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La fosforilación oxidativa es un proceso metabólico que utiliza energía liberada por la oxidación de nutrientes para producir
adenosina trifosfato (ATP). Se le llama así para distinguirla de otras rutas que producen ATP con menor rendimiento, llamadas "a
nivel de sustrato". Se calcula que hasta el 90% de la energía celular en forma de ATP es producida de esta forma.1
Consta de dos etapas: en la primera, laenergía libre generada mediante reacciones químicas redoxen varios complejos multiproteicos
-conocidos en su conjunto como cadena de transporte de electrones- se emplea para producir, por diversos procedimientos como
bombeo, ciclos quinona/quinol o bucles redox, un gradiente electroquímico de protones a través de una membrana asociada en un
proceso llamado quimiosmosis. La cadena respiratoria está formada por tres complejos de proteínas principales (complejo I, III, IV),
y varios complejos "auxiliares", utilizando una variedad de donantes y aceptores de electrones. Los tres complejos se asocian en
supercomplejos para canalizar las moléculas transportadoras de electrones, la coenzima Q y el citocromo c, haciendo más eficiente el
proceso.
La energía potencial de ese gradiente, llamada fuerza protón-motriz, se libera cuando se translocan los protones a través de un canal
pasivo, la enzima ATP sintasa, y se utiliza en la adición de un grupo fosfato a una molécula de ADP para almacenar parte de esa
energía potencial en los enlaces anhidro "de alta energía" de la molécula de ATP mediante un mecanismo en el que interviene la
rotación de una parte de la enzima a medida que fluyen los protones a través de ella. En vertebrados, y posiblemente en todo el reino
animal, se genera un ATP por cada 2,7 protones translocados. Algunos organismos tienen ATPasas con un rendimiento menor.
Existen también proteínas desacopladorasque permiten controlar el flujo de protones y generar calor desacoplando ambas fases de la
fosforilación oxidativa.
Aunque las diversas formas de vida utilizan una gran variedad de nutrientes, casi todas realizan la fosforilación oxidativa para
producir ATP, la molécula que provee de energía al metabolismo. Esta ruta es tan ubicua debido a que es una forma altamente eficaz
de liberación de energía, en comparación con losprocesos alternativos defermentación, como la glucólisis anaeróbica.
Pese a que la fosforilación oxidativa es una parte vital del metabolismo, produce una pequeña proporción de especies reactivas del
oxígeno tales como superóxido y peróxido de hidrógeno, lo que lleva a la propagación de radicales libres, provocando daño celular,
contribuyendo a enfermedades y, posiblemente, al envejecimiento. Sin embargo, los radicales tienen un importante papel en la
señalización celular, y posiblemente en la formación de enlaces disulfuro de las propias proteínas de la membrana interna
mitocondrial. Las enzimas que llevan a cabo esta ruta metabólica son blanco de muchas drogas y productos tóxicos que inhiben su
actividad.
Índice
1 Historia
2 Transferencia de energía por quimiosmosis
3 Moléculas de transferencia de protones y electrones
4 Cadena de transporte de electrones en eucariotas
4.1 NADH- ubiquinona oxidorreductasa (complejo I)
4.1.1 Mecanismo catalítico de la reacción red/ox
4.1.2 Estructura funcional
4.1.3 Regulación
4.2 Complejos auxiliares
4.2.1 Succinato-Q oxidorreductasa (complejo II)
4.2.2 Flavoproteína de transporte de electrones Q oxidorreductasa
4.2.3 Reductasas y oxidasas alternativas
4.3 Q-citocromo c oxidorreductasa (complejo III)
4.4 Citocromo c oxidasa (complejo IV)
4.5 Organización de complejos
5 Cadena de transporte de electrones en procariotas
6 ATP sintasa (complejo V)
7 Inhibidores
8 Véase también
9 Referencias
10 Lecturas complementarias
11 Enlaces externos Esquema actual del sistemamitocondrial de la
fosforilación oxidativa. Los equivalentesreducidos
que se generan en el metabolismo (NADH,
FADH2) son ácidos oxidados por lacadena de
Historia transporte de electrones. La energía libre
generada en esta reacción se emplea para
El estudio de la fosforilación oxidativa se inició en 1906 con el
bombear protones (puntos rojos) desde lamatriz
informe de Arthur Harden sobre el papel vital del fosfato en la mitocondrial hasta el interior de las crestas
fermentación celular, aunque inicialmente se pensaba que solo los mitocondriales, para dar lugar a lafuerza protón-
azúcar-fosfato estaban involucrados.2 Sin embargo, a principios de motriz. Cuando éste se disipa a través del retorno
los años 1940, la relación entre la oxidación de los azúcares y la a la matriz de los protones a través de laATP
generación de ATP fue establecida de forma definitiva por Herman sintasa, la energía almacenada se emplea para
fosforilar el ADP con un grupo fosfato para formar
Kalckar,3 confirmando el papel central del ATP en la transferencia
ATP.
de energía, que había sido propuesto por Fritz Albert Lipmann en El modelo actual cubre algunos problemas
1941.4 Más tarde, en 1949, Friedkin y Morris Albert L. Lehninger suscitados por el anterior. En primer lugar, todos
demostraron que la coenzima NADH se encuentra relacionada con los componentes activos de la cadena de
vías metabólicas tales como el ciclo del ácido cítrico y la síntesis de transporte de electrones se encuentran
ATP.5 exclusivamente en lascrestas mitocondriales y
formando supercomplejos, en la imagen
Durante otros veinte años, el mecanismo por el cual se generaba el representado por el supercomplejo I1III2IV1. Esto
permite canalizar de unos complejos a otros las
ATP siguió siendo un misterio, con científicos buscando un elusivo
moléculas de transferencia de electrones.
"intermediario de alta energía", que enlazara las reacciones de
Previamente se pensaba que difundían libremente.
oxidación y fosforilación.6 El misterio fue resuelto por Peter D. En segundo lugar, la diferencia de pH, uno de los
Mitchell con la publicación de la teoría quimiosmótica en 1961.7 En componentes de la fuerza protón-motriz junto con
un principio la propuesta fue muy controvertida, pero fue aceptada el potencial de membrana(ΔΨ) es de tan sólo 0,55
lentamente y finalmente Mitchell recibió el Premio Nobel de unidades, equivalente a 32 mV, insuficiente para
impulsar la fosforilación. Sin embargo, existen
Química en 1978 por su teoría.8 9 La investigación posterior se
circunstancias locales que aumentan este pH en
centró en la purificación y caracterización de las enzimas
un factor de 2 unidades. En primer lugar, la ATP
involucradas, con importantes contribuciones realizadas por David E. sintasa forma dímeros y filas que comban y dan
Green sobre los complejos de la cadena de transporte de electrones, forma a la cresta mitocondrial, haciendo que el
así como de Efraim Racker sobre la ATP sintasa.10 Un paso espacio interno tenga tan sólo 20 ± 4nm. El
fundamental hacia la solución de los mecanismos de la ATP sintasa espacio entre la membrana interna y externa es
menor, de 12 ± 2,5 nm, pero cuenta con poros lo
fue proporcionada por Paul D. Boyer, con su desarrollo en 1973 del
suficientemente grandes como para estar en
mecanismo de "cambio de unión", seguido por su radical propuesta
equilibrio con el citoplasma. Los protones se
de un sistema de catálisis rotacional en 1982.11 12 Los trabajos más concentran gracias al "efecto superficie" y al rápido
recientes incluyen estudios estructurales de las enzimas involucradas flujo desde las fuentes de protones a los
en la fosforilación oxidativa, llevados a cabo por John E. Walker, sumideros.
habiendo obtenido Walker y Boyer el Premio Nobel en 1997.13
La cantidad de energía liberada por la fosforilación oxidativa es elevada, comparada Modelo molecular del NAD+.
Dentro de las proteínas, los electrones son transferidos entre cofactores de flavina,17 25 centros hierro-azufre, y citocromos. Existen
varios tipos de centros hierro-azufre; los más simples que se encuentran en la cadena de transferencia de electrones consisten en dos
átomos de hierro unidos por dos átomos azufre inorgánico; estos son centros [2Fe–2S]. El segundo tipo, los centros [4Fe–4S],
contienen un cubo de cuatro átomos de hierro y cuatro de azufre. Cada átomo de hierro en estos centros es coordinado por un
aminoácido, generalmente por el átomo de azufre de la cisteína. Los iones metálicos cofactores atraviesan por reacciones redox sin
unir o liberar protones, de modo que en la cadena de transporte de electrones sirven solamente para el transporte de electrones entre
proteínas. Los electrones se desplazan largas distancias a través de las proteínas saltando entre las cadenas que forman estos
cofactores.26 Esto ocurre por efecto túnel, el cual es rápido sobre distancias menores a 1,4−9 m.27
En eucariotas, las enzimas en este sistema de transporte de electrones utilizan la energía liberada de la oxidación de NADH para
bombear protones a través de la membrana interna mitocondrial. Esto provoca una acumulación de protones en el espacio
intermembrana, y genera un gradiente electroquímico a través de la membrana. La energía almacenada en este potencial es luego
utilizada por la ATP sintasa para producir ATP. La fosforilación oxidativa en las mitocondrias de organismos eucariotas es el ejemplo
de este proceso mejor comprendido. Las mitocondrias están presentes en casi todos los eucariotas, con la excepción de los
protozoarios anaeróbicos tales como Trichomonas vaginalis que en su lugar reducen protones a hidrógeno en una reminiscencia de
mitocondria llamada hidrogenosoma.28
Se ha comprobado que las enzimas de la cadena respiratoria se sitúan preferentemente en la membrana de las crestas mitocondriales.
La membrana crestal está enriquecida en los componentes de estos complejos, aproximadamente en un 70% del total. Se ha sugerido
29
que esta distribución asimétrica podría deberse a que las juntas crestales suponen una barrera dinámica.
Enzimas respiratorias y sustratos típicos de eucariotas.
Potencial medio
Enzima respiratoria Par redox (Volts)
33
Esta reacción tiene dos componentes termodinámicamente distintos: Uno muy favorable, la transferencia de dos electrones desde
NADH hasta la quinona. Los siguientes parámetros para las correspondientes semirreacciones pueden variar por las condiciones de
solución, de membrana y de la posición de la cabeza de la quinona dentro de ella:
Lo cual nos da un
El segundo paso es muy importante, porque los dos electrones no son transferidos simultáneamente a la quinona: Uno de ellos pasa a
gran velocidad (≈90μs) por toda la cadena de centros [Fe-S] hacia el último de ellos, el N2, próximo a la quinona, mientras que el
otro es transferido a un centro próximo a la flavina (12 Å), el N1a y a la misma velocidad, por lo que se supone que ambos centros
tienen el máximo potencial reductor de toda la enzima. Una vez oxidados ambos centros, la enzima parece "pararse" 1ms, lo cual
parece indicar que ese es el periodo en el que la enzima aún permanece ligada al NAD+ para evitar la entrada de un nuevo NADH.
Dado que el centro más cercano es el N3, y está en la vía de N2, es muy probable que el primero de los electrones parta hacia este
centro, dejando durante un breve instante a la flavina como un intermediario flavosemiquinona. A partir de ahí, el electrón que entra
en N3 parte hacia los centros N1b, N4 y N5. Todos ellos tienen un potencial redox muy similar, de modo que el electrón estaría
"equilibrado" moviéndose entre ellos. La velocidad a la que tiene lugar la transmisión desde el paso limitante, es decir, el más lento
(que o bien es la oxidación del NADH o la reducción de FMN) hasta la quinona avala la idea de que esto se produce por efecto túnel,
unido a que todos los centros, salvo el N7 se encuentran por debajo de la distancia limitante de 14 36
Å.
Lo cierto es que durante el tiempo que la enzima aparentemente permanece unida al NAD<+, no se detectan apenas señales del
intermediario ubisemiquinona, lo cual significa que no es transferido a la semiquinona, y tampoco se detecta una caída significativa
de energía libre. Se han propuesto varias explicaciones: El segundo electrón sería "retenido" en el centro N1a para evitar que se forme
el intermediario flavosemiquinona, que podría generar radicales superóxido, puesto que este centro es fácilmente accesible al
oxígeno. Entre tanto, el segundo electrón generaría un cambio conformacional suficiente para que pueda pasar el segundo y de esa
manera ser transferidos casi simultáneamente a la quinona. En este momento se detecta el descenso en la energía libre.36 El lugar
donde se une la quinona, entre las subunidades hidrofóbica e hidrofílica parece tener la suficiente holgura para aceptar una gran
variedad de bloqueantes.37
Este sistema también puede producir radicales superóxido, pero la cantidad y los lugares donde se producen, así como los
mecanismos y proporciones concretas son objeto de mucha controversia y problemas de interpretación; aunque deben ser elevados, se
38
discuten las cifras de 1-4% del oxígeno respirado para todo el sistema OXPHOS.
Estructura funcional
Hasta el momento no se tenían datos completos de cristalografía de rayos X del complejo con resolución suficiente, pero
recientemente se ha podido lograr un modelo para labacteria Thermus thermofilus de entre 3,3-4 Å, con lo que se están esclareciendo
algunos detalles del mecanismo catalítico que eran desconocidos.37
En mitocondrias bovinas es un heteromultímero que consta de 45 subunidades, con una masa molecular de 969 kilodaltons
(kDa).39 40 41 En procariotas su tamaño es menor, y típicamente está formada por 14 subunidades y 10 cofactores, con un tamaño
aproximado de 550 KDa.42 Todas ellas cuentan homólogos en la forma mitocondrial, y se cree que forman la llamada "enzima
mínima" o nuclear, ya que se considera que son suficientes para la transducción energética.43 En plantas y algas el número de
subunidades totales es 30, y en hongos, 37.44 Recientemente un análisis ha encontrado homólogos de tres de estas proteínas
45
supernumerarias en el complejo I deα-proteobacterias, consideradas las antepasadas de las mitocondrias.
El resto de subunidades del complejo I mitocondrial, llamadas "accesorias", o "supernumerarias", varía en su número según las
especies, tienen funciones enzimáticas aparentemente no relacionadas con la transducción energética, y su función no se comprende
completamente.46 Las siete subunidades "nucleares" del dominio intrínseco o de membrana son codificadas por el genoma
mitocondrial, mientras que el resto lo son por el genoma nuclear. El ensamblaje de la enzima es muy complejo y no conocido en su
totalidad, produciéndose patologías si surgen defectos.47
El complejo, que tiene forma de "L" consta de dos partes: una hidrofílica o extrínseca, que mira a la matriz o "lado P" de la
membrana, y otra embebida en la propia membrana, llamada porción hidrofóbica o intrínseca. Las siete proteínas "nucleares"
codificadas por el genoma mitocondrial se encuentran todas en esta porción. La enzima bovina, cuando se purifica en presencia de
agentes caotrópicos suaves, puede disociarse en cuatro subcomplejos según las condiciones de tratamiento: Iα que comprende toda la
porción extrínseca (Iλ) y parte de la intrínseca (Iγ) y la parte Iβ, que comprende casi toda la parte intrínseca. Funcionalmente consta
de tres módulos: el módulo N, que une NADH y captura sus electrones transmitiéndolos al FMN y contiene los dos grupos
prostéticos [2Fe-2S], el módulo Q, que contiene el resto de centros hierro sulfuro y transfiere esos electrones a la quinona, y por
último el módulo P, encargado del bombeo de protones.47
Regulación
La regulación de la actividad del complejo I se produce principalmente por tres mecanismos: Control de la expresión génica,
integración en supercomplejos ("respirasomas") e interacciones con otras proteínas, en especial, modificaciones postaduccionales.39
Complejos auxiliares
Los complejos auxiliares de la cadena respiratoria son un grupo de complejos multiproteicos que realizan la transferencia de
electrones sin bombear protones al espacio de intermembrana. En la mayoría de los casos ello es debido a que el potencial de
reducción de sus sustratos está muy próximo al de las quinonas y es insuficiente para la translocación de protones. También se
consideran dentro de este grupo las llamadas "oxidasas alternativas", que transfieren electrones al oxígeno sin pasar por el complejo
III y la citocromo oxidasa (complejo IV).48
En mamíferos, esta ruta metabólica es importante en la beta oxidación de ácidos grasos y el catabolismo de aminoácidos y colinas, al
aceptar electrones de múltiples acetil-CoA deshidrogenasas.56 57 En plantas, la oxidorreductasa ETF-Q también es importante en la
58
respuesta que permite la supervivencia por extensos periodos de oscuridad.
Otro ejemplo de cadena de transporte de electrones divergente es la oxidasa alternativa, que es encontrada en plantas, así como
algunos hongos, protistas y posiblemente algunos animales.61 62 Esta enzima transfiere electrones directamente del ubiquinol al
oxígeno.63
Las rutas de transporte de electrones producidos por estas oxidasas alternativas de NADH y ubiquinona tienen un menor rendimiento
de ATP que la ruta completa. Las ventajas que se obtienen por estas rutas más cortas no son del todo conocidas. Sin embargo, las
oxidasas alternativas son producidas como respuesta a situaciones de estrés ambiental, como el frío, especies reactivas del oxígeno e
infección por patógenos, así como otros factores que inhiben la cadena de transporte de electrones completa.64 65 Las rutas
ganismos ante daños, reduciendo elestrés oxidativo.66
alternativas podrían, por lo tanto, aumentar la resistencia de los or
Debido a que solo uno de los electrones puede ser transferido desde el donante QH
2 al aceptor citocromo c, a la vez, el mecanismo de
reacción del complejo III es más elaborado que aquellos de los otros complejos respiratorios, y se da en dos pasos, llamados ciclo
Q.70 En el primer paso, la enzima se une a tres sustratos, primero, QH2, el cual es luego oxidado, siendo un electrón transferido al
segundo sustrato, el citocromo c. Los dos
protones liberados de QH2 pasan al espacio
intermembrana. El tercer sustrato es Q, el cual
acepta el segundo electrón de QH2 y es
reducido a Q.-, el cual es un radical libre de
ubisemiquinona. Los primeros dos sustratos
son liberados, pero este intermediario de
ubisemiquinona permanece unido. En el
segundo paso, una segunda molécula de QH2
es unida y de nuevo pasa su primer electrón al
aceptor citocromo c. El segundo electrón es
transferido a la ubisemiquinona unida, Transferencia de electrones en dos pasos, en el complejo III: Q-
reduciéndola a QH2 mientras gana dos citocromo c oxidorreductasa. Luego de cada paso, Q (en la parte
protones de la matriz mitocondrial. Este QH2 superior de la figura) abandona la enzima.
es luego liberado de la enzima.71
Como la coenzima Q es reducida a ubiquinol en el lado interno de la membrana y oxidado a ubiquinona en el externo, hay una
transferencia neta de electrones a través de la membrana, añadidos al gradiente de protones.17 El mecanismo más bien complejo de
dos pasos por el cual sucede esto es importante, ya que incrementa la eficiencia de la transferencia de protones. Si, en lugar del ciclo
Q, una molécula de QH2 fuese utilizada directamente para reducir dos moléculas del citocromo c, la eficiencia se reduciría a la mitad,
17
siendo transferido solo un protón por citocromo c reducido.
Organización de complejos
El modelo original sobre como los complejos de la cadena respiratoria están organizados era que estos difundían libremente en la
membrana mitocondrial.75 Sin embargo, datos recientes sugieren que los complejos podrían formar estructuras de alto orden
llamadas supercomplejos o "respirasomas."76 En este modelo varios complejos existen como conjuntos organizados de enzimas que
interaccionan entre ellas.77 Estas asociaciones podrían permitir la canalización de sustratos entre varios complejos de enzimas,
aumentando su tasa y eficiencia en la transferencia de electrones.78 Dentro de los supercomplejos presentes en mamíferos, algunos
componentes están presentes en mayor cantidad que otros, con una tasa entre complejos I/II/III/IV y ATP sintasa de
aproximadamente 1:1:3:7:4.79 Sin embargo, el debate sobre la hipótesis de estos supercomplejos aún no está resuelta, ya que algunos
datos no parecen ajustarse a este modelo.41 80
Cadena de transporte de electrones en procariotas
Véase también: Metabolismo microbiano
En contraste con la similaridad general en cuanto a estructura y función de la cadena de transporte de electrones en eucariotas, las
bacterias y arqueas poseen una gran variedad de enzimas de transferencia de electrones. Estas utilizan un conjunto igualmente amplio
de sustratos.81 Al igual que en los eucariotas, la cadena de transporte de electrones de los procariotas utiliza la energía liberada de la
oxidación de un sustrato para bombear iones a través de la membrana y generar un gradiente electroquímico. En bacterias, la
fosforilación oxidativa en Escherichia coli ha sido estudiada en profundidad, mientras que los sistemas de arqueas han sido poco
estudiados.82
La principal diferencia entre la fosforilación oxidativa en procariotas y eucariotas es que tanto bacterias como arqueas utilizan una
gran variedad de donantes y aceptores de electrones. Esto permite a los procariotas desarrollarse en una amplia variedad de
condiciones ambientales.83 En E. coli, por ejemplo, la fosforilación oxidativa puede ser llevada a cabo por un gran número de pares
de agentes reductores y oxidantes, los cuales son listados a continuación. El potencial medio de un químico mide cuanta energía es
liberada cuanto este es oxidado o reducido, teniendo los agentes reductores un potencial negativo y los agentes oxidante un potencial
positivo.
Como se muestra en la tabla anterior, E. coli es capaz de crecer con agentes reductores como el formiato, hidrógeno, o lactato como
donantes de electrones, y nitrato, DMSO, u oxígeno como aceptores.83 La mayor diferencia en el potencial entre un agente oxidante
y uno reductor indica una mayor liberación de energía cuando reaccionan. Dentro de estos compuestos, el par succinato/fumarato es
inusual, ya que su potencial es muy cercano a cero. El succinato puede ser oxidado a fumarato si se encuentra en presencia de un
fuerte agente oxidante como el oxígeno, y el fumarato puede ser reducido utilizando un fuerte agente reductor como lo es el formiato.
Estas reacciones alternativas son catalizadas por lasuccinato deshidrogenasay la fumarato reductasa, respectivamente.85
Algunos procariotas utilizan pares redox que poseen una muy pequeña diferencia de potencial. Por ejemplo, las bacterias nitrificantes
tales como Nitrobacter oxidan nitrito a nitrato, donando electrones al oxígeno. La pequeña cantidad de energía liberada en esta
reacción es suficiente como para bombear protones y generar ATP, pero no es suficiente como para producir NADH o NADPH
directamente para su uso en el anabolismo.86 Este problema es solucionado utilizando una nitrito oxidorreductasa para producir la
suficiente fuerza protón motriz como para hacer funcionar la cadena de transporte de electrones en sentido inverso, haciendo que el
complejo I genere NADH.87 88
Los procariotas controlan su uso de donantes y aceptores de electrones variando las enzimas que producen, en respuesta a
condiciones ambientales.89 Esta flexibilidad es posible porque diferentes oxidasas y reductasas utilizan las mismas reservas de
ubiquinona. Esto permite que muchas combinaciones de enzimas funcionen en conjunto, unidas por un intermediario común de
ubiquinol.84 Por ello es que estas cadenas respiratorias tienen un diseño modular fácilmente intercambiable con otros conjuntos de
enzimas.
Además de esta diversidad metabólica, los procariotas también poseen una variedad de isoenzimas – diferentes enzimas que catalizan
la misma reacción. Por ejemplo, en E. coli, hay dos tipos diferentes de ubiquinol oxidasa utilizando oxígeno como un aceptor de
electrones. Bajo condiciones aeróbicas, la célula utiliza una oxidasa con baja afinidad por el oxígeno que es capaz de transportar dos
protones por electrón. Sin embargo, si los niveles de oxígeno caen, cambian a una oxidasa que transfiere solo un protón por electrón,
pero tiene una elevada afinidad por el oxígeno.90
Esta reacción de fosforilación es un equilibrio, que puede ser cambiado alterando la fuerza protón motriz. En ausencia de una fuerza
protón motriz, la reacción de la ATP sintasa se desplazará hacia la izquierda, hidrolizando ATP y bombeando protones fuera de la
matriz a través de la membrana. Sin embargo, cuando la fuerza protón motriz es alta, la reacción es forzada a desplazarse en la
dirección opuesta; de izquierda a derecha, permitiendo el flujo de protones en el sentido de su gradiente de concentración
produciendo ADP desde ATP.91 Es más, en la cercanamente relacionada proteína H+-ATPasa tipo vacuolar, la misma reacción es
A 95
usada para acidificar los compartimentos celulares, bombeando protones e hidrolizandoTP.
La ATP sintasa es un complejo masivo de proteínas con forma de hongo. El complejo de enzimas en mamíferos contiene 16
subunidades y posee una masa de aproximadamente 600 kilodaltons.96 La porción embebida en la membrana es llamada FO y
contiene un anillo de subunidades c y el canal de protones. El pedúnculo y la parte superior esférica es llamada F1 y es el sitio donde
ocurre la síntesis de ATP. La porción esférica del extremo de F1 contiene seis proteínas de dos tipos diferentes (tres subunidades α y
tres subunidades β), mientras que el "pedúnculo" consiste solo en una proteína: la subunidad γ, con un extremo extendiéndose en la
esfera de subunidades α y β.97 Ambas subunidades, α y β se unen a nucleótidos, pero solo la subunidad β cataliza la síntesis de ATP.
Alcanzando por la base una porción de F1 e introduciéndose en la membrana se encuentra una larga subunidad en forma de bastón
que ancla las subunidades α y β en la base de la enzima.
A medida que los protones atraviesan la membrana a través del canal en la base de la ATP sintasa, FO entra en rotación.98 Esta
rotación puede ser provocada por cambios en la ionización de aminoácidos en el anillo de subunidades c provocando interacciones
electrostáticas que impulsan el anillo de subunidades c a través del canal de protones.99 Este anillo de rotación provoca la rotación
del eje central (el pedúnculo de la subunidad γ) dentro de las subunidades α y β. Estas subunidades son incapaces de rotar debido al
brazo lateral que actúa como un estátor. Este movimiento del extremo de la subunidad γ en el interior de la esfera de subunidades α y
β provee de energía para los sitios activos en las subunidades β para llevar a cabo un ciclo de movimientos que generan y luego
liberan ATP.100
La reacción de síntesis de ATP es llamada "mecanismo de cambio de unión" del
inglés binding change mechanism e involucra el sitio activo de una subunidad β en
ciclando a través de tres estados.11 En el estado "abierto", el ADP y el fosfato
entran en el sitio activo (mostrado en marrón en el diagrama). La proteína luego
captura las moléculas y se une a ellas ligeramente (mostrado en rojo). La enzima
luego cambia su conformación nuevamente y acerca las moléculas, con el sitio
activo en el estado final (mostrado en rosado) uniendo el recién formada molécula
de ATP con una elevada afinidad. Finalmente, el sitio activo cicla de nuevo a su
estado original abierto, liberando ATP y uniéndose a más ADP y fosfato,
preparándose así para el próximo ciclo.
Mecanismo de la ATP sintasa. El
En algunas bacterias y arqueas, la síntesis de ATP es llevada a cabo por el ATP se muestra en rojo, el ADP y
movimiento de iones sodio a través de la membrana celular
, en lugar del movimiento fosfato en rosado y la subunidad γ
rotando, en negro.
de protones.101 102 Arqueas tales como Methanococcus poseen la sintasa A1Ao,
una forma de la enzima que contiene proteínas adicionales con muy poca similaridad
en cuanto a su secuencia con otras subunidades de ATP sintasa de bacterias o eucariotas. Es posible que en algunas especies, la forma
A1Ao de la enzima sea una ATP sintasa especializada en el transporte de sodio,103 pero esto puede que no sea así en todos los
casos.102
Inhibidores
Existen varias drogas y toxinas que inhiben la fosforilación oxidativa. Aunque estas toxinas inhiben sólo una enzima en la cadena de
transporte de electrones, la inhibición de cualquier paso detiene el resto del proceso. Por ejemplo, cuando la oligomicina inhibe a la
enzima ATP sintasa, los protones no pueden ser devueltos a la mitocondria.104 Como resultado, las bombas de protones son
incapaces de operar, y el gradiente se torna demasiado fuerte como para ser superado. NADH deja de ser oxidado y el ciclo del ácido
+ cae por debajo de la concentración que estas enzimas pueden utilizar
cítrico deja de operar porque la concentración de NAD .
Cianuro: El cianuro es un potente veneno que inhibe la cadena de transporte de electrones y la fosforilación
oxidativa bloqueando el paso de electrones del citocromo a3 al oxígeno en el complejo IV. Esto bloquea la cadena
de transporte de electrones, lo que conlleva que no se genere el gradiente de protones y por tanto no se produzca
la obtención de ATP con la consiguiente acumulación de NADH y FADH2. Además el cianuro se une a la
hemoglobina impidiendo también la captación de oxígeno.
Oligomicina: La oligomicina, un antibiótico producido por Streptomyces, inhibe a la ATP pasa al unirse a la
subunidad Fo e interferir en el transporte de H+ a través de Fo, inhibe por lo tanto la síntesis de ATP y como
consecuencia de no eliminar el gradiente de protones se inhibe también a la cadena de transporte de electrones,
por lo tanto disminuirá el consumo de O2 y se acumulará NADH y FADH2.
2,4-Dinitrofenol: El 2,4-dinitrofenol es un agente desacoplante, es decir, desacopla la cadena de transporte de
electrones de la fosforilación oxidativa. El desacoplamiento se produce ya que el 2,4-dinitrofenol hace permeable a
los protones de la membrana interna mitocondrial deshaciendo la relación obligada entre la cadena respiratoria y la
fosforilación oxidativa. El efecto de este veneno por tanto es la inhibición de la producción deTP
A al no generarse el
gradiente de pH pero si permite que la cadena de transporte de electrones continúe funcionando.
Cianuro y Inhiben la cadena de transporte de electrones ya que se unen más fuertemente que el
monóxido Veneno oxígeno a los centros Fe–Cu en la citocromo c oxidasa, y por tanto evitan la reducción
de carbono del oxígeno.105
Oligomicina Antibiótico Inhibe la ATP sintasa bloqueando el flujo deprotones a través de la subunidad Fo.104
Véase también
Metabolismo
Translocasa de la membrana interna
Translocasa de la membrana externa
Respirometría
Referencias
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doi:10.1016/0076-6879(79)55060-5 (http://dx.doi.org/10.1016%2 7). doi:10.1007/s10540-005-2889-2 (http://dx.doi.org/10.1007%2
F0076-6879%2879%2955060-5). Fs10540-005-2889-2).
Lecturas complementarias
Introductorias
Nelson DL; Cox MM (2007). Lehninger Principios de Bioquímica (5ta edición). Omega, S.A., Barcelona.
ISBN 9788428214865.
Schneider ED; Sagan D (2006). Into the Cool: Energy Flow, Thermodynamics and Life (1ª edición). University of
Chicago Press. ISBN 0-226-73937-6.
Lane N (2006). Power, Sex, Suicide: Mitochondria and the Meaning of Life (1ª edición). Oxford University Press,
EE. UU. ISBN 0199205647.
Avanzadas
Enlaces externos
Diagramas animados ilustrando la fosforilación oxidativaWiley and Co Concepts in Biochemistry(en inglés)
Fosforilación oxidativaMetabolic Pathways of Biochemistryde la Universidad George Washington (en inglés)
Lecturas de biofísica de Antony Crofts, Universidad de Illinois en Urbana-Champaign(en inglés)
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