LUGARES DE BIOTRANSFORMACIN

Existen sistemas enzimticos a nivel del plasma sanguneo , rion, intestino, pulmones y
tejidos en general que participan en la degeneracin metablica de algunos frmacos .Los
alcoholes por ejemplo son inactivos por la deshidrogenasa, la succinilcolina por la
seudocolinesterasa , la 6 -mercaptopurina por la oxidasa de las xantinas , todas ellas
enzimas circulantes en la sangre : sin embargo la mayora de drogas son metabolizadas
por el gran aparato enzimtico , fabricado y almacenado en el tejido heptico y que acta
con especificidad de radicales qumicos y no en forma especfica sobre determinada droga
.
1. Biotransformacin microsomal.el retculo endoplsmico del higado es un
sistema de conductos que conectan entre si las membranas nuclear y plasmtica
y es utilizado por muchas sustancias para el trasporte intracelular es a este nivel
donde se encuentran las enzimas que metabolizan los frmacos .Visto al
microscopio electrnico este retculo presenta dos partes una que hace
prominencia y se llaman superficie rugosa, est constituido de partculas de
ribonucleoproteina llamadas ribosomas ,contiene las enzimas encargadas de las
sntesis de protenas la otra es la superficie lisa y contiene enzimas
metabolizadoras de frmacos .
Experimentalmente se puede fragmentar el retculo endoplsmico
rompiendo los hepatocitos mediante homogenizacin , seguidamente se realiza
centrifugacin diferencial para separar el retculo lizo de otros fragmentos : esos
fragmentos que contienen el retculo liso se llaman microsomas y en ellos se ha
encontrado entre otros los siguientes sistemas enzimticos :oxidasas
azorreductasas , transferasas, esterasas ,aminooxidasas .Estas enzimas
microsomales carecen de especificidad pero solo pueden catalizar reacciones de
compuestos liposolubles . condicin que requieren los frmacos para llegar a las
membranas del retculo endoplasmatico lizo.
Monooxigenasa del citocromo P450 (CYP)
En el mecanismo bioqumico de la inactivacin medicamentosa a nivel
microsomal la etapa clave consiste en la insercin de un tomo de oxigeno
molecular en un sustrato, para ello es fundamental la participacin de una
sustancia denominada fitocromo P-450 as denominada por cuando al combinarse
con el monxido de carbono. absorbe la luz a 450 nm. Este citocromo P-450 es la
oxidasa terminal de la cadena de transferencia de electrones para la reaccin de
oxidacin, uno de ellos se aade al oxigeno que ingresa a las drogas y otro al
oxigeno que formara agua como producto residual de la reaccin conforme a la
siguiente frmula
D+2e-+2H+O2 D: O +H2O
Citocromo 450

El donador de electrones es el NADPH va flavoproteina reductasa y se utiliza tres

portadores hasta que el electrn llega a la droga NADPH-citocromo C-reductasa,
NH (protena ferruginosa sin hem) 7 reductasa de citocromo P-450.
El CYP es un sistema ubicuo de animales y plantas que catalizan la trasformacin
del mayor nmero de frmacos conocidos .es una sper familia constituida en el
hombre por 50 miembros, cuyo origen gentico y locus han sido plenamente
 identificado. Los 50 miembros se agrupan en las familias que se identifican con
un numero arbigo
, en cada una de ellas hay subfamilias que se identifican con una letra. Por fin se
agrega un numero arbigo para identificar a la isoforma de la enzima. Las familias
y subfamilias se han agrupado segn el porcentaje de secuencia de aminocidos
que presentan ;As en la familia CYP2 hay varias subfamilias A,B,C,D,E,F; en la
subfamilia CYP2D se encuentran hasta 10 isoformas , de estas CYP2D6
metaboliza debrisoquina , espartena ;CYP2C19 afecta la oxidacin de diazepan
, amitriptilina ;CYP2E1 metaboliza etanol y nitrosaminas ; es decir se conoce que
cada isoforma de citocromo P-450 tiene especificidad de sustrato y muestra
caracteres propios de induccin e inhibicin enzimtica .
Por otro lado ,este grupo de enzimas presenta una serie de variantes allicas en
los diferentes individuos y en ellos la actividad farmacometabolizadora varia de
un individuo a otro en funcin de las influencias genticas se han descrito
polimorfismos que expresan diferencias moleculares con la forma natural, sea
para aumentar o disminuir la actividad cataltica por ejemplo se ha determinado
que el 7,4 %de los caucsicos metabolizan la debrisoquina en produccin muy
baja y entre los asiticos esa cifra apenas alcana el 1%.Con estos hallazgos la
poblacin mundial ha sido subdividida en cuatro subpoblaciones
farmacometabolizadoras :deficientes , intermedios , extensos y ultrarpidos .
Pero las enzimas microsomales no solamente se encuentran el higado , tambin
estn presentes en el intestino , de all que cuando las drogas se administran por
va oral ,en cierto porcentaje pueden ser inactivadas antes de llegar a la
circulacin sistmica y ello se conoce con el nombre de efecto de primer paso
.As el isoproterenol es metabolizado en la pared intestinal y el propranolol lo
es extensamente en el higado uno y otro llegan en proporciones bajas a la sangre;
en el caso del isoproterenol la biodisponibilidad es baja por absorcin disminuida
y en el del propanolol , por alta extraccin heptica .El efecto de primer paso de
acuerdo con su intensidad disminuye y aun abole la cantidad de frmaco que
llega al tejido blando a tal punto de inutilizar la va oral de administracin de
frmacos ; en efecto por esta va la licocaina apenas tiene una biodisponibilidad
3%
2. Biotransformacin no mitocondrial. -se produce principalmente en el higado,
pero tambin se produce en el plasma y otros tejidos ocurre dentro de las clulas,
a nivel mitocondrial siendo responsable de la actividad cataltica de mayor
porcentaje de sustancias tan comunes como aspirina alopurinol y sulfonamidas.
Entre las enzimas participativas se mencionan: xantino -oxidasa, N-
acetiltransferasa, dehidrogenasas, tirosinhidroxilasa, reductasas, aldehdo
dehidrogenasa y otras; pero ninguna segn se conoce, es susceptible de induccin
y el polimorfismo no parece dar consecuencias clnicas significativas.
FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRASFORMACION DE
FARMACOS
a. Hepatopatas. Como el higado es el principal rgano de bioinactivacin, sus
alteraciones disminuyen la velocidad de metabolizacin y de consiguiente
aumenta la biodisponibilidad oscilando la intensidad de efecto entre un
incremento no significativo clnicamente y verdaderas intoxicaciones como la
 que puede ocurrir durante la hepatitis vrica aguda cuando se administran
alcaloides de ergot.
b. Edad. El recin nacido tiene un sistema enzimtico microsomal no bien
desarrollado, falla sobre todo el proceso de conjugacin a ello obedece que los
frmacos que se inactivan usan esa va tipo cloranfenicol, resultan peligrosos
administrados en este periodo de vida.
Sumase a este inconveniente el insuficiente desarrollo de la barrera
hematomeningea e inmadurez renal que hacen del recin nacido ente
vulnerable a la intoxicacin medicamentosa. Al finalizar el primer ao de vida
las isozimas del grupo P-450 han alcanzado actividad cercana o igual a la de
un adulto, pero el sistema cataltico que participa en la fase ll sigue siendo
insuficiente.
En el paciente anciano suele disminuir la actividad y cuanta del sistema
microsomal tanto heptico como extraheptico, aumenta la grasa corporal y
disminuye el tejido magro, se reduce la albumina plasmtica, esta mermado el
flujo sanguneo heptico incluso pueden disminuir algunos receptores como
la beta adrenrgicos y la funcin renal cae en forma que desde los 65 aos la
reduccin en la taza de filtracin glomerular es del orden de 30%.
Todos estos factores exigen ajustar dosis en estos pacientes es el caso de la
Gentamicina antimicrobiano agresivo para el octavo par craneal que tiene
tendencia a acumularse en los viejos, por lo cual debe aumentarse el intervalo
de la dosificacin.

c. Sexo y embarazo. la presencia de hormonas estrogenicas en la mujer puede

bloquear determinados sistemas enzimticos, quizs por esto la rata hembra
es ms sensible a los barbitricos que el macho. En el curso del embarazo
puede haber un aumento en la velocidad de la metabolizacin de algunos
frmacos y variar sus concentraciones plasmticas; sera el caso de
carbamazepina o fenobarbital. Por otro lado, mientras el estrgeno deprime la
actividad de algunos sistemas enzimticos, la progesterona induce la actividad
cataltica, por tanto, el cociente estradiol/progenterona modifica durante el
embarazo la biotransformacin de algunas sustancias.
d. Hbitos y dietas : el metabolismo de teofilina ,pentozocina
dextropropoxifeno se encuentran aumentados en los grandes fumadores
pudiendo requerir dosis ms altas para producir eficacia que en los no
fumadores .La ingesta de carne cocida al carbn o grandes cantidades de
crucferas como la col aumenta la velocidad de metabolizacin de la antipirina
y fenacetina , en el primer caso el benzopireno y otros hidrocarburos
policiclicos aromticos que contaminan la carne durante el cocido inducen la
desalquilacin de la fenacetina durante el primer paso ,forjando adems la
produccin de epxidos con conocida capacidad toxica .
e. Induccin enzimtica. - existen frmacos con capacidad de activar los
sistemas enzimticos sobre todo el sistema microsomal heptico pues aceleran
el metabolismo de otras sustancias. El fenobarbital funciona como solido
activador de CYP2B6 aumenta la velocidad de metabolizacin de otros
frmacos como la warfarina, omeprazol; induce a la isoenzima CYPLA2 que
biotranforma hidrocarburos aromticos presentes en el humo del cigarrillo.
 Rifampicina y carbamacepina activan la isozima CYP3A4 que metaboliza a
saquinavir, cuyos niveles plasmticos disminuyen y afectan el tratamiento de
los enfermos con SIDA. La induccin enzimtica tiene sin embargo algunas
acciones benficas como la estimulacin de la sntesis de glucoronidos en los
recin nacidos, efecto particularmente importante cuando las cifras de
bilirrubina indirecta estn aumentadas.
Los frmacos inductores enzimticos pueden aumentar la sntesis o disminuir
la degradacin de enzimas , en el primer caso deben incrementar la sntesis de
protenas , influyendo sobre la sntesis nuclear de RNA, para ello se unen
previamente a una protena citosolica (receptor ) cuya cantidad se encuentra
geneticamente controlada por un gen codificador designado con el nombre
de locus Ah.Desde luego hay otros mecanismos de control de la sntesis
proteica que pueden ser modificados por los frmacos inductores de enzimas
.
f. Inhibicin enzimtica .-Interfiere con el funcionamiento enzimtico y
retarda el metabolismo :es el caso de la fenilbutazona que impide la
inactivacin de la tolbutamida(frmaco hipoglicemiante ), de modo que si se
administran conjuntamente pueden producirse severas hipoglicemias .Igual
ejemplo es la inactivacin del metabolismo de fenitoina por isoniazida .con
incremento de riesgo toxico de la primera .Pero tambin hay casos en los que
la inhibicin enzimtica puede hacer que desaparezca el efecto farmacolgico
de un sustrato : as el efecto analgsico de la codena se debe a su
trasformacin orgnica en morfina transformacin catalizada por citocromo
P-450 del grupo CYP2B6 .Esta isozima es inhibida por quinidina la cual si se
administra conjuntamente con codena impedir la accin analgsica de esta
.
La inhibicin puede ocurrir por competicin entre el frmaco y el sustrato para
ocupar el sitio activo de la enzima, o porque el frmaco depresor forma un
complejo que imposibilita a la enzima unirse al sustrato.
g. Factores Genticos .- Existen varias deficiencias enzimticas que son
gobernadas cromosmicamente y que alteran , especficamente en esos
sujetos , el metabolismo de frmacos .Por dficit de glucosa -6-fosfato
dehidrogenasa , la primaquina puede producir anemia hemoltica ;por carencia
de acetiltransferasa la isoniazida ocasiona neuritis perifrica es sujetos
denominados acetiladores lentos .Pero las interacciones del frmaco se
encuentran tambin afectadas por variantes allicas especficas , que no
constituyen excepcin como antes se crea, pues la diversidad gentica es la
regla .
II EIMINACION DE FARMACOS
Las drogas que han sido administradas el organismo abandonan el cuerpo ya
sea inalteradas o trasformadas en metabolitos inactivos y quiz productos
txicos. Son varias las vas que se utilizan para este propsito: heptica, a
travs de la bilis pulmonar por el aire espirado, intestinal por las heces a travs
de la saliva o la leche materna; sin embargo, es el rion el emuntorio ms
importante en la exoneracin de frmacos.
EXCRECION RENAL
Es indudable que el rion es el rgano ms importante para la eliminacin de
frmacos, sea como sustancias activas o como sus metabolitos. La integridad de
la funcin renal es, por consiguiente, un factor limitante para modular la cantidad
de droga que se administra a un paciente.
La excrecin renal del frmaco puede haber por tres mecanismos.
a. Filtracin glomerular. - todas las drogas excepto la fraccin ligada a las
protenas escapan del plasma a travs de la membrana capilar de los
glomrulos renales por un simple proceso de filtracin, de modo que todos los
procesos que alteren la permeabilidad de dicha membrana o la presin til de
filtracin alteran la filtracin de frmacos.
b. Resorcin tubular .- Todo el producto de la filtracin glomerular se
eliminara por la orina , si los tbulos renales no reabsorbieran buena aparte de
ese material ; con las drogas ocurre igual , regresan a la circulacin sangunea
atravesando la membrana de los tbulos contorneados ya sea por simple
difusion o transporte activo dependiendo del pH de la orina ; se reabsorben
menos los frmacos poco liposolubles y los hidrosolubles .Si el pH de la orina
a nivel de porciones distal y proximal de los tbulos es acido .
Los cidos dbiles se ionizan solo parcialmente y por eso se reabsorben casi
completamente; es el caso de los barbitricos, de ah que si se trata de una
intoxicacin barbitrica al alcalinizar la orina se propiciara la salida del
barbitrico con mayor velocidad y en mayor cantidad. Con las bases dbiles
ocurre justamente lo contrario esto es, en medio acido se ionizan ms y por
tanto se reabsorben menos.
c. Secrecin tubular .- el tbulo renal mediante un proceso de transporte activo
puede secretar varias sustancias ;especialmente aniones y cationes orgnicos
;entre los primeros destacan el paraaminohipurato ,el rojo del fenol y las
penicilinas; entre los segundos se encuentran el tetraetilamonio ,salicilatos ,
clorotiazida y otros .Una aplicacin clnica de estos conocimientos consiste en
la utilizacin del probenecid sustancia que bloquea los procesos de secrecin
tubular y por tanto impide la eliminacin de penicilinas , manteniendo durante
largo plazo altas concentraciones plasmticas de la droga.
Se designa como clearance renal (Cl) o aclaramiento renal el volumen de
sangre que es eficazmente depurado por el rgano en la unidad de tiempo.
Para obtenerlo se aplica la siguiente ecuacin:
CL=U x V
P
Donde U es la concentracin del frmaco por milmetro de orina (para la
insulina este valor es 1mg/ml), V representa el volumen de orina excretado en
1 minuto (1ml/1 minuto) y la P la concentracin plasmtica de sustancia
(0,0008 mg/ml). Por tanto, el aclaramiento renal para la insulina es de 125
ml/minuto.
Varios factores modifican el aclaramiento de distintos frmacos, unos son de
carcter fisiolgico, como ocurre en el embarazo o con el trascurso de la edad,
otros patlogos como se observa en la insuficiencia de este rgano, en la cual
disminuyen sensiblemente las tasas de filtracin y /o resorcin de sustancias
obligando a reajustar intervalos de administracin y dosis, es el caso de los
aminoglicosidos que tienen teraputicos estrechos.
En los casos de insuficiencia renal se practica hemodilisis para retirar los
residuos endgenos del metabolismo y si el paciente est recibiendo frmacos,
tambin ellos sern extraidos especialmente si son de bajo peso molecular y
no estn ligados a plasma protenas.
EXCRECIN DE FRMACOS POR OTRAS VAS
Por los pulmones se eliminan gases y sustancias voltiles como los
anestsicos generales, el alcohol, los cuales pasan por la membrana alveolo
capilar por un simple proceso de difusion. En el caso de los anestsicos
generales como el ter, en cuanto se interrumpe su administracin la presin
arterial del ter en el lado atmosfrico de la membrana alveolo capilar
disminuye y aumenta al otro lado de modo que empieza de inmediato la
eliminacin desde la sangre, hacia el exterior.
Las drogas que no se absorben en el intestino terminan por eliminarse por las
heces (eliminacin presistemica), otras pueden ser metabolizadas en el higado
y sus metabolitos salen a travs de la bilis hacia la luz intestinal a este nivel
pueden ocurrir dos cosas: en unos casos como ocurre co difenilhidantoina y
estrgenos, se reabsorben -circulacin entero heptica y se eliminan por la
orina en otros los metabolitos no se reabsorben y salen por las heces
(colchicina).

La circulacin entero heptica tiene por objeto prolongar la accin

farmacolgica de la droga y ahorrar medicamento; mientras en el higado, el
metabolismo generalmente adiciona radicales a las sustancias que se excretan
por la bilis, aumentando su peso molecular. En el intestino las bacterias por
accin de sus glucoronidasas, separan cido glucornico y hacen ms
pequeas a las molculas volvindolas activas y favoreciendo su reabsorcin.

Propiedades farmacocinticas de algunos frmacos intensamente

depurados por el rion
frmaco Clearance Vida media (h) Disponibilidad
1/min relativa por va oral

La eliminacin delos frmacos por el sudor , la saliva , las lgrimas y

secreciones de rganos reproductores si bien ocurren en el organismo , no
tiene real importancia clnica y finalmente la excrecin a travs de la leche
materna no tiene importancia por el volumen de eliminacin sino ms bien ,
por las posibles afecciones que pudiera producir en el lactante , as : en mujeres
adictas , la cantidad de morfina eliminada puede ser apreciable y determinar
un cuadro de depresin central en el nio .El alcohol ventajosamente se
elimina solo en cantidad exigua que resulta inofensiva para el nio .Como es
lgico las sustancias no ionizables aparecen en la leche en las misma
concentracin que en el plasma .Particularmente la madre lactante debe evitar
frmacos anticancerosos , anti tiroideos ,cloranfenicol ,sulfas barbitricos ,
isoniazida e incluso sustancias que sin ofrecer toxicidad para el nio , pueden
producir sensibilizacin como es el caso de las penicilinas .