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Manual CTO 6ed - Inmunología PDF
Manual CTO 6ed - Inmunología PDF
Inmunologa
Inmunologa
ndice
TEMA 1. ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE. .................................................................1
1.1. Introduccin. Inmunidad. ...........................................................................................1
1.2. rganos del sistema inmune. .....................................................................................1
TEMA 2. INMUNOGLOBULINAS Y OTRAS MOLCULAS DEL SISTEMA INMUNE. .........2
2.1. Estructura y funcin de las inmunoglobulinas. ...........................................................2
2.2. Clases de inmunoglobulinas. ......................................................................................3
2.3. Antgenos, Idiotipos y epitopos. ................................................................................4
2.4. Cambio de clase de inmunoglobulina. ........................................................................4
TEMA 3. CLULAS DEL SISTEMA INMUNE. .........................................................................4
3.1. Linfocitos T. ................................................................................................................4
3.2. Linfocitos B. ...............................................................................................................6
3.3. Linfocitos granulares grandes. Clulas NK. ................................................................6
3.4. Clulas presentadoras de antgeno (CPA). .................................................................7
TEMA 4. LA RESPUESTA INMUNE. ........................................................................................7
4.1. Respuesta inmune. .....................................................................................................7
4.2. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria........................................................7
4.3. Respuestas de las clulas T. Citotoxicidad. .................................................................8
4.4. Alorreactividad. ..........................................................................................................8
4.5. Tolerancia. ..................................................................................................................8
TEMA 5. COMPLEMENTO. ......................................................................................................9
5.1. Funciones del Complemento. ....................................................................................9
5.2. Vas de activacin del complemento. .........................................................................9
5.3. Va comn. .................................................................................................................9
5.4. Regulacin del complemento. ....................................................................................9
5.5. Receptores para el complemento. .............................................................................9
5.6. Solubilizacin y eliminacin de inmunocomplejos. .....................................................9
5.7. Complemento e inflamacin. .....................................................................................9
5.8. La cascada de las quininas. .......................................................................................10
TEMA 6. EL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD. .................................11
6.1. Introduccin. ............................................................................................................11
6.2. Molculas CPH de clase I y de clase II. ....................................................................11
6.3. Gentica del sistema HLA. .......................................................................................11
6.4. Polimorfismo HLA y nomenclatura. .........................................................................12
6.5. CPH y enfermedad. .................................................................................................12
TEMA 7. INMUNOLOGIA CLINICA. ....................................................................................12
7.1. Evaluacin de la inmunidad. .....................................................................................12
7.2. Trasplante de rganos. .............................................................................................13
7.3. Reacciones de hipersensibilidad. ..............................................................................14
MANUAL CTO 6 Ed.
TEMA 1. ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE. El microambiente de la mdula sea que determina la madu-
racin de los linfocitos B no se conoce con precisin, consiste en
1.1. Introduccin. Inmunidad. la liberacin de factores solubles (como la IL-7) y estimulaciones
yuxtacrinas que llevan a cabo las clulas del estroma medular. Tam-
La Inmunologa es la ciencia encargada del estudio del Sistema In- bin es muy importante la interaccin de las clulas inmaduras con
mune (SI) y las patologas con l relacionadas. El sistema inmune es protenas de la matriz extracelular.
el encargado de proteger al individuo de las agresiones de otros seres
vivos procedentes del medio ambiente exterior (microorganismos, TIMO.
helmintos, etc.) o del propio medio interno (clulas neoplsicas). Es un rgano linfoepitelial, de forma bilobulada, imprescindible
El SI, en vez de ser una estructura integrada por rganos y para la adquisicin de la inmunocompetencia de los linfocitos
aparatos, es ms bien, una red de clulas distribuidas por todo el T durante los primeros aos de la vida. El perodo clave de este
organismo, intercomunicadas y perfectamente coordinadas. proceso lo constituira el desarrollo ontognico, ya que la extir-
Estas clulas tienen una gran movilidad y pueden localizarse en pacin del timo a un adulto (o al nal de la adolescencia, con el
la sangre o situarse en rganos, como el ganglio, en tejidos, como desarrollo del sistema inmunitario completo) no implica un dcit
la pulpa blanca del bazo, o bien encontrarse dispersas en el seno inmunitario.
de tejidos pertenecientes a otros rganos o aparatos, como los lin- El rgano deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la
focitos localizados en el tejido conjuntivo. 3 y 4 bolsas farngeas, y es el primer rgano linfoide que aparece.
Funcionalmente, el sistema inmune est integrado por dos gran- El tamao del timo aumenta a lo largo de la vida fetal y postnatal
des sistemas o mecanismos defensivos frente a los agentes extraos hasta alrededor de la pubertad, momento a partir del cual empieza
virtualmente patgenos: la inmunidad natural y la adaptativa. a involucionar. En el adulto la produccin y maduracin de los
linfocitos T tiene lugar en la mdula.
Inmunidad natural o inespecfica.
Sus componentes estn siempre presentes y dispuestos para actuar 1.2.2. rganos linfoides secundarios.
inmediatamente sin requerir tiempo de latencia para el desencade- Son los rganos donde los linfocitos ya maduros, e inmunolgica-
namiento de las acciones defensivas. La inmunidad natural carece mente competentes, toman contacto con los antgenos y donde
de especicidad y de memoria. En otras palabras, sus respuestas son se producen las respuestas inmunitarias frente a los estmulos
estereotipadas, con independencia de la naturaleza del antgeno, y no antignicos. Bsicamente, existen tres tipos de rganos linfoides
registran un aumento de ecacia en sucesivas exposiciones al mismo. secundarios, los ganglios linfticos, el bazo y el tejido linfoide aso-
La inmunidad natural est constituida por est formada por: ciado a mucosas (MALT). El funcionamiento de los tres es similar,
Las barreras epiteliales, distinguindose bsicamente por la procedencia de los antgenos
Inmunidad natural celular: fagocitos (monocitos-macrfagos que penetran en ellos y que provienen, respectivamente de:
y leucocitos PMN) y clulas agresoras naturales (clulas Natural 1) Linfa (medio extracelular de los tejidos) en el caso de los ganglios
Killer o LGL) (MIR 01-02 F, 205). linfticos.
Inmunidad natural humorales: lisozima, complemento e in- 2) Sangre en el caso del bazo
terferones. 3) Luz intestinal en el caso de las placas de Peyer (tejido MALT del
intestino).
Inmunidad adaptativa.
Es mucho ms compleja que la inespecca, se caracteriza por:
adaptabilidad al antgeno, especicidad y memoria.
Tras la entrada de un germen, por primera vez, en el organismo
se desarrolla una respuesta inmune primaria. Dicha respuesta se
puede estructurar en tres etapas:
Reconocimiento del antgeno.
Perodo de latencia, dura varios das, en los que los linfocitos
especcos amplican su nmero (expansin clonal), a la vez
que se diferencian en clulas efectoras.
Respuesta efectora, consiste en.
- Secrecin de anticuerpos especcos.
- Desarrollo de actividad citoltica especca.
- Liberacin de factores que activan las clulas fagocticas.
- Adquisicin de memoria inmunitaria.
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2) Funciones efectoras. Mediadas por los dominios constantes de Tabla 2. Subclases de inmunoglobulinas G.
las cadenas pesadas, concretamente CH2 y CH3 (regin Fc). Las
ms importantes son:
Activacin del complemento.
Unin a los receptores para el Fc de las clulas fagocticas,
70 20 6 4
con lo que facilita la fagocitosis.
Unin a los receptores para el Fc de los mastocitos, baslos
+++ + ++ + ++ +
y eosinlos.
Capacidad de atravesar membranas del organismo, como
la placenta (slo la IgG).
+++ + ++ + -
IgA. Est presente en suero y secreciones. Es la IG predomi-
nante en las secreciones externas: tubo digestivo, rbol traque-
1200 200 120 3 0,05 obronquial, nasofaringe, leche y calostro, saliva, lgrimas, bilis
y ujo vaginal, donde acta localmente neutralizando posibles
patgenos.
23 6 5 3 2
La IgA srica es en su mayor parte monomrica (ms del 80%).
Existen dos subclases de IgA: IgA1 e IgA2 (en funcin de cambios de
+ - - - - aminocidos en su cadena pesada alfa). La IgA2 constituye slo el
10% de la IgA srica, mientras que en las secreciones es algo superior
al 50%. La mayor parte de la IgA de las secreciones es dimrica, est
? - - - +++ formada por dos molculas de IgA unidas covalentemente (puente
disulfuro) con la cadena J y con un polipptido conocido por com-
ponente secretor (CS). Esta ltima unin generalmente no incluye
+ + + ++ ? ?
enlaces covalentes. El CS es sintetizado por las clulas epiteliales
(mientras que la cadena J es fabricada por la clula plasmtica) y
+ ++ + + ? ? aparece expuesto en el polo basal de la membrana de stas, donde
acta como un receptor de gran anidad para el dmero de IgA. Una
vez secretada al lquido intersticial, la IgA dimrica se une al receptor
+ ++ ++ + - + ++ - para inmunoglobulinas de la membrana de las clulas epiteliales,
el dmero IgA-receptor es endocitado y transportado hacia la parte
apical de la membrana celular, pasa a la luz del epitelio, donde el
receptor es escindido quedando un fragmento unido a la IgA, que a
2.2. Clases de inmunoglobulinas. partir de ahora se llama componente secretor, y el otro en la membra-
na celular. La unin del CS a la IgA conere una mayor resistencia al
IgG es la IG predominante en el suero y en el espacio extravascular, ataque de enzimas proteolticas presentes en el medio extracelular,
difunde muy bien a travs de las membranas y es tambin la que al cubrir zonas sensibles a dicho ataque, como la regin bisagra, lo
predomina en las secreciones internas. Es la nica IG que atraviesa que permite que los anticuerpos de clase IgA puedan actuar en las
la placenta: la IgG procedente de la madre es la principal inmuno- secreciones y proteger las mucosas, impidiendo o bloqueando la
globulina del feto y recin nacido, y persiste en la circulacin del adhesin de los microorganismos.
nio durante los primeros 6-8 meses de vida (MIR 05-06, 241; MIR Algunos autores sostienen que la IgA tambin puede actuar
01-02, 241; MIR 95-96F, 137). como una barrera contra alergenos alimentarios.
Existen 4 subclases, determinadas por pequeos cambios de
aa en sus cadenas pesadas denominadas IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4,
cuya proporcin respecto del total de IgG srica es 70, 20, 6 y 4%
respectivamente, es decir, son tanto ms abundantes cuanto menor
es el nmero de su subtipo. Es importante recordar que la subclase
IgG4 es la nica IgG que no ja complemento.
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inmunolgica, coexpresan IgD de membrana junto con IgM; se su- antignico. En reposo, son clulas pequeas, redondas (dimetro
giere que el papel siolgico de la IgD reside, sobre todo, en actuar 7-8 m) de muy escaso citoplasma. Se han identicado tres clases
como receptor de los linfocitos B para el antgeno. de linfocitos: B, T y NK.
IgE. La concentracin srica de IgE es muy pequea en sujetos La tasa de renovacin linfocitaria es muy elevada: se calcula
normales. Interviene fundamentalmente en la defensa frente a que cada da se producen 109 linfocitos en los rganos linfoides
helmintos, gracias a su unin a receptores de membrana espec- primarios y que diariamente se renueva el 2% de los linfocitos. En
cos para la Fc de la IgE presentes en los eosinlos, y tambin un organismo humano normal existen alrededor de 1012 clulas
genera las reacciones alrgicas por su capacidad para unirse a los linfoides.
baslos y mastocitos, a travs de receptores de gran anidad que Los linfocitos mejor conocidos son los B y T. Reconocen antge-
estas clulas poseen para su extremo Fc. El entrecruzamiento liga- nos especcos, y tras el estmulo antignico desarrollan una serie de
do de las molculas de IgE jadas a dichos receptores, producido transformaciones (activacin) que consisten en un proceso de pro-
por un antgeno polivalente, transduce una seal que provoca liferacin (expansin clonal) y diferenciacin a clulas efectoras.
la degranulacin inmediata de los baslos y mastocitos con
liberacin masiva de sustancias vasoactivas y diversos mediado- 3.1. Linfocitos T.
res inamatorios y en los eosinlos produce la liberacin de la
Protena Catinica del Eosinlo. Se pueden distinguir cuatro rasgos generales que diferencian la
biologa de los linfocitos T respecto de los otros linfocitos
2.3. Antgenos, Idiotipos y epitopos. Se desarrollan en el timo, a partir de los progenitores linfoides
derivados de la CHP (clula hematopoytica pluripotencial).
Antgeno. Es una molcula que, al ser introducida en un indivi- Se les denomina T por originarse en Timo (los B lo hacen en la
duo, desencadena una respuesta inmune frente a ella. Generalmente mdula sea).
un antgeno es, a su vez, inmungeno, es decir, capaz de despertar Poseen el receptor de la clula T (RCT), es una molcula de
per se la respuesta inmune frente a l mismo. reconocimiento especca para cada antgeno, como las in-
Epitopo. Es la regin concreta de un antgeno donde se une el munoglobulinas, pero slo est presente en la membrana y no
anticuerpo (entre 15 y 20 aminocidos). Un antgeno suele tener es liberado al medio extracelular en respuesta al antgeno, es
varios epitopos distintos. El conjunto de todos los epitopos cons- decir, no existe como forma soluble (lo veremos luego con ms
tituye una fraccin muy minoritaria de la estructura del antgeno. detenimiento).
A los eptopos tambin se les llama determinantes antignicos. Presentan heterogeneidad funcional. Existen linfocitos T regu-
Haptenos. Son sustancias qumicamente denidas de poco peso ladores, colaboradores y citotxicos.
molecular, que por s solas no son inmungenas, pero que pueden Estn sujetos a la restriccin histocompatible. El RCT slo
comportarse como inmungenas si se unen covalentemente a otra reconoce al antgeno cuando ste es presentado, formando
molcula ms grande (portador o carrier), por lo que algunos un complejo con las molculas del CPH (Complejo Principal de
autores los denominan antgenos incompletos. Histocompatibilidad), bien de clase I o de clase II, propias del
Idiotipo. Es el conjunto de determinantes antignicos situados individuo en cuyo timo se desarrollan; este condicionamiento
en las regiones variables de las cadenas pesada y ligera de una IG, del reconocimiento del antgeno a su asociacin con las mo-
dicho de un modo ms simple, es la zona que determina su activi- lculas del CPH (molculas HLA) se conoce como restriccin
dad anticuerpo. histocompatible o restriccin por el CPH (MIR 03-04, 32; MIR
Isotipos son los distintos tipos de inmunoglobulinas frente a 99-00, 250).
los que se pueden formar por combinacin de las diferentes cade-
nas pesadas y ligeras, es decir, las distintas clases (G, M, A, D y E) y Una caracterstica del fenmeno de la restriccin por el CPH
subclases (G1,G2, etc.) de inmunoglobulinas. es la alorreactividad: una gran proporcin de los linfocitos T de
un individuo son capaces de reconocer las molculas del CPH de
2.4. Cambio de clase de inmunoglobulina. otro individuo de su misma especie (antignicamente distintas de
las suyas) sin que medie inmunizacin previa. El linfocito nota la
Los linfocitos B maduros, que presentan como receptores de mem- diferencia con las molculas CPH propias, e interpreta que se trata
brana IgM e IgD, al diferenciarse, dejan de expresar IgD y las clulas de su propio CPH, que lleva incorporado un pptido antignico.
plasmticas pasan a sintetizar la misma IgM que antes se expresaba Este fenmeno es la base del rechazo agudo del trasplante alognico,
en la membrana pero ahora en forma de molcula de secrecin , que como veremos ms adelante.
presentan como receptores de membrana o soluble (sin la porcin
de aa transmembrana). El receptor de la clula T (RCT).
Algunos de los miembros del clon experimentan el cambio de El RCT (TCR en terminologa anglosajona) es bastante similar,
clase de la Ig pasando a secretar IgG o IgA en lugar de IgM, pero bioqumica, funcional y genticamente, a las inmunoglobuli-
conservando la misma regin VH-VL propia de dicho clon, es decir, nas. Son molculas que varan en su composicin qumica para
la misma especicidad de reconocimiento del antgeno. adaptarse a antgenos concretos y unindose de modo especco,
Este cambio de clase es inducido en el linfocito B por la inte- no obstante son molculas totalmente distintas, codicadas por
raccin en la sinapsis inmunolgica con el linfocito T de los recep- genes diferentes. El RCT es un heterodmero compuesto por dos
tores de membrana CD40, del linfocito B con CD40L (CD154) del cadenas polipeptdicas distintas unidas por un enlace disulfuro;
linfocito T. El mecanismo gentico de base es una reordenacin en siempre se presenta como una molcula integral de la membrana
la que intervienen las regiones S (Switch=Conmutador) que existen plasmtica del linfocito T (no existen formas solubles), es decir,
delante de cada gen C. tiene una porcin extracelular, otra transmembrana y una cola
Exclusin isotpica. Una misma clula B y su clon (clulas intracitoplsmica.
derivadas de una misma clula progenitora por divisin celular) El RCT est compuesto por dos cadenas, que pueden ser alfa y
slo expresan cadenas ligeras kappa o lambda y jams ambos tipos beta, o, gamma y delta. El 95 % de los linfocitos T de sangre perifrica
simultneamente. tienen el RCT tipo 2 (RCT-2), formado por una cadena alfa y otra
Exclusin allica. Una clula B slo expresa los genes de las beta, (linfocitos T alfa beta). Menos del 5% de linfocitos T expresan
cadenas pesadas y ligeras de uno de los alelos de los cromosomas el RCT-1, formado por cadenas gamma y delta, y se les denomina
homlogos (el materno o el paterno), el otro jams ser expresado linfocitos T gamma-delta, estos linfocitos T gamma-delta no tienen
por esa clula. CD4 ni CD8, por lo que tambin se les denomina clulas dobles
negativas, no se sabe con exactitud cul es su funcin ni cmo
funciona el propio receptor. El porcentaje de T gamma-delta es su-
TEMA 3. CLULAS DEL SISTEMA INMUNE. perior en los linfocitos intraepiteliales, por lo que se supone juegan
un gran papel en la defensa de mucosas.La estructura molecular y
Linfocitos. la organizacin y el reordenamiento de los genes que codican las
Los linfocitos son las clulas inmunocompetentes, es decir, las cadenas del RCT son bastante similares a los de las IG, las cadenas
que responden con especicidad y memoria frente al estmulo alfa y gamma son muy parecidas genticamente a las cadenas li-
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geras, slo tienen genes V y J. Las beta y delta poseen genes V, D y J, dobles positivos o negativos). Sus caractersticas funcionales y
como las cadenas pesadas. los marcadores de supercie son indistinguibles de los linfocitos
El RCT reconoce un fragmento peptdico del antgeno unido a T maduros de la periferia.
las molculas del CPH.
Asociado al dmero RCT se encuentra un complejo de molculas SELECCIN DE LOS LINFOCITOS T.
encabezado por CD3, el cual est involucrado en la transmisin de Durante la maduracin de los linfocitos T en el timo, tienen lugar
la seal de activacin a travs de la membrana plasmtica (trans- una serie de procesos encaminados a lograr la tolerancia de los
duccin) y es un marcador caracterstico del linfocito T. mismos, es decir, impedir que existan linfocitos T autorreactivos.
Los procesos de tolerancia que tienen lugar en el timo se denomi-
nan procesos de tolerancia centrales, entre los cuales destacan
los procesos de seleccin. La seleccin est determinada por la
interaccin entre el RCT que adquieren los timocitos en desarrollo y
las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH)
expresadas por las clulas del estroma tmico:
Seleccin positiva. Los timocitos con un RCT que reconozcan las
molculas del CPH son seleccionados. El resto son eliminados
(apoptosis, muerte celular programada). Los timocitos que no
reconocen el CPH tampoco seran capaces de reconocer el sis-
tema HLA-pptido antignico, por lo que jams podran llegar a
activarse, es decir, son eliminados porque nunca van a ser tiles
al organismo.
Seleccin negativa. Los timocitos cuyo RCT tiene una muy alta
anidad por las molculas del CPH que llevan pptidos endge-
nos (autoantgenos) son eliminados porque, si saliesen del timo,
se comportaran como linfocitos autoinmunes.
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la infeccin hasta que el sistema de linfocitos T se encuentre ple- TEMA 4. LA RESPUESTA INMUNE.
namente operativo.
Una de las principales funciones biolgicas de las clulas NK 4.1. Respuesta inmune.
es el de destruir clulas que carecen de CPH clase I. Dado que
el bloqueo de la expresin del CPH en la clula infectada es una La respuesta inmune. Abarca el conjunto de procesos que desarro-
estrategia viral para burlar al sistema inmune, eso les convierte llan las clulas del sistema inmune cuando penetra una sustancia
en un mecanismo alternativo de defensa antivrica y, en determi- inmunognica en el organismo invadido. En la elaboracin de esta
nadas ocasiones, de defensa antitumoral, ya que algunas clulas respuesta hay una serie de fases:
tumorales tambin pierden la expresin de CPH clase I y se con- Reconocimiento del antgeno extrao.
vierten en dianas de los NK . Los receptores KIR (Killer Inhibition Identicacin, activacin y expansin de los escasos linfocitos
Receptor), como el Ly-49, al unirse al CPH de las hipotticas clulas especcos para dicho antgeno formando clones.
diana, apaciguan a las clulas NK citotxicas. Si la clula carece Diferenciacin: desarrollo del fenotipo efector de las clulas
de CPH, el receptor KIR dejar de transmitir la seal inhibitoria y del Sistema Inmune.
la clula NK desencadenar el mecanismo efector citoltico sobre Desarrollo de la respuesta: accin de las clulas, o sus productos
la clula diana. (anticuerpos), sobre el antgeno.
As mismo, los linfocitos NK poseen receptores activadores,
KAR (Killer Activation Receptor) los cuales reconocen diversos Clsicamente se distinguen dos grandes tipos de respuesta
antgenos microbianos. La capacidad de reconocer anticuerpos efectora:
viene mediada por la presencia, en la mayora de las clulas NK, RESPUESTA HUMORAL, desarrollada por los linfocitos B y
de un receptor para la Fc de los anticuerpos, esta capacidad para coordinada por los TH2.
reconocer anticuerpos constituye el nexo de unin de la clula NK RESPUESTA CELULAR, desarrollada, fundamentalmente, por
con la inmunidad adaptativa. los linfocitos T citotxicos y coordinada por los TH1; puede ser
Las clulas NK no tienen receptor de clula B ni de clula T. Las muy heterognea.
molculas que denen a los linfocitos NK son: CD94, CD56 y CD16
(receptor para la Fc de IgG). 4.2. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria.
3.4. Clulas presentadoras de antgeno (CPA). La respuesta de anticuerpos (AC) juega un gran papel en la defensa
frente a bacterias, antgenos solubles (toxinas), virus, protozoos y
Se denomina Clula Presentadora de Antgeno (CPA) a aquella gusanos (IgE).
que es capaz de presentar antgenos de origen externo a travs de Puede ser de dos tipos: primaria y secundaria.
molculas CPH de clase II. Estas clulas son capaces de fagocitar el La respuesta primaria ocurre cuando es la primera vez que el
microorganismo, digerirlo y procesarlo. Se consideran a las clulas sistema inmune entra en contacto con el antgeno en cuestin.
de estirpe monolito-macrofgica, clulas dendrticas y linfocitos B Se caracteriza porque despus de la exposicin al antgeno hay:
(MIR 02-03, 129). - Fase de latencia de 5-7 das. En esta fase todava no aparecen
No olvidar que estas clulas, como todas las clulas nucleadas anticuerpos.
del organismo, tambin expresan CPH de clase I. - Fase de incremento. La concentracin de los anticuerpos
Los monocitos-macrfagos, al igual que los como los linfocitos sricos aumenta en progresin geomtrica hasta alcanzar la:
NK, tienen CD16, receptor para la regin Fc de las inmunoglobu- - Fase de meseta. La secrecin se mantiene durante unos das
linas. Es importante recordar que se consideran monocitos a las (3-5) y luego desciende lenta, pero progresivamente, en los
clulas de esta estirpe que estn circulando por el torrente sangu- siguientes 10-15 das.
neo, mientras que cuando se encuentran localizados en tejidos se
les llama macrfagos. En algunos casos estos macrfagos reciben En la respuesta primaria, los anticuerpos son siempre de la clase
nombre propio en funcin del tejido en el que se ubiquen (clulas IgM y con baja anidad por el antgeno (MIR 05-06, 242; MIR
de Kupffer / hgado; osteoclastos / hueso; microgla o clulas de del 95-96, 147).
Ro Hortega / sistema nervioso).
La respuesta secundaria tiene lugar cuando el sistema inmune
Clulas dendrticas. encuentra a un antgeno por segunda vez o en subsiguientes
Son clulas presentadoras de antgeno que tienen unas prolon- ocasiones. Se distingue de la primaria en:
gaciones alargadas que les dan un aspecto parecido a las clulas a) Mayor rapidez en instaurarse, es decir presenta una fase de
nerviosas. Existen dos tipos de clulas dendrticas: latencia ms corta.
b) Los anticuerpos duran ms tiempo en el suero (fase de meseta
Clulas dendrticas interdigitantes. Expresan en sus membra- ms prolongada).
na una gran cantidad de CPH de clase II, se localizan intersticial- b) El ttulo de anticuerpos alcanza un valor mucho ms alto
mente en casi todos los rganos (piel, corazn, pulmn, hgado, (mayor potencia).
intestino, etc.). Cuando toman contacto con un Ag, migran a c) Cambio de clase: Los anticuerpos, en vez de IgM son IgG,
travs de los vasos linfticos hacia la paracorteza de los ganglios IgA o IgE (revisar cambio de clase o isotipo del linfocito B).
linfticos regionales; all se transforman en clulas dendrticas d) La anidad de los anticuerpos por el antgeno es mayor.
interdigitantes encargadas de presentar antgenos a los linfocitos T (MIR 00-01F, 202).
Helper. El prototipo de clula dendrtica interdigitante es la clula
de Langerhans (clulas dedrticas de la piel). Las caractersticas de mayor potencia y rapidez de la respuesta
secundaria se deben a:
Clulas dendrticas foliculares. Se localizan en los rganos lin- Un mayor nmero de linfocitos B y T, seleccionados para el Ag,
foides secundarios (sobretodo bazo y ganglio), en reas ricas en que en la respuesta primaria (clulas de memoria). Las estrate-
linfocitos B, como los folculos (de ah su nombre). No tienen CPH gias de vacunacin se basan en generar linfocitos de memoria
de clase II, pero s receptores para complemento e inmunoglobu- por exposicin a antgenos atemperados, de modo que, en caso
linas y estn relacionadas con aclaramiento de inmunocomplejos de infeccin por el patgeno, se pueda establecer rpidamente
y el desarrollo de los linfocitos B de memoria. una respuesta secundaria.
Las clulas dendrticas foliculares no funcionan como CPA de Las clulas B memoria generadas han experimentado hipermu-
los linfocitos T; se cree que son fundamentales para presentar el taciones somticas puntuales en la zona de unin al antgeno
antgeno a los linfocitos B del folculo y para generar las respuestas que les coneren mayor anidad por ste.
secundarias de anticuerpos.
Los monocitos producen IL-1 y otras citoquinas importantes ANTGENOS T-DEPENDIENTES.
para que los linfocitos T puedan activarse. Los linfocitos B activados La mayora de los linfocitos B especcos necesitan la ayuda de
tambin pueden producir IL-1, pero no est claro que lo hagan las linfocitos T colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse
clulas dendrticas. hacia clulas secretoras de anticuerpos. Estos linfocitos B produc-
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tores de la respuesta de anticuerpos T-dependiente (timo-depen- Seleccin por el Ag de los escasos linfocitos especcos existentes
diente) se localizan en los folculos linfoides de los ganglios y en antes del estmulo antignico.
mdula sea. Amplicacin clonal de los linfocitos seleccionados mediante
La cooperacin T-B se establece merced al papel de los linfocitos un proceso de proliferacin selectiva. El nmero incrementa-
B como clulas presentadoras de Ag (CPA). Los linfocitos B, espec- do de linfocitos T CD8+ especcos garantiza que la respuesta
cos para un epitopo, tras reconocer el Ag con su IG de supercie, secundaria sea ms potente y rpida.
endocitan todo el antgeno, lo procesan (degradacin y desnatura-
lizacin) y pasan a expresar pptidos del antgeno en su membrana La respuesta citotxica, se desarrolla en tres etapas:
unidos a las molculas CPH de clase II. Reconocimiento del Ag. Los linfocitos T CD8 citotxicos, reco-
Los linfocitos T Helper 2, con un RCT capaz de reconocer el nocen al Ag unido a molculas CPH de clase I propias o bien
antgeno unido al CPH de clase II, se unen a l y se activan, trans- reconocen exclusivamente molculas CPH de clase I presentes
mitiendo a su vez seales de activacin al linfocito B: en clulas alognicas.
IL4 promueve la proliferacin de los linfocitos B activados, as como Activacin. Se activan y expresan receptores de IL2. Para que
la diferenciacin de los linfocitos B que estn proliferando. pueden proliferar y manifestar su funcin citoltica, requieren
IL6 acta promoviendo la diferenciacin. que otras clulas los estimulen con IL2 (suelen ser linfocitos
Interaccin CD40 (clula B) con CD40L (CD154) de la clula T TH1 prximos).
helper. Destruccin de las clulas diana. Como respuesta a la IL2, los
linfocitos citotxicos proliferan y se activan de modo que,
Como resultado nal de la respuesta T dependiente se genera cuando entran en contacto con las clulas diana que expresan
un gran nmero clulas secretoras de anticuerpos especcos que el antgeno, las lisan. Una vez han destruido la clula, pueden
permitirn la respuesta secundaria tras subsiguientes contactos seguir ejerciendo su efecto citotxico sobre otras ya que la ac-
con el mismo antgeno. cin ltica es especca contra la diana y no existe dao contra
la propia clula efectora de la respuesta.
ANTGENOS T-INDEPENDIENTES.
Hay un pequeo nmero de sustancias, conocidas como antgenos MECANISMOS DE CITOTIXICIDAD
T-independientes, que son capaces de inducir la respuesta de an-
ticuerpos sin necesidad de la cooperacin de los linfocitos T, entre Citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
ellos estn. La actividad citotxica K (Killer) requiere la unin de un anticuerpo
Lipopolisacrido (LPS) de la endotoxina bacteriana de Gram (-). IgG a la clula diana. La jacin del anticuerpo sobre las clulas es
Flagelina polimrica microbiana. reconocida por el receptor para la Fc de la IgG de la clula LGL/NK
Polisacridos: dextrano, levano, etc. (CD16) (MIR 00-01, 235).
Polmeros de D-aminocidos.
4.4. Alorreactividad.
Se caracterizan por ser estructuras polimricas en las que
los determinantes antignicos se repiten muchas veces y por ser La alorreactividad (o alorreconocimiento) es el hecho de que una
resistentes a la degradacin metablica. Es posible incrementar gran proporcin de los linfocitos T de un individuo reconocen, sin
la inmunogenicidad de los antgenos poliscaridos conjugndose necesidad de inmunizacin previa, las molculas CPH alognicas
con un carrier proteico de modo que se consiga una respuesta T- (de otro individuo genticamente distinto de la misma especie), es
dependiente, esta estrategia es la que siguen las nuevas vacunas decir, las variantes polimrcas expresadas por otras personas.
contra los meningococos (MIR 03-04, 35). Frente a estos antgenos, No est de ms recordar una vez ms, por su importancia, que
la respuesta siempre tiene caractersticas de respuesta primaria, los linfocitos T CD8+ reconocen a las molculas CPH de clase I y los
aunque se hayan tenido contactos previos con el antgeno: se produ- linfocitos T CD4+ a las de clase II.
cen slo anticuerpos IgM y no existe memoria inmune (MIR 98-99, No se conocen los mecanismos exactos del alorreconocimiento, se
247). La mayor parte de los linfocitos B productores de anticuerpos consideran varias posibilidades de reconocimiento por parte del RCT:
contra antgenos T independientes se encuentran en el bazo, tras Las regiones polimrcas de las molculas CPH alognicas, no
una esplenectoma se producen respuestas decientes frente a ese presentes en el individuo receptor, son reconocidas como el
tipo de antgenos. CPH propio con un Ag incorporado.
Pptidos endgenos unidos a dichas molculas.
4.3. Respuestas de las clulas T. Citotoxicidad.
La existencia de una gran proporcin de linfocitos T alorreacti-
Este tipo de respuestas son esenciales en la defensa contra virus y en vos determina que la respuesta a estos antgenos tras una estimu-
la eliminacin de otros microorganismos intracelulares: Candida, lacin primaria sea ya muy considerable.
Pneumocystis, toxoplasma, mycobacterias etc.,
En la respuesta de citotoxicidad especca, los linfocitos T jue- 4.5. Tolerancia.
gan un papel fundamental como clulas cooperadoras (TH1), la
funcin cooperadora depende, en su mayor parte, de la accin de Se trata de un estado de ausencia de reactividad especca para
las interleuquinas (IL2, IF gamma, etc.) que actan sobre las clulas antgenos concretos que se adquiere de forma activa. La ms im-
efectoras y sobre los macrfagos, dando lugar a las reacciones de portante es la autotolerancia que permite que el sistema inmune de
hipersensibilidad retardada. un individuo no ataque a las clulas de su propio organismo.
Los mecanismos de tolerancia pueden establecerse a nivel
Citotoxicidad celular restringida por las molculas CPH de clase I. central, durante la gnesis y diferenciacin de las clulas (timo
Los linfocitos T citotxicos (TC) reconocen al antgeno en asociacin en clulas T y mdula sea en clulas B) y a nivel perifrico, sobre
con las molculas CPH de clase I en la membrana celular de otras clulas adultas.
clulas y, una vez activadas, lisan dichas clulas (clulas diana). La tolerancia establecida a nivel central sobre los linfocitos B en
El principal papel biolgico de los linfocitos TC es intervenir la mdula sea es menos efectiva que la realizada sobre los linfocitos
en la eliminacin de las clulas infectadas por virus y clulas no T en timo. Se considera que la presencia de un pequeo nmero de
infectadas, pero que son detectadas como extraas, tales como las linfocitos B levemente autorreactivos es normal, no obstante, stos
tumorales o las de los rganos trasplantados (MIR 95-96 F., 139). permanecen inactivos por la falta de colaboracin de los linfocitos
La mayor parte de los linfocitos TC son CD8+, pero tambin existe TH2 (MIR 00-01, 234; MIR 02-03, 139).
cierta proporcin de linfocitos T CD4+ citotxicos con especicidad Se conocen varios mecanismos para establecer la tolerancia:
restringida a molculas CPH de clase II. 1. Delecin clonal. Se eliminan las clulas autorreactivas. Es el
principal mecanismo de la tolerancia a nivel central. Gracias
Generacin de linfocitos T citotxicos. Al igual que la respuesta a l se garantiza que los linfocitos maduros que dejan los r-
de anticuerpos, obedece a los mismos principios vistos con ante- ganos linfoides y van hacia tejidos perifricos no respondan a
rioridad: antgenos propios.
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te los primeros minutos de la dilisis. Unos efectos similares, pero En la va de las quininas, el C1inh inhibe a la enzima kalicrena,
ms intensos, ocurren durante el bypass cardiopulmonar; en este que es la responsable de la conversin del kiningeno en bradiqui-
caso tambin se activa la va clsica. nina, molcula que incrementa notablemente la permeabilidad
vascular. En los pacientes con edema angioneurtico familiar est
5.8. La cascada de las quininas. aumentada la actividad de la enzima por falta del C1 inhibidor. La
deciencia de factores de complemento ms frecuente en Europa
Son el tercer sistema de formacin de mediadores en cascada del es la de C1 inh.
plasma, los otros son el sistema del complemento y la cascada de La cascada de las quininas se dispara al jarse el factor Hageman
la coagulacin. sobre una supercie cargada negativamente. El principal producto
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Inmunologa
nal, la bradiquinina, es un nonapptido que produce hipotensin, globulares similares a los que forman las IG. Concretamente, cada
vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular, activacin molcula CPH forma 4 dominios de IG extracelulares, dos exter-
de la fosfolipasa A2 y contraccin de la musculatura lisa. nos y dos internos. Los dos dominios externos de las molculas
CPH se encuentran plegados formando una especie de canal, que
constituye el sitio de unin de los pptidos naturales. Las diferen-
TEMA 6. EL COMPLEJO PRINCIPAL DE cias existentes entre los diversos antgenos de histocompatibilidad
HISTOCOMPATIBILIDAD. residen sobre todo en los dominios externos y constituyen la base
del polimorsmo HLA.
6.1. Introduccin. El hecho de que los linfocitos T no reconozcan al antgeno ms
que en combinacin con molculas HLA, aade a la fase de reco-
La discriminacin entre lo propio y lo extrao es esencial para que nocimiento inmunitario un grado adicional de complejidad que
el Sistema Inmune pueda destruir cualquier agente invasor, una vez puede tener repercusiones funcionales. Las molculas CPH deben
reconocido como ajeno al organismo. poseer la cualidad de poder combinarse con cualquier pptido,
Los linfocitos T no son capaces de reconocer directamente a los aunque la anidad de esta combinacin dependa de la estructura
antgenos, sino que les tienen que ser entregados por las llamadas del pptido y de la molcula CPH correspondiente. El hecho de que
clulas presentadoras de antgenos. Al entrar sustancias extraas en cada individuo posea varias molculas de clase I y de clase II puede
el organismo, son endocitadas y procesadas por clulas del sistema constituir una ventaja, pues permitir combinar ms ecazmente
monocito-macrfago y expuestas en la cara externa de su membra- a un mayor nmero de pptidos. La coleccin de molculas CPH
na plasmtica asociado a unas protenas de la membrana: el HLA. que cada individuo posee le coneren un carcter especco de
Este complejo HLA-pptido antignico puede ser ya identicado individualidad para organizar la respuesta inmune.
por los linfocitos T por medio de su receptor especco (RCT), una El CPH de clase I se forma al ensamblarse la cadena alfa y la beta
vez realizado el reconocimiento del antgeno se desencadena la 2 microglobulina sobre un fragmento peptdico (8-10 aminocidos)
respuesta inmune (MIR 99-00, 250). presente en el citoplasma celular. Si no se utiliza ese pptido, la mo-
Los antgenos de histocompatibilidad deben su nombre a que lcula no puede ensamblarse. El pptido puede ser un fragmento de
fueron descubiertos por su participacin en los mecanismos de una protena propia o un fragmento vrico (en una clula infectada).
rechazo de rganos trasplantados entre individuos genticamente El CPH de clase I expresa antgenos procedentes del interior de la
distintos. clula. Las clulas infectadas por virus seran detectadas mientras que
Se han descrito antgenos de histocompatibilidad en todos los los autoantgenos no desencadenaran ningn tipo de respuesta, al
vertebrados estudiados. En el hombre, inicialmente las molculas haber sido eliminados los linfocitos T autorreactivos en el timo.
del complejo recibieron el nombre de antgenos HLA, por Human En el CPH de clase II las cadenas alfa y beta se ensamblan inde-
Leucocite Antigen (antgenos leucocitarios humanos) y todava se pendientemente del antgeno. El CPH de clase II expresa antgenos
usa como sinnimo de CPH. procedentes de fuera de la clula tras el procesamiento del antgeno
El ncleo central del sistema gentico que codica el complejo en el fagolisosoma.
CPH en el hombre est situado en el brazo corto del cromosoma 6.
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Cada regin CPH (el conjunto de genes CPH de un cromosoma) 33). El mecanismo de las asociaciones entre CPH y enfermedad
da lugar a varias cadenas pesadas alfa de clase I (HLA-A, B y C), y a es complejo por lo que, para comprenderlo, se debe considerar el
las cadenas alfa y beta de las molculas CPH de clase II (HLA-DR, papel siolgico de las molculas CPH en las respuesta inmune:
DQ y DP). La cadena beta para todos los CPH de clase I es la beta 2 un combinado HLA-pptido particular puede semejarse espacial-
microglobulina y no es polimrca. mente, y por tanto parecer idntico, a la combinacin formada por
otra molcula CPH del mismo individuo y un antgeno propio. Ello
6.4. Polimorfismo HLA y nomenclatura. explicara ciertas reacciones autoinmunes.
En cada especie, existe una enorme diversidad de alelos diferentes Tabla 5. Principales asociaciones entre sistema HLA y
para cada locus del complejo MHC; de hecho estamos ante el com- enfermedad.
plejo de genes ms polimrco de los vertebrados.
Se han descrito ms de 100 alelos diferentes para cada locus ENFERMEDAD HLA asociado
polimrco del MHC. Ello crea precisamente el gran obstculo a
la hora de los trasplantes e injertos entre individuos de la misma Narcolepsia DR2
especie.
La variacin entre alelos distintos de un mismo locus del MHC, a Espondilitis
nivel de secuencia de aminocidos del respectivo producto, es de 5 al anquilopoytica B27
10%, mucho ms alta que en un gen normal, y superior incluso a la
diferencia de secuencia entre algunos genes homlogos de especies Diabetes tipo I DR3/DR4
distintas. La variacin se concentra sobre todo en los aminocidos
que se sitan en la valva de unin del pptido presentado. Enfermedad celaca DQ2
1. Conversin gnica: una secuencia de un alelo de un locus MHC Psoriasis Cw6 (C6)
se ve reemplazada en parte por otra secuencia de un gen hom-
logo.
2. Mutaciones puntuales.
TEMA 7. INMUNOLOGIA CLINICA.
6.4.2. Determinacin de alelos CPH.
7.1. Evaluacin de la inmunidad.
Serologa. En principio se utilizaban sueros de pacientes sen-
sibilizados frente a diferentes antgenos CPH, aunque en la Un diagnstico correcto de una inmunodeciencia (ID) comienza
actualidad se emplean anticuerpos monoclonales, especcos con una historia clnica y una serie de analticas bsicas; enca-
para cada antgeno. bezadas por formula, recuento y velocidad de sedimentacin y
Tcnicas de gentica molecular. Ms sensible y especco. cuanticacin de inmunoglobulinas. Deben seguir pruebas ms
Permite una mayor resolucin en el tipaje. especicas, segn la clnica del paciente.
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Los mejores resultados se obtienen en los enfermos afectos de como hgado, donde tambin son fagocitados por los monocitos-
leucemia mieloide crnica y los peores en enfermos con aplasia macrfagos. En el captulo de complemento se trata el tema de los
medular grave. Cuando el receptor presenta diferencias CPH con inmunocomplejos con ms extensin.
el donante, el xito del trasplante es muy inferior. Las reacciones de tipo II y tipo III son bastante parecidas, ambas
En leucemias, se ha observado que los trasplantes de mdula pueden estar causadas por IgG o IgM pero la diferencia fundamental
alognicos dan mejor resultado que los autotrasplantes, porque las es que el antgeno de las de tipo III es soluble y en las de tipo II se
recidivas son menos frecuentes. La explicacin que se ha dado es encuentra en la supercie celular.
que aparece una reaccin de injerto contra leucemia (forma leve Tipo IV. Son las reacciones tardas mediadas por clulas. El pro-
y beneciosa de la enfermedad de injerto contra husped), que totipo es la reaccin de Mantoux: se produce tras la administracin
reconoce como extraas las clulas malignas y las destruye. de tuberculina a un paciente que previamente est sensibilizado.
La reaccin aparece a las 48-72 h como una induracin en el rea de
7.2.4.1. Enfermedad del injerto contra el husped (EICH). inyeccin. Ejemplos de patologa mediada por hipersensibilidad
Se desarrolla cuando se trasplantan clulas inmunocompetentes de tipo IV son el rechazo agudo de los trasplantes (no confundir
procedentes del donante a un individuo inmunodeprimido HLA- con el hiperagudo), los granulomas y la hipersensibilidad por
incompatible. Las clulas T del sujeto trasplantado no pueden contacto.
reaccionar contra aquellas y rechazarlas (por la inmunodepresin),
mientras que las del donante reconocen a las del receptor como 7.4. Hipersensibilidad inmediata o alergia atpica.
extraas y atacan al endotelio vascular, tejidos y rganos.
Constituye una grave complicacin del trasplante alognico Todos los individuos desarrollan respuestas de IgE frente a
de mdula sea, aunque tambin puede aparecer en otros injertos componentes de helmintos; esta respuesta desempea un papel
(MIR 02-03, 159). fundamental en la proteccin del husped frente a dichas infes-
La EICH no aparece exclusivamente en los trasplantes de rga- taciones.
nos. Tambin puede presentarse cuando se realizan transfusiones de Los atpicos tienen una predisposicin gentica a desarrollar
sangre a un paciente inmunodeprimido o con una inmunodecien- respuestas de Ac IgE frente a molculas antignicas presentes en
cia primaria grave. Si un paciente presenta un dcit inmunitario material usualmente no infeccioso ni patgeno (plenes, caros,
severo y precisa una transfusin, la sangre que se les vaya a admi- etc), contra los que la mayora (ms del 80%) de la poblacin no
nistrar debe ser previamente irradiada con el n de impedir que los presenta tales respuestas.
linfocitos T alorreactivos proliferen y desarrollen la enfermedad. Las enfermedades alrgicas mediadas por IgE estn causadas
Las manifestaciones clnicas de la enfermedad injerto contra por los mediadores inamatorios liberados por baslos y mas-
husped (EICH) son ms comunes en pacientes mayores y mimeti- tocitos.
zan un proceso autoinmune. Las ms comunes son las alteraciones En la actualidad, es comn utilizar el trmino alergia (reacti-
cutneas, hepticas (colangitis con colestasis), gastrointestinales vidad alterada) no slo para la hipersensibilidad tipo I. Se suele
(malabsorcin), artritis y bronquiolitis obliterante. emplear, en un aspecto ms general, para designar a los procesos
Dentro de las manifestaciones cutneas, lo ms caracterstico patolgicos causados por una respuesta inmune frente a antgenos
es la presencia de un rash maculopapular. En los casos ms graves inocuos, los cuales, en la mayora de individuos, no desencadenan
aparece la necrlisis epidrmica txica. la citada respuesta.
Segn el momento de aparicin, la EICH se clasica en: Los trminos alergia atpica o atopia se usan para designar a
Aguda. Se desarrolla dentro de los primeros 3 meses postrans- todo tipo de reacciones alrgicas mediadas por IgE.
plante, (generalmente entre los 15 y 30 primeros das).
Crnica. Se consider que existe una EICH crnica si sta se Respuesta de IgE.
produce despus del tercer mes del trasplante o si una aguda Para que un linfocito B haga el cambio de clase de inmunoglobulina
se prolonga ms all de los tres primeros meses. Se considera y se convierta en productor de IgE, es necesario que los linfocitos
que a los seis meses de sufrir un trasplante alognico, al menos TH2 le aporte IL4 y le estimulen el receptor CD40.
el 20 % de los pacientes presentan alguna manifestacin de Los Ac IgE tienen la propiedad de unirse a la membrana de ba-
EICH crnica. El pronstico es peor en los pacientes que sufren slos y mastocitos a travs de receptores de alta anidad para el Fc
inmunodeciencias. En el resto de los pacientes, si se someten de la IgE. Si un individuo sensibilizado entra de nuevo en contacto
a un adecuado tratamiento inmunosupresor a largo plazo (2-3 con el mismo alergeno, ste interaccionar con las IgE jadas en la
aos), la enfermedad revierte en la mayor parte de ellos. membrana de los mastocitos y baslos. Esta interaccin induce
en las clulas un estado de activacin que determina la rpida y
7.3. Reacciones de hipersensibilidad. brusca liberacin de mediadores inamatorios preformados que
contienen en sus grnulos (histamina y otros) y la sntesis de novo
Existe una reaccin de hipersensibilidad cuando se desarrolla una de otros mediadores (prostaglandinas y leucotrienos). Son ellos los
respuesta inmune dirigida contra elementos que no deberan ser que determinan la sintomatologa clnica al inducir en los tejidos
considerados como extraos, o hacia elementos patgenos, pero a los que acceden:
de una forma inadecuada. - Vasodilatacin.
Hay cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad, descritos - Aumento de la permeabilidad vascular
por Gell y Coombs. Aunque es posible que en el futuro se modique - Contraccin de la musculatura lisa.
la clasicacin, existen propuestas de diversos autores para ampliar - Hipersecrecin mucosa
la lista, incluso hasta ocho tipos de reacciones. En el momento de - Acumulacin de inltrados inamatorios.
escribirse este texto solo estn aceptados internacionalmente los
cuatro tipos clsicos: La sintomatologa aparece de forma brusca en cuestin de 2 a 20
Tipo I. Hipersensibilidad mediada por IgE. Lo veremos con minutos tras la exposicin al alergeno. Las manifestaciones pueden
extensin ms adelante. quedar circunscritas a un rgano o territorio (por ej. rinitis) o bien
Tipo II. Anticuerpos citotxicos. Existen anticuerpos circulan- dar lugar a una reaccin sistmica (shock analctico).
tes que se unen a clulas diana. La lisis se produce por jacin del Tambin se han descrito reacciones alrgicas no mediadas por
complemento o por citotoxididad mediada por anticuerpos (NK). IgE sino por IgG4.
Como consecuencia de la activacin del complemento, se liberan
fragmentos quimiotcticos (como C5a) que provocan la inltracin Alrgenos.
de polimorfonucleares. Son ejemplos de este mecanismo, la enfer- Los antgenos que estimulan la formacin de respuestas de Ac IgE
medad hemoltica del recien nacido (por incompatibilidad Rh), y el causantes de las enfermedades atpicas se denominan alergenos.
rechazo hiperagudo de trasplantes. Puede tratarse de protenas o glucoprotenas que forman parte de
Tipo III. Patologa por depsito de inmunocomplejos. Los productos naturales o de sustancias qumicas de naturaleza hap-
inmunocomplejos son agregados de antgeno, anticuerpos y com- tnica (por ej. la penicilina) que al unirse a una protena portadora
plemento que normalmente son retirados de la circulacin por del organismo se convierten en material inmunognico.
fagocitosis directa o por transporte de los mismos hacia rganos,
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Inmunologa
Existen tres tipos de alergenos, segn la va de contacto con el Los factores quimiotcticos incluyen al factor quimiotctico de
mismo: los eosinlos de la analaxia (ECF-A) y otro factor con actividad
Inhalables (aeroalergenos). quimiotctica restringida para los neutrlos (NCF).
Alergenos por ingestin (medicamentos, alimentos, etc.).
Alergenos por inoculacin (frmacos y venenos de picaduras FIJACIN DE LA IgE A EOSINFILOS BASFILOS Y MASTOCITOS.
de insectos). La IgE se ja en la membrana de estas clulas a travs de receptores
de alta anidad para el Fc de IgE a los que se denomina de tipo I
Los aeroalergenos son los que provocan con mayor frecuencia (FcIgEI) para distinguirlos de los de baja anidad, o de tipo II, (CD23)
alergia atpica de las vas respiratorias (asma y rinitis alrgica). presentes en la membrana de linfocitos B, monocitos-macrfagos,
Forman parte de la composicin del material particulado de la eosinlos, plaquetas y linfocitos T activados. El receptor est com-
atmsfera normal. puesto por una cadena alfa, una cadena beta y dos cadenas gamma
Entre ellos destacan: idnticas. Una sola clula cebada puede unir cientos de molculas
Plenes. IgE con especicidades distintas.
Material desprendido o producido por animales (descamacin La unin de la IgE con su receptor en el eosinolo lleva a una
de piel, pelo, etc.). forma especial de citotoxicidad mediada por anticuerpos mediada
Partculas fecales de caros microscpicos del polvo domstico. por la proteina catinica del eosinlo que desencadena la muerte
Esporas fngicas. de las clulas del helminto (MIR 03-04, 34).
Productos de polvo industrial.
Activacin de basfilos y mastocitos mediada por IgE:
Los distintos materiales alergnicos son mezclas antignicas com- liberacin de mediadores.
plejas. El aislamiento y la identicacin bioqumica del componente La unin del alergeno con los anticuerpos IgE jados en los bas-
que acta como alergeno es de gran importancia para lograr la mxi- los y mastocitos desencadena la activacin de estas clulas, lo que
ma abilidad en la estandarizacin de los preparados que se usan en conduce a dos tipos de respuesta celular:
las pruebas diagnsticas y en la inmunoterapia hiposensibilizante. Degranulacin, al cabo de 30-40 segundos se produce la
exocitosis de los grnulos con la liberacin de mediadores
Factores genticos y ambientales que controlan la sntesis de IgE. preformados (histamina); producen los efectos antes men-
Cuando los dos padres tienen antecedentes de atopia, hay un 50% de cionados.
probabilidades de que los hijos desarrollen enfermedades atpicas. Productos del metabolismo del cido araquidnico. El entrela-
Cuando es slo uno de ellos, la posibilidad baja al 30%. zamiento de los receptores FcIgE I determina la activacin de la
Existen 2 mecanismos de control gentico de la sntesis de IgE, enzima fosfolipasa A2, que libera cido araquidnico a partir de
uno relacionado con CPH y otro independiente de HLA. los fosfolpidos. La metabolizacin por la va de la ciclooxigenasa
Ciertas condiciones ambientales actan como factores promo- origina prostaglandinas, principalmente PGD2 y tromboxano A2,
tores de las respuestas de Ac IgE frente a alergenos en individuos mientras que su metabolizacin por la va de la lipooxigenasa ge-
genticamente predispuestos. Tales condiciones incluyen polutos nera leucotrienos (en concreto LTC4) a partir del cual se obtienen
atmosfricos irritables (tabaco, NO2, gases de combustin de mo- otros como LTD4 y LTB4. A los leucotrienos (LTC4 y LTD4) se les
tores diesel). La exposicin a los aeroalergenos durante la primera llamaba sustancia de reaccin lenta de la analaxia (SRS-A). La
infancia y la exposicin al alergeno durante infecciones vricas accin inamatoria de estos metabolitos incluye contraccin de
de las vas respiratorias favorecen el desarrollo de enfermedades la musculatura lisa, vasodilatacin e hiperpermeabilidad vascu-
respiratorias atpicas. lar, edema e hipersecrecin mucosa, as como un potente efecto
quimiotctico para los neutrlos (LTB4).
Basfilos y mastocitos. Factor activador de plaquetas (PAF). Los baslos y mastoci-
MEDIADORES PREFORMADOS CONTENIDOS EN LOS GRNU- tos activados de diversas especies producen factor activador
LOS. Tanto baslos como mastocitos comparten las caractersticas de plaquetas (PAF), a partir de un precursor almacenado, que
de presentar abundantes grnulos electrodensos en su citoplasma y causa agregacin plaquetaria con formacin de microtrombos
expresar, en su supercie, receptores de alta anidad para el Fc de la y secrecin de mediadores contenidos (como la serotonina en
IgE. Los baslos son granulocitos PMN que circulan por la sangre, el caso de las plaquetas humanas). El PAF tiene tambin propie-
donde constituyen menos del 0,2% de los leucocitos; los mastocitos dades espasmognicas, que al igual que las de los leucotrienos,
(o clulas cebadas) son clulas mononucleares, de mayor tamao, son muchos ms prolongadas que las de la histamina. Adems,
que residen en tejido conjuntivo y mucosas. los leucocitos atrados al lugar de la reaccin por los factores
Los grnulos citoplsmicos de baslos y mastocitos contienen quimiotcticos liberados por los mastocitos pueden, a su vez,
numerosos mediadores preformados como aminas vasoactivas, pro- liberar mediadores que refuerzan y prolongan los citados efectos
teoglicanos, proteasas neutras, factores quimiotcticos, hidrolasas inamatorios.
cidas y enzimas oxidativas:
Histamina, es la principal amina vasoactiva en el hombre, en ANAFILAXIA GENERALIZADA O SHOCK ANAFILCTICO.
otras especies los grnulos de los mastocitos tambin contienen Se trata de una reaccin sistmica, a menudo incluso de carcter
serotonina, pero esto no ocurre en mastocitos humanos; las explosivo, que reeja la liberacin masiva de mediadores, principal-
plaquetas humanas s contienen serotonina. mente histamina y leucotrienos (SRS-A), por baslos sanguneos y
La histamina acta sobre las estructuras hsticas a travs de los mastocitos de mltiples territorios. Las manifestaciones clnicas apa-
receptores: recen con gran rapidez tras la exposicin al alergeno en cuestin.
H1 (contraccin de la musculatura lisa bronquial y gastrointes- Los primeros sntomas suelen ser angustia y malestar profun-
tinal, vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular). dos y manifestaciones de rinitis y conjuntivitis aguda (estornudos,
H2 (secrecin de cido por las clulas parietales gstricas, per- rinorrea, congestin nasal, lagrimeo y escozor conjuntival), prurito
meabilidad incrementada de las barreras epiteliales y aumento y eritema generalizados, seguidos de urticaria y angioedema en
de la secrecin de moco). Existe un receptor H3 de la histamina diversas regiones; es frecuente el edema larngeo. En los casos
que est implicado, nicamente, en la sntesis y liberacin de la ms graves aparece broncoespasmo, taquicardia, arritmias e
misma. hipotensin.
Heparina. Es el principal proteoglicano. Los signos de shock pueden constituir la primera manifestacin
Proteasas neutras. Las ms conocidas de los grnulos de los y causar la muerte en los primeros momentos.
mastocitos humanos son la quimasa y la triptasa. Los principales alergenos implicados son medicamentos, ve-
- Triptasa tiene actividad proteoltica sobre C3, generando nenos inoculados por insectos, alimentos y, con menor frecuencia,
C3b y C3a. caspas de animales y gas de xido de etileno en las membranas de
- Quimasa. In vitro, convierte la angiotensina I en angioten- hemodilisis.
sina II y tiene la capacidad de degradar componentes de la Los sntomas suelen desaparecer a las 2 horas, pero pueden
membrana basal de las uniones dermoepidrmicas. reaparecer a las 8 horas, motivo por el cual se debe ingresar a los
pacientes durante 24 horas.
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Inmunologa
Dcit de inmunidad celular. Presentan infecciones graves y Dcit de clulas fagocticas. Los agentes infecciosos ms fre-
recurrentes por virus latentes como el herpes simplex o varicela cuentes suelen ser bacterias pigenas, en especial Staphylococcus
zoster. Estos pacientes presentan infecciones por microorga- aureus, as como bacterias de crecimiento intracelular obligado
nismos que habitualmente no son patgenos como hongos, si los monocitos-macrfagos estn afectados. Otras infecciones
levaduras y Pneumocystis carinii. La candidiasis mucocutnea comunes en estos pacientes son las de origen fngico.
aparece, prcticamente, en todos ellos.
8. 3. Inmunodeficiencias primarias.
PATOLOGA ASOCIADA.
Sndrome infeccioso de repeticin que lleva asociados, a conse-
cuencias del mismo, una serie de sndromes como malnutricin,
retraso en el crecimiento, anemia ferropnica, organopatas pul-
monares y cuadros diarreicos crnicos. Las ID primarias se asocian
con mayor frecuencia de la esperada a:
Autoinmunidad. Las enfermedades autoinmunes son ms
frecuentes en las ID que conservan, al menos parcialmente,
la formacin de anticuerpos, en tanto que su incidencia es
menor en las formas combinadas graves. Las enfermedades
autoinmunes ms frecuentes son aquellas en las que la au-
toagresin se dirige hacia clulas sanguneas: anemias hemo-
lticas, trombocitopenias y neutropenias. Las colagenosis son
Figura 10. Frecuencia de diferentes inmunodeficiencias primarias. especialmente frecuentes en las deciencias del complemen-
to. Algunas de las enfermedades autoinmunes que presentan
Inmunodeciencias combinadas. Afectan tanto a la inmunidad estos enfermos dieren clnica y/o analticamente de las que
celular (mediada por clulas T) como a la humoral (anticuerpos), aparecen en individuos sin ID, por lo que se les llama like
son por lo general las ms graves. Cualquier microorganismo, (similar).
incluidos los no patgenos, puede desarrollar infecciones gra- En los pacientes con inmunodeciencias, adems de las
ves, sobretodo los de crecimiento intracelular obligado. Es tan enfermedades autoinmunes, tambin es tpica la presencia
bajo el nivel de inmunidad de estos enfermos que, si se realiza de autoanticuerpos sin signicado clnico concreto, los ms
una transfusin sangunea, los escasos linfocitos presentes en frecuentes son los dirigidos contra la IgA, cardiolipina, antge-
la sangre del donante pueden desencadenar una enfermedad no microsmico tiroideo, factor reumatoide y estructuras del
injerto contra husped mortal. ncleo celular.
Neoplasias. La incidencia de tumores es de 10 a 100 veces mayor
Tabla 6. Orientacin diagnstica de las inmunodeficiencias. de las esperada en grupos de edad similar. Son ms frecuentes en
las ID asociadas a alteraciones de las clulas T, por ej. sndrome
de Wiskott-Aldrich y ataxia-telangiectasia. Las neoplasias ms
frecuentes son las de origen linforreticular (linfoma no Hodking),
seguidas por el carcinoma gstrico.
Infecciones respiratorias:
Atopia. Las enfermedades de origen atpico son especialmente
neumonas, otitis y sinusitis de repeticin.
frecuentes en las deciencias de IgA. Tambin es frecuente
Formas graves de enfermedades por virus. la aparicin de dermatitis similar a la de origen atpico en
Candidiasis. las ID combinadas as como en las deciencias de la funcin
Infecciones por hongos y bacterias saprofitas fagoctica.
como estafilococo coagulasa negativo.
Sndrome lupus "like".
8. 4. Inmunodeficiencias secundarias.
Predisposicin a infecciones graves por
neisserias. Son las causadas por agentes que alteran, de forma indirecta, un
sistema inmune previamente normal, desencadenando un cuadro
de inmunodeciencia. Son mucho ms frecuentes que las prima-
Tabla 7. Infecciones en inmunodeprimidos. rias y, por lo general, ms complejas.
Si se soluciona el problema que origin la inmunodeciencia
secundaria, es posible recuperar plenamente la funcin del sistema
inmune. Las ms frecuentes son las debidas a malnutricin, diabetes
mellitus, uremia, frmacos, e infeccin HIV.
Las yatrgenas (frmacos) son las ms frecuentes en los
pases desarrollados y la malnutricin en los pases en vas de
desarrollo.
8.5. Inmunodeficiencias humorales.
Son los ID primarias ms frecuentes (50%). Engloba a las entidades
cuyo cuadro clnico evidencia un fallo en la formacin de anticuer-
pos especcos. La inmunidad mediada por las clulas T suele ser
normal. La sintomatologa ms habitual consiste en infecciones de
repeticin causadas por bacterias pigenas. La localizacin ms
frecuente de estas infecciones es el tracto respiratorio (neumonas
y bronquitis de repeticin), seguido del digestivo (diarreas inter-
mitentes). Otras infecciones frecuentes son sepsis, otitis, sinusitis,
meningitis y piodermitis.
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Inmunologa
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GENTICA.
Es una enfermedad con heterogeneidad gentica, el 65% de los
casos se deben a alteraciones en el gen de la p91 del citocromo
b588, situado en el cromosoma X y por tanto con herencia ligada al
sexo, los otros genes del complejo NADPH-oxidasa tienen herencia
autosmico recesiva.
DIAGNSTICO.
Es suciente la negatividad repetida de la prueba de reduccin
del nitro-azul de tetrazolio (NBT). El pronstico es infausto y los
enfermos suelen fallecer a los 5-6 aos del diagnstico.
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