Jhon Fernando Cern

RESUMEN NEOPLASIAS I Y II ROBBINS COTRAN 8 EDICIN

El cncer no es solo una enfermedad, sino muchos trastornos que comparten una
profunda alteracin en la regulacin del crecimiento.

Neoplasia: nuevo crecimiento.

Oncologa: del griego oncos = tumor.

una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y est
descoordinado con el de los tejidos normales y persiste de la misma forma excesiva
despus de cesar los estmulos que desencadenaron el cambio

Onclogo britnico Willis

Todas las clulas neoplsicas en un nico tumor surgen de una clula individual
afectada por un cambio gentico.

Tumor benigno: localizado, no puede diseminarse y es susceptible de extirpacin

quirrgica.

Tumor maligno: puede invadir y destruir estructuras adyacentes, puede

metastatizar, no tienen lmites claros y son de crecimiento acelerado.

Componentes benignos y malignos: 1) clulas neoplsicas clonales que

constituyen su parnquima, y 2) estroma reactivo formado por tejido conjuntivo,
vasos sanguneos y cantidades variables de macrfagos y linfocitos.
Desmoplasia: las clulas parenquimatosas estimulan la formacin de abundante
colgeno.
Tumores benignos: de clulas mesenquimatosas: clula de origen + oma.
Epiteliales: nominados por el patrn de origen, patrn microscpico o arquitectura
microscpica.
Adenoma: epitelial benigna derivada de glndulas
Papiloma: epitelial benigna, proyeccin digitiforme o verrucosa.
 Cistoadenoma: grande masa qustica.
Cistoadenoma papilar: patrn papilar que protruye a espacio qustico.
Plipo: neoplasia benigna o maligna que produce proyeccin macroscpica
en superficie mucosa.
Tumores malignos: del tejido mesenquimatoso: sarcoma (sar: carnoso)
Fibrosarcoma
Condrosarcoma
Leiomiosarcoma
Rabdomiosarcoma
Carcinoma: neoplasia maligna de origen epitelial, derivada de cualquiera de
las tres capas germinales.
Escamoso o epidermoide: las clulas tumorales se asemejan al epitelio
escamoso estratificado.
Adenocarcinoma: clulas epiteliales neoplsicas con patrn glandular. Ej.
Adenocarcinoma de clulas renales, carcinoma de clulas escamosas
broncgeno.
Tumor maligno indiferenciado: clulas tumorales de origen tisular
desconocido
Tumores mixtos: diferenciacin divergente de un nico clon neoplsico hacia
dos estirpes celulares. Estos contienen componentes epiteliales dispersos en
un estroma mixoide, con islotes ocasionales de cartlago o hueso (adenoma
pleomrfico).
Teratoma: contiene clulas o tejidos maduros o inmaduros representativos
de ms de una capa celular germinal, incluso de las tres. Se originan de
clulas totipotenciales.
Teratoma benigno: todos los componentes bien diferenciados.
Teratoma inmaduro, potencialmente maligno o manifiestamente maligno:
componentes menos diferenciados.
Teratoma qustico (quiste dermoide) ovrico: principalmente a lo largo de
lneas ectodrmicas. Tumor qustico recubierto por piel lleno de pelo,
glndulas sebceas y dientes.
 Hamartoma: masa desorganizada pero de aspecto benigno compuesto de
clulas autctonas de la localizacin particular. (translocaciones recurrentes
clonales que afectan a los genes que codifican ciertas protenas de la
cromatina)
Coristoma: resto heterotpico de clulas

Caractersticas de las neoplasias benignas y malignas.

En general pueden distinguirse basndose en la diferenciacin y la anaplasia, la
velocidad de crecimiento, la invasin local y las metstasis.
Diferenciacin y anaplasia:
Diferenciacin es el grado de similitud con las clulas parenquimatosas
Anaplasia es la ausencia de esta diferenciacin (es marcador de malignidad)
Otras caractersticas de los tumores mal diferenciados
Pleomorfismo: variacin en el tamao y la forma.
Morfologa nuclear anormal (1:1). Normalmente es 1:4 o 1:6
Mitosis aumentada. Aunque puede darse en procesos normales, por ello es
ms caracterstico de malignidad la presencia de figuras mitticas atpicas,
anormales con produccin de husos tripolares, cuadripolares o multipolares.
Prdida de polaridad.
Otros cambios: formacin de clulas gigantes tumorales: 1. Enorme ncleo
polimrfico nico 2. Dos o ms ncleos hipercromticos grandes. (no
confundir con las gigantes de cuerpo extrao o de langhans inflamatorias,
derivados de macrfagos y con muchos ncleos pequeos de aspecto
normal). En muchos tumores anaplsicos se ven reas de necrosis por el
escaso estroma.
Metaplasia: sustitucin de un tipo celular por otro
Displasia: crecimiento desordenado
La displasia puede ocurrir en la metaplasia y se caracteriza por prdida de la
uniformidad de clulas individuales y prdida de la orientacin arquitectural en
los epitelios.
 Carcinoma in situ (neoplasia preinvasiva): cambios displsicos marcados en
todo el epitelio pero limitados por la membrana basal
Tumor invasivo: cuando ya hay rompimiento de la membrana basal.
Las clulas bien diferenciadas cumplen las funciones de sus homlogas sanas,
aumentando, por ejemplo, la secrecin endocrina en una neoplasia endocrina,
aumentando la secrecin de una hormona, sirviendo as como marcador para
rastrear el origen del tumor.
Carcinoma de clulas escamosas de la piel: elabora queratina
Carcinoma hepatocelular bien diferenciado: elabora bilis
Carcinoma broncgeno: puede producir corticotropina, hormona similar a
la PTH, insulina y glucagn.
Velocidades de crecimiento:
La clula transformada original debe sufrir al menos 30 duplicaciones para alcanzar
1 gramo y ser detectable. Con 1 ciclos de duplicaciones adicionales alcanza 1 Kg.
El crecimiento excesivo es determinado por un exceso de produccin celular sobre
la prdida.
Factores que determinan la velocidad de crecimiento:
Tiempo de duplicacin de las clulas
Fraccin de clulas en el fondo comn replicativo
Velocidad de muerte celular
Fraccin de crecimiento: porcin de clulas del tumor que estn en el fondo comn
proliferativo.
Caractersticas tumorales a partir de la cintica celular:
Tumores de rpido crecimiento tienen un recambio celular elevado
La fraccin de crecimiento de las clulas tumorales tiene profundo efecto en
la susceptibilidad a la quimioterapia.
Los tumores ms malignos en general crecen con mayor velocidad y esta tiene que
ver con la estimulacin hormonal, la irrigacin con la que el tumor cuenta y otros
factores desconocidos.
La aparicin de un subclon agresivo de clulas transformadas puede ser la
explicacin de que algunos tumores crezcan lento durante aos para luego,
sbitamente aumentar de tamao, diseminarse de forma explosiva y causar la
muerte a los pocos meses de su descubrimiento.
Cabe decir que algunos tumores malignos pueden crecer de forma lenta y, de forma
rpida algunos benignos, causando excepcin a las generalidades ya planteadas.

Clulas madre cancerosas y estirpes celulares del cncer.

Los nichos para las clulas madre se forman por clulas de soporte y mantienen a
las clulas madre con la produccin de factores paracrinos.
Las madre tumorales tienen caractersticas de clulas stem. Si son esenciales para
el mantenimiento del tumor, deben ser eliminadas. Estas tienen una elevada
resistencia a los tratamientos convencionales debido, por ejemplo a su baja
velocidad de divisin y la produccin de factores como MDR1 (factor de resistencia
a frmacos mltiples 1) que contraresta los efectos de la quimioterapia.
Estas clulas podran originarse en stem tisulares o clulas con cierto grado de
diferenciacin. Ej: leucemia mieloide crnica: origen en madre hematopoyticas;
leucemia mieloide aguda: origen en precursores mieloides ms diferenciados.
T-IC (clulas iniciadoras de tumores): clulas que permiten que un tumor humano
crezca y se mantenga a s mismo indefinidamente cuando se trasplanta en un ratn
inmunodeprimido.
Los genes y vas que mantienen las madre cancerosas son los mismos en las madre
tisulares normales. Ej. BMI1componente del complejo polycomb de remodelacin
de cromatina. Promueve la maternidad en ambas clulas; va WNT regulador clave
en las madres de las criptas del colon, implicado en el mantenimiento de las madre
del adenocarcinoma de colon

Invasin local
Los tumores benignos tienen una cpsula fibrosa que los delimita del tejido
adyacente.
Los tumores malignos generalmente no la tienen, pero pueden adquirirla si son de
crecimiento lento, sin embargo, se aprecian cordones infiltrando tejido adyacente.
Despus del desarrollo de metstasis, la invasividad es la caracterstica ms fiable
de malignidad.
El carcinoma de cuello uterino se deriva de un carcinoma in situ, estos presentan
caractersticas citolgicas de malignidad sin invadir aun la membrana basal, pero
con el tiempo lo hacen y alcanzan el estroma subepitelial.
Metstasis.
Implantacin tumoral sin continuidad del mismo y es, salvo algunas excepciones,
caracterstica de malignidad. Ej, los gliomas y los carcinomas de clula basales de
la piel son localmente invasivos pero rara vez metastatizan.
Vas de diseminacin:
Siembra directa de las cavidades o superficies corporales
Siendo ms suseptibles cavidad peritoneal, pleural, pericrdica y articulares
Extensin linftica
Los tumores no tienen linfticos funcionales. Se diseminan por los del margen
Extensin hematgena
Tpica de los sarcomas aunque tambin se ve en carcinomas. Puede darse
cuando las clulas tumorales pasan por los lechos capilares pulmonares o
derivaciones arteriovenosas, o cuando metstasis pulmonares originan
mbolos tumorales. En la diseminacin venosa se afectan con ms facilidad
hgado y pulmn.
Epidemiologa:
El desarrollo del cncer implica influencias ambientales, raciales y culturales.

Incidencia del cncer:

Los ms frecuentes en hombre son pulmn, prstata y colo-rectal; en mujeres son
mama, pulmn y colo-rectal. Estas tazas se ven afectadas por la raza, tipo de
alimentacin y exposicin a ciertos cancergenos como el humo de tabaco.

Factores geogrficos y ambientales:

El 65 % de las causas son de carcter ambiental mientras que las hereditarias son
del 26 y 42 %. En diferentes lugares del mundo las tasas cambian drsticamente
por cuestiones culturales y factores de tipo ambiental.
La obesidad conlleva un aumento en la mortalidad de 52% en hombres y 62% en
mujeres.
Fumar implica riesgo de cncer de boca, faringe, laringe, esfago, pncreas, vejiga
y est relacionado con el 90% de las muertes en cncer de pulmn. El HPV implica
riesgo de cncer en cuello uterino.
El alcoholismo est relacionado con cncer de laringe, bucofarngeo, esofgico y
carcinoma hepatocelular secundario a cirrosis alcohlica.
Las dietas bajas en fibra y ricas en grasa aumentan el riesgo de contraer cncer de
colon.
La radiacin UV predispone a carcinoma epitelial
Otros factores ambientales incluyen qumicos como el metotrexato y factores de
riesgo a nivel laboral como la exposicin constante a carcingenos.
Edad:
Por efectos conocidos, la edad mayo a 50 aumenta significativamente el riesgo de
cncer y es la primera causa de muerte en mujeres entre 40 y 79 aos y en hombres
entre 60 y 79.
En los nios predominan sin embargo en esta materia los llamados tumores de
clulas pequeas redondas y azules entre los que se cuentan el rabdomiosarcoma,
la leucemia aguda y los tumores primitivos del SNC (tumor de Willis, retinoblastoma
y neuroblastoma).
Predisposicin gentica al cncer:
1. Sndromes cancerosos hereditarios autosmicos dominantes:
 En estos vemos que hay mutacin puntual de un nico alelo en los
supresores tumorales y el silenciamiento de su homlogo por ejemplo por
deleccin o recombinacin en las clulas somticas. Entre las caractersticas
tenemos:
La localizacin de estos es especfica en determinados tejidos
con la excepcin de Li Frau Meni
Estn asociados con un marcador fenotpico especfico como
los mltiples tumores benignos en el tejido y la presencia de
anomalas no neoplsicas en el mismo
Ej. RETINOBLASTOMA:
Portadores del gen supresor mutante RB que puede conllevar a
retinoblastoma bilateral y a osteosarcoma.
LI FRAU MENI: implica una mutacin en P53
NEM-1 Y NEM-2:
Mutacin en los genes que codifican menina y tirosina sinasa
CANCER DE COLON NO POLIPSICO HEREDITARIO.

2. Sndromes de reparacin defectuosa del ADN

 Estos implican defectos en la reparacin del ADN con la consiguiente
inestabilidad. Los autosmicos recesivos incluyen la xerodermia pigmentaria,
ataxia-telangiectasia y el sndrome de Lynch
3. Cnceres familiares.
Se caracteriza por la edad precoz de aparicin en dos o ms familiares
cercanos al caso ndice y en ocasiones con tumores mltiples o bilaterales

Enfermedades predisponentes no hereditarias:

Inflamacin crnica:
En esta medida podemos ver como ejemplo enfermedades crnicas entre las que
tenemos la hepatitis vrica, la gastritis crnica y el reflujo gastroesofgico. Estas
afecciones implican un proceso continuo de reparacin que puede
Producir dao gnico por la produccin constante de EROS
incrementar la presencia de clulas madre tisulares con el incremento de la
posibilidad de dao gentico.
Promover la supervivencia celular por mediadores producidos por las clulas
inflamatorias incluso con dao en el material gentico.
Finalmente se consolidan las mutaciones en las clulas lo que acarrea la
creacin de cncer.
Enfermedades precancerosas:
Se refiere a procesos benignos que pueden conllevar a la aparicin de cncer en
algunas ocaciones y en condiciones determinadas. Entre estas contamos:
Los adenomas colnicos
La queratosis solar
Los leiomioma

BASES MOLECULARES DEL CANCER

En la base de la carcinogenia subyace un dao gentico no letal que puede
ser gentico o ambiental.
 Los tumores son monoclonales
Las dianas del dao gentico son 1. Protooncogenes (dutantes dominantes),
promotores del crecimiento, 2. Genes supresores tumorales (mutantes
recesivos), inhibidores del crecimiento, 3. Genes que regulan la apoptosis y
4. Genes implicados en la reparacin del ADN.
Haploinsuficiencia: prdida de la funcin gnica causada por la lesin de un
solo alelo.
La carcinogenia se da en mltiples pasos, tanto a nivel fenotpico como
gentico, resultante de la acumulacin de mutaciones mltiples.
Progresin tumoral: aumento de la malignidad en un tumor con el paso del
tiempo.

Alteraciones esenciales para la transformacin maligna:

Implica siete cambios esenciales que son:
Autosuficiencia en las seales de crecimiento (ONCOGENES). Por
activacin de oncogenes. La sealizacin pasa de ser paracrina a autocrina.
Ej. Glioblastomas secretan PDGF y su receptor; muchos sarcomas secretan
TGF- y su receptor.
Oncogenes como RAS inducen sobreexpresin de los genes de factor de
crecimiento aumentando por ejemplo TGF-
Ms del 90% de los tumores de estroma gastrointestinal tienen una mutacin
activadora en el receptor C-KIT o PDGFR, que se puede inhibir de forma
especfica con MESILATO DE IMATINIB.
Otras forma de induccin de mutacin es la sobreexpresin de receptores
para factores de crecimiento como HER-2/NEU; mutacin en las protenas
transductoras de seal como en RAS que mantienen activa la seal de
mitosis al nucleo, mutacin en GAP (como la neurofibromina-1 en
neurofibromatosis familiar-1) que mantiene ras activo por accin de GTP.
Alteraciones de la tirocina sinasa sin receptor: gen philadelphia, BCR/ABL
que contribuye un aumento de la actividad cinasa y tambin se regula con la
implementacin de mesilato de imatinib.
 Las mutaciones en JAK2 estn relacionadas con la policitemia vera y
mielofibrosis primaria.
Factores de transcripcin como las oncoproteinas de los oncogenes MYC
(cuyas dianas son ciclina D2 y ornitin descarboxilasa, implicadas en la
proliferacin), MYC, MYB, JUN FOS Y REL regulan positivamente la
transcripcin de factores de crecimiento como las ciclinas

Insensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento.

RB. (Gen de retinoblastoma) la predisposicin a desarrollar el tumor es un
rasgo autosmico dominante. Hiptesis de Knudson (de los dos golpes). Se
requieren dos mutaciones en los dos alelos del gen RB. En los casos
familiares hay un alelo mutante y otro normal. En casos espordicos, ambos
alelos deben sufrir mutaciones somticas. Al final, una clula RETINIANA
que ha perdido la funcin de RB se vuelve cancerosa.
LOH: lost of heterosigozity, prdida de la heterocigocidad que causa
aparicin de retiboblastoma.
Sndrome de Li-Fraumeni, que se da por mutacin en TP53 y predispone a
diversos tipos de cncer por mutacin en P53. Si no hay mutacin de P53
pero hay expresin tumoral asociada, puede ser causada por alteracin en
los mecanismos de control implicados, por ejemplo la sobreexpresin de
MDMX y MDM2.
 Evasin de la apoptosis. Por inactivacin de p53 o activacin de genes
antiapoptsicos. la disminucin en la cantidad de FAS en la superficie celular
disminuye consigo la posibilidad de apoptosis en clulas cancerosas.
Algunos tumores tienen elevadas concentraciones de FLIP, una protena que
puede unirse al complejo de seal inductor de muerte e impedir la activacin
de la caspasa 8. El mtodo mejor establecido es el aumento de protenas
BCL2 a nivel mitocondrial como en el linfoma de Burkitt
Potencial replicativo ilimitado. Inhibiendo la senescencia celular y la
catstrofe mittica.
P53 y RB inducen senescencia al reconocer la ruptura de los telmeros como
dao gentico, si estos no funcionan se activa la va de unin de extremos
no homlogos lo que lleva a la aparicin de cromosomas dicntricos que son
separados en la anafase dando lugar a nuevas roturas de la doble cadena.
Esto implica una constante de puente-fusin-rotura que conlleva a catstrofe
mittica. El tumor la evita activando la telomerasa lo que implica un periodo
de inestabilidad genmica con acumulacin de mutaciones. La conservacin
del telmero se observa en virtualmente todos los tipos de cncer.
 Angiogenia mantenida
Formacin de vasos por vasculogenia o neoangiogenia. La prdida de p53
proporciona facilidad para la angiogenia ya que, por ejemplo, puede estimular
la secrecin de trombospondina 1 (antiangiognico) o inducir la expresin de
VEGF (proangiognico). La mutacin de RAS y MYC estimulan tambin la
expresin de VEGF. VEGF y bFGF suelen ser marcadores en suero y orina
de algunos tipos de cncer. El BEVACIZUMAB, un anticuerpo monoclonal
anti VEGF, ha sido aprobado para el tratamiento de algunos tipos de cncer.
Capacidad para invadir y metastatizar.
INVASIN de la matriz extracelular: proceso activo que implica 1) Cambio en
la interaccin intercelular. Fallo en la adherencia por E-caderinas o -
cateninas; 2) Degradacin de MEC empleando proteasas como MMP
(metaloproteinasas de matriz), catepsina D y activador del plasmingeno
urocinasa y con disminucin de sus inhibidores. Pueden usar tambin la
migracin ameboide, desplazndose entre la MEC sin tener que cortar lo que
la hace ms eficaz.; 3) Fijacin a nuevos componentes de MEC. La
degradacin de MEC provee sitios disponibles de unin; 4) Migracin de las
clulas tumorales que se da por accin de la actina motivada por el ambiente,
generando un extremo de agarre, otro de arrastre y la consecuente migracin
por la contraccin de la actina.

DISEMINACIN vascular, ALOJAMIENTO y COLONIZACIN: las clulas

tumorales en la circulacin tienden a agregarse en grupos, cubrirse de
plaquetas favoreciendo la implantacin, activar factores de la coagulacin
formando mbolos. Para la extravasacin se requieren molculas de
adhesin y proteolticas. La CD44 es importante en la metstasis. El sitio de
metstasis puede estar relacionado con el tipo de clula de origen tumoral,
las quimiosinas expresadas que tienen receptres para s en determinados
tejidos, algunos rganos diana pueden expresar quimiotaxinas para las
clulas tumorales y, existen sitios desfavorables para la metstasis lo que da
pie a que el tumor se extienda a otros sitios diferentes de estos. Se cree
 recientemente que las clulas tumorales secretan citosinas, factores de
crecimiento y componentes de MEC que actan sobre clulas estromales
residentes para que estas a su vez induzcan una localizacin metastsica
adecuada.
Defectos en la reparacin del ADN.

Gentica molecular del desarrollo de las metstasis:

Los posibles mecanismos de desarrollo de metstasis son cuatro: 1) la metstasis
est causada por raros clones variantes que se desarrollan en el tumor primario 2)
la metstasis est causada por el patrn de expresin gnica de la mayora de las
clulas del tumor primario, conocida como firma metastsica. 3) una convinacin de
1 y 2 en la que las variantes metastsicas aparecen en un tumor con una firma
gnica metastsica. 4) la metstasis est influenciada por el estroma tumoral que
puede regular la angigenia, la invasividad local y la resistencia a la eliminacin
inmunitaria, permitiendo que las clulas del tumor primario se hagan metastsicas
como en 3.
Respecto a la asociacin de genes con el proceso metastsico, se cree que mir335
y mir126 (ARMmi) suprimen las metstasis del cncer de mama, mientras que
mir10b promueve las metstasis.
SNAIL y TWIST son candidatos a oncogenes de metstasis

Inestabilidad genmica: facilitador de malignidad.

los genes de reparacin de ADN no son oncogenes, pero sus anomalas causan
mutaciones en otros genes durante el proceso de divisin.
Tipos de sistemas reparadores que contribuyen al cncer: reparacin de errores de
emparejamiento, reparacin de la escisin de nucletidos y reparacin de la
recombinacin.
Sndrome de cncer de colon no polipsico hereditario. Afecta
principalmente a ciego y colon proximal, relacionado con falla en genes que reparan
errores de emparejamiento lo que implica acumulacin de errores que terminan
afectando a protooncogenes y supresores tumorales. En pacientes con falla en
correctores de emparejamiento, se observa inestabilidad de microsatlites que son
grupos en tndem de 1 a 6 pares de bases y que son constantes en personas
normales, mientras que se alargan en personas con errores en reparacin de
emparejamiento.
Xerodermia pigmentaria. Daos en el ADN por radiacin solar (unin
cruzada de residuos de pirimidina) que debe ser reparado por el sistema de
reparacin por escisin de nucletidos.
Transtornos con defectos de la reparacin del ADN por recombinacin
homloga. Trastornos autosmicos recesivos que comprenden el sndrome de
Bloom, la ataxia-telangiectasia (mutacin del gen ATM que normalmente repara los
defectos por radiacin ionizante) y la anemia de Fanconi. Se caracteriza por
hipersensibilidad a otros agentes que daan el ADN como la radiacin ionizante o
frmacos quimioterpicos.

Microambiente estromal y carcinogenia.

Los tumores comprenden una mezcla compleja de clulas de numerosas estirpes,
que incluyen las clulas tumorales, inmunitarias innatas y adaptativas, fibroblastos,
clulas endoteliales y otras. En la MEC se almacenan factores de crecimiento como
PDGF, bFGF y TGF- que son liberados por accin de proteasas e influyen de forma
paracrina en el tumor. En inflamacin, la expresin de citosinas para proliferacin y
supervivencia inmunitaria, tambin afecta a las clulas tumorales. Se cree que los
macrfagos que afectan el tumor pueden ser inducidos por este mismo para
producir factores que promueven la metstasis. Los fibroblastos secretan la matriz
que da lugar a la desmoplasia.

Alteraciones metablicas: Efecto Warburg. Tambin conocida como gluclisis

aerobia implica que el tumor prefiere hacer gluclisis en vez de fosforilacin
oxidativa, lo que quiz ofrece una ventaja al tumor en un microambiente hipxico.
Esto implica la posibilidad de reconocer al tumor en una PET ya que se marcan
claramente con 18F-fluorodesoxiglucosa por estar en constante divisin como la
mdula sea. HIF1 induce en los tumores angiogenia, aumenta la expresin de
enzimas metablicas de la va glucoltica y regula negativamente genes implicados
en la fosforilacin oxidativa. Detener la conversin de glucosa en piruvato permite
que esta se desve a otros componentes importantes para la divisin celular como
lpidos y nucletidos. Se piensa que en los tumores estn limitadas las vas de
autofagia ya que no son empleadas a menudo incluso en situaciones adversas para
el crecimiento maligno, sin embargo pueden ser empleadas por estos para entrar
en periodos de latencia, lo que explicara el fracaso teraputico que acta en clulas
en divisin.

Desregulacin del cncer, genes asociados.

 Cambios cromosmicos. Que suelen ser especficos de ciertos tipos de
cncer, la aneuploida y la inestabilidad cromosmica pueden desencadenar
el crecimiento tumoral. Ciertas anomalas cromosmicas son suficientes para
un diagnstico e incluso una prediccin clnica, un ejemplo claro es el
cromosoma philadelphia. Las translocaciones (mucho ms frecuentes) y las
inversiones pueden activar protooncogenes. Un buen ejemplo de
translocacin es el linfoma de Burkitt en donde la sobreexpresin de MYC
destaca en su patogenia.
Delecciones. son la segunda anomala estructural ms comn en tumores y
destaca en los tumores slidos no hematopoyticos. Est relacionada con la
prdida de supresores tumorales. La deleccin de 13q14 elimina el RB, con
predisposicin a retinoblastoma.
Amplificacin gnica. Que puede llevar a varias copias de un
protooncogen. Al microscopio puede apreciarse dos cosas 1. Diminutos
dobles (estructuras cntricas pequeas) y 2. regiones de tincin homognea
(por la insercin de los genes amplificados en nuevas localizaciones
cromosmicas distantes). N-MYC est amplificada en 25 a 30% de los
neuroblastomas y la amplificacin se asocia con un mal pronstico.
HER2/NEU est amplificado en 20% de cncer de mama y C-MYC, L-MYC
o N-MYC se correlaciona con la progresin de la enfermedad en el cncer de
pulmn de clulas pequeas.
Cambios epigenticos: cambios reversibles, hereditarios en la expresin
gnica que se producen sin mutacin que incluyen modificacin en histonas
y metilacin del ADN. Las clulas cancerosas se caracterizan por
hipometilacin global del ADN e hipermetilacin localizada de promotores
selectivos. Por metilacin estn inactivos los genes supresores BRCA1 en
cncer de mama, VHL en carcinomas de clulas renales y MLH1 en cncer
colorectal.
ARNmi (oncomirs) y cncer. Estn incorporados al complejo silenciador
inducido por ARN y su falla puede aumentar la expresin de oncogenes o
disminuir la expresin de supresores tumorales.
Base molecular de la carcinogenia en mltiples pasos. Cada cncer debe ser el
resultado de la acumulacin de mltiples mutaciones (mama y colon acumulan
alrededor de 90 mutaciones). Un oncogn no puede transformar solo a una clula,
sino que se transforma por combinaciones de estos, por ejemplo RAS induce en la
clula la secrecin de factores de crecimiento y le permite crecer sin anclaje a un
sustrato normal, MYC por su parte confiere inmortalidad y sensibiliza a la clula
frente a factores de crecimiento. La progresin en colon es 1. Hiperplasia epitelial,
2. Formacin de adenomas, 3. Transformacin maligna.

Agentes carcingenos y sus interacciones celulares.

Pasos implicados en la carcinogenia qumica.
o Iniciacin. Exposicin a un agente iniciador
o Esta causa una mutacin por ello es rpida, irreversible y tiene
memoria.
o Los promotores pueden inducir tumores en clulas iniciadas pero no
son oncgenos por s mismos.
Las dianas de los iniciadores (electrfilos) son generalmente el ADN, el ARN
y las protenas. Los iniciadores qumicos pueden clasificarse como de accin
directa: (no requieren transformacin metablica, por ejemplo las sustancias
alquilantes) y de accin indirecta: (requieren conversin metablica, por
ejemplo los hidrocarburos policclicos (presentes en carnes y pescado
ahumado). El benzopireno y otros carcingenos se forman por la combuistin
del tabaco). Otros de accin indirecta son las aminas aromticas y los
colorantes azoicos.
Otros cancergenos pueden ser inactivados (detoxificacin) por las vas
metablicas.
La mayora de los cancergenos son inactivados por el citocromo P-450.
El riesgo de cncer est tambin relacionado con factores como la edad, el
sexo y el estado nutricional que determinan la dosis interna de txicos
producidos y con ello el riesgo de cncer en cada individuo.
 Dianas moleculares de los carcingenos qumicos. Principalmente el
ADN, sobre todo los segmentos que codifican oncogenes y supresores
tumorales. Otros son el ARN y las protenas. El carcinoma hepatocelular en
frica y el lejano oriente est relacionado con el consumo de cereales que
pueden contener Aspergillus, productor de aflatoxina-B. el cloruro de vinilo,
el arsnico, el niquel, el cromo, los insecticidas, fungicidas y bifenilos
policlorados; los nitritos al causar nitrocilacin de las aminas en los alimentos
ya que la nitrosinamina es cancergena.
Iniciacin y promocin de la carcinogenia qumica. Inicia con una
mutacin permanente para lo que se requiere al menos un ciclo de
proliferacin. Las sustancias txicas en tejidos quiescentes provoca muerte
celular estimulando la proliferacin, al tiempo que proporciona mutaciones en
ciertas clulas, por ende hay mutacin y proliferacin. Los promotores son
agentes que no causan mutacin pero estimulan la proliferacin. Un clon
iniciado conducido a la proliferacin desarrolla mutaciones adicionales que
llevan al desarrollo de un tumor. El proceso de promocin tumoral incluye
proliferacin de clulas preneoplsicas, conversin maligna y progresin
tumoral que depende de cambios en clulas tumorales y estroma tumoral.

Carcinogenia por radiacin.

Rayos ultravioleta. Relacionados con carcinoma de clulas escamosas,
carcinoma de clulas basales y quiz melanoma de piel. Los cncer de piel
no melanomatosos se asocian a exposicin acumulativa total a radiacin UV
mientras que los melanomas se asocian a exposicin intermitente intensa.
Los rayos UVB son los ms relacionados con cncer. Estos forman dmeros
de pirimidina en el ADN (reparado por la va de reparacin de escisin de
nucletidos que implica alrededor de 30 proteinas)
Radiacin ionizante. Radiaciones electromagnticas (rayos X y rayos ) y
en partculas (partculas , , protones y neutrones) son todas cancergenas.
Existe una jerarqua de vulnerabilidad de los tejidos al cncer inducidos por
radiacin. Los ms comunes son la LMA y LMC, le sigue el cncer de tiroides
 pero solo en jvenes, en el grupo intermedio estn los cnceres de mama,
pulmones y glndulas salivales, en cambio la piel, hueso y aparato digestivo
son relativamente resistentes. Sin embargo es preciso recordar que todas las
clulas pueden ser transformadas con la suficiente exposicin a la radiacin.

Carcinogenia microbiana.
Virus ARN oncgenos.
o HTLV-1 (virus de la leucemia de clulas T humano-1) que causa una
forma de leucemia/linfoma de clulas T, tiene tropismo por las clulas
TCD4+. La transmisin humana requiere el paso de clulas T
infectadas por relaciones sexuales, productos sanguneos o lactancia.
Parece que en el gen tax est la razn de su actividad transformadora.
La protena Tax puede estimular factores de proliferacin y
diferenciacin en clulas T. pasos que contribuyen a la leucemia:
infeccin por HTLV-1 que causa expansin de una poblacin celular
policlonal no malgna por efecto de tax. Riesgo de mutaciones e
inestabilidad por la misma tax. Acumulacin de mutaciones y
anomalas y, finalmente surgimiento de clulas T neoplsicas
monoclonales.
Virus ADN oncgenos.
o Virus del papiloma humano. Tipo 16 y 18 estn relacionados con
carcinoma de clulas escamosas de cuello uterino y la regin
anogenital, 20% de cnceres orofaringeos. La adhesin del ADN vrico
termina causando prdida del represor vrico E2 y sobreexpresin de
oncoprotenas E6 y E7. E7 se une a RB que libera a E2F, causando
la progresin por el ciclo celular. E6 se une y media la degradacin de
P53 y de BAX. En resumen, los VPH de alto riesgo expresan protenas
oncgenas que inactivan supresores tumorales, activan ciclinas,
inhiben la apoptosis y se oponen a la senescencia celular.
o Virus de Epstein-Barr. Relacionado con la forma africana del linfoma
de Burkitt, linfoma de clulas B en pacientes inmunodeprimidos, un
 subgrupo de linfoma de Hodgken, carcinomas nasofarngeos y
algunos gstricos y formas raras de linfomas de clulas B y NK. Este
virus usa el receptor de complemento CD21 para unirse a clulas B e
infectarlas. El gen LMP-1 de VEB acta como oncogen, promueve la
supervivencia y proliferacin de clulas B al activar la va ( NF- B y
JAK/STAT), tambin evita la apoptosis por activacin de BCL2 adems
de inducir la expresin de VEGF,FGF-2, MMP9 y COX2. El gen EBNA-
2 imita a un receptor de Notch que transactiva genes del anfitrin
como los de la ciclina D y la familia de protooncogenes src. En
resumen, VEB no es directamente oncgeno, pero actuando como
mitgeno policlonal de clulas B, establece el estado para la
adquisicin de la traslocacin t(8;14). La respuesta inmune eficaz de
la mayora, conlleva a infeccin asintomtica o a mononucleosis
infecciosa autolimitada. Es ms clara la relacin con los linfomas de
clulas B en pacientes inmunodeprimidos. El carcinoma nasofarngeo
tambin est asociado a VEB en zonas endmicas.
o Virus de la hepatitis B y C. B, relacionado con cncer de hgado, B
y C relacionados con carcinoma hepatocelular. Los genomas de B y
C no codifican oncoprotenas vricas, el efecto dominante parece ser
la inflamacin crnica mediada inmunolgicamente llevando a la
muerte del hepatocito, a regeneracin y a dao genmico. La
regeneracin celular implica la accin de una pltora de citosinas,
quimiocinas, factores de crecimiento, entre otras, que promueven la
angiognesis y la proliferacin compensadora, aumentando el riesgo
de carcinognesis y la accin de clulas de inflamacin promueve la
produccin de EROs que son genotxicas y mutagnicas. El genoma
de VHB contiene contiene al gen HBx que activa diversos factores de
transcripcin. En cuanto a VHC, la protena nuclear del VHE, puede
tener efecto directo en la oncogenia, posiblemente activando vas del
crecimiento.
 o Helicobacter pylori (primera bacteria asociada a carcinogenia).
inicia con gastritis crnica seguida de atrofia gstrica, metaplasia
intestinal de las clulas de revestimiento, displacia y cncer. Cag A es
gen asociado a cncer que como citotoxina ingresa en las clulas del
epitelio gstrico donde incia una cascada de seales que imitan la
estimulacin no regulada por factores de crecimiento. H. pylori se
asocia tambin a linfoma gstrico (linfomas de tejido linfoide asociado
a mucosa o maltomas) que se originan en clulas B. se cree que H.
pylori conduce a la aparicin de clulas T reactivas a esta bacteria que
a su vez estimulan la proliferacin policlonal de clulas B.
o Virus herpes del sarcoma de Kaposi (virus herpes humano 8)
o Poliomavirus de clulas de Merkel.

Defensa del anfitrin contra tumores: inmunidad tumoral. Vigilancia inmunitaria:

el sistema inmune vigila la aparicin de clulas malignas y las destruye.
Antgenos tumorales.
Antgenos especficos de tumores y Antgenos asociados a tumores
(primera clasificacin)
Los linfocitos T citotxicos son el primer mecanismo de defensa
inmunitaria contra tumores.
o Productos de genes mutados. Que son protenas nunca antes
vistas por el sistema inmune y por tanto son reconocidas por l.
Estas son sintetizadas en el citoplasma y pueden entrar en la va
de procesamiento de antgenos del CPH1 y ser reconocidos por T-
CD8+, o ser presentadas por fagocitos a T-CD4+.
o Sobreexpresin o expresin aberrante de clulas tumorales.
Por ejemplo la tirosinasa, que se produce en tan baja cantidad y
en tan pocas clulas que solo es reconocida como antgeno
cuando hay sobreexpresin. Otros son los antgenos testiculares
del cncer.
 o Antgenos tumorales producidos por virus oncgenos. Los
ms potentes son los producidos por virus ADN latentes, como el
VPH y VENB.
o Antgenos oncofetales. Se expresan en niveles altos en clulas
cancerosas y fetales pero no en tejidos adultos, (salvo en ciertas
enfermedades inflamatorias). Los ms caractersticos son el CEA
(antgeno carcinoembrionario) y AFP (alfa-fetoproteina).
o Glucolpidos y glucoprotenas de superficie celular alterados.
Ya sea que estn mutados o se expresan en mayor cantidad de lo
normal. Incluyen ganglisidos (como GM2, GD2 y GD3), musina y
antgenos de grupo sanguneo.
o Antgenos de diferenciacin especficos del tipo celular. No
inducen respuesta del anfitrin por ser normales en el cuerpo, pero
su sobreexpresin tiene carcter diagnstico para saber el origen
del tumor y en inmunoterapia. CD20 por ejemplo es marcador de
linfomas derivados de clulas B.
Mecanismos efectores antitumorales.
Linfocitos T citotxicos. Los T-CD8+ protegen de neoplasias
asociadas a virus.
Clulas NK. Primera lnea de defensa despus de ser activadas por
IL-2 e IL-5
Macrfagos. Las dos anteriores secretan interfern gamma que
activa a los macrfagos, estos pueden destruir clulas tumorales
produciendo FNT o especies reactivas de O2.
Anticuerpos. La administracin de anticuerpos monoclonales contra
clulas tumorales puede ser eficaz teraputicamente.

Vigilancia y evasin inmunitaria.

Sobrecrecimiento negativo de variantes antgeno-negativas.
Porque pueden eliminarse subclones muy inmunognicos.
Prdida o reduccin de molculas del CPH.
 Falta de coestimulacin. Por ejemplo no sntesis de CD80,
necesaria para la estimulacin de los LT.
Inmunosupresin. Por ejemplo por la elevada expresin de TGF-
en ciertos tumores.
Enmascaramiento del antgeno. Que puede estar cubierto por
glucocalix como mucopolisacridos que contienen cido silico.
Apoptosis de clulas T citotxicas. Por la expresin de L-FAS.

Paradjicamente el sistema inmune activado puede producir factores de

crecimiento que conllevan al crecimiento tumoral. Puede producirse MMP
que refuerzan la invasin tumoral.

ASPECTOS CLNICOS DE LAS NEOPLASIAS.

Efectos locales y hormonales. La ubicacin del tumor puede causar dao por
compresin, obstruccin, destruccin del tejido, afeccin endocrina por dao de las
glndulas, entre otros.

Caquexia cancerosa. Que implica prdida de grasa, masa magra, anemia,

anorexia y debilidad profunda. Esto se debe a que el metabolismo basal est
aumentado en la persona y no a la demanda nutricional del tumor. Probablemente
la caquexia est asociada la accin de citosinas (como FNT que moviliza las grasas
desde los depsitos y suprime el apetito) producidas por el tumor y el anfitrin.
Sndromes paraneoplsicos. Sntomas en pacientes cancerosos sin asociacin
aparente (regional o bioqumica) con el tumor. Estos son importantes de reconocer
por:
Pueden ser la manifestacin ms precoz.
Puede suponer un problema clnico significativo en pacientes afectados.
Pueden imitar una enfermedad metastsica.
Las endocrinopatas (por produccin hormonal ectpica) son muy frecuentes entre
las paraneoplasias, la ms frecuente de estas es el sndrome de Cushing,
secundario a cncer de pulmn microctico que conlleva aumento de corticotropina
o pptidos similares. Otro es la hipercalcemia relacionada con osteolisis causada
por cncer (como mama, pulmn, rin y ovario; carcinoma broncgeno de clulas
escamosas) o con produccin de sustancias humorales calcmicas por neoplasias
extraoseas. En la hipercalcemia se involucra la Protena relacionada con la hormona
paratiroidea (PTHRP). Otros son sndromes paraneoplsicos neuromiopticos
(neuropatas perifricas, degeneracin cerebelosa cortical, polimiopata similar a
polimiositis y un sndrome miastnico similar a miastenia gravis); se cree que se
trata de anticuerpos que reaccionan contra clulas tumorales y que generan
reaccin cruzada con las neuronas. La acantosis nigricans (placas gris-negruzcas
de hiperqueratosis verrugosa en la piel). Osteoartropata hipertrfica en 1-10% de
personas con carcinomas broncgenos que implica formacin de hueso nuevo
peristico en extremos distales de huesos largos, artritis de las articulaciones
adyacentes y dedos en palillo de tambor. Manifestaciones vasculares y
hematgenas como la tromboflebitis migratoria (sndrome de Trousseau) asociado
a carcinoma de pncreas y pulmn; coagulacin intravascular diseminada asociada
con la leucemia promieloctica aguda y el adenocarcinoma prosttico. Endocarditis
trombtica no bacteriana

Gradacin y estratificacin de los tumores.

La gradacin de un cncer se basa en el grado de diferenciacin de las clulas
tumorales y, en algunos cnceres, en el nmero de mitosis o las caractersticas
arquitecturales y en esencia se refiere a la semejanza o no semejanza de la clula
tumoral con su homloga normal. Es frecuente caracterizar las neoplasias en
trminos descriptivos (ej. Adenocarcinoma de estmago secretor de mucina bien
diferenciado). La estadificacin de los cnceres se basa en el tamao de la lesin
primaria, su amplitud de diseminacin a los ganglios linfticos regionales y la
presencia o ausencia de metstasis sanguneas. El sistema TNM (tumor, nodo,
metstasis) es la empleada actualmente. El tamao de la lesin primaria va de T1
a T4, T0 indica una lesin in situ; N0 indica ausencia de lesin ganglionar y llega
hasta N3; M0 indica ausencia de metstasis a distancia y va hasta M2.

Diagnstico de laboratorio del cncer.

Mtodos histolgicos y citolgicos. Por medio de 1) reseccin o biopsia,
2) puncin aspiracin con aguja y 3) frotis citolgicos.
Inmunohistoqumica. Por medio de anticuerpos especficos. Algunos
ejemplos son:
o Clasificacin de los tumores malignos indiferenciados. Por
medio de anticuerpos especficos de filamentos intermedios ya
que las clulas tumorales a menudo conservan los mismos
filamentos intermedios que las clulas de las que proviene. As
se diferencian con precisin neoplasias similares.
Citoqueratinas identificadas por este mtodo implican un origen
epitelial, mientras que la desmina apunta a un origen muscular.
o Determinacin del lugar de origen de las metstasis. Por
marcadores contenidos en la metstasis que indican el lugar de
origen del tumor. Ej el antgeno prosttico especfico (PSA) en
carcinoma de prstata y la tiroglobulina en tiroides
o Deteccin de molculas que tienen importancia pronstica
o teraputica. Como los receptores de hormonas en ciertos
carcinomas.
Citometra de flujo. Hace anlisis individual de cada clula y muestra
por ejemplo sus antgenos de membrana y contenido de ADN en las
clulas tumorales. Tambin es til con clulas tumorales de origen en
linfocitos T y B.
Diagnstico molecular.
o Diagnstico de neoplasias malignas. Distingue las
policlonales (benignas) de las monoclonales (malignas). La
PCR identifica molecularmente los tipos de genes en una clula
y descubre si hay amplificacin por ejemplo de determinados
 receptores. El cariotipado espectral es capaz de identificar
cromosomas marcadores que son los no identificados y que se
presentan en varios tumores malignos hematopoyticos. Se
usa FISH para identificar diversas translocaciones, adems se
emplea la hibridacin genmica comparativa (micromatriz) que
permite el anlisis de ganancias y prdidas cromosmicas en
las clulas tumorales.
o Pronstico de las neoplasias malignas. La amplificacin de
N-MYC y la deleccin de 1p son mala seal para los pacientes
con neuroblastoma; la amplificacin de HER-2/NEU implica que
la implementacin de anticuerpos contra el receptor ERBB2
puede ser eficaz.
o Deteccin de enfermedad residual mnima. Despus del
tratamiento, las clulas residuales pueden ser descubiertas por
PCR, lo que alerta de una posible recidiva.
o Diagnstico de la predisposicin hereditaria al cncer. Ya
que con ello se prepara un tratamiento adecuado o incluso
ciruga profilctica.

Perfiles moleculares del tumor. El mtodo ms frecuente para el

anlisis a gran escala de la expresin gnica en uso hoy se basa en
la tecnologa de micromatriz de ADN. Un problema fundamental en el
anlisis de la expresin gnica en los tumores es la heterogeneidad
del tejido, que adems puede incluir clulas estromales normales e
inflamatorias. Para superar este problema se emplea la microdiseccin
mediante captura de lser.
Marcadores tumorales. El PSA es actualmente uno de los ms
importantes ya que se emplea con xito en la identificacin del
adenocarcinoma de prstata aunque tambin puede estar elevado en
sangre en hiperplasia prosttica benigna. El CEA (antgeno
carcinoembrionario) es elaborado por cncer de colon, mama,
pncreas y estmago. AFP es producido por carcinoma hepatocelular,
restos de saco vitelino en gnadas y ocasionalemente teratocarcinoma
y carcinoma de clulas embrionarias. El problema de los tres
anteriores es que carecen tanto de sensibilidad como de especificidad
y sin embargo son muy tiles para descubrir una recidiva del tumor.
Otros marcadores importantes son la HCG en tumores testiculares,
CA-125 para tumores ovricos y las inmunoglobulinas en mieloma
mltiple y otros tumores de clulas plasmticas secretores.