATPdel prol>leo~a anterior.
3. Si incorporáramos a un liposoma el coiiiple,jo 111y el V, ¿,qué otros factorcs se
tendrían que adicionar para quese llevara a cabo la síntesis de ATP?
4. ¿Cómo podría demostrarse, tcbricainente, con el uso de ioliibidoresquc el comple-
jo 1 es un sitio en el cual se libera suficiente energía para que se produzca la
fosforilaciónoxidativa? Mencione los iiihibidores que se emplearían.
5. :,Podría ocurrir la síntesis de ATPcn ausencia de la E,? Explique su mpuesta.
6. Haga un csqucina que relacione el ciclo de Krclx con el transporte de electrones y
la fosforilación oxidativa. Basándose en este esquciiia, explique la regulación de la
respiración celular:
a) Ciiando la relación cofactorcs reducidoslcofactoresoxidados es alta.
b) Cuando la relación ADPl ATPes alta.
c) Cuando disminuye el PO, debido a una isqiiemia.
ERRNVPHGLFRVRUJ
El término inetabolisnio se origina del griego metiibolt!, que significa cambio. Fue
utilizado por primera vezen el tratado acerca de la teoria celular de TbeodurScu~ann
en 1839,pero su uso no se generalizó hasta ser retomado por AlicliaelFo.ster,en 1x78,
en su texto de fisiología, y unos años después por Ru«ell H. Cliittenden, en sus
publicaciones científicas.
Hoy, niuchos autores definen el metabolismo conio el conjunto de todas las reac-
ciones enzimáticas del organisnio, si bien algunos consideran que deben incluirse en
el concepto ciertas transforniaciones de naturaleza fisicoquíniica,tales coino los meca-
nismos de transporte de snstancjas.
Para consultar otros aspectos relacionados con el término metal~olismoy sus ver-
tientes anabolismo y catabolismo el lector debe acudir al capítulo 21.
Por su parte, el concepto metabolismo intermediario se encuentra todavía en evo-
lución. Algunos autores aún lo utilizan como sinóninio de nietabolismo, pero la
mayoría suele asociarlo con el de metabolismo energético, sobre todo con aquellos
procesos relacionados con la producción de energia inetabólicaniente útil.
En este texto entenderemos como nietabolisnio intern~ediarioaquellos procesos
metabólicos vinculadoscon la incorporación, intercoiiversión,degradación y excreción
desustancias biológicas de ba,jo peso niolecular. Se refiem fundamentalmente al metabo-
lismo de los inonosacáridos, aminoácidos,ácidos grasos y compuestos relacionados.
Se excluyen de la concepción de nietabolismo intermediariolosprocesos relacionados
con lasíntesisdemacromoléculas -con la excepción del glucógeno. Hoy casinadie considera
los procesos de la genétia molecular como parte integrantedel nietau~¡~nio intermedio.
Nótese que con esta definición los procesos de la respiración celular (sección VII)
deben ser considerados como integrantes del metabolisn~ointermediario, si bien su
interés particular justifica su estudio por separado.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La primera función se relaciona, fundamentalmente, con la producción de ATP,
lo cual se consigue mediante el catabolismo de diferentes sustancias. La glucólisis y
la p oxidación de ácidos grasos son ejeniplos destacados de procesos vinculados con
esta función.
Los compuestos que parlicipaii en el metabolismo intermediario son la fuente
inmediata para la síntesis de niacromoléculas. tales como las proteínas y los ácidns
nucleicos, y tanibiéii son utilizados en la producción de cofactores y otras sustancias
que cumplen importantes funciones biológicas, tal es el caso de la síntesis de grupos
hemo y de creatina,entre otros.
Los procesos del metabolismo intermediario permiten, en gran medida, la conver-
sión de unos precursores en otros, lo que resulta extremadamente importante para
satisfacer las necesidades cambiantes del funcionaiiiieiitocelular. Ejemplo de ello es la
glucoiieogénesis, proceso mediante el cual la célula puede obtener glucosa a partir de
otros compuestos tales como los aminoácidos.
Por último, el metabolismo interniediario incluye procesos metabólicos que posi-
bilitan la eliniinacióii de siistancias que constituyen productos finales de la actividad
celular, y que incluso en determinadas circunstancias pueden resultar potencialmente
tóxicas. Tal es el caso del amoníaco, el cual es transformado, parasu elin~inacióndel
organismo, mediante el proceso de la ureogénesis.
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Pool metabólico
El término inglés poolno ha encontrado aún una traducción adecuada al español.
Por ello preferimos utilirar esta palabra en su idionia original.
Para tratar de asimilar el concepto poolnietabólico, o siinpleinente pon¡, tomemos
una sustancia cualquiera, que en este caso será el an~inoácidoaspártico.
En nuestro organismo, el ácido aspártico, en su forma lihre, se localiza en los
fluidos biológicos conio el plasma, la linfa, etcétera, y también en el interior de las
célnlas. Dentro de éstas, el aspártico se encuentra en diferentes compartiinentos, tales
como la niatriz initocondrial y el citoplasma soluble.
Si consideramos el conjunto de todas las moléculas de ácido aspártico con inde-
pendencia de su localización,podemos referirnos al poolde aspártico del organismo.
Igualmente podríamos referirnos al poolde ATP, o incluso englobar varias sustancias
relacionadas estructural y funcionalmente, y tratar entonces, por ejemplo, del poolde
aminoácidos (Fig. 41.1).
En ocasiones resulta conveniente referirse a la fracción de nn poolinetabólico qne
se encuentra localizada en un compartiinento deteriniiiado. Así se emplean térniinos
tales coino podiiitracelnlar de nucle6tidos o~>ooliiitrainitocondrialde NADH.
Es importante destacar, a modo de ejemplo, que los nucleótidos contenidos en
cualquier célula del organismo se consideran parte integrante del poolintracelular de Mol6culas de la iiiisiiia especie
estas sustancia$,aun cuando entre ellos existan barreras fisicas, tales conio las membra-
nas celulares (Fig. 41.2). Fig. 41.1. Torlas las niolérular de lo misma
cspeeic que se encuentran en nues-
tro organismo pueden considerar-
se integrantes del pool común dc
esa especie moleeular, indepen-
dientemente de su localización en
un momento dado.
I'ig. 11.2. Todas las nioléri~lasde una siistanria que se localizan dentro de las células pertenecen al
pool iiitracelular de dicha sustancia, aenqiic los rompartimicntos intracelulares se Iiallen
separados en las células iiidi~idualcspor sus carrcspondicntcs nienibranas plimnátiras.
La ventaja inetodológica del término radica en que todas las moléculas pertene-
cientes a un mismopoolpneden participar en los mismos procesos nietahólicos y estar
sometidas a los mismos mecanisnios de regulación.
El concepto pool no es sólo una cómoda abstracción, sino que tiene una base
objetiva debido a la estrecha coordinación existente en el funcionamiento de todas las
células del órgano u organisnio. El hioquímico puede estudiar el estado y com-
portamiento del poolde un compuesto determinado en los hepatocitos de un fragmen-
Fig. 41.3. El I>anoraima iiietahólico estudia-
to de hígado, por ejemplo, y de niodo general puede extrapolar sus conclusiones a do en un grupo de células de un
todos los hepatocitos del hígado, pnes lo coniún es que, en un momento metabólico 6rgmo refleja, dc modo general,
dado, todas e s t a células presenten un panorama metabólico común (Fig. 41.3). cl estado iiietahólico de todas las
El lector perfilaráesta concepción en la medidaen que profundiceen sus estudios célitlas del inisnio tipo que forman
parte de dielio Úi-gmo. Esto per-
sobre el metabolismo.
mite deducir su estado funcional a
De cuanto queda dichu debe entenderse que un pool metahólico no será nunca partir del estudio de un fragmento
estático, sino que se caracterizará por un equilihrio dinámico, expresión del principio o grupo dc céliilss.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Entrada - metab61ico- 'dida
del recambio continuo, de niodo que existirán procesos que aportarán moléculas al
P o l y procesos que las sustraerán de éste (Fig. 41.4).
Las sustancias que participan en el metabolismo intermediario pueden ser coiisi-
deradas como pertenecientes a un poolcomún.
Kg. dl.4El pool nietñbtilico cunstituyc iin A continuación se consideran los procesos quc aportan sustancias hacia el meta-
concepto dinániico. E1 coinjunto de
moléculas que l'orman parte de un bolismo intermediario y las sustraen desde él.
pool drterininsilo sc renueva con-
tiiiiianiente nicdinnte loa procesos
~ U aportan
C y wstraeii siisiiniias
de dirlio pool.
Incorporación de sustancias al metabolismo intermediario
La incorporación de sustancias al metabolismo intermediario se realiza a partir de
fuentes endógenas y exógenas (Fig. 41.5).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los aspectos enzimáticos se refieren a la degradación hidrolítica, catalizada por
enzimas, de los diferentes constituyentes de los alimentos, especialmente las
macromoléculas y algunos lípidos.
En realidad, los aspectos mecánicos en buena medida son eventos preparatorios
para la acción enzimática, dado que la trituración, dispersión y soluhilización de los
alimentos facilitan la acción enzimática ulterior.
La acción de las enzimas digestivas convierte a las sustancias complejas, conteui-
das en los alimentos, en sustancias de bajo peso molecular que son absorbidas por el
intestino delgado ingresando de esta forma a nuestro organismo. Las sustancias que no
son absorbidas salen al exterior con las heces fecales.
Las enziinas que participan en la digestión de las sustancias contenidas en los
alimentos son segregadas hacia la luz del tubo digestivo por glándulas o células
especializadas, localizadas, fundamentalmente, en la boca,el estómago y el iiitestino
delgado. Muchas de estas enzimas se segregan en forma de precursores inactivos
denominados genéricamente zimógenos o también proenzimas, que se activan por
proteólisis parcial y otros mecanismos, una vez que han alcanzado el espacio lumiiial.
Las particularidades de la digestión de las diferentes sustancias contenidas en los
alimentos, y de las enzimas que participan en estos procesos, se considerará11eii los
capítulos 42,47 y 54.
Una vez absorbidas las sustancias, como resultado de la digestión de los alinien-
tos, éstas son distribuidas hacia todas las células del organismo (Fig. 41.7).
Circulación general
Resto del
organismo
Hígado
Sistema linfático
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,, Utilización La utilización de estos compuestos puede ser la síntesis de macronioléculas u
otras sustancias necesarias a la célula, o también la degradación con fines energéticos
(Fig. 41.8).
En realidad, las 2 posibilidades están muy relacionadas; así, en la síntesis de
n~acromoléculas,el metabolismo intcrmediario aporta los precursores necesarios y
Excreción también la energía que dicha síntesis requiere.
En el wso delas snstanciasprecursoras,que paran a fonnar parte deniacroinoléculas
Fig. 31.8. 1.2 salida dc wstaiirias del puol o de otros compuestos iiecesarios,susalidadcl inetaholismo interniediario debe cunsidc-
del nietal~olirniointeriiicdi;irio se rarse transitoria, dado que en algún nioniento ulterior retornaián a dicho nietabolisnio
produce porqiie ellas s r m utiliza-
das -can fines energéticos o p16sti-
a1 ser degradadas estas inacroiiioléculai en virtud del recambio continuo a que están
cm- u ~ ~ o r q isoii
i r errretiid;is. sonietidas (Eig 41.9).
En el caso de la degradación con fines energéticos, la sitiiación suele ser diferente,
ya que, demodo general, los productos obtenidos son postcriormeiite eliminados del
organismo.
Ciertos productos del metabolismo intermediario son excretados y salen al exte-
rior por diferentes vías. Algunas de las sustancias que se excretan son verdaderos
callejones sin salida del nielabolisino y no tienen posibilidades de ser reincorporadas
a éste; tal es el caso deba urea v dela creatinina. Otras. en cambio. tienen la ~osibilidad
metabólica de ser reincorporadas, pero sueleii excretarse porque su producción supera
las posibilidades o necesidades de asiniilación. Ejeniplo de ellas son el CO, y el NH,.
Desde el punto de vista cuantitativo, los principales prodnctos finales dil metabo-
lismo intermediario son CO,, H,O y NH, en forma de urea. El primero es un gas y se
elimina con el aire espirado a través de los pulmones. El H,O producida por la activi-
Fig. 41.9. Existe un estado d e equilibrio dad metabólica se incorpora al equilibrio hídrico general del organismo. El NH, se
dinámico entre los precursores dc
elimina como tal por la orina, pero la mayor parte es convertido en urea que sale al
macromoléculas que son sustraí-
dos del pool del metabolismo in- exterior por la misma vía.
termediario para la sintesis de En cierta%circunstancias, fisiológicaso no, pueden excretarse otras sustancias del
macromoléculas y el proceso in- metabolismo intermediario, lo cual puede resultar útil para valorar el estado funcional
verso de degradación d c inaero-
moléculas que suministra precur-
del organismo, e incluso, para el diagnóstico de algunas enfermedades. Tal es el caso
sores al pool. de la excreción de ácido láctico por el sudor durante el ejercicio muscular intenso, y
delaexcreción urinaria de glucosa en la diabetes n~ellitus.
En el estado de eqnilibrio dinámico que caracteriza a un individuo adulto normal,
existe un balance entre el ingreso de sustancias al pooldel metabolismo intermediario
y la salida de dichas sustancias, de modo que, dentro de ciertos límites, las concentra-
ciones delos diferentes compuestos queson transformados en s u procesos se mantie-
nen relativamente constantes.
Resumen
El metabolismo intermediario es el coqjunto de procesos metabólicos relacio-
nados con la transformación de sustancias de bajo peso molenilar, principalmente
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los precursores de macmmoléculas. Sus funciones son la obtención de energ'a
metabólica, el suministrode precursores parala síntes'i de diferentes biomolénilas,
la interconversión de estos precursores y la eliminación de sustancias de desecho.
Una regularidad notable del metabolismo intermediario es el cumplimiento de
los principios de la bioquímica.
Al pool del metabolismo intermediario ingresan sustancias provenientes de
fuentes endógenas producto de la degradación de componentes propios del orga-
nismo y de la síntesis de ellos, y también mediante los alimentos que representan la
fuente exógena. La digestión de estas sustancias es un requisito necesario para que
se produzca la incorporación a parür de esta fuente. Esta digestión es fundamental-
mente un proceso hidm1ítico de carácter enzimático que tiene lugar en el tubo
digestivo. Los productos de la digestión son absorbidos en el intestino delgado,
desde donde alcanzan al resto del organismo.
La salida de sustancias del pool del metabolismo intermediario se produce
bien por su uolizaaón con h e s plásticos o energéticos, o bien por su excreción.
En condiciones normaies existe un equüibrio entre los ingresos y egresos de
sustancias del metabolismo intermediario, por lo cual sus concentracionesse man-
tienen dentro de ciertos h i t e s .
Los diferentes procesos del metabolismo intermediario están estrechamente
vincuiados, lo que les confiere unidad funcional.
Ejercicios
1. ¿Qué se entiende por metabolismo intermediario y cuáles son sus funciones?
2. ;Cuáles principios de la bioquímica se verifican en los procesos del metabolismo
intermediano?
3. iCuál es el significado de los términos siguientes:
a) Pool de amoníaco del organismo.
b) Pool intracelular de colesterol.
c) Pwlintramitocondrialdeacetil-COA?
4. ¿Cómo se produce la incorporación de sustancias al pool del metabolismo
intermediario a partir de fuentes exógenas?
5. :,Por qué las macromoléculaspueden ser consideradascomo fuentes de sustancias
para el metabolismo intermediario?
6. ¿Cuáles son los principales productos finales del metabolismo intermediario y por
qué vías son eliminados del organismo?
7. Teniendo en cuenta los procesos que aportan compuestos al nietabolismo inter-
mediario y los sustraen de él ¿,cómopodría explicarseque una persona:
a) Aumente de pesocorporal.
b) Adelgace.
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Resumen de la sección
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de ambos procesos se agrupan en 5 complejos, en 4 de ellos se realiza el transporte
electrónico y en el quinto, la síntesis de A'SP. Los componentes principales de los 2
primeros son flavoproteínas. y del 111 y IV son los citocromos. Los coniplejos I y 11
constitnyeu los aceptores principales de electrones de la cadena transportadora de
electrones. hstos pasan a la CoQ, y de aquí al coiiiple.jo 111. A partir de éste, luego de
pasar por el citocronio c, llegan al complejo IV, la citocronio ouidasa, en la que final-
mente se realira la reacción de red~iccióndel nxígeiio, aceptor final de los electrones,
y se forma agua.
' M a s estas reacciones que tienen lugar en estns 4 coinplc,josson de tipo redou. y
conioel traspaso de los electronesocurre de los transportadores de menor potencial de
reducción a los de mayor potencial, la energía se libera. Gran parte de esta energía, y
demostrando nna vez irás la eficiencia y econoniía de estos procesos, es utilizada en el
hombeo de protones desde la matriz inilocondrkal hacia el lado externo, cítoplasmático,
de la membranainterna mitocondrial y en contra de un gradiente de concentración, lo
que da como reiiiltado un gradiente electroquímico de protones que genera una fuerza
protón niotriz. El mecanismo del hombeo de protoncs no es conocido, pero sí está
plenamente demostrada su formación. Esta fiierza generadsa por el gradiente se disipa
cuando los protones retornan a la matriz a través del canal existente y que atraviesa el
complejo V. El paso de estos protones posibilita la condensación del enlace energético
entre el ADPy el Pi presentes en el complejo V y que así se forme el ATP.
Existen diferentes compuestos inhibidores tanto del transporte electrónico, como
de la fosforilación oxidativa. Se han empleado para dilucidar estos mecanismos, pero
además son potentes venenos para los organismos aerohios, pues anihos procesos,
transporte electrónico y fosforilación oxidativa, se encuentran íntimamente acoplados
y la inhibición de uno también ocasiona la inhibición del otro. Otro tipo de compues-
tos, los desacopladores, impiden que la energía liberada sea utilizada en la formación
de ATP. Sin embargo, ninguno de los anteriores regulan fisiológicamente la respira-
ción celular.
En el ciclo de Krebs, la regulación se efectúa en determinadas reacciones
catalizadas por las enzinias cítrico sintasa e isocítrico deshidrogenasa. La primera es
regulada por la disponibilidad de sustrato, y la segunda, por el nivel energético celular.
Al nivel de la cadena transportadora de electrones rige también, como mecanismo
regulador fundamental, el de la disponibilidad de sustrato -los cofactores reducidos-.
pero también el gradiente electroquímico que ella genera, pues si no es disipado se
inhibe el transporte de electrones. La disipación depende del funcionamiento de la
ATPsintetasa. Finalmente, esta última es regulada por el potencial energttico celular,
que a su vez depende del consumo energético de la célula. En todos estos procesos, el
Ca" actúa de regulador, activándolos. De esta furnia, nos podemos percatar del acopla-
niiento existente entre los procesos de la respiración celular: el del ciclode Krebscon
el transporte electrónico. el de éste con la fosforilación oxidativa, y el de esta íiltinia
con el metabolismo celular.
El nietabolisnio intern~ediarioes el conjunto de procesos metabólicos relacioua-
dos con la transforniación de sustancias de bajo peso niolecular, principalmente los
precursores de macromoléculas. Lai funciones de dicho nietabolismo son la obtención
de energía metabólica, el suniinistro de precursores para la síntesis de diferentes
biomoléculas, la interconversión de estos precursores g la eliminación de sustancias
de desecho.
En condiciones normales existe un equilibrio entre los ingresos y egresos de
sustancias del metabolismo intermediario. por lo cual sus concentraciones se mantie-
nen dentro deciertos límites.
Los diferentes procesos del metabolismo intermediario están estrecliamente vin-
ciilados, lo cual les confiere unidad funcional.
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Los glúcidos ocupan un lugar muy importante en la dieta humana, ya que son los
nutrientes n ~ áabundantes
s y, por tanto, los que aporkan mayor cantidad de energía.
Los glúcidos ingeridos en la dieta, principalmente digo y polisacáridos, son
convertidos en sus moléculas precursoras por medio del proceso digestivo y, con
posterioridad, absorbidos por el intestino y transportados a los distintos tejidos del
organismo por niedio de la sangre.
Este capítulo será dedicado al tema de la digestión y absorción de los glúcidos;
además se estudiará la incorporaciún celular y la reacción de fosforilación inicial dc
los monosacáridos.
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Digestión de los glúcidos de la dieta
La digestión de los glúcidos de la dieta ocurre en distintos sitios del tractus
digestivo (Fig. 42.1). Ésta comienza en la boca por la acción de la aniilasa salival, la
cual actúa sobre el alinidóii y sobre el glucógeno. Por el corto tiempo de coiitacto con
sus siistl'atos, la acriún de la aiuilasa salival es muy liniitada. Las degradxiones del
aliiiidóu ?. dcl glucógm~se prodiiceii niayoritarianieiite en el intestino delgado (porciún
diiodeiio) por la accióii de la arnilasa pancreática.
1
I'ig. 42.1. 1,oc;iliirarióii <Ir lar ciiiiiiia< di-
,\
gesti!as que degrad;iii ;i los
glúciilos. IGi la figiira se piiedc
«liserrar la loritliznci6ii y el 4ti0
! de acción dc ambas aniila$ns ! dc
1 1;sdisar;ii.id;isas, La accWii d e la
atiiilasa d i \ i i l sobre rl aliiiidóii cc
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Fig. 42.2. Prodiirtos brmados por In ;ir-
iión de las amilasas. L w amilasas
escinden hidrolitiramentc los en-
laces a 1-4 y iio poseen acii6ii si,-
hre los u 1-6, los pn>durtos que si
uhtiriien son maltosa, iiiiltmkxa
y dextrinas líniitcs.
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, -
Fig.423.Acción ninc~rtadadclmdiwca~~lrnas OH
md&a y ia Lwnialtaia del mmplejo
sacarrm-isomaltara. La aeeiúii su- Miiltüra
rcsiva de la nialtasa expone el eiila-
c e o 1-6a la acción dela isomaltssa,
10 que liennitc .m hiddüsis; de ~iuc-
\o pilcdc interveziir la maltasa y
coadyuvar a la conrmión completa
de Vas dexfrinm líinits a glunaa. OH OH
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se debe, generalmente, al déficit de aly n a s de las disacaridasas intestinales,ya que la a
anulasa está presente en cantidades que sobrepasan los requerimientos.
Las deficiencias de disacaridasas más frecuentes en el ser humano pueden ser
provocadas por daños de la mucosa intestinal de causas variadas, principalmente tóxi-
cas, infecciosasy parasitarias, en este caso se encuentran afectadas todas estas enzimas;
también pueden ser provocadas por la deficiencia de alguna disacaridasa específica,
entoncesse presentaría únicaniente una intolerancia al disacárido sustrato de la enzima
deficiente.
La intoleraiicia a la lactosa, provocada por déficit de lactasa, es la deficiencia
disacaridásica que más frecuentemente afecta a los seres humanos. Este déficit se
considera de caráctcr hereditario v en él se altera más la cantidad de enzima aue se
fornia que su actividad, la cual no parece modificarse. La eliminación de la lactosa de
la dieta evita los síntomas de la enfermedad.
Se ha reportado, adeinás, actividad disminuida de sacarasa, como una condicibn
autosómica recesiva; en este caso se constata la falta de las 2 actividades del complejo,
es decir, actividad de sacarasa y de isomaltasa.
En el ser hiuiiano no existen enzinias digestivas con acción P glucosídica, por lo
que la celulosa no puede ser degradada. Sin enibargo, este compuesto, constituyente
de la fibra vegetal. tiene otras acciones importantes en el proceso digestivo: aumenta
el peristaltismo iiitestiiial, evita la constipación, y su ingesta tiene importancia en la
prevención de las Iieniorroides y del cáncer de colon. Algunas acciones de estos tipos
de glúcidos serán tratadas con niayardetalle en el capitulo 72 de la sección de nutrición.
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Cuando la concentración de glucosa o galactosa es elevada en la luz intestinal
-despuCs de unacomida-, el sistema transportas favor delgradienteSin embargo,cuando
ntacoiicenti;ición hafa, el sistemarealUael hailrpoi-teen contra del gmdienteporti;uisporte
activo. La fuerza que impulsa este transporte activo ese1acoplecon la ATPasa dependiente
de Na' y K'de la membrana basa1 de hcélula epitelial,la cual homhea iones Na+fuera de
la célula, nianteniendo un gradiente de dicho ion mayor concentración fuera de la célula.
De esta manera, cuando el Na+se mueve hacia dentro de la célula, lo que hace a favor del
gradiente, se transporta simultáneamenteuno de los monosacáridos-contra su gradiente-
(Fig42.4). El transportador de glucosa-gaiactosaes una proteína integral de la membrana
que seliga y transporta 2 iones Na' por cada molécula del azúcar.
Transportador serosal
Lumen ?
~ a +
'
<
Iig. 42.4. Representación esquemática del
transportador de glucosa. En el
esquema puede apreciarse la exis-
Sitio de Células
tencia de un sitio de unión para la Difusión
glucosa (o galaclosa) y 2 para los epiteliales
ion= de Na' en la proteína trans-
portadora. El transporte activo de
este ion arrastra también al
mannsaeárido hacia el interior de
las células epiteliales del intestino:
ello es posible par la participación
de la bomha ATPasa depcndienie
Sitio del
N
'r 'i
j del intestino
de Ns' y K+.
&
acciónfarmacológica cardiotónica. Estecompuestoes un podeminhibidor de la ATPasa
dependiente deNa+-K+y provoca un incremento en la concentración intracelular de Na'.
En estas condiciones, el gradiente de iones Na' se disipa y, por tanto, el transporte del
monosacárido se detiene.
1
OHCHZ
OH
Ouabaína
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un disacárido,ocum tan rápidocomoel delmonosacáridoübre,~incluso más rápido que
éste, lo que parece indicar una relación, al menos espacial, entre ambos sistemas.
Una vez dentro del epitelio, la glucosa tiene varios destinos, pero por lo general es
transportada directamente hacia la sangre (superficie serosal) por un mecanismo de
transporte facilitado. Este mecanismo es muy eficiente, lo que garantiza que la glucosa
no se acumule dentro de la célula del enitelio intestinal.
Como puede inferirse de la coniposición de los principales glúcidos de la dieta, el
producto mayoritario de la digestión de éstos es la glucosa, y en menor proporción, la
galactosa, fructosa y otros moiiosacáridos.
El proceso completo de digestión y absorción de los glúcidos es
extraordinariamente rápido, de manera tal que las sustancias glucídicas de la dieta Iian
sido absorbidas cuando el material ingerido llega a la porción inferior del yeyuno.
Una vez en la sangre, los distintos moiiosacáridos alcanzan los tejidos. La
incorporación de los nioiiosacáridos al interior de los diversos tejidos se efectúa por un
mecanismo de transporte facilitado, que difiere según el tejido.
coo-
Yig. 42.5. Esquema de los transportadores dc glucosa en miirniferas; estos transportadores paseen
12 segmentos transmembranales en a hélice.
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enlace éster fosfóricoen uno de los gmpos OH del azúcar. El donador del grupo fosfato
es un nucleótido (NTP),generalmente ATP. Las fosfotransferasasson las enzimas que
catalizan la fosforilación de los monosacáridos, y requieren iones Mg" u otros cationes
divalentes. Existen varias fosfotransferaiascon especificidaddistinta para el sustrato y
para el tipo de enlace que forman. Más adelante, en esta sección,serán estudiadas
distintas hfotranferasai; en este capítulo dedicaremas la atención a la enzima principal
que cataliza la fosforilación de la glucosa: la hexoquinasa.
La hexoquinasa es una fosfotransferasa que cataliza la reacción de fosforilación
de varias hexosas: glucosa, manosa galactosa y fructosa, principalmente, aunque
también puede fosforilar ciertaspentosas. Esta enzima forma el enlace &ter fosfato en
posición 6 del azúcar. La reacción requiere ATP y también participan iones Mg":
ATP ADP I
Hexoquinasas O*
OH
Glucosa
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Es importante señalar que la glucosa o cualqiiier otro nio~iosacárido,una vez
fosforilados,no puedenialir de la cblula,ya que no son recoirridos por su traiisporlacloi;
de manera que la única briiia que tienen los moiiosacáiiclos de pasarclel t<jiclna la sangre
es perdiendo el grupofosfato. 1511el Iiígado,eii el riñóii y eii el intestiiio existe uiiaeiiziiiia
((uecataliza la reacción de separaci61 Iiidrolítica del griipo fbsl'ato (;icciói~foshtiisica) de
la glucosa-6-(Pi,Ia enzima glucosa 6 fosfatasa:
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La glucosa.6-(P) es precursora de la síntesis del glucógeno (glucogénesis).así
como de olros polisacáridos,oligosacáridos y diversos disacáridos;por otra parte, la
rlegradacibn del glucógeno o glucogenólisis origina glucosa-6-(P).Este metabolito
puede taiiihién incorporarse al ciclo de las pentosas o degradarse hasta pirúvico, y
liberar energía Útil mediante el proceso de glucólisis. En el hígado, la glucosa-6-(P)
puede convertirse en glucosa libre debido a la presencia en dicho tejido de la enzima
glucosa-6-fosfatasa.La glucosa-6-(P)es un compuesto central en el nietaholisiiiode
los glúcidos.
Resumen
Los glúcidos son los nutrientes m& abundantes de la mayoría de las dietas
humanas y pueden ser oligo o polisacáridos. Entre los primeros se incluyen la
sacarosa y la lactosa, y entre los Últimos el almidón, el glucógeno y la celulosa.
La digestión del almidón y del gluc6geno se lleva a cabo en la boca y en el
intestino con la intervención de la amilasa saliva1 y, principalmente, de la
pancreática; la degradación de los productos formados por la acción amü&ica
maltosa, maltotnosa y dextrinas Iúnites-, así como de la ladosa y la sacarosa, se
efectúa por la acción de las disacaridasas intestinales -maltasa, lactasa y el comple-
jo sacarasa-isomaltasa-; como productos ñnales de la acción conjunta de todas
ellas se obtiene: glucosa, gaiactosa y fmctosa. La falta de alguna de estas enzimas
puede ocasionar la intolerancia a algún tipo de glúcido.
La celulosa, polisacárido constituyente de la fibra vegetal, no puede ser degra-
dada por el ser humano, por lo que no es utilizada como nntriente; sin embargo,
posee algunas acciones digestivas importantes.
La glucosa es el producto principal de la degradación de los glúcidos de la
dieta. Este monosacáridose absorbe por un mecanismo de transporte activo secun-
dario asociado con el cotransporte de sodio. La entrada de @osa al músculo y
adipoeito requiere de insulina; sin embargo, N el cerebro ni el hepatocito tienen
este requerimiento.
Las fosfotransferasas son las enzimas que fosforilan a los monosacáridos. La
bexoquinasa cataliza la fosforüación de la glucosa y otras hexosas, y existe en 4
formas isoenzimhticas diferentes, las cuales presentan afinidad y especüicidad dis-
tintas ante la glucosa.
Los derivados fosforilados son más activos metabóiicamente y constituyen
mejores sustratos de las enzimas de las diversas rutas en las que ellos participan. El
gmpo fosfato se tran&ere desde una molécula de ATP. Los derivados fosforilados
de los monosacáridos quedan atrapados intracelularmente.
La glucosa-6-(l>)es un compuesto central en el metaboüsmo de los glúcidos.
Dicha molécula constituye el precursor del glucógeno y otms poiisacáridos, así
como de diversos oligosacáridos; la glucosa-6-(l>)puede seguir otros desünos, tales
l
como su oxidación en la vía glucoiítica o el ciclo de las pentosas, entre otras alter-
nativas metabólicas.
l
Ejercicios
1.Haga una lista delos glúcidos niás abundantes de la dieta humana. Especifique en
cada caso si es oligosacárido o polisacárido, y señale los monosacáridos constitu-
yentes.
2. Haga una lista de las distintas enzimas digestivas de los glúcidos, y especifique
localización p tipo de enlace que hidrolizan.
3. ¿Qué enzinias participan en la digestión de la lactosa? ;Cuáles son sus productos
finales?
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4. Represente esquemáticamente la degradación del almidón hasta sus productos
finales. Indique en cada paso la enzima iiivolucrada.
5. Explique la absorción de la glucosa desde la luz intestinal hacia la sangre.
6.iCuál es la acción de las fosfotransferasas? Diga su importancia metabólica.
7. Mencione los distintos tipos isoenzimáticosde la Iiexoquinasa. Indique las formas
predominantes en el cerebro, músculo esquelético y tejido hepático.
8. Establezca una comparación entre la Iiexoquinasa tipo 1y la tipo N (glucoquinasa)
en cuanto a especificidad de sustrato, valor de Km para la glucosa, inhibición por
producto final y dependencia de la insulina.
9. ¿Qué reacción cataliza la glucosa-6-fosfata~a?¿,Quéimportancia tiene su presencia
en el hígado?
10. Realice un esquema donde se evidencie el papel central de la glucosa-6-(P)en el
metabolismo de los glúcidos. Señale en cada caso el nombre del proceso o de la
enzima relacionados con cada destino.
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Los aniiiialcs se aliiiieiitaii de foriiia cliscoiitinua y disponen de la energía que
requieren a partir de aquélla que conservan alinaceiiada en foriiia de sustancias dc
reserva.
ti11 Iioinlirc normal, de 70 kg de peso, tiene una reserva energética de iiiás de
135 000 kcal en foriiia de inoléculas diversas. Las nioléculas que fiiiigeii coiiio
aliiiaceiiadoras de energía cii el ser Iiuinaiio son de naturalcm química variada: lípklos
(triacilglicerolcs)y polisaciiriclos; las proteínas, especialiiientelas proteínas muscularcs,
aunque no tienen fuiicióii específica de reserva energética, de hecho aliiiacenaii cierta
cantidad de energía que puedeser utilizada por el Iionibre en cleterii~i~iadas coiidick~iie~.
El conipiiesto gliicídico que cmnplc la fiiiicióii de almac611(le energía en los
animales es el glucógeiio, que es capaz de conservar alrededoi- de 600 kcal, aun
después rlel a y n o d e una noche. Esta niolécula tiene la capacidad dcser nípidaniciitc
movilizada aiile rcqueriiiiieiitos energtticos del orgaiiisino.
Eii el presente capítulo se tratará todo lo relacionado con la foriiiacibii y
degracl~cibnde este l~olisacárido,yse hará especial Iiiricapié en los rtiecanismos que
regiilan ambos procesos.
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Se recordará que el ghicógeno hístico se encuentra en cantidades apreciables en el
hígado y músculo, en forma de partículas citoplasmáticas(inclusiones):lai denominados
gránulos de glucógeno, en cuy a parte exterior se hallan las enzinias que participan en la
síntesis y degradación de este polisacárido, ello contribuye a la rapidez y eficiencia de
dichos procesos. En los lisosomas se encuentra glucógeno, el cual entra al lisosoma por el
mecanismo de recanibio normal de los componentes intracelulares, en este raso de los
gránulos de glucógeno. Se conoce que la falta de una enzima lisosomal -aglucosidasa o
malta- ácida-,con acciún degradativa sobre dicho polisacárido, provoca una enfermedad
dealmacenamiento;estoserá tratado posteriormente.
Todas estas características hacen del glucógeno una molécula idónea para el
ahnacenamieoto de una cantidad apreciable de energía, de la que el organismo pueda
disponer con rapidez por un tiempo relativamente corto: períodos interaliiuentarios,
ayuno nocturno y,en general, ayunode 18a24 h, en dependencia dela actividad física
del individuo. El glucógeno hepático -no asíel muscular- participa en el mantenimiento
delosniveles deglicemia; este aspecto será abordado más adelante con mác amplitud.
E1 disponer de fuentes de reserva energética constituyó una ventajadeterminante para
la supervivencia en la evolución de las especies.
El almacenamiento en forma de glucógenu tiene varias \,entajas para el organismo
cuando se le compara con otras sustancias de reserva energética. El glucógeno puede
ser rápidamente moviüzado, y su degradación puede rendir energía aun en ausencia de
oxígeno; contribuye al mantenimiento de la glicemia y de esta forma aporta glucosa a
aquellos tejidos que dependen específicamente de este combustible.
1.Las moléculas precursoras se añaden una a una, es decir, el proceso ocurre gradnal-
mente.
2. Los precursores deben estar en forma activada.
3. Frecuentemente, la síntesis está acoplada a la hidrólisis de pirofosfato.
4. Se requiere un molde.
5. Se precisa una molécula cebadora o primer.
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En la glucogénesisson válidos todos estos requerimientos con la única excepción
del molde, ya que conlo se sabe, es una macroniolécnla monótona, con muy poco
carácter informacional. Como todo proceso biosintético, requiere energía, la que es
aportada mediante la formación de un intermediario, el precursor activo, es decir, el
uridín difosfato-glucosa (UDP-glucosa), que es la molécula donadora de residuos
glucosilos. El procesose lleva a cabo por la adición secuencial de moléculas de glucosa.
Este proceso puede dividirse por etapas análogas a las consideradas en la síntcsis <le
otras macroinoléculas: preiniciación, iniciación, alargamiento y terminación.
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La reacción que aparece posteriormente reviste una gran inipo12ancia,ya que por
medio de ella se forma el iiiterinediai-io de alto contenido energético, donador de
residuos glucosilos y que caracteriza esta priniera etapa; consiste en la Forniaciún de
UDP-glucosa a partir de uridín trifwfato ( W P )y glucosa-1-(P)por la acción catalítica
de la enzima U1'P glucosa iiridil transferasa o UDP glucosa piroti~sforilasa(F'ig. 43.2).
Como fuera señalado, para la síntesis de glucógeno no se requiere IIII niolde, pero
sí se precisa una inolccula cebadora o primer: En efecto, cn el proceso de formación de
la cadena (leglncógeno intervienen varias emimas. pero la más importante de ellas es
la conocida como glucógeno sintasa, la cual no puede unir 2 residuos de glucosa a
partir de U>P-glucosa;esta rnrinia sólo puede alargar una cadena prcesistentc <le
gliicano de tipo v 1- 4. La proteína glucogenina funciona como el priniei. eii la
síntcsis de glucógeno. La glocogenina se glocosila por la acción de la enzima glocosil
transferasa, que cataliza la transferencia de residuos de glucosa de la IIDIJ-glucosa;la
glucosa se uneal grupo OH del residuo de la tirosina 194. Esta reacción procede hasta
que se ha foriiiado una cadena con alrededor de 7 residuos de glucosa. Es entonces
que la glucógeiio sintasa coinicn~asu accidii, niieiitras aún la cadena polisac5rida
está en crecimiento unida a la glucogenina. Esta proteína se separa sólo después que
el gránulo de glucógeno ha alcanzado determinado tamaño (F'ig.43.3).
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Alargamiento d e la cadena d e glucógeno
Es la etapa fnndaniental de todo el proceso. Dado qne por lo general cxiste tina
lnolicula de glucógeno preexistente, la síntesis de este polisac;irido frecnente~nente
no requiere que se lleve a cabo la etapa precedente de iniciación. ICii la etapa de
alargamiento de la cadena de glncógeno participan 2 enziinas diferentes: la glocógcno
sintasa ya mencionada, y la enziina raniificaiitc. Esta iiltiiiia esistc en exceso en las
células y no constituye paso liniitante; la gliicógeno sintasa es la eiiziiii;~niarcapaso,
reguladora principal de la glncogénesis. 1.a glucógeno sintasa cataliza la adición de
residnos de glucosa provenientes de la UDP-glncosa, aliirgando la c;idena preexistente
unida a la glucogenina y forinando enlaces del tipo a 1-4. por tanto es la respwisal~le
de la formación de las cadenas lineales (Fig. 43.4).
Glucógeiio + UDP-glucosa +.
+ Clucógeno + UDP
(tiresiduos ín -& I i-esiduos
de glucosa) c i i glucosa)
ERRNVPHGLFRVRUJ
Terminación
Glucógeno + Pi 7-
-f Giucógeno c Glucosal-(P)
(tiresiduos ( n - l residuos
de gliicos~) de fliicus;i!
ERRNVPHGLFRVRUJ
CH,OH CH,OH CH,OH Ct1,OII
l l
1 OH
HO 1
loao@ 'O-R
1 OH
1 1 O-K
HO HO HO HO HO HO
Glucosa - I -
fosfato
enlace u 1-6 se hace vulnerable a la acción ir gluiosidásica del otro centro activo y
~ ~~ .
éste es esciiidido hidrdíticaineiite, produciénclose glucosa lilirc (Fig. 13.7).De esta
forma puede volver a actuar la gliicógeno fosforilasa hasta llegar de nuevo a 4 residuos
antes de otro punto de raiiiiticacióii, ocasión eii que se requeriría igiialinerite el
concurso de la enzinia desramificante.
ERRNVPHGLFRVRUJ
De nianera que es la acción concerti~<la
de aiiilms enziinas: la gli~cógcnofosforilasa
y la desrdniificante. la que produce la degra(lación coiiipleta del gliicógen~~. Coiiio
~irodoctosprincipales se ol)tieneii glucusa-l -(P)!glucosa lilwe en iiiia proporción de
12:l (Fig.43.X).
La gliicosa-I-iP), producto principal de la gIiicogeiiólisis, se conrierte en
glucosa-6-iP) por la acción de la enzinia fosf'~~gli~ci~iiiutasa,la cual. conio f11ei.d !a
sefialado. cataliza tina reaccii,ii re\ersil~le:
El riñón y el intestino taiiil)ii.ii poseen diclia eiiziiiia. Se sabe que los nionosacirido!i
fosf'orilados no piieden salir dc. las c6luias, por 111 (pie en el iiiúsculo la giiicosa-6-(P),
formada por la degradaci61i del gliici,geno, no pasa a la sangre y es utilizada por el
propio tejido muscular. en taiiici cliie la glucosa-64') procedente del glucúgeiio
Iiepático, puede con\ertirse eii gliicusa l i l ~ r por
e la acción de la glucosa-6-fosfatasa y
salir a la sangre; ésta es la causa de qiie el glucógeno Iiepático contribuya a niantener
la gliceniia y el inoscular no.
ERRNVPHGLFRVRUJ
El gliicógeiio iiinscular es, por t;iiito, fuente de A T P p a w 111srequeriiiiiciitos
ellergéticos de esle te,jido durante Iü contracciú~i1i111scul:ir.11110s I I I ~ S C I I ~ Orojos
S
-c(~~iio
el corazúii-. tejidos mil? vasculiirizados con p x i i ciintidad de iiiiogloliiiia !
mlly oxigenados. la glncosa proveída por la dcgradaciúii del glncógeno es
preferentemente iiietaliolizada Iiasta <:O, m i s H,0. coii un iiiayor reiidiniieiito
energético, lo ciial permite iiiia actividad fisica prolongada. Eii las Iiliras I>laiic;i,
nienos uasculariza(las y oxigenadas. la glucosa se degrada iirayoritariaiiic~iteIiasta
ácido láctico, con un rendimiento energético iiiuclio iiieiior; en este caso la actividad
musciilar debc ser rápida, de corta duraciúii. En los seres liuiiianos, la mayoría de los
inúsculos esqiiel&ticosson mezclas de filiras I>lanc;isy rojas, por lo que se favorece
tanto la actividad fisica de corta <Iur;~ciúiicomo la iiiaiitenida.
ERRNVPHGLFRVRUJ
ATP ADP l
\
ERRNVPHGLFRVRUJ
Eiiziiria inactiva
ERRNVPHGLFRVRUJ
Suhunidades Complejo
c;irnliticas AMl'c - hiibiiiiidad
activas i-egul;idora
ERRNVPHGLFRVRUJ
fosforilacióiien 2 sitios difereiites. La fosforilacióiidcl sitio 1por una proteína quinasa
activada por la insiilina, provoca la activación de la fosfoproteíiia hsratasii-1; iiiieiitras
que la fosforilación del sitio 2 por la proteína quinasa dependiente de AMPc, provoca
la liberación de la subunidad c al citoplasiiia, donde no puede desfosforilar a las
enzimas involucradas cn el metabolismo del glncógeno (Fig. 43.13).
~ r < i t e í qiiinasa
ii~
estiinulada por
Fwiitc: Vrwll O. y \óclt .lC.: Iliocliciiiistry. Segiiiida edición, Jubii Milry aiid witr. Iiir., 1995,
Por otra parte, cii el citosol, la fosfoproteína fosfatasa-1 resulta inhihida por su
uiiión al inliibidor de la fnsfiqxoteíiia fosfatasa-l (iiihibidor-1). La regulación de la
actividad del iiiliihidor-I depende de AMPc y de Ca". Si aumenta la concentracióii
del iiiicleótido cíclico se activa la proteína quinasa, p fosfinilay activa al inhihidor-l.
Si laconcentración deiones de calciose eleva, se activa la proteíiiafosfatasa 2B quc
desfosforila e inactiva a dicho inhibidor. Cabe señalar que a t a fosfatasa no resulta
iiiliibida por el inliibidor-1-hsfi~tasa(Fig. 43.14).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Puede apreciarse cómo el AMPc provoca, al inisnio tiempo, la activación de la
foshrilasa quinasa y la inhibición dela fosfoproteína fosfatasa.
Repuiación alastérica. El AMP favorece el paso de la fosforilasa b a su forma
relajada (R),niás actiua,en tanto que el ATPy la gl11cosa-6-(P)favorecen el paso a la
forma tensa (T),inactiva. El ATPcompite con el AMPpor su unión a la fosforilasay así
impide su activación. La fornia T de la fosforilasa es la que expriinenta regulación
por modulación covalentc, y puede, al fosforilarse, por la acción de la Sosforilasa
quinasa, convertirse en la hsforilasa a, la niás activa (Fig. 43.15).
1 AMP
t
La fosforilasaa tiende a adoptar su fornia alostérica activa R,a menos que exista
una elevada concentración de glucosa, niolécula que actiía como efectoi. negativo. En
la figura 43.16se mnestra u11 esquema siniplificadode este efecto.
1
Fuente: Vuelt 1). y Voell .IC.:
Iliorlieiiiistry. Seguiidii ediciúii, JoIiii
Wilq mil sons, Inr., 1995.
Glucógeno foshrilasü b
- ATP
\\ /
AipP
i
Proteína fosfalase
d'
Pi
\
H,O
t
C k ~ ó g e i l otoskxiiasa quiiliisa
ERRNVPHGLFRVRUJ
La actividad de la fosfoproteína fosfatasa-1 del hígado es, en cierto modo,
controlada por su unión a la fosforilasaa. Las 2 formas, T y R, de la fosforilasa se unen
a la fosfoproteína fosfatasa-1,pero únicaniente en el estado T el grupo fosfato unido a
la serina 14, es accesible para la hidrólisis, y se convierte en fosforilasa h. Por lo tanto,
cuando la fosforilasaa está en sil forma activa R,ella elimina la fosfoproteínafosfatasa-
1de la circulación.
Cascada enzimática de la giudgeno fosforilasa. La glucógeno fosforilasa, al
igual que la glucógeno sintasa, forman parte de cascadas enzimáticas. Como se cono-
ce, esto produce un efecto amplificador de una señal. La señal puede ser provocada por
una hormona u otra sustancia, conio sucede con la llegada a la célula de una hormona
que provoque la activación de la adenil ciclasa y, por ende, se eleve la concentración
del AMPc intracelular, lo cual activaría la proteína quinasa dependiente de .AMPc, y
ésta actuaría a su vez activando, por fosforilación,a la glucógeno fosforilasa quinasa,
la que por ultimo transformaría la forma T de la glncógeno fosforilasa h. inactiva, en la
forma a,activa; ello permitiríala inmediata y rápida degradación del glucógeno. En la
fiyra43.18 puede apreciarse un esquema de esta cascada enzimática.
I Adrenalina
l
Proteína Proteína
quiiiasa
(inactiva) [activa)
[.'¡c. J1.18. Cascada ciiziiiiHtira dc la
gliiciigeiio fosl'ui-ilasa. La
gliiri,eno kosfurilasa participa de
iiiia cascada enzimítira que pro-
viira la aiiiplifir;iciiin de la cefial
Iwriiioiinl. Liis Iirirrnoiias adrem-
liiiii o gliiciigbn coiidicioniin la nc-
liweiói>de la adcnilaterielasa,ésta
iiitci.ricne en la f ' o r m a e i h d e
AhlPc a partir de ATP; el AMPc
activa la proteinn quinasa: esta ÚI-
tiiii.~.asii v r r . a c t h a a la glurbgeno
f<isftirilasa quinasa, l a cual con-
rierte a la gliic6geiio fosliwilasa b
en 1st fornisi activa n.
ERRNVPHGLFRVRUJ
la señal. Estndiarenios, separadamente, cada uno de estos n~ecanis~iios y con posterio-
ridad los aiializarenios de con,junio.
Regulacióncovalente. La glucógenosiiitasa es niodulada covalenteniente y existe
en 2 formas: b,fnsfatada, inactiva, tanil)ién Ilaiiiadafornia I>,y la furnia a, no í¡)sfátad;i.
que es la activa o forma 1. La proteína qninasa depen<lientede Abll'c, anteriornientc
explicada, es una de las quinasas que cataliza su fosforilaciíni, en tanto que la
fusfoproteina fosfatasa-1 participa e11su desf¿)sf0rilación.
Cada snhunidad de la glncbgeno sintasa de niúsculo csqiielétiw pucde ser
fosforilada cn al nienos 9 residuos difrreiites de serina. Se conocen 8 proteínas <(uinas;is
distintas, capaces de fosforilar a la glncúge~iosintasa en nno o más sitios especiticos.
En este aspecto se distiiigue dc la gluc6geno fosforilasa, la cual se fosfi~rilapor uii
único sitio en cada subunidad y por la accifiii de una únicii enzinia.
Existen varias quinasas, además de la pl-oteína quinaw dependiente de AMPc
-proteína quinasa A-, que pneden actii;ir fosforilm~ioa la glncúgeno sintasa; la
propia fosforilasa quinasa, es capaz de inactivarla por fosforilación de un residuo de
serina; la proteína <luinaiadepeiidientedecalcioycalniodulina -proteínaquinasa U-.así
conlo la proteíiia quinasa dependiente de calcio y fosfolípidos -proteína quinasa C -
pueden tanil)iéii fosforilar a la glncógeiio sintasa; la proteína quinasa drpendienle de
G41Pc no tiene accióii inarcada sobre la sintasa, aunqne como se vio anteriormeiiic
activa ;I la fosfi)rilasa quinasa. Se Iian descrito otras (luinasas capaces de inaclivai-a la
gluci,geno sintasa por fosforilaciún. coino la gluc6geno sintasa qninasa 3, p las caseína%
quinasas 1 y 11, las cnales no dependen de AMPc ni ¡le Ca".
,. . .
fnsfatásica se activa por fosforilación en el sitio 1 por la proteína quinasa dependiente dc
insiilina iFig. 13.10).Si la sul)unidad c se niir a la proteína iiiliil)idor-2 se inactiva. 1,as
fosfatasas desenipeñaii un papel finidaiiiciital en la regnlación de nanierosos procesos 1.
cada día son niás los inecaiiisinos en que aparecen iiivolucradas. El esquema de la figura
43.19 resume el niecanisnio (le niodulacibn co\-alentede la glucbgenosintasa.
Nótese queen esta enzima se produce 1111 efecto contrario alde lagluci,gciiofosfoiilasa,
ya que la fosforilacióii inactiva la enzinia en tanto qne so desfosforilacibn la activa.
Reguladón alostérica. La glucúgeno sintasa presenta tauibibii regulación alosté-
rica. La glucosa-64P) actúa como efcctor positiio sobrc la forma h. activ&idola,de aliíel
AMPc
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nombre D dado a esta fornia de la e~uiiiia-D por dependiente de glucosa-6-(P)a diferencia
de la fonna a, identificada coinofornia 1-independiente de tal metabolito-.Esta acción de
la glucosa-6-(P) resnlta contrarrestada por el AMP, el ADP, la fasfocreatina Y otros
metabolitos. El glucógeno ejerce uiia acción inliihitoria sobre su propia síntesis. Se sahe
que en la medida en que se acuniula glucógeno, la cantidad dc glncógeno sintasa a
decrece, aunque el mecanismo por el c w l ello ocnrre no esti claro; se plantean 2
po,sibilidades:
ri.
,,S 7
'4TP AMP cíclico (AMPc)
Proteína Protcínr
quinasa quinasa
(inactiva) (activa)
ERRNVPHGLFRVRUJ
En la figura 43.21 se ninestra un resumen de amlias cascadas,lo que permite una
visión integral de los efectos provocados por los incrementos de conceiitración de
AMPc y de otros efectores. Debe notarse cómo tal condición produce lafosforilación
de las 2 enzinias regiila<lorasclaves del metabolisino dcl glncbgeno, lo que conduce
a la activación de la glucógeno fosforilasa y a la inactivación de la glucógeno
sintasa; ello significa que en tal situación se favoreceria la glocogeiiólisis, en tanto
¡lile la glncogenogtnesis estaría deprimida. Un efecto contrario se obtendría si decrece
la concentración del nncleótido cíclico o si se provoca la activación de las fosfatasas;
en tal caso se favorecería la giucogénesis sobre la glucogenólisis por activación de la
glucógeno sintasa e inactivación de la glucógeno fosforilasa.
Regulación hormonal
Las principales hormonas qne actúan solm el metabolismo del glucógeno liepitico
y muscular son la adrenalina, el glucagón y la insulina. La priniera, desde el punto de
vistaestructiiral.constitiiyc ni derivado aminoacídico y es secretada por la m6dnla
snprurrenal. Las otras 2 son secretadas por el piiicreas: el glncagón. IIII poliptptido
sintetirado por las ctlulas o: y la insulinza, de naturaleza protcíiiica. y secretada por
las c6lnlas P.
La señal metahólica que induce la liheracibii dc glncagóii por el páncre;is es la
Iiipogliceniia. 1.a adrenalina es liberada principalmente por estímulos iierviwos aiite
sitiraciones de intensa tensión eniocioiial (stress-).El glncagún actúa eii el liigado, en
tanto que la acción fiin<laiiientiilde la adrenaliiia es en el niuscnlo, auiique se sabe que
ERRNVPHGLFRVRUJ
presentar un efecto menor en el hígado. La unión de estas hormonas con sus
receptores, en los te,jidos diana, provoca la activación de la enzima adenil ciclasa, la
que cataliza la síntesis de AMPc a partir de ATPiFig. 43.22).
El increnientode las concentraciones de AMPc producirá la activación de la eiiziina
principal de la degradación del glucógeiio -la glocógeno fosforilasa-y la inactivación de
la enzima clavedesu síntsis -la gliicógenosintasa-,todolo cual favorecerá la degradación
del glucógeno en tanto que la glucogénesis resultará deprimida. El aumento de la
glucogenólisishepática permitirá incrementar los niveles de glucosa sanguínea, con lo
cual se responde a la hipoglicemia. La activación de la glucogenólisis muscular, como >a
se conoce,no aportará glucosa a lasangre,pero proveerá a este tejido de glucosa adicional
como fiiente de energía para el ejercicio intenso.
ERRNVPHGLFRVRUJ
gliicosa-6-(P)no ahandoiia el tejido hepático y no piirde niantener los nivelec; de gücemia.
Los aiinientos de la coiice~ilraci~ii de este nietaholito en el hepatocito inhiben la
en pícticaniente todos los tejidos. Los lisosonias captaii los griiiiilos de glucógeno. y
tamhitn se acuinula este polisacárido extralisosoiiialine~~te. La niarcada cai-rlioniegali;i
que suele estar presente en estos casos provoca la muerte 21 edades tciiipraiias. Lii 1;i
glucogenosisdetipo IU-enfermedad de Coii-, la eniima qiie falta es la desrainific;~iite.El
cuadro clínicose oarece al de la enferniedad de von Gierhc. ainioiie nnicho niai l e ~ e .
ERRNVPHGLFRVRUJ
Resumen
El glucógeno es una forma eficiente de almacenamiento energético, principal-
mente en hígado y músculo. Las moléculas de glucosa pueden ser movilizadas de
forma rápida en condiciones de requerimiento de energía endógena, y contribuir
al mantenimiento de la glicemia.
La glucogénesis requiere 2 enzimas: la glucógeno sintasa y la ramificante, y de
UDP-glum, que es la molécula donadora de grupos glucosilos. En la glucogenólicis
participan igualmente 2 ennmas: la glucógeno fosforilasa y la desramificante.
El producto principal de la degradación del glucógeno es la glucosa-l-(e), la
cual se convierte en glncosa-6-(P). Esta Última p u d e desfosforilarse cn el hígado
por la acción de la glucosa-6-fosfa-a presente en este tejido. La glucosa libre así
formada en el hígado puede pasar a La sangre y coadyuvar al mantenimiento de la
glicemia. En el míisculo no existe dicha enzima, y la glucosa es utilizada como
fuente de energía durante el ejercicio intenso.
Los mecanismos de regnlación de los procesos de síntesis y degradación del
glucógeno son complejos, e incluyen regulación por modulación covalente y
alostérica de las enzhas principales de su síntesis (glucógeno sintasa) y de su
degradación (glocógeno fosforilasa), las cuales forman parte de cascadas enzimáti-
m, desencadenadas por hormonas que actúan por mediación del AMPc, y dan
como resultado un marcado efecto amplificador. La forma fosforilada de la
gludgeno fosforilasa es la activa y la no fosforilada es inactiva, en tanto que para
la enzima glucógeno sintasa resulta lo opuesto.
La glucosa-6-(P) y el ATP favorecen el paso a la forma T, inaciiva, de la
glueógeno fosforilasa b, mientras que el AMPfavorece su paso a la forma I?, más
activa Por otra parte, la glueosa-6-(P) es un efector positivo de la glucógeno sintasa
b, en tanto que este metabolito no tiene efecto sobrila forma a dedichi enzima; el
glucógeno inbibe su propia síntesis. La glucosa facilita el paso a la forma T (inac-
tiva) de la glucógeno fosforilasa a. Por todo ello, la glucosa-6-(P)y e* iWfavore-
cm la síntesis del glucógeno, mientras que el AMP y el propio glncógeuo la inbiben.
Estos efectores poseen una acción opuesta sobre la glucogenólisis.
El glucagón y la adrenalina favorecen la glucogenólisis, al propiciar el paso
a las formas fosfatadas de la glucógeno fosforilasa (forma a) y la glucógeno
sintasa (forma b), lo que provoca la activación de la primera y la inactivación de
la segunda. La insulina ejerce un efecto contrario, ya que conduce a la
desfosforilación de ambas enzima.
Las glucogenosis son enfermedades hereditarias que se caracterizan por el
almacenamiento de glucógeno en uno o más órganos y que se deben al déficit de
alguna de las enzimas involncradas directa o indirectamente en su metabolismo.
~a más frecuente es la tipo 1 o enfermedad de von Gierke.
Ejercicios
1. Establezca una coniparacibii entre los procesos de glucogéiicsisy gliicogeiiólisis
eii cuanto a localización, consideraciones energéticas, etapas y enzinias partiii-
pantes.
2. Expliqoc por qué el glucbgcno nitiscular no contrihuye sensihlcnieiite iil iiiaiitriii-
miento de la gliceniia, exponga el destino del producto de la glucogei16lisise11
este te,jido.
3. Ibndameiite. desde el punto de vista niolecular, la capacidad de niovilizaci61i
rápida de glucosa a partir de gli~cbgenotanto mi Iiigado conio en niusculo.
4. Mencione las veiit@isdel almacenamiento de energía en forina de glocbgciit).
5. El ayuno es una señal para la librrscibn de la Iiorniooa glucagón. Realice 1111
esquenia que ponga de manifiesto el efecto de diclia Iioriiinna eri el nietabolisiiio
del gliicópeno hepático.
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6. Explique la influencia de la glucosa libre, la glucosa-6-(P) y el glncógeno en el
metabolisino dc este ultinio compuesto.
7. Explique el papel de los iones Ca" en el metabolismo del glucógeno. Exponga el
mecanismo probable de este efecto.
8. Haga un esquenia quc resuma la regulación covalente y alostérica de la glucógeno
fosforilasa.
9. Represente esqueniáticamente la cascada enirnática en la que participa la glucRgeno
sintasa.
10. Siiponga para el caso de la cascada de la eiiziiiia glucógeno fosforilasa, que el
iiuniero de recanibio es el mismo para cada paso de la cascada y que es igual a 10,
es decir, que porcada AMPc se activan 10 proteínas quinasss y asísucesivamente;
asnnia que como respuesta n la acci611de la adrenalina, se sintetizaron 5 moléculas
de 4Ml'c. ¿Cúantas niol6culas [le gliicógeno fosforilasa b pasarán a la fornia a?
11. Fundainente, desde cl punto de vista inolecular, el cuadro clínico que se constata
en la eiiferiiic~ladde von Gierke.
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En condiciones normales, los glúcidos constituyen la principal fuente de energia
en los animales. Como se vio en el capítulo 42, el producto principal de la digestión de
los glúcidos de la dieta humana es la glucosa y, en menor medida, otros monosacáridos.
En la mayoría de las células, la vía principal de degradación de la glucosa es la
glucolítica,aunque en algunos tqjidos resulta importante la vía de oxidación directa o
ciclo de las pentosas. Por medio de la glucólisis, la glucosa es degradada hasta CO, y
H,O en condiciones aerohias, niientras que en condiciones anaerobias, en dependen&
del tipo de organismo, se degrada hasta etanol (fermentación alcohólica)en levaduras
y en otros microorganismos; a ácido láctico (fermentación lactica), en organismos
superiores; y butírico, acético u otro producto final, en otros organismos.
Los combustibles principales para el proceso de glucólisis son los inonosacáridos,
principalmente la glucosa, y en menor medida otras hexosas como la fructosa, la
galactosa y la manosa. La vía glucolítica es, como tal, irreversible. Sin embargo, muchas
de las reacciones pueden revertirse y de hecho en la síntesis de glucosa, a partir de
ciertos precursores no glucosídicos (gluconeogénesis),intervienen una gran cantidad
de ellas, y aquéllas que son irreversiblesseobvian por reacciones diferentes en las que
participan enzimas distintas. Dichas reacciones constituyen rodeos metabólicos.
La intensidad de la glucólisis o de la gluconeogénesisdepende de las condiciones
metabólicas del organismo y responde a eficientes mecanisn~osde regulación.
En este capítulo se tratará acerca de las principales vías de degradación de la
glucosa, es decir, glucólisis y ciclo de las pentosas; además, se incluye el estudio de la
incorporación de otras hexosas a la vía glucolítica, así como la gluconeogénesis.
ERRNVPHGLFRVRUJ
descubre la fr~ictosa-1,6-hisfosfato. Algo después Warbiirgdemostró la necesidad de
algunos factores no liroteicos para la actividad delas eiizinias -NAD, ADPy ATP. Por
otra parte, C. Irmbden describió la escisión de la fructosa-1,6 bisfosfato en 2 moléculas
de 3 átomos de carbono también fosfatadas. 0110 Meyerhofestudió la energética de la
glucólisis y demostró que el músculo convertía el glucógeno en ácido láctico; él
comparó dicha trausforinación catabólica de la glucosa proveniente del glucógeno
con la fermentación alcohólica.
I.ouir Pasterirestudió la ferinentaciún en distintos organismos y describió
diversos tipos de fermentaciones además de la alcoliúlica, y sobre la base de ello
clasificó los organismos en aerobios y anaerobios. EII el año 1861, este investigador
desculirió que en presencia de oxígeno molecular disminuye la utilización de la
glucosa, fenómeno coiifiriiiado ulteriormente por Warburgy Meyerliofy que se
conoce como efecto Pasteur. Este fenómeno se explica como un mecanismo que
garaiitiza la economia de las células, pues en presencia de oxígeno las células
facultativas satisfacen sus iieeesidades energéticas con menor cantidad de glucosa,
ya que el rendiiniento energ4tico es muy superior al de la degradación anaerohia
de este inetabolito.
Adeniás de los investigadores niencionados, otros también aportaron datos
importantes para el conocimiento de las diferentes reacciones de la vía: C.17 Cori, G.:.T.
(uriy J.Par~ia~,entre otros, y ya desde 1940se esclarecieron las etapas fundamentales
de esta importante vía inetahúlica, aunque continuamente se aportan nuevos detalles
y aspectos sobre ésta.
Por los aportes esenciales de alguuos de estos investigadores en el esclareciuiiento
de esta ruta metahólica, a ésta se le conoce también como vía de Embden-Meyerhof-
Paroas, o también vía de Meyerhof:
ERRNVPHGLFRVRUJ
Etapas de la glucólisis
ATP 4DP
.
de la fosfofructoquinasa Estos efectores, tanto los positivos como los negativos, son
indicadores del eskido nietabólico dc la célula en u11nioinento dado, así:
ERRNVPHGLFRVRUJ
3. El citrato se relaciona con la disponibilidad de sustratos, como ácidos grasos y
cuerpos cetónicos.
4. La fructosa-2,6-bisfosfato,con la concentración sanguínea de glucosa, mediante la
relación insulina-glucagón.
OH
a)
Fructosa- 2,6- bisfosfato
( P ) - O - H ~ C ~ ~ ~ (P)
~ - O - < Fosfato de dihidroxiacetona
/
H
C=O
OH l
CH-OH
ERRNVPHGLFRVRUJ
Las triosas fosfatadas pueden interconvertirse mediante la reacción catalizada por
la enzimafosFotriosaiso~nerasa; para csta acción el AG"'es +1,83 kcal.mokL:
6
1
+
1
Pirúvico
ERRNVPHGLFRVRUJ
un acilo activo que se mantiene unido a la enzima, y el cofactor se coovierte en su
ft~rniareducida; seguidamente, una niolécula de NAD' desplaza al NADH; 21
continuacifín es captado un fosfato inorgánico, y se obtiene el ácido l , 3
bisfosfoglicérici~.
ERRNVPHGLFRVRUJ
al nivel de sustrato. 1Sn ella ocurre una transferencia del grupo fosfato desde el
acil-fosfato (aiihídrido mixto) hacia el ADP, como se muestra a continuaciún:
l - 1
CH-OH + ADP CH-OH + ATP
I I
CH70- (P) CHrO- (P)
o
0
C-OH
I
CH-OH &-O- (P)
1 - 1
CH2-O- (P) CH,OH
Ácido 3 fosfoglicérico Ácido 2 fosfoglicénco
ERRNVPHGLFRVRUJ
alrededor de 85 000 D y requiere iones divalente de Mg2+ó Mn" para ejercer su
acción; el AG0 de esta reacción es de +0,44 kcal.mol-l.
0
o
C-OH
<-OH COOH
, ,
',í
Proteína qiiiiiasa ----+ 1
5
',
li
7
1
FosFopiotcíiia
ERRNVPHGLFRVRUJ
fn~fatadaes la inactiva v la no fosfatada,la forma activa. El glucagón y la adrenalina,
mediante el AMPc, provocan la activación de la pmteúia quinasaquefosforila e inactiva
a la pirúvico quinasa; la insulina, mediante la fosfoproteína fosfatasa, ejerce una acción
conhaiia
En la figura 44.6 se presenta un resumen de la vía glucolitica, desde la glucosa
hasta el ácido pirúvico.
Glucosa
k
Glucosa- 6 - fosfato
Fructosa- 6 - fosfato
i;
Fructosa- 1.6 - bisfosfato
C
Fosfato de dihidroxiacetona \ Gliceraldehído - 3 - fosfato
Ácido - 3 - fosfoglicérico
, ,
Ácido 2 - fosfo&(.rico
ERRNVPHGLFRVRUJ
Destinos metabólieos del hado pinívico
El ácido pirúvico formado en el proceso de la glucólisis puede seguir destinos
diferentes de acuerdo con las condiciones de aerobiosis o anaerobiosis de la célula. En
condiciones anaerobias se convierte en ácido Iáctico según la reacción siguiente. Esta
reacción tiene un valor de AG" de -6,Okcal.moV.
COOH COOH
I l
C = O +NADH.H+ HO-C-H+NAD'
I l
CH, CH3
Ácido pirúvico Ácido láctico
Este complejo está constituido por 5 enzinias de las cuales 3 participan direc-
tamente en la oxidación del pirúvico y 2 son enzimas reguladorasdel prapiocomple-
jo. Además, el complejo está asociado a 5 cofactores; de ellos 3 se encuentran
ERRNVPHGLFRVRUJ
firmemente unidos a cada una de las enzimas y los otros 2 sólo lo hacen en el
momento de la reacción. Las enzimas y los cofactores son:
1. E,: p i ~ n c deshidrogenasa
o unida a pirofosfato de tiamina (PlT).
2. E,: dihidrolipoil transacetilasa unida a ácido lipoico.
3. E,: dihidrolipoil deshidrogenasa unida a flavín adenín dinucleótido (FAD).
Las enzimas reguladoras son una quinasa y una fosfatasa responsables del paso
del complejo de su forma no fosfatada a la fosfatada y viceversa. Los otros cofactores
que participan en la reacción son la coenzima A (COA) y el nicotinamín adenín
dinucleótido (NAD).
Las transformaciones ocurren por etapas (Fig. 44.8). En la primera etapa el
pirúvico unido al anillo tiazólico del PPT, experimenta una descarboxilación; se
forma entonces el hidroxiderivado (hidroxiacetilo) y se libera CO,. El hidroxiderivado
se mantiene ligado al anillo tiazólico. En la segunda etapa este grupo se oxida por
deshidrogenación, y se forma el grupo acetilo, el cual es transferido a un átomo de
azufre del ácido lipoico unido a la enzima E, del complejo (dihidrolipoiltransacetilasa)
ala vez que este cofactor pasa a su forma reducida.
F!
FADH,
\FAD
Fig. 44.8. Etapas de la rcacrión eatalizada por el eoiiipleja de la pirúvico desbidrogcnasa. lin la figura
sc representan csquetiiáticamentc las etapas principales de la reacción; la enzima 1 catalira
In desrarburilacibn del sustrato, la cual está unida al cofaetar PPT;seguidamente aquel es
transferida al ácido lipoica y resulta a la vez oxidada par la acción calaiítica de la enrima 2;
el acetilo así formado es transferido a una molécula de coeniima A y se forma el aectil-COA.
Los hidrbpcnos son captados primero por el FAD -reacción calalizada por la enzima 3- y
finalmente transferidos al NAD* con la ronsccuentc reducción de este última eofactnr.
ERRNVPHGLFRVRUJ
En la etapa siguiente el grupo acetilo es transferido a la coenzima A, y se forma
acetil-COA.En el próximo paso el dihidrolipoil se reoxida por acción de la enzima E,
(dihidrolipoil deshidrogenasa),~su grupo prostético, el FAD, se reduce. El FADH, así
formado es ulteriormentereoxidado aexpensasdelNAW que se convierte en NADH.H
La reacción global de oxidación del pirúvico por el complejo de la pirúvico
-
deshidrogenasa, que tiene un A G 0 de 8,O kcalmol-', sería:
P i ~ v i c odeshidrogena~a
(activa)
Pirúvico
deshidrogenasa
fosfatasa
Fig. 44.9. Modulación covalenlr d e l a
1 deshidrogenasa
quinasa
pirúvieo dcsliidrngenasa. L a for-
ma no fosfatada de la enriina es la
activa; el NADH favorece el paso
a Informa inactiva: el Ca" y otro5
iones divalentes ejercen un cfcilo
opuesto.
ERRNVPHGLFRVRUJ
-0s del dinucie6tico de adenina y nicotinamida reducido formado
en la reacción oxidaüva de la segunda etapa de la giucólisis
El NADH formado deberá ser reoxidado como requisito para que la glucólisis
proceda. En la glucólisis anaerobia el ácido pirúvico se convierte en ácido láctico por
la reacción catalizada por la LDH y en la cual participa dicho cofactor como agente
reductor,entrega sus cquivaientes de rec~iiccióny pasa asía su forma oxicIa<iaw.D').
En este caso la reosi(lacibn del NADH no ticne iniplicaciones energbiicas.
En condiciones aerobias e1 NADH reducido, forniado eii la reacción oxidativa de
la s e y n d a etapa. será reosidado en el proceso de la cadena respiratoria, por lo cual si
tendri iniplicaciones energéticas. La iiieiiiln'aiia interna iiiitocoiidrlal resulta
impernieal~leal U!\D13. por ello es iieceiario n ~ i a l i ~las a i condiciones en las cuales
ocurre el 1>ai11de los cqnir.r,lciiles de retlocci61i de diciii! cofactor al interior de esta
meii111r;uia. I.a:; 1 ías iiiedlaiite la^ cidr:. cllu sc ii;ice posil~lc'wi wrias. l:or r a z o ? ~::e!
?
alcance de este texto nos rekrirciiios ii las 2 más conocida<.
Cuando el tr;iip;iso (le los eqiii~alentcide reducciíni sc prodiicc a p w h dcl
glicerol-3-(P),al proceso se le suele deiioiiiiiiar "l;iiiza(ler;i del glicerofosf;il~i".Corno
fuera ya tratado en cl rapíiulo 37, en este caso se forniüián hicaineiite 1.5 in«léculas
de Al'Pa partir de 10s eqiiivalentes de reduccih del NADH. El otro ii~ccanisiiiode
transportede NADH, al que se hará referencia aquí,se reladona con la "laniadcra del
ácido málico-ácido aspirtico" ícnpítulo 37),(le mayor iniportancia en ¡os mamíferos y
mediante el cual, a partir del NADH, pueden formarse 2,sATP.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cuadro. Balance energético de la glucólisis
~ ~-
Formación de aceül-CuA.
Reaccióndela phvato
deshidmgenasa.
Formación de 1NADH
Degradación de la
aceül-COAen el ciclo
de Krebs
ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ
OH
CH2-O-
A
Fmctosa-1- fosfato
Aldolasa O+
C-H
I
H-e-OH
Vía Fosfodihidroxiacetona CH,OH
glucolítica Gliceraldehído
,. -.
1. Deglucosa a glucosa-6-(P).
2. De fmctosa-6-(P) a fnictosa-1,6-bisfosfato.
3. De fosfoenolpirúvico a pirúvico.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Primer rodeo metabólicn
En este primer rodeo se forma el ácidofosfoenolpi~vicoa partir del ácido pinívico u
otro sustrato que se convierta en algún metabolito intermediario del ciclo de Krebs. En
primer lugar se forma ácido oxalacético por la acción de la enzima pinivico carboxilasa
que, como se recordará, es la enzima anaplerótica más importante del ciclo de Krebs;
seguidamente este oxalacético se convierte en ácido málico por acción de la enzima
málico deshidrogenasa mitocondrial; el ácido málico abandona la rnitocondria y en el
citoplasma es convertido de nuevo en ácido oxalacético, el que a continuación, por
arrión delaenzimafosfoenolpinivico carboxiquininasa (PEPcarhoxiquinasrt),.wconvierte
enel ácido fosfoenolpi~vico,lo que requiere del consumo de GTP; una ve&formado este
metabolitocontinúan las reacciones de la gluconeogénesis por la inversión de las reacciones
de la vía glucolítica. También es posible la conversión intramitocondrial del oxalacético
en ácido aspártico (por transaininación), y su p a o en esta forma al citoplasma, donde
puede de nuevo convertirse en oxalacético y de éste en fosfoenolpirúvico, por la acción
delaPEPcarboxiquinasa. LaPEPcarhoxiquinasa está presente tantoen las nutocondrias
como en el citosol por lo que también se ha considerado la forniación intramitocondrial
de este metabulito. En la figura 44.12se resumen las reacciones principales involucradas
en este primer rodeo metabólico.
Ácido p i ~ v i c o
ATp
+
Ácido málico
1
1 NAD+ NADH.H+
4
Ácido aspártico
(31
Ácido málico fcido oxalacético
Citosol (4)
Ácido fosfoenolpi~vico
Enzimas:
(1): pinivico carboxilasa; (2): málico deshidrogenasa mitocondnal; (3): transaminasa;
(4): málico deshidrogenasa citoplasmática; (5): PEP carboxiquinasa.
Fig. 44.12. Resumen de las reacciones del primer rodeo mctahóliea de la gluconeogénesis
ERRNVPHGLFRVRUJ
En el proceso de la gluconeogénesis, una vez formado el fosfoenolpirúvico, las
reacciones procede11 por la siinplc inversión de la vía glucolítica hasta que se alcance
otro paso irreversible, esto es, hasta la forniación de fructosa 1,6 bisfosfato. En esta
etapa participa otra enzima diferente a la de la gliicólisis y por ello constituye otro
rodeo metabólico.
OH
Fmctosa-l,6- bisfosfato
La p oxidación de los ácidos grasos aporta la energía que se requiere para este
proceso y, además,al incrementar la concentración de acetil-COA,activa la pirúvicn
carboxilasa, también es un activador alostérico de la acetil-COAcarboxilasa y aumenta
la síntesis decitrato,el cual es un efector negativo de la fosfofructoquinasa-1,por lo
que decrece la concentración de la fructosa-1,6-bisfosfato,la que, a su vez, es un
efector positivo de la pirúvico quinasa; por tal motivo, disminuye el paso de
fosfoenolpi~vicoa p i ~ v i c oy, aumenta la efectividad de las acciones coordinadas de
la pirúvico carboxilasa y de la fosfoenolpirúvico carhoxiquinasa para la formación de
ácido fosfoenolpi~vico(PEP).
El incremento del ATPy ladisminución del AMPfavorecen la gluconeogénesis,
ya queseinhibela fosfofructoquinasa-1 y la p i ~ v i c oquiuasa, y se activa la fructosa-
1,6-bisfosfatasa. Por otra parte, el glucagón favorece la activación de la
fosfof~ctofosfatasa-2y, por ende, la conversión de la fructosa-2,6-hisfosfato, efector
alostérico negativodelafosfofmctofosfatasa-1, en fructosa-6-(P),con lo queseactiva
este proceso.
A partir de la formación de la fructosa-6-(P),las reacciones pueden de nuevo
invertirse hasta la formación de glucosa-6-(P). De manera que la gluconeogénesis
produce la formación del &ter 6 fosfato de la glucosa. Como es ya conocido, la presencia
en el hígado de la enzima glucosa 6 fosfatasa permite la escisión del enlace éster
fosfato con liberación de fosfato inorgánico y la formación de glucosa, la cual pasa a la
sangre y contribuye al mantenimiento de la glicemia. Recordemos que la
gluconeogénesises un proceso esencialmente hepático.
OH
Glucosa
ERRNVPHGLFRVRUJ
En la f i g u r a 44.13 s e resuineii las reacciones de l a gluconeogénesis.
Fructo\a-6- losfato
3 fnsfnpliceraldehído .. .
Fosfodihidroxiacetona
Ácido 3 fosfoglicérico
A
11
Ácido 2 fosfoglicérico
i
l a
, I
Acido málico ~ ~ ~ á ~ i ~ ~
t
-
secuencia de reacciones de las vías
glueolítiea y de la glueaneogé-
nesis; en ésta se indican los modu-
/ ladores de las distintas enzimas
Ácido láctico Ácido pirúvica L alanina reguladoras de la vía.
Como puede observarseen la figura 44.13, los sitios de regulación de la glucólisis
y la gluconeogénesis son esencialmente los mismos, coinciden con los pasos
irreversibles y, por ende, están catalizados por enzimas diferentes en cada uno de
dichos procesos. Ello contribuye a la eficiencia del control, ya que como puede
apreciarse existe una respuesta contraria ante el mismo estímulo.
Asíuu alto contenido energético de la célula -alta coucentraciún de ATP- inhibe
la fosfofrnctoquinasa-1en tanto que estimula la disfosfofructofosfalasa-l. Pero, ade-
más, la concentración elevada de ATPinhibe a la pirúvico quinasa y al complejo
multienzimático de la pirúvico deshidrogenasa. Todo ello da lugar a que la vía
glucolítica resulte deprimida, mientras que se estimula la gluconeogénesis.
Algo similar ocurre cuando se acumula citratoo cofactores reducidos (NADH);sin
embargo, un bajo nivclenergetico -alta concentración de ADP- propiciana,por un efecto
contrario, la activación de la glucólisis y la inactivación de la gluconeogénesis. De
maneraquem~prmevsresultan1ppuia<iospor2factores~Uame11talesqueoncterizan
la situación de la célula enun momentodado: el nivel energético -nivelesde ADPy ATP-
y la disponibilidad de ciertos nietaholitos que constituyen sustratos oxidables en el
proceso de respiración celular -acetil-&A, citrato y NADH, principalmente- o son
intermediariosdeamhasv h -gluiosa-6-(P),fnictosa-1,6-bisfosfato- oestán relacionados
con éstas (alanina) y por ello resultan indicadores de las condiciones metahólicas
celulares. En la figura 44.13 aparecen indicados los distintos efectores positivos y
negativos que actúan en los diferentes pasos de esta regulación.
La acción de ciertas hormonas influye también de manera importante en la
regulación de ambas vías. El glucagón activa la fosfofructofosfatasa-2-fructosa3,6-
bisfosfatofosfatasa- por lo cual se favorece la separación del grupo fosfatode dicho
metabolito y su reconversión a fructosa-6-(P). De esta manera disminuye la
concentración de un modulador positivo muy importante de la enzima fosfofructo-
quiuasa-1y de un modulador negativo de la bisfosfofructofosfatasa-1,y por ello la
intensidad de la vía glucolítica decrece y se activa la gluconeogénesis.Además dicha
hormona favorece el paso de la enzima pirúvico quinasa, así como de la pirúvico
deshidrogenasa a sus formas fosfatadas (inactivas), lo cual constituye un factor
fundamental en el efecto del glucagón sobre la vía glucolítica en el hígado.
La insulina provoca un efecto contrario al glucagón. La insulina, en el tejido
adiposo y en el músculo, es necesaria para que se incorpore la glucosa a dichos
tejidos. En el hígado esta hormona se requiere para la inducción de la enzima
glucoquinasa. El papel de la insulina en la regulación de los niveles de la fructosa-
Z,6-bisfosfatono está claro, aunquesesabe que se opone a la acción del glucagón. Se
supone que la unión de la insulina a su receptor pueda promover la formación de
alguna sustancia que funcione como un segundomensajeroy que pueda influir en la
inducción de la pirúvico quinasa, en la actividad de la AMPc fosfodiesterasa y en la
proteína quinasa dependiente de AMPc. Algo más se ha avanzado en relación con su
acción activadora de ciertas fosfoproteínas fosfatasas, como fuera estudiado en el
capítulo 43.
762
ERRNVPHGLFRVRUJ
En el hígado, sin embargo,como se sabe,está presente, de una manera predominante,
jaformaisoenzllnáticaquedifieremayormenteentretoda7 por sus propiedadescinéticas,
la glucoquinasa. Como fuera ya tratado en el capítulo 42, esta enzima sólo fosforila a la
glucosa, tiene una Km alta para dicho monosacárido (10 mM) y no resulta inhibida por la
glucosa-6-(P). Todo ello explica la capacidad del hígado para utilizar la glucosa cuando
&a se encuentra a unos niveles elevados en la sangre, actuando como un "tampón" de
glucosa, a la cual fosforila en grandes cantidades,con lo que pennite su almacenamiento
en forma de glucógeno. Asíel hígado sólo utiliza la glucosa cuando ésta se encuentra en
concentracioneselevadasen la sangrr.Por otra parte, el bajo valor de Km de la hexoquinasa
predominante en el cerebro favorece que este tejido sea capaz de incorporar y utilizar
dicho metabolito,aún cuando éste se encuentreen muy bajas concentracionessanguíneas.
En el hígado debe tenerse en cuenta la reacción opuesta a la antes discutida, es decir, la
catalizada por la enzima glucosa-6-fosfatasi,la cual tiene también una Km relativamente
baja
Es importante recordar que la glucoquinasaconstituyeuna enzima inducida por la
hormona insulina. El sujeto diabético tendrá, por tanto, afectada la función hepática del
metabolismo de la glucosa.
Enelmúsculoenejercicioestalíatieneespeciai relevancia y pde,engranmedida,de
f o m anaembia, por el déficit relativo de oxígeno del músculo en tal condición. Por eUo se
fom,como producto ñnal,ácidoIáctico; este metabolito no tienedestino ulterior en dicho
tejido,ycomoescapazdeahavmlamemhma,alaye hígado.En&
úIomotejidopuedewnverorSeená~dopirúvi~~poracSÓndelae~Iácticodshi~na~a
y porgluconeogénesiswnve~englucosa,lacualanivezpod~denuevopasaralasangrr
y U~almúsnilo,wnloquesecem'auncido.A&ciclo,mostradodefomreSumidaen
la figura 44.14,se le wnocemn el nombredecido de Con.
4
Ácido pinivico
~;l~lc,mcl,.
.
.6ilc\i,
Ai,iiiiii;~
%ng~~í~i?;t
, . Acido pirúvico
.~ -
~~
J
con el ácido pirúvico proveniente
de la $ueÚlisis, formar alanina, la
eiial resulta trawportadaporlasan-
gre hasta el higado. En el higado,
la nlanina puede convertirse cn
glucosa por el proceso de
glueoneogénesis, la cual puede al-
canzar el tejido muscular y eon-
formar asi el ciclo de Cahill.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cielo de las pentosas
Conocida tamhién como vía de oxidación directa de la glucosa y vía del
fosfogluconato, reviste especial importancia en algunos tejidos, como los eritrocitos,
el tejido adiposo, el cristalino y otros. La energía que se libera en el proceso no se
conserva en forma de ATP,sino de equivalentes de reducción en forma de NADPH. Esta
víaconsta de2etapas: la oxidativa -deglucosa-6-(P) a rihulosa-S-(Pj-y la no oxidativa
-de rihulosa-5-(Pja fructosa-6-(P)nuk gliceraldehído-3-(P). La fructosa-6-(P)se puede
convertir en glucosa-6-(P),y de esta manera se conforma un ciclo. La segunda etapase
caracteriza por una serie de reacciones de interconversiún de monosacáridos.
En la primera etapa las reacciones proceden de lasiguientemanera: la glucosa-6-(P)
es convertida en 6 fosfo delta gluconolactona por acción de la enzima glucosa-6-(P)
deshidrogenasa. En la reacción, una niolécula de NADP se convierte en NADPH.H+.
En el paso siguiente, esta lactona experimenta una hidrólisis por la acción catalítica de
una lactonasa y se produce ácido 6 fosfoglucónico. Una descarhoxilación con la
participación de la enzima 6 fosfogluconato deshidrogenasa rinde rihulosa 5-(P) y se
forma otra molécula de NADPH.H+(Fig. 44.16).
-C-o ,
I l
H-C-OH H-C-OH
1
l
o
HO-C-H
1 H O - CI- H
H-C-OH H-C-OH
HO-C-H
A
H-C-OH
l
H-C-OH
H-C
I
Ol
.L.
C.
I
H-C-l OH
HO-y-H
H-C-OH
CH,OH
I
C=O
Fig. 34.16. Reacciones de la etapa oxidativa
del ciclo de las penlasas. a) La glii-
/, Hl L O H
cosa-(>-(t>) se convierte en 6 H-c - OH H-C-OH
fosfogluconalactona. b ) La 6 I l
fosfogluconolaetona se Iranshrma H-C - OH CH,-O-@
en árido 6 fasfoglucónirn. r ) Se
liirniii ribulesa-Sosfato a partir 8
del ácido 6 fosfopiuci>nieu.En esta
etapa se forma11 2 NADPH. Ácido 6 fosfoglucóriico Ribulosr1-5-i¿~sf,itc
C)
ERRNVPHGLFRVRUJ
En la segunda etapa el proceso es como sigue: la fosfopentosa isomerasa
interconvierte las 2 pentosas: 5 fosforibulosa y ribosa 5 fosfato.
-
oIl
CHzOH
.
C-H
c=o
l
CHOH
l
CHOH CHOH
ERRNVPHGLFRVRUJ
1
OH-C-H
l
+
H-C-OH
1
CH- o- @ Gliceraidehído -3-fosfato
Xilulosa-5-fosfam
Sedoheptulosa -7-fosfato
H-C-OH
l
H-C-OH
+
I
H-C-OH
l
CH,- o- @
Sedohepiulosa-7-fosfato
b)
HO-C-H
l
I
+
H-C-OH
l
CH,- O - @?
Xilulosa-5-fosfato
C)
Fig. 44.18. Reacciones de la dapa no oxidativa del cielo de las pentosas. a) Reacción de la transcetalasa
que cataliza la transferencia de unidades de 2 átoinos de carbono. b ) Reacción catalizada por
la transaldolasa, transferencia de una unidad triearbonada. r) La transceialasa catalira la
transferencia de una unidad biearbonada y a partir dc monosacáridos de 5C y 4C se forman
olros de 3C Y 6C.
--
disminución en los niveles de 2,3 DPG,el cual es unefectornegativodela hemoglobina,
y al existir concentraciones bajas de dicho metabolito, la hemoglobina manifiesta una
alta añnidad por el oxígeno. Unefecto contrariosecomíata en la enfermedadcausadapor
déficitde pinívico quinasa, dondela hemoglobina p m n t a baja afinidad para el oxígeno.
766 Rkrpiáialoi
ERRNVPHGLFRVRUJ
6 fosfogluconolacton 6 fosfoglucónico
\.
4
Síntesis de
nucleótidos
Sedoheptulosa-7-fosfato
Entrosa-4-fosfato
Fie. 44.19. Resumen del ciclo de las oentosas. En la figura se muestra, de forma resumida. la
ERRNVPHGLFRVRUJ
!ibres de galactosa. El tratamiento correcto en el niomento oportuno protege a estos
pacientes de la catarata y dc los daños mentales marcados.
Galactosa-1- @ l/ l
1
HO
uridil transferasa h
D galactosa
Aldolasa
I1/NADp""+
reductasa
N ADP*
CH,OH
I
H-C-OH
I
HO-C-H
Fig. 44.20. Formación de galaciitol. El dé- I
ficit de la enzima galactara-1-(P)
HO-C-H
I
uridil transferara condiciona el H-C-OH
acuiiiulo de palactasa g la forma- I
ción de su pradueta de reducción, CH,OH
I el galaitilol.
Galactitol
Resumen
En condiciones normales, los glúados mastituyen la prindpal hente de ener-
gía en los animales. En la mayorfa de las c&~las,la glnc6UsLs es la vía fundamental
de degradación de la glucosa, annque en algunos tejidos resulta importante tam-
bién el cielo de las pentosas. Por medio de la gluc6UsLs la glucosa se dqmda hasta
CO, más y0 en condiciones aembias y rinde 32ATP,y en mndicioues anaembias
el producto Baal en los animalea ea dcido Iácüm, y el rendimiento energétim reani-
ta mucho menor: 2 ATP.
LaF trabajos sobre la fermentaciónRieron la base del estudio acerca del meta-
boümo y la enzimología, y la via glnmiítica result6la mimera ruta metabólies en
la cuai quedaran eselareddas las &pas fundamental&
La gluc6llsis p d e en 2 etapas: desde glucosa a 2 triasss fdatadas y desde
3 fosfogiieeraldehído basta dcido pirúvico. En condidones aerobias, el dado
pidvim se mnvierte en d - C O A , el cuai se incorpora a los procesos de la respi-
rad6n celuiar y rinde una gran cantidad de energls, en tanto que en condidonea
anaemblas el plnívim se transiorma en dddo iácüm mn un rendimiento energé-
tim mucho menor.
El NADA formado en la etsna oxidatiw debed ser reoiddado para que la
ERRNVPHGLFRVRUJ
a travéa de distintos sistemas transportadores. Son ejemplos de las 'lanzaderas"
del NADH, la del fosfato de dihidmfiacetona-güeerofosfatoy la del dcido málico-
gcido aspsrtico; la úIüma es la más importante en los mamíferos.
La fructosa, la manosa y la galactosa experimentantransformaciones que las
convierten en alguno de los metabolitos intermediarios de la mta glucoütiea y
pueden, por tanto, continuar en esta vía su degradación.
La glnconeog6nesis es el proceso mediante el cual se forma glucosa a partir de
compuestos no gluadicas. P r d e por La inversión de la mayoría de las reacciones
de la gluc6lisis. En los pasos irreversibles, este proceso ocurre mediante reacciones
catalizadas por enzimas diferentes que constituyen rodeos metabólieos.
Los sitios de regulación de la glucólisis y la gluconeog6nesi.sson las reacciones
irreversibles y constituyen rodeos metabólim, por ello coinciden con los pasos
catalizados por enzimas diferentes. EUo contribuye a la eficiencia del proceso, ya
que se produce una respuesta contraria ante un mismo estúnulo. Ambos procesos
d t a n regulados por el nivel energ6tico de la dida y por la concentraci6n de
ciertos metabolitos indicadores de la situación metabólica ceiular. En la regula-
ci6n intervienen mecanismos aiostéricos y de modulación mvaiente dependiente
de hormonas. El giucagón -en el hfgado- deprime la glucólisis y estimula la
glumneogéueais, en tanto que la insuüna ejerce un efeeto contrado.
LaseoPmsspriaeipaiesdelareguladónsmIshexo~uinasayptu~df~
lafosedhrdoquinass-1y la ~ o s f ~ c t o f o s f a t a s a -la
1 piruwto
, qldlwa, la piruvato
carboxüasa y la PEP carbdquinasa Altos niveles de ATP inhiben la glueólisis y
a d i w o la giuconeogéneais, en tanto que aitaa concentraciones de AMP provocan
on resultado opoesto por actuar estos wmpaestos como electorespositivos o nega-
tivos de enamaS marcapaso de ambas vías.
Eristen espedfiddade8 en diferentestejidos en reiadón con el metabolismo de
la giueosa. La existencia de la giucoquinssa permite ai hígado almacenar g l u ~
en forma de glaoógeno -do esta se enmentra elevada en sangre.La aita eflni-
dad por la gloeasa de la hexcqoinasa cerebral permite que este tejido incorpore a
la giueasa y la fdorlle, aun cuando esta se halle en muy baJas concentradones
sanguíneas. E n h el múscuio en ejerddo y el bígado se establece una reladón que
conforma el delo de Cork el iaciato formado en el múseolo pasa ai hígado a travéa
de la sangre y en éste se convierte en giueoss, la cual de nuevo puede alcanzar el
tejido muscular.
El cielo de las pentosas constituye una vía de oBdaci6n diresiade la glucosa
Consta de 2 etapas. En la etapa oxidativa se forma ribulosad-p) y 2 NADPH, los
que son nolizados en la síntesis reductora de Llpidos. En la segunda etapa, la
ribulosa-5-p) se convierte en ribosad-p), la cual es un precursor en la síntesis de
nueleótidos, dcidos nueleicos y ciertos cofactores; adem4s en esta etapa se produ-
cen una serie de reacciones que permiten la interconversión de monosauúidos de
diferente número de dtomos de carbono.
El déficit de aignnas e m b m de las diferentes vías metabólicas de loa ghícidm,
origina disontas enfermedades. Una de ellas,la @a&wn@ es pmvocada por déficit
en la enzima galaetosa 1-p) uriuridil transferasa, lo que impide la utiüzadón de dicho
monosseSrida El cuadro rlúiim presenta einnsiS,cataratas y trastornos mentales,
debido ai acúmulo de galaetosa-1-0') y galactitoi. La eliminadón de la galaetosa de la
dieta mejora e inrhiso evita muchos de los &tomas de la enfermedad.
Ejercidos
1. Mencione las enzimas reguladoras de las vías glucolíticas y de la gluconeogénesis,
y especifique los efectores positivos y negativos en cada caso.
2. Compare el rendimiento energético de la glucosa en condiciones aerobias y
anaerubii
ERRNVPHGLFRVRUJ
3.Fundamenteporquésisefwman23ATPporeadaNADHy l,SporeadaFADH,,el
rendimiento energético de una molécula de glucosa, en condiciones aerobias si los
NADH se incorporan a la mitocondria mediante la "lanzadera del glicemfosfato",
es de 30 ATP.
4. Establezca una comparación en relación con la importanciadelas distintasvías del
metabolismo de los glúcidos estudiadas hasta ahora -glucogénesis, glucogenólisis,
glucólisis, gluconeogénesis y ciclo de las pentosas- entre diferentes tejidos.
5. Haga un esquema donde se ponga de manifiestolas interrelacionesque se estable-
cen entre la glucólisis y el ciclo de las pentosas.
6. iQué monosacárido-glucosa, galactosa, manosa o fructosa- tiene mayor rendi-
miento energéticoal degradarse?Fundamente su respuesta.
7. En condiciones de ayuno se produce la secreción de glucagón por el páncreas.
¿Cuáles efectos se producen en la vía glucolítica en el hígado en tales condicio-
nes?
8. En condiciones de alto nivel energético y elevada concentración de citrato se
favorece la glnconeogéncsis. Explique este efecto detallando la participación de
cada enzima reyladora de la vía.
9. Explique el papel de la fructosa 2,6 biifosfatoen la glucólisis. Haga un esquemade
la formación y degradación de dicho metabolito.
10. Analice las especificidades hísticas en relación con la vía glucolítica entre el
hígado, cerebro y músculo esquelético.
11. Si se añade glucosa marcada isotópiedmente con 14Cen el átomo de carbono
número 6 a un preparado que contiene todas las enzimas y cofactores de la etapa
oxidativa del ciclo de las pentosas, jen cuál o cuáles compuestosdeberá aparecer el
marcaje radiactivo? Fundamentesu respuesta mediante un esquema
ERRNVPHGLFRVRUJ
La energía solar es, en Últimainstancia,directa o in<ürectamente,la fuente primaria
de energía de todos los seres vivos. Los organismos fotosintéticos captan la energía
luminosa y la emplean en la síntesis de distintos compuestos orgánicos, principalmente
glúcidos, y de esta manera transforman la energía solar en química.
Los organismos heterótrofos no presentan fotosíntesis y por ello requieren degra-
dar moléculas complejas que constituyen su fuente de energía. Dichas moléculas le
son proveídas por las plantas y otros organismos fotosintéticos.
De hecho se dice que cada molécula de oxígeno respirada por el ser humano y
cada átomo de carbono existenteen su organismo,pasó, alguna vez,por un cloroplasto.
Los entes biológicos donde ocurre la fotosíntesis son muy variados, pueden ser
procariontes, como las cianobacterias y las bacterias sulfurosas verdes o púrpuras;
eucariontes inferiores, como las algas y las euglenas; o superiores, como las plantas.
En este capítulo estudiaremos el proceso fotosintético precisando sus etapas, las
reacciones y localización de éstas, así como su significación biológica.
ERRNVPHGLFRVRUJ
i i
Glucosa O?
C H ~ ~ $ H
CH, = CH
o
Ficobilina
ERRNVPHGLFRVRUJ
coordinados con un átomo de Mg" y unidos a una cadena hidrófoha de fitol que
orienta a la clorofila dentro de la membrana tilacoide. En las clorofilas el anillo IV es
reducido y existe un anillo V que no es pirrólico, sino de ciclopentanona. R es un
radical -CH, en la clorofila a y un grupo -CHO en la b; en la bacteriofila el anillo 11
también se halla reducido. Este núcleo derivado porfirínico de 5 anillos característicos
delas clorofilas se le llama feoporfirina.
Las clorofilas a y b contienen el alcohol fitol; las bacterioclorofilas a y b tiene
fitol o geranilgeraniol en dependencia de la especie hacteriana. Los organismos
fotosintéticos contienen cantidades pequeñas de feofitinaso bacteriofitinas, moléculas
similares a las clorofilas correspondientes, pero en las que 2 átomos de hidrógeno
mmplazan al M$+. Las fmfitinas y las hacteriofitinasdesempeñanun papel importante
como transportadores de hidrógenos en la fotosíntesis (Fig. 45.3.)
H $H,
CH,COOR
Feotitina a
ERRNVPHGLFRVRUJ
Las células fotosiutéticas productoras de oxígeno, como las plantas superiores,
contienen 2 tipos declorofilas de las cualesunasiempreesla a y la otra varía según el
organismo. Así, el otro tipo de clorofilaen las plantas verdes es b; en las algas pardas,
diatomeas y dinoflagelados es c. Las células procariontes no contienen clorofila a,
sino I>acterioclorofilaa ó b. Lasclorofüas absorben la luz visible, y la energía absorbida
puede desl~~calizarse y difundirse a través de toda la estructura. La reducción del
anillo IV en las clorofilasa 6 b provocaun efecto iiiiporiante en el espectrode ahsorciún
de 1;i nioléciila. I,u clorofila a presenta una batida de al>sorciúninterna a los 676 nni y
la 11, a lo!; 6-12 x n : las h;ictcrioclwnfilas a .! h en 770 iirii, por tanto estas inoléculas
ahsorlien la lnz roja! la infmrroja cercana.
Membrana Meinbiona
iiiteriia externa
Espacio
iilacoideo
ERRNVPHGLFRVRUJ
Unidad fotosintética. Centros de reacci6n
Las plantas presentan 2 fotosistemas asociados distintos, 1y 11. los cuales poseen
los centros de reacción y los donadores y aceptores de electrones. El fotosistema 1, que
absorbe la luz a700 nm (P,,,,),sistema de onda larga, asociado con la clorofila a y que
no es responsable del desprendimiento de O,; y el 11, que absorbe a 680 nm (P,,,), de
onda corta relacionado con el desprendimiento de O,. La letra Pderiva de pigmento. El
fotosistema asociado con la bacterioclorofila absorbe a 870 nm, por ello se le conoce
como P,,,. Todas las células fotosintéticas que desprenden O, poseen ambos sistemas,
en tanto que las bacterias fotosintéticas que no desprenden oxígeno tienen un único
fotosistema similar al 1de las plantas (Fig. 45.5).
Fotosistema 1
NADP'
\
-- ~
ERRNVPHGLFRVRUJ
Centm de rescei6n. La mayoría de las moléculas de clorofila de los cloroplastos
o también de las bacterioclorofilas no son fotoqnímicamente activas,sólo lo son las
.
que se encuentran asociadas con nroteínas formando Ins
~~ ~
~~ ~..complejos
- llamados centros
d r reaccibn. Estacentros puswn, adi-másdela clorofila reacti\a, un aceptor inicialde
r l t ~ t r o n r s , u c ~ p t ~wundarim?.
~res donodnresdeelectn~iiei,loscuales larían wg,
> 'un
' si'
Moléculas
de clorofila que actúan
\ ,'
,/ como "antenas nioleculares"
L..
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fig . 45.9. Transporte electrónico fotosin- tilacoide
tétieo y fosforilacii>n fotosintética.
En ¡a figura puede apreciarse la
interrelación entre los 2 fotosiste-
mas eíelieos, como ocurre en las
bacterias, y el traspaso de electro-
3H +
nes entre ellos a través de las dife-
NADP + Ht
rcntcs transportadores. El trans-
porte de electrones fotosintético NAPDH
provoca la traslocación de prato-
nes, formándose el gradiente de
H* de forma similar a lo que oeu-
rre en la cadena respiratoria. Este Fotosistema 1 e- Fotosistema 11
Cit b, f
y Pi por la acción eatalítiea de la Lumen tilacoide
enzima ATPsintebsa asociada con
la membrana tilacoide.
2H'
Ferredoxina (Fd
Luz solar
2H20 ~d - NADP+
Reductasa
l
l Fotosistema 1
ATP Sintetasa
Complejo
citocromo b, f
ERRNVPHGLFRVRUJ
y por ello, la formación del gradiente protónico, similar a lo que sucede en la
fosforilación oxidativa; este gradiente protónico dirige la síntesis de ATPa partir de
ADPy Pi, por la acción catalítica de la ATPsintetasa, enzima asociada con la membrana
tilacoide. I,a síntesis de ATPen este proceso se conoce como fosforilación fotosintética
o fotofosforilación, y al moviiiiiento de electrones a través de las nioléculas
transportadoras se le reconoce como transporte electrónico fotosintético.
Es neces;ii.io resallar que eii la fotosíntesis los electiwws fluyen de fnriiia inversa
a como lo hacen en la c;ideiia respiratoria, esto es, van desde cl H,O Iiesta el SI\DP+ y
lo coii~ierieiien NADl'H.H', por lo qiie traiiscurre en el senti(1oI ~ I espo~itáiicn: I ello e%
posible por la eiicrgía solar captada.
I .a fotólisis del agua p n ~ w c la a liheracióii de oxígeno riioleciilar. Esto ociirre en
,. ,ii .:!,!S cl;ipa\. en 1;is qiic irltei-i ierle i i l l colii~li~io !li.otciilicrl que coiltieiic lnaii~ni1cco.
l.:\ :>~k\;ici,Ín de 2 I ~ I I I I ~ L I de
I ~ Sa,qi;~pini f o r n u i IIII:I de t~xígci~o nioiecular. ~wq~ckrc
-:tle:.raiiics. 1;s iiiiiis(i.i.cn~iade u11 cle~trón<Iestleci i q i i i f imsta el ?: \L)i" prrci% 2
w s . i! ,,u \ V L t.equicrv~idc :;a 10 roti~w\al~s~trhiilt)~
,: , d o s f ' ~ ~ t o q t ~ h i qui. 1;:)~ m!Ikt~L~\
oe l,:<í!po i ' l ~ ~ l l l ; ~ ~ l ~ l .
La iiiaiiei.;i cii qinc el O, es iiherado ha sido cii gr;iit parte aclarada por ci aridlisi~<!e
Pa wiucid;rd c.un que los cluroplast~aa(1aptadus a la oscuritlatl pn)duceii el O,. ciiaiido
son expuestos a iloiiiii~nci~~iies intensas j b r e ~ c ~s f l ~ i . s l iel
e )inndelo
; de foriiiacii>iide
O. o niii,~c:ir;iclerístico: en los 2 priiiieros fl;i,slie.sii~~ se lihcra pfiicticaiiieiitc (>,,su
lilki-ación es ináxinia en el tercer h51iy decae de n u e ~ o 1i;isia alcaiirar el esfado h k a l
iiiici;il. Estc p a t r h se repite de forina que se obtienen picos rada 4 flaslies. Esta
periodicidad uiigicie (pie existe un ciclo qiie iiicloye 5 etapas (Fig. 45.1 1).La traiisicih
del estado S,,al S, -según la describieron Pierrc Jolict ! liessel Kok- coiisiste eii
reacciones redox depe~idientesde la enerfi apwtatla por un fotón; la regeiieracióii del
estado S, al S,)implica la lihei.acióii del O,. Cuatro proteínas, iiiiidas a 4 iones XIii.
,junto con 2 ú 3 iones Ca" y 4 ó 5 ioiies C I f&niiii un coiiiplejo catalíticaineiite ;ictivo.
el coiiipl~jolihera~lorde oxígeno -en iiigGs, o.x~gcri<w~liiiig coriiple.~.OEC- qrie se
une ;I 1 iiii~li.ciilasde agua, lo que facilita Iii lil1enici6ii del oxígeni~iii~~lecular. Estos
,
estadou iii\~~liicraii
S , -cl,illpk.,~lls
rombinaciones<I~fereiitcs<Ie '
los i~lricsVii (1111 \ I i i ' 11' i.i i i S,.S ,
del ti{)<>de ~Ill,O,,- e11 S 3 y S, - cl~lllplc,josdel tipo 311>'0,,.I < ~ >fjgu!x l~l
, .
45.1 I s c ;>,.escrita1111 esqirei~i;~
(Id ?.t:!d<> ,S;i ~ \ , ~ <,l?l ~ ~laX~il>eZKi(h
~ > ~ de¡ 0..
'
(le la tr;iiisici~iiidc 105 cstatlnh S,,al S,. la 2~rgcrierncii,ii
Reacciones de la fotosintesis
La cc.ii;icih general de la (I~fosíiitesisse suele expresar de 1;i iiiaiieni siguiente:
Ésta es realmente laecuación específica de fotosíntesis cii las plantas; fue t:iiiihién
la primera eciiación fotosintética conocida. Eu este caso el agua funciona coiiio
donador de hidrúgeiios para la reducción del CO, liberando oxígeno nioleciilaii Esta
eciiación puede escribirse de fornia general:
Lul solar
v
1 c . + illKO t 11 O. + ICtI, O),,
ERRNVPHGLFRVRUJ
Es bueno aclarar que todos los organismos fotosintéticos,excepto las bacterias,
utilizan el agua como donador de hidrógenos o electrones y, por ello, desprenden
oxígeno. Sin emhargo, la mayor parte de las bacterias fotosintéticas son anaerobias
estrictas y en vez de agua utilizan otros donadores de hidrógeno; un ejemplo lo
encontramos en las bacterias sulfurosas verdes. en este caso la reacción sería:
Luz solar
j
Luz solar
1.Fase luminosa. Consiste en la captación de la energía solar por los pigmentos que
absorben la luz y la convierten en energía química del ATP y de ciertos agentes
reductores como el NADPH, al mismo tiempo que se libera oxígeno:
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fijación del CO, y síntesis de glúcidos. Cielo de Caivin
Fijacióndel CO,. El COZes fijado en los organismos fotosintéticos al formarse
las moléculas de ácido fosfoglicérico por la acción de la enzima ribulosa-1,s-
bisfosfato carboxilasa; ésta es una de las enzima.?más abundantes en la naturaleza,
su sustrato es la ribulosa-1,s-bisfosfato. La reacción que ella cataliza es la
siguiente:
ERRNVPHGLFRVRUJ
Ácido 3 fosfoelicérico
Ribulosa 1,5
bisfosfato
k,
Acido 1,3 bisfosfoglicérico
( 2 inoléculas)
ADP U
N
~
:J
:(
P1
(4)
Fosfodihidroxiacetona ---3
a fosfogliceraldehído
\ / ( 2 moléculas)
Ribulosa 5
\ \ f sOf
Fructosa 1,6 bisfosfato
(6) 4
Fructosa 6 fosfato 3 fosfogliceraldehído
Ribosa 5 \
fosfato
,
Enziinas:
(1): ribiilosa -1, 5- hisfosfato carboxilasa; (2): fosfogliceroquinasa ( requiere 2 ATP );(3): fosfo
gliceroaldehídu deshidrogenasa ( requiere NADPH ); (4): fosfotiiosa isoinerasa; (5): aldolasa;
(6): fructosa -1.6- bisfosfatasa (hisfosfofructofosfatasa); (7): transcetolasa; (8): aldolasa;
(Y): sedoheptulosa 1,7 bisfosfatasa; (102: transcetolasa; (1 1): isonierasa; (12): ribulosa 5 fosfato
quinasa ( requiere ATP ).
Fig. 45.12. Reacciones del ciclo de Calvin. En la figura se representa la secuencia de reacciones del
ciclo de Calviii. La ribiilosa-1,5-l>isfosfa~ to se eunvicrte en 2 moléculas d e ácido 3
fosfogiic6riro al carbovilarse por la acción catalitica de la enzima ribiilosa-1,s-bisfosfatu
carboxilasa, enrima reguiadora dc la vía. Por medio de la glueoneogénesis se obtiene
fruetosa-&(E'), la cual, por la acción catalitica de la transecB,lasa, reacciona con una mole-
cula de 3 fosfogliccraldchido y da como productos una tetrosa y una pentosa, la cual sc
transforiiia oor acción de una isonierasa en ribulosa 5 fosfato v oor una auinasa en ribuiusa-
ERRNVPHGLFRVRUJ
las más importantes, pues de ella depende, en gran medida, la vida en nuestro planeta.
La ribulosa bisfosfato carboxilasa de las plantas y de la mayoría de los organismos
fotosintéticosconsiste en 7 subunidades polipeptidicas largas (L) y S pequeñas (S). La
subunidad L posee 477 residuos de aminoácidos y contiene el centro activo, las unidades
S constan de 123residuos de aminoácidos y se desconoce su función.
La ribulosa bisfosfatocarboxüasa es ~guladaalostéri~2UImIte; resulta estimulada
por la elevación del pHdel medio, por iones M$' y por NADPH. El COZ,además de ser
el sustrato, activa a esta enzima al unirse covalentemente a un grupo E amino de un
residuo de lisina formando un carbamato. Esta unión requiere iones M e , los que a su
vez forman parte del sitio de unión de la segunda molécula de CO, que actúa como
sustrato.
Esta enzima cataliza, por el mismo centro activo, una reacción de oxigenación en
la que el O, reemplaza al CO,, por lo que la reacción de oxigenación compite con la de
carboxilación. Los productos de la reacción de oxigenación son el ácido 3
fosfoglicérico y el ácido 2 fosfoglicólico,elque ulteriormente se oxida por el oxígeno,
y da CO, más H,O más Pi ,en reacciones que involucran a enzimas del citosol, de las
mitocondrias, de los peroxisomas y de otros organitos subcelulares.
co;
l
H-C-OH
Y
Ácido 2 fosfoglicólico
ERRNVPHGLFRVRUJ
reductasa es la responsablede mantener a la tiorredoxina en el estado reducido y ello
depende del nivel de ilumioacióo. De esta manera, en las plantas, la luz estimula el
ciclo de Calvin y desactiva la glucólisis, y lo contrario ocurre en la oscuridad. Por ello
se cuestionala denominacióntradicional de "reaccionesoscuras" a las transformaciones
del ciclo de Calvin.
Algunas especies de plantas -maíz, caña de azúcar y otras plantas tropicales-, han
desarrolladouna vía que favorece la reacción de carboxüación sobre la de oxigenación,
catalidas por la ribulosa-1,Sbisfosfato carboxüasa,al incrementar la concentración
de CO,. Este ciclo se conoce como C, y constitnye unavíaaccesoria para transportilr
CO, hacia el interior de sus célulasfotosintéticas. Comoseobservaen la figura45.13,
en las células del mesófilo se asimila CO, por la carboxilación del ácido
fosfwnolpirúvico,y se origina un compuesto de 4 átomos de carbono, el ácido málico;
en las células de la vaina, por descarboxilación, se genera el ácido pirúvico. El CO,
formado se incorpora al ciclo de Calvin. Como puede apreciarse, esta vía tiende a
concenhxCO,.
Aire
l
',,"
del
p + j ~ p * NADPH I
Ácido máiico Ácido p i ~ v i c o
Fig. 45.13. Ciclo del C, en plantas tropica- Célula
les. Las plantas tropicales tienen de la vaina
I
esta vía que les permite transpor-
vascular
tar CO, hacia el interior de sus cé-
lulas fotosintéticas.
Glucosa )
Resumen
La fotosíntesis es dVecta o indirectamente la foente primaria de energía en
todos los seres vivos. En este proceso,la elomiiia capta la energía solar y la trans-
forma en energía químiea. Todas las células fotosiniéticas contienen elomñla o
baeterioelomíüa. Las plantas superiores poseen 2 t i p de elomübw a y b.
Las células eueariontes fotosinteticas presentan un organelo citoplasmátieo, el
domplasto, donde ocurre la fotosíntesis. Los pigmentos fotosintéticos y las enzimas
de las reacciones l u m i 0 0 ~
se~ubican
~ en las membranas olacoides, en tanto que las
de las readones oscuras se loeaüzao en el estroma.
Lasplantasposeen2fotosistemasdisontos,elIyelUElI@~aFoeiadoconla
elomiiia a no interviene en la Liberaa6n de oxígeno, y el 11 (Pdestá relaaonado
con el desprendimiento de dicho gas.
Las moléculas de elomiiia asociadas con pmteinas y que se encuentran for-
mando el Llamado centro de reacci6n, son las fotoqnímicamente activas; el resto
€nneiona como "antenas moleeulares", pues captan y trasmiten la energía hasta el
centro de reacción.
784 -m
ERRNVPHGLFRVRUJ
Las reacciones de la fotoBintesis ocurren en 2 fases: la fase luminosa, que con-
&e en la captacjóudela energía solar y su conversión en ATPy sustanriasredudoras
como el NADPH, a la vez que se libera oxígeno; y la fase oscura en la que se fUa el
CO, para la formación de glucosa, y se emplean los equivalentes de reducción del
NADPH y la energía del ATPformados en la etapa luminos&
El CO, se fija por la acción de la enzima ribniosa-13-bisfosfato carbodasa
-enzima alost6riamente reguiada- que convierte a la ribulosa-1,s-bistosfato en
dado fosfopiicérieo. Por glumneog6nesisse forma glucosa-ó-v), y a partir de ésta,
sacarosa, almidón, celulosa y otros glúcidos.
El ciclo de Calvin es la vía metabólica en la que se forma glucoss a partir de
CO, y ribulosa-l,5-bisfoBratoatoy en la que esta ú I h a se regenera. La enzima
ribniosa-13-bisfosfato carboxilasa es la reguladora principal de la vía, está esti-
mulada por iones M$, por el NADPH y por la elevación del pH del medio. EL O,
compitepor el sitio adivo de la enzima con el CO,, y forma los ácidos3fosfogüdrico
y 2 fosfogüeóüeo; este úIümo, por acción del oxígeno, se degrada hasta CO, m&
%O en un pn>eeso conocido como fotorresphcióa La acción oxigenasa de la
ribniosa-13-bisfosfato carboxüasa d o es cnantitativamente importante ante ilu-
minación intensa por el aumento de la concentración del oxígeno m o l ~ en,
estas condiciones se provoca un esrape de COZAlgunss plantas tropicales poseen
una vía que concentra CO, en el interior de las eélulas, la vía C,.
Ejercicios
1.Represente en un esquema el ciclo del carbono y el oxígeno en la naturaleza.
2. ¿Por qué se dice que la fotosíntesis es la fuente primaria de energía en todos los
seres vivos?
3. Describa las características estructuralesde las clorofilas.
4. ¿Qué es el centro de reacción?
S. Describalos 2 fotosistemas presentes en las plantas.
6. Explique las 2 fases de las reacciones fotosintéticas.
7. ;En qué consiste la fijación de CO,?
8. Realice un esquema del ciclo de Calvin.
9. ¿.Cómo se regula la fase de las reacciones oscuras?
10. ¿Qué es la vía C,?
11.Establezca una comparación entre los procesos de transporte electrónico de la
cadena respiratoria y de la fotosíntesis en relación con los sistemastransportadores
y también en relación con el sentido del flujo electrónico.
12. Compare la fosforilación oxidativa con la fotosintética.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La síntesis de oligo y polisacáridos es muy seme,janteen los distintos seres vivos,
pues a pesar de las particularidades presentes se constata como reglala existencia de
mecanismos esencialmente similares.
A partir de la glucosa-6-0') o de otros monosacáridos fosforiladosse formarán los
oligosacáridos y polisacáridos de reserva correspondientes, en dependencia del tipo
de célula y del organismo del que se trate. También se formarán, utilizando estos
mismos precursores, los diversos glicoconjugados; dichos compuestos están consti-
tuidos por el mismo o por distintos monosacáridos, los cuales pueden ser simples o
derivados. Los glicoconjugados presentan, además, como componentes proteínas
o lípidos.
En cualquier caso, los monosacáridos precursores deben estar en su forma activa,
que es la manera en quese transfieren los residuos de monosacáridosdurante lasíntesis
de los polímeros, como fuera ya tratado en el capítulo 43 en ocasión del estudio de la
síntesis de glucógeno.
La formación de ciertos monosacáridos derivados se produce también a partir de
sus sustratos activados. Abordaremos en el presente capítulo el estudio de la síntesisde
ciertos monosacáridos derivados, de algunos oligo y polisacáridos y, especialmente, la
biosíntesis de los compuestos glicoconjugados.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Después de formado el azúcar-NDP, el monosacárido así activado puede
experimentar una serie de transformaciones: oxidación, reducción y epimerización,
entre otras, mediante las cuales se obtienen diversos monosacáridos derivados o se
produce la interconversión de azúcares. También pudiera ocurrir la transferencia a
moléculas aceptoras; éstas pueden ser otro monosacárido o un polhero. En el primer
caso se formará un disacárido y en el segundo, otro tipo de oligosacárido o un
oII n
HO-P-O-P-O-P-O
o11
1 I 1
8-8
Piofosfato
ERRNVPHGLFRVRUJ
Formaci6n de monosacáridos derivados
Entre los monosacáridos derivados se encuentran los azúcares ácidos y los amino
azúcares. Un azúcar ácido de especial relevancia es el ácido glucurónico, tanto por
encontrarse formando parte de numerosos glicoconjugados como por desempeñar un
papel fundamental en los procesos de destoxificacióndel organismo.
Lasíntesis del ácido glucurónico se produce en 2etapas:
UDP - Glucosa
O-P-O-P-OH
ERRNVPHGLFRVRUJ
La formación de amino azúcares ocurre por transamidación. A manera de ejemplo
veamos la síntesis de la glucosamina:
coo- COO~
l
(P)-O-H,C
+
l
CH2
l
d
o
CH, - O -(P)
+
H , N c~-H
I
CH*
1
CH2
CH, -O-(P)
4'
o
+ CH,C-SCoA + CoASH
Acetil-COA
CH,OH
N-aceiil glucosamina
ERRNVPHGLFRVRUJ
Otro azúcar derivado de importancia, que se forma también a partir de la
UDP-N-aceol-glucosamina,es el ácido N-aceal neuramínico, cuya fórmula química se
muestra a continuación y el cual es un precursor en la síntesis de varios glicoconju-
gados.
CH,
I
H-C-OH
OH
Síntesis de disacáridas
Muchos son los disacáridos que se encuentran en la naturaleza. Nosotros
abordaremos el estudiode la síntesis de la lactosa debido a su especial importancia en
los mamíferos.
Síntesis de laetosa
Y 7 Glucosa Lactosa
UDP - galactosa
n
HO OH
ERRNVPHGLFRVRUJ
Por la importancia biológica que presentan muchos de estos wmpuestos,bataremos
aquí algunos aspectos fundamentales de su metabolismo.
Los enlaces glicosídicos fundamentales que unen los oligo o polisacáridos a las
proteínas son de 3 tipos: O-glicosídicos unidos a serina o treonina, O-glicosídicos
unidos a hidroxüisina y N-glicosídico unidos al N amídicodel aminoácidoasparagina.
En la figura 46.4 puede apreciarse la estructura química de algunos de estos tipos de
enlaces.
Fie. 46.4. Estructura de los enlaces O-elicosidico y N-elieosídica. En la fieura puede apreciarse la
-
serina mediante un enlace O-elicosídico. -
b) N-seetilelueosarnina unida a un residuo de
asparagina mediante un enlace N-glueosidico.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La síntesis de estos compuestos comienza por la glicosidación de un residuo de
aminoácido de la proteína mediante reacciones de transferencia de galactosa, glucosa
o xilosa. Los distintos residuos elicosídicosse adicionan sucesivamente v se oroduce
u .
buDP
NAcGal - R
pUDP - Gal
&UDP
Gal - NAcGal - R
I/ - Sia
ERRNVPHGLFRVRUJ
. .
Los Línidos aue narticinan como intermediarios en este Droceso son los dolicoles.
los cuales constituyen alcoholes isoprenoides insatnrados de cadena larga -16 a 21
unidades isoprenoides. Estoscompuestospueden estar Iibm o unidos a g n i p fosfatos
(doticolfosfato). La estructnra es la siguiente:
CH, CH3
I
H[CH>- c = CH-CH] -CY-&H- CH~-CH~O-@
18-20
Dolicol fosfato
Fie. 46.6. Síntesis de olieosaeáridos con enlace N.dicaaídieo. Las etapas diferentes en la biosintesis
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GDP-manosa; sin embargo, el resto de los residuos de manosa, asícomo los de glucosa
no utilizan comodonador a monosacándo-fosfonucleótidos,sinoamoléculas de manosil
o glucosildolicolfosfato.
En la segunda etapa, una proteína oligosacaridiltransferasa transfiere el
oligosacáridodesde el donador lipídico (oligosacaridildolicoIfosfato)hasta la proteína
aceptara. Este segmento oligosacáridose une, por enlace N-glicosídico, a un N amídico
de un radical de asparagina. Este residuo de asparagina debe formar parte de una
secuencia específica: AsN-X-TrelSer, donde X puede ser cualquier otro aminoácido.
Parece que existen otros requisitos adicionales para que se produzca la glicosidación
de los residuos de asparagina, dado que sólo un bajo porcentaje de las moléculas de
dicho aminuácido, que cumplen tales condiciones, están realmente glicosidadas. En la
figura 46.6 se resumen las reacciones de estas 2 etaoas.
En la tercera etapa se eliminan algunos residuos de manosa y glucosa del extremo
no reductor por la acción de a glucosidasas y a manosidasas, hasta la formación del
intermediario 1. La continuacióndel procesamientorequiere de la adición de un residuo
de N-acetilglncosamina por la transferasa específica, y se forma el intermediario 11.
Finalmente se forma el intermediario 111. último oroducto de esta etaoa.,.
oor la acción
de otra a manosidasa especifica que le elimina 2 residuos de manosa (Fig. 46.6 b).
b)
Cara citoplasmática
RER , REL
Aparato de Golgi
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Eahaiartaetspasempletalafomiacióndeh~prOtemapwhadirión~~cgivade
miduos de N-adlglu- galactosa, fuma y ácido siáüco por la acción de las
~~eFperiFrm;tasqueempkan~doiiadorer:delüpndelos~
, .
fmfonucleóodar El orden exado en que deben actuar estas enzjmas no está claramente
~lecido;~~,sesabequealgun;sdebenaetuaran~queohai
Proteína - ser - xil- Gai - Gai - Aglucu - NAcGal -j( Proteína - ser - xil- Gal- Gal - Aglucu
k"A"ucu
UDP UDP - NAcGal
P (UDP , PAP)n
Fig. 46.7. Síntesis del mndroitín sulfato. En la figura se muestran la secuencia de reacciones V e
conducen a la formación del eondroiün sulfato.
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A continuación se produce la sulfatación de los carbonos 4 ó 6 de los residuos de
N-acetiigalactosamina. El donador de gnipos sulfatoses e13 ' -fosfoadenosinad ' fosfo-
mifato @m.
Todo parece indicar que la síntesis de los proteoglicanos depende,
fundamentalmente, del tipo de enzimas glicosiltransferasas que poseen las células
específicas, asícomo de la presencia de las moléculas donadoras. Se ha planteado la
participaciónde los monosacáridos fosfonucleótidosen la regulación de estos procesos
biosintéticos. Se sabe que el UDP-N-aceüiglucosaminainhibe a La enzima f~ct0Sa-W'):
glutamina transaminidasa, la cual cataliza la síntesis de derivados aminados de
aldohexosas.El UDP-N-acetilglucosamina,a su vez, se encuentra en equilibrio con el
UDP-N-acetilgalactosamina. Como se ve, la regulación de glicoproteínas y
proteoglicanos parece que procede por un mecanismo similar. En el caso de la síntesis
de los protmglicanos,existen mecanismos específicos: la UDP->Ulosainhibe a la enzima
UDP-glucosa deshidrogenasa, la cual cataliza la formación de UDP-ácido glucurónico.
Dado que es precisamente la xilosa el primer monosacárido que se incorpora a la
síntesis de una gran parte de los proteoglicanos, al disminuir la síntesis del núcleo
proteico de estos compuestos, se acumularía UDP-xilosa y ello provocaría la
disminución de la síntesis de uno de los precursores, el UDP-ácido glucurónico.
Las glicoproteínasy los protmglicanos son degradadospor la acción de proteasas
y glicosidasas, además de otras enzimas como desacetilasas y arilsulfatasas, entre
otras. Estas enzimas son principalmentebidrolasas kosomales. Existe un gmpo de
enfermedades genéticas, conocidascon el nombre genéricode mucopolisacaridosis,
causadaspor el déficit de una o más de las enzimas que se requieren para la degradación
de estos glicoconjugados. Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación y
excreción excesiva de oligosacáridos. Aunque el cuadro clínico varía en dependencia
de la enzima que esté en déficit, se constatan algunos síntomas semejantes a las
glucogenosis,y además pueden presentarse alteraciones óseas y retardo mental. En el
cuadro se muestra un resumen de las enzima deficitarias y los productos acumulados
en algunos tipos de mucopolisacaridosis.
Dermatánd a t a
y he@ dato
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Resumen
A partir de la glucosa-6-(P) se pueden formar otros monosacbridos,
monosac4ridos derivados, oligo y polisac4ridos. Los susíratos donadores son
NDP-monosaeáridos. Aunque generalmente es el UDP el portador de residuos
glueosilos, en ocasiones también nunplen esta fnnción el ADP, el CDP y el GDP.
Entre los derivados de monosaeáridos más importantes se ennientran los azú-
cares bcidos, los amino azúcares y el bcido N-aceol neuraminico (bcido si8üco). El
dcido glunir6nico se forma por la oxidación del carbono 6 de la glucosa; la enzima
es la UDP glnmsa deshidrogenasa. La formación de aminoazúcares -e por
imnsamidación. Los derivados aminados pueden experimentar, eventualmente,
aeetilaciones y de esta forma originar N-aceol derivados.
La formación de disacatidos, oügo y polisacatidos se pmduce por la aeción de
~ s d t a n espeeiñcas para la molénila donadora,
una serie de g l i d t r a n s f e p ~ s que
para la aceptora y para el tipo de enlace que se forma. La gran variedad de enlaees
explica la posibüidad del d e t e r informacional presente en varios polisacatidos
de membrana
La piánduia rnamaria sintetiza lactosa a partir de UDP-galactosa y D-glneosa
por la acdón del sistema e d t i c o de la ladosa sintasa
La síntesisde los gücoeonjugados procede en el r e í í d o endoplgsmim rugoso
o Liso y en el aparato de Golgi, por la acdón de una serie de glioosiltransferasas
también altamente especificas,y que de igual modo utiüzan como sustrato donador
a derivados azúcar-nucleótidos, aunque en algnnos casos el monosacatido se une a
ciertos lípidos intermediarios, dolieoles, y el derivado formado puede fnncionar
como sustrato donador de residuos glimsilos.
Los enlaces que se forman entre la porción glucídica y las proteínas son fnnda-
mentalmente de 3 tipos: O - g l i d d h , unido a se* o treonina; O-glie081'dico,
unido a hidroiolisina; y N-gliddico, unido a asparagina.
El orden en el que se incorporan los restos gtieosilos es especifico, y estos
pmcems estan regulados por la disponibilidad de las eLIZ¡DW transferasas y de los
sustratosdonadora
El déíicit de algunas de las enzmias que participan en la degradad611 de los
giicoa~njugadospuede provocar una enfermedad: la mncopolisacandosis. En ese
easo se acnmnlan y se exretan, en grandes cantidades, oligosacáridos d i v e m y
en dependencia de las enzimas afectadas o la enzima afectada se presentan diferen-
tes manifestaciones chicas.
Ejercicios
1. Formule la reacción de formación de los glicosil-fosfonucleótidos.
2. Formule la reacción de oxidación del C, de la galactosa. Considere que transcurra
de forma similar a la estudiada en el caso de la síntesis del ácido glucnrónico.
3. Enuncielos pasos que proceden en el proceso de formación de aminoazúcares y de
N-acetilderivados.
4. Describa las característicasgenerales del sistema enzimátieode la lactosa sintasa y
mencione sus sustratos.
5. Formule la reacción que catalizan las enzimas glicosiltransferasas.Mencione su
localización celular.
6. Compare los procesos de biosíntesis de los oligosacáridos unidos por enlaces
O-glicosídicosy por enlaces N-glicosídicos a las proteínas.
7.Descnbalasetapasfundamentalesen el proceso de bioSúite& delos proieoglieanos.
8. Exponga las vías degradativasprincipales de las glicoproteínas y los pmtwglicanos.
9. ¿Qué son las mucopolisacaridosis?Diga sus causas y consecuencias.
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Resumen de la sección
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La glucogenólisis es el proceso mediante el cual el glucógeno se degrada princi-
palmente a glucosa-1-(P)y, en menor medida, a glucosa. Las enzimas glucógeno
fosforilasay desramificanteactúantambién deforma concertada. El hecho de que el
enlace glicosídico a 1-4 del glucógeno sea escindido fosforolíticamente, constituye
un considerable ahorro energético, ya que se obvia el gasto de ATPnecesariopara la
fosforilación inicial de este monosacárido.
La enzima glucógeno fosforilasa es la principal reguladora de la glucogenólisis.
Presenta también modiñcacióncovalentey laformafosfatada(a) esla activa Elglncagón
-en el hígado- y la adrenalina -en el músculo, principalmente- favorecen el paso a
dicha forma activa. El ATP y la glucosa-6-(P)son efectores negativos, y el AMPactúa
como activador alostéricode la fosforilasab.
Tanto la glucógeno sintasa como la fosforilasa forman parte de cascadas
enzimáticas,las cuales amplían considerablementela señal hormonal; los efectos pro-
vocados por las reacciones que conforman estas cascadas resultanopuestos para ambas
enzimas y, por tanto, la activación de una se acompaña de la inactivación de la otra.
El glucógeno hepático contribuye al mantenimiento de la glicemia debido a la
presencia en dicho tejido de la enzima glucosa-6-fosfatasa,no asíel muscular, donde
dicho polisacárido constituye una reserva energética útil para este tejido durante el
ejercicio.
Las glucogenosis o enfermedades por almacenamiento de glucógeno se presentan
por el déficit de diversasenzimas involucradasen el metabolismo de este polisacárido.
El cuadro chico dependerá de la enzima deficitaria,pero el síndromese acompaña de
aumento del volumen hepático en la mayoría de los casos, debido a la acumulación de
glucógeno.
La gludlisis es la vía principal dedegradación de la glucosa y tiene carácter univer-
sal. En dependencia de las condiciones de aerobiosiso anaerobiosis celular, ésta rinde
COZmás y0 o ácido Iáclico, respectivamente. En el primer caso se forman 32 ATPy en el
segundo, sólo 2.
La enzima reguladora principal de la vía es la fosfofmctoquinasa,la que presenta
regulación alostérica; es activada por la fructosa 2,6-bisfosfato y por el AMP, y se
inhibe por el ATPy por concentracioneselevadas de citrato.
La gluconeogénesis es el proceso mediante el cual se forma glucosa a partir de
compuestos no glucídicos. Ocurre en el hígado, por la reversión de la mayoría de las
reacciones de la glucólisis y por la existencia en dicho tejido de enzimas que catalizan
reacciones que conforman rodeos metabólicos, que obvian los pasos irreversibles de
aquella vía. El acetil-COAestimula la enzima pinívico carboxha-enzimadelprher
rodeo metabólico- y por ello la concentración elevada de tal metabolito favorece la
gluconeogénesis. También favorecen este proceso altos niveles de citrato y de ATP,
moduladores positivos de la disfosfofructofosfatasa 1, enzima del segundo rodeo
metabólico.
Por eso, en dependencia de las condiciones metabólieas de la célula, estará
jerarquizada en ella la glucólisis o la gluconeogénesis. Alto nivel energético y plétora
de ciertos metaboütos como el ácido cítrico y el acetil-COAfavorecen esta Ú i h a mía,
en tanto que un bajo nivel energético favorecerá la glucólisis.
El ciclo de las pentosas constituye una vía de oxidación directa de la glucosa, de
especial relevancia en ciertos tejidos. Esta vía consta de 2 fases: unaoxidativa y una
no oxidativa; en dependencia de los requerimientos metabólicos estará jerarqnizada
una n otra fase del ciclo. Así cuando se requiere más NADPH que ribosa-5-(P),está
favorecida la fase oxidativa y se pueden obtener 12 NADPH porcada glucosa mmple-
tamente oxidada hasta COZ.Sin embargo, cuando lo que se requiere es principalmente
ribosad-(P), es la rama no oxidativa del ciclo lafavorecida,e incluso puedellegame a
formar este metabolito a partir de fmctosa-ó-(P)y de 3 fosfogüceraldehído provenien-
tes de la vía glucolítica sin que se forme NADPH.
La fotosíntesises directa o indirectamente la fuente primaria de energía en todos
los seres vivos. En este proceso, las moléculas de clorofila captan la energía solar y la
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transforman en energía química. Las reacciones de la fotosíntesis ocurren en 2 fases:
fase luminosa, que consiste en la captación de la energía solar y su conversión en ATP
y sustancias reductoras como el NADPH, a la vez que se libera oxígeno; y la fase
oscura, en la que se fija el CO, para la formación de glucosa empleando los equivalen-
tes de reducción del NADPH y la energía del ATPformados en la fase luminosa. La
fijación del CO, se lleva a cabo por la primera enzima del ciclo de Calvin -la ribulosa-
1,s-bisfosfatocarboxilasa-; en este ciclo ocurre la formación de la glucosa en los
organismosfotosintéticos.
A partir de glucosa-6-(P) se pueden formar otros monosacáridos, ciertos
monosacáridos derivados, oligo y polisacáridos. Los sustratos donadores son
monosacáridos fosfonucleótidos, generalmente un azúcar-UDP.
La formación de disacáridos,de oligo y polisacáridos se produce por la acción de
una serie de enzimas glicosiltransferasasque resultan específicaspara la molécula
donadora, para la aceptora y para el tipo de enlace que se forma.
La síntesis de glicoconjngadosprocede en el retículo endoplasmático rugoso o
liso y en el aparato de Gol& por la acción sucesiva y ordenada de una serie de enzimas
glicosiltransferasasaltamente específicasque emplean también como sustrato dona-
dor a derivados azúcar-nucleótidos,aunque en algunos casos el monosacárido se une
a ciertos Iípidos intermediarios,los dolicoles.
El déficit de algunas de las enzimas que participan en la degradación de los
glicoconjngadospuede provocar una enfermedad conocida como mucopolisaearidosis.
En este caso se acumulan y se excretan cantidades apreciables de distintos
oligosacáridos;las manifestacionesclínicasque se presenten dependerán de la enzima
o las enzimas afectadas.
El metabolismo de los glúcidos ocupa un lugar central dentro de las diversas áreas
metabólicas,y numerosas rutas se interrelacionan con las distintas vías del metabolis-
mo glucídico. Así la n'a glucolítica aporta fosfodihidroxiacetona y acetil-COApara la
síntesis de ciertos Iípidos. También se pueden formar algunos aminoácidos a partir de
átomos de carbono provenientes de los glúcidos, bien directamente-ácido pirúvico a
alanina por reacciones de transaminación-, o bien por la formación de metabolitos
intermediarios del ciclo de Krebs a partir de glucosa y otros monosacáridos, y la
conversión ulterior de tales metabolitosen ciertos aminoácidos.
La formación de glucosa a partir de compuestos no glucídicos, por la
glnconeogénesis, pone de manifiesto la interrelación inversa. Efectivamente, algunos
aminoácidos y la fracción glicerol de las grasas son precursores de este proceso. Es
bueno señalar,sin embargo, que en los animales superiores no es posible la formación
de glucosa a partir de ácidos grasos, con la excepción de la fracción propionil COA,
que se produce por la degradación de los ácidos grasos de cadena impar de átomos de
carbonoo ramificados.
La jerarquización de algunas de las vías metabólicas de los glúcidos, en depen-
dencia de las condiciones metabólicas de las células y del organismo y los numerosos
vínculos e interrelaciones que se establecen entre los diferentes tejidos en diversas
situaciones, son aspectos esenciales en el control y mantenimiento del equilibrio
metabólico y en el funcionamientointegral y armónico del individuo, como podrá
constatarse con mayor profundidad en la sección dedicada a la integración y regula-
ción del metabolismo.
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Introducción a la sección
- 1hombre ingiere diariamente cantidades variables de lipidos. Sin embargo,
J5 sólo pequeñas cantidades de vitaminas liposolubles y algunas de ácidos grasos
esenciales son imprescindibles en la dieta. Todos los demás Iípidos pueden
ser sintetizados en el organismo segun sus necesidades y en dependencia de las condi-
ciones nutricionales, pues éste contiene la dotación enzimática necesaria.
A partir del capítulo 49 se inicia el estudio del metabolismo de cada tipo de Iípido en
particular. Se comienza con el metabolismo de los triacilgliceroles,compuestos de gran
importancia biológica como reserva energética de nuestro organismo. En primer lugar
se abordarán los procesos relacionados con su síntesis, conocidos en su conjunto como
lipogénesis, y a continuación se describirá, en el capítulo 50, dedicado a la lipólisis, la
degradación de los triacilgliceroles y de sus componentes. El estudio detallado de estos
ERRNVPHGLFRVRUJ
2 procesos, así como su regulación coordinada es de gran importancia práctica, pues
permitirá comprender ulteriormente, los mecanismos de adaptación del organismo a
diferentes situaciones fisiológicascomo son el ayuno o el ejercicio fisico,~a situacio-
nes patológicas como la diabetes mellitns y los estados de malnutrición
proteicocalórica, entre otros.
ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ
2. Hidrólisis enzimática de los triacilgliceroles que forman parte de las micelas para
dar origen a ácidos grasos libres, glicerol y monoacilgliceroles.
3. Paso de las micelas desdela luz del intestino delgado Iiasta las paredes celulares de
los enterocitos,con las cuales interactúan.
4. Entrada de los ácidos grasos, glicerol y monoacilgliceroles en la célula intestinal,
donde vuelveii a formar triacilgliceroles, excepto una parte del glicerol que pasa a
la sangre.
5. Interaccióu de los triacilglicerolesy otros Iípidos con proteína$ específicaspara dar
lugar a estructuras complejas, ricas en este tipo de üpido, que reciben el nombre de
quilomicrones.
6. Expulsión, por exocitusis, de los quilomicrones desde la célula hacia la linfa.
Fosfolípidos
Apolipoproteínas
MAG
Ácido biliar + + AGL(R larga) AG
T'
lipasa + colipasa
7
i
.
Capilares
AGL (R corta) AGL (R cona)
de AGL
+Glicerol Glicerol
TAG: triacilglicerol; AGL: ácido graso libre; MAG: monoacilglicerol; Q: yuiloinicrón; R: cadena carbonada
Fip. 47.1. IIslluema gcncral de los procesos de digestión, absorción y transporte de los triacilglicerolcs
en el intestino.
Sobre los triacilgliceroles se produce, al nivel del estómago del hombre,la acción
catalítica de la lipasa gástrica estable en el medio ácido. Existía la duda sobre si esta
enzima detectada en el estómago era realmente de origen gástrico o pancreático, y que
su presencia en el estómago se debiera a un reflejo a través del piloro. Sin embargo,
ciertas caracterkticas de esa enzima demuestran su existencia individual. Por ejemplo,
se ha comprobado que tiene un rango de pH óptimo con valores bajos (entre 3 y 61,
presenta su actividad catalítica sobre triacilgliceroles que contienen ácidos grasos
tanto de cadena corta, como mediana o larga, estos últimos generalmente insaturados.
Además, su acción se produce sobre el enlace éster de la posición 3, por lo que rinde
como productos, ácidos grasos libres y 1-2 diacilglicerol.
o o
ll
H,c-o-4-R, Hc-o-c-R,
o
ll
O
Rí C-O-CH
l +
Lipasa
H20 gásirica O1l
tR?-C-O-CH
l +
lI
RiC-CM
l
l
1l
o 1
HIC-O-C-R3
(Insaturado)
ERRNVPHGLFRVRUJ
La lipasa gástrica tiene importancia particular durante el periodo neonatal, cuando
la lipasa pancreática puede tener actividad escasa y es necesaria la digestión de la
grasa láctea. La grasa de la leche contiene ácidos grasa9 de cadena corta y mediana, por
lo general esterificados en la posición 3. Por lo tanto, dicha grasa parece ser un buen
sustrato para a t a enzima.
La acción de la lipasa gá5trica tiene una función importante no sólo en los lactantes.
La hidrólisis inicial de los triacilgliceroles en el estómago reviste cierta importancia
también en el adulto, pues da lugar a productos más hidrosoluhles y anfipáticos que
tienen la propiedad de interactuar doblemente: por su cabeza hidrofnica, con las
molécula9 de agua, y por sus colas hidrofóbicas, que interactúan entre sí, disminuyendo
la tensión superficial en la interfase lípido-agua, contribuyen así a estabilizar las
emulsiones más fácilmente digeribles al nivel intestinal. Las sustancias que poseen
esta propiedad se denominan tensioactivas. Los ácidos biliares constituyen otro tipo
de sustancias con acción "detergente", de gran importancia en la digestión de los
Iípidos en el intestino delgado.
Los ácidos biliares son Iípidos esteroideos (capítulo 13) sintetizados por el hígado
y segregados con la bilis en el duodeno. A valores del pH intestinal -por encima del pK
del grupo carboxilo correspondiente-, estos ácidos se encuentran como aniones
formando sales (salesbiliares), estructura que incrementa el carácter anfipático de tales
compuestos y en consecuencia sus propiedades tensioactivas o "detergentes". En la
práctica es frecuente emplear los ténninos ácidos biliares y sales biliares indistintamente.
Por lo general, éstos se incorporan a la bilis como conjugados de compuestos como la
glicina, formando el ácido glicocólico en este caso (capítulo 13).
En las condiciones apuntadas, las sales biliares forman micelas. Estas micelas son
partículas coloidales de diámetro inferior a las gotas emulsionadas de Iípidos, y en
ellas las sales biliares están en equilibriocon sus propias molécula9 libres en la dispersión.
Es común llamar concentración micelar crítica a la menor concentración de estos Fase polar
Iípidos, capaz de constituir una micela estable, que puede llegar a ser sólo de 4 moléculai.
Las micelas de sales Mares se originan según los mismos principios fisicoquímicos
mencionados para el caso de otros Iípidos: su cabeza fuertemente hidrofnica, consti-
tuida por los grupos OH y carboxilato, es atraída por los dipolos del agua formando
puentes de hidrógeno, mientras que sus residnos apolares -anillos condensados del
ciclo pentanoperhidrofenantreno- interaccionau entre sí alejándose de la fase acuosa.
Las micelas portan cargas eléctricas de igual signo, lo cual, por repulsión
electrostática, impide su coalescencia en partículas de mayor tamaño.
A las micelas de sales biliares pueden unírseles otros Iípidos menos solubles en
agua, como triacilgliceroles, monoacilgliceroles, ésteres de colesterol y otros; se
constituyen así micelas mixtas, en las cuales las sales biliares ocupan su periferia en
contacto con el entorno acuoso, mientras qne los demás Iípidos quedan protegidos en Micela
el interiordelaestructura micelar.
La función de las sales biliares en la digestión de los Iípidos es, por una parte,
favorecer la formación de micelas que aumenten su grado de dispersión y, por otra,
activar la lipasa. La eficiencia del procesode digestión estará favorecido, por lo tanto,
cuando exista una adecuada concentración de sales biliares. Si en ausencia de estos
compuestos la absorción de los Iípidos no llega a cesar totalmente, la eficiencia del
fenómeno disminuirá. En este caso, la mayor o menor velocidad de absorción dependerá
del grado de hidrosolubilidad del Iípido. En el caso del colesterol y las vitaminas A g
K, por ser tan poco solubles en agua, las secreciones biliares resultan absolutamente
indispensables para su absorción.
En el intestino delgado es donde se lleva a cabo fundamentalmente la digestión
de 10s triacilgliceroles, por actuar allíla principal enzima digestiva de estos Iípidos: la
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lipasa pancreática o esteapsina. Esta enzima se segrega por el páncreas exocrino como
zimógeno (esteapsinógeno)y es activada en la luz intestinal por las sales biliares, la
colipasa e,indirectamente,por el Caz+.
El rango de pH óptimo de la lipasa pancreática se encuentra entre 6 3 y 8,s.Es más
específicaen el caso de enlaces ésteres en la posición 1del glicerol, al parecer por elmayor
carácter nncleofilico de esas plazas; su actividad también es mayor sobre sustratos
portadoresde ácidos grasos insaturadosy de cadena superiora los 10átomos de carbono.
De forma simüar a como lo hacen ohas enzimas lipotiticas,la lipasa pancreáíicaachía
en la interfaselípido-agua de las gotas de emulsión,y los productos también son ácidos
grasos libres y 2-monoacügliceroles.
Las sales büiares tienen la doble función de activarlalipasa y esiabüizarla emulsión,
con lo cual la acción de la enzima es más efectiva. La presencia en la leche materna
humana de una lipasa que se adiva por sales büiares es un factor que asegura la digestión
de esa leche cuando se pone en contacto con las sales biliares en el duodeno, aun cuando
hayadéficit de lipasa pancreática como ocurre en los recién nacidos prematuros.
La colipasa es una pequeña proteínade 12kD,segregada también por el p á n c m en
forma de procolipasa, que por acción de la tripsina se transforma en colipasa activa al
liberar un decapéptido en el extremo N-terminal desu cadena polipeptídica. La colipasa
se sitúa también en la interfase Iípido-agua, interacciona con la lipasa y provoca un
aumento de la actividad de esta enzima.
Por otra parte, el Caz+es necesario para la actividad de la fosfolipasa A,, la que
hidroliza el enlace &ter de la posición 2 del fosfolípidocuyos productos Oisofosfátidos),
por su acción "detergente", c&ribnyen a la acción de lalipia.
Los monoacilgliceroles contienen el ácido graso unido por un enlace &ter en el
carbono 2 que no puede ser hidrolizado normalmente por las tipasas. Su separación
requiere de la isomerización a la forma de 1-monoacilglicerolenlace &ter primario. Este
proceso es relativamente lento, por lo que menos de125 % de los úiacilglicemlesingeridos
es degradado en forma completa a glicerol y ácidos grasos.
H,y-O-C-R,
HO-CH
I
H,C-O-P-Base
I
O
ll
+ H20 -
Fosfolipasa
B
H2C-OH
HO-CH
I
?
H,C-O-P-Base
I
+
ol l
R-C-OH
o- 0-
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Los glicerofosforilbasepueden ser también productos de la acción simultánea de
las fosfolipasasA, y A, sobre el fosfátido correspondiente.
por &ión de la fosfatidasa C se obtiene 13-diacilgliceroly fosforilbase.
O HC-O-C-R,
9
Fosfolipasa O H>C-O-C-R
II
RIC-O-CH
'í C 11 I ' 9
+ H,O d R T C - O - C H + O-P-O- Base
l I l
0-
H-O-P - Base
H,C-OH
0-
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Una vez en el interior de la célula entérica, los monoacilgliceroles son hidrolizados
para producir glicerol y ácidos grasos, por una lipasa diferente a la lipasa pancreática,
mientras que los 2-monoacilgliceroles pueden ser convertidos de nuevo en
triacilgliceroles. Por otra parte, el destino de los ácidos grasos absorbidos depende de
la longitud de su cadena hidrocarbonada: los medianamente largos +ntre 6 y 10
átomos de carbono-, por ser más solubles en agua, pasan a la circulación portal sin
sufrir modificación alguna, al igual que el glicerol, y alcanzan el hígado directamente.
En cambio,los de cadena mayor -12 o más átomos de carbono- necesitan unirse en el
citoplasma a una proteína hidrosoluble (proteína Z), desde donde son transportados al
retículo endoplásmico, en el que son activados -convertidos en acil CoA- para
resintetizar triacilgliceroles.
El glicerol requerido para este último proceso es aportado principalmente por los
2-monoacilgliceroles absorbidos, y en menor proporción, por el catabolismo de la
glucosa mediante la formación del L-a-glicerofosfato (glicerol activado).
Los triacilgliceroles resintetizados forman estructuras globulares a las cuales se
les unen pequeñas cantidades de ésteres del colesterol, fosfolípidos y colesterol libre.
Éstos, junto a proteínas específicas llamadas apoproteínas, constituyen los
quilomicrones, los que migran a través del aparato de Golgi hasta la membrana
plasmática y se liberan en el espacio intercelular.
Los quilomicrones -del griego chylos,jugo lechoso- aparecen en los vasos linfá-
ticos intestinales y en el conducto torácico después de las comidas ricas en grasas. En
efecto, en 1891, Munkcomprobó en un paciente que presentaba una fístula linfática,
que más del S0 % de los triacilgliceroles ingeridos eran recobrados en la secreción de
dicha fístula. En estado de ayuno, la linfa de una persona nonnal es limpia y transparente,
y se torna lechosa después de las comidas.
A través del conducto torácico, los quilomicrones alcanzan la circulación general
en el ángulo yugulosubclavio, para pasar por la circulación pulmonar y después por
te,jidos como el muscular, adiposo y otros, antes de llegar al hígado. Los aspectos
particulares de su transporte y su metabolismo se abordan en el capítulo 48.
Fd4iidos de glicerina
ERRNVPHGLFRVRUJ
Resumen
Las tiacilgüceroles son los Iípidos más abundantes en la dieta humana. La
acentuada hidrofobicidad de estos compuestos incide sobre sus procesos de diges-
tión y absorción, y para que se Lleven a cabo requieren mecanismosfkicoquímiws
que favorezcan su emulsitícación y formación de micelas, lo que contribuye a
incrementar extraordinariamente la interfase Iípido-agua y a favorecer la acción
de enzimas hidroIítieas.
Son varias las enzimas digestivas de los Iípidos. En el caso de los
íriacilgliceroles, tales procesos se inician al nivel gástrico, donde actúa una tipasa
estable en medio ácido. Pero es en el intestino delgado donde ocurre funda-
mentalmente la degradación de éstos por la acción catalítica de la iipasa p a n d t i c a .
Las iipasas, actuando sobre los triacilgliceroles, dan como productos, principal-
mente, ácidos grasos libres, glicerol y 2-monoacilgliceroles. Una hidrolasa
inespeeíñca -esterasa iipídica de origen pancreático- c a m a , también al nivel del
intestino delgado, la hidrólisi de los ésteres del colesterol y otros ésteres.
La digestión de los fosfolípidos se lleva a cabo en el intestino delgado por
acción de fosfoiipasas o fosfatidasas, de las cuales se conocen diversos tipos.
Las sales Viliares y algunos productos de la degradación de los lípidos tienen
propiedades tensoactivas que favorecen la estabiüzación de las emulsiones en el
intestino delgado y, por lo tanto, hacen más eficiente la digestión y la absorción de
los lípidos. Los ácidos grasos de cadena larga y los monoacilgliceroles son absor-
bidos por las células epiteliales del intestino delgado y en el interior de éstas vuel-
ven a sintetizarse triacilgiiceroles, los cuales se unen a proteínas específicas
(apoproteínas) formándose los quilomicrones que pasan a la cireuiación Linfática.
Los ácidos grasos de cadena corta y el glicerol a l ~ ~ lell hígado
~ ~ n directamente a
través de la circulación portal.
Las heces fecales suelen contener pequeñas cantidades de lípidos, en especial
triacilgliceroles que no han sido absorbidos, cuyo incremento, por diversas causas,
da origen a la esteatorrea.
Ejercicios
l. Mencione los principales Iípidos de la dieta y de éstos diga cuáles son los más
abundantes.
2. Enumere las etapas generales de la digestión y absorción de los triacilgliceroles.
3. Establezca una comparación entre la lipasa gástrica y la pancreática teniendo en
cuenta: la especificidad y las características cinéticas de cada una, así como los
productos de su acción.
4. Cite los tipos de fosfolipasas (fosfatidasas)que intervienen en la digestiún de los
fosfátidos de glicerina, indique su acción catalítica específica y mencione los
productos a que dan origen.
5. Jusüíique la importancia de la emulsificación y formaciónde micelas en los proce-
sos de digestión y absorción de los Iípidos.
6. Explique los mecanismos de absorción de los Iípidos de la dieta.
7.Analice las consecuencias de una obstruccióo crónica de las vías biliares en la
digestión y absorción de los Iípidos.
8. Diga qué son quilomicrones, cúmo se originan y cuál es su función en la absorciún
de los lípidos.
9. Un paciente presenta una fístula que comunica el sistema de drenaje linfático del
intestino con las vías urinarias. ¿Cómo será el aspecto de la orina en ayunas y
después de una dieta Nca en grasas? Fundamentesu respuesta.
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Algunos Iípidos constituyen componentesestructuralesde las membranascelula-
res, las cuales están en constante renovación, otros se almacenan y se movilizan según
las condicionesmetabólicas del organismo y otros cumplen diversas funciones bioló-
gicas en distintos sitios, de modo que no es difícil comprender la importancia de su
transporte de unos tejidos a otros, ya sea a partir de su absorción intestinal o desde
órganos como el hígado, donde se sintetizan activamente.
La cantidad y tipo de lípidos que se transportan varían en dependencia de diversos
factores metabólicos y, en especial, de las característicasde la dieta. La caracterización
de los Iípidos del plasma humano muestra la presencia de los siguientes tipos:
triacilgliceroles, fosfolípidos, colesterol libre y esterificado, además de pequeñas
cantidadesde ácidos graos de cadena larga no esterificados. La concentración normal
de cadauno se muestra en la tahla 48.1.
mm0l.L-' mg.dL.'
Lípido Promedio Rango Promedio Rango
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MeeaniSmos de transporte
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Como se mostró en la tabla 48.1, en el plasma se transportan, además de los ácidos
grasos unidos a la albúmina, cantidades apreciables de otros Iípidos como son los
triacilgliceroles, los fosfolípidos y el colesterol, cada uno en diferentes proporciones.
Éstos forman parte detas lipoproteínas plaimáticas, las cuales pueden definirse como Apoproteína Apoproteína integral
estructuras supramacromolecnlares formadas por la agregación de diferentes tipos de
Iípidos con proteínas globulares específicas llamadas apoproteínas.
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En la tabla 48.2 se muestra la clasiñcación de las lipoproteínas según los 2 criterios
mencionados, asícomo una caracterización parcial de cada una.
2-12 0-9
Proteínas 1-2 21 33
Total de iípidos 98-99 79 67
Triacilgliceroles 88 56 29 13 16
Colesterol 4 23 43 58 40
Fosfotípidos 8 20 27 28 44
Ácidos grasas libres 1 1 1
Apoproteinas A-1, A-I1,B-48, B-100, C-1, C-11, B-100, C-1, C-11, B-100 A-1, A-11, C-1,
presentes C-1,C-11 y C-III C-111y E C-111y E c-n, C-111, D y E
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E n la tabla 48.3 se resumen las principales características y propiedades de las
principales apoproteínas.
Ismhién mnocida
como pmteínatransporiadora
deésteres de colesterol
Se asocia con la HDL
y la ACAT
La apo (a) descrita como componente de la lipoproteína (a), contiene 4 259 re-
siduos de aminoácidos, organizados en segmentos repetidos que son homólogos del
plasminógeno, una proteína plasmática que en su forma activa tiene acción fibrinolítica.
La función normal de la apo (a) en seres humanos no se conoce, aunque se ha planteado
su posible participación en la cicatrización de las lesiones vasculares.
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e incluyen fenómenos que van desde su síntesis hasta su captación total o de parte de
sus componentes por los tejidos. Por lo tanto incluyen, por una parte, procesos que
tienen lugar en el interior de las células y, además, un grupo de transformaciones
propias de las lipoproteínas que ocurren en lasangre. En estos procesos intervienen
enzimas y receptores específicos cuyas características serán tratadas al abordar el
metabolismo de cada una de las lipoproteínas.
Las tipoproteínas plasmáticas son sintetizadas, fundamentalmente, en el intestino
o en el hígado, o al menos uno de sus componentes se origina en uno de estos tejidos.
Aunque no se conocen todos los detalles del proceso de síntesis, ensamblaje y secreción
de todas las lipoproteínas, se ha logrado una comprensión aceptable de estos procesos.
Esto permite utilizar determinados modelos para su explicación generalizada.
El retículo endoplasmático rugoso y liso y el aparato de Golgi tienen, cada uno,
una participación específica en la síntesis y modificaciones de las proteínas o de los
Iípidos (capítulo 21). Se ha demostrado, así mismo, la participación del sistema de
endomemhranas en los procesos de ensamblaje y secreción de las lipoproteínas al
plasma. Esto se ilustra más adelante con el modelo de formación y secreción de los
quilomicrones. A continuación se describen brevemente las transformaciones
metabólicas de cada una de las lipoproteínas plasmáticas.
Metabolismo delos quilnmicrones. Los quilomicrones son lipoproteínas ricas en
triacilgliceroles que se sintetizan en el intestino y transportan, fundamentalmente, los
triacilgliceroles y ésteres de colesterol obtenidos de la dieta hasta otros tejidos del
organismo.
Los quilomicronesson, en general, las lipoproteínas de mayor tamaño, aun cuando
tienen un diámetro muy variable. Los más grandes se sintetizan durante la etapa de
absorción de los Iípidos de la dieta, mientras que las partículas más pequeñas y más
densas, con características similares a las VLDL, pasan a la linfa durante los períodos
interalimentarios, y sus Iípidos derivan, principalmente, de la síntesis intestinal y de
las secrecionesbiliares. Los quilomicrones recién sintetizados contienen alrededor del
1 al 2 % de apoproteínas (tabla 48.2), pero su composición se modifica durante el
metabolismo de estas partículas.
En la figura 48.4 se ilustra la formación y secreción de los quilomicrones. Las
apoproteínas se sintetizan en los rihnsomas del retículo endoplasmático mgoso y son
incorporadas a la lipoproteína en el retículo endoplasmático liso, que es el principal
sitio de síntesis de los triacilgliceroles. La lipoproteína transita después por el aparato
de Golgi, donde se le adicionan residuos de glúcidos y es finalmente liberada por
fusión de las vacuolas secretorias con la membrana plasmátiea (exocitosis). Los
quilomicrones pasan a los espacios entre las células intestinales y de ahí al sistema
linfático (quilíferos) donde forman el quilo. Luego son vertidos a la circulación
sanguínea por medio del conducto torácico.
Se ha demostrado que en el intestino del ser humano se sintetizan además de la
apo B-48, las apo A-1, A-11 y muy pequeñas cantidades de apo C. Los quilomicrones
recién secretados no contienen apo E ni prácticamente apo C. Estas apoproteínas, que
son necesarias para su metabolismo, junto con cantidades adicionales de fosfolípidos
son adquiridos por transferencia desde las HDL, una vez que los quilomicrones entran
en la circulación. En la figura 48.5 se muestran las transformaciones sucesivas que
sufren los quilomicrones.
La depuración de los quilomicrones de la sangre es relativamente rápida, en el
hombre dura menos de 1h y en animales pequeños es del orden de algunos minutos. Se
ha demostrado experimentalmente que alrededor del YO % de los ácidos grasas de los
triacilgliceroles son captados por el tejido adiposo, el corazón, el músculo esquelético
y la glándula mamaria en lactancia, entre otros. En estos tejidos los quilomicrones se
adhieren a las células endoteliales donde se encuentra la lipasa de lipoproteína fijada
por cadenas de peptidoglicanos de hcparán sulfato. Esta enzima cataliza la hidrólisis
gradual de los triacilgliceroles tanto de los quilomicrones como de las VLDL, hasta
que éstos son transformados casi en su totalidad en ácidos graios y glicerol 0%. 48.6).
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;
,~~.
,
-,
, .
p&cul&de
. ,.
i
. .
.~--- Membrana
pre-lipoproteína plasmática
\~ del enterocito
Vaso
linfático
RER: retículo endoplasmático rugoso; E L : retículo endoplasmático liso; 1: sín-
tesis de las apoproteínas (Apo) en el RER; 2: resíntesis de los triacilgliceroles, for-
mación de fosfátidos de glicerina y pequeñas cantidades de colesterol y ésteres
de colesterol en el REL, y ensamblaje de estos lípidos con las Apo en el REL; 3:
Fig. 48.4. Esquema general de la síntesis,
modificaciones (glicosilaciones) de las Apo y formación del quilomicrón en el apara- ensamblaje y secreción de los
to de Golgi; 4:formación de la vesícula secretora; 5: secreción del quilomicrón hacia quilomicranes en 10s enterocitas.
los vasos linfáticos.
TAG de la dieta
Quilomicrón naciente
% 48.5. Metabolismo de los quilomicrones. Durante el transporte de los TAG desde el intestino
hacia diversas tejidos se produce, además, una amplia interrelación de los Q o sus remanen-
tes con las HDL y con el tejida hepático.
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Tejidos ( cardíaco, adiposo, etc.)
Vaso caoilar 1
( lumen)
\
Células endoteliales
Fig. 48.6. Acción de la LLP sobre las TAG
de los O. Se muestra el . papel
.
activador de la apo CII. Se libe- LLP: lipasa de lipoproteína; TAG: triaci1gliceroles;Q: quilomicrones; AGL: ácidos
ran, como productos, AGL y gli-
cerol.
grasos libres
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algunos como la apo D. La apo C-U es de nuevo transferida a la HDL, pero se retiene la
apo E. La lipoproteína resultante recibe el nombre de remanente de quilomicrón y
tiene un diámetro de alrededor del 50 % del quilomicrón que le dio origen. Estos
remanentes son captados por el hígado mediante receptores específicosde apo E. Allí
los triacilgliceroles residuales, los ésteres de colesterol y los fosfolípidos son
hidrolizados y metabolizados.
Meíabolismo de las IlpopmieLnasde muy baja densidad y de las lipopmteinas
de densidad intermedis. Las VLDL constituyen,junto con los quilomicrones, un tipo
de lipopmteína rica en triacilgücemlescuya composición y característicasestructnrales
se mostraron en la tabla 48.2. Sin embargo, las VLDL se forman en el hígado, por un
proceso similar al que describimos en la síntesis de los qnilomicrones en el intestino.
Éstos transportan triacilglicerolesendógenos desde el hígado hacia otros tejidos. Se
considera que sólo menos del 10 % de estos triacilgliceroles puede ser de origen
intestinal, procedente de los tipidos de la dieta. El metabolismo de las VLDL se ilustra
en la figura 48.7.
VLDL Naciente @
8.100 VLDL
1
B-100
Glicerol
A: Apo A; B-100:Apo B- 100;C: Apo C; E: Apo E; TAG: biacilglicerol; c: colesterol y ésteres de colesterol;
F k fosfolípido; LLP: lipasa de lipoproteína.
Fig. 48.7. Destino metahólico de las VLDL y formación de las LDL. Obsérvese la semejanza en la
acción de las LLP sobre los TAG de las VLDL en relación con Su acción sobre los Q, descrita
en la figura precedente.
De forma semejante a lo que ocurre con los quilomicrones, las VLDL recién
sintetizadasinterachían conlas HDL,delas cuales reciben apo C-U,apoE y fosfolípidos
adicionales, necesarios para sus transformaciones ulteriores. La vida media de esta
lipoproteína es entre 2 y 4 h en individuos normales. Los triacilgliceroles son
hidrolizados en la superficieendotelial de los tejidos adiposo y muscular entre otros,
por acción de la lipasa de lipoproteína, cuyas característicasya fueron descritas. Los
ácidos grasos que se obtienen como producto son utilizadob por esos tejidos.
Cuando existe un déficit congénito de la lipasa de lipoproteína, la degradación de
las VLDL y de los qnilomicrones se enlentece ostensiblemente, y el suero toma un
aspecto opaco que puede Llegar a ser lactescente.
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Después de la acción de la lipasa de lipoproteína, las VLDL, ya con una menor
cantidad de triacilgliceroles,se convierten en partículasmenores. Éstas intercambian
de nuevo componentes con las HDL, de forma semejante a como lo hicieron los
quilomicronc~,y se transforman en remanentes de VLDL ó IüL, cuya concenh-aciónen
sangre 6 prácticamente no detwtahle, pues son tramfomadas deinmediato. Una parte
de éstas es captada por el hígado mediante receptores de apo E (8.100, E) y de esta
forma se metahulizan sus componentes.
Se ha demostrado que cierta proporción de las VLDL en las ratas contiene apo
B-48 en lugar de apo 1%-100. En los experimentos realizados con estos animales se ha
comprohado que la mayoría de las VI.DI, que contienen apo 8-48 en lugar de apo
H-100 son asícaptadas y degradadas en el hígado.
Sin emhargo,en el homhm una porción considerahledeesar remanentes(iDL)son
atacados por una lipasa hepática de lipoproteínas (LHLP) que se encuentra en el
endotelio capilar de ese te.jido y como consecuencia sus triacilgliceroles resultan
degrd&ados,con 10 cual las Il>Lse transfi>rmanen LDI,. Esta lipasa tambiénse activa
por la heparina, pero tiene algunas propiedades diferentes a la del tejido adiposo y
otros te.jid~~sextrahepáticos; por e.jemplo, noes activada por la apo C-11 y tieneuna
actividad considerable de fosfolipasa.
Metaboüsmo de Las lipopmteínas de baja densidad. Las LDL constituyen, según
se mostró en la tahla 48.2, un tipo de lipoproteína rica en colesterol, que tiene la
importante función de llevar este lípido hacia diversos tejidos. Ellas transportan
normalmente alrededor del 75 % del colesterol de la sangre y contienen un solo tipo
de apoproteína, la apo 8.100.
La principal vía de formación dc las LDL es a partir de las IDL, que tienen su
origen en las VLDL según se descrihi6 en el acápite anterior (Fig. 48.7),sin embargo
existen evidencias experimentales de que determinadas cantidades de LDL son
producidas directamente en el hígado.
El tiempo promedio de extracción de las LDL del plasma, calculado mediante
marcaje de su apo B, es de alrededor de 2 días. Diariamente cerca del 45 % de esta
lipoproteína es captada por el hígado y por los te,jidosextrahepáticos, priqiipalmente
por las glándula5suprarrenales, las glándulas sexuales y el tejido adiposo, entre otros.
Después de su formación, a partir de las IDL (Fig. 48.7), las LDL son captadas por
diferentes mecanismos:
Estos mecanismos de captación del colesterol, así como la regulación y sus destinos
metahólicos serán tratados en el capítulo 53.
Si bien el colesterol de las LDL cumple una importante función para las células de
nuestro organismo, cuando su concentración aumenta por encima de los valores nor-
males constituye un riesgo aterosclerótico. Diversos estudios epidemiológicos han
mostrado que existe una correlación positiva, en particular, entre la frecuencia de
aterosclerosis coronaria y la concentración plasmáiica de LDL.
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reservorios de apo C y E, las que se intercambian con los quilomicrones y las VLDL
durante el metabolismo de éstas.
Las HDL nacientes, discoidales, se transforman en partículas esféricas (maduras)
mediante la acumulación de ésteres de colesterol (apolares)que son incorporadosa la
región central (hidrofóbicas)de la partícula una vez esterificados. El colesterol libre
proviene del intercambio de las HDL con otras lipoproteínasy de la captación directa
de los tejidos.
La esterificación del colesterol está catalizada por la lecitina-colesterol
aciltransferasa (LCAT).Esta enzimaes una glicopmtehaqueseencuentraen el plasma
del ser humano,formando parte de un complejo con la HDL. Es activada por la apo A-1
y la apo C-1e inhibida por la apo A-11. Su función es, en primer lugar,de hidrolizar el
enlace éster de la posición 2 de una lecitina y después transferir al ácido graso hasta la
posición 3 del colesterol, lo cual da como productos una lisolecitina y un éster de
colesterol.
\
oll
H,C-O-C- R,
I
HO-CH O
H,E-O-P-O-11
I
colina + OIl
0- R-C-O
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LLP: lipasa de lipoproteína; LHLP: lipasa hepática de lipoproteína; LCAT: lecitina-colesterol
aciltransferasa; c: colesterol; EC: éster de colesterol: A: Apo A-1; n:
fosfolípido.
Fig. 48.8. Metabolismo de las HDL. La figura ilustra el papel de 3 importantes enzimas: LLP, LHLP
y LCAT en las transformaciones metabólicas de las HDL, así como las inteironversiones
HDL, - HDL, en el transporte de retorno del colesterol al hígado.
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Teniendoen cuenta que existen unas lipoproteínas ricas en triacilgliceml y otras
en colesterol, el aumento de alguna de estas fracciones lipídicas principales en el
plasma se corresponderá con el aumento de las tipoproteínas correspondientes.
Las hiperlipoproteinemiaspueden tener su origen en alteracionesgenéticas o ser
unaconsecuencia metabótica de determinadasenfermedadescomo la diabetes mellitus
y otras. Para tener una visión integral del paciente con hiperlipoproteinemia y poder
hacer un diagnóstico preciso y aplicar un tratamiento adecuado, se debe tener un
criterio declasificación bien establecido.
CLasiEieaei6n. Las hiperlipoproteinemias pueden clasificarseteniendo en cuenta
diferentes criterios, por ejemplo, según su origen y por el tipo de lipopmteína con la
que guarde relación.
Clasificación según su origen. Pueden clasificarseen primarias o familiares, y en
secundarias.
Hiperlipoproteinemias primarias o familiares. Estas enfermedades se
caracterizan por tener su origen en una alteración genética, de lo cnal se pueden
derivar algunas de las alteraciones siguientes:
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del paciente, al mismo tiempo que aporta elementos para la comprensión de los
trastornos f~iopatológicosque se presenten.
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orientador para decidir el tratamiento, no debe ser tomada como la conclusión del
proceso diagnóstico, sino como el paso inicial para consideracionesulteriores y como
base para otros tipos de investigaciones complementariasque se requieran según las
características individuales de cada paciente.
'iintamiento del paaente con biperlipopmteimemia El tratamiento de estos
pacientes puede ser de una complejidad variable, en dependencia,en primer lugar, de
la naturaleza primaria o secundaria de la hiperlipoproteinemiay, en segundo lugar, del
tipo específ~code que se trate. No obstante, siempre se deben tener en cuenta diferentes
aspectos como: las indicaciones dietéticas y medicamentosas, el apoyo psicológico,
las orientaciones sobre el estilo de vida y el nivel de actividad física conveniente, todo
esto ajustado a las característicasparticulares de la enfermedad y del paciente.
Resumen
Las Bados grasas se transportan por medio de la albúmina y, por otra parte,
los triacilgliceroles, los fs@pidos y el colesterol -lo. hacen mediante las
- -
li66iO@hS.E.Éstasconstituyen agregadosmo~ecularescomplejoiGlubl~enagua
d e i d o a que se o r p n h m de -era que en el núcleo c e n s d e la ra$Ütíeulase
p p a n los Iípidos no anñpáticos y en la superficielos anñpáticos, conjuntamente
con las proteínas (apopmteínas).
Las diversos tipos de lipoproteínaa plasmeticas secaracterizanpor la natura-
leza y proporción de la f d ó n lipídica y por sus apopmteínas. Se clasifican, de
acuerdo con el coeüciente
- de flotaaón, en quilomimes, VLDL, IDL, LDL y HDL.
Las orinciuales teiidos donde sei>&uwla síntesis de liw~mteinasson el
intestino; el b&& L& q ~ o m i c m n se k fo&& en el inte&o:las VLDL, en el
hígado y ambos tejidos partiapan en la síntesis de las HDL. Las IDL y las LDI, se
feo- por la intemnversión plasmática de las VLDL.
Cuando los q ~ a m i c r o n e -ricos
s en triacilglicéridos exbgenos- se incorporan
a la sangre, sus triaciigücem1es son bidrolizados por la acción de la lipasa de
lipopmteina y se produce la transferencia de algunos componentesde la soperfioe
de &m a las HDL, con lo que se forman los quilomierones remanentes, los cuales
son captados por receptores hepáticos.
Las VLDL -ricas en trieeüglicemles endbgenos- recibn sintetizadas tambibn
inte-bian, iniciaimente, algunos componentes mn las HDL y sufren la acción
de la lipasa de lipopmteína, lo que da como resuiíado su traostormad6n en IDL y
después en LDL.
Las LDL mnsütuyen las principales lipoprotehiastrsnsportadoras de colesteml
en n u ~ ~ r g a n i s mSon ! ~ .degradadas, tanto en el higado como en los tejidos
&
-ciots, por 2 mecanismos en los queintervienen receptores y uno indepen-
e-di &tos. La intemnversióu e i n t e d ó n de las diferentes lipoproteioas
permiten el recidaje del colesteml del organismo. El coI&rol libre, procedente
de las VLDL y de los qdomicmnes, a$ como el exoeso de mlesterol Ubre de los
tejidos extraheptíticos son captados por las HDL y esterXcados por la acción de la
enzima LCAT que se encuentra unida a esta lipopmteína.
Con posterioridad, el a~lesterdesterificado puede ser transferido al %do
directamentepor las HDL ricas en esta forma del colesterol (EDL,) o mediante su
hmderencia previa a los remanentes de VLDL, de qdomicmnes o a las LDL.
Las con&ttracioues elevadas de colesteml plasmatico contenido en las VLDL,
IDL y LDL se asodan con un mayor riesgo a t e d e r 6 t i c o , y los valores altos de
HDL se mn un riesgo menor.
Las hiperlipoproteinemias constituyen la forma mtís frecuente de
dislipoproteinemias, y están reiaaonadas con frecuenaa con la a t e d e d .
Existen distintas clasificaciones, entre eüas la establecida por M e E M n , la cual
tiene grau utílidad para hacer el diagn6süm y orientar el tratamiento ademado
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del padente. Según esta elasiliradón, las hipertipopmteioemias se dividen en 5
tipos @-V. de acuerdo con las clases de li&m~e6i&&Cada tic
puede
-
por otras enfermedades Sistemicas. En &onm se asOeian mbas causas.
L.
1.Explique por qué los lipidas no pueden ser transportados libres en la sangre.
2. Describa las características generales de la estructura de las tipoproteínas.
3. ¿Se cumple la relación estructura-función en las lipoproteínas? Fundamente su
respuesta.
4. Compare los diferentes criterios para clasificar las lipoproteínas.
S. Describa el mecanismo de síntesis de las HDL y analice las consecuencias clínicas
que tendría un déficit en su formación.
6. Explique laimportanciade las apopmteínas en eImetaboLismo de laslipoproteínas.
7. Compare las funciones de las LDL y las HDL en el transporte del colesterol.
S. Compare las VLDL y los quilomicrones teniendo en cuenta sus características
estructuralesy metabóticas.
9. Analice la repercusión metabólica que tendría el déficit de insulina del paciente
diabético en el metabolismo de las lipoproteínas.
10. Analice las consecuencias metabólicas que se derivan de un déficit de la enzima
LCATasociada con las HDL.
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La lipogénesis es un proceso metabólico complejo mediante el cual se sintetizan
los triacilglicerolespor medio de varias etapas. Este proceso se favorece en condicio-
nes fmiológicas cuando el aporte de nutrientes rebasa las necesidades energéticas.
Aunque por lo general el organismohumano recibe una cantidad relativamente grande
de ácidos grasos contenidos en los triacilglicerolesexógenos provenientes de la dieta,
una cantidad no despreciable de estos últimos son sintetizados completamente en
nuestras tejidos, por lo cual la lipogénesis tiene una gran importancia para el hombre.
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La lipogénesis puede ocumr a partir de fuentes üpídica y no lipídica. La primera la
constituyen,en primer lugar, los ácidos g m provenientes de los Iípidos de la dieta que
alcanzan el tejidoadiposocomo wmponentesde los triacilglicerolesde los quüomicrones
y,además, las VLDLque los transportan desde el hígado donde fueron sintetizadoscon
anterioridad. Poroúa parte,elgücerol exógenoprovenienteptincipahentedeladigeslión
de los triacilgliceroles no puede ser utilizado por el tejido adiposo por carecer de la
enzima adecuada, pero sí por el hígado donde está presente la gliceroquinasa que lo
transformaen güceml-3-(P) y donde también existe una wmiderableactividad üpogénica
Aquíel glicerol puedecontribuira la formacióndelos triacügliceroles que forman parte
de las VLDL (capítuios 48 y 67).
Como fuente no Lipídica, los glúcidosprovenientesde la dieta constituyenel principal
origen, seguidos de algunos aminoácidos que en condiciones nutncionales especiales
pueden alcanzar proporciones importantes. Ambos tipos de compuestos pueden
incorporarsea lalipogénesismediantesu transformación pmvia en aceol-COAy en el c-aso
de los glúcidos pueden hacerlo, además, a través del gücerol fosfato proveniente de la
dihidr&acetona fosfato, según veremos más adelante.
Los ácidosgliLFOS activa& en fonna de acü COAy el glicerol-3-(i') son los
inmediatosde los triacilgliceroles. En la figura 49.1 se muestra el esquema general de la
Lipogénesis.
En los simiientesacá~itessedescriben los D ~ X S O S biwuímicosmediantelos d e s
se formanestos precursores y los propios triacilgliceroles,asícomo los mecanismos que
regulan la intensidad de este proceso en diferentes condicionesmetabólicas.
Aminoácidos
Fosfodihidroxi- Glicerol
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La biosíntesis debe diferenciarse bien de otros procesos complementarios que se
estudiarán más adelante como la elongación y la desaturación de los ácidos grasos, los
que tienen otra loealmción y enzima específicas. De ahí que algunos autores utilicen el
término biasúitesiscitoplasmátieaparamayor precisión.
El sistema enzimáiim para la biosíntesis está presente en muchos tejidos, por ejemplo
el hígado, riñón, encéfalo, tejido adiposo, glándula mamaria y pulmón, aunque de forma
variable según la especie animal de que se trate. Sin embargo, en la mayona de los
animales donde se ha estudiado, se produce en mayor cuantía en el citosol de las células
adiposas, hepáticas y de la glándula mamaria activa.
Además del acetii-CoA,que es su snstratoinmediato,se requieren otros compuestos
que incluyen NADPH, biotina, ácido pantoténicoy ATP,asícomo el HC0;como fuente
de CO,. Excepto la bioüna, el ácido pantoténim y lauiacinapara sinteüzarlas cantidades
suficientsde NADPH que provienen necesariamentede la dieta, los otras componentes
citados tienen su origen en las propias vías metabólicas del organismo.
CH, COOH
l
9C- 'OoH O
I
HO-C-COOH + ATP + CoASH 1 + H,C-C-S-COA + ADP + Pi
I CH2-COOH
CH,-COOH
ERRNVPHGLFRVRUJ
Este ácido málico es transferido de nuevo hacia la matriz mitocondrial, y se
intercambiacon el ácido cítrico mediante un mismo transportador,después éste puede
regenerar ácido oxalacéticoen la mitocondria.
Alternativamente,el ácidomálico puede ser transformado por la enzima málica en
ácido p i ~ v i c yo CO,. En esta reacción se obtiene, además, NADPH. El ácido p i ~ v i c o
puedeentrar en la mitocondria y ser transformado en acetil-COAoen ácido oxalacéüw.
HO-CH-COOH
I
CH,- COOH
+ NAD+ - COOH
I
O=C
I
CH,
+ CO, + NADPH.H+
Mitocoodna
Ácido
ERRNVPHGLFRVRUJ
biológicas de los propios tejidos del organismo, como la de la enzima málica, es
aportada directamenteen forma de HCO;.
m
II II
H,C-C-S-COA ' ' -CH2C-S-COA
Acetil COA
Enzima - biotina - Enzima - biotina
Ácido
ERRNVPHGLFRVRUJ
Esta reacción constituye pues, un sitio relevante de regulación del proceso. La
enzima es regulable, además, por mecanismos covalentes y genéticos, como veremos
más adelante.
1.Acetil transacilasa.
2. Malonil transacilasa.
3.3-cetoacil-PTA sintetasa (enzima condensante).
4.3-cetoacil-PTA reductasa.
5.3-hidroxiacil-PTAdeshidratasa.
6. Enoil-PTAreductasa.
7. Palmitil tioesterasa.
ERRNVPHGLFRVRUJ
que se le puede unir por un enlace tioéster, el ácido graso en crecimiento. De manera
que la PTA funciona como un "brazo móvil'' que fija al sustrato durante su
transformación en la medida en que pasa secuencialmentepor cada uno de los centros
activos de la enzima.
En la ácido graso sintetasa existe otro gmpo sulfidrilo imprescindible para su
funcionamiento. Éstese encuentra en un residuo de cisteína de la 3cetoacil-PTAsintetasa.
En el modelo que se ha elaborado a partir de los estudios realizados, la enzima
tiene 3 dominios unidos entre sí por sectores polipeptídicos. En el dominio 1se encuen-
tran las actividadesdelaacetiitransacilasa,la malonil transacilasa y parte de la actividad
de la enzima condensante. El dominio 11contiene las actividadesde la 3-cetoacil-PTA
reductasa, la deshidratasa y la enoil reductasa. Se relaciona, por lo tanto, con las
mciones de mlucción dependientesdel NADPH. La PTAseencuentra en este mismo
dominio,entre las actividadesde reducción y el dominio III,donde se Libera finalmente
el ácido palmítico por la actividad de la tioesterasa que allí se encuentra.
Se ha demostrado,asimismo,queel centro activode la enzima condensante depende
de 2 grnpos sulñdriios en yuxtaposición, que pertenecen a subunidades diferentes,y que
la dimiación dela enzima nativa en sus 2 monómeros provoca la pérdida dela actividad
cataütica delaenzima condensante. A partir de todo estose ha propuestoun modelo que
explica el requerimientode las 2 subunidadespara la acción caialítica Wig. 49.4).
División funcional
Entrada de sustratos:
Acetil COA Malonil COA Reducción Liberación
del ácido
o
ll
Il
CHFC-S-ENZ(c0ndensante) + CoASH
o O
II II
' -CH2-C-S- COA + PTA- SH ,
2
HOOC-CH2-C-S-PTA + COA-SH
CHrC- SCo
Acetil transacilasa
8
Acetil COA
-00C-CH1 C- S-Co
II
O Malonil transacilasa
Malonil COA
ERRNVPHGLFRVRUJ
Con ella se libera el grupo sulfidrilo de la cisteína de la enzima condensante,
ocupado hasta ese momento por el grupo acetilo. Por otra parte, la descarboxilación
permite que la reacción prosiga hasta el ñnal y faciüta termodinámicamente el pmceso
de biosíntesis en so conjunto, pues contribuyea la disminución de la energía libre del
sistema por ser una reacción fuertemente exergónica. Obsérvese que la molécula de
CO, tiberada en esta etapa, es la que fue incorporada en la reacción de formación del
malonil COA.Ésta es precisamente la significación biológica de esa carboxilación
ATP-dependiente que analizamoscon anterioridad. Las transformaciones ulteriores se
presentan en la figura 49.6.
01
H,C-C-CH,-C-
O II
O NADP
NADP+ 4 a
3 - cetoacil- PTA
3 - cetoacil- PTA
reductasa
3 - hidroxiacil- PTA
3 - hidroxiacil- PTA
deshidratasa
2 - 3 enoil- PTA
Fig. 49.6. Reacciones de la biosíntesis de
Enoil- PTA los ácidos grasos, ulteriores a la
reductasa reacción de la enzima condensante.
Coma producto de estas transfor-
maciones, donde participan suce-
sivamente una reductasa, una
deshidratasa y de nuevo una
reductasa, se forma el primer
acil-PTA saturado de 4 carbonos.
Obsérvese el consuma de 2 molt-
PAN: 4-fosfopanteteína; FTA: proteína transportadora de eulas de NADPH.
acilo; 1y 2: monómeros de la enzima funcional activa.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los primeros son residuos de acilo C,, C,, ó C,,, que se liberan por la hidrólisis
: :1
"prematura" específica del enlace tioéster, que une al ácido graso con la PTA, acción
catalizada por tiosterasas solubles, controladas hormonalmente, las cuales aparecen
después en los iípidos de la leche. Mientras que en los ácidos grasas ramificados la
característica esencial del proceso consiste en la sustiiución del malonil COApor el
metil malonil COAcomo precursor de la síntesis.
0'
/I\ -Reducción
DI - Condensación
Deshidratación
H,C-CHT C H , C- @
La ecuación global para la síntesis del ácido palmítico a partir del acetil-COAy el
malonil COAse muestra a continuación:
Acetil-COA+ 7 malonil COA+ 14 NADPH + 14 H' --,ácido palmítico + 7 CO, + 14 NADP' + 8 COA+ 6 H,O
ERRNVPHGLFRVRUJ
Algunos autores reportan que en las células hepáticas el NADPH.H+es aportado,
fundamentalmente, por las reacciones oxidativas del ciclo de las pentosas, mientras
que en el tejido adiposo se forma, en esencia, en la reacción catalizada por la enzima
málica.
Los orígenes del NADPH que hemos descrito evidencian un vínculo más entre el
metabolismo de los glúcidos y los lípidos.
Acilglicemles
Esteres de colesterol
ATP + COA AMP + PPi /c.. .,
Esteriticacion
Ácido /
palniitico P4mitil &A
Acil COA \
\
Alargamieiito
y desaturación
l
Acil COA
ERRNVPHGLFRVRUJ
coenzima A, y el sistema catalítico lo constituyen 4 enzimas unidas al retículo
endoplasmático,denominadaspor aigunos autores sistema microsomalde alargamiento
o elongasa,en lugar del conocido complejode la ácido graso sintetasa citoplasmática.
El alargamientomitocondrial, proceso parecido ala inversión de la beta oxidación
de ácidos grasos (capítuloSO), excepto en una de sus enzimas, ocurre en la matriz de
este organelo. Este proceso probablemente es importante en la formación de ácidos
grasos que son incorporados a los Iípidos de la mitocondria, y se diferencia del
microsomal, además, en que el acetil-COAes la fuente carbonada para la síntesis, y
actúan como agentes reductores tanto el NADPH como el NADH.
Deshidratasa \
Fig. 49.8. Sistema microsomal para el alar- R-CH,-CH=?H - (:-S-COA
gamiento de los ácidos grasos. Los
fragmentas bicarbanadas son 2 - 3 enoil COA
apartados par el malonil COA, y 2 - 3 enoil COA NADPH.H+
la fuente de equivalentes de reduc- reductasa
ción es el NADPH. Obsérvese, sin
embargo, que el ácida graso en
NADP+
crecimiento está unido a la COA,
en lugar de la PTA, coma ocurría
en la biosíntesis de ácidos grasos.
La capacidad de los tejidos animales para obtener por sí mismqs los ácidos grasos
insaturadosnecesarios para su estructura y sus funciones, es limitada en comparación
con los vegetales. Sin embargo, estos ácidos grasos son muy necesarios, por ejemplo,
el contenido de ácidos grasos insaturados en los fosfolípidos de las membranas es
importante en la conservación de su fluidez.
Por otra parte, una proporción alta de ácidos grasos poliinsatnradoslácidos
grasos saturados ( P S ) en la alimentación es un factor importante en la reducción
del colesterol plasmático por medios dietéticos y, por tanto, en la prevención de
las enfermedades coronarias. Aún más, algunos de ellos, de tipo poliinsaturados,
que no pueden ser sintetizados en nuestro organismo -ácidos grasos esenciales-
deben ser ingeridos necesariamente en la dieta y son precursores de los eicosa-
ERRNVPHGLFRVRUJ
noides, un grupo de compuestos con una elevada actividad biológica, constituido
por las prostaglandinas, los tromboxanos y los leucotrienos.
No obstante las Limitaciones sehaladas en los animales superiores, en éstos se
forman completamente algunos tipos de ácidos grasos insaturados o se completa su
estmctura a partir de los que seingieren en la dieta A continuación nos referimosa esos
procesos.
La localización celular de la desaturación de los ácidos grasos es el retículo
endoplasmático. En varios tejidos, incluyendo el hígado, se forman ácidos grasos
monoinsahiradosa paríir de sus homólogossaturados. Por ejemplo,los ácidos palmítico
y esteáricoson los precursores de los ácidos palmitoleico y oleico respectivamente,los
cuales poseen un solo doble enlace en configuración cis entre los carbonos 9 y 10
(capítulo 13).
Palmitoleil COA
Estearil- enzima
I
Algunos ácidos grasos poliinsaturados pueden formarse a partir de los
monoinsaturadospor la acción combinada de los sistemas enzimáticos de desaturasa y
elongasa.
En los animales, los dobles enlaces adicionalesintroducidos en los ácidos grasos
. '1
Hidroxiesteanl - enzima
monoinsahirados están siempm separadospor un gmpo meoleno y, de manera €specí6ca,
entre el doble enlace preexistente y el grupo carboxilo. Sin embargo, en las plantas Deshidratasa
puede también ser introducido entre el primer doble enlace formado y el carbono
omega (m) o metilo terminal. Oleil -enzima
Los animales tienen la desaturasa A' y, por lo tanto, pueden sintetizar la serie
polünsaturada A9 o serie del ácido oleico mediante la combinación del alargamiento Acil
y la desaturación. transferasa CoASH
Serie w-9
Ácido Fig. 49.9. Sistema de la desaturasa
microsomal- AY. La reacción de la
oleico hidrorilasa, donde participa el
citacromo b,, el O, y el NADPH,
es clave en la localización de la
desaturación que se produce. En
1: desaturasa; 2: elongasa este caso, es especifico del tipo A'.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Sin embargo, no pueden sintetizar el ácido liuoleieo (18:2cis- A'.") del tipo
omega-6 ni el a-linolénico (18:3cis- tipo omega-3, puesto que no tienen las
desaturasas requeridas.
Éstos son 2 ácidos grasos esenciales que deben, por lo tanto, ser ingeridos en la
dieta porque a partir de ellos se puede efectuar la síntesis de los demás miembros de la
serie omega-6 y omega-3 de los ácidos grasos poliinsaturados, por un mecanismo
semejante al que describimos, pero con desaturasas diferentes. Por ejemplo, entre los
derivados de la serie omega-6 se encuentra uno de mucha significación biológica, el
ácido araquidónico (20:4cis As~n~""'),precursor de los eicosanoides (capítulo 13)(Fig.
49.10).
-
12 9-
11
C-S-COA
1 8 8
Linoleil COA(A " - octadecadienoil - COA)
o + h!\lIl'!~i.H
..;¡,o+':
\IIP
12
18 C-S-COA
y linoleil - COA(A "" I 2 - octadecatrienoil - COA) 11
o
1
Sistema
2
microsómico de
alargamiento
(elongasa) 14
- -
0
~ a l o n i l V
-
X I I . 14
H c.. )
0 C-S-COA
Dihomo - y - linoleil - COA( A - eicosatrienoil - COA) o11
ERRNVPHGLFRVRUJ
Ácido palmítico
(C ) esatu tu ración
\,
Alargamiento Acido palmitoleico
Ácido esteárico KI6A')
(1' 8)
Alargamiento / \Desaturación
'k
Ácidos grasos saturados
L
Acido oleico
(c1d9)
Dieta i Esta transformación
+ ocurre sólo en tos vegetales
I , . ,, . ' ,
\ , , , (C,sA9''2)
,$
J Alargamiento
de las ácidas grasos y sus limita-
ciones en el ser humano. En el
0 1d . i.,~.,. hombre se puede formar el ácido
oleiea y otras miembros de su se-
rie. Sin embargo, no puede sinte-
tizar el linaleieo ni el linolénico.
Obsérvese su obtención de la die-
ta. El araquidániea puede obtener-
se directamente de ésta o formarse
a partir del linolénico ingerido. Las
eicosanoides tienen su origen en
varios tipos de ácidos grasos
paliinsaturados.
ERRNVPHGLFRVRUJ
mediante la reducción de la fosfodihidroxiacetona formada en la glucólisis. Esta
vía es más importante en el tejido adiposo.
l I
CH2-O-@ Glicerofosfato CH,-O-@
deshidrogenasa
y20H
HO-CH
l
CH,OH
+ ATP -
Gliceroquinasa
CH,OH
H+CH
I
I
CHrO-@
+ ADP
Eíapas de la síntesis
ol l o o oIl
1,
CH,OH
HO-CH
CHrO-@
*.
R,-C-SCOA
Glicerol 3 - P
aciltransferasa
CoASH
W C H
CHTO-@
11
C H c O-C-R,
I
lisofosfatídico
II
R-C-SCoA
Lisofosfatídico
aciltransferasa
COASH O CHc0-C-R,
I
~ ~ 8 - OI - C H
C-O- @
Glicerol - 3 - fosfato Ácido fosfatídico
ERRNVPHGLFRVRUJ
En la mucosa intestinal existe una vía directa a partir del monoacil glicerol,
provenientede la digestión parcial delos triacilgliceroles de la dieta, mediante la cual
éste es convertido en 1-2 diacilglicerol por una monoacilglicerol acil transferasa
específica del intestino.
La mayor parte de lasenzimas que participan en la formación de triacilgliceroles
se encuentran en el retículo endoplasmático, pero algunas, como la glicerol-3-(P)acil
transferasa, se hallan también en lai mitocondrias.
Regulación de la Lipogénesis
Si tenemos en cuenta la función esencial de los triacilgliceroles como reserva
energética, es lógico suponer, y así ocurre, que existen mecanismos precisos de
regulación del proceso que les da origen, la lipogénesis, de manera tal que es posible
incrementar o disminuir su almacenamiento según sea la cantidad y la calidad delos
alimentos ingeridos y el estado fisiológico de los individuos.
Una dieta rica en alimentos grasos (triacilgliceroles), cuyos ácidos grasos son
transportados directamente al tejido adiposo por los quilomicrones, contribuye a la
formación y depósito de triacilgliceroles en ese tejido. En estas condiciones,los niveles
elevados de insulina favorecen la acción de la lipasa de lipoproteina (capítulo 48).
En general, un exceso de fuentes carbonadas y un potencial energético elevado
son los factores fundamentales que favorecen la acumulación de triacilgliceroles. De
manera que la intensidad de síntesis es elevada también en el individuo bien nutrido
cuya dieta contiene abundantes glúcidos y aún más si está en reposo.
Un aspecto de interés nntricional práctico para el qnehacer médico es que la
lipogénesis es todavía mayor cuando se ingiere sacarosa en lugar de fuentes exclusivas
de glucosa como los almidones. Esto es debido a que la fructosa evade el sitio de
control de la fosfofructoquinasa en la glucólisis (capítulo 44) y sus carbonos inundan
la vía lipogénica, lo cual es un elemento adicional que puede condicionar la obesidad
si no se controla debidamente por el propio individuo. Por otra parte, situacionescomo
el ayuno, el ejercicio físico y algunos estados patológicos como la diabetes mellitus
descompensada deprimen la lipogéne~is.
Aunque el proceso en su conjunto es complejo y tiene diversas etapas, el mecanismo
de regulación se produce fundamentalmente al inicio, en la biosíntesis de ácidos
grasos, con lo cual aumenta laeficiencia y la economía del sistema. En el control de su
hiosíntesis tiene un papel relevante, además de la disponibilidad de sustratos, la
modificación alostérica y covalente de diversas enzimas, lo que permite una adaptación
rápida a los cambios metabólicos, mientras que la inducción y la represión, también
presentes, lo hacen a más largo plazo.
Como hemos analizado, la fuente carbonada fundamental para la síntesis de estos
compuestos son los glúcidos y los Iípidos de la dieta, aun cuando los aminoácidos
pueden aportar carbonos en condiciones muy especiales.
Los glúcidos de la dieta, promotores de la secreción de insulina, se acumulan en
un inicio en forma de glucógeno, según ya estudiamos, y el exceso de glucosa se
transforma esencialmente en triacilgliceroles en el hígado y en el tejido adiposo. La
glncólisis,estimulada por la insulina, constituye la vía central que permite, por una
parte, formar el glicerol-3-(P) a partir de la fosfodihidroxiacetona, y, finalmente, el
acetil-COAa partir del ácido pinívico.
Cuando el acetil-COAse incorpora al ciclo de Krebs en una situación de altas
concentraciones de ATP, duranteel reposo,se forma ácido cítrico, el cual se acumula
en la mitocondria debido a la inhibición alostérica que ejercen el ATP y el NADH
sobre la isocítrico deshidrogenasa. En estas condiciones se favorece la salida de este
compuesto al citosol, donde cumple la función de ser fuente de acetil-COApara la
reacción de la acetil-COAcarboxilasa y constituir, además, el principal activador
alostérico de esta enzima que, al polimerizarla, la activa y es el sitio más importante
de regulación de síntesis de ácidos grasas.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Por otra parte, el acil COA es un inhibidor alostérico de esta enzima
(retroalimentación negativa). Así,si el acil COAse acumula debido a que nose esterif~ca
con suficiente rapidez o por aumento de la lipólisis o del flujo de ácidos grasos hacia
ese tejido, se reducirá de forma inmediata la síntesis de ácidos grasos. El acil COA
puede inhibir también al transportador mitofondrial de tricarboxilatos, impidiendo de
ese modo la salidade citrato de las mitocondrias al citosol; tiene una acción inhibitoria,
además, sobre la formación del acetil-COAa partir del ácido pirúíico, puesto que
bloquea al tnmportadorde h t e m b i o ATPlADPdelamembranamitocondrialintema,
lo que conduce a un incremento excesivo en las proporciones ATPIADP y NADHI
NAD'en las mitocondrias, inhibiendo la pinívico deshidrogenasa (Fig. 49.12).
Citosol
Glucosa
+
4
Ácido ~inivico
Mitocondria
Pirúvico 4 1
t
Acetil - COA
L
/
Oxalacético
Ácido
cít,.ico -
(J,E'T'] Ácido cítrico
insulina
Tirosina
'"1
Malonil Coa
Fig. 49.12. Panorama general de la regula- Acil COA , O -NADPH
ri6n de la lipogénesis. En este es-
quema se representan solamente e - ~ a ~ i n i t i ~ COA
m--1nsulina
los aspectos más generales de los
mecanismos implicados. Estos
A
I : sintetasa ,B - ~
comprenden: regulación alostéri-
ea(O), tovalenle(A) y genética(0). Ácidóplmítico
+: estirnulación o inducción; - :inhibición o represión.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La inactivaciónse produce por fosforilación de la acetil-COAcarboxüasa mediada
por hormonas comoel glucagón, la adrenalina y otras, que estimulan a una proteína
quinasa por incremento de la concentración de AMPc.
Se sabe también que la acetil-COAcarboxilasa es inducida al nivel genético por la
propia insuiiia y por la tiroxina,y se hademostrado quela presencia de ácidos grasos
poliinsaturados en la dieta disminuye la concentración celular de esta enzima.
Otro sitio de regulación es la reacción de la sintetasa de ácidos grasos, donde
participan los mecanismos alostérico y genético. Según el primero, el NADPH actúa
como activador que favorece la asociación de las unidades del complejo enzimático,
mientras que el NADP y el palmitil COAtienen un efecto contrario. Por otra parte, la
insulina induce la síntesis de esta enzima cuando predominan las condiciones de
buena nutrición. Las hormonas tiroideas y glucocorticoides potencian este efecto
inductivo. Sin embargo, el glucagón, con una reconocida acción antagónica en relación
con la insulina, reprime su síntesis en condiciones fisiológicas que favorecen la
hipoglicemia. Finalmente, la concentraciónde esta enzima disminuye también por la
presencia de ácidos grasos poliinsaturados en la dieta.
Resumen
La lipoghnesises el wqjunto de procesos metabóliws que wnducen a laforma-
ci6n de triadgiiceroles, cuyos precursores inmediatos son loa ácidos grasos acü-
vados y el glicerol-3-(P). Ambos pueden incorporarse a partir de los Iípidos de la
dieta, sin embargo su origen principal es mediante su síntesis a través de la fuente
carbonada que p r o p d o n a n principalmente los glúedos, en los tejidos adiposo y
hepdtiw.
El grupo acetilo, transportado al citosol por el ácido cítrico desde la
mitowndria, wastituye el precursor para la bidutesis de los ácidos grasas en
cuyas reacciones participan 2 enzimas: la aceül-COAcarbox¡lasa y la ácido graso
sintetasa Mediante esta vía seforma el ácido pabtútiw, en cuyas iransfonuaciones
participan, además, wmo wfactores, los siguientes: NADPH, ATP, MI?, bioüna,
4cido panioténiw y HCO;. El NADPH es aportado principalmente por el ciclo de
las pentasas y por la m M 6 n de la enzima m8üea
El sistema de la acetii-COAcarboxiha wnvierte la aceüi-COA en malonil
COA, mientras que la bado graso sintetasa, una enzims multifunaonal w n 7 aeü-
vidades catalítieas diferentes, cataliza la formaci6n del ácido pabtútiw partiendo
de una molécula de aceíü-COAy 7 de malonil COA,mediante reaeeiones sucesivas
de wndeuaaci6n, reduM6n, deshidratación y una nueva reducei6n que ocurre
durante 7 cielos, y al fuial la adividad tiaesterasa separa al ácido pabtútiw libre
del campiejo enzimátiw.
El dcido palmítiw puede alargarse y dessahirarse por medio de procesos que
ocurren en el retículo endoplasm6tico bajo la aeei6n de euzimas espeeíñcas que
aporten una mayor variedad de dcidos graso5 a las células. Sin embargo, los dados
Wneiales, una variedad de ácidos grauw p o b í u r a d o s , no pueden ser
sintetIzadc8 y deben ser ingeridos eon la dieta, pues tienen funciones biol6gicas
muy ~mportantes.
Por h l h o , los Msciigüceroles se forman por la esteriñcaci6nde los a d COA w u
el m-3-0 en un nroeeso oue tiene wmo intermediarioal 4cido fosfstidiw.
La ~ p o g h e s bes-reguiada fundamentalmente al nivel de la bioshtesis de los
!~UWLos S. puntos principales de repuiaa6u son la aceül-COAcarboxüasa
Y la &do graso sintetasa
La eBisteneia de un ex- de fuentes carbonadas y un potencial energhtico
ekvado wnsíituyen los principales factores que favorecen el proceso, en p h e r
ERRNVPHGLFRVRUJ
lugar, porque aumentan los niveles de dcido eltn'co mitocondrial, el cualpuede en
esas condiciones, pasar al citosol donde constiiuye la fuente directa de aceiil-COA
para la aceüi-COAcarbodasa y su eieetor alostérico positivo. Esta enzima tam-
bién es regulada por modificación covalente. Según este mecanismo, la insulina
favoreee la desPosforilaci6ny, por lo tanto, su activación, mientras que el glueagón
y la adrenalina tienen el dedo contrario.
La dddo graso sintetasa es regulada alostéricamente.Tiene como aetivador al
NADPH, por otraparte,el NADP y el palmiiil CoA son sus inhibidom La iosulina
induce la síntesis de ambas enzimas, con lo cualgarantiza, a largo plazo, la síntesis
de triadglicero1es en condiciones de buena nutn'ción.
Ejercicios
1. ¿Constituyen los triacilglicerolesestructuras idóneas para almacenar energía quí-
mica en nuestro organismo? Argumente su respuesta.
2. A un animal de experimentación se le suministra glucosa marcada radiactivamente
con C". Al cabode cierto tiempose detecta la presencia dedicho carbono marcado
en la estructura de moléculas de ácido esteárico que se encuentran en el :ejido
hepático. ¿Cómo usted explica este resultado experimental? Elabore un esquema
para argumentar su explicación.
3. Explique mediante un esquema las diferentes reacciones catalizadas por la enzima
ácido graso sintetasa que conducen a la síntesis del ácido palmítico.
4. Justifique, desde el punto de vista molecular, las diferentesposibilidades metabólicas
del ácido palmítico.
5. ¿Pueden sintetizarse en el organismo todos los componentes de la trioleína?
Justifique su respuesta.
6. Se le suministra glucosa marcada radiactivamente con C" a un animal deexperi-
mentación y al cabo de varios días se detecta la presencia de radiactividad en los
carbonos correspondientes al glicerol de los triacilgliceroles almacenados en el
tejido adiposo. Describa una secuencia de eventos metabólicos que permitan ex-
plicar este resultado experimental.
7. Explique bioquímicamente cómo se modifica la lipogéuesis en el tejido adiposo
cuando existen altas concentraciones de ATPdespués de una dieta rica en glúcidos.
8. Justifique la importancia del ácido cítrico en la integración del metabolismo de
glúcidos y Iípidos.
9. Explique cómo se modifica la síntesis de triacilgliceroles en el tejido adiposo si se
produce una mutación que afecta la unión del ácido cítrico con la acetil-COA
carboxilasa.
10. Explique cómo se modifica la síntesis de triacilgliceroles en condiciones de ayuno
prolongado.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Como vimos en el capítulo precedente, en condiciones metabóliw y nutricionales
que favorecen los procesos de biosíntesis de los triacilgliceroles, éstos se almacenan
en
--- grandes
---~ cantidades en el citosol de las células adiuosas. donde se mantienen como
reserva energética y son capaces de aportar energía mediante la lipólisis cuando las
condiciones metabólicas del organismo así lo requieran. La lipólisis consiste en la
degradación gradual de los triacilgliceroles en sus componentes: glicerol y ácidos
grasas, y estos Últimos hasta CO, y H,O.
ERRNVPHGLFRVRUJ
como habíamos expresado antes. El glicerol no puede ser utilizado en el propio
adipocito,debidoalacuencia dela enzima específica (siicerol quinasa) que lo convierte
en glicerol-3-(P).El glicerol difunde y alcanza la sangre, donde es transportado hasta
diversos tejidos y captado principalmente por el hígado, en el que constituye un
precursor de la gluconeogénesis.
Tejido adiposo
1 Tiiacilgl~ceroles
Glicerol
m
Glicrroi Ácido? gasos
{(N~H.H++!
Glicerol - j - fosfato FADH2 Acetil - COA
Fig. 50.1. Esquema general de la lipólisis.
Se observan 2 etapas. Primero, la
hidrólisis de los triaeilglieeroles y Fosfodihidroxiacetona
después las transformacionesde Im
ácidos grasos (R oxidación) y del
glicerol. En el proceso participan Vía glucolítica Cadena respiratoria
los teiidos adiuaso. heuático. mus- 8 t
cular y otros.
Los ácidos grasos pueden ser utilizados en alguna proporción por las propias
células adiposas, pero pasan fundamentalmente a la sangre. Los de cadena larga se
asocian con la albúmina nlasmática v así son transnortados a los diversos teiidos "
donde son utilizados, principalmente en laobtención de energía,acordecon la situación
metabólicapredominante. Ya en las células se unen a la proteína fijadora de ácidos
grasoso proteína Z, por lo cual en realidad nunca están Libres, de modo que sería más
correcto el término de ácidos grasos no esterificados (AGNE) y no el de ácidos grasos
Libres, para referirnosa estas moléculas.
Los de cadena corta son más solubles en agua y pueden existir como ácidos no
ionizados o como aniones, en forma libre y asíser transportadospor la sangre y dentro
de las células.
Como expresábamosal inicio, los productos de la hidrólisis de los triacilgliceroles
continúan su transformación catabólica ulterior en procesos que pasan por su
conversiónen acetü-COA,el cual se incorpora al ciclode Krebs donde es completamente
oxidado, mientras que los cofactores reducidos (NADH y FADH,) liberados en dicho
proceso se incorporan a La cadena respiratoria con la consiguiente producción de ATP,
lo que coustituye el fundamento del elevado rendimiento energético de la lipólisis.
En este capítulo abordaremos detalladamentecada una de las etapas que forman
parte de la Lipólisis, así como la regulación del proceso en su conjunto.
ERRNVPHGLFRVRUJ
independiente de éste, según estudiaremosmás adelante en este capítulo. Su producto
final es un ácido graso y diacilglicerol. Las otras 2 lipasas completan rápidamente la
hidrólisis, y se obtiene como productos finales de todo el proceso, glicerol y ácidos
grasos.
il
R ,YHrO-C-K. Lipasas CHr
I OH
R 9 R
+ + R,-C-OH + K,-A-OH + R T C-OH
R,-C-O-CH
2I
C H r O-C-R,
R 3H,O HO-CH
I
C H c OH
Fig. 50.2. Reacciones de la primera etapa de 1s lipólisis. Los enlaces ésteres que unen las Bcidos grasas
al elicerol en las riosieiones 1. 2 y 3 son hidrolizados por 3 tipos de lipasas, especificas para
los triaeilgliecroles, los diaeilglieeroles a las rnonoacilglieeroles.El producto final es glice-
rol y icidos grasos.
El glicerol liberado por acción de las lipasas viaja por la sangre, y es captado por
el hígado y otros tejidos como el riñón, el tejido adiposo pardo y las glándulasmamarias
en lactancia, aunque el hígado es el principal sitio donde es metabolizado. AUípodría
degradarse mediante la glucólisis, sin embargo, debido a la especialización de este
órgano, la gluconeogénesis constituye la vía fundamental de incorporación de este
compuesto. La glucosa así formadapuede pasar ala sangre e incorporarsea la glucólisis
en otros tejidos como el cerebro, músculo, etc. Como paso inicial para su utilización,
el glicerol es fosforilado por la acción de la glicerol quinasa y da como producto el
glicerol-3-(P).
e
l-
i
i -
~ H ~ & C H ~ C H ~ - C H ~ C H $ ~ HCOOH
Fig. 50.3. Experimentos de Knoop en conejos con ácidos grasas marcadas en el metila terminal.
Obsérvese (en roja) las características estructurales diferentes de los productos excretados a
partir de loa ácidos con un número par o impar de carbonos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Como consecuencia de estos resultados, Knwp dedujo que los ácidos grasos se
degradaban por eliminación oxidativa de fragmentossucesivosde 2 átomos de carbono
a partir del extremo carboxílico; esto es, por B oxidación.
De forma semejante a lo que ocurre con los glúcidos o con otros compuestos, los
ácidos grasos necesitan activarsecon anterioridad para incorporarse a cualesquiera de
las vías metabólicas en que participan. Precisamente, la primera etapa de la oxidación
de un ácido graso es su activación, la cual consiste en la formación de un enlace
tioéster muy reactivo entre el grupo carboxilode un ácido graso y el gmposulfidrilo
de la coenzima A.
El ácido graso reacciona con la coenzima A en presencia de ATP, el que aporta la
energía paralaforniacióndel enlace ti&r mediantesu bansfomaón en AMP y pkofos-
.
fato. Las acil COAsintetasas son las enzimas que participan en la catálisis (Fig. 50.4).
R-C-OH + ATP + CnASH RpC",SpCo,\ + AMP + PPi Fig. 50.4. Reacción de activación de un áei-
II Acil- COA OI do graso. Obsérvese que la fonna-
o sintetasa eión del enlace tioéster con la COA
requiere del aporte de energía
(ATP).
o o
Il ll
R-C, + ATP A R-C-AMP + P-~i
o o
II II
R-C-AMP + HS C O A -
, R-C-S-Co.4 + AMP
ERRNVPHGLFRVRUJ
Han sido descritas varias acil COAsintetasas,específicas para ácidos grasos de
diferente longitud de cadena. Así, la acetil-COAsintetasa actúa sobre ácidos de 2 y 3
carbonos; la octanoil COA sintetasa, sobre ácidos grasos de 4 a 12 carbonos, la
dodecanoil sintetasalo hace con ácidos grasos de 10 a 18carbonos.
Una vez activados los ácidos grasos en forma de acil COA,se incrementa la
wctividad de los gruposacilo. Sin embargo,el hechode queestaacüvauónseproduzca
principalmente en el exterior de la mitocondria constituye un obstáculopara su libre
difusión hacia la matriz mitocondrial, donde se produce el proceso de oxidación, pues
la membrana mitocondrial interna es impermeable a la coenzimaA y sus derivados. Por
lo tanto,se requiere un mecanismo de transporte específico.
Los gmpos acilo son transportados por el mecanismo de carnitina, llamado así
debido a que el acilo se transporta unido a este wmpuesto. La carnitina 4-hidroxi-y-
trimeo1-amonio-butirato-está ampliamente distribuida,y es abundanteen el músculo,
aunque se sintetiza en el hígado y en el riñón, a partir de la lisina y la metionina.
EIM
MMI
ERRNVPHGLFRVRUJ
Primeramente,lacam¡ünapalmiol transferasa1,quese ennienhaenelladoexterno
de la membrana mitoeondrial interna,cataliza la transferencia del grupo a d o desde su
unión con el a m hde la COAbasta el hidroxüo de la eamiiina para formaracilcamiiina.
A continuación la carnitina acilcarnitina translocasa actúa como un transwrtador de
intercambio de camitina, de manera que la acilcarnitina se transporta hacia la matriz
mitocondnal acoplada con la salida de carnitina. Luego, la acilcamitina reacciona con
la COA,por acción de la carnitina palmitil transferasa U, la cual se encuentra unida al
interior de la membrana interna. En la matriz mitocondnal se libera la camitina y se
regenera acil COA.
Este sistemade transporte funciona en la transferenciade a 3 COAcon cadenas de
12 a 18 carbonos. Al parecer, los ácidos grasos de cadena más corta pueden pasar
directamente al interior de la mitocondna, sin unirse a la carnitina, y activarse con
postenondad en la matriz por la acil COAsintetasa mitwondrial.
En este proceso, los acil COA son oxidados mediante ciclos repetitivos de
reacciones que provocan la liberación secuencia1 de fragmentos de 2 carbonos, en
forma de acetil-COA,donde cada ciclo consisteen una dshidrogenación dependiente
del FAD, una hidratación, otra deshidrogenación dependientedel NAD+y por último
una tiolisis, hasta que el acil COAqueda transformado totalmente en unidades de
acetil-COA,los cuales, en condiciones de requerimiento energético elevado, como
ocurre en las situacionesen que se estimula la lipólisis, se incorporan al ciclo de Krebs,
y aquí serán completamenteoxidados (Fig. 50.6).
8 CH,-C-S-COA
Acetil - COA
/
Ácido rndp 4
Ácido isocítrico
1
Ácido fumárico Fig. 50.6. Esquema global de la R oxida-
ción del ácida palmitieo y destino
del acetil-COA que se obtiene
Ácido succúuco como producto.0bsérvese la sepa-
ración de unidades de 2 carbonos
(acetil-COA). Se forman 8 unida.
des de este metabolito que san
oxidadas en el ciclo de Krebs has-
taco,.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La primera reacción de oxidación consiste en la eliminación de 2 átomos de
hidrógeno, uno del carbono a y otro del R,cataiizada por la acil COAdeshidrogenasa,
con lo cual se forma el A'-trans-enoil COA.Esta enzima es una flavoproteína cuyo
grupo prostético es el FAD que capta los 2 hidrógenos.
o H o
II I II
R-CH,-CH,- CfirC-S-COA + FAD- R-CH2- C=C- C-S-COA + FADH,
I
H
Ácido soccínico
Glicerol - 3 - P
I
R-CH2-C=C-M-COA
:: + ti$
OHH 0
l I II
R-CH2C-C-C-5-COA
l
H $ A
-
La reacción que conlinúa, cataüzada por la L(+) 3 hidroxiacü COAdeshidrogenasa,
constituve la semnda deshidrogenación de la B oxidación. en la cual se forma el
3-cetoaeüCOA y se forma NADH,:~ que es tambié'n reoxidado& la cadena respiratoria
con la formación de 2 5 ATP.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Finalmente, la 3-cetoacil COAes fragmentada en la posición 2-3por una tiolasa
-1a3-cetoacilCOAtiolasa- mediantela que se produce la ruphira, por la incorporación
del grupo SH de la COA(tiolisis)al nivel del carbono 3,10 cual da lugar a un acil COA
con 2 carbonos menos que el inicial y a una molécula de acetil-COA,cuyo destino
metabólieo, en esas condiciones, es el ciclo de Krebs donde se logra su oxidación
completa.
R- C H k=c
~ c - S -COA
',
H 0 Enoil - COA
IJ
3 cetoacii - COA
coAw ",asa "
L. ERRNVPHGLFRVRUJ
A continuaciónanalizaremos el balance de sustancia y enew'a que se produce al
degradarse completamente un ácido graso saturadode cadena larga muy abundante en
los triacilgliceroles del tejido adiposo, el ácido palmítico (C 16), el cual tomaremos
como modelo.
En la degradación completa del palmitil COAse liberan, en total, 8 acetil-COA
-unidades de 2 C- para lo cual son necesarias 7 vueltas de transformaciones, puesto
.
que en la última se liberan 2 acetil-COA En cada una de estas vueltas se forma un
F m y un NADIt Por lo tanto, podemos escribirlaecuaaón completa de la conveiuón
-
del palmitil COAen 8 moléculas de acetil-COA:
Muenda energética
858 -m
ERRNVPHGLFRVRUJ
Propionil COA
Pmpionil COAcarboxilasa
p,oo"i
H-C-CH,
1
C--S-COA
11 D - metil maloni1 COA
CY-COA
II L - metil malonil COA
o
41
CH,
l
7%
CY-COA
o11 Succinil COA
Glucosa
I
4 Fig. 50.9. Destino metabólico del propionil
!
COA.El propionil COA se trans-
forma en succinil COA,el cual es
un metabolito del ciclo de Krebs.
ERRNVPHGLFRVRUJ
configuración cis. Sin embargo, la cis- A'-enoil COAno es sustrato de la acil COA
deshidrogenasa e interfiere con la formación del doble enlace entre los carbonos 2 y 3.
-
Aquí actúa entonces la A'& (o trans) A' enoil COAisomerasa, la que cambia la
posición y la configuración del doble enlace cis A' a trans AVFig. 50.10).
F,$&q H H
Acil- COA
deshidrogenasa
Y O
A4 - cis - enoil - COA
I i I
CH,-(CH,), c =c -c =C- C-S COA
4 3 1 2 1 A2 - trans - cis -
H dienoil- COA
A- - @ans- A' cis - dieiioil COA
rediicíasa
o
II
CH,-(CH,)~ C =C- CH,- C-S COA
4 1 3 2 1 A3 - trans - enoil- COA
I H
A' - cis ( o trans) - A' trans
Fig. 50.11. Acción combinada de las enzimas: enoil- COAisomerasa
deshidrogenasas, reduetasa e iso-
me- en la R oxidación de un áei- H O
do graso poliinsaturado. La acción II
de la A' - eis ----> A' - cis trans CH3-(CH& C =C- C-S-COA
enail COA isomerasa es esencial 3 12 1 A2 - trans - enoil- COA
para que el proeeso conlinúe. Ob-
u
sérvese que los eafactom que par- i
t
p &idación (4 vueltas)
ticipan son el NADP y el FAD. 5 acetil- COA
ERRNVPHGLFRVRUJ
Como puede observarse al comparar ambos procesos, la B oxidación de los ácidos
g r w insaínradosrindemenosenergía en forma de ATPque sus bomólogos sahuados,
puesto que al presentar en su estmctura dobles enlaces entre algunos de sus carbonos
pueden aportar menor cantidad de hidrógenosa la cadena transportadora de electrones.
Hidroxilasa
H3C-(CHJ-COOH ----+HO -CHr (CHJ- COOH -+ HOOC - (CH,),- COOH
O,. NADPH
ERRNVPHGLFRVRUJ
El ácidodicarboxílicoes generalmentedegradadopor elmeeanirmode R oxidación
a partir de uno de sus extremos hasta formarseácido subérico(C,) o ácido adípico (C,),
los cuales se excretan por la orina.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Adrenaiina ACTH
Noradrenaiina TSH Insulina, PG-E,
G1ucagón ,*'Ácido nicotínico
Insulina
lipasa (inactiva)
crecimiento "
Metilxantinas
ejemplo: cafeína
......
--A
Me - i / Proteína
j quinasa
/ dependiente
l ed AMPc
,> -
,;
l~osfodiesterasa
Tnacilglicerol
AGL + diacilglicerol
>-
.-,
_.- b /-
h
,_e'
~lucocorticÓ~des Diacilglicerol
lipasa AGL + monoacilglicerol
I Monoacilglicerol
~inasa AGL + Glicerol
AGL: ácido graso libre; PG-E,: prostaglandina E, ; O estimulación; O disminución de la actividad o de la concentración
de la enzima.
ERRNVPHGLFRVRUJ
carnitina (capítnlo 49). La enzima camitina palmitil transferasa 1, que cataliza la
formaciónde la acü carnitina, es inhibida alostéricamentepor la malonü COA.Cuando
estemetabolitointermediariodela biasíntesis de ácidas gasosaumenta enel citoplasma,
-
constituye una señal de abundancia en fuentes carbonadas v enersía. Efectivamente.
se ha comprobado que la actividad de la carnitina palmitil transferasa 1es escasa
durante el estadode nutrición adecuado cuando la B oxidación de los ácidos grasas se
encuentra deprimida, mientras que está incrementada durante el ayuno, lo que se
relaciona con un aumento de la B oxidación (Fig. 50.13).
AGL
Sangre VLDL
1
Hígado
Acilgliceroles
1
~ c i iCOA
-
Aceti - COA
i
-
oxidación
Cetogénesis
Cuerpos cetónicos
COZ + H,O
Fig. 50.13. Regulae!& de la entrada de los gnipos acilo a la mitoeondria. Obsérvese en la figura que
la acción de la insulina(+) condiciona un aumento del malonil COA,con lo cual disminuye
el pssa de grupos acilo para la R oxidación en el interior de la mitoeondria. Un efecto
contrario tiene el glueagón mediante un mecanismo de regulación covalente (-) y Im AGL,
por el mecanismo de regulación alostérica(-).
ERRNVPHGLFRVRUJ
una disminución de la B oxidación y de la cetogénesis con hipoglicemia. Por otra
parte, la deficiencia de la enzima carnitina palmitil transferasa 11afecta demanera
primaria almúsculoesquelético,y pmducedebiüdadmuscular y mioglobinuria,aunque
en su formamás grave puede afectar también al hígado.
Resumen
La lipólisis es un coqjuoto de procesos metab6Lim mediante los cuales se
obtiene gran cantidad de energía como producto de la degradaci6n completa
de los triacilgliceroles hasta CO, y H,O. Este proceso comienza con la hidr6iisis
de los triacilgliceroles en las dnlas adiposas por medio de la acci6n de las Lipasas
intraeelulares.La primera que actúa es reguladshormonalmente (ñonnonosensible)
y consüíuye el principal sitio de control de la iipólisia Luego actúan otms tipos de
Lipasa que dan como resultado la liberaci6n de glicerol y dcidos grasos.
El giiceml no puede ser uolizsdo en el tejido adiposo pero sí en el hígado,
donde puede converiiraeen fosfodihidroxiscetona e incorporarse a la gluc6Lisis o
a la gluwneogénesis. Los dados grasos, por su parte, son transportados, unidos a la
albúmina, por la sangre hasta diversos tejidos como el hígado, el músculo eaquelé-
tiw y cardíaco, y otms tejidos en los que son uolizsdos principalmentecomo fuente
energ6tica a partir de su oxidación en condiciones Mológicas que favorezcan la
lipólisis como es el ejercicio Bisiw, el ayuno y el es&&, o en condiciones patol6gicas
como la diabetes mellitus desoompensada, entre otras.
El principal meesnismo oxidativo de los dcidos grasos es el de la B oxidación,
mediante el cual eaoS se convierten totahnente en unidades de aeelil-COA, el cual
pasa al d d o de Krebs, lo que justifica una parte importante del aporte energ6tico
del pmeeso. AdemBs,en cada vuelta del pmoeso seproducen un NADE y un FADR,,
que equivalen a 4 ATP cuando se incorporan a la cadena respiratoria.
La oxidari6n de dcidos grasoa de un número impar de carbonosproduce aeetil-
COA, m4s una molécuia de pmpionil COA, que es gluconeogénica, mientras que en
los inssúuados se requieren 2 tipos de enzimas adicionales: una isomerasa y una
reduciasa. En la 6 oxidación w r o ~ m asei deeradan dados sainrados de cadena
muy larga, pera410 basta &oil COA, que luego es íransferido a las mitofondrias
para su oxidaci6n completa Otras 2 formas partienlares de degradación de los
4cidos grasoa son la alfa y la omega oxidaci6n.
La regulaci6n de la lip6Lisis se produce, en primer lugar, al nivel de la primera
hidr6Lisis de los triacilgliceroles en el tejido adiposo, catalizada por una Lipasa
intraeelular bormonosensible.
- - controlada esencidmente w r un m h o de
modüicad6n covalente. Las h&nonas adrenalina y glucagin, entre otras, favore-
cen la fosforiiaeión de la enzima y de esta manera activan la Lipólisis, mientras que
la iasulina resliza la fnneión opuesta.
Obo sitiode regolación es la B oxidarión de los dcidos grawra En este mecanis-
m0 se controla el paso de los grnpos aeiio hacia la matriz mitofondrial mediante la
inhibición alostérica de la enzima carniüna palmitii W e r a s a 1 por el maionil
COA;con d o se evita que en condiciones en las que se estén sintetizando 4cidos
@asos, pasen a degradarse a la miiowndria. La dispomiilidad de cofactores
Oxidados constituye otro factor regulador de la oxidaci6n de los beidos g m s m
ERRNVPHGLFRVRUJ
3. Calcule el rendimiento energético neto de la oxidación total de 1m01 de ácido
láurico (C,,).
4. Explique por qué en la oxidación peroxisomal de los ácidos grasos nose produce
ATi?
5. Calcule el rendimiento energético neto de la oxidación total de 1 molde trioleína.
6. Explique cómo se evidencia en la regulación de la fl oxidación, el principio de
máxima eficienciay máxima economía.
7. JustiRquemolecnlarmente cómo se m d i c a l a velocidad de los procesos lipolíticos
en una persona después que ingiere nna dieta abundante en glúcidos.
8. Explique bioquímicamente cómo afecta el estado de ayuno la velocidad de los
procesos lipolíticos.
9. Justifique al nivel molecular, el efecto del ejercicio ikico aerobio como partede la
prevención y tratamiento de la obesidad.
10. Explique cómo se modifican la lipólisis y la lipogénesis en un paciente diabético
descompensado.
11. Elabore m esquema general que muestrela regulación hormonal coordinada de la
lipogénesis y la lipólisis según se modifiquen las condiciones metabólicas.
ERRNVPHGLFRVRUJ
En el hígado de muchos vertebrados, incluyendo el organismo del ser humano,
existen enzimas que tienen la capacidad, aun en condicionesfisiológiw normales, de
condensar una parte del acetil-COAproveniente de la p oxidación delos ácidos grasos
y convertirlos en 2 ácidos carboxiicos relativamente fuertes,de 4 carbonos: el ácido
acetilacéticoy el ácido p hidroxibutírico.Estos 2 ácidos y la acetona que se forma por
descarhoxilación del acetilacético, reciben en su conjunto el nombre de cuerpos
cetónicos.
COOH
ERRNVPHGLFRVRUJ
produce la P oxidación de los ácidos grasas. La cetogénesis se inicia a partir del acetil-
COAliberado de la P oxidación, por lo que ambas vías se encuentran relacionadas
funcionalmente.
En la primera reacción de la cetogénesis, catalizada por la enzima B ceto-tiolasa,
se condensan 2 moléculas de acetil-COAy forman una de aceto acetil-COAmediante la
inversión del Último paso de la fi oxidación.
O CoASH O O
11 Il II
2CH) C-S-COA A
vCHiC-CH,- C-S-COA
CoASH
Acetil- COA Aceto acetil- COA
La próxima etapa es la formación del ácido acetil acético. Esto puede ocurrir por
desacilación directa del aceto acetil-COA,sin embargo, se ha comprobado que el
mecanismo principal por el cual esto sucede es más complejo y se inicia con la
condensación de una molécula de aceto acetil-COAy una de acetil-COA,reacción
cataJizada por IaenzimaShidroxi-3-meiü glutarü COAsintetasa (HMG COAsintetasa),
que dalugar a la formaciónde 3-hidroxi-3-meolglutaril COA(HMG COA).El carácter
cetogé~copredominantedel tejido hepático está dado por la presencia de esta enzima
en altas concentraciones dentro de la mitocondria.
o
o o CH-,
II
C--SCoA CoASH
11 11
C H j C-CH,- C-.'-COA
CH,
Aceto acetil -COA HMG COA
o
o II o o
Ho-t- cH2-LcH2
OH
l
F- s-coA
C H , CSCoA
11
C H c C-CH2-
Il
C - OH
CH,
HMG COA Ácido acetil acético
o o H o
11 II l Il
CH, C-CH,- C- OH C H , C-CH- C- OH
I
NADKH* NAD' OH
Acido acetil acético Ácido p hidroxibutínco
ERRNVPHGLFRVRUJ
La proporción relativa de ácido B hidroxibutírico en el hígado es utilizada como
índice del estado de reducción del NAD'en las mitocondrias:
El tejido hepático no contiene todas las enzimas que permiten utilizar los cuerpos
cetónicos como sustratos, lo cual determina un flujo neto de cuerpos cetónicos desde
el hígado hacia los tejidos extrahepáticos, donde podrán utilizarse como sustratos para
la respiración celular mediante su reconversión en acetil-COA.
Este proceso enzimático, conocido como cetólisis, también se produce en la
mitocondria y mediante él los cuerpos cetónicos son convertidos en acetil-COAy, por
lo tanto, en alimentadores del ciclo de Krehs. Sin embargo, esto sólo ocurre en los
tejidos extrahepáticos y con diferente intensidad en cada uno. Por ejemplo, el músculo
cardíaco y la corteza renal utilizan preferentemente los cuerpos cetónicos a la glucosa,
en condiciones normales, mientras que durante las primeras etapas del ayuno, la
utilización de los cuerpos cetónicos constituye una fuente energética importante en
diferentes tejidos, en especial en el músculo esquelético. Sin embargo, sólo en ayunos
más prolongados -más d e 3 días-,es queson utilizados por el sistema nervioso central
como sustrato fundamental,por un mecaniFmode adaptaciónante la carencia de glucosa.
En el proceso de cetólisis, el ácido betahidroxihutírico requiere inicialmente su
transformación en ácido acetil acético y a partir de ahí siguen una vía común.
La B hidroxibutírico deshidrogenasa cataliza, en los tejidos extrahepáticos,
la reacción inversa a la descrita en la cetogénesis, al encontrarse aumentada en
ellos la relación NAD'INADH, por lo cual elácido D hidroxibutírico que penetra en
las células es convertido en ácido acetil acético.
H o o o
I II 11 II
C H , C-CH,- C- OH C H c C-CH,- C- OH
1
OH NAD' NADH.H*
Ácido B hidroxibutínco Ácido acetil acético
ERRNVPHGLFRVRUJ
A partir delamoléculade aceto aceiü-COAformada,seproducen 2 de aceiü-COA,
por la acción de la enzima tiolasa, las cuales pueden incorporarse al ciclo de Krebs, lo
que jusüf~casu aporte energético elevado.
k
CoASH
Aceto acetil -COA Acetil - COA
II
H,C-C-CH3
Acetona
propanodiol - 1 - fosfato
OH
H,C-COOH + HCOOH l
Ácido acético Ácido fórmico H,C-C-COOH,
l Acido láctico
ERRNVPHGLFRVRUJ
Además, ambos procesos ocurren con gran intensidad en las mismas condiciones
metabólicasdel organismo, durante la lipók intensa. Sin embargo, la especialización
celular de los diferentes tejidos evita que debido a estas característicasse establezca un
ciclo fútil.
Efectivamente, la relación que se crea entre el hígado y los tejidos extrahepaticos
por medio de los cuerpos cetónicos,sintetizados en el primero, constituye una forma
de transporte de unidades de 2 carbonos (acetilo) desde el hígado hasta los tejidos
donde son utilizados (Fig. 51.2).
Tejidos
Sangre extraheuáticos
'
O x a Ciclo
/
l a o
8
Krebs
*Cuerpos' cetónicos
i
Riñón
NADH
Q Ciclo
Fig. 51.2. Esquema general de la relación
cetogénesis-cetólisis en el arganis-
m". Se muestra el transporte dc
los cuerpos cetóniros desde el hí-
gado, donde son sintetizados a
FADH, co2 partir del acetil-COA,hasta diser-
C sus tejidos extrahepáticos, en los
2 CO, CR+ ATP que son reconvertidos en aeetil-
COA,y sus carbonos son anidados
CR: cadena resoiratona en la respiración celular.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Se ha observado que en la medida en que se eleva la concentración de ácidos
grasas en el plasma, aumenta proporcionalmente su conversión en cuerpos ceiónicos
en relación con los que son oxidados en el ciclo de Krebs, de manera que una gran
parte de la energía potencial contenida en un inicio en los ácidos grasos no llega a ser
transformada en ATPen el hígado y utilizada en sus funciones metabólicas, sino que
es portada por los cuerpos cetónicos hasta otrostejidos donde constituyen una fuente
de energía a partir del proceso de cetólisis.
C e W del ayuno
ERRNVPHGLFRVRUJ
Glucosa Ácidos grasos
Glucólisis j
0
a'.''
w;
OxalacéticoCiclo
Cetoaddosis diabética
ERRNVPHGLFRVRUJ
desencadena una serie de efectos metabólicos entre los que se encuentra la activación
de la lipólisis en dicho tejido. En ese incremento influye, además, el aumento de las
hormonas lipolíticas, tales como el glucagón o la hormona del crecimiento. Esto hace
que aumente la llegada de ácidos grasos no esterificados al hígado en cantidades que
pueden duplicar las que se encuentran en personas normales durante el ayuno, los
cuales, una vez dentro de las células, se convierten en sus formas activas (acü COA),
cuyas concentraciones aumentan. Además se produce una disminución de la tipogénesis
debido a las moditicacioneshormonales que mencionamosy al propio aumento de la
concentración de acil COAintracelular.
Estos factores deprimen la actindad de la acetil-COAcarboxilasa, con lo que se
produce una disminución del malonil COA.Este metaholito es un inhibidor de la
caniitinapalmitiltransferasa 1, por lo que su disminución favorece la actividad de esta
enzima, que participa en la entrada de los ácidos grasos al interior dela mitocondria
para su oxidación.
P
El acetil-COAformadoen la oxidación de los ácidos grasos se acumula debido a
la poca actividad del ciclo de Krebs, lo cual favorece que se derive hacia la síntesis de
ácido aceiil acético, a partir del cual se forman, por las reacciones ya conocidas, el
ácido p hidroxibutíricoy la acetona (Fig. 51.4).
Glucosa
iíJiu~ adiposo
t
:
, hcido pirúvico
Fig. 51.4. Formación aumentada de cuer-
pos eetónicas en la diabetes
mellitur descompensada. En el es-
quema se puede apreciar la disrni-
nución de la glucólisis y el incre-
mento de la lipólisis. El aeetil-COA
formado por la P oxidación de los
ácidas grasos se deriva hacia la
formación de cuerpos eetónieos
debida a la baja concentración del
ácido oxalacétieo causada por la
disminución de su principal fue".
te, el ácido pirúviea, metabolito
de la glueólisis.
ERRNVPHGLFRVRUJ
característicaenestos pacientes. Por otraparte,la hiperglicemiaconducealaglucosuria
cuando se rebasa el umbral renal, la que provoca unadiuresisosmótica. De manera que
la deshidratación y la acidosis metabólica producen en su conjunto un desequilibrio
bidroelectrolítico que provoca graves trastornos del metabolismo y de la función
cerebral,que en situaciones extremas pueden Llevar al coma y a la muerte.
ERRNVPHGLFRVRUJ
4. Analice cómo se encuentra la actividad cetogénica en un individuo normal des-
pués de una dieta balanceada.
5. Explique por qué la cetogénesis y la cetólisis pueden ocurrir en las mismas condi-
ciones metabólieas sin que esto constituya una falta de eficiencia del organismo.
6. Explique en qué consiste la especializacióncelular en el metabolismo de los cuer-
pos cetónicos.
7. ¿Considera usted que lacetogénesis es un proceso beneficiosoo perjudicial para
el organismo?
8. Explique por qué en la diabetes meüitus descompensada la hipercetonemia alcan-
zavalores mucho mayores que en el ayuno prolongado.
9. Explique el riesgo que corren los pacientes obesos al intentar utilizar dietas ricas
en grasa y exentas de glúcidospara disminuir de peso.
10. ¿Podrá sobrevivir a un ayuno prolongado un individuo con un déficit congénito
de carnitina palmitil transferasa 1en el hígado? Fundamentesu respuesta.
ERRNVPHGLFRVRUJ
En estecapítulose hatanlas difemn- vías que conducen a lasínteis de lar principales
componentes lipídicm de las membranas (capítulo 20), así como su catabolismo. El
hecho de que no se conozcan alteraciones congénitas del metabolismo que decten
significativamente la producción de estos tipos de lípidos, pone en evidencia su
extraordinaria importancia para el mantenimiento de la vida. Presumiblemente este tipo
de falla es incompatible con la supervivencia del organismo, lo que resulta muy
comprensible si se tiene en cuenta la trascendenciafuncionalde la membrana celular.
See>piondránlas~tis~degtosmp~estosgue~enbseél~eucaiiOtrs
NADPH'+ H+ NADP'
CH, O-C-R, CHrO-C-R,
I II I Il
c=o o t H-C-OH O
I 1 - acilfosfodihidroxiacetona I
CH2- )@
O
'- reductasa CH,- O-(P)
1 - acilfosfodihidroxiacetona I - acilglicerol - 3 - fosfato
ERRNVPHGLFRVRUJ
La tercera mta es por fosforiiacióndel diacilglicerol.
CH,- O-
Diacilglicerol
quinasa
CH,- O - C-R, CH, O- C-R,
Il
O i:
Diacilglicerol Ácido fosfatidico
;, t , < ,~ , , . : : . + PO,H,
Fosfatasa del
ácido fosfatídico t .
, . . . . . .
Ácido
Ácido fosfatídico Diacilglicerol fosf6rico
- colina + diacilglicerol
Fosfatidilcolina +
ERRNVPHGLFRVRUJ
diacilgiicerol, catalizadopor la CDP-etanolamina: 12-diacüglicerolfosfoetanolamina
transferasa, localizada también en el RE.
( rW - etanolamina + diacilglicerol
I
t
Fosfatidil - etanolamina + CMP
Parece que la quinasa es la misma, pero las otras 2 son enzimas distintas.
En microorganismascomo las levadufasy las pseudomonas, y en el hígado de los
mamíferos, existe una vía para la formación directa de fosfocolina a partir de
fosfoetmolamina.Los metiios son adicionadasen 3 reacciones consecutivas,catalizadas
por la misma enzima, la fosfwtanolamina-N-meamera (PM = 20 000). Es importante
precisar que esta metilación de la fosfoetanolamina, junto con la degradación
subsecuente de la fosfocolina, es el único mecanismo conocido por el cual el hígado
produce colina:
H,O
Fosfatasa
ERRNVPHGLFRVRUJ
tejidos y proveen una ruta de importancia para la introducción de ácidos grasas
poliinsaturados en la posición 2 de los fosfolípidos.
caz+
Fosfatidil - etanolamina + :xiIII:~ Fosfatidil - etanolamina
.,~CII.I+
(1)
ERRNVPHGLFRVRUJ
OH O Citosina OH OH
I II 1 l l
O=P-O-P-O-Ribosa O=P-O-CH, -C-CH,OH
o
1 b Hl
I I
CH2 7H2
C H , O - C-R, CH2- O -
Il
o I K R 1
o
CDP - diacilglicerol
l Fosfatidilglicerol
CH2- O- C-R,
o
11 CH2-0- KR,
o
Cardiolipina
ERRNVPHGLFRVRUJ
La velocidad de síntesis de fosfatidilcolina se regula por la actividad de la
CTP:fosfocolina citidil transferasa. Ella es un tetrámero cuyas subunidadestienen,
cada una, pesos moleculares de 45 000, y se recupera del citosol y RE en los
homogenizados. La del citosol es inactiva, su translocación al RE resulta en su
activación. Dos mecanismos regulan la translocación de la enzima. Se cree que la
proteína quinasa dependiente de AMPc fosforüa la enzima y causasu desprendimiento
de la membrana, proceso que puede revertirse por una fosfatasa. Además, los ácidos
grasos promueven la unión de la enzima al RE -a pesar del grupo fosfato-,mienhas que
la desaparición de los ácidos grasos libera la enzima al citosol. Este novedoso
mecanismo para el control de la actividad enzimática permite al hígado modular la
síntesis de los fosfátidos de colina en forma rápida y reversible.
También la conversión de ácido fosfatídico en diacilglicerol está regulada. La
actividad de la fosfatasadel ácido fosfatídico aumenta y disminuye,con la velocidad
de la síntesis de triacilglicerol, en un número diverso de situaciones metabólicas. Igual
que la anterior, parece ser activa cuando está asociada con membranas, e inactiva, si se
encuentra libre, y un aumento en el suministrode ácidos grasos provoca la unión de la
citosólica al RE, donde la fosfatasa es activada. El proceso se revierte si eliminamos los
ácidos grasos. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con el suministro de
citidiitransferasa,la cantidad de ácido fosfatidicofosfaiasa es controlada por regulación
de la velocidad de la síntesis de la enzima. Es un caso de acción hormonal por
glucocorticoides.
No está claro cómo se regula el flujo de diacilglicerol a fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina o triacilglicerol. Parece ser, al menos en el hígado, que los
requerimientos para la síntesis de componentes esenciales de las membranas,
fosfatidicolinay fosfatidiletanolamina,se logran antes de que una apreciable cantidad
de Lípidos de merva energética (triacilglicerol)sea producida. Como era de suponer,la
regulación de la síntesis de estos Iípidos está íntimamente relacionada con el
mantenimiento, proliferación y función de la membrana plasmática y las membranas
celulares internas, como las del RE y el Golgi.
ERRNVPHGLFRVRUJ
En respuesta a losegundo, una posibüidad esque losfosfolípidosseantransportados
dentro de la célula como parte de membranas. Desde este punto de vista, vesículas
membranosascon protehas específicas de membranasedesprenden del RE,semueven
a través del citoplasma y se fusionan eventualmentecon la membrana de un organelo
en particular. Las proteínas específicas en la superficie de la vesícula pueden dirigir
ésta hacia un organelo determinado o permitir la fusión después de una colisión.
Hay otro mecanismo posible para la transferencia intracelularde los Lípidos. Éste
lo proveen las proteínas intercambiadorasde fosfolípidos, halladas en el citosol de las
dlulas eucariotas. Estas proteínas caíalizan el intercambio de moléculas de fosfolípidos
entre2 membranas. Por ejemplo,una molécula defosfatidilcoünaen el RE intercambia
con una molécula defosfatidilcolina unida a la proteína de intercambio. La proteína se
mueve hacia una mitocondria, donde ocurre otro intercambio (Fig. 52.1). Así una
molécula de fosfatidilcoluiapuede ser movida desde el RE hasta la mitocondria. Algunas
proteínas de intercambio que han sido aisladas, no muestran especifiudad por el grupo
polar, mientras que otras son específicas en alto grado.
-- Kericulo
endoplasmático
vPC*IJ - Mitocondna
ERRNVPHGLFRVRUJ
Degradación de los giieerofddtidos
Las enzimas que degradan a los fosfolípidosse llaman fosfolipasas. Se clasifican
de acuerdo con el enlace que rompen:
Fosfolipasa A!
l
ERRNVPHGLFRVRUJ
a) oll
-
Esfinganina + C H , (CH,),c C S-COA Palmitil - COA
Acil - COA
CoASH
4
YH,OH
H- C
Acil - COA
transferasa
iH
H-d-OH
I
C=O
I
H-C-H
1 (yH2)i4
H-C-H CH3
l
(yH2)iz Ceramida (esfinganina)
CH,
b)
CH,OH CH20H
I I
H- C YH FAI) FADH, H-C NH
l
l
H-C-OH
I
C=O
I
2 l
,H-7-OH C=O
I Fig. 52.3. a) Biosintesis de ceramida
H-C-H H-C (yH2114
1 ( ) N - acii esfingo- II (esfingahina). Transferencia del
H-C-H CH3 sina reductasa H-C 1 CH3 grupo acik a la esfinganina que
I forma eeramida (esfinganina). b)
(12)12 (yU2 Deshidragensción de la esfinga-
nina para dar eeramida (esfingo-
CH3 CH, sina).
Ceramida (esfuiganina) Ceramida (esfingosina)
Esfingomielina
ERRNVPHGLFRVRUJ
UDP - glucosa
f
1 Epimerasa
UDP Glu
UDP- G
-P
Ceramida
Glu-ceramida
Gal-ceramida
UDP-Gal
UDP
PAP
Gal-Glu-ceramida
UDP-GalNAc
30,- Gal - ceramida
CMP-NeuAc
UDP
CMP
Fig. 52.6. Rutas biosintéticas de los GaNAc-Gai-Gal-Glu-ceramida
NeuAc-?al-Glu-ceramida
gangliósidos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
glieoesfingolípidostambiénson antígenos de gnipossanguínwsy otrosseinvolucranen
las funciones de reconocimientocélula-célula Por W o , la relativa alta concenhción
de gangliósidos
-
en las neuronassugiereuna función para estos Lípidos en la transmisión
nerviosa, pero cuál función es ésta, no sesabe.
-m--.
I
I
o
-
OH-P-O-CH,CH,NIcH,),
Esfiogomielinasa
(P) - colina
+
Ceramida
Esfinganina-1- (P)
"O
IH
H- C-NH2
ATP
\
ADP
1
H-6-H
I
H-C-H
Aldehído pahítico i
(P)-etanolamina Fig. 52.8. Degradación de la esfingosina.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La glueocerebmsidasa,galaetocerebmsidasay suifatidasaliberan, respectivamente,
glucosa, galactosa y sulfato de la ceramida. Otras muchas acciones enzimáticasson
necesarias parda degradación de los esfingolípidoscomplejas. En el cuadro se resumen
las principales enzimas que intervienen.
Cer + (P)-colina
Acü + esfingosiua
Cer + Glu
Cer + Gal
Cer-Gai+ 040,
Cer-Glu + Gal
Cer-Glu-GalNc+ Gal
Cer-Glu-Gal-GaUVac-Gal+Fucwa
Resumen
La bioshtesis de los fosfoaciigliceroles se produce por reacción de nn
diaaigüeerol con la base en su forma activa, es decir, unida a un nud&ido
difosfatado. El diaeilgliceml resulta de la a d 6 u de una fosfatasa específica sobre
el dcido foslatidim, el cnal puede originarse de 3 formas diferentes.
Finalmente, la fdatidümüna resulta de una reacción entre CDP-coüna y el
diacQIiceru1, donde se pmduce además CMP. La read6n tiene lugar en el RE, de
forma similar se origina la fosloeianolamina.
En el puim611, los fdátidos d e s m p h n un papel vital como agentessdaciautes
que evitan que el parénquima p u l m o w miapse. Una especie de fosfaíidümiina, el
dipalmiiiüosfatidü colina que se sinteü7.a allí, constitnye más de la mitad del
surfaciante pnlmonar.
La fosfatidiiaerina se genera por intercambio con otro fosfoiípido. En los
casos del fosfatidiünositol y el fosfatidilglicerol, la sustancia activada es el
diadgüceml unido al CDP. En reacciones de transferencia se añade el inositol
y el glicerol. %to los derivados polifosfatados del fosfatidüinositol, como el
diacilglicerol, son compuestos que participan en mecanismos de reguiaci6n
metabólica.
La repuiación de La'sintesis de los fosfdíidos de giieeml jenuqniza la uoüzs-
ci6n de los dcidos grasos disponiblesmu preferencia a la sintesLs de grasas neutras.
La CTP: fdoeolina ciíidil i r a d e m a y la f d t a s a del ácido foshlídim son
repoiadorasEstas~sonactivmd~alamdrs~~~delREydejmd
separadasde~Losácidosgrasospropieisniauni6nde~~mnlasmein-
branag La fosbtaw dd ácido l d í í d i m también esCB Bujeta a regola0611por indue-
rión enzimebiea
ERRNVPHGLFRVRUJ
No est4eselareeido cómo se establece la ubicación ñnalde los giiee~~fosfdíidos
en las disoatas membranas celulares. El traspaso desde la cara atoplasmetica,
donde se sinteOza0, hacia la luminal de la membrana del RE consume ATP y pareoe
implicar meraniSrnos enzi~dtieos.La translocación hacia otras membranas se
logra, presumiblemente, mediante la migración de vw'eulas membranosss del RE,
las cnaies eventualmente se hiíionan con la membrana del organelo destinatario.
Por otra parte, se han puriñcado proteinas capaces de intercambiar fosfdtidos
entre una membrana y otra, pero como se trata de un intercambio no est4 claro si
ellas parlicipan en el flujo neto de estos lipidos.
Las enzimas que degradan a los fosfolipidos se Llamas fosfolipasas y se desig-
nan con letras según el enlace que hidrolizan.
La dn~osina,
- el esqueleto m&s abundante en los esfíngoüpidos, se forma a
parür de pelmio1 COA y-serina En realidad se sintetiza primero esfinganina, la
cnal se convierte en esfingosina cnando ya tiene el radical acüo incorporado, me-
diante la f o r m a d n del doble enlace A4trans.
La esfmgomielina se sintetiza por transferencia de (P)-colina desde un
foafatidilcoüna hasta la ceramida.
La síntesisde loa glieoesñngolipidosconsiste en la adición del monaBae8iido a
parür del UDP-aziicar.Un cerebrósido resulta de la adición a la d d a de g i u m
se o gaiaetosa
La sulPataci6n por el agente PAPS origina los snlfdtidos. Los gangli6sidosson
la consecuencia de sucesivas adiciones de azúcares y sus derivados.
Ahora se sabe que los glieoesñngoüpidos no 8610 cumplen una función estrnc-
tursl en las membkinas. Determinados gangli6sidos influyen en la respuesta de
reoeptores a los factores de crecimiento celular.En ciertos inmores se halla dismi-
nuida la mneentraci6n de uno u otro gangli6sid0, lo que sugiere una asociación
entre el ereeimiento inmoral y el bajo nivel celular del gangIi6sido. Por úItimo,
pueden hacer funciones de receptores, de antfgenos de grnpos sangníneos y,
presmn'blemente, ejercenuna funaón especial, todavía desconocida, en las neuronas
El catabolismo de los gIicwSengolipidosseUeva a cabo por enzimas Lisosomales.
Los errores congénitos en alguna de estas enzimas son, en su mayoria, poco fre-
<pentes, pero diversos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Es muy conocido,aun en las esferas no médicas, que las altas concentraciones de
colesterol en sangre se relacionan con el desarrollo de enfermedades como la
aterosderosis.
Este compuesto es importante en la formación de las membranas biológicas y
como precursor del resto de los Iípidos esteroides; el SO % de su síntesis ocurre en el
tejido hepático.
El colesterol se encuentra abundantemente distribuido en todas las células del
organismo,en especial en las del tejido nervioso. Los 27 carbonos de estecompuesto
derivan desu único precursor: el ácido acético, por lo que no se requiere ingerirlo en la
dieta
El colesterol y sus ésteres, prácticamente insolubles en agua, son transportados
formandoparte de las lipopmteínas plasmáticas desde el hígado, donde son s i n t e b -
dos, o desde el intestino, donde son absorbidos, hasta los tejidos en los que han de ser
almacenados o utilizados.
La mta del colesterol en sangre y su endocitosis por medio del receptor en los
tejidos diana,fue dilucidada por MichaelS. Bmwn y Joseph L. Goldstein, por lo que
recibieron el premio Nóbel en 1985. CH, OOH
En estecapítulose tratará la vía de síntesisdel colestero1,su regulación,el proceso Ácido acético
de SU redistribución en el organismo, sus destinos y su relación con el desarrollo de la C\ x:, A:\ L
ateroselemis.
ERRNVPHGLFRVRUJ
El origen principal del acetil-COAes la descarboxilación oxidativa del pirúvico,
producto final de la vía glucolítica, reacción que ocurre en la membrana interna
mitocondrial. La disponibilidad de acetil-COAen el citoplasma depende de que exista
un potencial energéticoelevado intramitocondrialmenteque provoca el aumento de
las concentraciones de ácido cítrico y, por ende, su salida desde la mitocondria. La
enzima citrato-liasa garantizala producciónde acetü-CoAapartir del ácido cítrico y,
además, garantiza el NADPH requerido en este proceso a través de la acción de la
enzima málica (capítulo 49). El NADPH puede también provenir de la vía de oxida-
ción del ciclo de las pentosas (capítulo44).
-
Acetoacetil COA p - hidroxi - p - metil glutxi1 COA
ERRNVPHGLFRVRUJ
reductasa, proteína integral de lamembrana del retículo endoplasmáticoLiso, éste es el
principal punto de regulación de esta vía.
ATP
CH3
l
HOOC-CH2 C-CH2CH20H
l
it' CH3
1
HOOC-CH2 C-CHr CH2-O-P-0-
1
O
1/
l
ERRNVPHGLFRVRUJ
La enzima pirofosfomevalónico quinasa, utilizando el ATP como donante del
fosfato,cataliza la formación del 3-fosfo-5-pirofosfomeval6nico.
HOOC-CHI
CH
1
C-CHíCH;
- 1
OH
II
O-PQ-P-O-
l
o- I
o-
II
ATu CH3
I
HOOC-CH?-C-CH,-CHF
- l
o
l
II
O-P*-P-0-
o- o-
o
11
I
CH, o O CH3 o O
I 11 11 l II Il
CH, C-CH,-CHy O- P-O-P-0- CH3 C CH-CH,-O-P-O-P-O-
l I l l
O 0- o- 0-
1
3 - isopentenil pirofosfato 3,3 - dimetilalil pirofosfato
ERRNVPHGLFRVRUJ
Etapa 3. CondePFBddn de unidades de hpreoo nctiy~das,con formaeido
de escoale00
Famesil pirofosfato
2 PPi
0- o-
ERRNVPHGLFRVRUJ
En esta etapa se condensan 6 unidades de isopreno, cada unacon 5 carbonos, para
dar origen al escualeno.
Escualeno Escualeno-2-3-epóxido
(en animales)
Lanosterol
De este modo,la ciclización del escualenoforma los 4 anillos del núcleo esteroide.
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NADPH O,, NADPH
HO
Lanosterol 14- desmetil- lanosterol Zimosterol
HO NADPH HO
ERRNVPHGLFRVRUJ
--
.y-
HMG-Col\
-3
Acido
nievnlónico
El receptor de LDL es una glicoproteína que fia a la apo B-100, por su extremo
N-terminal,y está situadoen una invaginauón dela membrana plasmática, denomina-
da cavidad revestida, que se encuentra recubierta en su lado citosólico por una red
formada por la proteína c l a m a
En lamedida en que los receptores son ocupados por las LDL,más crece la red de
clatrina hasta que la cavidad revestida forma una gemación y se desprende de la
membrana hacia el interior de la célula, como vesícula endocítica revestida (Fig. 53.5).
Ésta pierde la clatrina, mediante un proceso catalizadopor enzimas dependientes de
ERRNVPHGLFRVRUJ
ATP, formándosela vesícula endocítica no revestida o endosoma, cuyo pH disminuye,
por la actividad de ATPasas tipo V, que se encuentranen su membrana y transportan H+
hacia el interior del endosoma. Este ambiente ácido facilita la disociación entre el
receptor y la LDL. El receptor es reciclado, vuelve a la membrana plasmática. El
endosoma, ya sin el receptor, se une a los Lisosomas primarios. Los diferentes compo-
nentes de las LDL son sustrato de las enzimas lisosomales, por lo cual se libera al
citosol, entre otros productos, colesterol libre.
Ácido rneval6nico--
Oleato de colesterol
En los tejidos que no sintetizan esteroides, las HDL entran a la célula por un
meraniSrno semejante al de las LDL, con la diferencia de que e1 receptor parece ser
speeifico para apn A.
En los tejidos que sintetizanesteroides, hígado, ovario, testículo y suprarrenal, el
TeoeptOI es el SR-B1. A este receptor «desembarcaden>»se unen las HDL, producién-
dose la entrada selectiva de ésteres de colesterol (Fig. 53.7).
Posteriormente las HDL, que han disminuido su volumen por la pkdida de
de colesterol,se separan del receptor. Los mecanismos de membrana que permi-
ten esta entrada están por dilucidar.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Éster de colesterol
Finalmente, para que el colesterol sea excretado del cuerpo, debe entrar albígado
y pasar a la bilis como colesterol o como sales biliares.
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-
Testículos
Andrópenoc
lj
l
/ varios i
-
-
\ Glándulas suprarrenales
1
-
- - Piel
Pre- vitamina D, ,
HDL HDL
ERRNVPHGLFRVRUJ
Destinas del colesterol
Una alternativacomún a todas las células es su incorporación a la estructurade las
membranas
Como el colesterol es el precursor del resto de los Iípidos esteroides, su destinova
a depender de la especialización celular. Así, en el tejido hepático da lugar al colesterol
biliar, a los ácidos hiliares y a los ésteres de colesterol. ~ n l corteza
a de las glándulas
suprarrenales,a las hormonas glucocortkoides,mineralofortkoidesy andrógenos. En
las gónadas masculinas, a los andrógenos; en las femeninas y en la placenta, a las
progestinas y estrógenos. En la piel, a la pre-vitamina D, que, ñnalmente,dará lugar a
la hormona calcitriol en el riñón.
-..
Citocromo P,,,
Colesterol Vitamina C 7a-hidroxicolesterol
ERRNVPHGLFRVRUJ
2 COA-SH 2 COA-SH
HO'
7-a-hidroxi-
colesterol
Propionil- COA F'ropionilC O A
\
HO'
+
HO'
Quenodesoxicolil - COA
Glicina Glicina
COA-SH
COA-SH
Ácido taurocólico
/ \ Ácido
glicoquenodesoxicólico
Ácido Ácido
glicocóiico tauroquenodesoxicólico
ERRNVPHGLFRVRUJ
Colesterol (C,,) Síntesisde hormonas estemides
Pregnenolona (C:,) Las síntesis de las hormonas esteroidestienen en común la conversión de colesterol
en pregnenolona, para ello se requiere el corte de la cadena lateral que se proyecta
-, desde C-17 del aniUoD del colesterol e implica laoxidación de loscarbonosadyacen-
Gestágenos (C?,) tes.
. ..,\,._ La unión de la ACTH y de la LH a su respectivo receptor propicia el incremento
dr ... del AMPc, evento involucrado en el proceso de pérdida de la cadena lateral del
Cilucoconicoides , Andrbgenos colesterol.
(cd (CW) Todas las reacciones de hidroxilacióny oxigenación en la hiosíntesis de esteroides,
'v están catalizadas por una oxidasa de función mixta que ualizaNADPH, O, y citocromo
EsLr6genos P,,mitocondrial. En la figura 53.9 se presenta, de f a m a genera1,la vía de síntesis de
C , las hormonas esteroides.
7
Mineraloconicoides
(Cd Síntesis de la hormona EalciMol
Fig. 53.9. Síntesis de las hormonas La vía desíntesis de la hormona calcitriol tiene3 etapasfundamentaies(Fig. 53.10).
esteraides. La pregnenolona es el
precursor común en la síntesis de
Éstasson:
las diferentes hormonas esteroides.
1. Conversión de colesterol en pre-vitamina D,, en la capa de Malpighi, en la
epidermis.
2. Formación de 25 -hidroxicolecalciferolo vitamina D,, en el hígado.
3. Formación de 13.5 -dihidroxicolecalciferolo calcitriol, en el riñón.
Colesterol y aterosclemis
Colesterol (C27) La aterosclerosis se caracteriza por depósitos de grasa y engrosamiento de la
túnica íntima con rotura de la media, en las arterias mayores y media. Es una
,, ...
,~ _ m
,
combinación variable de cambios en la íntima, que incluye acumulación foca1de
!
moléculas -iípidos complejos, proteínas y carbohidratos-, sangre con todos sus consti-
-. tuyentes y proliferación celular, acompañada por formación de tejido fibroso,calcifi-
Pre- vitamina Di
l -
cación Y cambios asociados en la media con deuosición simificativa de Iínidos en la
pared arteria1,Io que reduce la elasticidad delas arterias y contribuye a la oclusión.
1:' , . : .,:iio
:
Es una afección multifactorial, que tiene como factoresde riesgo la edad, el sexo,
la hipertensión arterial, la hiperlipidemia, el tabaquismo, la diabetes, la obesidad,el
I
sedentarismoy los rasgos de la
25- hidroxicolecalciferol o vitaniina D,
En el estudio de la aterosclerosis se analizará orimero el comnonente celular Y
después los factores moleculares.
, ~Q:E<,,,
l
V
1,75- dihidroxicolecalciferolo calcitriol
Fig. 53.10. Síntesis de la hormona calcitriol. Uno de los primeros eventos en la génesis de la aterosclerosis es la adhesión de
En la capa de Malpighi, en la epi- monocitos circulantes a la superficieintacta de las células endoteliales.
dermis, se forma la pre-vitamina Esto va precedido de la expresión de moléculas de adhesión a la célula v a s d a r
D,. Ésta pasa por la sangre al híga-
da y en el retículo endaplasmático, (VCAM, del inglés, vascular cell adhesion rnolecule) en determinadas partes del
es convertida en vitamina D,. Pos- sistema circulatorio,como consecuencia de la inducción,por colesterol y otros IípidW
teriormente, en las mitocondrias del gen de VCAM. Las fuerzas de cizallamiento se producen por el paso de 10s
del túbulo eontorneado proximal elementos formes de la sangre, principalmente el eritrocito, a través de los vasos
renal, es convertida en Is harmo-
na calcitriol. Cuando ocurren fuerzas de cizallamiento anormalessobre lasuperficie de las células
ERRNVPHGLFRVRUJ
endotelides, como suele suceder en la bifurcación de las arterias coronarias,pueden
inducir los genes cuyos productos contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis. La
célula endotelid funciona como un sensor, su superficie es capaz de detectar las alte-
raciones en el flujo sanguíneo y trasmitir estas alteraciones al núcleo (Fig. 53.11).
Factores
de crecimiento
inducen la expresión de factores
de crecimiento y citokinas, que
promueven el desarrolla de la
Citokinas cizallamiento Citokinas ateroselerosis, modulando la aeti-
vidad de las maerófagos y de las
células musculares lisas.
VCAM: molkulas de adhesión a la célula vascular
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.......... ~~~ ........... ~~~.~
Placa de.............
............
lípidos
~~~~~ ~~
Migración de la célula
Fig. 53.12. Algunos factores moleculares que intervienen en la génesis de la aterosclerosis. Los
factores de crecimiento y las cilokinas producidas por los maerófagas, las células T y las
células endoteliales influyen en la migración de las células del músculo liso, la proliferación,
la síntesis de moléculas de la matriz y el secuestro de lípidos.
906 tlhquwaMIJLor
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La célula endotelial, a su vez, activa la liberación de un número de sustancias
-como la prostaciclina y el óxido nítrico- que impiden la formación del coágulo
sanguíneo, previniendo la agregación plaquetaria, y provocan que las células del
músculo liso de la arteria se relajen, pero también, en respuesta a las fuerzas de
cizallamiento,las células endoteliales promueven la producción de citokinasy ciertos
factoresde crecimiento,con actividad aterogénica.
Las LDL oxidadas son reconocidas por el receptor "barrendero" ubicado en los
macrófagos, las células endoteliales y las células del músculo liso. La expresión de
este receptor, a diferencia del de las LDL, no está regulado por las concentracionesde
colesterol intracelular. Las LDLoxidadas inducen la expresión de factores que pudie-
ran ahaer a los macrófagosal espaciosubendotelial,activan las respuestas intlamatodas
einmunológicas,y pueden alterar la producción de óxido nítrico.
Tanto las células endoteliales como los macrófagos y las células musculares lisas
pueden oxidar las LDL, lo que está favorecido por la ansencia de agentes antioxidantes
enel espaciosubendotelial. Esto sirve de base a la sugerencia de incluir antioxidantes
como parte de la dieta en la prevención de la aterosclerosis y las enfermedades
eardiovasculares,pero no está claro si las vitaminas A y E tienen efecto en la preven-
ción oen el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
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Cuando un vasosanguíneoresulta desgarrado, la formación de coágulos ricos en
fibrina detiene temporalmentela salida de sangre, pero la cicatrización depende del
crecimiento de nuevas células, que necesitan colesterol. Al comenzar la fibrinólisis, la
degradación parcial de un coágulo de fihrina expone sitios a los cuales puede unirse
apo (a). Esto permitiría quela tipoproteúia (a) pueda unirse al coágulo sanguíneo en el
+tadio de cicatrización de una lesión y asísuministrar colesterol en el lugar y momen-
to oporhuios.
Se ha demostrado que algunas moléculas de la pared del vaso, incluidas las de la
matriz intercelular: elastina, fibronectina, colágeno y glicosaminoglieanos, tienen
más añnidad por la lipoproteína (a) que por la LDL.
A través del seguimiento de salud de miles de personas se Uegó a la conclusión de
que el nivel elevado de tipoproteína (a) es uno de los factores de riesgo predominantes
en el infarto de miocardio. Una cantidad dada en sangre confiere un riesgo añadido
equivalente al que confiere 10 veces esa misma cantidad de LDL.
l
Esolo de vida
m
''
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2. Reducir las gasas saturadas a 5 10 % del consumo total de energía.
Para esto ayuda: evitar la iugetión de mantequilla, leche entera, crema de leche,
helados, queso, carne de cerdo, emhutidos y aceite de coco.
3. Incrementar moderadamente el uso de aceites y grasas monoinsaturadas, entre 10
y 15 % del consumo de energía total, y poliinsaturadas,entre 7 y 10 % del total.
Paraesto ayuda: utilizar aceite para cocinar, disminuir el consumo de galletas y
panetelas.
4. Reducir el consumo de colesterol a 5 300 mg.día-'.
para esto ayuda: limitar el consumo de huevos, menos de 3 por semana; vísceras,
una vez al mes, y no consumir alimentos con chocolate.
5. Incrementarel consumo de carbohidratoscomplejos y fibra.
Para esto ayuda: consumir fmtas y vegetales (excepto aguacate), lentejas, granos
secos,arroz, pasta y cereales.
6. Seleccionarfuentes de proteína que a la vez sean bajas en grasas saturadas, las
proteínas deben representar aproximadamenteel 15 % del consumo total de ener-
gía.
Para esto ayuda: ingerir pescado, pollo o pavo desprovistos de piel, carnero o
gran-,
Además,parala reducción del riesgo global, añada a lo anteriormentemencionado:
un consumo diario de sodio < 2 400 mg.día-': comer bajo en sal y un consumo
diario de alcohol c 30 g: no ingerir más de 2 tragos diarios.
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su esteficad6n y, por tanto, posibilita su almacenamiento., también regula la
transuipci6n del receptor de LDL, y con ello controla la entrada de más coleaterol
portado0porlas LDL:
La redistrbudón del colesteml en el organismo la llevan a cabo las HDL.
Penetran por un mecanismo de enddiosis mediado por receptor en los tejidos que
no sintetizan eateroides. En los tejidos que sinteoZaa estemides, como el higado,
ovarios, test'do y suprarrenales, a través del receptor SR-Blo desembarcadero,
penetran los ésteres de eolesterol La proteína de traasPerende de ésteres de desierol
efectúa el traspaso desde las HDLhaeia VLDL, LDL y, en menos propord6n, hacia
Q. En el tejido hepático da lugar al colesterol biliar, a los ácidos biliarea y a los
ésteres de colesterol, que formando parte de las salesblliares pasan al intestino. Los
dcidos büiares primarios y senindarios son absorbidos en el 98 o 99 % casi exciu-
sivamente en el neon a través de la eimilaeióu enterohepática. El resto se elimina
por las heces f d e s wmo wprosterol y colestanol.
Les coueentraciones plasmátieas altas de wleaterol pueden dar origen a la
aterosde& y a las enfermedades corona&% No s61o la hipermlestem1emia es
un factor de riesgo, sino también el tabaquismo, la hipertensión arterial, el
sedentarismo, la obesidad, la diabetes y el alcoholismo.
Por ello es importante Po- en el niño, desde edades tempranas, un estilo de
vida que evite poseer eualquiera de los faetorw de riesgo meneinnados.
En el eaw,de los padentes que ya presentan hipermlesterolemia, deben cam-
b i i m esüio de vida de forma tal que reduzcan los Pactom de riesgo coronario,
por lo tanto deben cumplir con la dieta hipowlesterolemizante, controlar el peso
corporal, incrementar la actividad &si- eliminar el tabaquismo y mntrolnr el
consumo de alcohol
Ejercidos
1.Explique la relación que existe entre la ingesta de glúcidosy la síntesis hepática de
colesterol.
2. Compare la síntesis del colesterol y la síntesis de los cuerpos cetónicos.
3. Explique el mecanismo de endocitosisde las LDL.
4. Explique el papel de los receptores de membrana en el control de la síntesis del
colesterol.
5. Explique el papel de las HDL en la redistribución del colesterol en el organismo.
6. Si durante un tiempo prolongado se le suministra una dieta exenta de vitamina C a
cobayos, éstos desarrollan aterosclerosis. Proponga un mecanismo para explicar lo
ocurrido.
7. Demuestre la importancia biológica del colesterol.
8. Explique las consecuenciasque traería a una persona el no poseer receptores para
LDL
9. Explique las consecuencias que traería a una persona poseer valores disminuidos
de HDL y concentracionesnormales del resto de las lipoproteínas.
a) Si, además, no posee ningún otro factor de riesgo.
b) Si posee otros factores de riesgo.
10. Explique las consecuencias que traería para una persona no poseer los mecanismos
parasinteüzar apo-Al.
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Resumen de la d 6 n
ERRNVPHGLFRVRUJ
Las Iípidos constituyentes de las membranasson quizás los de mayor importancia
biológica. Los fosfátidos de glicerina y los esfingolípidos tienen, por supuesto, sus
vías particulares de formación y degradación. Actualmente se estudia con ahínco
cómo estas clases de Iípidos se distribuyen en las diferentes estructuras membranosas
de la célula, a partir del retículo endoplásmico donde son formados.
Por último, se analiza el metabolismo de los esteroides que equivale a decir el
metabolismo del colesterol y sus derivados. Este compuesto vital tiene sometida su
síntesis a un exquisito y múltiple contro1,sin embargo,su ubicuidad y lo complejo de
su dinámico nletabolismohan provocado que se haUe entre los principales elementos
de uno de los azotes de la humanidad contemporánea: la aterosclerosis.
La sección en su conjunto pone en evidencia, además, el papel recurrente del
acetato activo como sillar estructural en la formación de la mayor parte de los diversos
tipos de Iípidos.
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Introducción a la sección
Esta sección se ocupa del metabolismo de los compuestos biológicos que contienen
nitrógeno
- en su estructura, aunque se limita a los de bajo peso molecular, aquéllos que
alcanzan hasta unos cientos de daltons. Esta distinción obedece a que los compuestos
nitrogenados de elevado peso molecular constitnyen macromoléculas tales como las
proteínas y los ácidos nucleicos cuyo metabolismo se estudió en la sección dedicada a
la genética molecular. Desde luego que en determinados momentos de esta sección
será necesario referirse a los vínculos que ciertos compuestos nitrogenados de bajo
peso molecnlar tienen con las macromoléculas.
Aunque los compuestosnitrogenados de bajo peso molecular muestran una gran diver-
sidad estmctural y funcional, el estudio de su metabolismo de conjunto en una sección
se justifica por las estrechas relaciones metabólicas que se establecen entre ellos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
en las transformacionesbiológicas de dichas biomoléculas. Esto se fundamenta en las
paríinilaridades de la distribución electrónica del nitrógeno en sus disílntascombiicio-
nes, donde suele constituir un importantecentro nucleofiiico.
Como se verá, los animales dependen de las plantas para la obtención del nitrógeno
metabólicamente útil. El organismodel ser humano no es una excepción, nosotros no
podemos utilizar las formas inorgánicasdel nitrógeno y requerimos un suministro de
este elemento en forma de compuestos nitrogenados orgánicos. Por razones que se
tratarán oportunamente,el organismodel ser humano necesita obtener estas formas
útiles del nitrógeno tanto de organismos animales como vegetales.
Con los alimentos ingresan a nuestro organismo una gran variedad de compuestos
nitrogenados, sin embargo,son los aminoácidos los que aportan la mayor parte del
nitrógeno que formará parte de las múltiples biomoléculas nitrogenadas en nuestras
células y tejidos. Es por ello que se considera al nitrógeno aminoacídicocomo la forma
fundamental de adquisición de nitrógeno metabólicamenteútil en nuestro organismo.
Delo anterior debemos concluir que, de una u otra manera, los aminoácidosson los
precursores de la mayor parte del resto de los compuestos nitrogenados. Una excep-
ción muy importante, las vitaminas,son estudiadas en el capítulo 73.
ERRNVPHGLFRVRUJ
en las transformaciones biológicas de dichas biomoléculas. Esto se fundamenta en las
particularidades de la distribución electrónicadel nibógenoen sus distintascombinacio-
nes, dondesuele constituir un importante centro nucleoiüico.
Queda claro que si el nitrógeno no es tan abundante ni tan universal en lamateria viva
comootroselementos, tiene una gran importancia en la determinación de las propieda-
des de las biomoléculasde las cuales forma parte.
Como se verá, los animales dependen de las plantas para la obtención del nitrógeno
metabólicamente útil. El organismo del ser humano no es una excepción, nosotros no
podemos utilizar las formas inorgánicas del nitrógeno y requerimos un suministro de
este elemento en forma de compuestos nitrogenados orgánicos. Por razones que se
tratarán oportunamente, el organismo del ser humano necesita obtener estas formas
útiles del nitrógeno tanto de organismos animales como vegetales.
Con los alimentos ingresan a nuestro organismo una gran variedad de compuestos
nitrogenados,sin embargo,son los aminoácidos los que aportan la mayor parte del
nitrógeno que formará parte de las múltiples biomoléculas nitrogenadas en nuestras
c6lulas y tejidos. Es por ello que se considera al nitrógeno aminoacídico como la forma
fundamental de adquisición de nitrógeno metabólicamenteútil en nuestro organismo.
De lo anterior debemos concluir que, de una u otra manera, los aminoácidos son los
precursores de la mayor parte del resto delos compuestos nitrogenados. Una excep-
ción muy importante, las vitaminas, son estudiadas en el capítulo 73.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los capíiulos 57 y 58 se dedican al estudio de determinados compuestos nitrogenados
de bajo peso molecular con una importancia sobresaliente en el metabolismo, ellos
son los nucleótidos y las porfirinas.
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Enla introducción de esta sección pudimos conocer que los aminoácidosson la
forma fundamental de ingreso de nitrógenometabólicamente ÚoI a nuestro organismo.
La forma natural de este ingreso es la vía oral, es decir, por medio de la ingestión de
alimentos.
Ocurrequelos productos animales y vegetales que nos sirven de alimentocontienen
muy pequeñas cantidades de aminoácidos libres, si bien pueden contener cantidades
apreciables de estos compuestos, pero bajo la forma de sus proteínas constituyentes.
Ennuestroaparatodigesüvonose producelaabsorción delas proteínas de los &mentas,
al menos en cantidades apreciables. Estas proteínas son degradadas por acción de
enzima5 proteolíticas basta sus aminoácidos constituyentes, luego de lo cual éstos son
absorbidospor la mucosa intestinal. De este proceso trata el presente capítulo.
Para la mejor comprensión de las vías de adquisicióndel nitrógenometabólicamente
úfil,m necesario abordar, en primer lugar, el ciclo del nitrógenoen la naturaleza
ERRNVPHGLFRVRUJ
especies como las leguminosas (frijoles, etc.) tienen una destacada participación en la
incorporación del nitrógeno inorgánico al mundo orgánico. Esto se debe a que en sus
raíces se establecen colonias de bacterias capaces de convertir el N, atmosféricoen
amoníaco y otros compuestos inorgánicos, los cuales sonabsorbidospor la planta y
utilizados en la síntesis de biomoléculas nitrogenadas. A estas plantas se las denomina
fijadoras de nitrógeno.
Todas estas transformacionesdel nitrógeno destacan la interdependenciade los
seres vivos entre sí y de éstos con el medio, constituyen un aspecto del flujo de
sustancias en el mundo biológico y reciben el nombre de ciclo del nitrógeno en la
naturaleza. Si bien esteciclo es relativamente complejo, sus aspectosmás sobresalientes
pueden ser resumidos tal y como se representan en la figura 54.1.
NH3 +Aminoácidos
Fig. 54.1. Ciclo del nitrógeno en la natura-
leza. Las plantas absorben del sue-
lo compuestos nitrogenados inor-
gánico~como el amoníaco y otros, Aminoácidos + Co"p~esta~
a partir de estas sustancias dichas nitrogenadas
G
Las plantas absorben del suelo los nitratos,el amoníaco y otras formas de nitrógeno
inorgánico -las fijadoras denitrógenoutilizan también el N, atmosférico-a partir de
las cuales sintetizan compuestosorgánicos nitrogenados de bajo peso molecular. Los
animales dependen delas plantas -o de otros animales- para obtener el nitrógeno en
una forma utilizable desde el punto de vista metabólico, fundamentalmente
aminoácidos, y a partir de estos compuestos se pueden sintetizar casi todas las
biomoléculas nitrogenadas presentesendichosorganismos.Al morir,tantolosanimales
como los vegetales, sufren un proceso de descomposición mediante el cual sus
compuestos nitrogenados son degradados y convertidos en formas inorgánicas como
el amoníaco. Asíse cierra el ciclo.
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E
- proteoiítiras del tubo digestivo
Las proteínas que forman parte de los distintosalimentos son atacadas por enzimas
pp&nlítieas presentes en las secreciones gástnca, pancreática e intestinal. Al ser aquéllas
hidrolizadas por estas enzimas liberan aminoácidos que son absorbidos por la mucosa
intestinal y alcanzan de esta forma el torrente circulatorio.
Las enzimas que catalizan la hidrólisis de los enlaces peptídicos de las proteínas
se denominan enzimas proteolíticas o proteasas. La reacción básica catalizada se
~~pedca en la figura 54.2.
Sedistinguen 2gmpos fundamentalesde proteasas: lasproteinasasy las peptidasas
Fig. 54.2. Las enzima5 proteolíticas cataliran una reacción hidralitiea en la cual se produce la ruptura
de un enlace peptidico con la incorporación de los elementos del agua. En el punto de
mptura quedan restituidos los grupos amino y rarboxilo que participaban en dicho enlace.
HCI, Pepsina
Pepsinógeno t
-
- pepsina + varios péptidos
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La activación del pepsinógeno consiste en la separación, en forma de pequeños
péptidos, de 42 aminoácidos de los 362 originales presentes en el zimógeno. Todos
ellos son separados del extremo amino terminal. En los péptidos asíliberados están
presentes numerosos aminoácidos básicos, y durante la activación del pepsinógeno el
punto isoeléctrico desciende desde 3,7 a 1,O o menos.
La pepsina posee un pH óptimo de 13a 23, por lo cual una adecuada secreción de
HC1es importante para su actividad digestiva. En su sitio activo se localizan 2 residuos
de ácido aspártico.
Losenlaces atacados preferentemente por la pepsina son aquéllos en los cualesel
grnpo amino es aportado por la fenilalanina, la tirosina o el triptófano, pero también
actúa en forma más lenta sobre otros residuos.
R
1
H
1 H
o11
......y\C%N\p,N. ,.
H l
8 AH, H
R H
8 oII
,..
R
1
..q\c% y
H
r:\c/c\N.,,.
o11
I I H 11 I I
../y\c$ 5'
N \c/c\N.... o H
H 11 l I
o
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También el jugo pancreático contiene quimotripsinógeno.Este Último se convierte
-
en quimotripsina por acción de la tripsina o la propia quimotripsina.
HCI, Pepsina
Pepsinógeno Pepsina + vanos péptidos
PeptiaPsas digestivas
Duodeno
.. - u-d-~<~L,-~r,-.-"-.P~,L,\,
Proteínas
de la dieta
Digestibilidad de ias proteínas
Acción de proteinasas
(endopeptidasas) Fundamentalmente, por la natnraleza de las propias proteínas de la dieta y las
-..-.-., - ,.-~.-.,~ Mezcla
características de especificidad de las enzimas proteolíticas digestivas, en ocasio-
nes, algunos enlaces peptídicos presentes en las proteínas no son hidrolizados.
.-i_^
-J .pL de péptidos Esto conduce a que entre los productos de la digestión permanezcan algunos
péptidos que no puedan ser absorbidos y salgan al exterior con las heces fecales.
De modo que no todo el nitrógeno aminoacídico que se ingiere con los alimentos
resulta absorbido y aprovechado.
-. - - -~
~- -.
-.-.--.
,.
p.
Este hecho reviste una importancia nutricional considerable, pues se relaciona
con el grado de aprovechamiento que el organismo puede hacer de las proteínas
. --
-.
.
-
-.
,...
-% Mezcla de ingeridas. La cocción de los alimentos, por su efecto desnaturalizante sobre las
.-.- ~- ...
A
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y requieren la presencia de ionessodio
- m
Espacio
extracelular
Membrana
plasmática
Espacio
intracelular
Aminoácidos
"Bomba" de
Siinporte
K*
de aminoácidos
,_--
&Al resto del organismo
Las células del epiteliointestinalposeen, en la porción luminal de sus membranas,
pmteúiasque actúan como transportadores de aminoácidos. Algunas de estas proteínas
baiLFportadorasintervienen en la absorción de aminoácidosesmicturalmentesimüares.
Estos sistemastransportadores son: uno para aminoácidos neutros, uno (quizás 2) para
aminoácidos básicos, uno para aminoácidos ácidos, y uno para la glicina y los
aminoácidos cíclicos.
Los aminoácidos absorbidos en el intestino alcanzan todos los órganos de la Hígado
emnomíaatravésdela sangre y la linfa, aunque por las característicasdela circulación
portallamayor parte llega en primer lugar al hígado (Fig. 54.4). porta
Parece que una pequeña cantidad de oligopéptidos puede alcanzar la circulación
portal. Este hecho explicaría la administración exitosa, por vía oral, de pequeñas
hormonas peptídicas, tal como el factor de liberación de tirotropina: un tripéptido.
Unaexcepción notable es el caso de los recién nacidos, en los cuales algunas proteínas de aminoácidos
ingeridas pueden pasar intactas a la circulación. Este hecho pudiera ser relevante en producto
de la
relación con la inmunidad pasiva que les conferiría la absorción de digestión
inmunoglobulinas A presentes en el calostro. Esta capacidad se pierde alrededor del
segundodía después del parto.
Una vez incorporados los aminoácidos a las diferentes células del organismo, Fig. 54.4. La mayor parte de la sangre que
ingresan a sus correspondientes vías metabólicas. retorna del área intestinal lo hace a
través del sistema portal hepático,
por lo cual la mayoría de las
aminoácidos absorbidos en el in-
Resumen testino alcanzan, en primer lugar,
el hígado y, ulteriormente, el resto
de las células del organismo.
aminoácidos coastituyen la forma fundamental de ingreso de nitr6geno
-mente hüi a nuestro organismo, y se obtienen a partir de la digesti6n de
pr~tefmwcontenidas en los &entos de la dieta
b p m t d m a de la dieta común son muy variadas, tanto en sus aspeetoS cuan-
-0s como d t a t i v o s . Esto es un fuodamento importante de los eshidios
e-s dadonados con- este
~~ - = - de
- - ~ tiw
~- ~~ -~
comuuestos.
En el aparato digestivo 8610 se Lleva a eab'iibsorción de amino4cidm. Las
..
m de la dieta sufren la a ~ ó hidroUtica
n de enzimas denominadasproteasas.
" r o e r d o con ias caractertstim de su aeeión, las proteasas se clasiñean en
~ ( ~ d o p e p t i d a s ay speptidasas
) (exopeptidasas).
La m y o r parte de h proteasas digestivas son segregadas en forma inactiva:
0-8 0 ~memhas, las cuales se activan en la luz intestinal por mecanismos
~protedlfslsparcia~
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Las proteinasas del aparato digestivo son: la pepsina, la tripsina y la
quimoiripska, mientras que las peptidasas son, iimdamentalmente, distintas tipm
de carboxi y aminopeptidasaa
La digesübilidad de las proteínas es un concepto nutriuonal de importan& y
se relaciona con la susceptibilidad de las distintas proteínas de la dieta a la acción
hidrolítica de las proteasas.
La a&6n combinada de las diferentes proteasas digestivas convierte a las
proteínas de la dieta en mezclas de aminoáados que son absorbidos por el epiielio
intestinal mediaute mecanismos de transporte aetivo. La mayor parte de los
amino6udos absorbidos aleanzao el hígado y de ahí el resto de las células del
organismo, donde son incorporados a las vías metabólicas correspondientes.
Ejercicios
1. ¿Qué importancia tienen las proteínas de la dieta en la obtención del nitrógeno
metabólicamente útil por nuestro organismo?
2. ¿Cuál es la acción básica de las enzimas proteolíticas?
3. ¿Cuál es el principio de clasificación de las enzimas proteolíticasy cuántosgrupos
existen?
4. ¿Cuáles son las principalesenzimas proteolíticas del aparato digestivo?
5. ¿Cómo se produce la activación de las enzimas proteolíticas digestivas que son
segregadasen forma de zimógenos?
6. ¿Cuál es el producto obtenido en el tubo digestivo a partir de la acción de las
enzimas proteolíticassobre las proteínas de la dieta?
7. ¿Cómo son incorporados al organismo los aminoácidos producto de la digestión
de las proteínas?
8. Explique por qué no todo el nitrógeno aminoacídico que es ingerido con los
alimentos resulta finalmente incorporado al organismo.
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Los aminoácidos constituyen la forma fundamental de obtención de nitrógeno
metabólicamenteútil del organismo. Como es de esperar, su metabolismo tiene una
importancia central dentro de todo el metabolismo de compuestos nitrogenados de
bajo peso molecular.
En este capítulo se estudiarán las vías generales del metabolismo de estos
compuestos y algunos aspectosparticulares que por su importancia se han incluido. El
estudio detallado de todas las vías de síntesis y degradación de los diferentes
aminoácidos, por su diversidad y complejidad,rebasa los propósitos de este libro, por
lo cual el contenido del capítnlo constituye una selección de los aspectos que se han
~nsideradode mayor relevancia.
~&&absoreiónintestinal.
f q ~ b o ü s m de
&&tesis
o proteínas bísticas.
de aminoácidos.
Del poolsustraen aminoácidos:
1.Lasíntesis de proteínas.
2. La síntesis de otros compuestos nitrogenados.
3. El catabolismo de aminoácidos (Fig. 55.1).
Catabolismo .. -- .*
de proteínas
intestinal
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En el citosol se ha detectado un complejo supramacromolecular de alrededor
de 1000 000 D, denominado proteosoma, que provee una vía no lisosomal para la
degradación de las proteínas intracelulares. Estos complejos presentan una actividad
proteolítica de variada especificidad y son capaces de hidrolizar múltiples enlaces
peptídic~.El ensamblaje de los pmteosomas y, pmbablemente,~~ actividad hidmlítica
se acompañan de la hidrólisis de ATP.
Parece que la secuencia amino terminal de las proteínas intracelulares influye
poderosamente en su susceptibilidad a la hidrólisis por los proteosomas.
Lasecuencia amino terminal, y quizás otras internas, también determinan en la
unión de la ubiquitina adichai proteínas; la ubiquitina es una pequeña proteína de 76
aminoácidos presente en todos los eucariontes. La uhiqoitinización de proteínas
htracelulares las "marca" para su degradación proteosomal.
Se ha comprobado que la presencia de los aminoácidos isoleucina, glutamina,
timsha, ácido glutámico, pmlina, leucina, fenilalanina,ácido aspártico, b i n a y, sobre
todo arginina, en o cerca del extremo amino terminal favorece la degradación de
proteínas por esta vía; mientras que la metionina, glicina, alanina, serina, treonina y
valina las protegen. Por eso la remoción de la m e t i o ~ n an otro procesamiento
proteolítico postradnccional de las proteínas tienen suma importancia en la
determinación de su vida media.
Se ha identificado también un sistema que transfiere arginina desde su ARNt
correspondiente hasta el extremo amino terminal de algunas proteínas; esta
a r g b h h c i ó n las sensibiliza para su ulterior degradación.
Entre las secuencias internas que favorecen la ubiquitinización y posterior
degradación proteosomal de proteínas, la más notable es la formada por los aminoácidos
prolina-áado glutámico-serina-treouina.
Launiónde laubiqnitina con las proteínasse realiza por un enlace covaientede tipo
amida (isopeptídico), y requiere enev'a y la participaciónde vanas enzimas (Fig. 55.2).
El catabolismo de proteínas hísticas está sometido a regulación; éste resulta
inhibido por diferentes aminoácidos y por la hormona insnlina. El glucagón y los
glucocorticoidesaceleran este proceso. Esta posibilidad de regulación tiene valor
adaptativo en situaciones tales como el ayuno, la fiebre y otros.
El catabolismo de proteínas hísticas aporta alrededor de 140 g de aminoácidos
diariamente al pwl de estos compuestos en un individuo adulto normal.
E,- SH
Conjugado ubiquitina-proteína
Este es un proceso complejo que se estudia en la sección de Genética molecular; (enlace isopeptídico)
Seafllatras~metido adelicados mecanismosde regulación y junto con el catabolismo
de Proteínas hísticas participa en el mantenimiento del equilibrio dinámico de las
Fuente: StryerL.: Biocbernistry. Cuarta edi-
WW~M.S denuesho oreanismo. ción, W. H. Freernan & Co., 1995.
La síntesis de proteínas su\trae mninoiwidoi del pool. !.a que esto%compuestos Fig. 55.2. Unión y activación de la
10sprecursores de dichas mairomolí.culoi. Esta sínteiis sólo ce prtiduci de un:i ubiquitina con las protcinas para
manera efieaz si los diferentes aminoácidos que componen las proteínas se hallan su degradación.
Presentes en el pool en las cantidades apropiadas.
Síntesis de otros e o m p u W nitrogenados
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sustentar este criterio, por lo que en la actualidad se considera que ambos cofactores
pueden participar indistintamente en la catálisis de la reacción directa0 inversa.
COOH COOH
I
H,N-C+HN= C
I 11
(33, OH CH, XH,
Ácido
pi~vico
También en estos casos se obtienen cetoácidosy amoníaco como productos fmaies.
Además de la deshidmtasade la serina, existene n h a s simüam capaces de dgaminar la
treonina, la cisteína y otros. Todas eUas emplean el fosfato de piridoxal como cofactor.
COOH
I H,N-C- H
C=O i
I R2
R,
Esdenotarelhechodequeenlarmmónde~Ciónnoseobtieneam&übrr.
Existe todo un grupo de enzimas capaces de catalmr este tipo de reacciones, la
denominación genén&deéstas es t m m d w a s (aminotransfe&).
Las reacciones de hansaminación son libremente reversibles v su constante de
eqdibrio estácercana a la unidad.
Prácticamente todos los aminoácidos pueden intervenir en reacciones de
transaminación,pero las hansaminasaspudieran agrnparseen 3categonas,pues uno de
los 3 cetoácidos: pirúvico, oxalacético o alfa ceto glutárico, parece ser un participante
obligadodelarmcción.U~famüiadeh;insaminestaría formada porlasque emplean,
obligatoriamente. el par pirúvicu-alanina. otra por las aue trabaian con el par
oxalkético-asp~co~lat&reeraualizana elpar alfa ceto glutárico-glutámico.~a otra
pareja de la reacción sería la corrapondientea cualquierade los demás aminoácidos.
COOH COOH
l l
1
Cetoácido
COOH
Ácido glutámico 1
CH2 Aminoácido
i
COOH
ERRNVPHGLFRVRUJ
A modo de ejemplos consideremos 2 reacciones de transaminación: la caíalizada
por la transaminasa glutámico-pirúvico (TGP) y la catalizada por la transaminasa
glutámico-fenilpi~vico.
COOH
1 COOH
H,N-C-H
I C =o
"'/
CH, I
l CH3
CH,
I Ácido
COOH
pinívico
Ácido
glutámico
I
H,N-C-H
l
CH3
Alanina
COOH
l COOH
H,N-C-H 1
l
CH,
COOH
Ácido
glutámico
COOH
l
c=o
l
7%
COOH
A Ácido fenil
pi~vico
H,N-C-H
COOH
l
l
o'
Fenilalanina
Ácido alfa ceto
glutánco
O t r a s transaminasas incluyen la glutámico-oxalacético (TGO), la
glutámico-alfa ceto isocaproico y varias más. La transferencia de grupos amino
tiene un amplio significado metabólico y ocurre no sólo entre aminoácidos, sino
también entre aminas, amidas y derivados de aminoácidos.
Las transaminasas utilizan como cofactor el fosfato de piridoxal, que actúa
como transportador del grupo amino entre los sustratos, alternando su estructura
entre la forma aldehídica (piridoxal) y la forma aminada (piridoxamina) (capítulo
19). El fosfato de piridoxal se une a las transaminasas a través del amino épsilon
de un residuo de lisina, y durante la reacción es transferido al aminoácido con
formación de una base de Schiff, a partir de cuyo compuesto se producen las
modificaciones químicas que conducen a la transaminación.
COOH COOH
l
Fosfato de piridoxal \/
;
H
Fosfato de piridoxamina
ERRNVPHGLFRVRUJ
entonces por la deshidrogenasa glutámico, dado que el único sistema eficiente de
separación del grupo amino de los aminoácidos es la reacción catalizada por la
deshidrogenasa del L-glutáinico, donde el efecto neto es la separación del grnpo
amino de distintos aminoácidos en forma de amoníaco. Algunos autores han
denominado transdesaminación al proceso metabólico que combina la actividad
de diferentes transaininasas con la de la deshidrogenasa del glutámico.
COOH COOH
I I "H,
H,N-C- H C=O
I f
R \'
i CH2
,' !
Tramaminansa
'
\i /'
/'
CH,
1 -
\v
.?, 1
P NADH
COOH \\1
,
:
r; 8
%
Ácido alia ceto glutárico \:
Deshidrogenasa
del L glutámico
l!
/' :
COOH COOH /i ?
I , : ,,
C=O 4 H , N C--H
l
, , H20
I ,/
R 7H2 ,, \,. NAD+
7%
COOH
Ácido glutámico
COOH H
l CO. I
H,N-C-H
r H,X-C-H
l
OH
I
6 1
OH
Tirosina Tiramina
La~pedacMnco~~1laWeren~dem~doomoiipopéptidohacia
otm amllioácido u oligopéptido aceptor. La enzima más conocida que calaüzaeste tipo de
reacción es la gamma glutamil íra~~peptidasa,que h-ansfiereácido gluiámico unido por el
carbxüogammadesdeelghitatiónhacia disontostiposde aminoácidosopequeíiospépOd06
COOH
l
CH2
l
H N-H
COOH
l
4WC-H
l
1 2
CH
/ \ / \
CH, CH, CH, CH,
Leucina Gamma glutamil leucina
ERRNVPHGLFRVRUJ
El propio glutatión es sintetizado por procesos similares de transpeptidación, y
las bacterias son capaces de sintetizar péptidos mayores, utilizando este tipo de
reacciones que obvian el esquema de síntesis donde se emplean ácidos nucleicos
como patrones.
La transferencia por transpeptidación de ácido glutámico, a través de su carboxilo
gamma, hacia diferentes aminoácidos está implicada en el transporte de estos
compuestos en distintos órganos, y tiene también interés en el metabolismo de los
derivados del ácidofólico. En el primer caso,el glutámicosetrdere a un aminoácido
localizado en el medio extracelular y posteriormente el gamma glutamil aminoácido
es transportado al interior de la célula. En el segundo caso se trata de las cadenas
laterales de poligamma glutámico que poseen algunos derivados coenzimáticos del
ácido fólico (capítulo 19).
Otras reacciones metabólicas de interés, en las cuales intervienen los aminoácidos,
son las transferencias de fragmentos monocarbonados: metionina, serina, bistidina,
glicina y triptófano, y la transimidinación: arginina.
Esenciales No esenciales
md
in
ia Alanina
lsoleuona Fpaigina
Leurina Acido aspárüco
Lisina Ácidoglutámico
Meüonina Ciih
Feniaianina Glubmb
'Ihnba GLirina
Tnptóho Prolina
vaüna Serina
-a* Timsina
ERRNVPHGLFRVRUJ
El conocimiento acerca del carácter esencial de algunos aminoácidos es de gran
importancia en nutrición y será retomado en el capítulo 71.
Cataboiismo de aminoácidos
40 Glicina
C
I 'OH Alanina
c=o Treonina
Serina
CH3 Cisteína
Ácido pirúvico Cistina
O O Feoilalanina
Tirosina
Leucina
Aceto acetil coenzima A Lisina
Triptófano
ERRNVPHGLFRVRUJ
COOH
1 Pi-olina
c=o Arginina
l Glutámico
CH, Glutainina
CH, Histidina
l
COOH
Ácido alfa cero glutánco
Valina
IsoIeucina
CH, Metionina
COOH
Succinil coenziina A
COOH
I
C-H
II Fenilalanina
H- C Tirosina
l
COOH
Ácido furnii-ico
COOH
l
c=o
1
y4
COOH
Ácido oralacético
L ~ ~ o á c i d o s c o n s t i t u yun
e nimportantísimo elemento en la síntesis de diversos
-puestos de gran importancia biológica; son realmente variadas las biomoléculas
degrsnsi~GdO metabólico que derivan su estructura, al menos en parte, de los
smiooPeidrnode compuesto^ relacionados con éstos (cuadro 55.2).
Cuadro 55.2. Algunos compuestos biológico.^ en cu-va síntesis se utilizan aniinoácidos
Hormonas
poiñrinas Grupohemo
Componentesdeüpidos Colina
NAD y NADP
Cuenzima A
Detergentes Tatnmccbto
biológicos Glicocolato
Compuestosricos
en me+
Ácido glutámico
Ciiúis
Glicina
Síntesis de fosfoereatina
ERRNVPHGLFRVRUJ
transamidinasa, los productos son el ácido guanidín acético (glicociamina), que
el proceso, y la ornitina, que sigue sus propias vías metabólicas.
COOH COOH
I I
H,N-C-H H2N-C-H
I I
CH2 CH2
l I
CH2 CH,
I I -
CH2 CH2
I I
N-H NH,
Ornitina
Glicina
Ácido guanidín
acético
CH, COOH
I I
N- N-- C-H
1
C=NH C=NH
l I
NH2 N
/
Creatina H
Fosfocreatina
CH, COOH
l l
N--
I
C=NH H
YH
I
N
Fosfocreatina Creatinina
I
de diversos desórdenes metabólicos por deficiencia total o parcial de cualquiera de
estas enzimas.
Un déficit endmático cualquiera, en una vía metabólica de un aminoácido, origina
la acumulación del sustrato de la enzima deficiente y aún de compuestos precedentes
ERRNVPHGLFRVRUJ
en la vía afectada. Los compuestos acumulados son, por supuesto, el aminoácido
o alguno de sus metabolitos.
Aunque muchos errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos son
i ~ m p a t i b l econ
s la vida y ocasionan la muerte prematura,otms, en cambio, permiten
la supervivencia del sujeto, pero con diversas manifestacionesmorbosas.
A la acumulación del aminoácido o sus metabolitos debe considerarse responsable
de los daños metabólicos e hísticos en estas enfermedades; no obstante, en muchas
ocasiones se desconoce el mecanismo de producción de los signos y síntomas
correspondientes. En unos pocos casos, la no obtención del producto final de la vía es
el hecho más nocivo y el productor de la enfermedad.
Si bien cada error congénito de esta área metabólica suele dar manifestaciones
-cterísticas, Uama la atención la frecuencia con que estos errores producen daño al
sistema nervioso central, originando retardo mental, alteraciones de la conciencia y
del tonomuscular,etc. Esto pudiera obedecer a lagran labilidad del sistema nervioso
central en el período neonatal.
En el cuadro 55.3 se resumen algunas características de un grupo de errores
congénitos del metabolismo de los aminoácidos. Actualmente se han descrito más de
100de estas afecciones, aunque algunas tienen una frecuencia de aparición muy baja.
-
de Arce ramiñcados
3- Desaminación 2- Síntesis de
melanina
5- Síntesis de
proteínas
- Fenilalanina ---' Tirosina - 1- Vía catabólica
l 5- Síntesis de
proteínas
\
6- Síntesis de
4 - Descarboxilación
catecolaminas
Rutas independientes
7- Síntesis de
de la fenilalanina
tiroxina
8- Formación
Fig. 55.3. Representación esquemática de
las alternativas metabólicas de las
de tiramina
aminaieidos fenilalanina y tiro-
sina. Aunque muchas de las vias
metabólicas son comunes a ambos
aminoáeidos, la fenilalanina pasee Rutas comunes de la fenilalanina
sus rutas independientes. y la tirosina
Fe~iaianina
CH-CH,
I
OH
Tettahidrobiopterina
1
NADPLi + , O
Dihidrobiopterina
HJ-c-H c=o
COOH
Ácido alfa ceto
OH glutánco
Tisina
COOH
C=O H2 -C-H
CH2
l
CH2
l
COOH
Acido glutámico
Ácido para-hidroxi-
fe~lpinívico
E h i d o ~hidroxifenii~irúvico
experimenta una segundahidmxüacióncataüzada
por la enzima P-hidroxifeniipiníviwoxidasa, la cual contiene cobre y requiere ácido
ERRNVPHGLFRVRUJ
aseórbico(vitamina C)parasu nomial funaonamiento.En la mcción se produce, además,
un reordenamiento molecularde los grupos hidroxiloy una descarboxilación oxidativa.
C-H
C-H
I
C=O
I
Ácido homogentísico C=O
I
CH*
I
COOH
Ácido
maleilacetilacético
FOOH
C-H
II
.I
CH2 Ácido
I fumárico
C=O
I
CH2
l
COOH COOH
Ácido Ácido
maleilacetilacético fumaroilacetilacético
c1 = o
1
CH2
l
COOH
Ácido
acetilacético
Unodeios~puestosonginadosenesta\íaelácidophidroxüenüp¡nívico,puededar
a varios compuestas de %lIejónsin saüda". Por m d d n origina el phidmxifenii
&fica,aiya única posibilidad metabólicaes rrincoipom ala vía principal por oxidación.
La dgcarboxüaciónoxidativa del phidmxüenüpirúvim da lugar al phidroxüenilacélim,
eompnestosinfutnmqueseconjugacon la glutamina y seexcretapor la orina
COOH COOH
OH Ácido p-hidroxi-
hcido p-bidroxi- fenilacitico
fenil láctico
El áado aceolacéiicoobtenido entmnca con el metabolismode los cuerposfetónicos
y loslípidos(carácter cetogénico). El ácidofumáricose metaboliza por la víadel ciclo de
b b s y se puede convertir, eventualmente, en glucosa (carácter glucogénico).Ambos
compuestas pueden contribuir a los requerimientosenergéticos del organismo.
En la vía numerada 2, que conduce a la síntesisde m e , a a se convierte
en 3,4-dihidmxifenilslanina(DOPA).
Tirosina
ERRNVPHGLFRVRUJ
Las vías independientes de la fenüalanina comprenden su descarboxilación,para
formar fenileolamina, y sutransaminación,paraoriginarfenilpinivicoy susderivados.
Fenilalanina Feniletilamina
HO-c-H
I
Ácido alface-
Ácido fenil láctico
Ácido
-
rrlutámico COOH
Fenitalanina
Ácido fenilpirúvico
1
Ácido fenilacético
H-C-H
7"""
6
Ácido fenilacético
H-C-H1
C = O COOH
1 1
8 H / N 7 CHz
-H
F O H 1
H,N- 7-H y&
oec\NH*
Fenilacetilglutamina
Todas estas vías de la fenilalaninason de poca importancia,pero su significación
en los casos en que existan bloqueos metabóücos de las vías principales.
Rasten varios errores congénitos
- enel metabolismo de losaminoácidosfenilalanina
y W i n a E l más frecuentee importante desdeel puntode vista médico es la fenilcetonu-
fia u oligofreniafenilpirúviea,que se produce por un déficit de la enzima fenilalanina
hidroxilasa. Esta enfermedadseestudiacon mayor detalle en el capítulo76.
Otros errores congénitos de estas vías metabólicas son el albinismo -por deficien-
fia de tirosinasa-, la alcaptonuria -por deficiencia de la homogentísico oxidasa- y la
omsinosis-por ausencia de la transaminasade tirosina.
ERRNVPHGLFRVRUJ
glui4mico. Por ello se aürma que esta úiüma enzima tiene efectos generales en la
desaminaci6n de los aminodcidos. Esta acción combinada de diferentes
trp y la desbidrogenasadel glnúímico, ha sido denominada mecanismo
de transdesaminaei6n.
Mediante las reacciones de descarboxilaci6n, el grupo carboxiio de los
aminodudas es separado en forma de CO,. Las enzimas desearboxiiasas, que
catslizan estas reacciones, iambién uíiüzan al f d a t o de plridoxai como cohctor.
La descarboxilaci6n de los aminodcidos origina diferentes aminas (aminas
biógenas),algunasdelaseualestienengrsnimporteneia,taleseleasodelabistsmiiu.~
laoraminayotras.
La biapíntesis de aminodcidos consiste en la síntesis de estos compuestos a
parür de premmores de bajo peso molecuiar no aminoacídim. Por lo común, en
la síntesis de los aminodados se forman las cadenas carbonadascorrespondientes
en procesos metabólim, tales como la glnc6lisis y el ciclo de Krebs; habiiuahen-
te, estas cadenas carbonadas en forma de eetoáados son t das y conver-
tidas en los aminoácidos correspondientes. Los amindcidos se elasiñcan en no
esenciales, niando pueden ser sintetizadospor el organismo, y esenciales, cuando
esta síntesis no es wsible.
El catabolism> de los aminoácidos tiene una funci6n eminentemente energéti-
ca y en condiciones normales aporta airededor del U)% de las necesidades ral6ri-
m,valor que puede incrementame de forma considerable durante el ayuno y en
otras situacione3.
Aunque pr4cücamente cada aminoácido tiene su propia vía eatabóüca de
múloples etapas, la estrategia general de este catabolismo es la separaci6n del
grupo amino del aminodeido y la conversión de la cadena carbonada en un
metabolito de las vías degradativasde giúcidos o iípidos, a las cuales queda de este
modo incorporado. Los principales intermediarios catabólicos de los aminoácidos
son: el ácido piriivico, la acetoacetü-COA,el dcido alfs ceto glut$rico, la sueeinil
COA,el dado fumanco y el ácido oxaiaeéoco. Se dice que los aminoácidos son
glumgénim o eetogénicos, según sus cadenas carbonadas puedan ser convertidas
total o parcialmente en glúcidos o Iípidos.
Los aminoácidos son precursores de numerosos compuestos de gran impor-
tancia biológica. Un ejemplo de ello es la síntesis de fdocreaüna, compuesto que
-
rwresenta una forma de almacenamiento de enerda en el m ~ o .
Las vias metabólicas particulares de los diferentes aminoácidos son muy va-
riadas.En e l b intervienen numerosas enzimas, y esto trae como consenienda que
sean relativamente numerosos los ermres congénitos del metabolismo que encon-
tramos en el metabolismo de los aminoiicidos. Llama la atenci6n que muchas de
estas alteraciones produm afectaciones del sistema nervioso central, las cuales se
m e s t a n por retardo mental, dteracipnes de la conciencia y otras.
Un buen ejemplo de esta multiplicidad de vías metabólim lo constituye el
metabolismo de los aminoaeidos fenüalanina y timsina Estos aminoácidos pueden
dar origen a compuestos hormonales y pigmentos, participar en la síntesis de pro-
teínas o ser degradados con fines energéticos. En el metabolismo de estos
aminoácidos se han deserito varios errores congénitos del metabdismo, de los que
el m& s o b d e n t e , por su frefuencia y sus consecuencias, es la fenüeetonuria u
oligofrenia fenilpirúvica, resultado de un déficit de la enzima fenilalanina
hidroxiiasa.
Ejercicios
1.Exponga el concepto poolde aminoácidos.
2. Explique los procesos que aportan aminoácidos al pool de estos compuestosY 10s
que los sustraen de él.
ERRNVPHGLFRVRUJ
3. ;Cómo repercutirá una disminución de la absorción intestinal de aminoácidos en
el resto de los procesos vinculados con el poolde estos compuestos?
4. Justifique la importancia general que tiene en el metabolismo de los aminoácidos
la enzima deshidrogenasa del glutámico.
5. ;Por qué la deshidrogenasa del glutámico tiene importancia desde el punto de
vista de la obtención de energía a partir de los aminoácidos?
6. Mencione las diferentes reacciones del metabolismo de los aminoácidos en las
males interviene el cofactorfosfatode piridoxal.
7.Haga un esquema general de una reacción de transaminación.
a ;De qué forma pueden ser agrupadas las distintas transaminasas y cuál es el funda-
mento de esta agmpación?
9. ; C d es la importanciaclínica de la determinación de transaminasasen sangre?
10. ;A qué se denomina aminas biógenas y cómo se forman estos compuestos?
11.;Cuál es el mecanismo general de síntesis de aminoácidos y qué limitaciones tiene
este procesoen los organismossuperiores?
12. ;Cuál es la importancia cuantitativa del catabolismo de los aminoácidos en la
satisfacción de las necesidades energéticas del organismo en condiciones norma-
les?
13. ;Cuáles son los principales intermediarios obtenidos en el catabolismo de los
aminoácidos?
14. ;A qué obedecen las denominaciones de aminoácidos glucogénicos y cetogénicos?
15.Mencione los aminoácidos que intervienen en la síntesis de fosfocreatina.
16. ;Cómo justificaría la multiplicidad de errores congénitos del metabolismo que
afectan el metabolismo de los aminoácidos?
17. icuáles son los mecanismos patogénicos básicos de los errores congénitos del
metabolismo de los aminoácidos?
1%;Cuálesson las alternativasmetabólicasde los aminoácidosfeniiaianina y ürosina?
19. ;Cuál es el error congénito del metabolismo más frecuente en el metabolismo de
los aminoácidos fenilalanina y tirosina, y cuál es la enzima deficitaria?Proponga
un tratamiento dietético para esta enfermedad.
ERRNVPHGLFRVRUJ
El metabolismo de los aminoácidosy de otros compuestos nitrogenados de bajo
peso molecular origina cantidades apreciables de amoníaco (NH,). Este compuesto
puede ser reincorporado al metabolismo mediante la síntesis de aminoácidos no
esenciales y ohos procesos, pero como las cantidades de éste que se producen superan
lasposibüidades de utilización por estas vías, una parte considerabledel amoníaco se
eümina del organismo por excreción urinaria.
El amoníaco es una sustancia tóxica cuyo aumento en la sangre y los tejidos
puede causar lesiones, especialmente en el tejido nervioso, de ahí la importancia de
una eliminación eficaz.
Existen 2 mecanismos en el organismo del ser humano para la eliminación del
amoníaco: la excreción renal y la síntesis y excreción de urea.
Enestecapítulose considerarán estos 2 mecanismos,en particular el segundo, que
constituye la forma fundamental de eliminación del amoníaco en el ser humano.
I
Excreción
por la orina
Fig. 56.1. Mecanismo renal de excreción
del amoniaco. El amoníaco pro-
veniente de las desaminacione se
une a protones (H*) formando
iones amonio, que san excretadas
junto a diferentes aniones.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La glutamina puede ser sintetizada en los tejidos extrarrenales a parür del ácido
glutámico y el amoníaco. La reacción es catalizada por la enzima glutamina sintetasa.
ATP ADP + Pi
A
H,N-C-H
1 + NH,
jj , H~N-6-H
I
7H2 Glutamina sintetasa FH2
CH, (tejidos extrarrenales) YH2
I
COOH
Ácido glutámico
Glutamina
CH,
I . - CHz
I + "H,
CH2 Glutaminasa CH,
I (riñón) 1
C C
';<Hz 04 OH
ERRNVPHGLFRVRUJ
Losanimales que excretan urea como principal forma de eliminacih del aiiioniaa~
&enom¡nan ureotélicos. Son ureotélicosel hombre y la mayor F e delosveriebrados
terrestres.Muchos peces y otros animales acuáticosexcretan el amoníacodirectamente
asu entorno y se les llama amonotélicos. Los pájaros y reptiles terrestres eliminan el
ácido úrico como compuesto final de excreción del nitrógeno amoniacal y son
&&lados como uricotélicos. Como se comprenderá,estas variaciones se relacionan
con los equipos enzimáticos que posee cada organismo, los cuales se han establecido
a través del desarrollo filogenético como un mecanismo de adaptación a los
mespondientes nichos ecológicos.
La síntesis de urea se lleva a cabo en el hígado y desde este órgano alcanza el
riñón, donde resulta eliminada por medio de la orina. Por esta vía un ser humano
normal elimina diariamenteentre 25 y 30 g de urea; este compuesto representa el 90 %
de las sustancias nitrogenadas urinarias; en contraste, la excreción de amonio sólo
constituye e1 3 % del nitrógeno urinario.
La urea, a diferencia del amoníaco, es un compuesto de muy baja toxicidad. La
principal fuente de amoníacoparalasíntesisde ureaes el nitrógeno de los aminoácidos,
de ahí que su excreción experimente variaciones en dependencia de la ingestión de
proteínas del sujeto.
Mediante La ureogénesis 2 moléculas de amoníaco y una de COZson convertidas
en urea; sin embargo, el proceso es mucho más complejo de lo que pudiera pensarse al
mnsiderar esta formulación global.
'NH2
+ 2 H20
Urea
2 ATP 2 ADP + Pi
0
o
LH,- cx
SCoA
En la siguiente reacción del ciclo se produce citnilina a partir del carbamil fosfato
y del aminoácido orniiina.
COOH
1
H2N-C-H
Carbamil fosfato Pi l
\ f cH2
I
COOH b CH2
I l
H,N-C-H ,"-- Omitina c%
I transcarbamilasa I
NH2
l
NH,
Omitina
ERRNVPHGLFRVRUJ
Aunque toda la molécula de ácido aspárticn resulta unida en esta reacción, sólo su
g a p amino quedará definitivamente incorporado.
COOH
I
H,N-C-H COOH
1 1
H, -C-H
COOH
1
CH,
1 1 AT<"p:H,N-7-H
CH2 + CH2
I I Arginino succínico CH,
CH, COOH sintetasa I
I CH,
N-H Ácido 1
I aspánico CH2
C=O
1 N-H COOH
NHz cI -: -c-HI
11 I I
Ciüulina NH; H CH,
COOH
Ácido arginino
succínico
COOH COOH
I I
H2N-C-H C-H
11
l H-C
CH2
I I
COOH
CH2
1 Ácido fumánco
CH2
I COOH
N-H COOH I
I $ 1
C-N--C-H H,N-C-H
1
hHI ) CH,
I
l
CH2
I
COOH CH2
l
&ido arginino CH2
succlnico
N-H
I
C-\H,
II
NH
Arginina
La formación de ácido fumárico en esta reacción posibilita el establecimientode
'"'meeanismodeaporte mnünuode grupos amino al ciclo, dado que el ácidofumánco,
.
mediante reacciones correspondientes a la secuencia del ciclo de Krebs, puede ser
convertido en ácido oxalacético, el cual, por transaminación, origina ácido aspártico
que puede reingresar en la secuencia ureogénica. Este vínculo entre el ciclo de la
ureogénesisy el ciclo del ácido cítrico ha originadqen tonode bromaentre bioqhicos,
el término inglés de Krebs bicycle, Literalmente la "bicicleta de Krebs".
'
Secuencia del ciclo de Krebs
,.
I
COOH H20 cooH NAD+ NADH cooH
l l
C-H
II
,Ho-A-HI \ f , c=o
l
H-C CH2 CH2
I l I
COOH COOH COOH
Ácido fumánco Ácido málico Ácido oxalacético
H,X- C-H
I I
H2N- C-H R
I
CH2
COOH
Ácido aspártico COOH
I
C =o
l
R
COOH lOOH
H,N-C-H H,N-6-H
I . l
'iH2
y2
<iH2
<iH2
N-H
Arginasa <iH2
NH2
I
F;-NH
NH Omitina
Arginina
Urea
Para recomenzar las reacciones del ciclo, la ornitina debe pasar del citosol a la
matriz mitocondrial, donde puede reaccionar nuevamente con el carbamil fosfato.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La síntesis de una molécula de nrea consume 4 enlaces ricos en energía, 2 en la
del carbamil fosfato y otros 2 en la formación del ácido arginino succínico.
Este gasto energético constituye el costo metabólico de la conversión del tóxico
amoníaco en urea.
En el esquema general de la ureogénesis de la figura 56.2 se observa cómo los
g,qos amino de todos los aminoácidos pueden ingresar en el ciclo y ser convertidos
en ~ r e a
Otras
NAD+ N ADH
desaminaciones Aminoácidos
NH, P Aminas
Deshidrogenasa
del glutámico
Ceto6cidos
ceto glutárico
2 ADP+ Pi
Ar inina Citmlina
t l
fumáico arginino
succínico
/ A Cetoácidos
Fig. 56.2. Resumen de las reacciones del
ciclo de la urca. Origen del NH, y
vínculo can el ciclo de Krebs.
IFiperam~Remia VÚmitos,convulsio-
opon nes, coma
Argininosnccí-
nico sintefasa
Retardomenial,
bastom neuru
Iúgicos
ERRNVPHGLFRVRUJ
en sangre (uremia) y en los tejidos, lo que llega a ocasionar diversos grados de
afectación orgánica y funcional. Las principales medidas terapéuticas en estos
casos son la diálisis periódica del plasma para eliminar el exceso de urea, o bien el
trasplante renal.
Resumen
El metabolismo de los amindados y de otros compuestos nítrogenados de
bajo peso moleeular produce NIi,, que es una sustancia tóxica, particularmente
para el sisíema nervioso central. El organismo dispone de mecanismos para la
eliminación de esta sustancia, y los principales son la e x d 6 n renal de sales de
amonin y la &tesis de nrea, especiaimente esta Última
El rtáón puede eliminar amoníaco en forma de sales de amonio. Este procesa
fa capaz de eliminar el amoníaco originado, no 5610 en el propio riñón, síno tam-
bihelque proviene de otros tejidos, para lo que es de trascendental importancia el
hwporte de amoníaco a través de la sangre,mediante la síntesise hidróüsis de la
glotDminaEste mecanismo de eliminación del amoníaco se relaaona con los p m -
SOs Kmdes de conlml del equilibrio 4cido-b4sico, por lo cual resulta limitado.
En los animales ureoí6Li~s.la síntesis v e x d 6 n de urea es el m d m o
eficiente para la eliminación del amoníaco. La síntesis de ureri se Ueva a cabo
en el hlgado, donde su formaaón equivale a la unión de 2 molécuias de NH, y una
de COZ,que resultan asi eüminadas.
La &tesis de u- es un proceso de cariider uelico en el que diferentes
amino4ddos tienen en paapel ~ataüticof a v o d e n d o las transformaciones sncesi.
V a s que se producen. En su etapa 5 a l se origina la arginina,que al hidro-
b r a la molénua de - urea
--
.-
-
va fonnada.
El amoníaco de cualquier origen se iocorpora al cido a través de la reacción
hMddedntgis de carbamü fasfato; la maai6n de la deshidrogenasa del glutsmico
e a l a ~ ~ d pproveedora
Pl de este amoníaco. Otro grnpo aminose incorpora al cid0
medio del 4dd0 en la &tesis del deido arginllio suerhiim En ambos
moeanigmos de t " aqegumn le posibilidad de inaupomd6n
del0- proveniente de diferentes amino4cidm al cid0 de la urea
Las eniemedades hep4tieas que traaseurrencon daño celular extenso, pueden
alteraciones de la shtesLF de urea por la dismhnd6n de la capaddad de
Esta siiuación provoca incremento de la concentraciónde amoníaco en la
Y suele producir alteraciones del sistema nervioso central.
ERRNVPHGLFRVRUJ
lhnbién se han descrito enfermedades ocasionadas por defkiendas de las
enzimas de la ureog6nesis. En esim errores mng6nitos del meiabolismo son mmu-
nes las alteraciones nenm16giras y la intolerancia a la ingesti6n de proteínas.
Además de la urea y Las salea de amonio, por la orina se exeretan,en pequeña6
cantidades, algunos otros compuestos nitrogenados como el &cid0Úrico, los
pigmentos blliares y la ereatinina. Normalmente, la orina 8610 contiene trazas de
proteínas y de algunas aminoácidos. El eaiudio de la exereci6n urinaria de oom-
puestos nitrogemdas resuiia de utilidad en el diagnóstim de algunas enfermedades
y en la valoración del &do metPb6lico en individuos sanas.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Dentro del metabolismo de los compuestosnitrogenadosde bajo peso molecular,
los nueleótidos ocupan un lugar relevante. Estos compuestos tienen variadas e
importantes funciones en el organismo, entre las cuales se cuentan su papel como
precursores de los ácidos nucleicos, su participación en los mecanismos de la
biotransducción,su intervención.en funciones reguladorasy otras (capítulo8).
El s u m i n i . de nudeótidoses una condición indispensablepara la multiplicación
celular. Comoseverá, los aminoácidos tienen una participación destacada en la síntesis
de estos compuestos, tal y como se planteó en relación con el metabolismo de los
compuestos~trogenadosen general.
El estudio del metabolismo de los nucleótidos tiene importancia médica, pues
tanto en su biosíutesis como en su degradación pueden presentarse anomalías que
originan alteraciones del estado de salud; las medidas terapéuticasque en algunos de
estos casos pueden emplearse, tienen so fundamento en el conocimiento de las
condicionesnormales del metabolismo de estos compuestos.
Al igual que los aminoácidos, los nucleótidos libres presentes en los Líquidos
~Wrales,pudenserconsideradosformando u su paso a través
de las barreras que limitan los diferentes compartimientoslíquidos del organismo,
Presenta determinadas limitadones. Los nucleótidosson incapaces de atravesar las
membranasd~lares, mientras que los nudeósidos y las bases Ntrogenadas sí pueden
hacerlo. Como quiera que estos componentes son interconvertibles, es válida la
conc@Ón de la existencia de un pool de nucleótidos. Debido a que, prácticamente,
noexisten nucieótidos fuera de la célula, se trataría en este caso de un poolen esencia
Aligual que para los aminoácidos,la cantidad y concentración de cada uno de los
uudeótidos en el pool pude ser considerada como biol@mente constante.
~mnstaociarelativareíieja el'equilibrioe n t los ~ que aportan nudeótidos
a l ~ o ' J lossustraen
l~ de él.
Los Procesos que aportan nucleótidos al poolsou:
1. La absorción intestinal.
2. El catabolismode polinucleótidos.
3. La síntesis de nucleótidos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los siguientes procesos sustraen nucleótidos del pool:
-
Degradación Síntesis de
de polinucleótidos polinucleótidos
Síntesis
Absorción de otros
intestinal compuestos
Fig. 57.1. Procesos que brindan nucleótidos nucleotídicos
al pool de estos compuestos y los
sustraen. La absorción intstinal,
el eatabolismo de polinurleótidm
y la síntesis aportan nucleótidos al
pool, mientras que la sintesis de
polinucleótidos, la sintesis de de-
rivados nucleotidicos y el eatabo-
lismo los sustraen.
Síntesis de
nucleótidos
I
Catabolismo de
nucleótidos
-
.
,
.
--,-
- -
-., Po1inuc:eótidos
de la dieta
1
--
Ribonucleasas
Desoximbonucleasas
~.- .
---- :
-----
-,
..S- Oligonucleótidos
I
Fig. 57.2. Digestión intestinal de polinu-
cleótidos. Las ribonucleasas y
desoxirribonucleasaspmcre4-tia Fosfodiesterasas
convierten a las polinucleátidos en
oligonucleótidos que a su vez son -. -
~
- ".
converlidos en mononucleótidos -. - .. ~- Mononucleótidos
por fosfodiesterasas.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Nucleótidos
1m
Nucleotidasas
Fosfatasas
Sfnt&denaeleótidca
h i m p o ~ t e s q u e l a s í n t e sde
i novo, va que med'anteellasse pmducenla mayonade los
nudeóodos sintetizados por el u r g a n k t k - ~ recuperación
a de hases parece tener menos
im~ortanciaenel caso de los nucleótidos oirimidinicus.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fnnnadón de mmpuestm que mntienen nudeótidos
Aunque las células poseen los procesos metabólicos necesarios para la síntesis
íntegra de los nucleótidos a partir de determinados precunores, tambiéncuentancon
las denominadas vías de recuperación de bases, que permiten incorporar bases
preformadac a los nuclmtidus, cun la cumipuirnte ~ ~ o n o mde i asustancia y energía.
El aspecto fundamental de la sintesis de nucleótidns rs la formación de las
corresoondientesbases nihenadas. El orieeu " dela ribosafne estudiadoen el cauíhilo
44 y en el presenteconsideraremosla formación deun derivado activo de este azúcar
que participa en la biosíntesis de nucleótidos.
La forma activa de la ribosa, que intervienetantoen las reaccionesderecuperación
de bases como en la síntesis de novo de los nucleótidos, es el compuesto denominado
5-fosfo ribosü-1-pirufosfato,es decir PRPP.
El PRPP se forma a parür de la ribosa-5-€dato,originada en el ciclo de las pentosas,
por acción de la enzima ribosad-fosfato uirofosfoauinasa,en una reacción donde un
&po pirofosfato del A T P ~ S transferido al carboño 1del&onosacá"do. La enzima
kul'hbibida por el AMP y el GDPen forma no competitiva,y por el ADP y el ácido
23-bisfosfogiicérico,que actúan como inhibidores competitivos.
I
ÓH OH pirofosfoquinasa
ERRNVPHGLFRVRUJ
Nucleósido
monofosfatado
PRPP
La recuperación de bases, especialmente las purínicas, constituye un proceso
mucho más importante desde el punto de vista cuantitativo de lo que se creía con
anterioridad. Se estima que la mayor parte de los nucleótidos formados en el orga-
nismose producen por medio de la recuperación de bases.
Se conocen 2 enzimas fundamentales que participan en la recuperación de bases
purúiicas,la adenina fosforribosil transferasa y la hipoxantina-guanina fosfornbosil
mnsferasa,que permiten la recuperación de la adeniua, la primera; y de la hipoxantina
y la guanina, la segunda. La reacción catalizada es similar en ambos casos.
l
H
Adenina
Adenina fosfombosil
transferasa
OH OH
PRPP Adenosín monofosfato
(AMP)
Guanina,
transferasa
OH OH
PRPP
Guanosín monofosfato
(GMP)
iatamsdirrioysii#C@h&O 965
ERRNVPHGLFRVRUJ
ErzasrraeciOnes~yenunaimportanteposib~deahomdesusZamiaymeigía
para la céluIa, pues permiten utüiZar bases niúvgenadas provenientes de la dieta o de otras
fumtg,enlugarde~evaracabo~~9n~m~~~&bién~~ble~port
mlaciones interorgánim en el metaboLiano de los nudeótida', pues el hígado mdka una
síntesis de novo muy aclivade bases nitmgenadasque son exportadasy uoli2adaspor otms
tejida' por mediodelm m m o n e de~ ~o~uperaaón de bases.
Como ventajas adicionales de la recuperación de bases sobre la síntesis de novo
pueden señalarseque requieremuchomenoseminmpara produUrSe, y que, al conhzio
de la síntesis de novo, la recuperación tiene un efecto deuresor sobre la formación de
ácido úrico al reincorporar las bases nitrogenadas al habolismo. El ácido úrico,
aunque pudiera tener funciones fisiológicas -ver más adelante-, es considerado un
compuesto de excreción que en determinadas circunstancias puede tener efectos
perniciosos sobre el organismo.
H,\-C-@
8
coz 2 ATP ADP Pi+ Carbamil fosfato
sintetasa Il (glutamina)
COOH
l
H2N-C-H
I
CH,
I
ERRNVPHGLFRVRUJ
H H
\ / O
N
I HO, 11
Carbamil fosfato
'Y' 'COOH
Ácido carbamil
aspártico
Ácido aspártico
HO
H-N-H
o=c
I i'
cNH Dihidro orotasa
\N/ 'COOH
1
H H
Ácido cubamil
aspártico Ácido dihidro orótico
"
1"'
"1 7.
c/H
+"'N N*D;;++
Dihidro orótico
b
H-r
C C
deshidrogenasa
'~00~ O+ $
'' 'COOH
H H
I
ERRNVPHGLFRVRUJ
En la siguiente reacción se incorpora el resto de ribosa. El compuesto que aporta
el grupo ribosilo es el 5-fosfo ribosil-1-pirofosfato, cuya formación a partir de la
ribosa 5 fosfatoya fue considerada.
La incorporación de la ribosa -en reaiidad del conjunto fosfombos+ es catalizada
por la enzima ácido orótico fosfombosil transferasa.
OH OH OH OH
PRF'P Orotidín monofosfato
CO, C
C
Orotidín -5-fosfato
descarboxilasa \H
I
Orotidin monofosfato
Undín monofosfato
(UMP)
ERRNVPHGLFRVRUJ
que cataliza esta transferencia se denomina citidín trifosfato sintetasa y requiere la
presencia de iones Mgu y GTP para su actividad.
sintetasa
Citidín trifosfato
/
COOH
COOH
I
H,N-C-H
I
CH2
I
THz
C
O" bH
Ácido glutámico
Sf~~tesiS
de novo de nucieótidos purinieos
ERRNVPHGLFRVRUJ
enzimafosforribosil pirofosfetoamido transferasa, y en ésta el nih.ógeno arm'dico de la
glutamina es transferido al carbono 1del monosacárido fosfatado, y se libera el
pirofosfatoque ocupaba esa plaza.
5- fosfombosilamina Fosfombosil
glicinamida
sintetasa
5.
H
Glicina
ERRNVPHGLFRVRUJ
Seguidamente, un gmpo formilo proveniente del N, N,, metenil tetrahidrofólico
aporta el carbono de la posición 8.
H
,NH? N, ~ , , ~ ~ t ~ ~ iTetrahidrofólico
l t ~ t ~ ~ . 1
N
P
o*~\~-~
hidrofólico
'--
Fosfombosil glicinamida
b
,C
C< 'T-H
ll
C
transferasa O' N' -H
I I
5- fosfombosil
glicinamida 5- fosfombosil
N formil glicinamida
Ácido glutámico H
H
1 Glutamina ADP + Pi 1
N
c,/ c'-H
,c
I II
o O
'
O
I I
5- fosfombosil 5- fosforribosil
N formil glicinamida N formil glicinamidina
N
c,/
I
c'-H
II A
T
[ 1+ADP Pi
H
O
,;
H-C-N
11 ll
H-N& o H,N -C
\ /C-H
N-H - Fosforribosil N
1
~~
l iniidazol sintetasa
ERRNVPHGLFRVRUJ
Una carbuxilasa cataliza la incorporación del carbono de la posición 6 a parür del
CO,. Es llamativo el hecho de que esta reacción no consume ATP ni requiere la
participación de biotina u otra cwnzima.
5: fosfombosil
5- m i n o imidazol 5- m i n o imidazol
nbonucleóiido 4- carboxíiico
9C-C-N COOH
11 I
HO' 11 CH,
1
9
C\
/
H-C -N C-N
l II 11
' fosfombosil
5 - amino imidazol Fosfombosil amino imidazol
4- carboxílico succínico carboxamida
/ sintetasa S- fosfombosil
COOH 4- (N succino carboxamida)
I
H,N-C-H
/
5- amino imidazol
1
CH2
I
COOH
Ácido aspámco
COOH
I
5: fosfombosil
4- carboxamida
I 5- amino imidazol
COOH
Acido fumárico
ERRNVPHGLFRVRUJ
En estos momentos sólo falta la incorporación del carbono de la posición 2 del
&o purínico, lo cual se logra con el concurso del N,, formil tetrahidrofólicoen una
reacción de trarsferencia de grupo.
?
C-C-N
N,, fomil FH,
C -N
H~N/ II II
C.
%N
A-
'--\N'- 'H Fosfonibosil amino imidaml /C\N/ C yC-H
1 carboxamida formil uansferasa H 1
5: fosfombosil
4- carboxamida 5'-fosfomibosil
5- amino imidazol
4- carboxamida
5- fomamino
imidazol
El cierre del anillo purínico se completa con la pérdida de H,O catalizada por la
enzima inosinicasa (IMP ciclobidrolasa), con lo que se forma el inosín-5 ' -fosfato
(IMP)que viene a ser así el primer nncleótido pnrínico formado en la vía biosintética.
9 ?!
/C\ /C\
H-N -N C-N
I " ll
Como habrá podido notarse, los elementos que constituyen el anillo purínico se
0nginan a parür de disontm precursores, tales como la glutamina,la glicina,el aspártico,
el CO, y fragmentos mon-rbonados unidos al ácido tetrahidmfóüco. La procedencia
delosdistintos átomos del anillo purínico se resume en la figura 57.4. Es de destacar el
elevado gastoenergéticoque ocurre en esta vía, la síntesis del IMP consume 6 enlaces
ricmen energía.
/C
f" , J
Glicina
Ácido aspártico +N
l Fig. 57.4. Procedencia de los distintos áto-
N,,formil FH, --+ 6 6 c N, N,,metilén FH, mos que componen el anillo
\N/ N
'' punnico. Los elementos del anillo
purínico son aportados por la
glutamina, la glirina, cl ácido
aspártico, el CO, y fragmenlos
rnonocarbonados unidos al ácido
tetrahidrofólico.
ERRNVPHGLFRVRUJ
El IJIP formado. según se ha detallado, está constituido por la base nitrogenada
hiposantina. la cual se halla con mu? poca frecuencia en los polinucleótidos. A
. partir
del IMP se forman los nucleótidos de adenina guanina.
E1 grupo aniino adicional requerido para convertir el IJlPen A3IP, lo aporta el
-
ácido aspártico en una secuencia de 1 reacciones que a! nos debe resultar familiar.
HOOC-CH- C H r COOH
N-H NH?
rl
H-S
yc\
C-N
GDP+Pi
H-N
"'c \C -h'
::
c c C Adenilato '. /c*N/C\ ,c
H N '
/
:
succinico
sintetasa N
l
s i- '1
$3-
-
!@- -
-
~ i b ; i -Rih ! i Rih i
COOH COOH
AMP
IMP H~N-c-H CH?
CH, CH:
COOH COOH
h i d o aspánico Ácido fumánco
Es de notar, sin embargo, que en este caso la energía requerida por la reacción
inicial de condensación es aportada por el GTP. Las enzimas que catalizan estas 2
reacciones son: adenilo succínico sintetasa adenilo succinasa. en este orden.
El G\IPtambién se forma a partir del nIP.En este caso. el grupo amino adicional
es cedido por la glutamina, y la incorporación está precedida por una oxidación a
expensas del SAD'. Debemos Ilaniar la atención en cuanto a que la síntesis del .ANP
requiere GTP, mientras que la del GXIPrequiere . A P . Este hecho provee un mecanismo
que permite un halance adecuado en la síntesis de nucleótidos purínicos.
v
IMP Xantina-5-fosfato ,--oH COOH
H?S-C-H H,S-C-H
CH, CH2
ERRNVPHGLFRVRUJ
~a etapa fundamental de la regulación de la síntesis de los nucleótidos purínicos
en sus momentos iniciales, como corresponde a una vía hiosintética. La
enzimafosforrihosil pimfosfato amido transferasa es inhihida por el AMP, el GMPy el
IMP;j<r;2primcms nucleótidostamhién inhihen,en forma sinérgica,a la rihosa-5-fmfatu
pirofosfoquinasa. De este modo, los nucleótidos de adenina y guanina limitan su
pues inhihen la vía que conduce a la formación del IMP, su precursor
inmediato.
Adicionalmente,el AMPlimitasu propiasintesis, pues inhihe a laenzimaadeiiilico
succínicu sintetasa, mientras que el GMP tiene un efecto similar al inhibir la
inolsinaJ ' -fusfato deshidrogenasa.
Como se apuntó arriba, la síntesisde AMI' y GMP se encuentran concertadas, pues
se requiere GTPpara lasíntesis de AMP, y ATPpara la síntesis de GMP Wig. 57.5).
1 Nucleótidos
de adenina
1
y de guanina
¿ ~,
PRPP
b 5- fosfol-iihoiil;imina
Glutamina
4
ERRNVPHGLFRVRUJ
síntesis activa de nucleótidos de pirimidina, las 2 enzimas multifnncionales descritas
se asocian con la mitocondria, y se -produce un fenómeno de canalización metabólica
~
que asegura una elevada eficiencia del proceso y n i i n i z a las pérdidas de intermediarios
sin otra función en el metabolismo (Fig. 57.6).
Un fenómeno d e canalización similar parece ocurrir en el caso de la síntesis de
nucleótidos purínicos, en la que existen evidencias, en células eucariontes, de la
presencia de 3 enzimas multifuncionales.
ATP ADP
\ f
UMP UD,
Uridín monofosfato
quinasa
N ,DP
Nucleósido difosfato
quinasa
@-@-cH~ dH,,)
1
0
I
[ T¡O~T (SH
SH
v
Tiorredoxioa
Nucleósido difosfato
t
f
0
1
OH OH reductasa OH H
ERRNVPHGLFRVRUJ
En la reacción se forma el derivado desoxi correspondiente, y 2 grupos sulfidrilos
de la tiorredoxina son oxidados a disulfuro. La tiorredoxina reductasa esla responsable
derestituir la forma reducida de la tiorredoxha a expensas del NADPH, por intermedio
del FADH,. Se ha descubierto una segunda proteína, la glutarredoxina, que utiliza al
g[utatión reducido en lugar del FADH,, aunque la fuente original del equivalente de
es también el NADPH.
NADP' NADPH
FADH, FAD
'-..2
Tiorredoxina
reductasa
ERRNVPHGLFRVRUJ
El resultado de esta compleja regulación es que los desoxirribonucleótidos son
sintetizados en la cuantía necesaria y en las proporciones requeridas para la actividad
celular, en particular para la síntesisde ADN.
H--N
N,N,,, metilén FH,
' C
'c-CH,
o=c
1
Timidílico sintetasa C -H
'N'
Catabolismo de nucleótidos
Los nucleósidos monofosfatados, tanto pirimidínicos como purínicos, pueden
experimentar la separación del grupo fosfato por la acciún enzirnática de fosfatasas.
NMP Nucle6sido
Fosfatasa
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cnrbamil aspárrico
LH:O
i
h d o dihidro orótico
-,, NAD'
T
Ácido orótico ATP
,/ pRpp u Rihosa I 3)
r ATP
1
L.\DP
t
.A?P
i +
CDP 1
'
UTP
Glutniiiina !.' i
.ARN
Giutárnico +
,' v
dCDP CTP
CDP
S.ADPH y,
\ ADP' 4':
d CDP
.ATP
I
Fig. 57.7. Esquema general de la sintesis de
nurleótidos piriniidínicos > sus di.
ferentes deri<ados.
ERRNVPHGLFRVRUJ
ATP AMP
Ribosa I @ f'PRPP
p Glutamina
5- fosfombosilamina
ATP -.@Glicina
ADP + pi 4
5 PR glicinamida
//
N, N,, metenil FH,
5 PR N formif glicinamida
m$
ADP + P
Glutamina
Ácido glutámico
5 PR N formil glicinamidina
ADP + Pi
5' - fosforribosil
4 - carboxamida
5 - amino imidazol
k
N,, formil FH2
AMP+ ADP+ ATP
Ácido fumánco
5 ' - fosfombosil
4 - carboxamida Ácido
5 - amino imidazol asp"fico 1
GTP dADP
i
H,O ADP+Pi dATP..... ........
.
.. ..
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los nucleósidos son posteriormente degradados por un proceso fosforolítico
,t&mdo por nucleosidasas.
Nucleosidasas
OH OH
Las bases nitrogenadas pueden entonces ser recuperadas o seguir sus vías
d w d a t i v a s cnrrespondientes. .
ya
O=C
N/c\c-H
I II
C-H
7
Citosina desaminasa
, H- N /C\c-H
O=C
I
oII
II
C-H
'N' 'N' l
H H
Citosina Uracilo
-
II NADP+ II
NADPH
H-N \'C-H H-N / C \ C , ~
o=C,
I IIC-H
, Dihidro uracilo deshidrogenasa
, O=C
1 lrH
c\H/ ~
\N/
Y I
H H
Uracilo Dihidro uracilo
ERRNVPHGLFRVRUJ
La ruptura del anillo piriniidinico se produce por hidrólisis.
H
Dihidro uracilo Ácido p ureidi~
propiónico
o
HO\!l
o
\ H1O H\ 11
NH: CH2 N--CH.- CHrC
">.
Ácido p ureido
propiónico
CH, O
H\ 11
H 'N - C H ? CH-C,
OH
Ácido u iiietil
(3 ainiiio propi<iiiico
NHI O (1
l
c <;C
11
1. H.0 ()
H.0~
A t.
N 4 'c-~ H1O NH, 4
;
i1
i 1; t\ *, , H-- N
l
C-N
l -~
H (
ERRNVPHGLFRVRUJ
La guanina es convertida en xantina por desaminación.
o$1 O
11
/C\( /C\
H-N H~-N C-N
I l I i II
H H H
íiuanina Xantina
Cualquiera que sea el origen de la xaiitina, ésta es oxidada por la propia xantina
o g d m hasta formar el ácido urico.
oII
H1O
H-N
i
o=c
1
NH, COOH
ERRNVPHGLFRVRUJ
Aspectos de interés médico en el metabolismo de los nucleótidos
En el metabolismo de los nucleótidos existen aspectos que tienen un relevante
interés médico. Éste está dado, por una parte, por la existencia de enfermedades que se
deben a deficiencias enzimáticas de estas vías; por otra parte, existen diversos
medicamentos cuya acción básica es producir modificaciones en el metabolismo de
los nucleótidos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
disminución en la formaciónde ácido úrico, alivia los síntomas, de los cuales el más
cmel es el dolor en las articulaciones (Fig. 57.9).
Existe un conjunto creciente de medicamentos que poseen acción sobre el
metabolismode los nucleótidos. Las sulfonamidas o sulfas son compuestos con acción
rntibacteriana, cuyo efecto principal es impedir la síntesis de purinas limitandocon
ello la multiplicación de los microorganismos.
Las sulfonamidasson análogos estmcturales del ácido para amino benzoico, por
10 cual inhiben competitivamente la síntesis del ácido fólico en las bacterias. Los Fig. 57.9. Estructura del alopurinol. Esta
derivados del ácido fólico son imprescindibles para la síntesis del anillo purínico. sustancia se ha utilizado en d tra-
tamiento de la gota por su efecto
inhibitorio sobre la formación de
ácida úrieo.
Sulfanilamida
-
(una sulfonamida)
H,N ~ C O O H
Ácido para amino benzoico
(componente del ácido fólico)
ERRNVPHGLFRVRUJ
Entre los análogos de hases empleados como medicamentos se encuentran la
6-mercaptopurina, el 5-Húor uracilo, la 8-azoguanina,el 5-iodo urecilo, el 6-azo
uracilo g otros (Fig. 57.12).
Resumen
Por la importancia de las funciones que reaüzan los nucleótidos en el organis-
mo, su metabolismo ocupa un lugar relevante en el de los compuestos nitrogenados
de bajo peso molecular.
Los nucleótidos se encuentran formando un pool cuyas concentraciones y can-
tidades se mantienen relativamente constantes producto del equilibrio din4mico
entre los procesos que aportan nudeótidos a dicho pool y los sustraen de él.
La absorción intestinal, el catabolismo de polinucleótidos y la síntesis son
procesos que aportan nudeótidos al pool; mientras que la sintesis de polinudeótidos,
la formación de derivados nucleoíídicos y el catabolismo, los sustraen.
Existen 2 vias fundamentales para Uevar a cabo la síntesis de los nudeótidos:
la síntesis de novo, que implica la formación de las bases ~trogenadasa partir de
ciertos precursores, y la recuperación de bases, que consiste en la formación del
nucleótido a partir de bases preformadas. La recuperación de bases es m& activa
en el caso de las bases purínicas; este proceso constituye un importante ahorro de
sustancia y enew'a para la céluia, y tiene una importancia cuantitativa considera-
ble. La recuperación de bases permite, además, el establecimiento de relaciones
H interorganicas entre el hígado que sintetiza y exporta bases, y otros tejidos que las
5 - iodo-uracilo uolizan mediante estas reacciones de recuperación. La recuperación de bases tiene
como ventaja adicional que disminuye la formación de dcido úrico, compuesto que
puede Uegar a tener efectos dañinos sobre el organismo.
k t o la recuperación de bases, como la síntesis de novo de los nucleótidos,
requieren una forma activada de la ribosa, el 5-fosfodbosil-1-pimfosfatoo PRPP,
el cual se sintetiza a partir de la ribosad-fosfato.
Las reacciones de recuperación de bases consisten en la unión de las bases
nitrugenadas con el PRPP, con formación del nucleótido monofosfatado corres-
H pondiente y la liberación de pirofosfato.
6- azo uracilo La síntes'i de novo, en el caso de los nucleótidos pirimidínicos, se realiza a
partir de 2 precursores: el carbamü fosfato y el dcido aspártico.
El orotidín monofosfato es el primer nudeótido pirimidínico que se completa
en la vía biosintética. A partir de este compuesto se sintetizan el UMF',y de este
último, el resto de los nucleótidos pirimidinicos.
La síntesis de novo de nucleótidos purínicos es más compleja, pues en eUa
participa un número mayor de precursores. Los elementos que constituyen el mi-
Uo purínico se incorporan en reacciones sucesivas, y son aportados por la glutami-
na, la güeina, el dudo aspártico, el CO, y fragmentos monocarbonados unidos al
dcido tetrahidmfólico. El DIP es el primer nudeótido pnrínico completado en esta
vía y a partir de éste se forman los demtís.
Fig. 57.12. Análogos de hasrs nitrogeiiadas Es notable la contribución de diferentes aminodeidosa la síntesis de nudeótidos.
ernpleador conio rnctliriimentor. La síntesis de nucleótidos purínicos y pirimidínicos se encuentra rigurosamen-
te controlada y balanceada, de modo que los diferentes nudeótidos se sintetizan
sólo en las cantidades y proporciones requeridas por el momento metabólico de la
célula.
Existen enzimas capaces de modificar el grado de fosforilación de 10s
nudeótidos, por lo cual los nudeótidos monofosfatados,difosfatados y trifosfatados
son interconvertibles.
Los nucleótidos de desoximbosa se forman por reducción del carbono 2 de la
ribosa de los correspondientes ribonucleósidos difosfatados. La reacción es
catalizada por la nudeósido difosfato reductasa y requiere NADPH como fuente de
ERRNVPHGLFRVRUJ
poder reductor. Los nucleótidos de timina sólo se sintetizan en forma de
desoxirribouucle6sidos monofosfatados.
El catabolismo de los nudeótidos consiste en la separación de sus pades cons-
tituyentes: base nitrogenada, monosacárido y grupos fosfatos, y la ulterior degra-
daci6n de la base nitrogenada.
La degradación de las bases pirimidinicas produce compuestos como la B
danina, CO, y M,,que son incorporados al metabolismo.
Por el contrario, la degradación de las bases purinicas conduce a la formación
del dado úrico, que no tiene otro destino metabólico que su excreción urinaria
Se conocen d p a s enfermedades ocasionadas por deficiencias enzim6ticas en
el metabolismo de los nudeótidos, tales como la aciduria orótia, el síndrome de
~ e Nyhan d y d p a s formas de gota, y cierto tipo de inmunodeficiencia.
l b b i e n exisien medicamentos que ejercen efedos terapéuticos mediante su
acción sobre el metabolismo de los nucleótidos. Tal es el caso de algunos
antibacterianos como las sulfonamidas (sulfas) y compuestos con acción
anticancerosa como la azaserina, la ametopterina, la 6-mercnptopurina y otros.
Ejercicios
1. Enumere y caracterice los procesos que aportan nucleótidos al poolde estos com-
puestos y los sustraen de él.
2. ¿Cuál es el papel metabólico del compuesto 5fosforribosil -1-pirofosfato en la
síntesis de nucleótidos?
3.Establezca una comparación entre la síntesis de nucleótidos por recuperación de
bases y la síntesis de novo.
4. Cite los aminoácidos que intervienen en la síntesis de novo de nucleótidos.
5. ;Cuál es el mecanismo mediante el cual los medicamentos que antagonizan con el
ácido fólicoinhiben la multiplicación celular?
6. Explique cómo se logra la regulación y el balance en la síntesis de los diferentes
nucleótidos.
7. ¿Cuáles son los productos finales del catabolismo de las bases nitrogenadas de los
nucleótidos?
8. Cite algunas enfermedades producto de alteraciones en el metabolismo de los
nucleótidos y señale el déficit enzimático en cada caso.
9. Cite algunos medicanlentos que actúen modificando el metabolismo de los
nucleótidos y señale cuál es su mecanismo de acción.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Lasporfitinas son biomoléculas que rralizanfunciones coenzimáticasy pertenecen
alos llamados compuestos tetrapirrólicos,los cuales se encuentran muy distribuidos
enla naturaleza y cuyo origen evolutivo se considera antiquísimo.
Ciertos tipos de compuestos tetrapirrólicos intervienen en los procesos
fotosintéticosy son característicos del reino vegetal, tal es el caso de las clorofilas y las
ficohiiinas de plantas y algas. H-C-C-H
Un grupode compuestos tetrapidücos, entre los cuales seencuentrala coenzima
H-C,
II 11
,C-H
B,,, parücipa en reacciones de isomerización y reducción de nucleótidos, se trata de
l&anülos de comna y sirohemo de eucariontes y bacterias. N
Noobstante,los tetrapirrdes más difundidosson los queintervienen en reacciones
de oxidorreducción,como los citacromos de la cadena respiratoria, y en interacciones
con el oxígeno, como la hemoglobina. En el caso de las algas, estas funciones las
Uevan a cabo las hilinas, mientras que en el resto de los procariontes y eucariontes
estasfunuonescorresponden al gmpo hemo.
Este capítulo está dedicado al estudio del metabolismodel grupo hemo. Su interés
reside en las importantes y vitales funciones que desempeña este compuesto, cuyo
eonoeimientoesfundamentalpara la adecuada interpretacióny tratamientomédico de
diversas enfermedades en las cuales dicho metabolismo se encuentra alterado.
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L-L
CH, CH.
CHI
COOH
Protoporfirina IX
Las funcionesde los grupos hemo esián rinculadai con 2 propidade fundamentales.
la podhilidad de interactuar con otras molécula^ mediante las ialencias de coordinaci611
del átomo de hierro, y la posihilidad deceder y ganar electrones en forma rerersihle por
mediodel tránsito del átomo de hierro entre los estados ferroso (Fe'-)? ferrico iFei-l.
En \irtud de estas 2 propiedad%, los grupos hemo participan en funciones hiol6gicac
\inculadas con la interacciún con el oxígeno y con la5 reacciones de osidorreducci6ii. La
funciún especificaen cada caso se halla absolutamentedeterminada por la proteína a la
cual se encuentra unido el @upohemo. En los organismos supenoreí. las heiiioproteinas
i d U a n di~enasfiincion6,ralacoinoel ban~porteyalmaoenamientode rníge~io-Iiaiioglohina
? mioglohina-.la eliminaci6n de perhidos -catalasay prosidasa-.el traiispwte electrónico
ícit»cmmns)yla«Udacii,ndii-ectadealgunomurtratos(tnptófarir~p i r r o l a ~ ~ .
ERRNVPHGLFRVRUJ
sitesis de porfllinas y grupos hemo
La síntesis de todos los compuestos tetrapirrúlicos sigue una vía general
común que súlo diverge en sus etapas finales de acuerdo con el tetrapirrol
,intetizado (Fig. 511.4). centra remo.^ nnestra atenciún en la síntesis del hemo.
Las sustancias precursoras del anillo porfirínico son el compuesto succinil COA,
un intermediario del ciclo de Krehs, y la glicina.
El succinil COAaporta sus carhonos al proceso hiosint(.ticoya la vez proporciona,
mediantesu enlace tioéster, la única energía que requiere el proceso. Evidentemente,
lasíntesis de grupos hemo precisa de un ciclo de Krehs funcional y activo.
Laglicina contrihuye a la síntesis de porfirinas con sus carhunos y su nitrúgeno,
esteúltimopasaafomar los nitrógenmcentralesdel núcleo tetrapir~ilico.Aquítamhibn
se confirma la participacih de aminoácidos en la síntesis de otros compuestos
nimgenados.
Lasintesisdel hemo comienza por una reacciíin de condensaciún entre el succinil
COAy la glicina, lo cual conduce a la hrmaciún del ácidij delta amino levulínico. El
ácido alfa amino heta ceto adípico ha sido identificado como intermediario en la
reacción.
CH,
C=O
H C - H
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Esta enzima es un dímero formado por 2 subunidades idénticas y, como se verá, tiene
un papel fundamental en la regulación de la síntesis del hemo.
La siguiente reacción tiene lugar en el citosol. El ácido delta amino levulínico
abandona la mitocondria y experimenta la acción de la enzima delta amino levulínico
deshidraiasa, que condensa 2 moléculas del sustrato para formar el porfobilinógeno.
COOH
l
C --
Delta amino C
levulínico
deshidratasa H
I
H
NH2
Porfobilinógeno
Ácido delta amino
levulínico (2 moléculas)
COOH
COOH ;H, 4 NH,
l I - f
Porfobilinógeno
(intervienen 4 moléculas) Uroporfirinógeno 111
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En la reacción siguiente, también en el citosol,la uroporfirinógeno descarboxüasa
,,t&a la conversión de los 4 sustituyentes acéticos en metilos, formándose el
eoprOporñrinógenoIII.
l I
P M
Coproporfirinógeno 111
M: radical metilo
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Finalmente, el grupo hemo se integra, al incluirse el ion ferroso, en el anillo de la
protoporfirina 1X por acción de la enzima ferroquelatasa. Esta enzima se localiza en
la membrana interna de la mitocondria y para su acciún requiere la presencia de un
agente reductor. tal como el ácido ascórbico o el glutatión.
i Y
+
Ácido delta aiiiiiio
Icviilíiiico
La regulación de la síntesis del grupo heino gravita sohre la enzinia delta ainino
lerulínico sintetasa.
La vida inedia de la enzinia es de aproxiniadaineiite 111y. conlo sucede coi] otras
enzinias mitocondriales, sus genes codificadores se localizan en el niicleo celnlar. por
lo cual la enzinia. una vez sintetizada en los ribosonias citoplasniáticos, debe ser
transportada al interior dela mitocondria.
Aunqne se ha planteado un posible efecto inhibidor del hemo sobre la actividad
de la sintetasa. la regulación ni& poderosase ejerce sobre la síntesis? transportede
delta aniino lerulínico sintetasa. En efecto. el heino, aun a bajas concentrsciunes-
inhibe la síntesis de la enzima por iin inecanisino genético que posiblemente iriclii?~
una niolécnla represora: a concentraciones mayores, el henio inhibe el traspaso de
sintetasa desdeel citoplasnia hasta la mitocondria. Aiiihos mecanismos posibilitan
ajuste de la velocidad de síntesis a las necesidades celnlares (Fig. 58.6).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fip. 58.6. Regiilaciiiii de la siiitrrb dcl Iiciiio.
El Iiciiio. a l>ai;is cuiicetit~iriolier.
repriiiir la siiitesis de dcltn sniiiii,
Ir~ialiiiirusiiirrtnsa. a iiia!urPs
roiirmiriwioiier Iiloqiira el traiis-
p o r t r d e la e i i r i i i i a Iiaria l a
iiiitoruiidria.
ATP A ~ P
Diversas sustancias poseen efectos niarcados sobre la síntesis del henio. .Llguiias
hormonas esteroides parecen tener un efecto permisivo sobre la desrepresióii de la
síntesisde deltaamino le\ulíiiicosintetasa. Otras sustancias tienen un efectoestiniulante
sobre la síntesis de esta enzima, porque son nietabolizadas cou la participación del
citocromo y,,,una hemoproteína, por lo cual el ingreso de éstas al organisnio iliipoiie
mayores demandas en la síntesis de hemo. Las sustancias que estimulan así la síntesis
de delta amino levulínico sintetasa incluyen dirersos insecticidas. carcinógenos Y
medicamentos.
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En lasdiferentes porfirias se acumulan y excretan distintosintermediarios de la
vía metabólica biosintética, en dependencia del paso enzimático afectado. La
determinación de estos intermediarios en la orina y las heces, junto con las
manifestaciones clínicas, permiten hacer el diagnósticode la afección de que se trate.
Como la síntesis de hemo es una función imprescindiblepara la vida celular, la
mayoría de las porfirias, si no todas, responden al carácter heterocigótico del gen
defectuoso, dado que la condición homocigótica es incompatible con la vida. Esta
situación se evidencia porque las enzimas afectadas suelen presentar una actividad
que ri aproximadamentela mitad de lo normal.
Aunque las porfirias no son enfermedades frecuentes. es posible que se trate de
entidadessubdiagnosticadas. Tiene importancia establecer el diagnósticodiferencial con
olras enfermedad6 para evitar tratamientos inadecuadose inclusniatrogenia Como las
manifestacionesmás comunes de las porñriasson los dolores abdominalcs,las alteraciones
cutáneas y las situacionesdemenciales,elmédico general,el cirnjano,el dermatólogoy el
psiquiatra deben considerarlas al establecer las posibilidades diagnósticas.
A continuación se dan las características más sobresalientesde los principales
tipos de porf~rias.
996 lirrliLiinkrw
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"ariabilidad de su penetrancia, generalmente no se manifiesta de no existir algún
tipode lesión hepática.
El hígado es el órgano más afectado y presenta, incluso, fluorescencia,debido a la
acumulaciónde intermediarios.Los compuestos acumuladosson el uroportirinógeno
y el coproporfirinógeno, los cuales se excretan por la orina en forma de las
correspondientes uroporfuinas y coproporfírinas,tanto de los isómeros IIIcomo 1. No
,,común la excreción de ácido delta amino levulínico o porfobilinógeno.
La manifestación fundamental de la enfermedad es la fotosensibilidadcutánea.
NO existen los episodios agudos de la porfiria aguda intermitente.
Copmpo~B%hereditaria
En esta porfiria el defectoenzimático radica en un déficit parcial de copropor-
firinógenooxidasa, lo cual bloquea parcialmente la conversión del coproporfirinógeno
m en protoportirinógenoiX.Debido a ello, el coproporfírinógenoIII se acumula y es
exmetado por las heces y la orina; su oxidación por el aire y la luz confiere a éstos un
color rojizo.
Como está disminuida la síntesis de hemo, la delta amino levulínico sintetasa
permanece desreprimida, lo que puede conducir a la producción excesiva de ácido
delta amino levulínico y porfobilinógeno.
Laenfermedad afecta, sobre todo, el hígado y presenta síntomassimilaresa los de
Is porfiria aguda intermitentejunto con fotosensibilidad cutánea discreta.
Pomiie variegata
Los pacientes afectados de porfiria variegata tienen disminuida la actividad de
poituinógeno oxidasa a la mitad delos valores normales. Todos los intermediarios de
lavía hasta el punto de bloqueo se encuentran aumentados, y se excretan por la orina
y Las heces, las cuales suelen estar pigmentadas.
Esta situación metabóüca puede transcurrir en forma asintomática y manifestarse
d o en determinadas circunstancias como las situacionesde stress. Se produce una
fotasensibilidad cutánea similar a la de la portina cutánea tardía.
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da e n aiiii~i«ticid«s.el Iiierro se
iliicgrii al piiid de crtc clerii~iito.?
la porriiili trlrapirrdlira del Iieriia
P .\I
Hciiio
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~aenzima biliverdina reductasa, utilizando de nuevo NADPH, rediicr la biliverdina
,b%mbina, compuesto de intenso color amarillo. En el adulto, la producción diaria
de bilirmbina alcaiiza unos 300 mg.
m cambios de coloración que se observan en un hematoma reflejan la conversión
se produce en los grupos heiiio de la hemoglobina eutravasada, hasta convertirse
eib%mibina
E1 metabolismo posterior de la bilirrubina tiene lugar en el hígado, órgano que
- a través de la circulación sanguínea. En la sangre, la bilirmbina via,ja unida a
la albúmina.
La incorporación de la bilirruhiiia al hepatocito se realiza por un sistema de
-porte facilitadode gran capacidad.
Laexcreción final de la bilirrubina requiere su conversión en un compuesto máb
.
,,&ry,por
- -
glucurónico.
tanto, más soluble. Estose consigue mediante su conjugación con el ácido
UDP
UDP- glucurónico
Bilirrubina Monogliicuróiiido
de bilirrubina
de~ilinubina
Monoglucurónido
+
2 de bilirrubina
Las poai5nss son biomol&ulas que realizan diversas funciones, entre las
CUk sobresden,
+ por su amplia distribuci611, los grupos hemo que paríicipan en
-0ne8 de oxidorreducción y en interacciones con el oxígeno.
h o esta5 mnstituido por la protoporñriaa M -unnúdeo tetrapirrólim
o- porñrioa, con una distribución característica de los sustituyentes- y
m b o de hierro al estado fermso (Fe) en el centro de la molécula. El átomo de
--ntrsl mnstituye la porción más activa de la molécula, ya que según el tipo
&"eefeib la cual participa puede sufrir cambios en su estado de oxidación O
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interaeeionar con otras moléculas como el oxígeno. El tipo de hinción especíñca
realizada por el gmpo hemo está determinada por la apoproteina a la que se
encuentra d d o .
En los organismos superiores, las hemopmteínas participan en el transporte
de oxígeno, el transporte electrónico, la eliminación de per6xidos y la oxidación
directa de algunos sustratos.
Lcs preninores del gmpo hemo son la giicina y la su& COA. En la reaeeión
inicial se f o m el ácido delta amino levulínico, y 2 moléculas de éste se unen para
formar el p o r f o b ' i n o . A p d de 4 unidades de poiíobilin6geno se integra un
compuesto tetrapirrólico: el u~oporñria6genoIii,el cnai SI& modificacioness u d -
vas basta ser mnverüdo en pmtopoflrina E.Finalmente, la enzima ferroquelatasa
une un átomo de hierro a la pmtoporfirina, y queda integrado el grupo hemo.
La síntesis del hemo resulta regulada por el compuesto final delana,el propio
hemo, el cual inhibe la síntesis de la enzima delta amino lenilúiico sintetasa y
también bloquea su transferencia desde el citoplasma a la mitocondria.
Las alteraciones metabóücas de la vía de síntesis del hemo dan lugar a enfer-
medades denominadas p o r i k k . Existe un gmpo de porñrias hereditarias provo-
cadas por el déficit parcial de alguna de las enzimas del proceso de síntesis. Es
posible distingui~ entre las diferentes porñrias hereditarias, teniendo en cuenta los
datos clínicos y la excreción urinaria y fecai, que suele producirse de algunos
intermediarios de la vía o sus derivados.
Como las porfinas pueden producir dolores abdominales, dermatitis y tras-
tornos mentales, es necexrio el diagnbtico diferencial con diversas enfermedades
atendidas por el médico general, el cirujano, el psiquiatra o el dermatólogo.
La degradación de las bemoproteínas se inicia con la separación de la parte
pmteííca, que se caiaboliza hasta sus amho8ados constituyentes, y la separación
del hierro, el cual se integra al pool de esta sustancia.
El grupo tetrapirrólico correspondiente a laprotoporñrina M sufre una aper-
tura entre 2 de sus anillos y experimenta, además, reacciones de reducción que
terminan por convertirlo en un tetrapirrol lineal de intenso color d o : la
biümibina
Desde los órganm donde se produce, principalmente los del sistema retículo
endoteüal, la b k V ¡ alcanza el bígado a través de la circulación sanpuínes,
donde viaja unida a la proteína albúmina En el bígado, la V i b i n a resulta
conjugada al dcido glucur6uico y excretada por la bilis.
Ya en el intestino, el glucurónido de bilimbina experimenta la acción de
enzimas bacterianas, dando lugar a diferentes pigmentos que se excretan, sob*
todo, por las heces fecaies.
El metabolismo de la bilirrubina y la excreción de sus derivados se en-
cuentran alterados en algunas enfermedades, por lo cual su conocimiento re-
sulta de interés médico.
Ejercicios
1. Describa la estructura general del grupo hemo.
2. ¿Cuáles son las funciones de las hemoproteínas?
3. ¿Cuáles son los compuestosprecursores en la síntesis del hemo?
4. Explique cómo se lleva a cabo la regulación de la síntesis de grupos heni«.
5. Haga una comparación entre las característicasde la porfiria aguda iiiterniite~lte!'
la porfina cutánea tardía.
6. ¿A qué podría atribuirsequelas porfirias ocurran por déficit parcial de determina-
das eozimas y no por su déíicit total? &Cómose explica esto desde el punto de vista
genético?
7. ¿Cuál es el principal producto del catabolismo de los grupos hemo?
8. ¿Cómo ocurre la eliminación de la bilirruhina del organismo?
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Resumen de la sección
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contraste con los llamados esenciales, que son aquéllos que no pueden ser sintetizados
por el oqanismodado, y cmstituyen, por tanto, requerimientos nutricionales.
El cataholismo de los aminoácidos cumple funciones eminentemente energcticas.
Este proceso aporta alrededor del 20 lu de los requerimientos de energía de nuestro
organismo. Si hien cada aminoácido posee vías degradativas que le son propias, l a
estrategia general de estos procesos consiste en l a separación del nitrógeno y la con-
vemión de l a cadena carbonada residual en alguno de los m e t a h l i t o s intermediario5
de las vias metahólicas de los glúcidos y los lípidos, tales como el ácido pirúvico, el
oxalacético y el acetilacético, entre otros. I'or esta razón, el rendimiento energ&o de
10s aminoácidoses variable, pero su valor calbrico promedio es de 4 kca1.g'.
E l nitrógeno que resulta separado de los aminoácidos durante su metaholismo
origina NH,, compuesto cuya acumulación puede ocasionar serios daños a l organis-
mo, en especial a l sistema nervioso central, y de ahí la importancia de su eliininacih.
Aunque el NH, puede ser excretado directamente p o r el riñón, l a principal vía para
desembarazarse de esta sustancia, en el ser humano, es su conversibn en urea y su
posterior excreción urinaria.
L a síntesis de urea tienelugar exclusivamente en el h í p d o , mediante u n proceso
cíclicoenel que,deforma indirecba,Z moléculas de NH, y una de CO, son amvertidas
en una molécula de urea. Las alteraciones de este proceso, hien por daño hepático o por
déficit enzimático, ocasionan l a acumulación de NH,, l o cual llega a prnducir alter;i-
ciones del sistema nervioso central con diversas manifestaciones de índole
neuropsiqiiiátricas.
Además de la urea, por la orina se eliminan algunos o t r m compuestos nitrogemdos
de excreción, tales como el ácido úrico, l a creatinina y lcs p i p e n t o s hiliares. L a dosifica-
cibn deestassustancias nitrogenadasen l a orina es degran utilidad en medicina.
E n t r e las sustancias nitrogenadas que se sintetizan a p a r t i r dc los aminoici<los
ocupan u n lugar destacado los nucleótidos.
Existen 2 vías fundamentales p a r a l a síntesis de nucleótidos: la síntesis de novo,
que consiste en l a formación de l a estructura del anillo heterocíclico de la hase
nitrogenada a partir de determinados precursores, y las llamadas vías de wcuperacibn
de hases, que consisten en l a integración de los nucleótidos u t i l i m n d o hascs
preformadas. Desde luego, las vías de recuperación de hases constituyen prwesns iixk
econbmicos que l a síntesis de novo.
L a síntesis de novo de los nucleótidos es un desbacado ejemplo de canalizaciím
metahólica. Esta canalización eleva l a eficiencia de estas vías y está dada p o r l a pre-
sencia de enzimas multifuncionales y l a asociación de algunas de ellas entre sí.
El conocimiento del metaholismo de los nuclcútidos es de g r a n interks médico,
dado que en éste se presentan diversas alteraciones p o r d6ficit enaimátice y porqiie
numerosas sustancias túxicas o medicamentosas ejercen sus efectos por nicdio de sil
influencia en este metaholismo.
lilcataholismo de los nucleótidus consiste, esencialmente, en l a separaciiin de 10:s
constituyentes de estos compuestos -hase nitrogenada, p e n t o ~ ya grupos fi14iattw y Vd
ulterior d e g r a d a c i h del anillo de l a base. E n este sentido es de destacar que las hases
purínicas en su cataholismo originan el compuesto ácido úrico. En determinadas afec-
ciones conocidas genéricamente como gota, la acumulación de ácido úrico y su de116-
sito en forma de cristales ocasiona severas lesiones, sohre todo de locali.mcii>n a r t i w -
l a r y renal.
Otros tipos de a>mpuestnsnitrogenados de gran importancia hiol6gica son los w-
pos hemo. Ellos están constituidos p o r el anillo tetrapirrblico de l a protoporfirin;~1X
unido a u n ion fern~so(Fe"). Los grupos hemo son grupos prostcticos de las denomind-
das henwpn~teíiias,las que realizan diversas funciones de transporte y eiizimáticas.
L a prntoporfírina 1X sesintetiza a p a r t i r de la succinil COA y l a glicina,en una
serie de reacciones que tienen lugar en l a mitocondria y el citnsnl. U n a vez integrada
la pn~toporfirinaIX,sii unión con el ion ferrosoda lugar a l grupo hemo.Sedenonlinan
porfirias a u n grupo de errores congénitos del metaholismo, ocasionados p o r déficit
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enzimátic~de la ruta de síntesis de grupos hemo. Estas afecciones suelen ocasionar
lesiones dérmicas, abdominales y alteraciones psiquiátricas, o combinaciones de ellas.
En la degradación de las hemoproteinas se produce la separación del grupo hemo
vla wisión de éste en sus 2 componentes. La agrupación tetrapirrólica de la protoporfiri-
naes convertida en hilirruhina, la cual, una vez conjugada al ácido glucurónico en el
hígado, se excreta por la bilis.
Es conveniente recordar que los aminoácidos constituyen el centro del metaholis-
mo de los compuestos nitrogenados de hajo peso molecular. Si hien todos los
aminoácidos participan en las vías del metaholismo nitrogenado, algunos de ellos
tienenun papel muy destacado. En particular se destacan, por su activa participaciún
en el metabolismo, los ácidos glutámico y aspártico y sus correspondientes amida5, así
como la glicina y la alanina.
La riqueza del metaholismo de los compuestos nitrogenados se expresa tamhién
en las numerosas relaciones interorgánicas que se estahlecen en el organismo en rela-
ción con este tipo de compuestos. De particular interés resulta el relevante papel del
hígado en esta área metahólica y las relaciones que se estahlecen entre este órgano y
otros, sobre todo con el músculo y el cerehro.
Por úItimo,se dehen señalar las relaciones estrechas que se estahlecen entre el
metabolismo de los compuestos nitrogenados de hajo peso molecular el de los
glúcidos y los Lípidos, dadas, sohre todo, por la existencia de metaholitos comunes y la
contribución de estas diferentes áreas metahólicas a la formación de compuestos orgá-
nicosde relativa complejidad.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Introducción a la sección
- studiar la integración del metabolismo intermediario y su regulación en un
J< organismo pluricelular requiere como premisa conocer las distintas formas de
comunicación entre las células de ese organismo, de otra manera no es posi-
ble comprender cómo se establece la integración ni la regulación metahólicas, ya que
ambas se hallan en función del organismo como un todo.
Esta sección se inicia con un capítulo que sitúa al lector ante los diferentes medios de
comunicación que existen entre las células. De ellos, requieren mayor extensión los
que permiten la comunicación a distancia, sobre todo el estudio de las hormonas,
porque en el capítulo 64 se trata la bioquímica del sistema nervioso, que es la otra
forma de comunicación a distancia.
El capítulo 61, tercero de la sección, se ocupa del tratamiento de los distintos tipos de
mecanismos que pueden intervenir en la regulación del metabolismo. Se unifica aquí
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lo esencial de las formas de control metabólico que han sido estudiadas en el libro y
por primera vez se presentan otras -al menos con la óptica de la regulación metabólica-
y, sobre todo, este fenómeno bioquímico se aborda globalmente. Ello resulta impres-
cindible por la trascendencia e importancia que éste tiene para la comprensión de las
bases moleculares del funcionamientodel organismo del ser humano, que es, en defi-
nitiva, uno de los objetivos fundamentales de la bioquímica médica.
Con estos antecedentes, la sección puede, finalmente, esclarecer con precisión el con-
cepto integración metahólica, las formas en que se manifiesta y susignificado para la
supervivencia, y exponer en detalle ejemplos concretos de situaciones comunes que le
permitan al lector hacer el análisis de cualesquiera de otras situaciones. Así podrá
comprobar su grado de comprensión de la manera en que la integración y la regulación
del metabolismo operan en realidad. De todo esto se ocupa el último capítulo de la
sección.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Una de las características que distinguen a los organismos pluricelulares de los
unicelulares es la comunicación entre las células que los componen. La comunicación
es imprescindible para que el organismo pluriceliilar responda como un todo único
anteestúnulosinternos y externos: es primordial en el desarrollo del organismo,durante
la embriogénesis y la diferenciacibn celular, durante el control del crecimiento del
organismo, en la multiplicacjón de sus células y en la coordinación de una actividad
cualquiera. Incluso existe comunicacióntambién en la diminación de tejidos dañados
y muertos, de los cuales se liberan señales que atraen a célnlas especializadaspara que
las otras sean eliminadas.
Delo anterior se desprende que son múltiples las señales que pueden estimular, de
d i f e r e n t e s f o q a un organismopluricelular,y la5 células de este orgaanisnio reaccionan
anteesas señales de acuerdo coi1 su especialización. La información recibida por las
primeras células se trasmite procesada al resto de las células del organismo y cuando
esas otras células reciben esa inforniacióii, ellas a su vez responden. Así se Iiabrá
cumplimentado la coniunicación intercelular.
Toda comunicación compl~tatiene en general un emisor, que trasmite una señal,
un receptor que recibe, procesa y responde a la iiifornmción captada mediante otra
señal, y esta segunda señal respuesta es recibida por el emisor original (Fig. 59.1).
Muchas comunicaciones celulares tienen todas estas etapas. Otra? veces, aunque no se
--
encuentran presentes todos los componentes de la coinunicacióii de forma evidente,
existeun intercambio entrelas células, que de una forma u otra, las relacionan.
Señal,
[;;&A 1 Receptor
4
Respuesta
Fig. 59.1. 1:tapaí de 1s euniunicaci6ii rclu.
lar.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Como se trató en el capítulo 4, las células de los organismos pluricelulares están
organizadas en tejidos, diversos tejidos forman los órganos, y los órganos se reúnen en
aparatos y sistemas. Para que las células de un organismo respondan armónicamente
como una unidad, existe una jerarqnización entre los sistemas; así, el sistema nervioso
central es el que ocupa el nivel jerárquico superior.
Se puede considerar que en los organisn~ospluricelulares existen 3tipos de señales
que estimulan,al alcanzar su nivel correspondiente,las diferentescélulas del organismo
y así logran fa comunicación entre ellas; éstas son las hormonas, los mediadores
químicos locales y los neurotransmisores. En este capítulo se tratará, en general, de la
comunicación que existe a través de estos 3 tipos de señales y al final se mencionarán
algunos aspectos de los mediadores químicos locales. Los neurotransmisores se
presentarán con mayor detalle en el capítulo 64. A las hormonas, en especial, dedi-
caremos el siguiente capítulo.
Comunicacióninterceluiar
Las células de los organismospluricelularesse comunican entre sí mediante señales
(Fig. 59.2). A veces una sena1emitida por una célula puedeser captada por lamayoría
de las células de ese organismo. Otras veces, la señal es captada sólo por aquella célu!a
que tenga un receptor específico que reconozca la señal; ésta es la célula diana.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Q Señales inespecíficas
O Señales específicas
Fig. 59.2. Comunicación entre las células. Las células liberan seiiales. Algunas seiiales son captadas por
muchas células de forma inespecífica; otras so? captadas por determinadas células (1, 3, 4)
que tienen el receptor específico para la señal. Estas sun las células diana.
Tipos de seííaies
Podemos clasificar las señales que llegan a las células de diversas maneras. Una
clasificación se basa en el origen de la señal; así las señales se pueden dividir en
externas e internas.
Las señales externas pueden ser físicas o químicas. Las fisicas son las ondas
~umin~sas, las sonoras, la temperatura y las presiones.
Las químicas, de variadísimas estmcturas, pueden presentarse en forma de gases,
disueltas en líquidos -o ellas mismas ser líquidos- o sólidas.
Son señales externas las que estimulan los órganos de los sentidos como la vista,
el olfato, el oído; y los corpúsculos sensitivos al calor, el frío y el tacto, entre otros.
También a través del tubo digestivo son captadas señales que nos llegan del medio
externo por los diferentes nutrientes. A todas estas señales puede el organismo respon-
der Como un todo; un ejemplo se muestra en la figura 59.3.
Jenupnizaci611de los sistemas de señales. En la figura 59.3 se observa cómo
después de sentir una sensación de calor intenso, el organismo reacciona coordina-
damente tapándose la cara y evitando un posible peligro de quemarse. En este
movimiento se coordma todo el organismo, y esto es posible por la jerarquización de
10ssistemas de señales.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fig. 59.3. E~títnuloexfci'no y respuesta. 41
1 sentir el intelm calor y ver el fue-
gn sc produce una respuesta coor.
dinada. de pmterción y alerta.
La sensación de calor y la visión del fuego recibidas por los órganos de los sentidos
enviaron señales eléctricas al sistema nervioso central. Éste,a su vez,alertó a varios
sistemas, entre ellos al muscular, a través de los nervios, para realizar los movimientos
de defensa necesarios. Por otro lado, alertó al organismo de una posible situación de
peligro. Se enviaron señales al hipotálamo, el que liberó neurohormonas. Escojamos
una de ellas como ejemplo: se liberó la corticotropina -factor de liberación de la
ACTH- que pasó a la sangre y llegó a la hipófisis, produciendo allí lasecreción de la
ACTH Oiomiona adrenocorticohwpa). Esta hormona, también por vía sanguínea, llega
a sus células diana, a las células de la corteza soprarrenal. En estas células activan la
síntesis de las hormonas glucocorticoides y activan su liberación. El cortisol, una
hormona glucncorticoide,por vía sanpínea también, llega al hígado y al tejido adiposo,
y produce en el primero la activación de la glucogenólisis y la gluconeogénesis, y en
el segundo la activación de la lipólisis. De modo que si el organismo necesita energía,
de inmediato está disponible.
Señalesinternas
Las señales internas son menos variadas, en su inmensa mayoría son señales
químicas. Por su estructura pueden ser aminoácidos. derivados de aininoácidos,
péptidos, proteínas, derivados de ácidos grasos, esteroides y otras.
Otra forma de cla~ificarlas señales internas es de acuerdo con el tipo de célula que
va a liberar laseñal y al tipo decomunicación intercelular que va a llevarse a cabo. De
esta forma se clasifican en hormonai,mediadores químicos locales y neurotransinisorm.
Generalmente, las hormonas son segregadas por células endocrinas, pasan a la
sangre y ejercen su acción a distancia; el neurotransmisor es liberado por una célula
nerviosa hacia el espacio sináptico,y su acciónlaejerce acortadi%tancia.Los mediadores
químicos locales son liberados por casi todas las células del organismo al medio
extracelular y son captados por las ctlulas vecinas, por lo que la comunicación se
realiza también a corta distancia.
Se verá primero esta otra clasificación de las señales y luego se verán los tipos de
comunicación.
ERRNVPHGLFRVRUJ
William Bayliss y Ernest Starling, en el año de 1902, fueron los primeros en
término hormona, que deriva de una raíz griega que significa excitar, despertar,
pues en sus investigaciones descubrieron que ciertas sustancias actuaban de esta
forma. Ellos trabajaban con la hormona secretina del duodeno, que actuando sobre el
@creas causaba la liberación de las euzimas digestivas. De los experimentos que
ellos realizaron derivó el concepto de hormona.
Según el concepto original, las hormonas son sustancias producidas en
gl&ndulasespecíficas, segregadas a la sangre y transportadas hacia varios órganos
específicos -los órganos diana-, donde se las reconoce y se activan determinados proce-
sos. Poco tiempo después se conoció que algunas también podían ejercer efectos
inhibitorios. Otros conocimientos aportados por la ciencia acerca de las hormonas
fueron que: actúan en muy pequeñas cantidades, su vida media en la sangre es muy
corta, hay mecanismos específicos que las inactivan, y su acción es la de regular
procesos específicos ya existentes en las células y en esta regulación intervienen
procesos de amplificación. Como ejemplos de hormonas podemos citar la insulina, el
cortiso1,el glucagón y la ACTH entre muchas otras.
El conceptode hormona debe contener los aspectos que aúnse mantienen comunes
a todas ellas, y los cuales son:
Los mediadores químicos locales son secretados por células de un tejido, y sin
llegara la sangre difunden y ejercen su acción sobre células vecinas. Estas sustancias
tienen una vida media muy corta. Existen muchos tipos y podemos citar, entre otros,
los factores de crecimiento, los interferones, la histamina y las prostaglandinas. Todos
estos son considerados por otros autores como hormonas locales, ya que presentan
características comunes con las hormonas, aunque no son segregados por órganos
endocrinos, sino por casi todos los tejidos; su acción la ejercen localmente sin ser
transportados por lasangre y no se almacenan. Estas señales se tratarán brevemente al
final del capítulo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Las fronteras entre estas 3 señales a veces no son tan precisas. Los avances en el
desarrollo tecnológicoy en los conocimientos han demostrado que todas las hormonas
no se ciñen a la definición anterior y que se pierden un tanto las fronteras entre ellas,
los mediadores químicos y los neurotransmisores. Esto es así debido a que algunas
hormonas no se sintetizan en un tejido glandular, sino queson propias de tejidos no
glandulares; otras, no se transportan por la sangre, sino que difunden a tejidos vecinos
a través del espacio intercelular -característica de los mediadores químicos-; por otra
parte, se ha visto que ciertos neurotransmisores también ejercen su efecto como las
hormonas, y que el tejido nervioso produce sustancias que actúan como las hormonas:
las nenrohormonas. Por todo lo anterior debemos concluir que en esta clasificación,
como en muchos aspectos en los quese tratan de encasillar las moléculas o los procesos
biológicos, esto no es posible y se cumple la excepcionalidad como principio.
Unión en hendidura
ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ
Las señalesespecíficasutilizadas en la comunicación a distancia son las hormonas,
y las células que captan estas señales y que resultan estimuladas por ellas son las
células diana, las cuales contienen los receptores que reconocen las señales específicas.
Receptores
Enla comunicación celular específica, ya sea la señal una hormona, un mediador
químico local o un neumtransmisor, ya sea la comunicación a corta o a larga distancia,
es imprescindible que la célula reconozca la señal. Este reconocimiento lo realizan
proteínas llamadas receptores. Un esquema sencillo de un receptor de membrana se
puede ver en el capítulo 20.
Cuando se comenzaron a investigar, los receptores fueron dificiles de identificar,
aislary caracterizar, pues la cantidad que existe de cada uno de ellos en una célula es
poca. Si consideramos el total de receptores que tiene una célula, éstos se corresponden
-
con menos del 0.01 % de la masa celular. Sin embareo. con las técnicas de la ingeniería
genética,grandes avancesseprodujeron en este campo, al poderse donar al gen o genes
quecodifican el receptor, y asíobtenerlos en cantidades suficientespara poder estudiar
cada uno de ellos.
Pueden señalarse algunas características comunes a todos los receptores. Todos
son proteínas, tienen un sitio específico por el cual se une la señal o ligando, cuando
ocurre la unión ligando-receptor se desencadena un cambio en una parte del receptor
que produce una respuesta en la célula: la regulación de un proceso ya existente. La
respuesta que se pmduce en la célula es mucho m& amplia que la que se correspondena
con una relación de una señal-una respuesta, por lo que implica una amplificación de
esta última.
Receptores hormonales
Los receptores hormonales se dividen, por su localización celular, en 2 gmpos, los
de memhrana piasmática y los iniracelulares.El glucagón y lainsulina tienen receptores
demembrana, y el receptor del corüsol es intracelular. Esta localizaciónse corresponde
con las característicasesbuchuales de las hormonas. Las hormonas que por su estnidura
y soluhilidad pueden atravesar la membrana plasmática se unen a receptores
intracelulares, y las hormonas polares y grandes que no la pueden atravesar tienen
receptores en la membrana plasmática.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La mayoríade estos receptores son hormonales, y es por esto qnese tratarán más
mpliamente en el capítulo siguiente,al verse los mecanismosde acción delas hormonas.
de membrana plasmática
~e~ptores
ERRNVPHGLFRVRUJ
Como ya se mencionó, existe una gran variedad de receptores que se acoplan a
proteínas G. Entre las señales que los activan se encuentran hormonas, mediadores
químicos locales y neurotransmisores. Estos ligandos tienen estnichiras químicas muy
variadas. A veces para una mismaseñal hay más de un receptor deesteüpo: laadrenalina
se une a 7, la acetil colina a 50, la serotonina a 15 (Fig. 59.7).
Ho&~-cH2-NH2 1
OH
1
CH,
1
oi 1 H
- cooH
NH2
Adrenalina Tiroxina
Acetil colina
a (GTP) + Enzima P
- a(GTP) - Enzima activa
Como la alfa es a su vez una GTPasa, hidroliza al GTP que se queda de nuevo
como GDP unido a ella. La alfa pierde afinidad por la enzima, esta última vuelve asu
estado inactivo y la alfa(GDP)recobra su afinidad por las subunidadesbeta y gamma.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La proteína G lleva a cabo este proceso unida a la membrana plasmática oII
por la cara intracelular. En esta fijación a la membrana ayuda el hechode que Prot-N-CH-C-O-CH,
la Ga tenga unida covalentemente un grupo miristilo o palmitilo, y la gamma l I
se encuentra unida por un grupo prenilo al cual también se une por un enlace H CH,
I
eovalente (Fig. 59.8).
Cada miembro de esta familia de receptores que se acopla a proteínas G tiene
especificidad para el ligando, pero además tiene especificidadpor la proteína G a la
cual se acopla, y de cada tipo de proteína G dependerá la proteína que se regule.
En dependencia de la subunidad alfa,se pueden citar diferentes tipos de proteínas Fig. 59.8. Radical prenilo. Se u n e a la
G (cuadro 59.1). subunidad gamrna de la proteína
G y es uno d e los factores que
mantiene a esta subunidad unida a
c d m 5 9 . i . Tipos de proteínas G y enzimas que regulan la membrana.
-
% Activa la adenilciclasa
G, Inhik la adenü ciclasa
Gk Activa la fwfotipasaC-kta
GP
Activa lafodotipasaC-beta
Gt Activala fosfodi~~lera~adel GMPc
Go" Activa la aded cidasa
ATP -- , :- AMPc + Pi - Pi
adenil ciclasa
Existen 8 tipos de adenil ciclasa, las 8 son estimuladas por las proteínas Gs,pero la
1,hIIIy la VilI también son estimuladas por el ion calcio unidoa la calmoduüna.Estas
eMimasson transmembrandes,monoméncasy están formadaspor 1064 aminoácidos,
la más pequeña, y por 1248 aminoácidos, la mayor. Están formadas por 2 secuencias
que se repiten; cada secuencia atraviesa la membrana 6 veces y tiene un dominio
atalítico (Fig. 59.9).
ERRNVPHGLFRVRUJ
El AMPc fue descubierto por Earl W Sutherland y Theodor W Rall, en el año
1958, cuando investigaban el mecanismo de activación de la glucogenólisis por las
hormonas adrenalina y glucagón. Ellos observaron que un factor de estructura aún
desconocida intervenía en este mecanismo, y fue David Lipkin quien describió su
estructura i~denominamnsegundomensajemdela a d ó n hormonal, ya quelahormona
era el primer mensajero.
El mecanismo de activación de la a d e d ciclasa está representado en la figura 59.10.
GDP
(4)
El mecanismo es el siguiente:
ERRNVPHGLFRVRUJ
G , ~ no ~ va
B a ser una proteína Gsolamentela quese active. Mientras que el ligando
,,.tinúe unido al receptor, se establecerán acoplamientoscon varias proteínas G, pues
*da una de ellas, al acoplarse e intercambiar el nucleósido difosfatado por el
Hosfatado,se separa del receptor. Por oholado, cada una de las proteínas G activadas,
a vez activará a una adenil ciclasa. El segundo paso amplificador se encuentra en la
enzimática, pues como resultado de su activación cada una de las adenil
delasas activadas producirá múltiples AMPc.
Fig. 59.11. Representación de la activación de la protcina quinasa can el AMPc. a) Proteína quinaaa
inactiva. b) Proteína quinasa activa. e) Subunidades rcguloduras unidas al AMPc.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Señales que regulan a la adenil ciclasa mediante la proteÍn8 Gs
Las proteínas que fueron fasforüadas por la proteína quinasa A son desfmforüadas
por las fosfoproteínas fosfatasas específicas para desfosforilar en serina y treonina. Se
tienen 4 tipos de estas enzimas: 1,IIA, iJB y IIC. Las fosfoproteínasfosfatasas1y IIA se
relacionan con las acciones de la proteína quinasa A; son las enzimas responsables de
la desfosforilación de la glucógeno sintasa, la glucógeno fosforilasa quinasa, la
glucógeno fosforilasa y la proteína CREB. El inhibidor de la fosfoproteína fosfatasa,
que también fue fosforilado por la proteína quinasa, es además desfosforiladopor este
tipo de enzimas. La IlB, también llamada calcinenrina, muy abundante en el cerebro,
se activa con los iones de calcio. La IIC no se relaciona con las otras.
Existen toxinas bacterianas que distinguen bien las proteínas Gs de las G,. La
toxina del cólera tiene por receptor al gangliósido GM,, y entra a la célula unido a éste
por endocitosis. Intracelularmente y por hidrólisis se libera un fragmento de la toxina,
que es una enzima que ADP ribosila a la subunidad alfa de la proteína G e n un residuo
de arginina:
NAD' Nicotinamida
\
La toxina del bacilo del cólera inhibe la acción de la GTPasa de la subunidad alfa
1 1
y a consecuencia de esto, como no se produce la hidrólisis del GTP, no se desacopla
esta proteína de la adenilato ciclasa y sesintetizan excesos de AMPc. Este es el causante
l
1020
ERRNVPHGLFRVRUJ
demdiameas que aparecen en esta enfermedad, debido a que estimula la secreción de
u ovNa+hacia la luz intestinal dando lugar a pérdidasde un litro de agua por hora
-7-,
comodiarreas, lo que puede provocar la muerte por deshidratación.
La todna pertussk, de la tos ferina, ribosila, mediante el ADP, a la proteína Giaw,
eimpide quese inbiba la adenil ciclasa.
ERRNVPHGLFRVRUJ
- - d ' GTP GTP Ca --
-
GDP
Fosforilación
de proteínas
específicas
: i : : , I
Fosforilación
de proteínas
específicas
Fig. 59.12. Esquema del mecanismo mediado por el inosifol trisfosfato, el CaU y el diacilglieerol. Sc
muestra la activación del receptor y de la proteína G (1); la activación de la FLC (fosfolipaia
C) (2) y la liberación del Caz*(3). Se activa la PQ (proteína quinasa) (4); el DAG, la Fd
lfosfatidil-serinal y el Ca" activan a la PQ-C (proteína quinara C) (S) y se forman el AA
(ácido araquidónieo) y, a partir de éstas, los Eic (eieosanoides-pmstaglandinas)(6).
Fig. 59.14. Esquema del canal de calcio del retículo endaplasmátieo regulada por el IP,. El IP, abre
el canal limitadamente, pero la unión del Cal* al canal, por un mecanismo de retrnali-
mentación positiva, produce su apertura total.
lksnias b 1023
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fig. 59.15. Las oscilaciones del calcio en
una célula hepática inducidas por
vasopresina. Las frecuencias de las
espigas aumenta al incrementarse
las concentraciones de vasopresi.
na; no se afecta la amplitud de di-
chas espigas.
Fosfatidil inositol -
4,5- bisfosfato Inositol-l,4,5-tnsfosfato(IP,)
L
2 ATP /I 1
Diacilglicerol (DAG)
CMP - fosfatidilinositol(pI)
CDP
<Pf y,
Diacilglicerol Acido fosfatídico Glicerol
Inositol
2 ácidos grasas
(en a el ácido esteánco y en p el ácido
araquidónico generalmente)
1024 I)ácqlaftiiror mh
r
a
ERRNVPHGLFRVRUJ
Transcripción de genes activados por la proteína quinasa C
Dos vías diferentesson utilizadas para la activaciónde la transcripción de genes. Por
- de las vías se activa la cascada de las MAP-quinasas -mitogen activatedprofeins,es
,,m
,j&,proteíw'~\actiradac por mi tú gen^^. PorlaotrJ \.ia,la pn~teinaquinaiii<: foiforila
,,proteínade tranwripcinn liherhdoladesusul~unidadUihihidora(Fig.SY.171.
ATP
&&QP
1
SRE SRE
ARNm
f
ARNm
+
i
I
Proteína
ERRNVPHGLFRVRUJ
Oxido nítrico y monóxido de carbono como mensajeros
interceluiares
En estudios realizados acercade la relajación de los músculos lisos,que conduce
a la vasodilatación de éstos, se observó que la acetil colina no efectuaba esta acción
directamente; había un mensajero celular intermedio. Resultó ser el óxido nítrico
(ON). Su vida media es muy corta, 5 s. La enzima que lo sintetiza es la óxido nítrico
sintasa, una de las enzimasmás reguladas que existen. Esta enzima sintetiza ON a partir
de la arginina y su otro productoes la citrulina.
NADPH N ADPH 1
ERRNVPHGLFRVRUJ
R e ~ ~ t o rque
e s timen adividad de guanil aclasa
Las células del atrio del corazún secretan una serie de hormonas peptídicas cuando
la tensión arterial aumenta. Las células diana de estas hormonas peptídicasse hallan en
el fión y en el músculo liso de los vasos sanguíneos, donde se encuentran sus receptores
que son enzimas (guanil ciclasas) en su dominio intracelular. La formación de este
metabolito es semejante a la formación del AMPc.
El GMPc activa a proteínas qoinasas dependientes de GMPc; son monoméricas.
~n la misma cadena polipeptídica se halla la snbunidad regulatoria y la catalítica.
Estas proteínas quinasas fosforilan a proteínas en serina y treonina. En el riñón se
&hnula la salida de Na' y agua, y en las células musculares se produce relajación.
1
EGF IGF -1 NGF PDGF FGF VEGF
Fig. 59.18. Representación de los receptores de los factores de crecimiento. Se presentan las 6
t e IGP-1 y la insulina están formadas por 2 suhunidadea; el
subfamilias. La que ~ ~ r n p a rla
m t o de las subfamilias es rnonornérico.
ERRNVPHGLFRVRUJ
El primero que se caracterizó, en 1982, fue el EGF -epidermalgrowth factor, es
decir factor de crecimientoepidérmico. Está formado por 53 aminoácidm,y su receptor
contiene 1 000 aminoácidos.
Menos una de las subfamilias, en la que se encuentran la insulina y el factor de
crecimiento semejante a la insulina, los otros receptores están formados por una sola
proteína, a la que le podemos señalar un sector extracelular,uno transmemhranal y otro
intracelular. El sector extracelular,al igual queen otros receptores,eselsitio por el que
se reconoces la hormona. Elsector transmembranal.se cree que lo formeuna hé1ice.y
su particularidad entre los receptores, es que el sector intracelular es enzimático; tiene
actividad de tirosin quinasa.
Dos de las subfamiliastienen dominios ricos en cisteína en su dominio extracelular;
son las familias del factor de crecimiento epidbrniico (EGF) y el de la insulina y el
IGF-1 -insolin likegrowth factor-l. Las otras 1subfamilias tienen dominios parecidos
a las inmunoglobulinasen su porción extracelular; la del factor de crecimiento nervioso
-NGF, nervegrowthfactor-, la del factor de crecimientoderivado de plaqoetai -PDGF,
platelet derivedgrowth factor-, la del factor de crecimiento de fibroblastos -FGK
fibrnbl;~stgrolvthfactor- y la del factor de crecimiento del endotelio ~ascular-\'EGF.
vascular endotelialgrowth factor.
La activación de la enzima se logra en estos receptores nionocntenarios por la
dimerización de los receptores al unirse la hormona a ellos, lo que provoca que se
fosforilen de forma cruzada y asíse active la tirosín quinasa. Por ejemplo. el PDGF
se dimeriza y asíse liga a 2 receptores que como son tirosín quinasas intracelulares
se activan al fosforilarse de forma cmzada uno al otro (Fig. 59.19). La$fosforilaciones
se producen en determinados residnosde tirosina y estossitios sirven de alta afinidad
para determinadas proteínas intracelulares. Algunas de estas proteínas se unen
directamente al receptor y se activan, y, estando activadas. otras proteínas se unen a
ellas y a su vez se activan; otras proteinas se unen al receptor y son fosforiladas en
Fig. 59.19. Esquema de la activaeióii de los
receptores de tirosin quinaras. El tirosinas y de esta forma también se activan.
rcecptor del PDGF se dimeriza y El reconocimiento entre estas proteínas se lleva a cabo por sitios específicos que
de esta manera se activa la tirosin han sido estudiados y caracterizados. Uno deéstoses el dominio SH2, que reconoce
quiiiasa intracelular al fosforilarse sitios quese encuentran fosforilados en tirosinas; otro esel SH3, que reconoce a otras
cntrr si el dímero que se forma.
proteínas no fosforiladasen tirosinas. Se ha estudiado una proteína pequeña, la Sem-5.
que parece que su única función es la de adaptane entre 2 proteínas; tiene un dominio
SH2 y otro SH3, por lo que, por un lado, reconoce a proteínas con tirosinas fosforiladas
y, por otro, a otras proteínas.
Varias vías resultan activadas por estos receptores, algunas son comunes a las
activadas por los receptores de proteínas G,, por ejemplo la vía de activación de
las fosfolipasas del fosfatidil inositol, pero en este caso la enzima que se activa es la
fosfolipasa C-y. En esta vía se liberan, al igual que en la otra, los mensajeros IP,, DAG.
Ca" y ácido araquidónico, y se activa la proteína quinasa C. La otra enzima que se
activaes lafosfatidil inositol3 quinasa. Un sustrato que se fosforila y se unea este tipo
de receptor es el IRS-1 -insulin receptorsuhstrate-1, es decir, el sustrato del receptor de
la insulina -1.
Una de las proteínas que se activa en estos receptores es la RAS, que pertenece a
una gran familia de proteínas monoméricas con actividad GTPasa. Además de la
diferencia en su estructura,suactividad enzimática es 100 veces máslenta quela de las
proteínas G triméricas. Una proteína quese une a estos receptores directamente y que
Fig. 59.20. 1.a proteína RAS, una proteina activa a la RAS, es la GAP-GTPase activatingprotein, es decir, proteina activadora de
G monamériea. Su actividad la GTPasa. La otra proteina que se une indirectamente a estos receptores y que activa la
GTPasa es 100 veces menor que la
de las proteinas G triméricas. Dos
liberación del GDP en las proteínas RAS, es la GNRP -guanine nucleotide releasing
proteínas, la GAP y la GNPK, la proteins, proteínas delaliberación delos nucleótidos de guanina. La RAS activada se
hacen más eficiente. 1.a CAP au- traslada del citoplasma al núcleo. y allí. a través de la cascada de las RIAP quinasas.
menta su aelividad GTPásiea; la activa la transcripción de diversos genes (Figs. 59.20 y 59.211. La vía de las \I.AP
GNPR favorece cl intercambio de
los nucleótidos.
quinasa se puede observar en la figura 19.17.
ERRNVPHGLFRVRUJ
PQC.. RAS; GTP
L' ATP
ERRNVPHGLFRVRUJ
Dominio con unión al interferón
Fig. 59.22. Representación de las subuni- Dominio transrnernbranal $$$ Dominio de unión
dades del receptor del interferón
tipo 1. -a Tirosina fosforilada oDominio ácido
Sobre estos receptores actúa una familia de 5 miembros de proteínas quinasas que
son mediadores locales y que regulan la proliferación y múltiples funciones. Son los
TGF-beta, a beta5.Con este tipode receptores terminó el estudiodelosmecanismos de
acción de las señales por las que se intercomunican las células. A continuación se
tratarán brevemente los factores de crecimiento, los interferones y los eicosanoides.
Factores de crecimiento
Los factores decrecimiento son un grupo de proteínas cuyomecanismo de acción
es muy semejante al de las hormonas. Se sintetizan a partir de un precursor mayor, y sus
receptores son tirhsin quinayas. Tienen 2 particularidades más: se sintetizan en diferentes
tejidos, no glandulares, y su acción la realiaan al nivel genético, ya que activan el
crecimiento y la reproducción de los tejidos. E,iemplos de ellos son el factor epidérmico
de crecimiento, el factor neural de crecimiento y el factor de crecimiento derivado de
las plaquetas. Este ultimo,por ejemplo, sesintetiza en las plaquetas, y ejerce su acción
sobre el crecimiento y la reproducción de las células epiteliales. Un grupo de estos
Factores aparecen en la tabla.
ERRNVPHGLFRVRUJ
mh Factures de crecimientu
-
Factores de Peso molecular Origen Efectos
-
SomatomedinaA,, Plavna 1.11scoiitrolalaGH.
A,Y C humano iCstimulaii la síntffis
de cartbgoy simulan
acciones de la insuliixi
Tienenactividad
mitogénica
Faetorde creeirnien-
toderivadodepla-
quetas (PDGF)
Los interferones son unas proteínas especiales cuya fiiiición es la defensa contra
los virus, y en su mecanismo interviene la coniuniiación intercelular. El interferón
liberado por una célula que ha sido infectada por dicho orgaiiisino prepara a otras
células vecinas contra esta infección. Su mecanismo es el siguiente: la infección viral
generalmente implica la muerte de la célula invadida, pero durante este proceso ella
sintetizauna proteína,el interferón, que parece ser inducida por una porción de AKN
doble del virus ya sea éste un virus de ARN. de ADN, monocatenario o hicateiiario. El
interferón sesegrega y difiinde a las células cercanai y en ellas, a través desu receptor
Y Por un mecanismo aún no bien conocido, induce a su vez en estas céliilas la síntesis
de unas proteínas que la van a defender de la infección viral.
Una de estas proteínas es una ewziiiia, la oligoadenilato sintasa, que sintetiza unos
Polinueleótidos cortos de adenosina unidos por el enlace fosbdiéster 2', 5' que activan
a m a endonucleasa,la cual hidroliza al ARN. La otra proteína, la proteína quinasadel
F-2,fosforila a la subunidad menor, la alfa, del factor de iniciación 2 de la síntesis de
Pmteínai, y, por lo tanto, inhibe este proceso.
Ambas proteínas no se activan hasta que no ocurra la infección viral y entonces
impiden la replicación del virus.
ERRNVPHGLFRVRUJ
En 1930, Ulf VonEulerdescubrió las prostaglandinas en el semen humano, pero
éstas no despertaron la atención de los investigadores hasta el año 1971, en el cual
John Vane descubrió que la aspirina bloquea la síntesis de dichos compuestos.
En el capítulo 13 se observa un ejemplo de la estmctura característica de cada
uno de estos compuestos. Regulan una gran cantidad de procesos biológicos, pues
intervienen en la contracción, en el dolor, en la coagulación y en el parto.
Los eicosanoidesson sustancias locales de tipo hormonal. Entre ellas se encuentran
las prostaglandinas (PG), los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT). Su
característica estruciural común es la de tener una cadena de 20 átomos de carbonos.
Cada uno de estos gmpos tienen 3 tipos de PG, TX y LT. Los del grupo 1derivan del
ácido S, 11, 14-eicosatrienoico;los del grupo 2, del ácido araquidónico, el 5, 8. 11,
14-eicosatetraenoico;y el del grupo 3, del 5,8,11,14,17-eicosapentanoico.Utilizaremos
como modelo la síntesis de los del segundo grupo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
inhiben irreversiblemente la enzima ciclo oxigenasa. La fenil butazona tiene efectos
sentndarios indeseables, pues puede producir anemia aplástica. El segundo gmpo es
el delm antiintiamatorios esteroides -hidrocortisoua, prednisona, beta metasona- que
i a b e n a la fosfolipasa A,. Una particularidad curiosa de la prostaglandina sintetasa es
lade su propia destrucción luego de procesar aproximadamente 400 sustratos. Como
ejemplo vemos en la figura siguiente que del ácido araquidónico se forman las
prostaglandinas, las prostaciclinas y los tromboxanos, en dependencia de cuál sea el
segundo componente enzimático del complejo.
Ácido araquidónico
1
I
PgH,
Prostaglandina
sintetasa
4 t t
Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanos
Tejidoadipaso
Cada tipo celular produce una sola clase de prostanoides, relacionada con las
enzi~asPresentes: el TXA, en las plaquetas; el PGI, en las paredes arteriales.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los leucotrienos no son hormonas; duran aproximadamente 4 horas en el
organismo. Fornian parte de la llamada sustancia de reacción lenta de la anafilaxis,
produciendo una lenta y evolutivacontracciónde los músculos lisos de las vías aéreas
y gastrointestinales, regulan la función de neutrófilos y eosinófilos, intervienen en la
quemotaxis, estimulan a la adenil ciclasa e inducen a los PMN (polimorfonucleares) a
desgranarse y liberar enzimas lisosomales. Parece que su efecto lo producen al
incorporarse a los fosfolípidos de las membranas de las células diana y rompen el
empaquetamientoy, por lo tanto, la estructura y función de las membranas. Luego de
la unión antígeno anticuerpo, los mastocitos los liberan. Nosesabe cómose degradan
o eliminan los leucotrienos.
De los 3 tipos de lipooxigenasas (dioxigenasas)presentes en las células, sólo la
5-lipooxigenasaforma leucotrienos. A partir del ácido araqnidónico,el primer com-
puesto que se forma es el ácido hidroperoxieicosatetraenoico(S-HPETE).A partir de
éste se forma el resto.
Resumen
Una de las características que distinguen a los organismospluricelularesde los
unicelulares es la comunicación intercelular. Las células de los organismos
pluricelularesse comunican mediante señales químicas que son de estructuras muy
variadas, desde las más simples, moléculas gsseosas, hasta las de grao compleji-
dad, como las proteínas. Emis señales, al adquirir una determinada concentración,
esíimulan células especializadas, que tienen un receptor espeeíñw que las recono-
ce, son las células diana. El receptor transduce esta información y provoca la
regulación de un proceso celular.
Las seüales se clasifican en hormonas, mediadores químicos locales y
neurotril~l~misores. Las hormonas, en la mayoría de los casos, se segregan por
células glandulares, van a la sangrey hacen contado con sus células diana a disían-
cia. Los neurotrBllSmiFOres son liberados por las neuronas al espacio sináptico,
viajan por el espacio sin4ptic0, y de inmediato hacen contacto con la célula
possin4ptica que puede ser o no otra neurona El mediador químiw local puede ser
liberado por casi cualquier célnia del organismo, y hace wntacto con la célula
mxptora también a corta distancia. A veces, las fronteras entre estas 3 seüaies no
son muy precisas.
Las 3 señales anteriores tienen mecanismos comunes de actnación en las célu-
las. Pueden establecer contacto con su receptor en la propia membrana o dentro de
la eélula
Los receptores intracelulares, por lo general, son hormonales. Fun-
damentalmenteson 3las formas que tiene un receptor para aehiar: o regula el paso
de sustancia por un canal, o regula la actividad de una enzima, o regula la trans-
cripción de determinados genes.
Los receptores dela membranaplasmática pueden ser, a d d , canales iónicos,
pueden acoplarse a proteínas G triméricas, pueden tener alguna actividad
enzimatica en su propia estructura o pueden asociarse con una enzima cuando
estsn activos. Cada uno de estos tipos de receptores wnforman una familia, por
tener dentm de su grupo características estructurales y funcionales comunes.
Las proteínas G triméricas esíán formadas por 3 subunidades: la alfa, la beta
y la gamma. La subunidad alfa es una GTPasa. Hay varios tipos de cada una de
esas subunidades en las células, pero la más variada es la alfa y, según el tipo que
sea, dependerá su modo de producir el efecto en la célula
Una subunidad alfa muy conocida es la alfa*,y al formar parte de la pmteha G
le da apellido, la G8.La pmteína G8activa a la enzima adenil ciclasa, ésta forma
ERRNVPHGLFRVRUJ
m e ,se activa la proteína quinasa y esta Última, al fosforilar a determinadas
pmt&mo enzimas celulares, regula su actividad. También la proteína quinasa
&& por el AMPc puede reguiar canales y activar la transcripción de genes.
por el contrario, otra proteína G, la Gj,inhibe a la adenil ciclasa Algunas de estas
protehas G activan a otra enrima, la fosfolipssa C, y ésta desencadena toda una
Be& de m h o s de regulación de procesos celulares.
Al AMPc se le Llamó segundomensajero en la acción hormonal. La fosfolipasa
C también iibera mew-eros, el inositol trisfosfato, el diaeil glicerol e iones de
&
o
-.¡, Como consecuencia de la acción de esta Última enzima, se regulan canales
i6nie08, se regulanenzima6 y se transcriben genes.
otros receptores tienen en su propia esiructura una actividad enzimática. Una
familia importante de éstos es la que tiene los receptores para los factores de cre-
6 e n t o y la insuüna.Estos receptores son proteínas quinasa, pem fosforilan las
en ürosina -diferencia con la pmtsína quinasa activada por el AMPc que
Las fdorilan en serha o treonina Como consecuencia de la actuación de estos
re~eptoresque son Orosín quinasas se regulan enzimas y se regula la transcripción
de genes.
'hnto las hormonas, como los neurotraaimisores y los mediadores químicos
locales, tienen una vida media muy corta, pues solamente así es efectiva su regula-
d 6 a En Las célulases* presentes los mecanismos que inactivan las actuaciones de
los receptores.
Como mediadores químicos locales se mencionan los faetores de crecimiento,
tan importanies para el crecimiento, diferenciación y multiplicación de las células.
Thbién Las prostapiandinas, que tienen como precursor a los ácidos grasos de 20
carbonos p o h t u r a d o s . Entre sus funciones regulan la tensión, el dolor, la infia-
maaón y el parto.
ERRNVPHGLFRVRUJ
En el capítulo anterior se consideraron los tipos de comunicación entre las células.
Se vieron los tipos de señales -hormonas, neurotransmisores y mediadores químicos
locales-, los tipos de comunicación -a corta distancia y a larga distancia-, y se
desdbieron los tipos de receptores y sus mecanismos implicados.
Este capítulo se dedica en especial a las hormonas. Se retoma el concepto de
hormona y seclasifican ésta? según su estructura.
A partir del ciclo hormonal se toma cada grupo de hormonas y se presenta un
bosquejo de su síntesis y su liberación, mencionando aspectos importantes de estos
pmeesos. También se expone su transporte por la sangre y los mecanismos particulares
de acción dealgunas hormonas, puesto que ya la mayoría de sus mecanismos de acción
se refirieron en el capítulo anterior por cuanto muchos son comunes a los
neurotransmisores y a los mediadores químicos locales.
Se tratan también los aspectos de la inactivación y eliminación de las hormonas,
Y fuialmente se toman como modelos de acción hormonal el glocagón, el cortisol y la
insulina. Las3son diferentes en cuanto a su acción hormonal.
Concepto de hormona
Las hormonas son sustancias que actúan en pequeñas cantidades, su síntesis y
~ n y su vida media rimuy corta. Son sintetizadas y segregadas
~ no sonócontinuas,
W r d u l a s específicas,actúan sobre células específicasy regulan procesos específicos.
En su mecanismo de acción se produce una amplificación de la señal.
Este concepto contempla muchos mediadores químicos locales que trabajan a
corta distancia,sin embargo, como fueron tratados en el capitulo anterior, este capítulo
"mfefi específicamentea las hormonas que trabajan a distancia.
ERRNVPHGLFRVRUJ
dependen de una forma u otra de la estructura hormonal, se expondrá laclasificaciún
que se basa en su estructura. Se pueden dividir en 3grupos:
Al primer grupo pertenecen, entre otras, las hormonas de la glándula tiroides -la
timxha y triyodo tironina-y lasdela médula suprarrenal -lascatecolaminas: adrenalina
y noradrenalina Enhplassegundas se pueden mencionar, como ejemploslas hormonas
del páncrcaq -lainnilma y el glucagón-, hormonas dela hipófisis oxitocina, vasopmina
y tirotropina o TSH. Entre las del tercer grupo están algunascomolas hormonas de la
corteza suprarrenal -el cortisol y la aldosterona- y de las gónadas -los andrógenos y los
estrógenos.
En la figura60.1se puedeobservar laestructura dealgunas hormonas dediferenta
estructuras. En la tabla se relacionan las hormonas másconocidasdelorganismo humano
y algunas de sus características estmcturales y funcionales.
C) OH d)
Fig. 60.1. F:slructura dc algunas hormonaq.
a ) Adrenalina. b) 'T4, la letraiodo
tironinao 1iruxina.e)Te~li,stcrona, Cis-Tir-Fen-Gln-Asn-Cis-Pro-Arg- Gli
Iiormonl esltroidc androgi.nic;i.d )
Vasopresina, hormona pcptidica
hipofisiaria.
L-SLS 1 lui-1:
o
Eügado
ERRNVPHGLFRVRUJ
-
(Continuación)
Función
Esümula Iaiiheración de la GH
ERRNVPHGLFRVRUJ
Tabla (Continuación)
Fnnción
Peptidiea Tonomuscular
(22 Y 32)
Péptídica Hipoglucemiante;anabóticagenerald~
(21 Y 30) wbohidratos,grasas y proteíns
Peplidiea Glucogenólisishepática;tibeiadora
(29) de tipidos. Hiperpiucemiantes
Peptidia Inhibelaliberacióndelasomatotropina
(14) y del glucagón
Pineal
Melatonina Derivada de Regula los rihnm biológicos; interviene
aminoácidos en funcione del sistema nervioso
superior; mnbxrreslalaacción delaMSH
PLaeenta
Lactógeno Peptidica Actividad pmlactina
-P (191)
Gmadotmpi- Pepodica
na mriónica (96 y 147)
Rewm Peplidica
(22 Y 32)
Estrógenos &mide Mantieneia preñez
P m g b h i d e Mantienela preñez
M6n
ERRNVPHGLFRVRUJ
(Continuación)
Función
Homm
En el caso de las hormonas peptídicas, las cifras entre paréntesis se refieren al número de
~ o h i d o que
s contiene cada cadena peptídiea.
Ciclo hormonal
Se denomina ciclo hormonal a las diferentes etapas que transcurren para que se
prQduzca la comunicación mediada por hormonas, y éste es un proceso cíclico.
E n el ciclo hormonal, por lo general, interviene u n a seiial inicial. Cuando la
alcanza un nivel suficiente y contacta con la célula endocrina o glandular
ERRNVPHGLFRVRUJ
que tiene la característica de reconocer la señal, ésta constituye un estímulo para
la síntesis y liberación de la hormona. Ésta es transportada por la sangre y
reconocida por un receptor que se une a ella y que se ciicuentra en las células
diana. En estas células se produce la respuesta, que a su vez depende de la
especialización de las células diana. La respuesta llega de una fornia u otra a
contrarrestar el estímulo inicial. La hormona tiene una vida media corta, ya que el
organismo posee mecanisnios para inactivarla y eliminarla. Observemos un
esquema de este ciclo en la figura 60.2.
Señal
1 "p"&"L
Respuesta que /T
Glucosa
, ,
( ' Síntesis
~,
, .
y secreción
de glucagón
Glucoge- . .
nólisis PÁNCREAS ÓRGANO
ENDOCRINO
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fip. 60.3. Kcpresentación dc los ciclos en-
cadenados del A U H y el enrlisul.
Espeeifieidad hormonal
En losejemplos deciclos hormonales descritos se ha puesto en evidencia la triple
espeeiocidad presente en la acción de las hormonas. La primera la hemos visto represen-
tada en la especificidad del origeii de las hormonas, pues s61o células especializadas
pueden sintetizar estos compuestos. En la tabla 60.1 podemos observar que, por lo
regufar,cada hormona es sintetizada en un tejido glandular.
Hemos podido notar que ellas ejercen su acción sobre las células diana, que son
las que contienen los receptores específicospara cada una de esas hormonas. ksta es la
segunda especificidad, presente en las células diana. Algunas hornlonas actúan
solamentesobre un tejido y como ejemplo tenemos la hormona tirotropina, segregada
Por la hipófisis y que actúasohre la glándula tiroides. Pero otras pueden actuar sobre
varios tejidos; el glucagón tiene receptores en el hígado y en el tejido adiposo.
Una terceraespecificidad de las hormonas es la de respuesta. La hormona regula
determinados procesos en cada tejido, y la posibilidad de regularlos depende de la
esPeci*ización celular de cada tejido. En el hígado, el glucagón provoca una activación
delaglucogenólisis e inhibición de la glucogénesis. Sin embargo, en el tejido adiposo,
la h0Imma provoca la activación de la eiizima que hidroliza los triacilgiiceroles. Esta
enzima se encuentra en este tejido y no en el hígado.
Sistema neuroendocrino
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sistemaemisor de la "orden". Por ejemplo, un frío intenso puede producir un estimulo
en el sistema nervioso,el qoees captado,seelabora lainformación de esta señal, y su
respuesta puede provocar la liberación de determinadas hormonas que activan los
mecanismos de producción de calor, uno de los cuales es el temblor. Una vez pasada la
sensación de frío, se detienen los mecanismos desencadenados. En la figura 60.3 se
mostró el ejemplo de cómo una señal interna convertida en estímulo puede también
desencadenar la respuesta neuroendocrina.
En estos procesos, como en otros que mantienen al individuo en comunicación
con su medio, intervienen mecanismos nerviosos y hormonales, que ponen en acción
casi todas las células del organismo.
En toda esta interacción e k t e una jemquía de acción y reacción. El niveljerárquico
superior es el sistema nervioso central, éste rige a la hipófisis, y ella al resto de los
órganos endocrinos que responden a sus hormonas. El nivel jerárqnico inferior lo
ocupan las células diana. Pero la respuesta de éstas puede modificar o alterar la acciún
del nivel jerárquico superior (Fig. 60.3).
Síntesis de hormonas
Una de las especializacionesde las células endocrinas es la de poseer las enzimas
de la síntesis de la hormona que ella segrega. De acuerdo con su estructura particular,
las hormonas se sintetizan de distintas formas. Las derivadas de aminoácidos se
sintetizan por vías especiales, en dependencia de que sean catecolaminas u hormonas
tiroideas. Las peptídicas y proteínicas siguen un patrón común, y las esteroides, otro.
Síntesis de catecolaminas
QCH~CH-COOH
NH,
l
, (1)
ERRNVPHGLFRVRUJ
en la figura 60.4. El paso limitante de la síntesis está catalizado por HZ
la enzima tirosina hidroxilasa, la cual se activa por un mecanismo covalente, una H H
N-C-CpN-C-C-N
H y CH2
proteína quinasa dependiente de AMPc. Ambas hormonas se almacenan en los
grhnulos cromafines, los que contienen catecolaminas y ATP (CAIATP) en una / 1 * ' C\C,H,
relación de 4 : 1 y, además, se asocian con proteínas. En respuesta al estado de cl =o
,,tris, llega por la vía preganglionar, la estimulacióu neural colinérgica (acetil l
NH,
colina) que produce la despolarización de la membrana con la entrada de Caz', lo
que provoca la exocitosis del contenido total de estos gránulos a la sangre. Pero el H
&&de estrés también produce la liberación de los glucocorticoides de la médula
adrenal; en su paso por los vasos ~anguíneos,a través de la corteza adrenal, hacia Fig. 60.5. Est,.,,ctura de la esti,,,,,.
la circulación general, el cortisoi es captado a este nivel e induce, en la zona lante de la tiroides (TSH). Trlpép-
medular, la síntesis de la enzima dibidroxifeniletanolamina N-metil transferasa tido formado por Beido piroglu-
tárnico, histidina y prolina NH?.
(pNMT), enzima clave en la transformación de noradrenalina en adrenalina.
Una veziodadm, losresiduosde tirosina se condensan (Fig. 60.7); parte del lumenes
fagOdtad~por las células del folículo, estas vesículas se funden con los lisosomas y se
Pmduce SU degradación debido al contenido en hidrolasas ácidas de este organelo. Al
Pr~~cirselaexocitosis hacia la sangre, las hormonas quedan libres. Como resultado se
f o m 2 hormonastimideas, latehaicdohnina (T>y la trüodohnina (TJ; esta última
pareceser lamás activa La tiberación delaTSH es inhibida por lasomatostatina.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Fig. 60.7. Esquema de la síntesis de las hor-
monas de la glándula tiroides. a)
Dos segmentos de la tiroglabulina
q u e contienen 2 residuos d e
tirosina y que sc encuentran adyn-
ccntes debido a la conformación
de la proteína. b) Los residuos de
, tirosina son iodados por la tiroides
pcrnxidasa. ii Se produce la eon-
dcnaaiión d c un residuo d e la
tirosina i d a d a con el otro. La mis-
ma enzima parece estar involucra-
d a en esta segunda reaccibn. El
residuo de alanina deshidrogenada,
encuadrado en azul, se descom-
pone, en un paso posterior, en áci-
da pirúviea y amoníaco. Una dc
las hormonas tiroideas, aún uni-
das a la liroglobulina, la triiodoti-
ronina se encuentra encuadrada en
amarillo.
1046 R
n-
ERRNVPHGLFRVRUJ
Tomemos el e,jempll) de la insulina, que es sintetizada en las celulas heta del
páncreas Luego de eliminado el péptido señal a la preproinsulina por la peptidasa
del RER,2 enzimas transforman a la proinsulina en insnliiia. Estas enzinias le
eliminan el péptido C.
Péptido señal Péptido C
preproinsulina
[inactiva)
f. Proinsulina
(inactiva)
L Insulina
(activa)
ERRNVPHGLFRVRUJ
p- iipotropina
Fig. 60.9. Esquema de los fragmentos hor-
monales contenidos en la preproo-
piorne~anocortina. I Pares de aminoácidos básicos por donde se produce la hidrólisis
ERRNVPHGLFRVRUJ
Colesterol
la
Pregneoolona
10 O
progesterona - -----c 17 OH Progesterona
l.@.
Desoxicorttcosterona
@l
11 Desoxicortisol
1
Androsteoodiona
10
Corticosterona
1
Testosterona
1s
lo
Aldosterona
1: colesterol desmolasa; 2: 3- p -01 deshidrogenasa; 3:17- hidroxilasa; 4: 21 hidroxi- Fig, 60.10, Vía simplificada de la síntesis de
lasa; 5: 11- p-hidroxilasa; 6: 18- hidroxilasa; 7: 18- hidroxiesteroide deshidrogena- las hormonas esteroides.
sa; 8: complejo de la aromatasa.
inoerniadiano y su reguieci60
~etebobmo 1049
ERRNVPHGLFRVRUJ
iig. 60.11. Sintesis dc la humana activa a
partir de la vitantina 11,. Fstruetu- OH HO HO
ra del: a ) Celecalciferol h l
25-hidrori-eol~ralriferol. c)
1.25-dihidrori-colccalcifer<il. 1: coiecalciferol-25- hidroxilasa; 2: 25- hidroxicolecalciferd- 1 alfa-hidroxilasa
ERRNVPHGLFRVRUJ
d&mos~e~>rdarqueestas hormonas sesolubilizan en lai membranas. Este órgano es
el que contiene las enzimas capacei de efectuar esta acción de inactivación y así ellai
son reducidas, sulfatadas o conjugadas con el ácido glucurúnico. Estos compuestos
s o n q d s a d o s de nuevo a la sangre y eliminadoscon la orina por el riñón, o eliminados
por la bilis, ya que estas transformaciones los convierten en compuestos solubles en
solventes acuosos y les impiden penetrar las membranas biológicas. Alynas de estas
r n d o n e s están esquematizadas en la figura 60.12.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Noradrenalina Nonnetanefrina
Fig, 60,13. de la inactivaeión 1: acción de la monoamino oxidasa, lo que produce los derivados desaminadoj:
de las catecalaminas. 2: acción de la catecol orto metil transferasa con la producción de los metil derivador.
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Fip. 60.14. Drgradaiiún de los receptores
de membrana. a) Se representan
los receptores d e m e m b r a n a
como iirculos y una porción d e
la m e m b r a n a recubierta de
clatrina en rojo. b) Los recepto-
res se concentran en la zona
recubierta can clatrina y se pro-
duce la internalizaeión en e ) . d)
Una vez en el interior de la célula
son cubiertos por los lisosomas
en e). f) Se produce la hidrúlisis
de SUS componentes.
1.Laregulación de su liberación.
2. La &dad por sus receptores.
3. Su eliminación, inactivación o degradación.
ERRNVPHGLFRVRUJ
FII 60.15. Ejemplo de a g u a y antagmkh
ertrngénico. a) Estriol, hormona
emogénica n a d b) Diehlesolk
tml, "c<tNEta sint6tico que fue uti-
lizado para evitar abortos hasta
que se demostró que producía
malformacioncr en l a recién na-
cidos. r) Hidroritamoxifen, an-
tagonista otilirado para detener el
crecimiento de los tumores depen-
dientes de estrógeno%
Modelos hormonales
A continuación se expondrán 3modelos hormonales, escogidos por tener diferentes
estmcturas y mecanismos de acción: el glucagón, el cortisol, y la insulina
Secretina
I 10
'H,N-hi5-ser -asp-gli -tre-fen -me -ser-glu -leu -ser-arg-leu -arg-asp
20 27
ser-ala-ar,o-leu-gln -arg-leu -leu-gln -gli-leu -val -COO-
20 28
gln - rnet -ala -val -lis - lis -tir - leu - asn -ser- ile - leu - asn -COO
1 10
'~,N-his-ser- glu - gli -tre - fen -tre - ser - asp -ti1 - ser - lis -tir - leu - asp -
Fig. 60.16. Composición nminoarídica de
una familia dc péptidos. 20 29
ser- arg - arg - ala - gln -asp -fen -val -gln -m - leu -met - asn -tre -COO
ERRNVPHGLFRVRUJ
que &den su cadena al nivel de pares de aminoácidos básicos y queda en su forma
defuiitiva activa con un peso molecular de 3 500 D (Fig. 60.17).
ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ
H~GADO
Glucógeno
/ Glucosa- 6- P
/
Urea - Urea
(+)
TEJIDO ADIPOSO
(+)
Aminoácidos Tnacilglicéndos
Ácido oxaloacético
(+)
Ácidos grasos
\P P
P
'
membranales y tienen la actividad
tirosina quinasa. a ) Receptor no
aiti\ado. b) Receptor activada al
iinirsele la iiisulina.
b)
ERRNVPHGLFRVRUJ
En su dominio intracelular, estos receptores tienen varias tirosinas que resultan
fosforiladasprobablementepor unmecanismodetransfosforilaciónentrelas actividades
quinasas de las 2 subunidades beta. Las tirosinas 960,1146,1150,1151,1316 y 1322
son las que sefosforilan. A su vez estos sitios catalíticos fosforilan a más de una proteína
intraeelular. De lo anterior sededucequeson múltipleslosefectos que pueden pmduciw.
Más de una proteína va a ser activada al unirse a diferentesporciones del receptor. En la
figura 60.23 se representa un esquema de las accions del receptor de insulina
+
MAPQ
Vesícula
Fig. hO.23. C3qurina de las proreinas que son activadas por el receptor de insiilina. La SHC se activa
por inirrmrdio de una profciiia adaptadora. la PTB. por esta ría se aetisa la cascada de las
\1i1' quiniisa.. i.~piil.indosela eqwrsitiii de penes. Se a c t i ~ a18 \.id de la fosfolipasa gamrna.
al parecer por iiiteriiirdi<i de lu p85. Uno de los factores qilc parece necesario pira incre-
iiiriirar lo, rrccptorm de glucosa. los GLUT-4, en l a membrana, es l a artivaeiún dc la
fmfdridil inosiiol 3 qiiiiissa a Ira\& del rustrato-1.2 del receptor de insulina y la p8j.
Sus receptores se han aislado de células del tejido hepático y adiposo, aunque
existen en otros tejidos. Hay diferencias en cuanto a la disposición de los receptores
hepáticos g adiposos. En el adipocito, los receptores se hallan siempre agrupados en 2
o en 3; en el hígado se encuentran aislados. Los recentores de esta hormona nenetrm
en lacélula, una vez formadoel complejo con la hormona; ellos se agrupan en zonas
recubiertas por una proteína llamada clatrina y son endocitados (Fig. 60.14).
ERRNVPHGLFRVRUJ
por intermedio del sustrato del receptor de insulina se activa la vía de la
fasfolipasa-gamma,también por esta vía se activa la GRB2 uniéndose por otro sitio.
~demás,poresta vía se activa la traslocación de los receptores de glucosa, los GLUT-4,
alamembrana plasmática.
En la activación de los GLUT-4 interviene la fosfatidil inositol3 quinasa, pero
parece que no es éste el único factor que toma parte en dicho proceso.
ERRNVPHGLFRVRUJ
El tercer ejemplo es el de la iasuüna,de efectos conocidos. Su mecanismo de
a d 6 n se aclara eada vez máa Interviene en muchos procesos eeluiarea mediante
mecanismos covalentes y -do factorea de transcripción de genea Su receptor
tiene aetindad de tirwhi quinasa Esta hormona ea hipopiieemiantey anabólica.
Ejercicios
1. Intente realizar el esquema del ciclo hormonal específico de la hormona ACTH.
Consulte otros capítulos de este texto. Además intente realizar el ciclo de la
adrenaüna
2. Explique por qué usted cree que el glucagón puede ser reconocido en el adipocito
y en el hepatocito, y por qué en cada uno de estos tejidos su acción es diferente.
3. Haga una tabla donde se presente el tejido de origen, el precursor o los precursores
de su síntesis, la enzima marcapaso de la síntesis de las hormonas catecolaminas,
las tiroideas, las esteroideas y las polipeptídicas.
4. Haga un esquema dondese represente lo más detallado posible el ciclo hormonal
de la 1JS-(OH),-D,.
S. Realice una tabla donde se resuman los mecanismos de inactivación y degradación
de las hormonas.
6. Efectúe un esquema del mecanismo de acción hormonal del cortisol.
7. Constmya un esquema del mecanismo deacción hormonal del glucagón.
8. Sobre la base de los conocimientos adquiridos, realice un esquema hipotético del
supuesto mecanismo de acción de la insulina relacionado con sus efectos a corto
plazo.
9. Sobre la basede los conocimientos adquiridos, diseñe un esquema hipotético del
supuesto mecanismo de acción de la insulina relacionado con sus efectos a largo
plazo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
A lo largo del estudio del metabolismo intermediario y aun en los procesos
enmarc;idosfn la gcnétiu niul~viilur,elIcctor ha enwntradu, en cada pnr.esoc%tudiado.
la existencia de dispusiliro\ de control que mudiilun lu inteii\idad con que éstv se
Ueva a cabo en un momento determinado.
Los mecanismosa que hacemos referencia son de la mayor importancia biológica.
EUos aseguran la regulación de la complicada red de transformaciones fisicoquimicas
que constituyen la esencia misma de los seres vivos.
Aunque los tipos fundamentales de regulación del metabolismo han sido tratados
alestudiar el proceso correspondiente, se ha considerado conveniente reunir los más
s o b d n t e s e n tomoa este tema, con la intención de presentarlos en formasistemática
y wherente,para propiciar una visión más totalizadora y que refleje las características
generales, así como los rasgos distintivos de los diferentes modos de regulación
metabólica.
concepto
La regulación metabólica es la acción ejercida por los mecanismos de control a
que estásujeto el aparato metabólico de las células y de los organismos superiores, de
formatal queexista un eqdibrio entre aporte y demanda desustancia (metabolitos)y
energía, en constante adaptación a las condiciones cambiantes del medio y del
organismo.
Por logeneral, cualquiera que sea el mecanismo de control, en última instancia
e~6involucradoel cambio en la actividad o la concentraciónde algunas de las enzimas
queintervienenen el proceso regulado. El cambio de la actividad puede ser propiciado
Por factores nue modifican- la- cinética
~ ~
~ ~ - enzimática.
-- ~ ~ tales como la concentración o
disponibilidad de sustrato o bien mediante influencias que afecten sensiblemente la
a&idad catalíticahtrúwea dela proteína enzimática, como es el caso de la regulación
Cmlente. Inclusive, en el enfoque de la especialización celular como mecanismo de
+ación metabólica, encontraremos en el órgano o tejido, que la especificidadque
~.~
~ ~ ~ . ~ . ~~ ~
- ~ - ~ - - ~ ~
Al hacer el recuento de los diversos mecanismos de regulación metabólica que
oPenuienlacélula y eIorganismo,se hade procurar observar los rasgos comunes o qne
estan pmentes en varios mecanismos y aquéllos que le dan individualidad. También
es conveniente compararlos atendiendo a diferentes criterios, ya sea el tiempo que
demoran en hacer efectivo su control, o la fugacidad o mayor permanencia de sus
"ciones,asícomo el nivel o sistema en el cual operan. ~eestamaneraes que lograremos
Una Concepción global de la regulación metabólica y se comprenderá mejor la
Wmplementaridadrecíproca de los distintos dispositivos de control del metabolismo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Diferentg tipos de mecanismos de regulación metabóika
Aunque pasan de la decena los mecanismosindividuales que han sido distinguidos
por diferentesautom,centraremos nuestra atención en un conjunto de 6 mecanismos,
los cuales abarcan las acciones reguladoras más significativas del metabolismo. No
obstante, nos referiremos también, pero más brevemente, a otros mecanismos que han
sido individualizados. Las mecanismos de regulación metabólica fundamentales que
se deben considerar son:
1. Disponibilidad de sustrato.
2. Compartimentación celular.
3. Modificación cnvalente.
4. Modificación alostérica.
5. Inducción y represión enzimáticas.
6. Especialización celular.
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Estemecanismoopera también en los casos en que participan vanos sustratos,por
ejemplo, la síntesis del ácido cítrico, que forma parte de las reacciones del ciclo de
Krebs y para la cual se requiere tanto del ácido oxaiacético como del acetil-COA.No
-,te, suele existir siempre uno solo de los sustratos como determinantedel ritmo
&n>oversión. En este caso, el oxalacético, al unirse a la cítrico sintasa aumenta su
W d por el otro susirato, la acetil-COA(capítulo38).
En condicionesespeciales, la intensidad de funcionamientodel ciclo puede verse
restringidapor un défiUt en la disponibilidad relativa del ácido oxalacético,tal como
-en sihiacionesen las cuales el c a t a h o h o glucídicu se encuenha comprometido,
yasea por un ayuno prolongado o en la diabetes mellitus descompensada.
Loscambiosqw o m n en virtud del mecanismo de ladisponibilidad desustrato
seestablecencon granceleridad, ya que las fluctuaciones en la concentración de los
mmpuestos reamionantes influyen directamente en las pasibilidades catalíticasde las
&as involucradas, sin que medie ningún otro mecanismo adicional.
Un proceso esencial para el metabolismo energético, la respiración celular, y
ecpeQaimente las etapas de la cadena respiratoriay la fosforilación oxidativa, responden
en su dirección e intensidad a 2 variables fundamentales: la [NAD']/[NADH]
mtrarnitocondrial y la [ATPV[ADP]+ [Pi] extramitocondrial. Como quiera que el ADP
y el fosfato son sustratos de la fosforilación oxidativa, y el NADH se puede
considerar de igual modo con respecto al transporte de equivalentes de reducción
enia cadena -de hecho es efectivamenteel sustrato de la NIUfH deshidrogenasa-, se
amprwdequeal menos en parte,en el wntrol de este sector medular del metaboüsmo
está presente el meranismo de regulación por disponibilidadde sustrato.
EsUamativa la precisión que puede resultar de estos ajustesdependientes de una
eioéticaen función de las concentracionesde los participantesen las reacciones, toda
vez que el consumo del producto fundamental, el ATP, puede variar desde 600 g de
ATPmix' que gasta un sujeto de 60 kg de peso, Uevando un equipajede 25 kg cuesta
aniba,hasta apenas 27 gde ATP.min-' durante un penodo de reposo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
produce en forma de acil-carnitina,como fue tratado oportunamente (capítulo 50). La
transferencia de los grupos acilo desde lacoenzima A a la carnitina, es catalizada por la
caniitina palmitil transferasa 1. Naturalmente que a mayor activación de este sistema,
mayor seráel trasiego de ácidos grasos hacia la mitocondria y,porende,se incmmentará
proporcionalmente el proceso degradativo. Resulta de interés el hecho de que el
malonil-COA,quees un intermediarioclave en lasíntesis delos ácidos grasos,constituyc
un inhibidor eficaz de la transferasa. Ello evita que en condiciones metahólicas,en las
cuales se halla estimulada la producción de ácidos grasos, éstos sean atrapados por la
maquinaria degradativa mitocondrial dando lugar a lo que sería un ciclo fútil de
síntesis y degradación.
En la figura 61.2se esquematizalo más significativo de la regulación metabúliia
por compartimentación en la beta oxidación de los ácidos grasos.
Citosol
.. , . \
1
. ~
B oxidación
Fig. 61.2. Esquema de la regulación por eompartirnentaeiún de la beta oxidación de los átidoi grasos.
Se destaca 1.a intervención del malonil-COA como inhibidor de la enzima tarnitina palrnitil
transferasa l.
Queda evidenciado que aunque existe un control inhibitorio por parte del
malonil-COA,ésteno se ejerce sobre ninguna delas enzimas dela beta oxidacibn, de
suerte que la regulación esmediada por la existencia de la compartimentación.
El flujo de ácido ubico mitorondnal al citoplasma,donde es canvertidoen oxalacéti~o
Y acetil-COA,es un punto cmcial para la vía de síntesis de ácidos grasos, no sólo porque
dependede ello para la provisión de su precursor, sino también como fuente de una parte
no despreciable del potencial reductor que requiere esa vía (capítulo 49). De modo que si
la regulación alostérica de la enzima aceol-.COAcarboxilasaconstituyeelpunto decontrol
más significativo de este proceso, en él se evidencia además, el fenómeno de la
compartimentacióninfluyendo en su realización.
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Este mecanismoha sido estudiadoen detalle al tratar el metablismo del glucúgeno
(capítulo 43). Son múltiples las vías metabólicas que están sometidas a este tipo de
control. La eniima clave es susceptible de aceptar la unión covele~tede un grupo
atómico, y ello provoca una influencia decisiva en la actividad catalítica de ésta. La
sirnación puedc revertirse, es decir, la enzima puede perderel grupo que se le ha unido
y con ello retomar al nivel de activación anterior. Ea modificación covalente mis
estudiada es la que resulta de la fosforilaciún de residuos de serina en la proteína
ennmática. Tal es el caso de la fosforilasa de glucógeno, la siutasa de glucógeno, !a
lipasasensible a Iiormonas y la hidroximetilglutarii-COAreducta$a,entre otras.
En el caso de la fosforilasa, la modificación covalente provoca el cambio haciaei
oügómemactivo (forma a). Sin embargo, para la sintasa la forma fosforil8drr;l-cltasi:r
lamenosactiva. Como regla, se observa que las enzima regulables por Y F i;:r-::x>mv,
.:'
si participan en vías catabólicas suelen ser activas en sns formas !iick:>rii,?des.! .,.
intervienenen vías de síntmises la no Fosfatadalaformaactiva. Esa ;cs:!lxi<iadnr. :!
casual. La modificación covalente y, específicamente, id consistente en la atilribii ti.:
gniposfosfatos,se encuentra en el centro de uno de ios mecanismos de acción hornmnd
fundamentales. Es el mediado por el AMP cíclico. Así, hormonas como el glticagun.
que promueven tanto el cataho!ismo glucídico como la iipólisis, ejercen su acción
concertada en ambos sectores metahólicos, al igual que lo hace la insulina, hormona
promotora del anabolimo.
La rquhción por mndific;lción covalente da como multado cambios relativamente
rápidos, puesto que las transformacionesson catalizadas por enzima$,es decir, la unión
ola separación del grupo en ceestiún; en el caso más común del faFiato son las quinasas
y fosfatasas de proteína%
Ello naturalmente le imprime un ritmo acelerado al cambio, que además suele ser
brusco e intenso por el fenómeno de la amplificación, asociado de ordinario con este
tipo de regulación y analizado en el capítulo 17.
El hecho de que este mecanismo sea tributario de control hormonal lo sihía en una
regulación metabólica al nivel integral del organismo, dado que las interaccioiies
hormonales responden a necesidades de coordinación de los estados inetabólicos de
diferentes órganos y de la disponibilidad general de metabolitos, reflejada en los
niveles sanguíneos de éstos.
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La isocítrico deshidrogenasa responde al ADP como modificador positivo, y al
NADH y ATP como modificadores negativos. En consecuencia, la relación en las
concentraciones de ADP y ATPson determinantes en el predominio de una de las 2
conformaciones posibles, y por tanto, del carácter deprimido o activado de su acción
enzimática. De modo queel control se halla directamenteligado al papel central de
esteciclo metabólico,parte importante en el proceso de mayor significación cuantitativa
en La producción de ATPpor la célula: la respiración celular.
Otro ejemplo digno de mención entre las enzimas regnlables alostéricamente, cs
el de lasquinasasde proteína9 dependientesde AMPc. Hay que observar que, en virtud
de la acción que catalizan dichas enzimas, encontraremos aquí un vínculo indisoluble
entre 2 mecanismos de regulación metabólica: los de modificación alostérica y
covalente.
La quinasa de proteína adopta su conformación activa en respuesta al modificador
positivo (AMPc) y con ello desencadena su acción, que es protagónica en la frecuente
modificación covalente por incorporación de fosfato a una enzima.
El mecanismo de modificación alostérica es de carácter más rápido, téngase en
cuenta que como los cambios conformacionales no implican formación o ruptura de
enlaces covalentes, transcurren en breve. Sin embargo, el cambio no es abnipto dado
que las relaciones de concentración entre los modificadores de efecto contrario, van
variando de modo gradual.
Ante todo cabe destacar que éste es el mecanismo que opera al provocarse un
cambio en la cantidad de enzima presente sin afectar el grado de actividad de ésta.
Justamente en el capítulo anterior se ha abordado esta forma de regulacióii, a
propósito de las hormonasesteroideas.
La indncción de enzimas transaminasas por el cortisol y la represión de la síntesis
de la enzima HMG-COAreductasa que provoca el colesterol, son ejemplos típicos. al
igual que la inducción de la glucoquinasa por la insnlina. Se comprende que el tiempo
que tomaste mecanismo para establecerse es superior a los anteriormente estudiados,
ya que está mediado por la regulación del proceso de síntesis de proteínas. Por otra
parte, y de acuerdo con la vida media de las enzimas involucradas, sus efectos pueden
ser más duraderos. Puede tardar horas y aun días en establecerse, y de igual modo
perdurar inclusive semanas. Desencadenado con frecuencia por la acción hormonal,
interviene en acciones de regulación entre diferentes órganos de la economía.
Este mecanismo suele operar también en la adaptación que desarrolla el organismo
ante algunos medicamentos. Existen fármacos, que administrados a los sujetos durante
cierto tiempo inducen en ellos un incremento en la cantidad de las enzimas que
transforman dichos fármacos en sustancias fácilmente eliminables y generalnienle
inactivas, tal es el caso del fenobarbital y otras drogas.
Especialización celular
Aun cuando todas las células del organismo están dotadas de la informacih
completa correspondiente al genoma, la diferenciación que conduce a la formación de
los distintos tejidos y órganos es el resultadode que no toda la información genética se
exprese por igual en lascélulas, una vezespecializadas. Es por eso que el metabolismo
del eritrocito difiere, por ejemplo,del que puede desarrollar la neurona, o del de una
célula del epitelio intestinal.
En ocasiones, la posibilidad que tiene un órgano de efectuar determinada vía
metabólica, puede repercutir a su vez en otros órganos. Esa vía metabólica puede
complementar algunas transformaciones que hayan tenido lugar en el otro órgano, íes
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factible que a través del torrente sanguíneo, y mediante los metabolitos apropiados, se
establezca el nexo que materialice esa complementariedad metabólica. Estas
interacciones pueden entonces abrir nuevas posibilidades de funcionamiento a una
vía temporalmente agotada, y es asíque se estáejercieiido una iifflucnciaque contribuye
al equilibrio entre aporte y demanda de sustancia y energía del organismo como un
todo, lo cual cabe de lleno dentro del concepto regulación metabólica.
El ejemplo más clam de la especializaciún celolar, como mecanismo de regulación
metabólica, lo podemos apreciar en torno a los niveles de glucosa en sangre (Fig. 61.3).
-,
/ Alimentos, Glucógeno
digestivo Sangre
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influida por transformaciones que ocurren en otro órgano. A la luz de este enfoque.
deberá contemplarse la glucólisis anaerohia en el músculo y la gluconeogénesis
hepática a partir de ácido láctico.
Mecanismos múltiples
Los nmógenos, enzimas que no son activas hasta que les ocurre una modificacibii
eovalente, pero que en este caso no suele ser reversible, se pueden considerar como una
especie de regulación. Por lo común este mecanismo impide que la acción de estas
enzimas, de ordinario enzimas proteolíticas, se manifieste en localizaciones
iriconvenientes para la célula o el organismo (enzimas digestivas), o proporciona el
desencadenamiento de un proceso en el momento apropiado (coagulación).
En ocasiones, rrgularidades de la cinética química general pueden ser determinante5
en imprinur la dirección adecuada al flujo de tran.Fformaciones. La ley de acción de masas
delas iraccionesrevembles opera en la interconveisiónde tnosas fosfatadasen la glucólisi5,
por ejemplo. Allí, en la reacción dc la isomerasa de fosfotriosa, aunque en el equilibrio
predomina la fosfodihidrouiacetona, se favorece la sucesiva conversibn de ésta en cl
fosfogliceraldehído,al ser retirado &tedel medio por acción de la enzima deshidrogenm
del fosfogliceraldehído,en condicionesen que la glucólisis se halla estimulada.
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reguladores resultado de señales provenientes de sitios en el organismo distantes del
lugar en qiie se producc la respuesta inetal~ólica.
Las bormonas son los clásicos mexis~jerosportadores de estas señales,pero exi cl
mecanismo de acción de n~uchasde ellas participan otras moli.~ulasque a su vez
portan la señal, generalmente en el interior de las células efectoras. El AMPcíclico es
el ejemplo típico de estos segundos mensajeros. Está comprobada id participación dc
otroscompuestos en ciertos tipos de efectos reguladores g de control. En este caso se
encuentra el sistema de los polit0sfoinositoles. Ya sean hormona, neurotransmisores o
factores de crecimiento, provocan el desdoblamiento de estos compuestos en 2
productos que actúan comomensajeros de seíiales. Eiios son el trisfosfato de inositoi
y el diacilglicerol.
Resumen
La reguiaa6n metabólica es Ea acción ejerucia por los mecanismos de control
a que está sujeto el apawto metabóliw de Iss células y de los organismos superio-
res, de forma tal que exista un equilibrio entre aporte y demanda de sustancia
(Wbolitos) y energía, en constante adaptación a las condiciones cambiantes del
medio y del organisno.
Como Las transturmaciones químicas que tienen lugar en los organismos vivos
80%en m inmensa mayoría, satauizadas por enzimas, por lo general cualquiera
qW el mecanismo de control, en atima instancia en éste effi involocmdo el
w i o en La actividad o en la concentración de nma o más enzima§ del proceso
-0.
Se distinguen diferentei tipos de m&us en el esiabableeimiento de la regu-
M 6 n del metabolismo.
La disponibilidad de sustrato es uno, en el cual las caraderklim ein&i@asdc
la €mzhmdeterminan el cambio en la velocidad de Ba mcci6n, en dependenda de
'06 niveles de mncentraci6u de- sustratn.
-
Lammpartimentaci6n celular rs un rneeankmo donde !osefecios rcgulatorins
resultado del trasiego de &tabolitos que intervienen en la vía, a i-avm de las
ERRNVPHGLFRVRUJ
membranas que delimitan los compartimientos intracelulares de los diversos
organelos.
En la modif~cacióncovalente, la enzima posee un grado de actividad notable-
mente diferente según se encuentre unido o no un grupo aiómico a ella. Es muy
común el grupo fosfato unido por enlace &ter al grupo OH de la s e h .
Cuando la unión de un compuesto químicn a determinado siüo deuna proteína
enzimática, que no es el centro activo, provoca un cambio conformacional que
infiuye decisivamente en su actividad, se trata del mecanismo por modiñcación
alostérica.
En la inducción emh6tica aumenta la sintesis de la protefna enzimática, y en
la represión disminuye ésta como respuesta a la presencia de un compuesto induc-
tor en el primer caso y un correpresor en el segundo.
La dirección del flujo de sustancia y energía en un sector metabólico es, en
ocasiones, el resultado de interacciones entre diferentes órganos que se comple-
mentan. Ello es posible como consecuencia de sus dotaciones enzimáticas especíñ-
cas que reflejan la especialización celular. Esta Úilima opera entonces como un
mecanismo de regulación metabóliea Otros mecanismos incluyen la activación de
zimógenos, la ley de acción de masas en reacciones reversible8 y la participación
de sustancias trasmisoras de señales reguladoras.
Como cada mecanismo tiene sus características en cuantn al tiempo que toma
en establecersey la mayor o menor prolongación de sus efectos, en muchas vías la
regulación es el resultado del control concertado por varios mecanismos, lo que
también constituye un recurso adicional contra posibles fallas en algunos de los
dispositivos reguladores moleculares.
Ejercicios
1. Encuentre 2 semejanzas y 2 diferencias entre los mecanisnios de regulaciún
alostérica y de inducción enzimática.
2. Explique la diferencia principal que distingue el mecanismo de disponibilidad de
sustrato del de compartimentación celular.
3. ;Cómo la especialización celular puede determinar un dispositivo de regulación
metahólica?
4. Explique el mecanismo de regulación por activaciúu de zimógenos.
5. ¿Qué mecanismodetermiua ba dirección del flujo glucolitico en la reacción de la
fosfotriosa isomerasa?
6. En general ;cuáles mecanismos operan con más rapidez, los que culminaii en la
modificación de la actividad emimática o aquéllos que afectan los niveles que la
enzima presenta?
7. Considere el efecto que ejerce el ácido cítrico en la fosfbfructoquinasa,enzinia de
la glucólisis. ¿Qué tipo de modificaciónejerce el citrato en la eiizima y que otro
mecanismo de los estudiadosestá operando para que esta influenciatenga lugar?
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El estudio del metabolismo intermediario generalmente se acomete de modo se-
parado, por áreas, como una forma de aproximación más conveniente desde el pnnto
de vista didáctico. Es IGgico que se analicenlas transformaciones que le ocurren a los
compuestos glucídicos, por una parte, y se aborden, por otra,los cambios metahólicos
de los Iípidos, como conjuntos o sistemas propios fácilmente distinguibles. No obstan-
te, el flu,jo de sustancia y energía ocurre en la célula como un todo que no reconoce
fronteras, y el metabolismode los distintosgrupos de biomoléculas se da,en realidad,
de una forma integrada, donde lo común son los nexos y vínculos múltiples entre los
diferentes sectores inetabólicos.
Si en los capítulos precedentes en los que se han presentado de fornia separada las
distintas áreas del metabolismo, se han presentado muchas de las interrelacioiies que
existen, en éste el énfasis se pone precisamente en esa visión integradora, con la
ventaja de que ya el lector dispone de aquellos aspectos que conforman la fase analítica
del estudio del metabolismo, con lo cual se halla en mejores condiciones para abordar
la fase de síntesis o totalizadora.
Además, ese enfoque integrador se aplica aquía diversas situaciones particularcs
del organismo y a las condiciones metabólicas que éstas traen consigo.
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Con este ejemplo se pone en evidencia que el concepto iutegración metabólica
responde a una realidad muy amplia, queconstituye la regla, la excepción es cuando
no se materializa eso relación. Tal es el caso de la imposibilidad de transfom~arlos
ácidos grasos en glúcidos en muchas especies.
Ahora bien, el carácter generalizado de las interrelaciones entre las diferenies
áreas del metabolismo no impideque sea posible distinguir, en esa compleja madeja,
diversos grados de vinculación. No cabe duda que existen puntos en los cuales k i
integración nietabólica adquiere mayor relieve por lo múltiple y significativo de las
interacciones que se establecen.
Resulta útil reconocer esa mayor jerarquía que adquiere la integración ci,
determinados nudos metabúticos y a ello lo designamos como contluencia metabólir;!.
Ácido
pirúvico
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Existen otros compuestos que establecen nexos entre diferentes áreas del
metabolismo y constituyen también metaboliios de confluencia. E1 caso del acetil-Coi\
es notorio conlo elemento integrador de glúcidos, aminoáridos y ácidos grasos en sil
acceso con:ún al catabolismo. Entre los aniinoácidos, son ejemplos la glicina y el
glutámico (cai)itulo 55).
Naturalmente qne el grado de interconexión es variable y no siempre resulta taii
&arcador como lo es en el caso del pirúvico.
Larelación más evidente entre las 2 ucrficnta opuestas del nretabolisinose sustciiia
en consideracionesenergéticas.
El anabolismo se realiza por medio de reacciones qiie coiisunien energía, y las
fuentesdega ener@alibre precisamente lo son niiiclim de Iíiireacciones del caíabolisnio
enhscuales, ya sea de modo directo » indirecto, parte de tsta qneda atrapada en ia
molécula de ATP, cuya Iiidrólisis ulterior, acopiad;i convenientemente, viabiliza
la fonsecución de las reacciones anabólicas.
Notodos los procesos catabólicos son aprovechados desde el punto de vista de la
obtención de energía química utilizable. Así, por ejemplo, si bien la síiitesis de las
P o m a s e s un proceso en el cual se invierte gran cantidad de energia (capítulo SS),
"embargo su degradación no representa una fuente de energia, ya que la ruptura de
lC'S&c~ noocurre acoplada a reacciones que conserven la energía liberada en forma
utiüzable.
Por otra parte, los compuestos más coinplqjos resultantes de las rcacciunes de
sintesis emplean como sustancia de partida conipuestos stuiples. Estas moléculas
sencülas que suministran la fuente de carbono de los procesos anabólicos, se originan
medida como productos de las vías catabólius.
o h rasgoconh'adiciorio del par anabolisnio-cataboIismo,y que al naisn¡o tiernpo
lesirve de nexo,es que los procesos degradativos implican, g-qwralruente, reacciones
d e o ~ e i ó n d lossustratos,con
e lo cual % genera cantidad de cofactoresreducidos.
Aunque una parte de ellos se relacionan con el suniinislro de energía aprovechable por
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medio de su oxidación en la cadena respiratoria mitocondrial, otra parte abastece
directamente los requerimientos de cofactores reducidos de los cuales dependen etapas
claves dela mayoría delos procesos anabólicos.
Ejercicio físico
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su destino más importantecuantitativamente esla conversión en glucógeno. La cetólisis
es insignificante porque, en estas condiciones, en el hígado no se están formando
cuerpos cetónicos en demasía (Fig. 62.2).
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efectoinhihidor del ATP. La glucólisisacelerada trae consigo un consumo increnientado
de glucosa por el músculo, que hace bajarlos niveles del nionosacárido en sangre, y las
hormonas Iiiperglicemiantes glucagón -en el hígado- y adrenalina -en el hígado y
músculos- estimulan la glucogenólisis, y la lipólisis en el tejido adiposo, lo que
snministra ácidos grasos para la beta oxidación.
Como consecuencia del predominio de todas estas vías,la afluencia de cofactores
reducidos hacia la cadena respiratoria aunienb grandemente y en la misma medida
sucede con la demanda de oxígeno.
En los primeros momentos del e,jercicio,una vez agotadas las disponibilidades de
fosfocreatina, los músculos se contraen gracias a la energía liberada por la
transformación del glucógeno en el éster fosfórico de la glucosa y la degradación de
ésta predominantemente en la vía anaerobia. Con posterioridad se efectúan ajustes
respiratorios y cardioeirculatorios que tienden a reforzar el suministro de oxígeno y
adecuar10 a las demandas grandemente incrementadas.
El aumento en la tensión de CO, y la disminución del pH sanguíneo, a lo cual
t a m h i b contribuye la hiperlacticemia resultante de una glucólisis anaerobia
incrementada, estimulan al centro respiratorio bulbar, y se establece un aumento en ia
(ieciir::~cia y amplitud de los movimientos respiratorios. De una frecuencia de 12 a
20 se puede pasar a más de 50 respiraciones por minuto, y de un volumen corriente
de 500 mL a otro de 3 L o más.
En el sistema cardiocirculatorio se produce una vasodilatación arteriolar local.
Este efecto regulatorio responde, en parte, a la acción del ácido láctico y a otras
sustancias que se elevan durante la contracción muscular, como la histamina y el ácido
adeníiico. Concomitantemente se establece un aumento en el volumen minuto del
corazón como consecuencia de complejos cambios hemodinámicos, entre ellos un
incremento de la frecuencia cardíaca debido al estímulo de la adrenalina.
A pesar de estos carnhios adaptativos, el suministro de oxígeno puede no satisfacer
las alta9 demandas. Ello depende del grado de intensidad del ejercicio. La actividad
física moderada y efectuada periódicamente desarrolla una diferencia mayor de eslas
adaptaciones en el individuo, por lo cual el grueso de las necesidades energéticas
pueden satisfacersecon ATPgenerado en el proceso de respiración celular, en este caso
se dice que el ejercicio es aerobio, en contraposición con los esfuerzos intensos y
esporádicos en individuos no entrenados, en quienes el déficit de oxígeno determina
la necesidad de generar el ATPporla vía de la fermentación Iáctica; en este último caso
se habla de ejercicio anaerobio.
En estas últimas condiciones, el producto de la degradación parcial de la glucosa,
e\ ácido láctico formado, no se metaboliza en el músculo. En consecuencia se elevan
sus niveles en la sangre circulante, g es el hígado el órgano capaz de convertirlo
nuevamente en glncosa, por medio de la gluconeogénesis (capítulo 44). De manera
que parte de esa glucosa producida en el hígado, a partir de! ácido láctico generado en
el músculo, puede retornar aeste último, se conforma mi el. denominado ciclo de Cori
Fig. 44.14).
En reaiidad el ejercicio muscular es un excelenteejemplo de cómo operan diversos
aiccanismos reguladores e integradores.
Lamisma operación delamaquinaria contMctil acelerala velocidad de los procesos
swninitiradomdeeneigía. El ADPiiberadoen lacontracciónniwularse hacedkp+i?ibEc9
tanto para cI sistema mitocondrialde la fosforilaciónoxidativa, como pare los 2 [iiws de
la g l u c ó ~qi u e , ~ t e h A T PPoroh;ipwte,laadenilato
. q h p i o m u e v e la p&uccih
de.4MP.el mal actúa como nioduladorpositivode la fosfofrudoquinas;i,lo que tstiniiri~i
la glucóüsis. E! fosfato inorgánico abunda para la mitocondria, para la glicerofusfi3i:!
deshidrogena~ay para la fosforilasa del glucógeno. Dado que en el músculo en reposa el
suministrode iiUPy ortofosfatoec un factor hitantedeimportancia, he aquiun ejempiu
bien üustralivo de autorregulación en un sistemahiolúgico.
De todo cuanto queda dicho se comprende que las proporciones relativas de!
aporte energético proveniente de; iiieiabolismo aerobio de diferentes combustibles,
tales como ácidos grasos, aminoácidos, cuerpos cetónicos y glucosa, o del provenientc
de la degradación anaerobia de c s t última, van a estar determinadas por la suficiencia
o no del aportc de oxígeno a los mhsculos.
1080 I%kq&nkaiMtdicrii
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Eii lodo qjercicio van a estar operando amba? Fnenta, pero con preponderancia dc
una ri otral en dependencia del balanceque tenga lugar entrela demanda incrernentada
de oxígeno y la capacidad del organismo para establecer los procesos adaptativos que
hemos revisado.
El ejercicio repetido eleva la capacidad de trabajo del urganisrno niediante una
serie de efectos beneficiosos que enumeranios a continuación:
Ayuno pmlongado
San, 60 45 0
Hígado 400 150 400
cerrbro 8 O 0
Músculo 1 200 450 21 O00
Tejidoadipw 80 135 000 10
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Las reservas lipídicas sobrepasan al resto de las fuentes a la$que puede recurrir el
organismo en un período de ingesta supriniida. El gasto calórico diario mínimo
asciende a unas 1600 calorías, pero se puede elevar de manera variable de acuerdo,
sobre todo, con la actividad física del sujeto. El cálculo del tiempo de supervivencia
con arreglo a ese total de reserva no responde exactamente a la realidad. De hecho, en
personas obesas, las reservas pueden ser mucho mayores y alcanzar, en teoría, para
más de 10 meses de ayuno, pero esto no se cumple estrictamente, por los desequili-
brios metabólicos que se desencadenan.
Aunque en la tabla se asigna un número de calorías a las proteínas, no existen
macromoléculas de esta naturaleza destinadas a esta función, como ocurre con el
glucúgeno entre los glúcidos, y los triacilgliceroles entre los lípidos. De manera que
las proteínas corporales cuyo catabolismo se incrementa para servir como fuente
energética, lo harán aexpensas de las funciones especificas que éstas llevan a cabo,
ya sea estructurales, enzimáticas, contráctiles o de otro tipo.
Los hechos se suceden a partir de que cesa la ingestión de alimentos de la forma
siguiente: corno es natural, los niveles de glucosa sanguínea empiezan a descender, ya
que se mantiene el consumo por el cerebro, perose detiene el aporte exógeno. Ello trae
consigo un incremento en los niveles de secreción de glucagón por el páncreas, cuyo
efecto provoca una pronta aceleracióon de la glucogenólisis hepática, con lo cual se
detiene el descenso progresivo de la glicemia. Con el decursar del tiempo se van
agotando las reservas de glucógeno hepático, lo que acontece en 12 horas
aproximadamente. Como no existe aporte dietético, no hay disponibilidad de
quilomicrones ni VLDL que suministren ácidos gayos. La lipogénesis también cesa, y
los sustratos de que se pueda disponer -ácidos Iáctico, pirúvico y aminoácidos-, van
hacia la formación de glucosa. El ciclo de Cori se vuelve importante, pero los eritrocitos
también son una fuente significativa de ácido láctico para la gluconeogénesishepática.
En la sangre venosa proveniente de los músculos se observa un predominio del
aminoácido alanina. Es que parte del pirúvico proveniente de la glucólisis se
transamina con otros aminoácidos y llega al hígado como alanina. Aquísirve como
sustrato de la glnconeogénesis, previa reconversión en pirúvico, y participa en el
mantenimiento de niveles aceptables de glicemia. A este proceso se le conoce como
ciclo de Cahill (Fig. 44.15).
A pesar del importante papel delos ciclos de Cori y Caliill durante el ayuno, nose
debe perder de vista que en verdad no constituyen un aporte neto de carbono para la
síntesisde glucosa, sino la restiiución de la que fue consumida en tejidos periféricos. Sin
embargo, en el cerebro y, en parte,en otros tejidos la glucosa se oxida porcompleto haita
CO, y H,O, por tanto, en el ayuno, una vez agotadas las reservas de glucógeno,hace falta
alguna síntesisneta de glucosa. La proteína del músculo provee la mayoría de este flujo
neto de carhono. La movilización de proteínas endúgenas se incrementa en la medida en
que las reservas glucídicas se van agotando. Cuantitativamente,las proteínas musculares
son lasquemayor aporte brindan,aunquelasprimeras proteínas quese degradan con tina
energéticos son las ennmas digestivas y las de origen hepático relacionadas con la
transformaciún de losalimentos. En la tigura 623se mumen las relacionesinterorgánicas
más relevante9durante el período inicial del ayuno prolongado.
Naturalmente, los aminoácidos que resultan de la proteólisis celular se incorporan
a la producción de glucosa eii el hígado. Los 3 aminoácidos que salen del músculo son
la alanina, la glutamina y la glicina. La alanina es el más importante, ya que otros
aminoácidos que salen lo hacen coino pirúvico y cc -cetoglutárico,quecon posterioridad
darán alanina y glutamina. Mucha de la glutamina liberada del músculo es convertida
en alanina por el epitelio intestinal. La glutamina se oxida parciahnente en estas
células; se forma oxalacético por la vía del ciclo de Krebs.
La glicina, por otra parte, es convertida en serina en el riñón, la cual, ahímismo y
en el hígado, puede dar glucosa.
E1 músculo, además, libera cetoácidos de cadena ramificada hacia el hígado que
sintetiza gliicosa del cetoácido de la valina, cuerpos cetónicos del de la leucina, y
ambos, glucosa y cuerpos cetónicos del cetoácido de la isoleucina.
1082 lSinquinucn W i c e
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Vig. 62.3. Relaciones inlerorgánicas de la
fase inicial del ayuno teniprnnu.
Se presenta el flujo de eonibiisti-
bles celulares quc se cstahlere du-
rantl. l a face inicial del ayuno pi-o-
lungatlo mediante algunos de los
circuitos más significatiios.
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Se ha pumtode manifieto queentre el tercer y sextodías de ayinose va produciendo
una adaptacibn nietabúlica en las célnlas cerebrales, queles permiteutilizar !«scuerpii:
cetónicos adeniis de la glucosa. La niauera en que esto ocurre es motivo de controversia.
puealpnw~ autnm consideran cluesimp!emente.%manifi~tauna capacidad metabntica
latente, como consecuencia del aumento de nivel de los cuerpos cetónicos. la cual no se
ponede manifimtoen la diabetes debido al gran suministrodeglucosa al cerebro. Otm:
autora lian demostsado queen el ayunose produce inducción del sistema transportado;.
de ácidos nioiiocarboxfiicos, que permite a los 2 cuerpos cetónicos ásidos Ranquear 1;i
harrera hematwncefálica, trasiegonomalmentemuy limitado. Además se ha reportado
IUI incrementode la actividad de las enzima5 cetolítica5enel ayuno, p r o alguiios afirniax
que esto Gltiiiioocurre sólo en d cerebro embrionario y fetal.
De cualquier manera,este posibilidad del cerebro es una de las adaptaciones mas
siEu.yicalivas que ocurren en la situación de ayuno prolongado, ya que disminuye ia
demaixla de glucosa sanguínea y permite la estabilización de las pbrdidas de proteínas
musculares en cifraimrderadas de alrededor de 10 g diarios.
Naturalmente, la pérdida de peso se atenúa también en la medida en que los
ácidos grasos contribuyen n ~ j como s ccmbustible, debido a su alto rendimierit.c
calórico de 9 kca1.g~'.Esta segunda etapa del ayuno, cuyo advenimientose produc-
de forma grxiuol, puedeestabiiizane durante cierto tiempo, pero tarde o tempraiic Ir:;
cuerpos cet6nicos se eievan en sangre y son eliminados por la orina! por el aliento (la
acetona). El pH de ¡os líquidos corporales desciende algo, pero por lo común no sc
llega a establecer la acidosis metabólica. La pérdida de proteínas n~usculares,aunque
moderada, es sostenida y conduce a adhamia y postración. Como la síntesis hepática
de proteínas está disminuida, la albúmina sérica desciende, y se afecta sensiblemente
la presión oncótica, en consecuencia aparece edema, es decir, aumento del líquido
inlersticial, lo cual se percibe en la infiltración del tejido celular subcutáneo.
Las inmunoglobulinas también decaen. y el sujeto se hacemás susceptible ti ias
enfermedades infecciosas. Generalmente, alguna de las complicaciones apuntadas
impiden que esta fase se prolongue durante todo el tiempo que duren las reserva de
triacilgliceroles. En los casos en que no sobreviene una infección o una seria acidosis
metabólica, la extenuación de las reservas lipídicas provoca una nueva alza cu la
utilización de las proteínas iiiusculares. La muerte sobreviene cuando el desgaste
niuscular hace inoperante el complejo funcional cardiorrespiratono. En la Figura 62.4
se presenta un esquema temporal de las diferentes etapas.
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Cetosis diabética
Resumen
La integración de diferentes sedores del metabolismo es lo común, de manera
que se hace difícil hallar vías que no establezcan algún nexo con otras transforma-
dones metabólicas. No obstante, existen puntos en los que la integraaón adquiere
mayor d e v e , por lo múlople y significa&o de las interacciones que se estabiecen.
Cuando el entreenizamiento notable de diversos sectores tiene su centro
en u n compuesto particular, se dice que existe a este nivel confluencia por
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metabolito. El ácido pirúvico constituye el ejemplo más conspicuo. El otro
peldaño en el que se concreta de manera evidente la integraeión del metabolis-
mo es la vía o secuencia metabólica. El ciclo de Krebs es la manifestación, por
excelencia, de esta categoría de integración: la confluencia en secuencia
metabólica.
Existe también una vinculación general entre las vertientes anabólicas y
caiabólicasdel metabolismo. El vínculo se da en las interdependencias energéticas.
El par dialéctico semanifiesta, además, en que la fuente de los cofactores reducidas
necesarios al anabolismose generan en reacciones oxidativas del catabolismo, y en
éste también se originan sustancias simples, que eventualmente serán el punto de
partida de reacciones de síntesis.
La integración y la regulación del metaboikmo se concretan de forma parücu-
lar en situacionesespecíficas. Se anaüzan los cambios de esta índole que ocurren en
el ejercicio físico, durante el ayuno prolongado y en la cetoaado6s diabética.
En el ejercicio físico se analizan las vías que predominan en el músculo en
reposo -oxidación de ácidos grasos- y en contracción, cuando las mayores deman-
das exigen una rápida provisión de ATP a expensas del glucógeno muscular, en
primer término, y cuya intensidad puede hacer necesario que una parte de la gluco-
sa sea degradada sólo hasta ácido láctico. Todos estos cambios tienen repercusio-
nes en el resto del organismo, que se traducen en beneficios para el sistema
cardiorrespiratorio y muscular, para combatir la obesidad, para rehabiütar capa-
cidades funcionalesperdidas y, en general, proporcionar una mayor disposición de
ánimo para las actividades físicas, intelectuales y de la vida de relación.
Durante las adaptaciones al ayuno prolongado se distinguen 3 fases. En la
primera, una vez agotadas las reservas de glucógeno, el caiaboikmo de proteínas
aporta una buena parte de la energía. El período se caracteriza por una pérdida de
peso muy acentuada. En la segunda fase, los iípidos de reserva ocupan el primer
lugar como combustible, y en esta fase el cerebro experimenta cambios adaptativos
que le permiten utiüzarlos cuerpos cetónicos como fuente energética La fase terce-
ra es la etapa de descompensación o período terminal del ayuno, en el cual, fmal-
mente, se hace insostenible la función del complejo ~ardio~€§piK&rio.
En la cetoacidosis diabética la integración metabólica se manifiesta de modo
negativo, a partir de una deficiencia en un disposiíivo clave para la regulación del
metabolismo, como es la acción de la hormona insulina. La incapacidad de
metabolizar eficientemente los glúcidos repercute en otras áreas metabólicas, en
un intento por supür los requerimientos energéücos del organismo. La interdepen-
dencia de diferentes sectores metabólicos se manifiesta entonces en un serio desor-
den: la cetoacidosis diabética. Si el trastorno no se compensa con la intervención
médica, la estrecha integración del metaboikmo se hará patente en estas condicio-
nes patológicas con un desenlace fatal para el organismo.
Ejercicios
1.Exponga y analice al acetil-CoA coiuo nietabolito de encrucijada.
2. Exponga y analice una vía, distinta al ciclo de Krebs, donde se dé la coiiflucnria
metabólica.
3. Exponga los vínculos que usted observa entre el anaholismo y el catabolisiiio.
4. Explique cómo se iiianifiests la integración inetabólica entre diferentes órganos
diirante el ejercicio niiiscular.
5. Haga un análisis comparativo del ejercicio aerobio y el anaerobio.
h. Coniyare el grado de Iiipercetonemiaen el ayuno y en la diabetes descompensada, Y
ofrezca iiiia explicación de la diferencia que pudiera existir entre amhas sitiiacioiies.
7. En cada una de las 3 situacionesestudiadas, seleccione un ejemplo de algiino de
los tipos de regulación metabólica analizados en el capítulo anterior.
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Resumen de la sección
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En otros casos, la situación no se reduce simplemente a estas 2 alternativas y
existen otras formas, e incluso complejas comliinaciones, no del todo esclarecidas, de
las 2 mencionadas en este resumen.
Lar componentesdeun sistemacualquieranopueden funcionardemanera iníegrad'a
sisuselementos y subsistemas nose hallan sujetos a mecanismos de control que permitan
la regulación, en los diferentes niveles del sistema, de sus funciones respectivas.
La regulación del metabolisnio se ejerce así, ya dentro de los límites de la célula, o
mediante relaciones entre diferentes órganos,cn virtud de laespecialimión de éstos.
Tratándose del metabolismo, la adaptación a las condiciones cambiantes del me-
dio y las demandas celulares de órganos o del organismo en su totalidad, se realizan
por medio de modificaciones en la velocidad de reacciones cnzimáticas. Sin embargo,
estas modificaciones se llevan a cabo de muy diversas maneras, ya sea por la amplia
variedad de tipos especializados de controlde la actividad enzimática que existen, o
mediante la adecuación de la producción y degradación de las propias enzimas.
La intcgración del metabolismo, en un organismo vivo, es la única forma en que
aquél existe. El andlisis indispensable que se hace para poder estudiar ese complejo
conjunto de reacciones químicas, abordándolo por sectores, obliga entonces a desta-
car ese carácter integrado queenla realidad tiene.
Aun en un organisn~oaislado,el decnrsar de unas reacciones, sus productos nue-
vosclue aparecen en elmedio o que incrementan sus concentraciones, los cambios en
las concentraciones desus sustratos y de las forn~asen quese encuentran cofactores y
nucleótidos fundamentales, como el ADPy el ATP, e,jercen influencias en otras reac-
ciones químicas.
Ya al nivel celular se agregan los factores asociados con la compartimentación, y
por último, al nivel del organisnio, existe la comunicación intercelular a distancia y
los n~ecanismosreguladores estudiados. Todo ello permite que el metabolismo se d t
en el ser vivo como un sistema esencialmente integrado, en ello va la supervivencia
del organismo.
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