katleem S.Saraiva- Módulo ASE 11-MED4-2018.

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TUTORIA 5 : “BRAINSTORMING”
Palavras chaves: sepse – infecção - bacterimia- SIRS- SDMO- antibióticos – agressão e defesa.
Objetivos:
1. Compreender o mecanismo de agressão e defesa contra bactérias; (ref. ABBAS).
2. Definir sepse, bacterimia, infecção, SIRS e SDMO.
a) SIRS: (ref. Instituto latino americano de sepse, 2017)
A síndrome da resposta inflamatória sistêmica é definida pela presença de no mínimo dois dos sinais abaixo:
 temperatura central > 38,3º C ou < 36ºC OU temperatura axilar > 37,5ºC ou < 36ºC;
 frequência cardíaca > 90 bpm;
 frequência respiratória > 20 rpm, ou PaCO2 < 32 mmHg
 leucócitos totais > 12.000/mm³; ou < 4.000/mm³ ou presença de > 10% de formas jovens (desvio à esquerda).
A SRIS está presente em várias condições clínicas como trauma, pós operatórios, infarto agudo do miocárdio, não
sendo critério isolado para o diagnóstico de infecção/sepse. Da mesma maneira, pacientes idosos, imunodeprimidos,
em uso de betabloqueadores, podem apresentar-se já com disfunção orgânica, sem apresentar os sinais de SRIS. A
presença de SRIS pode ser utilizada com objetivo de triagem e identificação de pacientes com infecção e,
potencialmente, sob risco de apresentar sepse ou choque séptico.
b) SEPSE: (ref. Instituto latino americano de sepse, 2017).
Como ja mencionado, adotou-se a definição de sepse lato senso do Sepse 3, presença de disfunção ameaçadora à
vida em decorrência da presença de resposta desregulada à infecção. Entretanto, não adotamos os critérios clínicos
para definição de disfunção orgânica do Sepse 3 (variação do escore SOFA), mantendo-se os critérios utilizados
anteriormente, inclusive a hiperlactatemia como um deles, por entendermos que a mortalidade em países em
desenvolvimento ainda é muito elevada e a identificação precoce destes pacientes é parte fundamental do objetivo
deste protocolo. As principais disfunções orgânicas são:
 hipotensão (PAS < 90 mmHg ou PAM < 65 mmHg ou queda de PA > 40 mmHg)
 oligúria (≤0,5mL/Kg/h) ou elevação da creatinina (>2mg/dL);  relação PaO2/FiO2 < 300 ou necessidade de O2
para manter SpO2 > 90%;
 contagem de plaquetas < 100.000/mm³ ou redução de 50% no número de plaquetas em relação ao maior valor
registrado nos últimos 3 dias;
 acidose metabólica inexplicável: déficit de bases ≤ 5,0mEq/L e lactato acima do valor de referência;
 rebaixamento do nível de consciência, agitação, delirium;
 aumento significativo de bilirrubinas (>2X o valor de referência). A presença de disfunção orgânica na ausência
dos critérios de SRIS pode representar diagnóstico de sepse. Assim, na presença de uma dessas disfunções, sem
outra explicação plausível, o diagnóstico de sepse deve ser presumido, e o pacote de tratamento iniciado,
imediatamente após a identificação.
c) Infecção:
Entende-se como paciente com infecção sem disfunção aquele que, tendo ou não os critérios de SRIS, possui foco
infeccioso suspeito ou confirmado (bacteriano, viral, fúngico, etc.) sem apresentar disfunção orgânica.
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d) Bacterimia (ref. Manuais MSD- Allan R. Tunkel, MD, PhD, universidade Brown).
Bacteriemia é a presença de bactérias na corrente sanguínea. Pode ocorrer de forma espontânea, durante certas
infecções teciduais, em consequência do uso de cateteres geniturinários ou intravenosos, ou depois de
procedimentos dentários, gastrintestinais, geniturinários, cuidados com feridas, ou outros procedimentos. A
bacteriemia pode causar infecções metastáticas, incluindo endocardite, especialmente nos pacientes com
anormalidades valvares cardíacas. A bacteriemia transitória é, muitas vezes, assintomática, mas pode causar
febre. O desenvolvimento de outros sintomas em geral sugere infecções mais sérias, como sepsia ou choque
séptico.
e) SDMO (ref. Tese de mestrado de juliana mendes Magalhães, faculdade de medicina de coimbra)
A mais recente definição da Síndrome da Disfunção Múltipla de Órgãos é da autoria de John Marshall, que a
definiu como “o desenvolvimento de uma perturbação fisiológica potencialmente reversível, envolvendo dois
ou mais sistemas de órgãos não envolvidos na doença primária aguda, que motivou a admissão na unidade de
cuidados intensivos e que surgem no seguimento de uma agressão fisiológica potencialmente fatal”.
A Síndrome da Disfunção Múltipla de Órgãos surge, assim, como uma disfunção fisiológica progressiva e
potencialmente reversível de dois ou mais órgãos/sistemas no doente crítico. Esta constitui a etapa final do
espectro de gravidade da SRIS e da Sépsis; e pode ser classificada como primária e secundária.
A SDMO primária surge como consequência de uma agressão bem definida, em que a disfunção de órgãos
ocorre no início e pode ser directamente atribuída a essa agressão. O exemplo clássico da SDMO primária é a
disfunção de órgãos que surge como resultado imediato de um traumatismo com choque hipovolémico, contusão
pulmonar e lesão renal aguda devida a rabdomiólise, ou a coagulopatia devida a múltiplas transfusões. Na SDMO
primária, a existência de uma resposta inflamatória exacerbada, tanto no início, como na progressão da síndrome
não é tão evidente como na SDMO secundária.
A SDMO secundária surge, não como uma resposta directa a uma agressão fisiológica com activação do
“processo inflamatório”, mas sim como uma consequência da resposta exacerbada do hospedeiro a essa agressão,
sendo identificada no contexto de uma SRIS. Na Síndrome de Resposta Inflamatória Sistémica, por sua vez,
ocorre uma activação generalizada da resposta inflamatória em órgãos distantes da agressão inicial.

3. Compreender o mecanismo de ação dos antibióticos (ref. Rang dale).

4. Diferenciar a fisiopatologia de sepse e choque séptico.
Sepse: Disfunção orgânica potencial causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção.
Choque Séptico: Sepse com disfunção circulatória e celular/metabólica associada a um maior risco de mortalidade.

Resumindo: um paciente com uma infecção (pneumonia, ITU, etc), se não tratado direito, pode desenvolver uma
sepse (que é uma SIRS devido à infecção). Se o tratamento não fo r estabelecido logo, o paciente pode desenvolver
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uma sepse grave, na qual já podem existir importantes disfunções orgânicas de muitos sistemas, hipoperfusão
tecidual e hipotensão; paciente com sepse grave pode desenvolver o choque séptico, no qual a disfunção

cardiovascular é importante, com hipoperfusão e hipotensão graves, e o paciente não responde somente a infusão de
volume, sendo necessário uso de drogas vasoativas] Atribui-se a crescente incidência de sepse e sepse grave ao
envelhecimento da populaç ão, à maior longevidade dos pacientes com doenças crônicas e graves, à maior freqüência
com que os pacientes com AIDS adquirem sepse. Fármacos imunossupressores, cateteres permanentes, dispositivos
m ecânicos e ventilação artificial são fatores que contribuem para a sepse.

Em termos de microbiologia, qualquer microorganismo pode provocar sepse ou choque séptico (bactérias, fungos,
vírus, protozoários). Os principais agentes causadores de sepse são as bactérias, mas recentemente as sepses por
fungos vêm aumentando (por bactérias gram (-) tambem).
Fisiopatologia: é influenciada pelo agente causador e pelo sítio primário da infecção. Após o estimulo infeccioso
inicial, o organismo vai produzir uma grande quantidade de citocinas e outros mediadores inflamatórios (ex: IL-1
IL-6 TNFα, INF gama, etc) bem como a produção de espécies reativas de oxigênio (NO, o principal responsável
pelas alterações vasculares do paciente). A liberação de citocinas é capaz de recrutar leucócitos para o local da
infecção e conseqüe nte liberação de mais citocinas, NO, enzimas como a elastase neutrofílica, etc tudo isso ajuda
na lesão tecidual. A cascata de coagulação também é ativada, com a formação de microtrombos em vasos de menor
calibre, podendo ate causar hipóxia tecidual e agravar a disfunção orgânica.
 Resposta do organismo À infecção
Sepse e SIRS são caracterizadas pela produção excessiva de mediadores inflamatórios e pela excessiva ativação
de células inflamatórias, resultando numa anarquia metabólica, na qual “o organismo não consegue controlar o que
ele próprio criou” A principal conseqüência desta resposta inflamatória exagerada é o comprometimento de muitos
órgãos e o quadro de choque com evolução para a síndrome da insuficiência de múltiplos órgãos
 Os componentes da parede bacteriana são os principais ativadores desta resposta inflamatória do hospedeiro:
as endotoxinas dos microorganismos Gram-negativos (principalmente o lipídio A) e o ácido teicóico dos
microorganismos Gram-positivos. Estes componentes desencadeiam uma cascata inflamatória, sendo,
inicialmente, liberados o Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFµ) e a Interleucina-1 (IL-1) (pelos fagócitos),
que estimulam uma intensa resposta celular, com liberação de mediadores secundários, quimiotaxia e
ativação de granulócitos. Os mediadores secundários são responsáveis pela reativação das células
fagocitárias e da cascata inflamatória, formando um ciclo vicioso inflamatório.

 ENDOTOXINA E SEUS MODULADORES

As endotoxinas (lipopolissacárides), particularmente o lipídio A, são responsáveis pela ativação direta de células
(fagócitos, células endoteliais, linfócitos, fibroblastos, etc) e do sistema complemento e, pela ativação indireta da
cascata inflamatória pela indução da produção de citocinas pelos macrófagos e monócitos.

 PAPEL DOS MONÓCIT OS MAC RÓFAGOS

Estas células constituem-se na primeira linha de defesa contra infecções, após as barreiras naturais da pele e
mucosas. As endotoxinas causam a liberação de citocinas diretamente destas células. Ao mesmo tempo, os
microorganismos presentes no foco de infecção são fagocitados. Isto causa um aumento do consumo de oxigênio
pelos macrófagos e a produção de radicais livres de oxigênio (superóxidos, peroxidases, etc), juntamente com
proteases e hidrolases (lisozimas, elastase, colagenase, etc), que são capazes de causar danos a estes patógenos. Estas
propriedades fagocíticas e bactericidas são essenciais para a defesa normal do hospedeiro, mas, quando a ativação
dos macrófagos torna-se descontrolada, estas células contribuem para o desenvolvimento de uma reação inflamatória
generalizada.
Os macrófagos ativados também secretam muitos mediadores inflamatórios, tais como leucotrienos e o fator
ativador plaquetário (PAF), que são ativos em células distantes e amplificam a reação inflamatória.

 CITOCINAS E SEU MODULADOR ES

Os macrófagos e monócitos, ativados, produzem, seqüêncialmente, TNFα, IL-1, IL-6 e IL-8. Estas citocinas
agem em outras células ou elementos sanguíneos (polimorfonucleares, células endoteliais, fibroblastos, plaquetas e
nos próprios monócitos), induzindo a produção e liberação de mediadores, contribuindo para uma resposta
inflamatória tardia. Após a liberação de TNFα, IL-1 e PAF, o ácido araquidônico (ácido graxo abundante na maioria
das membranas celulares) é metabolizado, formando os leucotrienos, Tromboxano A2 e prostaglandinas
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(especialmente a PGE2 e PGI2). A IL-1 e IL-6 ativam as células T a produzir interferon g, IL-2 e IL-4. Quase todos
estes agentes agem diretamente no endotélio vascular. Deve ser feita uma distinção entre os efeitos locais das

citocinas (efeitos parácrinos) e as conseqüências de seus altos níveis na circulação sistêmica. Os efeitos locais
envolvem o recrutamento de células fagocitárias, essencial para a eliminação dos microorganismos, enquanto que
os efeitos sistêmicos causam danos ao hospedeiro. Isto é particularmente verdadeiro para o TNFα, que parece ser o
mediador chave no choque séptico
 Citocinas na Sepse
• αTNF citicina pro-inflamatória (febre,hipotensão, edema,leucocitose), é um fator quimiotático para os
PMN e aumentando também adesão dos neutrofilos no endotélio vascular. Induz expressão do fator tecidual nos
monócitos, causando injuria endotelial e promove produção de óxido nítrico (bactericida e vasodilatador);
• IL-1 é uma citocina pro-inflamatória tem um efeito sinérgico com αTNF na marginalização dos
granulócitos no endotélio vascular;
• IL-6 dim inui a produção do αTNF e é uma citocina que estimula a produção de plaquetas ;
• IL-8 é um fator quimitáxico e ativador dos granulócitos;
• ɣ - INF febre

 PAPEL DO ENDOT ÉLIO VASCULAR

Quando as células endoteliais ativadas diretamente pelo lipopolissacarídeos da membrana bacteriana (endotoxina)
ou pelas citocinas (liberadas pelos fagócitos e outras células inflamatórias) , as clulas endoteliais adquirem uma
função prócoagulante e protrombótica, (favorece a formação de trombos, o endotélio perde suas propriedades
anticoagulantes e se torna prócoagulante). Também produzem mediadores inflamatórios, tais como as interleucinas
(IL-1, IL-6 e IL-8), fator agregante plaquetário (PAF), prostaciclina, endotelina (capaz de aumentar adversamente o
tônus vascular) e o óxido nítrico (fator relaxante derivado do endotélio), etc. A propriedade vasodilatora do óxido
nítrico desempenha o papel principal na regulação do tônus vascular, sendo ele sintetizado dentro da célula
endotelial. A ativação descontrolada das células endoteliais pode levar a aumento excessivo da permeabilidade
vascular, trombose microvascular, CIVD e hipotensão. Sendo assim é obvio que o endotélio tem uma participação
essencial no desenvolvimento da sepse até choque séptico. A destruição local do endotélio pela aderência de
polimorfonucleares ativos, causa um aumento da permeabilidade e edema tecidual, que contribui para a ampliação
da reação inflamatória, particularmente nos pulmões. A microcirculação é o principal sítio de ataque durante o
choque e pode tornar-se uma área fértil para o crescimento bacteriano descontrolado

 PAPEL DOS LEUCÓCITOS POLIMORFONUCLEARES

A presença do foco infeccioso, a liberação de endotoxinas, a produção de citocinas e a ativação da cascata da
coagulação ativam os leucócitos polimorfonucleares. Estes são atraídos para o sítio de infecção e inflamação através
de numerosos fatores quimiotáticos (fragmentos do complemento, IL-8, peptídios quimiotáticos, leucotrienos, etc),
aumentando dramaticamente o seu número, próximo às vênulas póscapilares, onde passam através da barreira
endotelial (diapedese) atingindo a área de infecção, ampliando a resposta inflamatória (4,5).
A ativação dos leucócitos tem profundos efeitos no fluxo sanguíneo da microcirculação, uma vez que sua aderência
ao endotélio causa estreitamento dos microvasos, causando um aumento da resistência vascular, redistribuindo o
fluxo sanguíneo e as hemácias, o que modula a oferta de oxigênio aos tecidos (4). A estimulação dos
polimorfonucleares causam um aumento no consumo de oxigênio, caracterizado pelo aumento na atividade da
NADPH-oxidase, que produz as formas ativas de oxigênio, incluindo os radicais superóxidos e peróxidos, que são
armas essenciais, durante a sepse, para a destruição de bactérias fagocitadas e a limpeza de áreas necróticas, em
conjunção com as proteases.

 HÁ UM MEDIADOR CENTRAL N A SEPSE ?

Grande parte da atenção tem sido desviada para o TNFα. Porém, este mediador inflamatório não é exclusivo da
sepse, sendo encontrado em pacientes com outras patologias. No entanto, parece ser o mediador que mais reflete à
resposta imune. O TNF µ não é o único mediador que pode reproduzir os sintomas da sepse. A administração de
baixas doses de interleucina-1 ou PAF também induzem a um estado de sepse.
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