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Resumen
La leucemia mieloide crónica es una enfermedad hematológica que se
diagnostica habitualmente mediante pruebas de laboratorio de rutina y
su atención requiere la intervención de un médico hematólogo. Debido
a que todos los hematólogos en el Instituto de Seguridad y Servicios
Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE) cuentan con los recur-
sos terapéuticos (incluidos los inhibidores de tirosina cinasa, imatinib,
nilotinib y dasatinib), es importante unificar los criterios diagnósticos,
terapéuticos y de pronóstico para la mejor atención de los pacientes
con leucemia mieloide crónica en los hospitales de esta institución.
Para este propósito se reunió un grupo de expertos hematólogos que
laboran en diferentes instituciones del ISSSTE y en diferentes entidades
del país en noviembre de 2015. Con evidencia científica actualizada 1
Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, Ciudad
nacional e internacional y con las guías NCCN y ELN vigentes hasta de México.
ese momento, se elaboró este consenso válido para la población dere- 2
Hospital Regional de Zacatecas, Zacatecas.
chohabiente de esta institución. 3
Hospital Regional de Puebla, Puebla.
4
Hospital Regional Presidente Juárez, Oaxaca,
PALABRAS CLAVE: leucemia mieloide crónica, tratamiento, inhibidores
Oaxaca.
de tirosina cinasa. 5
Hospital Regional Lic. Adolfo López Mateos, Ciudad
de México.
6
Hospital General Dr. Santiago Ramón y Cajal,
Durango.
7
Hospital de Alta Especialidad de Veracruz, Veracruz.
8
Hospital Regional Ignacio Zaragoza, Ciudad de
México.
9
Hospital General de Tepic, Nayarit.
Rev Hematol Mex. 2016 Jan;17(1):34-62. 10
Hospital Regional de Alta Especialidad Bicentenario
de la Independencia, Tultitlán, Estado de México.
Consensus on chronic myelogenous Hospital Regional 1º de Octubre, Ciudad de México.
11
12
Hospital General, Tampico, Tamaulipas.
Alvarado-Ibarra M1, Cardiel-Silva M2, García-Camacho A1, González-González Aceptado: enero 2016
L3, Hernández-Ruiz E4, Leyto-Cruz F5, Loera-Fragoso SJ6, Martínez-Ramírez Correspondencia
M7, Martínez-Ríos A8, Medina-Coral JE1, Ortiz-Zepeda M1, Pérez-Zúñiga JM8, Dra. Martha Alvarado Ibarra
Ramos-León EM1, Romero-Rodelo H1, Ron-Guerrero CS9, Saavedra-González Centro Médico Nacional 20 de Noviembre
A10, Silva-López S11, Silva-Vera K12, Tapia-Enríquez AL1 Félix Cuevas 540
Abstract 03229 México, DF
normoblasto@gmail.com
Chronic myeloid leukemia (CML) is a hematological disorder commonly
diagnosed in an examination by routine laboratory tests and their care Este artículo debe citarse como
requires referral to a hematologist. Because all hematologists at the Alvarado-Ibarra M, Cardiel-Silva M, García-Camacho
Institute for Social Security and Services for State Workers of Mexico A, González-González L y col. Consenso de leucemia
(ISSSTE) have therapeutic resources (including tyrosine kinase inhibi- mieloide crónica por hematólogos del ISSSTE. Rev
tors, imatinib, nilotinib and dasatinib) it is important to unify diagnostic, Hematol Mex. 2016 ene;17(1):34-62.
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Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
therapeutic approaches and tips for the best care of patients with CML
who are treated in hospitals of this institution. For this purpose an expert
group of hematologists working in different institutions of the ISSSTE and
in different states of the country met in November 2015. With national
Correspondence
and international current scientific evidence and the NCCN and ELN
Dra. Martha Alvarado Ibarra
current guidelines so far, this consensus applied to insured population
Centro Médico Nacional 20 de Noviembre
of this institution was developed.
Félix Cuevas 540
KEYWORDS: chronic myeloid leukemia; treatment; tyrosine kinase 03229 México, DF
inhibitors normoblasto@gmail.com
Limitaciones del consenso: este consenso no Se delineó un plan de trabajo para que al final
abarca esta enfermedad en la población pediá- el documento incluyera: definición, epide-
trica. miología, fisiopatología, clasificación, cuadro
clínico, criterios diagnósticos, tratamiento y
Alcance: este consenso está dirigido prin- recomendaciones.
cipalmente a los médicos especialistas en
hematología. Este documento reúne la mejor evidencia cientí-
fica disponible en el momento de su preparación
PROCESO DE ELABORACIÓN DE LA GUÍA y pretende ser una herramienta útil que agilice
la toma de decisiones en el diagnóstico y trata-
Conformación del grupo miento con base en la mejor evidencia científica
disponible, las necesidades y preferencias in-
Para la elaboración de este consenso se invitó dividuales del paciente y la disponibilidad de
a participar a expertos en Hematología que recursos locales de la institución.
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Revista de Hematología 2016 enero;17(1)
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Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
1++ Metanálisis de gran calidad, revisiones sistemati- A Al menos un metanálisis o un ensayo clínico con
zadas de ensayos clínicos con asignación al azar asignación al azar categorizados como 1++, que
o ensayos clínicos con asignación al azar con muy sea directamente aplicable a la población objetivo,
bajo riesgo de sesgos o una revisión sistematizada o un ensayo clínico
con asignación al azar o un volumen de evidencia
1+ Metanálisis de gran calidad, revisiones sistemati- con estudios categorizados como 1+, que sea
zadas de ensayos clínicos con asignación al azar directamente aplicable a la población objetivo
o ensayos clínicos con asignación al azar con bajo y demuestre consistencia de los resultados.
riesgo de sesgos Evidencia a partir de la apreciación de NICE
1- Metanálisis de gran calidad, revisiones sistemati- B Un volumen de evidencia que incluya estudios
zadas de ensayos clínicos con asignación al azar calificados de 2++ que sean directamente
o ensayos clínicos con asignación al azar con alto aplicables a la población objetivo y que
demuestren globalmente consistencia de los
riesgo de sesgos* resultados, o extrapolación de estudios calificados
2++ Revisiones sistematizadas de alta calidad de estudios como 1++ o 1+
de cohortes o de casos-controles, o estudios de cohor-
C Un volumen de evidencia que incluya estudios
tes o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo
calificados de 2+ que sean directamente aplicables
riesgo de confusión, sesgos o azar, alta probabilidad a la población objetivo y que demuestren
de que la relación sea causal globalmente consistencia de los resultados o
2+ Estudios de cohortes o de casos-controles bien reali- extrapolación de estudios calificados como 2++
zados, con bajo riesgo de confusión, sesgos o azar y D Evidencia niveles 3 o 4, o extrapolación de
moderada probabilidad de que la relación sea causal. estudios calificados como 2+ o consenso formal
2- Estudios de cohortes o de casos y controles con alto CGE Consenso general de expertos
riesgo de sesgo*
3 Estudios no analíticos, como informe de casos y Cuadro adaptado del publicado por la Scottish Intercollegiate
series de casos Guidelines Network (SIGN) en 2009.
4 Opinión de expertos National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE).
The guidelines manual 2012 [citado 29 Nov 2015]. Dispo-
Cuadro adaptado del publicado por la Scottish Intercollegiate nible en: http://www.nice.org.uk/article/pmg6/resources/
Guidelines Network (SIGN) en 2009. non-guidance-the-guidelines-manual-pdf.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE).
The guidelines manual 2012 [citado 29 Nov 2015]. Dispo-
nible en: http://www.nice.org.uk/article/pmg6/resources/ murine leukemia), que codifica una oncopoteína
non-guidance-the-guidelines-manual-pdf. (p210 y más raramente, p190 y p230),2 cono-
*Los estudios con nivel de evidencia “1-” o “2-“ no deben
usarse como base para elaborar una recomendación, por su cida como tirosina cinasa que activa una serie
alto potencial de sesgo. de vías de transducción de señales que afectan
el crecimiento y supervivencia de las células
cando la guía correspondiente. En este consenso, hematopoyéticas,1,3 donde se incrementa la pro-
luego de cada recomendación final se añade liferación, afecta la diferenciación y bloquea la
el grado asignado (GR), según la escala que se apoptosis de las mismas (Figuras 1 y 2).1,4
comunica en el Cuadro 2.
El sello distintivo de la leucemia mieloide cróni-
GENERALIDADES ca es el cromosoma Filadelfia [Ph], mismo que se
encuentra en la mayoría de los pacientes. La fu-
La leucemia mieloide o mielógena crónica es sión del ARNm (b2a2 o b3a2) se traduce en una
una neoplasia mieloproliferativa de naturaleza proteína quimérica de 210 kDa llamada p210
clonal originada en las células madre hemato- BCR/ABL. Las regiones del punto de interrupción
poyéticas, caracterizada por la existencia de una de otras fusiones de genes en la leucemia, como
traslocación genética entre los cromosomas 22 PML/RARa son diferentes en mestizos mexicanos
y 9 (denominado cromosoma Filadelfia [Ph]).1 y latinoamericanos, en comparación con los
Esta traslocación resulta en un oncogén llama- caucásicos, y estas observaciones han conducido
do BCR-AB (Breakpoint cluster region-Abelson a especulaciones de la posible susceptibilidad
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Revista de Hematología 2016 enero;17(1)
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Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
39
Revista de Hematología 2016 enero;17(1)
Cuadro 4. Signos y síntomas de la leucemia mieloide para establecer el diagnóstico y tener una mues-
crónica13
tra para el estudio citogenético y estadificar la
Comunes Poco frecuentes Síntomas enfermedad (NE 2+, GR B).13 Cuadro 5
leucostáticos
Anemia, espleno- Hemorragia Disnea, mareo, Los recuentos sanguíneos con diferencial son muy
megalia, fatiga, Trombosis pérdida de importantes para el cálculo del riesgo (pronóstico).
pérdida de peso, Artritis gotosa coordinación y
El riesgo relativo de un paciente con leucemia
malestar, saciedad Priapismo confusión
temprana, dolor Hemorragia reti- mieloide crónica puede calcularse usando datos
en el cuadrante niana clínicos y hematológicos evaluados antes de iniciar
superior izquierdo Úlceras y sangrado el tratamiento (NE 2+, GR C).2 Éstos son tres siste-
del abdomen. gastrointestinal
Esplenomegalia (50 alto. La hepatome- mas de evaluación: Sokal, desarrollado en 1984 en
a 60% de los casos) galia es rara la era de la quimioterapia convencional; EURO,
que se obtuvo en 1998 de pacientes tratados con
Adaptado de la referencia 13.
interferón alfa, y EUTOS (European Treatment and
Outcome Study), que se obtuvo recientemente
El conocimiento de la progresión de la enfer-
(2011) de los pacientes tratados con imatinib. La
medad de la fase crónica a la fase blástica es
puntuación de riesgo de EUTOS es más simple y
relevante para el tratamiento y el pronóstico.2
en los pacientes tratados con imatinib tiene un
valor pronóstico, porque los que tienen puntuación
Diagnóstico
mayor a 87 son pacientes con alto riesgo de no
alcanzar respuesta citogenética completa a los 18
El diagnóstico comúnmente se establece durante meses de tratamiento (Cuadro 6).15 Su valor predic-
la fase crónica de la enfermedad (incluso en 90%
de los pacientes).4
Cuadro 5. Definiciones de la leucemia mieloide crónica en
fase acelerada y blástica de acuerdo con los criterios de la
El diagnóstico requiere una historia clínica Organización Mundial de la Salud14
completa con exploración física, que incluye
palpación y medición del bazo (centímetros por Fase acelerada Fase blástica
debajo del borde costal izquierdo), biometría • Blastos 10 a 19% en • Blastos >20% en sangre
hemática completa que incluya diferencial y sangre periférica, mé- periférica, médula ósea
dula ósea o ambas o ambas
cuenta plaquetaria, perfil bioquímico, aspirado
• Basófilos >20% en • Proliferación extrame-
de médula ósea con biopsia (revisión de la sangre periférica dular
morfología, porcentaje de blastos y de basófilos; • Trombocitopenia per- • Grandes focos o acumu-
citogenética, FISH), reacción en cadena de la sistente (<100x109/L) laciones de blastos en
no relacionada con biopsia de médula ósea
polimerasa en tiempo real (RT-PCR) cuantitati- el tratamiento o trom-
va usando la escala internacional (en sangre o bocitosis persistente
médula ósea), determinar la escala de riesgo, (>100x109/L) sin res-
puesta al tratamiento
HLA (human leukocyte antigen) si se considera • Esplenomegalia pro-
trasplante de células hematopoyéticas (NE 2+, gresiva e incremento
GR A).3 de leucocitos sin res-
puesta al tratamiento
• Evidencia citogenética
Antes de iniciar el tratamiento, a todos los pa- de evolución clonal*
cientes debe realizárseles aspirado de médula *Evolución clonal: +8, +19, +Ph (3;9;22) (17;9;22), doble
ósea y biopsia de hueso (para descartar fase cromosoma Filadelfia.15
blástica, obligado ante sospecha de progresión), Adaptado de la referencia 14.
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Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
Cuadro 6. Comparación de los tres sistemas para el riesgo relativo de un paciente con leucemia mieloide crónica2,3,15
tivo se confirmó en un estudio de validación con blanco terapéutico es BRC/ABL, fueron aproba-
2,060 pacientes incluidos en estudios de primera dos por la Dirección de Alimentos y Fármacos
línea con imatinib; sin embargo, el valor predictivo de Estados Unidos (FDA) en el tratamiento de
no se ha confirmado en estudios subsecuentes, por la leucemia mieloide crónica desde 2001; son
lo que se necesitan más estudios para confirmar sus altamente efectivos y cambian drásticamente
resultados.3 La medición del bazo es por palpación el curso de la enfermedad,18 con supervivencia
manual y se expresa como la máxima distancia del actual a ocho años de 87%.1
reborde costal.2
Su recomendación se basa en la eficacia antileucé-
Tratamiento inicial de primera línea mica en cualquiera de las fases de la enfermedad
(CGE). En la actualidad están disponibles: imatinib,
El objetivo del tratamiento de la leucemia mie- nilotinib, dasatinib, bosutinib y ponatinib; en Méxi-
loide crónica es inducir remisiones citogenéticas co sólo se dispone de los tres primeros. La elección
y moleculares.16 de cada uno dependerá de variables importantes,
como: accesibilidad, toxicidad, riesgo calculado
Sin tratamiento, la leucemia mieloide crónica de evolución (estratificación de riesgo de Sokal o
progresa inevitablemente desde una fase crónica Hasford), comorbilidades y tolerancia.19
hasta una fase aguda o blástica como leucemia
mieloide o linfoide aguda;17 antes del año 2000, Tratamiento de la leucemia mieloide en fase
la supervivencia era menor de 65%; sin embargo, crónica
con el interferón alfa y el trasplante alogénico de
células madre hematopoyéticas se incrementó1 Existen múltiples inhibidores de tirosina cina-
y sólo 40% (entre 20 y 44 años de edad) perma- sa para pacientes de diagnóstico reciente; sin
necía vivo cinco años después del diagnóstico embargo, cada uno tiene distinto perfil de toxi-
con resultados significativamente menores en cidad, lo que debe considerarse cuando se elige
mayores de 65 años.18 alguno de ellos (Cuadro 8), así como el riesgo de
evolución; por ejemplo, es preferible considerar
Los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI, por sus nilotinib o dasatinib en pacientes de riesgo de
siglas en inglés, tyrosine kinase inhibitor), cuyo Sokal o Hasford intermedio y alto (CGE).
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Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
Cuadro 10. Tratamiento de la leucemia mieloide crónica en tasa de 2 a 3% por año, sólo para los primeros
fase acelerada o blástica4,23
dos a tres años de tratamiento y durante los si-
Fase Tratamiento guientes años; la progresión es ocasional debido
a la reducción de la masa leucémica, resultado
Imatinib a dosis de 600 mg una
Pacientes recién diag- vez al día
de la aparente desaparición del clon leucémico
nosticados, que no han Dasatinib a dosis de 50 mg dos ve- y también del hecho de que imatinib inhibe la
recibido tratamiento ces al día o 150 mg una vez al día* actividad de la tirosina cinasa de BRC-ABL.24
con inhibidores de tiro- Quimioterapia previa a alotras-
sina cinasa plante
En el estudio internacional con distribución al
Cualquiera de los inhibidores de
Pacientes en fase cró- tirosina cinasa que no se hayan azar con interferón y STI571 (IRIS: International
nica, pretratados con administrado previamente. Randomized Study Interferon and STI571) se
inhibidores de tirosina Ponatinib, en caso de mutación demostró una importante efectividad del imati-
cinasa con progresión T315I**
Quimioterapia previa a alotras-
nib en pacientes recientemente diagnosticados
plante con leucemia mieloide crónica en fase crónica.
A los 18 meses la tasa de respuesta citogenética
*En México sólo está comercializada la presentación de 50
mg. La dosis recomendada en la bibliografía internacional es completa en pacientes tratados con imatinib
de 70 mg dos veces al día o 140 mg una vez al día. fue de 76 contra 15% (p<0.001) en pacientes
**En ausencia de ponatinib se sugiere agregar interferón tratados con interferón (IFN) más citarabina. A
pegilado o hidroxiurea y considerar trasplante.
Adaptado de las referencias 4 y 23.
los siete años de seguimiento, los pacientes con
distribución al azar en el brazo de imatinib que
• En trombocitosis sintomática, considerar: continuaron el tratamiento mostraron una res-
hidroxicarbamida, antiagregantes plaque- puesta hematológica y citogenética duradera con
tarios, anagrelide, leucocitoféresis. tasas bajas de progresión a una fase acelerada o
crisis blástica y excelentes resultados de supervi-
• La evaluación de la eficacia terapéutica vencia, con tasa de supervivencia global de 86%.
de los inhibidores de la tirosina cinasa Las tasas de recaída o progresión fueron bajas
se basa en la vigilancia citogenética y en los pacientes tratados con imatinib, con su-
molecular, que constituye la base de los pervivencia global libre de enfermedad de 81%.
criterios actuales de respuesta, incidien- El estudio IRIS fue el primero con distribución
do en la supervivencia global y libre de al azar en demostrar la importancia pronóstica
enfermedad. de la vigilancia de transcripciones BCR-ABL
mediante reacción en cadena de la polimerasa
Imatinib representa una revolución en el tra- cuantitativa en tiempo real. Los pacientes en el
tamiento de la leucemia mieloide crónica; se grupo de imatinib tuvieron una reducción en el
observan impresionantes tasas de respuesta nivel de transcripciones de BRC-ABL menor de
citogenética completa, adecuada supervivencia 3 log, en comparación con el basal estandari-
global a largo plazo y buena tolerabilidad, lo zado de riesgo de progresión en los siguientes
que lo ha convertido en el patrón de referencia 12 meses. La reducción de 3 log en BRC-ABL se
del tratamiento y el más prescrito como primera definió como una respuesta molecular mayor.25
línea para pacientes con leucemia mieloide cró-
nica en fase crónica a dosis de 400 mg/día (NE Con un seguimiento de más de siete años, los ni-
2+, GR C).24 Con el tratamiento de imatinib, la veles de transcripción de BRC-ABL continuaron
ocurrencia de la progresión cae de una tasa es- disminuyendo en los pacientes que respondieron
perada de aproximadamente 15% por año a una y que permanecieron en el grupo de imatinib.
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Revista de Hematología 2016 enero;17(1)
Los niveles de transcripción de BRC-ABL a los 6, mieloide crónica, a los que se les siguió durante
12 y 18 meses fueron predictores a largo plazo cinco años. Se incluyeron 846 pacientes con
de supervivencia libre de evento y libre de pro- distribución al azar en tres grupos: nilotinib
gresión de fase acelerada o crisis blástica a 12 300 mg, dos veces al día (n=282); nilotinib 400
meses y predictivo por las altas tasas de supervi- mg, dos veces al día (n=281); imatinib 400 mg,
vencia libre de evento a 84 meses. A 18 meses la una vez al día (n=283). La respuesta molecular
respuesta molecular mayor se asoció con mejoría mayor a 12 meses fue significativamente más
en la supervivencia libre de evento, incluso con alta para el grupo de nilotinib (44%) que para
reducción de 2 a 3 log de BRC-ABL (BRC-ABLIS imatinib (22%), p menor a 0.0001. Nilotinib a
menor a 0.1% a menor o igual a 1%). Este estudio dosis de 300 mg dos veces al día fue aprobado
muestra una asociación estrecha entre el grado por la FDA y EMA como tratamiento de primera
en que la transcripción de BCR-ABL se reduce línea. Al comparar nilotinib a dosis de 300 mg
por el tratamiento y los resultados clínicos a largo dos veces al día contra imatinib a dosis de 400
plazo, por lo que apoya el uso de las mediciones mg una vez al día durante tres meses, 91% de
moleculares como seguimiento para determinar los pacientes en el grupo de nilotinib contra 67%
la respuesta óptima al tratamiento.25 en el grupo de imatinib logró niveles de trans-
cripción de BCR-ABL menor o igual a 10 y 56%
Nilotinib (300 mg, dos veces al día) y dasatinib contra sólo 16% de los pacientes que lograron
(100 mg, una vez al día) son inhibidores de tiro- niveles de transcripción BCR-ABL menores o
sina cinasa de segunda generación aprobados y iguales a 1%.24
registrados como tratamiento de primera línea y
están incluidos en las guías ELN y NCCN. Estos in- Nilotinib es un derivado del imatinib con mayor
hibidores de tirosina cinasa fueron primeramente especificidad contra la actividad de la cinasa
aprobados como de segunda línea para pacientes de BCR-ABL,26 aprobado para el tratamiento de
intolerantes o resistentes al imatinib.24 pacientes con leucemia mieloide crónica Ph+
recién diagnosticada en fase crónica o fase ace-
La eficacia y toxicidad de nilotinib a dosis de lerada o en fase crónica resistente o intolerante
400 mg dos veces al día se evaluó en el estudio al tratamiento previo, incluido imatinib.27
GIMEMA. Los resultados obtenidos en 73 nuevos
casos diagnosticados con leucemia mieloide A lo largo de los seis años de seguimiento en
crónica en fase crónica en este estudio mostraron el ensayo pivotal de primera línea de nilotinib
que se lograron respuestas citogenéticas com- contra imatinib en pacientes con leucemia
pletas (CCyR: complete cytogenetic response) mieloide crónica en fase crónica (ENESTnd),
a los tres meses en 78% de los pacientes y en nilotinib mostró eficacia superior sobre imatinib,
96% a los seis meses, mientras que la tasa de respuestas moleculares más tempranas y profun-
respuesta molecular mayor (MMR: major mole- das. ENESTnd logró su objetivo primario, con
cular response) observada fue de 52 y 66% a los tasas estadísticamente significativamente más
tres y seis meses, respectivamente, y de 85% a altas de respuesta molecular mayor (BCR- ABL1
los 12 meses.24 menor o igual a 0.1% en la Escala Internacional)
a los 12 meses con nilotinib a dosis de 300 mg
En el estudio ENESTnd (fase 3, con distribución dos veces al día. La progresión a fase acelerada
al azar, abierto, multicéntrico) se comparó la o blástica tendió a ser menos común con nilo-
eficacia y seguridad de nilotinib con imatinib en tinib contra imatinib. El perfil de seguridad de
pacientes recién diagnosticados con leucemia nilotinib es distinto al de imatinib. En el estudio
44
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
ENESTnd, la náusea, la diarrea y los espasmos internacionales fases 2 y 3 (ver sección Cambio
musculares fueron los efectos adversos más co- a tratamiento de segunda línea), b) experiencia
munes reportados con imatinib, mientras que la nacional y c) programas de uso compasivo11 (ver
erupción cutánea y la cefalea fueron los efectos sección Cambio a tratamiento de segunda línea).
adversos más comunes con nilotinib. Los eventos
cardiovasculares también fueron más frecuentes El servicio de Hematología del Centro Médico
con nilotinib, aunque no destacaron entre los Nacional 20 de Noviembre, del ISSSTE, en la
eventos adversos más comunes.27 Ciudad de México, publicó su experiencia de 20
años en el tratamiento de la leucemia mieloide
DASISION fue un estudio fase 3, con distribución crónica. El objetivo del estudio observacional,
al azar, abierto, multicéntrico que comparó la efi- longitudinal, retrospectivo, descriptivo y compa-
cacia y seguridad de dasatinib a dosis de 100 mg rativo fue analizar los resultados obtenidos con
una vez al día contra imatinib a dosis de 400 mg diferentes tipos de tratamiento en pacientes con
una vez al día, como primera línea de tratamiento leucemia mieloide crónica Ph+ de novo, mayo-
para pacientes recientemente diagnosticados con res de 15 años atendidos en ese hospital en el
leucemia mieloide crónica, con seguimiento a periodo de 1990 a 2011 (Cuadro 12).6
cinco años. El criterio de evaluación primaria era
la respuesta citogenética completa a los 12 meses, Entre las conclusiones de ese estudio se mencio-
que fue significativamente mayor para dasatinib nan: “Nuestra experiencia claramente muestra
(83%, p<0.0001) y para imatinib (72%), lo que que los inhibidores de tirosina cinasa representan
permitió que dasatinib fuera aprobado como la mejor opción para pacientes con leucemia
tratamiento de primera línea por la FDA y EMA.24 mieloide crónica”. La supervivencia global a 200
meses casi dobla la lograda con trasplante de
La dosis de imatinib de 400 mg diarios es la células progenitoras hematopoyéticas. Aunque
primera línea de tratamiento para pacientes con sólo un tercio de los pacientes que recibieron
leucemia mieloide crónica en fase crónica. Se inhibidores de la tirosina cinasa logró respues-
realizó una revisión sistemática y un metanálisis ta molecular mayor y 60% alcanzó respuesta
de estudios con distribución al azar que comparó citogenética completa, menos de 10% tuvo pro-
400 mg diarios con dosis más altas (mayores o gresión de la enfermedad. “En nuestro grupo, la
iguales a 600 mg diarios) de imatinib. Se incluye- experiencia más amplia fue con imatinib, cree-
ron cuatro estudios con 1,673 pacientes. Aunque mos que en un futuro próximo los inhibidores de
los resultados con dosis altas de imatinib fueron tirosina cinasa serán considerados la columna
mejores, se necesitan estudios con seguimiento vertebral del tratamiento de la leucemia mieloide
a largo plazo para seguir evaluando la eficacia crónica”. Su combinación con otros fármacos,
de imatinib a altas dosis (NE 1+, GR A).28 como interferón pegilado y citarabina, es una
opción que podría ofrecer mayor eficacia sin
En México, imatinib sigue siendo el fármaco de incremento en la toxicidad.6
primera elección en todas las fases de la enfer-
medad en la mayor parte de las instituciones, a Vigilancia citogenética y molecular
excepción del ISSSTE, PEMEX y obviamente a
nivel privado (Cuadro 11).11 La leucemia mieloide crónica es el prototipo
de enfermedad en el que la biología molecular
La era de los inhibidores de tirosina cinasa in- puede usarse como herramienta para la evalua-
cluye tres tipos de estudios: a) ensayos clínicos ción de los enfoques terapéuticos. El método
45
Revista de Hematología 2016 enero;17(1)
Ensayo clínico con distribución Instituto Nacio- 99 pacientes de los que 57 La tasa de respuesta citogenética completa fue
al azar que comparó imatinib nal de Ciencias habían recibido imatinib. Me- muy favorable para imatinib contra los demás
con imatinib-citarabina en el Médicas y Nu- diana de edad: 37 años tratamientos
tratamiento de primera línea trición Salva-
de pacientes con leucemia dor Zubirán
mieloide crónica Ph+11
Grupo GIRAP de leucemia Instituto 417 pacientes en todas las fases Sin diferencia en supervivencia en los pacientes
mieloide crónica11 Nacional de de la enfermedad (con predo- tratados en fase crónica temprana o tardía ni
Cancerología minio de la fase crónica), cerca por riesgo de Sokal
(INCan) de la mitad eran del INCan.
Mediana de edad: 39 años
Experiencia con trasplante no Dos institucio- 72 pacientes (22 trasplantados) Sin diferencia en la supervivencia a siete años
mieloablativo en leucemia mie- nes, una en de tratamiento. De acuerdo con su discusión
loide crónica en comparación Puebla y otra de costos muy favorable para el trasplante no
con imatinib en 200811 en Monterrey, mieloablativo
IMSS
Estudio ambiespectivo cua- 38 pacientes: 50% sexo mas- 97% de los pacientes obtuvo respuesta hema-
siexperimental de pacientes culino; mediana de edad: 43.4 tológica completa
con leucemia mieloide crónica años. 68% (26 pacientes) obtuvo respuesta molecular
tratados con triple esquema: Riesgo de Sokal: 68% bajo, mayor a los 12 meses, con seguimiento de
interferón pegilado alfa 2 a 90 26% intermedio, 5% alto. 59.6 meses
µg SC/semana x 4 + imatinib Sin diferencia por grupos de riesgo de Sokal,
800 mg VO /día x 30 días + persistencia de la respuesta molecular mayor en
citarabina 20 mg/m2 día 1-1029 84% de los pacientes y una respuesta molecular
completa de 46% a cinco años de seguimiento
Estudio descriptivo y retros- Hospital Gene- 70 pacientes con leucemia mie- Se realizaron estudios citogenéticos con media-
pectivo realizado de marzo de ral de Occiden- loide crónica en fase crónica na de 11 meses, 84% de los pacientes alcanzó
2003 a julio de 2011. Estable- te, Universidad tratados con 400 mg de imati- respuesta citogenética completa, 10% respuesta
cer la respuesta citogenética de Guadalaja- nib. Se midió la profundidad de citogenética parcial (respuesta molecular com-
en leucemia mieloide crónica ra, Jalisco, Mé- la respuesta citogenética, apego pleta, 95%) y 6% no alcanzó ninguna respuesta.
tratada con imatinib medida xico al tratamiento, comorbilidad, La supervivencia libre de progresión tuvo me-
en cualquier momento del escala de Sokal y supervivencia diana de 33 meses. La supervivencia global
tratamiento y su relación con libre de progresión fue de 98%. A mayor tiempo de tratamiento,
la supervivencia libre de pro- mayor posibilidad de alcanzar respuesta
gresión30 citogenética completa
Estudio para evaluar la respues- Varios centros 50 pacientes con leucemia mie- 6 a 12 meses de evolución: 35 pacientes (70%)
ta citogenética temprana y su LAOH, SC y loide crónica en fase crónica. tuvieron respuesta citogenética completa
correlación con la respuesta Hematología Imatinib (38 pacientes), dasa- (RCC), 10 (20%) respuesta parcial y 5 (10%)
molecular, tratados con imati- integral, IMSS, tinib (12 pacientes); mediana sin respuesta. Los casos de RCC tempranas se
nib y dasatinib31 ISSSTE, SSA de edad: 48 años; 22 hombres asociaron con mayor porcentaje de respuesta
y 28 mujeres; tiempo de segui- molecular completa confirmada y estable a
miento: 6 a 48 meses los 48 meses de seguimiento. Los casos de
RCC adquirida después de ocho meses de
tratamiento logran respuesta molecular mayor
subóptimas e inestables con gran probabilidad
de perder la RCC
para identificar la proteína de fusión BCR/ABL encontrar que sólo en la sangre periférica de
es capaz de detectar una célula maligna en 105 trasplantes alogénicos de células madre pudieron
células normales, es decir, tiene sensibilidad de dar remisiones moleculares en pacientes con
10. Con esta metodología fuimos capaces de leucemia mieloide crónica.16
46
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
Estudio transversal para descri- Centro Médico 54 pacientes, mediana de edad: 52% de los pacientes alcanzó una RCC y 42%
bir las características epidemio- Nacional de 39 años. 78% de los pacientes mantuvo una RMM. Hasta 30% tuvo resistencia
lógicas, respuesta citogenética Occidente, estaban en fase crónica. Todos al imatinib.
completa (RCC) y molecular IMSS, Guada- los pacientes recibieron imati- Por costo-beneficio se reservaron los TKI de se-
mayor (RMM) en pacientes con lajara, Jalisco, nib como primera línea gunda generación para pacientes con resistencia
leucemia mieloide crónica con México primaria o secundaria al imatinib. El seguimiento
inhibidores de tirosina cinasa citogenético y molecular no fue óptimo debido a
en el Centro Médico Nacional la disponibilidad variable a los mismos. El acceso
de Occidente9 limitado a estudios y medicamentos afecta la
forma de tratar a los pacientes
Estudio para identificar altera- Instituto 37 pacientes tratados con ni- Los eventos adversos cardiacos en pacientes
ciones clínicas, electrocardio- Mexicano del lotinib a dosis de 400 mg cada con leucemia mieloide crónica tratados con
gráficas y ecocardiográficas Seguro Social 12 h. TKI de segunda generación son poco comu-
en pacientes con leucemia 28 pacientes tratados con da- nes y pueden estar relacionados con factores
mieloide crónica tratados con satinib 100 mg cada 24 h por independientes, como edad, comorbilidades
inhibidores de segunda ge- vía oral. Periodo comprendido crónicas cardiopulmonares e interacciones
neración basales y durante el entre octubre de 2010 y enero farmacológicas. En nuestra experiencia los
tratamiento32 de 2013. Evaluación clínica resultados no difieren de manera significativa
al inicio y cada 6 a 12 meses. de lo publicado en el ámbito internacional
Criterios de exclusión: enferme-
dades cardiacas significativas
Cuadro 12. Resumen del estudio. Tratamiento de la leucemia mieloide crónica: 20 años de experiencia en una sola institución6
Objetivo final Comparar la supervivencia global alcanzada con los diferentes tratamientos analizados
Adaptado de la referencia 6.
47
Revista de Hematología 2016 enero;17(1)
La vigilancia es muy importante para evaluar la los sujetos que no lograron una respuesta menor
respuesta al tratamiento. A tres meses de iniciado o igual a 10% BCR-ABL1, la supervivencia global
el tratamiento, las guías sugieren que si el BCR- a cinco años era más baja (87%) contra 94% en
ABL1/ABL1 es mayor de 10% debe examinarse el los pacientes con respuesta menor de 1%, pero
apego del paciente y evaluar la resistencia (Figuras menor o igual a 10% contra 97% para pacientes
3 y 4). Varios estudios en los últimos tres años com- con respuesta menor o igual a 1%.33
probaron que la vigilancia temprana, a tres meses
después de iniciado el tratamiento, es uno de los En otro estudio en el que se trataron 282 pacien-
hitos más importantes del mismo (NE 2+, GR C).33 tes con imatinib en el Hospital Hammersmith en
Londres, BRC-ABL1 mayor de 10% fue el pre-
La vigilancia molecular se realiza con PCR dictor más fuerte de peor supervivencia libre de
cuantitativa en tiempo real (RT-PCR), una técni- enfermedad (event-free survival), supervivencia
ca simple que puede realizarse en muestras de libre de progresión (progression-free survival) y
sangre periférica y es más sensible y conveniente supervivencia global.33
que la citogenética convencional. El primer nivel
de respuesta evaluado en la escala molecular es Estas observaciones sugieren que la respuesta
una respuesta molecular mayor que corresponde molecular en tres meses puede proporcionar
a la reducción de tres en la escala logarítmica en más información pronóstica que a seis meses
los niveles de transcripción de BCR-ABL1 a partir con respuesta citogenética mayor (MCyR: major
de un nivel basal estandarizado menor o igual cytogenetic response) o 12 meses con respuesta
a 0.1% BCR-ABL1 en la escala internacional.34 citogenética completa (CCyR) [NE 2+, GR C].33
Por ejemplo, en un estudio alemán (CML IV) que Los niveles clave de respuesta molecular son:
incluyó 1,440 pacientes, se observó que 28% de MMR (major molecular response: respuesta
Seguimiento a 3 meses
BCR-ABL1 transcriptos Coninuar con misma Monitorear con QPCR cada 3 meses
≤10% por QPCR(IS) o dosis de imatinib o
respuesta parcial citogenética nilitinib o desatinib
(PCyR) en citogenética de Estudio clínico o cambiar tratamiento
médula ósea si QPCR (IS) no por otro TKI o incrementar la dosis del
Evaluación está disponible. imatinib al máximo de 800 mg de
a los 3
Tratamiento de primera acuerdo con la tolerancia (si no es
meses
línea con imatinib apto para otro TKI y evaluar para
BCR-ABL1 transcriptos >10% trasplante de células hematopoyéticas)
por QPCR (IS) o falta de
respuesta parcial citogenética Estudio clínico o continuar con misma
(PCyR) en citogenética de dosis de nilotinib o desatinib o cambiar
médula ósea si QPCR (IS) el tratamiento por otro TKI y evaluar
Tratamiento de primera
no está disponible. para trasplante de células
línea con nilotinib o
desatinib hematopoyéticas
48
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
Cuadro 13. Definición de la respuesta al tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa de primera línea (imatinib, nilotinib,
dasatinib)2
49
Revista de Hematología 2016 enero;17(1)
Las Guías de Práctica Clínica en Oncología a. Cada tres meses hasta que la respues-
(NCCN) definen la respuesta molecular com- ta molecular mayor se logre.
pleta (CMR: complete molecular response) b. Con más frecuencia en caso de va-
como BVR-ABL1 ARNm quimérica no detec- lores límites o fluctuantes.
table según la evaluación de PCR cuantitativa
c. Cada seis meses, una vez que la
en tiempo real (RT-PCR) al usar la escala
respuesta molecular mayor se ha
internacional con una reducción de 4.5 en la
logrado y confirmado.
escala logarítmica o más desde el nivel basal
estandarizado; mientras que la European d. Cada mes durante un año, después
Leukemia Net (ELN) recomienda el uso del cada tres meses, si el tratamiento se
término leucemia molecularmente indetecta- suspendió.
ble en lugar de respuesta molecular completa c) El análisis mutacional se recomienda:
y acota la importancia del control, especifica a. Al inicio, solamente en fase blástica.
el número de copias del gen al informar el b. Durante el tratamiento: en todos los
nivel de respuesta.34 casos de falla y en algunos casos de
alerta o respuesta subóptima.
La respuesta del paciente debe medirse cada
c. Por lo menos cada tres meses, en caso
tres meses hasta que se logre y se confirme una
de tratamiento con segunda o tercera
respuesta molecular mayor; posteriormente cada
línea en pacientes que ya tienen una
seis meses a menos de que haya algún dato de
mutación.
alarma que indique que la respuesta no es óp-
tima, lo que requeriría realizar mediciones más PCR estandarizado
frecuentes.35
Con la reacción en cadena con polimerasa (PCR)
La vigilancia molecular debe continuarse durante puede evaluarse la fusión de los transcriptos de
la vida del paciente y debe hacerse incluso más BCR/ABL en pacientes con leucemia mieloide
frecuentemente si se decide intentar suspender el crónica, al diagnóstico y para el seguimiento de
tratamiento y dejar al paciente en una condición la respuesta al tratamiento.16
de remisión libre de tratamiento (TFR: treatment-
free remission). El objetivo del tratamiento es La reacción en cadena con polimerasa de
lograr una respuesta molecular mayor (MR3 BCR- transcriptasa reversa (reverse transcriptase-poly-
ABL1 0.1%) o menos en la escala internacional merase chain reaction) o RT-PCR es sumamente
y mantener este nivel de respuesta segura para la sensible para la detección de enfermedad míni-
supervivencia (NE 2+, GR C).35 ma residual.13
Resumen de las recomendaciones para vigilancia La vigilancia molecular de los niveles de trans-
molecular:35 cripción de BCR-ABL por PCR cuantitativa en
tiempo real (RQ-PCR) se convirtió en una manera
a) La determinación de PCR cualitativa se más útil y precisa de controlar a los pacientes
recomienda solamente al diagnóstico con leucemia mieloide crónica. Con respecto al
para identificar el nivel basal y el tipo de análisis citogenético convencional, la RQ-PCR
transcripción. permite no sólo vigilar los primeros pasos de
b) La determinación de PCR cuantitativa en reducción de la carga leucémica que ocurren en
tiempo real se recomienda: los primeros meses del tratamiento con TKI, tam-
50
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
bién permite estimar la cantidad de enfermedad La respuesta molecular medida por BCR-ABL1
residual una vez que se ha logrado la respuesta RT-qPCR provee información importante acerca
completa citogenética, porque la sensibilidad que del pronóstico de pacientes tratados con inhibi-
puede alcanzarse con RQ-PCR en una muestra de dores de la tirosina cinasa.36
buena calidad es en la mayoría de los casos entre
1x10-4/10-5, que corresponde a una cantidad entre Recomendaciones para la vigilancia
dos y tres registros por debajo del umbral logrado
de respuesta completa citogenética.24 El CGE recomienda efectuar la vigilancia de los
pacientes con leucemia mieloide crónica de la
Entre las variadas técnicas disponibles, la vi- siguiente manera:
gilancia molecular de BCR-ABL1 con RT-PCR
(RT-qPCR, también RQ-PCR) es esencial para
1. Cada dos semanas para vigilar la respues-
evaluar la respuesta del paciente, vigilar la en-
ta hematológica hasta la normalización
fermedad mínima residual y detectar recaídas,
de la biometría hemática y evaluaciones
por lo que la estandarización de RT-qPCR es
de control. En caso de no alcanzar nor-
muy importante en el tratamiento de la leucemia
malización en un periodo de tres a seis
mieloide crónica y la conducción de estudios
meses se considerará resistencia primaria,
clínicos con nuevos fármacos contra esta enfer-
por lo que el paciente será apto para
medad (Figura 5).36
someterse a trasplante.
2. A los tres meses, vigilancia con PCR de
Aunque hay un esfuerzo continuo para imple-
BCR-ABL1 y biometría hemática:
mentar la estandarización internacional, existen
varias maneras de evaluar la RT-qPCR, que es una • Si las concentraciones de BCR-ABL1
técnica de varias etapas técnicamente difícil.36 son mayores o iguales a 10%, valorar
el apego del paciente e interacciones
con otros medicamentos. Se reco-
mienda ajustar la dosis o el cambio
de inhibidor de tirosina cinasa.
Toma de Preparación celular Preparación
muestra de (la mayor parte de de ARN • Si las concentraciones de BCR-ABL1
sangre periférica los laboratorios son menores a 10%, continuar el tra-
aíslan el total de las
tamiento con el mismo inhibidor de
células de serie
Transcrip- tirosina cinasa y vigilar nuevamente
Análisis de blanca realizando un
ción inversa
datos y reporte simple paso de lisis
en ADNc a los 6 y 12 meses.
de glóbulos rojos)
3. A los seis meses, vigilancia con biometría
qPCR de BCR-ABL1 y el control interno de genes con hemática y con PCR de BCR-ABL1:
curvas estándar con materiales de referencia • Si las concentraciones de BCR-
(qPCR de BCR-ABL1 y el gen de control son
normalmente realizados en paralelo en el mismo
ABL1 son menores a 1% continuar
análisis y el análisis duplicado de las curvas estándar, con el mismo inhibidor de tirosina
referencias y materiales del paciente se requieren cinasa.
para una cuantificación exacta)
• Si las concentraciones de BCR-ABL1
son mayores a 1%, realizar análisis
Figura 5. Principales pasos del procedimiento RT- mutacional y citogenético. Iniciar es-
qPCR.36 tudio de HLA de posibles donadores
Adaptada de la referencia 36. para trasplante alogénico.
51
Revista de Hematología 2016 enero;17(1)
Durante la década pasada, posterior a la salida • Respuesta molecular mayor (MMR): BCR-
al mercado de los inhibidores de tirosina cinasa, ABL1 transcritos 0.1% por QPCR(IS) o
se demostró mejoría en la supervivencia en los mayor o igual a 3 log de reducción en
pacientes con leucemia mieloide crónica. En BCR-ABL1 ARNm del basal estandariza-
particular, aunque los pacientes jóvenes tienen do si QPCR no está disponible
una supervivencia más alta, se ha observado
• Respuesta completa molecular (CMR): no
mejoría en la supervivencia global a cinco años
detectable BCR-ABL1 ARNm por QPCR
entre los pacientes de 75 a 84 años, grupo que
(IS) usando un ensayo con sensibilidad
históricamente había tenido resultados adversos.18
de al menos 4.5 logs abajo del basal es-
tandarizado. CMR se describe de manera
La National Comprehensive Cancer Network en variable y es mejor definido por el ensayo
su versión 1.2016 estableció los criterios de res- del nivel de sensibilidad (por ejemplo
puesta hematológica, citogenética y molecular, MR4.5).
así como de recaída.3
Recaída
Respuesta hematológica completa
• Cualquier signo o pérdida de respuesta
• Normalización completa de los conteos (definido como recaída hematológica o
de sangre periférica con cuenta leucoci- citogenética).
taria menor de 10x109/L.
• Incremento de 1-log en las concentra-
• Plaquetas menores de 450x109/L. ciones de transcriptos BCR-ABL1 con
• Sin células inmaduras como mielocitos, pérdida de respuesta molecular mayor,
promielocitos o blastos en sangre periférica. debe evaluarse la médula ósea por pér-
• Sin signos o síntomas de enfermedad con dida de respuesta citogenética completa,
desaparición de esplenomegalia palpable. pero no se define como recaída.
52
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
53
Revista de Hematología 2016 enero;17(1)
Cuadro 14. Factores que intervienen en la respuesta subóp- la probabilidad de obtener una respuesta mole-
tima al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa3
cular mayor y, por tanto, estos pacientes entraron
Mal cumplimiento por parte del paciente (apego)
en el grupo de pacientes clasificados como res-
Variación individual en el metabolismo del fármaco pondedores óptimos. También se demostró que
Expresión aberrante de los transportadores del fármaco el cambio en el tratamiento puede ser efectivo
Diferencias en la biología intrínseca de la enfermedad, que
aun después de un largo periodo en el grupo de
pueden resultar en competencia entre clones altamente
sensibles a un inhibidor particular y los resistentes “alerta”. Estas observaciones validan las de un
pequeño subgrupo de 52 pacientes en el estudio
Adaptado de la referencia 3. ENESTcmr, en el que los pacientes con respuesta
tardía con distribución al azar en el grupo de
grupo de nilotinib y 24 en el grupo de imatinib nilotinib lograron una alta incidencia de res-
no habían alcanzado la respuesta molecular puesta molecular mayor y respuesta molecular
mayor después de 24 meses y la probabilidad de 4.5 (MR4.5), comparados con el grupo que per-
observar respuesta molecular mayor y respuesta maneció en imatinib. Este estudio demuestra que
molecular 4.5 fue de 83 vs 53% y 29 vs 3%, el cambio a un inhibidor de segunda generación
respectivamente.37 tiene altas probabilidades de mejorar la respuesta
molecular; sin embargo, este beneficio aún no se
Criterios de falla terapéutica correlaciona con una ventaja en los resultados
de supervivencia y muestra que continuar con
Las guías actuales de la NCCN recomiendan imatinib con un seguimiento más cercano es
realizar un análisis mutacional tras el fracaso del una buena estrategia, una vez que se logra la
tratamiento, respuesta subóptima o progresión respuesta citogenética completa (NE 2+, GR C).37
de la enfermedad. Recomiendan hacer estudios
a los pacientes antes o durante el tratamiento Programa de uso compasivo en México
con inhibidor de tirosina cinasa para detectar
tempranamente las mutaciones y guiar a los mé- En octubre de 2006 se inició un programa de uso
dicos a otros tratamientos antes de la resistencia compasivo con nilotinib (PUCN), lo que permitió
o antes de que los pacientes progresen a fases tener experiencia nacional en pacientes con leu-
más avanzadas (NE 1+, GR A).39 cemia mieloide crónica Ph+ (en todas las fases)
resistente o intolerante a imatinib. Iniciaron 51
Cambio a tratamiento de segunda línea pacientes con dosis de 400 mg dos veces al día.
En los primeros 47 pacientes, 44% estaba en
El cambio a un tratamiento con un inhibidor de fase acelerada, 40% en fase crónica y 15% en
tirosina cinasa de segunda generación mejora fase blástica; 59% tenía enfermedad avanzada.
significativamente la probabilidad de obtener La tasa de respuesta hematológica global fue de
respuesta molecular mayor, comparado con 79%, 11 pacientes (23%) obtuvieron respuesta
“esperar y observar” con 42 vs 24% de los pa- citogenética completa con respuesta molecular
cientes con mejoría de la respuesta molecular en 5 (10%), incluidos 3 (6%) con respuesta mo-
mayor a 12 meses y 64 vs 43% a los 24 meses lecular mayor y 2 (4%) con respuesta molecular
(NE 2+, GR C).37 completa. En fase avanzada, la tasa de respuesta
citogenética fue alta, incluidas algunas respues-
La diferencia más significativa entre los pacientes tas moleculares. Esto demuestra que nilotinib
que cambiaron a otro inhibidor de tirosina cinasa es un tratamiento con buena eficacia clínica y
y los que mantuvieron el mismo tratamiento fue aceptable perfil de seguridad (Cuadro 15).11
54
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
Ensayo clínico fase 2 de acceso Tres hospitales de la ciu- Experiencia del CMN La supervivencia global, super-
expandido con imatinib en pa- dad de México, dos del La Raza IMSS fue en 28 vivencia libre de progresión y el
cientes con leucemia mieloide IMSS (CMN La Raza y pacientes perfil de seguridad fueron similares
crónica resistentes o intolerantes SXXI) y uno privado (Án- a los observados en el estudio fase
al interferón en todas las fases de geles Pedregal) 2 publicado
la enfermedad
Ensayo clínico fase 3; CA 180- Centro Médico Nacional Experiencia del CMN La supervivencia global y libre de
034 (optimización de dosis) con La Raza, IMSS La Raza IMSS fue en progresión fue de 64%, respuesta
dasatinib en leucemia mieloide 11 pacientes con se- citogenética completa en 45% y
crónica en fase crónica resistente guimiento a siete años respuestas moleculares mayores y
o intolerante a imatinib completas de 36%, con sólo 9% de
derrame pleural (grado 1)
Otros ensayos clínicos fase 3: Se desarrollaron poste- ENACT siete pacientes
ENACT, ENESTnd, LASOR, ENES- riormente en diversas ENESTnd siete pacientes
Txtnd y DASISION (dasatinib) instituciones LASOR nueve pacientes
ENESTxtnd siete pacientes
DASISION 36 pacientes
55
Revista de Hematología 2016 enero;17(1)
El perfil de seguridad del fármaco permite aten- La causa principal por la que los trasplantes
der a los pacientes de manera ambulatoria. La alogénicos de médula ósea logran el control
aparición de mutaciones es un evento frecuente hematológico, citogenético y molecular de la
en esta etapa de la enfermedad.41 leucemia granulocítica crónica es el efecto de
injerto contra leucemia, parte del efecto de in-
Tratamiento de tercera línea o trasplante jerto contra huésped. Durante muchos años se
pensó que los trasplantes de médula ósea “cu-
El aloinjerto induce remisiones moleculares raban” porque se administraba al paciente –y a
particularmente en pacientes con leucemia su tumor– una gran cantidad de quimioterapia;
mieloide crónica en fase crónica, pero también sin embargo, ahora es claro que es la inducción
puede producir remisiones negativas BCR/ABL del efecto de injerto contra huésped –y contra su
en pacientes con crisis blástica. Uno de los tumor– “efecto de injerto contra tumor”, el que
obstáculos para trasplantar a los pacientes con realmente “cura” varias neoplasias, entre ellas la
leucemia mieloide crónica es la edad. Por lo leucemia granulocítica crónica. También es po-
general, a pacientes mayores de 40 años no se les sible inducir el efecto de “injerto contra tumor”
trasplanta por la alta morbilidad y mortalidad del al realizar los trasplantes de médula ósea con
procedimiento; sin embargo, con el trasplante no quimioterapia a dosis reducidas.42
mieloablativo el límite de edad cambia.16
El objetivo es producir inmunosupresión en
La leucemia granulocítica crónica es en la el receptor para que no rechace las células
actualidad la indicación más frecuente de tras- hematopoyéticas del donador, que a la larga
plante alogénico de células hematopoyéticas y reemplazarán las células hematopoyéticas del
es la única opción verdaderamente curativa del receptor e inducirán el efecto de injerto contra
padecimiento en el sentido que produce remi- huésped, que incluye el efecto de “injerto contra
siones moleculares; sin embargo, su costo, la tumor”.42
necesidad ideal de contar con un donador rela-
cionado HLA idéntico, la enfermedad de injerto En el Departamento de Hematología del Centro
contra huésped y la edad avanzada de muchos Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTE
pacientes limitan la prescripción frecuente de se realizó un estudio retrospectivo, comparativo
esta modalidad de tratamiento.42 y longitudinal que revisó los expedientes de
pacientes con leucemia mieloide crónica con
El trasplante alogénico de células madre hemato- cromosoma Filadelfia en el periodo de 1992 a
poyéticas se ha convertido en un tratamiento de 2009, formando dos grupos (Cuadro 16).44
rescate para los casos de resistencia al imatinib.
En la mayor parte de las circunstancias, los sig- Se obtuvo remisión hematológica en 44 pa-
nos tempranos de progresión de la enfermedad cientes y remisión citogenética completa
deben detectarse apropiadamente por medio de en 28 pacientes, la enfermedad progresó en
tamizaje y una vigilancia estricta. El trasplante 5 pacientes a fase acelerada y en 4 a fase
está indicado idealmente antes de la progresión blástica del grupo de imatinib. El número de
clínica o hematológica de fase acelerada a fase muertes fue cuatro veces mayor en el grupo
blástica. Además, induce una remisión durable de trasplantados (p=0.0009). La supervivencia
en pacientes con leucemia mieloide crónica en global a los 100 meses fue a favor del grupo
fase blástica en alrededor de 20% de los pacien- de imatinib (p=0.0001). Después de seis años,
tes (NE 2+, GR C).43 los pacientes trasplantados no demostraron
56
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
Cuadro 16. Comparación de los grupos del estudio retrospectivo, comparativo y longitudinal realizado en el Departamento
de Hematología del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSSTE en el periodo 1992 a 200944
57
Revista de Hematología 2016 enero;17(1)
58
Alvarado-Ibarra M y col. Consenso de leucemia mieloide crónica
La leucemia mieloide crónica es una neoplasia tanto, el tratamiento con interferón alfa debe
de crecimiento relativamente lento que se puede considerarse en pacientes recientemente diag-
manifestar con leucostasia severa y complica- nosticadas durante el embarazo. Las pacientes
ciones vasculares, afectando adversamente los en el segundo trimestre del embarazo que no
resultados en la madre y en el feto.47 toleran interferón pueden tratarse con hidroxiu-
rea o posiblemente con imatinib. La leucoféresis
Imatinib es el patrón de referencia de tratamiento también puede ser una herramienta transitoria
en pacientes no embarazadas con leucemia mie- para leucorreducción.47
loide crónica (NE 2+, GR C).47 En un estudio de
Pye y colaboradores, 50% (63 de 125) de las mu- En el Hospital de Especialidades Núm. 25 del
jeres expuestas al imatinib durante el embarazo IMSS de Monterrey, Nuevo León, México, se
tuvieron recién nacidos sanos. Sin embargo, 12 comunicó el caso de una mujer de 32 años
recién nacidos expuestos al imatinib durante el con leucemia mieloide crónica de 11 años de
primer trimestre del embarazo tuvieron anorma- evolución. Al momento del diagnóstico se inició
lidades congénitas. Los inhibidores de segunda tratamiento estándar, pero debido al poco apego
generación también son teratogénicos.47 terapéutico, a los dos años se le prescribió ima-
tinib. Debido al deseo de procrear, la paciente
Un aspecto con información limitada es el po- suspendió el medicamento y se embarazó. Du-
tencial efecto de este fármaco en la concepción y rante 10 meses sin tratamiento, no tuvo síntomas
desarrollo del feto. Algunas mujeres tratadas con de progresión de la leucemia. El embarazo se
imatinib se enfrentan al dilema de embarazarse interrumpió por cesárea a las 35.5 semanas de
mientras reciben el fármaco. Al respecto hay dos gestación; el neonato aparentemente estaba
consideraciones importantes: por un lado, la sano. En el transcurso del puerperio quirúrgico,
madre necesita tratamiento oncológico óptimo; los resultados de la biometría hemática indicaron
por otro, el producto podría verse afectado por la hemoglobina de 8.7 g/dL, hematócrito de 25%,
enfermedad o por la teratogenicidad del agente leucocitos de 22,000/L y plaquetas de 170,000/L.
antineoplásico.48 Se reinició tratamiento a dosis de 600 mg/día de
imatinib. El tratamiento prolongado con imatinib
En la leucemia mieloide crónica pueden ocu- no tuvo repercusión en el embarazo ni en el
rrir dos escenarios. El primero es cuando la neonato. La vigilancia molecular evidenció la
mujer con leucemia mieloide crónica tratada necesidad de reiniciarlo una vez concluido el
con imatinib u otro inhibidor de tirosina cinasa embarazo. La eficacia y seguridad de los tra-
desea embarazarse; el otro es cuando la leu- tamientos actuales permiten cumplir proyectos
cemia mieloide crónica se diagnostica en una de vida que en otro tiempo eran impensables.
paciente ya embarazada. En el primer escenario Se requiere la estrecha colaboración entre los
es debatible si el imatinib debe suspenderse, miembros del equipo (ginecólogo, hematólogo)
porque esto se asocia con un elevado riesgo y la paciente.48
de progresión de la enfermedad, por lo que la
decisión debe individualizarse en cada caso. Recomendaciones en mujeres con leucemia
Hay dos grandes estudios en los que se evaluó el mieloide crónica49
tratamiento con interferón durante el embarazo,
se incluyeron 40 pacientes, 8 de ellas tratadas El CGE recomienda lo siguiente:
durante el primer trimestre del embarazo. No
hubo casos de malformación fetal cuando el 1. En las mujeres en edad reproductiva
interferón se administró como monoterapia. Por que sean diagnosticadas con leucemia
59
Revista de Hematología 2016 enero;17(1)
mieloide crónica se sugiere que no se 2. Baccarani M, Pileri S, Steegmann JL, et al. Chronic myeloid
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