SECCIN 14

HEMATOLOGA
C. Rozman, E. Montserrat, J.M. Ribera Santasusana, J.L. Aguilar Bascompte, J. Blad Creixent, E. Carreras,
R. Castillo Cofio, F. Cervantes Requena, E. Conde Garca, J. Daz Mediavilla, E. Feliu Frasnedo,
G. Fontn Casariego, R. Gonzlez Sarmiento, M.T. Hernndez Garca, L. Hernndez Nieto, J. Junc Piera,
J. Maldonado Eloy-Garca, C. Martn Vega, A. Ordinas Bauz, J.J. Ortega Aramburu, A. Pereira Saavedra,
C. Piera Pea, T. Pintado Cros, J.C. Reverter Calatayud, M. Ribas Mund, A. Ros Gonzlez, E. Rocha Hernando,
M. Rozman Jurado, J.F. San Miguel, J. Sans-Sabrafen, M.A. Sanz Alonso, J. Setoain Quinquer, J. Sierra Gil,
A. Urbano Ispizua, V. Vicente Garca, J.Ll. Vives Corrons y S. Woessner

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 Principios generales de la exploracin del enfermo
hematolgico
E. Feliu Frasnedo, M. Rozman Jurado, J.L. Aguilar Bascompte, J.F. San Miguel, R. Gonzlez Sarmiento,
A. Ros Gonzlez, C. Piera Pea y J. Setoain Quinquer
Introduccin*
La exploracin general de los enfermos en los que se sos-
pecha una hemopata no difiere de la que se lleva a cabo en
cualquier otro paciente. En realidad, la anamnesis cuidado-
sa, la exploracin fsica detenida y la prctica cuando se
considere preciso de pruebas de laboratorio encaminadas a
confirmar una hiptesis diagnstica lgicamente establecida
son las bases de cualquier diagnstico. Es importante desta-
car que, en sentido estricto, no existen enfermos hematol-
gicos, de la misma manera que tampoco cabe hablar de en-
fermos neumolgicos, cardiolgicos, neurolgicos sino, Sndrome de insuficiencia medular global
simplemente, de enfermos.
Respecto a las enfermedades de la sangre y los rganos
hematopoyticos, cabe sealar que muchas veces el hallaz-
go de anomalas en los parmetros hematolgicos ms usua-
les (p. ej., descenso de la cifra de hemoglobina, leucocitosis,
VSG acelerada) no traduce la existencia de una enfermedad
de la sangre, sino de otro rgano o sistema que, de forma se-
cundaria, produce tales alteraciones.
A continuacin se exponen aspectos de la historia clnica,
la exploracin fsica y las pruebas de laboratorio que tienen
especial inters en el estudio de las enfermedades de la san-
gre.
Anamnesis
Formas de presentacin de las hemopatas
Las enfermedades de la sangre pueden afectar, bsica-
mente, elementos celulares (hemates, leucocitos, plaque-
tas), plasmticos (inmunoglobulinas, factores de la coagula-
cin), rganos hematopoyticos (mdula sea) y rganos
linfoides (ganglios linfticos, bazo). Debido a las diversas
funciones que tales elementos llevan a cabo (transporte de
oxgeno, defensa frente a infecciones, coagulacin), sus tras-
tornos darn lugar a una serie de manifestaciones que pue-
den englobarse en diversos sndromes, cuyas principales ca-
ractersticas se resumen en la tabla 14.1. En la actualidad,
una forma nada infrecuente de presentacin de las enferme-
dades hematolgicas es la prctica, por motivos diversos, de
anlisis que de forma totalmente inesperada ponen de ma-
nifiesto una anomala que conduce al diagnstico de una en-
fermedad todava asintomtica.
El intervalo de tiempo transcurrido entre la aparicin de
los primeros sntomas y el momento en el que el enfermo
busca atencin mdica es orientativo del proceso. Como
norma general, en todas las hemopatas agudas (leucemias
agudas, aplasia medular, agranulocitosis, crisis hemolticas)
este intervalo suele ser breve. Por el contrario, en las hemo-
patas crnicas (anemias por dficit de los factores de madu-
racin eritrocitaria, linfomas de bajo grado de malignidad,
leucemias crnicas) dicho intervalo puede ser largo, de me-
ses o incluso aos.
* E. Feliu Frasnedo
TABLA 14.1. Principales sndromes hematolgicos
Sndrome anmico
Astenia
Palidez
Disnea
Palpitaciones
Sensacin vertiginosa
Edemas maleolares
Cefaleas
Sndrome granulocitopnico
Infecciones
Angina febril y necrtica (agranulocitosis)
Gingivitis, aftas bucales (granulocitopenias crnicas)
Sndrome anmico (astenia, palidez, disnea)
Sndrome granulocitopnico (infecciones)
Sndrome trombocitopnico (hemorragias cutaneomucosas)
Sndrome adenoptico
Adenopatas
Compresiones (linfedema, obstruccin de la vena cava superior)
Fiebre, sudacin, prdida de peso (linfomas)
Erupciones cutneas (mononucleosis, viriasis, linfadenopata
angioinmunoblstica)
Sndrome esplenomeglico
Distensin del hipocondrio izquierdo
Pancitopenia (hiperesplenismo)
Adenopatas (sndromes linfoproliferativos)
Sndrome disglobulinmico
Dolores seos y fracturas patolgicas
Infecciones
Componente M
Aumento de la VSG, anemia, hemates en pilas de monedas
Sndrome hemorrgico
Prpura espontnea (plaquetopenia, fragilidad capilar)
Hematomas, hemartrosis y hemorragias mucosas (coagulopata)
Antecedentes familiares (hemofilias)
Hemorragia incoercible en actos quirrgicos o puntos de
venipuntura, metrorragias (coagulacin intravascular
diseminada)
Sndrome poligloblico
Rubicundez facial, cianosis
Somnolencia
Esplenomegalia, prurito (policitemia vera)
Obesidad, tabaquismo (policitemias secundarias)
Antecedentes familiares
Su mayor inters reside en los trastornos de carcter heredi-
tario (p. ej., hemofilias, enfermedad de Rendu-Osler, anemias
hemolticas hereditarias). Respecto a las enfermedades de la
hemostasia, la existencia de antecedentes familiares de he-
morragia en un paciente con una ditesis hemorrgica har
pensar en una enfermedad hereditaria. Por el contrario, la
ausencia de tales antecedentes no descarta en modo alguno
dicha posibilidad. Algunas hemopatas malignas, especial-
mente los sndromes linfoproliferativos, pueden incidir, de
forma excepcional, en determinadas familias.
Antecedentes personales
Las enfermedades previas tienen inters en s mismas y
tambin con el fin de interpretar de forma correcta alteracio-
1621
HEMATOLOGA

TABLA 14.2. Principales frmacos que pueden producir aplasia
medular
Antirreumticos y analgsicos Antitiroideos
Fenilbutazona Propiltiouracilo
Oxifenilbutazona Metiltiouracilo
Aminopirina Carbimazol
Indometacina Metimazol
Sales de oro
Antipaldicos
Antiinfecciosos Cloroquina
Cloramfenicol Quinacrina
Sulfametoxipiridazina Pirimetamina
Sulfisoxazol
Cotrimoxazol Citostticos
Meticilina
Penicilina Diurticos
Acetazolamida
Anticonvulsionantes Clorotiazida
Fenitona Furosemida
Mesantona
Psicofrmacos
Antidiabticos Clorpromazina
Clorpropamida Meprobamato
Tolbutamida
Varios
Alopurinol
Sulfato de quinidina
nes presuntamente hematolgicas (p. ej., una reseccin gs- mos explicarles que tras las pruebas complementarias se
trica o intestinal amplia o un sndrome de malabsorcin por
esprue pueden ser la causa de una anemia megaloblstica o
ferropnica; una litiasis biliar en un paciente joven sugiere
una anemia hemoltica hereditaria, mientras que una prte-
sis valvular cardaca justifica una anemia hemoltica de cau-
sa mecnica). Las enfermedades previas e intercurrentes, por
otra parte, pueden condicionar el tratamiento de los enfer-
mos con hemopatas (p. ej., la sospecha del origen tubercu-
loso de un sndrome febril prolongado en un paciente con
una enfermedad autoinmune que recibe tratamiento con glu-
cocorticoides, la contraindicacin de administrar determina-
dos citostticos en pacientes con cardiopata, hepatopata o
con insuficiencia renal).
Entre los hbitos txicos, el tabaquismo inveterado puede
explicar la existencia de poliglobulia. Los individuos alcoh-
licos, por otro lado, padecen con frecuencia anemias debi-
das a dficit alimentario o presentan simplemente una ma-
crocitosis que no puede explicarse por otro mecanismo. En
los pacientes con anemias megaloblsticas o ferropnicas
tambin procede investigar sus hbitos dietticos. Los indivi- lias). La simple inspeccin fsica, por otro lado, permite en
duos que consumen drogas por va parenteral pueden pre-
sentar, adems de otras muchas manifestaciones, plaqueto-
penia de carcter inmune.
En las mujeres se tendrn siempre en cuenta el ritmo y las
caractersticas menstruales y el nmero de embarazos. A me-
nudo las nicas causas posibles de las anemias ferropnicas
que se observan en las mujeres son las hipermenorreas, los
embarazos mltiples y las lactancias naturales prolongadas.
La toma de anovulatorios puede ocasionar folicopenia y ma-
crocitosis. Los dispositivos intrauterinos ocasionan con fre-
cuencia hemorragias menstruales intensas.
Un apartado de extrema importancia es la toma de medi-
camentos. Muchos frmacos pueden producir aplasia medu-
lar (tabla. 14.2), granulocitopenia o trombocitopenia. La au-
tomedicacin es una costumbre todava muy extendida en
Espaa, y las personas tienden a considerar que los produc-
tos farmacuticos que toman con regularidad (p. ej., analg-
sicos, tranquilizantes, preparados antigripales) no son au-
tnticos medicamentos.
Se interrogar siempre sobre la exposicin a productos t- globina en la sangre.
xicos, particularmente derivados del benzol, que se hallan
bajo muy diversas formas (pinturas, disolventes, barnices, in-
secticidas, quitamanchas) y pueden causar hemopatas gra-
ves, como aplasia medular y leucemia aguda. A menudo no
se da importancia a sustancias que se manejan en el hogar,
como tintes del cabello, cosmticos y productos utilizados
en los hobbies y que tambin pueden ser txicos hematopo-
yticos. La intoxicacin crnica por plomo (saturnismo) se
acompaa a veces de anemia hemoltica. La ingesta de ha-
bas puede desencadenar crisis hemoltica en individuos con
dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; los agricultores
que manejan insecticidas pueden sufrir una aplasia medular,
y los radilogos y trabajadores de centrales nucleares, una
leucemia.
Una vez realizadas la anamnesis y la exploracin fsica
y antes de proceder a la solicitud de las pruebas analticas y
complementarias, es necesario dar una explicacin al pa-
ciente sobre la orientacin diagnstica acerca de su dolen-
cia. En este punto es muy importante no alarmar al paciente,
sino procurar tranquilizarlo, sobre todo ante cuadros leuc-
micos. Es especialmente importante ser muy cauteloso con
el trmino leucemia, ya que ste puede tener un impacto
muy nocivo sobre el enfermo. Por otra parte, es bien sabido
que algunas formas de leucemia, por ejemplo la leucemia
linftica crnica, tienen una evolucin tan lenta y durante
tantos aos sin requerir tratamiento, que si se utiliza este
trmino de entrada podra confundirse al paciente y a sus fa-
miliares. En muchas ocasiones ayuda mucho al mdico
expresarse en trminos de sndrome linfoproliferativo o mie-
loproliferativo crnico, otras veces el trmino leucosis es mu-
cho menos duro que el de leucemia.
Tambin contribuye a ayudar emocionalmente a los enfer-
plantear su caso en una sesin en la que participarn los
mdicos del servicio para determinar si todos estn de acuer-
do con el diagnstico y plantear cul es el mejor tratamiento
que se ha de seguir.
Exploracin fsica
A continuacin se resumen los aspectos de la exploracin
fsica ms pertinentes en relacin con las enfermedades de
la sangre.
Aspecto general. El aspecto del paciente con una hemo-
pata vara notablemente segn la enfermedad que sufre.
As, por ejemplo, el paciente con una anemia crnica, des-
cubierta de forma casual, tiene un aspecto prcticamente
normal, sin signo alguno de enfermedad. Por el contrario,
los pacientes con hemopatas agudas suelen presentar prue-
bas evidentes de enfermedad grave (lceras necrticas en
mucosas, hemorragias, fiebre, adenopatas, visceromega-
ocasiones descartar rpidamente una hemopata y orientar
el diagnstico hacia otro tipo de proceso (p. ej., anemia del
hipotiroidismo, pancitopenia de las hepatopatas crnicas
con hiperesplenismo).
Examen de la piel y las mucosas. La coloracin de la piel
y, sobre todo, de las mucosas orienta acerca de la concentra-
cin de hemoglobina en sangre. En las anemias, es caracte-
rstica la palidez. En las poliglobulias, la piel y las mucosas
son de color rojizo o violceo. La coloracin cutnea, sin
embargo, se puede modificar por mltiples circunstancias,
sobre todo por vasoconstriccin o vasodilatacin perifricas.
Asimismo, la palidez puede quedar enmascarada o ser difcil
de apreciar en pacientes con ictericia, enfermedad de Addi-
son, hipercarotinemia, insuficiencia renal o hiperlipoprotei-
nemia. El contacto con el aire libre y el sol pueden producir
un color falsamente sano. Por ello, es mejor examinar las
mucosas. Las conjuntivas (si no estn inflamadas), las encas
y, sobre todo, el lecho ungueal y las manos, son las mejores
zonas para valorar clnicamente la concentracin de hemo-
Las lesiones de tipo purprico (petequias, equimosis) en
la piel, en la mucosa bucal o en el fondo del ojo son propias
de la plaquetopenia. Las petequias sobreelevadas y con com-
ponente inflamatorio sugieren una vasculitis. Por el contra-

1622
 PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

TABLA 14.3. Valores normales de hemates, hemoglobina, hematcrito e ndices corpusculares en el adulto
Mujer Varn
12
Hemates ( 10 /L) 4,8 1,0 5,5 1,0
Hemoglobina (g/L) 140 20 160 20
Hematcrito (L/L) 0,42 0,05 0,47 0,06
Volumen corpuscular medio (fL) 90 7 90 7
Hemoglobina corpuscular media (pg) 29 2 29 2
Concentracin corpuscular media de hemoglobina (g/L) 340 2 340 2
RDW* (%) 12 2 12 2
*Siglas inglesas correspondientes a red distribution wide, o amplitud de distribucin eritrocitaria que da una idea del coeficiente de variacin del tamao de los he-
mates.

TABLA 14.4. Valores normales de leucocitos y frmula leucocitaria

( 109/L)
(%) Promedio Mnimo Mximo
Leucocitos - 7,5 4,5 11,5
Neutrfilos segmentados 55-70 4,8 2,5 7,5
Neutrfilos no segmentados 0,2-6 0,015 0,01 0,02
Eosinfilos 1-4 0,28 0,05 0,5
Basfilos 0,2-1,2 0,08 0,01 0,15
Linfocitos 17-45 3,0 1,3 4,0
Monocitos 2-8 0,5 0,15 0,9

rio, las grandes sufusiones hemorrgicas y los hematomas
que aparecen tras mnimos traumatismos pueden tener su
origen en un dficit de los factores de coagulacin. La hemo-
rragia persistente por puntos de venipuntura o insercin de
catteres o a travs de una herida quirrgica en un enfermo
con un proceso grave har sospechar una coagulacin intra-
vascular diseminada.
La cianosis puede traducir la existencia de metahemoglo-
binemia, sulfahemoglobinemia o, lo que es ms comn, el
aumento de la concentracin de hemoglobina reducida en
sangre.
La ictericia cutaneomucosa puede aparecer siempre que
la bilirrubinemia sea superior a 2-3 mg/dL en las hemlisis.
Es ms fcil advertir su existencia en las mucosas, sobre todo
en la conjuntiva. La exploracin con luz artificial puede ha-
cer que ictericias moderadas pasen inadvertidas. Los pacien-
tes con hemlisis crnicas pueden presentar lceras crurales
y facies con rasgos orientaloides.
En la piel de los pacientes con hemopatas se pueden ob-
servar lesiones papulosas infiltrativas constituidas por blastos
(leucmides), clulas plasmticas (plasmocitomas) o clulas
hematopoyticas inmaduras (metaplasia mieloide). Asimis-
mo, en los enfermos con granulocitopenia pueden observar-
se infecciones cutneas, como ectima gangrenoso, herpes
zoster, hidrosadenitis o candidiasis. Muchas infecciones sue-
len localizarse en las regiones periorificiales.
El examen de la cavidad bucal puede poner de manifiesto
lceras necrticas en los casos de granulocitopenia intensa.
Las hemorragias gingivales pueden orientar hacia una pla-
quetopenia o hacia un trastorno de los factores de coagula-
cin. Una lengua roja y depapilada es comn en las anemias
carenciales, megaloblsticas y ferropnicas, en fases avanza-
das. En stas puede haber tambin rgades bucales. En los
casos de ferropenia extrema las uas pueden adoptar forma
cncava (coiloniquia).
En la exploracin del enfermo hematolgico tiene gran
importancia examinar detenidamente si existen o no adeno-
patas, hepatomegalia y esplenomegalia. A menudo, sin em-
bargo, el hallazgo de las adenopatas o visceromegalias no
traduce la existencia de una enfermedad hematolgica sino
de otro tipo.
Bibliografa especial
FELIU E, ROS A, WOESSNER S. Avances en el diagnstico de las hemo-
patas malignas. Libro de Symposia. XXXI Reunin de la AEHH.
Crdoba, 1989.
HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ. Hematology. Basic
principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1995.
LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN. Wintrobes Clini-
cal Hematology. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993.
ROZMAN C, FELIU E, GRAENA A, MONTSERRAT E, VIVES-CORRONS JL. Hema-
tologa,: atlas prctico para el mdico general. Barcelona, Salvat,
1981.
ROZMAN C, FELIU E. Hematologa. En: ROZMAN C, ed. Semiologa y m-
todos de exploracin en medicina. Barcelona, Salvat, 1986; 469-
533.
WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology,
5.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1995.
Estudios de laboratorio*
La mayora de laboratorios disponen en la actualidad de
autoanalizadores electrnicos que permiten determinar, con
un grado de fiabilidad muy elevado, los principales parme-
tros hematolgicos de la sangre perifrica, como el recuento
celular (hemates, leucocitos y plaquetas), la determinacin
de la concentracin de hemoglobina, el hematcrito, el volu-
men corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular
media (HCM) y la concentracin corpuscular media de he-
moglobina (CCMH). La frmula leucocitaria se obtiene tam-
bin mediante lectura automatizada y hay que reconocer que
se ha llegado a un grado de perfeccionamiento considerable
en este campo, lo que permite reducir el nmero de frmulas
leucocitarias manuales que se efectan actualmente en el la-
boratorio de hematologa. Sin embargo, el ojo humano toda-
va sigue siendo insustituible para detectar buena parte de las
alteraciones morfolgicas que se pueden presentar en una ex-
tensin de sangre perifrica. En las tablas 14.3 a 14.5 se indi-
can los principales parmetros hematolgicos.
Velocidad de sedimentacin globular
Los valores normales de velocidad de sedimentacin glo-
bular (VSG) oscilan entre 3 mm en la primera hora en el va-
rn y 20 mm en la mujer, y su principal caracterstica es su
inespecificidad. Hay que ser cauteloso al valorar incremen-
tos moderados de la VSG, especialmente en los ancianos, ya
que en ellos este parmetro tiende a aumentar sin que esto
indique necesariamente la existencia de enfermedad. El in-
cremento de la VSG est en relacin directa con la rapidez
con la que los hemates se agregan y sedimentan. Este fen-
*J.L. Aguilar Bascompte

1623
HEMATOLOGA

TABLA 14.5. Valores hematolgicos normales en el control evolutivo de las enfermedades, de manera que
mientras se mantenga alterada se considerar que el proceso
Velocidad de sedimentacin globular (VSG)
Varn: 1-3 mm/h no est totalmente curado.
Mujer: 1-20 mm/h
Reticulocitos: 25-75 109/L Hemates
Hierro srico: 50-150 g/dL (9,0-27 mol/L) Los hemates se denominan tambin eritrocitos o glbulos
Transferrina: 200-400 mg/dL rojos debido al color que presentan, en ausencia de tincin,
ndice de saturacin de la transferrina: 20-50% a causa de la hemoglobina (Hb) que contienen. Se trata de
Ferritina srica: 15-300 ng/mL corpsculos con forma de disco bicncavo, constituidos por
Inmunoglobulinas una membrana que delimita un espacio en cuyo interior hay
IgG: 900-1.500 mg/dL
IgA: 140-290 mg/dL fundamentalmente agua y Hb, as como enzimas y algunos
IgM: 70-250 mg/dL iones. La funcin principal de los hemates es el transporte
IgE: 0,01-0,03 mg/dL de oxgeno desde los alveolos pulmonares hasta los tejidos.
IgD: 0,3-40 mg/dL Su cifra normal vara entre 5,5 1 1012/L en el varn y 4,8
Volumen sanguneo 1 1012/L en la mujer. Sin embargo, para valorar los estados
Varn: 70 mL/kg de anemia o de poliglobulia resulta de mayor utilidad la de-
Mujer: 70 mL/kg terminacin de la concentracin de Hb (160 20 g/L en el
Volumen plasmtico varn y 140 20 g/L en la mujer) o el valor hematcrito (0,47
Varn: 40-50 mL/kg
Mujer: 40-50 mL/kg 0,06 L/L y 0,42 0,05, respectivamente). Este ltimo par-
Volumen eritrocitario metro resulta extremadamente til, puesto que su determina-
Varn: 30 mL/kg cin es muy sencilla y rpida, y proporciona informacin so-
Mujer: 25 mL/kg bre el estado de la masa globular sangunea. El hematcrito
Carboxihemoglobina desciende en las anemias y en los estados de hemodilucin
Fumadores: 2,1-4,2% y aumenta en las poliglobulias as como cuando existe he-
No fumadores: 0-2,3% moconcentracin.
Metahemoglobina: mximo < 1% del total de la Hb Los reticulocitos son hemates jvenes recin salidos de la
Fragilidad osmtica
Hemlisis moderada: 0,45-0,39% mdula sea y que todava conservan algunas organelas cito-
Hemlisis total: 0,33-0,30% plasmticas, como las mitocondrias, los ribosomas y restos
Haptoglobina: 0,4-2,08 gHb/dL del aparato de Golgi. Para poder verlos con el microscopio es
Hemoglobina fetal: < 2% necesario teirlos mediante un colorante sin fijacin previa
Hemoglobina A2: 1,8-3,8% (colorante supravital), como el azul de cresil brillante. En es-
Vida media eritrocitaria: 120 das tas condiciones aparecen teidos de color azul con un pun-
T50 51Cr: 25-30 das* teado ms o menos abundante, oscuro y agrupado en forma
cido flico srico: 6-20 ng/mL de retculo que se conoce como sustancia reticulofilamento-
cido flico eritrocitario: 160-700 ng/mL
Vitamina B12 srica: 200-900 pg/mL (148-664 pmol/L) sa y que corresponde en realidad a restos de ribosomas con
Prueba de Schilling: eliminacin de vitamina B12 radiactiva por artefactos. El tamao de estas clulas es superior al de los he-
orina despus de administrar vitamina B12 parenteral, superior mates adultos. Su nmero en sangre perifrica oscila entre
al 5% de la dosis administrada 0,5 y 1,5% de los hemates maduros o, en cifras absolutas, de
Plaquetas: 150-450 109/L 25 a 75 109/L. El aumento de reticulocitos en sangre perifri-
Tiempo de sangra ca es caracterstico de las anemias de tipo regenerativo, en
Ivy: 2,5-9,5 min las que la mdula sea produce ms serie roja en respuesta a
Duke: 1-4 min la prdida eritrocitaria (hemorragia) o a su destruccin pato-
Retraccin del cogulo: comienza a los 15-20 min.
Total a los 60 min lgica (hemlisis). Por el contrario, su nmero desciende
Tiempo de coagulacin (Lee-White): 5-11 min constantemente en las anemias de origen medular (anemias
Tiempo de protrombina (Quick): 12-14 seg arregenerativas), en las que existe una insuficiente produc-
Tiempo de tromboplastina parcial cin eritrocitaria por aplasia o displasia de la mdula sea o
Sin activar: 68-82 seg por ocupacin de sta por clulas que comprometen la eritro-
Activado: 35-43 seg poyesis (mieloptisis). El aumento del nmero de reticulocitos
Tiempo de trombina: 15-20 seg puede advertirse, simplemente, mediante la observacin al
*T50 51Cr: perodo de semivida eritrocitaria determinada mediante hemates
microscopio de una extensin de sangre perifrica correcta-
marcados con 51Cr. mente teida con la tincin panptica. En efecto, en estos ca-
sos pueden verse hemates con un color ligeramente azulado
(policromasia o policromatofilia) o bien con un fino puntea-
meno depende de varios factores, como la disminucin del do de color azul (punteado basfilo). Ambas alteraciones del
VCM o del nmero de hemates, as como de su forma y aspecto del hemate obedecen al contenido ribosmico del
del aumento de fibringeno y de ciertas globulinas plasmti- hemate joven comentado anteriormente, pero que adoptan
cas. Fisiolgicamente las nicas situaciones en que la VSG una forma distinta a la del reticulocito por el hecho de que la
aumenta son la menstruacin y el embarazo. tincin panptica implica la fijacin previa del eritrocito.
Son muchos los procesos patolgicos que se acompaan Dado que la cifra de reticulocitos puede estar aumentada
de un incremento de la VSG. As, puede hallarse elevada por un incremento real en su nmero o como consecuencia
en las infecciones agudas y crnicas, la polimialgia reu- de un descenso de los hemates maduros, en los casos de
mtica, las colagenosis y las neoplasias. Las enfermedades anemia es preferible corregir la cifra de reticulocitos median-
hematolgicas que causan un mayor aumento de la VSG te la siguiente frmula:
son las disglobulinemias (mieloma y macroglobulinemia de
Waldenstrm), los linfomas (en especial la enfermedad Reticulocitos corregidos (%) =
de Hodgkin) y las leucemias. Las anemias tambin provocan Hematcrito del paciente
aumentos de la VSG, mientras que las poliglobulias la dis- = Recuento (%)
Hematcrito normal
minuyen.
A pesar de la inespecificidad de esta prueba, ningn indi-
viduo puede considerarse sano si tiene la VSG claramente El VCM se puede calcular mediante la frmula siguiente:
elevada, lo cual obliga a buscar la causa de este incremento.
Por el contrario, la normalidad de este parmetro no excluye Hematcrito 10
VCM =
la posible existencia de enfermedad. La VSG resulta muy til N.o de hemates ( 1012/L)

1624

Fig. 14.1. Sangre perifrica. Hemates hipocrmicos de un enfermo
con anemia ferropnica. Obsrvese el aumento de la claridad central.
Este ndice eritrocitario permite clasificar las anemias en
macrocticas (VCM > 97 fL), normocticas (VCM = 83-97 fL) o
microcticas (VCM < 83 fL). La coexistencia de hemates de
diferentes tamaos se denomina anisocitosis. Conviene saber
que el VCM no permanece constante a lo largo de la vida. En
efecto, en el recin nacido el VCM es de unos 90 fL. Inmedia-
tamente despus desciende hasta alrededor de 80 fL para as-
cender y alcanzar los valores definitivos del adulto en la ado-
lescencia.
El contenido hemoglobnico promedio de cada hemate
se expresa por la HCM, que se calcula mediante la siguiente
frmula:
Hb (g/dL) 10
HCM =
N.o de hemates ( 1012/L)
A los hemates con una HCM disminuida se los denomina
hipocrmicos (fig. 14.1). El ndice que expresa la concentra-
cin de Hb de cada hemate se conoce como CCMH y se cal-
cula mediante la siguiente frmula:
Hb (g/dL) 100
CCMH =
Hematcrito (%)
Debido a que casi siempre que aumenta el contenido he-
moglobnico del hemate (HCM) se debe a un aumento de
su volumen (VCM) (es decir, a mayor continente mayor con-
tenido), la CCMH permanece normal. Es por este motivo que
resulta inapropiado hablar de hemates hipercrmicos. Ex-
cepto en situaciones muy concretas, como la esferocitosis
hereditaria, la drepanocitosis y la hemoglobinopata C, la
CCMH rara vez supera los 36 g/dL, valor que est prximo al
del lmite superior de la solubilidad de la Hb. Mayores con-
centraciones haran que sta cristalizara.
El dimetro del hemate adulto normal es de 7,82 0,62
m (normocito). Cuando supera este valor promedio, se de-
nomina macrocito. Con el uso generalizado actual de los au-
toanalizadores en hematologa, la macrocitosis se valora por
el aumento del VCM. Sin embargo, nunca hay que olvidar la
observacin en el microscopio de la morfologa eritrocitaria,
ya que la simple valoracin del VCM como indicativo de
anemia macroctica puede enmascarar la existencia de una
reticulocitosis (p. ej., en las anemias hemolticas), la cual
puede elevar el VCM sin que propiamente pueda hablarse de
anemia macroctica. Tambin son causa de macrocitosis
(fig. 14.2) el alcoholismo y las hepatopatas (sobre todo la ic-
tericia obstructiva), las anemias megaloblsticas, las enfer-
medades pulmonares crnicas, algunas anemias refractarias,
las neoplasias (debido al efecto competitivo de algunos
frmacos empleados en la quimioterapia anticancerosa con
los factores madurativos eritrocitarios), el tabaquismo y la
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO
Fig. 14.2. Anisocitosis. Junto a hemates normales se observan
otros de gran tamao (macrocitos).
toma de anovulatorios. En las anemias megaloblsticas (ane-
mia perniciosa) aparecen hemates de gran tamao con
elevado contenido hemoglobnico (megalocitos). En algu-
nas ocasiones el empleo de aparatos automticos puede de-
tectar falsas macrocitosis. En el caso de los pacientes con
crioaglutininas tiene lugar la aglutinacin de los hemates
que determina elevaciones del VCM con descenso paradji-
co de la cifra de aqullos. En estas situaciones basta mante-
ner la muestra de sangre en la estufa a 37 C y volver a pa-
sarla por el autoanalizador para que la falsa macrocitosis
desaparezca.
La presencia de hemates de pequeo tamao se conoce
con el nombre de microcitosis (VCM < 83 fL). Contrariamen-
te a lo que sucede con la macrocitosis, que puede tener ml-
tiples orgenes, en la prctica la microcitosis suele deberse a
dos causas: la anemia ferropnica y la talasemia, por este or-
den de frecuencia. Aparte de estas dos situaciones, determi-
nadas enfermedades, como las anemias sideroblsticas y
algunas anemias asociadas a procesos crnicos, tambin
pueden originar microcitosis, aunque no tan pronunciadas
como en la anemia ferropnica y la talasemia.
La observacin al microscopio de la sangre perifrica per-
mite en ocasiones poner de manifiesto la tendencia de los
hemates a agruparse formando hileras o ristras a modo de
pilas de monedas. Esta disposicin debe hacer pensar en la
existencia de una disproteinemia, como es el caso del mielo-
ma mltiple o la macroglobulinemia de Waldenstrm.
Tambin cabe tener en cuenta que los hemates pueden
cambiar de forma en determinadas situaciones patolgicas.
La coexistencia de hemates con formas distintas a las nor-
males se denomina poiquilocitosis, trmino excesivamente
genrico que slo da idea de la existencia de un cambio de
la morfologa normal de los hemates, sin informar sobre la
existencia de una forma en concreto. El glbulo rojo normal
presenta una forma de disco bicncavo que, al microscopio
ptico, lo hace aparecer como un corpsculo celular con un
halo oscuro perifrico y una zona clara en el centro (discoci-
to). Esta forma del hemate que implica un exceso de mem-
brana para el agua y la Hb que debe contener es la ideal
para mantener las propiedades viscoelsticas de esta clula,
lo cual, junto a la ausencia de ncleo, le permiten deformar-
se hasta lmites insospechados para poder pasar por cual-
quier territorio de la microcirculacin por estrecho que sea.
Las alteraciones de la forma del hemate pueden ser muy
variadas y su observacin al microscopio ptico puede po-
ner sobre la pista de determinadas enfermedades. En efecto,
la aparicin de hemates de forma esfrica, sin la caracte-
rstica zona clara central y de color ms oscuro, debe hacer
pensar en una esferocitosis hereditaria o en determinadas
anemias hemolticas de origen autoinmune (fig. 14.3). La
presencia de ovalocitos o eliptocitos (fig. 14.4) puede indicar
1625
HEMATOLOGA
Fig. 14.3. Esferocitosis. Abundantes hemates de pequeo tamao y
con desaparicin de la zona clara central (esferocitos).
Fig. 14.4. Eliptocitosis. Se observan numerosos hemates de forma
elptica.
Fig. 14.5. Anemia de clulas falciformes. Sangre perifrica en la que
se observan varios hemates drepanocticos (en forma de hoz).
la posible existencia de un proceso hereditario (eliptocito-
sis), aunque otros procesos ms comunes, como la anemia
ferropnica, la anemia megaloblstica y algunos sndromes
mieloproliferativos crnicos pueden cursar con eliptocitos
en sangre perifrica. Los estomatocitos son hemates que pre-
sentan una depresin central a modo de estoma o boca y
pueden observarse en el alcoholismo y en anomalas heredi-
tarias de la membrana eritrocitaria (hidrocitosis, estomatoci-
tosis). Cabe decir que es preferible valorar la posible existen-
1626
Fig. 14.6. Anemia microangioptica. Hemates fragmentados y ani-
sopoiquilocitosis. Tambin se observa un eritroblasto
Fig. 14.7. Anisopoiquilocitosis y hemates en lgrima (dacriocitos)
en un caso de mielofibrosis.
cia de estomatocitos mediante el microscopio electrnico de
barrido o bien en hemates en suspensin fijados con glutar-
aldehdo, ya que en las extensiones de sangre perifrica con-
vencionales aparecen con frecuencia falsas estomatocitosis
por artefactos. Los hemates en diana (dianocitos o codoci-
tos) reciben este nombre por tener en la zona clara central
un rea oscura que les confiere el aspecto de una diana. Se
pueden observar en la talasemia y otras hemoglobinopatas
(Hb C), hepatopatas, hiperlipoproteinemias, anemia ferrop-
nica y despus de la esplenectoma. Los drepanocitos o clu-
las falciformes, como su nombre sugiere, adoptan una forma
alargada, de extremos puntiagudos y ligeramente incurvada,
que remeda la forma de una hoz (fig. 14.5). Aparecen de for-
ma exclusiva en la drepanocitosis o anemia de clulas fal-
ciformes (hemoglobinopata S, caracterstica aunque no ex-
clusiva de individuos de etnia negra). Los esquizocitos o
hemates fragmentados (fig. 14.6) se observan en las anemias
de tipo mecnico (valvulopatas, prtesis valvulares, conge-
lacin, quemaduras, prpura trombtica trombocitopnica,
coagulacin intravascular diseminada). La presencia de da-
criocitos o hemates en forma de lgrima o de raqueta debe
hacer pensar en un sndrome mieloproliferativo crnico,
como la mielofibrosis idioptica (fig. 14.7), si bien puede ob-
servarse tambin en otras enfermedades que cursen con es-
plenomegalia.
Los hemates pueden presentar alteraciones de la colora-
cin, de las que la ms frecuente es la hipocroma. Esta ano-
mala traduce un descenso de la HCM y suele asociarse a mi-
crocitosis. Aparece de forma caracterstica en la anemia
ferropnica (acompaada de poiquilocitosis), en las enfer-

Fig. 14.8. Alfatalasemia. Precipitados de HbH en el interior de los
hemates.
medades que cursan con anomalas de la utilizacin del hie-
rro y en la talasemia. La anisocroma o doble poblacin eri-
trocitaria traduce la existencia de hemates con coloracin
distinta (concretamente hemates hipocrmicos y normocr-
micos). Esta alteracin es frecuente en las anemias sidero-
blsticas, pero puede observarse tambin en los pacientes
que han recibido transfusiones, as como en la fase inicial
del tratamiento con hierro en el transcurso de una anemia fe-
rropnica. Para terminar, cabe decir que la presencia de es-
ferocitos en sangre perifrica confiere a estas clulas un tinte
ms oscuro (en cierto modo un aspecto hipercrmico),
como consecuencia de la prdida de la zona clara central al
tener forma esfrica.
A veces se identifican en los hemates inclusiones de ori-
gen diverso. stas pueden deberse a la precipitacin de la
Hb (fig. 14.8), como ocurre en la alfatalasemia o en determi-
nadas hemoglobinopatas inestables. A estas inclusiones de
origen hemoglobnico se las conoce con el nombre de cuer-
pos de Heinz y se objetivan con facilidad al teir los hema-
tes con azul de cresil brillante. Los cuerpos de Howell-Jolly
son inclusiones redondeadas, densas y en general nicas, de-
bidas a fragmentos de cromosomas procedentes de mitosis
eritroblsticas anmalas. Se observan en pacientes esplenec-
tomizados, en el hiposplenismo, en el saturnismo y en las
anemias megaloblsticas y refractarias. El punteado basfilo
se observa en los trastornos de la sntesis del hem, como el
saturnismo, los estados diseritropoyticos, as como en algu-
nas eritroenzimopatas (dficit de pirimidina 5 nucleotida-
sa). Los anillos de Cabot son inclusiones filiformes dispuestas
en forma de anillo o de ocho invertido, cuyo origen parece
residir en restos de filamentos del huso acromtico de la mi-
tosis. Su presencia traduce un trastorno profundo de la eritro-
poyesis. Finalmente, pueden apreciarse inclusiones de natu-
raleza extraeritrocitaria como es el caso de determinados
hemoparsitos, entre los cuales el ms frecuente es el del g-
nero Plasmodium.
Leucocitos
Los leucocitos son autnticas clulas puesto que poseen
todos los atributos que las caracterizan (membrana, citoplas-
ma y ncleo) y la funcin que desempean es la defensa del
organismo frente a las agresiones del medio externo. Su
nombre hace referencia a que no poseen color propio por
carecer de protenas coloreadas. Los que normalmente se
encuentran en la sangre perifrica son de tres tipos: polimor-
fonucleares, linfocitos y monocitos. Los polimorfonucleares
(tambin denominados granulocitos, en clara referencia a
los grnulos que poseen en el citoplasma), tienen el ncleo
segmentado y, segn las caractersticas tintoriales de sus gr-
nulos, se dividen en neutrfilos, eosinfilos y basfilos. Los
otros dos tipos son los linfocitos y los monocitos, cuyo n-
cleo no est segmentado. El recuento porcentual de los dife-
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO
rentes leucocitos que circulan por la sangre se conoce como
frmula leucocitaria (tabla 14.4).
El tamao de los granulocitos neutrfilos oscila entre 12
y 14 m y su ncleo est formado por cromatina madura y
densa. Con la tincin panptica (May-Grnwald-Giemsa), el
citoplasma presenta un color ligeramente rosado y est ocu-
pado por una fina granulacin puntiforme de color neutro.
Sus precursores que al igual que los de las otras clulas san-
guneas estn en condiciones normales en la mdula sea
se denominan mieloblasto, promielocito, mielocito, meta-
mielocito y cayado (tambin llamado banda o no segmenta-
do). Este ltimo estado madurativo es el predecesor inmedia-
to del polimorfonuclear y recibe este nombre en alusin a la
forma del ncleo (curvado o arqueado), que recuerda un ca-
yado; su aumento se conoce como desviacin a la izquierda
y traduce una granulopoyesis acelerada, la cual puede ocu-
rrir en infecciones, quemaduras, intervenciones quirrgicas y
acidosis diabtica, entre otras. En ocasiones estas formas en
banda se acompaan de metamielocitos, mielocitos y eritro-
blastos e incluso de alguna clula blstica. Esto ocurre en los
sndromes mieloproliferativos, en las reacciones leucemoi-
des y en las reacciones leucoeritroblsticas secundarias a he-
morragias agudas, invasin medular por clulas neoplsicas
o infecciones graves (sepsis).
La hiposegmentacin de los neutrfilos puede deberse a
un trastorno hereditario (anomala de Pelger-Hut) o tam-
bin puede ocurrir de forma adquirida (seudo-Pelger) en el
transcurso de sndromes mielodisplsicos y de leucemias
mieloides. La granulacin txica es un trastorno que consiste
en un aumento de la granulacin primaria de los neutrfilos
y se observa sobre todo en las infecciones. Por el contrario,
la desgranulacin de estas clulas suele ocurrir en los sndro-
mes mielodisplsicos y en los sndromes mieloproliferativos
crnicos. Los cuerpos de Dhle son inclusiones citoplasmti-
cas de color azul claro, de forma ovalada o rectangular, que
oscilan entre 1 y 3 m de longitud y que estn constituidas
por agregados de retculo endoplsmico rugoso. Suelen ob-
servarse en infecciones, anemias refractarias y sndromes
mieloproliferativos crnicos. La hipersegmentacin de los
neutrfilos (ms de cinco lbulos nucleares), especialmente
si se acompaa de aumento del tamao de estas clulas
(pleocariocitos), es un signo morfolgico que suele observar-
se en las anemias megaloblsticas por dficit de cido flico
y en la anemia perniciosa. En ocasiones el ncleo de los neu-
trfilos segmentados presenta apndices en forma de palillo
de tambor (cromatina sexual). Se observan en las mujeres en
un nmero mnimo de 6 por cada 500 polimorfonucleares.
Se supone que corresponden a un cromosoma inactivado.
Los granulocitos neutrfilos poseen una dotacin enzim-
tica abundante, de la cual cabe destacar dos enzimas por su
especial inters en el diagnstico: la mieloperoxidasa (pre-
sente en la granulacin primaria) y la fosfatasa alcalina. La
primera tiene gran inters, puesto que permite diferenciar las
leucemias agudas mieloblsticas (en las que est presente)
de las linfoblsticas, que no la poseen. La fosfatasa alcalina
granulocitaria (FAG) que se cree que se localiza en alguna
fraccin tubular submembranosa, pero no en la granulacin
secundaria, como se supona tiene tambin un notable va-
lor diagnstico, ya que se halla aumentada en mltiples en-
fermedades como la aplasia medular, la mielofibrosis idiop-
tica, el brote blstico de la leucemia mieloide crnica, la
policitemia vera, las leucemias agudas, la enfermedad de
Hodgkin, la tricoleucemia, las urticarias, las infecciones y las
neoplasias. El embarazo y los tratamientos con progestge-
nos y glucocorticoides tambin aumentan el ndice de FAG.
Por el contrario, ste se halla disminuido en la leucemia mie-
loide crnica, la hemoglobinuria paroxstica nocturna, los
sndromes mielodisplsicos, la eritroleucemia y la hipofosfa-
tasia infantil. En la prctica, este ndice resulta muy til, ya
que permite diferenciar la mielofibrosis idioptica y las reac-
ciones leucemoides (en las que la FAG aumenta) de la leu-
cemia mieloide crnica, en la que se encuentra de forma ca-
racterstica disminuido.
1627
HEMATOLOGA
Los granulocitos eosinfilos tienen 10-12 m de dimetro y
poseen el ncleo tpicamente bilobulado. El citoplasma de
color ligeramente azulado est ocupado por una granulacin
gruesa, microesferular, que con la tincin panptica presen-
ta un tpico color ocre-anaranjado (granulacin eosinfila o
acidfila). Cuando los eosinfilos son destruidos, las estruc-
turas cristaloides que poseen sus grnulos permanecen intac-
tas y se unen entre s, lo que da lugar a unas partculas deno-
minadas cristales de Charcot-Leyden, que suelen observarse
en secreciones y exudados de origen alrgico.
Los polimorfonucleares basfilos miden 10-13 m de di-
metro. Su citoplasma, de color rosado, posee gran cantidad
de granulacin gruesa que cubre habitualmente el ncleo y
que, mediante la tincin de May-Grnwald-Giemsa, adopta
un color azul-negruzco muy caracterstico. Con cierta fre-
cuencia estas clulas pueden aparecer con prdida parcial
de sus grnulos, lo que se debe a una duracin insuficiente
del proceso de fijacin de la muestra de sangre que se ha de
examinar.
Los linfocitos son clulas de tamao pequeo (6-8 m),
aunque en ocasiones pueden ser un poco ms grandes (lin-
focitos grandes: 10-25 m). El ncleo nunca presenta seg-
mentacin y es redondeado, con una discreta zona invagina-
da. El citoplasma suele ser escaso, basfilo (de color azul
claro) y forma una delgada banda perinuclear. En ocasiones
puede presentar una fina granulacin citoplasmtica azur-
fila.
El estudio de la morfologa linfocitaria reviste gran inters
para el diagnstico de los sndromes linfoproliferativos crni-
cos debido a que buena parte de ellos presentan expresin
hemoperifrica. As, la observacin del tamao de estas clu-
las permite comprobar que es pequeo en la leucemia linf-
tica crnica y, por el contrario, grande en la leucemia prolin-
foctica. El contorno nuclear tambin aporta informacin,
puesto que es redondo en la leucemia linftica crnica de l-
nea B mientras que en los sndromes linfoproliferativos de
lnea T suele ser tortuoso. La relacin nucleocitoplasmtica
est aumentada en la leucemia linftica crnica y dismi-
nuida en la tricoleucemia. La observacin del borde libre
citoplasmtico permite advertir la existencia de finas prolon-
gaciones filiformes en la tricoleucemia o en el linfoma espl-
nico B con linfocitos vellosos circulantes. En la mononu-
cleosis infecciosa se observan clulas linfoides de tamao
mediano a grande, con el citoplasma abundante e hiperba-
sfilo (a menudo adaptado a los hemates circundantes) y el
ncleo con la cromatina escasamente condensada. Convie-
ne no confundir estas clulas con los linfoblastos de la leuce-
mia aguda infantil.
Los monocitos son las clulas de mayor tamao que circu-
lan en la sangre perifrica normal. Tienen un dimetro apro-
ximado de 14-20 m. El ncleo casi siempre es reniforme y
est formado por una cromatina laxa y de aspecto ondulado
(cromatina peinada). El citoplasma es amplio, de color gris
plido y posee una granulacin azurfila muy fina y abun-
dante.
Plaquetas
Las plaquetas son los elementos formes de la sangre de
menor tamao (suelen tener 2-3 m de dimetro) y se origi-
nan por fragmentacin del citoplasma de sus precursores
medulares (megacariocitos). Con la tincin de May-Grn-
wald-Giemsa presentan una coloracin rosada. Normalmente
en un campo de 1.000 aumentos pueden observarse de 10 a
14 plaquetas. Sin embargo, esta estimacin semicuantitativa
no puede sustituir el recuento directo de plaquetas, bien sea
en cmara cuentaglbulos o mejor mediante el empleo de
contadores automticos. La cifra normal de plaquetas en
sangre perifrica est comprendida entre 150 y 450 109/L.
Se habla de trombocitopenia cuando la cifra de plaquetas es
inferior a 100 199/L. El trmino hipotrombocitosis se em-
plea para designar las cifras de plaquetas de 100-150 109/L.
La morfologa de las plaquetas puede presentar alteraciones
tanto congnitas como adquiridas (sndrome de Bernard-
1628
Soulier, anomala de May-Hegglin, sndromes mielodisplsi-
cos, enfermedad de Werlhof).
Bibliografa especial
VIVES LL., AGUILAR LL. Manual de laboratorio en hematologa. Barce-
lona, Salvat 1987
Examen de la mdula sea*
El examen de la mdula sea es fundamental para el estu-
dio del paciente hematolgico y puede realizarse de dos ma-
neras: mediante el aspirado medular y mediante la biopsia
sea.
El aspirado medular es imprescindible para estudiar las ca-
ractersticas de las clulas hematopoyticas, precursoras de
los elementos formes de la sangre perifrica. En ocasiones
este procedimiento es suficiente para el diagnstico o segui-
miento del paciente y, adems, permite obtener clulas en
suspensin que pueden ser estudiadas por medio de diferen-
tes tcnicas. Mediante la biopsia sea se obtiene un fragmen-
to de hueso cuyo estudio ofrece una idea de la estructura de
la mdula y la distribucin de sus diferentes componentes,
normales y patolgicos. Su prctica es necesaria para el diag-
nstico o el estudio de extensin de la mayora de las hemo-
patas.
Aspirado medular
El aspirado medular consiste en puncionar el esternn o la
cresta ilaca con un trocar o una aguja corriente provista de
mandril y aspirar con una jeringa, obteniendo una pequea
cantidad del contenido de la mdula sea (en general, basta
con 0,5 mL, aunque si se desea procesar la muestra mediante
diversas tcnicas pueden llegar a aspirarse ms de 5 mL). Di-
cho contenido se extiende sobre unos portaobjetos y habi-
tualmente se tie con una tincin panptica, en general May-
Grnwald-Giemsa, y se examina al microscopio ptico. Al
hacerlo, se observa el grumo medular, que en condiciones
normales contiene clulas y grasa en igual proporcin (figs.
14.9 y 14.10). La mayor parte del componente celular lo re-
presentan los precursores de la serie granuloctica y de la se-
rie eritroide en diferentes estadios madurativos, siendo la
proporcin granuloctica-eritroide normal de 3:1. Tambin
existen precursores megacariocticos, linfocitos, clulas plas-
mticas y macrfagos (figs. 14.11 y 14.12). El recuento di-
ferencial de los elementos que componen la celularidad
medular recibe el nombre de mielograma, cuyos valores nor-
males se indican en la tabla 14.6.
Sobre las extensiones de mdula, adems de la tincin
convencional pueden practicarse tinciones especiales: reac-
ciones citoqumicas, estudio mediante anticuerpos monoclo-
nales y estudios microbiolgicos (tincin de Ziehl-Neelsen,
entre otras).
Adems, parte del contenido medular obtenido puede
conservarse, junto con un anticoagulante en ocasiones
acompaado de un medio de cultivo, en uno o varios tubos,
para poder estudiar las clulas mediante otras tcnicas: culti-
vos microbiolgicos, citogentica, ultrastructura, inmunofe-
notipado, biologa molecular y cultivos in vitro de las clulas
hematopoyticas.
En determinadas ocasiones es imposible obtener grumo o
sangre medular al practicar un aspirado medular. Esta cir-
cunstancia recibe el nombre de puncin blanca o pun-
cin seca. Cuando esto ocurre, no indica que la mdula sea
hipocelular, sino que tambin puede corresponder a una
mdula normocelular o, incluso hipercelular. En estos casos
lo mejor es practicar una biopsia medular. Dos son las situa-
*M. Rozman Jurado

Fig. 14.9. Aspirado de mdula sea normal. A pequeo aumento
(May-Grnwald-Giemsa, 100) se observan precursores hematopoy-
ticos y clulas grasas en igual proporcin.
Fig. 14.10. Aspirado de mdula sea normal. A gran aumento
(May-Grnwald-Giemsa, 1.000) se identifican claramente los precur-
sores de las diferentes estirpes celulares.
Fig. 14.11. Aspirado de mdula sea en un caso de leucemia agu-
da. Se observa la infiltracin masiva por blastos. (May-Grnwald-
Giemsa, 1.000).
ciones que con mayor frecuencia se asocian a punciones
blancas: a) infiltracin masiva de la mdula sea por clulas
atpicas o mdula empaquetada, generalmente en enfer-
mos con leucemia aguda o metstasis de neoplasias epitelia-
les, y b) procesos que cursan con fibrosis medular, sobre
todo mielofibrosis idioptica, tricoleucemia y enfermedad de
Hodgkin con afectacin medular.
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO
Fig. 14.12. Aspirado de mdula sea. Mieloma mltiple. Abundan-
tes clulas plasmticas atpicas.
TABLA 14.6. Mielograma normal
Porcentaje
Serie granuloctica 49-65
Serie eritroblstica 18-33
Serie megacarioctica 0,05-0,2
Sistema mononuclear fagoctico 1-3
Linfocitos y clulas plasmticas 5-10
Otras clulas (macrfagos, clulas cebadas) 0-2
Fig. 14.13. Biopsia medular. Junto a una trabcula sea se observa
tejido hematopoytico y clulas grasas en proporcin normal.
Biopsia de mdula sea
El aspirado medular ofrece informacin sobre las caracte-
rsticas citolgicas de los precursores hemopoyticos, pero
no sobre su distribucin en el interior de la cavidad medular,
en tanto que el estudio de la mdula sea obtenida median-
te biopsia da una idea acerca de su estructura y de la disposi-
cin de sus distintos componentes (fig. 14.13). Adems, per-
mite detectar lesiones de naturaleza focal, que no suelen
descubrirse mediante el aspirado medular.
La biopsia medular se practica habitualmente mediante
una aguja o trpano manual (Jamshidi, Silverman) en la cres-
ta ilaca anterior o posterior. Se obtiene un cilindro seo
de 3-4 mm de dimetro y de longitud variable, en general de
1-5 cm. Dicho fragmento se procesa segn el mtodo clsico
de descalcificacin e inclusin en parafina o mediante el
procedimiento de inclusin en material plstico (metilmeta-
crilato), que permite observar mejor los detalles celulares y
no requiere descalcificacin previa. Se corta luego en finas
lminas (de 3-10 m de grosor), que se colocan sobre porta-
objetos y se tien. Las tinciones que se practican habitual-
1629
HEMATOLOGA
Fig. 14.14. Biopsia medular en la anemia aplsica. Ntense el pre-
dominio del tejido graso y la ausencia de celularidad hematopoytica.
Fig. 14.15. Biopsia medular. Mielofibrosis idioptica. Adems de la
intensa fibrosis medular, se observa el ribete osteoide expresivo de
la neoformacin sea.
mente son tres: una tincin panptica con hematoxilina-eosi-
na o con Giemsa para valorar la celularidad, otra de Wilder o
de impregnacin argntica que permite observar las fibras de
reticulina y una tercera, tricrmica de Masson, para objetivar
las fibras de colgeno. En situaciones que lo requieran tam-
bin pueden practicarse tcnicas citoqumicas o inmunohis-
toqumicas sobre los cortes de mdula obtenida mediante
biopsia. Esto ocurre en los casos en los que no se haya podi-
do obtener clulas para su estudio mediante el aspirado me-
dular, bien porque la puncin ha sido seca, bien porque la
afectacin medular por una enfermedad determinada es par-
celar o focal. Antes de introducir el cilindro seo extrado en
el fijador es muy recomendable arrastrarlo por encima del
portaobjetos obteniendo improntas de la biopsia medular.
Dichas improntas se tien de manera habitual con May-Grn-
wald-Giemsa y permiten observar las caractersticas citol-
gicas como si se tratara de un aspirado medular. Esto es
esencial en los casos de puncin blanca, pues es la nica
manera de observar con detalle las clulas individualizadas.
Adems, la prctica de improntas de la biopsia ofrece otra
ventaja, y es que su tincin y observacin al microscopio
puede hacerse de forma inmediata despus de la prctica de
la biopsia, ofreciendo de esta manera una idea preliminar
acerca de su resultado, que si bien en muchas situaciones no
es concluyente, en otras puede permitir el diagnstico del
paciente.
La mdula sea obtenida por biopsia se observa en primer
1630
Fig. 14.16. Biopsia medular. Leucemia linftica crnica. Patrn no-
dular.
Fig. 14.17. Biopsia medular. Leucemia linftica crnica. Patrn difu-
so.
lugar a pequeo aumento ( 40), valorando la arquitectura
medular, las trabculas seas, la relacin celularidad/grasa y
la presencia de estructuras anormales: ndulos linfoides,
reas infiltradas o fibrosadas y granulomas, entre otras. En se-
gundo lugar, suele observarse a mayor aumento ( 100),
para valorar la presencia y la cantidad de las tres series he-
matopoyticas y, por ltimo, se observa a un aumento toda-
va superior (en general, 400), para determinar las caracte-
rsticas de la celularidad y la presencia de clulas anormales.
El tipo de alteracin observada en los cortes de mdula es
fundamental para el diagnstico de algunas enfermedades
hematolgicas, especialmente la aplasia medular (fig. 14.14)
y los sndromes mieloproliferativos crnicos (fig. 14.15), y
para el pronstico de otras, como la leucemia linftica crni-
ca (figs. 14.16 y 14.17). Tambin se emplea sistemticamente
en el diagnstico de extensin de la enfermedad de Hodgkin
y de los linfomas no hodgkinianos. Adems, su prctica en
pacientes con pancitopenia o sndrome febril de etiologa
desconocida puede permitir el diagnstico de linfoma o car-
cinomatosis con invasin medular.
El aspirado y la biopsia medulares son tcnicas comple-
mentarias, ya que si bien la biopsia permite estudiar una
zona extensa de la mdula y observar lesiones focales y pa-
trones infiltrativos caractersticos, el aspirado medular es
muy superior en los aspectos puramente citolgicos. As
pues, como norma nunca debera solicitarse una biopsia si
antes no se cuenta con un aspirado.
Tcnicas citoqumicas
Se basan en reacciones qumicas sencillas que permiten
poner de manifiesto algunos de los contenidos de las clulas

hematopoyticas, en general enzimas o metales pesados.
Hay mltiples tcnicas citoqumicas, si bien aqu slo se ci-
tarn las ms tiles para el diagnstico de las hemopatas y,
por tanto, ms habituales en la prctica diaria.
Anemias
Para el estudio de las anemias es indispensable la tin-
cin de hierro medular o tincin de Perls. Con ella se valo-
ran: a) el hierro macrofgico, que es el que contienen los
macrfagos del grumo medular, y que da una idea de los de-
psitos de hierro del organismo, y b) los sideroblastos, que
son los eritroblastos o precursores de la serie roja que contie-
nen hierro. La proporcin de sideroblastos en una mdula
normal es del 30-60%. Un tipo especial de stos son los si-
deroblastos en anillo, en los cuales el hierro se observa
formando una corona alrededor del ncleo de la clula. Esta
disposicin traduce el depsito de hierro dentro de las mi-
tocondrias, fenmeno que recibe el nombre de sideroacres-
tia, y que puede observarse mediante microscopia electr-
nica.
El resultado del estudio del hierro medular puede ofrecer
tres tipos de alteraciones:
Ferropenia. Consiste en una disminucin o ausencia de
hierro macrofgico, con escasez o ausencia de sideroblastos.
Es el patrn tpico de la anemia ferropnica pura y puede ob-
servarse en casos de ferropenia que todava no presentan
anemia.
Bloqueo medular del hierro. En este caso el hierro macrof-
gico se encuentra aumentado, mientras que los sideroblastos
estn disminuidos o ausentes. Es tpico de la anemia de las
enfermedades crnicas, como infecciones, neoplasias o en-
fermedades del colgeno.
Sobrecarga frrica. El hierro macrofgico est aumentado,
al igual que el nmero de sideroblastos. Se observa en las
anemias refractarias o sndromes mielodisplsicos, en los que
adems puede observarse un nmero variable de sideroblas-
tos en anillo, en general inferior al 5%. Cuando stos superan
el 15% (pueden llegar a valores muy superiores), definen una
entidad, la denominada anemia refractaria sideroblstica o si-
deroacrsica. El patrn de sobrecarga frrica tambin se ob-
serva en otras anemias que cursan con exceso de hierro,
como anemias hemolticas, megaloblsticas, aplsicas, talase-
mias o hemocromatosis.
El ndice de FAG es bsicamente til para el diagnstico di-
ferencial de los sndromes mieloproliferativos crnicos, pero
tambin puede contribuir al de las anemias. Para llevarlo a
cabo se realiza sobre una extensin de sangre perifrica la
reaccin citoqumica que detecta esta enzima y se practi-
ca un recuento sobre 100 leucocitos polimorfonucleares neu-
trfilos valorando su positividad de 0 a 2. As, el ndice de
FAG puede variar desde 0 a 200, siendo sus valores normales
de 20 a 40. El ndice de FAG est caractersticamente aumen-
tado en la anemia aplsica, mientras que disminuye en la he-
moglobinuria paroxstica nocturna y en los sndromes mielo-
displsicos.
Sndromes mieloproliferativos crnicos
La prueba citoqumica que mejor caracteriza a los sn-
dromes mieloproliferativos crnicos es el ndice de FAG. Este
ndice est tpicamente disminuido en la fase crnica de la
leucemia mieloide crnica, con valores por lo comn pr-
ximos a cero, y en ocasiones se normaliza o aumenta al
ocurrir la transformacin blstica. Por el contrario, se en-
cuentra aumentado en los restantes sndromes mielopro-
liferativos crnicos: policitemia vera, trombocitemia esencial
y mielofibrosis idioptica. As pues, es til tanto para realizar
el diagnstico diferencial entre ellos, como con otras entida-
des (p. ej., reacciones leucemoides o poliglobulias secun-
darias).
Los sndromes mieloproliferativos crnicos suelen cursar
con un patrn medular de ferropenia, debido al hiperconsu-
mo de hierro en la mdula sea que causa la proliferacin
celular aumentada.
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO
Sndromes linfoproliferativos crnicos y discrasias
plasmocelulares
Los sndromes linfoproliferativos crnicos de origen inmu-
nolgico T se caracterizan citoqumicamente por una positi-
vidad elevada para las hidrolasas cidas (fosfatasa cida, be-
taglucuronidasa), de localizacin centrosmica. Por el
contrario, los que tienen un origen inmunolgico B suelen
cursar con una positividad disminuida para dichas hidrola-
sas (inferior al 5% de las clulas). La tricoleucemia tiene un
comportamiento citoqumico caracterstico que suele ser de
gran ayuda para su diagnstico: intensa positividad para la
fosfatasa cida, resistente al tartrato, y negatividad de la beta-
glucuronidasa, junto a una elevacin del ndice de FAG.
Las clulas plasmticas del mieloma mltiple y de la leu-
cemia de clulas plasmticas suelen presentar una intensa
positividad para las hidrolasas cidas.
Leucemias agudas
La tcnica citoqumica que se ha de realizar ante una leu-
cemia aguda es la de la mieloperoxidasa. sta ser positiva
en las leucemias agudas no linfoblsticas (LANL) y negati-
va en las linfoblsticas (LAL).
Si se trata de una LANL, la reaccin de la Naftol-ASD-aceta-
to-esterasa positiva y su inhibicin mediante el fluoruro de
sodio informarn acerca del componente monoctico entre
la celularidad blstica (LAM4 y LAM5). La reaccin del cido
perydico de Schiff (PAS) ser positiva en los eritroblastos
de la LAM6, y en los blastos de la LAM7.
Si, por el contrario, se trata de una LAL, la reaccin del
PAS ser con frecuencia positiva a mazacotes en la LAL1 y la
LAL2 y negativa en la LAL3. En caso de que la LAL1 o la LAL2
sean de origen inmunolgico T (lo que se sospechar morfo-
lgicamente por la extremada irregularidad nuclear), la reac-
cin de la fosfatasa cida tendr una positividad centros-
mica.
Bibliografa especial
HERNNDEZ NIETO L, ROZMAN C (eds). Biopsia medular en la clnica he-
matolgica. Barcelona, Salvat, 1980.
WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citologa ptica en el
diagnstico hematolgico. Barcelona, Mdici, 1991.
Ultrastructura*
El estudio mediante el microscopio electrnico de trans-
misin (MET) es tambin muy til para el diagnstico de
cualquier hemopata, pues permite valorar algunos detalles
de las clulas mejor que el microscopio ptico. Adems, al-
gunas entidades presentan unas caractersticas ultrastructura-
les tpicas, cuya alteracin les confiere gran valor diagnsti-
co, y que se citan a continuacin:
Anemias. En la anemia refractaria sideroblstica el estudio
ultrastructural permite observar el hierro dentro de las mito-
condrias de los sideroblastos en anillo, fenmeno denomi-
nado sideroacrstica y que da nombre a la enfermedad. Las
anemias diseritropoyticas congnitas se clasifican en subti-
pos en funcin de las caractersticas ultrastructurales; as, la
caracterstica doble membrana del tipo II no es observable
mediante el microscopio ptico.
Sndromes linfoproliferativos crnicos. En la tricoleucemia
las caractersticas prolongaciones citoplasmticas o pelos
son mucho ms evidentes mediante el microscopio electr-
nico y, adems, en el citoplasma de estas clulas se observan
unas estructuras caractersticas conocidas como complejo ri-
bosmico lamelar. En la linfocitosis crnica de clulas T, las
clulas muestran en su citoplasma las denominadas estructu-
ras tubulares paralelas.
*M. Rozman Jurado
1631
HEMATOLOGA
Enfermedades del sistema mononuclear fagoctico. Los ca-
ractersticos cuerpos de Langerhans (cuerpos de Birbck) de
las histiocitosis X slo se observan mediante MET.
Leucemias agudas. En casos de difcil identificacin del
origen de los blastos, los mtodos de citoqumica ultrastruc-
tural son de gran utilidad. As, en los blastos mieloides la
reaccin de la mieloperoxidasa (MPO) es positiva en el re-
tculo endoplsmico rugoso, la cisterna perinuclear, el siste-
ma de Golgi y las granulaciones. Por su parte, en los blastos
de la leucemia aguda megacarioblstica (LAM7) la reaccin
de la peroxidasa plaquetaria es positiva en el retculo endo-
plsmico rugoso y la cisterna perinuclear y negativa en el sis-
tema de Golgi y en los grnulos.
El inmunomarcaje ultrastructural con oro coloidal permite
la deteccin de antgenos intracelulares y de membrana y se
aplica al estudio de las leucemias agudas, leucemias biclona-
les o bifenotpicas, crisis blstica de la leucemia mieloide
crnica y sndromes mielodisplsicos.
El estudio mediante el microscopio electrnico de barrido
permite observar la superficie de las clulas y se aplica fun-
damentalmente a la observacin de la morfologa eritrocita-
ria en las anemias hemolticas.
Bibliografa especial
ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Cell ultras-
tructure for hematologists. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993.
Estudio inmunofenotpico*
Las clulas del sistema hematopoytico fueron los prime-
ros inmungenos utilizados en la produccin de anticuerpos
monoclonales (AcMo). Algunos de estos AcMo reaccionan
con antgenos bien definidos, especficos para una determi-
nada lnea celular e incluso para un estadio madurativo con-
creto; otros detectan antgenos ms ampliamente distribui-
dos pero, pese a ello, pueden ser de utilidad diagnstica en
el contexto de un panel apropiado de AcMo. De esta forma,
los AcMo permiten establecer el origen de la mayora de las
leucemias y los linfomas, siendo de especial valor los casos
en los que la morfologa y la citoqumica no son concluyen-
tes. Los estudios inmunofenotpicos no slo tienen utilidad
diagnstica sino tambin en la investigacin de la enferme-
dad mnima residual y del comportamiento de las poblacio-
nes linfocitarias tanto en las hemopatas como en el trasplan-
te de mdula sea. Por otro lado, los antgenos definidos
mediante AcMo son muchas veces expresin de funciones
celulares (adherencia, proliferacin, activacin), por lo que
su identificacin aporta informacin sobre aspectos funcio-
nales de las clulas hematopoyticas. En los ltimos aos en
el arsenal de los estudios inmunofenotpicos se ha incluido
la posibilidad de detectar el producto proteico de algunos
oncogenes, como bcl-2, c-myc, bcr/abl o p53, mediante
AcMo apropiados.
Tcnicas de estudio inmunofenotpico
La deteccin de antgenos inicialmente se realiz por la
tcnica de inmunofluorescencia indirecta utilizando el mi-
croscopio de fluorescencia y posteriormente por inmunocito-
qumica [inmunoperoxidasa o inmunofosfatasa alcalina (fos-
fatasa alcalina antifosfatasa alcalina o FAAFA)] sobre clulas
fijadas. En los ltimos aos la citometra de flujo (CMF) ha
adquirido gran difusin debido fundamentalmente a su rapi-
dez, objetividad y facilidad para emplear dobles y triples
marcajes directos (vase ms adelante). No obstante, persis-
ten algunos problemas para la deteccin de antgenos cito-
plasmticos mediante CMF, y no debe olvidarse que en las
clulas hematopoyticas precursoras los antgenos aparecen
primero en el citoplasma y luego en la membrana (p. ej., el
* J.F. San Miguel
1632
CD22 en linfocitos B, el CD3 en linfocitos T y el CD13 en las
clulas mieloides); por ello, la inmunocitoqumica (FAAFA)
sigue teniendo gran valor, especialmente para la deteccin
de antgenos citoplasmticos. A continuacin se analiza de
forma esquemtica la contribucin del inmunofenotipo al
conocimiento de las distintas hemopatas.
Leucemias agudas
Las leucemias agudas linfoblsticas (LAL) fueron las pri-
meras neoplasias en las que los estudios inmunolgicos resul-
taron beneficiosos; ya inicialmente se clasificaron en B, T
o nulas (no-T no-B) segn expresaran inmunoglobulina de
superficie (SIg), formaran rosetas con hemates de carnero o
carecieran de ambos marcadores, respectivamente. Ms tar-
de, el descubrimiento de un antgeno presente en el 70% de
las LAL infantiles permiti definir un nuevo fenotipo, el co-
mn, al que perteneca la mayora de las LAL nulas. Ade-
ms, todas las LAL menos las SIg+ expresaban la enzima intra-
nuclear desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). A lo
largo de la dcada de los ochenta se obtuvieron numerosos
AcMo, que detectan antgenos de lnea linfoide B y T, demos-
trndose que la mayora de las LAL no-T no-B (comunes y
nulas) son de origen B. En la diferenciacin B los primeros
antgenos que aparecen son CD19 en la membrana y CD22
en el citoplasma (CD22c). Inmediatamente despus apare-
cen CD10 y CD20; ms tarde, el linfocito B adquiere la cade-
na pesada de inmunoglobulina en el citoplasma para ex-
presarla finalmente en la membrana. De acuerdo con estos
marcadores, las LAL de origen B se clasifican actualmente en:
B temprano (CD19+ CD22c+), B comn (CD10+); pre-B (CIg+)
y B (SIg+) (tabla 14.7). Debe sealarse que aunque todas son
de origen B, el trmino LAL-B se reserva para el fenotipo ms
maduro SIg+. Las LAL de origen T se dividen en dos grandes
grupos: pre-T y tmicas. Las pre-T se identifican por la ex-
presin del antgeno CD7 en la membrana o el CD3 en el ci-
toplasma, que son los marcadores T ms tempranos. Las res-
tantes LAL-T son de origen tmico, expresan el receptor de
hemates de carnero (CD2) y adquieren en el estadio de ti-
mocito cortical/comn los antgenos CD1, CD4 y CD8. El esta-
dio de timocito medular/maduro (CD3s+, CD4+ o CD8+, pero
sin coexpresin de estos dos ltimos antgenos) es ms pro-
pio de linfoma linfoblstico que de la LAL-T (tabla 14.7). Los
estudios inmunofenotpicos se han intentado correlacionar
tanto con la clasificacin morfolgica como, ms reciente-
mente, con el patrn de reordenamiento de los genes de
inmunoglobulina y del receptor de clula T (TCR). Con res-
pecto a la morfologa slo existe correlacin entre subtipo
FAB-L3 y LAL-B Ig+ (vase Leucemias agudas). El reordena-
miento de SIg y TCR se asocia lgicamente a LAL-B y T, res-
pectivamente, si bien en el 10-20% de los casos se detectan
reordenamientos cruzados, sobre todo en el caso de los ge-
nes T y . Adems, el reordenamiento de las inmunoglobuli-
nas y del TCR es posterior a la aparicin de los antgenos
CD19, CD22c y CD7, CD3c, por lo que los estudios inmunofe-
notpicos tienen mayor utilidad para la clasificacin de las
LAL.
Algunos subtipos inmunolgicos se asocian a alteraciones
citogenticas especficas, lo que ha motivado un intento de
clasificacin integradora: morfologa (M), inmunofenotipo
(I) y citogentica (C) (MIC) (vase Leucemias agudas). En
la LAL pre-B es frecuente la t(1;19); en la LAL-B (SIg+), la
t(8;14) y la t(14;18); en la LAL-B temprana y las leucemias
mixtas, la t(4;11), y en la LAL-T la t(1;14).
En las leucemias agudas no linfoblsticas (LANL) el estu-
dio inmunofenotpico tiene aparentemente menor utilidad
que en las LAL. Los primeros antgenos que se detectan en la
diferenciacin hematopoytica mieloide normal son CD33 y
CD13. Al igual que ocurre en la linfopoyesis, el CD13 se ex-
presa primero en el citoplasma y despus en la membrana.
Los antgenos CD15 y CD14 son especficos del granulocito y
del monocito maduros, respectivamente. Sin embargo, se co-
expresan en los precursores mieloides, lo que cuestiona su
 PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

TABLA 14.7. Clasificacin inmunolgica de las leucemias linfoblsticas

Fenotipo CD19 CD22c CD10 CIg- SIg TdT CD7 CD3c CD2 CD3 CD1 CD4 CD8
B temprano + + +
B comn + + + +
Negativos
Pre-B + + + + +
B + + +/ + /+

Pre-T + +
Timocito
Temprano Negativos + + + +
Cortical + + + + + + +
Medular + + + + +/ +/ o /+
CD: grupo de diferenciacin; CIg: inmunoglobulina citoplasmtica; SIg: inmunoglobulina de superficie; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

utilidad para diferenciar leucemias granulocticas (LAM1,
LAM2, LAM3) de las monocticas (LAM5) (vase Leucemias
agudas). La glucoforina es un marcador eritroide especfico,
pero aparece relativamente tarde en la eritropoyesis, por lo
que muchas LAM6 son negativas. En cambio, la diferencia-
cin megacarioctica dispone de excelentes marcadores des-
de los primeros estadios de diferenciacin (CD61, CD41 y
CD42 que reconocen a las glucoprotenas IIIa, IIb/IIIa y com-
plejo IX/Ib, respectivamente) lo que les convierte en la tcni-
ca fundamental para la deteccin de las leucemias megaca-
rioblsticas (LAM7). De hecho, la utilidad de los AcMo en el
diagnstico de las LANL se centra en las LAM7 y LAM0 (indi-
ferenciadas) y quiz tambin en la variante microgranular
de la leucemia promieloctica (HLADR) que, morfolgica-
mente puede plantear problemas diagnsticos con la LAM4
(HLADR+), as como para distinguir las LAM5 de algunos lin-
fomas leucemizados con los que pueden confundirse. En las
otras variantes de LANL el nico papel de los AcMo es confir-
mar el diagnstico morfocitoqumico. A diferencia de lo que
ocurre en las LAL, no existe una clasificacin inmunolgica
de las LANL totalmente aceptada; una posible opcin inclui-
ra los siguientes fenotipos: mieloblstico (positivo slo para
CD33 y/o CD13); granulomonoctico (CD15+ y/o CD14+); eri-
troide (glucoforina-positivo) y megacarioctico (CD61+ y/o
CD41+). La expresin de algunos antgenos, como CD34,
CD11b, CD9 y CD14, parece tener un pronstico adverso en
las LANL.
Los estudios inmunofenotpicos, adems, han puesto de
manifiesto que en las leucemias agudas, con relativa frecuen-
cia (10-20%) se producen expresiones antignicas aberran-
tes, esto es, LANL con antgenos linfoides y LAL con marca-
dores mieloides, denominndose a estos casos leucemias
bifenotpicas, hbridas o mixtas.
En las transformaciones agudas de los sndromes mielo-
proliferativos crnicos (SMPC) y mielodisplsicos (SMD) los
estudios inmunofenotpicos han demostrado que puede
afectarse cualquier lnea hematopoytica, incluidas las me-
gacarioblstica y linfoide, si bien son ms frecuentes las
transformaciones mieloblsticas. Adems, con frecuencia co-
existen clulas blsticas de ms de una lnea hematopoyti-
ca, lo que sugiere que en estos casos la clula diana de la
transformacin es una clula madre pluripotente.
Sndromes linfoproliferativos crnicos y linfomas
no hodgkinianos
Los estudios inmunofenotpicos, adems de haber demos-
trado que la mayora de los SLP son de origen B, tienen espe-
cial relevancia en el diagnstico diferencial entre linfocitosis
reactiva y proliferacin clonal, que se puede realizar de for-
ma rpida mediante un triple marcaje CD19/kappa/lambda
por CMF. Dentro de los SLPC-B (vase Sndromes linfoproli-
ferativos crnicos de expresin leucmica), la leucemia lin-
ftica crnica (LLC) se caracteriza por la presencia de SIg de
baja densidad, capacidad de formar rosetas con hemates de
ratn (RR) y coexpresin de CD5/CD19 en ausencia de FMC7
y CD22m. La leucemia prolinfoctica y la tricoleucemia tie-
nen un fenotipo ms maduro (SIg++, FMC7+, CD5-) diferen-
cindose la tricoleucemia por la expresin de CD25, HC2, y
CD11c. En los ltimos estadios de diferenciacin B la clula
adquiere inmunoglobulina citoplasmtica (CIg) y en patolo-
ga neoplsica estn representados por la macroglobuline-
mia de Waldenstrm (CD19+, FMC7+, SIg+, CIg+) y el mielo-
ma mltiple (generalmente carece de SIg y otros antgenos B
pero expresa, adems de CIg, antgenos como el CD38,
FMC56 y PCA1, entre otros). Dentro de los SLPC-T, una de las
entidades ms interesantes es la leucemia de linfocitos gran-
des granulares (LLGG); aunque en ocasiones corresponden a
clulas natural killer (NK) (CD56+, CD16+ CD3- TCR-), la ma-
yora de las veces se trata de proliferaciones de clulas T ci-
totxicas/supresoras (CD3+ CD8+ CD57+). Por el contrario, la

TABLA 14.8. Caractersticas inmunofenotpicas de los linfomas no hodgkinianos

CD19 CD5 CD21 CD10 CD2 CD4 CD8 CD30
LNH-B
LLCP + + +
CC + + + /+
CC/CB + + +
CB + +/ + Negativos
Inmunoblstico + /+ +/
Linfoblstico + +
Burkitt + +/

LNH-T
Cutneo + +
Linfoepitelioide + +
Angioinmunoblstico + +
Pleomrfico Negativos /+ +/ /+ /+ /+
Inmunoblstico +/ +/ /+
Linfoblstico /+ +/ +/
Anaplsico /+ /+ /+ +
CC: centroctico; CB: centroblstico; LLCP: linfoma linfoctico de clulas pequeas; LNH: linfoma no hodgkiniano. CD: grupo de diferenciacin.

1633
HEMATOLOGA

leucemia prolinfoctica T, el sndrome de Szary y la leuce- TABLA 14.9. Alteraciones citogenticas en hemopatas mieloides
mia/linfoma T del adulto (LLTA) tienen un fenotipo CD4+, si
Leucemias agudas no linfoblsticas
bien la LLTA se comporta funcionalmente como supresora y No relacionadas con la clasificacin FAB
es CD25+. Hiperploidas: +4; +8; +21; +22
En los linfomas no hodgkinianos (LNH) se produce una si- Hipoploidas: 5q-; -7; 7q-; 9q-; 20q-; -Y
tuacin similar a los SLPC, con claro predominio de las for- Estructurales: inv(17q)
mas B. Sin embargo, a diferencia de otras hemopatas, en los
LNH las clulas deben estudiarse en secciones de parafina o Relacionadas con la clasificacin FAB
congelacin, aunque el estudio inmunofenotpico de las im- FAB Citogentica Pronstico
prontas tambin resulta de gran ayuda. Adems, en estos tu-
M1 t(9;22) (q34;q11) Malo
mores tienen especial relevancia marcadores de prolifera- t(3;3) (q21;q26)
cin celular como el Ki67 (vase Linfomas no hodgkinia- inv(3) (q21;q26)
nos). En la tabla 14.8 se sealan los rasgos fenotpicos ms 9q- (q26)
relevantes de los LNH.
M2 t(8;21) (q22;q22) Bueno (si aislada)
t(7;11) (p15;p15)
Otras aplicaciones del estudio inmunofenotpico M2Bas t(6;9) (p23;q34) Malo
En los ltimos aos ha adquirido especial inters la detec- 12p- (?)
cin de clulas leucmicas residuales. Para ello se requiere M3 y M3v t(15;17) (q25;q22) Bueno
que stas posean un fenotipo aberrante, ya que no existen M4 del/t(11) (q13-14)
verdaderos antgenos leucmicos. Estos fenotipos estn defi-
nidos por: a) la expresin de antgenos inapropiados (p. ej., M4Eos inv(16) (p13;q22) Bueno
t(16;16) (p13;q22) Bueno
CD2 en LANL o CD33 en LAL; b) asincronismos antignicos del(16) (q22)
madurativos (p. ej., CD34/CD20 o CD34/CD15), y c) localiza-
cin tisular anmala (p. ej., clulas TdT+ en el LCR). Estos es- M4Bas t(6;9) (p23;q34)
tudios han propiciado la introduccin en oncohematologa M5a t(9;11) (p22;q23) Intermedio
del trmino remisin inmunolgica y estn posibilitando t(11;19) (q23;q13)
una monitorizacin ms estrecha de la teraputica hematol- t(10;11) (p11;q23)
gica, incluido el trasplante de mdula sea y la depuracin del(11) (q23)
ex vivo (purging) de sta. (Banda clave: 11q23)
M5b t(8;16) (p11;p13) Indeterminado
Bibliografa especial M6 No bien establecidos
FOON KA, TODD III RF. Immunologic classification of leukemia and M7 Sin experiencia
lymphoma. Blood 1986; 68: 1-31.
MATUTES E, WORNER I, SAINATI L, DE OLIVEIRA MP, CATOVSKY D. Advances Sndromes mielodisplsicos
in the lymphoproliferative disorders. Review of our experience in Alteracin Frecuencia (%) Pronstico
the study of over 1000 cases. Biol Clin Hematol 1989; 11: 53-62.
SAN MIGUEL JF, GONZLEZ M, ORFAO A, LPEZ BORRASCA A. Inmunopato- Ninguna 27 Curso estable
loga de leucemias y linfomas. MTA Medicina Interna 1988; 6: 9-47. 5q- (q11q33) 8 Curso estable
SAN MIGUEL JF, HERNNDEZ JM, GONZLEZ-SARMIENTO R, GONZLEZ M, +8 10 Intermedio
SNCHEZ I, ORFAO A et al. Acute leukemia following a primary mye- -7/7q- (q22q36) 12 Muy malo
lodysplastic syndrome: Immunophenotype, genotype and clinical 20q- 19 Malo
characteristics. Blood 1991; 78: 768-774. t(6;9) (p23;q34) Malo
11q- (q14;q23)

Citogentica*
La existencia de alteraciones cromosmicas intrnsecas en
las hemopatas malignas se conoce desde que en 1960 se
describi en la leucemia mieloide crnica (LMC) el cromo-
soma Philadelphia (Ph1). En los aos setenta, con la intro-
duccin de las tcnicas de identificacin por bandas, se de-
mostr que estos cambios no son aleatorios. Desde entonces
la citogentica adquiri el carcter de marcador en las he-
mopatas malignas. El estudio citogentico de los pacientes
con hemopatas puede realizarse mediante mtodo directo o
a travs de cultivos de clulas de mdula sea, de ganglios
linfticos y bazo, o de sangre perifrica (si contiene una cifra
de leucocitos superior a 15 109/L y un 10% de formas inma-
duras). La tincin de los cromosomas se efecta con bandas
G (Giemsa), Q (quinacrina), C (constitucional heterocroma-
tina) o R (revs).
Las alteraciones que pueden encontrarse son de dos cla-
ses: primarias, cuando estn ligadas especficamente a cada
tipo de tumor, y secundarias, cuando se aaden a las anterio-
res. Dos son tambin los tipos de alteraciones: numricas y
estructurales. Las primeras llevan consigo prdida (hipoploi-
das) o ganancia (hiperploidas) de cromosomas. Las estruc-
turales reordenan el material gentico de un cromosoma
* A. Ros Gonzlez
FAB: franco-americana-britnica.
(insercin, inversin), pierden o ganan material gentico
(delecin, duplicacin, isocromosoma) o lo intercambian
entre ellos (translocacin). La valoracin de una clona anor-
mal exige analizar e interpretar un nmero suficiente de me-
tafases. Los cromosomas y sus alteraciones se identifican de
acuerdo con las sucesivas recomendaciones del Sistema In-
ternacional para la Nomenclatura de la Citogentica Huma-
na (ISNC, 1991).
La citogentica se aplica en la clnica no slo para esta-
blecer el diagnstico y pronstico de las hemopatas, sino
tambin para valorar su remisin completa y la eficacia del
tratamiento y para evaluar las posibilidades de trasplante de
mdula sea (TMO). A continuacin se describen los tras-
tornos citogenticos en los principales grupos de hemopatas
y se comentar su importancia clnica y pronstica, que se
expondrn con ms detalle en los captulos correspondien-
tes.
Hemopatas mieloides
Leucemias agudas no linfoblsticas (LANL)
Es discutible que todos los pacientes presenten alteracio-
nes cromosmicas; su frecuencia oscila entre el 45 y 65% de
los casos. Se han descrito unas 30 anomalas estructurales, al-
gunas de las cuales estn relacionadas con los subgrupos
morfolgicos (vase Leucemias agudas). Las alteraciones nu-

1634
 PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

mricas ms frecuentes son la trisoma 8 (+8) y la monosoma TABLA 14.10. Alteraciones citogenticas en hemopatas linfoides
7 (-7), pero son ms importantes y ms frecuentes las estructu-
Leucemias agudas linfoblsticas
rales. En las LANL secundarias a hemopatas previas y/o a qui- No relacionadas con la clasificacin FAB ni con el fenotipo
mioterapia y radioterapia las lesiones citogenticas son ms inmunolgico:
frecuentes y complejas que las observadas en las LANL de Citogentica Pronstico
novo. En la tabla 14.9 se recogen los trastornos citogenticos
> 50 cromosomas Bueno
ms relevantes de las LANL y su influencia pronstica. < 46 cromosomas Malo
Hipoploida acusada (30-39) Malo
Sndromes mielodisplsicos Casi haploide (26-28) Malo
El 40-50% de los pacientes presentan alteraciones, pero no
estn relacionadas con la clasificacin morfolgica (vase Relacionadas con la clasificacin FAB y el fenotipo
Sndromes mielodisplsicos). Pueden ser idnticas a las inmunolgico:
registradas en las LANL, lo que sugiere una patogenia co- FAB Inmunofenotipo Citogentica Pronstico
mn. Sin embargo, las t(8;21), t(15;17) e inv(16) de las LANL
L1-L2 B temprano t(4;11) (q12;q23) Muy malo
no se han encontrado en los SMD. La existencia de ms de t(9;22) (q34;q11) Ph+ Muy malo
una clona anormal es muy frecuente en los SMD. La presen-
cia de cualquier alteracin implica mal pronstico, con L1-L2 LAL comn Hiperploida
excepcin de la 5q-, que, sin otra alteracin acompaante, Casi haploide
del(6q) (q14q27)
entraa un pronstico favorable. Los casos con cariotipo nor-
mal (N/N) evolucionan de modo estable y los que tienen L1-L2 Pre-B t(1;19) (q23;p13) Malo
mosaicismo (junto a una clona normal existen otras con alte- t(1;11) (p32;q23) Intermedio
raciones) (N/A), tienen una evolucin intermedia. Pero si los L3 B t(8;14) (q24;q32) Muy malo
cambios estn presentes en todas las clulas (A/A), el curso t(2;8) (p12;q24)
clnico es desfavorable y la supervivencia corta. La monoso- t(8;22) (q24;q11)
ma 7, independientemente del tipo de SMD, tiene el peor t(9;22) (q34;q11) Ph+ Muy malo
pronstico, por la frecuente evolucin a LANL. En la tabla L1-L2 T temprano del(9p) (p21)
14.9 se recogen los cambios cromosmicos y su frecuencia T comn t(10;14) (q24;q11) Malo
en los SMD.
t(11;14) (p13;q11) Malo
Sndromes mieloproliferativos crnicos T maduro del(14q) (q11)
t(8;14) (q24;q21)
La utilidad clnica ms importante de la citogentica en
este grupo de pacientes es la confirmacin de diagnstico de Sndromes linfoproliferativos crnicos con expresin leucmica
la LMC.
El 90% de los pacientes con LMC presentan el cromosoma Tipo Citogentica
Ph1, que es una translocacin de parte de un cromosoma 22 Leucemia linftica crnica +12, 14q+, 13q-
a un cromosoma 9, t(9;22) (q34;q11), pero que en el 5% de Leucemia prolinfoctica 12q- 14q+
los casos puede ser a otro cromosoma. El porcentaje de clu- Tricoleucemia 14q+, 6q-m
las Ph+ vara de unos pacientes a otros. En la crisis blstica
Linfomas no hodgkinianos
se suman al cromosoma Ph1 cambios citogenticos que pre-
ceden a otros datos clnicos o biolgicos de esta fase de la Citogentica Pronstico
enfermedad. En la LMC no todo cambio citogentico resulta Numricas +2, +3, +7, +8, +12, +18
predictivo de transformacin blstica. La aparicin de un do- Estructurales 1(p22), 3(q21q27)
ble Ph+ o de una trisoma 8 pueden ser transitorias; en cam- 6(q13q23) 11(q23q25)
bio, el isocromosoma 17 y la trisoma 19 suelen observarse Linfoma de Burkitt t(8;14) (q24;q32)
siempre en la crisis blstica. t(8;22) (q24;q11)
El 30% de los pacientes con policitemia vera presentan al- t(2;8) (p21;q24)
teraciones cromosmicas en el momento del diagnstico. La Banda clave: 8q24 (oncogn c-myc)
ms frecuente es la delecin 20q-, pero puede existir +8, sola Linfomas foliculares 1p+, +2, 2p+, +7 Malo
o asociada a +9, 1q+ y 13q-. En la trombocitemia esencial las t(14;18) (q32;q21) Bueno
alteraciones son inespecficas, y en la mielofibrosis idiopti- t(2;5) (p23;q35)
ca, donde la obtencin de muestra es muy problemtica, se Otros t(11;14) (q13;q32)
han descrito 1q+, +8, +9, del(7) y del(20q). t(2;8) (p12;q24)
FAB: franco-americana-britnica.
Hemopatas linfoides
Leucemias agudas linfoblsticas retienen, no al azar, algunos de los cromosomas supernume-
Aproximadamente dos tercios de las LAL tienen anomalas rarios de las hiperdiploidas (6, 8, 10, 14, 18, 21, X, Y). En
cromosmicas, a veces relacionadas con la morfologa y el adultos puede encontrarse hipodiploida entre 30 y 39 cro-
fenotipo inmunolgico (tabla 14.10). El cariotipo discrimina mosomas, pero los perdidos son distintos de los anteriores.
grupos de riesgo, especialmente en las leucemias infantiles, Un mismo paciente puede presentar hipodiploida e hiperdi-
por lo que es muy til para adecuar su teraputica (vase ploida. Las prdidas o ganancias de cromosomas pueden
Leucemia aguda linfoblstica). Entre las alteraciones numri- ser nicas (-20, +8 y +21). Las alteraciones estructurales de
cas, el 30% de los nios y el 3% de los adultos presentan hi- las LAL tienen en general un mal pronstico, especialmente
perdiploidas con un nmero de cromosomas superior a 50 en las translocaciones (8;14), (8;22), (2;8) y (9;22), y son ms
(entre 51 y 59) que, si no se acompaan de otros cambios, frecuentes en adultos que en nios. En el 50% de los casos
responden bien al tratamiento y alcanzan supervivencias de t(9;22) el reordenamiento es idntico al del cromosoma
prolongadas. Generalmente los cromosomas supernumera- Ph1 de la LMC.
rios son el 4, 6, 10, 14, 18, 21, y los sexuales. Otros pacientes
tienen un nmero de cromosomas cercano al triploide/tetra- Sndromes linfoproliferativos (tabla 14.10)
ploide o una hiperploida menor (entre 47 y 50). En otros La frecuencia de alteraciones en este grupo de pacien-
casos existen prdidas de cromosomas (hipodiploidas), a tes vara de unos laboratorios a otros. La obtencin de mito-
veces con un nmero casi haploide (entre 26 y 28) pero que sis plantea algunas dificultades tcnicas. Existen pacientes

1635
HEMATOLOGA

con cariotipo normal, que tienen un curso clnico indolen-
te y buen pronstico. La alteracin ms constante y fre-
cuente en todos ellos afecta al cromosoma 14, bien como
14q+, bien como t(11;14). Sin embargo, en la LLC la ms
frecuente es la trisoma 12 (+12), que entraa mal prons-
tico. Una relacin baja entre metafases N/A empeora tam-
bin el pronstico y un cariotipo con ms de tres alteracio-
nes predice una evolucin agresiva. El bajo rendimiento de
mitosis en los cultivos se ha relacionado con la eficacia tera-
putica.
Linfomas no hodgkinianos
Los cambios cromosmicos son muy frecuentes (90%) y
en general complejos. No obstante, se conocen algunos rela-
cionados con la histopatologa y la inmunologa (tabla
14.10). En los LNH de estirpe B los reordenamientos afectan
los cromosomas 8 y 14. As, en el 80% de los linfomas tipo
Burkitt se observa la t(8;14), y en el 20%, la t(8;22) o la t(2;8).
En los otros tipos de LNH se observan cambios numricos y
estructurales (tabla 14.10). En los LNH el valor pronstico de
la citogentica se establece atendiendo ms a la relacin
existente entre metafases normales y anormales (N/A) que
a la alteracin encontrada. No obstante, existen algunas
anomalas especficamente asociadas a mal pronstico,
como las +2, +7, 1p+ y la duplicacin de 2p. La afectacin de
la banda q15 del cromosoma 6 tiene peor pronstico que la
de la banda q21 del mismo cromosoma. El pronstico ms
infausto lo tienen los pacientes con ms de 10 alteraciones
por metafase.
Enfermedad de Hodgkin
Existe dificultad para obtener metafases anormales valora-
bles. Aparte de poliploidas se han descrito trisomas +3 y +7
y reordenamientos en los cromosomas 1, 6q-, 11 y 14q+, simi-
lares a las de otros linfomas, lo que sugiere un origen comn
linfoide.
Bibliografa especial
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal
and long-term cultures using human bone marrow. En: TESTA NG,
MOLINEUX G (eds). Haemopoiesis. A practical approach. Oxford,
IRL Press at Oxford University Press, 1993.
HEIM S, MITELMAN F. Cancer cytogenetics. Nueva York, Alan R Liss,
1987.
ROONEY DE, CZEPULKOWSKI BH. Human cytogenetics. A practical ap-
proach, vol II. Malignancy and acquired abnormalities, 2.a ed. Ox-
ford, IRL Press at Oxford University Press, 1990.
SANDBERG AA. The chromosomes in human cancer and leukemia, 2.a
ed. Nueva York, Elsevier, 1990.
SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP (1988). Morphologic, immuno-
logic and cytogenetic (MIC) working classification of acute mye-
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YUNIS JJ. Mecanismos genmicos en la patogenia de las neoplasias
hematolgicas. Enciclopedia Iberoamericana de Hematologa.
Tomo I. Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 103-110.
Citometra de flujo*
La citometra de flujo (CMF) es un mtodo de anlisis ce-
lular multiparamtrico en el que clulas u otras partculas
biolgicas, incluidas en un flujo de lquido isotnico e ilu-
minadas por un haz de luz, generalmente lser, son empu-
jadas a pasar alineadas y de una en una, por delante de uno
o varios detectores capaces de recoger y medir diferentes
caractersticas fsicas y/o qumicas de estas clulas o partcu-
las. Los parmetros que pueden analizarse mediante CMF de-
rivan de la dispersin de luz producida al incidir sta sobre
la clula o partcula, y que se relacionan entre otras carac-
tersticas con el tamao [dispersin de luz en sentido fron-
tal (FSC)] y la complejidad celular interna [dispersin lateral
* J.F. San Miguel

A B
240
1000

Clulas diploides 800

600

400

Clulas CD38+
200
FL2-A

FL1-H
0 0
0 101 102 103 104
0 200 400 600 800 1.000 10
140
1.000
Clulas diploides C D

800

600 Clulas CD38+

400 Fig. 14.18. Cuantificacin de DNA en el

mieloma mltiple. A. Paciente con conteni-
200 do diploide. B. En el mismo paciente con
FLL2-A

Clulas aneuploides doble marcaje (DNA/Ag CD38) se analiza

el ciclo celular de las clulas normales y de
FL1-H
0 las clulas mielomatosas. C. Paciente con
0
100 101 102 103 104 contenido hiperdiploide. D. El doble marca-
0 200 400 600 800 1.000
je demuestra que las clulas CD38+ son hi-
perdiploides y tienen una tasa proliferativa
muy baja.

1636

(SSC)]; por otro lado, la CMF permite analizar los parmetros
asociados a la luz generada como consecuencia de la pre-
sencia en la clula de fluorocromos, bien de forma natural
(autofluorescencia) o unidos a ella artificialmente. Adems,
la CMF posibilita la separacin fsica de poblaciones celula-
res basndose en mtodos electrostticos y mecnicos.
De las distintas ramas de la medicina, la hematologa ha
sido una de las primeras en beneficiarse de esta tecnologa.
La aplicacin ms extendida es la caracterizacin antignica
de poblaciones celulares, tanto neoplsicas como normales.
La lectura de la expresin de antgenos mediante CMF posee
las siguientes ventajas con respecto al microscopio de fluo-
rescencia: empleo de triples marcajes, anlisis de gran nme-
ro de clulas (5.000/seg) y cuantificacin de la intensidad
antignica; esto confiere alta sensibilidad y objetividad a esta
metodologa. Estas cualidades la convierten, a su vez, en una
tcnica idnea en los estudios de deteccin de enfermedad
mnima residual y en la caracterizacin de poblaciones celu-
lares poco representadas en condiciones normales, como los
basfilos. En esta misma lnea de estudios antignicos se si-
tuara la deteccin de: a) autoanticuerpos en enfermedades
autoinmunes como la prpura trombocitopnica idioptica
(PTI) y la anemia hemoltica autoinmune (AHA); b) dficit
de molculas de adherencia, como CD11a, CD55 y CD11b
que contribuiran al diagnstico de algunas inmunodeficien-
cias de la hemoglobinuria paroxstica nocturna y la enferme-
dad de Chediak-Higashi, respectivamente; c) glucoprotenas
plaquetarias para el estudio de trombocitopatas y estados de
activacin plaquetaria; d) anticuerpos frente a antgenos
HLA de clases I y II en las pruebas cruzadas de histocompati-
bilidad, o de otros antgenos HLA, como el B27; e) recuento
de clulas madre hematopoyticas (CD34) en TMO, y f) de-
teccin de la incorporacin de bromodesoxiuridina y/o yo-
dodesoxiuridina, mediante anticuerpos apropiados, para va-
lorar la sntesis de DNA.
La otra gran rea de aplicacin de la CMF es la cuantifica-
cin de cidos nucleicos mediante fluorocromos capaces de
unirse de forma especfica al DNA (yoduro de propidio y bro-
muro de etidio, entre otros) y/o RNA (como el naranja de tia-
zol). La cuantificacin de DNA tiene una doble aplicacin: de-
tectar anomalas clonales de DNA (aneuploidas de DNA) y
conocer la distribucin de una poblacin celular en las distin-
tas fases del ciclo celular (fig. 14.18). La cuantificacin de
RNA tiene especial relevancia en el recuento de reticulocitos.
Otras aplicaciones experimentales de la CMF incluyen el ca-
riotipo de flujo y los estudios de hibridacin in situ para se-
cuencias especficas de DNA y RNA. Por ltimo, la CMF permi-
te estudiar la produccin celular de radicales de oxgeno, el
potencial de membrana y el anlisis de mitocondrias y de los
cambios intracitoplasmticos de iones como el calcio y el pH.
A B
E 4 kb E E 4 kb E
H 11 kb
E 11 kb E E
H H 4 kb
BE H HE EH E B H
3'
J1 C1 D2 J2 C2
DNA germinal Southern blotting
Fig. 14.19. Representacin esquemtica del estudio de la organizacin del gen del receptor de clulas T en configuracin germinal (A) y des-
pus de su reordenamiento (B).
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO
Bibliografa especial
LAERUM OD, BJERKNES R (eds). Flow cytometry in hematology. Lon-
dres, Academic Press, 1992.
ORFAO A, RUIZ-ARGUELLES A. Citometra de flujo. En: LPEZ BORRASCA A,
AROCHA CL, CAMPOS C (eds). Enciclopedia Iberoamericana de He-
matologa, Salamanca. Universidad de Salamanca, 1992; 161-175.
Estudios genotpicos. Biologa molecular*
Los recientes avances en el campo de la biotecnologa
han favorecido la aparicin de tcnicas diagnsticas que per-
miten la caracterizacin de nuevos parmetros biolgicos y
moleculares tiles para el diagnstico de las neoplasias he-
matolgicas. Adems, la utilizacin de estas nuevas tcnicas
est permitiendo conocer mejor las bases moleculares res-
ponsables de la aparicin del fenotipo tumoral. En la actuali-
dad existen tres mtodos que se utilizan fundamentalmente
en el diagnstico de neoplasias hematolgicas: el mtodo de
Southern, la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) y la
hibridacin in situ mediante sondas fluorescentes (FISH),
tcnicas todas ellas descritas con ms detalle en la seccin
Gentica.
Estudio de los genes que se reordenan en el diagnstico
de hemopatas malignas
Una de las principales aplicaciones del mtodo de Sou-
thern para el diagnstico de neoplasias hematolgicas es la
deteccin de clonalidad mediante el estudio de la organiza-
cin de los genes que codifican los receptores linfoides. La
reorganizacin que sufren los genes que codifican la sntesis
de inmunoglobulinas y de TCR se describe con detalle en la
seccin Inmunologa.
El estudio de la organizacin de los genes de inmunoglo-
bulina y TCR en la sangre perifrica de individuos sanos slo
permite detectar los fragmentos correspondientes a la organi-
zacin germinal. Esto se debe a que los granulocitos y mono-
citos, que representan ms del 50% de las clulas de la san-
gre perifrica, tienen estos genes en configuracin germinal.
Por otra parte, dado que cada uno de los linfocitos circulan-
tes presenta una organizacin especfica, la representacin
de los diferentes reordenamientos es inferior al lmite de de-
teccin de la tcnica, que vara entre el 3 y el 5%. En los ca-
sos en que una poblacin clonal linfoide sobrepasa este ni-
vel, la organizacin peculiar de esa clona es detectada por el
mtodo de Southern como un fragmento de tamao diferen-
te al germinal (fig. 14.19).
*R. Gonzlez Sarmiento
14 kb
H
14 kb E
H H 4 kb
E H HE EH E B H
3'
V1 D1 J1 C1 D2 J2 C2
DNA reordenado Southern blotting
1637
HEMATOLOGA
El reordenamiento de los genes de inmunoglobulina y TCR
se produce durante las etapas iniciales del desarrollo linfoide
y, como norma general, es especfico de lnea celular. As, los
genes de las inmunoglobulinas (IgH, IgK e Ig) se reordenan
en linfocitos B, mientras que los genes de los receptores de
linfocitos T (TCR, TCR, TCR y TCR) lo hacen en linfocitos
T. En consecuencia, la deteccin de reordenamiento al estu-
diar la organizacin de los genes de las inmunoglobulinas su-
giere que se trata de una proliferacin de linfocitos B, y la de-
teccin de reordenamiento en alguno de los genes del TCR
indica que la proliferacin clonal es de linfocitos T. Esta regla
general es cierta en la mayora de los casos de leucemias agu-
das en las que la clula tumoral corresponde a linfocitos T o
B inmaduros y en los casos de leucemias crnicas. Sin embar-
go, y aunque casi todas las LAL de precursores B reordenan el
gen IgH, y hasta el 40% de ellas alguno de los genes de las ca-
denas ligeras (Igk o Ig), alrededor del 20% de estas leuce-
mias presentan tambin reordenamiento del gen TCR y el
40% reordenan los genes TCR y TCR. Es ms, el reordena-
miento no est limitado a leucemias de estirpe linfoide, ya
que se ha descrito reordenamiento en alguno de estos genes
hasta en el 30% de LANL. Aunque en un principio se asoci la
existencia de reordenamiento en LANL a la presencia de mar-
cadores linfoides, fundamentalmente la enzima TdT, series
extensas demuestran que esto no es as excepto, quizs, en el
caso del marcador CD7. En el caso de las LAL de estirpe T in-
madura se han descrito casos espordicos en los que se reor-
dena, junto con los genes propios de estirpe T, el gen de las
cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, si bien la inciden-
cia de infidelidad es menor que en el caso de los precursores
B. Todos estos hechos sugieren que la clula diana de la
transformacin neoplsica es una clula inmadura todava no vida celular; el gen bcl-3, implicado en la translocacin
comprometida pero con actividad recombinsica. Finalmen-
te, cabe sealar que en las leucemias en que la clula diana
es un precursor muy inmaduro (en el que no hay actividad re-
combinsica) no se produce el reordenamiento de estos ge-
nes y es intil la aplicacin de esta tcnica para el estudio de
la clonalidad.
Por lo tanto, el estudio de organizacin de los genes que
se reordenan no permite definir por s solo la estirpe celular
de la clona tumoral. Es ms, es muy importante tener presen-
te que la deteccin de clonalidad no es sinnimo de maligni-
dad; no es infrecuente detectar fragmentos reordenados al
estudiar la sangre perifrica de pacientes afectados de altera-
ciones del sistema inmune, fundamentalmente si se estudian
los genes TCR y TCR que presentan una diversidad limi-
tada. Por ello, el diagnstico definitivo de malignidad debe
realizarse siempre con la ayuda de otros parmetros clnicos,
morfolgicos e inmunofenotpicos.
La utilizacin del mtodo de Southern para el estudio de
la enfermedad residual presenta el inconveniente de que el
lmite de deteccin de la tcnica no la hace superior a
otros mtodos, como el inmunofenotipado, que son ms r-
pidos y menos costosos. Ahora bien, la caracterizacin me-
diante el mtodo de Southern de los reordenamientos de las
clulas tumorales en el momento del diagnstico permite la
amplificacin mediante PCR de las secuencias especficas
del reordenamiento y la generacin de sondas especfi-
cas para cada reordenamiento, con lo que se puede au-
mentar la sensibilidad de la tcnica de Southern hasta un
1%. La caracterizacin de las secuencias N de cada reorde-
namiento clonal permite tambin la deteccin de enferme-
dad residual mediante PCR y secuenciacin. El mayor pro-
blema de la deteccin de enfermedad residual mediante el
estudio de los genes que se reordenan es la posibilidad de
que, al ser el reordenamiento un epifenmeno, la clona res-
ponsable de la recada tumoral presente un reordenamien-
to diferente de la del diagnstico y haga intil esta metodo-
loga.
En el caso de las LANL, excluyendo los casos que presen-
tan reordenamientos aberrantes, el estudio molecular se limi-
ta a la deteccin de expresin del gen de la mieloperoxidasa
mediante el mtodo de Northern, aunque tambin se han
1638
descrito casos espordicos de LAL que presentan transcrip-
cin de este gen.
Estudio de anomalas cromosmicas
La alteracin cromosmica recurrente ms frecuente en
las neoplasias hematolgicas la constituyen las translocacio-
nes cromosmicas, de ah que sea este tipo de alteracin el
ms estudiado hasta el momento. El estudio de las transloca-
ciones cromosmicas presentes en las neoplasias hematol-
gicas ha puesto de manifiesto la existencia de dos tipos dife-
rentes de translocaciones (tabla 14.11). El primer grupo est
formado por translocaciones en las que uno de los puntos de
rotura implica a alguno de los genes que se reordenan (in-
munoglobulina o TCR). Este tipo de translocaciones implica
la desregulacin del gen o los genes localizados en la proxi-
midad del punto de rotura del otro cromosoma translocado
y, como consecuencia, el aumento de expresin o la activa-
cin de genes silentes en ese tipo celular.
Una de las regiones implicadas con mayor frecuencia en
este tipo de translocaciones es la regin 14q32, donde se lo-
caliza el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobuli-
nas (IgH) y que se asocia con neoplasias de estirpe B. Entre
los genes implicados en este tipo de translocaciones cro-
mosmicas cabe citar al gen c-myc, implicado en la translo-
cacin t(8;14)(q24;q32), caracterstica del linfoma de Burkitt
y que interviene como regulador de la transcripcin; el
gen bcl-2, implicado en la translocacin t(14;18)(q32;q21),
presente en el 90% de los linfomas foliculares que codifica
una protena que interviene en la apoptosis celular, de mane-
ra que su desregulacin determina un alargamiento de la
t(14;19)(q32;q13.1) presente en casos de LLC que est impli-
cado en la determinacin de lnea celular y en el control del
ciclo celular.
En leucemias de estirpe T, una de las regiones alteradas con
mayor frecuencia es la regin 14q11, donde se localizan los
genes TCR y TCR. Entre los genes afectados por esta translo-
cacin pueden citarse los genes Ttg-1 y Ttg-2, implicados en
las translocaciones t(11;14)(p15;q11) y t(11;14)(p13;q11),
que intervienen en el desarrollo del SNC, y el gen Hox 11,
afectado en la translocacin t(10;14)(q24;q11), que intervie-
ne en el desarrollo segmental del embrin. Sin embargo, la
alteracin molecular ms frecuente en las leucemias de estir-
pe T afecta la regin 1p32, donde se localiza el gen Tal-1 y en
la que se han descrito tanto translocaciones, principalmente
t(1;14)(p32;q11), como deleciones intracromosmicas del
(1p32), como consecuencia de las cuales se expresa en linfo-
citos T un gen normalmente implicado en el desarrollo de la
serie eritroide.
Un segundo mecanismo de desregulacin genmica se-
cundario a translocaciones cromosmicas consiste en la fu-
sin de dos genes localizados en los cromosomas translo-
cados. Esta fusin determina la sntesis de protenas con
propiedades bioqumicas no relacionadas con las codificadas
por los genes fusionados. El ejemplo clsico de este tipo de
translocacin es la t(9;22)(q34;q11) presente en ms del 90%
de los casos de LMC, en el que se fusionan el gen bcr, locali-
zado en el cromosoma 22, con el protooncogn abl, localiza-
do en el cromosoma 9, lo que da lugar a la sntesis de una
protena de fusin con gran actividad tirosincinasa. Esta trans-
locacin est tambin presente en LAL de estirpe B, aunque
en estos casos el punto de rotura puede localizarse en una re-
gin diferente dentro del gen bcr. Recientemente se ha descri-
to el mismo mecanismo en la translocacin t(1;19)(q23;p13),
en la t(15;17)(q22;q11.2-12), que aparece en ms del 90% de
los casos de LAM3, y en la t(8;21)(q22;q22), que ocurre hasta
en el 18% de los pacientes con LAM2 (vase Leucemia aguda
no linfoblstica).
Aunque los estudios clsicos de citogentica permiten
detectar los cambios cariotpicos, estas tcnicas tienen in-
convenientes, como su limitacin a aquellos casos en los
que se pueden conseguir metafases, la imposibilidad de de-
 PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

TABLA 14.11. Alteraciones citogenticas ms frecuentes en neoplasias hematolgicas

Alteracin Genes Tipo de
citogentica activados neoplasia
t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p11;q24) c-myc Linfoma de Burkitt
t(8;22)(q24;q11) t(8;14)(q24;q11) LAL-L3, LLC
t(8;12)(q24;q22)
t(4;16)(q26;p13) bcm LNH-T
t(14;18)(q32;q21) bcl-2 LNH
t(3;14)(q27;q32) t(3;22)(q27;q11) LAZ-3/bcl-6 LNH
t(2;3)(p12;q27)
t(11;14)(q13;q32) bcl-1/PRAD-1 LNH
t(14;19)(q32.3;q13.1) bcl-3 LLC
t(5;14)(q31;q32) IL-3 LAL pre-B
t(17;19)(q22;p13) E2A-HLF(*) LAL pre-B
t(1;19)(q23;p13) E2A-PBX(*) LAL pre-B
t(11;14)(p15;q11) Rhom-1/Ttg-1 LAL-T
t(11;14)(p13;q11) t(7;11)(q35;p13) Rhom-2/Ttg-2 LAL-T
t(10;14)(q24;q11) t(7;10)(q34;q24) HOX11 LAL-T
t(1;14)(p32;q11) t(1;7)(p32;q34) Tal-1/SCL/TCL-5 LAL-T
del(1)(p32)
t(7;9)(q34;q34) Tal-2 LAL-T
t(1;7)(p34;q34) LCK LAL-T
t(7;9)(q34;q34.3) TAN LAL-T
t(7;19)(q35;p13) Lyl-1 LAL-T
t(9;22)(q34;q11) bcr-abl(*) LMC, LAL-B, LANL
t(15;17)(q22;q11-12) PML-RAR/RAR-PML(*) LANL M3
t(8;21)(q22;q22) AML-1-ETO(*) LANL M2
t(6;9)(p23;q34) DEK-CAN(*) LANL, LANL M2, LANL M4
inv(16)(p13;q22) CBF-PEBP2(*) LANL M4
t(4;11)(q21;q23) t(11;19)(q23;p13) MLL-1-?(*) LAL precursores B
t(1;11)(p32;q23) t(9;11)(p22;q23) LANL
t(2;11)(p21;q23) t(6;11)(q27;q23)
t(11;17)(q23;q25) t(11;19)(q23;p13)
*Protenas de fusin.
LAL: leucemia aguda linfoblstica; LANL: leucemia aguda no linfoblstica; LMC: leucemia mieloide crnica; LLC: leucemia linftica crnica; LNH: linfoma no hodg-
kiniano.

tectar en muchos casos las translocaciones complejas que Bibliografa especial

pueden ocurrir en leucemias agudas y la imposibilidad de
analizar un elevado nmero de clulas debido a que estos
estudios son lentos y tediosos. La utilizacin de sondas de
DNA que reconocen regiones prximas al punto de rotura
permite realizar el estudio de las translocaciones cromosmi-
cas mediante el mtodo de Southern. Este tipo de anlisis es
muy til en aquellas translocaciones en las que el punto de
rotura se produce siempre en una zona muy delimitada,
como es el caso de la regin 11q23, implicada entre otras en
la translocacin t(4;11)(q21;q23), de importante significado
pronstico. Sin embargo, en la mayora de los casos el punto
de rotura es muy variable, lo que hace necesaria la utiliza-
cin de diferentes sondas para poder detectar todas las zo-
nas posibles de translocacin. En estos casos, el estudio
debe realizarse mediante tcnica de PCR inversa (RT-PCR),
en la que se amplifica DNA complementario utilizando oligo-
nucletidos que reconocen secuencias a ambos lados de la
translocacin. Una tercera tcnica til para la deteccin de
translocaciones cromosmicas, a caballo entre los estudios
clsicos de citogentica y las tcnicas de Southern y PCR, es
la FISH.
Tanto la tcnica de PCR como la de FISH son de gran utili-
dad en la monitorizacin de enfermedad residual, con la
ventaja de que en este caso se analiza la alteracin cromos-
mica, que es especfica de la clona tumoral y no sufre modifi-
caciones en la recada, y que el lmite de deteccin puede
llegar a una clula entre 106 en el caso de la PCR.
Aunque en este apartado se han tratado fundamentalmen-
te las aplicaciones de las tcnicas de biologa molecular en
el diagnstico de neoplasias hematolgicas, es importante
conocer su relevancia en el diagnstico de todas las enfer-
medades hematolgicas con componente hereditario, en las
que estas nuevas metodologas permiten el diagnstico tem-
prano y, en un futuro no muy lejano, harn posible la repara-
cin del defecto responsable.
HIRSCH-GINSBERG C, HUH YO, KAGAN J, LIANG JC, STASS SA. Advances in
the diagnosis of acute leukemia. Hematol Oncol Clin North Am
1993; 7: 1-46.
LE BAEAU M. Detecting genetic changes in human tumor cells: Have
scientists gone fishing? Blood 1993; 81: 1.979-1.983.
NICHOLS J, NIMER SD. Transcription factors, translocations, and leuke-
mia. Blood 1992; 80: 2.953-2.963.
VAN DONGEN JJM, WOLVERS-TETTERO ILM. Analysis of immunoglobulin
and T cell receptor genes. Part I: Basic and technical aspects. Clin
Chim Acta 1991; 198: 1-92.
VAN DONGEN JJM, WOLVERS-TETTERO ILM. Analysis of immunoglobulin
and T cell receptor genes. Part II: Possibilities and limitations in
the diagnosis and management of lymphoproliferative diseases
and related disorders. Clin Chim Acta 1991; 198: 93-174.
Cultivos in vitro*
Inicialmente se utilizaron los cultivos in vitro para el reco-
nocimiento de los mecanismos de regulacin, proliferacin y
diferenciacin hematopoytica, pero luego se incorporaron
al estudio complementario de algunos pacientes con he-
mopatas. Para ello se siembran, en medio semislido (agar
o metilcelulosa) y con factores nutritivos (con estimulantes o
sin ellos), clulas obtenidas de sangre perifrica o de mdula
sea, durante determinado tiempo, a 37 C y una atmsfera
controlada de CO2. El crecimiento puede ser en forma de co-
lonias (grupos de ms de 50 clulas en agar y ms de 40 en
metilcelulosa) o de agregados (grupos de menos de 50 clu-
las en agar y entre 3 y 40 clulas en metilcelulosa). Se acepta
como normal la relacin de 1 colonia cada 10 agregados. La
edad del cultivo (tiempo necesario para obtener el creci-
miento y valorarlo) suele establecerse de acuerdo con lo que
*A. Ros Gonzlez

1639
HEMATOLOGA
se pretende averiguar (entre 7 y 14 das para estudios clo-
nales).
Los cultivos tienen su principal aplicacin en las hemopa-
tas malignas, pero pueden ser tiles para el estudio de las
aplasias medulares y neutropenias, para la evaluacin del
TMO y de progenitores en sangre perifrica y, en otra vertien-
te, para la determinacin de la efectividad medicamentosa
sobre las clulas leucmicas.
Se han establecido unos patrones de crecimiento que son
los siguientes:
Sndromes mieloproliferativos
En la LMC en fase crnica existe un aumento del nmero
de colonias granulocticas-monocticas (CFU-GM), eritroides
(CFU-E) y megacariocticas (CFU-Meg), que se normalizan en
los pacientes que responden al tratamiento. Es caracterstico
que en los cultivos de sangre perifrica se observe un creci-
miento de agregados y colonias CFU-GM hasta 20 veces supe-
rior al obtenido con clulas de mdula sea. La aparicin de
un cambio en el resultado del cultivo (disminucin o ausen-
cia de colonias con persistencia o aumento del nmero de
agregados) puede predecir la crisis blstica. En sta, los culti-
vos in vitro de las clulas de la sangre perifrica y las de la
mdula sea tienen el patrn de crecimiento caracterstico
de una leucemia aguda. En los otros SMP existe un aumento
de CFU-E, CFU-Meg o de todas ellas, segn se trate de una po-
licitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis idiop-
tica, respectivamente.
Leucemias agudas mieloblsticas
En el momento del diagnstico son escasas o indetecta-
bles las CFU-GM (con baja relacin colonias/agregados) y es-
casas las CFU-E. En las fases de remisin tienden a normali-
zarse las CFU-GM, pero son ms bien escasas y pequeas, lo
mismo que las CFU-E.
Leucemia aguda linfoblstica
En los escasos estudios realizados en fase de remisin
completa, crecen pocas CFU-MG y es normal el crecimiento
de CFU-E.
Sndromes mielodisplsicos
Hay crecimiento de colonias dispersas de CFU-GM (con
aumento de agregados o sin ste), escasas CFU-E y creci-
miento normal de colonias de fibroblastos (CFU-F). Se ha ob-
servado que la disminucin de colonias predice una rpida
evolucin a leucemia aguda. En la leucemia mielomonocti-
ca crnica (LMMC) un gran nmero de pacientes presentan
capacidad para formar CFU-GM iguales o superiores a las de
las mdulas seas controles. Por el contrario, en la anemia
refractaria con exceso de blastos (AREB) existe un creci-
miento caracterstico constituido por agregados, con ausen-
cia de CFU-GM.
Aplasia medular
Slo se consigue un escaso crecimiento de cualquier tipo
de colonias, junto a un crecimiento normal de CFU-F.
Bibliografa especial
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clo-
nal and long-term cultures using human bone marrow. EN: TESTA
NG, MOLINEUX G (eds). Oxford, IRL Press Oxford University Press,
1993.
1640
Exploracin del metabolismo del hierro*
Para un estudio completo de las anemias resulta impres-
cindible la exploracin del metabolismo del hierro. Para ello
se dispone de diversos mtodos sencillos que, aparte de las
tcnicas radioisotpicas, permiten cumplir este objetivo. s-
tos son la determinacin de la sideremia, la transferrinemia,
el ndice de saturacin de la transferrina, el nmero y aspec-
to de los sideroblastos medulares, la valoracin del hierro en
el sistema mononuclear fagoctico (SMF) de la mdula sea
y la determinacin de la ferritina srica.
El valor normal de la sideremia oscila entre 50 y 150 g/dL.
Disminuye en la anemia ferropnica, as como en todos los
estados de ferropenia, en infecciones y neoplasias (excepto
en la hepatitis aguda y neoplasias hepticas, en que es nor-
mal o elevada), en la policitemia vera, hipoproteinemias in-
tensas y hemosiderosis pulmonar idioptica. Por el contrario,
est aumentada en la hemocromatosis idioptica, las hemosi-
derosis secundarias, las anemias sideroacrsticas e hipoplsi-
cas, as como en la mayora de las hemolticas, en la anemia
perniciosa, la hepatitis aguda, algunas hepatopatas crnicas
y neoplasias hepticas, sobrecargas orales y parenterales de
hierro y en el alcoholismo.
La transferrinemia normal vara entre 280 y 360 mg/dL y
aumenta en todos los estados de ferropenia crnica. Puede
disminuir en las hipoproteinemias (malabsorcin, sndrome
nefrtico), tumores, colagenosis y enfermedades crnicas. Se
han descrito casos excepcionales de atransferrinemia cong-
nita. En la prctica clnica se determina la capacidad total de
fijacin del hierro por parte de la transferrina, cuyos valores
normales son de 250 a 350 mg/dL. El ndice de saturacin de
la transferrina (normal, 20-50%), se obtiene mediante un sim-
ple clculo.
Sideremia
100
Transferrinemia
Se considera que la eritropoyesis es ferropnica cuando el
ndice de saturacin de la transferrina disminuye por debajo
del 16%, lo cual puede estar causado tanto por hiposidere-
mia como por hipertransferrinemia, desviaciones ambas pre-
sentes en los estados de ferropenia. Sin embargo, el ndice
de saturacin resulta til para descubrir eritropoyesis ferrop-
nicas, incluso en estados en que no existe sideropenia. As,
en las anemias asociadas a infecciones y tumores la cantidad
de hierro contenida en el plasma y el organismo puede ser
normal (no hay sideropenia) y, en cambio, el hierro queda
bloqueado en el SMF o en los tejidos neoplsicos y no se in-
corpora a los eritroblastos. Como consecuencia de este he-
cho, se produce una eritropoyesis ferropnica en ausencia
de sideropenia autntica. En la policitemia vera tampoco
hay ferropenia absoluta, sino slo en relacin con la masa
eritrocitaria existente, lo cual es suficiente para que la eritro-
poyesis, a pesar de estar aumentada, sea ferropnica. La do-
sificacin de la ferritina srica es tambin de gran ayuda
para diferenciar las ferropenias autnticas de los estados en
los que existe un bloqueo del hierro. El estudio aislado de la
sideremia no es suficiente para detectar estados de eritropo-
yesis ferropnica, dado que puede llevar a conclusiones err-
neas. Esto puede ocurrir, por ejemplo, en situaciones de hi-
poproteinemias intensas en las que la hiposideremia se debe
a la falta del vehculo plasmtico del hierro o transferrina (si-
derofilina), siendo en cambio normal el ndice de satura-
cin. Una sideremia de 40 g/dL, por ejemplo, no indica que
la eritropoyesis sea ferropnica si la transferrina es de 120
mg/dL, ya que el ndice de saturacin en este caso es normal
(33%). La saturacin excesiva de la transferrina, con ndices
superiores al 50%, se observa en la hemocromatosis, la he-
mosiderosis postransfusional, las anemias sideroacrsticas,
*J.L. Aguilar Bascompte
 PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

hemocromatosis y hemosiderosis. No todas las eritropoyesis

ferropnicas evolucionan con reduccin del hierro del SMF

ferropnica

hemorragia aguda
medular. En las anemias asociadas a infecciones y neopla-

Anemia
sias, a pesar de ser ferropnicas (con hiposideremia, ndi-

Hemosiderosis
Anemia por
ce de saturacin de transferrina inferior al 16% y disminucin

Anemias refractarias

transfusional
90 de sideroblastos), el hierro del SMF se conserva intacto al

Hemocromatosis
enfermedades crnicas
quedar bloqueado por el proceso infeccioso o neoplsico.
saturada por hierro

y hemolticas
80

Normal
La posibilidad de determinar la ferritina srica permite valo-
Capacidad de fijacin total de hierro
Transferrina no

idioptica
70 rar de forma bastante aproximada las reservas frricas del orga-

Anemia de las
nismo. Los valores normales de este parmetro se sitan en 15-
60
200 ng/mL en la mujer y de 20 a 300 ng/mL en el varn. En los
50 estados de ferropenia la concentracin de ferritina es inferior a
12 ng/mL, mientras que en las siderosis pueden hallarse cifras
40
superiores a 10.000 ng/mL. Tambin es frecuente encontrar
30 una ferritinemia muy elevada en la enfermedad de Still. Asimis-
Sideremia

mo, en el hipertiroidismo se registra un incremento de la ferriti-

20
na srica. A pesar de que en la mayora de los casos la concen-
10 tracin de ferritina srica refleja de forma muy exacta los
depsitos tisulares de hierro, existen situaciones, como las he-
patopatas agudas, las neoplasias o los linfomas, en las que la
ferritina liberada por los tejidos afectos puede falsear la inter-
Fig. 14.20. Variaciones del hierro plasmtico (sideremia ) y de la pretacin de las reservas frricas del organismo. En la tabla
capacidad de fijacin del hierro (transferrina no saturada ), en di- 14.12 se indican las principales variaciones de las exploracio-
versas situaciones clnicas. nes del metabolismo del hierro.

aplsicas, hemolticas y perniciosas. En la figura 14.20 se es-

quematizan las variaciones del hierro plasmtico y la capaci- Empleo de los istopos radiactivos *
dad de fijacin de ste por la transferrina.
El recuento de los sideroblastos (normal, 30-50%) orienta Los estudios isotpicos constituyen unas pruebas comple-
sobre dos aspectos del metabolismo del hierro: a) el suminis- mentarias de gran utilidad en hematologa. Su inters diag-
tro de hierro a la eritropoyesis, y b) el proceso de la sntesis nstico fundamental se centra en los trastornos de la serie
de la Hb. El nmero de sideroblastos disminuye en las ane- eritropoytica y del metabolismo del hierro. De cada grupo
mias con eritropoyesis ferropnica y aumenta en las sidero- de tcnicas se expondr su fundamento, metodologa e inter-
sis, las aplasias y las anemias sideroacrstica y perniciosa. pretacin de los resultados.
Sus variaciones son, por tanto, paralelas al ndice de satura-
cin de la transferrina. En las ferropenias extremas hay una
ausencia total de sideroblastos.
Ferrocintica
La estimacin aproximada del hierro contenido en el SMF Fundamento
de la mdula sea, informa sobre el estado de los depsi- Un descenso de la produccin o un incremento de la des-
tos de hierro. Su cantidad disminuye cuando se vacan las truccin o prdida de hemates determina la aparicin de
reservas, bien sea por sideropenia absoluta (anemias ferrop-
nicas), bien por sideropenia relativa a la masa eritrocitaria
(policitemia vera). Por el contrario, aumenta en estados de *C. Piera Pea y J. Setoain Quinquer

TABLA 14.12. Comportamiento de los principales parmetros utilizados en el estudio de las reservas de hierro del organismo
Sideremia Transferrinemia ndice de Fe del SMF Ferritina
(N = 50-150 (N = 280-360 saturacin de la Sideroblastos medular srica
g/dL) mg/dL) transferrina (N = 30-50%) (N = ++) (N = 12-300
(N = 20-50%) ng/mL)
Eritropoyesis ferropnica
Por sideropenia 0a+
absoluta
(posthemorrgica,
disabsortiva,
carencial)
Por bloqueo del Fe en No N ++ N
SMF sin sideropenia
(anemias infecciosas
y neoplsicas)
Por sideropenia 0a+ N
relativa respecto a la
masa eritrocitaria
(policitemia vera)
Anemias sideroacrsticas No (en anillo) ++++
Anemia perniciosa No +++ N
Anemia aplsica N, o No No +++ N
Hemocromatosis, No N ++++
hemosiderosis*
y enfermedad de Still
Hipoproteinemia intensa N N N N
: aumentado; : disminuido; N: normal; SMF: sistema mononuclear fagoctico.
*Excepto en la hemosiderosis pulmonar idioptica, que se comporta como la eritropoyesis ferropnica por sideropenia absoluta.

1641
HEMATOLOGA
Ferrocintica
Aclaramiento plasmtico
59Fe-transferrina
cpm
1 AF-P
100
AM
H
75
Normal
50
P-AH-EI
25
AF
0,1 0 incorporacin globular: 80-95%; AF: ane-
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100 110120
Min
una anemia. Si bien existen mtodos de estimacin de la
tasa de produccin de hemates (hematcrito, recuento de
reticulocitos, anlisis del aspirado medular), slo se puede
obtener una informacin cuantitativa de la produccin y lo-
calizacin de la eritropoyesis mediante estudios metablicos
utilizando hierro radiactivo.
La ferrocintica se basa en la administracin y el segui-
miento en el organismo de la transferrina marcada con 59Fe
que, al ser utilizado en la sntesis de Hb, permite conocer la
capacidad eritropoytica de la mdula sea y obtener una vi-
sin dinmica del estado de la eritropoyesis.
Metodologa
La tcnica consiste en inyectar 15-20 Ci (0,55-0,74 MBq)
de 59Fe en forma de citrato frrico, previa incubacin en
el plasma del propio paciente (59Fe-transferrina), y extraer
muestras sanguneas durante las 2 h siguientes a la in-
yeccin. La representacin grfica de la actividad plasmtica
en funcin del tiempo permite conocer la velocidad de de-
saparicin del hierro del torrente circulatorio (aclaramien-
to plasmtico). Posteriormente, se realizan extracciones en
das alternos durante las 2 semanas siguientes a la inyeccin
del trazador. La actividad sangunea, expresada en porcenta-
je con respecto a la actividad administrada, permite deter-
minar la eficacia de la eritropoyesis (incorporacin globular).
Simultneamente a las extracciones sanguneas se practican
detecciones externas en las reas sacra, heptica y esplni-
ca para conocer el grado de fijacin del 59Fe en dichos r-
ganos.
Interpretacin de los resultados
Aclaramiento plasmtico. En individuos sanos el aclara-
miento vara entre 60 y 120 min. ste aumenta cuando hay
una eritropoyesis cuantitativamente reducida, como ocurre
en anemias aplsicas, hipoplasias medulares y hemocromato-
sis. A su vez, disminuye cuando hay un elevado ritmo de eri-
tropoyesis, como en las anemias hemolticas, anemias ferro-
pnicas y policitemias. Paradjicamente, tambin se observa
este comportamiento en los SMD, en los que se produce una
eritropoyesis ineficaz. En la figura 14.21 se representan las
curvas de aclaramiento plasmtico en diversas enfermeda-
des, as como la zona de normalidad.
Incorporacin globular. Proporciona una informacin
cuantitativa de la eficacia de la eritropoyesis. Los indivi-
duos sanos incorporan el 80-95% del 59Fe administrado a los
7-10 das del estudio. En personas con anemias ferropnicas,
hemolticas y policitemias se observa una incorporacin r-
pida del trazador. En las aplasias medulares la incorporacin
es baja, proporcional al grado de insuficiencia medular, con
velocidad de incorporacin normal. Tambin las hemocro-
matosis se asocian a una incorporacin discretamente baja
1642
Incorporacin globular
59Fe
%
Normal
AH
H
Fig. 14.21. Curvas de aclaramiento
plasmtico e incorporacin globular en
EI individuos sanos y en enfermedades he-
matolgicas. Las zonas sombreadas co-
AM rresponden al intervalo de normalidad.
Aclaramiento plasmtico T50: 60-120 min;
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 mia ferropnica; AH: anemia hemoltica;
AM aplasia medular; EI: eritropoyesis ine-
ficaz; H: hemocromatosis; P: policitemia.
pero con incremento progresivo y sin alcanzar un nivel cons-
tante.
La ferrocintica ocupa un lugar destacado en el estu-
dio de las alteraciones cualitativas de la eritropoyesis ya
que permite conocer si la eritropoyesis es eficaz o ineficaz.
A diferencia de lo que se ha explicado hasta ahora, en
cuanto a que a un aclaramiento acelerado le corresponda
una incorporacin rpida y elevada y a un aclaramiento
lento una incorporacin baja, en la eritropoyesis ineficaz
un rpido aclaramiento del hierro contrasta con una incor-
poracin globular escasa. La ferrocintica es aqu capaz
de diferenciar las hemlisis producidas antes de que se
formen los reticulocitos (aborto intramedular), como ocurre
en los SMD, la anemia perniciosa y la talasemia mayor, de
las hemlisis que afectan las clulas jvenes que salen a
la circulacin (hemlisis temprana), como ocurre en los
dficit de piruvatocinasa (PK) y en la hemoglobinuria pa-
roxstica nocturna. En el primer caso la curva de incorpo-
racin tiene un incremento suave y no suele alcanzar va-
lores superiores al 30-40%, y en el segundo, se observa
un ritmo normal de incorporacin sin alcanzar los valores
normales, debido a la destruccin temprana de los he-
mates (curva caracterstica con inflexin). En la figu-
ra 14.21 se representan las curvas de incorporacin globu-
lar en diversas enfermedades, as como la zona de norma-
lidad.
Detecciones externas. Informan sobre la calidad de la eri-
tropoyesis y permiten identificar los rganos de produccin y
secuestro celulares.
En trminos generales, una captacin temprana y eleva-
da en un rgano determinado indica el lugar de produccin
eritropoytico. Una captacin progresiva tarda durante los
das de estudio sera indicativa del lugar de fijacin del traza-
dor una vez que las clulas han sido secuestradas o des-
truidas. El registro temprano continuo (hierro rpido) en las
reas sacra, heptica y esplnica, durante 1 o 2 h despus
de la inyeccin de 59Fe-transferrina puede ser de gran im-
portancia para el diagnstico de una eritropoyesis extrame-
dular.
En individuos normales se observa una captacin exclusi-
va por el sacro a un ritmo similar al de la desaparicin del
trazador del torrente circulatorio, sin observarse captacin
heptica ni esplnica. Ante una eritropoyesis extramedular
(p. ej., como ocurre en la mielofibrosis idioptica) se registra
una captacin significativa en el bazo y/o hgado, en mayor
o menor cuanta segn el grado de eritropoyesis medular en
estos rganos.
Las detecciones externas tardas, es decir, las realizadas
durante los 14 das de duracin de la prueba, presentan unos
trazados caractersticos para cada tipo de anemia, cuya re-
presentacin se expone en la figura 14.22.
 PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

Ferrocintica Detecciones externas 59Fe

cpm cpm cpm
1.000 1.000 1.000
Normal Aplasia medular
Anemia ferropnica

750 750 750

500 500 500

250 250 250

0 0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das Das Das

cpm cpm cpm

1.000 1.000 1.000
Eritropoyesis ineficaz Eritropoyesis ineficaz Eritropoyesis extramedular
(hemlisis temprana) (aborto intramedular) con mielofibrosis

750 750 750

500 500 500

250 250 250

0 0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das Das Das
Bazo Hgado Sacro

Fig. 14.22. Representacin grfica de las detecciones externas en reas sacras, heptica y esplnica en individuos sanos y en enfermedades he-
matolgicas. Normal. Buena captacin en el sacro con liberacin de actividad a medida que los hemates salen a la circulacin. Los trazados de
las reas heptica y esplnica reflejan la actividad del pool sanguneo circulante en estos rganos. Anemia ferropnica. Hipercaptacin en el sa-
cro con liberacin rpida de actividad. Se observa escasa captacin esplnica por la ligera hemlisis temprana que puede acompaar a estas ane-
mias. Aplasia medular. Escasa fijacin sacra y elevada captacin en el hgado como rgano de reserva de hierro no utilizado en la eritropoyesis.
Eritropoyesis extramedular con mielofibrosis. Buena captacin esplnica inicial con liberacin de actividad como consecuencia de la eritropoye-
sis esplnica. Escasa eritropoyesis medular. Captacin heptica y esplnica progresivas debidas a la lisis de los hemates de escasa calidad. Abor-
to intramedular. Liberacin lenta del hierro inicialmente fijado en el sacro con captacin en el hgado como rgano de reserva. Hemlisis tempra-
na. Descenso rpido de la actividad sacra con gran captacin esplnica y tambin heptica de los hemates destruidos tempranamente.

Supervivencia y secuestro de los hemates
Fundamento
En las hemlisis, el marcaje de hemates con istopos
radiactivos puede proporcionar una medida cuantitativa
de la supervivencia eritrocitaria y la deteccin de los lu-
gares de destruccin o secuestro. El 51Cr es el trazador de
eleccin para estos estudios. Tiene el inconveniente de su
elucin espontnea de los hemates, a razn de aproxi-
madamente 1% al da, en personas normales, pero que
puede variar en diversas enfermedades (betatalasemia,
Hb F y Hb H). No obstante, tiene la ventaja de no ser reu-
tilizado tras su liberacin por elucin o destruccin celular.
Metodologa
Para la realizacin de la prueba es muy importante que el
paciente se halle en situacin de equilibrio, es decir, con
igual ritmo de produccin y destruccin celular. Obviamente
no deben realizarse transfusiones durante este perodo de
tiempo. La tcnica de marcado consiste en incubar, a tempe-
ratura ambiente, 10 mL de sangre obtenida sobre ACD-A con
50-100 Ci (1,85-3,70 MBq) de 51Cr en forma de cromato sdi-
co. Tras la inyeccin, se extraen muestras de sangre a la hora
y cada 2 o 3 das durante 3 semanas. Al final del estudio se
cuantifica la radiactividad mediante un contador de cente-
lleo. Simultneamente a las extracciones sanguneas se efec-
tan detecciones externas en reas precordial, esplnica y
heptica.
Interpretacin de los resultados
Supervivencia y perodo de semivida de los hemates. En in-
dividuos sanos se observa que la actividad de las muestras va
decreciendo a medida que transcurre el estudio debido a la
elucin espontnea y a la senescencia (0,9-1% cada da para
una supervivencia eritrocitaria de 100-120 das). Un proceso
de hemlisis aade un tercer mecanismo de liberacin de ra-
diactividad por destruccin aleatoria.
La representacin de los valores de la radiactividad de
cada muestra, corregidos por elucin del trazador, puede dar
dos trazados: a) una lnea recta, que nos indica un proceso
normal con destruccin nicamente por senescencia, o b)
una lnea exponencial, que indica que la destruccin tam-
bin se efecta al azar. En este caso, la supervivencia se deter-
mina dividiendo el tiempo de vida media de la recta obtenida

1643
HEMATOLOGA
al representar los valores en coordenadas semilogartmicas
por el ln de 2 (0,693).
Es importante observar el trazado de la curva ya que, en
ocasiones, puede mostrar la existencia de una doble funcin
exponencial debida fundamentalmente a dos hechos: a) rea-
lizacin del estudio en individuos transfundidos reciente-
mente (marcaje de dos poblaciones con dos supervivencias),
y b) ciertas afecciones celulares sin distribucin homognea
y en las que la destruccin afecta ms a los eritroblastos y he-
mates jvenes: dficit de PK, hemoglobinuria paroxstica
nocturna (HPN) y betatalasemia. En estos casos es la prueba
de ferrocintica la que proporciona un patrn tpico de infle-
xin en la curva de incorporacin del 59Fe que contrasta, la
mayora de las veces, con la normalidad de la curva de su-
pervivencia determinada con 51Cr.
En la prctica suele determinarse el T50 de los hema-
tes marcados con 51Cr, es decir, el tiempo que tarda la activi-
dad obtenida al extrapolar los puntos a tiempo 0 (AT0) al re-
ducirse a la mitad. La supervivencia eritrocitaria normal de
los hemates de 120 15 das se corresponde aqu con un T50
de 28 3 das. Valores inferiores indican un proceso hemol-
tico.
Localizacin de los lugares de destruccin de los hemates.El
exceso de radiactividad en el bazo y/o el hgado o, mejor, los
cocientes entre la radiactividad esplnica y heptica, respecto
a la cardaca (B/C e H/C) son los mejores ndices de secues-
tro. Los cocientes entre 0,4-0,8 se consideran normales y los
superiores a 1,5 son indicativos de secuestro. No obstante, un
cociente elevado que se mantiene constante durante los das
del estudio slo indica una elevada actividad en el rgano
(esplenomegalia), a diferencia de un incremento progresi-
vo y gradual, que nos indicar un secuestro activo de las c-
lulas.
Un exceso de cuentas en el bazo o un elevado cociente
B/C se observa en la esferocitosis hereditaria y, en menor
cuanta, en las eliptocitosis y en las anemias hemolticas ad-
quiridas. Un elevado cociente H/C puede observarse en la
anemia de clulas falciformes. Cocientes elevados B/C e H/C
en anemias hemolticas autoinmunes y escasa acumula-
cin en el bazo y/o hgado en la HPN, anemias hemolticas
hereditarias no esferocticas y dficit de G-6-PD y PK.
Prdidas sanguneas digestivas
Fundamento
Aproximadamente el 80% de las anemias por deficiencia
de hierro se deben a prdidas sanguneas, principalmente di-
gestivas. Por tanto, la deteccin y cuantificacin de las he-
morragias tiene gran importancia para establecer el origen
de la anemia, sobre todo cuando se trata de hemorragias de
escasa cuanta que a menudo pasan inadvertidas y plantean
problemas de deteccin por los mtodos clsicos. La admi-
nistracin de hemates marcados con 51Cr y cuantificacin
de la radiactividad fecal tiene la ventaja de ser muy sensible
y no requiere preparacin del paciente. Dado que el 51Cr no
se excreta ni se reabsorbe en el intestino, una deteccin de
radiactividad en las heces es indicativa de prdida sangunea
digestiva.
Metodologa
La tcnica consiste en la inyeccin de hemates marcados
con 50-100 Ci (1,85-3,70 MBq) de 51Cr y posterior recogida
de las heces durante un perodo de 4 das. Simultneamente
a la recogida de heces se extraen 2-3 muestras de sangre en
diferentes das con la finalidad de obtener el nivel de radiac-
tividad circulante por mililitro de sangre. El cociente entre la
radiactividad de las heces y la sangre extrada permite cuan-
tificar la hemorragia digestiva. El mtodo permite detectar
prdidas de hasta 1 mL de sangre por da.
Interpretacin de los resultados
Se consideran normales prdidas sanguneas digestivas in-
feriores a 2 mL/da.
1644
Volemia
Fundamento
Ciertos trazadores con escasa salida del torrente circulato-
rio, como la albmina radioyodada, permiten obtener con
gran exactitud el volumen plasmtico y, con ayuda del hema-
tcrito, determinar el volumen sanguneo total de un paciente.
Aumentos del volumen plasmtico pueden producir falsas
anemias por hemodilucin (cirrosis, nefritis, esplenomega-
lia) y, por el contrario, descensos de aqul pueden enmasca-
rar disminuciones del volumen hemtico despus de una he-
morragia o bien sugerir la existencia de falsas policitemias
por hemoconcentracin. La medicin del volumen sangu-
neo y de sus componentes (masa celular y plasma) tiene,
por tanto, gran inters prctico en el diagnstico de la polici-
temia vera y en el estudio de anemias de etiologa no aclara-
da en las que existe la posibilidad de un aumento del volu-
men plasmtico.
Metodologa
La tcnica se basa en el principio de dilucin isotpica.
Consiste en la administracin de aproximadamente 10 Ci
(0,37 MBq) de seroalbmina marcada con 125I (RIHSA) reali-
zando tres extracciones sanguneas, a los 10, 20 y 30 min de
la inyeccin, para obtener por extrapolacin la radiactividad
plasmtica al momento de la inyeccin (AcT0).
El cociente entre la radiactividad administrada y la de
1 mL de plasma da una medida exacta del volumen plasmti-
co. Con ayuda del hematcrito corporal total (91% del hema-
tcrito venoso perifrico) se obtiene el volumen sanguneo.
Por diferencia entre ste y el volumen plasmtico se determi-
na el volumen celular.
Para el diagnstico de policitemia vera el Polycythemia
Vera Study Group aconseja utilizar el mtodo directo a partir
de hemates marcados con 51Cr. La tcnica consiste en la in-
yeccin de aproximadamente 50 Ci (1,85 MBq) de hema-
tes con 51Cr y la extraccin de sangre a los 30 min (60 min
si hay esplenomegalia). El cociente entre la actividad admi-
nistrada y la actividad de 1 mL de sangre multiplicado por el
hematcrito venoso proporciona una medida exacta del
volumen celular.
Interpretacin de los resultados
La volemia se expresa en mL/kg de peso corporal. Los va-
lores de normalidad oscilan entre 55-80 mL/kg en los varones
y 50-75 mL/kg en las mujeres y los volmenes celulares nor-
males varan entre 25-35 mL/kg y 20-30 mL/kg, respectiva-
mente.
Absorcin de vitamina B12. Prueba de Schilling
Fundamento
La malabsorcin de vitamina B12 puede deberse a un dfi-
cit de factor intrnseco (FI) (anemia perniciosa, gastritis atr-
fica, gastrectoma) o a otras causas (malabsorcin intestinal
por insuficiencia pancretica, sobrecrecimiento bacteriano,
disfuncin de la mucosa del leon, entre otras). La facilidad
de incorporar un tomo de cobalto radiactivo (57Co o 58Co) a
la molcula de vitamina B12 (cianocobalamina) permite de-
terminar, despus de su administracin oral, el grado de ab-
sorcin cuantificando la radiactividad en sangre, en heces o
en el hgado. No obstante, cuando se administra vitamina B12
por va intramuscular en cantidad suficiente para saturar los
lugares de fijacin de las transcobalaminas, junto con una
dosis oral de vitamina B12 radiactiva, aproximadamente un
tercio de la vitamina absorbida es excretada en la orina. sta
es la base de la prueba de absorcin de vitamina B12 o prue-
ba de Schilling.
Metodologa
La tcnica consiste en administrar por va oral 0,5-1,0 Ci
(0,018-0,37 MBq) de cianocobalamina-57Co (0,5-1 g) des-
pus de un ayuno de 12 h y 1.000 g de vitamina B12 no mar-

cada por va intramuscular para saturar los lugares de unin
de la cianocobalamina. Se recoge la orina de las 24 h si-
guientes a la administracin de la vitamina B12 marcada y se
determina la actividad eliminada expresndola como por-
centaje respecto a la dosis administrada.
Interpretacin de los resultados
Eliminaciones inferiores al 9% pueden considerarse pato-
lgicas e indicativas de una malabsorcin de vitamina B12.
Los individuos con anemia perniciosa excretan cantidades
inferiores al 5% de la dosis, pero conviene confirmar el diag-
nstico repitiendo la prueba en un plazo no inferior a 7 das
y administrando 100 mg de FI junto con la dosis oral de cia-
nocobalamina radiactiva. Una eliminacin normal del traza-
dor en esta segunda prueba pone de manifiesto el dficit
de FI.
Con idntico razonamiento, la normalizacin de la segun-
da prueba con el tratamiento con tetraciclinas o despus de
la administracin de enzimas pancreticas indica que la ma-
labsorcin se debe a un sobrecrecimiento bacteriano o a
una enfermedad pancretica.
Actualmente, tiene buena aceptacin, por su rapidez, la
administracin simultnea de las dos cianocobalaminas,
marcadas con 57Co+FI y 58Co, para establecer el tipo de ma-
labsorcin con una sola recogida de orina. Una eliminacin
normal de 57Co junto con una eliminacin baja del 58Co indi-
ca un dficit de FI. Una eliminacin baja de ambos trazado-
res pone de manifiesto una malabsorcin debida a otras cau-
sas.
Estudios gammagrficos
Gammagrafa corporal con 67Ga
Desde hace 25 aos el 67Ga se emplea como trazador en
pacientes afectos de distintos tipos de linfoma. Tras su admi-
nistracin intravenosa, el 67Ga circula unido a la transferrina.
Con una cintica similar a la del hierro, se deposita en distin-
tos tejidos y rganos, como hgado, bazo, hueso y mdula
sea. Se elimina parcialmente por orina, durante las prime-
ras 24 h postinyeccin, y luego se excreta en gran cantidad
por el intestino. Los tumores pueden fijar ms 67Ga que los te-
jidos normales, probablemente por la existencia de ms re-
ceptores para transferrina y lactoferrina en el tejido tumoral y
por la neovascularizacin y el aumento de la permeabilidad
vascular.
Para efectuar una gammagrafa corporal deben adminis-
trarse 10 mCi (370 MBq) de citrato de 67Ga, por va intraveno-
sa. Las imgenes gammagrficas se obtienen transcurridas
48-72 h desde su inyeccin. El paciente no necesita prepara-
cin alguna.
La sensibilidad de la gammagrafa con 67Ga para detectar
tejido linfomatoso depende de su histologa, tamao y locali-
zacin. Con dosis de 10 mCi (370 MBq) y gammacmara de
buena resolucin y eficiencia, la sensibilidad oscila entre el
78 y el 97%, siendo ms alta para la enfermedad de Hodgkin.
La sensibilidad sigue siendo alta para los linfomas no hodgki-
nianos de grados intermedio y alto de malignidad, mientras
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO
que es baja para los de bajo grado (60%). Slo es aparente
por gammagrafa el 25% de las lesiones menores de 2 cm.
Por encima de 5 cm de dimetro tambin aumentan los fal-
sos negativos, debido a la existencia de necrosis tumoral en
muchas de estas lesiones. Son fciles de detectar las lesiones
en el cuello y el mediastino, mientras que en el abdomen
tanto la sensibilidad como la especificidad disminuyen. Esto
se debe a la presencia de 67Ga en el intestino. Las lesiones he-
pticas suelen pasar inadvertidas debido a la captacin fisio-
lgica. Hay que recordar que el timo tambin capta 67Ga de
forma fisiolgica, por lo que es ms complicado interpretar
las imgenes mediastnicas en nios. Un fenmeno similar
puede ocurrir en el timo, las glndulas salivales y lagrimales,
despus de quimioterapia y/o radioterapia. Un exceso de
hierro, la propia quimioterapia o la insuficiencia heptica al-
teran la cintica del 67Ga, por lo que pueden favorecer los fal-
sos negativos.
La exactitud de la gammagrafa con 67Ga en linfomas es su-
ficientemente alta para recomendar este mtodo cuando se
sospecha una recidiva y para controlar la respuesta al trata-
miento, sobre todo cuando persisten masas residuales.
Estudios gammagrficos del bazo
La gammagrafa esplnica puede practicarse con un coloi-
de marcado con 99mTc o con hemates sensibilizados con ca-
lor y marcados tambin con 99mTc. La primera, denominada
coloidal o hepatosplnica, puede usarse para valorar casos
de asplenia funcional. La segunda, basada en la eritrocatere-
sis, proporciona mejores imgenes y puede emplearse para
valorar infartos esplnicos, bazos supernumerarios y el fun-
cionalismo de un tejido esplnico autotrasplantado.
Tiene gran inters el clculo de la supervivencia plaqueta-
ria, usando plaquetas autgenas marcadas con 111In en el es-
tudio de las prpuras trombocitopnicas autoinmunes. Con
este trazador pueden realizarse simultneamente estudios
gammagrficos y cinticos que permiten diferenciar el se-
cuestro de plaquetas por hiperesplenismo de la propia des-
truccin esplnica aumentada de las plaquetas.
Bibliografa especial
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1645
 Enfermedades del sistema eritrocitario: anemias
L. Hernndez Nieto, M.T. Hernndez Garca, T. Pintado Cros, J. Junc Piera, J.L. Vives Corrons y C. Martn Vega
Se considera que hay anemia cuando existe un descenso
de la masa eritrocitaria, la cual resulta insuficiente para apor-
tar el oxgeno necesario a las clulas. En la prctica, se acep-
ta que existe anemia cuando la cifra de hemoglobina (Hb)
es inferior a 130 g/L (8 mmol/L) en el varn o 120 g/L (7,4
mmol/L) en la mujer. En ciertas circunstancias (insuficiencia
cardaca congestiva, esplenomegalia masiva, mieloma mlti-
ple, macroglobulinemia, gestacin) existe un aumento del
volumen plasmtico que puede originar una seudoanemia
dilucional. Por ello en el embarazo se acepta como cifra infe-
rior de normalidad hasta 110 g/L (6,8 mmol/L) de Hb.
Sndrome anmico*
Fisiopatologa. Cuando existe anemia se producen varios
efectos, algunos debidos a la hipoxia en s, pero la mayora a
causa de diversos mecanismos compensadores.
El principal efecto compensador consiste en la mayor ca-
pacidad de la Hb para ceder oxgeno a los tejidos, conse-
cuencia de la desviacin hacia la derecha de la curva de di-
sociacin de la Hb. Ello se debe a dos mecanismos. El
primero consiste en una disminucin del pH debida al cido
lctico, lo que produce una desviacin de la curva hacia la
derecha (efecto Bohr). El segundo, ms tardo pero ms
efectivo, consiste en el aumento del 2,3 difosfoglicerato
(2,3-DPG), que disminuye la afinidad de la Hb por el oxge-
no. El siguiente mecanismo compensador en importancia
consiste en la redistribucin del flujo sanguneo. Dado que
ciertos rganos, como el cerebro y el miocardio, requieren
para su funcionamiento una concentracin de oxgeno man-
tenida en lmites estrechos, se produce una disminucin del
flujo sanguneo en rganos con menores requerimientos de
oxgeno, como la piel y el rin. Cuando la Hb es inferior a
75 g/L (4,6 mmol/L) entra en accin otro mecanismo de
compensacin, el aumento del gasto cardaco merced a la
disminucin de la poscarga (disminucin de las resistencias
perifricas y de la viscosidad sangunea). El mecanismo
compensador ms apropiado sera el aumento de la produc-
cin de hemates, pero ste es lento y slo efectivo si la m-
dula sea es capaz de responder adecuadamente, como en
la anemia posthemorrgica aguda. En otros casos, la mdula
no es capaz de responder de forma apropiada, como ocurre
en la anemia ferropnica o en la perniciosa. El aumento de
la eritropoyesis se debe al incremento de eritropoyetina que
se produce como respuesta a la hipoxia renal y, posiblemen-
te, tambin extrarrenal.
Cuadro clnico. La mayora de las manifestaciones del sn-
drome anmico se producen como consecuencia de los me-
canismos de adaptacin, aunque algunos se deben a la hi-
poxemia (angina, cefalea y calambres musculares) o a la
propia enfermedad responsable de la anemia. Asimismo, de-
penden de la rapidez con que se desarrolla; as, en los casos
de instauracin muy lenta los pacientes pueden tener cifras de
Hb muy bajas y sntomas mnimos o nulos. Otros factores
que determinan la clnica de la anemia son la edad y el esta-
do de salud previo del enfermo.
El sntoma ms frecuente es la astenia progresiva. Son fre-
cuentes el cambio de humor con irritabilidad y la disminu-
*L. Hernndez Nieto y M.T. Hernndez Garca
1646
cin de la libido. Durante el da los enfermos pueden referir
falta de concentracin y de memoria para hechos recientes.
Por la noche pueden presentar insomnio, con lo que aumen-
ta ms la sensacin de cansancio. Otras manifestaciones cl-
nicas son las palpitaciones o el dolor anginoso, que suele
coincidir con una enfermedad coronaria previa. En casos de
anemia intensa pueden aparecer signos de insuficiencia car-
daca congestiva, en especial si ya haba trastornos carda-
cos. En estos pacientes la disnea lleva a pensar siempre en la
existencia de cierto grado de descompensacin cardaca.
Con frecuencia, los enfermos presentan cefalea moderada,
sensacin vertiginosa y acufenos. Pueden aparecer calam-
bres en las pantorrillas, sobre todo por la noche y en las mu-
jeres. En algunos casos existe claudicacin intermitente,
sobre todo si hay un trastorno vascular previo. La vasocons-
triccin cutnea puede provocar sensacin de intolerancia
al fro. En ocasiones los enfermos refieren trastornos gastroin-
testinales y genitourinarios, que suelen estar ms relaciona-
dos con la enfermedad de base que con el propio sndrome
anmico.
El dato fundamental de la exploracin fsica es la palidez,
que se debe a la vasoconstriccin cutnea y a la disminu-
cin de la concentracin de Hb. Vara mucho de unos indivi-
duos a otros, segn el color y el grosor de la piel. Por ello es
ms recomendable valorarla en las conjuntivas y las muco-
sas que en la piel. El color del lecho ungueal ofrece informa-
cin fiable siempre que no existan anomalas en las uas o
shock. Puede auscultarse a veces un soplo sistlico, de grado
I-II/IV, especialmente en el pex o en el foco pulmonar, no
irradiado y que desaparece al corregir la anemia.
Clasificacin. Las anemias pueden clasificarse segn distin-
tos aspectos, aunque las clasificaciones ms empleadas se
refieren a la etiopatogenia y a los ndices eritrocitarios.
En la clasificacin etiopatognica (tabla 14.13) las anemias
se dividen en dos grandes grupos: regenerativas y arregenera-
tivas. En las regenerativas o perifricas la mdula sea con-
serva o tiene aumentada su capacidad de produccin, lo
que suele ocurrir cuando hay un aumento de la destruccin
eritrocitaria o prdidas en forma de hemorragia aguda. Las
arregenerativas o centrales se caracterizan porque la mdu-
la sea es incapaz de mantener la produccin eritrocitaria
de forma adecuada, ya sea por defecto de la propia mdula
o por falta de los factores necesarios. Algunas entidades son
difcilmente clasificables en alguno de los grupos descritos.
Tal sera el caso de la hemoglobulinuria paroxstica noctur-
na, en la que ocurren una anemia hemoltica por defecto de
la membrana y una alteracin de la clula madre.
La clasificacin de las anemias segn los ndices eritrocita-
rios (tabla 14.14) tiene un inters eminentemente prctico y
divide a las anemias en tres grupos segn los valores del vo-
lumen corpuscular medio (VCM). En la prctica, conocer si
la anemia es microctica (y/o hipocrmica), macroctica o
normoctica ayuda a dirigir las exploraciones complementa-
rias.
Orientacin diagnstica. Una vez detectada la anemia
debe efectuarse la anamnesis y la exploracin fsica, junto con
un anlisis de sangre que incluya hemograma completo
con ndices eritrocitarios y morfologa de hemates y estudio
del hierro, que comprende sideremia, capacidad total de fija-
cin del hierro, ferritinemia y recuento de reticulocitos. Casi
siempre se procede al clculo del recuento de reticulocitos
corregido para el correspondiente hematcrito. El valor obte-
nido debe sufrir una correccin adicional [ndice de produc-
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.13. Clasificacin etiopatognica de las anemias TABLA 14.14. Clasificacin de las anemias segn los ndices
Regenerativas (perifricas) eritrocitarios
Prdida sangunea aguda Microcticas y/o hipocrmicas (VCM < 83 fL y/o HCM < 27 pg)
Anemia posthemorrgica aguda Anemia ferropnica
Anemias hemolticas Talasemia
Corpusculares Algunos casos de anemia sideroblstica
Alteraciones en la membrana Intoxicacin por plomo (en ocasiones)
Con alteracin de la forma normal Intoxicacin por aluminio (infrecuente)
Esferocitosis hereditaria y otras A veces en enfermedades crnicas
Por hipersensibilidad al complemento Macrocticas (VCM > 97 fL)
Hemoglobinuria paroxstica nocturna Anemias megaloblsticas
Dficit enzimticos Alcoholismo
Enzimas eritrocitarias (glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa Insuficiencia heptica
y otras) Sndromes mielodisplsicos
Porfirias Reticulocitosis
Alteraciones en la hemoglobina Hipotiroidismo
Alteraciones cualitativas o hemoglobinopatas Aplasia medular (algunos casos)
estructurales
Normocticas (VCM = 83-97 fL)
Sndromes falciformes (hemoglobina S, formas
Enfermedades crnicas (la mayora)
homocigotas y heterocigotas, asociaciones)
Hemolticas (salvo reticulocitosis)
Hemoglobinas inestables (Zurich, Kln y otras)
Aplasia medular (la mayora)
Hemoglobinas con afinidad alterada por el oxgeno
(pueden producir poliglobulia) Sndromes mielodisplsicos
Metahemoglobinemias congnitas (pueden producir Prdidas agudas (salvo infrecuente reticulocitosis)
poliglobulia) Invasin medular
Hemoglobinopatas que se expresan como talasemias HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.
(hemoglobina Lepore, Constant Spring y otras) Las formas ms frecuentes se indican en cursiva.
Alteraciones cuantitativas o sndromes talasmicos
Talasemias beta, alfa y otras
Hemoglobinopatas que se expresan como talasemias
Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal cin reticulocitaria (IPR)], por cuanto los reticulocitos pro-
Extracorpusculares ducidos bajo una intensa estimulacin de la mdula sea
Agentes txicos salen prematuramente hacia la sangre perifrica, permane-
Cloratos y otros (qumicos)
Venenos de serpientes (animales)
ciendo mayor tiempo en ella. Una alternativa a estas correc-
Agentes infecciosos ciones relativamente complejas consiste en expresar los reti-
Bacterianos (Clostridium perfringens, lecitinasa y otros) culocitos en valores absolutos (normal 35-75 109/L) y
Parsitos (paludismo, bartonelosis) considerar que el compartimiento medular eritropoytico
Causas mecnicas est respondiendo de forma adecuada cuando las cifras son
Vlvulas y prtesis vasculares cercanas o superiores al lmite alto de la normalidad.
Microangiopatas
Inmunolgicas
Isoanticuerpos
Transfusiones
Enfermedad hemoltica del recin nacido
Autoanticuerpos Anemia posthemorrgica aguda*
Por anticuerpos calientes
Por anticuerpos fros Etiologa. Las principales causas de hemorragia aguda son
Anemia hemoltica por crioaglutininas los grandes traumatismos (fracturas mltiples, rotura de rga-
Hemoglobinuria paroxstica a frigore
Anemias hemolticas inmunes por frmacos
nos) y las originadas en el tubo digestivo (rotura de varices
Por induccin de autoanticuerpos esofgicas, lceras gstricas o duodenales, divertculos col-
Alfametildopa, etc. nicos), aunque cualquier hemorragia intensa puede causar
Por adsorcin inespecfica (hapteno) una anemia aguda.
Dosis elevadas de penicilina
Adsorcin especfica (inmunocomplejos) Cuadro clnico. Se caracteriza por: a) la hemorragia, cuan-
Quinidina y otros do sta se exterioriza; b) las manifestaciones debidas a la hi-
Hiperesplenismo
Arregenerativas (centrales)
povolemia, con shock o sin l, y c) trastornos propios del r-
Alteraciones en las clulas madres (insuficiencias medulares) gano que pierde sangre.
Cuantitativas La demostracin de la hemorragia (hematemesis, mele-
Selectivas nas, metrorragias, etc.) no siempre es fcil. Las fracturas ce-
Eritroblastopenias puras rradas de grandes huesos, como el fmur, o las mltiples sue-
Globales len originar prdidas cuantiosas de sangre sin que se observe
Aplasias medulares hemorragia. Asimismo, en la rotura del bazo o del hgado
Cualitativas (dismielopoyesis) puede existir shock hipovolmico sin que sea visible la he-
Congnitas (diseritropoyesis congnitas)
Adquiridas (sndromes mielodisplsicos) morragia, teniendo que recurrir a la paracentesis para de-

h
Leucemias mostrar el hemoperitoneo.
Por invasin medular Linfomas En este tipo de anemia la hipoxia suele desempear un
Neoplasias papel secundario y predominan las manifestaciones de la hi-
Dficit y/o trastornos metablicos de factores eritropoyticos povolemia. El sudor fro, la bradicardia, las nuseas (en oca-
Hierro siones los vmitos), la sensacin de desvanecimiento, un ca-
Ferropenia (anemia ferropnica)
Bloqueo macrofgico (enfermedades crnicas)
racterstico ronquido e incluso el desmayo son consecuencia
Vitamina B12 y cido flico (trastorno en la sntesis del DNA, de la reaccin vasovagal ante una hipovolemia brusca, aun-
anemias megaloblsticas) que sta sea poco cuantiosa. Las manifestaciones de la hipo-
Hormonas volemia dependen de tres factores: a) estado clnico previo,
Dficit de eritropoyetina b) rapidez de la hemorragia, y c) su cuanta. Cuando la prdi-
Hormonas tiroideas
Andrgenos
Glucocorticoides
*L. Hernndez Nieto y M.T. Hernndez Garca

1647
HEMATOLOGA
da sangunea representa el 20-30% de la volemia (1.000-1.500
mL) suelen ser constantes la hipotensin y la taquicardia. Las
prdidas de ms del 30% de la volemia provocan un shock
hipovolmico. Cuando se pierde ms del 40% de la volemia,
la mortalidad llega al 50% de los casos si no se instaura rpi-
damente el tratamiento adecuado. Si la hemorragia ocurre
en un paciente anciano y/o previamente enfermo las mani-
festaciones descritas pueden aparecer con prdidas sangu-
neas menores.
Las manifestaciones clnicas derivadas del rgano en que
se produce la hemorragia pueden tener especial protagonis-
mo. As, puede existir dolor intenso debido a fractura, clico
nefrtico secundario a cogulos en los urteres y clicos ab-
dominales y trnsito acelerado cuando hay sangre en el tubo
digestivo. La hemorragia en cavidades cerradas (trax, abdo-
men) puede provocar fiebre.
Datos de laboratorio. Destaca el descenso de la cifra de Hb
y del hematcrito, pero debe tenerse presente que, al princi-
pio, estos parmetros no disminuyen en relacin directa con
la cuanta de la hemorragia, ya que se requiere cierto tiempo
para el paso del lquido intersticial al torrente circulatorio.
Posteriormente habr un descenso del hematcrito sin que
exista hemorragia activa. Si la mdula sea es normal se pro-
ducir un aumento de los reticulocitos, con un pico mximo
a los 7-10 das de la hemorragia. Puede observarse una trom-
bocitosis reactiva y la presencia de eritroblastos en sangre
perifrica. En las hemorragias digestivas suele existir un au-
mento del BUN.
Tratamiento. Es fundamental tratar la causa de la hemorra-
gia. Si las prdidas no han sido graves y no requieren transfu-
sin sangunea, la hipovolemia puede tratarse con suero sali-
no y/o expansores del plasma. En ciertos casos, como tras el
parto, es conveniente administrar suplemento de hierro oral
durante 2 meses. Si la hemorragia es grave y se produce
shock, lo mejor es administrar sangre completa con la mayor
rapidez posible. Cabe recordar que la administracin de 4 L
o ms de sangre conservada produce una trombocitopenia
dilucional, por lo que deben utilizarse concentrados de pla-
quetas. La perfusin de grandes cantidades de expansores
del plasma puede producir trastornos de la coagulacin, que
dependen del tipo de expansor y del volumen administrado.
Anemia ferropnica*
Concepto y frecuencia. La anemia ferropnica se debe a
eritropoyesis deficiente por falta o disminucin del hierro del
organismo. Ms de 1.000 millones de personas tienen alguna
forma de dficit de hierro. Sin embargo, existen grandes dife-
rencias entre las regiones pobres y ricas del mundo. En Espa-
a la prevalencia de anemia ferropnica en lactantes y prees-
colares es de 7-12%, en varones adultos y escolares inferior al
1%, mientras que en mujeres adultas llega al 4%.
Etiologa. Prdida excesiva. La causa ms frecuente de ane-
mia ferropnica del adulto en los pases occidentales es la
prdida crnica de pequeas cantidades de sangre. El origen
de la hemorragia suele ser digestivo, a menudo por hemo-
rroides, esofagitis por reflujo, lcera pptica, neoplasias (es-
tmago, colon), parsitos intestinales (comn en el Tercer
Mundo), pequeas erosiones de la mucosa por el uso habi-
tual de antiinflamatorios y, con menor frecuencia, por pli-
pos, divertculos, malformaciones y tumoraciones vasculares.
En la mujer el aumento de las prdidas menstruales es la
causa ms importante de anemia ferropnica. Otras causas
de prdidas sanguneas de menor incidencia son la hemodo-
*L. Hernndez Nieto y M.T. Hernndez Garca
1648
nacin demasiado frecuente y las prdidas yatrgenas por
anlisis de sangre durante la hospitalizacin. Algunos corre-
dores de fondo presentan anemia ferropnica debida a pe-
queas prdidas digestivas o urinarias. La hemosiderosis pul-
monar idioptica puede producir ferropenia por hemorragias
pulmonares crnicas. Algunos pacientes con trastornos psi-
quitricos se autolesionan y, con el tiempo, pueden desarro-
llar anemia ferropnica (sndrome de Lasthnie de Ferjol).
Tambin puede producirse una ferropenia en la hemoglobi-
nuria paroxstica nocturna por las prdidas de hemosiderina
por la orina.
Disminucin del aporte. En los pases desarrollados esta
causa, en adultos, es menos frecuente que las anteriores y se
debe a insuficiente ingestin en las clases sociales deprimi-
das o por dietas muy desequilibradas seguidas por algunas
adolescentes obsesionadas por su imagen corporal. A ello
pueden asociarse otros factores como la hipermenorrea. Por
el contrario, es una causa frecuente de anemia ferropnica
en nios de 6 a 24 meses.
Aumento de las necesidades. Ms que una causa constitu-
ye un factor coadyuvante en la gnesis de la ferropenia. Pue-
de ocurrir en los nios, generalmente entre los 6 y 24 meses,
en la adolescencia (etapa en la que adems coincide con el
inicio de la menstruacin) y en el embarazo (especialmente
en multparas que no han recibido suplementos de hierro y
han amamantado a sus hijos).
Disminucin de la absorcin. Es una causa infrecuente que
puede observarse en pacientes que han sufrido gastrectoma,
ya que el trnsito intestinal suele estar acelerado y, segn el
tipo de intervencin, una porcin variable del duodeno (que
es donde mayoritariamente se absorbe el hierro) puede que-
dar excluida del trnsito alimentario. Adems, el cido clor-
hdrico facilita la transformacin ferrosa del hierro ingerido,
que se absorbe con mayor facilidad que el hierro frrico. Al-
gunos pacientes con anemia perniciosa tienen anemia ferro-
pnica asociada. Tambin puede producirse un dficit de
absorcin frrica en el sndrome de malabsorcin, especial-
mente cuando se afecta la mucosa duodenal y la parte supe-
rior del yeyuno.
Alteracin del transporte. Muy rara vez se debe a atransfe-
rrinemia congnita, que se hereda de forma autosmica re-
cesiva y cursa con transferrina indetectable o muy disminui-
da y ausencia de hierro medular. La alteracin adquirida es
asimismo excepcional.
Cuadro clnico. Comprende las manifestaciones generales
del sndrome anmico, las propias de la enfermedad causan-
te y las debidas a la ferropenia en s. En la mayora de los ca-
sos las manifestaciones clnicas son insidiosas, por lo que a
veces constituye un hallazgo casual de laboratorio. Las mani-
festaciones ms constantes debidas a ferropenia son la adi-
namia y fatiga muscular, mucho ms intensa de lo que co-
rrespondera al grado de anemia. Tambin cabe citar las
alteraciones trficas de piel y mucosas (glositis, rgades),
quiz debidas a alteraciones de las enzimas celulares depen-
dientes del hierro. La disfagia, asociada o no a membranas
poscricoideas (asociacin que constituye el sndrome de
Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly), es un signo muy infre-
cuente en los pases desarrollados. Los pacientes pueden re-
ferir digestiones pesadas y molestias inespecficas en el epi-
gastrio. En ocasiones se observan fragilidad y cada excesiva
del cabello o encanecimiento precoz. Las uas pueden ser
frgiles o presentar estras longitudinales y aplanamiento de
su superficie que puede llegar incluso a ser cncava (coiloni-
quia o uas en cuchara).
Se considera una manifestacin de ferropenia a una altera-
cin particular del apetito denominada pica, consistente en
la ingesta de hielo (pagofagia), granos de caf, almidn, za-
nahorias, tierra (geofagia), piedrecitas, pintura y cal de las
paredes. Otras alteraciones que se pueden hallar son irritabi-
lidad, prdida de concentracin y disminucin de la memo-
ria y, en nios, cierto grado de retraso psicomotor. Se ha des-
crito la asociacin de anemia ferropnica con cefaleas,

parestesias, sndrome de las piernas inquietas y acatisia.
Tambin se han comprobado distintas alteraciones en las
funciones granulocitaria y linfocitaria, que explicaran una
mayor susceptibilidad a infecciones y/o una mayor duracin
de stas.
Diagnstico. Hemograma. El grado de anemia vara amplia-
mente. En la mayora de los casos hay microcitosis e hipo-
croma. La amplitud de la distribucin eritrocitaria (RDW,
del ingls red cell distribution width) suele estar aumentada
(indicando anisocitosis), mientras que es normal en otras mi-
crocitosis (betatalasemia menor y anemia de las enfermeda-
des crnicas). El examen morfolgico de los hemates en la
extensin de sangre perifrica puede revelar hipocroma, mi-
crocitosis, anisocitosis y poiquilocitosis. Se denomina anulo-
citos a los hemates muy hipocrmicos con ampliacin de la
claridad central. El recuento de reticulocitos puede ser bajo
o normal, si bien cuando se utiliza el IPR, se obtienen inva-
riablemente cifras bajas (anemia arregerativa). Puede haber
trombocitosis de grado moderado, sobre todo en caso de he-
morragia activa.
Estudio del hierro. Cuando no existen otras causas conco-
mitantes de anemia y no se ha tratado previamente al enfer-
mo, el patrn caracterstico consiste en sideremia baja, capa-
cidad total de fijacin del hierro alta y, por tanto, ndice de
saturacin de transferrina bajo. A su vez, una ferritina srica
inferior a 12 ng/mL confirma la existencia de ferropenia. El
aumento en plasma del receptor celular para la transferrina
(receptor soluble de la transferrina) traduce la situacin de
ferropenia. Esta determinacin permite una correcta valora-
cin de la biodisponibilidad del Fe.
Otros estudios. Rara vez est indicada la realizacin del as-
pirado medular desde que se dispone de la determinacin
de la ferritinemia, excepto en los casos de anemia asociada a
una enfermedad crnica, en la que se sospeche una ferrope-
nia concomitante. No obstante, hoy se considera que en este
tipo de anemia una ferritina inferior a 60 g indica ferropenia
asociada. Mediante la tincin de Perls se demuestra una dis-
minucin del hierro macrofgico y de los sideroblastos. El es-
tudio ferrocintico tiene escaso valor diagnstico y demues-
tra que el aclaramiento plasmtico y la incorporacin de los
hemates son rpidos. La protoporfirina eritrocitaria libre est
aumentada, lo que constituye un mtodo barato y bastante
fiable, usado habitualmente como prueba de deteccin para
grandes masas de poblacin. Hay que tener en cuenta que la
Hb glucosilada puede aumentar en la anemia ferropnica y,
por consiguiente, inducir a error en el seguimiento de pa-
cientes diabticos.
Diagnstico etiolgico. Conocida la naturaleza ferropnica
de la anemia procede buscar su causa. A continuacin se ex-
ponen los pasos diagnsticos segn la edad y sexo del pa-
ciente.
Varones menores de 40 aos. Si no hay datos evidentes de
hemorragia digestiva, debe investigarse la presencia de san-
gre oculta en al menos dos ocasiones por el mtodo del gua-
yaco, bencidina, por eliminacin de cromo radiactivo o por
los recientes mtodos basados en anticuerpos monoclonales
frente a la hemoglobina humana (lo que permite ingerir die-
ta libre sin que existan falsos positivos). Si hay evidencia de
hemorragia digestiva se pasar a estudios especiales (trnsito
esofagogastroduodenal, enema opaco y/o endoscopia diges-
tiva). Si de cualquier forma se planea realizar estas explora-
ciones, puede prescindirse de la prueba de sangre oculta. Si
la clnica indica una posible causa digestiva y la sangre ocul-
ta es negativa se realizar al menos un trnsito esofagogastro-
duodenal y un enema opaco. Si la historia clnica sugiere
que el origen no es digestivo y la sangre oculta es negativa,
no es necesario realizar estudios del aparato digestivo, pero
debe repetirse ms adelante otro estudio de sangre oculta en
heces y, si an persiste alguna duda, es mejor realizar un es-
tudio con enema opaco y trnsito esofagogastroduodenal.
Mujeres en edad frtil. Si existe una historia clara de prdi-
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
das ginecolgicas se debe remitir la paciente al gineclogo
para valorar y tratar las hemorragias. Aun as, es conveniente
realizar las dos determinaciones de sangre oculta en heces y,
si stas demuestran hemorragia digestiva, efectuar un trnsi-
to y/o un enema opaco. Si no hay evidencia clara de prdi-
das ginecolgicas, debe seguirse la misma actitud que en el
apartado anterior.
Varones mayores de 40 aos y mujeres menopusicas. Se
investigar la presencia de sangre oculta en heces y se reali-
zar un trnsito esofagogastroduodenal y un enema opaco, a
pesar de que se encuentren lesiones benignas en aqul, ya
que en este grupo de poblacin existe un mayor riesgo de le-
siones concomitantes en el colon. Si todas las exploraciones
son negativas es conveniente determinar cada 3 meses la
sangre oculta en heces.
Si con todos los estudios citados no se llega a descubrir el
origen de la anemia deben valorarse las causas poco fre-
cuentes de la anemia ferropnica y encaminar los estudios
en este sentido. No se debe olvidar en el interrogatorio insis-
tir sobre la posible ingesta frecuente de salicilatos.
Diagnstico diferencial. Se plantea con otras anemias mi-
crocticas, fundamentalmente la asociada a enfermedades
crnicas y la talasemia. En ambas la sideremia se halla dismi-
nuida, pero en la anemia ferropnica la capacidad de fija-
cin del hierro est aumentada, mientras que en la asociada
a procesos crnicos es normal o se halla disminuida. A su
vez, la ferritinemia es baja en la anemia ferropnica y supe-
rior a 60 ng/mL en la anemia de las enfermedades crnicas.
Tratamiento. El objetivo inicial y bsico es tratar la causa, lo
cual a veces no resulta sencillo, como en el caso de la enfer-
medad de Rendu-Osler-Weber o en una lesin benigna del
tubo digestivo tributaria de curacin quirrgica en un pa-
ciente anciano. En otras ocasiones la causa puede recidivar,
y con ella la anemia, como ocurre en algunas pacientes con
hipermenorrea que cede con teraputica hormonal, pero
que recidiva al suspender sta.
Aparte de tratar la causa se debe tratar la anemia. Rara vez
es necesario administrar concentrados de hemates, ya que
la situacin clnica permite en general empezar el tratamien-
to con hierro. El tratamiento de eleccin consiste en la admi-
nistracin de un compuesto de sales ferrosas por va oral. La
ms empleada es el sulfato ferroso, pero otras, como fumara-
to, lactato, gluconato, glutamato y succinato, son igualmente
eficaces. El hierro en forma ferrosa (Fe++) se absorbe mejor
que como ion frrico (Fe+++), excepto el nuevo compuesto
maltol frrico, que adems es ms seguro en caso de sobre-
dosis. La absorcin del hierro puede estar facilitada o entor-
pecida por la ingesta simultnea de algunos productos y en
general se absorbe mejor si se ingiere en ayunas. La vitamina
C y los tejidos animales (carnes y pescados) potencian la ab-
sorcin intestinal del hierro, mientras que los fosfatos, fitatos,
oxalatos, polifenoles, tanino (t), cafena en gran cantidad
(caf, t), yemas de huevo (fosfoprotenas), anticidos y las
tetraciclinas la inhiben. Se han comercializado sales ferrosas
con vitamina C y otras en las que el hierro est unido a pro-
tenas animales. No est claramente demostrada una mayor
eficacia de estos productos, son ms caros que las tabletas
de sulfato ferroso y, adems, suelen contener menor canti-
dad de hierro, si bien algunos de los compuestos de hierro
unido a protenas pueden ser tiles, en dosis adecuadas, por
su buena tolerancia en los pocos casos en que otros com-
puestos sean intolerables. Los preparados de hierro que
incorporan otros hematnicos como vitamina B12 y cido
flico, entre otros, deben proscribirse ya que pueden enmas-
carar el tipo de anemia y aumentan el coste del tratamiento,
quiz con la excepcin de su empleo profilctico en el em-
barazo, situacin en la que coexisten demandas de hierro y
cido flico. La dosis habitual diaria de hierro elemental (no
de la sal) aconsejable es de 100 mg. Una dosis mayor slo
har que aumente la intolerancia al tratamiento. A los 7-10
das de iniciado el tratamiento marcial se produce un au-
1649
HEMATOLOGA
mento de la cifra de reticulocitos, que no es tan espectacular
como en la anemia perniciosa despus del tratamiento con
vitamina B12. Aunque la anemia puede curarse en 6 semanas,
el tratamiento debe mantenerse (unos 6 meses) con el fin de
restituir los depsitos de hierro. Debe advertirse al paciente
que las heces sern de color negro mientras est tomando el
hierro. En cambio, advertirle de posibles molestias digestivas
slo contribuye a aumentar las de origen psicolgico. Con
la dosis adecuada son muy pocos los pacientes que presen-
tan efectos secundarios (nuseas, dolor epigstrico, estrei-
miento o diarrea). En principio, la ferroterapia oral se con-
traindica en casos de lcera pptica activa y de enfermedad
inflamatoria intestinal.
Si al cabo de un mes no hay respuesta teraputica adecua-
da debe pensarse en las siguientes causas: a) el paciente no
toma regularmente los comprimidos; b) las prdidas conti-
nan e igualan o superan a los aportes; c) existe una malab-
sorcin del hierro, y d) el diagnstico de anemia ferropnica
fue incorrecto o coexiste otro tipo de anemia.
Cuando existe un defecto en la absorcin del hierro, est
contraindicada su administracin oral o la intolerancia di-
gestiva impide el tratamiento, puede administrarse el hierro
por va parenteral, ya sea en forma de dextrano o de sorbitol.
Ambos aportan 100 mg de hierro en cada vial. El hierro dex-
trano puede administrarse por va intramuscular y por va in-
travenosa, si bien en Espaa ya no se comercializa la presen-
tacin intravenosa y el nico preparado disponible asocia
vitamina B12. El hierro sorbitol slo puede administrarse por
va intramuscular. La dosis habitual en el adulto es de 100
mg/da y la dosis total que se ha de suministrar se puede cal-
cular con la siguiente frmula, que incluye un suplemento
de 1.000 mg para restaurar las reservas:
Hierro total (mg) = [15 - Hb (g/dL) paciente
peso en kg 2,2] + 1.000 mg
Cuando se administra hierro sorbitol hay que tener en
cuenta que el 20-30% se elimina por la orina, por lo que la
dosis total de hierro calculada debe multiplicarse por 1,25.
El efecto secundario ms frecuente consiste en el dolor lo-
cal producido despus de la administracin intramuscular.
Pueden aparecer manchas oscuras en la piel que rodea el
punto de inyeccin, evitables en parte practicando la inyec-
cin en bayoneta o en Z. En ocasiones se producen efectos
generales como cefalea, fiebre, urticaria, artralgias, mialgias
y rara vez shock anafilctico.
Profilaxis. Las indicaciones de la administracin profilctica
del hierro son escasas. Las embarazadas con ferritinemia infe-
rior a 50 g/L (20 nmol/L) al inicio de la gestacin deben re-
cibir suplementos de hierro. Sin embargo, la profilaxis a todas
las embarazadas sanas, independientemente de la ferritine-
mia, es una prctica comn y, a pesar de algunos estudios
controvertidos, no se ha demostrado que sea perjudicial. Los
nios nacidos con bajo peso deben recibir aproximadamente
el doble de hierro que los nacidos con peso normal. Despus
de la ciruga gstrica, especialmente cuando hay anastomosis
tipo Billroth II, debe suministrarse hierro, ya que se observa
anemia ferropnica en el 60% de los casos. La administracin
de hierro a los donantes de sangre, sobre todo si son mujeres
menstruantes, es objeto de estudio. En cambio los donantes
de mdula sea o los individuos en los que se practican cita-
fresis muy repetidas o extracciones por autotransfusin y
aquellos con anemia por insuficiencia renal tratados con eri-
tropoyetina deben recibir suplementos de hierro.
Bibliografa especial
HERNNDEZ GARCA MT. Anemia ferropnica. En: HERNNDEZ NIETO L
(ed). Hematologa (I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992;
438-441.
HERNNDEZ GARCA MT, HERNNDEZ NIETO L. Sndrome anmico y clasi-
ficacin de las anemias. En: HERNNDEZ NIETO L (ed). Hematologa
(I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992; 424-428.
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Madrid, IDEPSA, 1990.
LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, HATHENS JW, LUKENS JN (eds). Wintrobes
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OSKI FA. Iron deficiency in infancy and childhood. N Engl J Med
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WILLIAMS JW, BEUTLER E, ERSLEY AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology.
Nueva York, McGraw-Hill, 1990.
Anemia asociada a enfermedades
crnicas*
Concepto. Con este nombre se designan las anemias asocia-
das a enfermedades de larga evolucin, como procesos in-
fecciosos crnicos, conectivopatas y neoplasias, caracteriza-
das por la presencia de anemia con sideremia baja junto a
depsitos de hierro normales o aumentados.
Etiopatogenia. En la tabla 14.15 se resumen las causas ms
frecuentes de anemia de las enfermedades crnicas. Como
puede apreciarse, las ms comunes son las infecciones, los
procesos inflamatorios crnicos y las neoplasias. En realidad,
cualquier trastorno que ocasione destruccin o dao tisu-
lar de varias semanas de duracin puede dar origen a este
tipo de anemia.
Durante el proceso inflamatorio se produce la liberacin
de interleucina 1 (IL-1), interfern gamma (IFN-) y otras ci-
tocinas que, a su vez, ponen en marcha la liberacin secun-
daria de otras citocinas, como los factores estimulantes de
colonias granulocticas (G-CSF) y de colonias granulocticas
y macrofgicas (GM-CSF), que interaccionan de forma intrin-
cada con los anteriores y entre s, en un fenmeno complejo
que se ha denominado red de citocinas (cytokine network).
Cada una de estas sustancias influye de forma distinta sobre
la hematopoyesis; as, la IL-1 inhibe exclusivamente la eritro-
poyesis, mientras que el IFN- inhibe tambin la proliferacin
de los precursores de la serie mieloide. Estas dos citocinas
parecen estar claramente involucradas en la patogenia de la
anemia asociada a los procesos crnicos, y sus concentracio-
nes sricas se correlacionan directamente con el grado de
anemia y de inhibicin in vitro de los precursores eritropoy-
ticos. El efecto del IFN- sobre la eritropoyesis parece ser di-
recto, mientras que el de la IL-1 podra estar mediado a tra-
vs de la liberacin de IFN-. La IL-1 que se produce durante
el proceso inflamatorio provoca, a su vez, liberacin secun-
daria de G-CSF y de GM-CSF, que tienen un efecto estimulan-
te sobre la proliferacin mieloide y la leucopoyesis (pero no
sobre la eritropoyesis). Quizs esto explique por qu en los
procesos inflamatorios crnicos no se llega a observar supre-
sin de la mielopoyesis a pesar de la liberacin de IFN-. Es-
tos mediadores deprimen la eritropoyesis por mecanismos
no bien aclarados. Por una parte, inhibiran parcialmente la
produccin de eritropoyetina (Epo) y, por otro (lo que pare-
ce ms importante), bloquearan el efecto de la Epo sobre
los precursores eritroides, lo que resulta en una anemia leve
o moderada con valores de Epo inadecuados al grado de
anemia. Por ltimo, la activacin leucocitaria inducida por
la IL-1 a travs de la G-CSF y del GM-CSF producira una libe-
racin de lactoferrina, constituyente leucocitario que posee
una avidez por el hierro superior a la de la transferrina, pero
que es incapaz de cederlo al eritroblasto para su funcin, por
lo que queda atrapado en los macrfagos.
Cuadro clnico y diagnstico. El cuadro clnico en las ane-
mias de las enfermedades crnicas es generalmente el del
proceso de base, ya que la anemia en s misma no suele pro-
ducir manifestaciones clnicas, excepto en casos extremos
poco frecuentes. La importancia fundamental de esta ane-
*T. Pintado Cros

TABLA 14.15. Principales causas de las anemias
de las enfermedades crnicas
Infecciones crnicas
Pulmonares (empiema, bronquiectasias, enfisema,
tuberculosis)
Endocarditis bacteriana subaguda
Osteomielitis
Pielonefritis e infecciones urogenitales crnicas (prstata,
aparato genital femenino)
Infecciones crnicas por hongos
Meningitis
SIDA
Procesos inflamatorios crnicos no infecciosos
Lupus eritematoso sistmico
Artritis reumatoide
Fiebre reumtica
Traumatismos graves
Abscesos estriles
Hipotermia e hipertermia graves
Neoplasias
Linfomas (de Hodgkin y no hodgkinianos)
Leucemias
Carcinomas
Mieloma mltiple
Otros procesos
Insuficiencia cardaca congestiva
Diabetes mellitus descompensada
Tromboflebitis
mia radica en su elevada frecuencia (es el tipo ms comn
despus de la ferropnica) y en el inters de establecer un
diagnstico correcto excluyendo otras causas de anemia.
La anemia es generalmente leve o moderada. Existe cierta
relacin entre la gravedad del proceso crnico y la intensi-
dad de la anemia. sta habitualmente es normoctica y nor-
mocrmica, aunque puede ser ligeramente microctica, so-
bre todo en los casos ms intensos. Cuando la anemia es
grave (Hb inferior a 80 g/L) debe considerarse la existencia
de otros factores contribuyentes (hemlisis, hemorragia y, so-
bre todo, deficiencia de hierro asociada). La cifra de reticu-
locitos es normal o ligeramente baja, y la concentracin sri-
ca de Epo suele estar aumentada pero no en el grado
apropiado para la anemia.
El diagnstico se establece por el patrn caracterstico de
sideremia baja con hierro macrofgico normal o aumentado.
De forma similar, los valores sricos de ferritina estn tam-
bin elevados. El ndice de saturacin de la transferrina suele
estar disminuido, pero menos que en la ferropenia, y la trans-
ferrinemia habitualmente se halla disminuida, al contrario de
lo que se observa en la ferropenia. En la mdula sea hay
hierro macrofgico abundante y la proporcin de sideroblas-
tos se halla disminuida. El diagnstico de la anemia de las
enfermedades crnicas no asociada a otras causas es senci-
llo; la causa ms frecuente de complicacin diagnstica es la
existencia de ferropenia. La ferritinemia y el examen de los
depsitos de hierro macrofgico en la mdula sea son las
principales pruebas que ayudan a resolver este problema.
Tratamiento. La anemia de los procesos inflamatorios crni-
cos se corrige al tratarse la enfermedad causante. Las transfu-
siones de sangre estn contraindicadas salvo en casos excep-
cionales de anemia intensa. En las raras situaciones en que
la anemia es sintomtica, se puede intentar un tratamiento
con Epo, aunque a veces se requieren dosis altas para obte-
ner respuesta. La administracin de hierro es ineficaz y est
contraindicada, excepto en aquellos casos en que se de-
muestre una ferropenia coexistente.
Bibliografa especial
LEE RG. The anemia of chronic disorders. En: LEE RG, BITHELL TC,
FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Winthrobes clinical hema-
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MEANS RT, KRANTZ SB. Progress in understanding the pathogenesis of
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
Anemias sideroblsticas*
Concepto. Constituyen un grupo heterogneo de anemias
que tienen en comn la existencia de un aumento de sidero-
blastos en la mdula sea.
Etiopatogenia. Durante el proceso de maduracin, los pre-
cursores eritroides sintetizan cantidades crecientes de Hb,
molcula que contiene hierro en forma ferrosa y es responsa-
ble del transporte de oxgeno a los tejidos. La sntesis del
hem, grupo prosttico de la Hb que contiene el hierro, inclu-
ye al menos cuatro reacciones enzimticas intramitocondria-
les: la sntesis del cido deltaminolevulnico (ALA), cataliza-
da por la enzima ALA-sintetasa y que requiere la presencia
de piridoxina (vitamina B6) como cofactor indispensable;
la del protoporfiringeno III, el paso a protoporfirina IX, y la
unin del hierro en forma ferrosa a la protoporfirina IX. Ade-
ms, en el interior de la mitocondria se dan las condiciones
oxidativas idneas para la sntesis del hem. Cualquier trastor-
no del eritroblasto que afecte las enzimas o el metabolismo
mitocondrial que interviene en este proceso e impida la in-
corporacin del hierro al anillo porfirnico puede conducir
al depsito de hierro en el interior de la mitocondria, origi-
nando un sideroblasto patolgico. La acumulacin de hierro
en la mitocondria es lesiva para esta organela y tambin para
la clula, producindose la muerte prematura del eritroblas-
to (aborto intramedular o eritropoyesis ineficaz).
La eritropoyesis ineficaz favorece el aumento de la absor-
cin intestinal de hierro, lo cual, unido a su falta de incorpo-
racin a la hemoglobina (y al aporte transfusional en los pa-
cientes que lo requieren), ocasionan una sobrecarga del
hierro total del organismo, que se deposita en los tejidos y
ciertos rganos (hgado, pncreas, corazn), provocando he-
mosiderosis secundaria.
La mayora de las entidades que se asocian con anemia si-
deroblstica son adquiridas, pero algunas son de naturaleza
constitucional o congnita (tabla 14.16). Probablemente el
grupo ms frecuente est constituido por la anemia refracta-
ria sideroblstica, que se estudia en el captulo de los sndro-
mes mielodisplsicos. Aqu se tratarn los otros procesos que
pueden cursar con anemia sideroblstica, entre los cuales la
ingesta de alcohol y de ciertos frmacos as como la intoxica-
cin por plomo son sin duda los ms comunes.
El dficit de piridoxina (vitamina B6) de cualquier etiolo-
ga origina la formacin de sideroblastos patolgicos y ane-
mia sideroblstica. Cuando sta es provocada por agentes
antituberculosos, como la isoniazida, se relaciona con el
efecto inhibidor de estos frmacos sobre la piridoxina, lo
que se previene fcilmente con la administracin de esta vi-
tamina.
La anemia inducida por el alcohol es compleja y a menu-
do multifactorial (afectacin heptica, dficit vitamnicos
mltiples, inhibicin directa de la eritropoyesis) y con cierta
frecuencia se acompaa de anemia sideroblstica. Por su
parte, el plomo parece inhibir la ALA-deshidratasa y la hem-
sintetasa.
Las anemias sideroblsticas constitucionales son muy in-
frecuentes. Aunque existen casos sin aparente afectacin fa-
miliar previa, la mayora tiene un patrn hereditario. Las de
origen congnito ms comunes presentan herencia ligada al
sexo y afectan fundamentalmente a los varones, aunque las
mujeres portadoras puedan excepcionalmente sufrir anemia
leve o, sobre todo, rasgos hematolgicos caractersticos de la
enfermedad (como hemates hipocrmicos). Se han descrito
pocos casos bien documentados de anemia sideroblstica
constitucional de herencia autosmica, dominante o recesi-
va. El trastorno enzimtico mejor caracterizado en estas ane-
mias congnitas es el dficit de ALA-sintetasa, sobre todo en
*T. Pintado Cros
1651
HEMATOLOGA
TABLA 14.16. Clasificacin etiolgica de las anemias
sideroblsticas
Constitucionales o hereditarias
De herencia ligada al sexo
Autosmicas dominantes
Autosmicas recesivas
Congnita aislada
Sndrome de Pearson
Sndrome de Wolfram
Adquiridas
Intoxicacin por plomo
Metablicas
Alcoholismo
Frmacos (antituberculosos, cloramfenicol)
Dficit nutricionales (cobre, piridoxina)
Hipotermia
Sndromes mielodisplsicos (anemia refractaria sideroblstica)
Idiopticas
las formas hereditarias ligadas al sexo. En otros casos podran
estar involucradas deficiencias de otras enzimas del metabo-
lismo del hem o, como en la enfermedad de Pearson, del
metabolismo general y del DNA de la mitocondria. En esta
entidad, tambin conocida como sndrome pncreas-mdu-
la, existe un trastorno mitocondrial generalizado de todos los
rganos, y los nios mueren precozmente por insuficiencia
pancretica, hepatorrenal y anemia sideroblstica. En el sn-
drome de Wolfram existe un defecto congnito del metabo-
lismo de la tiamina, con diabetes, atrofia ptica y sordera; es-
tos pacientes a veces desarrollan una anemia compleja con
caractersticas sideroblsticas.
Cuadro clnico y diagnstico. En las anemias sideroblsti-
cas secundarias (alcohol, frmacos), la clnica generalmente
se relaciona con la enfermedad de base. En ocasiones, las
manifestaciones clnicas fundamentales se deben a la hemo-
siderosis secundaria.
La intensidad de la anemia es muy variable, y a veces se re-
quieren transfusiones peridicas. De forma caracterstica es
microctica e hipocrmica, tanto ms cuanto ms intensa es
la anemia (en los casos graves el volumen corpuscular medio
es de 50-60 fL). En los casos leves puede ser incluso normoc-
tica, aunque el examen cuidadoso de la sangre revela la pre-
sencia de hemates hipocrmicos. Los reticulocitos estn dis-
minuidos y el hierro srico elevado, con una saturacin de
transferrina muy alta. La ferritina srica est igualmente au-
mentada, en grado variable segn la gravedad de la anemia y
el grado de eritropoyesis ineficaz. En el examen de la mdula
sea se observa hiperplasia de la serie roja, que contrasta con
la anemia y la reticulocitopenia y pone de manifiesto la exis-
tencia de eritropoyesis ineficaz. Mediante tincin con el azul
de Prusia, se aprecian abundantes sideroblastos en anillo. En
la observacin con el microscopio electrnico de transmi-
sin se aprecia que las inclusiones de material amorfo elec-
trodenso se encuentran en el interior de las mitocondrias.
Tratamiento. En las anemias sideroblsticas constituciona-
les debe intentarse un tratamiento con piridoxina a dosis
farmacolgicas (50-200 mg/da), ya que una tercera parte res-
ponde. La respuesta, sin embargo, es variable e impredeci-
ble. En los trastornos del DNA mitocondrial, como el sndro-
me de Pearson, se ha observado mejora, tanto de la anemia
como de otras manifestaciones sistmicas, con el tratamiento
con ubidecarenona (coenzima Q10). En las formas secunda-
rias, el tratamiento principal es el de la causa. Sin embargo,
tambin est justificado un tratamiento de prueba con piri-
doxina, ya que determinados trastornos metablicos y caren-
ciales responden a esta vitamina.
Conviene sealar, por ltimo, la importancia de una profi-
laxis adecuada de la hemosiderosis secundaria que se produ-
ce en los casos de anemia sideroblstica intensa o de larga
evolucin, sobre todo en los pacientes que requieren transfu-
siones peridicas. En los casos con anemia asintomtica y
1652
leve pueden realizarse sangras regulares, aunque ello pueda
parecer paradjico. En enfermos con anemia intensa o sinto-
mtica, el tratamiento de eleccin es el uso de quelantes de
hierro, como la desferoxamina parenteral, administrada por
medio de bomba de perfusin continua por va subcut-
nea durante 10-12 h al da, a dosis habituales de 2 g/da
(40 mg/kg/da). Existen ya preparados activos por va oral,
pero no estn an disponibles para su uso en clnica humana.
Bibliografa especial
BOTTOMLEY SS. Sideroblastic anemias. En: LEE RG, BITHELL TC, FOERSTER
J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Winthrobes clinical hematology.
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NUSBAUM NJ. Genetic basis for sideroblastic anemia. Am J Hematol
1991; 37: 41-44.
Anemias megaloblsticas*
Concepto. Se denominan anemias megaloblsticas a las causa-
das por una alteracin en la maduracin de los precursores de
la serie roja, que presentan una profunda anomala en la snte-
sis del DNA. Las clulas precursoras de la serie roja (y tambin
de las otras lneas hematopoyticas) se caracterizan por una
acusada asincrona entre la maduracin nuclear, muy defec-
tuosa, y la citoplasmtica, con hemoglobinizacin correcta.
Esta asincrona madurativa nucleocitoplasmtica se expresa ci-
tolgicamente por la aparicin de clulas de tamao muy supe-
rior al normal en la mdula sea, de donde deriva el nombre
de megaloblastos, y acaba por conducir a la muerte intramedu-
lar, fenmeno que se conoce con el nombre de eritropoyesis
ineficaz. La traduccin perifrica de estas anomalas es una
anemia macroctica que puede acompaarse tambin de leu-
copenia y trombocitopenia. Las principales causas de anemia
megaloblstica son el dficit de vitamina B12 y de cido flico.
Etiopatogenia. Dficit de vitamina B12. La vitamina B12 existe
en la naturaleza en diferentes formas qumicas, conocidas
globalmente con el nombre de cobalaminas. Es sintetizada
por microrganismos y, dado que no existe sntesis endgena,
slo se adquiere a travs de la ingesta. Su estructura qumica
consiste en un anillo corrnico con un tomo de cobalto, un
nuclotido y distintos radicales que originan las cuatro for-
mas qumicas de la vitamina: metilcobalamina, adenosil-
cobalamina (formas que se encuentran in vivo), hidroxico-
balamina y cianocobalamina (formas farmacuticas). Las
principales fuentes de vitamina B12 (que se citar en el texto
de ahora en adelante como cobalamina) son la carne y los
productos lcteos. Es relativamente estable a la coccin. Sus
depsitos en el organismo, entre 2 y 3 mg, se localizan en el
hgado. Las necesidades diarias de cobalamina para cubrir
los requerimientos fisiolgicos del organismo se cifran entre
2 y 5 g, por lo que en el caso hipottico de que cesara la in-
gestin de la vitamina los efectos de la carencia se manifesta-
ran al cabo de 4-5 aos. La cobalamina contenida en los ali-
mentos y liberada de ellos por digestin pptica se conjuga
en el estmago con una protena de alta afinidad para la co-
balamina, conocida como factor intrnseco (FI) de Castle-
man, que es sintetizado por las clulas parietales del fundus
gstrico. La unin entre el FI y las cobalamina es muy estable
y capaz de resistir la accin de los procesos intestinales de di-
gestin. Los complejos cobalamina-FI son transportados has-
ta el leon terminal, donde se absorben gracias a receptores
especficos. Una vez absorbida, pasa a la circulacin portal y
la cobalamina es transportada por las transcobalaminas, prin-
cipalmente la transcobalamina II (TC-II), una protena de sn-
tesis heptica. La vida media del complejo TC-II-cobalamina
*J. Junc Piera
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.17. Causas de anemia megaloblstica

Cobalamina
Causas de dficit de vitamina B12
Homocistena Metionina Nutricionales
Vegetarianos estrictos
dUMP Malabsorcin
Metiltetrahidroflico Tetrahidroflico
Gstrica
Metilentetrahidroflico Anemia perniciosa
dUMP Gastrectoma
Ausencia congnita de factor intrnseco
Intestinal
dUDP Sndrome de asa ciega y contaminacin bacteriana
Esprue tropical y celiaqua
dUTP Enfermedad inflamatoria intestinal
Reseccin intestinal
Linfoma intestinal
DNA Enfermedad del injerto contra el husped
Pancreatitis crnica
Fig. 14.23. Interrelaciones entre la cobalamina y los folatos. dUMP: Sndrome de Zollinger-Ellison
desoxiuridinmonofosfato; dUDP: desoxiuridindifosfato; dUTP: desoxiu- Infeccin por HIV
ridintrifosfato. Enfermedad de Immerslund
Infestacin por Diphyllobothrium latum
Otras
Dficit congnito de transcobalamina II, oroticoaciduria,
es muy corta debido a su rpida incorporacin a los tejidos. homocistinuria, aciduria metilmalnica
Esto explica que la mayor parte de la cobalamina circulante Interacciones con frmacos: zidovudina, PAS, colchicina,
se encuentre ligada a otro transportador, la transcobalamina I neomicina, xido nitroso
(TC-I), sintetizada en los leucocitos, la cual tiene muy poca Tabaquismo
importancia funcional. La concentracin plasmtica de coba- Enfermedad pulmonar obstructiva crnica
lamina oscila entre 200 y 900 pg/mL. Causas de dficit de folatos
En contraste con las profundas anomalas que derivan de Dficit nutricional
su dficit, en los mamferos la cobalamina interviene slo en Alcoholismo, malnutricin, dietas pobres en vegetales
dos reacciones bioqumicas: la transformacin de metilmalo- Malabsorcin intestinal
nil-CoA en succinil-CoA y la de homocistena en metionina. Esprue tropical y celiaqua
Esta ltima reaccin est ntimamente relacionada con el Enfermedad inflamatoria intestinal
metabolismo de los folatos, ya que en esta misma reaccin Linfomas intestinales
el cido metiltetrahidroflico se transforma en su forma acti- Reseccin intestinal
Infeccin por HIV
va, cido tetrahidroflico (fig. 14.23). Algunos autores sugie- Aumento de las necesidades
ren que la falta de sntesis de metionina reduce la cantidad Embarazo
de formatos disponibles para una transformacin satisfacto- Lactancia
ria del cido metiltetrahidroflico en tetrahidroflico. Otros Anemias hemolticas crnicas, aumento de la eritropoyesis
sugieren que la cobalamina contribuye a la transformacin Neoplasias
de los monoglutamatos en poliglutamatos. Como puede ver- Enfermedades inflamatorias crnicas
se, a pesar de que el metabolismo del cido flico y el de la Dermatitis exfoliativas
cobalamina estn ntimamente relacionados, sus interaccio- Hipertiroidismo
Exceso de prdidas
nes exactas distan de estar completamente aclaradas. Dilisis
La principal causa del dficit de cobalamina son las altera- Insuficiencia cardaca
ciones de su absorcin (tabla 14.17). Frmacos
Dficit de cido flico. El cido pteroilglutmico o flico es Anticonvulsionantes
un compuesto que se encuentra en muchos alimentos, sobre Antiflicos: metotrexato, pirimetamina, trimetoprima,
todo los vegetales de hoja verde. No se sintetiza en el orga- pentamidina, triamtereno
nismo, por lo que ste depende del aporte externo para cu- Anticonceptivos orales
brir sus necesidades, que oscilan entre 50 y 200 g/da. Una Mixtas
Alcoholismo, hepatopata crnica, nutricin parenteral
dieta equilibrada contiene 600-1.000 g de folatos, suficien-
tes para cubrir la demanda fisiolgica. Las reservas del orga-
nismo en folatos son relativamente poco importantes (10-12 para que se produzca esta transformacin, ya que cataliza la
mg). Si la dieta es pobre en vegetales frescos o bien las nece- desmetilacin del cido metiltetrahidroflico, que se con-
sidades de folatos del organismo aumentan, en pocos meses vierte en su forma activa, cido tetrahidroflico. Esta interac-
puede establecerse folicopenia. cin de la cobalamina con el cido flico, que afecta final-
Los folatos se encuentran en la naturaleza en forma de po- mente la sntesis de DNA, explica que la alteracin citolgica
liglutamatos y se ingieren como tales, pero se convierten en de la anemia debida a un dficit de cualquiera de estas dos
monoglutamatos gracias a enzimas intestinales. Tras su ab- vitaminas sea la misma, es decir, la aparicin de megaloblas-
sorcin en el duodeno y las primeras porciones yeyunales, se tosis. Sin embargo, el cuadro clnico global puede diferir se-
transforman en metiltetrahidrofolatos por las clulas intesti- gn cul sea la vitamina deficitaria, ya que la cobalamina es
nales y con esta estructura qumica pasan al torrente sangu- adems necesaria para el mantenimiento de la mielinizacin
neo. Aunque se ha descrito que los folatos circulan en san- de los cordones posteriores de la mdula espinal, mientras
gre unidos a diferentes protenas, incluida la albmina, se ha que el dficit de folatos no parece, por el momento, estar im-
postulado la existencia de una protena transportadora espe- plicado en la gnesis de ningn trastorno neurolgico.
cfica. Los folatos se almacenan en el hgado y en los hema-
tes como poliglutamatos. La concentracin plasmtica de
folatos es de 2-15 ng/mL, y la eritrocitaria, 160-700 ng/L. Anemias megaloblsticas por dficit
La principal accin bioqumica de los folatos es la transfe- de cobalamina
rencia de grupos metilo y formilo. Los folatos intervienen en
la transformacin de uridinmonofosfato (UMP) en timidin-
monofosfato (TMP), un nucletido esencial para la sntesis El dficit de cobalamina es capaz de producir alteraciones
de DNA. Como ya se ha indicado, la cobalamina es esencial no slo hematolgicas sino tambin neurolgicas. Asimismo,

1653
HEMATOLOGA
el dficit de cobalamina genera una serie de cambios en los
tejidos, como la mucosa oral y la gastrointestinal, con una re-
novacin celular rpida e intensa. La causa ms frecuente de
dficit de cobalamina es la anemia perniciosa.
Anemia perniciosa (anemia de Addison-Biermer)
Concepto y etiopatogenia. La anemia perniciosa puede de-
finirse como la anemia megaloblstica producida por un d-
ficit de cobalamina que aparece como consecuencia de
atrofia gstrica y en la que se producen anticuerpos contra el
FI. La causa se desconoce, aunque se considera que la ane-
mia perniciosa es un trastorno autoinmune, mediado princi-
palmente por la inmunidad celular, en el que el rgano dia-
na seran las clulas productoras de FI. Esta idea se basa en
su asociacin a otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis,
enfermedad de Addison, vitligo, diabetes mellitus, hipopara-
tiroidismo, lupus eritematoso), la presencia de alteraciones
analticas de la enfermedad en familiares de pacientes afec-
tos de anemia perniciosa y la respuesta satisfactoria que pue-
de obtenerse con el uso de glucocorticoides, terapia por otra
parte no indicada. Antes de la introduccin del tratamiento
con extractos hepticos el curso de la enfermedad era la ma-
yora de veces mortal, aunque podan observarse remisiones
espontneas.
La atrofia de la mucosa gstrica, acompaada a veces de
metaplasia intestinal, afecta el fundus gstrico, mientras que
la regin antral queda preservada. Las clulas parietales y las
principales desaparecen y puede observarse un infiltrado lin-
focitario o plasmocitario. Como consecuencia de la atrofia
fndica, la secrecin de pepsingeno I y de cido clorhdrico vez plenamente establecidas, las lesiones neurolgicas ms
es muy baja o indetectable. No siempre la presencia de atro-
fia gstrica se acompaa de anemia perniciosa o de alteracio-
nes serolgicas sugestivas de ella. La atrofia gstrica aislada
puede representar un estadio inicial de la anemia perniciosa
o bien, si afecta tambin el cuerpo gstrico, una entidad ana-
tomoclnica distinta. Sin embargo, el hallazgo endoscpico
de gastritis atrfica obliga a descartar esta anemia.
Existe una predisposicin gentica a sufrir anemia pernicio-
sa. La enfermedad se asocia a determinados haplotipos HLA
(A2, A3, B7, B12); la prevalencia de manifestaciones analticas
de la enfermedad y de gastritis atrfica es ms elevada en fa-
miliares de los pacientes afectos que en la poblacin general;
por ltimo, la enfermedad es ms frecuente en poblaciones
nordeuropeas y de raza negra que en las de origen latino.
En la anemia perniciosa pueden encontrarse diferentes ti-
pos de autoanticuerpos. Su importancia patognica no est
clara, ya que la enfermedad se ha diagnosticado en pacien-
tes afectos de agammaglobulinemia. Dichos autoanticuerpos
son:
1. Anticuerpos antiparietales. Estn presentes en el 80% de
los pacientes con anemia perniciosa. No son especficos, ya
que pueden encontrarse en otras enfermedades autoinmu-
nes (sobre todo en tiroiditis y enfermedad de Addison).
2. Anticuerpos anti-FI. Son altamente especficos de anemia
perniciosa, hasta el punto que el hallazgo de una concentra-
cin baja de cobalamina juntamente con unos anticuerpos
anti-FI positivos permite el diagnstico de la enfermedad. Se
encuentran en el 50-60% de los pacientes con anemia perni-
ciosa y su presencia en otras enfermedades autoinmunes (lu-
pus eritematoso diseminado, miastenia grave, enfermedad de
Addison) es excepcional. Pueden aparecer tambin en el
mieloma mltiple, neoplasia que se asocia con cierta frecuen-
cia a anemia perniciosa. Los anticuerpos anti-FI pueden ser
de dos tipos: bloqueadores, llamados as porque bloquean la
unin de la cobalamina al FI, impidiendo su absorcin, y pre-
cipitantes, que se unen al complejo ya formado cobalamina-
FI, impidiendo su unin al receptor ileal.
Cuadro clnico. La anemia perniciosa es un proceso que
afecta algo ms a las mujeres que a los varones y que es ms
frecuente a partir de la cuarta dcada de la vida. Su presen-
cia antes de esta edad debe obligar a descartar otras causas
1654
de anemia macroctica, como el esprue, el alcoholismo o la
ingesta de antiflicos. El cuadro clnico suele ser de inicio in-
sidioso, aunque a veces el enfermo es capaz de determinar
el momento a partir del cual empez el proceso. La anemia
puede llegar a ser grave y acompaarse de prpura trombo-
citopnica. A veces se observan reas de vitligo. Puede tam-
bin existir subictericia conjuntival. Como la cobalamina in-
terviene en el trofismo adecuado de la piel y las mucosas y
en el mantenimiento de una mielinizacin adecuada, pue-
den encontrarse alteraciones digestivas y neurolgicas. Las
manifestaciones digestivas ms frecuentes son la glositis y los
trastornos gastrointestinales inespecficos (flatulencia, diges-
tiones pesadas), aunque algunos pacientes presentan diarrea
que slo cede con el tratamiento mediante cobalamina. Las
manifestaciones neurolgicas se deben a degeneracin axo-
nal y desmielinizacin de los cordones medulares posterio-
res (degeneracin combinada subaguda). Su manifestacin
inicial suele consistir en parestesias de inicio distal y poste-
riormente ascendentes. La degeneracin cordonal condicio-
na la aparicin de ataxia y trastornos motores de las extremi-
dades inferiores. El signo exploratorio ms temprano y
significativo es la disminucin de la sensibilidad vibratoria
en las extremidades inferiores, junto con hiporreflexia o hi-
perreflexia. No son infrecuentes las manifestaciones psiqui-
tricas, que pueden oscilar desde la falta de concentracin
hasta la demencia (locura megaloblstica). Las manifestacio-
nes neurolgicas, y en menor grado tambin las digestivas,
pueden presentarse sin que exista anemia ni macrocitosis,
por lo cual es necesario descartar el dficit de cobalamina
ante cuadros neurolgicos de etiologa incierta porque, una
avanzadas de dficit de cobalamina son casi irreversibles. Al-
gunos estudios indican incluso que cuanto menor es la alte-
racin hematolgica, ms grave es la afectacin neurolgica.
Por otra parte, no siempre una anemia perniciosa se acom-
paa de alteraciones neurolgicas o digestivas, por lo que las
manifestaciones hematolgicas pueden ser las nicas que
conformen el cuadro clnico.
Exmenes complementarios. Cuadro hematolgico. El he-
mograma caracterstico consiste en una anemia ms o menos
grave (a veces hasta requerir la transfusin de sangre), con
macrocitosis [volumen corpuscular medio (VCM) superior a
95 fL, que puede llegar hasta 140 fL]. La concentracin cor-
puscular media de hemoglobina (CCMH) es normal pero la
hemoglobina corpuscular media (HCM) es alta. La cifra de re-
ticulocitos es baja. Las alteraciones de la morfologa eritroci-
taria son muy sugestivas: macroovalocitosis, anisocitosis muy
marcada [traducida por un aumento de la amplitud de la dis-
tribucin eritrocitaria o ADE], y presencia espordica de pun-
teado basfilo o de anillos de Cabot. Con cierta frecuencia se
observan leucopenia y/o trombocitopenia de grado variable.
Es muy caracterstica la presencia de neutrfilos polisegmen-
tados (pleocariocitosis), hasta el punto de que algunos au-
tores sostienen que la observacin de ms de un neutrfilo
polisegmentado es prcticamente diagnstica de anemia me-
galoblstica. La presencia de una anemia microctica con ple-
ocariocitosis debe sugerir el diagnstico de ferropenia asocia-
da a dficit de cobalamina (o, en su caso, de folatos). Por
ltimo, debe tenerse en cuenta que hasta el 20% de los casos
de dficit de cobalamina cursan con un VCM normal.
Alteraciones bioqumicas. La eritropoyesis ineficaz y la he-
mlisis intramedular pueden producir un aumento de la bili-
rrubina total (por aumento de la indirecta) y un descenso
acusado (a veces hasta 0 g/L) de la haptoglobina. Una carac-
terstica bioqumica notable de la anemia perniciosa es el au-
mento de las LDH, que pueden llegar hasta 25-30 veces el l-
mite superior de la normalidad. La ferritina srica suele estar
elevada.
Hormonas intestinales y funcionalismo gstrico. Como con-
secuencia de la atrofia del fundus gstrico se produce aclor-
hidria resistente a la pentagastrina. Ambos hechos provocan
un aumento acusado de la gastrina plasmtica y una dismi-

nucin del pepsingeno I, hasta el punto de que algunos au-
tores consideran que es suficiente para establecer el diagns-
tico de anemia perniciosa el hallazgo de una baja concentra-
cin de cobalamina acompaada de un pepsingeno I bajo
o indosificable. La aclorhidria puede ponerse de manifiesto
con un anlisis del aire espirado despus de la ingesta de
magnesio, prueba que evita el sondaje gstrico del paciente.
Alteraciones de la mdula sea. Aunque la prctica de un
aspirado medular no es estrictamente necesaria para el diag-
nstico de anemia perniciosa, permite confirmar el diagns-
tico de maduracin megaloblstica y excluir otras entidades
que pueden cursar con alteraciones hematolgicas semejan-
tes (sndromes mielodisplsicos, eritroleucemia). Ya a pe-
queo aumento se observa un intensa coloracin azul de la
extensin debida a la notable hiperplasia de la serie roja
(mdula azul), que se encuentra representada sobre todo
por los elementos ms jvenes (proeritroblastos y eritroblas-
tos basfilos), con intensas alteraciones morfolgicas (gigan-
tismo, cromatina muy reticulada, asincrona madurativa
nucleocitoplasmtica). Son igualmente importantes las ano-
malas de la serie blanca (gigantismo, mielocitos y metamie-
locitos gigantes), las cuales, si se ha administrado cobalami-
na antes de la prctica del aspirado medular, pueden ser las
nicas demostrables, junto con la polisegmentacin de los
neutrfilos. Los megacariocitos suelen ser normales en n-
mero pero pueden encontrarse tambin elementos muy poli-
ploides.
Determinacin de cobalamina. Aunque los valores norma-
les de la vitamina en plasma dependen de la tcnica emplea-
da (RIA o ELISA) y del laboratorio, suelen oscilar entre 200 y
900 pg/mL. El diagnstico es incuestionable si la concentra-
cin es inferior a 100 pg/mL. El folato srico es normal (4-12
ng/mL), pero el intraeritrocitario es bajo.
Determinacin de anticuerpos anti-FI. Estos anticuerpos son
muy especficos de la anemia perniciosa, aunque su ausen-
cia no excluye el diagnstico de la enfermedad.
Prueba de Schilling. Los detalles de esta tcnica ya se han
descrito previamente (vase Empleo de los istopos radiacti-
vos en Hematologa). Brevemente, se administra al paciente
una dosis oral de la vitamina marcada con un istopo radiac-
tivo (58Co), seguida de una dosis intramuscular de 1.000 g
de la vitamina sin marcar. En un individuo sano, la cobalami-
na marcada se absorbe, pasa al torrente circulatorio y se eli-
mina en parte por el rin, por lo que en orina se detecta
ms el 5% de la dosis de radiactividad administrada. En un
paciente con un trastorno de absorcin de la cobalamina se
detectar un menor porcentaje de radiactividad en la orina.
La prueba de Schilling tiene una segunda parte, que consiste
en administrar al paciente cobalamina marcada junto con FI.
Si la causa del dficit de cobalamina es la ausencia de FI
(por tratarse de una anemia perniciosa o bien de un paciente
previamente gastrectomizado), aparecer radiactividad en
orina (malabsorcin de cobalamina corregida por el FI). Por
el contrario, si la causa del dficit es un trastorno en la muco-
sa ileal (iletis, ausencia de receptores, asa ciega), el trastorno
de la absorcin no se corregir con la administracin de FI.
Actualmente la prueba de Schilling puede realizarse en un
solo tiempo, siempre que se disponga de contadores gamma
que permitan discriminar entre diferentes istopos. Si es as,
puede administrarse cobalamina marcada con 58Co, por una
parte, y marcada con 57Co junto con FI, por otra. En algunos
casos de anemia perniciosa la prueba de Schilling puede ser
normal. Se recomienda entonces repetirla a los 2 o 3 meses de
tratamiento farmacolgico con cobalamina o bien usando
una fuente no farmacolgica de cobalamina marcada.
Pronstico. Depende fundamentalmente de la evolucin de
la gastritis atrfica, ya que en estos pacientes se ha observa-
do una mayor incidencia de adenocarcinoma gstrico. Por
esta razn es recomendable la exploracin fibrogastrocpica
peridica. Por otra parte, la degeneracin combinada sub-
aguda, de rara observacin hoy en da, no mejora con el tra-
tamiento, aunque se impide su progresin.
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
Tratamiento. Ante una anemia megaloblstica debe esta-
blecerse si se trata de un dficit de folatos o de cobalamina,
ya que el tratamiento con cido flico de una anemia perni-
ciosa puede empeorar las lesiones neurolgicas. Una vez es-
tablecido que se trata de una anemia perniciosa, el trata-
miento consiste en la administracin intramuscular de la
vitamina. Para ello existen diversas pautas. Es importante ad-
ministrar un total de 4.000-6.000 g durante las primeras 2 se-
manas. La mejora clnica de los pacientes es notable y a los
5-7 das se produce la crisis reticulocitaria y la progresiva co-
rreccin de las alteraciones hematolgicas. Las dosis pueden
entonces disminuirse, administrando 1.000 g cada 1-2 me-
ses. Si el paciente tiene anemia perniciosa (o fue gastrecto-
mizado previamente), el tratamiento debe continuarse de
por vida. Si padece una alteracin ileal corregible, la solucin
del problema intestinal corregir el dficit de cobalamina. La
ausencia de mejora clnica o analtica obliga a replantear el
diagnstico, a fin de descartar una anemia sideroblstica con
maduracin megaloblstica o una eritroleucemia, o a consi-
derar la presencia concomitante de otras alteraciones (ferro-
penia, folicopenia, hipotiroidismo, insuficiencia renal, neo-
plasia). Si la administracin de cobalamina parenteral est
contraindicada o el enfermo la rehsa, puede administrarse
una dosis diaria oral de la vitamina, con estrecho control ana-
ltico para prevenir las recadas. La administracin de cobala-
mina puede producir hipopotasemia, normalmente sin con-
secuencias. Tambin pueden observarse manifestaciones
alrgicas cutneas que no suelen reaparecer al cambiar de
preparado. Rara vez es necesario transfundir al enfermo. Si
est indicado, la sangre debe administrarse de forma lenta y
fraccionada para prevenir una insuficiencia cardaca. La apa-
ricin de microcitosis tras la correccin del dficit vitamnico
debe sugerir la presencia de una ferropenia (o una talasemia
menor) enmascarada por la macrocitosis previa.
Otras causas de dficit de cobalamina
El dficit de cobalamina puede aparecer al cabo de un m-
nimo de 2 aos de la prctica de una gastrectoma total. Las
alteraciones de la mucosa intestinal (esprue, enfermedad in-
flamatoria intestinal, fstulas, asa ciega con sobrecrecimiento
bacteriano) pueden ocasionar un dficit de cobalamina. El
tratamiento etiolgico permitir, en cada caso, corregir el d-
ficit. La infestacin intestinal por parsitos (en particular
Diphyllobothrium latum o botriocfalo) puede ocasionar falta
de cobalamina por un mecanismo competitivo. Las dietas
vegetarianas estrictas tambin provocan en ocasiones dfi-
cit de esta vitamina. La inhalacin masiva de xido nitroso
puede inactivar la vitamina y provocar un cuadro de anemia
megaloblstica aguda. Diferentes frmacos (neomicina, met-
formina, fenformina, PAS, colchicina) pueden impedir la
absorcin de cobalamina. Algunos medicamentos son res-
ponsables de anemia megaloblstica por alteracin en la sn-
tesis de las purinas o pirimidinas (hidroxiurea, arabinsido
de citosina, 6-mercaptopurina, azatioprina). En el SIDA se ha
descrito un trastorno en la absorcin de la vitamina. La au-
sencia de receptores ileales para el complejo cobalamina-FI
(enfermedad de Immerslund), la ausencia congnita de FI o
de TC-II, la homocistinuria, la aciduria metilmalnica y la
oroticoaciduria son causas muy infrecuentes de dficit de
cobalamina.
Anemias megaloblsticas por dficit
de cido flico
Etiologa. La causa ms frecuente de falta de folatos es el d-
ficit diettico, especialmente frecuente en ancianos, alcohli-
cos con una ingesta nutricional muy escasa, personas con
pocos recursos econmicos o adolescentes que siguen die-
tas pobres en folatos. Puede producirse tambin un dficit
de folatos si aumentan las necesidades del organismo, cuan-
1655
HEMATOLOGA
do el agotamiento de los depsitos de folatos no se compen-
sa con la ingestin diettica habitual. Esta situacin es proba-
ble en el embarazo, en la lactancia, el hipertiroidismo, las
anemias hemolticas crnicas o en enfermedades que cursan
con un aumento de la eritropoyesis, en neoplasias de creci-
miento muy rpido o en enfermedades cutneas muy exfo-
liativas. Otra causa de folicopenia es la malabsorcin debida
a alteraciones de las porciones proximales del intestino del-
gado, como sucede con las resecciones intestinales altas, el
esprue tropical o la celiaqua o, ms raramente, en la enfer-
medad inflamatoria intestinal o en linfomas del tubo digesti-
vo que afectan estas porciones. El dficit de folato srico y
eritrocitario suele entonces acompaarse de ferropenia.
Diferentes situaciones clnicas pueden llevar a una folico-
penia por prdidas excesivas, como la dilisis o la insuficien-
cia cardaca. Una causa importante del dficit de folatos es
la interferencia de diferentes frmacos. Puede tratarse de un
antagonista de los folatos, como el metotrexato, un potente
inhibidor de la dihidrofolato-reductasa. Otros inhibidores
menos potentes de la misma enzima, como la pentamidina,
la pirimetamina, el triamtereno y la trimetoprima, pueden
tambin producir un dficit de folatos. Otros frmacos, como
la difenilhidantona, la primidona, el fenobarbital y los anti-
conceptivos orales pueden interferir tambin en la absorcin
de folatos a travs de un mecanismo an desconocido.
Cuadro clnico. Las manifestaciones de la folicopenia sue-
len consistir en las de la enfermedad subyacente. Los signos
relacionados con la anemia pueden llegar a ser similares a
las de la anemia perniciosa, pero sin las manifestaciones
neurolgicas.
Si se establece una anemia megaloblstica franca, el cua-
dro hematolgico es similar al descrito para la anemia perni-
ciosa, aunque la mayora de las folicopenias rara vez llegan a
producir un cuadro analtico tan florido. Suelen cursar con
macrocitosis ms moderadas, con menor grado de anemia,
leucopenia y trombocitopenia. Las alteraciones de las series
roja y blanca, tanto en sangre perifrica como en mdula
sea, pueden ser superponibles a las de la anemia megalo-
blstica por falta de cobalamina. No se encuentra hipergastri-
nemia ni disminucin del pepsingeno, pero la lctico-deshi-
drogenasa (LDH) puede estar aumentada y la haptoglobina
baja.
Tratamiento. El tratamiento de eleccin de la folicopenia es
el cido flico en dosis de 1-5 mg/da por va oral. El trata-
miento debe prolongarse dependiendo de la causa de la foli-
copenia. Por ejemplo, se aconsejan suplementos de cido f-
lico (y de hierro) a partir del tercer trimestre del embarazo
(algunos estudios demuestran que la administracin ms
temprana de folatos reduce la incidencia de defectos cong-
nitos del tubo neural). Deben administrarse de forma ms
continuada en las anemias hemolticas crnicas (p. ej., esfe-
rocitosis). La correccin de la causa de la folicopenia deter-
minar, en todo caso, la duracin del tratamiento. La ad-
ministracin de cido folnico slo est indicada si la
folicopenia se debe a una inactivacin de la dihidrofolato-re-
ductasa. Por ltimo, ante la imposibilidad de saber si una
megaloblastosis obedece a un dficit de folatos o de cobala-
mina, deben administrarse ambas vitaminas puesto que,
como ya se ha sealado, el cido flico puede empeorar las
lesiones neurolgicas si la anemia se debe a un dficit de co-
balamina.
Otras causas de macrocitosis
En la prctica clnica es frecuente encontrar anemias ma-
crocticas, a veces acompaadas de leucopenia y tromboci-
topenia, pero que no se deben a un dficit de cobalamina o
de folatos. Por lo comn en estas anemias el VCM no est tan
aumentado (95-105 fL) como en las anemias megaloblsticas
tpicas. La mayora de las veces son pacientes con hepatopa-
1656
ta crnica, en la que un trastorno en la utilizacin de los fo-
latos puede desempear un papel secundario en la gnesis
de la anemia, que tiene un origen multifactorial. El aumento
de la concentracin sangunea de sales biliares y de coleste-
rol puede tambin producir macrocitosis, por incorporacin
de lpidos a la membrana del hemate. Ante una macrocito-
sis discreta debe descartarse asimismo una anemia hemolti-
ca con reticulocitosis intensa, el hipotiroidismo, una mielo-
displasia (anemia refractaria sideroblstica, sndrome 5q-), o
una hipoplasia-aplasia medular. El tabaco puede tambin
producir macrocitosis por inactivacin de la vitamina B12.
Asimismo con cierta frecuencia se observa una ligera macro-
citosis en cuadros de neumopata obstructiva. Siempre debe
tenerse en cuenta el posible papel de los medicamentos en
el origen de una macrocitosis.
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Sndrome hemoltico*
Concepto y clasificacin. La supervivencia de los hemates
oscila normalmente alrededor de 120 das. Transcurrido este
tiempo, son eliminados de la circulacin por los macrfagos
del sistema mononuclear fagoctico (SMF), principalmente
de la mdula sea y bazo. La hemlisis se define como la dis-
minucin de las supervivencia eritrocitaria en la circulacin
y sus caractersticas ms destacadas son el aumento del cata-
bolismo hemoglobnico con hiperbilirrubinemia e ictericia y
el incremento de la eritropoyesis medular con reticulocitosis.
La intensidad de la anemia vara con el grado de hemlisis y
la respuesta eritropoytica, de forma que si sta es suficiente
para mantener normal la concentracin de hemoglobina
(Hb) puede existir un estado de compensacin sin anemia
(hemlisis compensada).
Aunque las causas de hemlisis pueden ser muy diversas,
para su estudio las anemias hemolticas se suelen clasificar
en corpusculares (intrnsecas) o debidas a un defecto eritro-
*J. L. Vives Corrons
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

citario (metablico o estructural) y extracorpusculares (ex-

trnsecas) secundarias a alteraciones del medio que rodea a
los hemates (plasmticas o vasculares). Con excepcin de
la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN), todas las he-
mlisis corpusculares son de origen congnito, mientras que
las extracorpusculares siempre son adquiridas. Desde el pun-
to de vista fisiopatolgico, la hemlisis puede tambin clasifi-
carse en extravascular cuando la destruccin eritrocitaria se
realiza preferentemente en el SMF, o intravascular cuando
sucede en el territorio vascular.
Aunque el estudio etiolgico de una anemia hemoltica
generalmente se halla dificultado por el elevado nmero de
causas que pueden producirla, su diagnstico se realiza con
facilidad por la existencia de cinco signos biolgicos carac-
tersticos: a) reticulocitosis; b) hiperregeneracin eritroblsti-
ca; c) hiperbilirrubinemia no conjugada; d) incremento de la
lctico deshidrogenasa (LDH) srica, y e) descenso de la
haptoglobina. Los dos primeros pueden observarse tambin
en la hemorragia, pero los tres restantes son indicativos de
destruccin eritrocitaria.

Aspectos generales del diagnstico de las anemias he-

molticas. En el estudio de una anemia hemoltica, la anam-
nesis y la exploracin fsica del paciente tienen una impor-
tancia capital, ya que en la gran mayora de los casos
aportan datos que constituyen la clave de su orientacin
diagnstica. Las principales manifestaciones clnicas del sn-
drome hemoltico son anemia, ictericia y esplenomegalia y
su intensidad depende del grado de hemlisis y de su forma
de aparicin (aguda, crnica o episdica). La hemlisis agu-
da (crisis hemoltica) es una forma clnica poco frecuente
que suele acompaarse de fiebre, escalofros y dolor lumbar
y/o abdominal. Si es muy intensa y de aparicin brusca, pue-
de producir un estado de shock, ictericia intensa y/o emisin
de orinas oscuras (hemoglobinuria). La hemlisis crnica
puede presentar una expresividad clnica variable, desde un
carcter prcticamente asintomtico hasta un sndrome an-
mico intenso (astenia, acufenos, palpitaciones, cefalea sen-
sacin vertiginosa y disnea de esfuerzo) acompaado de ic-
tericia y esplenomegalia. Es interesante recordar que la
hemlisis aguda es ms propia de los procesos adquiridos,
mientras que la hemlisis crnica suele ser habitual en los de
origen congnito.
Anamnesis. El diagnstico de una anemia hemoltica exige
siempre la correcta integracin de los datos aportados por la
clnica y el laboratorio. Entre los primeros, destacan la edad
del paciente y la existencia o no de antecedentes personales
y/o familiares de anemia y/o ictericia. Una anemia de inicio
neonatal, durante la infancia o en la adolescencia, orienta
hacia su origen congnito. Otro dato de valor diagnstico es
el origen tnico del enfermo, ya que en los individuos de
raza negra son frecuentes el dficit de glucosa-6-fosfato-des-
hidrogenasa (G-6-PD) y la anemia falciforme, mientras que
en el rea mediterrnea destacan el favismo, las talasemias
y la esferocitosis hereditaria. En muchos de estos casos (dfi-
cit de G-6-PD) la existencia del antecedente de ingestin
medicamentosa tiene gran valor clnico. As, ante un cua-
dro de hemlisis aguda, debe interrogarse siempre si su
aparicin ha sido espontnea o despus del consumo de
algn frmaco (analgsicos, antibiticos o sulfamidas).
En reas donde predomina el favismo (mediterrnea)
no debe olvidarse preguntar al paciente si ha ingerido
habas 24 o 48 h antes de la aparicin del sndrome hemol-
tico.
Finalmente, ante toda anemia hemoltica congnita, la va-
loracin de los antecedentes personales y familiares del pa-
ciente es siempre un aspecto bsico. As, es frecuente que es-
tos enfermos refieran la existencia previa de episodios de
ictericia, muchas veces catalogados de hepatitis o de dolo-
res abdominales casi siempre secundarios a una litiasis bi-
liar. En estos casos, la prctica de un hemograma revela la
existencia de una reticulocitosis variable con anemia o sin
sta. Por ltimo, entre los antecedentes familiares debe inda-
Fig. 14.24. Paciente de 10 aos afecta de anemia hemoltica de ini-
cio neonatal. Aprciense la hepatosplenomegalia, el retraso de creci-
miento y la facies caracterstica.
garse sobre la existencia de algn pariente con ictericia, ane-
mia, esplenomegalia o esplenectoma.
Exploracin fsica. Los hallazgos de la exploracin fsica en
pacientes afectos de anemia hemoltica congnita estn de-
terminados por su forma de aparicin (aguda o crnica), in-
tensidad (leve o intensa) y el lugar de destruccin eritrocita-
ria (extravascular o intravascular). Un dato de exploracin
fsica prcticamente constante en la anemia hemoltica es la
asociacin de ictericia y esplenomegalia (fig. 14.24). La icte-
ricia hemoltica es acolrica y, en caso de hemlisis aguda,
suele acompaarse de taquicardia y signos de insuficiencia
cardaca. La esplenomegalia es de intensidad variable y apa-
rece predominantemente en las formas crnicas de anemia
hemoltica. Aunque puede faltar en la anemia hemoltica de
instauracin brusca, suele aparecer si sta persiste durante
un tiempo prolongado.
En casos de hemlisis congnita grave (generalmente de
inicio neonatal), a las manifestaciones citadas suelen aso-
ciarse trastornos del desarrollo seo y alteraciones radiolgi-
cas caractersticas, especialmente en el crneo (fig. 14.25).
Con menor frecuencia pueden aparecer tambin signos de
hipogonadismo y lceras trpidas, sobre todo en la regin
maleolar, as como trastornos debidos a hemocromatosis,
que pueden acompaarse de insuficiencia heptica y/o su-
prarrenal, hiperpigmentacin cutnea, artralgias e insuficien-
cia cardaca. La hemocromatosis afecta a individuos genti-
camente predispuestos o los que tienen un requerimiento
transfusional muy intenso y prolongado, constituyendo en
ocasiones una complicacin grave que puede incluso causar
la muerte del paciente.

1657
HEMATOLOGA
Fig. 14.25. Crneo en cepillo caracterstico de hemlisis crnica
de larga evolucin.
Exmenes de laboratorio. Las pruebas biolgicas impres-
cindibles para el diagnstico de una anemia hemoltica se
clasifican en dos grupos: a) las que sirven para demostrar la
existencia de hemlisis, y b) las que permiten establecer su
origen. Estas ltimas se expondrn al describir cada tipo de
anemia hemoltica. Para demostrar la existencia de hemlisis
son especialmente tiles determinadas pruebas indirectas
pero fcilmente accesibles al laboratorio clnico general,
como el hemograma, el recuento de reticulocitos y ciertas al-
teraciones del plasma secundarias al hipercatabolismo he-
moglobnico. El hallazgo de hemlisis, no obstante, requiere
siempre la demostracin del acortamiento de la superviven-
cia de los hemates en la circulacin mediante la determina-
cin de la vida media eritrocitaria. Se trata, sin embargo, de
una prueba engorrosa para el paciente que se reserva slo
para los casos en los que las pruebas citadas no sean conclu-
yentes.
En el hemograma suele comprobarse un descenso de la
concentracin de Hb, con un ligero aumento del volumen
corpuscular medio (VCM), especialmente si la cifra de reti-
culocitos es muy elevada. La prctica de un hemograma, hoy
en da siempre automatizado, debe acompaarse de la ob-
servacin minuciosa de la morfologa eritrocitaria a partir de
la extensin de sangre. Esto se debe a que en muchas ane-
mias hemolticas (esferocitosis hereditaria, eliptocitosis con-
gnita, ovalocitosis y drepanocitosis, entre otras). La observa-
cin morfolgica de una extensin de sangre tiene gran
importancia para establecer el diagnstico.
El recuento de reticulocitos es, junto al hemograma, el cri-
terio ms til para determinar la presencia de hemlisis. Nor-
malmente, oscila entre 0,5 y 1,5% (25 y 70 109/L) y en la
anemia hemoltica aumenta de forma paralela a la capacidad
de respuesta medular, excepto cuando existe un bloqueo
madurativo de la eritropoyesis, muchas veces secundario a
una infeccin por el parvovirus B19 (crisis de eritroblastope-
nia).
Otros aspectos biolgicos que se han de considerar en
toda anemia hemoltica son las alteraciones de ciertos com-
ponentes plasmticos debidas al hipercatabolismo hemoglo-
bnico. Entre ellas destacan tres de ndole general (aumento
de la bilirrubina y de LDH y disminucin de haptoglobina) y
otras que aparecen slo en caso de hemlisis intensa y gene-
ralmente intravascular (hemoglobina plasmtica, hemopexi-
na y methemalbmina).
El aumento de la bilirrubina ocurre siempre a partir de la
fraccin no conjugada o libre (tambin denominada indirec-
ta). Ello obedece a la incapacidad del hgado para conjugar
el exceso de bilirrubina que produce el hipercatabolismo he-
moglobnico. Puesto que la bilirrubina libre est estrecha-
1658
mente unida a la albmina, no es filtrada por el glomrulo re-
nal y, por tanto, la ictericia de los enfermos afectos de ane-
mia hemoltica es acolrica. El aumento de la LDH srica
obedece a la liberacin de la enzima del interior de los eri-
trocitos, donde es muy abundante.
La haptoglobina es una alfaglobulina de origen heptico y
se halla muy disminuida en la hemlisis porque se une al ex-
ceso de Hb secundario a la destruccin eritrocitaria, con la
que forma un complejo Hb-haptoglobina. Este complejo es
rpidamente aclarado por el SMF heptico y, dado que la ra-
pidez de sntesis de la haptoglobina es mucho menor, cuan-
do existe hemlisis se produce una desaparicin casi total de
aquella. La hemopexina es una betaglobulina del plasma que
se une especficamente al grupo hem, por lo que, al igual
que la haptoglobina, disminuye en pacientes con hemlisis.
Una parte de los grupos hem de la hemoglobina libre circu-
lante se une tambin a la albmina, producindose methe-
malbmina, que slo se observa cuando existe hemlisis
intravascular muy intensa. Finalmente, la Hb plasmtica au-
menta en relacin con la intensidad de la hemlisis intravas-
cular aunque puede hallarse falsamente elevada por hemli-
sis in vitro. Una vez agotada la capacidad de saturacin de la
haptoglobina, la Hb libre del plasma es filtrada por el glom-
rulo renal y, en su mayor parte, reabsorbida por el tbulo
proximal, donde es catabolizada, transformndose el hierro
en hemosiderina detectable en el citoplasma del epitelio tu-
bular mediante la reaccin del azul de Prusia (reaccin de
Perls). Por ello, la hemosiderina en el sedimento urinario
(hemosiderinuria) indica la presencia de hemoglobina libre
circulante en el plasma durante un tiempo relativamente pro-
longado, sirve para poner de manifiesto un proceso hemol-
tico crnico, casi siempre clnicamente inadvertido. Cuando
existe una hemlisis intravascular aguda de gran intensidad
se produce la eliminacin de hemoglobina por la orina (he-
moglobinuria).
Finalmente, en ocasiones y a pesar de haber practicado to-
das las pruebas citadas, no puede concluirse la existencia de
hemlisis, por lo que, en este caso, es necesario la determina-
cin del perodo de semivida eritrocitaria. En la actualidad, el
marcaje de los hemates del paciente con 51Cr constituye el
mtodo ms directo y preciso para determinar la superviven-
cia eritrocitaria. El valor de la supervivencia media de los
hemates normales mediante dicho mtodo es ms corto
(t1/2 = 28-30 das) que la verdadera supervivencia eritrocitaria
(t1/2 = 70-80 das). En la hemlisis, la vida media eritrocita-
ria se halla siempre acortada, tanto ms cuanto ms intensa
es la destruccin de los hemates. Al realizar esta prueba pue-
de practicarse tambin un rastreo con un detector columna-
do para determinar el secuestro de los hemates marcados
con el 51Cr en el bazo e hgado (vase Empleo de los istopos
radiactivos en Hematologa). Este dato es til para evaluar el
lugar donde existe mayor destruccin eritrocitaria y, por tan-
to, para determinar la indicacin de una esplenectoma.
Anemias hemolticas congnitas*
Membranopatas congnitas
Esferocitosis hereditaria
Etiologa y patogenia. La esferocitosis hereditaria es la ane-
mia hemoltica crnica de origen congnito ms frecuente
en los pases desarrollados y sus manifestaciones clnicas,
que pueden aparecer a cualquier edad, se inician prctica-
mente siempre con la clsica trada de anemia, ictericia y es-
*J. L. Vives Corrons

TABLA 14.18. Mecanismo molecular de la esferocitosis hereditaria
Esferocitosis hereditaria tpica
Dficit de banda 3
Dficit de palidina (protena 4,2)
Dficit de ankirina (protena 2,1)
Dficit de espectrina
Esferocitosis hereditaria atpica
Dficit de espectrina
Dficit de ankirina (protena 2,1).
plenomegalia. En la actualidad se admiten dos formas de
transmisin de la enfermedad: la autosmica dominante, la
ms frecuente y de escasa expresividad clnica (forma tpi-
ca) y donde predominan los defectos de la banda 3 y/o la
protena 4,2 (palidina) y la autosmica recesiva, ms rara y
acompaada casi siempre de anemia hemoltica intensa (for-
ma atpica) en la que el defecto predominante es un dficit
parcial de espectrina y/o protena 2,1 (ankirina) (tabla
14.18). La consecuencia comn de todos estos defectos pro-
teicos en la disminucin del cociente superficie/volumen eri-
trocitario y la aparicin de una alteracin morfolgica por
la que los eritrocitos tienden a adquirir forma esfrica
(fig. 14.26).
Cuadro clnico. La intensidad de la anemia puede variar,
desde un carcter grave de inicio neonatal con gran espleno-
megalia y alteraciones del desarrollo pondoestatural, hasta
situaciones prcticamente asintomticas o incluso sin expre-
sividad biolgica de la enfermedad. En ocasiones, la anemia
del tipo crnico puede agravarse por aparicin de una eritro-
blastopenia aguda secundaria a una infeccin por el parvovi-
rus B19. Si no hay complicaciones, sta se resuelve espont-
neamente en unos 15 das. Rara vez el cuadro clnico de la
EH se inicia con litiasis biliar, aunque su presencia puede
constituir un signo de gran valor clnico.
Diagnstico. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemo-
ltica donde el examen de la morfologa eritrocitaria tiene
mayor valor diagnstico. La disminucin de la relacin su-
perficie/volumen, secundaria al defecto proteico del esque-
leto, determina la formacin de esferocitos que, adems de
su forma caracterstica, poseen una mayor concentracin
corpuscular (figs. 14.3 y 14.26) media de Hb (CCMH superior
a 360 g/L). La observacin de esferocitos no es, sin embargo,
constante y en un nmero no despreciable de casos resulta
difcil detectar su presencia, incluso para los observadores
experimentados. Los esferocitos no son exclusivos de esta
enfermedad, ya que pueden observarse tambin en otras
anemias hemolticas con intensa destruccin eritrocitaria,
como la anemia hemoltica autoinmune, la hemlisis micro-
angioptica o la hemlisis por septicemia (p. ej., por Clostri-
dium welchii).
Una caracterstica del esferocito es su elevada sensibilidad
a la hipotona del medio, hemolizando incluso cuando ste
tiene una concentracin de cloruro sdico (NaCl) prxima a
la fisiolgica (90 g/L). Ello obedece a que los esferocitos tie-
nen disminuida su capacidad para resistir un aumento del
agua intracelular, fenmeno que constituye la base de la
prueba diagnstica conocida como resistencia o fragilidad
osmtica. Esta prueba, de gran simplicidad, consiste en mez-
clar sangre del paciente con concentraciones decrecientes
de solucin salina (1-9 g/dL de NaCl) y medir la hemlisis
que se produce para cada una de ellas. La sensibilidad de la
prueba aumenta cuando la sangre se incuba previamente a
37 C durante 24 h. Otra prueba de fragilidad osmtica eritro-
citaria, algo ms sensible, es la lisis de los hemates en glice-
rol acidificado. La prueba de la autohemlisis (incubacin
de sangre desfibrinizada a 37C durante 48 h y medida del
grado de hemlisis con glucosa y/o ATP) empleada durante
muchos aos en el diagnstico de la esferocitosis heredita-
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
Fig. 14.26. Imagen de un esferocito (izquierda) comparado con un
discocito (derecha) obtenida mediante microscopio electrnico de ba-
rrido.
TABLA 14.19. Pruebas diagnsticas en la esferocitosis hereditaria
Morfologa eritrocitaria
ndices eritrocitarios (CCMH)
Resistencia o fragilidad osmtica eritrocitaria
Prueba de la lisis en glicerol acidificado
Prueba de la autohemlisis
Otras pruebas (deformabilidad eritrocitaria, permeabilidad pasiva
al sodio)
CCMH: concentracin corpuscular media de hemoglobina
ria, no se utiliza prcticamente en la actualidad debido a su
carcter engorroso y a la existencia de frecuentes falsos posi-
tivos.
Por ltimo, otras tcnicas que tambin pueden emplearse
en el diagnstico de esta enfermedad son las que miden la
deformabilidad del hemate (ektacitometra) o la permeabili-
dad pasiva de la membrana al sodio (tabla 14.19).
Tratamiento. El tratamiento del sndrome anmico en la es-
ferocitosis hereditaria es la esplenectoma. Aunque el mo-
mento en que sta debe llevarse a cabo no siempre es fcil
de establecer, habitualmente se espera a que el paciente ten-
ga ms de 6 aos, debido al menor riesgo de septicemia. Sin
embargo, en las formas graves y de inicio neonatal o en la
primera infancia, suele recomendarse practicar la esplenec-
toma cuanto antes. En este caso, el riesgo de infecciones
puede prevenirse mediante antibioticoterapia y la prctica
de una esplenectoma total o parcial con reimplante de un
fragmento esplnico. Antes de la esplenectoma es aconseja-
ble determinar la vida media eritrocitaria (T50 51Cr) y el grado
de captacin hepatosplnica de los hemates. Asimismo,
dada la elevada frecuencia de litiasis biliar en estos pacien-
tes, conviene descartarla mediante ecografa y proceder a la
colecistectoma aprovechando el mismo acto operatorio.
La esplenectoma consigue normalizar el cuadro clnico
en prcticamente todos los casos de esferocitosis hereditaria,
ya que elimina el rgano principal de destruccin eritrocita-
ria, pero en ningn caso cura el defecto intrnseco de mem-
brana, causante de la enfermedad. Si despus de la esplenec-
toma no se resuelve completamente la sintomatologa, cabe
pensar que el diagnstico no era el correcto, que existen ba-
zos supernumerarios, o bien que se trata de una esferocitosis
hereditaria atpica. En cualquier caso, es aconsejable revisar
nuevamente la historia clnica del paciente y proseguir el es-
tudio con el objeto de averiguar el origen de la hemlisis.
1659
HEMATOLOGA
TABLA 14.20. Formas clnicas de eliptocitosis congnita
Eliptocitosis congnita comn
Heterocigota
Asintomtica
Eliptocitosis sin hemlisis
Hemlisis crnica compensada
Homocigota o doble heterocigota
Hemlisis crnica intensa
Piropoiquilocitosis congnita (PPC)
Eliptocitosis congnita esferoctica
Eliptocitosis congnita estomatoctica
Eliptocitosis congnita
Etiologa y patogenia. La eliptocitosis congnita es algo
menos frecuente que la esferocitosis hereditaria pero posee,
al parecer, un mayor nmero de formas asintomticas. Esta
enfermedad se transmite con carcter autosmico dominan-
te y en su forma ms habitual se caracteriza por la presencia
de una proporcin variable de ovalocitos y eliptocitos en
sangre perifrica (fig. 14.4). Al igual que en la esferocitosis
hereditaria, su variable penetrancia gnica explica que en
muchos casos el diagnstico sea difcil, especialmente cuan-
do el nico criterio es el examen de la morfologa eritrocita-
ria. Se conocen tres defectos proteicos del esqueleto de
membrana que pueden originar la enfermedad: dficit de es-
pectrina, dficit de protena 4.1 y dficit de glucoprotena C.
Cuadro clnico. La eliptocitosis congnita puede clasificarse
en tres grupos (comn, esferoctica y estomatoctica) que in-
cluyen diferentes formas clnicas de la enfermedad (tabla
14.20). La ms frecuente es eliptocitosis comn asintomtica
(87% de los casos) y la asociada a anemia hemoltica crni-
ca de escasa intensidad (12% de los casos). El 1% restante
comprende formas clnicas ms graves, entre las que destaca
la piropoiquilocitosis congnita (PPC) cuya caracterstica
principal es la inestabilidad de la membrana eritrocitaria al
calor. Clnicamente, esta forma de eliptocitosis cursa con
anemia hemoltica intensa y alteracin acusada de la morfo-
loga eritrocitaria (poiquilocitosis con abundante fragmenta-
cin eritrocitaria), por lo que prcticamente nunca pasa
inadvertida.
Diagnstico. El diagnstico de la eliptocitosis congnita se
basa, prcticamente siempre, en el examen de la morfologa
eritrocitaria y el estudio familiar. En la interpretacin del exa-
men morfolgico tiene gran valor el nmero de ovalocitos o
eliptocitos observados, ya que su mera presencia no es ex-
clusiva de esta enfermedad. As, esta alteracin morfolgica
puede observarse tambin en otras anemias de diverso ori-
gen como la ferropnica, megaloblstica, talasemias y las di-
seritropoyticas (congnitas y adquiridas), entre otras.
Tratamiento. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, la
esplenectoma parece ser eficaz cuando as lo aconsejan
la intensidad de la anemia y/o el efecto mecnico de la es-
plenomegalia.
Trastornos congnitos de la permeabilidad inica
En la prctica clnica existen dos formas poco frecuentes y
graves de anemia hemoltica crnica debida a un trastorno
de la permeabilidad inica de la membrana eritrocitaria: la
hidrocitosis congnita y la xerocitosis congnita. Ambas enfer-
medades, que se transmiten con carcter autosmico domi-
nante, tienen en comn el aumento de la permeabilidad pa-
siva de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio.
Clnicamente se diferencian en que la hidrocitosis congnita
suele expresarse bajo dos formas de diferente intensidad
(anemia hemoltica bien compensada o hemlisis crnica
1660
Fig. 14.27. Sangre perifrica de un paciente afecto de hidrocitosis
congnita. Se observan varios estomatocitos (flechas).
intensa) mientras que la xerocitosis congnita cursa casi
siempre con hemlisis compensada o ligera anemia hiper-
croma (CCMH >350 g/L) y gran aumento del nmero de reti-
culocitos circulantes (superior a 200 109/L).
En la hidrocitosis congnita la presencia de numerosos es-
tomatocitos constituye el criterio diagnstico fundamental
(fig. 14.27). Las alteraciones morfolgicas eritrocitarias son,
en cambio, poco evidentes en la xerocitosis congnita. El di-
ferente contenido acuoso de los hemates existente entre am-
bas entidades puede ponerse de manifiesto mediante dos
pruebas hematolgicas elementales: la CCMH y la resistencia
osmtica eritrocitaria. As, mientras que en la hidrocitosis
congnita existe una disminucin de la CCMH y de la resis-
tencia osmtica eritrocitaria, en la xerocitosis ambos par-
metros estn aumentados. En cualquier caso, no obstante, la
confirmacin diagnstica exige la determinacin de la per-
meabilidad de la membrana eritrocitaria al sodio y al pota-
sio.
La esplenectoma parece ser poco eficaz en cualquiera de
las dos entidades, aunque su escasa frecuencia impide esta-
blecer an conclusiones definitivas.
Enzimopatas
Las ertiroenzimopatas constituyen un grupo de anemias
hemolticas cuya caracterstica comn es la alteracin cuali-
tativa o cuantitativa de alguna de las enzimas del metabolis-
mo. Pueden afectar la gluclisis anaerobia, cuyo ejemplo
ms caracterstico es el dficit de piruvatocinasa (PK) o el
sistema oxidorreductor, como ocurre en el dficit de G-6-PD.
Hasta la actualidad, se han descrito deficiencias congnitas
de prcticamente todas las enzimas del metabolismo eritroci-
tario y cuya descripcin detallada corresponde a tratados es-
pecializados (tabla 14.21). Aqu se considerarn slo las en-
zimopatas por dficit de PK y de G-6-PD ya que son las ms
frecuentes en la prctica clnica.
El dficit de PK constituye el modelo de enzimopata por
defecto de la gluclisis anaerobia y su mecanismo fisiopatol-
gico es la disminucin de la capacidad enrgica del eritrocito
(ATP). El dficit de G-6-PD, mucho ms frecuente que el de
PK, determina un descenso de la capacidad antioxidante,
con lo que aumenta la sensibilidad eritrocitaria al efecto de
sustancias presentes en ciertos medicamentos (cido acetilsa-
liclico) o en las habas (divicina). Junto al dficit de G-6-PD y
PK existe otra enzimopata cuya consecuencia es un bloqueo
en la degradacin del RNA propia del proceso normal de ma-
duracin eritrocitaria. Esta enzimopata, que pertenece a la
va del metabolismo nucletido, se conoce con el nombre de
dficit de pirimidina 5nucleotidasa (P5N) y se acompaa
de anemia hemoltica crnica e intenso punteado basfilo.
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.21. Eritroenzimopatas ms frecuentes en la prctica clnica

Nmero de loci Nmero de Intensidad Otras
Forma predominante Localizacin
Grupo y enzima genticos subunidades del sndrome manifestaciones
en el hemate cromosmica
conocidos activas hemoltico clnicas
Metabolismo glucoltico
Hexocinasa (HK) 3 4 HK-I 10 ++ No
Glucosa-fosfato-isomerasa 1 2 Comn a otras clulas 19 +/++++ Retraso mental
(GPI) Glucogenosis

Fosfofrutocinasa (PFK) 3 4 Isoenzimas 1,21 ++ Miopata

MyL Glucogenosis
Aldolasa 3 4 Isoenzima A ? + Retraso mental
Glucogenosis

Triosa-fosfato-isomerasa (TPI) 1 2 Comn a otras clulas 12 +++ Neuropata grave

Fosfogliceratocinasa (PGK) 1 1 Comn a otras clulas X +/++++ Retraso mental
y neuropata

Piruvatocinasa (PK) 3 4 Isoenzimas L 15 +/++++ No

Metabolismo oxidorreductor
Glucosa-6-fosfato- 1 2-4 Comn a otras clulas X +/++++ No
deshidrogenasa (G-6-PD)
Glutatin-sintetasa (GS) ? + Oxoprolinuria
y neuropata
-Glutamilcistena-sintetasa ? + Oxoprolinuria
(GCS) y neuropata
Glutatin-reductasa (GR) 8 (+) No
Glutatin-peroxidasa (GP) 3 ? No

Metabolismo nucleotdico
Adenilatocinasa (AK) 3 AK-1 9 + No
Adenosindesaminasa (ADA) 1 Comn a otras clulas 20 + No
(hiperactividad)
Pirimidina-5 nucleotidasa (P5N) ? Exclusivo ? ++ No

Dficit de piruvatocinasa en cuyo caso la deteccin de la enzimopata resulta mucho

Cuadro clnico. Predomina en la raza blanca y afecta por
igual a ambos sexos. Su forma de transmisin hereditaria es
autosmica recesiva y la elevada variabilidad de las mutacio-
nes observadas explica que, en ausencia de consanguinidad,
los pacientes sean generalmente portadores de dos variantes
moleculares diferentes (dobles heterocigotos) y slo rara vez
de una misma variante (homocigotos). Los portadores hete-
rocigotos suelen carecer de expresividad clnica o hematol-
gica de la enfermedad, aunque se han descrito casos con he-
mlisis neonatal o en el curso del embarazo.
La mayora de los casos se diagnostican en la infancia o
durante los primeros aos de vida y la intensidad de las ma-
nifestaciones clnicas suele ser muy variable (anemia leve o
moderada o sndrome hemoltico crnico intenso y de inicio
neonatal).
Diagnstico. La anemia, generalmente macroctica, se
acompaa casi siempre de una intensa reticulocitosis. Al
contrario de la esferocitosis hereditaria, las alteraciones mor-
folgicas eritrocitarias son poco especficas, con excepcin
de la presencia de algunos equinocitos (burr cells) cuya ob-
servacin puede ser de utilidad para establecer una primera
orientacin diagnstica. La vida media eritrocitaria (T50 51Cr)
est siempre acortada y con relativa frecuencia su interpreta-
cin se halla dificultada por la presencia de una doble po-
blacin debida a una destruccin temprana y selectiva de re-
ticulocitos en el bazo.
La demostracin del dficit enzimtico exige determinar la
actividad PK en el hemolizado, para lo cual debe procurarse
eliminar bien los leucocitos, los cuales presentan una activi-
dad PK normal. La reticulocitosis explica el que la actividad
PK siempre se halle algo por encima de la que corresponde-
ra a los hemates maduros. En el dficit de PK los heterocigo-
tos suelen presentar una actividad disminuida en aproxima-
damente el 50%, aunque si coexiste una cifra elevada de
reticulocitos por esta u otra causa, puede ser superior al 70%,
ms difcil. En estos casos, es til comparar la actividad PK
del paciente con la de un control con valor de reticulocitos si-
milar o con la de otra enzima que tambin aumente con la re-
ticulocitosis, como por ejemplo la hexocinasa (HK). En el d-
ficit homocigoto de PK y en un nmero relativamente
elevado de heterocigotos, el cociente PK/HK se halla siempre
disminuido. Tambin puede ser til en el diagnstico del d-
ficit de PK el hallazgo de un aumento del 2,3-DPG que, al
favorecer la funcin hemoglobnica, contribuye a la mejor
tolerancia clnica de esta enzimopata en comparacin con
otras de la misma va metablica (p. ej., dficit de hexoci-
nasa).
Tratamiento. En casos de hemlisis intensa se recomienda
la esplenectoma, pero su eficacia es mucho menor que en la
esferocitosis hereditaria, de forma que incluso en los casos
de buena respuesta, el aumento de la Hb no suele ser supe-
rior al 10 g/L. A veces, no obstante, este pequeo aumento
de la concentracin de Hb suele ser suficiente para dismi-
nuir o incluso anular el requerimiento transfusional. Al igual
que en cualquier hemlisis crnica, en el dficit de PK es
muy recomendable la administracin preventiva de cido f-
lico con el objeto de evitar el agotamiento de las reservas por
exceso del consumo.
Dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
Etiologa y patogenia. Es la enzimopata ms frecuente y
predomina en las razas negras, asitica y en los individuos de
raza blanca oriundos del rea mediterrnea. Su transmisin
hereditaria va ligada al cromosoma X, de forma que mientras
los varones son los que padecen la enfermedad (hemocigo-
tos), las mujeres pueden ser portadoras asintomticas del de-
fecto (heterocigotas). La G-6-PD se caracteriza por un eleva-
do polimorfismo gentico, debido a lo cual se han descrito
hasta la actualidad ms de 400 variantes moleculares diferen-
tes. A la enzima normal, propia de la raza blanca, se la deno-

1661
HEMATOLOGA

TABLA 14.22. Principales frmacos que pueden desencadenar la urea y creatinina. El efecto de las habas se atribuye a la
crisis hemoltica en el dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa accin de ciertas agliconas (divicina o isouramilo) que se
metabolizan en el propio organismo humano y originan sus-
Accin intensa Accin moderada tancias txicas de elevado poder oxidante. La variable expre-
Antipirticos Acetanilida* cido acetilsaliclico sividad del cuadro clnico, as como del efecto de las habas
Acetofenetidina* sobre un mismo individuo (en muchos casos el paciente ha
tomado habas con anterioridad sin presentar problemas),
Sulfamidas Sulfapiridina Sulfadiazina puede explicarse tanto por el diferente contenido en aglico-
y sulfonas Sulfacetamida Sulfaguanidina nas de las habas crudas, como por el efecto que sobre stas
Salizilazosulfapirina Sulfamerazina puede tener la accin del calor (condimentacin).
(salazopirina)** Sulfametoxipiridazina
Sulfametoxazol**
Diagnstico. En el diagnstico del dficit de G-6-PD tienen
Antipaldicos Primaquina Cloroquina gran importancia los antecedentes de ingesta de habas o de
Pamaquina frmacos oxidantes. En la regin mediterrnea, el favismo
constituye la forma clnica ms frecuente de dficit de G-6-
Nitrofuranos Nitrofurantona Furazolidona PD, por lo que es obligado considerarlo ante un proceso de
Nitrofurazona anemizacin brusca de origen no hemorrgico y acompaa-
do de la emisin de orinas oscuras. En tales casos, la obser-
Otros Azul de metileno Antazolina
cido nalidxico cido ascrbico (vitamina C) vacin de la extensin sangunea ya permite establecer una
Naftaleno Cloramfenicol primera orientacin diagnstica al mostrar la presencia de
Dimercaprol Isoniazida anisopoiquilocitosis y abundantes hemates con distribucin
Acetilfenilhidrazina** L-DOPA anmala de la Hb (excentrocitos). La confirmacin diagns-
Azul de toloudina Menadiona tica exige siempre la determinacin de la actividad de la G-6-
Fenilbutazona cido paraminobenzoico PD en el hemolizado (de 0 en los varones y de aproximada-
Vitamina K Probenecid mente el 50% en las mujeres heterocigotas).
Colchicina Procana
Mepacrina Pirimetamina
Estreptomicina Tratamiento. El tratamiento del dficit de G-6-PD es siempre
Trimetoprima preventivo y consiste en evitar en lo posible el contacto con
las sustancias que potencialmente pueden desencadenar la
* Medicamento alternativo: acetaminofeno (paracetamol). crisis hemoltica. En el caso de hemlisis aguda con insufi-
** Administrados a grandes dosis pueden producir hemlisis en individuos
sanos. ciencia renal, junto a una transfusin de hemates puede ser
necesaria la prctica de una dilisis.

mina G-6-PD B+ y se la considera como el patrn de la nor- Bibliografa especial

malidad. Entre las numerosas variantes moleculares descritas
destaca la G-6-PD A+, cuya actividad es tambin normal pero
que, a diferencia de la G-6-PD B+, predomina en la raza negra
y posee una movilidad electrofortica ms rpida. Entre las
variantes deficientes destacan la G-6-PD Mediterrnea (antes
conocida como G-6-PD B+) y la G-6-PD A-. La G-6-PD Medite-
rrnea es habitual en la regin geogrfica del mismo nombre
y clnicamente se manifiesta casi siempre por favismo. La va-
riante G-6-PD A- predomina en la raza negra y se diferencia
de la G-6-PD A+ en un solo aminocido. Recientemente, el
empleo de la biologa molecular ha demostrado la presencia
de dos mutaciones en la G-6-PD A- presente no slo en la
raza negra, sino tambin en individuos de raza blanca con
favismo oriundos del sur de Europa, especialmente de Espa-
a e Italia.
BEUTLER E, VIVES CORRONS J LL, HIRONO A, PRCHEL J, CRADER W. The mole-
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SANS SABRAFEN J (ed). Hematologa Clnica. Barcelona, Mosby-Doyma
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Cuadro clnico. Las variantes G-6-PD Mediterrnea y G-6-PD A-

se caracterizan por ser asintomticas hasta que el paciente
entra en contacto con ciertos agentes oxidantes, casi siem-
pre frmacos (tabla 14.22). En este caso, puede desencade-
narse una crisis hemoltica intensa que en ocasiones requie-
re la prctica de una transfusin. La hemlisis por dficit de
G-6-PD desencadenada por la ingestin de frmacos suele
evolucionar en dos fases: la inicial o aguda, que aparece a
las 24-48 h (o incluso ms tarde) del contacto, y la segunda o
de recuperacin, que se inicia espontneamente a los 2-4
das y se caracteriza por un aumento progresivo de la Hb. La
intensidad de la primera fase o la duracin de la segunda di-
fieren segn se trate de una variante G-6-PD Mediterrnea
(primera fase muy intensa y segunda fase lenta) o de una va-
riante G-6-PD A- (primera fase menos intensa y segunda fase
ms rpida). En los individuos de raza blanca existe una for-
ma clnica de dficit de G-6-PD en la que la hemlisis aguda
se desencadena por la ingestin de habas. Debido a ello se
denomina favismo y, aunque la intensidad de la anemia en
este trastorno es variable, suele ser acusada y se acompaa
de fiebre, escalofros y hemoglobulinuria. En ocasiones, la
eliminacin masiva de Hb por la orina puede acompaarse
de insuficiencia renal aguda con valores muy elevados de
Hemoglobinopatas*
En sentido amplio, el trmino hemoglobinopata designa
la existencia de un trastorno de la molcula de hemoglobina
(Hb). Sin embargo, suele reservarse para las anomalas de la
Hb producidas por el simple cambio de un aminocido en
una de las cadenas de globina; el trmino talasemias se re-
serva para las hemoglobinopatas debidas a la falta de snte-
sis, total o parcial, de una cadena completa de globina.
Hemoglobinopatas estructurales
Reciben este nombre las alteraciones de la molcula de
Hb debidas a la sustitucin de un aminocido en una de las
cadenas de globina. La base gentica de las hemoglobinopa-
tas es una mutacin en el DNA. Desde la descripcin efec-
tuada por HERRICK de la Hb anmala que descubri en un
estudiante de Jamaica, alteracin que se conoce con el
J. Junc Piera

1662

nombre de drepanocitosis, el nmero de hemoglobinopatas
no ha hecho ms que aumentar. Inicialmente se identifica-
ron con una letra (Hb S, Hb C, Hb D, etc.) pero el alfabeto se
agot enseguida, por lo que cada nueva hemoglobinopata
se identific por el nombre de la ciudad en que fue descu-
bierta. En la actualidad se conocen ms de 400 hemoglobi-
nopatas, aunque no todas producen problemas clnicos. Las
hemoglobinopatas por afectacin de la cadena beta son
algo ms frecuentes que las de la alfa. Dependiendo de la si-
tuacin ms o menos perifrica del aminocido sustituido en
relacin con la conformacin de la molcula de Hb, sta
puede sufrir o no cambios que afecten su movilidad electro-
fortica, su afinidad por el oxgeno, su estabilidad qumica o
la capacidad para mantener el hierro en estado reducido.
As, las hemoglobinopatas pueden clasificarse en: 1) Hemo-
globinas con alteracin de su movilidad electrofortica (Hb
S, Hb C, Hb J, Hb D, Hb E); 2) hemoglobinas con alteracin
de la estabilidad (Hb Kln entre otras); 3) hemoglobinas con
aumento de la afinidad por el oxgeno (por ejemplo, Hb Che-
sapeake), y 4) hemoglobinas que no consiguen mantener el
hierro en estado reducido, (p. ej., HbMMilwaukee).
Las alteraciones clnicas que producen las hemoglobino-
patas pueden diferir enormemente. As, las que alteran la
movilidad electrofortica de la Hb pueden ser asintomticas
o producir graves alteraciones, como es el caso de la hemo-
globinopata S homocigota. Cuando el cambio de amino-
cido afecta la estabilidad de la molcula de Hb aparecen
cuadros de anemia hemoltica crnica, exacerbada por la in-
gestin de algunos medicamentos o infecciones. Una Hb con
un aumento de su afinidad por el oxgeno producir cianosis
en varios miembros de una misma familia. Las metahemoglo-
binas hereditarias provocan cianosis familiar.
Hemoglobinopata S (drepanocitosis o anemia de clulas
falciformes)
Constituye la hemoglobinopata ms frecuente en el mun-
do. En su forma heterocigota (rasgo drepanoctico) afecta al
8% de la poblacin negra de los Estados Unidos y al 25% de
la poblacin negra africana, aunque tambin puede encon-
trarse con mucha menor frecuencia en el sur de Espaa, Ita-
lia y Grecia, en puntos del Magreb y la pennsula Arbiga y
en algunas zonas del subcontinente indio. La base qumica
de la drepanocitosis es la sustitucin del cido glutmico de
la posicin 6 de la cadena beta de globina por valina. Este
simple cambio es capaz de inducir una profunda alteracin
de la cadena de globina, que polimeriza a baja tensin de
oxgeno, formndose largas fibras de Hb que distorsionan to-
talmente la estructura del hemate, el cual adopta forma de
hoz. Estos hemates falciformes aumentan la viscosidad san-
gunea y bloquean la circulacin capilar en diferentes reas
del organismo, produciendo microinfartos.
El estado heterocigoto para la drepanocitosis parece con-
ferir cierta proteccin frente a la malaria, motivo por el cual
el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo. El diag-
nstico de hemoglobinopata S en estado homocigoto o he-
terocigoto se basa en la identificacin de la Hb S en la elec-
troforesis o isoelectroenfoque de Hb. Existen, sin embargo,
otras tcnicas ms sencillas que permiten sospechar la exis-
tencia de una Hb S, como son la induccin de la falcifor-
macin (observacin en fresco de una gota de sangre entre
cubre y portaobjetos) o el estudio de la solubilidad de la
Hb en un tampn fosfato (la Hb S es insoluble; prueba de
Itano).
Las manifestaciones clnicas varan segn el paciente sea
heterocigoto u homocigoto para la Hb S.
Enfermedad homocigota (anemia de clulas falciformes).
El curso clnico de la enfermedad se caracteriza por una ane-
mia crnica con episodios intercalados de crisis hemolticas.
En ausencia de estas crisis, la sintomatologa anmica es re-
lativamente escasa en relacin con las cifras de Hb, ya que la
Hb S tiene menor afinidad por el oxgeno, y la curva de diso-
ciacin de la Hb se desplaza hacia la derecha. La gravedad
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
del cuadro clnico depende en parte de la concentracin de
Hb fetal (Hb F), ya que cuanto mayor sea sta menor ser la
posibilidad de que el hemate experimente alteraciones irre-
versibles de su forma y funcin. La mayora de los pacientes
sufren trastornos constitucionales (retraso de crecimiento), y
las manifestaciones clnicas son consecuencia de las crisis
vasoclusivas producidas por la obstruccin del sistema vas-
cular por agregados de hemates. Estas crisis suelen estar de-
sencadenadas por infecciones bacterianas o vricas, deshi-
dratacin, desoxigenacin o fro y se acompaan de dolor
abdominal inespecfico o que simula una apendicitis o un
clico biliar, dolor articular, pleurtico u seo. Los fenme-
nos oclusivos de la circulacin cerebral u sea son los ms
graves, ya que pueden producir convulsiones, dficit neuro-
lgicos graves e incluso coma; los que ocurren en los huesos
favorecen la aparicin de reas de infarto, sobre todo en las
vrtebras y necrosis asptica de la cabeza de fmur. Es relati-
vamente frecuente la osteomielitis por Salmonella.
Las manifestaciones viscerales pueden afectar prctica-
mente todos los rganos y sistemas. Son frecuentes la insu-
ficiencia cardaca (aunque el infarto de miocardio no es
comn), la formacin de clculos biliares y de infartos hep-
ticos que pueden abscesificarse, los infartos de la mdula y
las papilas renales (hematuria, hipostenuria). Tambin pue-
den producirse infartos de la microcirculacin del ojo. Las al-
teraciones circulatorias cutneas favorecen la aparicin de
lceras crnicas, sobre todo en los tobillos.
Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que un paciente
con drepanocitosis sufra, adems, un dficit de G-6-PD. Una
de las complicaciones ms graves de la drepanocitosis la
constituyen las crisis aplsicas, que pueden deberse a una in-
feccin por parvovirus B19 o a un dficit de folatos.
El tratamiento se dirige a la prevencin de las crisis, evitan-
do las infecciones, la deshidratacin, la estasis circulatoria y
el fro. Deben administrarse suplementos de cido flico. La
oxigenoterapia no mejora el cuadro clnico. En cambio, los
frmacos que aumentan la sntesis de Hb F, como la hidro-
xiurea, parecen tener un papel en el tratamiento de fondo de
la drepanocitosis.
Rasgo drepanoctico. El rasgo drepanoctico (AS) es una
anomala que raras veces produce sintomatologa o altera-
ciones del hemograma, a menos que las condiciones am-
bientales sean extremas (hipoxia, deshidratacin). La altera-
cin clnica ms frecuente es la renal, por lo que muchos
portadores de Hb AS tienen hipostenuria o hematuria indolo-
ra. Se han descrito algunos casos de pacientes con rasgo dre-
panoctico que han sufrido un episodio de rabdomilisis tras
el ejercicio intenso. En el rasgo drepanoctico la Hb S repre-
senta el 45-50% de la cifra total de Hb. Puede ponerse de ma-
nifiesto con las pruebas de solubilidad, de induccin de la
falciformacin y con la electroforesis de Hb. El rasgo drepa-
noctico no requiere tratamiento.
Doble heterocigoto Hb S Hb C (SC). La hemoglobinopata
SC produce un cuadro clnico menos grave que el de la he-
moglobinopata SS. El crecimiento y el desarrollo sexual son
normales, la anemia es leve y las crisis vasoclusivas escasas.
Suele palparse esplenomegalia de pequeo tamao. Sin em-
bargo, la afectacin retiniana es ms grave que en la hemo-
globinopata SS. Las lesiones ms caractersticas son la reti-
nopata proliferativa y las hemorragias en el vtreo. Tambin
son ms frecuentes los accidentes trombticos.
Hb S-betatalasemia. La combinacin Hb S-betatalasemia
produce un cuadro clnico de inferior o igual gravedad al de
la drepanocitosis. Esta anomala es particularmente frecuen-
te en Sicilia.
Hemoglobinopata C
La Hb C se caracteriza por la sustitucin del cido glutmi-
co de la posicin 6 de la cadena beta por lisina. Es una
hemoglobinopata propia del frica occidental, pero puede
1663
HEMATOLOGA
encontrarse con cierta frecuencia en Espaa. El estado ho-
mocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemolti-
ca crnica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC)
no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a crista-
lizar en condiciones de hipoxia, no produce crisis vasoclusi-
vas como las de la Hb S. La morfologa eritrocitaria se carac-
teriza por la aparicin de dianocitos. La presencia de Hb C
interfiere en la determinacin por cromatografa en columna
de la Hb A2 (cuyo aumento es caracterstico de la betatalase-
mia heterocigota).
Hemoglobinopata J
Se caracteriza por la sustitucin de la glicina en posicin
16 de la cadena beta por cido asprtico. Es una Hb de mi-
gracin rpida. No produce ningn trastorno en estado hete-
rocigoto. Endmica en Europa, la Hb J es relativamente fre-
cuente en Cerdea y puede encontrarse en Espaa.
Otras hemoglobinopatas
La Hb D no produce trastorno alguno en estado heteroci-
goto. El estado homocigoto, muy infrecuente, produce una
discreta anemia hemoltica. La movilidad electrofortica de
la Hb D es la misma que la de la Hb S. La Hb E es muy fre-
cuente en el sudeste asitico. El estado homocigoto no pro-
duce alteraciones clnicas, pero el hemograma es semejante
al de las talasemias. El estado heterocigoto provoca slo mi-
crocitosis discreta.
Hemoglobinas inestables
Cuando ocurre un cambio de aminocidos cerca de la ca-
vidad del hem o en la zona de unin globina-hem, pueden
producirse alteraciones que conducen a la desnaturalizacin
y precipitacin de las cadenas de globina. Los hemates se
destruyen bsicamente en el bazo. El cuadro clnico es el de
una anemia hemoltica crnica congnita. La tincin con co-
lorantes supravitales da a los hemates un aspecto caracters-
tico, por lo que estas anemias se denominaban antiguamen-
te anemias hemolticas con cuerpos de Heinz positivos.
Se conocen actualmente ms de 100 Hb inestables. El cua-
dro clnico puede ser muy variable, desde anemias hemolti-
cas neonatales hasta la ausencia de manifestaciones hemato-
lgicas, pasando por cuadros de anemia hemoltica crnica
candidatos a la esplenectoma. El principal desencadenante
de las crisis hemolticas sobreaadidas a la hemlisis crnica
son los episodios febriles y, con menor frecuencia, la ingesta
de medicamentos (principalmente sulfamidas).
El diagnstico de hemoglobinopata debe sospecharse
ante una hemlisis crnica de carcter familiar, desencade-
nada o agravada por las infecciones, estados febriles o medi-
camentos (cuadro similar al de algunos dficit enzimticos).
La electroforesis de Hb puede poner de manifiesto una ban-
da de movilidad anmala; la tincin supravital demostrar la
presencia de cuerpos de Heinz; la inestabilidad de la mol-
cula de Hb puede evidenciarse con la precipitacin por ca-
lor o con isopropanolol.
El tratamiento depende de la gravedad del cuadro clnico.
A veces es necesaria la esplenectoma, pero la mayora de
los pacientes tienen una anemia leve que requiere slo su-
plementos de cido flico. Deben evitarse los medicamentos
con capacidad oxidante.
Hemoglobinopatas con aumento de la afinidad por el oxgeno
Algunas mutaciones en la molcula de Hb pueden origi-
nar cambios que se traducen en una mayor afinidad por el
oxgeno, que no se liberar de forma ptima en condiciones
de hipoxia tisular. Como consecuencia, se produce un au-
mento de la sntesis de eritropoyetina y eritrocitosis secunda-
ria. Rara vez el aumento de nmero de hemates ocasiona
trastornos y la nica manifestacin analtica de estas hemo-
globinopatas es un aumento del hematcrito, que puede ob-
servarse en varios miembros de la misma familia. En algunos
casos la carga elctrica de la molcula de Hb se altera y apa-
rece una banda anmala en electroforesis. El estudio de la
1664
curva de disociacin de la Hb del oxgeno revelar la ano-
mala. Los portadores de estas hemoglobinopatas no requie-
ren tratamiento, aunque es aconsejable mantener el hemat-
crito por debajo de 0,55 L/L con flebotomas.
Metahemoglobinas hereditarias
El hierro de la molcula de Hb se encuentra en estado fe-
rroso (Fe2+) y, en condiciones normales, menos del 1% se ha-
lla oxidado (Fe3+). Este hierro frrico es reducido de nuevo a
ferroso mediante el sistema diaforasa-citocromo b5. Algunas
mutaciones genticas son capaces de inducir cambios en la
molcula de Hb que impiden la reduccin del Fe3+ a Fe2+.
Hasta el momento se han descrito cinco molculas de estas
Hb, denominadas hemoglobinas M. La nica alteracin clni-
ca que producen es cianosis en varios miembros de la mis-
ma familia. No requiere tratamiento.
Talasemias
La Hb humana es una mezcla de tres subtipos: Hb A, que
representa ms del 90% de toda la Hb, Hb A2, hasta el 3,5%, y
Hb F, hasta el 1% en la edad adulta. La composicin proteica
de estos tres tipos de Hb vara. As, la Hb A tiene dos cadenas
alfa y dos beta (22), la Hb A2 posee dos cadenas alfa y dos
delta (22), y la Hb F, dos cadenas alfa y dos gamma (22).
Se denomina talasemias a las alteraciones de la molcula de
Hb debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de las cade-
nas de globina. Las talasemias (palabra que deriva del griego
thalassa, mar) son frecuentes en el rea mediterrnea, en la
poblacin africana, el subcontinente indio y el sudeste asiti-
co, distribucin geogrfica que se sobrepone algo a la de la
drepanocitosis y del dficit de G-6-PD, por lo que es lgico
pensar que estas alteraciones aparecieran como una forma
de proteccin ante la malaria.
Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que
deja de sintetizarse: falta de sntesis de cadenas alfa o alfata-
lasemia, de cadenas beta o betatalasemia o falta de sntesis
de ms de una cadena, como la deltabetatalasemia. Su diag-
nstico analtico puede ser ya evidente con el examen de un
simple hemograma o bien requerir las tcnicas de biologa
molecular. Los cuadros clnicos que producen las talasemias
pueden oscilar entre la falta de signos y sntomas y la muerte
intrauterina por hidropesa fetal.
Alfatalasemias
Concepto. Las alfatalasemias son las alteraciones de la Hb
debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de cadenas alfa.
Cada cromosoma 16 tiene dos pares de genes que rigen la
sntesis de cadenas alfa, por lo que la dotacin gentica nor-
mal es /. El principal mecanismo por el que se produ-
cen las alfatalasemias es la delecin o prdida total de un
gen. Las formas no delecionales son menos frecuentes y obe-
decen a mutaciones, alteraciones en la transcripcin del
RNA o produccin de RNA anmalo. El fenotipo eritrocitario
y la clnica dependern de la gravedad de la alteracin gen-
tica: la delecin de un solo gen alfa (genotipo -/) no se
acompaa de alteraciones clnicas, mientras que la delecin
de los cuatro genes alfa (genotipo / provoca la muerte in
utero. La delecin ms frecuente en Espaa es la que afecta
3,7 kb de DNA, aunque tambin se pueden encontrar dele-
ciones que afectan segmentos mucho ms extensos de DNA
(como las conocidas como SPAN oMED).
Nomenclatura. La nomenclatura de las alfatalasemias es
algo confusa, debido a que se describi antes la alteracin
que en la actualidad se designa rasgo alfa talasmico (que se
denomin -tal-1) que la del portador silente (que se deno-
min -tal-2). Parece ms lgica la terminologa propuesta
por LEHMANN Y CARRELL, quienes anteponen al trmino alfa ta-
lasemia un nmero del 1 al 4 dependiendo de si la delecin
afecta 1, 2, 3, o los 4 genes alfa. Para evitar estos equvocos
de nomenclatura, se utilizar en cada caso la descripcin del
genotipo.

Fisiopatologa y cuadro clnico. El exceso de cadenas
beta produce, en el adulto, una molcula de Hb formada por
tetrmeros de dichas cadenas, la Hb H (4), que es inestable
e induce lisis de los hemates. En el feto, que no sintetiza an
cadenas , se producen tetrmeros de cadenas gamma (Hb
Bart, 4), que tiene elevada afinidad por el oxgeno. Si la de-
lecin ha afectado un solo gen (alfatalasemia silente, 1--tala-
semia, genotipo -/) no se produce alteracin clnica al- el Mediterrneo la alteracin ms frecuente es la que afecta
guna. La nica manifestacin del trastorno gentico ser un
hemograma con una cifra de hemates en la zona alta de la
normalidad y un VCM normal o algo disminuido. La ampli-
tud de distribucin eritrocitaria (ADE) es normal. El rasgo ta-
lasmico, o 2--talasemia, puede tener dos genotipos distin-
tos (cis, o - -/ o trans, -/-), dependiendo de los genotipos
de los progenitores. Las manifestaciones clnicas son mni-
mas o nulas y en el hemograma aparece una anemia mode-
rada con microcitosis y poliglobulia. La hiperferritinemia es
infrecuente, por lo que la concentracin elevada de ferritina
debe hacer sospechar la presencia concomitante de una he-
patopata o de hemocromatosis. La prevalencia de estas dos
formas de alfatalasemia en Espaa se cifra en 0,02-0,5%. El
diagnstico diferencial debe hacerse con la anemia ferrop-
nica (en la que rara vez la cifra de hemates es tan alta; la
ADE suele ser superior a la normalidad) y con otros tipos de
talasemia heterocigota (bsicamente betatalasemia, en la
que aumenta la Hb A2, y la deltabetatalasemia, en la que au-
menta la Hb F). La delecin de tres genes alfa (3--talasemia,
genotipo - -/-) produce la enfermedad por Hb H. Es frecuente
en China e Indonesia y se han descrito tambin algunos ca-
sos en Italia y Sudamrica y en Espaa. Cursan con un cua-
dro clnico de anemia hemoltica de intensidad moderada
exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos me-
dicamentos oxidantes, y moderada esplenomegalia. La de-
leccin de los cuatro genes alfa (4- -talasemia, hidropesa fe-
tal por alfatalasemia) es incompatible con la vida. Produce
en el feto un grave cuadro de hidropesa secundaria a la in-
tensa anemia, con gran hepatosplenomegalia, que causa la
muerte fetal al final del embarazo o pocas horas despus del
parto. No se ha descrito en Espaa ni en Sudamrica.
Diagnstico. Ya se han indicado las caractersticas de los
hemogramas de los portadores silentes y del rasgo alfatalas-
mico. El diagnstico debe sospecharse ante un hemograma
con microcitosis y cifra elevada de hemates, que no se debe
a ferropenia ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que
puede encontrarse en varios miembros de la familia. La elec-
troforesis de Hb es normal. La tincin supravital de los hema-
tes con azul de cresil brillante puede poner de manifiesto al-
gunos hemates con inclusiones hemoglobnicas de Hb H. El
estudio de la sntesis de cadenas de globina pondr de mani-
fiesto el desequilibrio alfa/beta, con ndices inferiores a 1.
Sin embargo, la confirmacin diagnstica slo puede efec-
tuarse mediante el estudio del DNA, que revelar la delecin
gentica en muchos casos. A pesar de que tanto el portador
silente como el rasgo talasmico son asintomticos y no tie-
nen trascendencia clnica, su diagnstico es importante por
dos motivos: para caracterizar microcitosis de etiologa oscu-
ra (que normalmente se confunden y tratan como ferrope-
nias) y para poder proporcionar un consejo gentico. La en-
fermedad por Hb H s da manifestaciones electroforticas
(banda electrofortica rpida de Hb H) y la tincin con azul
de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones caracte-
rsticas de esta Hb en casi todos los hemates.
Una variante talasmica relativamente frecuente en el su-
deste asitico es la hemoglobina Constant Spring, que resulta
de una elongacin de la cadena alfa. El cuadro clnico que
produce depende de la integridad de los otros genes alfa.
Betatalasemias
Las betatalasemias son el resultado de la falta de sntesis
de las cadenas beta de globina. Los genes beta se encuen-
tran en el cromosoma 11, junto con los genes delta y gamma
(complejo gentico no-alfa). Al contrario de lo que sucede
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
en la alfatalasemia, la mayora de los casos de betatalasemia
se deben a mutaciones genticas que afectan posteriormente
al funcionalismo del RNA, formndose molculas de RNA no
funcionante, que se procesa de forma anmala o que se
transcribe mal, aunque en algunos casos la alteracin es una
delecin del gen. Se han descrito unas 100 mutaciones que
tienen cierta tendencia al agrupamiento geogrfico. As, en
al codn 39. La gran diversidad gentica de las betatalase-
mias explica en parte su diversidad clnica y su expresin
analtica. Algunas mutaciones tienen como consecuencia la
ausencia total de sntesis de cadenas beta (o), mientras que
otras se traducen por una reduccin de dicha sntesis (+).
Desde el punto de vista de la fisiopatologa, las betatalase-
mias difieren tambin de las alfatalasemias. El exceso de ca-
denas alfa, insolubles, precipita en el interior de los eritro-
blastos y se conjuga con diversas protenas del citosol y de la
membrana, lesionndolas. Por otra parte, la liberacin del
hierro intracelular origina la formacin de radicales libres
que daan las protenas y los lpidos de la membrana. La vi-
tamina D de la membrana disminuye, lo cual contribuye a
una mayor desestructuracin de protenas y lpidos. La pre-
sencia de cadenas gamma tampona hasta cierto punto el
exceso de cadenas alfa, ya que permitir la formacin de Hb
F. Como consecuencia de estos procesos, se produce la
muerte intramedular de un gran nmero de precursores de
la serie roja (eritropoyesis ineficaz) y la hemlisis perifrica
de los hemates. Adems, la hemoglobinizacin es defectuo-
sa. Estos tres factores contribuyen a la aparicin de la ane-
mia caracterstica de esta enfermedad. La importante eritro-
poyesis ineficaz y la hipoxia causan una gran expansin de
la mdula sea, que se traduce en un aumento del dploe,
que confiere al crneo el aspecto tpico en cepillo, y en la
aparicin de focos de eritropoyesis extramedular (hepatos-
plnica o paravertebral).
Estas alteraciones, caractersticas de la betatalasemia ho-
mocigota, se encuentran de forma mucho ms atenuada en
la betatalasemia heterocigota. A continuacin se describirn
las formas menor, mayor e intermedia de la enfermedad.
Betatalasemia menor (rasgo talasmico)
Concepto y diagnstico. La betatalasemia es un alteracin
muy frecuente en Espaa, como en todos los pases ribere-
os del Mediterrneo. Es el resultado del estado heterocigoto
para una mutacin del gen beta. El hemograma se caracteri-
za por una cifra de hemates elevada, microcitosis, una con-
centracin de Hb normal o algo disminuida, (ADE) normal o
algo elevada, hemoglobina corpuscular media (HCM) baja y
aumento de la Hb A2 (normal 3,5%). La Hb F puede tam-
bin aumentar, hasta un 5%. La presencia de anemia ligera,
con Hb rara vez inferior a los 100 g/L, el aumento de la ci-
fra de hemates con VCM muy bajo, que puede llegar a ser
inferior a los 60 fL, y la extensin de sangre perifrica con
dianocitos y punteado basfilo, deben sugerir el diagnstico.
Dependiendo del tipo de mutacin gentica, la cifra de reti-
culocitos puede ser ms o menos elevada, indicando cierto
grado de hemlisis, en cuyo caso se producir tambin un
descenso de la haptoglobina. Algunos simples clculos mate-
mticos, realizados a partir de las cifras del hemograma, pue-
den predecir con gran precisin si una anemia microctica es
de origen ferropnico o talasmico. Uno de los ms utiliza-
dos es el ndice de ENGLAND-FRASER. La ferritina y la saturacin
de transferrina estn, por lo general, elevadas y la protoporfi-
rina eritrocitaria libre suele ser normal. Sin embargo, valores
de ferritina muy elevados deben hacer sospechar una hepa-
topata o una hemocromatosis heterocigota concomitantes.
Por otra parte, la ferropenia puede enmascarar el diagnsti-
co de betatalasemia. En estos casos, la correccin de la ferro-
penia permitir revelar la verdadera naturaleza de la microci-
tosis.
Cuadro clnico. La betatalasemia heterocigota es asintom-
tica, aunque en la infancia, durante el embarazo o en el cur-
1665
HEMATOLOGA
so de infecciones o estados inflamatorios, el descenso de
la Hb puede ser ms acusado. En nios heterocigotos para la
betatalasemia se han descrito hipofolatemias. Parece eviden-
te que la betatalasemia heterocigota puede proteger de la en-
fermedad trombtica y la cardiopata isqumica. Dada la
prevalencia de la alteracin heterocigota en Espaa, lo ms
importante ante un paciente afecto de betatalasemia hetero-
cigota es el estudio familiar y el consejo gentico para evitar
la betatalasemia mayor: la probabilidad de engendrar un hijo
homocigoto es del 25% si ambos progenitores son heteroci-
gotos.
Betatalasemia mayor (anemia de Cooley)
Concepto. La betatalasemia homocigota es probablemente
la forma ms grave de anemia hemoltica congnita. Depen-
diendo de las mutaciones genticas (o o +) se producir
una cantidad nula o muy escasa de cadenas beta, y un ma-
yor o menor nmero de cadenas alfa libres, que precipitarn
en el interior de los eritroblastos, desencadenando la cadena
de sucesos descritos anteriormente. La presencia de cade-
nas gamma ayuda a neutralizar, en parte, el exceso de ca-
denas alfa.
Cuadro clnico. Los nios afectos de betatalasemia mayor
desarrollan la enfermedad a partir de los 4-5 meses de vida,
cuando se produce el cambio normal de la sntesis de cade-
nas gamma por beta. Aparece entonces anemia intensa, con
concentraciones de hemoglobina inferiores a los 80 g/L, mi-
croctica y con eritroblastos en sangre perifrica. El estudio
electrofortico pone de manifiesto que la mayor parte de la
Hb es Hb F, con una pequea cantidad de Hb A2 y un por-
centaje variable de Hb A, dependiendo de si las mutaciones
son del tipo o o +. El estudio de la sntesis de cadenas de
globina demostrar un marcado desequilibrio alfa/beta y las
tcnicas de anlisis del DNA permitirn poner de manifiesto
la alteracin gentica de cada alelo.
El nio afecto de betatalasemia mayor no se desarrolla
adecuadamente, y de manera paulatina aparecen las compli-
caciones derivadas de la eritropoyesis ineficaz y la hemlisis:
aumento del dploe y de la esponjosa, que confieren una fa-
cies mongoloide caracterstica y la imagen radiolgica de
crneo en cepillo, eritropoyesis extramedular, con hepatos-
plenomegalia que aumentar an ms el componente hemo-
ltico de la enfermedad, y sobrecarga frrica, consecuencia
en parte de la eritropoyesis ineficaz y en parte de las repeti-
das transfusiones necesarias para mantener unos hematcri-
tos adecuados. La acumulacin de hierro acaba afectando el
organismo de forma generalizada, depositndose primero en
el SMF y, posteriormente, en los parnquimas heptico, pan-
cretico, cardaco y de diferentes rganos endocrinos. Las in-
fecciones bacterianas son tambin frecuentes, sobre todo du-
rante la infancia. La muerte suele sobrevenir antes de los
30 aos, fundamentalmente por insuficiencia cardaca o
arritmias.
Tratamiento. El tratamiento bsico del paciente afecto de
betatalasemia mayor consiste en la transfusin peridica de san-
gre para mantener las cifras de Hb por encima de 120 g/L. La
contrapartida es la aparicin de hemosiderosis, que se inten-
ta combatir con la administracin subcutnea y prolongada
de deferoxamina. Aunque de momento no existe un segui-
miento suficientemente prolongado, algunos estudios preli-
minares indican que un rgimen transfusional correcto com-
plementado con el tratamiento quelante continuado puede
permitir una prolongacin significativa de la vida de estos
pacientes. No se dispone por ahora de una alternativa a la
deferoxamina. En algunos pacientes puede aconsejarse la es-
plenectoma para reducir el hiperesplenismo y el aumento
del volumen plasmtico. Dado el componente de hemlisis
crnica de esta anemia, deben administrarse suplementos de
cido flico. Quiz la ingeniera gentica pueda en un futuro
llegar a implantar genes normales en los precursores eritro-
blsticos, pero, por el momento, el nico tratamiento que
1666
puede resultar curativo es el trasplante de mdula sea, que
tiene una tasa de xitos del 80%. Los pacientes con menos al-
teraciones secundarias a la hemosiderosis son los que mejor
toleran el procedimiento.
Betatalasemia intermedia. El trmino betatalasemia interme-
dia se utiliza para describir un sndrome talasmico de mo-
derada intensidad, que condiciona la aparicin de anemia,
con Hb entre los 70 y los 100 g/L, y de alteraciones seas y
visceromegalias caractersticas de la talasemia mayor, pero
de menor intensidad. Algunos autores restringen el trmino
talasemia intermedia a los pacientes con anemia pero con
una calidad de vida aceptable sin transfusiones. Desde el
punto de vista gentico la talasemia intermedia puede deber-
se a la herencia homocigota de formas relativamente benig-
nas de + talasemia, a la herencia heterocigota de alguna mu-
tacin o particularmente grave, a la coincidencia de una
betatalasemia mayor con una alfatalasemia, con lo cual se
corrige el desequilibrio entre cadenas alfa y cadenas beta, al
estado homocigoto para la deltabetatalasemia o a una altera-
cin betahomocigota pero contrarrestada por una sntesis re-
lativamente alta de Hb F.
Deltabetatalasemia. Este tipo de talasemia se caracteriza por
un defecto en la sntesis tanto de cadenas beta como delta.
Genticamente se deben a amplias deleciones del cromoso-
ma 11. En los homocigotos, la nica Hb que se formar es la
Hb F, mientras que en heterocigotos el estudio electroforti-
co pondr de manifiesto un aumento de la Hb F (hasta un
16-18%), pero las dems fracciones hemoglobnicas sern
normales. Las manifestaciones clnicas del homocigoto sue-
len ser las de una talasemia intermedia, mientras que el esta-
do heterocigoto no produce ninguna alteracin clnica. La
deltabetatalasemia heterocigota es relativamente frecuente
en la zona mediterrnea de Espaa, aunque menos que la
betatalasemia. El hemograma de una deltabetatalasemia he-
terocigota es superponible al de una betatalasemia heteroci-
gota (aumento de los hemates, Hb normal o algo disminui-
da, microcitosis), pero la ADE es mucho ms alta que la de
la betatalasemia.
Bibliografa especial
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globin. En: WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV A, LICHTMAN MA (eds).
Hematology. Nueva York, McGraw-Hill, 1990.
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heterozygous-thalassaemia syndromes in differential diagnosis of
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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.23. Clasificacin de las anemias hemolticas adquiridas

Anemias hemolticas adquiridas* Hiperesplenismo
Inmunes
Aloinmunes
En las anemias hemolticas adquiridas los hemates se des- Autoinmunes
truyen prematuramente debido a factores que alteran el me- Medicamentosas
dio en el que se hallan inmersos. En la tabla 14.23 se resume Anomalas de la membrana
la clasificacin de las anemias hemolticas adquiridas. Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Hepatopatas
Sndrome de Zieve
Hiperesplenismo Causas mecnicas
Microangioptica
Por ejercicio
La estructura vascular del bazo acta como filtro que retie- Origen cardaco
ne los hemates alterados o viejos. Cuando el bazo aumenta Agentes txicos
de tamao atrapa y destruye, adems, los hemates normales. Infecciones
Ello ocurre en diversos procesos, como las hepatopatas cr- Agentes fsicos y qumicos
nicas, los sndromes mieloproliferativos, los linfomas y algu- Venenos
nas enfermedades por almacenamiento. La hemlisis desa-
parece al tratar el proceso de base. La esplenectoma puede
estar indicada en algn caso, si bien hay que valorar el dao TABLA 14.24. Clasificacin de las anemias hemolticas inmunes
que puede causar la ausencia del bazo, sobre todo en pa- Anemia hemoltica inmune inducida por aloanticuerpos
cientes jvenes. Reaccin hemoltica postransfusional
Enfermedad hemoltica del recin nacido

Anemias hemolticas inmunes Anemia hemoltica autoinmune

Se denomina anemias hemolticas inmunes a los estados
de hemlisis aumentada que se acompaan de la presencia
en la superficie eritrocitaria de inmunoglobulinas dirigidas
contra los determinantes antignicos de los hemates. Como
se seala en la tabla 14.24, pueden ser de tres tipos: produci-
das por un aloanticuerpo, por un autoanticuerpo o por fr-
macos.
Anemias hemolticas por aloanticuerpos
Reacciones hemolticas postransfusionales
Las reacciones hemolticas postransfusionales se produ-
cen cuando se transfunden hemates que contienen antge-
nos para los cuales el receptor tiene anticuerpos. stos pue-
den ser naturales (sistema ABO) o inmunes (sistema Rh y
Kell, entre otros). El cuadro clnico es muy variable y depen-
de del grado de respuesta del receptor, la capacidad antig-
nica del antgeno, la avidez del anticuerpo y la temperatura
ptima de accin de ste. Puede manifestarse por una sim-
ple reaccin de escalofros e hipertermia, hasta un cuadro
clnico grave con dolor lumbar, hipotensin, shock e insufi-
ciencia renal. El diagnstico se efecta al comprobar un
aumento de la LDH srica, un descenso de la haptoglobina,
hemoglobinemia y hemoglobinuria. Estas reacciones pueden
ser fcilmente evitadas administrando hemates compatibles
y no cometiendo errores de identificacin, tanto de muestras
como de pacientes.
Enfermedad hemoltica del recin nacido
La enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN) se
produce cuando existe una incompatibilidad entre los ant-
genos eritrocitarios de la madre y los del feto. Aunque el
ejemplo clsico es la isoinmunizacin por el antgeno D del
sistema Rh (por ser el ms inmunognico), cualquier antge-
no de grupo sanguneo ausente en la madre y presente en el
feto puede inducir la formacin de aloanticuerpos que cau-
sen la hemlisis neonatal.
Etiologa. La mujer puede entrar en contacto por primera
vez con el antgeno por una transfusin o por un embarazo.
Cuando se produce el segundo contacto con el antgeno, ha-
bitualmente en el segundo embarazo, los anticuerpos de cla-
se IgG (especialmente IgG3 o IgG1) desarrollados en la madre
atraviesan la placenta y se fijan a los hemates del feto porta-
Por anticuerpos calientes
Idioptica
Secundaria
Leucemia linftica crnica
Linfomas
Lupus eritematoso diseminado
Por anticuerpos fros
Idioptica
Secundaria
Infeccin por Mycoplasma
Mononucleosis infecciosa
Infecciones vricas
Procesos linfoproliferativos
Hemoglobinuria paroxstica a frigore
Idioptica
Secundaria
Sfilis
Infecciones vricas
Anemia hemoltica inmune inducida por frmacos
dores del antgeno correspondiente, produciendo su hemli-
sis.
Cuadro clnico. La intensa anemia que ocurre en el feto
provoca insuficiencia cardaca con anasarca e hipoproteine-
mia (hidropesia fetal) y, en algunos casos, muerte fetal intrau-
terina. La bilirrubina que procede de la destruccin de la he-
moglobina se libera al lquido amnitico, pudiendo ser
eliminada por el hgado de la madre. Si la afeccin no es tan
grave y el feto llega a nacer, la bilirrubina ya no puede ser
metabolizada por la madre, por lo que la intensa anemia se
acompaa de ictericia (eritroblastosis fetal). Cuando la bili-
rrubina indirecta sobrepasa ciertos valores se fija a los ncleos
cerebrales y causa un proceso neurolgico grave denomina-
do kernicterus.
Diagnstico. El diagnstico se puede efectuar antes del na-
cimiento mediante la deteccin de anticuerpos en el suero
de la gestante. En el momento de nacer, la prueba de la anti-
globulina directa (prueba de Coombs directa) sobre los he-
mates del recin nacido e indirecta (prueba de Coombs
indirecta) en el suero de la madre permite establecer el diag-
nstico diferencial con otras ictericias neonatales. En el caso
de la EHRN por mecanismo inmune ambas pruebas son posi-
tivas.

Prevencin y tratamiento. Es posible prevenir la EHRN

*C. Martn Vega producida por el antgeno Rh(D), en primer lugar, evitando

1667
HEMATOLOGA
Hemate
sensibilizado
Sistema
mononuclear
fagoctico
Macrfago
Citotoxicidad
Fagocitosis
Fragmentacin
Esferocito
Fig. 14.28. Hemlisis extravascular. Los hemates sensibilizados
con anticuerpos (IgG1, IgG3) y/o complemento (C3b) interaccionan
con los macrfagos del sistema mononuclear fagoctico. Como resul-
tado de esta interaccin, los hemates pueden ser objeto de fagocitosis
completa, fragmentacin (fagocitosis parcial y liberacin de esferoci-
tos a la circulacin) o ser lisados por citotoxicidad dependiente de los
anticuerpos.
administrar sangre Rh(D)-positiva a las nias y mujeres en
edad frtil Rh(D)-negativas. En segundo lugar, debe prevenir-
se la aloinmunizacin fetomaterna despus del parto de un
feto Rh(D)-positivo mediante la administracin a la madre
de inmunoglobulina especfica anti-D (250-300 g por va in-
tramuscular), ya sea despus del parto o bien mediante una
dosis antes del parto y otra posparto. Si ya se ha producido la
isoinmunizacin, son fundamentales el diagnstico tempra-
no y la vigilancia del recin nacido para evitar la anemia y la
hiperbilirrubinemia excesivas, mediante fototerapia y exan-
guinotransfusin. Experiencias recientes demuestran que el
tratamiento con inmunoglobulinas inespecficas a dosis altas
puede disminuir la respuesta inmune en la madre.
Anemias hemolticas autoinmunes
En la anemia hemoltica autoinmune (AHAI) la hemlisis
aumentada se produce por la presencia en la superficie eri-
trocitaria de anticuerpos dirigidos contra los constituyentes
antignicos de los hemates. Se conoce poco sobre los meca-
nismos de produccin de estos autoanticuerpos. Probable-
mente, en el organismo siempre hay clonas de linfocitos B
capaces de producir autoanticuerpos, pero su actividad est
frenada por la accin reguladora de los linfocitos T. Cuando
se pierde este mecanismo autorregulador se producen auto-
anticuerpos en cantidades suficientes para desencadenar la
destruccin de los hemates. Algunas enfermedades (infec-
ciones vricas, neoplasias, enfermedades sistmicas) estimu-
lan la produccin de autoanticuerpos antieritrocitarios y ori-
ginan las AHAI secundarias. En otros casos no se halla una
enfermedad subyacente y se denominan AHAI idiopticas. El
mayor conocimiento de estas anemias y la mayor precisin
1668
en los diagnsticos han motivado que el nmero de AHAI
idiopticas sea cada vez menor.
Anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes
Etiologa. Se caracteriza porque los autoanticuerpos actan
a la temperatura del organismo (37 C), son de clase IgG y la
hemlisis es predominantemente extravascular (fig. 14.28).
Es el tipo de AHAI ms frecuente. Puede ser idioptica o se-
cundaria. La frecuencia de una y otra vara mucho segn las
series publicadas. Las enfermedades asociadas con mayor
frecuencia son el lupus eritematoso diseminado y otras enfer-
medades autoinmunes, la leucemia linftica crnica, linfo-
mas y, excepcionalmente, el quiste de ovario entre otras me-
nos comunes. Se presentan a cualquier edad (aunque son
ms frecuentes en los adultos) y predominan en el sexo fe-
menino, sin que exista relacin con el nmero de embarazos
o de hijos.
Cuadro clnico. Es muy variado. El paciente se halla asinto-
mtico en algunas ocasiones. En otras, el comienzo puede
ser insidioso, dado que la anemia se instaura lentamente. A
veces se observa un ligero tinte ictrico. En los casos ms
graves la hemlisis es intensa, la anemia se instaura con rapi-
dez y el enfermo presenta palidez de piel y mucosas, disnea,
ansiedad e ictericia. Puede palparse esplenomegalia.
Diagnstico. Se comprueban los signos generales de toda
hemlisis. El examen morfolgico de los hemates revela ani-
socitosis, poiquilocitosis, policromasia y esferocitos. La hap-
toglobina est muy disminuida o es indetectable y en los
hemates del paciente se detecta una prueba de Coombs di-
recta positiva con el suero antiglobulina humana poliespec-
fico. Si se emplean sueros antiglobulina humana monoespe-
cficos, los resultados son casi siempre positivos con el suero
anti-IgG y, a veces, con el antisuero frente a la fraccin C3 del
complemento. Utilizando tcnicas especiales (calor, disolven-
tes orgnicos) es posible la separacin (elucin) del anticuer-
po de los determinantes antignicos del hemate. En el suero
del paciente se detecta tambin mediante la prueba de la an-
tiglobulina indirecta un anticuerpo que, por regla general,
reacciona con todos los hemates del panel eritrocitario.
Es importante realizar la elucin del anticuerpo y determi-
nar su especificidad tanto en el eluido como en el suero, ya
que ello permite la diferenciacin entre un aloanticuerpo y
un autoanticuerpo. Cuando la prueba de la antiglobulina di-
recta e indirecta y el estudio del eluido y del suero dan resul-
tados negativos se pueden utilizar tcnicas ms sensibles,
como la de la antiglobulina ligada a una enzima o a una sus-
tancia radiactiva, que detectan cantidades muy pequeas de
inmunoglobulinas fijadas al hemate. Tambin es til cono-
cer si la inmunoglobulina es de clase IgA o IgM, aun cuando
estos tipos de AHAI son muy poco frecuentes. Algunos casos
de AHAI se acompaan de trombocitopenia, que puede ser
de origen inmune, en cuyo caso constituye el sndrome de
Evans.
Pronstico y tratamiento. El pronstico de las AHAI por
anticuerpos calientes secundarias se relaciona con la res-
puesta al tratamiento de la enfermedad de base. En las for-
mas idiopticas el pronstico es muy variado. Aunque los pa-
cientes tengan una buena respuesta al tratamiento se deben
controlar de forma peridica, ya que es una enfermedad que
evoluciona en brotes. El tratamiento habitual en los pacien-
tes con signos clnicos de hemlisis consiste en prednisona
por va oral, en dosis de 1-2 mg/kg/da. Suelen observarse
mejoras notables en la primera semana. La falta de respues-
ta a la tercera semana sugiere que el tratamiento es ineficaz.
Cuando se alcanzan cifras normales de hemoglobina se des-
ciende paulatinamente la prednisona hasta hallar la dosis de
mantenimiento, efectuando controles peridicos de hemat-
crito y reticulocitos. La prueba de la antiglobulina directa e
indirecta se efecta como control a los 15 das del primer
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

examen, repitindose despus de manera peridica. Si se

considera que ha habido una mala respuesta a los glucocor- Activacin del complemento
ticoides o la dosis de mantenimiento de prednisona es supe- Complejos antgeno-anticuerpo (Ag-Ac)
rior a 15-20 mg/da deben plantearse otros tratamientos. La +
esplenectoma est indicada si los estudios con 51Cr demues- C1 qrs C2
tran que hay un ndice elevado de captacin esplnica. Se C2b
Activacin de
ha de tener en cuenta que en los pacientes en los que la sen- Ag-acC1 qrs C2a componentes
sibilizacin eritrocitaria es ms importante por el componen- + C4b2a iniciales
Hemate
te C3b del complemento que por la misma IgG, el secuestro C4b (C3-convertasa)
es ms intenso en el hgado que en el bazo. Tambin se pue- C4a C3a C3
den emplear frmacos inmunodepresores, como la azatiopri- C4
na (2,5 mg/kg/da) o la ciclofosfamida (50-150 mg/da). Los C3b
resultados son muy variables. Incluso se han intentado otras C5
H2O
teraputicas, como plasmafresis, administracin de plaque- C5a
tas cargadas con vinblastina o inmunoadsorcin de la IgG
C5b
del plasma, pero los resultados son mucho ms dudosos. En C6 Activacin de
lo posible se deben evitar las transfusiones, aunque una in- H2O + componentes
Hb
Hb C7 terminales
compatibilidad serolgica no puede retrasar una transfusin
si est clnicamente bien indicada. El mayor peligro de las C5b67
H2O C8
transfusiones consiste en que el paciente est sensibilizado a +
otros aloanticuerpos. Algunos autores tambin recomiendan Canales C9
efectuar transfusiones fraccionadas a los pacientes para evi- C5b6789
tar la sobrecarga de volumen.
(Unidad de ataque
a la membrana)
Anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos fros H2O
Los anticuerpos fros o crioaglutininas son los que reaccio- Lisis de los hemates
nan mejor con su antgeno correspondiente a bajas tempera-
turas. Se hallan normalmente en el suero pero carecen de
significacin clnica. Cuando su amplitud trmica aumenta
pueden causar hemlisis. Este incremento se acompaa de Fig. 14.29. Hemlisis intravascular. Los anticuerpos (IgG1, IgG3 o
un ttulo muy elevado del anticuerpo en el suero. Suelen ser IgM) que recubren los hemates activan el complemento. El complejo
final resultante de la activacin en cascada del complemento se inser-
de clase IgM, aunque se han descrito algunos de clase IgA y, ta en la pared del hemate, creando canales a travs de los cuales sale
muy rara vez, IgG. La especificidad del autoanticuerpo suele la hemoglobina y penetra el agua en el interior de la clula, lo que
ir dirigida contra los antgenos del sistema Ii. provoca la lisis de los hemates.

Etiologa. No se conoce bien el origen de los autoanticuer-

pos fros. Su aumento en el ttulo y en la amplitud trmica
puede estar relacionado con una respuesta inmunolgica
policlonal a los virus. Su actividad depende de su capacidad
para fijar la fraccin C3 del complemento sobre la superficie
eritrocitaria, lo que originar una hemlisis intravascular (fig.
14.29). La accin de un inactivador del C3 limita la hemlisis
intravascular, pero los hemates que llevan en su membrana
fragmentos del complemento se eliminan de la circulacin,
principalmente por los macrfagos del hgado. La AHAI por
anticuerpos fros se asocia a menudo a infecciones por Myco-
plasma pneumoniae, a la mononucleosis infecciosa y a otras
infecciones vricas. Algunas veces se asocia a una leucemia
linftica crnica u otras neoplasias linfoides. Las formas idio-
pticas ocurren con mayor frecuencia en personas de edad
avanzada sin que exista predominio de sexo.
una especificidad anti-Ii. La especificidad anti-I ocurre en los
casos secundarios a una neumona por Mycoplasma y la anti-
i se observa en los cuadros posteriores a la mononucleosis
infecciosa. Con menor frecuencia los anticuerpos fros tie-
nen otras caractersticas, como sucede con los anti-Pr, que
aglutinan in vitro tanto a los hemates I como a los i, pero
pierden su actividad al ser tratados con enzimas proteolti-
cas.
Pronstico. La evolucin de la enfermedad por aglutininas
fras depende de si es idioptica o secundaria. Los casos de
hemlisis aguda (secundaria), aunque graves, son autolimi-
tados y la mayor parte de las veces curan espontneamente.
Los casos de hemlisis crnica (idioptica) cursan con remi-
siones y exacerbaciones en general benignas.

Cuadro clnico. Con frecuencia las nicas manifestaciones
son las de una anemia crnica. As ocurre en los casos idio-
pticos o asociados a procesos linfoproliferativos. Pueden
presentarse signos de acrocianosis dolorosa en las orejas, la
punta de la nariz y los dedos, que deben diferenciarse de las
crisis de Raynaud. No suele haber gangrena. Los casos se-
cundarios a infecciones, sobre todo vricas, pueden cursar
en forma de hemlisis aguda, que sobreviene a los 5-10 das
de finalizar la infeccin y suele curar espontneamente.
Datos de laboratorio. Se comprueban los datos propios de
toda anemia hemoltica (reticulocitosis, hiperbilirrubinemia,
entre otros). En la extensin de sangre perifrica suelen ob-
servarse esferocitos. La prueba de la antiglobulina directa
puede ser positiva con el suero antiglobulina poliespecfico,
negativa con el suero antiglobulina monoespecfico anti-IgG
y positiva con el suero monoespecfico anti-C3-C4. La carac-
terstica de este tipo de anemia hemoltica es el aumento en
el suero del ttulo de los anticuerpos que actan a bajas tem-
peraturas y tienen capacidad aglutinante a temperaturas su-
periores a 30 C. La mayora de los autoanticuerpos tienen
Tratamiento. En lo posible se deben evitar las transfusiones,
que en algunos casos pueden agravar el proceso hemoltico.
Se debe mantener al paciente en un ambiente clido, evitan-
do exposiciones bruscas al fro. Los glucocorticoides no
estn indicados, aun cuando algunos pacientes pueden res-
ponder a esta teraputica. La esplenectoma carece de efecti-
vidad. En algunos casos rebeldes y persistentes pueden ser
tiles el clorambucilo o la ciclofosfamida.
Hemoglobinuria paroxstica a frigore
Es la ms infrecuente de las AHAI. Se asocia a la sfilis ter-
ciaria y a algunas infecciones vricas, como la mononucleo-
sis infecciosa, la parotiditis, la infeccin por citomegalovirus
y el sarampin.
Cuadro clnico. Se presenta sobre todo en varones jvenes
con el antecedente de una infeccin vrica; despus de una
exposicin al fro, se inicia de forma brusca un cuadro de es-
calofros, fiebre, dolor lumbar, cefalea y malestar general. Se
acompaa de la emisin de orinas oscuras (hemoglobinu-
ria).

1669
HEMATOLOGA

TABLA 14.25. Frmacos descritos como causantes de anemia provoca insuficiencia renal aguda. La anamnesis revela la
hemoltica inmune toma previa del frmaco en cuestin, que acta como dosis
sensibilizante, y basta una pequea dosis de recuerdo para
Anemia hemoltica que ocurra bruscamente la hemlisis. La prueba de la anti-
Inmunocomplejos Adsorcin firme
autoinmune globulina directa es dbilmente positiva. Si se efecta una
cido nalidxico Penicilinas Alfametildopa prueba de la antiglobulina indirecta con suero del paciente,
Aminopirina Cefalotina cido mefenmico hemates de grupo O normales y una solucin del frmaco,
cido Cefaloridina Clorpromazina la presencia de anticuerpos especficos en el suero del pa-
paraaminosaliclico Cefalexina Estreptomicina ciente produce una aglutinacin o lisis de los hemates, que
Antazolina Cefazolina Fenacetina no sucede en ausencia del frmaco. La recuperacin suele
Cefotaxima Cefamandol L-DOPA
Cimetidina Cisplatino Procainamida ser buena si se suspende la administracin del frmaco res-
Clorpromazina Eritromicina ponsable.
Clorpropamida Tetraciclinas Adsorcin firme del frmaco sobre la superficie eritrocita-
Dipirona Tolbutamida ria. El frmaco se fija sobre la membrana eritrocitaria y la ac-
Estreptomicina cin ulterior del anticuerpo sobre el frmaco fijado hace
Eritromicina que estos hemates sensibilizados sean destruidos por los
Estibofeno macrfagos del bazo. La hemlisis es, por tanto, extravascu-
Fenacetina lar. El frmaco implicado con mayor frecuencia (tabla
Hidralazina
9-Hidrometil- 14.25) es la penicilina a altas dosis, administrada durante al
elipticinium menos una semana. La hemlisis cesa al suspender el trata-
Hidroclorotiazida miento con dicho frmaco. La prueba de la antiglobulina di-
Insulina recta es positiva y de clase IgG. Al enfrentar hemates de in-
Isoniazida dividuos sanos sensibilizados con el frmaco y suero del
Melfaln paciente se obtiene un resultado positivo. Los anticuerpos
Metotrexato hallados en el suero tienen un ttulo muy alto y son de clase
Nomifensina IgG. Segn algunos autores, el 90% de los enfermos hospitali-
Paracetamol
Probenecid zados presentan anticuerpos contra hemates sensibilizados
Quinidina por la penicilina, a ttulos bajos y de clase IgM, pero slo tie-
Quinina nen importancia clnica cuando presentan las caractersti-
Rifampicina cas antes citadas.
Sulindaco Formacin de autoanticuerpos. El frmaco que con mayor
Sulfamidas frecuencia produce anemia por este mecanismo es, con
Tenipsido gran diferencia, la alfametildopa (tabla 14.25). Alrededor
Tolmetina del 10-20% de los pacientes que reciben dicho frmaco pre-
Triamtereno
sentan una prueba de la antiglobulina directa positiva, pero
slo el 0,5-1% desarrollan una anemia hemoltica. El cuadro
clnico, as como el diagnstico serolgico, es idntico al de
Datos de laboratorio. En el suero de los pacientes se detec- las AHAI de tipo caliente. Por ello, el diagnstico se basa en
ta la denominada hemolisina bifsica o de Donath Landstei- la anamnesis del paciente y en observar la evolucin de la
ner. Consiste en un autoanticuerpo que se fija a los hemates anemia despus de suspender el medicamento. En ocasio-
cuando se incuba el suero con ellos a 4 C y los hemoliza a nes, la positividad de la prueba de la antiglobulina directa
37 C. Es imprescindible que el suero sea fresco o se aporte persiste hasta 2 aos despus de la retirada del frmaco.
complemento a la reaccin. Este autoanticuerpo tiene espe- Una hiptesis unificadora del mecanismo de las anemias
cificidad de grupo sanguneo anti-P y es de clase IgG. La hemolticas inducidas por frmacos sugiere que, si stos pro-
prueba de la antiglobulina directa puede ser dbilmente po- vocan la formacin de anticuerpos, es porque primero se
sitiva con los sueros poliespecficos y los monoespecficos han fijado sobre el hemate. Incluso si la fijacin es dbil, es
anti-IgG y anti-C3-C4. capaz de alterar las protenas de la membrana eritrocitaria.
El anticuerpo resultante puede estar dirigido contra el com-
Pronstico. Depende de la enfermedad causal. Los casos se- plejo frmaco-hemate, contra los antgenos de membrana
cundarios a infecciones vricas remiten espontneamente. (autoanticuerpos) o contra ambos.
Los causados por la sfilis y los casos idiopticos cursan con
crisis de hemlisis. Entre las crisis los pacientes se hallan
asintomticos. Anomalas adquiridas de la membrana
Tratamiento. Las formas idiopticas no tienen tratamiento. Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Las secundarias mejoran tratando la enfermedad causal. En La hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) es un tras-
las crisis de hemlisis aguda es necesaria la proteccin frente torno hemoltico adquirido de la clula madre de la hemato-
al fro. Los glucocorticoides pueden limitar la hemlisis. Las poyesis, que origina una clona de clulas que son susceptibles
transfusiones a veces estn indicadas como tratamiento de a una lesin de la membrana mediada por el complemento.
soporte, dependiendo de la intensidad de la anemia. Ocurre con mayor frecuencia en adultos jvenes.
Las alteraciones de la HPN se deben a un aumento de la
sensibilidad de hemates, granulocitos y plaquetas a la accin
Anemias hemolticas inmunes inducidas por frmacos ltica de la fraccin C3 del complemento. Se han observado
Se producen cuando un medicamento desencadena la deficiencias de diversas protenas de membrana como los d-
aparicin de anticuerpos dirigidos contra determinantes anti- ficit de acetilcolinesterasa y de distintos inhibidores del com-
gnicos de los hemates. plemento como el decay accelerating factor o DAF (CD55), el
Formacin de inmunocomplejos frmaco-antifrmaco. Los inhibidor de membrana de la lisis reactiva (CD59), el factor de
frmacos que actan por este mecanismo (tabla 14.25) se restriccin homlogo (inhibidor de C8) o del antgeno CD14.
combinan dbilmente con las protenas de la membrana eri- La base comn de estas deficiencias radica en un dficit del
trocitaria. El inmunocomplejo frmaco-antifrmaco se fija so- anclaje de estas protenas a la membrana a travs de grupos
bre los hemates. stos, a su vez, fijan el factor C3b, con lo glucosilfosfatidilinositol (GPI) por una mutacin en el gen GPI-
que se activa la cascada del complemento. El cuadro clnico A que codifica su sntesis. La HPN es el resultado del dficit de
consiste en una anemia hemoltica intravascular grave que grupos GPI que no permite que la membrana celular contenga

1670

inhibidores de las fracciones activadas del complemento (el
dficit ms importante es el de CD59).
Cuadro clnico. Se presenta en ambos sexos, entre los 30 y
los 40 aos. El comienzo puede ser muy variado. Los pacien-
tes presentan anemia de intensidad variable, plaquetopenia
moderada y granulocitopenia. La hemoglobinuria, que da
nombre a la enfermedad, falta en algunos casos o slo apare-
ce muy espordicamente, aunque alrededor del 25% de pa-
cientes presentan hemoglobinuria desde el inicio de la enfer-
medad. En los episodios de hemlisis brusca, el enfermo
puede presentar dolor lumbar o abdominal difuso probable-
mente debido a la isquemia producida por trombos en los
pequeos vasos. Con relativa frecuencia ocurre trombosis en
los territorios hepatosplnico o portal (sndrome de Budd-
Chiari) o en las venas cerebrales. La mayor frecuencia de
trombosis que acompaa a esta enfermedad quiz se deba a
una modificacin funcional de las plaquetas inducida por el
complemento. En algunos pacientes predomina la tromboci-
topenia, lo que puede ocasionar una prpura petequial.
Datos de laboratorio. La anemia tiene intensidad variable y
puede acompaarse de trombocitopenia y granulocitopenia.
Tambin es posible hallar microcitosis e hipocroma, que re-
flejan la existencia de una ferropenia. La cifra de reticuloci-
tos suele estar ligeramente elevada. La fosfatasa alcalina gra-
nulocitaria es baja, excepto en los casos asociados a anemia
aplsica. La haptoglobina se halla descendida. La presencia
de hemosiderinuria es constante y puede ocasionar un esta-
do de ferropenia. El examen de mdula sea revela hiperpla-
sia de la serie eritropoytica, excepto cuando se asocia a una
anemia aplsica. La prueba diagnstica de esta enfermedad
es la prueba de Ham, que se realiza poniendo en contacto
hemates del paciente con el suero propio y con otro suero
compatible, en un medio acidificado. Si la prueba es positiva
se produce una hemlisis de los hemates, siempre que exis-
ta una proporcin de hemates HPN-II (de 3 a 5 veces ms
sensibles a la accin del complemento) o HPN-III (15 a 30 ve-
ces ms sensibles). La sensibilidad de los hemates HPN-I al
complemento es normal. La prueba de la sacarosa consiste
en facilitar la fijacin del complemento (disminuyendo la
fuerza inica del medio) mediante la adicin de la sacarosa.
Esta ltima prueba es muy sensible pero poco especfica. Sin
embargo, la de Ham no es suficientemente sensible para de-
tectar a todos los pacientes con HPN. El empleo de AcMo
permite detectar una menor intensidad de tincin para CD55
y CD59 en hemates, y de CD14 y los anteriores AcMo en los
leucocitos. Por ltimo, cabe citar que en la HPN se observa
un descenso de la actividad de la acetilcolinesterasa eritroci-
taria.
Pronstico. Es muy variable. En algunos casos la enferme-
dad mejora progresivamente. Sin embargo, la mayora de los
enfermos presentan perodos de remisin con exacerbacin
de las crisis hemolticas inducidas por infecciones, transfu-
siones e inmunizaciones. Una de las complicaciones ms
graves la constituyen las trombosis venosas. La superviven-
cia, en general, es superior a los 20 aos.
Tratamiento. En algunos pacientes pueden ser tiles las
transfusiones. A pesar de la ferropenia, la administracin de
hierro puede resultar peligrosa, dado que aumenta la hem-
lisis y la hemoglobinuria. Se han empleado tambin glu-
cocorticoides (20-60 mg en das alternos), con resultados
variables. La administracin de andrgenos puede ser mode-
radamente eficaz. El empleo de heparina y cumarnicos no
parece ser til. En algunos casos se ha ensayado con xito el
trasplante de mdula sea alognico.
Anemias hemolticas de origen heptico y sndrome de Zieve
En algunos pacientes con estadios avanzados de lesin he-
patocelular de origen alcohlico se puede observar una he-
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
mlisis de rpida instauracin, con abundantes acantocitos.
Cuando existe una lesin grave del parnquima heptico se
halla en el suero una lipoprotena de baja densidad anormal
que provoca una rotura del equilibrio entre el contenido del
colesterol y fosfolpidos de la membrana eritrocitaria, lo que
causa una prdida de su capacidad de deformacin. Estos
hemates rgidos se destruyen prematuramente en un bazo
congestionado e hipertrfico. Los hemates transfundidos ad-
quieren con rapidez la misma alteracin. El diagnstico se
basa en los antecedentes de hepatopata y en la existencia
de una anemia hemoltica con presencia de acantocitos. El
pronstico suele ser desfavorable debido al grado avanzado
de la hepatopata.
El sndrome de Zieve, probablemente debido a un fenme-
no similar al anterior, consiste en crisis hemolticas agudas,
hiperlipemia y aumento de los triglicridos tras una ingesta
abundante de alcohol. Este cuadro se puede evitar supri-
miendo las ulteriores ingestas de alcohol.
Otras causas de anemia hemoltica adquirida
Anemias hemolticas de causa mecnica
Los hemates pueden fragmentarse y lisarse debido a trau-
matismos externos. Se describen tres mecanismos: a) lesio-
nes por depsitos de fibrina y estrechamiento de los peque-
os vasos; b) circulacin de los hemates sometidos a
impactos externos, y c) traumatismos de origen cardaco.
Anemia hemoltica microangioptica
Los hemates se fragmentan cuando se ven obligados a cir-
cular a travs de pequeos vasos cuyo endotelio est altera-
do y/o se hallan ocluidos por depsitos de fibrina. Los dep-
sitos vasculares de fibrina pueden ser debidos a:
Anomalas propias de los vasos. Son secundarias a proce-
sos como hemangiomas cavernosos, rechazo del trasplante
renal, hipertensin maligna, eclampsia o neoplasias disemi-
nadas. El grado de hemlisis es muy variable y el tratamiento
debe dirigirse contra la enfermedad de base.
Coagulacin intravascular diseminada. En este proceso
puede haber cierto grado de hemlisis debida a la fragmen-
tacin de los hemates en los pequeos vasos.
Prpura trombtica trombocitopnica (PTT) y sndrome ur-
mico-hemoltico (SUH). Son dos sndromes muy parecidos en-
tre s, aunque con algunas caractersticas diferenciales (vase,
ms adelante, el apartado sobre los sndromes trombticos
microangiopticos). Cursan con trombocitopenia intensa y
anemia hemoltica con presencia de hemates fragmentados
(esquistocitos). La PTT suele afectar a mujeres jvenes y cursa
con afeccin neurolgica en el 90% de los casos. El SUH pue-
de aparecer tanto en los nios como en los adultos, cursa con
fracaso renal agudo y no suele producir trastornos neurolgi-
cos. La etiologa de ambos procesos es incierta. El tratamiento
de ambos procesos debe instaurarse lo antes posible para que
sea eficaz. En el caso de la PTT las plasmafresis repetidas
han demostrado ser el tratamiento ms idneo.
Hemlisis del ejercicio
Algunos individuos jvenes presentan hemoglobinemia y
hemoglobinuria despus de algn ejercicio fsico intenso, si-
tuacin en la que intervienen varios factores (aumento del
volumen sanguneo circulante, incremento de la temperatu-
ra corporal y compresin de los hemates por las masas mus-
culares en constante ejercicio). Se ha sugerido la liberacin
de un factor esplnico que aumentara la susceptibilidad de
los hemates a la hemlisis. Es caracterstico que aparezca
despus de una marcha prolongada (hemlisis de la mar-
cha). El proceso es autolimitado. No se han observado altera-
ciones morfolgicas de los hemates.
Hemlisis de origen cardaco
Los pacientes con valvulopatas, en particular articas,
pueden presentar hemlisis debida a la elevada presin y a
1671
HEMATOLOGA
las turbulencias del flujo sanguneo. Ello es ms frecuente to-
dava en los pacientes con prtesis valvulares (especialmen-
te articas), sobre todo si son artificiales. En estos enfermos
es caracterstica la intensa fragmentacin de los hemates
(esquistocitos).
En algunos pacientes se ha encontrado una prueba de la
antiglobulina directa positiva de origen desconocido. La he-
mlisis crnica puede provocar hemosiderinuria y anemia
ferropnica. El tratamiento consiste en corregir la anemia fe-
rropnica y limitar los esfuerzos fsicos.
Anemias hemolticas por txicos directos
Infecciones. Algunos microrganismos que parasitan direc-
tamente los hemates pueden ser causa de hemlisis. El ms
frecuente es Plasmodium sp. La hemlisis tambin puede ser
producida por Babesia sp. Ambos parsitos se localizan en el
interior de los hemates. Bartonella baciliformis es una bacte-
ria que crece mejor en la superficie de los hemates, lo que
determina su hemlisis. Otros agentes infecciosos actan a
travs de sus toxinas, como Clostridium sp, neumococo, esta-
filococo y Escherichia coli.
Agentes fsicos y qumicos. Numerosas sustancias qumicas
pueden producir hemlisis de intensidad variable. El arsni-
co y el cobre probablemente actan fijando grupos sulfhidri-
los a la membrana del hemate. La hemlisis inducida por
cobre se observa en los pacientes sometidos a dilisis y expli-
cara las crisis hemolticas de los pacientes con enfermedad
de Wilson. La intoxicacin por plomo o saturnismo puede
provocar una lesin directa sobre los hemates. El exceso de
cloro puede producir cloraminas, que son potentes oxidantes
que inducen una hemlisis secundaria por formacin de me-
tahemoglobina, con presencia de cuerpos de Heinz. El mis-
mo cuadro se observa en caso de ingesta excesiva de agen-
tes oxidantes, como las fenilhidrazinas. El calor desnaturaliza
Enfermedades del sistema leucocitario
J. Maldonado Eloy-Garca, M.A. Sanz Alonso y G. Fontn Casariego
Trastornos cuantitativos*
A diferencia de los hemates y las plaquetas, los leucocitos
son clulas completas provistas de membrana, citoplasma y
ncleo, en las que es posible distinguir al microscopio diver-
sos tipos morfolgicos, cada uno de los cuales posee una ac-
tividad concreta dentro del comn denominador de la fun-
cin defensiva que les es propia. As, los granulocitos y
monocitos se responsabilizan de la inmunidad inespecfica,
mientras que los linfocitos son los encargados de la inmuni-
dad especfica, humoral de los linfocitos B y celular de los
linfocitos T.
El torrente sanguneo es para los leucocitos slo una va
de acceso desde su lugar de origen hasta los tejidos, donde
ejercern sus funciones. En circunstancias de normalidad
mantienen un nmero constante en la sangre circulante, con
discretas oscilaciones relacionadas con la edad y otros es-
tmulos fisiolgicos, como la hora del da, la alimentacin o dficit de diversas lneas leucocitarias. El G-CSF, especfico
el estado emocional. En diversas circunstancias y procesos
patolgicos el nmero total de leucocitos o el de alguna de
sus variedades puede sufrir alteraciones, cuyo anlisis contri-
buye a establecer el diagnstico diferencial del cuadro clni-
co que lo motiv.
*J. Maldonado Eloy-Garca
1672
las protenas de la membrana eritrocitaria. En los casos
de quemaduras extensas se observa hemlisis acompaa-
da de esferocitosis intensa, hemoglobinemia y hemoglobi-
nuria.
Venenos de serpientes o araas. Los venenos de serpien-
tes y de algunas especies de araas producen una toxina
lipoltica muy potente capaz de provocar hemlisis intravas-
cular.
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Clsicamente, en el hemograma, adems de la cifra global
de leucocitos, se obtiene la proporcin porcentual de cada
tipo celular, la denominada frmula leucocitaria. Los moder-
nos contadores celulares capaces de realizar automtica-
mente la frmula leucocitaria, expresada en cifras absolutas,
permiten una mejor definicin de los conceptos de leucoci-
tosis y leucocitopenia, los de neutrofilia, linfocitosis y mono-
citosis, frente a los de neutropenia, linfopenia y monocitope-
nia. Las variaciones en el nmero de eosinfilos y basfilos,
dado que se parte de cifras reducidas y que su reconoci-
miento por los contadores automticos no es siempre fcil,
pueden presentar problemas de identificacin en el hemo-
grama, pero la eosinofilia y la basofilia encierran gran inters
diagnstico.
La obtencin por medio de la tecnologa de DNA recombi-
nante de los factores estimulantes de colonias (CSF), citoci-
nas que se comportan como factores de crecimiento hema-
topoytico, permite su aplicacin en el tratamiento de los
de los granulocitos neutrfilos, y el GM-CSF, que estimula la
proliferacin granulomonoctica ya se utilizan en clnica,
mientras que el M-CSF, eficaz sobre la serie macrofgica, y la
interleucina 3 (IL-3), con mecanismo proliferativo ms am-
plio, y la IL-2, como modulador de las poblaciones linfticas,
se encuentran en fase avanzada de ensayo. Un efecto antag-
nico a los factores de crecimiento se podra reconocer en los

factores de necrosis tumoral (TNF) e interferones (IFN), cuya
eficacia teraputica se est evaluando en la actualidad.
Leucocitosis
De forma orientativa, se puede considerar leucocitosis a la
elevacin del recuento por encima de 11 109/L. Por lo ge-
neral se debe a un aumento del nmero de granulocitos neu-
trfilos y, con menor frecuencia, al aumento del nmero de
linfocitos.
Neutrofilia
Se define como una cifra de granulocitos neutrfilos supe-
rior a 7,5 109/L o al 75% de la frmula leucocitaria. En las
neutrofilias suelen aparecer elementos jvenes, con ncleo
no segmentado o en banda superior al 5%, e incluso granulo-
citos ms inmaduros como los metamielocitos. Esta denomi-
nada desviacin izquierda de la frmula leucocitaria puede
corresponder a una neoplasia hematolgica, la leucemia
mieloide crnica, o bien constituir la expresin de una inva-
sin de la mdula sea por clulas metastsicas que originan
un sndrome leucoeritroblstico. Sin embargo, la mayora de
las veces las neutrofilias se deben a infecciones bacterianas
graves y, cuando la leucocitosis es muy elevada, se denomi-
na reaccin leucemoide.
Adems de las infecciones bacterianas, sobre todo por
grampositivos, y fngicas, tambin pueden producirse au-
mentos ms o menos moderados de los granulocitos neutr-
filos en los procesos inflamatorios como las vasculitis y cola-
genosis y en los grandes quemados o los pacientes con otras
lesiones que cursen con necrosis tisular; tambin pueden re-
gistrarse leucocitosis neutrfila en el feocromocitoma y en
las neoplasias en general. Cuando se debe a un absceso o a
una sepsis, adems de la desviacin izquierda, pueden ob-
servarse alteraciones morfolgicas en los granulocitos, como
incremento de las granulaciones primarias (granulacin txi-
ca), inclusiones basfilas (cuerpos de Dhle) y elevacin del
ndice de fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG).
Tras una hemorragia o hemlisis aguda el estmulo hemo-
citopoytico provoca una neutrofilia, que tambin puede ob-
servarse en el recambio plasmtico, la eclampsia, la acidosis
metablica, la gota y en algunas intoxicaciones. Igualmente
puede acompaar a una hemorragia cerebral y aparecer des-
pus de la esplenectoma. En diversas circunstancias de es-
trs, incluso con la ovulacin, el ejercicio fsico o el abuso
tabquico, se producen neutrofilias. La inyeccin de gluco-
corticoides y de G-CSF tambin eleva el nmero de neutrfi-
los, adems de otros medicamentos como todas las formas
trans del cido retinoico (all-transretinoico o ATRA), el litio y
las vacunas.
Eosinofilia
Se considera que existe eosinofilia cuando la cifra de eosi-
nfilos es superior a 0,5 109/L o al 5%. El asma bronquial
puede originar eosinofilias elevadas y es, junto a las parasito-
sis (distomatosis, toxocariasis, filariasis, equinococosis, tri-
quinosis, amebiasis, lambliasis y esquistosomiasis) la causa
ms frecuente de eosinofilia. Un tercer motivo de eosinofilias
intensas es el denominado sndrome hipereosinoflico idio-
ptico, entidad compleja que es ms frecuente en varones j-
venes y de mediana edad; en las formas graves puede cursar
con afectacin del estado general e infiltracin eosinfila de
diversos tejidos y rganos como pulmn, corazn, tracto di-
gestivo, sistema linftico y SNC, donde origina los correspon-
dientes cuadros clnicos y puede llegar a ser mortal si no se
trata. Debe sospecharse en toda eosinofilia persistente e
inexplicada.
Existen muchos procesos en los cuales es frecuente un au-
mento moderado de eosinfilos, como en los cuadros alrgi-
cos y las enfermedades autoinmunes, en la hipersensibilidad
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
a alimentos y medicamentos (que puede obligar a interrum-
pir un tratamiento para descartar su responsabilidad en una
eosinofilia) y en la enfermedad injerto contra husped. Asi-
mismo, los procesos infecciosos de diversas etiologas inclui-
do Pneumocystis carinii, las dermatitis desde el eccema a la
psoriasis, las picaduras de insectos y algunas endocrinopa-
tas como el hipopituitarismo, el mixedema y la enfermedad
de Addison pueden cursar con eosinofilia.
Las neoplasias, como los carcinomas mucosecretores, so-
bre todo cuando existen metstasis mltiples, y las hemopa-
tas como la infrecuente leucemia eosinoflica, la leucemia
mieloide crnica, los linfomas T perifricos y la enfermedad
de Hodgkin, pueden cursar con un aumento del nmero de
eosinfilos. Durante la radioterapia tambin pueden incre-
mentarse los eosinfilos.
Existen muy raras eosinofilias familiares. Algunas inmuno-
deficiencias hereditarias como el sndrome de Wiskott-Al-
drich, el sndrome hiper-IgE y el dficit de IgA pueden pre-
sentar una eosinofilia, hallazgo que tambin se ha descrito
tras la ingestin de L-triptfano y en otras intoxicaciones.
Basofilia
Se define por una cifra de basfilos superior a 0,2 109/L o
bien al 1%. Expresa estados de hipersensibilidad relaciona-
dos con alimentos y medicamentos; tambin se ha descrito
en el mixedema, en hiperlipemias, en las ferropenias y en al-
gunas infecciones vricas. Tiene inters diagnstico en los
sndromes mieloproliferativos, sobre todo en la leucemia
mieloide crnica, en la que reviste valor pronstico, ya que
suele aparecer en las fases de aceleracin de la enfermedad.
Linfocitosis
Se define cuando la cifra total de linfocitos supera los 4,5
109/L o el 50% de la frmula. Durante los primeros aos de la
vida los valores normales de linfocitos son ms elevados que
en la edad adulta. Aparece linfocitosis en infecciones bacte-
rianas crnicas: brucelosis, tuberculosis (TBC) y sfilis secun-
daria; tambin en el perodo de recuperacin de viriasis
como varicela, parotiditis, rubola y hepatitis, en las que los
linfocitos pueden identificarse como de tipo T supresor. Ade-
ms, acompaa la evolucin de otras infecciones como tos
ferina, citomegalovirus, toxoplasmosis, linfocitosis aguda y
mononucleosis infecciosa, donde surgen linfocitos activados
simulando a veces una reaccin leucemoide linfoctica.
Otros procesos que suelen cursar con linfocitosis son la
colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, las vasculitis, la ti-
rotoxicosis y la enfermedad del suero. Entre los sndromes
linfoproliferativos, en la leucemia linftica crnica pueden
alcanzarse cifras muy elevadas de linfocitos circulantes, pre-
ferentemente de tipo B.
Monocitosis
Se considera monocitosis cuando las cifras de monocitos
en sangre perifrica son superiores a 1,0 109/L o ms del 9%
de la frmula leucocitaria. Puede aparecer una monocitosis
en enfermedades por autoinmunidad, como la artritis reuma-
toide y el lupus eritematoso sistmico (LES), e infecciones
crnicas como tuberculosis, brucelosis y endocarditis. Tam-
bin en parasitosis con abundantes fenmenos de macrofa-
gia, como el paludismo y la leishmaniasis. No es infrecuente
su presencia en diversas neoplasias; entre las hematolgicas
deben destacarse la enfermedad de Hodgkin y las leucemias,
agudas y crnicas, con componente monoctico.
Leucocitopenias no neutropnicas
Se definen por la existencia de una cifra de leucocitos in-
ferior a 4 109/L. Casi siempre se debe al descenso de los
neutrfilos y, como consecuencia, a la existencia de una fal-
1673
HEMATOLOGA
sa linfocitosis en la frmula leucocitaria. Las neutropenias se
estudiarn ms detenidamente, pero en ocasiones pueden
existir otras leucocitopenias sin descenso de los granulocitos
neutrfilos.
Linfocitopenia
Se define cuando la cifra de linfocitos es inferior a 1,0
109/L o al 15% en la frmula leucocitaria. Pueden ocurrir en
el contexto de pancitopenias hiporregenerativas, como la
anemia aplsica, o despus de la administracin de citostti-
cos o de radioterapia. Tambin puede existir linfopenia en
las inmunodeficiencias hereditarias, en la enfermedad de
Hodgkin, durante la fase aguda de algunas neumonas, en la
tuberculosis y en el LES. En el SIDA la progresin de la enfer-
medad est marcada por la linfocitopenia selectiva de linfo-
citos CD4. Los tratamientos con glucocorticoides y con glo-
bulinas antilinfoctica o antitimoctica tambin producen
linfocitopenia.
Monocitopenia
Se define cuando la cifra de monocitos es menor de 0,2
109/L o del 3% de la frmula leucocitaria. Forma parte de
la pancitopenia en la anemia aplsica y puede observarse
en la tricoleucemia y durante el tratamiento con glucocorti-
coides.
Eosinopenia
Se observa de forma caracterstica en la fase aguda de en-
fermedades infecciosas como la fiebre tifoidea y la brucelo-
sis, hasta el punto de que si existen eosinfilos en el hemo-
grama debe dudarse de estos diagnsticos. La desaparicin
de los eosinfilos puede ocurrir durante el tratamiento con
glucocorticoides y despus de la inyeccin de adrenalina.
Basofilopenia
Puede ocurrir en el sndrome de Cushing y en el hipertiroi-
dismo o despus del tratamiento con extractos tiroideos y en
la anticoagulacin prolongada con heparina. Se ha descrito
la ausencia hereditaria de los basfilos.
Reacciones leucemoides
Cuando el recuento leucocitario es tan elevado que sugie-
re la posibilidad de una leucemia, a veces resulta difcil dilu-
cidar si se trata de una hemoblastosis maligna o simplemente
de una reaccin leucemoide, fenmeno reactivo o sintomti-
co de muy diversas enfermedades, que se traduce por una
leucocitosis desproporcionada en relacin con la causa que
la produce.
Diagnstico. Se denomina reaccin leucemoide a una leu-
cocitosis que supera los 30 109/L. Segn el tipo celular res-
ponsable de la leucocitosis cabe distinguir reacciones leuce-
moides de origen neutrfilo (las ms frecuentes), eosinfilo
y linftico; las de monocitos son muy raras y las de basfilos
excepcionales.
Diagnstico diferencial. Al revs de lo que ocurre en la
leucemia, el tipo celular aumentado en la reaccin leuce-
moide suele acompaarse de escasa formas inmaduras y es
muy frecuente que las restantes lneas leucocitarias sean nor-
males. Asimismo, y a diferencia de la leucemia, no suelen
existir alteraciones cualitativas ni cuantitativas de las plaque-
tas ni de los hemates. En la tabla 14.26 se exponen las princi-
pales causas de reaccin leucemoide.
En las reacciones leucemoides neutroflicas, la clula que
predomina es el granulocito neutrfilo y el diagnstico dife-
rencial debe establecerse con la leucemia mieloide crnica.
1674
TABLA 14.26. Principales causas de reacciones leucemoides
Neutroflicas
Infecciones bacterianas: neumona, empiema, endocarditis,
tuberculosis miliar, sepsis, leptospirosis, difteria
Quemaduras extensas
Posthemorragia o hemlisis aguda
Intoxicaciones: mercurio, mostazas nitrogenadas, sulfamidas,
benceno en fase preaplsica, alcohol
Eclampsia
Cetosis diabtica
Colagenosis: artritis reumatoide, vasculitis
Procesos inflamatorios graves
Recuperacin de agranulocitosis
Respuesta a vitamina B12/cido flico en anemias megaloblsticas
Exposicin crnica a radiaciones ionizantes
Metstasis seas de carcinomas: gstrico, mamario,
hipernefroma y otras neoplasias primitivas
Enfermedad de Hodgkin
Sobredosis de G-CSF
Eosinoflicas
Sndrome hipereosinoflico idioptico
Crisis alrgicas
Parasitosis intensas
Linfoma T
Carcinomas mucosecretores
Linfocticas
Infecciones vricas: mononucleosis infecciosa, citomegalovirus,
sarampin, hepatitis, parotiditis, varicela, linfocitosis
infecciosa
Infecciones bacterianas: tuberculosis, sfilis, tos ferina
Neoplasias: gstrica, mama
Hipersensibilidad a frmacos: hidantonas, PAS, fenilbutazona
Monocticas
Infecciones: tuberculosis
Sobredosis de M-CSF
Esta ltima enfermedad posee un marcador genuino, el cro-
mosoma Filadelfia, que, sumado a ndice de FAG bajo y la
frecuente esplenomegalia, pueden facilitar su reconocimien-
to. Durante la fase de recuperacin de una agranulocitosis y
en las respuestas medulares frente a ciertos procesos como
hemorragia aguda o sepsis graves pueden observarse clulas
ms inmaduras en la sangre perifrica que plantean el diag-
nstico diferencial con una leucemia aguda promieloctica;
a su vez, una hepatopata alcohlica o una tuberculosis mi-
liar pueden ocasionar una reaccin leucemoide que simule
una leucemia aguda. No debe olvidarse que tambin puede
ocurrir que durante una leucemia se reactiven infecciones
como la tuberculosis y coexistan ambos procesos en el mis-
mo paciente.
En el adulto raras veces una neoplasia metastsica, la tu-
berculosis o una respuesta medicamentosa pueden originar
una reaccin leucemoide linftica que obligue a establecer
el diagnstico diferencial con la leucemia linftica crnica.
La mayora de estas reacciones leucemoides linfticas son de
origen vrico y acontecen en individuos jvenes, en quienes
la leucemia linftica crnica es excepcional. En estos casos
el linfocito activado debe diferenciarse del linfoblasto leuc-
mico. El sndrome mononuclesico no es exclusivo del virus
de Epstein-Barr sino que tambin puede ser desencadenado
por el citomegalovirus y el HIV, entre otros virus. Para el diag-
nstico diferencial tiene valor la prueba de Paul Bunnell, as
como el estudio de los marcadores inmunolgicos, que en la
clula mononuclesica son positivos para CD3, CD8 y CD25,
lo que indica su origen T supresor, mientras que el linfoblas-
to leucmico es desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT)-
positivo.
En resumen, el diagnstico diferencial se basar en el estu-
dio detenido de la sangre perifrica y la mdula sea, ade-
ms de las exploraciones y pruebas complementarias espec-
ficas para cada enfermedad, pero siempre ocupar un lugar
inexcusable la valoracin de los datos clnicos propios de

cada proceso patolgico; finalmente, una respuesta favora-
ble al tratamiento, con desaparicin de la reaccin leuce-
moide, confirmar el diagnstico.
Sndrome leucoeritroblstico
Cuando por una infiltracin neoplsica de la mdula sea
se destruye la barrera sinusoidal o cuando por diversas cau-
sas se activan focos de hematopoyesis extramedulares, ca-
rentes de estas barreras, las clulas mieloides progenitoras
de los granulocitos escapan a la circulacin sangunea (mie-
lemia) junto con los precursores de los hemates (eritroblas-
tosis) dando lugar al sndrome leucoeritroblstico. El ltimo
eslabn de esta cadena de fenmenos patolgicos sera la
leucemia, en la cual las clulas hematopoyticas transforma-
das en neoplsicas invaden la sangre circulante.
Diagnstico. Se basa en la observacin en la sangre circu-
lante de eritroblastos y mielocitos en diversos estadios madu-
rativos, junto a la poblacin sangunea normal; a menudo se
observa anisopoiquilocitosis con hemates en lgrima que
hacen pensar en la existencia de mielofibrosis. El estudio de
la mdula sea es esencial para establecer el diagnstico.
Diagnstico diferencial. Conviene excluir cualquier proce-
so como sepsis, hemorragias o hemlisis (enfermedad hemo-
ltica del recin nacido) que pueda estar forzando extrema-
damente la hematopoyesis. En la mitad de los casos una
reaccin leucoeritroblstica indica la existencia de una neo-
plasia que invade la mdula sea y desborda sus barreras, lo
que puede ocurrir en los carcinomas de mama, prstata, ti-
roides, pulmn y suprarrenales, entre otros, o bien una neo-
plasia hematolgica como el mieloma o los linfomas. Otro
diagnstico que se ha de tener en cuenta es la mielofibrosis,
que puede ser secundaria a las neoplasias citadas o bien
puede producirse por irradiacin, intoxicaciones (benzol,
flor, fsforo y tetracloruro de carbono), infecciones locali-
zadas en mdula sea (tuberculosis) y otros procesos ms in-
frecuentes como tesaurismosis y osteopetrosis. Finalmente, la
mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnognica,
incluida en los sndromes mieloproliferativos crnicos, es la
hemopata responsable de las restantes causas de sndrome
leucoeritroblstico. Los estudios hematolgicos, las biopsias
y otras exploraciones complementarias, junto con los datos
clnicos permitirn establecer el diagnstico etiolgico en
cada caso.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
Sndrome granulocitopnico.
Leucopenias neutropnicas*
Definicin. La neutropenia se define como un recuento de
granulocitos neutrfilos en sangre inferior a 1,5 109/L. El re-
cuento de neutrfilos se calcula multiplicando el recuento
total de leucocitos por el porcentaje de granulocitos neutrfi-
los (cayados y segmentados):
Recuento absoluto de neutrfilos = Recuento total
de leucocitos (% cayados + % segmentados) 0,01
Clasificacin. En contraste con la neutropenia asociada a
una amplia variedad de enfermedades (infecciosas, infla-
matorias, nutricionales, neoplsicas, etc.) o a tratamientos
mielotxicos (quimioterapia, radioterapia), por lo general
acompaada de anemia y trombocitopenia, existen diversos
cuadros en los que la neutropenia es la alteracin hematol-
gica fundamental, denominados genricamente neutrope-
nias selectivas.
Las dificultades tcnicas para determinar de forma siste-
mtica los mecanismos que condicionan una neutropenia
han hecho poco prctica una clasificacin fisiopatolgica de
estas entidades. Una neutropenia puede originarse por altera-
ciones en la produccin, la maduracin, la distribucin en-
tre los distintos compartimientos (circulante y marginal), por
incremento de la destruccin perifrica o por una combina-
cin de los mecanismos mencionados. Sin embargo, resultan
ms prcticas las clasificaciones etiolgicas, que agrupan los
sndromes neutropnicos segn se trate de neutropenias pri-
marias o idiopticas, adquiridas o por defectos intrnsecos
(congnitos), o bien secundarias (tabla 14.27). Asimismo, se-
gn la intensidad de la neutropenia pueden clasificarse en
leves cuando el recuento de granulocitos neutrfilos es
superior a 1 109/L, moderadas cuando el recuento es de
0,5-1 109/L y graves cuando es inferior a 0,5 109/L. Aunque
la mayor susceptibilidad a las infecciones en las neutrope-
nias graves es muy evidente, la gran variabilidad observada
entre los distintos sndromes neutropnicos con recuentos
leucocitarios similares sugiere que otros factores tambin de-
terminan el riesgo infeccioso.
Neutropenias secundarias
Agranulocitosis inducida por frmacos
Es una enfermedad grave, de comienzo brusco, conse-
cuencia de una reaccin idiosincrsica a un frmaco, que
produce la desaparicin selectiva y prcticamente absoluta
de los granulocitos neutrfilos de la sangre y que con fre-
cuencia se acompaa de episodios infecciosos y fenmenos
necrticos de las mucosas.
Dada la carencia de registros fiables de reacciones medi-
camentosas adversas, la frecuencia de la agranulocitosis in-
ducida por frmacos no est bien establecida. La incidencia
anual media recogida en el registro sueco es de 2,6 casos por
milln de habitantes, pero se estima que en otras reas geo-
grficas la incidencia puede ser mayor. Se ha observado un
discreto predominio en las mujeres y a medida que avanza la
edad, siendo ms frecuente entre los 40 y los 60 aos.
Etiopatogenia. Los frmacos implicados varan en funcin
de los hbitos de uso de los medicamentos (tabla 14.28). As,
los frmacos que en su da fueron los principales causantes
de agranulocitosis (aminopirina, sulfamidas), actualmente
estn retirados del mercado o en desuso, por lo que su impli-
cacin en dicho proceso es hoy anecdtica.
Es difcil establecer en cada individuo que presenta esta
agranulocitosis y para un frmaco concreto el mecanismo fi-
siopatolgico, pues no hay pruebas que lo determinen con
*M.A. Sanz Alonso
1675
HEMATOLOGA
TABLA 14.27. Clasificacin de las neutropenias
Secundarias
Agranulocitosis inducida por frmacos
Postinfecciosa
Por deficiencia nutricional
Isoinmune
Asociada a trastornos inmunolgicos
Asociada a enfermedades metablicas
Por marginacin aumentada
Hiperesplenismo
Otras
Idiopticas
Adquiridas
Neutropenia crnica idioptica
Neutropenia autoinmune
Linfocitosis T-gamma
Defecto intrnseco (congnitas)
Neutropenia cclica
Sndrome de Kostman
Neutropenia con disgammaglobulinemia
Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides
Sndrome de Schwachman-Diamond-Oski
Sndrome de Chediak-Higashi
Disgenesia reticular
Neutropenia familiar benigna
fiabilidad. Sin embargo, se estima que la mayora de ellas se
producen, despus de una sensibilizacin previa, como con-
secuencia de una susceptibilidad individual (idiosincrasia),
por un mecanismo inmunoalrgico independiente de la do-
sis. Los frmacos que clsicamente se han considerado cau-
santes de agranulocitosis por este mecanismo son: aminopiri-
na, sulfamidas, quinidina y antitiroideos. En cambio, las
fenotiazinas constituyen un ejemplo de frmacos que produ-
cen agranulocitosis por mecanismo txico, dependiente de
la dosis, y generalmente ocurre en pacientes con trastornos
mentales que toman dosis elevadas durante perodos de
tiempo prolongados.
Clnica y evolucin. La anamnesis dirigida suele poner de
manifiesto el antecedente de exposicin a un frmaco, pero
no siempre es posible establecer una clara relacin causal.
Despus de un perodo variable, desde algunos das hasta
2 o 3 semanas en las granulocitosis de mecanismo inmuno-
alrgico, el paciente presenta fiebre, escalofros, malestar ge-
neral, a veces con gran postracin, y signos focales de infec-
cin en muchas ocasiones. Con frecuencia aparecen lceras
necrticas no purulentas en la mucosa orofarngea. Las foca-
lidades infecciosas ms frecuentes son la orofarngea y la
pulmonar, aunque pueden observarse infecciones del tracto
urinario, abscesos perineales, tiflitis y meningitis, entre otras.
Debe tenerse en cuenta que la ausencia de granulocitos neu-
trfilos condiciona una menor respuesta inflamatoria y, por
tanto, los sntomas y signos caractersticos de una infeccin
localizada determinada pueden estar atenuados o ausentes.
Los microrganismos aislados con mayor frecuencia son las
bacterias gramnegativas (Escherichia coli, Pseudomonas ae-
ruginosa, Enterobacter/Klebsiella), aunque tambin se obser-
van infecciones por bacterias grampositivas (Staphylococcus
aureus, Streptococcus sp, S. epidermidis).
En el recuento leucocitario se detecta a menudo una leu-
copenia intensa, inferior a 1 109 clulas/L, con menos del
0,2 109 neutrfilos/L, siendo lo ms comn la ausencia vir-
tual de stos. Tambin es frecuente observar linfopenia. En
cambio, la existencia de anemia, trombocitopenia o ambas
obliga a descartar otros diagnsticos. El examen del aspirado
de mdula sea ofrece un aspecto variable segn el momen-
to en que se realice. En las fases iniciales, falta por completo
la serie mieloide y estn intactas las series eritropoytica y
megacariocitopoytica. Con frecuencia se observa una plas-
mocitosis reactiva. Cuando se inicia la recuperacin de la se-
rie mieloide, se produce en primer lugar una proliferacin de
1676
TABLA 14.28. Frmacos asociados a agranulocitosis
Analgsicos y antiinflamatorios
cido acetilsaliclico, amidopirina (aminopirina), antipirina,
colchicina, dipirona, fenilbutazona, fenoprofeno,
ibuprofeno, indometacina, oxifenbutazona, paracetamol,
pentazolina, sales de oro
Antibiticos, quimioterpicos y bacteriostticos
Antibiticos: cido paraminosaliclico, cefalosporinas,
clindamicina, cloramfenicol, cloxacilina, doxiciclina,
estreptomicina, flucitosina, gentamicina, griseofulvina,
isoniazida, lincomicina, meticilina, metronidazol, nafcilina,
nitrofurantona, novobiocina, oxacilina, oxofenarsina,
penicilina y derivados, rifampicina, ristocetina,
tiosemicarbazona, vancomicina
Sulfamidas: salicilatosulfapiridina, sulfadiazina, sulfafurazol,
trimetoprima-sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina,
sulfapiridina, sulfatiazol, sulfisoxazol
Antipaldicos: amodiaquina, dapsona, hidrocloroquina,
pirimetamina, quinina
Anticonvulsionantes y psicofrmacos
Anticonvulsivantes: carbamacepina, etosuximida, fenitona,
fenobarbital, mefenitona, primidona, trimetadiona
Antidepresivos: amitriptilina, clorimipramina, doxepina,
desipramina, imipramina
Antiparkinsonianos: L-DOPA
Fenotiazinas: clorpromazina, clozapina, flufenazina,
mepacina, metilpromazina, proclorperazina, promazina
Tranquilizantes: clordiazepxido, diazepam, meprobamato
Antitiroideos
Carbimazol, metiltiouracilo, metilmazol, propiltiouracilo,
tiouracilo
Antiarrtmicos
Ajmalina, aprindina, diisopiramida, procainamida, propranolol,
quinidina
Antihipertensivos
Captopril, diazxido, hidralazina, metildopa, propranolol
Anticoagulantes
Fenindiona
Antagonistas H-2
Cimetidina, metiamida, ranitidina
Antihistamnicos
Antistina, antergn, bromfeniramina, neoantergn,
piribenzamina, prometazina, tenalidina, tripenelamina,
metafenileno
Diurticos
Acetazolamida, cido etacrnico, bumetanida, clortalidona,
hidroclortiazida, mercuriales, metazolamida
Hipoglucemiantes
Biguanidas, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida
Otros
Alopurinol, levamisol, penicilamida
las formas ms tempranas de la serie granuloctica (mielo-
blasto y promielocito), que a los pocos das progresa hasta
las ms maduras (mielocito, metamielocito, cayado y seg-
mentado). En las fases iniciales de la recuperacin hemato-
poytica puede tenerse una falsa impresin citolgica de
bloqueo madurativo que puede remedar incluso una leu-
cemia aguda. Cuando la proliferacin alcanza el estadio de
segmentado, generalmente a los 7-14 das, los granulocitos
entran en la circulacin. En los das precedentes suele obser-
varse un incremento de los linfocitos y monocitos circulan-
tes. Una vez que los neutrfilos aparecen en la sangre, la
recuperacin completa de la neutropenia ocurre muy rpi-
damente y, a menudo, se produce una leucocitosis neutrofli-
ca con aparicin en sangre incluso de formas inmaduras (ca-
yados, mielocitos) que desaparecen en pocos das.

La evolucin y pronstico de la agranulocitosis inducida
por frmacos dependen del control de las complicaciones
infecciosas hasta que se produce una recuperacin de los
neutrfilos circulantes. La gravedad de la enfermedad se de-
riva exclusivamente de las complicaciones infecciosas. A pe-
sar de que el tratamiento actual de estas complicaciones ha
mejorado sustancialmente, la agranulocitosis por frmacos
debe seguir considerndose una enfermedad grave que pue-
de determinar una mortalidad del 5-15%, especialmente en
pacientes de edad avanzada o con enfermedades subyacen-
tes graves.
Tratamiento. La medida ms importante es la retirada del
frmaco causal. En caso de implicacin de mltiples frma-
cos, deben suspenderse todos los que no sean absolutamen-
te necesarios y, sobre todo, los que se han incriminado como
responsables de agranulocitosis en otros pacientes. Si sta no
se acompaa de complicaciones debe hacerse hincapi en
las medidas profilcticas de la infeccin, comunes a todos
los pacientes neutropnicos, que comprenden desde el de-
nominado aislamiento inverso en una habitacin conven-
cional, con restriccin de visitas y toma de medidas senci-
llas, como lavado de manos, uso de bata, calzas, gorro y
mascarilla, hasta el aislamiento en ambientes protegidos ms
complejos (filtros HEPA en habitaciones con aire a presin
positiva o con flujo laminar). Se recomienda una dieta estril
o escasamente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos,
para evitar la colonizacin del tubo digestivo por enterobac-
tericeas. Asimismo, suele recomendarse la administracin
profilctica de antibiticos (quinolonas) y antifngicos ora-
les (polienos e imidazoles). El tratamiento de un paciente
con agranulocitosis inducida por frmacos que presenta fie-
bre es comn al de otros pacientes neutropnicos, es decir,
despus de una exploracin fsica cuidadosa y la prctica de
cultivos microbiolgicos, particularmente de hemocultivos
seriados, debe instaurarse una terapia antibitica emprica
de amplio espectro. Las pautas antibiticas ms empleadas
combinan un betalactmico y un aminoglucsido. Los cam-
bios en la antibioticoterapia emprica deben basarse en los
hallazgos microbiolgicos, pero, en el caso de que no se as-
len microrganismos, dada la prevalencia actual de gramposi-
tivos y de hongos, la asociacin emprica de vancomicina y
amfotericina B debe efectuarse con rapidez si no hay res-
puesta a la antibioticoterapia inicial.
La administracin de sales de litio para estimular la mielo-
poyesis o la administracin de transfusiones de granulocitos
como terapia sustitutiva son medidas actualmente en desu-
so. Los glucocorticoides, en cambio, aunque no se usan de
forma sistemtica, pueden contribuir en algunos pacientes a
disminuir el perodo de granulocitopenia, en particular en
aquellos en los que ha mediado un mecanismo inmunolgi-
co. Las bases racionales para administrar hormonas hemato-
poyticas, como factor estimulante de colonias granulocti-
cas (G-CSF) o granulocticas y monocticas (GM-CSF) son
correctas, aunque la experiencia es an escasa. No obstante,
parece razonable reservar su uso slo en pacientes con agra-
nulocitosis de riesgo elevado.
Neutropenia postinfecciosa
La aparicin de neutropenia despus de una infeccin v-
rica es relativamente frecuente, sobre todo en nios, y suele
ser autolimitada. Se deben a una disminucin en la produc-
cin y redistribucin, o a una destruccin aumentada de
neutrfilos. Estas neutropenias, que normalmente se resuel-
ven en pocos das o semanas, se han observado en pacientes
con sarampin, rubola, varicela, hepatitis A y B, mononu-
cleosis infecciosa, gripe y enfermedad de Kawasaki. Mencin
aparte merece la leucopenia que padece ms del 70% de los
pacientes con SIDA.
Tambin se observa neutropenia moderada en algunas in-
fecciones causadas por bacterias (S. aureus, neumococos,
brucelosis, tuberculosis, salmonelosis) y protozoos (paludis-
mo, leishmaniasis). En ocasiones la neutropenia puede ser
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
ms profunda en sepsis especialmente graves, sobre todo en
pacientes muy debilitados y en recin nacidos.
Neutropenia por deficiencia nutricional
En las deficiencias nutricionales y otros estados patolgi-
cos asociados a una carencia de vitamina B12, de folatos o de
cobre, pueden observarse neutropenias por mielopoyesis
ineficaz, en el contexto de otros cambios megaloblsticos
que suelen tambin afectar las series roja y plaquetaria.
Neutropenia isoinmune
Al igual que la enfermedad hemoltica del recin nacido
por isoinmunizacin Rh de la madre y la trombocitopenia
neonatal isoinmune, el paso transplacentario de anticuerpos
IgG con especificidad contra antgenos presentes en los gra-
nulocitos (NA1, NB1 y, ms raras veces, NA2 y NC1) puede
producir una neutropenia isoinmune neonatal que, si no se
complica, a veces pasa inadvertida. Su frecuencia es muy va-
riable (0,2-3%). Suele resolverse espontneamente en 2-17 se-
manas, con el aclaramiento y la neutralizacin de los anti-
cuerpos. El tratamiento consiste en la administracin de
antibiticos apropiados cuando se produce una complica-
cin infecciosa. Los glucocorticoides parecen tener escasa
utilidad. Se ha descrito algn paciente tratado con xito me-
diante la administracin intravenosa de gammaglobulinas y
se ha considerado la conveniencia en algunos casos graves
de realizar un recambio plasmtico o transfusin de granulo-
citos maternos.
Neutropenia asociada a trastornos inmunolgicos
Es posible la asociacin de neutropenia moderada a anor-
malidades inmunolgicas muy diversas, particularmente en
la infancia. Se han descrito neutropenias asociadas a altera-
ciones de las inmunoglobulinas (hipogammaglobulinemia e
hipergammaglobulinemia), de los leucocitos T y de las clu-
las natural killer (NK). En cambio, en el adulto se han descri-
to neutropenias asociadas a la proliferacin clonal de leuco-
citos T supresores y de clulas NK. El curso clnico suele ser
muy benigno, a pesar de que la clonalidad de la prolifera-
cin linfoctica ha provocado especulaciones sobre su posi-
ble carcter maligno.
Neutropenia asociada a enfermedades metablicas
Se han observado neutropenias en estados cetoacidticos
de pacientes con hiperglucemia y en pacientes con hipergli-
cinuria, oroticoaciduria y aciduria metilmalnica. Asimismo,
a veces se detecta una neutropenia importante asociada a la
enfermedad por depsito de glucgeno tipo Ib.
Neutropenia por marginacin aumentada (seudoneutropenia)
Se trata de una neutropenia provocada por la activacin
de complemento que, mediante la generacin de C5a, activa
los neutrfilos, aumenta su adherencia y agregacin y, final-
mente, se produce su atrapamiento en la microcirculacin
pulmonar. Este mecanismo, que a veces provoca disfuncin
e infiltrados pulmonares, se ha descrito en pacientes hemo-
dializados, en quemados y despus de reacciones transfusio-
nales. En realidad, se trata de una redistribucin de los gra-
nulocitos del compartimiento circulante al marginal, por lo
que algunos autores las denominan seudoneutropenias.
Neutropenia por hiperesplenismo
Todas las causas que producen hipertrofia esplnica y, en
consecuencia, un atrapamiento de las clulas sanguneas
pueden determinar una neutropenia aislada, aunque lo ms
comn es que exista cierto grado de anemia y trombocitope-
nia. Un rasgo bastante orientador sobre el origen esplnico
de una leucopenia es el mantenimiento de una distribucin
porcentual normal de la frmula sangunea, ya que la barre-
ra mecnica que representa la pulpa roja del bazo hipertrfi-
co secuestra en la misma proporcin todas las poblaciones
leucocitarias (neutrfilos, linfocitos y monocitos). Normal-
mente la neutropenia por hiperesplenismo no es lo bastante
intensa para incrementar el riesgo infeccioso.
1677
HEMATOLOGA
Otras neutropenias
Puede observarse neutropenia en algunas endocrinopatas
(mixedema, hipopituitarismo), el lupus eritematoso sistmi-
co (LES), la artritis reumatoide, el sndrome de Felty y el sn-
drome de Sjgren. Sus mecanismos no se conocen con preci-
sin.
Neutropenias idiopticas adquiridas
Neutropenia crnica idioptica
Esta forma de neutropenia selectiva es poco frecuente y se
caracteriza por una disminucin de los granulocitos, con
normalidad del resto de clulas sanguneas y ausencia de
esplenomegalia. La mdula sea, a veces moderadamente
hipocelular tiene un nmero de precursores mieloides au-
mentado, con discreta detencin madurativa. La incidencia
predominante en las mujeres observada entre los adultos no
se registra en la infancia. El curso clnico de estos pacientes
suele ser muy benigno, incluso con recuentos de neutrfilos
inferiores a 0,5 109/L. Con cifras superiores, la incidencia
de infecciones es casi la misma que en la poblacin general.
Es relativamente frecuente la asociacin de una estomatitis
aftosa recurrente. En algunos nios puede producirse la re-
misin espontnea, por lo general entre los 2 y 4 aos, lo
cual no ocurre en los adultos. Ello ha llevado a algunos auto-
res a proponer el trmino de neutropenia crnica benigna
de la infancia como una entidad distinta. Algunos pacientes
presentan un defecto en la movilidad espontnea y quimio-
tctica de los neutrfilos que se denomina sndrome del leu-
cocito perezoso. La frecuencia de la asociacin de este
sndrome con una neutropenia crnica idioptica es desco-
nocida dada la dificultad de aplicar de forma sistemtica las
pruebas de laboratorio que pongan de manifiesto un defecto
de la movilidad de los neutrfilos en estos pacientes. La be-
nignidad del curso evolutivo de la mayora de los pacientes
con neutropenia crnica idioptica aconseja una actitud de
abstencin teraputica. Slo en determinados casos con
complicaciones infecciosas recurrentes y graves debe consi-
derarse una actitud teraputica ms activa. Aunque se han
descrito casos tratados con xito con glucocorticoides, esple-
nectoma e inmunodepresores, es potencialmente menos t-
xica la administracin de G-CSF.
Neutropenia autoinmune
El cuadro clnico y hematolgico es superponible al de la
neutropenia crnica idioptica. La demostracin de autoan-
ticuerpos antineutrfilo, que puede hacerse por medio de
diversas tcnicas, es de gran ayuda diagnstica, pero un re-
sultado negativo no descarta que pueda tratarse de una neu-
tropenia autoinmune. Se han observado casos de neutropenia
autoinmune asociada a prpura trombocitopnica idiopti-
ca, anemia hemoltica autoinmune, LES y linfadenopata an-
gioinmunoblstica, entre otros. Los anticuerpos son de tipo
IgG e IgM con especificidad contra los antgenos NA1, NA2,
ND1, ND2 y NB1 de los neutrfilos. Al igual que en la neutro-
penia crnica idioptica, en aproximadamente un tercio de
los pacientes se ha detectado la presencia de inmunocom-
plejos circulantes. El tratamiento depende de la enfermedad
de base. La forma idioptica slo debe tratarse en los casos
con neutropenia significativa y complicaciones infecciosas
graves. La base racional del tratamiento es la misma que
para otras citopenias inmunes (anemia hemoltica y prpura
trombocitopnica), es decir, debe considerarse el uso de glu-
cocorticoides, inmunodepresores, gammaglobulina intrave-
nosa a altas dosis e, incluso, la esplenectoma.
Neutropenias congnitas
Neutropenia cclica
Es una enfermedad hereditaria con carcter dominante de
expresin variable, que suele iniciarse en la infancia, aunque
en ocasiones se diagnostica en el adulto, caracterizada por
la ocurrencia de una neutropenia recurrente con intervalos
1678
regulares (cclica) de 20-22 das (14-45). Clnicamente suele
manifestarse por una historia de cuadros recurrentes de fie-
bre, lceras bucales (aftas), odinofagia, adenopatas cervica-
les y estomatitis. Adems de la mucosa oral pueden afectarse
otras mucosas, como la vaginal y la intestinal. Son raras las
complicaciones infecciosas graves. Coincidiendo con este
cuadro clnico, que habitualmente se supera en 2-10 das, el
estudio hematolgico revela una neutropenia grave, por lo
general inferior a 0,1 109/L. La expresividad clnica de la en-
fermedad tiende a disminuir con el tiempo. Por lo general un
tratamiento de soporte basado en mantener una higiene bu-
cal adecuada y en las medidas necesarias para las eventua-
les complicaciones infecciosas suele ser suficiente. En deter-
minados casos debe considerarse la administracin de
G-CSF.
Sndrome de Kostman (agranulocitosis infantil)
Se trata de una enfermedad de herencia autosmica rece-
siva que se presenta en la infancia, a veces en los primeros
das de vida, con neutropenia e infecciones graves. El re-
cuento total de leucocitos puede ser normal por la existencia
de linfomonocitosis y eosinofilia. En la mdula sea se obser-
va una disminucin de la serie mieloide detenida a nivel de
promielocito. En los cultivos de mdula sea se comprueba
el crecimiento de colonias dependiente del aporte exgeno
de factores de crecimiento. Esta enfermedad, en el pasado
mortal, actualmente puede ser tratada con xito con G-CSF.
Neutropenia con disgammaglobulinemia
Ocurre en nios y cursa con infecciones graves, neutrope-
nia variable, en ocasiones fluctuante, hipogammaglobuline-
mia o agammaglobulinemia, hepatosplenomegalia y trastor-
nos del desarrollo. Con frecuencia existen antecedentes
familiares.
Sndrome de Chediak-Higashi
Sndrome congnito raro caracterizado por neutropenia
leve o moderada, debida a mielopoyesis ineficaz, que se aso-
cia a albinismo oculocutneo, nistagmo y presencia de gra-
nulacin grosera en todas las clulas granuladas, incluyendo
los neutrfilos. La consanguinidad observada en los progeni-
tores de algunos casos sugiere una posible transmisin por
herencia autosmica recesiva. Adems de las complicacio-
nes infecciosas, que suelen afectar la piel y el tracto respira-
torio, esta enfermedad puede finalmente evolucionar a una
fase acelerada que remeda un linfoma (adenopatas, hepa-
tosplenomegalia, pancitopenia e infiltracin difusa de los te-
jidos por clulas de aspecto linfohistioctico).
Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides
Se han descrito casos con infecciones recurrentes, neutro-
penia y rasgos dismielopoyticos. Muchos de estos pacientes
tienen trastornos funcionales de los neutrfilos que afectan
la fagocitosis y la quimiotaxis. Algunos casos presentan mie-
locitos, metamielocitos, cayados y segmentados binuclea-
dos, mientras que los precursores son normales.
Sndrome de Schwachman-Diamond-Oski
Sndrome congnito caracterizado por neutropenia, dis-
plasia metafisaria e insuficiencia pancretica. Como conse-
cuencia de estos trastornos, los nios que lo padecen suelen
presentar infecciones y esteatorrea. El examen fsico suele re-
velar estatura corta, estrabismo, paladar hendido, sindactilia
y microcefalia. A menudo se observa tambin trombocitope-
nia y, en ocasiones, anemia megaloblstica. El trastorno del
quimiotactismo de los neutrfilos que se observa en los pa-
cientes tambin puede manifestarse parcialmente en los pa-
dres, lo que sugiere una herencia recesiva. Se ha descrito
una susceptibilidad aumentada al desarrollo de neoplasias.
Disgenesia reticular
Este sndrome consiste en la asociacin de agranulocito-
sis, hipoplasia linfoide y displasia tmica. Los pacientes sue-

len presentar valores bajos de IgM e IgA, as como una mdu-
la sea con series mieloide y linfoide muy escasas.
Neutropenia familiar benigna
La observacin de recuentos moderadamente bajos de
neutrfilos, sin ninguna propensin a padecer infecciones,
que se observa en algunas familias y en determinados grupos
tnicos (individuos de etnia negra americanos y africanos,
judos yemenitas) es un rasgo de transmisin hereditaria do-
minante que no debe considerarse una enfermedad.
Bibliografa especial
COATES T, BAEHNER R. Leukocytosis and leukopenia. En: HOFFMAN R,
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YOUNG GA, VINCENT PC. Drug-induced agranulocytosis. Clin Haematol
1980; 9: 483-504.
Trastornos del funcionamiento
granulocitario*
Conceptos generales. Cuando un germen patgeno logra
traspasar las barreras naturales de defensa se produce una in-
flamacin. En el foco inflamatorio se generan sustancias que
estimulan y atraen a las clulas fagocticas (granulocitos y
monocitos). Entre estas sustancias se incluyen citocinas,
como el TNF y el IFN-, el leucotrieno B4, derivados de cini-
nas, del factor de Hageman y productos de la activacin del
complemento como el C5a o de ciertas bacterias (N-formil-
pptidos). Estas sustancias estimulan las clulas fagocticas,
aumentando la expresin de las molculas de adherencia, lo
*G. Fontn Casariego
Fig. 14.30. Esquema de las distintas
etapas de la fagocitosis. La inflamacin
produce vasodilatacin y enlenteci- Adherencia
miento del flujo sanguneo. Las clulas
fagocticas, activadas por sustancias
producidas en el foco inflamatorio, se
adhieren al endotelio vascular y son
atradas activamente hacia el foco por
las quimiotaxinas. Despus de la opso-
nizacin, los grmenes son fagocitados
e interiorizados. Posteriormente, tras
la explosin respiratoria, se produce la
muerte intracelular y los restos se elimi-
nan al exterior de la clula mediante la
exocitosis.
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
que favorece su adherencia a endotelios y posterior migra-
cin.
Tras el contacto con estos estmulos se reorienta el citos-
queleto de las clulas fagocticas que regular el movimiento
celular activo hacia el foco (quimiotaxis). Las primeras clu-
las en acudir son los polimorfonucleares neutrfilos, que
constituyen una primera lnea de defensa, seguidos por los
monocitos/macrfagos. Los primeros son eficaces para elimi-
nar agentes infecciosos de crecimiento extracelular, mientras
que los segundos son necesarios para la eliminacin de gr-
menes de crecimiento intracelular obligatorio o facultativo.
Cuando los macrfagos son incapaces de destruir a los par-
sitos intracelulares forman granulomas, cuyo objeto es el ais-
lamiento del germen. La fagocitosis est favorecida por la
existencia en el foco inflamatorio de componentes del plas-
ma, como los anticuerpos y el complemento. Los anticuer-
pos, as como fragmentos derivados de la activacin del
complemento, especialmente el C3b y el C4b, pueden depo-
sitarse en la membrana del agente infeccioso (opsoniza-
cin), lo que favorece la fagocitosis, ya que los fagocitos po-
seen receptores para estas molculas. As comienza el
proceso de fagocitosis inmune. La adherencia de los grme-
nes opsonizados a los receptores del fagocito origina cam-
bios en la membrana celular, que se invagina y forma seud-
podos, los cuales, al contactar determinan la formacin de
una vacuola fagoctica o fagosoma. Este proceso de internali-
zacin, as como algunas de las sustancias producidas en el
foco inflamatorio citadas anteriormente, estimulan el me-
tabolismo celular (aumento del consumo de oxgeno, ac-
tivacin de la va de pentosas) (figs. 14.30 y 14.31). Los
lisosomas funden su membrana con la del fagosoma (desgra-
nulacin) y liberan en l su contenido: proteasas, protenas
catinicas, lactoferrina, lisozima, hidrolasas cidas, formn-
dose el fagolisosoma. La clula fagoctica que ha aumentado
su actividad metablica entra en la denominada explosin
metablica. La activacin de la NADPH-oxidasa produce una
reduccin univalente del oxgeno molecular y se forma
anin superxido (O 2 ) y NADP. Existen diversos productos
derivados del anin superxido que intervienen en la muerte
intracelular, como el perxido de hidrgeno y los radicales
hidroxilos. El perxido de hidrgeno y el Cl-, en presencia de
mieloperoxidasa de los grnulos primarios, da origen a la for-
macin de cido hipoclrico y cloramina, que son txicos
para los microrganismos. Existen, adems, mecanismos mi-
crobicidas independientes del oxgeno, como la acidifica-
cin del fagolisosoma, la actividad de ciertas enzimas lisoso-
males o la produccin de intermediarios reactivos del
nitrgeno. Una vez realizada la lisis del germen, el fagolisoso-
Fagocitosis
Quimiotaxinas Foco inflamatorio
Quimiotaxis
Muerte intracelular
Diapdesis
Exocitosis
1679
HEMATOLOGA
C3b
Fagolisosoma
MPO+H202+CI-
Lisis
02 02-
NADPH NADP
Lisosomas
Exocitosis
Fagosoma
no generado por dismutacin del anin superxido o, en algunos casos, producto del metabolismo bacteriano, unido a un haluro y en presencia de
la mieloperoxidasa (MPO) lisosomal forma compuestos txicos para la membrana de muchos agentes infecciosos. Tras la destruccin del germen,
sus restos se vierten al exterior de la clula (exocitosis).
ma se dirige a la membrana del fagocito, se abre en ella y
expulsa los residuos al exterior (exocitosis). Cabe recordar
que los macrfagos, para actuar de manera efectiva, tienen que
estar activados previamente. Una de las seales de activa-
cin la generan linfocinas producidas por las clulas T.
Cuadro clnico. La expresin clnica de los trastornos fun-
cionales de las clulas fagocticas consiste en un sndrome
infeccioso de repeticin causado algunas veces por grme-
nes poco comunes. Los ms frecuentes son bacterias pige-
nas, en especial S. aureus. Si los monocitos/macrfagos estn
afectados, pueden aparecer infecciones por grmenes de
crecimiento intracelular. Las localizaciones ms comunes
son ganglios linfticos, piel, tejido celular subcutneo y pul-
mn, en tanto que los aparatos digestivo y genitourinario se
afectan con menos frecuencia. Muchas veces la clnica do-
minante consiste en adenitis y abscesos de repeticin. Cuan-
do la quimiotaxis est muy alterada, la ausencia de pus es un
dato caracterstico. En los cuadros clnicos en los que las c-
lulas fagocticas son las nicas deficitarias, no existe una ma-
yor incidencia de la esperada de infecciones vricas. Al con-
trario que en otras inmunodeficiencias primarias, en la
mayora de estas enfermedades no est aumentada la inci-
dencia de tumores ni de enfermedades autoinmunes.
Diagnstico. La frmula, el recuento y la observacin de la
morfologa leucocitaria son tiles para descartar entidades,
como las neutropenias, y tambin para diagnosticar algunas
de estas enfermedades. As, la morfologa es diagnstica en
el sndrome de Chediak-Higashi. La cuantificacin de las in-
munoglobulinas sricas suele revelar una hipergammaglobu-
linemia, ya que estos pacientes tienen indemne su capaci-
dad de formacin de anticuerpos. El nmero de linfocitos T
y B es normal, as como la determinacin de los componen-
tes del complemento srico y sus capacidades hemolticas.
La reduccin del azul de tetrazolio (NBT) es una prueba fun-
cional que indica la capacidad de las clulas fagocticas
para producir la explosin metablica. Las tcnicas de ad-
herencia, quimiotaxis, fagocitosis y capacidad de muerte in-
tracelular son engorrosas, por lo que se van sustituyendo por
otras ms sencillas y reproducibles a medida que se va cono-
ciendo la etiologa y patogenia de estas enfermedades.
Clasificacin. La clasificacin de las inmunodeficiencias
primarias efectuada por la OMS en 1992 recoge cinco defec-
tos funcionales de las clulas fagocticas. Adems, se descri-
1680
Fig. 14.31. Esquema de la fagocitosis
y de la muerte intracelular. El germen
Bacteria opsonizado se une a la membrana del
fagocito mediante los receptores para el
IgG
fragmento Fc de la IgG y productos de
Fagocitosis
activacin del complemento. Tras la ad-
herencia a la membrana comienza la fa-
gocitosis, interiorizndose la bacteria
que queda dentro del fagosoma. Los li-
sosomas vierten su contenido en el fago-
soma, formndose el fagolisosoma.
Existen mecanismos de muerte intracelu-
lar independientes y dependientes del
oxgeno. Estos ltimos se generan tras la
activacin de la NADPH-oxidasa que,
despus de la unin de sus componen-
tes de membrana (citocromo b558) con
los del citosol, produce anin superxi-
do a partir del oxgeno molecular, el
cual, a su vez, genera perxido de hidr-
geno y radicales hidroxilos con activi-
dad microbicida. El perxido de hidrge-
ben otros cuadros todava no bien definidos, as como algu-
nos descritos recientemente.
Enfermedad granulomatosa crnica
Con este trmino se designa un conjunto de trastornos con
una base metablica comn que se traduce en una falta de
capacidad bactericida de los fagocitos. El fallo en la muerte
intracelular se debe a una alteracin grave en la activacin
de la NADPH-oxidasa. Esta enzima es un complejo constitui-
do por el citocromo b558, heterodmero cuyas protenas
gp91 y p22 se asocian a la membrana celular, y por dos pro-
tenas del citosol: p67 y p47. Todos estos componentes
deben estar unidos para que la oxidasa catalice su transfe-
rencia de un electrn al oxgeno, formndose as anin su-
perxido y posteriormente perxido de hidrgeno. Las al-
teraciones en la NADPH-oxidasa impiden la explosin
metablica y, por lo tanto, la generacin del perxido de hi-
drgeno. En los grmenes catalasa-positivos, la catalasa des-
truye el perxido de hidrgeno producido por el mismo mi-
crorganismo. Los grmenes que no producen catalasa, no
destruyen el perxido de hidrgeno que generan, suminis-
trando as a la clula fagoctica deficitaria los derivados txi-
cos de oxgeno (fig. 14.31).
La frecuencia de esta enfermedad se calcula en 1/500.000
nacidos vivos. El 65% de los casos se debe a alteraciones en
la gp91. Este componente del citocromo b558 se codifica
en el cromosoma X(Xp21.1) y se transmite, por lo tanto, liga-
do al sexo. Los defectos en los otros componentes de la
NADPH-oxidasa se transmiten de forma autosmica recesiva,
siendo los ms frecuentes los de la p47, codificada en el
7q11.23 (30% de los casos), mientras que las alteraciones en
la p22 y p67, codificadas respectivamente en el 16q24 y el
1q25, son causantes de aproximadamente el 5% de los casos.
La gran mayora de los pacientes con la forma ligada al sexo
no expresan el citocromo b558 en la membrana celular. En
caso de delecin del brazo corto del cromosoma X los pa-
cientes pueden tambin presentar el fenotipo MacLeod, reti-
nitis pigmentaria o distrofia muscular de Duchenne. Algunos
pacientes con mutaciones puntuales en el gen de la gp91
pueden expresar parcial o totalmente esta protena en la
membrana celular, pero la funcionalidad est alterada y slo
se forma entre el 1 y el 10% de la cantidad normal de super-
xido. Probablemente estas formas variantes guardan relacin
con la distinta expresividad clnica de la enfermedad. Los

sntomas infecciosos suelen presentarse durante el primer
ao de vida, aunque en algunos casos el comienzo puede re-
trasarse hasta la adolescencia o incluso a la edad adulta. Una
forma frecuente de presentacin consiste en adenitis en el
cuello y la cabeza. La hepatosplenomegalia suele ser ms tar-
da y traduce, por lo general, abscesos o formacin de granu-
lomas. Las neumonas crnicas o recurrentes son frecuentes,
as como la aparicin de dermatitis eccematosa. Otras infec-
ciones comunes son los abscesos subcutneos, furunculosis,
imptigo y osteomielitis. La formacin de granulomas puede
causar obstruccin de vas urinarias, esfago o ploro. La dia- ves, siendo las ms comunes la gingivitis y periodontitis. El
rrea persistente suele tener su origen en una colitis granulo-
matosa. Los grmenes ms frecuentes son los catalasa-positi-
vos. Al parecer, en los pacientes que reciben teraputica
preventiva antiinfecciosa y que sobrepasan los 10 aos de
edad disminuyen la frecuencia y la gravedad de las infeccio-
nes. Para el diagnstico de esta enfermedad se utiliza la
prueba de reduccin del NBT, que ha de ser repetidamente
negativa. La medicin cuantitativa de esta reduccin se utili-
za en el diagnstico de portadoras, que presentan el 50% de
los valores normales, aunque esta prueba no siempre es
exacta. Con cierta frecuencia las portadoras presentan lupus
discoide, desconocindose la razn de esta asociacin.
Otras pruebas diagnsticas son la medicin de la generacin
de anin superxido, as como pruebas funcionales de la ca-
pacidad de muerte intracelular de hongos y bacterias. El pro-
nstico de estos pacientes ha mejorado sensiblemente desde
que se administra de manera profilctica trimetoprima-sulfa-
metoxazol. La reciente utilizacin de itraconazol en la profi-
laxis parece haber disminuido la incidencia de infecciones
por Aspergillus. La profilaxis de las infecciones con el IFN-
ha dado tambin resultados muy positivos, aunque en princi-
pio en Europa no parece presentar ventajas sensibles sobre
la profilaxis con quimioterpicos. No se conoce el mecanis-
mo de accin del IFN-, ya que no aumenta la produccin de
superxido ni la capacidad de muerte intracelular de las c-
lulas fagocticas. El tratamiento de las infecciones ha de ser
rpido y radical, incluyendo la exresis quirrgica o drenaje
de granulomas y abscesos que no respondan al tratamiento
antibitico. La higiene debe ser extremada, y es conveniente
someterse a revisiones odontolgicas frecuentes. En algunos
casos se ha logrado la correccin del defecto mediante tras-
plante de mdula sea (TMO) alognico. Esta teraputica se los valores normales. La fagocitosis es normal pero la activa-
utiliza cada vez menos debido a sus complicaciones y a los
buenos resultados de la profilaxis antiinfecciosa.
Deficiencias de la adherencia leucocitaria
Estos trastornos se deben a una falta de expresin de tres
glucoprotenas heterodimricas que forman parte de las inte-
grinas 2. Estas glucoprotenas comparten la misma cadena
beta. Esta cadena comn es necesaria para la expresin de
la cadena alfa, por lo que neutrfilos, monocitos, linfocitos y
clulas NK carecen en su superficie de estas estructuras. Es-
tas tres glucoprotenas estn definidas dentro de los grupos
de diferenciacin leucocitaria CD11 (cadenas alfa) y CD18
(cadenas beta). La primera de ellas (CD11a/CD18 o LFA-1) se
expresa en todos los leucocitos, mientras que la segunda
(CD11b/CD18 o Mac-1) es un receptor de complemento, el
CR3 y se expresa en fagocitos y clulas NK. Su ligando es
el fragmento de complemento iC3b. La tercera (CD11c/CD18
o p150/95) es otro receptor del complemento, el CR4, que se
expresa tambin en linfocitos citotxicos. El gen de la cade-
na beta se localiza en el cromosoma 21 (21q22.3). En esta
enfermedad las funciones dependientes de la adherencia de
dichas clulas, especialmente de neutrfilos y monocitos,
como son la agregacin y quimiotaxis estn muy alteradas.
Los pacientes suelen tener una leucocitosis llamativa, hasta
de 100 109/L, que contrasta con la ausencia de pus en las
lesiones debido a la ineficacia de estas clulas para acudir al
foco inflamatorio. Los grmenes opsonizados no son fagoci-
tados correctamente por carecer las clulas de los receptores
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
del complemento CR3 y CR4. Los linfocitos T y B, normales
en nmero, pueden presentar anomalas funcionales. Existen
dos formas clnicas: la grave, con una expresin de estas mo-
lculas inferior al 0,2%, y la moderada, con una expresin
del 2-10% de lo normal. En la primera las infecciones son
tempranas, graves, de origen bacteriano y suelen localizarse
en piel y mucosas. Es frecuente el retraso en la cada del cor-
dn umbilical. Las lesiones son por lo general indoloras y
tienden a formar lceras de rpida extensin. En la forma
moderada las infecciones son menos frecuentes y menos gra-
pronstico de las formas graves es ominoso si no se corrige
el defecto mediante el TMO. Las formas moderadas tienen
mejor pronstico. Las infecciones deben tratarse temprana-
mente con antibiticos de la mayor especificidad posible. El
diagnstico de la enfermedad se realiza midiendo la expre-
sin de estas molculas en linfocitos y fagocitos.
A finales de 1992 se describieron 2 pacientes de distintas fa-
milias con un cuadro clnico parecido al anterior. A la leuco-
citosis y el sndrome infeccioso de repeticin se aaden un
retraso mental intenso y talla baja. La expresin del complejo
CD11/CD18 es normal, pero sus clulas sanguneas presentan
el fenotipo Bombay y carecen de los grupos Lewis y secretor.
Estos fenotipos se asocian a defectos en los hidratos de carbo-
no que contienen fucosa, lo que llev a investigar la estructu-
ra sialil-Lewis X, que tambin se comprob ausente y que es
el ligando de otras protenas de adherencia, las selectinas E y
P, cuya unin al endotelio vascular activado es necesaria
para el reclutamiento de neutrfilos en el foco inflamatorio.
El sialil-Lewis X no parece ser necesario para la fagocitosis,
que es normal en estos pacientes. Se cree que el defecto cau-
sante de esta enfermedad, todava no aclarado, es un fallo ge-
neralizado en el metabolismo de la fucosa. Esta enfermedad
se denomina provisionalmente deficiencia de adherencia leu-
cocitaria tipo II.
Deficiencia de la glucosa-6-fosfato-
deshidrogenasa
Las infecciones de repeticin slo ocurren cuando la acti-
vidad en los granulocitos de esta enzima es inferior al 5% de
cin de la va de las pentosas y la produccin de perxido
de hidrgeno son mnimas. Los neutrfilos no reducen el
NBT. La clnica es similar a la de la enfermedad granuloma-
tosa crnica, pero el comienzo de la sintomatologa suele ser
ms tardo. El defecto enzimtico en los hemates causa una
anemia hemoltica.
Deficiencia de mieloperoxidasa
Su frecuencia en EE.UU. es de 1/4.000 individuos. Los neu-
trfilos presentan un retraso de su actividad microbicida in
vitro, ya que carecen del mecanismo de muerte intracelular
mediado por esta enzima. La produccin de perxido de hi-
drgeno es normal y, debido a que la inmensa mayora de
los enfermos afectos de esta anomala no presentan sntomas
infecciosos, se supone que existen mecanismos compensa-
dores de la actividad microbicida, quizs en forma de pro-
duccin vigorosa de los metabolitos txicos del oxgeno. El
diagnstico puede realizarse en una extensin de sangre pe-
rifrica mediante la tincin de peroxidasas. El defecto genti-
co se hereda de manera autosmica recesiva y se localiza en
el cromosoma 17 (q21.3-q23).
Deficiencia de grnulos secundarios
Esta deficiencia, muy infrecuente, probablemente se here-
da en forma autosmica recesiva. Los pacientes sufren infec-
ciones bacterianas y fngicas en piel, tejido celular subcut-
1681
HEMATOLOGA
neo y pulmn. Los neutrfilos tienen el ncleo bilobulado y
carecen de los grnulos secundarios que contienen lactofe-
rrina. In vitro los neutrfilos tienen disminuida la quimiotaxis
y la capacidad de muerte intracelular. Con la tincin de
Wright no se ven grnulos secundarios, mientras que es nor-
mal la tincin de peroxidasas. La microscopia electrnica su-
giere la existencia de grnulos vacos de pequeo tamao.
Se desconocen las bases moleculares de esta deficiencia.
Sndrome de Chediak-Higashi
Incluido en la clasificacin de la OMS en el apartado de
Otros sndromes asociados a inmunodeficiencia, este sn-
drome se transmite con carcter autosmico recesivo. Los
pacientes presentan grnulos citoplasmticos de gran tama-
o (1-4 m) en neutrfilos, monocitos, megacariocitos, pla-
quetas y clulas NK. Estos grnulos contienen cantidades
normales de mieloperoxidasa y defensinas pero son notable-
mente deficientes en proteasas neutras. Los grnulos gigantes
se creen producto de una fusin anmala o de una altera-
cin de los microtbulos. En la exploracin fsica son carac-
tersticos un albinismo parcial, la fotofobia y el nistagmo. Es
frecuente la aparicin de neuropata perifrica y ditesis
hemorrgica. Los pacientes sufren infecciones pigenas y
desarrollan una fase tarda linfomatosa con adenopatas,
hepatosplenomegalia, pancitopenia, infiltrados linfoides poli-
clonales e histiocitosis. En la etiologa de esta fase se ha im-
plicado al virus de Epstein-Barr. La quimiotaxis de los neutr-
filos est disminuida. La fagocitosis y la produccin de
oxidantes son normales, pero la capacidad de muerte intra-
celular contra ciertas bacterias es muy escasa, quiz debido
al retraso en la fusin del fagosoma con los grnulos anorma-
les. Las clulas NK, normales en nmero, tienen anomalas
funcionales, probablemente debidas a alteraciones en la des-
granulacin. El tratamiento antibitico enrgico puede pro-
longar durante aos la vida de estos enfermos, que suelen fa-
llecer durante la fase linfomatosa. Algunos casos se han
corregido con TMO.
Deficiencia en la polimerizacin de actina
Aunque en principio se consideraba como una deficien-
cia de molculas de adherencia, parece ser una entidad con
etiologa diferente. Es probable que el defecto se herede de
manera autosmica recesiva. Se asocia a infecciones recu-
rrentes y graves por bacterias pigenas sin que se forme pus.
Los estudios funcionales ponen de manifiesto anomalas gra-
ves en la quimiotaxis y la fagocitosis. La anomala parece de-
berse a una defectuosa polimerizacin de la actina, necesa-
ria para la regulacin del citosqueleto.
Deficiencias secundarias
Agentes o situaciones ajenas a las clulas fagocticas pue-
den producir defectos funcionales en ellas. Las deficiencias
del complemento que alteran la produccin del C5a son res-
ponsables de las anomalas en la quimiotaxis. Si no se gene-
ran C3b y C4b o existe una hipogammaglobulinemia, se alte-
rar la opsonizacin. Se han descrito alteraciones en la
funcin de las clulas fagocticas en numerosas enfermeda-
des, entre ellas, leucemias, linfomas, mieloma mltiple,
SIDA, lepra lepromatosa, coccidioidomicosis, sarampin, va-
ricela, gripe, artritis reumatoide, quemaduras extensas, dia-
betes mellitus, uremia, malnutricin, raquitismo, asplenia
funcional, etilismo y en otras de causa yatrognica, como ci-
tostticos, glucocorticoides, anestsicos, radiaciones ionizan-
tes, hemodilisis y ciertos antibiticos. No est clara la rela-
cin entre las anomalas observadas in vitro y la mayor
incidencia de infecciones que puede producirse en alguna
de estas situaciones.
1682
El sndrome de hiper-IgE, estudiado en la seccin Inmuno-
loga, se caracteriza por un aumento policlonal de la IgE sri-
ca, dermatitis crnica intensa, eosinofilia e infecciones gra-
ves y recurrentes causadas sobre todo por S. aureus. El
sndrome se atribuy a una movilidad anmala de los neu-
trfilos y monocitos. Hoy se sabe que estas alteraciones no
son obligadas ni permanentes y se consideran un epifenme-
no causado por los mediadores de la anafilaxia.
Las clulas fagocticas de los recin nacidos tienen una
movilidad defectuosa, probablemente debida a la escasa de-
formabilidad de dichas clulas en esta poca de la vida. En
sentido estricto no debe considerarse una inmunodeficien-
cia, sino que ha de enmarcarse dentro de la inmadurez gene-
ral del recin nacido.
Bibliografa especial
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Alteraciones morfolgicas
hereditarias*
Se han descrito diversas anomalas morfolgicas de los
leucocitos de carcter hereditario, que son detectables con
el microscopio ptico y suelen acompaarse de trastornos
del funcionalismo granulocitario. A veces la anomala afecta
otras clulas sanguneas e incluso otros tejidos no hematopo-
yticos.
Pese a su infrecuencia, el estudio de estas anormalidades
constitucionales leucocitarias tienen especial inters para di-
ferenciarlas de otras alteraciones adquiridas. Los estudios ul-
trastructurales y funcionales de los leucocitos tambin contri-
buyen al mejor conocimiento de estas enfermedades.
Anomala de Chediak-Higashi
Constituye en realidad un sndrome, que se transmite de
forma autosmica recesiva, y afecta diversas clulas de la
sangre, como granulocitos, monocitos y linfocitos y tambin
los megacariocitos y las plaquetas. Igualmente se hallan afec-
tadas clulas de otros tejidos, como el hepatocito, neumoci-
to, melanocito y neuronas, adems de las clulas tubulares
del rin y glandulares gstricas. Ello determina la compleji-
dad del cuadro clnico, cuya descripcin detallada se ha
efectuado con anterioridad.
Anomala de Alder-Reilly
Se hereda por transmisin autosmica y se han descrito di-
versos grados de penetracin gentica. La forma ms com-
*J. Maldonado Eloy-Garca

pleta afecta las distintas variantes leucocitarias: granulocitos
neutrfilos, eosinfilos y basfilos, linfocitos y monocitos, as dad para segmentarse. Aunque tambin la sufren eosinfilos
como los mastocitos y las clulas plasmticas. Tambin pue-
den presentarla clulas que no estn presentes en la sangre
perifrica, como los macrfagos y osteoblastos. Es frecuente
la coexistencia de mucopolisacaridosis, que incidir sobre el
cuadro clnico acompaante.
Los leucocitos presentan grnulos anmalos de color vio-
lceo, que cuando se observan slo en los neutrfilos pue-
den prestarse a confusin con las granulaciones txicas que
aparecen en los procesos spticos. A veces los ms afectados
son los eosinfilos, que presentan inclusiones muy llamati-
vas.
Anomala de May-Hegglin
Puede cursar en forma asintomtica o con alguna manifes-
tacin hemorrgica, ya que se asocia a trombocitopenia y
presencia de plaquetas gigantes. Se hereda de forma autos-
mica dominante y se caracteriza por la observacin en el
citoplasma de los neutrfilos de una inclusin grande y bas-
fila que tambin puede estar presente en los restantes granu-
locitos y en los monocitos. El estudio funcional demuestra
alteracin del quimiotactismo y de la movilidad de los neu-
trfilos afectos.
La anomala de May-Hegglin puede prestarse a confusin
con los cuerpos de Dhle que aparecen en procesos con au-
mento de la macrofagia, infecciones, quemaduras y en el
curso de algunas hemoblastosis. Pero, a diferencia de stos,
es una inclusin nica y permanente que ultrastructuralmen-
te no encierra los agregados de cisternas, caractersticos de
los cuerpos de Dhle.
Anomala de Pelger-Hut
Es la anomala ms frecuente y se transmite de forma auto-
smica dominante. La variedad homocigota puede ser in-
compatible con la vida, mientras que los portadores heteroci-
gotos suelen tener un curso asintomtico o presentar cierta
tendencia a sufrir infecciones, como expresin de la altera-
cin en la funcin quimiotctica de los neutrfilos.
Consiste en una condensacin patolgica de la cromatina
Insuficiencias medulares
C. Rozman
Debido a su corta vida, los elementos formes de la sangre
se renuevan continuamente. Cada da se consume alrededor
del 0,8% de los hemates, el 10% de las plaquetas y el 230%
de los neutrfilos contenidos en el volumen total de san-
gre de un adulto. La reposicin est asegurada en el indivi-
duo sano gracias a una funcin hematopoytica inalterada.
sta, como ya se ha indicado, depende de que la clula ma-
dre pluripotencial (stem cell) sea capaz de autorrenovarse,
as como de diferenciarse hacia otros elementos progenito-
res de las diversas lneas celulares de la mdula sea.
Al fracaso de la funcin hematopoytica se lo denomina
insuficiencia medular, cuyo efecto es una reposicin inade-
cuada de los elementos sanguneos consumidos. Desde el
punto de vista morfolgico y funcional cabe distinguir dos
grandes grupos de insuficiencias medulares: las cuantitativas
y las cualitativas. La insuficiencia medular cuantitativa (apla-
INSUFICIENCIAS MEDULARES
nuclear de los granulocitos, que se traduce por una incapaci-
y basfilos, es en los neutrfilos donde la anomala es ms
evidente; su ncleo es redondeado o presenta una sola seg-
mentacin en los heterocigotos, que recuerda a la desvia-
cin izquierda de la frmula leucocitaria.
Conviene recordar que un defecto adquirido en la seg-
mentacin de los neutrfilos, denominado seudo-Pelger-
Hut, puede aparecer en circunstancias patolgicas muy
diversas, como los sndromes mieloproliferativos y mielodis-
plsicos, las reacciones leucemoides, la fase de recupera-
cin del TMO, el LES y las infecciones vricas y bacterianas.
Anomala de Alius-Grignaschi
Consiste en un defecto constitucional de la actividad mie-
loperoxidasa y, aunque el examen al microscopio ptico no
permite su diagnstico, se detecta fcilmente en la frmula
leucocitaria efectuada con contadores automticos que utili-
zan un canal de mieloperoxidasas para la identificacin de
los granulocitos neutrfilos. En ocasiones son formas adquiri-
das asintomticas relacionadas con la ingestin de medi-
camentos, como los antiinflamatorios no esteroides, o con
sndromes mielodisplsicos; con menor frecuencia corres-
ponden a formas familiares con herencia autosmica recesi-
va. Aunque el estudio de la funcin microbicida de los neu-
trfilos y monocitos confirma el defecto de la actividad
peroxidasa, en la clnica slo puede detectarse una mayor in-
cidencia de candidiasis.
Bibliografa especial
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sia medular) se caracteriza por la gran disminucin o desapa-
ricin total de clulas hematopoyticas, que se produce por-
que las clulas progenitoras pluripotenciales pierden su ca-
pacidad de autorrenovacin y/o diferenciacin hacia los
elementos hematopoyticos ms tardos. En la insuficiencia
medular cualitativa, en cambio, la celularidad medular es
cuantitativamente normal, pero se halla cualitativamente al-
terada y, por esta razn, es incapaz de verter un nmero sufi-
ciente de elementos formes hacia la sangre perifrica. Se tra-
ta de la insuficiencia hematopoytica con mdula rica o
displasia medular. En cada uno de los grupos citados cabe
distinguir a su vez, formas globales que afectan las tres se-
ries hematopoyticas y formas parciales o selectivas, que se
centran en una sola de las citadas lneas celulares.
En la tabla 14.29 se expone la clasificacin de las insufi-
ciencias medulares. En el presente captulo se estudiarn las
1683
HEMATOLOGA
TABLA 14.29. Clasificacin de las insuficiencias medulares
Cuantitativas (aplasias)
Globales
Aplasia medular (anemia aplsica)
Adquirida
Idioptica
Secundaria
Radiaciones ionizantes
Medicamentos
Benzol y otros txicos industriales
Virus
Enfermedades inmunolgicas (timoma,
hipogammaglobulinemia, fascitis eosinfila)
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Embarazo
Anorexia mental
Congnita o constitucional
Parciales
Eritroblastopenias
Neutropenias
Trombocitopenias amegacariocticas
Cualitativas
Globales
Sndromes mielodisplsicos
Parciales
Diseritropoyesis
Disgranulopoyesis
Distrombopoyesis
formas cuantitativas o aplasias, tanto globales como parcia-
les, con excepcin de las neutropenias, ya referidas.
Aplasia medular adquirida
El trmino aplasia medular designa la desaparicin de los
precursores hematopoyticos y su sustitucin por clulas gra-
sas, con la consiguiente pancitopenia: anemia, granulocito-
penia y trombocitopenia. El uso ha hecho que se emplee
tambin el trmino anemia aplsica menos correcto por res- Las gasolinas suelen contener una pequea proporcin de
trictivo para designar la misma enfermedad.
Incidencia y epidemiologa. La incidencia as como la dis-
tribucin por edad y sexo varan notablemente de un pas a
otro. En Occidente, la incidencia se sita en 2-3 nuevos casos
por ao y milln de habitantes. La afeccin no muestra pre-
dominio sexual y puede aparecer a cualquier edad. Aumenta
con el transcurso de la vida, siendo ms frecuente despus
de los 55 aos. En algunas regiones se advierte, adems, un
pico en los varones jvenes, entre los 15 y los 25 aos. Es po-
sible que en ello intervenga la concentracin de algunos ca-
sos durante el servicio militar, como pudo detectarse en Bar-
celona.
Etiologa. Este proceso se ha relacionado con numerosas
causas (tabla 14.29). En la mayora de las ocasiones esta rela-
cin etiolgica no se puede establecer con firmeza, sino slo
sospechar con mayor o menor verosimilitud. Cuando no se
puede aventurar ni siquiera una presuncin etiolgica, la
aplasia medular se designa como idioptica o sin causa co-
nocida, situacin que suele producirse en la prctica clnica
en ms del 50% de los casos.
Radiaciones ionizantes. stas causan aplasia medular siem-
pre que se administran en cantidad suficiente. La energa ab-
sorbida genera iones, perxidos y radicales libres que atacan
preferentemente las macromolculas, como el DNA, sobre
todo de los tejidos con gran actividad mittica, entre ellos la
mdula sea. La exposicin aguda a dosis supraletales de
irradiacin corporal total, de 10 Sieverts (Sv) o ms, conduce
a una aplasia medular fulminante acompaada de lceras in-
testinales. Si el paciente sobrevive unas semanas, en ocasio-
nes las clulas pluripotenciales escapan al efecto lesivo y re-
1684
generan la mdula sea. La exposicin prolongada a peque-
as dosis de irradiacin puede conducir a una aplasia medu-
lar de tipo crnico, que se ha observado en radilogos, pa-
cientes con espondiloartritis anquilopoytica tratados con
radioterapia, enfermos a los que se les administr torio o de-
posit radio en algn rgano interno, as como en pintores
de esferas luminosas.
Medicamentos. Entre ellos, los citostticos son capaces de
causar una aplasia medular de modo regular, siempre que se
administren en dosis y tiempo suficientes. Su efecto se ejerce
directamente sobre el DNA (alquilantes) o alguna fase de la
sntesis de dicha macromolcula (p. ej., antipurnicos o anti-
pirimidnicos). La administracin repetida puede agotar las
reservas medulares de clulas pluripotenciales y conducir a
una aplasia crnica.
Los restantes medicamentos pueden provocar aplasia me-
dular sobre todo por un mecanismo idiosincrsico. Aunque
algunos (p. ej., cloramfenicol, fenilbutazona o sales de oro)
son capaces de causar depresiones medulares dependientes
de la dosis, el desarrollo de una autntica aplasia es produc-
to de un mecanismo de idiosincrasia.
Mientras que antao entre los medicamentos implicados
en la presunta etiologa de la aplasia medular se situaba en
primer lugar el cloramfenicol, en la actualidad ello ha cam-
biado en favor de los antirreumticos, principalmente fenil-
butazona, indometacina, ibuprofeno y sulindaco. Otros gru-
pos de frmacos que probablemente son responsables de
algunos casos de aplasia son sales de oro, anticonvulsionan-
tes, antipaldicos de sntesis, sulfamidas, tirostticos y d-peni-
cilamina.
Benzol y otros txicos industriales. El benzol (benceno) es
la sustancia qumica cuya relacin causal con la aplasia me-
dular (e incluso leucemia) se ha establecido de modo ms
convincente, a partir de datos clnicos, epidemiolgicos y ex-
perimentales. La mielotoxicidad benzlica ocupa un lugar
intermedio entre el efecto regular y el mecanismo idiosincr-
sico. La exposicin a este txico se puede producir en indus-
trias de variada naturaleza (pinturas, barnices, colas, caucho,
tintas, piel y zapatos, lavado en seco, entre otros), pero tam-
bin por uso domstico indiscriminado (como disolvente).
benzol, con lo cual los trabajadores de las estaciones de ga-
solina pueden sufrir una exposicin crnica. Desde que el
empleo industrial est mejor controlado, la incidencia de la
aplasia benzlica se ha reducido de modo notable.
Legislaciones de diversos pases autorizan una exposicin
benzlica en concentraciones que oscilan entre 3 y 25 ppm,
recomendando su sustitucin por otros productos menos t-
xicos. El 3-4% de los trabajadores expuestos a concentracio-
nes superiores a 300 ppm sufrirn una aplasia medular. La
exposicin a concentraciones superiores a 100 ppm causara
cierto grado de citopenia en el 50% de las personas. Aunque
sin demostracin convincente, en la etiologa de la aplasia
medular se han implicado otros hidrocarburos aromticos
(tolueno, xileno) e insecticidas.
Otras causas. La aplasia medular se ha observado tambin
en infecciones vricas (hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr,
citomegalovirus, HIV y parvovirus B19), en la hemoglobinuria
paroxstica nocturna (HPN) el 25% de los pacientes con
HPN pueden evolucionar hacia una aplasia y el 5-10% de los
aplsicos adquieren durante la reconstitucin hematopoyti-
ca una clona de HPN, en trastornos inmunolgicos, el emba-
razo y la anorexia mental.
Patogenia. De forma resumida, cabe reconocer tres meca-
nismos patognicos principales: a) lesin de la clula pluri-
potencial; b) defecto de la estroma, y c) desarrollo de un de-
fecto clonal en la clula pluripotencial. La gran mayora de
las aplasias adquiridas se deben probablemente a la lesin
de la clula pluripotencial por los agentes etiolgicos especi-
ficados. Esta idea se encuentra firmemente apoyada por el
hecho de que alrededor de un 50% de los trasplantes medu-
lares singnicos son eficaces sin necesidad de una inmuno-

depresin previa. Por otro lado, se ha postulado que diversos
factores inmunolgicos u otros factores podran actuar en
forma de microambiente adverso para una proliferacin y di-
ferenciacin correctas de la clula pluripotencial. En favor
de esta hiptesis aboga, entre otros, el hecho de que el 50%
de los trasplantes singnicos son eficaces slo cuando van
precedidos de un tratamiento inmunodepresor, el cual ten-
dra el objetivo de modificar el microambiente adverso. Por
ltimo, hay numerosas evidencias de que en algunas ocasio-
nes proliferan clonas de clulas pluripotenciales patolgicas
que son incapaces de ejercer correctamente su funcin. En
este sentido abogan las relaciones ya reseadas entre la apla-
sia medular y la HPN, as como la posible evolucin de las
aplasias medulares hacia sndromes mielodisplsicos o leu-
cemia aguda.
Cuadro clnico. El comienzo del proceso suele ser insidio-
so, si bien hay pacientes en los que la intensidad de las mani-
festaciones clnicas simula una hemopata aguda. La sinto-
matologa es consecuencia de la pancitopenia. El sndrome
anmico, traduccin de la hipoxia tisular, suele ser bien tole-
rado debido a que el paciente se adapta con cierta facilidad
a la disminucin lentamente progresiva de la concentracin
hemoglobnica. No difiere de los sndromes anmicos de
otra etiologa y su traduccin clnica depende ms de la inte-
gridad del sistema circulatorio (angina anmica en pacientes
con insuficiencia coronaria, insuficiencia vasculoenceflica
en enfermos con arteriosclerosis, entre otras). La trombocito-
penia se manifiesta habitualmente por ditesis hemorrgica
cutaneomucosa (equimosis, gingivorragias, epistaxis) y, en
ocasiones, por hemorragias retinianas con el consiguiente
trastorno visual. Son menos frecuentes las manifestaciones
debidas a la granulocitopenia: lceras mucosas o infecciones
bacterianas. En la mayora de los casos la pancitopenia y su
traduccin clnica se instauran simultneamente. En pocos
casos el proceso se inicia por una monocitopenia o bicitope-
nia, para completarse el cuadro en unas pocas semanas.
La exploracin fsica permite comprobar la anemia (pali-
dez cutaneomucosa), la ditesis hemorrgica y, raras veces,
las lceras granulocitopnicas. La aplasia medular no cursa
con visceromegalias. Debe desconfiarse del diagnstico ante
una esplenomegalia palpable.
Pruebas complementarias. La anemia es normoctica o
macroctica. Habitualmente es intensa (60-80 g/L de hemo-
globina). Hay tambin leucopenia, que puede llegar a ser in-
ferior a 1 109/L, aunque por lo general suele mantenerse en
1-3 109/L. Se trata de una leucopenia mieloide con linfoci-
tosis relativa hasta el 70-80%, en tanto que los neutrfilos su-
man en la frmula slo el 5-15% o menos y no se hallan eosi-
nfilos ni basfilos. La cifra de plaquetas est regularmente
disminuida, en general por debajo de 50 109/L. La cifra de
reticulocitos suele estar muy disminuida, aunque hay casos
con cifras relativamente poco reducidas. Esta aparente dis-
crepancia se puede producir porque los reticulocitos suelen
abandonar en forma prematura el compartimiento medular,
merced a lo cual aumenta su vida en la sangre perifrica.
La sideremia se halla constantemente elevada como expre-
sin de la escasa utilizacin del hierro. La transferrina no pre-
senta desviaciones caractersticas, pudiendo ser normal, alta
o baja. El ndice de saturacin de transferrina propende a in-
crementarse. Los depsitos de hierro estn aumentados, lo
cual se traduce por una hiperferritinemia. La fosfatasa alcali-
na granuloctica aumenta. Algunas aplasias medulares, de pa-
togenia probablemente inmunolgica, pueden cursar con hi-
pogammaglobulinemia.
El aspirado de mdula sea (mielograma) suele mostrar
un producto sin grumos y pobre en clulas hematopoyticas,
observndose slo grasa y estroma. Sin embargo, en ocasio-
nes se descubre cierta conservacin hematopoytica o inclu-
so una celularidad abundante. Por otro lado, procede recordar
que en afecciones distintas de la aplasia (p. ej., mielofibrosis,
metstasis carcinomatosa, leucemia aguda en particular las
INSUFICIENCIAS MEDULARES
variedades M3 y M7 o la tricoleucemia, entre otras), el aspi-
rado medular puede ser blanco o acelular. Cuando se exa-
minan los huesos en las necropsias, con cierta frecuencia
junto a zonas totalmente aplsicas se hallan otras hiperplsi-
cas y otras normales con todos los grados intermedios (m-
dula en damero). Por tanto, el cuadro citolgico obtenido
por puncin puede depender de la zona de la mdula sea
aspirada.
Por estas razones, ante cualquier sospecha de aplasia es
obligado recurrir a la biopsia medular. El examen de la mues-
tra obtenida permite comprobar una disminucin de la celu-
laridad hematopoytica, con aumento de las clulas grasas
(fig. 14.14) y, a veces, edema, hemorragia e infiltracin linfo-
plasmocitaria, hallazgos que entraan peor pronstico.
Tanto el aspirado como la biopsia medular tienen la limi-
tacin de representar la alteracin (citolgica e histolgica,
respectivamente) nicamente del lugar de obtencin de la
muestra. Por esta razn es conveniente, en casos de duda, re-
currir a procedimientos que puedan informar acerca de la
hematopoyesis global y no slo de un lugar concreto. La ex-
ploracin isotpica de la ferrocintica es til para el examen
de la serie roja. La eritropoyesis aplsica se caracteriza por
un retraso en el aclaramiento plasmtico de 59Fe y por una
insuficiente incorporacin eritrocitaria del istopo. La gam-
magrafa con 52Fe o 111In permite obtener imgenes de la m-
dula eritropoytica, pero debido a su complejidad no se ha
generalizado. En cambio, la resonancia magntica (RM) de
las vrtebras est ofreciendo resultados muy prometedores
en este campo.
Pronstico. Desde el punto de vista pronstico se recono-
cen dos formas clnicas de aplasia medular: una grave, con
frecuencia mortal antes de los 3 meses, y otra menos grave,
que permite supervivencias ms prolongadas. Junto al grado
de reticulocitopenia, granulocitopenia, monocitopenia y pla-
quetopenia (cuanto ms intensas peor pronstico), se identi-
ficaron como parmetros pronsticos favorables el aumento
del volumen copuscular medio (VCM) y de Hb F. En la biop-
sia son datos desfavorables una mdula desrtica y las lesio-
nes intersticiales.
Los criterios de aplasia grave ms empleados son los si-
guientes: 1) presencia de un mnimo de los criterios hemope-
rifricos: a) menos del 1% de reticulocitos (corregidos por el
hematrcito); b) menos de 0,5 109 /L de granulocitos neu-
trfilos, y c) menos de 20 109/L de plaquetas, y 2) intensa
disminucin de la hematopoyesis en la biopsia medular.
Dentro del grupo de aplasia grave, cabe reconocer subgru-
pos pronsticos. Los pacientes que cumplen los criterios he-
moperifricos a) y c) tienen una supervivencia mejor que los
restantes enfermos calificados de graves. Por otro lado, se ha
definido una forma moderadamente grave y otra muy grave,
segn que la cifra de granulocitos sea superior o inferior a
0,2 109/L, respectivamente.
Profilaxis. En el terreno preventivo es ideal sustituir el ben-
zol y, en caso de su empleo, instalar aparatos de ventilacin
que evacuen los vapores benzlicos ms pesados que el aire,
colocando aberturas en la parte baja de los locales y no los
clsicos aspiradores situados en la parte de las paredes o los
techos. Forma parte tambin de la profilaxis la prescripcin
mesurada de los medicamentos, en particular a los que con
mayor frecuencia causan aplasia medular.
Tratamiento. 1. Cuidados generales. Es necesario, en pri-
mer lugar, eliminar el agente causal de la aplasia, si ste se
ha identificado. Por otro lado, tiene importancia tambin la
teraputica de soporte, como la transfusin de hemates y pla-
quetas. La mayora de los pacientes con aplasia medular
mueren como consecuencia de hemorragias e infecciones.
Es preciso, sin embargo, saber limitar el nmero de transfu-
siones y administrarlas slo en caso necesario. Pacientes con
70-80 g/L de hemoglobina pueden desarrollar una actividad
prcticamente normal, sin requerir transfusiones. Las transfu-
1685
HEMATOLOGA
siones de plaquetas estn indicadas cuando hay ditesis he-
morrgica y trombocitopenia intensa (menos de 15-20
109/L). Las infecciones se tratarn enrgicamente con combi-
naciones de antibiticos, aun antes de identificar el agente
causal.
2. Teraputica especfica. Est basada en varios tipos de
medidas, cuyas indicaciones se especifican ms adelante:
Administracin de anabolizantes. Su utilidad en las formas
menos graves de aplasia medular est demostrada. Suele em-
plearse la oximetolona o preparados afines en dosis de
2 mg/kg/da, por va oral. Por lo general deben transcurrir 3-6
meses para que se manifiesten los efectos del tratamiento.
Cuando ste es eficaz, ascienden en primer lugar la hemoglo-
bina, despus los leucocitos y por ltimo las plaquetas, aun-
que stas son las ms remisas y a veces no se modifican. En-
tre los efectos secundarios cabe citar la virilizacin, los
calambres musculares, la colestasis y, excepcionalmente,
los adenomas hepticos.
Trasplante de mdula sea (TMO). Al plantearse la posibi-
lidad de realizar un TMO, hay que evitar al mximo las trans-
fusiones en general, pero sobre todo las de donantes empa-
rentados, ya que aumentarn la probabilidad de rechazo al
fomentar la sensibilizacin. Por otro lado, se debe investigar
la existencia de un posible donante de mdula sea. Si hay
un hermano gemelo univitelino, ste ser el seleccionado
para la prctica de un TMO singnico. De lo contrario, proce-
de analizar el sistema HLA en los familiares, para determinar
si existe algn donante compatible (habitualmente herma-
no), a fin de practicar un TMO alognico. La preparacin
(condicionamiento) del receptor depender de las circuns-
tancias. En el caso del TMO singnico se pueden conseguir
implantes sin preparacin previa. Si ello fracasa, se procede
a una segunda administracin de mdula, previa prctica de
la inmunodepresin en el receptor (200 mg/kg de ciclofosfa-
mida en los 4 das precedentes al TMO). Si el TMO es alog-
nico y el receptor ha recibido pocas transfusiones (menos de
5 U), la inmunodepresin es idntica al caso anterior. De lo
contrario, la administracin de ciclofosfamida se combina
con radioterapia ganglionar total o radioterapia toracoabdo-
minal (600 cGy) o globulina antitimoctica.
En pacientes poco transfundidos y tratados en centros alta-
mente especializados se consiguen supervivencias en torno
al 70%. El TMO a partir de donantes no emparentados tiene
peores resultados, situndose la supervivencia actuarial al
ao en el 25-50%. La transfusin de clulas a partir del hga-
do fetal parece favorecer la reconstitucin hematopoytica
alognica en el 40% de los pacientes con aplasia grave.
Tratamiento inmunomodulador. Consiste en administrar
globulina antitimoctica/antilinfoctica (ATG/ALG) o ciclospo-
rina A (CsA), que actan modificando el microambiente me-
dular y posiblemente estimulan la clula pluripotencial. La
tasa de remisiones oscila entre el 30 y el 70%. La respuesta es
ms probable si hay indicios de hematopoyesis residual,
pero en algunos casos se agota en pocas semanas o meses.
La remisin tiene mayor probabilidad de ser estable si la res-
puesta obtenida ha sido completa. Algunos casos resistentes
a ATG/ALG responden a CsA, y viceversa. Tambin parece
claro que la adicin de la CsA mejora los resultados obteni-
dos con la asociacin ALG y metilprednisolona.
Otros tratamientos. La administracin de factores estimu-
lantes de colonias granulocticas y monocticas (GM-CSF) o
granulocticas (G-CSF) puede tener efectos paliativos al au-
mentar los granulocitos hasta lmites menos peligrosos. Se
est estudiando su asociacin con eritropoyetina e incluso
con factores estimulantes de la hematopoyesis a niveles ms
precoces, como la interleucina 3 (IL-3) o el SCF (stem cell fac-
tor). Se ha sugerido la eficacia del aciclovir, frmaco que po-
dra actuar en las aplasias de supuesta etiologa vrica.
3. Indicaciones teraputicas. En las aplasias menos graves
estn indicados, en primer lugar, los anabolizantes. Si los
efectos secundarios son intolerables o la terapia es ineficaz,
1686
cabe ensayar la ATG/ALG o la CsA. En la aplasia grave proce-
de escoger entre el TMO y la terapia inmunomoduladora. Si
no hay donante disponible, la eleccin es obvia. Si existe un
gemelo univitelino, se preferir el TMO singnico. Ante la dis-
yuntiva entre TMO alognico y el tratamiento inmunomodu-
lador, es preferible aqul en individuos jvenes (menores de
30 aos) y con aplasia extrema. Si el paciente es, en cambio,
mayor de 30 aos y presenta algn signo de hematopoyesis
residual (VCM alto, Hb F aumentada, aplasia en mosaico,
conservacin de alguna serie hematopoytica), cabe empe-
zar la terapia con la administracin de ATG/ALG o CsA. Las
dos opciones teraputicas, TMO y terapia inmunomodulado-
ra, no se excluyen, pues cabe observar xitos con la segunda
tras fracasar el primero, y viceversa.
Ambas modalidades de tratamiento se acompaan de ven-
tajas e inconvenientes a largo plazo. El TMO cura la lesin
hematopoytica y conduce a la recuperacin hematolgica
completa, pero puede tener la contrapartida de una enferme-
dad de injerto contra husped crnica. La recuperacin he-
matolgica alognica tras terapias conservadoras es habitual-
mente incompleta y, en el 10-40% de los casos, puede
evolucionar hacia una recada, una evolucin clonal tipo
HPN, un sndrome mielodisplsico o incluso una leucemia
aguda.
Bibliografa especial
BACIGALUPO A, HOWS J, GLUCKMAN E, NISSEN C, MARSH J, VAN LINT MT et
al. Bone marrow transplantation versus immunosuppression for
the treatment of severe aplasic anaemia (SAA). Br J Haematol
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CAMITTA BM, THOMAS ED, NATHAN DG, SANTOS G, GORDON-SMITH EC, GALE
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1979; 53: 504-514.
GLUCKMAN E, HOROWITZ MM, CHAMPLIN RE, HOWS JM, BACIGALUPO A,
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ROZMAN C, MARN P, BRUGUS R, FELIU E. Valor pronstico de la histopa-
tologa medular en la anemia aplsica. Sangre 1985; 30: 982-992.
ROZMAN C, MARN P, NOMDEDEU B, MONTSERRAT E. Criteria for severe
aplastic anemia. Lancet 1987; II: 955-957.
Aplasias congnitas
o constitucionales
Se trata de un conjunto de procesos que suelen manifes-
tarse al nacer o en la niez y pueden reconocer una base he-
reditaria.
Anemia de Fanconi
En 1927, FANCONI describi en tres hermanos la coexisten-
cia de aplasia medular y mltiples anomalas congnitas.
Desde entonces se han descrito varios centenares de pacien-
tes similares, aplicndose el trmino de aplasia medular
constitucional a todos los casos en los que existe sospecha de
origen hereditario. Entre las malformaciones descritas con
mayor frecuencia cabe citar hiperpigmentacin cutnea,
anomalas del pulgar (hipoplasia o aplasia), malformaciones
renales (rin en herradura, agenesia o ectopia renal), retra-
so en el desarrollo pondostatural y sexual, microcefalia y
otras. La herencia del proceso es autosmica recesiva, sien-
do la frecuencia de heterocigotos de 1 por 300-600 indi-
viduos y an superior en algunas poblaciones especiales
(1 por 80 entre los colonizadores de Sudfrica).
Para la deteccin de su genotipo se dispone de un marca-
dor de gran valor. Al tratarse de un trastorno en los procesos
de reparacin del DNA, ello se puede poner de manifiesto

por una hipersensibilidad celular frente a diversos citostti-
cos. stos, por medio de la accin sobre el DNA (en forma
de crosslinking o ligamiento cruzado), son capaces de provo-
car un aumento de roturas cromosmicas (efecto clastogni-
co). Dichas roturas, observables ya en forma espontnea,
pueden incrementarse notablemente al aadir al cultivo ci-
tostticos, de los que se ha propugnado sobre todo el diepo-
xibutano.
El cuadro clnico de la anemia de Fanconi no difiere del
descrito para las aplasias adquiridas. A diferencia de lo soste-
nido en las fuentes bibliogrficas ms clsicas, hoy se admite
una gran variabilidad en la expresividad del proceso y la pro-
babilidad no rara de instauracin tarda o, incluso, de formas
subclnicas.
A pesar de que la incidencia de la leucemia aguda est au-
mentada en la anemia de Fanconi, se sabe que la enferme-
dad no es tan grave como se haba credo. La supervivencia
actuarial a los 10 aos es del 80% y a los 20 aos de ms
del 50%, siendo la supervivencia mediana de unos 25 aos.
Procede asegurar el diagnstico de anemia de Fanconi en
cualquier caso de aplasia juvenil y no slo en la niez. Ello
es importante porque, en caso de recurrir al TMO, el condi-
cionamiento debe ser menos intenso que en otras aplasias,
ya que, debido a la gran sensibilidad celular a los citostti-
cos, el condicionamiento convencional conduce a una ele-
vada mortalidad. Una de las pautas empleadas con mayor
frecuencia combina 15-25 mg/kg de ciclofosfamida y la irra-
diacin toracoabdominal (500 cGy). De 89 pacientes someti-
dos al TMO alognico a partir de hermanos HLA-compatibles
y comunicados al Registro Internacional entre 1978 y 1991,
se obtuvo una supervivencia actuarial a los 2 aos del 61%.
Otras aplasias congnitas o constitucionales
Con el calificativo de sndrome de Estren-Dameshek se co-
noce la aplasia medular familiar sin malformaciones. Duran-
te aos se sospech que podra tratarse de una afeccin rela-
cionada con la anemia de Fanconi. Hoy se sabe que hay
casos de aplasia familiar sin malformaciones que muestran
las tpicas roturas cromosmicas. Tales casos sern filiados
de anemia de Fanconi, aunque no se acompaen de malfor-
maciones.
Por otro lado, se conocen tambin casos de aplasia medu-
lar familiar con malformaciones esquelticas u otras, que no
pueden diagnosticarse de anemia de Fanconi, al faltar las ro-
turas cromosmicas (espontneas o inducidas).
La asociacin de disqueratosis congnita e hipoplasia me-
dular se califica de sndrome de Zinsser-Cole-Engman. La dis-
queratosis congnita es una alteracin gentica poco fre-
cuente ligada al cromosoma X que se caracteriza por la
trada: pigmentacin reticulada de la piel (con atrofia y erite-
ma asociados), onicodistrofia y leucoplasia de las mucosas
oral y genital. Con menos frecuencia se descubren anoma-
las de ojos, orejas, esfago, huesos, dientes y aparato uroge-
nital. Cuando existen malformaciones hematolgicas, stas
se caracterizan por una pancitopenia, aunque a veces con
predominio de la neutropenia o de la anemia, con mdula
hipocelular. Hay mayor incidencia de leucemia aguda y de
neoplasias slidas.
Bibliografa especial
AUERBACH AD, ROGATKO A, SCHROEDER-KURTH TM. International Fanconi
Registry: Relation of clinical symptoms to diepoxybutane sensiti-
vity. Blood 1989; 73: 391-396.
Eritroblastopenias
Se trata de aplasias puras de la serie roja. En la tabla 14.30
se expone su clasificacin.
INSUFICIENCIAS MEDULARES
TABLA 14.30. Clasificacin de las eritroblastopenias
y las amegacariocitosis
Eritroblastopenias
Congnitas (Blackfan-Diamond)
Adquiridas
Primarias
Anticuerpos
Frente a los precursores de la serie roja
Eritroblastos
Clulas sensibles a la eritropoyetina
Inhibidores de la eritropoyetina
Mecanismo desconocido
Secundarias
Timoma
Infecciones (virus de Epstein-Barr, parvovirus B19)
Frmacos o sustancias qumicas
Anemias hemolticas (crisis aplsicas)
Lupus eritematoso sistmico y artritis reumatoide
Miastenia grave
Hipogammaglobulinemia
Neoplasias hematolgicas y no hematolgicas (adems
del timoma)
Amegacariocitosis
Trombocitopenia amegacarioctica congnita
Con malformaciones (sndrome de TAR y otros)
Sin malformaciones
Trombocitopenia amegacarioctica adquirida
Asociada a lupus eritematoso sistmico
Asociada a toma de medicamentos
Idioptica
Eritroblastopenia congnita
de Blackfan-Diamond
Denominada tambin eritrognesis imperfecta, se debe a
una formacin insuficiente de eritroblastos, de mecanismo
no aclarado. La enfermedad se pone de manifiesto en los pri-
meros 18 meses de vida. No suele cursar con malformacio-
nes importantes. Slo de forma excepcional es familiar. La
mayora de los pacientes responde favorablemente a los glu-
cocorticoides, que deben administrarse en dosis muy eleva-
das, aunque decrecientes, durante aos (2-4 mg/kg/da). En
algunos casos la enfermedad remite de manera espontnea.
El 20% de los pacientes resisten a la administracin de gluco-
corticoides, por lo cual deben ser sometidos a transfusiones
repetidas y con frecuencia fallecen a temprana edad debido
a hemosiderosis. La administracin de eritropoyetina mues-
tra, a veces, cierta eficacia, a pesar de que sus concentracio-
nes plasmticas estn elevadas. Tambin se est ensayando
con resultados esperanzadores la IL-3. En enfermos resisten-
tes, el TMO puede conseguir la curacin.
Eritroblastopenia adquirida
Suele comenzar de forma insidiosa, en adultos de 50-60
aos, y tiene habitualmente una evolucin crnica. Se carac-
teriza por una reticulocitopenia extrema y la desaparicin
prcticamente total de los eritroblastos en la mdula sea.
Las formas primarias suelen ser producidas por anticuer-
pos (tabla 14.30). De las formas secundarias, el 30-50% se
asocia a un timoma. Por el contrario, slo el 1-5% de los pa-
cientes con timoma presentan una eritroblastopenia adquiri-
da. Tambin se han descrito casos en asociacin con otras
circunstancias etiolgicas (tabla 14.30).
Recientemente se ha reconocido la importancia de la in-
feccin por parvovirus humano B19 en su gnesis. Cabe dis-
tinguir dos formas clnicas distintas: a) crisis de eritroblasto-
penia aguda, habitualmente autolimitada, que afecta a los
individuos con una anemia hemoltica crnica de tipo cons-
titucional (p. ej., esferocitosis hereditaria), y b) eritroblastope-
nia crnica persistente, que ocurre en individuos con diver-
1687
HEMATOLOGA
sos tipos de inmunodepresin (durante las infecciones por el
HIV, en el curso de leucemias agudas o de tratamientos citos-
tticos). La presencia de proeritroblastos gigantes es muy su-
gestiva de la infeccin por parvovirus B19, aunque no es
constante.
La terapia consiste en la prctica de la timectoma (si hay
timoma) y la administracin de glucocorticoides, anaboli-
zantes, eritropoyetina, as como de tratamiento inmunomo-
dulador. En las eritroblastopenias crnicas por parvovirus
B19 se han obtenido curaciones mediante la administracin
intravenosa de inmunoglobulina (0,4 g/kg durante 5-10 das).
Bibliografa especial
IRIONDO A, GARIJO J, BARO J, CONDE E, PASTOR JM, SABANS A et al. Com-
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Amegacariocitosis
Con este trmino se designan las trombocitopenias centra-
les debidas a la desaparicin o disminucin del nmero de
megacariocitos. En la tabla 14.30 se expone su clasificacin.
Adems de las trombocitopenias amegacariocticas asocia-
das a otras citopenias, se conocen las denominadas trombo-
citopenias amegacariocticas puras, sin afectacin simult-
nea de las dos series restantes. En este terreno cabe separar
las congnitas de las adquiridas.
Sndromes mielodisplsicos
J. Sans-Sabrafen y S. Woessner
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) constituyen hemo-
patas adquiridas que se caracterizan por: a) citopenia o cito-
penias progresivas; b) hematopoyesis habitualmente hiper-
plsica pero ineficaz y con presencia constante de anomalas
morfolgicas dishematopoyticas, y c) riesgo elevado de
transformacin hacia la leucemia aguda no linfoblstica
(LANL). Los SMD pueden ser idiopticos o secundarios a la
accin nociva medular de frmacos citotxicos (particular-
mente agentes alquilantes) y/o radioterapia. Tambin se in-
cluyen en los SMD las anemias diseritropoyticas congnitas,
de incidencia excepcional, y la anemia sideroblstica heredi-
taria de Heilmeyer, tratada en el apartado de las anemias hi-
pocrmicas.
Los trminos SMD y mielodisplasia no son sinnimos. El
concepto de mielodisplasia es ms amplio, pues, adems de
darse en los SMD, se observan trastornos dishematopoyticos
en los sndromes mieloproliferativos crnicos, las leucemias
agudas, los trastornos hematolgicos carenciales y las talase-
mias, entre otros. Sin embargo, es en los SMD donde las alte-
raciones morfolgicas diseritropoyticas, disgranulocitopoyti-
cas y distrombocitopoyticas (tabla 14.31) alcanzan especial
relieve diagnstico.
1688
Trombocitopenia amegacarioctica congnita
Se caracteriza por la presencia de trombocitopenia amega-
carioctica desde el nacimiento o, como mximo, a lo largo
del primer ao de vida. La trombocitopenia puede asociarse
a malformaciones, entre las cuales destacan principalmente
las esquelticas. De ellas, la ms frecuente es la ausencia bi-
lateral de los radios, cuadro que se conoce tambin como
sndrome TAR (trombocitopenia con ausencia de radios). Pa-
rece transmitirse como rasgo autosmico recesivo. Su pro-
nstico depende del grado de trombocitopenia. sta no
responde a la administracin de glucocorticoides o inmuno-
depresores. El tratamiento estriba slo en medidas de sopor-
te transfusional. Los pacientes que sobreviven ms de un
ao, suelen mejorar espontneamente.
Trombocitopenia amegacarioctica adquirida
La mayora de estas trombocitopenias son idiopticas, si
bien se han comunicado casos aparentemente asociados a
una causa potencial, como lupus eritematoso sistmico o ad-
ministracin de medicamentos. El proceso parece ofrecer
cierta semejanza con las eritroblastopenias puras y tambin
sera mediado por mecanismos inmunolgicos. A menudo
cursa con inmunodeficiencia. Las otras dos series hematopo-
yticas no presentan alteraciones, con excepcin del fre-
cuente aumento del VCM. Suele responder al tratamiento in-
munodepresor.
Bibliografa especial
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gakaryocytes. Ann Intern Med 1981; 94: 170-175.
Tampoco son sinnimos preleucemia y SMD porque la evo-
lucin a leucemia aguda ocurre slo en una cuarta parte de
ellos. Adems, otras hemopatas pueden evolucionar a leuce-
mia aguda, como la hemoglobina paroxstica nocturna, cier-
tas eritroblastopenias, la anemia aplsica y los sndromes
mieloproliferativos crnicos.
Fisiopatologa. Los SMD constituyen trastornos hematolgi-
cos clonales de las clulas germinales de la hematopoyesis
caracterizados por la coexistencia de una clona cualitativa-
mente anormal y de otra normal, lo que se traduce en la pre-
sencia de signos morfolgicos de doble poblacin, como
anisocroma (hemates normales y otros hipercrmicos),
coexistencia de hemates normocticos y macrocticos, hipo-
granulacin en algunos neutrfilos junto a otros con granu-
lacin normal o aumentada, o plaquetas normales junto a
otras desprovistas de granulmero o con otras anomalas
morfolgicas. Con frecuencia la eritropoyesis es ineficaz, con
una captacin rpida del hierro srico, que no se incorpora
despus debidamente a los hemates, por abortar un nme-
ro importante de eritroblastos medulares. A pesar de este
comportamiento anmalo de la dinmica del hierro, la eri-
 SNDROMES MIELODISPLSICOS

TABLA 14.31. Signos morfolgicos de dishematopoyesis los hemates maduros normales o, en lo que respecta a los
neutrfilos, de cuerpos de Dhle, que testimonian la persis-
Displasia eritroblstica
Nuclear tencia de sistema reticuloendoplsmico rugoso, normalmen-
Binuclearidad o multinuclearidad te tambin ausente.
Aspecto poliploide
Lobulaciones, apndices Caractersticas generales y semiologa morfolgica. Los
Indentaciones SMD idiopticos poseen en comn las siguientes caractersti-
Cromatina irregular cas generales:
Puentes internucleares 1. Afectan a individuos de edad generalmente superior a
Cariorrexis los 50 aos (edad mediana de 70 aos en la mayora de las
Cuerpos de Howell-Jolly
Picnosis cromatnica series) con ligero predominio en el sexo masculino. No obs-
Degeneracin megaloblstica tante, cada vez es ms frecuente el diagnstico de SMD en
Mitosis anmalas personas ms jvenes, habindose descrito casos infantiles.
Citoplasmtica 2. Cursan con citopenias de grado variable que abarcan
Vacuolizacin una, dos o las tres series hematopoyticas. Suele hallarse ma-
Punteado basfilo crocitosis, cierto grado de anemia, siendo frecuente la aniso-
Precipitados de cadenas hemoglobnicas croma que define la presencia de una doble poblacin de
Distribucin hemoglobnica no homognea hemates.
Puentes intercitoplasmticos
Celular global 3. La celularidad cuantitativa de la mdula sea est casi
Asincronismo madurativo siempre aumentada o normal, con un patrn ferrocintico
Gigantismo que a menudo cumple con los criterios de eritropoyesis inefi-
Anomalas citoqumicas caz. Con todo, aproximadamente el 12% de los casos cursan
Eritrocitos/eritroblastos PAS-positivos con mdula hipoplsica.
Sideroblastos patolgicos (tipo III y en anillo) 4. Presencia constante de signos morfolgicos de dishema-
topoyesis (tabla 14.31). De hecho, son estos signos los que
Displasia granulopoytica definen y confieren personalidad a cada una de sus varieda-
Nuclear
Seudo-Pelger-Hut des.
Hipersegmentacin 5. La evolucin difiere segn las variedades. Habitualmen-
Apndices nucleares te ms prolongada en las que cursan sin blastosis [anemia re-
Mitosis anmalas fractaria simple y anemia refractaria sideroblstica (ARS)] y
Imagen en espejo desfavorable (supervivencia inferior al ao) cuando la blas-
Condensacin cromatnica anmala tosis es significativa. Sin embargo, excepto en la anemia re-
Ncleo de aspecto anular fractaria con exceso de blastos en transformacin (AREBT),
Citoplasmtica la muerte se produce ms a menudo por las consecuencias
Hipogranularidad/agranularidad
Vacuolizacin infecciosas y hemorrgicas de la granulocitopenia o trombo-
Cuerpos de Dhle citopenia que por la evolucin a LANL.
Granulacin gigante/refuerzo de la granulacin 6. La resistencia al tratamiento.
Celular global 7. En alrededor del 50% de los SMD primarios se detectan
Gigantismo anomalas del cariotipo, que, en la mitad de los pacientes
Mitosis anmalas son complejas y en la otra mitad se concretan en un solo cro-
Anomalas citoqumicas mosoma, siendo las ms frecuentes la monosoma 7, la ano-
Dficit parcial o total de mieloperoxidasa mala 7q-, la trisoma 8, la alteracin 5q- y la 20q-. La monoso-
Dficit parcial o total de cloroaceto-esterasa
Descenso de la fosfatasa alcalina granuloctica ma 5 no suele presentarse aisladamente. En los SMD
Descenso de la lactoferrina secundarios las anomalas cariotpicas se dan en ms del
Aumento de la muramidasa 80% de los casos. En la gran mayora de los pacientes son
Distribucin anormal del material PAS-positivo complejas y afectan fundamentalmente a los cromosomas 5,
7, 8 y 12. Especial importancia reviste la anomala 5q-, que, al
Displasia megacarioctica/tromboctica poseer entidad propia, se configura como una variedad parti-
Megacariocitos de aspecto hipoploide (microformas) cular de SMD primario. Algunas de las translocaciones ms
Megacariocitos de ncleo nico caractersticas de las LANL, como la t(8;21), la t(9;22), la
Megacariocitos hipersegmentados
Megacariocitos agranulares t(15;17), la t(9;11) y la inversin del cromosoma 16 se obser-
Micromegacariocitos circulantes en sangre van pocas veces en los SMD.
Plaquetas gigantes (similar al Bernard-Soulier) Entre los signos morfolgicos de displasia cabe mencionar
Plaquetas hipogranulares (azules) por su valor diagnstico la sideroblastosis anillada y la blas-
Plaquetas vacuolizadas (en queso suizo) tosis no linfoblstica.
Plaquetas con seudoncleo (centralizacin de organelas) Sideroblastosis anillada. En la mdula sea normal teida
Plaquetas con grnulos gigantes mediante la coloracin de Perls se observa un 30-50% de si-
Plaquetas con prolongaciones seudopdicas deroblastos, que contienen 1-4 grnulos de hemosiderina. En
Distribucin anormal del material PAS-positivo
la ARS aumenta de forma considerable el nmero de sidero-
blastos, muchos de los cuales poseen ms de 6 grnulos de
hemosiderina en el citoplasma (sideroblastos tipo III o inter-
medios). Asimismo, se observa una proporcin igual o supe-
trona normal compensa este defecto hasta el punto de que rior al 15% de sideroblastos anillados, con grnulos de hemo-
el recuento de reticulocitos es a menudo normal (si bien siderina que abarcan un tercio o ms de la circunferencia
puede hallarse ligeramente descendido) y no suele registrar- perinuclear. Ultrastructuralmente se observa que el depsito
se hipocroma. Antes bien, defectos funcionales de la mem- de hierro se efecta en las mitocondrias, fenmeno que dife-
brana de los eritroblastos enfermos, que dificultan el paso rencia los sideroblastos anillados de los restantes sideroblas-
normal de factores madurativos, determinan la frecuente tos. La sideroblastosis anillada se puede observar en todas
presencia de anillos de Cabot y cuerpos de Howell-Jolly las dems variedades de SMD, si bien en las de peor pronsti-
como en la anemia megaloblstica. Por otra parte, la madu- co como la anemia refractaria con exceso de blastos
racin eritrocitaria anormal determina la frecuente presen- (AREB), la AREBT o la leucemia mielomonoctica crnica
cia de hemates con punteado basfilo o policromasia, indi- (LMMC) es un fenmeno secundario, dada la prioridad pro-
cativos de la existencia de ribosomas, nunca presentes en nstica de las anomalas morfolgicas que las definen.

1689
HEMATOLOGA
TABLA 14.32. Criterios definitorios de los sndromes
mielodisplsicos
Anemia refractaria Anemia inexplicada persistente
simple con dishemopoyesis
Anemia refractaria Anemia refractaria simple con ms
sideroblstica del 15% de sideroblastos anillados
(ARS)
Anemia refractaria Anemia refractaria simple o ARS con
con exceso de 5 a 20% de blastos en mdula sea y
blastos (AREB) menos del 5% de blastos en sangre
perifrica
Anemia refractaria 20-30% de los blastos en mdula sea
con exceso de o ms del 5% de blastos en sangre
blastos en perifrica o presencia de bastones
transformacin de Auer
(AREBT)
Leucemia Mdula sea como en AREB con
mielomonoctica
crnica (LMMC)
monocitosis perifrica superior
a 1 109/L
Segn el grupo cooperativo franco-americano-britnico (FAB), 1982.
Blastos tipo I y II. Para la clasificacin en una variedad con-
creta de SMD es fundamental precisar el porcentaje de blas-
tos en mdula sea. El grupo cooperativo franco-americano-
britnico (FAB) distingue dos tipos de blastos: tipo I,
agranulares en tincin de May-Grnwald-Giemsa, y tipo II, con
grnulos azurfilos o primarios escasos. La principal dificul-
tad estriba en distinguir este ltimo tipo de blastos de los pro-
mielocitos hipogranulares, lo que puede hacer que el diag-
nstico de la variedad de SMD cambie segn los distintos
observadores. El mayor tamao del promielocito, su excentri-
cidad nuclear y la presencia de una zona de aclaramiento pe-
rinuclear en forma de semiluna ayudan a establecer esta dife-
rencia.
Clasificacin. La clasificacin de los SMD ms aceptada es
la del grupo FAB, elaborada mediante criterios morfolgicos
de fcil obtencin. En la clasificacin se distinguen cinco va-
riedades (tabla 14.32): anemia refractaria simple, anemia re-
fractaria sideroblstica (ARS), anemia refractaria con exceso
de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de blastos
en transformacin (AREBT) y leucemia mielomonoctica crni-
ca (LMMC). Los criterios empleados en esta clasificacin
son: el porcentaje de blastos en mdula sea y sangre perif-
rica, el nmero absoluto de monocitos, la presencia de bas-
tones de Auer y la proporcin de sideroblastos anillados,
todo ello junto a rasgos morfolgicos dishematopoyticos de
grado variable.
La ARS se define por la presencia del 15% o ms de sidero-
blastos anillados en la mdula sea en ausencia de otros cri-
terios que permitan incluir al paciente en otra variedad de
SMD (AREB, AREBT o LMMC).
La AREB, denominada por DREYFUS anemia refractaria con
mieloblastosis parcial, se caracteriza por la presencia de un
porcentaje de blastos en la mdula sea entre el 5 y el 20%,
con menos del 5% de blastos en la sangre perifrica.
La AREBT se define por la presencia del 20-30% de blastos
en mdula sea o de ms del 5% en la sangre perifrica, o
bien por la presencia inequvoca de bastones de Auer en los
precursores granulocticos.
La LMMC se caracteriza por la existencia de una monocito-
sis en sangre perifrica superior a 1 109/L y suele cursar con
una morfologa de mdula similar a la de la AREB, con pre-
sencia ms o menos llamativa de promonocitos. La blastosis
perifrica es inferior al 5%.
La anemia refractaria simple constituye en realidad un ca-
jn de sastre y se define por la presencia de signos morfolgi-
cos dishematopoyticos en ausencia de sideroblastosis y mo-
nocitosis significativas y con un porcentaje de blastos en
mdula sea siempre inferior al 5%.
1690
Se considera que existe transformacin de un SMD a leu-
cemia aguda cuando la proporcin de blastos medulares su-
pera el 30%.
A las variedades aceptadas por el FAB cabe aadir, por su
entidad clnica, el sndrome 5q-, descrito por VAN DEN BERGHE,
que se expone ms adelante.
La incidencia de los distintos subtipos de SMD vara am-
pliamente segn las series. En parte ello se debe a la dificul-
tad de aplicar los criterios del grupo FAB y, en particular, la
identificacin de los blastos, ya que pueden considerarse
como tales promielocitos ms o menos atpicos. Ello determi-
na que un enfermo en particular pueda ser diagnosticado
de anemia refractaria simple por algunos observadores y de
AREB por otros.
Caractersticas clinicohematolgicas
de las distintas variedades
de sndromes mielodisplsicos
Anemia refractaria sideroblstica
Comprende entre el 15 y el 25% de los SMD. Su curso clni-
co es el propio de una anemia crnica y no ocurren infeccio-
nes ni hemorragias debido a que rara vez se acompaa de
granulocitopenia y trombocitopenia. En la variedad pura
de ARS, la supervivencia a los 5 aos es del 70%, con slo un
2% de riesgo acumulado de evolucin leucmica.
La morfologa eritrocitaria de la sangre perifrica revela la
coexistencia de hemates normales con otros con profundas
alteraciones diseritropoyticas. As, se observan anisocroma,
anisocitosis con macrocitosis, punteado basfilo, cuerpos de
Howell-Jolly, anillos de Cabot y esquistocitosis moderada.
Por el contrario, las dismorfias leucocitarias y plaquetarias
son escasas o inexistentes en la forma pura de ARS, mientras
que hay una variedad en la que las anomalas granulomega-
cariocticas son acusadas y que evoluciona mucho ms agre-
sivamente, con mayor riesgo de evolucin leucmica, hecho
que ocurre en la mitad de los pacientes, y menor superviven-
cia. En el mielograma se observa un gran predominio de la
serie eritroblstica (habitualmente superior al 50%) a partir
de elementos basfilos y policromticos, lo que confiere a la
extensin un aspecto azul a pequeo aumento, con abun-
dantes nidos eritroblsticos y formas de mitosis. El nmero
de sideroblastos en anillo que se observa en la forma pura es
significativamente superior al que se evidencia en las formas
con afectacin trilnea. Conviene recordar que situaciones
de ferropenia pueden enmascarar transitoriamente la sidero-
blastosis anillada.
La hipersideremia, habitual en esta variedad de SMD, pue-
de facilitar el desarrollo de hemosiderosis, con posible pre-
sentacin de insuficiencia cardaca. No se palpan espleno-
megalia ni adenopatas y suele desarrollarse hepatomegalia
en el curso de los aos debida a la hemosiderosis.
Anemia refractaria con exceso de blastos
Su incidencia vara notablemente en las distintas series y
oscila entre el 20 y el 50% de los SMD. Constituye, junto con
la anemia refractaria simple, la variedad ms frecuente y en-
tre ambas representan ms del 50% del total de SMD. Su cur-
so clnico es el propio de una anemia rebelde, pero la fre-
cuente asociacin de granulocitopenia y trombocitopenia
determinan la presentacin de infecciones y hemorragias. Al-
gunos casos cursan con una cifra normal de leucocitos o con
leucocitosis.

El estudio morfolgico de la sangre perifrica evidencia
fundamentalmente la presencia de una importante disgranu-
lopoyesis, con doble poblacin granuloctica que se manifies-
ta por la coexistencia de elementos hipogranulares o agranu-
lares con otros dotados de granulacin normal o incluso
hipergranulares. Son tambin muy frecuentes las anomalas
de segmentacin nuclear con seudo-Pelger homocigota o he-
terocigota, adquirido, fragmentacin nuclear, hipersegmenta-
cin y condensacin cromatnica anmala (clumping). Es asi-
mismo frecuente la presencia de cuerpos de Dhle en el
citoplasma de los neutrfilos. Se observan tambin trastornos
distrombocitopoyticos.
La mdula sea suele ser normocelular o hipercelular con
predominio de la serie granulopoytica y con una propor-
cin de blastos comprendida entre el 5 y el 20%. Se observan
abundantes promielocitos y promonocitos, con disminucin
o ausencia de la granulacin. Los rasgos diseritropoyticos
suelen ser menos acusados que en la variedad ARS.
La AREB constituye, junto con la AREBT, la variedad que
con mayor frecuencia evoluciona hacia LANL (alrededor del
30% de los casos). Con todo, su mal pronstico depende fun-
damentalmente del grado de granulocitopenia y trombocito-
penia existente. Por lo general cursa sin hepatosplenomega-
lia.
Anemia refractaria con exceso de blastos
en transformacin
Slo se diferencia de la AREB en la mayor proporcin de
blastos (20-30%) en mdula sea, que determinan su ms fre-
cuente transformacin leucmica. En la mayora de las series
su incidencia es inferior al 10% del total de los SMD.
Anemia refractaria simple
Representa alrededor del 25% de los SMD. Como se ha co-
mentado, el diagnstico se efecta por exclusin. El hecho
de cursar sin blastosis significativa y presentar menor gra-
do de citopenias (granulocitopenia y trombocitopenia) deter-
mina que su pronstico sea mejor que el de la AREB. La trans-
formacin leucmica ocurre en el 10-20% de los pacientes.
Leucemia mielomonoctica crnica del adulto
Su incidencia vara segn las diferentes series, si bien por
lo general constituye alrededor del 10% de los SMD. Predo-
mina claramente en el sexo masculino. El diagnstico se
efecta por la aparicin de un sndrome anmico progresivo,
con monocitosis y anomalas morfolgicas eritrocitarias. Los
leucocitos pueden hallarse en cantidad normal o elevada,
sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad, en las
que es habitual la leucocitosis. Por definicin, siempre cursa
con monocitosis superior a 1 109/L. Son tambin evidentes
diversos signos disgranulocitopoyticos, como dficit de gra-
nulacin o de segmentacin nuclear y presencia de cuerpos
de Dhle. La cifra de plaquetas puede ser normal o baja, con
rasgos distrombocitopoyticos frecuentes y llamativos. Los
monocitos presentan anomalas morfolgicas ms o menos
acusadas.
El examen de la mdula sea es similar al de la AREB, con
evidentes signos disgranulocitopoyticos. Como rasgo distin-
tivo se observa una infiltracin ms o menos intensa por pro-
monocitos y monocitos con rasgos dismrficos, para cuya
identificacin las reacciones citoqumicas, especialmente las
estearasas inespecficas, son de gran valor diagnstico. En el
cultivo de mdula sea in vitro se registra un aumento del
nmero de agregados y de colonias ya en el 10.o da y que es
an superior en el 14.o da. Este comportamiento, junto con
la existencia de estimulacin espontnea, es muy diferente
del que se observa en la AREB. En sta existe un crecimiento
SNDROMES MIELODISPLSICOS
normal o, ms a menudo, un incremento de macroagregados
en ausencia de colonias, sin que se aprecien diferencias en-
tre los das 10.o y 14.o, ni tampoco estimulacin espontnea.
La LMMC tiene una entidad hematolgica bastante acusa-
da, destacada adems por la habitual esplenomegalia (50%
de los casos en la experiencia de los autores) y eventual hi-
pergammaglobulinemia, con frecuentes ndulos linfoides en
la biopsia medular. La lisozima (muramidasa) suele estar ele-
vada, en sangre y orina, a diferencia de lo que ocurre en la
AREB.
Sndrome 5q- de Van den Berghe
Se caracteriza por una delecin intersticial del brazo largo
del cromosoma 5 y una hiperplasia de micromegacariocitos
unilobulados. Ocurre fundamentalmente en mujeres (rela-
cin varn/mujer 3:7) de edad avanzada (menos de la cuarta
parte tienen una edad inferior a 50 aos). Cursa con anemia
macroctica, recuentos plaquetarios normales o aumentados
y presencia, en el 95% de los casos, de megacariocitos con
ncleo unilobulado o bilobulado en proporcin superior al
50% (en los individuos sanos alcanzan como mximo el
10%). Su curso es ms bien benigno, con poca tendencia a la
transformacin leucmica, si la alteracin 5q- existe como
anomala nica. En el momento del diagnstico, dos tercios
de los pacientes tienen menos del 5% de blastos en la mdu-
la (5q-AR); el tercio restante cursa con ms del 5% de blastos
(5q-AREB).
Otra entidad especfica de los SMD se refiere a la monoso-
ma 7 y a la anomala 7q-, que cursan con infecciones graves
y evolucin rpidamente desfavorable.
Aparte de los subtipos bien establecidos en la clasifica-
cin FAB, existen formas mixtas, que constituyen el 8% de la
casustica de los autores. La ms habitual es la del tipo exce-
so de blastos, con una sideroblastosis anillada que supera el
15%, en cuyo caso se adscribe a la variedad de peor pronsti-
co, es decir, a la AREB. Asimismo, cabe recordar que una va-
riedad de SMD puede transformarse en otra.
Los SMD secundarios a teraputica con citostticos, funda-
mentalmente alquilantes y/o irradiacin, o que afectan a pa-
cientes que han estado expuestos a la accin nociva ambien-
tal de algn txico como el benzol, suelen presentarse ms
all del ao de exposicin al agente responsable, con mxi-
ma incidencia entre los 4 y 5 aos. Cursan con mdula glo-
balmente hipoplsica, acentuadas disgranulopoyesis y dis-
trombopoyesis, menos del 5% de blastos y frecuente fibrosis
reticulnica. Por todo ello, son muy difciles de clasificar se-
gn los criterios del FAB. Las anomalas cromosmicas son
ms frecuentes que en los SMD primarios, pues se observan
en el 80% o ms de los pacientes, aparte de que son tambin
ms a menudo mltiples. La frecuencia de evolucin a leu-
cemia aguda es asimismo claramente ms alta que en los
SMD primarios, cifrndose entre el 55 y el 85%. La supervi-
vencia mediana es de slo 10 meses y son rebeldes a cual-
quier opcin teraputica.
Evolucin y pronstico de los sndromes mielodisplsi-
cos. Los subgrupos definidos por el grupo FAB poseen valor
pronstico. La supervivencia es especialmente prolongada
en la ARS (mediana superior a 3 aos), ya que a menudo su-
pera los 5 aos y en algunos casos alcanza los 10-20 aos. La
supervivencia de la anemia refractaria simple es inferior a la
de la ARS, pero sobrepasa a menudo los 3 aos. En la AREB,
la supervivencia es por lo general inferior al ao, si bien no
son excepcionales los casos que sobreviven ms de 2 aos.
La AREBT es el SMD cuya supervivencia es ms corta, de po-
cos meses. La supervivencia de la LMMC es muy variable,
desde menos de un ao a ms de cinco (KERKHORFS). Esta va-
riabilidad depende en parte de la aplicacin un tanto subjeti-
va de los criterios diagnsticos.
En todos los grupos, con excepcin de la AREBT, la muer-
te sobreviene por las consecuencias clnicas de las citope-
1691
HEMATOLOGA
nias (infecciones y hemorragias) ms que por la transforma-
cin a LANL. La mortalidad por complicaciones infecciosas
es del 30-60% y por transformacin a LANL supera el 50% en
la AREBT, alcanza alrededor del 30% en la AREB, oscila en-
tre el 10 y el 20% en la anemia refractaria simple y es inferior
al 10% en la ARS y el sndrome 5q-. En los SMD se registra
una llamativa incidencia (ms del 10%) de sndromes linfo-
proliferativos y carcinomas slidos, que tambin pueden
constituir la causa de muerte en estos pacientes. Otra cir-
cunstancia muy interesante es la coincidencia de procesos
autoinmunes (prueba de Coombs positiva, hipergammaglo-
bulinemia o hipogammaglobulinemia, eritroblastopenia,
trombocitopenia inmune y vasculitis, entre otros). Esto es es-
pecialmente frecuente en la LMMC.
Entre los ndices pronsticos destaca el ndice de Bourne-
mouth por su fcil reproducibilidad. Se adjudica un punto
por la presencia de cada uno de los siguientes parmetros:
a) hemoglobina 10 g/dL; b) neutrfilos 2,5 109/L; c) pla-
quetas 100 109/L, y d) blastosis medular 5%. Por lo tan-
to, el ndice puede oscilar de 0 a 4, lo que ha permitido agru-
par a los pacientes en tres categoras: A (ndice 0 y 1), B
(ndices 2 y 3) y C (ndice 4), con unas medianas de supervi-
vencia de 62, 22 y 9 meses, respectivamente.
Tratamiento de los sndromes mielodisplsicos. No exis-
te an una teraputica de eleccin en los SMD. El hecho de
que la gran mayora de los pacientes sean de edad avanzada
limita ya de entrada la posibilidad de tratamiento intensivo.
Con frecuencia slo cabe una teraputica de soporte con
transfusiones y antibiticos si hay infecciones aadidas. No
obstante, en los ltimos aos se han ido introduciendo diver-
sas modalidades teraputicas.
La quimioterapia intensiva del tipo que se practica en la
LANL se considera por lo general inoperante y peligrosa, si
bien cabe aplicarla en el pequeo porcentaje de pacientes
jvenes afectos de AREB o AREBT. Con ella pueden conse-
guirse remisiones completas que, aunque comnmente de
breve duracin, determinan un incremento de la superviven-
cia. En este 15%, aproximadamente, de pacientes de edad in-
ferior a los 50 aos cabe incluso practicar un trasplante de
mdula sea alognico, si se dispone de donante histocom-
patible, o un autotrasplante, con el que pueden conseguirse
supervivencias prolongadas en una proporcin baja de enfer-
mos. La aplicacin de factores estimulantes de colonias tanto
granulocticas (G-CSF) como granulocticas y monocticas
(GM-CSF) puede acortar los perodos de pancitopenia. Con
todo, para la gran mayora de los pacientes de 60 aos o
ms, no caben tales pautas agresivas. Por ltimo y en el caso
concreto de la anemia refractaria simple y la ARS debe adop-
tarse una actitud expectante, incluso en pacientes jvenes, si
bien en stos puede plantearse el trasplante alognico en
caso de disponer de donante idntico.
El uso de arabinsido de citosina (Ara-C) a dosis bajas (10-
30 mg/12 h) durante 14 das por va subcutnea logra res-
puestas generalmente parciales en el 25-50% de los pacien-
tes, pero ocasiona a menudo una hipoplasia medular
prolongada e intensa. La accin del Ara-C se debe ms a su
efecto citotxico que a su capacidad para inducir la diferen-
ciacin de los blastos mieloides. En un intento de reducir las
secuelas de dicho tratamiento se han disminuido las dosis de
Ara-C (5 mg/12 h por va subcutnea durante 21 das), con lo
que se han obtenido tambin buenas respuestas con menos
toxicidad hematolgica.
Se han ensayado tambin otros frmacos como el cido
13-cis-retinoico y los anlogos de la vitamina D, en un intento
por inducir la diferenciacin celular, con buen resultado en
algn paciente con anemia refractaria simple. El danazol
puede aumentar la cifra de plaquetas en pacientes tromboci-
topnicos y conseguir en ocasiones alguna remisin, tam-
bin transitoria. En algunos casos ha sido eficaz la administra-
cin de eritropoyetina. En la actualidad se estn ensayando
tratamientos con factores estimulantes de colonias (G-CSF y
GM-CSF), con los que se obtienen elevaciones de las cifras
1692
de leucocitos y a veces un descenso de la proporcin de
blastos, probablemente a travs de una induccin de su dife-
renciacin. Sin embargo, estos tratamientos entraan el ries-
go de facilitar la transformacin leucmica y, por el momen-
to, estn proscritos cuando hay un 15% o ms de blastos en
la mdula. No se ha demostrado que prolonguen la supervi-
vencia. Algn caso excepcional de anemia refractaria simple
ha remitido con la administracin de dosis altas de vitamina
B12 y cido flico. En algunos casos de ARS puede ensayarse
la administracin de vitamina B6.
En general, y por tratarse en la gran mayora de los casos
de pacientes de edad avanzada, suele adoptarse una actitud
expectante con tratamiento sintomtico durante el mximo
tiempo posible. En la AREB, cuando la cifra de blastos au-
menta, se puede administrar Ara-C a dosis bajas y por va
subcutnea. En los restantes casos, cuando hay incremento
de las citopenias puede ensayarse la administracin de los
restantes frmacos citados.
El tratamiento de la LMMC difiere sensiblemente del de los
restantes SMD. Si la evolucin es estable y bien tolerada, se
adopta una actitud expectante. Si se observa progresividad,
se efecta monoterapia oral con etopsido, hidroxiurea, tio-
guanina o 6-mercaptopurina. Nosotros administramos prime-
ro etopsido a la dosis inicial de 100 mg, 3 veces por se-
mana, para continuar luego con 50 mg 2 veces por semana.
Tambin puede administrarse Ara-C. La poliquimioterapia
apenas encuentra indicacin.
Bibliografa especial
BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DA, GRALNICK
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Anemias diseritropoyticas
congnitas
Las anemias diseritropoyticas congnitas son procesos
muy poco frecuentes en los cuales la diseritropoyesis alcan-
za su mximo grado de expresividad. Su clasificacin morfo-
lgica se debe a HEIMPEL y WENDT, quienes reconocieron tres
tipos, a los que posteriormente se aadieron un cuarto tipo y
diversas formas intermedias.

Anemia diseritropoytica congnita de tipo I
Los hallazgos morfolgicos ms destacados son una eritro-
poyesis megaloblstica y la existencia de puentes internuclea-
res. Esta ltima dismorfia, a pesar de ser muy caracterstica
de esta entidad, tambin puede hallarse en la eritroleucemia.
La diseritropoyesis determina una eritropoyesis ineficaz con
la consiguiente anemia, que es macroctica y con abundan-
tes anillos de Cabot. Los eritroblastos patolgicos presentan
sobrecarga de hemosiderina, pero sin fenmeno sideroacrs-
tico ni atesoramiento de glucgeno. Las restantes series me-
dulares no presentan anomalas y, al igual que en las otras
variedades, pueden observarse clulas histiocticas de sobre-
carga.
Anemia diseritropoytica de tipo II
Es la forma ms frecuente, de la que se han publicado ms
de 100 casos. El rasgo dismrfico ms destacado es la binu-
clearidad o multinuclearidad de eritroblastos ms maduros
(policromticos y, sobre todo, ortocromticos). Con frecuen-
cia se observa cariorrexis y los ncleos de los eritroblastos
suelen ser muy picnticos. El examen ultrastructural revela
imgenes de doble membrana citoplasmtica muy caracte-
rsticas ya evidenciables en los precursores eritroides in vitro.
A diferencia de la variedad anterior en sta existe normocro-
ma en la sangre perifrica. En algunos casos se ha descrito
una prueba de Ham positiva con suero acidificado normal,
pero no con suero del mismo enfermo, como ocurre en la
hemoglobinuria paroxstica nocturna. Para estas anemias di-
seritropoyticas tipo II Ham-positivas se emplea el calificativo
de HEMPAS (hereditary erythroblastic multinuclearity with a
positive acidified serum test). Tambin puede registrarse un
aumento de la aglutinabilidad por el anti-i. Se cree que la al-
teracin fundamental de esta enfermedad es un defecto en
la glucosilacin de los hidratos de carbono de las bandas 3 y
4.5 de la membrana del hemate. Este defecto afectara tam-
bin otras clulas, como los hepatocitos.
Anemia diseritropoytica de tipo III
Constituye la variante ms excepcional de este grupo y la
dismorfia ms destacada es la multinuclearidad asociada al
gigantismo, con presencia de gigantoblastos, cuyo dimetro
puede alcanzar los 60 m. A diferencia de la variedad ante-
rior, no se advierte cariorrexis y la multinuclearidad afecta
todos los estadios evolutivos eritroblsticos. En alguna fami-
lia se ha descrito una prevalencia elevada de mieloma y de
gammapata monoclonal de significado incierto.
Leucemias agudas
J.M. Ribera Santasusana, J. Ortega Aramburu, J. Sierra Gil, M.A. Sanz Alonso y C. Rozman
Aspectos generales*
Concepto. Las leucemias agudas (LA) son enfermedades de
origen todava no bien aclarado que se caracterizan por una
proliferacin incontrolada de una clona de clulas inmadu-
ras de la hematopoyesis (blastos) que infiltran la mdula
sea (donde condicionan una supresin del crecimiento y la
*J.M. Ribera Santasusana
LEUCEMIAS AGUDAS
Anemia diseritropoytica de tipo IV
MCBRIDE et al han descrito esta variedad, de morfologa si-
milar al tipo II, pero con prueba de Ham negativa.
Formas intermedias
Algunos pacientes presentan anemias diseritropoyticas
congnitas no adscribibles a las variedades conocidas. La
microscopia electrnica va descubriendo, en efecto, nuevas
formas intermedias, como alguna con inclusiones eritrobls-
ticas y eritrocticas de aspecto variado y supuestamente atri-
buibles a sntesis excesiva o degradacin insuficiente de es-
tructuras membranarias. El cuadro clnico es el de una
anemia crnica de intensidad variable que se detecta en la
infancia o la adolescencia, si bien hay casos que pasan inad-
vertidos hasta edades avanzadas. Tambin pueden hallarse
signos de hemlisis con esplenomegalia moderada o de he-
mosiderosis, de cuya intensidad depende en buena parte el
pronstico. Con frecuencia se detecta hipocolesterolemia.
Para algunos autores la anemia diseritropoytica tipo IV tam-
bin constituira una forma intermedia.
Tratamiento de las anemias diseritropoyticas congni-
tas. El tratamiento curativo slo puede conseguirse mediante
el trasplante de mdula sea, aunque en la actualidad las in-
vestigaciones se dirigen, al igual que en otros trastornos con-
gnitos, a la ingeniera molecular. Entre las medidas sintom-
ticas, la esplenectoma puede mejorar la anemia. Las trans-
fusiones deben limitarse al mximo para evitar el peligro de
hemosiderosis y pueden administrarse preparados de cido
flico.
Bibliografa especial
FLORENSA L, WOESSNER S, BESSES G, SOL F, SANS-SABRAFEN J. Congenital
dyserythropoietic anaemia type II: morphological characterization
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diferenciacin de las clulas hematopoyticas normales) e
invaden la sangre perifrica y otros rganos. Aunque su cur-
so es habitualmente agudo, la inmadurez de la clula que
prolifera es lo que define a una leucemia como aguda y la
distingue de las leucemias crnicas, que afectan a clulas
ms diferenciadas de la hematopoyesis.
Etiologa. Aunque la causa o las causas de las LA no se co-
nocen con precisin, se sabe que hay diversos factores que
predisponen a sufrir estas hemopatas. Entre ellos destacan
los genticos, las inmunodeficiencias, ciertos factores am-
bientales y los virus.
1693
HEMATOLOGA
Varios hechos apoyan la participacin de factores genti-
cos en el desarrollo de las leucemias agudas. En primer lu-
gar, la probabilidad de que un gemelo sufra esta enfermedad
es superior a la de la poblacin sana, sobre todo si aqulla
ocurre durante el primer ao de la vida. En segundo lugar,
las LA son ms frecuentes en pacientes afectos de cromoso-
mopatas, tanto numricas como estructurales. Entre ellas
destacan los sndromes de Down, Klinefelter, Bloom y de
Fanconi. Por ltimo, tambin se registra una mayor propen-
sin a sufrir una LA en enfermedades que cursan con inmu-
nodeficiencia, entre las que destaca la ataxia-telangiectasia,
el sndrome de Wiskott-Aldrich, las agammaglobulinemias
y el sndrome de Schwachman.
No hay duda de que ciertos factores ambientales influyen
en la gnesis de las LA. Entre ellos cabe citar las radiaciones
ionizantes, los frmacos y sustancias mielotxicas y los virus.
Varios hechos evidencian la participacin de las radiaciones
ionizantes en la leucemognesis. El ms claro es la mayor
frecuencia de LA registradas despus de las explosiones at-
micas de Hiroshima y Nagasaki o tras los accidentes en cen-
trales nucleares. Otras evidencias adicionales son su mayor
frecuencia en pacientes con espondiloartritis anquilopoyti-
ca que recibieron irradiacin cervical, en nios a los que se
irradi el timo o la regin amigdalar o en individuos con
neoplasias a las que se efectu irradiacin de campo amplio
que abarcaba gran cantidad de mdula sea, especialmente
si sta se asociaba a quimioterapia con agentes alquilantes.
Est en discusin si las radiaciones no ionizantes, como las
electromagnticas, predisponen a sufrir LA.
Diversos frmacos o sustancias qumicas se han implicado
en la gnesis de estos trastornos. Los ms importantes son el
benzol y sus derivados, otros compuestos orgnicos como
los pesticidas, los frmacos inmunodepresores y los citostti-
cos, en especial los agentes alquilantes (sobre todo la mosta-
za nitrogenada, melfaln y clorambucilo). Recientemente
tambin se ha observado una mayor frecuencia de LA en pa-
cientes que han recibido etopsido (VP-16) o tenipsido
(VM-26), las cuales tienen unas caractersticas citolgicas y
citogenticas peculiares (translocaciones y o reordenamien-
tos que afectan a 11q23 y 21q22).
Existen evidencias incontestables de que los virus causan
leucemias y linfomas en los animales, e incluso se dispone
de modelos experimentales de leucemias inducidas por vi-
rus. Aunque no hay pruebas definitivas de que ello tambin
ocurra en la especie humana, el hecho de que existan otras
hemopatas malignas de causa vrica, como el linfoma de
Burkitt africano (causado por el virus de Epstein-Barr), los
linfomas que se dan en situaciones de inmunodepresin
(muchos de ellos tambin relacionados con el citado virus)
o la leucemia-linfoma T del adulto (originada por el virus
HTLV-I), apoya firmemente la suposicin de que los virus, es-
pecialmente los retrovirus, contribuyen de una forma sustan-
cial al desarrollo de las LA.
Patogenia. Aunque el proceso de la leucemognesis no est
aclarado por completo, en los ltimos aos se han efectuado
grandes avances en el conocimiento de los mecanismos que
determinan la transformacin maligna de las clulas precur-
soras de la hematopoyesis. En lo que respecta a las LA, el ha-
llazgo de alteraciones cromosmicas especficas (que se des-
cribirn ms adelante) y las contribuciones de las tcnicas
de biologa molecular han permitido descubrir que un meca-
nismo fundamental en la leucemognesis es la alteracin de
los protooncogenes. Cuando existe una lesin de estos genes,
se alteran el crecimiento y la diferenciacin celulares, lo que
constituye la transformacin neoplsica de una clona celu-
lar, en este caso de precursores inmaduros de la hematopo-
yesis.
Son varios los mecanismos por los que se puede alterar la
actividad de los protooncogenes y convertirlos en onco-
genes. Los principales son la transduccin, las mutaciones
puntuales, la insercin, la amplificacin y la translocacin
cromosmica. Ejemplos de ello sera la translocacin t(8;14)
1694
[o las t(8;22) o t(2;8)] que ocurren en el linfoma de Burkitt y
en la LA linfoblstica de fenotipo B maduro (vase ms ade-
lante), donde el protooncogn c-myc, situado normalmente
en el cromosoma 8, se yuxtapone a la regin del cromosoma
14 donde existen los genes que sintetizan las cadenas pesa-
das de las inmunoglobulinas, o bien a las regiones de los cro-
mosomas 22 y 2 donde se sintetizan las cadenas lambda y
kappa, respectivamente. En todos estos casos, la desregula-
cin del oncogn c-myc determina una proliferacin incon-
trolada de precursores linfoides B. En las LA linfoblsticas de
estirpe T tambin se han detectado translocaciones de proto-
oncogenes hacia los cromosomas 14 o 7, donde estn los ge-
nes que codifican la sntesis de los receptores T - y -.
Otro ejemplo de este hecho se da en la LA promieloctica
(vase ms adelante), donde de forma caracterstica ocurre
una translocacin que afecta a los cromosomas 15 y 17
[t(15;17)]. En ella hay paso de material del cromosoma
17 (el receptor alfa del cido retinoico) al 15 (donde se yux-
tapone al oncogn pml), lo que determina la creacin de un
gen hbrido en este ltimo cromosoma que codifica la snte-
sis de un factor que interviene muy activamente en la regula-
cin de la diferenciacin mieloide.
La translocacin y activacin de protooncogenes no es el
nico mecanismo de leucemognesis. Tambin pueden ocu-
rrir alteraciones estructurales de estos genes. Tal sera el caso
de los protooncogenes de la familia ras (N-ras, K-ras y H-ras),
cuyas mutaciones puntuales se han encontrado en casos de
leucemia mielomonoctica crnica y otros sndromes mielo-
displsicos, as como en LA no linfoblsticas. Los genes ras
intervienen en la sntesis de sustancias que regulan la prolife-
racin y diferenciacin mieloide. Otra familia de oncogenes
que se ha detectado en LA mieloides son los fms (localiza-
dos en el brazo largo del cromosoma 5), que participan en la
diferenciacin hacia monocitos de los precursores mieloi-
des, ya que codifican el receptor para el factor estimulante
de colonias monocticas (M-CSF). Otros protooncogenes cu-
yas mutaciones puntuales pueden intervenir en la leucemo-
gnesis son c-abl, c-fos, c-mos y c-myb.
Otro mecanismo de leucemognesis sera la alteracin de
los genes supresores o antioncogenes. En condiciones norma-
les, estos genes regulan la actividad de los protooncogenes.
Por tanto, ya sea por mutacin, translocacin u otros trastor-
nos, la lesin de los genes supresores determinara una acti-
vidad incontrolada de los protooncogenes, lo que se traduci-
ra en la transformacin neoplsica de una clona celular. El
gen supresor ms conocido es el p53, cuyas alteraciones se
han detectado en pacientes con LA, leucemia mieloide cr-
nica y leucemia linftica crnica, entre otras neoplasias.
Aunque queda mucho por conocer sobre los mecanismos
de la leucemognesis, hoy en da se cree que para el desarro-
llo de una LA se requiere una serie de pasos. Bien sea por las
lesiones cromosmicas citadas anteriormente o por la ac-
cin de radiaciones ionizantes, frmacos o sustancias mielo-
txicas o ciertos virus, ocurriran trastornos de la actividad
de los protooncogenes o de los genes supresores. Ello hara
que se codificara (a travs de diversas vas metablicas slo
parcialmente conocidas) la sntesis de sustancias que deter-
minaran la proliferacin incontrolada de una clona de pre-
cursores inmaduros de la hematopoyesis o blastos. Cuando
su cantidad y su actividad proliferativa superaran los meca-
nismos de inmunovigilancia del individuo, ocurrira una LA.
Estos blastos competiran con ventaja con las clulas hema-
topoyticas normales, e inhibiran su crecimiento. El resulta-
do de ello sera la proliferacin y acumulacin de blastos y
la desaparicin prcticamente total de las clulas hematopo-
yticas normales, lo que causara el sndrome anmico, las
infecciones y las hemorragias, hechos que son caractersti-
cos de las LA en el momento de su diagnstico.
Clasificacin. Existen varios criterios para clasificar las LA.
Segn su historia natural, se distinguen dos grandes grupos:
las que se producen de novo y las secundarias. Las primeras
son las que ocurren sin que pueda identificarse un proceso
 LEUCEMIAS AGUDAS

previo que determine su aparicin, mientras que las segun- TABLA 14.33. Clasificacin morfolgica de la leucemia aguda
das constituyen la evolucin final de otras enfermedades, linfoblstica
fundamentalmente hematolgicas. Entre las secundarias
cabe citar la crisis blstica de los sndromes mieloproliferati- Caracterstica LAL1 LAL2 LAL3
vos crnicos (vase el captulo correspondiente), la transfor- Tamao Predominio Clulas Clulas grandes
macin aguda de los sndromes mielodisplsicos (SMD; estu- celular de clulas grandes y y de tamao
diados en el captulo anterior) o las LA que ocurren en pequeas de tamao homogneo
pacientes tratados con pautas de radioterapia y/o quimiote- heterogneo
rapia por otras neoplasias, en especial el linfoma de Hodg- Cromatina Homognea Variable, Homognea y
kin, el mieloma mltiple y tumores slidos como los de heterognea en punteado
mama y ovario. La distincin entre LA de novo y secundarias fino
no es slo acadmica, sino que estas ltimas tienen unas Forma del Regular. En Irregular Regular. Oval
caractersticas citolgicas, citogenticas y pronsticas sus- ncleo ocasiones, o redondo
tancialmente diferentes de las primeras (vase ms ade- hendido
lante). Nuclolos No visibles o Uno o ms, a Uno o ms,
Un segundo sistema de clasificacin de las LA se relaciona pequeos menudo muy visibles
con la serie hematopoytica donde ha ocurrido la transfor- muy visibles
macin maligna. Clsicamente se han distinguido dos gran- Cantidad de Escasa Variable, Moderada-
des grupos: las linfoblsticas (LAL), que afectan a precursores citoplasma moderada- mente
de la serie linfoide, y las no linfoblsticas (LANL), tambin mente abundante
denominadas mieloblsticas (LAM), en las que la transforma- abundante
cin neoplsica ocurre en clulas comprometidas hacia la Basofilia Ligera Variable, a Muy intensa
diferenciacin mieloide, monoctica, eritroide o megacario- citoplas- veces
ctica. Con la aplicacin de las tcnicas de citogentica y mtica intensa
biologa molecular se han identificado LA que expresan mar- Vacuolizacin Variable Variable Intensa
cadores correspondientes a las series linfoide y mieloide,
que se denominan mixtas. Entre ellas se distinguen aquellas Segn los criterios del grupo cooperativo franco-americano-britnico (FAB).
en las que los blastos expresan a la vez ambos tipos de mar- LAL: leucemia aguda linfoblstica.
cadores (bifenotpicas) y las que tienen dos poblaciones de
blastos (bilineales). En las LA mixtas la transformacin malig-
na se producira en precursores muy inmaduros de la hema-
topoyesis, con capacidad para diferenciarse tanto hacia la l-
nea linfoide como hacia la mieloide. Sin embargo, en
algunos casos de LA mixtas ocurrira una expresin aberran-
te de marcadores que no corresponden a la lnea celular que
prolifera, fenmeno conocido como infidelidad de estirpe.
Por ltimo, existe un nmero muy reducido de casos en los
que no puede determinarse la serie hematopoytica prolife-
rante, a los que se denominan LA indiferenciadas.

Epidemiologa. La incidencia de las LA es de 2-3 casos/

100.000 personas y ao. Constituyen las neoplasias ms fre-
cuentes en la infancia (30%). Predominan ligeramente en los
varones (60%). Con respecto a su distribucin por edades
cabe sealar que las congnitas y neonatales son poco fre-
cuentes, existe un pico de frecuencia entre los 2 y 5 aos
(debido a LAL), la incidencia de LA decrece hasta los 30
aos y a partir de entonces se incrementa de forma progresi-
va (debido sobre todo a LANL). No parece haber diferencias
sustanciales en la prevalencia de LA entre las distintas razas
o reas geogrficas, el entorno rural o urbano, ni entre las
distintas clases sociales. Las diferencias registradas en algn
estudio se deben fundamentalmente a variaciones en el re-
gistro de los casos o a diferencias en el nivel mdico entre
los distintos pases o regiones.
Leucemia aguda linfoblstica*
Clasificacin. Se basa en el examen morfolgico de la m-
dula sea al microscopio ptico. En la actualidad, la mayora
de los centros siguen los criterios establecidos por el grupo
cooperativo franco-americano-britnico (FAB) (tabla 14.33),
que reconoce tres variedades: LAL1, LAL2, y LAL3 (figs. 14.32 -
14.34). La primera predomina en la infancia (85% de casos),
a diferencia de la LAL2, que es ms frecuente en los adultos.
A su vez, la LAL3 constituye slo el 1-5% de las LAL y repre-
*J.M. Ribera Santasusana
Fig. 14.32. Leucemia aguda linfoblstica (L1).(May-Grnwald-
Giemsa, X 1.000.)
senta el equivalente leucmico del linfoma de Burkitt. Desde
el punto de vista citoqumico, lo ms destacable es la negati-
vidad de la reaccin de las peroxidasas. Por el contrario, la
reaccin del PAS suele ser positiva, a menudo en forma de
gruesos grnulos o mazacotes. En las LAL de estirpe T la re-
accin de la fosfatasa cida es positiva y se localiza en la
regin centrosmica. En las LAL3 la reaccin del PAS es ne-
gativa y la del rojo al aceite positiva.
En 1975 se comenz a estudiar el fenotipo inmunolgico de
los blastos y se reconocieron LAL de estirpe B, de estirpe T y
otras que se designaron como no-T no-B. Tras la aparicin de
antisueros y, especialmente, de los anticuerpos monoclona-
les (AcMo), as como de las tcnicas de biologa molecular,
se ha podido comprobar que la gran mayora de las LAL no-T
no-B corresponden a proliferaciones de clulas B inmaduras.
Por otra parte, se han establecido subtipos de LAL segn el
momento de la diferenciacin linfoide T o B en que ocurra
la transformacin neoplsica (tabla 14.34). As, entre las LAL
de estirpe B se reconocen, de menor a mayor diferenciacin,
las LAL pre-pre-B, pre-B temprana (comn), pre-B y B. A su
vez, entre las T se consideran las pre-T, tmica cortical y tmi-
ca madura.

1695
HEMATOLOGA

LAL (1% de nios y 5% de adultos). Por ltimo, en estudios

recientes se ha observado que hasta el 10-15% de las LAL
pueden expresar algn marcador de lnea mieloide.
La aplicacin de las tcnicas de biologa molecular (estu-
dio de los reordenamientos de los genes que codifican la sn-
tesis de inmunoglobulinas y del receptor T) confirman los re-
sultados del estudio inmunofenotpico y tienen gran inters
en la deteccin de diferenciacin temprana hacia las lneas
linfoides T o B de aquellas leucemias agudas que son indife-
renciadas desde los puntos de vista morfolgico e inmunoci-
toqumico.
El estudio citogentico constituye en la actualidad un m-
todo complementario que tiene utilidad diagnstica y pro-
nstica en la LAL. Con el empleo de tcnicas de alta resolu-
cin se detectan trastornos cromosmicos en el 80-90% de
los casos. Cabe distinguir dos grupos: numricos y estructura-
les. Entre los primeros destaca la hiperdiploida (ms de 46
Fig. 14.33. Leucemia aguda linfoblstica (L2). (May-Grnwald- cromosomas) y la hipodiploida (menos de 46 cromosomas).
Giemsa, X 1.000.) A efectos prcticos suelen distinguirse dos tipos de hiperdi-
ploida: hiperdiploida de 47-50 cromosomas e hiperdiploi-
da de ms de 50 cromosomas. Los trastornos estructurales
ms frecuentes son las translocaciones. Las t(8;14), t(2,8) y
t(8;22) se detectan en las LAL-B y en ellas participa el onco-
gn c-myc. La t(9;22) (LAL cromosoma Filadelfia-positivo)
ocurre en el 4% de los nios y el 20% de los adultos y en ella
se transloca el oncogn c-abl a una zona del cromosoma 22
que con frecuencia es distinta de la que ocurre en la leuce-
mia mieloide crnica (LMC) Ph-positiva. Otras translocacio-
nes destacables son la t(1;19), que se observa en algunas LAL
pre-B; la t(4,11), que se detecta en las LAL del perodo neo-
natal o con fenotipo mixto, y, por ltimo, la t(11;14) y otras
alteraciones que afectan a los cromosomas 14 y 7, que se re-
gistran en las LAL-T.
Otras tcnicas empleadas para el diagnstico de la LAL
son la citometra de flujo, que permite estudiar el inmunofe-
notipo y cuantificar el contenido de DNA por clula, el estu-
dio de ciertas enzimas como la desoxinucleotidiltransferasa
Fig. 14.34. Leucemia aguda linfoblstica (L2). (May-Grnwald-
terminal (TdT), positiva en todos los tipos de LAL (excepto el
Giemsa, X 1.000.) B), y, por ltimo, el estudio ultrastructural, que tiene inters
en ocasiones para distinguir las LAL de las leucemias agudas
megacarioblsticas (LAM7) y que tambin permite el estudio
de marcadores inmunolgicos.
Al igual que ocurre con la clasificacin morfolgica, tam- El hecho de que las distintas variedades inmunolgicas se
bin se registran diferencias en la prevalencia de las distintas asocien a determinados subtipos morfolgicos y a trastornos
variedades inmunolgicas entre nios y adultos. As, en la citogenticos especficos ha llevado a proponer un nuevo sis-
LAL infantil el fenotipo predominante es el comn (75-80% tema de clasificacin, denominado MIC (morfolgico-inmu-
de casos), variedad que representa slo la mitad de los ca- nolgico-citogentico) (tabla 14.35), que resulta sin duda ms
sos de LAL en los adultos, en los que se registra una mayor complejo que el puramente morfolgico pero constituye una
frecuencia de formas pre-pre-B (25-30% de casos) que en los aproximacin ms realista al diagnstico de la LAL.
nios. Las LAL-T afectan fundamentalmente a adultos jve-
nes, por lo general varones, y representan el 15-20% de las Cuadro clnico. Como cualquier tipo de LA, las manifesta-
LAL. Las LAL-B constituyen la variedad menos frecuente de ciones clnicas dependen, por una parte, de la insuficiencia
medular provocada por la proliferacin blstica y, por otra,
de la infiltracin de los distintos rganos y tejidos.
TABLA 14.34. Clasificacin inmunolgica de la leucemia El comienzo es casi siempre agudo y las manifestaciones
aguda linfoblstica clnicas no suelen preceder al diagnstico en ms de 3 meses.
TdT HLA-DR CD19 CD10 CIg SIg Aunque en ocasiones la LAL puede diagnosticarse al practi-
car una analtica por cualquier otro motivo, lo habitual es que
LAL de estirpe B los enfermos presenten sntomas. Con frecuencia refieren as-
Pre-pre-B + + + tenia, anorexia y prdida de peso. En la mitad de los pacien-
Pre-B temprana tes se detecta fiebre, en general a causa de una infeccin,
(comn) + + + + aunque en el 25% de los casos su origen es tumoral. En el 50%
Pre-B + + + + + de los enfermos se objetiva ditesis hemorrgica cutnea o
B + + +/ +/ + mucosa. Existen dolores osteoarticulares en un tercio de los
TdT CD3c CD7 CD2 CD1
pacientes, fundamentalmente nios, lo que en ocasiones ha
motivado falsos diagnsticos de enfermedades reumticas.
LAL de estirpe T Aunque cualquier rgano puede estar infiltrado por linfo-
Pre-T + + + blastos, ello ocurre ms a menudo en el hgado, el bazo y los
Tmica cortical + + + + ganglios linfticos. En los nios, la frecuencia de infiltracin
Tmica madura + + + + + de estos rganos es del 80, 70 y 60%, respectivamente, mien-
CD: cluster of differentiation; CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmticas; LAL:
tras que es algo menor en los adultos. En el 10% de los casos
leucemia aguda linfoblstica; SIg: inmunoglobulinas de superficie; TdT: deso- hay ensanchamiento mediastnico, lo que a veces provoca
xinucleotidiltransferasa terminal. un sndrome de la vena cava superior. En menos del 5% de

1696
 LEUCEMIAS AGUDAS

TABLA 14.35. Clasificacin MIC (morfolgica, inmunolgica y citogentica) de la leucemia aguda linfoblstica
Marcadores inmunolgicos
Variedad inmunolgica Tipo
CD19 TdT HLA-DR CD10 CIg SIg CD7 CD2
y cariotipo FAB
Pre-pre-B + + + L1,L2
t(4;11)
t(9;22)
Pre-B temprana (comn) + + + + L1,L2
6q-
Casi haploide
t o del (12p)
t(9;22)
Pre-B + + + + + L1
t(1;19)
t(9;22)
B + + +/ +/ + L3
t(8;14)
t(2;8)
t(8;22)
6q-
Pre-T + + L1,L2
del (9p)
T + + + L1,L2
t(11;14)
6q-
CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmticas; HLA-DR: antgenos HLA de la clase II; grupo franco-americano-britnico; SIg: inmunoglobulinas de superficie; t: translo-
cacin; del: delecin; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

los enfermos se detecta infiltracin del SNC, que se manifies- TABLA 14.36. Factores pronsticos en la leucemia aguda
ta en forma de parlisis de pares craneales y/o de sndrome linfoblstica
de hipertensin intracraneal. La infiltracin de otros rganos, Factor Favorable Desfavorable
como mamas, testculos y piel o mucosas, es muy poco fre-
cuente en el momento del diagnstico, aunque puede cons- Edad Nios: 1-9 aos Nios: < 1 y > 10 aos
tituir la localizacin inicial de las recadas. Adultos: 16-35 aos Adultos: > 35 aos
Ciertas variedades de LAL tienen una presentacin clnica Sexo Femenino
caracterstica. Las LAL-B suelen cursar con hepatosplenome- Sndrome +
galia de gran tamao, masa abdominal y afectacin tempra- linfomatoso
na del SNC. A su vez, la LAL-T afecta con frecuencia a varo- (adenopatas,
nes, en general adolescentes, cursa con masa mediastnica visceromegalias)
en ms de la mitad de los casos y tambin puede infiltrar Infiltracin del SNC +
tempranamente al SNC. Desde el punto de vista clnico y Leucocitos < 50 109/L 50 109/L
morfolgico es indistinguible del linfoma linfoblstico (sar- Inmunofenotipo Pre-B comn Pre-Pre-B, B
coma de Sternberg), entidad que se estudia en el apartado Citogentica Hiperdiploida > 50 Hipodiploida
de los linfomas no hodgkinianos. ndice DNA > 1,15 t(9;22), t(4;11),
t(1;19), t(8;14),
Datos de laboratorio. La anemia es un dato prcticamente t(2;8), t(8;22)
constante. Por lo general es normocrmica, normoctica, Blastos en mdula < 5% >25%
arregenerativa y no suele acompaarse de alteraciones mor- sea el da 14.o
folgicas de los hemates. La cifra de leucocitos se halla au- del tratamiento
mentada en el 75% de los enfermos y es superior a 50 109/L Remisin completa +
en el 25% de los casos. El 15-20% de los pacientes presentan en 4-5 sem
leucopenia. La cifra de plaquetas es inferior a 50 109/L en t: translocacin.
dos tercios de los casos.
El examen de la mdula sea suele demostrar una celula-
ridad aumentada. La infiltracin por linfoblastos es por lo ge- Diagnstico. Para establecer el diagnstico de LAL se requie-
neral absoluta y la celularidad hematopoytica residual no re la presencia de ms de un 30% de linfoblastos en la mdu-
presenta signos displsicos. En algunos pacientes no se obtie- la sea. En la gran mayora de los casos, el aspecto morfolgi-
ne grumo al efectuar el aspirado medular, debido a que la co y la citoqumica (negatividad para las peroxidasas) suelen
mdula sea se halla muy infiltrada por blastos (empaqueta- ser suficientes para el diagnstico, aunque en general ste se
da) o, ms rara vez, a la presencia de fibrosis. En esta situa- confirma mediante el estudio inmunofenotpico de los blas-
cin deben efectuarse varios aspirados medulares en distin- tos. Es asimismo aconsejable practicar el examen citogenti-
tas localizaciones o practicar una biopsia de mdula sea. co por el significado pronstico que confiere a la LAL el tipo
Los trastornos bioqumicos que se registran con mayor fre- de anomalas cromosmicas. Las restantes tcnicas (biologa
cuencia son hiperuricemia (40-50% de los casos), hipocal- molecular, ultrastructura, cultivos celulares) slo se emplean
cemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento de la en casos seleccionados o con finalidad de investigacin.
actividad srica de la lctico-deshidrogenasa (LDH). Estas al-
teraciones se observan sobre todo en los casos con leucoci- Pronstico. Vara sustancialmente segn la edad de los pa-
tosis, grandes visceromegalias o adenopatas y reflejan el ele- cientes y es mucho mejor en los nios que en los adultos. En
vado recambio celular. En el 30% de los enfermos se detecta la tabla 14.36 se refieren los factores pronsticos de la LAL.
hipogammaglobulinemia. Como puede observarse, la edad avanzada, la leucocitosis

1697
HEMATOLOGA

1,0

0,9

0,8 17/84
0,78
0,7
7/78
0,62
Supervivencia

0,6
D-74
0,5 0,49

0,4 C-72
0,37

0,3
C-70
0,2 0,17

0,1 AyB 0,05

0,0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15
Aos Fig. 14.35. Curvas actuariales de super-
vivencia de 362 nios tratados entre 1967
y 1988 en el Hospital Infantil Vall dHe-
Supervivencia
Estudio Aos Pacientes RC (%) a 10 aos bron con seis pautas de tratamiento. En
1970 se inici la quimioterapia de combi-
AyB 1967-69 37 81 5 nacin; en 1972 se introdujo el tratamien-
C-70 1970-71 35 91 17 to sobre el SNC con irradiacin holocrane-
C-72 1972-73 26 92 37
D-74 1974-77 66 98 51 al y MTX intratecal. En 1974 se reforz el
Pethema 7/78 1978-83 86 98 62 tratamiento de induccin con asparagina-
Pethema 17/84 1984-88 112 98 78 sa. A partir de 1978 se intensific la qui-
mioterapia, especialmente en los grupos
de alto riesgo.

acusada, la existencia de ciertas anomalas citogenticas y la
lentitud en la obtencin de la remisin completa constituyen
los parmetros que entraan un pronstico desfavorable.
El inters del estudio de los factores pronsticos radica en
que se han podido identificar, al menos en la LAL infantil,
dos subgrupos de enfermos con una supervivencia sustan-
cialmente diferente, a los que se denomina de riesgo estn-
dar y de riesgo elevado. Ello ha permitido administrar un
tratamiento diferenciado segn el grupo de riesgo, ms inten-
sivo en los de riesgo elevado. Estudios recientes efectuados
en pacientes adultos tambin han logrado aislar dos subpo-
blaciones de enfermos con diferente pronstico.
Tratamiento de la leucemia aguda linfoblstica
infantil*
Evolucin histrica. El tratamiento de las LAL en el nio
ha tenido un notable impacto no slo en los resultados al-
canzados en este campo (fig. 14.35) sino en el de todas las
leucemias y otras enfermedades neoplsicas. En los aos cin-
cuenta, utilizando tratamientos con un solo agente citostti-
co se conseguan escasas remisiones completas (RC) y nin-
guna curacin. En los sesenta, con combinaciones de dos
citostticos (prednisona y vincristina) se alcanzaba ms del
80% de RC aunque slo menos de un 10% de supervivencias
prolongadas. En los aos setenta, la introduccin de trata-
mientos dirigidos a eliminar las clulas leucmicas del SNC y
la quimioterapia de mantenimiento elev la supervivencia al
50%. En la dcada de los ochenta el reconocimiento de fac-
tores pronsticos y grupos de riesgo diferenciados, junto a la
intensificacin del tratamiento, en particular en los pacientes
de alto riesgo, y el empleo de tratamientos especficos para
las LAL de fenotipo B permiti curaciones en el 65% de los
pacientes. La mejora de las medidas de soporte ayudaron a
disminuir notablemente la mortalidad por complicaciones.
*J.J. Ortega Aramburu.
En la dcada actual los mencionados avances y la posibili-
dad de recuperar pacientes de muy alto riesgo inicial o con
recidivas mediante tratamientos muy intensivos y trasplante
de mdula sea (TMO) harn que ms del 70% de los nios
afectos de LAL puedan lograr la curacin.
Induccin a la remisin. Consiste en administrar quimiote-
rapia con la finalidad de alcanzar en un plazo de 4 o 5 sema-
nas una situacin de RC, lo cual significa la ausencia de sig-
nos clnicos y sntomas de la enfermedad, la presencia de
valores normales en sangre perifrica y una mdula sea nor-
mocelular con una proporcin de blastos inferior al 5%. Las
pautas actuales de induccin consisten en la administracin
de prednisona o prednisolona, vincristina, asparaginasa y
daunorubicina. Al mismo tiempo, se administran 1 o 2 dosis
intratecales de metotrexato (MTX) solo o asociado a arabin-
sido de citosina (Ara-c) e hidrocortisona. Con estas pautas se
logra la RC en el 95-98% de los pacientes. En diversos proto-
colos se aaden otros frmacos como ciclofosfamida, MTX,
Ara-C o tenipsido.
Consolidacin o intensificacin. Se inicia inmediatamente
despus de alcanzar la RC y su finalidad es reducir la enfer-
medad residual, ajustando la intensidad del tratamiento al
riesgo de recidiva. Los citostticos utilizados en esta fase va-
ran en funcin del ndice de riesgo y de los diferentes proto-
colos teraputicos. As, en diversos protocolos se administra
MTX en altas dosis. En otros se utiliza la asparaginasa en altas
dosis o ciclos de mercaptopurina y MTX en dosis elevadas.
En los grupos de pacientes de alto riesgo es frecuente admi-
nistrar, adems, un tratamiento similar al de induccin. No
est definida la necesidad de aplicar tratamientos de consoli-
dacin en los grupos de pronstico ms favorable.
Tratamiento sobre el SNC. Desde 1970 hasta mediados de
los aos ochenta el tratamiento sobre el SNC comnmente
empleado consista en la combinacin de irradiacin holo-
craneal (entre 18 y 24 Gy segn los diferentes protocolos) y 5
o 6 dosis intratecales de MTX, administradas ambas inmedia-
tamente despus de alcanzada la RC. Con ello se consigui
disminuir la tasa de recidivas neuromenngeas del 50% a me-
nos del 10%. No obstante, debido a las secuelas neurotxi-

1698

cas, a los efectos sobre algunas funciones intelectuales y al
aumento de incidencia de neoplasias en el rea irradiada,
actualmente, en la mayora de las pautas teraputicas se ha
sustituido la irradiacin por quimioterapia intratecal combi-
nada, asociada o no a MTX en dosis elevadas. El tratamiento
intratecal se inicia ya en la fase de induccin, se prosigue en
la de consolidacin o intensificacin, y se completa en la
fase de quimioterapia de continuacin. Un total de 10 dosis
de quimioterapia intratecal triple (MTX, Ara-C e hidrocortiso-
na) administradas en el curso de los primeros 6 meses son
suficientes en el grupo de pacientes de menor riesgo; el n-
mero de dosis debe ser, como mnimo, de 12 en los de riesgo
intermedio si se administran, adems, varios ciclos de MTX
intravenoso en dosis elevadas. En las LAL de alto riesgo y, en
especial, en las formas de fenotipo T con leucocitosis eleva-
das se sigue an prefiriendo la irradiacin holocraneal, ade-
ms de la quimioterapia intratecal.
Quimioterapia de continuacin. Consiste en la administra-
cin de mercaptopurina en dosis diarias y MTX en dosis se-
manales, durante un perodo de 18-24 meses, dependiendo
de la duracin de los tratamientos de induccin y consolida-
cin. En los protocolos en que estos componentes son menos
intensivos suelen intercalarse tratamientos cortos de refuerzo
con los frmacos utilizados en el tratamiento de induccin.
Suspensin de la quimioterapia y recidivas posteriores. Con
los protocolos actuales no es necesario prolongar la quimio-
terapia ms all de los 2 aos. Es probable que la duracin
del tratamiento deba individualizarse, en funcin de la de-
teccin secuencial de enfermedad mnima residual. Aproxi-
madamente, el 10% de los pacientes presentan recidivas du-
rante el ao siguiente a la suspensin del tratamiento y el
3-5% en el curso del segundo ao. Posteriormente, la tasa
anual de recidivas es inferior al 2%. Despus de 5 aos en RC
continuada y 3 aos desde la suspensin de la quimiotera-
pia, la aparicin de recidivas es posible pero excepcional. La
mayora de las recidivas asientan en la mdula sea. La apa-
ricin de recidivas tardas aisladas en el SNC es muy poco
frecuente. En cambio, alrededor del 10% de los varones pre-
sentan recidivas testiculares en el ao siguiente a la suspen-
sin del tratamiento.
Tratamiento de las recidivas. La recurrencia de una LAL es
siempre un suceso grave. Con tratamientos similares al de in-
duccin pueden obtenerse remisiones en el 70-80% de los ca-
sos. Con la administracin posterior de quimioterapia intensi-
va que incluya MTX y Ara-C en altas dosis debe intentarse
consolidar la remisin. No obstante, cuando las recidivas
aparecen en el curso de los primeros 30 meses, son contados
los pacientes que con quimioterapia alcanzan RC prolonga-
das. En estos casos est indicado efectuar un TMO alognico
si se dispone de un donante adecuado. En los casos de reci-
diva temprana en el SNC, es preciso reforzar el tratamiento
anterior con administraciones repetidas de citostticos (MTX,
Ara-C e hidrocortisona) por va intratecal o intraventricular,
previa colocacin de un reservorio con derivacin a un ven-
trculo lateral. Si la recidiva afecta los testculos, junto al tra-
tamiento sistmico deben irradiarse ambos testes. Si las reci-
divas medulares aparecen despus de los 30 meses es
posible alcanzar una nueva RC en el 90% de los casos y, ya
sea mediante la administracin de una quimioterapia de in-
duccin y consolidacin intensiva y prolongada o bien con
TMO alognico o autgeno pueden obtenerse curaciones en
el 30-40% de los pacientes. Aquellos que presentan recidivas
tardas aisladas en el SNC y los testculos suelen evolucionar
favorablemente con la combinacin de quimioterapia de in-
duccin y consolidacin intensivas y tratamiento local que
incluya irradiacin.
Tratamiento de la LAL de fenotipo B. Las LAL de clulas B
la mayora con morfologa L3 y t(8;14) o variantes repre-
sentan slo el 2-3% de las LAL en el nio y clnicamente se
caracterizan por la frecuencia con que se asocian a masas tu-
morales abdominales e infiltracin del SNC. Hasta hace po-
cos aos su pronstico era desfavorable por la pobre res-
puesta a los tratamientos empleados en las LAL. En los
LEUCEMIAS AGUDAS
ltimos aos, con el uso de tratamientos especficos, simila-
res a los utilizados en los linfomas tipo Burkitt en estadios
avanzados (que incluyen la administracin temprana de ci-
clofosfamida y MTX a altas dosis junto a prednisolona, Ara-C,
vincristina, etopsido y adriamicina) se consiguen curacio-
nes en ms del 50% de los casos sin que sea preciso recurrir
al TMO.
Efectos secundarios, secuelas y segundas neoplasias. Entre
los efectos descritos sobre el SNC destacan alteraciones neu-
rorradiolgicas (imgenes de atrofia cerebral y de calcifica-
ciones), dficit en algunas funciones intelectuales y, ms ra-
ras veces, encefalopatas graves. Estos trastornos, atribuibles
a los tratamientos sobre el SNC (irradiacin craneal y qui-
mioterapia por va intratecal y MTX a dosis elevadas por va
intravenosa), son ms frecuentes en nios que han recibido
irradiacin craneal en edad temprana. Puede afectarse el
crecimiento, con tendencia a tallas ms cortas y obesidad.
Entre otros efectos atribuibles al tratamiento se incluyen el
inicio precoz de la pubertad y la menarqua en las nias, os-
teoporosis y necrosis seas avasculares y cataratas posterio-
res subcapsulares, atribuidas a los glucocorticoides. El riesgo
de segundas neoplasias debidas a los tratamientos es bajo
pero persiste durante 10 aos o ms; entre ellas destacamos
los tumores en el SNC (especialmente gliomas), los carcino-
mas de tiroides y partida (atribuibles a la irradiacin cra-
neal) y las LANL.
Bibliografa especial
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Tratamiento de la leucemia aguda linfoblstica
del adulto*
Es muy similar al utilizado en las LAL infantiles de riesgo
elevado. Sin embargo, la tasa de respuestas es menor. Ello se
debe tanto a factores del propio enfermo (mayor tasa de
mortalidad en el perodo de induccin en los adultos, mayor
toxicidad del tratamiento, lo que limita la dosis) como de la
enfermedad [presencia ms frecuente en el adulto de LAL
con factores de mal pronstico, en especial la t(9;22)]. La re-
misin completa se logra en el 70-85% de los pacientes y la
probabilidad de permanecer libre de enfermedad a los 5
aos es del 30-45%. La gran mayora de las recadas ocurren
*J.M. Ribera Santasusana
1699
HEMATOLOGA

en la mdula sea. En los adultos con factores de mal pro- TABLA 14.37. Variedades de leucemia aguda no linfoblstica
nstico est indicada la prctica de un TMO alognico o au- segn la clasificacin del grupo FAB*
tgeno en primera remisin completa (vase Trasplante de
mdula sea). Leucemia Tipo Proliferacin
En los pacientes con LAL que presentan la t(9;22) la res- Mieloide sin maduracin M1 Granuloctica
puesta al tratamiento es muy desfavorable, ya que la tasa de Mieloide con maduracin M2 Granuloctica
remisiones es del 40-60% y las recadas tempranas son muy Promieloctica M3 Granuloctica
frecuentes (60-90% de los casos). En la actualidad se estn Mielomonoctica M4 Granuloctica y monoctica
evaluando pautas diferenciadas de tratamiento que incluyen Monoctica M5a y b Monoctica
Eritroleucemia M6 Eritroide y granuloctica
citostticos como el Ara-C a altas dosis y la mitoxantrona, en- Megacarioblstica M7 Megacarioctica
tre otros, seguidos de TMO, preferentemente alognico, tan
pronto se haya logrado la RC. Tambin se est evaluando la *Grupo cooperativo franco-americano-britnico.
posible utilidad de modificadores de la respuesta biolgica
como los interferones e interleucinas (como la IL-2).
Independientemente del momento en que ocurran, las re-
cadas deben tratarse con quimioterapias similares a las que
produjeron la RC, seguidas de TMO alognico o autgeno
(vase Trasplante de mdula sea).

Bibliografa especial
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Leucemia aguda no linfoblstica* Fig. 14.37. Leucemia aguda no linfoblstica (M2).

Clasificacin. La clasificacin de las LANL se basa en los da-

tos citolgicos, citoqumicos y citogenticos. Cuando no es
posible demostrar la diferenciacin mieloide mediante estos
mtodos, es necesario determinar las caractersticas inmuno-
lgicas y ultrastructurales de los blastos.
Clasificacin citolgica. Los criterios citolgicos y citoqu-
micos para distinguir las distintas variedades de LANL fueron
establecidos en 1976 por el grupo cooperativo FAB. Debido a
los problemas de reproducibilidad, este grupo modific en
1985 estos criterios diagnsticos e indic la pauta que deba
seguirse para el diagnstico de la LANL. En primer lugar se
cuantifica la proporcin de eritroblastos con respecto al total
de clulas nucleadas de la mdula sea (se excluyen del re-
cuento los linfocitos, las clulas cebadas y los macrfagos y
se cuentan 500 clulas); si es inferior al 50% y la proporcin
de blastos supera el 30% se trata de una LANL, mientras que
si es inferior al 30% se clasifica como SMD. Si la proporcin
*J.J. Sierra Gil
de eritroblastos es mayor del 50% debe efectuarse un segun-
do recuento de 500 clulas, esta vez excluyendo la pobla-
cin eritroide. Si menos del 30% de dicha celularidad corres-
ponde a blastos se trata de un SMD; si, por el contrario, la
proporcin de blastos supera el 30% el diagnstico es eritro-
leucemia (LAM6). A continuacin se analiza la celularidad
no eritroide de la mdula sea para diferenciar los subtipos
de LANL (tabla 14.37). As, se distinguen siete variedades de
LAM1 a LAM7, si bien el diagnstico de LAM7, escapa del exa-
men nicamente citomorfolgico y citoqumico. En las varie-
dades LAM1, LAM2 y LAM3 la proliferacin neoplsica se evi-
dencia en la lnea granuloctica con menor o mayor grado de
diferenciacin (figs. 14.36 - 14.38). El tipo LAM4 se caracteriza
por participacin de las series granuloctica y monoctica, en
ocasiones con intensa eosinofilia medular (figs. 14.39). Las
clulas de estirpe monoctica, indiferenciadas o con cierto
grado de diferenciacin, son las que caracterizan los subti-
pos LAM5a y LAM5b, respectivamente (figs. 14.40 - 14.41). Algu-
nos autores han propuesto el trmino LAM5c para los casos

1700
 LEUCEMIAS AGUDAS

Fig. 14.38. Leucemia aguda promieloctica (M3). (May-Grnwald- Fig. 14.40. Leucemia aguda monoctica (M5a). (May-Grnwald-
Giemsa, 1.000.) Giemsa, 1.000.)

Fig. 14.39. Leucemia aguda mielomonoctica (M4). (May-Grnwald- Fig. 14.41. Leucemia aguda monoctica (M5b). (Vase lmina en co-
Giemsa, 1.000.) lor al final del volumen.)

infrecuentes en que las clulas proliferantes son histiocitos.

En la LAM6 los blastos pueden ser de estirpe granuloctica o
eritroide y suele existir acusada dismorfia en la poblacin eri-
troide asociada, que es muy abundante (figs. 14.42). Con
cierta frecuencia se observa en este tipo de LANL la presen-
cia de eritroblastos circulantes. La eritremia aguda de Di Gu-
glielmo, proliferacin neoplsica exclusiva de eritroblastos
PAS-positivos, se clasifica como LAM6 o como SMD, segn la
proporcin de blastos en la mdula sea. Por ltimo, para el
diagnstico de LAM7 es necesario que el estudio citoqumico
ultrastructural o inmunolgico de los blastos demuestre su
origen megacarioctico. La distribucin de los tipos de LANL
es muy variable en las distintas series, pero existe acuerdo en
que las formas LAM6 y LAM7 son las menos frecuentes.
Ciertos aspectos del estudio morfolgico tienen notable in-
ters en la LANL. As, pueden observarse bastones de Auer
(estructuras alargadas en el citoplasma que corresponden a
agregados de granulacin primaria) en el 40% de los casos
de LAM1, LAM2 y LAM4 y en el 3% de los pacientes con LAM5. Fig. 14.42. Eritroleucemia (M6).
Por su parte, en la LAM3 es muy frecuente (ms del 70%) de-
tectar la presencia de astillas citoplasmticas, constituidas, al
igual que los bastones de Auer, por granulacin primaria. poyesis no indica necesariamente que la LANL provenga de
Asimismo, se aprecia numerosa granulacin azurfila que di- la transformacin de una mielodisplasia previa, ya que tam-
ficulta la visualizacin del ncleo del promielocito. Otras ve- bin se puede evidenciar en los casos de LANL de novo. En
ces las clulas de la LAM3 son hipogranulares pero su ncleo el 10-15% de los pacientes con LANL los rasgos displsicos de
presenta una profunda hendidura (hachazo) que permite su las tres series hematopoyticas son especialmente acusados.
diferenciacin con los blastos de la LAM5b. La LAM3 hipogra- Esta mielodisplasia trilineal es frecuente en las variedades
nular se caracteriza por intensa leucocitosis (habitualmente LAM6 y LAM7 y poco habitual en la LAM1 y en la LAM3.
superior a 100 109/L). Por ltimo, en alrededor del 40% de Ciertas tinciones citoqumicas son tiles para el diagnsti-
los casos de LANL se observan dismorfias en las clulas semi- co de la LANL. Los criterios del grupo FAB requieren la posi-
maduras y maduras de la mdula sea, que aparentemente tividad de la reaccin de la peroxidasa en, como mnimo, el
no participan en la proliferacin neoplsica. Esta dishemato- 3% de los blastos para asegurar su origen mieloide. Las tin-

1701
HEMATOLOGA
TABLA 14.38. Citogentica en la leucemia aguda no linfoblstica
Significado pronstico Alteracin
Favorable t(8;21)
inv(16)
t(15;17)
Desfavorable 45 X, -Y
t(9;22)
Anomalas del cromosoma 11
5 q-, 7 q-
+8
Muy desfavorable Inestabilidad cariotpica
Anomalas no especficas
Insuficientes metafases
inv: inversin; q: brazo largo del cromosoma; t: translocacin.
ciones para esterasas inespecficas (naftol-ASD-acetato, alfa-
naftilacetato) permiten valorar el componente monoctico
de la proliferacin leucmica.
Citogentica. El estudio citogentico de los blastos de la
sangre perifrica y la mdula sea de los enfermos con LANL
permite detectar alteraciones en alrededor del 60% de los ca-
sos. Cuando se utilizan tcnicas especiales (sincronizacin
con MTX, incubacin a baja temperatura) se detectan ano-
malas cromosmicas en ms del 90% de los enfermos. En el
10-15% de los casos no se obtienen suficientes metafases
para el estudio citogentico; en el 85-90% restante, el estudio
cariotpico puede ser normal (NN), pueden detectarse meta-
fases con alteraciones junto a otras normales (AN) o slo me-
tafases con anomalas (AA). Algunas alteraciones son espec-
ficas, mientras que otras aparecen de forma espordica. Es
comn encontrar ms de un tipo de anomala en un caso de
LANL. En la tabla 14.38 se indican la frecuencia y el significa-
do pronstico de los trastornos citogenticos en la LANL.
Existe una relacin estrecha entre ciertas anomalas cro-
mosmicas y determinados tipos de LANL. As, la t(8;21) se
observa de forma predominante en la LAM2, y la t(15;17) en
el 90% de los casos de LAM3 en sus dos variantes. Las altera-
ciones que afectan al cromosoma 11 se asocian a LANL con
participacin monoctica, especialmente a la variedad
LAM5b. Las inversiones, deleciones o translocaciones del cro-
mosoma 16 son propias de la LAM4 con eosinofilia. La t(9;22)
se detecta sobre todo en pacientes con LAM1 y la t(6;9) en
casos de LAM2 con basofilia medular. Otras veces el hallazgo
de ciertas alteraciones indica que se trata de una LANL se-
cundaria a la exposicin a agentes mutagnicos (citostti-
cos, radiaciones); en estos casos suele observarse monoso-
ma 7 o 5 o delecin de los brazos largos de estos cromo-
somas. Las alteraciones citogenticas desaparecen si se al-
canza la RC.
Varias de las anomalas citogenticas especficas observa-
das en las LANL afectan zonas prximas a las que ocupan
ciertos protooncogenes. En las LANL se puede demostrar la
activacin de oncogenes ras hasta en el 50% de los casos,
mediante tcnicas de amplificacin gentica [reaccin en
cadena de la polimerasa (PCR)]. En el caso de los oncoge-
nes ras, la activacin es consecuencia de una mutacin y no
de una translocacin o delecin cromosmica.
Muy recientemente se ha aplicado la tcnica de hibrida-
cin in situ para el estudio citogentico de los blastos. Con
esta tcnica se pueden estudiar con precisin un gran nme-
ro de clulas leucmicas, estn o no en fase de divisin. Por
el contrario, la citogentica convencional slo permite el
anlisis de un nmero limitado de metafases celulares.
Inmunologa. El estudio inmunocitoqumico con AcMo es
til para establecer o confirmar el origen mieloide de las c-
lulas leucmicas, para el estudio de las leucemias bifenotpi-
cas o bilineales y para definir el tipo de LANL de que se trata,
cuando existen dudas despus de efectuar el anlisis cito-
morfolgico y citoqumico. Los principales marcadores de
diferenciacin mieloide son los siguientes: CD11b, CD13,
CD14, CD15 y CD33. Entre ellos cabe destacar el CD14, positi-
1702
vo en los blastos monocticos y habitualmente negativo en el
resto. Adems, existen AcMo frente a la glucoforina A que
marcan los blastos eritroides, y otros frente a las glucoprote-
nas plaquetarias Ib, IIb/IIIa (CD41 y CD42) y frente a un ant-
geno relacionado con el factor VIII, tiles para el diagnstico
de la LAM7. La falta de expresin de los antgenos HLA de
clase II (DR) es prcticamente constante en la variedad
LAM3. Por ltimo, la positividad de la TdT orienta hacia la
participacin linfoide en la proliferacin (leucemias hbri-
das) o, en ausencia de marcadores de esta lnea celular, indi-
ca la expresin de esta enzima en los blastos mieloides, lo
que sucede en el 20% de las LANL.
La tipificacin inmunolgica de los blastos es especial-
mente necesaria en los casos de LANL indiferenciados desde
el punto de vista morfolgico y citoqumico. Estos casos, que
representan el 3-10% del total de LANL, se clasifican como
LAM0, y la estirpe mieloide se demuestra por la positividad
de algn marcador inmunolgico propio de esta lnea celu-
lar (CD13 o CD33) o por la deteccin de mieloperoxidasa
mediante el estudio ultrastructural de las clulas leucmicas.
Clasificacin MIC. Se fundamenta en la consideracin de
los aspectos morfolgicos, inmunolgicos y citogenticos
de cada caso de LANL. Por ejemplo, la variante de LAM4 con
eosinofilia e inversin pericntrica del cromosoma 16 se de-
nomina M4Eo/inv(16). La caracterizacin inmunolgica se
especifica a continuacin, cuando se dispone de ella.
Ultrastructura. El estudio mediante el microscopio electr-
nico de transmisin es til en diversas situaciones. As, contri-
buye a la identificacin de la variedad hipogranular (micro-
granular por ultrastructura) de la LAM3, permite la demostra-
cin de vesculas de rofeocitosis en los blastos de algunos
casos de eritroleucemia y ayuda a establecer el diagnstico
de LAM7, en casos indiferenciados desde el punto de vista ci-
tolgico e inmunocitoqumico, mediante la tcnica de la pe-
roxidasa plaquetaria ultrastructural.
Cultivos celulares. Si se cultivan las clulas de la LANL en
agar o metilcelulosa se pueden observar varios patrones de
crecimiento: formacin de agrupaciones celulares pequeas
(menos de 20 clulas), agrupaciones celulares grandes (con
un nmero de clulas 20 y < 40) o colonias (> 40 clulas). En
otras ocasiones no se observa crecimiento in vitro. El patrn
de crecimiento in vitro tiene significado pronstico y en algu-
nos casos permite analizar la sensibilidad a los citostticos.
Cuadro clnico. Los sntomas y signos que presentan los
enfermos con LANL reflejan el fracaso de la hematopoyesis
normal y la infiltracin de los tejidos por la celularidad leu-
cmica. El intervalo entre el inicio de los sntomas y el diag-
nstico es habitualmente inferior a 3 meses. La mayora de
los pacientes refiere afectacin del estado general. Entre el
30 y el 80% de los enfermos presenta fiebre durante la fase
inicial y el 40% refiere manifestaciones hemorrgicas en la
piel y/o las mucosas, que adquieren especial expresividad
cuando existe coagulacin intravascular diseminada (CID),
hecho frecuente en la LAM3.
Se detectan hepatomegalia y/o esplenomegalia en una ter-
cera parte de los pacientes. En el 25% existen adenopatas,
hipertrofia gingival o infiltracin amigdalar. Estos ltimos ha-
llazgos y la presencia de infiltracin cutnea (leucmides)
son especialmente frecuentes en los casos con componente,
monoctico. La invasin leucmica de las meninges se obser-
va sobre todo en la LAM4 y LAM5 con hiperleucocitosis (supe-
rior a 100 109/L), en particular en los nios. En las formas
muy leucocitsicas tambin es posible comprobar trastornos
neurolgicos, como consecuencia de la oclusin de la mi-
crocirculacin cerebral por agregados de clulas leucmi-
cas. Este fenmeno de leucostasis origina isquemia y facili-
ta las hemorragias en el SNC. Por ltimo, pueden detectarse
tumores constituidos por blastos, que se denominan cloro-
mas o sarcomas granulocticos.
Alrededor del 40% de los enfermos con LANL presentan
una infeccin en el momento del diagnstico, proporcin
que se incrementa durante el tratamiento de induccin.
 LEUCEMIAS AGUDAS

Datos de laboratorio. El 80% de los pacientes presenta ane- TABLA 14.39. Resultados de la quimioterapia de induccin
mia y el 60% leucocitosis. Las formas hiperleucocitsicas re- en la leucemia aguda no linfoblstica
presentan el 15% del total de casos. En alrededor del 10% de
los pacientes no se observan blastos en sangre perifrica Remisin
Pauta
(leucemias aleucmicas). La cifra de plaquetas es normal en completa %*
la quinta parte de los enfermos e inferior a 10 109/L en el Ara-C + 6-TG o 6-MP 35-56
20%. En los casos con CID se aprecia un descenso de la tasa Ara-C + VCR + PDN + CFM (COAP) 35-50
de protrombina, una disminucin de fibringeno srico y po- Ara-C + VCR + PDN + doxorubicina (AD-OAP) 60-80
sitivizacin de los productos de degradacin del fibringeno. Ara-C + DNB + 6-TG (5 das) 35-55
Esta complicacin es casi constante en la LAM3. Ara-C + DNB + 6-TG (7 das) 60-75
Los trastornos bioqumicos son poco especficos. La nefro- Ara-C + IDA (7 das) 70-88
pata urtica es frecuente si no se adoptan las medidas pre- *Cifras aproximadas.
ventivas adecuadas, y en las LANL con componente monoc- Ara-C: arabinsido de citosina; CFM: ciclofosfamida; DNB: daunorubicina;
tico se puede observar hipopotasemia secundaria a la lesin IDA: idarubicina; MP: mercaptopurina; PDN: prednisona; TG: tioguanina; VCR:
vincristina.
tubular causada por la eliminacin renal de grandes cantida-
des de lisozima.
El aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos. Recientemente se ha introducido un nuevo citosttico, la
En ocasiones no se obtiene grumo medular debido a que la idarubicina, que asociada a Ara-C parece proporcionar mejo-
mdula est empaquetada (hecho frecuente en la LAM3) o a res resultados que la pauta daunorubicina y Ara-C. As, en es-
que existe fibrosis (habitual en la LAM7). La infiltracin bls- tudios aleatorizados la proporcin de RC con daunorubicina
tica medular suele ser superior al 50%. y Ara-C fue del 58%, mientras que con la asociacin de idaru-
bicina y Ara-C oscil entre el 70 y el 80%.
Pronstico. Diversas caractersticas clnicas y de laboratorio La mortalidad durante el perodo de induccin, habitual-
se han relacionado con la respuesta al tratamiento. As, se mente por complicaciones infecciosas, es del 20-40%, y los
asocian a mal pronstico la edad avanzada, la existencia de casos resistentes a la quimioterapia representan aproximada-
mielodisplasia previa al diagnstico, el que se trate de una mente el 10% del total.
LAM5, la evidencia de rasgos dishematopoyticos acentua-
dos en la mdula sea, el patrn de crecimiento in vitro en 2. Teraputica del enfermo en remisin. Quimioterapia.
forma de agregados de 20-40 clulas sin formar colonias, la A lo largo de los ltimos aos se han aplicado diversas mo-
persistencia de infiltracin leucmica poco despus de finali- dalidades de quimioterapia, con la intencin de evitar las
zada la quimioterapia de induccin y, sobre todo, determina- recidivas. El tratamiento de mantenimiento en dosis bajas
dos trastornos citogenticos (tabla 14.38). En sentido contra- es ineficaz, a diferencia de lo que sucede en la LAL. Del mis-
rio, ciertas alteraciones cromosmicas son indicativas de mo modo, tampoco resultan tiles las pautas de inmunote-
pronstico favorable. Entre ellas, cabe destacar la t(8;21), la rapia con BCG, Corynebacterium parvum o con blastos irra-
inv(16) y la t(15;17). La decisin sobre la mejor modalidad diados. La teraputica de consolidacin, que consiste en
de tratamiento para cada caso debe tener en cuenta los fac- administrar los mismos frmacos que en la induccin, en do-
tores pronsticos mencionados. sis igual o inferior a sta, poco despus de alcanzada la RC y
Por ltimo, la positividad de los blastos para los marcado- luego peridicamente (consolidaciones tardas), prolonga
res CD7 y CD34 y la expresin exagerada de genes que deter- las remisiones, pero la proporcin de pacientes sin recada a
minan la resistencia a citostticos (especialmente los genes largo plazo es escasa. Los resultados son algo mejores si se
MDR que se traducen por la presencia de glucoprotena p en modifican peridicamente los citostticos, con la intencin
la membrana celular) son aspectos que se asocian a muy de vencer las resistencias que aparezcan (quimioterapia in-
mal pronstico. tensiva secuencial). Hasta el momento, la estrategia postin-
duccin ms efectiva es el tratamiento de intensificacin pre-
Tratamiento. El primer objetivo es la obtencin de la RC, es coz. ste incluye frmacos en pautas intensivas distintas a las
decir, la desaparicin de toda evidencia de enfermedad. De- de la induccin, habitualmente Ara-C en dosis intermedia o
bido a la intensidad y toxicidad de la quimioterapia, no se alta, junto a m-Amsa, mitoxantrona, etopsido, azacitidina u
puede administrar a los pacientes de edad muy avanzada o otros (tabla 14.40). Suelen administrarse 1-4 ciclos y el trata-
cuando existe una alteracin grave de las funciones vitales,
ya que provocara una mortalidad muy elevada. En estos ca- TABLA 14.40. Resultados de la quimioterapia de intensificacin
sos hay que recurrir a la monoquimioterapia, con fines palia- en la leucemia aguda no linfoblstica
tivos. Una vez alcanzada la RC se aplican medidas destina-
das a evitar las recadas leucmicas. stas consisten en la Remisin
Autor Pacientes Muerte continua
administracin de quimioterapia o en la prctica de un TMO. (ao)
Pauta
(N.o) txica (%) a los 5 aos
(%)
1. Tratamiento de induccin. Consiste en la combinacin
de varios frmacos con actividad antileucmica demostrada WOLFF ADAC/DNB 87 5 49
(tabla 14.39). Las pautas que incluyen un antraciclnico, que (1989)
se administra 3 das, y Ara-C durante una semana, permiten UCLA ADAC/DNB 56 6 32
obtener la RC en el 60-85% de los pacientes. La daunorubici- (1990)
na y la doxorubicina (adriamicina) son igualmente tiles. HARROUSEAU ARAC/DNB 57 12 40
Sus dosis oscila entre 30 y 60 mg/m2. En varios trabajos se re- (1991) ADAC/AMSA
comienda la administracin de Ara-C en perfusin continua
CFM,VP-16
de 24 h en dosis de 100 o 200 mg/m2. No procede prolongar
la perfusin ms de 7 das, ya que el posible aumento de efi- BCNU, Ara-C
cacia antileucmica es contrarrestado por la mayor mortali- ECOG ADAC/AMSA 99 12 28
dad debida a toxicidad. La sustitucin del antraciclnico por (1992)
m-Amsa (100-150 mg/m2, 3-5 das) o mitoxantrona (10-12 CALGB ADAC 187 5 44
mg/m2, 3-5 das) proporciona resultados similares a los de las (1992)
pautas descritas. La administracin de Ara-C en dosis eleva-
das (hasta 3 g/m2 cada 12 h, 4-6 das), solo o con otros citos- ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina; Ara-C: arabinsido de citosina;
CALGB: Cancer and Acute Leukemia Group B; CFM: ciclofosfamida; DNB: dau-
tticos, tambin permite alcanzar la RC en una proporcin norubicina; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; UCLA: Universidad de
elevada de pacientes. California, Los ngeles; VP-16: etopsido.

1703
HEMATOLOGA
TABLA 14.41. Resultados de la quimioterapia de rescate
en la leucemia aguda no linfoblstica
Esquema Remisin Duracin (extremos,
completa (%) en semanas)
ADAC/antraciclnico 50 8-152
ADAC/mitoxantrona 50-70 12-28
ADAC/asparaginasa 70 5-84
ADAC/AMSA 70 16-96
ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina.
miento no se prolonga ms all de 6 meses. Cabe destacar
que la mortalidad del tratamiento de intensificacin puede
alcanzar el 15%. El seguimiento de las series publicadas sue-
le ser corto, pero los resultados con esta modalidad terapu-
tica son prometedores, ya que la probabilidad de superviven-
cia libre de enfermedad (SLE) prolongada se cifra en el
28-49%.
Trasplante de mdula sea alognico. Las caractersticas y
los resultados de este procedimiento se detallan en el captu-
lo Trasplante de mdula sea. Cuando se lleva a cabo en la
primera RC, la probabilidad de permanecer vivo y en RC a
los 5 aos es del 50%, y el porcentaje de recadas, del 20%.
Autotrasplante de mdula sea (ATMO). Como se comenta
en el captulo Trasplante de mdula sea, cuando se efecta
en la primera RC, la probabilidad actuarial de SLE se sita en
el 35-45%. El porcentaje de recadas es del 50%.
Comparacin de la quimioterapia con el TMO en primera
RC. Con el TMO ocurren menos recadas que con la quimio-
terapia. No obstante, en varios estudios la supervivencia de
los pacientes de ambos grupos no difiri significativamente,
debido a la elevada mortalidad por complicaciones deriva-
das del trasplante. Hay que tener en cuenta, adems, que los
enfermos que reciben un TMO estn seleccionados favora-
blemente por su estado general y porque llevan cierto tiem-
po en RC. Con todo, en la actualidad se tiende a trasplantar a
los pacientes con LANL en la primera RC, si disponen de do-
nante histocompatible, y a tratar al resto mediante ATMO o
quimioterapia intensiva. No obstante, si un paciente presenta
factores de buen pronstico con quimioterapia (fundamen-
talmente las alteraciones citogenticas de significado favora-
ble indicados en la tabla 14.38) o datos que incrementen el
riesgo del TMO (hepatopata, cardiopata, mal estado gene-
ral) resulta aconsejable indicar el trasplante slo en caso de
recada. Cuando se comparan el ATMO y la quimioterapia en
los enfermos sin donante de mdula sea, los resultados son
mejores con el ATMO en algunos estudios o iguales con am-
bas opciones teraputicas en otros.
3. Tratamiento de rescate. En caso de resistencia al trata-
miento de induccin o cuando la LANL recae pueden admi-
nistrarse diversas poliquimioterapias (tabla 14.41), la mayo-
ra de las cuales incluyen Ara-C a dosis altas. La proporcin
de RC que se obtiene es del 20-30% para la LANL resistente
y de hasta el 70% si se trata de una recada. La duracin de
estas remisiones suele ser corta (4-6 meses), a no ser que se
lleve a cabo un TMO alognico o autgeno en la segunda
RC, con lo que puede lograrse una SLE prolongada en el 20-
30% de los pacientes.
4. Tratamiento de los pacientes de edad avanzada. La
eleccin entre quimioterapia intensiva o medidas paliativas
(monoquimioterapia o nicamente soporte hemoterpico)
depende ms del estado clnico que de la edad del paciente.
Una vez alcanzada la RC no conviene continuar con pautas
de intensificacin, ya que la mortalidad es muy elevada. Si se
decide el tratamiento paliativo, la 6-mercaptopurina o el Ara-
C en dosis bajas son los frmacos ms tiles.
5. Tratamiento durante el embarazo. El riesgo de terato-
genia es elevado si se administra quimioterapia durante los
1704
primeros 3 meses de gestacin. A partir del segundo trimestre
la posibilidad de que aparezcan malformaciones es escasa.
Se aconseja la poliquimioterapia intensiva, ya que en caso
contrario la probabilidad de que la madre sobreviva, y en
consecuencia el feto, es remota. La quimioterapia de induc-
cin debe ser la habitual. Si la gestacin est avanzada (8.o o
9.o mes), una vez alcanzada la RC se puede aplazar el trata-
miento ulterior hasta despus del parto.
6. Nuevas modalidades de tratamiento. cido holotrans-
retinoico. Es un metabolito activo de la vitamina A que indu-
ce la diferenciacin de los blastos de la LAM3. Con este trata-
miento se alcanza la RC casi en el 90% de casos, sin perodo
de aplasia, y se reduce la mortalidad por hemorragias del 20
al 2%. Por ello se considera el tratamiento de eleccin en
esta variedad de LANL siempre que se contine de quimiote-
rapia intensiva.
Factores de crecimiento hematopoytico (FCH). Los FCH
tipo GM-CSF, G-CSF e interleucina 3 (IL-3) acortan el perodo
de neutropenia despus de quimioterapia y aumentan la pro-
porcin de clulas leucmicas en fase S, lo que las puede ha-
cer ms sensibles al tratamiento. Dado que los FCM pueden
estimular in vitro la proliferacin de lo blastos mieloides, su
administracin a pacientes con LANL debe realizarse con
precaucin.
Inmunoterapia con citocinas. La IL-2 favorece la accin ci-
totxica de ciertas subpoblaciones de linfocitos T (clulas
NK y LAK) frente a clulas leucmicas. Se hallan en curso es-
tudios para analizar su eficacia en la eliminacin de la leuce-
mia residual despus de quimioterapia o trasplante.
Leucemia aguda secundaria
y leucemia aguda posmielodisplasia
Una LA puede aparecer despus del diagnstico de otra
neoplasia o de cualquier proceso tratado con citostticos, ra-
dioterapia o la combinacin de ambos. Este tipo de LA se-
cundaria suele aparecer al cabo de 3-10 aos del menciona-
do tratamiento, por lo que este problema es especialmente
relevante cuando la primera neoplasia tuvo una evolucin
favorable (enfermedad de Hodgkin, carcinomas de ovario y
mama). Es frecuente observar rasgos dishematopoyticos en
la mdula sea y detectar anomalas citogenticas que afec-
tan los cromosomas 5 o 7. La respuesta al tratamiento suele
ser mala.
Los SMD evolucionan con frecuencia a LA. El diagnstico
se establece cuando la proporcin de blastos en el aspirado
de mdula sea supera el 30%. Es comn detectar alteracio-
nes citogenticas, a veces mltiples. La respuesta a la poli-
quimioterapia es mala, como tambin lo es a la administra-
cin de citostticos en dosis baja (habitualmente Ara-C por
va subcutnea). En los pacientes jvenes cabe plantearse un
TMO.
Diagnstico diferencial
de las leucemias agudas
Las LA deben diferenciarse de otros procesos que pueden
cursar con leucocitosis o con pancitopenia. Entre los prime-
ros se incluyen las reacciones leucemoides, descritas ante-
riormente en otro apartado de esta seccin, que siempre tie-
nen carcter reactivo y no presentan una proliferacin de
blastos. Mencin especial merece la distincin entre la LAL y
la mononucleosis infecciosa, que no debe constituir un ma-
yor problema para el clnico experto.
Entre los procesos que cursan con pancitopenia cabe in-
cluir tanto hemopatas como enfermedades no hematolgi-

cas. Entre las primeras destacan la aplasia medular, los SMD
y algunos linfomas no hodgkinianos muy indiferenciados.
Los datos del mielograma y de la biopsia de mdula sea
permiten distinguir con facilidad una LA de los dems proce-
sos. Asimismo, hay que distinguir las LA de otras neoplasias
que pueden infiltrar de forma difusa la mdula sea, como el
neuroblastoma, el retinoblastoma, el sarcoma de Ewing, el
rabdomiosarcoma y el carcinoma anaplsico de clulas pe-
queas del pulmn. Las tcnicas complementarias para el
diagnstico de las leucemias agudas y el estudio de marca-
dores propios de los tumores citados permiten efectuar el
diagnstico diferencial con relativa facilidad.
Por ltimo, hay que recordar que en los nios pequeos
es habitual encontrar una infiltracin linfoide en la mdula
sea, por lo general inferior al 30%. Asimismo, puede hallar-
se una pequea proporcin de blastos en algunos procesos
como la tuberculosis generalizada.
Bibliografa especial
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Med Clin (Barc) 1987; 89: 150-152.
Aspectos generales del tratamiento
de las leucemias agudas*
El tratamiento de las LA requiere la accin sincronizada
de la terapia citotxica y de las medidas de soporte de las
complicaciones derivadas del tratamiento quimioterpico o
de la misma enfermedad. Asimismo, es esencial llevar a
cabo el tratamiento en unidades de referencia, dotadas de
un equipo mdico y de enfermera especialmente entrena-
dos y de los medios adecuados para garantizar las medidas
de soporte.
Soporte transfusional. Debe procurar mantener una cifra
de Hb superior a 100 g/L mediante la transfusin de concen-
trados de hemates. La pauta transfusional para disminuir el
riesgo hemorrgico, en cambio, es algo ms compleja y en
algunos aspectos controvertida. Se recomienda la transfusin
profilctica de plaquetas (1 U/10 kg de peso corporal) con la
periodicidad necesaria para mantener cifras superiores a 20
109/L y, en caso de refractariedad, se recurre a transfundir
plaquetas de donante nico obtenidas por plaquetoafresis.
Algunos centros slo aplican rigurosamente esta pauta trans-
fusional cuando la trombocitopenia se asocia a otros facto-
res de riesgo hemorrgico (infeccin, uremia, coagulopata,
entre otros) o cuando la cifra de plaquetas es inferior a 5
109/L. Lgicamente, las transfusiones de plaquetas deben ser
ms frecuentes en caso de hemorragias graves y cuando se
requieran procedimientos quirrgicos, para los que debe al-
canzarse cifras superiores a 50 109/L.
*M.A. Sanz Alonso
LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 14.42. Medidas propuestas para la prevencin
de la infeccin en el paciente neutropnico
Aislamiento
Invertido
Aire con presin positiva con filtros HEPA
Flujo laminar de aire con filtros HEPA
Profilaxis antibacteriana
Antibiticos no absorbibles
Descontaminacin intestinal selectiva
Quinolonas
Profilaxis antifngica
Nistatina
Amfotericina B
Imidazoles o triazoles
Profilaxis antivrica
Aciclovir
Profilaxis antiparasitaria
Cotrimoxazol
Inmunizacin pasiva
Inmunoglobulinas
Tratamiento sustitutivo
Transfusin de granulocitos
Aceleracin de la recuperacin de granulocitos
Factores estimulantes de las colonias granulocticas y
granulocticas y monocticas
El tratamiento de la CID consiste en aportar factores de la
coagulacin mediante la administracin de plasma fresco y
crioprecipitados. La administracin de antifibrinolticos o he-
parina a dosis bajas (1-1,5 mg/kg/da) son, en cambio, medi-
das ms controvertidas.
Profilaxis de las infecciones. Las medidas propuestas para
la profilaxis de la infeccin en pacientes con LA son muy di-
versas, en funcin de la intensidad y duracin de la neutro-
penia y el compromiso de los mecanismos de defensa (tabla
14.42). El rigor de dichas medidas debe ser extremo en las fa-
ses de induccin a la remisin y de intensificacin, as como
cuando se realiza un TMO.
Para la prevencin de infecciones de origen exgeno pue-
den tomarse medidas sencillas, como el lavado de manos,
uso de bata, calzas, gorro y mascarilla, cuidado minucioso
de los catteres intravenosos u otras ms complejas, general-
mente en unidades de ambiente protegido (aislamiento in-
vertido, habitaciones con aire a presin positiva o con flujo
laminar). Se recomienda administrar una dieta estril o esca-
samente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos, para
evitar la colonizacin del tubo digestivo por enterobacteri-
ceas. Al ser la flora endgena el origen de la mayora de las
infecciones, en los pacientes con LA que reciben quimiotera-
pia se ha propuesto la administracin de antibiticos para
evitar la colonizacin o eliminar total o parcialmente la flora
intestinal. Una descontaminacin intestinal total con combi-
naciones antibiticas no absorbibles es, en la actualidad,
una medida que se utiliza slo cuando se combina con aisla-
miento en habitaciones con aire de flujo laminar. En general,
se prefiere la administracin de antibiticos que preserven
la flora anaerobia, con el fin de mantener un mecanismo
natural de resistencia a la colonizacin. Aunque se han em-
pleado neomicina, cotrimoxazol y otros, son las quinolonas
(norfloxacino, ciprofloxacino) las que gozan de mayor predi-
camento en los ltimos aos. La administracin oral de un
antifngico, como nistatina, amfotericina B, ketokonazol o
fluconazol, es tambin una medida de uso comn. No obs-
tante, estas medidas profilcticas tienen como principal in-
conveniente facilitar la aparicin de resistencias.
En determinadas circunstancias, particularmente en el
TMO, debe efectuarse profilaxis de determinadas infeccio-
nes. As, es til la administracin de cotrimoxazol, aciclovir,
ganciclovir y altas dosis de inmunoglobulinas para la preven-
cin de las infecciones por Pneumocystis carinii, virus herpes
y citomegalovirus, respectivamente.
El beneficio de usar citocinas, como los factores estimu-
lantes de las colonias granulocticas (G-CSF) y granulocticas
1705
HEMATOLOGA
Neutropenia (<1 x 109 /L) + fiebre (38C)
Primera Antibioticoterapia emprica
lnea
Respuesta a las 72 h
No
Infeccin comprobada Infeccin no comprobada
Segunda Antibioticoterapia emprica
lnea (grampositivos)
Adaptacin antibitica Respuesta a las 72 h
S No
Tercera Antibioterapia emprica
lnea (hongos)
Mantener antibioticoterapia
7-10 das si supera neutropenia
12-15 das si no supera neutropenia
Fig. 14.43. Algoritmo de decisin teraputica del sndrome febril en
pacientes neutropnicos.
y monocticas (GM-CSF) para disminuir la duracin de la
neutropenia y el riesgo de infecciones est an por determi-
nar en pacientes con LA.
Tratamiento de las infecciones. La instauracin temprana
de una terapia antibitica emprica en el momento del ini-
cio de un sndrome febril es la base fundamental del trata-
miento en el paciente neutropnico con LA, ya que una de-
mora en el tratamiento entraa una elevada mortalidad.
Las combinaciones antibiticas ms empleadas asocian
un betalactmico y un aminoglucsido. Los intentos por me-
jorar los resultados aadiendo un tercero y hasta un cuarto
antibiticos no parecen ofrecer ventajas y, en cambio, tienen
un coste y un riesgo de toxicidad mayores. Desde que se dis-
pone de nuevos antibiticos de espectro extendido, como
los carbapenemes y las quinolonas, se est evaluando la po-
sibilidad de administrar monoterapia. Sin embargo, en nues-
tra opinin, los pacientes leucmicos con neutropenia pro-
funda y prolongada no son tributarios de monoterapia
antibitica, ya que es posible que no cubra todo el espectro
de las infecciones bacterianas de estos pacientes. Dada la
prevalencia actual de microrganismos grampositivos y de
hongos, la administracin emprica de vancomicina y amfo-
tericina B debe considerarse pronto ante la falta de respuesta
a la antibioticoterapia inicial.
En la figura 14.43 se muestra un algoritmo teraputico del
sndrome febril en pacientes neutropnicos que, con peque-
as variaciones, constituye la estrategia de consenso actual.
Prevencin y tratamiento de la nefropata urtica. El riesgo
de nefropata urtica despus de la citlisis que se produce
con la quimioterapia, especialmente en las leucemias con
gran leucocitosis, puede evitarse mediante hiperhidratacin,
alcalinizacin urinaria y administracin de alopurinol (10
mg/kg/da). Si existe insuficiencia renal, adems de estas me-
didas, puede administrarse pirazinamida (1 g/8 h), un poten-
te inhibidor de la excrecin tubular de uratos, acetazolamida
(250 mg/6-8 h) para provocar una diuresis alcalina y, si la uri-
cemia es elevada y se acompaa de insuficiencia renal agu-
da debe realizarse hemodilisis.
Tratamiento de la hiperleucocitosis. En pacientes con una
cifra muy elevada de blastos es fundamental la prevencin
de la leucostasis cerebral y pulmonar. Para ello deben efec-
1706
tuarse hiperhidratacin y citorreduccin rpida. En ocasio-
nes pueden ser efectivas las leucoafresis. Tambin se ha
aconsejado la irradiacin craneal (6 Gy en una dosis nica)
para destruir focos leucmicos intracerebrales. Mientras se
produce una disminucin de la leucocitosis, puede ser con-
veniente restringir las transfusiones de hemates para no con-
tribuir al aumento de la viscosidad sangunea.
Implantacin de catter venoso central. La implantacin de
un catter semipermanente por va venosa hasta la aurcula
derecha es fundamental en el tratamiento de las leucemias
agudas y facilita el tratamiento y bienestar de los pacientes.
Los catteres de silicona, tipo Hickman o similar, son los ms
idneos, ya que estn concebidos para un uso prolongado y
permiten la administracin de frmacos antineoplsicos, nu-
tricin parenteral, hemoderivados y antibioticoterapia, as
como la obtencin de muestras sanguneas. Sin embargo, el
uso de estos catteres ha de ser muy cuidadoso para minimi-
zar el riesgo de rotura, de obstruccin trombtica y de infec-
cin, generalmente por Staphylococcus epidermidis.
Otros cuidados. Las nuseas y los vmitos son las compli-
caciones ms frecuentes y peor toleradas de la quimiotera-
pia. Entre los diversos antiemticos disponibles, la meto-
clopramida a altas dosis (2-3 mg/kg) es muy efectiva en la
mayora de pacientes, si bien hay que estar alerta ante la apa-
ricin de reacciones distnicas por extrapiramidalismo, es-
pecialmente en nios y pacientes jvenes. Otros frmacos
eficaces son los glucocorticoides a altas dosis (dexametaso-
na, metilprednisolona), fenotiazinas (clorpromazina) o buti-
rofenonas (haloperidol y droperidol). Las benzodiazepinas,
como el lorazepam, de efecto antiemtico limitado, se em-
plean a menudo como coadyuvantes, ya que reducen la an-
siedad y algunos efectos indeseables de la metoclopramida.
Un nuevo grupo de antiemticos que suscitan actualmente
grandes expectativas son los bloqueadores de los receptores
5-HT3 (ondansetrn y granisetrn).
Debido a mucositis y a otras complicaciones gastrointesti-
nales graves que impiden la ingesta oral, as como a la situa-
cin hipercatablica en determinadas fases de las LA, algu-
nos pacientes requieren nutricin parenteral para mantener
un adecuado aporte calrico.
El dolor no es una manifestacin habitual, pero cuando
ocurre se emplean pautas analgsicas convencionales. No
obstante, algunas situaciones requieren un tratamiento espe-
cial. As, en las mucositis graves puede emplearse morfina
intravenosa en perfusin continua o controlada por el pa-
ciente.
Por ltimo, los pacientes con LA requieren a menudo so-
porte psicolgico para afrontar la enfermedad, tanto en la
crisis emocional inicial, como para combatir la ansiedad, el
miedo a la recada y a la muerte, la depresin y la disminu-
cin de la autoestima asociada a algunos efectos del trata-
miento (bajas laborales prolongadas, retraso escolar, disfun-
ciones sexuales, esterilidad, entre otras).
Bibliografa especial
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 Sndromes mieloproliferativos crnicos
F. Cervantes Requena y C. Rozman
Generalidades
Bajo el trmino de sndromes mieloproliferativos crnicos
(SMPC) se incluye un conjunto de hemopatas que tienen su
origen en una clula madre pluripotencial (stem cell) de
la hematopoyesis y que comparten una serie de caractersti-
cas hematolgicas, clnicas y evolutivas. Se trata, por orden
de frecuencia, de la leucemia mieloide crnica, la trombocite-
mia esencial, la policitemia vera y la mielofibrosis idioptica o
metaplasia mieloide agnognica. Fue DAMESHEK quien, con
una base meramente intuitiva, acu por primera vez en
1951 la expresin sndrome mieloproliferativo para incluir es-
tas entidades en una misma posicin nosolgica, idea que
fue confirmada por estudios realizados en la pasada dcada.
Como se ha sealado, las cuatro afecciones se originan en
una clula madre pluripotencial de la hematopoyesis, co-
mn a las series granuloctica, eritroide, megacarioctica y, al
menos, a algunos linfocitos. Ello explica que en todas exista
una panmielosis, es decir, una proliferacin excesiva de las
tres series hematopoyticas. As, si bien en cada uno de los
SMPC predomina la proliferacin de una serie hematopoyti-
ca concreta (la granuloctica en la leucemia mieloide crni-
ca, la eritroide en la policitemia vera, la megacarioctica en
la trombocitemia esencial), a menudo es asimismo evidente
un incremento de alguna otra serie. Por otra parte, en los
cuatro procesos existe con frecuencia fibrosis de la mdula
sea. Este hecho, constante en la mielofibrosis idioptica
pero tambin frecuente en los restantes SMPC, constituye un
fenmeno reactivo a la proliferacin neoplsica. Dicha proli-
feracin, debido al incremento del recambio celular a que
da lugar, determina la frecuente aparicin de hiperuricemia
y el aumento en los valores sricos de lctico-deshidrogena-
sa (LDH). Son asimismo frecuentes el incremento de las con-
centraciones sricas de vitamina B12 y de sus protenas trans-
portadoras, as como las alteraciones de la actividad de la
fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). Desde el punto de
vista clnico, los individuos afectos de SMPC presentan con
frecuencia esplenomegalia (debida fundamentalmente a la
existencia de metaplasia mieloide del bazo) y propensin a
sufrir hemorragias, incluso en presencia de recuentos pla-
quetarios elevados (lo que se explica por el funcionalismo
anmalo de sus plaquetas). Como si todo este conjunto de
caractersticas comunes no bastara para justificar la integra-
cin de las cuatro entidades, no es raro observar a lo largo
de su curso evolutivo la transformacin de una en otra. As
ocurre con la transicin de la policitemia vera a la mielofi-
brosis o con el comienzo seudotrombocitmico de algunos
casos de metaplasia mieloide agnognica y de leucemia mie-
loide crnica. Finalmente, estos pacientes tienen una ten-
dencia a la evolucin a leucemia aguda (por lo general de
fenotipo mieloide), constante en la leucemia mieloide crni-
ca, menos frecuente en la mielofibrosis idioptica y ms in-
frecuente, pero igualmente demostrada, en la policitemia
vera y en la trombocitemia esencial.
El origen clonal de los SMPC se ha podido demostrar mer-
ced fundamentalmente a los estudios del grupo de FIALKOW
sobre las variantes de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-
6-PD). De esta enzima, ligada al cromosoma X, existen dos
isoenzimas, la A y la B, fcilmente diferenciables por su dis-
tinta movilidad electrofortica. De acuerdo con la hiptesis
de Lyon, en las mujeres heterocigotas para la G-6-PD se pro-
ducira, en una fase temprana del desarrollo embrionario, la
inactivacin de uno de los cromosomas X de cada clula. De
esta forma, una clula determinada y toda su descendencia
seran capaces de sintetizar un nico tipo de isoenzima. Di-
cha inactivacin parece ocurrir al azar, pero, como resultado
de ella, cada tejido queda finalmente constituido por un 50%
de clulas con la isoenzima A y otro 50% con la B. Cuando
una de estas mujeres presenta un SMPC, las clulas neoplsi-
cas tienen una nica isoenzima (A o B), a diferencia del res-
to de tejidos, en los que se sigue observando una mitad de
clulas con la isoenzima A y otra mitad con la B. Este hecho
permite deducir que la neoplasia se ha originado a partir de
una sola clula o, lo que es lo mismo, que se trata de una
proliferacin clonal.
A continuacin se analizarn las cuatro entidades citadas,
as como las afecciones con las que se establece ms co-
mnmente su diagnstico diferencial.
Bibliografa especial
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Leucemia mieloide crnica
La leucemia mieloide crnica (LMC) es un SMPC de natu-
raleza clonal, con origen en una clula madre pluripotencial
comn a las tres series hematopoyticas, si bien el cuadro
clnico, biolgico e histolgico de la enfermedad se halla
dominado por la existencia de una intensa proliferacin de
la serie granuloctica en la mdula sea, la sangre perifrica
y otros rganos hematopoyticos. En casi todos los casos
existe una anomala cromosmica en la mdula sea (el cro-
mosoma Filadelfia o Ph), hecho que confiere a la LMC una
gran personalidad. La enfermedad suele presentar un curso
evolutivo bifsico, con un perodo inicial o fase crnica, fcil
de controlar con distintas teraputicas, y otro final o crisis
blstica, muy similar desde el punto de vista clnico y hema-
tolgico a una leucemia aguda, aunque de pronstico mu-
cho peor. En algunos pacientes se intercala entre ambos un
tercer perodo, la denominada fase de aceleracin de la
LMC.
Etiologa, patogenia, incidencia y sexo. La LMC es una
enfermedad neoplsica de etiologa desconocida. Puede
aparecer despus de la exposicin a radiaciones ionizantes o
a ciertos agentes qumicos, como el benceno. Con todo, po-
cas veces es posible registrar un antecedente de este tipo. La
presencia del cromosoma Ph no slo en los precursores gra-
nulocticos sino tambin en los eritrocticos, megacariocti-
cos y linfocitos B (y posiblemente en los T) indica que el
trastorno que origina la LMC radica probablemente en la c-
lula madre (stem cell) comn a todas las clulas hematopo-
yticas. El estudio de las isoenzimas de la G-6-PD en mujeres
heterocigotas para dicha enzima apoyara esta hiptesis, ya
que, mientras que en las clulas hematopoyticas se detecta
una nica isoenzima, los fibroblastos y el resto de las clulas
tienen tanto la isoenzima A como la B. Ello indica, adems,
que la mielofibrosis que con frecuencia presentan estos en-
fermos no formara parte de la proliferacin neoplsica, sino
que constituira un fenmeno reactivo a ella. Evidencia
adicional del carcter clonal de la LMC la ha proporcionado
el estudio cromosmico de pacientes con mosaicismo se-
1707
HEMATOLOGA
xual (es decir, con coexistencia de dos lneas celulares con
diferente dotacin cromosmica, por ejemplo XY y XXY), ya
que en ellos slo se evidencia el cromosoma Ph en una de
las lneas celulares del mosaico. El cromosoma Ph es un tras-
torno adquirido y consiste en un cromosoma 22 de menor ta-
mao, debido a la prdida de material de sus brazos largos
por translocacin al cromosoma 9. El reciente desarrollo de
las tcnicas de anlisis molecular ha permitido reconocer
que la translocacin entre los cromosomas 22 y 9 es recpro-
ca, ya que el cromosoma 9 transfiere a su vez una pequea
porcin de sus brazos largos al 22. Dicho material constituye
el oncogn abl que, al unirse a la regin bcr (breakpoint clus-
ter region) del cromosoma 22, da origen al oncogn bcr-abl.
ste sintetiza un RNA mensajero quimrico, que codifica la
sntesis de una protena con actividad tirosincinasa anmala
(p210). Dicha protena (que regula el crecimiento celular)
parece ser la responsable de la transformacin neoplsica de
las clulas hematopoyticas, hiptesis que ha sido reforzada
por estudios experimentales en ratones, en los cuales la in-
corporacin del gen de la protena p210 a las colonias hema-
topoyticas y la posterior perfusin de stas induce la apari-
cin de una enfermedad similar a la LMC.
La LMC representa el 15-20% del total de leucemias y su in-
cidencia en los pases occidentales se estima en 1,5 casos
por 100.000 habitantes y ao. Puede aparecer a cualquier
edad, pero es ms frecuente en las edades media y avanzada
de la vida y rara, en cambio, en la infancia. La edad mediana
se sita alrededor de los 45 aos y el pico de incidencia m-
xima entre los 30 y los 40. Predomina ligeramente en los va-
rones.
Cuadro clnico. El diagnstico de LMC suele ir precedido de
un perodo de unos meses durante los cuales los pacientes
presentan sntomas inespecficos (astenia, anorexia, prdida
de peso, febrcula, sudacin nocturna), atribuibles a un esta-
do de hipermetabolismo provocado por el aumento del re-
cambio granuloctico, o bien molestias en relacin con la es-
plenomegalia (dolores abdominales, sensacin de replecin
posprandial, dolor agudo en el hipocondrio izquierdo irra-
diado al hombro y debido a un infarto esplnico, diarreas).
Otras manifestaciones clnicas, como dolores seos, hemo-
rragias, crisis de gota, litiasis renal, priapismo o sntomas de
leucostasis por hiperleucocitosis (cefalea, obnubilacin, in-
suficiencia respiratoria, angina) son bastante menos frecuen-
tes. En el 15-20% de los casos el diagnstico de LMC se esta-
blece de modo casual, al descubrirse leucocitosis o una
masa abdominal en una exploracin de revisin o por otro
motivo. Se ha registrado en los individuos con LMC cierta
predisposicin a padecer lcera pptica, debido probable-
mente a la hiperhistaminemia que provoca la basofilia, mien-
tras que es mucho ms raro el prurito del mismo origen. En
la tabla 14.43 se resume la sintomatologa inicial en la serie
de los autores.
Una forma de presentacin poco habitual de la LMC (6%
en la serie de los autores) consiste en la crisis blstica ini-
TABLA 14.43. Sintomatologa inicial en la serie de 297 pacientes
con leucemia mieloide crnica de los autores
Sntoma Frecuencia (%)
Astenia 51
Anorexia 37
Prdida de peso 36
Molestias abdominales 34
Ditesis hemorrgica 15
Sudacin 13
Fiebre 12
Dolores seos 10
Diarreas 4 te la hipocolesterolemia, que desaparece con el tratamiento.
Otros 9
Ausencia de sntomas 17,5
1708
Fig. 14.44. Leucemia mieloide crnica. (May-Grnwald-Giemsa
1.000.)
cial, en pacientes en quienes la fase crnica de la enferme-
dad ha pasado inadvertida. En algunos enfermos el cuadro
remeda una leucemia aguda, y en otros, con localizacin
extramedular de la crisis blstica (especialmente en gan-
glios), puede confundirse con un linfoma. En tales casos la
presencia de datos sugestivos de LMC, como esplenomega-
lia, basofilia, mielemia o trombocitosis, permite sospechar el
autntico diagnstico, que se confirmar al demostrar el cro-
mosoma Ph en la mdula sea o, en su caso, en el rgano
extramedular afectado.
El dato ms constante de la exploracin fsica es la esple-
nomegalia, presente en el 80% de los pacientes. Su tamao
es muy variable y suele guardar relacin con la cifra de leu-
cocitos, y es frecuente que alcance o incluso sobrepase la l-
nea umbilical. En la mitad de los casos se detecta hepatome-
galia, por lo general moderada. La palpacin de adenopatas
o lesiones cutneas infiltrativas y la presencia de ostelisis en
el estudio radiolgico constituyen hallazgos infrecuentes,
que obligan a pensar en la existencia de una crisis blstica
extramedular.
Datos de laboratorio. El dato ms caracterstico es la leuco-
citosis, por lo general entre 50 y 300 109/L (63% de la casus-
tica de los autores), a expensas de granulocitos en todos los
estadios madurativos. Si bien las formas maduras son ms
numerosas que las inmaduras, es tpico que los mielocitos
predominen sobre los metamielocitos (fig. 14.44). En gene-
ral, la proporcin de blastos en sangre perifrica es pequea
(0-8%). La basofilia es prcticamente constante y la eosinofi-
lia es ms rara. En la mitad de los casos se observan eritro-
blastos circulantes. Suele existir anemia moderada. En cuan-
to a las plaquetas, casi siempre son normales o elevadas
(30-40% de los casos) y presentan alteraciones en su funcio-
nalismo, lo que explica la tendencia de estos enfermos a su-
frir hemorragias. Puede observarse desgranulacin de los
neutrfilos, seudo-Pelger-Hut y anisocitosis y poiquiloci-
tosis.
Un parmetro de gran valor diagnstico es la disminucin
de la actividad de la FAG, que muy a menudo llega a ser de
0, parmetro que ayuda en el diagnstico diferencial con
otras entidades. Dicha actividad puede aumentar con el em-
barazo, la ingesta de anovulatorios, las infecciones, los pro-
cesos inflamatorios o neoplsicos asociados y en la crisis
blstica.
El aumento constante en los valores sricos de vitamina
B12 y transcobalaminas y casi constante de la LDH y del ci-
do rico reflejan el aumento del recambio granulocitario
que se produce en la enfermedad. Suele existir un aumento
moderado de la muramidasa srica y es igualmente frecuen-
En el examen del aspirado medular se observa un intenso
aumento de la celularidad hematopoytica, en especial de la

Fig. 14.45. Cariotipo de mdula sea correspondiente a un paciente
con leucemia mieloide crnica, en el que se observan el cromosoma
Ph (flecha larga) y la translocacin al cromosoma 9 (flecha corta).
serie granuloctica, por lo que la relacin mieloeritroide se
halla notablemente aumentada. Los mielocitos y los meta-
mielocitos son los elementos predominantes y la proporcin
inicial de blastos pocas veces supera el 5%. Con frecuencia
se evidencia una notable hiperplasia de los megacariocitos.
No es raro observar histiocitos de color azul marino o macr-
fagos que recuerdan a las clulas de Gaucher, si bien el estu-
dio ultrastructural permite diferenciarlos de stas. Aunque la
disminucin del hierro medular y de los sideroblastos es ha-
bitual, ello no traduce la existencia de un autntico estado
de ferropenia, ya que la ferritinemia suele ser normal. Por
otra parte, en el examen de la biopsia medular se observa,
adems de la intensa hiperplasia celular en general y granu-
lopoytica en particular, una notable disminucin o incluso
la ausencia de grasa. Junto a las clulas granulocticas madu-
ras predominantes, es frecuente observar focos de clulas in-
maduras de estirpe granuloctica. En las dos terceras partes
de los pacientes se detecta fibrosis reticulnica, pero sta no
suele alcanzar la intensidad de la que se observa en la mielo-
fibrosis idioptica y rara vez se acompaa de fibrosis colge-
na. La fibrosis intensa es ms propia de las fases avanzadas
de la enfermedad.
El estudio citogentico de la mdula sea demuestra
la existencia del cromosoma Ph en el 95% de los casos
(fig. 14.45). Se trata de un trastorno que persiste incluso en
la fase de remisin que sigue a la quimioterapia. El cromoso-
ma Ph persiste, asimismo, en la crisis blstica, fase en la que
en el 60-80% de los casos existen otras anomalas citogenti-
cas, siendo las ms frecuentes la trisoma 8, la aparicin de
un segundo cromosoma Ph, el isocromosoma 17 y la triso-
ma 19. Mediante las tcnicas de anlisis molecular se de-
muestra la existencia de reordenamiento bcr-abl en todos los
casos de LMC Ph-positiva y en la mitad de los de LMC Ph-ne-
gativa.
SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS
Formas clnicas. Tradicionalmente se distinguan dos for-
mas de LMC, segn presentasen o no el cromosoma Ph: LMC
convencional (Ph-positiva) y LMC Ph-negativa. La aplicacin
en los ltimos aos de criterios ms precisos para el diag-
nstico de los SMD, as como la introduccin de las moder-
nas tcnicas de anlisis molecular, han hecho que tienda
a cuestionarse la existencia de la LMC Ph-negativa. Se ha
comprobado que muchos de estos pacientes se hallan afec-
tos en realidad de una mielodisplasia (por lo general leuce-
mia mielomonoctica crnica), mientras que en otros se de-
tecta la alteracin molecular caracterstica de la LMC (el
reordenamiento bcr-abl). De esta forma, quedaran pocos pa-
cientes con LMC autnticamente Ph-negativa (2-3% del total
de casos), en los que por el momento no es posible determi-
nar si, como hasta hace poco se mantena, el pronstico es
peor.
En la infancia se reconocen dos tipos de LMC: la forma
adulta y la denominada forma juvenil. La primera afecta a
nios mayores de 5 aos, es Ph-positiva y resulta en todo in-
distinguible de la LMC del adulto. En cuanto a la forma juve-
nil, se trata en realidad de una leucemia mielomonoctica
subaguda o crnica de la infancia, que tiene ciertos rasgos
caractersticos, como la edad de los pacientes inferior a 5
aos, la frecuente presencia de erupciones cutneas (a ve-
ces en forma de xantomas), adenopatas u otras localizacio-
nes leucmicas extramedulares, el menor grado de leucoci-
tosis, la ausencia de basofilia, la presencia de monocitos, la
frecuente plaquetopenia, la existencia de alteraciones en los
antgenos eritrocitarios y aumento de la hemoglobina fetal,
la resistencia al tratamiento con busulfn y la corta supervi-
vencia.
La crisis blstica inicial de la LMC, en sus dos variantes
de seudoleucemia aguda y seudolinfoma, ya ha sido objeto de
comentario.
Por ltimo, cabe citar dos entidades extremadamente in-
frecuentes, que son en realidad enfermedades diferentes de
la LMC. La leucemia neutroflica crnica se caracteriza por
leucocitosis a base de neutrfilos exclusivamente (por tanto,
sin mielemia ni basofilia), con infiltracin neutroflica de la
mdula sea y otros rganos hematopoyticos, ausencia del
cromosoma Ph y de reordenamiento bcr-abl, aumento del n-
dice de FAG, incremento de la vitamina B12 y cido rico s-
ricos, hepatosplenomegalia constante, coexistencia de una
gammapata monoclonal en una tercera parte de los casos y
evolucin espordica a leucemia aguda. La leucemia eosino-
flica es una entidad mal definida, ya que muchos de los pa-
cientes descritos clsicamente se incluiran hoy en da en el
denominado sndrome hipereosinoflico. La leucocitosis a
expensas de eosinfilos en ausencia de causas de eosinofilia
reactiva, la frecuente presencia de anemia y trombocito-
penia, la esplenomegalia, la infiltracin eosinoflica de dife-
rentes rganos, la ausencia del cromosoma Ph y la falta de
respuesta a los glucocorticoides constituyen los rasgos distin-
tivos de esta rara entidad.
Evolucin y pronstico. La supervivencia mediana de los
pacientes con LMC es de unos 4 aos. Algunos fallecen en la
fase crnica, por causas intercurrentes o relacionadas en ma-
yor o menor medida con la leucemia (aplasia por busulfn,
hemorragias, accidentes vasculares), pero en la gran mayora
(80-90%) la muerte sobreviene por evolucin de la enferme-
dad a la crisis blstica. La mortalidad durante el primer ao
es del 5-10%, aumenta al 20% en el segundo ao y a partir de
entonces es del 25% anual.
En la pasada dcada se ha suscitado un gran inters por la
bsqueda de factores pronsticos en la LMC, con el objetivo
de identificar a los pacientes con elevado riesgo de evolu-
cin rpida a la crisis blstica, para aplicar en ellos teraputi-
cas ms intensivas. El intento ms importante en este sentido
es el del grupo internacional para el estudio del pronstico
en la LMC (al que se contribuye con la casustica de los auto-
res). Segn los estudios del citado grupo, los factores inicia-
les que determinan un pronstico ms desfavorable seran la
1709
HEMATOLOGA
edad ms avanzada, el mayor tamao del bazo, la tromboci-
tosis intensa (superior a 700 109/L) y un mayor porcentaje
de blastos circulantes. En los pacientes menores de 45 aos
(eventuales candidatos al trasplante de mdula sea [TMO])
se obtuvieron los mismos factores de mal pronstico (con
excepcin de la edad), a los que se aadieron la anemia y el
sexo masculino. Tales factores pronsticos permiten recono-
cer grupos de pacientes con diferente probabilidad de super-
vivencia y, por consiguiente, resultan de utilidad al planificar
el tratamiento.
Fase de aceleracin y crisis blstica. Durante la fase cr-
nica la LMC es una enfermedad poco agresiva y fcil de con-
trolar, que permite a los pacientes una vida prcticamente
normal. Al cabo de un perodo variable, cuyo promedio es
de unos 3,5 aos, la enfermedad entra en una fase terminal
muy agresiva y resistente al tratamiento. Este perodo final de
la LMC sigue dos grandes patrones clinicohematolgicos: la
fase de aceleracin y la crisis blstica.
La fase de aceleracin (fase de transformacin o de alar-
ma) se observa en alrededor de un tercio de los pacientes.
En ella cambian las caractersticas de la enfermedad, sin que
el porcentaje de blastos en sangre perifrica o mdula sea
sea de momento suficiente para establecer el diagnstico
de crisis blstica. Si bien no existen criterios diagnsticos de
aceptacin generalizada, la aparicin a lo largo de la fase
crnica de la LMC de dos o ms de los siguientes datos per-
mite diagnosticar la fase de aceleracin: fiebre y/o sudacin
nocturna inexplicadas, esplenomegalia progresiva y resisten-
te al tratamiento, anemia o trombocitopenia no atribuibles a
la quimioterapia, leucocitosis resistente al tratamiento, trom-
bocitosis superior a 1.000 109/L en ausencia de esplenecto-
ma, blastosis del 10-15% en sangre perifrica o mdula sea
y aparicin de anomalas citogenticas adicionales al cromo-
soma Ph. Algunos enfermos fallecen en esta fase por infec-
cin o hemorragia, pero la mayora acaban por presentar en
pocos meses criterios de crisis blstica.
La crisis blstica autntica consiste en el paso sin solu-
cin de continuidad de la fase crnica a un cuadro superpo-
nible al de la leucemia aguda, con la invasin ms o menos
rpida de la mdula sea, la sangre perifrica y a veces otros
rganos por blastos. Este patrn evolutivo (sin fase de acele-
racin previa) es el ms frecuente, ya que se da en el 60% de
los pacientes. Para el diagnstico de crisis blstica se exige la
presencia de uno de los siguientes criterios: a) blastos 20%
en sangre perifrica o mdula sea; b) blastos + promieloci-
tos 30% en sangre perifrica o 50% en mdula sea, y de su supresin. Posteriormente se pasa a realizar controles
c) infiltracin blstica extramedular (crisis blstica extrame-
dular) en ganglios, periostio, SNC, piel o partes blandas. Des-
de el punto de vista clnico se observa un rpido deterioro
de los enfermos, que presentan anorexia, astenia, prdida de
peso, fiebre, sudacin profusa, dolores seos, molestias por
el crecimiento masivo del bazo, sndrome anmico, infeccio-
nes, hemorragias o sntomas de leucostasis. Estas tres ltimas
complicaciones constituyen las causas habituales de muerte.
Aparte de la blastosis perifrica, aparecen anemia y trombo-
citopenia. Los blastos son de estirpe mieloide en el 60% de
los pacientes, linfoide en el 20% y megacarioblstica o eri-
troide en el resto, mientras que en el 60-80% de los casos se
observan nuevas anomalas citogenticas (trisoma 8, dupli-
cacin del cromosoma Ph, isocromosoma 17, trisoma 19).
La supervivencia mediana es de slo 4-5 meses desde el diag-
nstico de la crisis blstica, por lo que se considera la hemo-
pata maligna de peor pronstico.
Tratamiento. Cuando la LMC se deja a su libre evolucin,
sin tratamiento, la supervivencia mediana de los enfermos es
de alrededor de 30 meses. El tratamiento convencional la
alarga hasta 4 aos y, sobre todo, les proporciona una exce-
lente calidad de vida. Sin embargo, la comprobacin de que
este tipo de teraputica no evitaba la aparicin de la crisis
blstica y, por tanto, no pospona de forma sustancial la
muerte de los pacientes, ha motivado la introduccin en los
1710
ltimos aos de nuevas estrategias teraputicas, mediante las
cuales se intenta erradicar la enfermedad y no simplemente
paliar sus sntomas. Puesto que la respuesta teraputica y el
pronstico de los enfermos cuando llegan a las fases finales
de la LMC son muy desfavorables, el tratamiento se centra
fundamentalmente en la fase crnica.
1. Fase crnica. Tratamiento convencional. La hidroxiurea es
en la actualidad el frmaco de eleccin para el tratamiento
convencional de la fase crnica de la LMC. Su mecanismo
de accin se desconoce. Al parecer, bloquea la sntesis del
DNA, provocando la detencin de las clulas en la fase S
del ciclo celular. Tiene un efecto muy rpido, por lo que re-
sulta ideal en los casos de leucocitosis extrema, pero tam-
bin rpidamente reversible, lo que obliga a una administra-
cin continua. Su ausencia de toxicidad pulmonar y su
escaso efecto mielotxico han sido responsables del gran
predicamento que ha alcanzado este frmaco en los ltimos
aos, sobre todo en los pacientes relativamente jvenes (me-
nos de 55 aos), en los que cabe la posibilidad de un futuro
TMO. La dosis de ataque es de 30-50 mg/kg/da (1,5-3 g/da) y
la de mantenimiento oscila entre 0,5 y 1,5 g/da, dependien-
do de la sensibilidad individual al medicamento. Es obligado
realizar controles hematolgicos frecuentes (cada 4-5 sema-
nas) para ajustar la dosis. El principal efecto secundario es la
induccin de macrocitosis en los hemates y megaloblastosis
en la mdula sea, mientras que, desde el punto de vista cl-
nico, con frecuencia determina la aparicin de lceras ora-
les. Es posible que sea teratognico durante el primer trimes-
tre del embarazo.
El busulfn es un agente alquilante de efecto radiomimti-
co que, desde su introduccin hace 40 aos, ha constituido
durante mucho tiempo la base del tratamiento de la LMC. En
los ltimos aos ha perdido terreno en favor de la hidroxi-
urea, tanto por su posible toxicidad pulmonar como por su
efecto lesivo sobre la celularidad hematopoytica normal re-
sidual existente en los individuos con LMC, que pueden ser
contraproducentes cuando cabe la posibilidad de un futuro
TMO, ya sea alognico o autgeno. Por ello tiende a reservar-
se para los enfermos de edad avanzada, dada la comodidad
de su administracin y su accin prolongada, que permite
largos perodos sin tratamiento. La dosis habitual es de
4 mg/da, por va oral. Debe interrumpirse el tratamiento al
llegar a una cifra de leucocitos de alrededor de 15 109/L
para evitar el riesgo de aplasia medular (grave y a menudo
mortal), ya que el busulfn contina actuando das despus
cada 4-6 semanas. Debe reinstaurarse el tratamiento cuando
los leucocitos superen de nuevo la cifra de 50 109/L, con la
misma pauta que al principio. Adems de la aplasia busulf-
nica (debida por lo general a un uso incorrecto del frmaco)
y de la toxicidad pulmonar (consistente en una fibrosis pul-
monar intersticial), otros posibles efectos secundarios del bu-
sulfn son hiperpigmentacin cutnea, amenorrea, azoosper-
mia, sequedad bucal, cataratas y ginecomastia. Existe una
contraindicacin formal para la administracin del busulfn
durante el embarazo y en los individuos con fibrosis pulmo-
nar.
Otro frmaco de cierto inters es la 6-mercaptopurina que,
por su menor efecto sobre la proliferacin megacariocti-
ca, suele reservarse para los casos en que aparece trombo-
citopenia. Siempre que se administre simultneamente alo-
purinol hay que reducir en un 25% la dosis de 6-mercaptopu-
rina.
Con el fin de prevenir la nefropata hiperuricmica, la qui-
mioterapia debe complementarse con la administracin de
alopurinol (5 mg/kg/da), una ingestin hdrica abundante y
la alcalinizacin de la orina.
Otras modalidades teraputicas de escasa aplicacin ac-
tual son las leucoafresis (reservadas para el embarazo y el
priapismo), la radioterapia esplnica y la esplenectoma.
Interfern (IFN). En los ltimos aos se est empleando el
IFN- en la fase crnica de la LMC. Cuando el intervalo trans-

currido desde el diagnstico de la enfermedad es inferior a
un ao se consiguen remisiones clinicohematolgicas (nor-
malizacin de los valores hemoperifricos y desaparicin de
la esplenomegalia) en el 70% de los casos, y en la mitad
de stos se logra disminuir la proporcin de metafases Ph-po-
sitivas de la mdula sea, aunque pocas veces se consigue
su eliminacin. En la fase crnica ms evolucionada los re-
sultados son peores. Para lograr una respuesta citogentica
se requiere la administracin prolongada del frmaco (me-
diana de 9-12 meses), seguida de un tratamiento de manteni-
miento con la dosis de IFN necesaria para que la cifra de leu-
cocitos se site en el lmite inferior de la normalidad. En los
pacientes en quienes se obtiene una respuesta citogentica
intensa (disminucin de las metafases Ph-positivas superior
al 50%) se ha registrado una prolongacin de la superviven-
cia, pero por el momento no est bien determinado si esta te-
raputica alarga la supervivencia en el conjunto de indivi-
duos con LMC.
Trasplante de mdula sea. La nica medida que ha logra-
do la curacin aparente de una proporcin apreciable de en-
fermos con LMC es el TMO alognico, en el que la mdula
sea procede de un donante HLA idntico al paciente (por
lo general, un hermano de ste, a veces otro familiar y, cada
vez con mayor frecuencia, un donante no emparentado pro-
cedente de los registros internacionales de donantes de m-
dula sea). Para que este procedimiento tenga unas posibili-
dades razonables de xito debe realizarse en la fase crnica
poco evolucionada y en pacientes menores de 50 aos. De
esta forma se obtiene una supervivencia del 40% a los 4 aos,
con una probabilidad de recada del 19%. Los resultados son
mejores en los individuos ms jvenes. Un seguimiento ms
prolongado permitir determinar si mediante el TMO se con-
siguen autnticas curaciones de la enfermedad. Por otra par-
te, el trasplante autgeno de mdula sea (ATMO) constituye
una medida teraputica an en fase experimental en la LMC.
Para poder realizarlo es preciso disminuir notablemente la
proporcin de clulas Ph-positivas de la mdula sea, lo cual
puede conseguirse in vitro, con el cultivo a largo plazo de la
mdula, o in vivo, cuando se consigue una conversin cario-
tpica mediante el tratamiento con IFN-.
2. Fase de aceleracin. La aparicin de esta fase evolutiva
obliga a cambiar el tratamiento, para lo cual resulta de inte-
rs aprovechar la falta de resistencia cruzada entre la hidro-
xiurea y el busulfn. De esta forma, a menudo es posible res-
tablecer el control de la enfermedad durante unos meses,
hasta que finalmente aparece la crisis blstica.
3. Crisis blstica. El tratamiento de la crisis blstica es de-
cepcionante. Las combinaciones de frmacos eficaces en la
leucemia aguda mieloblstica provocan aplasias intensas y
prolongadas y rara vez consiguen la remisin. Cuando la cri-
sis blstica es de fenotipo linfoide existen elevadas posibili-
dades de obtener una remisin temporal con la asociacin
de vincristina, prednisona y adriamicina.
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Policitemia vera y otras poliglobulias
Los trminos policitemia y poliglobulia se utilizan para ex-
presar que existe un aumento del volumen total de los hema-
tes circulantes. Sin embargo, no siempre que las cifras de
hemoglobina, hematcrito o hemates se hallan elevadas sig-
nifica que existe un aumento absoluto de la masa eritrocita-
ria. Tales elevaciones pueden obedecer a tres mecanismos
diferentes: a) la existencia de un autntico incremento abso-
luto de la masa globular, el cual se produce de forma prima-
ria, sin que aumente la eritropoyetina (policitemia vera);
b) el aumento de la masa globular en respuesta a un exceso,
fisiolgico o no, de eritropoyetina (poliglobulias secunda-
rias), y c) la disminucin del volumen plasmtico, con nor-
malidad de la masa globular, lo que da lugar a un aumento
relativo de sta (policitemia relativa). Por tanto, lo que define
a la policitemia no es el incremento de la hemoglobina, el
hematcrito o el nmero de hemates, sino el aumento de la
masa globular total, que puede ser primario (policitemia
vera) o secundario a un aumento en la produccin de eritro-
poyetina, el cual, a su vez, puede deberse a una circunstan-
cia fisiolgica o no. En la tabla 14.44 se expone una clasifica-
cin de las policitemias de carcter fisiolgico y nosolgico
que atiende a los conceptos antedichos.
Policitemia vera
La policitemia vera (PV) es un SMPC de carcter clonal,
con origen en una clula madre comn a las tres series hema-
topoyticas, lo que se ha podido demostrar mediante estu-
dios en mujeres afectas de PV que eran heterocigotas para la
enzima G-6-PD, as como por la observacin en algunos pa-
cientes de la misma alteracin cromosmica en las tres lneas
TABLA 14.44. Clasificacin de las policitemias
Policitemia vera
Poliglobulias secundarias (aumento de la eritropoyetina)
Aumento fisiolgico de la eritropoyetina (disminucin
de la saturacin arterial de oxgeno)
Altura
Enfermedad pulmonar obstructiva crnica
Cortocircuitos derecha-izquierda
Sndrome de Pickwick (obesidad)
Hemoglobinas con aumento de la afinidad por el oxgeno
Descenso congnito del 2,3-DPG
Aumento de carboxihemoglobina (fumadores)
Aumento no fisiolgico de la eritropoyetina
Tumores (hipernefroma, hemangioblastoma del cerebelo,
hepatomas, fibromas uterinos, adenoma y/o hiperplasia
suprarrenal, carcinoma de ovario)
De causa renal (quistes, hidronefrosis, sndrome de Bartter,
trasplantes renales, tumor del aparato yuxtaglomerular)
Ingestin de cobalto
Formas familiares recesivas
Policitemia relativa (sinnimos: policitemia de estrs, esprea,
sndrome de Gaisbck)
2,3-DPG: 2,3-difosfoglicerato.
1711
HEMATOLOGA
celulares de la hematopoyesis. Este carcter de panmielosis
explica que, si bien el predominio de la proliferacin eritroci-
taria constituye el hecho caracterstico de esta afeccin, sean
frecuentes la trombocitosis y cierto grado de leucocitosis neu-
troflica. La PV es una proliferacin autctona, es decir, inde-
pendiente de los mecanismos reguladores. Por ello, la hiper-
eritropoyesis no slo no depende de la eritropoyetina, sino
que los valores de sta se encuentran disminuidos.
Etiologa, incidencia y sexo. Las causas de la transforma-
cin maligna de la clona proliferante se desconocen. A dife-
rencia de la LMC, no se ha observado un aumento en la inci-
dencia de PV tras la exposicin a radiaciones ionizantes o
sustancias txicas. Su incidencia es de slo de 4-6 casos nue-
vos por milln de habitantes y ao y predomina ligeramente
en los varones. La mxima incidencia se da entre los 50 y los
70 aos y es rara antes de los 40 aos.
Cuadro clnico. El inicio de las manifestaciones clnicas sue-
le ser insidioso. Junto a sntomas generales (astenia, sudacin
nocturna, prdida de peso), los signos y sntomas ms fre-
cuentes son en general molestias relacionadas con el aumen-
to de la viscosidad sangunea y la volemia, como cefalea, pa-
restesias en las extremidades, sensacin vertiginosa, visin
borrosa, acufenos, insomnio, dificultad para concentrarse o
disnea. A menudo es el tono rojo prpura de la piel y las mu-
cosas de los pacientes (eritrosis, pltora) el dato ms llamati-
vo. Un sntoma muy frecuente es el prurito, debido a la libera-
cin de histamina por los basfilos, el cual aparece de forma
caracterstica despus del bao o la ducha y tiene una dura-
cin variable. Otro grupo de complicaciones lo constituyen
los fenmenos trombticos, fundamentalmente venosos, que
comprenden desde los accidentes vasculares cerebrales has-
ta la angina, las trombosis de venas abdominales (esplnica,
mesentrica, sndrome de Budd-Chiari) o de las extremidades
y la claudicacin intermitente. No son raras las epigastralgias,
ya que la cuarta parte de los enfermos presentan lcera, que
se atribuye a la hiperhistaminemia. Por ltimo, existe una ten-
dencia a las hemorragias (epistaxis, gingivorragias, equimosis,
hemorragias digestivas ocultas), debidas a alteraciones com-
plejas de la hemostasia, entre las que se incluye el mal funcio-
namiento plaquetario.
La exploracin fsica revela la presencia de esplenomega-
lia, generalmente moderada, en el 50-60% de los pacientes.
La hepatomegalia es menos frecuente. La eritrosis se observa
sobre todo en la cara, el cuello y las partes acras (nariz, ma-
nos, orejas), donde puede adoptar un matiz ciantico (eritro-
cianosis). Hay quemosis conjuntival, mientras que el examen
del fondo de ojo pone de manifiesto venas tortuosas e ingur-
gitadas, a veces con pequeas hemorragias y trombosis. La
hipertensin arterial es tambin frecuente.
Datos de laboratorio. El dato caracterstico es el aumento
en las cifras de hemates (superior a 6,5 1012/L), de hemo-
globina (180-220 g/L) y del hematcrito (0,55-0,65 L/L). Los
hemates suelen ser microcticos e hipocrmicos, incluso an-
tes de practicarse sangras teraputicas. La cifra de reticuloci-
tos puede estar algo elevada. La VSG es baja, entre 1 y 2 mm
en la primera hora.
En el 80% de los casos hay leucocitosis neutroflica mode-
rada (12-20 109/L), con ligera mielemia y, lo que es ms su-
gestivo, basofilia y eosinofilia. El ndice de FAG est aumen-
tado. En ms de la mitad de los pacientes se observa
trombocitosis. Como ya se ha comentado, hay alteraciones
complejas de la hemostasia, que afectan tanto a las plaque-
tas como a diversos factores y mecanismos de la coagula-
cin.
La vitamina B12 y la capacidad de captacin libre de vita-
mina B12 (CCLB12) sricas se hallan aumentadas, al igual que
la uricemia. Puede haber una ligera hiperbilirrubinemia a
causa del aumento en la destruccin de hemates. Tambin
se registra hiperhistaminemia.
El examen del aspirado medular suele revelar aumento de
1712
TABLA 14.45. Criterios diagnsticos de policitemia vera
Mayores Menores
1. Volumen eritrocitario 1. Trombocitosis
Varn 36 mL/kg (plaquetas > 400 109/L)
Mujer 32 mL/kg 2. Leucocitosis
2. SaO2 92% (leucocitos > 12 109/L)
3. Esplenomegalia 3. Fosfatasa alcalina
granuloctica elevada
(en ausencia de fiebre
o infeccin)
4. Vitamina B12 srica
> 900 pg/mL CCLB12
srica > 2.200 pg/mL
CCLB12: capacidad de captacin libre de vitamina B12; SaO2: saturacin arterial
de oxgeno de la hemoglobina.
celularidad de las tres series hematopoyticas. La biopsia
medular es de mayor rendimiento diagnstico que el aspira-
do, ya que pone de manifiesto una mdula hipercelular, con
disminucin de la grasa y aumento de la serie roja y de los
megacariocitos, los cuales pueden presentar signos displsi-
cos. Puede haber cierto grado de fibrosis reticulnica. La tin-
cin para el hierro pone de manifiesto una disminucin de
sus depsitos en la mdula. En el estudio ferrocintico se ob-
serva un aclaramiento rpido del 59Fe, con incorporacin r-
pida a la mdula sea. La vida media eritrocitaria es normal.
Cuando se cultiva la mdula sea, resulta caracterstico el
crecimiento de colonias eritroides sin necesidad de aadir
eritropoyetina al medio de cultivo, hecho que diferencia la
PV de otras poliglobulias. Es tambin caracterstico el hallaz-
go de valores bajos de eritropoyetina.
Aunque no existe una anomala cromosmica especfica
de la PV, se observan alteraciones en una cuarta parte de los
pacientes, siendo las ms frecuentes la prdida o trisoma de
un cromosoma del grupo C.
Diagnstico. Para el diagnstico de PV resulta imprescindi-
ble demostrar mediante mtodos isotpicos que existe un
aumento absoluto de la masa globular total ( 36 mL/kg en
el varn y 32 mL/kg en la mujer). En la tabla 14.45 se expo-
nen los criterios diagnsticos de la PV, definidos por el
Polycythemia Vera Study Group: la presencia de los tres crite-
rios mayores o de los dos primeros criterios mayores ms
uno cualquiera de los menores permite establecer el diag-
nstico de PV.
Diagnstico diferencial. El diagnstico diferencial de la PV
debe hacerse con las falsas policitemias y con las poliglobu-
lias secundarias (tabla 14.44).
Entre las falsas policitemias o policitemias relativas desta-
can las que pueden observarse en los deshidratados, grandes
quemados y, ms rara vez, en la insuficiencia suprarrenal. El
sndrome de Gaisbck, tambin denominado policitemia be-
nigna o de estrs, consiste en una disminucin del volumen
plasmtico, con volumen globular normal o prximo al lmi-
te superior de la normalidad, que se observa en varones, casi
siempre fumadores, activos, algo hipertensos y con sobrepe-
so. Slo requiere tratamiento sintomtico. Es posible que
dentro de estas categoras se hayan venido incluyendo buen
nmero de casos de la poliglobulia del fumador (SMITH y LAN-
DAW, 1978), debida al aumento de carboxihemoglobina (su-
perior al 5%), que posiblemente es la forma ms frecuente
de poliglobulia.
En la talasemia menor, si bien existe una poliglobulia (es
decir, que el nmero de hemates se halla aumentado), tanto
la hemoglobina como el hematcrito son bajos, ya que hay
intensa hipocroma y microcitosis, lo cual permite sospechar
el autntico diagnstico, que se confirma mediante electro-
foresis de la hemoglobina.
Si la saturacin de oxgeno (SaO2) es inferior al 92% deben
buscarse las causas que cursan con hipersecrecin fisiol-
gica de eritropoyetina (insuficiencia respiratoria, cortocir-
cuitos derecha-izquierda, obesidad, hemoglobinopatas con
 SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

TABLA 14.46. Diagnstico diferencial de las policitemias

Policitemia Policitemia
Seudopolicitemia Policitemia vera
hipoxmica paraneoplsica
Hematcrito
Volemia oN
Masa de hemates oN
Volumen plasmtico oN oN oN
Facies Congestiva Eritrosis Cianosis Eritrosis
Esplenomegalia No S No No
SaO2 N N N
Eritropoyetina N oN oN oN
Leucocitosis y trombocitosis No S No A veces
Eritropoyesis ferropnica No S No A veces
Volumen corpuscular medio N No
Fosfatasa alcalina granuloctica N N No
Histamina en sangre y orina N N No
Recambio de Fe plasmtico N Aumentado despropor- Aumentado en Como en la
cionadamente proporcin policitemia vera
a la eritropoyesis a la eritropoyesis
Crecimiento in vitro de colonias
eritroides sin adicin
de eritropoyetina No S No No
SaO2: saturacin arterial de oxgeno de la hemoglobina; : aumentado; : disminuido; N: normal.

aumento de la afinidad para el oxgeno, fumadores invetera-
dos), pero conviene sealar que en algunos casos de PV in-
dudable la SaO2 es algo baja, entre el 88 y el 92%. Por otra
parte, es posible que un enfermo sufra a la vez bronquitis
crnica y policitemia autntica. La clnica y los restantes da-
tos de laboratorio del paciente y el buen sentido del mdico
son fundamentales para orientar el diagnstico. Cuando la
SaO2 es normal pero el enfermo no rene los criterios diag-
nsticos de PV, la exploracin se dirigir hacia las enferme-
dades que ocasionan aumentos no fisiolgicos de la eritropo-
yetina (hipernefroma, quistes renales, hepatoma, fibroma
uterino y otras).
En la tabla 14.46 se resumen los principales criterios que
permiten el diagnstico diferencial de las poliglobulias.
Evolucin y supervivencia. Dejada a su libre evolucin, la
PV es una enfermedad grave, con medianas de superviven-
cia de 6-18 meses. Sin embargo, cuando se realiza un trata-
miento adecuado se obtiene una supervivencia mediana su-
perior a 10 aos. Ello significa que, una vez controlada la
enfermedad, la supervivencia de los pacientes no difiere sus-
tancialmente de la que se registra en la poblacin general de
igual edad y sexo.
En una minora apreciable de enfermos la PV evoluciona
hacia la denominada fase estable, en la que se mantienen va-
lores hemoperifricos normales sin necesidad de tratamien-
to, lo que parece resultar del aumento de la fibrosis medular
y de la disminucin de la capacidad proliferativa de la m-
dula sea. Muchos de estos pacientes presentan finalmente
un cuadro tpico de mielofibrosis, con acusada hepatosple-
nomegalia por metaplasia mieloide. En esta fase de la PV
(spent polycythemia o policitemia quemada) se da la para-
doja de que el tratamiento debe dirigirse a la correccin de
las citopenias (transfusiones, anabolizantes).
En una pequea proporcin de casos la evolucin es
hacia la leucemia aguda. Aunque est bien demostrada la
influencia de ciertas medidas teraputicas en la aparicin
de esta complicacin (10% de los enfermos tratados con
clorambucilo, 4% de los que reciben 32P), el hecho de que
se observe en el 2% de los pacientes tratados nicamente
con sangras hace pensar que dicha evolucin forma parte
de la historia natural de la PV. La leucemia suele ser mielo-
blstica, no presenta fase preleucmica y es muy resistente al
tratamiento. Se ha observado asimismo una mayor inciden-
cia de neoplasias no hematolgicas (fundamentalmente di-
gestivas y cutneas) en los pacientes tratados con clorambu-
cilo y 32P.
Tratamiento. Para el tratamiento de la PV existen tres armas
fundamentales: las sangras, el 32P y los agentes citostticos.
Los resultados del Polycythemia Vera Study Group han permi-
tido determinar las ventajas y los inconvenientes de estas me-
didas y establecer sus indicaciones. Deben valorarse asimis-
mo la edad de los pacientes y sus factores de riesgo.
Sangras. Constituyen el tratamiento de eleccin en mu-
chos enfermos. Se efectan a razn de 500 mL cada 2-3 das
hasta reducir el hematcrito al 0,42-0,47 L/L. Durante esta
fase es imperativo vigilar el estado cardiocirculatorio del pa-
ciente y procurar una adecuada expansin del volumen plas-
mtico mediante una ingestin abundante de lquidos. Si se
trata de un enfermo de edad avanzada o con un estado pre-
cario, es preferible no reducir el hematcrito tan rpidamen-
te y realizar sangras semanales de 250 mL hasta llegar a un
hematcrito de 0,45 L/L. Una vez normalizado ste, se deja al
paciente sin tratamiento y se controlan el estado clnico, el
hematcrito y la cifra de leucocitos y de plaquetas cada 6-8
semanas. Si no hay trombocitosis y el hematcrito se mantie-
ne o asciende lentamente, lo mejor es limitarse a efectuar
sangras cuando el hematcrito sobrepasa nuevamente 0,55
L/L. Si, por el contrario, la trombocitosis o el hematcrito au-
mentan de forma rpida o existen complicaciones o factores
de riesgo vascular, es necesario instaurar tratamiento con 32P
o citostticos.
Fsforo radiactivo. Este tratamiento es fcil y resulta muy
eficaz. Se administran 2,3 mCi/m2, por va intravenosa, en
una sola dosis. Con ello suele ser suficiente para que el he-
matcrito y la cifra de plaquetas desciendan en unas sema-
nas. Si a los 3 o 4 meses no se han normalizado ambos par-
metros, puede administrarse otra dosis, un 25% superior a la
inicial. Es aconsejable no sobrepasar la dosis total de 15 mCi
de 32P en un ao.
Citostticos. Aunque hasta hace poco los alquilantes (clo-
rambucilo, melfaln, busulfn, ciclofosfamida, pipobromn)
eran los citostticos ms comnmente utilizados en la PV, la
elevada incidencia de leucemia aguda a que dan lugar ha
determinado que el Polycythemia Vera Study Group desacon-
seje formalmente su empleo. En la actualidad el citado grupo
cooperativo internacional recomienda la hidroxiurea, agente
no alquilante y que no parece ser mutagnico, como citost-
tico de eleccin en la PV. Se administra a razn de 0,5-1,5
g/da. En los pacientes que reciben citostticos los controles
clnicos y hematolgicos no deben superar el intervalo de un
mes y medio.
En cuanto a la actitud a seguir ante un paciente con PV, se
distinguen las siguientes situaciones:
1. Individuos mayores de 60 aos. Debido a su elevado
riesgo vascular, lo ms recomendable es administrar 32P,
complementado con sangras.

1713
HEMATOLOGA
2. Enfermos menores de 60 aos sin factores de riesgo vas-
cular. Estn indicadas las sangras esclusivamente.
3. Pacientes menores de 60 aos con trombosis, factores
de riesgo vascular, trombocitosis intensa o elevados requeri-
mientos de sangras. En estos casos, adems de las sangras,
es aconsejable realizar tratamiento citosttico, para lo cual la
hidroxiurea constituye el frmaco de eleccin.
Otras medidas. Siempre que exista hiperuricemia, as
como durante las fases de tratamiento, debe administrarse
alopurinol (300 mg/da). Si el prurito no remite con el trata-
miento de la enfermedad, se puede administrar ciproheptadi-
na (4-16 mg/da) o colestiramina (4 g/da). La cimetidina se
ha utilizado con resultados dispares.
Por ltimo, las intervenciones quirrgicas no urgentes se
pospondrn hasta que el estado clnico y hematolgico de
los pacientes sea lo ms normal posible.
Bibliografa especial
BERK PD, GOLDBERG JD, DONOVAN PB, FRUCHTMAN SM, BERLIN NI, WASSER-
MAN LR. Therapeutic recommendations in polycythemia vera ba-
sed on Polycythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol
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GOLDE DW, HOCKING WG, KOEFFLER PH, ADAMSON JW. Polycythemia:
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Cancer 1991; 67: 2.658-2.663.
Mielofibrosis idioptica
La aparicin de fibrosis en la mdula sea, acompaada
de hematopoyesis extramedular (sobre todo en bazo, hgado
y ganglios) puede ser consecuencia de diversas causas o, por
el contrario, constituir una entidad en s misma, la denomi-
nada mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnogni-
ca, que forma parte del grupo de los SMPC.
Etiologa y patogenia. La fibrosis reticulnica de la mdula
sea puede ser secundaria a diversos procesos que afectan
este rgano. En la mayora de los casos el examen detenido
de la mdula sea permite establecer el origen secundario de
dicha fibrosis, al evidenciar el proceso subyacente (por lo
general, neoplasias, hematolgicas o no, e infecciones), sien-
do caracterstica su reversibilidad al remitir dicho proceso
despus del tratamiento. Es mucho ms raro que la mielofi-
brosis secundaria sea suficientemente intensa para originar
la aparicin de hematopoyesis extramedular compensatoria.
Ello se ha observado en pacientes que han recibido radiacio-
nes ionizantes o que presentan carcinomatosis diseminada,
tuberculosis, osteopetrosis, enfermedad de Paget u otras
afecciones.
La presencia de fibrosis intensa de la mdula sea junto
con metaplasia mieloide de otros rganos suele correspon-
der a la denominada mielofibrosis idioptica, panmielosis de
carcter clonal con origen en una clula madre comn a las
tres series hematopoyticas, en la que, como fenmeno reac-
tivo, se observa una intensa fibrosis reticulnica (y a veces
colgena) de la mdula sea. En la actualidad se sabe que
en la mielofibrosis idioptica la proliferacin de los fibroblas-
tos de la mdula sea obedece a la liberacin intramedular
de una sustancia, el factor de crecimiento asociado a las pla-
quetas (platelet-derived growth factor), procedente de los gr-
nulos alfa. Mientras que en la mielofibrosis secundaria la
hematopoyesis extramedular constituira un retorno a la he-
matopoyesis fetal, los mecanismos que conducen a la apari-
cin de metaplasia mieloide en la mielofibrosis idioptica
son poco conocidos. Recientemente se ha sugerido que la
existencia de hematopoyesis intrasinusoidal en la mdula
1714
sea sera el factor determinante, ya que las clulas progeni-
toras hematopoyticas pasaran con facilidad desde los sinu-
soides medulares a la circulacin general, lo que permitira
el implante de focos de metaplasia mieloide en otros rga-
nos.
Cuadro clnico. La mielofibrosis idioptica es poco frecuen-
te y, as, en la casustica de los autores constituye el 12% del
total de SMPC. Predomina en individuos de 50 a 70 aos y no
tiene preferencia sexual. Su sintomatologa tiene tres orge-
nes fundamentales: la anemia (astenia, disnea de esfuerzo),
la esplenomegalia (molestias en hipocondrio izquierdo) y el
estado de hipermetabolismo secundario a la mieloprolifera-
cin (anorexia, prdida de peso, sudacin nocturna, crisis
de gota, litiasis renal). Algunos pacientes presentan ditesis
hemorrgica. No obstante, en una cuarta parte de los casos
no existen sntomas y el diagnstico se efecta de forma ca-
sual.
El dato ms frecuente de la exploracin fsica es la esple-
nomegalia, prcticamente constante y de tamao muy varia-
ble (desde 1-2 cm hasta esplenomegalia gigante). En ms del
80% de los enfermos hay asimismo hepatomegalia, en gene-
ral de menor tamao que la esplenomegalia. La palidez de-
pende del grado de anemia. Las adenopatas son raras al
principio y algo ms frecuentes en los casos de larga evolu-
cin, en los que tambin pueden observarse ndulos cutneos
de color rojizo como expresin local de hematopoyesis ex-
tramedular.
Datos de laboratorio. En el examen de la sangre perifrica
suele observarse anemia, generalmente normoctica y nor-
mocrmica. Los hemates tienen policromasia, anisocitosis y
poiquilocitosis y existen con frecuencia formas en lgrima
(dacriocitos). Es igualmente caracterstico el denominado
sndrome leucoeritroblstico, consistente en la presencia de
eritroblastos y clulas mieloides inmaduras (mielocitos, me-
tamielocitos, ms rara vez blastos y promielocitos), aunque
puede faltar. La cifra de leucocitos presenta una gran variabi-
lidad y oscila desde la leucopenia a la leucocitosis intensa, si
bien predominan los valores normales o moderadamente
elevados. Lo mismo ocurre con las plaquetas, ya que se regis-
tra trombocitopenia en el 20% de los casos y trombocitosis
en el 25% (con valores que a veces obligan al diagnstico di-
ferencial con la trombocitenia esencial). La actividad de las
FAG suele ser normal o, con mayor frecuencia, alta, lo que
junto a la ausencia del cromosoma Ph, permite diferenciar la
mielofibrosis idioptica de la LMC.
Las alteraciones bioqumicas sricas ms comunes son los
aumentos en las concentraciones de LDH, cido rico y vita-
mina B12, as como la disminucin casi constante del coleste-
rol. Con cierta frecuencia se detectan asimismo alteraciones
de la inmunidad, como la presencia de inmunocomplejos
circulantes, crioaglutininas, anticuerpos antitisulares y positi-
vidad de la prueba de Coombs. Basndose en estos hechos,
algunos autores han postulado el posible origen autoinmune
de algunos casos de mielofibrosis idioptica.
La puncin medular es difcil de practicar, debido a la ma-
yor dureza del hueso, y la aspiracin es a menudo infructuo-
sa (puncin seca o blanca).
Anatoma patolgica. El diagnstico de mielofibrosis idio-
ptica requiere, por definicin, la prctica de una biopsia
medular. La histopatologa de la mdula sea se resume en
cuatro lesiones fundamentales: hiperplasia hematopoytica,
fibrosis reticulnica, fibrosis colgena y osteosclerosis. La im-
portancia relativa de cada una de ellas vara enormemente
de un paciente a otro, lo que confiere una gran heterogenei-
dad a los hallazgos histolgicos. Entre los intentos de siste-
matizacin de la histopatologa medular en la mielofibrosis
idioptica, la clasificacin propuesta por LENNERT et al (1975)
ha sido la que ha alcanzado mayor aceptacin. En ella se
contemplan tres patrones o fases diferentes: a) mielofibrosis
en fase celular (MF/C), en la que destaca una intensa hiper-

plasia de las tres series hematopoyticas, con megacariocitos
dismrficos y cierto grado de fibrosis reticulnica; b) mielofi-
brosis sin osteosclerosis (MF/O), con intensa fibrosis reticu-
lnica y tambin colgena, pero sin neoformacin de hueso,
y c) mielofibrosis con osteosclerosis (MF/O+), en la que, ade-
ms de la intensa fibrosis, es evidente la neoformacin sea,
que no se limita a las trabculas, sino que aparece en el inte-
rior de la cavidad medular, donde la celularidad hematopo-
ytica se reduce a la presencia de pequeos islotes. En esta
fase, en el examen radiolgico se aprecia un aumento de la
densidad sea. En las dos ltimas fases histolgicas es tpico
observar la dilatacin de los sinusoides venosos, que contie-
nen focos de hematopoyesis. Por ltimo, en la cuarta parte
de los casos se evidencian ndulos linfoides en la mdula
sea, habitualmente en la fase celular de la enfermedad, he-
cho que tambin apoyara el posible origen inmunolgico
de algunos casos de mielofibrosis idioptica.
El bazo se halla agrandado y presenta metaplasia mieloide
en la pulpa roja, de localizacin intrasinusoidal y extrasinu-
soidal, con aumento de eritroblastos, clulas mieloides inma-
duras y megacariocitos. En cuanto al hgado, tambin de ta-
mao aumentado, contiene igualmente metaplasia mieloide,
por lo comn confinada al interior de los sinusoides, en la
que predominan los megacariocitos, a menudo dismrficos.
Junto a ello, se observan dilatacin sinusoidal y depsito de
hierro, incluso en ausencia de transfusiones previas. Convie-
ne tener en cuenta el peligro de hemorragia grave que entra-
a la prctica de la biopsia heptica o la puncin esplnica
en los pacientes con mielofibrosis idioptica, a causa del
mal funcionamiento de las plaquetas. Por tal motivo, ambas
exploraciones tienden a evitarse en la actualidad.
Diagnstico. El criterio diagnstico fundamental de esta en-
tidad consiste en la existencia de fibrosis de la mdula sea
sin causa aparente. Pese a ser casi constantes, la esplenome-
galia, el sndrome leucoeritroblstico, la anisocitosis, la poi-
quilocitosis y los hemates en lgrima pueden faltar, por lo
que no se consideran imprescindibles para el diagnstico de
la enfermedad.
Dada la gran variedad de cuadros clnicos que puede ori-
ginar la mielofibrosis idioptica, con relativa frecuencia se
establecen inicialmente diagnsticos errneos, que abarcan
desde la hepatopata crnica al hiperesplenismo, la anemia
refractaria, la LMC o la reaccin leucemoide. Asimismo,
debe establecerse el diagnstico diferencial con otras enfer-
medades en las que puede detectarse fibrosis medular, como
la enfermedad de Hodgkin, los carcinomas que invaden la
mdula sea y la tricoleucemia.
Se han descrito algunos casos de mielofibrosis aguda (LE-
WIS y SZUR, 1963), con anemia, leucopenia, leucoeritroblasto-
sis, 10-20% de blastos en sangre perifrica y ausencia de es-
plenomegalia, cuya evolucin es fatal en pocos meses.
Aunque exista fibrosis de la mdula sea y hematopoyesis
extramedular, en la actualidad se tiende a considerar a esta
entidad sinnimo de la denominada leucemia aguda mega-
carioblstica (LAM7) (vase el captulo de Leucemias agu-
das), ya que habitualmente los blastos son de esta estirpe.
Evolucin y pronstico. La supervivencia mediana de los
pacientes con mielofibrosis idioptica es de unos 5 aos. En
la mitad de ellos la muerte se debe, en orden de frecuencia,
a infecciones, hemorragias y accidentes vasculares. La otra
mitad fallece a causa de complicaciones ms especficas de
la mielofibrosis idioptica: evolucin a leucemia aguda (cri-
sis blstica, 10-15% del total de casos), hipertensin portal
por metaplasia mieloide masiva del hgado, insuficiencia he-
patocelular del mismo origen e insuficiencia cardaca por
hemosiderosis. El grado de anemia y la trombocitopenia pa-
recen ser los principales factores pronsticos desfavorables.
Tratamiento. No se dispone de una teraputica eficaz para
esta afeccin. Por ello, el tratamiento es fundamentalmente
sintomtico. La anemia requiere transfusiones de concen-
SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS
trados de hemates. Si stas son frecuentes resulta aconseja-
ble realizar tratamiento quelante con deferoxamina para evi-
tar la hemosiderosis. En algunos casos puede estimularse la
hematopoyesis administrando anabolizantes, mientras que
en otros la anemia puede mejorar con dosis bajas de gluco-
corticoides. Si existe folicopenia con hiperconsumo debe ad-
ministrarse cido flico. Cuando la leucocitosis es intensa
est indicada la monoquimioterapia con busulfn (si no hay
trombocitopenia), hidroxiurea, tioguanina o 6-mercaptopuri-
na. La quimioterapia reduce a veces la esplenomegalia. Si
ello no ocurre y el bazo produce molestias mecnicas impor-
tantes o es responsable de citopenias intensas (como anemia
con vida media eritrocitaria acortada), puede considerarse
la esplenectoma. No obstante, debe sopesarse el elevado
riesgo hemorrgico de estos pacientes y la posibilidad de de-
sencadenar un cuadro de insuficiencia hepatocelular, a me-
nudo mortal, por aumento rpido y masivo de la metaplasia
mieloide heptica. El tratamiento con hidroxicalciferol o IFN
pocas veces ha proporcionado resultados satisfactorios.
Bibliografa especial
CERVANTES F, PEREIRA A, MART JM, FELIU E, ROZMAN C. Bone marrow
lymphoid nodules in myeloproliferative disorders: association
with the nonmyelosclerotic phases of idiopathic myelofibrosis
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LPEZ GUILLERMO A, CERVANTES F, ROVIRA M, PEREIRA A, QUINTERO L, ROZ-
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PEREIRA A, CERVANTES F, MONTSERRAT E, ROZMAN C. Mielofibrosis prima-
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proliferative syndrome. Medicine (Baltimore) 1971; 50: 357-420.
Trombocitemia esencial
La trombocitemia esencial es un SMPC clonal con origen
en una clula madre pluripotencial comn a las tres series
hematopoyticas, que se caracteriza por una cifra de plaque-
tas muy elevada y una intensa hiperplasia megacarioctica
de la mdula sea. Al no existir un marcador para esta enfer-
medad, su diagnstico obliga a descartar los restantes SMPC
y otras causas de trombocitosis secundaria.
La trombocitemia esencial es en la actualidad el segundo
de los SMPC en frecuencia despus de la LMC (20% de la ca-
sustica de los autores). Predomina en individuos de 50 a 80
aos, aunque una cuarta parte de los pacientes tienen me-
nos de 35 aos y pueden verse casos en la infancia. No tiene
predominio sexual.
Cuadro clnico. La prctica generalizada de exmenes de re-
visin ha hecho que cada vez sean ms frecuentes las formas
asintomticas, que en algunas series llegan a constituir la mi-
tad de los casos. La sintomatologa ms comn se debe a tras-
tornos en la microcirculacin (dolores isqumicos en los de-
dos de los pies o en las plantas y palmas, acrocianosis,
parestesias, cefalea pulstil, vrtigo, acufenos). Son menos fre-
cuentes las trombosis arteriales o venosas de vasos de mayor
calibre (infarto cerebral, de miocardio o mesentrico, trombo-
sis venosa de extremidades inferiores, embolia pulmonar,
trombosis esplnica, priapismo). Las complicaciones hemo-
rrgicas (cutaneomucosas, gastrointestinales, metrorragias)
tambin se observan con cierta frecuencia en estos enfermos.
En la exploracin fsica se comprueba una ligera espleno-
megalia en menos de la cuarta parte de los casos, acompaa-
da en ocasiones de hepatomegalia, asimismo moderada.
Entre los datos de laboratorio destaca una trombocitosis
superior a 600 109/L. Las plaquetas tienen una morfologa
1715
HEMATOLOGA
anormal, con anisocitosis y formas gigantes, as como ano-
malas en su funcin, lo que explica la tendencia a las hemo-
rragias. La cifra de leucocitos es normal o se observa una li-
gera leucocitosis neutroflica, rara vez con basofilia o
mielemia leve. La hemoglobina casi siempre es normal, as
como la actividad de la FAG, y pueden registrarse aumentos
de la LDH y la vitamina B12 sricas.
El aspirado medular pone de manifiesto una celularidad
normal o algo aumentada, en la que destaca una hiperplasia
de los megacariocitos, que en ocasiones son grandes y de
ncleo hipersegmentado y en otras tienen un aspecto hipo-
ploide. En el examen ultrastructural los megacariocitos pre-
sentan grandes oquedades citoplasmticas y perinucleares.
En cuanto al hierro medular, por lo general se halla disminui-
do, si bien ello no parece indicar una autntica ferropenia,
ya que la ferritinemia suele ser normal. En la biopsia medular
destacan la conservacin de la grasa y la hiperplasia mega-
carioctica, asociadas a veces a fibrosis reticulnica, casi
siempre moderada.
Diagnstico. El diagnstico de trombocitemia esencial se
realiza por exclusin. En la actualidad se utilizan los criterios
establecidos por el Polycythemia Vera Study Group, que se re-
producen a continuacin con una ligera modificacin: a) ci-
fra de plaquetas superior a 600 109/L, comprobada al me-
nos en dos ocasiones; b) ausencia de causas potencialmente
inductoras de trombocitosis (ferropenia, neoplasia, infec-
cin, enfermedad inflamatoria crnica, esplenectoma u
otras); c) normalidad del volumen eritrocitario determinado
mediante mtodos isotpicos (si la cifra de hemoglobina es
superior a 140 g/L); d) ausencia de fibrosis colgena en la
mdula sea (en caso de fibrosis reticulnica intensa no de-
ben existir datos sugestivos de mielofibrosis idioptica), y
e) ausencia del cromosoma Ph.
Evolucin y pronstico. Con las medidas teraputicas ac-
tuales la supervivencia de los pacientes con trombocitemia
esencial no parece diferir de la de la poblacin general. Las
complicaciones vasculares constituyen la principal causa de
muerte. Se ha observado la evolucin a leucemia aguda en
algunos pacientes, la mayora de los cuales haban sido trata-
dos con 32P o agentes alquilantes.
Tratamiento. En el tratamiento de esta enfermedad debe so-
Sndromes linfoproliferativos crnicos de expresin
leucmica
E. Montserrat y C. Rozman
Bajo el trmino de sndromes linfoproliferativos (SLP) se
incluyen un grupo heterogneo de enfermedades que tienen
en comn el origen linfoide de las clulas que en ellos proli-
feran. Dentro de los SLP, cabe distinguir los agudos, estudia-
dos en el apartado correspondiente a las leucemias agudas
linfoblsticas, y los crnicos. stos, a su vez, pueden cursar
con expresin leucmica o no. Entre estos ltimos se inclu-
yen los linfomas no hodgkinianos, estudiados en el captulo
siguiente. En este captulo se describen los SLP crnicos que
cursan con expresin leucmica.
Clasificacin. Los SLP crnicos con expresin leucmica
son el resultado de la proliferacin de clulas linfoides dete-
1716
pesarse la necesidad de prevenir las complicaciones tromb-
ticas o hemorrgicas frente al peligro de provocar yatrogenia.
Para ello, hay que valorar tres aspectos fundamentales: edad
del paciente, existencia o no de sintomatologa y riesgo vas-
cular.
En los enfermos mayores de 60 aos el 32P es la teraputica
de eleccin. Si los pacientes tienen menos de 60 aos, se ha-
llan asintomticos y carecen de factores de riesgo vascular
(hipertensin arterial, diabetes, angina, infarto de miocardio,
trombosis cerebral o de otros territorios, embolia pulmonar)
cabe la abstencin teraputica, realizando slo revisiones
peridicas. En enfermos de esa edad sin factores de riesgo
vascular pero con sintomatologa de escasa relevancia clni-
ca (parestesias, cefaleas espordicas) pueden administrarse
frmacos antiagregantes plaquetarios (cido acetilsaliclico,
dipiridamol) en pequeas dosis. En individuos menores de
60 aos con sintomatologa ms intensa o factores de riesgo
vascular, la hidroxiurea o el IFN constituyen el tratamiento
de eleccin, mientras que hay que evitar el 32P y los alquilan-
tes por su elevado potencial leucemgeno a largo plazo. La
trombocitoafresis puede ser til para reducir la cifra de pla-
quetas de forma rpida si la situacin clnica lo requiere. Por
ltimo, los frmacos antiagregantes (cido acetilsaliclico,
dipiridamol) en pequeas dosis pueden administrarse asi-
mismo a los pacientes que presenten isquemia cerebral, co-
ronaria o perifrica. Recientemente se han comunicado
resultados alentadores con la utilizacin de anagrelide, fr-
maco que, adems de ser antiagregante, disminuye la pro-
duccin de plaquetas en la mdula sea.
Bibliografa especial
CERVANTES F, MART JM, LPEZ-GUILLERMO A, PIERA C, FELIU E, ROZMAN C.
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nidas en distintas etapas de su desarrollo madurativo. En la
tabla 14.47 se muestra una clasificacin de los SLP crnicos
de acuerdo con su origen celular.
Leucemia linftica crnica
La leucemia linftica crnica (LLC) es una enfermedad ca-
racterizada por la proliferacin y acumulacin de linfocitos
inmunoincompetentes de pequeo tamao, aspecto maduro
y fenotipo B. Las manifestaciones clnicas se deben a la infil-

TABLA 14.47. Clasificacin de los sndromes linfoproliferativos
crnicos con expresin leucmica
Origen B
Leucemia linftica crnica (LLC)
Forma tpica
Forma atpica (estimulada)
LLC-leucemia prolinfoctica
Leucemia prolinfoctica
Tricoleucemia
Forma clsica
Forma variable
Linfomas leucemizados
Centroctico
Centroctico-centroblstico
Centroblstico
Linfoplasmocitoide (Waldenstrm)
Esplnico de clulas vellosas
Leucemia de clulas plasmticas
Origen T
Leucemia de linfocitos grandes granulares
Leucemia prolinfoctica
Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-I+)
Linfomas cutneos de clulas T leucemizados (Szary)
Origen NK
Sndrome de los linfocitos grandes granulares
NK: natural killer.
tracin progresiva de la mdula sea, ganglios linfticos y
otros tejidos por estos linfocitos, as como a las alteraciones
inmunolgicas que invariablemente acompaan a esta enfer-
medad.
Frecuencia. La LLC es la leucemia ms frecuente entre las
personas adultas de los pases occidentales. La edad media
de los enfermos es de 65 aos y slo el 10% tiene menos de
50 aos. Predomina en los varones (1,5/1).
La frecuencia de la LLC vara segn los pases. En los occi-
dentales representa alrededor del 30% de todas las leuce-
mias, con una incidencia de 0,9-2,4 casos por 100.000 habi-
tantes y ao. Por el contrario, en los pases orientales, como
Japn o China, es una enfermedad rara. Las poblaciones chi-
na y japonesa emigradas a pases occidentales no presentan
a lo largo de generaciones una mayor incidencia de LLC.
Etiopatogenia. La causa de la LLC no se conoce. A diferen-
cia de lo que ocurre en otras leucemias, no existe relacin
entre la LLC y la exposicin a radiaciones ionizantes. Existen,
sin embargo, ciertos factores relacionados con la enferme-
dad:
Factores genticos. Se han descrito familias con varios
miembros afectos de LLC y otras con diversos tipos de SLP
(p. ej., LLC y linfomas) as como inmunodeficiencias. El riesgo
de padecer la enfermedad entre los familiares de primer gra-
do de una persona con LLC se estima que es de 2 a 7 veces
superior al de los individuos control. Estudios en gemelos uni-
vitelinos han puesto de manifiesto la diversidad genotpica de
la leucemia, indicando que se trata de una enfermedad adqui-
rida.
Factores inmunolgicos. La mayor incidencia de SLP en
personas con conectivopatas o estados de inmunodeficien-
cia congnita o adquirida es bien conocida.
Alteraciones cromosmicas y genes. Se hallan alteraciones
cromosmicas en alrededor del 50% de los casos. La anoma-
la numrica ms frecuente es la trisoma 12 y la estructural
es la adicin de material gentico al brazo largo del cromo-
soma 14 (14q+), en el lugar prximo a los genes que codifi-
can la sntesis de las cadenas pesadas de las inmunoglobuli-
nas. Otras anomalas son la 11q+, 12q+ y 13q+. Tambin se
han descrito deleciones de los cromosomas 11 y 6.
La relacin entre LLC y determinados genes (bcl-1, bcl-2,
bcl-3) dista de ser clara. As, en algunos casos de LLC se halla
la t(11;14), en virtud de la cual el gen bcl-1, localizado en
SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS DE EXPRESIN LEUCMICA
condiciones normales en el cromosoma 11, se sita en el
cromosoma 14 en una zona prxima al gen que codifica la
sntesis de la inmunoglobulina. Sin embargo, dicha altera-
cin es ms propia del linfoma de las clulas del manto
(mantle-cell). Por su parte, en unos pocos casos se ha encon-
trado la t(14;18), propia de los linfomas foliculares. Debido a
esta translocacin cromosmica, el gen bcl-2 (localizado en
el cromosoma 18) pasa al cromosoma 14. En condiciones
normales, el gen bcl-2 previene la muerte programada de las
clulas o apoptosis, por lo que dicha alteracin podra es-
tar implicada en la etiopatogenia de los SLP. Por ltimo, en
casos aislados se ha descrito la t(14;19), relacionada con un
cambio posicional del gen bcl-3. Tambin es posible obser-
var la prdida del gen supresor Rb (retinoblastoma) en la
banda 13q14. Recientemente se han detectado anomalas en
un locus (DS13S25) del cromosoma 13, donde se ha ubicado
un gen supresor conocido como DBM (Disrupted in B-cell Ma-
lignancy).
El linfocito B de la LLC. El carcter monoclonal de la LLC
se pone de manifiesto por la presencia en los linfocitos B de
cadenas ligera kappa o lambda, pero nunca ambas, as como
por estudios de las isoenzimas de la glucosa-6-fosfato-deshi-
drogenasa (G-6-PD) en mujeres heterocigotas para la misma,
anlisis citogenticos y del DNA.
El linfocito B de la LLC presenta inmunoglobulinas de su-
perficie (SIg) en nmero inferior a la de los linfocitos norma-
les. Estas SIg son IgM o IgM + IgD y sus cadenas ligeras son
kappa o lambda. La mayora de los linfocitos B de la LLC for-
man rosetas espontneas con hemates de ratn (RR). Ade-
ms, presentan antgenos de superficie caractersticos de los
linfocitos B (HLA-DR, CD19, CD20, CD21, CD23, CD24) y otro
que se crea perteneca de forma exclusiva a las clulas T
y que se detecta mediante el anticuerpo monoclonal (AcMo)
anti CD5 (T101). Existen tambin receptores para el fragmen-
to Fc de las inmunoglobulinas y para el complemento, con
un incremento de los receptores C3d con respecto a los C3b.
Algunos casos tambin presentan receptores para la interleu-
cina 2 (IL-2) (CD25). Los genes de las inmunoglobulinas se
hallan reordenados con un patrn idntico (reordenamiento
monoclonal). En una pequea proporcin de casos se hallan
antgenos mielomonocticos (CD11b, CD13, CD14, CD33,
CD36), as como receptores para el interfern (IFN). Tam-
bin puede expresarse la glucoprotena p asociada a los ge-
nes de resistencia a frmacos (MDR) MDR1 y MDR3.
En las amgdalas y los ganglios linfticos de las personas
normales puede identificarse una pequea poblacin de lin-
focitos con las mismas caractersticas fenotpicas que los
linfocitos B de la LLC. Estas clulas son de aparicin tempra-
na en la ontogenia de los linfocitos B y se hallan incrementa-
das en la sangre del cordn umbilical, sangre perifrica de
pacientes con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmi-
co y en la fase de recuperacin hematopoytica en el tras-
plante de mdula sea (TMO). En la sangre, el 1-10% de los
linfocitos B presentan receptores para las RR y el antgeno
CD5. Estas clulas se consideran el equivalente normal de las
de la LLC.
Alteraciones de la inmunidad. Inmunidad humoral. La hi-
pogammaglobulinemia es una manifestacin usual de la en-
fermedad (20-60% de los casos). La inmunoglobulina que
con mayor frecuencia se halla descendida es la IgM, seguida
de la IgG y la IgA. La patogenia de la hipogammaglobuline-
mia es posiblemente multifactorial: anomalas funcionales
de las clulas B, infiltracin masiva de la mdula sea con
disminucin de las clulas productoras de inmunoglobulina,
alteraciones en las subpoblaciones T, actividad supresora de
las clulas NK e intervencin de diversas citocinas. Tambin
se han descrito anomalas del complemento y de la funcin
granulomonocitaria. Como consecuencia de la hipogamma-
globulinemia, los pacientes no producen cantidades adecua-
das de anticuerpos despus de ser vacunados y estn espe-
cialmente predispuestos a contraer infecciones.
1717
HEMATOLOGA
Inmunidad celular. Se han descrito diversas alteraciones de
los linfocitos T. Entre ellas, las ms importantes son el incre-
mento en su cifra absoluta y la alteracin del cociente
CD4/CD8 en sangre perifrica; en la mdula sea, sin embar-
go, las clulas CD4+ se hallan incrementadas. Los trastornos
funcionales de las clulas T son difciles de interpretar. El
crecimiento de colonias de linfocitos T en cultivo suele estar
disminuido. Tambin se han descrito alteraciones en la acti-
vidad T colaboradora. Todas estas anomalas se atribuyen a
la secrecin por parte de los linfocitos B neoplsicos de un
factor (o factores) inhibidores. Por otra parte, la actividad na-
tural killer (NK) est disminuida, pero el nmero de clulas
con fenotipo NK (CD16, CD11b, CD56, CD57) suele ser nor-
mal o incluso est incrementado. Ello indica la existencia de
un defecto funcional y no numrico de estas clulas. Es posi-
ble que diversas citocinas (como las interleucinas 2, 4 y 6 y
el factor de necrosis tumoral) intervengan en la patogenia
y las alteraciones inmunolgicas de la LLC.
Cuadro clnico. En ms de la mitad de los casos el diagns-
tico se realiza de forma casual, en personas totalmente asin-
tomticas, con motivo de la prctica de un anlisis por cual-
quier motivo trivial. En el resto, la astenia, la aparicin de
adenopatas o las infecciones repetidas son las manifestacio-
nes que con mayor frecuencia conducen al diagnstico. A
diferencia de lo que ocurre en los linfomas, la fiebre, la suda-
cin y la prdida de peso son poco frecuentes.
La exploracin fsica puede ser completamente normal.
Alrededor del 40% de los pacientes presentan adenopatas
de carcter simtrico. Las adenopatas mediastnicas y la in-
filtracin del anillo linftico de Waldeyer son sumamente ra-
ras. El bazo suele palparse en el 20-30% de los casos. No es
extrao comprobar hepatomegalia. De forma excepcional
pueden detectarse infiltrados linfoides en diversos rganos y
tejidos, como piel, rin, glndulas lagrimales o salivales,
pulmn u otros. En estos casos, sin embargo, es obligado
descartar una segunda neoplasia o la progresin de la enfer-
medad a linfoma. Se han descrito casos de sndrome nefrti-
co acompaando a la LLC, as como de hipertensin portal
por hiperplasia nodular regenerativa del hgado inducida por
la infiltracin linfoide de este rgano.
Complicaciones. Las complicaciones ms frecuentes son:
Infecciones. Se observan sobre todo en las fases avanzadas
de la enfermedad y se deben a las alteraciones de la inmuni-
dad que acompaan a la LLC. Son, sobre todo, de origen
bacteriano y de localizacin pulmonar. Las infecciones vri-
cas, sobre todo por virus herpes, son asimismo muy frecuen-
tes. Las infecciones son la primera causa de morbilidad y
mortalidad.
Fenmenos autoinmunes. La prueba de Coombs es posi-
tiva en el 15-35% de los casos, bien al inicio de la enferme-
dad, bien durante su evolucin. Los anticuerpos suelen ser
de tipo IgG. Muchas veces la positividad de la prueba de
Coombs no se acompaa de una anemia hemoltica franca.
En ocasiones, es la quimioterapia la que desencadena una
hemlisis autoinmune clnicamente evidente. Menos fre-
cuente es la trombocitopenia de tipo inmune. En raras oca-
siones la LLC se asocia a una aplasia pura de la serie roja.
Transformacin de la clula B leucmica. La forma ms ha-
bitual (5-10% de los casos) es la transformacin prolinfocitoi-
de, situacin en la que en sangre perifrica coexisten linfoci-
tos maduros con hasta un 54% de prolinfocitos. A su vez, en
el 3-10% de los pacientes se asiste a la aparicin de un linfo-
ma de clulas grandes (sndrome de Richter), posibilidad
que debe sospecharse siempre que el paciente sufra un em-
peoramiento inexplicado del estado general, fiebre, aumento
del tamao de los ganglios linfticos o del bazo e incremen-
to de la lctico-deshidrogenasa (LDH) srica. En alrededor
de la mitad de los casos el linfoma surge a partir de la trans-
formacin de la propia clona leucmica. Es excepcional que
la LLC acabe en forma de leucemia aguda (menos del 0,1%
de los casos). Asimismo, es posible la aparicin de un mielo-
1718
Fig. 14.46. Leucemia linftica crnica. Extensin de sangre perifri-
ca con gran predominio de linfocitos de pequeo tamao. (May-Grn-
wald-Giemsa, 1.000.)
ma mltiple, que en la mayora de los casos corresponde a
un fenmeno de novo, no relacionado con la clona celular
de la LLC.
Segundas neoplasias. La incidencia de neoplasias en las
personas con LLC es superior a la de la poblacin general.
Alrededor del 10% de los pacientes presentan esta complica-
cin. Se trata, por lo general, de carcinomas de piel, tubo di-
gestivo y pulmn. Las segundas neoplasias pueden aparecer
de forma previa, simultnea o despus del diagnstico de la
LLC, en cuyo caso no guardan necesariamente relacin con
el tratamiento. De forma excepcional tambin se han descri-
to casos de LLC asociados a enfermedad de Hodgkin, leuce-
mia mieloide crnica, trombocitemia esencial, policitemia
vera, anemia refractaria sideroblstica o leucemia aguda
mieloblstica.
Datos de laboratorio. El dato ms caracterstico es la leuco-
citosis, que suele estar comprendida entre 20 y 50 109/L,
con una linfocitosis superior al 75%. Los linfocitos son de pe-
queo tamao, con un ncleo redondeado, cromatina con-
densada en grumos y escaso citoplasma. Estas clulas son
anormalmente frgiles y se rompen con facilidad al efectuar
las extensiones de sangre perifrica, que originan las tpicas
sombras de Gumprecht (fig. 14.46). Puede haber un peque-
o porcentaje, en general inferior al 10%, de otros linfocitos
(prolinfocitos, centrocitos, centroblastos). De acuerdo con la
morfologa de los linfocitos se ha distinguido una variedad
de LLC clsica, con predominio de las clulas pequeas, y
una forma estimulada, en la que junto a linfocitos de tamao
algo superior a los de la LLC tpica existen clulas de aspecto
reactivo o estimulado, que recuerdan a las que pueden verse
en las infecciones vricas. La leucemia prolinfoctica y la LLC
prolinfoctica se consideran variantes de la LLC.
En el 15-20% de los casos se observa anemia en el momen-
to del diagnstico. La trombocitopenia es menos frecuente.
Las concentraciones sricas de cido rico, LDH y 2-micro-
globulina pueden elevarse. La hipogammaglobulinemia es
muy frecuente (20-60% de los casos), sobre todo en los pa-
cientes con enfermedad avanzada. En el 5-10% de los casos
puede detectarse una gammapata monoclonal (sobre todo
IgM o IgG).
El estudio de los cromosomas por los mtodos clsicos es
difcil debido a la escasa capacidad mittica de los linfocitos
B de la LLC. En la actualidad, la hibridacin in situ por medio
de fluorescencia soslaya este inconveniente. En el 50% de los
casos se hallan alteraciones. La anomala ms frecuente es la
trisoma 12, que se observa en alrededor del 30% de los ca-
sos. Otras alteraciones son la 14q+, 11q+, 12q+ y 13q+. Tam-
bin se han descrito deleciones de los cromosomas 11 y 6.
El aspirado de mdula sea revela una infiltracin por ele-
mentos linfoides superior al 30%. En la biopsia medular se
 SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS DE EXPRESIN LEUCMICA

TABLA 14.48. Estudio de los enfermos con leucemia linftica TABLA 14.50. Marcadores de membrana en los sndromes
crnica y enfermedades afines linfoproliferativos T
Anamnesis LPL LLTA SS LLGG LNH-T
Exploracin fsica
Analtica: hemograma, plaquetas, bioqumica, proteinograma, CD3 ++ ++ ++ +/ /+
2-microglobulina, lctico-deshidrogenasa CD5 ++ +/++ ++ /+ /+
Radiografa de trax CD7 ++ /+ /+ /+ /+
Aspirado medular CD25 /+ ++ /+ /+
Biopsia medular CD4 ++ ++ ++ /+ /+
Prueba de Coombs CD8 /+ ++
Dosificacin inmunoglobulinas sricas CD11b /+ +
Inmunoelectroforesis CD16 /+ +
Estudio de poblaciones celulares CD57 +
Citogentica HLA-DR /+ /+ ++
LPL: leucemia prolinfoctica; LLTA: leucemia linfoma T del adulto; SS: sndro-
me de Szary; LLGG: leucemia de linfocitos grandes granulares; LNH-T: linfo-
mas T perifricos.
TABLA 14.49. Marcadores de membrana en los sndromes
linfoproliferativos B
TABLA 14.51. Estadios clnicos de RAI de la leucemia linftica
LLC LLC/PL LPL TL TL-V LCP LF LV LM
crnica
RR ++ + /+ /+
SIg +/ +/ ++ ++ ++ ++ +/ + Supervivencia
Estadio Criterios
CIg +/ +/ + + + ++ /+ mediana (aos)
CD5 ++ ++ /+ ++ 0 Linfocitosis en sangre perifrica > 10
CD19 + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ I Linfocitosis + adenopatas 7
CD20 + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ II Linfocitosis + hepatomegalia 5
CD24 ++ ++ ++ ++ ++ ++ y/o esplenomegalia
CD22 /+ /+ ++ ++ ++ ++ ++ ++ III Linfocitosis + anemia 2
CD23 ++ /+ /+ /+ /+ /+ (hemoglobina < 110 g/L)
FMC7 /+ /+ ++ ++ ++ ++ ++ ++ IV Linfocitosis + trombocitopenia 2
CD10 /+ ++ /+ (plaquetas < 100 109/L)
CD25 /+ ++
CD11c ++ + /+ A efectos pronsticos se consideran tres grupos: a) riesgo bajo, estadio 0;
CD38 ++ +/ b) riesgo intermedio, estadios I y II, y c) riesgo alto, estadios III y IV.

LLC: leucemia linftica crnica; LLC/PL: leucemia linftica crnica/leucemia

prolinfoctica; LPL: leucemia prolinfoctica; TL: tricoleucemia; TL-V: tricoleuce-
mia/variante; LCP: leucemia de clulas plasmticas; LF: linfoma folicular; LV:
linfoma esplnico de clulas vellosas; LM: linfoma de clulas del manto (cen-
troctico); RR: rosetas de ratn; SIg: inmunoglobulina de superficie; CIg: inmu-
noglobulina citoplasmtica.
han definido diferentes patrones de infiltracin: nodular, in-
tersticial, mixto y difuso. A diferencia de lo que ocurre en los
linfomas foliculares, en la LLC los ndulos no se sitan junto
a las trabculas seas. Los patrones nodular, intersticial y
mixto se observan en las fases iniciales de la enfermedad,
y el difuso, en las ms avanzadas.
Los ganglios linfticos tienen una infiltracin difusa por
linfocitos de pequeo tamao. Al lado de linfocitos de aspec-
to maduro pueden observarse otros de aspecto atpico. LEN-
NERT distingue tres patrones histopatolgicos: a) difuso, con
infiltracin prcticamente absoluta de linfocitos pequeos;
b) seudofolicular, en el que existen agregados celulares for-
mados por prolinfocitos y parainmunoblastos, que en el cor-
te histolgico adoptan un aspecto parecido a centros germi-
nales, y c) tumoral, en el que amplias zonas del ganglio
linftico se hallan infiltradas por prolinfocitos y parainmuno-
blastos.
En el bazo hay una infiltracin que ocupa principalmente
la pulpa blanca en forma de ndulos linfoides sin centro cla-
ro reactivo; la pulpa roja, sin embargo, tambin puede hallar-
se infiltrada. En las fases ms avanzadas del proceso puede
haber infiltracin de los sinusoides esplnicos y de los cordo-
nes medulares.
Diagnstico. Para establecer el diagnstico es preciso com-
probar una linfocitosis persistente en sangre perifrica, en ge-
neral superior a 10 109/L, sin causa aparente, y una infiltra-
cin de la mdula sea de al menos, un 30% de linfocitos. En
los casos que cursan con linfocitosis en sangre perifrica in-
feriores a 10 109/L puede aceptarse el diagnstico de LLC
siempre y cuando los hallazgos en la mdula sea y el fenoti-
po de los linfocitos sean compatibles con l.
Los criterios diagnsticos usualmente empleados [Inter-
national Workshop on CLL (IWCLL), National Cancer Institu-
te/Sponsored Working Group] pueden resumirse de la si-
guiente manera: a) linfocitosis mantenida superior a 5
109/L; b) morfologa tpica, con menos de un 10% de clulas
de aspecto inmaduro; c) fenotipo compatible con LLC (expre-
sin de cadenas kappa o lambda; SIg de poca intensidad, po-
sitividad para antgenos pan-B y el antgeno CD5, y d) infiltra-
cin de la mdula sea superior al 30% y/o biopsia medular
compatible con LLC. El estudio de los marcadores celulares y
de la mdula sea tiene especial importancia en los casos
que cursan con linfocitosis inferiores a 5 109/L.
En la tabla 14.48 se indican las pruebas fundamentales
para el estudio de los enfermos con LLC y enfermedades afi-
nes.
El diagnstico de la LLC no suele plantear excesivas difi-
cultades. Con todo, en algunos casos pueden plantearse du-
das con otros SLP (tabla 14.47). En tales casos los marcado-
res celulares (tablas 14.49 y 14.50) son de gran ayuda. En
ocasiones debe recurrirse al estudio combinado de sangre
perifrica, mdula sea, ganglios linfticos y/o bazo para lle-
gar al diagnstico. En casos especialmente complejos, el es-
tudio citogentico tambin puede ser de ayuda.
Pronstico. Mientras que algunos pacientes fallecen pocos
meses despus del diagnstico, otros sobreviven durante
ms de 10 aos. De forma excepcional (1% de los casos)
puede asistirse a la remisin espontnea de la enfermedad,
a veces despus de sufrir el enfermo una infeccin vrica. La
mediana de supervivencia global es de 5 a 6 aos.
La introduccin de estadios clnicos ha significado un
gran avance en el pronstico de la LLC. Los sistemas ms uti-
lizados son el de RAI y el de BINET (tablas 14.51 y 14.52). Jun-
to a los estadios clnicos, el patrn histopatolgico de la m-
dula sea, la cifra de linfocitos en sangre perifrica, el
tiempo de duplicacin linfocitario, el nmero de prolinfoci-
tos en sangre perifrica y la existencia de alteraciones citoge-
nticas son los parmetros pronsticos ms importantes (ta-
bla 14.53).

1719
HEMATOLOGA

TABLA 14.52. Estadios clnicos de BINET de la leucemia linftica las siguientes circunstancias: a) sntomas generales (fiebre,
crnica sudacin, prdida de peso); b) adenopatas o esplenomega-
lia de gran tamao y que causan molestias; c) infecciones de
Supervivencia repeticin/hipogammaglobulinemia; d) descenso paulatino
Estadio Criterios
mediana (aos) de la tasa de hemoglobina o cifra de plaquetas; e) anemia he-
A Ausencia de anemia y trombocitopenia > 10 moltica autoinmune; f) cifra de leucocitos elevada (p. ej., su-
Menos de tres reas linfoides afectas* perior a 150 109/L; g) y tiempo de duplicacin linfocitario r-
B Ausencia de anemia y trombocitopenia 5 pido (inferior a 12 meses); h) histopatologa de la mdula
Tres o ms reas linfoides afectas* sea de tipo difuso, e i) estadio clnico avanzado.
C Anemia (hemoglobina <100 g/L) 2 En la actualidad, los estadios clnicos constituyen la gua
y/o trombocitopenia fundamental para indicar el tratamiento. A continuacin, se
(plaquetas < 100 109/L) exponen las bases de la teraputica de la LLC en funcin del
El International Workshop on CLL recomienda integrar la clasificacin de BINET pronstico.
y la de RAI de la siguiente forma: estadio A (0), A (I), A (II); B (I), B (II); y C Estadios de riesgo bajo (A, 0, biopsia medular no difusa).
(III), C (IV).
*En este sistema se consideran 5 reas linfoides distintas: hgado, bazo y los En estos casos no se han demostrado las ventajas del trata-
ganglios linfticos de los territorios cervicales, axilares e inguinales, indepen- miento. En estudios aleatorizados se ha comprobado que si
dientemente de que su afectacin sea unilateral o bilateral. bien el tratamiento retrasa la progresin de la enfermedad a
estadios ms avanzados, la supervivencia no se prolonga.
Desde el punto de vista prctico, por tanto, lo ms adecuado
TABLA 14.53. Leucemia linftica crnica: otros parmetros es dejar a estos enfermos en observacin, sin ningn tipo de
pronsticos* tratamiento, salvo que la enfermedad progrese. Esta actitud
Mediana de es particularmente obligada en los casos de LLC quiescente
Parmetro (smoldering).
supervivencia (aos)
Estadios de riesgo intermedio (B, I, II). El tratamiento de
Histopatologa de la mdula sea eleccin es el clorambucilo, que se puede dar de forma in-
Patrn no difuso 10 termitente (0,4-0,8 mg/kg, cada 15 das) o continua (8-10
Patrn difuso 3-5
mg/da, ajustando la dosis en funcin de la tolerancia hema-
Nmero de linfocitos en sangre tolgica), y asociado o no a prednisona. Para que resulte
50 109/L 6 efectivo, el tratamiento debe efectuarse durante 6-8 meses. El
> 50 109/L 3-4 mximo efecto se obtiene, por trmino medio, a los 12-18
Tiempo de duplicacin meses de tratamiento. Su prolongacin ms all de este
> 12 meses 10 perodo no aporta ventaja alguna. Los estudios controlados
12 meses 5 que se han realizado hasta el momento a fin de averiguar si
Morfologa linfocitaria el empleo de poliquimioterapias ms intensivas resultaba
5% prolinfocitos en sangre 6 ms eficaz en este grupo de enfermos se han saldado con re-
> 5% prolinfocitos en sangre 3-4 sultados negativos.
Anomalas citogenticas Estadios de riesgo elevado (C, III, IV, biopsia medular difu-
Cariotipo normal > 10 sa). El tratamiento con clorambucilo y prednisona puede ser
Anomalas mltiples y complejas 5-6 de cierta eficacia. Sin embargo, el pronstico de estos enfer-
*En la mayora de los casos, estos factores no se encuentran de forma aislada mos es tan malo que est justificado ensayar tratamientos
sino conjunta y en el contexto de un estadio avanzado de la enfermedad. ms agresivos. Los buenos resultados comunicados inicial-
mente con adriamicina (25-50 mg/m2 por va intravenosa el
da 1), ciclofosfamida (600-750 mg/m2 por va intravenosa
En resumen, los enfermos con datos de buen pronstico el da 1), vincristina (1,4 mg/m2 tambin por va intravenosa el
(estadio poco avanzado, biopsia medular no difusa, cifra de da 1) y prednisona (60 mg/m2 por va oral los das 1 a 5)
linfocitos inferior a 50 109/L, tiempo de duplicacin supe- (mini-CHOP o CHOP) en estas formas no se han confirmado.
rior a 12 meses, ausencia de alteraciones citogenticas) tie- Estas pautas, sin embargo, pueden ser eficaces en casos resis-
nen un excelente pronstico, con medianas de superviven- tentes al clorambucilo ms prednisona.
cia que superan los 10 aos. Por el contrario, los que Ms prometedores son un conjunto de frmacos relativa-
presentan factores desfavorables (estadio avanzado, infiltra- mente nuevos como son la desoxicoformicina (DCF), fluda-
cin difusa de la mdula sea, linfocitos en sangre perifrica rabina y 2-clorodesoxiadenosina (2-CDA). La fludarabina (25
superiores a 50 109/L, tiempo de duplicacin inferior a 12 mg/m2 y da por va intravenosa los das 1 a 5; cada 3-4 sema-
meses, alteraciones citogenticas) tienen una esperanza de nas) es el tratamiento de eleccin en casos resistentes, y en
vida inferior a los 3 aos. Por otro lado, los pacientes en esta- la actualidad se est investigando su papel como tratamiento
dio A de BINET con patrn no difuso en la biopsia medular, de primera lnea. La 2-CDA (0,1 mg/kg y da en perfusin in-
hemoglobina 130 g/L, linfocitos inferiores a 30 109/L y un travenosa continua, o durante 2 h, a lo largo de 7 das) tam-
tiempo de duplicacin linfocitario prolongado (ms de 12 bin se ha mostrado muy eficaz. Estos frmacos producen
meses) tienen muy pocas probabilidades de progresar a un una importante inmunodepresin, sobre todo en forma de
estadio ms avanzado y una supervivencia similar a la de descenso de las clulas CD4+ de sangre perifrica, que pue-
una poblacin control de igual sexo y edad (LLC smoldering de facilitar la aparicin de infecciones.
o quiescente). Cabe sealar, por ltimo, que los factores pro- Cuando la citopenia tiene un origen inmune bien demos-
nsticos hasta aqu descritos son tiles para todos los enfer- trado (anemia hemoltica Coombs-positiva), el tratamiento
mos con LLC, independientemente de su edad. de eleccin consiste en glucocorticoides (p. ej., prednisona,
1-2 mg/kg/da, durante 4-6 semanas).
Tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento es necesario Tambin las citopenias debidas a hiperesplenismo deben
mantener al paciente en observacin unas cuantas semanas. tratarse de forma especial. En ocasiones, en enfermos muy
Durante este perodo se efectuar la biopsia medular, se resistentes a la quimioterapia, la esplenectoma, aun cuando
practicarn diversos recuentos sanguneos para calcular el el tamao del bazo no sea excesivamente grande, permite re-
tiempo de duplicacin linfocitario y se completar el estudio solver de forma duradera las citopenias. La esplenectoma
diagnstico (tabla 14.48). Todo ello permitir conocer el es- entraa un riesgo nada desdeable. Por ello, cuando exista
tadio de la enfermedad y otros factores pronsticos de inte- alguna contraindicacin para su prctica, la radioterapia es-
rs en la decisin del tratamiento. plnica puede ser una alternativa til.
El tratamiento est justificado cuando existe cualquiera de Medidas adyuvantes y nuevas formas de tratamiento. La

1720

tendencia a las infecciones obliga a administrar antibiticos
de amplio espectro siempre que el enfermo presente una in-
feccin, por ms banal que sta parezca. En un estudio con-
trolado, la administracin de IgG a altas dosis disminuy el
nmero de infecciones en enfermos con LLC e hipogamma-
globulinemia. Cuando el mal estado general del enfermo
hace desaconsejable la administracin de citostticos, la lin-
focitoafresis puede ser til para controlar temporalmente la
cifra de linfocitos en sangre perifrica. Asimismo, la radiote-
rapia local puede ayudar a resolver problemas compresivos
por adenopatas de gran tamao o en enfermos de alto ries-
go quirrgico con gran esplenomegalia.
En la actualidad se estn ensayando nuevas formas de tra-
tamiento en la LLC. Dentro de ellas cabe destacar el empleo
de modificadores de la respuesta biolgica, en particular los
interferones y citocinas (IL-2). El IFN- recombinante se ha
mostrado activo en enfermos con estadio poco avanzado y
no tratados previamente con quimioterapia. El empleo com-
binado de citostticos e IFN tambin est siendo objeto de
estudio. Los AcMo (solos o asociados a citostticos o agentes
txicos) no han proporcionado hasta el momento resultados
demasiado esperanzadores. Algunos pacientes jvenes con
signos de especial mal pronstico han sido tratados median-
te TMO alognico. La supervivencia libre de enfermedad es
de alrededor del 40%. Los resultados son mejores en los pa-
cientes con buen estado general y con enfermedad que res-
ponde al tratamiento quimioterpico. Asimismo, tambin se
ha ensayado el trasplante autgeno en un reducido nmero
de casos. Sin embargo, la experiencia con ambos procedi-
mientos teraputicos en la LLC es todava escasa, razn por
la cual deben considerarse mtodos experimentales. El em-
pleo de factores de crecimiento hematopoytico (G-CSF, GM-
CSF) abre interesantes perspectivas al permitir el ensayo de
quimioterapias agresivas con mayor margen de seguridad.
Por otra parte, la ciclosporina A se ha empleado con xito en
casos de anemia resistente al tratamiento convencional. Es
esta misma situacin, la eritropoyetina tambin ha resultado
eficaz en algunos casos.
Valoracin de la respuesta. No existen criterios aceptados
de forma general para valorar la respuesta al tratamiento. De
acuerdo con el IWCLL se distinguen los siguientes tipos de
respuesta:
1. Respuesta completa clnica. Se define por los siguientes
criterios: a) ausencia de sntomas y signos atribuibles a la en-
fermedad; b) linfocitos en sangre perifrica inferiores a 4
109/L, c) granulocitos superiores a 1,5 109/L; d) plaquetas
superiores a 100 109/L, y e) aspirado y biopsia medular nor-
males, aunque la presencia de focos o ndulos linfoides en
esta ltima no es incompatible con la respuesta completa.
2. Respuesta completa clonal. Adems de los criterios an-
teriores, es preciso demostrar la desaparicin de la clona leu-
cmica por estudio de marcadores celulares.
3. Respuesta parcial. Se admite que se ha producido una
respuesta parcial cuando, tras el tratamiento, la enfermedad
pasa a un estadio menos avanzado (p. ej., de C a B o A, de B
a A).
4. Enfermedad estable. Cuando no se produce modifica-
cin alguna en el estadio de la enfermedad tras el tratamiento.
5. Progresin. Cuando la enfermedad progresa de estadio
bajo tratamiento (p. ej., de A a B o C, de B a C).
Bibliografa especial
CHESON BD (ed). Chronic lymphocytic leukemia: Scientific advances
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Leucemia prolinfoctica
Concepto. La leucemia prolinfoctica (LPL) es una variedad
poco frecuente de LLC descrita por GALTON et al en 1974, que
se caracteriza por gran esplenomegalia e hiperleucocitosis
con presencia de prolinfocitos.
Frecuencia. Representa menos del 10% de los SLP crnicos
con expresin leucmica. Predomina (4/1) en los varones de
edad avanzada. En el 75% de los casos la LPL es de tipo B y
en el 25% de tipo T (LPL-T).
Cuadro clnico. Los sntomas ms habituales son astenia,
prdida de peso, sensacin de ocupacin en el hipocondrio
izquierdo y, en ocasiones, fiebre y sudacin nocturna. De for-
ma casi constante se palpa esplenomegalia, que es superior
a 10 cm en el 60% de los casos. Las adenopatas, por el con-
trario son excepcionales, aunque s pueden observarse en la
LPL-T, en la que tambin puede haber infiltracin cutnea.
Datos de laboratorio. El principal parmetro analtico es
una leucocitosis muy elevada (en general superior a 100
109/L) con un 80-90% de linfocitos y ms de un 55% de prolin-
focitos. En el 50% de los casos se observan adems anemia y
trombocitopenia. Las inmunoglobulinas sricas pueden des-
cender de forma parecida a la LLC y en algunos casos se
aprecia una banda monoclonal.
Diagnstico. La clave del diagnstico es la presencia de un
nmero elevado de prolinfocitos en sangre perifrica (supe-
rior al 55%). Estas clulas son linfocitos de un tamao supe-
rior a los normales, con cromatina nuclear densa y citoplas-
ma ms abundante que en la LLC. El dato caracterstico es la
presencia de nuclolos evidentes aunque desprovistos de re-
fuerzo cromatnico perinucleolar. Apenas se observan som-
bras de Gumprecht. En el 75% de los casos las clulas son de
estirpe B y en el resto de tipo T. El fenotipo de los prolinfoci-
tos B se caracteriza por una elevada densidad de las SIg, po-
sitividad con el AcMo FMC7, negatividad para el CD23 y es-
casa formacin de RR. Los prolinfocitos T tienen un fenotipo
de membrana de linfocito maduro y en el 75% de los casos
son CD4+. En las formas B, la anomala ms frecuente en el
estudio cariotpico de las formas es la 14q+, mientras que en
las T es la inv(14) (q11q23).
Pronstico. El curso de esta enfermedad es progresivo y el
pronstico malo, con una supervivencia mediana de 2 aos.
La trombocitopenia y el fenotipo T son factores de mal pro-
nstico.
Tratamiento. La quimioterapia tipo CHOP produce algunas
respuestas mantenidas. La esplenectoma tambin puede ser
eficaz. En pacientes de edad avanzada la irradiacin esplni-
ca puede ser una buena alternativa a la esplenectoma.
Bibliografa especial
GALTON DAG, GOLDMAN JM, WILTSHAW E, CATOVSKY D, GOLDENBERG GJ.
Prolymphocytic leukaemia. Br J Haematol 1974; 27: 7-23.
1721
HEMATOLOGA
Fig. 14.47. Tricoleucemia. Imagen de un tricoleucocito obtenida
con el microscopio electrnico de transmisin. Obsrvense las prolon-
gaciones citoplasmticas as como los complejos ribosmicos lamela-
res (flechas).
MELO JV, CATOVSKY D, GALTON DAG. The relationship between chronic
lymphocytic leukaemia and prolymphocytic leukaemia. I. Clinical
and laboratory features of 300 patients and characterization of an
intermediate group. Br J Haematol 1986; 63: 377-388.
Tricoleucemia
Concepto. La tricoleucemia es un SLP crnico descrito en
1958 por BOURONCLE y que se caracteriza por citopenias de
grado variable, esplenomegalia, infecciones de repeticin e
invasin de sangre perifrica, mdula sea, bazo e hgado
por unas clulas cuyo rasgo ms caracterstico es que poseen
prolongaciones citoplasmticas a modo de pelos (tricoleu-
cocitos).
Frecuencia. Representa el 1-2% de todos los SLP crnicos.
Afecta sobre todo a varones (4/1) entre los 40 y los 60 aos
de edad.
Cuadro clnico. El inicio de la enfermedad suele ser difcil
de precisar. Las molestias ms comunes son astenia, prpu-
ra, gingivorragias e infecciones. En numerosos casos la nica
manifestacin es la distensin abdominal debido al creci-
miento del bazo. En unos pocos casos se halla hepatomega-
lia, y la presencia de adenopatas es excepcional. Puede ha-
ber manifestaciones cutneas de tipo vascultico, as como
sndrome nefrtico, afectacin esqueltica en forma de rare-
faccin sea, sobre todo en el fmur, y muy raras veces
osteosclerosis generalizada y paraproteinemia. Al igual que
los enfermos con LLC, estos pacientes pueden presentar neo-
plasias epiteliales, pero no est claro si el riesgo es superior
al de la poblacin general.
Datos de laboratorio. En la analtica destaca una pancito-
penia o citopenias de grado variable. La monocitopenia es
frecuente. En una pequea proporcin de casos (20%) existe
una leucocitosis superior a 10 109/L. El ndice de FAG y el
volumen corpuscular medio (VCM) suelen ser altos. Asimis-
mo, puede haber anemia y trombocitopenia moderadas.
Al efectuar el aspirado medular sorprenden la dureza del
hueso y la pobreza del material obtenido. Entre la escasa ce-
lularidad destacan las clulas mononucleares atpicas. En la
biopsia medular se observa una celularidad normal o algo
1722
disminuida, con infiltracin por clulas linfoides atpicas y fi-
brosis reticular y a veces colgena.
Diagnstico. Se basa en la identificacin de las clulas lin-
foides que definen a esta entidad: los tricoleucocitos. Estas
clulas tienen abundante citoplasma, un ncleo central a ve-
ces algo arrionado y finas prolongaciones o vellosidades ci-
toplasmticas a modo de pelos (fig. 14.52). Es prcticamente
constante la positividad para la fosfatasa cida (isoenzima 5)
que no se inhibe con el cido L-tartrico. Ultrastructuralmen-
te se observa en el interior de las clulas inclusiones consti-
tuidas por ribosomas y laminillas (complejo ribosmico la-
melar), que es una estructura caracterstica aunque no
exclusiva de los tricoleucocitos. Estas clulas se caracterizan
por una densidad de SIg mayor que la LLC, formar RR y ex-
presar antgenos de membrana caractersticos (FMC7, CD25,
CD11c, HC2).
La posibilidad de una tricoleucemia debe tenerse en cuen-
ta en el estudio de toda pancitopenia. El examen de sangre
perifrica es importante para llegar al diagnstico, pero en al-
gunos casos los tricoleucocitos en sangre son escasos o fal-
tan del todo. La biopsia medular es esencial para el diagns-
tico. En raras ocasiones la biopsia tiene aspecto hipocelular,
lo que puede plantear el diagnstico diferencial con la ane-
mia aplsica. A veces el diagnstico slo es posible tras la es-
plenectoma y el examen histopatolgico del bazo, que
muestra infiltracin de la pulpa roja y formacin de seudo-
senos.
En el diagnstico diferencial hay que tener en cuenta so-
bre todo el llamado linfoma esplnico de clulas vellosas que
es una forma de inmunocitoma que cursa con esplenomega-
lia, clulas linfoplasmocitoides en sangre perifrica y ocasio-
nal componente monoclonal (vase Linfomas no hodgkinia-
nos leucemizados). El estudio de los marcadores es til para
establecer el diagnstico definitivo (tabla 14.49).
Con el trmino variante de la tricoleucemia (hairy-cell leuka-
emia variant) se ha descrito una forma clnica que presenta
algunas diferencias con respecto a la tricoleucemia clsica,
entre ellas la existencia de leucocitosis franca, la ausencia de
fibrosis medular y de monocitopenia y la normalidad del ndi-
ce de FAG y VCM. Adems, los tricoleucocitos carecen de
complejos ribosmicos lamelares.
Pronstico. La mediana de supervivencia es de 5-6 aos,
aunque alrededor de un 10% de los enfermos presentan un
curso indolente y una supervivencia superior a 10 aos. Los
factores que se han asociado con el pronstico son: tamao
del bazo, nmero de tricoleucocitos en sangre perifrica, in-
tensidad de la anemia y granulocitopenia, as como la ausen-
cia de correccin de estas alteraciones despus de la esple-
nectoma. La causa de muerte ms frecuente la constituyen
las infecciones, a veces por grmenes oportunistas del tipo
de las micobacterias atpicas, Pneumocystis carinii o Legione-
lla, a las que estos pacientes estn especialmente predispues-
tos.
Tratamiento. En la tricoleucemia hay distintas medidas tera-
puticas que no se excluyen entre s. Los pacientes con esca-
sa o nula esplenomegalia, recuentos sanguneos normales y
poca fibrosis medular no requieren tratamiento a no ser que
su enfermedad presente signos de progresin. En los casos
sintomticos, la esplenectoma puede corregir las citopenias
durante perodos relativamente prolongados de tiempo. La
esplenectoma, sin embargo, ha dejado de ser el tratamiento
de eleccin de la tricoleucemia. En la actualidad, el IFN-, la
DCF o la 2-CDA pueden suplir con ventajas a la exresis qui-
rrgica del bazo.
El IFN- se administra a razn de 3 106 U por va subcut-
nea 3 veces por semana. Es preciso que el tratamiento sea
prolongado (6-12 meses) para que resulte eficaz. Aun as,
rara vez se consiguen autnticas remisiones completas, por
lo que las recadas son muy frecuentes. No se ha demostrado
que el tratamiento de mantenimiento sea til.

En los ensayos llevados a cabo hasta la fecha, la DCF y, so-
bre todo, la 2-CDA han demostrado mayor eficacia teraputi-
ca y ms rapidez de accin que el IFN-. La 2-CDA se administra
a razn de 0,1 mg/kg y da por va intravenosa en perfusin
continua (o durante 2 h) durante 7 das. La tasa de remisio-
nes completas es muy alta (80-90%) y la respuesta suele al-
canzarse de forma rpida, muchas veces con un solo ciclo
de tratamiento. Tanto la DCF como la 2-CDA producen una
importante inmunodepresin que puede facilitar la apari-
cin de fiebre e infecciones oportunistas. La principal toxici-
dad hematolgica es la trombocitopenia.
Por ltimo, la granulocitopenia de estos enfermos, en caso
de no responder a otras medidas teraputicas, puede corre-
girse mediante factores de crecimiento hematopoytico (GM-
CSF y G-CSF).
Bibliografa especial
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Linfomas no hodgkinianos
leucemizados
Concepto. La existencia de cuadros clnicos caracterizados
por la presencia en sangre perifrica de clulas linfoides at-
picas, con ciertas semejanzas a las observadas en la LLC, y
curso por lo general crnico e indolente, fue reconocida
hace ya muchos aos con el nombre de leucemia de clulas
linfosarcomatosas. Tales cuadros corresponden a diversos ti-
pos de linfomas no hodgkinianos (LNH) que invaden la m-
dula sea y la sangre perifrica.
Frecuencia. En los linfomas foliculares la invasin de la m-
dula sea y la sangre perifrica es muy comn (60-80% de los
casos). En los linfomas de clulas grandes, por el contrario,
esta eventualidad es mucho ms rara (5-15% de los casos). Si
se analiza la proporcin de clulas kappa y lambda por cito-
fluorometra o si se estudia mediante la reaccin en cadena
de la polimerasa (PCR) la expresin de la t(14;18), el nme-
ro de casos en los que puede demostrarse invasin medular
y hemtica, no detectable por los mtodos convencionales,
aumenta considerablemente. El significado clnico de este
hecho, sin embargo, no est claro. Aunque el 5-15% de los
linfomas linfoblsticos y de tipo Burkitt tambin se leucemi-
zan, estos dos ltimos procesos se comportan como una leu-
cemia aguda y, por tanto, no son equiparables a los que aqu
se describen.
Cuadro clnico. El cuadro clnico es el propio de los linfo-
mas, con adenopatas en los territorios ganglionares perifri-
cos y hepatosplenomegalia.
En sangre perifrica se halla una leucocitosis moderada
(15-30 109/L), con presencia, en proporcin variable (por
lo general inferior al 50%), de clulas centrofoliculares hen-
didas (centrocitos) y no hendidas (centroblastos) o, en el
caso del denominado linfoma esplnico de clulas vellosas,
clulas linfoplasmocitarias con algunas prolongaciones cito-
plasmticas que recuerdan a las observadas en los tricoleu-
cocitos.
Diagnstico. Se efecta en los pacientes en los que el estu-
SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS DE EXPRESIN LEUCMICA
Fig. 14.48. Linfoma leucemizado. Extensin de sangre perifrica
que muestra linfocitos de distinta forma y tamao (clulas centrofoli-
culares) (May-Grnwald-Giemsa, 1.000.)
dio de la biopsia ganglionar es diagnstico de LNH y que,
adems, presentan invasin de la mdula sea y sangre peri-
frica por linfocitos atpicos (fig. 14.48). De acuerdo con el
tipo de clula predominante, cabe distinguir diversas varie-
dades: a) centroctica; b) centroctica-centroblstica; c) centro-
blstica, y d) linfoma esplnico de clulas vellosas (inmunoci-
toma esplnico). La mdula sea se infiltra de forma difusa
o focal. A diferencia de lo que ocurre en las biopsias de m-
dula sea de la LLC, en los linfomas foliculares los ndulos
linfoides adoptan una situacin paratrabecular. En el linfo-
ma centroctico (o linfoma de las clulas del manto, man-
tle-cell) con expresin hemoperifrica el diagnstico diferen-
cial con la LLC es muy difcil ya que, igual que ella, las clu-
las expresan SIg de forma dbil y son CD5+ pero CD23-. En el
linfoma centroctico es caracterstica la t(11;14) (q23;q32),
que puede detectarse en alrededor de la mitad de los casos.
En los linfomas foliculares los marcadores de membrana pre-
sentan una SIg fuertemente positiva, las clulas son CD5- y
con frecuencia presentan el determinante antignico CD10.
Citogenticamente, en el 80% de los casos se observa la
t(14;18).
Pronstico. En los linfomas de bajo grado de malignidad, la
expresin hemoperifrica no entraa un peor pronstico.
Asimismo, el linfoma esplnico de clulas vellosas tiene un
excelente pronstico. En cambio, en los linfomas de clulas
grandes (centroblsticos), la invasin de la mdula sea y
sangre perifrica se asocia a un mal pronstico.
Tratamiento. El tratamiento de estos procesos es el del linfo-
ma que los origina. La esplenectoma es el tratamiento de
eleccin para el linfoma esplnico de clulas vellosas.
Bibliografa especial
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Leucemias de linfocitos grandes
granulares
Concepto. En 1975, BROUET et al describieron un nuevo SLP,
en el que las clulas proliferantes eran de estirpe T, al que
1723
HEMATOLOGA
denominaron leucemia linftica crnica T (LLC-T). Entre las
originariamente denominadas LLC-T se incluyen diversas en-
fermedades, como la leucemia de linfocitos grandes granula-
res, la leucemia prolinfoctica T, la leucemia-linfoma T del
adulto y linfomas T perifricos (tabla 14.47).
La mayora de las leucemias consideradas LLC-T son en
realidad proliferaciones monoclonales de linfocitos grandes
granulares que reciben el nombre de leucemia de linfocitos
grandes granulares (LLGG), que, a su vez, es un cuadro he-
terogneo tanto desde el punto de vista citolgico como cl-
nico.
Frecuencia. Las LLGG son enfermedades raras (menos del
5% de todas las LLC). Puede aparecer en todas las edades,
aunque la edad media de presentacin es de 60 aos. No
predomina en ningn sexo.
Cuadro clnico. Los pacientes pueden hallarse asintomti-
cos o presentar infecciones de repeticin. En la exploracin
fsica, el dato ms frecuente es la esplenomegalia. En el 20%
de los casos se encuentra hepatomegalia. Las adenopatas y
la infiltracin de la piel son raras. La LLGG puede asociarse
con artritis reumatoide y fenmenos autoinmunes.
Datos de laboratorio. La linfocitosis es, en general, modera-
da (inferior a 20 109/L) y suele acompaarse de neutrope-
nia intensa (menor de 0,5 109/L). La infiltracin de la m-
dula sea es poco evidente. Puede detectarse anemia en el
30% de los casos. Aunque la hipergammaglobulinemia poli-
clonal es frecuente, en unos pocos pacientes (5%) se halla
hipogammaglobulinemia, que se relaciona con los efectos
supresores de las clulas T neoplsicas sobre los linfocitos B.
Pueden detectarse anticuerpos antinucleares (ANA) y la se-
rologa para el factor reumatoide puede ser positiva. Tam-
bin es posible hallar anticuerpos contra los granulocitos y
las plaquetas.
Diagnstico. El diagnstico se efecta ante una linfocitosis
persistente de, al menos, 5 109/L con presencia de linfoci-
tos con abundante citoplasma y granulacin azurfila. Ultras-
tructuralmente, una parte de dichos grnulos corresponde a
los denominados elementos tubulares paralelos (PTA, del in-
gls parallel tubular arrays), que son caractersticos de estos
linfocitos. Habitualmente, los linfocitos grandes granulares
tienen el fenotipo de linfocitos postmicos y una reactividad
variable con algunos marcadores pan-T: CD2, CD3, CD5 y
CD7. En la mayora de los casos las clulas son CD3+, CD8+
y CD4-. En las formas CD3+ suele ser posible demostrar la mo-
noclonalidad de la proliferacin por el reordenamiento del
receptor T y/o alteraciones cromosmicas. En cambio, las
formas CD3- suelen tener el fenotipo propio de las clulas NK
(CD11b+, CD16+, CD57+) y muchas veces no es posible de-
mostrar su monoclonalidad. Antes de admitir el diagnstico
de LLGG, es muy importante descartar cualquier tipo de lin-
focitosis T reactiva. El diagnstico diferencial debe hacerse
con las linfocitosis que acompaan a algunas viriasis (p. ej.,
mononucleosis, infeccin por citomegalovirus) e infecciones
crnicas, as como los otros sndromes linfoproliferativos cr-
nicos T (tabla 14.47).
Pronstico. El curso clnico es variable, pero en general es
benigno o lentamente progresivo. Los principales problemas
derivan de las citopenias. Las formas CD3- suelen tener peor
pronstico.
Tratamiento. El tratamiento va dirigido a mejorar las citope-
nias y disminuir las cifras de linfocitos y las visceromegalias.
Los pacientes pueden beneficiarse de la administracin de
glucocorticoides y/o agentes alquilantes. La esplenectoma
puede corregir la anemia y la trombocitopenia, pero la neu-
tropenia, en general, persiste.
1724
Bibliografa especial
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Leucemia/linfoma T del adulto
En 1977, HUCHIYAMA et al describieron una nueva forma
de SLP del adulto, particularmente frecuente en la isla de
Kyushu, en el sudoeste de Japn, caracterizado por un curso
sumamente agresivo, leucocitosis muy acusada con linfocitos
T multilobulados, adenopatas, infiltracin cutnea e hiper-
calcemia. Posteriormente se describieron otros casos en el
Caribe y en el sudeste de los EE.UU. Recientemente se han
comunicado casos espordicos en muchas otras partes del
mundo.
Etiologa. La leucemia/linfoma T del adulto est causada
por un retrovirus C linfotropo, el HTLV-I, el cual, a travs de
un segmento del provirus denominado pX, induce la expre-
sin de receptores para la IL-2 sobre la superficie de las clu-
las infectadas, con lo que se facilitara su proliferacin y su
expansin neoplsica. La clula maligna es un linfocito T
maduro (TdT-, CD1-, CD2+, CD3+, CD4+, CD8-, CD25+). In vi-
tro estas clulas pueden comportarse, paradjicamente, como
supresoras.
Cuadro clnico. La enfermedad cursa con adenopatas y le-
siones cutneas (eritema, ndulos, lesiones maculopapulo-
sas). Tambin puede haber hepatosplenomegalia, aunque
no muy acusada. En alrededor de la mitad de los casos hay
hipercalcemia, que puede ocasionar poliuria, polidipsia y es-
tados confusionales. La evolucin es muy variable. Hay ca-
sos que pueden permanecer estables durante mucho tiempo
y otros que presentan un curso sumamente agudo.
Datos de laboratorio. La cifra de leucocitos suele ser muy
alta, por lo general superior a 100 109/L. En sangre perifri-
ca, el nmero de linfocitos atpicos, con grandes irregularida-
des nucleares, oscila entre el 10 y el 90%. Asimismo, la mdu-
la sea puede estar infiltrada, pero a menudo de forma focal
y sin que la estructura medular se halle demasiado alterada.
La radiologa sea demuestra a veces lesiones lticas. La en-
fermedad tambin puede afectar el pulmn, el tubo digesti-
vo y el SNC. La cifra de LDH est muy elevada. Puede haber
hipercalcemia. La biopsia de los ganglios linfticos muestra
un infiltrado difuso, muy pleomrfico, con clulas que re-
cuerdan a las de Reed-Sternberg. Citogenticamente, se han
comunicado deleciones del brazo largo del cromosoma 7
(7q-) y trisomas del cromosoma 7.
Diagnstico. En los lugares donde la enfermedad es end-
mica, el cuadro clnico de adenopatas, infiltracin cutnea
e hipercalcemia con leucocitosis permite establecer el diag-
nstico con facilidad. En las zonas no endmicas es nece-
sario un mayor grado de sospecha de esta posibilidad diag-
nstica. En cualquier caso es imprescindible confirmar el
diagnstico mediante la prctica de marcadores celulares,
estudio de los anticuerpos anti-HTLV-I y, eventualmente, la
demostracin de la integracin del provirus en el genoma de
las clulas CD4+. Los investigadores japoneses han dividido

la enfermedad en subgrupos de acuerdo con la morfologa
linfocitaria, aunque ello no parece guardar relacin con el
curso clnico ni el pronstico.
Pronstico. Hay enfermos que presentan una enfermedad
relativamente estable, aunque suele acabar por agudizarse,
mientras que otros tienen un curso rpido y progresivo desde
el comienzo. La mediana de supervivencia no excede el ao.
Las infecciones por grmenes oportunistas son la causa prin-
cipal de muerte.
Tratamiento. Las poliquimioterapias habitualmente emplea-
das en el tratamiento de los linfomas de alto grado de malig-
nidad no suelen ser tiles. Al igual que en otros SLP CD4+, se
han comunicado excelentes respuestas en unos pocos casos
tratados con DCF.
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Linfomas cutneos de clulas T
con expresin leucmica
(sndrome de Szary)
Concepto. En el ao 1938, SZARY et al describieron 2 enfer-
mos cuyo cuadro clnico se caracterizaba por eritrodermia y
por la presencia, tanto en sangre perifrica como en la biop-
sia de piel, de clulas monstruosas. stas se consideraron
durante mucho tiempo de estirpe histiomonocitaria y el cua-
dro clnico como una forma especial de leucemia monocti-
ca con eritrodermia acompaante. Hoy se sabe que el sn-
drome de Szary constituye una enfermedad que puede
afectar muchos rganos, que posee caractersticas citolgi-
cas e histolgicas peculiares y que tiene su origen en la proli-
feracin de clulas T con fenotipo colaborador.
Cuadro clnico. Afecta prcticamente por igual a ambos se-
xos y suele diagnosticarse en individuos de alrededor de 50
aos. De forma tpica las lesiones cutneas iniciales son rela-
tivamente inespecficas y se confunden con psoriasis, derma-
titis por contacto o eccemas. En una etapa ulterior aparecen
placas que infiltran la piel a veces con cierta tendencia a
presentar una zona central ms clara de bordes irregulares.
En algunos casos las lesiones adoptan forma de una autnti-
ca eritrodermia exfoliativa difusa. El prurito es muy frecuen-
te. Puede haber adenopatas y hepatosplenomegalia.
Datos de laboratorio. En las fases ms avanzadas de la
enfermedad hay invasin de la mdula sea y aparicin en
sangre perifrica de las clulas caractersticas de esta enfer-
medad, de morfologa linfoide y ncleos cerebriformes. La
SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS DE EXPRESIN LEUCMICA
cifra de leucocitos en estos casos es muy variable. La leuco-
citosis puede ser moderada (12-15 109/L) o extrema (supe-
rior a 200 109/L). El porcentaje de clulas de Szary tam-
bin puede variar mucho de un caso a otro. Tales clulas
forman rosetas E y toman la fosfatasa cida de forma granu-
lar. El fenotipo es TdT-, CD3+, CD4+, CD8-, CD7+/-. El estudio
con microscopia electrnica de transmisin pone de relieve
el aspecto totalmente tpico de las clulas con ncleos reple-
gados sobre s (ncleos cerebriformes). Citogenticamen-
te, las hiperdiploidas son frecuentes. La LDH srica puede
aumentar, sobre todo en los casos en que hay afeccin vis-
ceral.
Diagnstico. Cuando no existe expresin leucmica, el
diagnstico debe efectuarse por medio de la biopsia cut-
nea, en la que se encuentran las clulas atpicas infiltrando
la dermis superficial y la epidermis. La tcnicas inmunohisto-
qumicas y ultrastructurales pueden ser de gran ayuda. Es
bastante caracterstica la presencia de los denominados mi-
croabscesos de Pautrier, que son agregados intraepidrmicos
de clulas de Szary. Con todo, el dato ms caracterstico es
la presencia de las clulas de Szary antes descritas. Su tama-
o, sin embargo, puede ser variable y hay que tener en cuen-
ta que existen formas pequeas, que no se identifican tan
fcilmente como las habituales, y formas grandes. Las clulas
malignas son linfocitos T con fenotipo colaborador (CD4).
Sin embargo, muchas lesiones cutneas benignas (p. ej., ec-
cemas, psoriasis, dermatitis atpica) contienen infiltrados lin-
focitarios CD4+. El hecho de que, a diferencia de lo que ocu-
rre en el sndrome de Szary, en los infiltrados linfocitarios
reactivos existan tambin clulas positivas para el CD8 y CD7
puede ser de ayuda en el diagnstico diferencial. Por otra
parte, en los linfomas cutneos de clulas T el gen del recep-
tor T se halla reordenado.
La afectacin visceral es mucho ms comn de lo que cl-
nicamente podra pensarse. Por ello deben practicarse a es-
tos enfermos las maniobras habituales empleadas en el estu-
dio de extensin de los linfomas malignos.
Pronstico. La mediana de supervivencia es de unos 5 aos.
Los pacientes con lesiones localizadas pueden tener supervi-
vencias relativamente largas, de hasta 10 aos o ms. Por el
contrario, cuando existe afectacin extensa o visceral (infil-
tracin de la mdula sea, leucemizacin), la supervivencia
no suele superar los 2 o 3 aos.
Tratamiento. En las formas localizadas se emplean distin-
tos esquemas de quimioterapia local y/o radioterapia y/o
tratamiento con psoraleno y luz ultravioleta (PUVA). El IFN
tambin puede ser til. Cuando la enfermedad est en fa-
ses avanzadas es obligado el tratamiento mediante poliqui-
mioterapias del tipo de las utilizadas en los linfomas malig-
nos, con lo que pueden observarse algunas remisiones pro-
longadas.
Bibliografa especial
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1725
 Enfermedades ganglionares
E. Montserrat y J. Daz Mediavilla
Sndromes adenopticos*
Los sndromes adenopticos son el conjunto de alteracio-
nes que pueden afectar el sistema linfoide, no slo los gan-
glios linfticos, sino tambin otras estructuras donde se acu-
mulan linfocitos de una forma organizada (mdula sea,
bazo, timo, placas de Peyer, entre otros).
Los linfocitos son un conjunto heterogneo de clulas mo-
nonucleadas, habitualmente con escaso citoplasma, cuyo
origen es la clula madre pluripotencial de la mdula sea.
Su morfologa es cambiante dependiendo de su diferencia-
cin y su estado funcional. En la mdula sea forman peque-
os agregados desde donde migran a la sangre perifrica y, a
travs de sta, a los rganos linfoides (la propia mdula
sea, el timo, los ganglios linfticos, el bazo). En esos rga-
nos, los linfocitos se acumulan formando estructuras organi-
zadas para facilitar el contacto celular y las mltiples funcio-
nes que dependen de ellos. Todos conservan su capacidad
de divisin ante determinados estmulos y muchos pueden
viajar a otros rganos a travs de la linfa o de los vasos san-
guneos. Constituyen la clula fundamental para el reconoci-
miento de las estructuras (antgenos) propias o extraas.
Frente a las primeras, desarrollan tolerancia, y frente a las se-
gundas, ponen en marcha mecanismos de rechazo activo
mediante la respuesta inflamatoria celular (linfocitos T, linfo-
citotoxicidad, atraccin de macrfagos y, eventualmente,
formacin de granulomas) o humoral (linfocitos B, sntesis
de anticuerpos, atraccin de polimorfonucleares y, en oca-
siones, formacin de abscesos). Con frecuencia la respuesta
inmune es mixta, aunque casi siempre hay predominio de
una u otra, sin que se conozca con certeza cul es la razn
de que las diferentes estructuras antignicas de determina-
dos microrganismos activen preferentemente la va humoral
o celular.
Anatmica y funcionalmente el sistema linfoide est nti-
mamente relacionado con el sistema mononuclear fagoctico
(SMP) (monocitos, macrfagos, clulas de Kupffer, clulas de
*J. Daz Mediavilla
Seno subcapsular (marginal)
Vnula epitelioide
Folculo primario
Centro terminal de un folculo secundario
Predominio de linfocitos B
Linftico aferente
Fig. 14.49. Representacin esquemtica de la estructura de un ganglio linftico.
1726
Langerhans, osteoclastos, microgla) y con los leucocitos poli-
morfonucleares, con los que de manera finamente coordina-
da conforman el sistema inmune.
La linfa extravascular es recogida por los capilares linfti-
cos que confluyen entre s para formar vasos linfticos de
mayor calibre que desembocan (vasos aferentes) en los gan-
glios linfticos. De stos parten nuevos vasos (eferentes),
cada vez de mayor calibre, que forman una red centrpeta
que confluye en su mayor parte en el conducto torcico, que
es la va linftica ms voluminosa y que desemboca en la
vena subclavia izquierda.
Los ganglios linfticos, a su vez, tienen conexin con la
sangre a travs de una arteria y una vena que penetran por
su hilio. Los otros rganos linfoides tambin tienen arterias y
venas que los conectan con el resto del organismo.
Los ganglios linfticos son, por su capacidad de reaccin y
por la frecuencia de su afectacin, los rganos linfoides ms
importantes. Histolgicamente constan de una cpsula que
los envuelve y en su interior los linfocitos B se organizan en
forma de ndulos (folculos con centros germinales o sin s-
tos), entre los cuales se disponen de forma aparentemente
desorganizada el resto de las clulas (predominantemente
linfocitos T) (fig. 14.49). Tienen un tamao variable de 2-10
mm de dimetro y se distribuyen por todo el organismo, con-
centrndose de modo particular en los denominados territo-
rios ganglionares. stos pueden ser superficiales y fcilmente
accesibles mediante palpacin (cervicales, supraclavicula-
res, axilares, epitrocleares, inguinales y poplteos) o profun-
dos (mediastnicos, mesentricos y retroperitoneales), ms
difciles de visualizar y estudiar.
Desde el punto de vista anatmico y funcional se distin-
guen los rganos linfoides primarios y secundarios. En los
primarios (timo y la propia mdula sea) los linfocitos indife-
renciados, nacidos en la mdula sea, se transforman en lin-
focitos especializados T (timo) o B (mdula sea). En los se-
cundarios (ganglios linfticos, bazo, anillo de Waldeyer,
placas de Peyer y otros agregados linfoides menos estructura-
dos de la piel o de las mucosas), el linfocito T o B tiene oca-
sin de contactar con los antgenos y sufrir transformaciones
adicionales que le confieren especificidad de reaccin. A lo
largo de todas esas etapas, los cambios morfolgicos son es-
casos y de difcil deteccin. En cambio, ocurren cambios en
Cpsula
Corteza
Paracorteza
Mdula
Linftico eferente
Arteria
Vena
Cordones medulares
Predominio de linfocitos T
Trabcula

su estructura antignica, ya sea en el citoplasma o en la
membrana, fcilmente detectables mediante anticuerpos
monoclonales (AcMo) que, numerados segn acuerdos in-
ternacionales, sirven para identificar a las distintas subpobla-
ciones (vanse captulos previos y la seccin Inmunologa).
Existen antgenos selectivos de una lnea celular (T o B) o de
una etapa de diferenciacin, y otros que son comunes a dis-
tintas lneas o a determinados estados funcionales. La identi-
ficacin de cada antgeno o grupo de ellos permite definir a
qu estirpe pertenece una poblacin linfoide, si es o no po-
tencialmente neoplsica y, en algunos casos, conferir signifi-
cacin pronstica. Adems, la estructura del DNA nuclear su-
fre tambin cambios especficos que afectan los genes que
regulan la sntesis de las inmunoglobulinas (reordenamiento
B) o los receptores alfa, beta o gamma de los linfocitos T
(reordenamiento T).
La participacin del sistema linfoide en la respuesta inmu-
ne se describe en la seccin Inmunologa.
Diagnstico diferencial
Este sndrome se expresa casi siempre en forma de adeno-
patas, aunque en ocasiones es el bazo u otro rgano rico en
clulas linfoides el que aumenta de volumen.
La pregunta ms importante que debe contestar el clnico
ante un paciente con adenopatas (tabla 14.54) es si se trata
de un cuadro trivial o si deben realizarse exploraciones com-
plementarias para aclarar su naturaleza. Ello tiene gran inte-
rs por el hecho de que las adenopatas pueden ser el primer
signo de numerosas enfermedades graves, muchas de las
cuales se pueden curar con mayor facilidad si se diagnosti-
can de forma temprana.
No todas las tumoraciones que aparecen en la proximidad
de los territorios ganglionares superficiales son adenopatas.
En el cuello no son infrecuentes los ndulos tiroideos, quis-
tes branquiales y las hipertrofias parotdeas o de las glndu-
las salivales submandibulares. En la regin inguinal, las her-
nias pequeas pueden dar lugar a confusin. Otros tumores
subcutneos, como lipomas, fibromas y quistes sebceos, en-
tre otros, tambin pueden plantear dudas diagnsticas. Lo
mismo ocurre con las masas en territorios ganglionares pro-
fundos del trax o del abdomen, en los cuales casi siempre
es obligado el estudio histolgico para confirmar la naturale-
za linfoide.
El tamao de las adenopatas es uno de los criterios ms
importantes que se han de valorar. Los ganglios linfticos de
tamao superior a 1-2 cm, en particular si no tienen una le-
sin en su territorio de drenaje, o que crecen continuamente
en el plazo de das, semanas o meses merecen una atencin
cuidadosa y la puesta en marcha de pruebas diagnsticas
que aclaren su naturaleza. Cuando su tamao es superior a
4 cm deben estudiarse rpidamente, sin demorar la biopsia,
por su probable naturaleza neoplsica. Los clsicos signos
de adherencia, dolor, aspecto inflamatorio y fluctuacin su-
gieren ms una etiologa infecciosa que tumoral.
La localizacin tambin tiene importancia. En el cuello y
la regin submandibular son frecuentes las adenopatas ba-
nales, a menudo relacionadas con infecciones de la cavidad
bucal, pero no debe olvidarse que en dichas localizaciones
tienen su primera manifestacin muchos linfomas. Lo mismo
ocurre con las adenopatas inguinales. En otras regiones, en
ausencia de una causa local que las justifique, suelen tener
significado patolgico importante.
Las adenopatas localizadas pueden ser la primera mani-
festacin de un tumor epitelial localizado primariamente en
su zona de drenaje linftico (p. ej., mama/axila, digesti-
vo/fosa supraclavicular izquierda), pero pueden ser tambin
secundarias a infeccin (p. ej., adenitis tuberculosas cervica-
les) o a otros procesos (p. ej., sarcoidosis, adenopatas de los
hilios pulmonares).
Las adenopatas generalizadas suelen deberse a infeccio-
nes, trastornos inmunolgicos o neoplasias. Entre las infec-
ENFERMEDADES GANGLIONARES
TABLA 14.54. Clasificacin de las enfermedades del sistema
linfoide
Inmunodeficiencias
Congnitas
Adquiridas
Inflamatorias e infecciosas
Colagenosis: lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide,
dermatomiositis
Infecciones: adenitis purulenta, adenitis tuberculosa, rubola,
toxoplasmosis, sfilis, citomegalovirus, mononucleosis por
virus de Epstein-Barr o por otros virus, micosis, tularemia,
leishmaniasis
Histiocitosis de clulas de Langerhans (histiocitosis X)
Sarcoidosis
Adenitis inducidas por frmacos: hidantonas
Enfermedad del suero
Premalignas
Gammapata monoclonal de origen incierto
Linfadenopata angioinmunoblstica
Hiperplasia angiofolicular: enfermedad de Castleman
Transformacin progresiva de centros germinales
Histicitosis sinusal con adenopatas gigantes
Malignas
Propias del tejido linfoide: leucemias linfoides, linfomas
no hodgkinianos, enfermedad de Hodgkin
Metastsicas: leucemias mieloides, tumores no hematolgicos
Tesaurismosis
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Niemann-Pick
Otras
ciones cabe citar la rubola, la infeccin por citomegalovi-
rus, la toxoplasmosis, la mononucleosis infecciosa y la infec-
cin por el HIV. Las neoplasias que cursan con mayor fre-
cuencia con adenopatas generalizadas son las leucemias
linfoides, agudas o crnicas, y los linfomas.
De todas formas, las caractersticas clnicas de las adeno-
patas no deben ser sobrevaloradas, ya que el riesgo de error
es grande, por lo que es obligado practicar una biopsia ante
la menor duda.
Sndrome de inmunodeficiencia
Aparte de las inmunodeficiencias primarias, muchas enfer-
medades del sistema linfoide cursan con un dficit inmuno-
lgico ms o menos grave, que predispone a sufrir infeccio-
nes. En algunos pacientes la inmunodeficiencia es humoral,
como ocurre en los afectos de leucemia linftica crnica,
mieloma, los pacientes esplenectomizados o en las hipo-
gammaglobulinemias congnitas. En ellos hay especial pre-
disposicin a sufrir infecciones por Streptococcus, Haemophi-
lus y Neisseria. En otros, el dficit es de la inmunidad celular,
como ocurre en la enfermedad de Hodgkin, el SIDA, la inmu-
nodepresin por frmacos y las inmunodeficiencias congni-
tas T. La tendencia a las infecciones es selectiva para deter-
minados microrganismos: bacterias (Lysteria monocytogenes,
Salmonella, Nocardia asteroides y micobacterias), levaduras
(Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum y Cocci-
dioides immitis), virus (varicela zoster, citomegalovirus, virus
de Epstein-Barr, virus herpes simple y adenovirus) y proto-
zoos (Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Leishmania
y Cryptosporidium).
Con frecuencia, especialmente si se trata de una neoplasia
en estado avanzado o si se ha administrado quimioterapia y
glucocorticoides, coinciden ambos tipos de inmunodeficien-
cia, a los que puede sumarse una neutropenia intensa, con
lo que la frecuencia y gravedad de las infecciones son ma-
yores.
1727
HEMATOLOGA
Sndromes asociados a mediadores inmunes
El aumento de inmunoglobulinas monoclonales (mielo-
ma, macroglobulinemia de Waldenstrm, amiloidosis) o po-
liclonales (colagenosis, infecciones) produce un aumento
de la VSG y, en ocasiones, trastornos microvasculares e hi-
perviscosidad.
Una aumento de secrecin de interleucina 1, como ocurre
en el mieloma, estimula la proliferacin de los osteoclastos y
puede producir ostelisis.
Trastornos de mecanismo autoinmune
Los fenmenos de autoinmunidad son relativamente fre-
cuentes en todos los sndromes linfoproliferativos, colage-
nosis e inmunodeficiencias. Pueden producir cuadros tan
diversos como citopenias inmunes (anemia hemoltica o
trombocitopenia), vasculitis, enfermedades del glomrulo re-
nal, artritis y neuropata perifrica, entre otros.
Infiltracin de la mdula sea y de otros tejidos
Tanto las proliferaciones linfoides neoplsicas como las
reactivas tienen tendencia a producir infiltracin focal o difu-
sa de los rganos en los que habitualmente hay agregados
linfocitarios, como mdula sea, y otros con revestimiento
mucoso, la piel, el hgado y el bazo. Ello origina mielodepre-
sin con citopenias hemoperifricas, en el primer caso, o dis-
funciones o aumentos de volumen de rganos, en los otros.
Sndrome de afectacin general
Fiebre, sudacin nocturna, prdida de peso y anorexia
son frecuentes en los sndromes adenopticos malignos de
alta agresividad o en las infecciones que cursan con adeno-
patas. Por el contrario, dichos sntomas son infrecuentes en
las neoplasias linfoides de bajo grado de malignidad, a me-
nos que se compliquen con una infeccin.
Pruebas complementarias en el diagnstico
de los sndromes adenopticos
La anamnesis y la exploracin fsica proporcionan un con-
junto de datos suficiente para orientar los estudios comple-
mentarios ulteriores, pero pocas veces permiten efectuar el
diagnstico final.
A veces, la realizacin de un hemograma y un estudio se-
rolgico razonablemente dirigido son suficientes para diag-
nosticar con seguridad colagenosis y diversas infecciones
(preferentemente vricas) e incluso, leucemias linfoides agu-
das o crnicas.
Con frecuencia es obligada la prctica de una biopsia gan-
glionar. La interpretacin anatomopatolgica de la biopsia
de una adenopata no es siempre sencilla. Por eso es impor-
tante seleccionar el ganglio adecuado para su extirpacin y
estudio. Debe elegirse uno o varios ganglios cuyo tamao
sea significativo y evitar en lo posible los inguinales, subman-
dibulares y axilares que con frecuencia aumentan de tamao
por causas inespecficas. El cirujano debe evitar la dislacera-
cin del tejido y ha de enviar la muestra en fresco al labora-
torio con objeto de poner en marcha todas las tcnicas que
sean aconsejables en cada caso antes de fijarla. La impronta
del tejido recin cortado teida con Giemsa permite la mejor
observacin citolgica y la realizacin de estudios inmunoci-
toqumicos. Los cortes finos del material incluido en parafina
teidos con hematoxilina-eosina, Giemsa y con tcnicas para
observar la reticulina ofrecen la informacin fundamental.
Algunas veces la tincin microbiolgica (Gram, Ziehl-Neel-
1728
sen y plata), as como el cultivo, en medios adecuados, de
un fragmento del ganglio pueden ser determinantes. El estu-
dio con AcMo y los anlisis citogentico y molecular permiti-
rn, algunas veces, resolver dudas sobre el carcter maligno
de una adenopata; en otras ocasiones son de gran ayuda en
la tipificacin de los linfomas o de las adenopatas metastsi-
cas, y en algunos casos proporcionan informacin de valor
pronstico.
La puncin-aspiracin con aguja fina es sencilla y poco
molesta para el paciente, pero pocas veces permite estable-
cer el diagnstico de certeza (excepto en las metstasis de
los carcinomas) y con frecuencia lo retrasa peligrosamente.
Ello se debe a la escasa cantidad de material que se obtiene
y a que no aporta informacin sobre la estructura del gan-
glio. Slo se justificara su uso en caso de imposibilidad de
obtener una biopsia o en pacientes ya diagnosticados con
anterioridad en los que se trate de confirmar la afectacin de
otros territorios o la recidiva de la neoplasia.
El examen de la mdula sea tiene gran inters tanto por
los datos positivos que aporta (p. ej., infiltracin tumoral o
existencia de granulomas) como por el hecho de que hay
ausencia de anomalas, sobre todo en los linfomas.
La determinacin del nmero de territorios afectados tie-
ne importancia en las neoplasias linfoides, tanto para esta-
blecer su pronstico, como para disear el tratamiento. En
un paciente con linfoma demostrado por histologa en un
ganglio, es muy probable que todos los dems ganglios au-
mentados de volumen se hallen infiltrados. Los territorios no
accesibles a la palpacin deben investigarse con tcnicas es-
peciales. Aunque el cuello es fcilmente palpable, pueden
existir ganglios profundos que escapan a la palpacin. Por
ello es aconsejable practicar tomografa computarizada (TC)
de esa zona, que adems puede poner de manifiesto otras le-
siones no ganglionares clnicamente silentes.
En el trax es obligatorio efectuar una radiografa conven-
cional, pero la TC tiene mayor sensibilidad para ganglios de
dimetro entre 1 y 2 cm y proporciona ms informacin acer-
ca de la pleura, el parnquima pulmonar y el pericardio. Se
discute si la resonancia nuclear magntica (RM) o la gamma-
grafa con 67Ga aaden ms informacin. Esta ltima puede
tener inters para distinguir masas residuales cicatrizales de
masas de linfoma activo despus de administrar tratamiento.
En el abdomen la TC permite observar adenopatas retroperi-
toneales y mesentricas de tamao superior a 1 cm e informa
sobre el tamao del bazo y del hgado. En personas muy del-
gadas, con poca grasa abdominal, la ecografa puede ser
ms sensible que la TC. La linfografa, obtenida mediante la
inyeccin de contraste en los linfticos del dorso del pie, tie-
ne la ventaja de que no slo permite observar el tamao,
sino tambin la estructura de los ganglios. Su principal in-
conveniente es que slo permite evaluar los ganglios retrope-
ritoneales situados por debajo de las arterias renales, ya que
los mesentricos y los de los hilios heptico y esplnico no
se rellenan de contraste. Adems, la linfografa es molesta
para el paciente, tiene ciertos riesgos y tcnicamente requie-
re habilidad y tiempo para su realizacin, as como experien-
cia para su interpretacin.
La afectacin intraparenquimatosa de rganos abdomina-
les slidos, especialmente el hgado y el bazo, es frecuente
en los linfomas pero muchas veces pasa inadvertida median-
te TC y ecografa. Es posible que la RM con los nuevos con-
trastes permita explorar mejor esos territorios y valorar la im-
portancia clnica de su afectacin. Hasta entonces, cuando
sea importante la deteccin de enfermedad en el hgado, ri-
n o bazo, deben efectuarse una biopsia y, eventualmente,
esplenectoma.
Bibliografa especial
FULLER LM, HAGEMEISTER FB, SULLIVAN MP, VELSQUEZ WS (eds). Hodg-
kins disease and non-Hodgkins lymphomas in adults and chil-
dren. Nueva York, Raven Press, 1988.

HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN H (eds). Hematology,
basic principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone,
1991.
ROZMAN C, BLAD J, GATELL JM (eds). Infecciones en el paciente inmu-
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SUN T (ed). Color atlas/text of flow cytometric analysis of hematolo-
gic neoplasms. Nueva York-Tokio, Igaku-Shoin, 1993.
WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology,
5.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1995.
Linfomas malignos*
Reciben el nombre de linfomas malignos las neoplasias
del sistema linfoide que asientan preferentemente en los gan-
glios linfticos. Las diferencias entre leucemia y linfoma re-
sultan bastante arbitrarias. De hecho, para distinguirlas se re-
curre en muchos casos a criterios meramente topogrficos:
es leucemia la neoplasia linfoide que afecta la mdula sea y
que se acompaa del paso a sangre perifrica de clulas at-
picas, y es linfoma el que queda localizado en los ganglios
linfticos u otros tejidos linfoides y carece al menos inicial-
mente del comportamiento leucmico. La dificultad para
trazar las fronteras entre leucemias y linfomas se explica por
la ubicuidad de las clulas linfoides, las cuales, si bien se si-
tan sobre todo en los ganglios linfticos, el timo, el bazo y
el hgado, tambin se hallan en la mdula sea, la piel y la
submucosa del aparato respiratorio y del tubo digestivo. Ello
explica la posible y de hecho frecuente afeccin politpi-
ca de los sndromes linfoproliferativos.
Enfermedad de Hodgkin*
Etiologa. La etiologa de la enfermedad de Hodgkin se des-
conoce. Basndose en estudios epidemiolgicos que de-
muestran una curva bimodal en cuanto a la edad de presen-
tacin, con un primer pico alrededor de los 20 aos y otro a
partir de los 50, se ha sugerido que la etiologa podra ser dis-
tinta segn la edad de presentacin. La intervencin de virus
parece muy verosmil. Por una parte, la etiologa vrica de
neoplasias linfoides en animales est bien establecida. Por
otra, los individuos que han padecido una mononucleosis in-
fecciosa presentan un riesgo de contraer la enfermedad 3 ve-
ces ms alto que el resto de la poblacin. Mediante la reac-
cin en cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridacin in
situ con sondas fluorescentes (FISH) es posible demostrar en
la mitad de los casos de enfermedad de Hodgkin, la integra-
cin del virus de Epstein-Barr (VEB) en el tumor, sobre todo
en las formas de esclerosis nodular y celularidad mixta. El
papel de otros virus (p. ej., herpesvirus 6), as como el signifi-
cado de la t(14;18)(q32;q21) y de la expresin del oncogn
bcl-2 que pueden observarse en algunos casos, est mucho
menos claro. En los enfermos con SIDA la infeccin por el
VEB parece desempear un papel relevante en la aparicin
de linfomas. Asimismo, se han descrito pequeas epide-
mias de enfermedad de Hodgkin, con largos intervalos en la
presentacin de los distintos casos, en individuos de determi-
nados colectivos (p. ej., escolares). Por otra parte, los raros
casos familiares de la enfermedad apoyan la existencia de
una base gentica que facilitara su desarrollo. En este senti-
do, los estudios de sistema HLA no han sido concluyentes,
pero se ha descrito una mayor frecuencia de la enfermedad
entre los individuos HLA-A1, B5 y, sobre todo, B18-positivos.
Por ltimo, los dficit inmunolgicos, en particular las altera-
ciones de los linfocitos T, son constantes en esta enferme-
dad. No se han descrito alteraciones cromosmicas caracte-
rsticas, aunque a menudo se registran hiperploidas.
*E. Montserrat
ENFERMEDADES GANGLIONARES
Fig. 14.50. Clula de Reed-Sternberg en impronta de adenopata de
un paciente con enfermedad de Hodgkin.
Frecuencia. La incidencia de la enfermedad de Hodgkin en
los pases occidentales es de 1 a 3 casos por 100.000 habitan-
tes y ao. En la mayora de los pases, esta afeccin presenta
una curva bimodal en cuanto a la edad de presentacin, con
un pico alrededor de los 20 aos y otro en los 50. Respecto al
sexo, predomina ligeramente en los varones (60%), siendo
dicho predominio ms acusado en la infancia (3-10:1) y casi
inexistente en la edad media de la vida, en la que las muje-
res enferman tanto como los varones.
Anatoma patolgica. El elemento imprescindible para el
diagnstico de la enfermedad de Hodgkin es la denominada
clula de Reed-Sternberg (R-S) (fig. 14.50). La clula de R-S es
de gran tamao (15-45 m), posee citoplasma claro, ligera-
mente basfilo o anffilo, est dotada de dos o ms ncleos
de cromatina laxa o finamente reticular y contorno nuclear
muy visible.
Cada ncleo suele presentar un nuclolo acidfilo que
ocupa alrededor del 25% de la superficie nuclear.
Las clulas R-S corresponden muy probablemente a linfo-
citos activados que pierden los antgenos de diferenciacin.
En algunos casos se ha demostrado el reordenamiento de los
genes de las inmunoglobulinas o de la cadena beta del re-
ceptor T. Los antgenos que las clulas de R-S expresan con
mayor frecuencia son el Ki-1 (CD30), Leu M1 (CD15), HLA-
DR, IL-2 (CD25), Ki-24 (CDw70) y receptor para la transferri-
na (CD71). Por el contrario, son CD45 [antgeno leucocitario
comn (ALC)], antgeno epitelial de membrana (EMA) y
CD20 negativos. Sin embargo, estos antgenos no son espec-
ficos sino que son propios de las clulas linfoides activadas.
As, por ejemplo, el Ki-1 (CD30) es expresado tambin por al-
gunos linfomas difusos anaplsicos, la linfadenopata an-
gioinmunoblstica y la papulosis linfomatoide. Del mismo
modo que las clulas de R-S no presentan un fenotipo carac-
terstico, tampoco desde el punto de vista morfolgico son
exclusivas de la enfermedad de Hodgkin. As, en los linfomas
T perifricos, los linfomas cutneos de clulas T, la mononu-
cleosis infecciosa, la adenitis posvacunal o por herpes zoster,
entre otros procesos, pueden observarse clulas indistingui-
bles de las de R-S.
Desde la reunin de Rye en 1965 se aceptan cuatro varie-
dades histolgicas de la enfermedad de Hodgkin, que se des-
criben a continuacin (tabla 14.55):
Predominio linfoctico (PL) (fig. 14.51 A). El corte ganglio-
nar aparece total o parcialmente invadido por linfocitos y/o
histiocitos de aspecto normal. Cuando la afectacin es focal,
sta se encuentra en las zonas paracorticales, entre centros
germinales reactivos. La observacin de clulas de R-S puede
ser muy difcil, siendo necesario a veces practicar varios
cortes.
Dentro del PL se distinguen las variantes difusa y nodular.
1729
HEMATOLOGA

TABLA 14.55. Clasificacin de la enfermedad de Hodgkin
JACKSON Y PARKER
(1947)
LUKES et al (1965) Rye (1965)
Paragranuloma Linfoctico y/o Predominio linfoctico
histioctico
1. Nodular
2. Difuso
Granuloma Esclerosis nodular Esclerosis nodular
Mixto Celularidad mixta
Fibrosis difusa
Deplecin linfoctica
Sarcoma Reticular
La forma nodular (o paragranuloma nodular) es de curso cl-
nico relativamente indolente y con gran probabilidad corres-
ponde ms a un linfoma B de bajo grado de malignidad que
a una autntica EH. En efecto, las clulas de esta variedad
tienen fenotipo B, con positividad para antgenos pan-B
(CD19, CD20) y expresan tambin el antgeno CD45 (ALC),
EMA y, de forma variable, el CD30. En cambio, no expresan
el Leu M1 (CD15).
Esclerosis nodular (EN) (fig. 14.51 B). Sus caractersticas
ms importantes son el hallazgo de bandas de fibrosis colge-
na que atraviesan la arquitectura ganglionar delimitndola a
modo de ndulos, y la presencia de clulas equivalentes a las
de R-S, conocidas con el nombre de clulas lacunares. Las c-
lulas lacunares son elementos mononucleados o multinuclea-
dos en los que el citoplasma es muy abundante y en muestras
fijadas en formol se retrae, lo que hace que quede un espacio
claro (laguna) a su alrededor. Se distinguen tres formas de EN
de acuerdo con al grado de fibrosis: a) forma macroscpica,
en la que los ndulos delimitados por las bandas fibrticas
pueden distinguirse a simple vista mirando la preparacin a
trasluz; b) forma microscpica, en la que las bandas colgenas
slo se distinguen con el microscopio, y c) forma celular, en
la que la fibrosis es muy escasa o falta del todo y predominan
las clulas lacunares. Asimismo se distinguen tres variedades
de EN de acuerdo con la celularidad que integra los ndulos
de tejido linfoide: a) EN con predominio linfoctico; b) EN de
celularidad mixta, y c) EN de deplecin linfoctica. Con el
nombre de variante sincitial se ha descrito otra forma de EN
en la que las clulas lacunares se disponen en forma de agre-
gados o bandas y que puede plantear importantes problemas
de diagnstico diferencial, sobre todo con linfomas no hodg-
kinianos, carcinomas y tumores germinales.
Celularidad mixta (CM) (fig. 14.51 C). En ella se hallan lin-
focitos, histiocitos, clulas plasmticas, eosinfilos y una can-
tidad notable de clulas de R-S. Son numerosos tambin los
histiocitos atpicos (clulas de Hodgkin). Puede haber fo-
cos de necrosis.
Deplecin linfoctica (DL) (fig 14.51 D). En esta variedad
todo el ganglio se ve invadido por clulas de R-S de aspecto
extrao y pleomrfico a las que acompaan histiocitos at-
picos y escasos linfocitos. Dentro de la DL pueden distinguir-
se dos tipos: la fibrosis difusa, de escasa celularidad y abun-
dante depsito de colgeno, y la forma reticular, en la que
hay gran celularidad con numerosas clulas de R-S de aspec-
to extrao, y frecuente necrosis. Es preciso tener en cuenta
que la revisin, mediante las modernas tcnicas inmunohis-
toqumicas, de casos de enfermedad de Hodgkin cataloga-
dos como DL ha puesto de relieve que muchos de ellos co-
rresponden en realidad a linfomas no hodgkinianos. El
diagnstico de DL, por tanto, debe aceptarse siempre con re-

Fig. 14.51. Formas histopatolgicas de la enfermedad de Hodgkin. A. Predominio linfoctico. Advirtase una clula de Reed-Sternberg en el seno
de una proliferacin linfoide (flecha) (hematoxilina-eosina, 300.) B. Esclerosis nodular. Se observan varios ndulos de tejido hodgkiniano ro-
deados por bandas de fibrosis (hematoxilina-eosina, 30.) C. Celularidad mixta. En el seno de una variada proliferacin celular se observan algu-
nas clulas de Reed-Sternberg (hematoxilina-eosina 300.) D. Deplecin linfoctica. Proliferacin muy anaplsica de aspecto sarcomatoso. (He-
matoxilina-eosina, 75.)

1730

TABLA 14.56. Frecuencia de las variedades de enfermedad
de Hodgkin en distintas series
Tipos histolgicos (%)
PL EN CM
LUKES 16,5 39,5 25,5
(377 enfermos)
KELLER 5 52 37
(176 enfermos)
COPPLESON 13 40 36
(312 enfermos)
BNLI 8,2 70,7 17,5
(1.190 enfermos)
Escuela de 8 60 25
Hematologa
Farreras-Valent
(251 enfermos)
PL: predominio linfoctico; EN: esclerosis nodular; CM: celularidad mixta; DL:
deplecin linfoctica; BNLI: Grupo Britnico para el Estudio de Linfomas.
servas excepto que est sustentado por un estudio muy meti-
culoso.
En la tabla 14.56 se muestra la frecuencia de los distintos
tipos histolgicos de enfermedad de Hodgkin en grandes se-
ries de enfermos. La distribucin histolgica puede variar de
una regin geogrfica a otra o de un pas a otro.
Cuadro clnico. Adenopatas. La enfermedad suele ponerse
de manifiesto por la aparicin de adenopatas, en general lo-
calizadas en un solo territorio ganglionar. Las regiones supra-
claviculares, axilares e inguinales, por este orden, son los
territorios afectados con mayor frecuencia. En cambio,
los ganglios epitrocleares, del hueco poplteo o el anillo linf-
tico de Waldeyer prcticamente nunca se afectan. En ocasio-
nes se hallan mazacotes de adenopatas de distinto tamao.
En dos tercios de los enfermos existen adenopatas mediast-
nicas, sobre todo paratraqueales y mucho ms rara vez hilia-
res. Las adenopatas mediastnicas no estn calcificadas, ex-
cepto en el caso de que el paciente haya sido tratado. La
combinacin de adenopatas supraclaviculares (fig. 14.52) y
ensanchamiento mediastnico por adenopatas en un indivi-
duo joven es sumamente sugestiva de enfermedad de Hodg-
kin. En el 25% de los casos hay adenopatas retroperitoneales.
Entre las caractersticas fsicas de las adenopatas destaca
su carcter elstico e indoloro; en ocasiones, los ganglios ex-
perimentan variaciones espontneas en su tamao. Ms rara
vez se observan problemas por compresin de las estructuras
prximas a los ganglios (p. ej., sndrome de obstruccin de
la vena cava superior, linfedemas, invasin del esternn). Re-
cibe el nombre de signo de Hoster el dolor que se experi-
menta en las adenopatas en relacin con la ingestin de be-
bidas alcohlicas, hecho infrecuente (1-10% de los casos) y
caracterstico, pero no especfico, de la enfermedad.
Sntomas generales. Alrededor de un tercio de los enfer-
mos presentan sntomas de tipo general (fiebre, sudacin,
prdida de peso) en el momento del diagnstico. La fiebre
no suele tener un patrn bien definido. La fiebre de Pel-Ebs-
tein, consistente en perodos febriles de 1-2 semanas de du-
racin seguidos por intervalos de apirexia de similar dura-
cin, es poco frecuente. En ocasiones la fiebre es la nica
manifestacin de la enfermedad (formas abdominales), por
lo que la posibilidad de una enfermedad de Hodgkin ha
de tenerse siempre en cuenta cuando se investiga un sndro-
me febril prolongado de origen desconocido. La sudacin
suele ser de predominio nocturno y puede llegar a ser muy
profusa. Por ltimo, una prdida de peso superior al 10% en
los 6 meses que preceden al diagnstico es otro dato de acti-
vidad de la enfermedad. La presencia de cualquiera de estos
signos (fiebre, sudacin, prdida de peso) sirve para clasifi-
car al paciente en fase B de la enfermedad y tiene inters
pronstico.
ENFERMEDADES GANGLIONARES
DL
18,5
6
11
3,6
4
Fig. 14.52. Mazacote adenoptico en la regin supraclavicular iz-
quierda en una paciente con enfermedad de Hodgkin.
En el 10-15% de los casos puede haber prurito, sobre todo
en las extremidades, de intensidad variable. Otras lesiones cu-
tneas que de forma inespecfica pueden aparecer son, entre
otras, ictiosis, eritrodermia, dermatitis y alopecia mucinosa.
La invasin de la piel por tejido hodgkiniano es excepcional.
Afectacin heptica. El hgado se halla afectado en el
5-15% de los casos al inicio de la enfermedad. La afeccin
heptica es poco probable cuando el bazo no se palpa (5%
de los casos), aumentando las posibilidades cuando hay
afectacin esplnica (50% de los casos). Como norma, cuan-
do el bazo no est afectado, el hgado tampoco lo est.
La hepatomegalia, la modificacin de las pruebas hepti-
cas o la presencia de alteraciones gammagrficas no son es-
pecficas de la enfermedad. As, por ejemplo, puede haber in-
crementos inespecficos de la fosfatasa alcalina srica, sobre
todo en formas avanzadas de la enfermedad y con sntomas
B, que desaparecen al tratar la enfermedad. Mediante ecogra-
fa y/o TC pueden observarse imgenes compatibles con inva-
sin linfomatosa del hgado, aunque las lesiones suelen ser
de carcter mnimo y focal y, por tanto, no se detectan en ge-
neral con estas exploraciones. El nico medio para diagnosti-
car la infiltracin hodgkiniana del hgado es la biopsia.
La aparicin de una ictericia en la enfermedad de Hodg-
kin plantea diversas posibilidades diagnsticas: a) infiltra-
cin heptica (80% de los casos); b) compresin de las vas
biliares por adenopatas; c) hepatitis; d) hemlisis inmune, y
e) colestasis inespecfica sin infiltracin linfomatosa.
De forma excepcional, se afecta exclusivamente el hgado,
en cuyo caso la enfermedad puede manifestarse en forma de
insuficiencia heptica rpidamente progresiva o hepatitis
aguda, cuyo diagnstico se establece en la autopsia o, de for-
ma inesperada, al efectuar una biopsia de hgado. Si el diag-
nstico se realiza en vida del enfermo, el tratamiento qui-
mioterpico propio de la enfermedad de Hodgkin puede
resolver el cuadro en pocos das.
Afectacin esplnica. Es raro palpar un bazo aumentado de
tamao en el momento del diagnstico. Sin embargo, el
30-60% de los enfermos presentan infiltracin del bazo, sobre
todo cuando hay manifestaciones de tipo general. En las fa-
ses ms avanzadas del proceso, el bazo se halla comprometi-
do en el 70-80% de los enfermos. La palpacin del bazo no
significa necesariamente que ste se halle afectado. As, en
el 25% de los casos con esplenomegalia, el bazo no se halla
1731
HEMATOLOGA
invadido. Por el contrario, en el 30% de los casos en los que
no est aumentado de tamao existe infiltracin del bazo.
Cuanto mayor es su peso, ms posibilidades hay de que est
infiltrado. Cuando el bazo pesa ms de 400 g, la invasin
hodgkiniana es prcticamente segura. Salvo raras excepcio-
nes, siempre que el hgado est afectado, el bazo tambin lo
est.
Mdula sea. Al igual que la afectacin heptica, la infil-
tracin de la mdula sea slo puede demostrarse mediante
biopsia. Se halla en alrededor del 10% de los casos. Es ms
frecuente a medida que aumenta la edad del paciente, en las
formas avanzadas, con sntomas B e histologas desfavora-
bles. Habitualmente, la infiltracin de la mdula sea no
ocasiona sntomas, si bien cabe sospecharla en pacientes
con profunda citopenia hemoperifrica. La RM puede ser til
para su deteccin, aun en ausencia de lesin esqueltica.
Esqueleto. La invasin del esqueleto puede producirse por
va hematgena o por contigidad y ocasiona dolores seos,
sobre todo nocturnos, e incrementos de la fosfatasa alcalina
srica. Es ms frecuente en los varones (2/1) entre los 30 y
los 50 aos. La EN es el tipo histolgico que con mayor fre-
cuencia produce este tipo de lesin. Las zonas que se afec-
tan ms a menudo son las costillas y las vrtebras. En estas
ltimas la lesin linfomatosa respeta el disco intervertebral,
dando lugar a las tpicas vrtebras de marfil o aplastamientos
vertebrales. Radiolgicamente, las lesiones pueden ser os-
teosclerosas, osteolticas o mixtas. La forma osteosclerosa es
la ms comn. El hallazgo en el estudio radiolgico de ma-
sas fusiformes paravertebrales apoya la invasin por contigi-
dad a partir de adenopatas. La gammagrafa con 99Tc puede
demostrar focos de hipercaptacin cuando la radiologa con-
vencional no demuestra imgenes patolgicas. El nmero de
falsos positivos, sin embargo, es alto. En la actualidad, la RM
se est empleando en la valoracin de las lesiones seas en
los linfomas.
Pulmn. En el momento del diagnstico el 10-20% de los
enfermos presentan afectacin pulmonar. La invasin del pa-
rnquima pulmonar ocurre casi siempre por contigidad a
partir de adenopatas hiliares. Las lesiones son muy variadas:
infiltrados, condensaciones, atelectasias, cavidades, ndulos
nicos o mltiples (a veces subpleurales). Las lesiones mlti-
ples son propias de las diseminaciones hematgenas de la
enfermedad. En las fases ms avanzadas puede observarse
derrame pleural en el que es posible identificar eosinfilos,
histiocitos atpicos y clulas de R-S. La incorporacin de la
TC torcica al estudio de los pacientes con enfermedad de
Hodgkin permite poner de relieve no slo adenopatas que
han escapado al estudio radiolgico convencional, sino tam-
bin la participacin espordica pulmonar, pleural o, inclu-
so, pericrdica en el proceso. La gammagrafa con 67Ga es
til para confirmar el carcter hodgkiniano de lesiones me-
diastinicopulmonares de naturaleza dudosa.
Otras manifestaciones. Aunque de forma mucho menos
frecuente que las mencionadas, la enfermedad de Hodgkin
puede acompaarse de otras manifestaciones. As, puede
asociarse un sndrome nefrtico, por depsito de inmuno-
complejos, amiloidosis o cambios mnimos. La forma ms
frecuente es la debida a cambios mnimos y suele resolverse
cuando la enfermedad responde al tratamiento. Las adeno-
patas retroperitoneales, cuando son de gran tamao, pue-
den comprimir los urteres y ocasionar hidronefrosis. Entre
las complicaciones neurolgicas, la compresin de la mdula
espinal, por invasin del espacio epidural a partir de ganglios
de la regin lumbar, puede deparar signos de paraparesia. Es
una complicacin que requiere tratamiento quirrgico y/o
radioterpico urgente. La meningosis es sumamente rara. En
los pocos casos registrados se trataba de enfermos con inva-
sin del rea linftica de Waldeyer. Entre los trastornos neu-
rolgicos cabe citar tambin una serie de manifestaciones
paraneoplsicas: leucoencefalopata multifocal progresiva,
sndrome de Guillain-Barr, degeneracin cerebelosa subagu-
da, entre otras. Las complicaciones por amiloidosis, muy fre-
cuentes cuando no existan tratamientos eficaces para la en-
1732
fermedad de Hodgkin, prcticamente han desaparecido en
la actualidad.
Formas histolgicas y formas de presentacin. Las distintas
formas histolgicas de la enfermedad suelen originar cua-
dros clnicos relativamente caractersticos en su forma de
presentacin.
El PL variedad nodular suele adoptar un curso clnico be-
nigno, con buena respuesta al tratamiento, recadas frecuen-
tes y evolucin a linfoma de alta malignidad en alrededor
del 10% de los casos. Como ya se ha mencionado, dicha for-
ma histolgica corresponde ms a un linfoma no hodgkinia-
no que a una autntica enfermedad de Hodgkin.
El PL variedad difusa suele afectar a individuos jvenes, so-
bre todo varones. Cursa con adenopatas laterocervicales al-
tas. El mediastino y el abdomen no se hallan afectados. No
causa sntomas B. Son formas de excelente pronstico y cu-
rables en su mayora con radioterapia sobre la zona afec-
tada.
La EN afecta sobre todo a mujeres jvenes. Las adenopa-
tas mediastnicas son muy frecuentes, sin que la enfermedad
suela extenderse a los territorios infradiafragmticos. A veces
invade los huesos y las partes blandas.
La CM afecta sobre todo a varones de mediana edad. Sue-
le dar lugar a formas muy sintomticas, con fiebre, sudacin
y prdida de peso. La afectacin abdominal y de la mdula
sea es frecuente. En cambio, es posible que haya pocas
adenopatas perifricas o que stas falten del todo.
La DL se diagnostica en individuos de edad avanzada. Da
lugar a formas diseminadas de la enfermedad, con frecuente
afectacin de la mdula sea, pancitopenia, hepatomegalia,
ictericia y fiebre. El diagnstico diferencial con los linfomas
no hodgkinianos de alto grado de malignidad puede ser su-
mamente difcil.
Alteraciones de la inmunidad. La enfermedad de Hodgkin
cursa con un trastorno constante de la inmunidad celular,
mientras que la inmunidad humoral se conserva hasta que el
proceso se halla muy avanzado. Existen alteraciones de la in-
munidad celular desde las fases iniciales de la enfermedad y
son tanto ms acusadas cuanto peor es el tipo histolgico
y mayor es el grado de afectacin.
Infecciones. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin
presentan una especial predisposicin a contraer infecciones
debido al trastorno de la inmunidad que presentan y a los
efectos del tratamiento. Entre las infecciones bacterianas, las
causadas por Staphylococcus aureus, Pseudomonas aerugino-
sa, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae son particular-
mente frecuentes. Asimismo, son posibles las infecciones por
L. monocytogenes y TBC.
Las infecciones por herpes virus (varicela-zoster, herpes
simple, citomegalovirus) tambin son frecuentes, particular-
mente por varicela-zoster (9-30% de los casos, segn las se-
ries). Los hongos, sobre todo C. neoformans, N. asteroides e
H. capsulatum, pueden dar lugar a infecciones graves. Como
en los restantes enfermos inmunodeprimidos, la toxoplasmo-
sis puede complicar la evolucin de los pacientes con enfer-
medad de Hodgkin.
La esplenectoma que a veces se realiza como parte del
estudio de extensin predispone a gravsimas sepsis por gr-
menes capsulados (neumococos, Haemophilus influenzae,
meningococos). Su frecuencia puede estimarse en el 1% de
casos y ao. Aunque es ms frecuente en nios y durante los
primeros 2 aos que siguen a la esplenectoma, la sepsis pue-
de producirse a cualquier edad y con independencia del
tiempo transcurrido desde la extirpacin del bazo. La vacu-
na antineumoccica y la profilaxis con penicilina pueden
disminuir el riesgo de esta complicacin.
Datos de laboratorio. La VSG acelerada no slo constituye
un magnfico parmetro de actividad de la enfermedad sino
que tambin tiene valor pronstico. En los pacientes en remi-
sin, el incremento de la VSG har sospechar una recada de
la enfermedad. Puede haber anemia normocrmica y nor-

TABLA 14.57. Estudio de extensin de la enfermedad de Hodgkin
Pruebas para determinar el estadio clnico
Anamnesis completa (sntomas B)
Exploracin fsica de todos los territorios ganglionares
perifricos, rea ORL, hgado y bazo
Pruebas de laboratorio: VSG, hemograma completo, pruebas
de funcin heptica y renal, LDH
Radiografas de trax
TC torcica
TC abdominal
Linfografa
Pruebas para determinar el estadio patolgico
Biopsia medular
Biopsia heptica
Biopsia de cualquier otra tumoracin (pleural, cutnea, etc.)
En casos muy seleccionados, laparotoma con esplenectoma,
toma de ganglios, biopsias hepticas y de cualquier
tumoracin sospechosa
Pruebas tiles en determinadas circunstancias
Gammagrafa con 67Ga (valoracin de imgenes mediastnicas
dudosas)
Gammagrafa con 99Tc (dolores seos, incremento
de la fosfatasa alcalina)
Resonancia magntica (lesiones mediastnicas y/u seas dudosas)
Serologa HIV
El estadio clnico se obtiene mediante los datos de la anamnesis, la
exploracin fsica, las exploraciones radiolgicas y las pruebas de laboratorio.
El estadio patolgico se obtiene mediante biopsias.
moctica con las caractersticas propias de las enfermedades
crnicas. A lo largo de la evolucin de la enfermedad, alre-
dedor de un 5% de los enfermos presentan una prueba de
Coombs positiva. En las fases avanzadas de la enfermedad
puede observarse anemia hemoltica autoinmune, sobre
todo en el curso de recadas febriles. La cifra de leucocitos
puede ser normal o alta. Las reacciones leucemoides y el sn-
drome leucoeritroblstico, aunque posibles, son excepciona-
les. Pese a su reputacin como hallazgos clsicos, la eosinofi-
lia y la neutrofilia no son demasiado frecuentes. En cambio,
la linfopenia (menos de 1 109/L) se observa en las fases
avanzadas y es signo de mal pronstico. A veces se registra
monocitosis y la cifra de plaquetas puede ser alta o baja. La
trombocitopenia algunas veces es de origen inmune y est
relacionada con la actividad de la enfermedad. Tambin se
han descrito, aunque son mucho ms raras, granulocitope-
nias de origen inmune.
Entre los datos bioqumicos, las tasas de 2-globulina,
gammaglobulina, ferritina, fibringeno y otros reactantes de
fase aguda, as como el receptor soluble de la interleucina 2
(IL-2) (CD25) pueden incrementarse. Sin embargo, ninguno
de estos parmetros es tan fiable ni tiene tanto valor como la
VSG. El descenso de la albmina ha demostrado tener valor
pronstico en algunos estudios. La lacticodeshidrogenasa
(LDH) puede elevarse. Asimismo, es posible comprobar in-
crementos de la fosfatasa alcalina srica debido a infiltracin
sea o heptica, pero tambin de forma inespecfica. La hi-
percalcemia es mucho ms propia de los linfomas no hodg-
kinianos que de la enfermedad de Hodgkin. An ms raro es
el hallazgo de secrecin inadecuada de ADH, hipoglucemia
o acidosis lctica.
Diagnstico. El diagnstico se basa en la interpretacin de
biopsias ganglionares obtenidas y procesadas meticulosa-
mente. La enfermedad de Hodgkin no posee caractersticas
fenotpicas ni alteraciones citogenticas especficas tiles
para el diagnstico.
En el diagnstico diferencial con otros linfomas se tendrn
en cuenta una serie de posibilidades: linfoma linfoctico de
clulas pequeas (con enfermedad de Hodgkin tipo predo-
minio linfoctico) y linfomas no hodgkinianos de alta maligni-
dad o linfomas T perifricos (con enfermedad de Hodgkin de
celularidad mixta o deplecin linfoctica). Entre los procesos
ENFERMEDADES GANGLIONARES
TABLA 14.58. Estadios de la enfermedad de Hodgkin
I Afectacin de una sola regin ganglionar
IE Afectacin de un solo rgano o regin extralinftica
II Afectacin de dos o ms regiones ganglionares situadas
a un mismo lado del diafragma
(Se aconseja indicar con un sufijo el nmero
de regiones afectas; p. ej., II2, II3, etc.)
IIE Afectacin de una o ms regiones a un lado del
diafragma y de un territorio extralinftico por
contigidad
III Afectacin de regiones ganglionares situadas a ambos
lados del diafragma
III1 Afectacin limitada a la parte superior del abdomen:
bazo, ganglios del hilio heptico, esplnico o
tronco celaco
III2 Afectacin de la parte inferior del abdomen: ganglios
pararticos, ilacos, inguinales, mesentricos
IIIS Igual que III, pero con afectacin del bazo
IIIE Igual que III, pero con afectacin extralinftica
por contigidad
IV Afectacin difusa o diseminada de uno o ms rganos
o tejidos extralinfticos con participacin de los
ganglios linfticos o sin ella
III1
Hgado
TC
III2 Bazo
HE
PA
I
Fig. 14.53. Divisin del estado patolgico III en la enfermedad de
Hodgkin segn los territorios abdominales afectados. TC: tronco cela-
co; HE: hilio esplnico; PA: ganglios pararticos.
infecciosos que cursan con adenopatas y que clnicamente
pueden sugerir el diagnstico de lesiones hodgkinianas, las
ms frecuentes son: mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis
y tuberculosis. Otros procesos que se han de tener en cuenta
son: sarcoidosis, lupus eritematoso sistmico (LES), sndrome
de Sjgren y linfadenopata angioinmunoblstica. La apari-
cin de una adenopata supraclavicular puede ser la primera
manifestacin de un adenocarcinoma.
Estudio de extensin. El estudio de extensin tiene como
objetivo conocer el estadio de la enfermedad, aspecto de
gran importancia para decidir el tratamiento. Las pruebas uti-
lizadas para el estudio de extensin se resumen en la tabla
14.57. Los estadios que se utilizan son los de ANN ARBOR mo-
dificados (tabla 14.58 y fig. 14.53).
1733
HEMATOLOGA
Infraclavicular
Anillo de Waldeyer
Cervical,
supraclavicular,
occipital
y preauricular
Axilar y pectoral
Mediastino
Hiliar
Epitroclear
y branquial Bazo
Mesentrica Parartica
Ilaca
Inguinal
y femoral
Popltea
Fig. 14.54. Regiones linfticas que se deben considerar en el estu-
dio de los linfomas.
La importancia de una buena anamnesis a fin de estable-
cer si el paciente pertenece a la categora A o B (fiebre, suda-
cin o prdida de peso) y de una exploracin fsica detenida rables (CM, DL). La prctica de dos biopsias incrementa el
de todos los territorios ganglionares perifricos (fig. 14.54) es
evidente.
En el estudio del trax se emplean radiografas convencio-
nales, tomografas, TC y gammagrafa con 67Ga. La TC es una
exploracin imprescindible en el estudio del trax, ya que
puede demostrar adenopatas, lesiones pulmonares y, en
ocasiones, pericrdicas que escapan al estudio radiolgico
convencional. Por otra parte, la TC torcica es de gran utili-
dad para planificar la radioterapia y valorar la respuesta al
tratamiento. La gammagrafa con 67Ga es tambin una explo-
racin muy til. A diferencia de lo que ocurre en el abdo-
men, la gammagrafa con 67Ga identifica con gran fiabilidad
lesiones hodgkinianas en el mediastino, sobre todo si stas
son de tamao superior a 2 cm. Por otro lado, la gammagra-
fa con 67Ga puede ser til para valorar imgenes residuales
detectadas por TC despus del tratamiento y cuya naturale-
za, linfomatosa o fibrtica residual, no queda clara. La sensi-
bilidad de la gammagrafa con 67Ga se ha cifrado en el 96% y
su especificidad en el 80%. La prctica de la gammagrafa
con 67Ga poco tiempo despus de acabado el tratamiento
(menos de 4-6 semanas) parece aumentar el nmero de fal-
sos negativos. A su vez, la RM se est empezando a aplicar en
el estudio de las lesiones mediastnicas, sobre todo con el fin
de distinguir la enfermedad residual del tejido fibrtico una
vez completado el tratamiento.
En la exploracin de las adenopatas retroperitoneales se
utilizan la linfografa y la TC. La TC permite detectar adeno-
patas en territorios no accesibles a la linfografa y, en oca-
siones, puede poner de manifiesto lesiones en el bazo o el
1734
TABLA 14.59. Ventajas e inconvenientes de la laparotoma
exploradora en el estudio de la extensin de la enfermedad de
Hodgkin
Ventajas Inconvenientes
Estudio completo de la Mortalidad no desdeable
extensin de la enfermedad (0-8%)
Se evita la irradiacin del bazo Morbilidad alta (40%)
y de la base pulmonar y rin (abscesos subfrnicos,
izquierdos trombosis, fiebre)
En mujeres permite la Inmunodepresin. Aparicin
ovariopexia retrouterina, de sepsis, sobre todo en
evitando la irradiacin directa nios
de los ovarios Alarga y encarece el proceso
Mejor tolerancia del ulterior diagnstico, retrasndose
tratamiento quimioterpico el tratamiento
(slo en casos de Aumenta el riesgo de
hiperesplenismo?) leucemias secundarias
Se elimina el rgano a travs del
cual la enfermedad parece
extenderse por el abdomen
hgado. Ambas exploraciones, linfografa y TC, se comple-
mentan. Cuando en la TC se observan imgenes claramente
patolgicas puede prescindirse de la linfografa. En cambio,
cuando la TC es normal la linfografa puede ser til, excepto
que por otros medios se haya establecido ya el diagnstico
de la enfermedad en estadio avanzado (III o IV).
La afectacin heptica slo puede detectarse mediante
biopsia, ya que ni la hepatomegalia ni la alteracin de las
pruebas de funcin heptica son especficas de la infiltra-
cin de este rgano. La fosfatasa alcalina puede aumentar de
forma inespecfica. La gammagrafa tampoco es til. La biop-
sia heptica es positiva en el 5-15% de los pacientes; el rendi-
miento de esta exploracin es mayor cuando se efecta me-
diante laparoscopia.
Para descartar la afectacin de la mdula sea se requiere
la biopsia. El aspirado de mdula sea no es til debido a
que la invasin hodgkiniana puede ser de carcter focal. Me-
diante biopsia alrededor del 10% de los enfermos presentan
afectacin de la mdula, sobre todo en los casos con snto-
mas B, estadios avanzados y formas histolgicas desfavo-
rendimiento diagnstico. Algunos autores cuestionan la ne-
cesidad de la biopsia medular en las formas clnicas localiza-
das IA y con histologas de buen pronstico (PL, EN). Es pro-
bable que la RM pueda ser de utilidad en el estudio de la
afectacin medular.
La laparotoma exploradora con esplenectoma, toma de
varias biopsias hepticas en cua y exresis de ganglios linf-
ticos de distintos territorios, con independencia de su aspec-
to macroscpico, permite demostrar enfermedad abdominal
no detectada por medio de las exploraciones incruentas en
el 30-40% de los casos. As, un tercio de los enfermos en esta-
dios prelaparotmicos I y II pasan a III o IV. Por el contra-
rio, el 20% de los pacientes con enfermedad aparentemente
diseminada (III, IV) quedan clasificados en estadio I o II des-
pus de esta exploracin. En las mujeres en edad frtil, la la-
parotoma se aprovecha para llevar a cabo una ovariopexia,
a fin de reducir la ulterior exposicin de los ovarios a la ra-
dioterapia. Si bien en series seleccionadas la mortalidad di-
rectamente ligada a la laparotoma exploradora no llega al
1%, en otros casos puede ser superior. La morbilidad, por
otra parte, no es desdeable (10-30% de los casos). La com-
plicacin ms temible es la sepsis postesplenectoma, cuyo
riesgo no parece disminuir a pesar de emplear vacuna anti-
neumoccica y profilaxis con penicilina.
La laparotoma exploradora como parte de las maniobras
del estudio de extensin en la enfermedad de Hodgkin ha
sido desde siempre objeto de controversia. En la tabla 14.59
se resumen las ventajas y los inconvenientes de esta explora-
cin. En la actualidad se tiende a reducir cada vez ms sus in-

TABLA 14.60. Factores pronsticos desfavorables
en la enfermedad de Hodgkin
Edad > 40 aos
Enfermedades asociadas
Sntomas B
Estadios avanzados
Deplecin linfoctica
Grandes masas adenopticas (> 10 cm)
Masa mediastnica mayor de un tercio del dimetro torcico
Afectacin de varios territorios extraganglionares
VSG acelerada (> 40 mm/1.a h)
Linfopenia (< 1 109/L)
Hipoalbuminemia
Modificaciones del tratamiento previsto
Respuesta lenta o nula al tratamiento
dicaciones. Como norma, esta exploracin slo est justi-
ficada en los casos en que se considera la posibilidad de utili-
zar radioterapia como nico tratamiento. Aun as, hay enfer-
mos cuyas caractersticas hacen que la afectacin abdominal
sea tan poco probable (p. ej., jvenes con estadio IA latero-
cervical alto o mediastnico con histologa PL o EN), en los
que est justificado tratarlos slo mediante radioterapia sin
llevar a cabo una laparotoma previa.
Pronstico. Clsicamente, el pronstico de la enfermedad
de Hodgkin se ha considerado ligado a las formas histolgi-
cas (mejor pronstico para el PL y la EN que para la CM y la
DL), estadio (peor pronstico cuanto ms avanzado), sinto-
matologa general (peor pronstico para las formas B) y
edad del enfermo (peor pronstico cuanto mayor es la
edad). Estos factores pronsticos estn profundamente rela-
cionados entre s.
Debido a la eficacia cada vez mayor de los tratamientos,
los factores pronsticos se han ido modificando. En la actua-
lidad, por ejemplo, las formas histolgicas han perdido casi
por completo su valor. Por el contrario, se estn identifican-
do otros parmetros. A continuacin se detallan los factores
pronsticos ms importantes (tabla 14.60).
La edad avanzada contina teniendo gran valor. Las enfer-
medades asociadas pueden desempear un papel determi-
nante. As, la enfermedad de Hodgkin que se observa en los
individuos con SIDA tiene mal pronstico debido al estado
de inmunodepresin, mala tolerancia al tratamiento e infec-
ciones de todo tipo que presentan estos enfermos. Respecto
a los sntomas B y a los estadios avanzados, a pesar de que
en algunas series recientes, tratadas con las formas ms efica-
ces de quimioterapia, no se ha verificado su valor, continan
siendo parmetros que se han de tener en cuenta.
La masa tumoral (masa mediastnica superior a un tercio
del dimetro torcico, mltiples territorios ganglionares afec-
tados, afectacin de dos o ms territorios extranodales) tiene
gran importancia. En este sentido, los enfermos en estadio III
tienden a subclasificarse segn la extensin de la enferme-
dad en III1 (enfermedad limitada a la parte alta del abdomen:
bazo, hilio esplnico, hilio heptico o tronco celaco) o III2
(afectacin baja o extensa: ganglios pararticos, inguinales,
mesentricos) (fig. 14.53). Cuando son tratados slo con ra-
dioterapia, los enfermos III2 tienen peor pronstico que los
III1. En cambio, cuando el tratamiento incluye quimioterapia
el pronstico de ambos subestadios se iguala, lo que ilustra
la importancia del tratamiento en los factores pronsticos. La
afectacin masiva esplnica (ms de 5 ndulos) es otra me-
dida de la masa tumoral de inters pronstico. En los enfer-
mos tratados con las quimioterapias ms recientes la afecta-
cin de la mdula sea (como nico territorio extranodal
afectado) no tiene valor pronstico.
Entre los datos analticos, el incremento de la VSG es un ex-
celente ndice de la actividad de la enfermedad y un signo de
mal pronstico. Tambin la linfopenia (inferior a 1 109/L) tie-
ne importancia. La hipoalbuminemia es un parmetro al que
cada da se presta mayor atencin desde el punto de vista pro-
ENFERMEDADES GANGLIONARES
nstico. Respecto a la histologa, slo la DL y la EN (variedad
DL) tienen mal significado pronstico.
Existe una serie de variables ligadas al tratamiento de gran
inters. As, los enfermos que pueden recibir el total del trata-
miento previsto tienen mejor pronstico que aquellos a los
que se tiene que modificar las dosis. Adems, la remisin
completa y la rapidez con que sta se consigue tienen tam-
bin significado pronstico.
En resumen, en el momento del diagnstico, la edad avan-
zada, los sntomas B, el estado general, el nmero de territo-
rios afectados, la masa tumoral, la histologa (peor pronsti-
co para la DL) y el aumento de la VSG son datos pronsticos
muy importantes. Posteriormente, la respuesta al tratamiento
tiene tambin gran valor.
Tratamiento. El tratamiento ptimo de la enfermedad de
Hodgkin no est an plenamente establecido. A pesar
de que en pocas enfermedades neoplsicas se han alcanza-
do tantos avances teraputicos como en sta, su tratamiento
se halla en continua evolucin debido a dos factores: a) la
existencia de un 40-60% de pacientes con enfermedad avan-
zada que no responden al tratamiento o recaen despus de
alcanzar una remisin, y b) los efectos secundarios (p. ej., es-
terilidad, neoplasias secundarias) ligados al tratamiento. Por
ello se investigan continuamente tratamientos que puedan
ser ms eficaces y, al mismo tiempo, ms seguros. Por otra
parte, el tratamiento de ciertos estadios (p. ej., IIIA) puede
variar en funcin de las caractersticas de cada centro (p. ej.,
disponibilidad de equipos de radioterapia modernos).
A continuacin se exponen las bases del tratamiento de la
enfermedad de Hodgkin (radioterapia y quimioterapia) y se
comenta la actitud teraputica en funcin del estadio y de
los factores pronsticos.
Radioterapia. La radioterapia curativa en esta enfermedad
se basa en dos hechos: a) la administracin de una dosis de
radioterapia erradicativa en un plazo de tiempo breve y b) la
irradiacin no slo de la zona afectada sino tambin de las
contiguas. En cuanto a la dosis, se administran 4.000-4.500
cGy en el plazo de 3,5-4 semanas (200 cGy/da, 4-5 das a la
semana), mediante fuentes de alta energa (60Co, acelerado-
res lineales). Cuando se utiliza radioterapia sola no puede
administrarse una dosis inferior a 4.000 cGy, ya que ello se
acompaa invariablemente de un nmero de recadas supe-
rior al normal. En cuanto a los campos de irradiacin, en la
figura 14.55 se muestran las principales variedades. En las for-
mas supradiafragmticas de la enfermedad, el tipo de campo
ms utilizado es el denominado manto (mantle), que suele
complementarse con la irradiacin de las cadenas pararti-
cas y, si no se ha efectuado una esplenectoma, de la zona
correspondiente al hilio esplnico y al bazo. Para las formas
infradiafragmticas, el modo de irradiacin ms habitual es
la Y invertida.
La radioterapia no se halla exenta de efectos secundarios,
algunos de los cuales son graves (tabla 14.61). Durante las fa-
ses iniciales del tratamiento es habitual la aparicin de ano-
rexia, astenia, sequedad de boca, nuseas y vmitos. Poste-
riormente pueden aparecer zonas de alopecia en las reas
irradiadas, hiperpigmentaciones cutneas y, ms rara vez, fi-
brosis del tejido subcutneo. La citopenias por el efecto de la
radioterapia sobre la mdula sea no son raras, aunque por
lo general poco importantes. Entre las complicaciones tar-
das destacan la fibrosis pulmonar, el hipotiroidismo (a veces
subclnico), la pericarditis y, sobre todo, los sarcomas de par-
tes blandas. La mielitis transversa (debido a la superposicin,
a nivel de DX-DXII, de la zona mediastnica y lumboartica
irradiadas) es una complicacin temible. En las mujeres la
irradiacin plvica produce esterilidad. La ovariopexia re-
trouterina en el curso de la laparotoma protege parcialmen-
te los ovarios de los efectados de la radioterapia. Alrededor
del 60% de mujeres amenorreicas despus de la radioterapia
vuelven a menstruar y pueden tener descendencia. En los ni-
os se pueden observar alteraciones esquelticas (cifoscolio-
sis). Por ltimo, la radioterapia aumenta el riesgo de leuce-
1735
HEMATOLOGA
Manto Y invertida
Ganglionar total Ganglionar total + esplnica
Ganglionar subtotal Ganglionar subtotal + bazo
Fig. 14.55. Esquema de los campos de irradiacin ms empleados
en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin.
mias secundarias y de otras neoplasias en los enfermos trata-
dos con quimioterapia.
Quimioterapia. A partir de los trabajos que demostraron
una tasa de remisiones completas (RC) del 63% con vinblas-
tina y clorambucilo, los investigadores del National Cancer
Institute desarrollaron un rgimen quimioterpico denomina-
do MOPP (tabla 14.62) de gran eficacia en la enfermedad de
Hodgkin avanzada. En la serie original (188 enfermos en es-
tadio avanzado) se alcanz un 84% de RC. La aplicacin por
parte de otros grupos del rgimen MOPP o de modificacio-
nes de ste (p. ej., C-MOPP; tabla 14.62) ha logrado tasas de
RC que oscilan entre el 45 y el 80% en pacientes con enfer-
medad avanzada. Mediante el tratamiento con MOPP, el
30-50% de los enfermos que entran en RC acaban por recaer,
siendo la tasa de recadas en la serie original del 34% a los
15 aos. La supervivencia global se sita alrededor del 55% a
los 10 aos. El tratamiento de mantenimiento no prolonga la
duracin de las RC ni la supervivencia. Las recadas se pro-
1736
TABLA 14.61. Efectos secundarios del tratamiento
de la enfermedad de Hodgkin
Por radioterapia
Inmediatos
Mucositis (boca, esfago)
Nuseas
Vmitos
Mielodepresin
Tardos
Hipotiroidismo
Pericarditis
Fibrosis miocrdica
Coronariopatas
Neumonitis radigena
Signo de Lhermitte*
Esterilidad
Mielitis transversa
Fibrosis subcutnea
Neuropatas
Osteonecrosis asptica
Retraso del crecimiento, cifoscoliosis (nios)
Inmunodepresin
Neoplasias (sarcomas de partes blandas)
Por quimioterapia
Inmediatos
Anorexia, nuseas, vmitos, flebitis, alopecia
Mielodepresin
Neumonitis por citostticos
Efecto antabs (procarbazina)
Tardos
Esterilidad
Miocardiopata (antraciclnicos)
Carcinognesis: leucemias agudas, linfomas
*Sensacin de descarga elctrica en el tronco y las extremidades que se pro-
duce al flexionar la cabeza.
ducen generalmente dentro de los primeros 4 aos de acaba-
do el tratamiento.
El empleo de quimioterapia tipo MOPP se acompaa de
numerosas complicaciones (tabla 14.62). Durante su admi-
nistracin las nuseas, los vmitos, la alopecia y la neuropa-
ta vincristnica son complicaciones muy frecuentes, pero
transitorias. Posteriormente, la esterilidad y, sobre todo, las
neoplasias son las complicaciones ms importantes. Debido
a la esterilidad casi constante en los enfermos tratados con
MOPP, es aconsejable criopreservar semen antes de iniciar el
tratamiento. En cuanto a las leucemias, su probabilidad ac-
tuarial es del 5-15% a los 10 aos de finalizado el tratamiento,
y son particularmente frecuentes en los enfermos que tam-
bin han recibido radioterapia. Asimismo, se registran linfo-
mas (4-6% a los 10 aos) y neoplasias de pulmn. La inmuno-
depresin es constante y facilita las infecciones.
En los aos setenta el grupo de Miln desarroll una qui-
mioterapia alternativa, ABVD (tabla 14.62) sin resistencia
cruzada con el MOPP. En estudios aleatorizados en los que
se compar el MOPP y el ABVD se han demostrado resulta-
dos similares para ambas quimioterapias (76 y 75% de RC,
respectivamente), por lo que el ABVD puede considerarse
como una alternativa al MOPP. Adems, la aparicin de leu-
cemias secundarias con el ABVD es excepcional y esta qui-
mioterapia no provoca esterilidad en la misma medida que
el MOPP.
El siguiente paso en el desarrollo de la quimioterapia de la
enfermedad de Hodgkin ha consistido, lgicamente, en apro-
vechar la eficacia y la falta de resistencia cruzada del MOPP
y ABVD utilizando ambas quimioterapias simultneamente.
As, en algunos estudios el empleo de ciclos de MOPP y
ABVD de forma alterna (MOPP/ABVD) o en forma de hbrido
(MOPP/ABV) (tabla 14.62) ha proporcionado excelentes re-
sultados. Si bien en algunos estudios aleatorizados (MOPP
frente a MOPP/ABVD) la tasa global de RC no ha sido signifi-
cativamente diferente (74,4 frente a 89%), en los enfermos
con signos de mal pronstico los resultados parecen ser me-
 ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.62. Poliquimioterapias tiles en la enfermedad tle. Habitualmente se irradia tambin la regin parartica y,
de Hodgkin si no se ha efectuado esplenectoma, la regin del hilio es-
plnico y del bazo.
Denominacin Frmacos Dosificacin Estadio IIIA. El tratamiento de este estadio es muy contro-
MOPP Mecloretamina 6 mg/m2 i.v. (das 1 y 8) vertido y depende en muchas ocasiones de las caractersti-
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (das 1 y 8) cas del centro. Las opciones teraputicas son la irradiacin
Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (das 1 a 14) nodal total (mantle + Y invertida), la quimioterapia o la qui-
Prednisona 40 mg/m2 p.o. (das 1 a 14) miorradioterapia. En algunos centros en los que se emplea
irradiacin nodal total se efecta, adems, irradiacin profi-
(cada 28 das) lctica de los pulmones y del hgado.
ABVD Adriamicina 25 mg/m2 i.v. (das 1 y 15) Teniendo en cuenta que este estadio es muy heterogneo,
Bleomicina 10 mg/m2 i.v. (das 1 y 15) el tratamiento puede decidirse en funcin de la masa tumo-
Vinblastina 6 mg/m2 i.v. (das 1 y 15) ral. As, los enfermos con gran masa tumoral (estadios III2,
DTIC 375 mg/m2 i.v. (das 1 y 15) infiltracin masiva del bazo con ms de 5 ndulos) deben
tratarse con quimioterapia. En tales casos el papel de la ra-
(cada 28 das) dioterapia como tratamiento complementario no est claro.
Por otro lado, los enfermos con poca masa tumoral (estadios
MOPP/ABVD Los mismos frmacos y dosis del MOPP y ABVD
Se administran ciclos alternos, cada 28 das
III1) pueden tratarse con radioterapia nodal total.
Estadios IIIB y IV. En estos estadios el tratamiento de elec-
MOPP/ABV Mecloretamina 6 mg/m2 i.v. (da 1) cin es la quimioterapia. Con el MOPP o sus modificaciones
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (da 1) se consigue un 45-80% de RC y un 40-50% de los enfermos es-
Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (das 1 a 7) tn libres de enfermedad a los 10 aos. Sin embargo, el
Prednisona 40 mg/m2 p.o. (das 1 a 14) 15-25% de los enfermos no entran en remisin y el 30-40% de
Adriamicina 35 mg/m2 i.v. (da 8) los que s lo hacen acaban por recaer. Las nuevas quimiote-
Bleomicina 10 mg/m2 i.v. (da 8) rapias consiguen ms de un 80% de RC y una tasa de supervi-
Vinblastina 6 mg/m2 i.v. (da 8)
vencia prolongada libre de enfermedad, superior al 60%. En
(cada 28 das) estudios controlados, dichos regmenes se compararon favo-
rablemente con los mejores resultados alcanzados hasta aho-
C-MOPP Ciclofosfamida 650 mg/m2 i.v. (das 1 y 8) ra con el MOPP. Muy recientemente, por ejemplo, con el tra-
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (das 1 y 8) tamiento MOPP/ABV se comunic una tasa de RC del 82%,
Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (das 1 a 14) una supervivencia libre de enfermedad del 77% y una super-
Prednisona 40 mg/m2 p.o. (das 1 a 14) vivencia global del 89% a los 3 aos. Por todo ello, las qui-
mioterapias tipo MOPP/ABVD o MOPP/ABV son hoy las ms
(cada 28 das)
adecuadas para tratar la enfermedad de Hodgkin en estadio
BCVPP BCNU 100 mg/m2 i.v. (da 1) avanzado y con datos de mal pronstico. Despus de la qui-
Ciclofosfamida 600 mg/m2 i.v. (da 1) mioterapia puede administrarse radioterapia complementa-
Vinblastina 5 mg/m2 i.v. (da 1) ria sobre las zonas ms tumorales en el momento del diag-
Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (das 1 a 10) nstico o sobre las zonas residuales, aunque el valor de
Prednisona 60 mg/m2 p.o. (das 1 a 10) dicha medida est en discusin.
Estadios IB y IIB. El tratamiento de los enfermos en estos
(cada mes) estadios plantea dificultades. La irradiacin limitada a la
zona afectada (mantle o Y invertida) va seguida con gran fre-
cuencia de recadas, tanto localizadas como transdiafrag-
mticas. Probablemente, ello se debe a la existencia de en-
jores con la quimioterapia alternante. Asimismo, el intervalo fermedad diseminada que las maniobras de estudio de
libre de enfermedad tambin es superior en el grupo tratado extensin no han puesto de manifiesto. Recurdese al res-
con MOPP/ABVD. pecto que los sntomas B suelen reflejar enfermedad avanza-
A continuacin se analizan las principales indicaciones da. La irradiacin nodal total produce resultados superiores.
del tratamiento en funcin del estadio y de los factores pro- En cualquier caso, el tratamiento quimiorradioterpico es el
nsticos, as como el tratamiento de las recidivas y los casos que produce mejores resultados y, por tanto, el ms aconse-
resistentes. jable.
Estadios IA y IIA sin masa mediastnica. En los enfermos en Tratamiento de los casos resistentes y de las recadas. A pe-
estadio patolgico (incluyendo laparotoma exploradora) IA sar de los avances en el tratamiento de la enfermedad de
y IIA el tratamiento de eleccin es la radioterapia. Las tasas Hodgkin, el 15-25% de los enfermos no entran en remisin y
de RC se aproximan al 100% y la supervivencia libre de enfer- el 40-50% de los que s la alcanzan recaen. Ello determina
medad es del 80% a los 5 aos si se efecta un tratamien- que el 50-60% de los pacientes con la enfermedad requieran
to de campos extendidos a dosis correctas (4.500 cGy). A pe- en algn momento de su evolucin tratamiento alternativos,
sar de que en algunos estudios los enfermos tratados con de rescate, tras haber fracasado los de primera lnea.
radioterapia y quimioterapia tienen remisiones ms prolon- Entre las recadas se distinguen los siguientes tipos topo-
gadas, la supervivencia global no vara debido a la posibili- grficos: marginal (en los mrgenes de la zona irradiada pre-
dad de volver a conseguir RC con quimioterapia en los enfer- viamente), localizada (limitada a una zona previamente
mos tratados inicialmente con radioterapia y que recaen. tratada), regional (en el mismo lado del diafragma donde
A partir de los excelentes resultados obtenidos en nios, exista enfermedad), transdiafragmtica (al otro lado del dia-
estos estadios tambin se han tratado slo con quimiotera- fragma) y generalizada (con afectacin de rganos extrano-
pia. Los resultados son similares a los alcanzados con radio- dales). En cuanto al momento de la recada se distinguen las
terapia. Sin embargo, en estudios controlados, el intervalo li- tempranas (menos de 12 meses de RC) y las tardas (ms de
bre de enfermedad ha sido superior en los enfermos tratados 12 meses de RC).
con radioterapia. En las recadas marginales y localizadas, la radioterapia
Estadios IA y IIA con masa mediastnica. Los enfermos con constituye una excelente opcin teraputica en enfermos no
estas caractersticas recaen con frecuencia y tienen mal pro- irradiados previamente. Los resultados son todava mejores si
nstico si se tratan slo con radioterapia. El tratamiento de se combina la radioterapia con quimioterapia.
eleccin consiste en la aplicacin de quimioterapia seguida, En las restantes recadas, la situacin es muy distinta se-
una vez que se ha alcanzado la RC, de radioterapia tipo man- gn sean tempranas o tardas y el tratamiento de primera l-

1737
HEMATOLOGA
nea que se haya administrado. En las recadas tardas puede
obtenerse un nmero muy alto de nuevas remisiones con el
mismo tratamiento con el que se obtuvo la primera RC
(p. ej., el 59% para enfermos vueltos a tratar con MOPP). Si
las recadas son tempranas, el ABVD logra alrededor de un
40% de RC en enfermos previamente tratados con MOPP o
sus equivalentes. A su vez, los enfermos tratados inicialmente
con ABVD pueden entrar en remisin con MOPP.
La situacin es bastante ms compleja en los enfermos en
los que se han empleado quimioterapias alternantes
(MOPP/ABVD) o hbridas (MOPP/ABV) como tratamiento de
primera lnea. En tales casos, las alternativas son el ensayo
de quimioterapias de rescate o el trasplante de mdula
sea (TMO).
Entre las quimioterapias denominadas de rescate cabe
destacar el CAD (CCNU, melfaln, vindesina), el MIME (me-
til-GAG, ifosfamida, metotrexato, etopsido), B-CAVe (bleo-
micina, etopsido, prednimustina), CEP, (CCNU, etopsido,
prednimustina), CVB (ciclofosfamida, etopsido, BCNU) y
DHAP [dexametasona, arabinsido de citosina (Ara-C) a al-
tas dosis, platino]. Con estas quimioterapias, la tasa de RC es
del 30-50%, pero los largos supervivientes no superan el
15-25%, lo que indica que en estos enfermos hay muy pocas
posibilidades de alcanzar la curacin.
El TMO, ya sea alognico, singnico o, ms habitualmente,
autgeno (el de precursores hematopoyticos de la sangre
perifrica), se est empleando cada vez ms en el tratamien-
to de rescate de pacientes con enfermedad de Hodgkin resis-
tentes al tratamiento o en recada precoz, situaciones en las
que es el tratamiento de eleccin. La mortalidad directamen-
te ligada al procedimiento es de alrededor del 10%. Cerca
del 40% de los enfermos permanecen vivos y en remisin a
los 5 aos del trasplante. El estado general del paciente, la
masa tumoral, el tratamiento previo y la resistencia o no al
tratamiento son los factores pronsticos ms importantes.
Valoracin de la respuesta. Se distinguen los siguientes ti-
pos de respuesta: remisin completa (RC): desaparicin de
todos los signos y sntomas de la enfermedad (incluyendo la
verificacin por biopsia de los rganos inicialmente afecta-
dos) durante un perodo no inferior a un mes; remisin par-
cial (RP): disminucin en ms del 50% de todos los parme-
tros mesurables de la enfermedad, y fracaso (FC): respuestas
que no alcanzan el grado de RP y enfermedad durable o en
progresin. Al lado de la tasa de RC, la duracin de la RC y la
supervivencia han venido siendo los parmetros clsicos
para valorar la eficacia de un determinado tratamiento.
Sin embargo, las modernas tcnicas radiolgicas (funda-
mentalmente TC), capaces de demostrar masas residuales
cuya naturaleza linfomatosa o fibrtica residual no siempre
queda clara, hace que en ocasiones sea difcil determinar si
un enfermo ha alcanzado la RC o no. La mera persistencia
de imgenes patolgicas en la TC no equivale necesariamen-
te a enfermedad residual. Ello es importante a fin de no con-
siderar como enfermedad activa lo que slo corresponde a
imgenes de interpretacin dudosa. Desconocer este hecho
puede llevar a tratar (incluso con regmenes de rescate) a
pacientes ya curados. Como ya se ha indicado en el estudio
de extensin, la gammagrafa con 67Ga puede ser til para
aclarar la naturaleza de imgenes residuales en el mediasti-
no. Si la gammagrafa con 67Ga resulta negativa y la reduc-
cin de las masas es sustancial debe considerarse que el en-
fermo ha alcanzado la RC.
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Linfomas no hodgkinianos*
Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un grupo hetero-
gneo de neoplasias que tienen su origen en la proliferacin
de clulas linfoides detenidas en diversas etapas de su desa-
rrollo madurativo. Las caractersticas de los LNH dependen
bsicamente del tipo de clula proliferante, del lugar donde
asienta el linfoma y del grado de masa tumoral. Entre los
LNH se incluyen desde procesos sumamente indolentes, y
que permiten al enfermo una larga supervivencia, hasta algu-
nas de las neoplasias ms agresivas que pueden afectar al
hombre.
Frecuencia. La incidencia de los LNH en los pases occiden-
tales es de 3 a 6 casos por 100.000 habitantes y ao. En la ma-
yora de pases la incidencia de linfomas va en aumento. Los
linfomas de grado bajo de malignidad se diagnostican en
personas cuya edad media es de 60 aos, sin predominio se-
xual. Por el contrario, los linfomas de grado intermedio y alto
de malignidad pueden observarse en todas las edades y pre-
dominan en varones. Determinados tipos de linfoma T (p. ej.,
la leucemia/linfoma T del adulto) son prcticamente exclusi-
vos de ciertas reas geogrficas (sur del Japn, Caribe, cier-
tas regiones de EE.UU.), donde pueden adoptar carcter en-
dmico.
Etiopatogenia. La causa de los LNH no est esclarecida.
Con toda probabilidad, los factores que intervienen son di-
versos.
Causas predisponentes. Algunas inmunodeficiencias con-
gnitas (ataxia telangiectasia, sndrome de Bloom, sndrome
de Wiskott-Aldrich), as como en los estados de inmunode-
presin postrasplante y enfermedades autoinmunes (sndro-
me de Sjgren, tiroiditis de Hashimoto, LES), la incidencia de
linfomas es superior a la de la poblacin general. En el SIDA
la frecuencia de linfomas es asimismo alta. Algunos frmacos
(p. ej., hidantonas, ciclosporina A) parecen facilitar la apari-
cin de linfomas. En Hiroshima y Nagasaki la incidencia de
linfomas aument despus de la explosin de la bomba at-
mica en 1945. La exposicin al benceno, amianto, tintes y
otras sustancias qumicas como los pesticidas se ha relacio-
nado con una mayor incidencia de linfomas.
Virus. El VEB es el causante del linfoma de Burkitt y tiene
una intervencin decisiva en los linfomas que aparecen en
los individuos inmunodeprimidos y con infeccin por el HIV.
Asimismo, el HTLV-I es el responsable de la leucemia/linfo-
ma T del adulto.
Alteraciones cromosmicas y oncogenes. Ciertas alteracio-
nes cromosmicas y oncogenes desempean un papel deter-
minante en la aparicin de linfomas. En el linfoma de Bur-
kitt, el protooncogn c-myc, situado en el cromosoma 8,
interviene en la translocacin de material gentico entre los
cromosomas 8, 14, 2 o 22. La t(8;14)(q24;q32), detectable en
alrededor del 90% de los casos de linfoma de Burkitt, da lu-
gar a la activacin del protooncogn c-myc, hecho que, junto
*E. Montserrat
 ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.63. Linfomas no hodgkinianos: equivalencias entre las clasificaciones ms utilizadas

RAPPAPORT Working formulation KIEL
Bajo grado de malignidad
Linfoctico bien diferenciado Linfoctico de clulas pequeas Linfoctico
(con rasgos plasmocitoides o sin ellos) Compatible con leucemia linftica crnica Leucemia linftica crnica B y T
(LLBD) Plasmocitoide Linfoplasmocitoide/linfoplasmoctico

Linfoctico mal diferenciado nodular Folicular con predominio de clulas hendidas Centroctico folicular con reas difusas
(o folicular) pequeas o sin ellas
(LLMD-N) Con reas difusas o sin ellas
Con esclerosis o sin ella

Mixto (linfohistioctico) nodular Folicular mixto. Clulas hendidas pequeas Centroblstico-centroctico folicular
(LMi-N) y clulas grandes con reas difusas o sin ellas

Malignidad intermedia
Histioctico nodular (folicular) Folicular con predominio de clulas grandes Centroblstico folicular con reas difusas
(LH-N) Con reas difusas o sin ellas o sin ellas
Con esclerosis o sin ella

Linfoctico mal diferenciado difuso Difuso de clulas pequeas hendidas Centroctico (de clulas pequeas) difuso
(LLMD-D) Con esclerosis o sin ella

Mixto (linfohistioctico) difuso Difuso mixto de clulas pequeas y grandes Centroblstico-centroctico difuso
(LMi-D) Con esclerosis o sin ella
Con componente epitelioide o sin l

Histioctico difuso Difuso de clulas grandes

(LH-D) Clulas hendidas Centroctico (de clulas grandes) difuso
Con esclerosis o sin ella Clulas no hendidas Centroblstico difuso
Con esclerosis o sin ella

Alto grado de malignidad

Histioctico difuso (LH-D) Clulas grandes. Inmunoblstico Inmunoblstico B y T
Con esclerosis o sin ella Plasmocitoide
Clulas claras
Polimorfo
Con componente epitelioide

Linfoblstico Linfoblstico Linfoblstico B, T e inclasificable

Convoluto Convoluto
No convoluto No convoluto

Clulas pequeas no hendidas

Burkitt Burkitt
Con reas foliculares o sin ellas

Otros
Linfoma compuesto
Micosis fungoide Micosis fungoide (bajo grado
Histioctico verdadero de malignidad)
Plasmocitoma extramedular Plasmoctico (bajo grado de malignidad)
Inclasificables
Otros

con la infeccin por el VEB, es fundamental en la gnesis del
tumor. A su vez, en los linfomas foliculares el oncogn bcl-2,
normalmente situado en el cromosoma 18, pasa al cromoso-
ma 14 (en el locus que regula las cadenas pesadas de las in-
munoglobulinas). La t(14;18)(q32;q21), presente en el 80%
de linfomas foliculares, da lugar a la activacin del oncogn
bcl-2, lo que resulta en la inhibicin de la muerte celular pro-
gramada o apoptosis. Otra alteracin cromosmica de gran
inters es la t(11;14)(q13;q32) en relacin con el oncogn
bcl-1/PRAD1. Dicha alteracin es sumamente caracterstica
de los linfomas de las clulas del manto (mantle-cell) o cen-
trocticos.
Clasificacin. La diversidad morfolgica de los linfomas ha
ocasionado un notable confusionismo en su clasificacin.
En la tabla 14.63 se exponen los principales tipos de linfomas
en las clasificaciones de RAPPAPORT, KIEL y Working Formula-
tion, que son las ms utilizadas, as como sus equivalencias.
El inters de una correcta clasificacin de los linfomas ra-
dica en que el pronstico depende en gran medida del tipo
histopatolgico. En la Working Formulation se distinguieron
originariamente tres categoras, de malignidad baja, interme-
dia y alta. Sin embargo, mientras que a los 10 aos del diag-
nstico el 45% de los enfermos con linfomas de malignidad
baja estn vivos, slo el 26% de aquellos con linfomas de ma-
lignidad intermedia y el 23% con malignidad alta lo estn.
Por ello, suelen distinguirse nicamente dos grupos pronsti-
cos, uno en el que se incluyen los pacientes con linfomas de
malignidad baja (linfomas poco agresivos) y otro con todos
los dems tipos (linfomas agresivos). Dentro de estos ltimos
se puede distinguir, a su vez, un subgrupo de pronstico par-
ticularmente malo (linfomas muy agresivos).
En los ltimos aos, por otra parte, se han ido identifican-
do una serie de nuevos tipos de linfoma [p. ej., linfomas
MALT (de tejido linfoide asociado a las mucosas), linfoma B
monocitoide, linfoma cutneo primario de clulas B, linfo-

1739
HEMATOLOGA
TABLA 14.64. Clasificacin de las neoplasias linfoides
(International Lymphoma Study Group, 1994)
De clulas B
Neoplasias de los precursores de las clulas B
Leucemia/linfoma linfoblstico B
Neoplasias de clulas B perifricas
Leucemia linftica crnica B, leucemia prolinfoctica, linfoma
linfoctico de clulas pequeas
Linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma
Linfoma de las clulas del manto
Linfomas centrofoliculares
Linfomas B de la zona marginal
Extraganglionares (tipo MALT con clulas monocitoides
o sin ellas)
Categora provisional: ganglionar (con clulas monocitoides
o sin ellas)
Categora provisional: esplnico (con linfocitos vellosos
o sin ellos)
Tricoleucemia
Mieloma/plasmocitoma
Linfoma de clulas B grandes, difuso*
Subtipo: linfoma primitivo de clulas B mediastnico
(tmico)
Linfoma de Burkitt
Categora provisional: linfoma de clulas B de alto grado, tipo
Burkitt*
De clulas T y posiblemente clulas NK
Neoplasias de los precursores de las clulas T
Leucemia/linfoma linfoblstico T
Neoplasias de las clulas T perifricas y de clulas NK
Leucemia linftica crnica, leucemia prolinfoctica T
Leucemia de linfocitos granulares grandes
Tipo T
Tipo NK
Micosis fungoide/sndrome de Szary
Leucemia/linfoma T del adulto
Linfoma angioinmunoblstico de clulas T
Linfoma angiocntrico
Linfoma T intestinal (con enteropata o sin ella)
Linfomas T perifricos (otros)*
de clulas de tamao pequeo, intermedio o grande
Categora provisional: linfoma linfoepitelioide
Linfoma de clulas grandes anaplsico (tipos: CD30+, T
y nulo)
Categora provisional: linfoma de clulas grandes anaplsico,
tipo enfermedad de Hodgkin
Enfermedad de Hodgkin
Predominio linfoctico (paragranuloma)
Esclerosis nodular
Celularidad mixta
Deplecin linfoctica
Categora provisional: enfermedad de Hodgkin clsica rica
en linfocitos
*Es probable que estas categoras incluyan ms de una entidad.
MALT: tejido linfoide asociado a las mucosas. NK: natural killer.
mas de clulas grandes Ki1 (CD30)+, linfoma de clulas gran-
des esclerosantes del mediastino, linfomas T perifricos] que
no se hallan incluidos en la Working Formulation ni en la cla-
sificacin de KIEL. Por este motivo, un grupo de expertos eu-
ropeos y americanos ha propuesto recientemente una nueva
clasificacin de las neoplasias linfoides en la que estas nue-
vas entidades s se tienen en cuenta (tabla 14.64). Por otra
parte, en la tabla 14.65 se muestra una clasificacin de los
linfomas til para decidir su tratamiento.
Anatoma patolgica. Linfoma linfoctico de clulas peque-
as (linfoma linfoctico bien diferenciado difuso, LLBD-D).
Comprende el 5-10% de todos los linfomas. La arquitectura
ganglionar se halla totalmente borrada por una proliferacin
de linfocitos pequeos (bien diferenciados), con escaso ci-
toplasma, cromatina condensada y nuclolos poco o nada
evidentes. Hay nula o escasa actividad mittica. Esta histopa-
tologa es indistinguible de la que se observa en la leucemia
linftica crnica, y al igual que en sta puede haber un pa-
1740
TABLA 14.65. Clasificacin clnica de los linfomas
no hodgkinianos
Linfomas poco agresivos
Fenotipo B
Linfoctico de clulas pequeas
Linfoplasmocitoide
Folicular, predominio de clulas pequeas
Folicular mixto, clulas pequeas y grandes
MALT (tejido linfoide asociado a las mucosas)
Fenotipo T
Micosis fungoide/sndrome de Szary
Linfomas agresivos
Fenotipo B
Folicular, predominio de clulas grandes
De las clulas del manto (centroctico)
Difuso de clulas grandes
Difuso, mixto, de clulas pequeas y grandes
Difuso de clulas grandes
Inmunoblstico (con esclerosis o sin ella)
Fenotipo T
Linfomas T perifricos (en estadio IV)
Leucemia/linfoma T del adulto
Linfoma anaplsico Ki-1 (CD30)+ (75% de los casos)
Tipo linfadenopata angioinmunoblstica
con disproteinemia
Linfoepitelioide (Lennert)
Otros
Linfomas muy agresivos
Fenotipo B
Difuso, de clulas pequeas no hendidas (Burkitt y no Burkitt)
Linfoblstico (5% de los casos)
Fenotipo T
Linfoblstico (95% de los casos)
La cifra entre parntesis indica la frecuencia con que el linfoma expresa el fe-
notipo B o T.
trn seudofolicular en vez de difuso. En ocasiones el cito-
plasma de las clulas linfoides es ms abundante y basfilo
(linfoma linfoplasmocitoide, macroglobulinemia de Wal-
denstrm). El fenotipo es prcticamente siempre B con inmu-
noglobulinas de superficie (SIg) (IgM o IgM + D) de dbil in-
tensidad, receptores para el complemento (CD21), HLA-DR
(Ia) y positividad para los determinantes antignicos CD5,
CD19, CD20, CD23 y CD24. El CD9 y el CD10, en cambio, son
negativos y slo una tercera parte expresan el CD25. Las for-
mas linfoplasmocitoides presentan adems inmunoglobuli-
nas citoplasmticas (CIg) del mismo isotipo que la SIg.
Linfomas foliculares. Los linfomas foliculares constituyen
el 40-50% de todos los linfomas. Su rasgo principal reside en
la arquitectura folicular que presentan (fig. 14.56). Basta la
existencia de algunos ndulos neoplsicos, con independen-
cia de su nmero, para que el linfoma se considere folicular.
Fig. 14.56. Ganglio linftico. Linfoma folicular.
 ENFERMEDADES GANGLIONARES

Folculo linfoide
Manto folicular Centro germinal
Clulas hendidas Clulas no hendidas
pequeas y grandes pequeas y grandes Inmunoblasto B
(Cleaved cells) (Non-cleaved cells)
Centrocitos Centroblastos (KIEL)
Zona cortical

Clula reticular
dendrtica

Ag

Linfocito B
a b c d

Linfocito T
Zona paracortical

Linfocito T
Clula reticular
interdigitante Inmunoblasto T Linfocito B Plasmtica
Ag

Fig. 14.57. Transformacin de las clulas linfoides en los centros germinales de los folculos de la zona cortical y en la zona paracortical. Ad-
virtanse las variaciones terminolgicas segn las distintas clasificaciones. Ag: antgeno.

En ocasiones hay zonas de infiltracin difusa. De hecho, la

transformacin de linfoma folicular a difuso forma parte de
la historia natural de este grupo de linfomas (alrededor del
40% de los casos a los 4 aos del diagnstico).
Los linfomas foliculares tienen su origen en las clulas
centrofoliculares (fig. 14.57) y, segn la clula neoplsica
predominante, se distinguen las siguientes variedades: a) de
clulas pequeas hendidas (20% de todos los linfomas); b)
de clulas pequeas hendidas y de clulas grandes (20%), y c)
de clulas grandes (10%). El diagnstico diferencial entre es-
tas formas no siempre es fcil.
El fenotipo de las clulas es B. Expresan SIg (IgM o IgM +
D) de fuerte intensidad y los siguientes determinantes antig-
nicos: CD9, CD10, CD19, CD20, CD22, CD24, CD37 y HLA-DR.
El CD5, caracterstico de los linfomas linfocticos de clulas
pequeas, es negativo. En el interior de los folculos linfoides
se identifican clulas reticulares dendrticas (CRD+) muy
prominentes y tambin clulas T (CD4+), a veces en gran Fig. 14.58. Ganglio linftico. Linfoma difuso.
cantidad. Desde el punto de vista citogentico, la transloca-
cin t(14;18)(q32;q21) es muy constante.
Linfomas difusos. Representan el 50-60% de los linfomas.
En este grupo de linfomas la arquitectura ganglionar est to- ma no sea del mismo tipo anatomopatolgico en todos ellos.
talmente borrada por la proliferacin neoplsica (fig. 14.58). Tal circunstancia se conoce como linfoma discordante y pue-
Con excepcin del linfoma linfoctico de clulas pequeas de observarse en el 10-30% de los pacientes. En ocasiones, la
(LLBD-D), todos los linfomas difusos son de malignidad inter- divergencia histopatolgica no se observa entre ganglios sino
media o alta. entre un ganglio y otros tejidos, sobre todo la mdula sea.
Entre los linfomas de malignidad intermedia se distinguen: En casos de histologa discordante el tratamiento debe indi-
a) de clulas pequeas hendidas (linfoctico mal diferenciado carse en funcin del tipo histopatolgico de peor pronstico.
difuso, LLMD-D) (10-15% de todos los linfomas); b) de clulas De forma ms excepcional (1-5% de los casos), en un mismo
pequeas hendidas y de clulas grandes (mixto difuso, LM-D) ganglio pueden coexistir dos tipos distintos de linfoma; esta
(5%), y c) de clulas grandes (histioctico difuso, LH-D) situacin, que se conoce como linfoma compuesto (composi-
(20%). En el 80% de los casos el fenotipo es B. te), no debe confundirse con la descrita anteriormente. Las
Entre los linfomas de malignidad alta se distinguen: a) in- posibles discrepancias, por otra parte, no se circunscriben
munoblstico (histioctico difuso, LH-D) (10% de los linfo- nicamente a los distintos tipos de LNH, sino que en un mis-
mas); b) linfoblstico (5%), y c) de clulas pequeas no hendi- mo paciente es posible encontrar, de forma simultnea y en
das (Burkitt) (5%). Estos dos ltimos se tratan con detalle en distintos tejidos, datos histopatolgicos de LNH y de enferme-
los apartados correspondientes. El linfoma inmunoblstico dad de Hodgkin o leucemia linftica crnica.
puede ser B (90% de los casos) o T (5-10%) y afecta primor- El 20-40% de los pacientes con linfomas de malignidad
dialmente a individuos de edad avanzada con trastornos de baja experimentan a lo largo de su evolucin la transforma-
la inmunidad. cin de su linfoma hacia formas de peor pronstico. Aunque
Patrones histopatolgicos discordantes, compuestos y pro- esta circunstancia es particularmente frecuente dentro de los
gresin histopatolgica. En los enfermos en los que se biop- primeros 6 aos que siguen al diagnstico, puede observarse
sia ms de un ganglio linftico, no es infrecuente que el linfo- hasta despus de 15 aos desde su aparicin.

1741
HEMATOLOGA
Cuadro clnico. Inicio extraganglionar. En el 15-25% de los
casos los LNH se manifiestan en rganos extraganglionares.
La afectacin extraganglionar (o extranodal) puede ser la
nica manifestacin del linfoma (linfomas extraganglionares
primarios) o, lo que es ms frecuente, puede formar parte de
un linfoma diseminado. Las localizaciones extraganglionares
ms frecuentes son: anillo linftico de Waldeyer, tubo digesti-
vo, piel, esqueleto, pulmn, tiroides y gnadas. En la mayora
de los casos la histologa es de tipo difuso. Los linfomas del
anillo linftico de Waldeyer y del tubo digestivo son los ejem-
plos ms caractersticos de los cuadros que se incluyen en los
linfomas MALT en virtud de la unidad funcional de dicho teji-
do y de determinadas caractersticas anatomopatolgicas co-
munes a todos ellos. En los individuos con infeccin por el
HIV, en los que la incidencia de linfomas de alta malignidad
es elevada, son frecuentes los linfomas primarios del SNC.
En todos estos casos, las manifestaciones clnicas son de
carcter compresivo y tumoral. Cuando los linfomas afectan
el anillo linftico de Waldeyer (amgdalas, nasofaringe y
base de la lengua) las manifestaciones clnicas consisten en
sensacin de ocupacin, dificultad para la deglucin, obs-
truccin nasal y, en ocasiones, aparicin de una adenopata
laterocervical. Los linfomas de tubo digestivo asientan sobre
todo en el estmago y el leon y, excepcionalmente, en el co-
lon y el recto. Se ponen de manifiesto por dolores abdomina-
les, hemorragias u oclusin intestinal, circunstancia esta lti-
ma particularmente frecuente en los nios. A menudo los
LNH del anillo linftico de Waldeyer se acompaan de infil-
tracin gstrica por el linfoma, y viceversa. En la piel apare-
cen infiltrados nodulares o en forma de placa. En el tiroides
se advierten ndulos o un agrandamiento difuso sin anoma-
las en el estudio gammagrfico. En los huesos hay dolores e
imgenes lticas. En los linfomas del SNC se producen altera-
ciones de la conducta, hipertensin endocraneal y dficit
neurolgicos; en estos casos, la TC es de gran ayuda diagns-
tica. Sin embargo, en la mayora de los linfomas extragan-
glionares (sobre todo en las formas primarias) el diagnstico
rara vez se sospecha clnicamente y slo se establece des-
pus de una biopsia.
Inicio ganglionar. Las adenopatas son la forma de presen-
tacin ms comn de los LNH. En el caso de los linfomas de
baja malignidad es tpica una historia de adenopatas en di-
versos territorios con fluctuaciones espontneas del tamao
de los ganglios e incluso su desaparicin, desde meses o
aos antes del diagnstico. Las adenopatas suelen ser sim- contexto de una enfermedad activa, en recada o progresin,
tricas, indoloras y fcilmente movilizables. A diferencia de lo
que ocurre en la enfermedad de Hodgkin, pueden observar-
se adenopatas epitrocleares. Los ganglios retroperitoneales
se hallan afectados en alrededor del 90% de los casos. La in-
vasin de los ganglios mesentricos es muy comn. A veces,
el tamao de las adenopatas es tal que pueden llegar a for-
mar mazacotes palpables en el abdomen. No es raro, por tan-
to, que en tales ocasiones aparezcan problemas compresivos
(p. ej., hidronefrosis, linfedemas). Sin embargo, el estado ge-
neral suele estar conservado.
Por el contrario, en los linfomas de alta malignidad la his-
toria clnica suele ser breve, de semanas o, a lo sumo, meses
de duracin. El inicio puede ser brusco. A veces las adeno-
patas no tienen carcter simtrico sino que se hallan locali-
zadas en un territorio ganglionar. La afectacin del estado
general suele ser importante.
En el linfoma linfoblstico, que afecta con frecuencia el
mediastino, la tos, la disnea y, a veces, un sndrome de obs-
truccin de la cava superior rpidamente progresivo son
muy comunes como forma de presentacin. A su vez, el lin-
foma de Burkitt suele diagnosticarse en el curso de una lapa-
rotoma efectuada por abdomen agudo.
Otras manifestaciones. En el 15-25% de los casos puede ha-
ber fiebre, sudacin y prdida de peso. La sintomatologa ge-
neral es ms frecuente en los linfomas difusos, de alta malig-
nidad, que en los foliculares, de baja malignidad.
El 20-30% de los enfermos, sobre todos aquellos con histo-
logas de bajo grado de malignidad, presentan esplenomega-
1742
lia. Alrededor del 20% presentan adenopatas mediastnicas
(paratraqueales o hiliares). La presencia de una gran masa
mediastnica es propia, pero no exclusiva, del linfoma linfo-
blstico. As, existen linfomas de clulas B grandes, que cur-
san con intensa esclerosis en el seno del tumor, que tambin
pueden dar lugar a una gran masa mediastnica. La distin-
cin entre ambas entidades es importante, ya que el prons-
tico y el tratamiento son diferentes. Las adenopatas mediast-
nicas son menos frecuentes en los LNH (20% de los casos)
que en la enfermedad de Hodgkin (40-60%) y, a diferencia
de lo que ocurre en sta, en los LNH puede haber afectacin
a un lado y otro del diafragma sin adenopatas mediastnicas
(salto mediastnico). El compromiso del parnquima pulmo-
nar es raro al inicio de la enfermedad pero puede producirse
en los casos avanzados, en recadas o en los enfermos resis-
tentes al tratamiento. La infiltracin pulmonar suele ocurrir
por contigidad, a partir de adenopatas hiliares. En el 5-10%
de los casos hay derrames pleurales, a veces de caractersti-
cas quilosas. El estudio de la citologa del lquido y, sobre
todo, de la biopsia pleural es til en el diagnstico.
La hepatomegalia no es demasiado frecuente. No obstan-
te, alrededor de la mitad de los enfermos presentan infiltra-
cin heptica. El nico medio para demostrarla es la biopsia,
ya que las pruebas funcionales hepticas pueden ser norma-
les. La TC puede ser normal o mostrar mltiples ndulos en
el parnquima heptico.
La infiltracin de las glndulas salivales y lagrimales confi-
gura el sndrome de Mikulicz. Aunque la infiltracin de la piel
es propia de los linfomas cutneos de clulas T (micosis fun-
goide, sndrome de Szary), tambin los linfomas B pueden
acompaarse de lesiones cutneas infiltrativas.
En el momento del diagnstico, slo el 1% de los enfermos
presenta infiltracin del SNC (meningosis linfomatosa, com-
presiones medulares) pero, a lo largo de la evolucin, el 10%
puede llegar a presentar esta complicacin. Los enfermos
con linfoma linfoblstico, linfoma de Burkitt o linfoma de c-
lulas grandes, jvenes y con invasin de la mdula sea se
hallan especialmente predispuestos a presentar esta compli-
cacin; la infiltracin testicular y la de los senos nasales tam-
bin se consideran factores de riesgo. En los enfermos con
estas caractersticas debera efectuarse una puncin lumbar
en el momento del diagnstico para descartar una infiltra-
cin asintomtica del SNC. Lo ms frecuente, sin embargo,
es que la infiltracin del SNC se ponga de manifiesto en el
y resistente al tratamiento. Los cambios de conducta, las ce-
faleas, los dficit neurolgicos y la ciatalgia son las manifes-
taciones clnicas ms frecuentes. El estudio del LCR suele
demostrar alguna alteracin (clulas linfomatosas, hipoglu-
corraquia, hiperproteinorraquia, incremento de la 2-micro-
globulina) que sugiere el diagnstico. En cambio, la TC cere-
bral suele ser de poca ayuda, ya que la forma ms frecuente
de afectacin (meningosis linfomatosa) no determina imge-
nes caractersticas.
Datos de laboratorio. La VSG, la hemoglobina, los leucoci-
tos y las plaquetas suelen ser normales. El incremento de la
VSG es un parmetro de actividad de la enfermedad. En al-
gunos casos hay anemia moderada, normocrmica y normo-
ctica. En menos del 5% de los casos hay anemia hemoltica
autoinmune (a veces por crioaglutininas), circunstancia que
es ms frecuente en los linfomas B de bajo grado de maligni-
dad. Tambin es posible la trombocitopenia de origen inmu-
ne. Puede haber linfopenia (menos de 1 109/L).
La biopsia de mdula sea muestra infiltracin por linfo-
ma en alrededor del 50% de los casos. La infiltracin es bsi-
camente de carcter nodular, intersticial o difuso. A diferen-
cia de lo que ocurre en la leucemia linftica crnica, los
ndulos son de situacin paratrabecular. La infiltracin es
ms frecuente en los linfomas de bajo grado de malignidad
(5-15%). De forma similar a lo que ocurre en la mdula sea,
la expresin hemoperifrica de los LNH es frecuente. As,
cerca del 90% de los pacientes con LLBD-D, el 20-50% de

aquellos con LLMD-N, el 10-15% de los casos de linfoma
de Burkitt y el 5-10% con linfomas de clulas grandes presen-
tan clulas linfomatosas en sangre perifrica. Sin embargo, la
cifra de leucocitos suele ser normal o moderadamente alta
(15-30 109/L). El porcentaje de clulas linfoides atpicas no
suele superar el 50%. Si se analizan las caractersticas fenot-
picas (p. ej., proporcin de clulas kappa/lambda), median-
te citofluorometra o se aplican tcnicas para estudiar el reor-
denamiento de los genes de las Ig, puede comprobarse con
gran frecuencia la presencia de linfocitos B monoclonales en
sangre perifrica, como expresin de enfermedad generaliza-
da. El significado clnico de tal hecho se desconoce.
La cifra de LDH puede aumentar, especialmente en los lin-
fomas de alto grado de malignidad, con mucha masa tumo-
ral y mal pronstico. En el 5-10% de los enfermos, sobre todo
con linfomas de bajo grado de malignidad, puede haber
componentes monoclonales IgG o IgM. En ocasiones hay hi-
percalcemia, dato que es muy constante en la leucemia/lin-
foma T del adulto. El cido rico puede estar ligeramente au-
mentado. Asimismo, los valores sricos del receptor para la
interleucina 2 (IL-2)(CD25) pueden ser altos, lo cual se ha re-
lacionado con la extensin y la actividad de la enfermedad.
Desde el punto de vista de la citogentica, en los linfomas
foliculares es muy frecuente la translocacin t(14;18)
(q32;p21) (en relacin con el oncogn bcl-2). En los linfo-
mas difusos, la anomala ms frecuente es la t(11;14)
(q23;q32) (en relacin con el oncogn bcl-1); con menor fre-
cuencia se observan t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;p21) y
t(3;22)(q27;q11). Las anomalas y la trisoma del cromosoma 7
se han asociado a un mal pronstico.
Diagnstico. El diagnstico es histolgico. La eleccin del
ganglio que se ha de biopsiar es importante, y deben esco-
gerse, siempre que sea posible, los situados en las regiones
supraclaviculares o laterocervicales en vez de los axilares o
inguinales, donde las lesiones reactivas inespecficas son
ms comunes. Una vez extirpado el ganglio, y antes de fijar-
lo, deben efectuarse improntas que permitirn un anlisis de-
tallado de la morfologa celular y, en determinados casos, la
aplicacin de tcnicas inmunocitoqumicas para establecer
el fenotipo de las clulas. Cuando se llega al diagnstico por
la biopsia de un tejido extraganglionar, de interpretacin ha-
bitualmente difcil, la biopsia de un ganglio perifrico puede
ser de gran ayuda.
El diagnstico diferencial con ciertas formas de enferme-
dad de Hodgkin (predominio linfoctico por linfoma de clu-
las pequeas, celularidad mixta por linfomas T perifricos,
deplecin linfoctica por linfomas de clulas grandes) ya se
ha mencionado en el apartado correspondiente a la enfer-
medad de Hodgkin. La distincin entre el linfoma de clulas
pequeas (LLBD-D) y la leucemia linftica crnica puede ser
virtualmente imposible; ambas entidades constituyen las dos
caras del mismo proceso, con caractersticas histolgicas, ci-
tolgicas y fenotpicas idnticas. El criterio que se emplea
suele ser meramente topogrfico: si en sangre perifrica hay
leucocitosis con linfocitosis absoluta, el diagnstico es de
leucemia linftica crnica; en caso contrario, se establece el
de LLBD-D. No obstante, muchos casos de LLBD-D sin expre-
sin hemoperifrica inicial acaban por leucemizarse.
El diagnstico diferencial tambin puede plantearse con
los tumores slidos. En los adultos, los carcinomas pulmona-
res de clulas pequeas pueden confundirse con linfomas.
En los nios, a su vez, los tumores embrionarios (neuroblasto-
ma, tumor de Wilms) y los rabdomiosarcomas pueden con-
fundirse con linfomas. Mientras que el valor de la inmunohis-
toqumica en la clasificacin de los LNH est todava por
establecer, en el diagnstico diferencial su utilidad est fuera
de toda duda. As, prcticamente todas las neoplasias linfoi-
des (a diferencia de lo que ocurre en los carcinomas) tienen
el antgeno leucocitario comn (ALC). En cambio, los carci-
nomas presentan antgenos epiteliales de membrana (EMA),
antgenos carcinoembrionarios (CEA) y queratinas. Los tu-
mores embrionarios de origen neural, a su vez, pueden iden-
ENFERMEDADES GANGLIONARES
TABLA 14.66. Estudio de extensin de los linfomas
no hodgkinianos
Anamnesis detallada (signos B)
Anlisis de laboratorio: VSG, hemograma completo, pruebas
funcionales hepticas y renales, LDH, 2-microglobulina,
prueba de Coombs, inmunoelectroforesis srica, calcemia.
En determinados casos, HIV y HTLV-1
Exploracin fsica, con palpacin de todos los territorios
ganglionares perifricos
Exploracin ORL
Radiografas de trax
TC torcica
TC abdominal
Linfografa (slo en determinados casos y cuando la TC
abdominal es negativa)
Biopsia medular
Biopsia heptica
Puncin lumbar (linfoma linfoblstico, de Burkitt, personas
jvenes con linfomas de clulas grandes e invasin de la
mdula sea, afectacin testicular o de senos nasales)
Trnsito digestivo-fibrogastroscopia (si hay molestias o rea ORL
afectada)
Gammagrafas (67Ga, 99Tc, 111In)
Laparotoma exploradora (en casos muy seleccionados)
tificarse con anticuerpos especficos para la enolasa, y los
rabdomiosarcomas, con anticuerpos frente a la mioglobina.
Por tanto, la aplicacin de AcMo, tanto en cortes congelados
como, lo que es ms prctico, en parafina, puede ser de gran
utilidad para establecer el diagnstico diferencial entre los
linfomas y otros tipos de tumores.
El diagnstico diferencial tambin puede plantearse con
otras enfermedades del sistema linforreticular. As, por ejem-
plo, la tricoleucemia, la linfadenopata angioinmunoblstica,
la histiocitosis sinusal con linfadenopata masiva (enfermedad
de Rosai-Dorfman), la hiperplasia nodular linfoide (enferme-
dad de Castleman), los seudolinfomas por hidantonas, el sn-
drome hemofagoctico asociado a virus y la histiocitosis malig-
na son entidades que pueden confundirse con linfomas ma-
lignos.
Estudio de extensin. Sirve para conocer el estadio de la
enfermedad. Como se indica en el apartado correspondiente
al tratamiento, la histologa del linfoma, su estadio y los fac-
tores pronsticos son esenciales para elegir la estrategia tera-
putica ms adecuada para cada caso. Las exploraciones
empleadas se resumen en la tabla 14.66. La laparotoma ex-
ploradora slo se emplea en casos excepcionales en el estu-
dio de extensin de los LNH. Los estadios de extensin que
se utilizan son los de Ann Arbor (tabla 14.66), aunque resul-
tan menos adecuados para estos linfomas que para la enfer-
medad de Hodgkin.
Los linfomas foliculares tienden a afectar particularmente
los rganos donde el tejido linfoide es ms abundante: gan-
glios linfticos, mdula sea, bazo, respetando los tejidos ex-
tralinfticos. Los linfomas difusos de alto grado de maligni-
dad pueden afectar rganos extralinfticos. As, los linfomas
extraganglionares presentan casi siempre este tipo de histo-
loga.
La mdula sea se afecta en el 60-80% de los enfermos con
linfomas de bajo grado de malignidad. En cambio, en los de
alto grado de malignidad esta circunstancia es ms rara
(5-15% de los casos). La TC abdominal (fig. 14.59) es una ex-
ploracin excelente para estudiar las adenopatas retroperi-
toneales, hasta el punto de que ha sustituido prcticamente a
la linfografa como tcnica de exploracin de los ganglios
abdominales. La biopsia heptica revela infiltracin por lin-
foma en el 20-40% de los casos, sobre todo en aquellos con
histologa de bajo grado de malignidad. El rendimiento de
esta exploracin es superior cuando se efecta mediante la-
paroscopia que cuando se realiza de forma percutnea. A di-
ferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Hodgkin, en
los LNH la afectacin del anillo linftico de Waldeyer es fre-
1743
HEMATOLOGA
Fig. 14.59. TC abdominal. Se observan esplenomegalia homognea
y mltiples adenopatas en los hilios heptico y esplnico.
cuente (10-20%), por lo que esta regin debe explorarse
siempre. Debido a que la infiltracin del rea ORL puede
acompaarse de invasin gastrointestinal, cuando se de-
muestre la primera debe practicarse un estudio radiolgico
y/o endoscpico del estmago. En los pacientes con alto
riesgo de infiltracin del SNC (p. ej., linfoma linfoblstico, de
Burkitt o linfomas de clulas grandes con infiltracin de la
mdula sea) debe practicarse una puncin lumbar.
En conjunto, la mayora de los enfermos (85-95%) con lin-
fomas de bajo grado de malignidad se hallan en estadio III o
IV en el momento del diagnstico, y slo el 5-15% se encuen-
tran aparentemente en estadio I o II. En el caso de los linfo-
mas de malignidad intermedia y alta, el 20-30% de los casos
se hallan en estadio I o II y el resto (70-80%) en estadios III
y IV.
Pronstico. El factor pronstico de mayor importancia es la
histologa del linfoma. Los pacientes con linfomas de bajo
grado de malignidad tienen una mediana de supervivencia
de 5-10 aos. A su vez, aquellos con linfomas de grados inter-
medios de 1,5-3 aos. Debe tenerse en cuenta, sin embargo,
que debido a la imposibilidad de curar los linfomas de bajo
grado de malignidad y a los tratamiento cada da ms efica-
ces para los linfomas de grados intermedio y alto, el 40-50%
de enfermos con linfomas de histologa desfavorable pue-
den curar, mientras que prcticamente todos los pacientes
con histologas favorables acaban por recaer y suelen mo-
rir debido a su linfoma.
Entre los factores pronsticos (tabla 14.67) se distinguen
los relacionados con: a) el paciente; b) el linfoma, y c) el tra-
tamiento. Respecto al paciente, la edad avanzada, el mal es-
tado general y la presencia de sntomas B y las enfermedades
asociadas (p. ej., SIDA) son datos de mal pronstico. En
cuanto al linfoma, junto con la histologa (comentada en el
apartado anterior), la masa tumoral tiene gran importancia.
As, la afectacin de mltiples territorios y la presencia de
masas adenopticas de gran tamao (p. ej., ms de 10 cm)
implican mal pronstico. El incremento de la LDH es tam-
bin un dato de gran valor en todas las series. La 2-microglo-
bulina srica tambin refleja la masa tumoral. La infiltracin
del SNC entraa muy mal pronstico. El aumento de la VSG,
la anemia, la trombocitopenia y la invasin difusa de la m-
dula sea se han mostrado como datos de mal pronstico en
varias series. En cambio, con excepcin de los linfomas T
en estadio avanzado (IV), el fenotipo no parece aumentar el
valor pronstico de la histologa convencional. Un ndice mi-
ttico elevado tiene mal significado pronstico. En este senti-
do, las clulas en fase proliferativa expresan, entre otros, el
antgeno Ki-67. Un nmero elevado de clulas Ki-67+ se aso-
1744
TABLA 14.67. Factores pronsticos desfavorables en los linfomas
no hodgkinianos
Relacionados con el enfermo
Edad avanzada
Enfermedades asociadas (p. ej., SIDA)
Sntomas generales B
Mal estado general
Relacionados con el linfoma
Histologa
Masa tumoral
Mltiples territorios ganglionares afectados
Masas > 10 cm
Afectacin extraganglionar (p. ej., SNC)
Datos analticos
VSG aumentada
Anemia
LDH alta
2-microglobulina elevada
Infeccin por el HIV
Fenotipo T (slo para estadios IV)
Presencia de glucoprotena p
ndice mittico alto
Nmero de clulas Ki-67+ elevado
Alteraciones de los cromosomas 7 o 17
Relacionados con el tratamiento
Respuesta lenta (> 3 ciclos para alcanzar la remisin)
Disminucin de la dosis de citostticos previstas
Fracaso teraputico
cia a un mal pronstico. En la actualidad, la presencia de
glucoprotena p en la membrana de las clulas (expresin
del oncogn mdr-1) est recibiendo gran atencin ya que im-
plica resistencia al tratamiento. Respecto a las alteraciones ci-
togenticas, las anomalas del cromosoma 17 y la trisoma 7
se han asociado a un mal pronstico.
La rpida respuesta al tratamiento (dentro de los primeros
3 ciclos de quimioterapia) se acompaa de remisiones ms
prolongadas. Asimismo, la posibilidad de administrar el trata-
miento elegido a dosis plenas es otro factor que se considera
importante a efectos pronsticos. Por ltimo, la obtencin de
la remisin es de gran importancia pronstica, sobre todo en
los linfomas de alta malignidad.
Por lo que respecta a los linfomas de clulas grandes, re-
cientemente se ha propuesto un ndice pronstico internacio-
nal (IPI) basado en el estudio de ms de 2.000 enfermos de
distintas instituciones. En el mismo, las variables de mayor
valor pronstico fueron la edad ( 60 aos frente a > 60
aos), estado general (ECOG 0,1 frente a ECOG 2 a 4), esta-
dio (I y II frente a III y IV), nmero de territorios extraganglio-
nares afectados (< 2 frente a 2) y LDH srica (normal frente
a elevada). En funcin del nmero de parmetros desfavora-
bles que presentan, los enfermos se clasifican en distintos
grupos de riesgo, con probabilidades de alcanzar la RC y de
supervivencia claramente diferentes (tabla 14.68).
En resumen, en el pronstico de los LNH intervienen facto-
res relacionados con el paciente, el linfoma y el tratamiento,
muchos de los cuales tambin se relacionan entre s. Los fac-
tores pronsticos ms importantes en el momento del diag-
nstico son la histologa y la masa tumoral, de la que la cifra
de LDH es un fiel reflejo. Posteriormente, una rpida respues-
ta al tratamiento sirve para predecir remisiones y superviven-
cias prolongadas.
Tratamiento. 1. Linfomas de bajo grado de malignidad.
Estadios I y II. Tras un meticuloso estudio de la extensin,
slo el 5-15% de los pacientes presentan formas localizadas
de la enfermedad. Incluso en tales casos suele ser posible de-
mostrar diseminacin de la enfermedad, cuyo significado cl-
nico se desconoce, si se emplean tcnicas inmunolgicas o
de estudio del DNA. La radioterapia localizada (4.000-5.000
cGy) se considera el tratamiento de eleccin para estas for-
mas. En la mayora de las series, el 60-80% de los pacientes
 ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.68. ndice Pronstico Internacional de los linfomas TABLA 14.69. Poliquimioterapias tiles en los linfomas
de clulas grandes no hodgkinianos
Remisin SLE SRV Denominacin Frmacos Dosificacin
Factores
Grupo Proporcin completa a los a los
de CHOP Ciclofosfamida 750 mg/m2 i.v. (da 1)
de riesgo riesgo* de casos (%) 5 aos 5 aos
(%) Adriamicina 50 mg/m2 i.v. (da 1)
(%) (%)
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (da 1)
Bajo 0,1 35 87 70 73 Prednisona 100 mg/m2 p.o. (das 1 a 5)
Bajo/intermedio 2,1 27 67 50 51
Alto/intermedio 3,1 22 55 49 43 (cada 21 das)
Alto 4,5 16 44 40 26
ProMACE/ Ciclofosfamida 650 mg/m2 i.v. (das 1 y 8)
SLE: supervivencia libre de enfermedad; SRV: supervivencia.
*Los factores de riesgo que se toman en consideracin son: a) edad ( 60
MOPP* Adriamicina 25 mg/m2 i.v. (das 1 y 8)
aos frente a > 60 aos); b) estado general (ECOG 0 o 1 frente a 2 a 4); c) esta- Etopsido 120 mg/m2 i.v. (das 1 y 8)
dio (I y II frente a III y IV), y d) nmero de territorios extraganglionares afecta- Prednisona 60 mg/m2 p.o. (das 1 a 14)
dos (< 2 frente a 2), y LDH srica (normal frente a elevada). Metotrexato 1,5 mg/m2 i.v. (da 14)
cido folnico** (da 15)

(cada 28 das)
estn libres de enfermedad, y alrededor del 80% permanecen
vivos a los 10 aos del diagnstico. Estos resultados, sin em- Mecloretamina 6 mg/m2 i.v. (das 1 y 8)
bargo, difieren segn el rigor con el que se haya efectuado el Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (das 1 y 8)
estudio de la extensin. As, en los casos en los que sta se Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (das 1 a 14)
estudia sin recurrir a exploraciones bipsicas (estadios clni- Prednisona 40 mg/m2 p.o. (das 1 a 14)
cos), la tasa de recadas es, como cabra esperar, ms alta,
por lo general del 50%. Por tanto, aunque no existan pruebas (cada 28 das)
de que la quimioterapia mejore los resultados del tratamien-
ProMACE/ Ciclofosfamida 650 mg/m2 i.v. (da 1)
to, la radioterapia sola no parece suficiente para los enfer- CytaBOM* Adriamicina 25 mg/m2 i.v. (da 1)
mos en estadios clnicos I y, particularmente, II. Por ello, sue- Etopsido 120 mg/m2 i.v. (da 1)
len emplearse quimioterapia y radioterapia de forma con- Prednisona 60 mg/m2 p.o. (das 1 a 15)
junta. Ara-C 300 mg/m2 i.v. (da 8)
Estadios III y IV. Comprenden el 85-95% de los pacientes Bleomicina 5 mg/m2 i.v. (da 8)
con estos linfomas. En el momento actual ningn tratamien- Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (da 8)
to es capaz de curar a los pacientes con linfomas de bajo gra- Metotrexato 120 mg/m2 i.v. (da 8)
do de malignidad en estadio avanzado. Con la aplicacin de cido folnico** (da 9)
3.500-4.000 cGy de radioterapia total nodal en los pacientes (cada 21 das)
en estadio III se consigue una tasa elevada de RC y un super-
vivencia del 65% a los 10 aos. Con agentes alquilantes (clo- MACOP-B Ciclofosfamida 350 mg/m2 i.v. (das 1, 22,
rambucilo, ciclofosfamida) se consigue un 13-65% de RC, 36, 50, 64
con una duracin de 12-36 meses y, habitualmente, una me- y 78)
diana de supervivencia superior a los 7 aos. El empleo de Adriamicina 50 mg/m2 i.v. (das 1, 22,
quimioterapias ms intensivas (CHOP, M-BACOD) (tabla 36, 50, 64
14.69) produce una tasa de RC superior, pero la superviven- y 78)
cia no difiere de la que se consigue en pacientes tratados Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (das 15, 29,
43, 51, 71
con pautas menos intensivas. y 85)
Los estudios aleatorizados en los que se comparan trata- Bleomicina 2
10 mg/m i.v. (das 29, 57
mientos poliquimioterpicos (con radioterapia complemen- y 85)
taria o sin ella) frente a tratamientos monoalquilantes, no Metotrexato 400 mg/m2 i.v. (das 15, 43
han demostrado diferencias sustanciales en el nmero de y 71)
RC, en su duracin ni en la supervivencia. Sin embargo, el cido folnico** Despus de cada dosis
tiempo necesario para alcanzar la remisin es sensiblemente de metotrexato
superior con los alquilantes que con los regmenes poliqui- Prednisona 75 mg/m2 p.o. (diaria 10
semanas)
mioterpicos. Este hecho ha de tenerse en cuenta cuando, Cotrimoxazol 2 comp/da (todo el
debido a la presencia de sntomas importantes o grandes ma- tratamiento)
sas adenopticas que producen compresiones, es preciso al-
canzar rpidamente una remisin. En general se obtiene alre- (12 semanas de tratamiento)
dedor de un 90% de respuestas con un 50-80% de RC. Sin *Se inicia el tratamiento con ProMACE. Una vez alcanzada la remisin se
embargo, una vez alcanzada la remisin, los enfermos re- consolida primero con MOPP y posteriormente con ProMACE.
caen a una tasa constante de 10-15% por ao, por lo que la **Dosis de 15 mg/m2 p.o. cada 6 h (6 dosis como mnimo y, en cualquier caso,
mayora de ellos acaba por fallecer como consecuencia del hasta que la concentracin srica de metotrexato sea inferior a 5 10-7 M).
linfoma.
La imposibilidad de obtener remisiones mantenidas y el
curso quiescente que presentan muchos pacientes han lleva- rapia intensiva (ProMACE-MOPP) (tabla 14.69) y radioterapia
do a diversos grupos a diferir el tratamiento hasta que se ob- ganglionar nodal. Aunque los resultados son todava prelimi-
servan signos de progresin clnica o histolgica, sin que esta nares, no se observan diferencias en la supervivencia de los
actitud parezca comprometer los resultados del tratamiento enfermos incluidos en ambas opciones (83% a los 4 aos). La
a largo plazo. Alrededor de la mitad de los pacientes perma- nica diferencia observada hasta el momento reside en la du-
necen estables, sin requerir tratamiento, durante ms de racin de las RC, que es ms larga en los enfermos tratados
3 aos y el 10% durante ms de 5 aos. Adems, el 25-30% inicialmente con Pro-MACE-MOPP que en los tratados des-
puede experimentar, aunque de forma transitoria y a menu- pus de un intervalo de abstencin teraputica.
do incompleta, remisiones de la enfermedad. Tratamiento de las recadas. Las recadas, a razn del
De especial inters es un estudio emprendido por el Natio- 10-15% anual, son constantes en este tipo de linfomas. Debi-
nal Cancer Institute (NCI), en el que se comparan las dos ac- do a que la progresin a histologas de mal pronstico es
titudes diametralmente opuestas en el tratamiento de estos muy frecuente, resulta imprescindible efectuar una nueva
linfomas: abstencin teraputica inicial frente a poliquimiote- biopsia a fin de comprobar si la recada es en forma de linfo-

1745
HEMATOLOGA
ma de bajo grado de malignidad o no. Las recadas en forma
de linfoma de alta malignidad suelen responder mal al trata-
miento y tienen un pronstico desfavorable. Cuando las re-
cadas conservan la histologa de baja malignidad, suele ser
fcil conseguir nuevas remisiones con el mismo rgimen te-
raputico con el que se alcanz la anterior, aunque las remi-
siones sucesivas que se van obteniendo son cada vez de ms
corta duracin. En las recadas bien toleradas, el tratamiento
puede diferirse hasta que la enfermedad muestre signos de
actividad. En cualquier caso, es en este grupo de pacientes,
en especial si son jvenes, en el que est justificado ensayar
nuevos tratamientos.
Nuevas tendencias. En el tratamiento de los linfomas de
buen pronstico se estn investigando nuevas modalidades
teraputicas: nuevos frmacos, AcMo, IFN, linfocinas y TMO.
Entre los nuevos frmacos destacan la fludarabina y 2-cloro-
desoxiadenosina. Ambos son muy tiles en enfermos resis-
tentes a otros tratamientos, y se estn investigando como tra-
tamientos de primera lnea.
Los AcMo no han mostrado una gran eficacia debido a
una serie de limitaciones bien conocidas (falta de especifici-
dad, heterogeneidad y modificaciones espontneas de los
antgenos tumorales, presencia de antgenos tumorales libres
en el suero, internalizacin de los antgenos en la membrana
celular). El empleo de anticuerpos antiidiotipo, aunque pro-
metedor en un inicio, tampoco ha proporcionado resultados
concluyentes. Los AcMo unidos a toxinas, citostticos o sus-
tancias radiactivas ofrecen perspectivas prometedoras. Por
otra parte, a fin de disminuir la capacidad inmungena de
los anticuerpos se estn ensayando anticuerpos hbridos
(con la fraccin Fc humana).
El IFN- ha sido ampliamente ensayado en los linfomas de
buen pronstico. En las recadas los resultados son malos
(10-20% de respuestas). Sin embargo, como tratamiento de
primera lnea consigue un 50% de respuestas con un 10-15%
de RC, aunque por lo general de corta duracin. Administra-
do de forma aislada, el IFN- no ofrece ventajas respecto a
los citostticos. Sin embargo, algunos estudios sugieren que
puede mejorar los resultados de la quimioterapia y prolongar
la RC.
El empleo combinado de diversos modificadores de la res-
puesta biolgica (p. ej., clulas LAK con IFN- y ste con IL-2)
es otro de los aspectos que est en estudio. Asimismo, se es-
tn investigando los factores de crecimiento hematopoytico
(G-CSF, GM-CSF, IL-3), que permiten administrar tratamientos
intensivos disminuyendo la toxicidad hematolgica.
La experiencia con TMO en este tipo de linfomas es limita-
da. Por razones obvias se han trasplantado fundamentalmen-
te enfermos en recada. Los tratamientos pretrasplante son
muy variados y en algunos casos se intentan eliminar las c-
lulas linfomatosas que la mdula sea no pueda albergar me-
diante AcMo, aunque no est claro si ello es realmente nece-
sario. El estado general del enfermo, el grado de respuesta
alcanzado antes del trasplante (volumen residual del tumor),
la quimioterapia recibida previamente y la sensibilidad del
linfoma al tratamiento son los factores pronsticos ms im-
portantes.
2. Linfomas de grado intermedio y alto. Estadios I y II. Al-
rededor del 20-30% de los enfermos con estos tipos histolgi-
cos presentan formas localizadas de la enfermedad. El trata-
miento de eleccin es la quimioterapia (p. ej., CHOP). Las
ventajas de complementar el tratamiento con radioterapia lo-
calizada no se han podido demostrar. Sin embargo, es reco-
mendable utilizar radioterapia de forma complementaria
cuando se trata de estadio II o cuando en el momento del
diagnstico existan grandes masas adenopticas (p. ej., ta-
mao superior a 10 cm). La persistencia de adenopatas des-
pus de la quimioterapia es otra indicacin de la radiotera-
pia complementaria.
En los linfomas localizados del tubo digestivo la ciruga
erradicativa es fundamental para poder alcanzar la curacin,
hasta el punto de que es el factor pronstico ms importante.
1746
TABLA 14.70. Linfomas de grados intermedio y alto de malignidad.
Resultados de distintas pautas de quimioterapia
Supervivencia libre
Remisin
Pauta Enfermos (N.o) de enfermedad
completa (%)
a los dos aos (%)
MOPP/C-MOPP 27 41 37
CHOP > 500 39-68 30-40
BACOP > 100 47-56 30-37
COMLA 72 40 30
M-BACOD 101 72 59 (3 aos)
COP-BLAM I 33 72 59
LNH-80/84 737 75 67
ProMACE-MOPP 81 74 59 (3 aos)
ProMACE-CytaBOM 45 80
F-MACHOP 46 81 71 (3 aos)
MACOP-B 61 84 76
COD-BLAM IV 61 88
MOPP: mostaza nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona; C-MOPP:
ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona; CHOP: ciclofosfamida,
adriamicina, vincristina, prednisona; BACOP: bleomicina, adriamicina, ciclo-
fosfamida, vincristina, prednisona; COMLA: ciclofosfamida, vincristina, meto-
trexato-cido folnico, adriamicina; M-BACOD: metotrexato, bleomicina, adria-
micina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona; COP: ciclofosfamida,
vincristina, prednisona; COD: ciclofosfamida, vincristina, dexametasona;
BLAM: bleomicina, adriamicina, procarbazina; ProMACE: prednisona, etopsi-
do, metotrexato-cido folnico, adriamicina, ciclofosfamida; CytaBOM: citara-
bina, bleomicina, vincristina, metotrexato; F-MACHOP: fluorouracilo, metotre-
xato, adriamicina, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona;
MACOP-B: metotrexato-cido folnico, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina,
bleomicina, prednisona.
Despus de la ciruga debe efectuarse un tratamiento com-
plementario basado en quimioterapia. Cuando no se haya
podido hacer una reseccin total, la quimioterapia puede
desencadenar perforaciones intestinales por necrosis del teji-
do tumoral.
Estadios III y IV. Mediante el empleo de CHOP (tablas
14.69 y 14.70) se consiguen un 40-60% de RC y una tasa de
enfermos libres de enfermedad del 30-40%. Alrededor del
30% de los pacientes recaen, sobre todo en los primeros
2 aos despus de alcanzada la remisin. Las recadas son
excepcionales cuando el enfermo ha permanecido en remi-
sin ms de 5 aos. El tratamiento de mantenimiento no pro-
longa la duracin de las remisiones ni la supervivencia.
Mediante el empleo de regmenes con mltiples citostti-
cos (ProMACE-MOPP, Pro-MACE-CytaBOM) o quimioterapias
intensivas (MACOP-B) en series muy seleccionadas se han
comunicado tasas de RC de 70-80% y supervivencias libres
de enfermedad del 60-70% (tabla 14.70). Tales resultados, sin
embargo, no se han confirmado en estudios controlados.
La eficacia del tratamiento depende de la forma de admi-
nistracin de la quimioterapia y de los factores pronsticos.
En cuanto a la forma de administracin, es imprescindible
que la quimioterapia se d a dosis plenas y con la periodici-
dad requerida. Los factores pronsticos tambin revisten
gran importancia. As, en pacientes con buen estado general,
enfermedad poco extensa y cifra de LDH normal, las quimio-
terapias tipo CHOP proporcionan un 80% de RC y supervi-
vencias libres de enfermedad del 60-75%. Por el contrario, en
pacientes con mal estado general, alta masa tumoral y cifra
de LDH elevada, la tasa de RC es inferior al 40% y slo el
15-20% de los pacientes se convierten en largos supervivien-
tes libres de enfermedad. Las complicaciones ligadas a las
quimioterapias intensivas (mucositis, infecciones) no son
desdeables (mortalidad del 2-10%), por lo que dichas qui-
mioterapias deben aplicarse en centros especializados y, de
forma ptima, como parte de estudios controlados.
Tratamiento de las resistencias y de las recadas. Los casos
resistentes tienen muy mal pronstico, ya que no suelen res-
ponder a ningn tratamiento. La esperanza de vida de estos
enfermos es muy corta, por lo general inferior a 6 meses. En
los pacientes en recada, las quimioterapias de rescate
como el MIME (metil-GAG, ifosfamida, metotrexato, etopsi-
do) o DHAP (dexametasona, Ara-C a altas dosis, platino) pro-

porcionan alrededor de un 30% de nuevas RC, pero incluso
en las mejores series slo el 10-20% de los enfermos alcanzan
una RC continuada. Es decir, las posibilidades de curar a es-
tos enfermos son muy remotas. Los factores pronsticos ms
importantes son el grado de respuesta alcanzado previamen-
te y su duracin.
En estudios no controlados, el TMO ofrece resultados su-
periores a los logrados slo con quimioterapia. Las RC son
del 40-60%, y el 20-30% de los enfermos continan vivos y li-
bres de enfermedad. La mortalidad directamente ligada al
trasplante es del 10% y depende fundamentalmente del esta-
do general del paciente en el momento del trasplante. Los re-
sultados no parecen diferir considerablemente segn el tipo
de trasplante utilizado (alognico, singnico, autgeno). Por
ello, el tipo de trasplante ms utilizado es el que se realiza
empleando mdula sea o sangre perifrica del propio enfer-
mo. El nmero de pacientes con linfoma en recada que pue-
den beneficiarse del trasplante es escaso, ya que slo en los
menores de 55-60 aos, con muy buen estado general, linfo-
ma que todava responda al tratamiento (recada sensible),
y con una buena respuesta al tratamiento de rescate, los re-
sultados justifican el procedimiento. En efecto, mientras que
alrededor del 40% de los pacientes con estas caractersticas
quedan libres de enfermedad de forma continuada, en el res-
to (sobre todo los que muestran recadas resistentes) las
posibilidades de curacin son nulas o inferiores al 10% (va-
se Resultados del trasplante de mdula sea).
Nuevas tendencias. El estudio de los factores pronsticos
ha permitido identificar un grupo de pacientes (p. ej., con
masa tumoral alta, afectacin de mltiples territorios extra-
ganglionares, cifra de LDH elevada) en los que los resultados
con la quimioterapia convencional son insatisfactorios. En
tales enfermos se est investigando el TMO autgeno como
parte del tratamiento inicial. Por otra parte, se estn investi-
gando diferentes regmenes pre-TMO para erradicar el linfo-
ma y el papel de la radioterapia en stos. Por ltimo, los fac-
tores de crecimiento hematopoytico (IL-3, GM-CSF, G-CSF),
que permiten administrar con mayor seguridad altas dosis de
quimioterapia, se estn ensayando como tratamiento adyu-
vante de poliquimioterapias intensivas seguidas o no de TMO
autgeno.
3. Profilaxis y tratamiento de la afectacin del SNC. La
profilaxis est indicada en el linfoma linfoblstico y el linfo-
ma de Burkitt, como se estudia en los apartados correspon-
dientes a estas entidades. En los individuos jvenes con linfo-
mas de clulas grandes e invasin de la mdula sea, el
riesgo de infiltracin del SNC en forma de meningosis linfo-
matosa es alto. Sin embargo, no se han demostrado los bene-
ficios de la profilaxis (p. ej., con metotrexato intratecal) de la
afectacin del SNC. sta suele ponerse de manifiesto en el
contexto de una recada generalizada de la enfermedad o de
resistencia al tratamiento. Para su tratamiento se emplea qui-
mioterapia intratecal (metotrexato, Ara-C) y radioterapia cra-
neal o craneospinal. El pronstico de los enfermos con reca-
da en el SNC es ominoso.
4. Complicaciones. Las actuales estrategias de los linfomas
entraan una toxicidad nada desdeable. Durante el trata-
miento son frecuentes las mucositis, las nuseas, los vmitos,
la diarrea y la alopecia, aunque reversibles o fcilmente tra-
tables. Ms graves pueden ser las complicaciones pulmona-
res, cardacas, renales o neurolgicas asociadas al empleo
de algunos citostticos (p. ej., bleomicina, antraciclnicos,
platino, Ara-C a dosis altas). Las infecciones (facilitadas por
las mucositis y la neutropenia) pueden ser graves. En los lin-
fomas intestinales, el tratamiento puede desencadenar he-
morragias y perforaciones debido a la necrosis del tejido tu-
moral. Con las quimioterapias ms agresivas la mortalidad
directamente ligada al tratamiento es del 2-10%. En los enfer-
mos a los que se efecta un TMO, la mortalidad debida a
esta modalidad teraputica se sita alrededor del 10%. Con
la quimioterapia, la principal causa de muerte la constituyen
ENFERMEDADES GANGLIONARES
las infecciones, y con el trasplante, las infecciones, la enfer-
medad injerto contra husped (alotrasplantes), las neumo-
nas intersticiales, la cardiotoxicidad y la enfermedad veno-
clusiva heptica.
A ms largo plazo, son posibles las leucemias secundarias,
al igual que ocurre en la enfermedad de Hodgkin. En una se-
rie, esta complicacin se ha cifrado en el 8% a los 9 aos de
concluido el tratamiento. Tambin parece existir un mayor
riesgo de tumores slidos.
5. Valoracin de la respuesta al tratamiento. Se emplean
los mismos criterios que para la enfermedad de Hodgkin, por
lo que se remite al lector al apartado que trata de la citada
enfermedad, en este mismo captulo.
Bibliografa especial
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Formas especiales de linfoma
Linfoma de Burkitt
En 1958, DENNIS BURKITT, un cirujano ingls, describi en
Uganda un tumor linftico de caractersticas epidemiolgi-
cas y anatomoclnicas especiales, que desde entonces ha
sido profusamente estudiado. El agente etiolgico de la for-
ma endmica de esta enfermedad es el VEB y aunque predo-
mina en frica y Nueva Guinea (forma endmica), se han
hallado casos espordicos en casi todo el mundo. Afecta so-
bre todo a nios y su presentacin clnica es, con frecuencia,
extraganglionar.
Etiopatogenia. La relacin entre el VEB y la forma endmi-
ca del linfoma de Burkitt es indudable. El VEB penetra en los
linfocitos B y produce una multiplicacin incontrolada de s-
tos que, en condiciones normales, es frenada por las clulas
T supresoras. Si este mecanismo no acta correctamente (in-
munodepresin, trasplantados), la proliferacin B puede lle-
gar a transformarse en un linfoma. Al inicio de esta seccin
ya se ha mencionado la relacin entre el oncogn c-myc y la
translocacin 8;14 (anomala cromosmica 14q+) propia del
linfoma de Burkitt. En el linfoma de Burkitt, el oncogn
c-myc, situado en el brazo largo del cromosoma 8, sufre una
translocacin, habitualmente al cromosoma 14 (en la zona
adyacente al gen que codifica la produccin de las cadenas
pesadas de las inmunoglobulinas); en otras ocasiones, sin
1747
HEMATOLOGA
embargo, la translocacin se realiza al cromosoma 2 (donde
est el gen que codifica la produccin de cadenas ligeras
kappa) o al cromosoma 22 (en la posicin donde est el gen
que regula las cadenas lambda). La anomala cromosmica
14q+ t(8;14) es caracterstica del linfoma de Burkitt, aunque
tambin puede encontrarse excepcionalmente en otros sn-
dromes linfoproliferativos.
Anatoma patolgica. Los rasgos sobresalientes son la inva-
sin ganglionar por una proliferacin difusa de clulas peque-
as no hendidas entre las que pueden intercalarse algunos
histiocitos con restos celulares en su interior (ganglio en cie-
lo estrellado). Las clulas tienen un dimetro de 15-20 m. El
ncleo es redondo u ovalado. La cromatina nuclear se halla
condensada y distribuida de forma irregular. Suelen obser-
varse 2-5 nuclolos muy basfilos. El citoplasma es intensa-
mente azul y tiene vacuolas lipdicas sin membrana y toma
la pironina y fosfatasa cida, pero no el PAS. Son clulas B
IgM+, TdT- y positivas para los determinantes CD10, CD19,
CD20, CD22, CD24, CD37 y CD38.
Cuadro clnico. Aunque puede presentarse a cualquier
edad, afecta sobre todo a los nios de 4-8 aos y predomina
ligeramente en el varn. El comienzo es repentino. En fri-
ca, la localizacin ms frecuente es la mandibular (70%), se-
guida de la abdominal (30%), que afecta al tubo digestivo,
los ovarios y el retroperitoneo. No es frecuente que aparez-
can grandes adenomegalias ni hepatosplenomegalia. Cuan-
do hay adenopatas tienden a localizarse en un solo territo-
rio ganglionar. La invasin de la mdula sea y la con-
siguiente leucemizacin no son tan frecuentes como en otros
linfomas infantiles. En el 10% de los pacientes hay invasin
del SNC.
En el linfoma de Burkitt que se observa fuera de los pases
africanos la afectacin de la cavidad abdominal es la ms
frecuente (75%). Muy a menudo el diagnstico se establece
al estudiar la naturaleza de una masa abdominal de creci-
miento rpido o en el curso de una laparotoma urgente por
abdomen agudo con oclusin intestinal.
Datos de laboratorio. La VSG est acelerada, puede haber
anemia, leucocitosis, reaccin leucoeritroblstica y linfope-
nia. Lo ms caracterstico es la elevacin del ttulo de anti-
cuerpos contra el VEB, as como el aumento de la LDH. En el
linfoma de Burkitt africano aumentan la IgG y la IgM. Tam-
bin puede haber hiperuricemia. La urea se eleva cuando los
urteres se hallan comprimidos por grandes masas abdomi-
nales. El tumor produce cido lctico en gran cantidad, por
lo que no es extrao que los casos muy diseminados puedan
cursar con acidosis lctica.
Diagnstico. Es histolgico. Aparte de reconocer la lesin
ganglionar, es imprescindible identificar correctamente por
mtodos convencionales (May-Grnwald-Giemsa, pironina,
fosfatasa cida) e inmunocitoqumicos (TdT-, CD10+/-, IgM
de superficie y positividad para CD19 y Ki67) las caractersti-
cas morfolgicas y fenotpicas propias de las clulas de Bur-
kitt.
Para completar el estudio hay que efectuar con la mxima
urgencia una analtica completa (incluyendo LDH, calcio,
uricemia y funcin renal), radiografas, biopsia medular, TC
abdominal y puncin lumbar.
Pronstico. Depende fundamentalmente de la extensin de
la enfermedad. Se distinguen los siguientes estadios (ZIEGLER,
1974):
A: localizacin nica extrabdominal.
AR: tumoracin abdominal extirpada en ms del 90%.
B: mltiples localizaciones extrabdominales.
C: tumoracin intrabdominal con tumoraciones faciales o
sin stas.
D: tumoracin intrabdominal con tumoraciones no situa-
das en la cara.
1748
La supervivencia a los 2 aos del diagnstico para los dis-
tintos estadios es la siguiente: A, 76%; AR, 89%; B, 85%; C,
68%, y D, 40%. El incremento de la LDH y la invasin de la
mdula sea y del SNC son los factores pronstico ms desfa-
vorables.
Tratamiento. Es urgente. Hay que tener en cuenta los si-
guientes principios: a) son preferibles las pautas de poliqui-
mioterapia (CHOP, COM, COP) a la monoterapia; b) el fr-
maco fundamental es la ciclofosfamida, que debe darse a
dosis altas (p. ej., 30 mg/kg); el intervalo entre los ciclos de
poliquimioterapia debe ser lo ms breve posible debido al
tiempo de duplicacin sumamente rpido del tumor; c) la
profilaxis del SNC, aunque aconsejable, no parece evitar
la posibilidad de una recidiva en l; d) la ciruga erradicativa
debera ser un objetivo primordial en todos aquellos casos
en los que el linfoma de Burkitt se descubre en el transcurso
de una laparotoma; en ocasiones es posible recurrir a la ci-
ruga de forma diferida; e) durante las primeras 24-48 h del
tratamiento pueden producirse mltiples alteraciones meta-
blicas (hiperuricemia, hiperpotasemia, acidosis lctica,
hipocalcemia) de extrema gravedad (paro cardaco, insufi-
ciencia renal) que se deben prevenir mediante hiperhidrata-
cin, alopurinol, furosemida y control estrecho del paciente;
f) las recidivas, cuando se producen, tienen lugar, por lo ge-
neral, antes de transcurridos 6 meses desde la RC y son muy
difciles de controlar, y g) el TMO autgeno ha proporciona-
do excelentes resultados en algunas series, sobre todo en ni-
os, y es una opcin teraputica a considerar como de pri-
mera lnea, sobre todo en los casos con factores de mal
pronstico.
Bibliografa especial
MAGRATH IT, JANUS C, EDWARDS BK, SPIEGEL R, JAFFE ES, BERARD CW et al.
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Linfoma linfoblstico
Concepto. En sus aspectos clnicos y evolutivos fundamenta-
les esta enfermedad fue descrita por STERNBERG en 1909 (sar-
coma de Sternberg). En la mayora de los casos es de fenoti-
po T inmaduro (tmico o pretmico). En comparacin con la
leucemia aguda linfoblstica de estirpe T (LAL-T) con
la que el linfoma linfoblstico guarda muchas semejanzas,
el fenotipo suele ser de tipo ms maduro. En una pequea
proporcin de casos, el fenotipo del linfoma linfoblstico es
pre-B o B.
Anatoma patolgica. Histolgicamente, lo ms caractersti-
co es la infiltracin difusa por clulas linfoides de tamao in-
termedio y citoplasma escaso en ocasiones con imgenes
de cielo estrellado que invade la cpsula. Las clulas neo-
plsicas pueden ser convolutas o no y resultan indistingui-
bles de las que se observan en la LAL. En las formas T, que
son la mayora, las clulas toman la tincin de la fosfatasa
cida de forma centrosmica, son TdT+ y expresan los ant-
genos CD2 y CD38; con bastante frecuencia (a diferencia de
la LAL-T) expresan CD1a, CD3, CD4, CD8 y CD10.
Cuadro clnico. Aunque puede observarse a cualquier edad,
afecta sobre todo a nios y adolescentes con predominio de
los varones sobre las mujeres (3/1). No es frecuente (4% de
todos los LNH). En las formas tpicas de la enfermedad es
muy constante la presencia de una masa mediastnica que
ocasiona tos, disnea u obstruccin de la vena cava superior.
Puede haber adenopatas y derrame pleural o pericrdico.

En el 15-20% de los casos hay hepatosplenomegalia. La afec-
tacin de la mdula sea (30-40% de los pacientes) y del
SNC, as como el incremento de la LDH srica se asocian a
mal pronstico.
Algunos autores consideran al linfoma linfoblstico como
una entidad totalmente superponible a la LAL-T. Sin embargo,
desde el punto de vista clnico el linfoma linfoblstico y la
LAL-T difieren en algunos aspectos. As, en el linfoma linfo-
blstico la infiltracin de la mdula sea no es necesariamen-
te constante ni masiva, la cifra de hemoglobina y plaquetas
suele ser normal y la presencia de masa mediastnica es mu-
cho ms frecuente que la LAL-T. Por ltimo, el fenotipo inmu-
nolgico de las clulas del linfoma linfoblstico corresponde
a timocitos habitualmente ms maduros que los de la LAL-T.
Las formas pre-B y B, sumamente raras, afectan ms a las
mujeres que a los varones, suelen cursar con adenopatas pe-
rifricas o infiltracin intestinal, no presentan masa mediast-
nica y pueden originar lesiones seas de tipo osteoltico.
Tratamiento. El tratamiento debe ser sumamente agresivo.
Las pautas que suelen emplearse en el tratamiento de los lin-
fomas de alta malignidad no son eficaces. Por ello se utilizan
pautas de poliquimioterapia semejantes a las empleadas en
el tratamiento de las LAL de alto riesgo. La profilaxis del SNC
es obligada. Una vez conseguida la remisin, hecho que se
produce en prcticamente el 90% de los casos, debe admi-
nistrarse un tratamiento de mantenimiento que incluya ci-
clos de consolidacin, durante 1 o 2 aos. No es seguro que
la irradiacin complementaria del mediastino sea beneficio-
sa. Las recidivas en el SNC o la mdula sea tienen un signifi-
cado ominoso. Debido al mal pronstico de los linfomas lin-
foblsticos, el TMO efectuado una vez conseguida la RC es
una opcin teraputica que se ha de considerar.
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Linfomas de las clulas del manto (mantle-cell)
(centrocticos)
En la Working Formulation estos linfomas se incluan en la
categora de linfoma difuso de clulas hendidas. Otros trmi-
nos equivalentes son linfoma intermedio, linfoma del manto y
linfoma centroctico. Las peculiaridades histopatolgicas, in-
munofenotpicas y moleculares de este tipo de linfoma han
hecho que se individualizase como una entidad con caracte-
rsticas propias.
Histolgicamente, las clulas proliferantes son linfocitos
de tamao relativamente pequeo y con el ncleo irregular,
que presentan un fenotipo similar al de las clulas que se ob-
servan en el manto folicular normal y es probable que no
tengan relacin ni con los centrocitos (clulas pequeas
hendidas) del centro germinal normal ni con los centrocitos
de los linfomas foliculares. Existe muy poca actividad mitti-
ca y la proliferacin puede adoptar un aspecto difuso o foli-
cular. Estas clulas expresan fenotipo B (CD19+, CD20+) y
son CD5+ y CD23. En alrededor de la mitad de los casos, se
halla la t(11;14)(q13;q32), en relacin con el oncogn bcl-
1/PRAD1.
Los pacientes suelen ser de mediana edad. La enfermedad
acostumbra a estar diseminada, con adenopatas, espleno-
megalia, infiltracin de la mdula sea y, en ocasiones, ex-
presin leucmica. El curso clnico tiende a ser agresivo y el
tratamiento no resulta fcil. En la mayora de las series, la
mediana de supervivencia no supera los 4 aos.
ENFERMEDADES GANGLIONARES
Bibliografa especial
BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkins lympho-
mas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952.
WEISENBURGER DD, CHAN WC. Lymphomas of follicles: mantle cell and
follicle center cell lymphomas. Am J Clin Pathol 1993; 99: 409-420.
Linfomas MALT
El concepto de linfomas MALT (tejido linfoide asociado a
las mucosas) fue bsicamente desarrollado por ISAACSON y
WRIGHT (1983). Bajo este trmino se engloban un conjunto
de linfomas extraganglionares que tienen en comn asentar
en mucosas, permanecer localizados y tener un curso clnico
indolente.
Las caractersticas anatomopatolgicas fundamentales
consisten en la existencia de un infiltrado linfoide que inva-
de las estructuras epiteliales de las mucosas y que est forma-
do por clulas centrocitoides, que reciben este nombre por
su similitud morfolgica con los centrocitos o linfocitos hen-
didos, pero que no tienen su origen en la regin centrofolicu-
lar sino en la zona marginal de los folculos linfoides situada
inmediatamente por fuera del manto folicular. La invasin
del epitelio origina unas lesiones linfoepiteliales muy ca-
ractersticas. Tambin puede observarse folculos linfoides
reactivos infiltrados por clulas centrocitoides y grupos de
clulas plasmticas monoclonales. Aunque no es frecuente,
los linfomas MALT pueden transformarse en linfomas B de
mayor grado de malignidad.
Las formas ms habituales de estos linfomas asientan en el
estmago, donde se ha establecido una relacin etiolgica
con la infeccin por Helicobacter pylori, y en el resto del tubo
digestivo (enfermedad inmunoproliferativa). No hay un pre-
dominio sexual claro y los enfermos suelen ser de mediana
edad.
Clnicamente, las formas gstricas pueden confundirse
con lceras ppticas resistentes al tratamiento. En la endos-
copia se observa un engrosamiento de la mucosa gstrica, a
menudo con una lcera central. El diagnstico a partir de la
biopsia de la mucosa gstrica no suele ser fcil ya que, en
ocasiones, slo se observa un moderado infiltrado linfocita-
rio de difcil interpretacin (seudolinfomas).
Junto a estas formas tpicas de linfoma MALT, pueden exis-
tir linfomas de caractersticas histopatolgicas similares en
pulmn, anillo linftico de Waldeyer, as como en las glndu-
las salivales o lagrimales, pero incluso se han descrito linfo-
mas MALT en mama, piel, tiroides, rin, prstata, vescula
biliar y cuello del tero. Si todos estos casos corresponden
en realidad a autnticos linfomas MALT es algo que, no sin
razn, se ha puesto en duda.
Bibliografa especial
BANKS PM. Newly recognized variant forms on non-Hodgkins lymp-
homas. Hematol Oncol North Am 1991; 935-952.
SALHANY KE, PIETRA G. Extranodal lymphoid disorders. Am J Clin Pat-
hol 1993; 99: 472-485.
Linfoma B monocitoide
Es un linfoma de bajo grado de malignidad que se consi-
dera el equivalente ganglionar de los linfomas MALT. Incide
sobre todo en mujeres, a menudo con antecedentes de sn-
drome de Sjgren u otras enfermedades autoinmunes. La
edad media de los enfermos es superior a los 60 aos.
La infiltracin del ganglio es parafolicular e intrasinusoi-
dal. Las clulas son B (CD19+, CD20+, CD22+, CD24+) y ex-
presan el antgeno CD11c. En cambio, los antgenos CD10 y
CD5 son negativos.
Cursa con adenopatas generalizadas, esplenomegalia e
infiltracin de la mdula sea. La afectacin de rganos ex-
traganglionares no es infrecuente (alrededor del 20% de los
1749
HEMATOLOGA
casos). El pronstico es bueno, aunque rara vez se consigue
la remisin de la enfermedad.
Bibliografa especial
NIGAN BY, WARNKE RA, WILSON M, TAKAGI K, CLEARY MI, DORFMAN RF.
Monocytoid B-cell lymphoma: A study of 36 cases. Hum Pathol
1991; 22: 409-421.
SHIN SS, SHEIBANI K. Monocytoid B-cell lymphoma. Am J Clin Pathol
1993; 99: 421-425.
Linfomas anaplsicos de clulas grandes Ki-1
(CD30)+
Se trata de un conjunto de linfomas caracterizados por la
proliferacin de clulas grandes, por lo general muy pleo-
mrficas, que invaden de forma focal los ganglios linfticos,
a partir de los senos ganglionares de manera similar a como
lo hacen las metstasis. Un trmino equivalente es el de linfo-
ma anaplsico Ki-1 positivo. El fenotipo es caracterstico:
CD30 (Ki1)+, CD20+, CD43+, BNH9+ y EMA+. A pesar de la
positividad del EMA (antgeno epitelial de membrana) no se
detectan marcadores para la citoqueratina ni otros antgenos
de la membrana. El antgeno leucocitario comn (CD45)
slo es positivo en la mitad de los casos. La anomala citoge-
ntica t(2;5)(p23;q35) es muy caracterstica. En el 70% de los
casos el fenotipo es T.
Clnicamente, suele afectar sobre todo a nios y personas
jvenes. Hay formas aparentemente limitadas a la piel, muy
parecidas a la denominada papulosis linfomatoide, y que tie-
nen buen pronstico. Otras localizaciones extraganglionares
de la enfermedad son el hueso, el tubo digestivo, el pulmn
y la pleura. En cambio, la infiltracin de la mdula sea es
excepcional. El diagnstico diferencial con carcinomas me-
tastsicos, melanomas y enfermedad de Hodgkin tipo deple-
cin linfoctica y variante sincitial, puede ser muy difcil y re-
querir la prctica de tcnicas inmunohistoqumicas.
A pesar de que el curso clnico puede ser relativamente be-
nigno, el tratamiento debe basarse en quimioterapias como
las empleadas en los linfomas agresivos.
Bibliografa especial
BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkins lympho-
mas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952.
GREER JP, KINNEY MC, COLLINS RD, SALHANY KE, WOLFF SN, HAINSWORTH
JD et al. Clinical features of 31 patients with Ki-1 anaplastic large-
cell lymphoma. J Clin Oncol 1991; 9: 539-547.
Linfoma de clulas grandes esclerosante
del mediastino
Es una variedad de linfoma de clulas grandes que afecta
fundamentalmente el mediastino. Los datos histolgicos ms
caractersticos son la fibrosis, presente en grado variable, y la
proliferacin de clulas de tamao grande y mediano, cito-
plasma claro y ncleo irregular. La mayora es de origen ce-
lular B, aunque puede faltar la expresin de cadenas ligeras.
Afecta principalmente a personas jvenes, sobre todo mu-
jeres, y origina una gran masa mediastnica. Por ello, puede
confundirse con una enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis
nodular o con un linfoma linfoblstico. Otras enfermedades
con las que se puede plantear el diagnstico diferencial son
el carcinoma tmico y las neoplasias germinales. La localiza-
cin del linfoma en el mediastinio puede hacer todava ms
difcil el diagnstico debido a la dificultad para obtener una
muestra de tejido adecuada para el estudio histopatolgico.
El pronstico depende de la expansin del linfoma. En los
casos localizados en el mediastino, la quimioterapia seguida
de radioterapia puede deparar muy buenos resultados. Por el
contrario, cuando la enfermedad est diseminada, por ejem-
plo, a pulmn, corazn o cavidad abdominal, el pronstico
es malo.
1750
Bibliografa especial
AL-SHARABATI M, CHITTAL S, DUGA-NEULAT I, LAURENT G, MAZEROLLES C, AL
SAATI T et al. Primary anterior mediastinal B-cell limphoma. Can-
cer 1991; 67: 2.579-2.587.
LISTER TA. Sclerosing B-cell lymphoma of the mediastinum: entity or
nonentity. Ann Oncol 1991; 2: 707-708.
Linfomas T perifricos
Los linfomas T perifricos derivan, como su nombre indi-
ca, de los linfocitos T perifricos (linfocitos T postmicos) y
por lo tanto, bajo esta denominacin se renen todos los lin-
fomas T, excepto los linfoblsticos.
Desde el punto de vista histopatolgico todos los linfomas
T perifricos presentan una serie de caractersticas comunes:
invasin predominantemente paracortical de los ganglios, hi-
perplasia de las vnulas epitelioides, fibrosis, clulas de n-
cleo irregular y citoplasma claro, presencia de histiocitos, c-
lulas plasmticas y eosinfilos. A veces aparecen clulas
semejantes a las de Reed-Sternberg, razn por la cual puede
plantearse el diagnstico diferencial con la enfermedad de
Hodgkin. Aunque el diagnstico de linfoma T puede intuirse
por los rasgos morfolgicos, para su confirmacin es impres-
cindible el empleo de marcadores celulares. De forma carac-
terstica, estos linfomas expresan marcadores de clulas T
maduras, o perifricas (CD2, CD3, CD4, CD7, CD8), pero de
forma variable.
Entre los linfomas T perifricos se incluye una gran diversi-
dad de cuadros, como leucemia/linfoma T del adulto, sndro-
me de Szary, linfoma T de tipo angioinmunoblstico, linfoma
T gamma con eritrofagocitosis, linfoma anaplsico Ki-1 (CD30)
positivo, linfoma de Lennert o linfoma linfoepitelioide y linfo-
mas angiocntricos, cuya descripcin detallada corresponde
a tratados especializados o se incluye en otros apartados de
esta obra.
A su vez, dentro de los linfomas angiocntricos se incluyen
una serie de cuadros clnicos que hasta hace poco tiempo se
consideraban entidades bien diferenciadas, como la granulo-
matosis linfomatoide o la reticulosis polimorfa (granuloma le-
tal de la lnea media). Segn la localizacin de las lesiones
angiodestructivas, estos linfomas se manifiestan en piel (pa-
pulosis linfomatoide), pulmn (granulomatosis linfomatoide),
nariz y senos paranasales (reticulosis polimrfica o granuloma
letal de la lnea media), hgado o SNC. Algunas de estas enti-
dades se describen en el captulo de las vasculitis necrosan-
tes (vase seccin Reumatologa).
Bibliografa especial
BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkins lympho-
mas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952.
MEDEIROS LJ, PEIPER SC, ELWOOD L, YANO T, RAFFELD M, JAFFE ES. Angio-
centric immunoproliferative lesions: A molecular analysis of eight
cases. Hum Pathol 1991; 22: 1.150-1.157.
STEIN H, DIENEMANN D, DALLENBACH F, KRUSCHWITZ M. Peripheral T-cell
lymphomas. Ann Oncol 1991; 2 (supl 2): 163-169.
Linfomas histiocticos verdaderos
Aunque la frecuencia de este tipo de linfomas se descono-
ce, parece tratarse de procesos excepcionales. Histolgica-
mente no tienen caractersticas propias. Desde el punto de
vista clnico se comportan como linfomas agresivos. El diag-
nstico se basa en la demostracin de la actividad enzimti-
ca (esterasas inespecficas) y la presencia de determinantes
antignicos propios de los histiocitos (CD11c, CD14, CD68,
Ki-M8). Tambin son positivos para el HLA-DR.
Algunos casos diagnosticados como linfomas histiocticos
verdaderos pueden corresponder en realidad a linfomas T
perifricos con reaccin histiomonocitaria acompaante.

Bibliografa especial
VOSE JM, ARMITAGE JO. Diffuse histiocytic lymphoma. Semin Oncol
1991; 18: 50-60.
Linfomas en pacientes trasplantados
Los pacientes trasplantados, en los que existe una acusada
inmunodepresin, estn especialmente predispuestos a con-
traer sndromes linfoproliferativos relacionados con el VEB.
El conjunto de enfermedades que pueden presentar es muy
amplio e incluye proliferaciones policlonales de clulas B, a
veces autolimitadas, formas sumamente graves de mononu-
cleosis infecciosa y linfomas, sobre todo de tipo inmunobls-
tico y de clulas pequeas no hendidas. En ocasiones coe-
xisten la proliferacin policlonal y monoclonal, prueba de
que la clona maligna surge a partir de una expansin reacti-
va de clulas B. Los linfomas de estas personas asientan a
menudo en territorios extraganglionares y, en ocasiones, en
el propio rgano trasplantado (p. ej., hgado), circunstancia
en la que se han descrito algunos casos en los que el linfoma
tiene su origen en las propias clulas del rgano trasplanta-
do. El tratamiento se basa en la supresin de los agentes in-
munodepresores (p. ej., ciclosporina A), terapias antivricas,
AcMo y quimioterapia.
Bibliografa especial
KRISHNAN J, DANON AD, FRIZZERA G. Reactive lymphadenopathies and
atypical lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 385-396.
SPIRO IJ, YANDELL, LI CH, SAIMI S, FERRY J, POWELSON J et al. Brief report:
Lymphoma of donor origin occurring in the porta hepatis of a
transplanted liver. N Engl J Med 1993; 329: 27-29.
Linfomas relacionados con la infeccin
por el HIV
Las personas infectadas por el HIV tienen un alto riesgo de
padecer linfomas, que se ha estimado es 60 veces superior a
la poblacin general. En estudios llevados a cabo en EE.UU.
se ha comprobado que el 4% de los pacientes con SIDA pa-
decen alguna forma de linfoma, siendo el riesgo actuarial de
alrededor del 10% a los 2 aos del diagnstico y del 25% a
los 3 aos.
Los linfomas en individuos HIV positivos tienen una serie
de caractersticas en comn, como su origen celular B, ser de
alto grado de malignidad (inmunoblstico, difuso de clulas
pequeas no hendidas tipo Burkitt o no Burkitt), afectar a me-
nudo territorios extraganglionares (p. ej., linfomas cerebrales)
y responder mal al tratamiento. En su gnesis son fundamen-
tales la inmunodepresin y la infeccin por el VEB.
Clnicamente, suelen presentarse en forma de linfomas di-
seminados, con sntomas B y afectacin de territorios extra-
ganglionares, algunos de los cuales no suelen ser asiento de
los linfomas que se observan en personas no afectadas por el
HIV (p. ej., ano, recto, encas, msculo). La infiltracin del
SNC es frecuente (10-20%).
El linfoma primario cerebral (casi siempre de tipo inmuno-
blstico y relacionado con el VEB) es particularmente fre-
cuente y plantea el diagnstico diferencial con infecciones
oportunistas del SNC (p. ej., toxoplasmosis).
El pronstico es muy malo. En todas las series, la mediana
de supervivencia suele ser inferior a un ao. El factor prons-
tico ms importante es el antecedente de SIDA. En efecto, los
pacientes con criterios de SIDA antes de desarrollar el linfo-
ma suelen tener un curso tormentoso, y mueren al cabo de
pocos meses. Por el contrario, aquellos en los que el linfoma
es la primera manifestacin de SIDA pueden responder me-
jor al tratamiento y tener supervivencias algo ms prolonga-
das.
ENFERMEDADES GANGLIONARES
Bibliografa especial
BERAL V, PETERMAN T, BERKELMAN R, JAFFE H. AIDS-associated non-
Hodgkin lymphoma. Lancet 1991; 33: 805-809.
LEVINE AM. Acquired immunodeficiency syndrome-related lympho-
ma. Blood 1992; 80: 8-20.
Otros sndromes adenopticos*
Adenopatas infecciosas
La mayora de las adenopatas infecciosas se estudian en
otra parte de esta obra. En el apartado correspondiente a las
enfermedades infecciosas se tratan la mononucleosis infec-
ciosa, la linfocitosis infecciosa, la toxoplasmosis, la rubola y
la viriasis citomeglica. Tambin se refieren en el mismo ca-
ptulo las afecciones capaces de provocar adenopatas infla-
matorias regionales: difteria, tularemia, carbunco y la enfer-
medad por araazo de gato. La sfilis primaria ocasiona
adenopatas satlites al chancro de inoculacin, que son
indoloras, elsticas y no supuran. Suelen localizarse en la in-
gle, pero si el chancro es bucal, puede aparecer una linfade-
nitis submaxilar. En la les secundaria los ganglios son mlti-
ples, duros, pequeos e indoloros, y deben buscarse sobre
todo en la nuca y en la regin epitroclear. Acompaan
a la rosola lutica. Las linfadenitis satlites de heridas, fu-
rnculos, anginas y otros focos spticos son fcilmente diag-
nosticables y en ocasiones supuran (adenoflemn). La tuber-
culosis puede ocasionar linfadenitis cervicales.
Adenopatas inmunoalrgicas
Las causas pueden ser muy variadas. Es sabido que la aler-
gia a diversos frmacos, particularmente hidantonas y PAS,
provoca un sndrome seudomononuclesico, con adenopa-
tas y reaccin linfoplasmomonoctica en la sangre. En la en-
fermedad del suero tambin se registran adenomegalias. En
las enfermedades autoinmunes y los procesos afines se regis-
tran, con frecuencia, adenopatas que suelen ser pequeas.
As ocurre en el LES, los sndromes de Felty y de Still-Chauf-
fard. Alguna vez se hallan hipertrofias ganglionares en los sn-
dromes de Sjgren y de Reiter.
Las hidantonas se asocian en ocasiones a linfomas, pero
lo ms frecuente es que provoquen seudolinfomas, es decir,
lesiones de aspecto linfomatoso pero que remiten espont-
neamente al suprimir el tratamiento.
Linfadenopata angioinmunoblstica
con disproteinemia
Entre 1974 y 1975, FRIZZERA et al, por un lado, y LUKES y
TINDLE, por otro, describieron una nueva enfermedad de los
ganglios linfticos considerada de ndole inmunoalrgica y
que denominaron linfadenopata angioinmunoblstica con
disproteinemia (LAID) o, simplemente, linfadenopata inmu-
noblstica.
Entre las caractersticas propias de la enfermedad estn su
inicio a menudo brusco, en ocasiones en relacin con la
toma de algn frmaco, la presencia de adenopatas genera-
lizadas, fiebre, erupcin cutnea, anemia, leucocitosis con
eosinofilia y linfopenia, anemia hemoltica e hipergammaglo-
bulinemia. Desde el punto de vista histolgico existen: a) bo-
rramiento de la arquitectura ganglionar por inmunoblastos,
clulas plasmticas y, en ocasiones, eosinfilos; b) prolifera-
cin de vnulas epitelioides, y c) depsitos de material eosi-
* E. Montserrat
1751
HEMATOLOGA
noflico y PAS-positivo. La enfermedad se considera de tipo
inmunoalrgico y se conocen dos posibles evoluciones:
a) resolucin espontnea o tras tratamiento con glucocorti-
coides, y b) evolucin a linfoma pero con conservacin de
una morfologa similar a la del proceso reactivo (linfoma
de tipo angioinmunoblstico) o evolucin a linfoma de alta
malignidad de tipo inmunoblstico.
Dentro de la LAID se engloban una serie de trastornos in-
munoproliferativos con una base etiopatognica comn y un
espectro continuo de lesiones. En una primera fase la prolife-
racin de linfocitos T y B estara relativamente bien controla-
da por el sistema inmune. Ms adelante, la aparicin de alte-
raciones cromosmicas, mutaciones o la activacin de
oncogenes dara lugar a una clona celular maligna. En este
sentido, la LAID acaba por transformarse en muchas ocasio-
nes en un linfoma T perifrico (linfoma T perifrico tipo LAID)
con alteraciones cromosmicas de carcter clonal, fenotipo
de clulas T anmalo (p. ej., prdida del antgeno CD7) y
marcadores de activacin celular (Ki67, CD25, CD71). En
muchos de estos casos se ha demostrado el reordenamiento
de los genes del receptor T y, en ocasiones, de los genes de
las inmunoglobulinas, lo que explicara que algunos de los
linfomas sean de fenotipo B. Por otro lado, tambin en for-
mas quiescentes han podido demostrarse el mismo tipo de
alteraciones. Por todo ello se considera que los enfermos
con LAID en la mayora de los casos presentan un linfoma T
perifrico de morfologa peculiar (linfoma T perifrico tipo
LAID) pero pueden desarrollar un linfoma de alta maligni-
dad de tipo inmunoblstico B o T.
En las formas poco agresivas el tratamiento con glucocorti-
coides puede ser til. En las transformadas en linfoma debe
emplearse quimioterapia, aunque los resultados no suelen
ser satisfactorios. El 75% de los enfermos muere antes de
transcurridos 2 aos desde el diagnstico.
Bibliografa especial
CAMPO E. Linfadenopata angioinmunoblstica. Med Clin 1990; 95:
618-620.
STEINBERG AD (moderador). Angioimmunoblastic lymphadenopathy
with dysproteinemia. Ann Intern Med 1988; 109: 575-584.
Hiperplasia angiofolicular linfoide
(enfermedad de Castleman)
Esta enfermedad, de etiologa desconocida, se presenta en
dos formas histolgicas: la hialinovascular y la plasmocelular.
La forma hialinovascular suele cursar con una masa medias-
tnica. De la forma plasmocelular, hay dos variedades clni-
cas: unicntrica y multicntrica. La variedad unicntrica afec-
ta a individuos jvenes, sin predominio por un sexo en
particular, y se asocia a una localizacin nica del tumor,
por lo general en el abdomen (60%) o el mediastino (40%).
La forma multicntrica afecta a personas de ms edad (me-
diana, 60 aos), predomina en varones (2,5:1) y cursa con
adenopatas generalizadas, hepatosplenomegalia, anemia,
trombocitopenia e hipergammaglobulinemia. La anemia es
hipocrmica y microctica y, en los casos en que es la mani-
festacin fundamental de la enfermedad, puede plantear el
diagnstico diferencial con la anemia ferropnica. Las infec-
ciones son frecuentes y graves. Asimismo, estos cuadros pue-
den complicarse con la aparicin de la enfermedad de Ka-
posi, sarcomas, linfomas y adenocarcinomas. En las formas
localizadas, la ciruga y/o la radioterapia local es curativa. En
cambio, las formas generalizadas o multicntricas son de tra-
tamiento ms difcil; la prednisona y la ciclofosfamida pue-
den ser tiles.
Bibliografa especial
KRISHNAN J, DANON AD, FRIZZERA G. Reactive lymphadenopathies and
atypical lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 385-396.
1752
Enfermedad de Kawasaki
La fiebre y el exantema que suelen presentar los pacien-
tes, especialmente nios, remedan mltiples enfermedades
exantemticas. El diagnstico se establece cuando en un en-
fermo con fiebre de ms de 4 das de duracin se hallan cua-
tro de los siguientes criterios: a) hinchazn eritematosa de
las palmas de las manos y pies a la que sigue una fase desca-
mativa; b) exantema polimorfo no vesicular en tronco;
c) adenopatas laterocervicales, y d) cualquiera de los si-
guientes: conjuntivitis bilateral, queilitis, lengua aframbuesa-
da y faringe eritematosa. Especialmente graves son las com-
plicaciones cardacas (trombosis coronaria, aneurismas,
miocarditis, pericarditis), que, aunque infrecuentes (1-2% de
los casos), pueden aparecer incluso aos despus de la apa-
rente curacin de la enfermedad. En la analtica destacan
leucocitosis con desviacin a la izquierda, anemia moderada
y VSG acelerada. La trombocitosis puede ser muy llamativa.
Tambin es frecuente la elevacin de las transaminasas. En
algunos casos se han detectado inmunocomplejos circulan-
tes. Como tratamiento se recomienda cido acetilsaliclico
(30-100 mg/kg/da) e inmunoglobulinas a dosis altas durante
4-8 semanas. La mortalidad se cifra en el 2% de los casos.
Bibliografa especial
EDITORIAL. Kawasaki disease. Lancet 1976; i: 675-676.
Linfadenitis necrosante de Kikuchi
Es una entidad de etiologa desconocida, que afecta prefe-
rentemente a mujeres jvenes en forma de linfadenitis cervi-
cal dolorosa, acompaada en algunos casos de fiebre y leu-
copenia. El curso es benigno, con resolucin espontnea del
proceso en 2-3 meses.
Histopatolgicamente la lesin se caracteriza por fenme-
nos necrticos con cariorrexis, prdida parcial de la estructu-
ra ganglionar y focos de histiocitos en la regin cortical y/o
paracortical. Es caracterstica la ausencia de granulocitos
neutrfilos, lo que distingue este cuadro de otras linfadeno-
patas necrosantes, como las que pueden observarse en in-
fecciones bacterianas o en el LES.
Bibliografa especial
ROZMAN C, MORAGAS A. Linfadenitis necrotizante de Kikuchi, una nue-
va entidad clinicopatolgica. Med Clin (Barc) 1985; 85: 670-672.
Seudotumor inflamatorio de los ganglios
linfticos
El seudotumor inflamatorio de los ganglios linfticos es un
cuadro clnico de probable origen inflamatorio caracteriza-
do por fiebre, afectacin del estado general, adenopatas si-
tuadas en uno o, ms rara vez, varios territorios gangliona-
res, incremento de la VSG, hipergammaglobulinemia y, de
forma excepcional, hepatosplenomegalia. La anatoma pato-
lgica de los ganglios linfticos muestra una intensa prolife-
racin de fibroblastos, clulas inflamatorias de carcter poli-
morfo y proliferacin vascular; tambin puede observarse
necrosis fibrinoide. El diagnstico diferencial se plantea con
enfermedades autoinmunes y vasculitis. El pronstico es
bueno. El tratamiento consiste en la administracin de glu-
cocorticoides.
Bibliografa especial
DAVIS RE, WARNKE RA, DORFMAN RF. Inflammatory pseudotumour of
lymph nodes. Additional observations and evidence of an inflam-
matory etiology. Am J Surg Pathol 1991; 15: 744-756.
 GAMMAPATAS MONOCLONALES

GMEZ MORALES M, ANDJAR SNCHEZ M, MEDINA CANO T, MARTN MORE-
NO A, AYALA CARBONERO G, GARCA DEL MORAL R. Seudotumor infla-
matorio diseminado de los ganglios linfticos. Med Clin (Barc)
1994; 102: 581-583.
Adenopatas generalizadas relacionadas
con la infeccin por el HIV
Entre los homosexuales varones y en los ADVP se puede
observar un cuadro clnico caracterizado por la existencia
de adenopatas generalizadas (cervicales, axilares, inguina-
les), sin causa aparente. Junto a ello puede registrarse aste-
nia, malestar general, febrcula y sudacin nocturna. A me-
nudo las adenopatas, sobre todo las axilares, son dolorosas.
Histopatolgicamente, los ganglios linfticos pueden mostrar
tres patrones distintos: a) gran hiperplasia folicular; b) desa-
paricin de los folculos linfoides e hiperplasia paracortical
con abundantes clulas plasmticas en los cordones medula-
res, y c) una combinacin de las dos anteriores que, con
toda probabilidad, representa un estado transicional. En los
enfermos con borramiento de los folculos linfoides la apari-
cin ulterior de linfomas o de sarcoma de Kaposi parece ms
frecuente que en los que presentan hiperplasia folicular. En
la analtica puede hallarse incremento de la VSG, anemia,
leucopenia con linfopenia, plaquetopenia e hipergammaglo-
bulinemia. La inmunidad puede estar alterada, con descenso
de los linfocitos T colaboradores e incremento de los T su-
presores. La gran mayora de estos pacientes presentan anti-
cuerpos frente al HIV y muchos de ellos acaban por desarro-
llar un cuadro clnico completo de SIDA.
Bibliografa especial
METROKA CE, CUNNINGHAM-RUNDLESW S, POLLAK MS, SONNABEND JA, DAVIS
JM, GORDON B et al. Generalized lymphadenopathy in homosexual
men. Ann Intern Med 1983; 99: 585-591

Gammapatas monoclonales
J. Blad Creixent y C. Rozman

Concepto y clasificacin. Las gammapatas monoclonales

constituyen un grupo de trastornos caracterizados por la pro-
liferacin clonal de clulas plasmticas que producen una
protena homognea de carcter monoclonal (componente
M). La estructura y la funcin de las distintas inmunoglobuli-
nas se trata ampliamente en la seccin Inmunologa de esta
obra. Cada molcula de inmunoglobulina consta de cuatro
cadenas polipeptdicas: dos cadenas pesadas (H) y dos ca-
denas ligeras (L), unidas entre s por puentes disulfuro. Los
diferentes tipos de inmunoglobulinas se representan por le-
tras maysculas correspondientes a la clase de cadena pesa-
da, que, a su vez, se designa mediante letras griegas: en la
IgG, en la IgA, en la IgM, en la IgD y en la IgE. Los ti-
pos de cadena ligera son nicamente dos: kappa () y lamb-
da (). En una misma molcula slo puede estar presente un
tipo de cadena ligera. En las gammapatas monoclonales el
componente M es una inmunoglobulina estructuralmente
normal, pero que se produce en exceso, siendo la homoge-
neidad su rasgo caracterstico y el que llev a considerarlas
anmalas. El componente M se manifiesta en forma de una
banda densa, estrecha y homognea en el proteinograma
electrofortico (fig. 14.60). Por el contrario, las hipergamma-
globulinemias policlonales dan lugar a una banda difusa, he-
terognea y ancha en la zona de las gammaglobulinas Fig. 14.60. Electroforesis srica. 1: electroforesis normal; 2: banda
ancha y heterognea en la zona de gammaglobulinas, correspondien-
(fig. 14.60). Para identificar el tipo de protena monoclonal te a una hipergammaglobulinemia policlonal; 3: banda estrecha y ho-
debe efectuarse una inmunoelectroforesis srica. La cuantifi- mognea (monoclonal) en la zona de las gammaglobulinas en un
cacin de las distintas inmunoglobulinas, en general por in- caso de mieloma mltiple. La punta de flecha seala la zona de las
munodifusin radial simple, tambin resulta de inters en la gammaglobulinas.
valoracin de las gammapatas monoclonales. En todo pa-
ciente afectado de una gammapata monoclonal se debe
efectuar un uroproteinograma e inmunoelectroforesis de una originar una estimulacin antignica prolongada y, finalmen-
muestra de orina de 24 h. te, la proliferacin de una clona de linfocitos B. Sin embargo,
En la tabla 14.71 se expone la clasificacin de las gamma- en trabajos ms recientes no se ha encontrado una frecuen-
patas monoclonales. cia mayor de enfermedades crnicas en los individuos con
mieloma que en la poblacin general de igual edad y sexo.
Etiopatogenia. La etiopatogenia de las gammapatas mono- Por otro lado, hasta el 30% de los pacientes a los que se ha
clonales no est bien establecida. Las radiaciones ionizantes efectuado un trasplante renal y que reciben tratamiento in-
pueden desempear un papel etiolgico en algunos casos. munodepresor presentan gammapatas monoclonales transi-
Basndose en estudios de amplias series de pacientes, en las torias, cuya frecuencia aumenta con la edad. La aparicin de
que se encontr una elevada frecuencia de enfermedad cr- gammapatas monoclonales transitorias tambin se observa
nica previa, y en trabajos experimentales que demuestran hasta en el 50% de los pacientes en los que se ha realizado
que un estmulo antignico prolongado puede ocasionar la un trasplante de mdula sea (TMO). Estos hechos apoyan la
aparicin de tumores de clulas plasmticas, se sugiri que hiptesis actual, segn la cual las gammapatas monoclona-
la existencia de enfermedades inflamatorias crnicas podra les son consecuencia de un trastorno de la regulacin del

1753
HEMATOLOGA

TABLA 14.71. Clasificacin de las gammapatas monoclonales
Gammapatas monoclonales malignas
Mieloma mltiple (IgG, IgA, IgD, IgE y cadenas ligeras)
Formas especiales de mieloma mltiple (mieloma quiescente,
leucemia de clulas plasmticas, mieloma no secretor,
mieloma osteosclertico, mieloma en pacientes jvenes)
Plasmocitomas localizados
Plasmocitoma seo solitario
Plasmocitoma extramedular
Macroglobulinemia de Waldenstrm
Enfermedades de las cadenas pesadas (, , , )
Amiloidosis (primaria o asociada a mieloma)
Gammapatas monoclonales de significado desconocido
Gammapata monoclonal idioptica (IgG, IgA, IgM y rara vez
cadenas ligeras)
Gammapatas monoclonales transitorias (infecciones,
trasplante de mdula sea, trasplante renal)
sistema inmune relacionado con la edad. Hay estudios re-
cientes que sugieren que oncogenes como c-myc, ras y, posi-
blemente, genes supresores como el gen de la p53 pueden
estar implicados en la patogenia del mieloma mltiple.
Mieloma mltiple
El mieloma mltiple, mielomatosis o enfermedad de Kah-
ler, es el prototipo de gammapata monoclonal maligna. Las
manifestaciones se deben, por una parte, a la proliferacin
tumoral plasmocelular (lesiones esquelticas, anemia, hiper-
calcemia e infiltracin de diversos rganos y tejidos) y, por
otra, a la produccin de la protena monoclonal por parte de
las clulas mielomatosas (insuficiencia renal, predisposicin
a las infecciones, sndrome de hiperviscosidad).
Incidencia, edad y sexo. El mieloma mltiple constituye la
neoplasia de clulas plasmticas ms frecuente. Su inciden-
cia es de 4 casos/100.000 habitantes y ao. Representa el 1%
de todas las neoplasias y alrededor del 10% de las hemopa-
tas malignas. La edad media se sita en los 60-65 aos. Slo
el 15 y el 2% de los pacientes tienen menos de 50 y 40 aos,
respectivamente. En las series actuales no existe un claro
predominio sexual.
Cuadro clnico. En la tabla 14.72 se recoge la frecuencia de
los sntomas y signos iniciales en la serie de 312 pacientes
de los autores. Los dolores seos constituyen el sntoma ms
frecuente. El dolor se localiza preferentemente en la colum-
na vertebral y la parrilla costal, presenta caractersticas mec-
nicas y se exacerba con los movimientos y con la tos. La ane-
mia tambin es una manifestacin clnica frecuente. Puede
existir afectacin del estado general, con astenia y prdida
de peso. La fiebre debida a la propia enfermedad se da en
TABLA 14.72. Hallazgos clnicos iniciales en la serie de 312 casos
de la Escuela de Hematologa Farreras-Valent
Casos
Hallazgos
(N.o) (%)
Dolores seos 210/309 68,2
Clnica anmica 108/308 35,1
Prdida de peso 86/308 27,9
Infeccin 32/309 10,3
Ditesis hemorrgica 16/308 5,2
Fiebre no infecciosa 8/308 2,6
Hepatomegalia 56/310 18,1
Esplenomegalia 16/310 5,2
Plasmocitomas cutneos 12/308 3,9
menos del 5% de los enfermos. En muchos casos la primera
manifestacin del mieloma mltiple la constituyen infec-
ciones de repeticin, entre las que destaca la neumona neu-
moccica. Otras veces la enfermedad se manifiesta con
insuficiencia renal o con sintomatologa secundaria a hiper-
calcemia (nuseas, vmitos, poliuria, polidipsia, estreimien-
to, cefaleas, somnolencia, irritabilidad e incluso coma). La
ditesis hemorrgica, en forma de epistaxis, hematurias o
equimosis, puede ser tambin la manifestacin inicial. En
ocasiones el motivo de consulta es la palpacin de una tu-
moracin sobre el crneo, las clavculas, la parrilla costal o
el esternn. En algn caso, la compresin de la mdula espi-
nal constituye la primera manifestacin. Tambin existen ca-
sos asintomticos (mieloma quiescente o smoldering myelo-
ma) en los que el hallazgo de una VSG acelerada o de un
componente M conducen al diagnstico de mieloma. En al-
rededor del 10% de los casos existe una amiloidosis asocia-
da, que se puede manifestar por insuficiencia cardaca con-
gestiva, sndrome nefrtico, neuropata perifrica, dolores
articulares o sndrome del tnel carpiano.
El dato exploratorio ms caracterstico es el dolor seo a
la presin de las regiones afectadas. La palidez cutaneomu-
cosa, que con frecuencia se observa, se halla en relacin
con el grado de anemia. En una cuarta parte de los casos se
palpa hepatomegalia, y en el 5%, esplenomegalia, en general
de escaso tamao. La exploracin neurolgica puede po-
ner de manifiesto una paraparesia espstica o un cuadro ra-
dicular, principalmente en forma de ciatalgia. Si hay amiloi-
dosis asociada puede encontrarse macroglosia, sndrome del
tnel carpiano o neuropata perifrica. Los plasmocitomas
extraseos son infrecuentes, pero pueden producir grandes
masas cutneas.
Afectacin esqueltica. El 80% de los pacientes con mielo-
ma mltiple tienen alteraciones radiolgicas en forma de
osteoporosis, ostelisis y/o fracturas patolgicas en el mo-
mento del diagnstico. En el 70% de los casos hay lesiones
osteolticas. Las regiones que con mayor frecuencia se afec-
tan son el crneo, la columna vertebral, las costillas, el ester-
nn, la pelvis y los huesos largos proximales (fig. 14.61). Las
lesiones tpicas son puramente osteolticas y, en general, la
destruccin sea aparece en forma de focos bien circunscri-
tos, constituyendo las denominadas geodas o lesiones en sa-
cabocados, con escasa o nula reaccin esclerosa circun-
dante. El crneo constituye la localizacin sea ms fre-
cuente (fig. 14.62). La afectacin de la caja torcica tambin
es muy frecuente. En ocasiones se aprecian fracturas costa-
les, debidas a osteoporosis. Otras veces se observan claras
ostelisis, costillas insufladas o desaparicin de amplios sec-
tores costales. Tambin pueden comprobarse masas tumora-
les, que partiendo de la superficie interna de una costilla si-
mulan una tumoracin pulmonar o pleural. En la columna
vertebral suele existir una osteoporosis intensa, que origina
vrtebras en forma de cua o de lente bicncava. Los hun-
dimientos vertebrales son a menudo mltiples y pueden
afectar vrtebras distantes entre s, conduciendo a la dismi-
nucin de la talla del paciente, incluso en varios centme-
tros. Lesiones osteosclerticas slo se registran en el 1-2% de
los casos. El diagnstico diferencial se debe establecer con
las metstasis seas de neoplasias slidas.
Afectacin renal. El rin se afecta en aproximadamente la
mitad de los pacientes con mieloma mltiple en algn pero-
do de su evolucin. El 25-30% tiene insuficiencia renal en el
momento del diagnstico y en el resto la insuficiencia renal
aparece en el curso de la enfermedad. La mayora de los pa-
cientes con insuficiencia renal presentan proteinuria de ca-
denas ligeras, que precipitan en los tbulos renales, dando
lugar al denominado rin del mieloma. Se han descrito ca-
sos aislados de acidosis tubular renal y sndrome de Fanconi
del adulto, probablemente ocasionados por trastornos tubu-
lares especficos, relacionados con la excrecin de cadenas
ligeras. Los glomrulos estn preservados, excepto en dos si-
tuaciones: cuando existe amiloidosis, predominantemente
asociada a cadenas ligeras lambda, y en la denominada en-

1754

Fig. 14.61. Zonas esquelticas de distribucin preferente del mielo-
ma (en negro) y menos frecuentes (punteado).
fermedad por depsito de las cadenas ligeras, en general de
tipo kappa. En ambos casos suele existir una proteinuria
de tipo glomerular y con valores de sndrome nefrtico, a di-
ferencia del patrn tubular, que se observa en el tpico rin
del mieloma. La hipercalcemia es el factor desencadenante
de la insuficiencia renal en el 50% de los casos. La prcti-
ca de una urografa intravenosa, los procesos infecciosos
(neumonas, infecciones urinarias, gastroenteritis), as como
las intervenciones quirrgicas, pueden provocar una deshi-
dratacin y ser el desencadenante de una insuficiencia renal
aguda. No obstante, en algunos casos (5%) el mieloma mlti-
ple se presenta en forma de insuficiencia renal aguda sin que
se halle una causa desencadenante. Cuando la insuficiencia
renal es moderada (creatinina de 2-4 mg/dL; 177-354 mol/L)
o se debe a hipercalcemia, es reversible en alrededor de la
mitad de los casos. Por el contrario, la insuficiencia renal gra-
ve (creatinina 8 mg/dL; 704 mol/L) casi siempre es irrever-
sible y tienen un pronstico letal a corto plazo.
Afectacin neurolgica. La compresin medular y/o de las
races nerviosas es la complicacin neurolgica ms frecuen-
te del mieloma mltiple. La radiculopata es la complicacin
ms habitual y suele ser de localizacin lumbosacra. El dolor
radicular es consecuencia de la compresin nerviosa por
afectacin mielomatosa o por aplastamiento vertebral. La
compresin de la mdula espinal o de la cola de caballo por
un plasmocitoma extradural se da en el 5-10% de los casos y
puede ocasionar una parapleja irreversible si no se efecta
un tratamiento inmediato. Otras complicaciones neurolgi-
cas raras del mieloma son la polineuropata sensitivomotora,
la afeccin intradural, la leucoencefalopata multifocal pro-
gresiva y la mielomatosis menngea. Si hay amiloidosis aso-
ciada los depsitos de amiloide pueden comprimir el nervio
mediano y provocar un sndrome del tnel carpiano. La hi-
GAMMAPATAS MONOCLONALES
Fig. 14.62. Radiografa lateral de crneo con mltiples focos osteol-
ticos en un caso de mieloma mltiple.
percalcemia puede ocasionar encefalopata con cefalea,
somnolencia, irritabilidad, convulsiones e incluso coma, que
requiere un tratamiento de urgencia.
Infecciones. Las infecciones bacterianas constituyen la
principal causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes
con mieloma mltiple. Las ms frecuentes son las pulmona-
res y las urinarias. El neumococo es el agente etiolgico ms
comn de las infecciones pulmonares, mientras que los baci-
los gramnegativos lo son de las urinarias. Algunos pacientes
padecen neumonas neumoccicas de forma recurrente. Al-
rededor del 10% de los enfermos presentan herpes zoster. El
aumento de la predisposicin a las infecciones es multifacto-
rial. Probablemente, la disminucin de las inmunoglobulinas
policlonales es el factor ms importante en las infecciones
por neumococo; la adicin de otros factores, como hospitali-
zacin, inmovilizacin, administracin de quimioterapia e
insuficiencia renal, facilita las infecciones por grmenes
gramnegativos.
Datos de laboratorio. En el 90% de los pacientes la VSG
est muy acelerada, siendo, por lo general, superior a 100
mm en la primera hora. Sin embargo, en el 5-10% de los ca-
sos (mielomas de cadenas ligeras con escaso componente
M) la VSG es inferior a 25 mm en la primera hora. El 60-70%
de los pacientes presentan anemia por infiltracin medular.
El recuento de leucocitos es casi siempre normal. En el 15%
de los pacientes hay trombocitopenia. El paso de clulas
plasmticas a la sangre perifrica es muy infrecuente y, cuan-
do se observa, rara vez excede del 5%, excepto en los casos
de leucemia de clulas plasmticas. En la extensin de san-
gre perifrica es tpico que los hemates se agrupen forman-
do pilas de monedas (rouleaux). En el 20-30% de los casos
hay hipercalcemia en el momento del diagnstico y en otro
30% aparece durante el curso de la enfermedad. Una cuarta
parte de los pacientes presentan insuficiencia renal. En el
90% de los mielomas IgG e IgA la viscosidad plasmtica es
superior a la normal (1,8 cp). Sin embargo, en general la ele-
vacin es poco intensa. Tanto una viscosidad superior a 5 cp
como el sndrome clnico de hiperviscosidad son muy raros
en el mieloma mltiple. En la tabla 14.73 se resume la fre-
cuencia de las principales alteraciones analticas de la ca-
sustica de los autores.
En el aspirado de mdula sea suele encontrarse una infil-
tracin por clulas plasmticas superior al 20%. Aunque exis-
ten casos de mieloma bien demostrado que cursan con una
plasmocitosis medular muy discreta (5-10%), una proporcin
1755
HEMATOLOGA

TABLA 14.73. Principales parmetros hematolgicos y bioqumicos tribucin segn el tipo de cadenas pesada y ligera de la serie
de la serie de 312 casos de mieloma mltiple de la Escuela de 304 pacientes de los autores en los que se efectu estudio
de Hematologa Farreras-Valent inmunoelectrofortico.
Parmetro Casos (N.o) Media Lmite (%) Formas clnicas especiales. Mieloma quiescente (smolde-
Hemoglobina (g/L) 305 109 < 90 (24,6) ring myeloma). Es una forma de mieloma descrita por KYLE y
Leucocitos ( 109/L) 305 7,1 < 4 (23,6) GREIPP en 1980 y en la que se incluyen los pacientes que pre-
Plaquetas ( 109/L) 284 200 <100 (16,5) sentan un componente M srico superior a 3 g/dL y ms del
Clulas plasmticas 297 59 40 (61,9) 10% de clulas plasmticas en mdula sea, sin anemia, os-
mdula sea (%) telisis, insuficiencia renal ni otras manifestaciones debidas
Creatinina (mg/dL) 287 2,1 2 (21,9) a la gammapata monoclonal. Probablemente se trata de una
Calcio (mg/dL) 292 10,4 11,5 (35,6) entidad ms prxima a la gammapata monoclonal idiopti-
ca (GMI) que al mieloma mltiple. De hecho, muchos pa-
cientes con mieloma quiescente permanecen estables duran-
te aos sin requerir tratamiento citosttico.
de clulas plasmticas en mdula sea inferior al 10% orienta Leucemia de clulas plasmticas. La leucemia de clulas
hacia una gammapata monoclonal idioptica o hacia una plasmticas (LCP) es una forma poco comn de discrasia de
plasmocitosis reactiva (cirrosis heptica, colagenosis, infeccio- clulas plasmticas, que puede presentarse de novo (LCP pri-
nes crnicas, SIDA). En los casos de mieloma, las clulas plas- maria) o a lo largo del curso evolutivo de un mieloma mlti-
mticas suelen ser de gran tamao, con cromatina poco con- ple (LCP secundaria). Para su diagnstico se exige la presen-
densada y nuclolos prominentes. A veces muestran grandes cia en sangre perifrica de una cifra absoluta de clulas
inclusiones proteicas redondeadas en su citoplasma (cuerpos plasmticas superior a 2 109/L o una proporcin superior al
de Russell), agregados de esfrulas de aspecto vaco (clulas 20% en la frmula leucocitaria. Su incidencia se sita entre el
en forma de mrula o clulas de Mott) o bien presentan carac- 1-5% del total de los casos de mieloma mltiple. Los pacien-
tersticas tintoriales peculiares, como ocurre con las clulas tes con LCP tienen ms alteraciones citogenticas y valores
plasmticas flameadas. Sin embargo, las clulas plasmticas ms elevados de interleucina 6 (IL-6) que los enfermos con
no siempre adoptan una morfologa normal. El microscopio mieloma mltiple convencional. La evolucin de la LCP es
electrnico pone de manifiesto un retculo endoplsmico muy aguda y la respuesta al tratamiento suele ser desfavorable,
desarrollado, caracterstico de las clulas que estn sintetizan- por lo que el pronstico es infausto a corto plazo. Los pa-
do protenas. cientes con LCP primaria responden mejor a la poliquimiote-
El proteinograma electrofortico revela una banda homo- rapia que a la asociacin de melfaln y prednisona. Sin em-
gnea evidente en el 85% de los casos. En el 15% restante la bargo, la respuesta es de corta duracin.
electroforesis srica es normal o tiene slo una pequea ban- Mieloma no secretor. En alrededor del 1% de los pacientes
da (mielomas de cadenas ligeras, algunos casos de mielo- con mieloma mltiple no se puede detectar componente M
mas IgG con escaso componente M y los raros casos de mie- en plasma ni en orina (mielomas no secretores). Sin embar-
loma IgD y no secretor). En los mielomas tipo IgG, el go, en la mayora de ellos se puede demostrar, por mtodos
componente M suele migrar hacia la zona de las gammaglo- inmunocitoqumicos o inmunofluorescencia, la presencia de
bulinas, dando lugar a una banda estrecha, mientras que en la inmunoglobulina monoclonal en el citoplasma de las clu-
los IgA lo hace hacia la zona de las betaglobulinas, forman- las plasmticas (mieloma no excretor). Se han descrito
do una banda ms ancha. La proteinuria de Bence-Jones casos aislados en los que no se ha podido objetivar la pro-
constituye un hecho muy caracterstico, que se encuentra en duccin de inmunoglobulina por parte de las clulas plasm-
la mitad de los casos. La clsica protena de Bence-Jones pre- ticas (mieloma no productor o no secretor propiamente
cipita cuando se calienta hacia 50-60 C y se disuelve de nue- dicho). La clnica, la respuesta al tratamiento y la superviven-
vo a 90-100 C. El estudio cualitativo de las inmunoglobulinas cia son similares a las del mieloma mltiple en general, ex-
mediante inmunoelectroforesis resulta imprescindible para cepto en que hay menor incidencia de insuficiencia renal.
identificar la clase que se produce en exceso y para confir- Mieloma osteosclertico. El dato clnico ms caracterstico
mar su carcter monoclonal. El estudio cuantitativo o dosifi- es una polineuropata perifrica de predominio motor. Las
cacin de las distintas inmunoglobulinas se efecta habitual- lesiones osteosclerticas pueden ser nicas o mltiples. La
mente por inmunodifusin radial simple. Adems del proporcin de clulas plasmticas en mdula sea suele ser
aumento de la inmunoglobulina monoclonal, en el 75% de inferior al 5%. El diagnstico se efecta mediante biopsia de
los casos de mieloma mltiple existe una disminucin de las una lesin osteosclerosa. En la mayora de los casos el com-
inmunoglobulinas policlonales normales. La distribucin del ponente M es de tipo IgA y la cadena ligera suele ser de tipo
mieloma mltiple segn el tipo de inmunoglobulina es la si- lambda. A diferencia de lo que ocurre en el mieloma ml-
guiente: IgG (55-60%), IgA (20-30%), cadenas ligeras Bence- tiple, la cifra de hemoglobina es normal o elevada y con
Jones puro (10-20%), IgD (2%), no secretor (1-2%); los tipos frecuencia existe trombocitosis, mientras que la insuficien-
IgM e IgE son excepcionales. La relacin de cadenas ligeras cia renal y la hipercalcemia son raras. Su asociacin con hi-
kappa/lambda suele ser 2/1. En la tabla 14.74 se indica la dis- perpigmentacin cutnea, edemas, alteraciones endocrinas
(diabetes, amenorrea, impotencia), acropaqua y hepatos-
plenomegalia constituye el sndrome de POEMS (polineuro-
TABLA 14.74. Distribucin segn el tipo de cadenas pesadas pata, osteosclerosis, endocrinopata, componente monoclo-
y ligeras en la serie de 304 casos de mieloma mltiple de la Escuela nal y alteraciones cutneas).
de Hematologa Farreras-Valent Mieloma en pacientes jvenes. Se han descrito algunos ca-
sos de mieloma mltiple en pacientes menores de 30 aos.
Tipo Casos (N.o) Proporcin (%) Kappa/lambda* En estos casos la enfermedad suele ser bastante atpica (afec-
IgG 165 54,3 81/72 tacin esqueltica politpica, a veces con extensin extra-
IgA 89 29,3 38/42 sea, con poca infiltracin plasmocelular de la mdula sea
Bence-Jones 41 13,5 21/19 y escaso componente M). La progresin de la enfermedad
IgD 4 1,4 1/1 suele ser lenta y la supervivencia prolongada. Sin embargo,
IgM 1 0,3 1/ se han descrito casos de mieloma en pacientes jvenes con
No secretor 2 0,6 comportamiento clnico agresivo y supervivencia corta. En
Biclonal** 2 0,6 una amplia serie de pacientes menores de 40 aos, la presen-
*En dos casos no se determin el tipo de cadena ligera. tacin clnica fue similar a la de los pacientes de todas las
**IgG lambda e IgD lambda (1 caso), IgG lambda e IgA kappa (1 caso). edades, aunque se registr mayor frecuencia de afectacin

1756

TABLA 14.75. Factores pronsticos desfavorables en el mieloma
mltiple
Insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dL)
Anemia (hemoglobina < 85 g/L)
Hipercalcemia (calcio srico > 11,5 mg/dL o > 2,86 mmol/L)
Hipoalbuminemia (albmina < 40 g/L)
Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 109/L)
Morfologa plasmoblstica
Tipo Bence-Jones lambda o IgD
Destruccin esqueltica intensa
2-macroglobulina srica > 6 mg/L
Indice proliferativo (labelling index) elevado
Respuesta muy rpida al tratamiento (< 2 meses)
Ausencia de respuesta al tratamiento (progresin
de la enfermedad)
extramedular, y en un tercio de los casos se trataba de mielo-
ma de cadenas ligeras. Aunque la respuesta al tratamiento
fue similar al de otras series, la mediana de supervivencia fue
de 54 meses.
Plasmocitomas localizados. Existen plasmocitomas que se
presentan en una sola localizacin, ya sea en la mdula sea
(mieloma solitario) o en tejidos blandos (plasmocitomas ex-
tramedulares). Representan menos del 10% de todos los tumo-
res de clulas plasmticas. El diagnstico de plasmocitoma se
establece por el hallazgo de una histopatologa plasmocelular
monoclonal (demostrada por inmunohistoqumica), y los cri-
terios de que el tumor est localizado son: tumor solitario
(seo o extramedular) y ausencia de infiltracin de la mdula
sea por clulas plasmticas y de componente M srico y uri-
nario (o est presente en escasa cuanta y desaparece con el
tratamiento).
El mieloma solitario se localiza en la columna vertebral
(50% de los casos) o en los huesos largos perifricos. En el
40% de los pacientes la manifestacin inicial es una parapa-
resia o tetraparesia. La mediana de supervivencia es superior
a 10 aos. Sin embargo, la supervivencia libre de enferme-
dad a los 10 aos oscila en las distintas series entre el 15 y el
42%. El resto sufre una recidiva local (12%), una nueva lesin
solitaria a distancia (15%) o evoluciona a mieloma mltiple
(58%).
Los plasmocitomas extramedulares pueden afectar mu-
chos rganos, pero sus localizaciones ms frecuentes son las
vas respiratorias superiores y la cavidad oral (80% de los ca-
sos). En el 20% se encuentran metstasis en ganglios linfti-
cos cervicales, que a veces constituyen la primera manifesta-
cin de la enfermedad. El 40-75% de los pacientes sobreviven
libres de enfermedad a los 10 aos del diagnstico. Las reca-
das suelen producirse en los 5 aos que siguen al diagnsti-
co. La evolucin a mieloma mltiple se registra entre el 8 y el
30% de los casos.
Diagnstico. En general, el mieloma mltiple no plantea di-
ficultades diagnsticas, puesto que casi todos los pacientes
presentan sntomas o alteraciones analticas propias de la en-
fermedad junto a la siguiente trada: componente M srico
y/o urinario, infiltracin medular por clulas plasmticas y le-
siones osteolticas. Las principales dificultades diagnsticas
se pueden plantear con la GMI, la amiloidosis primaria y las
metstasis seas de neoplasias slidas. El diagnstico dife-
rencial entre mieloma mltiple y la GMI no suele resultar dif-
cil, ya que esta ltima suele constituir un hallazgo casual en
individuos que se encuentran asintomticos, sin anemia, os-
telisis ni insuficiencia renal y en los que el componente M y
la infiltracin medular por clulas plasmticas son escasos.
Es importante reconocer a los individuos con mieloma quies-
cente (infiltracin medular por clulas plasmticas superior
al 10% y componente M superior a 3 g/dL), cuya situacin
clnica y biolgica se halla ms prxima a la de la GMI que a
la del mieloma mltiple, ya que no deben tratarse hasta que
existan claros signos de progresin de la enfermedad. Los l-
mites entre el mieloma mltiple con amiloidosis asociada y
GAMMAPATAS MONOCLONALES
la amiloidosis primaria son tambin arbitrarios, ya que am-
bos procesos forman parte del amplio espectro en el que
pueden manifestarse las proliferaciones plasmocelulares ma-
lignas. Sin embargo, en la amiloidosis primaria la infiltracin
medular por clulas plasmticas suele ser inferior al 30%, no
existen lesiones osteolticas y la proteinuria de Bence-Jones
no es masiva. Hay que desconfiar siempre del diagnstico de
mieloma si no hay componente M en el plasma ni en la ori-
na. As, por ejemplo, ante un paciente con dolores seos y
lesiones osteolticas, sin componente M y en el que la sospe-
cha de mieloma mltiple reside en el examen histopatolgi-
co de una biopsia, hay que pensar antes en una neoplasia
metastsica, como el hipernefroma, que en el raro mieloma
no secretor. Por otra parte, ante un paciente con sintomato-
loga general y lesiones osteolticas, con un componente M
srico pequeo y escasa plasmocitosis medular, cabe sospe-
char la existencia de una neoplasia metastsica con una
gammapata monoclonal asociada.
Pronstico y evolucin. Actualmente la mediana de super-
vivencia de los pacientes con mieloma mltiple es de 2 a 3
aos. No obstante, la supervivencia vara mucho de unos en-
fermos a otros, ya que, mientras que algunos fallecen a los
pocos meses del diagnstico, otros gozan de una superviven-
cia superior a los 5 aos. Los principales factores pronsticos
se resumen en la tabla 14.75. La insuficiencia renal es el fac-
tor individual con mayor influencia pronstica desfavorable.
Los principales factores pronsticos son: el grado de afecta-
cin del estado general, la funcin renal, la cifra de hemo-
globina, la calcemia, la concentracin srica de albmina y
2-microglobulina y el ndice de proliferacin celular (labe-
lling index). No obstante, el factor pronstico ms importante
es la sensibilidad de la clona mielomatosa al tratamiento ci-
tosttico. En todas las series la mediana de supervivencia de
los pacientes que no responden al tratamiento es inferior a
un ao, mientras que en los que responden al tratamiento
inicial la mediana es superior a 3 aos. Sin embargo, los en-
fermos que teniendo un ndice de proliferacin celular eleva-
do presentan una rpida respuesta al tratamiento (menos de
3 meses) tienen muy mal pronstico, ya que suelen recaer al
poco tiempo.
Los pacientes con mieloma mltiple pueden pasar por las
distintas fases evolutivas esquematizadas en la figura 14.63.
En general, los enfermos se diagnostican sin que se tenga evi-
dencia de una fase previa asintomtica. Sin embargo, algu-
nos pueden pasar por un perodo asintomtico, que puede
durar aos, bien sea en forma de mieloma quiescente o bien
en forma de GMI. De hecho, muchos de los pacientes con
mieloma quiescente acaban presentando un mieloma mlti-
ple sintomtico (vase ms adelante). Esta progresin est
marcada habitualmente por un aumento del componente M,
aparicin de dolores seos, anemia, hipercalcemia o insufi-
ciencia renal. Con la quimioterapia se alcanza una respuesta
objetiva en alrededor del 50% de los pacientes (desaparicin
de la sintomatologa y descenso del componente M), que
persiste 1-2 aos, al cabo de los cuales suele producirse una
recada. La respuesta al tratamiento es cada vez menos dura-
dera y, si el paciente no fallece por complicaciones intercu-
rrentes, bsicamente infecciones e insuficiencia renal, suele
instaurarse la denominada fase aguda terminal, caracteriza-
da por el deterioro del estado general, pancitopenia con m-
dula sea hipercelular (intensa infiltracin por clulas plas-
mticas) y, en ocasiones, fiebre no infecciosa y aparicin de
plasmocitomas extramedulares de crecimiento rpido. En el
2-6% de los casos aparece una leucemia aguda secundaria al
tratamiento alquilante. La infeccin constituye la causa ms
frecuente de muerte.
Tratamiento. La mayora de los pacientes con mieloma ml-
tiple tienen sntomas o alteraciones analticas en el momento
del diagnstico, que indican enfermedad activa y, evidente-
mente, requieren tratamiento citosttico. Sin embargo, los
pacientes con mieloma quiescente deben controlarse sin ad-
1757
HEMATOLOGA
Fase
preclnica
GMI
100
Mieloma
quiescente Componente M
80
Componente M (g/L)
60
40
20
Tratamiento
10
Aos
Fig. 14.63. Posibles fases evolutivas del mieloma mltiple. GMI: gammapata monoclonal idioptica.
ministrar tratamiento citosttico hasta que existan signos cl-
nicos o biolgicos de progresin de la enfermedad, ya que la
mayora de ellos pueden vivir mucho tiempo sin necesidad
de quimioterapia. Por supuesto, tampoco debe tratarse a los
individuos con GMI.
La valoracin de la respuesta teraputica en el mieloma
mltiple es difcil, ya que casi nunca se consiguen remisio-
nes completas (desaparicin del componente M y de las c-
lulas plasmticas de la mdula sea), lo cual condiciona que
en la valoracin de la respuesta se deban considerar distin-
tos grados de remisin parcial. Una definicin de respuesta
objetiva, cuyo empleo se est extendiendo cada vez ms, se
basa en la disminucin superior al 50% del componente M
srico y al 90% del componente M urinario, mantenidos sin
fluctuaciones durante al menos 4 meses, y sin que exista evi-
dencia clnica ni biolgica de progresin de la enfermedad
(fase de plateau).
Radioterapia. La radioterapia es til en el tratamiento de
fracturas patolgicas, grandes lesiones lticas de huesos lar-
gos o vrtebras y tumoraciones extrasquelticas, como los
plasmocitomas extradurales. Sin embargo, cabe sealar que
los dolores seos debidos a osteoporosis o a aplastamientos
vertebrales responden mejor al tratamiento citosttico que a
la radioterapia. Una dosis de 30 Gy suele ser suficiente para
el tratamiento de tumores extradurales y grandes ostelisis.
En el mieloma solitario y el plasmocitoma extramedular, la
radioterapia (40-55 Gy), asociada a la ciruga, constituye el
tratamiento de eleccin.
Tratamiento citosttico. Antes de disponer de los agentes
alquilantes, la mediana de supervivencia de los pacientes
con mieloma mltiple era inferior a un ao. El melfaln y la
ciclofosfamida, aislados o combinados con prednisona, han
sido los frmacos ms empleados en el tratamiento. Una bue-
na pauta teraputica contina siendo la diseada por ALEXA-
NIAN et al hace ya ms de 20 aos y que consiste en la asocia-
cin de melfaln (0,25 mg/kg y da) y prednisona (60 mg/m2
y da), referida a menudo con las siglas MP, durante 4 das,
administrada cada 4-6 semanas. Si existe trombocitopenia o
insuficiencia renal es mejor emplear ciclofosfamida que mel-
faln. La dosis de ciclofosfamida es de 800-1.000 mg/m2 por
va intravenosa en una sola administracin cada 3 o 4 sema-
nas. La tasa de respuestas se sita alrededor del 50% y la me-
diana de supervivencia desde el inicio del tratamiento, entre
18 y 30 meses. Sin embargo, la proporcin de pacientes que
viven 5 aos o ms es slo del 10-20%. Por este motivo, en los
ltimos aos se ha intentado mejorar los resultados obteni-
dos con la monoterapia alquilante empleando pautas poli-
quimioterpicas, que combinan el melfaln (M) y la ciclofos-
1758
Fase sintomtica Fase agresiva
terminal
Pancitopenia
Plasmocitomas
extramedulares
Recada
Respuesta
objetiva
Meses Semanas
famida (C) con prednisona (P), BCNU (B), vincristina (V)
y/o adriamicina (A), dando lugar a las asociaciones conoci-
das como VCMP, VBAP y VCAP. Con la poliquimioterapia
suele obtenerse mayor nmero de respuestas objetivas; sin
embargo, el incremento de la tasa de respuestas no se tradu-
ce, en general, en una prolongacin significativa de la super-
vivencia.
Los pacientes que presentan una respuesta objetiva al tra-
tamiento inicial, y que lo han recibido durante un perodo
mnimo de 6-12 meses, entran en una fase quiescente del
mieloma denominada plateau estable, en la que persiste una
cantidad residual de clulas tumorales. La duracin de esta
fase es independiente de que se siga administrando o no tra-
tamiento citosttico. En la actualidad se est investigando la
influencia en esta fase de los modificadores de la respuesta
biolgica, como el interfern alfa (IFN-). Si se confirma
la eficacia de este agente en la prolongacin de la fase de
plateau, la teraputica de primera lnea del mieloma mltiple
probablemente debera basarse en una pauta poliquimiote-
rpica, seguida de tratamiento de mantenimiento con interfe-
rn alfa. En caso contrario, la clsica asociacin MP con-
tinuara siendo el tratamiento inicial de eleccin. Cabe
destacar que existe en la actualidad una tendencia creciente
al empleo de pautas teraputicas an ms intensivas que la
poliquimioterapia convencional, como es el melfaln a altas
dosis. Con ello se consigue ms de un 70% de respuestas ob-
jetivas y, en alrededor de un tercio de los casos, remisiones
completas. Sin embargo, su duracin sigue siendo corta.
Adems, estos tratamientos tienen el inconveniente de que
entraan una intensa mielotoxicidad, con una mortalidad
por complicaciones infecciosas de hasta el 20%. Los enfer-
mos menores de 50 aos que dispongan de un hermano HLA
idntico pueden beneficiarse de un TMO alognico. Los re-
sultados referidos en estudios recientes con tratamiento in-
tensivo seguido de TMO autgeno o de clulas madre de san-
gre perifrica son prometedores, pero el seguimiento es
todava corto. En este sentido se estn iniciando estudios alea-
torizados con el objeto de investigar si el TMO autgeno es
superior, o no, al tratamiento con quimioterapia convencio-
nal. En los pacientes resistentes al tratamiento alquilante se
emplean pautas teraputicas basadas en la asociacin de
BCNU y adriamicina o dosis elevadas de dexametasona. La
tasa de respuestas al tratamiento de rescate no supera el 20-
30%.
Medidas complementarias. Las medidas teraputicas gene-
rales, como el tratamiento antilgico, el mantenimiento de
un buen estado de hidratacin mediante la ingesta de 2-3 L
de lquido al da con objeto de facilitar la excrecin de cade-

nas ligeras, la profilaxis de la nefropata urtica con alopuri-
nol, as como el tratamiento correcto de las frecuentes com-
plicaciones que presentan estos pacientes (infecciones, hi-
percalcemia, insuficiencia renal, fracturas) revisten enorme
importancia. La eritropoyetina puede ser til en el tratamien-
to de la anemia. Si existe sndrome clnico de hipervisco-
sidad, se efectuarn plasmafresis. El diagnstico de com-
presin medular debido a un plasmocitoma extradural es
crucial y requiere tratamiento inmediato con radioterapia y
dexametasona. Si a pesar de ello el dficit neurolgico em-
peora, se efectuar una descompresin quirrgica.
Otras gammapatas monoclonales
Macroglobulinemia de Waldenstrm
La macroglobulinemia fue descrita por primera vez por
WALDENSTRM en 1944 y consiste en una proliferacin mono-
clonal de clulas linfoides B secretoras de IgM. Es una enfer-
medad poco comn que, al igual que el mieloma mltiple,
afecta a individuos de edad avanzada. El 70% de los pacien-
tes son varones.
Los sntomas ms frecuentes son astenia, ditesis hemorr-
gica, prdida de peso y trastornos visuales o neurolgicos. La
proliferacin tumoral da lugar a adenopatas perifricas de
mediano tamao, esplenomegalia y hepatomegalia. Se han
descrito casos aislados con afectacin cutnea, pleuropul-
monar o esqueltica. Por otra parte, el componente mono-
clonal IgM, por su forma y tendencia a formar polmeros,
puede ocasionar un sndrome de hiperviscosidad, cuyas ma-
nifestaciones clnicas reflejan las alteraciones microcirculato-
rias en distintos rganos. Cabe destacar que cada paciente
tiene un umbral individual que no siempre se correlaciona
con la cuanta del componente M. Las manifestaciones clni-
cas ms frecuentes del sndrome de hiperviscosidad son:
a) ditesis hemorrgica (epistaxis, prpura, hemorragia difu-
sa en mucosas); b) oculares (alteraciones o prdida de vi-
sin, observndose en el examen del fondo de ojo distensin
y tortuosidad de las venas retinianas, as como hemorragias y
exudados); c) neurolgicas (cefaleas, vrtigos, accidentes
vasculares cerebrales e incluso coma paraproteinmico), y
d) cardiovasculares (hipervolemia, insuficiencia cardaca
congestiva, neuropata perifrica).
En las tres cuartas partes de los casos la cifra de hemoglo-
bina es inferior a 120 g/L. En todos los casos existe compo-
nente M srico de tipo IgM, que en el 60% de los pacientes
supera los 30 g/L. La mdula sea tiene un aspecto muy poli-
morfo, con infiltracin por linfocitos, clulas plasmticas y
clulas linfoplasmocitarias, siendo caracterstica la presencia
de clulas cebadas en las zonas de grumo aplastado.
La mediana de supervivencia de los pacientes con macro-
globulinemia de Waldenstrm es de 4-5 aos. Los pacientes
asintomticos no deben tratarse con agentes citostticos has-
ta que presenten signos claros de progresin de la enferme-
dad. Los datos que indican enfermedad activa son: presencia
de sintomatologa general, anemia intensa con cifras de he-
moglobina inferiores a 60-80 g/L, sndrome clnico de hiper-
viscosidad, hepatosplenomegalia intensa o grandes masas
adenopticas. El tratamiento ms empleado ha sido el clo-
rambucilo de forma continua, a dosis de 4-6 mg/da, segn la
tolerancia hematolgica. En pacientes con una forma agresi-
va de la enfermedad se han utilizado pautas poliquimioter-
picas como el protocolo M-2 (vincristina, BCNU, ciclofosfa-
mida, melfaln y prednisona). La duracin del tratamiento
inicial no debe ser inferior a 2 aos. En caso de que se alcan-
ce la fase de plateau estable se suspender el tratamiento
hasta la recada. En pacientes resistentes pueden ser de utili-
dad el IFN-, la fludarabina o dosis elevadas de glucocorti-
GAMMAPATAS MONOCLONALES
coides. En los pacientes con sndrome de hiperviscosidad el
tratamiento se complementar con plasmafresis.
Enfermedades de las cadenas pesadas
Las enfermedades de las cadenas pesadas son trastornos
linfoproliferativos de clulas B que se caracterizan por la pro-
duccin de un componente M anmalo compuesto por mo-
lculas incompletas de cadenas pesadas desprovistas de ca-
denas ligeras. Su diagnstico se basa en la demostracin por
mtodos inmunoqumicos de la molcula incompleta de in-
munoglobulina en el suero, citoplasma de las clulas prolife-
rantes, jugo intestinal u orina. El componente M srico suele
ser de escasa cuanta, de modo que en ms de un tercio de
los casos es inferior a 5 g/L, por lo que con frecuencia pasa
inadvertido en la electroforesis. Adems, cuando el compo-
nente M se detecta en la electroforesis, no suele dar lugar a
una banda estrecha, como ocurre en el mieloma mltiple,
sino a una banda ancha, a menudo en la zona de las gamma-
globulinas. El diagnstico se efecta por inmunoelectrofore-
sis, mediante la demostracin de un componente M que
reacciona frente a una cadena pesada determinada, pero no
con antisueros frente a las cadenas ligeras.
Enfermedad de las cadenas pesadas gamma
Afecta a individuos de alrededor de 60 aos y se presenta
como un sndrome linfoproliferativo crnico. Los datos ini-
ciales ms frecuentes son astenia, fiebre, adenopatas, esple-
nomegalia y hepatomegalia. El edema palatino y de la vula,
debido a infiltracin del anillo linftico de Waldeyer, es en la
actualidad menos frecuente que en los primeros casos des-
critos. La afectacin esqueltica es excepcional. Suele haber
anemia de intensidad moderada, excepto cuando se asocia
a anemia hemoltica autoinmune. En la mitad de los pacien-
tes se comprueba proteinuria, en general inferior a 1 g/24 h.
En dos tercios de los casos hay una infiltracin linfocitaria
polimorfa de la mdula sea y los ganglios linfticos. El diag-
nstico se establece al demostrar la naturaleza del compo-
nente M por inmunoelectroforesis. El curso clnico es muy
variable, ya que la supervivencia puede ser desde unos po-
cos meses hasta ms de 20 aos. El tratamiento es poco efi-
caz y su eleccin depende en gran medida de la agresividad
de la enfermedad, desde la abstencin teraputica en los ca-
sos asintomticos hasta la monoterapia alquilante con clo-
rambucilo o ciclofosfamida o incluso poliquimioterapia en
los casos ms agresivos.
Enfermedad de las cadenas pesadas alfa
Es la enfermedad de las cadenas pesadas ms frecuente,
con ms de 200 casos descritos. A diferencia de lo que suce-
de con las otras gammapatas monoclonales, la mayora de
los pacientes son jvenes (10-30 aos). Puede presentarse
bajo dos formas clnicas: la intestinal, que se da en reas geo-
grficas donde la infestacin intestinal por parsitos, bacte-
rias y virus es frecuente, y la respiratoria, que es mucho me-
nos comn. La localizacin intestinal (denominada antes
linfoma mediterrneo) forma parte del espectro de trastornos
incluidos hoy en da bajo el trmino de enfermedad inmuno-
proliferativa del intestino delgado. El cuadro clnico es el de
un sndrome de malabsorcin que cursa con diarrea crnica
y dolor abdominal. La astenia y la prdida de peso son cons-
tantes y en el 50% de los casos existe acropaqua. El cuadro
de malabsorcin se debe a una infiltracin linfoplasmocita-
ria de la mucosa intestinal y de los ganglios mesentricos. En
fases avanzadas el infiltrado celular puede ser ms atpico, y
las adenopatas mesentricas, voluminosas. Si bien el diag-
nstico se efecta mediante el examen histopatolgico de
una biopsia intestinal a travs del fibroscopio, sta suele ser
demasiado superficial para identificar cambios linfomatosos,
por lo que a menudo se requiere la laparotoma. El diagnsti-
1759
HEMATOLOGA
TABLA 14.76. Caractersticas de la gammapata monoclonal
idioptica
Componente M < 30 g/L
Plasmocitosis medular < 10%
Ausencia de lesiones osteolticas
Cifra de hemoglobina normal
Funcin renal normal
Tasa de inmunoglobulinas policlonales normal
Ausencia de sntomas atribuibles a la gammapata monoclonal
co definitivo se establece por la demostracin en suero o
jugo intestinal de la inmunoglobulina patolgica, constituida
por una parte de la cadena pesada alfa desprovista de cade-
nas ligeras. La mdula sea es normal.
Los pacientes con lesiones en estadio inicial, limitadas al
rea enteromesentrica, deben tratarse con tetraciclina a
una dosis diaria de 2 g, junto a la erradicacin de cualquier
infestacin intestinal. Con ello se han conseguido mejoras
espectaculares e incluso curaciones. Si no se obtiene una
clara mejora en 6 meses o no se consigue la remisin com-
pleta despus de un ao de tratamiento, se deben adminis-
trar citostticos, en general segn las pautas utilizadas para
los linfomas de alto grado de malignidad (ciclofosfamida,
adriamicina, vincristina y prednisona). En un estudio coope-
rativo en el que se incluyeron 21 pacientes se han referido
muy buenos resultados con la combinacin de ciclofosfami-
da, adriamicina, tenipsido y prednisona. En las formas loca-
lizadas la reseccin quirrgica, seguida de poliquimiotera-
pia, constituye el tratamiento de eleccin.
Enfermedad de las cadenas pesadas mu
Casi todos los pacientes con enfermedades de las cadenas
pesadas mu tienen un sndrome linfoproliferativo crnico, en
especial leucemia linftica crnica (LLC). Las principales di-
ferencias con la LLC son: a) la escasa frecuencia de adeno-
patas perifricas; b) la presencia en la mdula sea de clu-
las plasmticas vacuoladas, y c) la eliminacin de grandes
cantidades de cadenas ligeras kappa por la orina en la mayo-
ra de los pacientes. El diagnstico se efecta por inmuno-
electroforesis. La mediana de supervivencia es de 2 aos. El
tratamiento es el propio del sndrome linfoproliferativo y de-
pender de su agresividad.
Enfermedad de las cadenas pesadas delta
Slo se ha descrito un caso que cursaba con lesiones os-
teolticas, infiltracin de la mdula sea por clulas plasmti-
cas atpicas e insuficiencia renal rpidamente fatal.
Gammapata monoclonal idioptica
El trmino GMI indica la presencia de una protena mo-
noclonal en individuos que, por otra parte, no presen-
tan criterios de mieloma mltiple, macroglobulinemia de
Waldenstrm ni otros sndromes linfoproliferativos. Las prin-
cipales caractersticas de la GMI se exponen en la tabla
14.76. Su prevalencia es considerable y tiene una clara rela-
cin con la edad, ya que se observa en ms del 1% de los in-
dividuos mayores de 60 aos y en alrededor del 5% de las
1760
personas con ms de 80 aos. Los aspectos de mayor inters
de la GMI consisten en el diagnstico diferencial con el mie-
loma mltiple (aspecto ya comentado en el apartado de
diagnstico de esta enfermedad), as como en intentar de-
terminar si la GMI permanecer estable o, por el contrario,
progresar a un mieloma mltiple sintomtico. En este senti-
do, en la serie de 241 pacientes con GMI seguidos durante
ms de 20 aos en la Clnica Mayo la probabilidad actuarial
de aparicin de mieloma mltiple, macroglobulinemia de
Waldenstrm o amiloidosis primaria fue del 17% a los 10
aos y del 33% a los 20 aos de seguimiento. En la mayora
de los casos el componente M haba permanecido estable
durante ms de 5 aos y el mieloma mltiple se present de
forma brusca tras un largo perodo de observacin, sin que
existieran parmetros clnicos o analticos que permitieran
predecir en qu pacientes la GMI permanecera estable y en
cules evolucionara a mieloma. En la serie de 128 pacientes
de la Escuela de Hematologa Farreras-Valent la probabili-
dad actuarial de transformacin maligna a los 5 y 10 aos de
seguimiento fue del 8 y 19%, respectivamente. La nica for-
ma de saber si la gammapata monoclonal es realmente be-
nigna o constituye la primera manifestacin de un mieloma
mltiple es el control de los pacientes con determinacin
peridica (cada 6 meses) del componente M por electrofo-
resis srica.
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 Enfermedades del sistema mononuclear fagoctico
M. Ribas Mund
El sistema mononuclear fagoctico (SMF) incluye todas las
clulas derivadas de los precursores monocticos de la m-
dula sea (monoblasto y promonocito), los monocitos de la
sangre perifrica y los macrfagos o histiocitos de los distin-
tos rganos y tejidos. Entre estos ltimos cabe considerar: los
histiocitos del tejido conjuntivo, las clulas de Kupffer del h-
gado, las clulas de Langerhans de la piel, los osteoclastos
del tejido seo, la microglia del SNC, los macrfagos alveola-
res del pulmn y los restantes macrfagos distribuidos por la
mdula sea, el bazo o las serosas pleural y peritoneal. Las
enfermedades del SMF incluyen todos los procesos en los
que se afectan clulas derivadas del monoblasto o unidades
formadoras de colonias de macrfagos (CFU-M) que poseen
receptores del factor estimulante de colonias de macrfagos
(M-CSF) o factor estimulante de colonias 1 (CSF-1).
Clasificacin. Los procesos patolgicos de las clulas del
SMF se pueden subdividir en dos grupos segn afecten:
a) los monocitos de la mdula sea y la sangre perifrica,
o b) los macrfagos o histiocitos de los diversos rganos y
tejidos. En ambos casos, los trastornos pueden ser cuantita-
tivos (por exceso o por defecto) o cualitativos (benignos o
malignos) (tabla 14.77).
Entre las enfermedades del SMF destacan como ms ca-
ractersticas las histiocitosis. En 1989, la Histiocytosis Society
estableci una nueva clasificacin de las histiocitosis basada
en los hallazgos patolgicos y que se resume en tres clases:
La histiocitosis clase I corresponde a la histiocitosis de clu-
las de Langerhans, la antigua histiocitosis X, que incluye el
granuloma eosinfilo, el sndrome de Hand-Schller-Chris-
tian y la enfermedad de Letterer-Siwe.
La histiocitosis clase II abarca las restantes histiocitosis no
malignas, sin clulas de Langerhans y que se han venido de-
signando como histiocitosis reactivas. En la clase II se inclu-
yen el sndrome hemofagoctico asociado a infeccin y la lin-
fohistiocitosis eritrofagoctica familiar, que se caracteriza por la
eritrofagocitosis y la acumulacin secundaria de histiocitos.
La histiocitosis clase III es la histiocitosis verdaderamente
neoplsica (histiocitosis maligna). En la histiocitosis clase III
puede observarse tambin eritrofagocitosis, pero habitual-
mente no es tan intensa como en la de clase II.
Muchos de los trastornos del SMF se describen en otros lu-
gares de esta obra, por lo que aqu se tratarn slo las histio-
citosis, es decir, las enfermedades producidas por la prolife-
racin o acumulacin de histiocitos. A continuacin se des-
criben con detalle las histiocitosis ms frecuentes.
Sndrome del histiocito azul marino
Es una histiocitosis acumulativa o tesaurismtica caracteri-
zada por la acumulacin de lpidos en los histiocitos, lo que
determina la formacin de numerosos grnulos intracitoplas-
mticos que adquieren un tpico color azul marino o verdoso
cuando se tien con las coloraciones de May-Grnwald-
Giemsa o de Wright.
La sustancia atesorada en los histiocitos est formada por
fosfoesfingolpidos y/o glucoesfingolpidos. Su acumulacin
se debe a un dficit parcial de esfingomielinasa, por lo que
podra tratarse de una variante menor de la enfermedad de
Niemann-Pick, tipo B. Se transmite de forma posiblemente re-
cesiva, aunque hay casos espordicos. Predomina ligeramen-
te en el sexo femenino (1,5:1) y puede descubrirse a cual-
quier edad, aunque es ms frecuente antes de los 20 aos.
TABLA 14.77. Clasificacin de las enfermedades del sistema
mononuclear fagoctico
Trastornos de los monocitos
Monocitopenia
Anemia aplsica
Tricoleucemia
Tratamiento con glucocorticoides
Monocitosis
Benigna: reactiva (infecciones, colagenosis)
Premaligna: monocitosis idioptica crnica
Maligna: leucemia monoblstica aguda (LAM5a), leucemia
monoctica aguda (LAM5b), leucemia mielomonoctica
aguda (LAM4), leucemia mielomonoctica crnica
Trastornos de los histiocitos o macrfagos
Dficit de macrfagos: osteopetrosis (dficit aislado
de osteoclastos)
Histiocitosis (exceso de histiocitos)
Acumulativas
Lisosomopatas genticas: enfermedades de Gaucher,
Niemann-Pick, Tay-Sachs, Fabry, Wolman y Tangier
Sndrome del histiocito azul marino
Reactivas
De causa conocida
Bacterianas: tuberculosis, brucelosis, lepra, sfilis
Parasitarias: paludismo, toxoplasmosis, leishmaniasis,
esquistosomiasis
Fngicas: histoplasmosis, criptococosis, candidiasis
Vricas: Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes simple,
varicela, herpesvirus 6, adenovirus, rubola,
parainfluenza, parvovirus, HIV
Neoplsicas: leucemia aguda, sndromes
mielodisplsicos, linfoma T perifrico, enfermedad
de Hodgkin, carcinomas
Agentes inertes: berilio, circonio
De causa desconocida
Sarcoidosis
Frmacos (fenitona, inmunodepresores)
Lupus eritematoso sistmico
Posvacunacin
Enfermedad de Kawasaki
Sndrome de Chediak-Higashi
Histiocitosis sinusal con linfadenopata masiva
(enfermedad de Rosai-Dorfman)
Proliferativas
Histiocitosis de clulas de Langerhans (histiocitosis X)
Histiocitosis neoplsicas: histiocitosis maligna (reticulosis
medular histioctica), linfoma histioctico verdadero
Hereditarias
Histiocitosis hemofagoctica familiar
Sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (formas
hemofagocticas)
Cursa con hepatosplenomegalia, prpura trombocitopnica
y otras manifestaciones, como neumopata intersticial crni-
ca, trastornos neurolgicos y oculares, alteraciones cutneas,
cirrosis heptica y trastornos gastrointestinales con malabsor-
cin.
La evolucin es habitualmente benigna, con superviven-
cias prolongadas (de decenas de aos). Se han observado al-
gunos casos de muerte por hepatopata crnica concomin-
tante. Al igual que todos los errores metablicos congnitos,
carece por el momento de terapia, aunque otras lipoidosis
ms graves se han tratado con xito mediante trasplante de
mdula sea (TMO) alognico. La transferencia del gen nor-
mal es otra posibilidad teraputica en un futuro no lejano.
Cuando hay trombocitopenia extrema puede efectuarse es-
plenectoma.
1761
HEMATOLOGA
Cabe recordar, sin embargo, que la presencia de histioci-
tos de color azul marino no es patognomnica de esta enfer-
medad, ya que pueden observarse en otras gangliosidosis, en
la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Wolman, la
enfermedad de Fabry y en diversas hiperlipidemias. Los his-
tiocitos azul marino tambin pueden constituir clulas reacti-
vas a una destruccin acelerada de los lpidos de membrana
de las clulas hemticas, como ocurre en la leucemia mieloi-
de crnica, las anemias hemolticas crnicas o la prpura ta 1-2 aos. El TMO alognico ha sido eficaz en algn caso re-
trombocitopnica idioptica.
Histiocitosis hemofagoctica reactiva
Constituye una proliferacin exagerada de histiocitos en la
mdula sea, los ganglios linfticos, el bazo, el hgado u da infeccin, algunos de estos pacientes presentan una in-
otros rganos. Cursa con intensa hemofagocitosis, lo que
provoca pancitopenia. Es importante reconocer que se trata
de una proliferacin reactiva de histiocitos maduros con ca-
pacidad hemofagoctica y no se debe confundir con una his-
tiocitosis maligna.
Las primeras descripciones de este sndrome, realizadas
por RISDALL et al en 1979, se refirieron exclusivamente a his-
tiocitosis hemofagoctica asociada a infecciones vricas. Lue-
go se comprob que tambin poda asociarse a infecciones
por bacterias (p. ej., brucelosis), hongos, parsitos y rickett-
sias, as como, en ocasiones, a leucemias, linfomas, sndro-
mes mielodisplsicos (SMD) y carcinomas. Los virus que se
asocian con mayor frecuencia a este sndrome son los de
Epstein-Barr, herpes simple, varicela-zoster, citomegalovirus y
el HIV.
Se trata de un cuadro de comienzo relativamente agudo,
aunque en casos asociados a viriasis puede haber un pero-
do prodrmico de 2-6 semanas. Cursa con fiebre, sndrome
txico, hepatosplenomegalia, adenopatas y pancitopenia de
intensidad variable. La mdula sea presenta una disminu-
cin de la eritropoyesis y la granulocitopoyesis, mientras que
la serie megacarioctica puede aparecer normal. El dato fun-
damental es la hiperplasia difusa de histiocitos de aspecto
benigno con intensa hemofagocitosis. El cuadro clnico pue-
de ser grave y en los casos secundarios a infecciones vricas
la mortalidad puede alcanzar el 30-40%. Las alteraciones
de la mdula sea desaparecen al cabo de 2-6 semanas. El
tratamiento es el de la causa desencadenante. En ciertas
infecciones vricas puede emplearse el aciclovir. Si la his-
tiocitosis ocurre cuando se administran agentes inmuno-
depresores debe disminuirse la dosis de estos frmacos. El
tratamiento con citostticos puede propiciar una evolucin
letal. Por este motivo es crucial distinguir esta histiocitosis
reactiva de las histiocitosis malignas.
Histiocitosis hemofagoctica familiar
Descrita en 1952 por FARQUAAR y CLAIREAUX con el nombre
de reticulosis hemofagoctica familiar, tambin se ha deno-
minado linfohistiocitosis eritrofagoctica o hemofagoctica fa-
miliar o simplemente histiocitosis familiar. Afecta por igual a
ambos sexos. La elevada frecuencia de consanguinidad en-
tre los padres hace suponer que se trata de un trastorno auto-
smico recesivo.
La enfermedad se presenta antes de los 2 aos en ms del
90% de los casos. Las manifestaciones clnicas consisten en
fiebre, anorexia, vmitos, irritabilidad y prdida de peso. La
hepatosplenomegalia es constante y a menudo se palpan
adenopatas y se comprueban trastornos neurolgicos. En la
mdula sea destaca una disminucin de los precursores he-
matopoyticos y un incremento de histiocitos, que fagocitan
abundantes hemates (histiocitosis eritrofagoctica). Con fre-
cuencia hay anemia y trombocitopenia y, posteriormente,
leucopenia y neutropenia. En el examen del LCR se com-
prueban hiperproteinorraquia y aumento de las clulas mo-
nonucleadas, entre ellas macrfagos. Al progresar la enfer-
1762
medad pueden aparecer ictericia, ascitis y edemas. Su curso
es mortal en la mayora de los casos. Los enfermos fallecen a
los pocos meses por sepsis y/o hemorragias secundarias a la
pancitopenia o bien por insuficiencia heptica.
En el tratamiento se han empleado vinblastina, glucocorti-
coides y metotrexato intratecal. La introduccin del etopsi-
do, junto con los glucocorticoides, el metotrexato intratecal
y la radioterapia craneal, han conseguido remisiones de has-
sistente a la quimioterapia.
Existe una forma de histiocitosis reactiva de base heredita-
ria que es la forma hemofagoctica del sndrome linfoprolife-
rativo ligado al cromosoma X. Este sndrome se caracteriza
por una inmunodeficiencia heredada especfica frente a las
infecciones por el virus de Epstein-Barr. Al producirse la cita-
tensa histiocitosis hemofagoctica reactiva.
Histiocitosis sinusal con linfadenopata masiva
(enfermedad de Rosai y Dorfman)
En 1969, ROSAI y DORFMAN describieron una afeccin gan-
glionar de etiologa desconocida caracterizada por la apari-
cin de grandes adenopatas, escasa afeccin del estado ge-
neral y buen pronstico. Histolgicamente, la enfermedad se
define por la existencia en los senos de los ganglios linfticos
de histiocitos que contienen linfocitos en su interior.
Etiologa. No se conoce. La evolucin, invariablemente be-
nigna, el curso febril prolongado, con hipergammaglobuline-
mia y leucocitosis neutroflica, sugieren una causa infeccio-
sa, sin que por el momento haya podido identificarse ningn
agente responsable.
Anatoma patolgica. Macroscpicamente se advierte que
los ganglios se disponen en mazacotes y son de consistencia
dura. Al corte se ven reas amarillentas que corresponden a
los distintos ganglios linfticos, rodeadas de gruesas bandas
de fibrosis. El examen microscpico muestra una notable fi-
brosis capsular y pericapsular, a menudo con infiltracin de
clulas mononucleadas. Los senos linfticos aparecen disten-
didos, repletos de abundantes histiocitos, algunos de los cua-
les tienen citoplasma de aspecto espumoso; sin embargo, las
atipias son pocas o faltan del todo. Lo caracterstico es la pre-
sencia en el interior de los histiocitos de gran cantidad de lin-
focitos que atiborran materialmente las clulas. Tambin
pueden verse hemates e incluso clulas plasmticas, pero el
hallazgo definitorio es la presencia de linfocitos, que pasa-
ran al interior de los histiocitos por fagocitosis o en virtud de
un fenmeno de penetracin activa (emperipolesis).
Cuadro clnico. Predomina en nios y jvenes, sobre todo
de raza negra. Los rasgos caractersticos del curso clnico son
la fiebre o febrcula y la aparicin de adenopatas. Las adeno-
patas se sitan en las regiones laterocervicales y supraclavi-
culares e invaden, en ocasiones, el territorio submandibular
y mentoniano, configurando por su enorme tamao un cue-
llo proconsular. Las adenopatas axilares e inguinales, cuan-
do existen, suelen ser de menor tamao. Todas las dems
manifestaciones son inconstantes y excepcionales. Se han re-
gistrado casos de hepatomegalia, esplenomegalia, infiltracio-
nes cutneas, otitis, prominencia ocular por infiltracin re-
trorbitaria, enceflica y otras. Adems de la localizacin en
ganglios cervicales, que es constante, la afeccin puede
asentar en otras regiones adenopticas y en forma de locali-
zacin extraganglionar, en casi cualquier rgano o tejido en
el 30% de los casos.
Datos de laboratorio. La VSG suele ser superior a los
50 mm a la primera hora. Es frecuente la anemia de poca in-
tensidad, as como la leucocitosis neutroflica. Las gamma-
globulinas estn aumentadas, sobre todo la IgG.

Con cierta frecuencia se descubren hallazgos sugestivos
de disfuncin inmunolgica, como presencia de autoanti-
cuerpos contra los elementos formes de la sangre.
Pronstico. Suele ser benigno y no rara vez la enfermedad
remite espontneamente o permanece estable sin repercur-
siones sobre el estado general. Se han referido algunos casos
de fallecimiento que pueden deberse a la infiltracin de r-
ganos vitales (SNC) o a la aparicin de infecciones graves en
virtud de la disfuncin inmunolgica. No se ha observado
transformacin a linfoma.
Tratamiento. En los casos con pocas manifestaciones lo me-
jor es abstenerse de cualquier teraputica. La fiebre puede
remitir con antipirticos. Los glucocorticoides, a dosis bajas y
por poco tiempo, pueden hacer disminuir el tamao de las
adenopatas. Se ha observado buena respuesta teraputica a
la administracin de plaquetas cargadas con vinblastina.
Histiocitosis de clulas de Langerhans
(histiocitosis X)
La histiocitosis de clulas de Langerhans abarca un amplio
espectro de manifestaciones clnicas que poseen como de-
nominador comn la proliferacin no maligna de las clulas
de Langerhans. Esta denominacin sustituye a la antigua de
LICHTENSTEIN, quien en 1953 agrup el granuloma eosinfilo,
la enfermedad de Hand-Schller-Christian y la enfermedad
de Letterer-Siwe bajo la denominacin de histiocitosis X. En
1973, NEZELOF et al demostraron que se trataba de prolifera-
ciones de la clula de Langerhans.
La transformacin de los monocitos en clulas de Langer-
hans se produce en las reas perivasculares de la dermis su-
perficial y contina en la epidermis, donde adquieren el as-
pecto caracterstico de clula dendrtica. La clula de
Langerhans se localiza en la piel, las mucosas, los ganglios
linfticos, el timo y el bazo. Su misin es procesar y presentar
antgenos a los linfocitos T y, a diferencia de otros histiocitos,
tiene escasa capacidad fagoctica. Mide unos 12 m de di-
metro, tiene un citoplasma claro ligeramente eosinfilo y un
ncleo con una hendidura central que recuerda la imagen
de un grano de caf. Posee una serie de marcadores que per-
miten identificarla de forma precisa (tabla 14.78). La subuni-
dad beta de la protena S-100 constituye para algunos autores
el mejor marcador. Desde el punto de vista ultrastructural el
marcador ms especfico es la presencia de los cuerpos de
Birbck o cuerpos en raqueta en su citoplasma.
Etiologa y patogenia. Todava se desconoce, si bien se
han propuesto varias hiptesis, entre las cuales destacan tres:
a) que la proliferacin de clulas de Langerhans sea una res-
TABLA 14.78. Marcadores de la clula de Langerhans
Ultrastructurales Cuerpos de Birbeck o cuerpos
en raqueta*
Histoqumicos/citoqumicos -naftilacetato-esterasa
-naftilbutirato-esterasa
Fosfatasa cida
Adenosintrifosfatasa*
Adenosindifosfatasa*
-D-manosidasa*
Inmunolgicos Receptores Fc
Receptores C3b
CD1*
Receptores lectina
de cacahuete*
Proteicos Subunidad beta de la protena
S-100*
*Marcadores especficos de la clula de Langerhans.
La clula de Langerhans es negativa para la 5-nucleotidasa, la peroxidasa y la
lisozima, marcadores positivos en los monocitos y macrfagos.
ENFERMEDADES DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCTICO
puesta normal a un agente externo, quizs infeccioso; b) que
sea debida a un estmulo anormal del sistema inmune, pro-
bablemente originado en un subgrupo determinado de linfo-
citos T, y c) que se trate de una proliferacin neoplsica clo-
nal de las clulas de Langerhans.
La segunda hiptesis es la que parece actualmente ms
acertada. Estudios recientes han demostrado que en la histio-
citosis de clulas de Langerhans existe una alteracin inmu-
nolgica caracterizada por un dficit de linfocitos T supreso-
res, con un elevado cociente CD4/CD8. Adems, pueden
detectarse alteraciones de las inmunoglobulinas, presencia
de autoanticuerpos y cambios estructurales del timo. Estas al-
teraciones inmunolgicas provocaran el estmulo excesivo
de las clulas de Langerhans, que seran intrnsecamente
normales. Sin embargo, algunos autores consideran que las
clulas de Langerhans presentaran ya desde el inicio una
alteracin maligna, habida cuenta del hallazgo reciente
de aneuploidas cuando se examinan mediante citometra
de flujo y la demostracin de monoclonalidad en algunos
casos.
Epidemiologa. La histiocitosis de clulas de Langerhans
aparece de forma espordica. Los casos descritos de asocia-
cin familiar constituyen probablemente histiocitosis hemo-
fagocticas familiares. Su incidencia oscila entre 0,5/100.000
y 1/3.300.000 habitantes y ao. El 76% de los pacientes se
diagnostican antes de cumplir los 10 aos y el 91% antes de
los 30. Los varones se afectan con mayor frecuencia (4:1) en
las formas limitadas; esta relacin se equilibra en la enferme-
dad crnica progresiva y en las formas agudas.
Anatoma patolgica. La caracterstica esencial para el diag-
nstico es la proliferacin de clulas de Langerhans. La lesin
bsica consiste en un granuloma constituido por clulas de
Langerhans junto a monocitos, linfocitos y eosinfilos. Pue-
den observarse tres patrones morfolgicos: a) proliferativo,
con abundantes clulas de Langerhans, entre las cuales se en-
cuentran algunos linfocitos, eosinfilos y hemates extravasa-
dos; b) granulomatoso, en el cual las clulas de Langerhans
son relativamente escasas y se acompaan de eosinfilos,
neutrfilos, linfocitos y clulas gigantes multinucleadas, confi-
gurando un autntico granuloma, y c) fibroxantomatoso, con
predominio de macrfagos espumosos o vacuolados y un gra-
do variable de fibrosis. Hasta cierto punto estos tres patrones
representan una secuencia evolutiva relacionada con la anti-
gedad de la lesin, ms que con el subtipo clnico de histio-
citosis de clulas de Langerhans.
Cuadro clnico. Las manifestaciones clnicas son variadas,
aunque en la actualidad se tiende a considerar tres formas,
cuyos lmites no estn bien definidos:
1. Forma limitada, no progresiva, unifocal o multifocal,
cuya forma ms frecuente es el granuloma eosinfilo limita-
do al sistema seo.
2. Forma diseminada, crnico-progresiva, multifocal y mul-
tisistmica, sin disfuncin grave de rganos, que incluye
como forma particular la enfermedad de Hand-Schller-
Christian.
3. Forma diseminada, aguda o subaguda, multifocal y mul-
tisistmica con disfuncin grave de rganos. Es la clsica-
mente denominada enfermedad de Letterer-Siwe.
Histiocitosis de clulas de Langerhans limitada no progresi-
va (granuloma eosinfilo). Es la forma ms frecuente y benig-
na de la enfermedad. Afecta con mayor frecuencia a los
varones que a las mujeres y se puede presentar desde la in-
fancia hasta la edad adulta, con cierto predominio en la ado-
lescencia. Esta forma est prcticamente limitada a los hue-
sos y puede ser monosttica o poliosttica. Los huesos que
se afectan ms a menudo son el crneo, la mandbula, las
costillas y la pelvis. Con menor frecuencia infiltra la porcin
proximal de los huesos largos, como el hmero y el fmur;
tambin pueden afectarse las vrtebras, las escpulas y las
clavculas.
1763
HEMATOLOGA
La clnica puede consistir en dolor seo localizado en el
lugar de la lesin, aunque en la mayora de los casos se trata
de un hallazgo radiolgico casual. Cuando se afecta el maxi-
lar puede ocasionar la cada espontnea de dientes. La afec-
tacin de la mastoides cursa a veces con otorrea crnica. Sin
embargo, en la mayora de los casos el estado general est
perfectamente conservado y la analtica es normal. En la ra-
diografa sea se aprecia una imagen lacunar sin reaccin
peristica. La gammagrafa sea es til para determinar si la
lesin sea es unifocal o no. El diagnstico se efecta me-
diante biopsia de una lesin osteoltica, en la que deben ob-
servarse de forma obligada las clulas de Langerhans. Se han
descrito casos de enfermedad extrasea limitada que afectan
la piel, el pulmn, el tubo digestivo o el cerebro.
El pronstico es habitualmente bueno y las lesiones per-
manecen estables e incluso puede remitir de manera espon-
tnea.
Histiocitosis de clulas de Langerhans diseminada crnico-
progresiva sin disfuncin grave de rganos. En esta forma se
afectan varios huesos (con el mismo orden de frecuencia
que en la forma unifocal) y tambin otros rganos y tejidos
como el pulmn, la piel, el tracto digestivo, el hgado, los
ganglios linfticos o el hipotlamo. Afecta con preferencia a
nios de 2-6 aos y su curso clnico es variable, tanto ms
grave cuanto ms joven es el paciente y ms diseminadas
son las lesiones.
La afectacin del pulmn puede cursar en forma de neu-
monitis de repeticin, con lesiones granulomatosas del in-
tersticio pulmonar. Con cierta frecuencia ocurren neumot-
rax aparentemente espontneos. La imagen radiolgica
puede evolucionar desde un infiltrado intersticial difuso has-
ta un infiltrado reticulonodular y llegar a la forma de panal
de abeja. El diagnstico se efecta mediante biopsia trans-
bronquial o a cielo abierto, aunque recientemente se ha em-
pleado el lavado broncoalveolar, que tambin permite la
identificacin de clulas de Langerhans mediante inmunoci-
toqumica y estudio ultrastructural. La afectacin de la piel
cursa con lesiones eccematosas, maculopapulosas, nodula-
res o ulceradas. La infiltracin granulomatosa de los huesos
del crneo se acompaa a veces de afectacin de los tejidos
blandos circundantes. As, la lesin de los huesos de la rbi-
ta puede ocasionar exoftalmos, y la afectacin de la silla tur-
ca puede producir una lesin hipofisaria (especialmente
neurohipofisaria). A veces, esta ltima puede estar infiltrada
sin haber lesin sea concomitante. La asociacin de exof-
talmos, diabetes inspida e imgenes osteolticas mltiples
constituye la enfermedad de Hand-Schller-Christian, que re-
presenta el 10-20% de los casos de histiocitosis diseminadas
sin disfuncin grave de rganos.
Histiocitosis de clulas de Langerhans diseminada, aguda o
subaguda, con disfuncin grave de rganos (enfermedad de
Letterer-Siwe). Afecta predominantemente a nios menores
de 2 aos y rara vez se presenta en adultos. Se caracteriza
por fiebre, anemia, trombocitopenia e infiltracin de diver-
sos rganos y tejidos (hgado, bazo, pulmones, huesos, m-
dula sea, ganglios linfticos, cerebro y piel) por clulas de
Langerhans.
La evolucin de la enfermedad es aguda o subaguda con
fracaso multiorgnico (heptico, de mdula sea, pulmo-
nar). En poco tiempo aparecen fiebre y empeoramiento del
estado general. La presencia de adenopatas, hepatospleno-
megalia acusada, as como de lesiones cutneas eccemato-
sas o papuloeritematosas, es muy caracterstica de esta forma
de la enfermedad. Los pacientes fallecen a los pocos meses
del diagnstico debido a las complicaciones de la disfun-
cin de rganos, si bien se han descrito remisiones espont-
neas.
Pronstico. Segn los factores pronsticos identificados en
series amplias de pacientes, se han definido tres subgrupos
de enfermos con histiocitosis de clulas de Langerhans:
a) de bajo riesgo (pacientes mayores de 2 aos sin disfuncin
grave de rganos); b) de riesgo intermedio (pacientes meno-
1764
res de 2 aos sin disfuncin grave de rganos), y c) de alto
riesgo (cualquier edad con disfuncin grave de rganos).
Tratamiento. En la enfermedad limitada al sistema seo o
en la forma diseminada sin disfuncin grave de rganos, se
tiende a la abstencin teraputica, a no ser que la lesin pro-
duzca dolor, deformidad o riesgo de fractura, en cuyo caso
se efectuar curetaje, radioterapia a dosis bajas o se adminis-
trarn glucocorticoides intralesionales.
En la enfermedad diseminada con disfuncin grave de r-
ganos se deben administrar citostticos, en particular alcaloi-
des de la vinca o antimetabolitos, con glucocorticoides o sin
ellos. Recientemente se han publicado buenos resultados
con etopsido (VP-16). Deben evitarse los agentes alquilan-
tes por ser mielodepresores y facilitar la aparicin de neopla-
sias secundarias. Otra posibilidad teraputica consiste en co-
rregir el trastorno inmunolgico que existe en las histiocitosis
de clulas de Langerhans. Por ello se han empleado, con re-
sultados variables, la timostimulina y el TP5, que intentaran
normalizar el elevado ndice CD4/CD8 de los linfocitos de la
sangre perifrica. Tambin se est evaluando el empleo de la
ciclosporina y/o interferones. En algn caso se ha consegui-
do un buen resultado con el TMO alognico.
Histiocitosis maligna
(reticulosis medular histioctica)
En 1939, SCOTT y ROBB-SMITH describieron un sndrome ca-
racterizado por la proliferacin de histiocitos morfolgica-
mente atpicos que infiltran los ganglios linfticos, el hgado,
el bazo y la mdula sea. Inicialmente creyeron que se trata-
ba de un linfoma histioctico. En 1966, RAPPAPORT denomin
a esta enfermedad histiocitosis maligna y destac el carcter
neoplsico de la proliferacin de histiocitos morfolgica-
mente atpicos.
Se trata de una enfermedad poco frecuente, que puede
presentarse a cualquier edad. Es algo ms frecuente en los
varones. En 10 de 19 casos se ha descrito una rotura en los bra-
zos largos del cromosoma 5 (5q35) que est prxima al pro-
tooncogn c-fms, que codifica el receptor del M-CSF o CSF 1.
Un aumento patolgico de los receptores del M-CSF podra
explicar el crecimiento incontrolado de estas clulas.
El cuadro clnico se instaura progresivamente y se caracte-
riza por fiebre, malestar general, prdida de peso, debilidad
y sudacin. La fiebre se debe posiblemente a la produccin
de pirgenos endgenos, como la interleucina 1 (IL-1) por
los histiocitos proliferantes. El cuadro cursa con hepatosple-
nomegalia, adenopatas perifricas e infiltracin cutnea y
de partes blandas. En los casos avanzados puede ocurrir
afectacin funcional heptica. Ms rara vez se observan infil-
trados pulmonares, lesiones seas y compromiso del SNC.
En sangre perifrica suele observarse pancitopenia secun-
daria a la infiltracin histioctica de la mdula sea y a veces
se observan clulas histiocticas atpicas circulantes. En la
mdula sea destaca la proliferacin de histiocitos con ras-
gos acusados de atipia y poca hemofagocitosis. De hecho, es
posible que los histiocitos con hemofagocitosis sean reacti-
vos. Las tinciones de la fosfatasa cida y las esterasas inespe-
cficas son positivas. La protena S-100 es negativa.
En el bazo los histiocitos atpicos infiltran la pulpa roja y,
en menor proporcin, los corpsculos de Malpighi. En el h-
gado se afectan principalmente los espacios porta y los sinu-
soides. En los ganglios linfticos la infiltracin se produce en
el seno marginal y en los senos medulares (de ah el trmino
reticulosis medular histioctica).
La evolucin de la enfermedad es rpidamente progresiva
y, sin tratamiento, el enfermo fallece en un plazo de 2-6 me-
ses. El pronstico depende del grado de infiltracin y de in-
suficiencia orgnica, en particular de la mdula sea, el hga-
do y los pulmones.
Debe establecerse el diagnstico diferencial con las histio-
citosis reactivas y el linfoma histioctico. Hay que tener en

cuenta que en las histiocitosis malignas los histiocitos son at-
picos y la hemofagocitosis es escasa, mientras que en las for-
mas reactivas los histiocitos tienen un aspecto tpico con in-
tensa hemofagocitosis. Es probable que muchos casos
descritos como histiocitosis maligna correspondiesen en rea-
lidad a histiocitosis reactivas asociadas a virus o a otros pro-
cesos. Tambin se debe efectuar el diagnstico diferencial
con la enfermedad de Hodgkin, dado que en la histiocitosis
maligna aparecen en ocasiones clulas multinucleadas que
pueden confundirse con las de Reed-Sternberg. Adems, se
han descrito linfomas T perifricos con intensa infiltracin
por histiocitos y acusada hemofagocitosis, lo que constituira
un fenmeno reactivo a un exceso de M-CSF producido por
las clulas T. Asimismo debe realizarse el diagnstico dife-
rencial con las raras formas malignas de histiocitosis de clu-
las de Langerhans por inmunohistoqumica y ultrastructura
de las clulas proliferantes.
El tratamiento consiste en quimioterapias similares a las
empleadas en los linfomas de alto grado de malignidad. La
administracin de ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y
prednisona (CHOP) consigue un alto porcentaje de remisio-
nes completas con supervivencias prolongadas. Reciente-
mente tambin se han empleado con xito la combinacin
de etopsido (VP-16) y arabinsido de citosina. Algunos au-
tores recomiendan efectuar profilaxis del SNC.
Linfoma histioctico verdadero
Es una variedad muy infrecuente de linfoma no hodgkinia-
no (LNH) (menos del 1% de los casos) (vase Linfomas no
Enfermedades del bazo
E. Feliu Frasnedo
El bazo es un rgano friable y altamente vascularizado
que en el adulto pesa 150-200 g; est situado en el hipocon-
drio izquierdo y contiene alrededor del 25% del tejido linfoi-
de corporal total. Se halla rodeado por una cpsula de tejido
conjuntivo y en el seno de su parnquima se distinguen dos
regiones anatmicas fundamentales, la pulpa blanca, respon-
sable de las funciones inmunolgicas, y la pulpa roja, que
consta de dos estructuras bsicas, los sinusoides esplnicos y
los cordones de Billroth y en cuyo interior se desarrollan las
funciones no inmunolgicas. Las principales funciones inmu-
nolgicas son: a) el procesamiento de la informacin antig-
nica; b) la produccin de anticuerpos, en especial de tipo
IgM; c) la produccin de sustancias que potencian la fago-
citosis como el complemento y la tuftsina; d) el depsito y
maduracin de clulas T colaboradoras, y e) el control de la
autoinmunidad. Entre las funciones no inmunolgicas desta-
can: a) el reconocimiento y la eliminacin de hemates con
alteraciones; b) la eliminacin de inclusiones intraeritroci-
tarias rgidas, como cuerpos de Heinz y de Hwell-Jolly,
siderosomas o parsitos; c) la filtracin y fagocitosis de part-
culas no opsonizadas, tanto exgenas como endgenas;
d) la maduracin de los reticulocitos, y e) el almacenamien-
to de plaquetas y posiblemente de granulocitos.
Clasificacin. Las enfermedades del bazo pueden clasifica-
se de acuerdo con diversos criterios. As, segn su naturaleza
patolgica, cabe separar procesos malformativos (p. ej., as-
plenia), circulatorios (infartos, congestin), hiperplasias
(reactivas a infecciones, enfermedades de depsito, hemli-
sis), neoplasias malignas (en general, sndromes linfoprolife-
rativos y mieloproliferativos), metaplasias (hematopoyesis
extramedular), procesos locales y neoplsicos benignos
ENFERMEDADES DEL BAZO
hodgkinianos). La presentacin clnica no difiere de la de los
restantes LNH, sobre todo de los de grado intermedio de ma-
lignidad, aunque se ha observado una mayor tendencia a la
infiltracin cutnea. Para algunos autores, dicha entidad
constituye una variedad localizada (ganglionar o extragan-
glionar) de la histiocitosis maligna.
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(quistes hidatdicos, quistes no parasitarios, hemangiomas),
traumatismos y otros. Respecto a su origen, los procesos lin-
fomatosos del bazo pueden clasificarse en secundarios (afec-
tacin esplnica en el curso de linfomas de Hodgkin o no
hodgkinianos) y en primarios o de inicio esplnico (linfoma
primitivo del bazo). Atendiendo al criterio funcional, proce-
de separar los cuadros de hipofuncin esplnica o hipoesple-
nismo, de los procesos con hiperfuncin o hiperesplenismo.
Por ltimo, respecto al tamao del bazo, cabe diferenciar los
procesos que cursan con bazo disminuido de volumen (atro-
fia esplnica) de los que el bazo tiene tamao normal o bien
se halla aumentado de tamao (esplenomegalia).
Puesto que la mayora de los procesos patolgicos que
afectan el bazo se tratan en otras partes de la obra, en este
apartado se estudiarn el hipoesplenismo, por un lado, y las
esplenomegalias y el hiperesplenismo, por otro. Se har es-
pecial mencin de algunas entidades patolgicas no referi-
das en otras partes de la obra.
Hipoesplenismo
Con este nombre se designa la disminucin de la funcin
esplnica, que provoca una mayor propensin a infecciones
graves y una serie de alteraciones hematolgicas. Durante
aos se crey que la funcin inmunolgica del bazo slo te-
na cierta trascendencia en la primera infancia. Su importan-
cia defensiva contra las infecciones bacterianas del adulto
ha sido revalorizada en los ltimos aos.
Etiologa. Las causas de hipoesplenismo son diversas. La au-
sencia congnita del bazo (asplenia) es excepcional. La for-
1765
HEMATOLOGA
ma congnita ms comn se integra en el sndrome de Iver-
mark, constituido por: a) dextroposicin cardaca (con fre-
cuentes anomalas asociadas como defectos pulmonares);
b) falta de bazo, y c) hgado en situacin media o izquierda.
El resto de las vsceras abdominales no siempre se transpo-
nen. El pulmn izquierdo puede poseer tres lbulos al igual
que el derecho.
La causa ms frecuente de hipoesplenismo es la esplenec-
toma llevada a cabo con fines teraputicos o diagnsticos.
Tambin puede ocurrir por infartos repetidos (drepanocitosis,
mielofibrosis idioptica), que acaban anulando funcional-
mente al bazo, tras radioterapia esplnica y, sin que se conoz-
ca el mecanismo, en procesos autoinmunes como el lupus
eritematoso sistmico (LES), la artritis reumatoide, el esprue y
la enfermedad inflamatoria intestinal.
Cuando la esplenectoma se realiza como consecuencia
de un traumatismo, es bastante frecuente que se recupere,
por lo menos parcialmente, la funcin esplnica. Ello se
debe al fenmeno denominado esplenosis, es decir, el auto-
trasplante heterotpico de tejido esplnico que puede reali-
zarse a partir del bazo que ha sufrido una rotura traumtica.
El tejido esplnico autotrasplantado puede demostrarse por
gammagrafa y con estudios funcionales, unos 3-4 aos des-
pus de la esplenectoma.
Cuadro clnico. En ocasiones es el resultante de las altera-
ciones hematolgicas. As, por ejemplo, es posible que la
trombocitosis postesplenectoma provoque fenmenos trom-
bticos. Pero la manifestacin ms peligrosa del hipoesple-
nismo es la propensin a infecciones bacterianas graves,
principalmente meningitis o sepsis por grmenes capsulados
(Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Escheri-
chia coli y Haemophilus influenzae). Este cuadro se debe a
una ausencia de la funcin de filtracin del bazo para elimi-
nar bacterias recubiertas de anticuerpos y a una disminucin
de la produccin de anticuerpos IgG e IgM (opsoninas). Es
mucho ms frecuente en los nios, pero no exclusivo de esta
edad.
A veces transcurren muchos aos entre la esplenectoma y
el episodio infeccioso, aunque el riesgo de sepsis post-
esplenectoma es ms elevado durante los primeros 2 aos
despus de la intervencin. La mortalidad de las sepsis neu-
moccicas es muy alta, pues con frecuencia el curso es ful-
minante, con hipotensin arterial y coagulacin intravascu-
lar diseminada (CID). En ocasiones cabe establecer el
diagnstico con gran rapidez al demostrar en una extensin
de sangre perifrica la presencia de neumococos en el inte-
rior de los granulocitos neutrfilos.
Diagnstico. La ausencia del bazo se puede demostrar me-
diante la realizacin de una gammagrafa. El examen de san-
gre perifrica muestra, en los hemates del paciente asplni-
co, la existencia de cuerpos de Howell-Jolly, es decir,
pequeos restos nucleares. Tambin pueden observarse eri-
troblastos, cuerpos de Heinz, dianocitos y equinocitos. Un
mtodo ms preciso para estimar la funcin esplnica con-
siste en determinar el porcentaje de hemates que ofrecen en
su superficie pequeos hoyos o pits. Requiere un microsco-
pio de interferencia de fase con la ptica de Nomarski. Los
individuos normales apenas tienen hemates de estas carac-
tersticas (menos del 1%), ya que son eliminados por el bazo
normal. En cambio, en la sangre perifrica de los pacientes
esplenectomizados se encuentra entre el 12 y el 50% de he-
mates con pits. Los estudios mediante el microscopio elec-
trnico han revelado que los pits son en realidad vacuolas
que contienen restos de ferritina, hemoglobina, mitocondrias
y membranas. Tambin puede estudiarse el aclaramiento de
hemates autgenos calentados a 50 C y marcados con un
istopo radiactivo.
Profilaxis. El antiguo dogma quirrgico de que todo bazo
lesionado debe ser extirpado no puede sostenerse. Actual-
mente, en caso de traumatismo se intenta evitar la esplenec-
1766
toma, siempre que sea posible, mediante opciones quirrgi-
cas conservadoras (esplenectoma parcial, esplenorrafia), de
modo que se pueda preservar en parte la funcin esplnica.
Lo mismo se intenta mediante la implantacin de fragmentos
de tejido esplnico en el epipln, pero los resultados son in-
seguros.
El papel de la profilaxis antibitica es controvertido. Por
ejemplo, se ha preconizado la administracin de penicilina
V oral indefinidamente o, como mnimo, durante los prime-
ros 2 aos despus de la esplenectoma, pero los enfermos se
cansan y suelen abandonar el tratamiento. Por otra parte, en
la actualidad se prefiere la amoxicilina administrada una vez
al da en lugar de la penicilina V, pues la absorcin intestinal
de esta ltima es variable, no protege frente a H. influenzae y
cada vez es mayor la frecuencia de neumococos resistentes
a ella.
Lo mejor es proceder a la vacunacin con vacuna antineu-
moccica, que debe repetirse cada 5 aos. Es preferible va-
cunar antes de la esplenectoma, porque la produccin de
anticuerpos es ms intensa y porque los ttulos de dichos an-
ticuerpos ya protegen inmediatamente tras la esplenectoma.
Sin embargo, conviene recordar que los individuos vacuna-
dos tambin pueden presentar una infeccin neumoccica
grave. Por otra parte, se recomienda que los pacientes lleven
una tarjeta en la que se indica que han sido esplenectomiza-
dos y que se les ensee a autoadministrarse amoxicilina in-
mediatamente cuando presenten fiebre.
Esplenomegalias e hiperesplenismo
Cualquier aumento de tamao del bazo por encima de sus
lmites normales se considera esplenomegalia. No obstante,
en la prctica clnica reciben este nombre slo los incremen-
tos de tamao (2-3 veces el normal) que permitan palpar el
bazo agrandado, por debajo del reborde costal izquierdo. No
toda esplenomegalia cursa con hiperesplenismo. Con este
nombre se designa el estado de hiperfuncin esplnica ca-
racterizado por: a) esplenomegalia; b) disminucin ms o
menos pronunciada de las cifras de hemates, leucocitos y
plaquetas, en cualquier combinacin; c) una mdula sea
normal o con hiperplasia compensadora; d) evidencia de un
recambio celular aumentado de la lnea celular disminuida
(reticulocitos, aumento de las formas en banda, plaquetas in-
maduras circulantes), y e) normalizacin de los valores he-
moperifricos si se procede a la esplenectoma. Lo ms pro-
bable es que en el hiperesplenismo no exista una autntica
hiperfuncin esplnica, sino un secuestro o retencin pasiva
de los elementos formes en el interior del bazo hipertrofiado.
En efecto, mientras que en el hombre sano (a diferencia de
lo que sucede en algunos animales) el bazo no desarrolla
una funcin de depsito, en caso de esplenomegalia hay una
notable acumulacin esplnica de hemates, plaquetas y, en
menor grado, de granulocitos, que puede producir las cito-
penias correspondientes debido a que en el bazo existe un
ambiente adverso para dichas clulas (hipoxia, descenso del
pH) que las hace ms vulnerables a la accin de los macr-
fagos de la pulpa roja. Otro mecanismo consiste en una des-
truccin aumentada de los hemates, granulocitos o plaque-
tas por hallarse recubiertos de anticuerpos, lo que facilita
tambin su destruccin por los macrfagos.
Clasificacin de las esplenomegalias. En la prctica clni-
ca es til recurrir a dos tipos de clasificacin de las esple-
nomegalias: a) segn su etiologa (tabla 14.79), y b) segn su
tamao (tabla 14.80). Aunque se hace hincapi en las esple-
nomegalias de ndole hematolgica, ello no quiere decir que
sean las ms frecuentes. Las ms comunes son, con mucho,
las de origen hepaticoportal, y, en segundo lugar, las de cau-
sa infecciosa o parasitaria. En el proceso diagnstico puede
ser til atender al tamao del bazo distinguiendo las espleno-
megalias masivas, medianas y de tamao discreto.
Las esplenomegalias de origen hepaticoportal se deben por

TABLA 14.79. Clasificacin de las esplenomegalias
Esplenomegalias hematolgicas
Sndromes hemolticos: esferocitosis hereditaria, talasemia,
drepanocitosis, anemias hemolticas autoinmunes
Sndromes mieloproliferativos crnicos: leucemia mieloide
crnica, policitemia vera, mielofibrosis idioptica,
trombocitemia esencial
Sndromes linfoproliferativos: leucemia aguda linfoblstica,
leucemia linftica crnica, enfermedad de Hodgkin,
linfomas no hodgkinianos, leucemia prolinfoctica,
tricoleucemia y macroglobulinemia
Afecciones del sistema mononuclear fagoctico
Reactivas: histiocitosis hemofagoctica reactiva
Proliferativas: histiocitosis X e histiocitosis malignas
Tesaurismosis: enfermedad de Gaucher, enfermedad
de Niemann-Pick, sndrome del histiocito azul marino
Esplenomegalias infecciosas y parasitarias
Fiebre tifoidea, brucelosis, endocarditis, sepsis bacteriana,
mononucleosis infecciosa, hepatitis vrica, tuberculosis,
sndrome de inmunodeficiencia adquirida, viriasis
citomeglica (sndrome posperfusin), kala-azar,
paludismo, quiste hidatdico, tripanosomiasis,
histoplasmosis diseminada
Esplenomegalias hepatgenas y por hipertensin portal
Trombosis de la vena esplnica, trombosis de la vena porta,
malformaciones congnitas del rea esplenoportal,
trombosis de las venas suprahepticas (sndrome de Budd-
Chiari), cirrosis heptica, esquistosomiasis heptica y otras
Esplenomegalias de naturaleza variada
Enfermedades sistmicas, sndromes de Felty y de Still
Linfadenopata angioinmunoblstica
Esplenomegalia idioptica no tropical (sndrome de Dacie)
Amiloidosis
Sarcoidosis
Quistes no parasitarios y hamartomas
Tumores vasculares (hemangiomas, linfangiomas,
hemangioendoteliomas, angiosarcomas)
Tumores no linfoides (lipoma, histiocitoma fibroso,
fibrosarcoma, leiomiosarcoma, teratoma maligno,
metstasis epiteliales)
Esplenomegalia inducida por silicona
lo general a congestin pasiva crnica por aumento de la
presin venosa portal u obstruccin de la vena porta (esple-
nomegalia congestiva). Independientemente de la causa de
la congestin, el principal trastorno consiste en el ensancha-
miento de la pulpa roja debido a la gran cantidad de hema-
tes que contiene. En las infecciones generalizadas se produ-
ce una hiperplasia folicular, con presencia de abundantes
centros germinales de gran tamao junto con aumento de
linfocitos, granulocitos y macrfagos en la pulpa roja. Las in-
fecciones por micobacterias y por hongos cursan con granulo-
mas esplnicos. En las infecciones vricas se produce una
gran proliferacin inmunoblstica en la pulpa roja, la cual,
en el caso de la mononucleosis infecciosa, tiene tendencia a
infiltrar la cpsula y las trabculas, con peligro de rotura es-
plnica. Esta hiperplasia inmunoblstica tambin se observa
en la linfadenopata angioinmunoblstica. En las enfermeda-
des inmunolgicas como la artritis reumatoide y el lupus eri-
tematoso sistmico (LES) se produce una hiperplasia folicu-
lar con presencia de abundantes centros germinales de gran
tamao y aumento de clulas plasmticas y macrfagos en la
pulpa roja. En el LES tambin se observa fibrosis periarterio-
lar en bulbo de cebolla. En la esferocitosis hereditaria hay
un intensa retencin eritrocitaria en los cordones de Billroth
junto con sinusoides esplnicos vacos de hemates y presen-
cia de macrfagos con hemates fagocitados, mientras que la
pulpa blanca es poco manifiesta. Por otra parte, en la anemia
hemoltica autoinmune, la congestin eritrocitaria en los cor-
dones de Billroth no es tan intensa como en la esferocitosis
hereditaria, mientras que el nmero de macrfagos es mu-
cho mayor y contienen numerosos hemates en diferentes
ENFERMEDADES DEL BAZO
TABLA 14.80. Clasificacin de las esplenomegalias de acuerdo
con el tamao
Esplenomegalias masivas
Leucemia mieloide crnica
Mielofibrosis idioptica
Enfermedades de Gaucher y de Niemann-Pick
Kala-azar
Quiste hidatdico
Malaria crnica
Talasemia mayor
Leucemia prolinfoctica
Esplenomegalias de tamao mediano
Hepatitis vrica y cirrosis heptica
Hipertensin portal
Anemia hemoltica
Policitemia vera
Enfermedad de Hodgkin
Linfomas no hodgkinianos
Leucemia linftica crnica
Abscesos e infartos esplnicos
Sarcoidosis
Tricoleucemia
Amiloidosis
Esplenomegalias de tamao menor
Infecciones agudas y subagudas diversas (fiebre tifoidea,
brucelosis, endocarditis infecciosa, sepsis bacteriana,
mononucleosis infecciosa, paludismo)
Leucemia linfoide aguda y crnica
Trombocitemia esencial
Enfermedades sistmicas (lupus eritematoso sistmico
y otras)
etapas de degradacin. En la prpura trombocitopnica idio-
ptica se observa hiperplasia folicular, aumento de macrfa-
gos e histiocitos ceroides con plaquetas fagocitadas, aumen-
to de clulas plasmticas y linfocitos, metaplasia mieloide e
intensa disminucin de plaquetas en los cordones de Bill-
roth. En la trombocitopenia de los pacientes con infeccin por
HIV, el bazo presenta una morfologa parecida a la de la pr-
pura trombocitopnica idioptica, con metaplasia mieloide
predominantemente granulopoytica y, adems, se observa
una deplecin de la zona T de la pulpa blanca (principal-
mente de linfocitos CD4) y aumento de los linfocitos CD8 en
la pulpa roja. Los linfomas no hodgkinianos forman ndulos
en la pulpa blanca por infiltracin de los corpsculos de Mal-
pighi. Dichos ndulos tienen una composicin celular dife-
rente segn se trate de un linfoma de bajo grado (p. ej., proli-
feracin monomorfa de linfocitos de pequeo tamao y
ncleo redondo en el linfoma linfoctico bien diferenciado o
de centrocitos y centroblastos en el linfoma centrofolicular)
o de alto grado (p. ej., numerosos inmunoblastos en el linfo-
ma inmunoblstico). La pulpa roja se afecta secundariamen-
te por infiltracin progresiva a partir de la pulpa blanca, la
cual por confluencia de los ndulos puede llegar a producir
un borramiento difuso de la estructura esplnica. Existen ca-
sos de linfomas B esplnicos primarios con afectacin ini-
cialmente difusa de la pulpa roja. El diagnstico diferencial
anatomopatolgico se plantea con la hiperplasia folicular lin-
foide, en la cual los folculos linfoides conservan su arquitec-
tura, mientras que en los linfomas se pierden la corona y la
estructura del folculo. La enfermedad de Hodgkin produce
inicialmente lesiones focales en la vaina linfoide periarterio-
lar del corpsculo de Malpighi o en la zona marginal y, al fi-
nal, invade todo el corpsculo. En estadios avanzados el
bazo contiene mltiples ndulos en los que se observan c-
lulas de Reed-Sternberg rodeadas de un ambiente celular
caracterstico. Tambin pueden observarse granulomas epi-
telioides, que no indican necesariamente infiltracin hodg-
kiniana de la vscera, sino ms bien una reaccin defensiva
antitumoral. Dichos granulomas son ms frecuentes en la en-
fermedad de Hodgkin que en los linfomas no hodgkinianos.
Las leucemias y los sndromes mieloproliferativos crnicos
constituyen el ejemplo ms tpico de invasin de la pulpa
1767
HEMATOLOGA
roja. Las leucemias infiltran siempre la pulpa roja de forma
difusa y producen una atrofia de la pulpa blanca hasta hacer-
la desaparecer. Por el contrario, en los trastornos benignos
que afectan la pulpa roja, la pulpa blanca est conservada.
En los pacientes que reciben tratamiento con glucocorticoi-
des o citostticos tambin se produce una atrofia de la pulpa
blanca. En la leucemia mieloide crnica la pulpa roja est in-
filtrada de forma difusa por clulas granulopoyticas en dife-
rentes estadios madurativos; junto con abundantes histioci-
tos ceroides, tambin se observan megacariocitos y muy
escasos eritroblastos. En la mielofibrosis idioptica en fases
avanzadas existe metaplasia mieloide en la pulpa roja, com-
puesta por clulas de las tres series hematopoyticas, con
predominio de las de la granuloctica, de localizacin intrasi-
nusoidal y extrasinusoidal, con signos displsicos o sin ellos
y fibrosis intensa.
La leucemia linftica crnica se comporta inicialmente
como un linfoma, pues produce una infiltracin selectiva de
la pulpa blanca por linfocitos pequeos y, a medida que la
enfermedad progresa, los linfocitos infiltran la pulpa roja,
produciendo al final un patrn infiltrativo difuso con borra-
miento de la estructura esplnica. La leucemia prolinfoctica
crnica y la macroglobulinemia originan un patrn idntico
al de la leucemia linftica crnica, pero compuesto de una
infiltracin por prolinfocitos y por clulas linfoplasmocitoi-
des, respectivamente. La tricoleucemia produce una infiltra-
cin difusa de la pulpa roja por tricoleucocitos, borramiento
de la pulpa blanca y formacin de seudosenos, cuyas pare-
des estn constituidas por tricoleucocitos. En el sndrome del
histiocito azul marino se observan abundantes histiocitos ce-
roides y en la enfermedad de Gaucher existen abundantes his-
tiocitos en la pulpa roja, cuyo citoplasma contiene inclusio-
nes que corresponden a agregados de glucocerebrsido.
En la esplenomegalia idioptica no tropical se observa un
aumento del nmero y del tamao de los corpsculos de
Malpighi, con centros reactivos linfohistiocitarios prominen-
tes (hiperplasia linfoide con numerosos centros germinales
muy marcados dispersos por el parnquima, mientras que en
el bazo adulto normal es menos frecuente la observacin de
centros germinales). El diagnstico diferencial se plantea
con el linfoma nodular, en el cual se produce un borramien-
to de la arquitectura normal de los corpsculos por una pro-
liferacin de clulas centrofoliculares malignas. En la sarcoi-
dosis existen granulomas esplnicos constituidos por clulas
epitelioides y, en ocasiones, una pequea proporcin de c-
lulas gigantes multinucleadas, observndose a veces necrosis
central. En las histiocitosis X se aprecian las caractersticas
clulas de Langerhans en la pulpa roja. En el curso de hemo-
dilisis repetidas por insuficiencia renal crnica la silicona
procedente de los tubos de plstico puede depositarse en di-
versas partes del organismo, incluido el bazo, causando una
reaccin de cuerpo extrao. Dicho proceso se acompaa, a
veces, de esplenomegalia con pancitopenia.
La mayora de los cuadros nosolgicos que se refieren en
la tabla 14.79 se describen en otras entidades de la obra.
Aqu slo se tratarn cuatro entidades no referidas en otros
apartados.
Quistes no parasitarios y hamartomas
Los quistes no parasitarios del bazo no han sido demasia-
do estudiados. Se clasifican en primarios y secundarios.
Los quistes esplnicos primarios son de tipo epidermoide y
se caracterizan por presentar al examen histopatolgico una
cubierta similar a la de la epidermis, aunque ms rudimenta-
ria, que, de forma excepcional, se acompaa de la presencia
de anejos cutneos, en cuyo caso se habla de quistes dermoi-
des. Los linfangiomas y hemangiomas del bazo, aunque son
tumores, tambin pueden originar imgenes qusticas y se
deben tener en cuenta en el diagnstico diferencial.
Los quistes epidermoides afectan a nios y jvenes en for-
ma de esplenomegalia aislada, sin otros sntomas. La gamma-
grafa, la tomografa computarizada (TC) y la ecografa de-
1768
tectan la imagen qustica intraesplnica. En ocasiones hay
calcificaciones periqusticas. El diagnstico definitivo se esta-
blece mediante examen anatomopatolgico tras esplenecto-
ma. En el examen macroscpico la cavidad qustica ofrece
un aspecto tabicado, con numerosas trabculas que se entre-
cruzan. Dicho aspecto es muy caracterstico de los quistes
epidrmicos.
Junto con los quistes no parasitarios pueden existir quistes
esplnicos secundarios, que son ms frecuentes que los ante-
riores. Su origen es casi siempre traumtico. Carecen de cu-
bierta. La gammagrafa, la TC y la ecografa orientan el diag-
nstico. El tratamiento es quirrgico.
Los hamartomas constituyen una anomala probablemen-
te embrionaria que se descubre de forma casual en 3 de
cada 200.000 esplenectomas. Forman pequeos ndulos en
la pulpa roja y consisten en pequeos canales desorganiza-
dos que simulan senos venosos. A diferencia del tejido espl-
nico normal que rodea los ndulos, stos carecen de corps-
culos de Malpighi y contienen escasas trabculas. En el seno
del hamartoma cabe hallar focos de hematopoyesis extrame-
dular.
Tumores del bazo
Las neoplasias vasculares primitivas son los tumores prima-
rios ms frecuentes del bazo. Los hemangiomas suelen ser
asintomticos, pero en ocasiones el paciente presenta esple-
nomegalia con dolor en el hipocondrio izquierdo. Es rara la
rotura espontnea del bazo angiomatoso. Cuando el heman-
gioma cavernoso afecta una porcin extensa del bazo, pue-
de cursar con pancitopenia, hipofibrinogenemia e hiperten-
sin portal, alteraciones que ceden tras la esplenectoma.
Dicha entidad se denomina sndrome de Kasabach-Merritt.
Los linfangiomas esplnicos son ms frecuentes en nios y
en ocasiones se asocian a linfangiomas en otros rganos.
Se han referido unos 60 casos de angiosarcoma esplnico,
el cual se complica a menudo (en aproximadamente un ter-
cio de los casos) con rotura espontnea del bazo. El prons-
tico es muy desfavorable, pues suele dar metstasis tempra-
nas, sobre todo en hgado, pulmones, ganglios linfticos y
huesos.
Las metstasis epiteliales del bazo no son raras en la autop-
sia. Su frecuencia se estima en el 9-16% de los carcinomas
metastsicos, y hasta en el 50% de las carcinomatosis disemi-
nadas. Las neoplasias que causan con mayor frecuencia me-
tstasis esplnicas son las de mama, pulmn y melanomas
cutneos. El bazo tambin puede ser invadido por contigi-
dad por algunas neoplasias retroperitoneales, como el neuro-
blastoma. Es excepcional que una neoplasia metastsica
cause esplenomegalia, aunque se han descrito algunos ca-
sos.
Esplenomegalia idioptica no tropical
Hay esplenomegalias que se resisten a todos los procedi-
mientos diagnsticos. En ocasiones se acompaan de sinto-
matologa general (astenia, fiebre, dolores vagos, lceras ora-
les y en extremidades inferiores), y casi siempre presentan
cierto grado de hiperesplenismo en forma de pancitopenia
variable. El cuadro cede, en general, con la esplenectoma.
En el examen histopatolgico del bazo suele hallarse una hi-
perplasia de la pulpa blanca, cuya naturaleza reactiva se re-
conoce por la presencia de centros germinales claros y el as-
pecto polimorfo de la poblacin linfoide. El seguimiento de
los pacientes permite observar en algunos casos la aparicin
de linfomas no hodgkinianos al cabo de aos de la esplenec-
toma.
Esplenomegalia tropical o malrica hiperreactiva
Cuadro que ocurre por exposicin crnica y contacto per-
sistente con los antgenos del Plasmodium. Slo se produce
en pases con paludismo endmico en individuos origina-

rios de dichos pases tropicales o en los que residen durante
un tiempo prolongado en ellos y cursa con esplenomegalia
gigante. Hay hiperproduccin de IgM y formacin de inmu-
nocomplejos, que son fagocitados por el bazo. Existe hiper-
esplenismo con citopenias de diferente intensidad y linfoci-
tosis.
Entre sus criterios diagnsticos se exige una esplenomega-
lias gigante (superior a 10 cm), la presencia de ttulos elevados
de anticuerpos antimalaria, prueba de la gota gruesa negativa,
niveles sricos de IgM policlonal aumentados, linfocitosis sinu-
soidal en la biopsia heptica y buena respuesta al tratamiento
antipaldico prolongado.
El bazo suele pesar ms de 3 kg; en la pulpa roja existe
adems de los hemates, una infiltracin por linfocitos y, en
la pulpa blanca, los corpsculos de Malphighi son de peque-
o tamao.
Indicaciones de la esplenectoma
Antes de proceder a la esplenectoma se debe analizar
con cuidado cada caso intentando determinar si el posible
beneficio superar los riesgos del procedimiento. Entre estos
ltimos destacan, sobre todo, los consecutivos al hipoesple-
nismo, los inherentes a la morbilidad y la mortalidad quirr-
gica, as como los derivados de las complicaciones trombo-
emblicas tras trombocitosis reactivas.
Son numerosas las circunstancias clnicas en las que la es-
plenectoma puede ser beneficiosa:
1. Su indicacin es imperiosa en caso de traumatismo con
rotura esplnica, pues de lo contrario se asistira a un hemo-
peritoneo habitualmente mortal. En la actualidad se propo-
nen alternativas a la esplenectoma, como la esplenectoma
parcial y la esplenorrafia.
2. En algunos casos de esplenomegalia congestiva puede
estar indicada la esplenectoma (p. ej., en caso de trombosis
de la vena esplnica con hiperesplenismo). No obstante, en
general es obligado corregir primero la hipertensin portal
(p. ej., mediante una derivacin portocava) y slo entonces,
proceder a la exresis del bazo congestivo, pues la morbili-
dad y la mortalidad de la esplenectoma en estos pacientes
son elevadas.
3. Numerosos sndromes hemolticos de ndole eritrocito-
ptica pueden mejorar con la esplenectoma. En la esferoci-
tosis hereditaria la respuesta suele ser espectacular, pero en
algunos otros cuadros tambin se puede conseguir que la
concentracin hemoglobnica se eleve lo suficiente como
para que la anemia del paciente sea ms llevadera. En la ta-
lasemia mayor la esplenectoma es necesaria cuando apare-
cen neutropenia o trombocitopenia o cuando aumentan mu-
cho los requerimientos transfusionales.
4. Las citopenias inmunes son tributarias de esplenectoma
en general tras fracasar las terapias incruentas (prpura trom-
bocitopnica idioptica y anemia hemoltica autoinmune).
5. La exresis del bazo puede coadyuvar a la terapia de
numerosas hemopatas malignas. Los resultados pueden ser
notables en la tricoleucemia, en la cual el frecuente desarro-
llo de estructuras seudoangiomatosas produce un gran se-
cuestro de clulas sanguneas, aunque actualmente los trata-
mientos con interfern alfa y desoxicoformicina pueden
obviar la esplenectoma. En la leucemia linftica crnica la
esplenectoma puede producir, si el tamao del bazo es muy
ENFERMEDADES DEL BAZO
grande, un notable alivio sintomtico del proceso. En la mie-
lofibrosis idioptica puede estar indicada cuando el bazo
agrandado produce problemas compresivos, presenta infar-
tos repetidos o existen citopenias intensas por hiperesplenis-
mo, aunque la intervencin en estos enfermos tiene una mor-
bilidad y mortalidad altas (5-15%), principalmente por hemo-
rragias e infecciones.
6. Como se ha sealado en el apartado correspondiente,
en el estudio de extensin de los linfomas malignos, la lapa-
rotoma y la esplenectoma estn justificadas slo cuando
sus resultados condicionen la teraputica a seguir.
7. Numerosos procesos exclusivamente locales (quistes pa-
rasitarios y no parasitarios, abscesos, tumores benignos, etc.)
son tributarios de la esplenectoma.
8. En la enfermedad de Gaucher, cuando la esplenomega-
lia produce citopenias intensas la esplenectoma es benefi-
ciosa.
9. Por ltimo, la esplenectoma puede tener finalidad diag-
nstica cuando se agotan todos los dems procedimientos.
No es raro que en estas circunstancias se descubra un linfo-
ma esplnico primitivo o una esplenomegalia idioptica no
tropical.
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1769
 Enfermedades de la hemostasia
R. Castillo Cofio, A. Ordinas Bauz, J.C. Reverter Calatayud, V. Vicente Garca y E. Rocha Hernando
Fisiologa y exploracin
de la hemostasia*
El mecanismo fisiolgico de la hemostasia consta de cua-
tro fases: a) vasoconstriccin localizada en el rea afecta;
b) formacin de un agregado o trombo de plaquetas sobre
la superficie vascular lesionada; c) formacin de fibrina que
refuerza el trombo plaquetario, y d) eliminacin de los dep-
sitos de fibrina o fibrinlisis.
Despus de la lesin vascular se produce una vasoconstric-
cin inicial, que resulta de la estimulacin, por un mecanis-
mo reflejo, de terminaciones simpticas de la musculatura
lisa de la pared de los vasos. Este fenmeno, que dura apro-
ximadamente 30 seg, permite la estasis de la circulacin y fa-
vorece la formacin del trombo o cogulo plaquetario.
Formacin del trombo plaquetario
Las plaquetas desempean un papel decisivo en la deten-
cin de las hemorragias debido a que constituyen el trombo
plaquetario, el cual proporciona la hemostasia primaria o
provisional. Las plaquetas tambin intervienen en otras fases
de la hemostasia, como la vasoconstriccin y la coagulacin
plasmtica (proporcionando el factor plaquetario 3, que acti-
va la protrombina, y el factor plaquetario 4, que tiene efecto
antiheparina). De esta manera, el agregado de plaquetas
constituye el sustrato sobre el que se forma la fibrina.
La intervencin de las plaquetas en la hemostasia se debe
esencialmente a un proceso de contraccin celular depen-
diente del calcio, que se inicia en el momento del contacto
de las plaquetas con las estructuras del subendotelio. En la
formacin del trombo plaquetario intervienen elementos de
la pared vascular, protenas del plasma y hemates, y se dis-
tinguen dos procesos: a) adherencia de los trombocitos al
subendotelio, y b) formacin de agregados sobre las plaque-
tas adheridas.
Adherencia plaquetaria
Como consecuencia de la lesin vascular, las plaquetas se
adhieren a las estructuras subendoteliales que han quedado
denudadas. En pocos segundos su forma discoide se vuelve
esfrica y emiten seudpodos, con lo que logran la mxima
superficie de adherencia. Para que las plaquetas contacten
con el subendotelio se requiere la glucoprotena de la mem-
brana plaquetaria y el factor Von Willebrand (vWF), presente
en el plasma y en el subendotelio (fig. 14.64).
Una vez que las plaquetas se activan por el contacto con
el subendotelio, el complejo glucoproteico IIb-IIIa contribu-
ye a su deposicin, con lo que se extienden al mximo sobre
la pared vascular lesionada. El vWF y otra protena adheren-
te (fibronectina) tambin intervienen en la interaccin de la
GPIIb-IIIa con el subendotelio (fig. 14.64). Otro complejo glu-
coproteico (GPIa-IIa) de la membrana plaquetaria contacta
directamente con el colgeno del subendotelio, lo que con-
tribuye tambin a la interaccin de las plaquetas con la pa-
red vascular.
*R. Castillo Cofio, A. Ordinas Bauz y J.C. Reverter Calatayud
1770
Plaqueta Sangre
IIb IIIa IIb IIIa
vWF
Fibringeno
Fibronectina
IIb IIIa
IIb IIIa
Plaqueta
IIIa
IIb
Ia Ib
vWF
Pared vascular
Fig. 14.64. Mecanismo de adherencia y agregacin plaquetaria. Las
plaquetas adhieren al subendotelio mediante la interaccin del factor
von Willebrand (vWF) con las GPIb (contacto) y GPIIb-IIIa (deposi-
cin) de la membrana plaquetaria. La agregacin ocurre mediante la
interaccin del vWF y del fibringeno con la GPIIb-IIIa.
Los hemates son necesarios para el proceso de adheren-
cia de las plaquetas al subendotelio, posiblemente porque
ocupan el centro de la luz vascular y desplazan las plaquetas
hacia la pared. La cifra de hemates, su tamao y su deforma-
bilidad se suman a otros parmetros (geometra del vaso, na-
turaleza del flujo sanguneo) que determinan la frecuencia y
la fuerza con que las plaquetas son proyectadas contra la su-
perficie subendotelial (fuerzas de cizallamiento).
Agregacin plaquetaria
La unin de las plaquetas entre s y sobre las ya fijadas al
subendotelio determina la formacin de agregados plaqueta-
rios (fig. 14.64). Para ello se requiere la integridad de las glu-
coprotenas del grupo GPIIb-IIIa, que se enlazan con el fibri-
ngeno en presencia de calcio extracelular, lo que da origen
a puentes interplaquetarios.
Desde el momento en que se produce el contacto de las
plaquetas con la superficie del subendotelio, se inicia su
contraccin dependiente del calcio, lo que implica el paso
de calcio del sistema tubular denso al citoplasma. Esta con-
traccin determina el proceso de agregacin. El incremento
del calcio necesario para la contraccin celular se realiza
por la liberacin de adenosindifosfato (ADP) de los grnulos
intracitoplasmticos, por la sntesis intraplaquetaria de la
prostaglandina tromboxano A2 (TXA2) y por la trombina que
se forma por la reaccin de los factores de coagulacin ab-
sorbidos en la atmsfera plasmtica periplaquetaria. La trom-
bina induce asimismo la agregacin a travs de los mecanis-
mos de liberacin de ADP y de sntesis de TXA2, y tambin
por otra va desconocida.
El proceso de contraccin de las plaquetas promueve la
secrecin de otros componentes intraplaquetarios. De los
grnulos densos se liberan ATP, ADP y serotonina, y desde
los grnulos alfa, el factor plaquetario 3, betatromboglobuli-
na y un factor mitgeno capaz de inducir la proliferacin de
las clulas musculares lisas de la pared vascular, junto a otras
protenas que intervienen en el proceso de la coagulacin
plasmtica.
 ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

TXA2 mediante la accin de la enzima tromboxano-sintetasa

(fig. 14.65). El TXA2 es un potente vasoconstrictor y el induc-
Pared vascular Plaqueta
Fosfolpidos de membrana
tor de la agregacin de las plaquetas ms intenso descubier-
to hasta el momento.
Fosfolipasa A2
Las clulas endoteliales que recubren la pared vascular
tambin son capaces de metabolizar el cido araquidnico y
cido araquidnico cido araquidnico de producir los endoperxidos intermediarios, los cuales se
convierten en PGI2 por accin de la enzima prostaciclina-sin-
Cicloxigenasa
tetasa (fig. 14.67). La PGI2 tiene gran poder vasodilatador y es
el antiagregante ms potente que se conoce.
Endoperxidos Endoperxidos (PGG2-PGH2)
Formacin de fibrina
La coagulacin plasmtica consiste en la transformacin
del fibringeno (que es soluble) en fibrina (insoluble) mer-
PGI2 TXA2 ced a la trombina, enzima proteoltica que se forma por acti-
vacin de la protrombina. El proceso se lleva a cabo median-
te una reaccin en cascada de los factores de coagulacin
en la que ocurre la activacin de las proenzimas. El proceso
queda limitado a la lesin vascular gracias a los inhibidores
Adenilciclasa Fosfodiesterasa
naturales de los factores activados. La coagulacin del plas-
ma intensifica y asegura la hemostasia temporal iniciada con
la vasoconstriccin y desarrollada por las plaquetas (fig.
AMPc
14.66).
ATP AMP
Con excepcin del calcio, los factores de coagulacin son
protenas, de las que se distinguen tres grupos: factores de-
pendientes de la vitamina K, factores sensibles a la trombina
Fig. 14.65. Generacin de tromboxano A2 (TXA2) y prostaciclina y factores de contacto. Los primeros son la protrombina y los
(PGI2 ) que activan e inhiben, respectivamente, la funcin plaquetaria,
mediante la inhibicin y activacin, respectivamente, de la adenilcicla- factores VII, IX y X. Todos se sintetizan en los hepatocitos y
sa ( activacin; - - - -c inhibicin de la adenilciclasa). poseen en su estructura el cido gammacarboxiglutmico,
imprescindible para que la molcula sea activa. La vitamina
K interviene en la carboxilacin del cido glutmico median-
El TXA2 se forma a partir de la liberacin de cido araqui- te la incorporacin de radicales CO2. Son serinproteasas esta-
dnico de los fosfolpidos de la membrana. La enzima ciclo- bles que, con excepcin de la protrombina, no se consumen
xigenasa transforma el cido araquidnico en endoperxi- en el proceso de la coagulacin y, por lo tanto, se hallan en
dos cclicos (PGG2 y PGH2), a partir de los cuales se forma el suero (tabla 14.81). El grupo de factores sensibles a la

Calicrena Precalicrena

Q
ATIII
APM

XII XIIa

XI XIa

IX IXa
Trombina
Tromboplastina
VIII VIIIa tisular

Ca++ VII
Fsforo Ca++
Fig. 14.66. Esquema de la fibrinoforma-
cin y de la fibrinlisis. Reaccin en cade-
na de los factores procoagulantes. Siste-
ma intrnseco de la activacin del factor X X Xa
que se inicia con la activacin de los fac- Trombina
tores contacto. Sistema extrnseco en que
interviene el factor tisular y el factor VII. V Va Activador tisular
Los factores VIII y V se activan por la Ca++ 2-AP
trombina. La protena C inhibe estos facto- Urocinasa
Fsforo
res activados. La antitrombina III (AT-III) PAI-1
Protena C
inhibe los factores serinproteasas activa-
dos, principalmente la trombina y el factor
Xa. El plasmingeno se activa por el acti- Protrombina Trombina Plasmina Plasmingeno
vador tisular y la urocinasa. La 2-anti-
plasmina (2-AP) y el inhibidor del activa-
dor del plasmingeno (PAI-1) son los Fibringeno Fibrina Productos de degradacin
principales reguladores de la fibrinlisis
( activacin; - - -> inhibicin).

1771
HEMATOLOGA

TABLA 14.81. Factores de la coagulacin

Peso Concentracin
Vida media
molecular en plasma
(h)
(kD) (g/ml)
Factor I Fibringeno 340 3 mg/mL 100-150
Factor II Protrombina 72 200 50-80
Factor III Factor tisular (tromboplastina 44 0
tisular)
Factor IV Calcio
Factor V Proacelerina (factor lbil) 290-400 ? 24
Factor VI Este trmino no se utiliza
actualmente
Factor VII Proconvertina (factor estable) 63 2 6
Factor VIII Factor antihemoltico A ? ? 12
Factor IX Factor Christmas (factor 55,4 3-4 24
antihemoflico B)
Factor X Factor Stuart 55 6-8 25-60
Factor XI Antecedente tromboplastnico 160 7 40-80
del plasma
Factor XII Factor Hageman (factor contacto) 90 40 50-70
Factor XIII Factor estabilizante de la fibrina 320 ? 150
Precalicrena 88 25-40 35
Ciningeno de alto 120 80 150
peso molecular
Factor Von Willebrand 500-20.000 7 24

trombina comprende el fibringeno y los factores V, VII y
XIII. Son molculas de alto peso molecular que se consumen
en el proceso de coagulacin, por lo que no se hallan nor-
malmente en el suero. Los factores V y VIII, si bien no son en-
zimas, aceleran las reacciones enzima-sustrato en las que in-
tervienen. En el grupo de factores de contacto se incluyen
los factores XII, XI, la precalicrena (factor Fletcher) y el cini-
ngeno de alto peso molecular (factor Fitzgerald). Todos ac-
tan en la primera fase de la coagulacin y tambin desenca-
denan la fibrinlisis.
En el proceso de la coagulacin sangunea se distinguen
dos fases: a) conversin de la protrombina en trombina, y b)
transformacin del fibringeno en fibrina merced a la trom-
bina formada.
Transformacin de la protrombina en trombina
La activacin de la protrombina puede ocurrir por dos sis-
temas: intrnseco o sanguneo y extrnseco o tisular, cuya
fase final es comn (fig. 14.66).
Sistema intrnseco
Se inicia con la activacin del factor XII producida por el
contacto con una superficie desprovista de endotelio. El fac-
tor XII, que es una serinproteasa, en contacto con una super-
ficie cargada negativamente sufre un cambio de conforma-
cin que determina su conversin a factor XII activado (XIIa)
por accin proteoltica de la calicrena. Esta conversin es
acelerada por la presencia del ciningeno de alto peso mole-
cular. La calicrena, a su vez, deriva de la precalicrena por
efecto del factor XIIa. El factor XIIa reacciona con el factor XI
para proporcionar el factor XI activado (XIa), que es una se-
rinproteasa. La activacin del factor IX por el factor XI requie-
re calcio. En la activacin del factor X intervienen los facto-
res VII y IXa, calcio y fosfolpidos. Se admite como probable
la activacin previa del factor VIII por la trombina (fig.
14.66). Los fosfolpidos, que intervienen como una superficie
catalizante en el sistema intrnseco, son proporcionados por
las plaquetas (factor plaquetario).
Sistema extrnseco
Se desencadena cuando la sangre contacta con el factor ti-
sular, que es un complejo lipoproteico procedente de las c-
lulas endoteliales y los leucocitos. En este sistema interviene
el factor VII, que es una serinproteasa que se encuentra, al
igual que el factor VIII, en mnimas cantidades en el plasma.
Su actividad enzimtica se incrementa por el componente
proteico del factor tisular, mientras que el componente fosfo-
lipdico favorece la interaccin de los factores VII y X. La ac-
tivacin de este ltimo ocurre del mismo modo que en el sis-
tema intrnseco (fig. 14.66).
Proceso final
La conversin de protrombina en trombina por el factor X
activado (Xa) requiere fosfolpidos, calcio y factor V. El fac-
tor V, que es activado por la trombina, hace que la protrom-
bina sea ms accesible al efecto proteoltico del Xa. Si el pro-
ceso de activacin de la protrombina se ha desencadenado
por la va extrnseca, la superficie fosfolipdica de esta fase fi-
nal es proporcionada por el factor tisular. En cambio, si ha
ocurrido por la va intrnseca la superficie fosfolipdica pro-
cede de las plaquetas (factor plaquetario 3) (fig. 14.66).
Los dos sistemas de activacin de la protrombina no son
completamente independientes. Una deficiencia en el siste-
ma extrnseco, que es muy rpido, origina un retraso en la
activacin de los factores VIII y V. El producto de reaccin
del factor tisular, el factor VII y el calcio activan el factor IX
en la misma proporcin que el factor XIa. La fase de contac-
to no slo inicia el sistema intrnseco, sino que tambin ac-
ta en el sistema extrnseco, ya que la calicrena puede au-
mentar indirectamente la actividad del factor VII en el
plasma al generar los factores XIIa y IXa. Finalmente, el factor
VII tambin puede ser activado por el factor Xa y la trom-
bina.
Transformacin del fibringeno en fibrina
La transformacin del fibringeno en fibrina se debe a la
accin de la trombina, que libera de la molcula de fibrin-
geno cuatro pptidos de bajo peso molecular, denominados
fibrinopptidos A y B de las cadenas y , respectivamente.
Una vez liberados los fibrinopptidos ocasiona una redistri-
bucin de las densidades de carga elctrica en la molcula
del fibringeno, que determina la unin de los monmeros
constituyendo polmeros. Al principio estas uniones electros-
tticas son poco estables, por lo que la fibrina formada es so-
luble en urea 5 M y en monocloroacetato al 1%. La estabiliza-
cin de la fibrina se realiza por el factor XIII, activado por la
trombina, en presencia de calcio. El factor XIII es la nica en-
zima de la coagulacin que no es una serinproteasa, sino
que su centro activo tiene un residuo cistena.

1772

TABLA 14.82. Inhibidores naturales de la coagulacin
Peso Concentracin
molecular en plasma
(kD) (mg/mL)
Antitrombina III 58 100-150
C1-inhibidor 105 180
Alfa-1-antitripsina 55 2,5
Alfa-2-macroglobulina 725 2,5
Cofactor II de heparina 66 ?
Protena C 62 4
Protena S 69 35
Inhibidores naturales de la coagulacin sangunea
Existen dos tipos de inhibidores de la coagulacin sangu-
nea: los inhibidores de las serinproteasas y los inhibidores de
los factores V y VIII activados (tabla 14.82).
Inhibidores de las serinproteasas
Antitrombina III (AT-III). Es el principal inhibidor de la
trombina, con la que forma un complejo irreversible. La AT-
III y la trombina reaccionan entre s de forma estequiomtri-
ca, formando un complejo inactivo (complejos trombina-
antitrombina III). Corresponde a la AT-III el 75% del efecto
antitrombinco del plasma y tambin tiene un potente efec-
to antifactor Xa (fig. 14.66).
2-macroglobulina. Contribuye al 25% del total de activi-
dad antitrombina del plasma. Tambin inhibe la calicrena.
Otros inhibidores de menor trascendencia son: 1-antitrip-
sina (inhibe el factor XIa), C1-inhibidor (neutraliza los facto-
res de contacto), 2-antiplasmina (inhibe la calicrena, los
factores XIIa, XIa y Xa y la trombina) y el cofactor II de hepa-
rina.
Inhibidores de los factores VIIIa y Va
Protena C (PC). Es una serinproteasa dependiente de la
vitamina K. Para ejercer su accin anticoagulante debe acti-
varse por la trombina, actuando como cofactor la protena
endotelial denominada trombomodulina (fig. 14.67). Re-
cientemente se ha hallado en el plasma normal un cofactor
de la PC que ha resultado ser idntico al factor V. As, este
factor, adems de poseer actividad procoagulante, tambin
expresa propiedades anticoagulantes como cofactor de la PC
activada.
Protena S (PS). Se trata de otra glucoprotena dependien-
te del calcio que funciona como un cofactor de la PC en la
inactivacin de los factores Va y VIIIa. Requiere la vitamina
K para su sntesis, pero, a diferencia de las otras protenas de-
pendientes de la vitamina K, no es una serinproteasa (fig.
14.67).
Inhibidor de la actividad de la protena C. Es una protena
que inhibe la actividad proteoltica de los factores Va y VIIIa,
as como la trombina y el factor Xa. Todas estas reacciones
se aceleran por la heparina a altas dosis.
Fibrinlisis
El proceso de la fibrinlisis destruye la fibrina formada du-
rante la coagulacin. Se caracteriza por la produccin de
plasmina a partir de un precursor inactivo del plasma, el
plasmingeno. La activacin de ste se efecta a travs de flamacin, cicatrizacin y en las infecciones. Se conoce otro
un activador tisular. De modo similar a lo que ocurre en el
proceso de la coagulacin, tambin existen inhibidores de la
fibrinlisis (antiplasminas y antiactivadores) (fig. 14.66).
La activacin del plasmingeno a plasmina se puede pro-
ducir de varios modos: por una va intrnseca, iniciada con
el complejo de contacto (factor XII, calicrena) y de significa-
do biolgico cuestionable, y por otra extrnseca mediante
el activador tisular del plasmingeno (tPA) y la urocinasa
(UK).
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
VIII VIIIa VIII inactivado
V Va V inactivado Protena S
Trombina Ca++
Fosfolpidos
Inhibidor de la
protena C
Protena C
Protena C
activa
Trombomodulina
Fibrinlisis
Fig. 14.67. Inhibicin de los factores V y VIII activados por la prote-
na C. sta es activada por la trombina, actuando como cofactor de la
trombomodulina (protena endotelial). La protena S acta como co-
factor de la inactivacin de los factores Va y VIIIa por la protena C
( activacin; - - -> inhibicin).
El activador tisular, liberado por las clulas endoteliales, es
el principal activador fisiolgico del plasmingeno. Es poco
potente cuando est libre, pero, una vez unido a la fibrina,
activa eficazmente el plasmingeno. La urocinasa es secreta-
da por las clulas endoteliales y epiteliales que revisten los
conductos excretores del organismo (principalmente los t-
bulos renales) y se la considera el activador fisiolgico que
inicia la lisis de la fibrina que se deposita en estos conduc-
tos. El tPA tiene gran afinidad por la fibrina, por lo que acta
localmente y tiene poco efecto sobre el fibringeno circulan-
te, a diferencia de lo que sucede con la UK, que no presenta
tanta afinidad por la fibrina.
Entre los inhibidores de la fibrinlisis se distinguen las anti-
plasminas (inhibidores de la accin de la plasmina sobre la
fibrina) y los inhibidores del activador que cataliza la conver-
sin del plasmingeno en plasmina.
Las antiplasminas ms importantes son la 2-antiplasmina
(2-AP) o antiplasmina rpida, y la 2-macroglolulina (2-
MG). La 2-AP inhibe la plasmina a concentraciones equimo-
lares, rpida, intensa e irreversiblemente.
La 2-MG es un inhibidor de la plasmina ms lento que la
2-AP. As pues, cuando el plasmingeno plasmtico (con-
centracin entre 1,5 y 2 M) es activado, la plasmina es neu-
tralizada inicialmente por la 2-AP (concentracin aproxima-
da 1 M) hasta su saturacin, momento a partir del cual el
exceso de plasmina se neutraliza por la 2-MG. A pesar de
que la 2-MG podra, en teora, suplir el dficit de 2-AP, su
lentitud de la neutralizacin explica que los pacientes con
dficit congnito de 2-AP presenten una clnica hemorrgi-
ca grave.
Entre los antiactivadores del plasmingeno hay que distin-
guir el denominado inhibidor del activador del plasmingeno
(PAI-1). Es una glucoprotena que inactiva al activador del
plasmingeno formando un complejo PA-PAI. Es un reactan-
te de fase aguda y, por tanto, puede aumentar en caso de in-
inhibidor del plasmingeno (PAI-2) cuyo papel no est toda-
va determinado. Se ha descrito tambin un tercer inhibidor
(PAI-3) con actividad anti-UK, que corresponde al inhibi-
dor de la PC. Recientemente se ha descrito un inhibidor
competitivo del plasmingeno de afinidad relativamente alta
para los puntos de fijacin de la lisina en la molcula de
plasmingeno (glucoprotena rica en histidina).
La plasmina es una serinprotena que se produce a partir
del plasmingeno. Adems de la fibrina, la plasmina puede
1773
HEMATOLOGA
digerir otras protenas plasmticas, como los factores VIII y V.
La formacin de fibrina promueve la adsorcin del plasmin-
geno y de su activador tisular y, en consecuencia, la forma-
cin de plasmina. Por la gran afinidad del activador tisular
por la fibrina, en su presencia la activacin del plasminge-
no se acelera intensamente, lo que favorece la lisis local de
la fibrina sin que se produzca degradacin del fibringeno y,
en consecuencia, una fibrinlisis generalizada. sta tambin
se evita porque, cuando concluye la degradacin de la fibri-
na, la plasmina circulante es rpidamente neutralizada por la
2-AP.
La accin de la plasmina sobre la fibrina produce cuatro
fragmentos: X, Y, D y E. El primero es el X, cuyo peso molecu-
lar es de 240 kD, que proviene de la prdida del 24% de la
masa molecular del fibringeno original, debido a la hidrli-
sis de la cadena A en su regin COOH terminal. En una se-
gunda etapa, el fragmento X se degrada dando los fragmen-
tos Y y D, de 160 kD y 80 kD, respectivamente, de peso
molecular. Ms adelante, la digestin del fragmento Y da ori-
gen a un nuevo fragmento D, idntico al anterior, y a un frag-
mento E de 45 kD de peso molecular, que proviene de las re-
giones NH2 terminales, mientras que el fragmento D est
constituido por las porciones COOH terminales. La secuen-
cia de degradacin del fibringeno es similar a la de la fibri-
na. La nica diferencia es que los fragmentos X, Y y E de la fi-
brina carecen de los fibrinopptidos A y B.
Cuando la accin de la plasmina se efecta sobre fibrina
estabilizada por el factor XIII se produce, adems, un neoan-
tgeno conocido como dmero D compuesto por dos frag-
mentos D unidos covalentemente.
Estudio de la hemostasia
Anamnesis
A menudo la anamnesis permite determinar si el proceso
es adquirido o hereditario y si la herencia es autosmica o li-
gada al sexo. Debe interrogarse sobre la forma de comienzo
de las hemorragias, es decir, si fueron postraumticas, como
en las hemofilias (extraccin de dientes, circuncisin, ca-
das) o espontneas, como en las trombocitopenias. Se debe
determinar si la hemorragia sigui a una afeccin febril re-
ciente, como la amigdalitis, pues no pocas prpuras vascul-
ticas son postinfecciosas, sobre todo estreptoccicas. La in-
gestin de frmacos y la exposicin laboral a disolventes o
insecticidas puede provocar trombocitopenia. Asimismo, se
debe interrogar sobre si el paciente recibe tratamiento anti-
coagulante.
Exploracin fsica
Debe prestarse especial atencin al aspecto de las lesiones
hemorrgicas. Entre ellas hay que distinguir la prpura y los
hematomas. La prpura es un trmino genrico que designa
hemorragias en la piel y las mucosas. Las petequias son pe-
queas manchas hemorrgicas, lenticulares, del tamao de
una cabeza de alfiler. Las equimosis son manchas subcut-
neas, violceas, con extravasacin sangunea moderada. Los
hematomas son autnticas colecciones de sangre que infil-
tran el tejido subcutneo o las masas musculares. En las
trombocitopenias y capilaropatas predominan las petequias
y las equimosis; en las hemofilias hay hematomas muscula-
res y subcutneos profundos, as como hemartrosis. Ante las
hemorragias provenientes de un solo rgano (estmago, pul-
mones, riones) cabe pensar en lesiones locales antes que
en un trastorno de la hemostasia.
Examen biolgico de la hemostasia
Se debe efectuar en dos etapas: en la primera las pruebas
de orientacin permiten comprobar la integridad de la he-
mostasia u orientar hacia un tipo de trastorno hemorrgico, y
1774
en la segunda se requiere el diagnstico mediante pruebas
analticas ms especficas.
Pruebas de orientacin
Estudio de la resistencia capilar. Se emplean mtodos de
estasis o de succin. La prueba de estasis ms clsica es la
de Rumpel-Leede, que consiste en bloquear el retorno veno-
so del brazo durante unos 5 min mediante el esfigmoman-
metro estabilizado entre las presiones arteriales mxima y
mnima. Si en este tiempo aparecen ms de seis petequias en
la flexura del codo, la prueba se considera positiva, indican-
do fragilidad capilar. Ms exactos son los mtodos de suc-
cin, que se basan en la observacin de las petequias que
aparecen tras una presin negativa durante un perodo de
tiempo determinado. La tcnica ms usual se vale de una
ventosa de forma redondeada, de 2 cm de dimetro, que
se aplica en la regin subclavicular durante un minuto a
30 mmHg.
La resistencia capilar disminuida prcticamente slo se
detecta en las trombocitopenias intensas, en algunos sndro-
mes trombocitopticos y en ciertos trastornos hemorrgicos
angiopticos. Los mtodos de estudio de la fragilidad capilar
son poco especficos y sus resultados deben valorarse con
prudencia.
Tiempo de hemorragia. Los dos mtodos ms empleados
son el de Duke y el de Ivy. En el mtodo de Duke se practica
una incisin de 2 mm de longitud en el lbulo de la oreja, re-
cogindose en un papel de filtro las gotas de sangre que flu-
yen, hasta que se detiene la hemorragia. El tiempo normal es
inferior a 5 min. Ms exacto y reproducible es el mtodo de
Ivy. Para llevarlo a cabo se coloca un esfigmomanmetro en
el brazo a una presin constante de 40 mmHg y, a continua-
cin, se practica una incisin de 1 cm de largo y 1 mm de
profundidad en la cara anterior del antebrazo, 5 cm por de-
bajo de la flexura del codo. La sangre que mana es recogida
de la misma forma que con el mtodo de Duke. El tiempo de
sangra normal es inferior a 9,5 min. Se prolonga en las trom-
bocitopenias y trombocitopatas, as como en la enfermedad
de Von Willebrand y, en general, en todas las alteraciones de
la hemostasia primaria.
Recuento de plaquetas. El recuento de plaquetas puede re-
sultar dificultoso por la labilidad de estas clulas y, sobre
todo, por su facilidad de agregacin. Por ello es aconsejable
no reducir el examen plaquetario a su mero recuento, sino
acompaarlo de la observacin del cogulo y de la exten-
sin de sangre teida por mtodos habituales, lo cual da una
idea aproximada de la cantidad de plaquetas.
Los trombocitos pueden contarse por microscopia en con-
traste de fases o mediante un contador electrnico de part-
culas. La primera es menos prctica que la segunda, pero es
ms exacta, porque evita los errores debidos al tamao an-
malo de las plaquetas (macrotrombocitos o microtromboci-
tos) o a la presencia de agregados. En ocasiones, recuentos
de plaquetas bajos no se corresponden a la realidad. Ello su-
cede en la denominada seudotrombocitopenia por EDTA, en
la cual, en presencia de dicho anticoagulante, las plaquetas
pueden aglutinarse entre s o con los leucocitos, por lo que
los contadores automticos darn resultados falsamente ba-
jos. Esta situacin se puede diagnosticar efectuando el re-
cuento en sangre anticoagulada con EDTA y con citrato, en
forma paralela, y observando la extensin sangunea. Asimis-
mo, en la denominada megatrombocitopenia mediterrnea
(enfermedad familiar usualmente asintomtica, que cursa
con recuentos bajos de plaquetas, las cuales tienen gran ta-
mao) la cifra de plaquetas puede ser inferior a la real por
confusin de las plaquetas gigantes con hemates. Por lo ge-
neral se admiten como normales las cifras de plaquetas com-
prendidas entre 150 y 450 109/L.
Retraccin del cogulo. El cogulo normal, una vez forma-
do, se retrae expulsando el suero. La retraccin del cogulo

normal conservado a 37 C comienza a observarse a los 15-20
min y suele ser completa a los 60 min. Depende fundamen-
talmente del nmero y de la calidad de los trombocitos y,
hasta cierto punto, es independiente del tiempo de coagula-
cin. Cuando la cifra de plaquetas es inferior a 100 109/L
comienzan a observarse alteraciones en la retraccin del
cogulo. Otros factores que influyen, aunque en menor gra-
do, son la concentracin de fibringeno y la masa de hema-
tes, de modo que si el fibringeno es deficiente o existe poli-
globulia, las mallas de fibrina son dbiles para abarcar todos
los hemates y la retraccin del cogulo es escasa.
Tiempo de coagulacin en tubo. Es el tiempo que tarda en
coagularse una muestra de sangre colocada en el tubo de
hemlisis perfectamente limpio. El valor normal es de 5-11
min. El inconveniente de esta prueba reside en su falta de
sensibilidad, ya que depende de muchas variables.
Tiempo de recalcificacin (Howell). Consiste simplemen-
te en determinar el tiempo de coagulacin del plasma citra-
tado al aadir calcio. Su significado es semejante al el tiem-
po de coagulacin de sangre total, aunque es algo ms
sensible.
Tiempo de tromboplastina parcial. Denominado tambin
tiempo de cefalina, consiste en coagular el plasma con cal-
cio y una cantidad ptima de fosfolpidos que se aportan en
forma de cefalina obtenida del cerebro. Mide en forma espe-
cfica la actividad de los factores plasmticos (excepto el fac-
tor VII) y es especialmente sensible para detectar defectos de
los factores VIII y IX. Esta prueba evala de un modo global
la va intrnseca de la coagulacin plasmtica.
Tiempo de Quick o tiempo de protrombina. Consiste en
la determinacin del tiempo de coagulacin del plasma des-
calcificado, en presencia de un exceso de tromboplastina ti-
sular y calcio. Mide conjuntamente la protrombina y los
constituyentes plasmticos de la activacin extrnseca (facto-
res VII, X y V) siempre que la tasa de fibringeno sea sufi-
ciente y no existan anticoagulantes circulantes del tipo anti-
trombina, que tambin afectan al tiempo de Quick. El origen
biolgico de las diferentes tromboplastinas empleadas (cere-
bro humano, de conejo o bovino, placenta) modifica de
modo notable la sensibilidad de la prueba. El conocimiento
de este hecho tiene especial inters en el control del trata-
miento con cumarnicos.
Tiempo de trombina. Se aade trombina al plasma citrata-
do y se observa el tiempo que tarda en aparecer el cogulo.
Su prolongacin puede deberse a un dficit de fibringeno
(cuantitativo o cualitativo), a hiperfibrinlisis o a la presen-
cia de anticoagulantes (heparina). En este ltimo caso, el
tiempo de reptilase es normal. Esta prueba es similar al tiem-
po de trombina, pero emplea un veneno de serpiente capaz
de fragmentar directamente el fibringeno generando fibrina
de un modo que la accin antitrombina de la heparina no se
pone de manifiesto.
Cuantificacin del fibringeno. El contenido de fibringe-
no en el plasma puede cuantificarse de modo coagulomtri-
co (con trombina), por precipitacin (calor, iones) o por
mtodos inmunolgicos.
Pruebas especficas
Permiten un diagnstico preciso al detectar los compo-
nentes de las distintas fases de la hemostasia que estn alte-
rados.
Examen del funcionalismo plaquetario. Pruebas de adhe-
rencia plaquetaria. Las diversas tcnicas se basan en hacer
circular la sangre sobre la superficie de microsferas de cristal
y realizar recuentos de plaquetas antes del contacto y des-
pus de ste. Ms fidedignas son las pruebas que miden la in-
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
teraccin de las plaquetas y el subendotelio vascular me-
diante un sistema de perfusin continua ex vivo.
Pruebas de agregacin plaquetaria. Para su medicin se ha
generalizado el procedimiento fotomtrico de Born, que se
basa en la observacin de las variaciones de la densidad p-
tica de un plasma rico en plaquetas, agitado constantemen-
te, en presencia de ADP y otros inductores de la agregacin
(adrenalina, colgeno, trombina, cido araquidnico). La
disminucin de la densidad ptica y el incremento de la
agregacin plaquetaria estn relacionados, lo que se puede
registrar en una curva.
Mediante las pruebas de agregacin con distintos inducto-
res se puede estudiar la liberacin de las distintas sustancias
intraplaquetarias (serotonina, betatromboglobulina, TXA2).
Determinacin del tamao plaquetario. Se realiza mediante
contadores automticos (basados en impedanciometra u
otros mtodos) con determinacin de curvas de distribucin
de volmenes tipo log-normal. Una idea aproximada del vo-
lumen la da la simple observacin al microscopio ptico. El
volumen plaquetario medio es de 7-10 fL.
Valoracin de la supervivencia plaquetaria. La medicin de
la vida plaquetaria media normalmente se realiza mediante
marcaje con 51Cr o 111In y es de 8-10 das. El marcaje con 111In
permite practicar detecciones externas. Estas tcnicas se em-
plean en el diagnstico de las trombocitopenias perifricas.
Valoracin de los factores y de los inhibidores de la
coagulacin. La dosificacin de la actividad de los factores
procoagulantes se realiza mediante las pruebas del tiempo
de tromboplastina parcial y tiempo de Quick, comparando
los resultados obtenidos utilizando el plasma problema y
mezclas de ste con un plasma que aporta todos los factores
con excepcin del que se pretende valorar.
La actividad del factor XIII se valora mediante la compro-
bacin de la insolubilidad de las mallas de fibrina obtenidas
en urea 5 M. La actividad funcional del vWF se detecta eva-
luando la capacidad de aglutinar plaquetas en presencia de
ristocetina (vWF:RCo).
El empleo de sustratos cromognicos permite estudiar la
actividad de los factores de coagulacin (factores IX, VIII, VII
y XIII), los inhibidores naturales de la coagulacin (AT-III, 2-
MG, protenas C y S) y los componentes de la fibrinlisis
(plasmingeno, 2-AP). La valoracin antignica se lleva a
cabo por inmunoprecipitacin de Laurell, radioinmunoanli-
sis, mtodo inmunorradiomtrico y ELISA. Mediante inmuno-
electroforesis cruzada se diagnostican alteraciones cualitati-
vas moleculares. La estructura multimrica del vWF se
estudia mediante electroforesis en gel de SDS agarosa, me-
diante la identificacin con anticuerpo anti-Willebrand uni-
do a 121I y posterior autorradiografa.
Estudio de la fibrinlisis. Pruebas globales. La fibrinlisis
puede evaluarse de una manera global por medio de la me-
dicin de la capacidad del plasma del paciente de destruir la
fibrina ya constituida, lo que se realiza por las pruebas de
la lisis de las placas de fibrina y de la lisis de las euglobulinas
(Von Kaula), cuyo inconveniente es su reducida especifici-
dad. Otro modo de cuantificar la fibrinlisis de forma global
es la identificacin de los metabolitos resultantes de la ac-
cin de la plasmina, como los productos de degradacin del
fibringeno (PDF). Esta prueba puede efectuarse de modo
cuantitativo por un mtodo ELISA o de forma rpida y semi-
cuantitativa por floculacin de bolas de ltex. La prueba re-
sulta til para la valoracin global, en especial en situaciones
como la coagulacin intravascular diseminada. Sin embargo,
presenta problemas de especificidad dado que identifica
tambin fibringeno y fibrina no degradados, lo cual puede
evitarse con una preparacin muy cuidadosa del suero. En la
actualidad se dispone del anlisis de los dmeros D mediante
anticuerpos monoclonales. Los dmeros D se forman por la
accin de la plasmina sobre la fibrina estabilizada por el fac-
tor XIII. Esta prueba puede realizarse en plasma o suero de
modo cuantitativo (ELISA) o semicuantitativo (floculacin).
1775
HEMATOLOGA
Pruebas especficas. En la actualidad existen pruebas para
cuantificar de forma individualizada los componentes de las
vas de la fibrinlisis, tanto su sustrato (plasmingeno) como
sus activadores e inhibidores (PAI-1, 2-AP, 2-MG, glucopro-
tena rica en histidina). Las determinaciones pueden efec-
tuarse valorando la actividad funcional de los componentes
por medio de sustratos cromognicos o cuantificando su
contenido antignico. Asimismo, en algunos (tPA, PAI-1) se
puede efectuar la evaluacin mediante la prctica de una
oclusin venosa previa a la extraccin. Estas pruebas espec-
ficas, que han permitido identificar la etiologa de ciertos
trastornos hemorrgicos y trombticos, deben valorarse
siempre de forma conjunta.
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1.201.
Los trastornos de la hemostasia pueden afectar, por una
parte, el mantenimiento del flujo sanguneo normal en el r-
bol vascular, en forma de obstruccin de algunos de sus seg-
mentos y, por otra, al mecanismo fisiolgico que tiende a evi-
tar y corregir las hemorragias.
Teniendo en cuenta los distintos procesos que intervienen
en la hemostasia fisiolgica, se distinguen tres grandes gru-
pos de trastornos hemorrgicos: a) alteraciones de la pared
vascular; b) trastornos cuantitativos y cualitativos de las pla-
quetas, y c) ditesis plasmticas o coagulopatas. Entre estos
trastornos se distinguen las coagulopatas congnitas y ad-
quiridas, y se diferencian las deficiencias en la formacin de
fibrina de las alteraciones por consumo de factores ntima-
mente relacionadas con los procesos fibrinolticos.
Prpuras angiopticas*
Las alteraciones de la pared vascular pueden originar he-
morragias, ya sean espontneas o producidas por un ligero
*R. Castillo Cofio, A. Ordinas-Bauz y J.C. Reverter Calatayud
1776
traumatismo que normalmente pasara inadvertido. Hay que
tener en cuenta que una vez que el vaso se ha lesiona-
do, se altera el mecanismo de vasoconstriccin hemost-
tico.
Angiopatas hemorrgicas congnitas
Pueden deberse a malformaciones vasculares y a trastor-
nos del tejido conjuntivo.
Hemorragias por malformaciones vasculares
Telangiectasia hemorrgica hereditaria o enfermedad
de Rendu-Osler
Se trata de una angiopata neoformativa de telangiectasias
circunscritas que, al romperse, determinan sndromes hemo-
rrgicos locales.
Se caracteriza por: a) presencia desde el nacimiento de
mltiples telangiectasias en piel y mucosas (mltiples dila-
taciones venulares y capilares de piel y mucosas); b) pro-
pensin a hemorragias localizadas, principalmente nasales,
urinarias (hematurias) y con menor frecuencia digestivas
(gastrorragias) y respiratorias (hemoptisis), y c) aparicin he-
reditaria de tipo autosmico dominante.
La lesin bsica es un adelgazamiento extremo de la pa-
red capilar, que, al faltar los pericitos, queda reducida a la
capa endotelial, con dilataciones visibles de los capilares y
las vnulas. El estudio ultrastructural descubre que el tejido
conjuntivo perivascular tiene un aspecto anormal.
El aspecto macroscpico de las lesiones es el de unas
manchas rojo-vinosas ms o menos asteriformes, cuyo tama-
o vara entre el de una cabeza de alfiler y el de una lenteja
(ndulos angiomatosos nvicos), las cuales, al ser comprimi-
das con una esptula de cristal, desaparecen casi por com-
pleto, quedando slo un punto central rojo que a veces pul-
sa. Estos angiomas, siempre mltiples, se localizan en: frente,
pmulos, nariz, mentn, orejas, pulpejos de los dedos, axilas
y mucosa de los labios, nariz, lengua, paladar, faringe y vagi-
na. Las extremidades, con excepcin de las manos, suelen
quedar indemnes. Las localizaciones internas ms frecuentes
son las mucosas de las vas respiratorias bajas, el estmago y
la pelvis renal. En el pulmn se descubren a veces aneuris-
mas arteriovenosos (en el 6% de los casos aproximadamen-
te), que pueden provocar poliglobulia hipoxmica. A menu-
do se observan casos combinados con hepatopatas crnicas
de tipo cirrtico, sin que se trate de las conocidas araas
vasculares propias de las cirrosis hepticas.
Los exmenes hematolgicos son normales, aunque, si las
hemorragias son reiteradas, puede ocurrir anemia ferropni-
ca. El diagnstico diferencial debe establecerse con las ara-
as vasculares de la cirrosis heptica. La pulsacin es ms
asidua en las telangiectasias de los cirrticos que en las de la
enfermedad de Rendu-Osler, ya que en el primer caso la alte-
racin histolgica es arteriolar. La ausencia de antecedentes
familiares hemorrgicos en los cirrticos facilita la diferen-
ciacin. Por otra parte, la localizacin de las araas vascula-
res es slo cutnea, a diferencia de las telangiectasias, que
afectan sobre todo las mucosas.
Con la edad las telangiectasias son ms numerosas y las
hemorragias ms frecuentes, lo que provoca una anemia
posthemorrgica crnica.
Las medidas antihemorrgicas son puramente sintomti-
cas (presin local, aplicacin de trombina). Las telangiecta-
sias con hemorragia copiosa deben cauterizarse con nitrato
de plata o cido crmico. La electrocoagulacin cuidadosa
tambin proporciona buenos resultados. Las epistaxis reitera-
das pueden provocar perforaciones del tabique nasal. Cuan-
do la mucosa nasal est muy atrofiada y persiste la prdida
de sangre, cabe intentar un injerto cutneo sobre ella. Asi-
mismo, debe tratarse la anemia ferropnica que con cierta
frecuencia presentan estos enfermos.

Angioqueratoma corporis diffusum (enfermedad de Fabry)
Este trastorno se debe a la ausencia de la enzima alfa-ga-
lactosidasa de los fibroblastos cutneos. La herencia est li-
gada al cromosoma X. Las lesiones consisten en telangiecta-
sias agrupadas en forma de racimos en abdomen, cadera,
muslos, escroto, codos y boca. A las lesiones telangiectsicas
se asocian trastornos vasomotores de los miembros inferio-
res, opacidad corneal y oclusin de pequeos vasos por de-
psito de lpidos (en cerebro, corazn y rin).
Sarcoma de Kaposi
Esta afeccin presenta tendencia hemorrgica debido a la
proliferacin de elementos vasculares malignos. Es poco fre-
cuente en su forma espordica, pero su prevalencia ha aumen-
tado en relacin con la infeccin por el HIV. Tambin puede
observarse en los pacientes con terapia inmunodepresora.
La proliferacin endotelial con formacin de canales vas-
culares anmalos, conduce a hemorragias locales con dep-
sitos de hemosiderina y aporta a los ndulos su color tpico
rojo vinoso. Las lesiones predominan en las extremidades in-
feriores, pero en el sarcoma de Kaposi asociado a la infec-
cin por el HIV es frecuente la invasin visceral. Las lesiones
locales suelen ser radiosensibles.
Hemorragias por alteracin del tejido conjuntivo
Sndrome de Ehlers-Danlos y sndrome de Grnblad-Strandberg
Se trata de displasias mesenquimatosas congnitas del teji-
do elstico, transmitidas de forma dominante. La sintomato-
loga principal consiste en hemorragias debidas a fragilidad
de los vasos subcutneos. La resistencia capilar puede hallar-
se disminuida.
En el primero de estos sndromes se observan hiperelasti-
cidad cutnea e hiperlaxitud ligamentaria y articular. La piel
aparece atrfica y de aspecto papirceo; a veces se advierten
seudotumores sobre la prominencia de los huesos y ndulos
mviles subcutneos de naturaleza fibromatosa. La ligera
tendencia hemorrgica que a menudo ocurre en el sndrome
de Ehlers-Danlos se debe, al parecer, a una anormalidad del
colgeno que impide la adecuada adherencia y agregacin
de las plaquetas.
El sndrome de Grnblad-Strandberg consiste en la presen-
cia de estras angioides en la retina, junto con elastorrexis y
seudoxantomas cutneos.
Sndrome de Marfan
Se trata de un defecto primario del tejido conjuntivo, here-
dado con carcter autosmico dominante, que afecta el sis-
tema osteoarticular (dolicostenomelia, aracnodactilia, trax
excavado, trax en quilla, dolicocefalia, pie cavo, hiperex-
tensibilidad de las articulaciones, pie plano), el aparato car-
diovascular (dilatacin de las arterias aorta y pulmonares,
con insuficiencias vasculares y aneurisma disecante) y los
ojos (ectopia o luxacin del cristalino).
Las hemorragias que presentan los pacientes afectados de
este sndrome se manifiestan despus de traumatismos o
intervenciones quirrgicas. La nica prueba de hemosta-
sia que puede hallarse alterada es la resistencia capilar. Al
igual que en el sndrome de Ehlers-Danlos, existe anormali-
dad del colgeno y del tejido conjuntivo.
Seudoxantoma elstico
Es una enfermedad rara, en la que las fibras elsticas de la
piel y la tnica media arterial son estructural y funcionalmen-
te anormales. La transmisin es autosmica recesiva. Clnica-
mente la piel es laxa, contiene telangiectasias y se lesiona
con frecuencia. Se han observado alteraciones vasculares en
el fondo de ojo. Las hemorragias aparecen en la piel, los
ojos, el cerebro, el tubo digestivo y el tero.
Osteognesis imperfecta
Se debe a una falta de colgeno tipo I. La transmisin es
autosmica dominante. Las manifestaciones hemorrgicas
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
consisten en prpura cutnea, epistaxis, hemoptisis y hemo-
rragias cerebrales.
Prolongacin aislada del tiempo de sangra
En algunos enfermos se detecta esta alteracin, sin que
haya otro proceso asociado, lo que probablemente se debe a
un trastorno del colgeno que impide la adherencia de las
plaquetas.
Angiopatas hemorrgicas adquiridas
Constituyen un conjunto de procesos difciles de clasificar.
El grupo ms definido es el de las prpuras debidas a trastor-
nos inmunolgicos que afectan la pared vascular. Otros gru-
pos son: el debido a atrofia del tejido de soporte, las prpu-
ras meramente mecnicas, las vasculopatas idiopticas y las
vasculopatas por obstruccin vascular. Esta ltima puede te-
ner varios orgenes: trombtico, como ocurre en los sndro-
mes microangiopticos y en la coagulacin intravascular di-
seminada (CID) por partculas de grasa (embolia grasa) o
bien por mieloblastos (leucemia mieloblstica). Con fre-
cuencia se observan trastornos neurolgicos en estos proce-
sos. Tambin ocurren hemorragias as como alteraciones
neurolgicas en las paraproteinemias debido a la alta viscosi-
dad del plasma. Por ltimo, en las infecciones y los procesos
neoplsicos hay una lesin vascular directa, debida al agente
infeccioso o a la infiltracin por clulas tumorales, respecti-
vamente, que favorece las hemorragias.
Prpuras vasculares inmunopticas
Enfermedad de Schnlein-Henoch, prpura anafilactoide
o alrgica
Se trata de una prpura meramente angioptica, consecu-
tiva a alteraciones inflamatorias ms o menos difusas del sis-
tema capilar y especficamente del endotelio (endotelitis de
patogenia alrgica o inmunolgica), que da lugar a fenme-
nos agudos asociados y, con menor frecuencia, a nefritis y
hemorragias digestivas por prpura de la mucosa intestinal.
Etiologa y patogenia. Los endotelios capilares tienen una
reactividad aumentada que se desencadena por procesos
muy diversos: infecciones (estreptoccicas, tuberculosis), in-
yecciones de suero, alimentos, frmacos (antihistamnicos,
antibiticos, sulfamidas, barbitricos, quinina, belladona,
oro, arsnico, mentol) y toxinas endgenas, junto a otros que
todava se desconocen.
La diferencia entre la prpura de Schnlein-Henoch y la
poliarteritis nudosa estriba en que, en esta ltima, las lesio-
nes son sobre todo arteriolares, mientras que en la prpura
de Schnlein-Henoch son capilares. Es probable que existan
formas de transicin entre ambas enfermedades.
Cuadro clnico. El comienzo es bastante brusco y consiste
en malestar general y fiebre moderada. Pronto se pasa al pe-
rodo de estado, que se caracteriza por manifestaciones cut-
neas, abdominales, articulares y renales. Las hemorragias
(prpura) se deben a una inflamacin de los vasos que cau-
sa hiperfragilidad capilar local vinculada a la flogosis de la
pared del vaso. La enfermedad cursa a brotes, separados por
cortos intervalos de tiempo. Los exmenes hematolgicos
son normales. La VSG est acelerada y en el proteinograma
se detecta un aumento de las globulinas alfa o beta.
La prpura cutnea consiste en manchas de tamao lenti-
cular, que pronto adquieren relieve papuliforme. Existen tam-
bin otros elementos de mayor tamao, urticariformes o en
forma de eritema circunscrito. Las manchas purpricas pue-
den aparecer en el centro de los elementos papulosos y que-
dan a veces centradas por un halo inflamatorio ms plido, lo
que constituye la denominada prpura en diana o en escara-
pela. Es decir, los elementos petequiales y equimticos son
superados por las lesiones inflamatorias de la piel. Su locali-
1777
HEMATOLOGA
zacin preferente son las extremidades, en particular las infe-
riores, y las nalgas, el tronco y, con menor frecuencia, la cara.
La evolucin de las lesiones cutneas es variable. En algu-
nos casos se produce un solo brote, mientras que en otros
los brotes se suceden con mayor o menor rapidez y los ele-
mentos cutneos varan ampliamente en nmero.
La biopsia cutnea pone de manifiesto, durante los pero-
dos agudos, una vasculitis leucocitoclstica con necrosis fibri-
noide de la pared de los pequeos vasos drmicos, trombos
plaquetarios y edema intersticial. En el lugar de las lesiones
inflamatorias se hallan IgA, IgM, C3a, C5 y properdina.
La afectacin abdominal es frecuente, en particular en los
nios. Consiste en colitis mucosanguinolenta, dolorosa y con
tenesmo, que dura 2 o 3 das.
Las artralgias suelen aparecer simultneamente al estable-
cimiento del cuadro cutneo. Se acompaan de tumefac-
cin debida al edema de la cpsula, los tendones y los teji-
dos blandos que rodean la articulacin. Se afectan con
preferencia las grandes articulaciones de las extremidades
inferiores (rodillas, tobillos) y los codos, aunque tambin
pueden lesionarse las interfalngicas.
La afectacin renal aparece en el 40% de los casos. Gene-
ralmente ocurre en el curso del primer brote, a las 2 semanas
o ms de la aparicin de las restantes manifestaciones. La he-
maturia, a menudo microscpica, es el signo fundamental y
se acompaa de proteinuria en las dos terceras partes de los
casos. No suele haber hipertensin y slo en ocasiones se
instaura una insuficiencia renal rpidamente progresiva.
Diagnstico diferencial. La ausencia de trombocitopenia,
la normalidad del mecanismo de la hemostasia y el carcter
inflamatorio de la prpura de Schnlein-Henoch permiten di-
ferenciarla de las prpuras trombocitopnicas o trombocito-
pticas. La forma abdominal aislada puede confundirse con
una apendicitis, invaginaciones u otras causas de abdomen
agudo.
Pronstico y evolucin. El pronstico es benigno y, excep-
to los infrecuentes casos que evolucionan hacia la nefritis
crnica o poliarteritis nudosa, la mayora de los pacientes cu-
ran en menos de 6 meses. La afectacin renal evoluciona a
insuficiencia renal crnica en el 14% de los casos. La evolu-
cin y duracin de la enfermedad son imprevisibles.
Tratamiento. En general la enfermedad cura sin otra tera-
putica que el reposo absoluto. La hipersensibilidad capilar
cede en muchos casos con prednisona (1 mg/kg/da durante
2-4 semanas), aunque ello no previene las recadas. Por lo
comn la enfermedad es autolimitada, pero no se dispone
de medios absolutamente eficaces para acortar su duracin.
Prpura por autoinmunizacin eritrocitaria (Gardner-
Diamond). Prpura por sensibilidad cutnea al DNA
La prpura debida, al parecer, a autoinmunizacin eritro-
citaria fue descrita en mujeres hiperemotivas y neurticas.
Despus de un accidente hemorrgico inicial, a veces leve y
localizado en la piel o las mucosas, provocado por un trau-
matismo aparecen, al cabo de algunos meses, equimosis do-
lorosas de centro claro y limitadas por un rodete endurecido.
Tras curar espontneamente, vuelven a recidivar, para lo
cual es suficiente un pequeo traumatismo que provoque
una lesin equimtica inicial. Si se practican pruebas de sen-
sibilidad inyectando al paciente por va intradrmica su pro-
pia sangre, hemates o slo lipoprotenas de la estroma eritro-
citaria, se provocan equimosis dolorosas, que no aparecen
en personas normales. El pronstico es bueno si la afecta-
cin acaba por autolimitarse, para lo cual parecen ser muy
eficaces las dosis medias de glucocorticoides.
En estrecha relacin con la anterior se halla, al parecer, la
prpura autoinmune por hipersensibilidad cutnea al DNA.
Las pruebas cutneas demuestran gran sensibilidad a los leu-
cocitos del paciente, al DNA y no al RNA. La cloroquina ha
sido eficaz en algunos casos.
1778
Prpuras secundarias a medicamentos
Numerosos frmacos actan como haptenos y pueden
producir prpura, que generalmente no tiene gravedad. El
reconocimiento y la suspensin del medicamento responsa-
ble bastan para su resolucin. Es excepcional que sea nece-
saria la administracin de glucocorticoides. El cuadro clni-
co, que es el de una vasculitis por hipersensibildad, recuerda
slo a veces una poliarteritis nudosa tpica. Con frecuencia
se observa eosinofilia. Entre los frmacos responsables cabe
citar: penicilina, sulfamidas, meticilina, tetraciclina, quinina,
cumarina, atropina, cido acetilsaliclico, fenacetina y me-
tanfetamina.
Prpura hiperglobulinmica de Waldenstrm
Se trata de un sndrome que asocia hipergammaglobuline-
mia y prpura vascular. Puede ocurrir a cualquier edad y es
ms frecuente en las mujeres. La prpura, petequial e infiltra-
da, predomina en los miembros inferiores y puede acom-
paarse de otras manifestaciones cutneas propias de las
vasculitis por hipersensibilidad. Evoluciona a brotes y desa-
parece dejando una dermatitis ocre. En la biopsia se aprecia
una vasculitis leucocitoclstica. La hipergammaglobulinemia
se debe por lo general a IgG, con presencia en todos los ca-
sos de complejos IgG-anti IgG. Pueden detectarse otros auto-
anticuerpos, como los antinucleares, antimsculo liso y anti-
tiroideos. La evolucin suele ser benigna y prolongada, en
ocasiones con desaparicin de todos los sntomas. A veces
se trata de formas secundarias a colagenosis o a hemopatas
malignas. El reposo es el elemento esencial de la teraputica.
Prpuras debidas a disminucin del tejido de soporte
Escorbuto
Se trata de una prpura por aumento de permeabilidad
vascular. Es una avitaminosis C, que en la actualidad consti-
tuye una de las enfermedades ms excepcionales, debido a
que slo aparece cuando falta completamente la vitamina C
de la dieta (sin frutas ni verduras).
Los sntomas fundamentales son: a) gingivitis hemorrgi-
ca, con cianosis en las encas, cada de dientes y gran fetidez
oral; b) petequias cutneas alrededor de los folculos pilosos,
con particular aspereza de la piel; c) hematomas subperisti-
cos, subfasciales o intramusculares, sobre todo en las pan-
torrillas, intensamente dolorosos y seguidos de induracin
esclertica, y d) anemia hipocrmica y a veces trombocito-
penia favorecedora de las hemorragias. La exploracin he-
matolgica slo puede revelar fragilidad capilar y, a veces,
trombocitopenia.
La patogenia de las hemorragias obedece a que la vitami-
na C es un constituyente normal de la sntesis del colgeno,
por lo que en su ausencia se produce una disminucin de la
sntesis y la acumulacin de colgeno de estructura anormal.
Hay edema y degeneracin del tejido conjuntivo y anomalas
de las clulas endoteliales.
La teraputica es muy eficaz, ya que basta administrar 500
mg/da por va intravenosa de cido ascrbico (vitamina C)
para la resolucin completa del escorbuto.
Prpura senil de Bateman y prpura caquctica
Aparecen en el dorso de las manos o en las piernas de in-
dividuos ancianos y de pacientes afectados de procesos con-
suntivos (cirrticos, mujeres osteoporticas con piel fina). Se
presentan en forma de manchas equimticas de color viol-
ceo y bordes irregulares. Se atribuyen a fragilidad de la pared
vascular por atrofia del tejido conjuntivo perivascular.
Prpura debida a exceso de glucocorticoides
Los enfermos tratados con glucocorticoides en dosis inmu-
nodepresoras, o en casos de exceso de secrecin endgena,
presentan prpura, sobre todo en los miembros superiores e
inferiores, que se debe a un catabolismo aumentado junto a
sntesis deficiente del colgeno y a fagocitosis disminuida de
los hemates.

Prpura en la amiloidosis
Aparece en los territorios en los que los vasos estn infiltra-
dos por sustancia amiloide, lo que debilita su pared. Es tpica
la aparicin de estras longitudinales hemorrgicas en los
prpados, los codos y, en general, en los pliegues cutneos,
aunque tambin pueden aparecer petequias o equimosis. En
alguna ocasin se ha observado un dficit aislado del factor
X, debido a que se une a la sustancia amiloide y es secuestra-
do de la circulacin.
Prpuras mecnicas
Prpura facticia
Consiste en lesiones purpricas provocadas deliberada-
mente por autoflagelacin, succin u otros traumatismos cu-
tneos. El anlisis detenido de las lesiones y el interrogatorio
hbil permiten establecer el diagnstico.
Prpura ortosttica y otras mecnicas
La debilidad capilar latente se pone de manifiesto en la
piel de las piernas de individuos que por su profesin deben
permanecer mucho rato en pie. El peso de la columna veno-
sa determina la aparicin de edema crural y de una prpura
petequial, casi siempre limitada al tercio inferior de la pier-
na. A veces se observa en personas convalecientes de otras
enfermedades.
La hiperpresin mecnica que los reiterados accesos de
tos determinan en la circulacin craneal explican que en al-
gunos nios (con tos ferina) y ancianos con fragilidad capi-
lar se produzcan pequeas sufusiones en las conjuntivas.
Hematoma digital paroxstico
Predomina en las mujeres de edad media o avanzada. Es-
pontneamente o tras forzar la mano en exceso, aparece un
intenso dolor en un dedo, seguido de la aparicin de un he-
matoma en el mismo punto, que si es grande suele acompa-
arse de vasospasmo (fenmeno del dedo muerto). En 30-60
min la sufusin hemorrgica se difunde y puede alcanzar in-
cluso toda la mano, con lo que cede el dolor. Al cabo de 1-2
semanas el hematoma se reabsorbe sin dejar trastornos fun-
cionales. Obedece a la rotura traumtica de una vnula di-
gital.
Prpuras idiopticas
Prpura simple
Se presenta en forma de prpura cutnea, a veces con he-
morragias mucosas que aparecen sobre todo en mujeres de
piel fina, con preferencia en el perodo menstrual. Las prue-
bas de coagulacin y hemostasia son normales, con excep-
cin de la positividad espordica de la prueba de resistencia
capilar.
Prpuras idiopticas pigmentadas
Se caracterizan por su evolucin crnica, la ausencia de
sintomatologa asociada y una imagen histolgica tpica, que
consiste en la capilaritis linfocitaria superficial con dilatacin
de los vasos, hiperplasia endotelial sin necrosis fibrinoide de
la pared, depsito extravascular de hemosiderina e infiltrado
perivascular constituido por linfocitos e histiocitos. Estas ca-
pilaritis benignas ocurren en los miembros inferiores y se pre-
sentan en forma de manchas oscuras, ms o menos extensas,
con elementos purpricos y zonas despigmentadas. En este
grupo de prpuras se incluyen la dermitis oral o angiodermi-
tis purprica y pigmentaria, la dermatitis pigmentaria progre-
siva de Schamberg, la dermatitis liquenoide purprica, la
dermatitis por estasis venosa y la prpura anular telangiect-
sica de Majocchi.
Bibliografa especial
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Trombocitopenias
y trombocitopatas*
Trombocitopenias
Clasificacin. La trombocitopenia (cifra de plaquetas infe-
rior a 100 109/L en sangre) puede deberse a alteraciones de
la mdula sea (trombocitopenias centrales) o a una afec-
cin de las plaquetas circulantes (trombocitopenias perifri-
cas) (tabla 14.83).
Las trombocitopenias centrales cursan a menudo con vida
plaquetaria normal y reduccin o ausencia de megacarioci-
tos de la mdula sea. Entre ellas hay que distinguir las debi-
das a: a) depresin medular por infecciones (especialmente
rubola congnita e infecciones vricas), agentes txicos de
tipo profesional; medicamentos o sustancias radiactivas;
b) invasin de la mdula por clulas anormales (leucemias,
aplasias, cncer metastsico), y c) insuficiencias medulares
(aplasias, hipoplasias, mielofibrosis). En este grupo procede
incluir la trombocitopenia congnita del sndrome de Fanco-
ni, un grupo escaso de enfermos afectados de amegacarioci-
tosis de origen idioptico, algunos de los cuales evolucionan
cclicamente, los casos de trombocitopenia hereditaria (liga-
da al sexo, autosmica dominante y autosmica recesiva), y
la trombocitopenia amegacarioctica con malformaciones
congnitas.
Existen infrecuentes trombocitopenias centrales con pre-
sencia de megacariocitos. Son las que aparecen en casos de
anemia perniciosa, en los sndromes de Wiskott-Aldrich, Ber-
nard y Soulier y Gray, y en la macrotrombocitopenia estruc-
tural (caracterizada por trombocitopenia moderada, ligero
aumento de las IgG adheridas a la superficie de las plaquetas
[PAIgG] e incremento moderado del volumen plaquetario).
Probablemente tambin se pueden incluir en este grupo las
trombocitopenias producidas por el alcohol, el raro dficit
de trombopoyetina, la anomala de May-Hegglin (plaquetas
gigantes e inclusiones basfilas en los granulocitos), el sn-
*R. Castillo Cofio, A. Ordinas Bauz y J.C. Reverter Calatayud
1779
HEMATOLOGA

TABLA 14.83. Clasificacin de las trombocitopenias drome de Alport (macrotrombocitopenia, nefritis e hipoacu-
sia hereditaria) y su variante, el sndrome de Flechtner (ca-
Centrales
Amegacariocticas
racterizado por plaquetas gigantes con elevada densidad de
Depresin medular organelas y sistema de microtbulos desorganizado).
Txicos profesionales Las trombocitopenias perifricas cursan con nmero au-
Medicamentos mentado o normal de megacariocitos en la mdula sea y
Sustancias radiactivas vida plaquetaria acortada. Pueden deberse a causa inmuno-
Infecciones (especialmente lgica o a hiperconsumo. Estas ltimas ocurren principal-
rubola congnita y otras mente en casos de sepsis, en el hiperesplenismo, en proce-
infecciones vricas) sos microangiopticos, en asociacin con hemangiomas
Invasin medular
Leucemia
cavernosos (sndrome de Kasabach-Merritt), en los sndro-
Cncer metastsico mes de CID, en hemorragias graves y en procedimientos ex
Insuficiencia medular vivo capaces de consumir plaquetas, como la circulacin ex-
Aplasia tracorprea y la hemodilisis.
Hipoplasia Entre las trombocitopenias perifricas tambin cabe distin-
Mielofibrosis guir las ocasionadas por alteracin de la distribucin normal
Sndrome de Fanconi de plaquetas, principalmente entre el torrente sanguneo y el
Trombocitopenia idioptica bazo (trombocitopenias perifricas por hiperesplenismo),
Trombocitopenia cclica
Trombocitopenia hereditaria
que pueden aadirse a las inmunolgicas o las debidas a hi-
Trombocitopenia amegacarioctica perconsumo.
con malformaciones congnitas Se consideran trombocitopenias de causa inmune aque-
llas en las que se detecta un aumento de inmunoglobulinas
Megacariocticas (IgG o IgM) sobre la superficie de las plaquetas. Pueden apa-
Anemia perniciosa recer de forma aguda o crnica. En general, las trombocito-
Sndrome de Wiskott-Aldrich penias agudas inmunes son secundarias a infecciones o in-
Sndrome de Bernard-Soulier gesta de medicamentos, aunque en ocasiones resulta difcil
Sndrome de Gray
Macrotrombocitopenia estructural
determinar el desencadenante. Por el contrario, las trombo-
Alcohol citopenias crnicas con frecuencia se presentan sin motivo,
Dficit de trombopoyetina en cuyo caso se denominan prpuras trombocitopnicas
Anomala de May-Hegglin idiopticas (PTI). En otras ocasiones, las trombocitopenias
Sndrome de Alport crnicas secundarias se asocian a enfermedades con base in-
Sndrome de Flechtner munolgica, como el LES, las inmunodeficiencias adquiri-
das, la leucemia linftica crnica o la sarcoidosis.
Perifricas
Inmunolgicas
Agudas
Cuadro clnico. Son caractersticas de las trombocitopenias
Secundarias a enfermedades vricas (muy frecuentes la prpura petequial y/o equimtica, las epistaxis, las gingi-
en nios) vorragias y las metrorragias. Menos frecuentes son las hemo-
Secundarias a frmacos rragias retinianas, del humor vtreo y de las meninges. Estas
Sales de oro ltimas, de graves consecuencias por su localizacin, ocu-
Quinidina rren especialmente en las trombocitopenias por aplasia o
Heparina leucemia. La hematuria es poco frecuente, al igual que las
Neonatales hemorragias digestivas.
Isosensibilizacin transfusional
Crnicas
Secundarias Datos de laboratorio. El descenso de la cifra plaquetaria se
Lupus eritematoso sistmico (LES) acompaa de la alteracin de las siguientes pruebas de la
Sndromes linfoproliferativos hemostasia: a) fragilidad capilar; b) tiempo de hemorragia
Infeccin por el HIV prolongado, y c) retraccin deficiente del cogulo. El exa-
Cirrosis heptica men de la mdula sea permite distinguir entre trombocito-
Hipertiroidismo penias megacariocticas y amegacariocticas. En las prime-
Sarcoidosis ras, la investigacin de la vida media de las plaquetas
Trasplante de mdula sea (enfermedad del injerto
contra el husped)
marcadas con 51Cr o 111In permite comprobar el acortamiento
Hemoglobinuria paroxstica nocturna de la supervivencia y determinar, por medio de la detec-
Sndrome de Evans cin de la radiactividad externa, el lugar de su secuestro.
Idioptica (enfermedad de Werlhof) Tambin resultan de inters la dosificacin de PAIgG, que
puede confirmar el origen inmunolgico de la trombocitope-
Hiperconsumo nia, y la determinacin del volumen plaquetario, cuyo au-
Sepsis mento refleja un recambio aumentado como consecuencia
Hiperesplenismo de la destruccin incrementada de las plaquetas.
Sndromes microangiopticos
Prpura trombtica trombocitopnica
Sndrome urmico-hemoltico Tratamiento sintomtico. Consiste en una serie de medi-
Hemangiomas cavernosos das teraputicas que, sin influir en la patogenia de la enfer-
Sndrome HELLP medad, tienen un efecto hemosttico variable. A continua-
Coagulacin intravascular diseminada cin se exponen las fundamentales.
Hemorragia intensa Glucocorticoides. Los glucocorticoides a dosis pequeas
Circulacin extracorprea producen una reaccin hemosttica moderada por efecto
Hemodilisis densificador sobre el endotelio vascular. En general se utiliza
Distribucin incorrecta
prednisona (0,25 mg/kg y da o dosis an menores), y no hay
Hiperesplenismo pruebas de que otros preparados de glucocorticoides aventa-
Atrapamiento en hgado jen a aqulla.
Atrapamiento en otros rganos Antifibrinolticos sintticos. Se emplean el cido epsilona-
Atrapamiento cavernomatoso minocaproico (EACA) y el cido tranexmico (1-aminometil-
Hipotermia ciclohexano-4-carboxlico o AMCHA). Ambos pueden admi-
nistrarse por va oral o intravenosa. El primero a la dosis de

1780

TABLA 14.84. Frmacos causantes de trombocitopenia
por mecanismo inmune
cido acetilsaliclico Clorotiazida Interfern
cido valproico Danazol Metamizol
Actinomicina Difenilhidantona Quinina
Alfametildopa Digitoxina Quinidina
Amrinona Fenoprofeno Ranitidina
Arsenicales Furosemida Rifampicina
Bleomicina Heparina Sales de oro
Cimetidina Hidroclorotiazida Sulfamidas
Cloroquina Indometacina Sulindaco
100 mg/kg/da, repartida cada 4 h. El segundo posee un efec-
to superior, por lo que son suficientes dosis diarias de 10
mg/kg/da. El efecto hemostsico de esta medicacin en las
trombocitopenias se ha atribuido a la correccin de una hi-
perfibrinlisis local existente en las zonas hemorrgicas en
esta situacin.
Transfusin de plaquetas. El aporte de plaquetas es un re-
curso teraputico de urgencia para yugular o prevenir hemo-
rragias en los casos de trombocitopenias muy graves, en par-
ticular amegacariocticas.
Trombocitopenias inmunolgicas agudas
Son secundarias a infecciones o frmacos, al paso de anti-
cuerpos antiplaquetarios de la madre al feto por va transpla-
centaria (trombocitopenias neonatales) o a la sensibilizacin
transfusional (tabla 14.83). Las secundarias a infecciones y
frmacos son las ms frecuentes. Las primeras ocurren en ge-
neral en nios despus de sufrir procesos vricos o recibir va-
cunas. Entre los frmacos que con mayor frecuencia produ-
cen trombocitopenia cabe citar la quinina, la quinidina, las
sales de oro y la heparina; aunque son mltiples los medica-
mentos que pueden provocar trombocitopenia inmunolgi-
ca aguda (tabla 14.84). El tratamiento consiste en controlar
la infeccin o suprimir el medicamento responsable e iniciar
glucocorticoides a dosis de 1 mg/kg/da de prednisona o
equivalente. Hay que sealar que en las trombocitopenias
medicamentosas con frecuencia la cifra de plaquetas se nor-
maliza sbitamente, en cuyo caso se puede cesar la adminis-
tracin de glucocorticoides.
La trombocitopenia producida por sales de oro ocurre en el
1-3% de los pacientes afectos de artritis reumatoide tratados
con este frmaco. Existen datos que sugieren un carcter in-
munolgico del proceso y se ha demostrado su asociacin
con la presencia del antgeno DR3 del sistema HLA.
La trombocitopenia dependiente de la quinina y la quinidi-
na ha sido la ms estudiada. Los valores de PAIgG fijada a las
plaquetas son elevados, y el suero del enfermo puede conte-
ner anticuerpos que, en presencia del frmaco, fijan el com-
plemento en algunos casos.
La trombocitopenia secundaria a heparina suele aparecer
despus de 5 das o ms de tratamiento, o con una nueva ad-
ministracin del medicamento. Difiere de la inducida por
otros frmacos en el hecho de que se acompaa con fre-
cuencia de trombosis, lo que se atribuye a un factor de agre-
gacin plaquetaria dependiente de la heparina que se en-
cuentra en la fraccin IgG del suero.
Las trombocitopenias neonatales ocurren en hijos de ma-
dres que sufren o han sufrido trombocitopenia inmunolgica
(las cuales transfieren al feto por va placentaria los anticuer-
pos antiplaquetarios) y en casos de incompatibilidad plaque-
taria maternofetal (prpura neonatal isoinmune). Estos lti-
mos se han atribuido al antgeno PLA1 que est presente en el
97-98% de la poblacin normal, a los antgenos PIEZ y, ms
rara vez, al Baka. En casi la mitad de los casos los anticuerpos
aparecen en el primer embarazo. El tratamiento de eleccin,
si la gravedad de las manifestaciones hemorrgicas lo requie-
re, es la exanguinotransfusin. En los casos de transmisin
de autoanticuerpos la curacin por lo general se produce de
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
forma espontnea en la primera quincena de vida sin dejar
secuelas y sin que se produzcan recadas. Desde el punto de
vista preventivo, se ha preconizado el tratamiento de la ma-
dre con glucocorticoides en las ltimas 2 semanas del emba-
razo a dosis equivalentes a 10-20 mg/da cuando la tromboci-
topenia es inferior a 80 109/L.
La trombocitopenia por isosensibilizacin transfusional, de
aparicin infrecuente, ocurre a los 5-8 das de una transfu-
sin de sangre total. La mayora de los casos ocurre en enfer-
mos cuyas plaquetas carecen del antgeno PLA1. Afecta con
preferencia a las mujeres, sobre todo si hay antecedentes de
fetos con antgeno PLA1 heredado del padre. El accidente
slo sobreviene cuando el plasma del donante contiene el
antgeno PLA1 soluble. La administracin de plaquetas es ine-
ficaz y hasta peligrosa. La exanguinotransfusin puede ser
til y an mejor la plasmafresis.
Trombocitopenias inmunolgicas crnicas
Hay que considerar las secundarias y la idioptica o enfer-
medad de Werlhof (tabla 14.83). Las primeras aparecen
como manifestacin sintomtica del LES y de sndromes lin-
foproliferativos. Tampoco es infrecuente observar la apari-
cin de trombocitopenias de tipo inmune secundarias a ci-
rrosis heptica, hipertiroidismo, sarcoidosis, hemoglobinuria
paroxstica nocturna y trasplante de mdula sea (TMO) (en
la enfermedad de injerto contra husped). Tambin se debe
considerar en la actualidad la trombocitopenia asociada a la
infeccin por el HIV. Entre los sndromes linfoproliferativos,
la asociacin ms frecuente es con la leucemia linftica cr-
nica. En ocasiones se observan bicitopenias inmunes asocia-
das a anemia hemoltica o a neutropenia. La primera asocia-
cin es la ms frecuente (sndrome de Evans).
Prpura trombocitopnica asociada a LES
Ocurre en el 10-15% de los casos y puede constituir duran-
te aos la nica manifestacin de la enfermedad. Una alta in-
cidencia familiar y la frecuencia compartida de los antgenos
del sistema HLA DRW2 relaciona ambos procesos.
Trombocitopenia asociada al HIV
Aparece en enfermos infectados por el HIV, preferente-
mente hemoflicos, homosexuales o adictos a drogas por va
parenteral. En estos casos existen inmunocomplejos circu-
lantes elevados y anticuerpos antiplaquetarios, a los que se
ha atribuido la aparicin de la trombocitopenia, que se con-
sidera favorecida por el estado alterado de la inmunorregula-
cin con inversin del cociente linfocitos T CD4/CD8. En la
actualidad constituye la trombocitopenia secundaria ms fre-
cuente en Occidente. A menudo se detecta trombocitopenia
sin que se hayan producido otras manifestaciones clnicas de
la infeccin. En los enfermos drogadictos aparecen adems
signos de hiperesplenismo. La hipertrofia de este rgano lin-
foide puede hallarse asociada, o no, a la aparicin de adeno-
patas.
Prpura trombocitopnica idioptica
La enfermedad de Werlhof o PTI se define por exclusin
como una trombocitopenia aislada, con nmero normal o
aumentado de megacariocitos en la mdula sea, sin otra
enfermedad o alteracin subyacente, no atribuible a infec-
cin vrica o bacteriana ni a la accin de txicos qumicos o
medicamentosos. El mecanismo patognico fundamental se
debe a la eliminacin prematura y seleccionada de las pla-
quetas cubiertas por anticuerpos por parte de las clulas del
sistema mononuclear fagoctico (SMF). El principal lugar de
eliminacin es el bazo. La trascendencia de este rgano en
la fisiopatologa de la PTI no slo se debe a ser el lugar don-
de se eliminan la mayor parte de las plaquetas sino a que es,
adems, una de las fuentes de produccin de anticuerpos.
En aquellos enfermos cuyas plaquetas tienen pequeas can-
tidades de IgG en su superficie, el principal lugar de destruc-
cin de las mismas es el bazo. En enfermos que tienen IgM fi-
1781
HEMATOLOGA
jadas en su superficie adems de IgG (22% de los casos),
muy altas concentraciones de IgG o bien C3 adems de IgG,
el hgado probablemente es el rgano donde se elimina la
mayor parte de las plaquetas, ya que contiene clulas con re-
ceptores para IgM y C3. En estas ltimas situaciones la mdu-
la sea tambin puede contribuir significativamente a elimi-
nar plaquetas. Los antgenos plaquetarios frente a los cuales
se forman los anticuerpos en la PTI probablemente estn pre-
sentes en la glucoprotena IIb, actina y miosina de las pla-
quetas normales. La respuesta inmune es generalmente poli-
clonal, estando fijadas a la superficie plaquetaria IgG de
mltiples subclases. Existe una relacin directa entre la cifra
de plaquetas y su grado de viabilidad. Asimismo, hay una
buena relacin entre la cantidad de IgG adherida a la pla-
queta y la cifra y la vida media plaquetarias, as como con la
respuesta al tratamiento.
Cuadro clnico y diagnstico. La sintomatologa hemorr-
gica de la PTI es la comn a cualquier trombocitopenia. Cur-
sa en forma de brotes hemorrgicos fundamentalmente cut-
neos, seguidos de perodos de remisin. Por lo general, en
los brotes las plaquetas descienden a menos de 50 109/L y
en ocasiones se hallan por debajo de 10 109/L. A menudo
la trombocitopenia es moderada (plaquetas superiores a
50 109/L), con escasa o nula manifestacin hemorrgica;
ello ocurre sobre todo en los perodos de remisin de la en-
fermedad. Tampoco es infrecuente que aparezca trombocito-
penia intensa sin signos de hemorragia.
Exploracin biolgica. El descenso de la cifra plaquetaria
se acompaa de: a) fragilidad capilar aumentada (presente
slo en las trombocitopenias intensas); b) tiempo de he-
morragia prolongado, que traduce la falta de formacin del
tapn plaquetario, y c) retraccin deficiente del cogulo.
El examen morfolgico de las plaquetas revela abundan-
cia de megatrombocitos junto con microtrombocitos (aniso-
citosis plaquetaria). Son caractersticos de la enfermedad el
acortamiento de la vida media de las plaquetas y la presen-
cia de anticuerpos antiplaquetarios. En la fase de tromboci-
topenia intensa, la vida media de las plaquetas se reduce a
2-3 h. En los perodos de trombocitopenia moderada alcanza
un lmite comprendido entre 1 y 3 das. Existe, por tanto, una
relacin directa entre la cifra de plaquetas y su superviven-
cia. Sin embargo, la longevidad media no guarda relacin
con el curso clnico y las manifestaciones hemorrgicas.
Cuando la vida media se halla acortada, mediante la inyec-
cin de plaquetas marcadas con 111In se puede determinar la
proporcin que es atrapada por el bazo y por el hgado.
El diagnstico de la PTI se basa en la medicin de las
PAIgG. Debido a la presencia de valores relativamente eleva-
dos de IgG asociada a las plaquetas en condiciones normales
se requiere el uso de pruebas cuantitativas. stas demuestran
valores aumentados de PAIgG en prcticamente todos los en-
fermos con una cifra de plaquetas inferior a 50 109/L. Aun-
que las tcnicas empleadas para la deteccin de anticuerpos
antiplaquetarios no distinguen entre la IgG y los complejos
de IgG y un antgeno (p. ej., un complejo antgeno-anticuer-
po fijado al receptor Fc de las plaquetas), en las trombocito-
penias autoinmunes crnicas hay evidencia de que los in-
munocomplejos no son los responsables del proceso. En
cambio, es ms probable que las trombocitopenias inmuno-
lgicas agudas secundarias a medicamentos o a procesos v-
ricos, as como la observada en los varones homosexuales,
se deban a inmunocomplejos.
Tratamiento. Aparte de la teraputica sintomtica de toda
trombocitopenia, el tratamiento de la PTI se basa en tres me-
didas: a) glucocorticoides a dosis altas; b) esplenectoma, y
c) quimioterapia inmunodepresora. Estos tres tipos de tera-
putica deben utilizarse exclusivamente en los brotes hemo-
rrgicos de la enfermedad. Ello est justificado por la variabi-
lidad espontnea de la cifra de plaquetas y por la existencia
de trombocitopenias prolongadas sin signos hemorrgicos.
1782
Por otra parte, no se han descrito hemorragias mortales en el
perodo de trombocitopenia sin que antes ocurrieran mani-
festaciones hemorrgicas ms leves.
El tratamiento se inicia, como norma, con glucocorticoi-
des, y si stos no consiguen el efecto requerido o existe con-
traindicacin para su empleo, se recurre a la esplenectoma.
La teraputica citosttica inmunodepresora se suele utilizar,
por el momento, ante la ineficacia o contraindicacin de los
dos procederes anteriores.
Los glucocorticoides actan inhibiendo la funcin secues-
tradora del SMF y la fijacin de autoanticuerpos sobre las
plaquetas. Otro mecanismo posible es el bloqueo de la pro-
duccin de anticuerpos frente a un antgeno previamente re-
conocido. Adems, hay que considerar el efecto hemosttico
sintomtico directo que tienen los glucocorticoides sobre la
pared capilar, disminuyendo su fragilidad.
La esplenectoma elimina el lugar potencial de destruc-
cin de las plaquetas lesionadas y, asimismo, uno de los r-
ganos que producen mayor cantidad de anticuerpos. El pri-
mer efecto es muy evidente por el hecho de que se logra un
incremento de la cifra de plaquetas a las pocas horas o inclu-
so inmediatamente despus de la esplenectoma.
Glucocorticoides. Se inician con dosis altas de prednisona
(1,5-2 mg/kg y da) o dosis equivalentes de otro tipo de glu-
cocorticoide, durante 15 das. Como norma, en la tercera
semana de tratamiento se suprime gradualmente la medica-
cin. En general, con esta pauta la sintomatologa hemorrgi-
ca cesa o disminuye notablemente, y en el 40-50% de los ca-
sos se corrige la cifra de plaquetas. Las dosis iniciales deben
ser altas, pero en los pocos enfermos (menos del 20%) que
no responden no hay que administrarlas durante ms de 3
semanas, ya que se favorecera la aparicin de un sndrome
de Cushing, diabetes, psicosis, necrosis asptica de las epfi-
sis seas e infecciones.
Tras el tratamiento de ataque, como teraputica de mante-
nimiento sintomtica pueden administrarse pequeas dosis
de glucocorticoides (como mximo 0,25 mg/kg y da o en
das alternos de prednisona), cuya administracin en pero-
dos discontinuos puede mantener al enfermo en estado de
remisin clnica. Esta medicacin puede simultanearse o
asociarse con antifibrinolticos sintticos por va oral.
Si despus de un perodo de remisin clnica se produce
un nuevo brote hemorrgico, se puede repetir el tratamiento
intensivo inicial, pero ante la aparicin de un tercer brote
despus de un corto perodo de remisin, procede la indica-
cin de esplenectoma o de quimioterapia inmunodepreso-
ra. Si el tratamiento de ataque no surte efecto, lo cual es in-
frecuente, tambin est indicada la esplenectoma.
Esplenectoma. Debe plantearse en las siguientes situacio-
nes: a) falta de respuesta clnica despus de la administra-
cin de glucocorticoides; b) repeticin de los brotes hemo-
rrgicos en un plazo inferior a 6 meses despus de dos
remisiones con dosis de ataque de estos frmacos, y c) insufi-
ciente efecto de la dosis de mantenimiento. Sin embargo,
existen casos en los que la esplenectoma debe indicarse in-
cluso antes, como en enfermos diabticos y con lcera gs-
trica y en personas mayores de 50 aos con hipertensin ar-
terial, en quienes los peligros de la hemorragia cerebral son
mayores y hay una tendencia aumentada a la osteoporosis.
La remisin parcial y temporal de la cifra de plaquetas con la
esplenectoma suele ocurrir en el 50-60% de los casos, y la re-
misin clnica ms o menos duradera (a veces completa) en
el 90%. Se debe sealar el riesgo de infeccin grave, funda-
mentalmente neumoccica, despus de la esplenectoma,
sobre todo en nios, por lo que sta debe ser excepcional en
pacientes menores de 14 aos.
Quimioterapia inmunodepresora. En caso de fracaso de la
teraputica con glucocorticoides y esplenectoma, se recurre
a la quimioterapia inmunodepresora. Se han utilizado la
6-mercaptopurina y, mejor an, la azatioprina, ambas a la do-
sis diaria de 2,5 mg/kg, con las que se logra respuesta en al-
gunos pacientes. Tambin se ha empleado la ciclofosfamida,
a dosis de 2-3 mg/kg y da o 30-60 mg/m2 de superficie corpo-

ral, observndose que induce remisiones en el 30-40% de en-
fermos refractarios, aunque para obtener el mximo efecto
se requieren algunos meses de teraputica. El tratamiento in-
munodepresor debe mantenerse durante varios meses. Es ne-
cesaria una estrecha vigilancia, debido al riesgo de aplasia
medular. En caso de leucopenia acentuada (inferior a 2
109/L), se interrumpir la medicacin, para reemprenderla
cuando se haya recuperado. Tambin se han realizado ensa-
yos con vincristina, basndose en la corta duracin del trata-
miento y en la tendencia a producir trombocitosis en el ani-
mal de experimentacin y tambin en pacientes con
neoplasias. Se administra a dosis de 1,5 mg/m2 cada 7-10
das, con un mximo de 3 dosis.
Otras teraputicas. Las inmunoglobulinas por va intraveno-
sa a dosis elevadas (0,4 g/kg y da durante 5 das) han produ-
cido incrementos bruscos, aunque transitorios, de la cifra de
plaquetas en un nmero considerable de casos. Al parecer,
la respuesta ms evidente se observa en enfermos esplenec-
tomizados y en nios. El lugar que ocupa esta teraputica en
la PTI an debe definirse. Por el momento, se la podra consi-
derar un recurso para el control de brotes hemorrgicos agu-
dos o graves que no responden a los glucocorticoides, y para
la preparacin frente a intervenciones quirrgicas en enfer-
mos en los que las opciones teraputicas clsicas estn con-
traindicadas o se considera que son resistentes a ellas. Tam-
bin se utiliza, con efectos poco duraderos, pero con un
nmero considerable de respuestas positivas, la infusin de
globulina anti-D a enfermos del grupo Rh-positivo.
Mediante recambios plasmticos se han obtenido resulta-
dos similares a los conseguidos con la inyeccin de inmuno-
globulinas, por lo que, por el momento, constituyen una op-
cin teraputica de reserva.
Por ltimo, con el empleo de danazol por va oral, un po-
tente inhibidor gonadotrpico, con actividad antigestgena
anablica y accin andrgena, se han conseguido elevacio-
nes de la cifra de plaquetas en algunos pacientes, por lo que
puede ser til para sustituir al tratamiento prolongado con
glucocorticoides o, incluso, asociado a stos. Al parecer, la
dosis ms adecuada es 200-400 mg/da. Los efectos secunda-
rios incluyen cefaleas, aumento de peso, mialgias y calam-
bres musculares, hirsutismo y piel grasosa. Est contraindica-
do en el embarazo.
Experimentalmente tambin se han empleado como trata-
miento de la PTI la colchicina y la transfusin de plaquetas
cargadas de vinblastina.
Sndromes trombticos microangiopticos
Los sndromes trombticos microangiopticos (STM) son
entidades clnicas infrecuentes, caracterizadas por la existen-
cia de una anemia hemoltica microangioptica, trombocito-
penia perifrica, afeccin renal y, en ocasiones, trastornos
neurolgicos. Aunque en estos sndromes se ha distinguido
clsicamente la prpura trombtica trombocitopnica (PTT) membrana, que se considera el principal receptor plaqueta-
y el sndrome urmico-hemoltico (SUH), en la actualidad se
tiende a considerar que ambas entidades son expresiones
clnicas diferentes de un mismo proceso patolgico, cuya le-
sin cardinal es la formacin de trombos plaquetarios en
la microcirculacin. El SUH se diferencia clnicamente de la
PTT por: a) aparicin en la infancia (edad media, 12 aos),
b) mayor afeccin renal; c) menor afeccin neurolgica, y d)
pronstico algo ms leve.
La etiopatogenia del STM no est aclarada. Se han sugerido
como mecanismos patognicos la deficiencia de precursores
de la prostaciclina o la presencia en el plasma de factores
agregantes de las plaquetas, inmunocomplejos circulantes o
anticuerpos citotxicos para la clula endotelial.
El pronstico es grave. La evolucin espontnea del STM
del adulto es desfavorable, con tasas de mortalidad del 80%.
Mediante el tratamiento con plasmafresis se consiguen su-
pervivencias superiores al 70%. El pronstico del SUH es algo
mejor. La insuficiencia renal intensa y las alteraciones de la
conciencia son signos de pronstico desfavorable, ya que
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
aun cuando la plasmafresis logre frenar la progresin de la
enfermedad, constituyen lesiones irreversibles.
La instauracin temprana de plasmafresis con volmenes
superiores a 40-50 mL/kg de peso y utilizando plasma fresco
congelado como lquido de sustitucin, constituye el trata-
miento fundamental para conseguir la remisin completa del
STM.
Una vez alcanzada la respuesta inicial, se debe continuar
el tratamiento hasta producir la remisin completa o, si exis-
te una insuficiencia renal previsiblemente irreversible, hasta
la normalizacin hematolgica. En general la respuesta ini-
cial se obtiene en la primera semana del tratamiento. En
caso de que no se produzca una respuesta inicial con pronti-
tud, procede efectuar teraputicas complementarias.
Otros tratamientos empleados empricamente son: antia-
gregantes plaquetarios, glucocorticoides, esplenectoma o
simples perfusiones de plasma fresco congelado que suelen
aplicarse en combinaciones y secuencias muy diversas. En
los pacientes con STM y trombocitopenia intensa la adminis-
tracin de antiagregantes plaquetarios entraa un riesgo ele-
vado de hemorragia, por lo que en todo caso su administra-
cin debe reservarse hasta que la plasmafresis produzca un
aumento de la cifra de plaquetas. La esplenectoma se acom-
paa de una morbilidad y una mortalidad considerables, por
lo que slo est indicada cuando fracasa la plasmafresis.
Sndrome de HELLP
Este sndrome, que consiste en hemlisis, elevacin de en-
zimas hepticas y bajo recuento de plaquetas, acompaa a
manifestaciones de preeclampsia. Se produce al final de la
gestacin, con un elevado riesgo de complicaciones fetales y
maternas. Se ha relacionado con los STM.
Trombocitopatas
Se considera que existe un estado trombocitoptico cuan-
do las plaquetas son cualitativamente deficientes, lo que se
traduce en manifestaciones hemorrgicas de mayor o menor
importancia. Las trombocitopatas se pueden dividir en con-
gnitas y adquiridas, segn estn asociadas a transmisin he-
reditaria o a determinados procesos patolgicos o a frma-
cos.
Trombocitopatas congnitas
Se las puede clasificar segn el estadio del funcionalismo
plaquetario que presentan alterado (tabla 14.85).
Defectos de adherencia de las plaquetas al subendotelio
Sndrome de Bernard-Soulier. Se trata de un trastorno in-
frecuente que se hereda de forma autosmica recesiva. La al-
teracin consiste en el dficit de la glucoprotena Ib de la
rio del factor Von Willebrand (vWF). La deficiencia de esta
protena implica el defecto de adherencia de las plaquetas al
subendotelio y las restantes manifestaciones de este proceso.
El tiempo de hemorragia es prolongado, las plaquetas
aglutinan deficientemente en presencia de ristocetina y no
se adhieren a la pared arterial desendotelizada. A diferencia
de lo que ocurre en la enfermedad de Von Willebrand, estas
deficiencias no se corrigen con plasma normal, lo que confir-
ma que se trata de una afectacin propiamente plaquetaria.
Las plaquetas son de gran tamao y con frecuencia su nme-
ro puede estar disminuido. Las formas clnicas son variables,
pero las hemorragias graves coinciden generalmente con fa-
ses trombocitopnicas de la enfermedad. Junto al dficit de
glucoprotena Ib se ha observado tambin ausencia de las
glucoprotenas IX y V.
Defectos de agregacin plaquetaria
Trombastenia de Glanzmann. Se trata de un raro trastorno
hereditario de carcter autosmico recesivo. Las manifesta-
1783
HEMATOLOGA
TABLA 14.85. Clasificacin de las trombocitopatas
Congnitas
Defectos de adherencia de las plaquetas al subendotelio vascular
(sndrome de Bernard-Soulier)
Defectos de agregacin plaquetaria (trombastenia
de Glanzmann)
Defectos de liberacin plaquetaria
Disminucin del contenido plaquetario de los grnulos densos
Sndrome de Hermansky-Pudlak
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Sndrome de Chediak-Higashi
Aplasia de radio con trombocitopenia
Trombocitopata asociada a dficit de factor Von Willebrand
Disminucin del contenido de grnulos alfa (sndrome
de plaquetas grises)
Deficiencias de liberacin del cido araquidnico
Deficiencias de cicloxigenasa y tromboxano-sintetasa
Defectos en la movilizacin del calcio
Otros defectos
Dficit funcional de factor plaquetario 3
Defectos no precisados en: osteognesis imperfecta, sndrome
de Ehlers-Danlos, sndrome de Marfan, deficiencia de
hexocinasa y glucosa-6-fosfatasa, sndrome de Down
y trombocitopenias megacariocticas
Adquiridas
Uremia
Hepatopatas
Sndromes mieloproliferativos
Macroglobulinemia de Waldenstrm
Lupus eritematoso sistmico
Cardiopatas congnitas
Leucemia aguda
Anemia aplsica
Anemia perniciosa
Escorbuto
Circulacin extracorprea
Transfusiones mltiples
Coagulacin intravascular diseminada
Inducida por medicamentos
cido acetilsaliclico
Antiinflamatorios
Indometacina
Sulfinpirazona
Fenilbutazona
Ticlopidina
Dextrano
Penicilinas
Antibiticos betalactmicos sintticos
ciones hemorrgicas suelen ser graves y se inician en la pri-
mera infancia.
La alteracin plaquetaria consiste en una deficiencia de las
GPIIb y IIIa de la membrana, de modo que el fibringeno no se
fija normalmente a este complejo proteico, lo cual es imprescin-
dible para que ocurra el proceso de agregacin normal. Se dis-
tinguen dos tipos de trombastenias: unas en las que los valores
de fibringeno intraplaquetario son muy bajos (tipo I) y otras
en que son normales (tipo II). Por otra parte, se han observado
enfermos cuyas plaquetas tienen cantidades normales del com-
plejo IIb/IIIa, pero que no agregan ni fijan fibringeno. En estos
casos podra existir una alteracin cualitativa de las GPIIb y IIIa.
Los enfermos presentan un tiempo de hemorragia prolongado,
retraccin del cogulo inhibida (de donde proviene el trmino
trombastenia) y ausencia o disminucin de la agregacin indu-
cida con ADP, cido araquidnico, adrenalina, colgeno y
trombina. El cambio de forma, la adherencia de las plaquetas
al subendotelio y el mecanismo de secrecin son normales.
Defectos de liberacin plaquetaria
Los dficit de sustancias intraplaquetarias se deben a una
disminucin del nmero de grnulos plaquetarios o de su
contenido (deficiencia del pool del almacenamiento) o a
una alteracin de los mltiples mecanismos que gobiernan
la reaccin plaquetaria, de manera que el contenido de los
grnulos, aunque normal, no es secretado.
1784
Disminucin del contenido intraplaquetario. Compren-
de el conjunto de procesos que cursan con disminucin del
contenido de los grnulos intraplaquetarios, ya sean los den-
sos o los alfa.
Disminucin del contenido de los grnulos densos. Se pre-
senta dficit de ADP y ATP, con un aumento de la relacin
ATP/ADP. La segunda onda de agregacin plaquetaria, indu-
cida por ADP y adrenalina, est ausente y no se observa res-
puesta al colgeno o est notablemente disminuida. Ade-
ms, se comprueba una disminucin de los grnulos densos.
Por otra parte, el metabolismo de las prostaglandinas intra-
plaquetarias tambin est alterado.
En este grupo de trastornos se incluye el sndrome de Her-
mansky-Pudlak, en el cual, junto a una disminucin del con-
tenido de nucletidos adenlicos y del nmero de grnulos
densos, se asocian tres tipos de anomalas: albinismo oculo-
cutneo, tendencia hemorrgica con cifra normal de plaque-
tas y tiempo de hemorragia prolongado y, por ltimo, sobre-
carga de pigmento de tipo ceroide en el SMF. Este sndrome
afecta al 25% de las personas albinas y se transmite de modo
autosmico recesivo.
Se han observado alteraciones del contenido de los grnu-
los densos asociadas a otros signos en distintos sndromes
congnitos: Wiskott-Aldrich, Chediak-Higashi, aplasia radial
con trombocitopenia y trombocitopenia asociada a dficit
de vWF y trombocitopata.
Dficit aislado del contenido de los grnulos alfa. Consti-
tuye el sndrome de las plaquetas grises. Las plaquetas son
deficientes en las protenas de los grnulos alfa: factor pla-
quetario 4, betatromboglobulina, vWF, trombospondina, fi-
bronectina y factor de crecimiento. Sin embargo, los valores
plasmticos del factor plaquetario 4 y la betatromboglobuli-
na son normales, lo que indica que el trastorno no reside en
la sntesis de las protenas por los megacariocitos, sino en su
almacenamiento en los grnulos. La presencia de grnulos
alfa en las plaquetas tambin se halla disminuida. El tiempo
de hemorragia es prolongado y se observa una ligera trombo-
citopenia. En la biopsia sea es frecuente hallar fibrosis me-
dular.
Trastornos de la liberacin del contenido de los grnu-
los. Se trata de anormalidades en el metabolismo del cido
araquidnico. Entre ellas cabe distinguir: a) defectos en la li-
beracin del cido araquidnico de los fosfolpidos de la
membrana plaquetaria, y b) deficiencias de cicloxigenasa y
tromboxano-sintetasa. En los primeros, la respuesta de las
plaquetas a ADP, adrenalina, colgeno y factor activador de
las plaquetas est disminuida. En cambio, la agregacin y la
produccin de tromboxano inducidas por cido araquidni-
co son normales. El defecto puede deberse a una alteracin
de las enzimas que intervienen en la liberacin del cido
araquidnico de los fosfolpidos (fosfolipasas A2 y C y digli-
crido-lipasa).
Dado que las actividades de las fosfolipasas A2 y C son de-
pendientes del calcio, el defecto podra deberse a un trastor-
no de la movilizacin del calcio intracelular.
La deficiencia de cicloxigenasa constituye las trombocito-
patas congnitas tipo cido acetilsaliclico, dado que dicha
enzima es inhibida de modo irreversible por este cido. Este
dficit es responsable de la ausencia de transformacin del
cido araquidnico en endoperxidos. La normalidad de las
pruebas de agregacin inducidas por endoperxidos confir-
ma el diagnstico. En los enfermos con valores bajos de
tromboxano-sintetasa no existe el riesgo de que el trastorno
provoque manifestaciones trombticas, como puede ocurrir
en el dficit de cicloxigenasa, porque en aqullos la prostaci-
clina no se inhibe.
Defectos en la movilizacin del calcio
Se ha sugerido la existencia de este defecto en los enfer-
mos con alteracin funcional de las plaquetas, debido al
gran papel que desempea el calcio intracelular en su fun-
cionamiento. As, tanto la liberacin del cido araquidnico

de los fosfolpidos como la fosforilizacin de la cadena ligera
de la miosina son dependientes del calcio. La dificultad diag-
nstica estriba en la limitada disposicin de las tcnicas
apropiadas.
Otros defectos
Se han descrito algunos casos de dficit de agregacin pla-
quetaria con adrenalina, aunque los defectos en la respuesta
a sta slo se han comprobado en enfermos con sndromes
mieloproliferativos, lo que se atribuye a deficiencia de recep-
tores plaquetarios 2-adrenrgicos.
Hay trombocitopatas que impiden que se lleve a cabo el
proceso de la coagulacin, como el dficit funcional del fac-
tor plaquetario 3 que no permite la interaccin de los facto-
res Xa y V y del calcio en la activacin de la protrombina.
Este defecto se acompaa de otras alteraciones plaquetarias.
Se ha sugerido que el trastorno se debe a un impedimento
de las plaquetas a que los fosfolpidos cargados negativa-
mente (fosfatidilserina) se fijen a su superficie.
En distintos trastornos hereditarios, como la osteognesis
imperfecta, el sndrome de Ehlers-Danlos, el sndrome de
Marfan, la deficiencia de hexocinasa y de glucosa-6-fosfatasa,
el sndrome de Down y las trombocitopenias megacariocti-
cas, se han comprobado anormalidades funcionales de las
plaquetas no bien precisadas, aunque en ocasiones no son
intrnsecamente plaquetarias.
Trombocitopatas adquiridas
Pueden presentarse asociadas a otros procesos patolgi-
cos o ser inducidas por medicamentos (tabla 14.85).
En la uremia la alteracin de la funcin plaquetaria es muy
frecuente y suele asociarse a una tendencia hemorrgica que
se evidencia con un tiempo de hemorragia prolongado. Se ha
hallado una deficiencia de la actividad del factor plaquetario
3, una disminucin de la agregacin plaquetaria con un dfi-
cit de produccin de tromboxano y tambin un aumento en
la formacin de prostaciclina. Por otra parte, se ha demostra-
do que la perfusin de crioprecipitado y DDAVP acorta el
tiempo de hemorragia en estos enfermos, lo que ha inducido
a pensar que existe un trastorno de la adherencia plaquetaria
en el que est implicado el vWF. Recientemente se ha demos-
trado una disminucin de la adherencia de las plaquetas al
subendotelio vascular por alteracin plaquetaria y tambin
plasmtica. Tambin se han observado alteraciones en el ci-
tosqueleto de las plaquetas en las que podra influir la hemo-
dilisis peridica. Probablemente las alteraciones plaqueta-
rias se deben a sustancias txicas que aparecen en el plasma.
En las hepatopatas, la ditesis hemorrgica es compleja y
se debe en parte a deficiencias en los factores de la coagula-
cin, trombocitopenia y aumento de la fibrinlisis. Se ha po-
dido demostrar un dficit del funcionalismo plaquetario en
los enfermos cirrticos al activar las plaquetas aisladas con
ristocetina y, adems, se ha hallado un dficit de GPIb de la
membrana plaquetaria, que podra explicar este defecto del
funcionalismo.
En los sndromes mieloproliferativos y en la macroglobuli-
nemia se desconoce el mecanismo ntimo del defecto pla-
quetario. Sin embargo, recientemente se han hallado algunas
alteraciones inespecficas de las glucoprotenas de membra-
na. En los sndromes mieloproliferativos, los defectos ms
frecuentes son la disminucin de la adherencia plaquetaria y
el dficit de actividad de factor 3. En la trombocitemia esen-
cial y en la policitemia vera se ha observado tambin un de-
fecto en la actividad de la serotonina plaquetaria, lo cual su-
giere un trastorno de membrana.
En la macroglobulinemia de Waldenstrm se han compro-
bado defectos de la adherencia y la agregacin plaquetarias,
con deficiencia de liberacin del factor 3. El mecanismo que
origina el defecto plaquetario se atribuye a que la macroglo-
bulina se adhiere a la membrana plaquetaria modificando
sus propiedades y, en consecuencia, alterando la carga de
superficie.
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Otras circunstancias en las que se han hallado deficiencias
de actividad del factor plaquetario 3 son el LES, cardiopatas
congnitas, la leucemia aguda, la anemia aplsica y la ane-
mia perniciosa. En el escorbuto tambin se han observado
defectos de agregacin.
En la circulacin extracorprea, las plaquetas pierden el
contenido de sus grnulos, por lo cual carecen de un funcio-
nalismo normal. Recientemente, el tratamiento con DDAVP
ha proporcionado grandes mejoras.
Las transfusiones mltiples, al empobrecer la sangre de pla-
quetas y sustituirlas por plaquetas conservadas en concentra-
dos de hemates, poco viables y sin capacidad funcionante,
provocan la aparicin de un cuadro clnicobiolgico similar
al anterior.
En la coagulacin intravascular diseminada, la disminu-
cin del contenido de los grnulos plaquetarios, el aumento
de la fibrinlisis y el efecto inhibidor de los productos de de-
gradacin del fibringeno (PDF) pueden conducir a dismi-
nucin del funcionalismo de las plaquetas.
Los defectos cualitativos inducidos por frmacos han ad-
quirido trascendencia, ya que en ocasiones pueden provocar
accidentes hemorrgicos. El trastorno provocado por el ci-
do acetilsaliclico (AAS), que es el mejor conocido, consiste
en una deficiente agregacin de las plaquetas. El efecto de
una sola dosis de 600 mg se detecta durante 4 o 5 das, lo
cual demuestra que el dao sobre las plaquetas es irreversi-
ble. Se sabe que el AAS acta inhibiendo la cicloxigenasa de
modo irreversible, lo que da lugar a un dficit de las plaque-
tas para sintetizar endoperxidos cclicos y tromboxano A2
(TXA2). Otros agentes antiinflamatorios (indometacina, sul-
finpirazona y fenilbutazona) tienen un efecto similar, aun-
que de menor duracin, ya que su accin sobre la cicloxige-
nasa no es irreversible. La ticlopidina, un nuevo frmaco
usado slo como antitrombtico, produce alteracin del fun-
cionalismo de las plaquetas, sobre todo al impedir su interac-
cin con el fibringeno en el proceso de agregacin.
El dextrano produce in vivo, pero no in vitro, una altera-
cin evidente del funcionalismo plaquetario de mecanismo
desconocido, que se manifiesta por prolongacin del tiempo
de hemorragia y disminucin de la retencin de las plaque-
tas sobre microsferas de cristal.
Diversas penicilinas y los antibiticos betalactmicos sin-
tticos a dosis elevadas tambin inhiben la agregacin pla-
quetaria inducida por ADP y prolongan el tiempo de hemo-
rragia, aunque los sntomas hemorrgicos slo aparecen
cuando existe una deficiencia del funcionalismo plaqueta-
rio, como ocurre en los enfermos con insuficiencia renal, en
los que pueden alcanzarse concentraciones muy altas del
frmaco.
El tratamiento sintomtico, tanto de las trombocitopatas
congnitas como de las adquiridas, consiste esencialmente
en la transfusin de plaquetas y en la administracin de anti-
fibrinolticos sintticos, de forma similar a la indicada para
las trombocitopenias.
Aparte del tratamiento etiolgico que en cada caso proce-
da, hay que considerar el efecto de ciertos derivados benzo-
sulfonados que potencian el funcionalismo plaquetario, si
bien no se conoce su mecanismo de accin exacto. Dos han
sido los ms experimentados: p-hidroxibenceno sulfonato de
dietilamina (141E) (etamsilato) (dicinona) y p-hidroxibenzo-
sulfonato de calcio (205E).
En la trombocitopata urmica puede administrarse
DDAVP, y en los cuadros hemorrgicos graves hay que trans-
fundir crioprecipitados, aunque se desconoce el mecanis-
mo de accin de ambos tratamientos. Recientemente se
han utilizado derivados hormonales (estrgenos conjuga-
dos), as como L-carnitina, que provocan una mejora en la
agregacin plaquetaria. Es importante considerar que la co-
rreccin del hematcrito en estos pacientes acorta el tiempo
de hemorragia. El tratamiento con eritropoyetina logra este
efecto.
Al parecer, el DDAVP tambin podra ser til en las hepa-
topatas y en algunas trombocitopatas congnitas.
1785
HEMATOLOGA

TABLA 14.86. Coagulopatas congnitas

Deficiencia Tipo de herencia Incidencia ( 106 pacientes)
Fibringeno
Afibrinogenemia Autosmica recesiva/intermedia < 0,5
Hipofibrinogenemia Autosmica recesiva/dominante < 0,5
Disfibrinogenemia Autosmica dominante. En raros casos recesiva 1
Protrombina (factor II) Autosmica recesiva incompleta < 0,5
Proacelerina (factor V) Autosmica recesiva incompleta < 0,5
Factor VII Autosmica intermedia < 0,5
Factor VIII Recesiva ligada al sexo 60-100
Factor IX Recesiva ligada al sexo 10-20
Factor X Autosmica recesiva incompleta < 0,5
Factor XI Autosmica recesiva incompleta ,1
Factor XII Autosmica recesiva ?
Factor XIII Autosmica recesiva/recesiva incompleta < 0,5
Enfermedad de Von Willebrand Autosmica dominante/recesiva 103-3 104
Precalicrena Autosmica dominante/recesiva ?
Ciningenos de alto y bajo peso molecular Autosmica recesiva ?
Deficiencias combinadas de factores
V y VIII Autosmica recesiva < 0,5
II, VII, IX y X Autosmica recesiva < 0,5

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Trastornos congnitos
de la coagulacin*
Las anomalas congnitas de las protenas implicadas en
el sistema de la coagulacin sangunea constituyen cuadros
*V. Vicente Garca
clnicos con una incidencia baja (tabla 14.86). Con excep-
cin de las deficiencias de determinadas protenas que par-
ticipan en la fase de contacto, como el factor XII, precali-
crena y ciningenos de alto y bajo peso molecular, cuyas
deficiencias no tienen expresividad clnica, en las restantes
situaciones, la hemorragia de localizacin articular y muscu-
lar es la manifestacin clnica ms relevante. La enfermedad
de Von Willebrand es una excepcin, puesto que su expre-
sin ocurre preferentemente en las mucosas.
Hemofilia A
La hemofilia A define una anomala congnita del factor
VIII de la coagulacin sangunea, protena que acta como
cofactor en la secuencia enzimtica en la generacin de
trombina. Las primeras referencias histricas sobre la existen-
cia de la hemofilia A se hallan en el Talmud judo, donde ya
se reconoce el carcter hereditario de este cuadro hemorr-
gico.
Prevalencia y gentica. La hemofilia A afecta a individuos
de diferentes etnias, con una prevalencia bastante similar en
todas ellas. Uno de cada 8.000-15.000 varones nacidos es he-
moflico.
El tipo de herencia de la hemofilia A es recesiva ligada al
cromosoma X. Este hecho determina que la hemofilia A se
manifieste en varones, mientras que las mujeres son portado-
ras de la enfermedad. Una vez que se aisl el gen del factor
VIII, y con la aplicacin de la compleja metodologa que
analiza la secuencia del DNA y RNA mensajero, se ha conse-
guido la tipificacin y caracterizacin genotpica del trastor-
no genmico responsable en la mayora de los enfermos
afectos de hemofilia A. Las diferencias existentes en la expre-
sin fenotpica de la hemofilia A ya predecan una heteroge-
neidad del trastorno genmico. La informacin disponible
confirma esta prediccin; as, el 5% de las anomalas son atri-
buibles a mutaciones groseras (deleciones, inserciones, du-
plicaciones). El 95% restante corresponde a mutaciones su-
tiles (puntuales), de las cuales el 50% aproximadamente
puede ocurrir en intrones o regiones extragnicas involucra-
das en el control de la expresin del gen.
Cuadro clnico. La ditesis hemorrgica afecta sobre todo
las articulaciones, los msculos, el sistema genitourinario y el
SNC. Slo de forma espordica aparecen hemorragias en las
mucosas. La frecuencia y la intensidad de las manifestacio-
nes hemorrgicas generalmente guardan relacin con las
concentraciones de factor VIII circulante. Cuando stas son
indetectables, la hemofilia se clasifica como grave. Concen-

1786
 ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

traciones inferiores al 5% definen la forma moderada y cifras

entre el 5 y 50% corresponden a la forma leve.
Aproximadamente el 80% de los hemoflicos graves, du-
rante el primer ao de vida presentan equimosis y/o hemato-
mas, despus de punciones venosas y procedimientos o ma-
nipulaciones quirrgicas. Durante el perodo de la denticin
las hemorragias gingivales son frecuentes; stas tambin apa-
recen ante lesiones traumticas en la lengua y la cavidad bu-
cal. Las equimosis y los hematomas se incrementan entre el
primero y el tercer aos de vida, cuando se inicia la deambu-
lacin. En este perodo aparecen las primeras hemartrosis y
hemorragias musculares. Las hemorragias de mucosas no
son infrecuentes en los hemoflicos adultos, especialmente
las epistaxis o las de la cavidad bucal tras pequeos trauma-
tismos (fig. 14.68).
Puede existir una disociacin pronunciada entre la intensi-
dad de la agresin y sus consecuencias. As, pequeos trau-
matismos, que incluso pasan inadvertidos, pueden dar lugar Fig. 14.68. Hematoma lingual en un paciente con hemofilia grave.
a extensos hematomas. Si stos ocurren en territorios profun-
dos, es posible la aparicin de complicaciones. Por ejemplo,
grandes hematomas de localizacin retroperitoneal pueden
expandirse y producir compresin de rganos adyacentes,
races nerviosas o vasos, y ocasionan cuadros de shock con
masa abdominal, oligoanuria por compresin ureteral o in-
cluso parapleja. Las hemorragias musculares pueden produ-
cir contracturas, atrofia muscular o incluso parlisis nerviosa.
Es caracterstico el hematoma de la cara palmar del antebra-
zo, que puede ser responsable del sndrome de Volkmann. El
cuadro clnico del hematoma del psoas puede llegar a con-
fundirse con el de una apendicitis aguda. En los casos de he-
matomas internos abdominales, tanto de partes blandas
como musculares, la prctica de ecografa, tomografa com-
putarizada (TC) o resonancia magntica (RM) tiene gran va-
lor diagnstico.
Las hemorragias de mayor frecuencia e importancia por
las secuelas que dejan son las articulares, que constituyen
aproximadamente el 75% de las complicaciones hemorrgi-
cas en la hemofilia. Las hemartrosis de rodillas, tobillos, co- Fig. 14.69. Artropata hemoflica grave. Obsrvense la desaparicin
dos, hombros, caderas y muecas son las ms frecuentes. del espacio interarticular, los signos de esclerosis sea y la osteoporosis.
Las hemartrosis se acompaan de los signos clsicos de la in-
flamacin y generalmente el dolor es el sntoma inicial. El
tratamiento adecuado y rpido de la hemorragia articular es La prevalencia de este tipo de complicaciones en los hemof-
fundamental para evitar lesiones degenerativas residuales. licos graves oscila entre el 2,5 y el 8%. Curiosamente, la ma-
Las hemartrosis de repeticin inducen una degeneracin ar- yora de las hemorragias del SNC se producen antes de los 20
ticular que se manifiesta por hiperplasia sinovial y destruc- aos de edad. La tercera parte tienen una localizacin sub-
cin del cartlago articular (fig. 14.69). La deformacin arti- aracnoidea, mientras que en el 26% son subdurales. Ante la
cular puede verse agravada por la atrofia muscular y la aparicin repentina de cefaleas intensas en un paciente he-
contractura de partes blandas que presentan estos enfermos. moflico siempre debe considerarse esta posibilidad. En caso
Las lesiones producen graves secuelas funcionales, por lo de sospecha clnica fundada se debe iniciar cuanto antes tra-
que es muy importante la instauracin de un tratamiento tamiento con concentrados de factor VIII. La mortalidad de
profilctico, o inmediato tras una hemartrosis, as como un los episodios hemorrgicos en el SNC en los hemoflicos gra-
adecuado tratamiento rehabilitador y ortopdico. ves se aproxima al 30%. En la ltima dcada se ha compro-
Aproximadamente el 2% de los individuos hemoflicos bado un mayor aumento de estas complicaciones en hemof-
presentan quistes seos y seudotumores hemoflicos, lesio- licos con infeccin por el HIV, en los que con frecuencia
nes que pueden plantear problemas diagnsticos. Los quistes existe trombocitopenia asociada.
seos corresponden a reservorios encapsulados de sangre
con capacidad de incrementar su tamao. El crecimiento de Diagnstico. La presencia de hemofilia puede sospecharse
estos hematomas encapsulados puede afectar la integridad por una historia hemorrgica familiar de presentacin exclu-
sea, causar su progresiva destruccin y, en ocasiones, gene- siva en varones, por la existencia de una respuesta exagera-
rar nueva osteognesis. La existencia de los quistes hemofli- da a pequeos traumatismos o manipulaciones quirrgicas o
cos se ha asociado a una poblacin con recursos teraputi- por el hallazgo, en pruebas de hemostasia sistemticas, de
cos limitados. En la mayora de los casos la ciruga es el una prolongacin del tiempo de tromboplastina parcial acti-
nico tratamiento efectivo. En determinadas ocasiones los vado (TTPA), acompaado de tiempos de hemorragia y pro-
seudotumores son difciles de diferenciar de autnticas neo- trombina normales. El diagnstico definitivo se establece al
plasias seas. En estos casos los estudios de captacin sea comprobar el descenso o la ausencia de la actividad procoa-
de istopos, la TC o la ecografa pueden ayudar a aclarar el gulante del factor VIII plasmtico (tabla 14.87).
diagnstico. El anlisis de los fragmentos de restriccin de longitud po-
La hematuria es una manifestacin frecuente en el hemof- limrfica (RFLP) conseguidos tras la digestin del DNA ase-
lico grave, aunque en la mayora de las ocasiones es micros- gura la deteccin de portadoras de la enfermedad, as como
cpica. Si la hematuria es muy intensa pueden generarse co- un correcto diagnstico prenatal.
gulos en los urteres, y provocar clicos nefrticos. Las
hemorragias ms graves en los hemoflicos son las del SNC, Diagnstico diferencial. En ocasiones, los individuos en
que por lo general estn asociadas a traumatismos previos. los que se detecta un descenso de factor VIII:C no tienen an-

1787
HEMATOLOGA

TABLA 14.87. Expresin biolgica de las coagulopatas congnitas

Tiempo de
Tiempo de Tiempo de Tiempo de
Deficiencia tromboplastina Caracterstica
hemorragia protrombina trombina
parcial activado
Hemofilia A N N A N Factor VIII: A
FvW: N
Enfermedad de Von Willebrand A N NoA N Factor VIII: N o A
FvW: A
Hemofilia B N N o A* A N Factor IX: A
Factor XI N N A N Factor XI: A
Factor X N A* A N Factor X: A
Factor VII N A* N N Factor VII: A
Factor V N A A N Factor V: A
Factor II N A A N Factor II: A
Factor I NoA A A A Factor I: A
Disfibrinogenemia N A A A Discrepancia valor
coagulante/antignico
Factor XIII N N N N Solubilidad del cogulo
en urea
N: normal; A: anormal.
*Comportamiento diferente dependiendo del tipo de tromboplastina usada.

tecedentes familiares hemorrgicos, al corresponder a hemo-
filias de novo o por no disponer de informacin clinicobio-
lgica familiar adecuada. En estos casos es necesario esta-
blecer un rpido diagnstico diferencial que debe incluir la
enfermedad de Von Willebrand o de la existencia de un inhi-
bidor adquirido frente al factor VIII:C. Los inhibidores adqui-
ridos suelen aparecer en la edad adulta y con frecuencia
existe una enfermedad de base oculta o previamente diag-
nosticada. Se han descrito asociados a numerosas entidades,
entre las que destacan el posparto, las enfermedades del teji-
do conjuntivo y los sndromes linfoproliferativos.
Algunos pacientes hemoflicos moderados o leves presen-
tan una discreta prolongacin del tiempo de protrombina.
Estos casos pueden corresponder a deficiencias combinadas
de los factores V y VIII.
Tratamiento. El tratamiento de eleccin en la hemofilia gra-
ve es la utilizacin de preparados de factor VIII. Es conve-
niente tener siempre presente que el tratamiento de los epi-
sodios hemorrgicos debe iniciarse con la mayor prontitud
posible: en caso de duda se debe tratar, ya que una dosis
temprana de factor VIII puede acortar considerablemente el
tratamiento y limitar la lesin residual.
En los ltimos 15 aos se ha conseguido disponer de una
amplia gama de productos ricos en factor VIII para el trata-
miento de la hemofilia A. El crioprecipitado fue la primera
medida eficaz, aunque debe recordarse que, al no sufrir pro-
cesos fisicoqumicos de inactivacin vrica, mantiene su ca-
pacidad infectiva. Por otra parte, el hecho de que los criopre-
cipitados sean muy ricos en fibringeno y fibronectina, entre
otras sustancias, determina que la transfusin repetida pueda
afectar el sistema inmune en algunos pacientes.
TABLA 14.88. Dosis sugeridas de factor VIII para el tratamiento
de diferentes complicaciones hemorrgicas en pacientes
con hemofilia A grave
Dosis
Localizacin de Factor VIII Frecuencia*
recomendada
la hemorragia deseado (%)
(U/kg)
Hemartrosis 30-50 <25
Tubo digestivo 50-100 <25-50
Muscular 30-50 <25
Epistaxis 30-50 <25
Sistema nervioso 75-100 <50
Hematuria 30-75 <25-40
*Las dosis indicadas de factor VIII, as como la frecuencia de su administra-
cin, son orientativas. Deben valorarse la gravedad y la evolucin de la sinto-
matologa en cada paciente. Estas pautas no tienen validez en hemoflicos con
inhibidor.
Los concentrados plasmticos de factor VIII proceden de
una mezcla de plasmas obtenidos en amplios colectivos de do-
nantes, que oscilan entre 15.000 y 30.000. Estos preparados se
han sometido a diferentes mtodos de inactivacin vrica, por
lo que no transmiten la mayora de los agentes infecciosos.
Desde hace poco tiempo se dispone de un factor VIII obtenido
por tcnica de recombinacin gentica, con el que se consi-
guen unos resultados teraputicos muy satisfactorios.
Para establecer la dosis necesaria para un episodio hemo-
rrgico en un hemoflico grave deben tenerse en cuenta al
menos dos parmetros: el peso del paciente y la dosis de fac-
tor VIII que se desea alcanzar. En la tabla 14.88 figura una in-
dicacin aproximada de la dosis utilizada en el tratamiento
de diferentes episodios hemorrgicos en individuos hemof-
licos.
Adems de la indicacin de los concentrados de factor
VIII para prevenir o tratar las complicaciones hemorrgicas
inmediatas, desde hace aos se han desarrollado diferentes
pautas de tratamiento profilctico, pero en numerosos casos
se abandonaron por las graves complicaciones infecciosas
surgidas en la ltima dcada. Es previsible que al disponer
nuevamente de preparados seguros, el tratamiento profilcti-
co readquirir un papel preponderante en el tratamiento de
la hemofilia, en el cual el autotratamiento domiciliario cons-
tituye una parte bsica.
Junto con el tratamiento sustitutivo es fundamental un
buen trabajo rehabilitador de la articulaciones afectas, as
como un reforzamiento muscular articular, para una correcta
profilaxis y tratamiento de las complicaciones hemorrgicas.
Desde hace ms de 10 aos se utiliza con xito en el trata-
miento de las formas moderadas y leves de la hemofilia A un
derivado sinttico de la hormona antidiurtica, el DDAVP.
Este frmaco, eficaz en el tratamiento de la diabetes inspida
y que no dispone de efecto presor, cuando se administra en
dosis de 0,3 g/kg por va intravenosa o subcutnea, o en do-
sis mayores por va intranasal, ha resultado efectivo en la
profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemorrgi-
cas. Su accin teraputica se debe al aumento inmediato
que induce en la concentracin del factor VIII. En las formas
graves de hemofilia el DDAVP no ejerce efecto teraputico
(h) alguno. Dado que este derivado de la vasopresina no ocasio-
na efectos secundarios relevantes y evita el riesgo inherente
12-24 al uso de derivados sanguneos, constituye el tratamiento de
12-24 eleccin en las formas moderadas y leves de hemofilia A.
24 Los antifibrinolticos se usan de forma tradicional y con
12
12 buen resultado en la profilaxis y el tratamiento de ciertas
12 complicaciones hemorrgicas, especialmente en extraccio-
nes dentarias y gingivorragias. La dosis recomendada para el
cido tranexmico es de 0,25 mg/kg, 3 o 4 veces al da. La
dosis de EACA en el adulto es de 4 g, 4-6 veces al da. El uso
de antifibrinolticos en hemoflicos con hematuria est con-

1788

traindicado. Finalmente, la hemofilia, como trastorno genti-
co del que es responsable un nico gen, puede beneficiarse
en un futuro de la terapia gentica, de la que ya se dispone
de los primeros resultados experimentales.
Complicaciones del tratamiento. La administracin repeti-
da de hemoderivados tiene el riesgo potencial de inducir la
aparicin de diferentes complicaciones. Las de carcter in-
feccioso han sido hasta hace poco las ms importantes, pero
junto a ellas los hemoflicos pueden desarrollar un inhibidor
contra el factor VIII. Tambin se ha sugerido que las adminis-
traciones repetidas de protenas presentes en los concentra-
dos plasmticos pueden generar un estado de inmunode-
presin. Por ltimo, la administracin de concentrados
plasmticos puede producir, aunque raras veces, reacciones
inmunoalrgicas de intensidad variable, desde aparicin de
eritemas drmicos hasta hipotensin grave.
Complicaciones infecciosas. A finales de los aos setenta el
90% de la poblacin hemoflica tratada haba tenido contac-
to con el virus de la hepatitis B, y se supone que el 100% se
halla infectado con los virus conocidos como no-A no-B. Es-
tudios de muestras almacenadas indican que el 60-80% de
los pacientes en la citada poca presentaban seroconversin
frente al virus de la hepatitis C. Como secuela, un nmero no
despreciable de dichos hemoflicos son portadores crnicos
de hepatitis B y/o C, lo que les predispone al desarrollo de
una hepatopata crnica o un hepatocarcinoma. Actualmen-
te existe controversia sobre si la hepatitis A puede ser trans-
mitida por hemoderivados sometidos a un proceso de inacti-
vacin vrica ineficaz para los virus sin envoltura lipdica.
Aunque los nuevos preparados de factor VIII han disminuido
el riesgo infectivo para los virus de la hepatitis, en todo he-
moflico que an no ha recibido tratamiento est indicada la
vacunacin para las hepatitis A y B.
Hace 10 aos, aproximadamente, se detectaron los prime-
ros individuos hemoflicos con un trastorno inmunolgico
importante, a los que se identific como portadores del HIV.
En Espaa ms de la mitad del censo de la poblacin hemo-
flica ha presentado seroconversin para este virus. Por fortu-
na, todos los nuevos concentrados de factor VIII disponibles
han desterrado definitivamente el peligro de contagio.
Aunque el avance conseguido en la lucha por erradicar
las complicaciones infecciosas transmitidas a travs de la ad-
ministracin de concentrados plasmticos de factor VIII ha
sido muy importante, an persisten algunos problemas sin re-
solver, especialmente la infeccin por virus de la hepatitis C
o incluso por otros virus, como el parvovirus B19.
Inhibidores. El 20-30% de los hemoflicos tratados desarro-
llan un inhibidor contra el factor VIII. La aparicin de este in-
hibidor no guarda relacin con el tipo de lesin gentica.
As, ni grandes deleciones del gen del factor VIII ni mutacio-
nes puntuales se han podido relacionar con la aparicin o el
ttulo del inhibidor. Los inhibidores se han clasificado en dos
tipos: de baja o alta respuesta. Los primeros son aquellos
que, pese a estmulos antignicos repetidos (transfusiones de
factor VIII), no exceden un ttulo de 15-20 unidades Bethesda
(UB). Por el contrario, los de alta respuesta sobrepasan las
100 UB.
La deteccin de un inhibidor circulante puede complicar
notablemente el tratamiento de estos enfermos. En esta situa-
cin se han utilizado pautas teraputicas muy variadas, inclu-
yendo factor VIII de origen porcino y altas dosis de inmuno-
globulinas. Hay que sealar que el uso de altas dosis de
concentrado de factor VIII humano slo puede ser til en el
tratamiento de los pacientes con inhibidores de bajo ttulo.
Los diferentes protocolos que persiguen facilitar la inmu-
nodepresin se basan en la administracin prolongada de
factor VIII junto con frmacos inmunodepresores. Con estas
estrategias se consiguen reducciones notables o la desapari-
cin de los ttulos altos de inhibidor. Tambin en los ltimos
aos se dispone de preparados hemostticos eficaces que so-
brepasan la existencia del efecto inhibidor del factor VIII en
el plasma. Estas sustancias, algunas de ellas todava en fase
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
de estudio, son los complejos activados del complejo pro-
trombnico (CACP), concentrado de factor X activado de fos-
folpidos, el factor VII activado y el factor tisular, estos dos l-
timos conseguidos por recombinacin gentica. Con el uso
de CACP y factor VIIr se ha observado la aparicin de CID
como complicacin.
Hemofilia B
La hemofilia B o enfermedad de Christmas es una coagulo-
pata congnita secundaria a una anomala cuantitativa o
cualitativa del factor IX de la coagulacin sangunea. Clnica-
mente est definida por un cuadro hemorrgico indistingui-
ble del de la hemofilia A.
El empleo en los ltimos aos de tcnicas coagulomtricas
inmunolgicas ha permitido identificar diferentes variantes
moleculares. En la mayora de los enfermos la gravedad clni-
ca de la hemofilia B est relacionada con las tasas funciona-
les de factor IX, no con el material antignico circulante.
Prevalencia y gentica. Al igual que la hemofilia A, el dfi-
cit congnito de factor IX se presenta en todas las etnias, aun-
que con una incidencia menor; as, aproximadamente, el n-
mero de casos de hemofilia B corresponde a la tercera parte
de los de hemofilia A.
Tambin es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X,
y el gen del factor IX se encuentra en un fragmento del 34 kb,
localizado en su brazo largo. La hemofilia B es una enferme-
dad heterognea en cuanto a su origen. Las deleciones par-
ciales o completas del gen representan el principal defecto
molecular responsable de la hemofilia B. Por lo general estos
defectos son fcilmente identificables con enzimas de restric-
cin. La existencia de mutaciones puntuales son las respon-
sables de las formas variantes de enfermedad (alteraciones
funcionales). Con el empleo y la mejora de las tcnicas de
amplificacin gentica y de nuevas metodologas, muy posi-
blemente en un corto perodo de tiempo se pueda identificar
la totalidad de las anomalas moleculares responsables de la
hemofilia B.
Cuadro clnico. Las manifestaciones hemorrgicas en la he-
mofilia B son indistinguibles de las observadas en los pacien-
tes con hemofilia A. La gravedad del cuadro hemorrgico
est relacionada con la actividad funcional del factor IX cir-
culante, por lo que los criterios de clasificacin de la enfer-
medad son los referidos para la hemofilia A.
Diagnstico. Se usan criterios diagnsticos similares a los
utilizados en la hemofilia A, si bien en este caso el factor de-
ficitario es el IX (tabla 14.87). Es recomendable utilizar una
tromboplastina de buey para clasificar definitivamente la de-
ficiencia. Al igual que en la hemofilia A, la utilizacin de son-
das de DNA facilitar la identificacin de las portadoras y el
diagnstico prenatal de la enfermedad.
Diagnstico diferencial. Clnicamente la hemofilia B no
puede distinguirse de la hemofilia A. La dosificacin de los
factores permite identificar el problema. La disminucin ad-
quirida del factor IX se acompaa de un defecto de los res-
tantes factores dependientes de la vitamina K. Existe una rara
deficiencia congnita en la que se encuentra un dficit com-
binado de los factores II, VII, IX y X y de las protenas C y S,
debido a un trastorno de la gammacarboxilacin de las pro-
tenas dependientes de la vitamina K.
Tratamiento. Es similar al sealado para la hemofilia A. En
este caso, los productos que se han de utilizar son los con-
centrados plasmticos, previamente sometidos a inactiva-
cin vrica, de complejo protrombnico (mezcla de factores
II, VII, IX y X) o concentrados especficos de factor IX. ste
presenta una farmacocintica diferente a la del factor VIII, de
ah que las recomendaciones teraputicas difieran de las
1789
HEMATOLOGA
pautas establecidas para la hemofilia A. Los concentrados
plasmticos de complejo protrombnico pueden tener activi-
dad trombognica, lo que desaconseja alcanzar tasas tan ele-
vadas como con el factor VIII. El uso de 25-50 U/kg de factor
IX suele ser suficiente para alcanzar una buena hemostasia.
Dado que la vida media del factor IX es de unas 20 h, aproxi-
madamente, se pueden aconsejar perfusiones del preparado
cada 12 o 24 h.
Complicaciones del tratamiento. Las complicaciones de
la hemofilia B son las mismas que se han sealado en los he-
moflicos A. Slo cabe indicar que la prevalencia de inhibi-
dores contra el factor IX en los hemoflicos B politransfundi-
dos es del 5%.
Enfermedad de Von Willebrand
Comprende un grupo heterogneo de ditesis hemorrgi-
cas en cuanto a su transmisin gentica, manifestaciones cl-
nicas, expresin biolgica y mecanismos patognicos de ins-
tauracin. El denominador comn de todas las formas de
expresin de esta enfermedad es un trastorno cualitativo o
cuantitativo del vWF circulante. El vWF forma parte de un
grupo de molculas de adherencia que desempea un papel
crucial en la interaccin de las plaquetas con el subendote-
lio vascular. Adems de ejercer esta funcin, acta como
protena transportadora del factor VIII plasmtico, impidien-
do su aclaramiento rpido. El vWF adopta una estructura
multimrica cuando circula en el plasma, y en su subunidad
bsica se han caracterizado lugares de unin especficos
para las glucoprotenas de membrana plaquetaria Ib, IIb/IIIa,
el colgeno, la heparina y el factor VIII.
Clasificacin de la enfermedad de Von Willebrand se-
gn su estructura molecular. El estudio de la composicin
multimrica del vWF se ha usado para clasificar la enferme-
dad, de la que se han reconocido tres tipos. El tipo I dispone
de todos los multmeros, aunque el vWF circulante en el
plasma est reducido, habitualmente entre el 5 y el 40%. El
tipo II engloba las formas conocidas como variantes de la
enfermedad. El estudio de la estructura multimrica del vWF
demuestra la ausencia de formas de alto peso molecular o
anomalas en la composicin multimrica. En las formas I y
II se han descrito subvariedades dependiendo de los diferen-
tes patrones multimricos encontrados. El tipo III correspon-
de a la forma grave de la enfermedad, en la que no se detec-
ta vWF circulante.
Prevalencia y gentica. La enfermedad de Von Willebrand
es, posiblemente, la coagulopata congnita ms frecuente,
aunque su verdadera prevalencia est an por determinar,
ya que las formas leves de la enfermedad pueden no ser
diagnosticadas; no obstante, se ha indicado que las formas
moderadas y leves pueden tener una prevalencia hasta del
1%. La prevalencia de las formas graves (tipo III) oscila entre
0,1 y 5,3 casos por milln de habitantes. El tipo I es el ms
frecuente (75% de los casos), mientras que el 19% de los pa-
cientes tienen formas variantes del tipo II.
En el tipo I, as como en gran parte de las variantes del
tipo II, el patrn de herencia es autosmico dominante, de
penetrancia incompleta y con expresin fenotpica altamen-
te variable, incluso en miembros de una misma familia. El
tipo III y alguna forma del tipo II, por ejemplo la IIC, tienen
un patrn de herencia autosmico recesivo. Los individuos
afectados pueden ser tanto homocigotos como dobles hete-
rocigotos. Los heterocigotos suelen estar asintomticos.
Como alteracin molecular responsable de algunos casos
de la enfermedad se han identificado diferentes anomalas
en el gen que codifica la sntesis del vWF, localizado en el
cromosoma 12. En individuos con el tipo III se han encontra-
do grandes deleciones del gen en el locus 12p12. Estos enfer-
mos presentan inhibidores contra el vWF. Por el contrario,
1790
los pacientes que no desarrollan inhibidores no tienen gran-
des deleciones.
Cuadro clnico. A diferencia de la hemofilia, las manifesta-
ciones hemorrgicas ms importantes de la enfermedad de
Von Willebrand son las mucocutneas, mientras que las he-
martrosis o hemorragias musculares slo se observan en el
tipo III de la enfermedad, donde tampoco se detecta factor
VIII:C. Las epistaxis, gingivorragias y metrorragias son las
complicaciones ms frecuentes. Pueden presentarse hemo-
rragias gastrointestinales en el 10% de los enfermos, manifes-
tacin que en ocasiones se asocia a la presencia de mal-
formaciones vasculares, angiodisplasias o telangiectasias
hereditarias. En el tipo I el riesgo hemorrgico generalmente
guarda relacin con las tasas de vWF circulante, aunque en
numerosas ocasiones la intensidad de las hemorragias vara
notablemente incluso entre individuos de la misma familia.
En el tipo II, pese a la existencia de concentraciones eleva-
das de vWF circulante, al existir una anomala cualitativa de
la molcula, pueden registrarse complicaciones hemorrgi-
cas graves.
Diagnstico. Puede sospecharse el diagnstico en enfermos
con antecedentes de hemorragias en mucosas e historia fa-
miliar positiva que afecta a ambos sexos. El tiempo de hemo-
rragia es un parmetro fundamental para establecer el diag-
nstico, ya que est alargado en todos los casos. El TTPA
puede ser normal o prolongado, dependiendo de las tasas
circulantes de factor VIII. Esta protena est ausente en el
tipo III, reducida de forma variable en el tipo I y normal en
algunas variantes del tipo II.
Para establecer el diagnstico correcto es muy importante
el estudio cuantitativo y funcional del vWF circulante, que
en el tipo I se halla reducido, en el tipo III est ausente y en
las variantes del tipo II puede presentar valores normales
aunque con actividad funcional alterada. En determinadas
situaciones, como el embarazo o el postoperatorio inmedia-
to, el diagnstico del tipo I de la enfermedad puede ser com-
plejo, ya que es posible que el vWF se encuentre aumentado
al comportarse como una protena reactante de fase aguda.
La determinacin funcional del vWF circulante se realiza
mediante la investigacin de la aglutinacin de plasma rico
en plaquetas del enfermo con antibitico ristocetina (RIPA).
La intensidad de aglutinacin plaquetaria guarda relacin
con la presencia de vWF plasmtico, excepto en determina-
das formas variantes del tipo II. Dado que en determinadas
trombocitopatas y en el cuadro conocido como seudo-Von
Willebrand, en el cual el defecto reside en la membrana pla-
quetaria, pueden aparecer defectos de aglutinacin frente a
la ristocetina, es conveniente dosificar el factor plasmtico
responsable de la aglutinacin, conocido como cofactor de
la ristocetina.
Es aconsejable intentar clasificar a cada enfermo dentro
de los diferentes subtipos de la enfermedad de Von Wille-
brand. Su inters radica no slo en establecer un diagnsti-
co, pronstico y consejo gentico correctos, sino que tam-
bin puede ser un factor de consideracin importante en la
eleccin del tratamiento.
Diagnstico diferencial. La prolongacin del tiempo de he-
morragia puede presentarse en determinadas trombocitopa-
tas. En estos casos, el estudio de la actividad coagulante del
factor VIII y los estudios de agregacin plaquetaria pueden
resolver las dudas diagnsticas. El sndrome de Bernard-Sou-
lier cursa con prolongacin del tiempo de hemorragia y nula
aglutinacin a la ristocetina, pero estos datos coexisten con
valores normales de factor VIII y de cofactor de la ristocetina.
Tratamiento. La eleccin del tratamiento depende de la ti-
pificacin diagnstica que se haya realizado. El objetivo es el
control de la hemorragia, para lo que se intentar normalizar
dos parmetros: el tiempo de hemorragia y la concentracin
de factor VIII. En el tipo I clsico de la enfermedad, el trata-

miento de eleccin es el DDAVP, con el que se consigue co-
rregir el tiempo de hemorragia y elevar considerablemente
los valores de FVIII. En el tipo III, as como en determinadas
variantes del tipo I, el DDAVP no es efectivo, por lo que se re-
comienda la administracin de crioprecipitado, que es rico
en vWF, asociado a transfusin de plaquetas. stas aportan
vWF intraplaquetario que se cree desempea un gran papel
hemosttico. El DDAVP puede estar contraindicado en algu-
nas variantes del tipo II al ocasionar trombocitopenia. En
esas situaciones tambin se recomienda la administracin de
crioprecipitado.
El empleo de frmacos antifibrinolticos puede ser un re-
curso teraputico til como profilaxis y tratamiento de hemo-
rragias de la cavidad bucal e incluso de las menorragias. En
ocasiones, en el control de estas ltimas el empleo de estr-
genos o anticonceptivos orales puede ser beneficioso.
Complicaciones del tratamiento. El 10% de los pacientes
con enfermedad de Von Willebrand de tipo III que han sido
politransfundidos desarrollan anticuerpos precipitantes contra
el vWF. La aparicin de los inhibidores dificulta enormemente
el tratamiento. Los enfermos tratados con crioprecipitados tie-
nen el riesgo de padecer alguna complicacin infecciosa rela-
cionada con la administracin de hemoderivados.
Otras coagulopatas congnitas
Trastornos de los factores de la fase de contacto
La precalicrena, los ciningenos de alto y bajo peso mole-
cular y los factores XI y XII son las protenas tradicionalmente
implicadas en la fase de activacin de coagulacin, conoci-
da como fase de contacto. Con excepcin de la deficiencia
de factor XI, todas las dems tienen poca relevancia clnica.
La ausencia de clnica justifica que el diagnstico se realice
de forma fortuita, al investigar la prolongacin inexplicada
de un TTPA. Pese a que la fase de contacto est implicada
con otros sistemas de defensa, como el del complemento, la
fibrinlisis y la respuesta inflamatoria, en los enfermos descri-
tos con trastornos de la fase de contacto no se han compro-
bado manifestaciones que puedan relacionarse con un
dficit de estos sistemas de defensa del organismo. Curiosa-
mente, en los pacientes con deficiencia del factor XII se ha
observado una tendencia a la aparicin de trombosis arterial
y venosa. Si existe relacin entre la aparicin de trombosis y
la deficiencia de protena, posiblemente el nexo de unin ra-
dique en el trastorno de activacin de la fibrinlisis intrnse-
ca que se ha demostrado en estos enfermos.
La deficiencia de factor XI, tambin conocida como he-
mofilia C, cursa con hemorragias, aunque habitualmente de
intensidad leve, no comparables a las de las otras hemofilias.
La prevalencia de esta deficiencia es especialmente alta en
la raza juda de origen Askenazi, en la que llega a afectar al
10% de la poblacin. En caso de ser necesario el tratamiento
o la profilaxis de las complicaciones hemorrgicas, al no
existir concentrados de factor XI, debe indicarse la adminis-
tracin de plasma fresco.
Deficiencia de factor X
El estudio realizado en las aproximadamente 50 familias
portadoras de dficit congnito de factor X publicadas, ha
puesto de manifiesto que se trata de un cuadro heterogneo
desde el punto de vista de la alteracin molecular responsa-
ble de la anomala. La heterogeneidad molecular est defini-
da por el diferente comportamiento del plasma de estos en-
fermos al mediar el TTPA y el tiempo de protrombina con
diferentes reactivos. Por lo general, las formas heterocigotas
de enfermedad no cursan con expresin clnica, mientras
que las formas homocigotas presentan hemorragias no distin-
guibles de las de otras coagulopatas congnitas. La prevalen-
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
cia del dficit heterocigoto de factor X puede ser prxima al
2. El tipo de herencia es autosmica recesiva incompleta.
Deficiencia de factor VII
Al igual que sucede en la deficiencia del factor X, en la
anomala del factor VII existe una elevada heterogeneidad
molecular, que se expresa por la diferente reaccin del plas-
ma a tromboplastinas de distintos orgenes. Su expresividad
clnica tambin es heterognea, y en general la tasa circulan-
te de factor VII no est relacionada con la sintomatologa he-
morrgica. En las deficiencias graves, las hemorragias pue-
den ser intensas, y es especialmente elevada la incidencia de
hemorragia cerebral en los primeros aos de vida. Curiosa-
mente, en algunos pacientes con deficiencias graves de fac-
tor VII se han descrito complicaciones trombticas. Desde
hace unos aos se dispone de concentrados de factor VII y
recientemente se ha conseguido un preparado de factor VII
recombinante.
Deficiencia de factor V
Las formas homocigotas de enfermedad suelen ser las ni-
cas que presentan clnica hemorrgica, sin que existan mani-
festaciones especficas que definan la deficiencia. Una activi-
dad coagulante de factor V superior al 10% puede ser
suficiente para evitar las manifestaciones hemorrgicas. Al
no existir concentrados especficos de factor V, en caso de
ser necesarios, la profilaxis o el tratamiento de las complica-
ciones hemorrgicas debe utilizarse plasma fresco.
Deficiencia de factor II (protrombina)
La anomala congnita de protrombina, tanto cuantitativa
como cualitativa (disprotrombinemia), constituye una rara
deficiencia congnita. Las manifestaciones clnicas estn en
relacin con la actividad funcional de la protrombina circu-
lante. El tratamiento y la profilaxis de los episodios hemorr-
gicos pueden realizarse con plasma o con concentrados
plasmticos de complejo protrombnico.
Anomalas del fibringeno
La mayora de las alteraciones congnitas del fibringeno
corresponden a alteraciones funcionales de la molcula,
ms que a deficiencias cuantitativas. Al ser el fibringeno
una glucoprotena de gran tamao, compuesta por tres cade-
nas glucopeptdicas codificadas por genes diferentes, posibi-
lita un buen nmero de alteraciones moleculares. Se han
descrito ms de 150 mutaciones puntuales en la secuencia
de las cadenas del fibringeno. Slo existe repercusin clni-
ca si la alteracin afecta un dominio funcional de la molcu-
la. Aproximadamente el 45% de las disfibrinogenemias des-
critas presentan clnica hemorrgica, en general moderada o
leve, y un nmero similar de casos se hallan asintomticos
durante toda la vida. El 10-15% restante presenta clnica trom-
btica. El diagnstico de disfibrinogenemia congnita debe
sospecharse al comprobar la discrepancia entre la actividad
coagulante del fibringeno circulante y el material detecta-
ble por otros procedimientos.
Los pacientes con afibrinogenemia o hipofibrinogenemia
intensa pueden presentar graves complicaciones hemorrgi-
cas desde el nacimiento, siendo un rasgo caracterstico la he-
morragia del cordn umbilical. En estos casos, las hemorra-
gias en las mucosas son ms frecuentes que en las restantes
coagulopatas congnitas, excepto en la enfermedad de Von
Willebrand. El tratamiento de las complicaciones hemorrgi-
cas debe realizarse con plasma fresco o crioprecipitado.
Deficiencia de factor XIII
La existencia de antecedentes personales y familiares de
hemorragia, con normalidad en las pruebas coagulomtricas
1791
HEMATOLOGA
usadas habitualmente, puede sugerir una deficiencia del fac-
tor estabilizador de la fibrina, tambin conocido como factor
XIII. Una prueba sencilla para investigar la existencia de una
deficiencia de este factor es el estudio de la solubilidad del
cogulo en urea o cido monocloroactico. Se han descrito
ms de 200 casos; si bien an no se ha establecido su preva-
lencia, se considera un defecto raro del sistema hemosttico.
La deficiencia homocigota se expresa clnicamente como un
cuadro hemorrgico moderado o grave. La presencia de he-
morragias en el cordn umbilical y en el SNC, as como el re-
traso en la cicatrizacin de heridas y la existencia de abortos
de repeticin, son los rasgos clnicos ms caractersticos de
esta deficiencia. La profilaxis y el tratamiento de las compli-
caciones hemorrgicas pueden realizarse con plasma, crio-
precipitado o concentrados de factor XIII.
Bibliografa especial
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Trastornos adquiridos
de la coagulacin*
Los trastornos adquiridos de la coagulacin pueden estar
causados por defecto de sntesis de los factores formadores
de fibrina, por la presencia de anticoagulantes circulantes
frente a alguno de los componentes que intervienen en la
formacin de fibrina, por un exceso de consumo de factores
y por hiperdestruccin.
Dficit de sntesis de los factores
procoagulantes
La deficiencia ms frecuente afecta los factores depen-
dientes de la vitamina K. Los dficit de sntesis de otros facto-
res de coagulacin slo ocurren en hepatopatas graves. El
factor V se halla disminuido en las hepatopatas graves y
constituye un indicador de afeccin heptica ms sensible
que el descenso de los factores dependientes de la vitamina
K. La hipofibrinogenemia intensa o la afibrinogenemia slo
suelen hallarse en los estadios finales de las enfermedades
*R. Castillo Cofio, A. Ordinas Bauz y J.C. Reverter Calatayud
1792
hepticas y en casos de hepatitis fulminante. Las disfibrino-
genemias aparecen en los estadios iniciales de las enferme-
dades hepticas y son ms frecuentes (y probablemente de
mayor importancia clnica) que los dficit cuantitativos de fi-
bringeno.
El factor estabilizante de la fibrina (factor XIII) se encuen-
tra a veces disminuido en las hepatopatas agudas y crnicas,
sin que tenga significacin clnica evidente. Los valores del
factor VIII y del vWF slo disminuyen en la necrosis masiva
de hgado, mientras que estn aumentados en las restantes
hepatopatas.
Dficit de sntesis de los factores dependientes
de la vitamina K
Afecta la protrombina y los factores VII, X y IX, los cuales
se originan en la clula heptica y requieren la vitamina
K para su sntesis. En los microsomas hepticos la vitamina K
interviene en la carboxilacin de los residuos del cido glu-
tmico que existen en la regin N-terminal de la cadena pep-
tdica de las protenas que soportan los factores. En ausencia
de vitamina K los factores son sintetizados, pero tienen resi-
duos de cido glutmico en lugar de cido carboxiglutmi-
co, siendo de esta forma inactivos.
Las deficiencias adquiridas en la sntesis de los factores
dependientes de la vitamina K pueden dividirse en provoca-
das y espontneas. Los defectos provocados ocurren des-
pus de la administracin de frmacos que impiden la
utilizacin de la vitamina K (como ocurre con los anticoagu-
lantes cumarnicos), y tambin por tratamientos que impi-
den la sntesis de vitamina K endgena (sulfamidas y antibi-
ticos de amplio espectro). Entre los defectos espontneos
destacan las hepatopatas graves y las avitaminosis K, que
pueden deberse a falta de aporte, de absorcin o de trans-
porte (tabla 14.89).
Hepatopata. En ciertos casos, la clula heptica est pro-
fundamente daada y es incapaz de elaborar factores de
coagulacin, con independencia de la cantidad de vitamina
K disponible. En esta situacin no slo disminuyen los facto-
res dependientes de la vitamina K, sino otros de sntesis he-
ptica, que son todos, excepto el factor VIII y el VWF. Los de-
fectos de la coagulacin por hepatopata son complejos
porque intervienen la disminucin de los principales inhibi-
dores de la coagulacin (antitrombina III, protenas C y S),
hiperfibrinlisis y alteraciones plaquetarias (trombocitopenia
y trombocitopata).
Falta de aporte de vitamina K. La falta de aporte de vitami-
na K por carencia alimentaria es muy infrecuente. En el adul-
to, basta la ingesta de 1 mg/da para evitarla, cantidad sobra-
damente contenida en cualquier dieta media y aun pobre.
Ms importancia tiene la falta de aporte de vitamina K end-
gena cuando se produce una esterilizacin intestinal por tra-
tamiento con sulfamidas y antibiticos de amplio espectro,
lo que impide la sntesis de vitamina K por la flora intestinal.
Ello puede producir hemorragias, sobre todo si se asocia a
falta de aporte externo, como puede ocurrir en el postopera-
torio.
TABLA 14.89. Clasificacin patognica de los trastornos adquiridos
de la coagulacin por dficit de sntesis de factores
Provocadas (tratamiento con cumarnicos)
Espontneas
Hepatopatas
Avitaminosis K
Falta de aporte
Dieta
Disminucin de la flora intestinal
Falta de absorcin
Alteracin de la mucosa intestinal
Dficit de sales biliares
Falta de transporte (hipertensin portal)

La hipocoagulabilidad fisiolgica del recin nacido se
debe a dficit de aporte de vitamina K y a inmadurez funcio-
nal del hgado, en particular en los prematuros. La falta de
aporte de vitamina K se debe a deficiencia de ingesta, a la
pobreza de la leche materna en vitamina K ya que el intesti-
no, estril durante los primeros das, no puede sintetizar la vi-
tamina K endgena. Esta situacin puede cursar, con hemo-
rragia intracraneal o digestiva (melena de recin nacido) en
los primeros das de vida, constituyendo la clsica enferme-
dad hemorrgica del recin nacido. Existe una forma tarda
de esta enfermedad, con clnica similar, que se presenta en-
tre las 2 y 12 semanas de vida, tambin por dficit de vitami-
na K.
Falta de absorcin de vitamina K. En las fstulas biliares y
en la ictericia obstructiva se produce avitaminosis K debido
a que, al ser sta liposoluble, su absorcin intestinal no se
realiza o est muy disminuida en ausencia de sales biliares.
De modo similar, la absorcin de la vitamina K se halla impe-
dida por el tratamiento con colestiramina que se fija a las sa-
les biliares y reduce por ello la absorcin de vitamina K.
Tambin se producen deficiencias de absorcin de la vitami-
na K en caso de lesiones o defectos de la mucosa intestinal,
como resecciones amplias o desviaciones intestinales, fstu-
las yeyunales, esprue y ciertas enterocolitis crnicas.
Dficit de transporte de vitamina K. Puede ocurrir en la hi-
pertensin portal, ya que se impide el aporte circulatorio de
esta vitamina.
Cuadro clnico y diagnstico. En general hay equimosis y
hematomas subcutneos y musculares, as como hemorra-
gias en las mucosas, sobre todo hematurias y menorragias.
Son excepcionales la prpura petequial y las hemorragias in-
traarticulares. La sintomatologa hemorrgica slo aparece
cuando los factores estn bastante disminuidos (p. ej., con
un tiempo de Quick inferior al 20%). Sin embargo, con fre-
cuencia se producen hemorragias con valores ms elevados,
debido a que el mismo trastorno que provoca la deficiencia
en la sntesis de factores causa otras alteraciones de la he-
mostasia, como hiperfibrinlisis o trombocitopenia, como su-
cede en las hepatopatas graves.
El diagnstico de la deficiencia de sntesis de protrombina
o de factores VII, X y V se manifiesta por un tiempo de Quick
alargado. La prolongacin del tiempo de cefalina traduce un
dficit de protrombina o de factores IX, X y V. Por ltimo, la
hipofibrinogenemia se detecta mediante la dosificacin del
fibringeno y el alargamiento del tiempo de trombina. En las
hipocoagulabilidades por defectos de sntesis de factores,
las pruebas alteradas se corrigen al mezclar plasma del pa-
ciente con plasma normal, lo cual las distingue de los sndro-
mes fibrinolticos o con anticoagulante circulante, en los que
no se produce dicha correccin.
Tratamiento. Tratamiento sustitutivo. Es un recurso de ur-
gencia cuando se requiere un efecto hemosttico inmediato,
incluso en la avitaminosis K, dado que el efecto de esta vita-
mina tarda ms de 12 h en producirse.
El producto adecuado es el plasma fresco congelado,
dado que suministra, adems de los factores dependientes
de la vitamina K, factor V, cuyo dficit en las hepatopatas
graves con frecuencia es simultneo a la disminucin de los
factores dependientes de la vitamina K. La transfusin de 1 L
de plasma en un adulto proporciona efecto hemosttico tem-
poral. Dado que la vida media del factor VII es slo de unas
horas, pueden ser necesarias dosis adicionales de 200 mL de
plasma cada 4 h. La administracin de concentrado de facto-
res dependientes de la vitamina K no se considera necesaria
por su mayor riesgo, ya que puede desencadenar la apari-
cin de CID.
La hipofibrinogenemia intensa por dficit de sntesis, aun-
que infrecuente, puede contribuir a la tendencia hemorrgi-
ca. Por ello, tambin es conveniente efectuar la sustitucin
del fibringeno mediante crioprecipitados. La inyeccin de
una unidad de crioprecipitado por cada 10 kg de peso, incre-
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
menta el fibringeno en 200 mg/dL. Dado que la mitad del fi-
bringeno inyectado es inutilizado en 3-4 das, la transfusin
de un crioprecipitado por cada 15 kg de peso y da puede ser
suficiente para mantener el fibringeno en valores normales.
Tratamiento con vitamina K. En cualquier mecanismo de
deficiencia de vitamina K, el tratamiento con esta vitamina
es plenamente eficaz. No obstante, hay que tener en cuenta
que su efecto es relativamente retardado, ya que se requiere
un perodo de latencia de ms de 12 h para que, una vez que
la vitamina K ha actuado en el efector, aparezca el incremen-
to de factores funcionantes. De todos los preparados de vita-
mina K el de mayor eficacia, y por tanto de eleccin, es la vi-
tamina K1 o fitonadiona.
En la hipocoagulabilidad por hepatopata, la administra-
cin de vitamina K es ineficaz, excepto que exista un compo-
nente colestsico asociado. Las carencias de aporte de vita-
mina K se corrigen fcilmente con preparados farmacuticos
administrados por va oral, a dosis de 1-2 mg/da. En las defi-
ciencias de absorcin y transporte de vitamina K, su adminis-
tracin debe efectuarse por va parenteral. Son suficientes
dosis diarias moderadas (como mximo 20-25 mg/da), que
deben aumentarse si existe afeccin heptica asociada. En la
ictericia obstructiva se puede administrar vitamina K por va
oral combinada con sales biliares.
En la profilaxis de las hemorragias del recin nacido se
aconseja la administracin de 1 mg de vitamina K1 por va in-
tramuscular en dosis nica en el nacimiento o 3 dosis de me-
naquinona 4 por va oral.
Anticoagulante circulante
Se considera que existe hipocoagulabilidad por anticoagu-
lante circulante cuando aparece un inhibidor frente a la
trombina o algn componente que interviene en su sntesis.
La hipocoabulabilidad por anticoagulante antitrombnico,
ocurre de modo provocado en el tratamiento con heparina
o, excepcionalmente, debido a la aparicin de una antitrom-
bina endgena, como se ha descrito en pacientes con masto-
citosis papulosa. Los inhibidores frente a los restantes fac-
tores de la coagulacin aparecen por sensibilizacin en
individuos multitransfundidos con dficit congnito de di-
chos factores, as como en enfermos sin coagulopata cong-
nita con antecedentes de transfusin o incluso sin ellos. Esta
ltima situacin se ha observado en paraproteinemias (mie-
loma y macroglobulinemia de Waldenstrm). Todos los inhi-
bidores estudiados son inmunoglobulinas, la mayora de tipo
G. En algunos casos los inhibidores existentes en madres ges-
tantes pueden pasar al feto, produciendo hipocoagulabilidad
en el recin nacido. Los inhibidores frente al factor VIII son
los de aparicin ms frecuente.
Cuadro clnico y diagnstico. Las sintomatologa hemorr-
gica es similar a la que aparece en el dficit congnito del
factor contra el que acta el anticoagulante. Es caracterstico
de estos sndromes la ausencia de efecto hemosttico al
practicar tratamiento sustitutivo, debido a que el factor defi-
citario que se aporta es neutralizado por el anticoagulante
que se halla presente en el enfermo.
Las pruebas de coagulacin que implican los factores fren-
te a los cuales se ha desarrollado el anticoagulante estn pro-
longadas. Una vez demostrada la existencia de un anticoagu-
lante circulante y tras observar que pequeas cantidades de
plasma o suero del enfermo alargan los tiempos de coagula-
cin de plasma normal, hay que proceder a la localizacin
de su lugar de accin. La identificacin del factor afecto se
realiza con las pruebas habituales de coagulacin (tiempos
de Quick, cefalina, trombina), empleando mezclas con plas-
ma normal y con los factores aparentemente afectos.
Tratamiento. Depende del mecanismo de aparicin del an-
ticoagulante. As, en los sndromes hemorrgicos por hepari-
nizacin o por antitrombinas espontneas del tipo de la he-
1793
HEMATOLOGA
TABLA 14.90. Situaciones asociadas a la aparicin de
anticoagulante lpico y anticuerpos antifosfolpidos
Lupus eritematoso sistmico
Infecciones diversas
Infeccin por el HIV
Insuficiencia renal
Artritis reumatoide
Sndrome de Takayasu
Aplasia medular
Prpura trombocitopnica idioptica
Sndrome de Raynaud
Colitis ulcerosa
Sndrome de Behet
Hipotiroidismo
Enfermedad de Addison
Fiebre reumtica
Tratamiento con fenotiazinas
parina, est indicado el uso de antagonistas de la heparina,
en particular el sulfato de protamina. En los recin nacidos
con anticoagulante transmitido por va transplacentaria est
indicada la exanguinotransfusin. En general, en todos los
casos de aparicin de anticoagulante por mecanismos inmu-
nolgicos debe actuarse de la misma forma que se describe
en la hemofilia complicada por inhibidores.
Inhibidor del factor VIII
Se halla en el 5-10% de los pacientes con hemofilia A que
reciben tratamiento sustitutivo y, excepcionalmente, no he-
moflicos en diversas situaciones clnicas (en el posparto,
como respuesta frente a frmacos y en enfermedades con un
importante componente inmunolgico), y en personas sa-
nas. Al igual que en la hemofilia, los inhibidores son anti-
cuerpos IgG, aunque tienden a ser ms dispersos que en
aqulla. En la mayora estn presentes las cadenas ligeras
kappa y lambda as como mezclas de subtipos de cadenas.
Inhibidores de otros factores procoagulantes
Se han observado inhibidores frente al factor IX en la he-
mofilia B o enfermedad de Christmas (dficit congnito de
factor IX) y en pacientes con alteraciones autoinmunes.
Pueden aparecer inhibidores frente al factor V despus de
transfusiones, de forma transitoria y sin otra implicacin cl-
nica. Tambin pueden detectarse inhibidores frente al factor
XIII postransfusin en pacientes con dficit o no de esta glu-
coprotena o, con mayor frecuencia en relacin con el em-
pleo de frmacos como la isoniazida. Finalmente, se han
descrito inhibidores frente al vWF en pacientes con enfer-
medad de Von Willebrand y en individuos con linfomas,
gammapatas monoclonales o LES, en los que puede desarro-
llarse un sndrome de Von Willebrand adquirido. Los inhibi-
dores frente a los restantes factores son excepcionales.
Anticoagulante lpico. Anticuerpos antifosfolpido
El anticoagulante lpico es un anticuerpo antifosfolpido
dirigido contra un complejo protrombina-fosfolpido que im-
pide que el proceso de coagulacin in vitro se desarrolle nor-
malmente. Su presencia se pone de manifiesto mediante las
pruebas que reflejan la conversin de protrombina en trom-
bina por el factor X con prolongacin de los tiempos de
tromboplastina parcial (TTP), de Quick y del veneno de Ru-
sell, falta de correccin de la prolongacin con plasma nor-
mal y, por el contrario, correccin con la adicin de fosfol-
pidos plaquetarios. Otros anticuerpos con trascendencia
clnica son los anticardiolipina, dirigidos contra un complejo
2 glucoprotena I-fosfolpido. La presencia de anticuerpos
anticardiolipina y de otros anticuerpos antifosfolpidos espe-
cficos se puede detectar por medio de enzimoinmunoanli-
sis (ELISA).
1794
El anticoagulante lpico y otros anticuerpos antifosfolpi-
dos (principalmente anticuerpos anticardiolipina) aparecen
en el 10-25% de los enfermos con LES diseminado, as como
en otras enfermedades (tabla 14.90). Tambin pueden ser in-
ducidos por frmacos, sobre todo por fenotiazinas, e incluso
es posible su deteccin en individuos sanos.
En los pacientes con anticuerpos antifosfolpidos hay que
destacar la ausencia de hemorragias, para lo cual no se ha
encontrado explicacin. Es ms, en estos pacientes son fre-
cuentes las trombosis, tanto venosas como arteriales, los
abortos de repeticin y la trombocitopenia, por lo que se
consideran factores predisponentes de trombosis. Su presen-
cia, junto con algn otro factor de riesgo trombtico, consti-
tuye una indicacin para el tratamiento con heparina o anti-
coagulantes orales. Cuando hay abortos de repeticin se
emplean antiagregantes plaquetarios.
La presencia de anticuerpos antifosfolpidos con manifes-
taciones clnicas constituye el sndrome de anticuerpos anti-
fosfolpidos que se considera primario si no se comprueba
una enfermedad subyacente y secundario cuando existe al-
guna de las enfermedades citadas en la tabla 14.90.
Coagulacin intravascular diseminada
El sndrome de CID consiste en la generacin extensa de
trombina en la sangre circulante, con el consiguiente consu-
mo de factores de coagulacin y plaquetas, posible obstruc-
cin de la microcirculacin y activacin secundaria de la
fibrinlisis. El consumo de plaquetas y factores de coagula-
cin (coagulopata) conduce a la aparicin de hemorragias
y las trombosis obstructivas de la microcirculacin a necro-
sis y disfunciones orgnicas.
Etiopatogenia. En el desarrollo de la CID se reconocen fac-
tores desencadenantes, es decir, capaces de activar la forma-
cin de trombina intravascular, los cuales pueden ser direc-
tos e indirectos. Se consideran factores directos los que son
capaces de activar la coagulacin en el plasma desprovisto
de elementos celulares, entre los que destacan la trombo-
plastina tisular y varias enzimas proteolticas, incluyendo al-
gunos venenos de serpiente. Son desencadenantes indirectos
aquellos que no son capaces de activar la coagulacin in vi-
tro, sino que actan a travs de la liberacin o activacin de
mediadores que, a su vez, son desencadenantes directos. Los
ms importantes son los virus y los grmenes gramnegativos
(por endotoxinas) y tambin los inmunocomplejos solubles
(fig. 14.70).
Los desencadenantes indirectos pueden producir una CID
a travs de las siguientes fuentes de mediadores:
Endotelio vascular. La alteracin endotelial producida por
virus, endotoxinas y complejos antgeno anticuerpo (Ag-Ac)
puede exponer las plaquetas a las estructuras subendotelia-
les que causan su activacin.
Plaquetas. Los estmulos que lesionan el endotelio tam-
bin pueden activar y contribuir a la agregacin plaquetaria.
Leucocitos. El material procoagulante que se produce al
reaccionar los leucocitos con la endotoxina es similar a la
tromboplastina tisular extrada de la placenta.
Monmeros de fibrina. Precipitan por la accin de la endo-
toxina, formando microtrombos, fenmeno que no es inhibi-
do por la heparina.
En situacin normal, los fenmenos citados forman parte
de los mecanismos fisiolgicos de la hemostasia y, por lo tan-
to, estn condicionados por el flujo sanguneo, por los inhibi-
dores naturales de la coagulacin y por la fibrinlisis, limi-
tndose la extensin de los depsitos de fibrina y agregados
plaquetarios a las necesidades estrictas para mantener intac-
ta la continuidad del sistema vascular. Si el estmulo origina-
do es demasiado potente y se superan estos mecanismos li-
mitantes, se desarrolla una verdadera CID. La intensidad de
las alteraciones que se producen en la CID dependen de la
potencia y la rapidez con que acta el desencadenante y de

Desencadenante
directo
Desencadenantes
indirectos
En
do
to
xin
a
Complejos
antgeno/anticuerpo
Fig. 14.70. Mecanismos desencadenan-
tes de coagulacin intravascular disemi-
nada (CID). Posibles fuentes de mediado-
res de los desencadenantes indirectos y
factores modificantes. SMF: sistema mo-
nonuclear fagoctico; M: mediador.
unos factores modificadores que determinan que la fibrina
se deposite y el lugar donde lo hace. Los factores modifica-
dores que favorecen la aparicin de la CID son: a) el blo-
queo del SMF; b) la inhibicin de la fibrinlisis; c) la poten-
ciacin del sistema adrenrgico; d) la elevacin de los
lpidos plasmticos, y e) el shock, en el que concurren la hi-
poxia aguda, hipotensin, la acidosis y, quiz, la liberacin
de tromboplastina tisular de los rganos o tejidos lesionados.
Situaciones clnicas que pueden complicarse con CID.
Teniendo en cuenta los factores citados, se comprende la
gran cantidad de situaciones clnicas que pueden conducir a
CID. En lneas generales cabe considerar:
Liberacin de tromboplastina tisular al compartimiento in-
travascular. Puede estar causada por: a) accidentes obsttri-
cos, como desprendimiento precoz de placenta, placenta
previa, retencin placentaria, embolia de lquido amnitico,
retencin de feto muerto, preeclampsia, eclampsia y aborto
sptico o inducido por soluciones salinas hipertnicas, y
b) neoplasias diseminadas, en especial leucemias agudas
promielocticas (LAM3).
Infecciones. Los mecanismos de iniciacin de CID son in-
ciertos y pueden diferir segn el agente patgeno. La sepsis
por grmenes gramnegativos es la situacin que con mayor
frecuencia se complica con CID, sobre todo las sepsis menin-
goccicas y, en general, el shock sptico. El sndrome de Wa-
terhouse-Friderichsen es un cuadro muy representativo de
este tipo de CID. Tambin aparece en infecciones debidas a
bacterias grampositivas, rikettsias y virus; en estas dos ltimas
circunstancias la alteracin endotelial probablemente tiene
un papel primordial.
Complejos antgeno-anticuerpo. La formacin de inmuno-
complejos es responsable de la CID que ocurre en los acci-
dentes transfusionales causados por incompatibilidad san-
gunea y, probablemente, en los procesos autoinmunes.
Estasis sangunea. Esta circunstancia suele asociarse a
otros factores. As, en el shock, adems de la estasis sangu-
nea, la acidosis tambin contribuye a la CID.
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Tromboplastina
tisular CID
Endotoxina M CID
Complejos
antgeno/anticuerpo M CID
Fuentes de mediadores
Plaquetas CID
Leucocitos
Hemates
Endotelio
Tejidos SMF
Fibrinlisis
Lpidos
Shock
Diagnstico clnico. La forma de presentacin ms comn
de la CID consiste en hemorragias cutneas (petequias, equi-
mosis) y en los tejidos lesionados por intervenciones quirr-
gicas o por una enfermedad subyacente. Otras manifestacio-
nes son fiebre en caso de infecciones o cianosis en las partes
acras. Raras veces las alteraciones de laboratorio constituyen
la nica manifestacin de la CID. La alteracin orgnica se
evidencia por distintas manifestaciones: coma en las lesiones
del SNC, hipoxia en la CID pulmonar, paro cardaco e hipo-
tensin cuando se halla afectado el corazn, prpura y he-
matomas en la afectacin de la piel y del tejido celular sub-
cutneo, oliguria o anuria en la lesin renal y acidosis,
oligohemia e hipotensin en el caso de que la sangre se al-
macene en el tejido muscular. La aparicin de shock sin un
sndrome hemorrgico que lo justifique es caracterstica de
la CID y se explica por alteraciones de la dinmica circulato-
ria ocasionadas por los depsitos de fibrina y plaquetas, la
activacin de las cinasas, el efecto vasoactivo de los PDF y
por la sangre y el plasma que quedan atrapados en los teji-
dos lesionados o en las cavidades serosas.
Diagnstico biolgico. Es indispensable efectuar lo ms
pronto posible las pruebas de laboratorio y repetirlas de for-
ma seriada, ya que los resultados varan constantemente.
Hay que utilizar pruebas rpidas y suficientemente sensibles
para efectuar el diagnstico e instaurar el tratamiento a la
mayor brevedad posible. El diagnstico se basa, por una par-
te, en las consecuencias de la coagulacin intravascular y,
por otra, en las de la hiperfibrinlisis con que el organismo
reacciona. Entre las primeras destacan el descenso de la ci-
fra de plaquetas y de factores que se consumen en el proce-
so de la coagulacin (fibringeno, V, VII y protrombina), as
como la aparicin de monmeros de fibrina. Las consecuen-
cias de la hiperfibrinlisis son la presencia de PDF y el des-
censo de los factores que constituyen el sustrato de la plas-
mina (fibringeno, V y VII). Estas alteraciones pueden
detectarse mediante pruebas simples como: a) ausencia de
coagulacin de sangre total o rpida disolucin del cogulo
1795
HEMATOLOGA
(slo se observan transitoriamente en los casos de CID agu-
da); b) descenso de la cifra de plaquetas; c) prolongacin
del tiempo de protrombina (tiene el inconveniente de que
cuando la fibrinlisis es intensa, tanto la hipofibrinogenemia
como los PDF dificultan la polimerizacin de la fibrina, por
lo que el resultado de la prueba resulta falseado); d) prolon-
gacin del TTP (presenta los mismos inconvenientes que el
tiempo de protrombina); e) prolongacin del tiempo de
trombina; f) descenso del fibringeno, y g) presencia de PDF
(la diferenciacin entre productos de degradacin del fibri-
ngeno y de la fibrina puede realizarse actualmente median-
te la determinacin de los dmeros D).
Otras pruebas utilizables son: a) dosificacin del factor V,
que tiene valor porque disminuye exclusivamente en casos
de consumo generalizado y en hepatopatas graves por dfi-
cit de sntesis; b) cociente factor VIII: Ag/factor VIII:C, que en
caso de CID est elevado; c) liberacin de fibrinopptido A y
valores plasmticos de factor 4 plaquetario y de betatrombo-
globulina, que estn asimismo elevados; d) plasmingeno
plasmtico, que se halla disminuido; e) presencia de PDF en
orina, y f) valor de antitrombina III (AT-III), que tambin est
a menudo descendido. Todas son tiles, pero no se han in-
troducido en el diagnstico sistemtico porque requieren
cierto tiempo para su realizacin y algunas son poco exac-
tas. En la CID pueden hallarse alteraciones morfolgicas de
los hemates (hemates crenados, esquistocitos, microsferoci-
tos) que no son exclusivos de la CID, ya que pueden apare-
cer en cualquier microangiopata.
Valoracin de las pruebas de coagulacin. Se han recono-
cido tres patrones biolgicos que distinguen tres tipos de
CID: a) descompensadas, que se caracterizan por alteracin
de todas las pruebas convencionales (tiempo de protrombi-
na, fibringeno, PDF y plaquetas); b) compensadas, cuando
uno o dos de los datos anteriores son normales, y c) sobre-
compensadas, cuando est aumentado por lo menos uno de
los constituyentes que se hallan disminuidos en la forma des-
compensada.
Estas distintas formas se basan en los mecanismos de com-
pensacin del hgado (sntesis de fibringeno) y de la mdu- anatmico. La intensidad de este consumo puede ser tal que
la sea (produccin de plaquetas).
Tratamiento. Incluye el tratamiento del proceso causal, el
patognico y el sustitutivo en caso de hemorragia. En el trata-
miento del proceso causal tambin se incluye la teraputica
de soporte para la recuperacin de la volemia, si est dismi-
nuida, y el control de la acidosis y del equilibrio electroltico.
1. Tratamiento patognico. Heparina. Dado que en la gran
mayora de los casos de CID se genera gran cantidad de
trombina en la circulacin, lgicamente la teraputica con
heparina puede inhibir las consecuencias de la formacin de
trombina. Teniendo en cuenta que el inconveniente mayor
de la heparina es que puede provocar hemorragias, se desa-
conseja su administracin en la CID asociada a procesos obs-
ttricos y quirrgicos, sobre todo si se puede suprimir el
agente desencadenante, ya que en tales situaciones existen
heridas vasculares que aumentan la probabilidad de he-
morragia. Sin embargo, el tratamiento con heparina podra
considerarse en las sepsis graves, sobre todo por grmenes
gramnegativos, y en casos de aborto sptico (aunque los pro-
ductos retenidos en el tero pueden favorecer la hemorragia,
este riesgo se considera menor).
La administracin profilctica de heparina podra indicar-
se cuando se sospecha el desarrollo brusco de CID, como en
la embolia de lquido amnitico, retencin de feto muerto y
transfusiones incompatibles. Consideracin especial mere-
cen los casos de leucemia aguda, en los que la CID se asocia
a trombocitopenia amegacarioctica. En tales casos, si se em-
plea heparina, debe asociarse a transfusin de plaquetas.
Las dosis de heparina en la CID son idnticas a las utiliza-
das en el tratamiento de la trombosis (ya sea en perfusin in-
travenosa continua o en inyecciones intravenosas disconti-
nuas).
1796
El uso de pequeas dosis de heparina por va subcutnea
podra ser til en la profilaxis de la CID, sobre todo en las
sepsis. Sin embargo, este tratamiento slo es eficaz si la coa-
gulacin intravascular no se ha activado, por lo que ofrece
poca seguridad al no haber un punto de referencia indicati-
vo del momento en que se inicia la CID.
Tratamiento tromboltico. La experiencia es muy escasa,
con excepcin de algunos casos de SUH y de prpura fulmi-
nante.
Inhibidores de la fibrinlisis. Cuando en la CID predomina
una hiperfibrinlisis consecutiva al depsito de fibrina en la
microcirculacin, puede estar justificado el tratamiento con
antifibrinolticos sintticos como el EACA y el cido tranex-
mico, (cido trans-4-aminometil-ciclohexanocarboxlico o AM-
CHA), frmacos que se deben administrar junto con heparina.
Medicacin antifuncionalismo plaquetario. Dado que las
plaquetas constituyen un mediador en el desencadenamien-
to de la CID, los frmacos antifuncionalismo plaquetario po-
dran ser tiles como profilaxis en situaciones de riesgo. Sin
embargo, no est demostrada su eficacia.
Tratamiento sustitutivo. Se debe administrar sangre total o
sus fracciones en caso de hemorragia, sin pretender normali-
zar los distintos factores plasmticos y las plaquetas descen-
didas.
Se ha sugerido la administracin de concentrado de AT-III
debido a que el descenso de este inhibidor puede alcanzar
valores inferiores al 10%. La correccin de este descenso
contribuiran a disminuir la tendencia coagulante e incluso a
facilitar la accin de la heparina. Sin embargo, la administra-
cin de plasma fresco tambin aporta AT-III.
Sndromes de hiperconsumo localizado
En determinadas alteraciones pueden producirse consu-
mo de plaquetas y de factores de coagulacin similares a los
que pueden ocurrir en la CID, pero limitados a un territorio
provoque un proceso hemorrgico generalizado. Ello ocurre
principalmente en los siguientes trastornos:
Aneurisma artico
Los grandes aneurismas pueden originar un consumo in-
tenso de plaquetas y fibringeno con aparicin de hemorra-
gias que son responsables de una mortalidad prxima al
50%. El tratamiento de eleccin es la reparacin quirrgica,
que entraa un alto riesgo debido a la escasa respuesta a la
teraputica sustitutiva.
Grandes hemangiomas
Por lo general afectan a nios. Si es posible la ciruga, ste
es el tratamiento de eleccin. Se ha intentado trombosarlos,
incluso con el empleo de antifibrinolticos de sntesis.
Nefropatas
Las nefropatas con consumo local de factores de la coa-
gulacin ms habituales son el rechazo renal hiperagudo de
un trasplante y algunos casos de glomerulonefritis, en ocasio-
nes asociadas a LES. Probablemente la activacin local de
procesos autoinmunes intensos sea el origen de esta forma
de coagulopata. Se ha recomendado el tratamiento con he-
parina, aunque la medida ms eficaz es el tratamiento de la
causa desencadenante.
Hiperfibrinlisis primaria
En general, todos los estados hiperfibrinolticos son secun-
darios a coagulacin intravascular, aunque en ocasiones sta

pase inadvertida. La hiperplasminemia primaria es infrecuen-
te. Ocurre cuando hay aumento de la plasmina circulante,
debido a que la activacin del plasmingeno supera la capa-
cidad de neutralizacin de los inhibidores naturales de la
fibrinlisis. Puede aparecer despus de intervenciones qui-
rrgicas o lesiones de tejidos ricos en activador del plasmin-
geno (cncer de prstata metastsico, carcinoma pancreti-
co y en algunas hemopatas malignas). En la cirrosis la
hiperplasminemia puede deberse a disminucin del aclara-
miento heptico del activador tisular del plasminngeno
(tPA). Tambin se produce hiperfibrinlisis primaria con el
tratamiento tromboltico, en especial con estreptocinasa
(SK) o urocinasa (UK).
Diagnstico. La hiperfibrinlisis primaria, excepto la debida
al tratamiento tromboltico, es muy difcil de diferenciar de
la secundaria a coagulacin intravascular, aunque un cifra
normal de plaquetas va en favor de la hiperfibrinlisis prima-
ria. Dado que en la CID los PDF derivan fundamentalmente
de la fibrina y en la hiperfibrinlisis primaria del fibringeno,
cabe distinguir en el laboratorio entre unos y otros, lo que se
efecta detectando, mediante anticuerpos monoclonales, los
dmeros D, que estn ausentes cuando hay lisis del fibringe-
no. Recientemente se ha demostrado que en la fibrinlisis
primaria hay una concentracin aumentada de complejos
plasmina-antiplasmina circulantes, mientras que en la CID se
producen esencialmente complejos trombina-antitrombina.
Tratamiento. Si se tiene la certeza de que en un caso deter-
minado existe hiperfibrinlisis primaria, procede realizar,
adems de la teraputica sustitutiva de la sangre perdida por
hemorragia, tratamiento con inhibidores de la fibrinlisis sin
administracin simultnea de heparina. Los antifibrinolticos
sintticos, que son los que se utilizan actualmente, estn
constituidos por un grupo de cidos que tienen, adems del
grupo carboxlico, el grupo amino. Se emplean EACA y ci-
do tranexmico, cuyo efecto antifibrinoltico est ligado, en
ambos, al grupo amino, que inhibe la activacin del plasmi-
ngeno. Pueden administrarse por va oral o intravenosa. El
EACA se emplea a dosis de 100 mg/kg/da. El cido tranex-
mico tiene mayor efecto, por lo que son suficientes dosis de
10 mg/kg/da. Deben administrarse en perfusin intravenosa
continua o cada 4-5 h, debido a que se eliminan rpidamen-
te por la orina. No producen manifestaciones secundarias
con trascendencia clnica.
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ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Trombosis y tratamiento
antitrombtico
Gnesis y factores de riesgo*
La produccin de un trombo in vivo ocurre como conse-
cuencia patolgica de la activacin de un mecanismo nor-
mal, el mecanismo hemosttico. Una vez formado, segn su
tamao y localizacin, puede ocupar totalmente la luz del
vaso (trombo oclusivo), obstruyendo el flujo y causando is-
quemia o infarto de rganos, o adherirse a un solo lado de la
pared del vaso (trombo mural), en cuyo caso persiste el flujo
sanguneo a travs del vaso afectado. La trombosis, arterial o
venosa, junto a los procesos emblicos que pueden aparecer
como complicacin de una trombosis son, probablemente,
la causa ms importante de enfermedad y muerte en los pa-
ses desarrollados en la actualidad.
Gnesis de la trombosis. En 1856 VIRCHOW, plante que la
trada formada por las estructuras vasculares, el flujo sangu-
neo y los factores circulantes tena gran importancia en la pa-
togenia de la trombosis. Esta trada an sigue vigente y es la
interaccin de estos tres factores la que condiciona la apari-
cin de una trombosis en el compartimiento vascular. En la
trombosis arterial la alteracin de la pared vascular y la acti-
vacin plaquetaria desempean el papel ms importante
(trombo blanco). Por el contrario, en la trombosis venosa la
estasis circulatoria y las alteraciones de los mecanismos de
hemostasia son los factores con mayor importancia patogni-
ca, sin que se haya demostrado que la lesin de la pared del
vaso desempee un papel significativo, excepto en circuns-
tancias especiales, como la ciruga de cadera. El trombo ve-
noso es habitualmente rico en fibrina y hemates (trombo
rojo).
Pared del vaso. El endotelio normal acta como una barre-
ra natural, previniendo la formacin del trombo en la pared
del vaso y evitando que los constituyentes de la sangre inter-
accionen con las estructuras subendoteliales. Existe en el
endotelio una serie de mecanismos capaces de limitar la for-
macin y el crecimiento del trombo. Entre ellos tienen im-
portancia dos moduladores de la actividad de la trombina: el
heparansulfato, un glucosaminoglucano que cataliza la inhi-
bicin de trombina y factor Xa por AT-III, y la trombomoduli-
na, que unida a la trombina es capaz de aumentar la capaci-
dad de esta ltima de activar a la protena C. Por otra parte,
el endotelio libera tPA, lo que provoca la activacin de la fi-
brinlisis. Asimismo, sintetiza PGI2, que inhibe la agregacin
plaquetaria, cido 13-hidroxioctadecadienoico, que inhibe la
adherencia plaquetaria, y xido nitroso, capaz de inhibir
la adherencia y la agregacin.
En las arterias la trombognesis es promovida por la prdi-
da del endotelio, que puede ser causada por estrs hemodi-
nmico, productos derivados del tabaco, aumento de coles-
terol y enzimas liberadas por plaquetas y leucocitos. La
trombosis arterial casi siempre ocurre como una complica-
cin de la arteriosclerosis. La fisura o la rotura de una placa
ateromatosa expone el subendotelio a la sangre circulante,
formndose un trombo en la ntima que puede invadir la luz
vascular. Este trombo puede embolizar, provocar una oclu-
sin aguda de la luz vascular o incorporarse gradualmente a
la placa. Se han propuesto dos hiptesis para explicar la pa-
togenia de la aterosclerosis: la hiptesis lipdica y la de la le-
sin endotelial crnica. La primera postula que un aumento
de LDL provoca su penetracin en la pared arterial con acu-
mulacin en las clulas musculares lisas y macrfagos. Las
LDL son oxidadas en presencia de clulas endoteliales, lo
*E. Rocha Hernando
1797
HEMATOLOGA
que las hace adquirir capacidad quimiotctica sobre los mo-
nocitos. Ello explica la aparicin temprana de monocitos y
la retencin de macrfagos en la subntima. Adems, las LDL
oxidadas son citotxicas para las clulas endoteliales y pue-
den ocasionar la prdida de estas clulas en las lesiones ms
avanzadas. La segunda hiptesis propone que la lesin en-
dotelial provoca prdida de endotelio, adherencia de pla-
quetas al subendotelio, agregacin plaquetaria y liberacin
de factor de crecimiento derivado de las plaquetas PDGF, el
cual induce replicacin y migracin de clulas de msculo
liso en la ntima y provoca la formacin de una placa fibro-
sa. Las clulas musculares lisas sintetizan y segregan col-
geno y glucosaminoglucanos que contribuyen al aumento
de la lesin. Ambas hiptesis estn estrechamente ligadas
entre s.
Flujo sanguneo. El flujo sanguneo condiciona el tamao,
la localizacin y la estructura del trombo. En el torrente san-
guneo los hemates tienden a ocupar la porcin central de
la luz desplazando selectivamente las plaquetas hacia la peri-
feria. En regiones donde se producen turbulencias aparecen
agregados plaquetarios en la parte exterior de la corriente
sangunea y, simultneamente, se acumulan en dichas zonas
factores de coagulacin activados y mediadores de la agre-
gacin plaquetaria. Todo ello facilita la formacin y el creci-
miento del trombo. Tambin pueden acumularse agentes ca-
paces de lesionar el endotelio en las zonas de turbulencia.
Otro efecto del flujo sanguneo es limitar el crecimiento del
trombo; dado que en las zonas de flujo rpido se diluyen
pronto los factores de coagulacin activados y las sustancias
que activan las plaquetas, es difcil que en dichas zonas se
produzca un trombo oclusivo.
La estasis constituye el principal factor predisponente de
la trombosis venosa, como lo demuestra el hecho de que su
localizacin ms frecuente sea en las extremidades inferio-
res, en las que hay enlentecimiento de la corriente sangu-
nea, y sobre todo en el fondo de las vlvulas venosas en las
que el flujo es especialmente lento. Aunque la naturaleza del
factor que convierte la estasis en trombosis no se conoce en
profundidad, parece que la hipercoagulabilidad sangunea
es el principal factor adicional. A partir de SEWITT se recono-
cen cuatro estadios en el desarrollo de la trombosis venosa:
a) estasis en el sistema valvular con depsito de hemates,
plaquetas y leucocitos, junto a generacin local de trombina,
gracias al aporte de factores de coagulacin activados; b) la
trombina generada induce agregacin de plaquetas y forma-
cin de fibrina, con aparicin de un agregado primario, o
nido, de plaquetas y fibrina; c) el depsito de capas sucesivas
de plaquetas y fibrina sobre el agregado primario determina
su propagacin, y d) cuando el crecimiento es suficiente se
producen bloqueo del flujo venoso, por oclusin de la luz, y
extensin retrgrada del trombo.
Constituyentes sanguneos. Aunque no est claro el papel
de las anomalas del sistema hemosttico en la fisiopatologa
de la trombosis, se ha demostrado la existencia de diversas
alteraciones que indican activacin plaquetaria, activacin
de la coagulacin o inhibicin de fibrinlisis en individuos
con trombosis y en situaciones clnicas que cursan con un
aumento acusado de su incidencia. En los pacientes con
trombosis arterial es frecuente encontrar acortamiento de la
supervivencia plaquetaria, hecho que demuestra el papel de
las plaquetas en la gnesis de estos episodios. En el curso
de trombosis venosa se han descrito elevaciones de diversos
factores de coagulacin y disminucin de inhibidores, as
como alteraciones del sistema fibrinoltico, todo ello como
expresin de la importancia de la alteracin del mecanismo
hemosttico en este tipo de trombosis.
En los ltimos aos se han realizado diversos intentos para
encontrar pruebas de laboratorio capaces de predecir el de-
sarrollo de una trombosis o de detectar un proceso trombti-
co oculto antes de que se manifieste clnicamente. Las de
mayor utilidad son las pruebas capaces de detectar la pre-
1798
TABLA 14.91. Marcadores biolgicos de hipercoagulabilidad
Plaquetas
Factor 4 plaquetario
Betatromboglobulina
Coagulacin
Fragmento 1 + 2 de la protrombina
Complejos trombina/antitrombina
Pptido de activacin de la protena C
Fibrinopptido A
Monmeros de fibrina
Fibrinlisis
Dmero D
Fragmento B 15-42
Complejos plasmina/antiplasmina
Complejos tPA/PAI-1
PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasmingeno; tPA: activador tisular
del plasmingeno.
sencia de protenas especficas plaquetarias liberadas en el
proceso de activacin, pptidos estables derivados de la acti-
vacin de factores de coagulacin y complejos activador-in-
hibidor (tabla 14.91). Sin embargo, la aplicacin de muchas
de estas pruebas plantea algunos problemas, dado que pue-
den confirmar la existencia de un estado de hipercoagulabi-
lidad, pero no demostrar si las anomalas son causa, conse-
cuencia o coincidencia.
Factores de riesgo trombtico. Entre los factores de riesgo
trombtico, recogidos en la tabla 14.92, se distinguen dos
grandes grupos, unos primarios, producidos por anomalas
de la hemostasia precisas y claramente identificadas, y otros
secundarios, entre los que se incluiran diversas situaciones
clnicas asociadas a un riesgo aumentado de trombosis, en
las que sta debe tener un origen complejo y multifactorial.
Factores de riesgo trombtico primarios. Se han identifica-
do diversas alteraciones de la hemostasia, en su mayora he-
reditarias, que afectan a una protena nica de la coagula-
cin o la fibrinlisis y que se asocian a la aparicin de
trombosis. La prevalencia estimada de estas alteraciones es
de 1 por cada 3.000-5.000 habitantes, en la poblacin gene-
ral, mientras que se ha demostrado que aproximadamente el
15% de los pacientes que sufren una trombosis venosa
profunda presentan uno de estos defectos como causa de-
sencadenante. Estos resultados obligan a plantearse la bs-
queda sistemtica de este tipo de alteraciones en los pacien-
tes que presentan alguna de las siguientes situaciones:
historia familiar de trombosis, aparicin de trombosis recu-
rrentes sin factores desencadenantes aparentes, trombosis en
regiones anatmicas poco habituales, trombosis iniciadas
en la adolescencia, historia de abortos de repeticin, trom-
bosis neonatal inexplicada y resistencia a la teraputica con-
vencional.
El dficit de antitrombina III AT-III puede considerarse el
prototipo de los estados tromboflicos. La frecuencia estima-
da en la poblacin general es de 1/2.000-5.000, y afecta el
5-10% de los pacientes con trombofilia congnita. El defecto
se hereda de forma autosmica dominante. Los individuos
heterocigotos tienen tasas de actividad funcional del 30-60%
del valor normal, mientras que el estado homocigoto es, te-
ricamente, incompatible con la vida. Las trombosis son sobre
todo venosas, siendo frecuente su presentacin en localiza-
ciones atpicas. Los primeros episodios aparecen en la segun-
da y la tercera dcadas de la vida y pueden ser desencadena-
dos por el embarazo, ciruga, traumatismos o infecciones.
En el dficit de AT-III se diferencian dos variedades. El tipo
I cursa con disminucin de las actividades funcional y anti-
gnica y afecta a individuos con sntesis disminuida de una
protena biolgicamente normal. En el tipo II, los valores
de protena son normales cuando se determinan con mto-
dos inmunolgicos, pero se hallan disminuidos si se valoran
con tcnicas funcionales, por lo que se trata de pacientes
con sntesis normal de una protena anormal. Dentro del tipo
II se diferencian tres variantes segn estn afectados el locus
 ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

TABLA 14.92. Factores de riesgo trombtico individuos asintomticos, por lo que no se conocen las tasas
reales de prevalencia. La herencia es autosmica dominante,
Primarios aunque recientemente se ha descrito la posibilidad de que
Congnitos
Dficit de AT-III en algunos casos pueda ser autosmica recesiva. Los episo-
Dficit de protena C dios trombticos son de localizacin venosa, aunque hay ca-
Resistencia a la protena C activada sos de trombosis arterial. Los primeros episodios trombticos
Dficit de protena S suelen ocurrir a los 30 aos y existe historia familiar. Los pa-
Dficit de cofactor II de la heparina (?) cientes homocigotos presentan trombosis masiva neonatal,
Disfibrinogenemias prpura fulminante y ausencia de protena C. La mayora
Alteraciones de la fase contacto de los casos cursan con disminucin de la protena medida
Alteraciones del sistema fibrinoltico con tcnicas funcionales o antignicas (tipo I), pero en oca-
Hipoplasminogenemia (?)
Displasminogenemia siones hay dficit funcional mientras que la determinacin
Dficit de tPA antignica es normal (tipo II). En las fases iniciales de la tera-
Aumento de PAI-1 putica anticoagulante oral algunos pacientes presentan ne-
Adquiridos crosis cutnea, secundaria a microtrombos en los vasos de la
Anticuerpos antifosfolpido piel, lo que obliga a iniciar el tratamiento con precaucin,
utilizando en algunos casos heparina.
Secundarios La deficiencia heterocigota de protena S es clnicamente si-
Anomalas de la coagulacin y la fibrinlisis milar y su prevalencia es de 1/15.000-20.000; representa el
Sepsis
Neoplasias 6-10% de las trombofilias hereditarias. En estos dficit no es
Embarazo y puerperio comn la aparicin de necrosis cutnea inducida por cuma-
Ciruga mayor rnicos. El cuadro se hereda de forma autosmica dominan-
Traumatismos te. En la deficiencia clsica (tipo I) existe un descenso de
Anticonceptivos orales protena S total y libre, as como de la actividad funcional,
Perfusin de concentrados de factores del complejo mientras que en el tipo II slo se halla disminuida la activi-
protrombnico dad funcional, y en el tipo III sta tambin disminuye, al
Sndrome nefrtico igual que la protena S libre.
Anomalas plaquetarias
Sndrome mieloproliferativos crnicos En 1993 se identifica un nuevo defecto que se caracteriza
Hemoglobinuria paroxstica nocturna por una disminucin de la respuesta anticoagulante a la prote-
Hiperlipemia na C activada. El cuadro se describi originariamente en un
Diabetes mellitus paciente con episodios mltiples de trombosis venosa pro-
Trombocitopenia inducida por heparina funda, y desde entonces se han encontrado diversas familias
Trombocitosis con esta alteracin. El defecto se transmite de forma autos-
Anomalas vasculares y reolgicas mica dominante y, aunque no se sabe la causa, es posible
Estasis venosa (inmovilizacin, obesidad, edad avanzada, que se produzca por el dficit de un cofactor de la protena
postoperatorio)
Sndromes de hiperviscosidad (policitemias, leucemias, C an no identificado o se trate de un defecto en la estructu-
gammapatas monoclonales) ra del factor V. La prevalencia en pacientes con trombofilia
Drepanocitosis oscila, segn diversos autores, entre 20 y 30%.
Prtesis valvulares y vasculares artificiales Aproximadamente el 10-15% de las disfibrinogenemias des-
Homocistinuria critas cursan con tendencia trombtica. En algunos casos se
Vasculitis ha encontrado que el fibringeno anormal presenta una
Arteriosclerosis interaccin anmala de la fibrina con la trombina, dficit de
AT-III: antitrombina III; PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasmingeno; degradacin por plasmina debido a un aumento de la resis-
tPA: activador tisular del plasmingeno. tencia a sta, aumento de la agregacin plaquetaria o defec-
to de activacin del plasmingeno por el tPA en presencia
de fibrina; cualquiera de estos defectos funcionales podra
activo y el de unin a la heparina, slo el locus activo o slo explicar la tendencia trombtica de estos enfermos.
el de unin a la heparina. Aproximadamente el 8% de los casos de dficit del factor XII
El tratamiento de los episodios trombticos agudos de es- cursan con trombosis arterial o venosa. Dado que este factor
tos enfermos se realiza con heparina, que debe administrarse interviene en la activacin de la va intrnseca de la fibrinlisis,
junto con concentrados de AT-III de origen humano. Estos l- su dficit puede condicionar una hipofibrinlisis, pero su pa-
timos pueden emplearse tambin como profilaxis en situa- pel real como causa de riesgo trombtico est en discusin.
ciones de riesgo. La anticoagulacin con cumarnicos tam- Las alteraciones congnitas de alguno de los componentes
bin puede ser eficaz. del mecanismo fibrinoltico pueden condicionar una menor
Se ha demostrado la existencia de un dficit adquirido de degradacin de fibrina y favorecer la aparicin de trombosis.
AT-III por un defecto de sntesis (cirrosis heptica, tratamien- Se han descrito diversas familias con displasminogenemia
to con L-asparaginasa o con anticonceptivos orales), por ex- asociada a episodios de trombosis arterial o venosa. Es ms
ceso de prdidas (sndrome nefrtico, sndrome de malab- dudosa la asociacin de hipoplasminogenemia con trombo-
sorcin o despus de plasmafresis) o por aumento del sis. Asimismo se han detectado, con carcter familiar, dficit
consumo (CID, hemodilisis o tratamiento con heparina). de sntesis y/o liberacin de tPA, probablemente como refle-
Se ha descrito un dficit de cofactor II de la heparina, que jo de una disfuncin primaria de las clulas endoteliales, as
se hereda de forma autosmica dominante, en varios miem- como aumento de la concentracin plasmtica del inhibidor
bros de familias con tendencia trombtica, sin que estudios del activador tisular del plasmingeno de tipo endotelial
posteriores hayan confirmado una clara relacin causa-efec- (PAI-1) asociados a episodios trombticos, pero slo en una
to. Asimismo, se ha descrito un dficit adquirido de este inhi- familia se ha demostrado claramente una estrecha relacin
bidor en casos de CID, enfermedad heptica, hemodilisis y entre la alteracin biolgica y la aparicin de trombosis. Sin
preeclampsia. embargo, el aumento adquirido de PAI-1, que ocurre en cier-
Desde la descripcin inicial en 1981 de un dficit de prote- tas situaciones clnicas, como ciruga, neoplasias, diabetes,
na C, se conocen varias familias con disminucin de esta obesidad o traumatismos, entre otras, se asocia con mucha
protena asociada a tromboembolias de repeticin. La fre- frecuencia a un riesgo elevado de trombosis.
cuencia estimada es de 1/15.000 habitantes para las formas Como ya se ha sealado en pacientes con LES y otras en-
heterocigotas, si bien en un estudio efectuado en donantes fermedades autoinmunes, o neoplasias y en individuos trata-
de sangre se observ un frecuencia de 1/300, con un 95% de dos con diversos frmacos se ha aislado un inhibidor adqui-

1799
HEMATOLOGA
rido denominado anticoagulante lpico, cuya presencia se
asocia a un mayor riesgo trombtico y abortos de repeticin.
Asimismo, se han encontrado anticuerpos antifosfolpido en
personas que no presentan ninguna de estas enfermedades,
denominndose estos casos como sndrome antifosfolpido
primario. En el suero de estos pacientes se ha encontrado un
anticuerpo de tipo IgG, IgM o mixto que acta contra los fos-
folpidos del complejo protrombinasa. El mecanismo de
trombosis se desconoce, si bien es posible que estn implica-
das las protenas C, la PGI2, anomalas fibrinolticas o un au-
mento de la trombogenicidad endotelial. Recientemente se
ha demostrado que para la expresin de muchas de las pro-
piedades de estos anticuerpos es necesaria la presencia de
un cofactor plasmtico denominado 2-glucoprotena 1 o
apolipoprotena H.
Factores de riesgo trombtico secundarios. Entre los es-
tados tromboflicos secundarios se incluyen un amplio grupo
de entidades clnicas en las que existe un riesgo evidente de
aparicin de complicaciones tromboemblicas. Su fisiopato-
loga es compleja, ya que pueden participar simultneamen-
te diferentes factores del sistema hemosttico, as como
anomalas vasculares y reolgicas. La clnica trombtica aso-
ciada a estos procesos es tambin muy variable.
Bibliografa especial
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Teraputica antitrombtica*
La medicacin antitrombtica puede actuar por tres meca-
nismos: a) por inhibicin del funcionalismo plaquetario (me-
dicacin antiplaquetaria o antiagregante); b) por inhibicin
del proceso de la coagulacin plasmtica (heparina y cuma-
rnicos), y c) por aceleracin de la lisis del trombo ya forma-
do (medicacin tromboltica).
*R. Castillo Cofio, A. Ordinas Bauz y J.C. Reverter Calatayud
1800
Medicacin antiplaquetaria o antiagregante
Est justificada por el papel que tienen las plaquetas en la
gnesis de la trombosis arterial, si bien su eficacia an debe
demostrarse de modo definitivo.
cido acetilsaliclico (AAS)
Acta acetilando de forma irreversible la cicloxigenasa
plaquetaria, lo que impide la conversin del cido araquid-
nico en los endoperxidos intermedios y en TXA2. El meca-
nismo irreversible del AAS se manifiesta por la duracin de
su efecto: una sola dosis inhibe el funcionalismo de las pla-
quetas durante aproximadamente 4-6 das. El AAS inhibe la
formacin de TXA2 en las plaquetas, pero tambin puede in-
hibir la sntesis de PGI2 en la pared vascular. Sin embargo, a
pequeas dosis, este ltimo efecto no se evidencia, lo que in-
dica una accin ms duradera y ms intensa sobre las pla-
quetas que sobre la pared vascular. Por ello, se ha supuesto
que pequeas dosis de 80-300 mg/da entraaran menor ries-
go trombtico y seran ms eficaces que las dosis 1-2 g/da
empleadas en los ensayos clnicos iniciales. Recientemente
las dosis consideradas pequeas se han mostrado eficaces
en ciertas situaciones.
Dipiridamol
Es un derivado pirimidopirimidnico ampliamente utiliza-
do en clnica como vasodilatador. Sus efectos sobre las pla-
quetas dependen de su capacidad para incrementar los valo-
res intraplaquetarios de AMPc mediante dos mecanismos
distintos: por bloqueo de la fosfodiesterasa y por la estimula-
cin de la adenilciclasa inducida por la PGI2. Adems, al in-
hibir la recaptacin de adenosina por los hemates y las clu-
las del endotelio vascular, eleva los valores plasmticos de
adenosina, lo que indirectamente estimula la actividad de la
adenilciclasa plaquetaria. No se ha demostrado el beneficio
del dipiridamol empleado de forma aislada pero se intuye
que la asociacin con otros frmacos que actan por meca-
nismos distintos puede ser eficaz. As, la combinacin dipiri-
damol-warfarina est dando resultados clnicos positivos y se
estn realizando ensayos con dipiridamol-AAS.
Sulfinpirazona
Al igual que otros antiinflamatorios no esteroides (como la
indometacina y la fenilbutazona), inhibe la cicloxigenasa
plaquetaria. A diferencia del AAS, esta inhibicin es competi-
tiva y reversible. Por ello, la cantidad diaria administrada de
sulfinpirazona (800 mg) se fracciona en dosis de 200 mg.
Ticlopidina
Es un derivado de la tienoperidina, cuyo efecto sobre el
funcionalismo plaquetario es mayor que el de los restantes
antiagregantes. Inhibe la unin del fibringeno, y quiz del
vWF, a la GPIIb-IIIa de la membrana plaquetaria. Su adminis-
tracin modifica los parmetros clsicos del funcionalismo
plaquetario (agregacin, vida media plaquetaria y tiempo de
hemorragia).
Heparina
La heparina es un producto orgnico de origen animal
(obtenido de la mucosa intestinal de vaca o de cerdo y del
tejido pulmonar de buey). No es una sustancia homognea,
sino una mezcla heterodispersa de molculas de polisacri-
dos de peso molecular muy variable (entre 4 y 40 kD), en los
que se alternan cidos urnicos y glucosamina, cuyos grupos
amino estn sulfonados. Estos radicales son necesarios para
que la molcula tenga efecto anticoagulante. Adems de su
accin anticoagulante, la heparina posee un efecto lipolti-
co, por activacin de la lipoproteinlipasa. Otras acciones de
la heparina son inhibicin de la funcin plaquetaria, aumen-
to de la permeabilidad de la pared vascular, disminucin de
la proliferacin de la fibra muscular lisa e inhibicin de las
reacciones de hipersensibilidad retardada.

La heparina se ha comercializado para uso clnico en for-
ma de sal sdica en solucin acuosa, que contiene en gene-
ral 10.000, 5.000 o 1.000 U/mL y en soluciones concentradas
de 25.000 U/mL en forma de heparinato clcico para admi-
nistracin subcutnea.
Mecanismo de accin. El efecto anticoagulante de la hepa-
rina se ejerce a travs de una protena plasmtica, la AT-III,
un inhibidor natural progresivo de gran parte de las enzimas
con actividad serinproteasa que intervienen en la coagula-
cin y la fibrinlisis. Presenta gran afinidad por la trombina
y, en grado ligeramente menor, por el factor X activado (Xa).
La afinidad para las restantes serinproteasas es mucho me-
nor. La heparina forma un complejo reversible con la AT-III,
lo que aumenta la velocidad de neutralizacin de la trombi-
na y del factor Xa por aquella protena. Es una molcula con
gran nmero de cargas negativas, que interacciona de forma
electrosttica probablemente con el radical lisina (que tiene
carga positiva) de la molcula de AT-III, produciendo una
transformacin conformacional en sta que modifica su ca-
pacidad inhibidora. La velocidad de inactivacin de la trom-
bina por el complejo AT-III-heparina es, por lo menos, 1.000
veces ms rpida que la inhibicin de la trombina por la AT-
III sola. Teniendo en cuenta la amplificacin del sistema de
coagulacin, se requiere menos inhibidor para bloquear el
proceso en los primeros estadios (p. ej., sobre el factor X),
que sobre la trombina formada. En este concepto se basa el
uso de la heparinizacin a pequeas dosis con fines profilc-
ticos. La vida media de la heparina es de aproximadamente
90 minutos, con una importante variacin individual. Se eli-
mina por un mecanismo saturable en las clulas endoteliales
y por otro no saturable por excrecin renal.
Heparinas de bajo peso molecular. Recientemente se han
introducido heparinas de 3-7 kD de peso molecular, obteni-
das a partir de heparina estndar mediante distintas despoli-
merizaciones qumicas o enzimticas. Presenta una gran afi-
nidad por el factor Xa y mucho menor por la trombina. Sus
caractersticas son: poca interaccin con las plaquetas, baja
actividad antitrombnica, alta actividad anti-Xa, amplia bio-
disponibilidad por va subcutnea y escasa actividad lipolti-
ca. Su vida media es ms prolongada que la de la heparina
estndar y su eliminacin es renal.
Los distintos tipos de produccin de heparinas de bajo
peso molecular dan lugar a productos con distintos efectos
antitrombticos, de modo que dichos productos deben con-
siderarse diferentes, tanto en su aspecto biolgico como en
su dosificacin. Por tanto, las dosis aconsejadas no son extra-
polables de un producto a otro.
Heparinizacin teraputica. El modo seguro de conseguir
una actividad ptima constante de heparina es la administra-
cin intravenosa de forma continua o intermitente cada 4 h.
Se ha establecido una dosis estndar de 600 U/kg durante
24 h, o 100 U/kg cada 4 h, y aproximadamente dos tercios de
sta en la administracin continua.
La prolongacin de la coagulacin sangunea que se consi-
dera adecuada en el tratamiento con heparina corresponde
aproximadamente a 2 veces los valores normales en cualquie-
ra de las siguientes pruebas: tiempo de coagulacin en tubo,
TTP y tiempo de recalcificacin de trombina, siendo la ms
utilizada el TTP. Sin embargo, con la pauta de administracin
intermitente, no es imprescindible el control biolgico.
La va subcutnea se ha empleado con buenos resultados,
introduciendo la heparina en el tejido graso subcutneo, a
fin de poder mantener tratamientos prolongados con dos in-
yecciones diarias. Se utilizan concentrados acuosos de hepa-
rinato clcico (25.000-40.000 U/mL). La dosis suele ser apro-
ximadamente de 450-700 U/kg en 24 h, repartida en una
inyeccin cada 12 h. Durante 3-4 das se determina un tiem-
po de recalcificacin a las 6 h de cada inyeccin a fin de re-
gular la dosis. Aunque esta pauta es til para mantener la hi-
pocoagulabilidad durante perodos prolongados, no debe
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
utilizarse en el perodo inicial del tratamiento de la enferme-
dad tromboemblica, ya que no existe la seguridad de lograr
un efecto anticoagulante rpido y ptimo de modo constan-
te. Por lo menos es aconsejable iniciar el tratamiento con
una dosis de 10.000 U por va intravenosa. En la actualidad
se est estudiando el empleo de heparinas de bajo peso mo-
lecular en el tratamiento de trombosis venosas mediante la
administracin de 1 o 2 dosis diarias por va subcutnea.
Heparinizacin profilctica. Se aplica con el fin de evitar
la aparicin de trombosis venosa postoperatoria. Consiste en
la administracin de pequeas cantidades de heparina sufi-
cientes para neutralizar el factor Xa sin ocasionar hemorra-
gias. La administracin debe iniciarse antes de la interven-
cin, ya que se ha demostrado que la gnesis de la trombosis
ocurre en el acto quirrgico. Es mucho menos eficaz cuando
se ha desarrollado la coagulacin intravascular, como ocurre
en los enfermos con neoplasias y en la ciruga traumatolgi-
ca. Se utilizan 50 mg de heparina estndar cada 8 o 12 h, des-
de 2 h antes de la intervencin, por va subcutnea.
La heparina de bajo peso molecular se puede aplicar en la
profilaxis. Su actividad antitrombnica baja y anti-Xa elevada,
junto a su amplia biodisponibilidad por va subcutnea, de-
terminan la necesidad de una dosis sola diaria para obtener
resultados similares o superiores a los de la heparina estn-
dar.
Antdoto. Es el sulfato de protamina, cuyo efecto aparece in-
mediatamente despus de la inyeccin intravenosa. La dosis
es aproximadamente igual a la ltima de heparina adminis-
trada. El sulfato de protamina tiene efecto anticoagulante
(interfiere en los factores de coagulacin), por lo que debe
procurarse no administrarlo en cantidad excesiva.
Efectos secundarios. El principal efecto secundario del tra-
tamiento con heparina es la hemorragia, que se produce en
el 2-5% de los pacientes. Las circunstancias que aumentan el
riesgo de sufrirla son la edad avanzada, la insuficiencia re-
nal, la administracin de otros frmacos que inhiben la he-
mostasia y ciertas enfermedades asociadas, especialmente
las neoplasias.
Los componentes de alto peso molecular de las prepara-
ciones comerciales de heparina, en particular en las de ori-
gen bovino, pueden producir en el 5% de los casos una trom-
bocitopenia moderada por efecto agregante directo sobre las
plaquetas que excepcionalmente puede ocasionar trombosis
graves. Tambin puede ocurrir trombocitopenia por meca-
nismo inmunolgico. Otros efectos secundarios son reaccio-
nes de hipersensibilidad, shock o necrosis cutneas en la
zona de administracin. En casos excepcionales la adminis-
tracin prolongada de heparina produce alopecia. El trata-
miento continuado durante ms de 6 meses (con dosis supe-
riores a 15.000 U/da) puede provocar osteoporosis, que
remite lentamente al cesar el tratamiento. Asimismo, es fre-
cuente la elevacin de ASAT y, sobre todo, de ALAT que
remite al suspender la medicacin, sin que persista lesin he-
ptica alguna. La heparina tambin puede ocasionar hipo-
aldosteronismo.
Hirudina
La hirudina procedente de las sanguijuelas, y en la actuali-
dad obtenida por tecnologa recombinante, inhibe directa-
mente la accin de la trombina sin mediar la AT-III ni afectar
el factor Xa. A partir de ensayos experimentales prometedo-
res, actualmente se realizan estudios controlados en el trata-
miento de pacientes con trombosis.
Cumarnicos
Son derivados de la cumarina (4-hidroxicumarina), a los
que tambin se denomina antivitaminas K o anticoagulantes
orales.
1801
HEMATOLOGA

TABLA 14.93. Principales frmacos que interaccionan con los cumarnicos

Mecanismos Medicamentos
Potenciadores del efecto anticoagulante
Desplazamiento del cumarnico de su fijacin a la albmina plasmtica Fenilbutazona
Oxifenilbutazona
Sulfinpirazona
Inhibicin del metabolismo de los cumarnicos Benziodarona
D-Tiroxina
Clofibrato
Andrgenos con grupo alquilo en el carbono 17
Disulfiram
Alopurinol
Cloramfenicol
Eritromicina
Isoniazida
Cimetidina
Inhibicin de la excrecin de los cumarnicos Fenilbutazona
Prebenecid
Inhibicin de la sntesis de factores de coagulacin en el hgado Quinina
Salicilatos
Antibiticos de amplio espectro
Tiroxina
Mercaptopurina
Colestiramina
Inhibicin del funcionalismo plaquetario cido acetilsaliclico
Indometacina
Fenilbutazona
Sulfinpirazona
Ticlopidina
Adenosina
Dextrano 70
Nialamida
Fibrinolticos Trombolticos
Adrenalina
Noradrenalina
cido nicotnico
Procana
Andrgenos
Esteroides anabolizantes
Biguanidas
Sulfonilureas

Inhibidores del efecto anticoagulante

Incremento del metabolismo de los cumarnicos Barbitricos
Meprobamato
Griseofulvina
Rifampicina
Clorodiazepxido
Alcohol
Incremento de los factores de coagulacin dependientes Estrgenos
de la vitamina K Anticonceptivos orales

Mecanismo de accin. Actan impidiendo que la vitamina
K intervenga en el hgado en la gammacarboxilacin de los
residuos terminales de cido glutmico de la protrombina,
de los factores VII, IX y X y de las protenas C y S. Los cumar-
nicos bloquean la accin de una reductasa que transforma la
vitamina K1 epxido (inactiva) en una forma hidroquinona
(activa) en los microsomas del hgado.
El tiempo que tarda en manifestarse el efecto anticoagu-
lante de estos frmacos es de 24-72 h, dependiendo de los
distintos cumarnicos. Por lo tanto, no son tiles cuando se
requiere un efecto anticoagulante inmediato.
Dado que son anticoagulantes que producen un sndrome
de hipocoagulabilidad por dficit de factores, la transfusin
de plasma fresco ejerce una accin sustitutiva inmediata y
neutraliza el efecto anticoagulante, lo que no ocurre con la
heparina.
Los cumarnicos atraviesan la barrera placentaria y aparecen
en la leche, por lo que estn contraindicados en el puerperio,
si se realiza lactancia materna. Debido a que puede ocasionar
una embriopata con malformaciones seas y calcificacin
irregular, tambin estn contraindicados en el embarazo.
Interaccin medicamentosa. Determinados frmacos pue-
den interaccionar con los cumarnicos aumentando o dismi-
nuyendo el efecto anticoagulante. En la tabla 14.93 se inclu-
yen los principales medicamentos que interfieren en el
efecto de los cumarnicos. En la prctica clnica, los frma-
cos que deben tenerse en cuenta son sobre todo el AAS y la
indometacina, por su efecto antiplaquetario, y los derivados
de la pirazolona y el dextrano 70, que interaccionan por di-
versos mecanismos. Todos estos frmacos deben proscribirse
durante el tratamiento anticoagulante, dado que sus interac-
ciones son incontrolables.
Por otra parte, es peligroso administrar cualquier frmaco
por va intramuscular a los enfermos tratados con cumarni-
cos por el riesgo de aparicin de hematomas.
Tipos de preparados. Se han comercializado los siguientes
derivados de la 4-hidroxicumarina: biscumacetato de etilo
(Tromexano), acenocumarol o nicumalona (Sintrom),
warfarina (Varfn, Warfarina, Cumadin), bishidroxicuma-
rina (Dicumarin) y femprocumona (Marcumar).

1802

El tiempo comprendido entre la administracin del frma-
co y la aparicin del efecto (perodo de latencia) no vara
mucho de un medicamento a otro, ya que depende princi-
palmente del tiempo medio de consuncin de los factores
de coagulacin afectados. Sin embargo, la duracin de la
respuesta se diferencia notablemente, ya que depende del
metabolismo y de la rapidez de transformacin de cada me-
dicamento en la sangre y los tejidos. En Europa, el cumarni-
co ms utilizado es la nicumalona (Sintrom), y en Espaa
es prcticamente el nico. A las 24 h de su administracin se
logran efectos anticoagulantes, pero al suspenderlo no se
vuelve a los niveles normales hasta despus de 3 das, aun-
que a las 48 h ya se alcanzan ndices de Quick del 70%.
Cuando ocurre hipocoagulabilidad exagerada y aparece al-
gn signo de sobredosificacin (hematurias, gingivorragias)
generalmente basta suspender un da la medicacin para
que cese la sintomatologa y para que la coagulabilidad sea
adecuada. Ligeros descensos de la tasa ptima de coagulabi-
lidad se corrigen simplemente disminuyendo la medicacin.
Antdotos. Los antdotos de las antivitaminas K son la trans-
fusin de plasma fresco o los concentrados de factores de-
pendientes de la vitamina K, de efectos rpidos y pasajeros, y
la vitamina K, cuyo efecto aparece despus de algunas ho-
ras. La vitamina K administrada por va intravenosa en forma
emulsionada es efectiva a las 3-4 h, y las hemorragias se inhi-
ben entre 6-8 h. Los valores normales de la coagulacin no se
alcanzan hasta pasadas 18-36 h. Si se emplea Sintrom, que
tiene una accin rpida y fugaz, por lo comn, no se requie-
re vitamina K para la correccin de las sobredosis. Basta inte-
rrumpir la medicacin anticoagulante durante un da o, sim-
plemente, disminuir la dosis.
Control del tratamiento. La teraputica con antivitaminas
K requiere un control de laboratorio correcto, ya que la res-
puesta a un mismo producto vara en distintos individuos y
tambin en un mismo paciente en el curso del tiempo. Las
causas ms frecuentes de variacin son los procesos intercu-
rrentes y la interaccin medicamentosa. La prueba de labo-
ratorio ms generalizada es el tiempo de Quick. Aunque es
una prueba simple, en la prctica resulta difcil comparar los
resultados obtenidos en diferentes laboratorios, lo que ha he-
cho imposible establecer acuerdo sobre los valores teraputi-
cos. Ello se debe a la gran variabilidad de la sensibilidad de
las distintas tromboplastinas utilizadas como reactivo. Ac-
tualmente se recomienda un sistema de expresin de los re-
sultados basado en la relacin lineal entre los logaritmos de
los tiempos de Quick obtenidos mediante una preparacin
de tromboplastina internacional de referencia (IRP) sobre un
grupo de muestras procedentes de pacientes anticoagulados
y un grupo de controles sanos y los hallados con la trombo-
plastina que se utiliza. La pendiente de la lnea obtenida se
denomina ndice de sensibilidad internacional (ISI). Los resul-
tados de laboratorio correspondientes a pacientes anticoagu-
lados deben expresar mediante la denominada razn norma-
lizada internacional (INR) = INR (P/C)ISI (P: tiempo de Quick
del plasma problema; C: tiempo de Quick del plasma con-
trol). En la actualidad las tromboplastinas comerciales
deben indicar el ISI de cada lote de modo que los coagul-
metros automatizados proporcionen la INR. Las INR reco-
mendadas para un tratamiento anticoagulante adecuado se
muestran en la tabla 14.94.
Contraindicaciones y efectos secundarios. Las principa-
les contraindicaciones (tabla 14.95) son la imposibilidad de
realizar un tratamiento correcto (ya sea por falta de un cono-
cimiento mnimo de esta teraputica o por falta de colabora-
cin adecuada del enfermo) y la predisposicin del enfermo
a sufrir hemorragias. Cuando es indispensable efectuar trata-
miento anticoagulante, aun existiendo alguna contraindica-
cin, aqul debe realizarse durante el menor tiempo posible
y con un control especialmente atento. Tambin es aconseja-
ble la sustitucin de los cumarnicos por heparina.
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
TABLA 14.94. Valores recomendados en la teraputica
de anticoagulantes orales
Razn normalizada
Indicaciones
internacional
Tratamiento de trombosis
venosa
Tratamiento de embolia
pulmonar
Profilaxis de embolia sistmica 2,0-3,0
Infarto agudo de miocardio
Enfermedad cardaca valvular
Fibrilacin auricular
Vlvulas artificiales biolgicas
Vlvulas artificiales mecnicas 2,5-3,5
Embolia sistmica recurrente
Prevencin del infarto 3,0-4,5
de miocardio recurrente
TABLA 14.95. Contraindicaciones del tratamiento anticoagulante
con cumarnicos
Imposibilidad de realizar un tratamiento correcto
Circunstancias de riesgo hemorrgico
Trastornos de la hemostasia
Hernia de hiato
Aneurisma disecante de aorta
Antecedentes de hemorragia cerebral
Antecedentes de intervenciones oculares recientes
Antecedentes de intervenciones recientes en el SNC
Retinopatas
Insificiencia renal
Procesos renales quirrgicos y urolgicos
Enfermos mayores de 70 aos
Embarazo y lactancia
Malabsorcin de grasas
Insuficiencia cardaca
Hepatopatas
El efecto secundario ms frecuente lo constituyen las he-
morragias, cuya aparicin e intensidad estn en relacin con
el grado de anticoagulacin y con las caractersticas clnicas
de los pacientes (edad avanzada, hemorragias digestivas pre-
vias, antecedentes de accidentes vasculares cerebrales, insu-
ficiencia renal e hipertensin arterial). Las interacciones me-
dicamentosas citadas anteriormente son tambin motivo
importante de efectos hemorrgicos secundarios.
Entre las complicaciones no hemorrgicas, la ms destaca-
ble es la necrosis cumarnica que aparece bruscamente en la
primera semana de tratamiento, debido a trombosis de vnu-
las y capilares del tejido subcutneo. Se ha atribuido a un
descenso brusco de la protena C, especialmente en enfer-
mos con dficit previo de protena C y protena S, cuyas vi-
das medias son ms cortas que las de los factores de coagu-
lacin inhibidos por los cumarnicos.
Otros efectos secundarios infrecuentes son alopecia, impo-
tencia sexual (en la que pueden influir componentes psico-
lgicos), reacciones alrgicas, anemia hemoltica y sndrome
del dedo prpura, consistente en cianosis y frialdad bilateral
en los dedos de los pies.
Medicamentos trombolticos
Son los que logran una rpida disolucin de los cogulos
intravasculares. El mecanismo de accin de la medicacin
tromboltica es la transformacin del plasmingeno en plas-
mina, para que sta acte por su efecto ltico sobre la fibrina
del trombo, aunque es posible que sea efectiva sobre algn
tipo de trombo. La medicacin tromboltica slo tiene efica-
cia evidente cuando se administra antes de 48 h de la forma-
cin del trombo, aunque es posible que sea efectiva sobre al-
1803
HEMATOLOGA
gn tipo de trombo envejecido. Los mejores resultados se
han obtenido en las embolias pulmonares, las trombosis ve-
nosas profundas, las trombosis arteriales perifricas, las trom-
bosis de la arteria central de la retina y en el infarto de mio-
cardio. Los medicamentos trombolticos de uso clnico son
los siguientes:
Estreptocinasa
Es una protena extrada de cultivos de estreptococos beta-
hemolticos. No transforma directamente el plasmingeno en
plasmina, sino que forma con el plasmingeno, la plasmi-
na o la cadena ligera de esta ltima un complejo capaz de
activar en un segundo tiempo el paso de plasmingeno a
plasmina. Tras la administracin de SK pueden aparecer anti-
cuerpos antiestreptocinasa que interfieran e impidan la repe-
ticin del tratamiento, por lo que se requiere aadir gluco-
corticoides antes y durante la administracin de SK.
Las dosis de SK utilizadas en el tratamiento de las trombo-
sis venosas o arteriales (con excepcin del infarto de miocar-
dio) son 250.000-500.000 U administradas durante 20 min, se-
guidas de 100.000 U/h durante 24-48 h. En el caso de infarto
de miocardio se aconseja la administracin de 1.500.000 U
durante 60 min en perfusin continua.
Urocinasa
Es una endopeptidasa extrada de la orina o de cultivos de
rin fetal humano que transforma el plasmingeno en plas-
mina. La UK activa lentamente el glu-plasmingeno y ms r-
pidamente el lys-plasmingeno. La principal ventaja de la UK
en relacin con la SK es su accin ms selectiva sobre el
plasmingeno del cogulo, lo que entraa menos posibili-
dad de complicaciones hemorrgicas. La dosificacin ms
habitual es de 4.400 U/kg (dosis inicial) seguida de una per-
fusin de 4.400 U/kg durante 8-20 h.
Activador tisular del plasmingeno
Actualmente se dispone de tPA humano recombinante
(rtPA). El tPA tiene poca tendencia a activar el plasminge-
no libre. Por su gran afinidad por la fibrina, activa intensa-
mente el plasmingeno unido a aqulla, lo que aumenta la
seguridad teraputica al no degradar el plasmingeno libre
y, en consecuencia, no producir una fibrinlisis generali-
zada.
En la actualidad se est utilizando en el tratamiento del in-
farto agudo de miocardio a dosis de 100 mg por va intrave-
nosa durante 2-4 h.
Prourocinasa
Es una protena de cadena nica producida en el rin y LIJNEN HR, COLLEN D. Strategies for the improvement of thrombolytic
en otros rganos. A diferencia del tPA, la prourocinasa (Pro-
UK) posee poca actividad enzimtica intrnseca. Sin embar-
go, se cree que en la superficie de la fibrina se convierte en
una enzima activa, la UK de cadena doble, que, a su vez,
convierte el plasmingeno ligado a la superficie de la fibrina
1804
en plasmina. sta origina ms cantidad de urocinasa fijada a
la fibrina a partir de la Pro-UK, con una reaccin en cadena
que conduce a una formacin copiosa de plasmina sobre la
superficie del trombo. La funcin biolgica de la Pro-UK es
menos conocida que la del tPA.
En la actualidad existen estudios multicntricos en los que
se utiliza Pro-UK en el tratamiento del infarto agudo de mio-
cardio con dosis de 40-50 mg por va intravenosa durante
2-4 h.
Complejo anisoilplasmingeno-acilestreptocinasa
El complejo anisoilplasmingeno-acilestreptocinasa (AP-
SAC) es un activador semisinttico del plasmingeno. Con-
siste en un complejo 1:1 de estreptocinasa y plasmingeno
en el que el lugar activo del plasmingeno se ha modificado
por acilacin. El APSAC se fija rpida pero reversiblemente a
la superficie de la fibrina. La funcin acilo es hidrolizada gra-
dualmente, apareciendo un complejo estreptocinasa-plasmi-
ngeno que precipita la conversin a plasmina. Debido a
que la fijacin a la fibrina es reversible, el APSAC produce
cierta cantidad de plasmina libre y, por consiguiente, cierta
deplecin del fibringeno. Al igual que la estreptocinasa, el
APSAC es antignico.
La gran ventaja que aporta este producto en el campo de
los agentes fibrinolticos se basa en su modo de administra-
cin, ya que es suficiente un bolo de 30 mg para conseguir
una buena eficacia tromboltica. En la actualidad estn en
curso ensayos multicntricos en el infarto agudo de miocar-
dio.
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 Grupos sanguneos. Inmunohematologa
C. Martn Vega
Los antgenos presentes en las diversas clulas de la san-
gre constituyen los grupos sanguneos, que se agrupan en sis-
temas, cuya caracterstica fundamental es su transmisin
hereditaria independiente. Todos los antgenos se definen se-
rolgicamente por un mismo principio: la reaccin con su
anticuerpo especfico. En inmunohematologa tienen espe-
cial inters los grupos sanguneos de los hemates, de las
plaquetas, de los leucocitos y de las protenas sricas. En ge-
neral, cuando se habla de grupos sanguneos se hace refe-
rencia a los eritrocitarios, porque fueron los primeros conoci-
dos y son los ms importantes en la transfusin sangunea.
Los anticuerpos frente a los antgenos de las clulas sangu-
neas pueden ser naturales o inmunes, regulares o irregulares.
Los anticuerpos naturales se hallan presentes en los indivi-
duos sin mediar una sensibilizacin previa y, en general, son
de clase IgM. Actan mejor a temperaturas bajas y, dado que
se detectan in vitro por aglutinar a los hemates en medio
salino, se denominan completos o aglutinantes. Los anticuer-
pos inmunes requieren una estimulacin o sensibilizacin
previa. Suelen ser de clase IgG y actan mejor a temperaturas
superiores a los 30 C, por lo que tienen ms inters clnico.
Para detectarlos in vitro son necesarias modificaciones del
medio y, por ello, se denominan incompletos o sensibilizan-
tes. Los anticuerpos regulares son los que se detectan en for-
ma constante en los individuos que carecen del antgeno co-
rrespondiente y cuya ausencia constituye una excepcin a la
normalidad. Siempre son naturales. El ejemplo ms conoci-
do es el sistema ABO, en el que todos los individuos carentes
del antgeno A o B presentan anticuerpos anti-A o anti-B, res-
pectivamente. Los anticuerpos irregulares son aquellos cuya
presencia no es constante, aun en ausencia del antgeno.
Pueden ser naturales o inmunes. La deteccin de anticuer-
pos irregulares tiene gran inters en la teraputica transfu-
sional.
Grupos sanguneos eritrocitarios
Sistema ABO
Fue el primero descubierto (en 1900 por LANDSTEINER) y el
que contina teniendo mayor importancia en la transfusin
sangunea. Existen cuatro genes alelos principales en este sis-
tema: A1, A2, B y O. Siempre que uno de estos antgenos se
halla presente en la membrana eritrocitaria, en el suero exis-
te el anticuerpo recproco. Ello permite definir seis grupos
(tabla 14.96). Las frecuencias fenotpicas halladas en Espaa
se detallan en la tabla 14.97.
Los antgenos del sistema ABO son glucolpicos o gluco-
protenas presentes en la membrana de los hemates y se
diferencian segn el tipo de oligosacrido presente. La espe-
cificidad de estos azcares depende de la actividad de dife-
rentes transferasas sobre un precursor, siendo las transferasas
de los productos directos de los genes H, A1, A2, B y O (tabla
14.98). El gen H determina que su transferasa especfica, la
2--fucosiltransferasa, transporte la fucosa sobre un precursor
disacrido y configure la sustancia H. Este gen H pertenece a
un sistema gentico relacionado, pero independiente del sis-
tema ABO. Sobre la sustancia H actan las transferasas de los
genes A1, A2 o B, para transportar nuevos azcares y configu-
rar diferentes tipos de oligosacridos que confieren la especi-
ficidad del grupo A1, A2 o B. En el caso de los grupos A1 y A2
TABLA 14.96. Sistema ABO. Antgenos y anticuerpos
Anticuerpos
Antgenos
Regulares Irregulares
A1 anti-B
A2 anti-B anti-A1 (2%)
B anti-A + A1
O anti-A + B
A1B
A2B anti-A1 (25%)
TABLA 14.97. Frecuencias fenotpicas del sistema ABO
%
A 44,03
O 43,68
B 8,77
AB 3,51
se trata de la -N-acetil-D-galactosaminiltransferasa, en mayor
o menor cantidad, respectivamente. En el caso del grupo B
se trata de la alfagalactosiltransferasa. Por ltimo, el O es un
gen amorfo que no produce transferasa, por lo que la sustan-
cia H se halla presente sin modificar en individuos del gru-
po O. En el sistema ABO cooperan varios sistemas del grupo
(Hh, Sese). El gen H es necesario para la expresin de los
otros genes (fig. 14.71). En los raros individuos que carecen
del gen H (hh), no puede transportarse la fucosa especfica
sobre el precursor disacrido, por lo que, aunque existen, no
podrn manifestarse los genes A o B. Son los individuos ex-
cepcionales Oh Bombay. Otro sistema independiente, pero
que se relaciona con el ABO, es el sistema Sese. Los genes se-
cretores Se y se controlan la existencia o no de sustancias del
grupo sanguneo en las secreciones. El 80% de la poblacin
europea posee el gen Se en estado homocigoto o heterocigo-
to. Estos genes no intervienen en la presencia de los antge-
nos ABH en los hemates, pero tienen la capacidad de acti-
var el gen H de manera que produzca su fucosiltransferasa
en las secreciones. Por ello, los individuos Se o secretores
tendrn sustancias de grupo sanguneo en saliva, orina, le-
che, sudor, lquidos asctico y pleural y plasma, entre otros.
Existen excepciones al esquema clsico del sistema ABO,
como la disminucin de los antgenos que causan algunas
enfermedades malignas (antgenos A, H o I), la adquisicin
de antgenos no expresados genticamente por accin de al-
gunos grmenes sobre la membrana eritrocitaria (B adquiri-
do) y la expresin dbil de los antgenos segn la posicin
trans o cis de los genes en el cromosoma 9 (A3B), la translo-
cacin cromosmica (cis AB) o la existencia de genes alelos
ms dbiles (A3, Ax, Am). Todo ello sucede slo en un peque-
o porcentaje de individuos.
Los anticuerpos del sistema ABO son, por regla general,
naturales, regulares, de clase IgM y aglutinantes. Bien sea por
estimulacin con sustancias parecidas qumicamente a los
antgenos, por transfusiones o por embarazos, los anticuer-
pos del sistema ABO pueden tambin ser inmunes, de tipo
IgG y son especialmente peligrosos en la enfermedad hemol-
tica del recin nacido (EHRN). El 2% aproximadamente de
los individuos A2 y el 25% de los A2B poseen anticuerpos anti-
A1. Aunque no suelen ser clnicamente significativos, estos
anticuerpos pueden tener capacidad hemoltica como con-
secuencia de estimulaciones repetidas.
1805
HEMATOLOGA

TABLA 14.98. Productos de los genes H(Se) y Le (A y B)

Azcar incorporado Estructura terminal Especificidad
Genes Producto del gen
por la enzima de la cadena oligosacrida serolgica
H(Se) -L-fucosiltransferasa (1) Fuc Gal(1-3)GlcNAc-R LNT
Gal(1-3)GlcNAc-R H
1
2
-Fuc

Le -L-fucosiltransferasa (2) Fuc Gal(1-3)GlcNAc-R Lea

1
4
-Fuc

H(Se) y Le -L-fucosiltransferasa (1 y 2) Fuc Gal(1-3)GlcNAc-R Leb

1 1
2 4
-Fuc -Fuc

A -N-acetil-D-galactosaminiltransferasa GalNAc GalNAc(1-3)Gal(1-3)GlcNac-R A

1
2
-Fuc

B -D-galactosiltransferasa Gal Gal(1-3)Gal(1-3)GlcNAc-R B

1
2
-Fuc

Fuc: fucosa; Gal: D-galactosa; GalNAc: N-acetil-D-galactosamina; GlcNAc: N-acetil-D-glucosamina; LNT: lactato-N-tetraosa; R: cadena restante del oligosacrido. Segn
MORGAN y WATKINS, 1969.

gen A A

gen HH o Hh gen B
SP SH B
gen O

gen A SP

gen hh gen B
SP SH SP Oh Bombay
gen O

SP

Fig. 14.71. Interaccin allica entre los sistemas ABO y Hh. SP: sustancia precursora; SH: sustancia H.

Sistema Lewis transfusionales graves, sobre todo el anti-Lea. Debido a su na-

Los antgenos del sistema Lewis no constituyen propia-
mente un sistema de grupo eritrocitario. En las secreciones
son glucoprotenas y en los hemates se hallan como glucol-
pidos adquiridos a travs del plasma. Los antgenos Lea y Leb
no son productos de genes alelos. Ambos dependen de la
existencia del gen Le, cuyo alelo silencioso se denomina le.
En la tabla 14.98 se detalla cmo la transferasa le aade una
-L-fucosa a la estructura terminal de la cadena oligosacri-
da, en una posicin diferente de aquella sobre la que acta
la transferasa producida por el gen H. Mediante la coopera-
cin de los genes H y secretor Se, se incorpora otra fucosa, y
la sustancia Lea se transforma en Leb. Los anticuerpos del sis-
tema Lewis pueden ser anti-Lea, anti-Leb y anti-Lea + b o anti-
Lex. En general, son irregulares, pero naturales, de clase IgM y
de escasa trascendencia clnica. En algunos casos reaccio-
nan a 37 C, fijan el complemento y producen reacciones
turaleza IgM, rara vez son responsables de EHRN.
Sistema Ii
En el recin nacido se halla el antgeno i, pero el I no se
detecta o lo hace muy dbilmente. Durante el desarrollo dis-
minuye el antgeno i y aumenta la cantidad de I. Los antge-
nos del sistema Ii se hallan relacionados bioqumicamente
con los H, A, B, Le y P. En algunas hemopatas malignas au-
menta el antgeno i, con o sin detrimento del I. En el suero
de los individuos sanos se detectan anticuerpos fros de espe-
cificidad anti-I a ttulos bajos. No obstante, en determinados
procesos, como la neumona por Mycoplasma, el ttulo de
anti-I y su amplitud trmica pueden hallarse aumentados y
ser causa de hemlisis. En algunos procesos linfoides, y parti-
cularmente en la mononucleosis infecciosa, puede observar-

1806
 GRUPOS SANGUNEOS. INMUNOHEMATOLOGA

TABLA 14.99. Antgenos del sistema Rh. Nomenclaturas de ROSENFIELD, FISHER y WIENER
ROSENFIELD FISHER WIENER ROSENFIELD FISHER WIENER
1 D Rho 25 LW
2 C rh 26 Deal, c-like
3 E rh 27 cE
4 c hr 28 hrH-
5 e hr 29 ``TotalRh
6 f,ce hr 30 Goa
7 Ce rhj 31 e-like hrB
8 Cw rhwl 32 RN
9 Cx hrx 33 ROHar
10 V, ceS rhv 34 Bas HrB
11 Ew rhw2 35 1114
12 G rhG 36 Bea
13 * RhA 37 Evans
14 * RhB 38 Duclos
15 * RhC 39 C-like Hro-like
16 * RhD 40 Tar
17 ** Hr O 41 Ce-like rhi-like
18 ** Hr 42 Ces hrH-like
19 hrS 43 Crawford
20 VS,es 44 Nou
21 CG 45 Riv
22 CE 46 Sec
23 Wiel, Dw 47 Dav
24 ET 48 JAL
*Corresponde a algunos anti-D parciales formados por individuos D positivos.
**Corresponde a un antgeno de alta frecuencia reaccionando con antgenos D/D.

se un aumento de anticuerpos anti-i de clase IgG, lo que oca- brana eritrocitaria. Los anticuerpos Ss son de origen inmune,
siona anemia hemoltica autoinmune (AHA). poco frecuentes y suelen asociarse a otros anticuerpos. Pue-
den ocasionar reacciones transfusionales y EHRN.

Sistema P
Tiene el mismo esquema de funcionamiento gentico que
el ABO. Los genes P1, P2 y Pk producen diferentes transferasas
que incorporan los azcares especficos sobre una sustancia
precursora, la lactosilceramida. Este proceso genera los ant-
genos P1, P2 y Pk. La ausencia de transferasas especficas es
consecuencia del alelo silencioso p, y ello determina que la
lactosilceramida permanezca inmodificada. En la poblacin
europea, la frecuencia del antgeno P1 es del 75% y la del P2
del 25%, mientras que la del Pk es muy baja y la del p excep-
cional. Los anticuerpos del sistema P suelen ser irregulares y
naturales, de clase IgM y actan a bajas temperaturas. En la
hemoglobinuria paroxstica a frigore se detecta una hemolisi-
na bifsica de especificidad anti-P y de clase IgG. Los indivi-
duos pp desarrollan un anticuerpo denominado anti-Tja, que
se ha relacionado con la presentacin de abortos espont-
neos en las mujeres con este raro fenotipo.
Sistema MNSs
Dado que existe una transmisin gentica muy estrecha
entre los antgenos MN y los Ss, se los considera como un
solo sistema con dos loci y cuatro alelos. Las frecuencias de
los haplotipos en la poblacin europea son MS 24,7%, Ms
28,3%, NS 8% y Ns 39%. La ausencia de S y s es ms frecuente
en la etnia negra, en la que aparece un antgeno denomina-
do U. Los antgenos MN se hallan situados en la glucoforina
A de la membrana eritrocitaria, y los Ss en la glucoforina B.
La ausencia de estas sialoglucoprotenas se asocia al raro fe-
notipo En(a-), pero no se acompaa de alteraciones hemato-
lgicas. Los anticuerpos anti-M suelen ser naturales, aunque
tambin pueden ser inmunes. Los anti-N son mucho menos
frecuentes y tienen las mismas caractersticas. Los anticuer-
pos anti-M de clase IgG son poco frecuentes, pero pueden
causar EHRN. En pacientes tratados mediante dilisis se ha
identificado un autoanticuerpo de especificidad parecida al
anti-N debido a que la reutilizacin de membranas esteriliza-
das por formaldehdo produce una modificacin de la mem-
Sistema Rh
Es el sistema de mayor importancia transfusional despus
del ABO. Desde un punto de vista prctico, se divide a los in-
dividuos en Rh(D)-positivos o Rh(D)-negativos. El 85% de la
poblacin blanca es Rh(D)-positiva y el 15% restante es
Rh(D)-negativa. Ello implica la existencia de un alelo del gen
D, el d, que se cree que es silencioso aunque nunca ha podi-
do ser demostrado. Sin embargo, el sistema Rh es mucho
ms complejo. Se han descrito dos pares de alelos antitti-
cos: Cc y Ee. Los genes del sistema Rh se hallan en el cromo-
soma 1, estn estrechamente relacionados y se transmiten de
forma conjunta. La teora de FISCHER sostiene que el sistema
Rh se transmite en forma de tres pares de alelos ligados entre
s, cuyas combinaciones daran lugar a los diferentes fenoti-
pos. Es la nomenclatura C, c, E, e y el supuesto silencioso d.
La teora de WIENER se basa en que la herencia se efectuara a
partir de cierto nmero de genes allicos y un solo locus. En
la tabla 14.99 se comparan las diferentes nomenclaturas con
la ms actual de ROSENFIELD, que confiere un nmero a los an-
tgenos debido al gran polimorfismo del sistema (hasta la ac-
tualidad se han descrito alrededor de 48 antgenos diferen-
tes). Los antgenos del sistema Rh son protenas ligadas a los
lpidos de la membrana eritrocitaria. Su ausencia ocasiona la
enfermedad del Rh nulo, que cursa adems con anemia he-
moltica estomatoctica.
Los anticuerpos del sistema Rh y, sobre todo, los anti-D,
tienen gran importancia transfusional. En general son inmu-
nes y de clase IgG. Se calcula que el 50% de los individuos
dd pueden desarrollar un anti-D a partir de la primera trans-
fusin con sangre Rh(D)-positiva. Tambin es el antgeno
que ha causado mayor nmero de incompatibilidades en la
EHRN, hasta la aparicin de la inmunoglobulina especfica
que permite prevenir la formacin de estos anticuerpos. Los
otros antgenos del sistema Rh son menos inmunognicos y
carecen de inters transfusional, excepto cuando est pre-
sente el anticuerpo. Los anticuerpos del sistema Rh tienen re-
lacin con la AHA, ya que en las de tipo IgG la especificidad
de los autoanticuerpos suele ser anti-Rh.

1807
HEMATOLOGA
TABLA 14.100. Otros antgenos y sistemas eritrocitarios
Sistema Datos clnicos ms relevantes
Diego Puede causar RHR o EHRN
Cartwright Acortamiento de la VEM
Auberger Puede ser inhibido por el gen In(Lu)
Domrock Acortamiento de la VEM
Colton Acortamiento de la VEM y EHRN
Sda Presente en las secreciones
Scianna Autoanticuerpo en algunos donantes sanos
Wright Puede causar RT y EHRN
EHRN: enfermedad hemoltica del recin nacido; RHR: reaccin hemoltica re-
tardada; RT: reaccin transfusional; VEM: vida eritrocitaria media.
Sistemas Lutheran, Kell, Duffy y Kidd
El sistema Lutheran fue descrito originalmente como un
sistema con un locus y dos alelos, Lua y Lub. La frecuencia es
3,5% para el Lua y 96% para el Lub, por lo que ste se conside-
ra un antgeno de alta frecuencia. Los anticuerpos del siste-
ma Lutheran son infrecuentes y rara vez se asocian a reaccio-
nes transfusionales o a EHRN.
El sistema Kell est constituido por varias parejas de alelos
y varios loci. Los ms importantes por su capacidad inmuno-
gnica son el Kell (K) y su antittico Cellano (k). La frecuen-
cia del antgeno K es del 9% y la del k, 99,8%. Otros antgenos
de este sistema son el Kpa, Kpb y Kpc y los antgenos Jsa y Jsb.
De ellos, el Kpb y el Jsb tienen una elevada frecuencia gnica.
Diversos estudios sugieren la existencia de una sustancia pre-
cursora denominada Kx. El raro fenotipo Ko carece de ant-
genos del sistema Kell pero tiene un exceso de Kx. Esta sus-
tancia precursora se halla tambin en algunos granulocitos.
Algunos individuos tienen antgenos K dbiles y no tienen
Kx. Su fenotipo se denomina MacLeod y se asocia a una ane-
mia hemoltica acantoctica. La ausencia de Kx en los granu-
locitos se comprueba en la enfermedad granulomatosa cr-
nica (vase Enfermedades del sistema leucocitario). Los
antgenos del sistema Kell tienen una gran capacidad inmu-
nognica pero, dadas sus frecuencias gnicas, los anticuer-
pos no presentan una incidencia elevada. Son de carcter
inmune, salvo excepciones, y de clase IgG. Dan lugar a reac-
ciones hemolticas graves y a EHRN.
El sistema Duffy (Fy) se localiza en el cromosoma 1 y tiene
cinco alelos conocidos. En la poblacin blanca, los ms fre-
cuentes son el Fya y el Fyb, con una frecuencia gnica de 42 y
55%, respectivamente. Los alelos Fy3, Fy4 y Fy5 tienen menor
inters. Se ha descrito que los antgenos Fy pueden actuar
como receptores para Plasmodium vivax. Por ello, los indivi-
duos Fy(a-b-), fenotipo frecuente en la raza negra, estn pro-
tegidos naturalmente contra la infeccin del parsito. Los an-
ticuerpos del sistema Duffy se producen, en general, por
inmunizacin, son de clase IgG y tienen poco poder inmuno-
gnico. Pueden causar reacciones transfusionales y EHRN.
El sistema Kidd (Jk) se define como un sistema diallico.
En la raza blanca el Jka tiene una frecuencia gnica del
51,4% y el Jkb, del 48,6%, mientras que el Jk(a-b-) es excep-
cional y podra deberse a un gen silencioso o a la presencia
de un gen inhibidor. Los anticuerpos del sistema Kidd son,
por lo general, inmunes y de clase IgG. Son poco frecuentes.
Su peligro estriba en la dificultad para detectarlos en el suero
de pacientes politransfundidos, a pesar de su gran capacidad
para causar reacciones hemolticas graves y EHRN. El raro fe-
notipo Jk(a-b-) puede producir un anticuerpo anti Jka Jkb in-
separable.
Otros antgenos y sistemas eritrocitarios
El sistema Xg tiene inters porque est ligado al cromoso-
ma X. Slo se ha hallado un antgeno, el Xga, y se supone la
existencia de un gen silencioso Xg. La frecuencia gnica es
del 65% para el Xga y del 34% para el Xg.
1808
Se denominan antgenos de alta frecuencia los que apare-
cen en casi todos los hemates humanos. Algunos pertene-
cen a sistemas ya descritos, pero existen otros, como los Vel,
Gerbich (Ge), Gregory (Gy), Holley (Hy), Anton o WJ, Lan o
Jr. Los excepcionales individuos que carecen de estos antge-
nos poseen anticuerpos naturales, por lo que es muy difcil
hallar sangre compatible para ser transfundida. Ello no ocu-
rre con los antgenos de baja frecuencia, de los que se han
descrito alrededor de 40, en los que es fcil hallar sangre
compatible, pero se han comunicado casos de EHRN.
Otros antgenos y sistemas de grupo sanguneo eritrocita-
rio figuran en la tabla 14.100.
Sistemas antignicos de las plaquetas
Los antgenos de las plaquetas pueden ser especficos de
ellas, compartidos con los linfocitos, granulocitos y otros teji-
dos (sistema HLA), compartidos con los hemates (sistema
ABO), receptores especficos para frmacos, criptoantgenos
(T o Tn) o autoanticuerpos especficos de las plaquetas (glu-
protena IIb/IIIa, gluprotena Ib). Los ms importantes son los
especficos de las plaquetas, por su participacin en sndro-
mes bien definidos: la prpura postransfusional y la trombo-
citopenia neonatal. Actualmente se denominan HPA (human
platelet antigens) y los ms frecuentes son el HPA1 (Zw, PlA)
y el HPA2 (Ko, Sib). La refractariedad a las transfusiones de
plaquetas se atribuye principalmente a los antgenos del sis-
tema HLA.
Sistemas antignicos
de los leucocitos
Existen antgenos propios de los granulocitos o de los lin-
focitos, cuyo inters radica en la aloinmunizacin transfusio-
nal y en la sensibilizacin fetomaterna. Los propios de los lin-
focitos son poco importantes y poco conocidos. Mayor
inters tienen los antgenos de los neutrfilos, que pueden
ser exclusivos o compartidos con otros tejidos. Los especfi-
cos de los neutrfilos se indican con la letra N. Los loci gen-
ticamente independientes se identifican por letras corre-
lativas del alfabeto, y los alelos se sealan con nmeros
arbigos. Se conocen los antgenos NA1 y NA2, NB1, NC1,
ND1, NE1 y HGA3, entre otros. Entre los antgenos que los
neutrfilos comparten con otro tejido destacan los ABH, Ii y
Lewis (compartidos con los hemates), el sistema 5a y 5b (co-
mn a los linfocitos, plaquetas y algunas clulas inmaduras)
y los antgenos del sistema HLA, condicionando en gran ma-
nera las transfusiones de plaquetas e incluso las de sangre no
desprovista de leucocitos. Son causa de frecuentes, y en al-
gunos casos intensas, reacciones transfusionales.
Grupos de las protenas
Las protenas sricas presentan grandes variaciones alot-
picas, que tienen escaso inters en inmunohematologa debi-
do a su escaso poder inmunognico. No obstante, revisten
gran importancia como marcadores genticos y, junto a los
grupos sanguneos eritrocitarios y al sistema HLA, son de
gran utilidad en antropologa y medicina legal. Los ms im-
portantes son los de las inmunoglobulinas. Se conocen el sis-
tema Km (Inv), que controla la sntesis de las partes constan-
tes de las cadenas ligeras; el sistema Gm, que codifica la
sntesis de las partes constantes de las cadenas pesadas; el

sistema Am, que controla la sntesis de las cadenas pesadas
de la IgA, y el sistema Em, que se encuentra prcticamente
en todos los haplotipos Gm-Am.
Bibliografa especial
GOUDEMAND M, SALMON CH (eds). Immunohmatologie et immunog-
ntique. Pars, Flammarion Mdecine Sciences, 1980.
Hemoterapia
A. Pereira Saavedra y R. Castillo Cofio
La hemoterapia es una especialidad mdica compleja, en
la que los aspectos clnicos y de laboratorio relacionados
con la transfusin se conjugan con cometidos de tipo organi-
zativo, imprescindibles para lograr el mximo aprovecha-
miento de un recurso escaso como es la sangre. La mayora
de las donaciones de sangre se fraccionan en sus componen-
tes: concentrado de hemates, concentrado de plaquetas,
plasma y crioprecipitado. El plasma puede luego fraccionar-
se para obtener albmina, gammaglobulinas y factores de la
coagulacin. El fraccionamiento de la sangre permite admi-
nistrar a cada paciente slo el componente que requiere en
la concentracin adecuada y aplicar a cada componente las
condiciones ptimas de conservacin, que difieren para
cada uno de ellos. A continuacin se tratarn los aspectos
clnicos de la hemoterapia y se describirn los componentes
sanguneos de uso ms frecuente. Otros, como los concentra-
dos de factores de la coagulacin o las gammaglobulinas, se
tratan en otros apartados de esta seccin.
Transfusin de hemates
Su objetivo principal es mejorar transitoriamente la capaci-
dad de transporte de oxgeno de la sangre, a fin de prevenir
o corregir las manifestaciones de hipoxemia. La indicacin
ha de fundamentarse en criterios clnicos y analticos, y no
slo en estos ltimos, ya que la tolerancia a la anemia depen-
de de mltiples factores, como la rapidez de instauracin, la
edad del paciente o la coexistencia de otras enfermedades.
En general, en la anemia crnica la transfusin de hemates
TABLA 14.101. Componentes sanguneos para la transfusin de hemates
Componente Caractersticas
Sangre total Volumen: 500 mL
Deficitaria en plaquetas y factores V y VII
de la coagulacin
Concentrado de hemates Volumen: 200-300 mL
Hematcrito: 0,7-0,8 L/L
Hemates lavados Concentrado de hemates del que se ha
eliminado el plasma
Hemates pobres en leucocitos Leucocitos < 5 108
Hemates congelados Conservados a 80 C o 160 C
Concentrado de neocitos Concentrado de hemates rico en reticulocitos Prevencin de la hemosiderosis en pacientes con talasemia
CMV: citomegalovirus.
*Para esta indicacin es necesario reducir el contenido de leucocitos a menos de 106.
HEMOTERAPIA
MARTN VEGA C, RIBERA CRUSAFONT A. Bases inmunohematolgicas. Sis-
temas de grupo eritrocitario. En: GELABERT A, ARGELAGUS E, PUIG LL
(eds). Hemoterapia en hematologa clnica. Barcelona, Toray,
1983; 101-128.
MOLLISON PL, ENGELFRIET CP, CONTRERAS M. Blood transfusion in clini-
cal medicine. Londres, Blackwell Scientific Publications, 1993.
VON DEM BORNE AEG KR, DECARY F. ICBT/ISBT Working party on plate-
let serology nomenclature of platelet-specific antigens. Vox San-
guinis 1990; 55: 176.
slo est indicada cuando no existe un tratamiento farmaco-
lgico, y su finalidad ha de ser la correccin del sndrome
anmico y no el mantenimiento de las cifras de hemoglobi-
na. En la anemia aguda la transfusin rara vez est indicada
cuando la prdida estimada sea inferior al 20% de la vole-
mia. En la tabla 14.101 se recogen los componentes sangu-
neos disponibles para la transfusin de hemates. De todos
ellos, el concentrado de hemates es el de eleccin para la
mayora de las transfusiones.
Transfusin de plaquetas
La transfusin de plaquetas puede tener una finalidad tera-
putica o profilctica. Con fines teraputicos est indicada
siempre que exista una hemorragia debida a trombocitope-
nia o trombocitopata. Al indicar la transfusin, debe tenerse
en cuenta que, en ausencia de factores coadyuvantes, como
sepsis, coagulacin intravascular diseminada (CID) o trastor-
nos del funcionalismo plaquetario, la hemorragia espontnea
es rara mientras la cifra de plaquetas sea superior a 20
109/L, y excepcional con recuentos superiores a 50 109/L.
En este ltimo caso, o ante hemorragias de localizacin aisla-
da o flujo superior a 5 mL/kg/h, debe sospecharse la existen-
cia de lesiones anatmicas o una hemostasia quirrgica insu-
ficiente como causas principales. Con intencin profilctica,
el objetivo de la transfusin de plaquetas consiste en produ-
cir y mantener durante un perodo determinado un incre-
mento en la cifra de plaquetas que prevenga la hemorragia
espontnea o la favorecida por una manipulacin quirrgica.
Indicaciones
Las de la transfusin de hemates. De eleccin
en la anemia posthemorrgica aguda
Las de la transfusin de hemates. Especialmente,
la anemia crnica
Alergia a protenas plasmticas
Prevencin de reacciones febriles no hemolticas
Prevencin de la transmisin de CMV en pacientes
inmunodeprimidos*
Las de los hemates lavados o pobres en leucocitos
Conservacin de grupos sanguneos raros
y otras anemias crnicas
1809
HEMATOLOGA
Con esta finalidad est indicada en pacientes con procesos
oncohematolgicos que reciben tratamientos potencialmen-
te curativos y en pacientes con trombocitopenia de causa
central o trombocitopata a los que se deban efectuar inter-
venciones quirrgicas o manipulaciones instrumentales. En
ausencia de otros trastornos de la hemostasia (p. ej., CID, d-
ficit de factores de la coagulacin) o de trombocitopata (p.
ej., administracin reciente de cido acetilsaliclico), la ma-
yora de estas intervenciones pueden realizarse con seguri-
dad si el recuento de plaquetas es superior a 50 109/L. No
obstante, en la ciruga oftalmolgica o del SNC, es prudente
alcanzar un recuento superior a 80 109/L y comprobar que
el tiempo de sangra es inferior a 10 min, antes de iniciar la
intervencin. La transfusin de plaquetas con intencin profi-
lctica carece de sentido en los pacientes con trombocitope-
nia de causa perifrica (autoinmunes, CID, hiperesplenismo).
Evaluacin de la eficacia de la transfusin de plaque-
tas. En la transfusin de plaquetas realizada con intencin
profilctica es imperativo comprobar que se ha alcanzado el
objetivo deseado (incremento del recuento de plaquetas o
disminucin del tiempo de sangra) y que ste persiste du-
rante el tiempo necesario. El recuento de plaquetas debe
comprobarse a los 30-60 min de finalizada la transfusin y,
de nuevo, a las 16-24 h. En pacientes a los que se ha efectua-
do ciruga oftalmolgica o del SNC es conveniente, adems,
comprobar el recuento de plaquetas a diario durante el pe-
rodo postoperatorio inmediato. El fracaso de la transfusin
para elevar el recuento de plaquetas al nivel deseado o para
mantenerlo suele deberse a causas de consumo perifrico.
As, la aloinmunizacin frente a antgenos plaquetarios o el
hiperesplenismo suelen disminuir el rendimiento inmediato
de la transfusin, mientras que en la CID, la fiebre elevada o
la sepsis, el rendimiento inmediato es bueno pero est acor-
tada la supervivencia de las plaquetas transfundidas. En pa-
cientes con trombocitopata de causa congnita o adquirida
debe comprobarse que la transfusin de plaquetas ha dismi-
nuido el tiempo de sangra a lmites de eficacia hemostsica
(habitualmente, menos de 10 min). En la transfusin de pla-
quetas realizada con intencin teraputica, el mejor parme-
tro de evaluacin es el cese de la hemorragia. Su persisten-
cia, a pesar de haberse alcanzado un buen recuento de
plaquetas, sugiere la existencia de lesiones anatmicas o d-
ficit de hemostasia quirrgica como causa principal de la he-
morragia. Asimismo, debe revisarse la medicacin que reci-
be el paciente a la bsqueda de frmacos que interfieran en
el funcionalismo plaquetario y comprobar el estado de los
restantes parmetros de la coagulacin.
Concentrado de plaquetas
Se obtiene del fraccionamiento de una unidad de sangre
total y contiene 5-6 1010 plaquetas en 50 mL de plasma.
Cada concentrado aumenta el recuento de plaquetas del re-
ceptor en 10 109/L/m2 de superficie corporal (10-15 109/L)
para un adulto, por lo que la dosis habitual es de un concen-
trado por cada 10 kg de peso. Esta dosis ha de aumentarse
en un 30-50% cuando exista un consumo perifrico de pla-
quetas, como ocurre en la sepsis, la fiebre elevada, la CID o
el hiperesplenismo. Los concentrados de plaquetas se con-
servan habitualmente a 22 C en agitacin continua durante
un perodo mximo de 5 das.
Concentrado de plaquetas de donante nico
Se obtiene por procedimientos de extraccin (afresis)
mecanizada y contiene 4-5 1011 plaquetas, dosis suficiente
para realizar una transfusin eficaz. Las plaquetas de donan-
te nico estn especialmente indicadas en los pacientes
aloinmunizados frente a antgenos plaquetarios, en los que el
nmero de donantes compatibles puede ser muy reducido.
1810
Transfusin de plasma
o componentes del plasma
Plasma congelado en fresco (PCF)
El plasma congelado en fresco (PCF) se congela inmedia-
tamente despus de la extraccin. Contiene una concentra-
cin normal de todos los factores de la coagulacin, por lo
que su indicacin principal es la reposicin de dichos facto-
res en pacientes con deficiencias congnitas o adquiridas. El
PCF ha de dosificarse en mililitros y no en nmero de unida-
des, ya que el volumen de stas puede variar entre 200 mL y
ms de 300 mL. En las coagulopatas adquiridas no existe
una relacin reproducible entre la tendencia hemorrgica o
el resultado de las pruebas de coagulacin, por una parte,
y el volumen de PCF necesario para su correccin, por otra.
La dosificacin ha de fundamentarse en la comprobacin
del efecto hemostsico de dosis empricas de PCF (p. ej.,
10 ml/kg) y la administracin de nuevas dosis si fuera nece-
sario.
El PCF no debe administrarse como expansor de volumen
o como fuente de albmina o inmunoglobulinas, ya que
para estos cometidos existen productos ms especficos y de
menor riesgo que el plasma.
Crioprecipitado
Es la fraccin que permanece insoluble al descongelar el
plasma a baja temperatura. Contiene principalmente fibrin-
geno, factor VIII, factor Von Willebrand (vWF), fibronectina y
factor XIII. Es el componente de eleccin en la enfermedad
de Von Willebrand o cuando se requiere un aporte especfi-
co de fibringeno. Al dosificar el crioprecipitado ha de tener-
se en cuenta que cada unidad contiene unos 150 mg de fibri-
ngeno y 80 U de factor VIII, en un volumen de 15 mL.
Transfusin de granulocitos
En los pacientes con leucopenia intensa e infecciones gra-
ves y resistentes al tratamiento convencional puede recurrirse
a la transfusin de granulocitos, obtenidos por procedimientos
de afresis mecanizada. Este tipo de transfusin, en boga hace
unos aos, casi no se utiliza en la actualidad. Ello se debe a
que nunca se ha demostrado su eficacia, excepto quizs en la
sepsis neonatal y, en cambio, entraa el riesgo de numerosos
efectos adversos, tanto para el donante como para el receptor.
La ineficacia de la transfusin de granulocitos se debe, en
gran parte, a que la cantidad de clulas que es posible trans-
fundir con los procedimientos de obtencin convencionales
est muy por debajo de las necesidades del paciente con in-
feccin. En cuanto a los efectos adversos, el riesgo para el do-
nante deriva de la necesidad de administrarle glucocorticoi-
des y sustancias macromoleculares para aumentar el nmero
de granulocitos extrados. Para el receptor, la transfusin de
granulocitos favorece la aloinmunizacin frente a antgenos
del sistema HLA, con la consiguiente falta de respuesta a ulte-
riores transfusiones de plaquetas, e implica un riesgo muy ele-
vado de transmisin del citomegalovirus (CMV). No obstante,
recientemente se ha sugerido que la administracin de factor
estimulante de las colonias granulocticas (G-CSF) a los do-
nantes permitira obtener dosis elevadas de granulocitos a par-
tir de un nmero muy reducido de donantes, lo que aumenta-
ra la eficacia de esta teraputica y disminuira los riesgos de
aloinmunizacin y transmisin de CMV.

Alternativas a la transfusin
de sangre homloga
Su bsqueda se ha visto impulsada en los ltimos aos por
la creciente percepcin de los riesgos inherentes a la transfu-
sin homloga (la de un individuo a otro), principalmente la
transmisin de enfermedades vricas. Tales alternativas com-
prenden la transfusin autgena o autotransfusin y el em-
pleo de frmacos que estimulan la produccin de hemates
o disminuyen la hemorragia quirrgica.
Autotransfusin
Consiste en la perfusin de sangre o componentes que
han sido extrados con anterioridad del receptor. Segn el
momento y la forma en que se realice la extraccin, la auto-
transfusin puede ser: a) de depsito preoperatorio; b) he-
modilucin normovolmica intraoperatoria, o c) transfusin
de hemates recuperados del campo operatorio. La auto-
transfusin de depsito preoperatorio est indicada en pa-
cientes candidatos a intervenciones quirrgicas electivas en
las que se prev un consumo de sangre reducido y en las
que no sean necesarios otros componentes, como PCF o
plaquetas. La mayora de los programas contemplan la ex-
traccin de 3-6 U de sangre en las 5-6 semanas previas a la in-
tervencin y su conservacin en fase lquida hasta la reperfu-
sin. Esta pauta de extracciones obliga a la administracin
de suplementos de hierro y, si es necesario, puede intensifi-
carse con la administracin de eritropoyetina humana
recombinante (rhEpo). Este tipo de autotransfusin no es
aplicable a pacientes con contraindicaciones para las extrac-
ciones repetidas, como cardiopatas graves, hipertensin o
anemia. La hemodilucin normovolmica consiste en la ex-
traccin de 1-3 U de sangre inmediatamente despus de la
induccin anestsica, manteniendo la volemia con solucio-
nes coloides y cristaloides, y su posterior reperfusin al
paciente para compensar la hemorragia quirrgica. Este tipo
de autotransfusin aprovecha la disminucin del consu-
mo de O2 que induce la anestesia y la mejora de las condi-
ciones reolgicas de la sangre cuando el hematcrito se si-
ta alrededor de 0,30 L/L. Est contraindicada en pacientes
anmicos o con cardiopatas graves. Por su parte, la transfu-
sin de hemates del campo operatorio consiste en recuperar
la sangre vertida en el campo operatorio y reperfundirla al
paciente en forma de hemates lavados y concentrados. Sue-
le realizarse mediante procedimientos de afresis mecaniza-
da y su nica contraindicacin es la eventual existencia de
contaminacin bacteriana en el campo operatorio (p. ej., ci-
ruga de colon).
Alternativas farmacolgicas a la transfusin
La administracin de rhEpo permite disminuir o evitar por
completo la necesidad de transfusiones en la anemia secun-
daria a insuficiencia renal crnica y en casos seleccionados
de anemias crnicas debidas a infeccin por el HIV, sndro-
mes mielodisplsicos (SMD) y neoplasias, entre otras. En ci-
ruga, principalmente cardaca con circulacin extracorp-
rea, la administracin de DDAVP o de aprotinina disminuyen
la hemorragia debida a coagulopata y, por consiguiente, la
necesidad de transfusiones.
Transfusin dirigida
Aunque no constituye una alternativa a la transfusin ho-
mloga, se incluye aqu, ya que suele solicitarse por los mis-
mos motivos que la autotransfusin.
HEMOTERAPIA
La transfusin de sangre o componentes procedentes de
donantes escogidos para un paciente concreto se realiza con
fundamento cientfico en la preparacin para el trasplante
renal, en la prpura neonatal isoinmune o en la refractarie-
dad a la transfusin de plaquetas. No obstante, en la actuali-
dad la mayora de las transfusiones dirigidas, en las que el re-
ceptor acta como reclutador de sus propios donantes, se
solicitan por motivos extramdicos que reflejan el temor a la
transmisin de enfermedades vricas. A diferencia de la auto-
transfusin, la transfusin dirigida carece de un fundamento
racional e impone serios problemas de tipo tcnico y tico:
a) desde el abandono de la donacin retribuida y la implan-
tacin de medios de autoexclusin confidencial para los do-
nantes con actividades de riesgo de infeccin por HIV, no
existe evidencia alguna de que el paciente sea ms capaz
que el banco de sangre para seleccionar donantes libres de
enfermedades transmisibles; de hecho, es posible que las
transfusiones dirigidas entraen un riesgo mayor, ya que la
presin social o familiar sobre el donante y la relativa falta
de anonimato pueden llevarlo a ocultar aspectos de su histo-
ria clnica que contraindicaran la donacin; b) la manipula-
cin de unidades de sangre preasignadas facilita que se co-
metan errores en la identificacin de la unidad o el receptor,
con consecuencias potencialmente graves; c) el hecho de
que exista una reserva de sangre donada especficamente
para el paciente suele favorecer el que ste sea transfundido
de modo innecesario; d) existen circunstancias en las que la
transfusin dirigida es desaconsejable, como la procedente
del marido para mujeres en edad frtil (riesgo de isoinmuni-
zacin fetomaterna) o la de familiares prximos [riesgo de
enfermedad de injerto contra husped (EICH)] o tcnica-
mente imposible, como en situaciones de urgencia y, obvia-
mente, cuando exista incompatibilidad inmunolgica entre
donante y receptor, y e) la transfusin dirigida, indicada slo
como acto de complacencia, implica la admisin tcita e in-
fundada de una menor seguridad transfusional para los pa-
cientes que reciben sangre de donantes voluntarios.
Recambio plasmtico masivo
Consiste en la sustitucin del plasma del paciente por so-
luciones de albmina o PCF. Habitualmente se realiza me-
diante procedimientos automatizados de afresis que permi-
ten recambiar hasta el 70% del plasma del paciente en una
sesin de 2-3 h. Su indicacin principal la constituyen las en-
fermedades mediadas por compuestos plasmticos anma-
los, como autoanticuerpos, inmunocomplejos o txicos y el
sndrome de hiperviscosidad por macroglobulinemia (tabla
14.102). Debido al riesgo de la transfusin de PCF, la reposi-
cin se realiza con soluciones de albmina, excepto en la
prpura trombtica trombocitopnica o cuando el recambio
ha producido una expoliacin excesiva de factores de la
coagulacin.
Citoafresis teraputica
Consiste en la extraccin de clulas sanguneas anmalas.
Al igual que el recambio plasmtico, se realiza mediante pro-
cedimientos automatizados de afresis. La leucafresis (ex-
traccin de leucocitos) est indicada en las leucemias con
hiperleucocitosis que se acompaen de sntomas de leucos-
tasis o priapismo, o para prevenir el sndrome de lisis tumo-
ral aguda que puede seguir a la administracin de citostti-
cos. Dentro de su carcter excepcional, estas indicaciones
son ms frecuentes en la leucemia mieloide crnica, princi-
palmente en su forma juvenil o en la fase de crisis blstica.
La trombocitoafresis (extraccin de plaquetas) est indicada
1811
HEMATOLOGA

TABLA 14.102. Indicaciones del recambio plasmtico masivo

Enfermedad
Sndrome de hiperviscosidad
Sndrome de Goodpasture
Miastenia grave
Sndrome de Guillain-Barr
Polineuropata desmielinizante crnica
Prpura trombtica trombocitopnica
Prpura postransfusional
Hemofilia A con inhibidor
Pnfigo ampolloso
Enfermedad de Refsum
Algunas intoxicaciones
Otras
Agente patgeno
Inmunoglobulinas monoclonales
Anticuerpos antimembrana basal
Anticuerpo contra el receptor de la acetilcolina
Desconocido; probables anticuerpos antimielina
Desconocido; probables anticuerpos antimielina
Desconocido
Anticuerpos anti-PLA1
Anticuerpos anti-factor VIII
Anticuerpos contra la membrana basal epidrmica
cido fitnico
Txicos ligados a protenas del plasma
Variable
Indicaciones
Manifestaciones clnicas agudas
En el momento del diagnstico junto a
frmacos inmunodepresores
Insuficiencia ventilatoria; dificultad para
deglutir; preparacin para la timectoma
Debilidad intensa
Peridica, en la minora de pacientes con
enfermedad grave que responde a los
recambios plasmticos
En el momento del diagnstico, con
perfusin de plasma congelado en fresco
En el momento del diagnstico
Hemorragia grave o preparacin quirrgica
Para reducir la dosis de glucocorticoides
Como complemento de la dieta cuando
aparecen los sntomas
Como complemento de otros tratamientos
Evidencia inequvoca de que el recambio
plasmtico producir una mejora al
eliminar una sustancia plasmtica

en la trombocitopenia esencial con complicaciones hemo-
rrgicas o trombticas agudas. En cuanto a la eritroafresis
(exanguinotransfusin parcial), sus indicaciones son raras
en los pases occidentales, ya que comprenden las complica-
ciones cerebrales del paludismo, las crisis vasoclusivas o la
preparacin prequirrgica de pacientes con anemia de clu-
las falciformes y la intoxicacin por compuestos con gran afi-
nidad por los hemates (p. ej., cromo).
Efectos adversos de la transfusin
Toda transfusin entraa el riesgo de provocar diversos
efectos adversos en el receptor, los cuales pueden llegar a
ser graves e incluso potencialmente mortales. La mayora de
ellos se manifiestan durante la transfusin o poco tiempo
despus y se conocen con la denominacin genrica de
reacciones transfusionales. Otros, como la cirrosis poshepat-
tica, pueden tardar aos en declararse.
Reaccin hemoltica inmediata
Es la complicacin ms temible de la transfusin sangu-
nea. Consiste en la destruccin de los hemates transfundi-
dos por anticuerpos del receptor y se acompaa de la activa-
cin de los mediadores de la inflamacin y la coagulacin.
Las reacciones graves se deben casi siempre a una incompa-
tibilidad en el sistema ABO y cursan con hemlisis intravas-
cular, shock, CID e insuficiencia renal aguda. Clnicamente
se manifiestan por la aparicin brusca de fiebre, escalofros,
dolor lumbar y abdominal, opresin precordial, disnea, v-
mitos y diarreas. La orina y el plasma presentan el color rojo
vinoso tpico de la hemoglobina libre. En los casos de mayor
gravedad no tardan en instaurarse la hipotensin, la anuria y
las complicaciones hemorrgicas de la CID. Esta evolucin,
que puede conducir a la muerte del paciente, se evita en ge-
neral con el cese inmediato de la transfusin ante el primer
sntoma de reaccin. En los enfermos anestesiados, sin em-
bargo, faltan los sntomas tempranos y el primer signo de in-
compatibilidad puede ser ya la hipotensin o la hemorragia
difusa en el campo operatorio.
La incompatibilidad en el sistema ABO se debe casi siem-
pre a errores en la identificacin de las muestras extradas
para las pruebas de compatibilidad o del paciente en el mo-
mento de la transfusin. El riesgo de cometer tales errores es
particularmente elevado en los servicios de urgencias, donde
es frecuente la transfusin simultnea a varios pacientes en
situacin crtica. La medida aislada ms eficaz para prevenir
la incompatibilidad ABO es la realizacin de una ltima
comprobacin del grupo del paciente y de la unidad de san-
gre en la cabecera del enfermo, justo antes de iniciar la trans-
fusin. El tratamiento se dirige a la correccin del shock y a
la prevencin de la insuficiencia renal. Es imprescindible
mantener una buena hidratacin y un flujo urinario superior
a 100 mL/h, lo que se consigue habitualmente con manitol
en perfusin continua y furosemida.
La incompatibilidad por anticuerpos diferentes a los del
sistema ABO provoca una hemlisis de predominio extravas-
cular, sin hemoglobinemia ni hemoglobinuria. Suelen faltar
la insuficiencia renal y la CID, pero puede haber trastornos
vasomotores graves de origen anafilctico.
Reaccin hemoltica retardada
En los individuos aloinmunizados, la concentracin del
anticuerpo puede descender con el tiempo hasta hacerse in-
detectable en las pruebas de compatibilidad. Una nueva
transfusin de hemates que posean el antgeno correspon-
diente desencadenar una respuesta anamnsica, con au-
mento rpido del ttulo del anticuerpo y lisis de los hemates
incompatibles. Aunque los casos tpicos se caracterizan por
una cada inexplicable de la concentracin de hemoglobina
a los 4-10 das de la transfusin, acompaada de ictericia y
fiebre, lo habitual es que la hemlisis sea tan lenta que pase
inadvertida, o slo se sospeche al comprobar el escaso rendi-
miento de la transfusin. La prueba de Coombs directa es po-
sitiva y en el suero o el eluido se encuentra el anticuerpo res-
ponsable de la incompatibilidad.
Reaccin febril no hemoltica
Es el tipo de reaccin transfusional ms frecuente. Est
producida por anticuerpos dirigidos contra antgenos leuco-
citarios del donante, en individuos previamente sensibiliza-
dos por transfusiones o embarazos. Las reacciones leves cur-
san con fiebre, con escalofros o sin ellos, mientras que en
las de mayor gravedad pueden acompaarse de vmitos y
trastornos vasomotores. Es frecuente que las reacciones febri-
les no hemolticas ocurran hacia el final de la transfusin o
en las 2 h siguientes, lo que ayuda a distinguirlas de las reac-
ciones hemolticas inmediatas. No obstante, puesto que los
sntomas son similares a los iniciales de una reaccin hemo-
ltica grave, debe suspenderse la transfusin y no reanudarla

1812

hasta que el banco de sangre haya aclarado la causa de la
reaccin. Las reacciones febriles no hemolticas carecen de
morbilidad o mortalidad intrnsecas, suelen autolimitarse en
unas horas y responden con facilidad a los antipirticos. La
meperidina (50 mg por va subcutnea) resulta muy til para
controlar los escalofros intensos. En la actualidad, con el
empleo de bolsas de plstico estril para los componentes
sanguneos, ya no se ven las reacciones febriles a los pirge-
nos, tan frecuentes cuando se empleaban frascos de vidrio
reutilizables.
Edema pulmonar agudo
La aparicin de edema pulmonar durante una transfusin
se debe, por lo general, a insuficiencia cardaca, desencade-
nada por la sobrecarga circulatoria que implica la trans-
fusin. Slo en raras ocasiones el edema pulmonar es de
origen no cardiognico. En este caso, los sntomas de insufi-
ciencia respiratoria aparecen despus de la perfusin de un
volumen demasiado pequeo para producir hipervolemia y
pueden acompaarse de fiebre o escalofros. La ausculta-
cin torcica y la radiografa de trax son tpicas de edema Efecto inmunodepresor
pulmonar, pero faltan otros signos de insuficiencia cardaca.
Este tipo de reaccin se atribuye a la existencia de leuco-
aglutininas en el plasma de la unidad transfundida, las cua-
les induciran la agregacin de los leucocitos del receptor en
el lecho vascular pulmonar.
El tratamiento consiste en la administracin de glucocorti-
coides y en las medidas de apoyo respiratorio que el caso re-
quiera. Al igual que en otras reacciones transfusionales, debe
detenerse la transfusin de inmediato y avisar al banco de
sangre. Al donante involucrado en la reaccin, habitualmen-
te mujeres multparas, se le debe excluir de futuras donacio-
nes.
Reaccin anafilctica
Es poco frecuente. La mayora de los casos ocurren en pa-
cientes con dficit de IgA que han desarrollado anticuerpos
anti-IgA despus de una inmunizacin previa por transfusio-
nes o embarazos. Clnicamente se caracteriza por la apari-
cin sbita, al inicio de la transfusin, de disnea, tos, bron-
cospasmo y trastornos vasomotores. En los casos graves
pueden producirse edema de glotis, insuficiencia ventilatoria
grave y shock. La transfusin debe suspenderse de inmedia-
to. El tratamiento ha de ser rpido y enrgico, con adminis-
tracin de lquidos por va intravenosa, adrenalina (0,5 mL
por va subcutnea o intravenosa) y glucocorticoides. Los pa-
cientes que hayan presentado reacciones anafilcticas debe-
rn transfundirse siempre con hemates o plaquetas lavados.
Para la transfusin de componentes plasmticos, como el
PCF o el crioprecipitado, se seleccionarn donantes deficita-
rios de IgA.
Urticaria
Es muy frecuente y se caracteriza por la aparicin de ha-
bones pruriginosos, que no se acompaan de fiebre ni de
manifestaciones de anafilaxia. La urticaria aislada no entraa
riesgo alguno para el paciente y rara vez constituye el pr-
dromo de una reaccin hemoltica o anafilctica. La mayora Otros, como la albmina o las gammaglobulinas, pueden es-
de los casos responden a la administracin de antihistamni-
cos y permiten continuar la transfusin cuando han remitido
los sntomas.
La urticaria se atribuye a una alergia del paciente a pro-
ductos presentes en el plasma del donante o a la histamina
liberada durante la conservacin de la sangre. En los pacien-
tes que la presentan con frecuencia suele ser til la premedi-
cacin con antihistamnicos, por lo que slo en raras ocasio-
nes es necesario recurrir a hemates lavados.
HEMOTERAPIA
Contaminacin bacteriana
Es una complicacin excepcional con los equipos de pls-
tico estril actuales, que permiten realizar el fraccionamiento
en sistemas cerrados. Suele deberse a bacilos gramnegativos,
capaces de proliferar a 4 C, que accedieron a la bolsa a par-
tir de una bacteriemia en el donante o como consecuencia
de una asepsia poco rigurosa en la puncin venosa. Produce
un shock endotxico inmediato y habitualmente mortal, me-
diado por la endotoxina que ha liberado el germen durante
la conservacin de la sangre. Clnicamente se caracteriza por
fiebre, hipotensin, hemoglobinuria, CID e insuficiencia re-
nal. El tratamiento es similar al del shock endotxico de
cualquier otro origen. La transfusin debe suspenderse de in-
mediato y es necesario realizar cultivos de sangre del pacien-
te y de la unidad causante de la reaccin. Dentro de su rare-
za, la contaminacin bacteriana es ms frecuente en la
transfusin de plaquetas, ya que se conservan a temperatura
ambiente.
La transfusin de sangre o componentes produce numero-
sos efectos inmunolgicos en el receptor. Entre ellos, un au-
mento de los linfocitos T supresores, induccin de anticuer-
pos antiidiotipo y disminucin de la actividad natural killer
(NK), del funcionalismo de los macrfagos y de la reactivi-
dad linfoide en cultivos mixtos. Este efecto inmunodepresor
se ha involucrado en la mayor incidencia de infecciones y
recidivas de neoplasias que presentan los individuos trans-
fundidos en relacin con los no transfundidos. Aparte de
este efecto deletreo, la inmunodepresin inducida por las
transfusiones se emple antes de la introduccin de la ciclos-
porina para disminuir la incidencia de rechazo en los tras-
plantes renales.
Enfermedad del injerto contra el husped
En los pacientes inmunodeprimidos (trasplantados, recin
nacidos prematuros, entre otros), los linfocitos del donante
pueden soslayar la vigilancia inmunolgica del receptor y
agredir a los tejidos de ste, principalmente la piel, el hgado
y el tubo digestivo, dando lugar a la denominada EICH, en-
fermedad muy grave y, con frecuencia, mortal. En los indivi-
duos inmunocompetentes la EICH es excepcional, pero pue-
den producirse cuando el receptor es homocigoto para uno
de los haplotipos del sistema HLA del donante, lo que ocurre
sobre todo cuando el donante y el receptor presentan lazos
familiares. La EICH se previene mediante la irradiacin
(2.000 cGy) de todos los componentes celulares antes de la
transfusin.
Transmisin de enfermedades infecciosas
La transfusin de componentes sanguneos entraa casi
siempre el riesgo de transmisin de enfermedades infeccio-
sas del donante al receptor, debido a que la mayora de tales
componentes, como los hemates, el plasma o las plaquetas,
no pueden esterilizarse sin detrimento de su integridad.
terilizarse y carecen de peligro. El riesgo de transmisin de
agentes infecciosos es proporcional al nmero de donantes
involucrados en cada transfusin, por lo que ha sido tradicio-
nalmente muy elevado para los concentrados de factores de
la coagulacin. No obstante, los nuevos mtodos de esterili-
zacin trmica o qumica han disminuido considerablemen-
te el potencial infeccioso de dichos concentrados.
Entre las enfermedades transmisibles por transfusin, el
paludismo, las tripanosomiasis o las enfermedades produci-
1813
HEMATOLOGA
das por el HTLV-I y el HTLV-II son excepcionales en Espaa.
La sfilis tampoco representa un riesgo real en la actualidad,
debido a que las transfusiones de sangre fresca son excep-
cionales y a que se ha abandonado la donacin retribuida.
El menor uso de sangre fresca ha contribuido tambin a re-
ducir la incidencia de transmisin de CMV, aunque este
agente sigue siendo una causa de complicaciones graves en
pacientes inmunodeprimidos.
Hepatitis postransfusional
La transmisin transfusional de la hepatitis B ha disminui-
do considerablemente desde la introduccin de la deteccin
sistemtica del HBsAg en los donantes de sangre. Aun as,
constituye el 5% de las hepatitis postransfusionales, por lo
que resulta conveniente vacunar frente a este agente infec-
cioso a todos los pacientes candidatos a un soporte transfu-
sional crnico, como los hemoflicos o los talasmicos. En la
actualidad, la gran mayora de las hepatitis postransfusiona-
les estn causadas por el virus C. La hepatitis C postransfusio-
nal suele ser anictrica y evoluciona con frecuencia hacia la
cronicidad y la cirrosis. Su prevalencia vara con la localiza-
cin geogrfica, siendo ms frecuente en los pases medite-
rrneos que en los del norte de Europa o Amrica. En Espa-
a, actualmente el riesgo de transmisin de la hepatitis C se
sita alrededor de 0,5-1 por unidad transfundida. Como en
otras enfermedades vricas, a la disminucin de su transmi-
sin transfusional han contribuido el abandono de la dona-
cin retribuida, la autoexclusin de los donantes con activi-
dades de riesgo de infeccin por el HIV (que lo son tambin
para el virus C) y a la reciente introduccin de pruebas sero-
lgicas para la deteccin de portadores asintomticos.
Infeccin por el HIV
En la actualidad, ha desaparecido prcticamente el SIDA
de origen transfusional. A ello han contribuido la esteriliza-
cin de los concentrados de factores de la coagulacin, la
autoexclusin de los donantes con actividades de riesgo y
la deteccin sistemtica de anticuerpos frente al HIV en to-
das las donaciones de sangre o sus componentes. No obstan-
te, existe un riesgo residual de transmisin transfusional del
HIV, representado por los donantes que niegan la prctica
de actividades de riesgo y en los que la infeccin por el HIV
fuese reciente, de modo que an carecieran de anticuerpos
detectables (perodo ventana). Probablemente, este riesgo es
inferior a 1/100.000 U transfundidas.
Transfusin masiva
Concepto. Se denomina masiva a la transfusin de un volu-
men similar a la volemia del receptor en un perodo inferior
a 24 h. Este tipo de transfusin entraa una serie de efectos
adversos, derivados de las caractersticas de la sangre conser-
1814
vada, entre las que destacan las alteraciones de la hemosta-
sia y la intoxicacin por citrato.
Efectos adversos. Alteraciones de la hemostasia. La transfu-
sin masiva produce una disminucin dilucional de la con-
centracin de plaquetas y factores de la coagulacin que,
agravada por la CID que acompaa en ocasiones a la enfer-
medad que requiri la transfusin, puede originar una hemo-
rragia difusa por las heridas quirrgicas y las zonas de pun-
cin venosa. El dficit de factores de la coagulacin vara
segn el componente empleado para la reposicin volmica.
Cuando se emplea sangre total, el dficit afecta el factor V, y
en menor medida, el VIII, mientras que los restantes factores,
estables en la sangre conservada, suelen mantenerse en can-
tidades normales. En este caso, la principal causa de coagu-
lopata es la trombocitopenia dilucional. Por el contrario, la
reposicin realizada con concentrado de hemates y coloi-
des o cristaloides produce una disminucin de todos los fac-
tores de la coagulacin plasmtica, adems de las plaquetas.
No existe dato alguno que apoye la utilidad clnica de frmu-
las preestablecidas para guiar la reposicin de factores de la
coagulacin (p. ej., una unidad de PCF cada 5 unidades de
sangre). Estas frmulas proporcionan un soporte insuficien-
te, si existe CID, e innecesario para la mayora de los pacien-
tes que no presentan CID. La mejor gua para la reposicin es
vigilar con frecuencia la hemostasia mediante las pruebas
de laboratorio habituales y transfundir el componente ade-
cuado segn la situacin clnica y el resultado de dichas
pruebas.
Intoxicacin por citrato. El citrato usado como anticoagu-
lante en las unidades de sangre se metaboliza con rapidez en
el hgado, por lo que raras veces produce trastornos percepti-
bles en la prctica cotidiana. En cambio, en la transfusin
masiva, sobre todo cuando el metabolismo heptico est de-
primido por el shock, por la hipotermia o por una afeccin
previa del hgado, puede producirse intoxicacin por citrato,
con disminucin del calcio inico, trastornos del ritmo card-
aco e hiperirritabilidad neuromuscular. El tratamiento consis-
te en la monitorizacin frecuente del calcio inico y la admi-
nistracin de calcio si ste disminuye o aparecen signos de
hipocalcemia en el ECG. El calcio no debe administrarse por
la misma va que los componentes sanguneos, ya que favo-
rece la aparicin de cogulos, al anular el efecto anticoagu-
lante del citrato.
Otros efectos adversos. Incluyen la hipotermia, la insufi-
ciencia respiratoria, atribuida a los microagregados presen-
tes en la sangre conservada, y los trastornos electrolticos y
del equilibrio cido-bsico. Adems, los hemates conserva-
dos carecen de 2,3-DPG, por lo que poseen mayor afinidad
por el oxgeno que la sangre fresca, lo que puede ocasionar
hipoxia tisular. En la transfusin de pequeos volmenes de
sangre, este hecho carece de trascendencia, pues los valores
de 2,3-DPG se recuperan a las pocas horas de la transfusin.
Sin embargo, en la transfusin masiva es conveniente alter-
nar unidades de sangre conservada con otras de reciente ex-
traccin.
 Trasplante de mdula sea
C. Rozman, E. Carreras, J. Sierra Gil, A. Urbano Ispizua y E. Conde Garca
Principios generales*
Los experimentos en los que se bas el trasplante de m-
dula sea (TMO) humano se efectuaron en ratones hace 40
aos. En estos animales se consigui reconstituir la hemato-
poyesis destruida por radioterapia, mediante la administra-
cin intravenosa de clulas hematopoyticas de otro ratn.
Los intentos iniciales de aplicar este mtodo a pacientes
afectos de enfermedades hematolgicas graves fueron un fra-
caso, hasta que se comprob la importancia de la similitud
de los antgenos de histocompatibilidad entre el donante y el
receptor. Desde entonces, los resultados del TMO han ido
mejorando gracias al perfeccionamiento de los mtodos de
anlisis de la compatibilidad antignica, el empleo de am-
bientes protegidos, la transfusin de plaquetas y la adminis-
tracin del inmunodepresor ciclosporina A, entre otros avan-
ces.
En el momento actual, el TMO es un tratamiento estndar
de la aplasia medular grave, del sndrome de inmunodefi-
ciencia combinada congnita, de la leucemia aguda y de la
leucemia mieloide crnica. Se han trasplantado ya alrededor
de 50.000 pacientes y cada ao se aaden 5.000 casos nue-
vos. El hecho de que los linfocitos de la mdula sea del do-
nante tengan un efecto antileucmico y la posibilidad de
usar los progenitores hematopoyticos del propio paciente
(autotrasplante) o de donantes no emparentados, auguran
que la importancia de esta modalidad teraputica aumentar
an ms en los prximos aos.
Tipos de trasplante de mdula sea
y seleccin del donante
Segn las diferencias genticas entre el receptor y el do-
nante cabe reconocer tres tipos de TMO:
TMO alognico. Recibe esta denominacin todo trasplante
efectuado entre individuos de una misma especie. A diferen-
cia de los trasplantes de otros rganos, en los que existe una
sola barrera inmunolgica el sistema inmune del receptor
puede rechazar el rgano trasplantado, en el TMO alogni-
co existe, adems, una segunda barrera propia de todo tras-
plante de tejidos que incluyen clulas inmunocompetentes
mdula sea, timo, hgado fetal; en este caso, el tejido tras-
plantado reconoce como extraas las clulas del receptor.
La agresin al receptor por la mdula trasplantada se deno-
mina enfermedad del injerto contra husped (EICH).
TMO singnico o isognico. En este caso el donante y el re-
ceptor son gemelos homocigotos y, por tanto, no existen en-
tre ellos diferencias genticas ni inmunolgicas.
TMO autlogo o autotrasplante de mdula sea (ATMO).
Si bien desde el punto de vista semntico sera ms correcto
hablar de TMO autognico, se ha popularizado el trmino de
autlogo. El ATMO consiste en obtener mdula sea del pa-
ciente, conservarla criopreservada y, finalmente, retransfun-
dirla despus de administrar al paciente una dosis intensiva
de quimiorradioterapia ablativa. El ATMO no es un autntico
trasplante, sino un procedimiento en el que la administra-
cin de progenitores hematopoyticos autgenos contribuye
a superar la fase de mielodepresin. En los ltimos aos ha
adquirido especial relevancia una forma alternativa de
ATMO, en la que se utilizan precursores hematopoyticos ob-
tenidos de la sangre perifrica del paciente mediante leuca-
*C. Rozman y A. Urbano Ispizua
fresis (trasplante autgeno de sangre perifrica, TASP). Es-
tos precursores se recogen durante la recuperacin hemato-
poytica despus de administrar al paciente quimioterapia o
factores estimulantes de colonias hematopoyticas (G-CSF
o GM-CSF).
Se sigue considerando vlida la norma general de aceptar
como donante para un TMO alognico a los individuos que
presentan con respecto al receptor una identidad total en el
sistema HLA. Se considera que una pareja donante-receptor
es idntica cuando muestra una igualdad en los loci A y B,
determinada mediante mtodos serolgicos, y en el locus D,
objetivada por el cultivo mixto linfocitario (CML). El CML es
una tcnica til para valorar el grado de identidad de los an-
tgenos de histocompatibilidad de clase II entre el receptor y
un hermano u otro familiar. Sin embargo, cuando se trata de
valorar donantes no emparentados es necesario estudiar los
antgenos de las tres subregiones del locus D (DR, DQ y DP)
mediante mtodos serolgicos o, mejor, con tcnicas de ge-
ntica molecular. La importancia de tipificar de forma muy
precisa todos los loci del sistema HLA reside en que la dife-
rencia en cualquiera de ellos aumenta la frecuencia de fallos
de implante y la incidencia y gravedad de la EICH.
El TMO realizado a partir de un donante que no es familiar
del paciente pero que comparte con l un fenotipo idntico
tiene menor probabilidad de xito que cuando el donante es
un familiar compatible. Esta diferencia se debe a una mayor
incidencia de fallo del implante y de EICH en el TMO no
emparentado. En los ltimos aos se han creado diversos re-
gistros de donantes de mdula sea que agrupan a ms de
dos millones de voluntarios de todo el mundo. En Espaa, el
recin creado Registro Espaol de Donantes de Mdula sea
(REDMO) ha conseguido en 4 aos ms de 20.000 donantes
potenciales y colabora activamente con los organismos inter-
nacionales creados para impulsar esta tcnica.
La existencia de diferencias en los grupos eritrocitarios en-
tre donante y receptor no influye en el xito del TMO. ste
puede realizarse incluso en presencia de una incompatibili-
dad ABO mayor, pero en tal caso es necesario reducir el ttu-
lo de isoanticuerpos en el receptor o eliminar los hemates
de la mdula mediante tcnicas de centrifugacin o sepa-
racin.
La donacin de mdula sea no entraa un gran riesgo
para el donante. Las complicaciones mayores (embolia pul-
monar, accidentes anestsicos) se han descrito en menos del
3 de las extracciones medulares. La gran capacidad de re-
generacin de la mdula sea permite incluso donaciones
repetidas sin ningn peligro para la hematopoyesis normal.
Indicaciones
Se debe plantear la realizacin de un TMO en dos situacio-
nes fundamentales: a) cuando el paciente tiene una enfer-
medad que afecta la mdula sea y es curable mediante la
sustitucin de sta por otra sana, y b) en las afecciones en las
que la toxicidad medular es un factor limitante para un trata-
miento intensivo. En la actualidad, la mayora de los TMO se
llevan a cabo en pacientes con leucemia aguda en remisin
completa, leucemia mieloide crnica en fase crnica y apla-
sia medular grave. Dado que el TMO implica la sustitucin
de todas las lneas celulares hematopoyticas, debe plan-
tearse la prctica de TMO en las siguientes situaciones (tabla
14.103):
Neoplasias hematolgicas. Leucemia aguda mieloblstica
y linfoblstica, leucemia mieloide crnica y otros sndromes
1815
HEMATOLOGA
TABLA 14.103. Indicaciones del trasplante de mdula sea
Alognico
Alteraciones congnitas
Inmunodeficiencia congnita combinada grave (tipo suizo)
Aplasia medular congnita de Fanconi
Talasemia mayor
Drepanocitosis
Eritroblastopenia congnita de Blackfan-Diamond
Neutropenia congnita de Kostmann
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Osteopetrosis juvenil
Tesaurismosis
Enfermedad granulomatosa crnica
Alteraciones adquiridas
Aplasia medular grave
Leucemia agudas
Leucemia mieloide crnica
Mieloma mltiple
Linfomas no hodgkinianos
Enfermedad de Hodgkin
Sndromes mielodisplsicos
Leucemia linftica crnica
Autlogo
Leucemias agudas
Linfomas no hodgkinianos
Enfermedad de Hodgkin
Mieloma mltiple
Tumores slidos
mieloproliferativos, enfermedad de Hodgkin y linfomas no
hodgkinianos, leucemia linftica crnica y otras enfermeda-
des linfoproliferativas crnicas, mieloma mltiple y sndro-
mes mielodisplsicos.
Anomalas adquiridas por hematopoyesis. Aplasia medular
grave y hemoglobinuria paroxstica nocturna.
Inmunodeficiencias de diversos tipos.
Hemopatas congnitas. Talasemia, sndrome de Wiskott-
Aldrich y anemia de Fanconi, entre otras.
Otras enfermedades congnitas que afectan la mdula
sea. Enfermedad de Gaucher, osteopetrosis, mucopolisaca-
ridosis, mucolipidosis y diversos trastornos lisosmicos.
Enfermedades que requieren un tratamiento antineoplsico
intensivo. Se incluyen la mayora de los tumores slidos para
cuyo tratamiento deban emplearse dosis de quimioterapia
mortales por su efecto mielodepresor.
Preparacin del receptor
La preparacin del receptor, o acondicionamiento, se
efecta en los das previos a la transfusin de la mdula sea
y puede tener una o varias finalidades:
1. Erradicar la clona maligna. Para ello se emplean uno o
ms citostticos administrados en dosis altas (tabla 14.104).
Los ms utilizados son: ciclofosfamida, busulfn, melfaln,
etopsido y arabinsido de citosina. La quimioterapia se
TABLA 14.104. Acondicionamientos ms utilizados en el TMO
Con irradiacin corporal total (ICT)
* CFM/ICT (ciclofosfamida, ICT)
* MLF/ICT (melfaln, ICT)
* CCV (Ara-C, VM-26, ciclofosfamida, ICT)
* BUCY-ICT (busulfn, ciclofosfamida, ICT)
Sin irradiacin corporal total
* BUCY (busulfn, ciclofosfamida)
* BACT (BCNU, Ara-C, ciclofosfamida, 6-tioguanina)
* TACC (6-tioguanina, Ara-C, ciclofosfamida, CCNU)
* BEAM (BCNU, VP-16, Ara-C, melfaln)
* CVB (ciclofosfamida, VP-16, BCNU)
* CCC (ciclofosfamida, BCNU, cisplatino)
* CCM (ciclofosfamida, BCNU, melfaln)
Ara-C: arabinsido de citosina; VP-16: etopsido.
1816
complementa en muchas ocasiones con irradiacin corporal
total administrada a partir de una fuente de cobalto o de un
acelerador lineal. La dosis administrada oscila entre 10 y 15
Gy en una o varias sesiones, con proteccin de los pulmones
cuando se alcanzan los 8 Gy.
2. Inmunodeprimir al receptor para evitar el rechazo de la
mdula. En la mayora de los trasplantes el tratamiento des-
crito en el apartado anterior es suficiente para evitar esta
complicacin. En el caso de la aplasia medular grave es ne-
cesario administrar dosis elevadas de ciclofosfamida, combi-
nada eventualmente con irradiacin toracoabdominal o gan-
glionar total, para evitar el rechazo.
3. Crear espacio para que la nueva mdula pueda implan-
tar. Ello es de particular importancia en las afecciones con-
gnitas como la talasemia que cursan con hiperplasia me-
dular.
Tcnica del TMO
La mayora de los equipos que realizan el TMO siguen la
tcnica de THOMAS, que se describe brevemente a continua-
cin. Al donante o al paciente en el caso de un autotras-
plante se le efecta anestesia general o raqudea. En el qui-
rfano, en condiciones estriles, se practican entre 200 y
300 punciones aspirativas en las crestas ilacas. En el adulto
normal se obtienen de esta forma 800-1.200 mL de sangre
medular con un contenido de 10-20 109 clulas nucleadas
(entre 1,5 y 3,5 108 clulas/kg del receptor). A medida que
se extrae la mdula se deposita en un medio de cultivo hepa-
rinizado para, al final, pasarla a travs de filtros de 300 y
200 m de luz. De esta forma, los grumos medulares se con-
vierten en suspensiones celulares y se eliminan las esquirlas
seas. En el TMO alognico esta sangre medular se transfun-
de minutos despus por va intravenosa y, despus de su
trnsito por diversos rganos (pulmones, bazo, etc.), anida
en las cavidades medulares y reconstituye la celularidad he-
matopoytica. En el ATMO la sangre medular se criopreserva
hasta el momento de la transfusin.
En la mayora de los pases se requiere un consentimiento
por escrito del donante y del receptor. Si el donante es me-
nor de edad debe obtenerse adems una autorizacin ju-
dicial.
Tratamiento ex vivo de la mdula sea
En ocasiones conviene actuar sobre la celularidad medu-
lar obtenida, antes de administrarla al paciente. En el TMO
alognico el tratamiento ms frecuente consiste en la deple-
cin de los linfocitos T, con la finalidad de prevenir la EICH;
por desgracia, este procedimiento se acompaa de un au-
mento en el nmero de los fallos de implante y de las recidi-
vas leucmicas. Por ello, la deplecin linfoide T no mejora
de forma global la supervivencia libre de enfermedad de los
pacientes trasplantados. En los ATMO el tratamiento ex vivo
tiene como objeto eliminar la celularidad neoplsica resi-
dual que pueda existir. Este tratamiento consiste en incubar
la mdula con anticuerpos monoclonales y complemento,
citostticos, inmunotoxinas o en el empleo de mtodos fsi-
cos (elutriacin, tcnicas de aglutinacin o fotolumnicas).
Demostracin del injerto
En el TMO alognico, si el implante es eficaz, a las 2 sema-
nas cabe registrar, en la mdula del receptor, algunas clulas
hematopoyticas. A las 3-5 semanas del procedimiento la re-
constitucin medular suele ser ms o menos completa. Los
valores hemoperifricos, tras un pronunciado descenso que
sigue al condicionamiento, experimentan una progresiva re-
cuperacin, habitualmente a partir de la tercera semana des-
pus del TMO, hasta normalizarse al cabo de 1 o 2 meses.

Cuando se trata de un TMO singnico, la rapidez en la recu-
peracin hematolgica suele ser mayor; por el contrario, la
reconstitucin hematopoytica es ms lenta en el TMO aut-
geno que en el alognico, debido al efecto mielotxico de
la quimioterapia previa al trasplante y a la manipulacin
de la mdula sea.
Para demostrar que la reconstitucin hematolgica del
TMO alognico se debe realmente al implante medular y no
a la recuperacin de la propia hematopoyesis del paciente,
cabe recurrir al estudio de marcadores especficos del injer-
to. stos ponen de relieve las diferencias entre el donante y
el receptor en cuanto a caractersticas relacionadas con la
hematopoyesis, distintas de los antgenos HLA. La demostra-
cin de un cambio despus del TMO en cualquiera de los
marcadores tales como antgenos eritrocitarios, fenotipo lin-
focitario de ciertas isoenzimas (adenilatocinasa, fosfogluco-
mutasa), sexo cromosmico de las clulas que derivan de la
hematopoyesis o, por ltimo, polimorfismos del DNA, pone
de relieve que stas proceden del donante. Tal situacin
se denomina quimera hematopoytica y habitualmente se
pierde de forma completa o parcial cuando existe un recha-
zo del injerto o una recada del proceso neoplsico por el
que se efectu el TMO.
Bibliografa especial
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Complicaciones*
Las complicaciones del TMO se deben a los efectos secun-
darios del tratamiento mieloablativo de acondicionamiento
y a los trastornos inmunolgicos originados por la disparidad
gentica entre donante y receptor (tabla 14.105).
Toxicidad del tratamiento
de acondicionamiento
La quimiorradioterapia empleada para preparar al recep-
tor afecta, en mayor o menor grado, todos sus rganos y teji-
dos y puede originar diversos efectos secundarios a corto y
largo plazo.
*E. Carreras y C. Rozman
TRASPLANTE DE MDULA SEA
TABLA 14.105. Complicaciones del trasplante de mdula sea
Toxicidad temprana del tratamiento de acondicionamiento
Trastornos gastrointestinales
Aplasia medular
Alopecia
Cistitis hemorrgica
Complicaciones de origen multifactorial
Infecciones
Enfermedad venoclusiva del hgado
Neumona intersticial
Complicaciones de origen inmunolgico
Rechazo del injerto. Fallo primario del implante
Enfermedad del injerto contra el husped
Alteraciones inmunolgicas
Toxicidad tarda del tratamiento de acondicionamiento
Alteraciones hormonales
Esterilidad
Cataratas
Segundas neoplasias
Efectos secundarios inmediatos
Los tejidos ms afectados por el tratamiento de acondicio-
namiento son los caracterizados por un menor tiempo de du-
plicacin celular (mdula sea, mucosa intestinal, folculos
pilosos). Como consecuencia de esta toxicidad directa, to-
dos los pacientes presentan nuseas, vmitos y diarrea de in-
tensidad variable. Tambin son frecuentes la mucositis oral y
esofgica, a menudo sobreinfectadas por virus del grupo her-
pes y hongos. Algunos enfermos sufren parotiditis y pancrea-
titis. Durante los 14-21 das necesarios para que se logre la
reconstitucin hematopoytica, existe una pancitopenia ex-
trema con el consiguiente riesgo de hemorragias e infeccio-
nes. Las hemorragias, temibles hace unos aos, son ahora in-
frecuentes gracias al avance logrado en las medidas de
soporte plaquetario. Por el contrario, las infecciones bacte-
rianas y fngicas siguen siendo frecuentes (vase ms ade-
lante). La alopecia, aunque reversible, puede ser origen de
problemas psicolgicos.
Cistitis hemorrgica
Uno de los metabolitos de la ciclofosfamida, la acrolena,
es altamente txico para la mucosa vesical y puede ocasio-
nar desde moderadas erosiones hasta extensas lesiones con
hemorragias incoercibles. La misma complicacin se puede
observar al emplear busulfn, etopsido o arabinsido de ci-
tosina (Ara-C). Suele aparecer al cabo de pocas horas o das
del tratamiento de acondicionamiento. Cuando su aparicin
es ms tarda, suele ser atribuible a infecciones vricas (ade-
novirus y poliomavirus BK). La profilaxis de la cistitis por ci-
clofosfamida se basa en aumentar la diuresis y alcalinizar la
orina mediante una adecuada hidratacin y en la administra-
cin de 2-mercaptoetanol sulfonato sdico (mesna), frma-
co inhibidor de la acrolena.
Alteraciones endocrinas
Los nios que reciben irradiacin corporal total desarro-
llan trastornos endocrinos diversos, que sern tanto ms acu-
sados cuanto menor sea la edad del paciente. As, el 40%
presenta alteraciones de la funcin tiroidea 1-14 aos des-
pus del TMO. El 40% (o el 90% en los pacientes que recibie-
ron radioterapia craneal antes del trasplante), sufre un dficit
de hormona del crecimiento con el consiguiente retraso en
el desarrollo estatural. Por ello, en los nios, se prefieren las
pautas de acondicionamiento que no incluyan radioterapia.
El tratamiento de acondicionamiento tambin origina disfun-
cin gonadal y esterilidad. La infertilidad puede resolverse
en los pacientes tratados nicamente con quimioterapia,
pero suele ser irreversible en los que han sido irradiados.
1817
HEMATOLOGA
TABLA 14.106. Criterios diagnsticos de la enfermedad venoclusiva
del hgado
Presencia, antes del da 20 del trasplante de, al menos, dos
de los siguientes datos clnicos:
Bilirrubina srica 2 mg/dL ( 34,2 mol/L)
Hepatomegalia y dolor en hipocondrio derecho
Ascitis y/o aumento injustificado del peso habitual superior
al 2%
Tomada de MCDONALD et al, 1993.
Cataratas
Ocurren, a los 6 aos del TMO, en el 80% de los pacientes
que reciben irradiacin corporal total administrada en dosis
nica. El fraccionamiento de la dosis ha reducido esta fre-
cuencia a menos del 20%.
Enfermedad venoclusiva del hgado
A pesar de que la quimiorradioterapia de acondiciona-
miento desempea un papel fundamental en su patogenia,
esta complicacin parece ser consecuencia de la interaccin
de diversos factores etiolgicos an no esclarecidos (altera-
ciones en la coagulacin y el endotelio vascular, interleuci-
nas, metabolismo heptico de los frmacos e inmunidad, en-
tre otros). Se caracteriza por la oclusin, no trombtica, de
las pequeas terminaciones centrales y sublobulillares de las
venas hepticas como consecuencia de una hiperplasia fi-
brosa subendotelial. Clnicamente se manifiesta por la apari-
cin, en el postrasplante inmediato, de hepatomegalia dolo-
rosa, ictericia, aumento de peso y ascitis (tabla 14.106). Se
presenta en el 10-30% de los pacientes a los que se practica
un TMO, y es mortal casi en el 50% de los casos. El empleo
de pautas de acondicionamiento que incluyan busulfn, la
existencia de una hepatopata previa, una mayor edad y un
peor estado general del paciente son algunos de los factores
de riesgo conocidos para su desarrollo. Las medidas profilc-
ticas y teraputicas hasta ahora ensayadas son de escasa
efectividad.
Infecciones
A pesar de diversas medidas profilcticas (ambientes gno-
tobiticos, administracin de inmunoglobulinas, antibacte-
rianos, antifngicos y antivricos) y de los avances logrados
en la teraputica antiinfecciosa, prcticamente todos los pa-
cientes presentan algn tipo de infeccin y el 5-10% muere
por esta causa. Los agentes causales varan segn el perodo
evolutivo. En el postrasplante inmediato (fase de neutrope-
nia) las infecciones suelen tener un origen bacteriano o fn-
gico. Tras la recuperacin hematopoytica predominan las
infecciones vricas (herpes simple, herpes zoster y CMV) o
por agentes oportunistas como Pneumocystis carinii. En fases
ms avanzadas y coincidiendo con la recuperacin inmuni-
taria (alrededor del da 100 del TMO), la incidencia de infec-
ciones empieza a decrecer, pero pueden presentarse an
infecciones por virus del grupo herpes o por cocos gramposi-
tivos, en especial en los pacientes con EICH crnica.
Neumona intersticial
Es una de las complicaciones ms frecuentes (20-35%) y
temibles (90% de mortalidad) del TMO alognico. Suele apa-
recer alrededor del da 60 del trasplante, aunque en ocasio-
nes es una complicacin tarda. Al parecer, es consecuencia
de la agresin pulmonar por diversos patgenos: radiotera-
pia, frmacos citotxicos, infeccin por virus y fenmenos
inmunolgicos. La patogenia inmune es refrendada por su
menor incidencia en los trasplantes singnicos y autlogos y
1818
la mayor frecuencia en los pacientes que desarrollan una
EICH. Desde el punto de vista clnico se caracteriza por dis-
nea progresiva, fiebre y tos poco productiva. La gasometra
revela una grave insuficiencia respiratoria y en la radiografa
de trax se pueden descubrir infiltrados intersticiales bilate-
rales. En el 30-40% de los casos no es posible hallar un agen-
te etiolgico. El CMV es el patgeno ms habitual (ms del
60% de los casos) seguido a distancia por Pneumocystis cari-
nii, virus del grupo herpes, virus sincitial respiratorio y Legio-
nella. El empleo de metotrexato para la profilaxis de la EICH,
la mayor edad de los pacientes, la presencia de una EICH
aguda o crnica, un ndice de Karnofsky inferior al 100%,
una irradiacin corporal total con tasa de dosis elevada, la
leucemia mieloide crnica, los donantes aloinmunizados y
la esplenectoma previa al TMO han demostrado ser factores
de riesgo para el desarrollo de esta complicacin. Su profila-
xis se basa en prevenir la infeccin por P. carinii o por CMV.
La administracin de cotrimoxazol o las inhalaciones de
pentamidina han convertido a la primera de dichas infeccio-
nes en excepcional. Para la profilaxis de la neumona por
CMV se utilizan el soporte hemoterpico a partir de donantes
seronegativos o los filtros de alta eficacia, para prevenir la in-
feccin en los receptores seronegativos, y altas dosis de gam-
maglobulina, aciclovir o ganciclovir para prevenir la reacti-
vacin en los seropositivos. Su tratamiento se basa en asociar
la administracin de ganciclovir (o foscarnet) y gammaglo-
bulina hiperinmune frente al CMV.
Rechazo del injerto. Fallo primario del implante
El rechazo se produce por la inmunidad residual del re-
ceptor que reconoce como extraa a la mdula sea trans-
fundida. Por el contrario, el fallo del implante puede deberse
a un nmero insuficiente de clulas madre, a la falta de una
poblacin determinada de linfocitos imprescindible para el
implante o a un microambiente medular inadecuado. A pe-
sar de los distintos mecanismos patgenos, desde el punto
de vista clnico no es posible diferenciar ambas entidades. Se
observa casi exclusivamente en los TMO efectuados para el
tratamiento de una aplasia medular grave, en los realizados a
partir de donantes no emparentados o en aquellos que reci-
ben mdula sea con escasos linfocitos T. Su profilaxis se
basa en aumentar la inmunodepresin del receptor median-
te la intensificacin del tratamiento de acondicionamiento.
Enfermedad del injerto contra
el husped (EICH)
Es la complicacin ms temible del TMO alognico. Es ori-
ginada por las clulas inmunocompetentes de la mdula
sea del donante, fundamentalmente los linfocitos T de tipo
citotxico, que implantan en el receptor, reconocen como
extraos sus tejidos y los agreden.
Frecuencia, cuadro clnico y factores de riesgo. Se reco-
nocen dos formas clnicas de EICH, aguda y crnica. La EICH
aguda ocurre en el 50-70% de los pacientes y es causa de
muerte en ms del 20% de los casos. Sus rganos diana fun-
damentales son la piel, el hgado y el intestino. La afectacin
cutnea suele manifestarse por un exantema maculopapular
predominante en las palmas de las manos, las plantas de los
pies, la regin retroauricular y la zona del escote. En casos
graves estas lesiones son ms extensas, y puede aparecer una
eritrodermia generalizada e incluso epidermlisis. La afecta-
cin heptica se traduce clnicamente por ictericia, conse-
cuencia de colestasis intraheptica, y la intestinal por un cua-
dro diarreico de intensidad variable que puede llegar a ser
coleriforme. En la tabla 14.107 se exponen los criterios clni-
cos utilizados internacionalmente para cuantificar la EICH
aguda. Esta complicacin aparece con mayor frecuencia y

TABLA 14.107. Clasificacin clnica de la enfermedad de injerto
contra husped (EICH) aguda y crnica
EICH aguda*
Grado Piel Hgado Intestino
(eritrodermia) (bilirrubina mg/dL) (diarrea mL/da)
+ < 25% SC 2-3 > 500
++ 25-50% SC 3-5,9 > 1.000
+++ Generalizada 6-14,9 > 1.500
++++ +++ con vesculas 15 Dolor abdominal
y descamacin intenso leo
EICH aguda. Clasificacin clnica
Grado I: Piel + o ++ sin afeccin intestinal o heptica
Grado II: Piel +/+++ con intestino + o hgado +
Grado III: Piel ++/++++ con intestino ++/+++ o hgado ++/+++
Grado IV: Similar al grado III con intestino o hgado
+++/++++ y afeccin extrema del estado general
EICH crnica**
Limitada Afeccin cutnea localizada y/o disfuncin heptica
Extensa 1. Afeccin cutnea generalizada o:
2. Afeccin localizada piel y/o hgado ms afeccin:
2a. Ocular (prueba de Schirmer < 5 mm), o
2b. Glndulas salivales o mucosa oral demostrada
por biopsia labial, o
2c. Afeccin de otros rganos diana adems
de piel e hgado, o
2d. Histologa heptica con hepatitis crnica
agresiva, puentes de necrosis, o cirrosis
SC: superficie corporal.
*THOMAS et al, 1975.
**SHULMAN et al, 1980.
gravedad en los individuos de ms edad, en los varones que
reciben mdula sea procedente de donantes mujeres, en es-
pecial si stas han tenido embarazos o transfusiones previas
(aloinmunizacin), y cuanto mayor es la disparidad entre el
donante y el receptor en el sistema HLA.
La EICH crnica se manifiesta como una afeccin multisis-
tmica que puede aparecer a continuacin de una forma
aguda, despus de la resolucin de la misma o bien surgir de
novo. Afecta alrededor del 20-40% de los supervivientes a lar-
go plazo. Su clnica y alteraciones anatomopatolgicas se
asemejan a diversas enfermedades autoinmunes, como la es-
clerodermia, el LES, la cirrosis biliar primaria, el esprue, la
miastenia o el sndrome de Sjgren. Los rganos afectos con
mayor frecuencia son: piel, boca, hgado, ojos, esfago y
aparato respiratorio superior (en especial los senos paranasa-
les). En funcin de los rganos afectos se reconocen dos for-
mas clnicas, limitada y extensa (tabla 14.107).
Profilaxis. Teniendo en cuenta que el tratamiento de la
EICH no es muy eficaz, en la prctica clnica suelen aplicarse
medidas de tipo profilctico. A partir de la experimentacin
animal se ha impuesto como tratamiento preventivo el meto-
trexato. Este frmaco se ha empleado con notable eficacia
solo y asociado a otros inmunodepresores como los gluco-
corticoides, la globulina antitimoctica (ATG) y la ciclospori-
na A (CsA). Esta ltima se considera en la actualidad el fr-
maco ms eficaz para la profilaxis de la EICH, en especial si
se utiliza asociada a metotrexato. Otro tipo de profilaxis que
est siendo objeto de numerosas investigaciones consiste en
eliminar ex vivo los linfocitos T presentes en la mdula del
donante. Para ello se han empleado anticuerpos monoclona-
les (AcMo) o tcnicas de fraccionamiento medular que per-
miten separar la poblacin linfocitaria. La reduccin de lin-
focitos T se ha mostrado muy efectiva para disminuir la
incidencia y gravedad de la EICH, pero entraa una mayor
incidencia de fallos de implante y de recidivas de la enfer-
medad de base. Probablemente, las clulas T eliminadas son
necesarias para un implante correcto y para un efecto anti-
leucmico adecuado.
Tratamiento. La EICH aguda es rebelde al tratamiento. Los
frmacos de eleccin son los glucocorticoides a dosis eleva-
TRASPLANTE DE MDULA SEA
das (2-5 mg/kg/da); con stos, algo menos del 50% de los pa-
cientes con EICH aguda grado II a IV lograrn la resolucin
del cuadro. Los restantes pacientes requerirn tratamientos
de segunda lnea, como la ATG o los AcMo contra los recep-
tores de interleucina 2 (IL-2), con resultados en general poco
satisfactorios. La EICH crnica suele tratarse con notable xi-
to mediante la combinacin de prednisona y CsA adminis-
trados en das alternos. En funcin de la gravedad pueden
asociarse otros inmunodepresores como la azatioprina, la ci-
clofosfamida o la talidomida.
Efecto antileucmico. Parece demostrado que la EICH se
asocia a cierto efecto antileucmico. En diversos estudios
se ha comprobado que los pacientes que presentan una
EICH aguda y/o crnica tienen menor probabilidad de recidi-
va leucmica. Por el contrario, en los trasplantes singnicos o
en aquellos en los que se efecta una reduccin de linfocitos
T la probabilidad de recidiva se incrementa notablemente.
Alteraciones inmunolgicas
Sea cual fuere el tipo de trasplante realizado, los pacientes
no recuperan su inmunidad celular y humoral hasta transcu-
rridos como mnimo 6-9 meses del TMO. Este perodo es mu-
cho mayor en los que desarrollan una EICH crnica, lo que
justifica la elevada incidencia de infecciones tardas. Tam-
bin se han observado diversos fenmenos autoinmunes
(anemia hemoltica, trombocitopenia) as como la transmi-
sin desde el donante al receptor de enfermedades alrgicas
(asma, hipersensibilidad) y autoinmunes (tiroiditis, diabe-
tes).
Segundas neoplasias
Es frecuente incluir la recidiva de la enfermedad de base
entre las complicaciones del TMO, aunque ello pueda ser
discutible. Sin embargo, despus del TMO pueden aparecer
autnticas segundas neoplasias, atribuibles al empleo de
agentes alquilantes, radioterapia e inmunodepresin prolon-
gada. Suele tratarse de linfomas y tumores slidos, aunque se
han descrito algunos casos de recidiva leucmica en las c-
lulas del donante.
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1819
HEMATOLOGA

TABLA 14.108. Probabilidad actuarial de supervivencia libre de

Resultados del trasplante de mdula enfermedad a los 4 aos de un trasplante de mdula sea (donante:
hermano HLA idntico)*
sea alognico*
Enfermedad Fase Pacientes (N.o) Supervivencia libre
de enfermedad (%)
Para la correcta interpretacin de los resultados del TMO Leucemia aguda 1.a RC 1.343 54
hay que tener en cuenta que se realiza en un grupo de enfer- no linfoblstica 2.a RC 273 33
mos seleccionado en sentido favorable por su edad y su esta- Recada 510 21
do general. Adems, en los enfermos con leucemia aguda el
TMO se lleva a cabo despus de un perodo valorable de re- Leucemia aguda 1.a RC 623 50
linfoblstica 2.a RC 694 32
misin completa (RC), por lo que se excluyen las recadas Recada 323 18
tempranas. Todo ello debe considerarse cuando se compara
el TMO con otras alternativas de tratamiento. Leucemia mieloide 1.a FC 1.426 45
Los factores que determinan los resultados del TMO son: crnica Acelerada** 426 30
a) la edad (mejor pronstico para nios y adultos jvenes); Blstica 160 6
b) el estado general; c) la presencia de datos que influyen en FC: fase crnica; RC: remisin completa.
la aparicin y gravedad de las complicaciones del procedi- *Datos del Registro Internacional de Trasplantes de Mdula sea (IBMTR).
miento potencialmente mortales (enfermedad venoclusiva **Incluye tambin la segunda o las siguientes fases crnicas.
del hgado, EICH, neumona intersticial, infecciones fngi-
cas); d) la situacin de la enfermedad (ms o menos avanza-
da y su sensibilidad al tratamiento convencional); e) el tipo TABLA 14.109. Probabilidad actuarial de supervivencia libre de
de trasplante (singnico, alognico a partir de familiares, alo- enfermedad a los 2 aos de un trasplante de mdula sea a partir de
gnico a partir de donante no emparentado, autgeno), y donante no emparentado*
f) el grado de compatibilidad.
Pacientes Supervivencia libre
A continuacin se resumen los resultados del TMO alog- Enfermedad Fase
(N.o) de enfermedad (%)
nico en sus principales indicaciones.
Leucemia aguda 1.a o 2.a RC 55 45
Otras fases 98 19
Leucemia aguda no linfoblstica Leucemia mieloide 1.a FC 115 37
crnica Otras fases 81 21
En la tabla 14.104 se muestran los resultados del TMO en
la leucemia aguda no linfoblstica (LANL) cuando se utiliza Sndromes Global 32 18
como donante un hermano HLA idntico. Los datos proce- mielodisplsicos
den del Registro Internacional de Trasplantes de Mdula
sea (IBMTR). La probabilidad de supervivencia libre de en- Aplasia medular Global 31 29**
fermedad (SLE) a los 5 aos es del 52% para el grupo de en- y hemoglobinuria
fermos trasplantado en la primera RC, del 33% para los pa- paroxstica nocturna
cientes en segunda o siguientes remisiones y del 21% si el FC: fase crnica; RC: remisin completa.
TMO se realiza en fase de recada. La mortalidad por compli- *Datos del Programa Americano de Donantes de Mdula sea (NMDP).
**Datos de supervivencia global.
caciones suele oscilar entre el 20 y el 50% (segn la edad del
paciente y su situacin clnica) y la probabilidad de recada
despus del trasplante es del 20-25% en el TMO en primera
RC, del 45-50% si se efecta en segunda o siguientes remisio- SLE a los 5 aos segn los datos de IBMTR es del 45% (tabla
nes y del 65-70% cuando se realiza en recada. 14.107). En fase de aceleracin o en la segunda fase crnica
o las siguientes, esta probabilidad desciende al 30%. En el
TMO efectuado en crisis blstica los resultados son muy des-
Leucemia aguda linfoblstica favorables, con SLE a los 5 aos de slo el 6%. La mortalidad
por complicaciones en el TMO por LMC suele ser ligeramen-
Los datos del IBMTR relativos al TMO por leucemia aguda te superior a la observada en las leucemias agudas, lo que
linfoblstica (LAL) a partir de un hermano HLA idntico se obedece a que la media de edad es habitualmente mayor en
reflejan en la tabla 14.108. Como puede verse, estos resulta- el grupo de pacientes que se trasplantan por LMC. La causa
dos son prcticamente superponibles a los obtenidos en la de muerte ms frecuente es la EICH grave.
LANL. As, la probabilidad de SLE a los 5 aos segn la situa- La probabilidad de recada si no se efecta reduccin de
cin de la enfermedad al TMO es: primera RC, 50%; segunda linfocitos T es del 20-25% para el TMO realizado en primera
o siguientes RC, 32%, y recada, 18%. La mortalidad por com- fase crnica, del 45% para la fase acelerada y del 50-60% para
plicaciones no vara respecto a la LANL (20-50%) y la proba- la crisis blstica. El estudio citogentico y molecular es til
bilidad de recada es ligeramente superior que en sta: pri- para prever una recada despus del trasplante. La persisten-
mera RC, 30%; segunda o siguientes RC, 50-55%, y recada, cia del cromosoma Filadelfia o de positividad para el gen bcr
70-75%. La probabilidad de SLE y de recada a los 2 aos ms de un ao despus del TMO se asocia a probabilidad
para los pacientes trasplantados por LAL Filadelfia positiva elevada de recada.
en primera RC (grupo de especial mal pronstico con qui-
mioterapia) es del 38% y del 34%, respectivamente.
Leucemia linftica crnica
Leucemia mieloide crnica Los datos de que se dispone en la leucemia linftica crni-
ca (LLC) son preliminares. El TMO est indicado en pacien-
Hasta el momento, el TMO es el nico tratamiento curati- tes jvenes (menores de 50 aos), en estadio avanzado (C, o
vo de la leucemia mieloide crnica (LMC). Cuando el TMO B con factores adicionales de mal pronstico), con donante
se lleva a cabo en la primera fase crnica, la probabilidad de histocompatible, preferiblemente si no existe masa tumoral
voluminosa (grandes adenopatas, visceromegalias masivas)
y si la enfermedad es todava quimiosensible. La experiencia
*J. Sierra Gil y C. Rozman de que se dispone es limitada. El Grupo Europeo de Tras-

1820

plante de Mdula sea (EBMT) ha publicado recientemente
22 casos de TMO en pacientes con LLC y en 19 de ellos se al-
canz la RC. Con todo, la mortalidad por complicaciones del
trasplante es elevada y la probabilidad de supervivencia a los
4 aos del 40%.
Aplasia medular
El TMO es la teraputica de eleccin en los pacientes con
aplasia medular grave menores de 30 aos que disponen de
un donante histocompatible (vase Insuficiencias medula-
res). La indicacin es particularmente urgente si existen cri-
terios que definen la aplasia como muy grave (reticulocitos
corregidos inferiores a 0,2%, menos de 0,2 109/L granuloci-
tos, volumen corpuscular medio bajo). En los pacientes ma-
yores de 30 aos resulta prudente comenzar por el tratamien-
to inmunomodulador (CsA, ATG o ambas) y recurrir al TMO
como segunda opcin. La probabilidad de supervivencia a
los 5 aos con el TMO segn el IBMTR es del 64% (68% para
los menores de 30 aos y 43% si la edad es igual o superior a
30). Los resultados han mejorado con el paso de los aos
(fig. 14.72), en virtud del mejor control de complicaciones
como el rechazo y las infecciones.
Sndromes mielodisplsicos
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son un grupo de
enfermedades de la mdula sea slo curables mediante
TMO. Algunos de ellos, especialmente la anemia refractaria
con exceso de blastos (AREB) y la AREB en transformacin
(AREBT) tienen un curso desfavorable dada la frecuencia
elevada de infecciones y de evolucin a leucemia aguda.
Con el TMO se consiguen SLE prolongadas con una probabi-
lidad del 30-50%. Por ello, el TMO es la teraputica de elec-
cin en pacientes jvenes con donante compatible. Es acon-
sejable el TMO sin quimioterapia previa si la infiltracin
leucmica de mdula sea o extramedular no son masivas,
dada la comn quimiorresistencia de estos procesos y la fre-
cuente mortalidad por complicaciones en los intentos por al-
canzar la RC.
Mieloma mltiple
El TMO es tambin la nica opcin curativa en el mieloma
mltiple. Por tratarse de una enfermedad propia de pacien-
tes de edad avanzada, la prctica de un TMO slo es posible
en una minora de casos. La probabilidad de supervivencia a
largo plazo con el TMO es del 40% y se eleva hasta el 70% si
se consideran slo los pacientes en buena situacin clnica
cuando se trasplantan (buen estado general y enfermedad
que todava responden al tratamiento). Es frecuente que des-
pus del trasplante las lesiones seas no desaparezcan por
completo, mientras que s lo hace a menudo la infiltracin
medular por clulas plasmticas y el componente mono-
clonal.
Linfomas no hodgkinianos y enfermedad
de Hodgkin
El TMO alognico no es un tratamiento de primera elec-
cin en estos procesos, con la excepcin del linfoma de Bur-
kitt y el linfoma linfoblstico en estadio avanzado. Aun en
estas dos ltimas circunstancias no se ha demostrado supe-
rioridad del TMO alognico sobre el autgeno. Con todo,
ambos tipo de linfoma suelen afectar a pacientes jvenes y
es frecuente la infiltracin medular, imperceptible mediante
anlisis nicamente morfolgico, incluso en fase de remi-
sin. Por ello, en estos casos suele aconsejarse el TMO alog-
nico si se dispone de donante compatible. En primera RC la
TRASPLANTE LA MDULA SEA
Fig. 14.72. Curvas actuariales de supervivencia despus de un tras-
plante de mdula sea por aplasia medular grave. Experiencia con 50
pacientes en el Hospital Clnic i Provincial de Barcelona. Anlisis de
los resultados segn el ao en que se efectu el trasplante.
probabilidad de SLE a largo plazo se sita entre el 50 y el
60%. En los restantes linfomas no hodgkinianos y en la enfer-
medad de Hodgkin el TMO se debe efectuar en fases ms
avanzadas y es preferible el TMO autgeno. Es exigible ade-
ms que la enfermedad sea sensible al tratamiento en dosis
convencional pues de lo contrario ser resistente tambin al
TMO.
Resultados del trasplante de mdula sea
alognico a partir de donante no emparentado
Los resultados con esta modalidad de trasplante son infe-
riores a los que se obtienen con el TMO alognico a partir de
un hermano con identidad HLA. Ello obedece a la mayor fre-
cuencia de complicaciones graves (fallo de implante, EICH
aguda grados III y IV, EICH crnica) en los casos de TMO no
emparentados. La probabilidad de SLE con este tratamiento
segn el diagnstico se muestra en la tabla 14.109. Los datos
proceden del Programa Americano de Donantes de Mdula
sea (NMDP), que ha reunido la experiencia ms numerosa.
Como puede verse, la probabilidad de SLE a los 2 aos es del
45% para el conjunto de pacientes con leucemia aguda en
primera o segunda RC, del 19% para aquellos con leucemia
aguda en otras fases, del 37% para la LMC en primera fase
crnica, del 21% en la LMC en otras fases y del 18% para el
grupo de pacientes trasplantados por SMD. En el conjunto de
enfermos receptores de un TMO no emparentado por aplasia
medular o hemoglobinuria paroxstica nocturna la probabili-
dad de supervivencia a los 2 aos es del 29%. La experiencia
es muy limitada en los linfomas o mielomas.
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1821
HEMATOLOGA
Resultados del trasplante de mdula
sea autlogo*
Los resultados del trasplante autlogo de mdula sea o
autotrasplante de mdula sea (ATMO) en pacientes con
leucemias agudas, linfomas y otras neoplasias dependen de
las caractersticas de los pacientes y del estado de la enfer-
medad en el momento del trasplante. Los estudios clnicos
publicados con un gran nmero de pacientes son muy hete-
rogneos y han sido realizados por grupos cooperativos na-
cionales o internacionales, de forma retrospectiva y no con-
trolada. Por esta razn, existe una seleccin de pacientes a
favor del trasplante, ya que no se incluye en los resultados
a los pacientes que fallecieron por complicaciones de los tra-
tamientos o por recidiva de la enfermedad, antes de ser tras-
plantados.
El principal problema de los ATMO es el de la recidiva de
la enfermedad. El efecto erradicativo del ATMO se basa, ex-
clusivamente, en el tratamiento de acondicionamiento con
dosis muy altas de quimioterapia, asociado o no con radiote-
rapia. Adems, en el ATMO no existe ningn efecto inmuno-
lgico de la mdula sea perfundida, como la EICH, ni la
reaccin del injerto contra la leucemia (RIL). En general,
la tasa de recidiva despus de un ATMO es similar a la obser-
vada en los TMO singnicos, en los que la mdula sea no
contiene clulas neoplsicas y, por otra parte, tampoco exis-
ten la EICH ni la RIL. Estos datos sugieren que la recidiva en
los ATMO se produce a partir de las clulas neoplsicas resi-
duales del enfermo y es muy poco probable que sean las c-
lulas neoplsicas que contaminan la mdula sea transfundi-
da las responsables.
Leucemia aguda no linfoblstica (LANL)
La supervivencia actuarial libre de enfermedad (SLE) des-
pus de un ATMO en las LANL es del 25-50%, y la probabili-
dad de recada oscila entre el 40 y el 65%. Las variables que
ms influyen en los resultados son el estado de la enferme-
dad en el momento del trasplante y el tiempo transcurrido
entre la consecucin de la RC y el trasplante. Cuando ste se
lleva a cabo en primera RC, la SLE es del 40-50% y la tasa de
recidiva se sita en torno al 50%. Estos resultados son peores
en los pacientes trasplantados en segunda RC, ya que la SLE
y la recada son del 25-35% y del 55-65%, respectivamente. En
la tercera o posteriores RC se han realizado pocos trasplan-
tes, porque los resultados son muy desalentadores. A su vez,
cuanto ms corto es el perodo transcurrido entre la RC y el
ATMO, menor es la duracin de la SLE y mayor la probabili-
dad de recaer. Esto puede deberse a que los pacientes con
leucemias de peor pronstico recaen pronto, en los primeros
meses despus de realizado el trasplante.
La recuperacin hematolgica es significativamente ms
lenta que en los ATMO por neoplasias linfoides y no hemato-
lgicas o que en los alotrasplantes por LANL. La mediana de
recuperacin de los neutrfilos (superior a 0,5 109/L) es de
39 das y la de las plaquetas (superior a 20 109/L) es de 63
das. Este notable retraso en la recuperacin hematolgica,
sobre todo en la recuperacin plaquetaria, puede estar rela-
cionado con la mayor intensidad del tratamiento de induc-
cin y de consolidacin que se administra a los pacientes
con LANL o con una hematopoyesis clonal anormal. La recu-
peracin hematolgica, tanto de los granulocitos como de
las plaquetas, es mucho ms rpida cuando el trasplante se
realiza con clulas progenitoras obtenidas de sangre perif-
rica.
*E. Conde Garca
1822
Leucemia aguda linfoblstica
El ATMO suele realizarse en segunda o posteriores RC y
slo se efecta en primera RC en los pacientes con factores
de muy mal pronstico. Esto se debe a que el 50-75% de los
nios y el 25-35% de los adultos pueden curarse con quimio-
terapia. El Registro Europeo de Trasplante de Mdula sea
(EBMTR) ha reunido la casustica ms amplia de pacientes
autotrasplantados por LAL. En los pacientes trasplantados en
primera RC, la SLE y la probabilidad de recada a los 8 aos
son del 42% 3 y del 55% 5, respectivamente. Los trasplan-
tados en segunda RC tiene una SLE del 30% 3 y una tasa de
recidiva del 63% 3. Los pacientes trasplantados en tercera
RC o posteriores, tienen muy pocas posibilidades de curarse.
Linfomas no hodgkinianos
En los pacientes con linfomas no hodgkinianos (LNH) de
bajo grado de malignidad se han realizado pocos trasplantes
debido a la supervivencia prolongada que habitualmente
presentan estos pacientes. La mayor experiencia del ATMO
se ha conseguido en pacientes con LNH de clulas grandes.
Los resultados dependen de la sensibilidad o resistencia de
las clulas linfomatosas a la quimioterapia. Segn los resulta-
dos del Grupo Espaol de Linfomas/Trasplante Autlogo de
Mdula sea (GEL/ATMO), cuando se trasplanta a pacientes
con enfermedad resistente (ER), la SLE es inferior al 10%, la
probabilidad de recada del 60% y la mortalidad relacionada
con el trasplante del 30%. Si la enfermedad es sensible (ES) a
la quimioterapia, la SLE es del 33%, la tasa de recidiva del
52% y la mortalidad txica del 13%. Los mejores resultados se
han conseguido cuando el trasplante se realiza como conso-
lidacin en segunda o primera RC. La SLE y la probabilidad
actuarial de recada son del 62 y 27%, respectivamente, cuan-
do el trasplante se realiza en la segunda RC, y del 75 y 15%
respectivamente, cuando se efecta en primera RC. En los
pacientes trasplantados en RC, la mortalidad por complica-
ciones relacionadas con el trasplante es inferior al 10%.
Las variables que influyen de forma adversa en la SLE son
la mala situacin clnica del paciente, el estado de la enfer-
medad (ES, ER) y una LDH srica elevada en el momento
del ATMO o la necesidad de dos o ms pautas diferentes de
quimioterapia para conseguir la RC inicial. La variable ms
importante para predecir las recadas es el estado de enfer-
medad en el momento del ATMO.
Enfermedad de Hodgkin
El 70% de los pacientes con enfermedad de Hodgkin avan-
zada pueden curarse con las pautas actuales de quimiotera-
pia. Por esta razn, el ATMO slo est indicado en pacientes
con enfermedad refractaria o en remisin parcial despus
del tratamiento de primera lnea o en los pacientes que re-
caen antes de que hayan transcurrido 12 meses desde la RC,
sobre todo si fueron tratados con pautas que incluan 7 u
8 citostticos. En estos pacientes, los resultados del ATMO
son mejores si la enfermedad es quimiosensible.
Otras neoplasias
El ATMO se realiza cada vez con mayor frecuencia en
otras neoplasias, como mieloma mltiple, neuroblastoma,
carcinoma de mama, carcinoma pulmonar de clulas peque-
as, tumores de clulas germinales, melanomas, gliomas, sar-
coma de Ewing y rabdomiosarcomas. Los resultados obteni-
dos con el ATMO son muy esperanzadores en la mayora de
estos tumores y la tasa de respuesta es mucho mejor que la
conseguida con la quimioterapia convencional. Sin embar-
go, todava no est definido el momento en el que debe rea-

lizarse el ATMO, ni cul es el mejor tratamiento de acondi-
cionamiento. La realizacin de estudios controlados es de
gran inters para aclarar estas cuestiones.
Recuperacin hematolgica
El tiempo de recuperacin hematolgica en los ATMO rea-
lizados en pacientes con neoplasias linfoides y no hematol-
gicas es similar al de los alotrasplantes. Sin embargo, el pe-
rodo de neutropenia intensa se acorta significativamente si
se utilizan factores de crecimiento hematopoytico (G-CSF o
GM-CSF) o si se administran clulas precursoras obtenidas de
sangre perifrica.
Tratamiento ex vivo de la mdula sea
La utilidad del tratamiento ex vivo de la mdula sea para
eliminar las clulas neoplsicas residuales es objeto de deba-
te. Habitualmente este tratamiento se realiza con citostticos
el ms utilizado es la mafosfamida o con AcMo. Los datos
ms importantes en favor de la depuracin ex vivo de la m-
dula sea han sido publicados por el EBMTR en pacientes
con LANL. La SLE fue significativamente ms alta y la proba-
bilidad de recidiva ms baja en los pacientes que recibieron
una mdula sea tratada con mafosfamida, sobre todo si el
ATMO se realiz en los 6 meses siguientes a la consecucin
de la RC. Estos resultados deben confirmarse con estudios
prospectivos controlados, antes de aceptarlos definitivamen-
te, porque resulta llamativo que la tasa de recidivas sea mu-
cho ms baja que la que presentan los pacientes tratados
con un TMO singnico.
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