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2011;35(6):326---339
www.elsevier.es/farmhosp
REVISIÓN
a
Servicio de Farmacia, Clínica Universitaria, Pamplona, España
b
Servicio de Farmacia, Hospital General de Castellón, Castellón, España
c
Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España
d
Servicio de Farmacia, Hospital Universitario de Salamanca, España
e
Servicio de Farmacia, Hospital San Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, Barcelona, España
f
Servicio de Farmacia, Hospital Severo Ochoa, Leganés, Madrid, España
g
Servicio de Farmacia, Hospital Universitario La Fe, Valencia, España
h
Servicio de Farmacia, Hospital General de Alicante, España
i
Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia, España
j
Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Juan Canalejo, La Coruña, España
k
Servicio de Farmacia, Hospital Clínico, Barcelona, España
1130-6343/$ – see front matter © 2010 SEFH. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.farma.2010.10.005
Monitorización farmacocinética de antiepilépticos 327
Fenitoína
Levetiracetam
La eficacia terapéutica de la fenitoína en pacientes adultos
se asocia a un amplio intervalo de concentraciones séricas: El grupo de investigación para el cuidado de la epilep-
10-20 mg/l (40-79 mol/l), con una gran variabilidad y sola- sia MINCEP12 propuso como intervalo de referencia para el
pamiento de los márgenes de eficacia con los de toxicidad. levetiracetam valores entre 12-46 mg/l (70-270 mol/l). El
La fenitoína tiene un elevado porcentaje de unión con la límite inferior de este intervalo fue validado por Lancelin et
albúmina sérica (90%). Las situaciones de hipoalbuminemia, al13 en un estudio realizado en 2007 en 69 pacientes.
como la cirrosis hepática, el embarazo o el paciente crí- El levetiracetam presenta una eliminación predominan-
tico, obligan a corregir la concentración total de fenitoína, temente renal y por ello su aclaramiento plasmático es
pues se corresponden con una mayor proporción de fenitoína marcadamente dependiente de la función renal y de la edad
libre, que es la farmacológicamente activa6 . del paciente. No obstante, una pequeña fracción de la dosis
En neonatos se ha establecido un intervalo diferente administrada de levetiracetam se elimina por metabolismo
de concentraciones totales de fenitoína, 6-14 mg/l (25- hepático y ello hace que el aclaramiento del fármaco se vea
55 mol/l), por su menor unión a la albúmina sérica incrementado cuando se usa combinado con antiepilépticos
neonatal8 . Del mismo modo, en ancianos el intervalo de con propiedades inductoras enzimáticas como la fenitoína o
referencia también disminuye debido a una mayor sensibi- el fenobarbital4 .
lidad a la fenitoína y a posibles alteraciones en la fracción
libre de fármaco.
Oxcarbamacepina
Gabapentina
La oxcarbamacepina es un profármaco que se metabo-
liza, rápida y casi totalmente, a su metabolito activo,
La eficacia terapéutica de la gabapentina se ha asociado a un
la 10-hidroxicarbamacepina (MHD), también denominada
intervalo de concentraciones séricas amplio: 12-20 mg/l (70-
licarbamacepina, y responsable de la acción terapéutica.
120 mmol/l)2 , por la gran fluctuación en sus concentraciones
Por ello, el intervalo de referencia alude a las concen-
asociada a una semivida de eliminación corta.
traciones de este metabolito. Se ha propuesto para su
La gabapentina tiene una absorción dependiente de
monitorización farmacocinética un intervalo de concentra-
la dosis, por lo que modificaciones en la posología pue-
ciones séricas de 10-hidroxicarbamacepina de 13-35 mg/l
den requerir la monitorización farmacocinética. Se elimina
(50-140 mol/l), aunque se observa una gran variabilidad y
por vía renal, siendo necesario realizar ajustes posológicos
solapamiento tanto en los márgenes de eficacia como en los
cuando la función renal se altera de forma significativa1 .
de toxicidad7 .
La cimetidina disminuye el aclaramiento plasmático de
La eliminación de la oxcarbamacepina y su metabolito
gabapentina y los antiácidos (compuestos de aluminio y mag-
MHD es independiente del citocromo P-450, y se produce
nesio) pueden reducir su absorción más de un 24%1 .
por procesos no oxidativos como la reducción cetónica y
la O-glucuronización, respectivamente. Por este motivo, su
Lamotrigina aclaramiento plasmático no está influido por la administra-
ción conjunta de otros fármacos inductores o inhibidores14 .
Morris et al9 sugieren un intervalo de concentraciones A pesar de ello se ha observado que inductores como
de lamotrigina para pacientes con epilepsia resistente de fenobarbital, fenitoína y carbamacepina reducen la concen-
3-14 mg/l9 . Otros autores lo amplían hasta 2,5-15 mg/l tración del metabolito MHD.
Monitorización farmacocinética de antiepilépticos 329
En su monitorización rutinaria puede ser de interés a modificaciones de las proteínas maternas, una disminu-
el empleo de las tablas que relacionan la concentración ción de los valores séricos totales de ácido valproico, sin
MHD/dosis, propuesta por Armijo et al15 . una alteración significativa de las concentraciones libres del
medicamento19 .
Primidona
Vigabatrina
La eficacia terapéutica de primidona en pacientes adultos
se ha asociado a un intervalo de concentraciones séricas
La vigabatrina se une de forma irreversible a la GABA-
de 5-10 mg/l (23-46 mol/l). La primidona se metaboliza a
transaminasa, lo que provoca la falta de correlación entre la
fenobarbital, responsable en gran medida de su actividad,
concentración y el efecto, debido al tiempo necesario para
por lo que es posible individualizar el tratamiento con primi-
la regeneración de la enzima. No se ha podido establecer
dona mediante la determinación de las concentraciones de
una relación adecuada concentración-efecto terapéutico.
fenobarbital. La relación entre las concentraciones de primi-
No obstante, en dosis habituales las concentraciones séricas
dona y fenobarbital en monoterapia es 1:2. Esta proporción
que se alcanzan oscilan entre 0,8-36 mg/l (6-279 mol/l),
aumenta en politerapia y en niños7,16 .
observándose proporcionalidad entre la dosis administrada
y la concentración sérica alcanzada1,3 .
Tiagabina
5. Epilepsia mal controlada. Permite identificar la causa de Inicio de tratamiento y monitorizaciones periódicas
la recidiva o las modificaciones que deben realizarse en --- Antes de la primera dosis de la mañana, salvo fenobarbi-
la pauta posológica. tal (idealmente concentración predosis) que por su larga
6. Embarazo. Durante el embarazo los cambios fisiológicos semivida biológica de eliminación presenta solo ligeras
afectan a la farmacocinética de los antiepilépticos y a fluctuaciones diarias en sus concentraciones. Por otra
las concentraciones alcanzadas tanto en la mujer como parte, aunque la fenitoína también tiene una larga semi-
en el feto. En el caso de pacientes bien controladas se vida biológica, el tiempo para alcanzar la concentración
recomienda determinar las concentraciones séricas del máxima presenta amplias oscilaciones, tanto por la forma
fármaco una vez cada 3 meses. En mujeres con epilepsia farmacéutica como por las dosis administradas, que hacen
complicada o que toman lamotrigina u oxcarbamacepina aconsejable la determinación basal matinal.
se recomienda aumentar la frecuencia de monitorización --- En cualquier caso, cuando se hacen mediciones compa-
hasta una vez al mes. rativas es importante que los tiempos de muestreo con
7. Grupos poblacionales y estados fisiopatológicos en los relación a la última dosis sean coherentes. En el caso del
que se prevé una alteración del comportamiento farma- ácido valproico las concentraciones pueden variar hasta
cocinético de estos fármacos, como niños y ancianos, un 100% durante el intervalo de dosificación, y hay que
pacientes con cirugía bariátrica, insuficiencia renal o tener especial cuidado en realizar siempre la extracción
hepática, enfermedades infecciosas, grandes quemados, en el mismo momento con relación a la toma de dosis.
pacientes críticos, etc. --- Asimismo, se debe determinar siempre a la misma hora
8. Si se producen cambios en la forma farmacéutica o en la del día, para evitar influencias circadianas (ácido val-
especialidad farmacéutica. proico y carbamacepina).
9. Sospecha de interacciones.
Frecuencia de monitorización2,3,20,22
Tiempo de extracción de las muestras3,20---22
La frecuencia de las determinaciones depende de la situa-
En general, el tiempo de extracción óptimo para la monito-
ción clínica que originó la primera determinación y de la
rización de los tratamientos antiepilépticos, administrados
respuesta al tratamiento inicial.
por vía oral, es justo antes de la dosis matinal del fármaco.
La concentración obtenida se denomina concentración valle,
basal, mínima o predosis. Situaciones de emergencia
Esta estrategia de muestreo es especialmente importante
--- Tras la suspensión del tratamiento por toxicidad o efecto
para fármacos de corta semivida biológica de eliminación.
adverso para evaluar el riesgo de toxicidad.
Para fármacos con semivida biológica superior a 24 h, el
--- Transcurrido el tiempo estimado para que las concentra-
tiempo de extracción de la muestra durante el intervalo de
ciones se sitúen en valores terapéuticos, considerando la
dosificación es menos crítico.
semivida biológica de cada fármaco o, preferiblemente,
No obstante, cabe destacar que el momento óptimo de
la historia farmacocinética del paciente si se dispone de
extracción de la muestra depende de la situación clínica y
ella.
del motivo de solicitud de la determinación.
Inicio de tratamiento
Situaciones de emergencia Monitorización antes de alcanzar el estado estacionario:.
Tabla 1 Semivida de eliminación de los antiepilépticos y tiempo para alcanzar el estado de equilibrio estacionario
Antiepiléptico Estado estacionario (días) Semivida de eliminación (h)
Carbamacepina 2-6 Dosis única: 25-65 Autoinducción: 16
Fenitoínaa 4-24 Dosis de carga: 48-96 h Dosis baja: 6-12
Dosis alta: 12-60
Fenobarbital 10-25 90 -100
Primidona 2-4 9-22
Ácido valproico 2-4 15
Dosis de carga:
24 h
Etoxusimida 5-15 30-60
Clonazepam 6 10-30
Gabapentina 2 5-9
Lamotrigina 5-6 15-60
Tiagabina 1-2 5-8
Topiramato 4-6 12-30
Vigabatrina 2 5-8
Levetiracetam 5 7
Oxcarbamacepina 1 1-2
Felbamato 4 14-23
a Farmacocinética dependiente de la dosis.
--- Si la cinética de eliminación es de orden cero, la semivida como consecuencia de la cinética lineal predecible de estos
de eliminación aumenta cuando se alcanza el punto de fármacos.
saturación del metabolismo. Especialmente recomendada Cuando se trata de pacientes ambulatorios, el primer
la monitorización cuando la respuesta al tratamiento es control se realiza habitualmente 4 semanas después de
adecuada y las concentraciones séricas previas se encuen- administrarse la dosis total de fármaco, puesto que enton-
tran en el intervalo de referencia o próximas al límite ces se ha alcanzado el estado estacionario. En pacientes
inferior. hospitalizados, la primera determinación también se realiza
una vez alcanzado el estado de equilibrio estacionario, pero
en caso administrar una dosis de choque o en situaciones
Pacientes con tratamiento crónico urgentes la primera determinación se puede realizar antes,
--- Se recomienda un control: 1) anual en pacientes adul- ajustando la posología en función de las características del
tos cumplidores, sin modificaciones en el tratamiento paciente y extrapolando o estimando las concentraciones
durante el último año y con buen control de su enferme- del fármaco en el estado estacionario.
dad; 2) semestral en pacientes pediátricos cumplidores
sin modificación del tratamiento durante los últimos
6 meses y adecuado control terapéutico, y 3) trimes- Recomendaciones generales para la elaboración
tral o inferior cuando se producen modificaciones del del informe
tratamiento (dosis o intervalo), incorporación de medi-
camentos con potencial de interacción farmacológica, El resultado de la solicitud de monitorización debe ser un
pacientes pediátricos no cumplidores, alteraciones en la informe farmacocinético donde se recoja la siguiente infor-
función hepática, cardíaca o del tracto gastrointestinal, mación:
embarazo, etc.23 .
--- Concentraciones séricas observadas tras la determinación
La determinación sistemática de antiepilépticos con el analítica y su relación con el intervalo de referencia.
objetivo de mantener las concentraciones en el intervalo --- Consecución del estado estacionario.
de referencia, con independencia de la situación clínica --- Recomendaciones farmacoterapéuticas, incluyendo, si es
del paciente, tiene una utilidad controvertida al aportar necesario: dosis de carga, momento de inicio de la nueva
beneficios limitados, molestias a los pacientes y costes adi- pauta, etc.
cionales al sistema sanitario. Algunos autores recomiendan --- Necesidad de nuevos controles.
la monitorización sólo cuando hay una clara justificación --- Identificación de factores que pueden haber influido en
clínica. Sin embargo, otras publicaciones recomiendan la la concentración sérica obtenida (interacciones, tiempos
ı̌monitorización de antiepilépticos, especialmente como de muestreo inadecuados, incumplimiento terapéutico,
guía para la individualización de aquellos pacientes en los etc.).
que las crisis epilépticas son poco frecuentes24 . Estos mismos --- Parámetros farmacocinéticos (opcional).
autores consideran además inapropiada la monitorización
de pacientes en tratamiento crónico con carbamacepina o Para la elaboración del informe debe disponerse de infor-
ácido valproico, cuando se producen cambios posológicos, mación sobre la situación clínica del paciente, mediante
332 A. Aldaz et al
Tabla 2 Técnicas analíticas e instrumental empleado para la determinación de las concentraciones en fluidos biológicos de
antiepilépticos
Fármaco Técnica analítica Instrumental®
Carbamacepina FPIA, EMIT, CEDIA, GLC, LC-MS, CE Architect, Aeroset, Axsym, TDX, ViVa E,
Etosuximida FPIA, EMIT, CE, HPLC, GLC Dimension, Olympus AU 400, HPLC
Fenitoína FPIA, EMIT, HPLC, GLC, CEDIA TDX, ViVa E, Dimension, HPLC, GLC
Fenobarbital HPLC, GLC, LC-MS, FPIA, EMIT,CEDIA, HPLC, GLC Architect, Aeroset, Axsym, TDX, ViVa E,
Felbamato HPLC, GC-MS, LC-MS Dimension, Olympus AU 400, HPLC, GLC
Gabapentina HPLC, QMS, CE Architect, Aeroset, Axsym, TDX, ViVa E,
Lamotrigina HPLC, GC Dimension, Olympus AU 400, HPLC, GLC
Levetiracetam HPLC, GLC HPLC, GLC
Oxcarbamacepina FPIA, EMIT, HPLC, GLC HPLC, GC-MS, LC-MS
Primidona HPLC, GC-MS HPLC, Olympus AU 400, Hitachi, CDx90
Tiababina FPIA, HPLC, GC, GLC-NPD, LC-MS, QMS HPLC, GC
Topiramato FPIA, EMIT,CEDIA, GLC, HPLC HPLC, GC
Valproico HPLC TDX, ViVa E, Dimension, HPLC, GLC
Vigabatrina HPLC, QMS, CE HPLC, GC-MS
Zonisamida TDX, HPLC, GC, LC-MS, Olympus AU 400, Hitachi,
CDx90
Architect, Aeroset, Axsym, TDX, ViVa E,
Dimension, Olympus AU 400, HPLC, GLC
HPLC
HPLC, Olympus AU 400, Hitachi, CDx90
CE: electroforesis capilar; CEDIA: inmunoensayo de enzima donante clonada; CMIA: inmunoanálisis de quimioluminiscencia; EMIT: enzima
inmunoanálisis; FPIA: inmunoanálisis de fluorescencia polarizada; GC: cromatografía de gases; GC-MS cromatografía gases-masas; GLC:
cromatografía gas-líquida; GLC-NPD: cromatografía gas-líquido con detecto nitrógeno-fósforo; HPLC: cromatografía líquida de alta
eficacia; LC-MS: cromatografía líquida-masas; QMS: inmunsoensayo de micropartículas.
precisión, fueron muy similares a los obtenidos con inmunoa- La concentración de proteínas en saliva es baja con rela-
nálisis. Las pequeñas diferencias en exactitud con respecto ción a la concentración plasmática, con lo que se considera
al inmunoanálisis podrían deberse a la falta de especifici- insignificante y se asume que es igual a la del agua plasmá-
dad y a la reactividad cruzada observada para algunos de tica, excepto si hay diferencias entre el pH de la saliva y el
los inmunoanálisis como en el FPIA de carbamacepina, cuya plasmático que puedan ocasionar diferencias en la concen-
exactitud oscila entre el 10,7 y el 15,5%. Sin embargo, a tración libre de fármaco no ionizado31 .
pesar de esta reactividad cruzada debida al metabolito epó- Los fármacos antiepilépticos no ionizados en las condicio-
xido, con una desviación positiva, la desviación media del nes de pH de la saliva son candidatos para la monitorización
valor teórico es paradójicamente negativa (-8,26%). Esto en este fluido. El efecto del pH es poco importante para
parece estar relacionado con la matriz no humana utilizada fenitoína (pKa = 9,2) y carbamacepina (pKa > 12) que se
en la preparación de los reactivos. encuentran poco afectados por cambios en el pH como
En la tabla 2 se muestran los métodos de análisis de los consecuencia de la administración de estimulantes de la
antiepilépticos, junto con los equipos que pueden utilizarse salivación. En el caso del fenobarbital (pKa = 7,2) se ha pro-
para su determinación. puesto la corrección de la determinación en saliva por el
valor de pH para predecir más adecuadamente la concen-
tración plasmática de este fármaco mediante la ecuación
Análisis y cuantificación en matrices biológicas de Henderson-Hasselbach22 . Otros autores han encontrado
distintas al suero excelentes correlaciones entre saliva y concentración plas-
mática sin necesidad de corregir por el pH de la saliva32 .
La medición de la concentración de antiepilépticos se puede Bajo condiciones estandarizadas y controladas la saliva
realizar también en líquido cefalorraquídeo, lágrimas y se puede utilizar como una matriz alternativa para la
saliva, donde a excepción de la gabapentina, las concen- determinación de carbamacepina, fenitoína, primidona y
traciones alcanzadas son similares a la fracción libre del etosuximida, puesto que se ha demostrado una buena corre-
fármaco en plasma. No obstante, la extracción de muestras lación con la fracción libre de estos fármacos en plasma32 .
de estos fluidos no resulta conveniente para la determina- Por el contrario, se han obtenido resultados controvertidos
ción sistemática por las dificultades que supone la recogida con ácido valproico y fenobarbital33,34 .
de la muestra, excepto para la saliva31 .
En saliva, la evaluación de la concentración del fármaco
es más compleja. La transferencia del fármaco a la saliva Determinación de la fracción libre
depende de sus propiedades físico-químicas, entre ellas el
tamaño molecular, la liposolubilidad, el pKa y la unión a Habitualmente, no es necesaria la determinación sistemá-
proteínas. tica de la fracción libre de los antiepilépticos. Los fármacos
334 A. Aldaz et al
que por su utilidad clínica son candidatos para la determi- libre de ácido valproico en pacientes seropositivos al virus
nación de la fracción libre son aquellos con una fracción de la inmunodeficiencia adquirida (VIH+) como consecuen-
de fármaco unido a proteínas plasmáticas superior al 80%35 . cia de la hipoalbuminemia y de la posible interacción entre
En estos casos, una disminución relativamente pequeña de el ácido valproico y el tratamiento antirrretroviral35 . Tam-
la concentración de proteína disponible para la unión al bién se recomienda determinar la fracción libre de ácido
fármaco puede tener un impacto significativo en una ele- valproico en los pacientes que no están bien controlados
vación de la concentración de fármaco libre. Igualmente, la después de un aumento de la dosis38 .
fracción libre puede verse modificada cuando la extensión Algunos autores han desarrollado métodos indirectos
de la unión a proteínas se modifica como consecuencia de para la estimación de la fracción libre (KODAMA). Hermida
cambios en la concentración del fármaco, disponibilidad o et al13 han propuesto un modelo matemático para normali-
competición y afinidad por los sitios de unión. zar la concentración total de ácido valproico en pacientes
Los antiepilépticos que se consideran candidatos para con hipoalbuminemia a partir de la siguiente expresión:
la determinación de sus concentraciones libres son la feni- CN = ␣H ·CH /6,5, donde CN es la concentración total de ácido
toína, el ácido valproico y la carbamacepina, a pesar de que valproico normalizada, ␣H es el porcentaje de fracción libre
el grado de unión de este último no alcanza el 80%. La tia- calculado para el paciente, o bien, en su defecto el presen-
gabina cumple estos criterios, aunque son necesarios más tado por estos autores para diferentes valores de albúmina
estudios para establecer su intervalo de referencia. sérica, y·CH es la concentración total de ácido valproico
La utilidad clínica de la monitorización de la concen- determinada. Esta metodología puede ser de utilidad para
tración libre de los antiepilépticos ha sido ampliamente la individualización posológica en pacientes con hipoal-
documentada en la bibliografía. No obstante, existen resul- buminemia cuando la fracción libre del fármaco no está
tados donde la relación entre la fracción libre y el efecto disponible18 .
farmacológico son contradictorios35 . Se ha observado una No obstante, es recomendable la determinación directa
elevada variabilidad interindividual en la fracción libre de la fracción libre. Para ello basta con separar, mediante
de estos fármacos en pacientes con insuficiencia renal y ultrafiltración, la fracción libre de la fracción unida a
enfermedad hepática grave. Los pacientes pediátricos con proteínas plasmáticas y determinar en el ultrafiltrado la
desnutrición y los neonatos, especialmente aquellos con concentración de antiepiléptico39 .
hiperbilirrubinemia, presentan una disminución en la unión La fenitoína se une en un 90% a las proteínas plasmá-
de los fármacos a las proteínas. ticas, principalmente a la albúmina, pero a diferencia del
El ácido valproico se caracteriza por una elevada unión ácido valproico, esta unión no es saturable. El intervalo de
a proteínas plasmáticas, fundamentalmente a la albú- referencia se situa entre 0,8-2,1 mg/l.
mina, de carácter saturable a concentraciones terapéuticas La situaciones que afectan el porcentaje de unión de
(75 mg/l). En aquellas situaciones en las que su aclara- la fenitoína a las proteínas plasmáticas son similares a las
miento plasmático intrínseco no se modifique, pero se altere del ácido valproico. La unión de la fenitoína a la albúmina
la unión a las proteínas plasmáticas es recomendable la puede verse afectada significativamente en situaciones de
determinación de la fracción libre. El porcentaje de frac- uremia elevada y en situaciones que conlleven modificacio-
ción libre de ácido valproico puede aumentar desde el 5%, nes estructurales en los sitios de unión de la albúmina. En
con concentraciones totales de 10-60 mg/l, al 10% cuando hipercolesterolemia e hiperlipidemias mixtas, el aumento
la concentración es de 75-100 mg/l, hasta el 20-30% a con- de ácidos grasos libres desplaza a la fenitoína de su unión a la
centraciones totales de 145-160 mg/l, habiéndose observado albúmina observándose un incremento de la fracción libre.
incrementos en el porcentaje de fracción libre superiores al En pacientes con eclampsia, frecuentemente la fracción
50%18 . libre de fenitoína está anormalmente elevada; sin embargo,
El ácido valproico presenta una baja tasa de extracción en estas situaciones ni la concentración total ni la libre
renal, con un aclaramiento plasmático total dependiente son un buen predictor de la respuesta en el paciente. La
de su fracción libre y del aclaramiento hepático intrín- unión de fenitoína a las proteínas también puede verse afec-
seco. Una reducción en la unión a la albúmina aumentará tada por la presencia de otros fármacos ácidos como son
la fracción libre, farmacológicamente activa, pero también ácido valproico, salicilatos, fenibutazona y sulfonilureas.
la fracción libre disponible para ser eliminada, con lo que Finalmente, se ha observado que en pacientes infectados
también aumenta, en global, el aclaramiento total de ácido por el VIH la concentración de fenitoína libre se encuen-
valproico. Esto lleva a una disminución de la concentra- tra aumentada por hipoalbuminemia o como resultado de la
ción plasmática total, mientras que la concentración de interacción de la fenitoína con los múltiples tratamientos
ácido valproico libre se mantiene o incluso aumenta. Un que reciben estos pacientes35 .
incremento de la dosis provocaría un aumento en la con- En un estudio realizado en 139 pacientes, la fracción
centración no unida a proteínas, aumentando el riesgo de libre de fenitoína oscilaba entre el 6,8 y el 35,3% de la
toxicidad. Es por ello importante detectar las situaciones en concentración plasmática total. Las situaciones clínicas res-
las que se produzca un desplazamiento de la unión a proteí- ponsables de esta variabilidad fueron la hipoalbuminemia,
nas plasmáticas o una reducción de las mismas, como son la interacciones farmacológicas, uremia, embarazo y grupos de
insuficiencia renal o hepática, hiperbilirrubinemia, exceso edad extremos. Los autores concluyeron que la determina-
de ácidos grasos libres plasmáticos, uremia, interacciones ción de la concentración plasmática total de fenitoína era
farmacológicas, etc.36,37 . menos fiable que la concentración de fenitoína libre indica-
Tal es el caso del ácido salicílico que compite con el dor subrogado de efectividad. Recientemente, Iwamoto et
ácido valproico por los sitios de unión a la albúmina. Estu- al40 reiteraron la necesidad de monitorizar la fracción libre
dios in vitro han identificado incrementos de la fracción de fenitoína en pacientes en monoterapia.
Monitorización farmacocinética de antiepilépticos 335
Tabla 3 Enzimas del citocromo P-450 implicados en el metabolismo de los antiepilépticos y efecto inductor o inhibidor del
fármaco sobre el citocromo P-450
Metabolismo Inducción Inhibición
Carmamacepina CYP3A4, CYP2C8 CYP2C9, CYP3A4
Etosuximida CYP3A4, CYP2E, CYP2B, CYP2C
Fenitoína CYP2C9, CYP2C19 CYP2C9, CYP3A4, UGT CYP2C9
Fenobarbital CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 CYP2C9, CYP3A4, UGT
Lamotrigina UGT* UGT
Oxcarbacepina CYP3A4, CYP3A5 CYP2C19
Primidona CYP2C9, CYP3A4, UGT
Tiagabina CYP3A4
Topiramato -oxidación CYP2C19
Valproico CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6B-oxidación, UGT CYP2C9, UGT
Zonisamida CYP3A
a UGT: uridín-difosfato-glucuroniltransferasa.
En situaciones de hipoalbuminemia, cuando no se dispone observado un mayor solapamiento entre las concentraciones
de la determinación analítica de la fracción libre, similar al potencialmente terapéuticas y tóxicas de carbamacepina
procedimiento seguido con el ácido valproico, la concen- libre (intervalo de referencia para la fracción libre de car-
tración plasmática total de fenitoína se puede normalizar o bamacepina: 0,9-2,8 mg/l)34,35 . Sin embargo, en pacientes
corregir a partir de la ecuación de Sheiner-Tozer: con uremia, enfermedad hepática o mujeres embarazadas la
elevación inesperada de la fracción libre de carbamacepina
Cobservada justifica su monitorización en estos grupos poblacionales.
Ccorregida = En resumen, la monitorización de la fracción libre de
0, 9 • Alb.
4,4
+ 0, 1
ácido valproico, fenitoína y carbamacepina está indicada en
las siguientes situaciones35,36 .
Donde, Cobservada es la concentración total de fenitoína
observada tras la determinación analítica y Alb. es la con-
centración de albúmina del paciente expresada en g/dl38 .
Del mismo modo, en pacientes con hipoalbuminemia --- Concentraciones séricas totales en el intervalo de refe-
sometidos a técnicas de depuración extrarrenal se puede rencia y presencia de signos o síntomas de toxicidad en
modificar la ecuación anterior para normalizar la concen- el paciente o sin respuesta adecuada.
tración plasmática total de fenitoína cambiando el valor de --- Pacientes urémicos o con insuficiencia renal grave.
0,9 por 0,43. --- Pacientes con enfermedad hepática.
La carbamacepina se une en un 70-80% a las proteínas --- Pacientes con hipoalbuminemia o concentración de albú-
plasmáticas y su principal metabolito activo, la carbamace- mina < 2,5 g/dl.
pina 10,11-epóxido, en un 50%. La carbamacepina presenta --- Medicación concomitante con alta unión a proteínas plas-
una menor variabilidad en la unión a proteínas plasmáti- máticas que pueda competir por la unión a proteínas
cas que el ácido valproico o la fenitoína. No obstante, la plasmáticas del antiepiléptico.
utilidad de la determinación de la fracción libre de carbama- --- Pacientes con hiperlipidemias.
cepina en los pacientes en monoterapia es menor pues se ha --- Pacientes infectados por el VIH.
336 A. Aldaz et al
trina y ácido valproico, tampoco el topiramato a dosis de 200 mg; 1 riesgo de toxicidad hematológica; 2 no existen datos concluyentes. No
obstante, se recomienda precaución por la toxicidad potencial de la interacción; 3 no afecta la concentración. Riesgo de hepatotoxicidad.
Tabla 6 Fármacos que aumentan (↑) o disminuyen (↓) la concentraciones sérica de los antiepilépticos
Fármaco Antiepiléptico
Antibióticos
- Isoniazida ↑ CBZ, ESM, PB, VPA, ESM
- Rifampicina ↓ PHT, CBZ, VPA, ESM, LTG
- Carbapenems ↓ VPA
- Macrólidos, metronidazol ↑ CBZ
- Cloranfenicol ↑ PHT, PB
- Sulfamidas ↑PHT
Antifúngicos
- Ketoconazol, fluconazol ↑ CBZ
- Miconazol, fluconazol ↑ PHT
Antivirales
- Indinavir, ritonavir, delavirdina ↑ CBZ, ESM, TGB, ZNS
- Nevirapina, efavirenz ↓ CBZ, ESM, TGB, ZNS
Antineoplásicos
- Fluorouracilo, UFT, tegafur, tamoxifeno, doxifluridina ↑ PHT
- Vinblastina, MTX, bleomicina, carmustina ± Cis-Platino, Etoposido ↓ PHT
- Cis-pt ↓ CBZ, VPA
-MTX ↓VPA
Fármacos cardiovasculares
- Amiodarona ↑ PHT
- Diltiazem, ticlodipino ↑ PHT, CBZ
- Verapamilo ↑ CBZ
- Dicumarol ↑ PHT, PB
Fármacos gastrointestinales
- Antiácidos ↓ PB, PHT, CBZ, GABA
- Sucralfato ↓ PHT
- Cimetidina, omeprazol ↑ PHT, CBZ
Inmunosupresores
- Tacrolimus ↑ PHT
Psicotropos
- Fluoxetina, fluvoxamina, trazodona, viloxacina ↑ PHT, CBZ
- Sertralina ↑ PHT, LTG, VPA
- Imipramina ↑ PHT
- Nefazodona ↑ CBZ
Hormonas
- Danazol ↑ CBZ
- Anticonceptivos orales ↓ LTG
Otros
- Dextropropoxifeno, alopurinol, tolbutamida, clorfeniramina, disulfiram, fenilbutazona ↑ PHT, CBZ, PB
CBZ: carbamacepina; ESM: etosuximida; GABA: gabapentina; LTG: lamotrigina; PB: fenobarbital; PHT: fenitoína; PRM: primidona; TGB:
tiagabina; TPM: topiramato; VPA: valproico ácido; ZNS: zonisamida.
Entre las distintas isoformas enzimáticas que intervie- esta isoforma no tenga un impacto significativo en el manejo
nen en el metabolismo de los antiepilépticos y que poseen clínico del antiepiléptico.
variantes alélicas de probada y significativa influencia en su En el metabolismo de la fenitoína intervienen ambas iso-
disposición, hay que destacar la CYP2C9 y la CYP2C19. Las formas, más predominante la CYP2C9. El papel del CYP2C19
variantes alélicas de interés para estas 2 isoformas son *2 y es más relevante con concentraciones elevadas. Existe falta
*3, al menos en la población caucásica. El trabajo de Klotz de consenso sobre la influencia de los polimorfismos en la
analiza estos aspectos44 . farmacocinética de la fenitoína, no solo por las limitaciones
El PB es metabolizado parcialmente por el CYP2C19, pero en el diseño de los estudios, ya mencionadas, sino además
el limitado porcentaje de fármaco eliminado por esta vía por la gran variabilidad entre grupos étnicos. Klotz descri-
hace que la repercusión de los distintos polimorfismos de bió el caso de una paciente afroamericana que mostró una
338 A. Aldaz et al
variante alélica (CYP2C9*6) de muy baja frecuencia en su 3. Armijo JA, Adín-Ibarra J, Sánchez-Baglietto N, Vega-Gil N.
etnia (0,6%) y nula en los caucásicos, y presentó una expo- Monitorización de los niveles séricos de los nuevos antiepilép-
sición a fenitoína 5,8 veces superior a los poseedores de las ticos. Rev Neurol. 2002;35 Suppl 1:S116---34.
variantes salvaje44 . 4. Patsalos PN, Bery DJ, Bourgeois BFD, Cloyd JC, Glauser TA,
Johannenssen SI, et al. Antiepileptic drugs----best practice gui-
En otro estudio se observó que los pacientes poseedo-
delines for therapeutic drug monitoring:A position paper by the
res de la variante CYP2C9*3 podían requerir un 13% menos
subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commis-
de dosis, siendo la única variante con repercusión clínica. sion on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2008;49:1239---71.
Por ello, deberían valorarse conjuntamente ambas varian- 5. Lacerda G, Krummel T, Sabourdy C, Ryvlin P, Hirsch E. Opti-
tes genéticas para obtener resultados más ajustados. No mizing therapy of seizures in patients with renal or hepatic
obstante, la monitorización farmacocinética de la fenitoína dysfunction. Neurology. 2006;67 Suppl 4:S28---33.
y la estimación de los parámetros farmacocinéticos indivi- 6. Bauer L, editor. Applied Clinical Pharmacokinetics. New York:
dualizados ya incorpora la variabilidad farmacogenética y Mc Graw Hill; 2008.
permite diseñar pautas farmacoterapéuticas seguras y efi- 7. Neels HM, Sierens AC, Naelaerts K, Scharpé SL, Hatfield GM,
caces. Lambert WE. Therapeutic drug monitoring of old and newer
anti-epileptic drugs. Clin Chem Lab Med. 2004;42:1228---55.
Las principales vías de eliminación del ácido valproico son
8. Loughnan P, Greenwald A, Porton W, Aranda J, Watters G,
la glucuronización, la beta-oxidación y la omega-oxidación.
Neims A. Pharmacokinetic observations of phenytoin dispo-
La isoforma CYP2C9 interviene en la formación de un sition in the newborn and young infant. Arch Dis Child.
metabolito denominado 4-N-valproico que está relacionado 1977;52:302---9.
con la hepatotoxicidad producida por el antiepiléptico. Sin 9. Morris RG, Black AB, Harris AL, Batty AB, Sallustio BC. Lamo-
embargo, hasta la fecha los estudios realizados han fraca- trigine and therapeutic drug monitoring:retrospective survey
sado al intentar demostrar una asociación entre las posibles following the introduction of a routine service. Br J Clin Phar-
variantes genéticas del CYP2C9 y la incidencia de hepa- macol. 1998;46:547---51.
totoxicidad, posiblemente porque intervenga algún otro 10. Schapel G, Black A, Lam E, Robinson M, Dollman W. Com-
mecanismo independiente del CYP. bination vigabatrin and lamotrigine therapy for intractable
epilepsy. Seizure. 1996;5:51---6.
11. Petrenaite V, Sabers A, Hansen-Schwartz J. Individual changes
Conclusiones in lamotrigine plasma concentrations during pregnancy. Epi-
lepsy research. 2005;65:185---8.
12. Leppik IE, Rarick JO, Walczak TS, Tran TE, White JR, Gumnit RJ
La determinación de las concentraciones séricas de los anti- (Research, MINCEP Epilepsy Care, Minneapolis, MN). Effective
epilepticos tiene un papel importante en la optimización levetiracetam doses and serum concentrations: age effects.
del tratamiento de la epilepsia, debido principalmente a Epilepsia. 2002. 43 Suppl 7:240.
la gran variabilidad farmacocinética que presentan estos 13. Lancelin F, Franchon E, Kraoul L, Garciau I, Brovedani S,
fármacos, su uso clínico en tratamientos profilácticos y su Tabaouti K, et al. Therapeutic drug monitoring of leveti-
estrecho margen terapéutico. En este artículo se revisan racetam by high-performance liquid chromatography with
las principales recomendaciones y aspectos prácticos para photodiode array ultraviolet detection: preliminary observa-
realizar una adecuada monitorización de los mismos. Los tions on correlation between plasma concentration and clinical
response in patients with refractory epilepsy. Ther Drug Moni-
valores de referencia indicados definen las concentraciones
tor. 2007;29:576---83.
séricas en las cuales la mayoría de los pacientes obtienen
14. May TW, Korn-Merker E, Rambeck B. Clinical pharmacokinetics
una respuesta óptima y provienen de las recomendaciones of oxcarbazepine. Clin Pharmacokinet. 2003;42:1023---42.
realizadas por la subcomisión de monitorización farmaco- 15. Armijo JA, Vega-Gil N, Shushtarian M, Adin J, Herranz JL.
terapéutica de la Liga Internacional contra la Epilepsia. No 10-hydroycarbazepine serum concentration-to-oxcarbazepine
obstante, la relación concentración/respuesta no siempre es dose ratio. Influence of age and concomitant antiepileptics
estable en el tiempo para un mismo paciente, ya que cam- drugs. Ther Drug Monit. 2005;27:199---204.
bios en su estado, enfermedades concomitantes, cambios 16. Sapin J, Riviello J, Grover W. Efficacy of primidone for seizure
en la unión a proteínas, interacciones con otros fármacos, control in neonates and young infants. Ped Neurol. 1988:292---5.
etc., pueden modificar esta relación, por ello la monitori- 17. Malagón-Valdez J. Nuevos antiepilépticos:indicaciones y efec-
tos colaterales. Rev Neurol. 2004;39:570---5.
zación de las concentraciones séricas de los antiepilépticos
18. Hermida J, Tutor C. A theoretical method for normalizing
proporciona una importante información para el ajuste de
total serum valproic acid concentration in hypoalbuminemic
la dosis. patients. J Pharmacol Sci. 2005;97:489---93.
19. Pennell P. Antiepileptic drug pharmacokinetics during preg-
nancy and lactation. Neurol. 2003;61:S35---42.
Conflicto de intereses 20. Warner A, Privitera M, Bates D. Standards of labora-
tory practice:antiepileptic drug monitoring. Clin Chem.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. 1998;44:1085---95.
21. Jiménez N, Casabó V, Sancho V, editors. Manual de procedi-
mientos para farmacocinética clínica. Valencia: AFAHPE; 1997.
Bibliografía 22. Lewis D, Davis G (Pharmacy Services. University of Kentucky
HealthCare). Clinical Pharmacokinetics Service & anticoagula-
1. Johannessen S, Battino D, Berry D, Bialer M, Kramer G, tion guidelines; 2008.
Tomson T, et al. Therapeutic drug monitoring of the newer 23. Anderson GD. Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and phar-
antiepileptic drugs. Ther Drug Monit. 2003;25:347---63. macogenetic targeted therapy of antiepileptic drugs. Ther Drug
2. Eadi MJ. Therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs. Monit. 2008;30:173---80.
Br J Clin Pharmacol. 2001;52:S11---20.
Monitorización farmacocinética de antiepilépticos 339
24. Affolter N, Krähenbühl S, Schlienger RG. Appropriateness of 33. Al Za’Abi M, Deleu D, Batchelor C. Salivary free concentra-
serum level determinations of antiepileptic drugs. Swiss Med tions of anti.epileptic drugs:an evaluation in a routine clinical
Wkly. 2003;133:591---7. setting. Acta Neurol Belg. 2003;103:19---23.
25. Martinavarro-Domínguez A, Capella-Peiró MA, Gil-Agustí M, 34. Dasgupta A. Usefulness of monitoring free (unbound) concen-
Marcos-Tomás JV, Esteve-Romero J. Therapeutic drug moni- trations of therapeutic drugs in patient management. Clin
toring of anticonvulsant drugs by micellar HPLC with direct Chimical Acta. 2007;377:1---13.
injection of serum samples. Clin Chemistry. 2002;48:1696---702. 35. Warner A, Privitera M, Bates D. Standards of laboratory
26. Bugamelli F, Sabbionia C, Mandriolia R, Kenndlerb E, Albanic F, practice:antiepileptic drug monitoring. Clinical Chemistry.
Raggi MA. Simultaneous analysis of six antiepileptic drugs and 1998;44:1085---95.
two selected metabolites in human plasma by liquid chroma- 36. Klotz U, Rapp T, Muller WA. Disposition of VPA in patients with
tography after solid-phase extraction. Analytica Chimica Acta. liver disease. Eur J Clin Pharmacol. 1978;13:55---60.
2002;472:1---10. 37. Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ, editors. Applied pharmacoki-
27. Vermeij TAC, Edelbroek PM. Robust isocratic high performance netics. Principles of therapeutic drug monitoring. Vancouver:
liquid chromatographic method for simultaneous determi- Applied Therapeutics; 1992.
nation of seven antiepileptic drugs including lamotrigine, 38. Padilla A, Ferriols R, Juan M, Nicolás J, Alós M. Monitorización
oxcarbazepine and zonisamide in serum after solid-phase de la concentración libre de ácido valproico en un paciente
extraction. J Chromatogr B. 2007;857:40---6. posquirúrgico septicémico. Farm Hosp. 2005;29:215---6.
28. Thormann W, Theurillat R, Wind M, Kuldvee R. Therapeutic 39. Iwamoto T, Kagawa Y, Natio Y, Kuzuhara S, Okuda M. Clini-
drug monitoring of antiepileptics by capillary electrophoresis: cal evaluation of plasma free phenytoin measurement and
Characterization of assays via analysis of quality control sera factors influencing its protein binding. Biopharm Drug Dispos.
containing 14 analytes. J Chromatogr A. 2001;924:429---37. 2005;27:77---84.
29. Gupta VK, Singh AK, Gupta B. Development of membrane elec- 40. Patsalos P, Perucca E. Clinically important drug interactions
trodes for selective determination of some antiepileptic drugs in epilepsy:interactions between antiepileptic drugs and other
in pharmaceuticals, plasma and urine. Anal Bioanal Chem. drugs. Lancet Neurol. 2003;2:473---81.
2007;389:2019---28. 41. Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepi-
30. Tsanaclis LM, Wilson JF. Comparison by external quality assess- leptic drugs. Br J Clin Pharmacol. 2005;61:246---55.
ment of performance of analytical systems for measurement of 42. Patsalos P. Pharmacokinetic profile of levetiracetam:toward
therapeutic drugs in serum. Ther Drug Monit. 1997;19:420---6. ideal characteristics. Pharmacol Therap. 2000;85:77---85.
31. Liu H, Delgado MR. Therapeutic drug concentration monitoring 43. Williams JA, Johnson K, Paulauskis J, Cook J. So many stu-
using saliva samples. Focus on Anticonvulsants. Clin Pharmaco- dies, too few subjects:establishing functional relevance of
kinet. 1999;36:453---70. genetic polymorphisms on pharmacokinetics. J Clin Pharmacol.
32. Dasgupta A, Data P. Analytic performance evaluation of a new 2006;46:258---64.
turbidimetric immunoassay for carbamazepine on the ADVIA 44. Klotz U. The role of pharmacogenetics in the metabolism of
1650 Analyzer:Effecto of carbamazepine 10,11-epoxide. Ther antiepileptic drugs. Pharmacokinetic and therapeutic implica-
Drug Monit. 2005;27:31---4. tions. Clin Pharmacokinet. 2007;46:271---9.