I.
FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS
RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
J. Tamargo Menndez, E. Delpn Mosquera
Introduccin
Los bloqueantes de los receptores -adrenrgicos
(BBA) son un grupo de frmacos que producen un blo-
queo competitivo y reversible de aquellas acciones de las
catecolaminas mediadas a travs de la estimulacin de
los receptores -adrenrgicos. En la actualidad los BBA
ocupan un importante papel en el tratamiento de di-
versos procesos cardiovasculares (hipertensin arterial,
angina pectoris, arritmias, cardiomiopata hipertrfica,
prevencin secundaria de la cardiopata isqumica) y no-
cardiovasculares (ansiedad, glaucoma, migraa, hiperti-
roidismo, temblor). Sin embargo, y aunque todos los BBA
tienen la misma capacidad para bloquear los receptores
-adrenrgicos, existen importantes diferencias en sus
propiedades farmacodinmicas (selectividad, actividad
simpaticomimtica intrnseca) y farmacocinticas (hidro/
liposolubilidad) (Tabla 1). Conocer estas diferencias es la
base para realizar la eleccin del BBA ms adecuado en un
paciente determinado.
Mecanismo de accin
Las catecolaminas interactan con dos grandes sub-
tipos de receptores, y -adrenrgicos1-4. Se ha demos-
trado la existencia de, al menos, tres tipos de receptores
-adrenrgicos. Los efectos mediados a travs de la esti-
mulacin de estos receptores se resumen en la Tabla 2. Los
receptores 1 y 3 se localizan en la membrana postsinp-
tica de los tejidos inervados, estn bajo control neural y
responden a la noradrenalina liberada desde los termina-
les simpticos (Fig. 1). Los receptores 2 con frecuencia
se localizan en tejidos o clulas que reciben una escasa
inervacin (tero, msculo esqueltico, plaquetas, linfoci-
tos), por lo que no estn bajo control neural, sino que son
estimulados por las catecolaminas circulantes. Tambin se
localizan los receptores 2 en la membrana presinptica de
eta
las terminaciones noradrenrgicas, y su estimulacin facilita
la liberacin de noradrenalina, aumentando el tono simpti-
co. Los receptores 3 endoteliales median la vasodilatacin
producida por el xido ntrico liberado por el nebivolol.
Los receptores -adrenrgicos presentan siete segmentos
transmembrana con estructura -hlice y se encuentran aco-
plados a protenas fijadoras de nucletidos de guanina (prote-
nas G)5 (Fig. 2). La noradrenalina liberada desde los termi-
nales simpticos se une a los receptores -adrenrgicos y
activa la adenilato ciclasa, enzima que genera AMPc a par-
tir del ATP. El AMPc activa, a su vez, una serina-treonina
cinasa dependiente de AMPc, la protena cinasa A (PKA),
que fosforila diversas protenas. En el corazn, la fosfori-
lacin de los canales de Ca tipo-L aumenta la entrada de
Ca a su travs, la concentracin intracelular de Ca ([Ca]i) y
la frecuencia y la contractilidad cardiacas y la conduccin
a travs del ndulo aurculo-ventricular. Adems, la PKA
aumenta la fosforilacin de la troponina I, lo que acelera
la interaccin entre actina y miocina, y la actividad de la
ATPasa del retculo sarcoplsmico (SERCA2a), lo que in-
crementa la incorporacin del Ca en su interior y acelera la
velocidad de relajacin durante la distole (efecto lusitr-
pico positivo). En la clula muscular lisa, la PKA fosforila
la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina, lo que pro-
duce la relajacin muscular y el fosfolambano, aumentan-
do la incorporacin de Ca en el retculo sarcoplsmico; el
resultado es una reduccin de [Ca]i y la relajacin celular.
A nivel heptico y muscular esqueltico, la fosforilacin de
la fosforilasa-cinasa activa esta enzima y estimula la glu-
cogenolisis, mientras que la de la glucgeno-sintetasa de-
termina su inhibicin; el resultado de ambos efectos es un
aumento de la glucemia.
Los BBA se fijan a los receptores -adrenrgicos e
impiden la activacin de la va de sealizacin proteina
Gs-adenilil ciclasa-AMPc-PKA por las catecolaminas5.
Como consecuencia, reducen los niveles celulares de
AMPc e inhiben la activacin de la protena cinasa A y la
fosforilacin de diversas protenas celulares.
2011
9
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

TABLA 1. Usos clnico de los betabloqueantes

Betabloqueantes Uso clnico

Antihipertensivos
Atenolol, bisoprolol, carvedilol,
Pacientes con angina, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, fibrilacin auricular,
celiprolol, labetalol, metoprolol,
temblor esencial, migraa, hipertiroidismo o embarazo
nadolol, nebivolol, oxprenolol,
Labetalol I.V.: tratamiento de urgencias hipertensivas
propranolol
Feocromocitoma: propranolol

Atenolol, bisoprolol, carvedilol, Antianginosos

celiprolol, nadolol, oxprenolol, Angina de esfuerzo, perioperatoria o inestable e isquemia silente
propranolol

Atenolol, metoprolol, propranolol Prevencin secundaria del IM

Antiarrtmicos
Taquicardia sinusal
Taquicardias supraventriculares: auricular focal, recprocas del ndulo A-V, focal de la unin
y la no paroxstica de la unin
Taquicardias supraventriculares, taquicardia e hipertensin durante el preoperatorio: esmolol
Control de la frecuencia ventricular en taquicardias supraventriculares, flutter y
Atenolol, metoprolol, nadolol,
fibrilacin auricular
oxprenolol, propranolol
Prevencin de la FA en pacientes con IM, hipertensin o tras la ciruga electiva no cardiaca
Arritmias ventriculares inducidas por estrs, IM, perioperatorias o insuficiencia cardiaca
Prevencin de las arritmias desencadenantes de la MSC asociadas a cardiopata isqumica,
insuficiencia cardiaca y miocardiopatas
Sndrome de QT largo congnito

Bisoprolol, carvedilol,
Insuficiencia Cardiaca
metoprolol, nebivolol

Betabloqueantes Otros usos cardiacos

Diseccin de aorta, prolapso mitral, estenosis artica, tetraloga de Fallot, cardiomiopata

Propranolol
hipertrfica, sndrome de Marfan y sncope neurocardiognico

Betaxolol, carteolol,
Glaucoma de ngulo abierto
levobunolol y timolol

Betabloqueantes Usos no cardiacos

Ansiedad preoperatoria o situacional: oxprenolol, propranolol

Oxprenolol, propranolol,
nadolol, metoprolol
Tratamiento sintomtico de las manifestaciones vegetativas del estrs: oxprenolol, propranolol
Temblor esencial: propranolol
Profilaxis de la migraa: nadolol, metoprolol, propranolol
Abstinencia al alcohol
Otros: acatisia inducida por antisicticos, narcolepsia y sndrome de Battler

Propranolol Profilaxis de hemorragias gastrointestinales en pacientes con varices esofgicas

Metoprolol y propranolol Hipertiroidismo

FA: Fibrilacin Auricular; IM: Infarto de Miocardio; MSC: Muerte Sbita Cardiaca

Clasificacin de los BBA
Atendiendo al tipo de receptores que bloquean, los
BBA se clasifican en (Tabla 3)1-4:
1) No selectivos, que bloquean los receptores 1 y 2.
2) Selectivos, que a bajas concentraciones, bloquean
principalmente los receptores 1. La selectividad
es un fenmeno dosis-dependiente, que desaparece
al incrementar la dosis del BBA. Sin embargo, a las
dosis habituales, estos BBA presentan propiedades
antihipertensivas y antianginosas similares a las de
los no-selectivos.
3) Mixtos, que bloquean los receptores - y
-adrenrgicos. Algunos BBA presentan pro-
piedades vasodilatadoras directas secundarias al
bloqueo de los receptores -adrenrgicos (carve-
dilol, labetalol), a la liberacin de xido ntrico

10 eta 2011
 FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

Figura 1. Localizacin de receptores 1 y 3 Figura 2. Efectos producidos tras la estimulacin beta-adrenrgica

en el msculo cardiaco

TABLA 2. Efectos mediados a travs de la estimulacin de los receptores TABLA 3. Clasificacin de los bloqueantes
-adrenrgicos -adrenrgicos

1 2 3 1+ 2 1 + 1
Inotropismo positivo Vasodilatacin arterio-venosa Vasodilatacin Alprenolol* Atenolol Carvedilol
Cronotropismo positivo Broncodilatacin Liberacin de NO Carteolol* Bisoprolol Labetalol
Ndulo A-V : acorta el Relajacin intestinal y uterina Estimula la lipolisis Nadolol Celiprolol
PR, acelera la VC Relajacin del msculo detrusor Estimula la Oxprenolol* Esmolol
Produccin de humor Estimula la glucogenolisis glucogenolisis Propranolol Metoprolol
acuoso Estimula la gluconeognesis Calorignesis Timolol Nebivolol
Secrecin de renina Estimula liberacin de NA
Liberacin de ADH Temblor
Estimula la lipolisis Hipopotasemia
Calorignesis Liberacin de insulina y glucagn
Estimula la apoptosis Inhiben la apoptosis

NA: Noradrenalina; NO: xido ntrico; PR: periodo refractario; VC: velocidad de conduccin * Presentan actividad simpaticomimtica intrnseca

a (nebivolol) o a la estimulacin de los receptores Efectos farmacolgicos de los BBA

2-adrenrgicos (celiprolol).
Paradjicamente algunos BBA son capaces de unirse
Los efectos de los BBA son consecuencia de su capa-
y estimular los receptores -adrenrgicos. Los BBA que se
cidad para bloquear el tono simptico1-4, estando determi-
comportan como agonistas-bloqueantes, se dice que pre-
nados por:
sentan Actividad Simpaticomimtica Intrnseca (ASI)1-4.
La ASI viene determinada por: a) El tono simptico previo a su administracin, sien-
a) El tono simptico. Cuando ste es bajo (sueo, re- do tanto ms manifiestos cuanto mayor sea el tono
poso), los BBA con ASI pueden aumentar la fre- simptico preexistente (en situaciones de estrs o
cuencia cardiaca, mientras que cuando es alto (es- ejercicio).
trs, ejercicio, insuficiencia cardiaca) predomina b) La patologa previa, siendo sus acciones cardio-
su efecto -bloqueante. depresoras ms marcadas en pacientes con
b) La dosis. La dosis altas la ASI queda enmascarada cardiopatas.
por la accin -bloqueante. c) Las propiedades del BBA (selectividad, ASI).
c) El tejido estudiado. La ASI es ms marcada para
estimular los 2-vasculares que los 2-bronquiales
o los 1-cardiacos.

eta 2011 11
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
1. Efectos cardiovasculares
En pacientes hipertensos en reposo, los BBA no va-
sodilatadores disminuyen la frecuencia, la contractilidad,
el volumen latido y el volumen minuto cardiacos1-4,6. Du-
rante el ejercicio, inhiben el aumento de la frecuencia y
contractilidad cardiacas, pero apenas si modifican el vo-
lumen latido, por lo que la reduccin del volumen minuto
es consecuencia directa de la disminucin de la frecuencia
cardaca. La reduccin de la frecuencia cardiaca y del vo-
lumen minuto es menos marcada con los BBA con ASI.
En hipertensos la administracin aguda de BBA no
vasodilatador produce una reduccin del volumen minu-
to que no se acompaa durante los primeros das de una
disminucin paralela de la presin arterial, ya que las re-
sistencias vasculares perifricas aumentan. Este aumento
es debido a que la reduccin del volumen minuto produce
por va refleja una respuesta vasoconstrictora y a que el
bloqueo de los receptores 2-vasodilatadores produce un
predominio del tono -vasoconstrictor. Si en estas con-
diciones administramos un BBA no selectivo, aumentan
los niveles plasmticos de adrenalina (p.ej. estrs mental,
tabaquismo, ingesta de caf, hipoglucemia insulnica), sta
podra estimular los receptores -vasoconstrictores y au-
mentar las presiones arteriales media y diastlica. Si por
el contrario administramos un BBA selectivo, la adrena-
lina circulante podra estimular los receptores 2 por lo
que la presin arterial diastlica no se modificara o dis-
minuira. Por idnticos motivos, en pacientes con feocro-
mocitoma, los BBA slo se utilizarn despus de haber
administrado un bloqueante -adrenrgico. En tratamien-
tos crnicos la presin arterial disminuye y este efecto se
acompaa de una reduccin de las resistencias vascula-
res perifricas (RVP), mientras que el volumen minuto
se normaliza o persiste disminuido6,7. Los BBA reducen
Figura 3. Mecanismos implicados en el efecto
antihipertensivo de los BBA
1. Reducen el volumen minuto cardiaco (PA=VM x RVP)
2. Disminuyen la liberacin de renina (1 - SRAA)
3. Accin simpaticoltica central (septum, hipocampo)
4. Reajuste de barorreceptores
5. Aumentan la liberacin de NO y PGI2
6. Bloquean los receptores 2-presinpticos
disminuyendo la liberacin de NA
12
eta
los flujos sanguneos cutneo, muscular, hepato-esplcni-
co y renal, mientras que el flujo cerebral no se modifica.
Carvedilol y nebivolol presentan acciones vasodilata-
doras directas y reducen las resistencias vasculares peri-
fricas y la presin arterial sistlica y diastlica tanto en
reposo como durante el ejercicio desde la primera dosis4,6,8.
2. Accin antihipertensiva
Los BBA reducen la presin arterial en los pacientes
hipertensos4,6,7. Esta accin est relacionada con el bloqueo
de los receptores 1-adrenrgicos, ya que los bloqueantes
especficos de los receptores 2-adrenrgicos no la dismi-
nuyen. Se han propuesto diversos mecanismos para expli-
car la accin antihipertensiva de los BBA (Fig. 3):
1) Una reduccin del volumen minuto secundaria a
la disminucin de la frecuencia y contractilidad
cardiacas. Sin embargo, la reduccin del volumen
minuto aparece de forma inmediata y el efecto
antihipertensor aparece al cabo de varios horas-
das; adems, la depresin del volumen minuto es
menos marcada con los BBA 1-selectivos o con
los que presentan ASI y, sin embargo, a dosis equi-
potentes todos los BBA producen una reduccin
similar de la presin arterial.
2) Una reduccin de la actividad de renina plasmti-
ca (ARP) secundaria al bloqueo de los receptores
1-adrenrgicos en las clulas yuxtaglomerulares
renales. Sin embargo, esta inhibicin es muy va-
riable, no existe correlacin entre la magnitud de
la respuesta hipotensora y la reduccin de la ARP
y los BBA producen su accin antihipertensiva en
enfermos con ARP baja, normal o alta.
3) Un efecto central. Los BBA se acumulan en hipo-
campo y septum interventricular y la adminis-
tracin intracerebral de propranolol produce una
accin antihipertensora inmediata a dosis a las
que no modifica la presin arterial por va oral o
I.V. Sin embargo, el bloqueo simptico central se
acompaa de hipotensin postural, reaccin ad-
versa que no producen los BBA.
4) Un reajuste de los barorreceptores, que aparecera
tras administracin crnica.
5) Un aumento de la sntesis y liberacin por las c-
lulas endoteliales de xido ntrico (NO) y prosta-
glandina I2, que presentan propiedades vasodilata-
doras y antiagregantes plaquetarias. La liberacin
de NO por la clulas endoteliales parece ser el
principal mecanismo responsable del efecto vaso-
dilatador del nebivolol; de hecho, su accin vaso-
dilatadora se antagoniza cuando se bloquea la NO
sintasa. Los antiinflamatorios no esteroideos blo-
quean la sntesis de prostaglandinas e inhiben par-
cialmente el efecto antihipertensivo de los BBA.
2011
 FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
6) Un bloqueo de los receptores 2-presinpticos,
que facilitan la liberacin de noradrenalina desde
los terminales simpticos (Fig. 3). Como conse-
cuencia se produce un predominio del tono 2-
presinptico, que disminuye la liberacin de no-
radrenalina desde el terminal nervioso y reduce el
tono simptico y las resistencias vasculares perif-
ricas al cabo de varios das de tratamiento.
Es posible que la accin antihipertensiva de los BBA
a sea la suma de varios de estos mecanismos y que su par-
ticipacin vare de un paciente a otro y quizs con el BBA
utilizado. En cualquier caso, a largo plazo, su efecto anti-
hipertensivo sera consecuencia, fundamentalmente, de la
reduccin de las RVP.
2.1. Efectos sobre la hipertrofia cardiovascular y la disfuncin
endotelial.
Los BBA revierten la Hipertrofia Ventricular Izquierda
(HVI) en el paciente hipertenso, aunque existe una marca-
da variabilidad de efectos6. Esta regresin de la HVI podra
atribuirse a:
1) Su capacidad para inhibir el tono simptico y la li-
beracin de renina y la activacin del sistema reni-
na-angiotensina-aldosterona (SRAA), que produ-
ce potentes acciones vasoconstrictoras y trficas.
2) Su capacidad para reducir la frecuencia cardiaca y la
velocidad del flujo sanguneo, efectos que podran
ejercer un efecto protector frente a las fuerzas fsicas
(presin, estiramiento, cizallamiento) que ejercen una
accin trfica sobre las clulas musculares cardiacas.
3) A sus propiedades antiaterognicas y antiagregan-
tes plaquetarias. En modelos animales de hiper-
tensin arterial (HTA), el atenolol no modifica la
fibrosis intersticial y perivascular cardiaca; sin em-
bargo, desconocemos si estos resultados pueden
extrapolarse a otros BBA.
En ratas espontneamente hipertensas (SHR) o con
diabetes tipo I, que presentan disfuncin endotelial, los
BBA normalizan la presin arterial y la respuesta vasodi-
latadora inducida por la acetilcolina, pero no la estructura
vascular de las pequeas arterias. Sin embargo, los BBA
podran mejorar la disfuncin endotelial por:
a) Bloquear los receptores 2-adrenrgicos presinp-
ticos, cuya estimulacin aumenta la liberacin de
noradrenalina desde los terminales simpticos.
b) Inhibir la liberacin de renina y la SRAA. Ambos
mecanismos inhiben la accin vasoconstrictora y
la capacidad de la noradrenalina y la angiotensina
II para activar la NADPH oxidasa e incrementar la
produccin de radicales libres que degradan el NO.
c) Reducir la frecuencia cardaca y la velocidad del
flujo sanguneo, efectos que ejerceran una accin
protectora frente a las fuerzas fsicas (presin,
2011
eta
estiramiento, cizallamiento) que lesionan las clu-
las endoteliales y musculares lisas vasculares.
d) Aumentar la liberacin endotelial de NO.
Dos estudios han comparado los efectos del atenolol
e inhibidores de la enzima de conversin sobre la estruc-
tura y funcin de las arteriolas obtenidas mediante biopsia
gltea en pacientes hipertensos8-10. Tras 1-2 aos de trata-
miento ambos grupos de frmacos producan una reduc-
cin similar de la presin arterial, pero en el grupo tratado
con atenolol no se observaba una reduccin del cociente
media/luz vascular, lo que indica que no revierte el remo-
delado de la pared vascular. Sin embargo, no es posible
extrapolar este hallazgo a todos los BBA. De hecho, se ha
ha descrito que el carvedilol inhibe la proliferacin de las
clulas musculares lisas vasculares inducida por endoteli-
na-1, angiotensina II, trombina o factores de crecimiento
epidrmico y plaquetario.
2.2. Utilidad como frmacos antihipertensivos.
Los BBA han perdido su papel como frmacos an-
tihipertensivos de primera eleccin, ya que son menos
efectivos que otros antihipertensivos para reducir la inci-
dencia de eventos cardiovasculares mayores (p.ej. ictus) y
aumentan el riesgo de diabetes de reciente comienzo y de-
presin (estudio INVEST)6-11. El estudio CAF demostr
que, para un mismo nivel de presin arterial braquial, el
atenolol reduca la presin arterial artica menos que el
amlodipino, lo que podra explicar por qu este frmaco
(y algunos otros BBA) reducen menos la incidencia de ic-
tus que otros frmacos antihipertensivos. Otros estudios
han demostrado que el atenolol no reduce los eventos co-
ronarios en ancianos hipertensos (MRC Working Party) y
es inferior a amlodipino en el estudio ASCOT y a losartn
en hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda en el
estudio LIFE. En hipertensos con cardiopata isqumica
es igual de efectivo que el verapamil, pero a costa de una
mayor incidencia de diabetes de reciente comienzo y de
depresin. Mujeres, ancianos y pacientes de raza negra res-
ponden peor a los BBA.
Los BBA son frmacos de eleccin en el tratamiento
de la HTA que cursa con volumen minuto elevado, angina
de esfuerzo, insuficiencia cardiaca (IC), fibrilacin auri-
cular (FA), taquiarritmias, posinfarto de miocardio, es-
trs, glaucoma o embarazo6. Por reducir la contractilidad
cardiaca y la velocidad de aumento de la presin artica,
que facilitan la fisurizacin de la pared, son de eleccin en
pacientes con aneurisma disecante de aorta. Los no-selec-
tivos son de eleccin en hipertensos con temblor, hiper-
tiroidismo, migraa o HTA portal asociada. En pacientes
con feocromocitoma slo se utilizarn si el paciente est
previamente tratado con un bloqueante -adrenrgico.
Tambin son de eleccin en la HTA de la embarazada,
aunque se ha descrito que pueden producir bradicardia,
hipotensin e hipoglucemia fetal, retrasan el tiempo has-
13
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
Figura 4. Efectos antianginosos de los BBA
VMO2: frecuencia y contractilidad cardiacas y la presin arterial (postcarga)
flujo coronario subendocrdico:
- la frecuencia ( distole) y la contraccin cardiacas
Inhiben la agregacin plaquetaria
Mejoran el metabolismo cardiaco:
- la lipolisis y la captacin de cidos grasos libres (proarrtmicos)
Son ansiolticos y antiarrtmicos
ta la respiracin espontnea del feto, prolongan el parto y
reducen el peso fetal. El labetalol i.v. es de eleccin en el
tratamiento de urgencias hipertensivas (asociadas a emba-
razo, angina o infarto de miocardio-IM).
3. Accin antianginosa
Los BBA reducen las demandas miocrdicas de O2
(MVO2) en el miocardio isqumico al disminuir la frecuencia
y contractilidad cardiacas y la presin arterial sistlica, parti-
cularmente, durante el ejercicio4,12 (Fig. 4). Tambin reducen
el flujo sanguneo coronario total, ya que disminuyen la pre-
sin arterial y las MVO2 y bloquean los receptores 1 vaso-
dilatadores en los grandes vasos coronarios epicrdicos. Sin
embargo, aumentan el flujo coronario subendocrdico y el
cociente flujo subendocrdico/flujo epicrdico. Ello es debi-
do a que disminuyen la contractilidad (reducen las resisten-
cias extravasculares coronarias) y la frecuencia cardaca (au-
mentan la duracin de la distole y el tiempo de perfusin
coronaria efectiva) y producen una desviacin preferencial
del flujo coronario hacia el subendocardio.
Los BBA exhiben, adems, otras propiedades que
contribuyen a sus propiedades antianginosas4,12
1) Inhiben la agregacin plaquetaria inducida por
ADP, adrenalina, cido araquidnico o el ejercicio.
2) Mejoran el metabolismo en el miocardio isqumi-
co, disminuyendo la liplisis y la captacin cardia-
ca de cidos grasos (que incrementan las MVO2
y el consumo de fosfatos de ATP, disminuyen la
contractilidad y facilitan la aparicin de arritmias
cardiacas), a la vez que aumentan la glucolisis.
3) Exhiben propiedades analgsicas y ansiolticas.
14
Los BBA han demostrado su efectividad en el
tratamiento de:
a) Angina de esfuerzo crnica estable. Los BBA son
el tratamiento de eleccin en estos pacientes para
controlar la isquemia, prevenir el infarto y mejorar
la supervivencia12. Los BBA reducen el nmero de
ataques y el consumo de nitroglicerina, aumentan
la tolerancia al ejercicio (prolongan el tiempo de
ejercicio hasta la aparicin de angina y para de-
primir el segmento ST 1 mm y el tiempo total de
ejercicio), suprimen las arritmias y reducen el rea
de infarto. Los BBA suprimen, adems, el aumento
de la frecuencia cardiaca y de la presin arterial,
as como los episodios de angina que se producen
en las horas que preceden y siguen al despertar;
es decir, que suprimen el ritmo circadiano de la
isquemia cardiaca13. Los BBA son tratamiento de
primera eleccin en pacientes con angina crni-
ca estable y/o infarto de miocardio (IM) previo o
funcin ventricular deprimida.
Su efectividad es superior a la de los nitratos y
similar o superior a la de los calcioantagonistas,
aumentando su efectividad cuando se asocian12-14.
Los BBA inhiben la taquicardia refleja producida
por las dihidropiridinas, aunque esta asociacin
incrementa el riesgo de hipotensin, bradicar-
dia, bloqueo AV y depresin de la contractilidad
cardiaca; el riesgo de cardiodepresin es mayor
cuando se asocian con verapamilo y diltiazem, por
lo que se evitar esta combinacin. Los BBA blo-
quean la taquicardia refleja de los nitratos y stos,
por su accin venodilatadora, atenan el aumento
eta 2011
 FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
Figura 5. Efectos antiarrtmicos de los BBA
Frecuencia sinusal
- Suprimen los marcapasos ectpicos
y los postpotenciales tempranos y tardos
Ndulo AV: la VC y prolongan el PRE
Miocardio isqumico:
- Suprimen el automatismo ectpico
- Prolongan de forma homognea la DPA y
el PRE - suprimen las arritmias por reentrada
- el flujo sanguneo subendocrdico (accin anti-isqumica)
- Inhiben la lipolisis y la captacin de cido grasos
- Aumentan el umbral de fibrilacin ventricular
- Bloquean la hipopotasemia pos-IM
DPA: duracin del potencial de accin; IM: Infarto de Miocardio;
PRE: periodo refractario efectivo; VC: velocidad de conduccin
de la precarga producido por los BBA.
El efecto de los BBA sobre el pronstico de los
pacientes con angina estable no ha sido estudiado
de forma especfica. Sin embargo, un tercio de los
pacientes incluidos en los estudios pos-IM presen-
taban angina previa y en ellos los BBA reducan la
mortalidad (especialmenta de la muerte sbita) y
el reinfarto, incluso en pacientes sin IM previo.
b) Angina inestable. Los pacientes con sndromes
coronarios agudos (SCA) sin elevacin del seg-
mento ST (particularmente si presentan HTA y
aumento de la frecuencia cardiaca) deben ser tra-
tados con BBA tan pronto como sea posible, para
controlar la isquemia y prevenir el IM/reinfarto y
continuar el tratamiento de forma crnica (pre-
vencin secundaria)15.
c) Isquemia silente. Los BBA sin ASI reducen la fre-
cuencia y duracin de los episodios, siendo su efec-
tividad es similar o superior a la de nitratos y cal-
cioantagonistas, aunque dicha efectividad aumenta
cuando estos frmacos se combinan. Los BBA re-
ducen el pico matutino de isquemia que se asocia
a un aumento del tono simptico. Sin embargo,
desconocemos si esta reduccin de la isquemia si-
lente conlleva un mejor pronstico de la cardiopata
isqumica.
Los BBA estn contraindicados en la angina aso-
ciada a vasoespasmo coronario, ya que el bloqueo de los
receptores coronarios facilita el predominio del tono
-vasoconstrictor coronario.
4. Efectos electrofisiolgicos4,6,17
Los BBA inhiben el automatismo cardiaco, ya que
aplanan la inclinacin de la fase 4 de lenta despolarizacin
diastlica de las clulas automticas cardiacas y suprimien-
do la actividad de los marcapasos ectpicos del ndulo au-
eta 2011
rculo-ventricular (A-V) y del sistema His-Purkinje a dosis
a las que reducen la frecuencia sinusal. Tambin suprimen
el automatismo anormal que aparece en tejidos cardiacos
anormalmente despolarizados (isquemia, fibrosis) y la ac-
tividad desencadenada por postpotenciales tempranos y
tardos inducidos por catecolaminas o frmacos que pro-
longan el intervalo QT del ECG (Fig. 5).
En el miocardio no isqumico, los BBA no modifican
la velocidad de conduccin o la duracin de los potenciales
de accin, ni los periodos refractarios auriculares o ventri-
culares (no modifican el QRS). A nivel del ndulo A-V, los
BBA deprimen la velocidad de conduccin y prolongan el
periodo refractario (prolongan el PR y QT del ECG), pero
no modifican la conduccin retrgrada a travs del nodo
A-V o el periodo refractario de las vas accesorias.
En el miocardio isqumico, los BBA (Fig. 5):
a) Prolongan de forma homognea la duracin del
potencial de accin y de los periodos refractarios
ventriculares, reducen la dispersin de la repolari-
zacin y del QT (un marcador de inestabilidad elc-
trica) y suprimen la reentrada del impulso cardiaco.
b) Suprimen los postpotenciales tardos y el automa-
tismo anmalo inducidos por las catecolaminas en
tejidos isqumicos-despolarizados, que en ocasio-
nes son el desencadenante de taquiarritmias ventri-
culares de alto riesgo.
c) Aumentan el umbral de fibrilacin ventricular, por
disminuir las MVO2, mejorar la perfusin subendo-
crdica e inhibir la agregacin plaquetaria, la lipoli-
sis y la captacin miocrdica de cidos grasos.
d) Disminuyen la frecuencia cardiaca. Existe una co-
rrelacin entre la bradicardia producida y la reduc-
cin de muerte sbita, de tal forma que los BBA con
ASI, que son los que menos reducen la frecuencia
cardiaca, tambin son los que menos reducen la
muerte sbita.
e) Los BBA no selectivos suprimen la hipopotasemia
inducida por las catecolaminas en las fases tempra-
nas del infarto de miocardio. Todas estas acciones
Figura 6. Disminucin de la mortaliadad total y muerte
sbita en pacientes con IM previo tratados con frmacos
antiarrtmicos
15
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

facilitan la supresin de las arritmias por reentrada
y explican la reduccin en la incidencia de taquia-
rrtmias ventriculares y muerte cardiaca sbita en
pacientes con infarto de miocardio previo (Fig. 5).
4.1. Efectividad antiarrtmica
Los BBA son tiles en el tratamiento de:
1) Taquicardias sinusales sintomticas asociadas a un
aumento del tono simptico (ejercicio, ansiedad, hi-
pertiroidismo, feocromocitoma, anestesia general, IM
previo o estados pre/postoperatorios)4,6,17.
2) Taquicardias supraventriculares: auricular focal,
recprocas del ndulo A-V, paroxsticas precipitadas
por emociones o ejercicio, focal de la unin y la ta-
quicardia no paroxstica de la unin. Sin embargo,
los BBA estn contraindicados en las arritmias aso-
ciadas al sndrome de Wolff-Parkinson-White pues
no modifican la conduccin antergrada a traves de
la va accesoria y en pacientes con enfermedad del
seno o sndrome bradicardia/taquicardia, ya que se
puede precipitar una parada sinusal con sncope18.
3) Por deprimir la velocidad de conduccin y prolongar
el periodo refractario del ndulo AV pueden:
a) suprimir las taquicardias supraventriculares en
las que el nodo AV forma parte del circuito de
reentrada, en particular aquellas asociadas a
HTA, angina o post-IM y
b) controlar la frecuencia ventricular, tanto en re-
poso como durante el ejercicio, en enfermos con
taquiarrtmias supraventriculares (taquicardias
auriculares ectpicas, flutter y fibrilacin auricu-
lar-FA)18.
4) Tambin son tiles para mantener el ritmo sinusal
tras la cardioversin de FA, particularmente en pa-
cientes con IC, IM previo o HTA, siendo de eleccin
en la profilaxis de la FA perioperatoeria.
5) Extrasstoles y taquicardias ventriculares (TV) aso-
ciadas a un aumento del tono simptico, cardiopata
isqumica o post-IM, prolapso mitral, miocardio-
pata hipertrfica, IC, diversas miocardiopatas o la
intoxicacin digitlica19.
6) Los BBA tambin son de eleccin en las arritmias del
sndrome de QT largo congnito (en particular, en
los cuadros asociados a mutaciones en los canales de
potasio) o inducido por frmacos y en taquicardias
ventriculares polimrficas catecolaminrgicas16,17,19.
4.2. Prevencin de la muerte cardiaca sbita
Los BBA estn indicados para prevenir la FV y la
muerte sbita cardiaca (MCS) en pacientes con IM agudo,
IC congestiva o funcin ventricular izquierda deprimida.
Tras el infarto agudo de miocardio, los BBA reducen la
mortalidad total y la MCS, por lo que su uso est recomen-
dado en todos los pacientes para la prevencin primaria de
la MCS. Un anlisis reciente de 31 estudios, los BBA redu-
can la MCS en 45% comparados con el grupo de control.
Los BBA son frmacos de eleccin para la prevencin de la
MCS4,19 en pacientes con prolapso de vlvula mitral, mio-
cardiopata dilatada, sndrome del QT largo, TV polimr-
fica y catecolaminrgica, fibrilacin ventricular idioptica o
con marcapasos y desfibriladores implantables.

5. BBA en pacientes con Insuficiencia

Figura 7. Cambios en la sealizacin beta-adrenrgica producida
por la insuficiencia cardiaca
Menor densidad de receptores 1:
-Disminuye la contractilidad cardiaca
5.1. Papel del tono simptico en la IC1-4
Menor densidad de receptores 2:
-Disminuye la contractilidad
-Disminuye la apoptosis
Cardiaca (IC)
El paciente con IC presenta un incre-
mento del tono simptico que:
1) Incrementa la contractilidad y la fre-
cuencia cardiacas y las MVO2.
2) Produce una vasoconstriccin perifri-
ca, que aumenta la precarga y la poscarga
y disminuye la perfusin tisular.
3) Disminuye la densidad de los recepto-
res 1-cardiacos.
4) Ejerce una accin txica directa por
aumentar la concentracin intracelular de
Ca2+ ([Ca2+]i), que facilita la necrosis/apop-
tosis de las clulas cardiacas,
5) Estimula la liberacin de renina y la
activacin del SRAA, es decir, incremen-
ta la activacin neurohumoral.
6) Disminuye el umbral de fibrilacin
ventricular y aumenta la incidencia de
arritmias ventriculares y de MCS.

16 eta 2011
 FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
Figura 8. Beta-bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardiaca
Programa US Carvedilol
CIBIS-II
(Das)
7) Acelera la progresin de la placa de ateroma y
8) Facilita la aparicin de fenmenos tromboemb-
licos ya que activa la coagulacin y la agregacin
plaquetarias, a la vez que disminuye la fibrinolisis.
Todos estos efectos aceleran la progresin de la IC y
explican la correlacin existente entre el aumento de los
niveles plasmticos de catecolaminas y la mortalidad del
paciente. Por todo lo anterior, parece lgico pensar que
los BBA pudieran ejercer un efecto beneficioso en el tra-
tamiento de la IC.
El aumento en los niveles circulantes de catecolami-
nas, a su vez, produce cambios importantes en la sealiza-
cin de los receptores 1-adrenrgicos5 (Fig. 7):
1) Una disminucin en la expresin y/o la internali-
zacin de los receptores 1-adrenrgicos, cambios
que, si bien, intentan proteger a los cardiomiocitos
del exceso de la activacin simptica efectos dis-
minuyen la contractilidad cardiaca. Estos cambios
implican la activacin de una cinasa acoplada a di-
chos receptores (GRK2) que fosforila los recepto-
res y permite su unin a unas protenas intracelula-
res denominadas -arrestinas. stas desacoplan el
receptor 1-adrenrgico de la protena Gs, lo que
2011
eta
COPERNICUS
MERIT-HF
conduce a una reduccin de la contractilidad car-
diaca y aumentan la expresin de protenas Gi, que
inhiben la activacin de la adenilil ciclasa y dismi-
nuyen el nmero de receptores 1-adrenrgicos.
2) Un aumento en la densidad de receptores 2 que
ejercen un efecto inhibitorio sobre la contracti-
lidad cardiaca mediado a travs de una excesiva
formacin de protena Gi y la hiperfosforilacin
de los canales de Ca2+ del retculo sarcoplsmico
(RyR2), que facilita la liberacin del Ca almacena-
do a este nivel. Esta mayor liberacin de Ca unido
a una menor activacin de la SERCA2a incremen-
ta la [Ca2+] intracitoplasmtico durante la distole,
lo que retrasa la relajacin ventricular, aumenta la
tensin de la pared ventricular y las MVO2 y fa-
cilita los procesos de necrosis y apoptosis de los
cardiomiocitos.
3) Un aumento en la expresin de receptores 3-
adrenrgicos que reduce la contractilidad car-
diaca debido a una excesiva produccin de xido
ntrico (NO).
17
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
5.2. Papel de los BBA
Todos los pacientes con IC crnica producida por
miocardiopatas, isqumicas o no, con fraccin de eyec-
cin del ventrculo izquierdo (VI) reducida (NYHA clase
II-IV), con disfuncin sistlica del VI, con o sin insuficien-
cia cardiaca sintomtica tras un IM agudo y con insufi-
ciencia cardiaca crnica y funcin ventricular izquierda
conservada deben ser tratados con BBA, so pena que exista
alguna contraindicacin4,20. En pacientes con insuficiencia
cardiaca (clase funcional II-III, fraccin de eyeccin < 35%)
tratados con digoxina, diurticos y un IECA, algunos BBA
(bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol) reducen
los sntomas, producen una mejora funcional y hemodi-
nmica (disminuyen la poscarga, la frecuencia cardiaca
y la presin capilar pulmonar y aumentan la fraccin de
eyeccin) y disminuyen las dimensiones ventriculares, las
hospitalizaciones, la progresin de la insuficiencia cardia-
ca y la mortalidad total (Fig. 8), cardiovascular o sbita.
Estos efectos beneficiosos son independientes de la edad,
sexo, clase funcional, fraccin de eyeccin del ventrculo
izquierdo y etiologa isqumica/no isqumica, en diabti-
cos y no diabticos. Los pacientes de raza negra pueden
constituir una excepcin.
5.3. Mecanismo de accin de los BBA
El efecto beneficioso de los BBA sera la resultante de
su capacidad para1-4:
1) Bloquear las acciones cardiotxicas de las cate-
colaminas que contribuyen a la progresin de la
enfermedad.
2) Aumentar la densidad de receptores -adrenrgicos
cardiacos, lo que mejorara la respuesta hemo-
dinmica a las catecolaminas circulantes y a los
-estimulantes (dopamina, dobutamina). Sin em-
bargo, algunos BBA (carvedilol) no modifican la
densidad receptorial, lo que indica que ste no es
el nico mecanismo implicado.
3) Inhibir la activacin neurohumoral: disminuyen
los niveles plasmticos de noradrenalina, renina,
angiotensina, aldosterona y vasopresina.
4) Disminuir la frecuencia cardiaca, lo que aumenta
el aporte coronario de O2 y disminuye las MVO2.
5) Inhibir el aumento de la [Ca2+]i y la apoptosis de
los cardiomiocitos inducida por la estimulacin
1-adrenrgica.
6) Presentar propiedades antianginosas y antiisqu-
micas, antiarrtmicas, antihipertensivas y antiagre-
gantes plaquetarias.
7) Mejorar la utilizacin energtica del miocardio al
inhibir la lipolisis inducida por las catecolaminas y
facilitar la glucolisis.
8) Inhibir la expresin de GRK2 y aumentar la acti-
vidad de la adenilil ciclasa, lo que se traduce en un
aumento de la funcin contrctil.
18
eta
9) Disminuir la hiperfosforilacin del retculo sarco-
plsmico y la liberacin de Ca2+ desde ste durante
la distole, a la vez que aumentan la actividad de la
SERCA2a; ambos efectos reducen la [Ca2+]i y me-
joran la relajacin ventricular.
10) En pacientes con cardiomiopata dilatada los BBA
bloquean los anticuerpos circulantes anti-recepto-
res 1-adrenrgicos.
5.4. Efecto sobre el remodelado ventricular
Los BBA mejoran el remodelado ventricular en pacien-
tes con IM previo o con IC, disminuyendo los volmenes
telesistlicos y telediastlicos, a la vez que aumentan la frac-
cin de ejeccin y los ndices de contractilidad de la pared
ventricular21. Estos efectos, que se observan incluso en pa-
cientes tratados con inhibidores de la enzima de conversin,
contribuyen a la reduccin de la mortalidad observada en
estos pacientes.
5.5. Insuficiencia cardiaca con funcin sistlica conservada
Debido a la ausencia de datos, la utilizacin de BBA
en estos pacientes es emprica y est basada sobre todo en
el posible beneficio obtenido al disminuir la frecuencia
cardiaca, controlar la presin arterial y mejorar la isque-
mia miocrdica.
6. -bloqueantes e infarto de miocardio
Los BBA limitan el tamao del infarto, reducen las
taquiarritmias potencialmente mortales, alivian el dolor y
reducen el reinfarto y la mortalidad (20-25%) cardiaca y
sbita. Por ello, los BBA estn recomendados en el trata-
miento a largo plazo (de forma indefinida) en todos los
pacientes que se recuperen del IM y que no presenten con-
traindicaciones. La reduccin de la mortalidad producida
por los BBA era independiente de la edad, raza, frecuencia
cardaca, fraccin de eyeccin, funcin renal o de la pre-
sencia de enfermedad pulmonar, diabetes tipo 1, EPOC o
HTA. El beneficio a largo plazo es mayor en los pacientes
de alto riesgo, p. ej., pacientes con IM importante o ante-
rior, taquiarritmias ventriculares y ancianos.
En pacientes con diabetes y enfermedad coronaria la
administracin de BBA durante 3 aos reduca la mortali-
dad total (44%) y cardiaca (42%). En otro estudio realizado
en pacientes diabticos con IM previo, se demostr que los
BBA reducan la mortalidad a 1 ao (10% vs 23%). Sin em-
bargo, los BBA siguen prescribindose menos de lo que se de-
bera en esta poblacin quizs porque se piensa que podran
empeorar la situacin metablica.
El mecanismo responsable de su efecto beneficioso es
desconocido, aunque se ha atribudo a su capacidad para re-
vertir los efectos deletreos de aumento del tono simptico,
as como a sus propiedades antihipertensivas, antianginosas
y/o antiarrtmicas. Estos efectos parecen ser ms manifies-
tos con los BBA que no presentan ASI, a pesar de que son
los que producen los mayores cambios en el perfil lipdico.
2011
 FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

7. Otras aplicaciones cardiacas

Los BBA estn indicados en los pacientes con sos- Figura 9. Efecto de los BBA sobre la glucemia
pecha o diagnstico de diseccin artica para obtener y la sensibilidad a la insulina
un rpido control de la presin arterial. En pacientes con
miocardiopata hipertrfica los BBA (propranolol, ate-
nolol, metoprolol, sotalol o nadolol) han sido utilizados
para aliviar los sntomas, mejorar la capacidad funcional,
controlar la frecuencia cardaca y las arritmias y son ti-
les para tratar la insuficiencia cardiaca y prevenir la MCS.
Tambin estn indicados en el tratamiento de la HTA pe-
rioperatoria, la isquemia y las arritmias identificadas en el
pre/postoperatorio.

8. Efectos metablicos
Los BBA no modifican los niveles plasmticos de
glucosa o insulina en pacientes no diabticos en ayunas,
ni aumentan la incidencia de hipoglucemia en pacientes
diabticos tratados con insulina o hipoglucemiantes ora-
les. Sin embargo, los BBA no selectivos inhiben los snto-
mas de hipoglucemia (temblor, ansiedad y palpitaciones;
la sudoracin puede aumentar) y retrasan la recuperacin
de la glucemia tras la administracin de insulina. Ello es
debido a que inhiben la glucogenolisis y la liberacin de
cido lctico y glicerol desde el msculo esqueltico, que
constituyen el sustrato para la gluconeognesis heptica.
Por tanto, en diabticos se prefieren los BBA 1-selectivos,
que al, no modificar las respuestas 2-metablicas (ver
Tabla 1), no retrasan de forma importante la recupera-
cin de la glucemia (Fig. 9). Adems, los BBA clsicos
(atenolol y metoprolol) aumentan la incidencia de diabe-
tes de reciente comienzo, algo que no ha sido demostrado
con nebibolol o carvedilol, que incluso pueden mejorar la
resistencia a la insulina. Los BBA son los nicos frmacos
que disminuyen la mortalidad (23% vs. 10%) en diabti-
cos con infarto de miocardio previo.
Los BBA, en particular los no-selectivos, disminuyen
la tolerancia al ejercicio. Ello es debido a que el bloqueo
de los receptores 2 disminuye el aumento del flujo mus-
cular esqueltico e inhibe las respuestas (gluconeognesis,
glucogenolisis), mientras que el bloqueo de los receptores cin en hipertensos con hiperlipidemia. La importancia de
1 disminuye el volumen minuto e inhibe la lipolisis y la li- estos cambios del perfil lipdico se desconoce, ya que a pesar
beracin de cidos grasos libres producidas por las cateco- de los cambios que producen en el perfil lipdico, los BBA
laminas durante el ejercicio. Los 1-selectivos no inhiben reducen la progresin de las placas aterosclerticas en mo-
las respuestas metablicas y disminuyen menos la vasodi- delos animales y en pacientes con infarto de miocardio pre-
latacin de la musculatura esqueltica durante el ejercicio vio, propranolol y metoprolol no slo reducen el reinfarto,
submximo, por lo que producen menos fatiga y disminu- sino tambin el nmero de complicaciones aterosclerticas
yen menos la tolerancia al ejercicio que los no selectivos. en cerebro y extremidades inferiores.
Los BBA incrementan los niveles plasmticos de tri- Los BBA podran retrasar la progresin de la ateros-
glicridos y VLDL-colesterol y disminuyen los de HDL- clerosis y prevenir la rotura de la placa porque:
colesterol (en particular de la subfraccin HDL2) y el co- a) Reducen el estrs de la pared vascular al disminuir la
ciente HDL/(LDL + VLDL); los niveles de colesterol total frecuencia y contractilidad cardiacas y la presin ar-
y LDL-colesterol habitualmente no se modifican o aumen- terial sistlica.
tan. Los BBA 1-selectivos y el carvedilol no modifican los b) Reducen la permeabilidad endotelial para las lipo-
niveles plasmticos de triglicridos y colesterol e incluso protenas y el acmulo de LDL-colesterol en la pa-
pueden incrementar los de HDL-colesterol, siendo de elec- red vascular.

2011
eta 19
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
c) Inhiben la proliferacin de la musculatura lisa vascular
y el acmulo de Ca intravascular,
d) Inhiben la agregacin plaquetaria que las cateco-
laminas producen en pacientes diabticos, con in-
farto de miocardio, angina inestable o accidentes
cerebrovasculares.
En situaciones de estrs, politraumatismos, hipoter-
mia o en la fase temprana pos-IM, el aumento de cateco-
laminas circulantes estimula los receptores 2 y la activi-
dad ATPasa-Na+/K+ - dependiente, de la membrana de las
clulas musculares esquelticas, favoreciendo la captacin
de K por las mismas. El resultado es una hipopotasemia
que aumenta la incidencia de arritmias ventriculares y de
muerte sbita en enfermos con IM previo. El bloqueo de la
hipopotasemia podra ser otro mecanismo por el que, los
BBA no selectivos, podran reducir la mortalidad post-IM.
9. Otros efectos
9.1. Hormonales
El propranolol inhibe la conversin perifrica de tiroxi-
na en triyodotirosina y disminuye los niveles de sta, a la vez
que aumenta los de tiroxina y T3r. Adems, bloquea los sig-
nos del hipertiroidismo secundarios a la hiperactividad adre-
nrgica (taquicardia, ansiedad, temblor, nerviosismo), lo que
explica su utilizacin en pacientes con crisis tireotxicas.
9.2. Oftalmolgicos
Los receptores 1 regulan la produccin del humor
acuoso, por lo que los BBA (betaxolol, carteolol, levobuno-
lol y timolol), son frmacos de eleccin en el tratamiento
del glaucoma de ngulo abierto. En forma de colirio, los
BBA pasan a travs del canal lacrimo-nasal y se absorben a
travs de las mucosas nasal y gastrointestinal.
9.3. Respiratorios
En pacientes con asma o Enfermedad Obstructiva
Pulmonar Crnica (EPOC) los BBA aumentan la resis-
tencia de las vas areas y disminuyen el volumen mximo
espiratorio expulsado en 1 seg (FEV1) y la capacidad vital.
El riesgo de broncoconstriccin es menor con los BBA 1-
selectivos y sus efectos pueden revertirse ms fcilmente
con agonistas 2-adrenrgicos (terbutalina, salbutamol).
Por ello, en pacientes fumadores crnicos, con broncoes-
pasmo o enfermedades pulmonares crnicas, los BBA de
eleccin son los 1-selectivos a dosis bajas. Sin embargo, to-
dos los BBA estn contraindicados en pacientes asmticos.
9.4. Efectos renales
Los BBA aumentan las resistencias vasculares renales
(disminuyen la presin arterial y el volumen minuto y facili-
tan el predominio del tono -adrenrgico vasoconstrictor) y
disminuyen el flujo sanguneo renal y la velocidad de filtra-
cin glomerular, pero no modifican la fraccin de filtracin.
Estos efectos (que no aparecen con nadolol o carvedilol)
no tienen trascendencia clnica en hipertensos con funcin
20
eta
renal normal o deprimida, ya que no modifican los niveles
plasmticos de creatinina. El bloqueo de los receptores 1-
adrenrgicos reduce tanto la secrecin basal de renina como
la inducida tras depleccin de volumen (hemorragia, diur-
ticos), por vasodilatadores o una dieta hiposdica.
9.5. Aplicaciones neuropsiquitricas
Los BBA no-selectivos suprimen los sntomas som-
ticos (palpitaciones, temblor, hipertensin arterial, sudo-
racin, diarrea) y psquicos de ansiedad (tensin, mie-
do, dificultad de concentracin, etc.). Los BBA son muy
efectivos para suprimir la ansiedad pre/postoperatoria o
situacional (hablar en pblico, realizar exmenes, condu-
cir coches, tocar un instrumento, etc.) y, a diferencia de
las benzodiacepinas, no producen sedacin, somnolencia,
alteraciones del comportamiento, dependencia o abuso.
Los BBA no-selectivos tambin son tiles en pacientes
con temblor esencial o sintomtico (asociado a ansiedad,
hipertiroidismo, agonistas -adrenrgicos, litio, metilxan-
tinas, Prkinson, morfina o alcohol) y en el mioclono esen-
cial familiar. La supresin del temblor es consecuencia del
bloqueo de los receptores 2 localizados en la musculatura
esqueltica. El propranolol mejora los sntomas del sndro-
me de retirada de narcticos y alcohol.
La administracin profilctica de BBA sin ASI reduce
la intensidad, duracin y frecuencia de los ataques de mi-
graa. Sin embargo, no son tiles cuando el ataque ya ha
comenzado. El mecanismo responsable implicara la supre-
sin de la fase de vasodilatacin de los vasos extracraneales,
la inhibicin de la liberacin de 5-HT o una accin estabi-
lizadora de membrana que reducira la sensacin dolorosa.
9.6. BBA en la hipertensin portal
Los BBA no selectivos reducen el flujo sanguneo es-
plcnico y la presin portal. Ello es debido a que el bloqueo
de los receptores 1 reduce el volumen minuto y el de los
receptores 2 produce una vasoconstriccin esplcnica a la
que tambin colabora el aumento del tono -vasonstrictor.
El propranolol reduce tambin el flujo a travs de las cola-
terales portosistmicas y disminuye el gradiente de presin
portal y la presin de las varices esofgicas. La respuesta
al propranolol es muy variable, respondiendo peor los pa-
cientes con episodios previos de hemorragia por varices
o con ascitis. La ausencia de respuesta al propranolol es
posiblemente debida a un aumento de la resistencia de los
vasos portocolaterales que atena la reduccin de la pre-
sin portal que acompaa el descenso del flujo esplcnico.
Farmacocintica
Existen importantes diferencias en las propiedades
farmacocinticas de los BBA que vienen determinadas por
el grado de liposolubilidad de su molcula (Tabla 4):
2011
 FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

1. BBA liposolubles. Estos TABLA 4. Propiedades farmacocinticas de los BBA

frmacos (alprenolol,
labetalol, metoprolol, U.P.P. Semivida Vd Va de
Frmaco F (%) Tmax (h) Fr (%)
(%) (h) (L/kg) eliminacin
oxprenolol, proprano-
lol y timolol) se absor- Alprenolol (a) 10 2 85 3-4 3.3 H 15
ben de forma rpida y Atenolol (c) 55 2-4 <5 6-9 0.7-1.2 R 100
completa por va oral,
pero se biotransforman Betaxolol (b) 85 2-4 50 18 8 H 15
en la pared intestinal y Bisoprolol (b) 85 1-4 33 9-12 3 H/R 50
en el hgado (efecto de
Carteolol (c) 85 1-4 20-30 3-7 2.5/7 H/R 50-70
primer paso), por lo que
su biodisponibilidad Carvedilol (b) 25 1-3 95 6-10 1.5-2 H 1
oral es baja (10-30%). Celiprolol (b) 50 1-3 22 4-6 -- H/R 40
El efecto de primer paso
es un fenmeno muy Esmolol (c) -- 0.15 55 0.13 3.5 EP <1
variable, lo que explica Labetalol (c) 20-40 2-4 50 4-8 3.2-13.5 H/R <5
las marcadas diferencias
Metoprolol (a) 50 0.5-3 12 3-5 5.5 H 3
interindividuales en los
niveles plasmticos (de Nadolol (c) 30 1-4 30 14-24 2.1 R 75
hasta 10-20 veces), efec-
Nebivolol (b) 12-96 1-3 98 24 1.5 H <1
tividad y duracin de
sus acciones, porqu se Oxprenolol (b) 25-60 0.5-1.5 80-90 1-3 1.3 H <5
precisan dosis menores Propranolol (a) 30 1-3 90-95 3-6 3.6 H <1
cuando se administran
por va I.V. que por va Timolol (b) 50-75 0.4-3 10 3-5 1.8-3.5 H/R 20
oral y la necesidad de
ajustar de forma indivi- Liposolubilidad: (a) alta, (b) moderada y (c) baja;
F: biodisponibilidad oral; Fr: Fraccin de frmaco que se elimina sin biotransformar por
dual la dosis para alcan- va renal; UPP: unin a protenas plasmticas; Tmax: tiempo hasta alcanzar las
zar la respuesta terapu- concentraciones plasmticas mximas; Vd: volumen de distribucin;
tica deseada. Se unen en H: heptica; R: renal; EP: esterasas plasmticas.

una alta proporcin a

protenas plasmticas y se difunden ampliamente,
atravesando las barreras placentaria y hematoen-
ceflica. Ello explica la alta incidencia de reaccio-
nes adversas centrales que producen; por ello, en
pacientes con historia previa de depresin se de-
ben utilizar BBA hidrosolubles. Se biotransforman
casi en su totalidad en el hgado (a travs del cito-
cromo CYP2D6), eliminndose, el frmaco y sus
metabolitos, por va renal. Por ello, es necesario re-
ducir la dosis en pacientes con hepatopatas graves
o con reduccin del flujo heptico (insuficiencia
cardaca, ancianos, cirrosis). La rpida y marcada
biotransformacin explica su corta semivida (1-5
h); sin embargo, tras 2-4 semanas de tratamiento
el sistema de biotransformacin heptica se satura,
lo que unido a la disminucin del volumen minuto
y del flujo sanguneo heptico aumentan su biodis-
ponibilidad oral hasta un 25-70%. Este aumento,
unido a que se acumulan en los terminales ner-
vioso simpticos, explica por qu en tratamientos
crnicos, la duracin del efecto -bloqueante (de-
terminada por el tiempo en que la taquicardia in-
ducida por el ejercicio est bloqueada) es muy su-
perior a la semivida farmacocintica del frmaco.
2. BBA hidrosolubles (acebutolol, atenolol, carteolol,
nadolol, sotalol). Se absorben de forma incomple-
ta (50%) por va oral, pero apenas sufren efecto de
primer paso, por lo que sus niveles plasmticos
presentan pocas variaciones interindividuales. Se
unen poco a protenas plasmticas, atraviesan mal
la barrera hematoenceflica, razn por la que pre-
sentan menos efectos indeseables centrales y una
semivida ms prolongada (nadolol). Se eliminan
por va renal sin apenas biotransformarse, por lo
que su excrecin depende directamente de la ve-
locidad de filtracin glomerular. Por tanto, en an-
cianos y en enfermos con insuficiencia renal debe
reducirse la dosis administrada o administrarse un
BBA liposoluble.
3. BBA lipo-hidrosolubles. Bisoprolol y celiprolol
presentan propiedades comunes a los dos grupos:
buena disponibilidad oral (80-90%), atraviesan
mal la barrera hematoencefalica y presentan una
semivida prolongada (11-18 h). Se eliminan en un
50% por biotransformacin heptica y el resto por
va renal sin biotransformar, lo que permite su uso
en pacientes con insuficicencia heptica y/o renal.

eta 2011 21
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

4. BBA de accin ultracorta. El esmolol es un BBA Nerviosos: insomnio, parestesias, cefaleas, fatiga, de-
que se metaboliza rpidamente por esterasas eri- presin, cansancio, mareos y pesadillas nocturnas. Estas
trocitarias, siendo su semivida es de 9 minutos, ra- reacciones adversas son ms marcadas con los BBA liposo-
zn por lo que sus efectos teraputicos o adversos, lubles, y menos frecuentes con los hidrosolubles, evitando
desaparecen al cabo de 30 minutos. Por va I.V. es administrarlos por la tarde. En algunos pacientes, la fatiga
un frmaco til para controlar taquicardias supra- puede estar relacionada con la reduccin de flujo sangu-
ventriculares y la taquicardia e hipertensin perio- neo en la msculatura esqueltica; en otros casos puede ser
peratorias (asociada a laringoscopia, intubacin secundaria a un efecto sobre el SNC.
traqueal o intervenciones quirrgicas), la cardio-
toxicidad por cocana, las crisis tireotxicas o para Digestivos: nuseas, estreimiento o diarrea. El labe-
predecir la tolerancia oral a los BBA en pacientes talol produce hepatopatas e incluso necrosis heptica.
con cardiopata isqumica.
Respiratorios: los BBA producen una intensa bronco-
Los BBA ms cardioselectivos (bisoprolol, nebivolol), constriccin que contraindica su utilizacin en pacientes
los vasodilatadores (carvedilol, nebivolol), los que presen- asmticos. Estos efectos son ms marcados con los BBA
tan una semivida ms prolongada (nadolol, carvedilol, bi- no-selectivos, que pueden producir una grave bronco-
soprolol) y las formulaciones de liberacin retardada son constricccin que responde slo a la administracin de
de eleccin en el tratamiento de los pacientes hipertensos altas dosis de agonistas 2-adrenrgicos o de teofilina.
o con angina de pecho.
Metablicos: los BBA no selectivos pueden aumentar
los niveles plasmticos de triglicridos y VLDL-colesterol
Reacciones adversas y disminuyen los niveles de HDL- colesterol. Tambin au-
mentan los niveles plasmticos de cido rico. Estos cam-
Los BBA producen reacciones adversas que son pre-
bios no aparecen con los BBA 1-selectivos y con carvedi-
decibles, por lo que podemos de antemano excluir aquellos
lol o nebivolol. Sin embargo, desconocemos la repercusin
pacientes en los que estn contraindicados. Las principales
clnica de estos cambios.
reacciones adversas son:
Cardiovasculares: pueden producir hipotensin, bra-
Impotencia: su incidencia es muy variable, siendo menor
dicardia, bloqueo A-V, disfuncin sinusal e insuficiencia
con los BBA selectivos o carvedilol y no aparece con nebivolol.
cardiaca. Estos efectos se observan principalmente en pa-
cientes con disminucin de la funcin del nodo sinusal
Otras reacciones: erupciones cutneas.
y de la conduccin a travs del ndulo A-V y rara vez al
administrar un BBA por va I.V. a pacientes con IM o por
Sndrome de retirada: la supresin brusca del trata-
va oral a pacientes con IC crnica. Los BBA selectivos o
miento con BBA puede producir un sndrome de retirada
con ASI deprimen menos la frecuencia sinusal, por lo que
que en hipertensos cursa con HTA, taquicardia, diaforesis,
seran de eleccin en hipertensos con bradicardia en re-
ansiedad y temblor y en pacientes con cardiopata isqumica
poso o en ancianos; sin embargo, pueden incrementar la
puede producir angina o infarto de miocardio. Este cuadro,
frecuencia cardaca cuando el tono simptico es bajo (en
que se ha atribuido a un aumento en el nmero de recepto-
reposo, durante el sueo), estando contraindicados en
res y de la agregacin plaquetaria durante el tratamiento
pacientes con angina nocturna y en hipertiroideos. En el
con un BBA, es menos marcado con los que presentan una
sndrome de Wolff-Parkinson-White, los BBA deprimen el
semivida ms prolongada. Por tanto, el tratamiento anti-
nodo AV, pero apenas si modifican la va accesoria; por
hipertensivo o antianginoso con un BBA se discontinuar
ello, si el cuadro se asocia a fibrilacin auricular, los BBA
siempre de forma gradual, recomendando al paciente res-
podran aumentar la conduccin antergrada a travs de la
tringir el ejercicio fsico durante ese periodo.
va accesoria y, por tanto, la frecuencia ventricular.
Los BBA pueden producir calambres, sensacin de
frio o cansancio en las extremidades, propiciar el fen-
meno de Raynaud y empeorar los sntomas en pacientes
Contraindicaciones
con enfermedad perifrica vascular grave. Este aumento
Los BBA estn contraindicados en enfermos con asma
del tono vascular es ms marcado con los BBA no selec-
o EPOC y broncoespasmo, bradicardia (45 lpm), enfer-
tivos, que bloquean los receptores 2-vasodilatadores y
medad del seno, bloqueo seno-auricular, bloqueo A-V de
1-cardiacos (disminuyen el volumen minuto), y produ- segundo o tercer grado (PQ > 0.24 seg), insuficiencia car-
cen un predominio del tono -vasoconstrictor, que con diaca descompensada (que requiere la administracin I.V.
los 1-selectivos. La reduccin de los flujos regionales es de frmacos inotrpicos positivos), hipotensin (PAS < 90
mnima con los BBA que presentan propiedades vasodi- mm Hg), choque cardiognico o estenosis artica.
latadoras (carvedilol, nebivolol).

22 2011
eta
 FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
La dosis de BBA debe reducirse 24 horas antes de rea-
lizar ciruga mayor pues bloquean los reflejos cardiovascu-
lares simpticos y deprimen la contractilidad y frecuencia
cardaca, a la vez que potencian las acciones cardiode-
presoras de los anestsicos generales. Se utilizarn con
precaucin en pacientes con EPOC sin actividad bron-
coespstica, diabetes insulino-dependiente, vasculopatas
perifricas o bloqueo AV de primer grado.
Interacciones farmacolgicas
1. Farmacocinticas
La biodisponibilidad oral de propranolol y metoprolol
disminuye cuando se asocian a anticidos que contienen
sales de aluminio o a colestiramina. La biodisponiblidad,
los niveles plasmticos y la semivida de los BBA liposolu-
bles aumenta cuando disminuye el flujo sanguneo heptico
(IC, ancianos, cirrosis) o se administran frmacos que in-
hiben su biotransformacin heptica (cimetidina, hidrala-
zina, anticonceptivos orales, verapamilo). Por el contrario,
los inductores enzimticos (tabaco, barbitricos, alcohol,
rifampicina) disminuyen la biodisponibilidad, los niveles
plasmticos y la semivida de estos BBA. En estas situaciones
deben utilizarse BBA hidrosolubles, que apenas sufren bio-
transformacin heptica. La biodisponibilidad de los BBA
hidrosolubles disminuye en presencia de ampicilina y de
antinflamatorios no esteroideos.
Propranolol y metoprolol reducen el volumen minuto
y el flujo sanguneo heptico y retrasan su biotransforma-
cin heptica y la de otros frmacos que se biotransforman
en el hgado (teofilina, lidocana, verapamilo), aumentan-
do sus niveles plasmticos y la incidencia de reacciones ad-
versas. Los niveles plasmticos de propranolol aumentan
cuando se asocia a diltiazem, clorpromazina o furosemida
y disminuyen en hipertiroideos. Los BBA reducen la ex-
crecin urinaria de digoxina; esta interacin no se observa
con el nadolol y el carvedilol, que aumentan el flujo renal.
2. Farmacodinmicas
Los BBA potencian los efectos de otros frmacos an-
tihipertensivos y la reduccin de la presin arterial pro-
ducida por nitratos, fenotiazinas, antidepresivos tricclicos
y anestsicos generales (halotano, fluotano) e inhiben la
taquicardia refleja inducida por diversos vasodilatadores.
Tambin potencian las acciones cardiodepresoras de los
anestsicos generales. La asociacin de BBA y antagonistas
del Ca o antiarrtmicos del grupo I incrementa el riesgo
de hipotensin, bradicardia, bloqueo A-V y depresin de
la contractilidad cardivaca. La digoxina aumenta el ries-
go de bradicardia y bloqueo A-V. Los BBA no selectivos
potencian la hipoglucemia inducida por antidiabticos
orales o insulina y el efecto hipotensor de la primera dosis
producido por los bloqueantes -adrenrgicos, as como la
respuesta vasoconstrictora e hipertensora de los agonistas
2011
eta
-adrenrgicos (ergotamina, fenilefrina), includos en nu-
merosos preparados antigripales. Los antiinflamatorios no
esteroideos, en particular la indometacina, reducen el efecto
antihipertensivo de los BBA por inhibir la sntesis de pros-
taciclina (PGI2) y producir retencin de Na. El esmolol au-
menta la digoxinemia y retrasa la recuperacin del bloqueo
neuromuscular producido por la succinilcolina, mientras
que la morfina aumenta hasta en un 50% los niveles plas-
mticos de esmolol.
Perspectivas futuras de los BBA
Desde su introduccin hace ya 50 aos, los BBA han
ocupado un importante papel en el tratamiento de diversas
enfermedades cardiovasculares, tales como la hipertensin
arterial, la cardiopata isqumica, las arritmias y la insu-
ficiencia cardiaca. Sin embargo, los BBA son una familia
de frmacos que presentan importantes diferencias entre
s que deben ser consideradas en cada situacin clnica.
Como norma general, el BBA de eleccin es el que tiene
un beneficio demostrado en una situacin clnica concre-
ta. En los ltimos aos, el atenolol y los BBA de primera
generacin han perdido su papel como primer escaln de
tratamiento de la HTA, pero siguen ocupando un papel
muy importante en el tratamiento de los pacientes con car-
diopata isqumica, insuficiencia cardiaca o arritmias car-
diacas, as como en la prevencin secundaria del infarto de
miocardio. A pesar de que en los ltimos aos ha aumen-
tado de forma progresiva su utilizacin, en nuestro medio,
los BBA se utilizan menos de lo esperado y pensamos que
este curso podra facilitar el uso racional de los BBA en la
prctica clnica.
Bibliografa
1. Cruickshank JM, Prichard BNC. Beta-adrenoceptors. En: Cruick-
shank JM, Prichard BNC, editors. Beta-blockers in clinical prac-
tice. London: Churchill Livingstone; 1996.
2. Tamargo JL, Delpn E. Optimisation of -blockers pharmacology.
J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl. 5:S8
3. Tamargo J. Farmacologa de los bloqueantes beta-adrenrgicos.
Rev. Esp. Cardiol. 1997; 50 (supl 3): 30.
4. Lpez-Sendn J, Swedberg K, McMurray J, et al. Documento de
Consenso de Expertos sobre bloqueadores de los receptores -
adrenrgicos . Rev Esp Cardiol. 2005;58:65.
5. Brodde OE: Beta-adrenoceptor blocker treatment and the cardiac
beta-adrenoceptorG-protein(s)adenylyl cyclase system in
chronic heart failure. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol
2007; 374:361-372.
6. Mancia G, De Kacker G, Dominiczak A, et al. Guas de prctica
clnica para el tratamiento de la hipertensin arterial 2007. Rev
Esp Cardiol 2007;60: 968.e1-968.e94.
7. Cockcroft J, Chowienczyk P, Brett S, et al. Nebivolol vasodilates
human forearm vasculatures: evidence for an L-arginine/NO
dependent mechanism. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274: 1067.
23
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
8. Man int Veld AJ, van der Meiracker A, Schalekamp MADH. The
effect of blockers on total peripheral resistance. J Cardiovasc
Pharmacol 1986; 8 (suppl 4): S49
9. Schiffrin E, Deng L. Comparison of effects of angiotensin I-con-
verting enzyme inhibition and blockade for 2 years on function
of small arteries from hypertensive patients. Hypertension 1995;
25: 699.
10. Schiffrin EL. Correction of remodeling and function of small
arteries in human hypertension by cilazapril, an angiotensin I-
converting enzyme inhibitor. J Cardiovasc Pharmacol. 1996;27
Suppl 2:S13-8
11. Williams B: Beta-blockers and the treatment of hypertension. J
Hypertens 2007; 25:1351.
12. Fox K, Alonso MA, Ardissino D et al. Gua sobre el mane-
jo de la angina estable. Versin resumida. Rev Esp Cardiol
2006;59:91970.
13. von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden:
total ischemic burden bisoprolol study (TIBBS), a multicenter
trial comparing bisoprolol and nifedipine. The TIBBS Investiga-
tors. J Am Coll Cardiol. 1995;25:231.
14. Heidenreich PA, et al: -Blockers, calcium antagonists, and nitra-
tes for stable angina. JAMA 1999; 281:1927.
15. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D et al. Gua de Prctica
Clnica para el diagnstico y tratamiento del sndrome coro-
nario agudo sin elevacin del segmento ST. Rev Esp Cardiol
2007;60:1070.e1.
16. Delpn E, Caballero R, Tamargo J. Frmacos antiarrtmicos. En:
Manual de arritmias y electrofisiologa cardaca. Pulso Edicio-
nes, S.L.. Barcelona 2010:477-496.
17. Tamargo J, Caballero R, Delpn E. Frmacos antiarrtmicos. En:
Cardiomecum. Eds. Guindo J, Bertomeu V, Gonzlez-Juanatey
JR. Publicaciones Permanyer. Barcelona. 2007: 227-252.
18. Camm J, Kirchhof P, Lip G et al. Guas de prctica clnica para el
manejo de la fibrilacin auricular. Rev Esp Cardiol. 2010;
63 :1483.e1-e83.
24
eta
19. Zipes DP, Camm J, Borggrefe M et al. Guas de Prctica Clnica
del ACC/AHA/ESC 2006 sobre el manejo de pacientes con arrit-
mias ventriculares y la prevencin de la muerte cardiaca sbita.
Rev Esp Cardiol 2006;59:1328.e1.
20. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G et al. Guas europeas
de prctica clnica para el diagnstico y tratamiento de la in-
suficiencia cardiaca aguda y crnica (2008). Rev Esp Cardiol
2008;61:1329.e1-1329.e70
21. Udelson JE. Ventricular remodeling in heart failure and the effect
of beta-blockade. Am J Cardiol 2004;93(9A):43B.
22. Teo KK, et al: Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy
in acute myocardial infarction: an overview of results from ran-
domized controlled trials. JAMA 1993; 270:1589.
23. Freemantle N, et al: -Blockade after myocardial infarction: sys-
temic review and meta regression analysis. BMJ 1999; 318:173
24. Van de Werf F, Bax J, Betrium A et al. Gua de prctica clnica de
la Sociedad Europea de Cardiologa (ESC). Manejo del infarto
agudo de miocardio en pacientes con elevacin persistente del
segmento ST. Rev Esp Cardiol. 2009;62:e1.
25. Gottlieb S, McCarter R, Vogel R. Effect of beta-blockade on mor-
tality among high risk patients after myocardial infarction. N
Engl J Med. 1998;338:489.
26. Leopold G, Ungethm W, Pabst J, Simane Z, Bhring KU, Wie-
mann H. Pharmacodynamic profile of bisoprolol, a new beta
1-selective adrenoceptor antagonist. Br J Clin Pharmacol 1986;
22:293300.
27. Kjekshus J, Gilpin E, Gali G, et al. Diabetic patients and beta bloc-
kers after acute myocardial infarction. Eur Heart J. 1990; 11:43.
28. Frishman WH, Lazar EJ, Gorodokin G. Pharmacokinetic opti-
misation of therapy with beta-adrenergic-blocking agents. Clin
Pharmacokinet. 1991;20:311.
29. Tamargo J, Delpn E, Cogolludo A, Caballero R, Gmez R, Ner
L, Vaquero M. Interacciones de los frmacos cardiovasculares.
Ed. Momento Mdico Iberoamericana, S.L. Madrid. 2007: 1-247
2011