ACTUALIZACIN

Alteraciones adquiridas de la coagulacin

X. Martn Martitegui*, G. Iruin Irulegui, A. Moret Quintana, C. Sierra Aisa, E. Amutio Dez y J.C. Garca-Ruiz
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Instituto de Investigacin Sanitaria Biocruces. Barakaldo. Vizcaya. Pas Vasco. Espaa. Facultad de Medicina y Odontologa.
Universidad del Pas Vasco. Lejona. Vizcaya. Pas Vasco. Espaa. Hospital Universitario Cruces. Barakaldo. Vizcaya. Pas Vasco. Espaa.

Palabras Clave: Resumen

- Vitamina K Introduccin. Las hipocoagulabilidades secundarias a alteraciones adquiridas de la coagulacin son
- Coagulacin intravascular procesos observados frecuentemente en la prctica clnica. En esta actualizacin trataremos en un pri-
diseminada mer lugar las alteraciones adquiridas de la coagulacin y posteriormente las deficiencias complejas de
la hemostasia.
- Desrdenes adquiridos
de la coagulacin Etiologa. Estos trastornos se producen habitualmente por un defecto o un dficit en la sntesis de los
factores de la coagulacin o por un consumo excesivo de los mismos. El tratamiento con determinados
- Hepatopata frmacos o la aparicin espontnea de anticuerpos neutralizantes son tambin causantes de estos sn-
dromes y no es infrecuente la combinacin de varios de ellos de forma simultnea.
Clnica y diagnstico. Clnicamente estas alteraciones pueden producir hemorragias de intensidad varia-
ble en las que los datos de laboratorio encontrados no siempre se correlacionan con la gravedad clnica,
siendo la sospecha clnica de crucial importancia en su correcto diagnstico.
Tratamiento. El tratamiento ser siempre individualizado, dependiendo principalmente de la causa sub-
yacente a la alteracin hemosttica que sea causante de la hemorragia.

Keywords: Abstract
- Vitamin K Acquired coagulopathies
- Disseminated intravascular Background. Hypocoagulabilities secondary to acquired clotting defects are frequently observed
coagulation processes in clinical practice. In this chapter we will discuss firstly the acquired coagulopathies, and
- Acquired coagulation then the complex haemostatic deficiencies.
disorders Aetiology. Usually these disorders are produced by a defect or deficit of clotting factors synthesis, or by
- Liver disease an excessive consumption of them. These syndromes are also induced by the treatment with certain
drugs or the spontaneous emergence of neutralizing antibodies, and it is not uncommon the
simultaneous combination of several factors.
Symtoms and diagnosis. Clinically, these alterations cause varying degrees of haemorrhage in which
laboratory results arent always correlated with clinical severity. Clinical suspicion is vital to diagnose
correctly the disease.
Treatment. The treatment, always individualized, will depend on the underlying cause of the haemostatic
alteration that causes the haemorrhage.

Alteracin de la sntesis de los factores

dependientes de la vitamina K
Introduccin
*Correspondencia La vitamina K, tambin conocida como fitomenadiona o vi-
Correo electrnico: xabier.martinmartitegui@osakidetza.eus tamina antihemorrgica, es un compuesto derivado de la

Medicine. 2016;12(22):1275-83 1275

 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
2-metil-naftoquinona que desempea un papel crucial en
la coagulacin sangunea.
Cabe distinguir entre la vitamina K1, que se obtiene
principalmente de los vegetales verdes (espinacas o brcoli)
de la vitamina K2, producida a partir de la flora bacteriana
del intestino grueso. Ambas presentan la misma funcin y
solo se diferencian en su potencia, siendo la vitamina K2 me-
nos potente que la vitamina K11.
Metabolismo y accin
La absorcin de la vitamina K tiene lugar a lo largo del intestino
y requiere, por sus caractersticas hidrfobas, de un adecuado
funcionalismo pancretico y biliar, as como de un correcto fun-
cionamiento de los mecanismos de absorcin de grasas.
Una vez absorbida, la vitamina K ejerce su funcin per-
mitiendo la sntesis de las protenas de la coagulacin llama-
das vitamina K dependientes que incluyen los factores II
(protrombina), VII, IX, X y las protenas C y S (estas ltimas
actan como inhibidoras fisiolgicas de la coagulacin).
La activacin de estos factores requiere de la carboxila-
cin de su extremo aminoterminal a partir de una carboxilasa
que, a su vez, requiere de la vitamina K en su forma activa
(hidroquinona) como coenzima de la reaccin. Durante este
proceso, la hidroquinona es degradada a epxido (vitamina K
inactiva) y es el propio hepatocito quien, mediante reducta-
sas, convierte al epxido de nuevo en hidroquinona. Este
proceso de continuo reciclado de la vitamina K es la justifi-
cacin de las escasas necesidades diarias de la misma (1 g/kg
diario en el adulto)2 (fig. 1).
Etiopatogenia
La tabla 1 resume las principales causas de dficit de vitami-
na K que puede producirse a consecuencia de una alteracin
Precursor factor de Factor de la coagulacin
la coagulacin activado
Carboxilasa
Vitamina K activa Vitamina K inactiva
(hidroquinona) (epxido)
Fig. 1: Participacin de la vitamina K en la sntesis de los factores de la
coagulacin.
1276 Medicine. 2016;12(22):1275-83
TABLA 1
Causas de la alteracin de la sntesis de los factores dependientes
de la vitamina K
Dficit de Dficit de aporte de Enfermedad hemorrgica del recin nacido
vitamina K vitamina K
Dietas carenciales
Antibiticos de amplio espectro
Dficit de absorcin Enfermedades intestinales relacionadas con
de vitamina K malabsorcin: espre celiaco, enfermedad
inflamatoria intestinal o el sndrome del
intestino corto
Fibrosis qustica
Colangitis biliar primaria
Colangitis esclerosante primaria
Atresia biliar
Colestasis intraheptica familiar
Hipervitaminosis A
Antagonistas de la vitamina K Frmacos anticoagulantes: cumarnicos,
indandionas
Cefalosporinas
en la absorcin, de un aporte deficitario de la vitamina o a el
consumo de antagonistas de la vitamina K3.
Deficiencia de vitamina K
La deficiencia de vitamina K puede ser secundaria por un
lado a un dficit de aporte de la misma como por un dficit
en su absorcin intestinal.
Clnicamente el dficit de vitamina K se manifiesta con
sntomas hemorrgicos como la aparicin de hematomas se-
cundarios a traumatismos mnimos o el sangrado de muco-
sas. El tiempo de protrombina (TP) se encuentra alargado,
as como el International Normalized Ratio (INR) y, cuando el
dficit es grave, puede observarse un tiempo de tromboplas-
tina parcial activado prolongado (TTPA). Algunos laborato-
rios son capaces de medir los niveles de PIVKA-II, un grupo
de protenas que aparecen en ausencia de vitamina K.
Las causas de dficit de vitamina K se encuentran descri-
tas en la tabla 1, dividindose en dos grandes grupos: un d-
ficit de aporte, donde cabe destacar la enfermedad hemorr-
gica del recin nacido y el uso de antibiticos de amplio
espectro que acaban con la microbiota intestinal. El dficit
de la absorcin suele estar en relacin con enfermedades que
cursen con malabsorcin o alteren el mecanismo de absor-
cin de grasas. Un exceso de vitamina A tambin est descri-
to como causa de malabsorcin de vitamina K.
Enfermedad hemorrgica del recin nacido. Se trata de
un cuadro hemorrgico que comienza a lo largo de la prime-
ra semana de vida como consecuencia de la falta de aporte
de vitamina K. Clnicamente se manifiesta con la aparicin
de hematomas, equimosis y hemorragias mucosas (principal-
mente del aparato gastrointestinal). Tambin puede obser-
varse sangrado con la ligadura del cordn umbilical. Las
hemorragias intracraneales estn descritas, aunque presentan
baja frecuencia4.
El dficit de vitamina K es frecuente en el recin nacido
por su pobre aporte a travs de la placenta, su escasa cantidad
en la leche materna y el dficit de flora intestinal en el recin
nacido, a lo que hay que sumar la inmadurez heptica, que
dificulta la sntesis de factores de coagulacin los primeros
das de vida. La administracin precoz de vitamina K al neo-

nato es de vital importancia para evitar complicaciones se-
cundarias a su dficit.
Para evitar la enfermedad hemorrgica del recin nacido,
se recomienda la administracin profilctica de 1 mg de vi-
tamina K intramuscular al nacimiento.
Antagonistas de la vitamina K
Los principales frmacos antagonistas de la vitamina K son
los anticoagulantes cumarnicos de extenso uso en nuestra
sociedad. Los frmacos cumarnicos actan bloqueando las
reductasas que permiten el reciclaje de la vitamina K. Las
indandionas son de escaso uso y no se encuentran registradas
en Espaa. Previo a su uso como anticoagulantes, estos fr-
macos han sido utilizados como un compuesto bsico de los
rodenticidas.
La gravedad de la intoxicacin suele ser leve, ya que la
cantidad de compuesto ingerida es habitualmente pequea
(intoxicaciones accidentales) y en la mayora de las ocasiones
no requieren de un tratamiento especfico. Sin embargo,
cuando el consumo de estos compuestos se realiza en el con-
texto de un intento autoltico, las consecuencias son mayores,
estando indicada la descontaminacin gastrointestinal y la
administracin de vitamina K en altas dosis evitando siempre
la va intramuscular. En caso de hemorragias graves cabe la
posibilidad de administrar plasma fresco congelado (PFC) o
concentrado protrombnico.
El mecanismo por el cual las cefalosporinas antagonizan
el efecto de la vitamina K es similar al de los cumarnicos en
pacientes que presentan depsitos bajos de vitamina K.
Coagulopatas por consumo
Las coagulopatas por consumo engloban a aquellos proce-
sos en los que se produce una activacin de la coagulacin sin
una finalidad hemosttica, lo que conlleva a un dficit de las
protenas del sistema hemosttico y a un depsito intravas-
cular de fibrina.
Segn la extensin del proceso podemos diferenciar dos
grandes grupos; las coagulopatas por consumo de carcter
localizado y las generalizadas: coagulacin intravascular di-
seminada (CID), que por su mayor gravedad e implicacio-
nes pronsticas, ser en la que nos centraremos en esta ac-
tualizacin.
Coagulacin intravascular diseminada
Introduccin
La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia defi-
ne la CID como: un sndrome adquirido caracterizado por
la activacin intravascular de la coagulacin, con prdida de la
localizacin y asociada a diversas causas. Puede ser origina-
da por una lesin en la microcirculacin, y tambin causarla,
la cual, si es suficientemente grave, puede dar lugar a disfun-
cin orgnica5.
La CID es un proceso dinmico, en el que, secundaria-
mente a diversas causas que posteriormente abordaremos, se
produce una activacin incontrolada de la coagulacin.
A
ALTERACIONES ADQUIRIDAS DE LA COAGULACIN
Los mecanismos fisiopatolgicos, las caractersticas clni-
cas, los mtodos diagnsticos y el tratamiento varan en fun-
cin del proceso inicial causante del cuadro6-8.
Patogenia
La principal caracterstica fisiopatolgica de la CID es la ac-
tivacin incontrolada del sistema hemosttico dentro del
marco de una respuesta inflamatoria sistmica con la conse-
cuente excesiva formacin de trombina.
Dicha activacin incontrolada de la coagulacin conlleva
el consumo de los factores que participan en la misma, as
como de plaquetas; del mismo modo, el exceso de trombina
produce el consumo de los inhibidores fisiolgicos que par-
ticipan en el sistema hemosttico9.
El exceso de trombina conlleva un depsito intravascular
de fibrina, lo que pone en marcha los distintos mecanismos de
fibrinlisis a cargo de la enzima plasmina.
La va antifibrinoltica tambin se encuentra activada
para controlar el proceso de hiperfibrinlisis desencadenado
por el exceso de depsito de fibrina.
Por tanto, debemos entender la CID como un desorden
complejo de la coagulacin, con activacin simultnea de las
distintas vas de estimulacin e inhibicin de la misma, que
clnicamente se manifiesta con la aparicin de sntomas an-
tagnicos entre s: hemorragias y trombosis.
Etiologa
La CID no es un diagnstico en s mismo sino un sndrome
que se presenta en el seno de un desorden primario que es el
que inicia la activacin del sistema hemosttico. En la tabla
2 se recogen las principales causas asociadas a la aparicin de
la CID.
Clnica
El espectro clnico de la CID distingue entre formas agudas
y subagudas en funcin del resultado de las complejas inte-
racciones entre los distintos factores activados en la coagulo-
pata y de la capacidad de compensacin o no del sndrome.
Estas diferencias patognicas justifican la amplia variabilidad
clnica del cuadro, pudiendo predominar los sntomas hemo-
rrgicos o los trombticos.
Las formas subagudas se presentan secundariamente a
procesos crnicos (como por ejemplo neoplasias), produ-
cindose tpicamente una coagulopata de bajo grado, com-
pensada, que habitualmente es asintomtica y nicamente
evidenciable por la alteracin de las pruebas de laboratorio
TABLA 2
Causas de coagulacin intravascular diseminada
Procesos Infecciosos Sepsis de origen bacteriano, vrico, fngico o parasitario
Neoplasias Tumores slidos: ovario, pncreas, estmago...
Leucemia aguda promieloctica (LMA M3)
Complicaciones Eclampsia, sndrome HELLP, desprendimiento precoz de
obsttricas placenta, embolia de lquido amnitico, feto muerto retenido,
placenta previa...
Necrosis tisular Traumatismo craneoenceflico, grandes traumatismos,
quemaduras extensas, embolia grasa...
Reacciones Incompatibilidad transfusional, mordedura de serpientes,
inmunolgicas rechazo agudo de trasplantes de rgano slido, sobredosis
de derivados anfetamnicos
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
(aunque estas pueden permanecer normales). En caso de
aparecer sntomas, estos suelen ser predominantemente trom-
bticos, producindose tpicamente tromboembolismos ve-
nosos y trombosis arteriales con isquemia tisular secundaria.
Tambin se ha descrito la aparicin de endocarditis tromb-
tica no bacteriana y tromboflebitis migratoria superficial
(sndrome de Trousseau) en pacientes con CID subaguda en
el contexto de un proceso neoplsico.
La clnica hemorrgica aparece con mayor frecuencia en
la CID aguda, donde se produce una coagulopata de alto
grado, no compensada. No obstante, los sntomas hemorr-
gicos tambin pueden aparecer en las formas subagudas. Es-
tos sntomas son muy variados, desde sangrado en zonas de
puncin, petequias y equimosis hasta sangrados con compro-
miso vital como hemorragias gastrointestinales, alveolares o
del sistema nervioso central. Una situacin particular es la
observada en la leucemia aguda promieloctica (LMAM3)
en la que, a pesar de tratarse de un proceso neoplsico, se
produce un grave estado de hiperfibrinlisis asociado a una
activacin de la coagulacin por las clulas leucmicas.
La consecuencia ltima de la CID consiste en la produc-
cin de un fracaso multiorgnico, cuyo origen es secundario
a distintos mecanismos patognicos entre los que destacan la
trombosis vascular, la hemorragia y la hipoperfusin tisular.
Tpicamente podremos encontrar: fracaso renal, disfuncin
heptica as como neurolgica, dao pulmonar agudo y fra-
caso adrenal (secundario a una hemorragia de la glndula,
cuadro clnico conocido como sndrome de Waterhouse-
Friedrichsen).
Prpura fulminans. La prpura fulminans es una condicin
infrecuente asociada a la CID, en la que el cuadro clnico
consta de necrosis cutnea hemorrgica junto a extensas
trombosis en diferentes tejidos. Existe una asociacin entre
la aparicin de prpura fulminans y pacientes con dficit con-
gnito de protena C (ya sea homocigoto o heterocigoto
compuesto)10. Es frecuente su presentacin en la primera
infancia, aunque tambin puede producirse en la edad adulta.
Diagnstico
El diagnstico de la CID supone un reto mdico, ya que no
existe una nica prueba de laboratorio que nos proporcione
un diagnstico preciso del sndrome11.
Las distintas alteraciones que podemos encontrar en las
pruebas de laboratorio son:
1. Prolongacin de los tiempos de coagulacin: tanto el
TP como el TTPA se pueden prolongar como consecuencia
del consumo de factores de la coagulacin.
2. Hipofibrinogenemia: aunque el consumo de fibrin-
geno forma parte del mecanismo fisiopatolgico de la enfer-
medad, este solo se observa descendido significativamente en
un tercio de los casos de CID. Muchos de los procesos que
subyacen al sndrome (como neoplasias o sepsis) cursan con
elevacin del fibringeno por su papel como reactante de
fase aguda.
3. Elevacin del dmero-D, por ser un producto de de-
gradacin de la fibrina.
4. Trombocitopenia habitualmente moderada, entre
50.000 y 100.000 plaquetas/l.
1278 Medicine. 2016;12(22):1275-83
5. Anemia hemoltica microangioptica que nos permite
observar hasta en un 50% de las ocasiones esquistocitos en la
sangre perifrica.
Las distintas guas y protocolos publicados proporcionan
algoritmos diagnsticos de la CID, basndose tanto en datos
clnicos como de laboratorio y estableciendo unas tasas de
probabilidad de encontrarnos ante este sndrome.
La tabla 3 recoge los criterios diagnsticos establecidos
por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia,
en la que la obtencin de una puntuacin igual o mayor a 5
sera compatible con una CID5.
Tratamiento
Dado que la CID siempre se produce de forma secundaria a
un proceso subyacente, la piedra angular del tratamiento ha
de ir dirigida a la correccin de la enfermedad de base. En la
coagulopata asociada a la eclampsia, por ejemplo, debere-
mos centrar los esfuerzos en acelerar el parto en la medida
de lo posible y evitar centrarnos nicamente en la correccin
hemosttica, ya que, de esta manera, nicamente lograramos
estabilizar a la paciente pero no alterar el curso de la enfer-
medad12.
En aquellos casos en los que la correccin de la patologa
desencadenante no sea posible, el objetivo consistir en pro-
porcionar medidas de soporte que tendrn como fin corregir,
en la medida de lo posible, las manifestaciones hemorrgicas.
La administracin de hemoderivados forma parte del pi-
lar fundamental en el tratamiento de soporte de la CID. El
uso de PFC est indicado en aquellos casos de hemorragia y
prolongacin de los tiempos de coagulacin y tiene como
objetivo corregir el dficit de factores. El uso de concentra-
dos de fibringeno est indicado cuando las cifras del mismo
son inferiores a 1 g/l. Se debe evitar la correccin del fibri-
ngeno mediante el uso de concentrados de PFC (por la baja
concentracin que hay en ellos). El uso de concentrados de
plaquetas est indicado en pacientes con clnica hemorrgica
y cifras de las mismas inferiores a 50.000/ul. El uso de com-
plejos protrombnicos en pacientes con CID est contraindi-
cado por el alto riesgo trombtico que suponen.
TABLA 3
Criterios diagnsticos de la coagulacin intravascular diseminada
(Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia)
Criterio Puntuacin
Patologa de base que predisponga Es un criterio esencial en el diagnstico
a la CID
Recuento plaquetario > 100.000/mm3 0
50.000-100.000/mm3 1
< 50.000/mm3 2
Elevacin de productos de degradacin No elevacin 0
de fibrina
Aumento moderado 2
Aumento importante 3
Fibringeno > 1 g/l 0
<1 g/l 1
Tiempo de protrombina < 3 segundos 0
3-6 segundos 1
> 6 segundos 2
Puntuacin < a 5 = CID no manifiesta.
Puntuacin a 5 = compatible con CID.
CID: coagulacin intravascular diseminada.

El tratamiento con heparina en pacientes con CID aguda
es un tema de gran controversia. Tericamente, la heparina
reducira los niveles de trombina estabilizando la coagulopa-
ta, no obstante, la evidencia clnica no apoya su uso, pudien-
do agravarse el cuadro hemorrgico y sin haber demostrado
una reduccin en la mortalidad ni una mejora en la disfun-
cin orgnica asociada.
No se recomienda ni el uso de antitrombina ni de frma-
cos antifibrinolticos, como el cido tranexmico, por el ries-
go de complicaciones trombticas que entraa.
Inhibidores adquiridos de la coagulacin
Introduccin
La presencia de anticuerpos dirigidos contra diferentes
eptopos de los factores de coagulacin, inhibiendo su accin
o disminuyendo su concentracin en el plasma, caracterizan
este tipo de hipocoagulabilidades adquiridas.
Estos anticuerpos pueden dirigirse frente a un nico fac-
tor o bien actuar sobre varios de ellos, simultneamente,
pudiendo aparecer tanto en personas sin alteraciones de la
coagulacin previas como en pacientes con desrdenes con-
gnitos. No obstante, estos segundos aparecen como conse-
cuencia del tratamiento sustitutivo que estos pacientes reci-
ben y su historia natural y manejo difieren de los primeros,
por lo que no sern estudiados en esta actualizacin13.
La manifestacin clnica comn a todos los pacientes que
sufren la aparicin de estos anticuerpos es la ditesis hemo-
rrgica, de mayor o menor grado.
Se han descrito anticuerpos frente a distintos factores de
coagulacin; sin embargo, en esta actualizacin nos vamos a
centrar principalmente en los inhibidores adquiridos frente al
factor VIII y en la enfermedad de Von Willebrand adquirida.
Inhibidores adquiridos del factor VIII
Se trata de anticuerpos de clase IgG que actan frente al
factor VIII de la coagulacin, condicin tambin conocida
como hemofilia A adquirida14.
Epidemiologa
La hemofilia A adquirida tiene una incidencia de 1,3-1,5 ca-
sos por milln de habitantes por ao y aparece con mayor
frecuencia en pacientes mayores de 55 aos sin encontrarse
diferencia entre ambos sexos.
Las causas que producen la aparicin de estos anticuer-
pos no est esclarecida a da de hoy y hasta en el 50% de los
casos no se encuentra ninguna enfermedad asociada, no obs-
tante, su aparicin es mayor en el contexto de enfermedades
reumatolgicas (lupus eritematoso sistmico o artritis reu-
matoide), enfermedades malignas o en el posparto15.
Clnica
La enfermedad se manifiesta en forma de hemorragias, pu-
dindose presentar como extensos hematomas, equimosis,
ALTERACIONES ADQUIRIDAS DE LA COAGULACIN
sangrado de mucosas (epistaxis, sangrado gastrointestinal y
hematuria). Tambin es frecuente la aparicin de sangrados
posquirrgicos. A diferencia de lo que ocurre en la hemofi-
lia A congnita, la aparicin de hemartros es infrecuente16.
Las hemorragias en estos pacientes son graves en un
87% de los casos, constituyendo a menudo una verdadera
emergencia mdica que requiere la instauracin de trata-
miento especfico lo ms precoz posible.
Diagnstico
La aparicin sbita de grandes hematomas o extensas equi-
mosis en pacientes de edad avanzada sin antecedentes de
desrdenes hemorrgicos o traumatismo previo nos debe
hacer sospechar la posibilidad de encontrarnos ante un dfi-
cit adquirido del factor VIII.
Las pruebas de coagulacin habituales mostrarn un
alargamiento del TTPA, mantenindose el TP normal, por
lo que un primer paso en esta situacin consistir en descar-
tar el uso de heparina como causa de la alteracin analtica.
El siguiente paso en el proceso diagnstico consistir en la
realizacin del test de mezclas que consiste en mezclar plas-
ma del paciente con plasma sano. La correccin del TTPA
con la mezcla realizada orientar hacia un dficit de factor o
bien hacia una enfermedad de Von Willebrand. Sin embargo,
si tras realizar la mezcla el TTPA persiste alterado, nos indi-
car la presencia de un inhibidor en el plasma del paciente. A
pesar de su gran utilidad, el test de mezclas no es capaz de
identificar la especificidad del anticuerpo.
El ltimo paso en el proceso diagnstico consiste en la
realizacin de la prueba Bethesda, la cual nos permite iden-
tificar el inhibidor, as como su grado de actividad, cuantifi-
cada en unidades Bethesda.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento de la hemofilia A adquirida es
doble17,18 (fig. 2): el control de la hemorragia activa y la eli-
minacin del inhibidor.
Control de la hemorragia activa. Las distintas estrategias
de tratamiento incluyen mltiples frmacos, entre los que se
encuentran el uso de desmopresina (DDAVP), factor VIII,
factor VIII recombinante porcino, concentrados protromb-
nicos activados o factor VIIa recombinante. No obstante, la
utilizacin de unos u otros depender de la gravedad de
la hemorragia, as como de la concentracin del inhibidor.
En situacin de sangrado sin riesgo vital junto a un bajo
ttulo de inhibidor, el tratamiento de eleccin consistir en la
administracin de DDAVP en dosis de 0,3 mcg/kg/da por
va subcutnea durante 3-5 das.
En caso de sangrado grave con bajo ttulo de inhibidor,
la opcin teraputica consistir en la administracin de
FVIII recombinante o concentrado de FVIII en altas dosis
con el fin de neutralizar el inhibidor in vivo.
Ante una situacin de sangrado grave en presencia de un
ttulo de inhibidor alto, deberemos administrar concentrado
protrombnico activado o factor VII activo recombinante.
Eliminacin del inhibidor. Existen diferentes modalidades
de terapia inmunosupresora que tienen como fin la elimina-
Medicine. 2016;12(22):1275-83 1279
 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
Control hemorrgico
Tratamiento de la
hemofilia A adquirida
Eliminacin del inhibidor
Fig. 2. Algoritmo de tratamiento de la hemofilia A adquirida. DDAVP: desmopresina.
cin del inhibidor del factor VIII del plasma, no obstante, no
existen ensayos aleatorizados que aporten datos concluyentes
de que un rgimen inmunosupresor sea superior a otro. Del
mismo modo, no existe evidencia que sustente que el rgi-
men inmunosupresor debe elegirse basndonos en la con-
centracin del inhibidor en el plasma19.
Los tratamientos inmunosupresores utilizados con ms
frecuencia consisten en regmenes de glucocorticoides (pred-
nisona en dosis de 1 mg/kg/da) asociados o no a ciclofosfa-
mida o rituximab.
Otros tratamientos disponibles son: inmunoglobulinas
intravenosas, azatioprina o 6-mercaptopurina.
Enfermedad de Von Willebrand adquirida
Introduccin
La enfermedad de Von Willebrand adquirida o sndrome de
von Willebrand adquirido (SVWA) constituye un desorden
hemorrgico poco frecuente, aunque probablemente infraes-
timado, que mimetiza sintomatolgicamente a la enferme-
dad de de von Willebrand congnita. No obstante, debemos
diferenciar entre las alteraciones adquiridas del factor von
Willebrand (FVW) del SVWA propiamente dicho, ya que el
diagnstico de este ltimo requiere la presencia de clnica
hemorrgica20,21.
Etiologa y patogenia. El SVWA puede aparecer en el
contexto de diferentes enfermedades subyacentes, entre las
que cabe destacar: los sndromes linfo y mieloproliferati-
vos (siendo estos la condicin ms frecuentemente asocia-
da al SVWA), las neoplasias de rganos slidos, los desr-
denes inmunolgicos, las enfermedades cardiovasculares,
el hipotiroidismo y el uso de determinados frmacos, entre
otros.
Los mecanismos patognicos responsables del origen del
cuadro son variados e incluyen el desarrollo de anticuerpos
anti-FVW, un aclaramiento acelerado del factor y la adsor-
1280 Medicine. 2016;12(22):1275-83
No riego vital + ttulo de inhibidor bajo DDAVP
FVIII recombinante
Sangrado grave + ttulo de inhibidor bajo frente a
concentrado de FVIII
Concentrado protrombnico activado
Sangrado grave + ttulo de inhibidor alto frente a
factor VIIa recombinante
Glucocorticoides
frente a
Terapia inmunosupresora glucocorticoides + ciclofosfamida
frente a
glucocorticoides + rituximab
cin de la protena por clulas tumorales. A diferencia de lo que
ocurre en la enfermedad de von Willebrand congnita, la sntesis
del factor es habitualmente normal.
Clnica. El SVWA comienza tpicamente en pacientes sin histo-
ria familiar o personal previa de ditesis hemorrgica que pre-
sentaban, previa aparicin del sndrome, parmetros de coagula-
cin dentro de la normalidad.
Clnicamente se caracteriza por la aparicin de sntomas he-
morrgicos, entre los que destacan los sangrados mucocutneos
de intensidad leve o moderada.
Diagnstico. El diagnstico del SVWA requiere la demos-
tracin de una alteracin del FVW plasmtico, junto con la
identificacin de una causa subyacente compatible con el mis-
mo22-25.
Debemos considerar el diagnstico del SVWA cuando nos
encontremos ante pacientes que presentando enfermedades de
base compatibles, muestren clnica hemorrgica y alteraciones
de las pruebas de laboratorio sugestivas de la presencia de un
FVW alterado (o pendientes de ser sometidos a procedimientos
de alto riesgo de sangrado).
El defecto en el FVW se demuestra mediante tcnicas de
estudio de la hemostasia primaria, ya sea in vivo mediante la pro-
longacin del tiempo de hemorragia como in vitro mediante el
uso del PFA-100. Pese a que estas determinaciones pueden re-
sultar orientativas, son inespecficas e insuficientes para diagnos-
ticar definitivamente el SVWA.
Los estudios dirigidos habitualmente muestran una anormal
o ligeramente disminuida concentracin del factor VIII, del an-
tgeno von Willebrand (FVW:Ag), de la actividad del FVW
como cofactor de la ristocetina (FVW:RCo) y de la capacidad del
FVW de unirse al colgeno (FVW:CB). Una ratio FVW:RCo/
FVW:Ag disminuida puede indicarnos un desorden estructural o
funcional del FVW, incluso estando todos los valores previa-
mente descritos dentro del rango de normalidad. La electrofore-
sis de los multmeros del FVW muestra una concentracin redu-
cida de los multmeros de alto peso molecular.

No es posible demostrar la presencia de anticuerpos
frente al FVW mediante ensayos funcionales, aunque s pue-
den observarse usando mtodos ELISA.
El estudio del propptido del FVW puede orientarnos ha-
cia el diagnstico del SVWA, ya que acta como marcador de
biosntesis del mismo. Un incremento de la ratio propptido
entre FVW:Ag indica un aclaramiento acelerado del FVW.
Tratamiento. El objetivo del tratamiento del SVWA es do-
ble: por un lado, debemos tratar la causa subyacente y, por
otro lado, debemos intentar corregir el episodio hemorrgi-
co agudo26.
El tratamiento de la causa subyacente suele corregir el
sndrome, por lo que debe constituir el primer paso en el ma-
nejo teraputico. Sin embargo, cuando la clnica hemorrgica
revierte gravedad o no es posible el tratamiento del proceso
de base, debemos aplicar las distintas opciones teraputicas
disponibles para el tratamiento de la ditesis hemorrgica
que incluyen: el uso de DDAVP e inmunoglobulinas. En
caso de refractariedad al tratamiento convencional podra
plantearse el uso de rFVIIa.
Otros inhibidores adquiridos de la coagulacin
De la misma forma que frente al factor VIII, se pueden pro-
ducir espontneamente anticuerpos frente a cualquiera del
resto de los factores de la coagulacin. No obstante, estas en-
fermedades son mucho ms infrecuentes que la hemofilia A
adquirida27.
Inhibidores de la protrombina (factor II)
La aparicin de estos anticuerpos se produce mayoritaria-
mente en el seno de pacientes que presentan anticuerpos
antifosfolpido. Debemos sospechar la presencia de inhibido-
res del factor II en aquellos pacientes con anticuerpos anti-
fosfolpido que presentan manifestaciones hemorrgicas en
lugar de trombticas. El diagnstico definitivo requiere la
medicin inmunoqumica especfica de la concentracin de
protrombina en el plasma. El tratamiento consiste en la ad-
ministracin de PFC en dosis de 15-20 ml/kg con el fin de
aumentar los niveles de protrombina28.
Inhibidores de la trombina (factor IIa)
La aparicin de anticuerpos frente a la trombina es una con-
dicin infrecuente que se asocia al uso de agentes hemostti-
cos tpicos tales como el adhesivo de fibrina o la trombina
tpica. La exposicin a la trombina de origen bovino que con-
tienen estos productos es el origen de la aparicin de los anti-
cuerpos. La deteccin de los anticuerpos se realiza incidental-
mente en ausencia de clnica hemorrgica, no obstante, pueden
producirse hemorragias de gravedad. Las pruebas de coagula-
cin muestran un alargamiento del tiempo de trombina (TT)
que puede acompaarse de un alargamiento del TTPA y del
TP en caso de que se asocien inhibidores frente al factor V.
Inhibidores del factor V
De la misma forma que ocurre con los inhibidores de la
trombina, la aparicin de anticuerpos frente al factor V sue-
ALTERACIONES ADQUIRIDAS DE LA COAGULACIN
le observarse en el contexto del uso de agentes hemostti-
cos tpicos que contienen factor V bovino. Clnicamente
los pacientes pueden permanecer asintomticos o desarro-
llar hemorragias que pueden llegar a suponer un riesgo vi-
tal. Las pruebas de coagulacin muestran un alargamiento
del TTPA, as como del TP. El TT se ver alargado solo en
caso de presencia concomitante de inhibidores frente al
factor V y frente a la trombina, siendo el test de mezclas el
que confirme el diagnstico. En la mayora de las ocasiones,
los anticuerpos desaparecen de forma espontnea en pocos
meses.
Inhibidores del factor VII
La aparicin de anticuerpos frente al factor VII es muy infre-
cuente. El TP se encuentra prolongado mientras que el
TTPA es normal y el estudio de mezclas confirmar la pre-
sencia del anticuerpo. Clnicamente la enfermedad se mani-
fiesta de forma variable desde sangrados leves hasta hemo-
rragias graves.
Inhibidores del factor IX
La aparicin de anticuerpos frente al factor IX de la coagu-
lacin en ausencia de hemofilia B congnita es una entidad
sumamente infrecuente.
Inhibidores del factor XIII
El factor XIII de la coagulacin se encarga de estabilizar la
red de fibrina como ltimo paso en el proceso de formacin
del cogulo. La aparicin espontnea de anticuerpos frente al
factor XIII es extremadamente rara y su presencia se encuen-
tra asociada a enfermedades autoinmunes como el lupus eri-
tematoso sistmico. Los inhibidores pueden actuar a distin-
tos niveles: inhibiendo la activacin del factor, interfiriendo
en su funcin enzimtica o impidiendo su unin a la fibrina.
A nivel analtico, producen un patrn nico con tiempos de
coagulacin normales pero con un estudio de estabilidad del
cogulo alterado. Clnicamente cursan con hemorragias se-
cundarias a procesos quirrgicos y aparicin de extensos he-
matomas de forma espontnea. Tambin se han descrito ca-
sos de hemorragia intracraneal con, incluso, fallecimiento de
pacientes. El tratamiento se realiza con frmacos inmunosu-
presores, sin existir pautas estandarizadas, incluyendo pred-
nisona, ciclofosfamida, recambio plasmtico, inmunoglobuli-
nas o rituximab.
Otras
La aparicin espontnea de inhibidores de los factores IX, X
y XI es sumamente infrecuente.
Deficiencias complejas de la hemostasia
Introduccin
En este apartado se revisarn las alteraciones hemostticas
tpicas de la cirrosis heptica y, posteriormente, el riesgo he-
morrgico relacionado con la ciruga y su manejo, haciendo
especial hincapi, por su complejidad, en las alteraciones de
Medicine. 2016;12(22):1275-83 1281
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
la coagulacin que podemos encontrar en el trasplante hep-
tico ortotpico y en la ciruga cardaca con circulacin extra-
corprea (CEC).
Coagulopata y cirrosis heptica
La cirrosis heptica aparece como complicacin final de toda
hepatopata crnica, producindose una alteracin hemost- presencia de anticuerpos antiplaquetarios presentes en los
tica de carcter multifactorial. Los principales mecanismos
que conducen a la coagulopata en el contexto del paciente
cirrtico se desarrollan a continuacin29,30.
La insuficiencia heptica secundaria a la cirrosis heptica
conduce a una reduccin en la sntesis de factores e inhibi-
dores de la coagulacin. Esta alteracin se pone de manifies-
to en un primer momento sobre los factores de la coagula-
cin dependientes de la vitamina K, pero termina afectando
a todos ellos. Una excepcin supone la estabilidad de la con-
centracin plasmtica del factor VIII en la cirrosis heptica.
Parece demostrado que la sntesis del factor VIII se produce
en mayor grado por parte de los sinusoides hepticos y no
por los hepatocitos en s, lo que justifica la poca repercusin
que tiene la cirrosis heptica en los niveles plasmticos del
factor VIII.
Del mismo modo, tambin se produce una sntesis an-
mala de determinados factores que participan en el proceso
hemosttico, como es el caso del fibringeno, dando lugar a
una disfibrinogenemia adquirida por el exceso de residuos de
cido silico acoplados a la protena, lo que produce una al-
teracin en la polimerizacin de la fibrina. Tambin pode-
mos encontrar una hipocarboxilacin de los factores depen-
dientes de vitamina K, debido a un dficit enzimtico a nivel
del hepatocito y no a un dficit de la vitamina en s, hecho
que justifica la ausencia de respuesta teraputica a la admi-
nistracin de vitamina K en estos casos.
El aumento de la actividad fibrinoltica con elevacin de
los niveles de dmero-D es un hallazgo frecuente en los pa-
cientes con cirrosis heptica, secundaria a la reduccin en la
sntesis de antiplasmina.
La trombopenia en el contexto del paciente cirrtico es
habitualmente moderada, secundaria en gran parte al hipe-
resplenismo asociado a este cuadro clnico, proceso que pue-
de verse favorecido por el dficit de sntesis de trombopoye-
tina.
Coagulopata y ciruga
La principal complicacin inherente a toda ciruga es la he-
morragia, que puede producirse en ausencia de un defecto
hemosttico previo. El tratamiento inicial en estos casos es
doble: por un lado el mantenimiento de la volemia mediante
el uso de fluidoterapia y expansores del plasma y por otro el
mantenimiento de la oxigenacin tisular mediante la transfu-
sin de concentrados de hemates3,31.
Cuando la prdida sangunea es importante, se puede
producir una prdida excesiva de los factores implicados en
el proceso de coagulacin sangunea perpetuando de esa ma-
nera la hemorragia.
1282 Medicine. 2016;12(22):1275-83
En estos casos, es necesario en un primer momento la
valoracin del sistema hemosttico mediante la realizacin
de un hemograma y las pruebas habituales de coagulacin
con el fin de cuantificar el defecto originado y aplicar el so-
porte necesario.
La trombocitopenia (en pacientes con cifras de plaquetas
previas dentro de la normalidad) es la alteracin observada
con ms frecuencia en el paciente politransfundido por la
concentrados sanguneos transfundidos. El tratamiento de-
pender del recuento plaquetario y de la clnica hemorrgica
acompaante que, de ser necesario, consistir en la transfu-
sin de concentrados de plaquetas.
La alteracin de los tiempos de coagulacin secundaria a
la hemorragia en el contexto del paciente quirrgico se co-
rrige mediante el uso de PFC en dosis de 10-15 ml/kg.
Por ltimo, tenemos que tener en cuenta que el dficit
de fibringeno es difcilmente corregible mediante el uso de
PFC, dada la baja concentracin que contiene. Se considera
que unos niveles de fibringeno de entre 2 y 4 g/l se encuen-
tran dentro de la normalidad; no obstante, cifras de al menos
1 g/l son suficientes para mantener una hemostasia adecuada.
En casos de dficit de fibringeno junto con clnica hemo-
rrgica, se recomienda la transfusin de concentrado de fi-
bringeno.
Trasplante heptico
El trasplante heptico ortotpico (THO) se define como
el proceso quirrgico en el que el injerto, constituido por
la totalidad o una parte del hgado, se implanta en el lugar
del hgado nativo, el cual es resecado completamente.
Uno de los principales riesgos de la ciruga es la alteracin
hemosttica que se produce durante el proceso quirrgi-
co32.
El THO puede dividirse en 3 fases distintas, cada una de
las cuales presenta sus peculiaridades y alteraciones especfi-
cas. En la primera, tambin conocida como fase preanhep-
tica, las principales alteraciones de la coagulacin son secun-
darias al defecto hemosttico preexistente. En la segunda
fase o fase anheptica, se caracteriza por la ausencia anatmi-
ca y funcional del hgado y, como consecuencia, se produce
un estado de hiperfibrinlisis debido a la liberacin del acti-
vador tisular del plasmingeno (t-PA) y a la ausencia de su
aclaramiento heptico que puede verse corregido mediante
el uso de antifibrinolticos como el cido tranexmico. Este
proceso suele perdurar hasta la tercera fase, conocida como
fase neoheptica.
Ciruga extracorprea cardaca
La ciruga extracorprea cardaca (CEC) es una tcnica qui-
rrgica compleja utilizada habitualmente en la reparacin o
sustitucin de vlvulas cardacas que consiste en la creacin
de un circuito artificial formado por un oxigenador y una
bomba. El uso de la CEC permite realizar el acto quirrgico
sobre el corazn parado.

El uso de heparina no fraccionada en dosis de 300-400
UI/K tiene el objetivo de evitar la coagulacin del circuito.
Una vez que finaliza la operacin, se restaura la circulacin
normal y se revierte el efecto de la heparina con sulfato de
protamina33.
Las alteraciones hemostticas que acontecen en la ciruga
cardaca con CEC son secundarias a la hemodilucin, la hi-
potermia moderada que se provoca en este tipo de interven-
ciones y a la interaccin de los distintos componentes san-
guneos con la superficie extraa del circuito artificial. Como
consecuencia, no es infrecuente la aparicin de trombopenia
y la deplecin de las distintas protenas que participan en la
coagulacin.
Las alteraciones hemostticas se corrigen habitualmente
al restaurar la circulacin fisiolgica del paciente pero, en
ocasiones, puede ser necesario recurrir al tratamiento con
hemoderivados: PFC, plaquetas y frmacos antifibrinolticos
como el cido tranexmico.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artculo no aparecen datos de
pacientes.
Bibliografa
r Importante rr Muy importante
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