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Cardell Rosales, Lidia.

Bioqumica humana/Lidia Cardell


Rosales y colaboradores. La Habana:
Editorial Ciencias Mdicas, 2007.
XIV., 332 p.: il., tab.

Bibliografa al final del libro.


ISBN 959-212-238-3

QU 4

1. BIOQUIMICA/educacin

Edicin: Lic. Daisy Bello lvarez


Diseo interior y cubierta, emplane e ilustracin: D.I. Jos Manuel Oubia Gonzlez

Lidia Cardell Rosales, 2007


Sobre la presente edicin:
Editorial Ciencias Mdicas, 2007

Editorial Ciencias Mdicas


Calle I No 202 esquina a Lnea, El Vedado
Ciudad de La Habana
10400, Cuba
Correo electrnico: ecimed@infomed.sld.cu
Telfonos: 832 5338, 838 3375
Autores
Dra. Lidia Cardell Rosales
Doctora en Ciencias Biolgicas. Profesora de Mrito.
Especialista de II Grado en Bioqumica Clnica. Profesora Titular
Consultante del Departamento de Bioqumica de la Escuela
Latinoamericana de Medicina de La Habana (ELAM).

Dr. Rolando Hernndez Fernndez


Especialista de II Grado en Bioqumica Clnica. Profesor Titular
del departamento de Bioqumica del Instituto de Ciencias Bsicas
Victoria de Girn, ISCM-H.

Dra. Celia Upmann Ponce de Len


Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de I Grado en Bioqumica
Clnica. Profesora Titular Consultante del departamento de Bioqumica
del Instituto de Ciencias Bsicas Victoria de Girn, ISCM-H.

Dr. Agustn Vicedo Tomey


Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado en Bioqumica
Clnica. Profesor Titular del departamento de Bioqumica del Instituto de
Ciencias Bsicas Victoria de Girn, ISCM-H.

Dr. Simn Sierra Figueredo


MSc. Educacin Mdica Superior. Especialista de II Grado en
Bioqumica Clnica. Profesor Titular de la Vicerrectora de desarrollo del
ISCM-H.

Dra. Estrella Rubio Bernal


Especialista de II Grado en Bioqumica Clnica. Profesora Auxiliar del
departamento de Bioqumica de la Escuela Latinoamericana
de Medicina de La Habana (ELAM).

Dr. Ral Fernndez Regalado


Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado en Bioqumica
Clnica. Profesor Titular del Instituto de Ciencias Bsicas Victoria de Girn.
. . . yo s que la palabra Bioqumica produce determinados reflejos
condicionados en nuestros estudiantes. Y cuando los vemos
traumatizados por la Bioqumica, horrorizados por la Bioqumica,
decimos: Cmo es posible, siendo tan interesante, tan maravillosa y
tan til la Bioqumica?

Fidel Castro Ruz


ndice

Agrupaciones derivadas/ 13
Hemiacetales/ 13
Acetales/ 14
La ciencia bioqumica steres/ 14
y la disciplina Bioqumica/ 1 ter/ 15
Tioster/ 15
Objeto de estudio de la bioqumica/ 1 Amida/ 15
La disciplina Bioqumica en el plan de estudio del Anhdrido de cido/15
licenciado en enfermera/ 2 Isomera/ 16
Isomera estructural/ 16
Categoras, principios y conceptos generales/ 2
Isomera espacial/ 17
Categoras/ 2
Series estricas D y L/ 19
Principios/ 3 Conformaciones distintas de las molculas/ 20
Conceptos generales/ 4 Agua como disolvente en los organismos vivos/ 21
Habilidades intelectuales/ 4 cidos y bases/ 21
Mtodo de estudio de la bioqumica/ 6 Resumen/ 24
Resumen/ 7 Ejercicios/ 24
Ejercicios/ 7

Estructura y funcin de los precursores


Introduccin al estudio de macromolculas/ 27
de las biomolculas/ 9
Aminocidos/ 27
Caractersticas generales de las biomolculas / 9 Funciones de los aminocidos/ 30
Enlaces qumicos/ 10 Clasificacin de los aminocidos/ 30
Enlace inico/ 10 Propiedades elctricas de los aminocidos/ 31
Enlace covalente/ 10 Interacciones entre grupos de las cadenas
Interacciones dbiles/ 10 laterales(R) de los aminocidos/ 32
Puente de hidrgeno/ 11 Enlace peptdico/ 32
Interacciones hidrofbicas/ 11 Monosacridos/ 33
Interacciones electrostticas/ 11 Funciones de los monosacridos/ 36
Fuerzas de Van der Waals/ 11 Formacin del enlace glicosdico/ 36
Nucletidos/ 37
Grupos funcionales presentes en las biomolculas/ 11
Clasificacin de los nucletidos/ 38
Grupo hidroxilo / 12
Funcin de los nucletidos/ 38
Grupo carbonilo/ 12
Nomenclatura de los nucletidos/ 39
Grupo carboxilo/ 12
Formacin del enlace fosfodister/ 39
Grupo sulfidrilo/ 13
Resumen/ 40
Grupo amino/ 13
Ejercicios/ 41
Amidas/ 13
Efecto del pH/ 85
Efecto de la temperatura/ 85
Inhibicin enzimtica/ 85
Estructura y funcin Efecto de los inhibidores/ 85
de los lpidos/ 43 Regulacin enzimtica/ 87
Regulacin alostrica/ 88
Clasificacin de los lpidos/ 43 Modificacin covalente/ 89
cidos grasos/ 44 Isoenzimas/ 90
Ceras/ 46 Organizacin de las enzimas/ 91
Acilgliceroles/ 46 Cofactores enzimticos/ 92
Fosftidos de glicerina/ 47 Coenzimas y vitaminas/ 92
Esfingolpidos/ 48 Resumen/ 97
Terpenos/ 49 Ejercicios/ 98
Esteroides/ 49
Funciones de los lpidos/ 50
Membranas biolgicas/ 51
Componentes de las membranas biolgicas/ 51
Mecanismos de transporte/ 52 Respiracin celular/ 99
Resumen/ 54
Ejercicios/ 55 Las necesidades energticas del organismo/ 99
Fuentes de energa/ 100
Reacciones de oxidacin-reduccin/ 101
Energa asociada a las reacciones redox/ 102
La hidrlisis de las macromolculas/ 103
Protenas/ 57 Formacin de los metabolitos comunes/ 103
Va degradativa final comn: la respiracin celular/ 104
Pptidos y protenas/ 57
Introduccin al metabolismo celular/ 104
Estructura de los pptidos/ 58
Vertientes del metabolismo/ 104
Importancia biomdica/ 58
Vas metablicas/ 105
Estructura de las protenas/ 59
Aspectos generales de la regulacin del metabolis-
Nivel primario/ 59
mo: Regulacin de una va metablica/ 107
Nivel secundario/ 59
La mitocondria/ 108
Nivel terciario/ 61
Estudio de los procesos metablicos/ 108
Nivel cuaternario / 63
Ciclo de Krebs/ 109
Relacin estructura-funcin/ 63
La cadena respiratoria/ 116
Propiedades de las protenas/ 67
Cadena transportadora de electrones/ 116
Desnaturalizacin/ 67
Complejos de la cadena transportadora de electro-
Propiedades fsico-qumicas/ 68
nes/ 119
Resumen/ 69
Aspectos generales de la regulacin de la velocidad
Ejercicios/ 70
del transporte de electrones/ 121
La fosforilacin oxidativa/ 123
La estructura del complejo de la ATP sintetasa/ 124
La teora quimioosmtica/ 125
Biocatalizadores/ 71 Mecanismo de la fosforilacin oxidativa/ 125
Factores que controlan la respiracin celular/ 126
Reacciones qumicas y catalizadores/ 71 Resumen/ 127
Sistemas biocatalticos/ 75 Ejercicios/ 131
Mecanismo bsico de accin de las enzimas/ 75
Centro activo/ 76
Clasificacin y nomenclatura de las enzimas/ 78
Clasificacin/ 78
Nomenclatura/ 79 Metabolismo
Cintica de las reacciones enzimticas/ 81 de los glcidos/ 133
Efecto de la concentracin de la enzima/ 82
Efecto de la concentracin de sustrato/ 82 Homeostasis de la glucemia/ 133
Efecto de la concentracin de cofactores/ 84 Digestin y absorcin de los glcidos de la dieta/ 133
Entrada de la glucosa a los tejidos y su fosforilacin
inicial/ 136
Glucognesis/ 137
Glucogenlisis/ 141 Metabolismo de compuestos
Gluclisis/ 143
Gluconeognesis/ 149
nitrogenados de bajo peso
Incorporacin de otras hexosas a la va glucoltica/ 153 molecular/ 199
Incorporacin de la manosa a la va glucoltica/ 154
Incorporacin de la galactosa a la va glucoltica/ 154 Protenas de la dieta comn/ 200
Necesidades cuantitativas y cualitativas de prote-
Incorporacin de la fructosa a la va glucoltica/ 155
nas/ 200
Ciclo de las pentosas/ 156
Digestin de las protenas/ 200
Especificidades hsticas en el metabolismo de los
Digestibilidad de las protenas/ 203
glcidos/ 157
Absorcin intestinal de los aminocidos/ 203
Alteraciones del metabolismo de los glcidos/ 158
Reacciones metablicas generales de los
Glucogenosis/ 158
aminocidos/ 208
Resumen/ 161 Encefalopata heptica/ 216
Ejercicios/ 163 Sndrome ictrico/ 217
Formacin y metabolismo de la bilirrubina/ 217
Causas de la ictericia/ 219
Clasificacin de las ictericias/ 220
Metabolismo Metabolismo de la ictericia / 220
Resumen/ 221
de los lpidos/ 165 Ejercicios/ 222
Digestin y absorcin de los lpidos de la dieta.
Papel de las sales biliares en la digestin de los
lpidos/ 165
Digestin/ 165 Integracin y regulacin
Absorcin/ 168
Liplisis/ 169
del metabolismo/ 223
Oxidacin de los cidos grasos/ 169 La regulacin del metabolismo/ 223
Transporte de cidos grasos a la mitocondria/ 170 La integracin del metabolismo/ 224
Cuerpos cetnicos/ 174 La integracin y regulacin metablica en el
Cetognesis/ 175 organismo/ 227
Cetlisis/ 177 Tipos de comunicacin intercelular/ 228
Lipognesis/ 178 Hormonas/ 228
Biosntesis de los cidos grasos/ 178 Resumen/ 237
Regulacin de la sntesis de cidos grasos en Ejercicios/ 237
mamferos/ 182
Formacin de los triacilgliceroles/ 184
El colesterol. Su importancia y fuentes para el
organismo humano/ 185
Biosntesis del colesterol/ 185 El metabolismo
Regulacin de la sntesis de colesterol/ 187
Las lipoprotenas/ 188
en situaciones especficas/ 239
Clasificacin de las lipoprotenas/ 188 Cerebro/ 240
Receptores de las lipoprotenas/ 189 Msculo esqueltico/ 240
Sistemas enzimticos que participan en el metabo- Corazn/ 242
lismo de las lipoprotenas/ 189 Tejido adiposo/ 242
Metabolismo de las lipoprotenas/ 189 Hgado/ 243
Metabolismo de las lipoprotenas y ateroesclerosis/ 191 Rin/ 244
La obesidad. Tipos de obesidad y sus consecuencias/ 192 Adaptaciones metablicas en el ayuno/ 244
Causas de obesidad/ 193 Adaptaciones metablicas en el ejercicio fsico/ 247
Prevencin y tratamiento/ 194 Adaptaciones metablicas en la diabetes mellitus/ 251
Resumen/ 195 Resumen/ 256
Ejercicios / 197 Ejercicios/ 257
Alteraciones del equilibrio cido-bsico/ 284
Clasificacin/ 284
Medidas teraputicas bsicas/ 285
cidos nucleicos/ 259
cidos ribonucleicos/ 259
cidos ribonucleicos de transferencia (ARNt)/ 260
cidos desoxiribonucleicos (ADN)/ 261 Resumen/ 285
Genes eucariontes/ 263 Ejercicios/ 286
Expresin de la informacin gentica/ 268 Nutricin/ 287
Regulacin de la expresin de la informacin
Dieta, alimentos nutrientes. Funciones de los
gentica/ 273
nutrientes/ 287
Conservacin de la informacin gentica/ 275
Requerimientos energticos en el ser humano/ 288
Las mutaciones/ 275
Las enfermedades moleculares/ 276 Valor calrico de los nutrientes. Factores Atwater/ 292
Las protenas en la dieta humana/ 292
Resumen/ 279
Los glcidos en la dieta humana/ 297
Ejercicios/ 280
Los lpidos en la dieta humana/ 298
Vitaminas en la dieta humana/ 298
Los minerales en la dieta humana/ 301
Recomendaciones dietticas/ 305
Control del pH sanguneo/ 281 Alteraciones nutricionales/ 306
Kwashiorkor/ 306
Mecanismos reguladores del pH sanguneo/ 281 Marasmo nutricional/ 307
Sistemas amortiguadores/ 281 Resumen/ 307
Mecanismos respiratorios/ 283 Ejercicios/ 308
Mecanismos renales/ 283 Bibliografa/ 309
Prlogo

L a Enfermera, que fuera calificada por nuestro apstol Jos Mart, como
la ms noble de las ocupaciones, es adems una de las profesiones
ms antiguas del mundo. La preparacin organizada de este personal se inicia
en Cuba en los finales del siglo XIX con el propsito de mejorar la calificacin
de los enfermeros.

En 1976 comenz en Ciudad de La Habana el primer curso de Licenciatura


en Enfermera, que permiti elevar el nivel cientfico tcnico de estos profesio-
nales al poner al alcance de los mismos el nivel universitario de enseanza.
Actualmente esta carrera se cursa en todas las facultades de Ciencias Mdi-
cas del pas.

Cuando la Enfermera pas a convertirse en profesin universitaria, se incluy


la disciplina Bioqumica como parte del plan de estudio de esta especialidad,
aunque en esos momentos los cursantes no disponan de un texto especial-
mente preparado para este perfil y deban emplear los que fueron elaborados
para otras carreras, con los inconvenientes de su falta de especificidad.

El presente libro ha sido elaborado teniendo en cuenta las necesidades parti-


culares de la especialidad de Licenciatura en Enfermera, tomando como base
el programa vigente de la disciplina Bioqumica para esta carrera universitaria
y con el propsito explcito de brindar al estudiante la posibilidad de apropiar-
se de los conocimientos de esta disciplina de una forma orientada y aplicada,
en correspondencia con los objetivos declarados en el programa. Si estos
propsitos se logran nos sentiremos plenamente satisfechos.

Los autores
La ciencia bioqumica
y la disciplina Bioqumica

L
a bioqumica es la ciencia que estudia las bases moleculares de la vida; por lo
que se ocupa de la composicin qumica de la materia viva, la relacin
estructura-funcin de las molculas caractersticas de los seres vivos
(biomolculas), as como de las transformaciones qumicas que se llevan a
cabo en dichos organismos (metabolismo) y los mecanismos moleculares que
intervienen en la regulacin de tales transformaciones.
La bioqumica es una ciencia relativamente nueva, ya que se reconoce
como tal a inicios del siglo XX y de hecho el trmino bioqumica se emple por
vez primera en el ao 1903. La bioqumica ha contribuido al desarrollo de
otras especialidades biolgicas, particularmente las biomdicas.
Numerosos aportes de la bioqumica han desempeado un papel destaca-
do en los logros experimentados en las ciencias mdicas, entre estos la cabal
comprensin de las causas moleculares de numerosas enfermedades, el desa-
rrollo de variadas tcnicas para el diagnstico, as como el fundamento para
la elaboracin de ciertos medicamentos en el tratamiento de determinadas afec-
ciones son ejemplos de la aplicacin directa de la bioqumica a la medicina.
De ah la importancia de su estudio para los profesionales de las ciencias
mdicas.

Objeto de estudio de la bioqumica


La bioqumica y en especial la bioqumica humana se ocupa del estudio de:
1. La relacin estructura-funcin de las biomolculas.
2. Las organizaciones supramacromoleculares que constituyen la base de las
estructuras celulares, los tejidos y el organismo.
3. Los mecanismos de accin de los biocatalizadores.
4. Las bases moleculares de la conservacin, transferencia y expresin de la
informacin gentica.
5. Los procesos metablicos celulares, su especificidad hstica y los meca-
nismos reguladores de los mismos.
6. Las alteraciones bioqumicas que son causas, complicaciones o acompa-
an diversas enfermedades.
La disciplina Bioqumica en el plan de estudio
del licenciado en enfermera
La ciencia bioqumica es muy amplia, la disciplina Bioqumica constituye la parte
de la ciencia bioqumica que se imparte en una especialidad o carrera especfica. La
disciplina Bioqumica, para la Licenciatura en Enfermera, tiene el propsito de proveer
a los alumnos de los contenidos bsicos generales de esta ciencia aplicables al ser hu-
mano, y en lo posible debe estar dirigida hacia los intereses de su perfil profesional, as
como contribuir a la concepcin cientfica del mundo, a la consolidacin de los valores
ticos y morales de la sociedad, con un profundo sentido humanista y acorde con el
desarrollo de un pensamiento cientfico. Para elaborar los planes y programas de esta
disciplina se tiene en cuenta:
a) Prestar atencin preferencial a los aspectos ms generales de esta especialidad, con
el propsito de brindar al estudiante en el menor contenido posible, una visin ac-
tualizada y lograr que se apropien de los mtodos y procedimientos que lo faculten
para el anlisis y la interpretacin de los fenmenos bioqumicos.
b) Promover un aprendizaje activo, aplicando mtodos que contribuyan a formar un
pensamiento creador en los alumnos, que los prepare para incorporar nuevos cono-
cimientos de forma independiente.
c) Abordar de forma integral el estudio de los procesos celulares, concibiendo a la
clula como unidad funcional de los seres vivos.
d) Hacer un nfasis especial en la importancia biolgica de los fenmenos bioqumicos,
dedicando especial atencin a su relacin con los aspectos clnicos, preventivos y de
promocin de salud.
e) Utilizar las posibilidades que brinda esta ciencia, para contribuir a la concepcin
materialista del mundo y a la formacin de valores morales en los estudiantes en
consonancia con los intereses de nuestra sociedad.

Categoras, principios y conceptos generales


La disciplina Bioqumica, como toda ciencia, implica un sistema de conocimientos.
Este sistema incluye conceptos y leyes de variados grados de generalizacin, desde los
ms particulares que se aplican solamente a aspectos especficos de la especialidad, hasta
los ms generales que son de aplicacin a una gran parte o a toda la disciplina. En los
conocimientos de mayor grado de generalizacin que se aplican a toda la disciplina se
incluyen las categoras, los conceptos generales y los principios.

Categoras
Son conceptos centrales que abarcan a toda la ciencia. Las categoras en la disciplina
Bioqumica son:
Las biomolculas: Son formas de organizacin de las diversas molculas especficas
de la materia viva. Reflejan el carcter material de los constituyentes de los seres vivos.
La biocatlisis: Refleja las caractersticas de todas y cada una de las transformacio-
nes catalizadas por enzimas que ocurren en los organismos vivos: Incluye su fundamento
energtico, la eficiencia y especificidad, as como su regulacin.
La biotransduccin: Refleja los mltiples procesos biolgicos que implican la con-
versin de un tipo de energa en otra, as como los mecanismos ntimos mediante los
cuales se producen.

2 Bioqumica Humana
La bioinformacin: Refleja la propiedad de los seres vivos de mantener, reproducir y
expresar, mediante mecanismos diversos, las caractersticas propias de su especie, funda-
mento de un atributo esencial de los organismos vivos, la autoperpetuacin.
Las biotransformaciones: Incluyen el conjunto de reacciones qumicas biocatalizadas
mediante las cuales se realiza el intercambio de sustancia, energa e informacin de los
seres vivos con el medio, es decir, el metabolismo, atributo esencial de la vida.

Principios
Los principios son leyes de carcter universal que se cumplen para toda la
bioqumica:
Del recambio continuo: El intercambio continuo de sustancia, energa e informacin
con el medio circundante es una condicin indispensable para la existencia de la vida.
De la organizacin de las macromolculas: Conforman este principio todas las ca-
ractersticas que son comunes a las macromolculas, como su condicin de polmeros de
precursores sencillos, la unin estable de tipo covalente entre estas, la relacin estructura-
funcin, el carcter informacional, entre otras.
De la multiplicidad de utilizacin: Se refiere a que cada biomolcula desempea,
como regla, diversas funciones. Esta diversidad de funciones disminuye a medida que
aumenta la complejidad de dichas biomolculas.
De la mxima eficiencia: Los procesos que se llevan a cabo en los organismos vivos
son reacciones catalizadas por enzimas las cuales son muy especficas y eficientes, ello
condiciona que se formen el mayor nmero posible de molculas del producto sin que se
formen otros productos colaterales.
De la mxima economa: Se refiere a la existencia de eficientes mecanismos de regu-
lacin los cuales garantizan que los distintos procesos se lleven a cabo en la medida en que
los productos que se forman son requeridos y, utilizando su ptimo aprovechamiento por
el organismo.
De los cambios graduales: Los procesos bioqumicos que se llevan a cabo en los
organismos vivos se producen por pequeos cambios estructurales de los sustratos inicia-
dores y variaciones energticas discretas en cada etapa, aunque al final del proceso el
producto puede ser marcadamente diferente del sustrato inicial.
De la interrelacin: Cada uno de los componentes del organismo, cada reaccin o
proceso metablico que ocurre en el organismo se encuentra estrechamente vinculado con
el resto de forma directa o indirecta, de modo que todos los procesos metablicos estn
relacionados entre s.
Del acoplamiento: Los productos formados en una determinada reaccin o ruta
metablica y la energa liberada suelen ser utilizados para el funcionamiento de otra que
depende de este suministro para lo cual pueda llevarse a cabo.
De la reciprocidad de las transformaciones: En las transformaciones bioqumicas se
constata como una regularidad, que si a partir de un sustrato determinado se forma un
cierto producto, la reaccin inversa, generalmente, es tambin posible. Ocurre por
reversibilidad de una reaccin y a veces por la participacin de reacciones diferentes
catalizadas por otras enzimas.
De la transferencia de informacin: La transmisin de las caractersticas estructura-
les y funcionales de las biomolculas, necesaria para el mantenimiento de la especie, se
produce por la capacidad de ciertas macromolculas de presentar carcter informacional
capaz de garantizar la copia exacta de dichas biomolculas mediante complejos proce-
sos genticos.

Captulo 1. La ciencia bioqumica y la disciplina Bioqumica 3


Conceptos generales
Son elementos de conocimientos o nociones generales que se aplican a gran parte o a
la totalidad de la disciplina, aunque no alcanzan el nivel de categoras. Los conceptos
generales de la bioqumica constituyen pares dialcticos los cuales resultan inseparables
para su interpretacin y comprensin; estos son:
Estructura-funcin: Este concepto refleja la relacin entre dos aspectos esenciales de
los componentes constituyentes de los seres vivos, es decir, que a la organizacin estruc-
tural de cada componente corresponde una funcin,lo cual es vlido desde el nivel molecular
hasta el de organismo.
Conformacin-transconformacin: Refleja la propiedad que tienen ciertas bio-
molculas de presentar varios estados conformacionales interconvertibles, relacio-
nados con actividades diferentes y que ocurren en respuesta a ciertas condiciones del
entorno.
Sustrato-producto: Las transformaciones que ocurren en los organismos vivos con-
sisten, en esencia, en la conversin cataltica de sustancias conocidas como sustratos en
productos; en una va metablica formada por varias reacciones ordenadas, ocurre que el
producto de una reaccin deviene en sustrato de la siguiente.
Inhibicin-activacin: Las transformaciones bioqumicas que ocurren en los or-
ganismos se pueden encontrar activadas o inhibidas, ello responde a condiciones es-
pecficas del medio. Como regla, la activacin o inhibicin se provoca por el efecto de
mecanismos de regulacin sobre, al menos, alguna enzima que interviene en la va
metablica.
Anabolismo-catabolismo: Constituyen las dos grandes vertientes del metabolis-
mo. El anabolismo representa los procesos biosintticos responsabilizados con la for-
macin de los componentes del organismo y requieren energa. El catabolismo, por el
contrario, representa los procesos degradativos de los cuales se obtiene energa
metablicamente til. Aunque son procesos contrarios ambos funcionan coordinada y
armnicamente as; los productos formados en el catabolismo son frecuentemente
precursores de vas anablicas y la energa liberada en el primero son utilizadas para
suplir los requerimientos del segundo.
Medio-bioelemento: El trmino bioelemento se refiere a todo ente biolgico, desde
una biomolcula a un organismo completo y el de medio, a todo lo que, no siendo el
bioelemento en cuestin, se relaciona directa o indirectamente con este.
A medida que se avance en el estudio de la disciplina bioqumica, el lector puede
comprender mejor tanto las categoras como los principios y conceptos generales, ya que
se aplica y van poniendo de manifiesto.

Habilidades intelectuales
En el proceso enseanza-aprendizaje resulta esencial el dominio de las habilida-
des lgico-intelectuales. El sistema de operaciones lgicas para el logro de las habili-
dades necesarias para el estudio de la bioqumica se presenta de forma resumida a
continuacin:
Definir:
a) Precisar las caractersticas necesarias y suficientes del objeto o fenmeno.
b) Considerar las relaciones de subordinacin.
c) Distinguir lo especfico de la clase o subclase.

4 Bioqumica Humana
Identificar:
a) Analizar las caractersticas del objeto o fenmeno.
b) Determinar lo esencial.
c) Verificar si el objeto o fenmeno posee todas las caractersticas necesarias y suficientes.

Describir:
a) Identificar.
b) Relacionar los rasgos identificados con los conocimientos que se tienen.
c) Destacar las caractersticas fundamentales.

Comparar:
a) Definir e identificar.
b) Seleccionar los elementos que tipifican al objeto, fenmeno o proceso.
c) Establecer sus nexos o relaciones.
d) Destacar lo comn y lo diferente en los objetos, fenmenos o procesos a comparar.

Clasificar:
a) Definir e identificar los objetos, fenmenos o procesos.
b) Seleccionar los elementos que los tipifican.
c) Seleccionar los criterios de clasificacin.
d) Agrupar los elementos segn el criterio de seleccin.

Explicar:
a) Identificar, clasificar, determinar las caractersticas esenciales y relacionarlas entre
s con la situacin analizada.
b) Debe responder a las preguntas: para qu?, cundo?, cmo?, dnde? por qu?
y debe destacarse la relacin causa-efecto.

Fundamentar:
a) Dar razones que apoyen un planteamiento (en sentido positivo, lo contrario sera
refutar).
b) Defender un punto de vista con argumentos que lo justifiquen.
c) Incluye las habilidades: definir, comparar, identificar.

Analizar:
a) Definir el objeto, fenmeno o proceso que se ha de analizar.
b) Identificar los componentes estructurales del sistema (objeto, fenmeno o proceso).
c) Identificar las propiedades y funciones correspondientes a cada uno de los compo-
nentes estructurales.
d) Establecer las relaciones entre la estructura, propiedades y funciones de cada uno
de los componentes.
e) Describir la forma en que se relacionan los diferentes componentes del sistema.
f) Determinar la manera en que la estructura, la funcin y la forma de relacin de los
componentes contribuyen a la estructura y funcin del sistema (objeto, fenmeno o
proceso).

Interpretar:
a) Descomponer el todo en sus partes.
b) Determinar nexos o relaciones esenciales atribuyndoles significados.
c) Determinar las relaciones entre objeto-fenmeno y/o proceso

Captulo 1. La ciencia bioqumica y la disciplina Bioqumica 5


Mtodo de estudio de la bioqumica
En toda disciplina existen distintos niveles para la adquisicin de un conocimiento:
el de reconocimiento, el reproductivo, el aplicativo y el creador. En la disciplina Bioqumica
para estudiantes universitarios se deben alcanzar al menos los tres primeros niveles, es
decir, el reconocimiento, el reproductivo y el aplicativo.
Es conveniente aclarar que el trmino reproductivo no se refiere a una reproduccin
mecnica y memorstica sino a la capacidad del estudiante de exponer, como resultado
del anlisis individual y de la sntesis, los aspectos esenciales de un fenmeno estudiado.
Para lograr alcanzar las etapas reproductiva y aplicativa en los distintos contenidos de la
bioqumica debe emplearse el mtodo de estudio apropiado de esta disciplina.
Algunas reglas generales de este mtodo son:
a) El primer requisito para apropiarse de un conocimiento, es tener la certeza de que
se ha logrado su cabal comprensin, para ello debe realizarse el anlisis de todos
los factores involucrados y tener en cuenta el orden y jerarquizacin de estos;
cuando corresponda, se establece la relacin con otros conocimientos ya adquiri-
dos y si fuera posible se intenta realizar una comparacin entre todos, destacando
lo que presenten en comn y lo que los diferencia. Seguidamente se procede a
representar con frmulas qumicas o con el auxilio de esquemas, modelos, tablas
o grficos, de acuerdo con el caso, las nociones fundamentales de cada aspecto
estudiado. Ello le permite apropiarse del conocimiento sin necesidad de realizar
un esfuerzo memorstico y el conocimiento as adquirido tiene una mayor calidad
y durabilidad.
b) A continuacin se intenta definir cada uno de los conceptos involucrados en el
asunto estudiado, reproduciendo de forma independiente: esquemas, modelos, fr-
mulas, etc., de acuerdo a la temtica de la cual se trate.
c) Al estudiar estructuras qumicas debe lograr distinguir las caractersticas comunes
a todas y las que son privativas de cada una, realizando una comparacin siempre
que sea pertinente.
d) Cuando se trate de un proceso bioqumico, debe precisarse su funcin, su impor-
tancia biolgica y analizar la transformacin que se lleva a cabo en cada reaccin,
lo que le permite apropiarse del conocimiento ntegro a partir de los compuestos
iniciales. En cada proceso estudiado, se debe ser capaz de explicar su: significacin
biolgica segn el tejido, localizacin celular y, en el organismo, interrelacin con
otros procesos, as como sus enzimas reguladoras principales y sus mecanismos de
regulacin
e) Deben conocerse los objetivos de cada actividad docente, sea evaluativa o no, lo
que indica la habilidad que debe alcanzar.
f) Ha de seguirse atentamente las orientaciones para el estudio independiente que hace
el profesor y realizar los ejercicios del texto relacionados con el tema estudiado.
g) Conviene efectuar una autoevaluacin o una confrontacin entre distintos estudian-
tes de los contenidos estudiados, para determinar lo realmente aprendido y dejar
claro lo que an no se domina suficientemente, as como puntualizar los aspectos
que necesitan ser aclarados con su profesor en la consulta docente.
h) En Bioqumica, para la comprensin y asimilacin de un tema se requiere, el domi-
nio de los precedentes ya que guardan una relacin ms o menos directa. De lo que
se infiere la necesidad del estudio diario de esta disciplina.

6 Bioqumica Humana
Resumen
La disciplina Bioqumica en los planes y programas de estudio de los profesionales
de las ciencias mdicas debe plantear el estudio de los aspectos bsicos de esta cien-
cia, aplicados al ser humano y vinculados a los aspectos mdicos.

Los niveles de reconocimiento, reproductivos y aplicativos deben ser alcanzados para


los contenidos de la disciplina Bioqumica de pregrado. En los elementos de conoci-
mientos ms generales de la bioqumica se incluyen las categoras, los principios y
conceptos generales que abarcan a toda la disciplina.

El dominio de las habilidades intelectuales es un requisito fundamental para el co-


rrecto aprendizaje de la disciplina Bioqumica.

La asimilacin de la Bioqumica requiere de un mtodo apropiado en el que la cabal


comprensin del asunto que se ha de estudiar, el anlisis, la comparacin, la genera-
lizacin y la integracin desempean un papel determinante. Por la estrecha vincu-
lacin existente entre los distintos temas de cada asignatura, el estudio sistemtico es
una necesidad insoslayable.

Ejercicios
1. Explique la diferencia existente entre la ciencia y la disciplina Bioqumica.
2. Fundamente la necesidad de la inclusin de la disciplina Bioqumica en los planes de
estudio de la Licenciatura en Enfermera.
3. Enuncie el concepto de categora y principio para la disciplina Bioqumica y mencio-
ne, al menos, 3 categoras y 3 principios de dicha disciplina.
4. Enuncie 4 reglas necesarias que se han de tener en cuenta para el correcto estudio y
aprendizaje en la disciplina Bioqumica.
5. Fundamente por qu es imprescindible el estudio sistemtico de esta disciplina.
6. Cite los distintos niveles para la adquisicin de un conocimiento y mencione los que se
exigen en el aprendizaje de la bioqumica en pregrado.

Captulo 1. La ciencia bioqumica y la disciplina Bioqumica 7


Introduccin al estudio
de las biomolculas

L
as biomolculas son las molculas especficas de los seres vivos. Aunque for-
mando parte de los seres vivos se encuentran, tambin, sustancias de natura-
leza inorgnica.
A pesar de estar constituidas fundamentalmente por un grupo pequeo de
tomos: carbono (C), nitrgeno (N), oxgeno (O), hidrgeno (H), y en menor
cantidad, fsforo (P) y azufre (S) las biomolculas presentan una gran diver-
sidad estructural la cual est relacionada con su funcin.
En el presente captulo se revisan, someramente, algunos aspectos rela-
cionados con los principales grupos funcionales, enlaces e interacciones pre-
sentes en las biomolculas ya que su conocimiento previo resulta fundamental
para la cabal comprensin de la estructura y propiedades de las biomolculas.
Tambin se tratan las propiedades del agua, que le confieren su capacidad de
solvente universal en los organismos vivos, as como las caractersticas de
cidos y bases, y de las soluciones tampones o amortiguadoras del pH.

Caractersticas generales de las biomolculas


Las biomolculas estn formadas principalmente por: carbono, hidrge-
no, oxgeno y nitrgeno unidos por enlaces covalentes. Adems, algunas con-
tienen azufre y fsforo, entre otros elementos y existen en un grado variable
de complejidad.
Las biomolculas se pueden agrupar de acuerdo con su tamao y compleji-
dad en: molculas sencillas, de relativo bajo peso molecular, como los aminocidos,
los monosacridos, los cidos grasos, los nucletidos, y en molculas de alto peso
molecular, macromolculas, formadas por la polimerizacin de algn tipo de
molcula sencilla: de este modo las protenas son polmeros de aminocidos; los
polisacridos, lo son de monosacridos y los cidos nucleicos, de nucletidos. La
mayora de los lpidos, aunque no constituyen macromolculas, presentan estruc-
turas complejas integradas por la asociacin de molculas sencillas diversas. Para
realizar el estudio de las biomolculas es necesario comprender previamente los
enlaces principales que mantienen unidos a los tomos que la forman, los princi-
pales grupos funcionales y las agrupaciones moleculares presentes.
Enlaces qumicos
Los enlaces qumicos que constituyen las fuerzas interatmicas que permiten la
formacin de molculas pueden ser inicos o covalentes.

Enlace inico
Es un enlace de tipo electrosttico, que se forma por la transferencia de un
electrn desde un tomo de baja energa de ionizacin hasta uno de alta afinidad
electrosttica. Los iones as formados son atrados electrostticamente y de esta
forma se establece el enlace en la molcula. Las molculas que presentan este tipo
de enlace forman cristales inicos, son slidos, buenos conductores de la electrici-
dad, solubles en agua o solventes polares y poseen elevados puntos de fusin y
ebullicin.
Por ejemplo: El tomo de sodio (Na) posee baja energa de ionizacin, su
tendencia es a perder un electrn de su ltima capa y forma el ion Na+. Por el
contrario el cloro (Cl) posee alta afinidad electrosttica y su tendencia es a captar
un electrn y completar 8 electrones en su ltima capa (regla del octeto), y forma
el ion Cl-, el Na+ y el Cl-, se atraen electrostticamente formando el cloruro de
sodio Na+Cl-, liberndose gran cantidad de energa.

Enlace covalente
El enlace covalente se produce por el compartimiento de electrones entre to-
mos. Los electrones compartidos forman el orbital molecular y se produce cuando
interactan electrones no pareados con spin opuestos. El enlace covalente puede
ser apolar si los electrones comparten igualmente entre s los electrones: pero si uno
de los tomos posee mayor electroafinidad y atrae con ms fuerza hacia s los
electrones compartidos, el enlace es covalente polar.
Ejemplo: Es apolar en el caso del tomo de hidrgeno (H2 ), pues cada H atrae
con igual intensidad los electrones y es apolar en la molcula de agua (H2O) donde
el oxgeno atrae ms hacia s los electrones, ello explica que la molcula de agua
Fig. 2.1. Representacin del modelo de la
constituya un dipolo (Fig. 2.1).
molcula de H2O como dipolo.

Interacciones dbiles
Adems de los enlaces inicos o covalentes, entre los tomos pueden estable-
cerse otras fuerzas intermoleculares dbiles que tienen importancia en el manteni-
miento de las estructuras espaciales de las macromolculas. Entre las interacciones
dbiles de importancia en las biomolculas estn los puentes de hidrgeno, las
uniones salinas, las interacciones hidrofbicas y las fuerzas de Van der Waals.

10 Bioqumica Humana
Puente de hidrgeno
Los puentes de hidrgeno se establecen entre un tomo de hidrgeno que est unido a
un elemento muy electronegativo y con radio inico pequeo (como el oxgeno y el nitr-
geno) y que es atrado por un segundo elemento con caractersticas similares, de manera
que el hidrgeno queda compartido entre los dos tomos electronegativos. En estas condi-
ciones el tomo de H se encuentra casi desposedo de su electrn y se comporta como un
H+. El puente de hidrgeno puede formarse entre molculas diferentes y entre molculas
iguales. Entre las interacciones dbiles el puente de hidrgeno es una de las ms fuertes.
Estas interacciones son fundamentales en el mantenimiento de los niveles estructurales
superiores de protenas y cidos nucleicos. Un ejemplo se puede apreciar en el H2O y
tambin entre grupos OH y NH2 en algunas molculas.

Interacciones hidrofbicas
Las interacciones hidrofbicas se producen cuando grupos qumicos o molculas
apolares se encuentran en un medio acuoso; en esas condiciones estos grupos tienden a
asociarse entre s para ofrecer la menor superficie de contacto posible al medio polar. Esta
atraccin de las cadenas apolares, como las hidrocarbonadas de los aminocidos apolares
son de gran importancia en el mantenimiento de la estructura espacial de las protenas.

Interacciones electrostticas
Conocidas como uniones salinas, se establece entre iones cuando estos se encuentran
en disolucin. De este modo, si dos iones poseen carga opuesta, se atraen y tienden a
acercarse, mientras que si poseen carga igual se repelen y, por tanto, tienden a alejarse.
Entre grupos bsicos con carga positiva y grupos cidos con carga negativa se presenta

una fuerza de atraccin electrosttica. Este tipo de interaccin contribuye al mantenimien-


to de la estructura espacial de las protenas.

Fuerzas de Van der Waals


Son fuerzas electrostticas transitorias que se establecen entre los electrones de la
envoltura de unos tomos y los ncleos de otros, lo que provoca deformacin momentnea
de las nubes electrnicas y la aparicin de un dipolo de carcter transitorio. Estos dipolos
originan fuerzas de atraccin entre los grupos o molculas vecinas.
Las fuerzas de Van der Waals son importantes en el mantenimiento de la estructura
tridimensional de las protenas y los cidos nucleicos.

Grupos funcionales presentes en las biomolculas


En las biomolculas se encuentran diversos grupos funcionales entre los que se pue-
den citar: el hidroxilo (OH), el carbonilo (CO), el carboxilo (COOH), el amino (NH2), el
sulfidrilo (SH), entre otros.

Captulo 2. Introduccin al estudio de las biomolculas 11


Grupo hidroxilo
Los compuestos que poseen este grupo se conocen como alcoholes. Estos se clasifi-
can en primarios, secundarios o terciarios en dependencia del tipo de tomo de carbono
al que se encuentran unidos. En forma abreviada se representan R-OH. Se nombran al
aadir el sufijo ol al nombre del hidrocarburo correspondiente. Un ejemplo de alcohol
es el etanol.

El grupo hidroxilo puede reaccionar con diferentes compuestos y formar diversas


agrupaciones derivadas. El grupo hidroxilo (OH) se encuentra en varios tipos de
biomolculas, como en azcares y algunos aminocidos, entre otras.

Grupo carbonilo
La funcin carbonilo (CO) puede existir en dos formas: aldehdo si esta funcin se
encuentra en un carbono primario, y cetona, si est en un carbono secundario
Los aldehdos se nombran por la adicin del sufijo al al nombre del hidrocarburo
correspondiente y si se trata de una cetona se le adiciona el sufijo ona.
Los monosacridos y sus derivados son biomolculas que poseen en su estructura un
grupo aldehdo o cetona.

Grupo carboxilo
El grupo carboxilo caracteriza a los cidos orgnicos. Su estructura se representa de
manera abreviada como COOH. Su nomenclatura sistmica se obtiene por la adicin del
sufijo oico al nombre del hidrocarburo correspondiente, aunque frecuentemente al com-
puesto que posee este grupo se les conoce por su nombre trivial.
El grupo carboxilo est compuesto por un grupo carbonilo y un hidroxilo

12 Bioqumica Humana
El grupo carboxilo se encuentra en los aminocidos y en los cidos grasos, entre otras
biomolculas y les confiere carcter cido a compuestos que lo poseen. Interviene en
numerosas reacciones y en la formacin de diversos enlaces e interacciones .

Grupo sulfidrilo
El grupo sulfidrilo (SH), conocido tambin como mercaptn o tiol se encuentra en
varias biomolculas como aminocidos y vitaminas, entre otras.

Grupo amino
El grupo amino se encuentra ampliamente distribudo en la naturaleza formando parte
de diversas biomolculas, como en los aminocidos, cidos nucleicos, aminoazcares,
entre otras.
En dependencia del nmero de sustituciones de los H del grupo amino, se est en
presencia de una amina primaria, secundaria o terciaria:

El grupo amino se comporta como una base debido a que el tomo de nitrgeno posee
un orbital bielectrnico no compartido por el que puede coordinarse con un H+ y formar
un amonio cuaternario; este ltimo grupo en disolucin se comporta como un cido dbil.
Por deshidrogenacin de las aminas primarias se forman las iminas, las que poseen un
doble enlace entre el C y el N.

Amidas
Cuando el grupo OH de los cidos carboxlicos es reemplazado por un grupo amino
se origina una amida

Agrupaciones derivadas
Los grupos funcionales presentes en las biomolculas son capaces de reaccionar entre
s y originar nuevas agrupaciones moleculares, las cuales poseen mayor complejidad y
presentan caractersticas propias.

Hemiacetales
Los hemiacetales se forman al reaccionar un grupo carbonilo (aldehdo o cetona) con
un alcohol. En la formacin de este enlace no se pierde ningn tomo, solo se produce una

Captulo 2. Introduccin al estudio de las biomolculas 13


reorganizacin de estos ; como aspecto a resaltar est el cambio de un doble enlace C=O
a un enlace simple C-O. Esta agrupacin es muy importante en los monosacridos en los
que al formarse un hemiacetal interno las molculas forman un ciclo.

Acetales
Los acetales se forman al reaccionar un hemiacetal con un grupo OH. En la forma-
cin de este enlace se pierde una molcula de agua.
El enlace acetal es el que se encuentra en ciertos azcares derivados y es tambin el
tipo de enlace que une los monosacridos para originar oligosacridos y polisacridos; en
estos ltimos casos se le conoce como enlace glicosdico.

steres
Los enlaces de tipo steres se forman al reaccionar un cido con un alcohol con
prdida de una molcula de agua. Estos enlaces se pueden formar entre cidos y alcoholes
distintos, dando lugar a la formacin de steres con algunas caractersticas diferentes. Por
su importancia en la constitucin de las biomolculas se analizan dos tipos de steres: los
carboxlicos y los fosfricos.

steres carboxlicos
Se forman entre un grupo COOH y un alcohol. Los steres carboxlicos pueden en-
contrarse en distintos tipos de biomolculas como los acilgliceroles y otros tipos de lpidos.

steres fosfricos
Se forman al reaccionar un cido fosfrico y un alcohol con prdida de una molcula
de agua.
Los monosacridos reaccionan con el cido fosfrico formando diversos steres
fosfricos, que tienen gran importancia en el destino metablico de este tipo de
biomolcula.

14 Bioqumica Humana
Es posible que un ster fosfrico ya formado reaccione con otro grupo OH y forme un
enlace fosfodister o dister fosfrico, enlace que es el que une a los nucletidos para
formar los cidos nuclicos.

ter
Este enlace se forma al reaccionar dos grupos alcoholes con prdida de una molcula
de agua. Se encuentra en un tipo de lpidos: los plasmalgenos.

Tioster
Los enlaces tiosteres, enlaces de alto contenido energtico (liberan gran cantidad
de energa libre al ser hidrolizados) se forman cuando reacciona un grupo carboxilo con
un grupo SH, con prdida de una molcula de agua.
Los derivados tiosteres de los cidos orgnicos y particularmente de los cidos grasos
son compuestos fundamentales de diversas vas metablicas.

Amida
Las amidas se forman al reaccionar un grupo carboxilo con uno amino con prdida de
una molcula de agua. El enlace de tipo amida sustituida es el que une a los aminocidos
para formar los pptidos y las protenas, en ese caso se le conoce como enlace peptdico y
sus caractersticas y propiedades son objeto de estudio con mayor detalle en el captulo de
precursores de macromolculas.

Anhdrido de cido
El anhdrido de cido se forma cuando reaccionan dos cidos, que pueden ser iguales
o diferentes, con prdida de una molcula de agua, como ejemplo, el caso de la reaccin de
dos cidos fosfricos.

Captulo 2. Introduccin al estudio de las biomolculas 15


Estos enlaces son enlaces de alto contenido energtico, se encuentran en los nucletidos
y su hidrlisis est ligada a la liberacin de energa til para la clula. En otras ocasiones se
forman anhdridos mixtos, en los que intervienen dos grupos cidos diferentes; tambin
los anhdridos mixtos constituyen enlaces de alto contenido energtico.

No debe confundirse el enlace anhdrido de cido fosfrico con el enlace ster


fosfrico ni con el fosfodister.
Es frecuente que en las mismas biomolculas se encuentren ms de un grupo
funcional, tal es el caso de los monosacridos que contienen un grupo carbonilo y
varios hidroxilos o de los aminocidos en los que existen, al menos, un grupo amino y
un carboxilo. Por otra parte tambin es frecuente encontrar diversas agrupaciones
derivadas en una misma biomolcula, un ejemplo de ello son algunos tipos de lpidos
(fosftidos de glicerina) en los que se encuentran enlaces de tipo ster carboxlico y
ster fosfrico; o un nucletido con enlaces N-glicosdicos, enlace ster fosfrico y
del tipo de anhdrido de cido. Todo ello contribuye a la inmensa diversidad de las
biomolculas.
La diversidad de estas molculas tambin se incrementa por el hecho de pueden
existir en distintas formas isomricas.

Isomera
Son ismeros los compuestos que poseen la misma frmula global, pero presentan
propiedades distintas. La isomera se debe a que la distribucin de los tomos y el tipo de
enlace que se establece determina las propiedades de las molculas y estas no pueden
inferirse de su frmula global; los ismeros se diferencian en su estructura o en su confi-
guracin, o en ambas caractersticas, es por ello que la isomera se clasifica en estructural
o plana y la espacial o estereoisomera. A continuacin se revisan las principales caracte-
rsticas de cada tipo.

Isomera estructural
Se debe a diferencias en la estructura de los distintos ismeros y puede ser de 3 tipos:
de cadena, de posicin y de funcin.

Isomera de cadena
Este tipo de isomera estructural se debe a la disposicin distinta que pueden adoptar
los tomos de carbono en las cadenas carbonadas.

16 Bioqumica Humana
Isomera de posicin
Esta variante de isomera estructural se debe a la existencia de compuestos cuya
nica diferencia consiste en la posicin que ocupa un determinado grupo funcional en la
cadena.

Isomera de funcin
Son ismeros de funcin los que poseen grupos funcionales diferentes a pesar de
presentar una misma frmula qumica. Un ejemplo lo constituyen el alcohol etlico y el
ter metlico, ambos con C2H6O como frmula.

Isomera espacial
Este tipo de isomera la presentan aquellos compuestos que se diferencian en su con-
figuracin espacial. Esta isomera comprende dos grupos principales: isomera geomtrica
e isomera ptica.

Isomera geomtrica
Ocurre cuando en una molcula estn presentes dobles enlaces o anillos, los tomos
involucrados en estas estructuras tienen ciertas restricciones en los giros, la rotacin de
los tomos de carbono est limitada y debido a esto la posicin de los grupos sustituyentes
unidos a ellos queda fijada en el espacio, a uno u otro lado del anillo o doble enlace. De
esta manera el buteno-2 puede existir en dos configuraciones geomtricas.

Como puede apreciarse la disposicin de los grupos sustituyentes unidos a los tomos
de carbono en el ismero cis se disponen hacia el mismo lado del doble enlace y hacia
lados distintos en el ismero trans. Ambos tipos de ismeros se pueden encontrar en las
biomolculas.

Isomera ptica
La isomera ptica se presenta en los compuestos que poseen algn centro de asimetra
y se manifiesta por la capacidad que tienen estos ismeros de desviar el plano de vibracin

Captulo 2. Introduccin al estudio de las biomolculas 17


de la luz polarizada, hacia la derecha o hacia la izquierda. La actividad ptica se determina
experimentalmente por medio de un equipo conocido como polarmetro (Fig. 2.2).

Fig. 2.2. Esquema de las partes de un


polarmetro.: prismas polarizadores, pris-
mas analizadores, ocular, escala angular,
fuente de luz monocromtica y tubo para
colocar la muestra a analizar.

El centro de asimetra que es causa de la actividad ptica se explica debido a que las
molculas carecen de planos o centros de simetra y su configuracin es tal que no pueden
superponerse.

Fig. 2.3. Frmulas espaciales de D y L


cido lctico, donde se evidencia que
ambas estructuras carecen de plano de
simetra y no pueden superponerse.

La causa ms frecuente de asimetra en las biomolculas es la presencia de los carbo-


nos quirales o carbonos asimtricos, es decir, los carbonos cuyas cuatro valencias estn
sustituidas por grupos diferentes. La cantidad de ismeros pticos de una molcula se
puede calcular segn 2n, donde n es igual al nmero de carbonos asimtricos presentes.
Como ejemplo se tiene el caso del monosacrido de 4 tomos de carbono cuya estruc-
tura es la siguiente:

Esta molcula posee 2 carbonos asimtricos que son los marcados en negrita, aplican-
do la frmula, se puede deducir que existiran 22 = 4 ismeros pticos y son los siguientes:

18 Bioqumica Humana
Las 4 especies (a, b, c y d), son todos ismeros pticos, es decir, son estereoi-
smeros entre s; adems, la a) con respecto a la b) y la c) con respecto a la d) son
enantimeros (o antpodas pticos), por ser una la imagen ante el espejo de la otra; la
(a en relacin con la c) y la d) y en general cada especie en relacin con las que no son
sus enantimeros, son diastereoismeros. Los ismeros pticos que solo se diferen-
cian en la disposicin de un grupo y son idnticas con respecto a todos los otros, se
conocen como epmeros. Para el caso que se analiza, las formas a) y b) son epmeros
con respecto a la c) y a la d); y la c) y d) lo son con respecto a la a) y b).
Los enantimeros no difieren en sus propiedades fsicas ni qumicas, con excepcin
de su actividad ptica; pero sus propiedades biolgicas pueden variar grandemente. Los
diastereoismeros se diferencian, adems de su actividad ptica, en la mayora de sus
propiedades fsicas y biolgicas y en determinadas propiedades qumicas.
La mezcla equimolecular de los enantimeros se denomina mezcla racmica y
no presenta actividad ptica.

Series estricas D y L
Utilizando al gliceraldehdo como molcula de referencia se han establecido las
series estricas D y L. Para ello se representa al gliceraldehdo con el grupo aldehdo
hacia arriba y el OH del gliceraldehdo dextrgiro hacia la derecha y se le asigna la serie
D y el OH del gliceraldehdo levgiro hacia la izquierda y se le asigna la serie L.

Al comparar la disposicin de determinados grupos funcionales unidos a carbonos


asimtricos de los ismeros pticos de diversos compuestos, con la del OH de cada
gliceraldehdo, se establece la serie L o D de dicho compuesto. As para el caso de los
aminocidos el grupo a comparar es el a amino, cuando el aminocido se representa con
su grupo carboxilo hacia arriba, coincidiendo con el grupo aldehdo del gliceraldehdo.
El aminocido representado en a) es un D aminocido ya que su grupo amino se dispone
hacia el mismo lado del OH del D gliceraldehdo, en tanto que el aminocido representado
en b) es un L aminocido pues su grupo amino est ubicado hacia el mismo lado que el
OH en el L gliceraldehdo.

Captulo 2. Introduccin al estudio de las biomolculas 19


En el caso de los monosacridos, las series se establecen por la comparacin de la
disposicin del OH unido al carbono quiral ms alejado del grupo carbonilo con la del OH
del D y L gliceraldehdo .

El poder rotatorio real de un compuesto determinado por el polarmetro no tiene que


corresponder con la serie D o L a que pertenezca. De esta forma el aminocido L glutmico
es dextrgiro, mientras que la L leucina es levgira; la D glucosa es dextrgira y la D
fructosa es levgira. Recurdese que la rotacin especfica se determina experimental-
mente en un polarmetro en tanto que la serie se determina por la comparacin del com-
puesto en cuestin con una molcula de referencia, el gliceraldehdo.

Conformaciones distintas de las molculas


A las distintas disposiciones que pueden adoptar los tomos en una molcula como
consecuencia de rotaciones de uno o ms enlaces simples, se conoce como conformacio-
nes y no debe confundirse con los ismeros.
Las rotaciones que pueden efectuarse en un enlace simple estn restringidas por el
tamao y carga elctrica de los tomos unidos al carbono. Un ejemplo de las distintas
conformaciones se aprecian en el caso del etano, molcula que puede existir en dos
conformaciones (escalonada o eclipsada), aunque la primera es la ms estable. Las
diferentes conformaciones de una molcula representan simplemente posiciones que
adoptan los tomos al rotar sobre un enlace simple y debido a que las barreras energ-
ticas son muy bajas, no constituyen sustancias diferentes que puedan ser aislables.

20 Bioqumica Humana
Agua como disolvente en los organismos vivos
El agua es la sustancia ms abundante en los organismos vivos, tanto en el interior de las
clulas como en los lquidos extracelulares y en general en todos los fluidos biolgicos, ya
que constituye el disolvente principal de las biomolculas. Las propiedades fsicas y qumi-
cas del agua posibilitan esta importante funcin: su elevado punto de ebullicin, su bajo
punto de fusin, su alta constante dielctrica y su gran capacidad calrica.
El agua es una molcula dipolar y puede establecer numerosos puentes de hidrgeno
entre s; cada molcula de agua puede asociarse a otras tres o cuatro por medio de los
puentes de hidrgeno lo que le confiere propiedades caractersticas.
La ionizacin del agua cumple la siguiente ecuacin:

2 H2O H3O+ + OH-

o simplificadamente:

H2O H+ + OH-

La constante de disociacin del H2O es igual a:

Ka = [OH- ] [H+] / [H2O] 1)

De donde se puede despejar:

Ka [H2O] = [OH-] [H+] 2)

Ka[H2O]es el producto inico del agua y su valor es de 1 x 10-14

La aplicacin del logaritmo negativo a la ecuacin 2) dara:

- log (1 x 10-14) = - log [H+] + (- log [OH-])

pero pH = - log [H+] y

pOH = - log [OH-]

efectuando, y sustituyendo, se tiene:

pH + pOH = 14 3)

El pH mide el ndice de acidez de una disolucin y el pOH el ndice de basicidad.


El agua pura tiene un pH de 7 (neutro), condicin en que la concentracin de H+ y de
OH es igual, es decir, [H+] = [OH-]; si en una disolucin existe un predominio de [H+] con
-

relacin a la de [OH-] el valor de pH es menor que 7 (cido); por el contrario, si la concen-


tracin mayor es la de OH-, el valor del pH es superior a 7 y el medio es alcalino o bsico. El
pH del agua se modifica, si se le adiciona una sustancia cida o alcalina.

cidos y bases
Bronsted y Lowry definieron a los cidos como las sustancias que ceden protones, y
bases a las que los captan; la especie cida forma un par con su base conjugada, como
puede apreciarse seguidamente:

Captulo 2. Introduccin al estudio de las biomolculas 21


Para esta reaccin se puede definir su constante de disociacin (Ki), que consiste en la
reaccin de disociacin cida que es Ka , por tanto:

Como es fcil inferir de esta relacin: a mayor valor de la [Ka] mayor es [H+] y
significa que la especie es un cido ms fuerte; por el contrario, valores bajos de Ka
corresponden a [AH] mayores, en ese caso la especie es un cido ms dbil o una
base ms fuerte. A un cido ms fuerte le corresponde una base conjugada dbil y
viceversa.
Despejando [H+] en la ecuacin 1) y reordenando, se tiene:

y aplicando logaritmo a ambos miembros de la ecuacin:

Cambiando el signo a ambos lados de la ecuacin:

Pero :

Por definicin:

- log Ka = pKa y - log de [ H+ ] = pH, sustituyendo en 2):

donde A- corresponde a la forma disociada del grupo, y AH a la no disociada. Es obvio que


dada la definicin de pK, a menor pK ms fuerte ser el cido y viceversa.
La ecuacin 3) conocida como de Henderson Hasselbach, constituye tam-
bin la ecuacin de las soluciones buffer o tampn, la funcin de estas soluciones
es la preservacin del pH del medio y por su trascendencia se tratan someramente
aqu.
Un buffer (o tampn o amortiguador del pH) est constituido por una mezcla de un
electrlito fuerte con uno dbil, por ejemplo un cido dbil con su sal, como en el caso del
buffer acetato, entonces:

22 Bioqumica Humana
La mezcla as formada del cido y su sal y donde el ion comn es CH3 - COO-, es
decir, el ion acetato, constituye el buffer acetato. En este caso el electrlito dbil es el
cido, que se disocia poco y, por tanto, predomina en la forma no disociada (CH3 - COOH);
en tanto que su sal, el acetato de socio es el electrlito fuerte y est prcticamente toda
en su forma disociada, es decir, en forma de ion acetato: CH3 - COO-. Por ello, el
CH 3 - COOH ser la reserva cida y proteger el pH contra la adicin de bases, mien-
tras que el CH3 - COO- es la reserva alcalina y protege al pH contra la adicin de cidos.
La ecuacin de Henderson Hasselbach se conoce tambin como la ecuacin de los
buffers y para estos casos suele escribirse as:

donde el pK corresponde al pK del cido y el pH del buffer depende de la relacin de las


concentraciones de la sal y el cido. Un buffer es ms eficiente, si las concentraciones de
la reserva cida y la alcalina son similares, y ello se cumple con valores de pH cercanos al
valor del pK del cido. Para fines prcticos se acepta que un buffer es eficiente con
valores de

pH = pK del cido 1

Utilizando el buffer acetato como ejemplo, se analiza la respuesta ante adiciones de


un cido como el HCl. La reserva alcalina reacciona:

CH3-COO- + H+(Cl) CH3 - COOH

con lo que el pH del medio no cambia

Si por el contrario se aade un lcali como el hidrxido de sodio, NaOH, reacciona la


reserva cida:

CH3 - COOH + OH-(Na) H2O + Na+ CH3 - COO-

y de esta forma el pH tampoco cambia.


Un solo grupo disociable puede actuar como un buffer, para lo cual intervienen
su forma disociada y no disociada, es decir, el cido y su base conjugada. De hecho
es as como funcionan los grupos disociables de las protenas en su funcin
amortiguadora del pH.
En la sangre y en otros fluidos biolgicos y en general en todas las clulas vivas es
fundamental el mantenimiento del pH dentro de ciertos lmites, que permitan el normal
desarrollo de las reacciones del metabolismo y ello se garantiza por la existencia de diver-
sos sistemas buffers.

Captulo 2. Introduccin al estudio de las biomolculas 23


Resumen
Las biomolculas son las molculas especficas de los seres vivos; en su estructura
predominan los tomos de C, H, O y N, y en menor medida el P y el S, entre otros.
Los grupos funcionales ms frecuentes en las biomolculas son el hidroxilo (OH),
primario, secundario o terciario; el carbonilo (CO), que puede ser aldehdo o cetona;
el carboxilo (COOH), grupo que confiere carcter cido a las biomolculas que lo
poseen; el grupo amino (NH2), bsico, que puede formar aminas primarias, secunda-
rias o terciarias; y el grupo sulfidrilo (SH). Estos grupos al reaccionar entre s for-
man agrupaciones derivadas las cuales son tambin de gran importancia en las
biomolculas. De este modo al reaccionar los cidos con los alcoholes originan los
steres; los carbonilos con los alcoholes pueden originar hemiacetales o acetales. Los
carboxilos con los aminos forman el enlace amida; un grupo sulfidrilo y un cido
carboxlico dan lugar a los tiosteres y, si los que reaccionan son dos grupos cidos se
forman los anhdridos de cido. Es frecuente encontrar en una misma biomolcula
varios grupos funcionales distintos, as como diferentes agrupaciones derivadas.

A la gran diversidad que presentan las biomolculas contribuye tambin la existencia


de ismeros diferentes. Los ismeros son compuestos que presentan la misma frmula
qumica global, pero poseen propiedades diferentes, ya que pueden presentar estruc-
tura distinta (isomera estructural) o diferente configuracin espacial (estereoisomera).
La isomera estructural, a su vez, puede ser de cadena, de posicin o de funcin, y la
estereoisomera puede ser geomtrica u ptica. La isomera ptica se debe a la presen-
cia de carbonos quirales o asimtricos y las molculas pueden ser dextrgiras o levgiras
en dependencia de que desven el plano de luz polarizada a la derecha o a la izquierda.
Los ismeros pticos pueden pertenecer a la series estricas D o L, para ello se compa-
ra, la disposicin de determinado grupo funcional con el OH del D gliceraldehdo y
del L gliceraldehdo; y en consecuencia se determina su serie D o L

El agua es el disolvente universal en la materia viva y ello se debe a las propiedades de


esta molcula que por constituir un dipolo, resulta un magnfico disolvente para la
mayora de las biomolculas. El agua pura tiene un pH neutro y en estas condiciones
las concentraciones del ion H+ es igual a la del ion OH-; si predomina la [ H+ ] el pH es
cido y si la que predomina es la [ OH- ] el pH es alcalino. Un cido es una sustancia
capaz de ceder protones y una base es la que los capta; aunque frecuentemente el
comportamiento cido o bsico de una sustancia depende del pH del medio en que se
encuentre. Las mezclas de un cido o una base con su sal originan los buffer o tampo-
nes, cuya funcin es preservar el pH del medio; la reserva alcalina defiende al medio
contra la adicin de cidos, en tanto que la reserva cida lo hace contra la de lcalis.
Un mismo grupo puede funcionar como buffer, el cido y su base conjugada. La ecua-
cin de Henderson-Hasselbach es la ecuacin de los buffers y de esta se desprende que
un buffer es eficiente con valores de pH iguales al pK del cido 1.

Ejercicios
1. Mencione los principales tomos presentes en las biomolculas.
2. Identifique los diferentes grupos funcionales presentes en las biomolculas siguientes:

24 Bioqumica Humana
3. Identifique las agrupaciones atmicas presentes en las biomolculas siguientes:

4. Identifique el tipo de isomera que presentan los pares de biomolculas siguientes:

a) b)

c) d)

e)

Captulo 2. Introduccin al estudio de las biomolculas 25


5. La ribosa es un monosacrido que presenta una funcin carbonilo en carbono primario
y 4 grupos OH y cuya estructura se presenta a continuacin, al respecto responda:

a) Identifique los C quirales en la molcula


b) Calcule el nmero de ismeros pticos
c) Represente la estructura de los diferentes ismeros pticos.
d) Identifique cules son enantimeros entre s.
6. Mencione los componentes de una disolucin buffer o amortiguadora del pH y refira-
se a la funcin de cada componente.

26 Bioqumica Humana
Estructura y funcin
de los precursores de macromolculas

L
as macromolculas son estructuras de elevado peso molecular formadas por
la unin de molculas relativamente pequeas que constituyen monmeros o
precursores que al unirse entre s forman la estructura polimrica caracters-
tica de las macromolculas. De este modo las protenas son polmeros de
aminocidos, los polisacridos de monosacridos y los cidos nucleicos de los
nucletidos. Este captulo se dedica a los aspectos estructurales y funcionales
de los precursores de macromolculas ya que su cabal conocimiento resulta
esencial para el estudio de sus respectivos polmeros.

Aminocidos
Los aminocidos que forman las protenas son cidos orgnicos que pre-
sentan al menos un grupo carboxilo y un amino unidos a su carbono alfa. Por
tanto su estructura general es la siguiente.

Como puede apreciarse en la estructura se observan dos partes: una don-


de aparece lo comn a todos los aminocidos, es decir, el grupo carboxilo y
amino unidos al carbono y el resto de la estructura representado por la letra
R que corresponde a la cadena lateral del aminocido, que es la parte que
diferencia a un aminocido de otro por tanto es la porcin variable de la
molcula.
En las cadenas laterales R pueden aparecer cadenas hidrocarbonadas,
anillos aromticos, grupos hidroxilos, sulfidrilos, grupos carboxilos, aminos
y otros que confieren propiedades diferentes a estas biomolculas y que per-
miten su clasificacin en base a diferentes criterios.
En el cuadro 3.1, se puede observar la estructura de los 20 aminocidos que
forman parte de las protenas.

Cuadro 3.1. Estructura de los aminocidos que forman parte de las protenas.

d) Aminocidos con un anillo aromtico en R. En este grupo se incluyen los aminocidos que
presentan el anillo benceno, el fenol y el indol.

28 Bioqumica Humana
e) Aminocidos con un grupo carboxilo (COOH) o amida (CONH2) en R:

f) Aminocidos con grupos bsicos:(NH2), guanidino o anillo imidazol en R:

g) Aminocidos cclicos. En este grupo se incluyen al aminocido prolina y su derivado la


hidroxiprolina:

Captulo 3. Estructura y funcin de los precursores de macromolculas 29


Funciones de los aminocidos
Los aminocidos cumplen con el principio de mltiple utilizacin, ya que desem-
pean diferentes funciones, como son:
1. Constituyen precursores de importantes neurotrasmisores,
2. Algunos son metabolitos intermediarios de vas metablicas
3. Forman parte de otras biomolculas como algunas coenzimas
4. Por descarboxilacin forman aminas bigenas, molculas con accin fisiolgica im-
portante
5. Son precursores de algunas hormonas (hormonas tiroideas y adrenalina)
6. Constituyen los precursores de los pptidos y las protenas. Es la funcin ms impor-
tante de los aminocidos .

Clasificacin de los aminocidos


Pueden clasificarse en base a diferentes criterios. Si se clasifican de acuerdo al nme-
ro de grupos carboxilos o aminos presentes en la molcula, lo que determina el carcter
cido-bsico de sus disoluciones, y se establecen 3 categoras:
a) Neutros: Si poseen un nico grupo carboxilo y uno amino
b) cidos: Si poseen un nico grupo amino y dos carboxilos
c) Bsicos: Si poseen un grupo carboxilo y dos grupos bsicos.

Si se observa cuidadosamente el cuadro 3.1, se puede comprobar que los aminocidos


cidos son solamente dos: el cido asprtico y el cido glutmico. Los aminocidos
bsicos, tres : la lisina (con un amino), la arginina (con el grupo bsico guanidnico) y
la histidina (que posee el anillo imidazol). El resto de los aminocidos se clasifican
como neutros.
Otro criterio importante de clasificacin para los aminocidos se basa en la polari-
dad de su cadena lateral R. De este modo los aminocidos que carecen de algn grupo
polar en R se clasifican como apolares y los que presentan algn grupo polar en su
cadena lateral son polares. Estos ltimos, a su vez, se subdividen en polares inicos si a
pH fisiolgico adquieren carga elctrica neta y en caso contrario se clasifican como
polares poco inicos.
Los grupos qumicos que se disocian y presentan carga elctrica apreciable a pH
fisiolgico son los carboxilos, los grupos bsicos que son: amino, guanidino y anillo
imidazol. Los grupos polares presentes en algunos aminocidos, pero que no presentan
carga elctrica apreciable a pH fisiolgico son hidroxilos, sulfidrilos, amidas y el anillo
indol presente en el triptfano. Por tanto podemos resumir que atendiendo a la polaridad
de su cadena R se establecen 3 categoras:
1. Polares inicos:
a) Dos aminocidos cidos: cido asprtico y cido glutmico
b) Tres aminocidos bsicos: lisina, arginina e histidina
2. Polares poco inicos:
a) Poseen grupos OH en R: serina, treonina, tirosina e hidroxiprolina
b) Poseen SH: cistena
c) Poseen grupo CONH (amida): asparagina y glutamina.
d) Poseen el anillo indol: el triptofano.
3. Apolares:
a) Todos los dems: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, metionina,
prolina.

30 Bioqumica Humana
Propiedades elctricas de los aminocidos
Los aminocidos, por poseer grupos disociables, en dependencia del pH del medio son
capaces de disociar dichos grupos y presentar especies inicas distintas con carga neta
diferente.
Como se vi en el captulo 2, el valor del pKa de un grupo determina su fortaleza
como cido. En los aminocidos los valores de pKa de sus grupos disociables se numeran
del ms cido (pk menor) al menos cido o ms bsico (pk mayor), as el pK1 de la alanina
corresponde al pKa del grupo COOH y el pK2 , al pK del grupo NH2 (ver los valores
del pK de los grupos disociables de los aminocidos en la tabla 3.1).

Tabla 3.1. Valores de pK y del punto isoelctrico de los aminocidos

Aminocido pK1 pK2 pK3 PI


Grupo Valor Grupo Valor Grupo Valor

Glicina carboxilo 2,34 amino 9,60 - - 5,97


Alanina carboxilo 2,35 amino 9,69 - - 6,02
Valina carboxilo 2,32 amino 9,62 - - 5,97
Leucina carboxilo 2,36 amino 9,60 - - 5,98
Isoleucina carboxilo 2,36 amino 9,68 - - 6,02
Serina carboxilo 2,21 amino 9,15 - - 5,68
Treonina carboxilo 2,63 amino 10,43 - - 6,53
Fenilalanina carboxilo 1,83 amino 9,13 - - 5,48
Triptfano carboxilo 2,38 amino 9,39 - - 5,88
Metionina carboxilo 2,28 amino 9,21 - - 5,75
Prolina carboxilo 1,99 amino 10,60 - - 6,29
Asparagina carboxilo 2,02 amino 8,88 - - 5,45
Glutamina carboxilo 2,17 amino 9,13 - - 5,65
Tirosina carboxilo 2,20 amino 9,11 fenlico 10,07 5,65
Lisina carboxilo 2,18 amino 8,95 amino 10,53 9,74
Histidina carboxilo 1,82 Imidazol 6,00 amino 9,17 7,58
Arginina carboxilo 2,17 amino 9,04 guanidino 12,48 10,76
cido asprtico carboxilo 2,09 carboxilo 3,86 amino 9,67 2,97
cido glutmico carboxilo 2,19 carboxilo 4,25 amino 9,67 3,22
Cistena carboxilo 1,71 Sulfidrilo 8,33 amino 10,78 5,02

Como se recuerda del captulo 2, a valores del pH > pK el grupo predomina en su


forma disociada. A valores de pH < pK predomina en su forma no disociada y si el valor
del pH coincide con el del pK, ambas formas coexisten en iguales cantidades.
Por ejemplo, para un aminocido neutro como la alanina, pueden presentarse 3 diferen-
tes especies inicas: A valores de pH < pK1 la especie inica de la alanina es la que se
representa en a) presentando la molcula carga positiva y sometida a la accin de un campo
elctrico migrara al polo negativo (ctodo); a valores del pH > pK1, predomina la especie de
c) con carga neta negativa y migrara al polo positivo (nodo); si el valor del pH = pK
entonces predomina el in bipolar representado en b) y la carga elctrica neta sera cero. El
ion bipolar es el que predomina en el punto isoelctrico que corresponde con el valor del pH
al cual la carga elctrica del aminocido es cero y si se sometiera a la accin de un campo
elctrico no migrara a ningn polo por no mostrar afinidad por ninguno de ellos.

Captulo 3. Estructura y funcin de los precursores de macromolculas 31


Para los aminocidos cidos o bsicos las especies inicas son cuatro en vez de tres
ya que habra que considerar la disociacin adicional del grupo COOH o bsico que le
confiere dicho carcter al aminocido. Para los propsitos de este texto lo que interesa
resaltar para el lector es que los aminocidos, en dependencia del pH del medio en que se
encuentren disuelto, presentan diferente especie inica y consecuentemente carga elctrica
diferente y que la disociacin de cada grupo disociable depende del valor del pH del medio
y del de su pK (Fig. 3.1).

Fig. 3.1. Especies inicas de la


alanina. En dependencia del valor del
pH medio de disolucin la alanina
presenta distintas especies inicas.

Interacciones entre grupos de las cadenas laterales(R)


de los aminocidos
Entre diferentes grupos presentes en las cadenas laterales de los aminocidos pueden
establecerse diversas interacciones. Entre un grupo carboxilo cargado negativamente de
un aminocido cido y el grupo bsico cargado positivamente de un aminocido bsico se
forma una unin salina. Dos aminocidos apolares establecen una unin hidrofbica; un
grupo OH de un aminocido hidroxilado puede establecer un puente de hidrgeno con un
carboxilo o un grupo bsico o con otro OH de otro aminocido hidroxilado.
Un enlace covalente se forma cuando dos grupos sulfidrilos de dos aminocidos cistena
pierden hidrgeno (se oxidan) y se forma un puente disulfuro (S-S) (ver figura 3.2). Estas
diversas interacciones son fundamentales en el mantenimiento de la estructura tridimensional
de las protenas como se estudiar en el captulo 5.

Fig. 3.2. Formacin del puente


disulfuro. Al perder H dos molcu-
las de cisterna forman el puente
disulturo, el cual puede romperse
ante la presencia de un agente reduc-
to que aada 2 H.

Enlace peptdico
Se denomina enlace peptdico al enlace polimerizante , que une a los aminocidos y
forma los pptidos y las protenas y es de tipo amida sustituida.

32 Bioqumica Humana
Como puede apreciarse el grupo carboxilo de un aminocido reacciona con el grupo
amino de otro aminocido, se forma el enlace peptdico y se elimina una molcula de H2O.
En este enlace se presenta resonancia entre el O carbonlico y el N amdico y ello le
confiere carcter parcial de doble enlace . Esta condicin tiene dos consecuencias impor-
tantes para la cadena peptdica: la restriccin en el giro de este enlace y la disposicin
trans (Fig. 3.3 y Fig. 3.4).

Fig. 3.3. Representacin de la estruc-


tura del enlace peptdico; a) estructu-
ra resonante; b) solapamiento de los
orbitales p del C, el O y el N.

Fig. 3.4. Representacin de dos enlaces peptdicos contiguos. Los elementos del enlace peptdico se encuentran en un mismo
plano debido a las limitaciones en el giro del enlace C-N (carcter parcial de doble enlace). Los giros se producen a nivel de
los carbonos ; enlace C-C () y del C - N ().

Monosacridos
Los monosacridos son molculas que presentan como caracterstica comn poseer un
grupo carbonilo (que puede ser aldehdo o cetona) y varios grupos hidroxilos. Se diferencian
unos de otros en el nmero de tomos de carbono, y pueden ser : triosas, tetrosas, pentosas,
hexosas, si poseen, respectivamente, 3, 4, 5 o 6 tomos de carbono. Se diferencian en el tipo
de funcin carbonilo: se denominan aldosas, si presentan el grupo aldehdo y cetosas si el
grupo es cetnico. Los monosacridos pueden tambin pertenecer a las series estricas D o
L. La serie para estas biomolculas se establece por comparacin del OH unido al carbono

Captulo 3. Estructura y funcin de los precursores de macromolculas 33


asimtrico ms alejado del grupo carbonilo con el OH del carbono quiral del gliceraldehdo.
Las que se encuentran en la naturaleza pertenecen a la serie D. En la siguiente frmula se
representa el OH colocado hacia la derecha.

Los diferentes monosacridos de la serie D se presentan en el cuadro 3.2.

Cuadro 3.2. Monosacridos de la serie estrica D

34 Bioqumica Humana
Los monosacridos con 5 o ms tomos de carbono, forman hemiacetales internos
(ver captulo 2), lo que provoca la forma cclica. Se suelen representar por la frmula de
Haworth. En esta estructura los monosacridos que pertenecen a la serie D se identifican
por el grupo del carbono 6 representados por encima del anillo. Los diferentes grupos OH
se escriben hacia abajo aquellos que en la frmula lineal se disponen a la derecha, y hacia
arriba los que se disponen hacia la izquierda. Los anillos pueden ser furansicos (que se
presenta en las pentosas y predomina en las cetohexosas) o piransico (el principal en las
aldohexosas) (Fig. 3.5).

Fig. 3.5. Formas cclicas de la glucosa y la fructosa segn frmula de Haworth.

Como se observa en la figura 3.5, al formarse el anillo el carbono 1 para las aldosas
y el 2 para las cetosas, en el que se encontraba el grupo carbonilo se ha convertido ahora
en otro carbono quiral, que se reconoce con el nombre de carbono anomrico . Entonces,
existen dos posibilidades para la disposicin del OH unido a este carbono anomrico. Si el
OH se dispone hacia abajo del anillo, en la representacin plana, se denomina anmero
y si se dispone hacia arriba se conoce como anmero . De este modo podemos resumir
las fuentes de variacin en los monosacridos:
a) Nmero de tomos de carbono
b) Tipo de funcin carbonilo
c) Serie estrica
d) Tipo de anmero
e) Tipo de anillo

Los monosacridos derivados pueden formarse por:


a) Oxidacin (azcares cidos)
b) Reduccin
c) Sustitucin (aminoazcares)
d) Por unin de un grupo fosfato por enlace ster (azcares fosfatos).

Captulo 3. Estructura y funcin de los precursores de macromolculas 35


Cuadro 3.3. Estructura de las D cetosas

Funciones de los monosacridos


Los monosacridos cumplen con el principio de multiplicidad de utilizacin
ya que:
a) Forman parte de otras molculas (nucletidos, coenzimas)
b) Constituyen fuente de energa
c) Son fuente carbonada (sus carbonos pueden formar parte de otras biomolculas)
d) Son los precursores de los oligosacridos y polisacridos.

Formacin del enlace glicosdico


La unin de los monosacridos para formar oligosacridos y polisacridos es median-
te el enlace glicosdico, que es un enlace de tipo acetlico (ver captulo 2). Este enlace se
establece entre el OH del carbono anomrico de un monosacrido y un OH (que puede o
no ser anomrico) de otro monosacrido.

36 Bioqumica Humana
Como puede apreciarse en la figura 3.6, en dependencia del tipo de anmero y la
posicin de los OH que intervienen en la formacin del enlace glicosdico reciben diferen-
tes denominaciones.

Fig. 3.6. Diferentes tipos de enlaces


glicosdicos.

Nucletidos
Son los precursores ms complejos desde el punto de vista estructural. Estn forma-
dos por una base nitrogenada, un azcar (monosacrido) y grupos fosfatos (1; 2 o 3
grupos fosfatos).

Captulo 3. Estructura y funcin de los precursores de macromolculas 37


La base nitrogenada se une a l azcar por enlace N glicosdico representado en la
estructura anterior con la letra a. La letra b es un enlace ster y la c uno anidrido de
cido.En el cuadro 3.4 pueden observarse las estructuras de las bases comunes presentes
en los nucletidos precursores de los cidos nucleicos.

Cuadro 3.4. Bases nitrogenadas presentes en los nucletidos

Bases purnicas Bases pirimidnicas

El monosacrido presente en los nucletidos puede ser la ribosa (aldopentosa) o su


derivado la 2 desoxirribosa.

Clasificacin de los nucletidos


Los nucletidos se clasifican por:
1. Tipo de base: Si poseen una base purina, como nucletidos purnicos y si la base que
contienen es una pirimidina son nucletidos pirimidnicos.
2. Tipo de azcar. Si el azcar es ribosa, como ribonucletido y si es desoxirribosa, el
nucletido es un desoxirribonucletido.
3. Cantidad de grupos fosfatos: sern monofosfato, difosfato, trifosfato segn posean 1;
2 o 3 grupos fosfatos, respectivamente.

Funcin de los nucletidos


Los nucletidos desempean importantes funciones:
a) Almacenan y transfieren energa metablicamente til (ATP y GTP)
b) Actan como coenzimas al donar algunos grupos (fosfato, pirofosfato u otros)
c) Forman parte de otros compuestos (algunas coenzimas)
d) Pueden participar como segundos mensajeros de la accin hormonal (AMPc, GMPc)
e) Participan en la activacin de precursores para la sntesis de algunas molculas
(UDP-glucosa en la sntesis de glucgeno, CDP-diacilglicerol en la sntesis de
fosftidos de glicerina)
f) Constituyen los precursores de los cidos nucleicos (los ribonucletidos de los ARN
y los desoxirribonucletidos del ADN).

Se puede concluir que los nucletidos cumplen el principio de multiplicidad de utilizacin.

38 Bioqumica Humana
Nomenclatura de los nucletidos
En la tabla 3.2 se muestra la nomenclatura de las seis bases nitrogenadas ms comu-
nes, con la nomenclatura de los nuclesidos y nucletidos que ellas forman.
En la tabla 3.2 se asume que el azcar es la ribosa excepto para la base timina. Si el
azcar es desoxirribosa debe nombrarse acorde con el criterio empleado para el caso de la
timina, ejemplo, desoxiadenosn trifosfato (dATP).

Tabla 3.2. Nomenclatura de los nuclesidos y nucletidos comunes


Base Nuclesido Nucletido Nucletido Nucletido
con 1 fosfato con 2 fosfatos con 3 fosfatos

Adenina Adenosina Adenosn monofosfato Adenosn difosfato Adenosn trifosfato


AMP ADP ATP
(cido adenlico)

Guanina Guanosina Guanosn monofosfato Guanosn difosfato Guanosn trifosfato


GMP GDP GTP
(cido guanidlico)

Hipoxantina Inosina Inosn monofosfato (IMP) Inosn difosfato (IDP) Inosn trifosfato (ITP)
(cido inosnico)

Uracilo Uridina Uridn monofosfato Uridn difosfato Uridn trifosfato


(UMP) (UDP) (UTP)
(cido uridlico)

Citosina Citidina Citidn monofosfato Citidn difosfato Citidn trifosfato


(CMP) (CDP) (CTP)
(cido citidlico)

Timina Timidina Desoxitimidn Desoxitimidn difosfato Desoxitimidn trifosfato


monofosfato (dTDP) (dTTP)
(dTMP)
(cido desoxitimidlico)

Formacin del enlace fosfodister


Los nucletidos se unen entre s y forman los cidos nucleicos al reaccionar el OH del
carbono 3 del azcar de un nucletido con el fosfato del carbono 5 del azcar de otro
nucletido. Como puede apreciarse en la figura, el fosfato queda unido por dos enlaces de
tipo ster fosfato, por ello este enlace recibe el nombre de enlace fosfodister 3 5.

Captulo 3. Estructura y funcin de los precursores de macromolculas 39


Resumen
Las macromolculas son polmeros de molculas ms simples, los precursores. Los
aminocidos son precursores de las protenas, los monosacridos de los polisacridos
y los nucletidos de los cidos nucleicos.

Los aminocidos son cidos orgnicos que presentan al menos un grupo carboxilo
y uno amino. Los aminocidos cumplen variadas funciones pero la ms importante
es constituir las unidades estructurales de los pptidos y las protenas. Los
aminocidos que forman las protenas son todos alfa amino cidos con la excepcin
de la prolina y la hidroxiprolina y pertenecen a la serie estrica L. La cadena
lateral en R diferencia a un aminocido de otro y puede estar constituida por cade-
nas alifticas que contengan grupos qumicos diversos o por anillos aromticos.
Los aminocidos pueden clasificarse atendiendo a diferentes criterios. De acuerdo
con el nmero de grupos carboxilos y aminos que posean se clasifican en: neutros,
cidos y bsicos; de acuerdo a la polaridad de su grupo R se clasifican en: apolares
y polares y estos ltimos a su vez pueden ser polares inicos o polares poco inicos.
Los grupos presentes en las cadenas laterales R de los aminocidos pueden esta-
blecer diferentes interacciones como son uniones salinas, uniones hidrofbicas,
puentes de hidrgeno, puentes disulfuro y apilamiento que juegan un papel muy
importante en la determinacin de la estructura espacial de las protenas.Los
aminocidos presentan propiedades elctricas debido a la presencia de grupos
disociables; la disociacin de estos grupos depende del valor de su pK y del pH del
medio en el que se encuentren disueltos, por ello los aminocidos pueden existir en
diversas especies inicas y presentar carga neta distinta; el valor del pH al cual el
aminocido presenta carga neta cero y no migra en un campo elctrico se le deno-
mina punto isoelctrico ( PI).

Los aminocidos se unen por medio del enlace peptdico para originar los pptidos y
las protenas. Este enlace posee carcter parcial de doble enlace y limita el giro de
los elementos constituyentes que se encuentran todos en un mismo plano y en dispo-
sicin trans.
Los monosacridos son los glcidos ms simples; constituyen las unidades estructu-
rales de los otros glcidos, es decir, de los oligosacridos y los polisacridos. Los
monosacridos se clasifican en simples y derivados.

Los monosacridos simples son polihidroxialdehdos o polihidroxiacetonas, de 3 o


ms tomos de carbono. Los ms abundantes en los organismos vivos son los de 3; 4;
5 y 6 tomos de carbono y pertenecen a la serie D. Presentan, adems, estereoisomera
por poseer carbonos asimtricos o quirales.

Los monosacridos simples aparecen en forma de ciclos por formar un hemiacetal


interno. Esto genera un nuevo centro de asimetra, y se forman los anmeros y .
Los monosacridos cumplen el principio de multiplicidad de utilizacin ya que
cumplen variadas funciones como : fuente de energa, forman parte de la estructu-
ra de otros compuestos y son las unidades formadoras de oligosacridos y
polisacridos.

El enlace polimerizante que origina los oligosacridos y polisacridos se deno-


mina glicosdico y es de tipo acetlico. Se clasifica y nombra dicho enlace en

40 Bioqumica Humana
dependencia del tipo de anmero que participa y la posicin de los OH
reaccionantes en su formacin.

Los nucletidos estn constitudos por una base nitrogenada que puede ser purnica
o pirimidnica , un azcar ribosa o desoxirribosa y grupos fosfatos (de 1 a 3).

Los nucletidos se clasifican segn la base nitrogenada que contienen: purnicos o


pirimidnicos; de acuerdo al azcar presente en ribonucletidos (precursores de los
ARN) y desoxirribonucletidos (precursores de los ADN); y por el nmero de gru-
pos fosfatos que lo componen , monofosfato, difosfato o trifosfato.

Los nucletidos cumplen el principio de multiplicidad de funcin ya que almacenan


y transfieren energa, forman parte de algunas coenzimas y de otros compuestos,
participan en la formacin de precursores activos en procesos metablicos y son los
precursores de los cidos nucleicos.

El enlace polimerizante que une a los nucleticdos al formarse los cidos nucleicos es
el fosfofister 3-5.

Ejercicios
1. Defina el concepto de aminocido. Mencione la parte constante y la variable en estas
biomolculas
2. Clasifique los siguientes aminocidos de acuerdo al nmero de grupos carboxilos y
aminos que poseen:
alanina valina glutmico histidina
serina glicina arginina fenilalanina
cistena asprtico lisina tirosina

3. Clasifique los aminocidos del ejercicio anterior de acuerdo a la polaridad de sus


grupos R.
4. Identifique la interaccin que puede establecerse entre los grupos en las cadenas
laterales en R de las siguientes parejas de aminocidos:
ala-ile glu-tir val-leu cis-cis
lis-ser asp-lis tir-tir glu-ser glu-arg
glu-glu lis-lis

5. Enumere las caractersticas del enlace peptdico.


6. Qu es lo comn en la estructura de todos los monosacridos simples ?
7. Cite las fuentes de variacin que permiten clasificar a los monosacridos simples.
8. Clasifique los monosacridos segn cada una de las fuentes de variacin.
9. Fundamente por qu los monosacridos cumplen con el principio de multiplicidad de
utilizacin.
10. Represente los anmeros y de la D galactosa.
11. Forme el enlace glicosdico 1-4 entre dos glucosas y el 1-4 entre la D galactosa
y la D glucosa.
12. Cules son las caractersticas estructurales comunes a todos los nucletidos?
13. Cules son sus fuentes de variacin?

Captulo 3. Estructura y funcin de los precursores de macromolculas 41


14. Cmo se clasifican los nucletidos segn cada fuente de variacin?
15. Nombre (completo y abreviado) los nucletidos siguientes:
a) Base adenina, azcar ribosa y 3 grupos fosfatos
b) Base citosina, azcar ribosa y un grupo fosfato
c) Base timina, azcar desoxirribosa y 2 grupos fosfatos.
d) Base guanina, azcar desoxirrobosa y 3 grupos fosfatos.
16. Cmo se forma y cul es el nombre del enlace polimerizante presente en los
polinucletidos?
17. Por que puede afirmarse que los nucletidos cumplen con el principio de multiplici-
dad de utilizacin?

42 Bioqumica Humana
Estructura y funcin
de los lpidos

L
os lpidos constituyen un conjunto heterogneo de compuestos, muchos de
ellos poseen cidos grasos entre sus componentes o presentan cadenas
hidrocarbonadas formadas por la unin de unidades de tipo isoprenoide.
La elevada proporcin en componentes apolares confiere a estas sustan-
cias escasa solubilidad en agua o disolventes polares y en cambio son solubles
en disolventes orgnicos (apolares), como el benceno, el ter y la acetona.
Esta ltima propiedad ha sido utilizada para separar a estos compuestos de
otras biomolculas e incluso se ha empleado como fundamento conceptual en
su definicin. De este modo se definen los lpidos como la fraccin de material
biolgico extrable utilizando disolventes orgnicos.
Estas sustancias no forman macromolculas, no obstante pueden agru-
parse entre s y con otras biomolculas y formar los lpidos complejos.
En el presente captulo tratamos la estructura y funciones de los lpidos y se
tratar, adems, algunas caractersticas esenciales de las membranas biolgicas.

Clasificacin de los lpidos


Los lpidos pueden clasificarse basados en diferentes criterios.
1. Composicin elemental
a) Simples, si contienen carbono, hidrgeno y oxgeno
b) Compuestos, si poseen adems nitrgeno, fsforo y azufre.
2. Composicin en cidos grasos
a) Saponificables o complejos
b) No saponificables
Los que poseen cidos grasos por hidrlisis alcalina originan sales con
accin detergente (los jabones).
3. Con caractersticas estructurales afines. Esta clasificacin es la que se
emplear en este texto ya que facilita su estudio y se establecen 7
grupos:
a) cidos grasos.
b) Ceras.
c) Acilgliceroles (tambin conocidos como acilglicridos o glicridos).
d) Fosftidos de glicerina.
e) Esfingolpidos.
f) Terpenos.
g) Esteroides.

En otras clasificaciones aparecen agrupados los terpenos y esteroides en un grupo


denominado lpidos isoprenoides.

cidos grasos
Son cidos carboxlicos, que principalmente se encuentran formando parte de los lpidos
complejos. Los cidos grasos son monocarboxlicos, poseen una cadena hidrocarbonada
apolar de longitud variable. Pueden ser saturados, insaturados o sustituidos.

cidos grasos saturados


Su estructura general es la siguiente:

R (CH2)n COOH

Los cidos grasos son compuestos anfipticos, es decir, poseen una porcin polar y
una apolar en la molcula. Su porcin polar (el grupo carboxilo ionizado, COO-),
interacta con el agua y otros disolventes polares, en tanto que la cadena apolar
hidrocarbonada interacta con compuestos apolares. El carcter anfiptico de los ci-
dos grasos es el fundamento de su accin detergente.

Los cidos grasos saturados presentes en los seres humanos poseen mayoritariamente un
nmero par de tomos de carbono, son cidos dbiles y sus valores de pK estn alrededor de 5.
La nomenclatura de los cidos grasos saturados sigue la misma regla que se plante en el
captulo 2 para todos los cidos orgnicos, aunque son ms conocidos por su nombre trivial.
La numeracin de los carbonos en los cidos grasos se hace a partir del carbono carboxlico
que ser el nmero 1.
En ocasiones los carbonos se nombran con las letras del alfabeto griego a partir del carbo-
no nmero 2: , , , etc., el carbono terminal se representa por la letra omega ().
En la Tabla 4.1. se muestran los cidos grasos saturados ms abundantes en el ser humano.

Tabla 4.1. cidos grasos saturados ms frecuentes en el ser humano

Frmula semidesarrollada Nombre sistemtico Nombre trivial

CH3 COOH etanoico Actico

CH3 CH2 COOH propanoico Propinico

CH3 (CH2)2 COOH n-butanoico Butrico


CH3 (CH2)3 COOH n-pentanoico valrico

44 Bioqumica Humana
Tabla 4.1. (continuacin)

Frmula semidesarrollada Nombre sistemtico Nombre trivial

CH3 (CH2)4 COOH n-hexanoico caproico

CH3 (CH2)10 COOH n-dodecanoico laurico

CH3 (CH2)12 COOH n-tetradecanoico mirstico

CH3- (CH2)14 COOH n-hexadecanoico palmtico

CH3- (CH2)16 COOH n-octadecanoico esterico

cidos grasos insaturados


Los cidos grasos insaturados pueden presentar uno o ms dobles enlaces. Al numerar
los carbonos que participan en el doble enlace solo se hace referencia al que posee la nume-
racin menor; a este nmero se le suele anteponer la letra griega delta mayscula (), que
indica la presencia de una insaturacin. Los dobles enlaces tambin se especifican por su
localizacin a partir del nmero del carbono donde se ubica el primer doble enlace, pero
contando a partir del extremo CH3 de la cadena hidrocarbonada (carbono ), la cual es
empleada para establecer las series de los cidos grasos poliinsaturados.
Los cidos grasos insaturados encontrados en los tejidos animales terrestres se caracte-
rizan por poseer, mayoritariamente, los dobles enlaces a partir del carbono 9. De existir
varios dobles enlaces estos se disponen con un grupo CH2 entre las insaturaciones. Otra
peculiaridad estructural de estos cidos grasos es que de los dos ismeros geomtricos posi-
bles, predomina la configuracin cis.
Los cidos grasos poliinsaturados se han clasificado en tres series o familias, teniendo
en cuenta que los dobles enlaces adicionales se aaden solo entre el tomo de carbono donde
se localiza el primer doble enlace (a partir del carbono ) y el carbono vecino hacia el lado
del grupo COOH. Por ello las tres series son 9, 6 y 3.
En la tabla 4.2 se relacionan los cidos insaturados ms importantes para el ser humano.

Tabla 4.2. cidos grasos insaturados de mayor significacin biolgica

Nmero de tomos Nombre sistmico Ubicacin del primer


de carbono y posicin y trivial doble enlace a partir
de los dobles enlaces del extremo CH3,
carbono

16:1 (9) Palmitoleico 7


(9-hexadecenoico)

18:1 (9) Oleico 9


(9-octadecamonoenoico)

18:2 (9 y12) Linoleico 6


(9-12-octadecadienoico)

Captulo 4. Estructura y funcin de los lpidos 45


Tabla 4.2. (continuacin)

Nmero de tomos Nombre sistmico Ubicacin del primer


de carbono y posicin y trivial doble enlace a partir
de los dobles enlaces del extremo CH3,
carbono

18:3 (9; 12 y15) Linolnico 3


(9-12-15-octadecatrienoico)

18:4 (6; 9; 12; ?) -linolnico 6


(6-9-12-octadecatrienoico)

20:3 (8; 11 y 14) Dihomo--linoleico 6


(8-11-14-eicosatrienoico)

20:4 (5; 8; 11 y 14) Araquidnico 6


(5-8-11-14-eicosatetraenoico)

20:5 (5; 8; 11; 14 y 17) 5-8-11-14-17-eicosapentaenoico 3


(EPA)

Ceras
Las ceras se forman por esterificacin de cidos grasos de cadena larga con determi-
nados alcoholes monohidroxilados o con esteroles. Las ceras ms importantes para el ser
humano son aquellas que se forman por la esterificacin de cidos grasos con el colesterol
(steres de colesterol).

Acilgliceroles
Los acilgliceroles (conocidos tambin como glicridos) son steres del glicerol con los
cidos grasos.
En dependencia del nmero de cidos grasos esterificados pueden ser:
monoacilgliceroles, diacilgliceroles o triacilgliceroles (o grasas neutras, tambin conoci-
dos como triglicridos).

Los acilgliceroles ms importantes para el ser humano son los triacilgliceroles;


son los lpidos ms abundantes en la naturaleza y la forma de almacenamiento de
energa en el tejido adiposo. Los mono y diacilgliceroles son intermediarios del meta-
bolismo lipdico.
Los triacilgliceroles por sus caractersticas estructurales son molculas apolares. Sus
propiedades fsicas dependen del tipo de cidos grasos esterificados. Los triacilgliceroles
cuyos cidos grasos son de cadena larga y saturados son slidos a temperatura ambiente

46 Bioqumica Humana
(mantecas); si sus cidos grasos son saturados de cadena corta (menos de 10 carbonos) o
insaturados, son lquidos a temperatura ambiente (aceites).

Fosftidos de glicerina
Los fosftidos de glicerina son lpidos complejos, formados por glicerol, uno o dos
residuos de cidos grasos y un grupo fosfato. Adems, pueden contener otros compuestos,
en dependencia del tipo. Son lpidos anfipticos siendo su porcin polar la posicin del
carbono 3, por su grupo fosfato cargado negativamente, el cual puede unirse a una base
nitrogenada o al inositol. La porcin hidrofbica corresponde especialmente a los resi-
duos hidrocarbonados de los cidos grasos unidos a los carbonos 1 y 2 del glicerol.
La estructura bsica la constituye el cido fosfatdico, a partir del cual se pueden
formar los otros tipos en dependencia del compuesto que se esterifique al grupo fosfato
(cuadro 4.1).
Los fosftidos de glicerina pueden ser:
- cidos fosfatdicos
- Fosfatidilserinas (serincefalinas)
- Fosfatidiletanolaminas (etanolamincefalinas)
- Fosfatidilcolina (lecitinas)
- Fosfatidilinositoles (inositolfosftidos)
- Fosfatidilgliceroles y difosfatidilgliceroles (cardiolipinas)
- Plasmalgenos.

Cuadro 4.1. Estructura de los distintos tipos de fosftidos de glicerina.

Captulo 4. Estructura y funcin de los lpidos 47


Esfingolpidos
Son lpidos complejos que contienen un alcohol nitrogenado e insaturado de 18 to-
mos de carbono, el esfingol o esfingosina:

Al esfingol se le une un cido graso por enlace amida, formando la ceramida, estruc-
tura bsica de estos compuestos.

A la ceramida se le adicionan otros compuestos en dependencia del tipo de esfingolpido.


Los esfingolpidos se clasifican en esfingomielinas y glicoesfingolpidos y estos lti-
mos de acuerdo con el glcido que contengan pueden ser cerebrsidos, ganglisidos o
sulfolpidos (cuadro 4.2).

Cuadro 4.2. Estructura de los diferentes tipos de esfingolpidos

48 Bioqumica Humana
Frecuentemente se designan como fosfolpidos a los fosftidos de glicerina y las
esfingomielinas, por ser estos los nicos lpidos que contienen fsforo. Los esfingolpi-
dos son tambin lpidos anfipticos, su porcin polar se encuentra en los sustitutos del
carbono 1 de la ceramida (grupo fosfato y colina en las esfingomielinas y los glcidos en
los glicoesfingolpidos); en tanto que su porcin apolar lo forman las cadenas
hidrocarbonadas del cido graso y del esfingol.

Terpenos
Son lpidos isoprenoides, formados por unidades de isopreno (2-metil-1-3-butadieno):

Los terpenos son compuestos heterogneos, no saponificables, en su mayora de


origen vegetal y contienen en su estructura varias unidades de isopreno. Las vitaminas
A (retinol), K (naftoquinonas antihemorrgicas) y E (tocoferoles), son ejemplos impor-
tantes de este grupo

Son terpenos tambin la coenzima Q o ubiquinona (componente de la cadena respira-


toria) y el escualeno, intermediario en la sntesis del colesterol.

Esteroides
La caracterstica estructural ms sobresaliente de los esteroides y que es
comn a varios de ellos es la presencia del sistema policclico denominado
ciclopentanoperhidrofenantreno.

Captulo 4. Estructura y funcin de los lpidos 49


De acuerdo con la cadena lateral unida al carbono 17 y a diferentes sustituyentes e
insaturaciones se forman los distintos esteroides. Muchos de los esteroides poseen grupos
metilos en las posiciones 10 y 13 formando el esterano.
Los esteroides se pueden agrupar en: esteroles, cidos biliares, corticosteroides y
progesterona, andrgenos y estrgenos.

Esteroles
En estos compuestos la cadena lateral unida al carbono 17 puede contener 7; 8 o 9
tomos de carbono y por ello se originan los esteroides C26, C27 y C28, respectivamente;
poseen adems un grupo hidroxilo en posicin 3. Entre estos tipos de lpidos se encuentra
el colesterol que tiene gran importancia biolgica y mdica. Es un lpido de membrana, es
el precursor del resto de los esteroides y su incremento en sangre se ha relacionado con la
aparicin de ateroesclerosis.

La molcula de colesterol, es anfiptica ya que su porcin polar la constituye el grupo


OH y la apolar la forma el resto de la molcula. Cuando al OH del colesterol se le une por
enlace ster un cido graso se forma un ster de colesterol. Estos compuestos constituyen
ceras y carecen de carcter anfiptico.

Funciones de los lpidos


Por su heterogeneidad cumplen variadas y dismiles funciones:
a) Almacenamiento de energa. Los triacilgliceroles constituyen la forma de almacena-
miento de energa en el tejido adiposo. Estos lpidos, adems son aislantes trmicos, y
constituyen sostn de ciertos rganos y brindan proteccin ante traumas fsicos.
b) Componentes de membrana. Los fosftidos de glicerina, los esfingolpidos y el
colesterol se encuentran formando parte de las membranas biolgicas.
c) Hormonas como el cortisol, los andrgenos, estrgenos, entre otras.
d) Importante actividad fisiolgica y farmacolgica como las prostaglandinas,
tromboxanos y leucotrienos, derivados de ciertos cidos grasos.
e) Detergentes biolgicos; a partir del colesterol, se forman las sales biliares, que
funcionan como poderosos detergentes biolgicos.
f) Intervienen en los procesos de la coagulacin sangunea: las lecitinas y cefalinas.
g) Las fosfatidil colinas y los fosfatidil inositoles son donadores de cido araquidnico
en la sntesis de las prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas, leucotrienos y
otros compuestos relacionados.

50 Bioqumica Humana
h) Actan como segundos mensajeros de la accin hormonal: dos compuestos forma-
dos a partir de un derivado del fosfatidil inositol (el 4, 5 bisfosfato de fosfatidil
inositol), el diacilglicerol (DAG) y el trifosfato de inositol (IP3) y algunos deriva-
dos de los esfingolpidos como la ceramida.
i) Componentes de las vainas mielnicas de los nervios: las esfingomielinas .
j) Algunos glicoesfingolpidos por su carcter informacional , intervienen en el reco-
nocimiento intercelular
k) Adems, por su acentuada caracterstica anfiptica poseen efectos tensioactivos
que explica su participacin en los procesos respiratorios en los alvolos pulmonares
y tambin en el proceso digestivo de ciertos lpidos.

Membranas biolgicas
Son organizaciones supramoleculares flexibles y fluidas que delimitan las clulas del
medio circundante como la membrana plasmtica o constituyen el sistema de
endomembranas caracterstico de las clulas eucariotas que delimitan a muchos organelos
citoplasmticos.
Aunque la composicin molecular de las membranas biolgicas varan segn el tipo
de clula del cual forman parte, e incluso de su localizacin intracelular, todas ellas presentan
un conjunto de caractersticas comunes tanto en relacin con su composicin molecular y
su organizacin estructural general como con sus funciones.

Componentes de las membranas biolgicas


Las membranas biolgicas estn compuestas por algunos tipos de lpidos, protenas y
glcidos. Los lpidos que forman las membranas son lpidos anfipticos: fosftidos de
glicerina, esfingolpidos y colesterol, estos lpidos se organizan formando la estructura
bsica de la membrana, la bicapa lipdica.

Las protenas de membrana pueden ser de dos tipos: extrnsecas o perifricas, las que
se pueden disponer hacia la parte externa o la interna de la membrana e intrnsecas, aque-
llas que se ubican (parcial o totalmente) en el interior de la membrana, en algunos casos la
atraviesan y constituyen protenas transmembranales (Fig. 4.1). Las protenas de mem-
brana cumplen varias funciones: enzimtica, transportadora, receptoras u otras.

Fig. 4.1. Las protenas de las mem-


branas pueden ser intrnsecas o inte-
grales (a,b,c) y extrnsecas o
perifricas (d), segn su ubicacin en
el interior o en la superficie de la
membrana.

Captulo 4. Estructura y funcin de los lpidos 51


Los glcidos componentes de las membranas son oligosacridos (formados por la
unin de 2 a 10 monosacridos), unidos a lpidos o protenas, se disponen nicamente en
la parte externa de la membrana y participan del reconocimiento intercelular.
La disposicin diferente de los distintos lpidos en cada capa de la bicapa, la ubica-
cin de las protenas y especialmente los glcidos, localizados solo en la cara externa de la
membrana condiciona la asimetra de esta.
Se ha aceptado que los componentes de la membrana se organizan segn el modelo del
mosaico fluido. Este modelo es capaz de explicar numerosas propiedades fsicas, qumicas y
biolgicas de las membranas. El modelo se propuso a partir del estudio de la composicin y
propiedades de las membranas biolgicas, y de resultados experimentales en los cuales se
compar el comportamiento de membranas sintticas preparadas en el laboratorio, a partir de
una mezcla de fosfolpidos y ciertas protenas, con el de las membranas naturales. En la figura
4.2 puede apreciarse una representacin esquemtica del modelo donde se considera que las
protenas forman un mosaico dentro de la bicapa lipdica, la cual constituye la estructura
bsica. Las protenas experimentan movimientos laterales. En este modelo puede observarse la
disposicin de los glcidos en la cara no citoplasmtica, las protenas perifricas se localizan a
ambos lados, el conjunto adopta una estructura tridimensional compacta y flexible.

Fig. 4.2. Modelo del mosaico fluido.

Mecanismos de transporte
Entre las principales funciones de las membranas se encuentra su comunicacin con el
medio extracelular, entre ellas el paso de sustancias a su travs. Este puede ser de 3 tipos:
a) Difusin simple.
b) Transporte pasivo.
c) Transporte activo.

Difusin simple
La difusin simple se produce para sustancias apolares que no requieren transporta-
dor y atraviesan la membrana a favor del gradiente de concentracin, tampoco precisa de
energa (Fig. 4.3). En ocasiones en este tipo de transporte existen protenas que forman
canales a travs de los cuales se produce el paso de las sustancias y se comportan como
difusin simple con similar cintica (Fig. 4.4).
La smosis constituye un caso particular de difusin simple, en este caso lo que
atraviesa la membrana es el disolvente . Si a ambos lados de una membrana semipermeable
existen dos soluciones de concentracin diferente de un soluto que no puede atravesarla,
se produce el paso del disolvente acuoso desde el lado donde se encuentra la disolucin
ms diluida hasta el de la ms concentrada, hasta que ambas concentraciones se igualen.
Se conoce como presin osmtica a la fuerza que hay que ejercer en el lado de la disolu-
cin ms concentrada (C2 en la Fig. 4.5) para impedir el paso del agua desde el lado de la
disolucin ms diluida (C1 en la Fig. 4.5).

52 Bioqumica Humana
Fig. 4.3. Permeabilidad selectiva de la bicapa lipdica. Fig. 4.4. Mecanismo de difusin simple. Este ocurre
a travs de la bicapa lipdica o en algunos casos, a
travs de protenas que funcionan como canales.

Fig. 4.5. a) Dos disoluciones de con-


centraciones diferentes del mismo
soluto, separadas por una membrana
semipermeable que permite el paso del
disolvente pero no del soluto. El di-
solvente pasar del compartimiento de
menor concentracin (C1 ) al de ma-
yor concentracin (C2) hasta que se
igualen las concentraciones en ambos
lados, b) la columna del lquido sube
en C2 y baja en C1 . A la presin que se
debe ejercer en C2 para evitar el as-
censo de la columna de lquido se de-
nomina presin osmtica.

Transporte pasivo
En el transporte pasivo o difusin facilitada se precisa de una protena transportadora
(permeasa o translocasa), se realiza a favor del gradiente y no requiere de energa. Este
tipo de transporte es el mecanismo principal mediante el cual entran o salen de las clulas
molculas polares de pequeo y mediano tamao (Figs. 4.6 y 4.7).

Fig. 4.6. Mecanismo de transporte pa-


sivo . El cambio de conformacin re-
sulta esencial para la funcin de la
protena transportadora.

Captulo 4. Estructura y funcin de los lpidos 53


Fig. 4.7. Cintica del transporte en el caso
de la difusin simple y la difusin facili-
tada. Obsrvese que el comportamiento
cintico en el segundo caso resulta simi-
lar al de las enzimas.

Transporte activo
El transporte activo se caracteriza por realizarse en contra del gradiente de concentra-
cin de la sustancia, precisa energa y protena transportadora (bombas). Este mecanismo
es el caracterstico mediante el cual diferentes iones atraviesan las membranas biolgicas
(Fig. 4.8).

Fig. 4.8. La bomba de Na+-K + requiere energa en forma de ATP para su accin. La protena se fosforila y experimenta
una transconformacin, la cual resulta necesaria para realizar su funcin. Al desfosforilarse la bomba recupera su
conformacin inicial.

Resumen
Los lpidos son biomolculas heterogneas desde el punto de vista estructural y fun-
cional, de escasa solubilidad en agua y solubles en disolventes apolares. Un rasgo que
se ha de destacar es que muchos poseen cidos grasos en su constitucin (lpidos
saponificables) aunque otros no los poseen (lpidos no saponificables).

Se definen como la fraccin del material biolgico extrable por medio de los
disolventes orgnicos.

Los lpidos se clasifican en cidos grasos, ceras, acilgliceroles, fosftidos de gliceri-


na, esfingolpidos, terpenos y esteroides.

54 Bioqumica Humana
Los cidos grasos son compuestos monocarboxlicos con cadena hidrocarbonada
de longitud variable. Pueden ser saturados, insaturados y sustituidos. Las propie-
dades fsicas dependen de la longitud de la cadena hidrocarbonada y del grado de
insaturacin.

Los acilgliceroles son lpidos neutros y apolares constituidos por glicerol y cidos
grasos. En dependencia del nmero de cidos grasos esterificados al glicerol pue-
den ser monoacilgliceroles, diacilgliceroles o triacilgliceroles. Estos ltimos cons-
tituyen el mayor reservorio de energa para el ser humano y es el lpido ms abun-
dante de la dieta.

Los fosftidos de glicerina poseen como estructura bsica al cido fosfatdico, el


cual se une a residuos nitrogenados o alcohlicos para originar fosfatidil serina,
fosfatidil etanolamina, fosfatidil colina o fosfatidil inositol, entre otros. Los
esfingolpidos presentan el alcohol esfingol al cual se une por enlace amida un
cido graso formando la ceramida. La unin a la ceramida de un grupo fosfato y
colina, o de glcidos da lugar a las esfingomielinas o a los glicoesfingolpidos, res-
pectivamente. Tanto los fosftidos de glicerina como las esfingomielinas son
anfipticos y forman parte de las membranas biolgicas.

Un grupo numeroso de lpidos no saponificables, los terpenos, son lpidos


isoprenoides que incluyen a varias vitaminas liposolubles. Los esteroides son tam-
bin lpidos isoprenoides y contienen como estructura bsica al
ciclopentanoperhidrofenantreno. Un representante importante de los esteroides
es el colesterol, de origen animal, lpido que forma parte de las membranas
plasmticas, es precursor del resto de los esteroides y su concentracin en sangre
est relacionada con la aparicin de ateroesclerosis. Son tambin lpidos esteroides
los cidos biliares, los corticoides y las hormonas sexuales masculinas y femeninas.

Las membranas biolgicas son estructuras altamente organizadas que delimitan


las clulas y diferentes compartimentos intracelulares. Estn constituidas por lpidos
anfipticos que forman la bicapa lipdica que es la estructura bsica, adems pro-
tenas extrnsecas e intrnsecas y oligosacridos. Las protenas de membrana cum-
plen variadas funciones como: transportadoras, receptores, enzimas.

El paso de sustancia a travs de las membranas se realiza mediante difusin sim-


ple, transporte pasivo o transporte activo.

Ejercicios
1. Exprese el concepto de lpido.
2. Mencione los grupos en que se clasifican los lpidos por su similitud estructural.
3. Describa las caractersticas estructurales de los cidos grasos saturados e insaturados
y comprelos atendiendo a sus propiedades fsicas y qumicas.
4. Describa la estructura de los triacilgliceroles y mencione sus funciones.
5. Cul es la estructura bsica de la mayora de los fosftidos de glicerina? Mencione
los distintos tipos de este grupo de lpidos.
6. Describa la estructura de la ceramida.

Captulo 4. Estructura y funcin de los lpidos 55


7. Mencione los distintos tipos de esfingolpidos y cite las funciones principales de este
tipo de lpido.
8. Por qu a los terpenos se les conoce como lpidos isoprenoides? Cite algunos ejem-
plos de este tipo de lpido.
9. Qu tipo de lpido es el colesterol?
10. Qu caractersticas debe poseer un lpido para ser anfiptico?
11. De todos los tipos de lpidos estudiados diga cules son anfipticos y fundamente
estructuralmente su respuesta.
12. Cules son los componentes de las membranas biolgicas?
13. Cules lpidos forman parte de las membranas biolgicas?
14. Cite las funciones generales de las protenas de las membranas biolgicas.
15. Cules tipos de glcidos forman parte de las membranas biolgicas y cul es su
funcin?
16. Compare el transporte pasivo y la difusin simple en cuanto al requerimiento o no de
protenas transportadoras, sentido y cintica del paso de sustancia.
17. Compare el transporte pasivo y el activo. Refirase al sentido del paso de sustancias y
el requerimiento de energa.

56 Bioqumica Humana
Protenas

E
n casi todos los procesos que ocurren en las clulas estn presentes las prote-
nas (del griego proteos, que significa primero o ms importante).
Entre las macromolculas, el cido desoxirribonucleico (ADN) es la me-
moria que contiene la informacin gentica, y los cidos ribonucleicos (ARN)
son las decodificadoras, ya que son capaces de convertir la informacin alma-
cenada en el genoma en la informacin secuencial de las protenas, que les
permite adquirir su estructura tridimensional funcional. Las protenas son las
macromolculas ejecutoras.
Existen miles de protenas diferentes, cada una con funcin especfica.
Una determinada estructura permite una funcin determinada y las protenas
son un ejemplo sobresaliente; por ello se vuelve importante e imprescindible
el estudio de la estructura de las protenas, lo que permite comprender su
diversidad funcional, la relacin estructura-funcin y sus propiedades ms
relevantes.

Pptidos y protenas
La polimerizacin de los L-- aminocidos unidos por enlace peptdico,
origina los pptidos y las protenas, en dependencia de que su peso molecular
sea menor o mayor de 5000 D.
Cada aminocido que forma parte de una cadena peptdica se le denomi-
na residuo, pues ha perdido un tomo de hidrgeno de su grupo amino y una
porcin hidroxilo de su grupo carboxilo, o uno de los dos, si ocupan los extre-
mos de la cadena.
Los pptidos pueden clasificarse de acuerdo con el nmero de aminocidos
constituyentes en: dipptidos, si contienen dos; tripptidos, si contienen tres;
tetrapptidos, si contienen cuatro; y as sucesivamente, o en general denomi-
narse polipptidos cuando estn integrados por ms de 7 residuos de
aminocidos.
Estructura de los pptidos.
Si se analiza el tripptido constituido por glutmico, glicina y serina,
se observa que est formado por tres residuos aminoacdicos y dos enla-
ces peptdicos.

Por convenio las estructuras peptdicas se escriben con el residuo


que posee el grupo -amino libre a la izquierda y con el residuo con el
grupo -carboxilo libre a la derecha.

Importancia biomdica
Muchas hormonas son polipptidos, por ejemplo el glucagn,
constituido por 29 aminocidos (Fig. 5.1), cuya funcin es propi-
ciar la movilizacin de los almacenes de glucgeno heptico y de
triacilgliceroles del tejido adiposo en los perodos interalimentarios,
o de ayuno fisiolgico, lo que nos permite disponer de energa para
realizar todas las funciones inherentes a la vida.
Otro ejemplo es el tripptido glutatin (Fig. 5.2), que interviene en la
formacin de los puentes disulfuro que requieren la estructura de nume-
rosas hormonas protenicas y polipeptdicas; tambin participa en los
mecanismos de defensa contra el estrs oxidativo.

a)

b)

Fig. 5.1. Secuencia de aminocidos de la hormona Fig. 5.2. a) Estructura del tripptido glutatin (forma reducida). b) Forma abreviada del glutatin
polipeptdica glucagn. oxidado y reducido.

58 Bioqumica Humana
Numerosos oligopptidos sirven como neurotransmisores en los centros nerviosos del
encfalo; otros son hormonas liberadoras, que mediante estas el hipotlamo gobierna la
funcin de la hipfisis; otros son hormonas producidas en el tracto gastrointestinal; otros
oligopptidos operan en la induccin del sueo o en los mecanismos involucrados en las
vas sensoriales del dolor, presin, calor, como por ejemplo, la sustancia P:

distribuida en el cerebro, la mdula espinal y el sistema nervioso perifrico, y que parece


ser el neurotransmisor usado por las neuronas sensoriales eferentes de la mdula dorsal .
Muchos pptidos pueden utilizarse con fines teraputicos por ser antibiticos o agen-
tes antitumorales. Entre los antibiticos se encuentran la valinomicina y la gramicidina A.
La bleomicina es un pptido que se encuentra entre los agentes antitumorales.

Estructura de las protenas


Cuando la cadena polipeptdica tiene un peso molecular mayor que 5 000 D, se con-
sidera que es una protena.
La organizacin tridimensional de las protenas les permite realizar su funcin, por-
que esta estructura permite la cercana de las cadenas laterales de los residuos aminoacdicos
involucrados en su funcin. Esta compleja estructura se divide en cuatro niveles de orga-
nizacin para su estudio: primario, secundario, terciario y cuaternario.

Nivel primario
La estructura primaria de las protenas se caracteriza por el orden o secuencia de sus
L--aminocidos, (Fig. 5.3) unidos mediante enlace peptdico, cuya fortaleza y estabili-
dad en medio acuoso, permite la formacin de largos polmeros. La secuencia aminoacdica
que caracteriza a cada protena est determinada genticamente.

Fig. 5.3. Representacin de un segmento


de una protena (hipottica), donde pue-
de apreciarse la porcin constante (en
azul), la porcin variable (colores dife-
rentes) y enmarcados en un cuadro los
elementos del enlace peptdico.

Nivel secundario
La estructura secundaria es el ordenamiento que adopta la cadena polipeptdica con
predominio del eje longitudinal como consecuencia de la formacin de puentes de hidrge-
no entre los oxgenos carbonlicos y los nitrgenos amdicos. Este nivel est caracterizado
por dos conformaciones regulares: la -hlice y la conformacin .

La -hlice
La -hlice se forma cuando la secuencia aminoacdica permite los giros alrededor
del carbono , formndose puentes de hidrgeno intracatenarios y paralelos al eje de la

Captulo 5. Protenas 59
hlice. Estas interacciones unen cada espira alternativamente con la que est ubica-
da por debajo y por arriba. Formando parte de las invariantes de esta estructura
regular est la de poseer 3,6 residuos de aminocidos por vuelta, el arrollamiento es
hacia la derecha, (Fig. 5.4) y las distancias entre las espiras es de 54 nm.
La estabilidad de este nivel radica en los puentes de hidrgenos establecidos, que
unen las espiras entre s, y que las cadenas laterales de los residuos aminoacdicos se
proyectan hacia afuera de la hlice.

Conformacin
La hoja plegada se constituye entre varias cadenas polipeptdicas paralelas
(Fig. 5.5) estabilizadas por puentes de hidrgeno entre el oxgeno carbonlico y el
nitrgeno amdico. Estas interacciones unen cada cadena polipeptdica alternati-
vamente con la que est ubicada a su derecha y a su izquierda. Las cadenas latera-
les de los residuos de aminocidos se proyectan por encima y por debajo del plano
de la hoja plegada, contribuyendo a estabilizar esta conformacin.

Fig. 5.4. Modelo de la estructura en


-hlice de las protenas. Se observan
los puentes de H entre el C = O del
residuo N y el N-H del residuo n + 4.

Fig. 5.5. Sector de una cadena polipeptdica en hoja plegada. Se observa la disposicin en zig-zag de las cadenas
polipeptdicas..Las cadenas laterales de los residuos de aminocidos (en azul claro) se proyectan por encima y por debajo del
plano que contiene los ejes covalentes.

Cuando las cadenas polipeptdicas adyacentes comienzan con terminales diferentes, o


sean poseen sentidos opuestos, se denominan hojas plegadas antiparalelas (Fig. 5.6) si po-
seen el mismo sentido, se denominan hojas plegadas paralelas (Fig. 5.7).

Fig. 5.6. Hoja plegada antiparalela. Las cadenas adyacentes corren en Fig. 5.7. Hoja plegada paralela. Las cadenas corren en el mismo
sentido contrario. Los puentes de hidrgeno se establecen de forma sentido. Los puentes de hidrgeno se establecen en direccin obli-
perpendicular al eje longitudinal de cada cadena. cua al eje longitudinal de la cadena.

60 Bioqumica Humana
Tambin existe la hoja plegada, cuando debido a la secuencia de sus aminocidos una
cadena gira (Fig. 5.8) y se enfrentan sectores de la misma cadena (Fig. 5.9).

Fig. 5.8. Estructura del codo o giro . Se observa el giro cerrado de aproximadamente 180, en el estn involucrados Fig. 5.9. El giro . Este conecta a secto-
4 residuos de aminocidos; queda estabilizado por puentes de hidrgeno entre el oxgeno carbonlico del primer res antiparalelos de la misma cadena.
residuo y el hidrgeno amdico del cuarto.

Sectores no regulares
Existen sectores donde no pueden establecerse estructuras regulares, porque presen-
tan secuencias de aminocidos que poseen cadenas laterales muy voluminosas, o con
grupos que poseen carga elctrica a pH fisiolgico o contienen al aminocido prolina, que
por ser cclico no puede establecer puentes de hidrgeno, estos sectores son denominados
de enrollamiento al azar.

Nivel terciario
El nivel terciario en las protenas globulares se establece por el plegamiento de la
cadena polipeptdica, lo que ocasiona que se acerquen residuos de aminocidos que estn
alejados en los niveles primario y secundario.
Este nivel queda estabilizado por interacciones dbiles y por el enlace covalente por
puente disulfuro, segn la identidad de los aminocidos cuyas cadenas laterales se enfren-
ten (Fig. 5.10).
Si se enfrentan los grupos sulfidrilos de dos cistenas se forma el puente disulfuro,
si son uno cido (-) con otro bsico (+) se establecer una unin salina o electrosttica
o inica; si son dos apolares la unin ser hidrofbica; si son dos grupos hidroxilados o
uno hidroxilado y el otro cido o bsico ser el puente de hidrgeno y si son anillos
aromticos se establecern las fuerzas de van der Waals del tipo de apilamiento o
stacking.
El nivel terciario de las protenas globulares comprende el plegamiento de regiones
entre las -hlices, las hojas plegadas (Fig. 5.11), as como las combinaciones o moti-
vos de estas caractersticas secundarias formando estructuras compactas o dominios.

Captulo 5. Protenas 61
Fig. 5.10. Interacciones que se establecen entre grupos de las cadenas laterales de los residuos aminoacdicos y que estabilizan
la estructura terciaria de las protenas.

Fig. 5.11. Algunas regularidades presentes en el nivel terciario. La formacin de un ncleo hidrofbico muy estable es esen-
cial para la funcin biolgica.

El citocromo c (Fig. 5.12) que transporta electrones en la cadena respiratoria


mitocondrial, contiene un 39% de sus residuos en -hlice y la quimotripsina, enzima

62 Bioqumica Humana
que interviene en la digestin de las protenas, contiene un 14 % de residuos en -hlice
y 45 % de residuos en conformacin .

a) b)

Fig. 5.12. a) Estructura terciaria del citocromo C. El haz de 4 hlices adopta una ligera inclinacin que da lugar a un bolsillo
interior que contiene el sitio de fijacin del grupo hemo, esencial para su funcin, pues es por el hierro hemnico por donde
transporta electrones. b) Estructura terciaria de la quimotripsina. Se puede observar el predominio de conformacin respec-
to a la hlice .

Nivel cuaternario
Se denomina nivel cuaternario al nivel estructural de las protenas constituido por
dos o ms cadenas polipeptdicas, idnticas o diferentes en su estructura, generalmente
en nmero par, unidas por interacciones no covalentes y en ocasiones por puentes
disulfuro.
Cada una de estas cadenas polipeptdicas reciben indistintamente los nombres de
monmeros o subunidades, y el conjunto forma la protena oligomrica.

Relacin estructura-funcin
La estructura covalente de las protenas posee un carcter informacional secuencial,
que determina la estructura tridimensional biolgicamente activa, terciaria o cuaternaria
segn la protena. La funcin se ejerce mediante el reconocimiento molecular, el cual se
establece en virtud de la disposicin espacial de las cadenas laterales de determinados
residuos de aminocidos; debido a esto, la estructura terciaria o cuaternaria posee un
carcter informacional conformacional, que permite el funcionamiento de la protena.
El plegamiento de una protena hasta adquirir su estructura tridimensional
biolgicamente activa no es un proceso al azar, la dinmica del plegamiento puede Fig. 5.13. Dinmica del plegamien-
to. Una posible va sera la forma-
ocurrir siguiendo el orden de los niveles estructurales descritos o irse formando alterna- cin alternativa de los niveles se-
tivamente las estructuras secundarias y terciarias (Fig. 5.13). cundario y terciario. a) Se forma
El plegamiento espontneo y correcto no se cumple en todas las protenas. un ncleo estable b) y c) Alrede-
dor de un ncleo se van definiendo
Existen protenas que para alcanzar su estructura tridimensional funcional depen- de forma alterna las otras regiones,
den de otras protenas denominadas chaperonas (Fig. 5.14) o fijadoras de cadenas primero sus estructuras secundarias
polipeptdicas que las asisten durante el proceso de plegamiento. y despus las terciarias. d) Queda
estructurado el nivel terciario.

Captulo 5. Protenas 63
Fig. 5.14. Las protenas chaperonas. a)
Las pequeas previenen el plegamiento
prematuro, se unen a las protenas en cre-
cimiento. b) Las protenas chaperonas
grandes actan como guas en el plega-
miento de las protenas.

La mioglobina es un ejemplo de protena cuyo nivel funcional es el terciario


(Fig. 5.15). La informacin secuencial de sus 153 L--aminocidos permite que en su
estructura secundaria existan 8 sectores en -hlice (80 %). Al plegarse la molcula por
los sectores irregulares se acercan los 8 segmentos de -hlice, aproximndose residuos
de aminocidos que antes estaban distantes, con lo cual sus cadenas laterales pueden
interaccionar. Hacia el interior de esta protena se disponen los que poseen cadena lateral
apolar interaccionando mediante uniones hidrofbicas; este denso ncleo hidrofbico es
caracterstico de las protenas que poseen forma espacial globular o esfrica. Como el
empaquetamiento es muy compacto, las cadenas laterales apolares estn muy cercanas
y las fuerzas de Van der Waals que se establecen potencian significativamente la accin
estabilizante de las uniones hidrofbicas. Casi todas las cadenas laterales de residuos de
aminocidos polares se encuentran en la superficie externa de la molcula.

Fig. 5.15. Estructura tridimensional fun-


cional de la Mioglobina. El grupo hemo
aparece en rojo.

Con la unin del grupo hemo, adquiere su conformacin nativa, que es la que tiene
actividad biolgica.
Es el tomo de hierro ferroso hemnico (Fe2+) el que le confiere a la mioglobina del
tejido muscular rojo su capacidad de almacenar oxgeno.
Durante el ejercicio fsico extenuante la presin de oxgeno (pO2) del msculo puede
caer de 20 a 5 mm de Hg y a esta presin es donde la mioglobina cede con facilidad el
oxgeno que es utilizado en las mitocondrias musculares para la sntesis del ATP requerido
durante la contraccin muscular.

64 Bioqumica Humana
En el adulto est presente la hemoglobina A (HbA), protena tetramrica, (2 2).
Cada globina, iguales 2 a 2, tiene unido un grupo prosttico hemo, por lo que se
considera es una hemoprotena (Fig. 5.16). Su nivel funcional es el cuaternario, esta
organizacin espacial es muchsimo ms compleja, lo que posibilita que esta
biomolcula pueda realizar ms funciones que la mioglobina. Es una protena alostrica
(del griego, allos: otros; stereo: espacio), ya que la unin de la primera molcula de
oxgeno a cualquier grupo hemo provoca una transconformacin que incrementa casi
500 veces la afinidad por el oxgeno de los tres grupos hemo restantes. La segunda,
tercera y cuarta molculas de oxgeno se van uniendo a las subunidades con afinida-
des crecientes (Fig. 5.17).
Por tanto la hemoglobina muestra una cintica cooperativa de fijacin
sigmoidal, propiedad que le permite retener una cantidad mxima de O2 en los Fig. 5.16. Estructura tridimensional funcio-
pulmones (pO2 = 100 mm Hg) y ceder una cantidad tambin mxima, con la pO2 nal de la Hemoglobina A. Las cadenas
aparecen en rosado plido. Las cadenas
baja que prevalece en los tejidos perifricos. aparecen en rosado oscuro y los grupos hemo
en rojo.

Fig. 5.17. Unin cooperativa del O2 a la


hemoglobina.

Captulo 5. Protenas 65
La estructura cuaternaria de la hemoglobina desoxigenada (T) es la de baja afini-
dad por el oxgeno y la de la hemoglobina oxigenada (R) es la de alta afinidad. El
cido 2,3- bisfosfoglicrico (Fig. 5.18) es un ligando o efector alostrico que se une a
la hemoglobina desoxigenada por la cavidad central que est formada por residuos de
las 4 subunidades (Fig. 5.19).

Fig. 5.18. Estructura del cido 2, 3 bisfosfoglicrico Fig. 5.19. Sitio de unin del cido 2,3 bisfosfoglicrico a
(BPG). Este compuesto se forma a partir del 1,3 la desoxihemoglobina humana. El cido 2,3
bisfosfoglicrico, intermediario de la va glicoltica bisfosfoglicrico interacta con tres grupos de carga positi-
del eritrocito. En los tejidos perifricos su produc- va en cada cadena beta (amino-N terminal de valina, -
cin, catalizada por la bisfosfoglicero mutasa, es amino de la lisina y el imidazol de la histidina), que solo se
inversamente proporcional a las concentraciones de proyectan hacia la cavidad central a la distancia adecuada
oxgeno. cuando la hemoglobina est en su forma T.

La cavidad central es de tamao suficiente para el cido 2,3- bisfosfoglicrico


solo cuando la hemoglobina est en su forma T o desoxigenada, su unin provoca
que aumente la transicin de R a T. El oxgeno liberado en los tejidos aerbicos es
utilizado como agente oxidante final de la cadena transportadora de electrones du-
rante la respiracin celular.
La liberacin de oxgeno desde la oxihemoglobina o forma R a los tejidos se
acompaa de captacin de protones debido a la disminucin del valor del pKa de un
residuo de histidina.
La hemoglobina tambin tiene la funcin de transporte parcial de dixido de
carbono (CO2 ) y protones desde los tejidos al pulmn. Adems parece liberar en los
tejidos extrapulmonares xido ntrico (ON), que contribuye a modular la presin y el
flujo sanguneo.
Como ejemplo de protena fibrosa se tiene la protena colgena, cuya unidad
fundamental es la tropocolgena o triple hlice (Fig. 5.20).
La estructura primaria de cada cadena de la triple hlice tiene una secuencia de
aminocidos que equivale a la repeticin de un tripptido del tipo gli-X-pro o gli-X-
hip, donde X puede ser cualquier aminocido.Tiene en su composicin 35 % de
glicina, 11 % de alanina y 21 % de prolina e hidroxiprolina. La estructura secunda-
ria est formada por tres hlices izquierdas que se entrelazan a la derecha, por lo que
cada tercer residuo de cada cadena polipeptdica pasa a travs del centro de la triple
hlice, que es tan apretado, que solo la cadena lateral (-H) de los residuos de glicina
ajusta en este espacio tan pequeo. Los residuos de prolina e hidroxiprolina volumi-
nosos y relativamente inflexibles confieren rigidez a todo este ensamblaje.
En los mamferos, alrededor de 25 % del total de sus protenas es colgena. sta
Fig. 5.20. Estructura de la triple hlice o
tropocolgena. La secuencia de amino-
en los tendones forma estructuras muy asimtricas de fuerza tensil elevada; la cut-
cidos de cada hlice permite el compac- nea forma fibras flexibles entretejidas en forma laxa; los dientes y los huesos en sus
to enrollamiento de las 3 hlices, lo que regiones duras poseen colgena que contiene un polmero de fosfato de calcio
otorga a esta protena su elevada resis-
tencia a la tensin. (hidroxiapatita) y la de la crnea ocular es transparente.

66 Bioqumica Humana
Propiedades de las protenas

Desnaturalizacin
Se conoce como desnaturalizacin, la prdida de las estructuras de orden superior de
la protena y por tanto su funcin.
Los agentes fsicos o qumicos que ocasionan la ruptura de interacciones no covalentes
y la de los puentes disulfuro si estn presentes, se denominan agentes desnaturalizantes.
La desnaturalizacin no incluye la prdida del nivel primario, este solo se pierde por
hidrlisis de los enlaces peptdicos, el polmero deja de existir y los aminocidos quedan
libres en el medio.
La ribonucleasa es una protena enzimtica que interviene en la digestin de los ci-
dos ribonucleicos, su estructura primaria est formada por 124 residuos de aminocidos
de los cuales 26 % forman -hlice y 35 % conformacin . Su estructura funcional es
terciaria y posee 4 puentes disulfuro.
Cuando se trata la ribonucleasa con -mercaptoetanol en urea 8M, pierde su activi-
dad enzimtica (Fig. 5.21), por prdida del sitio de reconocimiento, que en las protenas
enzimticas se denomina centro activo, al ser desnaturalizada porque el -mercaptoetanol
reduce los puentes disulfuros y la urea acta fundamentalmente destruyendo las uniones
hidrofbicas que estabilizan el ncleo de esta protena globular.

Fig. 5.21. Esquema de la estructura


activa, e inactivada por desnatura-
lizacin de la ribonucleasa bovina.
Cuando se trata la ribonucleasa con
mercaptoetanol (SHCH2CH2OH)
en urea 8M se reducen los puentes
disulfuro, se rompen las interacciones
dbiles pierde su estructura terciaria
y por ello, su actividad enzimtica.
Aparecen en el mismo color los resi-
duos de cistena involucrados en los
puentes disulfuro.

En este caso la desnaturalizacin puede ser reversible (Fig. 5.22), pues cuando ambas
molculas se eliminan por dilisis, poco a poco se establecen las interacciones dbiles y
los puentes disulfuro. Al quedar restablecida la estructura terciaria nativa vuelve a ser
funcional, denominndose a este proceso renaturalizacin

Fig. 5.22. Renaturalizacin de la


ribonucleasa. Cuando se eliminan por
dilisis la urea y el mercaptoetanol,
poco a poco se establecen de nuevo
las interacciones dbiles y los puen-
tes disulfuro, (estos ltimos son oxi-
dados por el O2 presente en el aire
atmosfrico), se recupera la estruc-
tura nativa con ello la actividad de la
enzima.

Captulo 5. Protenas 67
No siempre este proceso es reversible, depende del grado de desorganizacin de la
estructura tridimensional de la protena ocasionado por el agente desnaturalizante.
Otro agente desnaturalizante es la temperatura, su incremento destruye las interacciones
dbiles en su conjunto por aumento de la energa cintica. Por eso es imprescindible impe-
dir el aumento de la temperatura corporal por encima de los lmites normales. Tambin
explica por qu es importante cocinar adecuadamente los alimentos, ya que al ser desna-
turalizadas las protenas globulares por la coccin, los enlaces peptdicos quedan expues-
tos y pueden ser hidrolizados por las enzimas proteolticas ms eficazmente, facilitando la
digestin. Mientras mayor sea la digestibilidad de las protenas, mayor ser su aprovecha-
miento, pues ingresarn ms aminocidos al organismo.

Propiedades fsico-qumicas
Las propiedades fsico-qumicas de las protenas son consecuencias principalmente
de su gran tamao y de la presencia de grupos ionizables.
Debido a su gran tamao forman sistemas coloidales cuando se encuentran dispersas
en medios acuosos. No dializan, o sea, no pueden difundir a travs de las membranas.
Fisiolgicamente, las protenas al no difundir a travs de las membranas biolgicas crean
una presin osmtica, que en este caso particular se denomina onctica, la que contribuye
a la distribucin del agua y los electrolitos entre las clulas y el medio extracelular.
La presencia de grupos ionizables en determinados residuos aminoacdicos explica
las propiedades elctricas de las protenas.
Estos grupos son los extremos amino y carboxilo, as como los ionizables de las
cadenas laterales de los residuos aminoacdicos cidos y bsicos. La carga elctrica resul-
tante de las protenas depende del predominio de cargas negativas o positivas, lo que est
determinado por el pH del medio. Se le denomina punto isoelctrico (PI) al valor del pH al
cual las protenas presentan carga resultante cero y no se desplazan en un campo elctrico.
Por ejemplo: el PI de la pepsina es menor que 1,0; el de la hemoglobina es 6,8; el de la
ribonucleasa es 9,6 y el del citocromo c es 10,6.
Cuando el valor del pH del medio es inferior al PI son mayores las cargas positivas
porque los grupos ionizables predominan sin disociar y la biomolcula se comporta como
un catin. Cuando el valor del pH del medio es superior al PI, son mayores las cargas
negativas porque predominan disociados los grupos ionizables y la protena se comporta
como un anin.
En el laboratorio, al variar el pH del medio de disolucin, se puede cambiar la carga
elctrica de las protenas y con ello, tambin su solubilidad. Esta es la base de muchas tcnicas
de separacin de protenas, su empleo adecuado permite obtener protenas con elevado grado
de pureza y disponer de estas para uso mdico, las investigaciones y su comercializacin.

Electroforesis
Se denomina electroforesis al mtodo de separacin de molculas basado en su des-
plazamiento en un campo elctrico (Fig. 5.23).
Por este mtodo se pueden separar protenas que presenten cargas elctricas diferen-
tes, pues realizan sus movimientos migratorios a polos opuestos o que presenten la misma
carga, pero cuantitativamente diferente. En este ltimo caso, se desplazan ms rpido, las
que presentan un nmero mayor de cargas elctricas como sucede cuando se realiza la
corrida electrofortica de HbA (normal) y HbS ( presente en los pacientes con anemia
drepanoctica).
La HbS presenta en el sexto residuo de la cadena , valina en vez de glutmico, esto
ocasiona que la HbA (2-2) posea dos cargas negativas ms. Cuando se realiza una
corrida electrofortica ambas se comportan como anin, siendo la HbA la que se acerca
ms al nodo.

68 Bioqumica Humana
Fig. 5.23. Electroforesis. Las pro-
tenas se trasladan a travz del gel
cuando se conecta el campo elc-
trico.

La corrida se realiza a un pH determinado y durante el tiempo suficiente, que permita


que las diferencias por desplazamiento se manifiesten. Al terminar la electroforesis, en el
caso de protenas que no poseen color natural, se visualizan cuando se aade un colorante
como el azul de Coomassie, que no se fija al gel, pero s a las protenas (Fig. 5.24).

Resumen
La importancia de las protenas es relevante, pues no existe una funcin que el ser
humano sea capaz de realizar donde no estn presentes.

-aminocidos diferentes estn presentes en los pptidos y protenas, en


Veinte L-
cantidades variables y en un orden especfico, aportando informacin secuencial.

La polimerizacin de los aminocidos mediante enlace peptdico determina la es-


tructura primaria donde en el eje covalente se alternan el carbono y el grupo
peptdico, siendo sus terminales el -amino del primer residuo aminoacdico y el -
carboxilo del ltimo. Las cadenas laterales de los residuos de los aminocidos que-
dan por fuera del eje covalente, contribuyendo a la estabilidad del polmero.

La estructura secundaria tiene 2 formas regulares principales: la -hlice y la hoja


plegada , estabilizada por puentes de hidrgeno que se establecen entre los elemen-
tos del grupo peptdico. La -hlice presenta giro derecho, 3,6 residuos de aminocidos
por espira, y los puentes de hidrgeno unen las espiras entre s. En la conformacin
las cadenas polipeptdicas se disponen en forma paralela o antiparalela, los puen-
tes de hidrgeno son intercatenarios o intracatenarios si se establecen entre sectores
diferentes de la misma cadena.

La estructura terciaria se debe al plegamiento de la o las estructuras secundarias, general-


mente en forma de dominios. Se encuentra estabilizada por interacciones no covalentes:
uniones inicas, puentes de hidrgeno, uniones hidrofbicas y fuerzas de Van der Waals,
que se producen por la interaccin de las cadenas laterales de los residuos aminoacdicos
que se han aproximado. En determinadas protenas ayudan a esta estabilizacin el enlace
covalente por puente disulfuro. En muchas protenas globulares existe una estructura
transicional antes de la terciaria, denominado superenrollamiento secundario. Fig. 5.24. Visualizacin de las pro-
tenas despus de una corrida
La estructura cuaternaria est integrada por 2 o ms cadenas polipeptdicas idnti- electrofortica. Las protenas ms
pequeas se sitan cerca del extre-
cas o diferentes en estructura, generalmente en nmero par, unidas por interacciones mo inferior del gel.

Captulo 5. Protenas 69
no covalentes y en ocasiones por puentes disulfuro. Segn la protena el nivel tercia-
rio o el cuaternario es el funcional.

Si el establecimiento de la estructura funcional de las protenas depende de su se-


cuencia de aminocidos, existe una relacin composicin-secuencia-conformacin.
La informacin conformacional permite el reconocimiento molecular.

Las protenas alostricas poseen sitios por donde se une el ligando especficamente. La
unin produce una transconformacin en la protena, hacia la forma de mayor o menor
afinidad por determinada molcula, que influye de una forma determinante en su funcin.

La desnaturalizacin se produce por exposicin de las protenas ante agentes fsicos


o qumicos que provocan la ruptura de las interacciones dbiles, incluso los puentes
covalentes disulfuro, se pierde la estructura nativa, y de esta forma el sitio de reco-
nocimiento y como consecuencia la funcin.

La prdida de la estructura primaria no es por desnaturalizacin, sino por hidrlisis,


con lo cual la protena deja de existir.

Las propiedades fsico-qumicas dependen de su gran tamao y de la presencia de


grupos ionizables. Su aplicacin en medicina permite establecer en determinadas
ocasiones el diagnstico certero y tambin obtener protenas purificadas de amplio
uso en diferentes tratamientos clnicos.

Ejercicios
1. Argumente si dos protenas que poseen el mismo nmero de aminocidos y la misma
composicin sern siempre iguales.
2. Establezca las semejanzas y las diferencias entre las estructuras secundarias principales.
3. Justifique por qu cuando los puentes de hidrgeno se establecen entre elementos
constantes del eje montono covalente se generan forms regulares.
4. Analice si un sector de cadena polipeptdica donde en su secuencia predominan los
residuos aminoacdicos cidos y bsicos pudiera formar una -hlice.
5. Como los elementos del enlace peptdico estn en posicin trans. Especifique cmo
esto contribuye a la estabilidad de la -hlice y de la hoja plegada .
6. Explique por qu cuando se establecen interacciones entre elementos de la zona varia-
ble, la estructura tridimensional de la protena es irregular y nica.
7. Justifique la afirmacin siguiente: las interacciones dbiles que estabilizan las estruc-
turas de orden superior, permiten la transconformacin.
8. Argumente las condiciones que deben de cumplirse para que las protenas puedan
presentar puentes disulfuro en su nivel terciario.
9. Analice la relacin estructura-funcin que posibilita que sea la hemoglobina la que
pueda ceder oxgeno a todos los tejidos aerbicos y la mioglobina no.
10. Explique por qu mecanismo pueden desnaturalizar a las protenas los agentes si-
guientes: urea, cido clorhdrico, temperatura a 60C y el -mercaptoetanol.
11. Justifique la afirmacin siguiente: Las protenas con una composicin rica en el
aminocido histidina poseen la mayor capacidad buffer o tampn a pH fisiolgico.
12. Fundamente la afirmacin siguiente: Cuando se suprimen los agentes desnaturalizantes
del medio, no siempre las protenas vuelven a recobrar su estado nativo activo por
renaturalizacin espontnea.

70 Bioqumica Humana
Biocatalizadores

L
os organismos vivos para mantenerse tienen que realizar un permanente intercam-
bio de sustancia, energa e informacin con el medio natural. Esto implica la
transformacin de las sustancias qumicas que los organismos incorporan desde el
medio, as como la constante renovacin de sus componentes estructurales. A todo
este conjunto de transformaciones se le da el nombre de metabolismo.
Los agentes activos del metabolismo son los biocatalizadores o sistemas
biocatalticos, cuya funcin es acelerar las velocidades de las reacciones de
forma tal que, no solo se produzcan rpidamente, sino adems, en condiciones
compatibles con la vida.
Los sistemas biocatalticos estn constituidos por una protena especializa-
da en la funcin de catlisis llamada enzima y en muchos casos por otro compo-
nente de naturaleza no proteica denominado cofactor.
El cofactor es qumicamente heterogneo y de poca complejidad estructural
y contribuye de forma muy diversa a la catlisis. Por su parte las enzimas com-
parten todas las propiedades del resto de las protenas, su diferencia esencial
est dada por el hecho de que estas realizan la transformacin de las sustancias
que se les unen.
En este captulo se estudian las caractersticas generales de la accin de las
enzimas, sus propiedades catalticas, los factores que las influyen y las formas
de regular su actividad. Este captulo es, por lo tanto, el fundamento de todo el
metabolismo celular. Las caractersticas y propiedades de enzimas particulares
se estudian en los captulos del metabolismo en las reas donde estas participan.

Reacciones qumicas y catalizadores


Cuando una o ms sustancias qumicas se colocan en condiciones tales que
provocan una transformacin que da como resultado la aparicin de una nueva
sustancia, se dice que se ha producido una reaccin qumica. De acuerdo con el
principio de conservacin de la materia, esta no puede ser creada ni destruida, lo
que hace que en las reacciones qumicas solamente se produce un reordenamiento
o reagrupamiento de los elementos constituyentes de las sustancias reactantes
que dan origen a una nueva sustancia, llamada producto. Estos reordenamientos
solo son posibles gracias a la ruptura y formacin de enlaces qumicos, como
por ejemplo, analizaremos la reaccin de hidrlisis de la glucosa-6-fosfato que
se muestra.
Fig. 6.1. Se representa la reaccin de hidrlisis de la glucosa-6-fosfato. A la izquierda se representan los reactantes, esto es la
glucosa-6-fosfato y el agua, a la derecha aparecen los productos, o sea, la glucosa y el fosfato. En el centro se representa la
estructura con los enlaces que deben ser rotos en lneas discontinuas y los que deben formarse en flechas rojas. Obsrvese que los
elementos que aparecen a la izquierda son los mismos que aparecen a la derecha pero ahora agrupados de una forma diferente.

El nmero de elementos a ambos lados de la reaccin es el mismo, solo que ahora un


grupo OH del agua pas a la estructura del fosfato, en tanto el tomo de H pas a la
estructura de la glucosa. Para ello fue necesario la ruptura del enlace ster entre la glucosa
y el grupo fosfato, as como, entre el H y el OH del agua, y la formacin de enlace entre el
OH y el fosfato, y el H con la glucosa. Por lo tanto, los elementos qumicos que aparecen
representados a la derecha han sido reagrupados de forma diferente a como estaban en los
compuestos reactantes y de esta forma dieron origen a dos sustancias nuevas.
Una medida de cmo se efecta una reaccin qumica es la velocidad de reaccin, que
consiste en el aumento de la concentracin del producto por unidad de tiempo. Si no se
dispone de un mtodo adecuado para ello la velocidad de reaccin puede medirse igual-
mente por la disminucin de la concentracin de los reactantes por unidad de tiempo.
Como se trata de la misma reaccin, cualquiera que sea la medicin que se haga siempre
se obtiene el mismo resultado.
En el ejemplo de la hidrlisis de la glucosa-6-fosfato pudiera medirse como aumen-
ta la concentracin de glucosa o de fosfato o como disminuye la de glucosa-6-fosfato por
unidad de tiempo. En soluciones acuosas la concentracin de agua es siempre mucho
mayor que la de cualquiera de los otros componentes, lo que hace que su variacin sea
apenas perceptible y en los clculos se considere siempre constante.
Teniendo todo esto en cuenta se pueden escribir las expresiones para la velocidad
de la reaccin de hidrlisis de la glucosa-6-fosfato siguientes:

La cual se lee como variacin de la concentracin del componente dado


(glucosa-6-fosfato, glucosa o fosfato) a medida que el tiempo vara. En el primer caso la
expresin tiene el signo menos (-) pues la concentracin de glucosa-6- fosfato va disminu-
yendo con el tiempo.

72 Bioqumica Humana
Todas las reacciones qumicas no ocurren con la misma velocidad. Los estudios de las
velocidades de reaccin se realizan en reacciones con velocidades intermedias por razones
prcticas, pues las muy rpidas apenas dan tiempo para estudiarlas y las muy lentas
requieren de mucho tiempo para el estudio.
Reacciones, como por ejemplo la del oxgeno y el hidrgeno para producir agua,
ocurren rpidamente, si se aumenta la temperatura o se hace producir un chispazo elctri-
co en el recipiente donde estn los dos gases mezclados. Cuando esto sucede se dice que
existe una barrera energtica para el desarrollo de la reaccin y que los reactantes deben
vencerla en su camino hacia los productos. Esa barrera energtica recibe el nombre de
energa de activacin.
Cada sustancia, de acuerdo con su estructura, posee un determinado contenido energ-
tico. Cuando se tiene una disolucin de una sustancia, en ella se encuentra un nmero eleva-
do de molculas, cada una de las cuales tiene su contenido energtico propio, especialmente
de energa cintica, pero lo que caracteriza al conjunto de molculas es la energa promedio
y esta depende en gran medida de las condiciones de la solucin. Por ejemplo si una solucin
se encuentra a 50 C, la energa cintica promedio de sus molculas es mayor que la de la
misma solucin cuando se encuentra a 10C. Por eso cuando hablemos de la energa de los
reactantes o de los productos, nos estaremos refiriendo a la energa promedio.
Para poder reaccionar y dar productos los reactantes deben poseer un contenido ener-
gtico determinado que les permita alcanzar el grado de excitacin necesario para poder
transformarse en productos. Si la energa del reactante est muy lejos de la que debe
alcanzar, entonces la reaccin transcurrir muy lentamente, pero si est muy cerca ocurri-
r rpidamente. Es precisamente a la diferencia entre la energa que posee el reactante y la
que debe poseer para reaccionar, a la que se denomina energa de activacin.
La figura 6.2 representa un diagrama de las variaciones de energa durante el curso de
una reaccin, grfico que suele llamarse coordenadas de reaccin. En un primer momento
se representa la energa de los reactantes, en segundo lugar aparece el nivel energtico
necesario para producir la reaccin y en tercer lugar, la energa de los productos. Al
estado de excitacin en que se encuentran los reactantes en el punto 2 se le llama estado de
transicin o complejo activado. Obsrvese que la energa de activacin no es la del com-
plejo activado, sino la diferencia entre la energa de los reactantes y la del complejo acti-
vado. Mientras mayor sea ese valor, menor ser la velocidad de la reaccin.

Fig. 6.2. Diagrama de las coordenadas


de una reaccin hipottica. A + B re-
presentan los reactantes con el nivel
energtico que les corresponde de
acuerdo con su altura en el eje de las
ordenadas. Los productos C + D tam-
bin aparecen con su nivel energtico.
El complejo de transicin A~B est en
el nivel ms alto de la curva. En la gr-
fica aparecen indicadas la energa de
activacin y la energa de reaccin.

Existe tambin otro factor importante que aparece representado en la grfica y es la


diferencia entre la energa de los reactantes y la de los productos y que recibe el nombre de
energa de reaccin. Es as que en la conversin de los reactantes en productos, adems

Captulo 6. Biocatalizadores 73
de la transformacin de las sustancias ocurre igualmente una variacin en el contenido
energtico del sistema, de forma tal que el contenido energtico de los productos puede ser
mayor, igual o menor que el de los reactantes. Basados en esta caracterstica las reaccio-
nes qumicas pueden ser de tres tipos: isoenergticas (de isos = igual) cuando la energa
de los productos y los reactantes son iguales; exergnicas (de exos = hacia fuera) cuando
le energa de los productos es menor que la de los reactantes, y endergnicas (de endos =
hacia adentro) cuando la energa de los productos es mayor que la de los reactantes.
De la grfica se deduce que las reacciones reversibles que en un sentido son exergnicas,
en sentido contrario son endergnicas y que las reacciones que en sentido directo son muy
exergnicas, en sentido inverso son poco probables pues presentan una energa de activa-
cin muy grande. Por lo tanto, la energa de reaccin puede indicarnos la direccin ms
probable en que puede ocurrir una reaccin qumica.
La energa se puede definir como la capacidad que posee un sistema para realizar
trabajo. Puede ser de varias formas: radiante, calrica, potencial, elctrica, etc. A
principios del siglo XX el fsico norteamericano Josiah Willard Gibbs hizo una impor-
tante generalizacin en el tratamiento de la energa al introducir el concepto de ener-
ga libre, definida como aquella parte de la energa de un sistema que puede conver-
tirse ntegramente en trabajo a temperatura y presin constantes. La energa libre se
relaciona con la temperatura y con dos importantes funciones termodinmicas me-
diante la ecuacin de Gibbs.

Donde G representa la variacin de energa libre del proceso, H significa la varia-


cin de entalpa o el contenido calrico del proceso, T es la temperatura absoluta y S
representa la variacin de entropa que viene a ser algo as como el grado de desorden del
sistema. La energa libre es un indicador de la espontaneidad del proceso. Las reacciones
qumicas con G negativos son exergnicas y tienden a ocurrir espontneamente mientras
que las que presentan un G positivo son endergnicas y no son espontneas.
Existen varios procedimientos para provocar el aumento de la velocidad de una reac-
cin, algunos son muy refinados, pero otros resultan muy sencillos, como es el caso de
realizar la reaccin a altas temperaturas o aadir un catalizador.
El aumento de la temperatura implica un aumento del contenido energtico de los
reactantes y con ello se disminuye tanto como sea posible la energa de activacin. Los
catalizadores, por su parte, son sustancias de diferente naturaleza qumica que tienen en
comn la propiedad de aumentar la velocidad de las reacciones qumicas sin que su es-
tructura o concentracin se modifique como resultado de la reaccin. Estos catalizadores
participan en las reacciones de formas muy variadas, pero todos son capaces de disminuir
la energa de activacin, y, como ya fuera tratado, se aumenta la velocidad de la reaccin.
En la figura 6.3 se reproduce el diagrama de la figura 6.2 pero ahora en presencia de
un catalizador, y se puede observar la disminucin de la energa de activacin. Sin embar-
go, en la grfica es evidente que los catalizadores no influyen sobre la energa de reaccin
por lo que las reacciones exergnicas (o endergnicas) lo siguen siendo pero ahora ocu-
rren a una mayor velocidad.
Se puede distinguir dos tipos principales de catalizadores: aquellos que realizan su
accin cataltica en los seres vivos y los que su actividad no est relacionada necesaria-
mente con estos. A los primeros se les da el calificativo de biticos y a los segundos de
abiticos. Todos los catalizadores biticos conocidos son protenas y reciben el nombre en
enzimas; estas presentan una alta especificidad por el reactante (que aqu recibe el nom-
bre de sustrato) y por el tipo de reaccin y adems presentan una alta eficiencia pues
pueden aumentar cientos o miles de veces la velocidad de una reaccin.

74 Bioqumica Humana
Fig. 6.3. Coordenadas de reaccin con
la inclusin de un catalizador. Se apre-
cia una notable disminucin de la
energa de activacin lo que har que
la reaccin sea ms rpida. Sin em-
bargo no existen modificaciones de la
energa de reaccin.

Sistemas biocatalticos
Las protenas realizan mltiples funciones en los seres vivos, de contraccin, de
transporte, de regulacin, de sostn, de defensa, etc. En todos los casos el fundamento de
su actividad es un mecanismo de reconocimiento molecular. Lo que distingue a las enzimas
de las dems protenas es que una vez producido el reconocimiento molecular del sustrato,
se realiza su transformacin, como consecuencia de diferentes interacciones entre la en-
zima y su sustrato, este experimenta un reordenamiento de sus elementos constituyentes
debido a la ruptura y formacin de algunos enlaces qumicos. La sustancia que resulta de
la accin de la enzima sobre el sustrato recibe el nombre de producto.
Las reacciones qumicas que ocurren en los organismos vivos presentan generalmente
una energa de activacin tan alta que en condiciones compatibles con la vida ocurriran a
velocidades casi nulas, con lo cual la vida (al menos en las condiciones actuales) sera
prcticamente imposible.
Para esas transformaciones en muchas ocasiones es suficiente con la participacin de
la protena enzimtica, pero en otros casos se requiere el concurso de otros elementos que
reciben en general el nombre de cofactores. Estos compuestos pueden ser iones inorgnicos
o compuestos orgnicos de bajo peso molecular. En este ltimo caso reciben el nombre de
coenzimas. Si bien la protena enzimtica vuelve al estado inicial al final de la misma
reaccin, las coenzimas requieren para ello de una reaccin posterior. Las protenas
enzimticas y sus cofactores correspondientes constituyen los sistemas biocatalticos.
Las especificidades de accin y de sustrato estn determinadas fundamentalmente por
la parte protenica del sistema biocataltico. Tambin la sensibilidad a la temperatura, a
los cambios de la concentracin de H+ (pH) y la solubilidad corresponden a la parte
protenica y no a los cofactores. Sin embargo los cofactores influyen de forma importante
en la eficiencia y las propiedades cinticas de los sistemas biocatalticos.

Mecanismo bsico de accin de las enzimas


Cada enzima al catalizar una reaccin lo hace de una forma particular pero existen
algunos hechos que son de tipo general y que se manifiestan en todas las enzimas.
Todas las reacciones enzimticas se realizan al menos en dos etapas. Una primera
etapa en la cual se produce la unin fsica entre la enzima (E) y el sustrato (S) y que da

Captulo 6. Biocatalizadores 75
origen al complejo enzima-sustrato (ES). Este complejo se forma de manera
reversible, o sea, que puede descomponerse nuevamente dando origen al sustrato
y a la enzima libre. No debe confundirse el complejo enzima sustrato con el
complejo activado que fue tratado anteriormente.
Una vez formado el complejo enzima-sustrato este puede realizar la trans-
formacin del sustrato (segunda etapa) dando origen al producto (P) y a la
enzima libre que est en condiciones de volver a iniciar el proceso. En la
figura 6.4 se resume el mecanismo.
A la primera etapa le llamamos etapa de unin y a la segunda etapa de
transformacin. La actividad de las enzimas puede ser modificada alterando la
etapa 1, la 2 o ambas. Esta es una representacin simplificada pues es posible
suponer la existencia de otros complejos intermediarios, en particular sobre
todo cuando en la reaccin intervienen cofactores, o ms de un sustrato.
El punto crucial de este mecanismo bsico es la existencia del complejo
enzima-sustrato. Su existencia fue propuesta por primera vez por Henry en
1905 y a partir de ese momento se han reunido una importante serie de indicios
de la existencia del mismo.
Fig. 6.4. La imagen muestra el mecanismo b-
sico de accin de las enzimas. El sustrato y la
enzima se unen en una reaccin reversible y se
produce el complejo enzima-sustrato. Esta fase
Centro activo
de la reaccin es rpida lo cual permite que se
alcance el estado de equilibrio. Es la denomi- La existencia del complejo enzima-sustrato y la caracterstica de que la
nada etapa de unin. El complejo enzima- mayora de los sustratos presentan un tamao varias veces menor que la es-
sustrato se descompone lentamente en la enzi-
ma libre y los productos. Es la llamada etapa
tructura de la enzima, lleva a la conclusin de que la enzima solo entra en
de transformacin. contacto con el sustrato en una pequea zona especfica de su voluminosa
estructura. Esta pequea porcin de la enzima donde se produce la unin con
el sustrato recibe el nombre de centro activo.
Aunque las enzimas difieren grandemente en estructura, especificidad y
modo de catlisis, se puede establecer un nmero de generalizaciones con res-
pecto a la estructura de los centros activos. Un esquema del centro activo se
muestra en la figura 6.5.

Caractersticas del centro activo de una enzima


1. Representa una porcin pequea del volumen total de la enzima. Muchos
de los residuos de aminocidos de la enzima no entran en contacto con el
sustrato.
2. El centro activo de una enzima tiene un conjunto de grupos qumicos orde-
nados espacialmente de forma precisa. Esto hace que el sustrato quede
unido al mismo de forma tan ntima que prcticamente casi ninguna otra
molcula puede unirse.
3. Es una entidad tridimensional. Este se presenta generalmente como una
Fig. 6.5. El centro activo como se muestra en la cavidad constituida a expensas de los repliegues que la cadena polipeptdica
parte inferior ocupa solamente una pequea
porcin de la superficie de la enzima. Tiene una
forma al establecer su estructura terciaria.
estructura tridimensional en la que participa el 4. Los aminocidos del centro activo no necesariamente estn adyacentes
eje peptdico de la protena (no representado) unos a otros en la cadena polipeptdica lineal. El acercamiento se produce
los grupos de ambientacin mostrados en gris,
los grupos de unin representados en azul y los como consecuencia del plegamiento de la cadena.
grupos catalticos que aparecen en rojo. Obsr- 5. Est situado superficialmente en la enzima, debido a esto, permite el acce-
vese que esos grupos tienen una disposicin
tridimensional y por lo tanto no necesariamente
so de las molculas del sustrato con relativa facilidad.
son consecutivos en la secuencia de aminocidos 6. Los grupos que intervienen en la formacin del centro activo realizan diferen-
de la protena enzimtica. tes funciones.

76 Bioqumica Humana
En la estructura del centro activo se pueden distinguir varios componentes cada uno de los
cuales contribuye a la funcin general pero de forma diferente.
a) Eje peptdico: Formado por la parte montona de la estructura polipeptdica cuyos
pliegues y repliegues contribuyen de manera importante a dar la forma tridimensional
del centro activo.
b) Grupos de ambientacin: Son cadenas laterales de aminocidos apolares que se
encuentran en el centro activo y contribuyen a que el mismo no permita la entrada
del agua. Esto provoca cambios en las propiedades catalticas de otros grupos y
adems refuerza las interacciones dbiles entre la enzima y el sustrato.
c) Grupos de fijacin o unin: Son cadenas laterales de aminocidos que presentan
grupos funcionales capaces de establecer interacciones especficas con el sustrato.
Estas interacciones suelen ser de tres tipos fundamentales:
- Puentes de hidrgeno que se establecen entre grupos polares de las cadenas latera-
les de los aminocidos como la serina, treonina, tirosina, etc. con grupos polares
del sustrato. Los puentes de hidrgeno son adems un factor importante en la
orientacin del sustrato en su entrada al centro activo pues ellos tienen carcter
direccional que no poseen las otras interacciones.
- Enlaces salinos o inicos que se pueden formar entre grupos que presentan cargas
elctricas de la cadena lateral de aminocidos como el asprtico, glutmico,
histidina, arginina, lisina, con grupos de carga opuesta en el sustrato.
- Fuerzas de Van der Waals o fuerzas residuales que se establecen entre grupos del
centro activo y del sustrato que se localizan muy cerca unos de otros y no tienen
caractersticas que les permitan otro tipo de interaccin.
Estos tres componentes, el eje peptdico, los grupos de ambientacin y los grupos
de unin o fijacin, son determinantes en la etapa de unin de la enzima con el
sustrato. Esta unin est determinada por dos factores principales; la comple-
mentariedad espacial o estrica que se establece entre la conformacin del centro
activo y la estructura del sustrato y la complementariedad qumica entre los gru-
pos del centro activo y los del sustrato.
d) Grupos catalticos: Al igual que los anteriores son cadenas laterales de aminocidos
que participan en la estructura del centro activo pero que son los que estn implica-
dos directamente en la transformacin del sustrato. Los que ms frecuentemente
cumplen esta funcin son el imidazol de la histidina, hidroxilo de la serina, el grupo
sulfihidrilo de la cistena , el grupo carboxilo del asprtico y el glutmico. Estos son
los grupos que intervienen en la segunda etapa de la reaccin o etapa de transforma-
cin. Sin embargo, no se puede olvidar que si la primera etapa no ha sido llevada a
cabo satisfactoriamente, la segunda etapa se ver igualmente alterada, pues no pue-
de haber una adecuada transformacin si la unin ha sido deficiente.

El centro activo es una estructura dinmica. Teniendo en cuenta que las fuerzas que
mantienen la estructura del centro activo son fundamentalmente interacciones dbiles, en
un conjunto de molculas de una misma enzima pueden existir centros activos que presen-
ten diferentes estados conformacionales interconvertibles, desde aquellos que facilitan
grandemente la unin al sustrato hasta los que prcticamente no permiten la entrada del
sustrato pasando por todos los estados intermedios imaginables.

Especificidad enzimtica
Teniendo en cuenta las caractersticas estructurales y funcionales del centro activo se
infiere que a un centro activo determinado solo podr unirse un sustrato (o un nmero
muy limitado de ellos que presenten una estructura muy similar), denominndose a esta

Captulo 6. Biocatalizadores 77
propiedad del centro activo, y por lo tanto de las enzimas, especificidad de sustrato. La
especificidad de sustrato puede ser absoluta, cuando solamente existe un sustrato capaz
de ocupar el centro activo de la enzima; o relativa si se trata de un grupo de sustratos.
Una vez que se ha producido la unin del sustrato al centro activo solamente alguno
de los enlaces del sustrato quedar al alcance de los grupos catalticos de la enzima. De
esta forma la enzima solo podr realizar una transformacin de ese sustrato, aunque este
sea susceptible de varias transformaciones. A esta propiedad del centro activo y por lo
tanto de la enzima se le da el nombre de especificidad de accin. Generalmente las enzimas
que tienen una alta especificidad de accin y de sustrato resultan ser enzimas claves en el
metabolismo celular.

Modificaciones del centro activo


Debido a las caractersticas estructurales del centro activo existen numerosos factores que
pueden provocar alteraciones de este, y por lo tanto, afectarn la funcin de la enzima. Todos
los agentes capaces de modificar la estructura tridimensional de las protenas al actuar sobre
las enzimas provocarn la distorsin del centro activo que depende de la estructura terciaria de
las enzimas. Es por esto que todos los agentes desnaturalizantes disminuyen la actividad
enzimtica. Por otra parte los agentes que, como la concentracin de iones hidrgeno (medida
como pH), afectan el grado de disociacin de los grupos ionizables de las cadenas laterales de
los aminocidos, pueden alterar la distribucin de cargas elctricas del centro activo y por
tanto modificar la actividad de las enzimas; la presencia en la solucin de anlogos del sustrato
(sustancias relacionadas estructuralmente con el sustrato de la enzima, pero que no son sus-
ceptibles de ser transformados por esta) pueden ocasionar una prdida de la actividad enzim-
tica, si estas sustancias llegan a unirse al centro activo y lo mantienen ocupado.

Clasificacin y nomenclatura de las enzimas


Existen dos propiedades fundamentales de las enzimas y que se derivan de las caracters-
ticas del centro activo: la gran eficiencia cataltica y la alta especificidad. Esta ltima es en sus
dos aspectos la que sirve de fundamento a la clasificacin y nomenclatura de las enzimas.

Clasificacin
Se toma como fundamento la especificidad de accin, con lo cual se establecen seis
grupos fundamentales teniendo en cuenta la reaccin global que ellas catalizan. Estos
grupos o clases principales se dividen en subclases y subsubclases teniendo en cuenta
otras caractersticas del tipo de reaccin como son los grupos involucrados, los cofactores
necesarios, etc.
Los grupos principales y su definicin son:
1. Oxidoreductasas: Son aquellas enzimas que catalizan las reacciones de oxidorreduccin,
es decir, la transferencia de electrones o sus equivalentes entre un donante y un aceptor.
2. Transferasas: Catalizan la transferencia de un grupo qumico entre un donante y un
aceptor. Se excluyen aquellas que transfieren electrones o sus equivalentes pues perte-
necen a la clase anterior, y aquellas en que el aceptor del grupo es el agua pues perte-
necen a la clase siguiente.
3. Hidrolasas: Catalizan la ruptura de enlaces qumicos con la participacin de las mol-
culas del agua.
4. Liasas: Catalizan reacciones en las cuales se produce la adicin o sustraccin de
grupos qumicos a dobles enlaces.
5. Isomerasas: Catalizan la interconversin de dos ismeros.
6. Ligasas: Catalizan la unin covalente de dos sustratos utilizando para ello la energa
de hidrlisis de nuclesidos trifosfatados, generalmente el ATP.

78 Bioqumica Humana
Nomenclatura
Existen dos tipos de nomenclatura: la sistemtica y la recomendada. La recomendada
es una forma abreviada de la sistemtica, se utiliza comnmente y sobre todo en textos
para estudiantes. En ambos casos se tiene en cuenta tanto la especificidad de accin como
la de sustrato y el nombre de la enzima termina en el sufijo asa. Veamos un ejemplo. Para
la reaccin:

La nomenclatura recomendada tiene en cuenta la especificidad de sustrato, en este


caso para el lactato, y la especificidad de accin, se trata de una deshidrogenacin, por lo
tanto el nombre de la enzima sera lactato deshidrogenasa.
Para utilizar la nomenclatura recomendada, que es la que se utiliza en este libro, es necesario
conocer algunos subgrupos de enzimas por lo cual se describirn ahora los ms utilizados.
1.Oxidoreductasas:
a) Deshidrogenasas : Sustraen tomos de hidrgeno (generalmente dos) de los sustratos
y los transfieren a una molcula aceptora que no es el oxgeno. En el primer caso se
trata de la succnico deshidrogenasa en el segundo de la mlico deshidrogenasa.

b) Oxidasas: Oxidan los sustratos utilizando el oxgeno como aceptor de electrones.


Esta reaccin la cataliza la aminocido oxidasa.

c) Hidroxilasas: Catalizan la introduccin de funciones hidroxilo en sus sustratos uti-


lizando oxgeno molecular como donante.

Esta reaccin es catalizada por la fenilalanina hidroxilasa.

Captulo 6. Biocatalizadores 79
2. Transferasas:
a) Quinasas: Catalizan reacciones de transferencia de grupos fosfatos en las cuales
intervienen nuclesidos di y trifosfatados.

La reaccin es catalizada por la glicerol quinasa.


El resto de las transferasas reciben nombres derivados del grupo que transfieren:
transaminasas de grupos amino; transmetilasas de metilos; transcarboxilasas de
carboxilos, etc.
3. Hidrolasas: Es el ms simple para nombrar pues basta con hacer terminar el nombre
del sustrato en el sufijo asa. Esta enzima se denomina arginasa.

4. Liasas: Pueden ser las ms difciles de nombrar. Tenemos el caso de las hidratasas,
que adicionan agua a dobles enlaces. Esta enzima se nombra fumrico hidratasa que
es el nombre correcto o simplemente fumarasa.

Cuando actan en reacciones biosintticas reciben el nombre de sintasas. La enzima


se nombra como ctrico sintasa.

80 Bioqumica Humana
5. Isomerasas: Reciben diferentes nombres segn los tipos de ismeros que intervienen
en la reaccin.

Como regla se reserva el nombre de isomerasas para las enzimas que interconvierten
ismeros de funcin. La enzima es la fosfotriosa isomerasa.

Las que interconvierten ismeros de posicin se designan mutasas. en este caso se


llama fosfogliceromutasa.

6. Ligasas: Se le conoce en general como sintetasas y para nombrarlas generalmente se


utiliza el nombre del producto en vez del sustrato. Por ejemplo la acetil-CoA sintetasa
cataliza la siguiente reaccin:

Es importante recordar siempre que las enzimas son protenas cuya funcin es la de
catalizar reacciones por lo que debe existir una correspondencia entre el nombre de la
enzima y la reaccin que ellas catalizan. Por tanto conociendo la reaccin se puede dedu-
cir el nombre y a partir del nombre puede inferirse la reaccin.

Cintica de las reacciones enzimticas


El estudio de la velocidad de las reacciones catalizadas por una enzima requiere de
algunas condiciones para llevarse a cabo y poder interpretar sus resultados adecuadamente.
Son varios los factores que pueden modificar la velocidad de la reaccin y solo puede
estudiarse un factor a la vez; se debe cuidar que todos los dems factores permanezcan
constantes. Sin embargo ni la concentracin del sustrato ni la del producto se puede mante-
ner constante pues su variacin es precisamente el ndice que asegura que la reaccin est
ocurriendo. Para salvar esa dificultad se introdujo el concepto de velocidad inicial (Vo) que
es la velocidad de la reaccin cuando an no se ha consumido 10% del sustrato inicial. Esto
obliga a realizar primero algunos ensayos a diferentes tiempos de incubacin para que pue-
da fijarse el intervalo necesario que asegure que en el estudio se miden velocidades iniciales.
La velocidad inicial debe medirse por la variacin de la concentracin del producto
por unidad de tiempo, siempre que esto sea posible, pero en ocasiones no se dispone de los
procedimientos exactos y se hace midiendo la variacin de la concentracin del sustrato.
En la prctica los estudios cinticos se llevan a cabo de la siguiente forma. Primero
se determina el tiempo de incubacin; despus se prepara un conjunto de tubos de ensayo,

Captulo 6. Biocatalizadores 81
en los cuales se encuentran todos los componentes de la mezcla de reaccin (buffer,
sustrato, activadores, etc.) menos la enzima. Esta mezcla se coloca en un bao a una
temperatura fija, donde tambin se incuba por unos minutos la solucin que contiene
la enzima. Por ltimo se aade a cada tubo la solucin de enzima. Con un cronmetro
se mide el tiempo de reaccin a partir del momento en que se aadi la enzima. Al
transcurrir el tiempo indicado se procede a detener la reaccin para lo cual lo ms
comn es aadir algn agente desnaturalizante de protenas. Se procede entonces a
determinar la concentracin del producto (o del sustrato) y se calcula la diferencia
con la concentracin inicial (que en el caso del producto es cero) y este resultado se
divide entre el tiempo de incubacin y se obtiene el valor de la velocidad. Se constru-
ye una grfica cartesiana donde se representa la velocidad inicial en el eje de las
ordenadas y el factor que se ha variado en el eje de las abcisas, y se obtiene una curva
que es la expresin de la variacin de la velocidad en funcin de la variacin del
factor estudiado.
Los factores que pueden modificar la velocidad de la reaccin son: la concentra-
cin de la enzima, del sustrato, de los cofactores y de iones H+ (expresada como
unidades de pH), as como la temperatura y la presencia de inhibidores y activadores.
A continuacin se pueden estudiar, cada uno de ellos.

Efecto de la concentracin de la enzima


Si cada uno de los tubos de ensayo contiene una concentracin diferente (crecien-
te) de enzima, al procesar los datos obtendremos una grfica como la que se represen-
ta en la figura 6.6.
La obtencin de una lnea recta que pasa por el origen de coordenadas indica que
existe una proporcin directa entre la velocidad de la reaccin y la concentracin de
la enzima. Esta relacin constituye todo el fundamento de los estudios cinticos.

Fig. 6.6. La velocidad de la reaccin en Efecto de la concentracin de sustrato


funcin de la concentracin de la enzima
tiene un carcter lineal, o sea, que esas En este caso la nica diferencia entre los tubos de ensayo radica en que el sustra-
dos magnitudes son directamente propor-
cionales. to est en cada uno de ellos en concentracin diferente. La grfica que se obtiene es
similar a la de la figura 6.7.

Fig. 6.7. La velocidad de la reaccin en funcin de la concentracin de sustrato tiene el aspecto de una hiprbola equiltera.
A medida que la concentracin de sustrato se incrementa se observa un aumento de la velocidad; pero cuando las concentra-
ciones de sustrato son muy elevadas la velocidad tiende a permanecer constante. En la figura tambin se representan la
velocidad mxima (Vm) y la constante de Michaellis (Km), el significado de estas constantes se definen en el texto.

Este resultado se puede explicar si se supone que la reaccin se produce en dos


etapas:
1. La unin de la enzima (E) con el sustrato (S) con la formacin de un complejo
enzima-sustrato (ES) de forma rpida .

82 Bioqumica Humana
2. La transformacin del sustrato en producto (P) con la liberacin de la enzima y que
resulta la etapa ms lenta.

Como la segunda etapa es el paso limitante, la velocidad de la reaccin depende de la


descomposicin del complejo ES segn la ecuacin:

No siempre es posible medir la concentracin de ES en cada momento de la reaccin,


debido a esto es necesario deducir una ecuacin que permita calcular la velocidad en
funcin de variables que puedan ser medidas. Como la formacin de ES es reversible y se
descompone lentamente en producto, se establecer un equilibrio entre E, S y ES. Este
equilibrio se caracteriza cuantitativamente por una constante de disociacin del complejo
enzima sustrato, que recibe el nombre de constante de Michaellis (Km).

La enzima libre (E) ser igual a la enzima total (Et) menos la que se encuentra en
forma de ES.

Combinando todas estas ecuaciones se llega a la ecuacin de velocidad, tambin co-


nocida como ecuacin de Michaellis.

En esta ecuacin cabe considerar tres condiciones:


a) cuando [S] >>> Km, el denominador Km + [S] es casi igual a [S] y simplificando
obtenemos:

b) Cuando [S] << Km, el valor del denominador ser prcticamente igual a Km y la
ecuacin se transforma en:

el cociente de las dos constantes Vm/Km es tambin una constante y por lo tanto la
velocidad de la reaccin es directamente proporcional a la concentracin de sustrato
o, dicho de otra forma, es de primer orden con respecto a la concentracin de sustrato.

Captulo 6. Biocatalizadores 83
c) Cuando [S] = Km, el denominador pasa a ser 2 [S] que al simplificar nos queda:

esto significa que el valor de Km es numricamente igual a la concentracin de


sustrato cuando la velocidad inicial es igual a la mitad de la velocidad mxima. En
este momento la mitad de las molculas de la enzima estan en estado libre y la otra
mitad en forma de ES.

Se puede observar que si la curva tiene siempre la misma forma la diferencia entre
ellas estar dada por los valores de Vm y Km de ah que ellos se conozcan como los
parmetros cinticos de la ecuacin de Michaellis.
Podemos analizar brevemente el significado de cada uno de ellos. La Vm se alcanza
cuando las molculas de sustrato han ocupado todos los sitios activos de todas las molcu-
las de la enzima, por lo que la velocidad de la reaccin en ese momento solo depende de la
capacidad que tenga la enzima para transformar el sustrato.
La Km, tal y como la hemos definido en este libro (otras definiciones pueden originar
otros significados) es igual a la constante de disociacin del complejo ES y por ello repre-
senta una medida de la afinidad de la enzima por el sustrato de forma que mientras mayor
sea la afinidad menor ser el valor de la Km.
Como es muy difcil trabajar con la expresin grfica de la ecuacin de Michaellis se
han hecho varias transformaciones de la misma. La ms empleada es la de Lineweaver y
Burk que consiste en tomar los valores inversos de la ecuacin hasta obtener:

Esta ecuacin se corresponde con una lnea recta como se representa en la figura 6.8.

Fig. 6.8. Representacin de Lineweaver


Burk. Tomando los inversos de la ecua-
cin de Michaellis se llega a la ecua-
cin de una lnea recta. El intercepto
en el eje de las ordenadas es el inverso
de la velocidad mxima (Vm) mientras
que la lnea corta el eje de las abcisas
en un valor que es el inverso negativo
de la constante de Michaellis (Km).
Estas grficas son muy tiles especial-
mente en el estudio de la inhibicin
enzimtica como se ver ms adelante.

Efecto de la concentracin de cofactores


La concentracin de cofactores suele tener un efecto similar a la de la concentracin
de sustrato.

84 Bioqumica Humana
Efecto del pH
Si se vara el pH de la solucin y se utilizan diferentes soluciones buffers se
obtendr una grfica como la que se muestra en la figura 6.9.
Fig. 6.9. La representacin de la veloci-
dad de la reaccin en funcin de la con-
centracin de iones hidrgeno (expresa-
da en valores de pH) tiene una forma
acampanada. El pH ptimo define el va-
lor de la velocidad mxima de la reac-
cin en esas condiciones. A ambos lados
del pH ptimo la velocidad decrece; pri-
mero por modificacin en el grado de di-
sociacin de los grupos del centro activo
y ms alejado por la desnaturalizacin de
la protena enzimtica.

Como se observa la curva tiene una forma acampanada con una zona central
estrecha que se corresponde con los mayores valores de la velocidad. Al valor de pH
donde se obtiene la mayor velocidad se le denomina pH ptimo. Esta grfica se expli-
ca teniendo en cuenta que el pH modifica el estado de disociacin de los grupos qumi-
cos presentes en la enzima, en el sustrato, en el complejo enzima sustrato y con ello
puede modificarse unas veces la unin y otras la transformacin. A valores extremos
de pH (cerca de 0 o de 14) puede producirse desnaturalizacin de la protena enzimtica
lo que contribuye a la poca actividad que se observa en esta zona.

Efecto de la temperatura
Si los tubos de ensayo se incuban a temperaturas diferentes nos dar una grfica
como se muestra en la figura 6.10.
El aumento de la temperatura refleja un aumento de la energa cintica de las
molculas lo cual favorece la colisin entre las molculas de enzima y sustrato.
Mientras mayor sea la temperatura mayor es el nmero de choques y mayor la
Fig. 6.10. La velocidad de la reaccin al
velocidad de la reaccin. Pero a partir de un valor determinado de temperatura modificar la temperatura tiene un com-
comienza la desnaturalizacin de la protena enzimtica y de este modo la prdida portamiento muy peculiar. En la primera
fase la velocidad aumenta considerable-
de la actividad. mente, pero pasado cierto valor de tem-
peratura la velocidad decae bruscamen-
te. La primera fase se debe al aumento de
Inhibicin enzimtica la energa cintica de las molculas que
incrementa el nmero de choques efecti-
vos. La segunda fase se produce por la
desnaturalizacin de la protena
Efecto de los inhibidores enzimtica.

Los inhibidores enzimticos son sustancias que tienen en comn la propiedad de


disminuir la velocidad de las reacciones catalizadas por las enzimas. Se distinguen
dos tipos generales de inhibicin, la reversible y la irreversible. En la forma reversible
el inhibidor forma con la enzima un complejo enzima-inhibidor (EI) unido por fuerzas
no covalentes y que por lo tanto puede disociarse. En la forma irreversible se producen
modificaciones covalentes de la enzima que no pueden eliminarse fcilmente. En este
captulo solo se trata de los primeros, los reversibles.

Inhibicin competitiva
Este tipo de inhibicin que se presenta en la grfica de la figura 6.11 en la que
aparecen tambin los resultados obtenidos sin el inhibidor.

Captulo 6. Biocatalizadores 85
Fig. 6.11. La grfica muestra los resultados de
una experiencia cintica con un inhibidor com-
petitivo. La reaccin sin el inhibidor se represen-
ta por la lnea roja. Como se han tomado los va-
lores inversos de la velocidad mientras ms alta
es la curva menor es la velocidad de la reaccin.
Obsrvese que todas las lneas se cortan en el
mismo punto del eje de las ordenadas por tanto
no existe modificacin de la velocidad mxima
de la reaccin. Sin embargo cada curva corta al
eje de las abcisas en un punto diferente, expre-
sando la modificacin de la Km.

La grfica nos indica que para casi todas las concentraciones de sustrato
utilizadas, la velocidad de la reaccin siempre es menor en presencia del inhibidor.
Solo a concentraciones muy elevadas del sustrato se logra superar la inhibicin
y eso hace que la Vm sea igual en ambos casos. De este modo se modifica el
intercepto del eje de las abcisas que como se sabe es una funcin de la Km.
Si la Km aumenta y la Vm no sufre modificacin se dice que el inhibidor es
de tipo competitivo. El hecho de que la Vm no se altere significa que la capaci-
dad cataltica de la enzima es la misma con o sin el inhibidor. El aumento de Km
indica que existe una disminucin de la afinidad de la enzima por el sustrato.
Estos hechos son compatibles si se supone que el inhibidor es capaz de unirse al
centro activo y se impide as la entrada del sustrato. Si el sustrato no entra al
centro activo no puede ser transformado por la enzima y esto explica la disminu-
cin de la velocidad. En este caso se establece una competencia entre el sustrato
y el inhibidor por ocupar el centro activo de la enzima. Cuando las concen-
traciones de sustrato son elevadsimas la probabilidad de unin enzima sustrato
es muy alta y por ello se alcanza la velocidad mxima de la reaccin. La figura
6.12 ilustra este tipo de inhibicin.

Fig. 6.12. Resumen del mecanismo de accin de


los inhibidores competitivos. El inhibidor y el
sustrato se unen a la enzima por el centro activo
de forma reversible, pero el inhibidor no puede
ser transformado. Como todo el sistema est en
equilibrio un aumento considerable de la con-
centracin del sustrato puede desplazar el equi-
librio hacia la formacin del complejo enzima-
sustrato y as lograr que se alcance la velocidad
mxima de la reaccin.

Inhibicin no competitiva
Este tipo de inhibicin se representa en la grfica de la figura 6.13 que igual
que en el caso anterior muestra adems los resultados del experimento sin el inhibidor.
Los efectos de este inhibidor sobre los parmetros cinticos son contrarios al
anterior, observndose una disminucin de la Vm sin alteraciones de la Km. Ni
siquiera a concentraciones muy elevadas de sustrato se logra eliminar la inhibicin.

86 Bioqumica Humana
Fig. 6.13. Se muestra el resultado de un
estudio cintico con un inhibidor no com-
petitivo. Los resultados de la reaccin sin
el inhibidor estn representados por la
lnea roja. Todas las curvas coinciden en
un punto igual al inverso negativo de la
Km, lo cual es una expresin de que no
existe modificacin de la afinidad de la
enzima por el sustrato. Las curvas inter-
ceptan el eje de ordenadas en puntos di-
ferentes mostrando la alteracin en la
velocidad mxima, lo cual refleja una
disminucin de la capacidad cataltica de
la enzima.

Si la Km no se ha modificado quiere decir que no existe impedimento para la


unin de la enzima con el sustrato, pero la disminucin de la Vm indica que el inhibidor
disminuye de alguna forma la capacidad cataltica de la enzima. Generalmente se
acepta que la unin enzima inhibidor se produce en un sitio diferente del centro activo
y que esa unin modifica las propiedades catalticas de la enzima posiblemente modifi-
cando la conformacin del centro activo de forma tal que no impide la unin del
sustrato pero dificulta grandemente su transformacin. Este mecanismo se ilustra en
la figura 6.14.

Fig. 6.14. Se resume el mecanismo bsi-


co de la accin de un inhibidor no com-
petitivo. Como el inhibidor y el sustrato
se unen a la enzima por sitios diferentes,
se pueden formar varios complejos que
se encuentran en equilibrio. La grfica
muestra que las reacciones en equilibrio
forman una figura cerrada y por lo tanto
por mucho que se aumente la concentra-
cin de sustrato siempre habr parte de
la enzima en esos complejos y no podr
alcanzarse la misma velocidad mxima
que en ausencia del inhibidor.

Regulacin enzimtica
Cuando un sistema o proceso es capaz de variar su comportamiento como res-
puesta a cambios que se produzcan en su entorno, de forma tal que la respuesta
directa o indirecta, tiende a modificar el estmulo volviendo a la situacin inicial, se
dice que este sistema o proceso est regulado. En la regulacin tanto el estimulo
como la respuesta tienen carcter especfico. Estos cambios de comportamiento ge-
neralmente se manifiestan por un aumento o disminucin de la velocidad de algunas
etapas que componen el proceso, aunque puede manifestarse de otras formas.
La regulacin enzimtica se refiere precisamente a la posibilidad que tienen las
enzimas de variar la velocidad de las reacciones que ellas catalizan si se producen
determinados cambios en el medio. Esa posibilidad viene dada por caractersticas
estructurales de las enzimas y que son manifestacines una vez ms de la estrecha
vinculacin existente entre la estructura y la funcin de las biomolculas.

Captulo 6. Biocatalizadores 87
Los cambios de velocidad observados durante el proceso de adaptacin se deben
a cambios cuantitativos o cualitativos de los centros activos y atendiendo a esto las
formas bsicas de la regulacin enzimtica se manifiestan por variacin en la canti-
dad o la actividad de las enzimas.
Si la cantidad de enzima no vara, solo es posible modificar su actividad aumen-
tando o disminuyendo la fraccin de centros activos tiles, pues el nmero total no
cambia. Esto se logra fundamentalmente por dos mecanismos conocidos como
modificacin alostrica y modificacin covalente, que sern objeto de estudio a con-
tinuacin.
Es bueno sealar que existen enzimas que estn sometidas a varios mecanismos
de regulacin simultneamente, lo cual puede ser un ndice de su significacin para
el metabolismo celular.

Regulacin alostrica
Se conoce un nmero cada vez ms numeroso de enzimas que al estudia el com-
portamiento de la velocidad de las reacciones por ellas catalizadas en funcin de la
concentracin de sustrato se obtienen curvas sigmoidales (en forma de S alargada).
Estas curvas se desplazan a lo largo del eje de las abcisas cuando se aaden a la
reaccin algunas sustancias especficas como se muestra en la figura 6.15 para la
enzima fosfofructoquinasa. Se observa que para la misma concentracin de sustrato
(So) pueden obtenerse diferentes velocidades de reaccin al variar la concentracin
de las sustancias aadidas, una caracterstica esencial de estas enzimas es la de
presentar una actividad variable. Las enzimas que as se comportan reciben el nom-
bre de enzimas alostricas.

Fig. 6.15. Representacin de la cintica


de una enzima alostrica. La curva en rojo
representa los resultados de la reaccin
cuando se realiza en ausencia de
inhibidores y activadores. La curva en ne-
gro hacia la izquierda es el resultado de
la adicin de un activador y la curva ne-
gra hacia la derecha es el resultado de la
adicin de un inhibidor. Para una concen-
tracin de sustrato dada (representada por
la lnea de puntos) existen varias veloci-
dades de reaccin dependiendo de la con-
centracin de los efectores alostricos pre-
sentes.

El modelo simtrico o concertado postula que las enzimas alostricas existen


en al menos dos estados conformacionales (R y T) que se encuentran en equilibrio
en ausencia de cualquier ligando. Las dos conformaciones presentan afinidades
diferentes por cada uno de los ligandos. El estado R es el de mayor afinidad por el
sustrato.
La unin de un ligando a uno de los estados de la enzima, desplaza el equilibrio
en ese sentido, con lo cual se disminuye la concentracin de la otra forma. Los
ligandos se unen a esos sitios por fuerzas no covalentes y de forma ampliamente
reversible. Cuando la concentracin de un ligando aumenta en el medio, se favorece
su asociacin y al disminuir, su disociacin.
Un caso bien sencillo permite analizar ahora el funcionamiento del modelo: una
enzima con tres ligandos, uno de los cuales es el sustrato (S). Los otros dos son el

88 Bioqumica Humana
ligando A que solo puede unirse al estado R y el I que solo lo hace al estado T. En
ausencia de los tres ligandos la enzima existe en un equilibrio entre los dos estados
conformacionales.

Al aadir el sustrato, este se une a la forma R y forma el complejo RS, equi-


valente al complejo ES ya estudiado. En este momento el equilibrio se desplaza
hacia R, aumenta la concentracin de R y disminuye la de T. Mientras ms aumen-
ta S, ms aumenta R y con ello la velocidad de la reaccin.
Si se aade al sistema la sustancia A esta se une a la forma R y forma el complejo
RA, que aumenta el desplazamiento del equilibrio hacia la conformacin activa.
Como A y S se unen por sitios diferentes la unin de uno favorece la unin del otro.
A las sustancias que como A se unen al estado activo y con ello favorecen un
incremento de la velocidad de reaccin se les llama efectores positivos o activadores
alostricos.
Si al sistema en equilibrio se le aade el ligando I este se une al estado T, forma
el complejo TI y provoca un desplazamiento del equilibrio hacia la forma T, con lo
cual la concentracin del estado T aumenta y la del R disminuye, y se provoca un
decremento en la velocidad de reaccin pues es menor el nmero de centros activos
con la conformacin favorable para la unin con el sustrato.
A las sustancias que como I se unen al estado inactivo y con ello provocan una
disminucin de la velocidad de la reaccin se les conoce como efectores negativos
o inhibidores alostricos. Estos aspectos en forma generalizada aparecen
esquemticamente en la figura 6.16
Aunque cada enzima presenta sus caractersticas particulares pueden formu-
larse algunos aspectos generales sobre ellas:
1. Con pocas excepciones se trata de protenas oligomricas de peso molecular
elevado y estructura compleja.
2. Las enzimas existen en varios estados conformacionales interconvertibles y
con un grado de afinidad diferente para cada uno de sus ligandos.
3. Los ligandos se unen a la enzima en sitios especficos (denominados sitios
alostricos) por fuerzas no covalentes y de forma reversible afectando el estado
conformacional de las enzimas.
4. Los cambios conformacionales en una subunidad se comunican en mayor o
menor grado al resto de las subunidades. Fig. 6.16. Una enzima alostrica de cua-
5. La curva de velocidad en funcin de la concentracin de sustrato siempre pre- tro subunidades que se encuentra en dos
estados conformacionales en equilibrio.
senta una forma diferente a la clsica curva hiperblica de Michaelis Menten. Al aadir el sustrato (S) o el activador
(A) el equilibrio se desplaza hacia la for-
Lo importante de este tipo de modificacin es que los activadores e inhibidores, ma R que es la ms activa. Al aadir un
inhibidor (I) el equilibrio se desplaza ha-
son sustancias propias de la clula y cuya concentracin vara como consecuencia cia la forma T que es la menos activa. La
de la propia actividad celular. proporcin de la enzima en los dos esta-
Es importante sealar que el alosterismo no es privativo de las protenas enzimticas dos conformacionales depende de la con-
centracin relativa de activadores e
y aparece tambin en protenas que realizan otro tipo de funciones. De hecho, la primera inhibidores y ello determina la velocidad
protena alostrica estudiada fue la hemoglobina que no es una enzima sino un transpor- de la reaccin. Controlando la concentra-
cin de los efectores se controla la activi-
tador de oxgeno en la sangre. El alosterismo constituye un fenmeno muy difundido en el dad de la enzima.
comportamiento de numerosas protenas que realizan funciones diversas y que constituye
un mecanismo bsico por el cual la accin de esas protenas es modulada.

Modificacin covalente
Existe otro grupo de enzimas que se regula de una forma diferente a las
anteriores. Estas enzimas existen en las clulas en dos formas que difieren en su

Captulo 6. Biocatalizadores 89
composicin, lo cual las distingue de las alostricas. Esta situacin da origen a
estados conformacionales alternativos en dependencia de la composicin.
La diferencia en la composicin se debe a la existencia de grupos qumicos de
naturaleza no protenica que se unen a la enzima. Lo que distingue a estas enzimas
de las alostricas es que estos grupos estn unidos a la enzima de forma covalente
y de ah el nombre del mecanismo. Existe entonces una forma de la enzima modi-
ficada y una no modificada. Estas formas son interconvertibles pero como se trata
de la formacin o ruptura de enlaces covalentes se requiere de una pareja de enzimas
para catalizar el paso de una forma a la otra. Lo ms importante para el meca-
nismo es que las dos formas difieren en su grado de actividad siendo siempre una
de ellas mucho ms activa que la otra.
El mecanismo de modificacin covalente ms difundido en la naturaleza es el
de fosforilacin y desfosforilacin de enzimas. La diferencia entre las dos formas
de la enzima consiste en que una de ellas presenta uno o varios grupos fosfatos
unidos covalentemente a residuos de aminocidos de la enzima.
Todos los sistemas de fosforilacin desfosforilacin presentan al menos dos
componentes esenciales: una protena quinasa que fosforila las enzimas y una
fosfoprotena fosfatasa que cataliza la hidrlisis del enlace ster fosfrico. La
figura 6.17 representa esquemticamente estas transformaciones. La forma activa
y la inactiva pueden ser la modificada o la no modificada lo que depende de la
Fig. 6.17. Se muestra un esquema del meca- enzima.
nismo de modificacin covalente por En algunos casos entre la protena quinasa y la enzima que realiza el efecto
fosforilacin. Los estados conformacionales de metablico existen otras protenas quinasas con un mayor grado de especificidad.
la enzima dependen de la unin covalente del
grupo fosfato. Una quinasa transfiere el grupo Esto hace que se produzca una considerable amplificacin de la seal inicial, pues
fosfato del ATP hacia la enzima y una fosfatasa como todos los intermediarios del mecanismo son enzimas, cada una de ellas pue-
lo retira. La actividad total de la enzima de-
pende de la concentracin de cada una de las
de catatalizar la transformacin de un nmero considerable de molculas de sus
formas de la enzima. sustratos que tambin son enzimas.

Isoenzimas
Las isoenzimas son protenas que catalizan la misma reaccin ; con los mis-
mos requerimientos pero con propiedades cinticas y fsicoqumicas diferentes, lo
cual permiti su descubrimiento y estudio. El primer caso conocido y por ello el
ms estudiado es el de la lactato deshidrogenasa (LDH).
Esta enzima existe en todos los tejidos y en todos ellos cataliza la misma
reaccin:

En este caso el NAD+ es un cofactor que acepta los tomos de hidrgeno separados
del lactato por la enzima.
La isoenzima presente en el corazn tiene mayor afinidad por el lactato y est favore-
cida la reaccin de izquierda a derecha, mientras que la isoenzima del msculo esqueltico
tiene mayor afinidad por el piruvato y favorece la reaccin contraria.
Se descubri que la LDH est formada por dos tipos de cadenas polipeptdicas y que
la molcula contiene en total cuatro cadenas. Como la del corazn contiene un solo tipo de
cadena a esta se le denomin H (de heart = corazn) y al darse la misma situacin en el

90 Bioqumica Humana
msculo sus cadenas se designa M (de muscle = msculo). La formula subunitaria de
estas dos isoenzimas ser por tanto H4 y M4 respectivamente. Las procedentes de otros
tejidos son hbridos que contienen los dos tipos de cadenas y sus propiedades cinticas y
fsicoqumicas son intermedias entre las dos primeras. Ver un esquema de esta situacin
en la figura 6.18.

Fig. 6.18. La enzima deshidrogenasa del


cido lctico est formada por dos tipos
de cadenas llamadas H del corazn y M
del msculo. Como la enzima presenta en
total cuatro subunidades son posibles al
menos cinco formas de la enzima que se
diferencian en sus caractersticas cinticas
y fsico qumicas.

Organizacin de las enzimas


El metabolismo celular est compuesto de numerosas reacciones qumicas
enzimticamente catalizadas y que se encuentran organizadas en vas o rutas relacionadas
con la transformacin de una sustancia, donde el producto de una reaccin es el sustrato
de la siguiente. El conjunto de enzimas que participa en una va metablica se encuentra
organizado de una forma caracterstica.
Existen formas bsicas de organizacin de las enzimas en la clula: las enzimas li-
bres, solubles o simples como se llamarn aqu; los sistemas o complejos multienzimticos
y las enzimas multifuncionales.
a) Una enzima simple es aquella que cataliza una reaccin nica como las descritas
a propsito de la clasificacin. Estas enzimas pueden estar formadas por una sola
cadena polipeptdica como la hexoquinasa animal, o estar compuestas por varias
subunidades, que pueden ser iguales o diferentes. En todos los casos se trata de
una sola reaccin.
b) El trmino sistema o complejo multienzimtico se refiere a las agrupaciones de
enzimas que se pueden obtener con los mtodos tradicionales y que catalizan varias
reacciones relacionadas con una va metablica. En estos casos siempre se presenta
una estructura compleja compuesta de varias subunidades y en ocasiones se carac-
terizan, porque al disociarse el complejo, ninguno de los componentes por separado
presenta actividad cataltica lo que sugiere la necesidad de las interacciones
protena-protena para la realizacin de la catlisis. En estos complejos los interme-
diarios metablicos entre el sustrato y el producto son transferidos prcticamente
del centro activo de una enzima al de la siguiente sin que exista la posibilidad de su
separacin de la superficie al complejo.
c) Enzimas multifuncionales estn formadas por una sola cadena polipeptdica de
gran tamao que es capaz de realizar varias actividades enzimticas relacionadas
funcionalmente. Estas enzimas presentan dos propiedades caractersticas: su es-
tructura consta de una sola cadena polipeptdica, funcionalmente tienen actividades
catalticas mltiples. Esto implica que los centros activos de las protenas se gene-
ran como consecuencia de los plegamientos de sectores contiguos de la cadena
polipeptdica que producen estructuras globulares autnomas, dominios, teniendo
cada uno una actividad especfica.

Captulo 6. Biocatalizadores 91
Como en el caso de los complejos multienzimticos estas enzimas no permiten la fuga de los
intermediarios y se incrementa la eficiencia del sistema, pero al estar formadas por una cadena
polipeptdica nica la sntesis de todas las actividades enzimticas puede ser regulada coordina-
damente pues se trata de controlar solamente la sntesis de una protena. Un resumen de estos
tipos de enzimas se presenta en el esquema de la figura 6.19.

Fig. 6.19. Las enzimas presentan tres


formas bsicas de organizacin. En
la parte superior se representa una en-
zima simple, que cataliza una reac-
cin nica. En el centro aparece un
complejo multienzimtico formado
por varias subunidades (en colores
diferentes) pero agrupadas de tal for-
ma que los intermediarios pasan del
centro activo de una subunidad a otra
sin difundir al medio. En la parte in-
ferior se representa una enzima
multifuncional. Se trata de una sola
cadena polipeptdica cuyo repliegue
da origen a la formacin de varios
centros activos por los cuales pasan
los intermediarios sin abandonar la
superficie de la enzima.

Cofactores enzimticos
En ocasiones para una reaccin adems de la enzima se requiere de otra molcula de
bajo peso molecular. Son los llamados cofactores enzimticos. An cuando el papel deter-
minante lo lleva a cabo la enzima y de ella depende tanto la especificidad de accin como
la del sustrato, la participacin de los cofactores es imprescindible pues sin ellos hay
reacciones que no son posibles.
Por su estructura qumica se distinguen dos tipos de cofactores: los iones inorgnicos y
los compuestos orgnicos. A estos ltimos se les denomina coenzimas.
Los cofactores inorgnicos son generalmente cationes divalentes como el Mg2+, Ca2+,
Mn , Zn2+, Fe2+, etc., aunque tambin pueden ser monovalentes como el K+ e incluso aniones
2+

como el Cl-. Algunos de estos iones se encuentran tan firmemente unidos a la enzima que
pueden obtenerse junto con ella en el proceso de su purificacin. Otros lo hacen tan dbilmente
que una vez purificada la enzima deben ser aadidos para que esta recobre su actividad.
Las coenzimas se definen como molculas orgnicas que poseen propiedades
fsico-qumicas especficas y que no forman parte de la cadena polipeptdica de las enzimas
y actan junto con estas en la catlisis de las reacciones bioqumicas.
En la mayora de las reacciones las coenzimas actan transportando una pequea
parte del sustrato como electrones, tomos o grupos funcionales.

Coenzimas y vitaminas
Las vitaminas son sustancias qumicas que deben ser ingeridas por el organismo para su
normal crecimiento y desarrollo. Muchas vitaminas, especialmente las hidrosolubles, tienen
importancia funcional por ser componentes de la estructura de las coenzimas. Es por ello
que muchas veces se habla de formas coenzimticas de determinada vitamina. En estos
casos generalmente es en la porcin vitamnica de la coenzima donde radica el grupo funcio-
nal especfico de la misma, es decir, aquel que es transformado por la accin de la enzima.
Pero es necesario tener presente que no todas las vitaminas forman parte de coenzimas, ni
todas las coenzimas contienen una vitamina en su estructura.

92 Bioqumica Humana
En este captulo se estudiarn a manera de ejemplo cuatro de las coenzimas que con
ms frecuencia aparecen en el metabolismo celular. El resto de las coenzimas se estudia-
rn cuando tengan participacin en un proceso determinado.

Piridn nucletidos
Estas coenzimas presentan la nicotinamida, integrante del complejo vitamnico B
como parte de su estructura, que est compuesta por un nucletido de nicotinamida y otro de
adenina unidos por un enlace anhdrido fosfrico 5'-5'. Existen dos formas coenzimticas: el
nicotinadenindinucletido (NAD+) y el nicotinadenindinucletido fosfatado (NADP+). La
estructura del NAD+ se muestra en la figura 6.20.

Fig. 6.20. El nicotn adenn dinucletido


(NADH+) est formado por un nucletido
de nicotinamida como aparece en la par-
te superior y uno de adenina (AMP) como
aparece en la parte inferior. Los dos
nucletidos estn unidos por un enlace
anhdrido fosfrico. Observen que en la
forma oxidada el nitrgeno del anillo de
nicotinamida es tetravalente y por eso pre-
senta una carga positiva.

Tanto el NAD+ como el NADP+ participan en reacciones de oxidacin reduccin


catalizadas por deshidrogenasas. Una reaccin tpica es la catalizada por la alcohol
deshidrogenasa:

Los piridn nucletidos funcionan con enzimas que sustraen (o incorporan) al sustrato
dos tomos de hidrgenos unidos (directa o indirectamente) al mismo tomo de carbono;
Transfieren equivalentes de reduccin entre dos sustratos o entre un sustrato y otra coenzima
por lo cual su funcionamiento representa un ciclo de oxidacin reduccin alternante.
En el metabolismo, el NAD+ funciona generalmente en reacciones de oxidacin
de sustratos, y el NADP+ en las de reduccin, por lo cual el primero es eminentemente
un coenzima catablico y el segundo anablico.

Captulo 6. Biocatalizadores 93
Flavn nucletidos
Las flavinas constituyen un grupo numeroso de sustancias en la naturaleza. De ellas
la riboflavina, o vitamina B2, es la que forma parte de estas coenzimas. Existen dos for-
mas coenzimticas: el flavinmononucletido (FMN) y el flavinadenindinucletido (FAD)
cuya estructura se reproduce en la figura 6.21.

Fig. 6.21. El flavn adenn dinucletido


(FAD) est formado por un nucletido de
riboflavina representado en la parte infe-
rior y uno de adenina que aparece en la
parte superior. Esta estructura es
elctricamente neutra.

Las dos formas participan en reacciones de oxidacin reduccin catalizadas por


deshidrogenasas y oxidasas. Un ejemplo de las primeras es la reaccin catalizada por la
succinato deshidrogenasa:

y de las segundas la reaccin catalizada por la glicina oxidasa

94 Bioqumica Humana
que sumadas dan:

El grupo funcional de estas coenzimas es el anillo de isoaloxacina que puede pasar de


su forma oxidada, a semireducida y reducida al captar uno o dos tomos de hidrgeno, sin
liberar protones al medio.
Los flavn nucletidos funcionan con enzimas (flavoprotenas) que sustraen dos to-
mos de hidrgeno de carbonos adyacentes originando compuestos insaturados como en el
caso de la succinato deshidrogenasa; Se encuentran generalmente como grupos prostticos
y actan entre un sustrato y una coenzima o entre dos coenzimas.

Coenzima A
La coenzima A es la coenzima fundamental que en los sistemas vivientes transfieren
grupos acilos. Su existencia universal y la gran variedad de reacciones en que intervienen
sus derivados enfatizan su importancia.
La estructura de la molcula es muy compleja y presenta numerosos grupos funciona-
les como puede observarse en la figura 6.22.

Fig. 6.22. La coenzima A presenta una


estructura compleja. A un nucletido de
adenina fosfatado en la posicin 3 se le
aade el cido pantotnico que es miem-
bro del complejo vitamnico B y a este la
-mercaptoetilamina con el grupo
sulfihidrilo que forma los tiosteres con
grupos acilo que son transferidos por las
enzimas que utilizan este cofactor.

Captulo 6. Biocatalizadores 95
Entre estos grupos se destacan, el cido pantotnico (componente del complejo vita-
mnico B) y la -mercaptoetilamina, que juntos forman la 4-fosfopantetena, y un nucletido
de adenina.
Mltiples experiencias han demostrado que la parte reactiva de la molcula es el
grupo tiol (SH) final. Comnmente se utiliza la abreviatura CoASH para denotar esta
coenzima.
La formacin de los derivados aclicos es catalizada por enzimas sintetasas y requie-
ren ATP como fuente de energa:

Una vez formado el grupo acilo puede experimentar numerosas reacciones entre ellas
su transferencia a un aceptor como en la reaccin de la citrato sintasa donde el grupo
acetilo de la acetil-CoA se transfiere al oxalacetato con formacin de citrato:

Cuando los grupos acilos son grandes su unin con la CoASH proporciona una
ventaja adicional pues contribuye a la solubilidad de estos compuestos en el seno celu-
lar acuoso.

Adenosintrifosfato (ATP)
El ATP participa en numerosas reacciones sirviendo como fuente de energa, de ele-
mentos estructurales o ambas. Al primer grupo pertenecen aquellas reacciones en la que
los productos no contienen ninguno de los grupos de la coenzima como la formacin de
derivados aclicos de la CoASH ya estudiados.
Al segundo y tercer grupo pertenecen varios tipos de reacciones.
a) Transferencia de fosfato.
b) Transferencia de pirofosfato.
c) Transferencia de grupos adenilatos.
d) Transferencia de adenosilo.

Estos tipos de transferencia se esquematizan en la figura 6.23.


Estos cofactores enzimticos son de amplio uso en el metabolismo y pueden actuar
con numerosas enzimas, lo cual demuestra que la especificidad de la reaccin depende de
la enzima y no del cofactor.

96 Bioqumica Humana
Fig. 6.23. Estructura del adenosn
trifosfato (ATP). Los grupos que son
transferidos en las reacciones que in-
terviene este cofactor aparecen sea-
ladas en la figura. La letras entre pa-
rntesis se refiere al orden que tie-
nen en el texto estas reacciones.

Resumen
La vida se mantiene gracias al intercambio permanente de sustancia, energa e
informacin con el medio natural. Al asimilar esos elementos de su ambiente las
clulas vivas deben transformarlos a grandes velocidades para poderse adaptar
a los cambios del medio. El papel fundamental en esas transformaciones lo des-
empean los sistemas biocatalticos, integrados por una protena con actividad
cataltica, denominada enzima y una sustancia no protenica que contribuye a la
catlisis denominada cofactor. Las enzimas son catalizadores con una alta efi-
ciencia y una elevada especificidad de sustrato y de reaccin. Contienen en su
estructura el centro activo que es la zona de la protena donde se une y es trans-
formado el sustrato y que est formado por residuos de aminocidos con diferen-
tes funciones. La velocidad de las reacciones catalizadas por enzimas es influida
por varios factores, tales como la concentracin de la enzima, del sustrato y del
cofactor, el pH, la temperatura y la presencia de otras sustancias que pueden
actuar como activadores o inhibidores. Cada uno de ellos influye de una forma
especfica tal como se puede representar en la curva cintica correspondiente.
La actividad de las enzimas puede ser regulada aumentando o disminuyendo la
velocidad de las reacciones que ellas catalizan. Los principales mecanismos de
regulacin enzimtica son la modulacin alostrica y la modificacin covalente.
Para su mejor funcionamiento algunas enzimas precisan de la presencia de un
cofactor, que cuando es de naturaleza orgnica recibe el nombre de coenzima.
Las coenzimas de ms amplio uso en el metabolismo son los piridn nucletidos,
los flavn nucletidos, la coenzima A y el adenosn trifosfato. Los sistemas
biocatalticos constituyen uno de los pilares fundamentales sobre los que se sus-
tenta la vida.

Captulo 6. Biocatalizadores 97
Ejercicios
1. Cmo estn constituidos los sistemas biocatalticos?
2. Mencione tres razones por las cuales los catalizadores pueden disminuir la energa de
activacin.
3. Cul es la diferencia entre energa de activacin y energa de reaccin?
4. Por qu se afirma que la relacin lineal entra la concentracin de enzima y la veloci-
dad de reaccin es el fundamento de toda la cintica enzimtica?
5. Si una enzima acta sobre dos sustratos cmo podemos saber por cul de ellos pre-
senta mayor afinidad?
6. Si al estudiar la velocidad de la reaccin en funcin de pH obtenemos una lnea recta
paralela al eje de las abcisas cmo usted interpretara ese resultado?
7. Explique en el modelo de modulacin alostrica estudiado por qu los activadores
aumentan la velocidad de la reaccin.
8. Por qu el fenmeno de amplificacin est ms asociado con la modificacin covalente
que con la modulacin alostrica?
9. Cul es la funcin de los cofactores en la catlisis enzimtica?
10. Ejemplifique cada uno de los tipos de reacciones en las cuales interviene el adenosn
trifosfato (ATP).

98 Bioqumica Humana
Respiracin celular

E
n las clulas animales se obtienen las molculas de ATP de dos formas dife-
rentes. Una de estas ocurre en algunas reacciones enzimticas en que los
sustratos, al convertirse en productos, liberan energa ; esta energa es utiliza-
da para formar ATP a partir de ADP ms fosfato inorgnico.

Esta forma de obtener el ATP se denomina fosforilacin al nivel de sustrato.


La otra forma de obtenerlo es cuantitativamente superior y es la lla-
mada fosforilacin oxidativa que ocurre en la mitocondria con consumo
de oxgeno, y se lleva a cabo como parte del proceso denominado respi-
racin celular. La energa que se utiliza en la fosforilacin oxidativa
proviene de la liberacin de energa que se produce en reacciones de oxi-
dacin y reduccin.
Este captulo trata acerca de cmo se obtiene el ATP en la respiracin
celular y de cmo se regula ese proceso.

Las necesidades energticas del organismo


En el organismo humano se llevan a cabo mltiples procesos que requie-
ren energa, como la contraccin muscular, transmisin de impulsos nervio-
sos, transporte activo y sntesis de biomolculas. En estos procesos se utiliza
energa qumica que es la contenida en molculas, de las cuales la ms impor-
tante es el ATP. Todos los procesos que requieren energa son los que determi-
nan las necesidades energticas del individuo. Estas necesidades son diferen-
tes para cada individuo y dependen de la edad, sexo, trabajo fsico, clima y de
otros factores.
Fuentes de energa
En el organismo la energa se obtiene a partir de los procesos de degradacin de los
glcidos, lpidos y protenas. La oxidacin total de 1 g de glcidos o de protenas proporcio-
na 4,1 kcal, en tanto que 1 g de lpidos aporta 9,3 kcal.

Reacciones que liberan energa


La degradacin de las biomolculas ocurre por pasos graduales, reaccin tras reac-
cin. Algunas de estas reacciones liberan energa, otras no. Las de oxidacin-reduccin
son las que aportan ms energa.

Acoplamientos energticos
En un acoplamiento energtico ocurren dos reacciones simultneamente: una endergnica
y otra exergnica. De esta manera los requerimientos energticos de la reaccin endergnica
son aportados por la reaccin exergnica. En el siguiente ejemplo la energa liberada por la
hidrlisis del ATP es utilizada para la sntesis de glucosa-6-fosfato (Fig. 7.1).

Fig.7.1. Acoplamiento energtico. La


enzima glucoquinasa cataliza la
fosforilacin de la glucosa. Esta re-
accin es endergnica, y la energa la
aporta la hidrlisis del ATP que es
exergnica.

Reacciones de hidrlisis
Las reacciones de hidrlisis son aquellas en las que un enlace se rompe con la intro-
duccin de una molcula de agua. La cantidad de energa que se libera depende de la
diferencia entre el contenido energtico de los reactantes y el de los productos (G0). Al
transformarse un reactante en su producto, la energa contenida en el enlace que se hidroliz
puede ser utilizada. En la tabla 7.1 se puede ver la cantidad de energa que se obtiene de la
hidrlisis de los enlaces fosfato de cualquiera de esos compuestos expresada en kilocaloras
por mol (kcal . mol-1) .

Tabla 7.1. Energa libre obtenida por la hidrlisis de los enlaces ricos en energa (G en kcal . mol-1)

Compuesto Energa

cido fosfo-enolpirvico -14,8


Carbamil-fosfato -12,3
Creatina-fosfato -10,3
Pirofosfato -10,0
ATP o ADP -7,3
Glucosa-1-P -5,0
Glucosa-6-P -3,3

Muchos de estos compuestos que participan en procesos metablicos se mencionan a


lo largo de este libro.
La posicin intermedia del ATP, en cuanto al valor de la energa de hidrlisis del segun-
do enlace anhdrido de cido, posibilita que sea un intercambiador energtico entre molcu-
las que tienen mayor contenido energtico y las que tienen menor contenido energtico en su

100 Bioqumica Humana


enlace fosfato. Es decir, el ATP, puede formarse a partir del ADP al ser captada la energa
que se libera de la reaccin de hidrlisis de un compuesto con mayor contenido energtico, o
puede el ATP ceder la energa para formar los compuestos de menor contenido energtico.
Estos compuestos con mayor y con menor contenido energtico que el ATP aparecen en la
tabla anterior. En la figura 7.2 se observa uno de estos ejemplos.

Fig.7.2. Acoplamiento energtico. La


enzima pirvico quinasa cataliza esta
fosforilacin a nivel de sustrato. La
energa la aporta la conversin del
fosfoenol pirvico en pirvico.

Reacciones de oxidacin-reduccin
Cuando una especie qumica pierde electrones se oxida y cuando los gana se reduce.
Como los electrones no existen en estado libre, para que una especie qumica pierda elec-
trones debe existir otra que los capte.
Un sistema redox est formado por dos compuestos capaces de reaccionar entre s,
uno cediendo uno o ms electrones al otro y de esta forma llevarse a cabo una reaccin de
oxidacin-reduccin (reaccin redox).

El X- se oxida al perder un electrn y reduce a Y al cederle ese electrn. Por esto, al


primer compuesto se le denomina agente reductor, y al otro (Y-) que se reduce al quitarle
el electrn a X- , se le denomina agente oxidante. Otro ejemplo:

Aqu, el Fe2+ pierde un electrn y se lo cede al Cu2+. El hierro queda con 3 cargas
positivas, el electrn que pasa al cobre compensa una de las cargas positivas del Cu2+ y
se queda como Cu+ . El Fe2+ es el agente reductor y el Cu2+ es el agente oxidante.
Un ejemplo de reaccin redox muy comn en bioqumica es la que ocurre cuando un
compuesto cede hidrgenos a otro. El tomo de hidrgeno est formado de un protn (H+)
y un electrn (e-):

Cada uno de los hidrgenos que perdi A, tiene un electrn que se llev consigo. A
qued carente de 2 electrones y estos los gan B al captar los dos hidrgenos.
En una reaccin de oxidacin-reduccin, se denomina par redox a la pareja formada por
una sustancia en su estado oxidado, y esa misma sustancia en su estado reducido. Por ejemplo,
para el hierro, el par sera el Fe3+/Fe2+; y para el cobre, Cu2+/Cu+. En las ltimas reacciones
mostradas se observa como el hierro cede electrones al cobre, y el compuesto AH2 le cede
hidrgeno al compuesto B. En Biologa la reduccin se acompaa frecuentemente de captura
de hidrgeno o cesin de oxgeno, y la oxidacin, de cesin de hidrgeno o captura de oxgeno.
La capacidad de un compuesto de oxidarse (o reducir a otro) se debe a caracters-
ticas propias de su estructura que determinan su afinidad por los electrones. Esta capaci-
dad puede medirse y se le llama potencial de reduccin y se expresa en voltios.
Si se tienen dos sustancias desconocidas capaces de oxidarse y reducirse, se tiene la
forma de saber cul de los compuestos o elementos cede o capta electrones del otro. Esto
puede llegar a determinarse si se mide el potencial de reduccin de cada par redox.
En la tabla 7.2 aparecen los potenciales de reduccin de diferentes pares redox que
interesan en este y otros captulos; Se midieron a un pH de 7.

Captulo 7. Respiracin celular 101


En esta tabla, cualquier par redox , ceder sus electrones (reducir) a otro par que est
por debajo de l. El de mayor potencial de reduccin es el de la parte superior de la tabla.

Tabla 7.2 Potenciales de reduccin estndar de algunos pares redox con importancia
biolgica.

Energa asociada a las reacciones redox


En cualquier reaccin redox, se libera una cierta cantidad de energa si la reaccin se
produce de forma espontnea, es decir, cuando entre los compuestos reactantes se encuen-
tra como agente reductor, el del potencial de reduccin ms negativo. Se absorbe esa
misma energa en el sentido inverso de la reaccin. La cantidad de esta energa liberada o
absorbida depende de la diferencia de los potenciales de reduccin de los compuestos que
estn reaccionando. La siguiente ecuacin puede ser utilizada para calcular esta energa:
G0 = -n F E0 donde
G0= Variacin de energa libre expresada en kcal . mol-1
n = nmero de electrones que se transfieren
F = Constante de Faraday
E0 = Es la diferencia de potencial entre la especie oxidante y la reductora.
Sustituyendo los valores constantes y efectuando se obtiene:
G0 = - 23 062 E

102 Bioqumica Humana


Esquema global de obtencin de energa por la clula
En el siguiente esquema hemos dividido la obtencin de energa por la clula en
diferentes etapas:
I. La hidrlisis de las macromolculas
II. La formacin de los metabolitos comunes
III. La va degradativa final comn: la respiracin celular.

La hidrlisis de las macromolculas


Las biomolculas que son fuentes de energa pueden ser exgenas o endgenas. Las
primeras son los nutrientes e ingresan al organismo con la dieta, son hidrolizadas en el
tubo digestivo por las enzimas digestivas y dan como productos sus unidades constituyen-
tes: monosacridos, aminocidos y cidos grasos, entre otros. Estos se absorben por la
mucosa intestinal, son transportados por la sangre y as llegan a las diferentes clulas del
organismo, donde al degradarse aportan energa. Las endgenas, forman parte de las clu-
las, son hidrolizadas intracelularmente por las enzimas que all se encuentran e igualmen-
te se transforman en las unidades que las forman.

Formacin de los metabolitos comunes


Mediante procesos catablicos particulares, estas unidades se van a seguir degradan-
do en compuestos cada vez ms pequeos hasta que todas llegan a formar compuestos
muy simples. Uno de ellos que puede provenir de aminocidos, cidos grasos o
monosacridos es el acetil-CoA.
Estos procesos de degradacin ocurren fundamentalmente en el citosol y parte en la
mitocondria. Tambin en estas reacciones se forman cofactores reducidos (Fig. 7.3).

Fig.7.3. Esquema global de obtencin de


energa por la clula . Se representa es-
quemticamente el compartimiento
citoplasmtico de una clula y una
mitocondria, parte de esta aumentada de
tamao y, a su vez, aumentada de tama-
o parte de la membrana interna. Las fle-
chas circulares en la matriz representan
el ciclo de Krebs .Los cofactores reduci-
dos (XH2), con el oxgeno en la membra-
na interna, son los precursores del agua,
y la energa que se libera en estas reac-
ciones se utiliza en la formacin de ATP.
La cadena respiratoria (utilizacin de los
cofactores reducidos y oxgeno y produc-
cin del agua y del ATP)se observa que
ocurre en la membrana interna de la
mitocondria.

Captulo 7. Respiracin celular 103


Va degradativa final comn: la respiracin celular
Esta ocurre en las mitocondrias: parte en la membrana interna y parte en la matriz
mitocondrial. La respiracin celular comprende tres procesos: el ciclo de Krebs, la cadena
transportadora de electrones y la fosforilacin oxidativa. Al conjunto de los dos ltimos
procesos se les denomina la cadena respiratoria. La fosforilacin oxidativa es el proceso
formador de ATP que ocurre en la cadena respiratoria.
Antes de abordar el estudio de cada uno de ellos y sus relaciones se deben revisar
algunos aspectos necesarios para su cabal comprensin.

Introduccin al metabolismo celular


Las clulas de nuestro organismo durante su corta o larga vida deben realizar una
serie de funciones:
1. Incorporar nutrientes.
2. Obtener energa a partir de la degradacin de algunos de estos nutrientes.
3. Utilizar esta energa en procesos que la requieran como por ejemplo la sntesis de
compuestos.
4. Eliminar sustancias de desecho.

Todas estas funciones estn comprendidas en lo que se denomina el metabolismo


que incluye todas las reacciones que ocurren en el organismo: el continuo intercambio de
materia con el medio, las reacciones que transforman sustancias provenientes del entorno
o de nuestras propias clulas en otros compuestos, algunas reacciones que dan energa
qumica utilizada por las clulas y al mismo tiempo las reacciones que posibilitan la
eliminacin de sustancias no aprovechables y la liberacin de energa en forma de calor.
Cuando dejan de producirse estos procesos, cesa la vida.

Vertientes del metabolismo


Al hacer un anlisis de las diferentes reacciones, procesos y funciones que integran
el metabolismo, se observa que entre ellas existen dos tipos diferentes, que son contrarios
pero que se complementan ntimamente y que no pudieran existir unos sin los otros; son
anabolismo y catabolismo. Los procesos de sntesis se encuentran en el primer grupo y
los de degradacin en el segundo.

Anabolismo
El anabolismo comprende las reacciones que transforman a los compuestos menos
complejos en otros de mayor complejidad. Estos procesos requieren energa, son
endergnicos; y con frecuencia utilizan cofactores reducidos como el NADPH. Las reaccio-
nes anablicas se relacionan con las funciones de reparacin, crecimiento y reproduccin.
En la figura 7.4 se representa el esquema simplificado de un proceso anablico, el de la
sntesis de un cido graso. En realidad este proceso requiere de decenas de reacciones.

Catabolismo
Comprende las reacciones que transforman los compuestos ms complejos en otros
de menor complejidad. Estos procesos son exergnicos y se libera energa. La energa
liberada no se pierde por completo, pues mediante acoplamientos energticos se conserva
en enlaces qumicos en forma de ATP, o queda conservada en cofactores reducidos como
el NADH y FADH2 y una parte se pierde como calor liberado al medio. La funcin
esencial del catabolismo es la de obtener energa utilizable por la clula.

104 Bioqumica Humana


Fig.7.4. Sntesis del cido palmtico.

Relaciones entre el anabolismo y el catabolismo


Si comparamos lo estudiado acerca del anabolismo y catabolismo, podemos
percatarnos de que ambos procesos son contrarios: la asimilacin y la construccin por
un lado, la destruccin y desasimilacin por el otro. En la figura 7.5 podemos ver la
relacin entre anabolismo y catabolismo. En el catabolismo se forman, generalmente,
molculas de ATP; se liberan cofactores reducidos y se forman sustancias de menor
complejidad estructural. En los procesos anablicos se forman compuestos de mayor
complejidad a partir de sustancias relativamente simples; aqu se utilizan molculas de
ATP y cofactores reducidos.
En el organismo adulto existe un equilibrio entre anabolismo y catabolismo; en los
primeros aos de la vida se encuentra favorecido el primero, y al final de la vida, el
segundo. Cuando el equilibrio se desplaza definitivamente hacia el catabolismo, cesa la
vida de ese organismo particular.
Fig.7.5. Relaciones entre el anabo-
lismo y el catabolismo.
Vas metablicas
Tanto procesos catablicos como anablicos estn organizados en vas o ciclos
metablicos. Sus caractersticas son las siguientes:
1. Generalmente ocurren como secuencias de reacciones que se suceden unas a otras,
desde unas pocas reacciones hasta decenas de ellas y las transformaciones que en
ellas aparecen se llevan a cabo por transformaciones graduales. Comenzando con
una sustancia inicial, que se va transformando paso a paso, y gradualmente forma el
producto final.
2. De este modo nos encontramos con al menos un sustrato inicial y un producto final.
El sustrato inicial o precursor, se transforma en la primera reaccin en producto,
pero a su vez este es el sustrato de la segunda reaccin el cual devendr producto,
y as, sucesivamente. Entre sustrato(s) inicial(es) y producto(s) final(es) nos encon-
tramos con una serie de compuestos llamados los metabolitos intermediarios.
3. Cada va cumple con determinadas funciones
4. Las sucesivas reacciones estn en su mayora catalizadas por enzimas.
5. La va se encuentra regulada, y esta regulacin recae casi siempre en una de las
enzimas que catalizan una de las reacciones iniciales de la va.
6. Una de las reacciones generalmente es irreversible.
7. Las vas tienen una determinada localizacin celular.
8. Adems del compuesto inicial y final, los metabolitos intermediarios y las enzimas,
participan otra serie de compuestos, como los cofactores. Por sus caractersticas la
va puede ser anablica o catablica.

Captulo 7. Respiracin celular 105


En la figura 7.6 se encuentra representada una va metablica hipottica. En ella
podemos distinguir al sustrato inicial (A) y al producto final (G). Las sustancias B, C, D,
y F son metabolitos intermediarios. A se ha transformado en G paso a paso, gradualmente,
al irse operando las diversas reacciones de esta va, catalizadas por las enzimas E1, E2, E3,
E4 y E5. El cambio que se opera sobre cada sustrato en cada reaccin para transformarlo
en el producto final es pequeo, pero si comparamos el sustrato inicial con el producto
final de la va veremos que el cambio operado es de mayor envergadura. Pequeas trans-
formaciones son tan comunes en los diferentes procesos que uno de los principios de la
bioqumica es el principio de los cambios graduales.

Fig.7.6. Representacin de una va metablica. Intervienen 5 enzimas (E1,E2,E3,E4 y E5) .La reaccin irreversible es la catalizada
por la E2. En la reaccin 4 interviene un cofactor representado por X que transporta al grupo qumico representado por el
crculo. Las dobles flechas representan reacciones reversibles. La reaccin catalizada por la E2 tiene una sola flecha, esta
reaccin es irreversible.

Ciclo metablico
Un ciclo metablico es un caso especial de va metablica; es una determinada
secuencia cerrada de reacciones, en la que cada metabolito intermediario es producto de la
reaccin anterior y es sustrato de la reaccin siguiente. Por supuesto que los ciclos cum-
plen con las mismas caractersticas de la va metablica (Fig. 7.7). A la sustancia que
aporta el material que va a transformarse en el ciclo se le denomina el alimentador.

Fig.7.7. Ciclo metablico con su ali-


mentador I y su producto final F.

Inversin de una va metablica


Muchas de las reacciones de una va son reversibles, pero al menos una es irreversi-
ble, y esto hace que las vas, en general, sean irreversibles. Ahora bien, esto no significa que
el producto de una va no pueda ser reconvertido de nuevo en el sustrato iniciador. Ello es
posible a veces utilizando parte de la va, es decir las reacciones reversibles, y los pasos
irreversibles pueden ser catalizados por otra u otras enzimas diferentes que se encuentran en
la clula. En el ejemplo de la figura 7.6, G se puede transformar en A por medio de las
enzimas E5, E4 y E3 que son reversibles. Otra enzima celular, por ejemplo la E6 transforma
el metabolito intermediario C en B, y la misma enzima de la va directa, la E1, transformara
B en A por ser esta tambin una reaccin reversible (Fig. 7.8). Debido a esto , una misma
secuencia de reacciones puede ser compartida por procesos anablicos y catablicos.

106 Bioqumica Humana


Fig.7.8. Representacin de la inversin de la va de la figura 7.6. La enzima que cataliza la reaccin irreversible, y que
constituye la enzima reguladora, es la E6. Esta no participa en la va directa.

Es un hecho comn del metabolismo que exista esta posibilidad de inversin de


reacciones y procesos y por ello se ha postulado el principio de reciprocidad de las transfor-
maciones.

Aspectos generales de la regulacin del metabolismo:


Regulacin de una va metablica
Como se plantea con anterioridad, en una va metablica, por lo menos una de las reaccio-
nes se encuentra catalizada por una enzima reguladora, lo cual es el factor fundamental que
determina la velocidad de la va. Como cada una de las reacciones de la va depende del
producto de la anterior, es por ello que solo se necesita una enzima reguladora al principio de
una va. Si la enzima se encuentra activada, as lo estar la va, pues la concentracin del
producto de esa reaccin activada ser utilizado por la siguiente enzima y as sucesivamente.
Si la reaccin est inhibida, la concentracin del producto es pequeo y tambin esta limitada
la reaccin sucesiva. La reaccin catalizada por ella es por lo general irreversible. Tambin la
va inversa tiene su regulacin. En estos casos, generalmente la enzima o enzimas que catalizan
los pasos irreversibles en el sentido inverso de la va, son tambin las enzimas reguladoras.
Debido a esto anabolismo y catabolismo se regulan coordinadamente y muchas veces es un
mismo metabolito el que regula tanto la va directa como la inversa, pero si su accin en la va
directa es la de inhibir, en la va inversa su accin es activar a la enzima reguladora (Fig. 7.9).

Fig.7.9. Representacin de la regulacin de la va anterior por el producto final G sobre las enzimas reguladoras de la va
directa y de la inversa.

En las vas metablicas tambin debemos reconocer las reacciones en las que se
forma o se consume ATP, as como las reacciones en las que intervienen cofactores. En la
figura 7.6 vemos que en la reaccin 4 un determinado cofactor transfiere del compuesto D
un grupo qumico o molcula captado por X y se forma el producto F.

Captulo 7. Respiracin celular 107


Un buen balance entre anabolismo y catabolismo se logra si en una clula
existen cantidades adecuadas de todos los compuestos que se requieren, sin que
se encuentre en demasa o se carezca de alguno de ellos. Ello se logra durante la
evolucin con la aparicin de mecanismos que mantienen una estrecha regula-
cin de todos los procesos metablicos celulares. Algunos de estos mecanismos
reguladores se han visto en el captulo de enzimas: los que actan sobre la activi-
dad de las enzimas y los que actan sobre la cantidad de las enzimas.

La mitocondria
La respiracin celular est localizada en la mitocondria. En 1894, Altman
denomin bioblastos a estos organelos. Ms adelante, en 1897, Benda us su
nombre actual, por primera vez. En 1913, Otto Warburg encuentra que las enzimas
respiratorias estn asociadas a estas partculas. Bensley y Hoerr llegaron a ais-
larla en 1934. Entonces fue que se pudo avanzar realmente en el conocimiento
bioqumico de este organelo. Finalmente en 1948 G. H. Hogeboom y colaborado-
res demuestran su papel en la respiracin celular.
La mitocondria consta de dos membranas: la externa, que la recubre por
completo, y la interna, que se repliega en su interior en forma de crestas. Entre
ambas membranas se encuentra el llamado espacio intermembranoso; y al mate-
rial que queda dentro de la membrana interna se le denomina matriz .
Fig.7.10. Esquema de una mitocondria. Se El tamao, forma, volumen, distribucin y orientacin celular de las mitocon-
amplia el esquema de una parte de la membra- drias vara continuamente en dependencia del tejido y de su actividad funcional.
na para mostrar la doble membrana, la doble
capa lipdica de cada una, el espacio Su tamao promedio es de 2 m de largo por 0,5 de ancho.
intermembranas y el grosor de estas porciones. Podemos ver la composicin de las membranas de la mitocondria en la tabla 7.3.

Tabla 7.3 Composicin lipdica y proteica de las membranas mitocondriales

Membrana externa Membrana interna

Protena 30 80
Lpidos 40 20
Otros 30 0

La membrana interna es muy rica en un fosfolpido, el difosfatidil glicerol, o


cardiolipina (capitulo 4), que representa 10% de todos los fosfolpidos que con-
tiene. La cardiolipina a tales concentraciones hace impermeable la membrana
interna, impidiendo el paso de casi todos los iones y de la mayora de las molcu-
las sin carga. No ocurre as en la membrana externa que es permeable al paso de
iones y molculas menores de 10 000 dalton.

Estudio de los procesos metablicos


Los primeros procesos metablicos que pertenecen al metabolismo interme-
diario se presentan en este captulo. Estos procesos metablicos, pueden ser vas
o ciclos metablicos (anablicos o catablicos) y se componen de una secuencia
de reacciones que estn catalizadas por enzimas. En una clula estn ocurriendo
un gran nmero de procesos a la vez. Pero cada uno de ellos tiene funciones
especficas, estn localizados en diferentes partes de la clula y se diferencian en
otros aspectos importantes.

108 Bioqumica Humana


Cada vez que se estudia un proceso se ven las diferentes reacciones que lo componen
y la enzima que cataliza cada reaccin, sin embargo, se presta mucha atencin a los
aspectos ms generales de cada uno de esos procesos.
La respiracin celular est formada por 3 procesos: el ciclo de Krebs, la cadena
transportadora de electrones y la fosforilacin oxidativa.

Ciclo de Krebs
El ciclo de Krebs es un ciclo metablico cuyo alimentador es acetil-CoA que es uno de
los productos finales de la degradacin de glcidos, aminocidos y lpidos. Este sustrato
inicial se degrada paso a paso en el ciclo quedando transformado en 2 CO2 con liberacin
de energa que queda contenida en los cofactores reducidos (un FADH2 y 3 NADH) y
tambin en un GTP. Adems, es una va que se relaciona con muchos otros procesos
anablicos del metabolismo de glcidos, protenas, cidos nucleicos, porfirinas y lpidos.
Por eso se considera al igual que la gluclisis (degradacin de la glucosa), una va central
del metabolismo.
Podemos plantear como reaccin global esquematizada del ciclo de Krebs:

En esta reaccin general podemos ver cul es el sustrato inicial, cules son sus
productos finales y los cofactores que participan.

Tipo de proceso del ciclo de Krebs


Es un proceso catablico pues su alimentador, acetil-CoA (grupo acetilo -compuesto
de 2 carbonos- unido a la CoA) se degradar y se formar 2 CO2, compuestos ms peque-
os, y sus hidrgenos quedarn formando parte de los cofactores reducidos. Adems se
forma el GTP, que contiene la misma cantidad de energa que el ATP. Todo lo anterior
podemos verlo en la reaccin global anterior.

Localizacin del ciclo de Krebs


Este proceso se lleva a cabo en la matriz mitocondrial. All es donde se encuentran la
mayora de las enzimas que participan en l. Adems en la propia mitocondria es donde se
encuentran localizados los otros 2 procesos de la respiracin celular que forman la cadena
respiratoria. En la cadena respiratoria se van a utilizar los cofactores reducidos formados
por el ciclo de Krebs. La localizacin mitocondrial de ambos procesos facilita con una
mxima eficiencia la funcin de ambos procesos, que es otro de los principios de la
Bioqumica: el principio de la mxima eficiencia.
En cuanto a su localizacin hstica, se produce en todos los tejidos cuyas clulas
tengan mitocondrias. Por ello, el ciclo no se produce en los hemates, que carecen de
mitocondrias.

Visin general de las reacciones del ciclo de Krebs


Se compone de 8 reacciones y cada una de ellas est catalizada por enzimas.
Escojamos como primera reaccin la entrada del acetil CoA (a) que se condensa con el
cido oxalactico (b). Las reacciones de xido-reduccin son la 3; 4; 6 y 8 (Fig. 7.11).
Otra reaccin de importancia es la 5 donde se forma GTP por una fosforilacin a nivel

Captulo 7. Respiracin celular 109


de sustrato. Es una va cclica porque el cido oxalactico (b) que es el producto final
de la ltima reaccin, la 8, vuelve a ser sustrato de la primera reaccin. Este ciclo es
globalmente irreversible, aunque algunas de sus reacciones son reversibles (reacciones
2, 5, 6, 7 y 8). El grupo acetilo, bicarbonatado, se oxida por pasos graduales en el ciclo
de Krebs y como en cada vuelta del ciclo se forman 2 CO2, se pudiera decir que el
acetilo que est unido a la CoA se degrada en cada vuelta del ciclo. Los otros productos
de la va son los cofactores reducidos (3NADH.H+ y 1FADH2) y un GTP.

Fig.7.11.Las reacciones del ciclo de los cidos tricarboxlicos o ciclo de Krebs, a) acetil-coA, b) cido oxalactico,(c) cido
ctrico, d) cis acontico, e) cido isoctrico, f) cido ceto glutmico, g) succinil coA, h) cido succnico, i) cido fumrico, j)
cido L-mlico.

Origen del acetil-CoA

El acetil-CoA proviene del catabolismo de lpidos, aminocidos y glcidos; estos


ltimos constituyen su fuente principal en el cerebro, pero en otros tejidos como el hgado
y msculo, son los cidos grasos su fuente principal.

110 Bioqumica Humana


Reacciones del ciclo de Krebs
Primera reaccin: enzima cido ctrico sintasa.
Esta enzima cataliza la condensacin entre el grupo acetilo del acetil-CoA y el
cido oxaloactico. Este cido debe unirse a la enzima antes que el acetilCoA, debido a
esto tienen que encontrarse a concentraciones adecuadas para que se lleve a cabo la
primera reaccin; De esta forma se mantienen los niveles adecuados de los metabolitos del
ciclo y se garantiza la actividad del mismo. Adems es una de las enzimas reguladoras del
ciclo y su regulacin se trata ms adelante en este captulo.

Segunda reaccin: enzima aconitasa


La aconitasa cataliza una isomerizacin del cido ctrico en cido isoctrico, pues
como vemos en la figura 7.11 el grupo hidroxilo cambia de posicin.

Tercera reaccin: enzima isoctrico deshidrogenasa


En esta reaccin, el cido isoctrico se oxida y descarboxila. La enzima es depen-
diente del NAD+ que debe estar unido a la enzima para que ella pueda realizar su accin.
Los productos son el CO2 y el cido alfa-ceto-glutrico. En esta reaccin ocurre la forma-
cin del 1er cofactor reducido, el NADH, como se observa a continuacin. Esta es otra de
las enzimas reguladoras importante del ciclo de Krebs.

Cuarta reaccin: enzima alfa-ceto-glutrico deshidrogenasa


La reaccin est catalizada por un complejo multienzimtico. Adems de las
3 enzimas que lo forman, requiere de 5 cofactores; el pirofosfato de tiamina (PPT),
el cido lipoico, la coenzima A, el FAD y el NAD +. El cido alfa-ceto-glutrico se
descarboxila y se oxida transformndose en succinil-CoA. En esta reaccin ocurre
la formacin del 2do cofactor reducido, el NADH. La reaccin es irreversible.

Captulo 7. Respiracin celular 111


Quinta reaccin: enzima succinil-tioquinasa o succinil CoA sintetasa
Esta reaccin es totalmente reversible y transfiere la energa contenida en el enlace
toester de la succinil-CoA al ltimo enlace anhdrido fosfrico del GTP. El tercer fosfato
del GTP puede ser transferido al ADP y formar ATP. Esta es la nica reaccin del ciclo
donde se forma un compuesto con energa semejante al ATP, es una fosforilacin a nivel
de sustrato. El otro producto de la reaccin es el cido succnico.

Sexta reaccin: enzima succnico deshidrogenasa


La succnico deshidrogenasa no es una protena simple, es una protena compleja
(la protena se encuentra unida a un grupo prosttico), es una flavo protena, cuyo grupo
prosttico es el FAD. Es una protena integral de la membrana interna de la mitocondria.
Participa en 2 procesos, en el ciclo de Krebs y lo relaciona con la cadena respiratoria.
Cataliza la oxidacin del cido succnico en cido fumrico, mientras que se forma el 3er
cofactor reducido, el FADH2. La reaccin es reversible.

Sptima reaccin: enzima fumarasa


Una molcula de agua se introduce en el doble enlace y se forma el cido mlico.
Esta reaccin es libremente reversible.

Octava reaccin: enzima mlico deshidrogenasa


Con esta reaccin se completa el ciclo y su producto es el cido oxalactico, inicia-
dor del ciclo. Tambin es la ltima reaccin de oxido-reduccin que se produce; se forma
el 3er NADH. Constituye una reaccin reversible, pero el equilibrio est desplazado hacia
la formacin de del cido mlico. Sin embargo, la propia marcha del ciclo, o lo que es lo
mismo, el consumo del cido oxalactico hace que esta reaccin se desplace en el sentido
de la formacin del cido oxalactico.

Regulacin del ciclo de Krebs


Varios tipos de mecanismos reguladores intervienen en el control de la velocidad del
ciclo de los cidos tricarboxlicos. Estos son la disponibilidad de sustrato, la inhibicin
por producto o inhibicin feedback por intermediarios del propio ciclo. Tambin, de gran

112 Bioqumica Humana


importancia, est presente la regulacin por efectores alostricos. Aun cuando todas las
reacciones poseen alguna regulacin, las que fundamentalmente determinan la velocidad
de ciclo de Krebs son las reacciones catalizadas por las enzimas ctrico sintasa e isoctrico
deshidrogenasa.

Regulacin de la ctrico sintasa

Esta regulacin ocurre por el mecanismo de disponibilidad se sustrato. Un metabolito


importante que regula la actividad de la ctrico sintasa es uno de sus sustratos, el cido
oxalactico. Esta enzima normalmente trabaja a concentraciones no saturantes de sus
sustratos, por lo que su actividad vara en dependencia de los cambios de concentracin de
estos. Es indispensable la unin del cido oxalactico en el centro activo de la enzima para
que pueda unirse el acetil CoA y llevarse a cabo la reaccin. Si las concentraciones del
cido oxalactico son pobres esta primera reaccin del ciclo ocurre deficientemente.

Regulacin de la isoctrico deshidrogenasa

Est regulada por la disponibilidad de NAD+ e inhibida por su producto final, el NADH.
Tambin tiene regulacin alostrica por el ADP (su efector alostrico positivo) y el ATP
(su efector alostrico negativo). Las concentraciones de ATP y de ADP son reguladoras
importantes de varios procesos celulares. La relacin entre las concentraciones de ATP/
ADP nos dan un ndice del estado energtico de la clula, el llamado potencial energtico
celular (PEC). Si la concentracin de ATP se eleva, el PEC es alto e indica que en la clula
no se requieren en esos momentos mucho ATP y es el propio ATP el que inhibe los procesos
que lo forman. Esto sucede, por ejemplo, en el reposo. Si las concentraciones de ATP
disminuyen y se elevan las de ADP, esto es indicador de un bajo PEC, indica que se requiere
del ATP, y el ADP es el activador alostrico de los procesos formadores de ATP. Esto sucede,
por ejemplo, en el ejercicio. As sucede con la enzima isoctrico deshidrogenasa, enzima
reguladora del ciclo de Krebs. Al aumentar la concentracin de ADP, la enzima se activa y
lo mismo ocurre con el ciclo. Si aumentan las concentraciones de ATP, la enzima se inhibe y
tambin el ciclo. Se considera a esta enzima como la marcapaso del ciclo.
El resumen de la regulacin del ciclo lo podemos observar en la figura 7.12.

Fig.7.12. Esquema de la regulacin


del ciclo de Krebs. La activacin fun-
damental de la enzima ctrico sintasa
se debe a los aportes de cido
oxalactico y del acetil-CoA a partir
de la pirvico deshidrogenasa. La
isoctrico deshidrogenasa es activada
alostricamente por el ADP e inhibida
por el ATP.

Captulo 7. Respiracin celular 113


Relacin del ciclo de Krebs con otros procesos metablicos
Algunos metabolitos del ciclo de Krebs participan en procesos de biosntesis. Se ob-
serva en la figura 7.13, que a partir de los intermediarios se forman aminocidos, grupos
hemo y otros compuestos.

Fig.7.13. Participacin de los inter-


mediarios del ciclo de Krebs en los
procesos biosintticos.

El cido oxalactico y el cido alfa-ceto-glutrico se pueden transformar en sus


aminocidos correspondientes que son el cido asprtico y el cido glutmico respectiva-
mente. Estas reacciones, de transaminacin, se estudiarn en el captulo del metabolismo
de los compuestos nitrogenados de bajo peso molecular (captulo 10). Los aminocidos
pueden utilizarse en la sntesis de protenas, pero adems ellos intervienen en la sntesis
de las bases nitrogenadas tan necesarias en la sntesis de los cidos nucleicos, y en la de
algunos cofactores.
El succinil~CoA es un precursor de la sntesis del grupo hemo, importante grupo
prosttico que forma parte de la mioglobina, hemoglobina y otras hemo-protenas como
los citocromos. Estos ltimos compuestos los veremos cuando se trate la cadena trans-
portadora de electrones.
El cido mlico, en determinadas condiciones fisiolgicas, se incorpora al proceso de
gluconeognesis.
El cido ctrico, al acumularse en momentos de alto potencial energtico celular, sale
de la mitocondria y en el citoplasma constituye la fuente de acetil-CoA citoplasmtico,
precursor para los procesos de la sntesis de los cidos grasos y colesterol.
Por supuesto, los cofactores reducidos relacionan al ciclo con el resto de los procesos
de la respiracin celular, pues son los sustratos de la cadena transportadora de electrones
donde se reoxidan y as podrn ser utilizados de nuevo por el ciclo de Krebs. En la figura
7.13 podemos ver las relaciones que tiene el ciclo de Krebs con otros procesos metablicos
a travs de sus intermediarios.

114 Bioqumica Humana


Funciones del ciclo de Krebs
De todo lo planteado anteriormente el ciclo de Krebs tiene 2 funciones importantes.
Una de ellas es la formacin de los cofactores reducidos que sern sustratos de la cadena
respiratoria y se emplean en la formacin de ATP. La segunda funcin importante es que
a partir de sus metabolitos intermediarios se sintetizan compuestos como son los
aminocidos, grupos hemo y cidos grasos, Esto hace que este ciclo tenga relaciones con
el metabolismo de protenas, con el de las hemoprotenas, los cidos nucleicos, los glcidos
y los lpidos. Adems es sumamente importante la relacin que tiene con otros procesos de
la cadena respiratoria.

Anaplerosis

En las reacciones del ciclo de Krebs, al producirse el catabolismo de la acetil-CoA se


regeneran todos los intermediarios, pero como estos adems se escapan del ciclo al participa
en otros procesos de sntesis, entonces al ciclo de Krebs le faltaran las cantidades necesarias
de sus metabolitos intermediarios para realizar sus funciones. Las cantidades de cido oxa-
lactico disminuidas no se corresponden con las requeridas para su condensacin con las de
acetil-CoA lo que implicara un deficiente funcionamiento de este proceso.
Esto no sucede realmente porque existen ciertas reacciones que reponen los
metabolitos del ciclo; son las reacciones de anaplerosis, palabra que proviene del griego y
que quiere decir rellenar. Las propias transformaciones de los metabolitos del ciclo en
aminocidos son reversibles y pueden aportar intermediarios a este ciclo. Pero la reaccin
de relleno fundamental es la catalizada por la enzima cido pirvico carboxilasa, enzima
localizada en la mitocondria.

En esta reaccin el cido pirvico se carboxila y se transforma en cido oxalactico


y el ATP aporta la energa necesaria para que ocurra la reaccin. Esta enzima tiene un
activador alostrico, el propio acetil-CoA. Se comprende la importancia de esta regula-
cin que activa la formacin del cido oxalactico, sustrato imprescindible para que
ocurra la primera reaccin del ciclo.
El aporte del cido oxalactico es suficiente para rellenar de metabolitos el ciclo,
pues este cido se transforma en los otros metabolitos en las subsiguientes reacciones
(Fig. 7.14).

Fig.7.14. Se representa un ciclo


metablico de 3 componentes (B, C y
D). El rojo ms fuerte representa una
concentracin ms alta del componen-
te que el del color ms plido. En a)
A se ha transformado en B y as se
aument su concentracin, B y C se
encuentran a concentraciones muy
bajas. Al funcionar el ciclo (b), B se
transform en C y este componente
tambin aument su concentracin a
partir de B. Finalmente en c) vemos
como ya los 3 componentes del ciclo
se encuentran a concentraciones au-
mentadas. Y todo esto ocurri slo por
la formacin de B a partir de A.

Captulo 7. Respiracin celular 115


La cadena respiratoria
La cadena respiratoria es la ltima etapa de la degradacin de los nutrientes, as como
de los productos de degradacin de otros compuestos de origen endgeno. Es tambin la
etapa en que se conserva, en forma de ATP, la mayor parte de la energa contenida en esos
compuestos. La cadena respiratoria comprende dos procesos:
1. Un proceso exergnico: la cadena transportadora de electrones, que comprende la
oxidacin de los cofactores reducidos hasta la reduccin del aceptor final de los elec-
trones, el oxgeno, que se transforma en agua. Este proceso libera energa y se forman
de nuevo los cofactores oxidados que vuelven a participar en el ciclo de Krebs. La
energa liberada se conserva en forma de un gradiente de protones.
2. Un proceso endergnico: la fosforilacin oxidativa, que consiste en la sntesis del ATP,
que est acoplado a este transporte electrnico pues utiliza el gradiente de protones que
se forma a partir de la energa que se libera en la cadena transportadora de electrones.

Ambos procesos de la cadena respiratoria se localizan en la membrana interna de la


mitocondria.

Cadena transportadora de electrones


Es el proceso mediante el cual se oxidan los cofactores reducidos los cuales provienen
mayormente del ciclo de Krebs, y los electrones que ellos ceden son transportados a lo
largo de una secuencia de reacciones de xido-reduccin, hasta el compuesto que final-
mente acepta estos electrones, que es el oxgeno. La energa que se desprende de cada una
de esas reacciones, a medida que los electrones van pasando a lo largo de los componentes
de xido-reduccin es transformada en un gradiente de protones.

Un esquema de este proceso global podemos resumirlo de la siguiente forma:


Un gradiente se crea cuando hacia uno de los lados de una membrana existe una
mayor concentracin de una determinada molcula o in . Este gradiente contiene una
energa potencial capaz de producir un trabajo. Supongamos el aire contenido en un globo
(las molculas que forman el aire estn ms concentradas en el interior que en el exterior
del globo); si abrimos de repente la salida del aire y sostenemos al globo, la fuerza de la
salida del aire podramos utilizarla en hacer girar las aspas de un reguilete.

Fig.7.15.La salida de aire de un glo-


bo inflado puede hacer girar las aspas
de un reguilete.

El gradiente creado por la cadena transportadora de electrones es un gradiente de


protones. A medida que van pasando los electrones por este proceso, los protones, H+ son

116 Bioqumica Humana


traspasados por un proceso de bombeo desde la matriz de la mitocondria hacia el espacio
nter membranoso en el cul se acumulan. Se ver cmo la energa de este gradiente es
utilizada en la formacin de ATP en el proceso de la fosforilacin oxidativa.
Los sustratos de la cadena transportadora de electrones son los cofactores reducidos
formados en el ciclo de Krebs, o en otras reacciones, los cuales van a ser oxidados en
dicha cadena. El primer componente de la cadena va a aceptar los hidrgenos de los
cofactores reducidos y los va a ceder al prximo componente. Pero adems no todos los
componentes redox de este proceso aceptan y transfieren hidrgenos. Algunos de ellos
solo aceptan y transfieren electrones (Fig. 7.16).

Fig.7.16. Algunos transportadores de


la cadena de transporte de electrones
aceptan y donan hidrgenos y otros
aceptan y ceden electrones.

En algunas de estas reacciones redox se libera gran cantidad de energa, en otras


muy poca. La cantidad de energa que se libera en una reaccin redox puede calcularse
segn la ecuacin previamente tratada en este captulo.
Revisaremos primero la estructura de estos componentes y la forma en que ellos
pueden transportar los hidrgenos o los electrones.

Componentes de la cadena transportadora de electrones


En la membrana interna de la mitocondria se encuentran diferentes transportadores
redox que unindose forman complejos protenicos. Todos menos uno son protenas com-
plejas. Se relacionan a continuacin estos diferentes transportadores redox:
1. Las flavoprotenas; protenas unidas a un grupo de flavina.
2. Las hemoprotenas o citocromos; protenas unidas a un grupo hemo.
3. Las ferrosulfoprotenas; protenas unidas a complejos de hierro con azufre.
4. Las cuproprotenas; protenas unidas a cobre.
5. La ubiquinona (coenzima Q); una biomolcula lipdica no unida a protena.

Flavoprotenas
Son 2, la NADH deshidrogenasa y la succnico deshidrogenasa. La NADH
deshidrogenasa tiene como grupo prosttico al FMN (flavn mononucletido). La succnico
deshidrogenasa tiene como grupo prosttico al FAD (flavn adenn dinucletido). Esta
ltima deshidrogenasa es la misma enzima que cataliza la quinta reaccin del ciclo de
Krebs. En la figura 7.17 se observa la forma oxidada y reducida de los grupos funcionales
de los cofactores de flavina. Tambin se observa la forma oxidada y reducida del grupo
funcional del NAD (nicotn adenn dinucletido). Como se ve en la figura, la flavina
transporta dos hidrgenos y el de nicotinamida, un hidruro (un protn ms dos electro-
nes). Estos grupos funcionales pueden ceder los electrones uno a la vez, formndose un
compuesto intermedio en forma de radical. Para mayores detalles de las estructuras com-
pletas del FMN y del NAD+ el lector debe remitirse al captulo 6.

Fig.7.17. Formas oxidadas y reduci-


das de los cofactores de pirimidina y
de flavina. En a) se observa el NAD
(nicotn adenn dinucletido) en sus
formas oxidadas y reducidas. La for-
ma oxidada capta un protn y dos elec-
trones para reducirse. En b) se obser-
va el FAD (flavn adenn dinucletido)
en sus formas oxidadas y reducidas.
La forma oxidada capta 2 protones y
dos electrones para reducirse.

Captulo 7. Respiracin celular 117


Hemoprotenas
Son los citocromos cuyo grupo prosttico lo constituyen el grupo hemo que aso-
ciados a dichas protenas son de distinto tipo como puede apreciarse en la figura 7.18.

Fig.7.18. Grupo prosttico de los citocromos. a)Estructura del hemo que forma parte de los citocromos b y c. b) Hemo A,
forma parte de los citocromos a y a3 .

Ferrosulfoprotenas
Estas son protenas complejas y estn formadas por un ncleo de hierro-azufre y
protena enzimtica. Existen diferentes tipos . Difieren en : los centros Fe-S que poseen en
los que varan las proporciones del Fe y el S; y en la protena a la cual se unen. El
a)
transporte de electrones se efecta en uno de los hierros de estos centros donde este pasa
de la forma hierro (III) a la hierro (II) como en los anillos de hemo (Fig. 7.19 a y b).

Cuproprotenas
Compuestas por cobre y la protena enzimtica ; el paso de los electrones cambia su
b) estado de oxidacin de Cu2+ (oxidada) a Cu+ (reducida). Hay una cuproprotena asociada
Fig.7.19 a y b. a) Modelo estruc- al cit a y otra al cit a3 (Fig. 7.20).
tural de una ferrosulfoprotena, la
4Fe-4S. b)En A el hierro se en-
cuentra en su forma oxidada. En
Ubiquinona
B lo encontramos en su forma re-
ducida.
Es el nico componente no protenico de la cadena transportadora de electro-
nes. Presenta un anillo de quinol o quinal, de acuerdo con su estado de oxidacin
(Fig. 7.21). Como puede verse en esa misma figura, unida al anillo se encuentra una
cadena hidrocarbonada lo que le da a la molcula su caracterstica apolar, y hace que
se encuentre disuelta en la membrana interna de la mitocondria. Este compuesto trans-
porta dos hidrgenos, pero en sus reacciones puede captarlos o cederlos uno a uno.
Fig.7.20. En A el cobre se encuentra Esta caracterstica posibilita el transporte de electrones entre los primeros cofactores
en su forma oxidada. En B lo encon-
que transportan dos protones y dos electrones, y los citocromos que portan un solo
tramos en su forma reducida.
electrn.

118 Bioqumica Humana


Fig.7.21. Ubiquinona o CoQ y sus es-
tados redox. a) La n representa el n-
mero de subunidades de isopreno; del
humano es de 10 , y por eso se le deno-
mina Q10 .b) Forma oxidada. c) Forma
semirreducida o radical. d) Forma re-
ducida

Complejos de la cadena transportadora de electrones


Todos estos componentes redox mencionados, no se encuentran aislados en la mem-
brana interna de la mitocondria. Estn agrupados en 4 grandes complejos lipoprotenicos.
Los lpidos participantes en estos son los propios lpidos de la membrana que quedan
unidos a las protenas en los complejos. El nombre que reciben estos complejos son:
I. El complejo de la NADH deshidrogenasa o complejo NADH-CoQ reductasa. Este
complejo contiene a la NADH deshidrogenasa, a varias ferro-sulfo protenas y lpidos
de membrana.
III. El complejo de los citocromos b y c1 o complejo CoQ-citocromo c xido reductasa. Lo
componen los citocromos b y c1, varias ferro-sulfo protenas y lpidos de membrana.
IV. El complejo de la citocromo oxidasa. Lo forman fundamentalmente los dos citocromos
a y a3 y cuproprotenas Estos 3 primeros complejos adems de transportar secuencial-
mente los electrones desde los cofactores reducidos hasta el oxgeno contribuyen a
formar el gradiente de protones.

Existen en la membrana interna de la mitocondria otros 2 complejos:


El complejo II de la succnico deshidrogenasa; es la misma enzima que cataliza la
sexta reaccin del ciclo de Krebs y aporta sus electrones al complejo III mediado por la
CoQ, pero no contribuye al gradiente de protones.
El otro es el complejo V, el de la ATP sintetasa. Este cataliza la reaccin de sntesis del
ATP que est acoplada con el transporte electrnico.
El citocromo c y la ubiquinona no se encuentran formando parte de ninguno de los
complejos. La ubiquinona transporta los electrones de los complejos I y II al complejo III
y el cit c, que es una protena extrnseca los transporta del complejo III al IV.
Tambin se plantea que debido a la eficiencia del transporte de protones entre el complejo
I y el III, estos pueden estar canalizados y entre los dos se encontrara la CoQ. La eficiencia en
el trabajo entre estos dos complejos no se debe al choque al azar entre ellos y la CoQ.
Veremos a continuacin los complejos que transportan electrones y que adems contri-
buyen a formar el gradiente de protones; veremos sus componentes y la funcin de cada uno
de ellos. Algunos libros llaman a los 3 complejos que forman el gradiente protnico los
complejos I, II y III. Para estos autores el complejo de la succnico deshidrogenasa no es
parte de este proceso y lo tratan como una relacin de este proceso con el del ciclo de Krebs.

Captulo 7. Respiracin celular 119


Complejo de la NADH deshidrogenasa. (Complejo I)
Es el ms grande y su enzima principal es la NADH deshidrogenasa. Contiene
adems diferentes protenas Fe-S y lpidos de membrana. La funcin de este complejo
es la de oxidar al NADH y reducir a la CoQ.
Un esquema simplificado de las reacciones de este complejo lo podemos observar en la
figura 7.22. El NADH reacciona con la protena cataltica cedindole los electrones a la
flavina del complejo, esta se los cede a las ferrosulfoprotenas y finalmente se reduce la CoQ.

Fig.7.22. Esquema de la funcin del com-


plejo I. El NADH se oxida, la CoQ se re-
duce y hay una traslocacin de protones
acoplada al transporte de electrones.

La energa que se libera en el transporte de electrones a lo largo de los componen-


tes de este complejo es utilizada en la formacin del gradiente de protones. Este gradiente
es electro-qumico ya que el protn adems de ser un elemento qumico tiene carga
positiva.

Complejo de los citocromos b y c1 (Complejo III)


Este complejo est compuesto por: los citocromos b y c1 y varias ferrosulfo-prote-
nas. La funcin de este complejo es oxidar a la CoQ y reducir al citocromo c. Tambin
contribuye a la formacin del gradiente de protones a travs de la membrana (Fig. 7.23).

Fig.7.23. Esquema de la funcin del


Complejo III. Este complejo oxida a la
coenzima Q y reduce a 2 citocromos c.
Adems crea gradiente de protones.

Complejo de la citocromo oxidasa. (Complejo IV)


Est compuesto de dos tipos de citocromos, a y a3; adems contiene cuproprotenas
(Fig. 7.24).
La funcin de este complejo es la de oxidar al citocromo c y reducir al oxgeno.
Un esquema de su funcin global se puede ver en la figura 7.24.
Este complejo tambin transloca protones de la matriz al espacio intermembranoso.

La secuencia del transporte electrnico a lo largo de los complejos


En general, se ha visto que el transporte de electrones se efecta desde los pares
redox con potenciales de reduccin ms negativos hasta los pares ms positivos.
Este es el fundamento del ordenamiento de los componentes de la cadena transporta-
dora de electrones. Debido a esto, el par NAD+/NADH que tiene el potencial de
Fig.7.24. Esquema de la funcin del Com- reduccin ms negativo (-0,32 V) es el donador de electrones a la cadena. El primer
plejo IV. Se propone la hiptesis en el que transportador que los recibe es la flavoprotena NADH deshidrogenasa cuyo grupo
los grupos hemo se encuentran en lados
diferentes de la membrana. Los electro- prosttico es el flavn mononucletido (FMN). Este cofactor tiene el potencial de
nes son cedidos por el cit c al cit a, de este reduccin ms negativo de todos los transportadores de electrones de la cadena; y
pasan a los cobres y luego al cita3. Final- uno de los ltimos elementos que los recibe es el grupo hemo del citocromo a3, cuyo
mente se reduce el oxgeno y se forma
agua. Adems este complejo crea potencial es el ms positivo (0,29 V). Finalmente pasan al oxgeno cuyo potencial de
gradiente de protones. reduccin es ms positivo (0,812 V) que el del citocromo a3 (tabla 27.1).

120 Bioqumica Humana


a)

b) Fig.7.25. a)Orden de los comple-


jos de la cadena transportadora de
electrones. b)Representacin de los
modelos de los cuatro complejos de
la cadena transportadora de elec-
trones.

Bombeo de protones acoplado al transporte de electrones


No est del todo esclarecido el mecanismo molecular del bombeo de protones asocia-
do al transporte electrnico efectuado por cada uno de los complejos, pero existen varias
hiptesis que tratan de explicarlo y que son diferentes para cada complejo. Este mecanis-
mo del bombeo de protones, no es exclusivo en la cadena transportadora de electrones.
Existe en el lisosoma, existe en las clulas de la pared del estmago y existe en animales
inferiores, en bacterias inclusive.
En varias de las teoras se plantea que se produce el paso de los protones a travs de
canales protenicos saltando de unos grupos funcionales de la protena a otros a medida
que se llevan a cabo las reacciones de xido-reduccin. Como el electrn es negativo,
atraera a los protones que son positivos. As llegaran los protones a atravesar la mem-
brana interna mitocondrial, y pasan de un aminocido al siguiente atravesando un canal
formado de protenas. Es importante sealar que los componentes de los complejos estn
distribuidos asimtricamente en la membrana, algunos tienen su centro activo hacia la
matriz y otros hacia el espacio intermembranoso, as que se captan los protones de la
matriz y se liberan al otro lado de la membrana.

Aspectos generales de la regulacin de la velocidad


del transporte de electrones
Si observamos el esquema global de la cadena transportadora de electrones, son 3 los
factores que se requieren para que esta se lleve a cabo:

Captulo 7. Respiracin celular 121


La concentracin de los cofactores reducidos, que son los que aportan los hidrge-
nos a la cadena transportadora de electrones, son sus sustratos; la aceleran o la deprimen
en dependencia de su concentracin. La aceleran si aumenta su concentracin, pues de
este modo el aporte de hidrgenos a la cadena sera abundante, y la deprimen si su
aporte es pobre. El aporte de los cofactores reducidos depende fundamentalmente de la
actividad del ciclo de Krebs.
Otro factor a tener en cuenta es el oxgeno, puesto que de este compuesto depende
que los transportadores puedan ceder los electrones transportados por ellos o no. En el
caso de faltarles el aceptor final (el oxgeno) la secuencia total de la cadena queda
reprimida, pues una reaccin depende de la siguiente para que todo el proceso se efec-
te. Una deficiencia de oxgeno puede presentarse en diferentes situaciones de hipoxia o
anoxia. Si el complejo IV no puede ceder sus electrones al oxgeno, los componentes de
dicho complejo estaran reducidos y los componentes redox anteriores no podran ceder-
le al complejo IV sus electrones, y as sucesivamente ocurre con las reacciones anterio-
res, inhibiendo todo este proceso.
La traslocacin de los protones acoplada al transporte de electrones es muy importan-
te. La posibilidad de poder traspasar los protones a travs de una membrana tiene un
lmite y como ambos procesos se encuentran acoplados (transporte de electrones y forma-
cin del gradiente) si se llegara a ese lmite en el cual no pudieran traslocarse ms protones
tampoco podra efectuarse el paso de los electrones. Lo inverso tambin es cierto, si se
inhibe el transporte de electrones no se forma el gradiente de protones. Podemos compa-
rar esta relacin con la reaccin de disociacin de los cidos dbiles y su relacin con el

pH del medio, la que se trat en el captulo 2 al abordar los amortiguadores:


Si el pH se torna muy cido, la propia concentracin de los protones, por la Ley de
Accin de Masas, invierte la reaccin. Si se alcaliniza el medio, se produce la disociacin
del cido dbil al disminuir la concentracin de los protones; el valor del pH del medio y
la disociacin de un determinado grupo se encuentran estrechamente relacionadas. As
ocurre en la cadena transportadora de electrones. Si el gradiente de protones se mantiene
bajo, se pueden seguir bombeando protones, pero si se acumulan muchos protones esta
concentracin influye en el transporte de electrones y este se detiene tambin y llega qui-
zs a invertirse dicho proceso.
En la figura 7.26 se observa como un gradiente elevado de protones puede impedir la
liberacin de protones por la Co Q, lo que repercute tambin sobre el traspaso de electro-
nes al citocromo b. Supongamos el caso contrario en el que el gradiente se est utilizando,
entonces poda seguirse traspasando protones a travs de la membrana.

Inhibidores de la cadena de transporte electrnico


El cianuro y el monxido de carbono son dos de los compuestos que inhiben al
complejo IV de la citocromo oxidasa. Ellos ocasionan la muerte debida, entre otros facto-
res a la inhibicin de este complejo lo cual impide el paso de electrones por la cadena
transportadora de electrones. Esto a su vez impide la formacin del gradiente de protones
lo cual impide la utilizacin de este en la formacin de ATP. Como se trat previamente,
muchas funciones vitales dependen del ATP y si en un organismo deja de producir ATP
esto causa su muerte.

122 Bioqumica Humana


Fig.7.26. Esquema de una bomba de agua que permite comparar hacer un smil con el funcionamiento de acoplamiento entre
el gradiente protnico y la cadena transportadora de electrones. Se muestra en la comparacin como la concentracin de un
gradiente puede inhibir la cadena transportadora de electrones. El gradiente de protones estara representado por el agua del
tanque. La cadena transportadora de electrones la representara la bomba de agua. El agua de la cisterna representara los
cofactores reducidos provenientes del ciclo de Krebs. El agua que se escapa por la pila sera el gradiente de protones cuando
es utilizado por la fosforilacin oxidativa. Si la pila est abierta, el motor puede seguir rellenando el tanque y a su vez la
cisterna puede seguir rellenndose. Si la pila se cierra, el tanque se llena y el flotante del tanque interrumpe la corriente, se
impide el paso de la corriente por la bomba y esta cesa de funcionar. A su vez se llena la cisterna, el flotante de esta tambin
cierra la entrada del agua a ella. As ocurre en la respiracin celular. Si la fosforilacin no utiliza el gradiente, este al acumu-
larse impide el funcionamiento de la cadena transportadora de electrones y a su vez, los cofactores reducidos se acumularan
y no se producira su oxidacin. Esto inhibe a su vez el ciclo de Krebs.

Desacopladores
Existen drogas que impiden que se forme el gradiente protnico; tal es el caso del 2,4-
dinitrofenol que permeabiliza la membrana a los protones; se crea el gradiente de protones,
pero estos vuelven de nuevo a la matriz. Al no formarse el gradiente, el transporte electr-
nico se acelera consumiendo de esta forma ms oxgeno. Al disiparse este gradiente se
pierde el potencial energtico contenido en l y la energa se libera en forma de calor en
vez de ser utilizado en la formacin de ATP. El desacoplamiento es un mecanismo biol-
gico que genera calor. De hecho, el tejido adiposo oscuro, muy rico en mitocondrias, se
encuentra especializado en este proceso de la termognesis.
De lo anterior podemos resumir que, descontando las drogas forneas, el propio
gradiente de protones, las concentraciones de los cofactores y el oxgeno pueden regular el
proceso del transporte electrnico.
Se plantea en varios trabajos cientficos que el xido ntrico pudiera regular el com-
plejo IV.

La fosforilacin oxidativa
Se lleva a cabo por el complejo V de la ATP sintetasa mencionado antes. La fosforilacin
oxidativa es el proceso de sntesis de ATP acoplada al transporte de electrones y se lleva a
cabo en la membrana interna de la mitocondria. El transporte de electrones, a travs de los
complejos de la cadena respiratoria culmina: con la produccin de agua, con la formacin de
un gradiente de protones a travs de la membrana interna de la mitocondria, y con la sntesis
de ATP. Este se forma a partir del ADP y fosfato inorgnico (Pi).

Captulo 7. Respiracin celular 123


Una reaccin global del proceso de fosforilacin oxidativa se resume como sigue:

Teniendo en cuenta diversos clculos energticos realizados y la cantidad de


protones traslocados durante el transporte electrnico que origina el gradiente
protnico, se estima que si los electrones son aportados por el NADH se formaran
2,5 moles de ATP y si son aportados por el FADH2 (bajar el 2) se formaran sola-
mente 1,5 moles de ATP.

La estructura del complejo de la ATP sintetasa


En fotografas realizadas con el microscopio electrnico, este complejo apa-
rece como pequeas esferas o botones que se proyectan por el lado interno de la
membrana interna mitocondrial, hacia el lado de la matriz.
Estas representan solo una parte de la ATP sintetasa. Este complejo lo forman
tres porciones: la cabeza, la base y el cuello. En la figura 7.27 se puede observar
una microfotografa de este complejo y en la figura 7.28 se muestra un esquema
de l. La cabeza, actualmente conocida como subunidad F1, se corresponde con
las proyecciones antes mencionadas. En ellas se localizan 3 centros con actividad
de sntesis de ATP. Esta cabeza est unida por un tallo o cuello a la membrana en
donde se encuentra la tercera porcin que se corresponde con la base. Forman el
cuello varias protenas (, y ). La base es la subunidad Fo (conocida como canal
de protones). Est formada por 10 a 14 subunidades de la protena c . Asociadas
a esta subunidad se encuentran la protena a y 2 b por las que pasan los protones
a la matrz.

Fig.7.27. A la izquierda microfotografia de la ATP sintetasa y a la derecha un esque- Fig.7.28. Partes de la ATP sintetasa donde pueden apreciarse las
ma de las porciones de dicha enzima. subunidades que la forman y su organizacin estructural.

124 Bioqumica Humana


La teora quimioosmtica
En 1961, Peter Mitchell postula su teora quimioosmtica de la fosforilacin oxidativa.
Este investigador fue quien plante por primera vez que el transporte electrnico a lo
largo de la cadena respiratoria formaba un gradiente electroqumico a ambos lados de la
membrana interna, al ser bombeados los protones a travs de la membrana interna de la
mitocondria, desde la matriz mitocondrial al espacio intermembranoso. Esta concentra-
cin desigual de protones, generada a ambos lados de una membrana, impermeable a
ellos, unido a la diferencia de carga elctrica a ambos lados de la membrana resulta en una
fuerza protn-motriz. Esta fuerza es la utilizada en la sntesis del ATP, y al llevarse a cabo
dicha formacin se disipa el gradiente, es decir, los protones pasaran de nuevo del espacio
intermembranoso hacia la matriz. Muchos de los aspectos planteados por P. Mitchel ya se
han demostrado, otros quedan aun sin resolver.

Mecanismo de la fosforilacin oxidativa


Una vez descrito lo conocido acerca de la estructura del complejo V o ATP sintetasa,
y de las evidencias obtenidas del estudio de este proceso, podemos intentar describir a gran-
des rasgos como ocurre este proceso. Consideremos entonces que inmersos en la membrana
interna de la mitocondria se hallan los complejos que integran la cadena respiratoria. El
transporte electrnico se est llevando a cabo en los complejos del I al IV y a la vez est
ocurriendo el bombeo de protones de la matriz hacia el espacio intermembranoso. Adems
de tener cantidades suficientes de sustratos oxidables que aporten los electrones a la cadena
respiratoria y O2, tambin deben estar presentes en la matriz, concentraciones adecuadas de
ADP y Pi.
Debido al transporte de protones se crea un gradiente electroqumico de protones
que debe alcanzar una suficiente fuerza protn-motriz. Cuando esta se alcanza el flujo de
protones crea por un mecanismo molecular ya bastante conocido, la rotacin de la subunidad
F0. Este movimiento se transmite a lo largo de una de las protenas del tallo a los centros
activos de la F1 (Fig. 7.29). En estos centros activos se producen sucesivamente cambios
de conformacin que se condicionan, respectivamente:
a) Unin de los sustratos ADP y Pi.
b) Sntesis de ATP.
c) Finalmente la liberacin del ATP.

Fig.7.29. Los 3 centros activos de


cada una de las subunidades de la
F1. En cada uno y de manera suce-
siva, cuando el eje central rota, cam-
bia la conformacin de las
subunidades y se produce la unin
del ADP y Pi, luego se forma el ATP
pero este no puede liberarse y en el
prximo cambio conformacional,
que coincide con el paso de los
protones por el canal de la base se
libera el ATP. Las 3 subunidades
beta son la A, la B y la C. Observen
que estas no cambian su posicin.
El cambio de color de cada una de
ellas representa el cambio de sus ac-
tividades que se produce al rotar el
eje central.

Captulo 7. Respiracin celular 125


Factores que controlan la respiracin celular
La respiracin celular es regulada fundamentalmente por el potencial energtico
celular, niveles de ATP, ADP, AMP y Pi, aunque contribuyen todos los factores que se
requieren en los diferentes procesos que forman parte de ella. Recordemos que la enzima
isoctrico deshidrogenasa es activada por el ADP e inhibida por el ATP.
Los cofactores reducidos provenientes del ciclo de Krebs son los sustratos de la
cadena transportadora de electrones, y al funcionar esta se produce el gradiente de protones.
Pero esta tambin requiere del oxgeno, aceptor final de los electrones .
Tambin es importante concentraciones adecuadas de ADP y Pi que son los sustratos
de la ATP sintetasa.
El acoplamiento entre los 3 procesos se puede observar en la figura 7.30.

Fig.7.30. Regulacin de la respira-


cin celular.

En un organismo en reposo y bien alimentado, los 3 procesos se encuentran trabajan-


do de forma muy regulada y se producen solo las cantidades de ATP que se requieren para
satisfacer este estado basal. Esto se postula en el principio de la mxima economa.
En cuanto surgen necesidades mayores de ATP durante un estrs o durante el ejerci-
cio, la respiracin celular se activa. Al consumirse el ATP aumentan las concentraciones
de ADP. En estas condiciones se activa el ciclo de Krebs pues al aumentar las concentra-
ciones del activador alostrico positivo, el ADP, se activa la isoctrico deshidrogenasa,
enzima reguladora del ciclo. Al activarse el ciclo se producen mayores concentraciones de
los cofactores reducidos.

126 Bioqumica Humana


Estos activan a la cadena transportadora de electrones al llegarle ms cantidad de
sus sustratos y entonces se forma un gradiente de protones con suficiente fuerza protn
motriz que ser utilizada por la ATP sintetasa.
Como las concentraciones de ADP y Pi, sustratos de esta ltima enzima estn eleva-
dos, se forman mayores cantidades de ATP, que sern utilizadas en estas situaciones de
mayores necesidades energticas.

Resumen
Los organismos vivos requieren energa para poder realizar diversos procesos como
son la contraccin muscular, la transmisin de impulsos nerviosos, la sntesis de
biomolculas, el transporte activo de compuestos a travs de las membranas, entre
otros. Todos estos procesos, que requieren energa, son los que determinan las ne-
cesidades energticas del individuo y estas necesidades se proveen del exterior a
partir de los alimentos. El tipo fundamental de energa que se utiliza en los proce-
sos mencionados es la energa qumica contenida en los enlaces ricos en energa de
ciertos compuestos, uno de los cules, y el ms universal es el ATP. Este compuesto
se obtiene de dos formas diferentes. Una es la llamada fosforilacin a nivel de
sustrato y ocurre en algunas reacciones enzimticas en las que los sustratos, al
convertirse en productos, liberan energa y esta energa es utilizada para formar
ATP a partir de ADP ms fosfato inorgnico. La otra forma de obtenerlo es
cuantitativamente superior y es la llamada fosforilacin oxidativa. Esta ocurre en
la mitocondria, con consumo de oxgeno y se lleva a cabo en un proceso denomina-
do respiracin celular.

Las reacciones en las que se libera mayor cantidad de energa para la obtencin de
ATP son las reacciones de oxidacin-reduccin. Las reaciones de xido-reduccin
estn formadas por dos compuestos capaces de reaccionar entre s, uno cediendo
uno o ms electrones y el otro captndolos. En cualquier reaccin redox, se va a
liberar una cierta cantidad de energa si la reaccin se produce de forma espont-
nea, es decir, cuando entre los compuestos reactantes se encuentre como agente
reductor, el del potencial de reduccin (capacidad de ceder electrones) ms nega-
tivo. La cantidad de esta energa liberada depender de la diferencia de los poten-
ciales de reduccin de los compuestos que estn reaccionando.

El proceso global de obtencin de energa por la clula podemos dividirlo en varias


etapas: la hidrlisis de las macromolculas; la formacin de metabolitos comunes
y la va degradativa final comn: la respiracin celular. El producto de la hidrlisis
de las macromolculas, provenientes de la dieta o de las propias clulas, son sus
precursores correspondientes; estos se siguen transformando hasta llegar a for-
mar compuestos comunes a todas. Protenas, polisacridos y lpidos llegan a for-
mar un compuesto comn, la acetil coenzima A.

A partir de esta ltima, en la respiracin celular (proceso que est formado por el
ciclo de Krebs, la cadena transportadora de electrones y la fosforilacin oxidativa)
se forman los ATP. Estos tres procesos son parte del metabolismo.

El metabolismo celular comprende casi todas las reacciones que ocurren en las
clulas: el continuo intercambio de materia con el medio, las reacciones que trans-
forman las sustancias provenientes del entorno o de nuestras propias clulas en

Captulo 7. Respiracin celular 127


otros compuestos, algunas reacciones que liberan la energa qumica que es utilizada
por las clulas, las reacciones que posibilitan la eliminacin de sustancias no
aprovechables y la liberacin de energa en forma de calor. Cuando cesa el meta-
bolismo, cesa la vida.

Al hacer un anlisis de las diferentes reacciones, procesos y funciones que integran


el metabolismo, se observa que entre ellas existen dos tipos diferentes; El anabolismo
y el catabolismo. Si comparamos lo estudiado acerca del anabolismo y del
catabolismo, podemos percatarnos de que ambos procesos son contrarios. En los
procesos anablicos se forman compuestos de mayor complejidad a partir de sus-
tancias relativamente simples; se utilizan molculas de ATP y se consumen
cofactores reducidos. En el catabolismo se forman, generalmente, molculas de
ATP; se liberan cofactores reducidos y se forman sustancias de menor compleji-
dad estructural. La asimilacin y la construccin se corresponden con el anabolismo;
la degradacin y la desasimilacin con el catabolismo.

Tanto los procesos catablicos como los anablicos estn organizados en vas o
ciclos metablicos. Sus caractersticas son las siguientes: ocurren como secuen-
cias de reacciones que se suceden unas a otras, y las transformaciones que en
ellas ocurren se llevan a cabo por transformaciones graduales. Cada va cumple
con determinadas funciones. Las sucesivas reacciones en su mayora estn
catalizadas por enzimas. Estas vas se encuentran reguladas, y esta regulacin
recae casi siempre en una de las enzimas que catalizan una de las reacciones
iniciales de la va. Otra de sus caractersticas es que generalmente al menos una
de las reacciones es irreversible. Tambin sucede que las vas tienen una deter-
minada localizacin celular y adems del compuesto inicial, final y los metabolitos
intermediarios, en ella participan otra serie de compuestos; los cofactores. Las
vas en general son irreversibles, pero el producto de una va puede ser recon-
vertido de nuevo en el sustrato iniciador de esta utilizando las reacciones
reversibles y los pasos irreversibles son catalizados por otra u otras enzimas
diferentes que se encuentren en la clula.

La etapa final de la va principal de obtencin de energa por la clula est localiza-


da en la mitocondria; esta es la etapa de la respiracin celular. La mitocondria
consta de dos membranas: la externa, que la recubre por completo, y la interna, que
se repliega en su interior y forma las crestas. Entre ambas membranas se encuentra
el llamado espacio intermembranoso; y al material que queda dentro de la membra-
na interna se le denomina matriz. La mayora de las enzimas del ciclo de Krebs se
encuentra en la matriz mitocondrial, mientras que la cadena transportadora de elec-
trones y la fosforilacin oxidativa se encuentran en la membrana interna mitocondrial.

El ciclo de Krebs es un ciclo catablico cuyo alimentador es la acetil-CoA. El grupo


acetilo del acetil-CoA se degrada paso a paso en el ciclo quedando transformado en
2 CO2 con liberacin de energa. Esta queda contenida en los cofactores reducidos
(un FADH2 y 3 NADH) y en un GTP. Varios tipos de mecanismos reguladores inter-
vienen en el control de la velocidad del ciclo de los cidos tricarboxlicos. Estos son
la disponibilidad de sustrato, la inhibicin por feedback por intermediarios del pro-
pio ciclo y tambin, de gran importancia, est presente la regulacin por efectores

128 Bioqumica Humana


alostricos. Las enzimas que fundamentalmente determinan la velocidad de ciclo de Krebs
son las reacciones catalizadas por las enzimas isoctrico deshidrogenasa y ctrico sintasa.

Los cofactores reducidos relacionan al ciclo de Krebs con el resto de los procesos de
la respiracin celular, pues son los sustratos de la cadena transportadora de electro-
nes y a su vez, cuando se reoxidan en esta cadena podrn ser utilizados de nuevo por
el ciclo de Krebs.

El ciclo de Krebs tiene 2 funciones importantes: una de ellas es la formacin de los


cofactores reducidos que sern sustratos de la cadena transportadora de electrones
y que permitirn la formacin de ATP y la segunda funcin es que el ciclo de Krebs
se relaciona con el metabolismo de glcidos, protenas, cidos nucleicos, porfirinas y
lpidos.

Como los intermediarios escapan del ciclo al participar en otros procesos de sntesis,
al ciclo le faltaran las cantidades necesarias de sus metabolitos intermediarios para
realizar sus funciones. Esto no sucede realmente porque existen ciertas reacciones
que reponen los metabolitos del ciclo; son las reacciones de anaplerosis o de relleno.
La reaccin de relleno fundamental es la de la enzima cido pirvico carboxilasa,
que convierte el cido pirvico en cido oxalactico. Esta enzima tiene un activador
alostrico, el propio acetil-CoA.

La cadena respiratoria es la ltima etapa del proceso global de obtencin de energa


por la clula. Es la etapa en la que se conserva, en forma de ATP, la mayor parte de
la energa contenida en los procesos catablicos. La cadena respiratoria comprende
dos procesos: Un proceso exergnico, la cadena transportadora de electrones y un
proceso endergnico, la fosforilacin oxidativa. Ambos procesos de la cadena respi-
ratoria se localizan en la membrana interna de la mitocondria.

En la cadena transportadora de electrones se oxidan los cofactores reducidos los


cuales provienen mayormente del ciclo de Krebs, y los electrones que ellos ceden
son transportados a lo largo de una secuencia ordenada de reacciones de xido-
reduccin, hasta el compuesto que finalmente acepta estos electrones, que es el
oxgeno y que se transforma en agua. En este proceso se libera energa y se forman
de nuevo los cofactores oxidados que vuelven a participar en el ciclo de Krebs. La
energa liberada se conserva en un gradiente de protones. Entre los componentes
de la cadena transportadora de electrones se encuentran 2 flavoprotenas, varias
hemoprotenas o citocromos, varias ferrosulfoprotenas, cuproprotenas y una
biomolcula no unida a protena: la ubiquinona (coenzima Q). Todos estos compo-
nentes redox mencionados estn agrupados en 4 grandes complejos lipoproteicos:
El complejo I o complejo de la NADH deshidrogenasa, el complejo III o complejo
de los citocromos b y c1 o complejo CoQ-citocromo c xido reductasa, el complejo
IV o complejo de la citocromo oxidasa. Estos 3 primeros complejos contribuyen a
formar el gradiente de protones. Existen en la membrana interna de la mitocondria
otros 2 complejos: el complejo II de la succnico deshidrogenasa; es la misma enzi-
ma que cataliza la sexta reaccin del ciclo de Krebs y aporta sus electrones al
complejo III, pero no contribuye al gradiente de protones. El otro es el complejo V,
el de la ATP sintasa. Este cataliza la reaccin de sntesis del ATP que est acoplada con

Captulo 7. Respiracin celular 129


el transporte electrnico pues utiliza la energa del gradiente de protones que se forma
a partir de la energa que se libera en la cadena transportadora de electrones.

Este complejo lo forman tres porciones: la cabeza, la base y el cuello. En la cabeza,


actualmente conocida como subunidad F1, se localizan 3 centros con actividad de
sntesis de ATP. Mitchell plante por primera vez que el transporte electrnico a
lo largo de la cadena respiratoria formaba un gradiente electroqumico entre am-
bos lados de la membrana interna, al ser bombeados los protones a travs de la
membrana interna de la mitocondria. Esta concentracin desigual de protones,
generada entre ambos lados de una membrana, impermeable a ellos, unido a la
diferencia de carga elctrica entre ambos lados de la membrana resultara en una
fuerza protn-motriz. Esta fuerza sera la utilizada en la sntesis del ATP.

En la regulacin de la velocidad del transporte de electrones intervienen 3 factores:


la concentracin de los cofactores reducidos (sustrato de este proceso), las concen-
traciones de oxgeno (aceptor final de los electrones) y la formacin del propio
gradiente (que es uno de los productos finales del proceso). Una deficiencia de oxge-
no puede presentarse en diferentes situaciones de hipoxia o anoxia. La posibilidad
de poder traspasar los protones a travs de una membrana tiene un lmite y como
ambos procesos se encuentran acoplados (transporte de electrones y formacin del
gradiente) si se llegara a ese lmite en el cul no pudieran traslocarse ms protones
tampoco podra efectuarse el paso de los electrones. Existen inhibidores de la cadena
de transporte electrnico, entre ellos tenemos al cianuro y el monxido de carbono.
Tambin hay drogas llamadas desacopladores que impiden que se forme el gradiente
y en su presencia la energa se libera en forma de calor.

En su conjunto, la respiracin celular es regulada fundamentalmente por el poten-


cial energtico celular, niveles de ATP, ADP, AMP y Pi, aunque contribuyen todos
los factores que se requieren en los diferentes procesos que forman parte de ella.
La enzima isoctrico deshidrogenasa es activada por el ADP e inhibida por el ATP.
Tambin es importante la existencia de concentraciones adecuadas de ADP y Pi
que son los sustratos y activadores de la ATP sintasa.

En un organismo en reposo y bien alimentado, los 3 procesos se encuentran traba-


jando de forma muy regulada y se producen solo las cantidades de ATP que se
requieren para satisfacer este estado basal.

En cuanto surgen necesidades mayores de ATP durante un estrs o durante el


ejercicio, la respiracin celular se activa. Al consumirse el ATP aumentan las con-
centraciones de ADP. En estas condiciones se activa el ciclo de Krebs al activarse
la isoctrico deshidrogenasa, enzima reguladora del ciclo y se producen mayores
concentraciones de los cofactores reducidos. Estos activan a la cadena transporta-
dora de electrones al llegarle ms cantidad de sus sustratos, se forma un gradiente
de protones con suficiente fuerza protn motriz que ser utilizada por la ATP sintasa.

Como las concentraciones de ADP y Pi, sustratos de esta ltima enzima estn ele-
vados, se forman mayores cantidades de ATP, que sern utilizadas en estas situa-
ciones de mayores necesidades energticas.

Ejercicios
1. Con los datos de la Tabla 7.1 represente un acoplamiento energtico y describa cmo

130 Bioqumica Humana


intervienen cada uno de sus componentes.
2. Observa la reaccin redox que se representa a continuacin y responda las siguientes
preguntas:
a) Cul es la sustancia reductora?
b) Cul es la sustancia oxidante?
c) Cul producto queda reducido y cul oxidado?
3. Influye el tipo de alimento que se ingiera, en la cantidad de energa que pueda
obtenerse de l en el proceso catablico en el organismo? Explique.
4. Cul es la diferencia entre la fosforilacin oxidativa y la fosforilacin a nivel de

sustrato? Busque algn ejemplo que no haya sido empleado en este captulo.
5. Tiene importancia el hecho de que la fosforilacin oxidativa se encuentre en la mem-
brana interna de la mitocondria y tambin lo est el transporte electrnico.
6. Explique cules son las biomolculas y procesos que originan la acetil-CoA?
7. Cite el nombre de la enzima del ciclo de los cidos tricarboxlicos que se relaciona con
las proposiciones siguientes:
a) Enzimas que llevan a cabo reacciones de deshidrogenacin,
b) Enzimas que llevan a cabo reacciones de descarboxilacin,
c) Enzimas con importancia en la regulacin del ciclo de Krebs.
8. Explique la relacin que existe entre la estructura de la coenzima Q y su funcin.
9. Cmo se afectara un individuo si:
a) Inhalara cianuro. Qu signos y sntomas tendra? Cmo se explicaran estos ba-
sndonos en lo que est ocurriendo en la respiracin celular? Explique.
b) Inhalar monxido de carbono. Qu signos y sntomas tendra? Cmo se explica-
ran estos basndonos en lo que est ocurriendo en la respiracin celular? Explique.
c) Se le presentara un edema agudo del pulmn. Qu signos y sntomas tendra?
Cmo se explicaran estos basndonos en lo que est ocurriendo en la respiracin
celular? Explique.
10. Pueden los estados de isquemia de un tejido (por ejemplo en un rea de la pierna)
afectar la cadena transportadora de electrones. Qu signos y sntomas tendra? Cmo
se explicaran estos basndonos en lo que est ocurriendo en la respiracin celular?
Explique.
11. Haga un esquema que justifique la sntesis total de ATP que se obtendra de la oxida-
cin de una molcula de acetil CoA.
12. Haga un esquema que relacione el ciclo de Krebs con el transporte de electrones y la
fosforilacin oxidativa. Basndose en este esquema, explique la regulacin de la res-
piracin celular:

Captulo 7. Respiracin celular 131


a) cuando las concentraciones de los cofactores reducidos son altas.
b) cuando las concentraciones de ADP son altas.
c) cuando disminuye el pO2 debido a una isquemia.

132 Bioqumica Humana


Metabolismo de los glcidos

E
l mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre (glucemia) resulta esen-
cial para el organismo humano. Hay tejidos que dependen esencialmente de
la glucosa para la obtencin de energa como el cerebro. El mantenimiento
de la glucemia es por tanto un aspecto esencial en el metabolismo de los
glcidos.
Varios procesos contribuyen a este propsito, algunos aportando glucosa
a la sangre y otros sustrayndola.

Homeostasis de la glucemia
Los procesos que aportan glucosa a la sangre son: absorcin intesti-
nal, glucogenlisis y gluconeognesis. El primero consiste en el paso de
glucosa a la sangre por absorcin intestinal despus de una comida con
contenido glucdico; el segundo se refiere al proceso mediante el cual se
degrada el polisacrido glucgeno del hgado y la glucosa liberada pasa a
la sangre; por ltimo la gluconeognesis, es un proceso fundamentalmente
heptico, mediante el cual se sintetiza glucosa a partir de compuestos no
glucdicos.
Los procesos que sustraen glucosa de la sangre son: sntesis de
glucgeno (glucognesis), degradacin de la glucosa (gluclisis). Tambin
se consume glucosa en otro proceso que resulta importante en algunos
tejidos, el ciclo de las pentosas. La figura 8.1 resume estos procesos.
A continuacin se revisarn cada uno de estos procesos.

Digestin y absorcin de los glcidos de la dieta


Los glcidos que se ingieren en la dieta son de dos tipos fundamentales:
polisacridos como el almidn (figura 8.2) y los disacridos: sacarosa y lactosa
(que son oligosacridos, formados por dos monosacridos), como se muestran
en la figura 8.3. La maltosa se forma, fundamentalmente, por la degradacin
del almidn.
Fig. 8.1. Homeostasis de la glucemia. Pro-
cesos que aportan y sustraen glucosa a la
sangre.

Fig. 8.2. Estructura del almidn. El almidn est formado por dos tipos de molculas: la amilasa, polmero lineal de glucosas
unidas por enlaces 1-4 glicosdicos y la amilopectina tambin polmero de glucosa pero ramificada, con enlaces 1-4
glicosdicos en la cadena lineal y de tipo 1-6 en los puntos de ramificacin.

Fig. 8.3. Estructura de algunos


disacridos: a) Lactosa b) Maltosa y
c) Sacarosa.

Las enzimas que degradan al almidn son las amilasas salival y pancretica, esta
ltima formada en el pncreas ejerce su accin en el intestino delgado. La salival tiene
accin limitada por el poco tiempo que permanecen los alimentos en la boca, por tanto
la enzima principal de la degradacin del almidn es la amilasa pancretica. Ambas
enzimas presentan actividad similar, es decir, escinden hidrolticamente los enlaces
glicosdicos 1-4 y dan como productos maltosa, maltotriosa, glucosa libre y dextrinas
lmites. Las dextrinas lmites se forman por carecer las amilasas de accin sobre los
enlaces glucosdicos 1-6.

134 Bioqumica Humana


La degradacin ulterior de los productos de la accin de las amilasas y de los disacridos
ingeridos como tal: sacarosa y lactosa se degradan por la accin de un conjunto de enzimas
denominadas disacaridasas localizadas en las microvellosidades de la mucosa intestinal.
Las disacaridasas y su accin son:
- Lactasa, degrada la lactosa y rinde galactosa y glucosa.
- Maltasa, degrada la maltosa y da como productos 2 molculas de glucosa.
- Complejo sacrasa-isomaltasa , actuando sobre la sacarosa produce glucosa y
fructosa y actuando conjuntamente con la maltasa sobre las dextrinas lmites da
como productos tantas molculas de glucosas como residuos estuvieran presentes
en las dextrinas lmites.

De modo que el producto principal de los glcidos de la dieta es mayoritariamente


glucosa y otros monosacridos en menor cuanta.
El dficit de la enzima lactasa que condiciona una intolerancia a la leche es un cuadro
frecuente observado en lactantes y se manifiesta por diarreas osmticas despus de la
ingestin de leche. En estos pacientes es necesario eliminar la leche de la dieta y sustituir
con otro tipo de alimento (leche sin lactosa o frmula basal); a veces por parasitismo o
infecciones intestinales se crea un cuadro de malabasorcin con actividad disminuida de
las diferentes disacaridasas.
La glucosa formada por la digestin de los glcidos de la dieta, se absorbe por el
intestino por un mecanismo de transporte activo con cosimporte de sodio (Fig. 8.4). Este
mismo mecanismo es utilizado por la galactosa, en tanto la fructosa se incorpora por un
mecanismo de transporte facilitado. Despus de absorbida la glucosa y los otros
monosacridos pasan a la sangre y alcanzan los diferentes tejidos.

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 135


Fig. 8.4. Absorcin intestinal de la glu-
cosa. Se absorbe por un mecanismo
de transporte activo con simporte de
sodio. El GLUT 2 permite su paso a
la sangre.

Entrada de la glucosa a los tejidos y su fosforilacin


inicial
La entrada de la glucosa a los diferentes tejidos se produce mediado por protenas
transmembranales de transporte pasivo denominadas GLUT, de las cuales existen varios tipos
y presentan especificidad hstica. De modo que la entrada de glucosa a los diferentes tejidos no
es igual y depende, en gran medida, del transportador GLUT expresado en dichos tejidos. Por
ejemplo los GLUT 1 y 3, presentes en el tejido nervioso y las neuronas presentan alta afinidad
para la glucosa, por ello sta ingresa en dicho tejido an en condiciones de bajas concentracio-
nes relativas de glucosa sangunea; sin embargo los GLUT expresados en el hepatocito (GLUT
2) tienen baja afinidad para este monosacrido y por ello la glucosa solo ingresa a dicho tejido
en la condicin de hiperglucemia. A su vez los GLUT presentes en el msculo y tejido adiposo
dependen de la liberacin de la hormona insulina para que se trasladen, desde vesculas
membranosas en el interior de las clulas y se localicen en la membrana plasmtica permitien-
do entonces el ingreso de la glucosa a dichos tejidos (Fig. 8.5).

Fig. 8.5. Esquema de los transportadores de glucosa en mamferos;estos transportadores poseen 12 segmentos
transmembranales.

136 Bioqumica Humana


Una vez dentro de las clulas la primera reaccin que experimenta la glucosa es su
fosforilacin, la cual es catalizada por enzimas quinasas, las que transfieren fosfato desde
un ATP a la posicin 6 de la glucosa y se forma la glucosa-6-fosfato como se muestra
seguidamente.

Estas quinasas se denominan hexoquinasas ya que sus sustratos son hexosas y existen
4 diferentes hexoquinasas localizadas en diferentes tejidos.
La hexoquinasa I, del cerebro tiene alta afinidad para la glucosa (KM baja) en tanto
que la hexoquinasa IV, heptica (tambin denominada glucoquinasa) tiene una mayor
especificidad para la glucosa, pero baja afinidad (KM mayor). Esto est relacionado con el
destino de la glucosa en ambos tejidos. La hexoquinasa II se localiza en msculo y la III
est presente en la mayora de los tejidos.
La Glucosa-6-fosfato intracelular tiene diferentes destinos en dependencia del tejido y
de las condiciones fisiolgicas. En la figura 8.6 se pueden observar los diferentes destinos
de este metabolito.

Fig. 8.6. Destinos metablicos de la


glucosa-6-fosfato. En la figura se
muestran los principales orgenes y
destinos metablicos de dicha gluco-
sa. A partir de glucosa, y por la accin
cataltica de las hexoquinasas, se ob-
tiene la glucosa-6-fosfato, la que tam-
bin puede originarse de la degrada-
cin del glucgeno; este metabolito
puede regenerar glucosa libre en cier-
tos tejidos donde existe la enzima glu-
cosa-6-fosfatasa. La degradacin en la
va glucoltica de la glucosa-6-fosfato
rinde como productos finales CO2 ms
H2O en aerobiosis y cido lctico en
condiciones de anaerobiosis; la
glucognesis, el ciclo de las pentosas
y la sntesis de oligo y polisacridos
constituyen alternativas metablicas
de la glucosa-6-fosfato.

Glucognesis
La glucognesis (o glucogenognesis) es el proceso metablico por el cual se forma
el glucgeno; es un polisacrido formado por la unin de glucosas mediante enlace
glucosdico de tipo 1-4 en su porcin lineal y de tipo 1-6 en los puntos de ramificacin
(Fig. 8.7).

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 137


Fig. 8.7. Estructura del glucgeno. a) Estructura general. R es el nico residuo de glucosa que tiene el OH anomrico (C1)libre
(en violeta). Los residuos sealados en rojo tienen el OH del C4 libre. Los nmeros se refieren al orden en que las ramificacio-
nes se van desarrollando. Los residuos sealados en azul son los puntos de ramificacin. b) Amplificacin de la estructura en
un punto de ramificacin.

El glucgeno cumple la funcin de almacenamiento de energa en los animales in-


cluyendo el ser humano. La glucognesis ocurre en la mayora de los tejidos, pero es
especialmente relevante en el hgado y en el msculo. La funcin del glucgeno heptico
es la de proveer glucosa a la sangre en perodos interalimentarios y la del glucgeno
muscular es aportar glucosa para la obtencin de energa en el propio msculo durante
el ejercicio fsico.
La sntesis de glucgeno requiere de un precursor activo, en este caso es la UDP-gluco-
sa, que se forma a partir de la glucosa-1-fosfato segn las reacciones siguientes:

El paso de la glucosa-6-fosfato a la glucosa-1-fosfato es catalizado por la


fosfoglucomutasa; esta reaccin es reversible y el sentido depender de las concentracio-
nes relativas de ambas glucosas fosforiladas.
La glucosa-1-fosfato reacciona con el UTP por la accin de la enzima glucosa-1-
fosfato uridil transferasa, dando como productos UDP-glucosa y pirofosfato; la hidrlisis

138 Bioqumica Humana


ulterior del pirofosfato por una pirofosfatasa que rinde dos fosfatos inorgnicos es
una reaccin fuertemente exergnica que favorece la sntesis de UDP-glucosa.

El inicio de la sntesis de glucgeno requiere de una protena glucogenina que


acepta varios residuos de glucosa que se unen a un OH de un residuo de tirosina,
esta transferencia de residuos de glucosa lo cataliza una enzima glucosil transferasa
y el donante de residuos glucosilos es la propia UDP-glucosa (fig. 8.8). Cuando ya
existen alrededor de 7 residuos de glucosa unidos a la glucogenina comienza el
proceso de alargamiento de la molcula de glucgeno catalizado por la glucgeno
sintasa. Es necesario aclarar, que como generalmente ya existe una molcula pre-
existente de glucgeno, lo mas frecuente es que no se necesite de la participacin
de la glucogenina.
La enzima glucgeno sintasa adiciona molculas de glucosa aportadas por la
UDP-glucosa a la cadena preexistente de glucgeno o a los residuos de glucosa Fig. 8.8. Esquema de las reacciones de ini-
ciacin de la sntesis de glucgeno.
unidos a la glucogenina. La adicin de glucosa ocurre por el extremo no reductor de
la cadena segn la siguiente reaccin:

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 139


La glucgeno sintasa participa en la sntesis de la cadena lineal del polisacrido, la
formacin de los puntos de ramificacin de esta macromolcula requiere de otra enzi-
ma: la enzima ramificante (amilo 1-4, 1-6 transglucosilasa). La enzima ramificante
transfiere un segmento de 6 o 7 residuos de glucosa, de una cadena que contiene entre
10 a 12 residuos de glucosa, hacia un grupo hidroxilo de un carbono 6 de algn otro
residuo de glucosa de la misma u otra cadena, uniendo dicho segmento por un enlace de
tipo 1-6 y por tanto se forma as un nuevo punto de ramificacin. Ambas enzimas
trabajan de forma concertada. La figura 8.9 muestra un esquema representativo de la
accin de ambas enzimas.

Fig. 8.9. Accin concertada de la


glucgeno sintasa y la enzima
ramificante. La accin concertada de
las enzimas glucgeno sintasa, la
cual cataliza la formacin de los
enlaces 1-4 de la cadena lineal, y
de la enzima ramificante que inter-
viene en la formacin de los enlaces
1-6 presentes en los puntos de ra-
mificacin, permite la sntesis de la
molcula de glucgeno . La enzima
ramificante transfiere un segmento
de alrededor de 7 residuos de gluco-
sa (en verde en la figura) hacia otro
punto de la molcula de glucgeno
y los une por enlace 1-6.

La sntesis de glucgeno es un proceso repetitivo, altamente eficiente que se lleva a


cabo simultneamente en los numerosos extremos no reductores del glucgeno funda-
mentalmente en perodos de elevados niveles de glucosa en sangre (hiperglucemia).

Regulacin de la glucognesis
La principal enzima reguladora es la glucgeno sintasa y su mecanismo funda-
mental es de modulacin covalente por fosforilacin-desfosforilacin; la enzima es
ms activa en su forma no fosforilada. La hormona insulina favorece su desfosforilacin
ya que activa a la enzima que le retira el grupo fosfato, una protena fosfatasa. La
forma fosforilada inactiva se produce por la accin de varias quinasa fundamental-
mente la protena quinasa A dependiente del AMPc. La enzima fosforilada nicamen-
te alcanza alguna actividad si existen en la clula elevadas concentraciones de gluco-
sa-6-fosfato, como ocurre despus de una ingesta de alimentos ricos en glcidos (Fi-
gura 8.10).

140 Bioqumica Humana


Fig. 8.10. Regulacin de la glucgeno
sintasa. La enzima presenta mecanis-
mos de regulacin covalente por
fosforilacin-desfosforilacin. Su for-
ma activa es la no fosforilada. El paso
a la forma fosforilada lo cataliza la pro-
tena quinasa A y otras quinasas. Su
desfosforilacin es catalizada por una
protena fosfatasa. La forma fosfatada
puede adquirir actividad a elevadas
concentraciones de glucosa-6-fosfato.

Glucogenlisis
La glucogenlisis es el proceso mediante el cual se degrada el glucgeno. La impor-
tancia de este proceso en el hgado es el aporte de glucosa a la sangre con lo que contribu-
ye al mantenimiento de la glicemia; sin embargo en el msculo no hay aporte de glucosa a
la sangre y el msculo utiliza la glucosa proveniente de la glucogenlisis como fuente de
energa que precisa durante la realizacin de ejercicios fsicos.
La glucgeno fosforilasa es la principal enzima de este proceso; acta escindiendo los
enlaces glicosdicos 1-4 utilizando un grupo fosfato, por lo que se forma glucosa-1-
fosfato como producto.

La glucgeno fosforilasa no rompe los enlaces 1-6, para ello se requiere la participa-
cin de otra enzima: la enzima desramificante (1-4 transglucosilasa, 1-6 glucosidasa).
Ambas enzimas tambin funcionan de forma coordinada como se evidencia en el esquema
de la figura 8.11. La fosforilasa va separando fosforolticamente las glucosas de la cadena
lineal hasta que faltan 4 residuos de glucosa para alcanzar un punto de ramificacin; en ese
momento interviene la desramificante; esta enzima tiene dos acciones: por su centro activo
de transferasa, traslada un segmento de 3 residuos de glucosa hacia otra cadena de la mol-
cula de glucgeno y por su centro de accin glucosidasa, escinde hidrolticamente el enlace
glicosdico 1-6 rindiendo glucosa libre. De modo que la degradacin del glucgeno da
como productos glucosa-1-fosfato y glucosa libre en una relacin cercana de 10:1.

Fig. 8.11. Accin concertada de las


enzimas glucgeno fosforilasa y
desramificante. La glucgeno fosfo-
rilasa cataliza la escisin fosforoltica
de los enlaces 1-4 de la cadena li-
neal hasta 4 residuos antes de un pun-
to de ramificacin; la enzima desra-
mificante cataliza la transferencia de
3 residuos de glucosa a otra cadena -
accin transglicosilsica- y la ruptu-
ra hidroltica del enlace 1-6 -accin
glucosidsica- . La accin concertada
de ambas enzimas permite la degra-
dacin de la molcula de glucgeno.

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 141


La glucosa-1-fosfato se convierte en glucosa-6-fosfato por accin de la enzima
fosfoglucomutasa. El destino de la glucosa-6-fosfato difiere en hgado y msculo como se
haba sealado anteriormente. En el hgado est presente la enzima glucosa-6-fosfatasa; esta
enzima hidroliza el enlace ster fosfato de posicin 6 de la glucosa, de modo que se tienen los
productos glucosa libre y fosfato inorgnico. La glucosa libre puede salir del hgado y pasar
a la sangre. El msculo, sin embargo, carece de glucosa-6-fosfatasa, de modo que en este
tejido no se forma glucosa libre, por ello la glucosa-6-fosfato que se produce por degrada-
cin del glucgeno muscular no abandona ese tejido ya que no es reconocida por su trans-
portador y es nicamente utilizada por el propio tejido muscular con fines energticos.

Regulacin de la glucogenlisis
La principal enzima reguladora de la glucogenlisis es la glucgeno fosforilasa. Esta
enzima presenta modulacin covalente por fosforilacin-desfosforilacin y regulacin
alostrica. Su forma activa es la fosforilada y esta forma est favorecida por la liberacin
de glucagn o adrenalina, mediante la formacin de AMPc el cual activa a la protena
quinasa A, la que fosforila y activa a la glucgeno fosforilasa quinasa que a su vez,
fosforila y activa la glucgeno fosforilasa que degrada al glucgeno, de este modo en
condiciones de hipoglucemia que condiciona la liberacin del glucagn se estimula la
degradacin del glucgeno heptico y con ello el paso de glucosa a la sangre que tiende a
eliminar la hipoglucemia. Como puede apreciarse la activacin procede segn una casca-
da enzimtica que condiciona un efecto de amplificacin de la seal (Fig. 8.12).

Fig. 8.12. Cascada enzimtica de la


glucgeno fosforilasa. La glucgeno
fosforilasa participa de una cascada
enzimtica que provoca la amplifica-
cin de la seal hormonal. Las hor-
monas adrenalina o glucagn condi-
cionan la activacin de la adenilato
ciclasa, esta interviene en la forma-
cin de AMPc a partir de ATP; el
AMPc activa la protena quinasa; esta
ltima a su vez, activa a la glucgeno
fosforilasa quinasa, la cual convierte
a la glucgeno fosforilasa b en la for-
ma activa a.

142 Bioqumica Humana


Por el mecanismo alostrico, La forma no fosforilada de la glucgeno fosforilasa,
inactiva, adquiere actividad si existe elevadas concentraciones de AMP (su efector positi-
vo) y se inhibe por elevadas concentraciones de ATP y glucosa-6-fosfato que actan como
efectores negativos.

Gluclisis
La gluclisis es el proceso mediante el cual se degrada la glucosa. La importancia funda-
mental de la gluclisis es el rendimiento energtico y aporte de precursores para otros procesos
metablicos lo que depende del tejido donde ocurre y de las condiciones del organismo.
La gluclisis presenta dos etapas: la primera desde la glucosa hasta la formacin de
dos triosas fosfatadas (3 fosfogliceraldehdo y fosfodihidroxiacetona) y la segunda etapa
desde 3 fosfogliceraldehido hasta cido pirvico. Ambas etapas difieren desde el punto de
vista energtico pues en la primera se consume energa en forma de 2 ATP y en la segunda
se libera energa, tambin en forma de ATP, y cuya cuanta depende de las condiciones,
aerobias o anaerobias en la que proceda la gluclisis.

Primera etapa de la gluclisis


La glucosa se convierte en glucosa-6-fosfato por accin de la hexoquinasa (el tipo de
esta enzima depender del tejido). En esta reaccin se consume un ATP. Esta reaccin es
fuertemente exergnica e irreversible.

La glucosa-6-fosfato se convierte en fructosa-6-fosfato por accin de la enzima


fosfoglucoisomerasa, esta reaccin es reversible.

Seguidamente la fructosa-6-fosfato es fosforilada de nuevo y se convierte en fructosa


1,6 bisfosfato, en esta reaccin se consume el segundo ATP y la reaccin es catalizada por
la enzima fosfofructoquinasa 1 que es la principal enzima reguladora del proceso como se
ver ms adelante. Reaccin tambin irreversible y exergnica.

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 143


La enzima fructosa bisfosfato aldolasa escinde la fructosa 2,6 bisfosfato originando
las dos triosas fosfatadas y as culmina la primera etapa de la gluclisis.

Ambas triosas pueden interconvertirse por accin de la enzima fosfotriosa


isomerasa. Si la gluclisis est activada se favorece el paso a 3 fosfogliceraldehido,
en tanto que si la gluclisis se encuentra deprimida se favorece el paso a fosfodihi-
droxiacetona la cual puede formar un precursor de la sntesis de los triacilgliceroles
(el glicerol-3-fosfato).

Segunda etapa de la gluclisis


La segunda etapa procede a partir del 3 fosfogliceraldehido. La primera reaccin es
de oxidacin y es catalizada por la 3 fosfogliceraldehido deshidrogenasa.

144 Bioqumica Humana


El cido 1,3 bisfosfoglicrico formado en la reaccin presenta un enlace anhdrido de
cido, de alto contenido energtico, que al hidrolizarse libera suficiente energa que se
utiliza para la formacin de un ATP en la reaccin siguiente.
En esta reaccin de la deshidrogenasa, se forma NADH.H+, el cual debe ser reoxidado
en alguna reaccin ulterior de modo que no se acumule este cofactor reducido y se garan-
tice la disponibilidad del mismo en forma oxidada como lo requiere esta enzima. Si la
gluclisis ocurre en condiciones aerbicas la reoxidacin del NADH en la cadena trans-
portadora de electrones permitir la liberacin de energa y la formacin de ATP. Sin
embargo en condiciones anaerbicas la reoxidacin del NADH no libera energa como se
podr comprobar ms adelante en este captulo.
La enzima fosfogliceroquinasa acta sobre el cido 1,3 bisfosfoglicrico formando
cido 3 fosfoglicrico + ATP por fosforilacin a nivel de sustrato.

El cido 3 fosfoglicrico se convierte en cido 2 fosfoglicrico por la accin cataltica


de la fosfogliceromutasa.

Seguidamente a partir del cido 2 fosfoglicrico se forma el cido fosfoenolpirvico


(PEP), por la extraccin de una molcula de H2O y formacin de un enlace de alto conte-
nido energtico. La reaccin es catalizada por la enolasa.

La pirvico quinasa es la enzima que, a partir del fosfoenolpirvico + ADP forma el


cido pirvico + ATP, esta reaccin, tambin irreversible, es la segunda reaccin de
fosforilacin a nivel de sustrato de la gluclisis y con ella culmina la segunda etapa de la
gluclisis.

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 145


En el cuadro 8.1 se resumen las reacciones de la va glucoltica.

Cuadro 8.1. Secuencia de reacciones de la va glucoltica. En rojo se sealan los ATP que
se consumen o se forman en la va; en verde, el nombre de las enzimas participantes y en
azul, el cofactor reducido formado en la segunda etapa.

146 Bioqumica Humana


El cido pirvico formado sigue diferentes destinos metablicos en dependencia de la
condicin aerbica o anaerbica en que proceda la gluclisis:

Destino del cido pirvico en condiciones anaerobias

En condiciones anaerbicas el cido pirvico se convierte en cido lctico por la


accin de la enzima lctico deshidrogenasa.

Se puede constatar que en esta reaccin se produce la reoxidacin del NADH, equiva-
lente al formado en la reaccin de la 3 fosfogliceraldehido deshidrogenasa y que su
reoxidacin garantiza el funcionamiento de la gluclisis en estas condiciones. Como pue-
de apreciarse la reoxidacin del NADH en esta reaccin no conlleva la liberacin de
energa.

Destino del cido pirvico en condiciones aerbicas

En condiciones aerbicas, el cido pirvico es convertido en acetil CoA por accin del
complejo multienzimtico pirvico deshidrogenasa. Este complejo ubicado en la mitocondria
y formado por 3 enzimas que intervienen en la transformacin del sustrato y dos reguladoras
( una quinasa y una fosfatasa) y para su accin participan 5 cofactores; PPT, cido lipoico,
coenzima A, FAD y NAD+. La reaccin global es la siguiente:

En esta reaccin el NADH formado se incorpora a la cadena transportadora de elec-


trones lo que posibilita la formacin de ATP.

Balance energtico de la gluclisis


Como puede inferirse del estudio de la gluclisis, dado que la fructosa 1,6 bisfosfato
se escinde en dos triosas y ambas pueden continuar su degradacin en la segunda etapa de
la gluclisis, al realizar los clculos para el balance energtico de la va debe tenerse en
cuenta que cada glucosa origina 2 triosas.
En la primera etapa de la gluclisis se consumen 2 ATP. En la segunda etapa se
forman 4 ATP: 2 en la reaccin de la fosfogliceroquinasa y 2 en la catalizada por la
enzima pirvico quinasa. De manera que el rendimiento neto de energa en condiciones
anaerobias es de 2 ATP.
En condiciones aerbicas, sin embargo, deben tenerse en cuenta la reoxidacin del
NADH formado en la reaccin de la 3 fosfogliceraldehido deshidrogenasa que asumire-
mos que su paso a la matrz mitocondrial se realiza por un mecanismo que no afecta el
rendimiento de 2,5 ATP por cada NADH y adems hay que considerar la reoxidacin del
NADH formado en la reaccin de la pirvico deshidrogenasa. Por otra parte, el acetil
CoA formado en la reaccin de la pirvico deshidrogenasa se incorpora al ciclo de Krebs
rindiendo 10 ATP por cada triosa fosfatada y por tanto 20 ATP por cada glucosa. Lo cual
significa un rendimiento energtico neto de 32 ATP por cada molcula de glucosa degra-
dada en condiciones aerbicas (ver cuadro 8.2).

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 147


Cuadro 8.2. Balance energtico de la gluclisis

Reaccin Formacin de molculas de ATP


Condiciones anaerobias Condiciones aerobias

Formacin de glucosa-6-fosfato - 1ATP - 1ATP


(reaccin de la hexoquinasa)

Formacin de fructosa 1,6 bisfosfato - 1ATP - 1ATP


(enzima fosfofructoquinasa)

Formacin de 1,3 bisfosfoglicrico. - + 5 ATP


Reaccin de la enzima fosfo-
gliceraldehdo deshidrogenasa.
Formacin de 1 NADH

Formacin de 3 fosfoglicrico. + 2ATP + 2ATP


Reaccin de la enzima
fosfogliceroquinasa

Formacin de piruvato. + 2ATP + 2ATP


Reaccin de la enzima
piruvato quinasa

Formacin de acetil-CoA. - + 5ATP


Reaccin de la piruvato
deshidrogenasa.
Formacin de 1 NADH

Degradacin de la - + 20ATP
acetil-CoA en el ciclo
de Krebs

Total 2 ATP 32ATP

Irreversibilidad de la va glucoltica
La mayora de las reacciones de la va glucoltica son reversibles, con la excepcin de
las catalizadas por las hexoquinasas, la fosfofructoquinasa 1 y la pirvico quinasa, lo que
determina que el proceso total sea irreversible. Cuando se trate el proceso de gluconeognesis
se volver a insistir en esta caracterstica de la va glucoltica.

Regulacin de la va glucoltica
En la va glucoltica existen 4 enzimas reguladoras fundamentales: las hexoquinasas,
la pirvico quinasa, la pirvico deshidrogenasa y la principal enzima reguladora de la va
que es la fosfofructoquinasa 1.
La regulacin de las hexoquinasas est en dependencia de la enzima expresada en
cada tejido. Como se analiz anteriormente la hexoquinasa I caracterstica del cerebro se
inhibe por acumulacin de su producto glucosa-6-fosfato, en tanto que la hexoquinasa IV
(o glucoquinasa) no se inhibe por dicho metabolito pero s por la fructosa-6-fosfato me-
diado por la protena reguladora de glucoquinasa; adems esta enzima resulta inducida
por la insulina todo lo cual est relacionado con la especificidad hstica y el destino
metablico de la glucosa en dichos tejidos. La protena reguladora de la glucoquinasa

148 Bioqumica Humana


posee tambin afinidad por la fructosa 1-fosfato y cuando esta ltima se le une cancela su
efecto inhibitorio sobre la glucoquinasa, ello explica que la ingestin de fructosa estimule
la fosforilacin de glucosa en el hgado.
La pirvico quinasa presenta regulacin covalente y alostrica. En la covalente, por
fosforilacin-desfosforilacin, la forma activa es la desfosforilada. La alostrica depende
tambin del tejido, as la isoenzima heptica es activada por la fructosa 1,6-bisfosfato e
inhibida por el ATP en tanto la muscular no se activa apreciablemente por la fructosa
1,6-bisfosfato y resulta inhibida por la fenilalanina.
La pirvico deshidrogenasa controla su actividad por el mecanismo de regulacin
covalente, tambin es activa en forma desfosforilada. En la fosforilacin y desfosforilacin
de la enzima intervienen las dos enzimas reguladoras del complejo; la quinasa y la fosfatasa.
Adems, alostricamente la enzima resulta activada por elevadas concentraciones de
piruvato y de ADP y es inhibida por elevadas concentraciones de ATP .
La principal enzima reguladora de la va glucoltica es la fosfofructo quinasa 1. Su
regulacin es alostrica . Son efectores positivos de la enzima el AMP, el ADP y especial-
mente la fructosa 2,6-bisfosfato; en tanto que son sus efectores negativos el ATP y el citrato.

Formacin y degradacin de la fructosa 2,6 bisfosfato

En el hgado, la formacin y degradacin de la fructosa 2,6-bisfosfato es catalizada por


una enzima bifuncional, es decir, una enzima que posee dos centros activos. Un centro de
accin quinsica denominado fosfofructoquinasa 2 por la similitud de accin con la
fosfofructoquinasa 1, por el que la enzima forma la fructosa 2,6-bisfosfato a partir de la
fructosa 6 fosfato; por tanto por la accin de este centro activo se incrementa la concentra-
cin de la fructosa 2,6-bisfosfato. El otro centro activo posee accin fosfatsica, denomina-
do bisfosfofructo fosfatasa 2, por similitud con la enzima reguladora de la gluconeognesis
que se analizar ms adelante en este captulo; por este centro activo la enzima bifuncional
cataliza la conversin de la fructosa 2,6-bisfosfato en fructosa 6 fosfato y por tanto por la
accin de este centro activo de la enzima disminuye la concentracin de fructosa 2,6-bisfosfato.
La enzima bifuncional presenta regulacin por modulacin covalente, en su estado fosforilado,
favorecido por la liberacin de glucagn, se activa su centro activo de accin fosfatsico y
por tanto disminuyen los niveles de fructosa 2,6-bisfosfato. En tanto que la liberacin de
insulina contrarresta este efecto y se favorece la accin del centro activo con accin quinsica
y debido a esto se incrementarn los niveles de fructosa 2,6-bisfosfato (Fig. 8.13).
Fig. 8.13. Formacin y degradacin
de la fructosa 2,6 bisfosfato. La en-
zima bifuncional por su centro con
actividad quinsica cataliza la forma-
cin de la fructosa 2,6 bisfosfato a
partir de fructosa-6-fosfato. El cen-
tro fosfatsico acta sobre la fructosa
2,6 bisfosfato y la convierte en
fructosa-6-fosfato. La fosforilacin
de la enzima bifuncional activa el
centro fosfatsico, por lo que, en esas
condiciones, disminuyen los niveles
de fructosa 2,6 bisfosfato.

Gluconeognesis
La gluconeognesis es el proceso mediante el cual se sintetiza glucosa a partir de
compuestos no glucdicos. Sus precursores son el cido lctico, el glicerol y varios
aminocidos denominados aminocidos glucogenticos. Este proceso ocurre principal-
mente en el hgado y con menor intensidad en el rin y se localiza intracelularmente en la
mitocondria y el citosol.

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 149


La mayora de las reacciones de esta va ocurren por inversin de las reacciones de la
va glucoltica con la excepcin de las reacciones irreversibles de esta ltima va. Estos
pasos se evaden por la participacin de otras enzimas que forman rodeos metablicos.
1. Primer rodeo metablico
La formacin del cido fosfoenolpirvico a partir de pirvico constituye el primer rodeo
metablico de la gluconeognesis. En l intervienen varias enzimas: la pirvico carboxilasa
(principal enzima anaplertica del ciclo de Krebs) que catalizar la formacin de cido
oxalactico a partir del cido pirvico, seguidamente el cido oxalactico se convierte
en cido L mlico por la enzima L mlico deshidrogenasa del ciclo de Krebs; este puede
salir de la matrz mitocondrial mediante transportadores de cidos dicarboxlicos y ya
en el citosol se convierte de nuevo en cido L mlico por una L mlico deshidrogenasa
citoplasmtica. La enzima cido fosfoenolpirvico carboxiquinasa (PEP carboxiquinasa),
especfica de esta va, convierte el cido mlico en cido fosfoenolpirvico; en esta
reaccin se requiere el consumo de GTP y se perde CO2 (Fig. 8.14 ).

Fig. 8.14. Resumen de las reacciones


del primer rodeo metablico de la
gluconeognesis.

Una vez formado el cido fosfoenolpirvico la va procede por la inversin de las


reacciones de la va glucoltica hasta la formacin de la fructosa 1,6-bisfosfato ya que
todas las enzimas que participan catalizan reacciones reversibles.

2. Segundo rodeo metablico


El segundo rodeo metablico elude la reaccin de la fosfofructoquinasa 1 que es
irreversible. La enzima que interviene es la bisfosfofructofosfatasa 1 que cataliza la

150 Bioqumica Humana


reaccin de fructosa 1,6-bisfosfato a fructosa-6-fosfato y es la enzima principal
reguladora de esta va.

Una vez formada la fructosa-6-fosfato la enzima fosfoglucoisomerasa, de la va


glucoltica, la convierte en glucosa-6-fosfato que debe ser convertida en glucosa
por la glucosa-6-fosfatasa, reaccin que constituye el tercer y ltimo rodeo
metablico.
3. Tercer rodeo metablico
La glucosa-6-fosfato formada se convierte en glucosa libre por la accin de la enzima
glucosa-6-fosfatasa. Como se vio anteriormente esta enzima interviene tambin en la
glucogenlisis heptica y su accin permite que la glucosa formada pueda salir de este
tejido.

En el cuadro 8.3 se presentan, de forma resumida, las reacciones de la va


gluconeogentica y la glucoltica. Como puede constatarse en la formacin de una mol-
cula de glucosa se consume el equivalente de 6 ATP.

Relaciones interorgnicas entre hgado, msculo y tejido adiposo


El glicerol, precursor de la gluconeognesis, proviene fundamentalmente de la degra-
dacin de los triacilgliceroles del tejido adiposo; el cido lctico de la gluclisis anaerobia
del eritrocito y del msculo en ejercicio anaerobio. Entre el hgado y el msculo se estable-
ce un ciclo ya que la glucosa formada en la gluconeognesis pasa a la sangre y puede
alcanzar de nuevo el msculo, este ciclo se conoce como ciclo de Cori y es caracterstico
del ejercicio fsico (Fig. 8.15).

Fig. 8.15. Ciclo de Cori. El lctico,


formado por la glucogenlisis y
gluclisis muscular, es transportado
por la sangre hasta el hgado y en este
tejido puede transformarse en gluco-
sa, la cual nuevamente puede llegar
al tejido muscular conformando as
el ciclo de Cori.

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 151


Cuadro 8.3. Regulacin de la gluclisis y la gluconeognesis. Se presenta, de forma resumi-
da, la secuencia de reacciones de las vas glucoltica y de la gluconeognesis; en esta se
indican los moduladores de las distintas enzimas reguladoras de la va.

152 Bioqumica Humana


Entre el msculo y el hgado se establece otra relacin interorgnica mediante el ciclo
de Cahill (Fig 8.16), la degradacin de las protenas hsticas musculares, que ocurre du-
rante el ayuno, libera aminocidos que al transaminarse con el cido pirvico proveniente
de la gluclisis se convierten en alanina, este aminocido pasa a la sangre, alcanza el
hgado y all constituye un precursor para la sntesis de glucosa, la cual pasa a la sangre
y puede de nuevo ingresar al msculo.

Fig. 8.16. Ciclo de Cahill. Las pro-


tenas en el tejido muscular, en de-
terminadas condiciones, se degradan
a sus aminocidos constituyentes;
estos pueden, por transaminacin con
el cido pirvico proveniente de la
gluclisis, formar alanina, la cual
resulta transportada por la sangre
hasta el hgado. En el hgado, la
alanina puede convertirse en gluco-
sa por el proceso de gluconeognesis,
la cual puede alcanzar el tejido mus-
cular y conformar as el ciclo de
Cahill.

Regulacin de la gluconeognesis
En la regulacin de la gluconeognesis intervienen 2 enzimas fundamentales la pirvico
carboxilasa y la bisfosfofructofosfatasa 1.
La enzima pirvico carboxilasa resulta activada por elevadas concentraciones de
acetil CoA.
La bisfosfofructofosfatasa 1 es la principal enzima reguladora de la gluconeognesis
y su mecanismo de regulacin es alostrico siendo sus efectores positivos el ATP y el
citrato y sus efectores negativos el AMP, el ADP y la fructosa 2,6-bisfostato. Como puede
apreciarse los efectores alostricos de esta enzima actan de modo inverso a como lo
hacen, esos mismos efectores, en el caso de la enzima fosfofructoquinasa 1; ello es funda-
mental en la regulacin coordinada de la gluclisis y la gluconeognesis.
La regulacin coordinada de la gluclisis y la gluconeognesis depende de tales efec-
tos inversos. As el nivel elevado de AMP o ADP activa la gluclisis y deprime la
gluconeognesis ,un efecto opuesto lo provocara un nivel elevado de ATP.
Por otra parte, la liberacin de glucagn, al activar el centro fosfatsico de la enzima
bifuncional condiciona que disminuyan los niveles de fructosa 2,6 bisfosfato, lo cual pro-
voca que se deprima la gluclisis al faltar el principal efector alostrico positivo de la
enzima marcapaso, la fosfofructoquinasa 1; por el contrario la gluconeognesis se activa-
ra al decrecer la concentracin de un efector negativo de la principal reguladora de esta
va, la bisfosfofructofosfatasa 1. Un efecto inverso se provocara por la liberacin de la
hormona insulina.

Incorporacin de otras hexosas a la va glucoltica


La degradacin de polisacridos y oligosacridos tanto exgenos como endgenos
da como productos otros monosacridos adems de la glucosa. Estos monosacridos
experimentan algunas transformaciones iniciales hasta convertirse en algn metabolito
de la va glucoltica, se incorporan entonces a dicha va y as completan su degradacin.

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 153


Seguidamente se revisarn las reacciones que permiten la incorporacin de la manosa,
la galactosa y la fructosa a la va glucoltica.

Incorporacin de la manosa a la va glucoltica


La manosa es sustrato de al menos una de las hexoquinasas que fosforila a la glucosa. La
manosa-6-fosfato producto de dicha reaccin se transforma en fructosa-6-fosfato por la accin
cataltica de la enzima fosfomanosaisomerasa. La fructosa-6-fosfato es ya un metabolito de la
va glucoltica y por tanto la degradacin de la manosa se contina por dicha va.

Incorporacin de la galactosa a la va glucoltica


Las reacciones por medio de las cuales la galactosa se incorpora a la va glucoltica
se conocen como va de Leloir y de manera resumida se muestran en la figura 8.17.
Como puede apreciarse la galactoquinasa fosforila a la galactosa y forma galactosa-
1-fosfato con consumo de 1 ATP. A continuacin la galactosa-1-fosfato, por la accin
de la enzima galactosa-1-fosfato UDP-galactosa uridil transferasa reacciona con la
UDP-glucosa formndose glucosa-1-fosfato y UDP-galactosa . La galactosa unida al
UDP se convierte en UDP-glucosa por la accin de una epimerasa. La glucosa 1 fosfato
formada a partir de la galactosa se convierte en glucosa-6-fosfato por la enzima
fosfoglucomutasa y de esta forma puede ya incorporarse a la va glucoltica. Como se
ver mas adelante, la falta de la enzima galactosa uridil transferasa provoca una enfer-
medad molecular, la galactosemia clsica.

Fig. 8.17. Incorporacin de la


galactosa a la va glucoltica. En la
figura se presenta, de forma resumi-
da , la secuencia de reacciones de la
va de Leloir por medio de las cuales
la galactosa se convierte en glucosa-
6-fosfato y se incorpora a la va
glucoltica. El dficit de la enzima
galactosa-1-fosfato uridil transferasa
es causa de la enfermedad conocida
como galactosemia.

154 Bioqumica Humana


Incorporacin de la fructosa a la va glucoltica
La fructosa mayoritariamente se forma por la degradacin de la sacarosa abundante
en la dieta humana.
La va principal de incorporacin de la fructosa comienza por su fosforilacin por
una quinasa especfica dando fructosa-1-fosfato la cual es escindida por una aldolasa a
dos triosas: fosfodihidroxiacetona y gliceraldehido; este ltimo es fosforilado hasta 3
fosfogliceraldehido por la gliceraldehido quinasa. Estas dos triosas fosfatadas constituyen
ya metabolitos intermediarios de la va glucoltica y por tanto a partir de ellos contina la
degradacin de la fructosa. Como puede apreciarse la incorporacin de la fructosa elude
la reaccin fundamental de regulacin de la va glucoltica ya que se incorpora a esta va
justo al final de la primera etapa. El dficit de la fructosa aldolasa provoca la incapacidad
para la adecuada utilizacin de este monosacrido lo cual condiciona la aparicin de la
enfermedad conocida como intolerancia a la fructosa (Fig. 8.18).

Fig. 8.18. Incorporacin de la


fructosa a la va glucoltica. En la
figura se observa la secuencia de
reacciones por medio de las cuales
la fructosa se incorpora a la va
glucoltica.

Como puede apreciarse los tres monosacridos estudiados se incorporan a la va


glucoltica y por ello experimentan globalmente similares transformaciones que la
glucosa.

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 155


Ciclo de las pentosas
La va de oxidacin directa de la glucosa o va del fosfogluconato o ciclo de las
pentosas reviste especial importancia en algunos tejidos, como los lipogenticos (hgado y
tejido adiposo), eritrocitos, el cristalino y otros. La energa que se libera en el proceso no
se conserva en forma de ATP sino de equivalentes de reduccin en forma de NADPH. Esta
va consta de dos etapas: la oxidativa, de glucosa-6-fosfato a ribulosa-5-fosfato, y la no
oxidativa de ribulosa-5-fosfato a fructosa-6-fosfato + 3 fosfogliceraldehido. Dado que la
fructosa-6-fosfato se puede convertir en glucosa-6-fosfato, de esta manera se conforma
un ciclo. La segunda etapa se caracteriza por una serie de reacciones de interconversin
de monosacridos de distinto nmero de tomos de carbono (Fig 8.19).
En la primera etapa las reacciones proceden de la siguiente manera:
La glucosa-6-(P) es convertida en 6 fosfogluconolactona por accin de la enzima
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. En la reaccin una molcula de NADP+ se convierte en
NADPH.H+. En el paso siguiente esta lactona experimenta una hidrlisis por la accin
cataltica de una lactonasa y se produce cido 6 fosfoglucnico. Una descarboxilacin
con la participacin de la enzima 6 fosfogluconico deshidrogenasa rinde ribulosa-5-fosfato
y se forma otra molcula de NADPH.H+ .

Fig. 8.19. Resumen del ciclo de las


pentosas. En la figura se muestra , de for-
ma resumida, la secuencia de reacciones
del ciclo de las pentosas y se evidencia su
relacin con la va glucoltica, adems se
indican los vnculos con la sntesis de
nucletidos y de lpidos a travs de la
ribosa-5-fosfato y de los NADPH, respec-
tivamente.

En la segunda etapa el proceso es como sigue:


La fosfopentosa isomerasa interconvierte las 2 pentosas: 5 fosforibulosa y ribosa-5
fosfato

156 Bioqumica Humana


Las reacciones subsiguientes del ciclo se caracterizan por la interconversin de
monosacridos de nmero de tomos de carbono distintos. En esta etapa son fundamenta-
les 2 tipos de enzimas transcetolasa y la transaldolasa que catalizan la transferencia de
unidades bicarbonadas y tricarbonadas, respectivamente.
La enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es la principal reguladora de la va y
depende principalmente de los niveles de NADP+. Adems el NADPH compite con el
NADP+ por la unin a la enzima, as como el ATP lo hace con la glucosa-6-fosfato.
Todo ello permite que la velocidad del ciclo de las pentosas est acoplado a la utiliza-
cin del NADPH en los diferentes procesos en los cuales el mismo participa. La impor-
tancia de este ciclo descansa principalmente en la formacin de equivalentes de reduc-
cin en forma de NADPH, los cuales sern utilizados en la sntesis reductora de diver-
sos tipos de lpidos, y en la obtencin de ribosa-5-fosfato, sustancia precursora en la
sntesis de nucletidos.

Especificidades hsticas en el metabolismo de los glcidos


La significacin biolgica de los diferentes procesos del metabolismo glucdico
est estrechamente relacionado con la especializacin hstica. As el metabolismo
del glucgenos es relevante en el hgado y el msculo; sin embargo existen diferen-
cias entre ambos tejidos, el heptico contribuye de forma marcada en el manteni-
miento de la glucemia en perodos interalimentarios, en tanto que el muscular apor-
ta glucosa-6-fosfato utilizable por el propio tejido como fuente de energa durante
el ejercicio fsico.
La gluclisis es un proceso que ocurre en la inmensa mayora de los tejidos, pero
tambin presenta especificidades hsticas. Para el cerebro es el metabolito principal para
la obtencin de energa y ocurre siempre en condiciones aerobias. Por el tipo de GLUT (1
y 3) y la isoenzima hexoquinasa presentes en este tejido la entrada de glucosa se facilita
an en condiciones de bajas concentraciones relativas de glucosa sangunea. En el eritro-
cito la gluclisis ocurre siempre en condiciones anaerobias dado que esta clula carece de
mitocondrias y por tanto de los procesos de la respiracin celular.
El msculo, en condiciones de reposo, utiliza con preferencia la degradacin de cidos
grasos y no de glucosa y en esta condicin la glucosa que entra a este tejido principalmente
se almacena en forma de glucgeno. Para la obtencin de la energa que precisa en el ejerci-
cio fsico, utiliza la glucosa como fuente de energa, y la gluclisis puede ocurrir en condi-
ciones aerobias o anaerobias dependiendo del tipo de ejercicio fsico que se desarrolle.
En el tejido adiposo, la gluclisis ocurre fundamentalmente en condiciones de
hiperglucemia y esencialmente su funcin es el aporte de precursores para la sntesis de
triacilgliceroles (TAG).
El hgado, es el rgano esencial en el mantenimiento de la glucemia en el organismo.
Sus GLUT con alta KM para la glucosa permiten su entrada solo en condiciones de eleva-
da concentracin de glucosa en sangre. Adems, la principal hexoquinasa expresada en
este tejido, la hexoquinasa IV o glucoquinasa, presenta tambin alta KM para su sustrato
y es inducida por la insulina (que solo se libera en hiperglicemia), de modo que la entrada
y fosforilacin de la glucosa en este tejido est favorecida en condiciones de elevada
concentracin de glucosa sangunea. El destino principal de la glucosa en el hepatocito
es la sntesis de glucgeno, as se almacena energa mediata en condiciones de abundan-
cia de glucosa que ser utilizada cuando disminuyan los niveles de glucosa en sangre.
La gluclisis en hgado fundamentalmente provee precursores para la sntesis de
triacilgliceroles (Fig. 8.20).

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 157


Fig. 8.20. Procesos del metabolismo glucdico favorecidos en hiperglucemia en diferentes tejidos. a) Hgado: se favorece la
glucognesis. La gluclisis en estas condiciones provee precursores para la sntesis de TAG. b) Tejido adiposo: La entrada de
glucosa est favorecida y permite la formacin de precursores para la sntesis de TAG. c) Msculo esqueltico. En reposo se
favorece la sntesis de glucgeno; en ejercicio la gluclisis aerobia o anaerobia en dependencia del tipo de ejercicio. d)Cerebro:
degrada la glucosa en condiciones aerobias y as obtiene la energa que precisa. PDA: fosfodihidroxiacetona; TAG:
triacilgliceroles; CK: ciclo de Krebs; LP: lipoprotenas.

En condiciones de hipoglicemia, el hgado aporta glucosa a la sangre por los procesos


de glucogenlisis y gluconeognesis, contribuyendo as al mantenimiento de la glucemia.
El hgado y tambin el tejido adiposo, ambos lipogenticos, presentan alta actividad
del ciclo de las pentosas que aporta cofactores reducidos en forma de NADPH para la
sntesis lipdica. Por esta misma va, el hgado garantiza la obtencin de ribosa-5-fosfato,
precursora de la sntesis de nucletidos, proceso muy activo en este tejido (Fig. 8.21).

Alteraciones del metabolismo de los glcidos


Existen evidencias de diversas enfermedades por alteraciones en el metabolismo de
los glcidos. A manera de ejemplos trataremos los aspectos ms relevantes desde el punto
de vista bioqumico de algunas de estas.

Glucogenosis
Las glucogenosis son enfermedades que se caracterizan por el almacenamiento de
glucgeno en distintos tejidos, se conocen alrededor de 12 tipos de glucogenosis; la mayo-
ra afectan al hgado y a veces tambin al msculo esqueltico y cardaco. La causa del
almacenamiento de este polisacrido se debe a errores congnitos del metabolismo por
dficit de alguna de las enzimas que intervienen en su sntesis o en su degradacin. Estas
enfermedades son por tanto hereditarias y se trasmiten con carcter autosmico recesivo,
con excepcin de una de ellas (la tipo IXb), que es recesiva ligada al sexo.

158 Bioqumica Humana


Fig. 8.21. Procesos del metabolismo glucdico favorecidos en hipoglucemia en diferentes tejidos. a) Hgado: se favorece la
glucogenlisis y la gluconeognesis lo que permite el paso de glucosa a la sangre. b) Tejido adiposo: Se encuentra limitada la
entrada de glucosa, se activa la liplisis y pasan cidos grasos a la sangre y glicerol que en el hgado es un precursor de la
gluconeognesis. c) Msculo esqueltico. El lactato formado por la gluclisis anaerobia pasa a la sangre y en el hgado su
destino es la formacin de glucosa; los aminocidos que se obtienen por la proteolisis se transaminan con el pirvico forman-
do alanina que pasa a la sangre y en el hgado constituye un precursor de la gluconeognesis. d)Cerebro: an con niveles
relativamente bajos de glucosa en sangre, por su GLUT y su isoenzima hexoquinasa I mantiene la gluclisis obteniendo la
energa que requiere, a no ser que la hipoglucemia sea mantenida, en cuyos casos se experimentan adaptaciones metablicas
que le permiten el empleo de otros combustibles.

La enfermedad que trataremos aqu, por ser la ms comn, es la glucogenosis tipo I


conocida tambin como enfermedad de von Gierke. Esta glucogenosis es causada por el
dficit de la enzima glucosa-6-fosfatasa tanto en hgado como en el intestino y el rin.
Las principales manifestaciones clnicas de esta enfermedad son: hipoglicemia,
hepatomegalia, acidemia lctica, hiperlipemia, hiperuricemia y gota.
La hipoglucemia se explica ya que al faltar la glucosa-6-fosfatasa no puede desfosforilar
la glucosa-6-fosfato y as por tanto no puede salir del hgado y contribuir al mantenimien-
to de la glicemia. Los aumentos de la concentracin de la glucosa-6-fosfato en el hepatocito
inhiben la glucogenlisis y la gluconeognesis, ya que como se recordar esta enzima
interviene en ambos procesos; se favorecer, por el contrario, la glucognesis activada la
enzima glucgeno sintasa por esos niveles elevados de glucosa-6-fosfato. Todo ello trae
como consecuencia un incremento de glucgeno en el hgado lo que aumenta el tamao del
rgano provocando la hepatomegalia.
El aumento de cido lctico en sangre (lacticidemia), se debe a la prdida de la capa-
cidad del hgado de utilizar este metabolito formado en la gluclisis muscular y eritrocitaria
como precursor de la sntesis de glucosa en el proceso de gluconeognesis. Por otra parte,
la movilizacin de lpidos, triacilgliceroles del tejido adiposo, aumenta debido a la
hipoglucemia mantenida, y por ello se presenta el aumento de cidos grasos no esterificados
en sangre (hiperlipemia). Adems, se constata un aumento de la degradacin de purinas,
lo que conduce a la hiperuricemia y a la gota.

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 159


La galactosemia clsica
La galactosemia clsica es causada por el dficit de la enzima galactosa-1-fosfato
uridil transferasa. Entre las manifestaciones clnicas de esta enfermedad se encuentran:
hipoglicemia, cataratas, retraso mental, hepatomegalia y subctero, aminoaciduria, vmi-
tos, no adecuado aumento de peso, hepatoesplenomegalia, entre otras.
La acumulacin en el hgado de galactosa-1-fosfato inhibe competitivamente a la
enzima fosfoglucomutasa, lo que deprime severamente la glucogenlisis, y provoca la
hipoglucemia que puede llegar a ser grave especialmente ante una sobrecarga de galactosa.
Tambin provoca la acumulacin de glucgeno, lo que explica la hepatomegalia y en
general el dao heptico.
La catarata parece producirse por la formacin excesiva de galactitol, el cual se for-
ma segn la reaccin que se muestra a continuacin y que condiciona un incremento de la
entrada de agua al cristalino que lleva a la aparicin de cataratas.

La galactosa 1-fosfato es daina para el sistema nervioso central y para el hgado.


Estos pacientes mejoran su cuadro si se les elimina de la dieta los alimentos que contengan
galactosa, la cual no son capaces de utilizar. El azcar de la leche (la lactosa), est com-
puesta por glucosa y galactosa, de ah que a estos nios debe suspendrsele la leche
materna y proceder a instituirle una alimentacin a base de preparados con muy bajos
contenidos de galactosa. El tratamiento correcto en el momento oportuno, protege a estos
pacientes de las cataratas y de los daos mentales marcados.

Dficit de G6PD
La enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es la primera enzima y la prin-
cipal reguladora del ciclo de las pentosas. Se han determinado alrededor de 300 variantes
de esta enzima electroforticamente. El dficit, especialmente, de algunas de estas varian-
tes, provoca una enfermedad que se manifiesta por alteracin en los hemates. Los NADPH
formados en el ciclo de las pentosas constituyen la nica fuente de este cofactor reducido
en los eritrocitos y se requieren para mantener el tripptido glutatin (captulo 5) en su
forma reducida, ya que la enzima que participa en su reduccin utiliza el NADPH:

El glutatin reducido protege a los eritrocitos de la accin de agentes oxidantes. La


enzima glutatin peroxidasa descompone el H2O2, evitando as el estrs oxidativo. Por
esta razn en las personas que padecen esta patologa, la carencia de NADPH en los
eritrocitos condiciona, que si el individuo se expone a agentes oxidantes, se produzca la
peroxidacin de varias molculas lipdicas de la membrana del eritrocito, la precipitacin

160 Bioqumica Humana


de la hemoglobina y se produzca hemlisis, la cual puede ser intensa si se mantiene la
exposicin a estos agentes oxidantes. Las manifestaciones clnicas pueden ir desde ane-
mia discreta hasta hemoglobinuria, ctero hemoltico, shock e incluso la muerte. Es de
destacar que si estos pacientes no se exponen a agentes oxidantes pueden pasar la vida sin
sospechar que padecen esta enfermedad.
En la Tabla 8.1 se relacionan algunas de las sustancias oxidantes capaces de provocar
el cuadro clnico en los pacientes con dficit de G6PD.

Tabla 8.1. Drogas con accin oxidante que no deben administrarse a pacientes con dficit
de G6PD.

Acetanilidina Pentaquina
cido nalidxico Primaquina
Azul de toluidina Sulfacetamida
Azul de metileno Sulfanilamida
Fenilhidracina Sulfametatoxazole
Naftaleno Sulfapiridina
Niridazol Tiazolesulfone
Nitrofurantona Trinitrotolueno

Resumen
El mantenimiento de la concentracin de glucosa en sangre (glucemia) es fundamen-
tal para el organismo especialmente para algunos tejidos que dependen de este com-
puesto para la obtencin de energa metablica como el cerebro. La homeostasis de
la glucemia se mantiene por el balance entre los procesos que aportan y sustraen
glucosa a la sangre. La absorcin intestinal, la glucogenlisis y la gluconeognesis
son procesos que aportan este metabolito a la sangre, en tanto que la glucognesis y
la gluclisis lo sustraen.

La glucognesis es el proceso mediante el cual se sintetiza glucgeno cuya funcin es


el almacenamiento de energa mediata principalmente en hgado y msculo. Este
proceso ocurre en el citosol de dichos tejidos y su precursor activo es la UDP-gluco-
sa. En la sntesis de este polisacrido intervienen la glucgeno sintasa y la enzima
ramificante; la primera de estas enzimas cataliza la formacin de los enlaces
glicosdicos 1-4 de las cadenas lineales y la ramificante forma los enlaces glicosdicos
1-6 de los puntos de ramificacin. La glucgeno sintasa es la principal enzima
reguladora de la va y su mecanismo de regulacin es covalente por fosforilacin-
desfosforilacin siendo la forma desfosforilada la forma activa aunque a elevadas
concentraciones de glucosa-6-fosfato la forma fosforilada puede ganar en actividad.

La degradacin del glucgeno se lleva a cabo mediante el proceso de glucogenlisis.


La principal enzima de esta va, la glucgeno fosforilasa escinde los enlaces 1-4
glicosdicos fosforolticamente de manera que el producto que se obtiene es glucosa-
1-fosfato. Los puntos de ramificacin se hidrolizan por accin de la enzima
desramificante rindiendo glucosa libre. El producto principal de la glucogenlisis la
glucosa-1-fosfato es convertida en glucosa-6-fosfato por la accin de la
fosfoglucomutasa. En el hgado la glucosa-6-fosfato es hidrolizada por la accin
cataltica de la glucosa-6-fosfatasa dando como productos glucosa libre y Pi, la glu-
cosa libre puede pasar a la sangre contribuyendo al mantenimiento de la glucemia
especialmente en perodos interalimentarios y durante el ayuno de corta duracin.
El tejido muscular, por carecer de la enzima glucosa-6-fosfatasa, no libera glucosa a

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 161


la sangre y en su lugar la glucosa-6-fosfato formada por la glucogenlisis muscular
es utilizada con fines energticos durante la realizacin de ejercicios fsicos.

La gluclisis es una va universal en la que se degrada la glucosa y la funcin princi-


pal de este proceso es el rendimiento energtico en forma de ATP. Por medio de esta
va la glucosa se convierte en cido pirvico, el cual en dependencia de las condicio-
nes anaerbicas o aerbicas en que proceda, se convertir en cido lctico o acetil
CoA, respectivamente; en este ltimo caso el acetil CoA formado se incorporar a
los procesos de la respiracin celular. El rendimiento energtico de la gluclisis de-
pender, por tanto, de las condiciones en que esta se lleve a cabo: en anaerobiosis
rinde solamente 2 ATP, en tanto que en condiciones aerbicas se formarn 32 ATP.

La principal enzima reguladora de la gluclisis es la fosfofructoquinasa 1, la cual


presenta mecanismo de regulacin alostrico siendo sus efectores positivos el AMP,
el ADP y la fructosa 2,6 bisfosfato y sus efectores negativos el ATP y el citrato.

El otro proceso que aporta glucosa a la sangre es la gluconeognesis, el cual consiste


en la formacin de glucosa a partir de compuestos no glucdicos como el cido lcti-
co, el glicerol y algunos aminocidos. Ocurre en la matrz mitocondrial y el citosol
del hgado y en menor cuanta en el rin. Este proceso se lleva a cabo por la inver-
sin de la mayora de las reacciones de la gluclisis excepto en el caso de las reaccio-
nes irreversibles de la va glucoltica, las cuales se eluden con la participacin de
otras enzimas que conforman 3 rodeos metablicos. La principal enzima reguladora
de la gluconeognesis es la bisfosfofructofosfatasa 1; esta enzima presenta regula-
cin alostrica y sus efectores positivos son el ATP y el citrato y los negativos el AMP,
el ADP y la fructosa 2,6 bisfosfato.

Una enzima bifuncional es la responsable de la formacin de la fructosa 2,6 bisfosfato


a partir de fructosa-6-fosfato por su centro activo de fosfofructoquinasa 2 y por su
centro activo de bisfosfofructofosfatasa 2 reconvierte la fructosa 2.6 bisfosfato en
fructosa-6-fosfato. Esta enzima bifuncional se regula de forma covalente, su
fosforilacin favorecida por la liberacin de glucagn activa el centro fostatsico lo
que conlleva a la disminucin de los niveles de fructosa 2.6 bisfosfato lo que trae
como consecuencia la activacin de la gluconeognesis al disminuir los niveles de
este efector negativo de la principal enzima reguladora de esta va y se deprime la
gluclisis por falta de efector positivo de su enzima reguladora principal. Por el
contrario, la accin de la insulina favorece la activacin del centro activo con accin
quinsica, se incrementa as la formacin de la fructosa 2,6 bisfosfato con lo que se
activa la gluclisis y se deprime la gluconeognesis.

El ciclo de las pentosas es una va de oxidacin directa de la glucosa que reviste


especial importancia en algunos tejidos como los lipogenticos (hgado y tejido adi-
poso) y en el eritrocito, entre otros. Esta va no aporta ATP y la energa que rinde se
almacena en forma de cofactores reducidos (NADPH). Mediante este proceso se
aportan cofactores reducidos para la sntesis de cidos grasos y colesterol y adems
se forma ribosa-5-fosfato necesaria para la sntesis de nucletidos. La principal en-
zima reguladora de esta va es la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa la cual se activa
por elevadas concentraciones de NADP+, en tanto que se inactiva si se elevan las
concentraciones de NADPH.

Los otros monosacridos formados en el proceso degradativo de polisacridos y


disacridos exgenos y endgenos se incorporan a la va glucoltica despus de expe-
rimentar algunas transformaciones iniciales hasta convertirse en algn o algunos de
los metabolitos intermediarios de la gluclisis.

162 Bioqumica Humana


Existen diversas alteraciones del metabolismo de los glcidos de los cuales se revisa-
ron en este captulo, a manera de modelos, la intolerancia a la lactosa, la glucogenosis
tipo I, la galactosemia y el dficit de G6PD.
La intolerancia a la lactosa por dficit de la disacaridasa lactasa en una patologa
que se presenta con relativa frecuencia en lactantes, su tratamiento requiere de eli-
minacin de la leche y el suministro de una dieta sustitutiva.

La glucogenosis tipo I o enfermedad de von Gierke se debe al dficit de la enzima


glucosa-6-fosfatasa en hgado, rin e intestino. Al faltar esta enzima la glucosa-6-
fosfato formada en el hgado en los procesos de glucogenlisis y gluconeognesis no
puede separar su grupo fosfato y por tanto est impedida de incorporarse a la san-
gre lo que explica la hipoglucemia interalimentaria que presentan estos enfermos.
El incremento de la concentracin de la glucosa-6-fosfato inhibe la glucogenlisis e
incluso activa la glucognesis por lo que se acumula glucgeno que provoca el au-
mento de tamao del hgado, es decir, la hepatomegalia. En esta enfermedad se
presenta, adems, hiperlipemia, aciduria lctica entre otros sntomas.

El dficit de la enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa es la causa de la


galactosemia clsica. Esta enfermedad cursa con hipoglucemia que puede ser muy
severa si se ingieren alimentos que contengan galactosa. A partir de la galactosa se
forma en los tejidos la galactosa-1-fosfato que inhibe la fosfoglucomutasa heptica,
se acumula glucosa-1-fosfato, se inhibe la glucogenlisis lo que provoca la hipoglicemia.
Se considera que la propia galactosa-1-fosfato resulta txica para el sistema nervio-
so central y de hecho el retardo mental es una de las manifestaciones de esta patolo-
ga. Tambin el cuadro clnico se acompaa de cataratas provocadas por la forma-
cin de galactitol en el cristalino a partir de galactosa. En el tratamiento de estos
pacientes es esencial limitar en su dieta todos los alimentos que contengan galactosa.

El dficit de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se manifiesta con cuadros


de hemlisis por la carencia de NADPH formados en esta va y que son necesarios
para mantener el glutatin en su estado reducido y as prevenir el estrs oxidativo
provocado por la exposicin a agentes oxidantes.

Ejercicios
1. Mencione los procesos que aportan y sustraen glucosa de la sangre.
2. Para los procesos de glucognesis, glucogenlisis, gluclisis y gluconeognesis, res-
ponda los aspectos que se relacionan a continuacin:
a) funcin del proceso.
b) localizacin celular e hstica del proceso.
c) importancia biolgica.
d) precursor inicial y producto o productos finales.
e) consideraciones energticas del proceso.
3. En condiciones de hipoglucemia se libera la hormona glucagn, debido a su accin se
incrementan los niveles de AMPc intracelular. Fundamente cmo se encontrarn los
siguientes procesos en esta condicin y sus consecuencias para la glucemia:
a) glucognesis.
b) glucogenlisis.
c) gluclisis.
d) gluconeognesis.

Captulo 8. Metabolismo de los glcidos 163


4. En condiciones de hiperglucemia, se libera la hormona insulina. Esta hormona, entre
otros efectos, activa enzimas con accin de protenas fosfatasas que catalizan la sepa-
racin del grupo fosfato de enzimas con modulacin covalente por fosforilacin-
desfosforilacin. Argumente cmo se encontrarn los siguientes procesos en tal condi-
cin y refirase a sus consecuencias para la glicemia:
a) glucognesis.
b) glucogenlisis.
c) gluclisis.
d) gluconeognesis.
e) ciclo de las pentosas.
5. Explique, la accin y el mecanismo de regulacin de la enzima bifuncional. Apyese
en un esquema para su explicacin.
6. Analice para los tejidos que se mencionan a continuacin, cmo estar la entrada,
fosforilacin inicial y el destino metablico ulterior de la glucosa en la condicin de
concentraciones relativamente bajas de glucosa en sangre:
a) hgado.
b) msculo.
c) cerebro.
d) tejido adiposo.
7. Analice para los tejidos que se mencionan a continuacin, cmo estar la entrada,
fosforilacin inicial y el destino metablico ulterior de la glucosa en la condicin de
hiperglucemia:
a) hgado.
b) msculo.
c) cerebro.
d) tejido adiposo.
8. Fundamente la causa por la que a los pacientes con dficit de lactasa se les indique la
suspensin de la ingestin de la leche.
9. Justifique la hipoglucemia que se presenta en las siguientes enfermedades:
a) galactosemia clsica.
b) glucogenosis tipo I o enfermedad de von Gierke.
10. Argumente la causa del estrs oxidativo en pacientes que presentan dficit de G6PD y
se exponen a agentes oxidantes.

164 Bioqumica Humana


Metabolismo de los lpidos

E
l hombre ingiere diariamente cantidades variables de lpidos. La mayora de
estos pueden ser sintetizados en el propio organismo, con la excepcin, de los
cidos grasos esenciales y las vitaminas liposolubles que son requerimiento
obligado de ingestin. En este captulo se estudiarn los procesos de digestin
y absorcin de los lpidos de la dieta, su transporte en sangre y las diferentes
vas metablicas de sntesis de triacilgliceroles y colesterol as como de degra-
dacin de los triacilgliceroles.

Digestin y absorcin de los lpidos de la dieta.


Papel de las sales biliares en la digestin
de los lpidos
Los lpidos de la dieta estn constituidos por una mezcla heterognea de
estos compuestos, provenientes de diversos alimentos de origen animal y ve-
getal, la mayor parte de los cuales, son molculas complejas, por lo que re-
quieren ser hidrolizadas para que sus componentes sean absorbidos por la
mucosa intestinal.

Digestin
Los triacilgliceroles o triacilglicridos (grasas) (TAG) constituyen como
promedio 90% de los lpidos que se ingieren en la dieta (60 a 150 g/da); el
otro 10% corresponde a fosfolpidos, colesterol, steres de colesterol , cidos
grasos libres y pequeas cantidades de vitaminas liposolubles(A, D, E, K).
Adems por la bilis se segrega colesterol (1 a 2 g) y lecitina (7 a 22 g). Las
enzimas digestivas de los diferentes lpidos complejos son protenas
hidrosolubles, y la digestin se lleva a cabo en interfases lpido-agua. La
velocidad de este proceso, depende entonces del rea superficial de la interfase.
Las sales biliares tienen un importante papel en este proceso de digestin
y se forman a partir de los cidos biliares. Los cidos biliares pueden ser
primarios o secundarios. Los primarios (cido clico y quenodesoxiclico)
se sintetizan en los hepatocitos a partir del colesterol, tienen un proceso de conjugacin
con glicina y taurina y se excretan a la bilis en forma de sales. Estas sales biliares poseen
una accin detergente que permite desintegrar los glbulos de grasa hasta un tamao
minsculo, formando complejos denominados micelas que ayudan tanto en proceso de
digestin como en la absorcin de cidos grasos, colesterol y otros lpidos.
La mayor parte de las grasas alimentarias las constituyen los triacilgliceroles. Las
enzimas digestivas de los TAGs son lipasas (hidrolasas) que se vierten a la luz del tubo
digestivo) y al hidrolizarlas dan como resultado cidos grasos y monoacilglicridos.
A diferencia de cmo se planteaba hasta pocas recientes, el proceso digestivo de los
triglicridos dietarios, comienza desde la cavidad bucal y se inicia con la actividad de la
lipasa lingual, (tambin conocida como esterasa pregstrica o lipasa salival). La lipasa
lingual se secreta en baja cantidad en forma constante . Sin embargo, ante la presencia del
alimento en la boca (factor mecnico) y/o por estimulacin parasimptica (factor
neurolgico), la enzima es secretada en gran cantidad en la cavidad bucal. Esta lipasa
acta sobre el bolo alimentario en su trnsito hacia el estmago y tambin durante la
permanencia del alimento en este rgano. El pH ptimo de la lipasa lingual es de 4,5 pero
su actividad comienza a pH = 2 y an es activa a pH = 7,5. La enzima no es inactivada por
la actividad proteoltica de la pepsina gstrica, por lo cual sigue actuando en la cavidad
gstrica. Adems se ha descrito una lipasa gstrica secretada por la mucosa de este rga-
no. Sus caractersticas estructurales y catalticas son similares a la de la lipasa lingual y
por lo general se les considera a ambas enzimas como una sola unidad estructural e
hidroltica. Se plantea que entre ambas son responsables de 10 a 30% de la digestin de
los triacilgliceroles de origen alimentario. Este proceso contina en el intestino con la
accin de la lipasa de origen pancretico que es segregada hacia la luz intestinal y se
considera la principal enzima en el aspecto cuantitativo de la digestin.
En los recin nacidos, sin embargo, la secrecin pancretica de lipasas es todava
baja, y en ellos, la digestin de los TAG se puede realizar con efectividad, gracias a la
lipasa lingual, que es ya activa, y a una lipasa presente en la propia leche materna. Se
conoce que la leche materna humana contiene una lipasa especial, que puede hidrolizar
indistintamente las posiciones 1, 2 y 3, identificadas como lipasa lctea. Esta enzima
cuando est presente en la leche es inactiva y solo adquiere actividad despus del contacto
con las sales biliares en el intestino, por lo cual se le conoce tambin como lipasa lctea
estimulada por las sales biliares. La misma permite a los recin nacidos y a los lactantes
hidrolizar totalmente los triglicridos de la leche materna, an en ausencia de la lipasa
lingual-gstrica y de la lipasa pancretica, lo cual reviste una particular importancia
nutricional mientras se alimentan con leche materna.
Los TAG que entran en el intestino se mezclan con la bilis y con posterioridad
el peristaltismo intestinal los emulsiona. Esta emulsin es entonces tratada por las
lipasas segregadas por el pncreas (lipasa pancretica) tanto en los nios mayores
de un ao como en los adultos. Esta enzima presenta una activacin superficial: su
actividad se incrementa al entrar en contacto con la interfase lpido-agua, a travs
de un complejo con la colipasa pancretica (protena de 12 kD) en una relacin 1:1.
La colipasa ayuda a la lipasa a unirse a la interfase, ya que aquella contiene una
seccin larga de residuos hidrofbicos que se asocian cerca del centro activo de la
lipasa y en la enzima se produce un cambio conformacional que contribuye a reali-
zar su catlisis sobre los TAG.
La lipasa pancretica cataliza la hidrlisis de los cidos grasos de los triacilgliceroles,
de las posiciones 1 y 3, generando 2-monoacilglicridos y cidos grasos libres con dife-
rentes longitudes de sus cadenas hidrocarbonadas.

166 Bioqumica Humana


Las sales de Na+ y K+ de los cidos grasos liberados, al ser anfipticas, constituyen
detergentes que contribuyen tambin a la emulsificacin de los lpidos que se encuentran
en el intestino. Los fosfolpidos son degradados en el intestino, fundamentalmente por la
fosfolipasa pancretica A2 (aunque existen otros tipos de menor importancia en la diges-
tin intestinal como se muestran en la figura siguiente) , esa lipasa , escinde por hidrlisis
el enlace ster de la posicin 2 del glicerol con el cido graso, para dar el lisofosfolpido
correspondiente, el cual es tambin un detergente, as como los cidos grasos libres. De
hecho la lecitina (fosfatidilcolina) que es secretada en la bilis contribuye a la digestin de
los lpidos por este mecanismo.

Los steres del colesterol son hidrolizados por la enzima hidrolasa, colesterol esterasa,
de origen pancretico, dando lugar a colesterol libre y cidos grasos, generalmente de
cadena larga. Estos productos de la hidrlisis son incorporados a las micelas en la luz
intestinal, como puede observarse en la figura 9.1.

Fig. 9.1. Digestin de los steres del


colesterol y formacin de micelas
mixtas.

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 167


Absorcin
La mezcla de cidos grasos y monoacilgliceroles producidos por la digestin de los
lpidos, junto con el colesterol y las vitaminas liposolubles, como la A, D, E y K ingeridas
en la dieta, se absorben por las clulas especializadas de la superficie del intestino delga-
do, en un proceso tambin facilitado por las sales biliares mediante la formacin de micelas.
Estas incorporan en su medio, a los productos no polares de degradacin de los lpidos y
les facilitan el transporte hacia la capa que rodea a las clulas epiteliales del intestino.
Esto es muy importante en aquellas personas que no son capaces de formar cantidad
suficiente de cidos biliares o que se producen obstrucciones en las vas biliares que no
permiten su llegada al intestino, no hay una buena digestin ni absorcin de los lpidos y
se eliminan cantidades importantes de estos en sus heces (esteatorrea), como tambin
sucede con las enfermedades que afectan a la secrecin pancretica de las enzimas con
actividad de lipasa, como la fibrosis qustica y la pancreatitis crnica.
Dentro de las clulas intestinales, los cidos grasos forman complejos con una
protena intestinal de unin a estos. A partir de aqu, el destino de los cidos grasos
difiere de acuerdo al nmero de carbonos. Los cidos grasos de cadena corta (menos
de 10 a 12 carbonos) salen por la membrana baso-lateral por difusin simple, llegan
a los capilares venosos del intestino y de all al hgado por la vena porta . Los que
tienen ms de 12 carbonos son trasladados al retculo endoplsmico y all se sinteti-
zan de nuevo los triacilgliceroles. Estos resintetizados, el colesterol y los fosfolpidos,
son posteriormente incorporados dentro de la mucosa intestinal, a la estructura de un
tipo de lipoprotena denominadas quilomicrones, atraviesan la membrana basolateral
por exocitosis y llegan a los capilares linfticos del intestino. De all, por el conducto
torcico, a la vena cava superior y a la circulacin general, desde donde alcanzan
sucesivamente diversos tejidos como el muscular y el adiposo y finalmente, el hgado,
donde son metabolizados por mecanismos que sern estudiados ms adelante. Estas
estructuras complejas de lipoprotenas son las que dan el aspecto opalescente o lecho-
so al plasma cuando se le extrae sangre a una persona que ha ingerido, recientemente,
una comida rica en grasas.
Aunque la proporcin exacta depende de la dieta, se suele aceptar que de 80 a 90% de
la absorcin de lpidos se hace por va linftica y de 10 a 20% por va portal. Este proceso
de absorcin y reesterificacin de los productos de la digestin de los lpidos en la propia
mucosa intestinal, los cuales forman lpidos complejos que se integran a apoprotenas
especficas y forman los quilomicrones, se ilustra en la figura 9.2 .

Fig. 9.2. Absorcin y reesterificacin


de los lpidos en el intestino delgado
y formacin de los quilomicrones.

168 Bioqumica Humana


Liplisis
La liplisis es la degradacin gradual de los triacilgliceroles almacenados en
los tejidos del organismo. Los triacilgliceroles se almacenan, principalmente, en el
tejido adiposo, donde ocupan aproximadamente 99 % del peso seco de la clula en
una gran vacuola que desplaza a un pequeo huso polar del citoplasma, ncleo y
organelos, lo que no significa que no existan en msculo o en hgado, aunque en
menores cantidades.
La enzima principal que cataliza la hidrlisis de los triacilgliceroles es una triacilglicerol
lipasa denominada lipasa intracelular hormono sensible, que puede estar en dos formas a
y b, con diferente grado de actividad cataltica la que conjuntamente con otras lipasas
convierte los triacilgliceroles en tres molculas de cidos grasos y una de glicerol . La
TAG lipasa es una enzima reguladora.

Con los productos de la hidrlisis no se puede resintetizar triglicridos directa-


mente en el tejido adiposo; para ello se requiere el glicerol fosfato en lugar de glicerol
libre que se ha liberado, de modo que este glicerol sale del adipocito y a travs de la
sangre, llega al hgado donde puede ser activado porque existe la glicerol quinasa, y
se forma glicerol 3 fosfato, el cual puede seguir otras vas metablicas, entre ellas la
gluconeognesis, que aportar glucosa libre a otros tejidos del organismo que la re-
quieren para la obtencin de energa, como el cerebro. Los cidos grasos libres,
tambin pasan a la sangre y se unen a la albmina srica, y son transportados a otros
tejidos como el msculo, el corazn, y el hgado entre otros, que los utilizan de forma
relevante, donde son oxidados, con el rendimiento correspondiente de energa
metabolitamente til (ATP) en condiciones aerbicas.

Oxidacin de los cidos grasos


Ocurre en rutas metablicas por las cuales los cidos grasos se oxidan, con la consi-
guiente generacin de ATP al sistema celular. Existen diferentes tipos de oxidacin de los
cidos grasos segn sean saturados o insaturados y con variaciones en las reacciones
atendiendo a si son de un nmero par o impar de carbonos. Estudiaremos en este captulo
la beta oxidacin de los cidos grasos saturados de cadena par, los cuales constituyen la
mayor parte de los que forman los triacilgliceroles almacenados en el tejido adiposo que
constituyen la mayor fuente de energa en nuestro organismo. No obstante los estudiantes
interesados, pueden obtener informacin de los otros procesos en el libro de Bioqumica
Mdica tomo III Cardell - Hernndez.
Los cidos grasos que llegan a las clulas se encuentran inicialmente en el citosol,
pero las enzimas de la beta oxidacin de cidos grasos se encuentran en la matriz
mitocondrial. Los cidos grasos son transportados a este organelo a travs de varias reac-
ciones enzimticas, que se pueden observar en la figura 9.3.

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 169


Fig. 9.3. Mecanismo de entrada de los
cidos grasos desde el citosol hacia la
matriz mitocondrial.

Transporte de cidos grasos a la mitocondria


Primera reaccin.
1. La primera reaccin es catalizada por una familia de isoenzimas presentes en la mem-
brana mitocondrial externa, la Acil-CoA-sintetasa.
2. La enzima cataliza la formacin de un enlace tioster entre el grupo COOH del cido
graso y el grupo tiol de la CoA, para generar un acil-CoA. En forma simultnea se
hidroliza ATP a AMP y PPi.
3. Los acil-CoA al igual que el acetil- CoA son compuestos con enlaces de alta energa

Segunda reaccin.
1. Participa la carnitina-acil-transferasa, que permite el paso de los cidos grasos hacia
el interior de la mitocondria. Esta enzima ubicada en la cara externa de la membrana
interna de la mitocondria facilita la unin transitoria del grupo acil-graso al grupo OH
de la carnitina. La acil-carnitina producida es transportada.
2. El ster acil-carnitina ingresa a la matriz mitocondrial por difusin facilitada por el
transportador acil-carnitina/carnitina.

Tercera reaccin.
1. El grupo acilo es transferido enzimticamente, desde la carnitina a la coenzima A intra
mitocondrial, por la carnitina acil-transferasa II. La enzima se localiza en la cara
interna de la membrana mitocondrial interna, donde regenera el acil-CoA.
2. La carnitina liberada vuelve a la cmara externa, a travs del transportador carnitina.
De esta forma los cidos grasos activados se encuentran listos para iniciar el proceso
de oxidacin dentro de la matriz mitocondrial.

170 Bioqumica Humana


Una vez dentro de la matriz mitocondrial, los cidos grasos pueden experimentar las
reacciones de la beta oxidacin.

Beta oxidacin de cidos grasos


Es la degradacin oxidativa de los cidos grasos que ocurre de forma gradual; dicha
oxidacin se produce a nivel de sus carbonos beta, y se degradan hasta unidades de acetil
CoA. Es una va del metabolismo energtico, muy importante en clulas aerbicas de
diversos organismos de tipo animal y lo es el ser humano, en particular. Los electrones
cedidos directamente en la beta oxidacin por medio de cofactores reducidos y otros me-
diante la incorporacin del acetil CoA al ciclo de Krebs, pasan a la cadena transportadora
de electrones, acoplada a la fosforilacin oxidativa donde se produce la sntesis de ATP.
Este proceso ocurre en la matriz mitocondrial.

Beta oxidacin de cidos grasos saturados

Se presentan cuatro reacciones enzimticas que estn implicadas en la primera fase


de la oxidacin de los cidos grasos.
Primera etapa.
La acil-CoA-deshidrogenasa, produce un enlace doble entre los carbonos alfa y beta
(C-2 y C-3), generando un trans 2-enoil-CoA. La enzima utiliza como grupo prosttico
FAD. Los electrones del FADH2 son cedidos posteriormente a un transportador electrni-
co, la flavoprotena transferidora de electrones (ETFP), que permite se formen 1,5 moles
de ATP en el proceso de fosforilacin oxidativa.
Segunda etapa.
Implica la adicin de agua al doble enlace del trans-2-enoil CoA, de esta forma gene-
rar la forma L del -hidroxiacil-CoA. La reaccin es catalizada por la enoil-CoA-hidratasa.
Tercera etapa.
Se produce la deshidrogenacin del L--hidroxiacil- CoA, para formar el -cetoacil-
CoA, por accin de la -hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. En esta reaccin el NAD+ acta
como aceptor de electrones. Posteriormente los electrones son cedidos al complejo I de la
cadena respiratoria, que permite la formacin de 2,5 moles de ATP en el proceso de
fosforilacin oxidativa.
Cuarta etapa.
Fase catalizada por la acil-CoA-acetil-transferasa (tiolasa), que promueve la reac-
cin entre el -cetoacil-CoA y una CoA libre, y as separar el fragmento carboxilo termi-
nal de 2 carbonos del acetil CoA. Otro producto es un tioster. Esta reaccin se conoce
como tilisis.

En la figura 9.4 se puede observar un esquema general con las reacciones descritas,
que se producen en una vuelta de la beta oxidacin, proceso ste que se repite en ciclos
sucesivos hasta la degradacin completa del cido graso.
En resumen, se producen los siguientes tipos de reacciones:

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 171


Fig. 9.4. Secuencia de reacciones de la
beta oxidacin de un cido graso satura-
do. (una vuelta tpica).

Balance energtico de la beta oxidacin de cidos grasos.


Liberacin del acetil - CoA y formacin de ATP. Balance completo con la beta oxida-
cin de un grupo acilo de 16 C (Palmitoil CoA).
En cada vuelta de la beta oxidacin de cido grasos, se libera un acetil CoA, dos pares
de electrones (e-) y 4 protones (H+), acortndolo en 2 tomos de carbono.

En consecuencia se necesitan 7 vueltas en la beta oxidacin para oxidar una mol-


cula de palmitoil-CoA a 8 molculas de acetil-CoA.
Se forman 4 ATP a partir del FADH2 y del NADH. H+ liberados por cada acetil-CoA
(2 C) eliminados, o sea en cada vuelta de la beta oxidacin.
Las molculas de acetil CoA liberadas se incorporan al ciclo de Krebs, el cual debe
estar funcionado adecuadamente para poder incorporarlas y oxidarlas, en una secuencia
de reacciones que implican la sntesis de 10 ATP por cada molcula de acetil - CoA .

172 Bioqumica Humana


Por lo tanto, realizando las operaciones matemticas correspondientes tenemos que:
La beta oxidacin del Palmitoil-CoA (16 C) produce:
- 8 acetil-CoA (2C)
- 7 FADH2
- 7 NADH+ + H+

Por cada FADH2 que se incorpora a la CTE, se producen 1,5 ATP y por cada NADH.
H+, 2,5 ATP y por cada acetil-CoA que se incorpora al Ciclo de Krebs , se forman 10 ATP.
Por lo tanto, se formarn en total:

7x 1, 5 APT+ 7x 2, 5 ATP + 8x10 ATP = 108 ATP

Si se descuentan los 2 ATP consumidos en la formacin del acil CoA seran 106 ATP.
Lo cual corresponde, si lo calculamos en moles de ATP, a lo siguiente:

7,3 Kcal/x 106 moles de ATP = 773,8 moles de ATP/ mol de Palmitoil CoA.

Destino del glicerol formado en la primera etapa de la liplisis


En el hgado, el glicerol se transforma en triosas fosfatadas que pueden seguir la va
de la gluconeognesis como fuente de glucosa para otros tejidos del organismo que requie-
ren de energa.

Regulacin de la liplisis
La regulacin de la liplisis, se produce esencialmente a dos niveles: en la degrada-
cin inicial de los triacilgliceroles en el propio tejido adiposo y a nivel de la entrada de
los cidos grasos a la mitocondria del tejido en que se va a oxidar, donde existen enzimas
y transportadores especficos sujetos a regulacin como se ha sealado .
La degradacin de los triacilgliceroles a nivel del tejido adiposo, est regulada
por la lipasa intracelular hormona sensible cuya accin hemos descrito. Ante un dfi-
cit energtico en el organismo como el ejercicio o la hipoglucemia, se producen est-
mulos en clulas especficas del sistema endocrino y las hormonas adrenalina y
glucagn respectivamente son segregadas por la mdula suprarrenal y las clulas
alfa del pncreas. Estas hormonas son encargadas de movilizar las reservas de lpidos
del tejido adiposo (clulas diana, que tienen sus receptores especficos), hacia los
rganos y tejidos que requieren de energa (corazn, msculo esqueltico e hgado
principalmente). En el tejido adiposo, la adrenalina y el glucagn activan la adenilato
ciclasa de la membrana del adipocito, produciendo AMPc intracelular. Una protena
quinasa AMPc-dependiente fosforila y activa a la triacilglicerol lipasa, que hidroliza
los enlaces steres liberando los cidos grasos y glicerol. Este mecanismo se muestra
en un esquema, de la figura 9.5.

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 173


Fig. 9.5. Mecanismo de activacin de
la liplisis, mediado por hormonas que
actan a travs de la activacin de la
adenilato ciclasa.

Por otro lado, en condiciones de reposo y tras la ingestin de las comidas, en particu-
lar ricas en glcidos y aminocidos, se estimulan las clulas beta del pncreas y se liberan
cantidades de insulina, que tiene un efecto contrario a las hormonas glucagn y adrenalina.
Se inhibe la actividad de la triacilglicerol lipasa, mediante un mecanismo de desfosforilacin
de la enzima, en el que participa una fostatasa. Adems, se activa una fosfodiesterasa que
hidroliza el enlace 3- ster del AMPc que se convierte de nuevo en 5AMP, cesando la
actividad que estimul la cascada de fosforilaciones de las quinasas que pudo dar lugar al
incremento de la liplisis en las condiciones de requerimiento energtico. De manera que,
como resultado de este mecanismo, la insulina disminuye el proceso de liplisis.
Pero, adems, como se estudiar detalladamente ms adelante, en la regulacin de la
lipognesis, la insulina activa la acetil CoA-carboxilasa, que cataliza la sntesis del malonil
- CoA en la biosntesis de los cidos grasos, y el glucagn la inactiva. El malonil -CoA es
un inhibidor alostrico del transporte de los cidos grasos hacia el interior de la matriz
mitocondrial, que como hemos visto es un paso clave para que exista disponibilidad de
estos sustratos en la mitocondria y se pueda producir la beta oxidacin. De manera que la
insulina produce una disminucin de la beta oxidacin, y por tanto de la liplisis y el
glucagn contribuye a incrementarla por este mecanismo. Este mecanismo puede verse en
la figura 9.6. Como puede observarse, este mecanismo complementa la accin que estas
hormonas tienen directamente en la degradacin inicial de los triacilgliceroles, segn vi-
mos anteriormente.

Cuerpos cetnicos
Se denominan cuerpos cetnicos a los cidos acetil actico y hidroxibutrico y a la
acetona. Estos compuestos existen normalmente en la sangre y son utilizados por algunos
tejidos como fuente de energa. Sin embargo la elevacin de sus niveles sanguneos puede
ocasionar complicaciones metablicas importantes. Procederemos al estudio del metabo-
lismo de estos compuestos.

174 Bioqumica Humana


Fig. 9.6. Regulacin de la beta oxida-
cin, a nivel de la entrada de los ci-
dos grasos a la mitocondria. El malonil
CoA formado por la acetil CoA
carboxilasa en el proceso de sntesis de
cidos grasos inhibe a la enzima
carnitina acil transferasa 1 (CAT 1),
lo cual limita el paso de los cidos
grasos al interior de la mitocondria y
por tanto su oxidacin.

Cetognesis
El acetil-CoA producido por la oxidacin de los cidos grasos en las mitocondrias del
hgado puede ser completamente oxidado por la va el ciclo de Krebs. Pero una fraccin de
este acetil-CoA tiene otros destinos en el hgado, entre ellos, la formacin de cuerpos
cetnicos. Estos son compuestos de bajo peso molecular, solubles en agua y constituyen la
fuente principal de energa para el corazn y tambin aportan energa al msculo y al
cerebro en condiciones de inanicin.
Este proceso conocido como cetognesis, ocurre esencialmente en las mitocondrias
del hepatocito, en las cuales el acetil-CoA es convertido en acetoacetato o -hidroxibutirato.
Estos compuestos junto con la acetona, son conocidos como cuerpos cetnicos.
El proceso se lleva a cabo en tres reacciones:

1. Dos molculas de acetil-CoA son condensadas a acetoacetil-CoA por la tiolasa


(acetil- CoA transferasa), que es exactamente la direccin contraria del paso final
de la -oxidacin.
2. Condensacin de acetoacetil-CoA con un tercer acetil-CoA por la HMG-CoA sintasa
que forma -hidroxi--metilglutaril-CoA (HMG-CoA: que tambin es un precursor
en la biosntesis del colesterol). El mecanismo de reaccin recuerda la reaccin reversa
catalizada por la tiolasa, en la cual, en el sitio activo un grupo tiol forma un interme-
diario acil-tioster.
3. Degradacin de HMG-CoA a acetoacetato y acetil-CoA, el mecanismo de esta
enzima es anlogo a la reaccin reversa de la enzima citrato sintasa. En la actua-
lidad no se sabe por qu esta aparentemente simple hidrlisis ocurre en esta mane-
ra indirecta.

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 175


La secuencia de las tres reacciones y las enzimas participantes en cada una de ellas
para obtener acetoacetato a partir de dos molculas de acetil-CoA, se muestra en el si-
guiente esquema (Fig. 9.7).

Fig. 9.7. Reacciones que intervienen en la formacin del acetoacetato a partir de acetil- CoA en la mitocondria.

El acetoacetato as formado puede ser reducido a beta D-hidroxibutirato. Esta reac-


cin es catalizada por la enzima -hidroxibutirato deshidrogenasa.

El acetoacetato, que es un cetocido, tambin puede ser descarboxilado no


enzimticamente a acetona y CO2. La expiracin de los individuos que tienen cetosis,
enfermedad en la cual el acetoacetato se produce ms rpido de lo que puede ser
metabolizado (uno de los signos clnicos de una complicacin de la diabetes mellitus) tiene
un caracterstico olor a acetona.

176 Bioqumica Humana


Cetlisis
El hgado libera acetoacetato y -hidroxibutirato que son llevados por el torrente
sanguneo a los tejidos perifricos para ser usados como combustibles alternativos, donde
son convertidos a acetil-CoA (Fig. 9.8).

Fig. 9.8. Interconversin entre el acetoacetato y el hidroxibutirato

En la reaccin catalizada por la 3-cetoacil-CoA-transferasa( tambin conocida como


tioforasa), puede participar como donador del grupo CoA del succinil-CoA, el cual puede
ser convertido a succinato con la sntesis acoplada de GTP en la reaccin catalizada por la
succinil-CoA sintetasa, enzima que participa en las reacciones del ciclo de Krebs. Este es
una desviacin o rodeo (bypass) del acetoacetato el cual necesita de la hidrlisis de un
GTP. El aceto acetil CoA es hidrolizado y convertido en dos molculas de acetil CoA por
accin de la tiolasa. El hgado carece de 3-cetoacil-CoA-transferasa (tioforasa), por lo
cual los cuerpos cetnicos no pueden ser degradados all, lo cual permite abastecer de
estos compuestos a otros tejidos que los utilizan como fuente importante de energa.
En los perodos de inanicin, en la diabetes mellitus no controlada y en las personas
que mantienen una dieta rica en grasas y pobre en glcidos , la concentracin del oxalacetato
disminuye debido al dficit relativo de cido pirvico, que es su precursor en el proceso de
anaplerosis y porque dicho cetocido, en estas condiciones, se utiliza en la gluconeognesis.
El acetil-CoA no puede incorporarse en cantidades suficientes al ciclo. En estas condicio-
nes, las cantidades de cuerpos cetnicos que se producen son mayores de las que se degra-
dan en la cetolisis y se produce un trastorno clnico-metablico conocido como estado de
cetosis (hipercetonemia con acidosis metablica, cetonuria y aliento cetnico).

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 177


Lipognesis
Una vez que los requerimientos energticos de la clula han sido satisfechos y la
concentracin de sustratos oxidables es elevada, estos ltimos son almacenados en forma
de triacilgliceroles, que constituyen la reserva energtica a largo plazo ms importante de
nuestro organismo. La lipognesis es el proceso de formacin de triacilgliceroles en el
tejido adiposo y en el hgado, a partir de los cidos grasos, que tambin pueden ser sinte-
tizados en el organismo o tener origen exgeno, y glicerol, ambos deben estar en sus
formas activas, esto es, los acil-CoA y el glicerol 3 fosfato. En resumen la lipognesis
incluye, en esencia, dos procesos:
El primero es la biosntesis de cidos grasos, la cual se efecta en el citoplasma a partir
de acetil CoA, con el aporte de ATP y el poder reductor del NADPH proveniente este ltimo,
del ciclo de las pentosas fosfatadas y otros sistemas generadores de este cofactor reducido.
El otro componente que es la formacin del glicerol activado, en forma de glicerol 3
fosfato, cuyo origen puede ser a partir de la va glucoltica, por conversin de la
fosfodihidroxiacetona, cuando las condiciones metablicas de la clula son favorables al
anabolismo, esto es un elevado nivel de ATP y abundante glucosa que pueda ser transfor-
mada por esa va en el tejido adiposo. Tambin el glicerol libre puede ser fuente del glice-
rol 3 - fosfato en las clulas de la mucosa del intestino delgado y en los hepatocitos, donde
existe la enzima quinasa necesaria para esta transformacin. Sin embargo esto ltimo no
ocurre en el tejido adiposo.

Biosntesis de los cidos grasos


Se conoce como biosntesis de cidos grasos, la formacin de molculas de cidos
grasos saturados de hasta 16 tomos de carbonos (cido palmtico), a partir de la incorpo-
racin de unidades de dos carbonos( acetil CoA), proceso que ocurre en el citoplasma, en
el cual participan diversas enzimas y cofactores. A partir del cido palmtico se pueden
formar otros cidos grasos de mayor nmero de carbonos, saturados e insaturados, nece-
sarios para el organismo, pero ocurren mediante procesos complementarios conocidos
como de alargamiento y desaturacin con otra localizacin subcelular y con la participa-
cin de enzimas diferentes a las de la biosntesis citoplasmtica.

Fuentes de acetil-CoA
El acetil-CoA es generado en las mitocondrias por descarboxilacin oxidativa del
piruvato (reaccin catalizada por el complejo enzimtico piruvato deshidrogenasa), pro-
cedente fundamentalmente de la glucolisis y tambin de algunos aminocidos; el acetil-
CoA puede provenir tericamente de la oxidacin de los cidos grasos, aunque en las
condiciones metablicas en que se favorece la sntesis, la beta oxidacin suele estar
disminuida como se podr ver ms adelante, en la regulacin. Cuando las necesidades
de ATP son bajas y la oxidacin de acetil-CoA, va ciclo de Krebs es mnima, el acetil-
CoA se almacena en forma de cidos grasos en los triacilgliceroles. La membrana
mitocondrial es impermeable a acetil-CoA por lo cual ste abandona la mitocondria en
forma de citrato por la va del sistema de transporte de tricarboxilatos, como puede
verse en la figura 9.9.
La enzima malato deshidrogenasa (descarboxilante) proporciona parte del NADPH
necesario para la biosntesis; el resto lo proporciona la fase oxidativa del ciclo de las
pentosas.

178 Bioqumica Humana


Fig. 9.9. Transporte del citrato por el
sistema de transporte de tricar-
boxilatos.

Reacciones de la biosntesis de los cidos grasos


Preparacin para las reacciones de condensacin inicial de los grupos acetilo al gra-
so en formacin:
La acetil-CoA carboxilasa cataliza el primer paso de la biosntesis con la formacin
de malonil-CoA, que es uno de los pasos limitantes del proceso. Esta enzima tiene carac-
tersticas diferentes en microorganismos y animales

El mecanismo de esta enzima es dependiente de la biotina y requiere de ATP, su


mecanismo de reaccin se describe en el esquema de las figuras 9.10 (a) y (b).

Reacciones de la sintasa de cidos grasos


La sntesis de cidos grasos, hasta la formacin del cido palmtico, se lleva a
cabo en un conjunto de reacciones, a partir de acetil-CoA y malonil-CoA (Fig. 9.11).
En E.coli son catalizadas por enzimas independientes, al igual que en el cloroplasto
(nico sitio de sntesis de cidos grasos en plantas). En las levaduras, la sintasa de
cidos grasos es un decmero a6 b6 multifuncional de 2 500 kD y en los animales y el
hombre, es catalizada por una enzima multifuncional consistente en dos cadenas
polipeptdicas idnticas multifuncionales orientadas en sentido inverso: cabeza-cola,
que interactan durante la catlisis como una unidad funcional, como se muestra a
continuacin. Las reacciones catalizadas por esta enzima multifuncional se muestran
en la figura 9.12.

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 179


Fig. 9.10 (a) Mecanismo de carboxi-
lacin del acetil-CoA dependiente de la
biotina. (b) Representacin esquemtica
de la transferencia de la carboxilasa a la
transcarboxilasa por la protena transpor-
tadora de carboxibiotina.

Fig. 9.11 La cido graso sintetasa en su


forma funcional. La forma activa de un
dmero de los monmeros de polipptidos
idnticos, en disposicin cabeza-cola.
El -SH de la 4-fosfopantetena de un
monmero est muy cerca del -SH del
residuo de cistena de la cetoacil sintetasa
del otro monmero. El complejo funcio-
nal contiene la cabeza de un monmero
y la cola del otro.

180 Bioqumica Humana


Fig. 9.12. Las 7 reacciones de la sntesis de cidos grasos con las enzimas correspondientes (ACP) en ingls: acil binding
protein = protena transportadora de acilo.

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 181


A continuacin, se puede observar el balance de sustancia y energa en el proceso
completo de biosntesis, partiendo de las molculas de acetil-CoA.

Como podr comprobarse si se comparan las reacciones de la biosntesis de cidos


grasos y la oxidacin, estos no son dos procesos metablicos que ocurren por inversin
de la va, sino que son vas especficas, que difieren en varios aspectos. Esta situacin se
da tambin en otras vas biosintticas y degradativas del metabolismo, que permite que
ambas rutas puedan ser termodinmicamente favorables e independientemente regulables
bajo condiciones fisiolgicas determinadas.
Las diferencias esenciales en este caso se encuentran a 5 niveles: 1. localizacin celu-
lar; 2. portador del grupo acilo; 3. cofactores: dador/aceptor de electrones; 4. estereoqumica
de la reaccin de hidratacin/deshidratacin; y 5. la forma en que las unidades C2 son
producidas o donadas: ACP (acil binding protein) o CoA.

Regulacin de la sntesis de cidos grasos en mamferos


Hay tres niveles de control:
1) Dependiente de las concentraciones de metabolitos clave, mediante inhibiciones o
activaciones de tipo alostrico
2) Dependiente del control hormonal, mediante fosforilacin o defosforilacin de enzimas
con regulacin covalente.
3) A nivel de expresin gnica, dependiente de la dieta.

Regulacin alostrica
El punto principal de control es la acetil-CoA carboxilasa. El malonil-CoA solo se
emplea en la biosntesis de cidos grasos, por lo que es lgico que el punto principal de
control sea el de su sntesis. La acumulacin de citrato citoslico es la seal para activar
la sntesis de cidos grasos. Por otra parte, la inhibicin alostrica que ejerce el malonil-
CoA sobre la acil-CoA: carnitina aciltransferasa I impide el paso de los acil-CoA a la
mitocondria y su degradacin mediante la beta-oxidacin como lo mencionamos anterior-
mente, al explicar la regulacin de ese proceso, con lo que se evita que los acil-CoA se
sinteticen y degraden simultneamente. Finalmente, la acumulacin de acil CoA de cade-
na larga, como el palmitoil-CoA es una seal de inhibicin para la sntesis de nuevo
malonil-CoA (Fig. 9.13).

182 Bioqumica Humana


Fig. 9.13. Mecanismo de regulacin
alostrica de la sntesis y degradacin
de cidos grasos en los mamferos.

Regulacin hormonal
La insulina y el glucagn actan induciendo la desfosforilacin o la fosforilacin,
respectivamente, de la acetil-CoA carboxilasa mediante sus correspondientes cascadas de
sealizacin dependientes de protena- quinasas. En resumen, la insulina aumenta la sn-
tesis de cidos grasos, mientras que el glucagn o la adrenalina inhiben dicha sntesis. La
forma fosforilada de la enzima es un protmero inactivo formado por la asociacin de
2 cadenas polipeptdicas, mientras que la forma fosforilada es una cadena de 20 a
40 protmeros.

Control gentico relacionado con la dieta


Los cidos grasos polienoicos inhiben la expresin de los genes de las enzimas
lipognicas hepticas. Por otra parte, las dietas ricas en hidratos de carbono y bajas en
lpidos inducen la expresin de estas enzimas, con lo que se favorece la sntesis de lpidos
saturados a partir del exceso de hidratos de carbono. No se conocen todava los mecanis-
mos exactos responsables de estos efectos.

Alargamiento y desaturacin de los cidos grasos


El palmitato (16:0) que es el producto normal de la sntesis de cidos grasos, consti-
tuye el precursor de los cidos grasos saturados e insaturados de cadenas mayores, a
travs de las enzimas elongasas que se encuentran en la mitocondria y el retculo
endoplsmico, cuyo mecanismo es diferente en cada organelo.

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 183


A continuacin le presentamos un cido graso monoinsaturado de 18 carbonos que
puede ser sintetizado en nuestro organismo (obsrvese la nomenclatura basada en la nu-
meracin a partir del carbono ms alejado del carboxilo u omega ()
Esta nomenclatura se utiliza en nutricin y en la clnica, por lo que es necesario que se
conozca de igual forma que la numeracin a partir del carboxilo, utilizada habitualmente
en la bioqumica estructural.

Sin embargo, algunos cidos grasos poli insaturados (AGPIs) de cadena larga, como
los cidos linoleico (C 18:2, -6), linolnico (C 18: 3, -3) y araquidnico (C 20: 4, -3), no
pueden ser sintetizados en clulas de nuestro organismo, debido a que no existen las
enzimas necesarias y deben ser ingeridos en la dieta. Estos compuestos tienen gran
importancia biolgica en el ser humano, por ejemplo, son precursores de las
prostaglandinas y otras sustancias relacionadas estructuralmente y por su metabolis-
mo, que estn presentes en el funcionamiento del sistema cardiovascular y de los
riones, de la funcin inmune e intervienen en el proceso de inflamacin entre otras
funciones. A estos cidos grasos se les conocen genricamente como cidos grasos
esenciales.

Formacin de los triacilgliceroles


Los triacilgliceroles (o triglicridos) se sintetizan a partir de acil-CoA y glicerol-3-
fosfato. Segn esta va, el proceso se inicia por la accin de la enzima glicerol-3-fosfato
aciltransferasa (1). El resultante es transformado en un triacilglicrido por la accin suce-
siva de la enzima 1-acilglicerol-3-fosfato aciltransferasa (2) que da lugar al cido fosfatdico,
la enzima fosfatasa (3) que hidroliza el fosfato de la posicin 3 y la diacilglicerol
aciltransferasa (4) que incorpora el tercer cido graso (Fig. 9.13) .

Fig. 9.14: Esquema general de la


biosntesis de los triacilgliceroles.

El cido fosfatdico a su vez, puede ser convertido en los fosfolpidos derivados de


ste, como son el fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina y los inositofosftidos, todos de
gran importancia biolgica.

184 Bioqumica Humana


El colesterol. Su importancia y fuentes para
el organismo humano
El colesterol es un lpido de gran importancia biolgica que se encuentra normalmente
en los tejidos corporales. Es un constituyente fundamental de las membranas celulares y
constituye el precursor de las hormonas esteroides, de una pro vitamina D y de los cidos
biliares (Fig. 9.15).

Fig. 9.15. Destinos del colesterol en el organismo.

Puede obtenerse de la dieta, a partir de productos de origen animal que lo contienen;


est presente en muchos de los alimentos que consume el ser humano. Tambin puede
sintetizarse (colesterol endgeno) en el hgado y en otros tejidos.
Se transporta en la sangre de los vertebrados, en concentraciones variables, como
componente del plasma sanguneo, principalmente formando parte de estructuras
lipoproteicas complejas.
En los organismos sanos, hay un balance entre su biosntesis, transporte y utilizacin,
lo cual mantiene sus depsitos con las cantidades mnimas necesarias. La acumulacin
patolgica de este lpido en las arterias, est asociada con enfermedades cardiovasculares.

Biosntesis del colesterol


Se puede afirmar que todos los carbonos del colesterol, derivan del acetato (acetil-
CoA). Konrad Blonch propuso, a partir de experimentos con istopos radioactivos

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 185


realizados con animales, que el acetato se fusiona dando unidades intermedias de
isoprenoides (parecidas al isopreno) antes de constituirse la molcula de colesterol. Las 6
unidades isoprenoides, se fusionan para formar al escualeno (hidrocarburo poliisoprenoide)
que es una molcula lineal y que finalmente se cicliza para formar al colesterol. El camino
biosinttico propuesto por Blonch se presenta en la siguiente figura.

Fig. 9.16. Secuencia abreviada de trans-


formaciones en la sntesis del colesterol.

El acetil-CoA es convertido en unidades isoprenoides por un conjunto de reacciones


que comienza, en una primera etapa, con la formacin de hidroximetilglutaril-CoA (HMG-
CoA). Esta etapa tiene reacciones iniciales comunes con la cetognesis que ya fue estu-
diada anteriormente, sin embargo, las enzimas para la sntesis de los cuerpos cetnicos
estn en la mitocondria, por el contrario, cuando su destino es la sntesis de colesterol, estn
en el citoplasma, aunque el mecanismo cataltico de esa primera etapa es el mismo. En el
caso de la sntesis del colesterol, el HMG-CoA es precursor del intermediario isoprenoide
(unidad isoprenoide): el isopentenil pirofosfato (Fig. 9.17).
Es necesario sealar que la formacin de isopentenil pirofosfato a partir del
acetil-CoA, se lleva a cabo en cuatro reacciones. Es importante que se conozca que
en estas reacciones, se produce consumo de varias molculas de cofactores reduci-
dos (NADPH) y se utiliza energa (ATP), lo cual es caracterstico de las reacciones
de biosntesis en general (anabolismo) y de los lpidos en particular.
Tambin se debe destacar, por su importancia, la transformacin de HMG-CoA
en mevalonato, esa reaccin es catalizada por la HMG-CoA reductasa. Esta enzima
es la reguladora del paso limitante en la sntesis del colesterol. A continuacin vemos
la reaccin.

186 Bioqumica Humana


Fig. 9.17. Sntesis de unidades
isoprenoides a partir del acetil-
CoA (reacciones 1 a 4), donde se
destaca la etapa inicial comn con
la sntesis de cuerpos cetnicos
(reacciones 1 y 2).

Regulacin de la sntesis de colesterol


La sntesis de colesterol se regula en general mediante cuatro vas:
1. Regulando la actividad de la HMG-CoA reductasa, que cataliza el paso limitante
en la sntesis de novo: esta inhibicin de corto plazo puede ser por efectos
alostricos o por modificaciones covalentes (fosforilacin reversible va AMPc).
La HMG-CoA puede ser regulada, mediante fosforilacin reversible (al igual
que la glucgeno sintasa, piruvato deshidrogenasa, acetil-CoA carboxilasa y
otras enzimas). La forma fosforilada es menos activa, esta reaccin es catalizada
por la HGM-CoA reductasa quinasa; esta enzima realiza una funcin similar a
la de la protena quinasa dependiente de AMPc que hace la misma accin en la
acetil-CoA carboxilasa.
2. Regulando la concentracin de la HMG-CoA reductasa. El camino principal por el
cual es regulada la HMG-CoA reductasa por este mecanismo a largo plazo, se produ-
ce controlando la concentracin de la enzima en la clula. Cuando los niveles de LDL-
colesterol o de mevalonato disminuyen, la cantidad de HMG-CoA reductasa puede
aumentar hasta 220 veces (aumenta su sntesis y disminuye su degradacin), mientras
que cuando los niveles de LDL-colesterol o de mevalonato se incrementan, el efecto es
el contrario.

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 187


3. Regulando la sntesis de los receptores de LDL. El aumento en la concentracin
intracelular de colesterol, inhibe la sntesis del receptor de LDL y viceversa.
4. Regulando la velocidad de esterificacin a travs de la acil colesterol-acil transferasa
(ACAT). Su actividad aumenta al incrementarse los niveles de colesterol intracelular
y tambin pueden ser modificadas las concentraciones de esta enzima por mecanis-
mos a largo plazo.

En la figura 9.18 se muestra un esquema resumen de la homeostasis del colesterol


en nuestro organismo.
A continuacin se presenta la tabla 9.1 que resume el control hormonal del metabo-
lismo de los lpidos, cuyo conocimiento es muy importante para la comprensin del
Fig. 9.18. Regulacin de la homeos- papel integrador del sistema neuroendocrino en el metabolismo intermediario de los
tasis del colesterol. lpidos.

Tabla 9.1 Resumen del control hormonal del metabolismo de los lpidos.

Las lipoprotenas
Las lipoprotenas son estructuras supramacromoleculares y por lo tanto, de gran com-
plejidad, formadas por dos tipos de componentes: una fraccin lipdica y una parte proteica.
El componente lipdico puede ser colesterol libre y esterificado y fosfolpidos, en una
composicin y proporcin que vara en dependencia de la lipoprotena en particular. Las
protenas que forman la fraccin proteica se denominan apoprotenas (Apo), de las cuales
se conocen diferentes clases y subclases, las cuales cumplen variadas funciones especfi-
cas, como son el reconocimiento de receptores, activacin enzimtica, funcin estructural
y otras. La principal funcin de las lipoprotenas de la sangre es la de transportar lpidos
en el plasma (Fig.9.19).

Clasificacin de las lipoprotenas


Mediante la ultracentrifugacin, se han reconocido 4 tipos principales de lipoprotenas:
los quilomicrones, las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), las de baja densidad
(LDL) y las de alta densidad (HDL).

188 Bioqumica Humana


Fig. 9.19. Estructura generalizada de
una lipoprotena plasmtica (corte
transversal). Obsrvese la disposicin
de las porciones polares de los com-
ponentes hacia el exterior, en contac-
to con el medio acuoso, y en el n-
cleo, los componentes no anfipticos.

Receptores de las lipoprotenas


Existen receptores hepticos y perifricos. Su funcin es de reconocimiento molecular.
Los receptores hepticos son afines a apoprotenas especficas de diferentes lipoprotenas
que son captadas por este importante rgano; existen receptores de remanentes de
quilomicrones, de remanentes de VLDL, de las LDL y de HDL2.
A nivel perifrico de las clulas de los tejidos perifricos, existen receptores de LDL
y de HDL y, en los macrfagos en particular, hay receptores que reconocen las LDL
alteradas (acetiladas, oxidadas o glicosiladas).

Sistemas enzimticos que participan en el metabolismo


de las lipoprotenas
Los principales sistemas enzimticos son las lipasas de lipoprotenas perifricas (ms-
culo y tejido adiposo), la lipasa de lipoprotena heptica y la lecitin-colesterol acil transferasa.
Las lipasas de lipoprotena perifricas, son sintetizadas en las clulas, translocadas a
la superficie de la pared vascular y liberadas por la heparina. Son insulino-dependientes.
Estn vinculadas al catabolismo de los quilomicrones y a las VLDL.
La lipasa de lipoprotena heptica es responsable del catabolismo de los remanentes
de quilomicrones y de VLDL y de las HDL.
La lecitin colesterol acil transferasa (LCAT), es responsable de la esterificacin de
colesterol libre en las HDL, transfiere cidos grasos desde los fosfolpidos al colesterol libre.

Metabolismo de las lipoprotenas


Quilomicrones: Se forman en el intestino. Su componente lipdico principal lo constituyen
los triglicridos, aunque tiene cantidades menores de colesterol procedente de la dieta y colesterol
sintetizado por la pared intestinal. Se absorben por va linftica. En la pared vascular de los
tejidos (especialmente adiposo y muscular) son hidrolizados por la lipasa de lipoprotena
perifrica, liberando cidos grasos y glicerol. Estos son captados a nivel hstico, originndose

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 189


partculas denominadas remanentes de quilomicrones, con un contenido muy pequeo de
triglicridos y con una mayor proporcin de colesterol que son captados por receptores hep-
ticos, en donde continan su catabolismo por accin de la lipasa de lipoprotena heptica.
VLDL: Se forman en el hgado. Son ricas en triacilgliceroles de origen endgeno. Al igual
que los quilomicrones son hidrolizadas en los tejidos extrahepticos por el sistema de lipasas
de lipoprotenas perifricas. Una proporcin aproximadamente de 70%, son rpidamente cap-
tadas como remanentes de VLDL por los receptores hepticos y otra parte, contina transfor-
mndose en IDL(lipoprotenas de densidad intermedia), hasta convertirse finalmente en LDL.
LDL: Son el producto del catabolismo de las VLDL. Son ricas en colesterol libre y
esterificado. Son captadas a nivel heptico y por las clulas perifricas, en este caso, por
los receptores perifricos B100. En las clulas perifricas, estas LDL se internalizan con
los receptores y se produce su catabolismo celular, se libera colesterol libre y ste inhibe
a la hidroximetilglutaril CoA reductasa, enzima clave para la sntesis de colesterol, reduce
la sntesis de receptores y estimula la acil colesterol acil transferasa (ACAT) que esterifica
el colesterol. En esta forma se regula la concentracin del colesterol a nivel celular.
Adems, aproximadamente entre 20 a 30% de las LDL son captadas por receptores
inespecficos de los macrfagos, que no tienen capacidad de contra regulacin, lo cual
tiene una alta significacin patognica en la ateroesclerosis.
HDL: Son fundamentales en el transporte reverso del colesterol desde los tejidos
hacia el hgado, nico rgano capaz de excretarlo (por la va biliar). Son sintetizadas a
nivel intestinal y a nivel heptico. Su forma naciente, es captada por los receptores de las
clulas perifricas, lo que induce translocacin del colesterol libre del interior de las clu-
las a la membrana y su transferencia a la partcula de HDL. El colesterol libre posicionado
en la superficie de la molcula, es esterificado e incorporado a la estructura de la HDL,
por accin de la LCAT. Las HDL son captadas a nivel heptico y metabolizadas por la
lipasa de lipoprotena heptica.
En la figura 9.20 se muestra un esquema general del metabolismo de las lipoprotenas
con los aspectos esenciales de sus transformaciones y los tejidos que participan.

Fig. 9.20. Esquema general del metabolismo de las lipoprotenas

190 Bioqumica Humana


Algunas subclases de lipoprotenas y lipoprotenas modificadas con riesgo aterognico
LDL subclase fenotipo B: Una clase de las LDL son las pequeas y densas, asociadas
a mayor riesgo coronario. Estn vinculadas a hipertrigliceridemia y HDL bajo y acompa-
an al sndrome de resistencia insulnica. Los estudios in vitro comprueban una mayor
susceptibilidad para la oxidacin y por tanto para la aterosclerosis.
Lipoprotena (a): Es una partcula compuesta por LDL con apo B100 incluida y la
protena apo (a). La elevacin de los niveles sanguneos de esta lipoprotena se asocia a
riesgo coronario y la modificacin de los niveles sanguneos en la poblacin obedece a
determinantes genticos.
LDL oxidadas: La oxidacin completa de las LDL contribuira a formar clulas espu-
mosas y por tanto favorece la ateroesclerosis. Se ha comprobado que las LDL de sujetos
con cardiopata coronaria, diabticos, fumadores son ms susceptibles de peroxidacin y
por tanto estn asociadas al desarrollo de la ateroesclerosis en estos pacientes.
Glicosilacin de lipoprotenas: La hiperglucemia produce directamente, sin mediar
enzimas, glicosilacin, que es la unin de glucosa con aminocidos de las apoprotenas.
Las lipoprotenas glicosiladas son funcionalmente anormales, as las LDL glicosiladas se
oxidan con mayor facilidad, siendo ms aterognicas.

Metabolismo de las lipoprotenas y ateroesclerosis


Las hiperlipidemias y dislipidemias, que incluyen las hiperlipoproteinemias como ta-
les y otras alteraciones de determinados tipos de lipoprotenas como es el caso de la dismi-
nucin de las HDL o presencia de apoprotenas anmalas en las lipoprotenas, son trastor-
nos del metabolismo lipdico que se expresan por cambios cuantitativos y cualitativos de
las lipoprotenas, determinados por alteraciones en la sntesis, degradacin y composicin
de las mismas y que por su magnitud y persistencia causan enfermedades, entre las cuales
estn las enfermedades cardiovasculares de origen ateroesclertico. Algunos de estos tras-
tornos son primarios o de origen gentico y otros son secundarios a determinados estados
patolgicos como la obesidad, la diabetes mellitus, enfermedades hepticas, renales y
otras, o que estn relacionadas con el consumo de determinados medicamentos. Sin em-
bargo, an en las de tipo primarias, el estilo de vida, que incluye los hbitos alimentarios,
la ingestin de alcohol, el consumo de tabaco , el tipo de actividad fsica y el estrs, entre
otros factores, influyen en la composicin y niveles de los lpidos sanguneos.
Por lo tanto, el control de las enfermedades relacionadas con las dislipidemias, el uso
racional de los medicamentos y la modificacin de los estilos de vida de las personas, que
pueden ser modificadas favorablemente a partir de orientaciones del personal de salud,
son aspectos en los cuales estos profesionales pueden desempear un papel importante en
la prevencin y control de una gran parte de las dislipoproteinemias, unidos al uso de
medicamentos especficos segn el tipo de dislipoproteinemia o la enfermedad de base.

Dieta y metabolismo de las lipoprotenas


Las modificaciones de la dieta pueden modular los niveles de lipoprotenas circulan-
tes, existiendo una gran variabilidad en la respuesta individual, la que se supone
genticamente condicionada.
Colesterol de la dieta: Una gran proporcin de la poblacin puede mantener niveles
aceptables de colesterol plasmtico frente a un amplio rango de ingestin de colesterol.
Ello se debe a una contra regulacin de la sntesis endgena, esto es a mayor ingesta
menor sntesis y viceversa, como vimos anteriormente. Tambin existe una contra regula-
cin de su absorcin intestinal que oscila entre 40 a 60%. Sin embargo, existe una propor-
cin de la poblacin que responde incrementando significativamente los niveles del colesterol

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 191


de LDL del suero. Estos sujetos presentan un defecto gentico subyacente, ya sea una
disminucin del nmero y actividad de los receptores de LDL (como se ha descrito en la
hipercolesterolemia familiar) o de los mecanismos de contra regulacin heptica o intesti-
nal. En estas personas que responden con incremento en los niveles del colesterol de LDL,
en muchas ocasiones se ha producido una reduccin en el nmero de receptores hepticos
y perifricos de LDL. Al existir una mayor disponibilidad heptica de colesterol, se gene-
ran seales genticas que reducen la sntesis de receptores. Ello interfiere con la clarifica-
cin de LDL y eleva sus niveles sricos.
Grasas (TAG) en la dieta: Las grasas saturadas e hidrogenadas elevan los niveles
del colesterol de LDL y las mono y poliinsaturadas lo reducen. El mecanismo por el
cual ejercen este efecto, an es materia de controversia cientfica. Se postula que modu-
lan la expresin de los receptores de LDL y que ello se realiza a travs de cambios de la
expresin de la acil colesterol acil transferasa (ACAT), enzima clave en la esterificacin
del colesterol intracelular. Las grasas saturadas reducen su expresin, incrementando la
proporcin de colesterol libre en el hgado, a lo que sigue una reduccin de la sntesis de
receptores de LDL. En cambio, el monoinsaturado y el poliinsaturado, incrementan la
expresin de la ACAT, reduciendo el contenido de colesterol libre y aumentando la
expresin de los receptores de LDL.
Las grasas poliinsaturadas, especialmente las marinas (- 3), reducen la sntesis y
secrecin de VLDL, posiblemente por inhibicin de los genes involucrados en su snte-
sis. Adems, estas grasas estimulan el catabolismo de las VLDL, activando la oxida-
cin de acil-CoA a nivel peroxisomal.
Fibra diettica: La fibra diettica (ver captulo de nutricin) soluble reduce la con-
centracin del colesterol en LDL del suero y atena los incrementos exagerados
posprandiales de los quilomicrones. Su efecto se atribuye a su capacidad de absorber
sales biliares, reducir el pool de estas sales, lo que hace que disminuya el colesterol
heptico. La reduccin de la disponibilidad de colesterol en el hgado, incrementa la
expresin de receptores de LDL. Ello parece ser causado por un receptor que ejerce un
efecto regulatorio entre el contenido de sales biliares y la actividad de la 7 alfa hidroxilasa,
enzima clave de la sntesis de sales biliares a partir del colesterol y por la protena
ligante de sales biliares (I-BAPS), responsable del transporte de sales biliares a nivel
hepato-biliar. Al reducirse el contenido de sales biliares, se activa la 7 alfa hidroxilasa.
Su efecto de disminucin de los quilomicrones se atribuye a interferencia con la absor-
cin de las grasas.
Glcidos en la dieta: Un aporte excesivo de glcidos, de preferencia monosacridos
y disacridos (glucosa, fructosa o sacarosa) incrementa la sntesis y secrecin de VLDL y
acelera el catabolismo de HDL, que se hacen ricas en triacilgliceroles. La glucosa posible-
mente ejerce su efecto al incrementar la secrecin de insulina. En cambio, la fructosa lo
hace porque su va metablica preferencial es hacia sntesis de glucgeno y triglicridos.

La obesidad. Tipos de obesidad y sus consecuencias


La obesidad se define como un porcentaje anormalmente elevado de grasa corporal.
En los varones, la grasa corporal normal representa 12 a 20 % del peso corporal. En las
mujeres normales, representa el 20 a 30 % del peso corporal. El grado de obesidad se
determina habitualmente de forma indirecta, utilizando diferentes indicadores. Puede me-
dirse como un aumento, por encima de ciertos lmites, del peso corporal en relacin con la
estatura (comparando los valores con tablas para estos fines), aunque con ms precisin,

192 Bioqumica Humana


se suele medir por el ndice de masa corporal (IMC), que es el peso en kilogramos
dividido por el cuadrado de la estatura en metros (IMC = peso (en Kg) / (talla en m)2. El
sobrepeso, la obesidad y la distribucin corporal de las grasas son indicadores de prons-
ticos sobre la mortalidad prematura y los riesgos de contraer enfermedades del corazn,
hipertensin, diabetes mellitus no dependiente de insulina, enfermedades de la vescula
biliar y algunos tipos de cncer.
Se han definido formas de obesidad con predominio del tejido adiposo en determina-
das localizaciones del cuerpo, tal es el caso de la obesidad abdominal o visceral (obesidad
en forma de pera), en la cual hay un cmulo de grasa, no solo en la parte externa del
abdomen, sino en el interior, o sea en las vsceras. Este tejido adiposo visceral tiene carac-
tersticas metablicas tambin particulares. La obesidad abdominal, que se mide por los
valores de la circunferencia de la cintura o por el ndice cintura /cadera, tiene una signifi-
cacin especial en la clnica, pues se relaciona de manera particularmente directa con un
elevado riesgo de enfermedades cardiovasculares como es el infarto agudo del miocardio;
est ligada a la insulino-resistencia y a la diabetes mellitus tipo 2 formando parte del
llamado sndrome metablico.

Tabla 9.2 Composicin qumica de las fracciones principales de lipoprotenas plasmticas

Causas de obesidad
En la obesidad ocurre un fallo crnico en equilibrar la ingestin de nutrientes con su
eliminacin (oxidacin). Hay varias causas de obesidad, en las cuales intervienen factores
genticos (endgenos) y ambientales (exgenos); ambos estn ntimamente relacionados
en el desarrollo de la obesidad, aunque pueda predominar uno u otro factor.

Factores genticos especficos


Existen siete mutaciones genticas conocidas que se han asociado con casos especfi-
cos y poco frecuentes de obesidad grave. Algunas son los siguientes:
- Se han identificado diferentes variantes del gen de la leptina,(sustancia liberada
por las clulas grasas y tambin posiblemente por las clulas del estmago que
normalmente estimula al hipotlamo para suprimir el apetito) incluyendo las que
causan deficiencias de leptina y obesidad.
- Un gen llamado gen del receptor de la melanocortina-4, que juega un papel en el
establecimiento de la necesidad de comer, es deficiente en algunas familias con
historia de obesidad.
- Los investigadores tambin han identificado una mutacin del gen de una protena
llamada proopiomelanocortina, que provoca un sndrome compuesto por obesi-
dad, cabello rojo, y deficiencias en las hormonas del estrs.

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 193


- Los factores genticos tambin determinan el nmero de clulas grasas que tiene
una persona, y resulta que algunas personas nacen con un mayor nmero de
adipocitos.

Los factores neuroendocrinos y metablicos propios de una persona pueden conducir


a bajos niveles de liplisis, en la oxidacin de los cidos grasos o en distribuciones parti-
culares de su tejido adiposo.

Factores exgenos o ambientales


Tambin, existen factores como el estrs y el estado emocional-afectivo que tienen
una repercusin en la obesidad de algunas personas, sobre todo por su influencia en el
apetito. De cualquier manera que se analice, podemos afirmar que es definitorio en el
desarrollo de la obesidad, el balance energtico que se produzca da a da. La obesidad
puede deberse simplemente a un exceso de consumo de alimentos energticos (aporte de
energa) en forma de glcidos, grasas o protenas, en relacin con los requisitos ener-
gticos de la persona, lo cual est generalmente condicionado por patrones culturales
y alimentarios personales que caracterizan diferentes regiones del mundo. De hecho,
esta es la causa aparente ms comn, pues los factores genticos no han cambiado
tanto en los ltimos aos y s han sido mayores los cambios en los hbitos alimentarios
y en los estilos de vida que favorecen la obesidad, principalmente en los pases ricos,
pero tambin en muchos del tercer mundo, los cuales se han acompaado de un cre-
ciente y preocupante incremento de los niveles de obesidad de la poblacin, tanto
infantil como adulta.
La elevada ingestin de grasas, constituye el eje central de la obesidad en muchas
ocasiones. Esto tiene una particular importancia debido al elevado valor calrico de las
grasas y a que despus de su incorporacin al organismo no se estimula su oxidacin tan
fcilmente como ocurre con los glcidos por sus caractersticas regulatorias propias. Se
ha comprobado que, incluso, al ser alimentados con dietas normocalricas ricas, pero en
grasa, las personas, tanto obesas como delgadas, presentan balances graso y calrico
positivos, promoviendo un aumento de peso y crecimiento de la masa de adipocitos. Para
evitar el almacenamiento de las grasas consumidas en exceso se requiere que estos se
oxiden, por lo que es necesario estimular dicha oxidacin.

Prevencin y tratamiento
Cualquiera de estos tipos de obesidad puede controlarse modificando la alimenta-
cin, reduciendo el consumo de alimentos, en particular de grasas y glcidos y/o aumen-
tando la oxidacin de los nutrientes, por ejemplo mediante un sistema controlado y plani-
ficado de ejercicios que estimulen su oxidacin por parte de los msculos. Por este moti-
vo, una actividad fsica debera formar parte de cualquier programa de control de peso,
por ejemplo, las caminatas y las carreras de baja intensidad y larga duracin se conside-
ran como buenos modelos con estos fines.
La mayor parte de los programas para perder peso se basan en la modificacin del
comportamiento. Los regmenes de dietas especiales, por lo general, se consideran menos
importantes que los cambios permanentes en los hbitos alimentarios y de ejercicio fsico.
Muchos programas diseados por los organismos de salud de diversos pases y por orga-
nismos regionales y mundiales de la salud, ensean cmo hacer cambios seguros, sensatos
y graduales en los hbitos alimentarios que aumenten el consumo de hidratos de carbono
complejos (frutas, vegetales, pan y pasta) y que disminuyan el consumo de grasas. Esto,

194 Bioqumica Humana


unido a una adecuada actividad fsica habitual que rompa con el sedentarismo, ser la
mejor forma no solo de tratar, sino de prevenir la obesidad y sus dainas consecuencias
para la salud.
Las cantidades totales de caloras y por lo tanto, de cada tipo de alimento que las
aporta, puede ser calculado de acuerdo a las necesidades de cada persona, en dependencia
de su constitucin fsica, estado nutricional, tipo de actividad fsica que realiza habitual-
mente, etc. La proporcin de cada tipo de alimento es importante al confeccionar una dieta
con una determinada cantidad de caloras totales. Veamos esto, una pirmide alimentaria
confeccionada por la OMS.

Pirmide alimentaria diseada por la OMS


La pirmide alimentara fue diseada por la OMS para que las personas supieran
como tener alimentacin saludable con las porciones y la variedad recomendada de
alimentos.
Esta organizada de forma que los alimentos de la base y mas cercanos a ella se deben
consumir en mayor cantidad que los ltimos.
- En el primer nivel estn los polisacridos (contenidos en cereales, viandas, etc.),
por que constituyen el 60% de una dieta.
- En el segundo nivel estn las frutas y verduras por ser ricas en vitaminas y
minerales
- En el tercer nivel estn las protenas en sus diversas formas, que corresponden al
20% de una dieta
- Y en el cuarto nivel estn los alimentos ricos en azcares y grasas los cuales deben
ser consumidos con precaucin y en cantidades limitadas.

Resumen

En el presente captulo, se ha estudiado el metabolismo de un grupo importante de


lpidos de gran importancia para nuestro organismo. En su estudio se pone de
relieve la diversidad estructural y funcional de este tipo de compuestos biolgicos,
con frecuencia asociados solamente con la funcin de reserva energtica, lo cual

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 195


corresponde en particular a los triacilgliceroles, pero no es la nica funcin de los
lpidos.

El carcter hidrfobo de estos compuestos les confiere peculiaridades a sus proce-


sos de digestin y absorcin. A diferencia de glcidos y protenas, en la digestin y
absorcin de los lpidos no solo cuentan las enzimas hidrolticas correspondientes,
sino que es necesaria la accin de otros agentes que propician la formacin de
micelas que se dispersan en la fase acuosa, y permiten la accin de las enzimas y la
incorporacin al organismo de los lpidos digeridos.

Los triacilgliceroles almacenados en el organismo pueden ser movilizados y sus


cidos grasos componentes utilizados por el organismo en la obtencin de energa
metabolicamente til, lo cual est regulado por enzimas que responden a mecanis-
mos moleculares diversos, alostricos y covalentes mediados por hormonas. La beta
oxidacin de los cidos grasos liberados, suministra cofactores reducidos a la cade-
na transportadora de electrones de la respiracin celular, con la consiguiente ob-
tencin de energa en forma de ATP al final de ese proceso.

A partir del acetil CoA derivado de la degradacin de los cidos grasos, se forman
en el hgado, los cuerpos cetnicos, los cuales tienen como funcin biolgica normal
el transporte de grupos acetilo a los tejidos extrahepticos, pero adquieren rele-
vancia clnica, debido a que existen situaciones en las cuales se pierde el balance
entre la formacin y la utilizacin de estos metabolitos. El carcter cido de estos
provoca que su acumulacin en el organismo traiga consigo alteraciones del equili-
brio cido-bsico. Es necesario conocer bien el metabolismo de estos compuestos y
sus relaciones con otras reas metablicas para comprender y manejar adecuada-
mente los desequilibrios que se presentan y configuran la llamada cetosis.

El organismo tiene tambin la capacidad de formar grandes cantidades de los lpidos


de reserva energtica, a partir del excedente glucdico, aunque tambin, en meno-
res proporciones, a partir de las cadenas carbonadas provenientes de los
aminocidos. Existe una limitante enzimtica celular que no permite formar deter-
minados cidos grasos poliinsaturados, por eso a tales cidos grasos se les denomi-
na esenciales y es necesario incorporarlos con la dieta, pues son precursores de
sustancias biolgicas importantes en el organismo.

Se analiza tambin en este captulo, el metabolismo del colesterol y sus derivados.


La sntesis de este importante compuesto se encuentra sometida a un riguroso y
mltiple control, sin embargo, debido a sus caractersticas estructurales y la poca
solubilidad de su forma esterificada, as como la complejidad de las interrelaciones
entre las cantidades ingeridas en la dieta y sus mltiples regulaciones a nivel hstico,
hace que sea un factor esencial en la gnesis de la aterosclerosis, que constituye uno
de los azotes en la salud de gran parte de la humanidad.

Las lipoprotenas, su formacin, su dinmica, son elementos importantes que se


deben considerar en el metabolismo normal de los lpidos. Adems, serios trastor-
nos cardiovasculares que a mediano plazo comprometen la vida del sujeto como la
enfermedad coronaria o cerebro vascular , pueden sobrevenir por alteraciones del
metabolismo de las lipoprotenas, las cuales pueden dar lugar a elevacin del
colesterol y /o de los triacilgliceroles plasmticos y por consiguiente acelerar el
proceso de la ateroesclerosis.

Finalmente, el desbalance entre la lipognesis y la lipolisis a favor del primer pro-


ceso, produce un exceso del tejido adiposo corporal que puede llevar a estas perso-

196 Bioqumica Humana


nas a estados desde un sobre peso inicial ligero hasta las formas severas de obesidad. En
el desarrollo de la obesidad intervienen factores genticos y ambientales, que deben cono-
cerse bien por los profesionales de la salud, para poder orientar adecuadamente las medi-
das de prevencin y tratamiento. De todos modos, cualquiera que sea el factor causal
principal, la orientacin nutricional, los cambios de estilo de vida hacia formas adecuadas
y el ejercicio fsico, constituyen la base principal para enfrentar este problema de salud
relacionado tambin con la enfermedad cardiovascular y en general con una disminucin
de la calidad de vida de quienes la padecen.

Ejercicios
1. Analice el proceso de digestin, absorcin y transporte que se produce cuando se
ingiere en la dieta mixta que contiene determinada cantidad de una mezcla de triolena
(trioleato de glicerol) y steres de colesterol que contienen cido palmtico. Tenga en
cuenta en el anlisis, los siguientes aspectos:
a) Qu enzimas participan y su localizacin en el tubo digestivo.
b) Los productos de la digestin completa de estos lpidos
c) El papel de las sales biliares en el proceso de digestin y absorcin (utilice un
esquema).
d) El tipo de lipoprotena que se forma y su composicin y su destino metablico.
e) Qu caractersticas fsico-qumicas tendr el suero de una persona que se realice
un anlisis de laboratorio 3 h despus de haber ingerido esta diete rica en lpidos.
f) Las consecuencias para la digestin de estos lpidos, de una insuficiencia total o
parcial en la actividad del pncreas exocrino y qu manifestacin se espera en-
contrar en el paciente.
2. Calcule:
a) El nmero de moles de ATP que se produciran por la oxidacin completa de una
molcula de cido palmtico hasta CO2 y agua, asumiendo 2,5 ATP por cada par
de electrones transferidos desde el NADH al oxgeno, y 1,5 ATP por cada par de
electrones transferidos por el FADH2.
b) El nmero de moles de agua producidos por la degradacin completa de un mol
del triglicrido tripalmitoil glicerol.
c) Empleando el dato anterior, calcule el nmero de litros de agua que se producen
por la degradacin oxidativa total de 1 kg de tripalmitoil glicerol.
3. Teniendo en cuenta la relacin que existe entre el papel de las vitaminas en el meta-
bolismo (procesos catalizados por enzimas) y su ingestin en la dieta, explique cmo
se afectara el proceso de la lipolisis cuando existe un dficit en la ingestin de
vitaminas del complejo B.
4. Diga qu tipo de alimentos pueden ser fuentes del acetil CoA que se utiliza en la
lipognesis y describa las vas generales por las cuales ese acetil CoA puede llegar a
convertirse en triacilgliceroles.
5. Con relacin a los cuerpos cetnicos:
a) Diga por qu podemos considerarlos beneficiosos para el organismo humano,
pero potencialmente dainos en determinadas situaciones.
b) Diga qu significacin bioqumica y clnica le atribuye usted al hallazgo en un
paciente diabtico que mantiene tratamiento en su hogar y que presenta una prue-
ba de Imbert positiva (+) y cul debe ser la conducta inmediata del personal de
enfermera en esta situacin.
6. Con respecto al colesterol:

Captulo 9. Metabolismo de los lpidos 197


a) Diga qu importancia biolgica le confiere usted al colesterol en el organismo
humano.
b) Fundamente con ejemplos las funciones que realiza.
c) Explique por qu cuando presenta valores elevados es perjudicial y cul es la
lipoprotena que usted espera encontrar ms elevada por transportar la mayor
parte del colesterol plasmtico hacia los tejidos perifricos.
7. Seleccione un paciente diabtico en el centro de salud donde usted desarrolla su
actividad prctica .
a) Clasifique el tipo de obesidad con criterios antropomtricos( haga las mediciones
correspondientes)
b) Analice cmo inciden en este paciente los factores genticos y los exgenos o
ambientales.
c) Proponga algunas medidas nutricionales y del estilo de vida que pudieran contri-
buir a disminuirla o al menos a prevenir su incremento. Fundamente con criterios
bioqumicos su propuesta.
8. En la regulacin del metabolismo de los lpidos participan diversas enzimas, las
cuales son reguladas por determinados mecanismos moleculares. Para resumirlo
usted debe completar el siguiente cuadro:

Regulacin Regulacin
alostrica covalente

(si / no) Efector (si / no) Hormonasque (si / no) Regulacin


Enzimas alostrico intervienen gentica
Va (relacionar positivo (mencionar)
metablica las principales) y negativo

Lipolisis 1.
2.
3.

Biosntesis 1.
de cidos 2.
grasos 3.

Biosntesis 1.
de colesterol 2.
3.

198 Bioqumica Humana


Metabolismo de compuestos
nitrogenados de bajo peso molecular

E
l nitrgeno forma parte de mltiples biomolculas, tal como puede observarse
en el caso de los aminocidos, las protenas, los nucletidos, los cidos nucleicos
y muchas ms.
La presencia del nitrgeno en estas biomolculas les confiere importantes
capacidades reaccionales. Es habitual que estos tomos de nitrgeno partici-
pen de modo destacado en las transformaciones biolgicas de las biomolculas
que los contienen.
Con los alimentos ingresan a nuestro organismo una gran variedad de com-
puestos nitrogenados, sin embargo, son los aminocidos los que aportan la ma-
yor parte del nitrgeno que forma parte de las mltiples biomolculas nitrogenadas
en nuestras clulas y tejidos. Por esta razn se considera al nitrgeno aminoacdico
como la forma fundamental de adquisicin de nitrgeno metablicamente til
en nuestro organismo. No obstante, son las protenas de la dieta la fuente prima-
ria de estos compuestos como se explica ms adelante. As como, los aminocidos,
son los precursores de la mayor parte del resto de los compuestos nitrogenados.
Por esta razn, el metabolismo de los aminocidos constituye el ncleo de todo
el metabolismo de compuestos nitrogenados de bajo peso molecular. En este
captulo se le presta especial atencin al metabolismo general de los aminocidos.
Una interesante particularidad del metabolismo de compuestos
nitrogenados es que en l se originan algunos compuestos que, por su natura-
leza txica o su carencia de destino metablico ulterior, deben ser eliminados
del organismo mediante su excrecin . Es el caso del amonaco que si no es
eliminado en forma correcta puede producir intoxicaciones severas; o el de la
bilirrubina que puede acumularse en variadas condiciones insanas impartien-
do un caracterstico color amarillo a la piel y las mucosas como parte del
llamado sndrome ictrico.
El metabolismo de los compuestos nitrogenados debe incluir el de
macromolculas como las protenas y los cidos nucleicos. Se prefiere, sin
embargo, estudiar el metabolismo de estos ltimos compuestos en conexin
con los procesos de la gentica molecular. Este captulo se refiere al estudio
de los compuestos nitrogenados de bajo peso molecular, si bien se establece-
rn sus relaciones con otro tipo de biomolculas cuando ello sea necesario.
Protenas de la dieta comn
Como ha sido sealado en la introduccin, los aminocidos constituyen el centro del
metabolismo de compuestos nitrogenados de bajo peso molecular. La principal fuente de
aminocidos para nuestro organismo es la dieta. Pero es importante destacar que el conte-
nido de aminocidos libres en los alimentos es muy pobre, la mayor parte de los aminocidos
que en ellos se encuentran son parte de las protenas presentes en mltiples productos de
origen animal o vegetal que nos sirven de alimento.
Como nuestros alimentos proceden de organismos vivos de diversa ndole, su conteni-
do en protenas es muy variado. Por una parte la composicin de aminocidos de una
fuente de protenas a otra, es diferente, pero tambin el contenido cuantitativo de protenas
en los diferentes alimentos es muy variable, siendo ms elevado en las carnes y semillas
que en los tubrculos y hojas.
La composicin cuantitativa y cualitativa de las protenas de los alimentos reviste una
importancia prctica considerable, ya que, es imperioso ingerir determinadas cantidades
de este tipo de nutriente para garantizar un apropiado estado de salud. Las protenas de la
dieta son, por tanto, un requerimiento nutricional cuyas particularidades se consideran en
el siguiente apartado.

Necesidades cuantitativas y cualitativas de protenas


Para mantener el estado de salud y un crecimiento y desarrollo adecuados nuestro
organismo debe obtener a diario cantidades adecuadas de aminocidos, especialmente
algunos de ellos que no somos capaces de sintetizar. Sin embargo, como los alimentos
que consumimos de manera habitual no contienen cantidades apreciables de aminocidos
en estado libre, son las protenas presentes en ellos, una vez digeridas, las que nos
aportan estos importantes nutrientes. Por esta razn se suele hacer referencia a las
necesidades de consumo de protenas como requerimiento nutricional. Las cantidades
de protenas de los alimentos que satisfacen estas necesidades constituyen las necesida-
des cuantitativas, pero como la composicin aminoacdica de las diferentes protenas no
es la misma, no todas tienen la misma capacidad de satisfacer estas necesidades, siendo
este aspecto referido a la composicin de estos nutrientes la vertiente cualitativa de
estas necesidades.
Es posible evaluar la idoneidad nutricional de determinada protena a partir del cono-
cimiento de su composicin en aminocidos. Esta evaluacin permite asignar valores que
nos indican en qu grado una protena satisface nuestras necesidades de aminocidos.
Este tipo de valoracin, ligado al concepto de valor biolgico se trata en el captulo de
nutricin.
An en el caso de protenas, de excelente composicin aminoacdica, que se digieran
y absorban en su totalidad , resulta imprescindible que las cantidades ingeridas se corres-
pondan con nuestras necesidades. Las cantidades de protenas diarias ingeridas, en el
supuesto de su mxima calidad, que satisfacen este requerimiento cuantitativo se denomi-
nan dosis inocuas y para mayor detalle se debe revisar el captulo de nutricin.

Digestin de las protenas


Una vez ingeridos los alimentos que nos aportan protenas se produce su digestin
qumica mediante la accin de enzimas proteolticas (proteasas), cuya accin general con-
siste en la hidrlisis de los enlaces peptdicos (Fig. 10.1). La masticacin previa, al produ-
cir el desmenuzamiento de los alimentos facilita el acceso mutuo entre estas enzimas y sus
sustratos.

200 Bioqumica Humana


Fig. 10.1. Las enzimas proteolticas catalizan una reaccin hidroltica en la cual se produce la ruptura de un enlace peptdico
con la incorporacin de los elementos del agua. En el punto de ruptura quedan restituidos los grupos amino y carboxilo que
participaban en dicho enlace.

Las enzimas proteolticas digestivas se encuentran en las secreciones del estmago, el


pncreas y el intestino delgado. Estas enzimas, de acuerdo a su modalidad de accin, se
denominan proteinasas (endopeptidasas) a aquellas que hidrolizan los enlaces peptdicos
interiores de grandes cadenas polipeptdicas, mientras que el trmino peptidasas
(exopeptidasas) se reserva para las que atacan los polipptidos sustratos por sus extre-
mos; en este caso se distinguen las aminopeptidasas y las carboxipeptidasas segn el
extremo del polipptido por donde llevan a cabo su ataque proteoltico.
Las principales enzimas proteolticas del aparato digestivo son las proteinasas: pepsina,
tripsina, quimotripsina y elastasa; mientras que las peptidasas incluyen: aminopeptidasas,
carboxipeptidasas, dipeptidasas y otras.

Pepsina
La pepsina es segregada por las clulas de la mucosa gstrica en forma de zimgeno
o proenzima denominado pepsingeno. Esta secrecin en forma de un precursor inactivo
es bastante comn en el caso de las enzimas proteolticas digestivas, y se asegura as que
solo desarrollen su actividad degradativa una vez que son activadas en la luz de los rga-
nos digestivos. La activacin del pepsingeno se lleva a cabo por el HCl presente en la
secrecin gstrica, o autocatalticamente por la propia pepsina.

El pH ptimo de la pepsina est entre 1,5 y 2,5 lo cual se corresponde con el pH cido
tpico del contenido gstrico debido a la secrecin simultnea de HCl.
La pepsina hidroliza con preferencia los enlaces peptdicos cuyo grupo amino perte-
nece a aminocidos aromticos, pero otros enlaces son tambin atacados en forma ms
lenta de modo que en las protenas comunes de la dieta la pepsina provoca la hidrlisis de
10 a 15 % de sus enlaces peptdicos.

Tripsina
La tripsina es segregada en el jugo pancretico en forma de tripsingeno, su zimgeno.
Su activacin se produce en el intestino delgado por accin de una enzima intestinal, la
enteroquinasa (enteropeptidasa).

La tripsina tiene un pH ptimo de 7,0 a 9,0 por lo que para su accin resulta impor-
tante la accin neutralizante del bicarbonato sobre el contenido cido del estmago que
arriba al duodeno. Esta enzima ejerce su accin de preferencia sobre enlaces peptdicos
cuyo grupo carboxilo es aportado por aminocidos bsicos.

Captulo 10. Metabolismo de compuestos nitrogenados de bajo peso molecular 201


Quimotripsina
El pncreas segrega el quimotripsingeno que resulta convertido en quimotripsina en
la luz del duodeno, por accin de la tripsina o la propia quimotripsina.

El pH ptimo de esta enzima es tambin ligeramente alcalino, entre 7,0 y 9,0. Esta
enzima acta sobre enlaces peptdicos cuyos grupos carboxilo pertenecen a aminocidos
aromticos o hidrofbicos.

Elastasa
El jugo pancretico contiene tambin proelastasa que resulta convertida en elastasa
por accin de la tripsina. Se le asign este nombre porque es capaz de hidrolizar a la
elastina, una protena fibrosa. La elastasa hidroliza de preferencia enlaces peptdicos cuyo
grupo carboxilo corresponde al aminocido alanina.

Peptidasas digestivas
La accin inicial de las proteinasas rinde como productos de su accin una mezcla de
pptidos ms o menos pequeos. Este proceso digestivo es completado por las peptidasas,
algunas de las cuales son de origen pancretico, mientras otras estn presentes en las
zonas apicales de las clulas que revisten el intestino.
El pncreas segrega las procarboxipeptidasas A y B que son activadas por accin de
la quimotripsina. Estas enzimas atacan los pptidos por su extremo carboxilo terminal
liberando aminocidos en forma consecutiva.
En el jugo intestinal se encuentra una peptidasa, la leucinaminopeptidasa que acta
sobre los extremos amino de los pptidos.
La accin de todas estas enzimas extracelulares sobre las protenas de la dieta rinde como
productos finales una mezcla de aminocidos libres (30 a 40 %) y diversos dipptidos y tripptidos
(60 a 70 %). Estos ltimos son incorporados al interior de las clulas del epitelio intestinal por
mecanismos de transporte activo, una vez dentro de estas clulas, diferentes peptidasas com-
pletan la digestin de estos oligopptidos residuales. Al final del proceso las protenas ingeridas
con los alimentos, quedan convertidas en una mezcla heterognea de aminocidos libres ms
una nfima proporcin de pequeos oligopptidos (Fig. 10.2).

Fig. 10.2. Sobre las protenas de la


dieta actan, inicialmente, las
proteinasas que hidrolizan enlaces
peptdicos del interior de las cadenas,
con lo cual estas resultan fragmenta-
das en pptidos de longitud variable.
Las peptidasas, al actuar sobre estos
pptidos, hidrolizan los enlaces
peptdicos restantes y se obtiene una
mezcla de aminocidos libres.

202 Bioqumica Humana


La tabla siguiente resume las caractersticas de las principales enzimas proteolticas
digestivas.

Tabla 10.1 Caractersticas de las principales enzimas proteolticas digestivas.

Digestibilidad de las protenas


Debido a su composicin en aminocidos y otras propiedades, el grado de digestin
alcanzado en las diferentes protenas presentes en los alimentos es variable. Algunas pro-
tenas, como la casena de la leche, son degradadas de forma completa hasta sus aminocidos
constituyentes, los cuales, por tanto, son absorbidos en su totalidad. Se puede afirmar que
en estos casos todo el nitrgeno aminoacdico de estas protenas resulta aprovechado por
el organismo. En otros casos algunos enlaces de ciertas protenas resisten la accin de las
enzimas proteolticas digestivas de modo que algunos pptidos residuales permanecen con
masas moleculares que impiden su absorcin y resultan al final excretados con las heces
fecales. Es obvio que, en estos casos el aprovechamiento del nitrgeno aminoacdico de
dichas protenas no es completo.
Esta caracterstica de las protenas que ingerimos en nuestra dieta recibe el nombre de
digestibilidad y suele expresarse en valores porcentuales. Una digestibilidad de 100 %
corresponde a una protena que se degrada de forma completa y se aprovecha en su tota-
lidad; valores inferiores indican el grado de limitacin en este aprovechamiento.

Absorcin intestinal de los aminocidos


Los aminocidos producto de la digestin de las protenas son absorbidos por meca-
nismos de transporte activo (simporte con sodio); existen varios sistemas transportadores
para distintos grupos de aminocidos.

Captulo 10. Metabolismo de compuestos nitrogenados de bajo peso molecular 203


Los aminocidos absorbidos son transportados por la sangre y la linfa. La mayora
llegan en primer lugar al hgado a travs de la circulacin portal y despus alcanzan
todas las clulas del organismo donde se incorporan a sus correspondientes vas
metablicas (Fig. 10.3).

Fig. 10.3. La mayor parte de la san-


gre que retorna del rea intestinal lo
hace a travs del sistema portal he-
ptico, por lo cual la mayora de los
aminocidos absorbidos en el intes-
tino alcanzan, en primer lugar, el h-
gado y, ulteriormente, el resto de las
clulas del organismo.

Es notable que en los recin nacidos, en las primeras horas despus del parto, algunas
protenas ingeridas pueden alcanzar intactas el torrente circulatorio. Se afirma que de este
modo adquieren inmunidad pasiva al incorporar inmunoglobulinas A presentes en el calostro
materno.

Pool de aminocidos
El trmino del ingls pool ha sido incorporado a la terminologa bioqumica ya que
no se ha propuesto ningn trmino del espaol que logre expresar su contenido. Pool es un
concepto que se aplica a compuestos especficos. Como es sabido, en nuestro organismo
las diferentes biomolculas se encuentran distribuidas en los diferentes lquidos corpora-
les, plasma, linfa, lquido intersticial, lquido intracelular y otros. En lo habitual cuando se
hace referencia al pool de un compuesto determinado estamos haciendo abstraccin de
esta distribucin compartimentada y creamos un modelo donde todas estas biomolculas
estn presentes en un compartimiento nico.
Refirindonos al pool de aminocidos, este concepto est expresando la concentracin y
estado de todos los aminocidos libres presentes en el organismo, en un momento dado.
En ocasiones el concepto de pool se limita a un compartimiento determinado, pudin-
dose hacer referencia, por ejemplo, al pool intramitocondrial de determinada sustancia.
El pool de cualquier sustancia no tiene un carcter esttico, sino que mantiene un
estado dinmico que se manifiesta por el continuo ingreso y egreso de sus componentes.
Este carcter dinmico refleja el principio del recambio continuo que es un atributo
general de la materia viva. En trminos generales este estado dinmico tiene tales caracte-
rsticas cuantitativas que la composicin del pool en diferentes momentos suele mantener-
se dentro de lmites relativamente estrechos, afirmndose que resulta desde el punto de
vista biolgico, constante.
En el caso del pool de aminocidos existen procesos que de forma continua aportan y
sustraen estas biomolculas de su pool. Pasemos a considerarlas de manera breve.

204 Bioqumica Humana


Procesos que aportan y sustraen aminocidos al pool

Los procesos que aportan aminocidos al pool de estos compuestos son los siguientes:
1. La absorcin intestinal.
2. El catabolismo de protenas hsticas.
3. La sntesis de aminocidos.

En sentido contrario actan procesos que sustraen aminocidos del pool y son los
siguientes:
1. La sntesis de protenas.
2. La sntesis de otros compuestos nitrogenados.
3. El catabolismo de aminocidos (Fig. 10.4).

Fig. 10.4. Representacin esquem-


tica del pool de aminocidos y los
procesos relacionados con l. El ba-
lance entre los procesos que aportan
y sustraen, aminocidos al pool, de-
termina que ste permanezca en un
estado de equilibrio dinmico. Estos
procesos se encuentran interrelacio-
nados a travs del propio pool.

La absorcin intestinal de aminocidos fue considerada con anterioridad en este


captulo. Esta es la principal fuente de ingreso de aminocidos a nuestro organismo y
alcanza un importe total de 70 a 100 g diarios en un adulto normal.
El catabolismo de protenas hsticas se refiere a la degradacin continua que experi-
mentan las protenas presentes en los tejidos de nuestro organismo, tanto las de carcter
intracelular como extracelular. Como quiera que el producto final de estos procesos son
los aminocidos constituyentes, este es un mecanismo que incrementa el contenido de
aminocidos del pool. El catabolismo de protenas hsticas es la vertiente degradativa del
recambio continuo de estas protenas que tambin estn sujetas a mecanismos continuos
de sntesis y degradacin.
En los ltimos aos se han experimentado avances notables en el conocimiento de los
procesos del catabolismo intracelular de protenas celulares. Se sabe que en el mismo
participan enzimas proteolticas semejantes a las enzimas proteolticas encargadas de la
degradacin digestiva de las protenas.
Tres sistemas intracelulares participan en la degradacin intracelular de protenas. En
relacin con el catabolismo de protenas en condiciones fisiolgicas normales el papel
fundamental corresponde a los proteasomas, que son complejos supramacromoleculares
de alrededor de 1 000 000 D. Estos complejos tienen actividad proteoltica variada y
durante su ensamblaje y funcionamiento se requiere energa proveniente del ATP. Un he-
cho sobresaliente de este sistema es que las protenas que en l se degradan suelen ser
marcadas para su destruccin mediante su unin a una pequea protena de 76
aminocidos denominada ubiquitina. Este proceso de ubiquitinizacin resulta influido por
las secuencias de las protenas a degradar, lo cual explica en parte que las protenas
intracelulares presenten vidas medias tan diferentes como de unas horas a varios das.

Captulo 10. Metabolismo de compuestos nitrogenados de bajo peso molecular 205


El catabolismo intracelular de protenas est sujeto a delicados mecanismos de regu-
lacin y se sabe que resulta inhibido por varios aminocidos y por la hormona insulina,
mientras que el glucagn y los glucocorticoides lo estimulan.
Tambin participan en la degradacin intracelular de protenas los lisosomas. Estos
organelos contienen enzimas proteolticas denominadas captepsinas (D, H, B, E). Sin
embargo, el sistema lisosomal parece que est implicado en la degradacin de protenas de
membrana y otras de vida media prolongada, as como en situaciones en que se incrementan
los procesos de autofagia.
Las caspasas son enzimas proteolticas que poseen cistena en su centro activo. Se
encuentran en el medio intracelular en forma de procaspasas y su funcin biolgica est
vinculada con los mecanismos de apoptosis o muerte celular programada, especialmente
cuando este proceso es desencadenado por la liberacin de citocromo c mitocondrial.
La sntesis de aminocidos se refiere a la formacin de estos compuestos a partir de
biomolculas precursoras que se obtienen de las vas metablicas de los glcidos. Si bien
es cierto que mediante este proceso se aportan aminocidos al pool, el mismo tiene limita-
ciones cualitativas, ya que, por no contar con las vas metablicas correspondientes, nues-
tro organismo es incapaz de sintetizar algunos de los aminocidos presentes en el pool.
Como se puede colegir, la divisin de los aminocidos entre aquellos que pueden ser
sintetizados y los que no pueden ser sintetizados tiene importantes implicaciones relacio-
nadas con la obtencin de los segundos. Sobre este aspecto se tratar ms adelante.
La sntesis de protenas es un importante proceso consumidor de aminocidos que
sustrae de manera continua estos compuestos de su pool. Es la contrapartida del catabolismo
de protenas hsticas en cuanto al recambio continuo de las mismas y tambin se encuentra
sometido a delicados mecanismos de regulacin.
Por su complejidad los detalles de este proceso se estudian dentro de la gentica
molecular. Quede entendido que su adecuado funcionamiento requiere una adecuada com-
posicin cuantitativa y cualitativa del pool de aminocidos.
La sntesis de otros compuestos nitrogenados se refiere a la utilizacin de aminocidos
en la formacin de otros compuestos nitrogenados de bajo peso molecular tales como
creatina, nucletidos, grupos hemo, etc. Se comprende que esta utilizacin sustrae
aminocidos de su pool. Debe tenerse en cuenta que esta sustraccin es selectiva en el
sentido que cada uno de estos compuestos tiene como precursores determinados
aminocidos. Para los detalles se recomienda consultar las vas biosintticas correspon-
dientes. La intensidad de estos procesos depende de la va particular de que se trate, el tipo
de tejido y el estado fisiolgico del organismo.
El catabolismo de los aminocidos es la degradacin de estos compuestos a los fines
de obtencin de energa metablica en forma de ATP. Probablemente por la importancia
que tienen los aminocidos en la sntesis de protenas muchos estudiantes no interiorizan
la importancia que tienen los aminocidos desde el punto de vista del balance energtico
del organismo. De hecho cada da unos 70 g de aminocidos son utilizados con estos fines
y, de esta forma se sustraen del pool tanto los aminocidos que pueden ser sintetizados por
nuestro organismo como aquellos donde esto no es as.
El catabolismo de aminocidos cubre alrededor de 20 % de nuestras necesidades
energticas diarias. Esta proporcin puede variar de acuerdo a la composicin de la dieta
y el estado fisiolgico del organismo.
Una particularidad del catabolismo de los aminocidos es que los productos finales
que se obtienen incluyen al NH3 adems de CO2 y H2O. La formacin de este producto
terminal adicional condiciona la necesidad de determinados mecanismos de detoxificacin.

206 Bioqumica Humana


Adems de su degradacin total hasta NH3, CO2 y H2O, los aminocidos pueden expe-
rimentar su degradacin parcial de modo que sus cadenas carbonadas pueden ser con-
vertidas de forma total o parcial, en glcidos o lpidos.
Por sus dismiles estructuras los diferentes aminocidos tienen desigual rendimiento
energtico durante su catabolismo. Como promedio prctico se considera que la degrada-
cin de aminocidos aporta 4 Kcal /mol-1 que es el mismo valor que se asigna a las
protenas de la dieta en los clculos nutricionales.

Aminocidos esenciales y no esenciales


Como ya se ha mencionado, no todos los diferentes aminocidos pueden ser sintetiza-
dos en nuestro organismo. Esto obedece a que, comnmente, la sntesis de un aminocido
en particular requiere la obtencin de su esqueleto carbonado en el cual se introduce el
caracterstico grupo amino de estos compuestos. La introduccin de grupos amino es un
mecanismo generalizado en el metabolismo, pero no todas las cadenas carbonadas de los
aminocidos pueden ser obtenidas a partir de precursores no aminoacdicos como los
glcidos. La prdida de esta capacidad en los organismos superiores ha sido un proceso
evolutivo mediante el cual se ha prescindido de vas biosintticas especializadas en la
sntesis de determinados compuestos que pueden obtenerse de forma ms econmica a
travs de los alimentos, si se supone que la dieta tenga una composicin adecuada. Mu-
chos microorganismos y plantas conservan la capacidad de sintetizar todos los aminocidos,
y las limitaciones que en este sentido presentan otros organismos vivos muestran algunas
diferencias entre las diferentes especies.
Esta situacin ha conducido a clasificar a los aminocidos en dos categoras, los no
esenciales,que son aquellos que el organismo puede sintetizar; y los esenciales, que
son los que no pueden ser sintetizados por un organismo determinado. En algunos textos
se utilizan los trminos dispensables e indispensables para aludir a estas caracters-
ticas. Desde luego que, en ciencias de la salud, el inters se centra en conocer cules son
los aminocidos esenciales y no esenciales para el ser humano. La relevancia de estos
conceptos se vincula al hecho de que la nica forma de obtener los aminocidos esenciales
es a travs de su ingestin con los alimentos.
En el cuadro 10.1 se presentan los diferentes aminocidos agrupados de acuerdo con
su condicin de esenciales o no esenciales.
Cuadro 10.1 Aminocidos esenciales y no esenciales en el ser humano.

Esenciales No esenciales

Histidina Alanina
Isoleucina Aspargina
Leucina cido asprtico
Lisina cido glutmico
Metionina Cistena
Fenialanina Glutamina
Treonina Glicina
Triptfano Prolina
Valina Serina
Arginina* Tirosina

* Esencial solamente durante el crecimiento, no en el adulto.

Captulo 10. Metabolismo de compuestos nitrogenados de bajo peso molecular 207


Reacciones metablicas generales de los aminocidos
El metabolismo de los aminocidos resulta ser muy complejo si se pretende abor-
dar la sntesis y degradacin de cada uno de ellos. Se trata de tantas vas metablicas
distintas como aminocidos hay, muchas de ellas constituidas por numerosos pasos
enzimticos. Profundizar en este conocimiento solo se justifica en el caso de investiga-
dores especializados en este campo. El fin de este texto es centrar la atencin en las
denominadas reacciones metablicas generales de los aminocidos, que son aquellas
comunes a muchos de ellos o que constituyen etapas de alta significacin en el meta-
bolismo de estos compuestos.

Transaminacin y desaminacin
Existen numerosas reacciones en el metabolismo en las cuales un grupo amino es
transferido desde un compuesto a otro. Sin embargo, es comn que se entienda por
transaminacin a la transferencia de un grupo amino desde un aminocido, que acta
como donante, hasta un cetocido que acta como aceptor. La reaccin transcurre de
forma tal que los productos de esta son un nuevo aminocido y un nuevo cetocido como
se ilustra a continuacin.

A diferencia de las reacciones de desaminacin, (ver ms adelante), en las cuales


el grupo amino es separado en forma de amonaco libre, en las transaminaciones el
nitrgeno permanece formando parte de un grupo amino de un aminocido.
Se denominan genricamente transaminasas (aminotransferasas) a un grupo de
enzimas capaces de catalizar la transferencia de grupos amino, entre una diversidad de
parejas aminocidos-cetocidos, pudiendo afirmarse que casi todos los aminocidos
pueden intervenir en reacciones de transaminacin. Sin embargo, si no todas, la mayo-
ra de las transaminasas tiene a alguno de los cetocidos pirvico, oxalactico o
alfacetoglutrico como un participante obligado de la reaccin; de ah que estos cetocidos
y sus aminocidos correspondientes, alanina, cido asprtico y cido glutmico tengan
un papel primordial en este tipo de reacciones.
Las reacciones de transaminacin son libremente reversibles de modo que las
transaminasas catalizan con la misma facilidad la reaccin en uno u otro sentido, por lo
que la direccin neta estar en dependencia de las concentraciones de los sustratos y
productos.
Un caso concreto de reaccin de transaminacin es el de la catalizada por la
transaminasa glutmico-pirvico, una de las ms abundantes y conocidas .

208 Bioqumica Humana


En realidad la transferencia del grupo amino, en las reacciones de transaminacin, no
ocurre entre el aminocido y el cetocido involucrados, sino que el cofactor fosfato de
piridoxal acta como un transportador intermediario que primero recibe el grupo amino
del aminocido (adoptando la forma de piridoxamina) para cederlo a continuacin al
cetocido (retornando al estado de piridoxal).

Captulo 10. Metabolismo de compuestos nitrogenados de bajo peso molecular 209


Inters mdico de las transaminasas
Las transaminasas, adems de su importancia metablica, tienen inters clnico pues,
siendo las mismas intracelulares, sus concentraciones en el plasma son muy bajas en condi-
ciones normales. Sin embargo, cuando se produce la muerte con lisis celular por cualquier
causa, su concentracin en el plasma aumenta, detectndose una actividad considerable en
dependencia de la intensidad y duracin del agente que provoca el dao celular.
La cuantificacin de la actividad plasmtica de algunas transaminasas posibilita rea-
lizar el diagnstico, emitir un pronstico y seguir la evolucin de ciertas afecciones que
transcurren con dao a las clulas.
El tipo especfico de transaminasa que se encuentra elevada puede sugerir incluso el
rgano que se encuentra afectado debido a su relativa abundancia en este. La actividad de
la transaminasa glutmico pirvico (TGP) en el plasma se eleva de forma considerable en
enfermedades del hgado, como la hepatitis y la cirrosis; en cambio, es la transaminasa
glutmico oxalactico (TGO) la que muestra una mayor elevacin en el caso del infarto
del miocardio. Sin embargo, no se deben considerar estos patrones como invariables, pues
en ciertos casos se presentan variaciones de estos.
A diferencia de las reacciones de transaminacin, en las de desaminacin se separan
grupos amino de diferentes biomolculas en forma de amonaco libre. Aunque son muy
variados los compuestos que pueden resultar desaminados por enzimas especficas, este
tipo de reaccin tiene mayor relevancia cuantitativa y cualitativa en el caso de los
aminocidos, en particular la que utiliza como sustrato al cido glutmico.
En los casos en que la desaminacin requiere la participacin de cofactores de xido
reduccin esta se denomina desaminacin oxidativa. La principal enzima que cataliza una
reaccin de desaminacin oxidativa se destaca, por su abundancia, distribucin y elevada
actividad, la deshidrogenasa del L- glutmico la cual cataliza la desaminacin oxidativa
de este aminocido, utilizando como cofactor de oxidorreduccin el NAD+ o el NADP+
indistintamente.

210 Bioqumica Humana


La reaccin transcurre en dos etapas: primero una reaccin de oxidacin en que dos
hidrgenos son sustrados del sustrato y se forma un compuesto intermediario, el cido
alfa imino glutrico, el cual es posteriormente hidrolizado y se produce el amoniaco (NH3)
y el cetocido homlogo del cido glutmico, el cido alfa ceto glutrico.
La reaccin de la deshidrogenasa del L- glutmico es reversible y la enzima resulta
regulada por diversos moduladores, el ADP, el GDP y algunos aminocidos la activan,
mientras que el ATP, el GTP, el NADH y el fosfato de piridoxal son inhibidores.
Aunque existen otras enzimas capaces de catalizar la desaminacin oxidativa de otros
aminocidos, su actividad es muy baja por lo cual la separacin del grupo amino de
aminocidos diferentes al glutmico se efecta combinando reacciones de transaminacin
con la catalizada por la deshidrogenasa del L- glutmico. De esta forma el grupo amino de
cualquier aminocido es trasladado al cido alfa ceto glutrico con la formacin de cido
glutmico que despus es desaminado y se libera el amonaco. El resultado neto es la
desaminacin del aminocido original. Algunos han llamado transdesaminacin a esta
eficiente combinacin enzimtica.

Algunos aminocidos, como la serina, la treonina y la cistena, pueden ser desaminados


mediante mecanismos enzimticos no oxidativos. En estos casos la reaccin suele incluir
la sustraccin de una molcula de agua, los productos finales son siempre el cetocido
correspondiente al aminocido y amonaco.
Los cetocidos obtenidos a partir de los aminocidos, mediante las reacciones que se
han considerado, se incorporan de forma ms o menos directa a las vas metablicas de
glcidos y lpidos. Si bien una mnima fraccin del amonaco puede ser reincorporado al
metabolismo, la mayora resulta eliminado mediante mecanismos de destoxificacin espe-
cficos que sern considerados a continuacin como por ejemplo: la ureognesis.

Ureognesis
La ureognesis es un proceso metablico exclusivamente heptico mediante el cual
el amonaco es convertido en urea. Visto de forma global el proceso de la ureognesis
consiste en la conversin de dos molculas de amonaco y una de anhdrido carbnico en
una molcula de urea.

Captulo 10. Metabolismo de compuestos nitrogenados de bajo peso molecular 211


El significado biolgico de esta va metablica consiste en que el amonaco, de eleva-
da toxicidad, es convertido en urea que posee una toxicidad mucho ms baja. Una vez
formada la urea en el hgado esta alcanza los riones a travs de la sangre y es excretada
por la orina.
La ureognesis es el mecanismo ms eficiente que poseemos para eliminar amonaco
y diariamente excretamos alrededor de 25 a 30 g de este compuesto, con lo cual se logra
mantener la amonemia dentro de sus lmites normales.
Sin embargo, el proceso de la ureognesis es mucho ms complejo de lo que pudiera
pensarse a partir de la simplicidad de la reaccin global de formacin de urea. La sntesis
de urea transcurre en el hgado mediante una secuencia de reacciones enzimticas denomi-
nada ciclo de la urea o ciclo de Krebs-Henseleit quienes fueron sus descubridores en la
primera mitad del pasado siglo.
La biosntesis de urea comienza con la formacin del compuesto carbamil fosfato
por la accin de la enzima carbamil fosfato sintetasa I a partir de una molcula de amo-
naco y una de anhdrido carbnico y con el consumo de dos molculas de ATP que
aporta la energa requerida en la sntesis.

En la siguiente reaccin se produce citrulina a partir del carbamil fosfato y el


aminocido ornitina. Acta en este caso la enzima ornitina transcarbamilasa que al igual
que la carbamil fosfato sintetasa se localiza en la matriz mitocondrial.

La citrulina formada sale al exterior de la mitocondria donde se produce la


incorporacin del segundo nitrgeno requerido para la formacin de urea. Esto
ocurre en dos etapas, primeramente la enzima arginino succnico sintetasa une a la
citrulina con una molcula de cido asprtico formando el cido arginino succnico.
La reaccin requiere energa la cual es aportada tambin en este caso por el ATP,

212 Bioqumica Humana


su hidrlisis a AMP y pirofosfato PPi justifica que se contabilicen dos ATP consu-
midos en este paso.

En la siguiente etapa el cido arginino succnico se escinde en dos compuestos, cido


fumrico, que sale del proceso ureogentico, y arginina que pasa a la siguiente reaccin
del ciclo.

En la reaccin final de este ciclo la enzima arginasa, presente solo en el hgado,


hidroliza a la arginina liberando el producto final, urea, y regenerando la ornitina que
queda en condiciones de reiniciar el proceso.

Captulo 10. Metabolismo de compuestos nitrogenados de bajo peso molecular 213


El siguiente esquema brinda una visin global del proceso de la ureognesis y sus
vnculos con los procesos de transaminacin y desaminacin estudiados como parte del
metabolismo general de aminocidos. Obsrvese el papel destacado que tienen los ci-
dos glutmico y asprtico en el aporte directo de nitrgeno amnico para la sntesis de
urea. Las transaminasas garantizaran la incorporacin a este proceso destoxificador de
los grupos amino de otros aminocidos (Fig. 10.6).

Fig. 10.6. Resumen de las reaccio-


nes del ciclo de la urea. Origen del
NH2 y vnculo con el ciclo de Krebs.

Como ya se seal, la urea formada pasa a la sangre hasta llegar al rin el cual la
excreta con la orina.
Las enzimas del ciclo de la urea son sintetizadas en mayores cantidades cuando se
consumen dietas ricas en protenas o durante los estados de ayuno prolongado, situa-
ciones ambas en las cuales se incrementa el catabolismo de aminocidos, solo que en el
primer caso se trata de aminocidos provenientes de las protenas de la dieta, mientras

214 Bioqumica Humana


que en el segundo caso los aminocidos catabolizados provienen de la degradacin de
las protenas hsticas para garantizar la supervivencia. Como es de suponer, las dietas
con bajo contenido de protenas producen una disminucin considerable en la sntesis
de estas enzimas.

Formacin del amonaco

El amonaco es una sustancia muy txica que se produce en nuestro organismo en


mayores cantidades que las que son utilizadas en determinadas vas anablicas, esta
situacin determina que deba ser excretado de modo que sus concentraciones no alcan-
cen niveles txicos. Si bien otros procesos pueden contribuir en algn grado a la excre-
cin de amonaco, es la ureognesis el mecanismo ms eficaz para la eliminacin de este
compuesto.
La desaminacin de los aminocidos, proceso estudiado con anterioridad, es el proce-
so que genera las mayores cantidades de amonaco en los tejidos. Otras contribuciones
proceden de la hidrlisis de amidas como la glutamina y la aspargina y del catabolismo de
nucletidos pirimidnicos. Las bacterias intestinales producen considerables cantidades
de amonaco al metabolizar residuos de alimentos presentes en el contenido intestinal y
otras sustancias nitrogenadas. Este amonaco de origen bacteriano es absorbido e incor-
porado al torrente circulatorio, lo cual impone una importante carga adicional a los meca-
nismos destoxificadores.

Toxicidad del amonaco

La concentracin normal de amonaco en el plasma sanguneo se encuentra entre 12 y


65 mol L-1 (15 a 120 g dL-1). Las enfermedades renales y hepticas, especialmente
estas ltimas, pueden provocar hiperamonemia marcada. Esto obedece a que estos dos
rganos participan en la eliminacin de este compuesto, y al verse afectada su funcin se
produce la acumulacin por encima del rango de la normalidad. La hiperamonemia tiene
nocivas consecuencias para el organismo, ya que el amonaco en exceso resulta txico
para las clulas, especialmente las clulas nerviosas.
Aunque se han propuesto otros mecanismos para explicar las manifestaciones clni-
cas observadas en las enfermedades que cursan con hiperamonemia marcada, parece ser
que el efecto directo del amonaco juega un papel primordial en su produccin. Se plantea
que el exceso de amonaco en el tejido cerebral produce una depresin de los mecanismos
productores de energa en este tejido. Al aumentar las concentraciones de amonaco en las
neuronas se estimula la formacin de cido glutmico a partir de cetoglutrico por
accin de la deshidrogenasa del L-glutmico y tambin la de este ltimo metabolito en
glutamina por accin de la glutamina sintetasa, escapando este compuesto hacia la san-
gre. El resultado neto es una disminucin en las concentraciones de cido cetoglutrico
lo cual deprime la actividad del ciclo de Krebs afectando los mecanismos oxidativos de
produccin de ATP, compuesto rico en energa imprescindible para la actividad nerviosa.
Adicionalmente este mecanismo disminuira la sntesis de cido amino butrico, un im-
portante neurotransmisor (Fig. 10.5).

Fig. 10.5. Afectacin del ciclo de


Krebs en el cerebro por la hipera-
monemia. La necesidad de sinteti-
zar la glutamina, como forma de
evacuar el exceso de NH3, hace de-
caer el ciclo, debido al escape del
cido alfa cetoglutrico.

Captulo 10. Metabolismo de compuestos nitrogenados de bajo peso molecular 215


Algunos autores consideran que este mecanismo no es suficiente para explicar todos
los trastornos psiconeurolgicos que se observan en las hepatopatas graves con
hiperamonemia. Se considera que, adicionalmente, la salida de glutamina del encfalo
incrementara el ingreso de aminocidos aromticos (triptfano, tirosina y fenilalanina) a
este tejido ya que los mecanismos de transporte en las membranas neuronales son comu-
nes. Esta situacin est condicionada por un incremento de las concentraciones plasmticas
de estos aminocidos, que se catabolizan en el hgado, en relacin con los de cadena
ramificada que se catabolizan en el msculo.
La entrada incrementada de aminocidos aromticos a las neuronas provoca
desbalances en las cantidades de diferentes neurotransmisores y sustancias que actan
como falsos neurotransmisores, todo lo cual condiciona el abigarrado y variable cuadro
clnico que aparece en estas enfermedades.

Otras vas de eliminacin del amonaco

Adems del proceso de la ureognesis que se acaba de considerar, el amonaco puede


ser excretado en forma de sales de amonio (NH4+) por la orina. En este proceso las clulas
de los tbulos renales combinan el NH3 con iones H+ y el amonio resultante se combina
con diferentes aniones. Como se podr observar este mecanismo consume hidrogeniones
por lo cual no puede operar de forma masiva y prolongadamente ya que se provocaran
importantes alteraciones del equilibrio cido bsico del organismo. Por esta razn el amonio
excretado por el rin representa solo 3 % del nitrgeno urinario, mientras que la urea
alcanza 90 %. La clara conclusin es que el mecanismo renal es incapaz, por s solo, de
desembarazar al organismo de todo el amonaco que se produce y que la actividad
ureogentica del hgado es determinante en este sentido.

Encefalopata heptica
Se denomina encefalopata heptica a un cuadro clnico de carcter neuropsiquitrico
que puede aparecer en pacientes aquejados de enfermedades hepticas severas. Es llama-
tivo el hecho de que una afeccin del hgado sea capaz de producir este tipo de trastorno.
Aunque las manifestaciones son variables de un paciente a otro, suele existir diferente
grado de alteracin de la conciencia que puede llegar al coma, indiferencia por las perso-
nas y las cosas, temblor, hiperreflexia, alucinaciones y un olor tpico del aliento denomi-
nado hedor heptico. Pueden existir trastornos del nimo como depresin o euforia, prdi-
da de la capacidad intelectual con limitaciones para la realizacin de clculos sencillos y
prdida de la memoria de grado variable. El temblor incontrolable de las manos, en espe-
cfico cuando son extendidas, es caracterstico. En dependencia de la enfermedad de base
la encefalopata heptica puede mejorar y resolverse, recurrir o evolucionar hacia estados
crnicos con alteraciones permanentes.
La hiperamonemia parece ser el factor detonante inicial de las alteraciones que con-
ducen a la encefalopata heptica, aunque los mecanismos precisos, an no estn del todo
aclarados.
Sobre una hepatopata de base existen algunos factores que pueden actuar como
desencadenantes de la encefalopata ya que condicionan una mayor produccin de amo-
naco. Tal es el caso de las comidas abundantes en protenas, los sangramientos digesti-
vos, comunes en estos pacientes, debido a la accin bacteriana sobre la sangre presente en
el intestino. El consumo de alcohol y ciertas drogas deprime an ms la funcin
destoxificadora del hgado con el consiguiente incremento de la amonemia.
El tratamiento de este estado suele requerir la instauracin de una dieta pobre o libre
de protenas, administracin de antibiticos para esterilizar el intestino, control del
sangramiento si lo hubiera y medidas de carcter general. Se ha ensayado con algn xito

216 Bioqumica Humana


la administracin de aminocidos ramificados. Tanto la adecuacin del tratamiento como
su ajuste evolutivo esta en dependencia de la enfermedad de base. El transplante heptico
es un recurso extremo pero potencialmente efectivo.
El personal de enfermera debe prestar continua atencin a la evolucin del paciente
aquejado de encefalopata heptica, pues este estado puede agravarse de manera brusca y
requerir acciones inmediatas para evitar el coma y la muerte. La adhesin estricta a las
indicaciones dietticas es de gran importancia y se debe estar alerta a los intentos de
familiares y amigos de suministrar alimentos no autorizados al paciente. En el caso de
pacientes con afectaciones de la conciencia corresponden las medidas encaminadas a evi-
tar la aparicin de escaras o de afecciones pulmonares por decbito prolongado.

Sndrome ictrico
El sndrome ictrico es un conjunto de manifestaciones clnicas que se presenta en diferen-
tes afecciones con repercusiones hematolgicas o hepticas y cuya principal caracterstica es
una coloracin amarilla de la piel y las mucosas (ictericia o ctero) que puede acompaarse de
prurito y alteraciones de la coloracin normal de las heces y la orina.
La coloracin amarilla que aparece en el sndrome ictrico se debe a la acumulacin
de bilirrubina, un pigmento de color amarillo intenso que constituye un producto de excre-
cin formado en el proceso de degradacin de grupos hemo.

Formacin y metabolismo de la bilirrubina


Son varias las hemoprotenas que llevan a cabo importantes funciones en nuestro
organismo, tal es el caso de los citocromos, la hemoglobina y algunas enzimas. Sin embar-
go, desde el punto de vista cuantitativo, es la hemoglobina la hemoprotena ms abundan-
te. Todas estas protenas se encuentran sometidas al proceso de recambio continuo que
afecta a todos los componentes de nuestra economa. La hemoglobina se encuentra conte-
nida en los eritrocitos y su catabolismo es obligado cuando los mismos terminan su pero-
do de vitalidad normal, aproximadamente 120 das, en cuyo momento son secuestrados de
la circulacin por el sistema eritropoytico y destruidos, principalmente en el bazo. Unos
6 g de hemoglobina son catabolizados diariamente.
Todas las hemoprotenas siguen un proceso catablico similar que incluye la separa-
cin de la parte protenica que es convertida en aminocidos; mientras que los grupos
hemo experimentan una serie de reacciones en las cuales es separado el hierro mientras
que la porcin porfirnica, la protoporfirina IX, es ulteriormente convertida en productos
de excrecin (Fig. 10.7).

Fig. 10.7. Esquema general del


catabolismo de las hemoprotenas. La
fraccin protenica es separada y con-
vertida en aminocidos, el hierro se
integra al pool de este elemento, y la
porcin tetrapirrlica del hemo es so-
metida a ulteriores transformaciones.

Captulo 10. Metabolismo de compuestos nitrogenados de bajo peso molecular 217


El ncleo tetrapirrlico del grupo hemo sufre la accin de la hemo oxigenasa, un
sistema enzimtico que produce ruptura entre los anillos A y B de la protoporfirina, libe-
rando el hierro y dando lugar a un tetrapirrol lineal, la biliverdina. El sistema requiere
NADPH y O2.
Posteriormente la enzima biliverdina reductasa, que tambin requiere NADPH, redu-
ce la biliverdina a bilirrubina. Diariamente se producen unos 300 mg de este compuesto
de intenso color amarillo que tiene como nico destino su excrecin.

La bilirrubina es un compuesto de muy escasa solubilidad, por lo cual su futura ex-


crecin urinaria requiere modificaciones que la conviertan en un compuesto ms soluble.
Este propsito se consigue en el hgado. Desde los rganos del sistema reticuloendotelial
la bilirrubina alcanza el hgado a travs de la sangre donde viaja unida a la albmina.
Una vez en la clula heptica la bilirrubina se conjuga, o sea se une, con dos molcu-
las de cido glucurnico para formar el diglucurnido de bilirrubina, un compuesto mucho
ms polar y, por tanto, ms soluble.
La conjugacin de la bilirrubina al cido glucurnico ocurre en dos etapas. En la
primera la enzima uridn difosfato glucuronil transferasa convierte a la bilirrubina en
monoglucurnido de bilirrubina.

El diglucurnido se forma en una reaccin catalizada por una dismutasa que transfie-
re una molcula de cido glucurnico de un monoglucurnido a otro.

218 Bioqumica Humana


El diglucurnido de bilirrubina, bilirrubina conjugada, es segregado a la bilis por un
mecanismo de transporte activo. Desde los canalculos biliares este producto de excre-
cin viaja hasta alcanzar el conducto coldoco y, a travs de este, el intestino delgado.
Una vez en el intestino la bilirrubina experimenta la accin de sistemas enzimticos
bacterianos lo que da lugar a distintos tipos de pigmentos derivados, tales como, el
urobilingeno, estercobilingeno y otros, los cuales son excretados, fundamentalmente
junto con las heces fecales a las cuales confieren su color caracterstico. Estos pigmentos
tienen la peculiaridad de que cuando se oxidan por la accin del oxgeno del aire se con-
vierten en compuestos de coloracin ms oscura, la estercobilina y la urobilina.
Parte de la bilirrubina conjugada presente en el intestino es absorbida y llega a los
riones con la sangre siendo excretada en la orina. Otros derivados como el urobilingeno
y el estercobilingeno tambin aparecen en la orina mediante este mecanismo.
Debe notarse que en la sangre coexisten dos formas de bilirrubina, la que se ha forma-
do en el sistema retculo endotelial y an no ha sido conjugada y se encuentra unida a la
albmina; y la que ya ha pasado por el proceso heptico de conjugacin y ha adquirido as
solubilidad en el medio acuoso. En el laboratorio clnico es posible diferenciar entre am-
bos tipos de bilirrubina lo que resulta muy valioso cuando se trata de establecer las causas
de produccin de un sndrome ictrico. Debido a los mtodos que se emplean en esta
cuantificacin, a la bilirrubina conjugada se le denomina directa y a la no conjugada
indirecta. La bilirrubina total constituye la suma de ambas formas.

Alteraciones en el metabolismo de la bilirrubina: la ictericia


Cuando la bilirrubina se produce en cantidades superiores a las normales o cuando los
mecanismos de destoxificacin no funcionan de forma adecuada, el pigmento se acumula de
modo tal que una coloracin amarilla de la piel y las mucosas resulta visible, especialmente
cuando se inspeccionan las esclerticas. Esto es lo que constituye la ictericia, parte integran-
te del sndrome ictrico pues aparecen otras manifestaciones que suelen acompaarla.
Ya sea por exceso de produccin o por fallas en su excrecin, en todas las ictericias la
bilirrubina total se encuentra aumentada por encima de sus valores normales que son de
5,1 a 17,0 mol L-1 (0,1 a 1,0 mg dL-1); sin embargo, en algunos casos el aumento se
produce sobre todo a expensas de un incremento de las concentraciones de bilirrubina
indirecta mientras en otros es ms marcado el aumento de la bilirrubina directa. Es normal
que las concentraciones de bilirrubina directa en el suero sean muy bajas y no suelen pasar
de 5,0 mol L-1 (0,5mgdL-1). Puede haber situaciones en que se encuentren incrementadas
ambas fracciones de la bilirrubina.

Causas de la ictericia
El nico mecanismo que puede conducir a una produccin incrementada de bilirrubina
es el aumento de la velocidad de destruccin de los hemates por encima de sus tasas
normales habituales; son, por tanto, mecanismos hemolticos. Las ictericias producidas
por hemlisis acelerada, debido a su mecanismo, se acompaan de anemia de diverso
grado que puede ser de carcter agudo o crnico. De hecho se puede afirmar que las
anemias hemolticas se acompaan de ictericia con aumento predominante de la bilirrubina
no conjugada o indirecta. Son muy variadas las afecciones en que se presenta anemia
hemoltica. Segn sea la causa subyacente las anemias hemolticas pueden ser producidas
por alteraciones intracorpusculares (cuando el trastorno primario se localiza en el eritrocito)
como son los casos de la anemia drepanoctica, las talasemias y las deficiencias enzimticas
eritrocitarias; o bien por alteraciones extracorpusculares (cuando el trastorno primario se
localiza fuera del eritrocito) como ocurre en las transfusiones de sangre incompatibles o por
accin de sustancias txicas.

Captulo 10. Metabolismo de compuestos nitrogenados de bajo peso molecular 219


Se conoce el importante papel del hgado en el proceso de eliminacin de la hemoglo-
bina. Variadas afecciones de carcter gentico o adquirido pueden interferir con los meca-
nismos hepticos de destoxificacin de la hemoglobina, por la incapacidad de extraer la
bilirrubina no conjugada de la sangre, como en el sndrome de Gilbert tipo III, por la incapa-
cidad de los sistemas de conjugacin para producir el diglucurnido de bilirrubina, como en
el sndrome de Gilbert tipo I, o por la incapacidad de excretar el diglucurnido formado
hacia el sistema biliar como ocurre en el sndrome de Rotor. El tipo de bilirrubina aumentado
depende del mecanismo heptico que se encuentra afectado. Las enfermedades que cau-
san destruccin de los hepatocitos con alteracin de la arquitectura normal del lobulillo
heptico pueden provocar el paso de la bilis hacia la sangre donde se incrementan las
concentraciones de bilirrubina conjugada.
Si la bilis no logra alcanzar el intestino debido a obstrucciones de los conductos biliares
(clculos) o compresiones de los mismos (tumores del pncreas) el estasis biliar consiguien-
te produce regurgitacin de la bilis hacia la sangre, lo cual, tambin provoca aumento de la
bilirrubina conjugada o directa. La intensidad del ictericia producido estar en dependencia
del carcter total o parcial de la obstruccin y de su intermitencia o continuidad.

Clasificacin de las ictericias


Se han propuesto diversas clasificaciones segn diferentes criterios. Las ictericias
pueden ser clasificadas segn el tipo de bilirrubina que se encuentra aumentada, de modo
que se agrupan en ictericias con predominio de la bilirrubina indirecta aumentada (inclu-
yen todos los hemolticos y algunos de causas hepticas) y aquellos en que predomina la
bilirrubina directa (comprenden las obstrucciones al flujo de la bilis y algunos mecanis-
mos hepticos); en ciertas afecciones del hgado pueden estar aumentadas ambas fraccio-
nes de la bilirrubina.
Sin embargo, en la clnica resulta til diferenciar tres tipos fundamentales de icteri-
cias: las hemolticas (tambin llamados prehepticas) que son aquellos que aparecen en el
curso de anemias hemolticas, las hepatocelulares que responden a enfermedades del hga-
do, y las obstructivas (o poshepticas) que se producen por obstrucciones. No obstante,
debe tenerse en cuenta que se pueden producir obstrucciones intrahepticas al flujo biliar.

Metabolismo de la ictericia
En el sndrome ictrico existen manifestaciones adicionales a la coloracin amarilla
que constituyen el hecho ms llamativo y tpico. Estas otras manifestaciones pueden ex-
plicarse a partir del conocimiento de las diferentes etapas en la produccin y excrecin de
la bilirrubina.
En la ictericia hemoltica suele existir palidez y astenia debido a la anemia. Como se
produce un exceso de bilirrubina que finalmente se conjuga y excreta, suele presentarse
pleiocroma fecal y coluria, trminos que aluden a una mayor intensidad en la coloracin
de las heces y la orina por sus mayores contenidos de pigmentos.
En las ictericias obstructivas las heces presentan un color blanquecino, como de ceni-
zas, ya que su contenido en pigmentos biliares es muy bajo por la limitacin en el paso de
la bilis hacia el intestino. Como se excretan grandes cantidades de bilirrubina conjugada
por la orina, la coloracin de esta es amarillo intenso. La obstruccin puede determinar
tambin que aparezcan sales biliares en la orina.
La acumulacin de bilirrubina en la piel, por s misma o por fotosensibilizacin, puede
ser responsable del prurito observado en ocasiones en el sndrome ictrico.
En recin nacidos con ictericia intensa se pueden producir afectaciones neurolgicas
serias (quernctero) si los niveles de bilirrubina se elevan hasta atravesar la barrera

220 Bioqumica Humana


hematoenceflica con impregnacin de las estructuras cerebrales y dao neuronal irre-
versible.
La atencin del personal de enfermera en el sndrome ictrico esta en dependencia de
la enfermedad que lo ocasione. El personal de enfermera debe realizar la observacin
cuidadosa de sus pacientes a fin de percatarse de la presencia de ictericia que pueda haber
pasado inadvertido previamente debido a su poca intensidad; o a la aparicin del mismo
en un paciente previamente anictrico. Mucha atencin requiere la presencia de ictericia
en los recin nacidos donde este puede ser una manifestacin transitoria que se conside-
ra fisiolgica o puede ser indicativo de un trastorno serio que requiera medidas inmedia-
tas para evitar la produccin del temible quernctero.

Resumen
El nitrgeno forma parte de mltiples biomolculas tales como los aminocidos, las
protenas, los nucletidos, los cidos nucleicos y muchas ms. Con los alimentos
ingresan a nuestro organismo gran variedad de compuestos nitrogenados pero son
los aminocidos los que aportan la mayor parte del nitrgeno que va a formar parte de
las biomolculas nitrogenadas en nuestros tejidos. Es por ello que el metabolismo de
los aminocidos constituye el ncleo de todo el metabolismo de compuestos
nitrogenados. La principal fuente de aminocidos es la dieta. El contenido de
aminocidos libres en los alimentos es muy bajo, en estos la mayor parte de los
aminocidos se encuentran formando parte de protenas. Nuestras necesidades
nutricionales de protenas son tanto de carcter cuantitativo como cualitativo ya que
no todas las protenas tienen la misma capacidad de satisfacer tales necesidades.

Las protenas ingeridas experimentan digestin qumica catalizada por enzimas


proteolticas que hidrolizan los enlaces peptdicos. Las principales enzimas
proteolticas digestivas son las proteinasas pepsina, tripsina, quimotripsina y elastasa;
y las aminopeptidasas, carboxipeptidasas, dipeptidasas y otras. La accin de estas
enzimas sobre las protenas de la dieta produce una mezcla de aminocidos libres y
diversos dipptidos y tripptidos. El grado de digestin alcanzado por las diferentes
protenas presentes en los alimentos es variable. Los aminocidos producto de la
digestin de las protenas son absorbidos por mecanismos de transporte activo.

Adems de la absorcin intestinal, tambin aportan aminocidos al pool de estos


compuestos el catabolismo de protenas hsticas y la sntesis de aminocidos; mien-
tras que la sntesis de protenas, la sntesis de otros compuestos nitrogenados y el
catabolismo de aminocidos los sustraen.
Como no todos los aminocidos pueden ser sintetizados en nuestro organismo se les
clasifica en dos categoras, los no esenciales que son aquellos que el organismo
puede sintetizar; y los esenciales que son los que no pueden ser sintetizados. El
valor biolgico, como expresin de la bondad nutricional de una protena, est
determinado por su contenido en aminocidos esenciales.

Las reacciones de transaminacin y desaminacin son las ms comunes en el meta-


bolismo general de los aminocidos. Se denominan genricamente transaminasas a
un grupo de enzimas capaces de catalizar la transferencia de grupos amino entre
una diversidad de parejas aminocidos-cetocidos.

En las reacciones de desaminacin se separan grupos amino en forma de amonaco


libre. Este tipo de reaccin tiene mayor relevancia en el catabolismo de los
aminocidos. Particular importancia reviste la reaccin de desaminacin del cido
glutmico. La separacin del grupo amino de aminocidos diferentes al glutmico por lo

Captulo 10. Metabolismo de compuestos nitrogenados de bajo peso molecular 221


general se efecta mediante el acoplamiento de reacciones de transaminacin a la
desaminacin del glutmico. La mayor parte del amonaco formado en el organismo resul-
ta eliminada mediante mecanismos de destoxificacin especficos ya que el amonaco es
una sustancia potencialmente txica.

La ureognesis es el mecanismo ms eficaz para la eliminacin del amonaco. Este es


un proceso metablico exclusivamente heptico, mediante el cual, dos molculas de
amonaco y una de anhdrido carbnico son convertidas en una molcula de urea
mediante una serie de reacciones de carcter cclico. El amonaco tambin puede ser
excretado en forma de sales de amonio por la orina, pero este proceso resulta limita-
do por los mecanismos de control del equilibrio cido bsico.

La encefalopata heptica es un cuadro clnico que puede aparecer en pacientes


aquejados de enfermedades hepticas severas. Se considera que es ocasionado por la
hiperamonemia consecutiva a una menor actividad del proceso ureogentico.

El sndrome ictrico es un conjunto de manifestaciones clnicas cuya principal ca-


racterstica es una coloracin amarilla de la piel y las mucosas ( ictericia) debida a
la acumulacin de bilirrubina, un producto de degradacin de los grupos hemo. Al
degradadarse las hemoprotenas, los grupos hemo experimentan una serie de reac-
ciones que los convierten en bilirrubina, compuesto de intenso color amarillo. En el
hgado la bilirrubina se conjuga con dos molculas de cido glucurnico y se excreta
por la bilis.

En el intestino la bilirrubina resulta convertida en urobilingeno, estercobilingeno


y otros derivados, los cuales son eliminados junto con las heces fecales. Parte de la
bilirrubina conjugada presente en el intestino es absorbida y llega a los riones con
la sangre siendo excretada en la orina.

Teniendo en cuenta su mecanismo de produccin, en la actividad clnica resulta til


diferenciar tres tipos fundamentales de ictericias: las ictericias hemolticas, las ic-
tericias hepatocelulares, y las ictericias obstructivas.

Ejercicios
1. Cmo obtiene nuestro organismo el nitrgeno metablicamente til?
2. Cules son las principales enzimas proteolticas del aparato digestivo y cul es su
accin sobre las protenas?
3. Enumere los procesos que aportan y sustraen aminocidos al pool de estos compuestos.
4. Qu son los aminocidos esenciales y cul es su relacin con el valor biolgico de las
protenas de la dieta?
5. En qu consisten las reacciones de transaminacin y desaminacin?
6. Cul es la importancia clnica de la determinacin de transaminasas en sangre?
7. Cules son los mecanismos fundamentales de eliminacin del amonaco del organismo?
8. Qu consecuencias puede tener una elevacin anormal de las concentraciones de
amonaco en la sangre?
9. Cul es el origen metablico de la bilirrubina?
10. De qu manera se elimina la bilirrubina del organismo?
11. En qu consiste el sndrome ictrico?
12. Cmo pueden clasificarse los ictericias de acuerdo a su mecanismo de produccin?
13. Mencione tres aspectos del metabolismo de compuestos nitrogenados que considere
de importancia en la profesin de Enfermera? Justifique su eleccin.

222 Bioqumica Humana


Integracin y regulacin
del metabolismo

E
l metabolismo es la actividad central de todas las clulas. Mediante el mismo
la clula obtiene la energa metablicamente til para funciones tales como: la
contraccin, el mantenimiento de gradientes inicos y la sntesis de
macromolculas. Tambin por medio del metabolismo se obtienen las sustan-
cias que van a incorporarse a las estructuras celulares durante el proceso de
crecimiento y desarrollo o que van a servir para reemplazar molculas daa-
das o envejecidas.
Para que una clula pueda funcionar adecuadamente y ajustar su metabo-
lismo a los cambios que se producen en el entorno, requiere poseer mecanis-
mos que permitan por una parte interrelacionar vas metablicas unas con
otras y, por otra parte, hacer que cada va metablica funcione con la intensi-
dad necesaria en cada momento. Esta necesidad es an ms evidente cuando
se trata de un organismo pluricelular, donde existe un gran nmero de clulas
y estn especializadas en la realizacin de funciones especficas. Coordinar la
actividad de todas las clulas de manera que el organismo funcione como un
todo nico y armnico es una necesidad imperiosa de estos organismos.
Los mecanismos de integracin y regulacin metablicas garantizan la
necesidad de coordinar las funciones metablicas de las clulas en tanto la
comunicacin intercelular es la forma que tienen los organismos pluricelulares
de coordinar las funciones generales del organismo.
En este captulo se estudian los principales mecanismos de regulacin e
integracin metablicas, as como la comunicacin intercelular y sus princi-
pales mediadores en el rea de la coordinacin de las funciones metablicas
de las clulas del organismo.

La regulacin del metabolismo


Se entiende por regulacin del metabolismo el fenmeno mediante el cual
las vas metablicas son ajustadas a funcionar con determinada intensidad en
respuesta a los cambios que se producen en el entorno o como consecuencia
de la propia actividad celular. Como en todos los casos ese fenmeno es el
resultado de mecanismos moleculares que tienen como efectores principales las enzimas.
Muchos de estos mecanismos han sido explicados en los captulos precedentes. Aqu sola-
mente se hace un breve resumen de los ms importantes.
a) Compartimentalizacin: El sustrato se forma en un compartimiento celular y la
enzima que debe transformarlo se encuentra en otro. Por lo tanto, la velocidad de
transformacin depende, no solo de la capacidad cataltica de la enzima, sino, ade-
ms, de la velocidad con la cual el sustrato pueda atravesar la membrana que sepa-
ra ambos compartimentos. En ocasiones el control metablico se ejerce precisa-
mente sobre el transportador modificando su velocidad y con ello la de la va
metablica implicada.
b) Disponibilidad de cofactores: Los cofactores son modificados durante una reaccin
y necesitan de una segunda reaccin para retornar a su estado inicial. Por lo tanto la
primera reaccin depende, en gran medida, de la velocidad con la cual se efecta la
segunda. Existen enzimas como la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa cuyo control
principal ocurre por este mecanismo.
c) Actividad de las enzimas: Existen numerosas enzimas cuya actividad en la clula es
variable. Unas veces porque estas enzimas se presentan en dos formas de actividad
diferente y al pasar de un estado a otro aumentan o disminuyen la velocidad de la
reaccin que catalizan. Los mecanismos ms conocidos son la transicin alostrica
y la modificacin covalente. Ejemplos de estos mecanismos alostricos lo constitu-
yen la fosfofructoquinasa I (captulo 8) y la isoctrico deshidrogenasa (captulo 7) y
de modificacin covalente la glucgeno fosforilasa (captulo 8) y la triacilglicerol
lipasa (captulo 9) . En otros casos lo que vara es la cantidad de la enzima, pues,
los mecanismos que regulan la velocidad de una reaccin actan sobre los procesos
de sntesis y degradacin de una enzima. Como las enzimas estn sujetas a un
recambio constante, si la sntesis disminuye, la cantidad de enzima disminuye y,
como la velocidad de la reaccin es directamente proporcional a la concentracin de
la enzima, se produce una disminucin en la velocidad de la reaccin. De igual
manera se puede modificar la concentracin de la enzima aumentando su sntesis,
aumentando su degradacin o disminuyendo su degradacin. Tambin a lo largo del
texto se han estudiado ejemplos de estos mecanismos.

Otros mecanismos de regulacin como la regulacin de la carboxipeptidasa (captulo 13)


son menos importantes cuantitativamente y no sern tratados en este momento. Un resumen de
los mecanismos de regulacin se muestra en la figura 11.1.
A veces una va metablica est sometida a varios mecanismos de regulacin simult-
neamente lo cual puede ser un indicio de la importancia de esa va para la supervivencia
de la especie.

La integracin del metabolismo


Aunque el metabolismo est formado por un nmero importante de vas metablicas
que desde el punto de vista didctico se estudian por separado, todas ellas funcionan en la
clula simultneamente. Esta situacin obliga a la existencia de relaciones importantes
entre las vas metablicas de manera que el proceso global sea lo ms eficiente. Esas
relaciones hacen posible, por ejemplo, que las vas de sntesis y degradacin de la misma
sustancia no funcionen con la misma intensidad en un momento determinado pues eso solo
acarreara una prdida innecesaria de sustancia y energa para la clula. Son precisamente
esos vnculos, esas relaciones, las que proporcionan la integridad del metabolismo celular.

224 Bioqumica Humana


Fig. 11.1. Los principales mecanismos
de regulacin del metabolismo. La
compartimentalizacin regula la accin
de las enzimas al separarlas mediante
una membrana del sustrato correspon-
diente. La transicin alostrica y la mo-
dificacin covalente modifican la acti-
vidad de las enzimas sin alterar la canti-
dad, en tanto la induccin y la represin
modifican la cantidad de enzimas exis-
tentes en un momento dado.

Las clulas por lo general se desarrollan en un ambiente variable, principalmente en


lo referido a la disponibilidad de nutrientes. Por lo tanto, en cada momento, deben estar
ms activas las vas que permiten la utilizacin de los nutrientes disponibles y menos
activas las que requieren de nutrientes que en ese momento no estn disponibles. De no
existir vnculos entre las vas metablicas no podran llevarse a cabo este funcionamiento
jerarquizado de las vas metablicas.
Esos vnculos se establecen mediante cuatro modalidades fundamentales: por la exis-
tencia de metabolitos comunes a ms de una va, por los cofactores enzimticos, por
reguladores alostricos y mediante vnculos energticos. Esto hace que unas vas metablicas
dependan de otras para su funcionamiento mximo. La integracin metablica se basa en
esta relacin de dependencia .
a) Por metabolitos comunes: Si un metabolito es utilizado por ms de una va
metablica, el funcionamiento de cada una de estas depende del funcionamiento de
las otras. Por ejemplo, el acetil-CoA es empleado en la sntesis de cidos grasos,
colesterol, cuerpos cetnicos, algunos aminocidos y en mltiples reacciones de
acetilacin. Esto significa que este metabolito est estableciendo un vnculo funda-
mental entre esas vas y, si una de ellas est funcionando con gran intensidad, el
resto debe encontrarse a un nivel basal. La va que funciona con ms intensidad, en
ltima instancia, depende de las condiciones celulares en cada momento.
b) Mediante cofactores: La necesidad de dos reacciones para que los cofactores com-
pleten su ciclo de accin establece una relacin importante entre las vas metablicas.

Captulo 11. Integracin y regulacin del metabolismo 225


Por ejemplo, una va metablica oxida un sustrato utilizando como cofactor de
oxidacin reduccin al NAD+ (que se transforma en NADH); en la medida que la
va funciona el NAD+ se va agotando y la intensidad de la va disminuye y puede
detenerse, a menos que exista otra va en la cual un sustrato sea reducido utilizando
para ello NADH (que se transforma en NAD+). Esto significa que en ltima instan-
cia el funcionamiento de la va oxidativa est condicionado por el funcionamiento
de la va reductora y viceversa.
c) Por reguladores alostricos: Una de las caractersticas ms notables de los efectores
alostricos es que por lo general actan en pares de sustancias relacionadas estruc-
tural y metablicamente. El ejemplo ms sobresaliente es la pareja ATP/ADP. Su-
cede con frecuencia que en las vas de sntesis y degradacin de una sustancia
determinada estos efectores tienen efectos contrarios. El ATP puede ser un efector
negativo de enzimas que actan en la va catablica y positivo para enzimas de la
va anablica. Como la concentracin de ATP en un momento dado es fija, solamen-
te una de las dos vas puede funcionar a plena capacidad. La seleccin de esa va,
una vez ms est determinada por las condiciones metablicas de la clula.
d) Por vnculos energticos: En todas las clulas aerobias del organismo humano la
respiracin celular representa el proceso cuantitativo ms importante para la ob-
tencin de energa metablicamente til en forma de ATP, que es necesario para la
realizacin de numerosas funciones celulares como: el mantenimiento de gradientes
inicos a ambos lados de las membranas, la sntesis de macromolculas y otras
biomolculas, el proceso de contraccin de las fibras de actina y el transporte de
macromolculas y organitos citoplasmticos dentro de la clula. De esta forma la
respiracin celular desempea una funcin de integrador central de todas las fun-
ciones celulares. Modificaciones en la intensidad de la respiracin influirn de for-
ma decisiva en la supervivencia de las clulas. La figura 11.2 resume los vnculos
fundamentales que integran el metabolismo celular.

Fig. 11.2. Se representan los principales


vnculos entre las vas metablicas que
permiten la integracin en un todo nico
y armnico del metabolismo celular. Los
intermediarios comunes, los cofactores, la
disponibilidad de energa y los efectores
alostricos constituyen los factores prin-
cipales de esos mecanismos.

226 Bioqumica Humana


La integracin y regulacin metablica en el organismo
El organismo humano est formado por un nmero de clulas que los clculos ms
conservadores estiman en doce billones y los ms liberales en treinta billones. Casi todas
estas clulas se encuentran especializadas en la realizacin de funciones especficas (secre-
cin, contraccin, absorcin, defensa y transporte), lo que hace posible llevar a cabo las
funciones generales del organismo. Para que todas estas clulas adapten sus funciones espe-
cficas a las necesidades funcionales del organismo se requiere de mecanismos que coordi-
nen, regulen e integren las actividades de todas en cada momento. Estas funciones se logran
gracias a la comunicacin intercelular que se establece mediante sustancias qumicas espe-
cficas que actan como seales y transfieren informacin de un grupo celular a otro.
La comunicacin intercelular puede describirse en su forma ms simplificada como
el flujo de informacin que se establece entre un grupo celular y otro, y que permite que
cada grupo adapte su funcionamiento a las condiciones del organismo en cada momen-
to. En el mecanismo de comunicacin intercelular se pueden distinguir cuatro compo-
nentes fundamentales:
a) La clula emisora: Puede ser cualquier clula que en un momento determinado
emite una seal, esto es, enva hacia el exterior una sustancia qumica con un com-
ponente informativo (seal).
b) La seal: Se trata de sustancias qumicas, cuya funcin fundamental es la de ser
portadoras de informacin. El organismo dispone de sustancias especializadas en
esta funcin, pero tambin pueden actuar como seales, biomolculas que tienen
otras funciones.
c) La clula receptora: Es la clula que capta la seal. Para ello esta clula dispone de
protenas receptoras que se encuentran en la membrana plasmtica o en el interior
de la clula. Estos receptores son especficos para las seales y se unen a estas
mediante un mecanismo de reconocimiento molecular. La unin de la seal al recep-
tor mediante el proceso de transduccin de seales modifica la actividad de la clula
receptora en un sentido especfico. Esa modificacin trae como consecuencia la
elaboracin de una respuesta.
d) La respuesta: Es la seal de retorno. Como resultado de la modificacin en la activi-
dad de la clula receptora, esta realiza una accin (secrecin, contraccin, reproduc-
cin, etc.) que est en consonancia con la informacin que portaba la seal. Al produ-
cirse la respuesta el circuito de comunicacin se cierra. En la figura 11.3 se presenta
un esquema que resume los aspectos fundamentales de la comunicacin intercelular.

Fig. 11.3. Se representa el mecanis-


mo de comunicacin intercelular.
Las clulas emisoras (a la izquier-
da) son excitadas y liberan una sus-
tancia portadora de informacin (la
seal) que difunde en un medio de
propagacin adecuado y llega a las
clulas receptoras (a la derecha), las
cuales al recibir la informacin mo-
difican su metabolismo en conso-
nancia con la informacin recibida
y liberan una respuesta que llega a
las clulas emisoras cerrando el cir-
cuito de comunicacin.

Captulo 11. Integracin y regulacin del metabolismo 227


Los trastornos en los mecanismos moleculares de la comunicacin intercelular pue-
den estar implicados en la aparicin de enfermedades, como la acromegalia, la diabetes
mellitus, etc.

Tipos de comunicacin intercelular


Para hacer la clasificacin de la comunicacin intercelular tomamos como criterio la
distancia relativa entre la clula emisora y la receptora. Basados en este criterio se tienen
los tipos siguientes:
a) Comunicacin autocrina: La clula emisora y la clula receptora son la misma
clula. Una clula determinada elabora una seal para la cual ella posee receptores
y, por lo tanto hay una modificacin de su propia actividad. La autocrina se ve en
algunos linfocitos que, cuando son estimulados por la presencia de un antgeno,
sintetizan simultneamente la seal y el receptor, estimulando la proliferacin de
dichos linfocitos, con lo cual hay una poblacin celular mayor para enfrentar la
presencia del antgeno.
b) Comunicacin paracrina: La clula emisora y la receptora, aunque son de tipos
diferentes, se encuentran muy prximas unas a otras y la seal se propaga por el
lquido intersticial.
c) Comunicacin telecrina: La clula emisora y la receptora se encuentran separa-
das por largas distancias, y las seales deben llegar a la sangre para pasar de una
a otra. Son muchos los mediadores qumicos (seales) incluidos en esta categora,
entre estos las hormonas, de las que se hace un estudio ms detallado en este
captulo.

Hormonas
Modernamente el trmino hormonas se refiere a las sustancias qumicas con acti-
vidades biolgicas especficas sintetizadas o segregadas, o ambos procesos, por las
glndulas del sistema endocrino: hipfisis, tiroides, paratiroides, islotes de Langerhans,
suprarrenales y gnadas. Todas estas glndulas segregan sus hormonas continuamen-
te al torrente circulatorio en cantidades mnimas, lo cual hace posible el mantenimien-
to de numerosas funciones del organismo a nivel basal. Sin embargo, cuando son
estimuladas la secrecin de sus hormonas aumenta y las cantidades en sangre tambin
aumentan considerablemente, con lo cual se intensifican sus efectos. Las hormonas
no producen funciones nuevas en los rganos diana, mas bien, actan modificando la
intensidad de funciones ya existentes. Actan en cantidades muy pequeas, pues ge-
neralmente en su mecanismo de accin hay un efecto de amplificacin. Su vida media
en sangre suele ser muy breve, ya que existen mecanismos especficos que las inactivan,
especialmente en el hgado.
Se acostumbra a clasificar a las hormonas a partir de su naturaleza qumica. En
esta clasificacin se identifican tres grupos de hormonas: los polipptidos y protenas,
los derivados de aminocidos y los esteroides. En la tabla 11.1 se presentan las princi-
pales hormonas, relacionndolas con las glndulas que las segregan y el grupo al que
pertenecen.

228 Bioqumica Humana


Tabla 11.1. Relacin de algunas de las hormonas del sistema endocrino con las glndulas que
las producen y su clasificacin de acuerdo con la naturaleza qumica.

Glndula. Hormona. Clasificacin.

Adenohipfisis. Hormona del crecimiento. Protena.


Adenocorticotropina. Protena.
Tirotropina. Protena.
Gonadotropinas. Protena.

Neurohipfisis. Oxitocina. Polipptido.


Antidiurtica. Polipptido.

Tiroides. Tiroxina. Derivado de aminocidos.

Paratiroides. Paratohormona. Polipptido.

Islotes de Langerhans. Glucagn. Polipptido.


Insulina. Polipptido.

Corteza suprarrenal. Aldosterona. Esteroide.


Cortisol. Esteroide.

Mdula suprarrenal. Adrenalina. Derivado de aminocidos.


Noradrenalina. Derivado de aminocidos.

Gnadas. Progesterona. Esteroide.


Estrgenos. Esteroide.
Andrgenos. Esteroide.

Ciclo hormonal
Cualquiera que sea la hormona que se estudie, existe un grupo de aspectos que son
comunes en su forma general de actuar y es a lo que se denomina el ciclo hormonal.
Debido a sus interacciones permanentes con el ambiente o como consecuencia de su
propia actividad, las condiciones de vida del organismo varan de forma constante. El
organismo debe poseer algn mecanismo que le permita estar recibiendo siempre informa-
cin acerca del estado del entorno. Tambin en las clulas esos mecanismos son necesa-
rios. Los agentes portadores de informacin reciben el nombre de seales. En su interaccin
con el ambiente el organismo recibe informacin mediante seales fsicas (temperatura,
luz y sonidos) y qumicas (sustancias irritantes y odorferos). En el interior del organismo
las seales son, generalmente, sustancias qumicas. Las clulas de las glndulas endocrinas
poseen receptores que les permiten captar seales especficas. Por lo tanto, el primer
evento del ciclo hormonal es la captacin de una seal por clulas de las glndulas
endocrinas. Como consecuencia de la interaccin de la seal con la clula endocrina, esta
segrega una hormona, que es el segundo evento del ciclo hormonal. Esta hormona se
distribuye mediante la sangre por todo el organismo, pero solamente puede interactuar
con grupos celulares que posean receptores especficos para estas hormonas, lo cual cons-
tituye el tercer paso del ciclo hormonal. A esas clulas con las cuales interacta la hormo-
na se le llama clulas diana. La interaccin de la hormona con su clula diana hace que

Captulo 11. Integracin y regulacin del metabolismo 229


esta modifique su metabolismo y en general elabore una seal de respuesta con lo cual se
realiza el siguiente evento del ciclo hormonal. La respuesta de alguna forma modifica la
intensidad de la seal y con ello se cierra el ciclo de accin de las hormonas. En la figura
11.4 se resume el ciclo hormonal.

Fig. 11.4. La figura representa un esque-


ma del ciclo de accin hormonal. Una
seal incide sobre clulas del sistema en-
docrino y las estimulan a liberar una hor-
mona que llega a las clulas diana y pro-
duce una modificacin de procesos exis-
tentes en esas clulas. Como resultado de
la actividad de las clulas diana se pro-
duce una respuesta que tiende a modifi-
car la seal y con ello todo el sistema se
desconecta hasta una nueva estimulacin.

El estudio sistemtico de las hormonas se realiza en la disciplina de Fisiologa, aqu


solamente se estudian dos por tener marcados efectos sobre el metabolismo celular.

Ciclo hormonal del glucagn

El glucagn es una hormona polipeptdica que es sintetizada y segregada por las


clulas de los islotes de Langerhans en el pncreas. En su estado activo consta de una
sola cadena polipeptdica de 29 aminocidos, pero se sintetiza en forma de un precursor
ms largo que es procesado en el retculo endoplsmico rugoso primero y en las vesculas
de secrecin despus. Se almacena en el interior de la clula cerca de la membrana
plasmtica en el interior de vesculas de secrecin.
La seal especfica que determina la secrecin del glucagn es el estado de
hipoglucemia. Los valores normales de glucemia estn aproximadamente en el intervalo
de 3,3 a 5,5 mmol L-1. Cuando la glucemia se encuentra por debajo de 3,3 mmol L-1 se
estimula la secrecin del glucagn.
Ante la presencia de la seal especfica, las vesculas de secrecin son transportadas
hacia la membrana plasmtica y se fusiona con esta, vertiendo su contenido, es decir la
hormona, hacia el espacio extracelular desde donde pasa a la sangre.
Por medio de la sangre el glucagn se distribuye por todo el organismo, pero solamen-
te las clulas del tejido adiposo y del hgado poseen receptores especficos para la hormo-
na; esos son los rganos diana del glucagn. En el tejido adiposo el glucagn estimula la
liplisis, que trae como resultado la liberacin de glicerol y cidos grasos hacia la sangre.
Los cidos grasos son transportados en la sangre por la albmina. Por su parte en el
hgado el glucagn estimula la glucogenlisis primero y la gluconeognesis posteriormen-
te, lo cual trae como consecuencia la liberacin de glucosa hacia la sangre. Al llegar la
glucosa a la sangre su concentracin se eleva rpidamente y con ello deja de existir la
seal para la secrecin del glucagn. Un resumen del ciclo del glucagn se muestra en la
figura 11.5.

230 Bioqumica Humana


Fig. 11.5. Se representa el ciclo hormo-
nal del glucagn. Cuando existe un esta-
do de hipoglucemia, esto se convierte en
un estmulo para las clulas a de los islo-
tes pancreticos que en respuesta liberan
el glucagn. El glucagn viaja por la san-
gre y llega al hgado donde modifica el
metabolismo de este rgano estimulando
los procesos que liberan glucosa hacia la
sangre, con lo cual la glicemia se restitu-
ye y el circuito se cierra, hasta una nueva
estimulacin.

Mecanismo de accin del glucagn

El primer paso en el mecanismo de accin del glucagn es su


unin mediante un mecanismo de reconocimiento molecular a su
receptor especfico. El receptor del glucagn es una protena de la
membrana plasmtica formada por una sola cadena polipeptdica
que zigzaguea en la membrana atravesndola 7 veces mediante es-
tructuras helicoidales. El extremo amino terminal se localiza hacia
el espacio extracelular y el carboxilo terminal hacia el citosol. Las
hlices se disponen de tal manera que entre estas queda un espacio
donde se acomoda la hormona que tambin entra en contacto con la
zona amino terminal. La figura 11.6 resume los aspectos funda-
mentales de la estructura del receptor del glucagn.
Por la cara citoslica de la membrana el receptor est asociado a
un tipo particular de protena G. Esta protena consta de tres subunidades
identificadas con , y . La y la estn asociadas a la membrana
mediante residuos de molculas muy apolares. Estas protenas reciben
ese nombre por que estn unidas a nucletidos de guanina. Su funcin
es transmitir la informacin trada por el glucagn y captada por el
receptor hacia el interior de la clula. Cuando el receptor esta libre (no
est unido a la hormona) la subunidad tiene asociado GDP y de esta Fig. 11.6. Estructura del receptor del glucagn. En a) se
forma es inactiva, no es capaz de transmitir informacin. Cuando el representa un corte transversal de la membrana donde pue-
de observarse que el receptor consta de una sola cadena
glucagn se une al receptor, en este se produce un fenmeno de polipeptdica que atraviesa la membrana siete veces. En b)
transconformacin que se transmite a la protena G, haciendo que esta una vista superior donde puede verse que los siete sectores
libere el GDP. Como en el citosol las concentraciones de GTP son mu- helicoidales se disponen de forma tal que dejan una cavi-
dad en el centro donde debe alojarse la hormona.
cho ms altas que las de GDP cuando el sitio de la subunidad queda
libre, es ocupado casi de inmediato por el GTP y la protena adquiere
su forma activa, es decir, capaz de transmitir informacin. Simultnea-
mente a la entrada del GTP la subunidad se separa de las y que
permanecen unidas y asociadas a la membrana.
La subunidad unida al GTP difunde lateralmente por la mem-
brana y entra en contacto con la enzima adenilciclasa. Esta es una
enzima grande, integral de la membrana formada por dos dominios
transmembranales que atraviesan la misma seis veces cada uno y por

Captulo 11. Integracin y regulacin del metabolismo 231


dos dominios globulares citoplasmticos, uno entre los dominios transmembranales y
el otro hacia el extremo carboxilo terminal. La interaccin de la subunidad con el
GTP y la adenilciclasa estimula la actividad de esta enzima que cataliza la transfor-
macin del ATP en AMPc. Estos aspectos del mecanismo de accin del glucagn se
esquematizan en la figura 11.7.

Fig. 11.7. Eventos en la membrana


del mecanismo de accin del
glucagn. En estado no excitado el
receptor est asociado a la protena
G que en su subunidad a tiene unido
GDP. Al producirse la unin del re-
ceptor con el glucagn la subunidad
intercambia GDP por GTP y se se-
para de las subunidades y . La
subunidad unida al GTP se des-
plaza por la membrana e interacta
con la adenil ciclasa estimulndola
la formacin del AMPc.

El AMPc difunde hacia el citosol donde entra en contacto con la protena quinasa
A (PKA). Esta enzima, en su forma inactiva, est formada por cuatro subunidades: dos
reguladoras (R) y dos catalticas (C); por lo tanto, su frmula subunitaria es R2C2. Dos
molculas de AMPc se unen a cada una de las subunidades R y provocan la disociacin
del tetrmero. Las subunidades catalticas libres de las restricciones de la unin con las
subunidades R son activas y transfieren un grupo fosforilo del ATP hacia residuos de
serina o treonina de sus protenas sustratos, modificando la actividad de esta. La acti-
vacin de la PKA por el AMPc se presenta esquemticamente en la figura 11.8.
En el tejido adiposo, la PKA fosforila a la enzima lipasa hormona-sensible y au-
menta su actividad y con ello la actividad lipoltica de los adipocitos.
En el hgado fosforila a varias enzimas. Es fosforilada la glucgeno sintetasa y con
ello se inhibe la glucognesis. La glucgeno fosforilasa quinasa, que se activa tambin,
y, fosforila a la glucgeno fosforilasa activndola, con lo cual se estimula la
glucognolisis y por tanto la salida de glucosa hacia la sangre.

232 Bioqumica Humana


La enzima bifuncional (fosfofructoquinasa-2/fosfofructofosfatasa-2) es fosforilada
tambin disminuyendo la sntesis de la fructosa 2,6-bisfosfato. La disminucin de este
efector trae como consecuencia la inhibicin de la gluclisis y la activacin de la
gluconeognesis.
Si los niveles de glucemia no se restablecen con estas acciones la subunidad cataltica
de la PKA es transportada hacia el ncleo donde fosforila factores de transcripcin
genicoespecficos que activan la transcripcin de algunos genes entre estos el de la
fosfoenolpirvicocarboxiquinasa que es una enzima clave de la gluconeognesis.
Este conjunto de acciones desencadenadas por el glucagn son atenuadas parale-
lamente por diferentes mecanismos. El complejo hormona-receptor experimenta un
proceso de endocitosis y es degradado por los lisosomas. La subunidad de la prote-
na G tiene una dbil actividad de GTPasa y con el tiempo hidroliza al GTP producien-
do GDP provocando su propia inactivacin y su unin a las subunidaddes y . Por
otra parte fosfoprotenas fosfatasas en el citosol son capaces de eliminar el grupo Fig. 11.8. Se muestra la activacin
fosfato de las enzimas que fueron fosforiladas en respuesta al glucagn y con ello de la protena quinasa A. La PK-A
est formada por dos subunidades
modificar su actividad. reguladoras (cuadros verdes) y dos
De esta forma la glucemia controla la accin del glucagn en tanto el glucagn con- subunidades catalticas (crculos
anaranjados). Dos molculas de
trola, al menos en parte, el estado de la glucemia. AMPc se unen a cada una de las
subunidades reguladoras y las sepa-
Ciclo hormonal de la insulina ran de las catalticas que, libres del
freno de las subunidades reguladoras
La insulina es una hormona polipeptdica que es sintetizada y segregada por las clu- son activas y fosforilan un gran n-
mero de protenas celulares.
las de los islotes de Langerhans en el pncreas. En su estado activo consta de dos
cadenas polipeptdicas: la A, de 20 aminocidos y la B, de 31 residuos, unidas por dos
puentes disulfuro. Tambin existe un puente disulfuro intracatenario en la cadena B. La
insulina se sintetiza como preproinsulina y consta de una sola cadena polipeptdica. En el
retculo endoplsmico rugoso se elimina el pptido seal con lo cual es convertida en
proinsulina. En la proinsulina los pptidos A y B estn unidos mediante el pptido C (de
conector) que facilita el plegamiento adecuado de la cadena. Endoproteasas especficas
eliminan el pptido C una vez que el plegamiento ha permitido la formacin correcta de
los puentes disulfuros.
Algunos autores estiman que este ltimo paso se realiza en el momento que se estimu-
la la secrecin de la hormona. Se almacena en el interior de la clula cerca de la membrana
plasmtica, en el interior de vesculas de secrecin.
La seal especfica que determina la secrecin de la insulina es el estado de
hiperglucemia. Por lo tanto, cuando la glucemia se encuentra por encima de 5,5 mmolL1
se estimula la secrecin de la insulina.
Ante la presencia de la seal especfica las vesculas de secrecin son transportadas
hacia la membrana plasmtica y se fusionan con esta vertiendo su contenido, es decir, la
hormona, hacia el espacio extracelular desde donde pasa a la sangre.
Por la sangre la insulina se distribuye por todo el organismo donde tiene numerosos
rganos diana, tal vez con la excepcin del sistema nervioso central y de las gnadas. En
el tejido adiposo y en el msculo la insulina promueve el transporte de vesculas con el
GLUT4 hacia la membrana plasmtica, con lo cual se favorece el paso de glucosa desde
la sangre hacia el interior de estas clulas. Adems, en el tejido adiposo estimula la
lipognesis que permite la utilizacin de la glucosa.
Sus efectos metablicos ms importantes son en el hgado, donde, prcticamente se
opone a las acciones del glucagn; estimula la glucognesis e inhibe la glucogenlisis;
activa la gluclisis y deprime la gluconeognesis; favorece la lipognesis y disminuye la

Captulo 11. Integracin y regulacin del metabolismo 233


liplisis, tambin promueve un incremento notable de la sntesis de las protenas. Al faci-
litar el paso de glucosa desde la sangre hacia los tejidos y la utilizacin del monosacrido
en procesos anablicos, la glucemia disminuye y con ello se elimina la seal que desenca-
den todas las acciones descritas. Con la disminucin de la glucemia se cierra el ciclo de
la insulina. El ciclo hormonal de la insulina se resume en la figura 11.9.

Fig. 11.9. Se muestra el ciclo de ac-


cin hormonal de la insulina. Cuan-
do existe un estado de hiperglucemia,
esto se convierte en un estmulo para
las clulas de los islotes pancre-
ticos y las estimulan a segregar
insulina. La insulina viaja por la san-
gre y llega al hgado modificando el
metabolismo de este rgano de tal
forma que favorece los procesos que
utilizan la glucosa. Al ser utilizada
la glucosa intracelularmente, se esti-
mula el paso de glucosa desde la san-
gre hacia los hepatocitos con lo cual
disminuye la glicemia y se cierra el
circuito.

Mecanismo de accin de la insulina


El primer paso en el mecanismo de accin de la insulina es su unin mediante un
mecanismo de reconocimiento molecular a su receptor especfico. El receptor de la
insulina es una protena de la membrana plasmtica formada por cuatro cadenas
polipeptdicas, dos y dos . Las cadenas se localizan hacia el exterior de la mem-
brana y es donde existe el sitio de reconocimiento para la hormona. Por su parte las
cadenas tienen una pequea porcin extracelular, un dominio transmembranal y casi
toda la cadena se encuentra hacia el citosol. La porcin citoslica de la cadena tiene
actividad enzimtica pues cataliza la transferencia de un grupo fosforilo del ATP hacia
residuos de tirosina de sus protenas sustratos. Esta actividad es inhibida
constitutivamente por las subunidades .
Al unirse la insulina a las subunidades se elimina la inhibicin sobre las cadenas
y estas producen una autofosforilacin cruzada, es decir, cada cadena fosforila a su
compaera en el mismo receptor. Esta fosforilacin se produce, al menos, en cinco
residuos de tirosina de las cadenas .
Estos sitios fosforilados sirven para la unin de protenas especficas cada una de
las cuales inicia una va de transferencia de informacin hacia el interior de la clula.
En este texto solo se hace referencia de forma simplificada a las vas ms relacionadas
con el metabolismo. Una discusin detallada del mecanismo de accin de la insulina
rebasa el alcance de este texto. Los eventos que tienen lugar en el receptor una vez que
se une la insulina estn resumidos de forma grfica en la figura 11.10.
De las cinco protenas que se unen al receptor, se estudian solamente dos: la que
inicia la subunidad reguladora de la fosfatidilinositol-3-quinasa y la que comienza con
el sustrato 1 del receptor de insulina.

234 Bioqumica Humana


Fig. 11.10. Eventos que ocurren en la
membrana como parte del mecanismo
de accin de la insulina. Al unirse la
insulina al receptor este se autofosforila
en varios sitios de la porcin citoslica.
A cada uno de esos sitios fosforilados
se unen protenas especficas. Solamen-
te se representan el sustrato 1 del re-
ceptor de insulina (IRS-1) y la
subunidad reguladora de la fosfati-
dilinositol-3-quinasa (PI-3-K). Estas
protenas resultan fosfosriladas por el
receptor y a ellas se unen otras prote-
nas que tambin resultan fosforiladas,
desencadenndose varias cadenas de
transmisin de informacin.

La fosfatidilinositol-3-quinasa (PI-3K) es una enzima que cataliza la fosforilacin de-


pendiente de ATP de la posicin 3 del inositol del fosfatidilinositol presente en la membrana
plasmtica. Est formada por una subunidad reguladora y una cataltica (PI-3K C) en la
figura 11.11). La forma activa es el dmero de las dos subunidades que se unen por un
motivo estructural de la subunidad reguladora que contiene un residuo de tirosina y que debe
estar fosforilado para que la unin se produzca. Cuando la insulina se une a su receptor y
este se autofosforila, uno de los sitios fosforilados es ocupado por la subunidad reguladora
de la PI-3K que es fosforilada por el receptor y eso permite la unin de la subunidad cataltica.
Ya en su forma activa la PI-3K fosforila al fosfatidilinositol y esto trae como resultado la
activacin de la protena quinasa B (PK-B). Esta quinasa tiene dos acciones muy relaciona-
das con los efectos de la insulina: por una parte, estimula el trasnporte de vesculas hacia la
membrana plasmtica, entre estas las que contienen el GLUT4 y como hay un mayor nmero
de transportadores en la membrana y existe un estado de hiperglucemia se incrementa el paso
de glucosa desde el lquido intersticial hacia el interior de la clula (tejido adiposo y muscular),
lo cual contribuye a disminuir la glucemia (la concentracin de glucosa en el lquido intersticial
es un reflejo de su concentracin en sangre) ; por otra parte, la PK-B fosforila a la glucgeno
sintetasa quinasa y la inactiva. Esta ltima enzima es capaz de fosforilar a la glucgeno sintetasa
inactivndola. Al inhibirse la glucgeno sintetasa quinasa no se fosforila la glucgeno sintetasa
y de esta forma se mantiene activa con lo cual se favorece la sntesis del glucgeno, un proceso
que consume glucosa y contribuye a la extraccin de este monosacrido de la sangre. La figura
11.11 resume la va de la PI-3K activada por la insulina.

Fig. 11.11. Se representa la va de


la PI-3-K. Cuando la subunidad
reguladora es fosforilada por el re-
ceptor, a ella se une la subunidad
cataltica (PI-3-K(C)). Esto condu-
ce a la activacin de la protena
quinasa B (PK-B) que por una par-
te estimula el transporte de vescu-
las que contienen el transportador
GLUT4 de la glucosa hacia la mem-
brana y por otra fosforila e inactiva
a la glucgeno sintasa quinasa 3
(GSK) con lo cual impide la
fosforilacin de la glucgeno sintasa
y favorece la sntesis del glucgeno.

Captulo 11. Integracin y regulacin del metabolismo 235


El sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1 del ingls insulin receptor sustrate) es
una protena que se une a un sitio fosforilado de la cadena del receptor de insulina. Esta
protena presenta varios residuos de tirosina que pueden ser fosforilados por el receptor y
que sirven de sitios de unin a otras protenas. Al parecer la funcin del IRS-1 es la de
acercar determinadas protenas al receptor facilitando de esta manera la fosforilacin de
estas ltimas. En el IRS-1 se une un dmero formado por las protenas Grb2 y SOS, de las
cuales Grb2 es fosforilada por el receptor. SOS interacta con la protena Ras, que es una
protena G que en reposo se encuentra unida al GDP y es inactiva en la transmisin de
informacin. La interaccin con SOS hace que Ras libere el GDP y al sitio desocupado se
une rpidamente el GTP, con lo cual Ras se activa. Se produce ahora una cascada enzimtica
donde intervienen varias enzimas de la familia de las MAP quinasas (MAP del ingls
mitogen activated protein). Esta cascada, entre otros, tiene tres efectos fundamentales
como aparecen esquematizados en la figura 11.12:
a) Se activa por fosforilacin una protena conocida como protena quinasa sensible a
la insulina (ISPK del ingls insulin sensitive protein kinase) que fosforila a la
subunidad G de la fosfoprotena fosfatasa 1 activndola. La activacin de la fosfatasa
1 produce la desfosforilacin de varias enzimas, entre estas la glucgeno fosforilasa
(se inhibe la glucogenlisis), la glucgeno sintetasa (se activa la glucognesis) y la
enzima bifuncional (se incrementa la gluclisis y se deprime la gluconeognesis).
Todo esto incrementa la utilizacin de la glucosa, cuya entrada a la clula ha sido
estimulada por la insulina.
b) Tambin se activa por fosforilacin la protena Jun que es transportada hacia el
ncleo donde se une con la protena Fos formando el factor de transcripcin gnico
especfico AP-1. Este factor estimula la transcripcin de numerosos genes entre
estos los relacionados con los efectos de la insulina.
c) Se activan varias protenas que actan como factores de la iniciacin de la traduc-
cin con lo cual se produce un incremento notable de la sntesis de protenas.

Fig. 11.12. Se representa la va del


IRS-1. Al ser fosforilado el IRS-1 a
l se une un complejo formado por
las protenas Grb2 y SOS que es
fosforilado por el receptor, lo cual le
permite actuar sobre la protena Ras
que es una protena G y estimula el
intercambio de GDP por GTP. Esto
trae como consecuencia la activacin
de la familia de las MAP quinasas
que tienen tres salidas importantes:
la activacin de la ISPK que define
los efectos metablicos de la
insulina; la activacin de factores de
la iniciacin de la traduccin (eIF)
que intensifica la sntesis de prote-
nas y por ltimo la activacin de fac-
tores de transcripcin (Jun) que
incrementan la expresin de genes
especficos.

Este conjunto de efectos desencadenados por la insulina es atenuado por varios meca-
nismos. El estado fosforilado del receptor dura muy poco tiempo, pues existen fosfo-
protenas fosfatasas que son activadas por el propio receptor. La protena Ras tiene una

236 Bioqumica Humana


dbil actividad de GTPasa y pasado un tiempo hidroliza el GTP convirtindolo en GDP
con lo cual se inactiva en la transmisin de informacin. Otras protenas que fueron
fosforiladas son desfosforiladas por fosfoprotenas fosfatasas. Por ltimo, el complejo
hormona-receptor experimenta un proceso de endocitosis y se degrada por los lisosomas.
De esta forma la glucemia controla tanto la actividad de la insulina como la del
glucagn, en tanto que la actividad de estas hormonas es el principal mecanismo de regu-
lacin de la glucemia.
Al igual que sucede con la glucemia, otras hormonas controlan otros procesos del
organismo, al actuar en el momento preciso y coordinando las acciones de varios grupos
celulares de manera que el organismo en su conjunto funcione como un todo nico y
armnico.

Resumen
El funcionamiento del organismo como unidad estructural y funcional requiere de
mecanismos de integracin y regulacin metablicas que le permitan adaptarse a los
cambios frecuentes del ambiente. Estos mecanismos pueden ser de tipos muy varia-
dos pero tienen en comn que las enzimas son sus principales efectores. La coordina-
cin adecuada de las funciones metablicas del organismo tiene como fundamento
los mecanismos de comunicacin intercelular. Uno de los principales componentes
de esa comunicacin es el sistema endocrino que emplea como mediadores qumicos
portadores de informacin a las hormonas.

Las hormonas son producidas y segregadas por las glndulas endocrinas, actan en
pequeas cantidades sobre procesos existentes, modificando su intensidad y estn
sometidas a un proceso de recambio continuo. Entre las hormonas que tienen un
efecto ms marcado sobre el metabolismo celular se encuentran el glucagn y la
insulina.

El glucagn se segrega en respuesta a estados de hipoglucemia, acta sobre el hgado


y el tejido adiposo mediante receptores acoplados a protenas G y utiliza como se-
gundo mensajero al AMPc. Como resultado de su accin se produce la liberacin de
glucosa por el hgado lo cual contribuye al restablecimiento de la glucemia.

Por su parte la insulina es segregada en respuesta a estados de hiperglucemia. Acta


sobre numerosos rganos mediante un receptor con actividad enzimtica de
tirosilprotenquinasa. La autofosforilacin del receptor conduce a la activacin de va-
rias protenas del citosol que comienzan vas de transferencia de informacin que
conducen a la modificacin de la actividad de enzimas claves del metabolismo, la acti-
vacin de factores de transcripcin gnico-especficos y a factores que influyen sobre
la sntesis de protenas. Como resultado de la accin de la insulina se genera un flujo
de glucosa desde la sangre hacia los tejidos y con esto la glucemia se restablece. Otros
procesos del organismo son regulados de forma similar por otras hormonas permitien-
do el funcionamiento del organismo como un todo nico y armnico.

Ejercicios
1.Cules son los principales mecanismos reguladores que controlan la actividad de
las enzimas sin modificar su cantidad o concentracin?
2.Por qu los efectores alostricos pueden constituir elementos integradores del meta-
bolismo celular?

Captulo 11. Integracin y regulacin del metabolismo 237


3. Cmo influyen los mecanismos que regulan la expresin de la informacin gentica
sobre la regulacin e integracin metablicas?
4. En cul situacin normal de la vida diaria puede producirse un estado de
hipoglucemia?
5. Cmo se modifica el metabolismo de los glcidos en el hgado en presencia del
glucagn?
6. Por qu se puede afirmar que el AMPc es el causante de las acciones que se le
atribuyen al glucagn?
7. Si a un hepatocito se le inyectara glucagn intracelularmente se obtendran los efec-
tos que el glucagn tiene sobre el metabolismo de los glcidos?
8. Por qu las personas que padecen de diabetes tienen como caracterstica metablica
principal la hiperglucemia en ayunas?
9. Cul es la nica condicin fisiolgica que puede provocar un estado de hiperglucemia?
10. Hay algunos pacientes diabticos que al dosificarle la insulina en sangre, esta apa-
rece con niveles normales e incluso incrementados. Cmo puede usted explicar esta
situacin?

238 Bioqumica Humana


El metabolismo
en situaciones especficas

E
n un organismo multicelular y altamente diferenciado como el del ser hu-
mano cada tejido debe recibir biomolculas combustibles y otras impres-
cindibles para satisfacer sus propias necesidades y realizar sus funciones
especializadas. As por ejemplo el rin debe recibir glucosa y otros com-
bustibles metablicos para generar ATP que despus se utiliza en el traba-
jo de reabsorcin y secrecin de este rgano; en el msculo esqueltico
debe generarse ATP para la contraccin muscular a partir de la glucosa
sangunea o almacenada en forma de glucgeno muscular, y de los cidos
grasos provenientes del tejido adiposo; el hgado debe generar ATP a par-
tir de diferentes combustibles para el trabajo de biosntesis de protenas
plasmticas, de colesterol, de cidos grasos, la gluconeognesis o la pro-
duccin de urea.
Los principales rganos que intervienen en el metabolismo de los com-
bustibles presentan importantes diferencias en cuanto a las concentracio-
nes de enzimas especficas, de manera que cada rgano est especializado
en la generacin, almacenamiento y uso de determinados combustibles y
entre todos estos rganos debe existir una estrecha coordinacin para lo-
grar una integracin metablica a nivel de organismo, tanto en situaciones
fisiolgicas como en determinadas situaciones especficas donde se pro-
ducen importantes adaptaciones metablicas como son: el ayuno, el estrs,
el ejercicio fsico o en el caso de lesiones o traumatismos fsicos, infeccio-
nes y enfermedades como la diabetes mellitus.
Los principales depsitos de molculas combustibles en todas estas
situaciones mencionadas lo constituyen los triacilgliceroles del tejido adi-
poso, el glucgeno heptico y muscular, y tambin las protenas del ms-
culo esqueltico. En la tabla 12.1 se muestran estas molculas combusti-
bles y lo que representan en cuanto a energa para el ser humano. Debe
tenerse en cuenta que tpicamente una persona requiere de unos 10 megajoules
diarios de energa con los alimentos.
Tabla 12.1. Las reservas energticas del ser humano

En este captulo se revisan en primer lugar la divisin metablica que existe entre los
rganos del ser humano y que permite una integracin a nivel del organismo, y posterior-
mente se analizan las principales interrelaciones que se producen entre ellos para lograr
una adecuada adaptacin del ser humano a su ambiente.
Perfil metablico de rganos en el ser humano

Cerebro
Este rgano es uno de los ms exigentes de nuestro cuerpo en cuanto a utilizacin de
la glucosa sangunea, la cual utiliza para que sus clulas generen grandes cantidades de
ATP en el mantenimiento de los potenciales de membrana, imprescindibles para la trans-
misin de los impulsos nerviosos, as como en la sntesis de neurotransmisores y de otras
sustancias. En condiciones normales el cerebro utiliza 60 % de toda la glucosa de un ser
humano en reposo. Al da requiere unos 120 g de glucosa equivalente a 1760 KJ y es
curioso que con mayor o menor actividad mental prcticamente esta cifra no vara. Para
la entrada de la glucosa a las clulas del cerebro se requiere de la presencia en la membra-
na plasmtica de estas clulas del transportador GLUT3 que tiene una Km muy baja de
1,6 mM, lo que significa que est saturado completamente a las concentraciones normales
de glucosa en sangre de 5 mM. Es un rgano con un metabolismo aerobio predominante y
requiere alrededor de 20 % de todo el oxgeno consumido por el ser humano. El cerebro no
tiene reservas de combustibles importantes y por tanto el aporte de oxgeno y de glucosa
por la sangre no puede interrumpirse. Sin embargo en un periodo de ayuno prolongado
este rgano puede adaptarse a consumir cuerpos cetnicos como combustible principal
en lugar de glucosa.
Los cidos grasos no son combustibles para el cerebro porque normalmente circulan
en el plasma unidos a la albmina, y este complejo albmina-cidos grasos no puede
atravesar la barrera hematoenceflica.

Msculo esqueltico
El msculo esqueltico puede utilizar diferentes combustibles como glucosa, cidos
grasos y cuerpos cetnicos. Este rgano puede presentar grandes diferencias en la de-
manda energtica en dependencia a la actividad que realiza. En el msculo en reposo el

240 Bioqumica Humana


principal combustible son los cidos grasos, mientras que durante el ejercicio intenso y
de corta duracin la glucosa es la principal molcula combustible, que la puede obtener
a partir de la degradacin del propio glucgeno muscular. El glucgeno muscular, que
constituye las tres cuartas partes de todo el glucgeno del ser humano, no puede sumi-
nistrar glucosa a otros tejidos por el dficit en las clulas musculares de la enzima
glucosa-6-fosfatasa.
Durante el ejercicio intenso el producto de la gluclisis anaerobia, el lactato, s puede
salir de las clulas musculares hacia la sangre, llegar al hgado, para convertirse en gluco-
sa mediante la gluconeognesis y regresar al msculo en forma de glucosa (ciclo de
Cori, Fig. 12.1).

Fig. 12.1. Ciclo de Cori.

Tambin otro producto del metabolismo muscular es el aminocido alanina, que se


obtiene por transaminacin del cido pirvico formado en la gluclisis. Este aminocido
puede llegar al hgado y convertirse all en pirvico de nuevo por transaminacin, for-
mar glucosa por la va de la gluconeognesis y regresar esta biomolcula al msculo por
la sangre (Fig.12.2 ciclo de la alanina o de Cahill). Otro aminocido que tambin expor-
ta el msculo en gran cantidad es la glutamina, que pasa al intestino como combustible
y preferentemente al rin donde por accin de la enzima glutaminasa forma cido
glutmico y NH3, combinndose este ltimo con los H+ excretados por el rin para
formar NH4+.

Fig. 12.2. Ciclo de CahilL.

Captulo 12. El metabolismo en situaciones especficas. 241


El msculo contiene tambin otra fuente de energa capaz de movilizarse en determi-
nadas condiciones, que son sus propias protenas. Sin embargo esto puede resultar peli-
groso para la salud humana, y normalmente, esa degradacin se regula de manera tal que
se reduzca al mnimo, excepto en etapas avanzadas del ayuno prolongado.
Tambin el msculo contiene una reserva de energa importante en las molculas que
posee de fosfocreatina. Sin embargo esta reserva se agota muy rpido al cabo de algunos
minutos de contraccin muscular y debe reponerse, al igual que ocurre con el glucgeno
muscular.

Corazn
A diferencia del msculo esqueltico que puede tener un metabolismo aerobio y bajo
ciertas condiciones anaerobio, el msculo cardaco tiene un metabolismo predominante-
mente aerobio y prueba de ello es el nmero elevado de mitocondrias que se observan en
sus clulas o fibras musculares. Otra diferencia importante es que el corazn prctica-
mente no tiene reservas de molculas combustibles, ni de glucgeno ni de triacilgliceroles
y solo una pequea cantidad de fosfocreatina, por lo que debe recibir los combustibles de
otros tejidos a travs de la sangre. Este rgano utiliza como combustibles los cidos grasos,
la glucosa, el cido lctico y los cuerpos cetnicos.

Tejido adiposo
El tejido adiposo es el principal depsito de triacilgliceroles, un depsito de combus-
tible muy importante en el ser humano, pues los cidos grasos que junto al glicerol forman
esta molcula, cuando son liberados, transportados junto a la albmina y degradados por
el mecanismo de la -oxidacin en las clulas de muchos otros tejidos, rinden gran cantidad
de energa metablica til en forma de ATP. Los triacilgliceroles almacenados en un adulto
normal pueden dar al organismo una energa total equivalente a 565,000 KJ (565 MJ). Esta
energa puede ser suficiente, si se considera que se requieren 10 MJ diarios, para mantener
la vida un par de meses si no se presentan complicaciones metablicas.
En los adipocitos se sintetizan y se degradan de forma continua triacilgliceroles,
(Fig.12.3) procesos que son controlados, la sntesis por la hormona insulina, y la adrenalina
y glucagn principalmente controlan la degradacin por la estimulacin de la lipasa hor-
mona sensible mediante modificacin covalente de esta enzima; tambin en el proceso de
liplisis, para la separacin del tercer cido graso interviene una monoacilglicerol lipasa
que tiene gran actividad dentro de los adipocitos.
Dos tipos de tejido adiposo pueden ser distinguidos por sus caractersticas macroscpicas,
el tejido adiposo blanco y el pardo. Al microscopio la principal diferencia entre los dos es
que, en el pardo, se observa en las clulas un contenido mayor de mitocondrias, las gotas de
grasa almacenadas son mltiples y se aprecia una mayor vascularizacin, a lo que se debe
su coloracin caracterstica. Ambos tienen la misma funcin de almacenar triacilgliceroles
que pueden en otras condiciones metablicas, ser degradados para suministrar cidos grasos
a otros tejidos y glicerol particularmente al hgado, para la sntesis de glucosa por medio de
la gluconeognesis. Adems, el tejido adiposo pardo tiene una capacidad oxidativa mucho
mayor y existe la posibilidad de que en las mitocondrias de estas clulas ocurra el desaco-
plamiento del transporte de electrones y la fosforilacin oxidativa, lo cual da lugar a una
gran liberacin de energa en forma de calor. Este tejido tiene gran importancia en mam-
feros que hibernan durante largos perodos en climas fros pero no existen pruebas que
demuestren para este tejido adiposo pardo una gran importancia en el ser humano, a no ser
durante la etapa neonatal.

242 Bioqumica Humana


Fig.12.3. Resumen de los procesos de
lipgnesis y liplisis en el adipocito.

Para el almacenamiento de triacilgliceroles en el tejido adiposo se utilizan


como fuentes, en primer lugar la glucosa sangunea, que penetra en los adipocitos
por accin de la hormona insulina, y una vez dentro de estas clulas da origen a la
acetil-CoA , y a partir de este metabolito se sintetizan cidos grasos, que conjun-
tamente con el glicerol-3-fosfato derivado de la fosfohidroxiacetona, reaccionan
entre s para formar los triacilgliceroles; aunque la fuente principal de cidos
grasos para la sntesis de tracilgliceroles en este tejido la constituyen los
triacilgliceroles que viajan por la sangre con los quilomicrones y las VLDL
(lipoprotenas de muy baja densidad). Al llegar a los capilares del tejido adiposo
los triacilgliceroles que son transportados por esas dos lipoprotenas, son
hidrolizados por la lipasa lipoprotenica estimulada por la insulina y los cidos
grasos liberados ingresan al tejido adiposo.

Hgado
Una de las funciones importantes del hgado es la sntesis de molculas com-
bustibles para su utilizacin por otros rganos. El hgado es una localizacin impor-
tante para la sntesis de cidos grasos y tambin sintetiza glucosa por la va de la
gluconeognesis a partir del cido lctico, el glicerol, la alanina y otros aminocidos;
capta la glucosa de la sangre cuando sus niveles son elevados, como ocurre despus
de la ingestin de glcidos. En el citoplasma de los hepatocitos (Fig. 12.4), se
almacena esta glucosa como glucgeno. La accin de captar la glucosa de la sangre
se ve favorecida por la accin de una enzima propia del hgado, la glucoquinasa
(hexoquinasa IV) que tiene una Km elevada y fosforila a la glucosa una vez que
entra a la clula heptica. La acumulacin de la glucosa-6-fosfato dentro de la
clula activa a la forma b (forma fosforilada y menos activa) de la glucogno sintetasa
y por otro lado favorece la conversin de la glucgeno fosforilasa a (forma fosforilada
y ms activa) en la forma b (no fosforilada y menos activa) estimulndose de tal
manera la sntesis de glucgeno por estas acciones.
El hgado es adems un rgano formador de cuerpos cetnicos; tambin de
urea y de otros compuestos nitrogenados de bajo peso molecular.
Para satisfacer sus necesidades energticas, el hgado puede utilizar diversos
Fig.12.4. Microfotografa de clulas hepticas.
combustibles como la glucosa, los cidos grasos y los aminocidos.

Captulo 12. El metabolismo en situaciones especficas. 243


Rin
Su funcin principal es la produccin de orina, en la que se excretan los productos de
desecho del metabolismo. Adems el rin contribuye de manera muy importante al man-
tenimiento del equilibrio hidromineral y cido-bsico del organismo del ser humano. Aproxi-
madamente 160 a 200 L se filtran desde el plasma hacia el glomrulo cada da, pero solo
entre 1 y 2 L de orina se producen, lo que indica que hay un mecanismo de reabsorcin de
las sustancias filtradas muy importante y para este trabajo los riones requieren una gran
cantidad de energa. Los riones consumen (por ejemplo) aproximadamente 10 % de todo
el oxgeno que diariamente requiere una persona, a pesar de representar solo 0,5 % del
peso corporal. Los riones tienen una parte ms externa, donde se encuentran la mayor
parte de los glomrulos y donde existe un predominio de metabolismo aerobio; en esta
regin se lleva a cabo la gluclisis aerobia, el catabolismo de cidos grasos y de cuerpos
cetnicos para el suministro de energa metablica; la regin ms central denominada la
mdula renal obtiene su energa del metabolismo anaerobio de la glucosa. Durante el
ayuno los riones tambin pueden ser un sitio importante de gluconeognesis y pueden
contribuir al suministro de glucosa sangunea.

Adaptaciones metablicas en el ayuno


El ayuno durante algunas horas es una situacin fisiolgica en el ser humano, porque
como otros mamferos el ser humano ingiere alimentos, y se encuentra bien adaptado a
eso, cada cierto periodo de tiempo. La respuesta al ayuno ms prolongado de das o
semanas ocasiona un grupo de cambios metablicos de adaptacin, que pueden culminar
con la muerte si la no ingestin de sustratos combustibles llega a producir cambios
metablicos muy drsticos.
Primero analizaremos la situacin cclica fisiolgica que se presenta en el metabolis-
mo despus de una comida nocturna-ayuno durante la noche-desayuno en la maana
1. El estado metablico posabsortivo o posprandial (despus de una comida nocturna por
ejemplo).
Despus de una comida balanceada la glucosa y los aminocidos se transportan desde
la luz intestinal hasta la sangre; los triacilgliceroles de la dieta se digieren, se absorben
los cidos grasos y el glicerol, y dentro de las clulas intestinales se forman los
quilomicrones que posteriormente mediante los vasos linfticos llegan tambin a la
sangre, y por medio de esta hasta el tejido adiposo, donde los triacilgliceroles son
hidrolizados por la lipasa lipoprotenica, y los cidos grasos entran al adipocito para
la resintesis de triacilgliceroles (Fig.12.3).
La secrecin de insulina por las clulas beta del pncreas se estimula por las cantida-
des elevadas de glucosa sangunea y estmulos parasimpticos, a la vez que paralela-
mente se frena la secrecin del glucagn. En estas condiciones se favorece la capta-
cin de glucosa por el hgado, se estimula la sntesis de glucgeno y se disminuye la
degradacin de este polisacrido; adems se frena la gluconeognesis. Por otro lado la
insulina incrementa la actividad de la acetil-CoA carboxilasa en el hgado con lo cual
se acelera la sntesis de cidos grasos en este rgano, as como la sntesis de VLDL y
el transporte de estas lipoprotenas hacia el tejido adiposo. En el tejido adiposo la
insulina estimula la entrada de la glucosa, la sntesis de acetil-CoA y cidos grasos, y
las concentraciones elevadas de intermediarios de la va glucoltica y de cidos grasos
favorecen a su vez la sntesis de triacilgliceroles, es decir la lipognesis. En el msculo
la insulina permite la entrada de la glucosa, estimula la sntesis de glucgeno, y la
entrada de aminocidos ramificados como la valina, leucina e isoleucina, a la vez que
incrementa la sntesis de protenas. Como se puede apreciar en este estado posprandial
se favorece el depsito de molculas combustibles y la sntesis de protenas.

244 Bioqumica Humana


2. Ayuno nocturno de algunas horas de duracin.
Varias horas despus de la ingestin de alimentos, las concentraciones de glucosa en
sangre empiezan a disminuir y los procesos metablicos descritos arriba se invier-
ten. La secrecin de insulina disminuye y la de glucagn aumenta. Esta ltima hor-
mona promueve la degradacin del glucgeno heptico (glucogenlisis) a travs de
mecanismos donde se activa la glucgeno fosforilasa y se inactiva la glucgeno
sintasa.

Fig. 12.5. Patrn metablico despus


de un ayuno nocturno.

Tambin se activa la degradacin de los triacilgliceroles almacenados en el tejido


adiposo por accin de la lipasa hormona sensible y son transportados a la sangre los
cidos grasos y el glicerol; los cidos grasos alcanzan muchos tejidos para ser utiliza-
dos como combustibles y el glicerol pasa al hgado como alimentador de la va de la
gluconeognesis. A la vez la disminucin de insulina reduce el consumo de glucosa
por el msculo, el hgado y el tejido adiposo. Se activa la gluconeognesis en el hgado
a partir del glicerol derivado del tejido adiposo, y de cido lctico y aminocidos como
la alanina provenientes del msculo. Disminuye la gluclisis por disminucin de la
fructosa 2,6-bisfosfato, y la glucosa finalmente tiende a aumentar en sangre para
utilizarse por el cerebro. Un dibujo esquemtico de estos cambios se muestra en la
figura 12.5.
El glucagn elevado promueve que la acetil-CoA carboxilasa pase a su forma inactiva
fosforilada y por eso la sntesis de cidos grasos en el hgado disminuye. El hgado y
el msculo utilizan preferentemente como combustibles a los cidos grasos cuando
las concentraciones de glucosa sangunea descienden durante estas horas de ayuno.
3. Ingestin de alimentos en el desayuno.
La relacin insulina/glucagn se incrementa. Las grasas son procesadas como en la
primera etapa. La glucosa ingerida se utiliza entonces para reabastecer al hgado de
glucgeno y otra parte, despus de cierto tiempo se utiliza como combustible del
propio hgado y sobre todo para la sntesis de cidos grasos. La glucosa entra en el
msculo y en el tejido adiposo por accin de la insulina.
Pero supongamos que una persona no puede ingerir ningn alimento durante varios
das, o sea se encuentra en un estado de inanicin. En esa situacin qu cambios
metablicos ocurren?

Captulo 12. El metabolismo en situaciones especficas. 245


Teniendo en cuenta que una persona requiere una cantidad de energa diariamente
equivalente a 10 MJ, y analizando los datos de la tabla 12.1 se puede deducir que las
reservas de glucgeno solo alcanzan para unas cuantas horas, pero las reservas de
grasas y protenas pueden alcanzar para varias semanas. Sin embargo una de las
prioridades del metabolismo en esas condiciones es mantener las concentraciones de
glucosa sangunea por encima de 3 mmol/L, para el funcionamiento del cerebro y
tambin de otras clulas como los eritrocitos y las clulas de la mdula suprarrenal
que dependen nicamente de este combustible. Cmo se realiza esta adaptacin
metablica?
En los primeros das de ayuno la liplisis se incrementa y la gluconeognesis heptica
es el proceso que tiende a mantener las cantidades de glucosa sangunea , pero como
los intermediarios del ciclo de Krebs como el oxalactico empiezan a escasear, y el
glicerol proveniente de la liplisis no es suficiente tampoco para mantener esta va
muy activa, entonces la nica fuente importante para la gluconeognesis son los
aminocidos derivados del catabolismo de protenas de recambio alto como las del
epitelio intestinal, secreciones, y las protenas musculares. De esta manera en particu-
lar la proteolisis muscular se acelera durante los primeros das de inanicin. Durante
este perodo el hgado y el msculo pasan a utilizar cidos grasos como principales
molculas combustibles.
Debido a que se ha activado la degradacin de las grasas por una elevada relacin
glucagn/insulina y la cantidad de cido oxalactico disponible para el ciclo de Krebs
es escasa, se acumula acetil-CoA y empiezan a formarse cuerpos cetnicos en el hga-
do (Fig. 12.6 y 12.7) que pasan posteriormente a la sangre y empiezan a ser utilizados
por otros tejidos y rganos como el cerebro. De esta manera el cerebro se adapta a las
concentraciones algo reducidas de glucosa sangunea mediante la utilizacin progresi-
va de mayor cantidad de cuerpos cetnicos como molculas combustibles alternati-
vas. Al final de la tercera semana de ayuno total las cifras de cuerpos cetnicos por
ejemplo alcanzan la cifra de 6 a 7 mmol/L en comparacin con las cifras que normal-
mente se pueden encontrar en sangre de 0,2 mmol/L.

Fig. 12.6. Esquema de la formacin


de los cuerpos cetnicos. Cuando en
el ayuno la gluconeognesis est au-
mentada, la glucolisis deprimida, y
la liplisis aumentada se acumula la
acetil-CoA y una parte importante
de estas molculas se derivan hacia
la formacin de cuerpos cetnicos en
el hgado.

246 Bioqumica Humana


Fig.12.7. Variacin de las concentra-
ciones de glucosa, cuerpos cetnicos
y cidos grasos en plasma sanguneo
durante los primeros das de ayuno.

Esta tendencia se mantiene durante todo el perodo de ayuno prolongado y as al tercer


da el cerebro obtiene una tercera parte de su energa a partir de los cuerpos cetnicos, pero
al llegar al da 40 ese uso se incrementa hasta las dos terceras partes. Esta adaptacin reduce
la necesidad de la gluconeognesis y evita la movilizacin de las protenas musculares. Al
tercer da de ayuno se catabolizan aproximadamente 75g de protenas musculares y sin
embargo en el da 40 unos 20g diarios. Un cambio hormonal importante que se produce en
el ayuno prolongado es la disminucin en la secrecin de hormonas tiroideas, particularmen-
te de T3, con lo cual disminuye el metabolismo basal y el consumo de O 2 del organismo.
Estas alteraciones metablicas que se producen durante el ayuno muy prolongado com-
prometen la capacidad del organismo de responder a otras situaciones de estrs, el fro extremo
o las infecciones, adems de que la gran formacin de cuerpos cetnicos y su presencia en
sangre (hipercetonemia) pueden dar lugar a un estado de acidosis metablica severa, y todo lo
anterior ocasionar daos que pueden conducir a la muerte de la persona. Tambin se debe tener
en cuenta que en la etapa final de agotamiento de las reservas de grasas, se produce entonces
una nueva utilizacin muy marcada en este caso de protenas musculares, y de otros rganos
como el hgado, los riones y el corazn con graves afectaciones funcionales de estos.

Tabla 12.2. Estado relativo de los procesos metablicos en las distintas etapas de un
ayuno total de varias semanas de duracin

Adaptaciones metablicas en el ejercicio fsico


La inanicin o ayuno total es una situacin de estrs metablico donde se produce
una adaptacin gradual del organismo, sin embargo el ejercicio fsico se diferencia de la

Captulo 12. El metabolismo en situaciones especficas. 247


anterior en que los cambios metablicos deben producirse en un corto tiempo para permi-
tir una rpida adaptacin del organismo. Por ejemplo en una carrera de 100 metros planos
la va glucoltica de estos corredores incrementa su velocidad unas 1000 veces en menos
de 1 s; y en otras carreras (Fig. 12.8) se produce un incremento menor, pero an as de
varias veces la velocidad que tiene esta va en condiciones de reposo.

Fig12.8. Alberto Juantorena, doble


campen olmpico cubano en
Montreal 1976.

El ejercicio se inicia por una decisin de nuestro cerebro. Nosotros decidimos cuando con-
traer nuestros msculos en una forma particular y con una intensidad determinada. Se activan los
nervios somticos y viajan as impulsos nerviosos hasta el msculo para iniciar la contraccin.
En la terminal nerviosa se libera acetilcolina la cual se une a receptores de la placa neuromuscular
y se inicia as la despolarizacin de toda la membrana plasmtica o sarcolema de la fibra muscu-
lar; esto da lugar a la liberacin de Ca2+ del retculo sarcoplsmico y estos iones se unen a la
troponina C, con lo que se da inicio al deslizamiento de los filamentos de actina y miosina con
consumo de ATP para llevar a cabo el acortamiento de las fibras musculares. El Ca2+ liberado es
tambin un activador de la glucogenofosforilasa b, para convertirla en la forma activa o
glucgenofosforilasa a, inicindose as la degradacin del glucgeno muscular. Paralelamente
durante el ejercicio se incrementan en sangre las concentraciones de la hormona adrenalina,
liberada en sangre por la mdula suprarrenal y tambin liberada en las terminales de nervios
simpticos como los que inervan el corazn (Fig. 12.9); al unirse la adrenalina a receptores
adrenrgicos de las fibras musculares, activan la enzima adenilciclasa, se forma AMP cclico y
se activa la proteina quinasa A, la cual inicia la modificacin covalente de una cascada enzimtica
que termina convirtiendo la glucogenofosforilasa b, en glucogenofosforilasa a, y la degradacin
del glucgeno. Tambin se ha reportado que en un ejercicio de ms de 30 min los niveles de
hormona del crecimiento y cortisol tambin se incrementan. Estas hormonas, adems de la
adrenalina, estimulan tambin la liplisis. Con respecto a la insulina, sus concentraciones dismi-
nuyen ligeramente por la inervacin simptica.

Fig. 12.9. Regulacin coordinada de


la contraccin muscular y la
glucogenlisis.
AC: Adenilciclasa
R: Receptor adrenrgico

248 Bioqumica Humana


Para medir la intensidad del ejercicio se utiliza el joule, abreviado J (fuerza por espacio
recorrido) como expresin de cantidad de trabajo realizado y el watt, abreviado W como ndice
de la potencia (trabajo/unidad de tiempo). As por ejemplo un ejercicio de 65 W se considera un
ejercicio ligero; uno de 130 W moderado y de 200 W intenso. Alternativamente se puede medir
el gasto energtico total del organismo teniendo en cuenta que adems de la energa gastada en
el ejercicio, otra parte de la energa se disipa en forma de calor, ya que el cuerpo humano tiene
una eficiencia de solo 25 % al convertir la energa en trabajo, aunque esta eficiencia es ms alta
que la de las mquinas creadas por el hombre. De esta manera se utiliza para medir el gasto
energtico total la unidad de tasa metablica basal (TMB) que equivale aproximadamente en
un hombre adulto normal a 4,8 KJ/min y en una mujer a 3,8 KJ/min. En la siguiente tabla se
muestran los valores en TMB de diferentes actividades y ejercicios. El trabajo externo realiza-
do en estas actividades ser 25 % aproximadamente de los valores que se muestran en la tabla
12. 3. Si un hombre adulto duerme 8 horas por ejemplo, la cantidad de energa gastada en esa
actividad ser igual a:

8 h x 60 min x 4.8 KJ/min x 0,9 = 2073

es decir, 6 KJ (o 496 Kcal ya que 1 Kcal = 4,18 KJ)


As sumando las distintas actividades por el tiempo que se realizan es posible estimar
el gasto energtico total de una persona al da.

Tabla 12.3. Gasto energtico relativo de varias actividades.

Actividad TMB (tasa metablica basal)

Reposo 1
Sueo 0,9
Trabajo domstico ligero
(barrer por ejemplo) 3,5
Trabajo domstico pesado
(baldear la casa por ejemplo) 4,5
Caminar (5 km/h) 2,5
Bailar 3a7
Nadar 6 a 11
Carrera de maratn 18

Es importante considerar que existen 2 tipos de ejercicios fsicos, anaerbico y aerbico,


debido a esto, se describen los cambios metablicos que tienen lugar en dependencia del
tipo de ejercicio que se realice a continuacin.

Cambios metablicos en el ejercicio anaerbico


El ejercicio anaerbico como el de un sprinter o corredor de 100 m planos (Fig. 12.10),
o de un levantador de pesas, es de corta duracin pero demanda una gran fuerza y depende
de la actividad de las fibras musculares rpidas, blancas, o tipo II. Estas fibras tienen poco
contenido de mitocondrias y de mioglobina y una gran actividad de las enzimas que partici-
pan en la glucogenlisis.
Hay que tener en cuenta que la concentracin de ATP en el msculo disminuye rpida-
mente con las primeras contracciones musculares, y que la fosfocreatina puede formar
una cantidad de ATP adicional, pero an as cuando se inicia una carrera rpida esas
biomleculas duran para mantener una mxima velocidad solo 5 o 6 s. Se ha determinado
que en los primeros segundos las cantidades de ATP caen de 5,2 a 3,7 mmol/L en las

Captulo 12. El metabolismo en situaciones especficas. 249


clulas o fibras musculares y el de fosfocreatina de 9,1 a 2,6 mmol/L. El msculo
debe utilizar entonces otra fuente energtica: la glucogenlisis muscular que forma
glucosa 6-fosfato, la cual se degrada por la gluclisis anaerobia con produccin rpi-
da de 2 moles de ATP por cada mol de glucosa, y tambin de cido lctico. La gluclisis
se acelera porque se activa la enzima fosfofructoquinasa que es la enzima alostrica
principal que controla esta va y que se estimula cuando la relacin ATP/ AMP dismi-
nuye, condicin que ocurre rpidamente al iniciarse un ejercicio de gran intensidad.
El cido lctico formado en la gluclisis se eleva en la sangre de 1,6 hasta 8,3 mM
con lo que el pH de la sangre puede descender. El cido lctico es utilizado por el
hgado para convertirlo en glucosa y esta glucosa regresa al msculo como combus-
Fig. 12.10. Dibujo de unos corredores en
tible (ciclo de Cori Fig.12.1).
un nfora griega del siglo VI a.n.e.
Cambios metablicos en el ejercicio aerbico
Una caracterstica del ejercicio aerbico es que se puede mantener por largos
periodos de tiempo, debido a la utilizacin de combustibles no solo del msculo, y
que ocurre con utilizacin del oxgeno para completar la oxidacin total en la clula
de las molculas combustibles (Fig. 12.11). En este tipo de ejercicio estn implicadas
las fibras musculares tipo I o fibras rojas de velocidad de contraccin lenta, con alto
contenido de mioglobina, con mayor nmero de mitocondrias, mayor riego de vasos
capilares y ms actividad de la lipasa lipoprotenica en estos capilares, todo lo cual
refleja las posibilidades de un mayor metabolismo aerbico y consumo de cidos
grasos como combustibles.
Un corredor por ejemplo de 1000 m planos obtiene una gran cantidad de ATP de
la fosforilacin oxidativa y como la velocidad de este proceso es menor que el de la
gluclisis anaerobia por eso tambin el paso durante la carrera es necesariamente
ms lento. Un corredor de mayores distancias como el de maratn (42,2 Km) adems
del glucgeno muscular utiliza el del hgado y los cidos grasos del tejido adiposo. En
esta carrera la relacin glucagn/insulina se eleva por disminucin de la glucosa
sangunea y esto tiende a producir un incremento de la liplisis que permite entonces
utilizar los cidos grasos del tejido adiposo como combustible. Cuando estos corredo-
res comienzan a utilizar en mayor medida los cidos grasos como molculas combus-
tibles, disminuye entonces la utilizacin de la glucosa como principal combustible.
Sin duda la simultnea oxidacin de glucosa y cidos grasos permite un ejercicio de
mayor intensidad y de ms larga duracin. Una fuente tambin de energa pero solo en
ejercicios de muy larga duracin e intensos son los aminocidos, cuyas cadenas car-
bonadas tambin pueden aportar energa en el msculo. Por transaminacin el ms-
culo libera alanina a la sangre, que puede ser reconvertida en cido pirvico en el
hgado y de ah por la gluconeognesis en glucosa que regresa al msculo como
combustible (ciclo de la alanina o de Cahill, Fig. 12.2).

Fig. 12.11. Principales fuentes energti-


cas en el ejercicio, en dependencia de su
duracin.

250 Bioqumica Humana


En general, cualquier tipo de ejercicio, realizado con regularidad y con un entrena-
miento progresivo se ha demostrado que puede beneficiar la salud de las personas. En la
tabla 12.4 se muestran algunos cambios favorables que se producen. Debe recordarse que
el ejercicio aunque beneficioso, debe realizarse en las edades avanzadas con moderacin y
siempre considerando la presencia o no de determinadas enfermedades, que puedan limi-
tar la realizacin de algunos tipos de ejercicios de fuerza o intensidad ms all de las
posibilidades reales del sujeto.

Tabla 12.4. Cambios favorables que ocurren con el ejercicio sistemtico en el ser humano

Cardiovasculares y del organismo completo

Aumento del gasto cardaco


Mejora de la funcin respiratoria
Incremento de la masa muscular
Disminucin de la grasa corporal
Incremento de la fortaleza sea

Cambios estructurales en el msculo

Aumento de la densidad de capilares


Incremento del nmero de mitocondrias
Incremento del tamao de las mitocondrias
Aumento de la concentracin de mioglobina

Cambios metablicos en el msculo

Aumento en la traslocacin del GLUT4


Aumento de la sensibilidad a la insulina
Incremento de la actividad de la lipasa lipoprotenica
Aumento de actividad de enzimas oxidativas en mitocondrias
Incremento de actividad de la glucgeno sintetasa

Adaptaciones metablicas en la diabetes mellitus


La diabetes mellitus es una enfermedad metablica crnica, o como algunos autores
consideran, una familia de enfermedades que se caracterizan por una hiperglucemia que
es consecuencia de un defecto en la secrecin de insulina, o en el efecto sobre las clulas
diana de esta hormona o de ambos defectos. Las primeras descripciones de la diabetes
mellitus en unos papiros egipcios datan del ao 1500 a.n.e.
Diabetes es una palabra derivada del idioma griego que significa sifn y mellitus
significa dulce como la miel. Se distinguen 2 tipos principales de esta enfermedad, la
diabetes tipo 1 (anteriormente conocida como diabetes dependiente de la insulina o tam-
bin diabetes juvenil) que se inicia en edades tempranas de la vida. La diabetes tipo 1
puede ser causada por fenmenos de autoinmunidad que destruyen las clulas beta, loca-
lizadas hacia el centro de los islotes de Langerhans del pncreas (Fig. 12.12) y se debe a
defectos genticos que conllevan a la sntesis de una hormona defectuosa, afectacin en el
proceso de sntesis o en la secrecin de insulina o defectos en los receptores de esta hormo-
na . Como es usual en las protenas de secrecin la insulina se sintetiza en estas clulas en
forma de un precursor, la preproinsulina, el cual en el interior del retculo endoplasmtico
se convierte en proinsulina despus de la separacin del pptido seal y la formacin de
puentes disulfuro. La proinsulina llega al aparato de Golgi y ah es empaquetada en

Captulo 12. El metabolismo en situaciones especficas. 251


vesculas secretorias; tras el rompimiento del pptido C se forma la insulina madura, que
se almacena en forma de hexmeros hasta su liberacin.
Las clulas alfa que tambin se encuentran en estos islotes o unidades endocrinas del
pncreas, pero localizadas hacia la periferia, secretan la hormona glucagn.

Fig. 12.12. Vista microscpica de un


islote pancretico, rodeado de tejido
exocrino.

Otro tipo de diabetes mellitus, la ms comn con una prevalencia cercana a 2 % de la


poblacin mundial, y conocida como diabetes tipo 2 (anteriormente diabetes del adulto o
diabetes no insulina dependiente) aparece en edades ms avanzadas, generalmente por
encima de los 40 aos y el defecto consiste en una resistencia a la insulina en los tejidos
perifricos, con defecto casi siempre posterior a la secrecin de la hormona. La obesidad
se menciona cada vez ms en la actualidad como una causa muy importante que predispo-
ne a este tipo de diabetes. Como en muchos de estos enfermos existe una secrecin parcial
de insulina, puede no ser necesario la administracin de esta hormona y solo con un
control diettico, con ejercicios fsicos y con una correccin del peso corporal se logran
resultados muy satisfactorios; en algunos otros individuos puede ser necesaria la adminis-
tracin de drogas que estimulan la secrecin y liberacin de insulina por el pncreas o
pueden tener necesidad de insulina despus de algunos aos de evolucin.
Los sntomas ms frecuentes de la diabetes mellitus son la sed, poliuria (micciones
frecuentes y abundantes) y la prdida de peso.
El diagnstico de diabetes mellitus se realiza cuando al menos se comprueba una de
estas alteraciones:
1. Sintomatologa del paciente y glucemia mayor que 11,0 mmol /L en cualquier momen-
to del da.
2. Glucemia en ayunas mayor que 7,0 mmol/L .
3. Glucemia mayor que 11,1 mmol/L despus de 2 h en una prueba de tolerancia oral de
la glucosa (PTG) con la ingestin en ayunas de 75 g de glucosa.

En realidad la diabetes mellitus no es solo una enfermedad del metabolismo de los


glcidos, ya que tambin se producen alteraciones metablicas muy importantes del meta-
bolismo de los lpidos y las protenas como se demuestra a continuacin.

Cambios metablicos en la diabetes mellitus


En el ayuno prolongado, la utilizacin de la glucosa es muy baja debido a que los
suministros de glucosa a las clulas tienden a ser menores. Por otro lado en la diabetes
mellitus tambin la utilizacin de la glucosa se encuentra disminuida aunque la causa sea
otra, el dficit de accin de la insulina, y la glucosa por lo tanto en sangre se encuentra
elevada. Por esta razn el ayuno prolongado y la diabetes mellitus se parecen en los

252 Bioqumica Humana


cambios metablicos que se producen, y algunos autores han calificado este estado
metablico como el hambre en medio de la abundancia. La no utilizacin de la glucosa
por las clulas adiposa y muscular, ya que estos tejidos presentan GLUT 4 que precisan
de la insulina para permitir la entrada de glucosa a los mismos, con la elevacin del
glucagn se determina una mayor actividad de la glucogenlisis heptica y tambin de la
liplisis tal como ocurre tambin en el ayuno.
Las concentraciones excesivas de glucosa en la sangre y todos los lquidos corporales,
que a veces rebasan la cifra de 20 mmol/L, generan sin embargo otros problemas
metablicos muy diferentes a los de la inanicin. A concentraciones de glucosa superiores
a 10 mmol/L el rin no es capaz de reabsorber toda la glucosa filtrada y una parte
importante de este metabolito se pierde por la orina (por eso el nombre de mellitus), con
un exceso de agua por fenmenos osmticos. De hecho uno de los primeros sntomas de la
diabetes mellitus son la miccin excesiva y el exceso de sed.
Las clulas hepticas en los pacientes diabticos intentan generar ms glucosa y liberarla
hacia la sangre, lo cual por supuesto agrava ms la hiperglucemia, mediante la activacin
de la gluconeognesis por el glucagn, y utilizando como sustratos alimentadores princi-
pales de esta va el glicerol que llega al hgado desde el tejido adiposo y los aminocidos
procedentes del catabolismo de las protenas musculares. Por la razn de que la glucosa
no puede utilizarse para volver a sintetizar algunos aminocidos no esenciales y cidos
grasos los diabticos pierden peso. Tambin pueden perder peso los diabticos por, la
liplisis incrementada. Una mayor produccin heptica de VLDL y la deficiente activa-
cin de la lipasa lipoprotenica por carencia de insulina determina que no se puedan
metabolizar adecuadamente los triacilgliceroles de los quilomicrones y las VLDL, con lo
cual se incrementan adems de estas lipoprotenas, las LDL y los quilomicrones remanen-
tes, todo lo cual puede favorecer los procesos de aterosclerosis en estos pacientes.
La beta-oxidacin de los cidos grasos se incrementa en muchas clulas con la con-
siguiente generacin y acumulacin de acetil-CoA, pero en el hgado en particular la
oxidacin de este metabolito en el ciclo de Krebs disminuye porque escasea el cido
oxalactico y se acumulan cofactores reducidos, lo que determina que una gran parte de
la acetil-CoA se derive hacia la formacin de cuerpos cetnicos (Fig. 12.6), que de una
concentracin en sangre menor que 0,2 mmol/L pueden elevarse hasta 20 mmol/L.
Se produce de esta manera un desequilibrio entre los procesos de cetognesis heptica
y cetolisis de los tejidos perifricos y estos cidos orgnicos, que se acumulan en sangre
(hipercetonemia) mucho ms que en el ayuno, pueden reducir el pH de la sangre que pasa
de un valor normal de 7,35 a 7,45 hasta un valor de 6,8 o inferior, e instalarse en estos
enfermos todo el cuadro clnico de la acidosis metablica. La descarboxilacin del cido
acetoactico que se estimula a pH bajo, produce acetona, cuyo olor puede detectarse en el
aliento de estas personas en situaciones de descontrol grave. El peligro es que muchos de
estos pacientes por el cuadro de acidosis metablica y en general de descompensacin
metablica pierden el conocimiento y llegan a los servicios de urgencia en coma, que
puede ser confundido con un estado de embriaguez por el aliento y cometerse entonces
errores graves en la terapetica. Los cuerpos cetnicos tambin se excretan en grandes
cantidades por la orina (cetonuria). A la trada de hipercetonemia, aliento cetnico y
cetonuria se le denomina estado de cetosis, complicacin temprana frecuente en el pacien-
te diabtico.

Complicaciones de la diabetes mellitus


Las complicaciones a largo plazo de la diabetes mellitus se producen en la
microcirculacin y en la macrocirculacin. En el primer caso estos cambios producen
daos a nivel de muchos rganos como en el glomrulo renal , la retina y el cristalino del

Captulo 12. El metabolismo en situaciones especficas. 253


ojo, el cerebro y el corazn entre otros. Los cambios en la microcirculacin se producen
por dos razones, una por la glicosilacin no enzimtica de protenas , que consiste en una
reaccin qumica inicial entre la glucosa o alguno de sus metabolitos con grupos aminos
de las cadenas laterales de muchas protenas (Fig. 12.13); posteriormente se forman
cetoaminas y otros productos que terminan en definitiva daando la estructura y funcin
de muchas protenas y particularmente protenas de la matriz extracelular, afectndose as
las membranas basales de los capilares en todo el organismo.

Fig. 12.13. Glicosilacin de las pro-


tenas.

Otros cambios se producen porque se incrementa la velocidad de una va metablica


particular, la va del sorbitol, debido a la glucosa aumentada en todos los fluidos corpora-
les (Fig. 12.14). A la acumulacin de sorbitol se le ha atribudo la aparicin de las catara-
tas en el paciente diabtico.

Fig. 12.14. La va del sorbitol aumen-


tada favorece la glicosilacin de pro-
tenas en el diabtico por la relacin
NADH/NAD+ aumentada que inhibe
a la gliceraldehido 3P deshidro-
genasa.

La complicacin macrovascular ms importante, producida por los trastornos en el


metabolismo lipdico, es la aterosclerosis generalizada que determina una mayor inciden-
cia de enfermedades cardiovasculares en estos pacientes, como infartos del miocardio,
trombosis de miembros inferiores, accidentes vasculares enceflicos y otros.
Otras complicaciones que se presentan en el diabtico son las infecciones, por bacte-
rias y hongos fundamentalmente, en la piel y otros rganos posiblemente por el incremen-
to de la glucosa y la afectacin de los sistemas de defensa del organismo.

254 Bioqumica Humana


Muchas de estas complicaciones mencionadas se pueden evitar o dilatar su aparicin
cuando el paciente mantiene un adecuado tratamiento y control de su enfermedad.

Lo que el personal de enfermera debe conocer sobre la atencin a los pacientes con diabetes
mellitus

En todo paciente diabtico es muy importante monitorear diariamente los niveles de


glucemia, lo cual se puede realizar por la prueba de Benedict en muestras de orina, aun-
que tambin en la actualidad se utilizan tiras reactivas para orina y otros medios diagns-
ticos para conocer las concentraciones de glucosa en sangre.
En la diabetes tipo 1, el nico tratamiento satisfactorio es la administracin de insulina,
mientras que en la tipo 2 en muchas ocasiones no es necesaria la administracin de esta
hormona, y como se seal con anterioridad la dieta, el ejercicio y la correccin del peso
corporal pueden controlar el defecto metablico. Existen en el mercado varias formas de
insulina, una conocida como simple o regular donde la hormona no modificada se encuen-
tra disuelta en una solucin acuosa y otras formas donde la hormona se encuentra combi-
nada con zinc u otras sustancias , que tiene un efecto de mayor duracin y para uso
subcutneo de forma exclusiva. Es importante en la administracin subcutnea rotar los
sitios de inyeccin para evitar la lipohipertrofia de este tejido. La insulina que ms se ha
utilizado en los pacientes diabticos es de origen porcino, y con el tiempo algunos de estos
pacientes desarrollan anticuerpos contra esta hormona. Recientemente se ha introducido
en el mercado la insulina humana obtenida por va recombinante.
Se muestran a continuacin algunos tipos de insulina, el inicio de su accin y su
duracin:

Accin Tipo de Insulina Inicio de la accin Duracin

Accin rpida Simple o regular 30 min 6h


Semilenta 1h 14 h
Accin Intermedia NPH 2h 24 h
Lenta 2h 24 h
Accin Prolongada PZI 7h 36 h
Ultralenta 8h 40 h

Tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2 es muy importante para el paciente


mantener una dieta adecuada a su peso y actividad fsica , con aproximadamente 55 % de
glcidos, 10 a 15 % de protenas y menos de 30 % de grasas (no ms de 10 % de grasas
saturadas). La distribucin de la energa total a lo largo del da debe realizarse de la
manera siguiente :

Desayuno 20 %
Merienda 10 %
Almuerzo 30 %
Merienda 10 %
Comida 25 %
Cena 5%

Como una forma de prevenir o conocer precozmente la aparicin de la diabetes mellitus


es importante estudiar a los familiares del paciente y recomendarle a cualquier persona
adulta mantener un estilo de vida saludable con la realizacin de ejercicios fsicos regula-
res como: caminar, correr, nadar o montar bicicleta, eliminar el hbito de fumar, ingerir

Captulo 12. El metabolismo en situaciones especficas. 255


bebidas alcohlicas solo de manera ocasional y de manera moderada, mantener una dieta
balanceada, adems de mantener un peso ideal para la talla.
En un paciente diabtico se debe considerar la cetoacidosis diabtica como una emer-
gencia mdica. La insulina que se utiliza en este cuadro de descompensacin aguda es la
insulina simple, que es la nica que puede ser administrada por va intramuscular o
endovenosa hasta que los niveles de glucemia se acerquen a lo normal y teniendo siempre
el cuidado de no administrar una dosis excesiva que pueda producir una peligrosa
hipoglucemia.
Algunos autores han expresado que si no fuera por el riesgo de hipoglucemia el trata-
miento de la diabetes sera como un juego de muchachos .
En un cuadro agudo tambin es muy importante hidratar al paciente y corregir el
estado de acidosis metablica.
Para el tratamiento de la diabetes tipo 2 se utilizan tambin dos tipos de drogas por
va oral:
1. las sulfonilureas que actan directamente sobre las clulas beta del pncreas estimu-
lando la liberacin de la insulina
2. las guanidinas como la metformina que al parecer actan disminuyendo la resistencia
perifrica a la insulina.

En el mercado internacional han aparecido algunas drogas que segn se reporta evi-
tan la glicosilacin de protenas y otras que actun como inhibidores de la aldosa reductasa
que participa en la va del sorbitol.
Es un error considerar que un diabtico en tratamiento est exento de problemas, pues
se ha comprobado que en muchos pacientes, aun con un buen control de su enfermedad
pueden presentar complicaciones, sobre todo a largo plazo.
En todo paciente diabtico es importante: evitar el estrs, largos periodos sin ingerir
alimentos, las infecciones deben ser tratadas oportunamente, se deben usar prendas de
vestir y calzado cmodo, y debe existir un programa de medicina comunitaria para aten-
der peridicamente a estos enfermos y explicarles distintos aspectos de su enfermedad y la
manera de evitar las complicaciones.

Resumen
El metabolismo es el conjunto de reacciones enzimticas que tienen lugar en la clula
de todos los organismos vivos, y, se caracteriza, por ser un proceso finamente contro-
lado y con un nivel alto de integracin entre todas las vas metablicas. En los orga-
nismos pluricelulares existe adems una cooperacin entre los diferentes rganos
para lograr un nivel de integracin en el organismo en su conjunto y poder respon-
der as a los cambios del medio interno y del ambiente. De esta manera en el ser
humano cada rgano y tejido se ha especializado a lo largo del proceso evolutivo en
llevar a cabo procesos metablicos y funciones que son tiles para otros rganos y en
circunstancias cuando se requiere una adaptacin bastante rpida para mantener
las funciones vitales. As el tejido adiposo se ha especializado en el almacenamiento
de triacilgliceroles para utilizar posteriormente esta reserva en las condiciones de
ayuno, de corta o larga duracin, y en el ejercicio fsico ; en el hgado existe una
reserva de glucgeno muy importante, capaz de movilizarse en las condiciones de ayuno
por ejemplo y aportar glucosa a la sangre para ser utilizada por muchos rganos, entre
estos de manera especial el cerebro; el msculo almacena tambin glucgeno que en
condiciones de ejercicio se degrada y genera finalmente gran cantidad de glucosa 6-P para
ser utilizada como combustible por la va de la gluclisis , pero solo en este rgano; la va
de la gluconeognesis es muy activa en el hgado a partir del glicerol que recibe del tejido

256 Bioqumica Humana


adiposo y de aminocidos procedentes del msculo, sustratos de la va a partir de los
cuales se sintetiza glucosa para su utilizacin por otros tejidos. El cerebro por otro lado
es un rgano que depende del suministro de glucosa por la sangre aunque en condiciones
de ayuno puede utilizar tambin cuerpos cetnicos.

En otras condiciones especficas, en este caso de una enfermedad como la diabetes


mellitus, tambin se producen adaptaciones metablicas importantes. Un ejemplo es
la mayor produccin de cuerpos cetnicos por el hgado, biomelculas que pueden
ser utilizadas como combustibles por otros rganos como el cerebro. Sin embargo la
acumulacin excesiva de cuerpos cetnicos en sangre y la elevacin en los lquidos
corporales de la glucosa por la deficiencia o falta de accin de la insulina, pueden
provocar en estos pacientes trastornos metablicos muy severos que incluso provoca
su muerte. Es muy importante que todo el personal de salud que atiende a los pacien-
tes diabticos conozca las caractersticas de esta enfermedad, los aspectos de su tra-
tamiento y la manera de evitar las complicaciones.

Ejercicios
1. Realice un esquema de las principales vas metablicas del hgado en:
a) condiciones normales
b) despus de un ayuno de 12 h
c) en un paciente diabtico tipo 1, sin tratamiento y descompensado.
2. Explique por qu las reservas de triacilgliceroles existentes en el tejido adiposo pueden
permitir que una persona en estado de inanicin pueda mantenerse viva cerca de 2
meses si no surgen otras complicaciones metablicas.
3. Cite 3 efectos metablicos del glucagn contrarios a la accin de la insulina.
4. Haga una lista de los aspectos que debe conocer el personal de enfermera sobre la
diabetes mellitus y el manejo de los pacientes aquejados por esta enfermedad.

Captulo 12. El metabolismo en situaciones especficas. 257


cidos nucleicos

L
os cidos nucleicos constituyen un grupo de macromolculas cuya funcin esen-
cial es la de conservar, transmitir y expresar la informacin gentica. Esta infor-
macin se transmite de generacin en generacin y es la que garantiza que todos
los individuos de una especie sean esencialmente iguales y puedan dar origen a
descendientes tambin iguales a sus progenitores. Los tipos principales de ci-
dos nucleicos son dos; los cidos ribonucleicos (ARN) y los cidos
desoxiribonucleicos (ADN) cada uno de ellos con funciones especficas dentro
del amplio fenmeno del procesamiento de la informacin gentica. En este
captulo se har un estudio de la estructura de los cidos nucleicos y despus
sobre los principales procesos en los cuales ellos intervienen.

cidos ribonucleicos
Los cidos ribonucleicos (ARN) son polmeros de ribonucletidos, es decir,
de nucletidos que contienen ribosa. Las bases nitrogenadas ms frecuentes
en los ARN son la adenina y la guanina entre las purnicas; y la citosina y el
uracilo entre las pirimidnicas. La estructura primaria de los cidos nucleicos
se define como el orden o sucesin de los nucletidos a lo largo de la cadena
polinucleotdica. Como de los tres componentes del nucletido solo varia la
base nitrogenada, se acostumbra hablar de la sucesin de las bases y no de los
nucletidos. Los nucletidos se unen por los hidroxilos de C3' y C5' mediante
un grupo fosfato. Este grupo se esterifica a ambas posiciones por lo cual el
enlace recibe el nombre de 3',5'- fosfodister. De esta forma se origina una
cadena lineal, carente de ramificaciones.
Si se observa una cadena polinucleotdica se ver que todos los nucletidos
estn unidos a otros dos, a uno por su C3' y al otro por su C5', excepto los
extremos. En un extremo solo est comprometido en el enlace fosfodiester el
C3'-OH, mientras que el grupo fosfato de la posicin C5' est libre. En el otro
extremo es el C3'-OH el que se encuentra libre. Esto significa que los dos
extremos de la cadena son diferentes, por eso se dice que la cadena
polinucleotdica tiene polaridad. Se define como el primer componente de la
cadena al nucletido que tiene libre el fosfato de la posicin C5' y el ltimo al
del C3'-OH y se dice que la cadena tiene una polaridad 5'3'. A pH fisiolgico cada
grupo fosfato porta una carga negativa por lo que el polmero posee caractersticas de un
polianin que atrae muy fuerte a los iones de carga contraria. Una representacin de la
estructura de los ARN se muestra en la figura 13.1.
Los ARN presentan gran heterogeneidad en su tamao. Los hay tan pequeos con
apenas 80 nucletidos hasta molculas gigantes de varios miles de bases. Es por ello que
las propiedades fsicas que dependen del peso, el tamao y la forma de las molculas
tambin son muy variables en estas macromolculas.
Aunque los ARN estn formados por una sola cadena polinucleotdica, esta no
adopta una forma fibrilar, sino que se pliega sobre s misma y en sectores donde las
bases son complementarias forman estructuras duplohelicoidales. Es bueno sealar que
el apareamiento de bases no es tan estricto como en el ADN y as por ejemplo es fre-
cuente encontrarse pares GU e incluso GG. Estos plegamientos con el mximo grado de
apareamiento de bases se pueden representar sobre un plano y se definen como la es-
tructura secundaria de los ARN. La estructura tridimensional de los ARN se conoce
como su estructura terciaria. Los estudios en este campo solo han dado resultados en
algunos tipos de ARN de pequeo tamao. En las clulas existen tres tipos principales
de ARN que se distinguen tanto estructural como funcionalmente. Tomando como crite-
rio su participacin en la sntesis de protenas se han denominado ARN de transferencia
(ARNt), ARN ribosomal (ARNr) y ARN mensajero (ARNm). Se estudian solo como
modelo, la estructura de los ARNt.

cidos ribonucleicos de transferencia (ARNt)


Los ARNt constituyen una familia de especies moleculares cuya funcin es la
de transportar los aminocidos hacia los ribosomas durante la sntesis de protenas.
Los ARNt son polinucletidos pequeos que contienen de 60 a 95 nucletidos, aun-
que la mayora tiene 76. Lo que ms se distingue en su composicin de bases es la
Fig.13.1. Los cidos ribonucleicos presencia de numerosas bases modificadas que llegan a constituir hasta 20% de la
son polmeros de ribonucletidos. La
figura muestra a la izquierda el eje molcula.
covalente principal donde se alternan En todos ellos existen 13 bases invariantes, es decir, todos tienen la misma base en
la ribosa y el fosfato. Sobresaliendo
hacia la derecha las bases nitrogena- posiciones equivalentes y hay 8 bases semiinvariantes, es decir, en posiciones equivalen-
das. Los tomos estn representados tes siempre hay una purina o una pirimidina. En el extremo 3' siempre aparece el tro CCA
por crculos de colores. El carbono
en negro, el hidrgeno en gris, el ox-
que no est apareado.
geno en rojo, el nitrgeno en azul y Segn el modelo formulado por Holley la cadena se pliega formando cuatro sectores
el fsforo en amarillo. de apareamiento de bases llamados tallos. Tres de esos tallos terminan en zonas ensancha-
das no apareadas llamadas asas. Un tallo y su asa correspondiente forman un brazo. Cada
brazo tiene una disposicin y longitud caractersticos. Existe un quinto brazo que es va-
riable en su longitud y composicin y es este el que hace que el nmero de nucletidos en
los distintos ARNt vare de 60 a 95. Una muestra de la estructura secundaria de los ARNt
aparece en la figura 13.2.
Estudios realizados han mostrado que la molcula adopta la forma de una letra L
invertida (). El lado vertical se forma por el brazo D y el del anticodn en tanto el lado
horizontal lo forman el brazo TC y el tallo aceptor. En ambos lados la molcula forma
una doble hlice similar al ADN pero con apareamientos menos estrictos. Cada lado tiene
una longitud de 6 nm y un ancho de 2 a 2,5 nm. Los dos extremos de la L formados por el
anticodn y el CCA del aceptor estn separados unos 7,6 nm.
La estructura se mantiene gracias a numerosas interacciones que se establecen entre
sus componentes. Un esquema del modelo se muestra en la figura 13.3.

260 Bioqumica Humana


Fig.13.2. La estructura secundaria de los ARNt se asemeja a una hoja de Fig.13.3. La estructura terciaria de los ARNt tiene forma de una letra L
trbol por apareamiento entre las bases de la misma hebra. Se identifican los invertida. El plegamiento de la cadena se produce gracias a la formacin de
brazos en la estructura. Las purinas invariantes aparecen como crculos azu- interacciones entre las bases y entre estas y la ribosa y el grupo fosfato. Se
les y las pirimidinas invariantes como crculos rojos. representan algunos de los apareamientos de bases as como se destacan los
brazos que se corresponden con la estructura secundaria.

cidos desoxiribonucleicos (ADN)


Se ha calculado que el organismo humano posee 1012 clulas somticas y cada
una de ellas posee en su ncleo 48 molculas de ADN que constituyen el contenido
fundamental de los cromosomas. En cada una de las mitocondrias existe un nmero
variable de molculas de ADN que se diferencian en algunos aspectos de las molcu-
las del ADN nuclear.
Casi cien aos despus de que Miescher descubri los cidos nucleicos en 1868, en
1953 Watson y Crick dieron a conocer el modelo molecular del ADN que lleva su nombre.
Este trabajo se considera como la hiptesis ms brillante de la Biologa contempornea.
Segn el modelo descrito por estos dos investigadores el ADN est formado por he-
bras de polidesoxinucletidos (que resultan de la unin de gran nmero de desoxinucletidos)
enlazados mediante un enlace fosfodister. Este enlace se establece entre la posicin 3 de
un desoxinucletido y la posicin 5 del otro, por lo que se denomina 35. De esta
forma la hebra posee un extremo con el grupo fosfato de la posicin 5 libre (extremo 5)
y el otro que presenta libre el grupo OH de la posicin 3 (extremo 3). Cada desoxinucletido
a su vez est formado por una base nitrogenada que puede ser purnica o pirimidnica, por
la D-2-desoxirribosa y una molcula de cido fosfrico. Las bases purnicas del ADN son
la adenina (A) y la guanina (G), mientras que la pirimidnicas son la citosina (C) y la
timina (T). Cuando se forma el polmero hay una zona con una estructura montona pues
en ella se alternan la desoxirribosa y el grupo fosfato a todo lo largo de la cadena, pero
tambin una zona diversa pues las bases nitrogenadas que sobresalen de la estructura
montona son diferentes en cada sector de la molcula. Es precisamente en el orden o
sucesin de esas bases nitrogenadas donde est contenida la informacin gentica.

Captulo 13. cidos nucleicos 261


Watson y Crick propusieron que la molcula de ADN est formada por dos hebras
que se disponan en forma antiparalela, es decir, el extremo 5 de una coincida con el 3 de
la otra y adquiran la forma de una doble hlice de giro derecho. La zona montona est
dispuesta hacia el exterior mientras que la zona diversa se orienta hacia el interior de la
molcula, de manera que las bases nitrogenadas de una hebra se enfrenta a las bases de la
otra. Esto aparece representado esquemticamente en la figura 13.4.
Lo ms trascendental del modelo era que la estructura solo poda acomodar dos pares de
bases, los formados por la adenina y la timina (A-T) y por la citosina y la guanina (C-G).
Las bases de cada par se dice que son complementarias. Estos pares se mantenan unidos
por la formacin de puentes de hidrgeno entre las bases, dos puentes en el par A-T y tres
en el C-G. No exista restriccin alguna para la sucesin de las bases en una de las hebras,
pero la de la otra hebra vena determinada debido al carcter complementario del aparea-
miento. Un resumen de estos aspectos se presenta en la figura 13.5.

Fig.13.4. La estructura secundaria Fig.13.5. Cuando las dos hebras del ADN se enfrentan se forman pares de bases obligados entre una hebra y la otra. El par
del ADN presenta una forma duplo adenina timina unido por dos puentes de hidrgeno y el par citosina guanina unido por tres. Los tomos se representan por
helicoidal por el enrollamiento de las crculos de colores con el mismo significado de la figura 13.1. Los puentes de hidrgeno se muestran como lneas discontinuas.
dos hebras de polinucletidos. El eje
covalente principal se representa en
color rojo para una hebra y en azul
La estructura de ADN es muy compacta y en su superficie se distinguen dos surcos
para la otra. Los pares de bases son de tamao diferentes a los cuales se les denomina mayor y menor. Las paredes de los
casi perpendiculares al eje de la hli- surcos estn formadas por el eje principal, azcar fosfato, en tanto que el fondo est
ce y se disponen hacia el interior de
la molcula.
determinado por los bordes de los pares de bases. Estos surcos, especialmente el mayor,
constituyen sitios de interaccin con protenas que controlan las funciones del ADN. Un
esquema de la molcula donde se observan los surcos se presenta en la figura 13.6.

262 Bioqumica Humana


Este modelo permiti ver con rapidez el fundamento de una de las funciones de mayor
importancia de los seres vivos; su reproduccin en seres de su misma especie. Para ello,
las molculas portadoras de la informacin gentica deben duplicarse dando cada una dos
molculas idnticas a las progenitoras. Watson y Crick propusieron que durante este pro-
ceso las dos hebras del ADN se separan y cada una de ellas serva de molde para la
formacin de la hebra complementaria. Esta idea bsica result ser cierta, aunque el
mecanismo es mucho ms complejo que lo imaginado en los primeros momentos.
Existen otras formas de ADN que aparecen cuando se cambia la humedad del medio
y los cationes que contrarrestan las cargas negativas de la molcula, y hay sectores que
adoptan estructuras peculiares en dependencia de la secuencia de bases, pero el estudio de
esos otros modelos sobrepasa el alcance de este texto.

Genes eucariontes
Un gen est constituido por uno o varios sectores de una molcula de ADN que en su
secuencia de bases tiene la informacin para la sntesis de una o varias molculas de
ARN. Aunque los genes pueden codificar diferentes tipos de ARN aqu solo se aborda la
estructura de los genes que dirigen la sntesis de los ARN mensajeros, los que despus
dirigen la sntesis de protenas.
En los genes que codifican protenas pueden distinguirse dos sectores importantes: la
zona de regulacin y la zona de codificacin. La zona de regulacin est formada por
secuencias relativamente cortas de bases nitrogenadas y determinan cundo, dnde y con
qu intensidad debe expresarse un gen determinado.
Los principales elementos reguladores son: el promotor, el potenciador y el silenciador.
Solo se har breve referencia al primero. El promotor de los genes que codifican protenas se
Fig.13.6. La estructura del ADN es
encuentra en el extremo 5 de la zona de codificacin y por lo general contiene la secuencia compacta y se distinguen en su su-
TATA a unos 30 nucletidos del sitio de iniciacin de la transcripcin. En la secuencia TATA perficie dos surcos de diferente ta-
se forma el complejo basal de transcripcin, constituido por los factores generales de trans- mao que se emplean en la
interaccin con protenas.
cripcin y la ARN polimerasa II. Tambin contiene otras secuencias que pueden estar sepa-
radas de la secuencia TATA por decenas o cientos de pares de bases y a las cuales se unen los
factores de transcripcin gnico especficos que modulan el nivel basal de la transcripcin.
La zona de codificacin es copiada en forma de un ARN mensajero durante el proceso
de transcripcin. La informacin no est codificada de forma continua sino interrumpida
por secuencias que no formarn parte del ARN mensajero maduro y que reciben el nom-
bre de intrones. A los sectores cuya informacin s aparece en el ARN mensajero se le da
el nombre de exones. Cada gen posee un nmero de exones que puede ser de dos como el
de la o -globina o ms de cincuenta como sucede con el gen del colgeno. En la figura
13.7 se resumen los principales aspectos de la estructura de los genes eucariontes.

Fig.13.7. Los genes eucariontes presentan una estructura compleja. La zona del promotor en amarillo donde se destaca la
posicin de la secuencia TATA y otras dos secuencias ms alejadas del sitio de iniciacin de la transcripcin donde se unen
factores de transcripcin gnico especficos. La zona de codificacin muestra los exones y los intrones, el sitio donde se
adicionan el Cap y la cola de poliadenina (poli A).

Replicacin del ADN


La replicacin del ADN es el proceso ms importante de la naturaleza viva. Uno de
los rasgos ms sobresalientes de los seres vivos es su reproduccin, que consiste en dar
origen a organismos esencialmente iguales a sus progenitores. Ese fenmeno tiene su
fundamento molecular en el proceso de replicacin del ADN. La replicacin se produce

Captulo 13. cidos nucleicos 263


durante la fase S del ciclo celular, proceso que consiste en obtener, a partir de cada mol-
cula de ADN celular, dos molculas idnticas a esta. Para este proceso se requiere el
concurso de un gran nmero de protenas enzimticas y no enzimticas.
El proceso global de la replicacin comienza durante la telofase de la mitosis cuan-
do protenas del llamado complejo de reconocimiento del origen (ORC) se unen a zonas
especficas del ADN marcando los sitios donde debe comenzar la replicacin. En las
clulas humanas estos sitios son numerosos y pueden llegar a ser ms de mil en un solo
cromosoma. Al ORC se unen las protenas Cdc6 y Cdt1, lo cual permite que dos ejem-
plares del complejo MCM2-7 (MCM2, MCM3,.....MCM7) que tiene actividad de
helicasa se asocie al ADN en la zona del origen, dando lugar al complejo prereplicativo
que est en su totalidad formado al final de la etapa G1. Estos aspectos se resumen en la
figura 13.8.
En el trnsito de G1 a S varias de las protenas del ORC, MCM2-7 y la Cdc6 son
fosforiladas, por un complejo enzimtico formado por la enzima Cdk2 y su protena acom-
paante la ciclina E, lo que permite reclutar a esos sitios a las protenas Cdc45 y MCM10
que actan como coactivadores de la helicasa, con lo cual se produce la abertura del ADN
y se da inicio a la replicacin. La Cdc6 fosforilada se disocia del ADN y en muchos
organismos sufre una degradacin proteoltica. Tambin la ciclina E se degrada a medida
que avanza la etapa S. Por lo tanto durante todo el resto del ciclo celular no es posible la
formacin de un nuevo complejo y esto garantiza que el ADN se replique solo una vez
durante el ciclo celular. Estos eventos estn resumidos en la figura 13.9.

Fig.13.8. La formacin del complejo prereplicativo comienza en la telofase Fig.13.9. El complejo prereplicativo se activ al inicio de la fase S cuando
cuando el ORC se une al origen de la replicacin. Durante G1 se unen Cdc6 varias de sus protenas son fosforiladas. Esto permite la unin de Cdc45 y
y Cdt1 y por fin el complejo MCM2-7 con actividad de helicasa. Este com- MCM10 que son coactivadores de la helicasa MCM2-7. La unin de es-
plejo est totalmente formado al final de la etapa G1. tas ltimas protenas determina la apertura de la doble hlice en un tramo
muy corto de la estructura del ADN.

264 Bioqumica Humana


La accin de todas estas protenas permite la abertura de un pequeo sector de la
doble hlice dando acceso a las bases nitrogenadas. Este sector es ampliado por accin de
la actividad de helicasa del complejo MCM2-7. La protena replicativa A (RP-A) estabiliza
las hebras simples impidiendo que vuelvan a aparearse. Un esquema de este paso aparece
en la figura 13.10.
Un complejo enzimtico formado por la ADN polimerasa y una enzima iniciadora
(pol /iniciadora) se une a la zona de hebra simple que se ha formado. Este complejo tiene
actividad de ARN polimerasa y de ADN polimerasa. La iniciadora forma un pequeo
ARN de unos diez nucleticos complementarios, a la hebra del ADN a la cual se ha unido
que despus es alargado por la pol unos veinte nucleticos. La sntesis se produce en
direccin 5 3 mientras que la hebra molde est en orientacin 3 5. Una vez forma-
do el iniciador que posee de 20 a 30 nucletidos el complejo pol /iniciadora se separa del
ADN. La figura 13.11 resume en un esquema esta fase.

Fig.13.10. En el comienzo de la replicacin la helicasa MCM2-7 aumenta la Fig.13.11. A las zonas de hebras simples cubiertas por la RP-A se une la ADN
zona de separacin entre las dos hebras. La protena replicativa A(RP-A) se polimerasa con la iniciadora. Entre ellas forman el iniciador formado por
une a cada una de las hebras de manera que estas no pueden volver a unirse. unos diez ribonucletidos y otros diez desoxinucletidos. Como las polimerasas
actan en una sola direccin y el ADN tiene una estructura antiparalela en
cada hebra la sntesis del iniciador ocurre en sentidos opuestos.

Al extremo 3 de este polinucletido iniciador se asocia el factor replicativo C (RF-C)


que utiliza la energa del ATP para cargar al antgeno nuclear de clulas proliferantes
(PCNA) alrededor del ADN. El RF-C tiene la forma de una letra U y puede aparecer en
una conformacin abierta y una cerrada en dependencia de si tiene unido el ATP o no. El
PCNA forma un anillo deslizante que rodea al ADN pero sin entrar en contacto directo
con l. Al PCNA se asocia la ADN polimerasa (o la ) que alarga el polmero hasta cerca
de cinco mil nucletidos sin separarse del ADN. Estos aspectos se resumen de forma
grfica en la figura 13.12.

Captulo 13. cidos nucleicos 265


Fig.13.12. Al extremo del iniciador se
incorpora el factor replicativo C(RF-C)
que utilizando la energa de hidrlisis del
ATP carga sobre el ADN al antgeno nu-
clear de clulas proliferantes (PCNA) que
tiene forma de un anillo y envuelve al
ADN sin entrar en contacto fsico con l.
Al PCNA se une la ADN polimerasa (o
la ) que alargan cada una de las hebras
aadiendo desoxinucletidos complemen-
tarios a la hebra que estn copiando. Ob-
serven de nuevo que las dos hebras cre-
cen en sentido contrario.

266 Bioqumica Humana


Como las polimerasas solo alargan la cadena en el sentido 53 una de las hebras se
sintetiza de forma continua (hebra conductora) mientras que la otra se tiene que sintetizar
por fragmentos (hebra conducida). Para la sntesis de cada fragmento es necesario el
concurso del complejo pol /iniciadora, la adicin del PCNA por el RF-C y la accin de
la polimerasa (o la ). Los segmentos iniciadores son retirados por una helicasa conoci-
da como Dna2, la endonucleasa especial llamada FEN1, las brechas son rellenadas por la
pol (o la ) y la hebra es sellada por la accin de la ADN ligasa 1, tal y como se
representa en la figura 13.13.

Fig.13.13. La hebra inferior se repli-


c de forma continua pero la superior
lo hizo por fragmentos. De ah en ade-
lante solo se representa la hebra supe-
rior. La helicasa Dna2 separa el ini-
ciador de la otra hebra. El iniciador
queda como colgando de la doble he-
bra y entonces la endonucleasa FEN
1 corta la hebra precisamente en ese
punto. Por ltimo la accin combina-
da de las ADN polimerasas y las ADN
ligasas llenan el espacio vaco y se-
llan la brecha.

El movimiento del sistema sintetizador crea superenrrolamientos en el ADN que son


aliviados por la accin de la topoisomerasa I. Cuando dos horquillas de replicacin que
avanzan en sentido contrario (una hacia la otra) se encuentran, el proceso termina. Para la
replicacin de los extremos del ADN, que forma parte de los telmeros existe una enzima
especial (telomerasa) que contiene como cofactor un ARN que le sirve de molde para el
alargamiento de los extremos.

Captulo 13. cidos nucleicos 267


Todo este proceso se realiza con una alta fidelidad de copia pues las ADN polimerasas
cometen un error por cada 108 a 1010 desoxinucletidos incorporados. Una vez terminada la
replicacin se realiza un proceso de correccin de la sntesis del ADN. Durante su actividad
las ADN polimerasas cometen errores tales como la incorporacin de bases incorrectas, la
insercin de bases adicionales o la falla en la incorporacin de una o ms bases. Se ponen en
accin un grupo de protenas codificadas por los genes MSH1, MSH2, MLH2, PMS1 y
PMS2 cuya actividad coordinada es capaz de rectificar los errores cometidos durante la
replicacin. De no hacerlo aparecen microsatlites que pueden dar lugar a una inestabilidad
cromosmica que en algunos casos trae como resultado la transformacin cancerosa de la
clula, como sucede con el cncer colorectal no polipsico hereditario. Una vez rectificado
el ADN comienza el proceso de empaquetamiento de la cromatina que al hacerse cada vez
ms compacta da lugar a los cromosomas que se hacen visibles al principio de la mitosis.

Expresin de la informacin gentica


La funcin nica de la molcula de ADN es la de conservar la informacin gentica.
Pero con eso no es suficiente para la formacin de un organismo que necesita estructuras
que realicen las funciones que les son inherentes. Para que ese organismo funcional apa-
rezca es necesario que la informacin se exprese. Las molculas encargadas esencialmen-
te de realizar esas funciones son las protenas, por lo tanto, el proceso de expresin de la
informacin gentica consiste en la formacin de toda la dotacin de protenas que posee
un organismo y cuyas estructuras estn codificadas en la informacin conservada en el
ADN. Este proceso consta bsicamente de