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Libro Genetica, Nutricion y Enfermedad PDF
Libro Genetica, Nutricion y Enfermedad PDF
Gentica, Nutricin
y Enfermedad
Gentica, Nutricin
y Enfermedad
COORDINADORA
M Pilar Vaquero
con el patrocinio de
2008 Instituto Toms Pascual Sanz y Consejo Superior de Investigaciones Cientficas
ISBN: 978-84-00-08662-6 NIPO: 653-08-095-0
Catlogo general de publicaciones oficiales: http://www.060.es
La relacin entre gentica, hbitos alimen- en un idntico entorno -y por tanto el condi-
tarios y estado de salud, constituye el cionante fundamental es gentico- o bien si
hilo conductor de este libro, que recoge la los hbitos de vida inadecuados de algunos
experiencia de un conjunto de investigadores les sitan en una situacin de mayor riesgo
de varias universidades, pblicas y privadas, respecto a otros. Enfermedades degenerativas
espaolas y extranjeras, de hospitales y de como el cncer, las enfermedades cardio-
organismos pblicos de investigacin. vasculares, o las neurodegenerativas, cuya
evolucin se produce durante dcadas, son
El Consejo Superior de Investigaciones precisamente el desencadenante de multitud
Cientficas impuls, durante el ao de la de factores que han estado interactuando.
Ciencia 2007, iniciativas como sta, que
difcilmente se encuadran en un rea o En el caso del factor gentico, se trata de
instituto concretos, por su diversidad de todo un conjunto de genes que mutan o
enfoques y su carcter multidisciplinar. se expresan en funcin de la dieta y del
ambiente. El individuo mutante, en trminos
La situacin de todo ser vivo, y por supuesto evolutivos, en ocasiones es el que se ha
del ser humano, es el resultado de la interaccin adaptado y sobrevive ms y con mejor
entre su individualidad y su entorno. Como estado de salud.
parte intrnseca de esa individualidad,
es preciso destacar el genotipo, ya que el En este sentido, cito el ejemplo de la gran
ser humano del siglo XXI es el resultado de epidemia mundial que constituye la obesidad,
milenios de evolucin que han conseguido la y los hallazgos cientficos que apuntan a que
supervivencia de aquellos individuos que han los individuos ms conservadores mantienen
mutado en el sentido ms favorable, que mejor un genotipo ancestro, muy til en los inicios
han respondido a situaciones de cataclismos, de la humanidad, porque permiti asimilar al
sequas extremas, glaciaciones, as como a mximo la escasa racin de alimento que
la escasez de alimento y al tipo de alimento haba disponible, pero que en la actualidad,
disponible. As, al ambiente tambin pertenece con la excesiva ingesta de alimentos y la
la dieta, y la seleccin de alimentos no siempre escasa actividad fsica que caracteriza a
es posible en todas las edades y en todos los nuestra sociedad desarrollada, les coloca
grupos poblacionales. en el grupo poblacional con ms riesgo de
obesidad, diabetes, sndrome de resistencia
Para averiguar por qu unos individuos a la insulina, enfermedades cardiovasculares,
desarrollan unas enfermedades y otros no, etc., con el consiguiente coste social y
debe tenerse en cuenta si todos ellos viven econmico.
10 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Aprovechando el pensamiento de Scheller cuyo fruto final es este libro. Nuestro agra-
y Heidegger, parecera que nunca hemos decimiento al CSIC, a la Comunidad de
sabido tantas cosas sobre el hombre y nunca Madrid y a la Universidad Complutense,
hemos sabido menos de cada hombre. el esfuerzo conjunto de todos ha hecho
posible aprender y compartir.
El Instituto Toms Pascual Sanz para la Nutricin
y la Salud no puede estar ajeno a este cono-
cimiento emergente y por ello acept con
gran placer la iniciativa de la doctora Pilar
Ricardo Mart Flux
Vaquero del Consejo Superior de Investiga- Presidente Instituto Toms Pascual Sanz
ciones Cientficas de organizar el seminario para la Nutricin y la Salud
Prlogos
Las disciplinas cientficas son, en definitiva, las dietas alimentarias, la bioqumica del
parcelaciones arbitrarias de la realidad metabolismo y sus implicaciones para la
cognoscible, que hemos ido levantando a lo salud pblica.
largo del tiempo, con el fin de poder trabajar
con mayor detalle y, por lo tanto, ms eficaz- El Acuerdo Marco suscrito el pasado ao
mente, el de otra forma inabarcable campo entre el CSIC, la Universidad Complutense
del conocimiento. de Madrid y la Direccin General de Salud
Pblica y Alimentacin de la Consejera
Incluso las grandes reas acadmicas, como de Sanidad de la Comunidad de Madrid,
la Qumica, la Fsica, la Biologa, la Matemtica, a travs de su Instituto de Salud Pblica,
que escribo con maysculas a conciencia, no para realizar actividades de investigacin,
dejan de ser sino diferentes vas de acceso formacin y divulgacin en la temtica de la
para la comprensin de la realidad. interaccin Gentica-Nutricin-Enfermedad,
ya ha comenzado a dar sus frutos. As, se
Sin embargo, a la hora de plantearnos temas recogen en este texto las ponencias presen-
de investigacin de cierta complejidad, tadas en el Workshop celebrado en octubre
observamos cmo nos vemos obligados, de 2007, y tanto para aquellas jornadas
con frecuencia, a romper las costuras de las como para la edicin del presente libro se ha
disciplinas tradicionales, para que el traje contado con la financiacin e impulso del
resultante se adapte mejor a nuestras necesi- Instituto Toms Pascual, que entre sus obje-
dades epistemolgicas. tivos incluye promover la investigacin y
divulgacin en Nutricin y Salud.
El hecho es que el Consejo Superior de Inves-
tigaciones Cientficas tiene incorporado este El carcter multifactorial del libro, as como
planteamiento transdisciplinar a su propia el hecho de que sus autores procedan de
organizacin y de este modo, sus reas de diferentes instituciones, constituyen un
conocimiento no reproducen los esquemas ejemplo de la cultura institucional del CSIC,
disciplinarios clsicos, tradicionales de las facul- que aspira a seguir manteniendo su poltica
tades universitarias, sino que se han establecido de puertas abiertas, de superacin de verdades
sobre ejes temticos como alimentos, establecidas y de compartimentos estancos.
recursos naturales o ciencias agrarias.
Desde estas lneas agradezco sinceramente Respecto a las personas, este libro no habra
al Consejo Superior de Investigaciones sido posible sin el esfuerzo y dedicacin de Marco
Cientficas, a la Direccin General de Salud Antonio Delgado y Alfonso Perote, del Instituto
Pblica y Alimentacin de la Comunidad Toms Pascual, y el apoyo de Eduardo Arroyo de
de Madrid, y a la Universidad Complutense la Universidad Complutense de Madrid, y Susana
de Madrid, porque este libro y el Workshop Belmonte de la Comunidad de Madrid. Tambin
que lo precedi se han realizado bajo el agradezco sinceramente la labor desinteresada
amparo del acuerdo marco suscrito entre de los miembros de la secretara cientfico-
los tres organismos pblicos, con el objetivo tcnica: Carlos Baeza, Beatriz Ceacero,
de estimular la investigacin, difusin y Ana Lpez-Parra, Dolores Martn de Santa-Olalla,
formacin en la interaccin Gentica- Jorge Martnez, Santiago Navas-Carretero,
Nutricin-Enfermedad (GENUTREN). Adems, Ana M Prez-Granados y Miriam Tirado.
el mencionado encuentro y este volumen
han contado con la financiacin y el impulso
del Instituto Toms Pascual que apuesta
por el fomento de la investigacin y
divulgacin en todos los temas de Nutricin M Pilar Vaquero
y Salud. Coordinadora Cientfica
CONFERENCIA
INAUGURAL
Conferencia inaugural
Desde entonces, los progresos en esta ciencia se afirma que en el siglo XXI la nutricin
se han sucedido de manera paulatina, entra en la nueva era de la Genmica Nutri-
avanzando desde la focalizacin en el estudio cional (6). La integracin en la nutricin
de las enfermedades carenciales, que centr clsica de los conocimientos derivados de
el inters de los investigadores en la primera la secuenciacin del Genoma Humano,
mitad del siglo XX, a la exhaustiva investigacin y de toda la tecnologa paralela, ha dado
sobre nutricin y enfermedades crnicas, lugar al auge de una nueva disciplina, la
que domin la segunda mitad del siglo XX. Genmica Nutricional o Nutricin Molecular,
Tambin frecuentemente se afirma que la que promete un mejor tratamiento y preven-
nutricin es una disciplina muy compleja en cin de las enfermedades a travs de dietas
la que todava no se dispone de los instrumentos ms individualizadas (7). Para comprender
ni herramientas metodolgicas suficientes mejor las realidades y promesas que nos ofrece
para estudiar el aporte e inter-relacin de todos esta disciplina es necesario tener un buen
los componentes de la dieta con la suficiente conocimiento tanto de nutricin como de
precisin, por lo que frecuentemente se incurre gentica y de biologa molecular. Ya que en
en sesgos en los estudios epidemiolgicos los ltimos aos, los avances ms espectacu-
que contribuyen a incrementar la confusin de lares se han producido en el mbito del
los nuevos en la relacin entre dieta y salud (1). genoma humano, revisaremos brevemente
Adems, a esta dificultad en la medida de la los orgenes de este proyecto, sus objetivos,
dieta, se suma otra complejidad frecuente- los conocimientos generados, las tecnologas
mente observada que es la distinta respuesta desarrolladas y el estado actual y previsiones
inter-individual a la misma dieta en funcin futuras de la genmica y de otras micas
de las caractersticas especficas de cada paralelas as como su integracin en la
persona (2-4). Mltiples estudios han obser- nutricin clsica.
vado la distinta respuesta inter-individual a
la dieta determinando diversos fenotipos La revolucin del genoma humano
(obesidad, aumento de colesterol plasmtico,
concentraciones de vitaminas o minerales en El 1 de junio de 2007 se public en Nature
plasma, etc.), y han clasificado a los individuos news que se haba presentado, almacenada
en normo-respondedores, hipo-respondedores en dos DVDs, la primera secuencia completa
o hiper-respondedores en funcin de si su diploide de una persona. Esta secuencia,
respuesta fenotpica a la dieta era la esperada, presentada en Houston por Richard Gibbs,
menor a la esperada o superior a la esperada, Director del Human Genome Sequencing
respectivamente. Sin embargo, a pesar del Center en el Baylor College of Medicine,
conocimiento de esta distinta respuesta, los y por Jonathan Rothberg, fundador de
mecanismos que la explican no se conocen. la compaa biotecnolgica denominada
Por ello, se hipotetiza que el conocimiento del 454 Life Sciences, se haba conseguido por
genoma humano puede ser muy importante un coste inferior a un milln de dlares.
para ayudar a descifrar los mecanismos molecu- Adems, dicha secuencia tena el valor simb-
lares que determinan la respuesta inter-individual lico aadido de pertenecer a James D. Watson.
y generar as una serie de bio-marcadores de El Dr. Watson nacido en Chicago, Illinois,
respuesta que permitan conocer con antelacin en 1928, recibi en 1962 el premio Nobel de
a la intervencin diettica, el xito de la misma. Fisiologa y Medicina por su descubrimiento
As, tras la publicacin de la finalizacin del de la doble estructura helicoidal del ADN,
Proyecto Genoma Humano y la realizacin de su descubrimiento que fue crucial para los
publicacin conmemorativa en abril de 2003 (5), avances posteriores en el estudio de su funcin.
Conferencia
inaugural La revolucin del genoma humano. Qu significa genmica... 21
Watson public este descubrimiento junto Tras superar algunos enfrentamientos iniciales
con Francis Crick, investigador del laboratorio entre investigadores del Departamento
Cavendish en Cambridge, Reino Unido, el 25 de Energa (DOE) y los Institutos Nacionales
de abril de 1953 en la revista Nature (8). de la Salud (NIH), de los Estados Unidos
Sus hallazgos se basaron en los trabajos acerca del liderazgo en el proyecto, en 1990,
previos del bioqumico Erwin Chargaff, quien presentan una propuesta conjunta para su
en 1950 demostr que en el ADN, el nmero financiacin. En esta propuesta, plantean
de bases adenina (A) era igual al de timinas la creacin de grupos de trabajo para la
(T) y el de citosinas (C) al de guaninas (G) (9). secuenciacin, mapeo, creacin de bases
Tambin fue fundamental para la publicacin de datos, y estudio de las implicaciones
de Watson y Crick la contribucin de la ticas, legales y sociales derivadas de la
genial investigadora Rosalind Franklin, quien secuenciacin del genoma humano. Con ello,
trabajaba en Kings College de Londres en el 1 de octubre de 1990 se inicia oficialmente
colaboracin con Maurice Wilkins. En mayo de el Proyecto Genoma Humano como proyecto
1952, Rosalind Franklin, con un difractmetro pblico de investigacin internacional al
de rayos X obtuvo la excelente fotografa que se suman otros pases (10). Aunque
(denominada foto nmero 51) del ADN inicialmente se fij el ao 2005 como fecha
hidratado que permita ver una perfecta X en de finalizacin del Proyecto Genoma Humano,
el centro, a partir de la cual dedujo la forma gracias al espectacular desarrollo de la
helicoidal, en forma de escalera de caracol de biotecnologa y de la bioinformtica, as
la macromolcula de ADN. Dicha foto fue como de la competencia privada, la finali-
mostrada por Wilkins a Watson y Crick antes de zacin oficial del Proyecto pudo llevarse a
su publicacin por Rosalind. Wilkins comparti cabo mucho antes. Aunque la presentacin
el premio Nobel de 1962 junto con Watson y oficial de la finalizacin del Proyecto Genoma
Crick, Rosalind falleci de cncer en 1958 Humano se realiz en abril de 2003 (5),
a los 38 aos, posiblemente por la intensa coincidiendo con el 50 aniversario de la
exposicin a los rayos X en su trabajo. publicacin de la estructura de la doble
hlice de ADN por Watson y Crick (8), y su
Con los descubrimientos de estos investi- publicacin final en octubre del 2004 (11),
gadores comenz una poca dorada en la ya en febrero de 2001 se realizaron las
biologa molecular. Se descifr el cdigo gen- primeras publicaciones de los borradores del
tico y se descubrieron nuevas tecnologas genoma humano. A la iniciativa del consorcio
que permitan avanzar en el conocimiento de pblico internacional, se sum la compe-
las funciones del gen. Sin embargo, se segua tencia privada en la secuenciacin del genoma
desconociendo la localizacin de los genes a travs de la empresa denominada Celera
en los cromosomas humanos, la secuencia de Genomics, dirigida por Craig Venter, quien
la mayora de ellos y la posible asociacin de unos aos antes haba liderado el proyecto
las alteraciones en la secuencia con los distintos pblico. Durante la misma semana de febrero
estados de salud-enfermedad. Ante esta limi- de 2001, se publicaron los dos borradores
tacin de conocimientos, Robert Sinsheimer, del genoma humano en dos de las revistas
rector de la University of California, en Santa cientficas internacionales ms prestigiosas.
Cruz, Estados Unidos, organiz en 1985 el En Nature, se public la versin preliminar
primer congreso para discutir los aspectos del genoma humano a la que haba llegado
tcnicos de la secuenciacin del genoma, idea el denominado consorcio pblico interna-
que fue madurando en los aos posteriores, cional (12); y en Science, se public la versin
en los que surgieron distintas iniciativas (10). de Craig Venter (13).
22 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
De todas formas, sea cual sea la naturaleza de A partir de este modelo de interaccin
la variacin gentica producida, si sta est rela- gen-dieta y de los ejemplos aportados por
cionada directa o indirectamente con alguna las enfermedades monognicas, se quiere
enfermedad, la primera reflexin es si esta aso- ampliar el conocimiento a las enfermedades
ciacin con el riesgo de enfermedad se produce ms complejas y prevalentes, como son las
de manera determinista (genotipo=fenotipo), enfermedades cardiovasculares, el cncer,
o cabra la posibilidad de que existiera lo que se las demencias, la diabetes, la obesidad, etc.
denomina modulacin o interaccin ambiental. Para ello son necesarias todava ms inves-
El ambiente (o factores ambientales) estara tigaciones, y conseguir tambin un mejor
constituido por todos aquellos factores no conocimiento del genoma. Por otra parte,
genticos e incluira: los estilos de vida (dieta, es necesario mejorar tambin la medida de
ejercicio fsico, consumo de tabaco, alcohol, la dieta y todas las variables asociadas en los
estrs, etc.), el medio ambiente (contaminantes estudios epidemiolgicos. Un mayor detalle
qumicos, contaminantes fsicos, microorga- de todos estos aspectos se puede encontrar
nismos, etc.) y la asistencia sanitaria (frmacos, en una amplia revisin sobre el tema llevada
intervenciones quirrgicas, otros cuidados de a cabo por Ordovs et al (18).
salud, etc.). Para algunas enfermedades ser
A pesar de la dificultad del estudio del genoma
cuantitativamente ms importante la influencia
y de la dieta, cada da se va avanzando en estos
gentica, mientras que para otras lo ser la
descrubrimientos, no slo desde la disciplina
ambiental, pero en ambas tiene que producirse
denominada genmica, sino desde todas las
dicha interaccin para llegar al resultado final
dems micas (el sufijo -oma tiene un origen
en forma de fenotipo expresado (17). Cobran
latino que significa conjunto de, por tanto
as un nuevo protagonismo las denominadas
la anteposicin de este sufijo a diferentes
interacciones gen-ambiente en la etiologa y
estudios en biologa cubre las nuevas aproxi-
prevencin de la enfermedad. De esta forma,
maciones de anlisis masivo especfico en las
la informacin aportada por un anlisis gen-
que se est enfocando la biologa actual).
tico, tan slo nos indicara una situacin
Segn el nivel de anlisis, podemos encontrar
provisional de riesgo que podramos modular
distintas micas entre las que se encontraran
en funcin de los factores ambientales a los que
las genmica, transcriptmica, protemica,
estuviramos expuestos. De entre todos los metabolmica, etc. (Tabla I en pgina siguiente).
factores ambientales, la dieta es el cuantitativa- Todas estas micas se estn incorporando a
mente ms importante, ya que continuamente la investigacin nutricional clsica para generar
se est expuesto a la misma y ofrece grandes nuevo conocimiento en genmica nutricional.
posibilidades de modificacin y de adaptacin Seguidamente se comentarn brevemente
a los requerimientos concretos de cada persona. los aspectos ms destacados de estas micas
Existen ejemplos clsicos de interacciones y sus principales aportaciones.
gen-dieta en las denominadas enfermedades
metablicas clsicas (18) como la galactosemia,
Genmica
fenilcetonuria, hiperhomocistenemia cong-
nita, etc. en los que se puede modificar el feno- Tras la finalizacin oficial del Proyecto Genoma
tipo de enfermo conferido por alteraciones en Humano, pareca sencillo abordar el estudio
algn gen, con una dieta adecuada y compatible de la implicacin del genoma en el riesgo
la actividad enzimtica que ha resultado daada de enfermedad. Sin embargo, estos cinco
por la mutacin gentica (por ejemplo dietas aos de nuevos descubrimientos e investi-
bajas en galactosa, dietas bajas en fenilalanina gaciones han demostrado un mayor grado
o dietas ricas en cido flico, respectivamente). de complejidad que el inicialmente previsto.
24 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
SER VIVO COMPLETO Ciencia que integra a todas las ciencias BIOLOGA DE SISTEMAS
denominadas micas en el contexto
de un ser vivo
Las variaciones en el genoma no slo se Otras variaciones en el genoma son las deno-
limitan a los polimorfismos de un solo minadas secuencias cortas repetidas en
nucletido, conocidos por sus siglas en ingls tndem, que consisten en repeticiones una
SNP (single nucleotide polymorphism), al lado de otra, de secuencias cortas (entre 2
y entre los que se encontrara por ejemplo y 100 pares de bases), un nmero variable
el polimorfismo -1131T>C en el promotor de veces. Estas secuencias pueden estar
del gen APOA5, sino que existe un amplio repetidas 5 veces en un individuo, 13 veces
espectro de las mismas, cuya funcin no es en otro, etc. y este nmero asociarse a algn
bien conocida. En la Figura 1, se presenta un fenotipo. Son de uso frecuente en enferme-
esquema conteniendo el nombre de dichas dades neurolgicas, un ejemplo clsico seran
variaciones y el rango de los tamaos de los las repeticiones del trinucletido CAG en el
fragmentos implicados (19). Adems de cromosoma 4, gen 1T15, en la enfermedad
los SNP, podemos encontrar inserciones y de Huntington. El gen codifica la protena
delecciones de pequeas secuencias de huntingtina, que se encuentra en todas las
ADN en cualquier lugar del genoma que neuronas del cerebro. La expansin del trinu-
pueden dar lugar a cambios de las pautas cletido repetido (CAG)n origina la enfermedad
de lectura, etc. Un ejemplo de este tipo de Huntington por su efecto sobre la expresin
sera el del polimorfismo +2138InsCAGACC o estructura de la protena codificada por el
en el gen del receptor 3 de la melano- gen 1T15. En los individuos normales existen
cortina (MC3R). Este polimorfismo consiste entre 15 y 34 repeticiones de CAG, en cambio,
en la insercin de seis nucletidos CAGACC el gen en los pacientes con enfermedad de
en posicin +2138 del gen MC3R. Huntington contiene desde 35 hasta ms
En algunos estudios este polimorfismo se ha de 66 repeticiones. Como el trinucletido CAG
asociado con medidas antropomtricas y codifica para glutamina, esto hace que se
riesgo de obesidad, ya que dicha insercin produzcan huntingtinas con una cadena
podra influir en la expresin del gen y en anormalmente larga de glutaminas (21).
las subsiguientes concentraciones de mela- Queda por determinar el efecto de la influencia
nocortina, la cual actuara induciendo una de modulaciones dietticas en distintas etapas
disminucin de la ingesta de alimentos (20). de la vida en la expresin de estas protenas.
Conferencia
inaugural La revolucin del genoma humano. Qu significa genmica... 25
Ya que hasta entonces, la mayora de las Estos hallazgos se han relacionado con la
investigaciones sobre la variabilidad gentica evolucin humana, de forma que la habilidad
se haban centrado en los SNPs, se han reali- humana para digerir alimentos con alto
zado algunos trabajos para investigar el contenido de almidn como las patatas,
impacto de las CNVs en comparacin con los podra explicar el xito del homo sapiens
SNPs en la expresin gnica. As, Stranger sobre otras especies. Los investigadores creen
et al (23) realizaron un anlisis de asociacin que nuestros primeros ancestros humanos
entre los niveles de expresin de 14.925 comenzaron a buscar nuevas fuentes de
transcritos en 270 individuos que participaron alimento ms all de las frutas maduras que
en el proyecto inter nacional HapMap, coman los primates. Estas nuevas fuentes
y determinaron SNPs y CNVs en estos indi- fueron alimentos con alto contenido de
viduos. Llegaron a la conclusion de que los almidn, que se encontraban en plantas en
SNPs capturaban el 83,6% y las CNVs, la forma de tubrculos y bulbos, esto favore-
el 17,7% de la expresin gentica, pero las cera el desarrollo de genes AMY1, un rasgo
seales de los dos tipos de variacin, tenan an ms valioso, ya que facilitara la digestin
un porcentaje de superposicin muy pequeo, y el aprovechamiento de nutrientes permi-
situado en el 1,3%. Por ello se concluy tiendo comer menos cantidad de alimentos
que es necesario estudiar ambos tipos de y contribuyendo a un mayor desarrollo del
variaciones y no slo los SNPs para profundizar cerebro (24).
en el estudio de la variabilidad gentica.
La importancia de las CNVs, as como de Transcriptmica, protemica,
otras variaciones estructurales, se va incre- metabolmica y biologa de sistemas
mentando exponencialmente, ya que a
medida que se estn obteniendo secuencias Si compleja es todava la situacin de la
individuales completas del genoma, se est genmica, requiriendo todava ms aos
comprobando la importancia de tales d e i n v e s t i g a c i n p a r a c o m p re n d e r l a
variaciones, hace aos atribuidas muchas variabilidad gentica y su incorporacin
veces a posibles errores de secuenciacin. en los estudios nutricionales, todava
existen ms interrogantes y mayores lagunas
En relacin con las CNVs y su inters en metodolgicas en las micas derivadas
nutricin, recientemente se ha publicado un de la misma. La transcriptmica puede ser
artculo (24) que asocia, el nmero de copias definida como el estudio del conjunto de
del gen de la amilasa de la saliva (AMY1) con mRNAs que hay en un tejido u organismo
la cantidad de la protena amilasa en la saliva. determinado en un momento determinado
Este grupo de investigadores tambin ha (el transcriptoma). Los microarrays o chips de
encontrado que los individuos de las pobla- ADN son el principal exponente de esta
ciones que consumen dietas ricas en almidn, tecnologa y se basan en el principio de
poseen un mayor nmero de copias del complementariedad de las cadenas de cidos
gen AMY1 que los individuos de aquellas nucleicos. En un soporte se depositan en
poblaciones que consumen tradicionalmente reas micromtricas secuencias conocidas
dietas pobres en almidn. Por ejemplo, de ADN, lo que permite la representacin de
los yakutos -un grupo de etnia turca- del miles de genes en un solo chip. Cada uno
rtico, cuya dieta tradicional consiste en de los mRNAs de la muestra a estudio, que
pescado, tienen menos copias de AMY1 que es marcado previamente con molculas
los japoneses, cuya dieta incluye comidas con fluorescentes, se hibridar de forma espe-
alto contenido de almidn como el arroz. cfica a su secuencia complementaria.
Conferencia
inaugural La revolucin del genoma humano. Qu significa genmica... 27
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Captulo 1
Importancia de la nutricin y
hbitos de vida en la prevencin.
Estrategias de educacin
nutricional en la
Comunidad de Madrid
33
Captulo 1
Importancia de la nutricin y
hbitos de vida en la prevencin.
Estrategias de educacin
nutricional en la
Comunidad de Madrid
Susana Belmonte
Direccin General de Salud Pblica y Alimentacin, Consejera de Sanidad,
Comunidad de Madrid
Es necesario realizar intervenciones en todos los El informe de Lalonde introdujo por primera
mbitos de la poblacin, con objeto de formar vez el concepto de promocin de la salud.
e informar al consumidor sobre la importancia
que una alimentacin adecuada tiene sobre su Posteriormente, en 1986 se realiza la Primera
estado de salud y el de su familia. Los programas Conferencia de Promocin de la Salud en
de educacin nutricional constituyen un buen Canad, de donde emana la Carta de Ottawa,
medio para mejorar los estilos de vida, refor- en sta se define ya lo que es el concepto de
zando los hbitos saludables y modificando promocin de la salud: "consiste en propor-
los negativos, para conseguir que la sociedad cionar a los pueblos los medios necesarios
camine en la direccin correcta. para mejorar su salud y ejercer un mayor
control sobre la misma". La Carta de Ottawa
establece cinco lneas de accin, o lo que es
Introduccin
lo mismo, cinco estrategias fundamentales.
Actualmente est ampliamente reconocida la
Dice que para poder intervenir en materia de
relacin entre la dieta y la salud, sin embargo
promocin de la salud es necesario:
muchos problemas de salud en las sociedades
desarrolladas tienen su origen, en gran parte, Promover y construir polticas pblicas
en unos hbitos inadecuados. En este sentido, saludables.
la conducta alimentaria representa uno de los
aspectos con importante repercusin directa Crear un entorno saludable, entorno fsico,
o indirecta sobre la salud. entorno social, entorno familiar, de las
condiciones sociales, del empleo, de la
Sin embargo, cuando hablamos de la visin educacin, etc.
preventiva de la salud, es importante comenzar
por definir el concepto de salud. Utilizando el Desarrollar actitudes personales y habilidades
modelo propuesto por Lalonde, definiramos para la vida.
sta como una variable dependiente, influida
Fortalecer la accin comunitaria en cuanto
por los llamados factores determinantes de la
a la organizacin y el empoderamiento de
salud; stos son:
la gente para transformar su situacin.
Factores biolgicos.
Reorientar los servicios de salud hacia
Factores dependientes del medioambiente. la promocin y la atencin integral y no
fragmentada del ser humano.
Factores que dependen del estilo de vida.
Cuando hablamos del mantenimiento de la
Factores ligados al sistema sanitario. salud, tenemos dos paradigmas diferentes,
pero a la vez complementarios, por un lado
Estos factores son modificables, al menos la prevencin, cuyo objetivo est dirigido a
tericamente, y por ello las acciones de la salud disminuir y controlar las enfermedades, y por
pblica deben dirigirse hacia esa modificacin. otro la promocin, cuyo objetivo es lograr
Lalonde en 1974, demostr que para lograr la salud y el bienestar. La prevencin trata
salud haba que invertir esfuerzos y recursos los factores de riesgo y la promocin aborda
en los estilos de vida que tiene la gente a los factores condicionantes de la salud;
travs de la educacin, de la informacin, la prevencin est dirigida bsicamente al
a travs de las polticas pblicas saludables y nivel individual y a grupos enfermos y la
poner recursos en los entornos, es decir, promocin est dirigida al nivel poblacional,
en las condiciones de vida en que vive la gente. a toda la poblacin, sana y enferma.
Captulo 1 Importancia de la nutricin y hbitos de vida en la prevencin... 35
mbitos de intervencin
La modificacin positiva de los hbitos de
consumo requiere de una poltica nutricional
basada en acciones encaminadas a la infor-
macin y formacin de la poblacin sobre los
objetivos nutricionales ms adecuados, acciones
Plan Integral de que deben plantearse desde la infancia, ya
Alimentacin y Nutricin que es en esta etapa donde se conforman los
hbitos alimentarios que van a perdurar, casi
con seguridad, en la edad adulta.
Por otra parte disponemos de informacin Sin embargo, es fundamental realizar inter-
sobre los diez factores de riesgo identificados venciones en los distintos mbitos de la
por la Organizacin Mundial de la Salud como sociedad de manera que se puedan reforzar
claves para el desarrollo de las enfermedades los mensajes dirigidos a la promocin de la
crnicas, de ellos cinco estn estrechamente alimentacin saludable.
relacionados con la alimentacin y el ejercicio
fsico. stos son, adems de la obesidad,
mbito escolar
el sedentarismo, la hipertensin arterial,
la hipercolesterolemia y el consumo insufi- Pese a que tenemos conciencia de que la
ciente de frutas y verduras. escuela es la institucin sobre la que desem-
Por tanto parece evidente que la alimentacin bocan todas las demandas de colaboracin
poco saludable y no practicar actividad fsica para mejorar hbitos, no podemos dejar de
con regularidad son las principales causas de reafirmarnos en que si queremos lograr el
las enfermedades crnicas ms importantes, objetivo de una sociedad mejor preparada en
pero tambin son susceptibles de modificarse. esta materia hay que trabajar en el medio
escolar, tanto en las actividades realizadas en
Es fundamental, fomentar polticas y planes el aula como en las actividades extraescolares,
de accin destinados a mejorar los hbitos ya que este entorno ofrece innumerables
alimentarios y aumentar la actividad fsica en oportunidades para formar a los nios sobre
la poblacin. Estas polticas debern ser hbitos alimentarios saludables y constituye
sostenibles, integrales y buscar una amplia uno de los lugares ms eficaces para modificar
participacin de la sociedad. los estilos de vida de los nios y adolescentes.
36 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
por ser sta una etapa de vital importancia - Que los alumnos de segundo ciclo de
para la adquisicin de hbitos saludables que Educacin Primaria conozcan las funciones
acompaarn a la persona a lo largo de toda de los nutrientes bsicos aportados a travs
su vida. del desayuno saludable mediante el
desarrollo de una actividad ldico-fsica.
2.a. La campaa de desayunos saludables:
1 DESAYUNA, DESPUS CMETE EL DA, - Que los alumnos de tercer ciclo de Educacin
tiene los siguientes objetivos: Primaria aprendan a disear un desayuno
saludable, evitando reproducir mitos y
OBJETIVO GENERAL creencias errneas en alimentacin.
- Fomentar el desayuno saludable en la - Que los profesores y las familias adquieran
comunidad escolar de la Comunidad de los conocimientos necesarios para reforzar
Madrid. en los escolares un desayuno saludable.
OBJETIVOS ESPECFICOS POBLACIN DIANA: La poblacin diana en
esta campaa son:
- Que los escolares de primer ciclo de
Educacin Primaria identifiquen en qu - Escolares de primer a sexto curso de Educa-
consiste un desayuno saludable y su cin Primaria de los centros educativos de
importancia para la salud y practiquen la Comunidad de Madrid.
un desayuno saludable.
- Profesorado de los cursos de Educacin
Primaria e Infantil de los centros educativos
de la Comunidad de Madrid.
- Padres y madres de alumnos de Educacin
Primaria y Educacin Infantil de la Comunidad
de Madrid.
De qu me alimento? y cunto me
alimento?: No hay alimentos buenos y
alimentos malos; lo importante es comer
de todo, de forma equilibrada, sin abusar
de ninguno de ellos. La pirmide nos da
un ejemplo de todo lo que tenemos que
comer y en qu cantidad.
3.b. Juegos y Actividades Multimedia. 4. Aula de salud pblica. Otra de las activi-
Los escolares disponen de diferentes actividades dades que se realizan en el mbito escolar,
multimedia que les ensean las ventajas de aunque fuera del aula del centro educativo,
llevar una alimentacin equilibrada y practicar es la participacin de los escolares en el Aula
ejercicio fsico. de Salud Pblica. Este Aula de la Direccin
General de Salud Pblica y Alimentacin,
Dentro de las actividades que se desarrollan hay que fue inaugurada en abril de 2007
varios puntos multimedia en los que los esco- pretende, a travs de 6 talleres ldico-
lares podrn informarse con sencillos juegos. formativos, acercar distintos aspectos de
la Salud Pblica a nios de entre 6-10 aos.
Es el caso del multimedia Da a Da,
De estos talleres, dos han sido diseados desde
a travs del cual a nuestro protagonista
la Subdireccin General de Alimentacin con
Rodrigo se le dan distintas opciones a lo el objetivo de fomentar hbitos alimentarios
largo de la jornada, en lo referente a comida, saludables entre los escolares:
bebida y ejercicio. Dos indicadores situados
en la pantalla, uno de salud y otro de Taller sobre alimentacin y actividad fsica.
energa, mostrarn las opciones correctas Busca tu equilibrio saludable.
para finalizar la jornada de una forma sana Taller sobre la importancia de un desayuno
y llena de energa. saludable.
En esta lnea de trabajo, y para difundir los Gua para el control de peso de forma
conocimientos nutricionales avalados por saludable: Esta gua pretende mostrar
los consensos de las comunidades cientficas, conocimientos bsicos en nutricin, que
en colaboracin con distintas entidades y permitan comprender pautas y recomenda-
fundaciones se ha elaborado material edito- ciones sencillas que contribuyan a mantener
rial, para divulgacin a consumidores en un peso estable o perder peso de manera
general y a grupos especficos de poblacin, saludable.
algunos ejemplos de estos materiales son:
Alimentacin Infantil, lo que come hoy
Folleto sobre Etiquetado Nutricional: determinar su futuro: Esta gua pretende
Encaminado a la promocin de una mejor ser una herramienta eficaz para padres,
comprensin del etiquetado y ms concre- familiares y educadores responsables de la
tamente del etiquetado nutricional, como alimentacin en esta etapa de la vida, que les
proporcione informacin y conocimientos
una herramienta muy til para el consu-
necesarios para llevar una alimentacin
midor a la hora de comprender lo que est
adecuada y un estilo de vida saludable.
comiendo, poder disear su dieta en trminos
de nutrientes y cercana a la dieta variada, Elaboracin de monografas: Se han
prudente y saludable o acercarse ms a la elaborado y difundido monografas de dis-
dieta mediterrnea. tintos grupos de alimentos para informar al
consumidor sobre el valor nutricional y
las caractersticas de ese grupo de alimentos
(pan y los cereales), y en otros caso adems,
para informar sobre las variedades de
productos que se incluyen en esa categora,
tal es el caso de los alimentos precocinados.
mbito profesional
1. Profesionales de la educacin. Se ha
promocionado y difundido la coleccin
Nutricin y Salud como monografas de
referencia para educadores en distintos
temas de actualidad. Los ttulos de las mono-
grafas son los siguientes:
El desayuno saludable.
El pescado en la dieta.
Avances en el conocimiento
de las bases genticas
de la obesidad
53
Captulo 2
Avances en el conocimiento
de las bases genticas
de la obesidad
Dolores Corella, Olga Portols
Unidad de Epidemiologa Gentica y Molecular.
Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pblica, Ciencias de la Alimentacin,
Toxicologa y Medicina Legal. CIBER Fisiopatologa de la Obesidad y Nutricin.
Facultad de Medicina. Universidad de Valencia, Valencia
En la Tabla se refleja el nombre del gen en el la hiptesis que sugiere la existencia de una
ratn, su homlogo humano, su localizacin distinta respuesta a la dieta, y riesgo de
cromosmica en humanos y el efecto que obesidad, en funcin del genotipo de los indi-
tiene la supresin de dicho gen en cuanto a viduos en determinados genes candidatos.
la aparicin o no de obesidad inducida por
dieta en comparacin con ratones control. Genes implicados
En humanos, tambin existen mltiples
en la obesidad monognica
estudios epidemiolgicos en los que se Hasta ahora, unos 200 tipos de obesidad
muestra que variaciones en algn gen candi- humana se han asociado a variaciones de un
dato se relacionan con menor riesgo de solo gen (3, 16, 17). Estos casos que presentan
obesidad, o un mejor perfil antropomtrico patrones de herencia mendeliana estn
(12-15). Aunque uno de los mayores problemas caracterizados por fenotipos muy severos,
de los estudios epidemiolgicos en humanos muchos de los cuales se suelen presentar
es la falta de replicacin, debido a la mayor ya desde la infancia y, frecuentemente se
complejidad en el control de las variables asocian a alteraciones del comportamiento
a experimentar que en los ratones, estos (algunas veces se presentan de manera conco-
resultados junto con la evidencia experimental mitante algunas formas de retraso mental),
en modelos animales, contribuyen a apoyar y otras alteraciones en el sistema endocrino.
56 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
El conocimiento inicial de los genes implicados Sin embargo, a partir de algunas manifesta-
en estas manifestaciones extremas de la obe- ciones monognicas de la obesidad, se han
sidad humana, vino precedido de su estudio conseguido identificar genes clave, que no
gentico en modelos animales. De todos estos estn solamente implicados en manifestaciones
sndromes, el ms conocido y comn es el monognicas severas, sino que variaciones
denominado Sndrome de Prader-Willi, que que afectan menos su funcionalidad, pueden
se caracteriza por disminucin de la actividad estar presentes con elevada frecuencia en
fetal, hipotona, retraso metal, baja estatura, la poblacin general y contribuir en cierta
hipogonadismo y obesidad (18). Su incidencia forma a aumentar el riesgo de obesidad.
estimada es de 1 cada 25.000 nacimientos. Entre estos genes destacamos el gen de
Este sndrome se atribuye a la ausencia de un la leptina (LEP) y el gen del receptor de la
fragmento de ADN situado en el segmento leptina (LEPR).
15q11.2q12 en el alelo procedente del padre, En 1977, el grupo de ORahilly S (19) en la
ya sea por deleccin de dicho fragmento Universidad de Cambridge, Reino Unido,
crtico (80% de los casos), o por prdida public el caso de dos primos de origen
completa del cromosoma 15 paterno, con la paquistan extremadamente obesos (una
presencia de dos cromosomas maternos nia de 8 aos con un peso de 86 kg, y un
(disoma uniparental materna). Actualmente nio de 2 aos, pesando 29 kg). Ninguno de
se est investigando la posible implicacin de estos nios tena niveles detectables de leptina
los genes que pueden estar presentes en el plasmtica. En ellos se encontr una muta-
fragmento crtico del cromosoma 15 paterno, cin en el gen denominado inicialmente ob,
pero todava no se dispone de resultados al ser caracterizado en ratones. Esta mutacin
concluyentes (17). Otro sndrome caracterizado provocaba que la protena leptina estuviera
por obesidad monognica es el denominado truncada y no se secretara (17). La leptina es
sndrome de Bardet-Biedl (BBS). Su incidencia un pptido de 167 aminocidos, con una
es menor de 1 cada 100.000 nacimientos, y secuencia seal de 21 aminocidos que se
se caracteriza por obesidad central, retraso escinde antes de que la leptina pase al sistema
mental, extremidades dismrficas e hipogo- circulatorio. Su nombre procede del griego
nadismo. Su gentica es compleja, ya que se leptos, que significa delgado, y acta como
han localizado genes en distintos cromosomas, seal al cerebro, informando sobre el tamao
entre ellos los siguientes: 11q13.1 (BBS1); del tejido adiposo y actuando como factor
16q13 (BBS2); 3p13-p12 (BBS3); 15q22.3-q23 saciante. En los roedores, particularmente en
(BBS4); 2q31 (BBS5); 4q27 (BBS7) y 14q32.1 los ratones ob/ob, la administracin central y
(BBS8). En el sndrome de Alstrm, carac- perifrica de leptina provoca una prdida de
terizado por una transmisin autonmica apetito y una disminucin del peso corporal
recesiva, tiene lugar obesidad en la infancia mediada por una reduccin del depsito graso.
asociada con hiperinsulinemia, hiperglucemia En los humanos con las mutaciones severas
crnica, dficits neurosensoriales, cardio- en el gen de la leptina, tambin se ha obser-
miopata asociada, baja estatura y un retraso vado una intensa hiperfagia. El grupo de
moderado en el desarrollo. Genticamente ORahilly S (20), tambin ensay la adminis-
se ha atribuido a mutaciones en el gen tracin de leptina en los nios con deficiencia,
denominado ALMS1, situado en 2p13.1. y observ que la inyeccin diaria de leptina
Existen otras muchas formas de obesidad provoc, tras dos aos de tratamiento, una
monognica sndromica con genes especficos espectacular reduccin del peso y de la masa
asociadas a las mismas y cuyo impacto no parece grasa, observando una importante reduccin
relevante en otras formas de obesidad (3, 18). de la hiperfagia.
58 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
LSH FABP
FABP PLIN
LSH FABP
PLIN PLIN PLIN LSH
PLIN PLIN
PLIN PLIN AG
PLIN LSH
PLIN LSH
PLIN Gota de grasa Gota de Grasa PLIN
PLIN
PLIN LSH PLIN
PLIN LSH
PLIN LSH
PLIN PLIN
PLIN PLIN LSH LSH LSH
LSH FABP FABP
PLIN FABP
LSH
LSH PLIN
FABP FABP FABP AG PLIN PLIN
En la Tabla II, se presentan las frecuencias entre dichos polimorfismos y un menor riesgo
genotpicas de cada una de estas variantes en de obesidad en mujeres. Para estimar el
poblacin mediterrnea espaola, as como riesgo se calcul la odds ratio (OR) y su inter-
su desequilibrio de ligamiento. En esta pobla- valo de confianza (IC) al 95%. Tras ajustar por
cin mediterrnea espaola pudimos observar posibles factores de confusin entre los que
que los polimorfismos PLIN1 (6209T>C) y se incluyeron la edad, el consumo de tabaco,
PLIN 4 (11482G>A), en elevado desequilibrio el alcohol, la actividad fsica y el nivel de
de ligamiento (D=0,96; P<0,001), se asocian estudios, el riesgo de obesidad asociado a la
con un menor ndice de masa corporal (IMC) variante A del polimorfismo PLIN 4 (11482G>A)
en mujeres de la poblacin general. fue de OR= 0,56; IC al 95%: (0,36-0,89);
P=0,016. De esta forma, las mujeres porta-
Al realizar un estudio de casos y controles doras de la variante A en dicho polimorfismo,
para estimar el riesgo de obesidad asociado poseen aproximadamente la mitad de
a dichos polimorfismos, se encontraron riesgo de ser obesas que las mujeres homo-
asociaciones estadsticamente significativas cigotas para el alelo ms frecuente (alelo G).
Captulo 2 Avances en el conocimiento de las bases genticas de la obesidad 61
11 309 (40,8) 331 (42,4) 405 (52,5) 451 (57,7) 282 (36,2) 318 (40,5) 328 (44,6) 346 (44,7)
12 334 (44,1) 342 (43,8) 307 (39,8) 271 (34,7) 380 (48,7) 345 (43,9) 321 (43,7) 333 (43,0)
22 114 (15,1) 108 (13,8) 60 (07,8) 59 (07,6) 118 (15,1) 122 (15,5) 86 (11,7) 95 (12,3)
PLIN1 0,159; 0,958 (p<0,001) 0,033; 0,149 (p<0,001) 0,085; 0,394 (p<0,001)
PLIN6
FIGURA 3 | Consumo promedio de grasa total en hombres (A) y en mujeres (B) segn
en polimorfismo -265T>C en el promotor del gen de la APOA2 los participantes del estudio
GOLDN (Genetics of lipid lowering drugs and diet network study). Los valores de P indican
Fig. 3
si existen diferencias estadsticamente significativas entre las medias que se comparan. En las
comparaciones se han agrupado los portadores del alelo T y comparados con los homocigotos CC,
Fig.de
3 manera cruda (sin asterisco), o tras controlar por factores de confusin (*).
A) HOMBRES
120 P = 0,014
P* = 0,007
A) HOMBRES
120 P = 0,014
(g/d)
P* = 0,007 109
(g/d)
90
total
95 95
(g/d)
intake
109
fat (g/d)
90
grasa
de total
95 95
intake
60
fatTotal
de grasa
Consumo
60
Total
30
Consumo
30
0
TT (n=188) TC (n=251) CC (n=75)
-265T>C APOA2 polymorphism
0
TT (n=188) TC (n=251) CC (n=75)
-265T>C APOA2
-265 polymorphism
T>C APOA2
90
B) MUJERES
P = 0,044
90 P* =0,033
B) MUJERES
(g/d)(g/d)
P = 0,044
P* =0,033 74
total
60
(g/d)
67 67
intake
74
grasa
(g/d)
defattotal
60
67 67
intake
grasa
defatTotal
Consumo
30
Total
Consumo
30
0
TT (n=213) TC (n=261) CC (n=90)
-265 T>C APOA2
-265 polymorphism
T>C APOA2
0
TT (n=213) TC (n=261) CC (n=90)
-265 T>C APOA2 polymorphism
27
Captulo 2 Avances en el conocimiento de las bases genticas de la obesidad 65
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Captulo 3
Resistencia a la insulina:
factores desencadenantes
69
Captulo 3
Resistencia a la insulina:
factores desencadenantes
Reinald Pamplona, Jordi Boada, Mariona Jove, Hugo Gonzalo,
Maria Josep Bellmunt, Manuel Portero-Otn
Departamentos de Medicina Experimental y Ciencias Mdicas Bsicas
Universitat de Lleida-IRBLLEIDA-PCiTAL, Lleida, Espaa
Ello concuerda con que en individuos obesos, sin alteracin de la adiposidad perivisceral
los monocitos circulantes (precursores de los ni de la subcutnea, hecho compatible con
macrfagos) muestran un estado proinflama- la influencia negativa de los metabolitos
torio, y con que la prdida de peso se da una derivados de cidos grasos sobre la va de
disminucin del factor proinflamatorio MCP1. transduccin de seales de insulina en hgado
Este estatus inflamatorio, calificado de baja y msculo esqueltico.
intensidad, a travs de mediadores solubles
como TNF, IL-6 u otros, contribuira a altera- En otra lnea de trabajo, diversos hallazgos
ciones endoteliales asociadas a la ateromatosis, demuestran la importancia del metabolismo
y podra constituir, mediante el uso de antiin- intracelular del cortisol en tejidos diana, y en
flamatorios, un punto de intervencin en el abor- particular del tejido adiposo, como mecanismo
daje teraputico de la resistencia a la insulina (7). de modulacin de la sealizacin insulnica,
dado que el cortisol se encuentra entre las
Importancia de la localizacin: hormonas de contrarregulacin insulnica.
visceral o subcutnea? Cabe recordar que la 11-hidroxi-esteroide
Independientemente de estos fenmenos, dehidrogenasa (11HSD), encargada de
tambin existe abundante bibliografa sobre degradar el cortisol a cortisona, presenta dos
la importancia relativa de la localizacin isoformas. La isoforma 2 acta en placenta,
anatmica (o intracelular) de los depsitos colon y rin, impidiendo que la cortisona
lipdicos, confrontando la distribucin perivis- active el receptor a corticoides con efectos
ceral frente a la subcutnea. mineralocorticoideos (y por tanto evitando la
deplecin de sodio), mientras que la isoforma
As, el estudio IRAS, realizado con 1.500 1 convierte cortisona en cortisol, generando
individuos no diabticos, revel la importante ste los efectos metablicos subsiguientes.
asociacin de ambos tipos de tejido adiposo Dado que la isoforma 1 se expresa en tejido
(de forma independiente) con la resistencia adiposo, particularmente en grasa visceral,
a insulina, aunque el poder predictivo de la la activacin de la 11HSD tipo 1 en adipocitos
acumulacin de grasa visceral fue superior a viscerales lleva a la resistencia a insulina.
la de la subcutnea (9). Otros estudios, sin As, la insulinorresistencia se debera en
embargo, refuerzan la importancia del tejido parte, a un exceso de actuacin de hormona
adiposo subcutneo (y en particular de glucocorticoidea en tejido adiposo visceral
la capa ms profunda de dicho tejido) con la (calificada de enfermedad de Cushing del
resistencia a la insulina. Asimismo, cabe omento). Por tanto, los animales de experi-
considerar el papel de los adipocitos intrati- mentacin con sobreexpresin especfica de
sulares: la acumulacin de tejido adiposo o 11HSD1 en adipocitos, presentan hiperten-
incluso triacilglicridos en hgado y msculo sin, incremento de adiposidad (sobre todo
esqueltico (inter e intramiocelular) est rela- visceral) y resistencia a insulina, observndose
cionada de forma cuantitativa con resistencia efectos contrarios en animales sobreexpresores
insulnica en los mismos tejidos, contribuyendo de 11HSD2 (10). Asimismo, los agentes
a hiper-glucemia en ayunas por aumento de que reducen especficamente la actividad de
la produccin heptica de glucosa e hiper- la 11HSD1 conducen a un aumento de la
glicemia postpandrial por disminucin del sensibilidad a insulina y a una reduccin de
consumo muscular de glucosa inducido por la dislipemia. En esta lnea, en humanos
insulina. Asimismo, es interesante mencionar con obesidad se observa una prdida de
la reversin de la resistencia a insulina en 11HSD1 en hgado lo que potenciara una
casos de deprivacin dietaria de lpidos, mayor produccin de cortisol por regulacin
Captulo 3 Resistencia a la insulina: factores desencadenantes 73
Entre otros efectos, la AMPK inhibe la sntesis dado que este fenmeno es posterior a la
de triacilglicridos y de ceramida, al margen resistencia de insulina. El incremento en
de reducir el estrs oxidativo y la activacin de radicales libres en el estado prediabtico
NF-B, por mecanismos menos claros (13). podra deberse a una mayor abundancia
de cidos grasos que causan alteraciones
En este contexto es interesante destacar que, mitocondriales a travs de una mayor
en modelos experimentales de resistencia -oxidacin. En individuos sanos, la infusin
insulnica (como en la rata fa/fa, en la ZDF o de cidos grasos causa estrs oxidativo
en modelos inducidos por dieta), as como tras y cierto grado de insulinorresistencia que se
la infusin de resistina, una adipocitoquina, revierte por la administracin de glutation.
se hallan niveles disminuidos de AMPK y su En cualquier caso, el estrs oxidativo puede
actividad, as como el efecto resultante causar (en modelos animales y en humanos)
(incremento de malonil-CoA). A ello cabe situaciones de resistencia a la insulina a
recordar que los inhibidores de AMPK pueden travs de diversos mecanismos, como la
potenciar los procesos proaterognicos. Entre activacin de diversas quinasas de serina
las maniobras que conducen a una mayor y treonina (JNK, p38MAPK, IKK), que fosfo-
activacin de AMPK destacan la restriccin rilaran al receptor de insulina y a los IRS,
calrica, el ejercicio (particularmente en msculo, impidiendo su activacin (14). Asimismo,
hgado y en tejido adiposo, a travs de un trabajos de nuestro grupo han demostrado la
incremento de cateolaminas e IL-6 circulante), inactivacin de receptores tirosina quinasa
la metformina, tiazolidinas, la adiponectina, (de la familia funcional del receptor de insulina)
el anlogo de adenosina 5-aminoimidazol-4- como el EGFR o el PDGFR por la presencia
carboxamida-1-ribofuranosido (AICAR), el de aldehidos derivados de reacciones de
cido lipoico, los estrgenos y los polifenoles, peroxidacin lipdica y glicoxidacin (15)
como los de origen vegetal. Curiosamente, (Figura 1).
todas estos agentes disminuyen la resistencia
insulnica, mejoran el control glicmico y la Entre los mediadores mitocondriales de
disfuncin endotelial. Por otro lado la inhibicin resistencia a insulina cabe indicar que se han
de ACC y la subsiguiente menor produccin objetivado prdidas en produccin de ATP
de malonil-CoA mejora la sensibilidad insu- muscular en pacientes no diabticos con
lnica, as como la acumulacin intraheptica resistencia a la insulina.
o intramuscular de lpidos. En la ausencia de
glucosa, la activacin de AMPK y la oxidacin Dado que la sntesis de ATP requiere de
de cidos grasos se incrementan al triple, una funcin mitocondrial adecuada, se ha
mientras que la hiperglucemia causa resistencia hipotetizado la existencia de prdidas de la
insulnica, apoptosis y disfuncin mitocondrial, actividad de los factores respiratorios mito-
todas ellas prevenibles por AMPK. condriales (factores de transcripcin que
promueven la sntesis de protenas mitocon-
Estrs oxidativo y funcin mitocondrial driales codificadas en el ncleo), con prdidas
en la capacidad oxidativa mitocondrial que
El estrs oxidativo, o desequilibrio entre condicionaran la acumulacin intramuscular
formacin de radicales libres derivados del de lpidos, incluso en fases muy iniciales del
oxgeno o del nitrgeno y su degradacin, sndrome de resistencia insulnica. En este
juega un papel relevante en el desarrollo de punto, se ha descrito una prdida en los
la insulinorresistencia. Cabe indicar que la niveles de PGC-1, uno de los factores ms
produccin de los radicales libres no es secun- importantes en este sentido, en pacientes
daria a hiperglicemia (en un primer momento), con DM-2 y en insulinorresistentes (16).
Captulo 3 Resistencia a la insulina: factores desencadenantes 75
La baja actividad fsica se asocia a prdidas As, se acepta que los aumentos de incidencia
en la expresin de PGC-1, as como los altos de resistencia a la insulina observados en
ndices de masa corporal o dietas ricas en trabajadores de turno cambiante, en jet-lag,
grasas, al margen de las evidencias obtenidas o en sndromes de sobreingesta nocturna,
en modelos experimentales. Sin embargo, se pueden atribuir parcialmente a la influencia
el efecto de la dieta puede ser dependiente de los ritmos circadianos sobre el metabolismo.
del tipo de lpido, con el palmitato induciendo Asimismo, las prdidas en duracin y calidad
reduccin en los niveles de PGC-1, pero no del sueo se relacionan con la obesidad,
con oleato. Algunos antidiabticos, como reduciendo la tolerancia a la glucosa,
la rosiglitazona, la metformina o el AICAR los niveles de TSH y leptina e incrementando
tambin causan incrementos en la expresin la actividad del sistema simptico, la concen-
de PGC-1. Cabe indicar que no existen, como tracin nocturna de cortisol, la concentracin
en los otros mecanismos expuestos, conoci- de ghrelina, el ndice de masa corporal e
mientos suficientes para indicar si la prdida incluso los niveles de algunas interleucinas,
de PGC-1 es causa o consecuencia de la potenciando un estado proinflamatorio.
insulinorresistencia, pese a que en situaciones En este sentido, reforzando el nexo entre
como en la sobrealimentacin crnica o dietas sueo-vigilia y homestasis insulnica, cabe
con alto grado de saturacin, o en inactividad recordar que el dficit de Clock (uno de los
fsica, se produce una prdida de este factor, genes que regulan en positivo el ritmo circa-
contribuyendo potencialmente al desarrollo diano) (18) en ratones, conlleva obesidad y
de la resistencia. sndrome metablico, as como que el dficit
de Rev-erb (un regulador de la adipogenesis
Influencia del sistema nervioso relacionado con ritmos circadianos) provoca
central: Est todo en la cabeza? hipertriacilgliceridemia, disminucin de la
entrada de glucosa inducida por insulina en
adipocitos e IGT, sin obesidad. Asimismo,
Ritmos biolgicos
puede hipotetizarse que las funciones endo-
En diversos animales hibernantes se produ- crinas del adipocito (seleccionadas evolutiva-
cen fenmenos anlogos a la resistencia mente), podran contribuir a la regulacin del
insulnica en humanos: durante la fase de peso as como a las respuestas a la actividad
acumulacin de energa anterior a la diaria y anual. As, el almacenaje de grasa hacia
hibernacin, existe hipertrofia adipoctica, el final del verano preparara al organismo a
hiperfagia, hiper-insulinemia y gasto energ- una prdida de disponibilidad calrica en
tico reducido, llegndose a doblar la masa otoo e invierno, influyendo asimismo en la
corporal, acompaado de resistencia a insulina regulacin en ncleos supraquiasmticos del
de forma fisiolgica, controlado todo ello por ritmo circadiano, que adapta al organismo
cambios en la duracin de la exposicin lum- a los cambios en el ambiente, asegurando
nica. En este sentido, los ritmos circadianos una funcin y comportamiento adecuados
humanos que afectan numerosas variables a la hora del da (19). La prdida de estas
fisiolgicas - ritmo cardiaco, presin arterial, seales conlleva en ratones un aumento del
ciclo vigilia-sueo, metabolismo de sales peso, incremento de la glucemia, triacilglic-
biliares, sntesis de colesterol, temperatura, ridos, colesterol y leptina, mientras que en
activacin del intestino y rin, y sistemas humanos, a tenor de estudios epidemiolgicos,
endocrinos- regulados a su vez por actividad contribuira a obesidad abdominal, hiper-
fsica, comportamiento de ingesta y luz, triacilgliceridemia y a HDL disminuido, amn
pueden afectar a la sensibilidad insulnica. de alteraciones en la tolerancia a la glucosa
Captulo 3 Resistencia a la insulina: factores desencadenantes 77
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Captulo 4
Avances en la prevencin de
enfermedades cardiovasculares.
Nuevos marcadores bioqumicos
81
Captulo 4
Avances en la prevencin de
enfermedades cardiovasculares.
Nuevos marcadores bioqumicos
Juan Antonio Gmez Gerique
Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander
Historia Familiar
82 GENTICA
Figura1 , NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Edad
Factores de Riesgo Tradicionales
Sexo Masculino
Historia Familiar Tabaco
Figura1
FIGURA 1 | Factores de riesgo tradicionales.Edad Inactividad Fsica
Factores de Riesgo Tradicionales
Sexo Masculino Sobrepeso / Obesidad
Historia Familiar Tabaco ColT / cLDL/ cHDL/ TG
Edad Inactividad Fsica TA
Sexo Masculino Sobrepeso / Obesidad Glucosa Adapted from Stampfer MJ et al. Circulation. 2004;109(suppl):IV
Tabaco ColT / cLDL/ cHDL/ TG
Inactividad Fsica TA
FIGURA 2 | Objetivos para cLDL y puntos de corte para cambios en estilos de vida e inicio
Sobrepeso
del tratamiento con/ frmacos
Obesidad enGlucosadiferentesAdapted categoras
from Stampfer MJde riesgo.
et al. Circulation. 2004;109(suppl):IV3-IV5.
Por este motivo, en los ltimos aos se estn aporta algn valor aadido a la capacidad
realizando importantes esfuerzos para identi- predictiva de los FR clsicos ampliamente
ficar nuevos factores o marcadores de riesgo utilizados (1).
que puedan ayudarnos a identificar, incluso
desde el punto de vista individual, a aquellas No obstante, antes de aceptarlo para su
personas que requieren una especial atencin uso clnico, existen algunas preguntas que
con el fin de evitar o minimizar futuros acci- tendremos que hacernos frente a cualquier
dentes cardiovasculares (Figura 3). candidato a marcador de riesgo (Figura 4):
estn siendo un importante foco de atencin est claro que estos parmetros slo son
por encontrarse relacionados con mltiples un indicador grosero de alteraciones del
patologas, muchas de ellas relacionadas metabolismo de las lipoprotenas y, que de
con un aceleramiento del proceso de forma subyacente, pueden existir alteraciones
arteriosclerosis. Por ello, no es sorprendente especficas que tengan un mayor valor
que marcadores relacionados con el proceso predictivo. Se han investigado muchos posibles
inflamatorio tambin estn emergiendo marcadores, y en este momento existen algunos
como posibles marcadores de riesgo de que requieren nuestra atencin: las lipopro-
enfermedad cardiovascular. tenas residuales, la Lp(a) (una lipoprotena
de la que desconocemos su funcin), y las LDL
Marcadores relacionados con el estado nutri- denominadas como pequeas y densas.
cional (Homocisteina) (60-62). La relacin de
la arteriosclerosis con determinados defectos Lipoprotenas residuales. Cuando hablamos
nutricionales ha hecho que tambin prestemos de lipoprotenas residuales nos referimos esen-
atencin a los mecanismos por los cuales cialmente a particulas residuales del metabo-
determinados componentes esenciales de la lismo de las lipoprotenas ricas en triglicridos.
dieta, y sobre todo las consecuencias de las Estas partculas tienen fisiolgicamente una
alteraciones de su ingesta, pueden influir vida media muy corta, por lo que su aparcicin
sobre la enfermedad cardiovascular. En este en el plasma en ayunas siempre refleja una
grupo, sin embargo, se incluyen marcadores alteracin en la velocidad de su eliminacin
que si bien pueden alterarse en funcin de plasmtica. Por otra parte, se trata de partculas
alteraciones dietticas, tambin pueden alte- reconocidas como altamente aterognicas (2),
rarse como respuesta a otras circunstancias razn por la que su deteccin en concentra-
patolgicas sin que haya ningn dficit diet- ciones elevadas podra ser considerada como
tico (como es el caso de la homocisteina). un marcador de progresin de arteriosclerosis.
No obstante, cuando intentamos responder
Marcadores que identifican a otros procesos las tres preguntas claves que nos plantebamos
relacionados con la enfermedad cardio- al principio, comprobamos que no se cumple
vascular. Adems de los grupos anteriores, ninguna de ellas: no disponemos de mtodos
estn emergiendo algunos marcadores cuyas aplicables al laboratorio clnico (3), ni tenemos
alteraciones son debidas a la existencia de claro cmo actuar delante de unos resultados
otras patologas, y que de alguna manera concretos. En consecuencia, y aunque desde
representan un nexo de unin, no necesaria- el punto de vista de investigacin clnica repre-
mente causal, entre ambas. Entre este grupo, senta un terreno de inters, desde el punto de
destacan las elevaciones de la Cistatina C. vista de su aplicacin clnica, habr que esperar
(marcador de funcin renal) (63-68). a disponer de los medios adecuados para
poder realizar su evaluacin.
Marcadores relacionados Lp(a). La Lp(a) es una lipoprotena formada
con el metabolismo lipoproteico por la unin de una partcula de LDL a una
molcula de apo(a), de la que se desconoce
El metabolismo de las lipoprotenas es un su funcin fisiolgica (si es que la tiene)
proceso complejo del que todos los das van y cuya concentracin est definida genti-
apareciendo nuevos conocimientos. Si bien camente. Independientemente de su funcin
tanto la elevacin de la concentracin de fisiolgica, s sabemos que la apo(a) tiene
colesterol de LDL como el descenso de la una alta homologa estructural con el plasmi-
concentracin del colesterol de HDL son ngeno, de manera que potencialmente
considerados como factores de riesgo mayores, podra interferir con alguna de sus funciones.
86 GENTICA, NUTRICIN ENFERMEDAD
Figura 6 Y
FIGURA 6 | Lp(a).
ste es un punto crtico, ya que si bien existen es decir, se trata de partculas ms aterog-
mtodos de cuantificacin de la concentracin nicas que la LDL normal (7). Existen mltiples
de Lp(a) bien contrastados, no ocurre lo mismo estudios que certifican su poder proatero-
con la medicin de su tamao (desde el punto gnico, y adems existen mtodos utilizables
de vista del laboratorio clnico), y eso hace que en el mbito clnico; mtodos que por lo
este marcador pierda en la prctica una buena menos permiten diferenciar patrones de
parte de su potencial significado clnico. LDL normales de aqullos en que existe
un aumento de este tipo de LDL pequeas
Otra cuesin que no debemos olvidar, es que y densas. No obstante, estos mtodos, gene-
la Lp(a) no es ms que una LDL modificada, ralmente cualitativos o semicuantitativos,
razn por la cual, cuando medimos la concen- se encuentran en la frontera entre investi-
tracin de LDL estamos incluyendo en el resul- gacin y aplicacin clnica, por lo que no han
tado de la misma el de la concentracin de la conseguido la suficiente expansin en los
Lp(a); si la presencia de una elevacin de la Lp(a) laboratorios clnicos: la consecuencia es que
supone un mayor riesgo del que supone su su utilidad clnica puede considerarse como
contribucin a la concentracin de LDL, es algo muy limitada. Asimismo, la interpretacin
que, a excepcin de la combinacin que hemos de los resultados de su medicin no est
mencionado anteriormente (alta concentracin completamente estandarizada, ni tampoco
de Lp(a) de bajo tamao), est por definir. existen unas normas claras acerca de las pautas
Otros problemas relacionados con este posible a seguir en su presencia: la conclusin es
marcador, es el de que apenas disponemos que tampoco cumplen con las condiciones
de recursos que nos permitan modificar su como para ser considerados en la actualidad
concentracin, razn por la cual no existe un como nuevos marcadores de enfermedad
acuerdo acerca de la conducta a seguir ante cardiovascular.
una elevacin manifiesta de la concentracin
de Lp(a), a excepcin de aumentar nuestra Marcadores relacionados
agresividad en el tratamiento de otros factores con la oxidacin de lipoprotenas
de riesgo. (Figura 7, pgina 88)
Subtipos de LDL. Desde hace mucho tiempo Independientemente de las alteraciones
se conoce la existencia de subpoblaciones de propias del metabolismo de las lipoprotenas,
LDL especialmente ricas en triglicridos: las estas partculas estn sometidas a mltiples
denominadas como LDL pequeas y densas. agresiones fsico-quimicas durante su vida
Esta subpoblacin de LDL es caracterstica del plasmtica. Entre ellas, unas de las ms estu-
sndrome metablico y suele asociarse a diadas son las derivadas de su interaccin
situaciones de resitencia a la insulina (5, 6). con agentes prooxidantes (8, 9). Aunque las
Estructuralmente, hoy sabemos que este tipo lipoprotenas contienen en su estructura
de LDL consiste en un grupo de partculas espe- diversas cantidades de molculas antioxidantes,
cialmente ricas en apoCIII, lo cual hace que sean si la concentracin de radicales libres y especies
mal metabolizables por la Lipoproteinlipasa prooxidantes es lo suficientemente intensa,
endotelial, acumulando un exceso de triglic- stos pueden consumir los antioxidantes de
ridos en su estructura; as mismo, esta alte- las partculas y acabar modificando la estruc-
racin en la composicin de apolipoprotenas, tura de las lipoprotenas: primero oxidando
tambien hace que tengan una mayor tendencia los lpidos transportados por las mismas y en
a oxidarse en el espacio subendotelial y a ltima instancia modificando de forma irrever-
ser mal reconocidas por el receptor de LDL; sible la estructura de su contenido proteico.
88 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Por otra parte, tampoco existen estudios Por su parte, las cluas T tambien penetran
definitivos que hagan pensar en su validez en la ntima y segregan citocinas con la consi-
indiscutible, por lo que ser necesario esperar guiente amplificacin del proceso inflamatorio
a prximos desarrollos y estudios que aclaren y favorecen la migracin y proliferacin de
su valor diagnstico. clulas musculares lisas. En fases avanzadas
del proceso, los mediadores inflamatorios
Marcadores relacionados con pueden participar en el debilitamiento de la
situaciones proinflamatorias- capa fibrosa de la lesin ateromatosa y facilitar
antiinflamatorias su ruptura, desencadenando los accidentes
coronarios agudos.
Desde hace algn tiempo, conocemos la rela-
cin que existe entre los procesos inflamatorios Diversos marcadores ya establecidos o que
y el progreso de la arteriosclerosis y de la enfer- pueden ser considerados como emergentes,
medad cardiovacular; tanto por lo que respecta cumplen algunos de los criterios establecidos
al inicio y progresin de la arteriosclerosis, anteriormente (Figura 8, pgina 90), si bien
como por la probabilidad de que los procesos pocos de ellos pueden ser considerados como
inflamatorios participen en la gnesis de tiles desde el punto de vista clnico. De hecho,
episodios cardiovaculares agudos (12-16). a excepcin de la hs-PCR (Protena C reactiva de
alta sensibilidad), ninguno ha demostrado un
El proceso inflamatorio juega un papel impor- valor predictivo aadido al que obtenemos de la
tante en la patognesis de la arteriosclerosis aplicacin de la escala de riesgo de Framingham
y otras enfermedades crnicas y participa en y pocos han superado la fase de estar dispo-
algunos de los estados del desarrollo de la nibles como ensayos estandarizados comer-
placa de ateroma: desde el reclutamiento de cialmente y con tcnicas que demuestren un
leucocitos, hasta la inestabilizacin de la placa error total lo suficientemente bajo como para
atherosclertica. De hecho, se ha demostrado poder ser utilizados en la clnica diaria.
que concentraciones elevadas de determinados
marcadores de inflamacin son predictivas Entre estos marcadores se incluye la inter-
de un alto riesgo de ruptura de la placa. En la leucina 6, la interleucina 18, la molcula
arteriosclerosis la funcin del endotelio se de adhesin intercellular soluble 1 (sICAM),
encuentra alterada (12) provocando una el componente srico del amiloide (SAA),
respuesta inflamatoria. Incluso algunos autores la mieloperoxidas y sobre todo la protena C
consideran que un proceso inflamatorio Reactiva (PCR).
crnico puede estar detrs (como uno de
agentes patolgicos propiamente dichos) Protena C Reactiva de
de la misma arteriosclerosis. En cualquier alta sensibilidad
caso, la alteracin del endotelio relacionada
con el proceso inflamatorio, promueve la La protena C-Reactiva (PCR) es el mejor
expresin de molculas de adhesin, que a marcador de inflamacin conocido actual-
su vez participan en el reclutamiento de mente y ha emergido como un potencial
leucocitos (incluyendo monocitos) que penetran marcador de riesgo cardiovascular (17).
en la ntima, predisponiendo a la pared del vaso La protena C-Reactiva es una protena
al acmulo de lpidos. Los propios media- formada por 5 subunidades de 23 kDa, unidas
dores de la inflamacin incrementan la entre s formando un pentmero cclico
captacin de lipoprotenas modificadas por (pentrexina) y que juega un papel en el sistema
macrfagos y su evolucin a clulas espumosas. inmunolgico innato del individuo (18).
90 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Debido en gran parte a la cantidad de sobre todo cuando se miden con mtodos de
evidencia disponible por el momento, recien- alta sensibilidad (hs-PCR) que son capaces de
temente la AHA y el CDC han lanzado unas discriminar adecuadamente los valores obte-
guias clnicas para el uso de la concentracin nidos en el rango de 0,110 mg/l. Adems, esta
de hs-PCR y han sugerido la estratificacin capacidad predictiva lo es a medio y largo
del riesgo atribuible a este marcador en plazo, tal y como ha mostrado el Honolulu
diferentes niveles: deseable, cuando la Heart Study, en el que la concentracin de
concentracin de hs-PCR es inferior a 1 mg/l, PCR segua teniendo valor predictivo tras
de riesgo moderado cuando su concentracin 20 aos de seguimiento de la cohorte (25).
se encuenytra enre 1 y 3 mg/l y de alto riesgo
cuando sta supera los 3 mg/l (24). De hecho, existen mltiples estudios que
apoyan el papel de la determinacin de la
Tambien se recomienda que la determinacin hs-PCR como predictor de accidentes cardio-
de hs-PCR se realice a discrecin del mdico, vasculares. Veamos algunos de ellos.
como parte de la evaluacin del riesgo
En un estudio de 302 autopsias de pacientes
global y en ningn caso como sustitucin del
de ambos sexos, cuya nica razn para una
perfil lipdico (c-LDL, cHDL, Triglicridos).
situacin inflamatoria era la presencia de
La relacin entre hs-PCR y el riesgo cardiovas-
arteriosclerosis, se midi la concentracin de
cular parece ser lineal a lo largo de un amplio
hs-PCR en sangre y se correlacion con la causa
rango de valores, de manera que el riesgo
de muerte y con el estado de las arterias coro-
de un individuo con una concentracin de
narias: las concentraciones menos elevadas
hs-PCR de ms de 10 mg/l es superior al
de hs-PCR fueron las encontradas en pacientes
de un individuo con una concentracin de
que murieron por causas no cardacas (26).
hs-PCR entre 3 y 5 mg/l.
Los pacientes con placas estables presentaban
concentraciones moderadamente elevadas,
Valor predictivo de la PCR aqullos con placas erosivas presentaban
mayores elevaciones, y las concentracaiones
La protena C Reactiva (PCR) es un reactante ms elevadas de hs-PCR se encontraron en
de fase aguda que ha demostrado en estu- pacientes con ruptura de placas.
dios prospectivos de cohortes el hecho Una proporcin importante de los individuos
de ser un buen marcador de la inflamacin que mueren sbitamente por causas cardacas
sistmica subya-cente y con una fuerte capa- no tienen una historia previa de enfermedad
cidad predictiva de accidentes coronarios coronaria. En un estudio reciente, la conce-
agudos y accidentes vasculares cerebrales. tracin basal de hs-PCR se asoci significati-
Si bien la concentracin de PCR puede vamente con el riesgo de muerte sbita en
aumentar hasta 1.000 veces en respuesta a un periodo de seguimiento de 17 aos (27),
diversos estmulos agudos, como infecciones con un aumento del riesgo relativo de 2,78
o politraumatismos, en ausencia de stos veces en los individuos situados en el cuartil
mantiene sus concentraciones estables durante superior de hs-PCR.
largos periodos de tiempo. En individuos
asintomticos, las concentraciones relativa- En prevencin secundaria se realiz un
mente elevadas (dentro del rango considerado estudio anidado dentro de la cohorte del
como normal) de PCR han demostrado ser estudio CARE comparando las concentra-
un potente predictor de futuros accidentes ciones de hs-PCR y de SAA de 391 individuos
cardiovasculares, independientemente del que sufrieron un accidente coronario (28)
impacto del resto de factores de riesgo (17), agudo durante el seguimiento de la cohorte,
Captulo 4 Avances en la prevencin de enfermedades cardiovasculares... 93
con 391 individuos emparejados por edad y Los valores basales de hs-PCR y de IL-6 de
sexo con los anteriores y que no desarrollaron aquellas personas que haban padecido un
un nuevo accidente coronario. Las concentra- accidente coronario eran significativamente
ciones basales de ambos marcadores fueron superiores a los de las que permanecian
significativamente superiores en los casos sin accidentes coronarios, demostrndose
que en los controles, de manera que en aquellos que la elevacin de ambos marcadores se
individuos que se situaban en el cuartil superior asociaba con un aumento de dos veces
la incidencia de nuevos accidentes coronarios del riesgo cardiovascular en estas mujeres.
era un 75% superior a la observada en los
que se situaban en el cuartil inferior. En un anlisis post-hoc del estudio de
prevencin primaria AFCAPS/TexCAPS
Por lo que respecta a prevencin primaria, (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis
tambin existen mltiples estudios que indican Prevention Study), se analiz la concen-
que la concentracin de hs-PCR es un fuerte tracin de hs-PCR en condiciones basales
predictor de accidentes coronarios, incluso y tras un ao de tratamiento con lovasta-
despus de ajustar los factores de riesgo tina frente a placebo en un total de 5.742
clsicos. individuos con concentraciones de colesterol
Entre los diversos estudios que demuestran c o n s i d e r a d a s c o m o m e d i a s , p e ro c o n
este valor predictivo se encuentra el Physicians concentraciones bajas de colesterol de
Health Study (29). En el grupo placebo de HDL (31).
este estudio pudo observarse que tras un
promedio de seguimiento de 8 aos, las En este estudio pudo comprobarse que
concentraciones basales de hs-PCR de aquellos el tratamiento con lovastatina reduca la
individuos que desarrollaron algn accidente concentracin de hs-PCR en un 14,8%
cardiovascular eran ms elevadas que las de (p<0,001). Como era de esperar, el trata-
los que permanecan libres de accidentes. miento con lovastatina se asoci con una
Es ms, los hombres cuya concentracin basal disminucin de los accidentes coronarios en
de hs-PCR se situaba en el cuartil superior, los individuos con concentraciones rela-
tenan un riesgo de IAM de tres veces y de tivamente ms elevadas de colesterol,
AVC de dos veces ms alto que los que tenan independientemente de la concentracin de
una hs-PCR situada en el cuartil inferior. Estos hs-PCR. Sin embargo, en aquellos individuos
niveles de riesgo eran estables en el tiempo e con concentraciones relativamente bajas de
independientes de otros factores de riesgo colesterol de LDL, la medicin de la hs-PCR
lipdicos o no lipdicos. aport informacin adicional: en aqullos en
que las concentraciones plasmticas, tanto
En mujeres, la concentracin de hs-PCR tambin de la hs-PCR como del c-LDL, no se obtuvo
demostr ser fuertemente predictiva de acci- ningn beneficio con la administracin de
dentes coronarios: en el estudio Womens Health lovastatina; ahora bien, en aquellos indi-
Initiative (30), sobre ms de 70.000 mujeres viduos con bajas concentraciones de c-LDL
sin historia previa de enfermedad coronaria, pero altas de hs-PCR, el riesgo relativo de un
tras varios aos de seguimiento se analiz accidente coronario disminuy significativa-
la concentracin basal de hs-PCR e IL-6 en mente con la lovastatina (RR de 0,58 frente al
304 mujeres que haban padecido un placebo), lo cual significa que la determinacin
episodio coronario agudo y en 304 empare- de la concentracin de hs-PCR aade infor-
jadas por edad y otros factores de riesgo y que macin predictiva a la que obtenemos de
permanecan libres de enfermedad coronaria. los parmetros lipdicos por s mismos (31).
94 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Por otra parte, en el estudio de Salud De esta manera se han planteado diversas hi-
Cardiocasvular (Cardiovascular Health Study) ptesis sobre los mecanismos de los efectos
(32) se demuestra que la elevacin de la nocivos de la PCR (35).
concentracin de hs-PCR en personas (hombres
y mujeres) de edad avanzada (> 65 aos) En condiciones normales la membrana celular
se asocia con un aumento del riesgo de acci- tiene una estructura asimtrica, en virtud de
dentes coronarios en los 10 aos siguientes, la cual los residuos de fosfatidilcolina se
independientemente del resto de factores sitan en la hoja intra-celular de la bicapa;
de riesgo. en estas circunstancias, la fosfatidilcolina no
es accesible a las fosfolipasas extracelulares y
As pues, podemos observar que la concen- en consecuencia no se forma la lisolecitina
tracin de hs-PCR se comporta como un buen que es el ligando de la PCR. En una situacin
marcador predictivo de accidentes cardiovas- de isquemia o en cualquiera en que la clula
culares en prevencin primaria, con un valor pueda perder su capacidad para mantener la
aditivo al del resto de factores de riesgo asimetra de la membrana, la fosfatidilcolina
conocidos, incluso en personas mayores. se redistribuye entre las hojas interna y
externa de la misma, quedando accesibe a
La PCR como agente patognico la accin de fosfolipasas extracelulares.
La interaccin de la sPLA2 y quizs de la
Aparte de los estudios que han identificado Lp-PLA2 con la fosfatidilcolina, induce la
a la PCR como un macador de riesgo de formacin de lisofosfatidilcolina, que es un
accidentes cardiovasculares en individuos buen sustrato para la PCR, y en su presencia
aprentemente sanos y como de valor pronstico puede formar complejos que activan comple-
en pacientes con historia previa de enfermedad mento y facilitan la fagocitosis de las clulas
cardiovascular, tambien existen indicios de unidas de la manera descrita a la PCR (35).
que la propia PCR puede ser algo ms que un
marcador sustitutivo de la accin de IL-6 Este concepto acerca de que la propia PCR
u otros iniciadores del proceso inflamatorio. puede contribuir significativamente en la
patogenia de la arteriosclerosis se ha alimen-
Algunos estudios han dirigido su atencin tado adicionalmente de los datos de estudios
al papel proinflamatorio de la PCR, otorgndole en los que la PCR ha demostrado efectos
un papel patognico en la aterognesis proinflamatorios in vitro. No obstante,
y aterotrombosis. De hecho, se conoce desde la mayor parte de los estudios publicados
hace muchos aos que una de las acciones han utilizado una PCR comercial y no se han
de la PCR es la activacin de complemento establecido los controles que aseguren que
con todos los efectos proinflamatorios los efectos son debidos a la propia PCR y no
de esta activacin (32, 33). Adems, a algn contaminante de las preparaciones
sabemos que la PCR se une con alta afinidad utilizadas (36). En ensayos in vivo en
a diversas molculas como lisofosfatidil- animales de experimentacin, la administra-
colina, la membrana plasmtica de clulas cin de PCR humana normal no produce
daadas, partculas de ribonucleoprotenas en s misma ningn efecto, no obstante
nucleares y clulas apoptticas. Es cierto, que cuando lo que se administra es PCR de origen
en circunstancias no patolgicas la accesibili- bacteriano (recombinante) se induce un efecto
dad de esas molculas a la PCR es mnima, proinflamatorio agudo (37). De cualquier
pero que en determinadas situaciones ms o manera, lo que s parece claro es que la
menos anormales puede aumentar y formar PCR por s misma y sin la ayuda de otros
parte de su mecanismo patognico (34). efectores no parece tener efectos nocivos,
Captulo 4 Avances en la prevencin de enfermedades cardiovasculares... 95
Qu es la Cistatina C?
Cadena polipeptdica nica (120aa). No glicosilada.
10 isoformas.
Mm=13359g/mol. Bsica: pI=9,3.
Objetivos: Papaina y catepsinas B, H, L y S.
Gen: CST3. Situacin: 20p11.2.
Proteccin del tejido conectivo. Inhibe la
replicacin viral y la liberacin de calcio por la
PTH. Inhibidora de Cistein proteasas. (MMPs)
Sin
Sinnimos: g-trace proteinas,
proteinas, post-
post-g-globulina
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Captulo 5
Captulo 5
As, en una poblacin dada, el 55% de las El siguiente gran desarrollo ha sido el tecno-
personas podran tener una versin del haplo- lgico y la bioinformtica.
tipo, el 30% otra, el 8% una tercera y el resto
unos pocos haplotipos menos comunes. Existen plataformas de genotipado de varias
caractersticas que nos permiten analizar desde
Si conocisemos la estructura de estos bloques unos pocos SNPs a muchos miles de SNPs en
e identificsemos los Tag SNPs, que definen la un nmero grande de muestras de forma eco-
variacin en cada bloque, podramos reducir nmica y rpida y, en algunos pases europeos
muy significativamente el nmero de SNPs nece- existen grandes centros de genotipado para
sarios para un estudio de asociacin. Se calcula ayudar a los investigadores a realizar proyectos
que hay aproximadamente de 300.000 a de asociacin.
600.000 Tag SNPs que es considerablemente
menos que 11 millones y que posibilita hacer En Espaa el Centro Nacional de Genotipado
estudios de asociacin con una eficacia mucho (CeGen) (www.cegen-org) es un centro en
mayor e incluso anlisis de asociacin con tres nodos creado por Genoma Espaa con
esta finalidad. El centro dispone de personal
barridos genmicos globales posible y ase-
muy especializado que puede ayudar a grupos
quible no slo para compaas farmacuticas
o consorcios de investigacin en todas las fases
sino para consorcios cientficos organizados.
de un estudio de asociacin, desde el diseo
Y sta fue la finalidad del proyecto interna- y seleccin de SNPs, extraccin de ADN, anlisis
cional HapMap (2) que consiste no slo en un matemticos y sobre todo anlisis de SNPs.
catlogo de las variantes genticas comunes
Cada nodo posee varias plataformas de
simples que ocurren en el genoma humano y
genotipado que en conjunto permiten el
como estn distribuidas esas variantes en las
abordaje econmico y efectivo de cualquier
distintas poblaciones humanas, sino adems
proyecto de asociacin, desde los ms sencillos
en el dibujo de los bloques haplotpicos en las
(unos pocos SNPs) a anlisis genmicos
principales poblaciones y en la identificacin
globales (GWA, genome wide anlisis). Para
de los Tag SNP que definen la variacin en cada
los primeros se usan plataformas basadas en
bloque. La finalidad ltima es encontrar gracias
espectrometra de masas (MALDITOF MS) y
a este esfuerzo genes involucrados en enferme-
para los segundos plataformas como Illumina
dades complejas y entender mejor la respuesta
o Affyemetrix. Esta ltima permite con el chip
individual a los frmacos (farmacogentica).
Affy 6.0 el anlisis de alrededor de un milln
Como ocurri con el Proyecto Genoma de SNPs y un milln de sondas adicionales
Humano el proyecto HapMap es una colabora- para el anlisis de variacin de nmero de
cin de cientficos y agencias de varios pases. copias (CNVs).
En este caso cooperan Estados Unidos, Japn, El trabajo de anlisis es enorme e implica no
Reino Unido, Canad, China y Nigeria. Oficial- slo el diseo de los multiplexes y los anlisis
mente el proyecto comenz en octubre sino tambin el control de calidad que muchas
de 2002 y la primera fase termin tres aos veces hay que hacer genotipo por genotipo.
ms tarde (Nature) (http://genome.gov/
10005336) (2). Desde entonces disponemos El centro tambin ha diseado herramientas
de informacin de los bloques de desequilibrio bioinformticas, no slo para el manejo de
de ligamiento en las principales poblaciones una informacin a veces enorme, sino para
humanas y herramientas bioinformticas permitir a los investigadores analizar ellos
(ejemplo: Haploview) para seleccionar Tag mismos los resultados de sus estudios de
SNPs en los bloques haplotpicos. asociacin.
108 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Este fenmeno ocurre realmente porque Dicho con otras palabras, se trata de un
todos los estudios generalmente reportan problema de falta de apareamiento muestral-
estimas muy imprecisas del efecto de la poblacional/tnico (sample matching) entre
variante debido fundamentalmente a varia- los casos y los controles. La condicin sine qua
ciones de muestreo. Este efecto nos conduce non para que la estructuracin tenga efecto
a un razonamiento obvio: cualquier estudio sobre el estudio de asociacin es que los grupos
de replicacin debera idealmente incluir un poblaciones (que subyacen a la poblacin
nmero de pacientes mucho ms grande estratificada) presenten frecuencias allicas
para conseguir detectar de manera estadsti- diferentes. Si uno de los grupos poblaciones
camente significativa el efecto de la variante est ms representado en los casos que en los
de riesgo. La no deteccin de un efecto de controles (o viceversa), cualquier polimorfismo
magnitud determinado en el primer estudio de (neutral) que presente frecuencias allicas
asociacin no debera considerarse suficiente diferentes (estadsticamente significativas)
como para rechazar la asociacin de una entre las dos poblaciones ser errneamente
variante. observado como alelo de riesgo (o de protec-
cin) en el estudio de asociacin (falso positivo).
Errores de tipo 1 Otro factor coadyuvante es la existencia de
en estudios de asociacin diferencias en las prevalencias de la enfer-
medad en los dos grupos poblaciones: una
El mayor problema de un estudio de asociacin de las poblaciones, la de mayor prevalencia,
son los errores de tipo I (falsos positivos) y por tender a estar sobre-representada en los
eso hay que disearlos bien y analizarlos de casos, pero no en los controles.
forma adecuada. Hay varias posibles causas
de falsos positivos y herramientas estadsticas Correccin para comparaciones mltiples
apropiadas para minimizarlos. Las pasamos
a describir. Conforme uno lleva a cabo ms test de
hiptesis, existe una probabilidad creciente
de que uno o ms test aparezcan como signi-
Estratificacin poblacional
ficativos simplemente por azar. Los valores
Una gran parte de los estudios de asociacin de significancia detectados en los estudios
se basan en un diseo caso-control en donde de asociacin raramente se corrigen para el
las frecuencias de los alelos se comparan nmero de contrastes de hiptesis (test)
entre el grupo de pacientes (casos) y una reportadas (generalmente muchos menos
poblacin de individuos no afectos (controles). que el nmero de test ejecutados). El valor de
la significancia nominal debera de hecho ser
Estos estudios estn generalmente expuestos calculada de acuerdo al nmero de hiptesis
a problemas de estratificacin poblacional, ejecutadas. El nivel de significancia conven-
un caso particular de confounding by cional es P < 0.05 (5). En la dcada de los 90,
ethnicity y que representa seguramente el mtodo de ajuste de Bonferroni empez
la causa ms importante de errores tipo I a utilizarse en estadstica mdica de forma
en los estudios de asociacin. El problema indiscriminada y desde aquel momento se
de la estratificacin surge cuando el compo- ha venido utilizando frecuentemente en los
nente gentico-poblacional de los casos estudios de asociacin. No obstante, este
y de los controles difiere significativamente; mtodo de correccin presenta graves
es decir, casos y controles son reclutados deficiencias en el sentido de que es extre-
de grupos poblacionales diferentes (general- madamente conservador y por lo tanto,
mente) de manera inconsciente. generalmente, innecesario.
110 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
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Captulo 6
Captulo 6
Resumen Introduccin
En este momento no deberamos confor- Una nutricin correcta es vital en el
marnos con buscar una ingesta aceptable o mantenimiento y recuperacin de la salud
razonable (entre el mnimo que lleva a una y en la consecucin de una adecuada capa-
carencia y el mximo que implica un riesgo cidad funcional y calidad de vida de la
de toxicidad), nos encontramos en situacin poblacin. Pero para poder mejorar es
de buscar aportes ptimos, para mantener la necesario tener herramientas que permitan
salud, presente y futura, y para promocionar juzgar las dietas de diversos individuos;
al mximo el rendimiento, bienestar y calidad hacen falta referencias como las ingestas
de vida. Es cierto que la informacin gentica, recomendadas y tambin es necesario
puede darnos datos valiosos para modificar cuestionar sus limitaciones, buscando una
las ingestas recomendadas (IR), con carcter aproximacin a las necesidades concretas
individual, para que sean las ms adecuadas de cada individuo (1).
a un individuo. Sin embargo, hay aspectos
del estilo de vida que tambin deben ser Concepto de IR y evolucin:
considerados, concretamente el consumo de aportes mnimos a ptimos
de tabaco, la actividad fsica, el contenido
en grasa corporal... que modifican las IR En un principio el inters prioritario era la
y seguirn marcando diferencias en personas prevencin de las enfermedades carenciales,
con una misma informacin gentica. recomendando que la dieta aportara unas
El realizar una valoracin diettica, antro- cantidades mnimas de nutrientes, pero con
pomtrica y bioqumica del estado nutri- el paso del tiempo, debido al aumento de la
cional, puede darnos informacin valiosa mortalidad por enfermedades degenerativas
para modificar la ingesta de distintos muy relacionadas con la alimentacin, las
nutrientes hasta conseguir que la situacin recomendaciones se han modificado, siendo
bioqumica y funcional sea la ptima para ahora su objetivo fundamental el ayudar
cada individuo. Hay herramientas a nuestro a prevenir estas enfermedades crnicas y/o
alcance a las que no se les est dando la degenerativas, o incluso, otras patologas
debida importancia. Es deseable que estos cuya aparicin, tambin parece estar, al
aspectos y datos sean objeto de mayor menos en parte, condicionada por la dieta
atencin en el futuro. (1, 2).
116 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Para establecer las ingestas recomendadas, que proponen unas cantidades medias de
aplicables a una poblacin, es necesario partir nutrientes, que representan las que debe ingerir
del concepto de requerimiento nutricional, un colectivo que presenta unas caractersticas
que es la cantidad de un nutriente que cada fisiolgicas similares, aunque esta cantidad
persona necesita ingerir para impedir la apa- cubra con mayor exactitud los requerimientos
ricin de una deficiencia en relacin con este de algunas personas, que los de otras (aqullas
nutriente. Los requerimientos son absolutamente con requerimientos ms pequeos, o muy
especficos de cada individuo, y de hecho, son elevados). Las ingestas recomendadas de
distintos incluso en personas cuyas caracte- nutrientes deben superar, por definicin, los
rsticas de edad, sexo y estado fisiolgico requerimientos de la mayora de los indivi-
(gestacin y lactancia) son muy parecidas (1, 2). duos del grupo para el que se establecen (1-3).
Para poder extender la definicin de requeri- En general, se asume que los requerimientos
miento a un colectivo es necesario salvar la varia- de un nutriente para un grupo de individuos
bilidad individual, lo que se consigue mediante siguen una distribucin normal, segn la curva
la utilizacin de las ingestas recomendadas, de Gauss.
FIGURA 1 | Cmo fijar las ingestas recomendadas a partir de los requerimientos de una poblacin.
Captulo 6 De las ingestas recomendadas a la nutricin personalizada 117
Figura
FIGURA 2.- EldeRombo
2 | El Rombo de l Gua
la Alimentacin. Al para
entacin. Gu
el diseo de par
dietas equilibradasseo
Cada rea representa un tipo de alimentos y el espacio que ocupa es proporcional al nmero de raciones, Pautas elaboradas
de los alimentos incluidos en el grupo, que conviene tomar cada da. por los profesores:
Estas pautas tienen slo un carcter orientativo ya que dada la gran variedad en el tipo, intensidad y tiempo
de prctica de las actividaddes fsicas por parte de cada individuo, es necesario que la planificacin de su Rosa M. Ortega, Ana M. Requejo
dieta se haga de manera individualizada. Departamento de Nutricin.
En los deportistas que tienen que mantener un bajo peso corporal es necesario restringir el Facultad de Farmacia. Universidad Complutense.
consumo de grasa al mximo. Tomar el nmero y tamao de raciones ms bajo, aunque el consumo de
lcteos (en este caso desnatados) se debe mantener, especialmente en poblacin femenina por el elevado riesgo Jos M. Odriozola
de desmineralizacin que se da en este colectivo. Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular.
Facultad de Ciencias Biolgicas. Universidad
Para los deportistas que tienen alto gasto energtico, y tienen que compensarlo para mantener su peso Complutense.
estable, se recomienda un nmero y tamao de raciones ms elevado, para los distintos grupos de alimentos.
Captulo 6 De las ingestas recomendadas a la nutricin personalizada 119
Aunque algunas de estas guas parecen dif- individuos concretos, en este momento esta-
ciles de alcanzar, especialmente en relacin con mos muy lejos de tener el consumo de
el consumo propuesto para cereales y verduras, alimentos aconsejado, como consecuencia
es necesario considerar que sin una dieta de hay desequilibrios en el perfil calrico y
estas caractersticas las ingestas recomendadas lipdico de la dieta y la ingesta de fibra,
y objetivos nutricionales, marcados como conve- vitaminas y minerales es, en muchos casos
nientes, no pueden ser alcanzados. Por otra inferior a la aconsejada (11, 12). La situacin
parte, si consideramos como ha evolucionado est lejos de ser la adecuada y adems existe
el consumo de alimentos en los ltimos aos un desconocimiento no percibido en la
(8,9) (Figura 4) vemos como ha ido disminu- poblacin en relacin con estos temas (13, 14),
yendo el consumo de cereales y verduras, este lo que hace que la mayor parte de los
cambio puede hacernos pensar que lo correcto individuos sean refractarios al mensaje que
es lo habitual en el momento presente, y no intenta transmitir las caractersticas de una
el consumo (ms del doble del actual) obser- alimentacin correcta. Aunque es necesario
vado hace unos 40 aos, cuando se defini seguir avanzando y perfeccionar la posi-
el concepto de dieta mediterrnea, como bilidad de marcar ingestas de referencia
modelo de dieta saludable (10). en funcin de las peculiaridades genticas
de un individuo, hay pasos previos que
Las consideraciones previas ponen de relieve podran ser considerados como muy elemen-
que, aunque las ingestas recomendadas tales, en los que es necesario hacer avances
pueden ser perfeccionadas, pensando en importantes.
FIGURA 5 | Concentraciones sricas de cido flico en ancianos. Diferencias en funcin del hbito
de fumar.
122 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
el coeficiente de activacin de la eritrocito En otro estudio van Dale y col. (25) examinaron
glutation reductasa (-EGR) (indicador de el efecto del seguimiento de una dieta (884 kcal)
situacin bioqumica en riboflavina) mostr o dieta ms ejercicio en la situacin en vita-
resultados menos satisfactorios respecto a minas de 12 varones obesos, los investigadores
los observados en periodos sin ejercicio. constataron un descenso en las concentra-
En concreto fueron necesarios 0,22 mg de ciones plasmticas de PLP en el grupo sometido
riboflavina/MJ para mantener la normalidad a dieta ms ejercicio comparado con el grupo
bioqumica cuando los sujetos realizaban sometido a dieta nicamente.
ejercicio (22). Hacer dieta, o hacer ejercicio,
aumenta los requerimientos de riboflavina, Los datos relativos a las necesidades de tiamina
por encima de los establecidos en poblacin son ms escasos, pero algunos estudios ponen
general, pero la dieta (1.243 kcal/da) junto de relieve que un porcentaje variable de
al ejercicio (2,5-5 h/semana) incrementa los individuos activos puede tener deficiencia,
requerimientos todava ms (0,38 mg de las necesidades pueden ser todava mayores
riboflavina/MJ) (20). en personas que hacen dieta y ejercicio
para intentar perder peso (20).
Pero adems, incluso a igualdad de ingesta, recomendadas y cumplir los objetivos nutri-
la situacin bioqumica es ms inadecuada cionales marcados como ms convenientes,
para diversos nutrientes, por ejemplo antioxi- no se siguen, ni siquiera se conocen, por la
dantes, dado que la obesidad se asocia con el mayor parte de los individuos. El realizar
padecimiento de procesos oxidativos que una valoracin diettica, antropomtrica y
pueden aumentar la necesidad de este tipo bioqumica del estado nutricional puede
de nutrientes, por otra parte algunas vitaminas darnos informacin valiosa para modificar la
(como por ej. La vitamina D) al ser liposolubles ingesta de distintos nutrientes hasta conseguir
se almacenan en tejido adiposo, haciendo que la situacin bioqumica y funcional sea la
que a igualdad de ingesta y de exposicin al sol, ptima para cada individuo. Es conveniente
los individuos con excesos de peso tengan avanzar en el conocimiento de las bases
una situacin ms precaria en esta vitamina (27). genticas que pueden modificar las necesi-
Tambin se ha encontrado una situacin ms dades de nutrientes, pero hay herramientas
desfavorable en flico y tiamina, en mujeres a nuestro alcance a las que no se les est
con exceso de peso, respecto a las de peso dando la debida importancia. Es deseable
inferior (28-30). que estos aspectos y datos sean objeto de
mayor atencin en el futuro.
Teniendo en cuenta que el sobrepeso y obe-
sidad son problemas de incidencia creciente Bibliografa
en nuestra sociedad, que se asocian con un
1. Navia B, Ortega RM (2006). Ingestas recomendadas de
mayor riesgo de padecimiento de diversas energa y nutrientes. En: Nutrigua. Manual de Nutri-
patologas, se pone de relieve la necesidad de cin Clnica en Atencin Primaria. 2 Reimpresin,
optimizar la ingesta, para que un aporte Requejo AM, Ortega RM eds. Editorial Complutense.
Madrid, pg. 3-14.
insuficiente de nutrientes no se sume al exceso
de peso, contribuyendo a favorecer el progreso 2. Ortega RM (2002). Necesidades nutricionales del
anciano. Bases para establecer unas ingestiones
de deterioros sanitarios. recomendadas adecuadas a este grupo de poblacin.
Form Contin Nutr Obes 5: 163-177.
Otros datos que pueden modificar 3. Navia B, Perea JM (2007). Ingestas recomendadas
de energa y nutrientes y objetivos nutricionales para
las ingestas recomendadas la poblacin femenina. En: Nutricin en poblacin
femenina: Desde la infancia a la edad avanzada.
La edad (2), el consumo de frmacos o el Ortega RM ed. Madrid: Ediciones Ergn. pg 115-126.
padecimiento de patologas (20), tambin 4. Ortega RM, Lpez-Sobaler AM, Requejo AM, Andrs P.
contribuyen a modificar las IR para diversos (2004). Ingestas recomendadas y Objetivos nutricio-
nutrientes. nales para la poblacin espaola. Pautas encaminadas
a mantener y mejorar la salud de la poblacin. En:
Ortega RM, Lpez-Sobaler AM, Requejo AM, Andrs
Consideraciones Finales P eds. La composicin de los alimentos. Herramienta
bsica para la valoracin nutricional. Ed. Complutense,
Madrid. pg. 82-86.
Pese a las limitaciones que existen en las
ingestas recomendadas (que se marcan por 5. Ortega RM, Requejo AM, Andrs P, Redondo MR,
Lpez-Sobaler AM, Quintas E, Navia B (1998).
exceso para cubrir las necesidades del 97,5% El rombo de la alimentacin. Gua til en la planifi-
de las personas sanas), el porcentaje de cacin de dietas ajustadas a las pautas recomendadas.
individuos que no las cumplen es elevado, Nutr. Clin. 16 (2): 35-43.
por lo que queda mucho por avanzar en este 6. Ortega RM, Requejo AM (2006). Guas en alimen-
campo. En concreto, las guas en alimen- tacin: consumo aconsejado de alimentos. En:
Nutrigua. Manual de Nutricin Clnica en Atencin
tacin, que describen las caractersticas de la Primaria. Requejo AM, Ortega RM eds. Madrid:
alimentacin que permiten cubrir las ingestas Editorial Complutense. pp. 15-26.
124 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
7. Aparicio A, Bermejo LM, Lpez-Sobaler AM, Ortega RM 19. Ortega RM, Lpez-Sobaler AM, Aparicio A, Bermejo LM,
(2007). Guas en alimentacin que pueden ser Rodrguez-Rodrguez E, Mena MC. (2007). Passive
utilizadas como orientacin en la planificacin smoking as a conditioner of food habits and nutri-
de dietas para una semana. En: Nutricin en tional status: repercussions on health. En: Passive
poblacin femenina: Desde la infancia a la edad Smoking and Health Research, Jeorgensen NA ed.
avanzada. Ortega RM ed. Madrid: Ediciones Ergn. Nova Science Publishers, Inc, New York. pp. 123-144.
pg 127-138.
20. Manore MM. (2000). Effect of physical activity on
8. Instituto Nacional de Estadstica. Encuesta de Presu- thiamine, riboflavin, and vitamin B-6 requirements.
puestos familiares 1990-91. Estudio Nacional de Am J Clin Nutr; 72 (2 Suppl): 598S-606S.
Nutricin y Alimentacin 1991. Instituto Nacional
de Estadstica. Madrid. 1991. 21. McCormick DB (1999). Riboflavin. In: Shiles ME,
Olson JA, Shike M, Ross AC, eds. Modern nutrition
9. Instituto Nacional de Estadstica. Encuesta de Presu- in health and disease. 9th ed. Baltimore, MD:
puestos familiares 2003-04. Estudio Nacional de Williams & Wilkins, pg. 391-399.
Nutricin y Alimentacin 2004. Instituto Nacional
de Estadstica. Madrid. 2004. 22. W inters LR, Yoon JS, Kalkwarf HJ, Davies JC,
Berkowitz MG, Haas J y Roe DA (1992). Riboflavin
10. Carbajal A, Ortega RM (2001). La dieta mediterrnea requirements and exercise adaptation in older
como modelo de dieta prudente y saludable. Rev. women. Am J Clin Nutr 56: 526-532.
Chil. Nutr. 28: 224-236.
23. Huang YC, Chen W, Evans MA, Mitchell ME, Shultz TD
11. Ortega RM, Mena MC, Faci M, Santana FJ, Serra L (1998). Vitamin B-6 requirement and status assessment
(2001). Vitamin status in different groups of the of young women fed a high-protein diet with various
Spanish population: a meta-analysis of national levels of vitamin B-6. Am J Clin Nutr 67:208-220.
studies performed between 1990 and 1999. Public
Health Nutrition 4(6A): 1325-1329. 24. Manore MM, Leklem JE, Walter MC (1987). Vitamin B-6
metabolism as affected by exercise in trained and
12. Ortega RM, Aranceta J, Serra L, Entrala A, Gil A, untrained women fed diets differing in carbohydrate
Mena MC (2003). Nutritional risk in the Spanish and vitamin B-6 content. Am J Clin Nutr 46: 995-1004.
population: results of the eVe study. Eur. J. Clin. Nutr.
57 (Supplemento 1): S73-S75. 25. Van Dale D, Schrijver J, Saris WHM (1990). Changes
in vitamin status in plasma during dieting and exercise.
13. Ortega RM, Requejo AM, Quintas ME, Andrs P, Int J Vitam Nutr Res 60: 67-74.
Redondo MR, Lpez-Sobaler AM.(1996) Desconoci-
miento sobre la relacin dieta-control de peso 26. Ortega RM, Andrs P, Requejo AM, Lpez-Sobaler A,
corporal de un grupo de jvenes universitarios. Redondo MR, Gonzlez-Fernndez M (1996). Hbitos
Nutr Clin 16: 147-153. alimentarios e ingesta de energa y nutrientes en
escolares con sobrepeso en comparacin con los de
14. Ortega RM, Requejo AM, Lpez-Sobaler AM, Navia B, peso normal. An Esp Pediatr 44: 203-208.
Perea JM, Mena MC, Faci M, Lozano MC, Navarro AR.
(2000). Conocimiento respecto a las caractersticas 27. Parikh SJ, Edelman M, Uwaifo GI, Freedman RJ,
de una dieta equilibrada y su relacin con los hbitos Semega-Janneh M, Reynolds J, Yanovski JA (2004)
alimentarios de un colectivo de jvenes universitarios. The relationship between obesity and serum
Nutr Clin 20: 19-25. 1,25-dihydroxy vitamin D concentrations in healthy
adults. J Clin Endocrinol Metab 89: 1196-1199.
15. Quintas E, Andrs P (2006). Estudio Bioqumico.
En: Nutrigua. Manual de Nutricin Clnica en Atencin 28. Ortega RM, Lpez-Sobaler AM, Andrs P, Rodrguez
Primaria. 2 Reimpresin, Requejo AM, Ortega RM Rodrguez E, Aparicio A, Bermejo LM, Lpez-Plaza B.
eds. Editorial Complutense. Madrid, pg. 359-369. (2006) Changes in folate status in overweight/obese
women following two different weight control programs
16. Ortega RM (2006). Nutricin del Fumador. En: based on an increased consumption of vegetables or
Nutrigua. Manual de Nutricin Clnica en Atencin fortified breakfast cereals. Brit J Nutr; 96: 712-718.
Primaria. Requejo AM, Ortega RM eds. Madrid:
Editorial Complutense. pp. 324-331. 29. Ortega RM, Andrs P, Lpez-Sobaler AM, Rodrguez E,
Aparicio A, Bermejo LM, Garca-Gonzlez L, Basabe B
17. Ortega RM, Requejo AM, Lpez-Sobaler AM, Navia B, (2006). Changes in thiamine intake and blood levels in
Mena MC, Basabe B, Andrs P. (2004). Smoking and young, overweight/obese women following hypoca-
passive smoking as conditioners of folate status in loric diets based on the increased relative consumption
young women. J Am Coll Nutr 23 (4): 365-371. of cereals or vegetables. Eur J Clin Nutr 61:77-82.
18. Ortega RM, Lpez-Sobaler AM, Gonzlez-Gross M., 30. Ortega RM, Lpez-Sobaler AM, Rodrguez Rodrguez E,
Redondo MR, Marzana I., Zamora MJ, Andrs P. Bermejo LM, Garca Gonzlez L, Lpez Plaza B.
(1994) Influence of smoking on folate intake and Respuesta ante un programa de control de peso
blood folate concentrations in a group of elderly basado en la aproximacin de la dieta al ideal terico.
Spanish men. J Am Coll Nutr. 13 (1): 68-72. Nutr Hosp 2005; 20 (6): 393-402.
Captulo 6 De las ingestas recomendadas a la nutricin personalizada 121
FIGURA 5 | Concentraciones sricas de cido flico en ancianos. Diferencias en funcin del hbito
de fumar.
122 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
el coeficiente de activacin de la eritrocito En otro estudio van Dale y col. (25) examinaron
glutation reductasa (-EGR) (indicador de el efecto del seguimiento de una dieta (884 kcal)
situacin bioqumica en riboflavina) mostr o dieta ms ejercicio en la situacin en vita-
resultados menos satisfactorios respecto a minas de 12 varones obesos, los investigadores
los observados en periodos sin ejercicio. constataron un descenso en las concentra-
En concreto fueron necesarios 0,22 mg de ciones plasmticas de PLP en el grupo sometido
riboflavina/MJ para mantener la normalidad a dieta ms ejercicio comparado con el grupo
bioqumica cuando los sujetos realizaban sometido a dieta nicamente.
ejercicio (22). Hacer dieta, o hacer ejercicio,
aumenta los requerimientos de riboflavina, Los datos relativos a las necesidades de tiamina
por encima de los establecidos en poblacin son ms escasos, pero algunos estudios ponen
general, pero la dieta (1.243 kcal/da) junto de relieve que un porcentaje variable de
al ejercicio (2,5-5 h/semana) incrementa los individuos activos puede tener deficiencia,
requerimientos todava ms (0,38 mg de las necesidades pueden ser todava mayores
riboflavina/MJ) (20). en personas que hacen dieta y ejercicio
para intentar perder peso (20).
Pero adems, incluso a igualdad de ingesta, recomendadas y cumplir los objetivos nutri-
la situacin bioqumica es ms inadecuada cionales marcados como ms convenientes,
para diversos nutrientes, por ejemplo antioxi- no se siguen, ni siquiera se conocen, por la
dantes, dado que la obesidad se asocia con el mayor parte de los individuos. El realizar
padecimiento de procesos oxidativos que una valoracin diettica, antropomtrica y
pueden aumentar la necesidad de este tipo bioqumica del estado nutricional puede
de nutrientes, por otra parte algunas vitaminas darnos informacin valiosa para modificar la
(como por ej. La vitamina D) al ser liposolubles ingesta de distintos nutrientes hasta conseguir
se almacenan en tejido adiposo, haciendo que la situacin bioqumica y funcional sea la
que a igualdad de ingesta y de exposicin al sol, ptima para cada individuo. Es conveniente
los individuos con excesos de peso tengan avanzar en el conocimiento de las bases
una situacin ms precaria en esta vitamina (27). genticas que pueden modificar las necesi-
Tambin se ha encontrado una situacin ms dades de nutrientes, pero hay herramientas
desfavorable en flico y tiamina, en mujeres a nuestro alcance a las que no se les est
con exceso de peso, respecto a las de peso dando la debida importancia. Es deseable
inferior (28-30). que estos aspectos y datos sean objeto de
mayor atencin en el futuro.
Teniendo en cuenta que el sobrepeso y obe-
sidad son problemas de incidencia creciente Bibliografa
en nuestra sociedad, que se asocian con un
1. Navia B, Ortega RM (2006). Ingestas recomendadas de
mayor riesgo de padecimiento de diversas energa y nutrientes. En: Nutrigua. Manual de Nutri-
patologas, se pone de relieve la necesidad de cin Clnica en Atencin Primaria. 2 Reimpresin,
optimizar la ingesta, para que un aporte Requejo AM, Ortega RM eds. Editorial Complutense.
Madrid, pg. 3-14.
insuficiente de nutrientes no se sume al exceso
de peso, contribuyendo a favorecer el progreso 2. Ortega RM (2002). Necesidades nutricionales del
anciano. Bases para establecer unas ingestiones
de deterioros sanitarios. recomendadas adecuadas a este grupo de poblacin.
Form Contin Nutr Obes 5: 163-177.
Otros datos que pueden modificar 3. Navia B, Perea JM (2007). Ingestas recomendadas
de energa y nutrientes y objetivos nutricionales para
las ingestas recomendadas la poblacin femenina. En: Nutricin en poblacin
femenina: Desde la infancia a la edad avanzada.
La edad (2), el consumo de frmacos o el Ortega RM ed. Madrid: Ediciones Ergn. pg 115-126.
padecimiento de patologas (20), tambin 4. Ortega RM, Lpez-Sobaler AM, Requejo AM, Andrs P.
contribuyen a modificar las IR para diversos (2004). Ingestas recomendadas y Objetivos nutricio-
nutrientes. nales para la poblacin espaola. Pautas encaminadas
a mantener y mejorar la salud de la poblacin. En:
Ortega RM, Lpez-Sobaler AM, Requejo AM, Andrs
Consideraciones Finales P eds. La composicin de los alimentos. Herramienta
bsica para la valoracin nutricional. Ed. Complutense,
Madrid. pg. 82-86.
Pese a las limitaciones que existen en las
ingestas recomendadas (que se marcan por 5. Ortega RM, Requejo AM, Andrs P, Redondo MR,
Lpez-Sobaler AM, Quintas E, Navia B (1998).
exceso para cubrir las necesidades del 97,5% El rombo de la alimentacin. Gua til en la planifi-
de las personas sanas), el porcentaje de cacin de dietas ajustadas a las pautas recomendadas.
individuos que no las cumplen es elevado, Nutr. Clin. 16 (2): 35-43.
por lo que queda mucho por avanzar en este 6. Ortega RM, Requejo AM (2006). Guas en alimen-
campo. En concreto, las guas en alimen- tacin: consumo aconsejado de alimentos. En:
Nutrigua. Manual de Nutricin Clnica en Atencin
tacin, que describen las caractersticas de la Primaria. Requejo AM, Ortega RM eds. Madrid:
alimentacin que permiten cubrir las ingestas Editorial Complutense. pp. 15-26.
124 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
7. Aparicio A, Bermejo LM, Lpez-Sobaler AM, Ortega RM 19. Ortega RM, Lpez-Sobaler AM, Aparicio A, Bermejo LM,
(2007). Guas en alimentacin que pueden ser Rodrguez-Rodrguez E, Mena MC. (2007). Passive
utilizadas como orientacin en la planificacin smoking as a conditioner of food habits and nutri-
de dietas para una semana. En: Nutricin en tional status: repercussions on health. En: Passive
poblacin femenina: Desde la infancia a la edad Smoking and Health Research, Jeorgensen NA ed.
avanzada. Ortega RM ed. Madrid: Ediciones Ergn. Nova Science Publishers, Inc, New York. pp. 123-144.
pg 127-138.
20. Manore MM. (2000). Effect of physical activity on
8. Instituto Nacional de Estadstica. Encuesta de Presu- thiamine, riboflavin, and vitamin B-6 requirements.
puestos familiares 1990-91. Estudio Nacional de Am J Clin Nutr; 72 (2 Suppl): 598S-606S.
Nutricin y Alimentacin 1991. Instituto Nacional
de Estadstica. Madrid. 1991. 21. McCormick DB (1999). Riboflavin. In: Shiles ME,
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Health Nutrition 4(6A): 1325-1329. 24. Manore MM, Leklem JE, Walter MC (1987). Vitamin B-6
metabolism as affected by exercise in trained and
12. Ortega RM, Aranceta J, Serra L, Entrala A, Gil A, untrained women fed diets differing in carbohydrate
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13. Ortega RM, Requejo AM, Quintas ME, Andrs P, Int J Vitam Nutr Res 60: 67-74.
Redondo MR, Lpez-Sobaler AM.(1996) Desconoci-
miento sobre la relacin dieta-control de peso 26. Ortega RM, Andrs P, Requejo AM, Lpez-Sobaler A,
corporal de un grupo de jvenes universitarios. Redondo MR, Gonzlez-Fernndez M (1996). Hbitos
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escolares con sobrepeso en comparacin con los de
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15. Quintas E, Andrs P (2006). Estudio Bioqumico.
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Primaria. 2 Reimpresin, Requejo AM, Ortega RM Rodrguez E, Aparicio A, Bermejo LM, Lpez-Plaza B.
eds. Editorial Complutense. Madrid, pg. 359-369. (2006) Changes in folate status in overweight/obese
women following two different weight control programs
16. Ortega RM (2006). Nutricin del Fumador. En: based on an increased consumption of vegetables or
Nutrigua. Manual de Nutricin Clnica en Atencin fortified breakfast cereals. Brit J Nutr; 96: 712-718.
Primaria. Requejo AM, Ortega RM eds. Madrid:
Editorial Complutense. pp. 324-331. 29. Ortega RM, Andrs P, Lpez-Sobaler AM, Rodrguez E,
Aparicio A, Bermejo LM, Garca-Gonzlez L, Basabe B
17. Ortega RM, Requejo AM, Lpez-Sobaler AM, Navia B, (2006). Changes in thiamine intake and blood levels in
Mena MC, Basabe B, Andrs P. (2004). Smoking and young, overweight/obese women following hypoca-
passive smoking as conditioners of folate status in loric diets based on the increased relative consumption
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18. Ortega RM, Lpez-Sobaler AM, Gonzlez-Gross M., 30. Ortega RM, Lpez-Sobaler AM, Rodrguez Rodrguez E,
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(1994) Influence of smoking on folate intake and Respuesta ante un programa de control de peso
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Captulo 7
Importancia de la interaccin
dieta-gentica en la prevencin
cardiovascular
127
Captulo 7
Importancia de la interaccin
dieta-gentica en la prevencin
cardiovascular
Francisco J. Snchez-Muniz y Meritxell Nus
Departamento de Nutricin. Facultad de Farmacia.
Universidad Complutense de Madrid
SR-B1: receptor scavenger de las lipoprotenas Adems, hoy aceptamos que la enfermedad
de alta densidad o HDL; SREBP: Sterol regulatory cardiovascular (ECV) es multifactorial y de base
element binding protein; VLDL: lipoprotenas multignica donde la contribucin de cada uno
de muy baja densidad. de los genes implicados va a ser relativamente
modesta y donde muchas veces no se cuenta
con alteraciones conocidas de ningn gen, sino
Enfermedades cardiovasculares con presencia de factores inductores ambien-
y aterosclerosis tales negativos. Por tanto, los cambios en la
incidencia no pueden achacarse a razones
La aterosclerosis es una enfermedad multi- puramente genticas (6), ya que stas
factorial que comienza a desarrollarse en acontecen muy lentamente. Parece ms
la infancia o incluso en el embarazo y tarda determinante que se deban al envejecimiento
bastantes aos en manifestarse. El trmino general de la poblacin y a los cambios en los
aterosclerosis se aplica a diversos tipos hbitos de vida, el estrs y la dieta y la
de procesos que producen una lesin proli- influencia que todos estos efectos tienen
ferativa de las capas ntima y media arterial, sobre nuestro genoma.
tras la formacin de acmulos fibroadiposos
conocidos por ateromas, que terminan por
Papel de la dieta
invadir la luz de las arterias y junto con
procesos trombticos, comprometen la en la prevencin de la aterosclerosis
funcionalidad circulatoria de los vasos origi- La relacin entre dieta y aterosclerosis est
nando un proceso de ndole isqumica. mediada fundamentalmente por la influencia
Sus principales formas de expresin clnica de aqulla sobre la composicin de las
son la cardiopata coronaria, la patologa lipoprotenas plasmticas y el estrs oxidativo.
vsculo-cerebral y la arteriopata perifrica,
que constituyen la primera causa de muerte Sobre las implicaciones nutricionales que en
en Europa en general (1) y en Espaa en general tienen las grasas y los aceites se han
particular (2). vertido en muchas ocasiones informaciones
contradictorias. Sin embargo, se ha llegado a
La etiologa de la aterosclerosis no est an un consenso y as instituciones internaciona-
bien definida, aunque existen varias hiptesis les como la American Heart Association
que explican su inicio (3, 4). En 1989 se desa- (AHA) (7), la Sociedad Espaola de la Nutri-
rroll la hiptesis unificadora de la teora lip- cin (SEN) y el Departamento de Nutricin de
dica de la aterosclerosis y la respuesta al dao la Facultad de Farmacia de la Universidad
endotelial con los conocimientos sobre el Complutense (8) han redactado informes
papel de las LDL oxidadas (LDLox), tanto en para promover el consumo cardiosaludable
el inicio como en la progresin del proceso de grasas. Entre ellas cabe destacar:
aterosclertico (5).
1. Limitar la ingesta de cidos grasos satura-
Diferentes estudios han definido ciertos dos (AGS) y trans:
factores de riesgo cardiovascular modificables 1.1. Los AGS son los principales compo-
(tabaquismo, hipertensin, hipercolesterolemia, nentes de la dieta que regulan los niveles
obesidad, hiperinsulinemia, trombognesis, de LDL-colesterol (LDL-C). Este objetivo
etc.) y no modificables (edad, sexo, carga nutricional atae en particular a los
gentica, la personalidad tipo A, etc.) que cidos lurico, mirstico y palmtico. Se
informan de la probabilidad de un individuo recomienda que su ingesta sea inferior al
a sufrir un evento cardiovascular. 7% de la energa total de la dieta.
Captulo 7 Importancia de la interaccin dieta-gentica en la prevencin... 129
Otro ejemplo interesante es el caso del efecto Sin embargo, los AGM y AGP, seran buenos
del cafestol sobre el receptor de LDL (21). sustratos para dicha esterificacin incre-
El incremento de colesterol srico en sujetos mentando el pool de colesterol esterificado
consumiendo cafestol puede ser hipottica- posiblemente a travs de estimular la actividad
mente explicado por un efecto primario del del enzima heptico ACAT (39) (Figura 1b,
cafestol sobre la va metablica del SREBP. pgina 132). Este proceso estara ligado igual
Los esteroles inducen cleavage proteoltico que en el cafestol al factor de transcripcin
del dominio terminal del -NH2 del SREBP. Este SRBEP. A su vez, el tamao del pool colesterol
dominio subsecuentemente se une a secuencias libre sera un regulador de la expresin gnica
especficas del ADN modulando la transcripcin del ARNm del receptor para LDL. Por tanto,
de ciertos genes relacionados en el metabo- los AGS inhibiran la expresin del receptor
lismo lipdico como los genes del HMG-CoA para LDL y contribuiran a elevar los niveles
reductasa, lipoprotein lipasa (LPL) y del receptor plasmticos de LDL-C. El efecto contrario se
de LDL (21). Se han propuesto varias hiptesis observara para los AGM (como el oleico)
por las que el cafestol podra incrementar las LDL o los AGP (como el linoleico).
(Figura 1, pgina 132): i) El cafestol modulara
el pool de colesterol libre en el hepatocito En la Figura 2-pgina 133 se presenta un
actuando sobre el SREBP e inhibiendo la esquema integrador de los procesos mediante
actividad del enzima acil CoA:colesterol los cuales los cidos grasos -3 modulan la
aciltransferasa (ACAT), y por tanto la conversin expresin de diferentes factores (NO, citoquinas,
del colesterol libre en colesterol esterificado, prostaglandinas, etc.) de gran importancia en
aunque esto ltimo an no ha sido deter- la proteccin cardiovascular (40).
minado (36); ii) El cafestol podra inhibir la
actividad del enzima colesterol 7-hidroxilasa, Polimorfismos genticos ms comunes
un enzima limitante de la conversin de relacionados con la variabilidad de
colesterol en cido clico, ya que aunque no respuesta a la dieta
afecta la formacin de cidos biliares en clulas
HepG2 (36), s decrece la masa de produccin El desarrollo de las ECV es consecuencia de la
de cido biliar en los hepatocitos de forma interaccin compleja entre factores genticos
dosis-dependiente. As, el colesterol que llegara y ambientales, entre los que la dieta posee un
al hgado sera directamente exportado de importante papel. Numerosos estudios avalan
este rgano como componente de VLDL2 incre- la hiptesis de que el efecto de la dieta sobre
mentndose en estas partculas el cociente las ECV se encuentra enmascarado por la
colesterol esterificado/triglicridos. Estas VLDL2 variabilidad gentica de cada individuo
son rpidas y eficientemente convertidas en dando lugar a efectos de muy diversa ndole
LDL (37). Por otro lado, se ha sealado que (41, 42). As pues, si profundizamos en el
el cafestol disminuye casi un 40% los niveles conocimiento de las inter-acciones dieta-genes
de ARNm para el receptor LDL en ratones podremos por un lado, profundizar en el
transgnicos E*3-Leiden (38) explicando un conocimiento de la patognesis de las ECV;
mecanismo complementario de los efectos y por otro, llevar a cabo intervenciones diet-
hipercolesterolemiantes del cafestol, va SREBP. ticas y recomendaciones personalizadas
teniendo en cuenta los factores genticos.
De forma similar se ha propuesto que los AGS
son sustratos que esterifican pobremente el Hasta el momento se han completado un
colesterol incrementando el pool de colesterol nmero limitado de estudios sobre la inter-
libre a travs de disminuir la actividad ACAT accin gen-dieta, debiendo resaltarse los
heptica (39). resultados del estudio Framingham (43-46).
132 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
FIGURA 1 | Mecanismo propuesto para explicar el diferente efecto de los cidos grasos
saturados y el cafestol respecto a los cidos grasos insaturados sobre el colesterol
(LDL-colesterol). En el esquema aparecen dos pooles hepticos de colesterol. El libre
actuara como pool regulador de la expresin gnica a travs del SREBP. El pool
esterificado como pool de reserva. Un aumento del pool regulador implicara una menor
formacin de receptores para LDL-C y menor sntesis de endgena de colesterol (inhibicin de
la hidroxi-metilglutaril-CoA reductasa). El efecto contrario se observa para una disminucin del
tamao del pool regulador.
Figura 1a. Los cidos grasos saturados son mal esterificantes de colesterol por lo que
el colesterol que entra al hgado quedara como colesterol libre, desencadenando una cadena
de acontecimientos que llevaran a elevar la colesterolemia. De forma equivalente el cafestol
llevara a inhibir la expresin de receptores. Se ha propuesto (no mostrado en el esquema)
que el cafestol al inhibir la formacin de cido clico a partir del colesterol libre contribuira
a elevar el pool de colesterol libre.
Figura 1b. Los cidos grasos insaturados esterifican bien al colesterol libre contribuyendo
a disminuir el pool regulador con lo cual se mantiene elevada la expresin de la protena del
receptor para LDL.
Adaptado de de Ross et al. (36) y Dietschy et al. (39)
Figura 1a Figura 1b
LDL
LDL
LDL
LDL LDL
LDL
LDL
LDL
SREBP
Coles Colesterol
LDLR mRNA terol + Colesterol
LDLR + Coles
-
esteri-
- libre -
ester mRNA terol
libre + ficado
SREBP - ACAT
ACAT
HMGCoA
reductasa
cido Palmtico
COLESTEROL cido Oleico o Linoleico
Cafestol COLESTEROL
VLDL2 LDL
Captulo 7 Importancia de la interaccin dieta-gentica en la prevencin... 133
FIGURA 2 | Mecanismo mediante el cual los cidos grasos insaturados n-3 o sus metabolitos
modulan mecanismos antioxidantes, antiinflamatorios, inmunes. Los cidos grasos poliin-
saturados n-3, modifican la fluidez y permeabilidad de membrana. Esto implica que mensajes
procedentes de clulas vecinas pueden activar una cascada de procesos celulares que llevan a
la activacin de factores de transcripcin, los cuales a su vez inducen la expresin de diferentes
genes que sintetizan protenas con diferentes funciones. Adaptado de Miles y Calder (40).
PPAR: receptor activador proliferacin de peroxisomas; NFAT: factor transcripcin nuclear
clulas T activadas; NFB: Factor Nuclear kappa B; RE: elemento de respuesta.
Funcin
intracelular
Secrecin
Seal de cascada
n-3 PUFA
Eicosanoides RNAm
RE
Fosfolpidos
de
membrana Genes de citoquinas Insercin
Gen de receptor de citoquinas
Gen de molculas de adhesin
Gen de xido ntrico sintasa
Gen de ciclooxigenasa
Otros genes
n-3 PUFA
APOAI
Xu et al. (49) 204 nios italianos (8-11 Intervencin dieta (Baja El alelo A se asoci con niveles ms
aos) grasa y colesterol) elevados de CT, LDL-C, apoB y apoA1
sobretodo en chicos. No interaccin
dieta-gentica.
Lpez Miranda 50 hombres jvenes Intervencin diettica Despus del consumo de MUFA se
et al. (50) espaoles (Baja grasa. Alta MUFA) observ incremento en LDL-C en G/A,
pero no en individuos G/G
Carmena-Ramn 69 hombres y mujeres 30% grasa, 10%En como Los FH con alelo A tenan niveles
et al (51) espaoles heterocigotos AGS y 300 mg colesterol basales ms bajos de TC, LDL-C y apoB
para FH vs. Dieta NCEP I pero responden a dieta LF con
reducciones similares en TC y HDL-C
comparados con homocigotos para el
alelo G
Mata et al. (52) 50 hombres y mujeres 28 das dieta rica en AGS Tras la ingesta de la dieta rica en AGP
(17%En); 28 das dieta y respecto de la dieta rica en AGS, las
rica en AGM (22%); 35 mujeres heterocigotos AG para apoAI
das dieta rica en AGP presentaban un mayor CT y una
(13% En) disminucin de los niveles de LDL-C
Ordovs 755 hombres y 822 Estudio de Framingham Cuando la ingesta de PUFA era menor
et al. (43) mujeres a un 4% de la dieta total las mujeres
portadoras de G tenan valores mayores
de HDL-C que las mujeres A. Cuando
el aporte de AGP a la dieta era superior
a un 8% las mujeres portadoras de A
tenan valores mayores de HDL-C que
las G
APO E
Tikkanen 110 hombres y mujeres Alta grasa-alto colesterol Significativo efecto de APOE en los
et al. (53) vs. Baja grasa alta niveles de lpidos del plasma. Mayores
PUFA/SUFA. Controlado reducciones de CT en Apo E4
Savolainen 44 hombres y mujeres Baja grasa-pobre El cambio absoluto y relativo de las dos
et al. (54) sanos de mediana edad colesterol vs. alta en dietas fue igual en E3 y E4
grasa y colesterol.
Controlada.
Manttari 117 hombres Dietoterapia, consejo Los niveles basales fueron semejantes
et al. (55) dislipmicos. Placebo en los diferentes alelos. E4 mayores
Helsinki Heart Study) reducciones en colesterol total y LDL-C
Lpez-Miranda 128 hombres y mujeres Alta grasa-alto colesterol En E4 las reducciones de LDL-C fueron
et al. (56) vs. Baja grasa ms elevadas
y bajo colesterol.
Controlado
Dreon et al. (57) 102 hombres normales Alta grasa vs. Baja grasa La reduccin de LDL-C fue ms elevada
en sujetos con el E4
Clifton et al. (58) 120 hombres y mujeres Baja grasa bs. Baja grasa La reduccin de LDL-C fue ms elevada
normolipidemicas + dos suplementos (uno en los hombres con E4
alta grasa alto colesterol;
el otro libre de grasa
Zambn 122 mujeres y hombres Alta en MUFA vs. Baja en El fenotipo apoE no fue un predictor
et al. (59) hipercolesterolmicos grasa. significativo de la respuesta
(27, 48, 47)
Captulo 7 Importancia de la interaccin dieta-gentica en la prevencin... 135
APO E
Lefevre et al. (60) 103 hombres y mujeres Alta en grasa-alto en l fenotipo apoE no fue un predictor
(11, 57, 35) colesterol vs. AHA paso I significativo de la respuesta
vs. baja en grasa baja en
colesterol. Controlada.
Pasagian- 488 mujeres sanas (71, Intervencin baja grasa. La magnitud del cambio en colesterol
Macaulay 288, 120) 9 E2/E4 y LDL-C no dependi del genotipo de
et al. (61) APOE
Dixon et al. (62) 125 nios 4 aos Intervencin diettica La magnitud del cambio en colesterol
(6, 94,25) baja grasa. y LDL-C no dependi del genotipo de
APOE
Weggemans 530. Combinacin de 214 individuos: grasa La respuesta a grasa saturada fue
et al. (64) estudios. saturada; 82: grasa trans; 0,08 mmol/L ms alta en portadores E4
108 colesterol diettico; que en E3/E3. La respuesta a cafestol
120 cafestol fue 0.11mmol/L ms baja en y LDL-C
no dependi del genotipo de APOE.
La respuesta a colesterol en dieta o
a grasa trans fue similar para los
diferentes APOE
APO AIV
Mata et al. (67) 93 hombres y 60 mujeres 2 dietas: una dieta NCEP- Los individuos APOAIV*2 tenan
postmenopusicas 1 y una dieta tpica una respuesta disminuida de cambios
americana rica en grasa en la LDL-C y disminucin de HDL-C
saturada. en una terapia consistente en reducir
la grasa total y el colesterol
para AGS y AGM.
Muy interesantes son los resultados encon- Los resultados ms interesantes se resumen
trados recientemente por Ordovs et al (43) en la Tabla I.
que relacionan el consumo de AGP, la mutacin
para APO AI y los niveles de HDL-C (Tabla I). La informacin combinada para Gln360 His
y Thr347 Ser sugiere la respuesta de LDL-C
Gen APO E: La Apo E es una Apo presente a cambios en la grasa diettica en el siguiente
en los quilomicrones, VLDL, IDL y HDL. Una orden: 347Ser/360Gln > 347Thr /360Gln >
deficiencia de dicha Apo implica acmulo de 347Thr/360His. El incremento de la entrada
remanentes de quilomicrones y alteracin en al hgado de colesterol reprimira la expresin
el aclaramiento de lipoprotenas ricas en de receptores para LDL con el consiguiente
triglicridos conteniendo apoB48 y apoB100. incremento de LDL-C. Por tanto, una dieta
Las variaciones genticas del locus de la APO rica en grasa saturada producira un mayor
E dan lugar a tres alelos comunes E*4, E*3 incremento en LDL-C en los portadores de
y E*2. Los niveles de LDL-C y de ApoB son 347Ser (66) (Tabla I).
ms elevados en individuos E4, intermedios
en aqullos con la isoforma E3 y ms bajos El consumo de fitosteroles ha demandado
en los E2 (66). enorme inters en las ltimas dcadas debido
a sus efectos reductores de la absorcin de
La variabilidad de respuesta a la dieta parece colesterol (22). Sin embargo, la variabilidad
tener un componente importante en los poli- en la respuesta es amplia y posiblemente
morfismos de la APO E (66). As los niveles de relacionada con diferencias en la absorcin
colesterol se elevan ms en respuesta a dietas de colesterol. Muchos estudios han analizado
ricas en colesterol y grasa saturada en los la interaccin del tratamiento con fitosteroles y
individuos E4. Estos datos sugieren a su vez genes. En trminos generales los trabajos de
que los niveles elevados de LDL-C apareceran Mensink et al. (70) sealan que no existe una
en individuos E4 slo al consumir dietas interaccin significativa entre fitosteroles y
aterognicas, mientras que una dieta vegeta-
polimorfismos de genes clsicos (APO E, APO
riana dara niveles normales de colesterol en
AIV, CETP), con lo que todos los individuos
tales individuos y otra aterognica dara niveles
seran buenos candidatos para la terapia
prcticamente normales en individuos E2.
hipocolesterolemiante con fitosteroles (70).
Los estudios ms importantes se resumen en
Nuestro grupo ha estudiado la posible inter-
la Tabla I.
accin en poblacin hipercolesterolmica de
Gen APO AIV: La funcin precisa de la Apo AIV mutaciones de genes candidatos sobre los
no se ha definido an con precisin, aunque efectos hipolipemiantes de los fitosteroles
se piensa juega un papel importante en la aadidos en margarinas en el marco de
absorcin de grasa y la sntesis y aclaramiento una dieta paso I NCEP. Los portadores de la
de los quilomicrones (66). mutacin en la APO AIV347 (fundamental-
mente los hombres) tendieron a ser menos
La mutacin ms comn acontece a nivel sensibles al tratamiento con los fitosteroles;
360 mediante la sustitucin de glicina por las mujeres sin mutacin incrementaron ms
histidina lo que implica dos isoformas, los niveles de HDL-C por el tratamiento (71)
ApoAIV*1, la ms abundante, y ApoAIV*2. (Figura 3).
Adicionalmente se ha observado que los
individuos con la isoforma apo AIV*1 pueden A continuacin se resumen algunos datos de
presentar una mutacin relativamente estudios donde se analizan genes candidatos
frecuente (Treonina 347Serina) (66). menos estudiados.
Captulo 7 Importancia de la interaccin dieta-gentica en la prevencin... 137
Gen PPAR-A: presenta un polimorfismo en Gen Lipasa heptica. Esta enzima hidroliza
la posicin 162 debida a la sustitucin de una los fosfolpidos y los triglicridos de todas las
leucina por una valina. Tai y col. (46) en el lipoprotenas, pero en especial de las HDL
estudio Framingham estudiaron la relacin maduras (72). Presenta un polimorfismo en la
entre la ingesta de grasas y el polimorfismo regin reguladora en posicin -514 debida a
L162V. Se vio que los individuos 162V que una sustitucin de C por T. Se ha relacionado
ingeran menos de un 4% de AGP presen- previamente que los portadores de T presentan
taban mayores valores de triglicridos (28). menores niveles de lipasa heptica, y mayores
Sin embargo, cuando se ingera una dieta concentraciones de HDL-C y en particular de
con ms de un 8% de AGP los portadores las HDL-C grandes (73). Sin embargo, fueron
162V tenan valores menores de triglicridos Ordovs et al. (44) con los individuos del
que los homocigotos L (28). Adems este estudio Framingham los que encontraron
efecto era igual para AGP-3 y 6 (46). una interaccin gen-dieta y niveles de HDL-C.
-4
-8
-12
Placebo Esteroles Placebo Esteroles Placebo Esteroles Placebo Esteroles Placebo Esteroles Placebo Esteroles
FIGURA 4 | Interaccin GEN PON-1 y consumo de crnico con nueces en sujetos con factores
de riesgo sobre la actividad arilesterasa y la concentracin de lipoperxidos (LPO).
Figura 4a. Influencia del polimorfismo PON1-L55M sobre la actividad arilesterasa despus
de 5 semanas con crnico control (CC0_CC5) o crnico con nueces (CN0_CN5).
Figura 4b. Influencia del polimorfismo PON-1Q192R sobre los lipoperxidos (LPO) despus
de 5 semanas con crnico control (CC0CC5) o crnico con nueces (CN0CN5).
Adaptado de Nus y col. (82).
80 8
Actividad arilesterasa (U/L)
6
60
LPO (umol/L)
4
* *
40
CN0
20
CN0
CN5 0
CN5
CC0 CC0
0 CC5 -2 CC5
LLa LM+MMb* QQa QR+RRb*
Figura 4
Los resultados en ratones utilizando precursores Los individuos fueron genotipados para
de MnSOD (protenas quimricas) sealan que polimorfismos de los genes APO E y MnSOD
los Ala generan 30-40% ms de compuesto Ala16Val.
activo matricial que permite importar en la
matriz ms MnSOD (84). La sobreexpresin La comparacin de frecuencias de polimorfismo
de MnSOD protege a los ratones transgnicos de MnSOD entre los sujetos con alto LDL-ox
contra la isquemia miocrdica y revertir la respecto a los bajos LDL-ox mostr un incre-
disfuncin endotelial en cartidas de conejos mento de los AA dentro del grupo LDLox
sin cambios aterosclerticos (85). elevado. Los niveles de LDLox en AV+VV
fueron ms altos. La distribucin genotpica
Gotlieb et al. (83) estudiaron 252 sujetos de APOE no difiri entre los individuos con
(70 hombres y 182 mujeres, edades 54-85 LDL-ox elevado o bajo. El anlisis multivariante
aos) y consideraron 82 individuos con mostr que la diabetes y el polimorfismo
alto nivel de LDLox (>0,5 nmol/mg apo) y Ala16V fueron factores independientes
170 con bajos niveles (<0,5nmol/mg apo). asociados con altos niveles de LDLox.
Captulo 7 Importancia de la interaccin dieta-gentica en la prevencin... 141
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Captulo 8
Captulo 8
Por tanto, es importante analizar los cambios en mitad de la gestacin, para disminuir en
que ocurren en el metabolismo de la madre su ltima etapa, aunque incluso poco antes
y los factores que lo controlan, entre los del parto, el cual tiene lugar al da 21.5, estas
que cabe destacar a la insulina. De hecho, la dos vas metablicas siguen producindose a
insulina es la hormona ms activa controlando mayor actividad que en las ratas no-gestantes
el metabolismo del tejido adiposo, y a lo largo (Figura 1).
de la gestacin se producen cambios tanto
en su concentracin como en su sensibilidad. Tanto la lipognesis como la glicerognesis
a partir de glucosa en tejido adiposo son
activadas por insulina, de forma que los
Cambios metablicos en tejido cambios en la sensibilidad de la insulina que
adiposo y respuesta a la insulina tienen lugar a lo largo de la gestacin, pueden
Lipognesis y glicerognesis afectar de forma importante a estas vas.
De hecho, nosotros hemos observado previa-
La glucosa es el principal sustrato que utiliza mente que de una forma dependiente de la
el tejido adiposo para la sntesis de cidos dosis, en adipocitos de ratas en los primeros
grasos (lipognesis) y del glicerol de los glic- da de la gestacin (da 7), la insulina estimula
ridos (glicerognesis). Las formas activas de la sntesis de cidos grasos y de glicerol de
los cidos grasos y del glicerol, los acil-CoA glicridos con mayor intensidad que en los de
y el glicerol 3-fosfato, se esterifican para la ratas no-gestantes (6). Sin embargo, cuando
sntesis de los triacilgliceroles (TG), tambin se trata de adipocitos procedentes de ratas
denominados triglicridos. Los TG constituyen de 20 das de gestacin, el efecto de la insulina
ms del 90% de los lpidos acumulados en es significativamente menor que en las ratas
el tejido adiposo. Como se muestra en la no-gestantes (6). As pues, se produce un
Figura 1, en tejido adiposo de la rata in situ, aumento de la respuesta a la insulina durante
la conversin de glucosa en cidos grasos la primera fase de la gestacin, mientras que
esterificados y en glicerol de glicridos hay una clara resistencia a la hormona en el
en tejido adiposo aumenta enormemente ltimo tercio de la gestacin.
FIGURA 1 | Sntesis de cidos grasos esterificados (A) y de glicerol de glicridos (B) a partir de
glucosa por tejido adiposo periuterino in situ de rata a distintos das de gestacin. Detalles
metodolgicos descritos en la ref. (25).
60 300
*** ***
50 250
nmol/minxg
nmol/minxg
40 200
30 150
20 *** 100
10 * 50 *
***
0 0
0 12 19 21 0 12 19 21
Das de gestacin Das de gestacin
Figura 1
Captulo 8 Metabolismo del tejido adiposo y sensibilidad insulnica en la gestacin 1 4 9
FIGURA 2 | Resumen de los cambios que tienen lugar en las distintas vas del metabolismo del tejido
adiposo en la primera mitad de la gestacin (A), inducidos preferentemente por una aumentada
sensibilidad a la insulina, y en el ltimo tercio de la gestacin (B), inducidos por la resistencia
insulnica. Todo ello da lugar a una situacin anablica en la primera mitad, que se manifiesta por
un aumento neto del acmulo de reservas grasas, y una situacin catablica en el ltimo tercio, con
una acelerada degradacin de esas reservas. Signos (+) y (-) indican va o reaccin amentada
y disminuida, respectivamente.
GLUCOSA
1 mitad de la
A Gl gestacin B
is ice
es ro Aumento de la
n g
og ne respuesta insulnica
Lip Acetil-CoA sis
Acil-CoA Glicerol-3-fosfato
CoA
Esterificacin P
Triglicridos
TG
Triglycerides
Liplisis
(HSL)
FFA Glicerol
LPL
Lipoprotenas Aumento de
depsitos grasos
Figura 2A
Sin embargo, cuando medimos la fosfori- A su vez, otros autores han puesto de mani-
lacin de residuos de tirosina estimulada por fiesto que la fosforilacin en residuos de serina
la insulina del IR o el IRS-1, encontramos que del IRS-1 reduce su capacidad para unirse a la
era mucho menor en el tejido de las ratas quinasa PI3, disminuyendo su activacin (13).
preadas que en el de las no-preadas, lo De hecho, se ha propuesto que ste sea un meca-
cual era coincidente con una menor capacidad nismo de desencadenar resistencia a la insulina
de fosforilacin de las protenas Akt/PKB y en diversas condiciones tales como la obesidad,
de la ERK1/2 en el tejido de ratas preadas el hiperinsulinismo, un incremento del TNF,
de 20 das (12). o incluso la hiperlipidemia, entre otras (14, 15).
152 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Por ello, nosotros hemos medido tambin el En el caso de la glucosa, que es el sustrato
nivel de IRS-1 fosforilado en serina del tejido oxidativo preferente en el feto, la utilizacin
adiposo, observando que estaba aumentado preferente de glicerol para la sntesis de
en ratas preadas de 20 das con relacin a glucosa en el hgado materno constituye una
ratas no-preadas (12). va esencial para el feto. Adems, implica
un ahorro del consumo de otros sustratos
As pues, una reducida capacidad fosforilante gluconeogenticos, como es el caso de los
de las protenas IR, IRS-1, Akt y ERK 1/2 en aminocidos, que son tambin esenciales
respuesta a la insulina y un aumento de la para el feto. En la Figura 4 se resumen estas
forforilacin en serina del IRS-1, sin cambios interrelaciones metablicas que tienen lugar
en la cantidad de protenas de la cascada en el ltimo tercio de la gestacin, particular-
de sealizacin de la insulina, parecen ser mente en los periodos de ayuno, donde se
los principales factores responsables de la pone de manifiesto el papel del tejido adiposo
resistencia insulnica del tejido adiposo en como fuente de sustratos para la sntesis
la ltima parte de la gestacin. heptica de glucosa y cuerpos cetnicos, que
son canalizados hacia el feto. El proceso
Beneficios para el feto permite el ahorro de aminocidos derivados
del catabolismo proteico en el msculo, para
Es lgico pensar que estos cambios que su transferencia al feto, y garantiza tambin
tienen lugar en la funcionalidad del tejido el adecuado aporte de glucosa a los tejidos
adiposo a lo largo de la gestacin supongan maternos que la utilizan como sustrato funda-
un beneficio para el feto. Analicemos en mental, como es el caso del tejido nervioso.
primer lugar el destino de los productos de
la lipolisis, FFA y glycerol, los cuales estn Otro beneficio que puede representar para el
aumentados en el ltimo tercio de la gesta- feto el aumento de los productos de la liplisis
cin, y particularmente en condiciones de del tejido adiposo es la disponibilidad de
ayuno (16). Sin embargo, en comparacin cidos grasos poliinsaturados de cadena larga
con otros metabolitos, como la glucosa o los (LCPUFA). Aunque los cidos grasos esenciales
aminocidos, estos compuestos cruzan con en la dieta del adulto son el cido linoleico
dificultad la placenta (17), por lo que su (18:3, n-6) y el -linolnico (18:2, n-2), el feto
principal destino es el hgado materno. necesita para su normal desarrollo tambin de
Ah, despus de pasar a sus respectivas los LCPUFA de cadena ms larga, en particular
formas activas, acil-CoA y glicerol-3-fosfato, de los cidos docosahexaenoico (22:6, 3,
en el caso de los FFA son utilizados preferen- DHA) y araquidnico (20:4 6, AA), ya que
temente en la sntesis de cuerpos cetnicos, carece de suficiente actividad de las desaturasas
mientras que el glicerol es utilizado como y elongasas necesarias para llevar a cabo eficaz-
sustrato preferente en la gluconeognesis (17). mente la sntesis de estos cidos grasos a partir
Los cuerpos cetnicos cruzan fcilmente la de los esenciales. Ello hace que prcticamente
placenta, y alcanzan en la circulacin fetal los todos los cidos grasos poliinsaturados (esen-
mismos niveles que en el plasma materno ciales y LCPUFA) del feto deban proceder de la
(11). El feto utiliza los cuerpos cetnicos no madre, y en su mayor parte de los derivados de
slo como sustratos oxidativos sino tambin la dieta de sta. De hecho, la proporcin de los
para la sntesis de lpidos en tejido nervioso, LCPUFA ms importantes para el feto, DHA y
por lo que constituyen unos sustratos alter- AA, llega a ser ms alta en plasma fetal que
nativos a la glucosa en situaciones en que en plasma materno, lo cual pone de mani-
los niveles de sta pueden ser limitados. fiesto su eficaz transferencia placentaria (18).
Captulo 8 Metabolismo del tejido adiposo y sensibilidad insulnica en la gestacin 1 5 3
FIGURA 4 | Esquema de las principales interrelaciones metablicas que tienen lugar en el ltimo
tercio de la gestacin durante los periodos de ayuno. Se muestra el papel fundamental que
desempea la movilizacin de los depsitos grasos de la madre, que se haban acumulado en
etapas anteriores de la gestacin, como fuente de sustratos para el aporte de metabolitos
esenciales para el feto, tales como la glucosa y los aminocidos. De igual forma, la aumentada
gluconeognesis en el hgado materno garantiza tambin el adecuado aporte de glucosa a los
tejidos maternos que son dependientes de ella, como es el caso del cerebro. A su vez, la mayor
produccin de cuerpos cetnicos permite el consumo de estos compuestos por aquellos tejidos
maternos que pueden utilizarlos en sustitucin de la glucosa, como es el caso del msculo, as como
su llegada al feto, como sustratos alternativos cuando la llegada de glucosa nos es suficiente.
TRIACILGLICEROLES
FFA HGADO
C0 +ATP
2
CUERPOS
CETN. PROTEINAS
GLICEROL
GLUCOSA
TEJIDO
ADIPOSO ALANINA
MSCULO
CEREBRO FETO
154 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
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Captulo 9
Captulo 9
Resumen Introduccin
El cido flico (AF) es una vitamina hidroso- El trmino cido flico se aplica en realidad a
luble que constituye uno de los ejemplos ms toda una familia de vitmeros con una actividad
emblemticos del creciente inters por las biolgica equivalente. Otros trminos como
nuevas funciones de las vitaminas. As, desde folato, folatos, y folacina se emplean indistin-
principios de los aos 90, se sabe que la tamente para designar estos compuestos.
suplementacin con cido flico durante En algunos casos tambin se utiliza el trmino
la etapa periconcepcional y en los primeros vitamina B9 (1).
estadios de la gestacin reduce, en aproxima-
damente un 70% de los casos, la incidencia En 1931, Lucy Wills describi un nuevo factor
de malformaciones congnitas como son hematopoytico en la levadura, que tena la
los defectos del tubo neural (DTN). Adems, capacidad de curar la anemia macroctica
existe tambin un creciente inters por su tropical prevalente en las mujeres de la India.
implicacin en la reduccin de las concentra- Posteriormente, se encontr este mismo factor
ciones moderadas-elevadas de homocistena, en extracto de hgado, el cual era curativo de la
factor de riesgo cardiovascular. Otra nueva anemia perniciosa: a este nuevo y desconocido
funcin atribuible a la vitamina es su relacin compuesto se le denomin factor Wills.
con el cncer colorrectal, adems del creciente Mitchell y col., en 1941, estudiando los factores
inters en su papel en las enfermedades de crecimiento para el Lactobacillus casei y
neurodegenerativas. Se discuten igualmente Streptococcus lactis, fueron quienes propu-
las diferentes estrategias (fortificacin vs. sieron por primera vez el trmino cido flico.
suplementacin) para mejorar el estatus de El cido flico fue aislado, finalmente, en 1943
la vitamina, en relacin con el binomio por el equipo de investigacin de E.L. Robert
beneficio/riesgo. Un aspecto muy reciente en Stokstad (Laboratorios Lederle), a lo que
este sentido, es la creciente preocupacin sigui la determinacin de la estructura
sobre los posibles efectos adversos de las qumica y la sntesis del cido pteroilmono-
ingestas excesivas de cido flico, no slo glutmico en 1945. Esta vitamina, a su vez,
la interferencia a diferentes niveles con la est intensamente relacionada con el meta-
vitamina B 12 , sino tambin en su accin bolismo de la vitamina B12, cuya deficiencia
sobre el sistema inmune. causa la llamada anemia perniciosa (2).
160 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
La etiologa de estos DTN es multifactorial polivitamnico sin cido flico, suplemento poli-
y en ella estn implicados tanto factores vitamnico sin cido flico o placebo. La dosis
genticos como ambientales, entre los que el de cido flico empleada fue de 4 mg diarios
estatus nutricional en cido flico juega un (veinte veces superior a las ingestas recomen-
papel importante. dadas para la mujer adulta en edad frtil).
El resultado ms significativo observado fue
En las tres ltimas dcadas, los diferentes que la suplementacin con 4 mg diarios de
estudios demuestran una clara asociacin cido flico en la etapa periconcepcional
inversa entre un bajo nivel en folato y mayor lograba reducir el riesgo de recurrencia de
riesgo de padecer malformaciones congnitas.
DTN en un 72%.
De estos estudios, el ms significativo fue el
realizado por el Consejo de Investigaciones En un estudio de intervencin posterior reali-
Mdicas del Reino Unido (United Kingdom zado en Hungra (6), se evalu la capacidad del
Medical Research Council, MRC) (5). El estudio cido flico para prevenir la ocurrencia de DTN,
se realiz en 33 centros de 7 pases diferentes observndose que la suplementacin con
e involucr a un total de 1.817 mujeres de alto 0,8 mg diarios en la etapa periconcepcional
riesgo, es decir, que ya haban padecido un redujo el riesgo significativamente.
embarazo afectado por DTN y planificaban
una nueva gestacin. Las mujeres fueron Tras estas observaciones, los organismos de
clasificadas aleatoriamente en cuatro grupos salud de diferentes pases han estudiado
experimentales que recibieron respectiva- en profundidad la relacin existente entre el
mente: cido flico, cido flico y suplemento estatus en folato y el riesgo de padecer DTN.
164 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
As, parece claro que la mayora de los DTN En relacin con una posible mejora del estatus
pueden prevenirse por medio de un aumento vitamnico a travs de la dieta, resulta muy
en la ingesta materna de cido flico durante difcil ya que incluso un pas como Espaa, que
la etapa periconcepcional. Sin embargo, tiene las ingestas ms elevadas de folatos de
el mecanismo por el cual la ingesta adecuada Europa, no cubre las nuevas recomendaciones
de folato reduce el riesgo en la fase crucial de la vitamina. La biodisponibilidad del folato
del desarrollo embrionario del tubo neural, en un nmero muy amplio de alimentos es
sigue siendo desconocido. El aumento en incompleta y muy variable y, sin embargo, es un
la ingesta de folato podra superar un claro determinante del estatus vitamnico.
defecto metablico an no identificado, En general, la biodisponibilidad del cido flico
en la produccin de protenas y/o ADN o (ya sea en forma de suplementos o en alimentos
en la regulacin de la expresin gnica en fortificados), es casi siempre ms elevada que
el momento del desarrollo y cierre del tubo la que se obtiene a partir de los folatos conte-
neural. Descubrimientos recientes sobre el nidos de manera natural en los alimentos. Slo
polimorfismo C677T de la MTHFR y sobre los monoglutamatos (forma en que se presenta
otras variantes genticas de otras enzimas la vitamina en suplementos y alimentos enrique-
implicadas en el metabolismo de los folatos cidos) se absorben directamente en el intestino,
han proporcionado una nueva interpretacin mientras que los poliglutamatos (forma de la
a la bioqumica del folato, permitiendo un vitamina en los alimentos) deben ser primero
ms preciso entendimiento de cmo las hidrolizados a monoglutamatos por accin de
variaciones genticas influyen en las rutas un enzima intestinal, la pteroilpoliglutamato
folato dependientes de la embriognesis. hidrolasa. En conjunto, se absorben alrededor
Estos avances han sugerido que el estatus de del 90% de los monoglutamatos y entre el
folato puede encontrarse parcialmente bajo 50 y el 90% de los poliglutamatos, aunque las
control gentico, y que puede implicar un cifras varan mucho segn el tipo de alimento
efecto cctel resultante de interacciones y la metodologa de anlisis empleada.
entre nutrientes, genes y enzimas (7).
Tambin los factores genticos han despertado
Tambin en los ltimos aos, se ha demos- la atencin en el presente, ya que los diferentes
trado la existencia de autoanticuerpos contra polimorfismos enzimticos pueden influir en
los receptores de folato de la membrana la biodisponibilidad y metabolismo.
celular en el suero de mujeres que han tenido
embarazos complicados con DTN. Esto podra Adems, debe considerarse la progresiva modi-
bloquear la captacin celular del folato, ficacin de las diferentes recomendaciones,
y podra explicar en cierto modo por qu la de forma que (10):
suplementacin con cido flico previene los
1) La primera de ellas, emitida en 1991,
DTN (8).
recomendaba 4 mg /da para las mujeres
que ya haban padecido un embarazo
Estrategias de salud pblica para la afectado por DTN.
prevencin de malformaciones congnitas
2) Poco despus, en 1992, se recomendaron
La nueva funcin preventiva de los DTN ha 0,4 mg /da para mantener un estatus
dado lugar a tres posibles estrategias nutri- normal de folato durante el embarazo.
cionales a considerar: mejorar la ingesta de
folatos naturales en la dieta; la suplementacin 3) Ms recientemente, desde 1998, se reco-
con cido flico y la fortificacin de alimentos miendan 0,6 mg /da Equivalentes Dietarios
con la vitamina (9). de Folato en gestacin.
Captulo 9 cifo flico: vitamina versus marcador de riesgo en enfermedad 165
4) Tambin desde este mismo ao, 1998, En Europa, las mayores reservas a la hora de
se recomiendan 0,4 mg /da de cido flico introducir la fortificacin obligatoria derivan
sinttico, adems del procedente de una del riesgo de que ingestas elevadas de cido
dieta variada, para todas las mujeres con flico (>1 mg/da) puedan enmascarar y
posibilidad de quedarse embarazadas. retrasar el diagnstico de la deficiencia en
vitamina B12, pudiendo progresar a lesiones
Sin embargo, no se conoce an la dosis de neurodegenerativas de carcter grave,
cido flico ms baja y que sea efectiva para especialmente en las personas mayores.
una gestacin adecuada y con menor riesgo, Otro grupo de poblacin para el que se
y es necesario cuestionarse hasta qu punto desconocen los efectos de ingestas elevadas
la suplementacin prolongada con cido de cido flico a medio y largo plazo son los
flico puede asociarse con posibles efectos nios, para los que las ingestas mximas
adversos, tal como se discute en otro apartado tolerables se sitan mucho ms cerca de las
del presente captulo. ingestas recomendadas (11).
Adems de la recomendacin del uso de En Estados Unidos ya se han publicado
suplementos, se ha sugerido que la fortifi- algunos resultados referentes al xito o no
cacin de alimentos con cido flico podra de la fortificacin obligatoria. La efectividad
conducir a un estatus adecuado de folato de la poltica de fortificacin en relacin
para todas las mujeres con posibilidad de con la mejora en el estado nutricional en
quedarse embarazadas. De hecho, la fortifi- folatos es significativa: la mayor parte de
cacin de cereales y derivados con cido flico los estudios muestran un importante incre-
es obligatoria en EEUU desde 1998 (140 g mento en las medidas sanguneas de folato
de cido flico /100 g de cereal o derivado). (srico, plasmtico y eritrocitario) y una
La poltica de fortificacin obligatoria iniciada importante reduccin en las concentraciones
por EEUU y Canad ha sido seguida hasta plasmticas de homocistena, un indicador
el momento por otros muchos pases, ms indirecto del estado nutricional en folatos
de 40, aunque ninguno del mbito europeo. (12, 13, 14).
Tabla II. Efecto de la fortificacin obligatoria de los alimentos con cido flico
sobre el estado nutricional en folato de distintas poblaciones
En cuanto a la prevencin de los DTN, los estu- La pregunta pendiente es si esta intervencin
dios observacionales ms recientes muestran logra reducir la mortalidad por enfermedad
una disminucin en la prevalencia de un cardiovascular (20, 21, 22).
19-25%, porcentaje que se interpreta como
moderadamente satisfactorio, teniendo en Prevencin del cncer
cuenta que las expectativas eran notablemente
superiores (reduccin entre el 30-40%) (15, 16). Muchos estudios epidemiolgicos y clnicos
en humanos y experimentales en animales
sugieren que el estatus en folatos puede
cido flico, homocistena y participar en la modulacin del proceso de
enfermedad cardiovascular carcinognesis (23). Esta observacin es vlida
para muchos tejidos, pero de manera ms
Los niveles elevados de homocistena han sido
consistente en el caso del cncer colorrectal
identificados como factor de riesgo indepen-
(una baja ingesta de folato se relaciona con
diente para la enfermedad cardiovascular y
un incremento en el riesgo de cncer colo-
cerebrovascular (17). El aumento de la ingesta
rrectal). Los mecanismos que median esta
de folatos estara asociado con una disminucin
modulacin permanecen sin considerarse
de los niveles de homocistena y, consecuente-
como definitivos: alteraciones en la metilacin
mente, se ha hipotetizado que el incremento
a lo largo del genoma o en un gen especifico
en la ingesta de folato reducira la mortalidad
y/o alteraciones en la estabilidad del ADN,
por lesin vascular, pero esto est an por
resultantes de roturas en la cadena de ADN
confirmar (18, 19). Sin embargo, s se ha
o falta de incorporacin de uracilo, son los
demostrado que una homocistena elevada no
candidatos principales en este asunto.
es un indicador especfico de una ingesta inade-
Recordemos que el folato tiene un papel
cuada de folato. Esto puede estar causado
fundamental en la metilacin biolgica y
por insuficiencias dietarias de vitamina B12,
en la sntesis de nucletidos y, por tanto,
vitamina B6, por determinadas condiciones
como el fallo renal, polimorfismo de la MTHFR no debe sorprender que la deplecin de folato
o por el uso de ciertos medicamentos (19). altere la metilacin del ADN y disminuya su
De hecho, la concentracin plasmtica de estabilidad. La hiptesis de que estos dos
homocistena puede estar tambin influenciada mecanismos son los principales por los cuales
por otros factores dietticos como: riboflavina, el folato modula el riesgo de padecer cncer
alcohol y cafena y por factores de estilo de es tambin apoyado por la observacin
vida como el tabaco o la hipertensin. epidemiolgica de que el polimorfismo de
la MTHFR afecta diferencialmente al riesgo
Por otro lado, todava no se han completado relativo de sufrir cncer de colon dependiendo
los estudios clnicos que evalan si el aumento del estatus de folato, debido a que esta
de homocistena es el agente causal de la pato- enzima cataliza la reaccin que determina
loga vascular, o si es nicamente un marcador si el folato celular se destina a la metilacin
o un resultado de la misma. Los meta-anlisis biolgica o a la sntesis de nucletidos. Este
hasta ahora realizados arrojan resultados fenmeno sugiere que hay un desequilibrio
controvertidos sobre la relacin causal entre entre la metilacin biolgica y la sntesis de
el aumento de homocistena y la enfermedad nucletidos que es responsable de la carcino-
cardiovascular. Lo que s se ha demostrado gnesis relacionada con el folato. Asimismo,
es que las terapias basadas en la adminis- este polimorfismo parece interactuar con
tracin de folato solo o en combinacin el folato y la riboflavina en la modulacin
con otras vitaminas del grupo B reducen la del riesgo de cncer, de manera que vara de
homocistena en la mayora de los casos. acuerdo con el emplazamiento del cncer.
Captulo 9 cifo flico: vitamina versus marcador de riesgo en enfermedad 167
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Captulo 10
Captulo 10
Segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) Aunque la OMS describe la ferropenia como
existe anemia cuando el descenso de Fe da lugar el trastorno nutricional ms comn, junto
a una Hemoglobina (Hb) por debajo de 14 mg/dl con la anemia a la que da lugar, el dficit
en el hombre y de 12 mg/dl en la mujer. nutricional como causa nica de ferropenia es
infrecuente en los pases desarrollados, salvo
La ingesta diaria de alimentos de una dieta
que exista un incremento de las demandas
normal suministra unos 15 mg de Fe/ da,
de Fe como por ejemplo en la mujer gestante,
de ellos se absorbe -en intestino delgado y
el crecimiento de nios y adolescentes,
parte alta del yeyuno- slo el 5% (0,75-
la actividad deportiva o los trabajos con carga
1.5 mg/da). Diariamente se pierde 1mg de Fe
fsica importante.
a travs de la orina, heces, sudor, descamacin
celular, piel y aparato digestivo. Esto significa
que el aporte diario de Fe (aprox. 1 mg/da) est Estado actual del tema
muy igualado a las prdidas (aprox. 1 mg/da);
A pesar de los avances sanitarios y especfica-
adems, en las mujeres en edad frtil existe
mente en el campo de la Hematologa y la
una prdida adicional por la menstruacin
Nutricin, la anemia ferropnica contina
mensual de unos 20 mg de Fe/ mes.
siendo actualmente la alteracin hematolgica
Dada la fragilidad de dicho equilibrio, cuando de mayor prevalencia a escala mundial (1, 3, 4)
las prdidas de Fe superan a la ingesta, y es la causa ms frecuente de las anemias
descienden los depsitos de Fe y se produce en la prctica clnica diaria de los pases
ferropenia que se manifiesta, en su presen- desarrollados, tanto en mbito extrahos-
tacin ms comn, en 5 fases progresivas pitalario como hospitalario. En los pases
(Tabla I) que finalmente conducen a un cua- industrializados afecta a un 2-5% de los
dro de anemia caracterizada en su forma adultos (hombres y mujeres postmenopusicas)
ms tpica-por hemates pequeos y plidos y asciende al 10% en las mujeres de edad
(anemia microctica e hipocrmica) (1, 3, 4). reproductiva.
Captulo 10 Ferropenia y otras alteraciones del metabolismo del hierro 175
La etiologa es mltiple (Tabla II). Adems del terrnea han evolucionado de forma poco
incremento de las demandas en determinadas favorable y se han incrementado los casos de
edades y situaciones referidas, cabe destacar malnutricin por dietas desequilibradas
que en varones adultos y en mujeres postme- (dietas milagro para perder peso, vegeta-
nopusicas las causas ms frecuentes de rianos, modas dietticas etc.). Estas dietas
ferropenia y de anemia ferropnica son las conducen a deficiencias de vitaminas y minerales
prdidas de hierro producidas por patologas y alteraciones metablicas y son peligrosas para
del tracto gastrointestinal (fundamentalmente la salud. La Agencia Espaola para la Seguridad
colon y estmago) que cursan con hemorragias Alimentaria (AESA) ha clasificado reciente-
(un 10-15% de dichas lesiones son neoplasias mente como dietas milagro sin fundamento
malignas) y las hemorragias digestivas inducidas cientfico y con riesgo para la salud numerosas
por la ingesta de AAS (Acido Acetil Salic- dietas de las ms populares y difundidas
lico) y otros AINES (AntiInflamatorios No entre la poblacin general (18, 21) (Tabla III).
Esteroideos). En las mujeres en edad frtil
la causa principal de ferropenia es la prdida
de origen menstrual, pero siempre deben Tabla III. Principales Dietas Milagro
investigarse otros posibles mecanismos pues desequilibradas y nocivas (18),
alguno de ellos son potencialmente graves
Clasificacin AESA 2007
(tumores...). Entre los procesos que causan (Agencia Espaola de Seguridad Alimentaria)
malabsorcin de hierro, el ms frecuente es http://www.aesan.msc.es/aesa/web/
la Enfermedad Celaca. AesaPageServer?idpage=89&idcontent=7239
En los pases industrializados a pesar de las Dieta disociada Dieta del grupo sanguneo
campaas y recomendaciones sanitarias que Dieta Atkins Dieta de Montignac
fomentan los hbitos dietticos saludables, Dieta clnica Mayo Dieta de la Luna
los patrones alimentarios de la dieta medi- Dieta de la Sopa Test de Alcat
176 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Todas esas dietas desequilibradas pueden ni investigacin alguna del origen de la ferro-
provocar deficiencias de protenas, vitaminas penia y/o anemia, o bien sobre los que slo se
y minerales porque hacen descender mucho ha efectuado un estudio incompleto. Otro
el peso corporal en las primeras semanas error frecuente es la utilizacin de productos
a base de una destruccin de las protenas farmacolgicos de hierro a dosis subtera-
corporales y prdida de masa muscular puticas, lo que impide la recuperacin de la
cuyo tejido es muy rico en agua, con lo anemia (1, 3, 4), con pacientes que acuden a
que se elimina mucho lquido al principio. consulta refiriendo anemia crnica y que
Como consecuencia, en el organismo se reciben tratamientos intermitentes con Fe
ponen en marcha potentes mecanismos oral. Se pueden generar de este modo dudas
nerviosos y hormonales que se oponen a esa diagnsticas e interpretaciones incorrectas
prdida brusca de peso (ms de 5 kg por mes) de una anemia ferropnica inadecuadamente
con un mayor ahorro energtico e incremento tratada como una anemia resistente al hierro
del apetito. Estos mecanismos hacen que oral o malabsorcin del hierro. Todo ello puede
todas esas dietas milagro desequilibradas conllevar importantes retrasos en la resolucin
favorecen el efecto rebote porque conducen de la anemia y de la causa que la produce
a una rpida recuperacin del peso perdido en que mientras no se investigue y solucione podra
cuanto se vuelve a comer de modo habitual, seguir progresando, con enorme repercusin
y ese peso recuperado se debe fundamental- sobre la evolucin y pronstico del paciente,
mente a la formacin de tejido graso que es, sabiendo que una de las causas ms frecuentes
precisamente, el que puede originar problemas de anemia ferropnica en el adulto son las
de salud y que se reduce cuando seguimos hemorragias (principalmente del aparato
una dieta equilibrada (18). digestivo) y que en algunos casos la causa de
las mismas es un tumor maligno.
No hay que olvidar, adems, que en un mismo
paciente puede confluir ms de una causa de Siempre que se diagnostica una ferropenia
anemia o de alteraciones de la regulacin del debe investigarse la causa/s y tratarse de modo
hierro, por lo que se debe hacer un estudio completo. El tratamiento con Fe oral (preferible-
integral de los mismos. mente con sales ferrosas por su mejor absorcin
intestinal) debe mantenerse al menos tres meses
La experiencia clnica refleja que, a pesar del ms despus de que las cifras de Hemoglobina
gran avance en el conocimiento mdico sobre se hayan normalizado, y es necesario efectuar
la anemia ferropnica, dicha patologa no el seguimiento y control peridico post trata-
siempre es fcil de diagnosticar, porque: miento del paciente. En las anemias ferrop-
pueden confluir varias causas, puede deberse nicas muy severas puede ser til administrar
a una etiologa potencialmente grave, concomitantemente cido flico ya que las
se detectan muy frecuentemente manejos demandas de Flico estn incrementadas por
teraputicos inadecuados de la ferropenia el aumento en la sntesis de Hemoglobina que
y de la anemia ferropnica que inducen a ocurre al iniciar el aporte de Fe, y valorar tambin
errores diagnsticos y porque hay factores otros dficits de vitaminas o minerales (1, 3, 4).
etiopatgnicos no bien conocidos que deben
continuar siendo investigados (3, 17, 20, 23). Sntomas clnicos de Anemia Ferropnica:
Es habitual encontrar muchos pacientes con Pueden ser debidos a la anemia, a la deficiencia
anemia que son tratados sistemticamente especfica de hierro, a la existencia de patologa
por sus mdicos con hierro oral sin haber subyacente o bien a la combinacin de estos
efectuado ningn estudio diagnstico previo tres aspectos. (1, 4). (Figura 1).
Captulo 10 Ferropenia y otras alteraciones del metabolismo del hierro 177
-Cansancio
-Fatigabilidad fcil
-Acfenos
-Alt. Gusto
Disfuncin de
Enzimas { -Astenia
-$Resistencias Tejidos
Celulares -Pagofagia
-Debilidad -Irritabilidad, -Glositis
-Cefalea Alt. conducta que contienen
Fe -Estomatitis angular
-Mareos -nimo depresivo -Queilosis
-Molestias gstricas -Amenorrea
$Ferritina
-Coiloniquia
-Inestabilidad, vrtigos -Disminucin lbido -Mb Esofgica
Disfagia
-Disnea
$
Graves { -ICC
-Shock
$Dopamina $
Sd. Piernas Inquietas
Trastornos del sueo
A PATOLOGA SUBYACENTE
Sd. Orgnico
Pat Gstrica Pat. Intestinal General de tumores
!
-Vaginales -Sd. Peutz Jeghers Escorbuto Hemorragia
-$Absorcin intestinal Fe
-Gstricas -Sd. Rendu Osler !
-Urinarias
-Nasales -Interf. Metabolismo Flico
-Rectorragia
Factores que influyen
-Tabaquismo y alcoholemia
178 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Sideremia $ $ # $
Capacidad de # $ N $
fijacin del Fe
Tabla VI. Fases para el estudio EIS (Evaluacin Impacto Salud) (6, 8, 19)
1) Screening: primera valoracin sobre si la intervencin objeto del estudio puede ocasionar algn impacto
en la salud y qu aspectos de sta podran ser ms afectados por la intervencin
2) Scoping: planificar; determinar las cuestiones ms relevantes de salud que tendremos que tener en
cuenta en la fase 3:
3) Appraisal or assesment: cuantificar el potencial impacto sobre la salud y el bienestar de la poblacin afectada
4) Adjusting the proposed decision or intention: estrategias para que los gestores adopten las
recomendaciones indicadas por el informe resultante de la EIS
5) Monitoring and evaluation: evaluar si las recomendaciones propuestas en la EIS se han realizado
de modo efectivo y si han logrado un efecto positivo sobre la salud. En caso de respuesta negativa,
se debe analizar por qu dichas recomendaciones no se implantaron o por qu si se implantaron
no consiguieron el efecto positivo esperado.
2,7%
7% 13%
84% 78% 72%
Fe Normal Fe Bajo Fe Alto
182 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Examen Fsico
-Hipersensibilidad
-Peso
cutnea
Proteinograma -Talla
-Peso -Linfocitos
-IMC*
-Talla -Inmunoprotenas
-IMC*
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Captulo 10 Ferropenia y otras alteraciones del metabolismo del hierro 185
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Captulo 11
Deteccin de mutaciones
y su implicacin en
estados patolgicos
del metabolismo del hierro
189
Captulo 11
Deteccin de mutaciones
y su implicacin en
estados patolgicos
del metabolismo del hierro
Eduardo Arroyo1, M Pilar Vaquero2
1Laboratorio de Gentica Forense y Gentica de Poblaciones.
Departamento De Toxicologa y Legislacin Sanitaria.
Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.
2Departamento de Metabolismo y Nutricin. Instituto del Fro.
La mayor parte del hierro presente en los mayora de los casos entre la HH juvenil, el
alimentos est en forma inorgnica, sales locus de la hepcidina y el locus de la hemoju-
ferrosas y frricas, y este hierro es muy sensible velina (9). El gen de la hemojuvelina, tambin
a inhibidores como por ejemplo: el cido ftico llamado HFE2 y ms recientemente HJV, tiene
y ciertos polifenoles, que lo insolubilizan 4265 pb y 4 exones y se expresa en numerosos
e impiden su transporte a travs de los ente- tejidos: anlisis por northern blot han demos-
rocitos. Por el contrario, el hierro orgnico trado la presencia de mRNA de hemojuvelina
del ncleo hemo, presente en los alimentos en msculo esqueltico, hgado y corazn (5),
de origen animal, es mucho ms inerte si bien en los ltimos aos se ha demostrado
frente a inhibidores, absorbindose el que la expresin es ms amplia (10). Se transcribe
25-40% independientemente del conjunto en forma de un mRNA que presenta varios
de la comida que lo aporta. La Figura 2 puntos de splicing alternativo, los cuales
presenta un esquema de la absorcin intestinal
generan 3 isoformas de 426, 313 y 200
del hierro (6).
aminocidos. Al parecer, la hemojuvelina
Durante los ltimos aos, a raz del estudio carece, por el momento, de funcin conocida
de la hemocromatosis juvenil, algunos autores precisa, pero se cree que tiene un papel en la
han postulado el papel central de ciertas homeostasis del hierro debido a que los
protenas hasta ahora no implicadas en desr- pacientes con mutaciones padecen sobrecarga
denes del hierro, como son los de la hepcidina de hierro y tienen bajos niveles de hepcidina
(7, 8) y la hemojuvelina (5, 8). Algunos de ellos (5, 11, 12). Estudios familiares parecen sealar
han indicado la posible asociacin en la tambin dicha relacin (13).
Figura 2. Esquema del metabolismo de la absorcin de hierro (6). DMT-1, transportador de
FIGURA 2 | sEsquema
diva ; HCP-1,
del protena de
metabolismo transportadora
la absorcinhmica 1. (6). DMT-1, transportador de
de hierro
metales divalentes; HCP-1, protena transportadora hmica 1.
Fe3+
Ferroreductasa
Ferritina Fe2+
Hepastina Paraferritina
Fe3+
Fe3+ b-Integrina Fe3+
Hemo-oxigenasa
Apo-transferrina
Transferrina-Fe
192 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Por otro lado, la hepcidina, codificada por el puede decirse que aqulla incide directamente
gen HAMP, es una pequea hormona plasm- en el espectro fenotpico que acabamos de
tica de 20-25 aminocidos, proveniente de un describir.
precursor ms grande que, unida por puentes
disulfuro, posee actividad anti-microbiana, y Variabilidad gentica
se expresa principalmente en el hgado (10). y estrategias de futuro
La hepcidina amortigua la absorcin intestinal
de hierro al tiempo que impide la liberacin La variabilidad gentica de los genes del
excesiva del hierro contenido en los macrfagos, metabolismo del hierro ha sido objeto de
unindose al transportador de la ferroportina, numerosos estudios poblacionales, en busca
internalizndolo e induciendo su degradacin de mutaciones que han sido halladas prime-
(5, 14). Hasta hace poco se crea que un dficit ramente en casos clnicos. Ms recientemente,
de hepcidina conduca a elevados niveles de la hepcidina y la hemojuvelina se han estudiado
hierro plasmtico y finalmente a una sobre- con la misma estrategia pese a que ms bien
carga (Figura 1, en pgina 190). poco ha podido concluirse al respecto (15-18).
As, 162 mujeres con problemas de deficiencia
As las cosas, los recientes estudios han
de hierro presentaron slo dos casos de hete-
postulado provisionalmente un esquema de
rocigosis en sus genes HAMP de la mutacin
los trastornos del hierro en el que la hepcidina
I7V. Por si fuera poco, esta mutacin, situada
desempea un papel central, regulado por la
en el segmento del pptido lder sustituye
hemojuvelina en conjuncin con otros factores
dos aminocidos bioqumicamente similares,
(11). De acuerdo con esto, los niveles de
de manera que resulta poco relevante para la
hepcidina heptica parecen jugar un papel
funcionalidad del producto gnico (19). En la
clave en la regulacin de la absorcin del
actualidad, distintos grupos de investigadores
hierro ingerido en la dieta. La expresin de la
estn llevando a cabo el estudio de secuencias
hepcidina est, por lo general, disminuida en
de genes HJV en individuos deficientes y con
HH, mientras que se encuentra muy elevada
problemas de sobrecarga, no apareciendo
en la anemia crnica. Dicho de otro modo,
una sola variante de la secuencia consenso.
niveles elevados de hepcidina producen una
As las cosas, todo parece apuntar a que los
disminucin de la absorcin intestinal de
genes HAMP y HJV son secuencias muy
hierro y unos macrfagos igualmente ricos
conservadas, que admiten pocas alteraciones.
en hierro. El cuadro correspondiente sera
una anemia inflamatoria genrica. En el otro Nuestro equipo de investigacin ha compro-
extremo del espectro estara la sobrecarga de bado que la mutacin G277S del gen de
hierro producida por un dficit de hepcidina. la transferrina, de forma aislada, no explica
diferencias en la absorcin de hierro (medida
Los dficit de hepcidina difieren en el adulto por istopos estables) de mujeres en edad
y en el individuo joven: resultan moderados frtil (20). Sin embargo, el estudio conjunto
en el caso de la hemocromatosis del adulto y de distintos genes que se asocian con
parecen provocar una absorcin moderada sobrecarga y con deficiencia (HFE, HAMP, Tf)
y un contenido en macrfagos tambin mode- ha demostrado la aparicin de mutaciones
rado, produciendo una sobrecarga de hierro asociadas posiblemente formando haplotipos.
as mismo moderada. Sin embargo, en la As, se ha observado que la mujeres que
hemocromatosis juvenil, ambos parmetros presentan mayor nmero de mutaciones en
son ms severos y la sobrecarga de hierro es los genes del metabolismo del hierro, parecen
tambin ms severa. Dado que parece que la ser las que tienen peor estado de hierro (19)
hemojuvelina modula los niveles de hepcidina, (ver Tabla I).
Captulo 11 Deteccin de mutaciones y su implicacin en estados patolgicos... 193
Tabla I.Mutaciones en los genes HFE, tranferrina y HAMP de 162 mujeres trabajadoras.
(-/-, homozigoto habitual; +/-, heterozigoto mutante; +/+, homozigoto mutante) (19)
Genes
Genotipos Frecuencia
(%) HFE Transferrina HAMP
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Captulo 12
Captulo 12
El colon humano contiene una abundante Quiz por estos motivos las repercusiones
poblacin de bacterias, principalmente anaero- prcticas sobre el balance mineral del consumo
bias y sacarolticas, con un peso de unos 170 g y de fibra en poblaciones humanas no estn
pertenecientes a unas 400 especies diferentes, claras. En los casos en que exista una ingesta
que actan fermentando diferentes sustratos: mineral baja junto con un consumo excesivo de
la FD, oligosacridos no absorbidos y mucinas. fibra podrn aparecer deficiencias, pero stas
La capacidad de retencin de agua de las heces no se producirn si la dieta es adecuada (15).
est inversamente relacionada con la fermenta-
cin en el colon. Debemos tener en cuenta que Fibra diettica y lipemia
la fraccin indigestible de la fibra representa,
si la ingesta de FD es adecuada, la mayor parte Una gran cantidad de publicaciones han
del peso fecal, y que las bacterias representan indicado los efectos positivos en la reduccin
slo una pequea parte de los slidos en las de los valores de colesterol srico de una dieta
heces. Por tanto, a mayor fermentacin de la baja en grasa y rica en fibra diettica soluble
fibra, menor volumen fecal. La fraccin inso- (16). En este sentido la ingesta de fibra soluble
luble, cuyo componente mayoritario es la (leguminosas, salvado de avena, goma guar y
celulosa, es la responsable principal del peso pectina, entre otras), reduce de forma signifi-
fecal, es poco fermentable y aparece el 60% cativa el colesterol total y el LDL-colesterol en
o ms de la consumida en las heces, mientras ms del 80 de los trabajos publicados (17),
que la FD soluble y el almidn resistente es aunque el efecto es modesto y no afecta
muy fermentable entre el 80 y el 100% (3). el colesterol HDL ni los triglicridos. Por el
contrario, las fibras dietticas insolubles
En relacin a la influencia de la FD sobre la contienen diferentes mezclas de pequeas
absorcin de nutrientes, algunos autores han cantidades de compuestos con potencial
encontrado un ligero aumento en el nitrgeno actividad hipocolesterolemiante, como los
fecal con dietas ricas en fibra. No obstante, polifenoles, con otros productos mayoritarios,
dado que en los pases industrializados el como celulosas, hemicelulosas, etc., de escasa
consumo de protena est por encima del o nula actividad (18). La celulosa no afecta a la
recomendado, y que la accin de la fibra sobre colesterolemia en humanos, por lo que normal-
la protena es en general pequea, el aumento mente se la utiliza en los estudios como control
de la ingesta de fibra en estas poblaciones no o placebo. El salvado de trigo, que es muy
supondra un problema nutricional para la rico en celulosa, tambin se ha usado como
poblacin adulta (13). Tambin la fibra puede placebo en estudios con humanos (19).
disminuir la utilizacin nutritiva de diversos
minerales, particularmente metales divalentes Un componente minoritario de la fibra
(Ca, Mg, Fe), debido principalmente a la alimentaria de inters bioactivo, como hemos
aceleracin del trnsito, dilucin del contenido dicho, son los compuestos polifenlicos.
intestinal, incremento en la secrecin endgena Estos compuestos poseen importantes
de minerales y a la retencin de iones en la efectos antioxidantes, y algunos de ellos
estructura de algunas fibras (14, 15). tienen efectos hipocolesterolemiantes (19).
No obstante, los compuestos polifenlicos
Tambin hay que tener en cuenta que la insolubles se encuentran en muy pequea
FD contiene fitatos, oxalatos, saponinas, cantidad en la fibra de los vegetales que
taninos, etc., que pueden actuar disminu- habitualmente consumimos y en los suple-
yendo la biodisponibilidad mineral. Por otro mentos dietticos comerciales de fibra,
lado, la fibra diettica contiene minerales, generalmente en porcentajes menores al 2 g
y algunos de ellos pueden ser disponibles. por cada 100 g de fibra alimentaria (5).
Captulo 12 Fibra diettica y salud 205
Tambin se ha demostrado que la FD soluble indican tambin una asociacin positiva entre
produce efectos beneficiosos en la tolerancia consumo de fibra y la citoquina adipocitaria
a la glucosa, modifica la secrecin de insulina anti-inflamatoria adiponectina.
y glucagn (27). En el estudio Framinghan, se
concluye que existe una correlacin inversa Efecto preventivo de la fibra diettica
entre consumo de fibra e insulinoresistencia, frente a la neoplasia de colon
aunque los mecanismos de esta accin no
estn determinados (28). Segn la American Dietetic Association, el
consumo de FD se ha relacionado directamente
En una reciente revisin de los ensayos con la reduccin del riesgo de diversos procesos
clnicos con grupos aleatorizados publicados cancergenos del tracto gastrointestinal (30).
en los ltimos aos (29), se concluye que el El cncer de colon est positivamente relacio-
incremento del consumo de fibra constituye nado con las dietas ricas en grasa y en protenas,
tambin un sistema seguro y aceptable de y negativamente relacionado con las dietas
reducir la tensin arterial en sujetos hiper- ricas en fculas y en fibra diettica. Cada da
tensos. Varios mecanismos de accin se existen ms pruebas del efecto protector de
han propuesto para justificar el efecto de la FD frente al cncer de colon, proponindose
la ingesta de fibra en la presin arterial. diversos mecanismos, aunque probablemente
La hiperinsulinemia asociada a la resistencia el efecto se deba a la suma de todos ellos:
a la insulina se ha considerado como principal La fibra adsorbe y diluye una serie de sustancias
responsable de la hipertensin en sujetos cancergenas que pueden estar presentes en el
con sndrome metablico, por ello, teniendo colon, la fibra disminuye el tiempo de trnsito
en cuenta el papel ya comentado de las fibras intestinal, con lo que hay menor tiempo de
soluble e insoluble en la reduccin de los contacto de los carcingenos con la pared
niveles de insulina y la resistencia tisular a la del intestino. La FD tambin modifica la flora
hormona tanto en sujetos diabticos como intestinal, produciendo unas poblaciones
en personas sanas y su efecto en la reduccin bacterianas cuyos metabolitos son menos peli-
del peso corporal, el cosumo de fibra podra grosos para la pared del colon. La fermentacin
jugar un papel importante en el control de la de la fibra soluble (FDS) en el colon produce
hipertensin. cidos grasos de cadena corta, uno de ellos
el butirato se ha observado que estimula el
Los individuos con sndrome metablico
crecimiento de las clulas del colon y reduce
tambin presentan niveles plasmticos ele-
la degeneracin de las criptas de la mucosa y
vados de fibringeno, factor VII y del agente
la aparicin de neoplasias. Tambin el butirato
inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1
est relacionado con la regulacin del sistema
(PAI-1) el principal inhibidor de la fibrinolisis.
inmune en el intestino.
Hay controversia sobre el efecto del consumo
de fibra en estos factores que incrementan Adems de estos mecanismos propuestos
el riesgo de trombosis, pues mientras hay para explicar el efecto preventivo de la fibra
estudios que encuentran un efecto positivo diettica frente al cncer, hay que tener en
del consumo de fibra en la disminucin de estos cuenta que este efecto se ve favorecido porque
factores en otros no aparecen. Existen tambin el consumo de dietas ricas en alimentos de
interesantes estudios que indican que el con- origen vegetal, implica un consumo reducido
sumo de fibra reduce los niveles de protena de protenas y grasas animales y elevado de
C reactiva (CRP) y las citoquinas inflamatorias diferentes componentes vegetales protectores
IL-1, IL-8 y TNF-, que se encuentran elevadas de las enfermedades degenerativas, como los
en el sndrome metablico, y algunos estudios antioxidantes (27).
Captulo 12 Fibra diettica y salud 207
13. Ruiz-Roso B. Prez-Olleros L. Garca-Cuevas M. Efecto 22. Van Bennekum AM. Nguyen DV. Schulthess G.
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Captulo 13
Factores desencadenantes
de la obesidad
211
Captulo 13
Factores desencadenantes
de la obesidad
J. Alfredo Martnez, M. Jess Moreno-Aliaga y Amelia Mart
Instituto de Ciencias de la Alimentacin. Universidad de Navarra, Pamplona
ambientales
FIGURA 2(h itos die tic
| Mecanismos y
y procesos tivida fa la regulacin
implicados ) psic del metabolismo
s qu ta tr y
energtico
la composicin corporal.
de diferentes mecanismos fisiolg .
SNC
Neuropeptidos
Alcohol
CHO
Metabolismo energtico
Figura 2. Mecan
214 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Todas estas seales, generan seales nerviosas En este sentido, la hormona leptina, producida
y endocrinas que desencadenan ajustes mayoritariamente en el tejido adiposo,
cuantitativos y cualitativos apropiados no podra cubrir este tercer sistema de regulacin
solamente sobre la ingesta de nutrientes, lipostato, aportando informacin sobre los
sino tambin sobre el metabolismo ener- depsitos efectivos de grasa a un sistema
gtico (Figura 2, en pgina anterior). Las teoras central de control, que a su vez modula la
glucosttica, liposttica y aminosttica del acumulacin de grasa a travs de seales
apetito no parecen ser suficientes para explicar nerviosas o endocrinas mediadas por los
estos procesos reguladores. As, el sistema receptores adrenrgicos 3, y algunas
nervioso autnomo y diversas hormonas hormonas o pptidos que afectan al meta-
circulantes (grelina, leptina, insulina, cortisol, bolismo lipdico tales como la hormona de
hormona de crecimiento y mediadores gastro- crecimiento, la insulina y los esteroides.
intestinales, etc.) estn involucrados en la La grasa corporal podra afectar a la utili-
respuesta metablica a la ingesta de alimentos zacin de nutrientes y a la seleccin de
en las que tambin interviene el tracto macronutrientes directa o indirectamente
gastrointestinal (10). (Figura 2). El papel de los genes que afectan
a la adipognesis y a la diferenciacin del
Metabolismo de nutrientes adipocito son objeto de investigaciones
y termognesis recientes, as como la eficiencia mitocondrial
junto con los procesos inflamatorios en este
Un segundo circuito de control del peso tejido y la participacin de adipoquinas
corporal comprendera la regulacin del (12, 13).
recambio metablico de sustratos y la termo-
gnesis, que no solamente dependen del Etiologa de la obesidad
aporte de nutrientes, sino tambin de la
regulacin especfica de su utilizacin a La obesidad se define como un exceso de
travs de procesos nerviosos, endocrinos y grasa corporal debido a un balance positivo en
enzimticos y de la existencia de ciclos futiles la ecuacin energtica, bien por una ingesta
(4, 11). En ese sentido, la oxidacin lipdica calrica excesiva, bien por un descenso en el
est poco regulada con relacin a la oxidacin gasto energtico aunque no se descarta la
de protena y carbohidratos despus de la implicacin de otros procesos (14). La obesidad
ingesta. Adems, la respuesta termognica se asocia con diferentes condiciones fisio-
del tejido adiposo pardo es el resultado del patolgicas, (diabetes, hipertensin, hiper-
balance entre influencias de origen nervioso colesterolemia...) que conllevan un alto coste
central y la inervacin simptica de la grasa econmico y de gran relevancia en salud
parda. El resultado de este equilibrio (Figura 2) pblica por las complicaciones asociadas
tiene una influencia directa tanto sobre la (Figura 1). Adems, la creciente tasa de
acumulacin de grasa corporal como sobre obesidad en los ltimos aos sugiere que
el apetito (4, 8). influencias culturales y sociales, pueden inter-
venir en el ajuste de la ecuacin energtica
Tejido adiposo junto con determinantes genticos y fisiopato-
lgicos (15). As, se estima que entre el 40-70%
La reserva grasa en el tejido adiposo ha reci- de la variacin en los fenotipos relacionados
bido poca atencin cientfica hasta hace poco con la obesidad es hereditario, mientras que
tiempo, aunque ahora el adipocito se considera las influencias ambientales podran explicar
como un centro de regulacin metablica (12). cerca del 30% de los casos de obesidad (8).
Captulo 13 Factores desencadenantes de la obesidad 215
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
ACP1 PPAR
POMC GLO1 SURTUB
Do1
TNFir24 LPL Mob-1
APO B D11S419
ACH Do6 Obq1
Nidd/gk1 Mob-4
LEPR
GCKR
BBS1
BBS3 Do2 Obq2 ADRB3
Niddm1
HS Do3
PRKAR2 UCP2/3
3B1 PigQTL UCP 1
Do6 PC1 Nidd/gk5 DRD2
ATP1A2 Mob-4 bw/gk1 UMS
LEP CHS1
CPE GRL Mob-2 Weight 1
Obq2
KEL Mob-1
D1S202
APOA4
APOD 145 Mb 144 Mb 144 Mb 143 Mb
171Mb 155 Mb
Nidd/gk6 183 Mb X
203 Mb 194 Mb
255 Mb 214 Mb
236 Mb
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Y
Bw2
ESD Mob-1 MC4/5R
Do6 Bw3
LDLR
PWS P1 bw/gk1 Choroideremia
WTS Bw1
Niddm3 ASIP
LIPC Obq1
PPCD
BBS4 BBS4 Mob-5 28 Mb SGBS
ADA 56 Mb BFLS
Mob-3 Do2
50 Mb
67 Mb 72 Mb
85Mb
98 Mb 92 Mb 164 Mb
109 Mb 106 Mb
114 Mb
As, los resultados disponibles sugieren que una En este contexto, estimaciones relacionadas
situacin de sedentarismo es un importante con la evolucin de actividades sociales y el
factor de incremento en la prevalencia de empleo de equipos electrodomsticos entre
la obesidad, aunque una menor respuesta a 1950 y 2000 sealan que los hombres y
la ingesta y menores tasas de metabolismo mujeres realizan ahora mucho menos ejercicio
basal tambin pueden tener un impacto que hace una generacin (27). As, jugar
sobre la ganancia de peso (26). requiere aproximadamente 900 Kcal/4 h.
y ver la televisin nicamente 310 Kcal/3h,
Adems, datos transversales han encontrado comprar en el mercado requiere 2.500
algn tipo de asociacin entre la actividad Kcal/semana y comprar en un hipermercado
fsica en el tiempo de ocio (inversa) o con el con carrito requiere menos de 100 Kcal/
tiempo destinado a estar sentado (directa) con semana, hacer fuego para cocinar exige
el IMC (Figura 6). As, una baja participacin 11.300 Kcal/semana y encender un fuego
en actividades deportivas y una ausencia de elctrico solamente unas pocas Kcal, lavar
inters en participar en la actividad fsica y un ropa a mano exige 1.500 Kcal/dia, mientras
alto nmero de horas de sedentarismo sentado que lavar con una lavadora automtica
en el trabajo son predictores significativos necesita solamente 270 Kcal/2 h. etc. Se estima
de la obesidad (27). Por otra parte, un anlisis que una reduccin en tareas diarias domsticas
de cuestionarios de tiempo y presupuestos en unas 111 Kcal/dia, conlleva una ganancia
seala que el esfuerzo fsico destinado al terica de peso anual de 4,5 Kg.
trabajo ha disminuido en las ultimas dcadas,
lo que se ha asociado de un dbil, pero signi- De hecho, actualmente pocas ocupaciones
ficativo incremento en el IMC en varones, seran clasificadas como muy activas en
pero no en mujeres (28). relacin a varias decenas de aos atrs.
Estos datos, sin embargo, no ofrecen una lo cual constituye una ventaja para la supervi-
explicacin definitiva sobre una relacin causa vencia humana en periodos de hambruna,
efecto entre la asociacin inversa del IMC con supervivencia o de abundancia. En este
la actividad fsica, dificultando el conocer si los contexto, tres factores parecen participar
obesos son menos activos a causa de su obe- especficamente en el mantenimiento de la
sidad o si su sedentarismo causa la obesidad (25). constancia del peso corporal: utilizacin
Algunas informaciones complementarias sobre metablica de los nutrientes, hbitos diet-
las tendencias en el gasto energtico muestran ticos y la actividad fsica. Estos factores estn
que los niveles crecientes de prevalencia de afectados por genes que, a su vez, pueden
obesidad se deben a modelos de reduccin de influenciar el gasto energtico, el metabolismo
actividad fsica y de aumento de las conductas de sustratos y el apetito. Sin embargo, las
sedentarias en diversas poblaciones (28, 29). crecientes tasas de obesidad no deben ser
As, la primera encuesta nacional americana de atribuidas directamente a cambios en el compo-
salud llevada entre 1971 y 1974 en la que parti- nente gentico, aunque variantes genticas
cipan 8.300 individuos revel que bajos niveles que permanecieron silenciosas pueden
de actividad fsica en los 10 aos anteriores ahora manifestarse por la alta disponibilidad
estaban asociados con ganancia de peso, de energa en las dietas hipercalricas y por
mientras que actividades de ocio de tipo depor- el creciente sedentarismo de las sociedades
tivo estaban inversamente correlacionadas con modernas, as como el papel de determinados
el peso corporal. Otros estudios y cuestionarios virus, toxinas, frmacos, etc.
utilizando indicadores indirectos de actividad
fsica como horas dedicadas a ver la TV, Las interacciones entre genotipo y ambiente
nmero de coches por hogar y nmero de horas se ponen de manifiesto cuando la respuesta
sentado durante el tiempo de ocio, sealan de un fenotipo (masa grasa) a cambios
que la reduccin del gasto energtico podra ambientales depende del genotipo del indi-
ser el determinante ms importante de la viduo. Aunque es bien sabido que existen
epidemia de obesidad actual (8, 16). diferencias interindividuales en la respuesta
a diversas interacciones dietticas, pocos
Por ltimo, las interacciones entre la herencia intentos se han llevado a cabo para establecer
gentica y el sedentarismo han permitido si estas diferencias son dependientes del
concluir que la predisposicin gentica puede genotipo. Adems, las interacciones genotipo-
modificar el efecto de la actividad fsica sobre los ambiente pueden afectar al peso corporal,
cambios de peso en varones y mujeres, y que el gasto energtico y la acumulacin de grasa
el estilo de vida podra tener un efecto espe- corporal inducida por el consumo de dietas
cfico sobre la obesidad dependiendo de la ricas en grasa, lo que apoya el hecho de que
predisposicin gentica (30, 31), lo cual puede rasgos genticos pueden aumentar el riesgo
tener especial relevancia para la prevencion de obesidad a travs de la regulacin de la
de la obesidad en nios y adolescentes (16). oxidacin de macronutrientes.
La prevencin y tratamiento de la obesidad 15. Shetty P and Schmidhuber J (2006). The epidemiology
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Captulo 14
Resumen
EPIC (European Prospective Investigation El consumo elevado de fibra alimentaria y de
into Cancer and Nutrition), es un estudio pescado est negativamente asociado con
prospectivo multicntrico llevado a cabo en el cncer colorectal. El consumo elevado
23 centros de 10 paises europeos: Dinamarca, de alcohol incrementa el riesgo de cncer de
Francia, Alemania, Grecia, Italia, Paises Bajos, mama y de colon y recto. La obesidad abdo-
Noruega, Espaa, Suecia y el Reino Unido, minal est fuertemente asociada al cncer de
incluyendo 519.978 sujetos (366.521 mujeres colon, mientras que la obesidad general al
y 153.457 hombres), de edades compren- cncer de mama, especialmente en mujeres
didas entre los 35 y los 70 aos. Fue diseado menopusicas que no consumen terapia
para investigar la relacin entre la dieta hormonal sustitutoria. Estos primeros resul-
y el cncer, con el objetivo de hacer una tados del estudio EPIC, en combinacin con
contribucin significativa al ya acumulado datos de otros estudios prospectivos, aportan
conocimiento cientfico, intentando superar las el conocimiento necesario para el desarrollo
limitaciones de estudios previos. Presentamos de estratgias de salud pblica basadas en la
los resultados ms relevantes para los tipos evidencia cientfica, cuyo objetivo debe ser
de cncer ms frecuentes. El alto consumo de reducir el riesgo de cncer en la poblacin
fruta est negativamente asociado con el cncer europea.
de pulmn y el cncer gstrico. El consumo
de verduras, probblemente reduzca el Introduccin
riesgo de cncer de estmago y el del
pulmn en fumadores. El consumo de carne Existe una amplia evidencia cientfica, prove-
roja y carne procesada est positivamente niente de la investigacin humana y experi-
asociada con el cncer colorectal y el cncer mental en animales, sobre el role de la nutricin
de estmago de la porcin distal en aquellas en la aparicin del cncer, siendo la causa ms
personas infectadas por el Helicobacter Pylori. importante de cncer despus del tbaco.
224 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Se lleg adems a la conclusin de que posi- est positivamente asociado con el riesgo
blemente el consumo de pescado no estaba de cncer colorectal. Un meta-anlisis de
asociado con este tipo de cncer. 13 estudios cohorte (10) sobre el consumo
de carne y cncer colorectal ha mostrado un
En relacin a la fibra, basado en un amplio 12-17% de aumento de riesgo de cncer
conjunto de hallazgos epidemiolgicos y colorectal por cada incremento de consumo
experimentales de los ultimos 20 aos, y de 100 g/da de carne roja y un 49 % de
mecanismos biolgicos plausibles, la mayora de aumento de riesgo para cada incremento
las guas dietticas recomiendan el incremento de 25 g/da de carne procesada. Otra revisin
de consumo de fibra para reducir el riesgo de sistemtica de todos los estudios epidemio-
cncer colorectal. Esta visin tradicional ha lgicos publicados entre 1973 y 1999 (11)
sido desafiada, sin embargo, por los resultados concluye que el riesgo de cncer colorectal
de recientes estudios prospectivos sobre aumenta un 24 % por cada incremento de
consumo de fibra y cncer colorectal (7) y consumo de 120 g/da de carne roja, y un
ensayos controlados al azar sobre el efecto
36 % por cada incremento de 30 g/da de
en la recurrencia de plipos colorectales ade-
carne procesada. Los resultados del estudio
nomatosos, en los cuales no fue observado
EPIC confirman la asociacin positiva entre
ningn efecto protector. El estudio EPIC, por
carne roja y carne procesada y el riesgo de
el contrario, basado en 1.065 casos de cncer
cncer colorectal (12). Basado en 1.329 casos
colorectal (8) hall una asociacin significati-
de cncer colorectal, se observ un incre-
vamente negativa entre fibra diettica y el
mento del 35 % de riesgo de cncer colorectal
riesgo de cncer colorectal. El riesgo relativo
cuando se comparaban un consumo de ms
calibrado fue de 0,58 para la comparacin de
de 160 g/da de carne roja y carne procesada
los quintiles ms elevados de consumo (entre
re s p e c t o a u n c o n s u m o d e m e n o s d e
32 a 36 g/da) versus el ms bajo (12 g/da).
20 g/da. Se observ adems, que el aumento
Ninguna fuente de fibra (cereal, vegetales o
del riesgo de cncer colorectal asociado con
fruta) fue ms protectora que otra. Despus
alto consumo de carne roja y carne proce-
de la publicacin de estos resultados, se sugiri
sada era ms elevado en el grupo que
que stos pudieran estar influenciados por la
consumia menos fibra que en el grupo que
ausencia de ajuste por el consumo de folate
consuma ms fibra. El consumo de carne
en el modelo de anlisis y que podra ser la
blanca (aves), por el contrario, no estuvo
razn de la discrepancia entre el estudio EPIC
asociado con el riego de cncer colorectal.
y otros estudios de cohorte. Por ello se repiti
Los mecanismos que pueden explicar el
el anlisis, utilizando ms casos de cncer
(1.721) y ajustado para el consumo de folate (9). aumento de riesgo de cncer en relacin al
Los resultados fueron los mismos, confirmando alto consumo de carnes rojas y procesadas se
el efecto protector del consumo de fibra en esta relacionan con el aporte de nitritos, nitratos y
cohorte europea. Quizs la heterogeneidad nitrosaminas, con el aporte de hierro hemtico
de la definicin utilizada de fibra, el error (mioglobina) que parece ser la fuente ms
de medicin del consumo y/o el bajo nivel y importante en la formacin endgena de
amplitud de la ingesta de otros estudios nitrosaminas (13) y por el aporte de aminas
puedan explicar esta discrepancia con los heterocclicas e hidrocarburos policclicos
resultados de EPIC. aromticos que se forman cuando la carne se
cocina a altas temperaturas. Por otra parte,
Por lo que respecta al consumo de carne, la este estudio de EPIC ha mostrado que el
evidencia de los ltimos aos confirma que un consumo de pescado est inversamente rela-
alto consumo de carnes rojas y procesadas cionado con el riesgo de cncer colorectal.
228 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Se observ una reduccin del 31% del riesgo Los resultados de EPIC (18) acerca de la
de cncer colorectal para un consumo de incidencia de cncer de prstata y el consumo
pescado de ms de 80 g/da respecto a un de vegetales y frutas confirman la evidencia
consumo de menos de 10 g/da. El efecto cientfica previa que indica que esta aso-
del consumo de pescado fue relativamente ciacin no era muy probable. Basada en
independientemente de los niveles de consumo 1.104 casos de cncer, no se observ ninguna
de carne roja y carne procesada. asociacin estadsticamente significativa entre
el total de vegetales, vegetales crucferos,
Existe evidencia suficiente de que la obesidad total de fruta, o total de fruta y total de
general aumenta el riesgo de cncer colorectal vegetales combinados. Un posterior anlisis
(14). Los resultados del estudio EPIC confirman basado en los niveles plasmticos de 7 caro-
esta evidencia (15), y sugieren que el efecto tenoides, retinol y alfa y gamatocoferol en
de la obesidad puede ser ms importante 966 casos y 1.064 controles de la cohorte
para el cncer de colon que para el de recto. EPIC (19) mostr que los niveles plasmticos
Muestran adems que la circunferencia de la de esos nutrientes no estaban asociados al
cintura y el ratio cintura cadera, indicadores de cncer de prstata. Sin embargo, los niveles
obesidad abdominal, estn fuertemente aso- de licopeno y la suma de carotenoides
ciado con el cncer de colon en ambos sexos. se encontraron asociados a una reduccin
del riesgo de estados o grados avanzados del
En relacin al cncer colorectal, existe asi-
cncer de prstata.
mismo evidencia suficiente sobre la asociacin
con el alto consumo de alcohol (16). El estudio
Cncer de pulmn
EPIC, basado en 1.833 casos de cncer
colorectal (17), ha mostrado un aumento El informe del comit internacional de expertos
del riesgo del 8% por cada incremento del (6) resumi la evidencia cientfica sobre
consumo de alcohol de 15 g/da a lo largo efecto de los alimentos y nutrientes basado
de la vida, que es ms alto para el cncer de en resultados de 7 estudios cohorte y 17
recto que para el de colon y ms alto para estudios caso-control, publicados hasta esa
el consumo de cerveza que para el consumo fecha, concluyendo que exista una evidencia
de vino. suficiente de que dietas abundantes en
verduras y frutas (particularmente vegetales
Cncer de prstata verdes y zanahorias) protegan contra el
cncer de pulmn.
El informe de la World Cancer Research Fund
(WCRF) y la American Investigation of Cancer Seal adems que probablemente los
Research (AICR) (6) concluy en 1997 que carotenoides y posiblemente la alta ingesta
no haba evidencia epidemiolgica de una de vitamina C, vitamina E y selenio estn
convincente o probable relacin causal con asociados a una reduccin del riesgo.
la dieta. Consider que posiblemente el Posteriormente, un analisis de 8 estudios
consumo de vegetales reduce el riesgo de cohorte (20) encontr un efecto protector
de cncer de prstata, pero la evidencia fue en las frutas [Riesgo Relativo (RR)=0.77;
considerada inconsistente para las frutas. intervalo de confianza al 95 % (IC)=0.67-
El consumo de tomate, la ms importante 0.87] con una relacin de dosis respuesta
fuente de licopeno ha sido asociado con la significativa (P trend < 0.001), pero el efecto
reduccin del riesgo de cncer de prstata, fue ms dbil y rozando el lmite de signi-
pero la evidencia es inconsistente, y un ficancia para vegetales (RR=0.88; CI 95%
efecto protector est an por confirmar. =0.78-1.0) sin relacin de dosis respuesta.
Captulo 14 Las contribuciones del estudio europeo EPIC al conocimiento de la... 229
La asociacin entre grasa animal y saturada y Existe actualmente por otro lado suficiente
cncer de mama ha sido muy controvertida evidencia de que la obesidad est asociada
durante la ltima dcada y contina siendo al aumento de riesgo de cncer de mama
motivo de polmica. Un anlisis conjunto de en mujeres post-menopasicas. Los resul-
7 estudios de cohorte publicado hace 10 aos tados de EPIC (37) muestran que en mujeres,
(34) no observ una asociacin con el porcen- que no consumen terapia hormonal susti-
taje de caloras provenientes de los lpidos, tutoria, la obesidad general es un predictor
con ningun tipo de grasas. Sin embargo otro significativo del riesgo de cncer de mama,
ms reciente meta-anlisis de 14 estudios pero que en cambio la obesidad abdominal
cohorte y 34 estudios caso-control (35) mostr (circunferencia de cintura y/o cadera y
un incremento del 19 % en el riesgo de cncer la razn entre ambas) no est asociada
de mama para el ms alto nivel de consumo con un exceso de riesgo despus de ajustar
de grasas saturadas. Los resultados de EPIC, el IMC.
an no publicados, confirman que existe un
dbil pero significativo aumento del riesgo de Bibliografa
cncer de mama asociado al consumo de grasas 1. Riboli E, Hunt KJ, Slimani N, Ferrari P, Norat T,
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Captulo 15
Nutrigenmica y alimentos
237
Captulo 15
Nutrigenmica y alimentos
Sabina Daz, Isabel Baiges y Llus Arola
Departamento de Bioqumica y Biotecnologa.
Universidad Rovira i Virgili de Tarragona
Una correcta alimentacin es esencial aunque para la inversin industrial tan solo es un
para este propsito, aunque a menudo no incentivo real un alimento del que se puedan
suficiente. Los avances cientficos, especial- trasladar los efectos positivos sobre la salud a los
mente en Japn en la segunda mitad del consumidores de manera satisfactoria. De aqu
siglo pasado, llevaron a establecer que los surge la necesidad de crear alegaciones que
alimentos pueden utilizarse, ms all de sus permitan certificar los efectos de los alimentos
valores intrnsecos en nutricin, como vehculos sobre la salud de forma creble para los consu-
para administrar sustancias bioactivas que midores. Resulta evidente que la evolucin y
modifiquen procesos bioqumicos o fisiolgicos desarrollo de los alimentos funcionales ha de
y mejoren el estado de salud. ir acompaada de sistemas de control y segui-
miento para garantizar que las alegaciones se
De aqu nace el concepto de alimento funcional, utilicen para promover la salud pblica y
una tipologa de alimentos que, utilizando la proteccin de los consumidores contra la
una definicin de consenso en la Unin informacin que pueda ser falsa o errnea (3).
Europea derivada del proyecto FUFOSE (1),
se corresponde con aquellos alimentos para En 2006, el Parlamento Europeo aprob una
los que se puede demostrar satisfactoriamente legislacin para regular las alegaciones de
que ejercen un efecto beneficioso sobre una salud para los alimentos (4) que establece que
o ms funciones selectivas del organismo, deben ser cientficamente probadas y claras,
adems de sus efectos nutritivos intrnsecos, y no ambiguas para los consumidores. Una
de modo tal que su consumo resulte apropiado alegacin se define como cualquier mensaje o
para mejorar el estado de salud y bienestar, representacin que afirme, sugiera o implique
reducir el riesgo de enfermedad, o ambas que un alimento tiene caractersticas parti-
cosas. Los alimentos funcionales deben culares. Las alegaciones nutricionales hacen
seguir siendo alimentos, y deben producir referencia a la energa que aportan y a los
sus efectos en las cantidades en que normal- nutrientes u otras sustancias que contengan
mente se consumen en la dieta. Un alimento o no contengan. Las alegaciones de salud
funcional puede ser un alimento natural, refieren la existencia de una interrelacin entre
un alimento al que se ha aadido un un alimento o uno de sus componentes y la
componente, o un alimento al que se le ha salud. La normativa prohbe, con alguna excep-
quitado un componente meditante procesos cin, la utilizacin de alegaciones nutricionales
tecnolgicos o biolgicos; tambin puede o de salud que no tengan establecidos perfiles
tratarse de un alimento en el que se ha nutricionales (por ejemplo, alto en sal, rico en
modificado la naturaleza de uno o ms de cidos grasos saturados), perfiles que deben ser
sus componentes, o cualquier combinacin definidos a partir de conocimientos cientficos
de estas posibilidades. sobre dieta, nutricin y su relacin con la salud
y, especialmente, sobre el papel de nutrientes
En la Europa actual la interrelacin entre y otras sustancias con un efecto nutricional o
nutricin ptima y vida sana est ganando fisiolgico en las patologas crnicas.
aceptacin pblica, y los consumidores
estn buscando cada vez ms informa- La aplicacin de la nueva regulacin europea
cin sobre los alimentos que compran. impone pues unas nuevas reglas del juego para
La industria alimentaria quiere aprovechar la industria de los alimentos: para comercializar
los conocimientos generados en ciencia productos como alimentos funcionales hay
bsica de alimentos y est invirtiendo en que garantizar, con una base cientfica slida,
proyectos de innovacin, especialmente su relacin con la salud de los consumidores,
en el campo de los alimentos funcionales (2), es decir, hay que haber demostrado su eficacia.
Captulo 15 Nutrigenmica y alimentos 239
El tercero se deriva del conocimiento de que la y utilizarlos en sistemas in vitro como bio-
predisposicin gentica tiene un papel signi- marcadores que permitan, de forma rpida y
ficativo en el desarrollo de las tres principales relativamente econmica, predecir su inters en
causas de mortalidad ligadas a la dieta, como la prevencin o mejora de estados patolgicos
son la patologa cardiovascular, la diabetes tipo II durante el desarrollo del producto. Para obtener
y el cncer. De aqu surge la nutrigenmica, conclusiones consistentes, hay que utilizar en
ciencia que trata de estudiar las influencias paralelo biomarcadores de proceso; es decir,
de la nutricin sobre el genoma (9, 10, 11). hay que poder controlar procesos metablicos
Desde la perspectiva de la nutrigenmica, los clave, no nicamente cuantificando meta-
nutrientes son seales de la dieta que son bolitos de punto final, sino especialmente
detectadas por sistemas de sensores celu- siguiendo procesos dinmicos que permitan
lares, como pueden ser los miembros de la obtener informacin sobre la modificacin
superfamilia de los receptores nucleares, que de vas o procesos metablicos significativos.
modulan la expresin gnica, la expresin
proteica y, consiguientemente, la produccin La metodologa que hemos diseado tiene
de metabolitos. La nutrigenmica trata de dos fases y consiste, en primer lugar, en
identificar genes que influyen en el riesgo seleccionar un sistema celular ptimo como
de las patologas relacionadas con la dieta a modelo experimental segn la patologa que
gran escala y de entender el mecanismo que se desee prevenir o paliar. En la primera fase,
est en la base de la predisposicin gentica. en la que se trabaja con marcadores de
proceso, se trata de identificar procesos clave
Las tecnologas micas que son la base en las patologas en estudio para poder
metodolgica de la nutrigenmica, no son seguirlos experimentalmente, por ejemplo,
tan slo necesarias para el desarrollo del captacin de glucosa por clulas de tejidos
estudio de la interaccin genes-nutrientes perifricos en el estudio de la diabetes tipo 2.
sino que tambin, en el contexto de la ciencia En la segunda fase, relativa a la utilizacin
de la nutricin, pueden utilizarse como bio- de marcadores gnicos, hay que empezar
marcadores de la predisposicin individual y de identificando los genes de inters. En principio
la eficacia de nutrientes o ingredientes (12). un estudio bibliogrfico es suficiente en esta
Aunque son especialmente tiles para, desde fase, aunque puede completarse con la realiza-
una visin de sistema, visualizar diferencias cin de arrays de alta densidad para conocer
entre grupos, su desarrollo metodolgico los genes que alteran su expresin cuando las
permite utilizarlas para la produccin de clulas son tratadas con la substancia bioactiva
alimentos funcionales en la fase de diseo, en estudio. A partir de esta informacin hay
utilizando como biomarcadores genes clave que seleccionar los genes que se utilizarn
en la interaccin de nutrientes o ingredientes como biomarcadores para construir un array
con el metabolismo que varan sus niveles de de baja densidad con los genes biomarcadores
expresin en una situacin patolgica. mediante el que se pueda evaluar los cambios
en la expresin gnica de los genes seleccio-
Biomarcadores para el desarrollo nados en clulas tratadas con las sustancias
de alimentos funcionales bioactivas en estudio. Antes del array de baja
densidad, hay que fijar las condiciones experi-
Segn nuestra hiptesis, un sistema eficiente mentales, lo que puede hacerse seleccionando
para seguir la eficacia de los alimentos genes clave y valorando su expresin mediante
funcionales durante su diseo industrial puede PCR real time para fijar la concentracin de la
consistir en identificar genes clave con expresin sustancia bioactiva y el tiempo ptimos para
sensible a nutrientes o sustancias bioactivas observar un efecto determinado.
Captulo 15 Nutrigenmica y alimentos 241
Efecto del extracto de proantocianidinas de pepita de uva (GSPE) en la sntesis, contenido celular y secrecin
al medio de triacilgliceroles y colesterol sintetizados de novo en cultivos in vitro de hepatocitos humanos
de la lnea celular HepG2. Las clulas se incubaron durante 6 horas con 14C-acetato sdico. Simultneamente
se trat el grupo GSPE con 50 mg/l de GSPE en 0,1% etanol (v/v) y el grupo control con 0,1% etanol (v/v).
Los lpidos se extrajeron con disolventes* y se separaron por cromatografa en capa fina. Posteriormente,
se cuantific la radioactividad presente en las fracciones correspondientes a triacilgliceroles y colesterol. En el eje
de ordenadas se presenta la radiactividad en desintegraciones por minuto (dpm) respecto a la protena celular.
Las barras correspondientes a los triacilgliceroles o al colesterol total secretados al medio se representan en
el eje de ordenadas secundario (derecha). Los valores se expresan como media SEM de 5 experimentos
independientes. Para el anlisis estadstico se ha aplicado el test de la t de Student con una p<0,05.
*Hara A and Radin NS (1978). Lipid extraction of tissues with a low-toxicity solvent. Anal Biochem, 90: 420-426.
Efecto del extracto de proantocianidinas de pepita de uva (GSPE) sobre los niveles de mRNA de Nieman-Pick C1
like1 (NPC1L1) en clulas HepG2.
Las clulas HepG2 fueron incubadas con una dosis de GSPE de 50 mg/l durante 9 horas. Tanto el grupo
control como el tratado con GSPE contenan una concentracin de etanol de 0,1% (v/v). La expresin de los genes
se determina extrayendo el ARN celular, fabricando el cDNA y realizando una PCR cuantitativa a tiempo real a partir
de 20 ng de cDNA utilizando sondas Taqman y -actina como gen de referencia.
Los valores se refieren a variacin sobre el gen de referencia y se expresan como media SEM. Para el anlisis
estadstico se ha aplicado una ANOVA de un factor con una p<0.05, utilizando el test de Scheff para discrimi-
nacin a posteriori.
Captulo 15 Nutrigenmica y alimentos 243
Efecto del extracto de proantociandinas de pepita de uva (GSPE) sobre los niveles de mRNA de los genes:
Acetil-CoA carboxilasa (ACACA), ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1), member 1 (ABCA1), apolipo-
protena B (APOB), apolipoprotena C1 (APOC1), apolipoprotena C2 (APOC2), apolipoprotena C3 (APOC3),
apolipoprotena E (APOE), receptor de trombospondina (CD36), 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa
(HMGCoA-R), 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintetasa 1 (HMGCoA-S), receptor de LDL (LDL-R), protena
microsomal transferidora de triglicridos (MTTP), SREBP cleavage activating protein (SCAP), esterol o-acil
transferasa (SOAT) y sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBP).
Las clulas HepG2 fueron incubadas con una dosis de GSPE de 50 mg/l durante 9 horas. Tanto el grupo control
como el tratado con GSPE contenan una concentracin de etanol de 0,1% (v/v). La expresin de los genes se
determina extrayendo el ARN celular, fabricando el cDNA y utilizando una tarjeta microfludica Taqman
Low Density Array (TLDA) con la b-actina como gen de referencia.
Los valores se refieren a variacin sobre el gen de referencia y se expresan como media SEM. Para el anlisis
estadstico se ha aplicado el test de la t de Student con una p<0.05.
244 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
Efecto del extracto de proantocianidinas de pepita de uva (GSPE) sobre los niveles de mRNA de los genes:
farnesoid X receptor (FXR), hepatic nuclear factor 4 alpha (HNF4), liver X receptor (LXR), peroxisome
proliferator-activated receptor alpha (PPAR), peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR),
retinoid X receptor, alpha (RXR), small heterodimer partner (SHP).
Las clulas HepG2 fueron incubadas con una dosis de GSPE de 50 mg/l durante 9 horas. Tanto el grupo control
como el tratado con GSPE contenan una concentracin de etanol de 0,1% (v/v). La expresin de los genes se
determina extrayendo el ARN celular, fabricando el cDNA y utilizando una tarjeta microfludica Taqman
Low Density Array (TLDA) con la -actina como gen de referencia.
Los valores se refieren a variacin sobre el gen de referencia y se expresan como media SEM.
Para el anlisis estadstico se ha aplicado el test de la t de Student con una p<0.05.
En relacin con los genes biomarcadores Estos resultados son sugerentes, ya que indican
del metabolismo y transporte de lpidos, se una disminucin en la sntesis de lpidos,
observa (Figura 2, en pgina anterior) un aumento en su degradacin y una cierta
una represin generalizada de todos ellos inhibicin de los procesos que permiten su
en nuestro modelo de clulas HepG2. excrecin celular, especialmente por lo que al
nicamente los genes que codifican para la colesterol se refiere. Tambin sugieren una
sintetasa del 3-hidroxi-3-metilglutarilCoA y modificacin del transporte de colesterol
para el receptor de LDL se encuentran signifi- en un sentido positivo para corregir una
cativamente sobre expresados, mientras que situacin de dislipemia. Concuerdan con los
no se observa ninguna variacin en el gen de resultados in vivo y los obtenidos in vitro
la reductasa del 3-hidroxi-3-metilglutarilCoA. con marcadores de proceso.
Captulo 15 Nutrigenmica y alimentos 245
En relacin con los genes que codifican para los 6. Weber P, Flhmann B, Eggersdorfer M (2006).
Development of bioactive substances for funcional
receptores nucleares (Figura 3) se observa una foods Scientific and other aspects. Heinrich M,
represin generalizada para todos los genes Mller WE, Galli C (eds). Local Mediterranean Food
estudiados excepto para el gen que codifica Plants and Nutraceuticals. Forum Nutr. Basel, Karger,
vol 59, pp 171-181
para SHP. Los resultados obtenidos indican
que las proantocianidinas son capaces de 7. Aggett PJ, Antoine JM, Asp NG, Bellisle F, Contor L,
Cummings JH, Howlett J, Mller DJ, Persin C, Pijls LT,
alterar la expresin de estos genes, importantes Rechkemmer G, Tuijtelaars S, Verhagen H. (2005).
en el contexto de regulacin del metabolismo PASSCLAIM: consensus on criteria. Eur J Nutr.;
como respuesta a la presencia de nutrientes. 44 Suppl 1:i5-30
Los receptores analizados modifican su expre- 8. Mller M and Kersten S (2003). Nutrigenomics:
sin en el mismo sentido que anteriormente goals and strategies. Nat. Rev. Genet., 4: 315-322
se ha comentado: disminuyendo la sntesis 9. Ordovs JM and Mooser V (2004). Nutrigenomics
de cidos grasos y triacilgliceroles. and nutrigenetics. Curr. Opin. Lipidol., 15: 101-108
10. van Ommen B. (2004). Nutrigenomics: exploiting
Sin duda es posible e interesante profundizar systems biology in the nutrition and health arenas.
en el sentido de los sugerentes cambios de Nutrition, 20: 4-8.
expresin gnica reseados, pero sin embargo 11. Afman L and Mller M (2006). Nutrigenomics: from
este trabajo no tiene ese propsito. Nuestra molecular nutrition to prevention of disease. J. Am.
Diet. Assoc., 106: 569-576
intencin es proponer una metodologa,
una estrategia novedosa para el diseo de 12. Kussmann M, Raymond F and Affolter M (2006).
OMICS-driven biomarker discovery in nutrition and
alimentos funcionales que aade valor a health. J. Biotechnol., 124: 758-787
la nutrigenmica. Los resultados obtenidos
13. Arts IC, Hollman PC (2005). Polyphenols and disease
demuestran que es una metodologa utilizable risk in epidemiologic studies. Am J Clin Nutr 81:
para las proantocianidinas y las dislipemias. 317S-325S.
Habr que probar otras sustancias bioactivas 14. Scalbert A, Manach C, Morand C, Remesy C and
en sta u otras situaciones patolgicas para Jimenez L (2005). Dietary polyphenols and the
poder generalizar esta conclusin. prevention of diseases. Crit. Rev. Food Sci. Nutr.
45:287-306.
Agradecimientos: La realizacin del presente 15. Pinent M, Blad C, Salvado MJ, Blay M, Pujadas G,
trabajo ha sido posible por la financiacin Fernndez-Larrea J, Arola L and Ardvol A. (2006).
Procyanidin effects on adipocyte-related pathologies.
obtenida del proyecto CENIT MET-DEV-FUN. Crit. Rev. Food Sci. Nutr., 46: 543-550
16. Bagchi D, Sen C., Ray SD, Das OK, Bagchi M, Preuss
Bibliografa HG and Vinson JA (2003). Molecular mechanisms of
1. Diplock AT, Aggett PJ, Aswell M, Bornet F, Fern EB cardioprotection by a novel grape seed proanthocya-
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246 GENTICA, NUTRICIN Y ENFERMEDAD
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Salvad MJ, Arola L, Blad C (2005). Grape seed procy- (2005). Inactivation of NPC1L1 causes multiple lipid
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