Patología, Grupo: A

Inflamación aguda

La inflamación aguda es una respuesta rápida ante un agente agresor que

sirve para liberar mediadores de respuesta del huésped. Comprende tres
componentes mayores:
 Alteraciones en el calibre vascular que aumentan el flujo sanguíneo.
 Cambios estructurales en la microvasculatura que permiten que
proteínas plasmáticas y leucocitos abandonen la circulación.
 Migración, acumulación y activación de leucocitos en el foco de la lesión.

Un exudado es un líquido extravascular inflamatorio que tiene una elevada

concentración de proteínas plasmáticas y leucocitos, donde está implicada una
alteración en la permeabilidad normal de los vasos sanguíneos en el área de
lesión. Un trasudado es un líquido con bajo contenido de proteínas que sucede
como un desequilibrio osmótico e hidrostático a través de la pared del vaso.
El edema es la acumulación de líquido plasmático en el espacio intersticial,
sea exudado o trasudado, mientras que el pus es un líquido exudado que
contiene células muertas, microbios y leucocitos.
Las reacciones de inflamación aguda pueden suscitarse por infecciones
microbianas, traumatismos, agentes físicos y químicos, necrosis tisular,
reacciones de hipersensibilidad y cuerpos extraños.

Cambios vasculares

Los cambios vasculares ocurren en el siguiente orden: ocurre una

vasodilatación inducida por varios mediadores químicos que actúan sobre el
músculo liso vascular, abriéndose nuevos lechos capilares, aumentando el flujo
sanguíneo local y provocando un eritema y calor. Luego aumenta la
permeabilidad de los vasos permitiendo derrame de exudado en el intersticio.
Después hay una concentración de glóbulos rojos y aumento de la viscosidad
sanguínea, haciendo el flujo más lento y provocando estasis; conforme
aparezca ésta, los leucocitos irán marginándose a lo largo del endotelio para su
posterior migración al espacio extravascular.
La pérdida de proteínas del plasma recude la presión osmótica intravascular
y aumenta la presión osmótica extravascular, además de un aumento de la
presión hidrostática debido al aumento del flujo vascular, con lo que aumenta la
salida de líquido y se forma edema.
Existen algunos mecanismos por los que el endotelio se hace permeable a
la inflamación:

 Formación de hiatos endoteliales en vénulas, debido a que éstas tienen

una mayor densidad de receptores para mediadores químicos en sus
células endoteliales. La unión mediador-receptor desencadena una
señalización intracelular que fosforila proteínas contráctiles y genera
contracción de células endoteliales con la ulterior separación de
espacios interendoteliales. TNF e IL-1 aumentan la permeabilidad
vascular pero con una duración mayor al de la histamina.
  Lesión endotelial directa, donde existe un daño endotelial directo por
parte del estímulo agresor, empezando la extravasación después de la
lesión.
 Extravasación prolongada retardada, refiriéndose a un aumento en la
permeabilidad del vaso resultado del efecto directo del agresor, dando
lugar a un efecto retardado a la célula endotelial o por efecto de
citocinas.
 Lesión endotelial mediada por leucocitos, una vez que éstos se adhieren
al endotelio, pueden segregar oxígeno tóxico y otros materiales nocivos
que causan lesión y/o desprendimiento endotelial, aumentando la
permeabilidad.
 Aumento de transcitosis, que ocurre generalmente por canales en la
célula endotelial, que son activados y aumentados en número por VEGF
y otros mediadores.
 Extravasación de nuevos vasos sanguíneos, donde durante la
angiogénesis de nuevos vasos, mientras no madure la célula endotelial
existirá una permeabilidad constante mediada por VEGF, habrá mayor
número de receptores para mediadores que tendrán el mismo efecto,
que consecuentemente serán responsables del edema en las fases
iniciales de la curación.

Acontecimientos celulares: extravasación de leucocitos y

fagocitosis

La secuencia que siguen los leucocitos para llegar al tejido intersticial es la

siguiente:
En la luz hay una marginación, rodadura leucocitaria y adhesión con las
células endoteliales.
Diapédesis.
Migración a zona de lesión mediante quimiotaxis.

En estado de estasis, las condiciones hemodinámicas cambian y los

eritrocitos circulando en la parte central de la luz hacen que los leucocitos se
posicionen en la periferia vascular, y el mismo flujo lento aumenta el número de
células leucocitarias en esta posición, proceso denominado marginación.
Después los leucocitos ruedan sobre las células endoteliales, proceso
denominado rodadura hasta que se detienen en un punto específico, pasando
a una pavimentación transitoria del endotelio por parte de leucocitos, hasta que
éstos finalmente insertan seudópodos en uniones interendoteliales, se
interponen entre endotelio y MB y atraviesan esta segregando colagenasas
para después ubicarse en el espacio intersticial.

Adhesión y transmigración del leucocito

La adhesión y transmigración de leucocitos están reguladas por unión de las

moléculas complementarias de adhesión entre endotelio y leucocitos. Los
receptores de adhesión pertenecen a: 1) familias de inmunoglobulinas, 2)
selectinas, 3) integrinas y 4) grucoproteínas de tipo mucina.
1) Las selectinas son una familia de proteínas que son transmembrana con
una amina terminal relacionada con proteínas fijadoras de hidratos de
 carbono, lectina tipo C. La fijación de selectinas a sus ligandos es rápida
y de velocidad rápida de separación debido a su baja afinidad, lo que
provoca el fenómeno de rodadura.
2) Las inmunoglobulinas incluyen las ICAM y VCAM, que fungen como
ligandos para las integrinas que se encuentran en leucocitos.
3) Las integrinas son glucoproteínas heterodiméricas transmebrana con
doble cadena, se unen a ligando en células endoteliales, leucocitos y
MEC.
4) Glucoproteínas de tipo mucina, destacando heparán sulfato, sirven como
ligandos para moléculas de adhesión leucocitaria CD44.

El reclutamiento de leucocitos en el sitio de la infección y lesión involucra

varios pasos:
Primero, los mediadores químicos, sea histamina, PAF, entre otros,
estimulan la redistribución de selectina P desde los cuerpos de Weibel-Palade
a la superficie celular de la célula endotelial. A la vez, los macrófagos tisulares
responden al agente agresor segregando citocinas, en especial TNF, IL-1 y
quimiocinas. TNF e IL-1 actúan sobre células endoteliales de vénulas
poscapilares para, después de 1-2 horas, se exprese selectina E. Los
leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono que se fijan a estas
selectinas, pero al ser una interacción de baja afinidad, provoca el fenómeno de
rodadura a lo largo de la superficie endotelial.
TNF e IL-1 inducen la expresión endotelial de ligandos para integrinas,
VCAM e ICAM. Los leucocitos expresan estas integrinas en estado de baja
afinidad, pero las quimiocinas que se habían producido en el sitio de la lesión
entran al vaso sanguíneo, se unen al heparán sulfato de la célula endotelial,
actúan sobre los leucocitos rodadores y los activan, y como consecuencia se
convierten las integrinas VLA-4 y LFA-1 a un estado de afinidad. La
combinación de la expresión inducida de ligandos de integrina en el endotelio y
activación de integrinas en el leucocito provoca una unión firme, mediada por
integrinas de los leucocitos al endotelio en el sitio de la infección.
Después, las quimiocinas actúan sobre leucocitos adherentes y estimulan a
las células para migrar a través de los espacios interendoteliales hacia el sitio
de la infección. PECAM es una importante molécula de la familia de
inmunoglobulinas implicada en la migración de los leucocitos.
Ya estando en el tejido conectivo, los leucocitos son capaces de unirse a la
MEC por integrinas B2 y CD44, uniéndose a las proteínas de la matriz.
En la mayoría de las formas de inflamación predominan los neutrófilos en el
infiltrado inflamatorio, seguido de los monolitos. La razón es el elevado número
de los primeros en el torrente sanguíneo, pero su corta duración en el sitio de la
lesión es debido a que apoptosan después de 24-48 horas.

Quimiotaxis

La quimiotaxis es una locomoción orientada por un gradiente de

concentración químico. Las sustancias exógenas como toxinas microbianas y
las endógenas, como C5a, LTB4 y algunas citocinas, pueden fungir como
quimioatrayentes.
Los agentes quimiotácticos se unen a receptores de proteínas G en la
superficie de los leucocitos; después las señales activan varias moléculas
efectoras, principalmente fosfolipasa C y fosfoinositol-3-cinasa. Éstas actúan
sobre los fosfolípidos de inositol de membrana para producir segundos
mensajeros lipídicos que aumentan el calcio citosólico y activan GTPasas que
inducen la polimerización de la actina, aumentando cantidades de ésta en el
borde conductor de la célula, el leucocito se mueve extendiendo filópodos que
tiran de la parte de atrás de la célula en la dirección en que se extiende.
Proteínas como filamina y calmodulina interactúan con la actina y la miosina en
el filópodo para producir la contracción.

Activación de leucocitos

La activación es el resultado de varías vías de señales que se

desencadenan en el leucocito, dando lugar a un aumento de Ca++ citosólico y
activación de enzimas como proteincinasa C y fosfolipasa A2. Las respuestas
funcionales inducidas por su activación incluyen:

Producción de metabolitos de ácido araquidónico de los fosfolípidos.

Desgranulación y secreción de enzimas lisosomales, activación del
estallido oxidativo.
Secreción de citocinas que amplifican y regulan la respuesta
inflamatoria.
Modulación de moléculas de adhesión del leucocito.

Los leucocitos expresan numerosos receptores relacionados con su

activación:

Receptores tipo Toll, que desempeñan papeles esenciales en las

respuestas celulares al LPS bacteriano, nucleótidos no metilados
ubicados en las bacterias. Funcionan por cinasas asociadas al receptor
para estimular la producción de sustancias microbicidas y citocinas en
los leucocitos.
Receptores de proteínas G transmembrana, que reconocen microbios y
algunos mediadores en respuestas a infecciones, son específicos para
distingos ligandos, residuos N-formilmetionil, quimiocinas, productos
quimiotácticos de fragmentación del complemento y mediadores lipídicos
de la inflamación. Dado que todas las proteínas bacterianas y algunas
de mamíferos en las mitocondrias se inician con N-formil-metionina, este
receptor permite a los neutrófilos detectar y responder a proteínas
bacterianas. La unión de ligandos a proteínas G induce la migración de
las células desde la sangre a través del endotelio y la producción de
sustancias microbicidas por la activación del estallido respiratorio. La
ocupación del endotelio por el ligando da lugar a un recambio de GTP
por GDP. La forma de proteína G unida a GTP activa enzimas celulares
que funcionan degradando los fosfolípidos de inositol, aumentando el
calcio intracelular y activando la proteincinasa C; también aumentan la
motilidad celular.
Los fagotitos expresan receptores para citocinas, la más importante IFN
gamma se secreta por NK.
Receptores para opsoninas que favorecen la fagocitosis de microbios
revestidos con proteínas revestidas. Las opsoninas que marcan a los
 microbios incluyen anticuerpos, lectinas y proteínas del complemento.
Uno de los mecanismos más importantes para opsonizar partículas es el
revestimiento de las mismas con anticuerpos IgG.
Fagocitosis

La fagocitosis implica tres pasos distintos:

Reconocimiento y unión. La fagocitosis de microbios y células muertas se

inicia por el reconocimiento de las partículas por receptores. Los receptores de
manosa y limpiadores son importantes y actúan fijando e ingiriendo microbios.
El receptor de manosa del macrófago reconoce microbios y no células del
huésped al fijar residuos terminales de manosa y mucosa de glucoproteínas y
glucolípidos ajenos al humano. Los receptores limpiadores se unen a una
diversidad de microbios y de LDL modificadas. La eficacia de la fagocitosis se
potencia cuando los microbios están opsonizados por proteínas específicas
para los cuales los fagotitos expresan receptores de alta afinidad.
Interiorización. La unión de una partícula a los receptores del leucocito
fagocítico inicia el proceso de fagocitosis activa la partícula. En la
interiorizaciones, los seudópodos fluyen alrededor de la partícula que se va a
interiorizar, dando lugar a un encerramiento completo de la partícula dentro del
fagosoma creado por la membrana plasmática de la célula. La membrana luego
se funde con el gránulo lisosomal; a la par, el neutrófilo y el monolito se
desgranulan progresivamente. La fagocitosis depende de la polimerización de
filamentos de actina.
Muerte y degradación. La muerte ocurre después de la activación de los
fagocitos. La muerte de microbios se acompaña de mecanismos dependientes
de oxígeno. La generación de oxígeno reactivos se debe a la activación rápida
de una NADPH oxidasa que oxida NADPH reduciendo el oxígeno a un anión
superóxido, después transformándose a peróxido de hidrógeno. Éste puede
reducirse después al radical hidroxilo reactivo.
Los intermediarios de oxígeno reactivos se producen dentro del lisosoma,
donde las sustancias ingeridas son secretadas y las organelas de la propia
célula están protegidas frente a efectos dañinos del ROI.
El peróxido de hidrógeno, al no ser capaz de destruir al microbio, requiere la
acción de la mieloperoxidasa, que en presencia de un haluro lo convierte en
hipoclorito. Este último destruye los microbios por halogenación o por
peroxidación de lípidos. El sistema peróxido de hidrógeno-mieloperoxidasa-
haluro es el sistema bactericida más eficaz de los neutrófilos. La muerte
bacteriana también puede ocurrir por mecanismos independientes de oxígeno,
a través de la proteína bactericida de aumento de permeabilidad asociada a un
gránulo que produce la activación de la fosfolipasa, degradación de fosfolípidos
y aumento de permeabilidad en la membrana externa de los microorganismos,
además de lisozima y lactoferrina.

Liberación de productos del leucocito y lesión tisular inducida por

leucocito

Los leucocitos liberan productos microbicidas en el EEC durante la

activación y fagocitosis, como enzimas lisosomales, oxígeno reactivo, ácido
araquidónico, capaces de producir lesión endotelial y daño tisular.
 Tras la fagocitosis, los neutrófilos rápidamente sufren muerte celular
apoptótica y son ingeridos por los macrófagos.

Defectos en la función de los leucocitos

Defectos en la adhesión de leucocitos.

Defectos en la función del fagolisosoma, donde se encuentra el
Síndrome de Chédiak-Higashi, caracterizado por neutropenia,
desgranulación defectuosa y muerte microbiana ralentizada.
Defectos en la actividad microbicida, destacando la “enfermedad
granulomatosa crónica” que hace que los pacientes sean susceptibles a
la infección bacteriana recurrente.
Supresión de la médula ósea, que da lugar a una producción disminuida
de leucocitos.

Terminación de la respuesta inflamatoria aguda

La inflamación disminuye porque los mediadores de la inflamación tienen

semividas cortas, se degradan después de que se liberan y se producen en
rápidos estallidos. Según se desarrolla la inflamación, el proceso también
desencadena una variedad señales de parada que sirven para terminar la
reacción. Los mecanismos activos incluyen producción de leucotrienos
proinflamatorios de ácido araquidónico, liberación de TGF beta, entre otros.

Mediadores químicos de la inflamación

Los mediadores se pueden originar en el plasma o en las células. Los

originados en el plasma están presentes en formas precursoras que deben
activarse para adquirir sus propiedades biológicas. Los mediadores derivados
de células están en gránulos intracelulares que necesitan segregarse o
sintetizarse de nuevo.
La producción de mediadores activos está desencadenada por productos
microbianos o proteínas del huésped que a su vez son activadas por microbios
y tejidos dañados.
La mayoría de los mediadores lleva a cabo su actividad biológica por la
unión inicial con receptores específicos sobre su célula diana. Un mediador
puede estimular la liberación de otros mediadores por las mismas células
dianas, que proporcionan mecanismos de amplificación o de contrarresto de la
acción inicial del mediador.
Una vez que se activan y se liberan de la célula, la mayoría de estos
mediadores tienen una vida corta, tienen diversos blancos, efectos diferentes
en distintos tipos de células y tienen capacidad de producir efectos dañinos.

Aminas vasoactivas

Histamina

La histamina está distribuida por todo el organismo, principalmente en los

mastocitos. Está presente en gránulos intracelulares, y se libera por
desgranulación de éstos ante respuestas a diferentes estímulos como agresión
física, reacciones de hipersensibilidad anafilotoxinas, proteínas liberadores de
histamina, neuropéptidos o citocinas.
En los humanos produce dilatación de las arteriolas y aumenta la
permeabilidad de las vénulas, pero contrae las grandes arterias. Actúa sobre la
microvasculatura uniéndose a receptores H1 en las células endoteliales.

Serotonina

Es un mediador vasoactivo preformado con acciones similares a la

histamina, presente en plaquetas y células enterocromafines; no existe en los
mastocitos humanos. Su liberación de las plaquetas se estimula cuando éstas
se agregan tras contactar con el colágeno, la trombina, ADP y complejo AT-Ac.

Proteínas plasmáticas

Sistema de complemento

El sistema de complemento consta de 20 proteínas que se encuentran en su

mayor concentración en el plasma. Funcionan en la inmunidad innata y en la
adquirida. Se presentan en formas inactivas en el plasma y se enumeran desde
C1 a C9. Muchas de ellas se activan y se convierten en enzimas proteolíticas
que degradan otras proteínas del complemento, formando así una cascada
capaz de generar una amplificación enzimática. El paso crítico en la
elaboración de las funciones biológicas del complemento es la activación del
componente C3. Cualquiera que sea la vía implicada en los primeros pasos de
la activación del complemento, conducen a la formación de una enzima
llamada C3 convertasa, que escinde el C3 en dos fragmentos, C3a que se
libera y C3b que se une a la célula donde a la molécula donde se está
activando el complemento; después C3b se une a los fragmentos generados
previamente para formar C5a convertasa, que escinde C5 para liberar C5a y el
C5b se une a los últimos componentes, siguiendo este camino hasta culminar
en el complejo de ataque de la membrana CAM.
Entre los componentes del complemento C5 y C3 son los mediadores
inflamatorios más importantes. Pueden éstos activarse por varias enzimas
presentes en el exudado inflamatorio. La activación del complemento está
controlada por proteínas reguladoras en las células y en la circulación. Los
factores derivados del complemento median los fenómenos vasculares, la
adhesión, quimiotaxis, activación de leucocitos y por último la fagocitosis.

Sistema cinina

La activación del sistema cinina da lugar a la liberación de bradicinina, que

aumenta la permeabilidad vascular y contrae el músculo liso, dilata los vasos
sanguíneos y es la responsable del dolor cuando se inyecta en la piel. La
cascada que produce cinina se activa por el factor Hageman ante el contacto
con superficies con carga negativa como colágeno y MB. Se produce un
fragmento del factor XII y esto convierte la precalicreína plasmática en su forma
activa calicreína, que escinde al precursor proteolítico cininógeno de alto peso
molecular para producir bradicinina.
 La calicreína es un activador potente del factor Hageman permitiendo la
amplificación autocatalítica del estímulo inicial. Tiene actividad quimiotáctica y
puede convertir el C5 a C5a.
Sistema de coagulación

El sistema de coagulación se divide en dos vías que convergen. La vía

intrínseca de la coagulación consiste en proteínas plasmáticas que pueden
activarse por el factor Hageman, después este experimenta un cambio
comformacional transformándose en Factor XIIa exponiendo un centro de
serina activa que escinde los sustratos de proteínas.
La proteasa trombina suministra el principal eslabón entre el sistema de
coagulación y la coagulación. La trombina es la enzima que escinde el
fibrinógeno soluble circulante para producir un coágulo insoluble de fibrina,
siendo la proteasa más importante de la coagulación. Se une a receptores
activos de proteasa PAR porque fijan múltiples serina proteasas de tipo tripsina.
El engarce del PAR con trombina desencadena la inflamación. Al mismo tiempo
que el factor XIIa induce la coagulación, se activa el sistema fibrinolítico que
escinde la fibrina, solubilizando el coágulo, y también contribuye al fenómeno
vascular de la inflamación.

Metabolitos de ácido araquidónico: prostaglandinas,

leucotrienos y lipoxinas

El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado que se deriva de

diversas fuentes, se esterifica normalmente en los fosfolípidos de membrana;
se libera de éstos mediante fosfolipasas celulares, y se puede activar por
mediadores químicos. Los eicosanoides se sintetizan a través de
ciclooxigenasa y lipoxigenasa. Éstos se unen a los receptores de proteínas G y
median cada uno de los pasos de la inflamación.
La vía ciclooxigenasa da lugar a la generación de prostaglandinas, que se
dividen en base a su número de dobles enlaces en el compuesto. La
prostaciclina que es una de las más importantes tiene función vasodilatadora,
inhibe la agregación plaquetaria y potencia el aumento de permeabilidad y
efectos quimiotácticos de otros mediadores.
Las prostaglandinas están implicadas en la patogenia del dolor y la fiebre
durante la inflamación, sobre todo PGE2 que hace la piel hipersensible a
estímulos dolorosos; PGE2 es el metabolito mayor de la vía ciclooxigenasa que
produce vasodilatación y aumenta permeabilidad en venas poscapilares.
COX-1 es responsable de la producción de prostaglandinas implicadas en la
inflamación pero también sirve como función homeostática. En contraste, COX-
2 estimula la producción de prostaglandinas implicadas en la reacción
inflamatoria.
El productos principal de la vía de la lipoxigenasa es el 5-HETE que es un
quimiotáctico para los neutrófilos y al final se diferencia a leucotrienos, siendo
LTB4 el más importante al ser un agente quimiotáctico potente y activador de la
respuesta funcional de los neutrófilos, generación de radicales libres del
oxígeno y liberación de enzimas lisosomales; todos los demás leucotrienos
importantes producen vasoconstricción interna, broncoespasmo y aumento de
la permeabilidad vascular. Los leucotrienos son más potentes que la histamina
en cuanto a aumentar la permeabilidad vascular y producir broncoespasmo.
 Las principales acciones de las lipoxinas son la inhibición del reclutamiento
leucocitario y los componentes celulares de la inflamación. Por ende pueden
ser reguladores endógenas negativas de la acción del leucotrieno y
desempeñan un papel en la resolución de la inflamación.
Los inhibidores de ciclooxigenasa como AINE y ácido acetilsalicílico actúan
inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, acetilisando irreversiblemente la
ciclooxigenasa. Los inhibidores de COX-2 se utilizan ampliamente como
fármacos antiinflamatorios y con menor toxicidad que los inhibidores de COX-1.
Los inhibidores de leucotrienos son importantes en general para la patología
del asma, los AINE no funcionan con éstos. Los inhibidores de amplio espectro
son glucocorticoides que actúan disminuyendo la expresión de genes
específicos diana como los que codifican para COX-2, fosfolipasa A, citocinas
proinflamatorias y óxido nítrico sintasa, y a la vez aumentando la expresión de
genes que codifican para proteínas antiinflamatorias potentes como lipocortina.
Los ácidos grasos del aceite de pescado sirven como malos sustratos para la
conversión de metabolitos activos en la vía ciclooxigenasa y lipoxigenasa.

Factor activador de plaquetas PAF

El PAF es un mediador activo derivado de fosfolípidos que media sus

efectos mediante un receptor acoplado a una proteína G. Muchos linajes
celulares incluyendo leucocitos y plaquetas pueden elaborar PAF en las formas
secretadas.
El PAF tiene efectos de vasoconstricción y broncoconstricción, pero cuando
su concentración es muy baja induce vasodilatación y aumento de la
permeabilidad venular; aumenta la adhesión de leucocitos al endotelio, la
quimiotaxis, desgranulación y el estallido oxidativo. También potencia la
síntesis de otros mediadores eicosanoideos, leucocitarios.

Citocinas y quimiocinas

La citocinas son proteínas producidas por linfocitos y macrófagos, además

de células endoteliales, epiteliales y del tejido conectivo, que modulan acciones
de otros tipos celulares.

Factor de necrosis tumoral e interleucina-1

El TNF e IL-1 son las dos citocinas principales que median la inflamación.
La secreción de ambas puede estimularse por endotoxinas y otros productos
microbianos, inmunocomplejos, agresión física y varios estímulos inflamatorios.
En el endotelio inducen un espectro de cambios como síntesis de moléculas de
adhesión endotelial y mediadores químicos, producción de enzimas asociadas
con la remodelación de la matriz y aumento en la trombogenicidad superficial
del endotelio.
La IL-1, IL-6 y el TNF inducen respuestas agudas sistémicas que incluyen
fiebre, pérdida del apetito, sueño de ondas lentas, liberación de neutrófilos a
circulación, liberación de corticotropina. TNF induce efectos hemodinámicas del
shock séptico, regula la masa corporal favoreciendo la movilización de lípidos y
suprime el apetito; por tanto su producción mantenida induce caquexia.
Quimiocinas

Las quimiocinas son proteínas que actúan como quimioatrayentes para tipos
específicos de leucocitos; se clasifican en cuatro grupos de acuerdo a la
disposición de cisteína en proteínas maduras:
 Quimiocinas C-X-C- que actúan primariamente sobre los neutrófilos,
siendo la IL-8 típica del grupo; se segrega por los macrófagos activados
o células endoteliales y causan activación y quimiotaxis en los
neutrófilos.
 Quimiocinas C-C-, que incluyen MCP-1, eotaxina, proteína-1-alfa
inflamatoria de los macrófagos MIP-A y RANTES; atraen a todos los
leucocitos excepto los neutrófilos; la eotaxina recluta selectivamente a
los eosinófilos.
 Quimiocinas C, que son específicas para linfocitos.
 Quimiocinas CX3C, donde destaca la fractalcina, que existe en una
forma ligada a la superficie de la célula que puede ser inducida en
células endoteliales por citocinas inflamatorias; y en una forma soluble
derivada de proteólisis de proteínas ligadas a la membrana, con efectos
quimioatrayentes para las mismas células.

Las quimiocinas estimulan el reclutamiento de leucocitos en la inflamación y

controlan la migración normal de células a través de varios tejidos. Pueden
mostrarse en concentraciones elevadas unidas a proteoglucanos de la
superficie de células endoteliales y en la matriz extracelular.

Óxido nítrico ON

El ON es un mediadior pleiotrópico de la inflamación producido en las

células endoteliales. Actúa de una manera paracrina sobre células diana a
través de la inducción de GMP que a su vez, inicia una serie de reacciones
intracelulares que dan lugar a una respuesta como la relajación de las células
del músculo liso vascular; su semivida es de unos pocos segundos.
El ON es un vasodilatador potente en virtud de sus acciones sobre el
músculo liso vascular, resude la agregación y adhesión de plaquetas, inhibe
características de inflamación inducidas por mastocitos. El bloqueo de su
producción induce la rodadura y adhesión de leucocitos. La producción de ON
es un mecanismo compensatorio endógeno que reduce las respuestas
inflamatorias. El ON y sus derivados son microbicidas, y también es un
mediador de la defensa del huésped contra la infección.

Constituyentes lisosomales de los leucocitos

Los monocitos y neutrófilos contienen gránulos lisosomales que al liberarse

contribuyen a la respuesta inflamatoria. Los gránulos pequeños o específicos
contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador de
plasminógeno, histaminasa y fosfatasa alcalina. Los gránulos grandes
azurófilos contienen mieloperoxidasa, factores bactericidas, hidrolasas ácidas y
proteasas neutras. Estos gránulos pueden vaciarse dentro de las vesículas
fagocíticas. Los gránulos específicos se secretan extracelularmente con
facilidad y los gránulos azurófilos liberan su contenido en el fagosoma y son
potencialmente destructivos.
Las proteasas ácidas degradan la bacteria y residuos dentro de los
fagolisosomas, donde hay un pH ácido. Las proteasas neutras degradan varios
componentes extracelulares, dando lugar a la destrucción de tejidos que
acompaña a los procesos inflamatorios. La elastasa de los neutrófilos degrada
los factores de virulencia de las bacterias.
A causa de los efectos destructivos de las enzimas lisosomales, cuando la
infiltración leucocitaria inicial no se controla puede potenciar los aumentos de la
permeabilidad vascular y daño tisular. Las proteasas dañinas se encuentran
bajo control de un sistema de antiproteasas del suero.

Radicales libres derivados de oxígeno

Los radicales libres derivados de oxígeno se liberan extracelularmente de

los leucocitos tras su exposición a microbios o inmunocomplejos. Su
producción depende de activación del sistema oxidativo NADPH. O2, H2O2 y
OH son los principales componentes producidos intracelularmente; su
liberación extracelular en niveles bajos aumenta la expresión de quimiocinas,
citocinas y moléculas de adhesión leucocitaria, pero su liberación en altas
cantidades genera un daño en el huésped como:
 Daño de la célula endotelial, aumentando la permeabilidad vascular.
 Inactivación de antiproteasas, con destrucción aumentada de la MEC.
 Agresión a otros tipos celulares.
La influencia de radicales libres derivados de oxígeno en cualquier reacción
inflamatoria determinada depende del equilibrio entre la producción y la
inactivación de estos metabolitos por células y tejidos.

Neuropéptidos y otros mediadores

Los neuropéptidos desempeñan un papel en la inflamación y propagación

de la respuesta inflamatoria. La sustancia P tiene muchas funciones biológicas
como transmisión de señales del dolor, regulación de la presión sanguínea,
estimulación de la secreción por células endoteliales y el aumento de la
permeabilidad vascular. Las neuronas sensoriales producen moléculas
proinflamatorias que se relacionan con la percepción de un estímulo peligroso
con el desarrollo de respuestas protectoras del huésped.
La hipoxia es un inductor de la respuesta inflamatoria, mediada por una
proteína denominada factor 1 alfa inducido por hipoxia, que se produce por
células privadas de oxígeno y activa genes implicados en la inflamación.
Los cristales de ácido úrico estimulan la inflamación y la respuesta
inmunitaria subsiguiente, y es la base de la enfermedad gotosa que produce
grandes cantidades de éste y se depositan en articulaciones y tejidos.

Resultados de la inflamación aguda

La inflamación aguda puede tener uno de los siguientes resultados:

 Resolución completa. Se termina con la restauración del sitio de la
inflamación aguda que es resultado final cuando la agresión está
limitada o es de vida corta. La resolución implica neutralización y
eliminación espontánea de mediadores químicos y la regresión a la
permeabilidad vascular normal, cese de infiltrado leucocitario, muerte de
neutrófilos y eliminación de edema y residuos. Las vías linfáticas
desempeñan un papel preponderante aquí.
Fibrosis. Ocurre tras la destrucción tisular, cuando la inflamación
involucra tejidos incapaces de regeneración y cuando existe una
exudación abundante de fibrina. Cuando el exudado fibrinoso no se
elimina de cavidades serosas, crece y se convierte en tejido fibroso, hay
una infiltración de neutrófilos y ulterior formación de pus. El tejido
destruido se reabsorbe y es reemplazado por fibrosis.
Progresión a una inflamación crónica. La transición de aguda a crónica
ocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda no puede resolverse,
debido a la persistencia de un agente nocivo o alguna interferencia con
el proceso normal.

Patrones morfológicos de la inflamación aguda

Inflamación serosa

La inflamación serosa está marcada por el vertido al exterior de un derrame

que deriva del plasma o de secreciones de células mesoteliales. La vesícula
cutánea resultante de una quemadura o infección vírica representa una gran
acumulación de líquido seroso dentro o por debajo de la epidermis.

Inflamación fibrinosa

Con la mayor permeabilidad de moléculas de fibrinógeno ocurre este tipo de

inflamación. Se desarrolla un exudado fibrinoso, que puede eliminarse por
fibrinólisis o eliminación de otros residuos de macrófagos, pero cuando no se
elimina la fibrina, puede estimular el crecimiento local de fibroblastos y vasos
sanguíneos dando lugar a la cicatrización. Ocurre regularmente en el
revestimiento de las cavidades corporales.

Inflamación supurativa o purulenta

La inflamación supurativa o purulenta se caracteriza por la producción de

grandes cantidad de exudado purulento que consiste en neutrófilos, células
necróticas y líquido edematoso. Los abscesos son colecciones localizadas de
tejido inflamatorio purulento, producido por diseminación profunda de bacterias
piógenas dentro de un tejido.

Úlceras

Una úlcera es una excavación de la superficie de un órgano o tejido que

está producido por desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio. Puede
ocurrir cuando la necrosis tisular y la inflamación resultante existen sobre o
cerca de la superficie. Durante el estado agudo existe una infiltración
polimorfonuclear intensa y dilatación vascular en los bordes del defecto. En la
cronicidad los bordes y la base de la úlcera desarrollan proliferación
fibroblástica, cicatrización y acumulación de linfocitos, macrófagos y células
plasmáticas.

INFLAMACIÓN CRÓNICA

La inflamación crónica es un tipo de inflamación de duración prologada en

la cual la inflamación activa, destrucción tisular e intento de reparación se
suceden simultáneamente.

Causas de la inflamación crónica

Infecciones persistentes de ciertos microorganismos, que pueden ser de

toxicidad baja y evocan una respuesta de hipersensibilidad retardada.
Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos.
Autoinmunidad, cuando las reacciones inmunitarias se desarrollan
contra los propios tejidos del individuo, desempeñan un papel importante
en varias enfermedades inflamatorias crónicas.

La inflamación crónica se caracteriza por:

Infiltración por células mononucleares.

Destrucción tisular por persistencia del agente.
Intento de curación del tejido dañado por sustitución de tejido conectivo
y proliferación de vasos sanguíneos.

Infiltración por células mononucleares

El macrófago es el elemento celular dominante en la inflamación crónica,

componente del sistema reticuloendotelial. La semivida de los monocitos
sanguíneos es de 1 día, mientras que la vida de los macrófagos es de varios
meses y/o años.
Los monocitos empiezan a migrar a los tejidos extravasculares muy pronto
en la inflamación aguda. Cuando éste alcanza el tejido extravascular se
diferencia a un macrófago más grande. Éste puede ser activado por citocinas o
endotoxinas bacterianas. Los macrófagos activados secretan una variedad de
productos biológicamente activos que si no se controlan, ocasionan lesión
tisular y fibrosis característica de la inflamación crónica.
En la inflamación crónica persiste la acumulación de macrófagos y está
mediada por diferentes mecanismos:

 Reclutamiento de monocitos de la circulación; aquí las quimiocinas son

el mayor estímulo para la acumulación de macrófagos en las reacciones
inmunitarias de hipersensibilidad retardada.
 Proliferación local de macrófagos.
 Inmovilización de macrófagos dentro del sitio de inflamación producida
por ciertas toxinas y lípidos oxidados.
 Los productos de los macrófagos activados sirven para eliminar los agentes
agresores tales como microbios y para iniciar el proceso de reparación y son
responsables de una gran parte de la lesión tisular en la inflamación crónica.
Así, la destrucción tisular es uno de los signos distintivos de la inflamación
crónica.
El tejido necrótico puede perpetuar la cascada inflamatoria por medio de la
activación del sistema de cinina, coagulación, complemento y fibrinolítico. En
las reacciones inmunitarias los linfocitos T pueden destruir directamente las
células, y así la destrucción tisular continuada puede activar la cascada del
complemento por diversos mecanismos, así la inflamación aguda y crónica
pueden coexistir en ciertas circunstancias.

Otras células de la inflamación crónica

Linfocitos, se movilizan en las reacciones inmunitarias mediadas por

anticuerpos, los estimulados por antígenos de diferentes tipos utilizan
diversos pared de moléculas de adhesión y quimiocinas para migrar a
los sitios de inflamación. Las citocinas de los macrófagos TNF e IL-1
favorecen el reclutamiento de linfocitos, estableciendo el estadio de
persistencia de inflamación.
Los eosinófilos, su reclutamiento implica extravasación desde la
sangre y su migración a los tejidos por un proceso como el de los
demás leucocitos. La eotaxina es especial en el reclutamiento de
eosinófilos. Contienen en sus gránulos la “proteína básica mayor” que
es tóxica para los parásitos, pero también es nociva para las células
epiteliales y contribuye al daño tisular en reacciones inmunitarias.
Los mastocitos se encuentran distribuidos por el tejido conectivo y
también están presentes en la inflamación crónica, además de que
pueden producir citocinas que contribuyen a la fibrosis.
Los neutrófilos son importantes en la inflamación crónica por la
persistencia de bacterias o mediadores inducidos por macrófagos y
linfocitos T.

Inflamación granulomatosa

La inflamación granulomatosa es un patrón distintivo de reacción

inflamatoria crónica por acumulación focal de macrófagos que desarrollan una
apariencia semejante al epitelio.
Un granuloma es un foco de infección que consiste en la agregación
microscópica de macrófagos que se transforman en células semejantes a las
epiteliales rodeadas por un collar de leucocitos mononucleares.
Existen dos tipos de granuloma diferentes en su patogenia. Los granulomas
de cuerpo extraño están provocados por cuerpos extraños relativamente
inertes, se forman en células epitelioides y células gigantes que abarcan el
cuerpo extraño. Los granulomas inmunitarios están producidos por partículas
insolubles capaces de inducir una respuesta inmunitaria celular. Cuando la
respuesta inmunitaria produce granulomas, el agente incitante se degrada
escasamente o lo hace en forma de partículas. El prototipo de granuloma
inmunitario es el producido por el bacilo de tuberculosis.
Linfáticos en la inflamación

El sistema de vasos y ganglios linfáticos filtra y vigila los fluidos

extravasculares.
En las lesiones graves, el drenaje puede transportar el agente ofensor sea
químico o microbiano. Los linfáticos pueden inflamarse secundariamente, lo
mismo que los ganglios linfáticos. El aumento del tamaño ganglionar es debido
normalmente a hiperplasia de los folículos linfoides y de las células fagocíticas
que tapizan los sinusoides de los ganglios, todo denominado linfadenitis
inflamatoria.
Cuando los ganglios linfáticos contienen extensiones de la infección y es
grave ocurre la bacteriemia, que transporta los microbios por el torrente
sanguíneo y pueden establecerse en regiones como válvulas cardiacas,
meninges, riñones y articulaciones, desencadenando otra serie de
enfermedades.

Efectos sistémicos de la inflamación

Fiebre, caracterizada por la elevación de la temperatura corporal

entre 1 a 4ºC. Se produce en respuesta a unas sustancias
denominadas pirógenas que actúan estimulando la síntesis de
prostaglandinas en células vasculares y perivasculares del
hipotálamo. Los productos bacterianos estimulan los leucocitos para
liberar citocinas como TNF e IL-1 que aumentan las ciclooxigenasas
que convierten el ácido araquidónico en prostaglandinas. En el
hipotálamo, las prostaglandinas estimulan la producción de
neurotransmisores como AMPc que actúan restableciendo el punto
de temperatura a un nivel superior. Una temperatura corporal
elevada ayuda a protegerse contra infecciones microbianas; la fiebre
induce proteínas de choque calórico que aumentan las respuestas
linfocitarias entre antígenos microbianos.
Las proteínas de fase aguda que son proteínas plasmáticas
sintetizadas en el hígado que sus concentraciones varían
dependiendo la respuesta inflamatoria. La síntesis de estas
proteínas en hepatocitos está estimulada por citocinas en especial
IL-6. Muchas de estas proteínas se unen a la pared microbiana y
actúan como opsoninas y fijan el complemento.
La leucocitosis es una característica habitual de las reacciones
inflamatorias inducidas por infección bacteriana. Ocurre inicialmente
por liberación acelerada de células por el contingente de reserva
posmitótico en la médula ósea, asociándose a una elevación de
neutrófilos inmaduros en la sangre. Así, la salida de leucocitos desde
la médula ósea está aumentada para compensar la pérdida de estas
células en la reacción inflamatoria. Las infecciones bacterianas
inducen neutrofilia; las infecciones víricas inducen linfocitosis; las
infecciones parasitarias inducen eosinofilia.
 Otra manifestación de la respuesta aguda es el aumento del pulso y
de la presión sanguínea; disminución del sudor por redistribución del
flujo sanguíneo desde la piel a los lechos vasculares; escalofríos,
enfriamiento, anorexia, somnolencia y el malestar, generalmente por
acción de las citocinas en el cerebro.
En la sepsis, los organismos y LPS estimulan la producción de
enormes cantidades de citocinas. El TNF produce coagulación
intravascular diseminada, la trombosis es el resultado de dos
reacciones simultáneas: LPS y el TNF inducen la expresión del
factor tisular en las células endoteliales, lo que inicia la coagulación,
disminuyen la expresión de la vía del inhibidor de factor tisular. Las
citocinas producen empeoramiento de la función hepática generando
insuficiencia para mantener niveles adecuados de glucemia debido a
falta de gluconeogénesis a partir de glucógeno almacenado. La
hiperproducción ON ocasiona insuficiencia cardiaca dando lugar a un
shock hemodinámica. El Síndrome de distrés respiratorio ocurre
cuando la lesión endotelial mediada por neutrófilos permite que el
líquido escape de la sangre al espacio aéreo.

Consecuencias de la inflamación defectuosa o excesiva

 La inflamación defectuosa da lugar a una susceptibilidad aumentada

ante infecciones y una curación retardada de heridas y daño tisular.
 La inflamación excesiva es la base de muchas enfermedad
humanas. Las alergias y las enfermedades autoinmunes son
trastornos cuya causa fundamental de la lesión tisular es la
inflamación.