SEMINARIO 13 - GENÉTICA Y CÁNCER

CASO 1
Mujer de 27 años con carcinoma de mama. Está preocupada por el riesgo de que sus hijas (6 y 7 años)
desarrollen cáncer, así como ella misma en otra localización. Madre, 2 tías y abuela con cáncer de mama.
Madre con cáncer de ovario.

Tras realizar la historia clínica hay que comenzar con la elaboración de un árbol genealógico:

Abreviaturas del árbol:

- Br = cáncer de mama
- Lu = cáncer de pulmón
- Ov = cáncer de ovario
- Pa = cáncer de próstata
- Los números corresponden con la edad
- d. (edad) = edad a la que fallecieron
- + = portador de la mutación ; - = no portador de la mutación

¿QUÉ TIPO DE HERENCIA SUGIERE EL ÁRBOL?

Herencia autosómica-dominante que está restringida a un gen, el cual da lugar a un cáncer de diferentes
tipos.
Aunque se necesita que los dos alelos estén mutados, la 1º mutación ya la tienen y la 2º es más fácil. Tiene
penetrancia incompleta porque en algunos se produce la 2º mutación y en otros no. Esta mutación da lugar a
diferentes tipos de cánceres.

Por la historia familiar se recomendó a la paciente el estudio genético de la mutación BRCA1/BRCA2, los cuales
son genes supresores de tumores.

Apuntes descargados de wuolah.com

El resultado fue una mutación sin sentido del BRCA 2, por lo que la transducción de la proteína se para antes
de tiempo porque tiene un codón de parada, de forma que la proteína se degradará. Esto conlleva que haya
una disminución de los genes supresores de tumores.

Ahora se hace el estudio a los demás adultos disponibles y resultó que 4/5 familiares adultos, incluido un
varón, resultaron portadores de la mutación. Una de ellas se sometió a una mastectomía bilateral profiláctica.
A las niñas se les recomendó esperar hasta decidir por ellas mismas.

GENERALIDADES DEL CARCINOMA DE MAMA FAMILIAR

 La mayoría de los cánceres de mama no son hereditarios. El 5% del total de cánceres de mama es
hereditario, es una minoría bastante grande. De estos, el 25% se desarrolla en < 25 años, de manera
alarmantemente temprana.
 Genes responsables: >80% casos BRCA1/BRCA2 que se encuentran en 17q21 y 13q12,
respectivamente.
 Gen supresor de tumor (son genes reparadores de ADN)
 Carcinogénesis multietapas
 Mutación germinal y somática. A partir de la germinal se produce la somática en diferentes tejidos.
 Autosómico dominante con penetrancia incompleta y expresión variable. La penetrancia es
imcompleta porque, aunque tenga una mutación heredada, puede no desarrollar la mutación en el
otro alelo y por tanto no padecer la enfermedad. La expresión es variable puesto que se ven afectados
diferentes tejidos (mama, ovario, próstata, pulmón...).
 Efecto fundador

SABIENDO QUE BRCA1/2 SON TSGS, ¿CÓMO SE EXPLICARÍA UNA HERENCIA AD EN ESTA FAMILIA?

Se hereda el primer alelo mutado, con lo cual es mucho más fácil con un alelo mutado que se produzca la
segunda mutación por la teoría de Knudson. Solo las mutaciones heredadas son autosómicas dominantes, ya
que las demás son somáticas y esporádicas. Solo se transmiten las que van en la línea germinal.

• Las mutaciones de BRCA1/BRCA2 predisponen también al cáncer de ovario.

• Las mutaciones en BRCA1 también aumentan el riesgo de cáncer de próstata y posiblemente de
colon.
• Los pacientes con mutaciones en BRCA2 incrementan el riesgo de cáncer de próstata, mama en
varones, páncreas, vesícula biliar y vías biliares.
• El riesgo va aumentando con la edad por las sucesivas divisiones.

Tabla sobre el % en mujeres y hombres de 70 años de diferentes tipos de cánceres relacionados con estas
mutaciones.

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¿QUÉ RIESGO TENDRÍA UN HIJO VARÓN DE DESARROLLAR CÁNCER DE PRÓSTATA SI UNO DE SUS
PROGENITORES ES PORTADOR DE UNA MUTACIÓN GERMINAL DE BRCA1? ¿Y DE BRCA2?

A a
a Aa aa
a Aa aa

Probabilidad de desarrollar cáncer = riesgo de heredar la mutación x riesgos de padecer la enfermedad.

La probabilidad de heredar el alelo BRCA1 alterado es del 50% o 1/2. En la tabla vemos que si tienes la
mutación BRCA1 la probabilidad de padecer cáncer de próstata es del 25% o 1/4 (esta probabilidad
corresponde a la penetrancia). Y como son sucesos independientes se multiplican. Por tanto:

• BRCA1: 50% x 25%= 12.5 %

• BRCA2: 50% x 20% = 10%

NOTA: si ambos progenitores tuviesen el alelo mutado, tendrían ¾ de probabilidades de heredar la mutación.

CONTROL Y TRATAMIENTO (esto no lo ha dado)

Exámenes frecuentes de mama y ovarios. En varones, exámenes frecuentes de próstata y mama. La

mastectomía profiláctica reduce el riesgo en más del 90%. La salpingo-ooforectomía reduce el riesgo en más
de 90%.

Los hijos de una paciente con mutación BRCA1 o BRCA2 tienen un 50% de riesgo de heredar esa mutación
(autosómica dominante).

CASO 2: POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR

Varón de 35 años con colectomía total con más de 2000 pólipos. Varios familiares muertos de cáncer.

Se solicita estudio genético por sospecha de poliposis adenomatosa familiar con mutación APC (autosómica-
dominante). Esta enfermedad se inicia en la adolescencia y consiste en la aparición de pólipos adenomatosos
colorrectales. El cribado detectó una mutación sin sentido en el axón 15 de uno de los alelos APC, que es un
gen supresor de tumores.

Se estudia este tipo cáncer familiar porque es en el que mejor se sabe la progresión del cáncer. A partir de las
criptas del epitelio intestinal, cuando muta el alelo APC del cromosoma 5 lo primero que aparecen son criptas
aberrantes y a partir de aquí se empiezan a suceder las distintas mutaciones. Primero aparecerá un pólipo
adenomatoso y luego la transformación maligna.

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Tiene diversas características:

• Carcinogénesis en varias etapas

• Mutación germinal y somática
• Autosómica dominante
• Inestabilidad citogenética
• Expresividad variable

La proliferación facilita la mutación de estos genes.

La β catenina nuclear se va acumulando conforme aumenta la proliferación y aparece el cáncer. En condiciones

normales esta proteína forma parte del desmosoma y participa en el contacto célula-célula. Si está en el
citoplasma pueden entrar en el núcleo y activar la transcripción de genes induciendo la proliferación. Cuando
la proteína APC falla la β catenina no se degrada y se acumula entrando en el núcleo, actuando como factor
de transcripción para activar un protooncogen (por ejemplo, MYC). Si no se degrada, porque esta cascada no
funciona, la célula sale del control del ciclo celular. A medida que se van acumulando errores, progresa el
tumor.

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La pérdida de heterocigocidad se representa como LOH y se refiere a que los genes supresores de tumores,
cuando se inactiva uno, ya actúan como un heterocigoto. Por tanto, si hay uno que está alterado (por delección
o mutación puntual) hace que se pierda la heterocigosidad y se acelere el fallo en el segundo alelo.

Ejemplos de regiones cromosómicas en las que hay frecuentemente pérdida de heterocigosidad:

ETIOLOGÍA

• 50% de los individuos occidentales desarrollan hacia los 70 años un tumor colorectal
• 10% de ellos desarrollan cáncer
• 15% de los cánceres colorectales son familiares (PAF y el cáncer colorectal sin poliposis)
• La PAF es un síndrome autosómico dominante causada por mutaciones en el gen APC

PATOGÉNESIS

La proteína APC regula la transcripción, la adherencia celular, el citoesqueleto, la migración celular, la

apoptosis y la proliferación celular. Para que se formen adenomas es necesario que se inactiven los dos alelos
APC.

La pérdida de función de la APC hace que las células afectadas formen focos de displasia ->mutación ->cáncer

CONTROL Y TRATAMIENTO

• Diagnóstico precoz
• Colonoscopia cada 1 o 2 años a partir de los 10-12 años
• Colectomía total
• Pruebas moleculares a parientes

CASO 3
Mujer de 45 años, buena salud. Al examen físico presenta punta esplénica palpable, sin otros hallazgos
anormales. Análisis de sangre: leucocitosis y aumento de plaquetas. Frotis periférico con basofilia y
granulocitos inmaduros.

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Remitida a oncología para evaluación, donde se encuentra hipercelularidad en la médula ósea, con aumento
de células mieloides y megacariocíticas, así como razón células mieloides/ células eritroideas incrementada.

Estudio genético: Análisis citogenético de médula que identifica células mieloides con un cromosoma
Philadelphia, der(22)t(9;22)(q34;q11.2) (patognomónico). En el derivado aparece el gen mixto BCR-ABL que
conlleva una serie de alteraciones.

Cuando hacemos el cariotipo, en la fórmula

cromosoma solo tenemos que poner la
traslocación. Si en la fórmula pusiera der(22)t(9;22)
quiere decir que ese cromosoma ha sido heredado.

Diagnóstico: Leucemia mieloide crónica

Se hace un cariotipo y un FISH en células en mitosis o en interfase.
En la leucemia mieloide crónica hay una anomalía cromosómica que conlleva la activación de un oncogén
apareciendo una proteína de fusión (ABL-BCR).
Hipótesis de múltiples mutaciones. Terapia centrada en un oncogén

CASO 4
Mujer de 38 años, madre de 3 hijos. Padre, hermano, sobrino, sobrina, tío materno y abuela materna
desarrollaron cáncer de colon. Examen físico normal. Historia familiar sugestiva de cáncer de colon sin
poliposis hereditario (HNPCC). Se aconseja análisis molecular de un familiar afectado que haya sobrevivido.

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Abreviaturas:
 Endo = cáncer de endometrio
 CRC = cáncer colorrectal

En este árbol vemos una herencia autosómica dominante. Aquí nos llama la atención dos cosas: la persona III-
4 es + para la mutación y todavía no tiene cáncer y además la persona II-1 es - y tiene el cáncer, por lo que
dentro de la familia hay casos heredados y casos esporádicos.

Se realiza el estudio genético:

• Estudio genético en su sobrina IV-2
• El estudio molecular en las muestras del tumor resecado identifica una inestabilidad de microsatélite
(IMS). Al haber inestabilidad de microsatélite se puede detectar por técnicas inmunohistoquímicas.
• En sangre periférica se detecta una mutación de la línea germinal en MLH1 (gen reparador de errores
de emparejamiento)
1.Criterios clínicos
2.IMS (inmuno histoquímica)
3.Test genético MLH/MSH

La paciente no es portadora de la mutación. El riesgo de padecer cáncer ella o sus hijas es igual al de la
población normal.

CÁNCER DE COLON HEREDITARIO SIN POLIPOSIS

• Genes reparadores de ADN

• Carcinogénesis en varias etapas
• Inestabilidad de microsatélite (IMS) = 90%
• Autosómico dominante
• Expresividad variable y penetrancia incompleta (80%)

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SÍNDROME DE LYNCH

• Mutaciones en genes que reparan emparejamientos erróneos de ADN

• Los dos alelos deben perder su función
• Síndrome autosómico dominante
• Desarrollan pólipos a una edad más temprana
• Mayor predisposición cáncer de colon derecho
• Se asocia con otros cánceres: estómago, páncreas, riñón, endometrio
• Penetrancia a los 70 años 80%

CONTROL Y TRATAMIENTO

La Hª familiar define el HNPCC. Los criterios mínimos para el diagnóstico son la ocurrencia de cáncer de colon
u otros asociados en tres familiares (2 en primer grado), a lo largo de 2 o más generaciones. Alguno antes de
50 años.

En pacientes sin Hª familiar pero con inicio temprano de cáncer de colon se utiliza para cribado de HNPCC el
estudio del ADN del tumor para detectar inestabilidad de microsatélites.

Revisión colonoscópica a partir de los 25 años. En las familias con mutaciones conocidas en línea germinal:
Vigilancia afectados. En familias sin mutación identificada en línea germinal: Seguimiento frecuente todos