Mecanismo de accin :

GLP-1R est acoplado a Gs y activa adenilatociclasa para estimular la produccin de Camp

cAMP entonces tiene dos efectores:

protena quinasa A (PKA)

Epac , factores de intercambio de nucletidos guanina

La unin de cAMP a PKA hace que las subunidades catalticas de la PKA a disocian de las
subunidades reguladoras y se convierten en una quinasa activa. PKA es conocido para mejorar la
secrecin de insulina mediante el cierre de los canales de potasio sensibles al ATP, el cierre de los
canales de potasio dependientes de voltaje, la liberacin de calcio desde el retculo endoplsmico,
y que afectan a los grnulos secretores de insulina

Despus de aumentos prolongados en cAMP, PKA se transloca al ncleo donde regula los factores
PDX-1 y CREB de transcripcin los cuales estimulan la expresin del gen de insulina.

Dado que la actividad cAMP / PKA puede promover PI3K se activacin la sealizacin de PI3K / Akt
el Akt tiene efecto antiapoptosico ,aumente la proliferacin celular, la transcripcin y la migracin
celular.

Activa Epac, que catalizan el intercambio de GTP por GDP en las Rap (una protena G monomrica,
una pequea GTPasa)

Rap regula grnulos de secrecin de insulina, activa el Raf/MEK/ERK va mitognica que conduce a
la proliferacin de clulas beta. Las protenas EPAC, tambin interactan con el receptor de
rianodina (RYR) abriendo canales de calcio en el retculo endoplsmico, va a las subunidades
SUR1(es un receptor de los canales de potasio) cerrando los canales de potasio sensibles a ATP, y
el Piccolo: sensor de calcio Rim2 en la membrana plasmtica que permite la exocitosis.

Farmacocintica:
despus de la administracin subcutnea a pacientes con diabetes tipo 2, las
concentraciones plasmticas mximas de exenatida se alcanzan en 2 h. siendo de 211
pg/ml despus de una dosis de 10 g. La farmacocintica de la exenatida es lineal dentro
del rango de dosis teraputicas de 5 g a 10 g. La exenatida es eliminada principalmente
por filtracin glomerular y consiguiente degradacin proteoltica.El aclaramiento aparente
medio de la exenatida en humanos es de 9 l/h y la media de la semivida terminal es de
2,4 h. Estas caractersticas farmacocinticas de exenatida son independientes de la dosis.
Pacientes con insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento
de creatinina de 50 a 80 ml/min), o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50
ml/min), el aclaramiento de exenatida se reduce levemente en comparacin con el
aclaramiento en individuos con funcin renal normal (13 % de reduccin en la insuficiencia
renal leve y un 36 % de reduccin en la moderada). El aclaramiento se reduce
significativamente (84 %) en pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento con
dilisis.
Pacientes con insuficiencia heptica: la exenatida se elimina principalmente por el rin, y
por tanto, no es de esperar que la disfuncin heptica afecte a sus concentraciones
sanguneas.
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas ms frecuentes son principalmente gastrointestinales nusea,
vmitos y diarrea. Los pacientes pueden experimentar hipoglucemia cuando se administra
exenatida con una sulfonilurea.
La mayora de las reacciones adversas asociadas con exenatida fueron de intensidad leve
a moderada. Se han notificado aproximadamente un 5,1 % de reacciones en el lugar de
inyeccin. Estas reacciones han sido habitualmente leves y no han dado lugar a la
suspensin del tratamiento.
Como ocurre con todos los medicamentos peptdicos, los pacientes pueden desarrollar
anticuerpos anti-exenatida durante el tratamiento. En la mayora de los pacientes que
desarrollaron anticuerpos, los niveles de anticuerpos disminuyeron a lo largo del tiempo y
permanecieron bajos a lo largo de 82 semanas. Los pacientes que desarrollaron
anticuerpos a exenatida tendieron a padecer ms reacciones en el lugar de inyeccin (por
ejemplo: enrojecimiento de la piel y picor), pero tuvieron la misma incidencia y tipo de
acontecimientos adversos que aquellos sin anticuerpos anti-exenatida. El examen de las
muestras con anticuerpos positivos de un estudio no controlado a largo plazo, no revel
reactividad cruzada significativa con pptidos endgena similar (glucagn o GLP-1).

INTERACCIONES
La ralentizacin del vaciado gstrico producido por la exenatida puede reducir el grado y
velocidad de la absorcin de medicamentos administrados por va oral. Se debe realizar
un seguimiento cercano de aquellos pacientes que estn recibiendo medicamentos con
un estrecho margen teraputico o medicamentos que requieran una cuidadosa
monitorizacin clnica p.ej, teofilina, warfarina) .
Las formulaciones gastrorresistentes que contengan sustancias susceptibles de ser
degradadas en el estmago, como inhibidores de la bomba de protones, se deben tomar
al menos 1 hora antes o ms de 4 horas despus de la inyeccin de exenatida.
Se ha observado un retraso en el tmax de aproximadamente 2 h cuando se administr
digoxina, lisinopril o warfarina 30 min despus de exenatida. No se observaron efectos
clnicamente relevantes sobre la Cmax o el AUC. Sin embargo, desde su introduccin en
el mercado, se ha comunicado un aumento de la Razn Normalizada Internacional (INR)
durante el uso concomitante de warfarina y exenatida. Se debe monitorizar
frecuentemente el INR al inicio y durante el escalado de la dosis de exenatida en
pacientes estabilizados con warfarina y/o derivados cumarnicos.
CONTRAINDICACIONES
La exenatida est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a
cualquiera de los componentes de su formulacin.
La exenatida no debe ser utilizada en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el
tratamiento de la cetoacidosis diabtica.
No se recomienda el uso de exenatida en pacientes con enfermedad gastrointestinal
grave, incluyendo gastroparesia. Su uso est comnmente asociado con reacciones
adversas gastrointestinales, incluyendo nuseas, vmitos y diarrea.
Se han notificado casos raros de pancreatitis aguda caracterizada por dolor abdominal
intenso y persistente. La resolucin de la pancreatitis se consigue con tratamiento de
apoyo pero se han notificado casos muy raros de pancreatitis necrotizante o hemorrgica
y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis, la exenatida y otros medicamentos
potencialmente sospechosos deben ser discontinuados. No se debe reanudar el
tratamiento con exenatida despus de que se haya diagnosticado una pancreatitis
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administracin subcutnea:
Adultos: inicio con una dosis de 5 g de exenatida dos veces al da durante al menos un
mes con el objeto de mejorar la tolerabilidad. Esta dosis se puede luego aumentar a 10 g
dos veces al da para mejorar de forma adicional el control glucmico. No se recomiendan
dosis superiores a 10 g dos veces al da.
Pacientes de edad avanzada: la exenatida debe ser utilizada con precaucin en pacientes
mayores de 70 aos y se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5
g a 10 g.
Poblacin peditrica: No se ha establecido la seguridad y efectividad de exenatida en
pacientes menores de 18 aos de edad.