UNIVERSIDAD NACIONAL DE CHIMBORAZO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA DE MEDICINA

CÁTEDRA: ONCOLOGÍA
DOCENTE: DR. WILLANS FIALLOS
TEMA: LINFOMA NO HODKING
ESTUDIANTES:
1. HARO JAVIER
2. IZA LUIS
3. MOSQUERA PAULA
4. NARANJO MARCELA
5. NARVAEZ MARIA
6. RAMOS ALEX
7. SUQUILLO ADRIANA
8. TIXI CRISTIAN
9. TROYA JOSSELYN
10. VALLE ANGELA
11. VALLEJO SAMANTHA
12. ZARUMA SANDRA

FECHA DE PRESENTACIÓN: 25 DE NOVIEMBRE DE 2019

PERIODO ACADÉMICO: OCTUBRE 2019 - FEBRERO 2020
 LINFOMA NO HODGKIN
Linfoma no Hodgkin (NHL, por sus siglas en inglés) es el término que se usa para denominar
un grupo diverso de tipos de cáncer de la sangre que comparten una sola característica: surgen
a partir de una lesión en el ADN de un linfocito progenitor. El daño al ADN es adquirido
(ocurre después del nacimiento) más que heredado. El ADN alterado en un solo linfocito
produce una transformación maligna. Esta transformación da como resultado la proliferación
descontrolada y exagerada del linfocito. Estos linfocitos y las células formadas tienen una
probabilidad mayor de lo normal de sobrevivir. La acumulación de esas células tiene como
resultado masas tumorales que se ubican en los ganglios linfáticos y en otros lugares del
cuerpo. (Leukemia and Lymphoma Society, 2015)

El NHL suele aparecer en los ganglios linfáticos o en el tejido linfático que se encuentra en
órganos tales como el estómago, los intestinos o la piel. En algunos casos el NHL afecta la
médula (el tejido esponjoso en la cavidad central hueca de los huesos donde se forman las
células sanguíneas) y la sangre. Las células de linfoma pueden desarrollarse en uno o más
lugares del cuerpo

EPIDEMIOLOGÍA

A nivel mundial, en países europeos como España, Se calcula que la incidencia es de 12,3
casos por cada 100.000 varones/año y 10,8 en el caso de las mujeres. Ocupa el séptimo lugar
en incidencia por tipo de cáncer tanto en hombres como mujeres, permaneciendo estable en
los últimos años. La probabilidad de desarrollar un linfoma no hodgkin a lo largo de la vida
es de 1 de cada 43 hombres y 1 de cada 51 mujeres. En España se diagnostican unos 3100
casos nuevos al año en hombres y 2400 en mujeres. Siendo la tasa ajustada por edad de 15,25
y 8,19 respectivamente. En cuanto a la mortalidad, ocupa el noveno puesto de causa de
muerte por tumor en ambos sexos, representando un 3% del total de muertes por cáncer. La
mortalidad por este tumor ha ido disminuyendo desde finales de los años noventa, a un ritmo
de un 3% menos de mortalidad anual reflejando una mejora clara en la eficacia de los
tratamientos. (Pulla, 2017)

Se estima que este año se diagnosticará LNH a 74,200 personas (41,090 hombres y 33,110
mujeres) en los Estados Unidos. Si bien algunos subtipos de LNH son frecuentes en niños,
el LNH es más frecuente en adultos y el riesgo aumenta con la edad. La mitad de los pacientes
tienen 65 años de edad o más al momento del diagnóstico. El LNH es el séptimo cáncer más
frecuente tanto en hombres como en mujeres. La enfermedad representa el 4 % de todos los
cánceres en los Estados Unidos. Se estima que este año se producirán 19,970 muertes (11,510
hombres y 8,460 mujeres) a causa de esta enfermedad. Es la novena causa de muerte más
frecuente relacionada con cáncer tanto en hombres como en mujeres. La tasa de
sobrevivencia ha estado mejorando desde finales de la década de 1990 gracias a los avances
en el tratamiento. Desde 2007 hasta 2016, la tasa de muerte disminuyó un 2 por ciento anual.

La tasa de sobrevivencia a 5 años indica el porcentaje de personas que vive al menos 5 años
una vez detectado el cáncer. El término “porcentaje” significa cuántas personas de cada 100.
La tasa de sobrevivencia general a 5 años para las personas con LNH es del 71 %. Para los
hombres, la tasa de sobrevivencia a 5 años es del 69 %. Para las mujeres, es del 72 %. La tasa
de sobrevivencia a 5 años del estadio I es del 82 %. Para el estadio II, la tasa de sobrevivencia
a 5 años es 75 % y para el estadio III, es 69 %. La tasa de sobrevivencia a 5 años del estadio
IV del LNH es casi del 62 %. Estas tasas de sobrevivencia varían en función del estadio y
del subtipo del cáncer. (American Society Clinical Oncology, 2019)

A nivel del Ecuador, Wilson Tixi, líder de Oncología del Hospital Abel Gilberto Pontón de
Guayaquil menciona que “La incidencia de los linfomas se ha incrementado en un 3 por
ciento cada año. En Ecuador las tasas más altas de esta patología se encuentran en Quito con
una incidencia de 8,9 por 100.000 hombres y en Loja con 6.7 por 100.000 mujeres. La
detección precoz en estadios tempranos mejora el pronóstico y respuesta al tratamiento que
incluyen quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia. Cada año mueren en el mundo
aproximadamente 200.000 personas como consecuencia de la enfermedad y son
diagnosticados unos 350.000 nuevos casos”. (Redacción Médica, 2016)

ETIOLOGÍA

La incidencia del NHL ajustada por edad aumentó en más de un 89.5 por ciento entre 1975
y 2010, lo cual es un aumento anual promedio de cerca del 2.6 por ciento. Las causas de este
aumento no son ciertas, y probablemente existan múltiples causas. Desde mediados de la
década de 1980, la incidencia de NHL en personas infectadas por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) o con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
ha contribuido moderadamente al aumento general de la incidencia. No obstante, el aumento
en la población general comenzó antes de la propagación del VIH.

Además, si bien el NHL tiene una prevalencia entre 50 y 100 veces mayor en personas con
VIH/SIDA que, en personas no infectadas, las terapias más recientes para la infección por
VIH han disminuido la incidencia del linfoma relacionado con el SIDA. Hay una mayor
incidencia de NHL en comunidades agrícolas. Los estudios sugieren que ciertos ingredientes
específicos de los herbicidas y pesticidas, como los organoclorados, los organofosforados y
los fenoxiácidos, están vinculados con el linfoma.

La cantidad de casos de linfoma causados por tales exposiciones no se ha determinado. Otros

estudios sugieren que los pesticidas utilizados en aplicaciones agrícolas, comerciales y para
el hogar y jardín están asociados con el riesgo de cáncer. Se necesitan más estudios. La
exposición a ciertos virus y bacterias está asociada con el NHL.

Se cree que la infección con un virus o una bacteria puede tener como resultado una intensa
proliferación de células linfoides, lo que aumenta la probabilidad de un evento cancerígeno
en una célula.

La infección por el virus de Epstein-Barr BV, en pacientes de algunas zonas geográficas

específicas está estrechamente asociada con el linfoma de Burkitt africano. No se sabe bien
qué papel desempeña el virus, ya que el linfoma de Burkitt africano también se presenta en
personas no infectadas por el EBV. La infección por el virus de Epstein-Barr tal vez
desempeñe un papel en el aumento del riesgo de NHL en personas cuyo sistema inmunitario
está deprimido como resultado de un trasplante de órganos y la terapia relacionada con el
trasplante.

El virus linfotrópico T humano HTLV, se asocia con un tipo de linfoma de células T en

pacientes de ciertas regiones geográficas en el sur de Japón, el Caribe, América del Sur y
África.

La bacteria Helicobacter pylori causa úlceras estomacales y se asocia con la presencia de

linfoma de tejido linfoide asociado con las mucosas (MALT) en la pared del estómago.
Alrededor de una docena de síndromes hereditarios pueden predisponer a las personas a una
posterior aparición de NHL. Estos trastornos heredados no son comunes, pero se está
estudiando el concepto de genes predisponentes para determinar su papel en los casos
esporádicos de NHL en personas que de no ser por ello se considerarían sanas.

Las enfermedades autoinmunes como el síndrome de Sjögren, el lupus o la artritis reumatoide

también pueden aumentar el riesgo de una persona de presentar linfoma. Además, es posible
que algunos de los tratamientos para estas enfermedades estén asociados con casos muy raros
de linfoma.

FACTORES DE RIESGO PARA EL LINFOMA NO HODGKIN

Un factor de riesgo es todo aquello que está vinculado a su probabilidad de padecer una
enfermedad, como el cáncer. Los distintos tipos de cáncer tienen diferentes factores de riesgo.
Algunos factores de riesgo, como el fumar, pueden cambiarse. Otros factores de riesgo, como
la edad de una persona o sus antecedentes familiares, no se pueden cambiar.

No obstante, el tener un factor de riesgo, o incluso muchos factores, no significa que una
persona padecerá la enfermedad. Además, muchas personas que adquieren la enfermedad
pueden tener pocos o ninguno de los factores de riesgo conocidos.

Los investigadores han detectado varios factores de riesgo que pueden afectar la probabilidad
de que una persona padezca de linfoma no Hodgkin (NHL). Existen muchos tipos de linfoma,
y algunos de estos factores se han asociado sólo con ciertos tipos.

Edad

En general, el envejecimiento es un fuerte factor de riesgo para padecer linfoma con la

mayoría de los casos ocurriendo en personas de entre los 60 y 69 años de edad, o mayores. Sin
embargo, algunos tipos de linfoma son más comunes en personas más jóvenes.

Incidencia según el sexo

En general, el riesgo de linfoma no Hodgkin es mayor en los hombres que en las mujeres,
aunque existen ciertos tipos de linfoma no Hodgkin que son más comunes en las mujeres. Se
desconocen las razones de este hecho.

Raza, grupo étnico, y geografía

En los Estados Unidos, las personas de raza blanca tienen más probabilidades de padecer
linfoma no Hodgkin en comparación con las personas de raza negra o de raza oriental.

En el mundo, el linfoma no Hodgkin es más común en países desarrollados, siendo Estados

Unidos y Europa las áreas geográficas con algunas de las tasas más altas. Algunos tipos de
linfoma están vinculados a ciertas infecciones (lo que se describe más adelante) que son más
comunes en algunas partes del mundo.

Historial familiar

Tener un pariente de primer grado con linfoma no Hodgkin aumenta el riesgo de padecerlo.

Exposición a ciertos productos químicos y medicamentos

Algunos estudios han indicado que ciertos químicos, como el benceno y ciertos herbicidas e
insecticidas (sustancias utilizadas para eliminar hierbas e insectos), pueden estar asociados
con un mayor riesgo de linfoma no Hodgkin. Las investigaciones para aclarar estas posibles
asociaciones todavía no han concluido.

Es posible que algunos medicamentos de quimioterapia utilizados para tratar otros cánceres
puedan aumentar el riesgo de linfoma no Hodgkin muchos años después. Por ejemplo, los
pacientes que han recibido tratamiento contra linfoma de Hodgkin tienen un mayor riesgo de
padecer posteriormente linfoma no Hodgkin. Sin embargo, no está totalmente claro si esto
está relacionado con la enfermedad en sí o si es un efecto del tratamiento.

Algunos estudios han sugerido que ciertos medicamentos utilizados para tratar la artritis
reumatoide, como metotrexato y los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF),
podrían aumentar el riesgo de linfoma no Hodgkin. Pero otros estudios no han encontrado un
mayor riesgo. Determinar si estos medicamentos aumentan el riesgo se complica por el hecho
de que las personas con artritis reumatoide, la cual es una enfermedad autoinmune, ya tienen
un mayor riesgo de linfoma no Hodgkin .

Exposición a la radiación

Los estudios de sobrevivientes de las bombas atómicas y de los accidentes de reactores

nucleares muestran que tienen un mayor riesgo de varios tipos de cáncer, incluyendo linfoma
no Hodgkin, leucemia y cáncer de tiroides.
Los pacientes que hayan recibido radioterapia contra algunos otros cánceres, tal
como linfoma de Hodgkin, tienen un riesgo ligeramente mayor de padecer linfoma no
Hodgkin en etapas posteriores de sus vidas. Este riesgo es mayor en los pacientes que reciben
tanto radioterapia como quimioterapia.

Un sistema inmunitario debilitado

Las personas con deficiencias en los sistemas inmunitarios tienen un mayor riesgo de linfoma
no Hodgkin.

 Las personas que reciben trasplantes de órganos son tratadas con medicamentos que
suprimen sus sistemas inmunitarios para prevenir que ataquen el nuevo órgano. Estas
personas tienen un mayor riesgo de padecer linfoma no Hodgkin.

 El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) puede debilitar el sistema

inmunitario, y las personas infectadas con el VIH tienen un mayor riesgo de linfoma
no Hodgkin.

 En algunos síndromes genéticos (hereditarios), tales como la ataxia-telangiectasia

(AT) y el síndrome de Wiskott - Aldrich, los niños nacen con un sistema inmunitario
deficiente. Junto con un mayor riesgo de infecciones graves, estos niños también
tienen un mayor riesgo de padecer linfoma no Hodgkin.

Enfermedades autoinmunes

Algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, lupus eritematoso

sistémico (SLE o lupus), enfermedad de Sjogrens (Sjögren), enfermedad celiaca (enteropatía
por sensibilidad al gluten), entre otras, están relacionadas con un mayor riesgo de linfoma no
Hodgkin.

En las enfermedades autoinmunes, el sistema inmunitario identifica erróneamente a los

propios tejidos del cuerpo como extraños, atacándolos como haría en el caso de un germen.
Los linfocitos (las células de donde se originan los linfomas) son parte del sistema
inmunitario del organismo. Un sistema inmunitario hiperactivo en enfermedades
autoinmunes puede causar que los linfocitos crezcan y se dividan con más frecuencia de lo
normal. Esto podría aumentar el riesgo de que se transformen en células de linfoma.
Ciertas infecciones

Algunos tipos de infecciones pueden aumentar el riesgo de linfoma no Hodgkin de diferentes

formas.

Infecciones que directamente transforman a los linfocitos

Algunos virus pueden afectar directamente al ADN de los linfocitos, lo que ayuda a
transformarlos en células cancerosas:

 La infección por el virus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1) aumenta el

riesgo de una persona de padecer ciertos tipos de linfoma de células T. Este virus es
más común en algunas zonas de Japón y en la región del Caribe, aunque se encuentra
por todo el mundo. En los Estados Unidos, causa menos del 1% de los linfomas. El
HTLV-1 se propaga por contacto sexual, por sangre contaminada, y se les puede
transmitir a los niños a través de la leche materna de madres infectadas.

 La infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) es un factor de riesgo importante

para el linfoma de Burkitt en algunas partes de África. En países desarrollados, como
los Estados Unidos, el EBV se asocia con más frecuencia a linfomas en personas
también infectadas con HIV, el virus que causa el SIDA. El EBV también se ha
relacionado con algunos tipos de linfoma menos comunes.

 El virus herpes humano tipo 8 (HHV-8) también puede infectar a los linfocitos,
causando un tipo de linfoma poco común llamado linfoma de efusión primaria. Este
linfoma se presenta con más frecuencia en pacientes que han sido infectados con VIH
(HIV, en inglés). La infección por el HHV-8 también está relacionada con otro
cáncer, el sarcoma de Kaposi. Por esta razón, el otro nombre que se le da a este virus
es virus del herpes asociado con el sarcoma de Kaposi (KSHV).

Infecciones que debilitan el sistema inmunitario

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), también conocido como el

virus del SIDA o AIDS, puede debilitar el sistema inmunitario. La infección por el VIH es
un factor de riesgo para ciertos tipos de linfoma no Hodgkin, como linfoma primario del
sistema nervioso central, linfoma de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes.
Infecciones que causan estimulación inmune crónica

Algunas infecciones prolongadas pueden aumentar el riesgo de una persona de padecer

linfoma al forzar al sistema inmunitario de una persona a estar constantemente activo. A
medida que se producen más linfocitos para combatir la infección, existe una probabilidad
mayor de que ocurran mutaciones en genes clave, lo que a la larga puede ocasionar un
linfoma. Algunos de los linfomas relacionados con estas infecciones realmente mejoran
cuando se trata la infección.

 Un tipo de bacteria, Helicobacter pylori, conocida por causar úlceras estomacales,

también ha sido relacionado con linfomas de tejido linfático asociado a la mucosa
(linfoma MALT) del estómago.

 La chlamydophila psittaci es un tipo de bacteria que puede causar una infección

pulmonar llamada psittacosis. Se ha vinculado al linfoma MALT en los tejidos que
rodean el ojo (linfoma de los anexos oculares de la zona marginal).

 La infección por la bacteria Campylobacter jejuni ha sido asociada con un tipo de

linfoma MALT denominado enfermedad inmunoproliferativa del intestino
delgado. Este tipo de linfoma, el cual a veces también se llama linfoma abdominal
mediterráneo, ocurre usualmente en adultos jóvenes que viven en países del
Mediterráneo oriental.

 La infección a largo plazo con el virus de la hepatitis C (HCV) parece ser un factor
de riesgo para ciertos tipos de linfoma, como el linfoma esplénico de la zona
marginal.

Peso corporal y alimentación

Algunos estudios han sugerido que el sobrepeso y la obesidad pueden aumentar su riesgo de
linfoma no Hodgkin. Otros estudios han sugerido que el alto consumo de grasa y carnes
puede aumentar su riesgo. Se necesitan más investigaciones para confirmar estos hallazgos.
De todas maneras, se sabe que mantener un peso saludable y consumir alimentos saludables
tiene muchos beneficios a parte de los posibles efectos relacionados con el riesgo de linfoma.

Implantes de seno
Aunque es poco común, algunas mujeres con implantes de seno desarrollan un tipo de
linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) en sus senos. Este linfoma parece ocurrir más
a menudo en mujeres con implantes que tienen superficies ásperas.

SIGNOS Y SÍNTOMAS

El agrandamiento de un ganglio linfático en el cuello, la axila o la ingle o, con menos

frecuencia, un ganglio inflamado cerca de las orejas, el codo o en la garganta cerca de las
amígdalas a veces es un indicador de linfoma. En el cuerpo hay aproximadamente 600
ganglios linfáticos.

Los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides que comúnmente están afectados en el
linfoma se encuentran alrededor de las orejas y la mandíbula, en las amígdalas y las
adenoides, en la parte anterior y posterior del cuello, por encima y por debajo de la clavícula,
en las axilas, cerca del codo, en el pecho, en el abdomen, en la pelvis y en la ingle. El bazo
contiene muchas acumulaciones de linfocitos que pueden volverse malignos, proliferar y
provocar el agrandamiento del bazo. El tejido linfático asociado con los intestinos también
puede ser un lugar de desarrollo del linfoma.

Ocasionalmente, la enfermedad comienza en otro lugar y no en los ganglios linfáticos, como

por ejemplo en los huesos, en un pulmón, en el tubo digestivo o en la piel. En estas
circunstancias, los pacientes pueden tener síntomas asociados con ese lugar, tales como dolor
en los huesos, tos, dolor en el pecho, dolor abdominal, sarpullidos o bultos en la piel. Puede
que los pacientes también tengan fiebre, sudor excesivo especialmente notorio por las noches,
fatiga sin explicación, falta de apetito o pérdida de peso. Durante un examen clínico, es
posible que el médico detecte agrandamiento del bazo. A veces una persona carece de
síntomas y la enfermedad sólo puede descubrirse durante un examen médico de rutina o en
el curso de la atención que la persona recibe por otro problema no relacionado.

POSIBLES COMPLICACIONES DEL LINFOMA NO-HODGKIN

Los pacientes que han recibido tratamiento para el linfoma tienen un riesgo mayor de
desarrollar otras enfermedades o afecciones en el futuro. Es por eso que la quimioterapia y
la radioterapia pueden producir daño permanente en partes sanas del cuerpo. Los tratamientos
han mejorado en los últimos 30 años y, en la actualidad, las personas que han recibido un
tratamiento para el linfoma recientemente tienen menos probabilidades de tener efectos
tardíos. Sin embargo, todavía existen algunos riesgos. Por lo tanto, es importante que las
personas reciban atención de seguimiento para detectar cualquiera de los siguientes efectos
tardíos.

Mayor riesgo de infecciones

Tener un sistema inmunitario debilitado es una complicación común del linfoma no Hodgkin
y puede volverse más grave durante el tratamiento. Si se tiene un sistema inmunitario débil,
es más vulnerable a las infecciones y existe un mayor riesgo de desarrollar complicaciones
graves por las infecciones.

Es importante informar cualquier síntoma de infección al médico de cabecera o al equipo de

atención médica de inmediato, ya que puede ser necesario un tratamiento inmediato para
prevenir complicaciones graves.Esto es particularmente importante en los primeros meses
después del tratamiento.

Los síntomas de infección incluyen:

 Una temperatura alta (fiebre)

 Dolor de cabeza
 Dolor muscular
 Diarrea
 Cansancio
  Una erupción cutánea ampollosa y dolorosa

Vacunación

Debe asegurarse de que todas las vacunas estén actualizadas. Pero es importante hablar
socializar con el médico de cabecera o con el equipo de atención , porque es posible que
no sea seguro tener vacunas "vivas" hasta varios meses después de que se finalice el
tratamiento. Las vacunas vivas contienen una forma debilitada del virus u organismo
contra el que se vacuna.

Los ejemplos de vacunas vivas incluyen:

 Vacuna contra el herpes zóster

 Vacuna BCG (contra la tuberculosis)
 Vacuna MMR (contra sarampión, paperas y rubéola)

Esterilidad

Las personas que recibieron radioterapia en la pelvis, altas dosis de ciclofosfamida y

quimioterapia de dosis alta para trasplante de células madre corren riesgo de sufrir
infertilidad. Esto a veces es temporal, pero puede ser permanente.
Segundos cánceres
Todos los sobrevivientes del LNH corren mayor riesgo de desarrollar un cáncer
secundario. Este riesgo mayor continúa durante hasta 20 años después del tratamiento.
Los tipos de cáncer secundario más frecuentes incluyen el cáncer de pulmón,
de cerebro ,de riñón, de vejiga o melanoma linfoma de Hodgkin o leucemia.
Las mujeres que recibieron radioterapia en el pecho antes de los 35 años de edad tienen
mayor riesgo de presentar cáncer de mama.
Problemas cardíacos
Los pacientes que han recibido quimioterapia con doxorrubicina o tratamiento de
radioterapia en el pecho pueden correr más riesgo de desarrollar problemas cardíacos,
tales como insuficiencia cardíaca, enfermedad valvular, pericarditis y anomalías en el
ritmo cardíaco.
Enfermedad Pulmonar
Los adultos que recibieron radioterapia en la región torácica pueden correr riesgo de sufrir
daño pulmonar y falta de aliento posteriormente en la vida.
Insuficiencia Tiroidea
Los pacientes que recibieron radioterapia en el cuello tienen mayor riesgo de sufrir
insuficiencia tiroidea en el futuro.

Síndrome mielodisplásico

Los pacientes que recibieron un trasplante de células madre pueden correr más riesgo de
padecer síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda .
DIAGNOSTICO

Además del examen físico, se pueden utilizar las siguientes pruebas para diagnosticar y
manejar el LNH:
Biopsia. Una biopsia (en inglés) es la extirpación de una cantidad pequeña de tejido para
examinarlo a través de un microscopio. Otras pruebas pueden indicar la presencia de
cáncer, pero solo una biopsia permite formular un diagnóstico definitivo y determinar el
subtipo. Este tejido puede extraerse mediante una aguja delgada, una aguja para biopsia
profunda o cirugía. Para diagnosticar el linfoma, generalmente se extrae tejido de los
ganglios linfáticos que se encuentran en el cuello, debajo de un brazo o en la ingle.
También puede realizarse una biopsia del tórax o el abdomen con una aguja delgada
durante una tomografía computarizada o una ecografía o del estómago o los intestinos
durante una endoscopia. La endoscopia es una prueba que permite que el médico observe
el interior del cuerpo con un tubo delgado, flexible e iluminado. Es posible que también
sea necesario realizar una biopsia de la piel, según el subtipo de linfoma que se sospecha.
Contar con suficiente tejido en la muestra para biopsia es muy importante para formular
el diagnóstico. Las muestras para biopsia obtenidas con aguja rara vez resultan lo
suficientemente grandes como para realizar un diagnóstico definitivo de linfoma. En la
mayoría de los casos, es necesario realizar una biopsia profunda o una biopsia quirúrgica
para realizar el diagnóstico y clasificar el linfoma correctamente. Posteriormente, un
patólogo o un hematopatólogo con experiencia en el diagnóstico de linfomas analiza las
muestras. Un patólogo es un médico que se especializa en interpretar pruebas de
laboratorio y evaluar células, tejidos y órganos para diagnosticar enfermedades. Un
hematopatólogo es un patólogo que cuenta con una formación adicional en el diagnóstico
del cáncer de la sangre. Debido a que existen muchos subtipos de linfomas y debido a
que algunos de estos subtipos son poco frecuentes o raros, puede ser útil buscar
una segunda opinión (en inglés) que incluya una revisión de hematopatología formal de
las biopsias de tejido anteriores.

Exploración por tomografía computarizada Una exploración por CT crea una imagen
tridimensional del interior del cuerpo utilizando rayos X que se toman desde diferentes
ángulos. Una computadora combina estas imágenes en una vista detallada de cortes
transversales que muestra anormalidades o tumores. Una exploración por CT se puede
utilizar para medir el tamaño del tumor. En ocasiones, antes de la exploración se
administra un tinte especial denominado medio de contraste, a fin de obtener mejores
detalles en la imagen. Este tinte se puede inyectar en una vena del paciente, administrarse
en forma de líquido para tragar, o las dos. Un médico que se especializa en realizar
pruebas por imágenes para diagnosticar enfermedades, llamado radiólogo, interpreta las
CT. La tomografía computarizada del pecho, el abdomen y la pelvis puede ayudar a
detectar un cáncer que se ha diseminado a los pulmones, los ganglios linfáticos y el bazo
y el hígado.

Imágenes por resonancia magnética. Una MRI usa campos magnéticos, en lugar de
rayos X, para producir imágenes detalladas del cuerpo. Las MRI se pueden usar para
medir el tamaño del tumor. Se administra un tinte especial denominado medio de
contraste antes de la exploración, a fin de crear una imagen más clara. Este tinte puede
inyectarse en una vena del paciente. Un radiólogo interpreta la imagen.

Exploración por tomografía por emisión de positrones .Una PET generalmente se

combina con una exploración por CT lo cual se denomina PET-CT Sin embargo, es
posible que escuche al médico hablar de este procedimiento como simplemente una
PET. La PET es una forma de crear imágenes de los órganos y los tejidos internos del
cuerpo. Una pequeña cantidad de una sustancia azucarada radiactiva se inyecta en el
cuerpo del paciente. Esta sustancia azucarada es absorbida por las células que utilizan la
mayor cantidad de energía. Debido a que el cáncer tiende a utilizar energía de manera
activa, este absorbe una cantidad mayor de la sustancia radiactiva. Luego, una
exploración detecta esta sustancia para generar imágenes del interior del cuerpo. Un
médico especialista en medicina nuclear interpreta la imagen. Un médico puede usar esta
técnica para observar tanto la estructura del tumor como la cantidad de energía que
absorben el tumor y los tejidos sanos.
Si después de 1 o más pruebas por imágenes, el médico decide que es posible que el
linfoma esté afectando la médula ósea, es posible que este recomiende que se realice una
biopsia de médula ósea.

Aspiración y biopsia de médula ósea. Estos 2 procedimientos son similares y suelen

realizarse al mismo tiempo para examinar la médula ósea. La médula ósea tiene una parte
sólida y una líquida. En la aspiración de médula ósea se extrae una muestra del líquido
con una aguja. La biopsia de médula ósea consiste en la extirpación de un pequeño
cilindro de tejido sólido con una aguja.
Luego, un patólogo o hematopatólogo analiza las muestras. Un hematopatólogo es un
patólogo con formación especializada en linfoma, leucemia y otros tipos de cáncer de la
sangre. Un lugar frecuente para realizar una aspiración de médula ósea y una biopsia es
el hueso pélvico, el cual está ubicado en la región lumbar junto a la cadera. Antes de esta
intervención, se anestesia la piel de dicha área con medicamentos. El paciente también
puede recibir otros tipos de anestesias para bloquear la sensibilidad al dolor.

A menudo, el linfoma se disemina a la médula ósea; por lo tanto, observar una muestra
de médula ósea puede ser importante para el diagnóstico del linfoma y la determinación
de su estadio. El médico también puede usar la muestra retirada durante la aspiración para
hallar cualquier cambio cromosomático.

Pruebas moleculares del tumor. Es posible que el médico recomiende realizar análisis
de laboratorio en una muestra tumoral y/o de médula ósea, a fin de identificar genes
específicos, proteínas y otros factores específicos de la enfermedad. Los resultados de
estas pruebas ayudarán a decidir si sus opciones de tratamiento incluyen un tipo de
tratamiento denominado terapia dirigida . Existen varios tipos de pruebas moleculares y
genéticas:
La citogenética estudia los cromosomas sanos y anormales de las células cancerosas
que se dividen.
La hibridación fluorescente in situ (fluorescent in situ hybridization, FISH) usa
sondas fluorescentes bajo un microscopio especial para detectar cambios en
cromosomas específicos.
La citometría de flujo analiza las proteínas que se encuentran en la superficie o
dentro de una célula cancerosa.
La inmunohistoquímica (immunohistochemistry, IHC) actualmente se realiza de forma
sistemática en la mayoría de los casos nuevos de LNH, suele ser necesaria para lograr una
subclasificación precisa. Ejemplos frecuentes son la diferenciación de los SLL (CD5+,
CD23+) y MCL (CD5+, CD23–), la presencia de ciclina D1 en los MCL, la verificación del
linfoma linfoblástico con tinciones de desoxinucleotidil-transferasa terminal (TdT) y la
identificación de linfomas de linfocitos T periféricos (PTCL, peripheral T-cell lymphoma)
con expresión aberrante de uno o más marcadores de linfocitos T CD3, CD4, CD5, CD7 y
CD8. Incluso con la ayuda de la IHQ, los PTCL pueden ser difíciles de diagnosticar, ya que
pueden mostrar un aspecto histológico similar al de un ganglio linfático reactivo benigno y
carecen de un inmunofenotipo característico.
La reacción en cadena de la polimerasa PCR. detecta secuencias específicas del
ADN que ocurren en algunos tipos de cáncer.
El perfil molecular extendido se utiliza para evaluar cambios en genes específicos
de las células tumorales.
El estudio diagnóstico adicional después de una biopsia diagnóstica consta de una anamnesis
y una exploración física con documentación de la presencia de adenopatías,
hepatoesplenomegalia, estado general del paciente, presencia de síntomas B,
determinaciones de laboratorio, estudios radiológicos y, en la mayoría de los casos, una
biopsia de la médula ósea. Las determinaciones de laboratorio necesarias son: hemograma
completo, pruebas funcionales hepáticas y determinaciones de calcio, creatinina y
lactatodeshidrogenasa (LDH). Las citopenias suelen indicar afectación de la médula ósea o,
con menos frecuencia, hiperesplenismo. La LDH es un factor pronóstico importante en el
International Prognostic Index (IPI). Si la LDH está elevada, se deberá obtener el valor de
ácido úrico para evaluar la posibilidad de un síndrome de lisis tumoral. El cribado para el
VIH está indicado en los pacientes con LNH agresivos. El sistema de estadificación de Ann
Arbor, diseñado inicialmente para el linfoma de Hodgkin, también se usa para estadificar los
LNH .Se han propuesto sistemas de estadificación alternativos, pero nunca se han adoptado.
Para lograr una estadificación adecuada, se necesita una TC de tórax, abdomen y pelvis, así
como biopsias de médula ósea bilaterales.

FICHA TÉCNICA DE RITUXIMAB

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, obtenido por ingeniería

genética, que representa una inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la
IgG1 humana y las secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y cadenas pesadas
murinas. Este anticuerpo se produce a partir de un cultivo en suspensión de células de
mamífero (células de ovario de hámster chino) y se purifica mediante cromatografía de
afinidad y de intercambio iónico, incluyendo procedimientos específicos de inactivación y
de eliminación viral.

NOMBRE ORIGINAL: Rituximab

NOMBRE COMERCIAL: MabThera

PRESENTACIÓN

PERFUSIÓN

 MabThera 100 mg concentrado para solución para perfusión

Cada vial de 10 ml contiene 100 mg de rituximab
Cada mL contiene 10 mg de rituximab
 MabThera 500 mg concentrado para solución para perfusión
Cada vial de 50 ml contiene 500 mg de rituximab
Cada ml contiene 10 mg de rituximab
INYECCIÓN SUBCUTANEA

 MabThera 1400 mg solución para inyección subcutánea

Cada vial contiene 1400 mg/11,7 ml de rituximab
Cada ml contiene 120 mg de rituximab
 MabThera 1600 mg solución para inyección subcutánea
Cada vial contiene 1600 mg/13,4 ml de rituximab
Cada ml contiene 120 mg de rituximab.

FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión, líquido transparente e incoloro.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

 Linfoma no-Hodgkin (LNH)

MabThera está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de
pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular estadio III-IV que no hayan sido tratados
previamente.
MabThera está indicado para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con
linfoma folicular que hayan respondido al tratamiento de inducción.
 MabThera en monoterapia está indicado en el tratamiento de pacientes con linfoma
no- Hodgkin folicular estadio III-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda
o posterior recidiva tras la quimioterapia.
MabThera está indicado en combinación con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida,
doxorubicina, vincristina, prednisolona) en el tratamiento de pacientes con linfoma
no-Hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivas.
 Leucemia linfática crónica (LLC)
MabThera está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de
pacientes con LLC, que no hayan sido tratados previamente o que estén en recidiva o
refractarios a un tratamiento previo. Hay datos limitados sobre la eficacia y el perfil
de seguridad en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales,
incluido MabThera o en pacientes refractarios a un tratamiento previo con MabThera
y quimioterapia.
 Artritis reumatoide
MabThera, en combinación con metotrexato, está indicado en pacientes adultos para
el tratamiento de artritis reumatoide activa grave en pacientes que hayan presentado
una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (FAME), incluyendo uno o más tratamientos con
inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).
MabThera ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido con
rayos-x y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con
metotrexato.
 Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica
MabThera, en combinación con glucocorticoides, está indicado para el tratamiento
de pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis (Wegener) (GPA) y con
poliangeítis microscópica (PAM), activa y grave.
 Pénfigo vulgar
MabThera está indicado para el tratamiento de pacientes con pénfigo vulgar (PV) de
moderado a grave
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

MabThera se debe administrar bajo la estrecha supervisión de un profesional sanitario con

experiencia, y en un entorno que disponga de forma inmediata de un equipo completo de
reanimación

 Profilaxis y premedicación
Siempre se debe administrar premedicación consistente en un antipirético y un
antihistamínico

 En pacientes con Linfoma no-Hodgkin y leucemia linfática crónica (LLC) se debe

considerar la premedicación con glucocorticoides si MabThera no se va a administrar
en combinación con quimioterapia que incluya glucocorticoides.
 Con el fin de reducir el riesgo de síndrome de lisis tumoral en pacientes con LLC, se
recomienda profilaxis con una hidratación adecuada y administración de
uricostáticos, comenzando 48 horas antes del inicio del tratamiento. Para los
pacientes con LLC cuyo recuento de linfocitos es > 25 x 109 /l se recomienda
administrar 100 mg de prednisona/prednisolona por vía intravenosa poco antes de la
perfusión con MabThera para disminuir el riesgo y la gravedad de las reacciones
agudas por perfusión y/o el síndrome de liberación de citoquinas.
 En pacientes con artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis (Wegener) o
con poliangeítis microscópica en remisión o pénfigo vulgar, se debe administrar
premedicación con 100 mg de metilprednisolona intravenosa 30 minutos antes de la
perfusión de MabThera para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones
relacionadas con la perfusión (RRPs).
 En pacientes con granulomatosis con poliangeítis (Wegener) o con poliangeítis
microscópica antes de la primera perfusión de MabThera, se recomienda administrar
 metilprednisolona por vía intravenosa de 1 a 3 días, a una dosis de 1000 mg al día (la
última dosis de metilprednisolona se puede administrar el mismo día que la primera
perfusión de MabThera).
Esto se debe continuar con prednisona por vía oral a una dosis de 1 mg/kg/día (sin
exceder los 80 mg/día, y reducir la dosis tan rápido como sea posible, basándose en
la necesidad clínica) durante y después del ciclo de inducción de 4 semanas del
tratamiento con MabThera.
 Se recomienda profilaxis para neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ) en
pacientes con GPA/PM o PV durante y después del tratamiento con MabThera según
las pautas de práctica clínica local.

Posología

Es importante comprobar los etiquetados del medicamento para asegurar que se administra
al paciente la formulación adecuada (formulación intravenosa o subcutánea), como se haya
prescrito.

Linfoma no-Hodgkin

 Linfoma no-Hodgkin folicular

Terapia combinada
Para el tratamiento de inducción en pacientes con linfoma folicular en recidiva o
refractario o que no hayan sido previamente tratados, la posología recomendada de
MabThera en combinación con quimioterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal
por ciclo, hasta 8 ciclos.
MabThera debe ser administrado el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después de
la administración intravenosa del componente glucocorticoide de la quimioterapia, si
procede.
Terapia de mantenimiento
- Linfoma folicular previamente no tratado
La posología recomendada de MabThera, cuando se utiliza para el tratamiento de
mantenimiento en pacientes con linfoma folicular no previamente tratados que han
respondido a la terapia de inducción es: 375 mg/m2 de superficie corporal una vez
cada 2 meses (empezando dos meses después de la última dosis de la terapia de
 inducción) hasta progresión de la enfermedad o hasta un periodo máximo de dos años
(12 infusiones en total).
- Linfoma folicular en recaída o refractario

La posología recomendada de MabThera, cuando se utiliza para el tratamiento de

mantenimiento en pacientes con linfoma folicular que están en recaída o son
refractarios, que han respondido a la terapia de inducción es: 375 mg/m2 de superficie
corporal una vez cada 3 meses (empezando 3 meses después de la última dosis de la
terapia de inducción) hasta progresión de la enfermedad o hasta un periodo máximo
de dos años (8 infusiones en total).

Monoterapia

- Linfoma folicular en recaída o refractario

La posología recomendada de MabThera en monoterapia usado como tratamiento de
inducción en pacientes adultos con linfoma folicular estadio III-IV que sean
quimiorresistentes o estén en su segunda o subsiguientes recidivas tras quimioterapia
es: 375 mg/m2 de superficie corporal administrada en forma de perfusión intravenosa
una vez por semana durante cuatro semanas.
La posología recomendada para repetir el tratamiento con MabThera en monoterapia
en pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular en recidiva o refractario que ya habían
respondido a un tratamiento previo con MabThera en monoterapia es: 375 mg/m2 de
superficie corporal administrada en forma de perfusión intravenosa una vez por
semana durante cuatro semanas.
 Linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes
MabThera debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La posología
recomendada es de 375 mg/m2 de superficie corporal el primer día de cada ciclo de
quimioterapia, durante 8 ciclos, tras la perfusión intravenosa del componente
glucocorticoide de CHOP. No se han establecido la seguridad y eficacia de la
combinación de MabThera con otras quimioterapias en el linfoma no-Hodgkin difuso
de células B grandes.
 Ajustes de dosis durante el tratamiento No están recomendadas las reducciones de
dosis de MabThera. Cuando MabThera se administre en combinación con
quimioterapia, se deben aplicar las reducciones de dosis estándar a la quimioterapia.

Forma de administración

La solución preparada de MabThera se debe administrar como perfusión intravenosa

empleando una vía específica. Las soluciones preparadas no se deben administrar en
perfusión rápida o en bolo intravenoso. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados
para detectar el inicio de un síndrome de liberación de citoquinas. Se debe interrumpir
inmediatamente la perfusión en aquellos pacientes que muestren evidencia de reacciones
graves, especialmente disnea grave, broncoespasmo o hipoxia.

En los pacientes con linfoma no-Hodgkin se debe evaluar posteriormente la evidencia de

síndrome de lisis tumoral incluyendo pruebas de laboratorio adecuadas, y la evidencia de
infiltración pulmonar por radiología torácica. En ningún paciente se debe reiniciar la
perfusión hasta la remisión completa de todos los síntomas, y normalización de los valores
de laboratorio y de los resultados de la radiología torácica. A partir de ese momento, la
perfusión se puede reiniciar inicialmente como máximo a la mitad de la velocidad de la
perfusión previa. Si se presentasen por segunda vez las mismas reacciones adversas graves,
se debe considerar seriamente, y caso por caso, la decisión de interrumpir el tratamiento.

Las reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) de grado leve o moderado se resuelven
generalmente reduciendo la velocidad de perfusión. La velocidad de perfusión se puede
incrementar cuando mejoren los síntomas.

 Primera perfusión

La velocidad inicial recomendada de la perfusión es de 50 mg/h, y después de los

primeros 30 minutos se puede aumentar, en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos,
hasta un máximo de 400 mg/h.

 Perfusiones posteriores
Todas las indicaciones
 Las perfusiones posteriores de MabThera se pueden comenzar con una velocidad de
100 mg/h, y aumentar, en incrementos de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un
máximo de 400 mg/h.

CONTRAINDICACIONES

Para el uso en Linfoma no-Hodgkin y Leucemia linfática crónica

 Hipersensibilidad al principio activo o a proteínas murinas.

 Infecciones graves y activas.
 Pacientes en un estado inmunocomprometido grave

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Linfoma no-Hodgkin y leucemia linfática crónica

 Reacciones relacionadas con la perfusión

MabThera está asociado con reacciones relacionadas con la perfusión, que pueden
estar relacionadas con la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos. El
síndrome de liberación de citoquinas puede ser clínicamente indistinguible de las
reacciones de hipersensibilidad aguda.
Este conjunto de reacciones descritas a continuación incluye el síndrome de
liberación de citoquinas, el síndrome lisis tumoral y reacciones anafilácticas y de
hipersensibilidad. No están específicamente relacionadas con la vía de administración
de MabThera y se pueden observar con ambas formulaciones.
Se han notificado casos de reacciones relacionadas con la perfusión graves, con
resultado de muerte, durante el uso post-comercialización de la formulación de
MabThera intravenoso, con un inicio entre los 30 minutos y 2 horas después del
comienzo de la primera perfusión de MabThera intravenoso. Se caracterizaron por
acontecimientos pulmonares y en algunos casos incluyeron lisis tumoral rápida y
características del síndrome de lisis tumoral además de fiebre, escalofríos, rigidez,
hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas.
El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea grave,
frecuentemente acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre,
escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar asociado con
algunas características del síndrome de lisis tumoral, tales como hiperuricemia,
hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, fallo renal agudo, elevación de la
lactato dehidrogenasa (LDH)y puede estar asociado con fallo respiratorio agudo y
muerte. El fallo respiratorio agudo puede estar acompañado de infiltración intersticial
o edema pulmonar, visibles a la exploración radiológica torácica. El síndrome se
manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora después de iniciar la
primera perfusión. Los pacientes con historial de insuficiencia pulmonar o con
infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y
deben aumentarse las precauciones durante su tratamiento. En aquellos pacientes que
desarrollen síndrome de liberación de citoquinas grave se debe interrumpir la
perfusión inmediatamente y deben recibir tratamiento sintomático de choque. Dado
que a la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguir una recidiva, se debe
monitorizar estrechamente a estos pacientes hasta que el síndrome de lisis tumoral y
la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartados. Una vez resueltos
completamente los signos y síntomas, raramente se repite el síndrome de liberación
de citoquinas en tratamientos posteriores.
Los pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células tumorales
circulantes (≥ 25 x 109 /L) como los pacientes con leucemia linfática crónica (LLC),
que pueden tener un riesgo mayor de desarrollar un síndrome de liberación de
citoquinas especialmente grave, se deben tratar, extremando las precauciones. Estos
pacientes se deben monitorizar muy estrechamente durante la primera perfusión. En
estos pacientes se debe considerar reducir la velocidad de la primera perfusión o un
fraccionamiento de la dosis durante más de dos días durante el primer ciclo y algún
ciclo posterior si el recuento de linfocitos es aún>25 x 109 /L.
En el 77% de los pacientes tratados con MabThera se han observado todo tipo de
reacciones adversas relacionadas con la perfusión (incluyendo síndrome de liberación
de citoquinas acompañado de hipotensión y broncoespasmo en el 10 % de los
pacientes) ver sección. Generalmente, estos síntomas son reversibles tras la
interrupción de la perfusión de MabThera y la administración de un antipirético, un
antihistamínico, y ocasionalmente, oxígeno, solución salina intravenosa o
broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides.
 Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilácticas,
después de la administración intravenosa de proteínas. A diferencia del síndrome de
liberación de citoquinas, las reacciones de hipersensibilidad verdaderas se presentan
típicamente durante los primeros minutos de la perfusión. Conviene disponer para
uso inmediato de medicamentos utilizados para combatir las reacciones de
hipersensibilidad, es decir, adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, por si
ocurriera una reacción alérgica durante la administración de MabThera. Las
manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecerse a las del síndrome de
liberación de citoquinas. Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han
notificado menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas.
Además de las reacciones notificadas en algunos hubo casos de infarto de miocardio,
fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda.
Dado que se puede producir hipotensión durante la administración de MabThera, se
debe considerar interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de dicha
perfusión.
 Trastornos cardiacos
Se han notificado casos de angina de pecho, arritmias cardiacas tales como flutter y
fibrilación auricular, fallo cardiaco y/o infarto de miocardio en pacientes tratados con
MabThera. Por lo tanto, se deben monitorizar cuidadosamente los pacientes con
historial de enfermedad cardiaca y/o cardiotoxicidad asociada a la quimioterapia.
 Toxicidad hematológica
Aunque MabThera en monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se recomienda
prudencia antes de aplicar el tratamiento a pacientes con un recuento de neutrófilos <
1,5 × 109 /l y/o plaquetas < 75 × 109 /l, puesto que la experiencia clínica en esta
población es limitada. MabThera se ha utilizado en 21 pacientes sometidos a
trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una función de la
médula ósea presumiblemente reducida, sin que haya inducido mielotoxicidad.
Se deben realizar recuentos de sangre total de forma regular, incluyendo recuentos de
neutrófilos y de plaquetas, durante el tratamiento con MabThera.
 Infecciones
 Durante el tratamiento con MabThera pueden producirse infecciones graves e incluso
mortales MabThera no debe ser administrado a pacientes con infecciones graves
activas, (ej. tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas).
El médico debe tener especial precaución cuando considere el uso de MabThera en
pacientes con historial de infecciones crónicas o recurrentes o en unas condiciones
subyacentes que puedan provocar una mayor predisposición a infecciones
Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B en pacientes tratados con
MabThera que incluyeron hepatitis fulminante con fallecimiento. La mayoría de estos
pacientes habían estado expuestos también a quimioterapia citotóxica. Información
limitada de un estudio en pacientes con LLC en recaída o refractarios, sugiere que el
tratamiento con MabThera puede empeorar el resultado de una infección primaria por
hepatitis B. En todos los pacientes se debe llevar a cabo la detección del virus de la
Hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con MabThera. Al menos debe
incluir HBsAg y HBcAc. Esto puede ser complementado con otros marcadores
apropiados de acuerdo a las guías locales.
Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con MabThera. En
pacientes con serología positiva de hepatitis B (bien HBsAg o HBcAc), se debe
consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el
tratamiento y deben ser monitorizados y tratados siguiendo los estándares médicos
locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.
Se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva
(LMP), durante el uso post-comercialización de MabThera en LNH (Linfoma-No-
Hodgkin) y LLC. La mayoría de los pacientes habían recibido MabThera en
combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre
hematopoyéticas.

 Inmunizaciones
En pacientes con LNH y LLC no se ha estudiado la seguridad de la inmunización con
vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con MabThera, por tanto, no se
recomienda la vacunación con virus vivos.
 Los pacientes tratados con MabThera pueden recibir vacunas inactivadas, sin
embargo, con las vacunas inactivadas los porcentajes de respuesta puede ser menores.
En un estudio no aleatorizado de pacientes con LNH de bajo grado con recidivas, que
recibieron MabThera en monoterapia cuando se comparó con el grupo control no
tratado sano, el porcentaje de respuesta a la vacunación fue menor con el antígeno de
recuerdo del Tétanos (16 % vs 81 %), y con neoantígeno Keyhole Limpet
Haemocyanin (KLH) (4 % vs 76 % cuando se determinó un incremento > de 2 en el
título de anticuerpo). En pacientes con LLC se esperan resultados similares ya que
ambas enfermedades tienen muchas similitudes, aunque no se han estudiado en
ensayos clínicos. Esto implicó que los títulos de anticuerpos medios antes del
tratamiento frente antígenos como Streptococcus pneumoniae, gripe A, paperas,
rubéola, y varicela, se mantuvieron hasta al menos 6 meses después del tratamiento
con MabThera.
 Reacciones de la piel
Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves tales como Necrolisis
Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunas con
desenlace mortal. En caso de que aparezcan tales reacciones con una sospecha de
relación con MabThera, el tratamiento debe suspenderse permanentemente.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS

Actualmente existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con
MabThera.

En pacientes con LLC la administración concomitante de MabThera y fludarabina o

ciclofosfamida, no parece tener efectos sobre la farmacocinética de éstos. Además, no hay
un efecto aparente de la fludarabina y ciclofosfamida sobre la farmacocinética del MabThera.

La coadministración con metotrexato no modifica la farmacocinética de MabThera en los

pacientes con artritis reumatoide.

Los pacientes con títulos de anticuerpos humanos anti-murinos (HAMA/)o anticuerpos anti-
fármacos (ADA) pueden sufrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con
otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico. En pacientes con artritis
reumatoide, 283 pacientes recibieron un tratamiento secuencial con un FAME biológico
después de MabThera. Durante el tratamiento con MabThera, la incidencia de infecciones
clínicamente relevantes en estos pacientes fue de 6,01 por cien pacientes año, comparado con
4,97 por cien pacientes año tras el tratamiento con el FAME biológico.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

Debido al largo tiempo de permanencia de rituximab en el organismo en pacientes con

depleción de células B, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos
eficaces durante el tratamiento y hasta 12 meses después del tratamiento con MabThera.

Embarazo

Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria.

No se han determinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos de madres expuestas a

MabThera en ensayos clínicos. No existen datos suficientes ni controlados en mujeres
embarazadas, sin embargo, se han notificado depleción transitoria de células B y
linfocitopenia en algunos niños nacidos de madres expuestas a MabThera durante el
embarazo. Se han observado efectos similares en los estudios realizados en animales (Se
observó, de forma dosis-dependiente y mediada por el mecanismo farmacológico, una
depleción de células B en los órganos linfáticos de los fetos, que persistió después del
nacimiento; la depleción se acompañó de una disminución de los niveles de IgG de los
animales recién nacidos afectados. El recuento de células B de estos animales se normalizó
en los 6 primeros meses de vida y no afectó negativamente a la reacción a la vacunación).
Por estos motivos MabThera/ no debe administrarse a una mujer embarazada a menos que el
beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Lactancia

Se desconoce si rituximab se excreta en la leche materna. Sin embargo, teniendo en cuenta

que la IgG materna se excreta en la leche y que se ha detectado rituximab en la leche de
monas en periodo de lactancia, las mujeres no deben dar el pecho a sus hijos durante el
tratamiento con MabThera ni durante los 12 meses siguientes.
Fertilidad

Los estudios realizados en animales no muestran efectos perjudiciales de rituximab en los

órganos reproductores.

REACCIONES ADVERSAS

Experiencia en linfoma no –Hodgking y leucemia linfática crónica

Resumen del perfile de seguridad

El perfil de seguridad global de MabThera en linfoma no-Hodgking y leucemia linfática

crónica se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y de los estudios post
comercialización. Estos pacientes fueron tratados con MabThera en monoterapia (como
tratamiento de inducción o como tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento de
inducción) o en combinación con quimioterapia

En pacientes que recibieron MabThera, las reacciones adversas al fármaco (RAFs)

observadas con mayor frecuencia fueron las RRP (Reacciones relacionadas con la perfusión)
y en la mayoría de los pacientes ocurrieron durante la primera perfusión.

La incidencia de los síntomas relacionados con la perfusión disminuyó sustancialmente con

las posteriores perfusiones y fue menor del 1 % después de ocho dosis de MabThera. Durante
los ensayos clínicos en pacientes con LNH (Linfoma no-Hodgkin), aproximadamente el 30-
55 % de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y
virales) y en los estudios de CLL (Leucemia linfática crónica) del 30-50 % de los pacientes.

Las reacciones adversas graves al fármaco, notificadas u observadas con mayor frecuencia
fueron:

 RRP (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral).

 Infecciones.
 Acontecimientos cardiovasculares
 Otras RAFs graves notificadas incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP
Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

MabThera indujo la depleción de células B en el 70-80% de los pacientes, pero se asoció con
una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes.

En los ensayos aleatorizados en el brazo de MabThera se notificó una mayor incidencia en

las infecciones localizadas de cándida, así como de Herpes zoster. Se notificaron infecciones
graves en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con MabThera en monoterapia.
Comparando un tratamiento de mantenimiento con MabThera de hasta dos años de duración
con el brazo de observación, se notificaron frecuencias más elevadas de las infecciones
globales, incluyendo infecciones de grado 3 ó 4.
No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos
años del periodo de mantenimiento.

Además, en los pacientes tratados con MabThera se han notificado otras infecciones virales
graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron
mortales. La mayoría de los pacientes habían recibido MabThera en combinación con
quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de
estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes
(Citomegalovirus, Virus de la Varicela Zóster y Virus Herpes Simple), virus JC
(leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y el virus de la hepatitis C. Se han
notificado en ensayos clínicos casos de muerte por LMP tras progresión de la enfermedad y
retratamiento. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los
cuales aparecieron en pacientes que recibieron MabThera en combinación con quimioterapia
citotóxica.

En pacientes con LLC en recidiva o refractaria, la incidencia de infección de hepatitis B

(reactivación e infección primaria) grado 3/4 fue 2 % en R-FC frente 0 % FC. Se ha observado
una progresión del sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a MabThera con sarcoma de
Kaposi preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los
pacientes eran VIH positivos.

Reacciones adversas de tipo hematológico

En los ensayos clínicos con MabThera en monoterapia administrado durante 4 semanas, las
anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general,
leves y reversibles. Se notificaron casos graves de neutropenia (grado 3/4) en un 4,2 %,
anemia en un 1,1 % y trombocitopenias en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento
de mantenimiento con MabThera de hasta dos años se notificó una mayor incidencia de casos
de leucopenia (grado 3/4, 5 % vs 2 %) y neutropenia grado 3/4, (10 % vs 4 %) comparado
con el brazo de observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja ( <1, grado 3/4 ) y
no hubo diferencias entre los brazos del tratamiento.

Durante los ciclos de tratamiento de los ensayos con MabThera en combinación con
quimioterapia se notificó normalmente con un aumento en las frecuencias de leucopenia
(grado 3/4 R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %,R-FC 23 % vs FC 12 %) neutropenia (R-CVP 24
% vs CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % en LLC no tratada
previamente) y pancitopenia (R-FC 3 % vs FC 1 % en LLC no tratada previamente) en
comparación con los ensayos con quimioterapia sola. Sin embargo, esta mayor incidencia de
neutropenia en pacientes tratados con MabThera y quimioterapia no se asoció con una mayor
incidencia de infecciones e infestaciones en comparación con pacientes tratados sólo con
quimioterapia. Estudios en pacientes con LLC no tratados previamente que están en recaída
o refractarios, han mostrado que hasta en el 25% de los pacientes tratados con R-FC la
neutropenia se prolongó (definida como que el recuento de neutrófilos permanece por debajo
de 1x109 /l entre los días 24 y 42 después de la última dosis) o fue de aparición tardía
(definida como recuento de neutrófilos por debajo de 1x109 /l tras los 42 días después de la
última dosis en pacientes que no tuvieron neutropenia prolongada o que se recuperaron antes
del día 42) tras el tratamiento en el grupo de MabThera y FC. No se notificaron diferencias
para la incidencia de anemia. Se notificaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridas
tras más de 4 semanas después de la última perfusión de MabThera. En los ensayos de LLC
en primera línea en el estadio C de la clasificación de Binet los pacientes en el brazo de R-
FC experimentaron mayor número de reacciones adversas frente al brazo de FC (R-FC 83 %
vs FC 71 %). En el estudio de LLC en recidiva o refractaria, fue notificada trombocitopenia
grado 3/4 en el 11 % de los pacientes en el grupo R-FC comparado con el 9 % de los pacientes
en el grupo FC. En ensayos de MabThera en pacientes con macroglobulinemia de
Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de los niveles séricos de IgM tras el
inicio del tratamiento que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas
relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta al menos el nivel
basal en un periodo de 4 meses.

Reacciones adversas cardiovasculares

Durante los ensayos clínicos con MabThera en monoterapia se notificaron reacciones

cardiovasculares en el 18,8 % de los pacientes, siendo hipotensión e hipertensión las
reacciones más frecuentemente notificadas. Se notificaron casos de arritmia de grado 3 ó 4
(incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la
perfusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardiacos
de grado 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados con MabThera y el brazo de
observación. Los acontecimientos cardiacos se notificaron como reacciones adversas graves
(fibrilación auricular, infarto de miocardio, fallo del ventrículo izquierdo, isquemia
miocárdica) en el 3 % de los pacientes tratados con MabThera en comparación con <1 % de
los pacientes del brazo de observación. En los ensayos que evalúan MabThera en
combinación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 y 4,
fundamentalmente arritmia supraventricular como taquicardia y flutter/fibrilación auricular,
fue mayor en el grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9 %) comparado con el grupo de CHOP
(3 pacientes, 1,5 %). Todas estas arritmias estuvieron relacionadas con la perfusión de
MabThera o asociadas a condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de
miocardio o enfermedad pre-existente respiratoria y cardiovascular.

No se observaron diferencias entre los grupos de R-CHOP y CHOP en la incidencia de otras

reacciones cardiacas de grado 3 y 4 incluido insuficiencia cardiaca, trastorno miocárdico y
trastorno de las arterias coronarias. En la leucemia linfática crónica, la incidencia global de
los trastornos cardiacos de grado 3 o 4 fue menor tanto en los estudios en primera línea de
tratamiento (4 % R-FC vs 3 % FC) como para los estudios en recidiva o refractarios (4 % R-
FC vs 4 % FC)

Sistema respiratorio

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con resultado de muerte.

Trastornos neurológicos

Durante el periodo de tratamiento (fase de tratamiento de inducción que consta de R-CHOP

para un máximo de 8 ciclos) cuatro pacientes (2 %) tratados con R-CHOP, todos con factores
de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el
primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias en la incidencia de otros trastornos
tromboembólicos entre los grupos de tratamiento. En contraste, tres pacientes (1,5 %)
tuvieron acontecimientos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos
durante el periodo de seguimiento. En la leucemia linfática crónica, la incidencia global de
los trastornos del sistema nervioso de grado 3 o 4 fue menor, tanto en estudios en primera
línea de tratamiento (4 % R-FC vs 4 % FC) como en estudios en recidiva o refractarios (3 %
R-FC, 3 % FC)

Han sido notificados casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

/Síndrome Leucoencefalopatia posterior reversible (RPLS). Los signos y síntomas incluyen
alteraciones en la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental con o
sin hipertensión asociada.

El diagnostico de PRES/RPLS debe confirmarse mediante técnicas de imagen cerebral. En

los casos notificados se han reconocido factores de riesgo para PRES/RPLS, incluyendo
enfermedad subyacente, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Trastornos gastrointestinales

En pacientes tratados con MabThera para el linfoma no-Hodgkin, se han observado casos de
perforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte. En la mayoría de estos
casos se administró MabThera en combinación con quimioterapia.

Niveles de IgG

En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento de mantenimiento con MabThera en

pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario, después del tratamiento de inducción,
la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LLN)
(< 7g/L) en ambos grupos, tanto en el de observación como en el de MabThera. En el grupo
de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima de LLN,
pero se mantuvo constante en el grupo de MabThera. La proporción de pacientes con niveles
IgG por debajo de LLN fue aproximadamente del 60 % en el grupo de MabThera durante los
2 años de tratamiento, mientras que en el grupo de observación descendió (36 % después de
2 años).

En pacientes pediátricos tratados con MabThera se han observado un número pequeño de

casos, espontáneos y en la bibliografía, de hipogammaglobulinemia, en algunos casos grave
y que requiere terapia prolongada de reemplazo de inmunoglobulinas. No se conocen las
consecuencias de la depleción prolongada de células B en pacientes pediátricos.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Se han notificado muy raramente casos de Necrolisis Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell)
y síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal.

Subpoblaciones de pacientes-MabThera en monoterapia

Pacientes de edad avanzada (≥65 años): La incidencia de RAFs de todos los grados y las
RAFs grado 3/4 fueron similares en pacientes de edad avanzada en comparación con
pacientes más jóvenes (<65 años).

Enfermedad voluminosa o Bulky: Existe una mayor incidencia en las RAFs de grado 3/4 en
pacientes con enfermedad Bulky que en pacientes sin enfermedad de Bulky (25,6 % vs 15,4
%). La incidencia de RAFs de cualquier grado fue similar en estos dos grupos.

Retratamiento: El porcentaje de pacientes que notificaron RAFs, en el retratamiento con

ciclos posteriores de MabThera fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron RAFs
de cualquier grado y RAFs de grado 3/4 para el tratamiento inicial

Subpoblación de pacientes – MabThera como terapia de combinación

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): En los pacientes con LLC no tratados previamente
o en recidiva o refractarios, la incidencia de eventos adversos sanguíneos y linfáticos de grado
3/4 fue más elevada en pacientes de edad avanzada comparados con pacientes más jóvenes
(<65 años).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, Rituximab

se une específicamente al antígeno CD20, una fosfoproteína transmembrana noglucosilada,
expresada en los linfocitos pre-B y B maduros. El antígeno se expresa en más del 95 % de
todos los linfomas no-Hodgkin de células B. CD20 se expresa tanto en células B normales
como en tumorales, pero no en células madre hematopoyéticas, células pro-B, células
plasmáticas normales ni en otros tejidos normales. Este antígeno no se internaliza tras la
unión del anticuerpo ni se elimina de la superficie celular. CD20 no circula en plasma como
antígeno libre, y, por esta razón, no compite por la unión con los anticuerpos.

El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos B,

mientras que el dominio Fc puede reclutar efectores de la respuesta inmune para mediar la
lisis de las células B. Los mecanismos posibles de la lisis celular mediada por efector
incluyen citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) como resultado de la unión de
C1q, y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por uno o más
receptores Fcγ de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK (natural killer).
También se ha demostrado que la unión del rituximab al antígeno CD20 de los linfocitos B
induce la muerte celular por apoptosis. Tras completarse la administración de la primera dosis
de MabThera, los recuentos de células B periféricas disminuyeron por debajo de lo normal.
En los pacientes tratados de neoplasias hematológicas, la recuperación de células B comenzó
a los 6 meses de tratamiento y en general se recuperaron los niveles normales en 12 meses
después de finalizado el tratamiento, aunque en algunos pacientes puede tardar más (hasta un
tiempo medio de recuperación de 23 meses después de la terapia de inducción). En pacientes
con artritis reumatoide se observa una depleción inmediata de células B en sangre periférica
después de las dos perfusiones de 1000 mg de MabThera separadas por un intervalo de 14
días. El recuento de células B en sangre periférica empieza a aumentar desde la semana 24 y
la evidencia de repoblación se observa, en la mayoría de los pacientes, en la semana 40,
independientemente de que MabThera se administre en monoterapia o en combinación con
metotrexato. En una pequeña proporción de pacientes la depleción de células B periféricas
se ha prolongado durante 2 años o más tras la última dosis con MabThera. En pacientes con
granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica el número de células B en sangre
periférica disminuyó a 10 células/μL a los 12 meses, aumentando al 87% de los pacientes a
los 18 meses.
 FICHA TÉCNICA DE CICLOFOSFAMIDA

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ciclofosfamida Sandoz 500 mg polvo para solución inyectable y para perfusión.

Ciclofosfamida Sandoz 1.000 mg polvo para solución inyectable y para perfusión EFG

Ciclofosfamida Sandoz 2.000 mg polvo para solución inyectable y para perfusión.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de Ciclofosfamida Sandoz 500 mg polvo para solución inyectable y para perfusión
contiene 534.5 mg de ciclofosfamida monohidrato equivalentes a 500 mg de ciclofosfamida.

Cada vial de Ciclofosfamida Sandoz 1.000 mg polvo para solución inyectable y para
perfusión contiene 1069,0 mg de ciclofosfamida monohidrato equivalentes a 1.000 mg de
ciclofosfamida.

Cada vial de Ciclofosfamida Sandoz 2.000 mg polvo para solución inyectable y para
perfusión contiene 2138,0 mg de ciclofosfamida monohidrato equivalentes a 2.000 mg de
ciclofosfamida.

FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable y para perfusión.

Polvo blanco cristalino.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores; Agentes

antineoplásicos. Agentes alquilantes. Análogos de la mostaza nitrogenada.

Se ha demostrado que ciclofosfamida ejerce un efecto citostático en muchos tipos de tumores.

Probablemente, ciclofosfamida se acopla a la fase S o G2 del ciclo celular.

Está por demostrar si el efecto citostático depende completamente de la alquilación del ADN
o bien si otros mecanismos, como la inhibición de los procesos de transformación de la
cromatina o la inhibición de las polimerasas del ADN, juegan un papel. El metabolito
acroleína no tiene actividad antineoplásica, pero es responsable del efecto adverso de
toxicidad urinaria.

El efecto inmunosupresor de ciclofosfamida se basa en el hecho de que esta ejerce un efecto

inhibidor sobre los linfocitos B, los linfocitos T CD4+ y, en menor medida, sobre los
linfocitos T CD8+. Además, se supone que la ciclofosfamida ejerce un efecto inhibidor sobre
el supresor que regula los anticuerpos de la clase IgG2.

No se puede descartar una resistencia cruzada, especialmente con agentes citotóxicos

relacionados estructuralmente, como ifosfamida, así como otros agentes alquilantes.

Propiedades farmacocinéticas

Ciclofosfamida se administra como un profármaco inactivo que se activa en el hígado.

Absorción

La ciclofosfamida se absorbe de forma rápida y casi completa desde sitios parenterales.

Distribución

Menos del 20 % de ciclofosfamida se une a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas de

los metabolitos de ciclofosfamida es mayor pero inferior al 70 %. Se desconoce en qué grado
se unen los metabolitos activos a proteínas.

Ciclofosfamida está presente en el líquido cefalorraquídeo y la leche materna.

Ciclofosfamida y sus metabolitos pueden atravesar la placenta.

Metabolismo

Ciclofosfamida se activa en el hígado a los metabolitos activos 4-hidroxi-ciclofosfamida y

aldofosfamida (la forma tautomérica de 4-hidroxi-ciclofosfamida) a través de la fase I del
metabolismo por las enzimas del citocromo P450 (CYP). Distintas isoenzimas CYP
contribuyen a la bioactivación de ciclofosfamida, incluyendo CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 y
3A4, 2B6, donde exhibe la mayor actividad de 4-hidroxilasa. La desintoxicación se realiza
principalmente a través de glutatión S-transferasas (GSTA1, GSTP1) y alcohol
deshidrogenasa (ALDH1, ALDH3). De dos a cuatro horas después de la administración de
ciclofosfamida, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos activos son máximas,
después de lo cual ocurre una rápida reducción de las concentraciones plasmáticas.

Eliminación

La semivida plasmática de ciclofosfamida es de unas 4 a 8 horas en adultos y niños. Se

desconocen las semividas plamáticas de los metabolitos activos.

Tras la administración intravenosa a dosis altas dentro del contexto de los trasplantes de
médula ósea alogénicas, la concentraciónplasmática de ciclofosfamida pura sigue una
cinética de primer orden lineal. En comparación con el tratamiento con ciclofosfamida
convencional, se produce un aumento de los metabolitos inactivos, que indica saturación de
los sistemas enzimáticos activadores, pero no de las etapas del metabolismo que dan lugar a
metabolitos inactivos. Durante el tratamiento con ciclofosfamida a dosis altas durante varios
días, se produce una reducción en las áreas bajo la curva de concentración plasmática-tiempo
del compuesto original, probablemente debido a autoinducción de actividad del metabolismo
microsómico.

Ciclofosfamida y sus metabolitos se eliminan principalmente por los riñones.

DATOS FARMACÉUTICOS

Periodo de validez: 2 años

Se ha demostrado una estabilidad química y física en uso, de 24 horas a 2ºC o 8ºC para la
solución reconstituida.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe ser usada

inmediatamente, a menos, que la reconstitución se realice en un lugar con condiciones
asépticas controladas y validadas. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de
conservación en uso y condiciones antes de su uso serán responsabilidad del usuario y
normalmente no deben ser superiores a 24 horas a 2 °C- 8C.

DATOS CLÍNICOS
INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Ciclofosfamida se puede utilizar en monoterapia o en combinación con otros medicamentos

quimioterápicos, en función de la indicación. Ciclofosfamida está indicada en el tratamiento
de:

- Leucemia linfocítica crónica (LLC)

- Leucemia linfocítica aguda (LLA)
- Linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin y mieloma múltiple.
- Carcinoma de ovario y de mama metastásico.
- Tratamiento adyuvante del carcinoma de mama.
- Sarcoma de Ewing.
- Carcinoma microcítico de pulmón.
- Neuroblastoma avanzado o metastásico.
- Enfermedades autoinmunes que comprometen la vida como: formas progresivas
graves de nefritis lúpica y granulomatosis de Wegener.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Posología

La posología se debe individualizar. Las dosis y la duración del tratamiento y/o sus intervalos
dependen de la indicación terapéutica, el esquema de un tratamiento combinado, el estado de
salud general y la función orgánica del paciente, y los resultados de la supervisión analítica
(en particular, la supervisión de las células sanguíneas).

En combinación con otros citostáticos de toxicidad similar, podría ser necesaria una
reducción de la dosis o ampliación de los intervalos sin tratamiento.

Se puede considerar el uso de agentes estimuladores de la hematopoyesis (factores

estimuladores de colonias y medicamentos estimuladores de la eritropoyesis) para reducir el
riesgo de complicaciones mielosupresoras y/o contribuir a facilitar la administración de la
posología prevista.
Antes, durante e inmediatamente después de la administración, se deben ingerir o perfundir
cantidades adecuadas de líquido para provocar la diuresis y reducir el riesgo de toxicidad en
las vías urinarias. Por lo tanto, Ciclofosfamida se debe administrar por la mañana.

Las siguientes dosis se pueden considerar pautas generales:

Tumores hematológicos y sólidos

a. Para tratamiento diario:

3-6 mg/kg de peso corporal (= 120-240 mg/m2 de superficie corporal), inyectados

por vía intravenosa

b. Para tratamiento intermitente:

10-15 mg/kg de peso corporal (= 400-600 mg/m2 de superficie corporal), inyectados por vía
intravenosa, con intervalos sin tratamiento de 2 a 5 días.

c. Para tratamiento intermitente a dosis altas:

20-40 mg/kg de peso corporal (= 800-1.600 mg/m2 de superficie corporal), inyectados por
vía intravenosa, con intervalos sin tratamiento de 21 a 28 días.

Enfermedades autoinmunes

Cada mes 500-1.000 mg/m2 de superficie corporal.

Pacientes con insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática grave se podría asociar a una reducción de la activación de

ciclofosfamida. Esto podría alterar la eficacia del tratamiento con ciclofosfamida y se debe
tener en cuenta al seleccionar la dosis e interpretar la respuesta a la dosis seleccionada. Se
recomienda una reducción de la dosis del 25 % en pacientes con concentraciones de
bilirrubina sérica de 3,1-5 mg/100 ml (= 0,053-0,086 mmol/l).

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, en particular en pacientes con insuficiencia renal grave,
una reducción de la eliminación renal podría incrementar los niveles plasmáticos de
ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto podría dar lugar a una mayor toxicidad y se debe tener
en cuenta al determinar la posología en estos pacientes. (Ver sección 4.4). Se recomienda una
reducción de la dosis del 50% para una filtración glomerular por debajo de 10 ml/minuto.

Ciclofosfamida y sus metabolitos son dializables, aunque podrían existir diferencias en el

aclaramiento en función del sistema de diálisis que se utilice. En pacientes que requieren
diálisis, se debe tener en cuenta un intervalo constante entre la administración de
ciclofosfamida y la diálisis.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, la supervisión de toxicidades y la necesidad de ajuste de

dosis debe reflejar la mayor frecuencia de reducción de la función hepática, renal, cardiaca o
de otro órgano, y las enfermedades concomitantes u otra farmacoterapia en esta población.

Población pediátrica

Ciclofosfamida se ha administrado a niños. El perfil de seguridad de ciclofosfamida en

pacientes pediátricos es similar al de la población adulta.

Modificación de dosis debido a mielosupresión

Se debe determinar de forma habitual la cantidad de leucocitos y plaquetas durante el

tratamiento con ciclofosfamida. Se recomienda ajustar la dosis, si es necesario, si los signos
de mielosupresión son evidentes.

FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Perfusión

Si la solución se va a utilizar para perfusión intravenosa, Ciclofosfamida Sandoz (que

contiene ciclofosfamida) se reconstituye añadiendo agua estéril para inyección o solución de
cloruro de sodio estéril al 0,9 %.

Ciclofosfamida Sandoz reconstituido se debe diluir también en dextrosa al 5 % o cloruro de

sodio al 0,9 % antes de la perfusión.

Inyección directa
Si la solución se va a utilizar para inyección directa, Ciclofosfamida Sandoz (que contiene
ciclofosfamida) se reconstituye añadiendo solución de cloruro de sodio estéril al 0,9 %.

Tenga en cuenta que Ciclofosfamida Sandoz solo reconstituido en solución de cloruro de

sodio estéril al 0,9% es adecuado para inyección en bolo.

Ciclofosfamida Sandoz (que contiene ciclofosfamida) reconstituido en agua es hipotónico y

no se debe inyectar directamente.

Vía intravenosa

La administración intravenosa se debe realizar preferiblemente en forma de perfusión.

Para reducir la probabilidad de reacciones adversas que parecen depender de la velocidad de

administración (p. ej. inflamación facial, dolor de cabeza, congestión nasal, quemazón en el
cuero cabelludo), ciclofosfamida se debe inyectar o perfundir muy lentamente. La duración
de la perfusión (de 30 minutos a 2 horas) debe ser apropiada para el volumen y el tipo de
líquido portador a perfundir. Antes de la administración intravenosa, la sustancia se debe
disolver completamente. Los medicamentos para administrar por vía intravenosa se deben
inspeccionar visualmente para detectar partículas y cambios de color antes de la
administración, si lo permiten la solución y el envase.

CONTRAINDICACIONES

Ciclofosfamida está contraindicado en pacientes con:

- Hipersensibilidad a ciclofosfamida o cualquiera de sus metabolitos.

- Infecciones agudas.
- Aplasia de la médula ósea o depresión de la médula ósea antes del tratamiento.
- Infección urinaria.
- Toxicidad urotelial aguda debido a quimioterapia citotóxica o radioterapia.
- Obstrucción del flujo urinario.
- Lactancia

Ciclofosfamida no se debe utilizar en el tratamiento de enfermedades no neoplásicas, excepto

para inmunosupresión en situaciones que comprometen la vida.
Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones anafilácticas, sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes

Se han descrito reacciones anafilácticas que incluyen las que conllevan a desenlaces mortales
en asociación con ciclofosfamida. Se ha descrito una posible sensibilidad cruzada con otros
agentes alquilantes.

Mielosupresión, inmunosupresión, infecciones

El tratamiento con ciclofosfamida podría provocar mielosupresión (anemia, leucopenia,

neutropenia y trombocitopenia) y supresión significativa de la respuesta inmunitaria, con el
posible resultado de infecciones graves y a veces mortales, septicemia y choque séptico. Las
infecciones comunicadas con ciclofosfamida incluyen neumonías, y también otras
infecciones bacterianas, fúngicas, víricas, protozoicas y parasitarias.

Las infecciones latentes se pueden reactivar. Se ha descrito reactivación para diversas

infecciones bacterianas, fúngicas, víricas, protozoicas y parasitarias.

Las infecciones que se producen durante el tratamiento con ciclofosfamida, incluida la fiebre
neutropénica, se deben tratar apropiadamente. La profilaxis antimicrobiana podría estar
indicada en determinados casos de neutropenia (a consideración del médico responsable del
tratamiento). En caso de fiebre neutropénica, se deben administrar antibióticos y/o
antifúngicos. Ciclofosfamida se debe administrar con las precauciones necesarias (o bien no
administrarse) en pacientes con deterioro funcional grave de la médula ósea y pacientes con
inmunosupresión grave.

Se requiere una supervisión hematológica atenta en todos los pacientes durante el

tratamiento. Se deben comprobar los parámetros hematológicos antes de cada administración
y de forma habitual durante el tratamiento. Podría ser necesaria una supervisión más
frecuente si las cifras de leucocitos caen por debajo de 3.000 células/microlitro
(células/mm³). Se recomienda ajuste de la dosis debido a mielosupresión.

A menos que sea esencial, ciclofosfamida no se debe administrar a pacientes con una cifra
de leucocitos por debajo de 2.500 células/microlitro (células/mm3) y/o una cifra de plaquetas
por debajo de 50.000 células/microlitro (células/mm3).
En principio, la reducción de las células en sangre periférica y la cifra de trombocitos y el
tiempo necesario para recuperarse podrían aumentar con dosis mayores de ciclofosfamida.

Los puntos más bajos de la reducción de la cifra de leucocitos y de trombocitos se suelen

alcanzar en las semanas 1 y 2 de tratamiento. La médula ósea se recupera relativamente
rápido, y los niveles de cifras de células en sangre periférica se normalizan, en general,
después de unos 20 días.

El tratamiento con ciclofosfamida podría no estar indicado, o bien se debe interrumpir o

reducir la dosis en pacientes que tienen o desarrollan una infección grave.

Cabe esperar mielosupresión grave especialmente en pacientes con pretratamiento y/o que
reciben quimioterapia concomitante y/o radioterapia.

Vías urinarias y toxicidad renal

Se han descrito casos de cistitis hemorrágica, pielitis, uretritis y hematuria con el tratamiento
con ciclofosfamida. Se podría desarrollar úlcera/necrosis vesical, fibrosis/contractura y
cáncer secundario. La toxicidad urinaria podría requerir la interrupción del tratamiento. Se
han descrito casos de toxicidad urinaria con desenlaces mortales.

Se puede producir toxicidad urinaria con el uso a corto y largo plazo de ciclofosfamida. Se
han descrito casos de cistitis hemorrágica después de dosis únicas de ciclofosfamida. Se
podría requerir cistectomía debido a fibrosis, hemorragia o neoplasia maligna secundaria. La
radioterapia o el tratamiento concomitante con busulfano o en el pasado podrían incrementar
el riesgo de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida. En general, la cistitis no es
inicialmente bacteriana. A continuación, se podría producir una colonización bacteriana
secundaria.

Antes de iniciar el tratamiento, es necesario excluir o corregir cualquier obstrucción de las

vías urinarias. Es necesario comprobar de forma habitual la presencia de eritrocitos en el
sedimento urinario y otros signos de nefrotoxicidad/toxicidad urinaria. El tratamiento
adecuado con Mesna y/o hidratación intensa para provocar la diuresis pueden reducir
notablemente la frecuencia y la gravedad de la toxicidad vesical. Es importante asegurarse
de que los pacientes miccionen a intervalos regulares. La hematuria se suele resolver en
algunos días después de suspender el tratamiento con ciclofosfamida, pero podría persistir.
La cistitis hemorrágica grave suele requerir la suspensión del tratamiento con ciclofosfamida.

Ciclofosfamida también se ha asociado a nefrotoxicidad, incluyendo necrosis tubular renal.

Se han descrito casos de hiponatremia asociada a aumento de la cantidad de agua total en el

organismo, intoxicación aguda por agua y un síndrome semejante al SIADH (síndrome de
secreción inapropiada de la hormona diurética) en asociación con la administración de
ciclofosfamida. Se han descrito desenlaces mortales.

Cardiotoxicidad, uso en pacientes con cardiopatía

Con el tratamiento con ciclofosfamida se han descrito casos de miocarditis y miopericarditis,

que podrían ir acompañados de derrame pericárdico significativo y taponamiento cardiaco,
y que han provocado insuficiencia cardiaca congestiva grave y a veces mortal. El estudio
histopatológico ha puesto de manifiesto principalmente miocarditis hemorrágica. Se ha
descrito hemopericardio secundario a miocarditis hemorrágica y necrosis miocárdica. Se ha
descrito toxicidad cardiaca aguda con dosis únicas tan bajas como 20 mg/kg de
ciclofosfamida.

Después de la exposición a pautas de tratamiento que incluían ciclofosfamida, se han descrito

arritmias supraventriculares (incluyendo aleteo y fibrilación auricular) así como arritmias
ventriculares (incluyendo prolongación grave del intervalo QT asociada a taquiarritmia
ventricular) en pacientes con y sin otros signos de cardiotoxicidad.

El riesgo de cardiotoxicidad por ciclofosfamida como resultado del tratamiento con esta
podría aumentar, por ejemplo, después de dosis altas de ciclofosfamida, en pacientes de edad
avanzada y en pacientes que han recibido radioterapia previa en la región cardiaca y/o
tratamiento previo o concomitante con otros medicamentos cardiotóxicos.

Se requiere una especial precaución en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y

en pacientes con una cardiopatía preexistente.

Toxicidad pulmonar

Se han descrito casos de neumonitis y fibrosis pulmonar durante el tratamiento con

ciclofosfamida y después de este. También se ha descrito enfermedad pulmonar veno-
oclusiva y otras formas de toxicidad pulmonar. Se ha descrito toxicidad pulmonar que
provoca insuficiencia respiratoria. Aunque la incidencia de toxicidad pulmonar asociada a
ciclofosfamida es baja, el pronóstico de los pacientes afectados es malo. Una manifestación
tardía de neumonitis (más de 6 meses después del inicio de la administración de
ciclofosfamida) parece asociarse a una mortalidad especialmente alta. Podría desarrollarse
neumonitis incluso años después del tratamiento con ciclofosfamida. Se ha descrito toxicidad
pulmonar aguda después de una única dosis de ciclofosfamida.

Neoplasias malignas secundarias

Como sucede con cualquier otro tratamiento citotóxico, el tratamiento con ciclofosfamida
implica el riesgo de tumores secundarios y sus precursores como secuelas.

El riesgo de cáncer de las vías urinarias así como el de alteraciones mielodisplásicas, que
progresan parcialmente a leucemias agudas, aumenta. Otras neoplasias malignas descritas
después del uso de ciclofosfamida o pautas con ciclofosfamida incluyen linfomas, cáncer
tiroideo y sarcomas.

En algunos casos, la neoplasia maligna secundaria se desarrolló varios años después de

suspender el tratamiento con ciclofosfamida. También se han descrito neoplasias malignas
después de la exposición en elútero.

El riesgo de cáncer de vejiga se puede reducir notablemente a través de profilaxis de la cistitis

hemorrágica.

Enfermedad hepática veno-oclusiva

Se ha descrito enfermedad hepática veno-oclusiva (EHVO) en pacientes tratados con

ciclofosfamida, principalmente los que reciben una pauta citorreductora en preparación para
trasplante de médula ósea en combinación con irradiación en todo el cuerpo, busulfano u
otros medicamentos. Después del tratamiento citorreductor, se suele desarrollar síndrome
clínico de 1 a 2 semanas después del trasplante y se caracteriza por aumento súbito de peso,
hepatomegalia dolorosa, ascitis e hiperbilirrubinemia/ictericia. No obstante, también se ha
descrito que la EHVO se desarrolla gradualmente en pacientes que reciben dosis
inmunosupresoras bajas de ciclofosfamida a largo plazo. Como complicación de la EHVO,
se puede desarrollar síndrome hepatorrenal y fallo multiorgánico. Se han descrito desenlaces
mortales de la EHVO asociada a ciclofosfamida.

Se ha descrito que la incidencia de la EHVO se reduce si se observa un intervalo de al menos

24 horas entre la última administración de busulfano y la primera administración de
ciclofosfamida.

Genotoxicidad

Ciclofosfamida es genotóxica y mutágena, tanto en células somáticas como germinales de

varones y mujeres. Por lo tanto, las mujeres no deben quedar embarazadas y los varones no
deben engendrar hijos durante el tratamiento con ciclofosfamida.

Las mujeres no se deben quedar embarazadas durante el tratamiento y un período de 12 meses

después de su suspensión.

Los varones no deben engendrar hijos durante el tratamiento y un período de 6 meses después
de su suspensión.

Los datos obtenidos en animales indican que la exposición de ovocitos durante el desarrollo
folicular podría provocar un menor índice de implantaciones y embarazos viables, y un
mayor riesgo de malformaciones. Este efecto se debe tener en cuenta en caso de que existan
planes de embarazo o fertilización después de la suspensión del tratamiento con
ciclofosfamida. Se desconoce la duración exacta del desarrollo folicular en seres humanos,
pero podría durar más de 12 meses. Los varones y las mujeres sexualmente activos deben
utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante estos períodos de tiempo.

Fertilidad

Ciclofosfamida interfiere en la ovogenia y espermatogenia. Podría provocar esterilidad en

ambos sexos. Es necesario informar a los varones tratados con ciclofosfamida sobre la
conservación de esperma antes del tratamiento.

Alopecia

Se ha notificado alopecia y podría ocurrir de forma más frecuente al aumentar las dosis. La
alopecia podría progresar a calvicie. Cabe esperar que el pelo vuelva a crecer después del
tratamiento con el medicamento o incluso el tratamiento continuado con él, aunque su textura
o color pueden ser diferentes.

Náuseas y vómitos

La administración de ciclofosfamida puede provocar náuseas y vómitos. Se deben tener en

cuenta las directrices vigentes sobre el uso de antieméticos para la prevención y la mejoría
de las náuseas y los vómitos. El consumo de alcohol podría incrementar las náuseas y los
vómitos inducidos por ciclofosfamida.

Estomatitis

La administración de ciclofosfamida puede provocar estomatitis (mucositis oral). Se deben

tener en cuenta las directrices vigentes para la prevención y la mejoría de la estomatitis.

FICHA TÉCNICA DE ANTRACICLINAS

Los antibióticos derivados de la antraciclina, aislada de Streptomyces peucetius variedad

caesius, figuran entre los fármacos antineoplásicos citotóxicos más utilizados. Más adelante
se muestran las estructuras de dos compuestos relacionados, doxorrubicina y daunorrubicina.
Otros análogos de la antraciclina se han comenzado a emplear en clínica, como la
idarrubicina, epirrubicina y mitoxantrona.
Las antraciclinas ejercen su acción citotóxica a través de cuatro mecanismos principales:
1) inhibición de la topoisomerasa II;
2) unión de gran afinidad al DNA a través de la intercalación con el bloqueo
consecutivo de la síntesis de DNA y RNA y la escisión de la cadena de DNA;
3) generación de radicales libres de semiquinonas y radicales libres de oxígeno
a través de un proceso reductivo dependiente del hierro y mediado por enzima,
y
4) fijación a las membranas celulares para modificar la fluidez y el transporte de
iones.
Aunque aún no se han definido los mecanismos precisos mediante los cuales las antraciclinas
ejercen sus efectos citotóxicos (y es posible que dependan del tipo específico del tumor), hoy
en día está bien documentado que en la causa de la cardiotoxicidad vinculada con las
antraciclinas participa el mecanismo de radicales libres
En la práctica clínica, las antraciclinas se administran por vía intravenosa. Se metabolizan en
grado considerable en el hígado con reducción e hidrólisis de los radicales del anillo. El
metabolito hidroxilado es un compuesto activo, en tanto que la aglicona es inactiva. Hasta
50% del fármaco se elimina en las heces por excreción biliar y es necesario reducir la dosis
en caso de insuficiencia hepática. Aunque las antraciclinas suelen administrarse en un
esquema de cada tres semanas, se ha demostrado que los esquemas alternativos como las
infusiones continuas en dosis bajas cada semana o cada 72 a 96 h logran una eficacia clínica
equivalente con menos efectos secundarios. (KATZUNG, 2012)

La doxorrubicina es uno de los antineoplásicos más importantes en la práctica y tiene una

actividad clínica relevante en las neoplasias malignas de mama, endometrio, ovarios,
testículos, tiroides, estómago, vejiga, hígado y pulmón; en los sarcomas de tejidos blandos;
y en varias neoplasias malignas infantiles como el neuroblastoma, sarcoma de Ewing,
osteosarcoma y rabdomiosarcoma. También tiene actividad clínica en neoplasias malignas
hematológicas, como leucemia linfoblástica aguda, mieloma múltiple y linfomas de Hodgkin
y no hodgkinianos. Por lo general se utiliza en combinación con otros fármacos
antineoplásicos (p. ej., ciclofosfamida, cisplatino y 5-FU) y la actividad clínica mejora con
los esquemas combinados por contraposición al tratamiento con fármacos individuales.
Los linfomas no Hodgkin constituyen una enfermedad heterogénea y las manifestaciones
clínicas de subgrupos de linfomas no Hodgkin se vinculan con las características y la
magnitud de la afección de la enfermedad.
En general, los linfomas nodulares (o foliculares) tienen un pronóstico mucho mejor y una
mediana de supervivencia hasta de siete años, en comparación con los linfomas difusos, que
tienen una mediana de supervivencia de casi uno o dos años. La quimioterapia combinada
constituye la norma de tratamiento para los pacientes con linfoma no Hodgkin difuso. El
esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) que contiene
antraciclina se ha considerado como el mejor tratamiento inicial. Los estudios clínicos de
fase III con asignación al azar han demostrado ahora que la combinación de CHOP con
rituximab, el anticuerpo monoclonal contra CD20, produce mejores tasas de respuesta,
supervivencia sin enfermedad y supervivencia global en comparación con la quimioterapia
sola con el esquema CHOP. Los linfomas foliculares nodulares son tumores de baja
malignidad, de crecimiento relativamente lento, que tienden a presentarse en una etapa
avanzada y que por lo general están circunscritos a ganglios linfáticos, médula ósea y bazo.
Esta forma de linfomas no Hodgkin, cuando se presenta en una etapa avanzada, se considera
incurable y el tratamiento suele ser paliativo. Hasta el momento no hay pruebas indicativas
de que el tratamiento inmediato con quimioterapia combinada ofrezca alguna ventaja clínica
con respecto a la observación rigurosa y la “conducta expectante” con inicio de la
quimioterapia al instaurarse los síntomas de la enfermedad.
El objetivo del tratamiento para muchos tipos agresivos de linfoma es curar al paciente. Es
preciso que un oncólogo especializado en el tratamiento del NHL evalúe la situación de cada
paciente en forma individual y que hable con el paciente sobre el subtipo y la etapa de la
enfermedad, así como las opciones de tratamiento. También es importante obtener
tratamiento en un centro que tenga experiencia en el tratamiento del NHL. El tratamiento
para estos subtipos comienza en el momento del diagnóstico. Los pacientes con NHL de
progresión rápida por lo general se tratan con una quimioterapia que consta de cuatro o más
fármacos. En la mayoría de los casos es el tratamiento que usa una combinación de fármacos
llamada R-CHOP (rituximab [Rituxan®] más ciclofosfamida, [Cytoxan®] doxorrubicina
[hidroxidoxorrubicina], Oncovin® [vincristina] y prednisona). Esta quimioterapia intensiva
con múltiples fármacos puede ser muy eficaz en casos de linfoma agresivo, y el resultado
puede ser la cura.
-
Farmaco Mecanismo de Aplicaciones Efectos Efectos
acción clínicas secundarios secundarios
agudos tardíos
Doxorrubicina Los radicales Cáncer de Náusea y orina Cardiotoxicidad
libres de mama, teñida (véase texto),
oxígeno se linfomas de de color rojizo alopecia,
unen al DNA y Hodgkin (no hematuria) mielosupresión y
producen y no estomatitis
roturas en el hodgkinianos,
sarcoma de
tejidos
 DNA blandos,
monocatenario cánceres
y bicatenario; ovárico,
inhibe a la pulmonar
topoisomerasa no microcítico
II; se y microcítico,
intercala en el tiroideo,
DNA tumor de
Wilms y
neuroblastoma

FARMACOLOGÍA

Es un antibiótico antineoplásico del grupo de las antraciclinas, producido por Streptomyces

peucetius (var. caesius). Se han propuesto múltiples mecanismos de acción: (a) se intercala
entre las bases del ADN, produciendo cambios topológicos que resultan en la inhibición de
la síntesis de ADN, y secundariamente de ARN y proteínas, (b) inhibidor de la topoisomerasa
II, que resulta en roturas del ADN, (c) formación de radicales libres hidroxilos, que
determinan las rupturas del ADN, efecto alquilante y peroxidación de lípidos celulares
(toxicidad cardíaca), (d) unión a fosfolípidos y alteración de la fluidez de membranas
celulares, que causan sobrerregulación el receptor del factor epidérmico de crecimiento e
inhibición de la transferrina. Es activa durante todas las fases del ciclo celular, en especial en
fase S. (Sociedad Española de Farmaceuticos de hospitales, 2015)

FARMACOCINÉTICA

Distribución: se distribuye ampliamente en el organismo. Atraviesa la placenta No atraviesa

BHE. Unión a proteínas plasmáticas 79-85%. Volumen de distribución 20-30 l/kg. -
Metabolismo: Es metabolizado en hígado y otros tejidos: metabolitos activos
(doxorubicinol) e inactivos.

Eliminación: Eliminación hepatobiliar en heces (40-50%) y renal (5-12%, sólo el 1%

aparece en orina después de 5 días).
Vías y formas de administración a) Inyección IV: Se administra vía IV preferiblemente en
una línea de infusión por la que esté pasando ClNa 0,9% o glucosa 5%. La administración en
inyección IV debe hacerse disuelto en 10-15 mL de alguna de las soluciones compatibles, en
no menos de 3-5 minutos, dependiendo del tamaño de la vena y la dosis. Evitar extravasación.
b) Perfusión IV intermitente: Diluir en 50-100 mL ClNa 0,9% o G5% (concentración máxima
recomendada 5 mg/mL) y administrar en 15-30 min. c) Perfusión continua: A través de
catéter central.

CONTRAINDICACIONES

a) Absolutas: Hipersensibilidad al medicamento. Pacientes con elevada mielosupresión

inducida por quimioterapia o radioterapia. No debe ser utilizado en pacientes con factores de
riesgo de cardiomiopatía asociada a doxorrubicina (enfermedad cardíaca ateroesclerótica,
fallo cardíaco congestivo, irradiación de mediastino o pared torácica izquierda después de
mastectomía, y edad superior a 70 años). Pacientes que hayan recibido dosis acumulativas
máximas de otras antraciclinas (daunorrubicina, epirrubicina).

b) Relativas: Embarazo (mutagénico y carcinogénico) y lactancia. Administrar con

precaución en pacientes con riesgo de presentar cardiopatías, trastorno mieloide o hepático.
Compatibilidad con otros fármacos: a) Administración en Y: - Compatible con: cimetidina,
famotidina, filgastrim, fludarabina, leucovorin calcico, morfina, ondansetron, ranitidina. -
Incompatible con: cefepima, furosemida, ganciclovir, piperacilina-tazobactam.

Doxorrubicina liposomal

Farmacología Doxorrubicina liposomal ha demostrado una buena penetración en tejido

tumoral, lo que se atribuye a su pequeño tamaño y su prolongado tiempo de circulación. El
mecanismo de captación tumoral parece relacionarse con el aumento de permeabilidad de la
vasculatura tumoral. Una vez libre dentro de la célula (mecanismo preciso no esclarecido),
la doxorrubicina actúa intercalándose en la cadena de ADN e interactuando con la
topoisomerasa II, lo que conduce a la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos.

Farmacocinética - Distribución: Tras la administración de 20 mg/m2 IV en 30 min. se alcanza

un pico plasmático, es de 8 mcg/mL. Volumen de distribución 2.72 L/m2 , limitándose
fundamentalmente al volumen del fluido vascular. No atraviesa BHE. - Metabolismo: Es
metabolizado en hígado: metabolitos activos (doxorubicinol) e inactivos. - Eliminación: El
bajo aclaramiento de doxorrubicina en sangre depende del portador liposomal (0,04 l/h/m2),
siendo su semivida de eliminación (45-55 h) superior a la de la doxorrubicina libre. La
eliminación no está influenciada por la función renal. El 5% de la dosis se excreta en la orina
como doxorrubicina, doxorubicinol u otros metabolitos.

VÍAS Y FORMAS DE ADMINISTRACIÓN

a) Perfusión IV intermitente: Diluir dosis <90 mg en 250 mL G5% y dosis superiores en 500
mL de G5%; administrar en 30-60 min

CONTRAINDICACIONES

a) Absolutas: Hipersensibilidad al medicamento. Pacientes con elevada mielosupresión

inducida por quimioterapia o radioterapia. No debe ser utilizado en pacientes con factores de
riesgo de cardiomiopatía asociada a doxorrubicina (enfermedad cardíaca ateroesclerótica,
fallo cardíaco congestivo, irradiación de mediastino o pared torácica izquierda después de
mastectomía, y edad superior a 70 años). Pacientes que hayan recibido dosis acumulativas
máximas de otras antraciclinas (daunorrubicina, epirrubicina).

b) Relativas: Embarazo (mutagénico y carcinogénico) y lactancia. Administrar con

precaución en pacientes con riesgo de presentar cardiopatías, trastorno mieloide o hepático.

Compatibilidad con otros fármacos:

No debe mezclarse con otros medicamentos. Los agentes bacteriostáticos como el alcohol
bencílico pueden causar precipitación.

Efectos adversos

Hematológicos: Toxicidad limitante de la dosis. Depresión medular dosis dependiente (nadir

10-14 días, recuperación 21-28 días). Se manifiesta fundamentalmente con leucopenia,
aunque también puede aparecer trombocitopenia y anemia.

Gastrointestinales: Náuseas y vómitos leves. Mucositis (estomatitis y faringitis). Puede ser

limitante para dosis altas >60 mg/m2

Cardiotoxicidad: toxicidad limitante de la dosis. Ver doxorrubicina.

Dermatológicos: Alopecia frecuente y moderada (puede ser total para dosis >60 mg/m2 );
pigmentación y manchas reversibles, eritrodisestesia palmar-plantar (eritema, descamación,
ulceración en manos, pies y zonas sobre las que se ejerce presión o fricción) que también es
dosislimitante y se observa generalmente después de >6 semanas de tratamiento;
ruborización de cara y torso.

Renales: hiperuricemia (durante el período de lisis celular), coloración roja de la orina

durante 1-2 días.

Relacionados con la infusión: Dolor de espalda, hipotensión, edema facial, sofocos,

sensación de ahogo.

Otros:Reacciones anafilactoides raras, infertilidad, astenia, hepatotoxicidad.

FICHA TÉCNICA DEL ONCOVIN

La Vincristina es un fármaco de quimioterapia anticanceroso ("antineoplásico" o

"citotóxico"). La Vincristina se clasifica como un alcaloide vegetal

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

 Genérico: Vincristina
 Comercial: Oncovin
 Otros: Sulfato de Vincristina, leurocristine

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución contiene 1 mg de vincristina sulfato así tenemos que:

 Cada vial de 1 ml contiene 1 mg de Vincristina sulfato

 Cada vial de 2 ml contiene 2 mg de Vincristina sulfato
 Cada vial de 5 ml contiene 5 mg de Vincristina sulfato

FORMA FARMACÉUTICA Y CARACTERÍSTICA

Solución inyectable intravenosa, transparente incolora o ligeramente amarillenta, libre de

partículas y burbujas de gas, el pH es 3,5-5,5 y la osmolaridad es aproximadamente 600
mOsm/l. Contiene excipientes: Manitol, Ácido sulfúrico e Hidróxido de sodio para ajustar el
pH de la solución

DATOS CLÍNICOS

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Oncovin (1 mg/ml) solución inyectable se utiliza bien solo o en combinación con otros
medicamentos oncolíticos para el tratamiento de:

 Leucemia linfocítica aguda y Púrpura trombocitopenia idiopática.

 Mieloma múltiple, tumor de Wilms y retinoblastoma.
 Linfomas malignos, incluyendo enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin.
 Tumores sólidos: carcinoma de mama y de células pequeñas de pulmón.
 Sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma embrional, tumores neuroectodermales
primitivos (tales como meduloblastoma y neuroblastoma).

Las dosis semanalmente recomendadas de vincristina administradas durante 3 a 4 semanas

han producido remisiones permanentes en algunos pacientes. Si los pacientes fracasan en la
respuesta tras 3 a 6 dosis, es improbable que haya algún resultado beneficioso con las dosis
adicionales.

Administración de Oncovin: Este fármaco debe administrarse exclusivamente por vía

intravenosa a través de un sistema de perfusión intravenosa con solución salina normal o
solución glucosada, según sea más adecuado para el paciente, no tiene presentación oral. Es
un vesicante: Un vesicante es una sustancia química que provoca un gran daño tisular y
formación de ampollas si se escapa de la vena. La cantidad de Oncovin que recibirá depende
de muchos factores: altura y peso, estado general, otros problemas de salud, y el tipo de
cáncer que padece

POSOLOGÍA

Se deben utilizar cuidados extremos en el cálculo y administración de la dosis a inyectar,

porque una sobredosis puede tener resultados graves e incluso mortales. Cuando se utiliza
como monoterapia, la dosis debe administrarse a intervalos de 1 semana:
  para adultos es de 1,4 mg/m2 (máximo de 2 mg) una vez a la semana
 niños pueden tolerar una dosis superior: 1,5–2,0 mg/m2 una vez por semana
 en ancianos La dosis normal para adulto es igualmente apropiada en el anciano
 En pacientes con insuficiencia hepática o con un valor directo de bilirrubina en suero
por encima de 3 mg/100 ml se recomienda una disminución en la dosis de vincristina
sulfato del 50 % ya que pueden experimentar un incremento en la gravedad de los
efectos adversos
 La dosis no debe incrementarse más allá del nivel que produce beneficio terapéutico,
en general, dosis individuales no deben exceder de 2 mg; y deben llevarse a cabo
recuentos de células blancas antes y después de administrar cada dosis.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en pacientes con

trastornos neuromusculares (forma desmielinizante del síndrome de Charcot-Marie-Tooth),
pacientes con trastorno grave de la función hepática, pacientes tratados con radioterapia en
los cuales el hígado está involucrado, pacientes con estreñimiento e impedimento iliaco,
Embarazo y lactancia.

Advertencias y precauciones: El sulfato de vincristina es para uso intravenoso

exclusivamente. No debe administrarse por vía intramuscular, subcutánea, ni intratecal:

 Recuento bajo de células sanguíneas, realizar un recuento sanguíneo completo antes

de la administración de cada dosis para prevenir anemia o hemorragias
 Puesto que puede aparecer leucopenia, tanto el médico como el paciente deben estar
alerta ante la posibilidad de que aparezca una infección
 Tras una administración inadvertida, se requiere una intervención inmediata de
neurocirugía para prevenir la parálisis ascendente que provoca la muerte.
 Vincristina debe ser administrada con precaución en pacientes con problemas
isquémicos de corazón.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Debido al incremento

de riesgo trombótico en caso de enfermedades tumorales, es frecuente el uso de tratamiento
anticoagulante. Los pacientes con leucemia en remisión no deben recibir vacunas de virus
vivos hasta al menos 3 meses después de su último tratamiento quimioterápico

Los alcaloides de la vinca son metabolizados por el citocromo P450, isoenzima 3A4 y son
sustratos para la glicoproteina P. Por tanto, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas
de vincristina en la presencia de: ritonavir, nelfinavir, ketoconazol, itraconazol, eritromicina
ciclosporina, nifedipino y nefazodona.

Se ha notificado que la administración concomitante de fenitoína y combinaciones de

quimioterapia antineoplásica, que contiene entre otra vincristina, reduce los niveles de
fenitoína en sangre e incrementa el efecto proconvulsivante.

Se pueden producir interacciones de farmacodinamias con otros citostáticos: potenciación

del efecto terapéutico y del efecto tóxico. La utilización concomitante de vincristina y otros
medicamentos depresores de la médula ósea como doxorubicina (especialmente en
combinación con prednisona) pueden potenciar los efectos depresores en la médula ósea

El tratamiento con vincristina puede provocar supresión del sistema inmune, por lo que la
formación de anticuerpos puede reducirse como reacción a la vacuna. Estos pacientes deben
ser inmunizados con suma precaución después de una evaluación cuidadosa del estado
hematológico de los pacientes y sólo con el consentimiento del médico que lo trata. La
radioterapia puede extender la neurotoxicidad periférica de vincristina, se puede producir
excesiva inmunosupresión con riesgo de linfoproliferación

Fertilidad, embarazo y lactancia: Hay una cantidad de datos muy limitada sobre el uso de
vincristina en pacientes embarazadas. Los estudios en animales han mostrado teratogenicidad
y otras toxicidades reproductivas. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con
vincristina la paciente será informada sobre los posibles daños al feto.

Se deben tomar medidas contraceptivas tanto para el hombre como para la mujer durante el
tratamiento y durante 6 meses después de la interrupción del tratamiento. Se desconoce si
vincristina se excreta en la leche humana así que se debe interrumpir la lactancia durante el
tratamiento con vincristina sulfato.
El tratamiento con vincristina puede producir infertilidad irreversible. La reversibilidad de
estos efectos anti fertilidad dependen de la edad del paciente y de la dosis administrada.
Frecuentemente, se ha observado azoospermia en hombres que fueron tratados con una
combinación quimioterápica consistente en vincristina y prednisona con ciclofosfamida o
mecloretamina y procarbazina. Menos frecuentemente, se ha observado amenorrea en
mujeres que fueron tratadas con quimioterapia que contenía vincristina. Los pacientes deben
ser consultados sobre los futuros proyectos de fertilidad. Los pacientes varones tienen que
ser consultados sobre la conservación de esperma.

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos tóxicos más importantes de vincristina han sido los asociados con el sistema
nervioso central. En general, los efectos adversos son reversibles y son dosis dependientes.
Los efectos adversos más frecuentes son neurotoxicidad y alopecia; los efectos adversos más
molestos son los de origen neuromuscular.

Los pacientes que han sido tratados con vincristina en combinación con otros medicamentos
citotóxicos, que se sabe que son carcinogénicos, han desarrollado malignidades secundarias.
Se ha visto trastornos de la sangre y sistema linfático como trombocitosis temporal y
Depresión grave de la médula ósea, anemia, leucopenia y trombocitopenia.

Se han producido enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, trastornos vasculares

coronarios e infarto de miocardio en pacientes que fueron tratados con vincristina y que
fueron previamente tratados con radioterapia mediastínica.

Se han notificado convulsiones, frecuentemente con hipertensión, en algunos pacientes que

reciben sulfato de vincristina. Se han notificado algunos casos de convulsiones seguidas de
coma en niños. La vincristina produce toxicidad autonómica y toxicidad del SNC, estado
alterado de la conciencia y cambios mentales como depresión, agitación, insomnio,
confusión, psicosis y alucinaciones. Se ha notificado broncoespasmo grave y disnea con
alcaloides de la vinca, algunos de los cuales se utilizaron en combinación con mitomicina C.

Náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, se puede producir estreñimiento como

resultado de la impactación en la parte superior del intestino mientras el recto está vacío,
entonces pueden producirse dolores abdominales tipo cólico. Hay disminución del apetito,
pérdida de peso, anorexia, diarrea, íleo paralítico especialmente en niños jóvenes,
inflamación de la membrana mucosa de la boca, necrosis intestinal y perforación.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración como: cefalea, fiebre,

flebitis, dolor, celulitis y necrosis. Estos síntomas pueden ocurrir después de la irritación de
las paredes de los vasos sanguíneos o de la extravasación durante su administración.

Sobredosis: Se han notificado casos de muerte en niños menores de 13 años tras la

administración de dosis de sulfato de vincristina 10 veces superiores a las recomendadas.
Dado que no se ha encontrado un antídoto específico para el sulfato de vincristina, el
tratamiento de una sobredosis debe incluir una terapia de apoyo y sintomática:

 Reducción de la ingesta de líquidos y la administración de un diurético que actúe

sobre el asa de Henle o el túbulo distal.
 Anticonvulsivantes tales como fenobarbital para controlar las convulsiones y
Antibióticos si se desarrolla neutropenia y se sospecha de infección.
 Uso de enemas o laxantes para prevenir el íleo (en ocasiones puede ser necesaria la
descompresión del tracto gastrointestinal).
 Monitorización del sistema cardiovascular y Recuentos hematológicos diarios que
sirvan de guía en caso de ser necesaria una transfusión.
 La mayor parte de una dosis intravenosa de sulfato de vincristina es excretada por la
bilis, después de fijarse rápidamente a los tejidos. No es probable que la hemodiálisis
sea útil en caso de sobredosis porque sólo aparecen muy pequeñas cantidades del
medicamento en el dializado.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Sulfato de vincristina es la sal de vincristina, un alcaloide obtenido de la flor de una planta,

la vincapervinca Vinca rosae Linn.

Propiedades farmacodinámicas: Fármaco antineoplásico, alcaloide de la vinca.

Mecanismo de acción: Los alcaloides de la vinca son clásicos “venenos del huso”, el sulfato
de vincristina u Oncovin afecta a la mitosis celular por la unión o cristalización de proteínas
micro tubulares críticas del huso mitótico, como tubulina, causando con ello una detención
de la división celular durante la metafase y la muerte celular. A altas dosis, el fármaco puede
inhibir también la síntesis proteica y de ácidos nucleicos. Los alcaloides de la vinca pueden
realizar este proceso de diversos modos:

 Mediante la unión a un sitio específico de tubulina y mediante la formación de un

complejo de agregación alcaloide-tubulina.
 Mediante la unión a un sitio de alta afinidad de tubulina, incorporado en los micro
túbulos, y mediante la inhibición de la incorporación de tubulina adicional en los
micro túbulos existentes.
 Mediante la unión a un sitio de baja afinidad en las paredes de los micro túbulos que
provocan la separación de los protofilamentos.

La vincristina también puede afectar a otros sistemas celulares como la síntesis de ARN y de
ADN, el AMP cíclico, la biosíntesis de lípidos y calmodulina dependiente de Ca 2+
transportadores de ATPasa.

El sitio de unión a tubulina para el sulfato de vincristina es el mismo que el de otros alcaloides
de la vinca, pero distinto al de otros alcaloides como colchicina y podofilotoxina. Se
necesitan concentraciones mínimas de sulfato de vincristina (<0.1 mol) para inhibir la
tubulina

Propiedades farmacocinéticas: en pacientes con cáncer muestran que tras la administración

en inyección rápida el fármaco sigue un modelo tricompartimental. Las semividas inicial,
intermedia y final son: 5 minutos, 2.3 horas y 85 horas respectivamente, sin embargo, el
rango de ésta última en humanos, oscila entre 19 y 155 horas. Así tenemos:

 Absorción: El sulfato de vincristina debe ser administrado por vía intravenosa como
inyección o en perfusión, puesto que es inactivo por vía oral.
 Distribución: Vincristina sufre un aclaramiento sérico muy rápido tras la
administración intravenosa. En un periodo entre 15-30 minutos, más del 90 % del
 medicamento se distribuye desde el suero a los tejidos y a otros componentes
sanguíneos. Veinte minutos después de la administración intravenosa, más del 50 %
de la vincristina se une a componentes sanguíneos, uniéndose fuertemente pero no de
forma irreversible a las células sanguíneas, especialmente a los glóbulos rojos y
plaquetas, las cuales contienen altas concentraciones de tubulina. El sulfato de
vincristina no tiene una penetración significativa en el SNC
 Metabolismo: La vincristina se metaboliza en gran cantidad, probablemente en el
hígado por el sistema citocromo-P450 (la isoenzima CYP 3A)
 Excreción: La principal vía de eliminación del sulfato de vincristina es a través de la
bilis, apareciendo alrededor del 80% de la dosis administrada en las heces. Una
tercera parte de la dosis administrada puede ser recuperada en heces dentro de las 24
horas siguientes a la administración, y dos terceras partes, dentro de las 72 horas de
la administración. Entre el 10 y el 20% de la dosis administrada se excreta por vía
renal, apareciendo en orina. Aproximadamente la mitad de la dosis es recuperable en
heces y orina como metabolitos.

Datos preclínicos sobre seguridad: La quimioterapia es muy efectiva para destruir las
células que se dividen rápidamente. Desafortunadamente, la quimioterapia no reconoce la
diferencia entre las células cancerosas y las células normales. Las células "normales"
volverán a crecer y ser saludables, pero, mientras tanto, se presentan efectos secundarios.

Las células "normales" afectadas con mayor frecuencia por la quimioterapia son las células
sanguíneas, las que se encuentran en la boca, el estómago y el intestino, así como los folículos
pilosos; lo que provoca recuentos sanguíneos bajos, afecciones bucales, náuseas, diarrea y/o
pérdida del cabello.

La vincristina ha demostrado ser teratogénica en estudios preclínicos. También se han

observado efectos adversos en fertilidad y toxicidad embrionaria durante estudios de
toxicidad en la reproducción en animales.

En los estudios de toxicidad crónica se han observado efectos adversos que incluyen,
neurotoxicidad, inhibición de la espermatogénesis, mielo supresión y toxicidad
gastrointestinal. Se ha visto en estudios de genotoxicidad que la vincristina puede originar
desviaciones cromosómicas, aneuploidia y poliploidia. No existen otros datos preclínicos
relevantes.

DATOS FARMACÉUTICOS

Incompatibilidades: El sulfato de vincristina no se debe mezclar con otros fármacos ni ser

diluido en soluciones que eleven o bajen el pH, sólo se debe utilizar solución salina al 0,9%
o glucosada al 5 % para su dilución.

Periodo de validez: Vial abrir antes de 24 meses / 2 años

Precauciones especiales de conservación: Conservar en nevera (2 º/8 ºC). No congelar

Naturaleza y contenido del recipiente: Vial de vidrio transparente tipo I con tapón de goma
de bromobutilo, con precinto de seguridad de aluminio y tapón de polipropileno que contiene
1 ml, 2 ml, o 5 ml de solución.

FICHA TÉCNICA DE PREDNISONA

Componente del esquema estándar quimioterápico R-CHOP escalado en el tratamiento de

Linfoma no Hodgkin. (Gómez Freire & Villafuerte Demera, 2019)

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Prednisona Kern Pharma 5 mg comprimidos EFG

Prednisona Kern Pharma 10 mg comprimidos

Prednisona Kern Pharma 30 mg comprimidos EFG

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Prednisona Kern Pharma 5 mg comprimidos: Cada comprimido contiene 5 mg de prednisona

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido contiene 61,7 mg de latosa monohidrato.

Prednisona Kern Pharma 10 mg comprimidos: Cada comprimido contiene 10 mg de

prednisona Excipientes con efecto conocido: cada comprimido contiene 123,4 mg de latosa
monohidrato.
Prednisona Kern Pharma 30 mg comprimidos: Cada comprimido contiene 30 mg de
prednisona Excipientes con efecto conocido: cada comprimido contiene 370,1 mg de latosa
monohidrato.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

Prednisona Kern Pharma 5 mg: comprimidos blancos redondos, ranurados por una cara.

Prednisona Kern Pharma 10 mg: comprimidos blancos redondos, ranurados por una cara.

Prednisona Kern Pharma 30 mg: comprimidos blancos redondos, ranurados por una cara.

Los comprimidos de Prednisona 5 mg y Prednisona 30 mg se pueden dividir en mitades

iguales. La ranura de los comprimidos de Prednisona 10 mg es sólo para poder fraccionar y
facilitar la deglución, pero no para dividir en dosis iguales.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Patologías que requieran tratamiento sistémico con glucocorticoides. Éstas incluyen,

dependiendo del tipo y severidad:

Terapia sustitutiva:

 Enfermedad de Addison.
 Síndrome adrenogenital (después del período de crecimiento).

Enfermedades reumáticas:

Procesos reumáticos articulares y musculares agudos y crónicos, tales como:

 Polimialgia reumática con o sin arteritis temporal detectable.

 Arteritis temporal.
 Fases activas de colagenosis: lupus eritematoso sistémico, granulomatosis de
Wegener, periarteritis nodosa y otras formas de vasculitis, polimiositis,
dermatomiositis, excepto las directamente inducidas por patógenos, formas viscerales
de esclerosis sistémica progresiva, policondritis recidivante.
  Poliartritis crónica: fases inflamatorias altamente activas y formas especiales, ej.
formas que toman un curso rápidamente destructivo y/o presentan manifestaciones
viscerales.
 Fiebre reumática cuando sea necesario según el curso de la enfermedad.
 Púrpura reumática.

Enfermedades bronquiales y pulmonares:

 Asma bronquial: Se recomienda la administración concomitante de

broncodilatadores.
 Enfermedades intersticiales pulmonares como la fibrosis pulmonar.

Enfermedades dermatológicas:

Enfermedades dermatológicas en las que debido a su severidad o a la intervención de zonas

profundas de la piel, no se pueden tratar adecuadamente con corticoides de aplicación externa
como en:

 Dermatosis alérgica con paso sistémico si está afectado más de 20% de la superficie
corporal (urticaria aguda severa, edema de Quincke, síndrome de Lyell, exantema
severo inducido por fármacos).
 Dermatosis inflamatoria: severa, dermatitis de áreas extensas, liquen rojo
exantemático, eritrodermia, síndrome de Sweet, enfermedades granulomatosas de la
piel.
 Otras enfermedades dermatológicas: neuralgia postzostérica, reacción de Jarisch-
Herxheimer en el tratamiento de la sífilis con penicilina, hemangioma cavernoso,
enfermedad de Behçet, pioderma gangrenoso.
 Pénfigos, penfigoide bulloso.

Enfermedades hematológicas/ terapia tumoral:

 Anemia hemolítica autoinmune.

 Púrpura trombocitopénica.
 Trombocitopenia.
  Leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin,
leucemia linfática crónica, enfermedad de Waldenström, mieloma múltiple (uso
dentro del marco de la poliquimioterapia).
 Agranulocitosis.
 Periodos pre y post- trasplante de órganos.

Enfermedades del tracto gastrointestinal y del hígado:

 Colitis ulcerosa.
 Hepatitis.

Enfermedades de los riñones y tracto urinario eferente:

 Glomerulonefritis con cambios mínimos.

 Glomerulonefritis membranosa, si se requiere en combinación con fármacos
citostáticos.
 Fibrosis retroperitoneal idiopática.
 Síndrome nefrótico.

Enfermedades oftalmológicas:

 Conjuntivitis alérgica.
 Queratitis, iritis, iridociclitis, coriorretinitis.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

La dosis depende del tipo y severidad de la enfermedad y de la respuesta individual del

paciente. A modo de ejemplo se pueden considerar apropiadas las siguientes guías de
dosificación:

Enfermedades hematológicas/terapia tumoral:

 Anemia hemolítica: de 30 mg a 90 mg al día.

 Agranulocitosis: de 30 mg a 90 mg al día.
 Procesos proliferativos de la médula ósea: hasta 120 a 150 mg al día.
 Linfomas: 40 mg por m2 y día en terapia combinada con citostáticos.
 Trasplantes de órganos:
 o de riñón: de 3 a 10 comprimidos (90 mg - 300 mg) al día.
o de córnea: de 1 a 2 comprimidos (30 mg - 60 mg) al día.

En esquema RCHOP para linfomas no Hodgkin: 100 mg/día Vía Oral

CONTRAINDICACIONES

 Hipersensibilidad a los corticoesteroides.

 Infecciones sistémicas sin terapia antimicrobiana adecuada.
 Shock séptico.
 Vacunación con virus vivos en pacientes que requieren dosis inmunosupresoras de
corticoides.
 Infecciones oftálmicas causadas por bacterias, hongos o virus, pues puede exacerbar
la infección
 Insuficiencia adrenal primaria o secundaria
 Hiperplasia adrenal congénita
 Tiroiditis subaguda no supurativa

PRECAUCIONES

 Puede reducirse al mínimo las reacciones adversas utilizando la dosis mínima eficaz
durante el período más corto requerido.
 Atrofia corticosuprarrenal cuyas concentraciones plasmáticas han superado a las
fisiológicas por un período mayor a tres semanas.
 El retiro del glucocorticoide posterior al uso prolongado del mismo podría provocar
una insuficiencia renal aguda.
 Es necesario informar al anestesista si el paciente está recibiendo glucocorticoides
para prever una caída de la presión arterial durante un procedimiento quirúrgico o
inmediatamente después.
 Insuficiencia suprarrenal.
 Arritmia cardíaca, bradicardia, colapso circulatorio y parada cardíaca en la
administración intravenosa de cantidades elevadas y de forma rápida.
  Signos de infección activa, cirrosis herpes simple ocular, hipertensión, diverticulitis,
hipotiroidismo, miastenia gravis, úlcera péptica, osteoporosis, colitis ulcerativa,
insuficiencia renal, diabetes, patologías tromboembólicas.
 Epilepsia, glaucoma.
 Infecciones virales (varicela, sarampión, herpes simple ocular, VIH). La varicela es
un motivo de gran preocupación, ya que esta enfermedad, que normalmente no es
grave, puede ser mortal en los pacientes inmunosuprimidos.
 Anastomosis intestinales recientes.
 Psicosis aguda y trastornos afectivos.
 Niños y adultos mayores son más susceptibles a efectos adversos. En niños, hay
mayor riesgo de hipertensión intracraneal y retardo en el crecimiento.
 Síndrome de supresión, especialmente luego de uso prolongado, con insuficiencia
suprarrenal aguda y grave, que puede poner en peligro la vida.
 No efectivo en síndrome de dificultad respiratoria en neonatos.
 Mínima actividad de retención de sodio, pero puede incrementarse con altas dosis.
 Considerar el uso de un mineralocorticoide en insuficiencia suprarrenal.
 Puede ocasionar reactivación de infecciones latentes o la exacerbación de infecciones
recurrentes, dar tratamiento en la amebiasis activa antes de iniciar el tratamiento con
glucocorticoides.
 Incremento de la presión intracraneal en niños después de suspender la terapia.
 Promueve la reactivación de tuberculosis latente.
 En pacientes que realizan actividad física extenuante, pueden presentar el síndrome
de Duchenne caracterizado por rabdomiolisis y mioglobinuria.

EFECTOS ADVERSOS

Frecuentes:

Visión borrosa, incremento del apetito, indigestión, nerviosismo, náusea, vómito, dispepsia,
hiporexia, retención hídrica y de sodio, edema, cefalea, mareo, vértigo, insomnio, ansiedad,
hipertensión arterial, hipokalemia, hiperglicemia, Síndrome Cushing, atrofia de la piel, acné,
miopatías, irregularidades menstruales, equimosis.
Poco frecuente:

Insuficiencia suprarrenal, inmunosupresión, fracturas y osteoporosis con uso prolongado,

artralgias, trastornos psicóticos, úlcera péptica, retención de líquidos y sodio, insuficiencia
cardíaca congestiva, hipersensibilidad, alteraciones de crecimiento, osificación y pancreatitis
en niños, cambios en la coloración de la piel, cataratas, convulsiones, exacerbación de
diabetes mellitus, ruptura de tendones y cicatrización deficiente de heridas por uso crónico.
Raros: reacciones alérgicas, urticaria, delirio, desorientación, euforia, episodios maníaco
depresivos, paranoia, psicosis, ceguera súbita, hipercolesterolemia. (Ministerio de Salud
Pública del Ecuador, 2017)

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS

Disminución de la eficacia:

 Carbamazepina, barbitúricos, fenitoína, rifampicina: por inducción enzimática,

disminuyen niveles plasmáticos de corticoesteroides.
 Anticonceptivos orales: pueden disminuir sus concentraciones plasmáticas y ocurrir
falla contraceptiva.
 Hormona de crecimiento: pueden disminuir sus concentraciones.
 Hormona tiroidea y antitiroideos: ajustar las dosis del corticoide, porque la
metabolización del mismo está aumentada en hipertiroidismo y disminuida en
hipotiroidismo.
 Neostigmina: posible efecto antagónico, disminuye respuesta estimuladora de
neostigmina sobre placa mioneural.
 Vacunas vivas (sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, rotavirus): puede
disminuir la respuesta inmunológica. Vacunar luego de tres meses de recibir
corticoides sistémicos.

Aumento de los efectos adversos:

 AINE (incluyendo selectivos COX2 ): efectos aditivos, incrementan riesgo de

sangrado GI y edema por retención hidrosalina.
 Albendazol: mayor riesgo de toxicidad, por mecanismo desconocido.
  Andrógenos: efecto aditivo aumenta riesgo de hipercalcemia, edema y otros efectos
adversos.
 Anticonceptivos orales y estrógenos: aumentan los efectos tóxicos de los
corticoesteroides.
 Amiodarona, amfotericina B, agonistas beta 2 adrenérgicos (salbutamol): por
efectos aditivos, mayor riesgo de efectos adversos e hipokalemia.
 Diazóxido: efectos aditivos, aumenta riesgo de hiperglucemia.
 Digoxina: por hipokalemia, mayor riesgo de arritmias.
 Diuréticos tiazídicos: disminuye eficacia diurética, pero aumenta riesgo de
hipokalemia.
 Imidazoles, macrólidos, quinolonas (ofloxacino, norfloxacina, levofloxacina y
otras): mayor riesgo de arritmia cardíaca por hipokalemia y prolongación del
intervalo QT. Con quinolonas aumenta también riesgo de ruptura del tendón de
Aquiles.
 Inhibidores de la proteasa: por inhibición del P450 aumentan efectos tóxicos de
corticoesteroides.
 Metformina, sulfonilureas, insulina: disminuye eficacia de hipoglucemiantes por
efecto antagónico.
 Metotrexato y otros inmunosupresores: por efecto sinérgico aumenta riesgo de
infecciones.
 Paracetamol: aumenta riesgo de hepatotoxicidad.
 Warfarina: incrementan riesgo de sangrado Gastro Intestinal.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción: los esteroides interaccionan con receptores citoplasmáticos

intracelulares específicos. Una vez formado el complejo receptor-glucocorticoide, éste
penetra en el núcleo, donde interactúa con secuencias específicas de ADN, que estimulan o
reprimen la trascripción génica de ARNm específicos que codifican la síntesis de
determinadas proteínas en los órganos diana, que, en última instancia, son las auténticas
responsables de la acción del corticoide.
Acción antiinflamatoria: Su acción es independiente de la etiología (infecciosa, química,
física, mecánica, inmunológica) y conlleva la inhibición de las manifestaciones inmediatas
(rubor, calor, dolor, tumefacción) y tardías de la inflamación (proliferación fibroblástica,
formación de fibrina, cicatrización). Los glucocorticoides inducen la síntesis de lipocortina-
1, que inhibe la activación de la fosfolipasa A2, (enzima que libera los ácidos grasos
poliinsaturados precursores de las prostaglandinas y leucotrienos y factor de agregación
plaquetaria (PAF), todos ellos mediadores del proceso inflamatorio.

Acción inmunodepresora: Produce una disminución de la respuesta inmunológica del

organismo al interferir en las señales interleucocitarias mediadas por las linfoquinas. Inhiben
la interacción macrófagolinfocito y la posterior liberación de IL-2; como resultado, suprimen
la activación de los linfocitos T producida por antígenos y la síntesis de citoquinas por los
linfocitos T activados.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Prednisona presenta una buena biodisponibilidad por vía oral. En el tracto
gastrointestinal se absorbe alrededor de un 78% de la dosis administrada. Los antiácidos
disminuyen su absorción oral. El tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima
(Tmax) es de alrededor de 1 a 2 horas.

Distribución: El volumen aparente de distribución es de 0,4 a 1 l/kg, distribuyéndose de

forma amplia en el organismo. Difunde a través de la barrera placentaria. El grado de unión
a proteínas plasmáticas es del 70%. Prednisona se une, principalmente, a globulina y en
menor proporción a albúmina. La unión a globulina tiene elevada afinidad, pero baja
capacidad de unión, mientras que la albúmina tiene menor afinidad, pero presenta una
capacidad de unión más extensa.

Metabolismo: Prednisona es un profármaco. Presenta metabolismo hepático, y da lugar al

metabolito activo prednisolona. Se ha establecido la bioequivalencia entre prednisona y
prednisolona, de forma que se produce un metabolismo complejo reversible de prednisona a
prednisolona.

Eliminación: Se elimina principalmente por vía renal en forma de metabolitos conjugados

(80%) y de prednisolona sin transformar (20%). Se excreta en pequeñas cantidades por la
leche materna. Su vida media de eliminación es de 1 a 3 horas y la vida media biológica de
18 a 36 horas. (Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad, 2017)

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