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Introducción

• Por que DVA hace un taller de


recubrimiento…
1er Taller EasyCoatR DVA - UNAM

• Objetivo:
– Diseñar e instalar procesos de recubrimiento;
a la vez que se identifican las variables
criticas para obtener tabletas con
recubrimientos funcionales exitosos.
Agenda

• 08:30 Introducción

• 08:40 Formulación de Recubrimientos

• 09:30 Atributos de Calidad en una Tableta Recubierta

• 10:00 Descanso

• 10:15 Requerimientos de Proceso en un Sistema de


Recubrimiento

• 11:00 Impacto de Variables Críticas del Proceso de


Recubrimiento en la Calidad de una Tableta Recubierta

• 13:00 Comida

• 15:00 Sesión Práctica

• 17:00 Conclusiones y cierre


Formulación de
Recubrimientos de Película

M. en C. Enrique Amador González


Contenido

• Introducción
• Generalidades
• Formulación
– Polímeros
– Plastificantes
– Colorantes, pigmentos y
lacas
– Diluentes
– Solventes
– Otros ingredientes
Introducción

• Definición
– Cubrir una superficie de manera
temporal o permanente usando un
material adecuado
• Recubrir.
– 1. Volver a cubrir.
• Película.
• (Del lat. pellicŭla).
– 1. f. Piel delgada y delicada.
– 2. f. Capa delgada que se forma sobre
algunas cosas o las recubre.
Introducción

• Cubrir.
• (Del lat. cooperīre).
– 1. Ocultar y tapar algo con otra
cosa.
– 2. Rellenar una cavidad,
nivelándola.
– 3. Depositar o extender algo
sobre la superficie de otra cosa.
– 4. Ocultar o disimular algo con
arte, de modo que aparente ser
otra cosa.
Introducción

• Aplicación de una película delgada (20-200 µm),


hecha a base de un polímero, generalmente en
forma de espray atomizado, sobre un sustrato
apropiado.
Grosor de la Película

• 134 a 160 µm
• Promedio: 145 µm
• En la superficie de las caras 150 µm, en la
superficie de la banda central 103 µm.
Grosor de la Película
111 µm (±5 µm)

87 µm (±3 µm)

98 µm (±
(±4 µm)

77 µm (±
(±4 µm)

M. Haaser et al. / European Journal of Pharmaceutics and


Biopharmaceutics 85 (2013) 1095–1102
Generalidades

• ¿Por qué recubrir un


comprimido?
• Para proteger a la tableta del
ambiente (luz, humedad,
oxígeno)
• Principios activos inestables
a la luz o en presencia de
humedad
• Formulaciones higroscópicas
• Ingredientes activos
oxidables
¿Por qué recubrir un comprimido?

• Para enmascarar un
sabor, color u olor
desagradable
• Para facilitar la
ingestión de la
tableta
• Para facilitar la
operación de
envasado (empaque)
¿Por qué recubrir un comprimido?

• Para “colorear”
• Propósito de
identificación
• Objetivo de
mercado
• Efecto
sicológico en el
paciente
¿Por qué recubrir un comprimido?

• Para modificar la
liberación del fármaco
El Núcleo (sustrato)

• Tipo de sustrato
– Tabletas
– “Pellets” (micro-gránulos, esferoides)
– Cristales
– Polvos
– Cápsulas
• Propiedades físicas del sustrato
– Tamaño
– Forma geométrica y dimensiones
– Superficie
– Porosidad
– Friabilidad
– Dureza y peso
Mapas Superficiales del Espesor de la Película

B. Freireich et al. / Chemical Engineering Science 66 (2011)


2535–2544
Tabletas como Sustrato

• “Buena Forma”
– Forma redondeada
– Curvatura pronunciada
– Diámetro no demasiado
grande

• Tabletas “planas”
¿Por qué no?
– “Twinning”
– Erosión de ángulos
afilados
– Pobre mezclado en el
bombo
Stuart C. Porter, Troubleshooting appearance-related
problems of film-coated tablets. Tablets & Capsules April 2008
Tabletas como Sustrato

• Resistencia a la
ruptura
– > 7-8 kP (kgf)

• Friabilidad
– Tabletas no
friables
– < 0.5%
Tabletas como Sustrato

• Sensibilidad a la rotación
• laminación
Tabletas como Sustrato

• Sensibilidad a la humedad
• (prueba de la gota)
Dispersión de Recubrimiento

• Ingredientes básicos
– Polímero formador de la película
– Plastificante
– Colores, pigmentos y lacas
– Solvente
– Diluente / aglutinante
– otros
Polímero
Diluente
formador de la
aglutinante
película

Dispersión de
Recubrimiento

Colores
Plastificante Pigmentos
Lacas
Polímero

• Formador de película, puede


modificar liberación de fármaco
y mejorar estabilidad de API’s.
• Es el componente mayoritario
del recubrimiento
Polímero Formador de la Película
Liberación “Inmediata” Liberación Polímeros para
(Polímero gastro
gastro-- Retardada liberación
soluble) Polímero entérico modificada
(gastro
gastro--resistente)
Hidroxipropilmetil-celulosa Acetato Ftalato de Etilcelulosa (EC)
(HPMC) Celulosa (CAP) Polivinil Acetato
Hidroxipropilcelulosa PVAP (Ftalato PVA) HPMCAS
(HPC)
HPC HPMCP (Ftalato Acrilatos
Carboximetilcelulosa HPMC)
sódica (CMC Na) HPMCAS (Aceto
Polivinilpirrolidona (PVP) Succinato de HPMC)
Copolímero de alcohol Acrilatos
polivinílico y polietilenglicol
(PVA-PEG)
Alcohol Polivinílico (PVA)
Propiedades Mecánicas de la Película

• Elongación
hasta ruptura
• Resistencia a la
tensión
Prueba de Adhesión de la Película
Plastificantes

• Moléculas orgánicas de bajo peso molecular capaces de


modificar las propiedades fisicoquímicas de los polímeros.
• Disminuyen las fuerzas de cohesión
• Reducción de las interacciones cadena-cadena
• Aumento en la movilidad de las cadenas macromoleculares

Polímero Plastificante
Plastificantes

• Consecuencias físicas
– Aumento en las plasticidad
de la película
– Resistencia a la
deformación
– Flexibilidad y elasticidad
– Película continua
Plastificantes

• Ejemplos:
– Álcoholes polihídricos: propilenglicol, glicerol
y polietilenglicol
– Ésteres de acetato: gliceril triacetato
(triacetin), trietil citrato, acetil trietil citrato
– Ésteres de ftalato: dietilftalato
– Glicéridos: monogliceridos acetilados
Efecto del Plastificante en la Temperatura de
Transición Vítrea (Tg) del Polímero
Efecto de la Concentración de Dibutilsebacato (DBS)
sobre la Temperatura de Transición Vítrea (Tg) de
Etilcelulosa (EC)

Temperatura
usual de
lecho de
núcleos
Plastificantes

Hidrofílicos Hidrofóbicos
Propilen glicol Triacetina
Glicerina Acetil monoglicéridos
Polietilenglicol (PEG) Esteres de Ftalato
PEG 8 estearato Aceite de castor
PEG 40 estearato Dibutil sebacato
Trietil citrato
Acido esteárico
Colorantes, Pigmentos y Lacas

• Mejoran apariencia
• Proveen fácil
identificación del producto
• Protegen a API’s
fotosensibles.
Colorantes, Pigmentos y Lacas

• Colores: Solubles en agua


– Colores orgánicos que pueden
migrar desde la superficie del núcleo
– La mayoría sensibles a la luz
• Lacas: Insolubles
– Colores solubles adsorbidos sobre
un sustrato sólido (laca de aluminio)
– No migran
– Buena cobertura en combinación
con TiO2
• Pigmentos: Insolubles
– TiO2 (también actúa como opacante)
– Óxidos de hierro (rojo, amarillo y
negro)
Colorantes, Pigmentos y Lacas

• Alta concentración de pigmentos puede


hacer más frágil la película del
recubrimiento así como aumentar su
permeabilidad.
Diluentes

• Incrementan el contenido (concentración)


de sólidos de la dispersión
• Reducen el tiempo de proceso
• Reducen el costo de la fórmula
• Ejemplos:
– Lactosa
– Celulosa microcristalina
– Almidón pregelatinizado
– Talco (también actúa como antiadherente)
Solvente

• Medio en donde se dispersa


o disuelve el recubrimiento
para poder ser aplicado
• Solventes más usados:
– Agua
– Alcoholes (etanol,
isopropanol)
– Acetona
– Cloruro de metileno
Consideraciones para Elección del
Solvente

• Sensibilidad del activo al agua


• Solubilidad del polímero
• En sistemas orgánicos el consumo de
energía para la evaporación del solvente
es menor
• Mejor adhesión con solventes orgánicos?
• Aspectos ambientales
• seguridad
Solvente

• El solvente puede afectar las propiedades


de la película formada, incluyendo su
permeabilidad al agua, resistencia
mecánica y la disolución del API.
Otros Ingredientes

• Inhibidores de espuma (anti-espumantes)


• Agentes abrillantadores
• Edulcorantes
• Surfactantes
• Agentes repelentes de agua (ácido
esteárico)
• Opacantes (talco, silicatos)
• Saborizantes?
Consideraciones al Utilizar el
Recubrimiento

• Disolución del API


• Estabilidad de la forma farmacéutica
• Contenido de sólidos de suspensión
• Viscosidad suspensión
• Adhesividad del recubrimiento
• Tiempo de proceso
Objetivos Técnicos al Aplicar el
Recubrimiento
• Lograr balance y control entre la tasa de
aplicación del recubrimiento atomizado y la
tasa de secado.
• Aplicación uniforme de película sobre la
superficie del sustrato.
• Optimizar la calidad del producto
– Visual
– Funcional.
Ejemplos de Formulaciones
de Recubrimiento
Composición de Recubrimientos
con Base en HPMC ISP
Película con Color y Copolímero Acrílico

Nasser Nyamweya, Stephen W.Hoag, and Ketan A.Mehta .


Pharmaceutical Technology YEARBOOK 2001
Composición “Típica” de una
Película de Recubrimiento

Fred A. Rowley, Engineering for Success: The Aqueous Film


Coating Process, International Society of Pharmaceutical
Engineers, May 12, 2005
Formulación Básica de un Recubrimiento
Clásico con HPMC (JRS)

Componente Ejemplo Función Porcentaje


Polímero HPMC 6 cP Formador de la 50-70%
película
Plastificante PEG Aumenta flexibilidad 5-7%
Trietilcitrato de la película
Glicerol Disminuye Tg
Pigmentos TiO2 Proporcionan color 15-30%
Lacas de TiO2 diluye colores
aluminio intensos y mejora
Óxidos de cobertura
hierro
Otros MCC, talco Diluente, 5-20%
antiadherente
Contenido de Sólidos

HPMC 62.5 g
PEG 6000 7.5 g
Sólidos 100 g
TiO2 25.0 g
Agua 900 g
Pigmento 5.0 g
Suspensión 1000 g
Sólidos 100 g

La suspensión final tiene un contenido de sólidos del 10%


Usualmente se encuentra entre 8% y 15%
En algunos casos es posible hasta 20%
Formulación Básica de una Cubierta
Resistente al Agua (JRS)

Material Ejemplo Función Concentración


Polímero HPMC 15 cP Formador de la 50%
película
Plastificante PEG Brinda elasticidad 10%
y flexibilidad
“activo” Estearato de Barrera contra el 15%
hidrofóbico magnesio agua
Otros Talco, TiO2 Deslizante, 25%
pigmento
Composición de una Película Entérica
Composición Película Entérica Patente
Sistemas con Recubrimiento para
Liberación en Colon

A. Maroni et al. / International Journal of Pharmaceutics


457 (2013) 372– 394
Sistemas de Recubrimiento
Completamente Formulados
Sistemas de Recubrimiento
Completamente Formulados

• Polvos de fácil dispersión en sistemas


acuosos u orgánicos y listos para aplicar.
• Disponibles sin pigmentos y pigmentados,
en un amplio rango de colores,
ajustándonos a la necesidades del cliente.
• Formulados a la medida del cliente
Sistemas de Recubrimiento
Completamente Formulados

• Ejemplos
– Recubrimientos estéticos con base en
celulosa hasta 18-25% de sólidos
– Recubrimientos entéricos con base en
acrilatos hasta 20% de sólidos
– Recubrimientos estéticos con base en
celulosa para “perlado”
– Recubrimientos con barrera contra humedad
a base de “Shellac”
Viscosidad en Función del Contenido de
Sólidos para varios Tipos de Sistemas de
Recubrimiento en Base Acuosa

Stuart C. Porter, The role of high-solids coating


systems in reducing process costs, Tablets & Capsules’
Comparación de los Perfiles de Viscosidad
para Sistemas de Recubrimiento Basados
en HPMC, PVA y PEG-PVA

Chimica Oggi / CHEMISTRY TODAY - vol 27 n 5 -


September/October 2009 - Focus on Excipients
Preparación del Sistema de
Recubrimiento

• Materiales y equipo:
– Sistema de recubrimiento
– Solvente
• (agua, etanol, otro)
– Balanza y material para pesado.
– Contenedor para hacer reconstitución.
– Agitador de velocidad variable.
– Propela marina.
Preparación del Sistema de Recubrimiento
Mezclador de velocidad
variable capaz de producir y
mantener un “vortex”
Propela con un diámetro
equivalente a 1/4 a 1/3 del
diámetro de vaso (contenedor)
Vaso suficientemente grande
para contener un volumen de
líquido 15% a 25% mayor que
el de la suspensión total por
ser preparada.
La altura del líquido y el
diámetro del vaso deben ser
iguales.
Procedimiento de Mezclado

• 1. Pesar la cantidad necesaria del sistema de recubrimiento


• 2. Pesar la cantidad necesaria de agua en el vaso
• 3. Colocar la propela al centro y lo más cerca del fondo del
vaso
• 4. Agitar el agua hasta formar el “vortex” sin introducir aire al
líquido
Procedimiento de Mezclado
• 5. Adicionar el polvo al “vortex” evitando la flotación del polvo sobre
la superficie del líquido
• 6. Si se requiere aumentar la velocidad de agitación para mantener
el “vortex”
• 7. Después de que todos los polvos han sido adicionados reducir la
velocidad hasta “casi” eliminar el “vortex”
• 8. Mezclar por 45 minutos
El Proceso de Recubrimiento

Chimica Oggi / CHEMISTRY TODAY - vol 27 n 5 -


September/October 2009 - Focus on Excipients
Etapas

• Aplicación de la suspensión de
recubrimiento;
• Distribución de la suspensión sobre los
comprimidos
• Secado de los comprimidos
Dinámica del Recubrimiento de Película

• Humedecer ligeramente la superficie del


sustrato y después secarla
Dinámica del Recubrimiento de Película

• Rápida evaporación inicial de las gotas


• Aumento en la concentración y viscosidad del polímero
• Mayor pérdida de solvente
• Coalescencia en la superficie del sustrato
• Inmovilización de las moléculas de polímero
• Posteriormente la pérdida de solvente es más lenta
Etapas del Proceso

• Surtido de materias primas: recubrimiento,


solvente y núcleos.
• Preparación de la suspensión de recubrimiento.
• Ajuste y puesta a punta del equipo.
• Precalentamiento y eliminación del polvo de los
comprimidos;
• Aplicación de la película hasta lograr el peso
deseado de recubrimiento;
• Enfriamiento de tabletas recubiertas;
• Descarga del producto.
Variables con Influencia sobre la Formación y
Uniformidad de la Película en un Proceso de
Recubrimiento en Bombo

AAPS PharmSciTech, Vol. 15, No. 2, April 2014


¡Muchas gracias por su atención!
eamador.fquim@yahoo.com.mx
Formulación de Recubrimientos

• Por MC Enrique Amador


Atributos de Calidad de una Tableta Recubierta

¿Qué entendemos por Calidad?

74
Atributos de Calidad en una Tableta Recubierta

• Color uniforme entre


tabletas
• Color uniforme dentro de la
tableta
• Color estable
• Funcione de acuerdo para
lo que fue diseñado:
– Protección humedad
– Protección a la luz
– Libere en el lugar deseado
Atributos de Calidad en una Tableta Recubierta

• Modifique ó no la
disolución en productos
de liberación inmediata
• Superficie lisa
• Superficie brillosa
• Ganacia en peso
deseada
NO Atributos de Calidad en una Tableta Recubierta

NUCLEO SUSPENSION PROCESO


AGRIETADO DEL DESGASTE/EROSIÓN DE LOS
NUCLEO RECUBRIMIENTO BORDES
AGRIETADO DEL CAMBIO DE COLOR EN LAS EROSIÓN SUPERFICIE DE
RECUBRIMIENTO TABLETAS NÚCLEO
CAMBIO DE COLOR EN LAS DESGASTE/EROSIÓN DE LOS
TABLETAS BORDES MANCHADO DE GRIS
DESGASTE/EROSIÓN DE LOS EROSIÓN SUPERFICIE DE
BORDES PEELING
NÚCLEO
EROSIÓN SUPERFICIE DE PEGADO
NÚCLEO PEELING
PEGADO/TWINNING
PEELING PEGADO
RUGOSIDAD/PIEL DE NARANJA
PEGADO PEGADO/TWINNING
RUPTURA DEL NUCLEO
PEGADO/TWINNING RUGOSIDAD/PIEL DE NARANJA
TAPADO/PUENTEO DE LOGO
RUPTURA DEL NUCLEO RUPTURA DEL NUCLEO VARIACIÓN DEL COLOR ENTRE
TAPADO/PUENTEO DE LOGO TAPADO/PUENTEO DE LOGO TABLETAS RECUBIERTAS
VARIACIÓN DEL COLOR ENTRE
TABLETAS RECUBIERTAS
Conclusiones

• Buscamos los mismos atributos, aunque


quizás identificado con distintos nombres!

• La calidad de las tabletas recubiertas


depende de núcleo; suspensión y proceso
Requerimientos de Proceso en un Sistema de
Recubrimiento

• ¿Cuales son los componentes de un


proceso de recubrimiento?
Requerimientos de Proceso en un Sistema de
Recubrimiento
Conclusiones

• Existen mas de 30 condiciones que


afectan al proceso.
• Es requerido un balance entre las distintas
variables para lograr el resultado
esperado.
Impacto de Variables Críticas del Proceso de
Recubrimiento en la Calidad de una Tableta Recubierta

• Tabla Variables Criticas de Proceso


Impacto de Variables Críticas del Proceso de
Recubrimiento en la Calidad de una Tableta Recubierta

# DE PROBLEMAS DONDE
VARIABLE DE PROCESO IMPACTA
AIRE DE SECADO 8
VELOCIDAD DE BOMBO 7
BOQUILLAS ASPERSION 7
VELOCIDAD DE DOSIFICACION 7
PRESION ASPERSION 4
CARGA DE BOMBO 3
BAFFLES 2
PERFIL DE ASPERSION 1
Total general 39
Impacto de Variables Críticas del Proceso de
Recubrimiento en la Calidad de una Tableta Recubierta
Aire de Secado
Variable crítica
Aire de Secado
Variable crítica

Variable de Proceso/Problema
BAJA TEMPERATURA AIRE DE SECADO
PEGADO
PEGADO/TWINNING
RUGOSIDAD/PIEL DE NARANJA
TAPADO/PUENTEO DE LOGO
ALTA TEMPERATURA AIRE DE SECADO
MANCHADO DE GRIS
PEELING
RUGOSIDAD/PIEL DE NARANJA
BAJA VOLUMEN AIRE DE SECADO
PEGADO
Temperatura de Aire de Secado
Variable crítica

25 45
Temperatura de Aire de Secado
Variable crítica

Temperatura de Transición Vítrea


Temperatura de Aire de Secado
Variable crítica

TEMPERATURA
POLIMERO NUCLEO ENTRADA SALIDA
ACRILICOS
COPOLIMERO DE METACRILATO ACIDO –ETIL
ACRILATO 30-35 50-70 30-45
COPILIMERO DE METACRILATO DIETILAMINOETIL
METACRILATO 37-40 50-70 30-45
PVA-PEG-PVA COPOLIMERO 35 50-80 30-50
ETILCELILOSA 30-35 50-70 30-45
HIPROMELOSA 37-45 60-80 30-45
HIPROMELOSA ACETATO SUCCINATO 40 60-80 35-45
ISOMALT 25 35-50 20-30
POVIDONA VINIL ACETATO 37-40 50-70 30-50
Volumen de Aire de secado
Variable Crítica

A B
Conclusiones

• Al ser la variable crítica con impacto en un


mayor de problemas de recubrimiento; la
definición clara de cómo trabajar el
polímero es básica.
• Mas las condiciones en que el núcleo
debe trabajarse nos definirán la
temperatura de proceso.
Velocidad de Bombo
Variables Críticas

• ¿Cómo definimos la Velocidad de trabajo


en un Bombo?
Velocidad de Bombo
Variables Críticas

VARIABLE DE PROCESO/ PROBLEMA


BAJA VELOCIDAD DE BOMBO
PEGADO
PEGADO/TWINNING
RUGOSIDAD/PIEL DE NARANJA
VARIACIÓN DEL COLOR ENTRE TABLETAS
RECUBIERTAS
ALTA VELOCIDAD DE BOMBO
DESGASTE/EROSIÓN DE LOS BORDES
EROSIÓN SUPERFICIE DE NÚCLEO
RUPTURA DEL NUCLEO
Velocidad de Bombo
Variables Críticas

¿Cuál es la velocidad ideal?

Velocidad de bombo normal.MPG

94
Velocidad de Bombo
Variables Críticas

La velocidad ideal es disminuida

Velocidad bombo lenta.MPG

95
Velocidad de Bombo
Variables Críticas

La velocidad ideal se incrementa

Velocidad Bombo Rapida.MPG

96
Velocidad de Bombo
Variables Críticas

VL=2πr(rpm)

97
Conclusiones

• La velocidad lineal constante de la tableta


en la superficie de la cama de producto es
la que determina la velocidad mínima de
rotación de un bombo.
Boquillas de Aspersión
Variables Críticas

¿Qué boquilla de aspersión emplean?


Boquillas de Aspersión
Variables Críticas

VARIABLE DE PROCESO / PROBLEMA

BAJA UBICACIÓN DE BOQUILLAS DE ASPERSION


VARIABLE DE PROCESO / PROBLEMA
RUGOSIDAD/PIEL DE NARANJA
BAJA CANTIDAD DE BOQUILLAS DE ASPERSION
TAPADO/PUENTEO DE LOGO
VARIACIÓN DEL COLOR ENTRE TABLETAS RECUBIERTAS
PRESION ASPERSION
BAJA DISTANCIA ENTRE BOQUILLA Y TABLETAS
ALTA PRESION DE ASPERSION
PEGADO/TWINNING
TAPADO/PUENTEO DE LOGO
BAJA MANTENIMIENTO DE BOQUILLAS DE ASPERSION
BAJA PRESION DE ASPERSION
PEGADO/TWINNING
PEGADO/TWINNING
RUGOSIDAD/PIEL DE NARANJA
RUGOSIDAD/PIEL DE NARANJA
VARIACIÓN DEL COLOR ENTRE TABLETAS RECUBIERTAS
TAPADO/PUENTEO DE LOGO

PERFIL DE ASPERSION

BAJA UNIFORMIDAD EN PERFIL DE ASPERSION

PEGADO
Boquillas de Aspersión
Variables Críticas

Mantenimiento y Diseño de Boquillas


Boquillas de Aspersión
Variables Críticas

Redondo

Plano

Ideal
Boquillas de Aspersión
Variables Críticas

Número de Boquillas

IMÁGENES DE DIFERENTE CARGA,


CON EL RESPECTIVO NÚMERO DE
PISTOLAS

103
Boquillas de Aspersión
Variables Críticas

Distancia de Boquillas vs Superfice de


Producto

104
Boquillas de Aspersión
Variables Críticas

Presión de Aspersión

¿En un escalamiento cambia la Presión


de Aspersión?

105
Conclusiones

• El mantenimiento de las boquillas de


aspersión es crítico para lograr su correcto
desempeño.
• Emplear el mismo diseño de boquillas
dentro de un bombo.
• Emplear el máximo posible de boquillas
dentro de un bombo.
Velocidad de dosificación
Variable Crítica

¿Como defino la
velocidad de
dosificación que
necesito?
Conclusiones

• Buscar utilizar la máxima velocidad de


dosificación posible.
Carga de Bombo
Variable Crítica

• ¿Cómo defino la cantidad de tableta que


coloco en un bombo?
Carga de Bombo
Variable Crítica

¿Cuál es la carga ideal?


Velocidad de bombo normal.MPG

Baja carga de bombo.MPG

110
Conclusiones

• Emplear la mayor cantidad de tabletas


posible

111
1. ¿Recomendarías este Taller?
2. ¿Por que?
3. ¿Cual es tu opinión del desempeño de
EasyCoat durante la aplicación en la
sesion de hoy?
¡Muchas gracias por su atención!

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