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T 06-Granulacio PDF
T 06-Granulacio PDF
Gránulos
Las razones por las que a menudo es necesario
efectuar una granulación son:
Prevenir la segregación de los componentes
de la mezcla de polvo
Mal deslizamiento
Anisótropas frente a la
transmisión de fuerza
Gránulos regulares
poco cohesivos
Buen deslizamiento
Isótropos frente a la
transmisión de fuerzas
Mejorar las características de compactación de la
mezcla
Algunos polvos son dificiles de compactar aunque se
incluya un aglutinante fácilmente compresible en la
mezcla, sin embargo los gránulos de la misma
formulación se compactarán también más fácilmente y
producirán comprimidos más fuertes.
Este efecto se debe a la distribución del aglutinante
dentro del gránulo y depende del método utilizado
para producir el gránulo.
A menudo, la migración de solutos que se produce
durante la etapa de secado que tiene lugar después
de la granulación da lugar a la formación de una capa
externa rica en aglutinante sobre los gránulos. A su
vez, esto provoca una unión directa entre el
aglutinante de cada gránulo, lo que ayuda a la
consolidación de los materiales de unión más débil.
La granulación de los materiales tóxicos reducirá el
riesgo que se asocia a la generación de polvo tóxico
que puede surgir cuando se manipula el polvo. Se
deben tomar las precauciones adecuadas para
garantizar que este polvo no constituye un peligro
durante el proceso de granulación. Por tanto, los
gránulos no deben ser friables y tendrán una
fuerza mecánica adecuada.
Los materiales que son ligeramente higroscópicos
pueden adherirse para formar una pasta si se
almacenan en forma de polvo. La granulación puede
reducir este problema, ya que los gránulos podrán
absorber parte de la humedad mientras mantienen
su fluidez debido a su tamaño.
Los gránulos, al ser más densos que la mezcla de
polvo original, ocupan menos volumen por unidad de
peso. Por tanto, son más cómodos de almacenar y
transportar.
La granulación mejora las propiedades de compactación
Entrelazamiento mecánico
Fuerzas de adhesión y cohesión con películas de
líquido inmovil entre partículas
Fusión parcial
Endurecimiento de aglutinantes
Fuerzas electrostáticas
Nucleación
Transición
Coalescencia Laminación
Rotura Transferencia
Mecanismos de granulación
En los métodos de granulación por via seca tiene
lugar la adhesión de partículas por efecto de la
presión aplicada.
Se genera un producto compacto o laminado que
tiene un tamaño mayor que el tamaño requerido del
gránulo y, por tanto, el tamaño necesario puede
alcanzarse mediante triturado y tamizado.
En los métodos de granulación por vía húmeda, el
líquido que se añade a los polvos secos debe
distribuirse por todo el polvo mediante la agitación
mecánica que crea el granulador.
Las partículas se adhieren unas a otras por las
películas de líquido y una nueva agitación o adición
de líquido hace que se adhieran más partículas.
Nucleación
La granulación comienza con el contacto y adhesión
entre partículas debido a los puentes de líquido.
Varias partículas se unirán para formar un estado
pendular.
Al continuar la agitación, aumenta la densidad de
los cuerpos pendulares hasta formar el estado
capilar y estos cuerpos actúan como núcleos para el
crecimiento posterior de los gránulos.
Transición
Los núcleos pueden crecer de dos formas:
se pueden añadir partículas aisladas a los núcleos con
formación de puentes pendulares o se pueden
combinar dos o más núcleos.
Los núcleos combinados volverán a cambiar de forma
por la agitación del lecho.
Esta etapa se caracteriza por la presencia de un gran
número de gránulos pequeños con una distribución de
tamaño relativamente amplia.
Dado que esta distribución no es excesivamente
grande, se trata de un objetivo adecuado para los
gránulos que se usan en la fabricación de cápsulas y
comprimidos.
Distribución del líquido entre las partículas
de un gránulos durante su formación y secado
Adaptado de ISBN84-8174-728-9
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Puente pendular
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Etapas de mojado para polvos irregulares comparadas con el tamaño de gota
Dust free
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Good solubility
Highly suitable for making into tablets
Compact structure
Low hygroscopicity
High bulk density
Wide grain size distribution
Wet granulate
Aglomeración/Granulación
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_03_02_01.htm
Product characteristics
Dust free
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Excellent solubility
Highly suitable for making into tablets
Low bulk density
Controllable grain size distribution
Built-up agglomerate
Granulación mediante aerosol
Product characteristics
Dust free
Round pellets
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Good solubility
Compact structure
Low hygroscopicity
High bulk density
Dense surface
Narrow grain size distribution
Low abrasion
Round pellets
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Compact structure
High bulk density
Dense surface
Wide grain diameter spectrum
Low
Perfect pellet
Pelletización por recubrimiento
Principle of the powder layering process
Principle of the suspension and solution layering process
Product characteristics
Dust free
Round pellets
Good flow behaviour
Easy to dose
Compact structure
Low hygroscopicity
High bulk density
Dense, uniform surface
Narrow grain size distribution
Low abrasion
High active ingredient
content possible
Optimum starting shape fo
subsequent coating
Layered pellet
TÈCNOLOGÍA DE
GRANULACIÓN
Granulación por compactación
Adaptado de www.samedanltd.com/.../Graphics/f1_p63.gif
Granulación con líquidos
Adaptado de www.samedanltd.com/.../Graphics/f1_p63.gif
Elaboración industrial de granulados con líquidos
convencional.
La elaboración convencional de granulados con
líquidos a escala industrial, precisa de varias
etapas realizadas sucesivamente y con
instrumentación diferenciada.
Su característica esencial se encuentra en la
operación de granulación, que se efectúa en una
granuladora de húmedos.
Las operaciones que se consideran son:
1ª Mezclado
2ª Amasado
3ª Granulación
4ª Desecación
5ª Granulación-Tamizado
Adaptado de ISBN 0-12-161150-7
1. Operación: Mezclado
Se procede a mezclar el fármaco con las sustancias que lo
acompañarán que, como mínimo, será un diluyente.
Este proceso se puede debe efectuar con el equipo de mezclado
más adecuado, por ejemplo:
-Mezclador de cuerpo móvil: si la cantidad de diluyente es
mucho mayor que la de fármaco.
-Mezclador orbital: si las cantidades son parecidas.
Después de mezclar. se puede tamizar. Con ello. se asegura la
homogeneidad de tamaño.
Después de realizar cada operación, debe pesarse el producto
obtenido con el fin de controlar posibles errores (control en
proceso).
En este caso, el peso a obtener será igual al peso inicial de
fármaco (a) más el peso inicial de diluyente (b), contando que
siempre hay algo que se pierde (a+b=P1).
Mezclador de cuerpo móvil
Mezcladora orbital
3ª Operación: Granulación
La mezcla amasada debe granularse pasándola por tamices.
El utensilio que suele utilizarse es la denominada
granuladora rotativa (también denominada granuladora de
húmedos), provista de tamices intercambiables, si bien
suele utilizarse el tamiz de 4 mm de luz con el fin de que
no se obture (la masa que debe tamizar es bastante
consistente).
Esta granuladora rotativa dispone de unas palas o aspas que
giran empujando la masa contra el tamiz, haciéndola pasar
a través de él por presión, con lo que se obtienen unas ti-
ras largas de masa o magdaleones de diámetro uniforme.
La masa granulada debe seguir pesando P2. ya que no se ha
añadido ni quitado nada (aunque siempre hay pérdidas
debidas a la propia tecnología de elaboración ).
Magdaleones
Principle:
Batch fluid bed granulation, Top Spray
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm
Principle:
Batch fluid bed granulation, Bottom Spray
Principle:
Batch fluid bed granulation, Bottom Spray
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm
Principle:
continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF)
Top Spray
Principle:
continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF)
Top Spray
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm
Principle:
continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF)
Bottom Spray
Principle:
continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed
(GF)
Bottom Spray
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm
Principle:
continuous spray granulation
in the Glatt fluid bed (AGT)
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm
Pellets from the fluid bed rotor.
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_04.htm
Granulación en lecho impulsado
(para materiales de dificil fluidificación)
http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm
http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm
http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm
http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm
http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm
EXTRUSIÓN
ESFERONIZACIÓN
Extrusión / Esferonización
Dust free
Round, uniform shape
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Good solubility
Compact structure
Low hygroscopicity
High bulk density
Dense surface
Narrow grain size distribution
Low abrasion
Visual attractiveness
Optimum starting shape for
subsequent coating
Top: spheronized extruded product
Bottom: spheronized wet granulate
Granuladores por esferonización
http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_06.htm
In the Spheronizer/Pelletizer moist granules or pre-formed
extrusion products are fed onto the rotating pelletizer plate.
Granulación en rotor
Este proceso permite la fabricación directa de esferas a partir de
polvo seco.
En el granulador se introduce la mezcla de polvos en un recipiente y
se humedece con el líquido de granulación desde un vaporizador
La placa gira con una velocidad elevada y la fuerza centrífuga
mantiene la masa húmeda en los bordes del rotor.
Aquí, la diferencia de velocidad entre el rotor y las paredes
estáticas, combinada con el flujo ascendente del aire que rodea la
placa del rotor, hace que la masa se desplace en un movimiento
tórico, dando lugar a la formación de microesferas esféricas
separadas.
Estas esferas, que son gránulos húmedos, se secan por el aire que
entra caliente procedente de la cámara de aire, que también actúa
como un sello de presión positiva durante la granulación.
Granulador de rotor: permite la fabricación directa de esferas a
partir de polvo seco
1. a temperature controlled
jacket to assist in both
granulation and drying
techniques
2. a chopper
3. an array of magnetrons
around the circumference
ensuring an even energy
distribution
4. solutions addition and control
system
5. a product temperature probe
6. a side wall discharge
7. product sizing mill
8. a variable speed bottom drive
impeller
9. integral clean-in-place
through the cover, filter,
impeller and granulation seals
Granulación por doble compresión
Los polvos secos se pueden comprimir usando una máquina de
comprimir convencional o, más habitualmente, se puede usar una
gran prensa rotatoria reforzada.
Este proceso se conoce como “doble compresión” y el producto
compacto que se elabora en el proceso (que tiene habitualmente un
diámetro de 25 mm por un grosor aproximado de 10-15 mm) se
conoce como lingotes o preformas.
Estas preformas se molturan y tamizan al tamaño adecuado.
Compactadores de rodillo
La compactación por rodillo es un método alternativo más suave en
el que la mezcla de polvo se extruye entre dos rodillos para formar
una lámina comprimida que suele ser débil y quebradiza y se
fragmenta inmediatamente en escamas.
El tratamiento que necesitan estas escamas para romperse en
gránulos es más suave y puede hacerse usando sólo el tamiz.
Granulador en seco de dos rodillos compactadores
Granulador en seco de tornillo sin fin y rodillos compactadores
Comparación entre
diferentes técnicas
de granulación
Harald Stal
Pharmaceutical Technologie
Europe (November 2004)
TIPUS DE
GRANULATS
GRANULADOS (Granulata)
DEFINICIÓN
Los granulados son preparaciones constituidas por
agregados sólidos y secos de partículas de polvo,
suficientemente resistentes para permitir su
manipulación.
Los granulados están destinados a la administración
por vía oral. Algunos granulados se ingieren como
tales, otros se mastican y otros se disuelven o
dispersan en agua o en otros líquidos apropiados
antes de ser administrados.
DEFINICIÓN
Los granulados efervescentes son granulados no
recubiertos que contienen generalmente sustancias
ácidas y carbonatos o hidrogeno-carbonatos, los
cuales reaccionan rápidamente en presencia de
agua con liberación de dióxido de carbono.
Están destinados a disolverse o dispersarse en
agua antes de su administración.
Granulados recubiertos
DEFINICIÓN
Los granulados recubiertos son, generalmente,
preparaciones multidosis constituidas por gránulos
recubiertos de una o más capas de mezclas de
diversos excipientes.
PRODUCCIÓN
Las sustancias utilizadas para el recubrimiento se
aplican, generalmente, en forma de disolución o
suspensión y en condiciones que favorezcan la
evaporación del vehículo.
Granulados de liberación modificada
DEFINICIÓN
Los granulados de liberación modificada son
granulados recubiertos o no recubiertos, que
contienen excipientes especiales o se preparan
mediante procedimientos especiales o ambos medios
conjuntamente, con el fin de modificar la velocidad
o el lugar o el momento de liberación del principio o
principios activos.
Los granulados de liberación modificada incluyen los
granulados de liberación prolongada y los
granulados de liberación retardada.
PRODUCCIÓN
Se lleva a cabo un ensayo adecuado para
demostrar la liberación apropiada del principio o
principios activos.
Granulados gastrorresistentes
DEFINICIÓN
Los granulados gastrorresistentes son granulados
de liberación retardada que están destinados a
resistir la acción del jugo gástrico y a liberar su
principio o principios activos en el líquido intestinal.
Para obtener estos resultados los gránulos se
recubren con un material gastrorresistente
(granulados entéricos) o por otro medio adecuado.
PRODUCCIÓN
Se lleva a cabo un ensayo adecuado para
demostrar la liberación apropiada del principio o
principios activos.