La​ ​hemólisis​ ​como​ ​consecuencia​ ​de​ ​alteraciones​ ​en​ ​el

sistema​ ​de​ ​complemento​ ​en​ ​el​ ​síndrome​ ​hemolítico

urémico​ ​atípico​ ​y​ ​la​ ​hemoglobinuria​ ​paroxística​ ​nocturna
González​ ​de​ ​Vivero,​ ​Andrés​ ​Felipe​1​;​ ​Guardo​ ​Martínez,​ ​Linda​ ​Lucía​1​;​ ​Guzmán
Vega,​ ​Amira​ ​Lourdes​1
1.​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​Estudiantes​ ​de​ ​inmunología​ ​en​ ​cuarto​ ​semestre​ ​de​ ​Medicina​ ​de​ ​la​ ​Universidad​ ​de​ ​Sucre 
 
 
El sistema de complemento es un conjunto de más de 20 proteínas plasmáticas y
moléculas solubles en sangre que constituye un importante componente del sistema
inmunitario innato que básicamente consiste en un sistema de defensa que se puede activar de
tres formas distintas denominadas vía clásica, vía alternativa y vía de las lectinas. Cabe
resaltar que en todos los casos implican una cascada de reacciones secuenciales que
convergen en la activación de la proteína C3 y su objetivo es producir la lisis de los
patógenos atacando sus membranas. Es indispensable tener un control de la función de este
sistema con el fin de evitar una hiperfunción o una activación equivocada, para esto contamos
tanto con proteínas reguladoras como con inhibidores de proteínas específicas. Por otro lado,
las deficiencias en algunas proteínas producen diversas patologías que pueden ser heredadas
o adquiridas. Además, existen otros mecanismos de protección en las membranas de las
células propias que consisten en moléculas de identificación para impedir ataques a las
células del anfitrión, deficiencias en dichas moléculas pueden causar enfermedades que
pueden llegar a ser mortales y una de los signos de dichas afecciones es la hemólisis, que
corresponde al proceso de destrucción de los hematíes o glóbulos rojos y va acompañada de
la liberación posterior de hemoglobina; pero la pregunta en cuestión es ¿En qué casos y de
qué forma puede el complemento generar una lisis de los eritrocitos? Además, ¿Cuáles son
las condiciones necesarias para desencadenar el proceso de hemólisis? A continuación, se
abordará el tema de hemólisis en el síndrome urémico atípico y la hemoglobinuria paroxística
nocturna,​ ​alteraciones​ ​del​ ​sistema​ ​de​ ​complemento.

Como ya se ha mencionado, los problemas en el complemento afectan a los individuos

que los padecen de distintas formas. Pero antes de entrar en materia, es importante conocer
más acerca de las características de las patologías a tratar. En el caso del síndrome hemolítico
urémico atípico (SHUa), es una enfermedad muy rara originada por la alteración de la
regulación de la vía alternativa del complemento debido a mutaciones en genes de este
sistema, que producen daño en el endotelio por la activación del C5 y de la vía lítica en las
células endoteliales, provocando un proceso de microangiopatía trombótica (MAT)
principalmente en los capilares del riñón, aunque otros órganos, como el corazón y el cerebro,
también pueden verse afectados debido a la MAT, entonces tenemos que el SHUa consta de
una tríada caracterizada por anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia e insuficiencia
renal aguda. Por otra parte, en lo que respecta a la hemoglobinuria paroxística nocturna
(HPN) es un trastorno clonal adquirido de la hematopoyesis que es producido por la
expansión de un clon que surgen por mutaciones somáticas en el gen de clase A de
fosfatidilinositol glicano (GPI-A), lo que conlleva a una deficiencia de
glicosilfosfatidilinositol (GPI) a través del cual muchas proteínas están ancladas a la
membrana celular, incluyendo algunas moléculas de identificación de las células del
anfitrión. Lo anterior se manifiesta en los síntomas de la enfermedad, a saber, anemia
hemolítica, un estado de hipercoagulabilidad e insuficiencia de la médula ósea. Resulta
interesante que, en ambas afecciones, a pesar de ser deficiencias en distintas moléculas, se
produce​ ​hemólisis.

En el SHUa, una vez se lleva a cabo la activación del complemento, se da una

acumulación de C3b en la membrana de la célula activadora, causando opsonización y
activación de C5 y una posterior formación del complejo de ataque de membrana, lisis celular
y el reclutamiento de leucocitos. Los pacientes con síndrome urémico hemolítico atípico
presentan variantes patógenas en los genes CFH, MCP y factor I del complemento (CFI), que
colaboran en la disociación de la convertasa de la ruta alternativa (C3bBb) y la degradación
proteolítica de C3b en las células endoteliales normales, otorgando protección a los
componentes propios. También existen variantes en los genes componente 3 (C3) y factor B
del complemento (CFB) que organizan la C3 convertasa, por lo que estas mutaciones dan
como resultado una activación adicional de la C3-convertasa. En pacientes con SHUa es más
frecuente encontrar variantes de los genes CFH, CFI y MCP, debido a estas alteraciones
genéticas, C3b no es degradado de forma eficiente y se forma C3 y C5 convertasa de la vía
alterna, por lo que se da la generación excesiva del complejo de ataque de membrana,
provocando la muerte de las células endoteliales, edema y un aumento de las sustancias
protrombóticas en el subendotelio, desencadenando entonces la activación del sistema de
coagulación y el depósito de fibrina. A la vez, la trombomodulina (TM) no puede realizar su
función debido a que actúa en conjunto con CFI y CFH para promover la activación de
inhibidor de fibrinolisis activable por trombina (TAFIa) que en condiciones normales degrada
a C5a y C3a, trayendo consigo una sobreproducción de C5a, consecuentemente quimiotaxis,
activación leucocitaria y endotelial, además un aumento de la permeabilidad vascular, de la
fragmentación celular, inflamación y trombosis, dando como resultado final una obstrucción
microvascular, todo esto nos llevará consecuentemente al momento en que los eritrocitos
atraviesan los pequeños vasos glomerulares con luz excesivamente disminuida sucede una
hemólisis mecánica, es decir, los glóbulos rojos se fragmentan formándose principalmente
esquistocitos. Lo antes mencionado, explica la anemia hemolítica no inmune, más
específicamente anemia microangiopática característica del SHUa. La trombocitopenia es
causada por la excesiva utilización de plaquetas para cubrir las lesiones en la
microvasculatura renal. Estas lesiones glomerulares traen como consecuencia que el
organismo no libere las toxinas de forma óptima, disminuye la cantidad de orina producida y
aumente la cantidad de proteínas presentes en la orina, que en última instancia conllevaría a
daño​ ​renal​ ​permanente.
 La hemólisis en HPN es mediada por complemento y es un resultado directo de células
HPN que adquieren una deficiencia de proteínas reguladoras del complemento. ​Las proteínas
implicadas en la HPN son principalmente CD55 también denominado factor de acelerador de
la degradación (DAF) y CD59 o inhibidor de la membrana de la lisis reactiva (MIRL), las dos
se expresan ampliamente en todas las células hematopoyéticas y participan en la regulación
de la activación del complemento. La función de CD55 es colaborar en la destrucción de las
convertasas de C3 y de C5, disociando los complejos. Por su parte, CD59 se encarga de
proteger a las células del anfitrión del daño que provoca el complemento, para esto se
introduce en el MAC cuando se ensambla e inhibe la unión del C9, lo que evita que se
produzca la lisis mediante poros en la membrana. En las personas que sufren de HPN estas
proteínas no se pueden anclar a la membrana debido a que son proteínas unidas a GPI,
anclaje que es deficiente en ellas; por lo tanto, CD55 y CD59 están ausentes o se expresan
mínimamente en sus células sanguíneas y las hace susceptibles a la acción hemolítica del
sistema​ ​de​ ​complemento.

Una vez descritas ampliamente ambas enfermedades, es posible realizar un contraste entre
ellas. En el SHUa, la hemólisis ocurre específica y únicamente cuando el sistema de
complemento se activa por la vía alternativa en respuesta a cualquier agente lesivo que
ingrese al organismo, exactamente por la incapacidad de detener la producción de complejos
de ataque a la membrana; se podría decir que es una hemólisis indirecta porque no se
destruye a los hematíes, más bien, éstos sufren daños y se fragmentan al cruzar los vasos
sanguíneos por el endotelio deteriorado. Por el contrario, en la HPN la hemólisis es constante;
sin embargo, se agrava cuando el complemento es activado. Mientras que el SHUa sólo
presenta una hemólisis intravascular, en la HPN hay tanto intra- como extravascular. El
mecanismo de la hemólisis intravascular en HPN inicia con la actividad incrementada de C3
convertasas en la superficie de los glóbulos rojos como resultado de la carencia de CD55.
Esto conduce a la activación de C3, C5 y la vía lítica del complemento que culmina en la
formación del MAC. Se debe tener en cuenta que en condiciones normales la formación del
MAC está sujeta a la regulación de CD59. por lo tanto el déficit de CD59 en los eritrocitos de
la HPN implica la formación incontrolada de la MAC que produce una hemólisis
intravascular mediada por el complemento. La hemólisis extravascular en la HPN comienza
con una mayor opsonización de los eritrocitos HPN por los fragmentos del complemento.
Este es consecuencia de la falta de CD55. Los eritrocitos opsonizados son eliminados y
destruidos​ ​por​ ​las​ ​células​ ​del​ ​sistema​ ​retículo-endotelial.

No obstante, no todo son diferencias; en las dos patologías la convertasa de C5 está

altamente involucrada. Por tal razón, en ambas se utiliza como tratamiento un anticuerpo
monoclonal humanizado dirigido contra la proteína del complemento terminal C5, llamado
Eculizumab, un anticuerpo de tipo inmunomodulador, que actúa previniendo el clivaje de la
proteína C5, en C5a y C5b, el cual es necesario para permitir la unión de las proteínas del
MAC (C6, C7, C8, C9), también es importante el tratamiento de la anemia en ambos casos,
como resultado de la hemólisis y esto se resuelve con transfusiones de glóbulos rojos para
incrementar los niveles de hemoglobina del paciente afectado. Hay que recordar que en el
SHUa C5 se activa descontroladamente, provocando la formación de MAC y daños a las
células endoteliales, esto llevará a un proceso de microangiopatía trombótica (MAT). Debido
a que SHUa es el resultado de alteraciones genéticas que son irreversibles en los reguladores
del complemento, se debe evitar entonces la escisión de C5 a C5a y C5b, es decir bloquear la
actividad descontrolada de la ruta alternativa del complemento y la formación de complejo
C5b-9, para esto fue diseñado Eculizumab, que tiene la capacidad de unirse con gran afinidad
al componente C5 del complemento. Recientemente se ha demostrado que es tanta la
afinidad, que el proceso de MAT se reduce de forma rápida y sostenida, por lo que permite
una remisión hematológica y una gran mejoría en la función renal a largo plazo. La función
de Eculizumab en la HPN es muy similar que en el SHUa, evita que C5 se escinda con el fin
de impedir la formación del MAC y por ende, la lisis de los eritrocito. Estudios recientes han
demostrado que al utilizar Eculizumab en pacientes con HPN se reduce notablemente la
lactato deshidrogenasa, un marcador bioquímico de la hemólisis. También, se observó que los
pacientes llegan a mantener niveles estables de hemoglobina lo cual indica un aumento en la
masa endógena de eritrocitos. La mejoría fue tanta que la mayoría de los pacientes lograron
una​ ​independencia​ ​de​ ​las​ ​transfusiones.

Después de analizar ambos padecimientos es evidente que defectos en el complemento

pueden generar lisis de los glóbulos rojos de distintas formas como se manifiesta en el SHUa
y HPN. El ataque a los hematíes puede ser mecánico, por deficiencia de CD59 en los
eritrocitos que conlleva a la formación incontrolada de MAC o por opsonización de los
eritrocitos como resultado de la ausencia de CD55. Pese a que son varios mecanismos los que
pueden desencadenar la hemólisis, existe un punto en común y es la proteína C5 motivo por
el​ ​que​ ​se​ ​manejan​ ​con​ ​Eculizumab.