Tratado de Nutricin

Editor: ngel Gil Hernndez

Tomo I
Bases Fisiolgicas y
Bioqumicas de la Nutricin

Coeditor

Fermn Snchez de Medina Contreras

 Sumario

1.1. Introduccin a la historia de la Nutricin.................................................................... 1

Gregorio Varela Mosquera, Gregorio Varela Moreiras

1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes ............................................................. 19

ngel Gil Hernndez, Fermn Snchez de Medina Contreras

1.3. Bases bioqumicas de la regulacin metablica .....................................................53

Jos Antonio Gmez Capilla, Jos Miguel Fernndez Fernndez, Carolina Gmez Llorente

1.4. Comunicacin intercelular: hormonas,

eicosanoides, factores de crecimiento y citokinas................................................ 81
ngel Gil Hernndez, Fermn Snchez de Medina Contreras

1.5. Sealizacin celular ............................................................................................................ 131

Antonio Surez Garca

1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas .............................................177

ngel Gil Hernndez, Fermn Snchez de Medina Contreras

1.7. Regulacin de la expresin gnica en organismos eucariotas....................... 217

Luis Fontana Gallego, Mara Jos Sez Lara

1.8. Fisiologa de la digestin...................................................................................................249

Emilio Martnez de Victoria Muoz, Mariano Maas Almendros,
Mara Dolores Yago Torregrosa

1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono .................................................................295

Olga Martnez Augustin, Vctor Puerta Fernndez, Mara Dolores Surez Ortega

1.10. Fibra diettica .....................................................................................................................337

Antonio Zarzuelo Zurita, Julio Glvez Peralta

1.11. Metabolismo de las lipoprotenas..............................................................................369

Antonio Snchez Pozo, Mara de los ngeles Ortega de la Torre

1.12. Metabolismo lipdico tisular .........................................................................................397

Antonio Snchez Pozo, Mara de los ngeles Ortega de la Torre

XXI
 Tratado de Nutricin

1.13. Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos

grasos esenciales y de sus derivados activos........................................................... 429
Alfonso Valenzuela Bonomo, Ricardo Uauy Dagach-Imbarack

1.14. Metabolismo de los aminocidos ................................................................................. 451

Fermn Snchez de Medina Contreras

1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados

de aminocidos de inters nutricional....................................................................... 485
ngel Gil Hernndez, Fermn Snchez de Medina Contreras

1.16. Metabolismo de nucletidos........................................................................................... 523

ngel Gil Hernndez, Antonio Snchez Pozo

1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo

de ayuno y realimentacin............................................................................................... 561
Olga Martnez Augustin, Vctor Puerta Fernndez, Mara Dolores Surez Ortega

1.18. Regulacin del balance energtico

y de la composicin corporal.......................................................................................... 591
Mara del Puy Portillo Baquedano, Jos Alfredo Martnez Hernndez

1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante.................................. 623

Marina Martnez Cayuela

1.20. Vitamina C, vitamina E y otros

antioxidantes de origen alimentario........................................................................... 659
Mara del Carmen Ramrez Tortosa, Jos Luis Quiles Morales

1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas ......................................................................... 695

Fermn Snchez de Medina Contreras

1.22. cido flico y vitamina B12 .............................................................................................. 731

Gregorio Varela Moreiras

1.23. Vitamina A............................................................................................................................... 755

Rosa Mara Ortega Anta, Mara del Carmen Mena Valverde, Pedro Andrs Carvajales

1.24. Vitamina D .............................................................................................................................. 789

Olga Martnez Augustin, Vctor Puerta Fernndez, Mara Dolores Surez Ortega

1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos ..................................................... 825

Jos Miguel Lpez Novoa

XXII
 Sumario

1.26. Regulacin del equilibrio cido-base ......................................................................... 865

Jos Miguel Lpez Novoa

1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor.

Metabolismo seo y su regulacin .............................................................................. 897
Francisca Prez Llamas, Marta Garaulet Aza, ngel Gil Hernndez,
Salvador Zamora Navarro

1.28. Hierro ........................................................................................................................................ 927

Antonio Muoz Hoyos, Antonio Molina Carballo

1.29. Cobre y zinc en nutricin humana.............................................................................. 973

Manuel Olivares Grohnert, Carlos Castillo Durn, Miguel Arredondo Olgun,
Ricardo Uauy Dagach-Imbarack

1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno,

yodo y otros oligoelementos minoritarios .............................................................. 997
Miguel Navarro Alarcn, Fernando Gil Hernndez, ngel Gil Hernndez

1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica

mediada por nutrientes y otros componentes alimentarios........................ 1037
ngel Gil Hernndez, scar Constantino Chagoyn Thompson

1.32. Proliferacin y muerte celular .................................................................................... 1079

Alberto Manuel Vargas Morales

1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo ................................ 1119

Manuel Hernndez Rodrguez, Jess Argente Oliver

1.34. Bases biolgicas del envejecimiento..........................................................................1155

Jos Luis Quiles Morales, Julio Jos Ochoa Herrera

1.35. Sistema inmune y mecanismos

de inmunidad innata y adaptativa ..............................................................................1191
Alfonso Ruiz-Bravo Lpez, Mara Jimnez Valera

1.36. Sistema inmunolgico intestinal: nutricin e inmunidad.............................. 1229

Ricardo Rueda Cabrera

Glosario de trminos ................................................................................................................... 1261

ndice de trminos......................................................................................................................... 1283

XXIII
1.1. Introduccin a la historia de la Nutricin

Gregorio Varela Mosquera Gregorio Varela Moreiras

 Captulo 1.1.

Introduccin a la historia de la Nutricin

1. Introduccin

2. Cmo ha evolucionado la Nutricin?

2.1. El nacimiento de la Nutricin
2.2. El conocimiento cientfico de la nutricin
2.3. Sirven todos los alimentos para una misma funcin?
2.4. El descubrimiento de las vitaminas

3. El inters creciente por la relacin dieta-salud

3.1. Factores de riesgo dietticos y nutricionales de las enfermedades
degenerativas
3.2. Influencia de la dieta sobre los niveles de colesterol
3.3. Situacin actual de la hiptesis lipdica de la ateroesclerosis
3.4. Dieta y cncer

4. Resumen

5. Bibliografa

6. Enlaces web
 Objetivos

n Conocer la relacin existente entre alimentos y salud/enfermedad en la Antigedad.

n Establecer cundo se produce el conocimiento cientfico de la nutricin.
n Estudiar las diferentes etapas en dicho conocimiento cientfico.
n Comprender el concepto energtico de la nutricin.
n Conocer los principales hitos en el descubrimiento de las necesidades nutricionales de los materiales
plsticos.
n Describir brevemente el descubrimiento de las vitaminas.
n Conocer los descubrimientos cientficos que han establecido la relacin dieta-salud en la era moderna.
n Comprender el ejemplo de la hiptesis lipdica de la arteriosclerosis.
n Conocer los hitos que han conducido a la compleja relacin dieta-cncer
1. Introduccin

L
os alimentos no son simplemente el combustible fisiolgico. La alimentacin es
tambin un fenmeno social. As, los grandes acontecimientos se celebran con
banquetes y, en el otro extremo, se guarda ayuno en la penitencia. En todas las
sociedades, y con independencia del rea geogrfica, nuestro calendario est marcado
con comidas festivas: el pavo en Navidad, los buuelos en la fiesta de Todos los Santos,
las torrijas en Semana Santa, etc.
La nutricin se ha convertido, para bien y para mal, en un tema tpico de
conversacin sobre el que cualquier persona opina, tanto o ms que como lo
hara sobre las armas nucleares, el medio ambiente, o los impuestos. En este
sentido, el tema de la nutricin es nico, ya que las opiniones de cada persona
pueden guiarse simplemente por la experiencia individual; ms an, un habitante
de Europa o de Amrica del Norte no puede escapar de la amenaza de la guerra
nuclear, del deterioro del medio ambiente, ni de los impuestos, pero va a poder
modificar su dieta sin pedir permiso a nadie, ya sea tras una decisin basada en
profundos conocimientos sobre nutricin, o ya sea -como en muchas ocasiones
ocurre en los pases occidentales- por propio capricho. Precisamente, son estos
caprichos, los conceptos errneos, el desconocimiento, en definitiva, por parte
de la persona media sobre dieta y salud lo que est ocasionando una creciente
expansin de personas que hablan sobre nutricin, desde expertos hasta autnticos
charlatanes.
Las controversias sobre nutricin no son nuevas, y ya los filsofos griegos
asociaban los cuatro elementos del cosmos (aire, agua, fuego y tierra) a los cuatro
humores orgnicos: sangre, bilis amarilla, bilis negra y flema. Las opiniones de los
filsofos griegos fueron adoptadas por la Escuela de Medicina de Salerno en Italia,
ejerciendo un papel muy importante en los temas de medicina desde el siglo XI
hasta el siglo XV. Sin embargo, la primera evidencia experimental que permiti
relacionar la dieta y las enfermedades fue la relacin encontrada entre el escorbuto
que presentaban los marinos embarcados y la escasez de frutas y verduras frescas
en su dieta. En los siguientes siglos, se utiliz la experimentacin cientfica para
comprender la digestin, la salivacin, la respiracin, la absorcin, el metabolismo,
en definitiva, para llegar a conocer las necesidades biolgicas de determinados
nutrientes. Tngase en cuenta que estas cuestiones, y por supuesto no en su
totalidad, se han empezado a resolver en el siglo XX, lo que da idea del carcter
joven de esta ciencia.
Dada la naturaleza cientfica que actualmente tienen las investigaciones sobre
nutricin, uno podra sorprenderse por la gran cantidad y variedad de controversias
relacionadas que existen al respecto. As, no es de extraar que los medios de
comunicacin se hagan eco regularmente del peligro potencial que supone
consumir un exceso de grasa o colesterol, realizar poco ejercicio y actividad fsica,

5
Captulo 1.1. Introduccin a la historia de la Nutricin
los aditivos alimentarios, o las ventajas posibles de
la suplementacin con vitaminas. Todo lo anterior
tiene como consecuencia el que la persona media
se encuentre desconcertada y escptica ante tanta
y tan controvertida informacin. Debe quedar claro,
por otra parte, que no es la ciencia la culpable de
esta situacin, sino que se debe a que generalmente
lo que rodea a la nutricin es un buen negocio.
Europa es un continente que presenta grandes
diferencias en cuanto a dietas y prcticas culinarias.
Tambin se pueden detectar importantes variaciones
en los patrones de morbilidad y mortalidad, a
los cuales se recurre frecuentemente en nuestro
continente para llevar a cabo estudios sobre
nutricin. El papel de la nutricin humana en la salud
pblica constituye actualmente una de las grandes
reas de la investigacin y la poltica sanitaria en los
pases desarrollados, y es previsible que as contine
en las prximas dcadas.
Los patrones de enfermedad en Europa estn
cambiando, y las estadsticas as lo confirman. Los
patrones dietticos tambin se estn modificando,
al igual que lo han hecho, o lo hacen, otros aspectos
de los estilos de vida. Como ejemplo, baste decir
que la gente puede ahora comer a diario alimentos
que nuestros antepasados coman slo con motivo
de fiestas.Y, como ya entonces se deca, demasiadas
fiestas no son buenas para la salud.
La nueva situacin alimentaria en Europa, donde
prcticamente existe suficiente comida para todos,
donde el hambre y la desnutricin manifiesta se
reducen a grupos muy marginales y especficos
de la poblacin, y donde la sobreproduccin
resulta, precisamente, el gran problema, se
presenta con nuevos retos, de entre los que la
creciente preocupacin por la relacin dieta-salud
constituye el ms importante. De hecho, hoy en da,
en Europa preocupa el problema de la produccin
de alimentos no en cuanto a la cantidad, sino en
cuanto a la calidad. Hay conciencia a todos los
niveles, en la actualidad, de que la planificacin del
abastecimiento alimentario debe incluir no slo
aspectos de economa y poltica agro-ganadera y
transformacin alimentaria, sino tambin aspectos
relativos a la salud. En pocas palabras, se trata
ahora de hacer polticas de nutricin ms que
meras polticas alimentarias. Esto supone, sin lugar
a dudas, un gran reto para el mundo de la nutricin,
en cuanto que debe aumentar su capacidad para
transmitir los conocimientos sobre el efecto de
6
los nutrientes en la salud a aquellas personas que
producen y transforman los alimentos.
Para comprender los cambios sanitarios que se
estn produciendo en Europa, hay que considerar
los cambios en los estilos de vida de sus habitantes
y, muy especialmente, de sus hbitos alimentarios.
La nutricin en Europa se mueve alrededor de
tres escenarios distintos: la Europa del Norte, con
perfiles nutricionales poco saludables en el pasado,
pero que en algunos pases se estn modificando
actualmente gracias a polticas adecuadas; la Europa
del Este, con unos hbitos alimentarios y unos
indicadores sanitarios que empeoran da a da, como
consecuencia de unos cambios socioeconmicos
muy agudos y de polticas sanitarias pasadas
errneas; y, por ltimo, la Europa Mediterrnea, que
se debate entre conservar su positiva alimentacin
tradicional y adoptar patrones dietticos forneos,
precisamente aquellos que los propios pases
anglosajones estn tratando de corregir.
2. Cmo ha evolucionado
la Nutricin?
2.1. El nacimiento de la Nutricin
De acuerdo con la teora de Oparin-Haldane, las
primeras clulas se formaran a partir de los mate-
riales existentes en el llamado caldo caliente, co-
rrespondientes a los materiales estructurales que
constituyen actualmente la base plstica de la sus-
tancia viva. Estas primeras clulas, a su vez, debieron
de tomar para su desarrollo los elementos a par-
tir de los cuales se formaron. Estos elementos se-
ran los primeros nutrientes, apareciendo la primera
manifestacin de la Nutricin. Sin embargo, a medi-
da que las clulas, cada vez en mayor nmero, fueron
absorbiendo y utilizando estos nutrientes, el ritmo
de utilizacin global de los mismos llegara a ser ma-
yor que el de su nueva formacin a partir de los ele-
mentos anteriores, ms sencillos (metano, amonia-
co, etc.), producindose un agotamiento progresivo
de nutrientes. Lo anterior iba a significar, por prime-
ra vez, una escasez de nutrientes en la historia evo-
lutiva, exigiendo una solucin adaptativa, que ven-
dra dada por la aparicin de un sistema diferente de
produccin de nutrientes: el autotrofismo. Los seres
vivos que protagonizaron este sistema (vegetales)

forman nuevos nutrientes a partir de CO2 y H2O
mediante la fotosntesis. Sin embargo, el autotrofis-
mo, como solucin definitiva, tard en implantarse,
por lo que fue apareciendo, mientras tanto, el hete-
rotrofismo, que no trata de formar nuevos nutrien-
tes, sino que los toma de otros seres vivos. De las
diferentes modalidades de heterotrofismo, interesa,
de manera especial, el holotrofismo, que consiste en
ingerir a otros seres vivos para obtener de los mis-
mos la energa y los nutrientes necesarios. De esta
manera, surge la necesidad de una serie de mecanis-
mos adaptativos necesarios para desprender los nu-
trientes de los grandes edificios estructurales en los
que estn contenidos, apareciendo la digestin co-
mo funcin necesaria. Este cambio, realmente revo-
lucionario, de la nutricin a la alimentacin sugiere
dos consideraciones: la primera es que lo ocurrido
hace miles de millones de aos sigue, en lneas gene-
rales, vigentes en la actualidad; la segunda considera-
cin es consecuencia de esta adaptacin: un animal
tiene el tipo de sistema digestivo que necesita para
la clase de dieta a la que est habituado. Esta adapta-
cin digestiva a la dieta se puede poner de manifies-
to desde varias perspectivas:
a) Filogentica: los herbvoros, por ejemplo,
tienen un aparato digestivo ms complejo que los
carnvoros, que consumen una dieta que requiere
una digestin menos laboriosa.
b) Ontogentica: el aparato digestivo del
rumiante al nacer funciona como si fuera mono-
gstrico, y solamente cuando comienza a ingerir
alimentos voluminosos y ricos en fibra se hace
realmente rumiante.
c) Experimental: si se alimentan durante su-
cesivas generaciones dos grupos de animales om-
nvoros, uno con dieta vegetal y otro, con dieta fun-
damentalmente concentrada y proteica, se observa
que los que consumieron la dieta voluminosa y rica
en celulosa tienen un aparato digestivo ms com-
plejo y desarrollado que los que consumieron la
dieta concentrada.
2.2. El conocimiento
cientfico de la nutricin
La nutricin contina siendo una ciencia joven,
ya que apenas ha superado los 200 aos de exis-
tencia. La justificacin principal para este retraso
en el conocimiento cientfico se debe a que hoy
G. Varela Mosquera | G. Varela Moreiras
se sabe que la Nutricin es, sobre todo, un con-
junto de procesos qumicos, y no pudo ser estu-
diada hasta que la Qumica no se haba desarrolla-
do, punto clave para estudiar la nutricin desde el
punto de vista cientfico. Lo anterior no quiere de-
cir que nuestros antepasados a lo largo de ms de
2.000.000 de aos no hayan tenido ideas ni plan-
teado hiptesis acerca de los alimentos.
Los conceptos fundamentales en los que se ha
basado la ciencia de la Nutricin comienzan con
la Medicina, al preocuparse inicialmente por la re-
lacin entre alimentacin y salud. El gran Hip-
crates ya afirmaba: El cuerpo humano contiene
cuatro componentes. stos son los que completan
su constitucin y los que causan sus sufrimientos
y su salud. La salud es primariamente aquel esta-
do en el cual estas sustancias constituyentes se en-
cuentran en proporcin correcta y bien mezclada.
Los componentes corporales hipocrticos eran la
sangre, la flema, bilis amarilla y la bilis negra, y tie-
nen poca relacin con los componentes que hoy se
consideran fundamentales: agua, protenas, grasas y
componentes inorgnicos. Estas ideas hipocrticas
perduraron hasta bien entrada la Edad Moderna.
Pinsese que en toda la Edad Media slo aparece
un libro relacionado con la nutricin: Rgimen Sa-
nitatis de Salerno, de Italia, y que, por otra parte,
prcticamente no hace aportaciones nuevas a las
ideas hipocrticas, salvo algunas novedades propias
de la Medicina rabe y de la juda.
El primer intento real de estudio cientfico en
nutricin se debe a Sanctorio (Aforismos de Me-
dicina Esttica), quien repar que en el curso de la
vida de una persona el peso corporal -a pesar de
haber comido toneladas de alimentos- permane-
ce relativamente constante a lo largo de su vida.
Se interes por lo que pasa con lo que se come,
e hizo una serie de experimentos, en los que me-
da de forma muy cuidadosa lo que coma, beba y
excretaba. Para ello, construy una balanza roma-
na que colg del techo de su casa, en la que se sen-
taba y esperaba a ir perdiendo peso poco a poco,
en un proceso que denomin perspiracin insen-
sible, que se deba a la evaporacin del agua en la
superficie de la piel y en las superficies respirato-
rias. De todos modos, desconoca que esta diferen-
cia de peso se deba, en parte, al anhdrido carbni-
co producido y al oxgeno consumido. Despus de
Sanctorio, no es hasta finales del siglo XVIII cuando
Lavoisier comienza a estudiar los fenmenos de
7
Captulo 1.1. Introduccin a la historia de la Nutricin
la combustin, las oxidaciones en general, y observa
que la respiracin es un proceso comparable al de
la combustin, la respiracin es una combustin, y
que se ha reconocido como un momento clave en la
historia de la Nutricin. Igualmente interesante re-
sulta la aportacin posterior de Lavoisier y Seguin:
la respiracin no es ms que una combustin len-
ta de carbono y de hidrgeno, similar a la que ocu-
rre con una lmpara o vela encendida. Y desde este
punto de vista, los animales que respiran son verda-
deramente cuerpos combustibles que se queman y
consumen a s mismos. En la respiracin, como en
la combustin, es la sustancia corporal la que sumi-
nistra el calor, y el aire el que suministra el oxgeno:
si el animal no repone constantemente las prdidas
respiratorias, la lmpara pronto se queda sin aceite
y el animal muere, del mismo modo que la lmpara
se apaga cuando le falta combustible. En esta mis-
ma lnea, ms tarde tambin Lavoisier, con la ayuda
de Laplace, construye un calormetro de hielo, que
le permiti avanzar en el conocimiento de las oxida-
ciones que aparecen en el aire espirado.
A Lavoisier y Seguin se deben dos descubrimien-
to fundamentales: el consumo de oxgeno de una
persona aumenta durante el trabajo muscular y
despus de la ingestin de comida. As, escribe La-
voisier las siguientes bellsimas ideas: el hombre
que trabaja se quema ms rpidamente, necesita
ms alimentos para reponer la sustancia; pero el ali-
mento cuesta dinero. En tanto se considera la res-
piracin simplemente como consumo de aire, la si-
tuacin del rico y del pobre parece ser la misma: el
aire est a disposicin de todos y no cuesta dine-
ro. Pero se sabe actualmente que la respiracin es,
de hecho, un proceso de combustin y que, en cada
instante, parte de la sustancia del individuo es con-
sumida, y el consumo aumenta de la misma mane-
ra que se aceleran el pulso y el movimiento respi-
ratorio. El consumo de sustancia corporal aumenta,
pues, con la actividad de la vida del individuo. To-
da una serie de cuestiones morales surge de estas
observaciones que son en s mismas de naturaleza
material. Por qu ocurre desgraciadamente que un
pobre que vive del trabajo manual, que est obliga-
do a desarrollar el esfuerzo mximo de que es ca-
paz, se ve obligado a consumir ms sustancia que
el rico, quien tiene menos necesidad de repararla?
Por qu, en horrible contraste, disfruta el rico de
abundancia que no le es fsicamente necesaria y que
sera ms adecuada para el trabajador?. Lo ante-
8
rior, escrito en 1789, fue el detonante para que, cua-
tro aos ms tarde, Lavoisier fuera guillotinado.
El estudio cientfico de la nutricin se trasla-
da principalmente a Francia, en la figura de Von
Liebig y su obra ya clsica La qumica orgnica en
sus aplicaciones a la fisiologa y la patologa:
El carbono y el hidrgeno que se oxidan en
el organismo durante el proceso respiratorio son
los contenidos en los tres componentes orgnicos
fundamentales de la materia viva, es decir, los lla-
mados principios inmediatos: hidratos de carbono,
grasas y protenas.
Las oxidaciones tienen lugar en todo el orga-
nismo, en todas las clulas, y no slo en el pulmn,
como postulaba Lavoisier.
Los alimentos se clasifican en dos grupos: los
llamados alimentos respiratorios, cuyo papel es el
de ser combustibles y suministrar energa, y los lla-
mados alimentos plsticos, aquellos cuya funcin es
no slo ser combustible, sino formar parte de las
estructuras corporales.
Por su parte, Voit, discpulo de Liebig, realiza
dos contribuciones importantes al conocimiento
de la Nutricin:
1. La demostracin de que una persona o un
animal en ayunas oxida fundamentalmente gra-
sas y protenas, con una precisin casi perfecta, de
acuerdo con los conocimientos actuales.
2. Gracias a Rubner, miembro del equipo de
Voit, se calcula igualmente la cantidad de grasas y
protenas oxidadas. Mide el consumo de oxgeno, y
en perros, la cantidad de calor emitida dentro de un
calormetro, demostrando que la cantidad de calor
se corresponde exactamente con el calor de com-
bustin de las grasas y protenas oxidadas menos el
calor de combustin de los productos nitrogenados
de la orina. En definitiva, supone, y esto es lo impor-
tante, que los cambios en la conservacin de energa
se verifican por el principio de conservacin
de la energa. Se establecen las bases del llamado
concepto energtico de la nutricin, inclu-
so antes del conocimiento de los mecanismos de las
reacciones y las reacciones intermedias.
Posteriormente, el concepto energtico de la
nutricin es demostrado en humanos gracias al
norteamericano Atwater, que lo hace tanto en
situacin de reposo como en trabajo muscular. Lo
cierto es que, desde entonces, prcticamente no
ha sido necesario modificar el concepto energti-
co de la nutricin.

2.3. Sirven todos los alimentos
para una misma funcin?
Liebig ya hablaba de alimentos plsticos o mate-
riales de construccin, clasificndolos en dos cate-
goras: las protenas y los minerales. En el caso de las
primeras, en parte, tambin sirven como combusti-
ble y se puede derivar energa de la oxidacin de las
protenas corporales. Sin embargo, el papel ms im-
portante es el de servir para la edificacin y cons-
truccin de la materia viva. Cmo se desarrolla el
conocimiento del papel de las protenas en nutri-
cin? En primer lugar, hay que recordar que el nom-
bre de protena no se introduce hasta el ao 1838
por Berzelius, la sustancia primaria fundamental
de la materia viva.Anteriormente, a las protenas se
las denominaba compuestos nitrogenados.
En el estudio de las protenas, una figura clave fue
el francs Berthollet, quien descubri que, si un
animal se trata con cido ntrico, se desprenda un
gas que era el nitrgeno. De lo anterior se extrae
la siguiente pregunta: de dnde viene el nitrgeno
que hay en los tejidos animales? Si el aire est com-
puesto en un 80% por nitrgeno, se puede emplear
en fabricar protenas en el organismo? Va a ser Ma-
gendie el que aborde fundamentalmente el origen
del nitrgeno en los tejidos. Realiza experimentos
con perros, a los cuales nutre con alimentos que no
contienen nitrgeno, y as los alimenta con azcar
o goma, o con grasas. El resultado es que los anima-
les se mueren. Pero, adems, estas muertes vienen
acompaadas de unas manifestaciones oculares que
hoy se sabe que se deben a la deficiencia en vita-
mina A. Estas alteraciones se daban no slo en los
animales alimentados con azcar, sino tambin en
los alimentados con mantequilla (rica en vitamina A,
pero sin protenas). En Francia en aquellos momen-
tos, con escasez grave de alimentos, se logra obte-
ner gelatina a partir de huesos y desperdicios cr-
nicos. Se crea una comisin presidida por Magendie
para evaluar la bondad o no de la gelatina como ali-
mento. Se encuentra que sta, con un 16% de nitr-
geno, no asegura la vida de los animales. Por el con-
trario, los animales alimentados con carne logran
vivir bien. Se esboza ya, por tanto, el concepto fun-
damental del diferente valor nutritivo de las prote-
nas, aunque contengan todas la misma cantidad de
nitrgeno. Esta cuestin no empieza a definirse has-
ta 1820, cuando el francs Braconot comenz a
aislar los primeros aminocidos, lo que dio lugar a
G. Varela Mosquera | G. Varela Moreiras
la llamada Teora Peptdica de las protenas, desarro-
llada fundamentalmente por Emil Fischer en Ale-
mania. Se dan por aquel entonces, 1905-1910, una
serie de estudios que analizan las diferentes pro-
tenas, y aparece la divisin de los aminocidos en
dos categoras: los que el organismo no puede for-
mar por va ninguna y los llamados indispensables o
esenciales. En definitiva, es el momento en el que el
papel nutritivo de las protenas va a estar asociado
a su contenido en aminocidos esenciales. Replan-
tea otro problema: si los aminocidos son la par-
te componente de las protenas y los responsables
de su valor alimenticio, una protena digerida de-
be tener el mismo valor nutritivo que una protena
tal como est en el alimento, sin digerir. Ello origina
numerosos estudios en los que se comparan dige-
ridos de protenas y su valor nutritivo; cuando s-
tos han sido hechos enzimticamente, la mezcla de
aminocidos tiene el mismo valor nutritivo que la
protena original. Todo lo contrario ocurre cuando
las protenas han sido digeridas qumicamente, bien
sea por cido clorhdrico o cido sulfrico. A qu
se debe todo ello?
Henriques demuestra en 1907 que la hidr-
lisis cida de las protenas destruye uno de es-
tos aminocidos esenciales, el llamado triptfa-
no. Las cantidades necesarias de estos ltimos se
determinan por primera vez por los investigado-
res norteamericanos Osborne y Mendel, quie-
nes administraban determinadas protenas y, si no
se mantena el crecimiento, aadan distintos ami-
nocidos para ver si lograban crecer bien. En los
aos 20 del pasado siglo ya se conoca, por tanto,
que son ocho los aminocidos que el hombre adul-
to necesita, y que iban a ser las protenas las en-
cargadas de suministrarlos, pudiendo el organismo
transformar unos en otros.
2.4. El descubrimiento
de las vitaminas
A finales del siglo XIX se haban credo comple-
tar las bases de las necesidades nutritivas: se tra-
taba, en primer lugar, de una cuestin de combus-
tibles, fundamentalmente hidratos de carbono y
grasas, adems de protenas como elementos es-
tructurales prioritarios. Era, adems, una cuestin
de elementos minerales que se necesitan y no se
pueden generar.
9
Captulo 1.1. Introduccin a la historia de la Nutricin
Es en el ao 1880 cuando se plantea si se pue-
de vivir con una dieta artificial que contenga todos
los componentes de un alimento habitual como la
leche. Resulta curioso recordar tambin que has-
ta entonces no se plantea si los elementos inorg-
nicos constituyentes de nuestro cuerpo (se habla-
ba de al menos 20 sustancias) eran o no necesarios
para la nutricin de los animales. Bunge y sus dis-
cpulos alimentan ratones con una dieta desprovis-
ta de minerales, encontrndose que estos animales
viven muy poco. Cuando los animales son alimen-
tados con leche, logran vivir perfectamente, luego,
debe haber algo en la leche y en los alimentos, en
general desconocido hasta entonces, imprescindi-
ble para la alimentacin. La prueba de la existen-
cia de estas sustancias hoy llamadas vitaminas se
da de manera prcticamente simultnea en Holan-
da gracias a Pekelharing, y en Inglaterra gracias
a Hopkins, por lo que ste logr en 1912 el Pre-
mio Nobel.
El nombre errneo se debi, sin embargo, al po-
laco Casimir Funk en 1922. Con el descubrimien-
to de las vitaminas, se abri la pgina final, quizs
tambin la ms bella, de la historia de la Nutricin.
En 1948 se descubre la ltima de las vitaminas co-
nocidas actualmente, la vitamina B12, y que comple-
ta un periodo muy fructfero en la historia de la
Nutricin: en tan slo 22 aos se descubren las 13
vitaminas hoy conocidas.
Probablemente, junto con el desarrollo del con-
cepto energtico de la nutricin, la historia de las
vitaminas ha supuesto la etapa ms apasionante de
la historia de la Nutricin. De hecho, a comien-
zos del siglo XX se produce un espectacular incre-
mento en el nmero de investigadores en diferen-
tes reas de Nutricin, que se corresponde con la
llamada Era de las vitaminas.
Los experimentos realizados por Lunin en el
laboratorio de Bunge, llevados a cabo en la Uni-
versidad de Dorpat (Estonia) y presentados en el
ao 1880, son considerados generalmente, aun-
que no de manera unnime, la primera indicacin
de la existencia de las vitaminas. Se produjeron
diferentes aproximaciones en paralelo, entre las
que cabe desatacar el seguimiento del trabajo de
E.V. McCollum. Aunque pueda parecer anecd-
tico, resulta interesante destacar que McCollum
conoca el idioma alemn, lo que le permiti con-
sultar y estudiar cuidadosamente todo el trabajo
llevado a cabo hasta entonces en Europa, a travs
10
de los 37 volmenes de Malys Jahresbericht ber
die Fortschritte der Tier-Chemie (1870-1907). Gra-
cias a la exhaustividad de esta obra, McCollum pu-
do identificar hasta 13 casos en los que se rela-
taba que los experimentos realizados en animales
mantenidos con dietas purificadas fracasaban. El
influyente profesor e investigador Von Bunge cre-
y que el principal problema se deba a la carencia
en las dietas de hierro y fsforo, consecuencia de
la prdida de los mismos durante el proceso tec-
nolgico de purificacin, y no a la no presencia de
elementos nutricionales adicionales.
Cornelius Pekelharing, quien haba trabaja-
do durante mucho tiempo como presidente de
la Comisin para el Estudio del beri-beri, seal
que los ratones no deberan poder crecer con una
dieta simple de casena, albmina de huevo, harina
de arroz y minerales. As, en un artculo publica-
do en 1905, afirm rotundamente que los ratones
eran deficientes en algo que estaba presente en
el suero lctico, aunque no era capaz de identificar
el factor perdido. De hecho, su trabajo permane-
ci sin conocerse hasta que se tradujo al ingls 20
aos ms tarde. Casi de forma paralela, aunque algo
ms tarde, Gowland Hopkins, profesor de Bio-
qumica en la Universidad de Cambridge, expuso
las mismas observaciones que Pekelharing. Muchos
aos ms tarde, al recibir el Premio Nobel, seal
que sus descubrimientos se haban basado en estu-
dios hechos en 1906-1907 pero, al igual que Pekel-
haring, haba pensado que sus hiptesis no seran
aceptadas hasta la identificacin del factor necesa-
rio, desconocido entonces. En cualquier caso, s se
considera a Hopkins como el primero en asociar
las deficiencias existentes en una dieta sinttica pu-
rificada con las enfermedades en humanos.
Raquitismo y vitamina D. En 1917,
McCollum comienza a trabajar en la nueva
School of Public Health de la Universidad John Ho-
pkins, donde logra descubrir una nueva patologa
de origen nutricional, el raquitismo. As, se public
en 1908 que perros encerrados, alimentados con
leche y harina de avena, desarrollaban raquitismo,
mientras que, si estos perros realizaban actividad
extramural, no desarrollaban dicha enfermedad. En
experimentos posteriores, se concluye que la fal-
ta de ejercicio y de aire fresco eran factores de-
terminantes en el desarrollo del raquitismo. Ade-
ms, los ensayos propone que es ms importante
una carrera al aire libre que la ingesta de leche

entera. Por el contrario, Edward Mellanby en In-
glaterra, alumno de Hopkins y, por tanto, familiari-
zado con la teora de los factores accesorios, pu-
blic en 1921 que se poda inducir raquitismo a
perros encerrados cuando se les limitaba la inges-
ta de leche a 200 ml/da.Y que se poda prevenir la
patologa suplementando con una variedad de ali-
mentos como mantequilla o aceite de hgado de
bacalao, manteniendo a los animales intramuros.
Surge entonces una verdadera batalla de escepti-
cismo entre el grupo escocs y el ingls, en rela-
cin con las observaciones de cada uno. La dispu-
ta lleg a mayores cuando Mellanby afirm, en un
congreso celebrado en Glasgow, que la harina de
avena tena efectos raquticos en sus perros. Tal
afirmacin se consider como un insulto si se tie-
ne en cuenta que la harina de avena era un alimen-
to tpico de Escocia. La controversia se resolvi
pronto: la exposicin de un nio a la luz solar se
haba convertido en un tratamiento tradicional pa-
ra el raquitismo en los pases del Norte de Euro-
pa, e igualmente en 1919 se haba observado que
el empleo de lmparas de rayos ultravioleta tam-
bin resultaba efectivo. Conviene recordar tambin
que en esta poca, al final de la I Guerra Mundial,
haba escasez de alimentos en Centroeuropa, y se
demuestra en el Childrens Hospital de Viena (con
numerosos casos de raquitismo) que la administra-
cin de aceite de hgado de bacalao o la irradiacin
con luz ultravioleta lograban curar la enfermedad.
Por entonces, McCollum y sus colaboradores ha-
ban desarrollado un modelo experimental animal
de induccin de raquitismo, con dietas muy des-
equilibradas en la relacin calcio/fsforo. El siguien-
te descubrimiento digno de mencin, de importan-
cia extraordinaria, es el que hallaron Steenbock
y Blacken en Wisconsin en 1924, al observar que
posee efecto curativo no slo el tratamiento de la
rata raqutica con irradiacin ultravioleta, sino tam-
bin la alimentacin con la dieta irradiada. Muchos
grupos de investigacin tratan entonces de identifi-
car el factor que se lograba activar de esta manera.
Se propone inicialmente su carcter lipdico, pos-
teriormente se habla de fraccin esterol y des-
pus de ergosterol. Finalmente, en 1931 el material
se logra cristalizar, y se le denomina vitamina D.
Escorbuto. Lo primero que sorprende al
revisar la literatura es que, despus del descubri-
miento hecho en 1907 de que la cobaya repre-
sentaba un buen modelo experimental para el
G. Varela Mosquera | G. Varela Moreiras
escorbuto, hubo muy poco avance en esta rea.
McCollum se interes al observar claramente
que sus ratas no necesitaban antiescorbticos pa-
ra la supervivencia. Posteriormente, realiz experi-
mentos con cobayas a las que administraba como
dieta harina de avena y leche y se encontr que al-
gunos animales vivan y otros moran. El conjunto
de las observaciones le llev a escribir: debe ex-
cluirse de la lista de sndromes por deficiencia en
la dieta el escorbuto. Chick y Hume, primeras
mujeres investigadoras con independencia en la
historia de las vitaminas, demostraron que la leche
de vaca tena una actividad antiescorbtica muy ba-
ja, y adems la actividad se perda cuando la leche
se someta a autoclave, reapareciendo el escorbu-
to. Las mismas investigadoras quieren ahora probar
si el jugo de lima comercial tiene actividad anties-
corbuto. Encontraron que el preparado comercial
presentaba slo un 10% del jugo de lima recin ex-
primido. El procesamiento industrial, incluida la es-
terilizacin, generaba estas prdidas tan importan-
tes en la actividad. Albert Szent-Gyrgi fue el
primer investigador que intent aislar la vitami-
na C en limones (tarea difcil por la inestabilidad),
en 1928, aunque slo circunstancialmente, pues no
era ste su objetivo de investigacin. A continua-
cin, muy poco tiempo despus, los qumicos pu-
dieron determinar su estructura molecular y sinte-
tizarla, y determinar su actividad biolgica.
Beri-beri y vitamina B. McCollum y otros
investigadores haban sido capaces de inducir signos
de polineuritis en ratas alimentadas con dietas pu-
rificadas con una fuente de vitamina A, habindose
caracterizado el factor antiberi-beri como vitami-
na B. Se descubre entonces que la levadura someti-
da a autoclave, aunque perda en buena medida su
actividad antineuritis, todava era capaz de promo-
ver el crecimiento en ratas, lo que llevaba a deducir
que deba haber un segundo factor: se les denomina
entonces B1 y B2, respectivamente.
El aislamiento del factor B1 se logr en 1926 por
investigadores holandeses que trabajaban en Java, a
partir de cristales obtenidos de cascarilla de arroz
blanco. Los investigadores Williams y Cline de-
nominaron a esta sustancia tiamina o vitamina
que contiene azufre (thios, en griego).
Pelagra y vitaminas. En primer lugar, hay
que recordar que la pelagra es una patologa ca-
racterizada por dermatitis, problemas gastrointes-
tinales e incapacidad mental. Joseph Goldberger
11
Captulo 1.1. Introduccin a la historia de la Nutricin
desarroll un Plan de Accin contra la Pelagra en
1914. En primer lugar, observ que los mdicos o
enfermeras que estaban tratando a los pacientes
no desarrollaban la enfermedad, por lo que des-
cartaba un origen infeccioso. Ms an, estaba dis-
puesto a poner en riesgo su propia vida para de-
mostrarlo. As, recibi inyecciones subcutneas de
sangre infectada, lo que produjo rpidamente en
Goldberger erupciones cutneas, e incluso lleg a
consumir excretas. Goldberger pensaba que el ori-
gen del problema era una dieta desequilibrada y,
por ello, persuadi a las autoridades de Mississip-
pi para que le permitieran administrar a 12 prisio-
neros voluntarios una dieta experimental con ca-
pacidad de inducir la pelagra, durante 6 meses. Tras
5 meses, algunos prisioneros desarrollaron derma-
titis, y Goldberger afirm que se trataba de pela-
gra, aunque muchos de sus colegas dudaban de que
los sntomas correspondieran a la enfermedad. Fi-
nalmente, en 1937 se descubri que tanto el cido
nicotnico como la nicotinamida posean un gran
potencial de curacin del sndrome de la lengua
negra. Se denomina a esta vitamina niacina. Dan-
do un salto en el tiempo, alrededor de 1945 se lo-
gr desarrollar nuevos mtodos de anlisis para la
niacina. Se observa, adems, que las ratas desarro-
llaban una deficiencia en niacina cuando una dieta
purificada se dilua con un 40% de harina de maz.
Sin embargo, el crecimiento se recuperaba cuan-
do se suplementaba la dieta con un 0,05% del ami-
nocido triptfano. En los inicios, se pensaba que
el triptfano adicional podra estimular la sntesis
microbiana de niacina en el intestino delgado, aun-
que ms tarde, gracias al empleo de istopos esta-
bles, se pudo comprobar que haba una ruta enzi-
mtica especfica para la conversin del triptfano
en niacina.
cido flico. El camino hacia el descubri-
miento de esta vitamina comenz en la India. Lucy
Wills se traslad a dicho pas para investigar un ti-
po de anemia, macroctica, que padecan frecuente-
mente las mujeres Mohammedan. Despus de com-
probar que esta condicin anmica no se deba a
una infeccin, o a deficiencias en vitaminas A o C,
descubri que la levadura, y ms en concreto el ex-
tracto Marmita, eran muy eficaces en la curacin
de la enfermedad. De vuelta a Inglaterra, Wills et al.
publicaron en 1937 que cuando se alimentaban mo-
nos con la tpica dieta Bombay se induca anemia
macroctica y leucopenia, respondiendo positiva-
12
mente al tratamiento con levadura y con Marmita.
Se confirmaba que la patologa que presentaban los
monos no se deba a ninguna deficiencia vitamnica
de las conocidas, y al nuevo factor se le denomin
inicialmente vitamina M (de mono). De forma pa-
ralela, investigadores interesados en la nutricin ani-
mal encontraron que pollos alimentados con dietas
que contenan las vitaminas conocidas crecan des-
pacio y desarrollaban anemia macroctica. En 1944
se revela que la anemia en los animales puede pre-
venirse administrando un factor de crecimiento pa-
ra algunas bacterias, vitamina Bc.Y al mismo tiem-
po, se haba aislado el mismo compuesto a partir
de espinacas, recibiendo el nombre de cido fli-
co (del latn folium, hoja). Posteriormente, se des-
cubri que otras bacterias eran capaces, igualmente,
de sintetizar el factor. En 1946 se identifica la es-
tructura qumica por parte de Robert Stokstad
et al., en los Laboratorios Lederle (EE UU). Se des-
cribe su nomenclatura, y sus diferentes formas. Du-
rante la primera mitad del pasado siglo los investiga-
dores se ocuparon de la identificacin y sntesis de
las formas de la vitamina para el tratamiento de la
deficiencia y anemia, mientras que la segunda mitad
ha estado orientada a la nueva investigacin en rela-
cin con la absorcin y el metabolismo y sus nuevas
funciones frente al cncer, las enfermedades cardio-
vasculares y defectos de nacimiento.
Vitamina B12. En 1948 un grupo de investi-
gadores pertenecientes a los Laboratorios Merck
en Nueva York anunciaron que haban logrado ais-
lar con xito el factor presente en hgado. Ellos
llamaron a los cristales aislados vitamina B12.
Otro grupo de investigacin, esta vez en Inglate-
rra, logr un formidable descubrimiento: el color
rosa de los extractos aislados se deba a la presen-
cia de cobalto, denominndose entonces la vitami-
na como cobalamina. Se descubri , adems, que
era extraordinariamente activa en muy pequeas
cantidades. Los ensayos microbiolgicos mostra-
ron que los alimentos de origen vegetal no podan
sintetizar la vitamina, nicamente ciertos microor-
ganismos. Esto constituy una autntica revolucin:
hasta entonces no se contempl que los microor-
ganismos pudieran aportar algo a los dos gran-
des reinos existentes en la Tierra, el animal y vege-
tal. Era la primera vez, por tanto, que se demuestra
que los animales necesitan lo que solamente pue-
den conseguir a travs de la sntesis microbiana. Al
analizar cmo dos molculas tan diferentes como

el folato y la vitamina B12 pueden revertir la ane-
mia perniciosa, se observa que slo la cobalamina
logra detener el deterioro progresivo neurolgico
descrito en pacientes con anemia perniciosa y ve-
getarianos estrictos. Estudios posteriores, en rela-
cin con la funcin bioqumica de las vitaminas, re-
velan que la cobalamina posee un papel esencial a
la hora de permitir la transferencia del grupo meti-
lo dentro del ciclo metionina/metilacin, impidien-
do que se acumule el factor de riesgo homociste-
na, as como evitando una deficiencia funcional de
cido flico.
Vitamina A y carotenos. En Dinamarca,
durante la I Guerra Mundial, periodo que se carac-
teriz, entre otras cosas, por una carencia de gra-
sas alimentarias. Un estudio realizado en un gru-
po de nios de ese pas fue crucial para entender
el descubrimiento de lo que hoy se denomina vita-
mina A. Efectivamente, en un grupo de 16, fueron
8 los que desarrollaron xeroftalmia. La nica dife-
rencia en las dietas de ambos grupos fue que los
que no presentaban la patologa haban estado to-
mando leche entera durante los 6 meses previos
al estudio. El pediatra Carl Bloch, que lideraba la
investigacin, comenz a administrar al grupo afec-
tado aceite de hgado de bacalao, con unos resul-
tados muy positivos: se reverta el problema ocular
en apenas 8 das de tratamiento y el crecimiento
general se aceleraba. El problema que se presenta-
ba entonces era la identificacin de la vitamina, que
apareca en, al menos, dos formas distintas: una de
color muy intenso, presente en las hojas y zanaho-
rias, y la otra de color mucho ms tenue, en la gra-
sa animal. Se encontr que los cristales de -caro-
teno obtenidos de la zanahoria presentaban una
gran actividad. Por su parte, el factor menos colo-
reado fue mucho ms difcil de obtener, aunque s
se comprob que al dar caroteno a ratas deficien-
tes en vitamina A se lograba recuperar el color. Por
ello, se propuso que el caroteno funcionara como
el precursor de la vitamina, lo que se confirm de-
finitivamente cuando se logr aislar la vitamina en
1939 a partir de aceites de hgado de pescado, al
mismo tiempo que se lograba identificar tambin
su estructura. La sntesis qumica de la misma, sin
embargo, result muy dificultosa, y cuando final-
mente se logr, se le denomin retinol.
Vitaminas E y K. En el ao 1922 Evans y
Katherine Bishop, que trabajaban en Berkeley, en-
contraron que una dieta purificada con suplemen-
G. Varela Mosquera | G. Varela Moreiras
tos vitamnicos permita el crecimiento normal de
ratas hembra, pero, sin embargo, impeda el desa-
rrollo normal de la reproduccin. La lechuga fue el
primer alimento capaz de prevenir este problema,
despus del trigo y, an ms eficazmente, el aceite
de germen de trigo. El factor activo encontrado se
denomin vitamina E, el cual se aisl en 1935 con
el nombre de tocoferol (del griego tocos, alcohol
estimulante del nacimiento). Corresponde al dans
Henrik Dam en 1935 el mrito de demostrar que
se trataba en realidad de una deficiencia en otra vi-
tamina, a la que llam vitamina K, en reconoci-
miento de su papel esencial en la coagulacin san-
gunea (koagulation, en dans y alemn).
3. El inters creciente
por la relacin dieta-salud
Las diferencias en el suministro de alimentos,
tanto pasadas como presentes, son interesantes,
pero no se puede hacer una interpretacin de su
importancia para la nutricin hasta que los facto-
res dietticos ms importantes implicados en el
mantenimiento de la salud y prevencin de la en-
fermedad sean conocidos. A mediados de los aos
60 del siglo XX, comenzaron a aparecer evidencias
que sugeran cmo enfermedades que normalmen-
te no se asociaban a la desnutricin tenan tambin
su origen en la misma. Esto result sobre todo evi-
dente para la cardiopata isqumica, que se ha ido
progresivamente revelando cmo una importante
causa de mortalidad en muchos pases. La obesi-
dad ha llegado a tener tal prevalencia que ha cons-
tituido un importante problema de salud pblica.
Los conceptos de nutricin empezaron a cambiar
conforme se fueron realizando investigaciones so-
bre las bases fisiolgicas y bioqumicas de enferme-
dades degenerativas crnicas, y poco a poco se ha
revelado que la ingesta de nutrientes se poda re-
lacionar con un determinado nmero de factores
de riesgo, y con el desarrollo de procesos tan di-
versos como la cardiopata isqumica, o el cncer
de colon.
En consecuencia, hoy en da, tanto los exce-
sos nutricionales como las carencias son objeto
digno de estudio. Adems, surge un renovado in-
ters por temas como la fibra, cuyo estudio pri-
mero histricamente coincidi con el regreso de
13
Captulo 1.1. Introduccin a la historia de la Nutricin
profesionales de la salud de frica y Asia, donde
los patrones dietticos eran tan diferentes y donde
muchas de las principales enfermedades europeas
apenas tenan lugar.
En los ltimos aos se ha producido un resurgir
de la investigacin y los hallazgos, que, aunque an
incompletos, son lo suficientemente importantes
para las autoridades sanitarias de numerosos pa-
ses como para apelar a cambios en la dieta nacional.
La evidencia disponible sobre la importancia de los
factores nutricionales vara ampliamente, y en muy
pocas ocasiones logran satisfacer plenamente a la
comunidad cientfica. Sin embargo, tanto los indi-
cios positivos como los negativos que se van desve-
lando, as como la trascendencia de los problemas
mdicos implicados, han hecho que se recomienden
en muchos pases cambios substanciales en la die-
ta, en un intento de evitar dichos problemas. A lo
anterior hay que aadir el hecho, muy importante,
del coste econmico que suponen estos procesos
crnicos/degenerativos para los sistemas sanitarios
de los pases occidentales. se trata, no hay que olvi-
dar, de enfermedades latentes durante un periodo
largo de la vida, lo que ocasiona que sea muy difcil
interpretar los estudios, muchos de los cuales estn
realizados a corto plazo o en relacin con un n-
mero de individuos limitado.
3.1. Factores de riesgo
dietticos y nutricionales de
las enfermedades degenerativas
Existen notables diferencias en lo que a disponi-
bilidad de alimentos se refiere entre las poblaciones
de los pases desarrollados y los denominados pa-
ses en vas de desarrollo, lo que viene acompaado
de una marcada diferencia en la prevalencia de las
patologas en las poblaciones de estos ltimos.
As, las principales causas de enfermedad y
muerte en los pases en vas de desarrollo estn
directamente relacionadas con el consumo de die-
tas de insuficiente valor calrico y bajo contenido
de nutrientes esenciales. Sin embargo, en los pases
desarrollados, las principales causas son las llama-
das enfermedades degenerativas, cuyas caracters-
ticas ms importantes, entre otras, se pueden resu-
mir de la siguiente manera:
1. Sus manifestaciones clnicas aparecen gene-
ralmente en la poca media de la vida.
14
2. Presentan una etiologa mltiple.
3. Su desarrollo est en relacin con el consu-
mo de dietas de elevado valor calrico y abundan-
te contenido en alimentos de origen animal.
Por ello, actualmente tiene lugar el inicio de una
nueva era en el estudio de la nutricin humana, y
que parte del hecho de que la nutricin y la sa-
lud ptima estn ntimamente relacionadas. Tal y
como hoy en da queda ampliamente reconoci-
do, la nutricin es algo ms que el suministro de
los componentes de la dieta. En este sentido, y co-
mo bien indican Grande y Varela, entre otros
autores, es posible preparar dietas adecuadas con
las ms variadas mezclas de los alimentos disponi-
bles, pero parece evidente que cuando estas dietas
son consumidas en una cantidad superior a la que
ese individuo necesita, o cuando contienen canti-
dades desproporcionadas de algunos de sus com-
ponentes, pueden tener un efecto desfavorable pa-
ra la salud. Como consecuencia, y como fenmeno
reciente, han aparecido numerosos estudios acer-
ca del papel de la dieta en conjunto, o de alguno de
sus componentes, en el desarrollo de las enferme-
dades degenerativas.
Al igual que en los pases en desarrollo, en los
pases occidentales hasta hace poco tiempo las en-
fermedades conocidas eran agudas, fundamental-
mente infecciosas, frente a las cuales se dispo-
na de tratamientos farmacolgicos suficientes.
Sin embargo, y como consecuencia de los pro-
cesos de urbanizacin/industrializacin, empiezan
a aparecer las llamadas enfermedades degenera-
tivas, cuya causa se inicia mucho antes de su pre-
sentacin. Estas enfermedades continan siendo el
gran reto, ya que, aunque se han logrado impor-
tantes avances en el tratamiento y prevencin, to-
dava continan siendo motivo de preocupacin.
Por tanto, una dieta correcta, equilibrada o nor-
mal, ser aquella que tenga en cuenta los dos ob-
jetivos citados, es decir, que aporte toda la ener-
ga y nutrientes necesarios para evitar las llamadas
enfermedades carenciales y que, por otro lado, sea
til para tratar de prevenir alguna de estas patolo-
gas crnicas/degenerativas que nos amenazan en
nuestras sociedades occidentales. No se debe ol-
vidar, en cualquier caso, la perspectiva de que no
existe una dieta panacea, y los consejos dietticos
debern moverse dentro de esta realidad, espe-
ranzadora pero todava muy incompleta, en cuan-
to a la relacin dieta-salud.

3.2. Influencia de la dieta
sobre los niveles de colesterol
La hiptesis lipdica propuesta por Grande
Covin postula que el efecto de la dieta sobre
el desarrollo de la arteriosclerosis se debe a la in-
fluencia de la misma sobre los niveles de coleste-
rol plasmticos.
En este sentido, en los comienzos de los aos
50 del siglo XX se produce un gran avance pa-
ra comprender la relacin entre la composicin
de la dieta y los niveles de colesterol: se trata
del estudio publicado por Keys, Anderson y
Grande en 1950, en el que se demuestra que la
relacin entre el contenido de grasa de la dieta y
el nivel de colesterol se expresaba por una sim-
ple ecuacin:
y = a + bx
Siendo y la cifra de colesterol total, a la ticular, poseen en cuanto a la prevencin diettica
ordenada en el origen, b la pendiente de la lnea,
y x el contenido de grasa de la dieta expresa-
do en % del valor calrico total de la misma. Es im-
portante, en este desarrollo de la hiptesis lipdi-
ca de la arteriosclerosis, el hecho de que tambin
a comienzos de los aos 50 del siglo XX comenza-
ra a verse que no todas las grasas tienen el mismo
efecto sobre los niveles de colesterol. As, surge en
1957, tras varios estudios metablicos en humanos
con diferentes tipos de grasa, la ecuacin de Keys,
Anderson y Grande:
col = 2,7 S - 1,3 P
En la que col representa el cambio en la
concentracin de colesterol al pasar de una dieta a
otra de distinta composicin, y S y P re- tes a la teora de la hiptesis lipdica de la arterios-
presentan el cambio en el contenido de cidos gra-
sos saturados y poliinsaturados como porcentaje
de la energa de la dieta. Como se puede apreciar,
en la ecuacin no figuran los cidos grasos mono-
insaturados, ya que el coeficiente que describe el
efecto de los mismos result ser neutro, sin signi-
ficacin estadstica.
Esta ecuacin ha permitido, en numerosos estu-
dios, demostrar que la calidad de la grasa de la dieta
es fundamental al evaluar su influencia en la etiolo-
ga y/o prevencin de las enfermedades cardiovas-
culares (ECV).
G. Varela Mosquera | G. Varela Moreiras
Posteriormente, se trata de analizar el efecto de
las grasas de la dieta sobre la distribucin del co-
lesterol plasmtico, lo que ha llevado a considerar
firmemente que la prevencin de la arteriosclero-
sis y sus consecuencias est mediada en gran me-
dida por la reduccin de la fraccin de colesterol
transportada por la lipoprotena de baja densidad
(LDL), sin reducir, o elevando, la fraccin transpor-
tada por las lipoprotenas de alta densidad o HDL.
En este sentido, hay que destacar tambin el estu-
dio que llev a cabo en Francia Jacotot en 1983,
quien en monjes benedictinos alimentados en di-
ferentes periodos con distintas grasas culinarias
(soja, cacahuete, girasol, cambra y oliva) demos-
tr que era precisamente el aceite de oliva el ni-
co con capacidad de elevar la fraccin de coles-
terol transportada por HDL. Esta observacin, as
como otras realizadas en estudios posteriores, de-
muestra el beneficioso papel que las grasas mono-
insaturadas en general, y el aceite de oliva en par-
de la arteriosclerosis (ver Captulo 4.19).
3.3. Situacin actual de
la hiptesis lipdica
de la ateroesclerosis
Tras repasar brevemente el crtico papel cuanti
y cualitativo de las grasas de la dieta sobre el nivel
de colesterol, en el ao 1989 el grupo de Stein-
berg propone que la iniciacin del proceso arte-
riosclertico est relacionada con la presencia de
productos de oxidacin de los lpidos transporta-
dos por las LDL, es decir, se aade el papel de las
vitaminas antioxidantes (carotenos, vitamina E y vi-
tamina C), as como otros nutrientes antioxidan-
clerosis. Siguiendo con el desarrollo cronolgico, y
entre otros muchos estudios, en 1993 aparecieron
dos estudios de Rimm y de Pryor, realizados en
un nmero amplio de sujetos, en los que se mues-
tra que el consumo habitual de suplementos de vi-
tamina E viene acompaado de una notable reduc-
cin del riesgo de padecer enfermedad coronaria,
tanto en mujeres como en hombres. Sin embargo,
los suplementos consumidos en estos estudios de
intervencin contenan cantidades muy elevadas de
vitamina E. El propio Steinberg ha sealado que
el efecto beneficioso de la vitamina E debe consi-
15
Captulo 1.1. Introduccin a la historia de la Nutricin
derarse no de manera individual, sino como una
adicin de factores bien conocidos de reduccin
del riesgo coronario (supresin del hbito de fu-
mar, vigilancia del peso, reduccin del consumo de
ciertas grasas y colesterol, ejercicio habitual, etc.),
y no como la solucin o panacea a los problemas
coronarios. A lo anterior hay que aadir que en el
caso de la vitamina E se trata de un micronutriente
liposoluble, con capacidad potencial de toxicidad,
especialmente si se considera que las dosis vita-
mnicas empleadas en estos estudios de interven-
cin quedan dentro del rango farmacolgico, ale-
jndose del criterio nutricional para el que se han
establecido las ingestas recomendadas. Por ello, la
cautela debe ser el criterio a seguir, ms an si cabe
en lo referente a suplementacin vitamnica a lar-
go plazo (dcadas) para evitar los posibles proce-
sos degenerativos asociados a estas vitaminas. Por
ltimo, no se debe olvidar en esta reflexin que los
factores de riesgo convencionales o tradiciona-
les para las ECV no logran explicar ms all de un
70% de su etiologa, por lo que la bsqueda de nue-
vos factores que traten de explicar el 30% restan-
te es uno de los temas clave de la investigacin en
Nutricin en la actualidad.
3.4. Dieta y cncer
En las sociedades desarrolladas el cncer cons-
tituye la segunda causa de muerte despus de las
enfermedades cardiovasculares, contabilizando en
Espaa prcticamente el 20% de las muertes. Sin
embargo, existen grandes diferencias en cuanto a
la incidencia de dicha enfermedad, segn las dis-
tintas regiones de Europa, mayores incluso que las
que se dan entre pases subdesarrollados y desa-
rrollados. Al no poder explicarse estas diferencias
exclusivamente por motivos genticos, resulta ne-
cesario tratar de explicarlas por causas medioam-
bientales, entre las cuales la dieta juega un papel
primordial. De hecho, se estima que aproxima-
damente un 40% de los diferentes tipos de cn-
cer pueden ser causados por factores dietti-
cos, de acuerdo con el National Institute of
Health y el National Research Council de
los EE UU.
Sin embargo, y aunque la relacin dieta-cncer
sea probablemente una de las ms estudiadas en
los ltimos aos, los resultados son todava muy
16
poco concluyentes. Hay que recordar la comple-
ja problemtica que conlleva el estudio de los fac-
tores dietticos. Como ejemplo, Hill ya seala-
ba en 1944 que, as como los cnceres asociados
al consumo de tabaco podran evitarse dejando
de fumar, no existe la opcin de dejar de comer.
Adems, la dieta per se es un sistema complejo, en-
globado en una lista de factores medioambienta-
les, muchas veces convergentes, lo que incrementa
la dificultad del estudio de la influencia aislada de
cada uno de los factores. Finalmente, y como dato
tambin importante, en muchos tumores que cur-
san a travs de uno o ms componentes etiol-
gicos medioambientales, se produce normalmen-
te un intervalo de varias dcadas entre la primera
exposicin al carcingeno y la aparicin clnica del
tumor. Por ello, van a ser las modificaciones diet-
ticas producidas en los aos anteriores las que ac-
ten en la incidencia actual.
De acuerdo con Potter y Archer, se pue-
den diferenciar cuatro posibles alteraciones die-
tticas en relacin con el cncer: en primer lu-
gar, los desequilibrios por exceso, la mayora de
las ocasiones en relacin con la energa y la grasa;
en segundo, las alteraciones en el aporte de ma-
cro y micronutrientes; en tercero, deficiencias nu-
tricionales especficas, y en cuarto, la existencia
de sustancias a las que el organismo est siempre
expuesto y para las que no existe una respuesta
metablica adecuada.
En cualquier caso, hoy no se dispone de la infor-
macin suficiente que permita explicar los meca-
nismos por los cuales la dieta puede influir sobre el
desarrollo de los tumores malignos, aunque la evi-
dencia disponible indica que ciertos componentes
juegan un papel relevante como protectores fren-
te al cncer, mientras que otros pueden conside-
rarse como factores de riesgo, e incluso como in-
ductores de la carcinognesis. Puede ser til, y con
todas las limitaciones que ello supone, agrupar los
tumores asociados a la dieta y sus componentes
en tres grupos:
a) Aquellos relacionados con la ingesta de grasa,
entre los que estn implicados algunos de los ms
frecuentes en los pases occidentales, como el cn-
cer de mama, endometrio, ovario, y prstata.
b) Los relacionados con la ingesta de alcohol:
cncer de faringe, esfago, e hgado.
c) Los que se asocian a una inadecuada nutri-
cin, como el de esfago y estmago.
 G. Varela Mosquera | G. Varela Moreiras

4. Resumen
El presente Captulo pretende destacar los ejemplo histrico de esta ltima etapa de la
aspectos y acontecimientos ms importantes Nutricin -an no acabada-, se desarrolla la
que han permitido el desarrollo del conoci- hiptesis lipdica de la arteriosclerosis.
miento cientfico de la Nutricin, teniendo
en cuenta que se trata todava de una ciencia
muy joven, de apenas 200 aos. Sin embargo,
en la Introduccin se dan algunos ejemplos de
cmo ya en la Antigedad exista un inters,
en muchas ocasiones emprico, por la relacin
entre los alimentos y el estado de salud. Ya
desde aquellos tiempos, y hasta la actualidad,
la Nutricin ha estado rodeada de una serie
de mitos y falsas creencias que, en gran medi-
da, han dificultado el conocimiento cientfico
de esta materia. Se recuerda tambin la par-
ticularidad de esta ciencia en relacin con el
hecho de que se come por algo ms que por
mantener la salud, y esa percepcin histrica
ha sido, sin embargo, muy diferente para las
poblaciones.

La Nutricin no se podra haber desarrollado

si no lo hubiera hecho la Qumica. Quiz la
culminacin de este hecho fuera el estableci-
miento del llamado concepto energtico de la
nutricin, debido a Lavoisier y a sus colabora-
dores y discpulos, como se pone de manifies-
to en este Captulo. Igualmente, se dedica un
apartado importante al descubrimiento de la
necesidad de materiales plsticos o de cons-
truccin, lo que hoy se denomina protenas, y
su diferente valor nutritivo, dependiendo del
origen de las mismas. El Captulo, a continua-
cin, se sita a finales del siglo XIX/comienzos
del siglo XX, cuando se pensaba que el mapa
de la Nutricin estaba completo. Sin embargo,
el surgimiento de devastadoras y mortales en-
fermedades carenciales da lugar a una autnti-
ca revolucin, que supone el descubrimiento
de las hoy llamadas vitaminas, y su esencialidad
en la dieta humana.

Se finaliza con algunos ejemplos demostrati-

vos de lo que supone el inters principal de la
Nutricin desde 1950 hasta nuestros das, el
papel de algunos nutrientes en la etiologa y/o
prevencin de las denominadas enfermedades
crnico-degenerativas, y ms especficamente
las enfermedades cardiovasculares y algunos
tipos de cncer. Por ello, y como principal

17
 Captulo 1.1. Introduccin a la historia de la Nutricin
5. Bibliografa
Bender AE. Dietas mgicas y otros errores. En: Grande
Covin F, Varela G, Conning D (eds.). Reflexiones sobre Nu-
tricin Humana. Fundacin BBV. Bilbao, 1994: 357-89.
El autor reflexionaba ya en 1994 sobre el mundo muchas
veces fraudulento que rodea a la Nutricin, con la paradoja de
que probablemente sea la nica ciencia en la que, a pesar del
enorme avance que en el conocimiento cientfico se ha produ-
cido, existen ms mitos y falacias que hace un siglo.
Brubacher GB. Preface. Diet and Health in Europe: the evi-
dence. Ann Nutr Metab 1991; 35 (Suppl 1).
Supuso -y presenta todava una gran actualidad- una magnfica
reflexin acerca de la relacin entre dieta.
Carpenter KJ. A Short History of Nutritional Science: Parts 1-4
(1786-1985). J Nutr 2003; 133: 638-45; 975-84; 3023-32; y 3331-42.
Serie de artculos muy recientes (2003) suponen la mejor muestra
actualizada para conocer cmo ha evolucionado la historia de la Nu-
tricin, desde el punto de vista del conocimiento cientfico, dividida en
cuatro periodos: 1786-1785, 1885-1912, 1912-1944, y 1945-1985.
Grande Covin F. Desarrollo histrico del conocimiento cient-
fico de la nutricin. En: Fundacin Prncipe de Asturias (eds.).
La Nutricin y la Salud. Fundacin Prncipe de Asturias. Oviedo,
1993; 13-50.
Magnfica, amena y original revisin de la evolucin del cono-
cimiento cientfico de la nutricin, y de lo que han supuesto
los algo ms de 200 aos de esta ciencia. Se considera como
el mejor texto en idioma espao que hace referencia a esta
materia.
Grande Covin F. La hiptesis lipdica de la aterosclerosis. En:
Fundacin Prncipe de Asturias (eds.). La Nutricin y la Salud.
Fundacin Prncipe de Asturias. Oviedo, 1993; 71-86.
Grundy SM, Denke MA. Dietary influences on serum lipids and
lipoproteins. J Lip Res 1990; 31: 1149.
Jacotot B. Effet de lhuile dolive sur la lipidemie et le me-
tabolisme des lipoproteines dans un cuvent de Benedictines.
Report Final. Hpital Henri Mondor. Creteil, 1983.
Keys A. Coronary Heart Disease: the global picture. Atheroes-
clerosis 1975; 22: 149-60.
Keys A. Seven countries. A multivariate analysis of death and
coronary hearth disease. Commonwealth Fund Book. Harvard
University Press. Cambridge, 1980.
Pryor WA. The antioxidant nutrients and disease prevention-
what do we know and what do we need to find out? Am J Clin
Nutr 1993; 53: 391S-3S.
6. Enlaces web
www.fao.org
www.eufic.org
www.arborcom.com
18
Steinberg D, Carew TE, Khoo JC, Wiztem JL. Beyond choles-
terol: modifications of low-density lipoproteins that increase
its atherogenicity. New Engl J Med 1989; 320: 915-9.
Steinberg D. Antioxidant vitamins and coronary heart disease.
New Eng J Med 1993; 328: 1487-9.
Los artculos, captulos y revisiones arriba referenciados analizan
el mejor ejemplo, hasta el momento, en el conocimiento de la
relacin entre dieta y salud: las enfermedades cardiovasculares y
el papel de los diferentes componentes de la dieta en la etiologa
y/o prevencin de las mismas. Todo ello supuso el desarrollo de
la llamada hiptesis lipdica de la arteriosclerosis.
Hill MJ, Caygill CPJ. Epidemiology of cancer in Europe: the na-
tional level. En: Hill MJ, Giacosa A, Caygill CPJ (eds.). Epidemiology
of Diet and Cancer. Ellis Horwood Ltd. London, 1994.
National Research Council. Diet, Nutrition and Cancer. Na-
tional Academy Press. Washington DC, 1982: 5-20.
Potter JD. Diet and cancer. En: Hill MJ, Giacosa A, Caygill CPJ (eds.).
Epidemiology of Diet and Cancer. Ellis Horwood. London, 1994.
Varela G. Mediterranean Diet and Cancer. En: Benito E, Gia-
cosa A, Hill MJ. Public Education on Diet and Cancer. Kluwer
Academic Press. London, 1992; Chap. l5: l43-60.
Se analiza en esta serie de artculos cul es el estado actual del cono-
cimiento de la relacin entre cncer y dieta, desde el punto de vista
epidemiolgico, y de los estudios de intervencin desarrollados.
Varela G. Dieta normal. En: Grande Covin F,Varela G. Aspectos
de la Nutricin del Hombre. Fundacin BBV. Bilbao, 1992: l03-28.
Varela G, Varela Moreiras, G. Historia y concepto de la Cien-
cia de la Nutricin. En: Tojo R (ed.). Tratado de Nutricin
Peditrica. Ediciones Doyma, 2001.
Una vez completado el mapa de la nutricin, en la primera
mitad del siglo XX, surge otra etapa de importancia crucial, en la
que se pretende definir lo que se entiende por dieta equilibrada,
saludable, ideal... y qu constituyentes y en qu proporcin de-
ben formar parte de la misma.
Walker AF. From the Composition of Foods using chemical
analysis... to micronutrients and beyond. En: Ashwell M, Wid-
dowson EM (eds.). A New Millenium of Nutrition Research. Br
J Nutr 1997; 78: S73-S80.
Se describe de manera descriptiva y apasionante cmo evolu-
cion el conocimiento cientfico de la nutricin, lo que le debe
sta a la qumica en sus inicios y, ms recientemente, al haberle
permitido sintetizar qumicamente los nutrientes, lo que ha dado
lugar a los fenmenos de suplementacin, pero tambin a la
fortificacin.
www.eans.net
www.nutrition.gov
1.2. Funciones y metabolismo
de los nutrientes

ngel Gil Hernndez Fermn Snchez de Medina Contreras

 Captulo 1.2.

Funciones y metabolismo de los nutrientes

1. Introduccin

2. Funciones de los nutrientes

2.1. Concepto de metabolismo
2.2. Los nutrientes como combustibles metablicos
2.3. Los nutrientes como sillares estructurales
2.4. Nutrientes esenciales, no esenciales y semiesenciales
2.5. Funciones especficas de los nutrientes
2.5.1. Hidratos de carbono
2.5.2. Lpidos
2.5.3. Protenas y otros componentes nitrogenados de los alimentos
2.5.4. Vitaminas y minerales
2.6. Equilibrio y balance de nutrientes
2.7. Recambio metablico de los nutrientes
2.8. Flujo de los nutrientes a travs de las vas metablicas
2.9. Pools de nutrientes y de metabolitos
2.10. Adaptaciones metablicas a la ingesta alterada de nutrientes

3. Metabolismo energtico y metabolismo intermediario

3.1. Metabolismo energtico
3.1.1. Compuestos ricos en energa
3.1.2. Fosforilacin oxidativa
3.1.3. Fosforilacin a nivel de sustrato
3.1.4. Almacenamiento de energa
3.2. Metabolismo intermediario
3.2.1. Fases del metabolismo intermediario
3.2.2. Ciclo tricarboxlico (ciclo de Krebs)
3.2.3. Papel de las vitaminas y los minerales en el metabolismo
3.2.4. Compartimentacin celular
3.2.5. Compartimentacin tisular
 4. Resumen

5. Bibliografa

6. Enlaces web

Objetivos

n Conocer los conceptos de metabolismo, anabolismo y catabolismo.

n Identificar las funciones energticas y estructurales de los macronutrientes y de los micronutrientes y conocer
los conceptos de nutrientes esenciales, no esenciales y semiesenciales.
n Exponer el concepto de equilibrio y balance de nutrientes y de turnover de nutrientes y metabolitos.
n Describir en qu consiste el flujo de nutrientes a travs de una va metablica.
n Comprender el concepto de pool de nutrientes y metabolitos, y describir los tipos de pools en el organismo.
n Conocer los conceptos de metabolismo energtico y metabolismo intermediario.
n Conocer el concepto de compuestos ricos en energa y citar varios ejemplos.
n Hacer un esquema de la va de la fosforilacin oxidativa y de la fosforilacin a nivel de sustrato.
n Identificar las principales fases del metabolismo intermediario y esquematizar las principales vas metablicas
implicadas.
n Comprender los conceptos de compartimentacin celular y tisular.
1.
1. Introduccin
Introduccin

L
os nutrientes contenidos en los alimentos, despus de digeridos y absorbidos
en el epitelio intestinal, entran en la circulacin sangunea y son distribuidos
y utilizados en diferentes tejidos con fines de obtencin de energa o como
elementos estructurales o reguladores de las funciones biolgicas. Los macronu-
trientes (hidratos de carbono, grasas y protenas) son utilizados por los tejidos
tanto con fines energticos como estructurales.
El objeto de este Captulo es el estudio de la utilizacin de los macronutrien-
tes por los tejidos, denominado metabolismo. Este trmino describe la suma de
procesos por los que una sustancia determinada es utilizada por el organismo,
e incluye los cambios qumicos que tienen lugar en las clulas, por los cuales se
obtiene energa para los procesos vitales, las actividades y vas de obtencin de
nuevas biomolculas necesarias para el crecimiento, desarrollo y diferenciacin
de los tejidos.
Los nutrientes son necesarios para la formacin de compuestos estructurales
y funcionales en todos los tejidos. Las protenas, los fosfolpidos, el colesterol, los
glicolpidos, los glicosaminoglicanos, los cidos nucleicos y un nmero elevado de
otras molculas orgnicas de naturaleza nitrogenada son componentes importan-
tes de las clulas y de los fluidos biolgicos. La diferencia entre la ingesta de nu-
trientes y su utilizacin es lo que se denomina balance de nutrientes. Todos estos
componentes qumicos del organismo no se encuentran en un estado esttico si-
no que son continuamente degradados, mediante reacciones catablicas, y sinteti-
zados de nuevo (turnover). Por otra parte, los nutrientes y los metabolitos se agru-
pan en conjuntos denominados pools tanto a nivel molecular como celular, tisular
y del organismo en su conjunto.
Los procesos metablicos implicados en la ruptura y oxidacin de los macronu-
trientes hasta agua y dixido de carbono, con liberacin de energa, capturada en
forma de equivalentes de reduccin y de enlaces de elevada energa de hidrlisis
en los denominados compuestos ricos en energa, se denominan vas catablicas.
Los procesos metablicos relacionados con la sntesis de macromolculas tales
como las protenas, glucgeno, varios tipos de lpidos y de cidos nucleicos se de-
nominan vas anablicas. Adems, existen vas que conectan el catabolismo con el
anabolismo, tales como determinadas etapas del ciclo del cido ctrico, que tienen
un carcter anfiblico. Este Captulo ofrece una visin general de las vas catabli-
cas y anablicas, as como de las vas de conexin entre ambas.

23
 Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes
2. Funciones
de los nutrientes
2.1. Concepto de metabolismo
Se conoce con el nombre de metabolismo a las
transformaciones qumicas que sufren los nutrien-
tes en los tejidos, una vez superados los procesos
de digestin y absorcin correspondientes. Este
metabolismo incluye reacciones de tipo degradati-
vo, que se utilizan fundamentalmente para obtener
energa (catabolismo), y reacciones de tipo biosin-
ttico, por las que se forman diversas biomolculas
utilizando parte de esa energa (anabolismo).
2.2. Los nutrientes como
combustibles metablicos
El cuerpo humano es una mquina que necesi-
ta disponer de combustible en forma de ener-
ga qumica. Esta energa es utilizada para el tra-
bajo fsico, para obtener calor y mantener as la
temperatura corporal, para la construccin de sus
propias estructuras, utilizando para ello numero-
sas reacciones biosintticas, y para transportar
un elevado nmero de sustancias a travs de las
membranas celulares. Un combustible metabli-
co puede definirse como un compuesto circulante
que es tomado por los tejidos para la produccin
de energa. Existen dos tipos de combustibles pa-
ra el organismo: exgenos, derivados de la ingesta
de alimentos, y endgenos, derivados directamen-
te de los almacenes tisulares (como el glucgeno
y los triglicridos) o de la oxidacin incompleta de
otros combustibles (como el lactato o los cuerpos
cetnicos).
Las fuentes de combustible contenidas en los
alimentos son los macronutrientes denominados
hidratos de carbono, grasas y protenas. Si estos
compuestos se queman en una bomba calorimtri-
ca dan lugar a la formacin de dixido de carbo-
no (CO2), agua y adems, en el caso de las prote-
nas, xidos de nitrgeno. Su combustin tambin
libera calor. De la misma manera, su oxidacin
en el organismo humano libera CO2, agua y urea,
que contiene el nitrgeno derivado de las prote-
nas. Los macronutrientes pueden ser oxidados tan
slo parcialmente o ser convertidos en otras sus-
tancias pero, esencialmente, o son oxidados com-
24
pletamente o son almacenados. No obstante, la
oxidacin incompleta de los nutrientes explica por
qu el organismo humano libera al exterior en el
sudor y en las excretas pequeas cantidades de
otras sustancias como lactato, cuerpos cetnicos
(acetoacetato y -hidroxibutirato), aminocidos y
otros productos de su metabolismo. Resulta muy
til en nutricin mantener esta visin global de uti-
lizacin metablica de los nutrientes (Figura 1).
2.3. Los nutrientes como
sillares estructurales
En realidad, los alimentos no slo suministran
energa utilizable por el organismo, sino que repre-
sentan la fuente principal de sustancias de natura-
leza estructural y proveen de biocatalizadores pre-
formados, necesarios para numerosas reacciones
tanto de degradacin de los nutrientes ingeridos
como de biosntesis de otras sustancias. As, las
protenas ingeridas con la dieta son la fuente fun-
damental de los aminocidos para la construccin
de las protenas corporales propias. Por otra parte,
los lpidos constituyentes de los alimentos no slo
proveen de energa sino que son la fuente de otros
compuestos estructurales como los cidos grasos
esenciales y el colesterol, fundamentales para la es-
tructura de las membranas celulares. De la misma
forma, la glucosa derivada de los hidratos de car-
bono de la dieta no slo se utiliza con fines ener-
gticos, sino que se aprovecha para la formacin de
numerosas estructuras en la que estn implicadas
glicoprotenas y glicolpidos, as como intermedia-
rios metablicos, de gran importancia en el funcio-
namiento celular.
Por otra parte, varios elementos minerales con-
tenidos en los alimentos, tales como Ca, P, Mg, son
la fuente principal de nutrientes estructurales de
naturaleza inorgnica implicados en el desarrollo y
mantenimiento del tejido seo, as como en la re-
gulacin de numerosas reacciones celulares en to-
dos los tejidos.
Asimismo, los electrlitos Na, K y Cl, involucra-
dos en el mantenimiento de la presin osmtica
celular y necesarios en el organismo para el fun-
cionamiento de todos los tejidos, se obtienen de
los alimentos. Todos estos minerales ingeridos en
la dieta en cantidades importantes tambin se con-
sideran macronutrientes. Otros minerales como
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 1. Balance de macronutrientes.
Fe, Zn, Cu, Mn, Se, Co, Cr, F e I, denominados oligo-
elementos, as como las vitaminas, se ingieren con
los alimentos en pequeas cantidades y se consi-
deran micronutrientes. Los oligoelementos desem-
pean una funcin eminentemente estructural pa-
ra muchas protenas del ser humano, o bien estn
implicados en la regulacin de numerosas reaccio-
nes biolgicas. Por lo que se refiere a las vitaminas,
son sustancias de naturaleza orgnica contenidas
en los alimentos que, una vez absorbidas y adecua-
damente transformadas hasta sus formas activas en
el interior del organismo humano, participan como
biocatalizadores de numerosas reacciones meta-
blicas y, en algunos casos, modulan directamente
la expresin de varios genes implicados en el cre-
cimiento y diferenciacin celular.
2.4. Nutrientes esenciales,
no esenciales y semiesenciales
Las vas anablicas del organismo humano no
posibilitan la sntesis de toda la amplia gama de
compuestos necesarios para el metabolismo ce-
lular normal, siendo preciso que una parte impor-
tante de ellos sea aportada por la dieta. Esto ocu-
rre no solamente con las vitaminas, sino con un
nmero considerable de aminocidos y con cier-
tos cidos grasos (ver Captulos 1.13 y 1.14). Estos
nutrientes se denominan esenciales, mientras que
aquellos para los que el organismo posee la co-
rrespondiente va biosinttica son los nutrientes
no esenciales.
El hecho de que el orga-
nismo pueda sintetizar los
nutrientes no esenciales no
excluye la recomendacin
de que sean aportados por la
dieta. En algunos casos, estos
nutrientes se forman a par-
tir de otros que son esencia-
les (la tirosina de la fenilala-
nina, p. ej.). Y aunque esto no
sea as, el funcionamiento de
la va biosinttica correspon-
diente supone siempre un
gasto energtico suplemen-
tario. As, por ejemplo, la glu-
cosa, que es un nutriente no
esencial, puede formarse en
el organismo a partir de los aminocidos, algunos
de ellos esenciales, cuando no se aporta por la die-
ta. En el caso de la niacina, una vitamina, se puede
formar a partir del triptfano, pero ste es un ami-
nocido esencial.
Se consideran compuestos semiesenciales o
condicionalmente esenciales aquellos que pue-
den ser sintetizados en el organismo (incluyendo
la aportacin de la flora intestinal), pero en can-
tidades que pueden resultar insuficientes en de-
terminados estados de requerimientos aumenta-
dos (crecimiento, embarazo, lactancia, senectud,
etc.). Se pueden incluir aqu algunos aminocidos
y bases pricas, entre otros (ver Captulos 1.15 y
1.16).
2.5. Funciones especficas
de los nutrientes
2.5.1. Hidratos de carbono
Los hidratos de carbono son los componentes
orgnicos ms abundantes de la mayor parte de las
frutas, verduras, legumbres y cereales, contribuyen-
do a la textura y sabor de estos alimentos. Repre-
sentan la fuente de energa mayoritaria para el ser
humano, son digeridos y absorbidos en el intestino
delgado y, en menor medida, algunos de ellos son
fermentados parcialmente en el intestino grueso
(ver Captulo 1.8).
La ingesta de energa debida a los hidratos de
carbono representa el 40-60% de la energa to-
25
 Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes

Tabla 1. PRINCIPALES COMBUSTIBLES METABLICOS UTILIZADOS

POR DIFERENTES TEJIDOS

Tejido Combustible Combustible liberado

Cerebro Glucosa Lactato (slo en ayuno prolongado)

Cuerpos cetnicos

Corazn cidos grasos libres

Triglicridos
Glucosa
Cuerpos cetnicos
Lactato
Eritrocitos Glucosa Lactato
Hgado Glucosa Glucosa
cidos graso libres Lactato (fase absortiva)
Glicerol Triglicridos
Lactato Cuerpos cetnicos
Alcohol
Aminocidos (parcialmente)
Intestino delgado Glucosa Glucosa
Glutamina Aminocidos
Lpidos
Msculo esqueltico Glucosa Lactato
cidos grasos libres Alanina
Triglicridos Glutamina
Aminocidos de cadena ramificada
Rin Glucosa Glucosa (slo en ayuno prolongado)
cidos grasos libres
Cuerpos cetnicos
Lactato
Glutamina
Tejido adiposo Glucosa Lactato
Triglicridos Glicerol
cidos grasos libres

tal aportada por la dieta. Los hidratos de carbo-
no, consumidos preferentemente en forma de
disacridos, oligosacridos y polisacridos, son
absorbidos y transportados a los tejidos cor-
porales como glucosa; sta es el combustible
metablico primario para los humanos. Algu-
nos tipos de clulas, como los eritrocitos, slo
son capaces de utilizar este combustible. La Ta-
bla 1 muestra una lista de los combustibles me-
tablicos utilizados por diferentes tejidos y los
productos liberados.
La glucosa utilizada en los tejidos deriva de los
almidones, sacarosa y lactosa de la dieta, de los de-
psitos corporales de glucgeno heptico y mus-
cular, o de la sntesis heptica o renal, a partir de
precursores gluconeognicos tales como el esque-
leto carbonado de algunos aminocidos, del glice-
rol y del lactato; estas fuentes permiten el mante-
nimiento de la concentracin de glucosa en sangre
dentro de lmites estrechos.
El equilibrio entre oxidacin, biosntesis y al-
macenamiento de glucosa depende del estado

26
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
hormonal y nutricional de la clula, el tejido y
el organismo.
Las vas metablicas predominantes de la gluco-
sa varan en diferentes tipos celulares dependiendo
de la demanda fisiolgica. As, el hgado desempea
un papel fundamental en la homeostasis corporal
de la glucosa. En los hepatocitos, la glucosa puede
ser oxidada completamente para obtener energa,
ser almacenada en forma de glucgeno o proveer
carbonos para la sntesis de cidos grasos y ami-
nocidos. Adems, el hgado puede liberar glucosa
a partir de glucgeno o sintetizar glucosa de novo
en condiciones de hipoglucemia. Asimismo, como
en otros tejidos, el hepatocito es capaz de oxi-
dar glucosa para producir equivalentes de reduc-
cin (NADPH) y ribosa-5-fosfato empleados para
la biosntesis de otras biomolculas y, en particu-
lar, para la sntesis de cidos nucleicos. Otros teji-
dos, como el tejido adiposo, el msculo cardiaco y
esqueltico y el cerebro responden a las concen-
traciones plasmticas de glucosa alterando su uso
interno, pero no contribuyen a la homeostasis cor-
poral de la glucosa liberando glucosa a la sangre.
El msculo cardiaco y esqueltico pueden oxi-
dar completamente la glucosa o almacenarla en
forma de glucgeno. En el corazn, el metabolis-
mo de la glucosa es siempre aerobio mientras que
el msculo esqueltico, en condiciones de aporte
insuficiente de oxgeno por periodos limitados de
tiempo, puede tambin oxidar la glucosa de forma
anaerobia (ver Captulo 1.9).
En el tejido adiposo, la glucosa puede se degrada-
da parcialmente para proveer glicerol, necesario pa-
ra la sntesis de triglicridos, u oxidada totalmente y
proveer unidades de dos carbonos (acetil-CoA) pa-
ra la sntesis de cidos grasos. Bajo condiciones de
necesidad de energa, el tejido adiposo puede liberar
combustible metablico en forma de cidos grasos
libres circulantes en el torrente sanguneo.
El cerebro es dependiente del suministro conti-
nuo de glucosa, que es capaz de oxidar completa-
mente hasta CO2 y agua. Por otra parte, los eritroci-
tos tienen una capacidad limitada de oxidar glucosa,
ya que no tienen mitocondrias, pero la obtencin de
energa depende exclusivamente de ese combustible
metablico oxidndola parcialmente hasta lactato va
gluclisis. Otras clulas especializadas, como las clu-
las de la crnea, el cristalino, la retina, los leucocitos,
las clulas testiculares y las clulas de la mdula renal,
son eminentemente glucolticas (ver Captulo 1.9).
La glucosa tambin sirve como molcula pre-
cursora para la sntesis del resto de los hidratos
de carbono constituyentes de glicoprotenas, pro-
teoglicanos y glicolpidos corporales. Estas biomo-
lculas complejas son componentes importantes
de los fluidos corporales, la matriz de los tejidos,
las membranas y las superficies celulares (ver Cap-
tulo 1.9).
2.5.2. Lpidos
Los lpidos de la dieta estn constituidos mayo-
ritariamente por triglicridos (grasas) y pequeas
cantidades de otros lpidos complejos tales como
fosfolpidos, colesterol y otros componentes mino-
ritarios (ceras, glicolpidos, vitaminas liposolubles,
etc.). Las funciones ms importantes de los lpidos
de la dieta son servir de fuente de energa meta-
blica, proveer de elementos estructurales para las
membranas celulares, servir como fuente de agen-
tes emulsionantes, para la propia absorcin de los
triglicridos, y como lubricantes de las superficies
corporales, servir de vehculo para el transporte
de vitaminas liposolubles (A, D, E y K) y actuar co-
mo precursores de hormonas y de otras molculas
de sealizacin celular. Estas funciones requieren
diferentes clases de lpidos que difieren amplia-
mente en su estructura (ver Captulos 1.11 y 1.12).
Los lpidos en forma de triglicridos desempe-
an una funcin crtica en el metabolismo como
sustancias fundamentales para el almacenamiento
de energa en el organismo. Alrededor del 85% de
la energa almacenada en un adulto varn est en
forma de triglicridos en el tejido adiposo. La gra-
sa de la dieta supone una forma concentrada de
energa. Por ejemplo, la grasa de la leche materna
es la fuente ms importante de energa para el re-
cin nacido, alcanzando el 55% de la energa total
de la dieta. En el adulto, el consumo de grasa osci-
la entre el 35 y el 45% de la energa total consumi-
da diariamente; un adulto sano en equilibrio meta-
blico consume alrededor de 100 g de grasa al da,
equivalentes a 900 kcal.
Cuando el contenido calrico de la dieta ex-
cede los requerimientos energticos inmediatos
del individuo, los hidratos de carbono, y en menor
medida los aminocidos, pueden ser transforma-
dos en cidos grasos y esterificados con glicerol
para formar triglicridos. stos representan una
27
Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes
forma muy eficiente de almacenar energa, ya que
su valor energtico es alrededor de 9 kcal/g, fren-
te a los hidratos de carbono y a las protenas cu-
yo valor energtico es tan slo de 4 kcal/g. Ade-
ms, los triglicridos pueden almacenarse en un
estado relativamente anhidro, requiriendo 1 g de
agua/g de triglicrido, mientras que el glucgeno y
las protenas necesitan 4 g de agua por gramo de
sustancia seca para mantener un estado de hidra-
tacin adecuado.
El principal papel estructural de los lpidos es
contribuir al mantenimiento de la estructura de
la membrana plasmtica y de las membranas sub-
celulares. Los componentes fundamentales de las
membranas celulares son fosfolpidos, glicolpidos
y colesterol, cuyas proporciones varan segn el ti-
po celular y el tipo de membrana.
Los lpidos tambin desempean una funcin im-
portante en la lubrificacin y en el acondiciona-
miento de las superficies corporales. La mayora
de las glndulas sebceas, que segregan un lquido
compuesto por triglicridos, escualeno y ceras, es-
tn situadas en la piel, y en las membranas mucosas
de los orificios externos corporales.
Los lpidos desempean importantes funciones
de sealizacin, tanto en el exterior como en el
interior de las clulas (ver Captulos 1.4 y 1.5). Las
hormonas esterodicas y la vitamina D son deriva-
dos del colesterol que intervienen en numerosas
vas de sealizacin extracelular. Los eicosanoides,
derivados de los cidos grasos poliinsaturados de
cadena larga, y el factor activador de las plaquetas,
derivado del cido araquidnico, son tambin im-
portantes sustancias en los procesos de sealiza-
cin extracelular. Por otra parte, en el interior de
las clulas, los diacilgliceroles y ciertas molculas
derivadas de los fosfolpidos y de los esfingolpidos
estn implicados en la transmisin de seales des-
de la membrana plasmtica hasta enzimas citosli-
cas, compartimentos celulares y protenas que re-
gulan la expresin de genes en el ncleo.
2.5.3. Protenas y otros componentes
nitrogenados de los alimentos
Los alimentos contienen diversos compuestos
de naturaleza nitrogenada entre los cuales se en-
cuentran protenas, cidos nucleicos, aminocidos
libres y otros compuestos minoritarios, muchos de
28
los cuales contribuyen al sabor de los mismos. En-
tre todos esos compuestos, las protenas son, con
mucho, los nutrientes ms importantes.
La protena de la dieta es, no slo necesaria para
el mantenimiento de la protena corporal, sino im-
prescindible para el incremento de la protena cor-
poral asociada al crecimiento. Si se limita la ingesta
energtica o la protena se produce un retraso en
el crecimiento. En el adulto, una ingesta adecuada
de protenas mantiene la masa corporal proteica y
la capacidad de adaptacin a diferentes condicio-
nes metablicas y ambientales. La prdida de pro-
tenas corporales se asocia a numerosas patologas
y a un aumento de la mortalidad. Cuando las pr-
didas de protenas son superiores al 30% del total
de protena corporal, la proporcin de superviven-
cia disminuye hasta el 20%.
La protena supone aproximadamente el 17% de
la masa corporal. Las protenas desempean fun-
ciones estructurales (colgenos), facilitan la movili-
dad (actina y miosina en la contraccin muscular),
intervienen en el transporte de numerosas sustan-
cias en los fluidos corporales (hemoglobina, trans-
ferrina, ceruloplasmina, etc.), y a travs de las mem-
branas (sistemas de transporte), intervienen como
biocatalizadores en numerosas reacciones biolgi-
cas (enzimas), participan en la regulacin del siste-
ma inmune (inmunoglobulinas y citokinas) y actan
como reguladores en numerosos procesos de cre-
cimiento, desarrollo y diferenciacin celular (facto-
res de crecimiento, factores de transcripcin, etc.).
Aunque la diversidad funcional de las protenas es
enorme, aproximadamente una cuarta parte de las
protenas corporales est formada por las prote-
nas estructurales colgenos, actina y miosina, y por
la hemoglobina, protena especializada en el trans-
porte de oxgeno.
La protena corporal est distribuida en todos
los rganos, con una parte mayoritaria en el te-
jido muscular (alrededor del 40%). Las protenas
del msculo, adems de servir para la locomocin
y el esfuerzo, tambin son la fuente de aminoci-
dos en situaciones de estrs. No obstante, la pro-
tena muscular no es un depsito como el gluc-
geno o la grasa, ya que su prdida representa una
prdida de protena funcional. La protena conteni-
da en los tejidos viscerales, tales como el hgado y
el intestino, representa aproximadamente el 10%
del total corporal y no se moviliza en situaciones
de estrs, al contrario de lo que ocurre con la pro-
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
tena muscular, con objeto de preservar sus funcio-
nes vitales.
Otra fraccin importante de la protena, aproxi-
madamente un 30%, est contenida en la sangre
y la piel. Algunas protenas estructurales, como el
colgeno, se preservan en situaciones de desnutri-
cin, no a causa de su funcin esencial, sino preci-
samente para preservar la estructura corporal de
manera que no resulte degradada.
Las protenas y los aminocidos son sustancias
nicas en cuanto a la proporcin de nitrgeno. Los
cidos nucleicos y otros compuestos, como los
aminoazcares, son tambin sustancias nitrogena-
das pero su contenido nitrogenado es muy inferior
(ver Captulo 1.16). Las protenas tienen un conteni-
do medio de nitrgeno del 16% (factor de conver-
sin de nitrgeno a protena 100/16 = 6,25). Dado
que el nitrgeno es relativamente fcil de medir, los
cambios en la masa proteica corporal puede esti-
marse por la diferencia entre la ingesta de nitrge-
no en la dieta y la cantidad de nitrgeno excretado.
A esta diferencia se la conoce como balance nitro-
genado. Cuando el balance nitrogenado es positivo,
existe crecimiento tisular neto; cuando la excre-
cin es superior a la ingesta, tal y como ocurre en
el ayuno o en situaciones de enfermedad, hay pr-
dida de protena corporal.
Al contrario de lo que ocurre con las protenas,
los cidos nucleicos contenidos en la dieta repre-
sentan una fraccin pequea del nitrgeno total in-
gerido (entre 300 y 500 mg/da de bases pricas y,
aproximadamente, la misma cantidad de bases pi-
rimidnicas). Los cidos nucleicos no se conside-
ran macronutrientes en sentido estricto, ya que
en gran medida son metabolizados en el intesti-
no y no se utilizan como combustibles metabli-
cos. No obstante, una parte muy significativa de
los nuclesidos y bases procedentes de la hidrli-
sis de los cidos nucleicos, junto a pequeas canti-
dades de nuclesidos procedentes de nucletidos
libres presentes en los alimentos, son absorbidos
por el intestino, distribuidos a otros tejidos y utili-
zados metablicamente para la biosntesis de nue-
vos nucletidos.
En los ltimos 25 aos se han obtenido eviden-
cias de funciones importantes para los nucletidos
de la dieta, especialmente como moduladores del
metabolismo lipdico, en la proliferacin y repara-
cin tisular y en la modulacin del sistema inmune
(ver Captulo 1.16).
2.5.4. Vitaminas y minerales
Las vitaminas se definen como compuestos or-
gnicos que es necesario ingerir con la dieta en
pequeas cantidades para mantener las funciones
corporales fundamentales (crecimiento, desarro-
llo, metabolismo e integridad celular). Esta defini-
cin distingue las vitaminas de los macronutrientes,
ya que no son catabolizadas para obtener energa y
no se utilizan para propsitos estructurales; por tan-
to, las vitaminas se necesitan en cantidades mucho
ms pequeas que los hidratos de carbono, los lpi-
dos y las protenas. Las vitaminas se distinguen de
los minerales, que tambin se requieren en cantida-
des menores que los nutrientes utilizados con fines
energticos, por su naturaleza orgnica, frente a la
inorgnica de los minerales.
Los efectos curativos de ciertos alimentos se han
conocido desde la Antigedad; as, el hgado de ani-
males era recomendado por los egipcios para la cu-
racin de la ceguera nocturna, hace casi tres siglos
se descubri el efecto de los frutos ctricos en el
escorbuto y hace siglo y medio el efecto de la car-
ne, la leche y las verduras en la erradicacin del be-
ri-beri de los marineros japoneses, alimentados en
gran medida a base de arroz descascarillado. Duran-
te el siglo XX se han aislado, identificado y sinteti-
zado 13 vitaminas, y se ha determinado su mecanis-
mo de accin, aunque para algunas de ellas existen
lagunas sobre su actuacin en procesos biolgicos
especficos.
Las vitaminas incluyen ocho sustancias del deno-
minado complejo B (tiamina, riboflavina, piridoxina,
niacina, cobalamina, folato, biotina y cido panto-
tnico), la vitamina C o cido ascrbico, y las vita-
minas liposolubles A, D, E y K. Algunas de ellas no
son estrictamente esenciales; as, la vitamina D es
sintetizada por la piel expuesta a la luz solar y la
niacina se sintetiza a partir de triptfano. La ma-
yor parte de ellas no se relacionan qumicamen-
te y difieren en sus funciones biolgicas (ver Cap-
tulos 1.20-1.24).
Todas las vitaminas B, la vitamina C y la vitami-
na K reducida se requieren como coenzimas o como
componentes de coenzimas y participan en numero-
sas reacciones metablicas. Las otras funciones de las
vitaminas son ms variadas. La vitamina D es el pre-
cursor del 1,25 dihidroxicolecalciferol, un compuesto
esencial en el desarrollo y modelado del tejido seo
y en numerosas funciones celulares de otros tejidos.
29
Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes
La vitamina A se requiere para la formacin del ci-
do todo-trans-retinoico que regula la proliferacin y
diferenciacin de varios tejidos, y en la forma de 11-
cis-retinal acta como pigmento visual. La vitamina E
acta como un antioxidante lipdico y la vitamina C
como un antioxidante en sistemas hidroflicos.
De entre los aproximadamente 90 elementos
minerales que se encuentran de forma natural en
la naturaleza, 22 parecen ser esenciales para el ser
humano. Los minerales se requieren en cantidades
relativamente pequeas y para funciones muy es-
pecializadas. No obstante, algunos de ellos, consi-
derados como macroelementos (Ca, P, Mg, Na, K,
Cl y S) se necesitan en cantidades diarias de ms
de 100 mg por el adulto. Los requerimientos de S
se satisfacen a travs de la ingesta de aminocidos
azufrados, de ah que no se considere usualmente
con los elementos minerales. Los microelementos
u oligoelementos pueden clasificarse en dos gru-
pos: los elementos traza, que se necesitan en can-
tidades que oscilan entre 1 y 100 mg/da y los ele-
mentos ultratraza cuya ingesta diaria es inferior a
1 mg. Los elementos traza incluyen Fe, Zn, Mn, Cu
y F, y los elementos ultratraza Se, Mo, I, Cr, B y Co.
Existen ciertas evidencias, obtenidas en estudios
experimentales en animales, de que los metales As,
Ni, V y Si pueden ser necesarios para algunas fun-
ciones fisiolgicas, aunque no se ha demostrado
que sean esenciales para la especie humana.
Los minerales desempean una serie variada de
funciones en el organismo (ver Captulos 1.25-1.30).
El depsito de Ca, P, Mg y F en la hidroxiapatita es
esencial para la formacin de hueso. Asimismo, el Ca
es considerado un importante segundo mensajero
en la comunicacin celular. El Na, el K y el Cl, as co-
mo el Ca, el Mg, el sulfato y el fosfato, son electrli-
tos importantes implicados en el equilibrio inico y
osmtico y en los gradientes elctricos.
Muchos de los oligoelementos se encuentran
asociados a enzimas y a otras protenas en las cua-
les estos metales actan como elementos estruc-
turales o catalticos. Ejemplos de estas asociaciones
se dan con el Zn, que contribuye al mantenimiento
de la estructura terciaria de varias enzimas y fac-
tores de transcripcin gnica, con el Fe en el man-
tenimiento de la estructura de la mioglobina, de la
hemoglobina y de varios citocromos, con el Cu en
el mantenimiento de la estructura de citocromos y
de la superxido dismutasa y con el Se como ele-
mento cataltico de la glutation peroxidasa.
30
Algunos minerales se necesitan para la sntesis
de compuestos especializados, como el I para las
hormonas tiroideas, el Se para la selenocistena en
la sntesis de las selenoprotenas y el Mo para la
sntesis de un cofactor orgnico necesario en va-
rias enzimas de los mamferos.
2.6. Equilibrio y balance
de nutrientes
El patrn de ingesta energtica a travs de los
alimentos en el ser humano es espordico, ya que
se toman cantidades discretas de los mismos, que
se digieren, se absorben y se distribuyen por la
circulacin sangunea en periodos concretos. Por
tanto, el organismo debe ser capaz de tomar los
macronutrientes y almacenarlos, al menos en par-
te, y oxidarlos cuando sea necesario. Esto requie-
re mecanismos precisos de regulacin del sumi-
nistro de combustible ya que, al contrario de lo
que ocurre con una mquina simple, en el ser hu-
mano existen varios tipos de combustible y cada
rgano o tejido no utiliza los mismos.
No todos los combustibles metablicos estn dis-
ponibles al mismo tiempo para los tejidos, y la utili-
zacin de combustibles exgenos o endgenos debe
estar equilibrada y regulada para mantener el buen
funcionamiento del organismo u homeostasis. Los
combustibles mayoritarios en el organismo huma-
no son la glucosa, los cidos grasos, los aminocidos
y los cuerpos cetnicos, aunque el lactato, el glice-
rol y el alcohol pueden ser tambin fuente de ener-
ga para algunos tejidos en determinadas circunstan-
cias (Tabla 1).
Cuando el alimento es abundante, la energa
que excede a las necesidades actuales se almace-
na en forma de glucgeno y de triglicridos (gra-
sa). Cuando no existe disponibilidad de alimentos,
la energa almacenada es utilizada para satisfacer
las necesidades actuales de manera que se debe
de cumplir la ecuacin siguiente:
Depsitos de energa corporal =
ingesta energtica - gasto energtico
Esta ecuacin responde al concepto de equili-
brio de nutrientes, tambin denominado ba-
lance de nutrientes (Figura 1). El equilibrio
cero indica que el aporte de energa derivada de
 .
.Gil
Gil Hernndez
Hernndez || F.F.Snchez
Snchez de
de Medina
Medina Contreras
Contreras

Tabla 2. ALMACENAMIENTO DE MACRONUTRIENTES EN RELACIN

CON LA INGESTA DIARIA

Macronutriente Cantidad Energa N. das para Ingesta Ingesta diaria

corporal (kg) corporal (Mj) agotar el depsito diaria (g) (% de lo almacenado)

Hidratos de carbono 0,5 8,5 <1 300 60

Tabla 2. Almacenamiento de macronutrientes en relacin con la ingesta diaria
Grasas 12-18 550 56 100 0,7
Protenas 12 200 (20) 100 0,8

Para el nmero de das necesarios para agotar el depsito, se ha considerado un gasto energtico diario de 10 Mj.
La cifra entre parntesis hace referencia a que la protena no puede satisfacer por s sola las necesidades energticas.
Fuente: Gibney M, MacDonald I, Roche HM. Nutrition & Metabolism. Blackwell Publishing Company. London, 2003: 75.

los nutrientes est equilibrado con su utilizacin

y que los depsitos corporales permanecen cons-
tantes. El balance positivo ocurre cuando la ingesta
excede a la utilizacin y el almacn se expande; por
el contrario, el balance negativo tiene lugar cuando
la utilizacin energtica es mayor que el aporte y
los depsitos comienzan a vaciarse llegando inclu-
so a la deplecin completa.
En relacin con el metabolismo de los macro-
nutrientes, el concepto de equilibrio o balance se
aplica especialmente a las protenas y a la energa.
Sin embargo, la consideracin del equilibrio aplica-
do a cada uno de los macronutrientes por separa-
do es muy til en condiciones de composicin al-
terada de la dieta, por ejemplo, en situaciones de
utilizacin de dietas con bajo contenido de grasa o
de hidratos de carbono (Tabla 2).
El balance no slo es una funcin de la inges-
ta de nutrientes, sino tambin de las prdidas pro-
vocadas por el metabolismo. El equilibrio positivo
de grasa es debido a una ingesta excesiva de ener-
ga con relacin al gasto durante periodos relativa-
mente largos, y el balance negativo ocurre cuando
de forma deliberada la ingesta se mantiene por de-
bajo del gasto energtico. Sin embargo, el equilibrio
de nutrientes puede ser dirigido por reguladores
metablicos tales como hormonas y citokinas. Por
ejemplo, la secrecin de hormona del crecimien-
to durante la infancia y la niez asegura un balance
positivo de energa y de nutrientes. Durante el em-
barazo, un variado nmero de hormonas conducen
al balance positivo de todos los nutrientes a travs Figura 2. Utilizacin global de los macronutrientes por el
del aumento de los depsitos placentarios, fetales organismo humano. Las cifras se refieren a un hombre de
y maternos (ver Captulo 1.33). 70 kg de peso.

31
Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes
El equilibrio de nutrientes no es algo que de-
ba ser considerado en trminos de plazos cortos
de tiempo. Despus de cada comida, se produce
un almacenamiento de los nutrientes absorbi-
dos (triglicridos en el tejido adiposo o glucge-
no en el hgado y msculo) o un cese en la pr-
dida de nutrientes almacenados (hidrlisis de los
triglicridos del tejido adiposo hasta cidos gra-
sos no esterificados o conversin de aminocidos
hasta glucosa va gluconeognesis) (ver Captulos
1.9, 1.11 y 1.12). Conforme el periodo pospran-
dial avanza, los nutrientes almacenados comien-
zan a ser utilizados. Cuando el balance se mide en
periodos suficientemente largos, lo cual vara pa-
ra cada uno de los nutrientes, es cuando se puede
hablar de equilibrio o de balance positivo o nega-
tivo de nutrientes.
La Figura 2 muestra la utilizacin global de los
macronutrientes por el organismo humano en un
hombre de 70 kg de peso.
2.7. Recambio metablico
de los nutrientes
Aunque la composicin corporal pueda parecer
constante, ello no significa que las partes constitu-
yentes permanezcan estticas. De hecho, la mayo-
ra de los sustratos metablicos estn siendo con-
tinuamente utilizados y reemplazados (recambio o
turnover). Este proceso de recambio se ilustra al
considerar el metabolismo proteico corporal (ver
Captulo 1.6). La ingesta proteica diaria de un adul-
to oscila entre 50 y 100 g y la proporcin de ex-
crecin urinaria de nitrgeno equilibra la ingesta
proteica. Sin embargo, la proporcin de protena
degradada, medida isotpicamente, es del orden de
350 g. Esto se equilibra con una sntesis diaria de
protena equivalente a partir de aminocidos pre-
existentes derivados de la degradacin (recambio),
ms que a partir de la sntesis de novo a partir de
aminocidos de la dieta.
El recambio metablico ocurre tambin con
otros nutrientes como la glucosa, cuyo conteni-
do en sangre permanece relativamente constante
y en equilibrio a travs de la sntesis heptica y la
utilizacin por otros tejidos.
El concepto de recambio puede aplicarse a va-
rios niveles dentro del organismo (molecular, ce-
lular, tejidos, rganos y corporal). De esta manera,
32
la concentracin de compuestos ricos en energa,
especialmente ATP (ver apartado 3.1.1), se mantie-
ne prcticamente constante dentro de cada clula
a travs del equilibrio entre sntesis e hidrlisis.
Por otra parte, dentro de cada tejido u rga-
no existe un recambio continuo de clulas. Algu-
nas de las mismas tienen una vida media larga, co-
mo los eritrocitos (120 das), mientras que otras
tienen una vida media de tan slo 8-10 das, co-
mo las plaquetas. La principal ventaja de este pro-
ceso de recambio es que el organismo es capaz
de responder rpidamente a los cambios de es-
tado metablico, alterando, as, tanto la sntesis
como la degradacin, para conseguir la respues-
ta necesaria.
Como consecuencia de este proceso de recam-
bio existe un coste elevado de energa para man-
tener el proceso continuo de sntesis de macro-
molculas; adems, la posible alteracin entre las
proporciones de sntesis y de degradacin puede
conducir a la disfuncin orgnica.
Por otra parte, la proporcin de recambio me-
tablico, especialmente de las protenas, es muy
variable, ya que depende fundamentalmente de la
propia secuencia de aminocidos y de la regula-
cin de la expresin gnica.
2.8. Flujo de nutrientes a travs
de las vas metablicas
El flujo de un nutriente a travs de una va meta-
blica supone una medida de la actividad de dicha
va. Por ejemplo, si se considera el flujo de gluco-
sa desde la sangre hasta los tejidos, la tasa de uti-
lizacin es aproximadamente de 2 mg/kg de peso
corporal por minuto. Sin embargo, ello no condu-
ce a una disminucin en la concentracin de gluco-
sa, porque la utilizacin es compensada con la pro-
duccin de glucosa por el hgado de manera que el
flujo neto es cero.
Este concepto de flujo puede aplicarse a nivel
celular, tisular o corporal, y tambin puede relacio-
narse con la conversin de un sustrato metablico
o nutriente en otro. Sin embargo, el flujo no se re-
laciona necesariamente con el tamao de un pool
metablico o con una va determinada. Por ejem-
plo, la membrana celular tiene varios tipos de fos-
folpidos, cada uno de los cuales tiene un perfil de
cidos grasos diferente y la proporcin de cido
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 3. Tipos de pools de nutrientes y de metabolitos en el organismo humano.
araquidnico que se recambia en cada fosfolpido
es tambin diferente.
2.9. Pools de nutrientes
y metabolitos
Un aspecto importante del metabolismo es que
los nutrientes y metabolitos estn presentes en va-
rios pools en el organismo. Al nivel ms simple, pa-
ra un metabolito dado existen tres pools: precur-
sor, funcional y de almacenamiento. La Figura 3
muestra los tipos de pools de nutrientes y de me-
tabolitos en el organismo humano.
El pool precursor provee el sustrato a partir del
cual se puede sintetizar un nutriente o metaboli-
to. Por ejemplo, en relacin con la sntesis de los
eicosanoides (ver Captulo 1.6), los cidos grasos
esenciales linoleico y linolnico, provenientes ex-
clusivamente de la dieta, representan el pool pre-
cursor para los cidos grasos poliinsaturados de
cadena larga, presentes en cantidades relativa-
mente elevadas en las membranas celulares. El
pool funcional para la sntesis de eicosanoides se-
ran los cidos eicosatrienoico, araquidnico e ei-
cosapentaenoico liberados de los fosfolpidos de
las membranas mediante el estmulo de una se-
al extracelular, que desencadenara la formacin
de eicosanoides al activarse la ciclooxigenasa, una
enzima clave en el proceso. El pool de almacena-
miento estara representado por el contenido de
dichos cidos grasos en los fosfolpidos de las
membranas.
No todos los nutrientes disponen de estos tres ti-
pos de pool. As, los nutrientes esenciales y los mine-
rales y oligoelementos no disponen de un pool pre-
cursor, ya que necesariamente deben ser ingeridos
con la dieta. Sin embargo, muchos de ellos disponen
de pools de almacenamiento, lo que explica que es-
tos compuestos no disminuyan
su concentracin en el plasma
sanguneo por el ayuno.
Otro ejemplo de cmo el
concepto de los pools ayuda
a comprender la nutricin y
el metabolismo es el pool in-
tracelular de aminocidos. s-
te es el pool funcional a partir
del cual se sintetizan las pro-
tenas en una clula; conforme
este pool va disminuyendo, debe de irse rellenando
o la sntesis de protenas cesara. Para ello, adems
del flujo de entrada de aminocidos desde el exte-
rior celular, existe una tasa considerable de degra-
dacin de protenas que permite suministrar ami-
nocidos, especialmente esenciales, en cantidades
adecuadas para que se alcance el equilibrio.
El tamao de los pools vara sustancialmente
para cada nutriente o metabolito. Al estudiar las
actividades de los diferentes procesos metabli-
cos en el organismo, es a menudo necesario me-
dir o estimar el tamao de los pools con objeto de
obtener informacin sobre la importancia cuan-
titativa de dichos procesos. As, la evaluacin del
estado nutricional para un nutriente determina-
do implica, con frecuencia, determinar su concen-
tracin plasmtica, o en alguna fraccin del plas-
ma, en eritrocitos, en clulas del sistema inmune,
o incluso en algn otro tejido obtenido por biop-
sia, muestras de saliva, clulas bucales, pelo, uas,
orina, etc.
El conocimiento del comportamiento de un nu-
triente en diferentes pools es crtico para estable-
cer el estado nutricional de ese compuesto. Por
ejemplo, los niveles de folato en el plasma varan de
acuerdo con la ingesta cercana de alimentos y, por
consiguiente, estn sometidos a fluctuaciones im-
portantes. Sin embargo, las concentraciones de fo-
lato en los eritrocitos son un buen marcador de la
ingesta a largo plazo de esta vitamina, ya que dichas
clulas no tienen ncleo y no disponen de enzimas
que lo metabolicen. Otro ejemplo lo constituye la
forma libre de muchos minerales y oligoelemen-
tos potencialmente txicos, presentes en el plasma
en concentraciones reguladas muy estrictamente.
Por esta razn, los niveles en el plasma de muchos
elementos minerales no son buenos marcadores
del estado nutricional y se recurre a la medida de
otros pools.
33
Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes

2.10. Adaptaciones
metablicas a la ingesta
alterada de nutrientes
En muchas circunstancias, el organismo es
capaz de responder a estados nutricionales
o metablicos alterados con objeto de mi-
nimizar las consecuencias de tales alteracio-
nes. As, en un proceso de desnutricin, la
ingesta de hidratos de carbono no se co-
rresponde con las necesidades corporales, y
la primera adaptacin a este ambiente alte-
rado es el incremento de la produccin de
glucosa mediante un aumento del proceso
de gluconeognesis a partir de aminocidos
provenientes de la degradacin muscular.
Inevitablemente, esta adaptacin impli-
ca otras dos adaptaciones: el uso por el ce-
rebro de otros combustibles alternativos a
la glucosa, como son los cuerpos cetnicos, Figura 4. Estructura qumica y reacciones ms caractersticas del ATP.
y la disminucin general del gasto energ-
tico en reposo, con objeto de establecer un nue- cin de energa en las vas metablicas, mientras
vo equilibrio metablico. El desmedro de los nios que el metabolismo intermediario est constituido
con desnutricin proteica y proteico-energtica es por el estudio detallado de dichas vas.
un ejemplo de esta adaptacin, en la que el resulta-
do final es un fallo de crecimiento. En muchas oca-
siones, la proporcin de absorcin de nutrientes 3.1. Metabolismo energtico
puede aumentar como un mecanismo adaptativo
frente a la ingesta disminuida. Algunas adaptacio- 3.1.1. Compuestos ricos en energa
nes pueden ocurrir durante un periodo de tiempo
en espera de que la ingesta normal de un nutriente Una funcin importante de algunos nutrientes,
se normalice. De hecho, la adaptacin a circunstan- concretamente los macronutrientes, hidratos de
cias metablicas y nutricionales adversas es una si- carbono, grasas y protenas, es la de suministrar
tuacin asociada a la capacidad de supervivencia de la energa necesaria para permitir el funcionamien-
nuestra especie. to del organismo. Sin embargo, los tejidos no pue-
den utilizar directamente la energa contenida en
las citadas macromolculas nutricionales. Por ello,
los macronutrientes deben sufrir distintos proce-
3. Metabolismo energtico sos metablicos para producir finalmente una mo-
y metabolismo intermediario lcula nica, el adenosn trifosfato (ATP), en cuyos
enlaces se almacena parte de dicha energa. Pos-
Como se ha indicado en el apartado 2.1, se co- teriormente, este compuesto es el que suministra
noce con el nombre de metabolismo a las transfor- energa para cualquier trabajo celular.
maciones qumicas que sufren los nutrientes en los El ATP es un nuclesido trifosfato. Los dos enla-
tejidos, una vez superados los procesos de diges- ces pirofosfato que contiene producen una gran can-
tin y absorcin correspondientes. Es clsico dis- tidad de energa cuando se hidrolizan (y la necesitan
tinguir entre metabolismo energtico y metabolis- igualmente para formarse). Las reacciones ms carac-
mo intermediario, aunque se trata de dos partes tersticas de esta molcula se especifican en la Figu-
del mismo proceso. Los aspectos energticos del ra 4. El ATP es el prototipo de lo que se suelen deno-
metabolismo se refieren a la produccin y utiliza- minar compuestos ricos en energa. Se trata siempre

34
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Tabla 3. ENERGA LIBRE DE HIDRLISIS
DE ALGUNOS INTERMEDIARIOS
METABLICOS
Compuesto Energa (kcal/mol)
Fosfoenol-piruvato -14,8
Carbamil-fosfato -12,3
1,3 bis-fosfoglicerato -11,8
Creatn-fosfato -10,3
ATP (a ADP) -7,3
Glucosa 6-fosfato -3,3
de compuestos que liberan una importante cantidad
de energa cuando se rompen determinados enlaces,
generalmente por hidrlisis. Por eso se suele hablar
tambin en estos casos de energa de hidrlisis. En sis es superior a la del ATP, por lo que facilitan la
el caso del ATP, la rotura hidroltica de cualquiera de
sus enlaces pirofosfato libera una energa superior a 7
kcal por mol (7,3 para la produccin de ADP a partir
de ATP y 8,2 para la produccin de AMP a partir de
ATP). De una manera muy simple se puede explicar
esta liberacin de energa, porque los productos re-
sultantes de la hidrlisis son mucho ms estables que
el compuesto original.
Lgicamente, las molculas estructuralmente si-
milares al ATP, como lo son los dems nuclesidos
difosfato (ver Captulo 1.16), se comportan energ-
ticamente de la misma forma, proporcionando las
mismas cantidades de energa. En cualquier caso, es-
tos compuestos se utilizan poco en las reacciones
metablicas, siendo el GTP el ms utilizado. Concre-
tamente, como se ver ms adelante, se forma GTP
en una etapa del ciclo de Krebs y se utiliza GTP en
una de las reacciones de la gluconeognesis.
Es interesante subrayar que la energa slo se li-
bera en cantidades importantes desde el ATP cuan-
do la hidrlisis se realiza sobre los enlaces pirofos-
fato (formacin de ADP o AMP). La hidrlisis del
enlace siguiente, que no tiene ese carcter, propor-
ciona una energa mucho menor. Por otra parte,
la hidrlisis del propio pirofosfato inorgnico tam-
bin produce una gran cantidad de energa.
Como se ha mencionado anteriormente, la hi-
drlisis del ATP se aprovecha para la realizacin de
todo el trabajo celular, incluidas las reacciones me-
tablicas que necesitan energa. En este tipo de re-
acciones no slo estn incluidas las que constituyen
las vas biosintticas (vas anablicas), sino tambin
algunas que forman parte de las vas degradativas
(vas catablicas). Aunque estas ltimas rutas me-
tablicas estn diseadas para originar energa, al-
gunas etapas iniciales necesitan aporte energtico.
Como se ver en el Captulo 1.9, la metabolizacin
de la glucosa exige en primer lugar la formacin
de glucosa-6-fosfato; y la metabolizacin de los ci-
dos grasos (ver Captulo 1.12) comienza por la for-
macin de los acil-CoA. Tanto la glucosa-6-fosfato
como los acil-CoA son compuestos relativamente
ricos en energa y slo pueden formarse si su sn-
tesis se acopla a la hidrlisis del ATP.
Adems de los azcares-fosfato y de los acil-
CoA, existen otros compuestos ricos en energa
de gran inters metablico. El 1,3 bis-fosfoglicerato
y el fosfoenol-piruvato son dos intermediarios glu-
colticos (ver Captulo 1.9) cuya energa de hidrli-
sntesis de este ltimo (ver apartado 3.1.3). El crea-
tn-fosfato tiene una energa de hidrlisis un poco
ms alta que la del ATP, por lo que se puede formar
a partir de ste y regenerarlo posteriormente de
acuerdo con las condiciones celulares (ver aparta-
do 3.1.4). Por ltimo, el carbamil-fosfato tiene una
energa de hidrlisis superior a la del ATP y nece-
sita la hidrlisis de dos molculas de ATP para su
formacin. Este aporte de energa es fundamental,
ya que el carbamil-fosfato tiene un papel clave en la
sntesis de urea a partir de amoniaco y dixido de
carbono (ver Captulo 1.14). En la Tabla 3 se indica
la energa libre de hidrlisis de algunos de los com-
puestos que se acaban de describir.
De todo lo anterior se deduce fcilmente que
el ATP ocupa un papel central en el metabolismo
energtico, de ah su identificacin como mone-
da energtica del organismo. La obtencin de ATP
a partir de los nutrientes puede hacerse por dos
vas diferentes:
a) Con el concurso del oxgeno: fosforilacin
oxidativa.
b) Sin el concurso del oxgeno: fosforilacin a
nivel de sustrato.
3.1.2. Fosforilacin oxidativa
Mediante esta va, los macronutrientes sufren
un proceso de oxidacin que se puede resumir en
dos fases.
35
Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes
Figura 5. Fosforilacin oxidativa (respiracin).
Figura 6. Componentes de la cadena respiratoria.
En primer lugar, se obtienen coenzimas reduci-
dos, especialmente NADH y FADH2. Estos coen-
zimas derivan de vitaminas hidrosolubles (niacina
36
y riboflavina, respectivamente) (ver
Captulo 1.21). La reduccin de es-
tos coenzimas supone la utiliza-
cin del hidrgeno de los nutrien-
tes. Por ello, las grasas originan una
mayor cantidad de coenzimas redu-
cidos, ya que los cidos grasos con-
tienen en sus molculas una mayor
proporcin de hidrgeno que los
hidratos de carbono o las prote-
nas. Como se describir en el apar-
tado siguiente, la formacin de los
coenzimas reducidos se puede rea-
lizar en diversas etapas del metabo-
lismo, pero la fuente principal es el
ciclo de Krebs.
Estos coenzimas reducidos se in-
corporan a las cadenas respiratorias
mitocondriales. En estas cadenas, los
electrones de los coenzimas reduci-
dos se transfieren hasta el oxgeno. La
reduccin final del oxgeno molecular
ingresado por la respiracin produce
agua y la energa resultante se utiliza
para sintetizar ATP mediante el pro-
ceso de la fosforilacin oxidativa, que
est acoplado a la cadena de trans-
porte electrnico (Figura 5).
a) Cadenas de transporte elec-
trnico. Las cadenas de transporte
electrnico estn constituidas por
diversas molculas (flavoprotenas,
coenzima Q, citocromos, etc.) que
se disponen en la membrana interna
mitocondrial ordenadas de acuerdo
con sus potenciales de xido-reduc-
cin (desde los ms negativos hasta
los ms positivos). De esta forma, la
energa se obtiene de forma escalo-
nada, lo que permite su aprovecha-
miento biolgico.
La mayora de los transportado-
res estn incluidos en cuatro agru-
paciones o complejos fijos, mientras
que hay dos transportadores libres o
mviles (coenzima Q y citocromo c)
(Figura 6).
El complejo I (denominado NADH-coenzima Q
reductasa) est constituido por flavoprotenas y fe-
rrosulfoprotenas. Estas ltimas contienen centros
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 7. Estructura qumica de la coenzima Q (ubiquinona) en su forma oxidada.
hierro-azufre de tal manera que el tomo de hie-
rro puede aceptar o donar electrones, como los
citocromos (ver ms adelante). Las flavoprotenas
contienen FMN (flavn mononucletido), que es un
derivado de la riboflavina, capaz de transportar hi-
drgeno (ver Captulo 1.21). De esta forma, funcio-
nan como intermediarios en el transporte de hi-
drgeno desde el NADH hasta el coenzima Q.
Este complejo constituye la entrada principal de
equivalentes de reduccin, ya que las molculas de
NADH proceden de una gran cantidad de reaccio-
nes de xido-reduccin.
El complejo II (succinato-coenzima Q reducta-
sa) est constituido igualmente por flavoprotenas
y ferrosulfoprotenas. En este caso, las flavoprote-
nas contienen FAD (flavn-adenn dinucletido) y
tienen carcter enzimtico. Concretamente, po-
seen actividad succinato deshidrogenasa, ya que se
trata de la enzima que cataliza una de las etapas del
ciclo de Krebs (ver ms adelante). En esta reaccin,
el succinato pasa a fumarato y el FAD se reduce a
FADH2. Este complejo constituye, por tanto, la en-
trada de este coenzima reducido procedente de
la citada reaccin. Adems, constituye tambin la
puerta de entrada de otras molculas de FADH2
procedentes de la actividad de otras enzimas cata-
blicas. En este caso, la transferencia hasta el coen-
zima Q se realiza directamente a travs de las fe-
rrosulfoprotenas.
El coenzima Q (llamado tambin ubiquinona) es
un derivado de la benzoquinona que contiene una
larga cadena isoprenoide (Figura 7). Su consti-
tucin qumica le permite tener una forma oxida-
da con grupos ceto (quinona) y una forma reduci-
da con grupos hidroxilo (hidroquinona). La cadena
isoprenoide y su pequea masa molecular facilitan
su movilidad dentro de la membrana interna mito-
condrial, permitiendo la conexin con los comple-
jos I, II y III.
El complejo III (coenzi-
ma Q-citocromo c reducta-
sa) est constituido por ci-
tocromos (citocromos b y
citocromo c1) y ferrosulfo-
protenas. Los citocromos
son protenas unidas a gru-
pos hemo. En este caso, el
transporte desde el coenzi-
ma Q hasta el citocromo c
ya no se realiza con tomos
de hidrgeno, sino mediante cambios en el estado
del in hierro, desde el estado frrico oxidado (+3)
hasta el estado ferroso reducido (+2).
El citocromo c es de pequeo peso molecular y
muy hidroflico, por lo que presenta una gran mo-
vilidad en la fase citoslica de la membrana interna
mitocondrial.
El complejo IV (citocromo c oxidasa) est
constituido tambin por citocromos (citocromo
a y citocromo a3) y por iones de cobre. El trans-
porte de electrones se realiza desde el citocromo
c hasta el oxgeno molecular.
La reduccin del oxgeno molecular se traduce
en la formacin de agua. Para ello, se necesitan to-
mos completos de hidrgeno y no solamente elec-
trones. En efecto, a partir del complejo III se ha
descrito un flujo de electrones en lugar de un trans-
porte de hidrgeno. Aunque el proceso es mucho
ms complicado, se puede decir que al llegar los hi-
drgenos al complejo III hay una disociacin de los
tomos de hidrgeno en electrones y protones. Los
electrones se transportan a travs de los comple-
jos III y IV y los protones vuelven a coincidir con los
electrones en la reduccin del oxgeno. Es interesan-
te resaltar, por otra parte, que la reduccin de una
molcula de oxgeno (O2) exige la transferencia de
cuatro electrones y cuatro protones para la forma-
cin de dos molculas de agua (2H2O). El proceso
no transcurre exactamente as, sin embargo, ya que
se producen tambin ciertas cantidades de especies
moleculares, como el in superxido (O2.-), forma-
do por la llegada de un solo electrn. Esta molcu-
la es lo que se denomina un radical libre, muy reac-
tivo. En el Captulo 1.19 se detallarn los procesos
de formacin de estas especies reactivas de oxge-
no, sus efectos biolgicos y la correspondiente de-
fensa antioxidante.
b) Formacin de ATP. El transporte de electro-
nes desde los coenzimas reducidos hasta el oxgeno
37
Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes
Figura 8. Mecanismo de la produccin de ATP por fosforilacin oxidativa y protenas desacoplantes (WCP).
genera una gran cantidad de energa. El mecanismo
para transformar esta energa en molculas de ATP
ha sido un misterio durante mucho tiempo. Hoy se
acepta que para realizar esta sntesis de ATP se utili-
za un mecanismo quimiosmtico que se puede des-
cribir de la siguiente forma (Figura 8):
La energa de xido-reduccin originada por
el transporte electrnico se utiliza para bom-
bear protones al exterior de la membrana inter-
na mitocondrial.
Los protones van acumulndose en el exterior
de esta membrana, crendose un gradiente prot-
nico.
Existen unos canales en la membrana por los
que los protones pueden volver a entrar al interior
mitocondrial, siendo el resto de la membrana im-
permeable a ellos.
La energa generada por la fuerza del movi-
miento de protones es aprovechada por un com-
plejo enzimtico (ATP sintasa) situado en estos
canales para sintetizar el ATP a partir de ADP y
fosfato.
En la membrana interna de las mitocondrias del
tejido adiposo marrn existen unas protenas de-
nominadas termogeninas que permiten tambin la
entrada de protones al interior mitocondrial, pe-
ro que no estn conectadas con la ATP sintasa. Por
ello, la fuerza del movimiento de protones no se
utiliza en este caso para sintetizar ATP, sino que se
38
disipa en forma de calor. ste es el mecanismo que
utiliza este tejido para cumplir su funcin termo-
gnica. Aunque la cantidad de tejido adiposo ma-
rrn es muy pequea en el ser humano adulto, es
interesante resaltar que existen tambin protenas
semejantes en otros tejidos (tejido adiposo blan-
co, msculo, etc.). A todas estas protenas se les
denomina genricamente UCP (Uncoupler Pro-
teins: protenas desacoplantes) y estn implicadas
en la regulacin del balance energtico (ver Cap-
tulo 1.18).
c) Transporte de ATP. La mayor parte del ATP
sintetizado en la mitocondria se utiliza en el es-
pacio extramitocondrial. Pero la membrana mi-
tocondrial no permite el transporte pasivo de las
molculas como el ATP, fuertemente cargadas. In-
versamente, el ADP procede fundamentalmente
del exterior mitocondrial y tiene que entrar en
la mitocondria para poder pasar a ATPY tampoco
el ADP puede transportarse de forma pasiva. Pa-
ra que el ADP pueda entrar y el ATP pueda salir de
la mitocondria, existen unas protenas transporta-
doras (ATP-ADP translocasas) que permiten el in-
tercambio de estos nucletidos con el correspon-
diente gasto energtico.
d) Rendimiento energtico. Parece bien es-
tablecido que se necesita el flujo de tres proto-
nes por la ATP sintasa para generar una molcu-
la de ATP a partir de ADP y fosfato. El transporte
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
adicional del ATP hacia el exterior mitocondrial y
la entrada a la mitocondria del ADP exige el flujo
por la ATP sintasa de otro protn. Se calcula que
el transporte electrnico a partir de una molcula
de NADH origina el bombeo de 10 protones. Por
tanto, el resultado neto de la oxidacin del NADH
sera la produccin de 2,5 molculas de ATP (aun-
que tradicionalmente se haba estimado que era
de 3). La oxidacin del FADH2 procedente del suc-
cinato o de las dems reacciones que se canalizan
a travs del complejo II origina slo 1,5 molculas
de ATP (antes, 2).
3.1.3. Fosforilacin a nivel de sustrato
Un mecanismo menos importante para obtener
ATP es la fosforilacin a nivel de sustrato, proce-
so que no necesita oxgeno y que generalmente se
asocia a la fermentacin. En el organismo humano,
la fermentacin consiste en la formacin de ci-
do lctico a partir de glucosa. En este caso, hay una
xido-reduccin interna, de modo que los produc-
tos de la fermentacin estn globalmente al mismo
nivel de reduccin que el nutriente del que pro-
ceden, por lo que conservan todava un gran po-
tencial energtico. As, en la fermentacin lctica,
caracterstica del trabajo muscular exhaustivo, el
producto final, cido lctico, tiene un carbono al
mismo nivel de reduccin que la mayora de los
carbonos de la glucosa inicial (-CHOH-), mientras
que el carbono carboxlico est ms oxidado y el
carbono metlico est ms reducido (Figura 9).
Como se ha mencionado anteriormente (ver
apartado 3.1.1), la produccin de energa durante
este proceso se lleva a cabo mediante la formacin
de intermediarios con enlaces ricos en energa de
hidrlisis: el 1,3 bis-fosfoglicerato y el fosfoenol-pi-
ruvato. En ambos casos, su hidrlisis est acoplada
a la sntesis de ATP. Por eso se habla de fosforila-
cin a nivel de sustrato.
La fermentacin extrae mucha menos energa
de los nutrientes que la respiracin. En trminos
cuantitativos, la glucosa produce aproximadamente
quince veces ms ATP por fosforilacin oxidativa
que por fosforilacin a nivel de sustrato. La ventaja
de este ltimo proceso es que no depende del ox-
geno y que es muy rpido. De ah, su adecuacin a
la contraccin muscular en el trabajo anaerobio, ya
comentada. Por otra parte, conviene resaltar que
Figura 9. Fosforilacin a nivel de sustrato (fermentacin).
el producto final de la fermentacin, el cido lcti-
co, puede ser aprovechado todava por va energ-
tica, aunque en otros tejidos: directamente (como
ocurre en el msculo cardiaco) o tras su conver-
sin en glucosa por el hgado.
3.1.4. Almacenamiento de energa
Como se ha indicado anteriormente, el ATP es
directamente utilizable para las necesidades del or-
ganismo: generacin de impulsos nerviosos, traba-
jo muscular, transporte a travs de membrana, bio-
sntesis de macromolculas, etc. Este compuesto
energtico no se almacena, sino que tiene que for-
marse al mismo tiempo que se utiliza. Sin embargo,
en algunos tejidos, especialmente en el tejido mus-
cular, donde los requerimientos energticos pue-
den ser muy grandes en un momento determina-
do, existe la posibilidad de almacenar una sustancia
que se transforma muy fcilmente en ATP y vice-
versa: el creatn-fosfato (Figura 10).
Este compuesto es la forma fosforilada de la
creatina, una molcula nitrogenada que deriva de
los aminocidos arginina, glicina y metionina (ver
Captulo 1.14). Los niveles de energa que se nece-
sitan para fosforilar la creatina son un poco supe-
riores a los que se necesitan para sintetizar ATP.
Por ello, slo se podr sintetizar creatn-fosfato
si existe una gran cantidad disponible de ATP, de
acuerdo con las condiciones fisiolgicas (plto-
ra energtica).
En cambio, la degradacin del creatn-fosfato se
producir en cuanto las circunstancias sean inver-
39
Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes
Figura 10. Formacin reversible de creatn-fosfato a partir de creatina y de ATP.
sas (necesidad de energa). Por ello, una cierta can-
tidad de la energa del ATP puede almacenarse en
las clulas mediante la formacin de creatn-fosfa-
to. La hidrlisis posterior de este compuesto ori-
gina una cantidad limitada de ATP de rpida utili-
zacin (ver Captulo 3.15). Con esta excepcin, la
imposibilidad de almacenar ATP obliga a su obten-
cin inmediata a partir de los nutrientes energti-
cos circulantes y de los depsitos de glucgeno o
triglicridos.
Desde el punto de vista energtico, el almace-
namiento de triglicridos es mucho ms favora-
ble que el de hidratos de carbono. Como se ha
comentado anteriormente, las grasas son ms ri-
cas en hidrgeno, por lo que generan proporcio-
nalmente mucha ms energa que los hidratos de
carbono. Por otra parte, el glucgeno es una ma-
cromolcula muy ramificada que ocupa mucho es-
pacio celular y que, adems, al contrario de lo que
ocurre con los triglicridos, se acompaa de una
gran cantidad de agua. El glucgeno es fundamental,
sin embargo, porque se hidroliza a glucosa de for-
ma muy rpida, lo que facilita el mantenimiento de
la glucemia en los periodos interdigestivos.
3.2. Metabolismo intermediario
El metabolismo, como ya se ha indicado, incluye
el anabolismo y el catabolismo. Se denominan vas
o rutas catablicas a las series de reacciones por
las que las grandes molculas se degradan en mo-
lculas ms sencillas, con generacin directa o in-
directa de energa. Las vas o rutas anablicas son
los procesos de sntesis de macromolculas a par-
tir de dichas molculas simples y requieren aporte
energtico. Ciertas vas metablicas pueden con-
siderarse tanto degradativas como biosintticas
40
por lo que reciben el nombre
de anfiblicas.
3.2.1. Fases
del metabolismo
intermediario
Es muy til considerar tres
grandes fases en las rutas centra-
les del metabolismo intermedia-
rio (Figura 11).
Fase I. Relaciona las macromolculas (prote-
nas, polisacridos y triglicridos) con las molcu-
las simples correspondientes (aminocidos, hexo-
sas, cidos grasos y glicerol).
La obtencin de molculas simples a partir de
macromolculas se realiza a nivel digestivo para
posibilitar la absorcin de azcares, aminocidos,
y cidos grasos y glicerol. En los dems territorios
del organismo, estos procesos tienen un significa-
do diferente. La sntesis de triglicridos (hgado y
tejido adiposo) y glucgeno (hgado y msculo) se
produce con fines de almacenamiento de energa.
Posteriormente, esta energa podr utilizarse
por los distintos tejidos tras los procesos hidro-
lticos correspondientes y la formacin de nuevo
de glucosa, cidos grasos y glicerol. Es interesante
destacar que la formacin de las macromolculas
a partir de las molculas simples necesita el apor-
te energtico del ATP. En cambio, el proceso con-
trario no produce energa, aunque posibilite su ex-
traccin posterior.
En cuanto a las interconversiones aminocidos-
protenas, se trata de un proceso muy diferente, en
el que no existen en principio connotaciones ener-
gticas. La sntesis de protenas a partir de amino-
cidos se produce en todos los tejidos de manera
continua, lo mismo que el proceso proteoltico in-
verso para garantizar el buen funcionamiento del
organismo (ver Captulo 1.6). Conviene aadir, sin
embargo, que durante el ayuno se produce una
importante protelisis muscular con fines gluco-
neognicos (ver ms adelante).
Fase II. Relaciona estas molculas simples con
el acetil-CoA.
Los cidos grasos se utilizan en algunos tejidos
(especialmente hgado y tejido muscular) con fi-
nes energticos. La degradacin de los cidos gra-
sos produce NADH, FADH2 y acetil-CoA (ver
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 11. Las tres grandes fases del metabolismo.
Captulo 1.12). Los coenzimas reducidos pueden
utilizarse directamente en las cadenas de trans-
porte electrnico, mientras que el acetil-CoA ne-
cesita su metabolizacin posterior en la Fase III,
que se detallar ms adelante.
La glucosa se utiliza en todos los tejidos como
fuente energtica principal. En la mayor parte de
los casos, la metabolizacin de la glucosa transcu-
rre por la va glucoltica, con produccin de NADH
y acetil-CoA, que se metabolizar posteriormente
en la Fase III. Sin embargo, en algunos tejidos (eri-
trocitos, cristalino, mdula renal y, especialmente,
msculo esqueltico en condiciones de ejercicio
exhaustivo y, por tanto, de hipoxia) la gluclisis se
realiza hasta lactato, obtenindose una cierta canti-
dad de ATP por fosforilacin a nivel de sustrato.
La utilizacin catablica de los aminocidos slo se
produce en determinadas circunstancias fisiolgicas,
tales como el ayuno. Existen muchas vas metablicas
distintas para esta metabolizacin dada la diversidad
estructural de los 20 aminocidos que constituyen
las protenas. Algunas de estas vas conducen al ace-
til-CoA, como en los casos anteriores; en otros ca-
sos, el catabolismo de los aminocidos origina meta-
bolitos de la gluclisis o del ciclo de Krebs.
Mientras que las vas catablicas de la fase II tie-
nen un punto de convergencia que es la formacin
de acetil-CoA, las vas anablicas correspondientes
muestran ms diferencias. De hecho, slo la biosn-
tesis de los cidos grasos se realiza a partir de di-
cho acetil-CoA. Para los otros casos se puede esta-
blecer de manera simplificada que los precursores
para la sntesis de glucosa y aminocidos son el pi-
ruvato (procedente de la gluclisis) y algunos me-
tabolitos del ciclo de Krebs (-cetoglutarato y
oxalacetato).
41
Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes

Aunque en el esquema representa-

do en la Figura 11, las vas catabli-
cas y anablicas transcurren de forma
paralela, esto es slo una aproxima-
cin didctica. En realidad, es cierto
que algunas reacciones son reversi-
bles y pueden funcionar en ambos
sentidos. Sin embargo, la mayora de
las etapas de las vas catablicas y ana-
blicas estn catalizadas por enzimas
distintas. Incluso, en algunos casos
transcurren en territorios celulares
diferentes, como se comentar ms
adelante.Todo ello permite una mejor
regulacin fisiolgica.
Fase III. Est constituida por el
metabolismo oxidativo del acetil-
CoA, es decir, el ciclo tricarboxlico
(ciclo de Krebs), cadena respiratoria y
fosforilacin oxidativa. Desde el pun-
to de vista catablico, esta fase pue-
de considerarse como la va final co-
mn del aprovechamiento energtico
de todos los nutrientes. Se trata, en
principio, de una va exclusivamente
catablica e irreversible. Sin embargo,
como se ver ms adelante, algunos Figura 12. Ciclo de Krebs (ciclo de los cidos tricarboxlicos).
componentes del ciclo tricarboxlico
se utilizan en las etapas iniciales de la biosntesis de a) Primera fase del ciclo de Krebs. Snte-
glucosa, aminocidos o cidos grasos. Por eso, esas sis e isomerizacin del citrato. La primera re-
etapas se consideran rutas anfiblicas. accin del ciclo tricarboxlico consiste en la condensa-
cin de una molcula de acetil-CoA con una molcula
de oxalacetato para formar citrato. Posteriormente, el
3.2.2. Ciclo tricarboxlico citrato se isomeriza a isocitrato (Figura 13).
(ciclo de Krebs) La primera reaccin est catalizada por la enzi-
ma citrato sintasa. No se requiere aporte energti-
El ciclo de Krebs est constituido por ocho eta- co porque el acetil-CoA se hidroliza durante la reac-
pas enzimticas, algunas de ellas muy complejas, cin, proporcionando la energa necesaria. Como se
que transcurren en la matriz mitocondrial (con la ha comentado anteriormente (ver apartado 3.1.1), to-
excepcin de la reaccin catalizada por la succi- dos los acil-CoA contienen un enlace rico en energa
nato deshidrogenasa, que se produce en la propia de hidrlisis (un tioster), cuya formacin necesit
membrana interna mitocondrial, junto a las cade- con anterioridad el correspondiente aporte energ-
nas de transporte electrnico) (Figura 12). tico. La reaccin siguiente consiste en la isomeriza-
Si se considerara un ciclo cerrado, sin entra- cin del citrato a isocitrato mediante la accin catal-
das ni salidas de intermediarios, podra resumirse su tica de la aconitasa. Esta enzima deriva su nombre del
funcionamiento como la combustin del resto ace- cis-aconitato, un intermediario de la reaccin.
tilo del acetil-CoA, con produccin de dos molcu- El citrato y el isocitrato tienen tres grupos car-
las de dixido de carbono y varios coenzimas redu- boxlicos, lo que justifica la denominacin de ciclo
cidos (tambin se produce GTP, que es equivalente tricarboxlico (en realidad, ciclo de los cidos tri-
y, por tanto, intercambiable con el ATP). carboxlicos).

42
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 13. Sntesis e isomerizacin del citrato. 1: citrato
sintasa; 2: aconitasa.
b) Segunda fase del ciclo de Krebs. Des-
carboxilaciones oxidativas. En esta segunda
fase del ciclo de Krebs se producen sendas descar-
boxilaciones oxidativas con produccin de coenzi-
mas reducidos (Figura 14).
En la primera reaccin de esta fase tiene lugar la
conversin del isocitrato en -cetoglutarato cata-
lizada por la isocitrato deshidrogenasa. Se produce
la oxidacin del resto hidroxilo a carbonilo con ge-
neracin de coenzima reducido. Como consecuen-
cia de la creacin del grupo carbonilo, el restan-
te carboxilo situado en posicin se pierde como
dixido de carbono.
Figura 14. Descarboxilaciones oxidativas en el ciclo de
Krebs. 1: isocitrato deshidrogenasa; 2: -cetoglutarato deshi-
drogenasa.
Existen dos formas isoenzimticas de la isocitrato
deshidrogenasa (ver Captulo 1.3): isoenzimas son en-
zimas con actividad semejante pero de distinta natu-
raleza proteica). Una de ellas colabora con el NAD
(produciendo NADH) y otra colabora con el NA-
DP (produciendo NADPH). Como se detallar en
los Captulos 1.9 y 1.12, el NADPH se utiliza funda-
mentalmente en misiones biosintticas y no es una
fuente de electrones en las cadenas respiratorias,
por lo que la existencia de esta isoenzima en el ciclo
de Krebs es un tanto sorprendente. Parece que esta
isoenzima mantiene la actividad basal del ciclo con
independencia de las circunstancias fisiolgicas. En
cambio, la otra isoenzima, que genera NADH para
las cadenas mitocondriales de transporte electrni-
co, se activa de acuerdo con las necesidades energ-
ticas (ver ms adelante).
La descarboxilacin oxidativa del -cetogluta-
rato es mucho ms compleja. Se trata de una reac-
43
Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes

Figura 15. Formacin de succinato por la accin de la

enzima succinato tiokinasa.

cin en la que intervienen varios coenzimas, algu-

nos ya mencionados, como NAD, FAD y coenzima
A, y otros an no descritos, como el cido lipoico
y el pirofosfato de tiamina. El proceso es idntico
al que tiene lugar para convertir el piruvato en ace-
til-CoA, que ser detallado en el Captulo 1.21. La
oxidacin del -cetoglutarato produce finalmente
succinil-CoA y NADH.
c) Tercera fase del ciclo de Krebs. Fos-
forilacin a nivel de sustrato. En esta fase se
produce la conversin del succinil-CoA en succina-
to. Al tratarse de un acil-CoA, la hidrlisis del enla-
ce tioster produce energa, que se aprovecha por
fosforilacin a nivel de sustrato mediante la snte-
sis de GTP. La reaccin est catalizada por la succi-
nato tiokinasa (Figura 15).
Posteriormente, el GTP genera ATP mediante
una reaccin de intercambio catalizada por la nu- Figura 16. Oxidacin del succinato y recuperacin del oxa-
cletido difosfato kinasa: lacetato. 1: succinato deshidrogenasa; 2: fumarasa; 3: malato
deshidrogenasa.
GTP + ADP = GDP + ATP

d) Cuarta fase del ciclo de Krebs. Oxi-
dacin del succinato y regeneracin del
oxalacetato. En esta fase se producen dos reac-
ciones de xido-reduccin que producen FADH2 y
NADH, separadas por una reaccin de hidratacin
(Figura 16).
La primera de estas reacciones transforma el suc-
cinato en fumarato con produccin de FADH2. La
enzima responsable de catalizar este proceso (succi-
nato deshidrogenasa) se diferencia de las dems en-
zimas del ciclo por su localizacin en la membrana
interna mitocondrial, mientras que las otras se en-
cuentran en la matriz. De hecho, la succinato deshi-
drogenasa forma parte del complejo II de la cadena
respiratoria, por lo que el FADH2 cede sus electro-
nes a nivel del coenzima Q (ver apartado 3.1.2).
La reaccin siguiente, catalizada por la enzima
fumarasa, consiste en la hidratacin del fumarato
para originar malato. Posteriormente, el malato se
oxida a oxalacetato, en reaccin catalizada por la
malato deshidrogenasa, con produccin de NADH.
De esta forma se regenera el oxalacetato y puede
volver a funcionar el ciclo.
e) Rendimiento energtico del ciclo
de Krebs. Como se acaba de describir, una vuel-
ta completa del ciclo de Krebs genera tres mol-
culas de NADH, una de FADH2 y un GTP. Se pue-
de concluir, por tanto, de forma aproximada, que se
producen 10 molculas de ATP. En efecto, cada mo-
lcula de NADH genera 2,5 de ATP y el FADH2 ge-
nera 1,5 (ver apartado 3.1.2), mientras que el GTP
equivale a una molcula de ATP.

44
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 17. Algunas vas anfiblicas del ciclo de Krebs. PEP: fosfoenolpiruvato.
f) Regulacin del ciclo de Krebs. El fun-
cionamiento del ciclo de Krebs est controlado
fundamentalmente por el estado energtico de la
clula, como era lgico esperar, dado su carcter
de turbina metablica. Cuando la clula se en-
cuentra en condiciones de plenitud energtica, los
niveles de ATP son altos mientras que los de ADP
son bajos. Por el contrario, la escasez energtica
se caracteriza por altos niveles de ADP y baja can-
tidad de ATP. Por otra parte, dada la estrecha re-
lacin entre el funcionamiento de las cadenas de
transporte electrnico y la fosforilacin oxidativa,
los niveles de los coenzimas reducidos se corres-
ponden con las concentraciones de ATP. Se puede
concluir, por tanto, que el funcionamiento del ciclo
ser tanto mayor cuanto menos ATP y ms ADP
existan en la clula.
Los puntos concretos de control son las etapas
enzimticas catalizadas por la isocitrato deshidro-
genasa y por la -cetoglutarato deshidrogenasa. Se
trata de dos enzimas cuya actividad se regula por
las seales celulares que se acaban de mencionar.
La isocitrato deshidrogenasa ligada al NAD es ac-
tivada por ADP e inhibida por ATP y NADH. La -
cetoglutarato deshidrogenasa tambin es inhibida
por ATP y NADH, as como por
su producto, el succinil-CoA. En
el msculo esqueltico, ambas
enzimas son activadas, adems,
por los aumentos de las concen-
traciones intramitocondriales
de iones calcio que acompaan
al estmulo elctrico de la activi-
dad muscular.
g) Aspectos anfiblicos
del ciclo de Krebs. La es-
tructura cerrada del ciclo de
Krebs que se acaba de describir
no se corresponde exactamente
con la realidad en nuestras clu-
las. Algunos de sus intermedia-
rios pueden provenir de otros
orgenes, especialmente de ami-
nocidos (ver Captulo 1.14). Por
otra parte, en otros casos, di-
chos intermediarios tambin
pueden escapar del ciclo con
fines biosintticos. As, el oxa-
lacetato se utiliza en la gluco-
neognesis como sustrato de la
fosfoenolpiruvato carboxikinasa (ver Captulo 1.9),
mientras que el citrato sale de la mitocondria para
convertirse en acetil-CoA y dar origen a los cidos
grasos (ver Captulo 1.12). Por otra parte, el oxa-
lacetato y el -cetoglutarato pueden originar as-
partato y glutamato por transaminacin y pueden
incorporarse posteriormente a las protenas (ver
Captulo 1.14). Algunas de estas vas anfiblicas se
muestran esquemticamente en la Figura 17.
3.2.3. Papel de las vitaminas y
los minerales en el metabolismo
Las grandes rutas metablicas indicadas en la
Figura 11 estn compuestas por mltiples reac-
ciones, estando la prctica totalidad de las mismas
catalizadas por enzimas, muchas de las cuales re-
quieren el concurso de uno o varios coenzimas. La
mayora de estos coenzimas son derivados de al-
gunas vitaminas (ver Captulo 1.21). Por ello, para
un correcto funcionamiento del metabolismo ha-
cen falta niveles adecuados de dichas vitaminas. Las
deficiencias en su aporte afectarn, por tanto, a las
etapas en las que intervienen, produciendo altera-
45
Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes

Figura 18. Algunas vas metablicas en las que intervienen coenzimas derivados de vitaminas. CoA: coenzima A; FAD: flavn-
adenn dinucletido; NAD: nicotn-adenn dinucletido; PLP: piridoxal-fosfato;TPP: tiamina pirofosfato.

ciones bioqumicas que pueden llegar a conducir
en los casos ms acusados a las alteraciones pato-
lgicas correspondientes. Por ejemplo, el pirofos-
fato de tiamina es un coenzima derivado de la vi-
tamina B1 que interviene en la reaccin catalizada
por la piruvato deshidrogenasa. Esta reaccin con-
siste en el paso de piruvato a acetil-CoA y cons-
tituye una etapa decisiva en la utilizacin oxidativa
de la glucosa (ver Captulo 1.9). Dada la importan-
cia de la glucosa como sustrato metablico de las
neuronas, la deficiencia de tiamina afecta al sistema
nervioso originando el cuadro clnico del beri-beri.
A ttulo indicativo, en la Figura 18 se sealan al-
gunas formas coenzimticas de varias vitaminas
que intervienen en las rutas catablicas centrales.
Algunos elementos minerales forman parte de la
constitucin de enzimas o intervienen como cofac-
tores en sus funciones catalticas. As, por ejemplo,
el cobre forma parte de numerosas enzimas, entre
las que cabe destacar la citocromo oxidasa, que ca-
taliza la ltima etapa en la cadena respiratoria (ver
apartado 3.1.2). Por otra parte, el magnesio se utili-
za como cofactor en las reacciones catalizadas por
las kinasas, como la hexokinasa, que interviene en
la formacin de glucosa-6-fosfato a partir de glu-
cosa, iniciando as su metabolizacin en los tejidos
perifricos (ver Captulo 1.9). Al igual que en el caso
de las vitaminas, las deficiencias en alguno de estos
minerales puede llevar consigo las perturbaciones
metablicas correspondientes. As, la falta de co-
bre puede originar trastornos nerviosos por la in-
eficacia de la citocromo oxidasa, dada la trascen-
dencia del metabolismo oxidativo en las neuronas.
Los alimentos muy refinados carecen prctica-
mente de vitaminas y minerales, por lo que sus ma-
cronutrientes originan nicamente caloras (calo-

46
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 19. Localizacin intracelular de algunas enzimas y procesos metablicos.
ras vacas). El abuso de este tipo de alimentos
(grasas, aceites, pan blanco, azcar, alcohol, etc.)
puede, por tanto, originar deficiencias vitamnicas
y minerales, y repercutir de forma muy negativa en
el metabolismo.
3.2.4. Compartimentacin celular
Los procesos metablicos se localizan en dife-
rentes compartimentos celulares. As, la gluclisis
se desarrolla en el citosol y el ciclo tricarboxlico
se produce en la mitocondria mientras que el ci-
clo de la urea utiliza ambos territorios. En la Fi-
gura 19 se indica la localizacin celular de algu-
nos de los principales procesos metablicos. La
compartimentacin celular plantea problemas de
transporte de metabolitos y coenzimas, y puede
jugar un papel importante en la regulacin de los
correspondientes procesos. En algunos casos, los
metabolitos pueden acceder a localizaciones celu-
lares diferentes mediante transportadores espec-
ficos.Ya se ha descrito anteriormente (ver apartado
3.1.2) la existencia de transportadores para que el
ATP pueda salir de la mitocondria y el ADP pueda
penetrar en este orgnulo. Un sistema ms com-
plejo lo constituyen las denominadas lanzaderas,
que se utilizan cuando no existen transportadores
adecuados. Las lanzaderas ms caractersticas son
las que transportan los equivalentes de reduccin
entre el citosol y la mitocondria.
Como se ver en el Captulo 1.9, durante el
transcurso de la gluclisis se generan equivalen-
tes de reduccin en forma de NADH en el cito-
sol. Estos coenzimas reducidos no pueden acceder
a las mitocondrias para su aprovechamiento oxida-
tivo, porque la membrana interna mitocondrial es
impermeable para dichas molculas. Sin embargo,
existe la posibilidad de utilizar el NADH para re-
ducir a un metabolito capaz de atravesar la mem-
brana mitocondrial. Una vez en el interior de este
orgnulo, se procede a la regeneracin de la for-
ma oxidada del metabolito con produccin intra-
mitocondrial del coenzima reducido, que ya puede
utilizarse en las cadenas de transporte electrni-
co. Por ltimo, el metabolito oxidado vuelve al ci-
tosol para permitir el funcionamiento continuo de
la lanzadera.
En la Figura 20 se esquematizan dos sistemas
de lanzadera para la utilizacin del NADH citos-
lico procedente de la gluclisis. El primero de ellos
se denomina lanzadera del glicerol-fosfato, que
47
Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes

Figura 20. Lanzaderas del glicerol-fosfato (A) y del malato-aspartato (B). MDH: malato-deshidrogenasa; ASAT: aspartato-ami-
notransferasa.

es el nombre de uno de los metabolitos utilizados
para atravesar la membrana mitocondrial. Como
puede observarse, la oxidacin intramitocondrial
del glicerol-fosfato genera FADH2. Esto supone
una ligera prdida de poder energtico, puesto que
este coenzima origina menos ATP que el NADH.
Por otra parte, esta lanzadera es de carcter irre-
versible, lo que asegura el rendimiento energtico
del proceso.
La lanzadera de malato-aspartato es un po-
co ms compleja. El NADH se utiliza para redu-
cir el oxalacetato con produccin de malato. Este
metabolito penetra en la mitocondria y es oxida-
do a oxalacetato con produccin de NADH. Sin
embargo, la membrana interna mitocondrial es im-
permeable al oxalacetato, por lo que se necesitan
unas reacciones adicionales de transaminacin pa-
ra convertir el oxalacetato en aspartato, compues-
to que dispone de un transportador especfico pa-
ra atravesar la membrana.
En esta lanzadera no hay prdida de poder
energtico. Por otra parte, es de carcter rever-

48
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
sible. Como se ver en el Captulo 1.9, esta cua-
lidad es interesante porque permite utilizar el
poder reductor mitocondrial para el proceso glu-
coneognico.
Existen otros mecanismos para atravesar la
membrana mitocondrial, como se ver con deta-
lle en el Captulo 1.12. As, los cidos grasos de ca-
dena larga entran en la mitocondria para su utili-
zacin oxidativa tras su conversin en derivados
de la carnitina. Por otra parte, el acetil-CoA mito-
condrial procedente del metabolismo glucdico de-
be salir al citosol para la biosntesis de cidos gra-
sos (lipognesis), pero la membrana mitocondrial
es impermeable al acetil-CoA.
Para resolver este problema, y como ya se ha
comentado (ver apartado 3.2.1), se utiliza la pri-
mera etapa enzimtica del ciclo de Krebs, que
origina citrato. Este compuesto tiene un trans-
portador especfico que le permite salir al cito-
sol donde se produce su conversin posterior
en acetil-CoA.
3.2.5. Compartimentacin tisular
La mayor parte de las clulas del organismo son
capaces de realizar las principales vas metablicas,
pero existen generalmente diferencias cuantitati-
vas en el funcionamiento de las mismas. As, por
ejemplo, la sntesis de colesterol es mucho ms im-
portante en el hgado que en los dems tejidos.
Adems, hay clulas que carecen del equipamiento
enzimtico necesario para llevar a cabo determina-
dos procesos catablicos o biosintticos. El ejem-
plo ms caracterstico lo constituyen los eritroci-
tos, en los que no se da el ciclo tricarboxlico por
carecer de mitocondrias.
Un corolario importante de las diferentes capaci-
dades metablicas de los tejidos es la existencia de
intercambios tisulares de nutrientes y metabolitos.
Los principales rganos y tejidos implicados en es-
tas interrelaciones son el hgado, el msculo, el ce-
rebro, el tejido adiposo y los eritrocitos.
El hgado tiene un papel fundamental en el man-
tenimiento de la glucemia. Puede almacenar gluco-
sa como glucgeno y puede sintetizarla por glu-
coneognesis. De esta forma, garantiza niveles de
glucosa adecuados para su utilizacin para los te-
jidos glucodependientes, especialmente el cerebro.
Es interesante destacar, sin embargo, que la gluco-
neognesis se produce durante el ayuno a partir de
aminocidos musculares, lo que lleva consigo la des-
truccin de las correspondientes protenas.
Tambin es importante el hgado en el metabo-
lismo lipdico. Por una parte, juega un papel princi-
pal en la sntesis y en la utilizacin de las diferentes
lipoprotenas sanguneas. Por otra parte, es el res-
ponsable de la sntesis de los compuestos cetnicos
a partir de los cidos grasos. Los compuestos ce-
tnicos son cruciales para el metabolismo cerebral
durante el ayuno prolongado. Sin embargo, su pro-
duccin excesiva, como ocurre en la diabetes des-
compensada, se acompaa de alteraciones patol-
gicas severas.
El hgado es la sede principal del metabolismo
de los aminocidos, de su utilizacin energtica o
gluconeognica y de la desintoxicacin del amonia-
co producido en estas reacciones mediante la for-
macin de urea. Tambin es el rgano en el que se
sintetizan los principales derivados nitrogenados de
los aminocidos.
Resulta evidente que el hgado funciona como
una estacin intermedia que regula el aporte de
los diferentes nutrientes a los dems tejidos de
acuerdo con la composicin de la dieta y las dems
circunstancias fisiolgicas. Sin embargo, los tejidos
extrahepticos no funcionan como meros recepto-
res de dichos nutrientes, sino que envan a su vez
al hgado y a otros tejidos determinados productos
de su metabolismo. Como se acaba de describir, el
msculo contribuye a la gluconeognesis heptica
mediante la degradacin de sus propias protenas,
mientras que el tejido adiposo permite la cetogne-
sis heptica a travs de la degradacin de los trigli-
cridos previamente almacenados.
Al contrario de lo que sucede en los tejidos ya
mencionados, el cerebro no dispone de cantidades
significativas de reserva energtica, por lo que ne-
cesita el aporte continuo de glucosa. Este aporte
puede disminuir, en parte, durante el ayuno prolon-
gado, porque en estas condiciones se utilizan tam-
bin los compuestos cetnicos. El metabolismo
energtico cerebral es cuantitativamente importan-
te y siempre de tipo oxidativo aerobio.
Como se ha descrito con anterioridad, los eri-
trocitos no tienen mitocondrias, por lo que su
metabolismo es exclusivamente glucoltico anae-
robio. Por ello, producen continuamente lactato.
Este metabolito puede ser utilizado por otros te-
jidos, especialmente el hgado y el msculo car-
49
 Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes

Figura 21. Algunas interrelaciones metablicas entre hgado, msculo y tejido adiposo.

diaco. Las relaciones metablicas entre los tejidos En la Figura 21 se sealan algunas de estas in-
son muy complejas y varan con el estado fisiol- terrelaciones, que se desarrollarn en posterio-
gico, tipos de dieta o circunstancias patolgicas. res captulos.

50
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
4. Resumen
Los macronutrientes (hidratos de carbono, lpi-
dos y protenas) son utilizados en el organismo
como fuentes de energa y como componentes
estructurales. Algunos elementos minerales
tienen funcin estructural y muchos de ellos
desempean tambin funciones reguladoras. La
mayora de las vitaminas tienen derivados coen-
zimticos necesarios para la actividad metablica,
aunque dos de ellas, las vitaminas A y D, modulan
directamente la expresin gnica.
El organismo humano no es capaz de sintetizar
toda la amplia gama de compuestos qumicos
necesarios para su funcionamiento normal, por
lo que algunos de estos compuestos deben ser
aportados por la dieta y son denominados nu-
trientes esenciales. En este grupo se incluyen a
las vitaminas, algunos cidos grasos y algunos
aminocidos. Se consideran compuestos se-
miesenciales, o condicionalmente esenciales,
aquellos que pueden ser sintetizados por el
organismo, pero en cantidades insuficientes
en determinados estados de requerimientos
aumentados (purinas y algunos aminocidos).
El organismo dispone de mecanismos que
regulan el balance energtico, de manera que
si la ingesta supera al gasto, se produce un al-
macenamiento de glucgeno y triglicridos. De
manera inversa, estos depsitos pueden ser uti-
lizados como fuente de energa en condiciones
de aporte inferior al gasto. Es importante se-
alar, sin embargo, que aunque la composicin
corporal permanezca constante (ingesta igual a
gasto), ello no significa que las partes constitu-
yentes permanezcan estticas. Por el contrario,
la mayora de los sustratos metablicos estn
siendo continuamente utilizados y reemplaza-
dos (recambio o turnover metablico).
La obtencin de energa a partir de los nutrientes
se puede realizar con el concurso del oxgeno (fos-
forilacin oxidativa) o en su ausencia (fosforilacin
a nivel de sustrato). La fosforilacin oxidativa pro-
porciona mucha ms energa y es el procedimiento
preferente. De manera general, puede decirse que
las macromolculas (protenas, polisacridos y
triglicridos) se transforman en molculas simples
(aminocidos, glucosa y cidos grasos) que poste-
riormente originan acetil-CoA. ste se metaboliza
en el ciclo de Krebs produciendo coenzimas redu-
cidos, especialmente NADH. La oxidacin de este
coenzima en las cadenas respiratorias mitocon-
driales origina finalmente ATP, que es utilizado para
toda la actividad celular.
El ATP no se almacena, sino que tiene que for-
marse al mismo tiempo que se utiliza. Sin em-
bargo, en algunos tejidos, especialmente el teji-
do muscular, existe la posibilidad de almacenar
una sustancia que se transforma muy fcilmente
en ATP y viceversa: el creatn-fosfato. Con esta
excepcin, la imposibilidad de almacenar ATP
obliga a su obtencin inmediata a partir de los
combustibles circulantes o de los depsitos de
glucgeno o triglicridos.
Los procesos metablicos se localizan en dis-
tintos compartimentos celulares. Esta compar-
timentacin celular plantea problemas de trans-
porte de metabolitos y coenzimas a travs de las
correspondientes membranas. En ocasiones, los
metabolitos pueden acceder a localizaciones ce-
lulares diferentes mediante transportadores es-
pecficos. Otras veces, el problema de transporte
se resuelve mediante el sistema de las llamadas
lanzaderas, como sucede especialmente con
las lanzaderas de coenzimas reducidos.
La mayor parte de las clulas del organismo
son capaces de realizar las principales vas me-
tablicas, pero existen generalmente diferencias
cuantitativas en el funcionamiento de las mismas.
Como resultado de estas diferentes capacidades
metablicas, existe un importante intercambio
de nutrientes y metabolitos entre los tejidos. Los
principales rganos implicados en estas interre-
laciones son el hgado, el msculo, el cerebro, el
tejido adiposo y los eritrocitos, siendo el hgado
el principal responsable del mantenimiento del
equilibrio metablico intertisular.
51
 Captulo 1.2. Funciones y metabolismo de los nutrientes
5. Bibliografa
Brody T. Nutritional Biochemistry. 2nd ed. Academic Press. San
Diego, California, 1999.
Libro que analiza con detalle la estructura, as como la digestin,
absorcin y destino metablico de los nutrientes.
Gibney M, MacDonald I, Roche HM. Nutrition & Metabolism,
Blackwell Publishing Company. London, 2003.
Libro muy actualizado que enfoca la nutricin y el metabolismo
desde un punto de vista integrado; est especialmente diseado
para el aprendizaje de la nutricin.
Medina JM, Snchez de Medina F, Vargas AM. Bioqumica, 2 ed.
Sntesis. Madrid, 2003.
Manual bsico de Bioqumica que incluye referencias a los aspec-
tos nutricionales ms destacados.
Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. Harpers Illustrated
Biochemistry, 26th ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New
York, 2003.
Libro muy completo y muy actualizado, que relaciona la bio-
qumica humana con las alteraciones patolgicas y la medicina
molecular.
6. Enlaces web
www.nlm.nih.gov/medlineplus/foodnutritionandmetabolism.html
www.indstate.edu/theme/mwking
www.vh.org/navigation/vh/topics/pediatric_provider_food_nutrition_and_metabolism.html
www.science.gov/browse/w_127G.htm
www.directory.net/Health/Conditions_and_Diseases/Nutrition_and_Metabolism_Disorders
www.healthcyclopedia.com/nutrition-and-metabolism-disorders.html
52
Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of Biochemistry
3 ed. Omega. Barcelona, 2001.
Manual clsico de la bioqumica moderna; proporciona espe-
cialmente una visin muy clara de los constituyentes biolgicos
(la ya clebre lgica molecular de la materia viva) y del me-
tabolismo.
Salway JG. Una ojeada al metabolismo, 2 ed. Omega. Barce-
lona, 2002.
Proporciona, como indica su ttulo, la posibilidad de abordar el
metabolismo desde lo ms simple a lo ms complicado, abor-
dando, adems, los aspectos patolgicos ms relevantes (funda-
mentalmente la diabetes) y los relativos al ejercicio.
Sanders T, Emery P. Molecular Basis of Human Nutrition.Taylor
& Francis. London, 2003.
Libro que recoge los aspectos bioqumicos bsicos relacionados
con la utilizacin metablica de los nutrientes.
Stipanuk MH. Biochemical and Physiological Aspects of Human
Nutrition. W.B. Saunders Company. Philadelphia. New York,
2000.
Tratado multiautor, que estudia con detalle la estructura y pro-
piedades de los nutrientes, as como su digestin, absorcin y
metabolismo, y algunos aspectos concretos de las relaciones
entre dieta y enfermedad.
Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL. Bioqumica, 5 ed. Revert.
Barcelona, 2003.
Otro texto clsico de bioqumica, especialmente destacable por
la claridad expositiva y la amenidad de su lectura.
1.3. Bases bioqumicas
de la regulacin metablica

Jos Antonio Gmez Capilla Jos Miguel Fernndez Fernndez

Carolina Gmez Llorente
 Captulo 1.3.

Bases bioqumicas de la regulacin metablica

1. Introduccin

2. Regulacin pasiva del metabolismo

2.1. Regulacin cintica
2.2. Etapas enzimticas
2.3. Unidireccionalidad de las rutas
2.4. Coenzimas diferentes para procesos diferentes
2.5. Compartimentacin a nivel celular

3. Regulacin activa del metabolismo

3.1. Economa de medios
3.2. Inhibicin enzimtica
3.2.1. Inhibicin competitiva
3.2.2. Inhibicin no competitiva
3.2.3. Inhibicin acompetitiva
3.3. Concentracin de la enzima
3.4. Modificacin de la actividad cataltica de una enzima
3.4.1. Alosterismo
3.4.2. Modificacin covalente
3.4.3. AMPc y regulacin de kinasas
3.4.4. Calcio y calmodulina
3.4.5. Activacin por protelisis
3.5. Isoenzimas

4. Ejemplos de mecanismos de regulacin enzimtica

4.1. Inhibicin irreversible
4.2. Inhibicin reversible competitiva
4.3. Regulacin alostrica
4.4. Regulacin por modificacin covalente
 5. Resumen

6. Bibliografa

7. Enlaces web

Objetivos

n Conocer la importancia que tiene el control de las rutas metablicas para la correcta actividad
de los seres vivos.
n Conocer los conceptos bsicos de la regulacin metablica.
n Entender las bases moleculares subyacentes a los mecanismos de regulacin metablica.
n Conocer los mecanismos ms importantes del control de la actividad enzimtica.
n Identificar las enzimas clave que intervienen en el control de las rutas metablicas.
n Entender la importancia de los isoenzimas en el proceso de regulacin de la actividad metablica.
n Comprender la importancia que tiene el conocimiento de las enzimas en el diseo racional de
frmacos.
n Conocer la importancia del mecanismo de regulacin por modificacin covalente como parte de
un sistema integrador de la actividad metablica de distintos tejidos.
1. Introduccin

E
l mantenimiento de la homeostasis es una necesidad bsica para cualquier or-
ganismo, y no slo para responder a los cambios externos, ambientales, sino
tambin a los internos, como, por ejemplo, las variaciones propias del medio in-
terno en funcin de las diferentes fases que se suceden, de forma cclica o lineal, a
lo largo de su vida.
La regulacin de la actividad enzimtica es la herramienta clave para ejecutar es-
tas respuestas al cambio. La regulacin enzimtica tambin es la herramienta del
mantenimiento y regulacin de la actividad metablica, ya que el aparato metabli-
co ha de modularse permanentemente, en funcin de decenas de parmetros, des-
de la disponibilidad de nutrientes hasta las infecciones por agentes patgenos. Las
enzimas reguladoras son tambin elementos clave en los cambios intrnsecos de la
clula (y del organismo globalmente considerado), como la reproduccin y los pro-
cesos de desarrollo y crecimiento. No se puede dejar de lado el que, desde un pun-
to de vista mdico, un porcentaje alto de enfermedades de diversas etiologas in-
cluyen, en uno u otro momento de su desarrollo, la aparicin de disfunciones en el
proceso regulador.
Un importante nmero de agentes patgenos actan alterando la malla metabli-
ca de sus clulas blanco, por ejemplo, introduciendo en ella enzimas reguladoras al-
ternativas, que eluden los mecanismos reguladores. El clera es causado por la lla-
mada toxina del clera, que no es sino una enzima liberada por el Vibrio colerae que
adenila protenas G ligadas a receptores de membrana. Como consecuencia, altera
el mecanismo de transmisin de informacin, por ejemplo, hormonal. En las clulas
del epitelio digestivo esto tiene como consecuencia la activacin incontrolada de
la enzima adenilato ciclasa, lo que a su vez provoca un flujo descontrolado de agua
desde la clula a la luz intestinal, que lleva a la deshidratacin y muerte del enfermo.
Otro caso es el actualmente bien conocido de Yersinia pestis, que caus durante mu-
chos siglos una verdadera diezma de la poblacin humana mediante la introduccin
en nuestras clulas de una protena tirosina fosfatasa exgena. Muchas de nuestras
propias protenas, por ser blanco de esta tirosina fosfatasa, modifican sus activida-
des, alterando su mecanismo normal de funcionamiento en las cascadas enzimticas
de hormonas y factores de crecimiento.
En este mismo sentido, ms aplicado, se puede afirmar que la mayor parte de los
frmacos basan su mecanismo de accin en la modificacin de la actividad de enzi-
mas. Ejemplos pueden ser los antihiperuricmicos, que disminuyen la tasa de uratos
en sangre, o las estatinas como inhibidoras de la HMG-CoA reductasa, la enzima re-
guladora de la sntesis de colesterol.
Los antibiticos ejercen su actividad antibacteriana, principalmente, inhibiendo la
actividad de enzimas del patgeno. As, por ejemplo, la estreptomicina inhibe la ac-
tividad proteosinttica del ribosoma bacteriano, y la penicilina disminuye la activi-
dad enzimtica responsable del mantenimiento de la pared bacteriana. Para un me-
jor entendimiento de estos procesos de regulacin, en el apartado 4 se desarrollan
ejemplos de estos mecanismos.

57
 Captulo 1.3. Bases bioqumicas de la regulacin metablica
2. Regulacin pasiva
del metabolismo
2.1. Regulacin cintica
Los procesos metablicos que regulan el flujo
de intermediarios o metabolitos en las rutas celu-
lares pueden controlarse de forma activa o pasiva.
Esto significa que incluso las enzimas no regulado-
ras participan en la regulacin metablica, por va-
rios mecanismos.
La cintica de las enzimas que muestran un com-
portamiento michaeliano se puede describir me-
diante el estudio de dos valores, a saber, la cons-
tante de Michaelis y la velocidad mxima. El primer
valor es una constante caracterstica de cada en-
zima, que representa la concentracin de sustrato
que provoca una velocidad (cintica) igual a la mi-
tad de la mxima. Se representa como Km. La se-
gunda es la velocidad mxima, una constante que
viene definida como la mayor velocidad que pue-
de alcanzar una reaccin enzimtica a concentra-
cin saturante de sustrato. Este valor se represen-
ta como Vmx.
En primer lugar, la concentracin de sustrato, en
base a la Km y la velocidad mxima de la enzima, as
como su nmero de recambio, determinan la velo-
cidad, y estos valores propios de cada enzima, a su
vez, participan en la del conjunto de la ruta.
Esta respuesta simple de las enzimas michae-
lianas a los cambios de concentracin de sustra-
to es ya, por s misma, un elemento regulador, pa-
sivo (Figura 1).
Figura 1. Cintica de una enzima michaeliana.
58
2.2. Etapas enzimticas
Por otra parte, los procesos metablicos estn
subdivididos a nivel enzimtico, ya que una ruta es-
t dividida en subrutas por la presencia de unas po-
cas enzimas reguladoras.
Las reacciones metablicas son, en mayor o me-
nor grado, reversibles. Esa reversibilidad en algu-
nos momentos podra significar prdida de efi-
ciencia. Por ello, en la prctica, la mayora de las
rutas son irreversibles. La razn es puramente pa-
siva: aunque pueda haber en teora una o varias
reacciones que, aisladas, fueran reversibles, la su-
ma de todas las que componen una ruta es unidi-
reccional, ya que se produce un efecto sumidero.
En efecto, hay dos razones para esto: la concentra-
cin alta de sustrato junto con la mucho menor de
intermediarios y producto final es, por s solo, un
fenmeno pasivo que dirige en un solo sentido la
ruta. Adems, hay que considerar la energa libre
de cada una de las reacciones. Las rutas metab-
licas incluyen con frecuencia enzimas que por su
variacin de energa libre (G) son etapa limitan-
te. Por otra parte, las rutas bidireccionales poseen
una G prxima a 0.
2.3. Unidireccionalidad
de las rutas
Existen rutas que aparentemente parecen bidi-
reccionales, por ejemplo, gluclisis y gluconeog-
nesis. Sin embargo, la observacin detallada per-
mite apreciar que, aunque la mayora
de las enzimas, para cada etapa, son
comunes para las dos direcciones,
sin embargo, se encuentra siempre
algn paso en el que en cada sentido
acta una enzima diferente. Las ca-
ractersticas cinticas de estas pare-
jas complementarias garantizan
que las condiciones de flujo de me-
tabolitos sean en cada situacin uni-
direccionales. Estas parejas de enzi-
mas regulan el flujo de forma pasiva,
aunque con frecuencia una o las dos
exhiben, adems, mecanismos acti-
vos, descritos posteriormente. Es-
te mecanismo se conoce como ci-
clo de sustrato.
 J.A. Gmez Capilla | J.M. Fernndez Fernndez | C. Gmez Llorente
2.4. Coenzimas diferentes
para procesos diferentes
Algunas enzimas requieren para su actividad
coenzimas. stos permiten otras formas de com-
partimentar las rutas metablicas y tambin for-
mas de regulacin de la actividad de las enzimas.
Existen grupos de coenzimas con actividades apa-
rentemente idnticas, que pueden parecer redun-
dantes, especialmente en el caso de las deshidro-
genasas, y muy especialmente la pareja tan similar
estructuralmente NAD+/NADH + H+ y NADP+/
NADPH + H+. Un nico grupo fosfato las diferen-
cia. Este grupo fosfato permite que distintas pare-
jas de enzimas tengan que distinguir entre las dos
molculas de coenzima. La especificidad de la en-
zima por el coenzima es tan alta, en algunos ca-
sos, como por el sustrato. El fosfato cuya ausen-
cia o presencia es el motivo de la existencia de los
dos coenzimas, es el elemento que permite a una u
otra enzima distinguir entre ambos. Las enzimas y
los coenzimas son diferentes para poder distinguir
entre procesos.
As, por ejemplo, el NAD+/NADH + H+ partici-
pa en la cadena mitocondrial de transporte elec-
trnico, mientras que el NADP+/NADPH + H+
participa aportando potencial redox a procesos
biosintticos (p. ej., de cidos grasos). Este meca-
nismo, completamente pasivo, es de gran impor-
tancia biolgica.
Un caso distinto, pero igualmente interesan-
te, es el de las transaminasas. Cada clula po-
see un nmero alto de transaminasas que permi-
ten intercambiar grupos amino entre aminocidos
y -cetocidos. Este mecanismo se entiende, co-
mnmente, como una fase anfiblica comn tanto
para la sntesis de algunos aminocidos (cediendo
un grupo amino al -cetocido correspondiente)
como en su catabolismo, eliminando el grupo ami-
no del aminocido a catabolizar, y sin duda forman
parte de ambos procesos metablicos, pero, ade-
ms, tambin participan en un proceso regulador
pasivo.
En efecto, esa malla de reacciones de transami-
nacin permite, con efectos biolgicos destacados,
que cada clula equilibre las concentraciones rela-
tivas de cada uno de los 20 aminocidos en base
a las necesidades temporales o permanentes de la
clula en cuestin. Es, en suma, un importante me-
canismo regulador pasivo.
2.5. Compartimentacin
a nivel celular
La compartimentacin, especialmente en euca-
riotas, incluye organelas especficas en las que se
desarrollan procesos concretos. As, por ejemplo,
las funciones del aparato de Golgi, las del retculo
endoplsmico, ribosomas, etc., son otras formas de
compartimentacin.
La regulacin pasiva de la actividad enzimtica
expuesta en los prrafos anteriores es slo una ba-
se de partida para entender el conjunto de la acti-
vidad reguladora desarrollada por las enzimas. Las
enzimas pueden ser reguladas mediante mecanis-
mos activos.
3. Regulacin activa
del metabolismo
3.1. Economa de medios
Los sistemas de regulacin activos tienden a
economizar medios. Una ruta completa puede ser
controlada por una nica enzima. Ese mecanismo
simplificador es un elemento bsico. Muchas rutas
son controladas por una nica enzima. La efectivi-
dad de ese nico mecanismo regulador aumenta si
esa enzima reguladora es a la vez la etapa limitante
de la ruta completa.
3.2. Inhibicin enzimtica
Existen tres mecanismos que hacen que una
enzima michaeliana, no reguladora, pueda ver in-
hibida su actividad por la unin con una molcu-
la llamada inhibidor. Se trata de las inhibiciones
competitiva, no competitiva y acompetitiva. Los
anlisis cinticos de estas enzimas en ausencia y
en presencia de los inhibidores permiten distin-
guir estos tres tipos.
Estos inhibidores, en multitud de ocasiones, son
metabolitos que aparecen al final de la ruta meta-
blica en que est integrada la enzima. Este me-
canismo que se produce en un producto final
(o prximo al fin de la ruta) se conoce como re-
troalimentacin o regulacin por producto final, y
es uno de los ms frecuentes mecanismos por los
59
 Captulo 1.3. Bases bioqumicas de la regulacin metablica
Figura 2. Mecanismo de inhibicin por producto final:
acetil-CoA carboxilasa. El producto final de la reaccin acil-
CoA es un inhibidor de la enzima.
que se puede controlar el flujo a travs de una va
metablica. En el apartado 3.4 se vuelve a comen-
tar este mecanismo (Figura 2).
Mltiples molculas e iones disminuyen, tambin,
la actividad de una enzima de forma irreversible
(p. ej., metales pesados), aunque no se puede con-
siderar este fenmeno como objeto directo de es-
te texto, ya que se trata de mecanismos no fisiol-
gicos, se incluye un ejemplo en el apartado 4.1.
3.2.1. Inhibicin competitiva
La inhibicin competitiva se caracteriza por que
el inhibidor es una molcula muy parecida al sus-
trato. Esta similitud es la que permite la accin in-
hibidora, ya que el inhibidor es capaz de ocupar el
centro activo, con la consiguiente disminucin de la
actividad cataltica. En efecto, para un momento da-
do, un cierto nmero de molculas tienen su centro
activo ocupado con otra molcula distinta del sus-
trato. La inhibicin ser mayor o menor en funcin
de la concentracin de sustrato e inhibidor. Esta in-
hibicin es competitiva, ya que sustrato e inhibidor
compiten por el mismo centro de unin. Adems, es
reversible, pues un incremento relativo de sustrato
disminuir la ocupacin del centro activo por el in-
hibidor. Desde un punto de vista cintico, esta inhi-
bicin se manifiesta por aumentar el valor de la Km,
y pasa a llamarse Km aparente.
60
Figura 3. Inhibicin competitiva. Se muestra la lineariza-
cin de Lineweaver-Burk.
En el apartado 4.2 se desarrolla por extenso un
ejemplo de este tipo de inhibicin (Figura 3).
3.2.2. Inhibicin no competitiva
Un inhibidor no competitivo no se une a la enzi-
ma a nivel del centro activo, sino en algn otro lu-
gar de la molcula. Por tanto, un aumento de con-
centracin de sustrato no desplaza al inhibidor.
Estas inhibiciones se caracterizan por una dis-
minucin de la velocidad mxima. El inhibidor se
une a la enzima, disminuyendo su actividad catalti-
ca (Figura 4).
3.2.3. Inhibicin acompetitiva
Hace no muchos aos se encontr este tercer
tipo de inhibicin, que se caracteriza por que el in-
hibidor se une al complejo enzima/sustrato, impi-
diendo la actividad. Estas enzimas ven modificadas
su Km y su Vmx (Figura 5).
3.3. Concentracin de la enzima
Con frecuencia se olvida que el primer mecanis-
mo que determina el flujo en una ruta metablica
es la concentracin de cada una de las enzimas. La
 J.A. Gmez Capilla | J.M. Fernndez Fernndez | C. Gmez Llorente
Figura 4. Inhibicin no competitiva. Se muestra la lineari-
zacin de Lineweaver-Burk.
sntesis y degradacin de protenas es un proceso
permanente en la clula. Permite, entre otras cosas,
asegurar que las protenas sern plenamente fun-
cionales. Este procedimiento afecta a las enzimas.
Adems, los procesos de sntesis y catabolismo
proteico contienen elementos reguladores. El re-
sultado es que la cantidad de enzima puede variar
en funcin a las seales que la sinteticen o degra-
den. La cantidad de una enzima concreta presente
en una clula se deriva de la fraccin catabolismo/
anabolismo de la enzima problema. Ambos proce-
sos son independientes.
La sntesis de enzima es un proceso inducido. Un
buen ejemplo de inductor que incrementa la concen-
tracin de una enzima es el inductor de -galactosi-
dasa en E. coli. En este caso, los inductores (galactosa
o -galactsidos) estn relacionados con la ruta me-
tablica, pero en otros casos no. A los inductores de
este segundo tipo se les llama inductores gratuitos.
Los inductores pueden, y lo hacen frecuentemente,
inducir la sntesis de varias, e incluso de todas, las
enzimas de la ruta. Algunas enzimas, llamadas cons-
titutivas, se expresan sin necesidad de inductor. Una
misma enzima, en diferentes clulas de un mismo or-
ganismo, puede ser constitutiva en una, inducible en
otra y no expresarse en una tercera.
Todos estos fenmenos se dan tambin en eu-
cariotas. La sntesis de aminocidos es inducible en
muchos animales. Algunos productos finales de la
accin de una enzima pueden reprimir la sntesis
de la misma.
Figura 5. Inhibicin acompetitiva. Se muestra la lineariza-
cin de Lineweaver-Burk.
El otro parmetro que determina la concentra-
cin de una enzima, su degradacin, dando lugar a
aminocidos libres, tambin es un proceso regula-
do. Las vas dependientes e independientes de ubi-
quitina son bastante bien conocidas. Las concen-
traciones de sustratos, productos y cofactores,
modulan este proceso (ver Captulo 1.6). Las tasas
de degradacin estn reguladas muy precisamente.
Un ejemplo bien conocido es la actividad de algu-
nas hormonas corticoides sobre el proceso.
En mamferos se encuentran muchas pruebas de
que un cierto nmero de factores fisiolgicos, hor-
monales o dietticos, afectan de forma importante a
las concentraciones de cada enzima en cada momen-
to funcional. Los detalles de estos mecanismos regu-
ladores en eucariotas permanecen an bajo estudio.
3.4. Modificacin de la actividad
cataltica de la enzima
Actualmente se conocen dos grandes grupos
de mecanismos que modifican la actividad catalti-
ca de muchas enzimas: el alosterismo y la modifi-
cacin covalente.
3.4.1. Alosterismo
Las enzimas alostricas constituyen un impor-
tante grupo de enzimas reguladoras. Entre sus ca-
61
Captulo 1.3. Bases bioqumicas de la regulacin metablica

macionales se acompaan
de los cambios de activi-
dad de la enzima.
Una importante carac-
terstica frecuente de es-
tas enzimas es que an-
te la presencia de varios
posibles efectores que
actan sobre la actividad
de la enzima, unindose
a varios centros, la enzi-
ma regula en funcin de
un abanico de situaciones
metablicas.
Estas enzimas carac-
tersticamente tienen ci-
nticas no michaelianas,
aunque la descripcin de
Figura 6. Cintica alostrica: un ejemplo de cintica de una enzima con cooperatividad estas cinticas alostricas
positiva. excede el objetivo de este
Captulo (Figura 6).
ractersticas se encuentra el que estn moduladas En el apartado 4.3 se desarrolla un ejemplo de
por molculas de bajo peso molecular llamadas este tipo de regulacin.
moduladores alostricos. Frecuentemente, pero
no siempre, los moduladores son anlogos estruc-
turales del sustrato. Estos moduladores o efecto- 3.4.2. Modificacin covalente
res pueden ser positivos (activadores) o negativos
(inhibidores). Frecuentemente, como se seal en Es frecuente que las protenas desde el momen-
el apartado 3.2, estos efectores son productos que to de su sntesis hasta su catabolismo se modifi-
aparecen ms adelante en el curso de la ruta me- quen, adquiriendo determinados grupos qumicos,
tablica. El fenmeno se llama regulacin por pro- que se unen mediante enlaces covalentes. As, por
ducto final, aunque a veces no sea exactamente el ejemplo, glicosilaciones, hidroxilaciones y acilacio-
ltimo. Tambin se conoce como retroalimenta- nes, que inducen cambios estructurales, a menudo
cin, que normalmente es negativa (aunque las hay relacionados con la actividad de la protena. En el
positivas) y que constituye un mecanismo muy fre- caso que nos ocupa, de la actividad enzimtica, es-
cuente de control de una ruta metablica. tos fenmenos se dan, aunque participen slo de
Las enzimas alostricas poseen diferentes cen- forma ligera en el control de la actividad de la en-
tros. Frecuentemente estas enzimas poseen cen- zima (p. ej., facilitando la solubilidad o aumentando
tros catalticos y centros reguladores independien- la afinidad por el ligando). Son, casi siempre, cam-
tes, aunque a veces el efector (tanto positivo como bios permanentes.
negativo) es el propio sustrato. En ese caso, se ha- Sin embargo, algunas enzimas presentan dos for-
bla de cooperatividad, positiva o negativa. mas diferentes basadas en la presencia o ausencia
Debido a esta multiplicidad de centros, los efectos de un ligando que se une al resto de la molcula de
cinticos de los efectores sobre la actividad cataltica la enzima mediante un enlace covalente. En gene-
pueden afectar tanto a la Vmx como a la Km. ral, se puede afirmar que una de las formas es ms
La base molecular del alosterismo es el cambio activa que la otra. El cambio de una a otra forma,
de conformacin de la enzima. Sintticamente: las ya que se trata de la generacin de un enlace co-
enzimas alostricas poseen dos conformaciones valente o su eliminacin, requiere a su vez una se-
diferentes, que se conocen como formas (o esta- gunda enzima. Es ms, lo normal es que se requie-
dos) T (tensa) y R (relajada). Los cambios confor- ran dos enzimas, una para incluir en la estructura

62
 J.A. Gmez Capilla | J.M. Fernndez Fernndez | C. Gmez Llorente
al ligando y otra para que la molcula de la enzima
lo pierda. Estos cambios por modificacin covalen-
te juegan un importante papel en la regulacin de
la actividad de las enzimas.
Actualmente, se conocen mecanismos de ade-
nilacin, metilacin y fosforilacin/desfosforilacin. este tipo de regulacin, el de la glucgeno fosfori-
Este ltimo mecanismo resulta especialmente im-
portante, ya que en una clula de mamfero se cal-
cula que hay ms de 5.000 protenas que pueden
fosforilarse y desfosforilarse. La enzima encarga-
da de fosforilar es una protena kinasa, y la que eli-
mina el grupo fosfato es una fosfoprotena fosfata-
sa. Estas enzimas son las que controlan la cantidad
de la enzima regulada por modificacin covalente.
No existe ninguna norma que asocie la actividad/
inactividad de la enzima con el estado fosforilado/
desfosforilado. En unos casos (p. ej., glucgeno fos-
forilasa) la forma ms activa es la fosforilada, mien-
tras en otros (p. ej., glucgeno sintasa) es la forma
desfosforilada la ms activa. En general, la forma ac-
tiva o ms activa de las dos se llama forma a, y la
inactiva o menos activa se llama forma b de la enzi-
ma. As, por ejemplo, la forma ms activa de la glu-
cgeno fosforilasa se llama glucgeno fosforilasa a,
mientras que la inactiva (menos activa) se conoce
como glucgeno fosforilasa b. La fosforilacin se
efecta en un aminocido con grupo hidroxilo, co-
mo serina o tirosina. A las actividades responsables
de la fosforilacin en serina, treonina o tirosina se
conocen como actividades, serina kinasa, treonina
kinasa o tirosina kinasa.
Las protena kinasas y las fosfoprotena fosfata-
sas son, por tanto, al fosforilar o desfosforilar la
enzima, las que regulan su actividad. Estas enzimas
con frecuencia aceptan como sustratos diferentes
enzimas, aunque algunas son especficas de una so-
la enzima.
Por otra parte, las enzimas cuya actividad es re-
gulada por cambios covalentes con frecuencia son,
tambin, reguladas por mecanismos alostricos.
La fosforilacin de una enzima puede actuar so-
bre ciertas caractersticas de la enzima diferentes
de la regulacin de la actividad, por ejemplo, au-
mentando la afinidad por el sustrato, o incluso al
compartimento celular en que se encuentre, o por
la afinidad por los ligandos alostricos que se aca-
ban de citar.
Muchas protenas pueden ser fosforiladas, y, por
tanto, desfosforiladas, en varios residuos. Esto per-
mite, por una parte, que diferentes protena kina-
sas puedan actuar sobre la misma enzima; por otra,
los efectos pueden sumarse, y de esa manera regu-
lar ms finamente la actividad de la enzima, como
se ver posteriormente.
En el apartado 4.4 se desarrolla un ejemplo de
lasa y el de la glucgeno sintasa, que regulan la sn-
tesis y degradacin del glucgeno.
Este mecanismo de regulacin por el que la acti-
vidad de protena kinasas y fosfoprotena fosfatasas
determina la actividad de la enzima es habitualmen-
te la etapa final del mecanismo de accin de hor-
monas y otras seales qumicas. Este tipo de men-
sajeros producen una cascada de accin que entre
sus efectos finales tiene la activacin o inhibicin
de enzimas reguladas por modificacin covalente.
Los segundos mensajeros (AMPc, Ca++, fosfatidil
inositol...), en ese conjunto de reacciones en casca-
da, actan directa o indirectamente sobre las pro-
tena kinasas y las fosfoprotena fosfatasas.
El mecanismo regulador de estas enzimas es
muy sofisticado y verstil, ya que muchas de estas
enzimas poseen diferentes lugares de fosforilacin/
desfosforilacin, lo que permite que diversas kina-
sas y fosfatasas las puedan modular. De esa ma-
nera, una misma enzima puede recibir seales di-
ferentes, que pueden tener orgenes metablicos,
hormonales, etc. A su vez, las protena kinasas y
las fosfatasas pueden actuar sobre diferentes en-
zimas blanco.
La suma de estos dos fenmenos hace que el
conjunto de protenas reguladas covalentemen-
te y el de las kinasas y fosfatasas que las activan/
desactivan formen redes reguladoras mediante las
cuales llegan las diferentes seales efectoras y re-
guladoras que actan a nivel de enzimas.
3.4.3. AMPc y regulacin de kinasas
Adems de las modificaciones covalentes des-
critas anteriormente, existe un caso de modifica-
cin covalente muy interesante, ya que juega un
papel importante en la regulacin del metabolismo
por seales hormonales (ver Captulo 1.5).
Hay un gran grupo de hormonas cuyo segundo
mensajero es el AMPc. Este nucletido monofosfa-
to tiene la capacidad de unirse covalentemente a
una enzima concreta, la protena kinasa AMPc de-
pendiente, que en respuesta a esa unin se activa,
63
Captulo 1.3. Bases bioqumicas de la regulacin metablica
Figura 7. Activacin de los zimgenos pancreticos.
continuando as la cascada de acontecimientos que
comenz con la liberacin de la hormona.
3.4.4. Calcio y calmodulina
La calmodulina es una protena que participa en
la regulacin de la actividad enzimtica. Esta prote-
na, cuando se activa, dispara procesos mediados por
protenas y enzimas. La calmodulina es un interme-
diario en cascadas de accin enzimtica. La unin de
Ca++ con esta protena produce su activacin ejer-
ciendo su accin sobre diferentes enzimas. A su vez,
el calcio es liberado al citoplasma celular en respues-
ta a la llegada de seales hormonales y de otros tipos.
La recaptacin del in hacia sus depsitos celulares
vuelve a dejar a la calmodulina en la forma inactiva.
se es, por ejemplo, el mecanismo de disparo de
la contraccin muscular.
3.4.5. Activacin por protelisis
Muchas enzimas, entre otras algunas digestivas,
otras del sistema de coagulacin y tambin algunas
del sistema inmune del complemento, se secretan
o liberan a fluidos corporales en una forma inactiva
(proenzima o zimgeno). Esas enzimas permanecen
inactivas hasta que una proteasa las activa mediante
un procedimiento llamado escisin proteoltica. Es-
ta proteasa fragmenta, en sitios especficos, al me-
nos, en dos pptidos, al zimgeno. De ellos, uno es
la forma activa de la enzima. Algunos de estos zim-
genos (p. ej., del sistema del complemento) al escin-
64
dirse producen dos pptidos
que poseen actividad La Fi-
gura 7 muestra un esquema
de la activacin de los zim-
genos pancreticos.
Este mecanismo regulador
es importante como parte
de sistemas reguladores pa-
ra el mantenimiento de la ho-
meostasis. Procesos como los
sealados de la coagulacin y
complemento, cuya actuacin
requiere velocidad y ubicui-
dad, estn formados por en-
zimas (p. ej., trombina), cuya
actuacin debe restringirse
a los momentos en que realmente se necesita. Por
otra parte, han de responder en poco tiempo y en
cualquier lugar del organismo. Slo cumpliendo esas
condiciones el resultado de su accin ser deseable.
Al ser liberados en forma inactiva (protrombina, en el
ejemplo que se est planteando) se asegura que est
distribuida, pero es inactiva. Cuando se produce una
seal (kalicrena, kiningeno de alto peso molecular,
factor tisular) se activa la protelisis y la coagulacin
empieza, pero slo en aquella zona del organismo en
que se ha producido la seal. En el caso de las enzi-
mas digestivas, el problema es diferente: la capacidad
autoproteoltica de estas enzimas permite que s se
liberen en forma activa. Al liberarse en forma de zi-
mgenos slo se activan ante una seal de digestin,
en cuyo momento empiezan a actuar. Por otra parte,
hay algunos casos, como el del pepsingeno, en que
es la propia molcula la que se autocataliza ante un
descenso de pH, que a su vez es consecuencia de la
secrecin de ClH de las clulas estomacales. Dicho
cambio de pH se produce por seales generadas por
la ingesta y/o la digestin.
El proceso no se limita a enzimas, ya que algu-
nas hormonas se liberan tambin en forma inactiva
(prohormona) y posteriormente una proteasa, por
el mecanismo descrito, las activa.
3.5. Isoenzimas
Al avanzar en el conocimiento de las enzimas, se
lleg a la conclusin de que algunas de ellas apare-
can en formas diferentes que presentaban compor-
tamientos cinticos, e incluso pesos moleculares o
 J.A. Gmez Capilla | J.M. Fernndez Fernndez | C. Gmez Llorente
nmero de monmeros, distintos. A estas variantes
de una misma enzima se les llam isoenzimas. Una
caracterstica prontamente observada de estas en-
zimas era que cada una de ellas se expresa en un te-
jido distinto, aunque en algunos casos un mismo te-
jido expresa dos o ms formas. Tambin un mismo
tejido puede expresar en diferentes momentos de
su desarrollo. Un ejemplo, aunque de una protena
no enzimtica, es la expresin pre y posnatal de he-
moglobina fetal o adulta. Algunas isoenzimas se ex-
presan de forma diferencial en compartimentos ce-
lulares distintos. Las ornitina transcarbamoilasa I y II
constituye un buen ejemplo.
Estas enzimas forman parte de los mecanismos
de regulacin de organismos complejos, ya que
permiten que diferentes formas isozimticas ten-
gan, por ejemplo, distintos pH ptimos, o distintas
afinidades por el sustrato. La lctico deshidrogena-
sa, por ejemplo, presenta diferentes isoformas, re-
partidas en los diferentes tejidos. As, la forma M
(msculo esqueltico) y la H (msculo cardiaco) se
diferencian en la afinidad por el sustrato, mayor en
la H, en la inhibicin alostrica producida por el pi-
ruvato, alta en la forma M y casi inexistente en la H.
Estas particularidades les permite a las diferentes
isoformas ser ms adecuadas en su funcin, en di-
ferentes tejidos o compartimentos. Algunas de es-
tas enzimas son, adems, reguladoras, y presentan
efectores diferentes.
En la clnica estas enzimas tienen, frecuentemen-
te, un uso diagnstico debido a su expresin en
diferentes tejidos. Las distintas formas de lctico
deshidrogenasa (LDH), al margen de tener caracte-
rsticas diferentes en cada tejido en que se expre-
sa, permiten determinar el origen de dao tisular,
con precisin. La creatina fosfokinasa (CPK) se em-
plea de forma generalizada en la clnica con finali-
dad diagnstica. La presencia de diferentes formas
en el msculo esqueltico y cardiaco la hacen id-
nea para el diagnstico y pronstico de infartos, as
como el diagnstico de patologas de la fibra mus-
cular esqueltica.
4. Ejemplos de mecanismos
de regulacin enzimtica
De acuerdo con lo expuesto en la introduccin
de este Captulo, a continuacin se ilustra con al-
gunos ejemplos la importancia que tiene la regula-
cin de la actividad de las enzimas como parte de
un mecanismo que los organismos vivos han desa-
rrollado a travs del proceso de evolucin y que
les han proporcionado la capacidad de adaptacin
a las variaciones producidas, tanto en su entorno
como a las intracelulares, necesaria para su super-
vivencia.
4.1. Inhibicin irreversible
La actividad cataltica de una enzima se basa en
la capacidad de reordenar los enlaces covalentes
de las molculas que participan en la reaccin ca-
talizada por la enzima, disminuyendo de esta mane-
ra la energa de activacin y, por lo tanto, aceleran-
do la velocidad de la reaccin en la que participa.
Esto se consigue debido a las interacciones que se
producen entre las molculas que van a reaccio-
nar y los grupos funcionales del centro activo de
la enzima.
La inhibicin irreversible se produce cuando los
grupos esenciales para la actividad de la enzima se
destruyen o se combinan mediante enlaces cova-
lentes estables con ciertas sustancias que actan
como inhibidores irreversibles. En este caso, el in-
hibidor inactiva de forma permanente la enzima ac-
tuando como un verdadero veneno enzimtico.
Aunque estos inhibidores no intervienen en el
funcionamiento y en el control normal de la ac-
tividad de los organismos vivos, sin embargo, ad-
quieren su importancia, ya que el uso de ciertos in-
hibidores ha permitido conocer la estructura del
centro activo de algunas enzimas y tambin ha con-
tribuido al desarrollo de frmacos con los que con-
trolar algunos procesos patolgicos.
De particular importancia son los inhibidores
irreversibles que actan reaccionando con un gru-
po hidroxilo de un radical de serina, esencial para
la actividad enzimtica, perteneciente al centro ac-
tivo de una enzima. La importancia de este meca-
nismo de inhibicin enzimtica se pone de mani-
fiesto en los siguientes ejemplos:
La inhibicin irreversible de la actividad de la
enzima quimotripsina con el compuesto diisopro-
pil fluoroacetato permiti conocer que la exis-
tencia de un grupo OH perteneciente a un ami-
nocido serina del centro activo de la enzima era
esencial para su actividad enzimtica.
65
Captulo 1.3. Bases bioqumicas de la regulacin metablica
Figura 8. Inhibicin de la enzima ciclooxigenasa por aspirina.
El descubrimiento de la penicilina supuso un
paso de extraordinaria importancia en el control
de la infeccin bacteriana. Hoy se conoce que su
efecto antibitico reside en un mecanismo de inhi-
bicin irreversible.
La pared bacteriana est formada por un ppti-
do-glicano que consta de una cadena de polisacri-
do entrecruzada con pptidos cortos. Esta estruc-
tura proporciona a la membrana bacteriana una
resistencia mecnica suficiente para poder sopor-
tar su elevada presin osmtica interna.
El entrecruzamiento de las distintas cadenas del
pptido-glicano est catalizado por la enzima glico-
pptido transpeptidasa, que es inhibida por la peni-
cilina a travs de la unin del antibitico, median-
te un enlace covalente, con el grupo hidroxilo de
un resto de serina perteneciente al centro activo.
De esta manera, la enzima queda irreversiblemen-
te inhibida.
Si importante es el mecanismo por el que la peni-
cilina inhibe el crecimiento bacteriano, no menos im-
portante es el mecanismo de accin de un frmaco
tan bsico como la aspirina, debido, entre otras co-
sas, a su uso tan ampliamente extendido y a sus efec-
tos farmacolgicos tales como antiagregante plaque-
tario y, por lo tanto, muy usado en el tratamiento y
control de la enfermedad isqumica vascular, o co-
mo antiinflamatorio, antilgico o antipirtico.
Los procesos de la agregacin plaquetaria o de
la inflamacin estn mediados por prostaglandinas
y tromboxanos, eicosanoides que se sintetizan a
partir del cido araquidnico por la enzima pros-
taglandina sintasa, enzima bifuncional con actividad
ciclooxigenasa e hidroperoxidasa (ver Captulo 1.4).
La aspirina (Figura 8) reacciona con un residuo
de serina del centro activo de la enzima ciclooxi-
genasa, acetilndolo, lo que produce la inactivacin
irreversible de la enzima y el cese de la sntesis de
prostaglandinas y tromboxanos.
66
Finalmente, merece la pena citar la inhibicin
irreversible de la enzima acetilcolinesterasa por re-
accin de un grupo hidroxilo de un residuo esen-
cial de serina del centro activo con compuestos
fluorados usados como insecticidas.
El fluorofosfato de diisopropilo (FDP) es un inhi-
bidor irreversible muy activo de la enzima y, por lo
tanto, muy txico, habiendo sido uno de los prime-
ros gases nerviosos que se descubrieron.
El FDP no slo es un inhibidor irreversible de la
acetilcolinesterasa, sino tambin de la quimiotripsi-
na, elastasa o fosfoglucomutasa a travs del mismo
mecanismo. El conocimiento del mecanismo de in-
hibicin de estos compuestos ha permitido desa-
rrollar insecticidas, relativamente menos txicos
para el hombre, debido a que son inactivos por s
mismos, pero pueden ser degradados por los in-
sectos, convirtindose entonces en un inhibidor
activo de la acetilcolinesterasa, enzima que cataliza
la hidrlisis del neurotransmisor acetilcolina.
4.2. Inhibicin reversible
competitiva
El tipo de inhibicin reversible ms comn es la
que se produce debido a la presencia, en una reac-
cin qumica, de un compuesto de estructura an-
loga a la del sustrato que compite por el centro ac-
tivo de la enzima impidiendo su unin. Este tipo de
inhibicin se denomina competitiva.
Aunque los mecanismos ms precisos e impor-
tantes por los que se controlan las rutas metab-
licas se basan en el control de la actividad enzim-
tica por mecanismos ms complejos que el de la
inhibicin competitiva, sin embargo, este tipo de
inhibicin no deja de tener su importancia ya que,
como en el caso anterior, el conocimiento de es-
te mecanismo ha aportado datos que han ayudado
 J.A. Gmez Capilla | J.M. Fernndez Fernndez | C. Gmez Llorente
Figura 9. Malonato: un inhibidor competitivo de la enzima
succinato deshidrogenasa.
a establecer rutas metablicas, as como el diseo
de frmacos.
Uno de los ejemplos que mejor tipifica la inhibi-
cin competitiva es la producida en la enzima suc-
cinato deshidrogenasa. Esta enzima cataliza la reac-
cin del ciclo de Krebs por la que el succinato se
convierte en fumarato, y es una flavoprotena cuyo
grupo prosttico (FAD) acta como aceptor de los
hidrgenos (Figura 9). Como se puede observar,
el malonato tiene una estructura muy parecida a la
del sustrato de la enzima, puesto que posee, al igual
que ste, dos grupos carboxilos separados por un
grupo metileno, pudiendo adaptarse al centro acti-
vo, compartindolo con el succinato.
La inhibicin de la enzima succinato deshidroge-
nasa por el malonato tiene un inters particular, ya
que el uso de este inhibidor en experimentos lleva-
dos a cabo por Hans Krebs aportaron, entre otras,
pruebas que condujeron al establecimiento de la
ruta metablica que hoy lleva su nombre. En efecto,
la adicin de malonato a preparaciones in vitro de
msculo esqueltico inhibi la oxidacin del piru-
vato, lo que indicaba que la transformacin del suc-
cinato en fumarato debera ser una de las reaccio-
nes que interviniesen en la oxidacin del piruvato.
Posteriormente, se demostr que la inhibicin de
la oxidacin aerbica del piruvato por el malonato
produca una acumulacin de -cetoglutarato y de
succinato. De estas observaciones y de otras evi-
dencias experimentales Krebs postul la existen-
cia de una ruta cclica que denomin ciclo del ci-
do ctrico.
El hecho de que una enzima pueda ser inhibida
por compuestos con estructura relacionada con la
del sustrato no se limita al conocimiento de las re-
acciones enzimticas que participan en ciertas ru-
tas metablicas. Muchos de los efectos biolgicos
de algunos frmacos son consecuencia de la alte-
racin de rutas metablicas a travs de la modifi-
cacin de la actividad de las enzimas que partici-
pan en ellas.
Ciertos microorganismos sintetizan el cido
flico como un factor esencial del crecimiento a
partir del cido paraaminobenzoico. La amida del
cido sulfanlico y sus derivados, por sustitucin
de un hidrgeno del grupo amida, tales como sul-
faguanidina, sulfatiazol, sulfapiridina o sulfadiazina
(reciben el nombre de sulfamidas) tienen una es-
tructura semejante a la del cido paraaminoben-
zoico (Figura 10) y actan como inhibidores
competitivos, impidiendo la sntesis del cido f-
lico. As pues, las sulfamidas son usadas como un
antibitico eficaz gracias al bloqueo de una re-
accin enzimtica esencial para ciertas bacterias,
sin influir sobre el hombre, ya que ste no obtie-
ne el cido flico a partir del cido paraamino-
benzoico.
Anlogos estructurales de sustratos que inter-
vienen en el metabolismo de los nucletidos de
purinas y de pirimidinas son agentes teraputicos
eficaces en el control del crecimiento anormal ce-
lular.
La transformacin de una clula normal en tu-
moral se caracteriza, entre otros fenmenos, por
la prdida del control del ciclo celular y por lo tan-
to crece ms deprisa que la clula normal. En es-
ta situacin, los requerimientos de los nucletidos
necesarios para la sntesis de DNA son mayores
y, por lo tanto, la inhibicin de su sntesis es uno
de los caminos empleados para controlar el creci-
miento anormal de la clula cancerosa. La quimio-
terapia se basa en el uso de anlogos estructurales
que inhiben competitivamente las enzimas que in-
tervienen en estas rutas metablicas.
Tres ejemplos ilustran lo que se acaba de expo-
ner y se refieren a la inhibicin de las enzimas glu-
tamina amidotransferasa, timidilato sintasa y dihi-
drofolato reductasa.
La glutamina amidotransferasa es una enzima
que interviene en los primeros pasos de la ruta
67
Captulo 1.3. Bases bioqumicas de la regulacin metablica
Figura 10. Inhibicin de la sntesis de cido flico por sulfamidas.
metablica que conduce a la sntesis de los nucle-
tidos de adenina y de guanina (Figura 11) y ca-
taliza una reaccin en la que la glutamina cede un
grupo amino que se constituye en el primer to-
mo sobre el que se irn aadiendo otros nuevos
hasta formar la estructura bsica de las bases pri-
cas. Esta enzima se ve fuertemente inhibida por la
presencia de azaserina, un anlogo estructural de
la glutamina.
La sntesis del nucletido, componente de la
molcula de DNA, desoxitimidn monofosfato
(dTMP) (Figura 12) se realiza a partir de des-
oxiuridn monofosfato (dUMP) en una reaccin
catalizada por la enzima timidilato sintasa con la
intervencin de metilentetrahidrofolato, que se
convierte en dihidrofolato. Este ltimo se regene-
ra en dos pasos, uno de ellos est catalizado por la
enzima dihidrofolato reductasa. Esta ruta metab-
lica es la nica ruta empleada por la clula para la
sntesis de timina.
El fluorouracilo es un importante agente qui-
mioteraputico. Tras su administracin, las clulas
lo convierten en desoxifluorouracil monofosfato
(dFUMP) que se une a la enzima timidilato sinta-
sa, inhibindola.
Otro agente quimioteraputico de importancia
es el metotrexato, que acta como un inhibidor
competitivo de la enzima dihidrofolato reductasa
por su semejanza con el sustrato natural de la en-
zima, que es el 7-8-dihidrofolato. El metotrexato se
68
une a la enzima con una afinidad cien veces mayor
que la de su sustrato.
En el proceso de degradacin de los nucleti-
dos de purina AMP y GMP, se produce cido rico
como producto final, que se elimina va renal por
la orina. Una alteracin metablica que conduzca
a una superproduccin de cido rico, o una mala
funcin renal que altere su eliminacin, producir
un aumento de su concentracin que puede sobre-
pasar el valor del grado de solubilidad, precipitar y
acumularse en articulaciones y rin, produciendo
el cuadro clnico de la artritis gotosa.
El alopurinol (Figura 13) es un frmaco que se
usa de manera eficaz en el control de la uricemia a
travs de la inhibicin de la enzima xantina oxidasa,
puesto que, como se puede observar, presenta una
estructura muy parecida a la de los sustratos natu-
rales de estas enzimas. La inhibicin de dichas enzi-
mas evita la formacin de cido rico, eliminndose
en este caso los productos del catabolismo de los
nucletidos de adenina y de guanina en forma de
hipoxantina o de xantina, que son compuestos ms
solubles en agua que el cido rico y, por lo tanto,
tienen una menor probabilidad de precipitar.
4.3. Regulacin alostrica
El mecanismo de regulacin alostrica se basa en
la interaccin de los moduladores de la actividad en-
 J.A. Gmez Capilla | J.M. Fernndez Fernndez | C. Gmez Llorente

Figura 11. La azaserina es un anlogo estructural de la glutamina e inhibe la sntesis de nucletidos.

zimtica en los sitios reguladores de la enzima, pro-
duciendo en sta cambios de conformacin que se
transmite al centro activo, modificndose de esta
manera su afinidad por el sustrato. El cambio entre
la forma activa e inactiva de la enzima a travs de
los cambios conformacionales de la misma, as como
los efectos cinticos que producen los moduladores,
distinguen este mecanismo de regulacin del produ-
cido en la inhibicin acompetitiva o en la mixta. Asi-
mismo, las enzimas reguladoras alostricas son ms
complejas que las no alostricas y estn compuestas
por dos o ms cadenas polipeptdicas.
Estas enzimas son responsables del control de
la velocidad de las rutas metablicas, constituyen-
do la base que subyace en el proceso que permite
a la clula adaptarse a los cambios que se produ-
cen en relacin con sus necesidades energticas o
a las de las molculas necesarias para su crecimien-
to. Para cumplir estos objetivos y con una finalidad
de mxima eficacia, estas enzimas suelen actuar en
las primeras etapas de una ruta metablica.
Los hidratos de carbono y los lpidos son los nu-
trientes principales a partir de los cuales las clulas
obtienen la energa necesaria para su actividad vi-
tal y, por lo tanto, las enzimas que actan en el ca-
tabolismo de estos nutrientes controlan la veloci-
dad a la que debe transcurrir su degradacin con
el objeto de ajustarla a las necesidades energticas
de una situacin determinada (alimentacin, ayuno,
ejercicio, etc.). As pues, estas enzimas son un buen

69
Captulo 1.3. Bases bioqumicas de la regulacin metablica

Figura 12. Inhibicin de la sntesis del nucletido de timina (dTMP) por los agentes quimioteraputicos metotrexato y
fluorouracilo.

ejemplo para entender la importancia que tiene es- E + P + ADP ATP

te mecanismo de control enzimtico.
La oxidacin aerbica de hidratos de carbono
y lpidos confluye en el ciclo de Krebs (ver Captu-
lo 1.2, apartado 3.2.2), donde el acetil-CoA se oxida
hasta CO2 liberando energa que se conserva en los
transportadores de electrones NADH y FADH2. La
oxidacin de estos ltimos libera los hidrgenos en
forma de protones (H+) y electrones que se trans-
fieren finalmente al oxgeno, liberndose una ener-
ga que a travs de la fosforilacin oxidativa se con-
serva en forma de ATP:
Una relacin ATP/ADP, NADH/NAD+ o FADH2/
FAD mayor de la unidad significa que existe una al-
ta carga energtica en la clula.
Cualquier cambio que se produzca en la relacin
ATP/ADP o NADH/NAD+ produce a su vez cam-
bios en la actividad de las enzimas que controlan el
ciclo de Krebs. De esta manera, el ATP y el NADH
se constituyen en moduladores negativos que indu-
cen una disminucin de la velocidad del ciclo cuando
la clula dispone de un alto nivel energtico. Al con-

70
 J.A. Gmez Capilla | J.M. Fernndez Fernndez | C. Gmez Llorente

Figura 13. Mecanismo de accin del alopurinol, un frmaco eficaz en el control de la hiperuricemia.

trario, el ADP o el NAD+ actan modulando positi-
vamente las enzimas del ciclo de Krebs, dando como
resultado un aumento en la velocidad de esta ruta
que tiende a compensar de esta manera el dficit
energtico manifestado por un descenso en [ATP] y
[NADH] y un aumento en [ADP] y [NAD+]. De es-
ta manera, la velocidad del ciclo se ajusta con preci-
sin para satisfacer en cada momento las necesida-
des celulares de ATP.
Los puntos ms importantes del control del ciclo
son las enzimas alostricas isocitrato deshidrogena-
sa y -cetoglutarato deshidrogenasa (Figura 14).
La primera de ellas se activa por el ADP y se inhibe
por el ATP y el NADH. La actividad de la segunda se
inhibe por el ATP y NADH, as como por el produc-
to de su reaccin, el succinil-CoA. De esta manera,
el control de la velocidad a la que transcurre el ciclo
de Krebs permite mantener las concentraciones de
ATP adecuadas a cualquier situacin metablica.
La oxidacin aerbica de la glucosa se hace a tra-
vs del ciclo de Krebs mediante la conversin del
piruvato en acetil-CoA. Esta reaccin est cataliza-

71
Captulo 1.3. Bases bioqumicas de la regulacin metab-
Figura 14. Mecanismo del control alostrico por el ATP y NADH del ciclo de Krebs.
da por el complejo enzimtico piruvato deshidro-
genasa que est formado por varias subunidades
de tres enzimas diferentes: piruvato deshidrogena-
sa (E1), dihidrolipoil transacetilasa (E2) y dihidroli-
poil deshidrogenasa (E3) (ver Captulo 1.21, apartado
2.3). El nmero de subunidades de cada una de es-
tas enzimas depende del tipo de organismo vivo al
que pertenezcan, pero en cualquier caso forma un
complejo enorme de masas moleculares de entre 4
y 10 millones de Da. La reaccin por la que el piru-
vato se descarboxila y se convierte en acetil-CoA
necesita, adems, del concurso de cinco coenzimas
diferentes: coenzima A, NAD+, FAD, cido lipoico y
pirofosfato de tiamina (TPP) (Figura 15).
Esta reaccin constituye un punto crtico del
metabolismo de la glucosa por el que se dirigen los
tomos de carbono hacia el ciclo de Krebs, bien
para su oxidacin hasta CO2, o bien para su incor-
poracin a los lpidos a travs de la sntesis de ci-
dos grasos. Es por esta razn por lo que la enzima
est estrictamente regulada a travs de dos meca-
nismos: modificacin alostrica y modificacin co-
valente.
72
Los productos de esta reaccin, acetil-CoA y
NADH, producen una inhibicin alostrica de la
enzima, unindose el primero al componente E2 y
el segundo al componente E3.
En los eucariotas, el complejo de la piruvato
deshidrogenasa se inhibe adems cuando se fos-
forila de forma reversible un grupo hidroxilo de
un aminocido serina del componente E1. La fosfo-
rilacin reversible se lleva a cabo por una piruva-
to deshidrogenasa kinasa y una piruvato deshidro-
genasa fosfatasa, ambas componentes del complejo
piruvato deshidrogenasa.
La enzima piruvato deshidrogenasa kinasa se ac-
tiva alostricamene por el ATP y, cuando sucede
esto, su actividad supera a la de la piruvato deshi-
drogenasa fosfatasa con el resultado neto de la fos-
forilacin del complejo piruvato deshidrogenasa
que se inactiva. La piruvato deshidrogenasa fosfata-
sa se regula a su vez por los niveles de Ca2+ intrami-
tocondrial que actan como un modulador positivo
de la enzima; en este caso, la actividad de la fosfatasa
supera a la de la kinasa, y el complejo piruvato des-
hidrogenasa se desfosforila, activndose.
 J.A. Gmez Capilla | J.M. Fernndez Fernndez | C. Gmez Llorente

Figura 15. El complejo piruvato deshidrogenasa se regula por mecanismos alostricos a travs de cambios en la con-
centracin de acetil-CoA y NADH y por mecanismos de modificacin covalente inducidos por cambios en la concentracin
de ATP y Ca2+.

As pues, el complejo piruvato deshidrogenasa se te cardiovascular y respiratorio para suministrar al

desactiva cuando la carga energtica de la clula es
alta y se activa cuando descienden las concentra-
ciones de ATP. El cambio de actividad del comple-
jo enzimtico responde tambin a factores exter-
nos a travs de los cambios en la concentracin
de Ca2+ que se producen como consecuencia de la
unin a receptores -adrenrgicos en la membra-
na celular de hormonas que aceleran de esta ma-
nera la conversin del piruvato en acetil-CoA.
La oxidacin de la glucosa no transcurre en todas
las clulas de los animales superiores por mecanis-
mos aerbicos. El msculo esqueltico mantiene una
alta capacidad anaerobia de oxidacin de la glucosa
que le permite pasar de reposo a mxima actividad
muscular en fracciones de segundo. En esta situa-
cin se requiere un mayor aporte de energa y, por
lo tanto, un mayor consumo de glucosa y oxgeno.
Para conseguirlo, el organismo debe realizar un ajus-
msculo los nutrientes y el oxgeno en cantidad su-
ficiente para soportar la actividad muscular. Sin em-
bargo, este ajuste es un proceso que tarda minutos,
tiempo que no se puede esperar ante una situacin
de peligro. Por esta razn, el msculo esqueltico se
dot de un mecanismo por el que, independizndo-
se del aporte exterior de glucosa y oxgeno, pudie-
se obtener energa a partir de glucosa endgena va
anaerobia, permitindose de esta forma pasar de re-
poso a mxima actividad en fracciones de segundo y
as escapar de una situacin de peligro.
Puesto que la oxidacin anaerobia de la glucosa
produce 18 veces menos energa que la oxidacin
aerobia, la gran cantidad de energa que se necesi-
ta para mantener la mxima actividad muscular se
consigue en este caso aumentando la velocidad de
su degradacin, que puede llegar a ser cientos de
veces superior, a travs del aumento de la actividad

73
Captulo 1.3. Bases bioqumicas de la regulacin metab-
Figura 16. El control de la velocidad de la degradacin de glucosa en msculo esqueltico se realiza a travs de la modifi-
cacin simultnea de las enzimas fosfofructokinasa (PFK) y fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBF).
de las enzimas implicadas en la degradacin anae-
robia de la glucosa.
Una de las enzimas mejor estudiadas es la fos-
fofructokinasa (PFK) (ver Captulo 1.9), que es una
enzima reguladora alostrica multimodulada y que
controla la velocidad de transformacin de la fruc-
tosa-6-fosfato en fructosa 1-6-bisfosfato en el paso
de reposo a mxima actividad de la siguiente ma-
nera (Figura 16).
El ATP es un modulador negativo, mientras que
el ADP y el Pi son moduladores positivos de la enzi-
ma PFK. As pues, cuando se estimulan las reaccio-
nes que consumen ATP, como ocurre cuando se in-
crementa la actividad muscular, los niveles de ATP
descienden y aumentan los productos de su degra-
dacin ADP y Pi. Por lo tanto, al descender la con-
centracin de un inhibidor y aumentar la concen-
tracin de dos moduladores positivos se produce
un aumento de la actividad de la enzima PFK y, con-
secuentemente, un aumento de la velocidad de la
gluclisis para sintetizar ATP al ritmo necesario que
satisfaga las mayores necesidades energticas que
demanda en este caso la fibra muscular.
En preparaciones musculares in vitro se ha observa-
do que se puede producir un incremento cien veces
mayor de la velocidad de la gluclisis con un descenso
del contenido del ATP de slo un 10%. La pregunta que
hay que hacerse ante este dato experimental es si en
realidad la magnitud del descenso en la concentracin
de ATP puede ser suficiente por s sola para producir
74
un aumento tan enorme de la velocidad de la glucli-
sis. Se ha calculado que para producir una variacin en
la actividad de una enzima, dependiente del ATP, desde
un 10 a un 90% sera necesario que el modulador va-
riara su concentracin al menos en un 400%.
Por lo tanto, los cambios que se observan en
el contenido de ATP en una fibra muscular de un
msculo en actividad no pueden justificar por s
solos el gran incremento que se produce en la ac-
tividad de la PFK. Lo que en realidad ocurre es que
los cambios en la concentracin de ATP se rela-
cionan en el msculo esqueltico con los del AMP
(adenosn monofosfato) a travs de la siguiente re-
accin catalizada por la enzima adenilato kinasa:
2 ADP ATP + AMP
La concentracin de ATP en la fibra muscular es
aproximadamente 50 veces mayor que la de AMP y,
por lo tanto, pequeos descensos en la concentra-
cin de ATP producen, para mantener el equilibrio,
grandes incrementos en la concentracin de AMP.
Este nucletido es un potente modulador positivo
de la enzima PFK y acta de esta manera como un
mecanismo de amplificacin de la seal producida
por los cambios en la concentracin de ATP.
El fosfato inorgnico contribuye tambin de for-
ma significativa estimulando la velocidad en la glu-
clisis, puesto que es un modulador positivo de la
enzima PFK.
 J.A. Gmez Capilla | J.M. Fernndez Fernndez | C. Gmez Llorente
La hidrlisis del fosfato de creatina que ocurre
durante la contraccin muscular produce un incre-
mento de la concentracin de fosfato, suma de dos
reacciones: (1) catalizada por la enzima creatina fos-
fokinasa y (2) producto de la contraccin muscular.
(1) Creatn-P + ADP ATP + creatina
(2) ATP ADP + Pi
_____________________________________
Creatn-P creatina + Pi
El resultado neto de la ruptura de la creatina
fosfato durante la contraccin muscular es la pro-
duccin de un incremento en la concentracin de
fosfato. De esta manera, acta no slo como reser-
va energtica, sino tambin como una reserva de
fosfato para la estimulacin de la gluclisis.
Aunque el msculo no es un tejido donde se lle-
ve a cabo la gluconeognesis, sin embargo, la enzima
gluconeognica fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBF) sor-
prendentemente se encuentra presente en este teji-
do. Esta enzima, en este caso, no forma parte de una
ruta gluconeognica, sino que participa de forma im-
portante en el control de la velocidad de la gluclisis.
El papel regulador de la FBF se basa en sus propieda-
des cinticas: posee una Km muy baja para el sustrato,
se inhibe por el AMP y, lo que es ms importante, su
actividad mxima es aproximadamente de un 2-10%
de la mxima actividad de la PFK.
La existencia de esta enzima muscular hace que
la fructosa-6-fosfato y la fructosa-1-6-bisfosfato
queden conectadas por dos reacciones que actan
en sentidos contrarios, catalizadas por dos enzimas
diferentes, de tal manera que la velocidad a la que
se convierte la fructosa-6-fosfato en fructosa-1-6-
bisfosfato depende en este caso de la actividad re-
lativa de ambas enzimas.
Cuando se incrementa la actividad muscular,
se produce un descenso en la concentracin de
ATP y un aumento consiguiente de las concen-
traciones de fosfato y AMP. Estos cambios en los
nucletidos producen un aumento de la activi-
dad de la enzima PFK y, simultneamente, se in-
hibe la enzima FBF, con lo que el resultado neto
es que se produce, de forma inmediata, un incre-
mento de la velocidad de la gluclisis debida a los
cambios de los nucletidos a travs del control
simultneo de las dos enzimas implicadas en es-
ta reaccin.
4.4. Regulacin por
modificacin covalente
Los mecanismos que se han descrito hasta aho-
ra controlan o regulan los cientos de reacciones
metablicas que se producen en una clula, obe-
deciendo a seales que se producen como conse-
cuencia de la propia actividad metablica celular.
En los organismos pluricelulares los cambios
en la actividad metablica de una clula se pro-
ducen adems en respuesta a mensajes que se re-
ciben de otras clulas a travs del sistema endo-
crino, nervioso o paracrino, asegurndose de esta
manera el funcionamiento ordenado del conjun-
to del organismo.
Uno de los mecanismos ms importantes del
control de la actividad enzimtica que interviene
en este proceso se realiza a travs de reacciones
de fosforilacin/desfosforilacin de las enzimas tal
y como se ha expuesto en el apartado 3.5 de es-
te Captulo.
En realidad, este mecanismo forma parte de una
serie de reacciones que se producen en cadena
(cascada reguladora) y que se inicia en la superficie
de la membrana celular.
Uno de los procesos que se regula mediante
fosforilacin/desfosforilacin enzimtica es la sn-
tesis y degradacin del glucgeno heptico o mus-
cular en respuesta a hormonas tales como insuli-
na, glucagn, adrenalina o noradrenalina. De esta
manera, los organismos superiores se dotan de un
mecanismo que les permite adaptarse a situaciones
tales como el estrs o el ayuno.
El descenso de los niveles plasmticos de nu-
trientes, fundamentalmente glucosa, que se produ-
ce en un ayuno, se detecta por el pncreas, el cual
responde con un aumento de la liberacin de glu-
cagn y un descenso de la liberacin de insulina.
Estas dos hormonas actan como los primeros
mensajeros que tras su unin a receptores espe-
cficos en la membrana celular producen cambios
intracelulares de una molcula que acta como
segundo mensajero y que a su vez modifica la acti-
vidad de las enzimas protena kinasas y fosfoprote-
na fosfatasas en una serie de reacciones en casca-
da que conduce finalmente a la fosforilacin de las
enzimas glucgeno fosforilasa y glucgeno sintasa
(ver Captulos 1.5 y 1.9). De esta manera, la enzima
glucgeno fosforilasa se activa y la glucgeno sinta-
sa se inactiva. Como consecuencia de este cambio
75
Captulo 1.3. Bases bioqumicas de la regulacin metablica
Figura 17. Control hormonal de la glucogenlisis heptica en una situacin de ayuno.
de la actividad enzimtica, la velocidad de degrada-
cin del glucgeno se hace superior a la de su sn-
tesis (Figura 17).
La respuesta neta al mensaje hormonal (aumen-
to de la liberacin de glucagn y descenso de la li-
beracin de insulina) es que el glucgeno heptico
almacenado se descompone proporcionando glu-
cosa libre que se libera a la sangre, mantenindose
de esta manera la concentracin plasmtica en ni-
veles de normalidad aun en situacin de ayuno. Los
detalles de este mecanismo de regulacin se expo-
nen en los Captulos 1.9 y 1.17.
En una situacin de estrs o de ayuno, no s-
lo responde el hgado suministrando al resto del
organismo la glucosa necesaria para soportar es-
tas situaciones, sino que el tejido adiposo colabora
de manera fundamental, proporcionando otro nu-
triente de extraordinario valor energtico como
son los cidos grasos. Gracias a esta contribucin
del tejido adiposo se puede soportar un ejercicio
o un ayuno prolongado.
El mecanismo por el que el tejido adiposo res-
ponde liberando cidos grasos en estas situacio-
nes se realiza tambin mediante un proceso de
76
fosforilacin/desfosforilacin de la enzima triglic-
rido lipasa. La liberacin de cidos grasos a partir
de los triglicridos (TG) almacenados en el tejido
adiposo depende de dos reacciones:
1. Lipognesis (sntesis de TG).
2. Liplisis (degradacin de TG) (Figura 18).
Si la lipognesis es mayor que la liplisis, los ci-
dos grasos se acumulan en forma de TG. Si la lipli-
sis es mayor que la lipognesis, se degradan los TG
y los cido grasos se liberan a la sangre.
La insulina tiene un potente efecto antilipoltico y
lipognico, mientras que la adrenalina y noradrenali-
na (median la respuesta al ests) o el glucagn (me-
dia la respuesta al ayuno) tienen efecto lipolticos.
Los efectos lipolticos se producen tras la unin
de las hormonas a receptores especficos en la
membrana del adipocito. Esta unin produce cam-
bios intracelulares en la concentracin de AMPc,
que acta como segundo mensajero que a su vez
activa a la enzima protena kinasa. De esta mane-
ra, la actividad de esta enzima se hace superior a
la de la enzima protena fosfatasa con el resultado
neto de la fosforilacin de la enzima triglicrido li-
pasa, que se activa.
 J.A. Gmez Capilla | J.M. Fernndez Fernndez | C. Gmez Llorente

Figura 18. Control hormonal de la enzima triglicrido lipasa en tejido adiposo.

En una situacin de ayuno, el sistema funcio-
nara de la siguiente manera: el descenso de los
niveles plasmticos de glucosa es interpretado
por el pncreas con una disminucin en la libe-
racin de insulina y un aumento de la liberacin
de glucagn. El efecto lipognico y antilipoltico
de la insulina, en este caso, es inferior al efecto
lipoltico del glucagn, con lo que la velocidad
de la liplisis se hace superior a la de la lipog-
nesis, liberndose los cidos grasos a la sangre.
De esta manera, el tejido adiposo suministra al
resto del organismo un extraordinario material
energtico con el que subsistir en una situacin
de ayuno muy prolongado.
Estos ejemplos (control de la glucogenlisis hep-
tica y de la liplisis en tejido adiposo) son slo dos de
las ms de 5.000 protenas que controlan su actividad
biolgica a travs de mecanismos de modificacin co-
valente (ver apartado 3.5 de este Captulo) y entre las
que se encuentran las protenas que intervienen en el
control de procesos tan importantes y transcenden-
tes como la diferenciacin y la divisin celular.
En definitiva, este importante mecanismo constitu-
ye la base del control nervioso y hormonal del meta-
bolismo y, por lo tanto, la base molecular que subyace
en el proceso de coordinacin que ha permitido que
sobrevivan y se perfeccionen, a travs de un complejo
proceso evolutivo, los organismos pluricelulares.

77
Captulo 1.3. Bases bioqumicas de la regulacin metab-

5. Resumen
El mantenimiento de la homeostasis es, para un
ser vivo, una necesidad bsica para responder a
cambios tanto ambientales como internos y a
los requerimientos de las diferentes fases de su
ciclo vital.
La principal herramienta para el mantenimiento
del medio interno es la regulacin de la activi-
dad enzimtica.
En algunas patologas existen factores que
actan sobre estos mecanismos, y en un por-
centaje alto de enfermedades aparecen en uno
u otro momento de su desarrollo disfunciones
en el proceso regulador.
Agentes patgenos actan alterando el me-
tabolismo de las clulas blanco, por ejemplo,
introduciendo en ellas enzimas reguladoras
alternativas, que eluden los mecanismos regula-
dores. El clera y la peste actan de esa forma.
a algunos sistemas concretos como la unin
del AMPc y las protena kinasas o el calcio, que
acta sobre la calmodulina, tambin tienen im-
portancia. Finalmente, se ha de resear la pre-
sencia de enzimas que, sintetizadas y liberadas
en forma inactiva, son activadas mediante un
mecanismo proteoltico.
En el apartado 4 de este Captulo se incluyen
ejemplos de mecanismos de regulacin enzim-
tica, importantes, no slo por su intervencin
en el control de la actividad metablica de los
organismos vivos, sino por la trascendencia que
algunos de estos mecanismos han tenido en el
conocimiento de la estructura del centro activo
de algunas enzimas, la obtencin de datos para
el establecimiento de ciertas rutas metablicas
y el diseo racional de frmacos.

Muchos frmacos basan su mecanismo de

accin en la modificacin de la actividad de
enzimas: antihiperuricmicos, antibiticos y
estatinas son buenos ejemplos.

En este Captulo se describe la existencia de

mecanismos de regulacin enzimtica de tipo
pasivo. Las enzimas no son modulables, aunque
la organizacin de las rutas lo posibilita. Inclu-
so las enzimas no reguladoras participan en la
regulacin por varios mecanismos: la disponi-
bilidad de sustrato; la cintica de la enzima; la
mayora de las rutas son irreversibles; las rutas
bidireccionales poseen una G prxima a 0;
coenzimas diferentes para procesos distintos; la
compartimentalizacin a nivel subcelular.

Los sistemas de regulacin activos son, sin duda,

ms importantes y eficientes. Los ms elemen-
tales son los mecanismos de inhibicin, compe-
titiva, no competitiva y acompetitiva. La canti-
dad de enzima presente en cada momento en la
clula, regulada por su sntesis y degradacin, es,
por s misma, un mecanismo regulador. Los ms
efectivos y conocidos sistemas de regulacin
son los que modifican la actividad cataltica de
una enzima: alosterismo y regulacin covalen-
te. Otros sistemas similares pero restringidos

78
 J.A. Gmez Capilla | J.M. Fernndez Fernndez | C. Gmez Llorente

6. Bibliografa
Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L Biochemistry, 5th ed. W.H.
Freeman and Company. New York, 2002.
Otro gran texto clsico de Bioqumica. No ha evolucionado
tanto como otros libros generales, aunque conserva algunos
captulos muy bien expuestos.

Brody T. Nutritional Biochemistry, 2nd ed. Academic Press. San

Diego, California, 1999.
Un buen libro para nutrilogos interesados en la Bioqumica.

Devlin T (ed.). Textbook of Biochemistry Wiley-Lyss, 5th ed.

Danvers MA, 2002.
Uno de los textos ms completos de Bioqumica que existen.

Elliott HE, Elliott DC. Biochemistry and Molecular Biology,

2nd ed. Oxford University Press. New York, 2001.
Un manual pequeo y manejable, pero completo.
Garret RH, Gisham CM. Biochemistry, 2nd ed. Saunders
College Publishing. Orlando, Florida, 1999.
Texto claro y manejable.
Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Harpers
Biochemistry, 25th ed. Appleton & Lange. Stanford, Connecticut,
2000.
Texto muy orientado a la enseanza mdica, completo y relati-
vamente comprimido.

Goodsell DS. Our Molecular Nature. Springer-Verlag. New
York, 1996.
Un texto breve y original en el que se describe con mucha
claridad el nivel molecular de un organismo vivo.
Mathews CK,Van Holde KE, Ahern KG. Biochemistry. Addison
Wesley Longman. San Francisco, 2000.
El mejor texto para entender los aspectos ms fsico-qumicos
de la materia expuesta.
McKee T, McKee JR. Bioqumica. McGraw-Hill. Madrid, 2003.
Libro completo, bien traducido al castellano.
Nelson DL, Cox MC. Lehningher Principles of Biochemistry,
3rd ed. Worth Publisher. New York, 2002.
Versin contempornea del mtico libro de Albert Lehningher.
Ochs RS, Hanson RW, Hall J. Metabolic Regulation. Elsevier
Science Publishers. Amsterdam, 1985.
Uno de los pocos textos dedicados exclusivamente a la regu-
lacin del metabolismo.
Voet D, Voet JG, Pratt CW. Fundamentals of Biochemistry.
John Wiley & Sons, Inc. Danvers MA, 1999.
Un libro completo de Bioqumica.

7. Enlaces web
web.indstate.edu/thcme/mwking/enzyme-kinetics.html
www.botany.uwc.ac.za/mirrors/MIT-bio/bio/eb/ebdir.html
njms.umdnj.edu/biochemistry/education/bioweb/KumarFiles/Kumar-Dental/RegulationOfEnzymeActivity.ppt
www.biochemistry.org/
www.um.es/~molecula/indice.htm
www.med.unibs.it/~marchesi/

79
1.4. Comunicacin intercelular: hormonas,
eicosanoides, factores de crecimiento
y citokinas

ngel Gil Hernndez Fermn Snchez de Medina Contreras

 Captulo 1.4.

Comunicacin intercelular: hormonas, eicosanoides,

factores de crecimiento y citokinas

1. Introduccin

2. Hormonas
2.1. Naturaleza qumica
2.2. Sntesis celular
2.3. Transporte sanguneo
2.4. Mecanismos de accin
2.5. Hormonas esteroideas
2.6. Catecolaminas y hormonas tiroideas
2.7. Hormonas formadas a partir de precursores proteicos

3. Eicosanoides
3.1. Biosntesis
3.2. Mecanismo de accin
3.3. Catabolismo
3.4. Efectos biolgicos
3.5. Implicaciones fisiopatolgicas
3.6. Eicosanoides y dieta
3.7. Regulacin de la agregacin plaquetaria

4. Factores de crecimiento y citokinas

4.1. Familia del factor de crecimiento epidrmico (EGF: Epidermal Growth Factor)
4.2. Familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF: Platelet-
Derived Growth Factor)
4.3. Familia del factor de crecimiento transformante (TGF-: Transforming Growth
Factor-)
4.4. Sistema de factores de crecimiento anlogos a la insulina (IGF: Insulin-like
Growth Factor)
4.5. Superfamilia de citokinas relacionadas con el factor de necrosis tumoral (TNF:
Tumour Necrosis Factor)
4.6. Interleukinas
4.7. Quimiokinas
4.8. Otras citokinas
 5. Resumen

6. Bibliografa

7. Enlaces web

Objetivos

n Comprender la necesidad de la comunicacin intercelular en los organismos pluricelulares.

n Conocer la naturaleza de los mediadores qumicos que llevan a cabo las funciones de comunicacin.
n Conocer las principales caractersticas del sistema endocrino, fundamentalmente las ms relacionadas con el
metabolismo y la nutricin.
n Entender el origen nutricional y metablico de los eicosanoides, as como los principales aspectos de sus
funciones.
n Comprender los procesos bioqumicos fundamentales que tienen lugar durante la agregacin plaquetaria.
n Conocer los conceptos de factor de crecimiento y citokina.
n Clasificar los principales factores de crecimiento y citokinas, segn sus funciones biolgicas.
n Comprender el concepto de quimiokina, as como sus funciones principales.
1. Introduccin

D
ada la complejidad de los organismos pluricelulares, se necesita una buena
comunicacin intercelular para regular el metabolismo, el crecimiento y
otras funciones de los distintos rganos y tejidos. Se trata de una red muy
compleja de seales que va conocindose poco a poco. Son muchos los compues-
tos qumicos implicados en la comunicacin intercelular y muy diversos tambin los
mecanismos intracelulares de respuesta. Las alteraciones en las redes de sealiza-
cin originan enfermedades tan importantes como el cncer o la diabetes.
Las seales intercelulares de comunicacin mejor conocidas son las hormonas.
Desde el punto de vista de su mecanismo de sealizacin, se pueden clasificar en li-
posolubles (hormonas esteroideas, calcitriol y hormonas tiroideas) e hidrosolubles
(protenas, pptidos y derivados de aminocidos). Las primeras pueden atravesar las
membranas y son reconocidas en el interior celular por receptores citoplasmticos
o nucleares, actuando finalmente sobre la transcripcin del DNA y modulando, por
tanto, la sntesis de protenas especficas. Las hormonas hidrosolubles interaccionan
con receptores de membrana, desencadenando mecanismos complejos a travs
de numerosas protenas adaptadoras y enzimas fosforilantes o defosforilantes, que
terminan por regular vas metablicas citoplasmticas o, en ocasiones, actuando
tambin sobre el DNA, modulando la sntesis de protenas especficas.
Los eicosanoides son derivados de cidos grasos poliinsaturados de 20 tomos
de carbono, especialmente araquidnico y eicosapentaenoico. Comprenden mu-
chos tipos de molculas como las prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y
leucotrienos. Aunque derivan de cidos grasos, no son muy liposolubles, por lo que
actan fundamentalmente sobre receptores de membrana.
Mientras que las seales hormonales funcionan de manera endocrina, actuando
sobre clulas lejanas a las que las producen, los factores de crecimiento, las citoki-
nas, los eicosanoides y los neurotransmisores actan de manera paracrina (sobre
clulas vecinas) o autocrina (sobre la misma clula productora). Los factores de
crecimiento y diferenciacin son de naturaleza proteica y actan siempre sobre
receptores de membrana. Lo mismo ocurre con las citokinas, que son factores de
crecimiento originados fundamentalmente en los leucocitos y que estn implicados
en la respuesta inflamatoria, la inmunidad y la hematopoyesis. Es interesante subra-
yar que existe un cierto solapamiento entre hormonas, factores de crecimiento y
citokinas. As, la insulina, la hormona de crecimiento y la eritropoyetina son hormo-
nas pero tienen mecanismos de accin y efectos semejantes a los factores de creci-
miento. Existe, sin embargo, una clara distincin entre ambos tipos de molculas. Al
contrario que las hormonas, los factores de crecimiento y las citokinas se elaboran
en muchos tipos distintos de tejidos y suelen actuar conjuntamente sobre una mis-
ma clula. Es interesante resaltar tambin que algunas molculas del grupo pueden
actuar en ocasiones como sealadores de apoptosis (muerte celular programada).

85
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
El objetivo del presente Captulo es exponer el
sistema de comunicaciones intercelulares mediado
por hormonas, eicosanoides, factores de creci-
miento y citokinas. Se har hincapi especialmente
en este ltimo grupo de molculas, cuyo reciente
desarrollo se traduce en una menor cantidad de
fuentes bibliogrficas asequibles en espaol.
2. Hormonas
Las hormonas se han definido clsicamente co-
mo compuestos qumicos producidos por deter-
minadas clulas especficas (glndulas endocrinas),
que son transportados por el sistema circulatorio
a otras clulas lejanas sobre las que actan (clu-
las diana). La accin hormonal es posible porque
las clulas diana tienen receptores capaces de re-
conocer la seal. Una sola hormona puede actuar
sobre varios tipos de clulas diana y provocar va-
rias respuestas metablicas o fisiolgicas. Al mis-
mo tiempo, una clula diana puede recibir varias
seales hormonales. En la actualidad, se conocen
ms de 50 hormonas cuyas acciones estn bas-
tante bien establecidas. Gran parte de ellas es-
tn organizadas jerrquicamente bajo el control
del hipotlamo. Este rgano cerebral est en n- ACTH -hormona adrenocorticotropa-), se trata de
tima conexin con la hipfisis, de manera que la
liberacin por el hipotlamo de las hormonas
llamadas liberadoras origina la secrecin de hor-
monas hipofisarias. Las hormonas liberadas en la
neurohipfisis (vasopresina, oxitocina) actan di-
rectamente sobre las clulas diana. En cambio, las
hormonas de la adenohipfisis, denominadas ge-
nricamente tropinas, desencadenan la libera-
cin de hormonas por otras glndulas endocri-
nas (suprarrenales, tiroides, gnadas, etc.). Estas
hormonas pueden ya actuar sobre las clulas dia-
na, aunque en algunos casos pueden producirse
an derivados hormonales en determinados teji-
dos (p. ej., la formacin de estradiol en el tejido
adiposo) (Figura 1).
Existe una estrecha relacin entre el sistema
hormonal y el sistema nervioso. As, el control je-
rrquico hipotalmico est sujeto a su vez a regu-
lacin nerviosa, ya que el propio hipotlamo es un
rgano neuroendocrino cuya actividad puede ser
desencadenada por mltiples situaciones de estrs
(siendo el resultado final una produccin impor-
86
tante de cortisol). En estos casos, tambin se afec-
ta directamente por va nerviosa la mdula supra-
rrenal, con liberacin de catecolaminas.
2.1. Naturaleza qumica
Un importante nmero de hormonas son com-
puestos qumicos de tipo esteroide y derivan
metablicamente del colesterol. Entre ellas, se
encuentran los glucocorticoides, mineralocorticoi-
des, gestgenos, andrgenos y estrgenos. Tambin
puede incluirse en este grupo al calcitriol (tam-
bin llamado 1,25-dihidroxi-colecalciferol u hor-
mona D).
Otras hormonas derivan del aminocido tirosi-
na. Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina)
son compuestos muy sencillos originados inicial-
mente por descarboxilacin de la tirosina. La for-
macin de las hormonas tiroideas es mucho ms
compleja, porque exige la formacin de protenas
precursoras y la incorporacin de yodo a los ani-
llos fenlicos.
El resto de las hormonas son pptidos o pro-
tenas. Algunas, como la TRH (hormona liberadora
de tirotropina), son oligopptidos muy pequeos.
En otros casos (somatostatina, glucagn, insulina y
polipptidos de gran tamao, algunos de los cua-
les pueden considerarse tambin como protenas.
Por ltimo, existen hormonas que son protenas
de peso molecular considerable, como la hormo-
na de crecimiento (GH), la prolactina, las gonado-
tropinas y la hormona estimulante de la tirotro-
pina (TSH). Estas ltimas (gonadotropinas y TSH)
son glicoprotenas.
2.2. Sntesis celular
La mayor parte de las hormonas se sintetizan en
las glndulas endocrinas (tiroides, adrenes, hipfisis,
etc.). Como ya se ha mencionado, en algunos casos
se pueden sintetizar hormonas en tejidos que no
han sido considerados clsicamente como glndu-
las endocrinas. Esto es lo que ocurre con la sntesis
de estradiol en el tejido adiposo, la de dihidrotes-
tosterona en la glndula prosttica o la de la hor-
mona tiroidea T3 en muchos tejidos perifricos. En
ocasiones, la sntesis de la hormona tiene lugar con
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

potlamo-hipfisis (Fi-
gura 1), la seal pa-
ra realizar la sntesis de
una hormona procede
de la hormona libera-
dora precedente. As, la
sntesis del cortisol en
la corteza suprarrenal
se produce por la accin
de la ACTH. En otros
casos, la sntesis hormo-
nal o la liberacin a la
sangre se desencadenan
por estmulos metabli-
cos. ste es el caso del
glucagn, que se libera a
la sangre cuando hay hi-
poglucemia.
Las seales de ce-
se se producen gene-
ralmente por retroali-
mentacin negativa. Por
ejemplo, cuando aumen-
tan los niveles de corti-
sol en sangre se produ-
ce una disminucin de la
secrecin hipofisaria de
ACTH y de la secrecin
Figura 1. Esquema simplificado de la organizacin jerrquica en el sistema endocrino.
hipotalmica de hormo-
ACTH: hormona adrenocorticotropa; FSH: hormona estimulante de los folculos; GH: hormona
na liberadora de corti-
del crecimiento; LH: hormona lutenica; TSH: hormona estimuladora del tiroides; T3 y T4: hor-
cotropina (CRH).
monas tiroideas; IGF-1: factor de crecimiento anlogo a la insulina-1.
Adems de estos me-
canismos intrnsecos de
la colaboracin de varios tejidos. As, el derivado regulacin, existe un control adicional de tipo ner-
hormonal de la vitamina D (1,25-dihidroxi-colecal- vioso, como ya se ha comentado previamente.
ciferol o calcitriol) se produce a partir del colecal-
ciferol formado bajo la piel mediante dos reaccio-
nes de hidroxilacin llevadas a cabo en hgado y 2.3. Transporte sanguneo
rin (ver Captulo 1.24).
Una vez sintetizadas, algunas hormonas, como Las hormonas esteroideas y las hormonas ti-
por ejemplo las hormonas esteroideas, se liberan roideas son liposolubles, por lo que necesitan el
de inmediato a la circulacin sangunea. Otras se concurso de protenas de transporte para su cir-
almacenan en la glndula endocrina antes de su li- culacin sangunea. No as las catecolaminas y las
beracin. As, las catecolaminas y la hormona para- hormonas de naturaleza peptdica y proteica, que
tiroidea se almacenan durante horas tras su snte- son claramente hidrosolubles, con la excepcin de
sis, la insulina se almacena durante varios das y las la hormona IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1: fac-
hormonas tiroideas pueden permanecer en el ti- tor de crecimiento semejante a la insulina 1), cu-
roides varias semanas. yo estudio detallado se hace ms adelante en este
Lgicamente, la sntesis de una hormona es un mismo Captulo (ver apartado 4.4). Es interesante
proceso muy regulado. En las hormonas del eje hi- resaltar que la actividad de las hormonas es nu-

87
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
la mientras se encuentran unidas a sus
protenas de transporte. La concentra-
cin sangunea de estas protenas re-
sulta, por tanto, crucial en la regulacin
hormonal.
Las concentraciones hormonales en
sangre son habitualmente muy bajas. Sin
embargo, los receptores existentes en
las clulas diana son capaces de unir-
se con mucha afinidad y eficacia a las
hormonas correspondientes. Estas con-
centraciones no slo dependen de las Figura 2. Relaciones metablicas generales entre las hormonas este-
cantidades liberadas a la sangre por las roideas.
glndulas endocrinas sino de la existen-
cia de procesos de aclaramiento y metabolizacin
por otros tejidos. Estos mecanismos son especial-
mente importantes en el caso de algunas hormo-
nas esteroideas, que son metabolizadas en gran
proporcin por el hgado. iones calcio e inositol-trifosfato, y produciendo
2.4. Mecanismos de accin
Las hormonas actan unindose a receptores es-
pecficos en las clulas diana. El complejo hormona-
receptor es capaz entonces de influir en la actividad
celular, estimulando o inhibiendo determinadas fun-
ciones biolgicas. Desde el punto de vista qumico,
los receptores son protenas que tienen dos domi-
nios funcionales, uno para unirse al receptor y otro
para la realizacin de los efectos celulares.
Los receptores de las hormonas liposolubles
(esteroideas, tiroideas y calcitriol) se encuentran
en el citoplasma o en el ncleo. Tras su unin a la
hormona interaccionan con zonas concretas del
DNA para estimular o inhibir la sntesis de prote-
nas especficas (ver Captulo 1.7).
Los receptores de las hormonas hidrosolu-
bles se encuentran en la membrana celular. Tras su
unin con la hormona se produce una transduc-
cin de seales de muy diverso tipo (ver Captu-
lo 1.5):
a) La insulina y el IGF-1 se unen a receptores
con actividad tirosina-kinasa produciendo efectos
proliferativos y metablicos.
b) La hormona de crecimiento y la prolactina se
unen a receptores sin actividad tirosina-kinasa pe-
ro capaces de estimular a protenas con dicha acti-
vidad (sistema JAK/STAT), produciendo fundamen-
talmente efectos proliferativos.
88
c) Las dems hormonas peptdicas y proteicas,
as como las catecolaminas, se unen a receptores
ligados a las protenas G, originando la produccin
de segundos mensajeros del tipo del AMP cclico,
fundamentalmente efectos metablicos.
2.5. Hormonas esteroideas
Las hormonas esteroideas derivan del colesterol.
De una manera muy general, se puede establecer la
relacin de todas estas hormonas tal como se expre-
sa en la Figura 2. Las primeras hormonas formadas
a partir del colesterol son los gestgenos, siendo la
progesterona el principal producto final de esta sn-
tesis en el cuerpo lteo. Los corticoides se forman
a partir de los gestgenos en la corteza suprarrenal.
Adems, los gestgenos son tambin el origen de al-
gunos andrgenos en este territorio celular. En los
testculos, los gestgenos se metabolizan fundamen-
talmente a andrgenos. Por ltimo, estas hormonas
se transforman en estrgenos en los ovarios.
En todos estos tejidos, el proceso qumico es b-
sicamente idntico. El colesterol procede sobre to-
do de las lipoprotenas sanguneas, pero existe tam-
bin una cierta sntesis endgena. La mayor parte
de este colesterol se almacena en forma de coleste-
rol esterificado en pequeas gotas lipdicas. Para que
comience la sntesis hormonal es necesario que los
steres de colesterol sean hidrolizados por una es-
terasa. Es precisamente esta enzima uno de los pun-
tos de actuacin de las hormonas responsables de la
correspondiente estimulacin glandular: la ACTH en
la corteza suprarrenal y la LH en las gnadas. Estas
hormonas tambin estimulan la sntesis de una pro-
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

tena denominada StAR (Steroidogenic Acu-

te Regulatory protein, o protena que regula
la accin aguda de los esteroides). La fun-
cin de esta protena es transportar el co-
lesterol al interior de la mitocondria, donde
es metabolizado a pregnenolona por la en-
zima conocida como P-450scc (cytochrome
P-450 side chain cleavage enzyme, o enzima
que cataboliza el corte de la cadena lateral
del colesterol) y que est ligada al citocromo
P-450. El resto de las reacciones que permi-
ten la sntesis de las dems hormonas este-
roideas transcurre tanto en el interior mito-
condrial como en el retculo endotelial.

2.5.1. Sntesis de hormonas

esteroideas en la corteza
suprarrenal

En la corteza suprarrenal se sintetizan mi-

neralocorticoides (aldosterona), glucocor-
ticoides (cortisol) y andrgenos (andros-
tenodiona y deshidroepiandrosterona), de Figura 3. Sntesis de hormonas esteroideas en la corteza suprarrenal.
acuerdo con las vas enzimticas descritas en DHEA: deshidroepiandrosterona.
la Figura 3. La aldosterona se sintetiza ni-
camente en la zona glomerular, donde existen unas
enzimas que catalizan la hidroxilacin y deshidroge-
nacin en el carbono 18. Estas enzimas son estimu-
ladas fundamentalmente por la angiotensina II y los
iones potasio. El cortisol se forma en las zonas fasci-
cular y reticular por la accin de enzimas que intro-
ducen hidroxilos en los carbonos 17, 11 y 21. Para
la sntesis de los andrgenos se necesita el concur-
so de una enzima que separa la cadena lateral del
carbono 20 con formacin de un grupo cetnico. El
principal andrgeno originado en la corteza supra-
rrenal es la deshidroepiandrosterona (DHEA). Ade-
ms de su actividad andrognica, esta hormona se
caracteriza porque es liberada en gran cantidad a la
sangre y es transportada a otros tejidos, donde pue-
de originar testosterona y estradiol.

Figura 4. Formacin de andrgenos. DHEA: deshidroepian-

2.5.2. Sntesis de hormonas
esteroideas en los testculos
El principal esteroide hormonal formado en los
testculos es la testosterona, que se sintetiza a par-
tir de la androstenodiona o de la DHEA en las c-
drosterona.
lulas de Leydig (Figura 4). Cierta cantidad de esta
testosterona se transforma en estradiol en las c-
lulas de Sertoli. Parece que esta ltima hormona fa-
vorece la espermatognesis testicular.

89
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....

En varios tejidos perifricos, espe-

cialmente en la prstata, genitales ex-
ternos y muchas reas de la piel, sobre
todo en el cuero cabelludo, la testoste-
rona se transforma en dihidrotestoste-
rona (DHT) por la actividad de la enzi-
ma 5--reductasa (Figura 5). La DHT
es la forma activa en estos tejidos, ya
que tiene una afinidad por el receptor
correspondiente mucho mayor que la
de la testosterona.
Figura 5. Formacin de dihidrotestosterona (DHT) a partir de testosterona.

2.5.3. Sntesis de hormonas

esteroideas en los ovarios

La principal hormona formada en los

ovarios es el estradiol, que se sintetiza
a partir de la androstenodiona o de la
testosterona por la actividad de una en-
zima denominada aromatasa porque ca-
taliza la transformacin del anillo A de la
molcula esteroide en un anillo arom-
tico (Figura 6). Esta enzima tambin
se encuentra en muchos tejidos perif-
ricos, sobre todo en el tejido adiposo,
lo que permite la sntesis de estrgenos
en estos tejidos a partir de los andrge-
nos de origen cortical. sta es la fuente
de estrgenos tras la menopausia.

2.5.4. Transporte,
metabolismo y excrecin Figura 6. Formacin de estrgenos.
de las hormonas esteroideas

Como se ha comentado anteriormente, las hor-
monas liposolubles necesitan protenas de trans-
porte para circular por la sangre. El cortisol es
transportado mayoritariamente por una protena
especfica llamada transcortina. Por el contrario, la
aldosterona se une a las protenas plasmticas de
manera inespecfica. La progesterona, la testoste-
rona y el estradiol se unen a una protena sangu-
nea especfica, la globulina de unin a esteroides
gonadales o GBG (Gonadal steroid-Binding Globu-
lin), pero pueden unirse tambin inespecficamente
a la albmina plasmtica.
El hgado es la sede principal del catabolismo de
las hormonas esteroideas. Existen diversas vas me-
tablicas cuyo resultado final es la transformacin
en derivados ms solubles que pueden ser final-
mente conjugados con el cido glucurnico para su
excrecin biliar o urinaria. El metabolismo heptico
es especialmente importante para la progesterona,
lo que dificulta su administracin por va oral.
Tanto el hgado como otros tejidos contienen
una enzima denominada 11--hidroxiesteroide
deshidrogenasa, que transforma el cortisol en cor-
tisona (Figura 7). Este metabolito tiene una im-
portante accin glucocorticoide pero es excreta-
do por el hgado en su mayor parte, por lo que su
concentracin plasmtica es baja. Sin embargo, se
ha observado recientemente que esta enzima pue-

90
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

las hormonas esteroideas implica su unin

a receptores que funcionan como factores
de transcripcin e influyen en la sntesis de
protenas especficas. Esto significa que la
accin hormonal necesita un cierto tiempo
(algunas horas) para realizarse. Sin embar-
go, existen en la actualidad muchos datos
que indican efectos de estas hormonas que
se detectan en tiempos mucho menores
(en algunos casos, incluso del orden de se-
Figura 7. Interconversin del cortisol y de la cortisona por la actividad gundos), lo que slo puede explicarse por
de la 11--hidroxiesteroide deshidrogenasa (11--HSD). mecanismos no genmicos. Entre estos
efectos puede destacar-
se la reaccin acrosmi-
ca de los espermatozoi-
des (progesterona), la
vasodilatacin a travs
de la produccin de xi-
do ntrico (estrgenos),
los cambios en el volu-
men celular de los leu-
cocitos mononucleares
(aldosterona) y la res-
puesta rpida al estrs
(cortisol).
Es posible que algu-
nas de estas acciones se
lleven a cabo a travs de
la interaccin de la hor-
mona con su receptor
clsico pero que di-
Figura 8. Acciones genmicas y no genmicas de las hormonas esteroideas. CREB: protena cho receptor, en esta
de unin al elemento de respuesta CAAT; H: hormona; IP3: inositol trifosfato; MAP kinasas: ocasin, se encuentre
kinasas activadas por mitgenos; PLC: fosfolipasa C; PKA: protena kinasa A; PKC: protena situado en la membra-
kinasa C; R: receptor. na. Otra posibilidad es
la interaccin con re-
de catalizar tambin la conversin de cortisona en ceptores de membrana diferentes. La sealizacin
cortisol en determinados tejidos, como el tejido intracelular parece ser muy diversa. Se han descri-
adiposo. El cortisol tiene un efecto estimulante so- to fundamentalmente las vas del PI(3)K, de la xi-
bre la diferenciacin de los preadipocitos en adi- do ntrico sintasa, PKC, CREB y MAP kinasas (ver
pocitos maduros, lo que se traduce en un aumento Captulo 1.5). En la Figura 8 se esquematizan algu-
del tejido adiposo visceral, con las correspondien- nos de los posibles mecanismos involucrados en la
tes repercusiones patolgicas. respuesta no genmica.

2.5.5. Acciones no genmicas 2.5.6. Neuroesteroides

de las hormonas esteroideas
Existen datos suficientes en la actualidad para
Como se ha indicado en el apartado 2.4 y se de- poder afirmar que algunas hormonas esteroideas
talla en el Captulo 1.7, el mecanismo de accin de pueden sintetizarse en el cerebro. Ello requiere la

91
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
Figura 9. Sntesis de catecolaminas.
accin coordinada de los distintos tipos de clulas
nerviosas en las diversas localizaciones cerebrales.
Estos neuroesteroides actuaran preferentemen-
te por mecanismos no genmicos. Se han descrito
efectos sobre el desarrollo, neuroproteccin, modi-
ficaciones del sueo, etc. Una de las hormonas ms
estudiadas en este campo es la DHEA. Como se ha
considerado anteriormente, este compuesto se li-
bera en gran cantidad desde la corteza suprarrenal a
la sangre, por lo que puede llegar, as, al cerebro, pe-
ro tambin se ha demostrado su sntesis cerebral.
2.6. Catecolaminas
y hormonas tiroideas
Estas hormonas proceden metablicamente del
aminocido tirosina. Las catecolaminas (dopamina,
noradrenalina y adrenalina) se sintetizan en las c-
lulas cromafines de la mdula suprarrenal, siendo
la adrenalina la amina que se forma en mayor pro-
porcin. Por el contrario, la noradrenalina se for-
92
Figura 10. Hormonas tiroideas.
ma mayoritariamente en otros rganos con iner-
vacin simptica. Las etapas metablicas de la
sntesis de catecolaminas estn representadas en
la Figura 9.
La primera reaccin, catalizada por la tirosina hi-
droxilasa, es la etapa limitante y es activada por la
estimulacin simptica, a travs de la formacin de
AMP cclico. La sntesis final de adrenalina se pro-
duce por la accin de una enzima con actividad
N-metil-transferasa, que es estimulada por el corti-
sol procedente de la corteza suprarrenal.
La sntesis de las hormonas tiroideas es mucho
ms compleja. Como se puede observar en la Fi-
gura 10, se trata de dos molculas relativamente
sencillas: triyodotironina (T3) y tetrayodotironina
(T4). Sin embargo, su formacin se realiza a partir
de una protena especfica (tiroglobulina) que per-
mite la incorporacin del yodo a los anillos de tiro-
sina. Posteriormente, la tiroglobulina yodada se al-
macena durante varias semanas en forma coloidal
en los folculos tiroideos. La liberacin de las hor-
monas tiroideas exige la reentrada de la tiroglobu-
lina en las clulas tiroideas y la protelisis de los
enlaces peptdicos correspondientes. Todo ello se
produce por la estimulacin de la TSH.
2.7. Hormonas formadas
a partir de precursores proteicos
Como se acaba de describir, las hormonas ti-
roideas se forman a partir de una protena, la
tiroglobulina, aunque estas hormonas son com-
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 11. Sntesis de lipotropinas (LPH), hormonas estimulantes de los melanocitos (MSH), hormona adrenocorticotropa
(ACTH), pptido semejante a la corticotropina (CLIP) y endorfinas a partir de la pro-opio-melanocortina (POMC).
puestos qumicos de pequeo peso molecular de-
rivados de aminocidos. Otras hormonas, en este
caso de naturaleza peptdica o proteica, derivan de
protenas de mayor tamao molecular. En algunos
casos, como en el de la insulina, la protena pre-
cursora es necesaria para permitir la formacin de
los puentes disulfuro que caracterizan a la hormo-
na en su estado final. En otros casos, como ocurre
con la hormona paratiroidea (PTH) o la angioten-
sina II, no existen requerimientos estructurales si-
no que se trata de un mecanismo para controlar
la formacin de la hormona activa. Un caso parti-
cularmente interesante es el de las hormonas de-
rivadas de la proopio-melanocortina (POMC). Es-
ta protena puede ser procesada de muy diversas
formas que originan otros tantos pptidos hormo-
nales de acuerdo con los tejidos implicados. En-
tre estos pptidos se encuentran la ACTH, la -li-
potropina, la hormona estimulante de melanocitos
(MSH) y las endorfinas (Figura 11).
3. Eicosanoides
Los eicosanoides son mediadores qumicos con
una gran actividad biolgica derivados de cidos de
veinte tomos de carbono, fundamentalmente del
cido araquidnico. Entre ellos, destacan las pros-
taglandinas, las prostaciclinas, los tromboxanos y
los leucotrienos. Intervienen en la regulacin de
numerosos procesos fisiolgicos y estn implica-
dos, por tanto, en muchas alteraciones patolgicas.
Es destacable tambin su inters farmacolgico,
porque existen inhibidores de su sntesis con acti-
vidad teraputica (especialmente, antiinflamatorios
no esteroideos).
3.1. Biosntesis
Los eicosanoides se forman a partir de tres ci-
dos grasos poliinsaturados de 20 tomos de car-
bono: eicosatrienoico o dihomo--linolnico (20:3
n-6), eicosatetraenoico o araquidnico (20:4 n-6)
y eicosapentaenoico (20:5 n-3). Los dos primeros
derivan del cido linoleico, mientras que el terce-
ro deriva del cido -linolnico. Estos dos ltimos
son cidos grasos esenciales de 18 tomos de car-
bono. La formacin de los cidos poliinsaturados
de cadena larga a partir de los cidos grasos esen-
ciales se realiza por procesos enzimticos de desa-
turacin y alargamiento de cadena en el hgado (ver
Captulo 1.13). Posteriormente, estos cidos se ex-
portan desde el hgado al resto de los tejidos, in-
corporndose a los fosfolpidos de la membrana,
preferentemente en la posicin 2.
Existen una gran variedad de estmulos capaces
de desencadenar la hidrlisis del enlace ster en di-
cha posicin 2 de manera que se liberen los cidos
grasos correspondientes. A partir del cido diho-
mo--linolnico se originan entonces eicosanoides
93
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
Figura 12. Origen de las series 1, 2 y 3 de eicosanoides.
de la serie 1; del cido araquidnico derivan los
eicosanoides de la serie 2 y del cido eicosapen-
taenoico derivan los eicosanoides de la serie 3
(Figura 12).
Los primeros eicosanoides investigados fueron
los de naturaleza cclica (prostanoides), formados
por la actividad de la ciclooxigenasa: prostaglandi-
nas, tromboxanos y prostaciclinas. Posteriormente,
se descubrieron otros derivados de naturaleza li-
neal originados por la accin de lipooxigenasas di-
versas, entre los que destacan los leucotrienos. En
las Figuras 13 y 14 se indican las vas de forma-
cin de los principales eicosanoides derivados del
cido araquidnico (serie 2), que son los ms im-
portantes en nuestras condiciones habituales de
alimentacin.
Adems de estos compuestos, existen deriva-
dos con actividad biolgica producidos por oxi-
dacin del cido araquidnico a travs del siste-
ma del citocromo P-450, aunque est menos clara
su importancia fisiolgica. Por otra parte, existe la
posibilidad de la transformacin no enzimtica del
cido araquidnico a compuestos semejantes a las
prostaglandinas denominados isoprostanos. Estos
eicosanoides presentan tambin actividad biolgi-
ca y puede que les corresponda un cierto papel en
la respuesta inflamatoria, dado que se forman por
la accin de los radicales libres liberados en dicho
94
proceso. Conviene destacar, por ltimo, que el ci-
do araquidnico puede unirse en el cerebro a la
etanolamina para formar la anandamina, compues-
to capaz de unirse a receptores cannabinoides.
Los eicosanoides de las series 1 y 3 son anlogos
estructurales de los de la serie 2, derivada del ara-
quidnico, con un enlace menos y un enlace adicio-
nal, respectivamente. En la Figura 15 se indican
las semejanzas estructurales entre tipos similares
de prostaglandinas (PG) de cada serie.
Probablemente, el mecanismo principal de la re-
gulacin de la biosntesis de los eicosanoides sea
la disponibilidad del cido araquidnico y de los
otros precursores de las series 1 y 3, que es muy
pequea en condiciones habituales. Por tanto, re-
sulta crtica la actuacin de las enzimas que libe-
ran estos cidos de los fosfolpidos que los contie-
nen. A su vez, estas enzimas estn influenciadas por
los sistemas de transduccin de membrana en res-
puesta a una gran variedad de estmulos hormona-
les y de otros tipos.
La mayor parte de los receptores relacionados
con la sntesis de eicosanoides operan en conexin
con las protenas G. Como resultado de la activacin
de este sistema se produce la activacin de la fosfoli-
pasa A2 o de la fosfolipasa C (ver Captulo 1.5).
La fosfolipasa A2 es una enzima que acta sobre fos-
folpidos diversos entre los que destaca la fosfatidil-
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

Figura 13. Va cclica de formacin de eicosanoides.

colina, y necesita iones calcio para su actividad. Los
iones calcio pueden provenir directamente del ex-
terior celular (como ocurre en el caso de estmu-
los fsicos sobre la membrana) o proceder del ci-
tosol una vez que se produce la activacin de la
fosfolipasa C (ver ms adelante). La fosfolipasa A2
libera directamente el cido araquidnico de los
fosfolpidos de la membrana. Entre los efectores
positivos de esta enzima, se pueden citar la adre-
nalina, la bradikinina, la trombina y la angiotensina
II. En cambio, los corticoides naturales (y sus deri-
vados farmacolgicos) inhiben esta enzima a travs

95
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
Figura 14. Va lineal de formacin de eicosanoides.
de la induccin de una protena llamada lipocorti-
na o lipomodulina.
La fosfolipasa C acta sobre el fosfatidil-ino-
sitol-difosfato (PIP2) liberando diacil-glicridos y
fosfoinositol-difosfato (IP3). Este ltimo libera io-
nes calcio desde el retculo endoplsmico hacia
el citosol, lo que se puede traducir en una activa-
cin ulterior de la fosfolipasa A2. Por otra parte,
existen lipasas que pueden actuar sobre los di-
glicridos originando la liberacin del cido ara-
quidnico de la posicin 2. Un efector positivo
96
bien establecido de la fosfolipasa C es la trombi-
na (Figura 16).
Las enzimas de la va cclica de formacin de ei-
cosanoides se encuentran en la fraccin micro-
smica de numerosos tejidos. En casi todos ellos
existe una prostaglandina sintetasa o ciclooxigena-
sa que se conoce con las siglas COX-1 y que es de
naturaleza constitutiva, no inducible. Otra forma
de ciclooxigenasa, la COX-2, no se encuentra ha-
bitualmente en cantidades importantes pero pue-
de inducirse por algunos factores de crecimien-
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 15. Relaciones estructurales entre un mismo tipo de prostaglandina (PGE)
de cada serie.
to o citokinas. La ciclooxigenasa se inhibe por la
aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos.
La COX-2 parece tambin ser inhibible por cor-
ticoides.
El resto de las enzimas ya no son tan ubicuas.
Algunos tejidos, como el pulmn, contienen todas
ellas y pueden sintetizar toda la gama de prostanoi-
des. Por el contrario, en las plaquetas slo se pue-
den sintetizar prostaglandinas de la serie D y trom-
boxanos, mientras que el endotelio vascular slo
sintetiza prostaciclinas.
Las enzimas de la va lineal se encuentran fun-
damentalmente en la fraccin citoslica de neu-
trfilos (5-lipooxigenasa y 12-lipooxigenasa),
eosinfilos (15-lipooxigenasa) y plaquetas (12-li-
pooxigenasa). La 5-lipooxigenasa es la enzima me-
jor conocida de este grupo. Para su activacin se
necesita el concurso de iones calcio intracelulares
y de una protena activadora que permite su unin
a la membrana.
3.2. Mecanismo de accin
Existen receptores de membrana para cada tipo
de eicosanoides, que han sido estudiados especial-
mente en plaquetas y msculo liso. Es destacable
que pueden existir, sin embargo,
varios tipos de receptores para
un mismo eicosanoide, incluso
en una misma membrana celu-
lar. En todos los casos, la trans-
duccin de las seales de mem-
brana se lleva a cabo por medio
de las protenas G. En algunos ca-
sos se llega a la estimulacin o
a la inhibicin de la adenilato ci-
clasa, aumentando o disminuyen-
do la produccin de AMP ccli-
co. En otros casos, se produce
la estimulacin de la fosfolipasa
C, con aumento subsiguiente de
diglicridos y fosfoinositol-difos-
fato. El tromboxano A2 (TXA2)
y los leucotrienos parecen ac-
tuar a travs de la estimulacin
de la fosfolipasa C, mientras que
la PGI2 activa la adenilato cicla-
sa. Por otra parte, la PGE2 pue-
de actuar a travs de ambos sis-
temas. De una manera muy general, se puede decir
que la estimulacin del sistema del fosfoinositol-di-
fosfato y la liberacin subsiguiente de iones calcio
se traduce en fenmenos de constriccin, mien-
tras que la produccin de AMP cclico supone rela-
jacin (Figura 17).
Recientemente se ha puesto de manifiesto que
algunos eicosanoides pueden actuar sobre recep-
tores nucleares del tipo PPAR, modulando la ex-
presin gnica (ver Captulo 1.31).
3.3. Catabolismo
Los eicosanoides tienen una vida media muy
corta, degradndose de una manera muy rpi-
da una vez sintetizados. En general, la inactivacin
transcurre en una primera fase por la accin de en-
zimas especficas, que actan con gran rapidez so-
bre los diversos tipos de eicosanoides. En una se-
gunda fase, ms lenta, los metabolitos resultantes
de la primera inactivacin prosiguen su degrada-
cin catablica por enzimas inespecficas, algunas
de las cuales son las mismas que actan habitual-
mente en la degradacin de los cidos grasos (sis-
tema de la -oxidacin). La sede principal del cata-
bolismo de los eicosanoides es el pulmn.
97
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
Figura 16. Liberacin de cido araquidnico desde los fosfolpidos de la membrana.
3.4. Efectos biolgicos
Como los eicosanoides tienen una vida media
muy corta, solo actan en las clulas que los pro-
ducen o en su entorno prximo. Sus efectos biol-
gicos son en general amplios e intensos. Es impor-
tante resaltar, sin embargo, que estos efectos son
muy variables. Existen diferencias segn la especie
o el tejido ensayados, as como entre los distintos
tipos de eicosanoides. Pero pueden aparecer inclu-
so efectos contrapuestos segn las cantidades uti-
lizadas de un determinado compuesto.
Se pueden destacar los efectos siguientes:
a) Sobre los elementos formes de la
sangre. Como se considerar con ms deta-
lle en el apartado 3.7, la PGI2 inhibe la agregacin
98
plaquetaria mientras que el TXA2 la estimula. El
leucotrieno B4 (LTB4) es un potente agente qui-
miotctico sobre leucocitos polimorfonucleares,
monocitos y eosinfilos, lo que contribuye de for-
ma importante a la reaccin inflamatoria. Tambin
estimula la adhesin de los neutrfilos al endotelio
vascular y su migracin transendotelial hacia el fo-
co inflamatorio. La PGE2, a concentraciones altas,
inhibe la diferenciacin de los linfocitos B y la pro-
liferacin de los linfocitos T, comportndose, por
tanto, como inmunosupresora.
b) Sobre el sistema cardiovascular.
Las prostaglandinas son en general vasodilatado-
ras, aunque se producen excepciones en determi-
nados territorios vasculares. Generalmente, tam-
bin disminuyen la presin arterial y aumentan
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 17. Mecanismo de accin de los eicosanoides.
el gasto cardiaco. El efecto hipotensor es muy
marcado para la PGI2. En cambio, la prostaglan-
dina PGF2, los leucotrienos LTC4 y LTD4, y el
tromboxano TXA2 son vasoconstrictores e hi-
pertensores.
c) Sobre la musculatura uterina. Las
prostaglandinas de las series E y F, as como el
TXA2, contraen la musculatura uterina. De hecho,
las prostaglandinas E y F son inductoras del par-
to y pueden utilizarse en la induccin del aborto
teraputico.
d) Sobre el tracto gastrointestinal. La
PGI2 y la PGE2 inhiben la secrecin cida en el es-
tmago. Las prostaglandinas de la serie E aumen-
tan, adems, la secrecin de moco en el estmago
y en el intestino delgado y estimulan la motilidad
intestinal.
e) Sobre el rin. La PGE2 y la PGI2 disminu-
yen la resistencia vascular y aumentan el flujo san-
guneo cuando la perfusin renal est disminuida.
Adems, la PGE2 inhibe la reabsorcin de cloruro
sdico en los tbulos colectores corticales, dificul-
ta la accin de la hormona antidiurtica y estimula
la liberacin de renina. En el rin se produce tam-
bin TXA2, que es vasoconstrictor.
f) Sobre el rbol bronquial. Las prosta-
glandinas de la serie E relajan la musculatura de los
bronquios y de la trquea, mientras que las de la
serie F producen broncoespasmo. La accin bron-
coconstrictora es especialmente importante en el
caso de los leucotrienos LTC4 y LTD4.
g) Sobre el sistema nervioso central. La
PGE2, la PGI2 y el LTB4 actan sobre las termina-
ciones nerviosas aferentes disminuyendo el umbral
del dolor en los nociceptores. Estos compuestos
pueden, por tanto, amplificar la sensacin de dolor
en los procesos inflamatorios.
h) Sobre el sistema endocrino. Las prosta-
glandinas de la serie E ejercen multitud de acciones
sobre el sistema endocrino, pudiendo destacarse el
estmulo sobre la produccin de ACTH, hormona
de crecimiento, gonadotropinas y prolactina, y la in-
hibicin de la secrecin de insulina. En cambio, el 12-
HETE parece favorecer esta ltima secrecin.
i) Sobre el metabolismo. Adems de los
efectos derivados de la accin de los eicosanoides
sobre el sistema endocrino, es interesante sealar
el efecto directo antilipoltico de las prostaglandi-
nas de la serie E en el tejido adiposo.
3.5. Implicaciones fisiopatolgicas
Dada la diversidad de las acciones biolgicas de
los eicosanoides y teniendo en cuenta el hecho de
que la mayora de las clulas del organismo son
capaces de sintetizarlos, no es extrao que estos
compuestos estn implicados en numerosos pro-
cesos patolgicos. En la mayora de los casos, las
alteraciones funcionales parecen deberse a un ex-
ceso de produccin, aunque tambin pueden exis-
tir problemas por carencia. En este caso, la causa
99
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
puede estar en una deficiencia de precursores, pe-
ro, muchas veces, estas carencias son el resultado
de determinados tratamientos medicamentosos
que impiden su sntesis tisular.
Se van a considerar los siguientes aspectos:
a) Eicosanoides, inflamacin y antiin-
flamatorios. Algunos eicosanoides son media-
dores bioqumicos importantes en la reaccin in-
flamatoria. Como se ha sealado en el apartado
anterior, el LTB4 tiene una actividad quimiotctica
muy marcada sobre diversas clulas sanguneas im-
plicadas en este proceso, especialmente leucocitos
polimorfonucleares y monocitos. Una vez atrave-
sado el endotelio, estas clulas llegan al foco infla-
matorio y pueden realizar sus funciones fagocticas
caractersticas. Por otra parte, las prostaglandinas
PGE2 y PGI2 son responsables de la hiperemia tpi-
ca de la lesin inflamatoria, por su carcter vaso-
dilatador, y contribuyen al dolor y a la fiebre am-
plificando la accin de otros mediadores como la
bradikinina.
Hay una gran cantidad de frmacos antiinflama-
torios, la mayora de los cuales inhiben la sntesis
de eicosanoides. Algunos, como la aspirina y los
dems antiinflamatorios no esteroideos, ejercen su
mecanismo de accin a travs de la inhibicin de la
ciclooxigenasa, lo que impide la formacin de pros-
taglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. Otros,
como los derivados del cortisol, suprimen tambin
la formacin de los eicosanoides de la serie lineal
porque actan inhibiendo la COX-2 y la fosfolipa-
sa A2 (antiinflamatorios esteroideos). Todos estos
frmacos se utilizan ampliamente en el tratamiento
sintomtico de la inflamacin, muchas veces de ma-
nera crnica. Lgicamente, la supresin de la bio-
sntesis de eicosanoides no afecta exclusivamen-
te a las regiones inflamadas, sino que produce una
disminucin de dicha biosntesis en otros rganos
y tejidos, originando las alteraciones funcionales y
patolgicas correspondientes. Los efectos secun-
darios de la utilizacin continuada o en dosis altas
de los antiinflamatorios se ponen de manifiesto so-
bre todo en el estmago y en el rin, donde las
prostaglandinas tienen carcter protector.
b) Eicosanoides y asma bronquial. Aun-
que los distintos tipos de prostaglandinas tienen
efectos contrapuestos sobre el rbol bronquial
(apartado anterior), predomina fuertemente la ac-
cin de los peptidil-leucotrienos, LTC4 y LTD4, que
son broncoconstrictores potentsimos. Su libera-
100
cin por las clulas sensibilizadas durante el pro-
ceso anafilctico contribuye fuertemente al cuadro
clnico, especialmente durante los periodos inter-
crticos. Precisamente, antes de su aislamiento, los
peptidil-leucotrienos se conocan en conjunto por
el nombre de sustancia de reaccin lenta de la
anafilaxia (SRSA).
c) Eicosanoides y respuesta inmunita-
ria. Los eicosanoides parecen estar implicados en
la regulacin de la respuesta inmune, aunque se
desconocen todava muchos aspectos de esta re-
gulacin. En cualquier caso, est bien establecido
que la PGE2 es necesaria para la proliferacin linfo-
citaria, pero se comporta como inmunosupresora
cuando se encuentra en concentraciones elevadas,
por ejemplo cuando se utilizan cidos grasos po-
liinsaturados de la serie n-6 en nutricin parente-
ral. En estas condiciones, esta prostaglandina inhi-
be especialmente la sntesis de la interleukina IL-1,
disminuyendo, por tanto, la actividad de los linfo-
citos T cooperadores (ver apartado 4.6.1 de este
mismo Captulo). El efecto inmunosupresor resul-
ta contraproducente en los pacientes sometidos a
nutricin parenteral, porque favorece las infeccio-
nes postoperatorias e intercurrentes. Sin embar-
go, puede ser aprovechable cuando se trata de fre-
nar el rechazo de un trasplante (ver Captulos 1.35
y 4.41).
d) Eicosanoides y resorcin sea. Algu-
nos tumores que no afectan a las glndulas parati-
roideas, como el carcinoma medular de tiroides o
el carcinoma de la glndula mamaria, originan hi-
percalcemia por resorcin sea. Parece probable
que el mediador para este efecto sea la PGE2, que
el tumor libera en grandes cantidades. Esta prosta-
glandina puede ser tambin la causante de la hipo-
tensin y de otros efectos sistmicos que se pro-
ducen en estas condiciones. Otras fuentes de PGE2
que originan tambin resorcin sea son el lqui-
do sinovial en la artritis reumatoide y determina-
dos quistes dentales.
e) Eicosanoides y reproduccin. Las
prostaglandinas de la serie F contraen fuertemente
la musculatura uterina y sensibilizan las vas aferen-
tes para el dolor. Por ello, se utilizan los inhibidores
de la sntesis de prostaglandinas para aliviar los sn-
tomas en la dismenorrea. Por el contrario, utilizan-
do el mismo efecto sobre el tero, se han ensaya-
do anlogos estructurales de estas prostaglandinas
para inducir el aborto teraputico.
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Parece existir una relacin entre la concentra-
cin de prostaglandinas en el lquido seminal y la
fertilidad masculina, aunque los datos no son toda-
va incontestables. Por otra parte, se ha utilizado el
efecto vasodilatador de la PGE1 para lograr la erec-
cin del pene por inyeccin intracavernosa en el
tratamiento de la disfuncin erctil.
f) Eicosanoides y persistencia del con-
ducto arterioso en neonatos. La PGI2 es ca-
paz de dilatar este conducto en los recin naci-
dos. Por ello, se utiliza de manera paliativa durante
la espera de la intervencin quirrgica en los ca-
sos en que se afecta la circulacin pulmonar por
la existencia de una cardiopata, mejorando de es-
ta forma la oxigenacin tisular. Por el contrario, los
inhibidores de la sntesis de prostaglandinas esta-
ran indicados cuando existe persistencia patolgi-
ca del conducto arterioso.
3.6. Eicosanoides y dieta
Es importante sealar que las proporciones re-
lativas de las diferentes series de eicosanoides en
el organismo dependen del tipo de alimentacin.
La alimentacin habitual en el mundo occidental, a
base de vegetales y animales terrestres, tiene co-
mo consecuencia la preponderancia de la serie 2,
derivada del araquidnico. Es necesario recordar
que, a su vez, este compuesto deriva del linolei-
co, que abunda en el mundo vegetal. En cambio, co-
mo el -linolnico es muy abundante en las algas,
los animales acuticos tienen una gran riqueza en
este cido y sus derivados de cadena larga, entre
ellos el eicosapentaenoico. Por tanto, la ingesta de
grandes cantidades de pescado origina un impor-
tante aumento de los eicosanoides de la serie 3 en
el organismo. Por lo que se refiere a los eicosanoi-
des de la serie 1, derivados del cido eicosatrienoi-
co (20:3 n-6), son poco abundantes, a no ser que
se ingieran grandes cantidades de cido -linolni-
co. Este compuesto, que se encuentra slo en algu-
nas especies vegetales terrestres, como la onagra o
la borraja, se convierte fcilmente en cido eicosa-
trienoico y se favorece mucho la formacin de ei-
cosanoides de la serie 1.
De una manera general, se puede decir que los
eicosanoides de la serie 2, los ms abundantes en
nuestro organismo dadas las caractersticas de
nuestra alimentacin, son muy activos. Por el con-
trario, los eicosanoides de la serie 3 suelen tener
menos actividad biolgica. Concretamente, el trom-
boxano TXA3 es muy poco proagregante plaqueta-
rio, y el leucotrieno LTB5 es muy poco quimiotcti-
co sobre los leucocitos. Como se acaba de sealar,
estos compuestos se originan en cierta cantidad
cuando la ingesta es muy rica en cidos poliinsa-
turados de la serie n-3, derivados de peces y otros
animales acuticos. En estas condiciones, pueden al-
terarse determinados procesos fisiopatolgicos, tal
como se va a describir a continuacin, al estudiar la
regulacin de la agregacin plaquetaria.
3.7. Regulacin de
la agregacin plaquetaria
Las plaquetas son corpsculos sin ncleo, proce-
dentes de la fragmentacion de los megacariocitos,
que desarrollan un papel fundamental en la hemos-
tasia. La actividad plaquetaria se desencadena por
estmulos primarios (colgeno, trombina, adrenali-
na) y por sustancias que pueden ser liberadas por
las propias plaquetas activadas [serotonina, ADP,
iones calcio, factor activador de las plaquetas (PAF)
y tromboxano (TXA2)]. Tambin existen factores
inhibidores, como la prostaciclina (PGI2) y el xido
ntrico (NO). Todas estas sustancias parecen tener
receptores especficos en la membrana plaquetaria.
En la Figura 18 se resumen los mecanismos de la
respuesta plaquetaria tras la estimulacin de algu-
nos de estos receptores.
La interaccin entre los estmulos primarios y
las sustancias plaquetarias y los receptores produ-
ce la liberacin de iones calcio procedentes del sis-
tema tubular denso al espacio citoplasmtico. En
este compartimiento celular, los iones calcio esti-
mulan la calmodulina, producindose la fosforila-
cin de las cadenas ligeras de la miosina, lo que
origina finalmente la contraccin actomiosnica
responsable de los cambios de forma y de los mo-
vimientos plaquetarios.
La liberacin de iones calcio al citosol puede
considerarse el mecanismo fundamental para el
desencadenamiento de la actividad plaquetaria. El
principal estmulo para esta liberacin parece ser
el inositol-trifosfato (IP3), que se produce cuando
se activa la fosfolipasa C por la trombina, el ADP,
los propios iones calcio o el TXA2. Este ltimo
compuesto puede considerarse como el regulador
101
 Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
Figura 18. Regulacin de la agregacin plaquetaria. DG: diacilglicerol; IP3: inositol trifosfato; PIP2: fosfatidil inositol bisfosfato;
PLA2: fosfolipasa A2; PLC: fosfolipasa C; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; PKC: protena kinasa C.
principal positivo de la actividad plaquetaria, pues-
to que es capaz a su vez de intervenir directamente
en la liberacin de iones calcio desde el sistema tu-
bular denso al espacio citoslico y, adems, una vez
que se sintetiza en el interior de la plaqueta, pue-
de salir al plasma y estimular otras plaquetas. Los
compuestos que originan la formacin de trom-
boxano son el colgeno, el PAF y, probablemente,
los iones calcio y el ADP. Todos estos efectores ac-
tivan la fosfolipasa A2, se libera cido araquidni-
co de los fosfolpidos de la membrana y se produ-
ce tromboxano como producto principal, gracias a
la actividad intensa de la tromboxano sintetasa en
la plaqueta.
La activacin de la fosfolipasa C por la trombi-
na y dems efectores ya citados produce dos se-
gundos mensajeros: inositol trifosfato (IP3) y diacil-
glicerol. Este ltimo activa la protena kinasa C, lo
que causa la fosforilacin de una protena plaque-
taria, la plekstrina, que acta sobre los grnulos
102
y los grnulos densos, produciendo la liberacin de
su contenido. Los grnulos densos contienen, en-
tre otras sustancias, ADP, iones calcio y serotoni-
na, todas ellas factores estimulantes de la actividad
plaquetaria. El contenido de los grnulos est
ms relacionado con el fenmeno de la coagula-
cin [factor plaquetario 4 (PF4), -tromboglobuli-
na, factor de crecimiento derivado de las plaque-
tas (PDGF), fibringeno, etc.]. Vale la pena resaltar
que la liberacin de PDGF desempea un papel
clave en el crecimiento del ateroma cuando las pla-
quetas se adhieren al mismo a consecuencia de su
ruptura, ya que este factor de crecimiento acta
estimulando fuertemente la proliferacin de las c-
lulas musculares lisas (leiomiocitos) (ver apartado
4.2 de este mismo Captulo).
En la plaqueta existe tambin un sistema de re-
captacin de iones calcio al sistema tubular, proce-
so que es estimulado por AMP cclico. La sntesis
de este nucletido aumenta al activarse la adenila-
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
to ciclasa de la membrana plaquetaria por accin
de la prostaciclina (PGI2). Este eicosanoide es el
principal producto del cido araquidnico en las
clulas endoteliales tras la activacin de la fosfoli-
pasa A2. Por tanto, la liberacin de prostaciclina por
el endotelio constituye un sistema regulador nega-
tivo de la agregacin.
El papel de las clulas endoteliales en el control
de la actividad plaquetaria no se limita a la libera-
cin de prostaciclina. Estas clulas pueden generar
tambin xido ntrico, que es capaz de interaccionar
con las plaquetas y estimular la recaptacin de los
iones calcio, en este caso a travs del GMP cclico.
Aunque los mecanismos son ms complicados,
se puede concluir que la agregacin plaquetaria est
regulada en gran parte por la relacin entre las con-
centraciones de dos eicosanoides: tromboxano y
prostaciclina. Es interesante recordar que el trom-
boxano TXA2 es, adems, vasoconstrictor, mien-
tras que la prostaciciclina PGI2 es vasodilatadora.
Por tanto, cualquier factor que altere el delicado
equilibrio entre la produccin plaquetaria de TXA2
y la liberacin endotelial de PGI2 puede incidir en
el proceso de agregacin, as como en el estado de
constriccin o dilatacin de la arteria correspon-
diente. As, cuando el endotelio es objeto de una
agresin, disminuye la produccin de prostaciclina
y el equilibrio se desplaza hacia la agregacin. Esto
es lo que ocurre tanto en el desarrollo del proceso
aterognico como en los fenmenos trombticos
que desencadenan los problemas clnicos.
Como se ha descrito en el apartado anterior,
el tipo de alimentacin puede condicionar la pro-
porcin de las diferentes series de eicosanoides
en el organismo. As, el consumo intenso de gra-
sas de origen marino y, por consiguiente, el aumen-
to de cidos grasos poliinsaturados de la serie n-3,
originar cantidades importantes de eicosanoides
de la serie 3. En estas condiciones, las plaquetas
forman TXA3 mientras que las clulas endotelia-
les generan PGI3. Esta ltima conserva una activi-
dad antiagregante muy similar a la de la PGI2. Por el
contrario, el TXA3 es muy poco agregante. El resul-
tado es que disminuye la actividad plaquetaria, co-
mo se pone de manifiesto incluso con la aparicin
de hemorragias nasales espontneas. De hecho, las
poblaciones que consumen muchos animales mari-
nos (como los esquimales o los habitantes de de-
terminadas islas japonesas) tienen una incidencia
muy baja de problemas trombticos.
Es interesante destacar tambin que la actividad
plaquetaria puede disminuirse mediante la adminis-
tracin de dosis muy bajas de cido acetil-saliclico.
Este frmaco se une de forma covalente irreversible
a la ciclooxigenasa plaquetaria inhibiendo por com-
pleto su actividad. Esta inhibicin impide la produc-
cin de tromboxano durante toda la vida plaqueta-
ria porque, al carecer de ncleo, la enzima inutilizada
no puede ser sustituida. En cambio, la inhibicin de la
ciclooxigenasa endotelial no es permanente, al tra-
tarse de clulas con capacidad de sintetizar nuevas
protenas enzimticas. La utilizacin de dosis muy
bajas del frmaco permite la inhibicin de la snte-
sis plaquetaria de tromboxano y afecta muy poco a
la sntesis endotelial de prostaciclina, consiguindo-
se un buen efecto antiagregante.
4. Factores de
crecimiento y citokinas
El desarrollo puede ser definido como el con-
junto de etapas que conducen al organismo desde
el estadio de huevo fecundado hasta el de adulto
definitivo. En el ser humano, esta evolucin necesi-
ta numerosas divisiones, ya que el nmero de c-
lulas totales es del orden de 1018. Asimismo, el de-
sarrollo de sistemas, rganos y tejidos implica que
durante las etapas de divisin algunas clulas se di-
ferencien llevando a cabo funciones especficas.
Las divisiones celulares son estimuladas por mo-
lculas circulantes en el medio extracelular, de-
nominadas factores de crecimiento, o ms
apropiadamente citokinas, aunque este nombre
se reserva en muchas ocasiones para denominar
a los factores de crecimiento relacionados con las
clulas sanguneas, y especialmente con las del sis-
tema inmunitario. Adems, la aparicin de carac-
teres fenotpicos nuevos en las clulas, debida a la
expresin de nuevos genes, se debe a la accin de
otros factores tambin presentes en el medio ex-
tracelular llamados factores de diferencia-
cin. A menudo, un mismo factor exhibe ambas
propiedades, de manera que la distincin entre fac-
tores que actan sobre la proliferacin o factores
que actan sobre la diferenciacin celular es difcil.
Asimismo, con frecuencia no slo acta un nico
factor sino varios al mismo tiempo, obtenindose
efectos sinrgicos sobre el crecimiento.
103
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....

Tabla 1. NOMENCLATURA Y ABREVIATURAS DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO

Y CITOKINAS MS FRECUENTES

Nombre Abreviatura Ejemplos

Citokinas hematopoyticas Diversas EPO, PTO, G-SCF, M-SCF
Efrinas Eph EphA1, EphB1
Factores de crecimiento EGF EGF, HB-EGF, AR, BTC
epidrmico
Factores de crecimiento PDGF PDGF-A, PDGF-B
derivados de las plaquetas
Factores de crecimiento de los fibroblastos FGF FGF-1, FGF-2, etc.
Factores de crecimiento transformante TGF TGF-, BMP, GDF
Factores de crecimiento anlogos a la IGF IGF-I, IGF-II
insulina
Factores de necrosis tumoral TNF TNF-, LT, Fas-L
Interleukinas IL IL-1, IL-2, etc.
Interferones IFN IFN-, IFN-, IFN-, etc.
Neorregulinas GGF GGF-2
Neuropoyetinas Diversas CNTF, LIF
Neurotrofinas Diversas NGF, BDNF, NT-3
Quimiokinas Diversas MCP-1, MIP-1, GRO-
Semaforinas Sema CD100/sema 4D

Es habitual que un nico factor de crecimiento
no baste para provocar la divisin celular. Un primer
factor puede desencadenar la sntesis de un segun-
do factor o de un receptor de membrana suscepti-
ble de unirse a un nuevo factor de crecimiento. Es-
tos cambios se producen porque el primer factor
desencadena una serie de reacciones intracelulares
que conducen a la modulacin de la expresin de
nuevos genes. Asimismo, la unin de un primer fac-
tor puede desencadenar una serie de cambios me-
tablicos que posibilitan la aparicin en superficie
de nuevos receptores que, unindose a nuevos fac-
tores, determinan la divisin celular. As, los facto-
res de crecimiento se pueden dividir en dos grandes
grupos: factores de competencia, que preparan a las
clulas para la divisin celular y factores de progre-
sin que las hacen avanzar en su ciclo.
Hasta la fecha se han identificado ms de 100
factores de crecimiento o citokinas estructural-
mente distintas y sin relacin gentica. En su ma-
yor parte son pptidos o glicoprotenas con pesos
moleculares que van desde 6 a 60 kDa y que ac-
tan a concentraciones de 10-9 a 10-15 M. A diferen-
cia de las hormonas, no se producen por glndulas
especializadas, sino ms bien por diversos tejidos
y por clulas individuales. Unas citokinas reciben
nombres que hacen referencia a su papel como
factores de crecimiento, por ejemplo, el factor de
crecimiento epidrmico, el factor de crecimiento
derivado de las plaquetas, el factor de crecimiento
de los fibroblastos, etc.; otras reciben nombres ge-
nricos que derivan de las clulas especficas que
las producen; as, las interleukinas son producidas
por los leucocitos, las linfokinas por los linfocitos y
las monokinas por los monocitos. La nomenclatu-
ra de las citokinas tiene muy poco que ver con sus
caractersticas estructurales, por lo que en nume-
rosas ocasiones se les ha asignado un nmero con-
secutivo en funcin del orden de descubrimiento,
o conservan nombres descriptivos histricos que
con frecuencia son motivo de confusin. Slo unas
pocas estn presentes en la sangre en concentra-
ciones detectables y tienen la propiedad de influir
en clulas diana distantes, por ejemplo, el factor
transformador del crecimiento (TGF-), el factor
de clulas madre (SCF), la eritropoyetina (EPO) y
el factor estimulante de colonias de los monocitos
(M-SCF). La mayor parte de las restantes citokinas
actan localmente a distancias muy cortas, de ma-
nera paracrina, es decir, sobre clulas adyacen-
tes, o autocrina, o sea, sobre la propia clula que
las produce. La Tabla 1 muestra los principales

104
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
factores de crecimiento y citokinas conocidas y sus
siglas internacionales.
Como se ha comentado anteriormente, los fac-
tores de crecimiento y las citokinas son, en su gran
mayora, de naturaleza peptdica. No obstante,
existen otras biomolculas, como los nucletidos
libres o las poliaminas, que pueden desempear
funciones como factores de crecimiento y diferen-
ciacin celular (ver Captulos 1.15 y 1.16). Las cito-
kinas de naturaleza proteica pueden sintetizarse
como tales o en forma de precursores que pos-
teriormente son hidrolizados por proteasas hasta
dar lugar a los polipptidos definitivos. La unin a
un receptor especfico provoca una cascada de se-
ales dentro de la clula, a travs de la liberacin
de segundos mensajeros, con activacin o inhibi-
cin de canales de transporte inico o de otras
biomolculas, as como de enzimas reguladoras de
vas metablicas y de factores de transcripcin que
modulan la expresin gnica (ver Captulo 1.5).
Cada factor de crecimiento o citokina se se-
grega por uno o varios tipos particulares de clu-
las como respuesta a una variedad de estmulos, y
origina un conjunto caracterstico de efectos so-
bre el crecimiento, la movilidad, la diferenciacin
o la funcin de sus clulas diana. Un factor de cre-
cimiento o citokina determinada puede segregar-
se individualmente o como parte de una respuesta
coordinada junto con otros factores de crecimien-
to y citokinas no relacionados. Muchas son funcio-
nalmente redundantes, lo cual significa que sus ac-
tividades se superponen en mayor o menor grado.
Una citokina puede inducir la secrecin de otras
citokinas o mediadores qumicos de un proceso, lo
que desencadena una serie de efectos biolgicos.
En el presente Captulo se estudian las caracters-
ticas estructurales y propiedades de los factores de
crecimiento y de las citokinas ms conocidos. En el
Captulo 1.5 se detallan los acontecimientos intra-
celulares que ocurren en repuesta a la unin de di-
chas molculas con sus receptores especficos.
4.1. Familia del factor de
crecimiento epidrmico
(EGF: Epidermal Growth Factor)
La familia del factor de crecimiento epidrmico
est formada por el propio EGF, el factor de cre-
cimiento transformante (TGF-: Transforming
Growth Factor-), el factor de crecimiento anlo-
go al EGF de unin a la heparina (HB-EGF: He-
parin Binding-EGF), la anfirregulina (AR), la -celu-
lina (BTC), la epirregulina (EPR) y el epign. Los
EGF tienen varios dominios, uno extracelular, otro
transmembrana y otro citoplasmtico, son libera-
dos por varios tipos celulares mediante hidrlisis y
actan de forma autocrina o paracrina estimulando
en las clulas su propio crecimiento.
Los EGF interaccionan con un receptor deno-
minado EGFR, HER1 o Erb-B1 para llevar a ca-
bo sus funciones biolgicas. El EGFR tambin in-
teracciona con otros tres receptores homlogos
denominados ErbB2, ErbB3 y ErbB4, en una for-
ma que depende del tipo de ligando, para originar
heterodmeros. Las diferencias en los dominios
intracelulares C-terminales de estos receptores
determinan el repertorio de molculas de sea-
lizacin intracelular con las que interaccionan y,
por tanto, los efectos biolgicos. Los EGFR tie-
nen actividad tirosina kinasa y la unin del ligando
al receptor aumenta su actividad, lo que hace que
se fosforilen otros sustratos exgenos inicindo-
se una cascada de seales intracelulares. La Figu-
ra 19 muestra la familia de los EGF y de sus li-
gandos.
La fuerza y la duracin de la unin del ligando
al receptor estn controladas por el proceso de
internalizacin y reciclado de este ltimo, el cual
puede ser modulado por heterodimerizacin en la
superficie celular y, por asociacin, con molculas
de sealizacin intracelular.
4.1.1. Estructura
Los EGF se caracterizan por la existencia de una
secuencia de consenso constituida por seis restos
de cistena conservados espacialmente que forman
tres enlaces disulfuro intramoleculares con las si-
guientes interacciones: 1-3, 2-4 y 5-6. Esta secuen-
cia se conoce como motivo EGF y es crucial pa-
ra la unin al receptor.
El EGF es un polipptido de 53 aminocidos que
deriva del procesamiento proteoltico de un pre-
cursor transmembrana denominado pre-pro-EGF,
de 1.207 aminocidos en la especie humana. Asimis-
mo, la AR es un pptido de 78 a 84 aminocidos que
procede de un precursor integrado en la membra-
na de 252 aminocidos. La BTC es tambin proce-
105
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....

Figura 19. Estructura de la familia de factores de crecimiento epidrmico (EGF) y de sus receptores. TGF-: factor de cre-
cimiento transformante- (Transforming Growth Factor); HB-EGF: factor de crecimiento anlogo al EGF de unin a la
heparina (Heparin-Binding EGF); AR: anfirregulina; BTC: -celulina; EPR: epirregulina.

sada por metaloproteasas para liberar el pptido
soluble. La organizacin estructural de la EPR es si-
milar a la del TGF- (Figura 20).
4.1.2. Biosntesis
El EGF se sintetiza en las glndulas salivales sub-
maxilares, donde estimula la erupcin dentaria, en
la membrana apical de las clulas lmbicas renales,
en las glndulas exocrinas gastrointestinales y en
los acini serosos de la cavidad nasal. Las metalo-
proteasas implicadas en el procesamiento del pre-
pro-EGF no han sido identificadas todava, pero los
ionforos de calcio estimulan la secrecin de la
forma activa.
La AR se identific inicialmente en una lnea ce-
lular procedente de un adenocarcinoma mamario.
El prefijo anfi hace alusin a que este factor esti-
mula el crecimiento de algunos tipos celulares, pe-
ro inhibe el de otros, tanto normales como trans-
formados. La AR se sintetiza en clulas epiteliales
polarizadas y se segrega por la membrana basolate-
ral. La modificacin postraduccional que sufre este
pptido durante la biosntesis hace que aparezcan
varias isoformas, tanto en la superficie celular co-
mo solubles, con actividades biolgicas diferentes.
La BTC se identific inicialmente en una lnea
tumoral de clulas pancreticas, pero posterior-
mente se ha demostrado que se expresa en una
amplia variedad de clulas epiteliales y mesenqui-
males del adulto, siendo mayor su presencia en el
pncreas, el hgado, el rin y el intestino delgado,
y menor en el corazn, el pulmn, el colon, los tes-
tculos y el ovario.
La EPR se purific inicialmente de una lnea ce-
lular tumoral de fibroblastos de ratn pero se ex-
presa en la placenta, en los leucocitos perifricos y
en carcinomas de vescula biliar, pulmn, rin, pn-
creas y colon. Asimismo, es un factor de crecimien-
to para los queratinocitos normales.
Los genes de los factores TGF-, HB-EGF, AR y
BTC tienen una estructura similar y estn consti-
tuidos por seis exones. El exn 1 codifica una re-
gin no traducible y el pptido seal; el exn 2, el
precursor del extremo N-terminal; el exn 3, el

106
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

Figura 20. Regiones conservadas en la familia de factores de crecimiento epidrmico (EGF). TGF-: factor de crecimiento
transformante- (Transforming Growth Factor); HB-EGF: factor de crecimiento anlogo al EGF de unin a la heparina
(Heparin-Binding EGF); AR: anfirregulina; BTC: -celulina; EPR: epirregulina.

pptido maduro con los dos primeros puentes di-
sulfuro del motivo EGF; el exn 4, el tercer puen-
te disulfuro y el dominio transmembrana; el exn
5, el dominio citoplasmtico; y el exn 6, la regin
no traducible 3. La proximidad de los genes de los
factores AR, BTC y EPR en el cromosoma 4 sugiere
que se han formado por duplicacin gnica.
4.1.3. Efectos biolgicos
Como se ha indicado anteriormente, el EGF es
esencial para el desarrollo del embrin, estando re-
lacionado con la gnesis de varios rganos deriva-
dos del ectodermo y del mesodermo tales como
el cerebro, el corazn y el pulmn. De hecho, las al-
teraciones genticas en sus receptores son letales.
Sin embargo, no parece desempear un papel tan
fundamental en el organismo adulto. Por otra par-
te, parece bastante claro que el EGFR interviene
en el desarrollo y la progresin del cncer, ya que
la expresin aberrante de EGFR o de sus ligandos
es frecuente en numerosos tipos de tumores y se
correlaciona con un pronstico peor y con una en-
fermedad tumoral ms agresiva, contribuyendo a la
proliferacin celular, a la supervivencia de las clu-
las tumorales, a la angiognesis, a la invasin y a las
metstasis. Actualmente, se han desarrollado varias
estrategias para inhibir la actividad del EGFR y con
ello disminuir la actividad tumoral; entre las ms
importantes est el uso de inhibidores de tirosina
kinasas, como el Geftinib y el OSI-774, ambos com-
puestos de la clase de las anilino-quinazolinas.
La captura local del TGF- por su receptor des-
empea un papel crucial en diversos procesos bio-
lgicos tales como la organizacin de los folculos
pilosos en los mamferos. Asimismo, si no se pro-
duce la captacin en la cubierta externa de la raz
del pelo, el TGF- puede difundir y acta como un
factor quimiotctico para las clulas drmicas ad-
yacentes, contribuyendo a la formacin de erup-
ciones acneiformes.

107
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....

racciona con otra protena de

superficie (CD9) que desem-
pea un papel fundamental en
las relaciones celulares a tra-
vs de su interaccin con in-
tegrinas, especialmente del ti-
po 1, que desempean un
papel fundamental en la adhe-
sin de las clulas a la matriz
extracelular y entre las pro-
pias clulas.
La AR estimula el creci-
miento de numerosas lneas
celulares, normales y transfor-
madas, pero tambin inhibe el
crecimiento de otras lneas
cancerosas. Las modificacio-
nes postraduccionales que
tienen lugar durante la snte-
sis generan diferentes isofor-
mas solubles y de protenas
asociadas a la membrana, lo
que podra explicar sus fun-
ciones biolgicas diferentes.
De forma similar al HB-EGF,
se asocia a proteoglicanos y a
protenas de la superficie ce-
lular como CD9.
La pro-BTC parece tam-
bin actuar como seal en
la interaccin yuxtacrina ce-
Figura 21. Receptores de los factores de crecimiento epidrmico (EGF). TGF-: factor
lular, y la EPR es un factor de
de crecimiento transformante- (Transforming Growth Factor); HB-EGF: factor de
crecimiento para los querati-
crecimiento anlogo al EGF de unin a la heparina (Heparin-Binding EGF); AR: anfi-
nocitos humanos.
rregulina; BTC: -celulina; EPR: epirregulina.

El HB-EGF parece estar implicado en la curacin 4.1.4. Receptores y

de heridas, la implantacin de los blastocistos en el
tero, la hiperplasia de las clulas musculares lisas en
la aterosclerosis y en el crecimiento de tumores. Las
acciones mitognicas de este factor de crecimiento
aumentan cuando el ligando se asocia con proteogli-
canos del tipo del heparn sulfato, presumiblemente
porque la interaccin con la zona del grupo amino
terminal estabiliza la unin del factor con su recep-
tor. Asimismo, se ha observado que el HB-EGF inte-
racciona con una glicoprotena de membrana deno-
minada CD44, cuyo dominio citoplasmtico se asocia
a la actina del citoesqueleto y que est implicada en
el desarrollo de metstasis tumorales. Adems, inte-
mecanismo de accin
El EGFR se sintetiza en forma de un polippti-
do precursor que es hidrolizado dando lugar a una
protena con cuatro dominios, que se inserta en la
membrana (Figura 21). El EGFR regula los efec-
tos intracelulares de los ligandos EGF, TGF-, HB-
EGF, AR, BTC y epign. Desde hace bastantes aos
se sabe que la unin de un ligando al ectodominio
del receptor ocasiona la dimerizacin de este l-
timo, y que esto hace aumentar la actividad tirosi-
na kinasa de su dominio intracelular (Figura 22).
La EGF kinasa cataliza la transferencia de un gru-

108
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

Figura 22. Unin del factor de crecimiento epidrmico (EGF) a su receptor y dimerizacin.

po fosfato en posicin del ATP a los restos de
tirosina del propio receptor y de otros sustratos
exgenos. Despus de la induccin de la fosforila-
cin se desencadenan una serie de vas de seali-
zacin intracelular que comienzan con el recono-
cimiento de una serie de molculas adaptadoras
(ver Captulo 1.5).
La unin del ligando y la activacin de la EFG ki-
nasa tambin induce la migracin del EGFR desde
las caveolas a la membrana plasmtica y la forma-
cin de complejos en las vesculas cubiertas de cla-
trina, que son rpidamente internalizadas. El EGFR
interacciona con molculas de igual naturaleza y
con los homlogos ErbB2, EbrB3, y ErbB4, tambin
denominados HER2, HER3 y HER4. La intensidad y
la duracin de la sealizacin intracelular est con-
trolada por la internalizacin y reciclado de los re-
ceptores, que puede modularse por la heterodime-
rizacin en la superficie celular y por la asociacin
con otras molculas de sealizacin celular.

109
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
Figura 23. Ligandos y receptores de la familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).
4.2. Familia del factor de
crecimiento derivado de
las plaquetas (PDGF:
Platelet-Derived Growth Factor)
La familia del factor de crecimiento PDGF pre-
senta actividad mitognica para los fibroblastos, las
clulas musculares y algunos otros tipos celulares,
fundamentalmente de origen mesenquimal. Con-
juntamente con los factores de crecimiento del en-
dotelio vascular (VEGF: Vascular Endothelial Growth
Factor) forman una superfamilia caracterizada por la
conservacin de un dominio estructural conocido
como PDGF/VEGF. Originalmente, el PDGF se aisl
de la sangre, siendo los grnulos de las plaquetas
un lugar de almacenamiento mayoritario.
Numerosos estudios han demostrado que los PDGF
y sus receptores son mitgenos obligados en el de-
sarrollo embrionario y crticos para la fisiologa del
adulto. Hasta ahora se han identificado cuatro miem-
bros de la familia, designados PDGF-A, -B, -C y -D.
4.2.1. Estructura
Los PDGF clsicos, denominados PDGF-A y
PDGF-B, son una familia de homo y heterodmeros
110
de cadenas polipeptdicas de tipo A y B unidas por
puentes disulfuro. Las partes maduras de ambas ca-
denas tienen alrededor de 100 residuos aminoacilo
y muestran una homologa del 60%. Entre las dos ca-
denas se conservan ocho restos de cistena. Los res-
tos segundo y cuarto sirven de unin entre cadenas,
y los restantes forman puentes disulfuro intracate-
narios. Estos restos de cistena tambin se conser-
van en los VEGF. La estructura tridimensional del ho-
modmero PGDF-BB no slo es similar a la del VEGF,
sino que tambin muestra una gran similitud con el
factor de transformacin (TGF-) y con el factor
de crecimiento nervioso (NGF).
Los factores de crecimiento conocidos ms re-
cientemente, PDGF-C y PDGF-D, son polipptidos
de 345 y 370 aminocidos, respectivamente, que
comparten con el resto de la familia un dominio
VEGF/PDGF y que presentan un dominio tpico de
subcomponentes del complemento y de las pro-
tenas morfognicas seas, denominado dominio
CUB, en el extremo N-terminal. Este dominio mo-
dula la actividad de dichos factores de crecimien-
to. Los homodmeros del PDGF-C presentan una
elevada afinidad por el PDGFR-, mientras que los
del PDGF-D lo hacen por el PDGFR-. La Figu-
ra 23 muestra un esquema de los PDGF y de sus
receptores.
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
4.2.2. Biosntesis
Tanto la cadena A como la B son sintetizadas
en forma de molculas precursoras que sufren un
proceso proteoltico posterior en el extremo ami-
no terminal y, en el caso de la cadena B, tambin en
el extremo carboxi-terminal; las cadenas no estn
glicosiladas, y tanto los cultivos de clulas como las
plaquetas humanas presentan tres isoformas (AA,
BB y AB), lo que indica que el ensamblaje de los d-
meros de PDGF ocurre aleatoriamente.
Los genes de las cadenas A y B se localizan en los
cromosomas 7 y 22, respectivamente, y estn organi-
zados de forma similar en siete exones. En cada caso,
el exn 1 codifica la secuencia seal; los exones 2 y
3 las secuencias precursoras que son eliminadas du-
rante el procesamiento; y los exones 4 y 5 la mayor
parte de las protenas maduras. El exn 6 codifica
la secuencia carboxi-terminal, que es eliminada en la
cadena B, y el exn 7 es una regin no codificante.
Los genes correspondientes a los PDGF-C y
D estn localizados en los cromosomas 4q32 y
11q22.3 y tienen estructuras muy similares a los
de los factores A y B, en trminos de nmero y ta-
mao de los exones; el PDGF-C tiene seis exones;
y el D, como los clsicos A y B, siete.
La expresin de PDGF aumenta en respuesta a
estmulos externos, tales como la presin parcial de
oxgeno, la trombina o la estimulacin de la clula
con varios factores de crecimiento o citokinas. La
expresin de PDGF-A tambin aumenta de mane-
ra fisiolgica en el msculo uterino durante la gesta-
cin. La mayora de las clulas que expresan PDGF
sintetizan tanto la cadena A como la B, pero la ex-
presin de ambas est regulada independientemente
tanto al nivel de la transcripcin como al postrans-
cripcional. En ambos genes la transcripcin se regula
por elementos positivos y negativos.
Los PDGF no slo interaccionan con molculas
de la matriz extracelular, sino tambin con prote-
nas solubles. Como otros factores de crecimiento,
el PDGF-BB, pero no el PDGF-AA, se une a la 2-
macroglobulina, regulando la cantidad disponible
para la interaccin con los receptores
4.2.3. Efectos biolgicos
Los PDGF actan fundamentalmente como fac-
tores mitognicos. Son tambin agentes quimiotc-
ticos para varios tipos celulares y funcionan, adems,
reorganizando la actina y previniendo la apoptosis.
Desempean, por tanto, funciones importantes du-
rante la embriognesis, particularmente en el de-
sarrollo de los riones, los vasos sanguneos, los
pulmones y el sistema nervioso central. En estos r-
ganos, las clulas del tejido conectivo, incluyendo las
clulas mesangiales, las clulas perivasculares de los
vasos, los fibroblastos alveolares y las clulas gliales,
dependen de la presencia de los PDGF. Asimismo, la
actividad de los PDGF es esencial para la formacin
de nuevos tejidos, y es fundamental en los procesos
de curacin de las heridas.
La inactivacin de estos factores de crecimiento
o de sus receptores conduce a la muerte del feto,
lo que indica su importancia en el proceso del de-
sarrollo embriolgico. Los animales con el PDGF-A
alterado presentan defectos en la formacin de los
alvolos, coincidiendo con la falta de clulas mus-
culares lisas, anormalidades en los oligodendroci-
tos, en la piel y los folculos pilosos, dismorfogne-
sis de las vellosidades intestinales y prdida de las
clulas de Leydig en los testculos. La delecin del
gen del PDGF-B genera un fenotipo caracterizado
por la prdida de clulas mesangiales de los glom-
rulos renales, aumento del tamao y de la trabecu-
lacin del corazn, ausencia de vasos sanguneos
pericelulares y dilatacin y aneurismas en los gran-
des vasos. La inactivacin del gen PDGFR- condu-
ce a un fenotipo embrinico letal en comparacin
con la delecin de los genes correspondientes a
los PDGF-A y -B.
En el adulto, la actividad incrementada de los
PDGF se asocia a varias patologas como la fibro-
sis, la aterosclerosis y la tumorognesis. De he-
cho, existe actividad incrementada de estos fac-
tores en los glioblastomas y en los sarcomas, as
como en la fibrosis pulmonar, renal y heptica, y
en la mielofibrosis.
En la especie humana, el PDGF-C se expresa
en muchos rganos en cantidad elevada, especial-
mente en el corazn, el pncreas, el rin y los
ovarios. La expresin del PDGF-D es usualmente
mucho menor que la del PDGF-C, y ste se coex-
presa con los PDGF-A y -B. Estos factores presen-
tan varias isoformas dependiendo del tejido, que
se corresponden con al menos tres transcritos de
diferente tamao.
La sobreexpresin del PDGF-C en el corazn
da lugar a hipertrofia cardiaca y fibrosis, debido a la
111
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
expansin de los fibroblastos del intersticio cardia-
co. Por tanto, este factor parece estar implicado en
la fisiopatologa de algunas alteraciones cardiacas.
Adems, el PDGF-C, en oposicin al factor -A, es
un potente factor angiognico de la crnea.
Todos los PDGF estn relacionados estructural-
mente con el oncogn v-sis (del virus del sarcoma
de los simios), aunque es el PDGF-B el que exhi-
be una mayor actividad transformante. No obstan-
te, toda la familia de los factores PDGF acta de
forma autocrina en la estimulacin del tumor y de
forma paracrina en las clulas circundantes al tu-
mor. Como los PDGF-A y -B, los PDGF-C y -D se
expresan tambin en numerosos tumores y lneas
celulares tumorales.
4.2.4. Receptores y
mecanismo de accin
Las isoformas de los PDGF ejercen sus efectos
por interaccin con dos receptores de tirosina ki-
nasa relacionados estructuralmente, denominados
PDGFR- y PDGFR-. Cada uno de ellos contiene
cinco dominios de tipo inmunoglobulina, un domi-
nio transmembrana y dos dominios intracelulares,
uno de ellos con actividad tirosina kinasa (Figu-
ra 23). Las estructuras de estos factores presen-
tan similitud con la de otros receptores para facto-
res de crecimiento, como el del factor estimulador
de colonias 1 (CSF-1) y el del factor de las clulas
madre -o pluripotenciales- (SCF).
Los receptores no se encuentran distribuidos
uniformemente en la membrana celular, sino que
se concentran en las caveolas, invaginaciones de
la membrana implicadas en los procesos de en-
docitosis.
El gen del receptor est situado en el cromo-
soma 4, cercano a los genes del receptor del SCF,
y el del receptor en el cromosoma 5, cercano al
del receptor del CSF-1.
Como los PDGF son dmeros, se unen a dos
molculas de receptor de manera simultnea ha-
ciendo que los receptores tambin se unan como
dmeros. El receptor se une tanto a la cadena A
como a la B, mientras que el receptor slo se
une a la cadena B. Por tanto, el PDGF-AA induce
la formacin de receptores , el PDGF-AB re-
ceptores o y el PDGF-BB receptores lular e intervienen en la regulacin de la sntesis de
(Figura 23).
112
La unin de los PDGF a sus receptores provoca
su autofosforilacin en el dominio de tirosina kina-
sa, aumentando la eficiencia cataltica de las kinasas.
Por otra parte, la fosforilacin de otros restos de
tirosina localizados fuera del dominio kinasa crea
nuevos sitios de unin para otras molculas que
contienen dominios SH2, algunas de ellas con acti-
vidad enzimtica como la fosfatidil-inositol-3 kina-
sa, la fosfolipasa C, la familia Src de tirosina kinasas,
la tirosina fosfatasa SHP-2 y una GTP-asa activado-
ra del gen Ras; otras molculas, como Grb2 y Grb7,
no tienen actividad enzimtica (ver Captulo 1.5).
A los receptores activados tambin se unen facto-
res de transcripcin de la familia STAT.
La interaccin de los receptores activados con
diferentes molculas hace que aparezcan varias
vas de sealizacin intracelular y, por consiguien-
te, diferentes respuestas celulares. La unin de los
receptores a los ligandos provoca la internalizacin
celular de los primeros en forma de endosomas. El
complejo ligando-receptor se disocia y el recep-
tor se recicla de nuevo a la membrana plasmti-
ca o, alternativamente, es digerido por los endoso-
mas fusionados con lisosomas. Esta ltima va es la
ms habitual.
4.3. Familia del factor de
crecimiento transformante
(TGF-: Transforming
Growth Factor-)
La superfamilia de factores de crecimiento
TGF- est ampliamente representada en el reino
animal y comprende ms de 40 miembros que fi-
logenticamente pueden dividirse en dos grandes
grupos. El primero est constituido por las iso-
formas del TGF-, las activinas y las inhibinas. El
segundo est constituido por las protenas mor-
fognicas del hueso (BMP: Bone Morphogenetic
Proteins) y los factores de diferenciacin (GDF:
Growth Differentiation Factors). stos pueden clasi-
ficarse en varios subgrupos en funcin de su simi-
litud en las secuencias de aminocidos y de su re-
lacin con la evolucin y conservacin desde los
organismos primitivos.
Los miembros de esta superfamilia son modula-
dores clave de la proliferacin y diferenciacin ce-
las protenas de la matriz extracelular y en la apop-
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 24. Estructura de la familia de factores transformadores del crecimiento (TGF-).
tosis. Asimismo, desempean un papel fundamental
en el crecimiento y desarrollo pre y posnatal, as
como en el remodelado seo y en el mantenimien-
to de la integridad de numerosos rganos y tejidos.
Por otra parte, el TGF- tiene un papel fundamen-
tal en el sistema inmune. En el caso de las BMP, los
miembros de la familia son conocidos por otros
nombres, por ejemplo: osteogenina (BMP-3), pro-
tena osteognica-1 u OP-1, y protena morfogen-
tica derivada del cartlago 1 (BMP-14).
4.3.1. Estructura
Las caractersticas estructurales comunes de es-
ta familia de factores de crecimiento son:
a) El ligando funcional es un homodmero o un
heterodmero constituido por dos cadenas pept-
dicas de 12 a 15 kDa unidas por un puente disulfu-
ro, denominadas monmeros.
b) Cada monmero es la parte del extremo car-
boxi-terminal que contiene una secuencia N-termi-
nal necesaria para la secrecin y un precursor pept-
dico de aproximadamente 300 aminocidos.
c) La estructura de cada monmero contie-
ne un dominio C-terminal con siete cistenas muy
conservadas a lo largo de la evolucin. Una de ellas
es utilizada para la formacin del puente disulfuro
entre cadenas, y las otras estn implicadas en la for-
macin de un anillo intramolecular conocido como
configuracin en lazo de cistenas. Dicha confi-
guracin obliga a la exposicin de restos hidrof-
bicos al agua y previene que la molcula adquiera
una conformacin tpica de estructura globular, lo
que conduce a la formacin de dmeros estables en
forma de mariposa (Figura 24). Este motivo es-
tructural tambin se encuentra en otras familias de
factores de crecimiento y citokinas como el PD-
GF, el factor de crecimiento nervioso (NGF: Nerve
Growth Factor) y la interleukina 17 (IL-17).
En el caso de las BMP, se conservan las secuen-
cias de especies de mamferos diferentes. Por
ejemplo, en el ratn, la rata y la especie humana, las
BMP-10 y 11 son idnticas.
4.3.2. Efectos biolgicos
El TGF- tiene una funcin crtica en el sistema
inmune, especialmente como inmunorregulador
negativo, suprimiendo la proliferacin y la produc-
cin de citokinas por los linfocitos y macrfagos.
Asimismo, potencia la inflamacin y es quimioatra-
yente para los neutrfilos y monocitos. Adems, el
113
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
TGF- desempea un papel esencial en el desarro-
llo de tolerancia oral a los antgenos.
La alteracin de la actividad de los TGF- se tra-
duce en una amplia variedad de manifestaciones
clnicas, como crecimiento de clulas tumorales, fi-
brosis, defectos del esqueleto y enfermedades au-
toinmunes.
Tal y como se deriva de su nombre, las BMP ini-
cian, promueven y regulan el crecimiento, desarro-
llo, reparacin y remodelado seos. Por otra parte,
y con independencia de su papel en la morfogne-
sis sea y del cartlago, las BMP estn involucradas
en el crecimiento y desarrollo prenatales del ojo,
corazn, pulmn, rin, piel y otros tejidos.
Los usos potenciales de las BMP en el trata-
miento de algunas patologas del cartlago han he-
cho que la investigacin sobre su papel aumente, y
que se extiendan sus aplicaciones. Algunas de ellas,
como la BMP-2 y la BMP-7, se utilizan en la repa-
racin de tejidos seos daados. Por ejemplo, re-
cientemente se ha desarrollado un sustituto de im-
plante seo, denominado OP-1TM, constituido por
BMP-7 humana recombinante combinada con co-
lgeno seo bovino, que ha sido aprobado por la
Food and Drug Administration (FDA) de los EE UU
para el tratamiento de las fracturas que no curan
despus de un periodo de tiempo normal. Las apli-
caciones de otras BMP en ortopedia y ortodoncia
aumentan da a da.
4.3.3. Receptores y
mecanismo de accin
La caracterstica estructural ms importante de
los receptores de TGF- es la existencia de un mo-
tivo estructural en el dominio extracelular que se
asemeja a tres dedos de una mano. Adems, hay
un dominio transmembrana simple y un dominio
intracelular con actividad serina-treonina kinasa.
Existen dos tipos de receptores, denominados I
y II, que se distinguen por la secuencia conserva-
da de los dominios kinasa, y por una regin junto
a la membrana de glicina-serina, en el caso del re-
ceptor tipo I, que es fundamental para su activa-
cin. A su vez, los receptores de tipo I se subdivi-
den en tres grupos, en funcin de las interacciones
con los ligandos dominantes, y los del tipo II en seis
subgrupos que se unen fundamentalmente a activi-
na, BMP y GDF.
114
La sealizacin celular por miembros del TGF-
implica la unin cooperativa de un ligando a los
componentes de tipo I y II de un receptor trans-
membrana, lo que induce el ensamblaje de un com-
plejo con actividad serina-treonina kinasa. El com-
plejo desencadena una cascada de transduccin de
seales a causa de la fosforilacin de unas prote-
nas citoplasmticas denominadas Smads, que se in-
troducen en el ncleo por translocacin y actan
activando o suprimiendo la expresin de varios ge-
nes (ver Captulo 1.5).
La accesibilidad de los ligandos a los receptores
de TGF- est muy bien controlada por una serie
de protenas ubicadas en la membrana celular, en-
tre las que se encuentran las denominadas prote-
nas BAMBI (BMP and Activin Membrane-Bound In-
hibitor). Estas protenas forman complejos estables
con los receptores de tipo II inhibiendo las seales
de BMP y de activina. Otro tipo de regulacin de la
actividad del receptor, distribuido ms ampliamen-
te, es la interaccin de los ligandos con protenas
solubles, las cuales representan una forma de alma-
cenamiento extracelular de los ligandos y de con-
trol de las concentraciones locales de TGF-.
Despus de la dimerizacin del precursor del
TGF-, los enlaces entre el propptido y el ligando
maduro son hidrolizados por una proteasa del tipo
de las furinas. Sin embargo, los dos polipptidos di-
mricos resultantes se mantienen asociados por in-
teracciones no covalentes y se segregan como un
complejo. La porcin correspondiente al proppti-
do de este complejo, denominada protena asociada
de latencia (LAP: Latency-Associated Protein), hace
que el ligando maduro sea biolgicamente inacti-
vo, impidiendo su acceso al receptor. Dependiendo
de los tipos de TGF-, la LAP puede ser la prote-
na extracelular ms importante que inhibe la accin
del ligando, como ocurre en el TGF-1, o bien pue-
de unirse a otras protenas, como ocurre con la ac-
tivina. Alternativamente, los complejos de TGF- y
LAP pueden unirse a otras glicoprotenas median-
te enlaces disulfuro y formar complejos latentes de
TGF- (LTBP: Latent TGF- Binding Proteins).
La liberacin controlada de los ligandos madu-
ros de TGF- a partir de los LTBP implica meca-
nismos proteolticos e induccin de cambios en la
estructura tridimensional, provocados por otras
protenas como la trombospondina-1.
Una vez liberados de los complejos de latencia,
los ligandos maduros de TGF- tambin pueden
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
ser interceptados por una serie de protenas difusi-
bles que impiden su acceso a los receptores. La ex-
presin de estos antagonistas naturales est regula-
da por las propias protenas de unin a TGF-. As,
la interaccin entre TGF- y sus antagonistas des-
empea un papel fundamental en la regulacin de
los procesos del desarrollo, en los que la respuesta
de las clulas vara considerablemente dependiendo
de la concentracin local de la molcula de seali-
zacin. La lista de antagonistas de los TGF- es ca-
da vez mayor y abarca protenas tales como la cor-
dina, la nogina, la esclerotina, la folistatina, la decorina
y la -macroglobulina, las cuales presentan afinida-
des diferentes para los distintos miembros de la fa-
milia de TGF-.
4.4. Sistema de factores de
crecimiento anlogos a la insulina
(IGF: Insulin-like Growth Factors)
Los IGF, tambin denominados somatomedinas,
son polipptidos que regulan el crecimiento, la di-
ferenciacin y la supervivencia de numerosos teji-
dos y tipos celulares. El sistema de IGF incluye li-
gandos, como los IGF-I y -II, receptores, como los
IGF-IR y -IIR, protenas de unin a IGF, IGFBP (In-
sulin-like Growth Factor Binding Protein) 1 a 7, y pro-
teasas de IGFBP. Este sistema regula el crecimiento
pre y posnatal y el establecimiento y mantenimien-
to del estado diferenciado de las clulas a travs
de procesos de sealizacin celular endocrina, pa-
racrina y autocrina.
Todos los componentes del sistema IGF se en-
cuentran tanto en el sistema nervioso central
(SNC) como en la periferia. Los IGF y las IGFBP se
sintetizan localmente en el SNC pero tambin pue-
den proceder de la circulacin sistmica. As, pare-
ce que existe un sistema de transporte de IGF al
cerebro. Los receptores de los IGF se encuentran
en todas las regiones del cerebro y en otros teji-
dos perifricos, como el tejido muscular y el teji-
do adiposo.
El sistema IGF influye en la reproduccin, parti-
cularmente a travs de la hormona liberadora de
la gonadotropina (GnRH: Gonadotropine Releasing
Hormone), un decapptido hipotalmico que regu-
la la liberacin de gonadotropina por la hipfisis.
Tambin influye sobre el crecimiento, a travs de
su accin mediadora sobre la hormona del creci-
miento (GH: Growth Hormone). Estos efectos y los
que se producen sobre la liberacin de otras hor-
monas, como los glucocorticoides, las hormonas ti-
roideas y la insulina, explican la importancia de este
sistema para el organismo.
4.4.1. Estructura
El IGF-I est constituido por una sola cadena po-
lipeptdica de 70 aminocidos que contiene tres
puentes disulfuro intracatenarios, los cuales dan a
la molcula la forma de un bucle similar al formado
por la proinsulina. Los residuos 1 a 29 del IGF-I pre-
sentan grandes homologas con los residuos 2 a 30
de la cadena B de la insulina, mientras que los resi-
duos 42 a 62 son homlogos de los aminocidos 1 a
21 de la cadena A de esa hormona. Por el contrario,
no existe ninguna analoga entre el pptido de co-
nexin (pptido C) de la proinsulina y la parte co-
rrespondiente de IGF-I.
El IGF-II est constituido por 67 aminocidos, de
los cuales, 45 son idnticos a los de IGF-I. La prin-
cipal diferencia es su punto isoelctrico, neutro,
mientras que el del IGF-I es bsico.
4.4.2. Biosntesis
La sntesis de IGF-I durante la vida adulta tiene
lugar preferentemente en el hgado, pero tambin
se sintetiza en menor grado en un gran nmero de
tejidos y rganos como intestino, rin, pulmn,
corazn, testculos y SNC. Sin embargo, prctica-
mente todos los tejidos tienen capacidad de sin-
tetizar este factor de crecimiento durante el desa-
rrollo fetal. Algo similar ocurre con el IGF-II, cuya
expresin disminuye al aumentar la edad fetal en
todos los tejidos, excepto el cerebro, donde se ex-
presa de forma predominante en las clulas gliales,
las leptomeninges y los plexos coroideos.
Los genes que codifican para IGF-I y II se en-
cuentran en los cromosomas 12 y 11, respecti-
vamente. En este ltimo cromosoma se encuen-
tra tambin el gen que codifica para la insulina. El
gen del IGF-II codifica para un polipptido precur-
sor de 180 aminocidos, denominado pre-pro-IGF-
II, en el que la secuencia correspondiente al IGF-II
maduro de 67 aminocidos est comprendida en-
tre los aminocidos 25 y 92. Los aminocidos 1 a
115
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
24 constituyen la secuencia seal y los residuos 93
a 180 una extensin C-terminal cuyo papel no es
bien conocido. El gen de IGF-I codifica para un pre-
cursor de 130 aminocidos en el que la secuencia
seal de 25 aminocidos precede a los 70 residuos
aminoacilo del factor de crecimiento.
El bloqueo de la expresin de IGF-I y el de su re-
ceptor conducen a un grave retraso del crecimien-
to prenatal y posnatal con afectacin importante del
crecimiento del esqueleto y del tejido muscular. Por
otra parte, la manipulacin del gen de IGF-II en ra-
tones ha permitido observar que la represin gni-
ca, por un factor de aproximadamente 10, da lugar a
un retraso en el crecimiento intrauterino de aproxi-
madamente un 40%, y la sobreexpresin genera un
crecimiento somtico excesivo. As pues, parece que
el IGF-II es esencial para el crecimiento embriona-
rio y el IGF-I para el desarrollo de estadios fetales
posteriores.
La sntesis de IGF-I est regulada por el aporte
diettico energtico y proteico, y, a partir del ao de
vida extrauterina, de una forma clara por la GH. En
efecto, el IGF-I se ha propuesto como mediador de
los efectos de la GH para promover el crecimien-
to en longitud del organismo. Adems, en otros te-
jidos como las gnadas, las glndulas suprarrenales
y el hueso, la sntesis del EGF-1 es estimulada por
sus hormonas trficas especficas, gonadotropinas,
hormona adrenocorticotropa (ACTH), parathor-
mona (PTH) y calcitriol, respectivamente. Los ni-
veles plasmticos disminuyen tras el ayuno agudo y,
de una forma crnica, en las situaciones de desnu-
tricin, siendo responsable de estos cambios la dis-
minucin del aporte de aminocidos, la hipoinsuli-
nemia y cierto grado de resistencia perifrica a la
accin de la GH.
La sntesis de IGF-II parece relativamente inde-
pendiente de las tasas de GH, dado que las concen-
traciones plasmticas de este factor no estn mo-
dificadas en caso de aumento de dicha hormona.
Como la secrecin de IGF-II aumenta progresiva-
mente durante la gestacin, podra estar regulada
por la accin del lactgeno placentario.
La secrecin de los IGF est regulada tambin
por los glucocorticoides, las hormonas tiroideas, la
insulina y algunas citokinas.
Los glucocorticoides modulan los niveles de IGF,
de sus protenas de transporte y de sus recepto-
res. As, la secrecin aguda de cortisol mediada por
situaciones de estrs tiene un efecto inhibidor so-
116
bre la secrecin de IGF-I en el hombre y sobre
la sntesis del receptor de la IGF-II en cultivos de
condrocitos Adems, la exposicin crnica a con-
centraciones elevadas de glucocorticoides hace
descender las concentraciones plasmticas de GH
y de IGF-I, pudiendo contribuir a las alteraciones
msculo-esquelticas asociadas con algunas enfer-
medades crnicas.
Las hormonas tiroideas son importantes regu-
ladores de la expresin de IGF en el periodo pre-
natal, y la triyodotiroxina (T3) aumenta la concen-
tracin de IGF-I en las clulas hipotalmicas fetales.
Asimismo, las hormonas tiroideas regulan la expre-
sin de los receptores de la IGF-II en la hipfisis.
Algunas citokinas, como el factor de necrosis tu-
moral (TNF-) y las interleukinas 1 y 6 (IL-1 e
IL-6), antagonizan la produccin de IGF en los es-
tados de enfermedad crnica, lo cual tiene un efec-
to negativo sobre la funcin reproductora y sobre
el crecimiento. Asimismo, algunos factores de cre-
cimiento, como el TGF-1, tambin ejercen efectos
antagonistas sobre los IGF ya que hacen descender
el nmero de receptores de IGF-I, la densidad de
los receptores de gonadotropina y la expresin de
la enzima esteroide 17- hidroxilasa.
La importancia de la insulina como regulador del
sistema IGF viene dada por el hecho de que en al-
gunas situaciones patolgicas como la diabetes me-
llitus, a pesar de la elevacin de la GH, los niveles de
IGF-I permanecen muy bajos. As, la insulina influen-
cia la sntesis y secrecin de IGF-I con independen-
cia de los efectos de la GH. Adems, la insulina regu-
la la expresin de los receptores del IGF-I.
Los IGF circulan en sangre unidos a protenas de
transporte (IGBP) de las cuales se han identificado
seis. La biosntesis de las nmeros 1, 2 y 3 tiene una
regulacin nutricional. La 1 y, en menor grado, la 2
son reguladas inversamente por los niveles de in-
sulina mientras que la 3 est regulada fundamental-
mente por la GH, el propio IGF-I y el estado nutri-
cional. As, se encuentran niveles elevados de IGF-I
en la obesidad y niveles disminuidos en la desnutri-
cin. Un 80% de los IGF se encuentra en forma de
complejos ternarios unidos a la IGBP-3 y a otra gli-
coprotena denominada unidad cido-lbil, y el res-
to est en forma de pequeos complejos unidos a
cualquiera de las otras IGBP. Como no se conoce
el sitio de almacenamiento tisular de estos facto-
res, es probable que los complejos circulantes re-
presenten por s solos las reservas.
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
4.4.3. Efectos biolgicos
El conocimiento de la existencia de los IGF se
remonta a 1957, cuando se estableci por primera
vez su efecto estimulante relacionado con la incor-
poracin de sulfato en los proteoglicanos del car-
tlago. En efecto, los IGF estimulan la proliferacin
de los condrocitos y de los fibroblastos en cultivo.
Sin embargo, el efecto mitognico es poco acen-
tuado cuando estos efectores se aaden solos al
medio de cultivo. No obstante, los efectos se al-
canzan plenamente en presencia de otros factores,
como el PDGF.
Adems de los efectos mitognicos, los IGF po-
seen efectos metablicos que tienden a aumentar
el crecimiento. Por ejemplo, estimulan el transpor-
te de aminocidos y la sntesis de protenas en las
clulas musculares lisas, la sntesis de colgeno y de
proteoglicanos en los condrocitos y la sntesis de
colgeno y de otras protenas en los cultivos de te-
jido seo.
Por su similitud estructural con la insulina, los
IGF son capaces de reproducir parte de sus efec-
tos metablicos, en particular la estimulacin del
transporte y degradacin de la glucosa, as como la
sntesis de glucgeno y la lipognesis. No obstante,
la fijacin de los IGF a las protenas de transporte
IGBP, haciendo que no puedan interaccionar con el
receptor insulnico, explica que estos factores no
sean responsables sino de una muy pequea parte
de los efectos metablicos de la insulina (1-2%).
En numerosas especies, incluyendo la rata y los
primates, los niveles sricos de IGF-I aumentan du-
rante la pubertad. Parece que el IGF-I influencia el
eje hipotalmico-hipofisario facilitando los cambios
asociados a la liberacin de gonadotropinas y ac-
tuando como un indicador metablico de madu-
rez sexual.
Por otra parte, los IGF desempean un papel
fundamental en la regulacin de la sntesis de las
hormonas esteroideas, ya que aumentan la expre-
sin de enzimas implicadas en la esteroidognesis
a travs de la induccin de la ACTH, un efecto me-
diado por una cascada de seales en la que inter-
viene el AMP cclico. Asimismo, el sistema IGF in-
fluencia la expresin de enzimas involucradas en
la sntesis de catecolaminas en el SNC, que a su
vez estn relacionadas con la regulacin de la sn-
tesis de gonadotropinas. Adems, el IGF-I aumen-
ta la expresin de la tirosina hidroxilasa, dopamina
-hidroxilasa y fenil-etanolamina N-metil transfera-
sa en las clulas cromafines de la mdula suprarre-
nal por una va de sealizacin en la que participa
la protena kinasa A.
4.4.4. Receptores y
mecanismo de accin
Los IGF son capaces de acoplarse a los recepto-
res de la insulina presentes en los adipocitos y en
los miocitos, o a receptores especficos. Los efec-
tos metablicos de tipo insulnico se deben a la fi-
jacin sobre el receptor de insulina, mientras que
sus efectos mitognicos estn ligados a la fijacin
sobre los receptores especficos.
Se han purificado dos tipos de receptores espe-
cficos de IGF-I y de IGF-II. El IGFR-I es una glico-
protena formada por dos subunidades y otras
dos dispuestas en una posicin muy parecida a
la que se aprecia en el receptor de la insulina. Las
subunidades se autofosforilan despus de la fija-
cin del ligando, al igual que ocurre con el receptor
de insulina (ver Captulo 1.5). El IGF-IIR es netamen-
te diferente, ya que est formado por una nica gli-
coprotena de elevado peso molecular.
Como reguladores de la secrecin de GnRH y
de gonadotropinas, los IGF, tanto los sintetizados
en el hipotlamo y en la hipfisis como los deri-
vados de la circulacin sistmica, interaccionan
con los receptores especficos de las clulas glia-
les. En estas clulas, la interaccin del IGF-I con el
IGFR-I activa una va de sealizacin de mitgenos
del tipo ras/raf, mediada por una cascada de kina-
sas activadas por mitgenos (MAPK) (ver Captu-
lo 1.5), que finaliza con el aumento de expresin
de GnRH. El IGF-I tambin acta en la hipfisis an-
terior estimulando la secrecin de gonadotropina,
lactgeno placentario (LH) y hormona estimulado-
ra de los folculos (FSH).
4.5. Superfamilia de citokinas
relacionadas con el factor de
necrosis tumoral (TNF: Tumour
Necrosis Factor)
El TNF y la linfotoxina (LT-), caracterizados
originalmente por su capacidad de inducir caquexia
y apoptosis en las clulas tumorales, son los miem-
117
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....

Figura 25. Paneles A y B. Ligandos y receptores de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF).

bros de una superfamilia de citokinas que desempe-
an un papel fundamental como mediadores de un
amplio abanico de actividades biolgicas. Estas ac-
tividades se relacionan con la proteccin del hus-
ped frente a patgenos mediante la induccin de
inflamacin. Por otra parte, los miembros de la fa-
milia del TNF ejercen efectos deletreos en la sep-
sis, el desarrollo de tumores, la caquexia y las en-
fermedades autoinmunes. Adems, algunos de ellos
estn implicados en el desarrollo de rganos linfoi-
des secundarios y en el mantenimiento de la arqui-
tectura de los tejidos linfticos. De forma general se

118
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
puede decir que la superfamilia de citokinas TNF
activa diversas vas de sealizacin celular para la
supervivencia, la muerte y la diferenciacin que or-
questan el desarrollo, la organizacin y la homeos-
tasis de los tejidos linfoide, mamario y nervioso, as
como de los tejidos ectodrmicos.
4.5.1. Estructura
Los miembros de la familia TNF comprenden li-
gandos unidos a la membrana o ligandos solubles
segregados por diversos tipos celulares que inte-
raccionan con uno o ms receptores especficos
(TNFR). Cada par ligando-receptor se conside-
ra un sistema y, actualmente, se conocen ms de
40 sistemas diferentes. Aunque existe una nomen-
clatura racional para los genes de ligandos y re-
ceptores, el uso de nombres comunes y de acr-
nimos hace muy difcil su estudio generalizado. La
Figura 25 (paneles A y B) muestra los prin-
cipales ligandos y receptores de la familia TNF, as
como la localizacin cromosmica de los genes in-
volucrados.
Los ligandos relacionados con el TNF son pro-
tenas transmembrana de tipo II, es decir, protenas
con el N-terminal en el lado intracelular, y un do-
minio homlogo de TNF en el extremo C-termi-
nal. Este se encuentra plegado en forma estratifica-
da, con hojas plegadas en sentido antiparalelo que
se ensamblan formando trmeros, de manera que
cada ligando presenta tres sitios de unin al recep-
tor. El dominio homlogo de TNF se encuentra en
otras protenas, como la fraccin C1q del comple-
mento y la adiponectina, una hormona producida
por los adipocitos y que es reguladora de la accin
insulnica, pero se desconoce si estas protenas se
unen a receptores del tipo TNFR.
La estructura cristalina del TNF y de la LT- indi-
ca que estas citokinas son activas cuando estn en
forma de trmeros, y se asume que la mayora de
los miembros tambin tienen estructura trimrica.
Actualmente se reconocen varias familias de facto-
res dentro del rbol de la superfamilia TNF. La se-
cuencia y la homologa estructural del ectodomi-
nio de los ligandos y de los receptores definen a
las familias. Un motivo estructural clave es el domi-
nio rico en cistena de los receptores, formado por
tres puentes disulfuro que rodean un motivo cen-
tral formado por otras tres cistenas alternantes
con otros aminocidos, lo cual da lugar a una es-
tructura elongada. El nmero de estos motivos va-
ra desde uno a seis en los diferentes receptores.
4.5.2. Efectos biolgicos
La induccin de TNF por estmulos patognicos
induce una cascada de citokinas proinflamatorias,
quimiokinas, factores de crecimiento y adhesinas
endoteliales que reclutan y activan una gran varie-
dad de clulas en el lugar de infeccin o en el tejido
daado (ver Captulo 1.35). La cascada inflamatoria
inducida por el TNF y sus receptores es modulada
por retroinhibicin y expresin de los receptores,
por el procesado de los ligandos en la membrana y
por la ruptura de los receptores.
El TNF tiene efectos paradjicos, pues es esen-
cial para la supervivencia del husped frente a las
infecciones por bacterias intracelulares, un efecto
mediado por el TNFR1, y, sin embargo, provoca in-
flamacin, trombosis capilar e infarto cerebral en
la enfermedad de Chagas, una enfermedad produ-
cida por el parsito intracelular Trypanosoma cruzi,
efecto mediado por el TNFR2. Asimismo, dosis ele-
vadas de TNF administradas localmente destruyen
selectivamente los vasos sanguneos de los tumo-
res y muestran una potente accin anticancerosa.
Sin embargo, la produccin crnica de TNF acta
como un promotor endgeno de tumores. Estos
efectos son anlogos a los que ocurren en los pro-
cesos inflamatorios. As, el TNF provoca la muerte
de las clulas alteradas en el tejido daado donde
tiene lugar la inflamacin, pero tambin contribuye
al crecimiento de los fibroblastos; puede destruir
los vasos sanguneos daados, pero tambin con-
tribuye a la angiognesis.
El tamao de la superfamilia TNF parece haber
crecido por duplicacin gnica, ya que muchos de
los genes de ligandos y de receptores estn agru-
pados en loci discretos, lo que refleja su evolucin
y la conservacin de sus funciones. Los TNF slo
se encuentran en los vertebrados y, dado el papel
preponderante de la superfamilia TNF en la regu-
lacin de la inmunidad, la expansin de los TNF pa-
rece haber ocurrido de manera paralela a la evo-
lucin de la inmunidad adaptativa. Un ejemplo de
ello es la duplicacin y translocacin de los genes
de los TNFR agrupados en la regin cromosmi-
ca 12p13 (TNFR1, LTR y CD27) o en la regin
119
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
1p36 (TNFR2, HVEM, OX-40, CD-30, AITR, 4-1BB
y DR3). Estos receptores se unen a ligandos de la
superfamilia TNF, cuyos genes se encuentran en la
regin del complejo principal de histocompatibili-
dad del cromosoma 6 (TNF, LT y LT) y en las re-
giones paranlogas de dicho complejo de los cro-
mosomas 1, 9 y 19 (Figura 25, panel A). Las
interacciones de estos ligandos y de dichos re-
ceptores regulan el estilo de vida de las clu-
las T. Por otra parte, los sistemas OX-40 y 4-IBB
actan como coestimuladores en la inmunobiolo-
ga de los linfocitos T. Las LT desempean un papel
fundamental en la organognesis de los tejidos lin-
foides, y el sistema LIGHT interviene en la inmu-
nidad adaptativa y en la inmunopatognesis. Por
el contrario, las citokinas de tipo TNF que modu-
lan la accin de las clulas B (CD40, BAFF, APRIL
y TWEAK) estn en los cromosomas 13, 17 y X
(Figura 25, panel B). El papel de los sistemas
TNF en el desarrollo de la inmunidad adaptativa se
expone en el Captulo 1.35.
La homeostasis del sistema inmune est controlada
en parte por un equilibrio entre la supervivencia y la
muerte celular. La complejidad de la superfamilia TNF
es an mayor si se tiene en cuenta que una parte im-
portante de dicha homeostasis est regulada por sis-
temas ligando-receptores de muerte, como el Fas-L/
FAS-CD95. Este sistema no slo regula la apoptosis de
las clulas inmunes, sino que su actuacin se extien-
de a la angiognesis y a la extensin de los tumores. El
sistema TRAIL de receptores de muerte celular est
constituido por cuatro receptores (R1 a R4) diferen-
tes con un nico ligando, cuya funcin es actuar como
un agente de defensa antiviral mediado por la produc-
cin de interfern en las clulas Natural Killer (NK),
las clulas dendrticas y las clulas T de tipo citotxico
(ver Captulo 1.35).
Otras familias del TNF, como el sistema EDA1-
EDAR, intervienen en el desarrollo del ectodermo;
el sistema TWEAK-Fn14 participa en la angiogne-
sis y el sistema TRANCE es un factor crtico en la
morfognesis sea (Figura 25, panel B).
Por otra parte, el TNF- expresado en los adi-
pocitos de los humanos est implicado en la induc-
cin de la resistencia a la insulina en la obesidad y
en la diabetes de tipo 2. Este factor induce la lip-
lisis, inhibe la sealizacin de la insulina y altera el
patrn de expresin de genes importantes en los
adipocitos a travs de la activacin del NF-B, as
como de la hormona adiponectina.
120
4.5.3. Receptores y
mecanismo de accin
Hasta ahora se han identificado 29 receptores
de la familia TNF en los humanos. Basndose en
sus secuencias citoplasmticas y en las vas de se-
alizacin, estos receptores se han clasificado en
tres grupos:
a) El primer grupo incluye los receptores Fas,
TNF-R1, DR3,TRAIL-R1,TRAIL-R2 y DR6, los cua-
les poseen un dominio de muerte celular (DD:
Death Domain) en la cola citoplasmtica. La acti-
vacin de estos dominios da lugar al reclutamiento
de molculas adaptadoras tales como FADD (Fas-
Associated Death Domain) y TRADD (TNFR-Asso-
ciated Death Domain). Estas molculas activan la
cascada de las caspasas y la activacin de la apop-
tosis (ver Captulo 1.32).
b) El segundo grupo incluye los receptores
TNF-R2, CD40, CD30, CD27, LTR, Ox40, 4-IBB,
BAFF-R, BCMA, TACI, RANK, p75NGFR, HVEM,
TNFRSF18,TROY, EDAR, XEDAR, RELT y Fn14. Es-
tos receptores contienen uno o ms motivos de
interaccin con TRAF, denominados TIMs (TRAF-
Interacting Motifs) en sus colas citoplasmticas.
La activacin de los receptores correspondien-
tes conduce a la captacin de molculas adaptado-
ras para los dominios TRAF y a la activacin de va-
rias vas de transduccin de seales tales como las
del factor nuclear B (NF-B), la kinasa N-terminal
Jun (JNK), la p38, la kinasa relacionada con las se-
ales extracelulares (ERK) y la fosfoinostido-3-ki-
nasa (PI3K) (ver Captulo 1.5).
c) El tercer grupo de receptores incluye a los
miembros TRAIL-R3, TRAIL-R4, decoy-R3 (o re-
ceptor seuelo R3), y osteoprotegerina. Aunque
los miembros de este grupo de receptores no dan
lugar a seales intracelulares, s pueden compe-
tir con los otros dos grupos de receptores por la
unin a ligandos comunes. Por tanto, estos recep-
tores seuelo funcionan como una trampa impi-
diendo la activacin de las vas de transduccin de
seales de otros receptores de TNF.
4.6. Interleukinas
Las interleukinas (IL) estn constituidas por una
serie de familias de linfokinas y monokinas, produ-
cidas respectivamente por los linfocitos y los mo-
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
nocitos, implicadas tanto en la inmunidad inespec-
fica como en la inmunidad adaptativa.
Existen varias familias de interleukinas entre las
que destacan las familias IL-1, IL-2, IL-4, IL-6 e IL-10.
Adems, en las reacciones de citotoxicidad y de
defensa frente a la infeccin por virus intervienen
otras citokinas denominadas interferones (IFN).
Asimismo, existen dos clases principales (I y II) de
receptores de interleukinas e interferones con va-
rias subfamilias. La clase I incluye las familias de re-
ceptores de la IL-3/IL-5/GM-CSF, y la de IL-2 y la
de IL-6 y se caracterizan por tener alguna subuni-
dad con un receptor seuelo. La clase II inclu-
ye las subfamilias de INF, IL-10, IL-22, IL-19, IL-20 e
IL-24, e IL-26.
El papel especfico de las interleukinas en la ac-
tivacin, proliferacin y diferenciacin de los leu-
cocitos, as como la funcin de los interferones
en la defensa frente a la infeccin viral, se abor-
dan en el Captulo 1.35. No obstante, en el pre-
sente Captulo se consideran de forma resumi-
da algunos aspectos estructurales y funcionales de
las principales citokinas producidas por los linfo-
citos, as como de algunas interleukinas relaciona-
das con los procesos inflamatorios y la inmunidad
inespecfica.
4.6.1. Interleukina I (IL-1)
La IL-1 favorece la activacin de los linfocitos
T cooperadores (Th, por su designacin en ingls,
T-helper) por parte de las clulas presentadoras
de antgenos (APC: Antigen-Presenting Cells). Al in-
ducir la expresin de varias molculas de adhesin,
receptores del IFN- y determinadas protenas del
complejo mayor de histocompatibilidad de clase II,
la IL-1, al igual que hace el TNF-, aumenta la efica-
cia con la que una APC puede unir clulas Th. Ade-
ms, la IL-1, y tambin el TNF-, actan de mane-
ra paracrina sobre las clulas Th, dando lugar a a la
expresin de IL-2 y de sus receptores de superfi-
cie, as como de receptores de IFN-, y, por tan-
to, condicionando la expansin clonal de los linfo-
citos. As, la IL-1, actuando de forma sinrgica con
otras IL, tales como la IL-6, y el TNF- influencian
la repuesta inmune mediada tanto por clulas co-
mo por anticuerpos.
La IL-1 se produce, adems de por todos los lin-
focitos y macrfagos, por las clulas asesinas na-
turales (NK: Natural Killer), los neutrfilos, las c-
lulas dendrticas, los astrocitos, los queratinocitos,
las clulas endoteliales, los fibroblastos y las clu-
las musculares lisas o leiomiocitos. En los seres hu-
manos se expresan dos tipos, denominados IL-1
e IL-1, codificados por genes diferentes, de esca-
sa homologa en la secuencia de aminocidos, pero
de propiedades biolgicas muy similares. Diferen-
tes tipos celulares expresan usualmente tipos de
IL-1 diferentes; por ejemplo, los queratinocitos ex-
presan principalmente IL-1 y los macrfagos IL-
1. Otros tipos celulares expresan una protena
antagonista del receptor de la IL-1, denominada IL-
1RA, que acta como inhibidor competitivo tanto
de IL-1 como de IL-1.
Las IL-1 se sintetizan como propptidos que
maduran por la accin de proteasas especficas,
como la caspasa 1, lo que permite su salida al ex-
terior de la clula. La expresin y secrecin de
IL-1 aumenta en los macrfagos en presencia de
otras citokinas como TNF, factor estimulante de
colonias (CSF) o IL-2, liberadas por las clulas T
activadas. Asimismo, las prostaglandinas tambin
regulan la expresin de la IL-1, aumentando por la
accin de los leucotrienos y disminuyendo en pre-
sencia de PGE2.
Las IL-1 se unen a receptores de alta afinidad
de dos tipos. El receptor de tipo 1 (IL-1RI) trans-
mite seales al interior de la clula, mientras que
el de tipo II no, de manera que este ltimo acta
como un inhibidor de la accin, fundamentalmen-
te de la IL-1, por la que presenta una mayor afi-
nidad. El IL-1RII se comporta, por tanto, como un
receptor trampa o seuelo, especialmente en
lugares con inflamacin. Los receptores de IL-1
se expresan de manera constitutiva en las clu-
las respondedoras, como los linfocitos Th, pero su
grado de expresin se modula por otras citokinas
y factores. Por ejemplo, la expresin del receptor
IL-1RII se induce por IL-3, IL-4 y glucocorticoi-
des, y as se inhibe la respuesta inmune mediada
por IL-1. El mecanismo de accin de las IL-1 si-
gue siendo controvertido, pero se conoce que, al
menos los procesos iniciales, despus de la unin
de los ligandos a los receptores, estn mediados
por fosforilacin de residuos de serina y treoni-
na de varias protenas citoplasmticas y algunas
de ellas activan al factor de transcripcin NFB,
un importante mediador celular de los procesos
inflamatorios.
121
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
4.6.2. Interleukina 2 (IL-2)
La IL-2 es una citokina segregada por los linfoci-
tos T activados que acta en forma autocrina y pa-
racrina contribuyendo a la proliferacin clonal de
las clulas T. Es una de las citokinas ms importan-
tes en la regulacin de la inmunidad ya que, adems
de intervenir en la proliferacin de los linfocitos T,
desempea un papel fundamental en las propieda-
des funcionales de los macrfagos, las clulas B y
las clulas NK.
La secuencia y estructura de la IL-2 es muy par-
ticular y est constituida por dos hlices unidas
por un puente disulfuro que se sitan alrededor de
una parte central muy hidrofbica. El gen que co-
difica para la IL-2 se encuentra en el cromosoma
4 y es nico.
La expresin de IL-2 ocurre cuando las clulas
T se exponen a diversos agentes mitognicos y la
produccin tiene lugar mayoritariamente en las c-
lulas Th, siendo su vida media muy corta. Simult-
neamente se expresa un receptor de alta afinidad
denominado IL-2R, el cual est constituido por aso-
ciaciones dimricas o trimricas de tres cadenas ,
y c. Estas dos ltimas cadenas son miembros de
la superfamilia de receptores de la hematopoyeti-
na y son las responsables de la transduccin de se-
ales al interior de la clula, fundamentalmente en
forma de heterodmeros y heterotrmeros /c.Va-
rias regiones citoplasmticas de la cadena estn
implicadas en la sealizacin celular mediada por
IL-2 que da lugar a la activacin de genes involucra-
dos en la proliferacin celular, como c-myc, fos y jun
(ver Captulo 1.5). La cadena c tambin forma parte
de otros receptores de citokinas como IL-4R, IL-
7R, IL-9R e IL-13R, y las mutaciones en el gen co-
rrespondiente dan lugar a una enfermedad mortal
denominada inmunodeficiencia grave combinada li-
gada al cromosoma X.
La interaccin de la IL-2 con su receptor provo-
ca la produccin por las clulas T de otras citoki-
nas, como IFN-, TGF-; de factores de crecimien-
to de las clulas B, como IL-4 e IL-6, y de factores
de crecimiento hematopoytico, como IL-3, IL-5 y
factor estimulante de las colonias de granulocitos
y macrfagos (GM-CSF).
Las clulas NK expresan IL-2R de manera cons-
titutiva y, por consiguiente, responden a IL-2 inclu-
so en situaciones de reposo, aunque slo expre-
san las cadenas y c, por lo que slo proliferan
122
en presencia de elevadas concentraciones de IL-2.
No obstante, despus de la estimulacin comien-
zan a expresar la cadena y entonces aumenta su
actividad citoltica, segregando una amplia varie-
dad de citokinas. La IL-2 tambin activa las clulas
asesinas naturales activadas por linfokinas (LAK:
Lymphokine-Activated Killer Cells).
4.6.3. Interleukina 6 (IL-6)
y citokinas relacionadas
La IL-6 es una protena glicosilada en grado varia-
ble que se produce a partir de un solo gen situado
en el cromosoma 7. La sntesis tiene lugar en mu-
chos tipos celulares que incluyen linfocitos T y B ac-
tivados, monocitos, clulas endoteliales, clulas epi-
teliales y fibroblastos, y sus principales actividades
biolgicas son la induccin de la sntesis de prote-
nas de respuesta de fase aguda en el hgado y en el
centro hipotalmico regulador de la fiebre, la esti-
mulacin de la proliferacin, diferenciacin y pro-
duccin de anticuerpos por las clulas B y la estimu-
lacin de la hematopoyesis y de la trombopoyesis.
En la induccin de la sntesis de IL-6 cooperan de
forma activa la IL-1, el TNF-, el PDGF y diversos
activadores de los linfocitos T y B y de los macr-
fagos.
La IL-6 se une a receptores de alta afinidad cons-
tituidos por dos cadenas y . La cadena no tie-
ne dominio citoplasmtico y presenta escasa afini-
dad por la IL-6, pero una vez unida a ella, el complejo
se une con elevada afinidad a la cadena que es la
transductora de seales al interior de la clula. La
cadena es compartida por los receptores de otras
citokinas que no comparten estructura con la IL-6,
dando lugar a una superfamilia de receptores dife-
renciados por la subunidad . Entre las citokinas re-
lacionadas funcionalmente con la IL-6, estn la IL-11,
el factor inhibidor de los leucocitos (LIF), la oncos-
tatina M (OSM), el factor neurotrfico ciliar (CNTF)
y la cardiotropina 1 (CT-1).
La funcin inmunitaria principal de la IL-6 es po-
tenciar los efectos de otras citokinas, especialmen-
te IL-1 y TNF. As, la IL-6 acta como coestimula-
dora de los efectos mitognicos de IL-1 y TNF,
fundamentalmente por su accin positiva sobre la
sntesis de IL-2R. Asimismo, la IL-6 potencia la ca-
quexia inducida por TNF e IL-1 y estimula la biosn-
tesis de los glucocorticoides en situaciones tanto

de estrs metablico como de estrs emocional.
No obstante, al contrario que otras citokinas, no
estimula la sntesis de otros factores de crecimien-
to en las clulas del sistema inmune.
Su accin como inductora de la sntesis de pro-
tenas de fase aguda en el hgado es compartida
con otras citokinas como IL-1 y TNF, y con otras
citokinas relacionadas funcionalmente como IL-11,
LIF, OSM y CT-1. Por otra parte, la accin estimula-
dora de la proliferacin y diferenciacin de las c-
lulas B es compartida con la IL-11. Asimismo, estas
dos citokinas, junto con el LIF, son estimuladoras
de la hematopoyesis. Adems, el LIF tiene un pa-
pel fundamental en la implantacin del blastocis-
to en el tero.
4.6.4. Otras interleukinas
La IL-4 y la IL-13 se producen por las clu-
las T y estn implicadas en la proliferacin y dife-
renciacin de clulas B activadas. Adems, son res-
ponsables de cambios en la expresin de la cadena
pesada de las inmunoglobulinas, dando lugar a la
produccin de IgE, por lo que ambas citokinas des-
empean una funcin fundamental en el desarrollo
de la alergia. Tambin, ambas citokinas promueven
la diferenciacin de clulas Th2 que controlan la
proliferacin de los eosinfilos, lo que confirma el
papel clave en dicho grupo de enfermedades. Asi-
mismo, la principal funcin de la IL-5 en los huma-
nos es estimular la produccin de los eosinfilos y
aumentar la actividad de los basfilos (ver Captu-
lo 1.35).
La IL-7, segregada por las clulas del timo, bazo
y mdula sea, tiene un papel fundamental como
factor de crecimiento para los precursores de las
clulas T y B inmaduras. Adems, la IL-7 aumenta la
funcin de los linfocitos maduros activados, parti-
cularmente la actividad citotxica.
La IL-10 es una citokina producida por las clu-
las Th2 que inhibe la produccin de otras citokinas
como IL-2 e IFN-, inclinando el equilibrio hacia
una respuesta de tipo humoral o de tipo Th1. Asi-
mismo, la IL-10 inhibe la produccin de citokinas
por las clulas NK y los macrfagos, suprimiendo
en estos ltimos la produccin de radicales libres
de oxgeno, xido ntrico y protenas de adhesin.
Otras citokinas relacionadas con la IL-10 son la IL-
19, la IL-20, la IL-22, la IL-24 y la IL-26. Estructural-
. Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
mente, son muy diferentes pero todas ellas interac-
cionan, como la IL-10, con receptores de citokinas
de la clase II. Alguna de ellas, como la IL-24, presen-
ta una fuerte accin inductora de apoptosis y su-
presora del crecimiento tumoral.
La IL-12, producida fundamentalmente por las
clulas B y los macrfagos, promueve la prolifera-
cin de los linfocitos T y de las clulas NK activa-
das, aumenta la actividad citoltica de las clulas NK
y LAK y es el inductor ms potente de la produc-
cin de IFN- por las clulas T y NK. Adems, indu-
ce selectivamente la diferenciacin de clulas Th0 a
Th1, suprimiendo las funciones dependientes de las
clulas Th2 tales como la produccin de IL-4 e IL-
10 y la sntesis de IgE. Por otra parte, la IL-12 par-
ticipa activamente en el desarrollo de la tolerancia
oral a los antgenos y acta sinrgicamente con la
IL-2 en la promocin de la citotoxicidad de las c-
lulas T, por lo que desempea una funcin impor-
tante como inmunopotenciador antitumoral.
La IL-14, sintetizada nicamente por las clulas
dendrticas y las clulas T, participa en respuestas
inmunes humorales secundarias, activando la proli-
feracin de clulas B, pero inhibiendo la secrecin
de anticuerpos.
La IL-15 funciona como una seal de clulas
no linfoides para la generacin de respuestas inmu-
nitarias dependientes de la clula T, compartiendo
con la IL-2 muchas actividades tales como la capa-
cidad para inducir proliferacin de clulas T activa-
das, clulas T citotxicas y clulas LAK. A diferen-
cia de la IL-2, la IL-15 se expresa en muchos tejidos
no linfoides como la placenta, el msculo esquel-
tico, el corazn, el rin, el pulmn, el hgado y la
mdula sea. Asimismo, se expresa por clulas epi-
teliales y monocitos, pero nunca por clulas T.
La IL-16 acta como una quimiokina para los
linfocitos T estimulados; de hecho, se la denomin
factor quimioatrayente de linfocitos (LCF), adems
de eosinfilos y monocitos.
La IL-17 es una citokina proinflamatoria segre-
gada por las clulas T activadas. El reciente descu-
brimiento de una serie de molculas relacionadas
ha hecho que se considere una familia IL-17, que va
desde la IL-17A hasta la IL-17F. Sus acciones tienen
lugar en tejidos muy diversos tales como el cart-
lago, el hueso, el cerebro, el tejido hematopoytico
el rin, el pulmn, la piel y el intestino.
Los interferones se dividen en dos subfami-
lias: interferones (IFN) tipo I, que incluyen IFN-,
123
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
IFN- e IFN-, as como los recientemente descu-
biertos IFN- e IFN-, cuya funcin es neutralizar
la infeccin por virus, e interfern tipo II o IFN-,
cuya funcin est relacionada con el desarrollo de
la respuesta inmune. Para el estudio detallado de la
funcin de los interferones, ver Captulo 1.35.
4.7. Quimiokinas
Las quimiokinas son citokinas que desarrollan
una actividad quimioatrayente para leucocitos y fi-
broblastos. Se producen fundamentalmente por las
clulas endoteliales, los macrfagos y los leucoci-
tos polimorfonucleares, y su funcin principal es
atraer clulas especficas al rea de lesin o de in-
flamacin tisular.
Las quimiokinas tienen homologa estructural
y comparten secuencias de aminocidos que os-
cilan entre el 20 y el 50%. Casi todas las quimioki-
nas tienen dos enlaces disulfuro formados por dos
pares de cistenas conservadas, y se pueden clasi-
ficar en dos subfamilias en funcin de las dos cis-
tenas ms cercanas al grupo amino terminal. En
las quimiokinas C-X-C, tambin denominadas
, las cistenas estn separadas por un aminocido
mientras que en las quimiokinas C-C o , las
cistenas son adyacentes. Los genes que codifican
las quimiokinas C-X-C estn agrupados en el cro-
mosoma 4 y los de las C-C en el cromosoma 17.
Una nueva quimiokina, denominada linfotactina, s-
lo tiene una cistena y es la nica representante de
las quimiokinas C.
Las quimiokinas se unen a receptores trans-
membranales y son activas a concentraciones del
orden de picomoles a fentomoles. Hasta la fecha se
han descubierto nueve tipos de receptores, todos
ellos pertenecientes a la superfamilia de recepto-
res de la rodopsina, que abarca los receptores -
adrenrgicos, el receptor de la fraccin 5 del com-
plemento, los receptores odorferos, etc.
Los inductores de la produccin de quimiokinas
son antgenos, agentes mitognicos, inductores de
la agregacin plaquetaria y varias citokinas proinfla-
matorias como IL-1 y TNF, adems de PDGF, IL-2 e
IFN-.
Entre las quimiokinas ms frecuentes, se encuen-
tran la IL-8, los oligopptidos relacionados con el
crecimiento GRO- y GRO-, las protenas qui-
mioatrayentes de los monocitos MCP-1, MCP-2 y
124
MCP-3 y las protenas inflamatorias de los macr-
fagos MIP- y MIP-.
4.8. Otras citokinas
4.8.1. Citokinas hematopoyticas
La hematopoyesis se controla por al menos 30
citokinas conocidas. La mayor parte de ellas tie-
nen funciones superpuestas, aunque algunas tienen
funciones singulares. Los factores estimulantes de
colonias hematopoyticas (CSF: Colony Stimulating
Factor) son citokinas que estimulan clulas madre
pluripotentes o sus descendientes comprometi-
das, que se encuentran principalmente en la mdu-
la sea de los adultos, para que produzcan grandes
cantidades de eritrocitos, plaquetas, neutrfilos,
monocitos, eosinfilos y basfilos. Cada CSF acta
sobre un tipo de clulas madre y, de acuerdo con
ello, recibe un nombre especfico. As, el G-CSF es-
timula la produccin de granulocitos (neutrfilos)
y el M-CSF la de monocitos. Estas citokinas no ac-
tan solas, sino en combinacin con otras citokinas
como IL-1, IL-6, IL-11, etc.
La IL-3, conocida tambin como CSF multipo-
tencial, estimula las clulas madre mieloeritroides
para que generen descendientes mieloides madu-
ros megacariocticos y eritroides. La eritropo-
yetina (EPO) y la trombopoyetina (TPO)
son dos citokinas que intervienen en la expansin
de clulas madre hematopoyticas y en el desa-
rrollo de los megacariocitos. Ambas citokinas se
comportan a todos los efectos como factores de
crecimiento que comparten una elevada homolo-
ga estructural y de funcionamiento. Como la GH,
y otros miembros de la familia de factores de cre-
cimiento hemticos, la EPO y la TPO tienen un do-
minio N-terminal con 4 hlices antiparalelas que
interacciona con el receptor. Asimismo, la estruc-
tura de sus receptores y el mecanismo de accin
son muy similares a los de la GH.
Otra citokina involucrada en la hematopoye-
sis durante la vida fetal es la oncostatina M
(OSM). Esta citokina es responsable de la produc-
cin de clulas hematopoyticas a partir de clu-
las madre hematopoyticas maduras de la regin
aorta/gnadas/mesonefros, las cuales migran al h-
gado fetal. La OSM estimula no slo el desarrollo
de las clulas hematopoyticas sino el de las clu-
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
las endoteliales a partir de los hemangioblastos. En
el adulto, la OSM se produce por las propias clu-
las hematopoyticas e induce la diferenciacin de
las clulas hepticas. En realidad, como se ha co-
mentado anteriormente, la OSM es una citokina
ms de la familia de la IL-6 con funciones especfi-
cas en la hematopoyesis, especialmente durante la
vida fetal.
4.8.2. Familia de factores de
crecimiento de los fibroblastos
(FGF: Fibroblast Growth Factors)
La familia de los FGF comprende un grupo cre-
ciente de polipptidos relacionados estructural-
mente que tienen actividad mitognica; actualmen-
te se conocen 16 miembros. Junto al FGF cido
(FGF-1) y el FGF bsico (FGF-2), los dos descu-
biertos inicialmente, se encuentran los productos
de los protooncogenes int-2 (FGF-3), hst (FGF-4),
FGF-5 (FGF-5) y FGF-6 (FGF-6), el factor de cre-
cimiento de los queratinocitos (KGF o FGF-7), el
factor de crecimiento inducido por andrgenos
(AIGF o FGF-8), el factor activador de la gla (GAF
o FGF-9), el factor de crecimiento de los fibroblas-
tos (FGF-10) y otros factores homlogos hasta un
total de 16.
La familia de los FGF se encuentra distribui-
da ubicuamente en todos los tejidos, y sus miem-
bros estn involucrados en el desarrollo y en la ho-
meostasis tisular en los adultos. Los FGF tambin
promueven la progresin del cncer, no slo por
sus efectos mitognicos y angiognicos, sino por su
participacin en el desarrollo de las metstasis.
Su accin en las clulas est mediada por recep-
tores tirosina kinasa de alta afinidad (FGFR) y por
una clase de receptores de baja afinidad constitui-
dos por proteoglicanos de heparn sulfato (HSPG:
Heparan Sulphate ProteoGlicans). Se han descrito
cuatro FGFR.
Cuando el FGF se une a la superficie celular in-
duce la dimerizacin de los FGFR, la activacin
subsiguiente de los dominios de tirosina kinasa y
la autofosforilacin de los dominios citoplasmti-
cos de dichos receptores. Las tirosinas fosforila-
das son reconocidas por transductores de sea-
les que contienen dominios SH2, lo que provoca la
unin de las enzimas diana como la fosfolipasa C.
La formacin de complejos con otras protenas co-
mo Grb2 y Sos da lugar al reclutamiento de la pro-
tena del oncogn Ras en la membrana plasmtica
(ver Captulo 1.5).
La activacin de los FGFR da lugar a una serie de
respuestas celulares que incluyen la proliferacin,
la migracin y la diferenciacin. Los FGF inducen
ms de un efecto biolgico sobre la misma clu-
la. As, los FGF actan sobre las clulas endotelia-
les promoviendo simultneamente su proliferacin
y migracin, lo que contribuye a la angiognesis.
Otros ejemplos de la intervencin de los FGF en la
migracin celular son la migracin del mesodermo
del embrin y la curacin de las heridas.
El KGF parece actuar especficamente sobre las
clulas epiteliales estimulando su proliferacin, mi-
gracin y diferenciacin. Debido a estas propieda-
des, se estima que este factor desempea un papel
crucial en los procesos de reparacin tisular y su
potencial teraputico es enorme.
4.8.3. Familia de factores de
crecimiento relacionados con la
angiognesis: factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF:
Vascular Endothelial Growth Factor),
angiopoyetinas y efrinas
La angiognesis es un proceso multifactorial
que da lugar a la formacin de nuevos vasos san-
guneos a partir de la vasculatura preexistente. En
este proceso, intervienen numerosos factores que
provocan varias seales moleculares, las cuales es-
timulan la proliferacin, migracin y ensamblaje de
las clulas endoteliales, as como el reclutamien-
to de clulas perivasculares y el remodelado de la
matriz extracelular.
Los mediadores clave en la angiognesis son la
familia de receptores de tirosina kinasa de las clu-
las endoteliales denominados RTK (Receptor Tyro-
sine Kinase). stos incluyen las familias de recepto-
res de VEGF, de angiopoyetinas, denominados Tic-2,
y de las efrinas (Eph), denominados Eph RTK. Co-
mo se indic con anterioridad, el VEGF est empa-
rentado con los PDGF y comparte con ellos mu-
chos efectos biolgicos.
La familia de Eph RTK es la ms grande conocida
hasta la fecha, ya que comprende al menos 14 re-
ceptores diferentes, divididos en dos subclases, A y
B, y 8 ligandos. Los receptores de las Eph represen-
125
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
tan una familia especial porque se unen a ligandos
que no son solubles sino que estn en la superfi-
cie de las clulas. As, las Eph son protenas globula-
res ancladas a la membrana celular mediante glico-
sil-fosfatidil inositol o un dominio transmembrana,
las cuales interaccionan con los receptores A y B,
respectivamente. En el caso de las Eph, su unin a
los receptores no provoca la proliferacin celular
sino la adhesin a matrices extracelulares y la mi-
gracin de varios tipos celulares, por lo que pue-
den ser consideradas como un tipo particular de
quimiokinas.
La expresin de Eph est regulada por la ac-
cin de otras citokinas como el TNF-, la IL-1 y
el VEGF, o por antgenos microbianos del tipo de
los lipopolisacridos. Por ejemplo, el VEGF indu-
ce la expresin de la EphA1, y el bloqueo del re-
ceptor de sta inhibe la supervivencia de las clu-
las endoteliales, y la migracin y la angiognesis de
la crnea in vivo, lo que indica que la activacin del
receptor EphA es necesaria para la angiognesis
mediada por VEGF.
4.8.4. Neurotrofinas
Las neurotrofinas son factores de crecimiento
solubles pertenecientes a una familia caracteriza-
da por su papel en la proliferacin, supervivencia y
diferenciacin de diferentes poblaciones celulares
del sistema nervioso de los mamferos. En esta fa-
milia se incluyen el factor de crecimiento nervioso
(NGF: Nerve Growth Factor), el factor neurotrfico
derivado del cerebro (BDNF: Brain-Derived Neuro-
trophic Factor), la neurotrofina-3 (NT-3) y la neuro-
trofina-4/5 (NT-4/5).
Entre las neurotrofinas, el NGF y el BFDF pro-
tegen a los oligodendrocitos de la muerte indu-
cida por la citokina TNF y por dao de la mdu-
la espinal, respectivamente, mientras que la NT-3
promueve la supervivencia y la proliferacin de los
oligodendrocitos. Las neurotrofinas tambin ac-
tan sobre las clulas de la microgla, inhibiendo
los procesos inflamatorios. En condiciones norma-
les, las neurotrofinas se producen por los tejidos
inervados y por las propias neuronas. Sin embar-
go, cuando el SNC es daado, las clulas gliales
activadas y los linfocitos T y los macrfagos infil-
trados desde el sistema circulatorio tambin pro-
ducen neurotrofinas, por lo que se sospecha que
126
podran desempear un papel regulador en la re-
paracin del SNC.
Adems de intervenir en la supervivencia y de-
sarrollo de varios tipos de neuronas en el SNC y
en el sistema nervioso perifrico, las neurotrofi-
nas se expresan en una amplia variedad de tejidos
y rganos, especialmente el sistema cardiovascular,
el sistema reproductivo y el sistema inmune, aun-
que el conocimiento de sus funciones en estos sis-
temas es muy limitado.
Las acciones de las neurotrofinas estn mediadas
por dos tipos de receptores: uno de elevada afini-
dad, perteneciente a la familia Trk de receptores
con actividad tirosina kinasa, y otro de baja afini-
dad, denominado p75 LANR (Low-Affinity NGF Re-
ceptor). El NGF se une solamente al receptor Trk A
mientras que el BDNF y la NT-4/5 se unen exclusi-
vamente al Trk B. La NT-3 se une preferentemente
al receptor Trk C pero tambin lo hace a los Trk A
y B, aunque con menor afinidad. Los Trk B y C son
receptores truncados que no tienen actividad tiro-
sina kinasa, y cuya funcin es prcticamente desco-
nocida. Todas las neurotrofinas interaccionan con
el receptor LANR, y parece que ste colabora en
la internalizacin de los receptores de alta afinidad.
El LANR no tiene actividad enzimtica pero es ca-
paz de activar vas de transduccin de seales. Por
ejemplo, en los fibroblastos el LANR es capaz de
activar la produccin de ceramida a partir de esfin-
gomielina en las clulas de Schwann, despus de su
unin con el NGF, e inducir la translocacin al n-
cleo del factor de transcripcin NFB.
Como ocurre con otros factores de crecimien-
to, las neurotrofinas se unen a sus receptores pro-
vocando su dimerizacin y la autofosforilacin de
varios residuos tirosina, lo cual inicia una cascada
de seales mediada por la fosfolipasa C (ver Cap-
tulo 1.5).
4.8.5. Neuropoyetinas
Las neuropoyetinas son una familia pleiotrpica
de citokinas relacionadas con la IL-6 e involucradas
en los procesos inflamatorios, entre las que se en-
cuentran el factor ciliar neurotrfico (CNTF: Ci-
liary NeuroTrophic Factor) y el factor inhibidor de
la leucemia (LIF: Leukemia Inhibitory Factor). Estos
factores estn siendo objeto de investigacin ex-
tensiva a causa de su papel en el desarrollo de los
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 26. Estructura de una semaforina.
oligodendrocitos y en las enfermedades desmieli-
nizantes.
El CNTF y el LIF actan sobre las clulas progeni-
toras de los oligodendrocitos promoviendo su pro-
liferacin, supervivencia y maduracin, y estn impli-
cados en la diferenciacin de los astrocitos durante
el desarrollo. Ambos factores protegen a los oligo-
dendrocitos de la muerte inducida por citokinas
proinflamatorias tales como el IFN- y el TNF-.
El CNTF y el LIF interaccionan con un receptor
complejo heterodimrico formado por la glicopro-
tena denominada gp130 y por el receptor LIF-.
Adems, el CTNF requiere un componente de na-
turaleza no proteica para fijarse al receptor.
4.8.6. Neorregulinas
Las neorregulinas constituyen una familia de li-
gandos que ejercen efectos trficos sobre las neu-
ronas y la gla. Estudios recientes llevados a cabo
en ratones con mutaciones que anulan su funcin
indican que estos factores son necesarios para el
desarrollo normal de los oligodendrocitos. El fac-
tor de crecimiento glial-2 (GGF2: Glial Growth Fac-
tor 2) y una de sus isoformas, la neorregulina-1,
promueven la proliferacin y la supervivencia e in-
hiben la diferenciacin de las clulas progenitoras
de los oligodendrocitos, aunque tambin son nece-
sarios para la fase ltima de diferenciacin en clu-
las maduras. La administracin de GGF2 a ratones
con encefalomielitis autoinmune mejora sensible-
mente las manifestaciones anatomopatolgicas y
clnicas de la enfermedad, derivando la respuesta
inmune hacia un tipo no inflamatorio mediado por
clulas Th2. Por otra parte, la ausencia de neorre-
gulinas en las lesiones activas de la esclerosis ml-
tiple se ha propuesto como una causa posible de
remielinizacin insuficiente.
4.8.7. Semaforinas
Las semaforinas representan un grupo de citoki-
nas con funcin quimio-repelente que, junto a otras
citokinas como las efrinas o las netrinas, regulan el
desarrollo neuronal permitiendo el desarrollo y co-
nexin de los axones. Todas ellas tienen un domi-
127
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
nio denominado sema de aproximadamente 500
aminocidos, que contiene 17 residuos de cistena
muy conservados (Figura 26). En funcin del tipo
de dominio del grupo C-terminal (inmunoglobulina,
trombospondina o glicosil-fosfatidil inositol), las se-
maforinas se han subdividido en 8 clases; en los ver-
tebrados se expresan las clases IV, V y VI. Asimismo,
se han idenficado dos tipos de receptores muy ac-
tivos en el sistema nervioso: las neuropilinas 1 y 2 y
la familia de las plexinas. Ambos tipos de receptores
interaccionan para generar respuestas celulares, ya
que las neuropilinas tienen un dominio citoplasmti-
128
co muy pequeo, comportndose como receptores
seuelo. Las plexinas, a su vez, se agrupan en 4 subfa-
milias diferentes y se caracterizan por tener tambin
dominios sema.
Muy recientemente se ha observado que una se-
maforina, la CD100/sema 4D, se produce en los lin-
focitos T y promueve la agregacin de las clulas B,
as como su supervivencia, y la maduracin de las
clulas dendrticas. Adems, parece inhibir la migra-
cin de clulas inmunes mediada por otras quimio-
kinas y regular el crecimiento y desarrollo autno-
mo de las clulas B-1 en la cavidad peritoneal.
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
5. Resumen
La comunicacin intercelular se realiza funda-
mentalmente por hormonas, neurotransmisores,
eicosanoides, factores de crecimiento y citokinas.
Las seales intercelulares de comunicacin me-
jor conocidas son las hormonas. Estas molculas
funcionan de manera endocrina, es decir, actan
sobre clulas lejanas a las que las producen. Las
hormonas liposolubles pueden atravesar las
membranas de las clulas diana y se unen a re-
ceptores citoplasmticos o nucleares modulando
finalmente la expresin gnica. Este es el caso
de las hormonas esteroideas (glucocorticoides,
mineralocorticoides, gestgenos, andrgenos,
estrgenos), de las hormonas tiroideas y de la
hormona D. Las dems hormonas son de natura-
leza hidrosoluble e interaccionan con receptores
situados en la membrana celular, desencadenan-
do procesos intracelulares muy complejos y di-
versos. La sntesis y la liberacin de las hormonas
por las glndulas endocrinas estn muy reguladas,
predominando los mecanismos de retroinhibi-
cin. En muchos casos, adems, hay una relacin
de dependencia jerrquica bajo el control del
hipotlamo.
Los eicosanoides son mediadores qumicos con
una gran actividad biolgica derivados de cidos
grasos de veinte tomos de carbono. Entre ellos,
destacan las prostaglandinas, las prostaciclinas,
los tromboxanos y los leucotrienos. Intervienen
en la regulacin de numerosos procesos biol-
gicos y estn implicados, por tanto, en muchas
alteraciones patolgicas. Es destacable tambin
su inters farmacolgico porque existen inhibi-
dores de su sntesis con actividad teraputica.
A pesar de derivar de cidos grasos, los eicosa-
noides no son muy liposolubles, por lo que in-
teraccionan fundamentalmente con receptores
de membrana. Los eicosanoides no actan de
manera endocrina, sino paracrina (sobre clu-
las vecinas) o autocrina (sobre la misma clula
productora).
Es destacable que la actividad biolgica de los
distintos eicosanoides est condicionada por la
naturaleza de los cidos grasos de los que pro-
ceden. De una manera general, se puede decir
que los eicosanoides derivados del cido ara-
quidnico, el cido graso de veinte tomos de
carbono ms abundante en el organismo como
resultado de la alimentacin habitual, son muy
activos. En cambio, los eicosanoides que derivan
del cido eicosapentaenoico, procedente de
una alimentacin muy rica en animales marinos,
suelen presentar menos actividad.
Los factores de crecimiento y diferenciacin
son de naturaleza proteica y actan siempre
sobre receptores de membrana. Lo mismo
ocurre con las citokinas, que son factores de
crecimiento originados fundamentalmente en
las clulas sanguneas y que estn implicados
en la respuesta inflamatoria, la inmunidad y la
hematopoyesis. Slo algunas citokinas estn
presentes en la sangre en concentraciones
detectables y tienen la propiedad de influir en
clulas blanco distantes. Esto es lo que ocurre
con el factor de crecimiento transformante ,
el factor de clulas madre, la eritropoyetina y
el factor estimulante de colonias de los mono-
citos. La mayor parte de las citokinas y factores
de crecimiento actan de manera paracrina o
autocrina.
Cada citokina se segrega por uno o varios tipos
particulares de clulas como respuesta a una
variedad de estmulos y origina un conjunto ca-
racterstico de efectos sobre el crecimiento, la
movilidad, la diferenciacin o la funcin de sus
clulas diana. Una citokina determinada puede
segregarse individualmente o como parte de
una respuesta coordinada junto con otras
citokinas no relacionadas. Muchas son funcio-
nalmente redundantes, lo que significa que sus
actividades se superponen en mayor o menor
grado. Una citokina puede inducir la secrecin
de otras citokinas o mediadores qumicos de un
proceso, lo que desencadena una gran diversi-
dad de efectos biolgicos.
129
Captulo 1.4. Comunicacin intercelular: hormonas....
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Excelente revisin sobre la estructura y funciones de la IL-6.
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Lackey BR, Gray SL, Henricks DM. The insulin-like growth
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interactions. Cytokine & Growth Factor Reviews 1999; 10:
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Revisin sobre las funciones biolgicas y los mecanismos de ac-
cin de los factores de crecimiento anlogos a la insulina.
Langer JA, Cutrone EC, Kotenko S.The class II cytokine recep-
tor (CRF2) family: overview and patterns of receptor-ligand
interactions. Cytokine & Growth Factor Reviews 2004; 15:
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Revisin sobre el papel de los receptores de la clase II de citoki-
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Revisin sobre la estructura, efectos biolgicos y mecanismo de
accin de las quimiokinas MIP.
Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Harpers
Biochemistry. Appleton & Lange, 25th ed. Stamford, Connecti-
cut 2000.
Excelente libro de bioqumica mdica que contiene una seccin
muy cuidada sobre las hormonas.
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Revisin en profundidad de los receptores de prostanoides en
relacin con sus funciones biolgicas.
Suites DP, Terr AI, Parslow TG. Inmunologa bsica y clnica.
Editorial El Manual Moderno, 9 ed. Mxico, 2000.
Libro de inmunologa con un captulo excelente sobre las fun-
ciones y mecanismo de accin de las interleukinas, de las qui-
miokinas y de otras citokinas implicadas en la hematopoyesis.
1.5. Sealizacin celular

Antonio Surez Garca

 Captulo 1.5.

Sealizacin
Sealizacin celular
celular

1. Introduccin

2. Generalidades de la transduccin de seales (sealizacin celular)

3. Tipos de sealizacin celular

4. Molculas sealizadoras
4.1. Hormonas
4.2. xido ntrico y monxido de carbono
4.3. Neurotransmisores
4.4. Hormonas peptdicas, factores de crecimiento y citokinas
4.5. Eicosanoides

5. Funciones de los receptores de superficie celular

5.1. Receptores asociados a canales inicos
5.2. Receptores asociados a protenas G
5.3. Receptores asociados a enzimas
5.3.1. Receptores guanilato ciclasa
5.3.2. Receptores tirosina kinasa
5.3.3. Receptores asociados a tirosina kinasas
5.3.4. Receptores asociados a tirosina fosfatasas
5.3.5. Receptores serina/treonina kinasa
5.4. Receptores que dependen de protelisis regulada

6. Vas de sealizacin celular

6.1. Va de sealizacin por hormonas
6.2. Va de sealizacin celular de AMPc
6.2.1. Fosfolpidos y Ca2+
6.2.2. Fosfolipasa , inositol trifosfato y Ca2+
6.2.3. Fosfolipasa y diacilglicerol
6.3. Va de Ras y kinasas MAP/ERK
6.4. Va de fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K)
6.5. Va JAK/STAT y citokinas
6.6. Va de serina/treonina kinasas y superfamilia TGF-
 6.7. Va NF-B, caspasas y familia del factor de necrosis tumoral (TNF)
6.8. Va del xido ntrico

7. Resumen

8. Bibliografa

9. Enlaces web

Objetivos

n Conocer las bases de la transmisin de informacin biolgica entre clulas.

n Comprender los conceptos de transduccin, ligando, receptor, afinidad y especificidad, segundo mensajero,
cascada intracelular de reacciones enzimticas, desensibilizacin, memoria, combinacin e integracin de las
seales.
n Conocer los dos tipos bsicos de transduccin de seales.
n Conocer los cuatro tipos funcionales de receptores celulares.
n Estudiar las caractersticas bioqumicas de los receptores asociados a canales de iones.
n Estudiar las caractersticas bioqumicas de los receptores asociados a protenas G.
n Estudiar las caractersticas bioqumicas de los receptores asociados a enzimas: receptores guanilato ciclasa,
receptores tirosina kinasa, receptores asociados a tirosina kinasas, receptores asociados a tirosina fosfatasas y
receptores serina/treonina kinasa.
n Estudiar las caractersticas bioqumicas de los receptores que dependen de protelisis regulada.
n Comprender las bases de las rutas de sealizacin celular.
n Estudiar los distintos ejemplos de rutas y su papel biolgico.
1.
1. Introduccin
Introduccin

E
n un organismo pluricelular, ninguna clula vive aislada. La supervivencia depen-
de de una red compleja de comunicaciones intercelulares que coordinan el crecimien-
to, la divisin, la muerte programada, la diferenciacin y el metabolismo de los mlti-
ples tipos de clulas que forman los distintos tejidos. Incluso la bacteria ms sencilla recibe
informacin constante de los receptores de membrana que analizan el medio y la informan
del pH, la fuerza osmtica, la disponibilidad de nutrientes y la presencia de sustancias txicas.
Sin embargo, es en los organismos pluricelulares donde la comunicacin clula-clula alcan-
za su grado ms elevado de complejidad. Por ejemplo, durante el desarrollo, las clulas del
embrin intercambian seales que determinan el papel de cada clula, qu posicin ocupar
y si continuar viviendo, morir o se dividir. En el ser vivo, las clulas eucariotas tambin res-
ponden a estmulos ambientales externos y a molculas sealizadoras secretadas por otras
clulas, permitiendo, de este modo, la comunicacin clula-clula acerca de su funcionalidad,
las concentraciones de glucosa e iones en los fluidos extracelulares y las actividades meta-
blicas interdependientes que tienen lugar en los distintos tejidos. Mientras que las clulas
procariotas y las de los organismos eucariotas unicelulares son, en gran medida, autnomas,
el comportamiento de cada clula en el ser humano ha de ser regulado cuidadosamente
para satisfacer los requerimientos del organismo como un todo. Esto se consigue a travs
de un amplio repertorio de molculas sealizadoras que o bien son secretadas o bien se
expresan en la superficie celular, las cuales se unen a receptores expresados en otras clulas,
integrando y coordinando de esta manera las funciones de las distintas clulas individuales
que constituyen organismos tan complejos como el del ser humano.
A pesar de que el nmero de seales que hay que interpretar es enorme (antgenos, luz,
contacto mecnico, molculas gustativas, sustancias olorosas, componentes de la matriz
extracelular, hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores), los organismos usan
slo unos pocos mecanismos conservados evolutivamente para detectar las seales extra-
celulares y transducirlas en cambios intracelulares. En esencia, el estmulo genera un men-
sajero qumico que, tras desplazarse una distancia variable, interacciona con su receptor
situado en la clula diana y provoca una cascada de reacciones intracelulares, que son las que
regulan, en gran medida, los diferentes aspectos del comportamiento celular, incluyendo su
metabolismo, la motilidad, la proliferacin, su supervivencia y la diferenciacin. A menudo, el
resultado final de la sealizacin en el interior de la clula diana consiste en la fosforilacin
de unas pocas protenas especficas que modifican su actividad metablica.
La comprensin de los mecanismos moleculares que constituyen estas vas de sealizacin
celular se ha convertido, por tanto, en un rea prioritaria de investigacin. Cada da se publi-
can trabajos cientficos que amplan el nmero de seales a las que las clulas responden, las
diferencias en los distintos tipos celulares, la caracterizacin de nuevos receptores celulares,
el descubrimiento de nuevas vas y de conexiones entre ellas en el interior celular y las alte-
raciones en procesos patolgicos. En este Captulo, se examinarn de forma resumida los
mecanismos ms importantes y conocidos de la comunicacin entre clulas mediante seales
extracelulares. Comienza el Captulo con una visin global de los mecanismos bsicos de los
sistemas de transduccin de seales, describiendo brevemente, a continuacin, los distintos
tipos de molculas sealizadoras, sus receptores y los efectos en las protenas intracelulares.
Finaliza con la descripcin de varias rutas de sealizacin celular ms conocidas.

135
 Captulo 1.5. Sealizacin celular
2. Generalidades
de la transduccin de
seales (sealizacin celular)
Por lo general, la comunicacin intercelular
transcurre de forma similar a la comunicacin en-
tre las personas. Una persona emite un mensaje
(sonido, texto, gesto, mirada) que llega a otra
persona receptora (recibido a travs del odo, vista,
tacto) que lo interpreta y acta en consecuencia.
En los sistemas biolgicos, la clula emisora enva
un mensaje qumico que interacciona con una pro-
tena receptora y provoca la respuesta de la clula
receptora diana. El desencadenante para cada siste-
ma de sealizacin es diferente, pero las caracters-
ticas generales de la transduccin de seal son co-
munes para todos y se puede describir el proceso
en seis pasos (Figura 1):
1. El mensaje a transmitir provoca la sntesis de
la molcula qumica en la clula emisora.
2. Esta molcula sealizadora o ligando es li-
berada por la clula emisora.
3. La molcula es transportada hasta la clula
receptora diana.
4. La molcula transmisora o ligando interaccio-
na con la protena receptora especfica (recep-
tor) situada en la superficie o en el interior de la
clula diana.
Figura 1. Esquema del concepto de comunicacin celular mediante la emisin y recepcin de un mensaje entre clulas.
136
5. Esta interaccin genera una seal intracelular r-
pida (transduccin), bien mediante la fosforilacin
o desfosforilacin de protenas intracelulares, o me-
diante la sntesis de un compuesto qumico (segun-
do mensajero), que provoca un cambio en el com-
portamiento de la clula diana a distintos niveles.
6. Tras transmitir su mensaje, la molcula sealiza-
dora original es eliminada y finaliza la respuesta celular.
Cuando en Biologa Celular se habla de sealiza-
cin celular, normalmente se refiere a los pasos es-
pecificados en los puntos 4 y 5 anteriores.
Existen cientos de molculas sealizadoras:
protenas y pptidos anclados en la membrana ce-
lular o secretados, pequeas molculas hidrfobas
(hormonas esteroides), pequeas molculas hi-
drfilas (catecolaminas) y gases. La interaccin en-
tre la molcula sealizadora o ligando y el receptor
en la clula diana es extraordinariamente especfica
y primorosamente sensible. Las clulas de los orga-
nismos pluricelulares producen cientos de molculas
sealizadoras para enviarse seales -protenas, ppti-
dos, aminocidos, nucletidos, esteroides, derivados
de cidos grasos e, incluso, gases disueltos-. En mu-
chos casos, el ligando puede interaccionar con va-
rios receptores especficos que generan respuestas
distintas en la clula. La especificidad de unin se
consigue mediante un ajuste espacial exacto entre
el ligando y el receptor (similar al modelo de la lla-
 A. Surez Garca

ve-cerradura), a una interac-

cin molecular precisa en la
que intervienen fuerzas qu-
micas de carcter dbil que
hacen la unin reversible. La
unin del ligando al receptor
provoca en ste un cambio de
conformacin, que inicia una
secuencia de reacciones ge-
neradoras de la respuesta ce-
lular especfica. La afinidad
entre el ligando y el receptor
puede expresarse mediante la
constante de disociacin Kd a
menudo en valores de 10-10 M
o menor, lo que indica que un
receptor puede detectar can-
tidades picomolares de una
molcula seal.
No obstante, la sensibilidad
de los sistemas receptores es-
t sujeta a modificacin. Cuan-
do una seal est presen-
te continuamente, se puede
producir una desensibili-
zacin del sistema receptor
por varios mecanismos. Es-
to puede ocurrir por endoci-
tosis del receptor cuando ha
unido el ligando y temporal-
mente puede secuestrarlo o
degradarlo en los lisosomas.
Tambin la desensibilizacin
puede producir un cambio en
una protena de la cascada in-
tracelular de reacciones o ge-
nerar una protena inhibidora
del proceso de transduccin Figura 2. Ruta de sealizacin intracelular activada por una molcula seal extra-
de la seal intracelular. celular.
Una clula puede recor-
dar el efecto de algunas seales. El efecto de la se- culares que autoestimulan su transcripcin, as co-
al se mantiene despus de haber desaparecido mo la de genes de otras protenas musculares. De
la molcula sealizadora, de tal forma que la res- esta forma, la decisin del destino funcional de una
puesta es memorizada. Algunos de estos cambios clula se hace permanente.
son para toda la vida. Son normalmente mecanis- Para conseguir que la respuesta celular a la seal
mos autoactivados de memoria que actan a ni- sea rpida, la unin entre receptor y ligando pro-
vel de transcripcin de genes. Por ejemplo, duran- voca una seal en forma de cascada intracelu-
te el desarrollo embrionario, la seal que provoca lar de reacciones enzimticas (Figura 2).
la determinacin de una clula muscular activa un Es decir, la interaccin receptor-ligando activa una
conjunto de protenas reguladoras de genes mus- enzima que cataliza la activacin de numerosas

137
 Captulo 1.5. Sealizacin celular

molculas de una segunda

enzima. Estas molculas
activadas de segunda en-
zima provocan a su vez la
activacin de muchas ms
molculas de una terce-
ra enzima, y as sucesiva-
mente, hasta activar las
protenas diana. Amplifi-
caciones de varios rde-
nes de magnitud pueden
conseguirse en milise-
gundos, por ejemplo, ca-
da molcula de glucagn
provoca la activacin de
1.000 molculas de gluc-
geno fosforilasa que libe-
ran 10.000 molculas de
glucosa al torrente san-
guneo por el hepatocito
en fracciones de segundo.
Las reacciones enzim-
ticas que emplean estas
cascadas de activacin/
inhibicin son fosforila-
Figura 3. Esquema de decisiones celulares posibles en respuesta a una combinacin terica
ciones o desfosforilacio-
de seales extracelulares.
nes de protenas y reac-
ciones proteolticas.
En un organismo pluricelular, son mltiples los Por otro lado, cada seal puede causar una gran
mensajes que han de ser transmitidos a las clu- cantidad de cambios a distintos niveles en la c-
las diana. La clula, expuesta a centenares de mol- lula diana -forma, movimiento, metabolismo, expre-
culas sealizadoras diferentes, ha de responder se- sin gnica-. Las posibilidades que esta organiza-
lectivamente a esta mezcla de seales. Las seales cin del sistema de transmisin de seales genera
pueden ser solubles, estar unidas a las protenas de son enormes porque las combinaciones posibles
la matriz extracelular o a la membrana plasmti- de seales pueden llevar mensajes mltiples, varia-
ca de la clula vecina, y pueden actuar en millones dos e interrelacionados (Figura 3). La hormona
de combinaciones posibles. Cada clula responde a liberadora de tirotropina, por ejemplo, desencade-
una combinacin concreta de molculas seali- na respuestas en las clulas de la hipfisis anterior
zadoras y slo poseer los receptores para las se- pero no en hepatocitos, simplemente porque stos
ales a las que debe ser sensible. De los millares de carecen del receptor adecuado para esta hormo-
receptores posibles, cada clula posee varias doce- na. Otro ejemplo est en la acetilcolina, que en la
nas de ellos, pero son suficientes para hacer sensi- clula cardiaca disminuye la frecuencia de sus con-
ble a la clula a muchas seales extracelulares. Sin tracciones, mientras que en la clula de la glndu-
el receptor adecuado, la clula es sorda para esa la salival provoca la secrecin de los componentes
seal. El uso de estas combinaciones para controlar de la saliva.
el comportamiento celular permite a un organis- Y, por ltimo, las distintas rutas de sealizacin
mo pluricelular y multitisular controlar sus clulas intracelular interaccionan entre s, creando una red
de muy distintas maneras y de forma extremada- de conexiones intracelulares entre rutas, que capa-
mente eficiente y especfica con pocas molculas citan al sistema para recibir mltiples seales, in-
sealizadoras. terpretarlas, y producir una respuesta celular uni-

138

Figura 4. Integracin de seales. El comportamiento celular a menudo es la respuesta a la regulacin del compor-
informacin proporcionada por una combinacin de seales, cuyas rutas intracelulares estn tamiento de las clulas
interconectadas, de forma que unifican el mensaje.
Figura 5. Clulas conectadas mediante una unin comu-
nicante que permite la transferencia de pequeas molculas
entre clulas adyacentes.
ficada y apropiada. Es la integracin de las rutas
de sealizacin intracelular (Figura 4).
3. Tipos de
sealizacin celular
Las clulas de los organismos pluricelulares po-
seen sistemas de envo de seales que actan a dis-
tancias largas o cortas. En una primera instancia, dos
clulas pueden transmitirse mensajes por contacto
A. Surez Garca
clula-clula, es de-
cir, como en una con-
versacin privada cara a
cara. La molcula seali-
zadora permanece uni-
da a la superficie celu-
lar e influencia slo las
clulas en contacto con
ella. El mensaje es envia-
do mediante la unin de
una protena ligando en
la superficie de la clula
emisora con una prote-
na receptora insertada
en la membrana plasm-
tica de la clula diana. La
sealizacin mediante in-
teraccin directa clu-
la-clula (o clula-matriz
extracelular) desempe-
a un papel crtico en la
en los tejidos animales;
por ejemplo, las integri-
nas y cadherinas funcionan no slo como molculas
de adhesin celular a la matriz proteica extracelu-
lar, sino tambin como molculas sealizadoras que
regulan la proliferacin y la supervivencia celular
en respuesta al contacto clula-clula o clula-ma-
triz extracelular. Otra forma de coordinar las acti-
vidades entre clulas vecinas es mediante uniones
comunicantes (gap junctions). stas son uniones
especializadas formadas entre las membranas plas-
mticas que conectan directamente el citoplasma de
clulas vecinas a travs de canales estrechos. Estos
canales permiten el intercambio de pequeas mol-
culas sealizadoras intracelulares como Ca2+ o AMP
cclico (AMPc), pero no de macromolculas como
protenas o cidos nucleicos (Figura 5). Este tipo
de sealizacin mediante interaccin directa clula-
clula desempea un papel fundamental en la regula-
cin de las mltiples interacciones que tienen lugar
entre los distintos tipos celulares del sistema inmu-
ne o durante el desarrollo embrionario, as como en
el mantenimiento de los tejidos adultos.
Como ya se ha indicado en el Captulo 1.4, los
diferentes tipos de sealizacin mediante mol-
culas secretadas se suelen dividir en tres grandes
clases en funcin de la distancia recorrida por la
139
Captulo 1.5. Sealizacin celular

molcula sealizadora. En la sealizacin endocri-

na, las molculas sealizadoras (hormonas) son se-
cretadas por clulas endocrinas especializadas y se
transportan a travs de la circulacin, actuando so-
bre clulas diana distribuidas por todo el organismo.
Un ejemplo clsico lo proporciona la hormona es-
teroidea estrgeno, que es producida por el ovario
y estimula el desarrollo y mantenimiento del sistema
reproductor femenino y de los caracteres sexuales
secundarios. En los animales se producen ms de 50
hormonas distintas por las glndulas endocrinas, en-
tre las que se incluyen la pituitaria, tiroides, paratiroi-
des, pncreas, glndulas suprarrenales y gnadas.
A diferencia de las hormonas, algunas molculas se-
alizadoras actan localmente, afectando al compor-
tamiento de las clulas prximas. En la sealizacin
paracrina, una molcula liberada por una clula ac-
ta sobre las clulas diana vecinas. Actan como me-
diadores de respuesta local. Un ejemplo lo proporcio-
na la accin de los neurotransmisores que transportan
la seal entre clulas nerviosas en la sinapsis o las mo-
lculas sealizadoras que regulan la inflamacin en los
puntos de infeccin. Por ltimo, algunas clulas respon- Figura 6. Formas de sealizacin segn la localizacin del
den frente a seales que producen ellas mismas, la se- receptor.
alizacin autocrina. Muchos factores de crecimien-
to actan de este modo y, a menudo, las clulas los do la neurona es activada por seales del entorno o
secretan para estimular su propio crecimiento y proli- por otras neuronas, la clula enva un impulso elc-
feracin. Un ejemplo importante de esta sealizacin trico rpido a lo largo del axn, que, al llegar al ex-
autocrina es la respuesta de las clulas del sistema tremo de ste, causa la secrecin de una molcula
inmune de los vertebrados frente a antgenos ex- qumica llamada neurotransmisor en el extremo
traos. Algunos tipos de linfocitos T responden a terminal. ste contacta con el receptor en la superfi-
la estimulacin antignica sintetizando un factor de cie de la neurona diana, activndola. La zona de con-
crecimiento que induce su propia proliferacin, lo tacto entre el extremo del axn con la neurona dia-
que supone, por tanto, el aumento del nmero de na se denomina sinapsis. Este tipo de sealizacin,
linfocitos T con capacidad de respuesta y la ampli- que como la endocrina acta a grandes distancias,
ficacin de la respuesta inmune. Este tipo de sea- es sensiblemente ms rpida, pues no depende de
les es en particular frecuente en clulas tumorales, la difusin y del torrente sanguneo, sino del impul-
muchas de las cuales producen y liberan un exceso so elctrico. La velocidad de la respuesta a una seal
de factores de crecimiento que estimulan su propia depende no slo del mecanismo de envo sino de la
proliferacin no regulada e inadecuada, al igual que naturaleza de la respuesta en la clula diana. Si la res-
la de clulas adyacentes no tumorales, esencial para puesta requiere slo cambios en protenas ya pre-
provocar la angiognesis (ver Captulo 1.4). sentes en la clula, sta puede ocurrir en milisegun-
Para un organismo multicelular complejo, la sea- dos. Si, por otro lado, la respuesta necesita cambios
lizacin requiere coordinar el comportamiento de en la expresin gnica y la sntesis de protenas, sta
mltiples clulas a distancias largas. Para ello, un con- requiere horas, independientemente del mecanismo
junto de clulas ha desarrollado un papel especfico de envo de la seal.
en la comunicacin celular entre zonas apartadas del Desde el punto de vista de la localizacin
cuerpo. Las ms sofisticadas de ellas son las neuronas del receptor en la clula diana, existen dos mo-
que extienden largos pseudpodos o axones que les delos de sealizacin celular: receptor intra-
permiten contactar con clulas diana alejadas. Cuan- celular y receptor superficial (Figura 6).

140

En el primero, el ligando (molculas hidrofbicas
como la testosterona o muy pequeas como el
xido ntrico) atraviesa la membrana plasmtica e
interacciona con la protena receptora en el inte-
rior celular.
Este tipo de receptores suelen ser la enzima dia-
na de la seal o protenas reguladoras de la ex-
presin gnica. La activacin directa de la enzima
receptora diana por el ligando garantiza una res-
puesta celular muy rpida.
En el caso de las protenas receptoras regula-
doras de la expresin gnica, son estructuralmen-
te protenas que presentan un dominio (una parte
diferenciada de la estructura tridimensional de la
protena) que une el ligando, y otro dominio efec-
tor de unin al DNA, activo slo cuando el domi-
nio receptor ha unido al ligando. La activacin y
unin del dominio efector al DNA provoca el au-
mento o la disminucin de la transcripcin de ml-
tiples genes y afecta a la estabilidad de UNAM es-
pecficos. El efecto de la seal es eficaz durante
horas o das y a menudo influye en el crecimiento
y la diferenciacin de tejidos especficos.
En el segundo, el ligando (una molcula hidrofli-
ca o muy grande) interacciona con la protena re-
ceptora en la superficie de la clula diana. Estruc-
turalmente, la protena receptora presenta tres
partes: la extracelular que une especficamente el
ligando, la transmembrana y la intracelular, que po-
see actividad enzimtica o activadora de protenas
citoplsmicas. Cuando el mismo receptor posee
actividad enzimtica, ste acta como trans-
portador o puede fosforilar directamente a las
protenas diana. Es el caso, por ejemplo, del recep-
tor de la insulina, cuya parte intracelular activada,
al unir insulina en la parte extracelular, posee ac-
tividad tirosina kinasa, es decir, une covalentemen-
te fosfatos a residuos de tirosina presentes en las
protenas diana citoplsmicas, modificando su acti-
vidad enzimtica.
En otros casos, el receptor transmite por con-
tacto la recepcin del mensaje a otra protena, una
enzima citoplsmica que sintetiza un compuesto
qumico disparador de la cascada de reacciones en-
zimticas que acaban modulando la actividad de las
enzimas diana intracelulares y provocando un cam-
bio en el comportamiento celular: es el segun-
do mensajero intracelular. Un ejemplo de com-
puestos que son segundos mensajeros son el Ca2+,
el diacilglicerol (DAG) y el AMPc, entre otros.
A. Surez Garca
4. Molculas sealizadoras
A continuacin de describen brevemente las
molculas ms importantes que intervienen en la
sealizacin celular, aunque algunas de ellas, como
las hormonas, los eicosanoides, las citokinas y los
factores de crecimiento se han estudiado con de-
talle en el Captulo 1.4, al considerar las comunica-
ciones intercelulares.
4.1. Hormonas
La naturaleza qumica, la sntesis celular, el trans-
porte sanguneo y los mecanismos bsicos de ac-
cin de las hormonas esteroides, de las catecola-
minas, de las hormonas tiroideas y de las hormonas
formadas a partir de precursores proteicos se han
descrito en el Captulo 1.4.
Las hormonas esteroideas, las hormonas
tiroideas, la vitamina D3 (ver Captulo 1.24) y
los retinoides (ver Captulo 1.23) son estructural
y funcionalmente muy diferentes, pero comparten
el mismo mecanismo bsico de accin en la sea-
lizacin celular. Todas estas hormonas, demasiado
hidrofbicas para disolverse fcilmente en la san-
gre, se transportan por protenas especficas desde
su punto de liberacin hasta sus tejidos diana. A di-
ferencia de las molculas sealizadoras hidrosolu-
bles, que son degradadas en minutos, las hormonas
esteroideas permanecen en sangre durante horas
y las tiroideas durante das.
4.2. xido ntrico y
monxido de carbono
El gas sencillo xido ntrico (NO) es una radical
libre que acta como molcula sealizadora para-
crina fundamental en los sistemas nervioso, inmu-
ne y circulatorio. Al igual que las hormonas este-
roideas, el NO es capaz de difundir directamente
a travs de la membrana plasmtica de sus clulas
diana. Sin embargo, el fundamento molecular de la
accin del NO es diferente al de la accin de las
hormonas esteroideas. Otro gas sencillo, el mo-
nxido de carbono (CO), tambin funciona
como una molcula sealizadora en el sistema ner-
vioso. El CO acta de la misma forma que el NO,
por estimulacin de la guanilato ciclasa. La sntesis
141
Captulo 1.5. Sealizacin celular
del CO en clulas cerebrales, al igual que la del NO,
es estimulada por neurotransmisores.
4.3. Neurotransmisores
Los neurotransmisores llevan las seales entre
las neuronas o desde las neuronas a algn otro tipo
de clula diana (como las clulas musculares). Son
un grupo diverso de molculas pequeas, hidrofli-
cas, que incluye la acetilcolina, dopamina, adrenalina
(adrenalina), serotonina, histamina, glutamato, glici-
na y cido -amino butrico (GABA). La seal de li-
beracin de los neurotransmisores es la llegada de
un potencial de accin al terminal de la neurona.
Una vez liberados, los neurotransmisores difunden
a travs del espacio sinptico y se unen a los re-
ceptores de superficie de la clula diana. Hay que
destacar que algunos neurotransmisores tambin
actan como hormonas. Por ejemplo, la adrenali-
na funciona como un neurotransmisor y como una
hormona producida por la glndula suprarrenal pa-
ra activar la hidrlisis del glucgeno en las clulas
musculares. Debido a que los neurotransmisores
son molculas hidroflicas, no son capaces de atra-
vesar la membrana plasmtica de las clulas diana.
Por ello, y a diferencia de las hormonas esteroideas
y el NO o el CO, el mecanismo de actuacin de los
neurotransmisores es mediante la unin a recep-
tores celulares de superficie. Muchos receptores
de neurotransmisores son canales inicos regula-
dos por ligando, como el receptor de acetilcolina.
El neurotransmisor que se une a estos receptores
induce un cambio conformacional tal que se abre
el canal inico, lo que permite una variacin del flu-
jo de iones en la clula diana. Otros receptores de
neurotransmisores estn acoplados a protenas G
-un grupo importante de molculas sealizadoras
que acoplan los receptores de superficie celular a
diversas respuestas intracelulares-. En el caso de
los receptores de neurotransmisores, las protenas
G asociadas actan regulando indirectamente la ac-
tividad de los canales inicos.
4.4. Hormonas peptdicas,
factores de crecimiento y citokinas
En los animales, las molculas sealizadoras ms
diversas son los pptidos, cuyo tamao oscila entre
142
slo unos pocos aminocidos hasta ms de 100. Es-
te grupo de molculas sealizadoras incluye las hor-
monas peptdicas, neuropptidos y un amplio es-
pectro de factores de crecimiento polipeptdicos.
Ejemplos bien conocidos de hormonas peptdicas
son la insulina, el glucagn y las hormonas produ-
cidas por la glndula pituitaria (hormona del creci-
miento, hormona estimulante del folculo, prolactina
y otras). En muchos casos, las hormonas peptdicas
son sintetizadas como precursores inactivos deno-
minados preprohormonas, que son activados me-
diante protelisis.
Los factores de crecimiento polipeptdicos
incluyen una amplia gama de molculas sealizado-
ras que controlan el crecimiento y la diferenciacin
de las clulas animales (ver Captulo 1.4). El prime-
ro de estos factores (el factor de crecimiento ner-
vioso o NGF) fue descubierto por Rita Levi Montal-
cini en los aos 50 del siglo XX. El NGF pertenece a
una familia de polipptidos (denominados neurotro-
finas) que regulan el desarrollo y la supervivencia de
las neuronas. Durante el transcurso de experimentos
con el NGF, Stanley Cohen descubri casualmente un
factor diferente (denominado factor de crecimien-
to epidrmico, o EGF) que estimula la proliferacin
celular. El EGF, un polipptido de 53 aminocidos, se
considera el prototipo de una amplia serie de facto-
res de crecimiento que desempean un papel funda-
mental en el control de la proliferacin celular) tanto
durante el desarrollo embrionario como en el orga-
nismo adulto.
Un buen ejemplo de la accin de los factores de
crecimiento lo proporciona la actividad del factor
de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)
en la cicatrizacin de las heridas. El PDGF se alma-
cena en las plaquetas y se libera durante la coa-
gulacin sangunea en el lugar de la herida. Enton-
ces, estimula la proliferacin de fibroblastos en la
proximidad del cogulo, lo que contribuye a la re-
generacin del tejido daado (ver Captulo 1.4).
Los miembros de otro gran grupo de factores de
crecimiento polipeptdicos (denominados citoki-
nas) regulan el desarrollo y la diferenciacin de las
clulas sanguneas y controlan la actividad de los lin-
focitos durante la respuesta inmune. Otros facto-
res de crecimiento polipeptdicos (factores de cre-
cimiento anclados a la membrana) permanecen
asociados a la membrana plasmtica en vez de ser
secretados al fluido extracelular; por tanto, actan
especficamente como molcuias sealizadoras en
 A. Surez Garca

las interacciones directas clula-clula (ver

Captulo 1.4).
Las hormonas peptdicas, los neuropp-
tidos y los factores de crecimiento no pue-
den atravesar la membrana plasmtica de
las clulas diana, por lo que actan median-
te la unin a receptores de superficie ce-
lulares. Tal y como cabra esperar del pa-
pel crucial que desempean los factores de
crecimiento polipeptdicos en el control
de la proliferacin celular, las alteraciones
en la sealizacin mediada por factores de
crecimiento son la fuente de multitud de
enfermedades, incluyendo muchos tipos de
cncer; por ejemplo, la expresin alterada
de un receptor relacionado con el recep-
tor del EGF es un factor importante para
el desarrollo del cncer de ovario y de pul-
mn en el hombre.

4.5. Eicosanoides
Muchos tipos de lpidos sirven como
molculas sealizadoras que, a diferencia Figura 7. Esquema de la apertura de un canal inico y del paso de iones.
de las hormonas esteroideas, actan me-
diante la unin a receptores de superficie
celular. Los ms importantes de este tipo de mol-
culas son los miembros de una clase de lpidos de-
nominados eicosanoides, que incluyen las pros-
taglandinas, las prostaciclinas, los tromboxanos y
los leucotrienos. La biosntesis, mecanismo de ac-
cin, catabolismo y efectos biolgicos de los eico-
sanoides se han descrito en el Captulo 1.4. Los ei-
cosanoides se hidrolizan rpidamente, por lo que
actan localmente en vas de sealizacin autocri-
nas o paracrinas, estimulando una gran diversidad
de respuestas en las clulas diana, como, por ejem-
plo, la agregacin plaquetaria, la inflamacin y la
contraccin del msculo liso.
5. Funciones de
los receptores
de la superficie celular
En contraste con las hormonas esteroideas y ti-
roideas, la gran mayora de las molculas sealiza-
doras son protenas hidroflicas, pptidos y otras
molculas hidrosolubles, que son incapaces de atra-
vesar la membrana de la clula diana. Por lo tanto,
sus protenas receptoras han de colocarse a travs
de la membrana plasmtica, de forma que puedan
detectar la seal en el exterior y transmitir el men-
saje, con un formato nuevo, a travs de la membra-
na y hacia el interior de la clula. En muchos casos,
los receptores de superficie, una vez activados, des-
encadenan la adicin de grupos fosfato a una red de
protenas intracelulares diana, modificando su acti-
vidad y, en consecuencia, el comportamiento celular.
Por lo tanto, un reto fundamental en la compren-
sin de la sealizacin clula-clula es desenmas-
carar los mecanismos mediante los que los recep-
tores celulares de superficie transmiten las seales
iniciadas por la unin del ligando.
La mayora de las protenas receptoras de la su-
perficie celular pertenecen a una de estas tres cla-
ses definidas por el mecanismo de transduccin
que emplean. De forma resumida, se describen a
continuacin:
1. Receptores asociados a canales de
iones (Figura 7), tambin conocidos como ca-

143
Captulo 1.5. Sealizacin celular
Figura 8. Estructura de un receptor de siete dominios trans-
membrana.
nales inicos, canales inicos regulados por trans-
misores o receptores ionotrpicos. Estos recepto-
res controlan de manera directa el flujo de iones
a travs de la membrana plasmtica entre clulas
elctricamente excitables. Este tipo de sealizacin
la realizan un conjunto de neurotransmisores que
abren o cierran el canal inico al unirse al recep-
tor, cambiando la permeabilidad inica de la mem-
brana celular y, en consecuencia, la excitabilidad de
la clula postsinptica. Impulsados por su gradiente
inico, los iones (Na+, K+, Ca2+ o Cl-) se precipitan
hacia adentro o hacia afuera de la clula, generando
un cambio de potencial de membrana en un milise-
gundo. Estos receptores pertenecen a una gran fa-
milia de protenas transmembrana homlogas.
2. Receptores asociados a protenas G
(Figura 8). Este tipo de receptores actan regu-
lando indirectamente la actividad de una protena
diana intracelular anclada a la membrana, que pue-
de ser un canal inico o una enzima. La unin del
ligando al receptor activa esta protena diana por
mediacin de una tercera protena, la protena que
une GTP o protena G. Si la protena diana es una
enzima, su activacin por la protena G provoca la
sntesis de uno o varios mediadores intracelulares
de la seal. Si la protena diana es un canal inico,
la protena G cambia la permeabilidad inica de la
144
Figura 9. Esquema de la unin de un ligando a un receptor
asociado a enzimas.
membrana plasmtica.Todos los receptores asocia-
dos a protenas G pertenecen a una familia nume-
rosa de protenas cuya estructura posee siete seg-
mentos transmembrana.
3. Receptores asociados a enzimas (Fi-
gura 9), que, cuando son activados por el ligan-
do, o funcionan directamente como enzimas o es-
tn asociados a enzimas intracelulares que activan.
Estructuralmente, estas protenas son ms hetero-
gneas que las de las clases anteriores, pero se ca-
racterizan por poseer un nico dominio trans-
membrana. La gran mayora de estos receptores
son protena kinasas o estn asociados a prote-
na kinasas, es decir, la unin del ligando provoca la
fosforilacin de protenas diana intracelulares por
parte del receptor o la protena asociada.
4. Existen algunos receptores ms que no en-
cajan en niguna de estas tres clases. Algunos de-
penden de su protelisis intracelular para
generar la seal intracelular.
El nmero de tipos de receptores diferentes de
cada una de estas cuatro clases es incluso mayor

que el nmero de seales extracelulares que ac-
tan sobre ellos, ya que, para muchas molculas se-
alizadoras extracelulares, hay ms de un tipo de
receptor; por ejemplo, el neurotransmisor acetil-
colina acta sobre las clulas del msculo esque-
ltico a travs de un receptor asociado a un canal
inico, mientras que en las clulas del msculo car-
diaco acta a travs de un receptor asociado a una
protena G. Estos dos tipos de receptores generan
diferentes seales intracelulares, lo cual permiten
que los dos tipos de clulas musculares reaccionen
a la acetilcolina de maneras diferentes.
La seal qumica en el exterior celular interac-
ciona con el receptor de superficie (de los tipos
mencionados previamente en los puntos 2 y 3) y
ste transmite el mensaje, con un formato qumi-
co nuevo, a travs de la membrana y hacia el inte-
rior de la clula. Este formato qumico intracelular
est formado por un conjunto distinto de posibles
molculas denominadas segundos mensajeros
intracelulares. Su presencia en el interior celular
desencadena una cascada de reacciones enzimti-
cas que terminan con la activacin de las protenas
diana, que alteran el comportamiento celular. Los
receptores pueden provocar la sntesis de alguno
de estos segundos mensajeros: AMPc, GMP cclico
(GMPc), DAG, 1,4,5-inositol trifosfato (IP3) y Ca2+.
La multitud de receptores de membrana diferen-
tes que el cuerpo necesita para sus propsitos se-
alizadores tambin pueden constituir dianas para
muchas sustancias extraas que interfieren en nues-
tros procesos fisiolgicos y nuestros sentidos, des-
de la herona y la nicotina hasta los tranquilizantes y
el chile y la pimienta. Estas sustancias, o bien se pare-
cen al ligando natural del receptor y ocupan el lugar
de unin de este ligando normal, o bien se unen al
receptor en algn otro lugar, bloqueando o sobrees-
timulando su actividad natural. Muchos frmacos
y venenos actan de esta manera; una gran parte
de la industria farmacutica est dedicada a la bs-
queda de sustancias que ejerzan un efecto definido
de gran precisin, mediante su unin a un tipo espe-
cfico de receptor de membrana.
5.1. Receptores asociados
a canales inicos
La mayora de protenas de canal de la membra-
na plasmtica de las clulas animales conectan el
A. Surez Garca
citosol con el exterior celular, por lo que necesa-
riamente han de tener poros estrechos altamente
selectivos. Estas protenas estn relacionadas espe-
cficamente con el transporte de iones inorgnicos,
por lo que se denominan canales inicos (Fi-
gura 7). A travs de cada canal pueden pasar ms
de 1.000.000 de iones cada segundo. La funcin de
los canales inicos es permitir que iones inorgni-
cos especficos, mayoritariamente Na+, K+, Ca2+ o
Cl-, puedan difundir a favor de su gradiente electro-
qumico a travs de la bicapa lipdica. Esto no quie-
re decir, sin embargo, que el transporte a travs de
canales inicos no est regulado. Por el contrario,
la capacidad de regular el flujo de iones es esencial
para la funcin de muchos tipos celulares. Concre-
tamente, las clulas nerviosas se han especializado
en la utilizacin de canales inicos y, de ah, se con-
siderar de qu forma utilizan una gran variedad
de dichos canales para recibir, conducir y transmi-
tir seales.
Los receptores asociados a canales ini-
cos, tambin conocidos como canales inicos
regulados por transmisores, son los receptores
utilizados para la transmisin rpida a travs de
las sinapsis del sistema nervioso (Figura 10):
transducen directamente una seal qumica -en
forma de un pulso de neurotransmisor liberado
al exterior de la clula diana- en una seal elctri-
ca -en forma de un cambio en el voltaje a travs
de la membrana plasmtica-. Los canales se hallan
concentrados en la membrana plasmtica de la c-
lula postsinptica en la regin de la sinapsis. Los ca-
nales inicos fluctan entre estado abierto y esta-
do cerrado, mediante el empleo de puertas que
se abren o cierran en funcin de estmulos espe-
cficos, en concreto, de la unin del ligando. Cuan-
do se une el ligando o neurotransmisor, el recep-
tor cambia su conformacin, abriendo o cerrando
un canal al flujo a travs de la membrana de deter-
minados iones, como Na+, K+, Ca2+ o Cl-. Impulsa-
dos por su gradiente electroqumico, los iones se
precipitan hacia adentro o hacia afuera de la clu-
la, generando un cambio en el potencial de mem-
brana en cuestin de aproximadamente un milise-
gundo. Esto puede inducir un impulso nervioso o
alterar la capacidad de otras seales para hacerlo.
La apertura de canales de Ca2+ tiene efectos muy
particulares, ya que los cambios en la concentra-
cin intracelular de Ca2+ pueden alterar profunda-
mente la actividad de muchas enzimas.
145
Captulo 1.5. Sealizacin celular
Figura 10. Sealizacin mediante la sinapsis celular.
Hasta ahora se han descrito ms de 100 tipos
de canales inicos, y todava se estn descubriendo
ms. Estos canales presentan selectividad i-
nica, es decir, permiten que algunos iones puedan
pasar y otros no. Esto sugiere que sus poros de-
ben ser suficientemente estrechos en algunos lu-
gares como para permitir que los iones entren en
contacto ntimo con las paredes del canal, de tal
manera que slo los iones de tamao y carga ade-
cuados puedan atravesarlos. Son responsables de
la excitabilidad elctrica del msculo y median la
mayora de formas de seales elctricas en el sis-
tema nervioso. Una clula nerviosa tpica contiene
10 tipos diferentes o ms de canales inicos, loca-
146
lizados en diferentes reas de su membrana plas-
mtica. Sin embargo, estos canales no slo se pre-
sentan en clulas excitables elctricamente, sino
que tambin se hallan en todas las clulas anima-
les. Quizs los canales inicos ms comunes son
los permeables principalmente al K+ que se en-
cuentran en la membrana plasmtica de casi todas
las clulas animales.
El mecanismo habitual de transmisin de
mensaje empleando receptores asociados a cana-
les inicos es indirecto y transcurre de la siguiente
forma. Las clulas se hallan aisladas elctricamente
una de otra, estando la clula presinptica separa-
da de la clula postsinptica por una estrecha hen-
didura sinptica. Un cambio del potencial elctrico
en la clula presinptica desencadena la libera-
cin de una pequea molcula seal conocida co-
mo neurotransmisor, el cual se almacena en ves-
culas sinpticas rodeadas de membrana y se libera
por exocitosis. El neurotransmisor difunde rpida-
mente a travs de la hendidura sinptica y provo-
ca un cambio elctrico en la clula postsinptica a
travs de un canal inico regulado por transmisor.
Una vez que el neurotransmisor ha sido secretado,
es rpidamente eliminado, bien por enzimas espe-
cficas de la hendidura sinptica bien por recapta-
cin -tanto por la terminal nerviosa que lo ha libe-
rado como por las clulas gliales vecinas-.
Respecto del mecanismo molecular, el mejor
ejemplo es el del receptor de acetilcolina que
ocupa un lugar especial en la historia de los canales
inicos. Fue el primer canal inico que fue purifica-
do, el primero del que se conoci la secuencia com-
pleta de aminocidos, el primero en ser reconstitui-
do funcionalmente en bicapas lipdicas sintticas y
el primero para el que se registr la seal elctrica
de un solo canal abierto. El receptor de acetilcoli-
na de la fibra muscular esqueltica est compuesto
por cinco polipptidos transmembrana, dos de un
tipo y otros tres, codificados por cuatro genes dife-
rentes. Los cuatro genes tienen una secuencia muy
similar, lo cual implica que probablemente han evo-
lucionado a partir de un gen ancestral comn. Cada
uno de los dos polipptidos idnticos del pentme-
ro tiene lugares de unin a la acetilcolina. Cuando
dos molculas de acetilcolina se unen al complejo
pentamrico, inducen un cambio de conformacin
que abre el canal. El canal permanece abierto du-
rante, aproximadamente, 1 milisegundo y entonces
se cierra. Posteriormente, las molculas de acetilco-

lina se disocian del receptor y son hidrolizadas por
una enzima especfica (la acetilcolinesterasa) locali-
zada en la sinapsis neuromuscular. Una vez se ha li-
berado del neurotransmisor al que se haba unido,
el receptor de acetilcolina revierte a su estado ini-
cial de reposo.
Por ltimo, cabe indicar que los canales inicos
regulados por transmisor son las dianas principa-
les de la accin de numerosos frmacos y txicos
alimentarios.
5.2. Receptores
asociados a protenas G
La familia ms numerosa de receptores de la su-
perficie celular transmite las seales al interior de
la clula a travs de protenas que unen nucleti- diar ms adelante. Desde el punto de vista de su ac-
dos de guanina, denominadas protenas G. Se han
identificado ms de 100 de estos receptores aso-
ciados a protenas G, entre los que se incluyen los
receptores de hormonas peptdicas, neurotransmi-
sores y mediadores locales, de estructura tan va-
riada como lo es su funcin: la lista incluye prote-
nas y pequeos pptidos, aminocidos y derivados
de cidos grasos. Un mismo ligando puede acti-
var muchos miembros diferentes de la familia; por
ejemplo, la adrenalina puede activar por lo menos
9 miembros diferentes de receptores asociados a
protenas G, la acetilcolina a 5 o ms y la serotoni-
na por lo menos a 15 de ellos.
A pesar de la diversidad qumica y funcional de
las molculas seal que se unen a ellos, todos los
receptores asociados a protena G de los que se
conoce su secuencia de aminocidos a partir de
estudios de secuenciacin de DNA, tienen una es-
tructura similar y estn, casi con toda seguridad,
relacionados evolutivamente. Estn formados por
una sola cadena polipeptdica que atraviesa siete
veces, arriba y abajo, la bicapa lipdica, denomina-
das siete hlices -transmembrana (Figura 8). La
unin del ligando al dominio extracelular de estos
receptores induce un cambio conformacional que
permite al dominio citoslico del receptor unirse
a una protena G unida a la cara interna de la mem-
brana plasmtica. Esta interaccin activa la prote-
na G, la cual se disocia del receptor y transmite la
seal a una diana intracelular.
El descubrimiento de las protenas G se produjo
a partir del estudio de hormonas (como la adrena-
A. Surez Garca
lina) que regulan la sntesis del AMPc en las clulas
diana. En los aos 70, Martin Rodbell et al. realizaron
el descubrimiento clave de que el GTP es necesario
para la estimulacin hormonal de la adenilato cicla-
sa, la enzima que sintetiza AMPc. Esto condujo, a su
vez, al descubrimiento de que una protena que une
nucletidos de guanina (protena G) era un interme-
diario de la activacin de la adenilato ciclasa. Desde
entonces, se ha encontrado un vasto conjunto de
protenas G que actan a modo de interruptores fi-
siolgicos, regulando la actividad de diversas dianas
intracelulares en respuesta a seales extracelulares.
Las protenas G estn constituidas por tres subu-
nidades, designadas , y (Figura 11). Frecuente-
mente, se las denomina protenas G trimricas, para
distinguirlas de otras protenas que unen nucleti-
dos de guanina, como la protena Ras, que se estu-
tividad enzimtica, las protenas G son GTPAsas, es
decir, emplean la energa del enlace fosfato del GTP
que pasa a GDP para su actividad. En la clula, las
protenas G estn unidas a GTP (estn activas) o a
GDP (estn inactivas). Cuando el receptor se une al
ligando, el receptor hace que la protena G despren-
da el GDP, una GTP, pase a su forma activa, difunda le-
jos del receptor y transmita su mensaje.
En la protena G, cada subunidad juega un papel
distinto. Las subunidades y estn ancladas a la
membrana mediante un cido graso C15 o C20. La
subunidad se une a los nucletidos de guanina,
que regulan la actividad de la protena G. En el esta-
do inactivo, se une al GDP formando un complejo
con y . La unin de la hormona induce un cam-
bio conformacional tal en el receptor que el domi-
nio citoslico de ste interacciona con la protena
G estimulando la liberacin del GDP y su intercam-
bio por GTP. La subunidad unida al GTP, ahora ac-
tivada, se disocia de y , que permanecen unidas,
constituyendo un complejo .Tanto la subunidad
unida al GTP activa como el complejo interac-
cionan con sus dianas para dar lugar a una respues-
ta intracelular. La subunidad se inactiva por la hi-
drlisis del GTP unido a ella, de tal manera que la
subunidad inactiva (ahora unida al GDP) se reaso-
cia con el complejo , quedando, as, listo para el
comienzo de un nuevo ciclo.
En mamferos se han descrito al menos 20 subu-
nidades , 4 subunidades y 7 subunidades . La
asociacin de distintas subunidades genera prote-
nas G distintas que se asocian a receptores distin-
147
Captulo 1.5. Sealizacin celular
Figura 11. Sealizacin mediante protenas G.
tos, de tal manera que esta panoplia de protenas G
acopla los receptores a diferentes dianas intracelu-
lares (Tabla 1). Las protenas G transmiten el men-
saje de la llegada de la hormona a la superficie celular
a dos tipos de protenas diana: una enzima (adenilato
ciclasa) o un canal inico (Figura 11). El resultado
es que aumentan las concentraciones intracelulares
de los segundos mensajeros AMPc o de iones, res-
pectivamente. Por ejemplo, la protena G asociada al
receptor de la adrenalina se denomina Gs porque su
subunidad s estimula la enzima adenilato ciclasa. Las
subunidades y de otras protenas G actan, sin
embargo, inhibiendo la adenilato ciclasa o regulando
la actividad de otras enzimas diana.
Si las clulas son capaces de responder rpida-
mente a cambios en la concentracin de una mol-
cula seal extracelular, la activacin de la adenil ci-
clasa puede ser revertida rpidamente en cuanto
el ligando seal se disocia del receptor. Esta capaci-
dad para responder rpidamente a los cambios es-
t asegurada, debido a que la vida media de la for-
ma activa de s es corta: la actividad GTPAsa de s
148
se estimula cuando s se une a la adenil ciclasa, de
forma que el GTP unido a ella se hidroliza a GDP,
generando s, y la adenil ciclasa inactiva. Entonces,
s se vuelve a asociar a dando lugar de nuevo a
una molcula Gs inactiva.
Si el AMPc no es eliminado tras producir la res-
puesta celular, el efecto de la hormona se prolonga
indefinidamente. ste es el caso que se observa en
pacientes que sufren de clera, en los que la toxina
bacteriana responsable de los sntomas de esta en-
fermedad inhibe el mecanismo de autoinactivacin
de s. La toxina colrica es una enzima que cataliza
la transferencia de ADP ribosa desde NAD+ intra-
celular a s. La ADP ribosilacin altera s, de forma
que pierde la capacidad de hidrolizar el GTP que
tiene unido. Las molculas de adenil ciclasa activa-
das por estas s alteradas permanecen activas in-
definidamente. La elevacin prolongada de los ni-
veles de AMPc en las clulas epiteliales intestinales
provoca un gran eflujo de Na+ y de agua en el in-
testino, que es responsable de la severa diarrea ca-
racterstica del clera.
 A. Surez Garca

Tabla 1. SEALIZACIN A TRAVS DE PROTENAS G

Clase Seal de iniciacin Efecto Protena Segundo

de G efectora mensajero
asociada

Gs Aminas Adenilato AMPc

-adrenrgicas ciclasa
Glucagn
Hormona
paratiroidea

Canal de Ca2+ Ca2+

Canal de Na+ Cambio de

potencial de
membrana

Gi Acetilcolina Adenilato AMPc

Aminas ciclasa
-adrenrgicas
Neurotransmisores

Canal de K+ Cambio de
potencial de
membrana

Canal de Ca2+ Ca2+

Gt Fotones GMPc GMPc
fosfodiesterasa

Gq Acetilcolina Fosfolipasa C IP3 y Ca2+

Aminas
-adrenrgicas
Neurotransmisores

Adems de regular enzimas diana, tanto la subu-
nidad como las de algunas protenas G regu-
lan directamente canales inicos. El latido cardiaco
est controlado por dos tipos de fibras nerviosas;
uno de estos tipos acelera el corazn; el otro lo ra-
lentiza. Las fibras nerviosas que provocan una dis-
minucin en la velocidad de contraccin lo consi-
guen mediante la liberacin de acetilcolina, que se
une a un receptor asociado a protenas G en las fi-
bras musculares del corazn. Cuando la acetilcoli-
na se une al receptor, la protena G es activada, di-
socindose en una subunidad y un complejo .
En este ejemplo, en particular, el componente acti-
vo en la sealizacin es el complejo : se une a la
cara intracelular de un canal de K+ de la membrana
plasmtica de la fibra muscular cardiaca, forzando
al canal inico a adquirir una conformacin abier-
ta. Esto altera las propiedades elctricas de la c-
lula cardiaca, haciendo que se contraiga menos fre-
cuentemente. La accin del complejo finaliza y
el canal de K+ se cierra de nuevo, cuando la subu-
nidad se inactiva mediante la hidrlisis del GTP
que tena unido y se reasocia formando de nuevo
la protena G inactiva.

149
Captulo 1.5. Sealizacin celular
5.3. Receptores
asociados a enzimas
Los receptores asociados a enzimas fueron des-
cubiertos debido a su papel en las respuestas a los
factores de crecimiento. stos actan como media-
dores locales, a concentraciones muy bajas, que ge-
neran respuestas celulares lentas, pues requieren
muchos pasos de transduccin intracelular hasta
que se modifica la expresin gnica. Como los re-
ceptores asociados a protenas G, los receptores
asociados a enzimas son protenas transmembra-
na cuyo dominio N-terminal de unin al ligando se
halla sobre la superficie exterior de la membrana
plasmtica. En lugar de tener un dominio C-termi-
nal citoslico que se asocia a una protena G trim-
rica, sus dominios citoslicos tienen una actividad
enzimtica asociada o estn asociados directa-
mente a una enzima. Mientras que los receptores
asociados a protenas G atraviesan siete veces la
membrana, habitualmente cada subunidad de los
receptores catalticos la atraviesan una sola vez.
Existen cinco clases conocidas de receptores
asociados a enzimas:
1. Los receptores guanilato ciclasa, que
catalizan la produccin de GMPc en el citosol.
2. Los receptores tirosina kinasa, que fosfo-
rilan determinados residuos de tirosina de un peque-
o grupo de protenas seal intracelulares.
3. Los receptores asociados a tirosina
kinasas, que estn asociados a protenas que tie-
nen actividad tirosina kinasa.
4. Los receptores tirosina fosfatasa, que
eliminan grupos fosfato de residuos de tirosina de
determinadas protenas seal intracelulares.
5. Los receptores serina/treonina kinasa,
que fosforilan determinados residuos serina o treoni-
na de algunas protenas intracelulares.
5.3.1. Receptores guanilato ciclasa
Este tipo de receptores poseen un dominio ex-
tracelular de unin al ligando -los pptidos natriu-
rticos atriales o la guanilina-, un dominio nico
transmembrana con estructura de hlice , y un
dominio intracelular enzimtico -guanilato ciclasa-.
La unin del ligando activa el dominio guanilato ci-
clasa que sintetiza GMPc -el segundo mensajero- a
partir de GTP. Estos receptores emplean al GMPc
150
como mediador intracelular, de la misma forma
que los receptores asociados a protenas G em-
plean AMPc, con la diferencia de que la unin entre
el ligando y la actividad enzimtica se produce en
la misma protena, y no a travs de protenas G. El
aumento de GMPc intracelular activa una protena
kinasa dependiente de GMPc que fosforila deter-
minados residuos de serina o treonina de las pro-
tenas diana. Se conocen dos ligandos: los pptidos
natriurticos atriales y la guanilina.
Los pptidos natriurticos atriales son una familia
de hormonas peptdicas que regulan la presin san-
gunea. Son producidos por clulas musculares de las
aurculas del corazn cuando stas se ensanchan por
un incremento de la presin sangunea. En el rin
y en las clulas musculares de las paredes de los va-
sos sanguneos, estos pptidos se unen a su recep-
tor guanilato ciclasa. En el primer caso, estimulan a
las clulas de los conductos colectores del rin a
que excreten Na+ y agua. La prdida de agua redu-
ce el volumen sanguneo, contrarrestando la presin
sangunea. En el segundo, aumenta la relajacin de las
paredes de los vasos sanguneos. Ambos efectos dis-
minuyen la presin sangunea.
La guanilina es un pptido intestinal que regula la
secrecin de Cl- en las clulas del epitelio intestinal.
Su receptor es tambin la diana de una endotoxina
peptdica termoestable producida por E. coli y otras
bacterias Gram-negativas. La endotoxina activa el
receptor de la guanilina, provocando la excrecin
de Cl- y disminuyendo la reabsorcin de agua, con
la consecuente diarrea.
5.3.2. Receptores tirosina kinasa
Son muchos los receptores que pertenecen a
esta familia, entre ellos, factores de crecimiento y
hormonas apeptdicas como, por ejemplo, el factor
de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el
factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el fac-
tor de crecimiento de hepatocitos (HGF), el fac-
tor de crecimiento-1 anlogo a la insulina (IGF-I),
el factor de crecimiento neuronal (NGF), el factor
de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y la in-
sulina. En todos los casos, son protenas recepto-
ras que presentan actividad tirosina kinasa espec-
fica, es decir, aaden fosfato, usando ATP, a residuos
de tirosina de protenas diana concretas. La prime-
ra protena tirosina kinasa fue descubierta en 1980

Figura 12. Autofosforilacin de un receptor tras unir su ligando y ensamblaje de complejo multiproteico de sealizacin
intracelular.
por Tony Hunter y Bartholomew Sefton al estudiar
las protenas oncognicas de los virus causantes de
tumores en animales, concretamente el virus del
sarcoma de Rous. Igualmente, Stanley Cohen et al.
encontraron que el receptor del EGF actuaba co-
mo una protena tirosina kinasa, estableciendo as
que la fosforilacin de las tirosinas de la protena
era un mecanismo de sealizacin esencial en la
respuesta celular a la estimulacin por factores de
crecimiento.
Estos receptores se caracterizan por que la
unin del ligando provoca la autofosforilacin
del dominio citoplsmico del receptor, que estimu-
la la actividad protena kinasa del propio receptor
y provoca el ensamblaje de un elaborado comple-
jo de sealizacin intracelular (formado por un to-
tal de 10-20 protenas intracelulares) sobre la co-
la del receptor (Figura 12). Este proceso puede
ocurrir de dos formas:
a) El ligando hace que el receptor se dimeri-
ce, es decir, que se unan dos molculas de recep-
tor, cuyos dominios citoplsmicos se fosforilan de
forma cruzada sobre varios residuos de tirosina.
Es el mecanismo del receptor para EGF (EGF-R)
y de la mayora de este tipo de receptores. En es-
tos casos, las regiones autofosforiladas del recep-
tor se utilizan como lugares de unin de alta afini-
dad para protenas seal intracelulares. Cada una
de estas protenas se une al receptor autofosforila-
do y, en muchos casos, resultan fosforiladas en re-
A. Surez Garca
siduos de tirosina, activndose. De esta forma, la
autofosforilacin del receptor acta como un in-
terruptor que desencadena el ensamblaje transito-
rio con otras protenas intracelulares y la sealiza-
cin intracelular.
b) El receptor es un tetrmero unido median-
te puentes disulfuro (caso del receptor de insuli-
na y de IGF-I). El ligando no induce la dimerizacin
del receptor, sino la interaccin alostrica entre
las dos unidades del receptor. Esta interaccin ha-
ce que el receptor autofosforile su dominio enzi-
mtico intracelular, que une y fosforila otra prote-
na (sustrato-1 del receptor de insulina o IRS-I). Los
residuos de tirosina fosfato en IRS-I son lugares de
alta afinidad para el acoplamiento y activacin de
protenas intracelulares.
La autofosforilacin del dominio enzimtico in-
tracelular de los diferentes receptores tirosina ki-
nasa reclutan diferentes colecciones de prote-
nas adaptadoras de sealizacin intracelular.
Estas protenas son funcional y estructuralmente
muy variadas pero comparten la posesin de dos
dominios no catalticos altamente conservados,
denominados SH2 y SH3, por regiones homlogas
Src2 y Src3 (Src alude a la protena Src del sarcoma
de Rous). Los dominios SH2 se componen de 100
aminocidos aproximadamente, y se unen a cortas
secuencias peptdicas especficas que contienen re-
siduos de fosfotirosina. La asociacin de las prote-
nas con dominios SH2 con los receptores protena
151
Captulo 1.5. Sealizacin celular
tirosina kinasa activados tiene varios efectos: sita
a las protenas con dominios SH2 junto a la mem-
brana plasmtica, permite su interaccin con otras
protenas, promueve su fosforilacin y estimula su
actividad enzimtica. Por lo tanto, la asociacin de
estas protenas con los receptores autofosforila-
dos supone el primer paso en la transmisin intra-
celular de seales, que comenz con la unin de
los factores de crecimiento a la superficie celular.
En el caso del dominio SH3, su funcin es menos
clara pero parece ser que sirve de puente de unin
a otras protenas celulares. En cualquier caso, am-
bos dominios son esenciales en las protenas adap-
tadoras, pues su mutacin produce el bloqueo de
la sealizacin celular.
5.3.3. Receptores asociados
a tirosina kinasas
Muchas de las protenas receptoras de la super-
ficie celular que han sido aisladas y caracterizadas
no encajan en ninguna de las familias principales de
receptores que se han descrito hasta aqu: no estn
asociadas a canales inicos ni a protenas G, y ca-
recen de dominio cataltico evidente. Al igual que
los receptores tirosina kinasa, stos estn consti-
tuidos por un dominio N-terminal, extracelular, de
unin a ligando, una nica hlice -transmembrana,
y un dominio C-terminal citoslico. Estos recepto-
res, en vez de tener ellos mismos la actividad tiro-
sina kinasa, dependen de la actividad tirosina kinasa
de protenas citoplsmicas con las que se asocian,
es decir, actan estimulando enzimas tirosina kina-
sa intracelulares a las que no estn unidas covalen-
temente. Este gran y heterogneo surtido de re-
ceptores incluye receptores para la mayora de los
mediadores locales (denominados citokinas)
que regulan la proliferacin y diferenciacin en el
sistema hematopoytico, para algunas hormonas
(p. ej., hormona de crecimiento y prolactina) y pa-
ra protenas de la matriz extracelular. Estos recep-
tores estn asociados a una protena tirosina kina-
sa de alguna de las siguientes tres familias:
a) La familia Src de kinasas no receptoras que in-
cluye las protenas Src, Yes, Fgr, Fyn, Lck, Lyn, Hck y
Blk. Estas tirosina kinasas contienen dominios SH2 y
SH3 y todas ellas se hallan localizadas en la cara cito-
plsmica de la membrana plasmtica, unidas a ella en
parte a travs de su interaccin con protenas re-
152
ceptoras transmembrana y en parte por su unin
covalente a cadenas lipdicas. Varios miembros de la
familia se hallan asociados con diferentes receptores
y fosforilan de forma solapada distintos juegos de
protenas diana; por ejemplo, Lyn, Fyn y Lck se hallan
asociadas a diferentes juegos de receptores en los
linfocitos. Todos los miembros de la familia Src tiro-
sina kinasa se activan cuando un ligando extracelular
se une a una protena receptora adecuada.
b) La tirosina kinasa de adhesin focal (FAK)
que se asocia a las integrinas, una familia de recep-
tores (constituida por dos subunidades y ) que
emplean las clulas para unirse a la matriz protei-
ca extracelular y responder a ella. Las integrinas
actan de puente de unin entre la matriz extra-
celular y los filamentos de actina que forman el es-
queleto celular. Adems, esta unin puede activar
vas de sealizacin que alteran el comportamien-
to celular. La unin de FAK a la subunidad de la
integrina provoca su autofosforilacin, recluta pro-
tenas de la familia Src de tirosina kinasas, que con-
tinan fosforilando residuos de tirosina y transmi-
ten el mensaje al interior celular. De esta forma, la
clula se adhiere a un sustrato adecuado, donde
puede sobrevivir, crecer, dividirse o migrar.
c) La familia de tirosina kinasas Janus, o familia
JAK, que estn asociadas de forma estable a los re-
ceptores para ms de 30 citokinas y algunas hormo-
nas. La unin de la citokina activa la tirosina kinasa
Jak que fosforila y activa una protena STAT (pro-
tena transductora y activadora de la transcripcin),
que migra de la membrana plasmtica al ncleo,
donde estimula la transcripcin de genes especfi-
cos. Existen 4 protenas Jak (Jak1, Jak2, Jak3 y Tyk2)
que poseen dominios SH2 y se asocian en parejas a
los distintos receptores de citokinas. Por ejemplo, el
receptor del interfern- se asocia con Jak1 y Tyk2
mientras que el del interfern- se asocia con Jak1 y
Jak2. Por otro lado, existen siete tipos de protenas
STAT. La protena STAT5 activada es la encargada de
estimular la transcricpin de los genes que codifican
protenas de la leche en las clulas de la glndula ma-
maria en respuesta a la hormona prolactina.
5.3.4. Receptores asociados
a tirosina fosfatasas
Del mismo modo que los residuos de tirosina
son fosforilados por las tirosina kinasas, estos resi-

duos pierden el grupo fosfato por las enzimas tiro-
sina fosfatasas. Las tirosina fosfatasas actan pues
como reguladores negativos en las vas de seali-
zacin celular, ya que se encargan de interrumpir
las seales que se activaron a partir de la fosforila-
cin de las protena tirosinas (si la fosforilacin ac-
tiva, la desfosforilacin inactiva). Estas fosfatasas se
encuentran tanto en formas solubles citoplsmicas
como unidas a membrana, y su elevada especifici-
dad asegura que las fosforilaciones en tirosina ten-
gan una vida media muy corta y que el nivel de fos-
forilacin en tirosinas que presentan las clulas en
reposo sea muy bajo.
No obstante, las protenas tirosina fosfatasas
no actan simplemente revirtiendo continuamen-
te el efecto de las tirosina kinasas, sino que pue-
den estar reguladas y desempear funciones es-
pecficas en la sealizacin celular, as como en el
control del ciclo celular. Un buen ejemplo de es-
to ltimo lo proporciona el receptor denominado
CD45, que se expresa en la superficie de los linfo-
citos B y T. CD45 es una glicoprotena que atravie-
sa la membrana una sola vez, cuyo dominio tirosina
fosfatasa se halla expuesto sobre la cara citopls-
mica de la membrana plasmtica. Cuando se activa
por la reaccin de un anticuerpo extracelular (su
ligando normal no es conocido), su dominio cata-
ltico se activa eliminando grupos fosfato de resi-
duos de tirosina de determinadas protenas diana
de la clula. Se cree que una de estas protenas es
la tirosina kinasa Lck mencionada anteriormente.
Cuando es desfosforilada por CD45, Lck se activa
fosforilando otras protenas de la clula.
5.3.5. Receptores serina/treonina kinasa
Junto con las activinas y las protenas de mor-
fognesis del hueso, los factores- transformantes
del crecimiento (TGF-) constituyen una superfa-
milia de mediadores locales que regulan la proli-
feracin, la diferenciacin, la muerte celular, esti-
mulan la sntesis de matriz extracelular, estimulan
la formacin del hueso y atraen clulas por qui-
miotaxis. Todas estas protenas actan a travs
de receptores que fosforilan residuos de serina o
treonina de sus protenas diana, en vez de restos
de tirosina. Existen dos tipos de receptores serina/
treonina kinasa denominados tipo I y tipo II. Ca-
da miembro de la superfamilia TGF- se une a una
A. Surez Garca
combinacin especfica de receptores tipo I y tipo
II (ver Captulo 1.4).
5.4. Receptores que dependen
de protelisis regulada
La necesidad de variaciones en las formas de co-
municacin celular es enorme y los organismos su-
periores han desarrollado variantes de comunica-
cin basadas en sistemas que dependen en todo o
en parte de la protelisis regulada de sus compo-
nentes. Son sistemas muy conservados en la evo-
lucin y esenciales para el desarrollo tisular en el
embrin y el adulto, y para el control de procesos
celulares centrales como la apoptosis. Son los sis-
temas ms recientemente descubiertos en los que
o el receptor o una de las protenas de la casca-
da intracelular sufre un proceso de protelisis (va
NF-B, receptor Notch). Por ejemplo, la citokina
factor de necrosis tumoral (TNF) induce la muerte
celular, quizs como un mecanismo de eliminar de
los tejidos clulas excedentes o deterioradas. Los
receptores del TNF y de otras molculas relacio-
nadas, sealizadoras de muerte celular, se asocian
a proteasas especficas, que son activadas en res-
puesta a la unin del ligando. La activacin de estas
proteasas asociadas a receptor dispara la activa-
cin de proteasas posteriores, lo que lleva, en l-
tima instancia, a la degradacin de varios tipos de
protenas intracelulares y a la muerte de la clula.
Entre estas proteasas, las caspasas juegan un papel
central en la apoptosis (ver Captulo 1.32).
6. Vas de
sealizacin celular
Las seales recibidas en la superficie de la clula
diana son transmitidas al interior celular mediante
una combinacin de molculas sealizadoras intra-
celulares. La cadena resultante de sucesos intrace-
lulares modifica en ltima instancia la actividad de
protenas diana intracelulares que son las respon-
sables de modificar el comportamiento celular.
Como ya se indic anteriormente, los mediadores
intracelulares son los segundos mensajeros. Son un
grupo de compuestos qumicos generados en gran-
des cantidades en respuesta a la activacin del recep-
153
Captulo 1.5. Sealizacin celular
tor, difundiendo rpidamente desde su fuente a otras
partes de la clula. Algunas, como AMPc, Ca2+ o IP3,
son hidrosolubles y difunden por el citosol, mientras
que otras, como DAG, son liposolubles y difunden en
el plano de la membrana plasmtica. En cualquier ca-
so, transmiten la seal unindose a protenas diana,
alterando su comportamiento enzimtico.
Sin embargo, el grupo ms numeroso y variado
de mediadores intracelulares lo forman protenas.
Muchas de ellas transmiten la seal al interior ce-
lular activando a la siguiente protena de la casca-
da o generando mediadores intracelulares. En mu-
chos casos, estas protenas se comportan como
interruptores moleculares porque estn presen-
tes en dos estados enzimticos: activas (encendi-
das) o inactivas (apagadas). Existen dos formas
de provocar este cambio de situacin.
En el primero, suele regularse, mediante fosfo-
rilacin, la adicin de un grupo fosfato a un resi-
duo de serina, treonina o tirosina de la protena. La
protena que aade este fosfato a otra se denomi-
na protena kinasa. Las cadena de activacin sucesi-
va y ordenada de protenas est organizada como
una cascada de fosforilaciones.
En el segundo, la protena es activa cuando une
GTP e inactiva si une GDP.
Todas las protenas mediadoras de seal se pue-
den clasificar segn su funcin en la cadena de
transmisin de seales intracelular (Figura 13):
1. Protenas transmisoras: se limitan a pasar el
mensaje de una protena a otra.
2. Protenas mensajeras: llevan el mensaje de
una parte de la clula a otra.
3. Protenas adaptadoras: sin ser ellas modifica-
das por el mensaje, unen una protena con otra.
4. Protenas amplificadoras: son canales ini-
cos o enzimas que aumentan la seal que reciben,
o produciendo una gran cantidad de mediador in-
tracelular, o activando grandes cantidades de pro-
tenas sealizadoras de la cadena de transmisin.
Cuando existen varios pasos de amplificacin de la
seal, a esta cadena se la llama cascada intracelular
de sealizacin.
5. Protenas transductoras: transforman la seal
de una forma qumica a otra.
6. Protenas bifurcadoras: distribuyen la seal
entre diferentes rutas.
7. Protenas integradoras: reciben seales de
una o ms rutas, integrndolas y remitindolas a
otra de la cadena.
154
8. Protenas moduladoras: modifican la actividad
de protenas de la cadena de sealizacin, regulan-
do la intensidad de la transmisin.
9. Protenas gancho o de anclaje: sitan prote-
nas de la cascada en localizaciones celulares con-
cretas.
10. Protenas latentes reguladoras de genes: son
activadas en la superficie celular de donde migran
al ncleo y estimulan la transcripcin de genes.
6.1. Va de sealizacin
por hormonas
Como ya se ha comentado, todas las molcu-
las sealizadoras actan mediante la unin a recep-
tores que son expresados por las clulas diana. En
muchos casos, estos receptores se expresan en la
superficie de la clula diana, pero otros receptores
son protenas intracelulares que se localizan en el
citosol o en el ncleo. Estos receptores intracelula-
res interaccionan con molculas sealizadoras pe-
queas e hidrofbicas que son capaces de difundir
a travs de la membrana plasmtica. Las hormo-
nas esteroideas son el tpico ejemplo de este tipo
de molculas sealizadoras, entre las que tambin
se incluyen la hormona tiroidea, la vitamina D3, y el
cido retinoico.
Estos receptores, que son miembros de una fa-
milia de protenas denominada superfamilia de re-
ceptores nucleares, son protenas con actividad de
factor de transcripcin. Estructuralmente, estn
formadas por cuatro dominios (Figura 14):
1. Dominio modulador de la transcripcin (A/B).
2. Dominio de unin al DNA (C).
3. Dominio puente (D).
4. Dominio de unin al ligando (E).
En algunos casos, la secuencia de la protena se
extiende ms all del dominio de unin al ligando
(F). Estos receptores se pueden unir al DNA como
monmeros, homo o heterodmeros.
Esta familia numerosa de receptores incluye
tambin algunos cuyo ligando son metabolitos ce-
lulares y no seales extracelulares. La secuencia-
cin completa de los genomas ha identificado nu-
merosos miembros de esta familia para los que se
desconoce el ligando y su efecto biolgico. Son los
receptores nucleares hurfanos. La unin al ligan-
do regula su funcin como activadores o represo-
res de sus genes diana, por lo que las hormonas
 A. Surez Garca

Figura 13. Representacin de los distintos tipos de protenas intracelulares que intervienen en una ruta de sealizacin desde la
membrana hasta el ncleo celular.

155
Captulo 1.5. Sealizacin celular
Figura 14. Esquema de los dominios funcionales en un receptor intracelular.
Figura 15. Mecanismo de sealizacin intracelular median-
te receptores intracelulares.
esteroideas y molculas relacionadas son regula-
dores directos de la expresin gnica. Adems, es-
tos complejos receptoresteroide tambin pueden
afectar a la estabilidad de determinados UNAM.
La unin del ligando tiene efectos distintos se-
gn los diferentes receptores. Actualmente, se co-
noce que la actividad de los receptores nucleares
puede controlarse por tres mecanismos diferentes,
de forma nica o compartiendo mecanismos (Fi-
gura 15):
La unin del ligando hidrofbico por el recep-
tor lo activa.
El receptor es activado por fosforilacin.
El receptor acta mediante contacto con otra
protena factor de transcripcin.
156
La unin de la hormona induce un cambio con-
formacional en el receptor que le permite unirse
a secuencias reguladoras en el DNA (llamadas ele-
mentos de respuesta a hormonas) adyacentes a
los genes que regula el ligando. La secuencia de es-
te elemento para los receptores de esteroides es
AGAACA, mientras que para los de estrgenos es
AGGTCA. La unin del receptor al DNA altera la
transcripcin de los genes diana, es decir, si el pro-
motor de un gen contiene el elemento de respues-
ta a esteroides, la transcripcin de dicho gen estar
regulada por esas hormonas.
No obstante, en otros casos, el receptor une su
elemento de respuesta en el promotor tanto en
ausencia como en presencia de la hormona, pero la
unin de la hormona altera la actividad del recep-
tor como molcula reguladora de la transcripcin.
Por ejemplo, el receptor de la hormona tiroidea
acta como represor en ausencia de la hormona,
pero la unin de sta lo convierte en un activador
que estimula la transcripcin de los genes induci-
bles por la hormona tiroidea. Algunos miembros
de la superfamilia de receptores nucleares, como
el receptor de estrgenos y el receptor de gluco-
corticoides, son incapaces de unirse al DNA en au-
sencia de la hormona. El receptor del cortisol est
en el citoplasma y tras unirse al cortisol se dirige
al ncleo.
La respuesta transcripcional transcurre general-
mente en pasos sucesivos. La unin del receptor al
ligando activa la transcripcin de genes especficos
en aproximadamente 30 minutos y constituye la
respuesta primaria. Los productos proteicos
de estos genes activan a su vez a otros genes de
respuesta secundaria, cuyos productos pro-
teicos activan a otros, y as sucesivamente. De es-

ta forma, una hormona puede cambiar por com-
pleto el patrn de expresin de genes celular. En
todos los casos, se requiere de un periodo de ho-
ras o das para que estos reguladores ejerzan su
efecto completo, es decir, el tiempo requerido para
que los cambios en la sntesis de UNAM y la consi-
guiente sntesis de protenas sean evidentes y alte-
ren el metabolismo celular.
La respuesta celular a hormonas depende de la
hormona y tambin del tipo de clula en el que ac-
ta. Muchos tipos de clulas poseen el receptor pa-
ra la hormona, pero los genes regulados son dis-
tintos en cada tipo celular. Esto se debe a que la
transcripcin de cada gen est sujeta a regulacin
por mltiples protenas factores de transcripcin.
Por ello, un receptor nuclear unido a su hormona
slo activa la transcripcin de un gen si est pre-
sente la combinacin correcta de otras prote-
nas reguladoras, y muchos de ellos son especficos
del tipo celular.
El papel esencial de los receptores de las hor-
monas esteroideas queda ilustrado por las drs-
ticas consecuencias que tiene la ausencia del re-
ceptor de testosterona en humanos. La hormona
masculina acta en el feto y en la pubertad como
seal de desarrollo de los caracteres secundarios
de los varones. Algunos individuos carecen del re-
ceptor por una mutacin en el gen correspon-
diente. La consecuencia es que a pesar de sinteti-
zar testosterona sus clulas no pueden responder
y se desarrollan externamente como mujeres. La
especificidad de la interaccin receptoresteroide
se aplica en el uso del frmaco tamoxifeno. En al-
gunos tipos de cncer (cncer de mama, p. ej.), la
divisin celular depende de la presencia continua
de la hormona estrognica. El tamoxifeno compi-
te con el estrgeno en la unin al receptor de es-
trgeno y la unin tamoxifeno-receptor no tiene
efecto sobre la divisin celular. El tamoxifeno es
un antagonista del estrgeno. El frmaco RU486 es
antagonista de la progesterona y se usa para ter-
minar embarazos prematuros.
6.2. Va de sealizacin
celular de AMPc
Como se ha indicado previamente, la sealiza-
cin celular es un proceso especfico y secuencial
que va desde la liberacin del ligando (hormona,
A. Surez Garca
factor de crecimiento, neurotransmisor, citokina o
gas) en respuesta a una seal hasta que ste llega
a la clula diana, donde provoca una respuesta ce-
lular acorde. Algunos de stos ligandos, como la
adrenalina, interaccionan con receptores en la su-
perficie celular que emplean el AMPc como segun-
do mensajero.
La sealizacin intracelular se puso de manifies-
to por primera vez al estudiar la accin de la adre-
nalina, que causa la hidrlisis del glucgeno a glu-
cosa previa a la actividad muscular. En 1958, Earl
Sutherland descubri que la accin de la adrenalina
era mediada por un aumento en la concentracin
intracelular de AMPc, lo que llev a la idea de que
el AMPc es un segundo mensajero de la sealiza-
cin hormonal. El AMPc se forma a partir del ATP
por la accin de la adenilato ciclasa y es degradado
a AMP por la fosfodiesterasa de AMPc, que est ac-
tiva continuamente.
Qu mecanismo intracelular emplea el AMPc
para provocar la rotura del glucgeno en respues-
ta a la adrenalina, por ejemplo? La adrenalina me-
dia la respuesta celular a travs de cuatro tipos de
receptores adrenrgicos (1, 2, 1, 2). Los recep-
tores -adrenrgicos fueron los primeros recepto-
res celulares asociados a protena G descritos, que
estn distribuidos en las clulas musculares, hepti-
cas y adiposas donde regulan la movilizacin de las
grasas y la degradacin del glucgeno.
La unin de la adrenalina al receptor -adrenr-
gico promueve un cambio conformacional en su es-
tructura (Figura 16). Este cambio afecta a su in-
teraccin con la protena G que es de tipo Gs, es
decir, estimuladora de actividad, que intercambia la
molcula de GDP que porta por una de GTP. La
protena Gs unida a GTP se disocia en sus subunida-
des (, , ), de tal forma que la subunidad s unida
a GTP se desplaza en el plano de la membrana has-
ta la molcula ms cercana de adenilato ciclasa. La
subunidad s se asocia con la adenilato ciclasa y es-
timula su actividad, que cataliza la sntesis de AMPc.
La estimulacin es transitoria hasta que la subuni-
dad s se autodesconecta al convertir su GTP en
GDP, se disocia de la adenilato ciclasa y la inactiva.
Despus, la subunidad s se reasocia con las subu-
nidades y , para regenerar la protena G unida a
GDP y estar de nuevo disponible para interaccionar
con el receptor unido al ligando.
La consecuencia de la unin del ligando al re-
ceptor es que aumenta la concentracin intra-
157
Captulo 1.5. Sealizacin celular
Figura 16. Ruta de sealizacin mediante AMPc.
celular de AMPc. La mayora de los efectos del
AMPc en la clula animal son mediados por la ac-
cin de la protena kinasa dependiente de AMPc o
protena kinasa A (PKA), una enzima descubierta
por Donald Walsh y Ed Krebs en 1968. Esta enzima
es una fosforilasa de protenas, es decir, une grupos
fosfato a residuos de serina o treonina de prote-
nas intracelulares, cambiando su actividad. La for-
ma inactiva de la PKA es un tetrmero constituido
por dos subunidades catalticas y dos subunidades
reguladoras (R2C2). Este complejo es inactivo, pues
cada subunidad R inhibe a cada subunidad C por-
que ocupa su sitio de unin al sustrato. Cuando el
AMPc se une a las subunidades R, stas experimen-
tan un cambio conformacional que disocia el com-
plejo R2C2, liberando las subunidades catalticas.
158
Las subunidades catalticas libres son enzimtica-
mente activas y son capaces de fosforilar residuos
de serina de sus protenas diana.
En la regulacin del metabolismo del glucgeno,
la protena kinasa A fosforila dos protenas diana.
La primera es otra protena kinasa, la fosforilasa
kinasa, que es fosforilada y activada por la protena
kinasa A. La fosforilasa kinasa, a su vez, fosforila y
activa la glucgeno fosforilasa, que cataliza la rotura
del glucgeno a glucosa-1-fosfato. Adems, la pro-
tena kinasa A fosforila la enzima glucgeno sinteta-
sa, inactivando la sntesis de glucgeno.
Por lo tanto, el incremento del (AMPc) y la acti-
vacin de PKA bloquea la sntesis de glucgeno a
la vez que activa su hidrlisis para liberar glucosa
de forma rpida, efectiva y cuantiosa. No son es-
 A. Surez Garca

Tabla 2. RESPUESTA METABLICA AL AUMENTO DE AMPc INTRACELULAR

Tejido Hormona responsable Respuesta metablica

Hgado Adrenalina Degradacin de

Noradrenalina glucgeno
Glucagn Inhibicin de la captacin
de aminocidos
Inhibicin
de la gluconeognesis
Inhibicin de la sntesis
de glucgeno
Miocardio Adrenalina Aumento de la contraccin
Tiroides TSH Secrecin de tiroxina
Intestino Adrenalina Secrecin de fluidos
Rin Vasopresina Reabsorcin de agua
Adiposo Adrenalina Descenso de
ACTH la captacin
Glucagn de aminocidos
TSH Inhibicin de hidrlisis
de triglicridos
Msculo esqueltico Adrenalina Degradacin
de glucgeno
Ovario LH Secrecin de progesterona
Hueso Paratohormona Reabsorcin de hueso

tas enzimas las nicas dianas de PKA; lo son tam-
bin otras enzimas en otros contextos celulares
y, a veces, en respuesta a hormonas distintas de
adrenalina (Tabla 2); por ejemplo, en adipocitos,
el glucagn se une a su receptor que activa una
protena Gs activadora de adenilato ciclasa. El au-
mento de [AMPc] activa la PKA, que fosforila la
triacilglicerol lipasa, activndola, y provocando la
movilizacin de la grasa como nutriente energ-
tico celular.
En forma esquemtica, el proceso de activacin
de la glucogenlisis por adrenalina quedara expre-
sado como (Figura 16):
Adrenalina receptor 7-TMS
-adrenrgico protena G activada
adenilato ciclasa activada [AMPc]
PKA activada fosforilasa kinasa
activada glucgeno fosforilasa
activada liberacin de glucosa
Otras hormonas actan inhibiendo la adenilil ci-
clasa, disminuyendo los niveles de cAMP y supri-
miendo la fosforilacin de protenas. Por ejemplo,
la unin de la somatostatina a su receptor desen-
cadena la activacin de una protena G inhibidora,
o Gi, estructuralmente homloga a Gs, que inhibe
la adenilil ciclasa y disminuye la [cAMP]. La soma-
tostatina, por lo tanto, contrarresta los efectos del
glucagn. En el tejido adiposo, la prostaglandina E1
(PGE1) inhibe la adenilil ciclasa, disminuyendo as la
[cAMP], y hace ms lenta la movilizacin de las re-
servas lipdicas desencadenada por la adrenalina y
el glucagn. En otros tejidos, la PGE1 estimula la
sntesis de cAMP porque sus receptores estn aco-
plados a la adenilil ciclasa a travs de una protena
G estimuladora, Gs. En tejidos con receptores 2-
adrenrgicos, la adrenalina reduce la [cAMP] por-
que los receptores 2 estn acoplados a la adenilil
ciclasa a travs de una protena Gi. Dicho en pocas
palabras una seal extracelular tal como la adrena-

159
Captulo 1.5. Sealizacin celular
lina o la PGE1 puede tener efectos muy diferen-
tes en los distintos tejidos o tipos celulares, de-
pendiendo:
1. Del tipo de receptor.
2. Del tipo de protena G (Gs o Gi) con la que
se acopla el receptor.
3. Del grupo de enzimas diana de la PKA en la
clula.
La cadena de reacciones que conduce desde el
receptor de la adrenalina hasta la glucgeno fosfo-
rilasa proporciona un buen ejemplo de la amplifi-
cacin de la seal durante la transduccin de sea- como se dijo en la seccin anterior. Otras son en-
les intracelular. Cada molcula de adrenalina activa
un nico receptor. Sin embargo, cada receptor pue-
de activar hasta 100 molculas de Gs. Cada mol-
cula de Gs activa una adenilato ciclasa, que cataliza
la sntesis de muchas molculas de AMPc. La seal
contina amplificndose, puesto que cada molcula
de protena kinasa A fosforila muchas molculas de
fosforilasa kinasa, que, a su vez, fosforilan muchas
molculas de glucgeno fosforilasa. Por lo tanto, la
unin de la hormona a un pequeo nmero de re-
ceptores da lugar a la activacin de un nmero mu-
cho mayor de enzimas diana intracelulares.
La actividad del AMPc como segundo mensaje-
ro no slo se limita a modificar la actividad de en-
zimas intracelulares sino tambin a regular la trans-
cripcin de genes especficos. En muchas clulas
animales, el aumento del AMPc activa la transcrip-
cin de unos genes diana especficos que contie-
nen una secuencia reguladora denominada elemen-
to de respuesta a AMPc, o CRE, en su promotor. En
este caso, la seal desde el citoplasma al ncleo la
lleva la subunidad cataltica de la PKA, que es capaz
de entrar en el ncleo tras su desacoplamiento de
la subunidad reguladora. En el ncleo, PKA fosforila
un factor de transcripcin denominado CREB (de
protena de unin a CRE), que se une al DNA en
el promotor, lo que activa los genes inducidos por
AMPc. Este tipo de regulacin de la expresin g-
nica por el AMPc desempea un papel importan-
te en el control de la proliferacin, la superviven-
cia y la diferenciacin de diversos tipos de clulas
animales.
En forma esquemtica, el proceso de control de
la expresin gnica por adrenalina quedara expre-
sado como (Figura 16):
Hormona receptor 7-TMS
protena G activada adenilato ciclasa
160
activada [AMPc] PKA activada
CREB activada
transcripcin gnica activada
Es importante sealar que las protena kinasas,
como PKA, no son permanentes en la clula. Por
el contrario, la fosforilacin de las protenas es re-
vertida rpidamente por la accin de las protena
fosfatasas. Existen cuatro grupos de protena fos-
fatasas: protena fosfatasas I, IIA, IIB y IIC. Algunas
protenas fosfatasas son receptoras de membrana,
zimas citoslicas que quitan grupos fosfato de res-
tos fosforilados de tirosina o de serina/treonina de
sus protenas sustrato. Estas protena fosfatasas sir-
ven para finalizar la respuesta iniciada por la activa-
cin de las protena kinasas mediada por receptor.
Por ejemplo, los residuos de serina de las prote-
nas fosforilados por PKA suelen ser desfosforila-
dos por la accin de la protena fosfatasa I.
Por lo tanto, el grado de fosforilacin que presen-
tan los sustratos de la PKA (como la fosforilasa kina-
sa y el CREB) depende del equilibrio entre la activi-
dad intracelular de PKA y de las protena fosfatasas.
Aunque la mayor parte de los efectos de AMPc es-
tn mediados por PKA, el AMPc tambin puede regu-
lar directamente canales inicos, independientemente
de la fosforilacin de las protenas. El AMPc funciona
de esta manera como un segundo mensajero en la
deteccin de olores. Muchos de los receptores de las
molculas olorosas en las neuronas sensoriales de la
nariz son receptores asociados a protenas G que es-
timulan a la adenilato ciclasa, lo que genera un aumen-
to del AMPc intracelular. En vez de activar a PKA, el
AMPc en este sistema provoca la apertura de los ca-
nales de Na+ en la membrana plasmtica, lo que da lu-
gar a la despolarizacin de la membrana y a la genera-
cin de un impulso nervioso.
6.2.1. Fosfolpidos y Ca2+
Una de las vas de sealizacin intracelular ms
generalizadas (Tabla 3) se basa en la utilizacin
de segundos mensajeros derivados del fosfolpi-
do de membrana fosfatidil inositol 4,5-bisfosfato
[PI(4,5)P2]. El PI(4,5)P2 es un componente minori-
tario de la membrana plasmtica, que se localiza en
la cara interna de la bicapa fosfolipdica. Diversidad
de hormonas y factores de crecimiento a travs de

Tabla 3. RESPUESTA METABLICA AL AUMENTO DE IP3 Y EL SUBSIGUIENTE DE Ca2+
CITOSLICO EN VARIOS TEJIDOS
Tejido Hormona responsable
Pncreas Acetilcolina
Plaquetas Trombina
Clulas del pncreas Acetilcolina
Hgado Vasopresina
Fibroblastos PDGF
Estmago Acetilcolina
ms de 25 receptores distintos inducen la hidrli-
sis del PI(4,5)P2 por una fosfolipasa C especfica de
fosfoinositoles (PLC) -una reaccin que da lugar a
dos segundos mensajeros diferentes, el DAG y el
IP3- (Figura 17). DAG e IP3 activan vas de seali-
zacin intracelular diferentes (la protena kinasa C
y la movilizacin del Ca2+, respectivamente), por lo
que la hidrlisis del PI(4,5)P2 dispara una doble cas-
cada de seales intracelulares.
La PLC puede ser activada por dos caminos: me-
diante una protena G o mediante una protena ti-
rosina kinasa. Esto se debe a que una isoforma de
la fosfolipasa C (PLC-) es activada por la protena
G, mientras que otra (PLC-) contiene dominios
SH2 responsables de su asociacin con receptores
protena-tirosina kinasas activados.
En el caso de PLC- y protena G, la cadena de
acontecimientos que lleva a la rotura de PI(4,5)P2
empieza con la unin de una molcula seal a un
receptor unido a la protena G de la membra-
na plasmtica. Un receptor activado estimula una
protena G denominada Gq, la cual, a su vez, acti-
va PLC-. En el caso de PLC- y tirosina kinasa, la
unin de la hormona al receptor estimula su activi-
dad tirosina kinasa, se autofosforila, une PLC-, que
es fosforilada y activada. En menos de un segundo,
PLC- o PLC- activas degradan el PI(4,5)P2 gene-
rando dos productos: IP3 y DAG. En este punto, el
A. Surez Garca
Respuesta celular
Secrecin de enzimas
digestivas
Secrecin de hormonas;
agregacin; cambio de
forma
Secrecin de insulina
Degradacin de
glucgeno
Proliferacin celular
Contraccin
proceso de sealizacin se bifurca en dos ramas
dependientes de cada molcula. Ambas juegan pa-
peles cruciales en la sealizacin celular, por lo que
se considerarn por separado.
6.2.2. Fosfolipasa ,
inositol trifosfato y Ca2+
Mientras que el DAG permanece asociado a la
membrana plasmtica, el IP3 producido por la hi-
drlisis de PI(4,5)P2 es una pequea molcula polar
que se libera de la membrana plasmtica y difunde
rpidamente por todo el citosol, donde interviene
induciendo la liberacin de Ca2+ del retculo endo-
plsmico (ER). La concentracin de Ca2+ se man-
tiene en niveles extremadamente bajos (aprox. 0,1
M) debido a la accin de las bombas de Ca2+ que
expulsan el Ca2+ del interior celular por transpor-
te activo. El Ca2+ no slo se bombea a travs de la
membrana plasmtica, sino tambin al ER, que sir-
ve como un reservorio intracelular de Ca2+. All,
IP3 libera Ca2+ del ER, unindose a canales libera-
dores de Ca2+ sensibles a IP3 de la membrana del
ER. Los canales estn regulados por retroalimenta-
cin positiva, ya que el Ca2+ liberado puede unirse
a los canales, incrementando an ms la liberacin
de Ca2+. Ello hace que la liberacin de Ca2+ ocurra
161
Captulo 1.5. Sealizacin celular
Figura 17. Ruta de sealizacin mediante IP3 y Ca2+.
de una manera repentina, tipo todo o nada. Para
acabar la respuesta inicial de Ca2+ actan dos me-
canismos:
1. El IP3 es rpidamente desfosforilado (y as
inactivado) mediante fosfatasas especficas.
2. El Ca2+ que entra en el citosol es rpidamen-
te bombeado hacia el exterior, principalmente ha-
cia el exterior de la clula.
Sin embargo, no todo el IP3 es desfosforilado: al-
gunas molculas son fosforiladas hasta 1,3,4,5-te-
traquisfosfato (IP4), el cual puede mediar respues-
tas lentas pero ms prolongadas en la clula o
facilitar la recuperacin de las reservas intracelula-
res de Ca2+ a partir del fluido extracelular. La enzi-
ma que cataliza la produccin de IP4 se activa por
un incremento de la concentracin citoslica de
Ca2+ inducida por IP3, lo cual constituye una for-
ma de retroalimentacin negativa de los niveles de
IP3. Los efectos de IP3 pueden ser mimetizados uti-
lizando un ionforo de Ca2+, como el A23187 o la
ionomicina, los cuales permiten que el Ca2+ entre
al citosol desde el lquido extracelular.
162
Habitualmente la concentracin de Ca2+ libre en
el citoplasma es < 10-7 M y generalmente no au-
menta por encima de 6 x 10-6 M, incluso aunque la
clula est activada por un influjo de Ca2+. As, cual-
quiera que sea la estructura de la clula que acte
directamente como diana para la regulacin depen-
diente de Ca2+ deber tener una constante de afi-
nidad (Ka) para el Ca2+ de unos 106 l/mol. Adems,
como la concentracin de Mg2+ en el citosol es re-
lativamente constante (alrededor de 10-3 M), estos
lugares de unin al Ca2+ debern presentar una se-
lectividad para el Ca2+ sobre el Mg2+ de unas 1.000
veces como mnimo. Se conocen varias protenas
que unen Ca2+, que cumplen estos requisitos.
La primera protena de este tipo que se descu-
bri es la troponina C de las clulas del msculo es-
queltico. Se ha encontrado otra protena que une
Ca2+, estrechamente relacionada con la troponi-
na C, denominada calmodulina. Una clula animal t-
pica contiene ms de 107 molculas de calmodulina,
lo cual significa aproximadamente el 1% de la masa
total de protena de la clula. La calmodulina acta

como un receptor intracelular polivalente de Ca2+
que media la mayora de los procesos regulados por
Ca2+. Se trata de una cadena polipeptdica altamen-
te conservada, de unos 150 residuos de aminocido,
con cuatro lugares de unin con una alta afinidad pa-
ra el Ca2+. Cuando une Ca2+, la calmodulina sufre un
importante cambio de conformacin.
La activacin alostrica de la calmodulina por el
Ca2+ es anloga a la activacin alostrica de PKA
por el AMPc, con la diferencia de que el complejo
Ca2+-calmodulina no tiene actividad enzimtica, sino
que acta unindose a otras protenas. En algunos
casos, la calmodulina acta como una subunidad re-
guladora permanente de un complejo enzimtico,
pero en la mayora de los casos la unin del Ca2+
induce a la calmodulina a unirse a varias protenas
diana de la clula, alterando su actividad.
De entre las protenas diana reguladas por el
complejo Ca2+-calmodulina, varias de ellas son
enzimas o protenas de transporte a travs de la
membrana. En muchas clulas, por ejemplo, el com-
plejo Ca2+-calmodulina se une, activando la Ca2+-
ATPasa de la membrana plasmtica, la cual bombea
Ca2+ hacia el exterior de la clula. As, si la concen-
tracin de Ca2+ en el citosol aumenta, la bomba se
activa, lo cual contribuye a que los niveles citosli-
cos de Ca2+ vuelvan a los valores normales.
La mayora de los efectos de Ca2+ en las clu-
las animales estn mediados por fosforilaciones de
protenas catalizadas por una familia de protena
kinasas dependientes de Ca2+-calmodulina (kinasas
CaM). Estas kinasas fosforilan residuos de serina o
de treonina de determinadas protenas y, como en
el caso del AMPc, la respuesta de una clula diana
a un incremento de la concentracin de Ca2+ libre
en el citosol depende del tipo de kinasas CaM re-
guladas de que disponga la clula. Las primeras ki-
nasas CaM que se descubrieron -la kinasa de la ca-
dena ligera de la miosina, que activa la contraccin
del msculo liso, y la fosforilasa kinasa, que activa
la degradacin del glucgeno- presentan una espe-
cificidad de sustrato muy alta. Ms recientemen-
te, sin embargo, se han identificado algunas kinasas
CaM con una especificidad ms amplia, y que pare-
cen ser las responsables de mediar muchas de las
acciones del Ca2+ en las clulas animales.
El ejemplo mejor estudiado de una kinasa mul-
tifuncional Ca2+-calmodulina es la kinasa-CaM II,
que se encuentra en todas las clulas animales pe-
ro especialmente enriquecida en el sistema ner-
A. Surez Garca
vioso. Constituye hasta el 2% de la masa total de
protena en algunas regiones del cerebro, altamen-
te concentradas en sinapsis. Por ejemplo, cuando
las neuronas que utilizan catecolaminas (dopami-
na, noradrenalina o adrenalina) como neurotrans-
misores son activadas, el infujo de Ca2+ a travs de
canales de Ca2+ regulados en sus membranas plas-
mticas induce a la clula a segregar su neurotrans-
misor. El influjo de Ca2+ tambin hace que la kinasa
CaM II se fosforile, activndose, y activando la tiro-
sina hidroxilasa, la cual es la enzima reguladora de
flujo de la sntesis de catecolaminas. De esta forma,
cuando la clula se activa, se estimula tanto la se-
crecin como la sntesis del neurotransmisor.
La kinasa CaM II tiene una propiedad destaca-
ble: puede actuar como un dispositivo de memoria
molecular, colocndose en un estado activo cuan-
do es expuesta a Ca2+-calmodulina y permanecien-
do activa incluso despus de que la concentracin
de Ca2+ haya bajado. Ello es debido a que la kina-
sa se autofosforila. En su estado autofosforilado, la
enzima permanece activa en ausencia de Ca2+, pro-
longando as la duracin de la actividad de la kinasa
despus de que acabe la seal inicial activadora de
Ca2+. La actividad se mantiene hasta que las fosfa-
tasas abaten la actividad autofosforilativa de la en-
zima, inhibindola.
Debido a estas propiedades, la activacin de la ki-
nasa CaM II puede ser utilizada como una memoria
traza de un pulso de Ca2+ anterior, y al parecer juega
un importante papel en algunos tipos de memoria
y de aprendizaje del sistema nervioso de los verte-
brados. Ratones mutantes que carecen de la subu-
nidad especfica del cerebro tienen defectos espec-
ficos en su capacidad de recordar la localizacin de
un objeto -es decir, de aprendizaje espacial-.
En resumen, la cadena de acontecimientos intra-
celulares es (Figura 17):
Hormona receptor 7-TMS
protena G activada fosfolipasa C-
IP3 y DAG IP3 libera Ca2+ Ca2+ une
calmodulina protena kinasa CaM
activada fosforilacin de protenas diana
6.2.3. Fosfolipasa y diacilglicerol
Al mismo tiempo que el IP3 producido por la hi-
drlisis del PI(4,5)P2 por PLC- incrementa la con-
163
Captulo 1.5. Sealizacin celular
centracin de Ca2+ en el citosol, el DAG coopera
en la activacin de una protena serina/treonina ki-
nasa que fosforila varias protenas de la clula dia-
na, denominada protena kinasa C (PKC), debido a
que es dependiente de Ca2+. Se activa por la com-
binacin de Ca2+, DAG y el fosfolpido de membra-
na cargado negativamente, fosfatidilserina. De las
ocho o ms isoformas diferentes de la kinasa C en
mamferos, al menos cuatro son activadas por dia-
cilglicerol.
Los efectos del DAG se pueden mimetizar por
steres de forbol, productos vegetales que se unen
a PKC y la activan directamente. Esta actividad in-
ductora de tumores por parte de los steres de
forbol se basa en su capacidad para activar la pro-
tena kinasa C, actuando como anlogos de DAG.
Entonces, PKC activa otras dianas intracelulares,
entre las que se incluye una cascada de protena
kinasas conocida como la va de las MAP kinasas
(que se tratar en detalle en el apartado siguiente),
que conduce a la fosforilacin de factores de trans-
cripcin, a variaciones en la expresin gnica, y a la
estimulacin de la proliferacin celular.
Como el DAG producido inicialmente por la ro-
tura de PIP2 es rpidamente metabolizado, no pue-
de mantener la actividad de PKC como sera ne-
cesario para obtener respuestas mantenidas, como
la proliferacin o la diferenciacin. La activacin
prolongada de PKC depende de una segunda ola
de produccin de diacilglicerol catalizada por fos-
folipasas que rompen el fosfolpido principal de la
membrana fosfatidilcolina. Se desconoce cmo re-
sultan activadas estas fosfolipasas retrasadas.
Cuando la PKC es activada, fosforila residuos
determinados de serina o de treonina de protenas
diana, las cuales varan en funcin del tipo de clu-
la de que se trate. Las mayores concentraciones de
kinasa C se han encontrado en el cerebro, donde
(entre otras cosas) fosforila canales inicos de las
clulas nerviosas alterando sus propiedades y, por
lo tanto, variando la excitabilidad de la membrana
plasmtica de las clulas nerviosas.
En muchas clulas la activacin de PKC incre-
menta la transcripcin de determinados genes. Se
conocen por lo menos dos procesos. En uno de
ellos, la PKC activa una cascada de protenas kina-
sa que conduce a la fosforilacin, y activacin, de
una protena reguladora de genes unida a DNA;
en el otro proceso, la activacin de la PKC condu-
ce a la fosforilacin de una protena inhibidora, li-
164
berando as una protena citoplasmtica reguladora
de genes que puede migrar al ncleo y estimular la
transcripcin especfica de determinados genes.
La cadena de reacciones intracelulares es (Fi-
gura 17):
Hormona receptor 7-TMS
protena G activada fosfolipasa C-
IP3 y DAG DAG coactiva junto
con Ca2+ a protena kinasa C
activacin de cascada de protena
kinasas y de transcripcin de genes
6.3. Va de Ras y
kinasas MAP/ERK
La va de las MAP kinasas se refiere a una cas-
cada de protena kinasas altamente conservada
en la evolucin que desempea un papel central
en la transduccin de seales en todas las clu-
las eucariotas. Los elementos centrales de esta va
son una familia de protenas GTPasas monomri-
cas de membrana y una familia de protena-serina/
treonina kinasas denominadas kinasas MAP o ERK
(de protena kinasas activadas por mitgenos o de
kinasas reguladas por seales extracelulares).
Bsicamente, en esta va, la unin del ligando al
receptor provoca la autofosforilacin del receptor
y lleva a la activacin de una protena de la fami-
lia Ras (Figura 18). Esta protena activada fosfo-
rila la primera de las protenas kinasas intracelu-
lares de la cascada de sealizacin, provocando la
respuesta celular. En los organismos superiores, la
va de sealizacin que emplea protenas Ras ayu-
da a enviar seales desde el exterior celular a otras
partes de la clula donde se regula el crecimiento
y la diferenciacin celular mediante la alteracin en
la expresin de genes. El inters acerca de Ras cre-
ci considerablemente en 1982, cuando se implica-
ron por primera vez las mutaciones en el gen Ras
con el desarrollo de cnceres humanos. La impor-
tancia de Ras en la sealizacin intracelular se puso
de manifiesto mediante experimentos en los que
se mostraba que la microinyeccin de la prote-
na Ras activa induca la proliferacin de las clulas
sanas de mamferos. Por otro lado, la interferencia
con la funcin de Ras, bien por la microinyeccin
de anticuerpos anti-Ras, o bien por la expresin de
un mutante Ras negativo dominante, bloqueaba la

Figura 18. Ruta de sealizacin de Ras y kinasas MAP/ERK.
proliferacin celular inducida por factores de cre-
cimiento. As, Ras no es solamente capaz de inducir
el crecimiento anormal caracterstico de las clu-
las cancerosas, sino que parece ser que se requiere
en la respuesta de las clulas normales a la estimu-
lacin por los factores de crecimiento.
Las protenas Ras son protenas tipo de una gran
familia de ms de 50 protenas relacionadas, deno-
minadas protenas pequeas de unin a GTP, por-
que su tamao es la mitad que el de la subunidad
de las protenas G. Son monomricas y tanto
estructural como funcionalmente han sido muy
conservadas durante la evolucin. Segn su fun-
A. Surez Garca
cin, esta superfamilia est subdividida en otras
dos superfamilias:
1. La familia Rho, implicadas en la transmisin
de seales desde receptores de la superficie celu-
lar hasta el citoesqueleto de actina.
2. La familia Rab, implicada en la regulacin del
trfico del transporte intracelular de vesculas.
Como casi todas estas protenas GTPasa mono-
mricas, las protenas Ras contienen un grupo fe-
nil, unido covalentemente, que participa en el an-
claje de la protena a la membrana, en este caso, a
la cara citoplasmtica de la membrana plasmtica
donde acta esta protena. Como las protenas Ras
165
Captulo 1.5. Sealizacin celular
funcionan de una forma similar, en adelante se de-
nominarn simplemente como Ras.
Las protenas Ras actan como interruptores, al-
ternando entre dos estados conformacionales dife-
rentes: activo cuando unen GTP, e inactivo cuando
unen GDP. Ras hidroliza GTP al menos 100 veces
ms lentamente que la subunidad de la protena
G trimrica estimuladora Gs, de la que se ha habla-
do anteriormente. La protena Ras oscila entre sus
dos estados (activo e inactivo) mediante la accin
de dos tipos de protenas (Figura 18):
Las protenas activadoras de GTPasa (GAP)
que incrementan la velocidad de hidrlisis del GTP
unido a Ras, de forma que la inactiva.
Las protenas cambiadoras de nucletidos de
guanina (GEF), que estimulan el intercambio de
GDP por GTP del citosol, activando la Ras.
El mecanismo de activacin de Ras mejor com-
prendido es el mediado por los receptores prote-
na-tirosina kinasas. En principio, los receptores tirosi-
na kinasa pueden activar Ras activando una protena
con actividad GEF o inhibiendo una protena con ac-
tividad GAP. Los receptores tirosina kinasa activados
se unen a GAP directamente, como se ha dicho an-
tes, y se unen a GEF slo indirectamente. Sin embar-
go, es la unin indirecta a GEF la que habitualmente
es la responsable de conducir la protena Ras a su es-
tado activo, unido a GTP.
Como ya se ha indicado, la unin del ligando
provoca la autofosforilacin de estos receptores,
que unen protenas con dominios SH2. La prote-
na Ras no se une directamente al receptor sino a
travs del contacto con varias protenas adaptado-
ras. Un ejemplo bien caracterizado lo proporciona
la unin de la protena adaptadora o puente Grb2
en el citosol de las clulas no estimuladas, a tra-
vs del dominio SH2 de esta ltima. La fosforila-
cin de las tirosinas de los receptores (o de otras
protenas asociadas a los receptores) genera un si-
tio de unin para los dominios SH2 de las prote-
nas Grb2. La unin de Grb2 con el receptor activa-
do induce, a travs de sus dominios SH3, la unin
de una protena tipo GEF, la protena Sos, que es la
que interacciona con las protenas Ras. Sos, enton-
ces, induce el intercambio de nucletidos de gua-
nina, lo que genera el complejo activo Ras-GTP.
A veces, intervienen otro tipo de protenas adap-
tadoras, como Shc o IRS-1. En el caso del receptor
de la insulina, por ejemplo, la autofosforilacin del
receptor activa su dominio enzimtico, que fosfo-
166
rila la protena sustrato del receptor de la insulina
(IRS-1). sta une la protena Grb2 a travs de sus
dominios SH2; Grb-2 recluta Sos y sta, finalmente,
activa Ras al intercambiar su GDP por GTP. El pa-
pel de Grb-2 en este tipo de sealizacin es cen-
tral, pues los ratones deficientes de este gen mue-
ren temprano durante la embriognesis.
En la forma activa unida a GTP, Ras interacciona
con varias protenas efectoras, entre las que se en-
cuentra la protena-serina/treonina kinasa Raf. Esta
interaccin con Ras hace que Raf pase de estar situa-
do en el citosol a localizarse en la membrana plasm-
tica, donde activa mediante fosforilacin una kinasa
MAP/ERK, denominada MEK o MAP-kinasa-kinasa-
kinasa, la primera kinasa de la cascada. Una caracte-
rstica inusual de MEK es que es una protena kina-
sa con especificidad doble, que activa miembros de
la familia MAP/ERK fosforilando tanto residuos de
treonina como de tirosina separados por un ami-
nocido (p. ej., treonina-183 y tirosina-185 de ERK2).
Una vez activada MEK, sta fosforila la segunda kinasa
MAP/ERK (MAP-kinasa-kinasa) que, a su vez, fosfori-
lan la tercera kinasa MAP/ERK (MAP-kinasa) que, fi-
nalmente, fosforila una diversidad de dianas, incluyen-
do otras protena kinasas y factores de transcripcin
que regulan la proliferacin celular, como las ciclinas
G1. Estas kinasas MAP/ERK actan como un mdu-
lo de tres componentes que actan en todas las c-
lulas, donde al menos existen 5 mdulos de kinasas
MAP/ERK en cadena. Estos mdulos se componen
de 7 MAP-kinasa-kinasa-kinasas, 7 MAP-kinasa-kina-
sas y 12 MAP-kinasas. Varios de estos mdulos son
activados por distintos tipos de seales, como la ra-
diacin UV, el estrs trmico, el estrs osmtico y la
estimulacin de citokinas proinflamatorias.
La activacin de MEK desempea un papel central
en la sealizacin de la proliferacin celular inducida
por factores de crecimiento. sta no es la nica va de
activacin mediante fosforilacin de las kinasas MAP/
ERK, ya que pueden ser fosforiladas por PKA (va
AMPc y protenas G) y PKC (va IP3 y Ca2+). La activa-
cin de la cascada MAP/ERK por PKC parece ser la
responsable de la estimulacin de la proliferacin ce-
lular inducida por los promotores tumorales de ste-
res de forbol. Adems, tanto la va del Ca2+ como la
del AMPc interaccionan con la sealizacin mediante
ERK, bien activando o bien inhibiendo la va de ERK
en funcin del tipo celular. Esto permite que la infor-
macin sobre la proliferacin/diferenciacin celular
generada por la interaccin de varios factores de cre-

Figura 19. Ruta de sealizacin de fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K).
cimiento pueda ser integrada, interpretada correcta-
mente y, en consecuencia, generar la respuesta celular.
La paralizacin de la respuesta celular se realiza me-
diante la desfosforilacin del residuo de treonina o de
tirosina de las protenas MAPK/ERK.
Es importante sealar que una fraccin de las ki-
nasas MAP/ERK activadas se trasloca al ncleo don-
de regula los factores de transcripcin mediante
fosforilacin. En cuanto a esto, es importante sea-
lar que una primera respuesta a la estimulacin por
factores de crecimiento es la induccin rpida de la
transcripcin de una familia de, aproximadamente,
100 genes denominados genes tempranos inmedia-
tos. La induccin de determinados genes tempranos
inmediatos est mediada por una secuencia regula-
dora, denominada elemento de respuesta al suero
(SRE), que es reconocida por un complejo de facto-
res de transcripcin entre los que se incluye el fac-
tor de respuesta al suero (SRF) y Erk-1. MAP/ERK
fosforila y activa Erk-1, lo que proporciona un enla-
ce directo entre la familia de kinasas MAP/ERK y la
induccin de genes tempranos inmediatos. Muchos
genes tempranos inmediatos codifican factores de
transcripcin, por lo que su induccin en respuesta
A. Surez Garca
a factores de crecimiento altera la expresin de otra
batera de genes posteriores, dando lugar a un nue-
vo programa de expresin gnica. Si se toma como
ejemplo la sealizacin de la insulina, de forma resu-
mida se puede expresar como (Figura 18):
Insulina receptor tirosina kinasa
unin IRS-1 fosforilacin IRS-1
complejo receptor-IRS-1P-Grb2
complejo receptorIRS-1P-Grb2-Sos
Sos genera Ras-GTP Ras-GTP activa
Raf Raf fosforila kinasa MEK
MEK-P fosforila kinasa Erk Erk-P
fosforila factores de transcripcin
alteracin de la expresin gnica
6.4. Va de la fosfatidilinositol-
3-kinasa (PI3K)
Adems de la va sealada anteriormente, la insu-
lina emplea otro camino de sealizacin celular. El
receptor de la insulina a travs de IRS tambin acti-
va la fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K), que juega un
167
Captulo 1.5. Sealizacin celular
papel central en la sealizacin de este receptor pa-
ra el control del crecimiento celular (Figura 19).
Las clulas no slo deben recibir informacin que
estimule su divisin, sino tambin su crecimiento. Si
no, las clulas, tras dividirse mltiples veces, seran
progresivamente ms pequeas. Para ello, hormo-
nas como la insulina estimulan la sntesis de prote-
nas, inhiben la liplisis, activan la captacin de gluco-
sa y desactivan la apoptosis.
La enzima PI3K es la encargada de fosforilar en
la posicin 3 las distintas formas de fosfatidilinositol
presentes en la membrana celular. Esta enzima genera
nuevas formas fosforiladas de fosfatidilinositol: fosfati-
dilinositol-3-fosfato [PI(3)P], fosfatidilinositol-3,4-bis-
fosfato [PI(3,4)P2], y fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato
[PI(3,4,5)P3]. Los dos ltimos sirven como puntos de
anclaje (no covalente) en la membrana para protenas
de sealizacin intracelular, juntndolas en complejos
de sealizacin que responden a la seal extracelu-
lar y transmiten el mensaje al interior celular. Estas
protenas poseen un dominio de unin a PI(3,4)P2 y
PI(3,4,5)P3 denominado dominio de homologa Plec-
kstrin (PH, nombre de la primera protena identifica-
da con este dominio). Este dominio est presente en
al menos 200 protenas distintas, desde Sos a protena
kinasas como PDK1 o Akt. Para eliminar estos pun-
tos de anclaje cuando es necesario, existe un grupo
de enzimas encargadas de hidrolizar el enlace de fos-
fato en posicin 3 (inositol fosfolpido fosfatasas, co-
nocidas como PTEN) del anillo de inositol.
El mecanismo por el que PI3K sealiza el creci-
miento celular es complejo y poco conocido. En el
caso de la insulina, por ejemplo, la activacin del re-
ceptor conduce a la fosforilacin/activacin de IRS.
sta activa PI3K, que genera PI(3,4)P2 y PI(3,4,5)P3.
Estos fosfatidilinositoles reclutan PDK1 y Akt. Am-
bas cambian su conformacin, de tal forma que
PDK1 fosforila/activa Akt. Akt-P se libera del com-
plejo asociado a la membrana, se dirige al citoplasma
donde fosforila/activa numerosas protenas diana
como BAD (inhibe la apoptosis) y GSK-3 (que acti-
va la sntesis de glucgeno, de lpidos y de protenas).
PDK1 activa adems otras rutas de sealizacin me-
diante la fosforilacin/activacin de otras protena
kinasas como PKC- (translocacin del transporta-
dor de glucosa GLUT-4) o SGK (transporte de so-
dio). En resumen (Figura 19):
Insulina receptor tirosina kinasa
unin IRS fosforilacin IRS
168
IRS-P activa PI3K sntesis de
PI(3,4)P2 y PI(3,4,5)P3 asociacin de
PDK1 y Akt a PI(3,4)P2 o PI(3,4,5)P3
PDK1 fosforila Akt, PKC-, y SGK
Akt-P fosforila BAD y GSK-3
y GSK-3 activa la sntesis de glucgeno,
de lpidos y de protenas BAD-P
desactiva la apoptosis GSK-3-P
activa la sntesis de glucgeno
PKC--P activa la translocacin del
transportador de glucosa GLUT-4,
aumentando la captacin de glucosa
SGK-P activa el transporte de sodio
6.5. Va Jak/STAT y citokinas
Muchas de las rutas descritas trasladan el mensa-
je desde el exterior celular hasta el ncleo median-
te una cascada de protenas kinasas, modificando la
transcripcin de genes especficos. Una va alterna-
tiva, conocida como la va Jak/STAT, proporciona
una conexin ms directa entre los receptores aso-
ciados a protenas tirosina kinasa y los factores de
transcripcin (Figura 20). Ms de 30 citokinas y
hormonas activan la ruta Jak/STAT tras unirse a sus
receptores. En esta va, la unin del ligando provoca
la fosforilacin de las protenas tirosina kinasa aso-
ciadas al receptor, que acaban fosforilando el propio
receptor. Finalmente, los factores de transcripcin
solubles en el citoplasma son reclutados al receptor
fosforilado, son fosforilados, dimerizan y se trasladan
desde la membrana al interior del ncleo, donde se
unen al DNA, regulando la expresin de genes.
Los receptores para las citokinas estn compues-
tos de dos pptidos, separados hasta que unen el li-
gando, y cada uno de ellos asociado a una protena
tirosina kinasa de la familia Jak (descritas previamen-
te). Se piensa que el mecanismo de la sealizacin en
los receptores asociados a tirosina kinasas es la oli-
gomerizacin del receptor inducida por ligando y la
fosforilacin cruzada de las protenas tirosina kina-
sa no receptoras asociadas. Estas tirosina kinasas ac-
tivadas fosforilarn al receptor, lo que proporciona-
r sitios de unin de fosfotirosina para las molculas
seal intracelulares que tengan dominios SH2.
Los elementos clave de esta va son las protenas
STAT (transductores de seal y activadores de trans-
cripcin) que se identificaron originalmente al estudiar
la sealizacin de los receptores para el interfern. Las

Figura 20. Ruta de sealizacin Jak/STAT.
protenas STAT son una familia de siete factores de
transcripcin (de STAT-1 a STAT-7) que contienen do-
minios SH2. Son inactivos en aquellas clulas que no
hayan sido estimuladas, localizndose en el citoplasma.
Al estimularse el receptor de interfern, las protenas
STAT se agrupan y se unen, a travs de los dominios
SH2, a los residuos de fosfotirosina del dominio cito-
plasmtico del receptor.Tras su unin a los receptores
activados, las tirosina kinasas Jak fosforilan en residuos
de tirosina a STAT que se disocian del receptor. Es-
tas fosfotirosinas en STAT inducen la dimerizacin de
las protenas STAT a travs de sus dominios SH2, de
forma que se asocian en homo o heterodmeros, las
cuales se traslocan al ncleo, donde activan la trans-
cripcin de sus genes diana. Esta ruta est regulada a
menudo por retroinhibicin.Adems de los genes cu-
ya transcripcin activan, los dmeros STAT activan la
transcripcin de protenas inhibidoras de la ruta. Estas
protenas interfieren en la ruta, interponindose en la
asociacin de STAT al receptor. Por otro lado, existen
A. Surez Garca
protena fosfatasas que desactivan las protenas STAT
al eliminar el fosfato de los residuos de tirosina. En re-
sumen (Figura 20):
Citokina oligomerizacin del
receptor fosforilacin cruzada
de protenas Jak fosforilacin del
receptor asociacin de STAT
fosforilacin de STAT separacin
y dimerizacin translocacin nuclear
activacin directa de la transcripcin
de genes especficos
6.6. Va de serina/treonina
kinasas y superfamilia TGF-
Como ya se indic al hablar de los receptores
serina/treonina kinasas, esta ruta sealiza el men-
saje de la superfamilia del TGF-. El mecanismo b-
169
Captulo 1.5. Sealizacin celular
Figura 21. Ruta de sealizacin de la familia TGF-.
sico de sealizacin consiste en la unin del ligan-
do al receptor tipo II homodimrico que recluta
y fosforila/activa el receptor tipo I homodimrico,
formando un receptor activo tetramrico.
Dentro de la clula, esta ruta se comporta de
un modo similar a la Jak/STAT de receptores de cito-
kinas (Figura 21). El receptor tipo I activo fosforila
los miembros de una familia de factores de transcrip-
cin denominados SMAD. Los receptores para TGF-
y activina pueden fosforilar Smad2 o Smad3, mientras
que los receptores para la protena morfognica del
hueso (BMP) activan Smad1, Smad5 o Smad8. Una vez
fosforilada una de estas Smad, se disocia del receptor
y se asocia con Smad4, que es polivalente y forma un
compejo de asociacin con todas las Smads mencio-
nadas previamente. Este complejo se moviliza hasta el
ncleo, donde se une al DNA y activa la transcripcin
170
de un grupo especfico de genes, los cuales se traslo-
can al ncleo y activan la expresin de los genes diana.
En resumen (Figura 21):
Protena familia TGF- unin
de receptor tipo II unin de
receptor tipo I fosforilacin
de receptor tipo I unin de Smad
fosforilacin de Smad separacin de
Smad unin de Smad con Smad4
traslocacin nuclear activacin de la
transcripcin de genes
Esta ruta est regulada tambin por retroinhi-
bicin. Entre los genes activados por Smad, estn
los que codifican para protenas inhibitorias de la
ruta, Smad6 y Smad7, que actan como un obst-

Figura 22. Ruta de sealizacin va NF-B.
culo. Se unen a los receptores tipo I impidiendo la
formacin de Smad activa. Curiosamente, otras ru-
tas pueden generar las Smad inhibitorias. El interfe-
rn por va Jak/STAT activa la sntesis de Smad7,
que bloquea la sealizacin por TGF-.
6.7. Va NF-B, caspasas y
familia del factor de necrosis
tumoral (TNF)
La familia TNF est constituida por TNF, linfotoxi-
na , ligando Fas, ligando CD40 y otros ligandos que
ejercen funciones pleiotrpicas en la inmunidad, la
inflamacin y el control de la proliferacin, diferen-
ciacin y apoptosis (ver Captulo 1.4). Estas protenas
intervienen en la sealizacin de la decisin entre
la supervivencia o la muerte celular programada. Se
A. Surez Garca
unen a miembros de la familia del receptor de TNF
que pueden sealizar la apoptosis en varios tipos ce-
lulares activando directamente las caspasas o la su-
pervivencia mediante la va NF-B.
Las protenas de la familia NF-B son funcional-
mente factores de transcripcin. Son cinco protenas
NF-B en los mamferos (RelA, RelB, c-Rel, NF-B1
y NF-B2), que se unen formando homo o heterod-
meros, donde cada asociacin distinta activa la trans-
cripcin de un grupo concreto de genes. Los com-
plejos NF-B estn normalmente inactivos en el
citoplasma mediante la unin de la protena inhibido-
ra IB en prcticamente todas nuestras clulas.
El mecanismo de sealizacin de la va NF-B se
basa en la protelisis inducida de IB y la libera-
cin de NF-B que activa la transcripcin de genes
(Figura 22). La unin del ligando (TNF) al recep-
tor provoca una reorganizacin de sus dominios
171
Captulo 1.5. Sealizacin celular
Figura 23. Va del xido ntrico y accin del sildenafilo (Viagra).
citoplsmicos: dominio rico en cistenas y dominio
muerte (death domain), que reclutan un grupo de
protenas adaptadoras como la protena kinasa que
interacciona con el receptor (RIP), dos protenas
asociadas al dominio muerte (TRADD) y la prote-
na factor 2 asociada al receptor TNF (TRAF2). Es-
te complejo citoplsmico unido al receptor recluta
la protena kinasa de NF-B (NIK), que fosforila la
protena kinasa de IB (IKK). IKK fosforila finalmen-
te IB, que est unida a NF-B. Esta fosforilacin
hace que se disocie el complejo IB/NF-B, y mar-
ca a IB, a la que se une la ubiquitina, y es degradada
en el proteasoma. NF-B libre se traslada al ncleo,
donde activa la transcripcin de genes antiapoptti-
cos, entre ellos la del gen IB, lo que provee a la c-
lula de nuevo con IB para inhibir la ruta de nuevo
hasta la siguiente sealizacin. El mensaje de la va
NF-B promueve la supervivencia celular.
Los mismos receptores por otra va promue-
ven la apoptosis, activando las caspasas. Las cas-
pasas son una familia de proteasas que provocan
la muerte celular al romper ms de 40 protenas
diferentes cuando son activadas. Estn presentes
en forma de zimgeno como procaspasas, es decir,
son activadas por protelisis. Si, como se acaba de
ver, la va NF-B indica supervivencia, estos mismos
172
receptores promueven la apoptosis. En el caso del
receptor 1 para TNF (TNFR1), la dualidad de sea-
lizacin supervivencia-apoptosis desde el receptor
viene regulada por la formacin de dos complejos
(I y II) del receptor. El primero es el receptor aso-
ciado con las protenas a su dominio citoplsmi-
co, que, como se ha visto, sealiza supervivencia va
NF-B. El complejo II lo constituyen slo las pro-
tenas que se asocian al dominio intracelular del re-
ceptor que unen la procaspasa-8 o procaspasa-10 y
la protena inhibidora de caspasa (FLIP), soluble en
el citoplasma. En esta forma, el complejo II es inac-
tivo pero la ausencia de FLIP del complejo permi-
te la formacin de caspasa-8 y caspasa-10, que ini-
cian la apoptosis. Esta rea an est bajo estudio y
la hiptesis actual establece que la presencia de la
protena FLIP es el rbitro entre la supervivencia y
la muerte celular (ver Captulo 1.32).
6.8. Va del xido ntrico
En los mamferos, el NO es un vasodilatador por
relajacin del msculo liso de los vasos sanguneos.
En respuesta a la liberacin local de acetilcolina, las
clulas endoteliales sintetizan el NO por desamina-

cin del aminocido arginina, catalizado por la enzi-
ma xido ntrico sintasa. Dado que atraviesa con fa-
cilidad las membranas celulares, el NO difunde fuera
de la clula que lo sintetiz y puede actuar local-
mente afectando a clulas prximas. Su accin se
restringe a estos efectos locales ya que el NO es ex-
tremadamente inestable, con una vida media de s-
lo unos pocos segundos en el espacio extracelular.
En las clulas diana, incluyendo las clulas endotelia-
les, el NO se une al hierro del grupo hemo situado
en el centro activo de la enzima guanilato ciclasa, es-
timulando la sntesis intracelular de GMPc a partir
de GTP. Los efectos del NO transcurren en segun-
dos porque los niveles de GMPc estn muy contro-
lados: una degradacin rpida del GMPc por una fos-
fodiesterasa equilibra constantemente el balance en
la produccin de GMPc. La respuesta del endotelio
al NO consiste en la relajacin de las clulas muscu-
lares y la dilatacin de los vasos sanguneos.
Este efecto del NO sobre los vasos sanguneos
proporciona una explicacin para la accin de la
nitroglicerina y del frmaco sildenafilo. La nitrogli-
A. Surez Garca
cerina ha sido usada desde hace ms de 100 aos
para el tratamiento de la angina de pecho. La ni-
troglicerina se convierte en NO que relaja los va-
sos sanguneos del msculo cardiaco, aumentando
el flujo sanguneo y el aporte de oxgeno. Por otro
lado, el NO regula la vasodilatacin local causan-
te de la ereccin del pene. El frmaco sildenafilo
es un inhibidor de la isoenzima de fosfodiestera-
sa de GMPc mayoritaria en las clulas endoteliales
del pene. Su consumo prolonga la vida media del
GMPc intracelular al inhibir su degradacin, pro-
longando los efectos del NO, despus de ser in-
ducida su produccin por los terminales nervio-
sos locales. El GMPc mantiene los vasos relajados
y el pene erecto.
En resumen (Figura 23):
Neurotransmisor sntesis y
liberacin de NO entrada en la clula
endotelial unin a la guanilato
ciclasa aumento de [GMPc]
intracelular vasodilatacin local
173
Captulo 1.5. Sealizacin celular

7. Resumen
Cada una de las clulas del ser humano est pro- receptor con que interaccione. En muchos ca-
gramada durante el crecimiento y el desarrollo sos, la interaccin ligando-receptor provoca la
para responder a un conjunto especfico de se- alteracin en la concentracin de un compues-
ales que, actuando en combinaciones, regulan el to intracelular (segundo mensajero), que es el
comportamiento bioqumico coordinado de cada responsable de inducir la cascada de reacciones
clula de los distintos tejidos. La supervivencia intracelulares determinantes del cambio en el
depende de una red compleja de comunicaciones comportamiento celular (p. ej., AMPc, GMPc,
intercelulares que coordinan el crecimiento, la Ca2+, IP3...).
divisin, la muerte programada, la diferenciacin
y el metabolismo de los mltiples tipos de clulas Existen cuatro tipos de receptores superficiales:
que forman los distintos tejidos. receptores asociados a canales inicos, recepto-
res asociados a protenas G, receptores asocia-
La sealizacin celular requiere tanto molculas dos a enzimas y receptores que regulan reaccio-
sealizadoras o ligandos como un conjunto de nes proteolticas. Habitualmente, la transduccin
protenas receptoras situadas en la clula que de la seal provoca reacciones enzimticas de
deba responder a esa seal. La interaccin ligan- fosforilacin mediante protena kinasas. A travs
do-receptor es muy especfica y de una elevada de cascadas de reacciones de fosforilacin, muy
afinidad. En esencia, el mecanismo consiste en que bien reguladas, conjuntos elaborados de prote-
el estmulo genera una molcula sealizadora que, nas interaccionan entre ellas, transportando la
tras desplazarse una distancia variable, interaccio- seal desde el exterior celular hasta el ncleo,
na con su receptor situado en la clula diana y alterando el patrn de expresin gnica y, en
provoca una cascada de reacciones intracelulares consecuencia, el comportamiento celular.
que son las que regulan, en gran medida, los dife-
rentes aspectos del comportamiento celular. Cada Y, por ltimo, las distintas rutas de sealizacin
seal puede causar una gran cantidad de cam- intracelular interaccionan entre s, creando una
bios a distintos niveles en la clula diana (forma, red de conexiones intracelulares entre rutas,
movimiento, metabolismo, expresin gnica). que capacitan al sistema a recibir mltiples se-
ales, interpretarlas, y producir una respuesta
Existen cientos de molculas sealizadoras: celular unificada y apropiada. Es la integracin
protenas ancladas a la membrana celular y de las rutas de sealizacin intracelular.
compuestos secretados como molculas hidr-
fobas pequeas (hormonas esteroides, tiroideas,
retinoides), molculas hidrfilas (protenas, pp-
tidos, aminocidos, nucletidos, derivados solu-
bles de cidos grasos) y gases. Los compuestos
hidrofbicos atraviesan la membrana plasmtica
de la clula diana, unindose y activando a su
receptor o enzima diana en el citoplasma celu-
lar, provocando una respuesta que suele regular
la expresin de genes concretos. No obstante,
la mayora de las molculas sealizadoras son
compuestos hidroflicos cuyos receptores es-
tn expuestos en la superficie de la membrana
celular. Estructuralmente, la protena receptora
presenta tres partes: la extracelular, que une
especficamente el ligando, la transmembrana,
y la intracelular, que posee actividad enzim-
tica o activadora de protenas citoplsmicas.
Cada ligando posee una ruta caracterstica de
transmisin intracelular de la seal segn el

174
 A. Surez Garca

8. Bibliografa
Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Mo-
lecular Biology of the Cell, 4 ed. Garland Pub, 2002. ISBN
0815332181.
Probablemente el libro ms completo sobre la biologa de la
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ture 2002; 420: 629-35.
Una revisin actualizada del papel de las GTPasas monomricas
en la regulacin del comportamiento celular.

Gomperts BD. Signal Transduction. Academic Press, 2003.

ISBN 0122896327.
Libro escrito de forma sencilla y comprensible, y al da en la in-
formacin cientfica. Los captulos estn muy bien integrados y
abarcan desde la base de la comunicacin celular hasta la des-
cripcin y funcin de los dominios de protenas implicadas en la
sealizacin intracelular.

Pawson T. Specificity in signal transduction: from phosphoty-

rosine-SH2 domain interactions to complex cellular systems.
Cell 2004; 116: 191-203.
Revisin sobre el papel de las interacciones proteicas en la se-
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Ridley AJ, Schwartz MA, Burridge K, Firtel RA, Ginsberg MH,
Borisy G, Parsons JT, Horwitz AR. Cell migration: integrating
signals from front to back. Science 2003; 302: 1704-9.
Revisin sobre la sealizacin de la migracin celular.
Rockman HA, Koch WJ, Lefkowitz RJ. Seven-transmembrane-
spanning receptors and heart function. Nature 2002; 415: 206-12.
Revisin sobre los receptores transmembrana 7.
Werlen G, Hausmann B, Naeher D, Palmer E. Signaling life and
death in the thymus: timing is everything. Science 2003; 299:
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www.cellsignal.com/reference/index.asp

www.stke.org

www.sigmaaldrich.com/Area_of_Interest/Life_Science/Cell_Signaling/Scientific_Resources/Pathway_Slides___
Charts.html

175
1.6. Sntesis, degradacin y recambio
de las protenas

ngel Gil Hernndez Fermn Snchez de Medina Contreras

 Captulo 1.6.

Sntesis, degradacin y recambio de las protenas

1. Introduccin

2. Biosntesis de protenas
2.1. Flujo de la informacin gentica
2.2. El cdigo gentico
2.3. Activacin de los aminocidos y formacin de los aminoacil-tRNA
2.4. Etapas de la sntesis de protenas
2.4.1. Iniciacin
2.4.2. Elongacin
2.4.3. Terminacin

3. Sntesis de protenas por los polisomas y trfico intracelular

proteico
3.1. Biosntesis y trfico de protenas sintetizadas en los polisomas libres
3.1.1. Sntesis y transporte de protenas mitocondriales
3.1.2. Transporte nuclear de protenas
3.1.3. Transporte de protenas a los peroxisomas
3.2. Sntesis y trfico de protenas en el retculo endoplsmico
3.2.1. Sntesis de protenas en polisomas asociados al retculo endoplsmico
3.2.2. Insercin de protenas en el retculo endoplsmico
3.2.3. N-glicosilacin de protenas en el retculo endoplsmico y en el aparato
de Golgi
3.3. Transporte vesicular de protenas e insercin de protenas en las membranas
celulares

4. Plegamiento de las protenas

4.1. Protenas auxiliares
4.1.1. Chaperonas
4.1.2. Protena disulfuro isomerasa
4.1.3. Peptidil prolina isomerasa
4.2. Enfermedades producidas por el plegamiento incorrecto de las protenas

5. Degradacin de protenas
5.1. Proteasoma
5.2. Ubiquitinacin
5.3. Significado fisiolgico del sistema ubiquitina-proteasoma
 5.4. Regulacin del sistema ubiquitina-proteasoma
5.5. Localizacin del sistema ubiquitina-proteasoma
5.6. Alteraciones patolgicas relacionadas con el sistema ubiquitina-proteasoma
5.7. Otros sistemas proteolticos

6. Control de calidad de la conformacin espacial de las protenas

7. Recambio proteico
7.1. Dinmica de las protenas
7.2. Mtodos de medida del recambio proteico
7.3. Recambio proteico y adaptacin
7.4. Regulacin del recambio proteico

8. Resumen

9. Bibliografa

10. Enlaces web

Objetivos

n Conocer el flujo de la informacin gentica y las biomolculas implicadas.

n Comprender el cdigo gentico y conocer sus caractersticas.
n Conocer la reaccin de activacin de los aminocidos en la biosntesis de protenas.
n Distinguir las diferentes etapas de la traduccin.
n Conocer los principales acontecimientos en la iniciacin, elongacin y terminacin de la sntesis proteica.
n Comprender las principales caractersticas de las seales que permiten a las protenas alcanzar sus lugares de
destino en la clula.
n Conocer los aspectos fundamentales de la glicosilacin de las protenas.
n Comprender el concepto de chaperona y sus tipos.
n Identificar las funciones del sistema ubiquitina-proteasoma en la degradacin proteica.
n Comprender el concepto de recambio proteico.
1. Introduccin

E
l recambio proteico es una caracterstica general de todos los seres vivos. Las
protenas estn formndose y degradndose continuamente. De esta forma se
facilitan los procesos de diferenciacin y desarrollo y se puede hacer frente
a situaciones patolgicas diversas. Los tejidos pueden responder a las demandas
ambientales alterando las proporciones de sntesis y degradacin proteica y cam-
biando el espectro de protenas sintetizadas.
La biosntesis de protenas se realiza de acuerdo con la informacin gentica
contenida en el DNA a travs de la formacin de los RNA mensajeros. Las clulas
disponen de la maquinaria necesaria para traducir la informacin contenida en la
secuencia del RNA mensajero a la secuencia de la protena correspondiente. El
proceso de la sntesis de protenas es extraordinariamente complejo y requiere la
colaboracin de varios orgnulos celulares, de multitud de protenas y de varios
tipos de RNA. Adems, se requiere un importante gasto energtico.
Un aspecto muy interesante de la biosntesis proteica lo constituye el trfico de
las protenas recin sintetizadas hasta su ubicacin celular definitiva, especialmente
cuando se trata de protenas de secrecin y membrana. Por otra parte, se est
prestando en la actualidad una gran atencin al fenmeno del plegamiento de las
protenas, proceso que les permite adquirir su estructura espacial caracterstica por
la que pueden ejercer sus funciones. Si la protena no adquiere esta estructura espa-
cial no slo no ser til para la clula, sino que originar la formacin de agregados
txicos implicados en diversas enfermedades de gran trascendencia.
La biosntesis de protenas est sometida a un proceso de regulacin muy
elaborado, que se produce especialmente sobre la etapa de la transcripcin. Sin
embargo, la vida media de una protena no depende solamente de la velocidad de
su sntesis, sino tambin del ritmo de su degradacin. El principal mecanismo para
degradar las protenas de manera especfica es el constituido por el sistema ubi-
quitina-proteasoma. Este sistema est implicado en la regulacin de la vida media
de multitud de protenas de funciones fisiolgicas muy diversas. Adems, se ocupa
de la degradacin de las protenas plegadas incorrectamente, previniendo as sus
efectos txicos.
En este Captulo se desarrollarn los temas que se acaban de describir y se har
un especial nfasis en el significado del recambio proteico, su inters nutricional y la
regulacin de dicho proceso por la biodisponibilidad de los aminocidos.

181
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas

2. Biosntesis de protenas hasta la secuencia de aminocidos de una protena.

La sntesis de protenas en el citoplasma de la c-
2.1. Flujo de la lula, proceso denominado traduccin, es posible
informacin gentica por la interaccin del mRNA con los ribosomas,
partculas de naturaleza ribonucleoproteica, cons-
La informacin gentica contenida en la secuen- tituidas por RNA ribosmico (rRNA) y por varias
cia de nucletidos del DNA se transcribe en el n- protenas. Adems de los ribosomas, se dispone de
cleo en una secuencia especfica de nucletidos de una serie de molculas adaptadoras denominadas
una molcula de RNA. La secuencia del RNA trans- RNA de transferencia (tRNA) que son capaces de
crito es complementaria de la secuencia de nucle- adaptarse mediante apareamiento de bases al mR-
tidos de la cadena de DNA que sirve de molde, de NA y que llevan unido un aminocido especfico,
acuerdo con la regla de apareamiento de bases de manera que a cada triplete de bases en el mR-
(A-U, G-C,T-A y C-G). Existen varios tipos de RNA NA se adapta un tRNA particular con un amino-
y todos intervienen en la sntesis de protenas. cido caracterstico (Figura 2).
Aunque en los organismos procariotas existe co-
rrespondencia lineal entre la secuencia de un gen, el
RNA mensajero (mRNA) transcrito y el producto 2.2. El cdigo gentico
traducido, es decir, la protena, la situacin es mucho
ms compleja en los seres eucariticos y, particular- Las letras A, G, T y C, que se corresponden con
mente, en el ser humano. En ste existen unos trans- los nucletidos de la adenina, guanina, timina y ci-
critos primarios precursores del mRNA maduro tosina, respectivamente, y se encuentran en el
llamados hnRNA (RNA heterogneo nuclear), cons- DNA, se organizan en un cdigo de palabras de
tituidos a partir de las regiones codificantes de los ge- tres letras denominadas codones, y al conjunto
nes, denominadas exones, y otras regiones denomi- de ellas se le llama cdigo gentico. ste per-
nadas intrones que separan a los exones. El hnRNA mite explicar la forma en que las protenas defec-
se procesa dentro del ncleo de la clula y los intro- tuosas pueden ser la causa de numerosas enferme-
nes, que frecuentemente suponen una longitud ma- dades, as como su importancia en el diagnstico
yor que los exones, son elimi-
nados mediante un proceso
de corte y empalme llevado
a cabo por unas partculas ri-
bonucleoproteicas llamadas
espliceosomas. El mRNA
maduro, constituido por va-
rios exones es transporta-
do al citoplasma y traducido
hasta dar una protena (Fi-
gura 1). No obstante, la po-
sibilidad de empalme alterna-
tivo de los exones es la causa
de que a partir de un mismo
gen se puedan obtener varios
mRNA, constituidos por dife-
rentes exones, y por tanto va-
rias protenas.
Las clulas disponen de
la maquinaria necesaria para
traducir la informacin de
manera precisa y eficiente
desde la secuencia del mRNA Figura 1. Estructura de un gen eucaritico y flujo de la informacin gentica.

182
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 2. Estructura de un aminoacil-tRNA.
y en el tratamiento de estas patologas. Adems, el
cdigo gentico permite interpretar la patofisiolo-
ga de muchas infecciones, especialmente virales, ya
que estos patgenos alteran la sntesis proteica de
las clulas hospedadoras.Asimismo, muchos antibi-
ticos son efectivos porque alteran selectivamente la
sntesis proteca de las bacterias invasoras, pero no
la sntesis de las clulas eucariticas. Por otra parte,
permite explicar por qu los nutrientes, directa o in-
directamente, pueden influenciar la expresin gni-
ca (ver Captulos 1.7 y 1.31).
Para la sntesis proteica se necesitan 20 amino-
cidos diferentes. Por consiguiente, se necesitan al
menos 20 codones distintos en el cdigo gentico.
Como existen cuatro nucletidos diferentes, si los
codones estuviesen constituidos por agrupaciones
de dos letras slo se obtendran 16 codones (42
combinaciones de repeticin de cuatro letras to-
madas de dos en dos), mientras que la agrupacin
de dichas letras tomadas de tres en tres, es decir,
tripletes de nucletidos, dan lugar a un cdigo de
64 codones especficos (43). Efectivamente, es co-
nocido y aceptado universalmente que el cdigo
gentico est formado por codones o palabras
constituidas por tres nucletidos (Tabla 1).
De entre las 64 posibilidades o codones posibles,
no todos especifican aminocidos. Tres de ellos, co-
nocidos como codones sin sentido, se utilizan
como seales de termina-
cin de la cadena polipep-
tdica; es decir, determinan
cundo debe terminar la
incorporacin de los ami-
nocidos a una protena.
Los restantes 61 codones
especifican los 20 amino-
cidos. Por ello, al cdigo
gentico se le denomina
degenerado o redun-
dante, ya que ms de un
triplete codifica para un
mismo aminocido. Algu-
nos aminocidos, como la
serina, son codificados por
hasta seis codones dife-
rentes. Sin embargo, otros
aminocidos, como la me-
tionina y el triptfano, son
especificados por un co-
dn nico. En general, el
ltimo nucletido de un codn es menos importan-
te que los dos anteriores para determinar el amino-
cido que debe incorporarse a la cadena polipeptdica.
No obstante, salvo raras excepciones, cada codn s-
lo especifica un aminocido, es decir, el cdigo genti-
co es preciso y carece de ambigedad.
La precisin del cdigo gentico puede explicar-
se porque los codones del mRNA son reconoci-
dos por unas regiones de los tRNA denominadas
anticodones, constituidas tambin por tres nu-
cletidos, que se aparean a los codones siguiendo
las reglas de la complementariedad de bases (Fi-
gura 2). Para cada codn del mRNA slo existe
un tRNA especfico que lleva el anticodn comple-
mentario y, por tanto, cada tRNA lleva un amino-
cido determinado.
Sin embargo, algunos tRNA pueden utilizar su
anticodn para reconocer ms de un codn. En de-
finitiva, con muy pocas excepciones, dado un co-
dn especfico, slo se incorpora un aminocido
determinado, aunque, dado un aminocido, se pue-
de utilizar ms de un codn.
La lectura del cdigo gentico se realiza sin que
exista solapamiento de los codones. Adems, una
vez que comienza la lectura en un codn especfico,
el mensaje se lee de forma continua sin que exis-
tan puntuaciones entre los codones. As, una vez
que comienza la lectura en un codn determina-
183
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas

Tabla 1. CDIGO GENTICOa

Primer nucletido Segundo nucletido Tercer nucletido

U C A G
U Phe Ser Tyr Cys U
Phe Ser Tyr Cys C
Leu Ser Parada Paradab A
Leu Ser Parada Trp G
C Leu Pro His Arg U
Leu Pro His Arg C
Leu Pro Gln Arg A
Leu Pro Gln Arg G
A Ile Thr Asn Ser U
Ile Thr Asn Ser C
Ileb Thr Lys Argb A
Met Thr Lys Argb G
G Val Ala Asp Gly U
Val Ala Asp Gly C
Val Ala Glu Gly A
Val Ala Glu Gly G
a
Los trminos primer, segundo y tercer nucletido hacen referencia a los nucletidos individuales de un codn. U: uridn
nucletido; C: citidn nucletido; A: adenn nucletido; G: guann nucletido.
AUG, que codifica para metionina, acta como codn iniciador en todas las clulas de los mamferos y codifica tambin
para las metioninas internas dentro de una protena.
UAA, UAG y UGA son los codones sin sentido o de terminacin de la cadena polipeptdica.
Phe: fenilalanina; Leu: leucina; Ile: isoleucina; Met: metionina; Val: valina; Ser: serina; Pro: prolina; Thr: treonina; Ala:
alanina; Tyr: tirosina; Parada: terminacin o parada de la cadena polipeptdica; His: histidina; Gln: glutamina; Asn:
asparragina; Lys: lisina; Asp: asprtico; Glu: glutmico; Cys: cistena; Trp: triptfano; Arg: arginina; Gly: glicina.
b
En las mitocondrias de los mamferos, AUA codifica para Met, UGA para Trp, y AGA y AGG sirven como codones de
terminacin.

do, el mensaje se lee como una secuencia continua
de tripletes de nucletidos hasta que se alcanza un
codn de parada o terminacin.
El cdigo gentico es universal, es el mismo des-
de el ms pequeo microorganismo hasta la especie
humana. No obstante, existen algunos tRNA en las
mitocondrias de los seres superiores, las cuales con-
tienen su propia maquinaria de traduccin separada
e independiente del resto de la clula, que lee cua-
tro codones de forma diferente a los tRNA presen-
tes en el citoplasma de las mismas clulas. As, en las
mitocondrias el codn AUA traduce metionina, y el
UGA, triptfano. Adems, los codones AGA y AGG
se comportan como codones de parada en las mito-
condrias, mientras que en el citoplasma se leen co-
mo arginina (Tabla 1). Por otra parte, las mitocon-
drias slo necesitan 22 tRNA diferentes para leer
su cdigo gentico, mientras que la traduccin en el
citoplasma requiere 31 especies distintas de tRNA.
El apareamiento de la base del tercer nucle-
tido de un codn con la correspondiente del an-
ticodn no es tan estricto como el apareamiento
de las dos primeras bases. Esto es lo que se cono-
ce con el nombre de balanceo y explica la dege-
neracin del cdigo gentico. Por ejemplo, los tres
codones que codifican para la glicina (GGU, GGC
y GGA) pueden unirse a un mismo anticodn for-
mado por CCI, siendo I la base inosina, una de las
bases peculiares de los tRNA que no aparecen en
otros cidos nucleicos.
Las caractersticas fundamentales del cdigo ge-
ntico se resumen en la Tabla 2.

184
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
2.3. Activacin de los
aminocidos y formacin
de los aminoacil-tRNA
Las molculas de tRNA poseen estructuras y
funciones extraordinariamente similares. La fun-
cin adaptadora de estas molculas requiere que
cada una de ellas lleve un aminocido especfico.
Ahora bien, como no existe afinidad de los ci-
dos nucleicos por los aminocidos, el reconoci-
miento tanto de los tRNA como de los aminoci-
dos particulares a los que se unen se realiza por
enzimas muy especficas denominadas aminoacil-
tRNA sintetasas. Por tanto, existen 20 aminoacil-
tRNA sintetasas que llevan a cabo el proceso de
reconocimiento y de unin de los 20 aminocidos
diferentes a los correspondientes tRNA. La tasa
de error de estas enzimas al unir los aminocidos
es muy baja, del orden de 10-4, y disponen de me-
canismos para eliminar los aminocidos unidos al
azar de forma incorrecta.
Las molculas de tRNA tienen una estructura
secundaria en forma de cruz con varias regiones
importantes (Figura 2). El brazo que contiene la
secuencia timidina-pseudouridina-citidina (TC)
est implicado en la unin del aminoacil-tRNA a la
superficie de los ribosomas durante la sntesis de
las protenas. El brazo D es importante en el reco-
nocimiento del tRNA por la aminoacil-tRNA sin-
tetasa especfica. El brazo aceptor del aminocido,
que contiene el extremo 3, es el lugar de unin del
aminocido especfico. El brazo que contiene el an-
ticodn presenta una regin con siete nucletidos
que incluye, ledo en sentido 3 a 5, una base varia-
ble, una purina modificada, el triplete del anticodn
y dos pirimidinas. Hay que hacer notar que la lectu-
ra de los codones se hace en sentido 5 a 3, mien-
tras que la de los anticodones se efecta en senti-
do contrario (antiparalelo).
Tabla 2. CARACTERSTICAS PRINCIPALES
DEL CDIGO GENTICO
Degenerado o redundante
No ambiguo
Sin solapamiento
Sin puntuaciones
Universal
Figura 3. Formacin de los aminoacil-tRNA.
La formacin de los aminoacil-tRNA se esque-
matiza en la Figura 3. Este proceso se lleva a cabo
en dos pasos; en el primero se forma un comple-
jo intermediario aminoacil-AMP-enzima, o amino-
cido activado, para cuya formacin se necesita ATP.
Dicho complejo reconoce a un tRNA especfico
y une el aminocido a su extremo 3-hidroxilo. El
aminocido permanece unido mediante un enlace
ster al tRNA hasta que se produzca la polimeri-
zacin en el proceso de sntesis de la cadena poli-
peptdica.
2.4. Etapas de la
sntesis de protenas
Los ribosomas son las partculas celulares en-
cargadas de traducir la secuencia de nucletidos
de los mRNA en secuencias especficas de ami-
nocidos formando cadenas polipeptdicas.
La traduccin del mRNA comienza en un co-
dn AUG, cerca de su extremo 5 terminal, con
la situacin del correspondiente met-tRNA, y el
mensaje se lee en direccin 5 a 3, concluyendo
con la formacin del extremo carboxilo terminal
de la protena. En todos los seres superiores, in-
cluida la especie humana, el proceso de traduc-
cin se lleva a cabo completamente en el citoplas-
ma celular. Existen dos tRNA que codifican para
metionina, uno se une al codn de iniciacin AUG
y se denomina met-tRNAi, y el otro codifica pa-
ra las metioninas internas de la protena, teniendo
cada uno de ellos una secuencia nica.
185
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas
2.4.1. Iniciacin
La iniciacin de la sntesis proteica requiere que
se seleccione una molcula de mRNA por un ribo-
soma y que ste encuentre la pauta de lectura co-
rrecta, es decir, el nucletido de comienzo exacto.
Este proceso en los eucariotas implica a los mRNA,
rRNA y tRNA, y a al menos 10 factores proteicos
de iniciacin (eIF: eukariotic Initiation Factors), algu-
nos de los cuales estn constituidos por un total
de tres a ocho subunidades. Tambin estn impli-
cados el GTP, el ATP y los aminocidos (Figu-
ra 4).
La fase de iniciacin de la sntesis de protenas
se puede dividir en varias subetapas:
1. Disociacin del ribosoma en las subunidades
40S y 60S.
2. Unin del complejo ternario constituido por
met-tRNAi, GTP y eIF-2 a la partcula ribosomal
40S, para formar un complejo de preiniciacin.
3. Unin del mRNA al complejo de preinicia-
cin para formar un complejo 43S.
4. Combinacin del complejo de iniciacin 43S
con la subunidad 60S del ribosoma para dar lugar
al complejo de iniciacin 80S.
En la disociacin del ribosoma, los factores de
iniciacin eIF-3 y eIF-1A se unen a la subunidad
40S, lo que retrasa su reasociacin con la subuni-
dad 60S, y permite que se puedan unir otros facto-
res de iniciacin de la traduccin.
En la formacin del complejo de preiniciacin
43S, el primer paso ocurre con la unin del eIF-2 y
el GTP. Este complejo binario se une al met-tRNAi
y el nuevo complejo ternario se une a la subunidad
40S, que se estabiliza por asociacin con el eIF-3 y
el eIF-1A.
El eIF-2 es uno de los dos puntos de control de la
iniciacin de la sntesis proteica en los organismos
superiores. Este factor tiene tres subunidades , y
. El eIF-2 es fosforilado por al menos cuatro pro-
tena kinasas que se activan en situaciones de es-
trs metablico o cuando el gasto energtico nece-
sario para la sntesis proteica podra ser letal para la
clula; estas situaciones incluyen todas aquellas en
las que es necesario el ahorro de glucosa y de ami-
nocidos: infeccin viral, hiperosmolaridad, choque
trmico, etc. La protena kinasa R (PKR) es particu-
larmente importante en este contexto, ya que se
activa por virus y supone un mecanismo de defen-
sa del husped que hace disminuir la sntesis pro-
186
teica, inhibiendo la replicacin viral. El eIF-2 fosfo-
rilado se une firmemente e inactiva al factor eIF-2
implicado en el reciclado de GTP-GDP, con lo que
se previene la formacin del complejo de preinicia-
cin 43S y se bloquea la sntesis de protenas.
En la formacin del complejo 43S la caperuza de
metil-guanosn trifosfato (m7G), presente en el ex-
tremo 5 terminal de la mayora de los mRNA de
los eucariotas, facilita la unin del mRNA a dicho
complejo de preiniciacin. El eIF-4F es el factor en-
cargado de unirse a la caperuza del mRNA. Este
factor, constituido a su vez por varios componen-
tes 4A, 4B, 4E y 4G, se encarga de unir y reducir la
estructura secundaria del extremo 5 del mRNA a
travs de sus actividades ATPasa y helicasa depen-
dientes de ATP, como se describe ms adelante de
manera detallada. As, la asociacin del mRNA al
complejo 43S necesita la hidrlisis de ATP para for-
mar el complejo 48S. El eIF-3 es otro factor clave,
ya que se une al componente 4G y sirve de enlace
entre el complejo de preiniciacin y la subunidad
40S del ribosoma. A continuacin de la asociacin
del complejo 43S con la caperuza del mRNA y de
la reduccin o fusin del extremo 5 del mRNA,
el complejo escanea el mRNA hasta encontrar el
codn de iniciacin AUG ms cercano, aunque el
codn de iniciacin preciso est determinado por
la presencia de una secuencia consenso, denomina-
da de Kozak, que rodea a AUG:
-3 +1 +4
GCCA/GCCAUGG
En esta secuencia siempre hay una purina en las
posiciones -3 y +4.
Para la sntesis proteica es tambin necesaria la
presencia de la protena de unin a la cola de po-
li-A del mRNA, llamada Pab 1p. La cola de poli-
A estimula el reclutamiento de la subunidad 40S
del mRNA a travs de una serie de interacciones
complejas. As, la cola de poli-A, unida a la prote-
na Pab 1p, interacciona con el factor eIF-4G, que a
su vez se une al eIF-4E y condiciona la unin a la
estructura de la caperuza anteriormente mencio-
nada. De esta manera, la cola de poli-A y la cape-
ruza de guanina trifosfato ejercen un efecto sinr-
gico en la sntesis proteica en los mamferos y en
otros organismos eucariotas.
La unin de la subunidad 60S al complejo de ini-
ciacin 48S implica la hidrlisis de GTP, unido al
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

Figura 4. Esquema de la etapa de iniciacin de la sntesis proteica (modificado de Murray et al. Harpers Illustrated Biochemistry,
26th ed., 2003).

187
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas
Figura 5. Activacin del eIF-4E por insulina y formacin del complejo eIF-4E con
la caperuza del mRNA.
factor eIF-2, por el IF-5. Esta reaccin da lugar a
la liberacin de los factores de iniciacin unidos al
complejo 48S, que son reciclados, y la rpida aso-
ciacin de las subunidades 40S y 60S para formar el
ribosoma 80S. En este punto, el met-tRNAi se co-
loca sobre el sitio P del ribosoma y puede comen-
zar la fase de elongacin.
El complejo eIF-4F es muy importante en el con-
trol de la traduccin de protenas. El eIF-4F es un
complejo formado por el eIF-4E, que se une a la
caperuza m7G del extremo 5 del mRNA, y por
el eIF-4G, que sirve como protena de andamia-
je. Adems, como se ha sealado anteriormente, el
eIF-4E se une tambin al eIF-3, que permite el enla-
ce del complejo con la subunidad 40S, y a los facto-
res eIF4-A y eIF-4B, un complejo de dos helicasas
responsables del desenrollamiento del mRNA.
El paso limitante en la traduccin es el recono-
cimiento de la caperuza del mRNA por el eIF-4E.
Este proceso est regulado a dos niveles; el prime-
ro por insulina y por factores de crecimiento que
fosforilan el eIF-4E, aumentando la afinidad de es-
te factor por la caperuza del mRNA. La fosforila-
cin est mediada por una va de MAP kinasa (ver
188
Captulo 1.5). El segundo nivel de
regulacin del eIF-4E incluye un
conjunto de protenas descubier-
tas recientemente capaces de in-
activarlo y que incluyen 4E-BP1,
tambin conocida como PHAS-1,
y las protenas relacionadas 4E-
BP2 y 4E-BP3. La unin de la BP1
al factor eIF-4E impide que ste
se una al componente eIF-4G pa-
ra formar el complejo 4F. De es-
ta manera la 4E-BP1 inhibe la
traduccin. La insulina y otros
factores de crecimiento fosfori-
lan la protena BP1 en cinco lu-
gares diferentes, lo que provoca
su disociacin del eIF-4E, no pu-
diendo volver a unirse a l hasta
que no ocurre la desfosforilacin
completa. Estos efectos de activa-
cin del eIF-4E explican en parte
el marcado aumento de la snte-
sis proteica mediada por insulina
y otros factores de crecimiento
en el hgado, el tejido adiposo y el
tejido muscular (Figura 5).
Como se ha indicado anteriormente, los ri-
bosomas eucariticos son reclutados por la ca-
peruza del extremo 5 y el codn de iniciacin
se encuentra por escaneado del mRNA hacia
el extremo 3. La interaccin de la caperuza con
la cola de poli-A a travs de la Pab 1p y del factor
eIF-4F hace que los dos extremos del mRNA estn
cercanos y que ste tenga una configuracin cir-
cular. De esta forma, inmediatamente despus de
que un ribosoma finaliza una ronda de traduccin,
las subunidades estn situadas adecuadamente pa-
ra reiniciar otro ciclo.
No todos los polipptidos de los seres supe-
riores estn codificados por un marco de lectura
abierta que comienza con la secuencia AUG ms
prxima al extremo 5. En algunos casos, se en-
cuentran secuencias cortas de no ms de 30 nu-
cletidos entre dos seales AUG consecutivas, de-
nominadas uORF (upstream Open Reading Frame).
En estos casos, cuando la traduccin comienza en
la primera secuencia AUG, las uORF actan como
seales reguladoras que permiten obtener un poli-
pptido ms largo de lo habitual. Otro ejemplo de
iniciacin de la traduccin en lugares ms abajo de
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

la seal AUG habitual lo constituyen los genes que

tiene secuencias AUG en lugares internos corrien-
te abajo denominadas IRES (Internal Ribosome En-
try Sites). Los IRES son seales de RNA que funcio-
nan como los sitios de unin de los ribosomas en
los procariotas de manera que reclutan la subuni-
dad pequea del ribosoma en un sitio interno del
mRNA; as, de un mismo mRNA se pueden obte-
ner varios polipptidos de longitud y secuencia di-
ferentes, representando otro mecanismo regula-
dor de la sntesis proteica.

2.4.2. Elongacin

La elongacin es un proceso cclico que tiene lu-

gar en el ribosoma, por el cual un aminocido se
une a la cadena proteica naciente en cada ciclo. La
secuencia peptdica se determina por el orden de
los codones en el mRNA. Como en el caso de la
iniciacin, hay varios pasos y estn implicados va-
rios factores proteicos, denominados factores de
elongacin (EF):
1. Unin del aminoacil-tRNA al sitio A del ri-
bosoma.
2. Formacin del enlace peptdico.
3. Translocacin.
La Figura 6 resume el proceso de elongacin
de la cadena polipeptdica.
En el ribosoma formado durante la etapa de ini-
cacin, el sitio A (aminoacilo o aceptor) est libre y
el sitio P est ocupado por el met-tRNAi. La unin
de un aminoacil-tRNA especfico requiere el reco-
nocimiento del codn apropiado. El factor de elon-
gacin EF1A forma un complejo ternario con el
GTP y el aminoacil-tRNA entrante, lo que permi-
te su unin al sitio A y la liberacin posterior de
EF1A-GDP y fosfato. La hidrlisis de GTP es cata-
lizada por un sitio activo del ribosoma y el EF1A-
GDP se recicla hasta EF1A-GTP con la ayuda de
otros factores proteicos solubles y de GTP.
El grupo -amino del nuevo aminocido que lleva
el aminoacil-tRNA en el sitio A provoca un ataque
nucleoflico sobre el grupo carboxilo del peptidil-tR-
NA que ocupa el sitio P del ribosoma (sitio peptidi-
lo o polipeptdico). Esta reaccin est catalizada por
la peptidiltransferasa, un componente del rRNA 28S Figura 6. Esquema de la etapa de elongacin de la
de la subunidad 60S del ribosoma. ste es otro ejem- sntesis proteica. EFIA: factor de elongacin IA; EF2: factor
plo de la importancia del ribosoma y del rRNA en de elongacin 2 (modificado de Murray et al. Harpers
la sntesis proteica. Como el aminocido est activa- Illustrated Biochemistry, 26th ed., 2003).

189
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas
do, en forma de aminoacil-tRNA, para esta reaccin
no se necesita ningn gasto energtico adicional. El
producto final de la reaccin es el crecimiento de
la cadena polipeptdica en el tRNA unido al sitio A.
Al mismo tiempo, el tRNA que estaba unido al sitio
P queda libre.
Este tRNA desacilado est unido por el antico-
dn al sitio P en un extremo y por la secuencia
CCA de la cola al sitio E de la subunidad grande del
ribosoma. En este punto, el factor de elongacin 2
(EF2) se une y desplaza el peptidil-tRNA del sitio A
al sitio P. A su vez, el tRNA desacilado abandona el
ribosoma. El complejo EF2-GTP se hidroliza hasta
EF2-GDP, desplazando hacia delante el mRNA un
codn y dejando el sitio A del ribosoma libre para
ser ocupado por otro complejo ternario de ami-
noacil-tRNA-EF1A-GTP y comenzar un nuevo ci-
clo de elongacin.
Los ribosomas eucariticos pueden incorporar
hasta seis aminocidos por segundo, mientras que
los organismos procariticos incorporan hasta 18
aminocidos por segundo. Todo ello lleva consigo
un gasto energtico muy elevado. As, el requeri-
miento energtico para la formacin de un enla-
ce peptdico incluye el equivalente de la hidrlisis
de dos molculas de ATP hasta ADP y de dos mo-
lculas de GTP hasta GDP o, lo que es igual, la hi-
drlisis de cuatro enlaces fosfato de alta energa. La
carga de la molcula de tRNA con un aminocido
requiere la hidrlisis de un ATP hasta AMP, equiva-
lente a la hidrlisis de dos ATP hasta dos ADPs y
dos fosfatos. La entrada del aminoacil-tRNA en el
sitio A provoca la hidrlisis de un GTP hasta GDP
y fosfato, y la translocacin del peptidil-tRNA des-
de el sitio A al P por el EF2 da lugar a la hidrlisis
de un GTP hasta GDP.
2.4.3. Terminacin
En comparacin con la iniciacin y la elongacin,
la etapa de terminacin es un proceso simple. La
Figura 7 esquematiza esta etapa.
El proceso de sntesis de la cadena polipeptdi-
ca ocurre a una gran velocidad hasta que se alcanza
un codn de terminacin en el mRNA (UAA, UAG,
UGA) en el sitio A del ribosoma. Normalmente, no
hay ningn tRNA con un anticodn que reconozca
la seal de terminacin. El factor de liberacin de
la cadena polipeptdica (RF1: Releasing Factor 1) re-
190
conoce la existencia de un codn de parada en el
sitio A; este factor est unido a otro factor deno-
minado RF3, que, a su vez, est ligado a GTP. Este
complejo, conjuntamente con la peptidiltransfera-
sa, promueve la hidrlisis del enlace entre el pp-
tido y el tRNA que ocupa el sitio P. Despus de la
hidrlisis se libera la protena y el tRNA del sitio P,
y el ribosoma 80S se disocia en sus dos subunida-
des de 40S y 60S.
3. Sntesis de protenas
por los polisomas y trfico
intracelular proteico
Muchos ribosomas pueden traducir una misma
molcula de mRNA simultneamente. A causa de
su tamao relativamente grande, los ribosomas
no pueden unirse a un mRNA menor de 35
nucletidos. Los ribosomas mltiples unidos a
una misma molcula de mRNA forman un
polirribosoma o polisoma. El nmero de
ribosomas unidos a una misma molcula de mRNA
es proporcional a su longitud.
La mayora de las protenas deben viajar desde
el citoplasma a muchos lugares diferentes, dentro
o fuera de las clulas, para llevar a cabo su funcin.
Algunas son destinadas a formar parte de los org-
nulos celulares, otras al citosol, otras van a la mem-
brana celular y otras son exportadas al exterior.
Para alcanzar su lugar de destino, las protenas con-
tienen usualmente una secuencia seal que les per-
mite encontrarlo (Tabla 3). Algunas mutaciones
en estas secuencia seal dan lugar a la aparicin de
determinadas patologas.
Los polisomas pueden estar libres en el cito-
plasma celular o asociados al retculo endopls-
mico, dando la apariencia tpica rugosa a este sis-
tema membranoso. Las protenas sintetizadas por
los polisomas libres citoplasmticos se utilizan pa-
ra llevar a cabo funciones intracelulares. Las pro-
tenas sintetizadas por los polisomas adheridos al
retculo endoplsmico son exportadas a otros lu-
gares de la clula y algunas de ellas son procesadas
en el aparato de Golgi, antes de ser segregadas co-
mo zimgenos, tal y como se detalla ms adelante.
As, las vas biosintticas de protenas pueden con-
siderarse dentro de un gran sistema que se subdi-
vide en dos ramas (Figura 8):
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

Figura 7. Esquema de la etapa de terminacin de la sntesis proteica (modificado de Murray et al. Harpers Illustrated
Biochemistry, 26th ed., 2003).

191
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas

Tabla 3. SECUENCIAS PEPTDICAS Y COMPUESTOS QUE DIRIGEN EL TRFICO

DE LAS PROTENAS HASTA LOS ORGNULOS DE DESTINO

Secuencia diana o compuesto Orgnulo de destino

Pptido seal Membrana del retc. endoplsm.

Secuencia amino terminal KDEL Superficie luminar del retculo
(Lys-Asp-Glu-Leu) endoplsmico
Secuencia amino terminal Matriz mitocondrial
(20-80 aminocidos)
Seal de localizacin nuclear (NLS) Ncleo
(p. ej., Pro2-Lys2-Ala-Lys-Val)
Secuencia diana de la matriz peroxisomal (PTS) (p. ej., Ser-Lys-Leu) Peroxisomas
Manosa-6-fosfato Lisosoma

Figura 8. Destino celular de las protenas sintetizadas en los polisomas libres y en el retculo endoplsmico rugoso.

a) La sntesis citoslica llevada a cabo en los
polisomas libres, que conduce a la produccin de
protenas destinadas a las mitocondrias, el ncleo
y los peroxisomas, s lleva seales especficas, pe-
ro las protenas que van al propio citosol carecen
de ellas.
b) La sntesis realizada en los polisomas asocia-
dos al retculo endoplsmico, que conduce a la pro-
duccin de las protenas para el propio retculo en-
doplsmico, la membrana del aparato de Golgi, la
membrana plasmtica, las enzimas lisosomales y las
protenas de secrecin.
En esta segunda rama, todas las protenas acce-
den al retculo endoplsmico mediante un pptido
seal comn. Por otra parte, las protenas destina-
das a la membrana plasmtica o a la secrecin no
tienen ninguna secuencia seal particular y encuen-
tran su destino por defecto, mientras que las que

192
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

Tabla 4. CARACTERSTICAS FUNDAMENTALES DE LA IMPORTACIN DE PROTENAS

POR LOS ORGNULOS CELULARES

La importacin de protenas por los orgnulos celulares ocurre en tres etapas: reconocimiento,
translocacin y maduracin
Las secuencias diana de la protena son reconocidas en el citosol o en la superficie del orgnulo
La protena tiene que estar desplegada para que ocurra el proceso de translocacin, estado mantenido
por unas protenas acompaantes denominadas chaperonas
El paso de las protenas a travs de las membranas necesita energa y chaperonas situadas en lugares
transmembranales
Los ciclos de unin y liberacin proteica de las chaperonas dan lugar al impulso de la cadena
polipeptdica a travs de la membrana
Otras protenas dentro del orgnulo catalizan el plegamiento de la nueva protena, uniendo a menudo
cofactores u oligosacridos, y ensamblndolas como monmeros u oligmeros activos

se integran en el retculo endoplsmico, el aparato
de Golgi y los lisosomas disponen de seales espe-
cficas de destino.
La Tabla 4 resume los aspectos fundamenta-
les de la importacin de protenas por los orgnu-
los celulares.
3.1. Biosntesis y trfico
de protenas sintetizadas
en los polisomas libres
3.1.1. Sntesis y transporte
de protenas mitocondriales
Las mitocondrias contienen muchas protenas;
13 de ellas, la mayora componentes de la cade-
na respiratoria, son codificadas por el propio DNA
mitocondrial y sintetizadas por su maquinaria es-
pecfica ribosmica. Sin embargo, la mayor parte de
las protenas mitocondriales son codificadas por
genes nucleares y se sintetizan por polisomas li-
bres en el citosol desde donde son importadas.
Las protenas de la matriz mitocondrial deben
atravesar tanto la membrana externa como la in-
terna hasta alcanzar su destino. A este proceso se
le denomina translocacin. Estas protenas tienen
una secuencia lder de entre 20 y 80 aminoci-
dos, con numerosos aminocidos cargados posi-
tivamente, como la lisina y la arginina, responsa-
ble de alcanzar su destino. La translocacin ocurre
despus de que se haya completado la traduccin,
si bien las protenas interaccionan con otras pro-
tenas citoslicas denominadas chaperonas que in-
tervienen en su plegamiento (ver apartado 4 de es-
te mismo Captulo).
Se conocen dos complejos de translocacin si-
tuados en la membrana externa e interna, deno-
minados TOM (Translocation Outer Membrane) y
TIM (Translocation Inner Membrane), respectiva-
mente. Cada uno de ellos est formado por di-
versas protenas. Algunas de ellas actan como
receptores para las nuevas protenas y otras co-
mo componentes de los poros de las membranas
a travs de las cuales pasan dichas protenas. Pa-
ra ello, deben hacerlo en un estado desplegado, lo
cual es posible con la ayuda de varias chaperonas
unidas a ATP.
La matriz mitocondrial tiene carga neta negati-
va gracias al potencial protnico generado a tra-
vs de la membrana interna durante el transpor-
te electrnico derivado del funcionamiento de la
cadena transportadora de electrones asociado a
la respiracin celular (ver Captulo 1.2). Esta car-
ga negativa puede ayudar a la secuencia lder car-
gada positivamente para que la protena alcance
la matriz mitocondrial. La presecuencia es elimi-
nada por la peptidasa procesadora de protenas
de la matriz (MPP: Matrix Processing Peptidase).
Posteriormente, el contacto con otras chapero-
nas completa el proceso de plegamiento de las
protenas.
Ciertas protenas se insertan en la membrana
externa, proceso facilitado por el complejo TOM.

193
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas
Otras alcanzan el espacio intermembranar y otras
se insertan en la membrana mitocondrial interna.
Adems, algunas protenas de la matriz regresan a
la membrana interna o al espacio intermembranar,
debido a la existencia de dos secuencias seal, una
que les conduce a la matriz y otra responsable de
la nueva localizacin. Adems, otras protenas mi-
tocondriales, como el citocromo c, que se localiza
en la membrana interna, no contienen presecuen-
cias conocidas, y otras contienen presecuencias
internas.
3.1.2. Transporte nuclear de protenas
El transporte de molculas desde el citosol al
ncleo y viceversa implica a ms de 1.000.000 de
macromolculas por minuto. En estas biomolculas
se incluyen protenas ribosomales, subunidades de
los ribosomas, histonas, factores de transcripcin y
molculas de mRNA. El transporte es bidireccional
y tiene lugar fundamentalmente a travs de los po-
ros nucleares (NPC: Nuclear Pore Complexes), unas
estructuras complejas compuestas por ms de 100
protenas. El dimetro de los NPC oscila entre 9 y
28 nm, por lo que a su travs pueden pasar biomo-
lculas tan grandes como 40kDa por procesos de
difusin. No obstante, tambin pueden pasar mo-
lculas mayores, no a travs de los NPC, sino utili-
zando sistemas de translocacin especficos.
Las protenas importadas por el ncleo tienen
una seal de localizacin nuclear (NLS: Nuclear
Localization Signal). Dependiendo del tipo de NLS,
la protena interacciona con una familia de prote-
nas solubles denominadas importinas, y el comple-
jo bloquea el NPC a modo de dique. Un ejemplo
de NLS es la secuencia (Pro)2-(Lys)4-Ala-Lys-Val,
muy rica en lisina.
Otra familia de protenas, llamada Ran, des-
empea un papel crucial en la interaccin del
complejo importina-protena con el NPC y en la
translocacin a su travs. Las protenas Ran son
estructuras monomricas ligadas a GTP o GDP
con actividad GTPasa. Asimismo, estn reguladas
por factores que intercambian nucletidos de gua-
nina (GEF: Guanine nucleotide Exchange Factors) y
por protenas activadoras de las Ran (GAP: Gua-
nine-Activating Proteins). Las protenas Ran ligadas
a GDP estn en el citoplasma, mientras que las li-
gadas a GTP lo estn en el ncleo, por lo que la
194
asimetra entre estos dos compartimentos pare-
ce ser importante para el paso de las protenas al
interior del ncleo. Una vez que las protenas han
atravesado los NPC, las importinas se reciclan al
citoplasma (Figura 9).
Unas protenas similares a las importinas, deno-
minadas exportinas, son las encargadas de enviar
protenas desde el ncleo al citoplasma utilizando
tambin protenas Ran. En este caso, las protenas
llevan unas seales denominadas de exportacin
nuclear (NES: Nuclear Exportation Signal).
3.1.3. Transporte de protenas
a los peroxisomas
Se han identificado al menos dos secuencias en-
cargadas de conducir las protenas sintetizadas
en los polisomas libres a la matriz de los peroxi-
somas (PTS: Peroxisomal-matrix Targeting Sequen-
ces). Tanto las seales PTS1 como las PTS2 inte-
raccionan con protenas receptoras especficas y, a
su vez, con un receptor de la membrana. La seal
PTS1 tiene un tripptido Ser-Lys-Leu localizado en
el extremo carboxilo; esta seal se encuentra, por
ejemplo, en la catalasa. La seal PTS2 consiste en
26-36 aminocidos que se eliminan al entrar la pro-
tena en la matriz; varias tiolasas llevan esta seal.
Las protenas de la membrana de los peroxisomas
llevan otro tipo de seales y, al contrario que pa-
ra la importacin de las protenas de la matriz, no
se necesita ATP. Varias enfermedades, como el sn-
drome de Zellweger, la adrenoleucodistrofia neo-
natal y la enfermedad de Refsum, son ocasionadas
por fallos en varias protenas implicadas en la bio-
gnesis de los peroxisomas.
3.2. Sntesis y trfico de protenas
en el retculo endoplsmico
El flujo de ciertas protenas desde el retculo
endoplsmico a la membrana plasmtica, conoci-
do como flujo mayoritario, ya que no es selecti-
vo, tiene lugar sin la necesidad de que existan de-
terminadas secuencias diana, es decir, ste es el
flujo que ocurre por defecto. Por otra parte, la in-
sercin de protenas residentes en el propio re-
tculo endoplsmico y en el aparato de Golgi es
dependiente de la existencia de seales especfi-
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

3.2.1. Sntesis de protenas

en polisomas asociados
al retculo endoplsmico

Como se ha indicado anterior-

mente, el retculo endoplsmico es
una de las dos ramas implicadas en
la sntesis y destino de las protenas.
En esta rama, las protenas se sinteti-
zan en los polisomas asociados a las
membranas del retculo endoplsmi-
co y son translocadas al lumen antes
de que salgan hacia otros destinos.
Las protenas sintetizadas en los
polisomas del retculo endoplsmi-
co rugoso tienen una secuencia de-
nominada pptido seal en la zo-
na aminoterminal, responsable de la
unin al retculo endoplsmico. As,
todos los ribosomas tienen la mis-
ma estructura y es el pptido seal
de la protena el que determina si la
protena se transporta al lumen del
retculo endoplsmico o queda en el
citoplasma. Los pptidos seal estn
usualmente localizados en el extre-
mo amino terminal, aunque no siem-
pre; contienen 25-35 aminocidos,
siendo normalmente la metionina el
aminocido que lleva el grupo amino
terminal; contienen un grupo central
de aminocidos hidrofbicos, as co-
mo uno o ms aminocidos carga-
dos cerca del extremo amino termi-
Figura 9. Transporte nuclear de protenas. GAP: protenas activadoras de nal y, usualmente, son hidrolizados
las Ran; GEF: factor de intercambio de nucletidos de guanina; Ran: familia de en el extremo carboxilo de una ala-
GTPasas nucleares monomricas del tipo de las protenas Ras y Rab y : nina por una enzima denominada
protenas de reciclado de unin a la protena a importar y a las protenas Ran peptidasa seal.
denominadas importinas (modificado de Goldfarb DS. Science 1997). La Figura 11 ilustra los princi-
pales aspectos de la sntesis y paso
de las protenas desde los poliso-
cas (KDEL o secuencias halt de detencin de la mas hasta el lumen del retculo endoplsmico.
transferencia para el retculo endoplsmico). Del El mRNA de una protena codifica una secuencia
mismo modo, el transporte de muchas enzimas a amino terminal o pptido seal, tambin denomi-
los lisosomas depende de seales manosa-6-fos- nada presecuencia, secuencia lder, secuencia seal
fato y el flujo de entrada a grnulos de secrecin y secuencia de insercin transitoria. Esta protena
tambin necesita una seal especfica. La Figu- se inserta en la membrana del retculo endopls-
ra 10 muestra el flujo de protenas de membra- mico al mismo tiempo que el mRNA est siendo
na desde el retculo endoplsmico hasta la super- traducido en los polisomas. Conforme el pptido
ficie celular. seal emerge de la subunidad 60S del ribosoma,

195
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas

Figura 10. Trfico celular de las protenas sintetizadas desde el retculo endoplsmico. CG: Golgi cis;TG: Golgi trans.

es reconocido por una partcula de recono-
cimiento de seales (SRP: Signal Recognition
Particle) que bloquea la traduccin despus de que
se hayan polimerizado alrededor de 70 aminoci-
dos. Este bloqueo se conoce con el nombre de
parada de la elongacin. La SRP es una part-
cula ribonucleoproteica formada por un rRNA 7S
y siete protenas. El bloqueo contina hasta que el
complejo SRP-cadena polipeptdica se une al re-
ceptor de la SRP (SRP-R o protena dique: docking),
una protena integral de membrana situada en el
retculo endoplsmico con dos subunidades y .
De esta manera, la SRP gua al pptido seal has-
ta el SPR-R y previene el plegamiento prematuro
y expulsin de la protena al citosol. La subunidad
est unida a GDP, de forma que cuando el com-
plejo SRP-pptido seal interacciona con el recep-
tor se produce un intercambio de GDP por GTP.
El SRP-R con GTP tiene una elevada afinidad por
la SRP y libera el pptido seal, que se une a la ma-
quinaria de translocacin de protenas presente en
el retculo endoplsmico o traslocn. La subuni-
dad hidroliza el GTP hasta GDP y restaura la si-
tuacin inicial del SRP-R.
El traslocn est formado por una serie de pro-
tenas que forman un canal conductor de protenas
en la membrana del retculo endoplsmico por el
cual pasan las protenas que se estn sintetizando.
El canal se abre nicamente cuando est presente
un pptido seal. La insercin del pptido seal al
canal de conduccin de protenas se denomina in-
sercin cotraduccional.

196
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 11. Sntesis y transporte de protenas en el retculo endoplsmico. SRP: partcula de reconocimiento de seales.
El proceso de elongacin de la porcin restan-
te de la protena probablemente facilita el paso
de la protena naciente a travs de la bicapa lipdi-
ca, en tanto en cuanto los ribosomas permanez-
can unidos a la membrana del retculo endopls-
mico. Es importante que la protena est sin plegar
antes de que entre en el canal de conduccin, ya
que, de no ser as, no sera posible el paso a travs
de l. Los ribosomas permanecen unidos al retcu-
lo endoplsmico durante la sntesis de las prote-
nas que tienen pptidos seales, pero se liberan y
disocian en subunidades inmediatamente despus
de que el proceso finaliza. El pptido seal es hi-
drolizado por la peptidasa seal, localizada en el
lado luminar de la membrana del retculo endo-
plsmico, y rpidamente degradado por la accin
de proteasas.
En algunas ocasiones, como en el caso del cito-
cromo P-450, una protena integral de la membrana
del retculo endoplsmico implicada en la elimina-
cin de agentes xenobiticos en el hgado, la prote-
na no cruza completamente la membrana del retcu-
lo endoplsmico y se queda anclada con su pptido
seal intacto. La prevencin del paso ocurre por la
existencia de otra secuencia seal denominada de
parada de la transferencia o halt-transfer.
Las protenas de secrecin y las protenas des-
tinadas a la membrana celular y a otros sistemas
membranosos distales del retculo endoplsmi-
co atraviesan completamente la membrana de s-
te y se descargan en su lumen. Posteriormente, a
muchas de ellas se aaden cadenas de N-glicanos
mediante un proceso denominado glicosilacin
cotraduccional. A continuacin, las protenas se
acumulan en el aparato de Golgi, donde tienen lu-
gar cambios adicionales en las cadenas de glicanos,
antes de la distribucin final o la secrecin.
Existen numerosas evidencias de que las prote-
nas que contienen mutaciones en los pptidos se-
al no se insertan en la membrana o no pasan al
lumen del retculo endoplsmico. Por otra parte,
tambin hay indicaciones numerosas de que existe
un transporte retrgrado desde el retculo endo-
plsmico hasta el citoplasma para varias protenas.
Estas protenas incluyen molculas que no se plie-
gan adecuadamente y que se degradan por los pro-
teasomas, tal y como se indica ms adelante en el
apartado 5 de este mismo Captulo.
3.2.2. Insercin de protenas
en el retculo endoplsmico
Las vas que siguen las protenas para insertar-
se en el retculo endoplsmico incluyen: insercin
cotraduccional, unin de protenas sintetizadas en
los polisomas libres en el citosol, retencin en la
membrana interna luminal por secuencias espec-
197
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas
ficas y transporte retrgrado desde el aparato de
Golgi.
En la insercin cotraduccional, la existencia de
secuencias de parada de la transferencia, como se
ha comentado con anterioridad para el citocro-
mo P-450, explica su incorporacin a la membrana
del retculo endoplsmico. Un ejemplo de protena
que entra en el retculo endoplsmico espontnea-
mente, siendo sintetizada por polisomas libres en
el citosol es el citocromo b5, implicado en la bio-
sntesis de los cidos grasos poliinsaturados de ca-
dena larga (ver Captulo 1.13). Otras protenas tie-
nen una secuencia KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu) en su
carboxilo terminal que especifica que tales prote-
nas se deben unir a la membrana interna del ret-
culo endoplsmico; un ejemplo de estas protenas
es la chaperona BiP (ver ms adelante el apartado
4 de este mismo Captulo). En realidad, las prote-
nas que tiene las secuencias KDEL viajan primero
al aparato de Golgi, interaccionan con una protena
receptora y luego retornan incluidas en vesculas
al retculo endoplsmico, en donde se disocian del
receptor. Finalmente, otras protenas que no tiene
secuencias KDEL, destinadas a las membranas del
retculo endoplsmico, viajan tambin al aparato de
Golgi y retornan mediante transporte vesicular al
retculo endoplsmico, donde se insertan.
Al igual que ocurre en las membranas del retcu-
lo endoplsmico, en donde existen varias vas para la
insercin de protenas, en otras membranas, como
las de las mitocondrias y la membrana plasmtica, se
supone que ocurren circunstancias similares.
3.2.3. N-glicosilacin de protenas
en el retculo endoplsmico
y en el aparato de Golgi
Las glicoprotenas son protenas que contienen
cadenas de oligosacridos unidas de forma cova-
lente a los aminocidos de la cadena polipeptdi-
ca. La mayor parte de las protenas de secrecin,
incluidas las protenas plasmticas, excepto la al-
bmina, son glicoprotenas. Por la naturaleza de la
unin entre las cadenas de oligosacrido y la cade-
na polipeptdica se distinguen tres clases principa-
les de glicoprotenas:
a) Contienen un enlace O-glicosdico que impli-
ca un hidroxilo de una serina o de una treonina y un
azcar, por ejemplo N-acetilglucosamina (GlcNAc).
198
b) Contienen un enlace N-glicosdico en el que
participan el nitrgeno amdico de una asparragina
(Asn) y el GlcNAc.
c) Contienen un enlace entre el grupo carboxi-
terminal de la protena y un oligosacrido a travs
de un puente de fosforil-etanolamina. El oligosac-
rido, a su vez, est unido a un fosfolpido de mem-
brana (fosfatidilinositol) por una glucosamina. A es-
ta ltima clase de glicoprotenas se les denomina
glicoprotenas ancladas o unidas a glicosilfosfatidi-
linositol.
El nmero de cadenas de oligosacrido unidas
a una protena puede variar entre 1 y 30, siendo
muy variable el nmero de residuos de azcar en
cada cadena. Asimismo, muchas protenas contie-
nen tanto enlaces O- como N-glicosdicos. En la
biosntesis de enlaces O-glicosdicos participan
azcares activados con nucletidos tales como
UDP-Glu, UDP-Gal, UDP-GlcNAc, etc., y glicosil-
transferasas especficas localizadas en el aparato
de Golgi. La biosntesis de las glicoprotenas con
enlaces N-glicosdicos tiene lugar en el retculo
endoplsmico.
Las mucinas segregadas por numerosos tejidos
y rganos tales como el estmago, el pncreas, el
intestino delgado, la trquea y los bronquios, y las
glndulas salivares, son protenas que contienen un
elevado nmero de enlaces O-glicosdicos, junto a
secuencias repetidas de aminocidos del tipo seri-
na, treonina y prolina.
En la sntesis de las glicoprotenas con enlaces
N-glicosdicos participa un compuesto de natu-
raleza isoprenoide denominado dolicol-pirofosfa-
to que lleva asociado un oligosacrido (Dol-P-P-
oligosacrido). Esta cadena de oligosacrido tiene
generalmente la estructura R-GlcNAc2-Man9-Glc3,
siendo R la cadena de Dol-P-P; Man: manosa y Glc:
glucosa. La estructura del Dol-P-P-oligosacrido se
puede observar en la Figura 12. El oligosacri-
do de este compuesto se transfiere en bloque a
un residuo de Asn durante la sntesis proteica en
el retculo endoplsmico. Todos los N-glicanos tie-
nen un corazn de pentasacrido comn. Para for-
mar cadenas ricas en manosa, primero se eliminan
los residuos de Glc y algunos de Man en el oligosa-
crido comn aportado por el Dol-P-P; y para for-
mar cadenas oligosacardicas complejas se elimi-
nan los residuos de Glc y cuatro residuos de Man
por glucosidasas presentes en el retculo endopls-
mico y en el aparato de Golgi. Posteriormente, se
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

Figura 12. Estructura del dolicol-pirofosfato-oligosacrido.

Figura 13. Estructura del pentasacrido comn de los N-glicanos.

aaden restos de GlcNAc, galactosa (Gal) y cido 3.3. Transporte vesicular de

N-acetilneuramnico (NeuAc), tambin denomina-
do cido silico. El proceso por el cual las cadenas
de N-glicano son parcialmente degradadas y pos-
teriormente remodeladas se conoce con el nom-
bre de procesamiento de los oligosacri-
dos. La Figura 13 muestra las estructuras de los
principales tipos de N-oligosacridos con el penta-
sacrido comn a todos ellos, y la Figura 14, un
esquema del procesado de oligosacridos en el re-
tculo endoplsmico y en el aparato de Golgi.
protenas e insercin de protenas
en las membranas celulares
La mayora de las protenas sintetizadas en el ret-
culo endoplsmico que alcanzan el aparato de Gol-
gi y las membranas celulares lo hacen a travs de ve-
sculas. El mecanismo preciso de insercin de estas
protenas en las vesculas no se conoce, pero s se
sabe que, al contrario de lo que ocurre en los pro-
cesos de endocitosis celular, estas vesculas no es-

199
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas

Figura 14. Procesamiento de glicoprotenas en el retculo endoplsmico y en el aparato de Golgi.

200
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
tn tapizadas de clatrina y se denominan vescu-
las de transporte. Las protenas que alcanzan
el Golgi tienen secuencias seal especficas mien-
tras que la mayora de las protenas destinadas a la
membrana plasmtica no parecen tener seales es-
pecficas, alcanzando este destino por defecto (Fi-
gura 15).
El aparato de Golgi desempea un papel doble
en la biognesis de las membranas. En primer lu-
gar, est implicado en el procesado de las cadenas
de oligosacridos de las protenas y de otras N-gli-
coprotenas y tambin contiene enzimas que cata-
lizan la O-glicosilacin. En segundo lugar, participa
en el trfico de varias protenas antes de que s-
tas alcancen su destino definitivo. Todas las partes
del Golgi participan en la primera funcin, mientras
que slo el Golgi trans, muy rico en vesculas, lo ha-
ce en la segunda.
La formacin de vesculas es compleja, estando
implicados el GTP, el ATP, varias protenas citos-
licas y de membrana, y otros factores accesorios.
El transporte vesicular tiene lugar en ocho etapas,
pero bsicamente consiste en que cada vescula de
transporte lleva una protena especfica, denomi-
nada genricamente como v-SNARE (receptor de
protenas SNAP: vesicle-soluble N-ethyl maleimide
sensitive attachment factor proteins), que interac-
ciona con otra protena especfica complementaria
de la membrana, denominada t-SNARE (target-SNA-
RE). El ensamblaje de la cubierta implica al factor
de ribosilacin de ADP (ARF: ADP Ribosylation Fac-
tor) y al GTP, cuyo complejo recluta las protenas de
la cubierta, procedentes del citosol, denominadas
Figura 15. Flujo de protenas desde el retculo endoplsmico (RE) hasta la membra-
na plasmtica (modificado de Pfeffer SR, Rothman JE. Annu Rev Biochem 1987).
coatmeros, para formar una yema. Posterior-
mente, la yema se contrae en un proceso en el que
participan acetil-CoA y ATP, y se completa la forma-
cin de la vescula. El desamblaje de la cubierta lle-
va apareada la disociacin del ARF de la cubierta de
coatmeros e hidrlisis de GTP, ocurriendo la fu-
sin, a travs de la interaccin entre v-SNARES y
t-SNARES, y la hidrlisis de ATP catalizada por una
ATPasa. Adems, se requieren otras protenas y cal-
cio. Finalmente, tiene lugar un transporte retrgra-
do para restablecer el ciclo (Figura 16).
4. Plegamiento
de las protenas
Las cadenas polipeptdicas sintetizadas en los ri-
bosomas no tienen una estructura espacial defini-
da. Sin embargo, la funcionalidad biolgica de las
protenas est asociada a una conformacin espa-
cial caracterstica, que se basa en el establecimien-
to de enlaces dbiles intramoleculares. Esta con-
formacin espacial est predeterminada por la
secuencia de los aminocidos en la cadena poli-
peptdica y no requiere informacin adicional, por-
que en la mayor parte de las ocasiones se trata de
la estructura ms favorecida energticamente.
Para adquirir la conformacin espacial correc-
ta (estado nativo), las cadenas polipeptdicas
desplegadas (estado desnaturalizado) tie-
nen que seleccionar dicha estructura entre una
enorme gama de conformaciones incorrectas. Esta
seleccin se lleva a cabo en me-
nos de un segundo para muchas
protenas y en menos de un mi-
lisegundo para algunas. Ello exi-
ge, lgicamente, la existencia de
mecanismos que faciliten esta
seleccin. Sin la ayuda de estos
mecanismos, las cadenas poli-
peptdicas tendran que explo-
rar todas las conformaciones
espaciales posibles hasta en-
contrar la estructura espacial
correcta, tarea que podra re-
querir billones de aos.
El plegamiento adecuado de
las cadenas polipeptdicas pa-
ra adquirir la conformacin
201
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas

Figura 16. Transporte vesicular de protenas. ARF: factor de ribosilacin dependiente de ADP; NSF: factor sensible a N-
etilmaleimido; SNAP: factor soluble de unin al NSF; v-SNARE: vescula con receptor de SNAP; t-SNARE: diana con receptor de
SNAP (modificado de Rothman JE. Nature 1994).

espacial correcta se consigue con la ayuda de unas
protenas denominadas chaperonas y de algunas
enzimas, tal como se describir a continuacin. Es
importante resaltar en este momento que dicha
conformacin est especificada en la secuencia de
los aminocidos y que las protenas y enzimas auxi-
liares slo son una ayuda para facilitar la adquisi-
cin de la estructura espacial predeterminada.
Se pueden establecer varias etapas en el plega-
miento de las protenas. Parece claro que, en una
primera etapa, se van formando puentes de hidr-
geno entre los grupos comprometidos en el enla-
ce peptdico conforme las cadenas polipeptdicas
emergen de los ribosomas. Ello da origen a re-
giones localizadas organizadas de acuerdo con lo
que se llama estructura secundaria. Ms im-
portante parece la tendencia posterior de las re-
giones hidrofbicas a situarse en el interior de la
protena, huyendo del entorno acuoso, mientras
que los grupos polares se situaran en el exterior.
Se originara as en algunos casos una estructu-
ra intermedia denominada glbulo fundido. En
cualquier caso, el plegamiento de las protenas es
un proceso extraordinariamente complejo y no
bien conocido todava. El avance cientfico en es-
te campo es de suma importancia. Por una par-
te, la imposibilidad de que una protena se pliegue
adecuadamente implica la prdida de su funciona-
lidad. Pero, adems, las protenas incorrectamente
plegadas tienden a formar agregados de carcter
txico relacionados con diversas enfermedades
degenerativas.

202
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
4.1. Protenas auxiliares
4.1.1. Chaperonas
Con el nombre de chaperonas, chaperonas
moleculares o carabinas moleculares, se desig-
na a unas protenas especiales que facilitan el ple-
gamiento de las dems protenas. Se trata de unas
macromolculas muy conservadas a lo largo de la
evolucin. De hecho, se descubrieron en microor-
ganismos sometidos a temperaturas altas, por lo
que se llamaron protenas de choque trmico (Hsp:
Heat shock proteins). El calor produce el desplega-
miento de las protenas (desnaturalizacin),
de manera que se necesita volver a plegarlas, como
en el caso de su formacin ribosomal.
Existen varios tipos de chaperonas que se agru-
pan segn su tamao molecular, destacando entre
ellas la familia de chaperonas Hsp70 y las Hsp60.
Las primeras se unen a los grupos hidrofbicos de
las protenas recin sintetizadas durante un cier-
to tiempo, impidiendo de ese modo que dichos
restos hidrofbicos se unan a restos hidrofbi-
cos de otras protenas, lo que originara su agre-
gacin txica.
Para ello, estas chaperonas necesitan el apor-
te energtico proporcionado por la hidrlisis del
ATP. Las Hsp60, denominadas tambin chaperoni-
nas, son ms complejas. Se agrupan originando una
especie de caja o cavidad hidroflica, en la que se
puede encerrar el polipptido desplegado para que
su plegamiento se realice en el ambiente adecua-
do. En algunas ocasiones, ambos tipos de chapero-
nas pueden colaborar en el plegamiento de deter-
minadas protenas.
4.1.2. Protena disulfuro isomerasa
Los puentes disulfuro son enlaces covalentes
que se originan por oxidacin de los grupos ti-
licos de restos de cistena. Estos enlaces determi-
nan fuertemente la estructura espacial, pero su for-
macin es inespecfica. Por ello se pueden formar
puentes disulfuro incorrectos, que llevaran a con-
formaciones no funcionales. La protena disulfuro
isomerasa tiene la capacidad de romper estos enla-
ces cuando son inadecuados y posibilitar, por tanto,
la formacin de nuevos enlaces correctos que es-
tabilicen la conformacin nativa.
4.1.3. Peptidil prolina isomerasa
La mayora de los enlaces peptdicos entre la
prolina y el aminocido anterior en la secuencia
son de tipo trans. Sin embargo, algunos de estos
enlaces en las protenas maduras deben ser de ti-
po cis. La peptidil prolina isomerasa puede reali-
zar la transformacin de dichos enlaces de trans
a cis, permitiendo alcanzar la conformacin final
correcta.
4.2. Enfermedades producidas
por el plegamiento
incorrecto de las protenas
Existen varias causas para que una determinada
protena se pliegue de forma incorrecta:
a) La existencia de errores genticos que alte-
ren la secuencia de los aminocidos de la prote-
na en cuestin.
b) Las modificaciones qumicas de algunos ami-
nocidos de dicha protena, debidas fundamental-
mente al ataque por las especies reactivas de ox-
geno (ver Captulo 1.19).
c) Los errores genticos que afecten a las cha-
peronas y enzimas auxiliares, alterando su funcio-
nalidad.
d) La disminucin en la concentracin de chape-
ronas y enzimas auxiliares, debida al envejecimiento.
Como puede verse, el envejecimiento celu-
lar afecta al plegamiento de las protenas de for-
ma importante, ya que en este proceso no sola-
mente disminuye la concentracin de chaperonas
y enzimas auxiliares, sino que por otra parte au-
menta considerablemente la concentracin de es-
pecies reactivas de oxgeno (Figura 17) (ver Ca-
ptulo 1.34). Es importante resaltar que todos estos
mecanismos se producen de manera especialmen-
te notable en el sistema nervioso central.
Las protenas plegadas de manera incorrecta no
slo pierden su funcionalidad biolgica sino que,
adems, pueden resultar txicas para las clulas
que las contienen, porque tienden a formar agre-
gados moleculares entre ellas. La asociacin entre
estas protenas se produce a travs de la forma-
cin de puentes de hidrgeno intermoleculares, lo
que origina un tipo de estructura denominada ho-
ja o lmina . El proceso comienza por la cons-
titucin de agregados oligomricos o protofibrillas
203
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas
Figura 17. Plegamiento incorrecto de protenas como
consecuencia del envejecimiento. ROS: especies reactivas de
oxgeno.
que de manera gradual originan polmeros fibrila-
res (Figura 18). Estas fibrillas reciben el nom-
bre de amiloides por su parecido a los depsi-
tos de almidn. En la actualidad se conocen ms de
20 protenas que pueden dar origen a ese tipo de
depsitos fibrilares y que producen las correspon-
dientes enfermedades, agrupadas bajo el trmino
general de amiloidosis. Entre estas enfermeda-
des se encuentran, por ejemplo, la enfermedad de
Alzheimer y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
en las que las fibrillas se localizan en el sistema ner-
vioso, as como otras entidades clnicas diversas en
las que las fibrillas se distribuyen de forma sistmi-
ca, como el mieloma mltiple o las amiloidosis aso-
ciadas a la hemodilisis.
Vale la pena resaltar dos aspectos que son co-
munes a todas estas alteraciones:
a) A pesar de que las protenas implicadas son
heterogneas en su estructura, las fibrillas amiloi-
des son indistinguibles morfolgicamente entre s.
Ello se debe a que la estructura en hoja se origi-
na por la formacin de puentes de hidrgeno entre
los grupos que forman el enlace peptdico y que,
naturalmente, son comunes en todos los casos. En
cambio, la formacin de enlaces entre las cadenas
laterales de los aminocidos, que lgicamente son
distintas, no influyen en la estructura final.
b) Existe una considerable controversia en re-
lacin al origen de la toxicidad de estos agregados.
Aunque hay evidencia sobre la toxicidad de las fi-
brillas maduras en algunas de estas enfermedades,
204
Figura 18. Agregacin de protenas plegadas de forma
incorrecta para formar fibrillas amiloides.
existen datos recientes que sugieren que, en algu-
nos casos, entre los que se encuentra la enferme-
dad de Alzheimer, los oligmeros no fibrilares que
preceden a la formacin de las fibrillas amiloides
pueden ser las especies txicas primarias. Ello se
debera a que en estos agregados oligomricos
quedan al descubierto determinadas zonas de las
protenas, especialmente las regiones hidrofbi-
cas, que pueden interaccionar as con diversas es-
tructuras celulares, originando reacciones inflama-
torias o la muerte celular programada (apoptosis)
(ver Captulo 1.32). Por el contrario, las fibrillas ami-
loides maduras son ms bien inertes desde el pun-
to de vista de su reactividad qumica.
Por ltimo, es interesante destacar que los de-
psitos fibrilares pueden ser eliminados. El meca-
nismo de la resorcin de las fibrillas no se conoce
an, pero parece que sera debida a su fagocito-
sis. De esta forma se pueden explicar los bene-
ficios de la inmunoterapia en la enfermedad de
Alzheimer.
5. Degradacin
de protenas
La vida media de las protenas es muy variable:
desde algunos minutos (caso, p. ej., de la protena
antioncognica p53) hasta unos cuantos das (acti-
na y miosina musculares) e incluso aos (protenas
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 19. Ubiquitinacin y proteasoma. Ub: ubiquitina.
del cristalino). Es lgico que las protenas con fun-
ciones reguladoras tengan una semivida corta y
muy controlada. Entre estas protenas se encuen-
tran muchas enzimas y, especialmente, las protenas
que regulan el ciclo celular. Como se detalla en el
Captulo 1.7, la biosntesis de las protenas puede
controlarse de una manera muy especfica por me-
canismos que responden a determinadas seales
celulares. Pero la duracin de la vida de una prote-
na no depende slo del control de su sntesis, sino
tambin del control de su degradacin.
Durante mucho tiempo, se ha prestado poca
atencin a este ltimo aspecto. Se pensaba que la
degradacin de las protenas no era un proceso
muy regulado. De hecho, el principal sistema de-
gradativo bien conocido era la protelisis por los
lisosomas. Estos orgnulos celulares degradan ma-
teriales extracelulares. Se pueden destacar, entre
estas partculas, los microorganismos, pero tam-
bin se incluyen aqu protenas extracelulares, co-
mo inmunoglobulinas, insulina, etc. Una vez que in-
gresan en el interior celular (por pinocitosis o
endocitosis mediada por receptores, segn los ca-
sos), estas partculas se funden con los lisosomas,
producindose entonces la degradacin hidrolti-
ca de dicho material extracelular. Pero, adems de
este proceso heterofgico, existe tambin una au-
tofagia. En este caso, la vacuola digestiva se forma
entre el lisosoma y una parte del interior celular
(orgnulos alterados estructural y funcionalmen-
te). De esta forma, las protenas de dichos orgnu-
los son degradadas junto al resto de constituyen-
tes moleculares implicados. Est claro, sin embargo,
que la protelisis autofgica es fundamentalmen-
te inespecfica, puesto que no va dirigida a ninguna
protena en particular.
En la actualidad, se conocen ya algunos proce-
sos proteolticos especficos que pueden ayudar
a comprender de forma global el mecanismo del
control de la semivida de las protenas. El principal
de estos procesos est relacionado con un siste-
ma de degradacin denominado proteasoma al
que acceden determinadas protenas tras su mar-
caje por ubiquitinacin.Vale la pena resaltar en
este momento que este mecanismo de protelisis
especfica no se utiliza solamente para las prote-
nas funcionales que deben tener regulada su semi-
vida, sino tambin para las protenas con plega-
miento incorrecto para evitar sus efectos txicos
(ver apartado 4).
En resumen, la destruccin de las protenas en el
organismo humano se realiza por tres vas:
a) Las protenas exgenas (aportadas por la die-
ta) son destruidas en el tracto gastrointestinal.
b) Las protenas endgenas, sintetizadas en el
organismo y enviadas al exterior celular (protenas
plasmaticas, hormonas, etc.) son destruidas por los
lisosomas una vez captadas por endocitosis o pi-
nocitosis.
c) Las protenas endgenas que permanecen en
el interior celular se degradan fundamentalmente
por el proteasoma.
5.1. Proteasoma
El proteasoma es un complejo de gran tamao
(26S) formado por una gran cantidad de prote-
nas, muchas de ellas con actividad protesica. Est
compuesto por dos tipos de subunidades. Una de
ellas (20S) tiene una estructura de tnel o barril y
es la que posee la actividad proteoltica, que se po-
ne de manifiesto cuando las protenas a degradar
la atraviesan. Estas protenas son reconocidas por
el otro tipo de subunidad (subunidad reguladora,
19S) que se dispone a uno o a ambos extremos
de la subunidad cataltica (Figura 19). La degra-
dacin de protenas por el proteasoma origina la
205
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas
liberacin de aminocidos y pptidos pequeos. En
la mayor parte de los casos, estos peptidos son hi-
drolizados rpidamente por proteasas y peptidasas
celulares. En su conjunto, los aminocidos obteni-
dos pueden utilizarse entonces para la sntesis de
nuevos pptidos y protenas. Este proceso necesi-
ta un cierto gasto energtico, empleado en modifi-
car la estructura espacial de dichas protenas para
que puedan atravesar el canal proteoltico. Ello se
consigue porque las subunidades reguladoras tie-
nen tambin actividad ATPasa. Por otra parte, el re-
conocimiento de las protenas por las subunidades
reguladoras exige su ubiquitinacin previa.
5.2. Ubiquitinacin
La ubiquitina es un polipptido de 76 ami-
nocidos que debe ser unido de forma covalente a
las protenas para que puedan ser reconocidas en
el proteasoma. Para ello se necesitan tres tipos de
enzimas denominadas E1, E2 y E3 que facilitan la
unin de muchos restos de ubiquitina a la protena
que debe ser destruida, con gasto de ATP. Una vez
que las protenas poliubiquitinadas son reconoci-
das por el proteasoma, los restos de ubiquitina son
liberados y pueden volver a utilizarse para el mar-
caje de nuevas protenas (Figura 19).
5.3. Significado fisiolgico del
sistema ubiquitina-proteasoma
Existen numerosos procesos fisiolgicos que
utilizan este sistema para su regulacin. Se pueden
destacar los siguientes:
a) Ciclo celular. Para iniciar la sntesis del DNA,
las clulas necesitan el concurso de unas enzimas
conocidas por las siglas CdK (Cycling dependent
Kinase). Estas enzimas se encuentran normalmen-
te inactivadas por unas protenas especficas (CKI).
Para que el ciclo celular pueda ponerse en mar-
cha deben destruirse estas protenas CKI, lo que
se consigue tras su ubiquitinacin y degradacin
proteasmica.
b) Ayuno. Tanto en el ayuno como en los esta-
dos de desnutricin grave, traumatismos, caquexia
cancerosa, etc., se produce una intensa degrada-
cin de protenas musculares. Esto permite el fun-
cionamiento de la gluconeognesis en el hgado a
206
partir de los aminocidos liberados. De esta forma,
la glucosa sintetizada puede ser utilizada por el sis-
tema nervioso central. La degradacin de las pro-
tenas musculares se lleva a cabo fundamentalmen-
te en los proteasomas.
c) Presentacin de antgenos. La destruccin
proteasmica de protenas extraas permite obte-
ner pptidos de 8 o 10 aminocidos, que sern an-
clados posteriormente a la membrana para su re-
conocimiento por el sistema inmunitario.
d) Respuesta inflamatoria. Uno de los principa-
les mecanismos implicados en la respuesta infla-
matoria es la activacin del factor de transcripcin
NFB (Nuclear Factor -B lymphocyte), que origina
la sntesis especfica de multitud de protenas in-
flamatorias: citokinas, factores de crecimiento he-
matopoytico, molculas de adhesin, etc. En con-
diciones normales, el NFB est inhibido por una
protena especfica (IB). Tras ser activada la clu-
la por los mediadores de la inflamacin, la protena
IB es ubiquitinada y destruida por el proteasoma,
permitiendo as la sntesis de las protenas inflama-
torias ya descritas.
e) Destruccin de protenas plegadas incorrec-
tamente. De esta forma se evita que se produzcan
los agregados txicos ya considerados en el apar-
tado 4.
5.4. Regulacin del sistema
ubiquitina-proteasoma
Como se ha descrito anteriormente, las pro-
tenas que deben ser degradadas en el proteaso-
ma son etiquetadas por poliubiquitinacin, lo que
las hace reconocibles por la subunidad reguladora
del sistema proteoltico. De las tres enzimas utili-
zadas en la ubiquitinacin, la enzima E3 es, sin du-
da, la principal responsable del reconocimiento de
la protena que debe ser etiquetada. Existen nume-
rosas especies moleculares de estas enzimas E3, lo
que explica en principio la posibilidad de identifi-
cacin de muchas protenas diferentes para que se
degraden. Sin embargo, todava se sabe muy poco
acerca de los mecanismos implicados en este re-
conocimiento selectivo. En algunos casos, la enzima
E3 puede reconocer trozos especficos de la cade-
na peptdica de la protena que va a ser degradada.
Podra decirse que estas protenas llevan impresa
en su estructura la marca para su destruccin. s-
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
te podra ser el sistema para el reconocimiento de
las protenas mal plegadas, que exhibiran una se-
rie de aminocidos hidrofbicos en su superficie.
En otros casos se necesita que la protena a de-
gradar sea modificada, generalmente por fosforila-
cin.Tambin son posibles los mecanismos que im-
plican modificaciones en las propias enzimas E3 y
la utilizacin de protenas auxiliares para el reco-
nocimiento.
El reconocimiento selectivo de las protenas que
deben ser degradadas puede considerarse como
un proceso especfico de regulacin. Existen, ade-
ms, algunas situaciones en las que la regulacin
del sistema ubiquitina-proteasoma se realiza de
una manera general:
a) Desnutricin severa, ayuno o estrs catabli-
co. En estas circunstancias se produce una intensa
degradacin proteica muscular. Esto es as porque
aumenta la cantidad de las protenas que forman el
sistema degradativo.
b) Presentacin de antgenos. En este caso no
hay una respuesta de cantidad como en el caso
anterior, sino que hay un cambio cualitativo. Es
decir, que se sintetizan componentes del protea-
soma que tienen una especificidad distinta para la
hidrlisis proteica, formndose lo que podran lla-
marse inmunoproteasomas. De esta forma se
favorece que los pptidos originados tengan mayor
afinidad por los complejos de histocompatibilidad
de las clulas presentadoras y por los receptores
de las clulas T citotxicas.
5.5. Localizacin del sistema
ubiquitina-proteasoma
Aunque la localizacin principal del sistema ubi-
quitina-proteasoma es el citosol, tambin se en-
cuentra en otros territorios celulares, siendo espe-
cialmente interesante su localizacin en el retculo
endoplsmico. Su funcin biolgica parece estar re-
lacionada, sobre todo en este caso, con la destruc-
cin de protenas plegadas incorrectamente. Hay
que recordar que muchas protenas sintetizadas en
el retculo endoplsmico suelen ser protenas des-
tinadas a las membranas o a ser secretadas al exte-
rior celular. La degradacin de estas protenas, por
estar plegadas incorrectamente, formara parte de
lo que se podra denominar control de calidad,
proceso que se considerar ms adelante. Entre las
protenas sometidas a este control de calidad se
encuentra la hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa
(enzima clave en la regulacin de la biosntesis del
colesterol), la CFTR (Cystic Fibrosis Transmembra-
ne conductance Regulator: protena transmembra-
na que regula la conductancia y cuya alteracin es
la causa de la fibrosis qustica) y las protenas que
forman el complejo principal de histocompatibili-
dad de clase I.
5.6. Alteraciones patolgicas
relacionadas con el sistema
ubiquitina-proteasoma
Existen ya suficientes datos que apuntan a la im-
plicacin del mal funcionamiento del sistema ubi-
quitina-proteasoma en el origen o desarrollo de
diversas enfermedades. Entre ellas se pueden des-
tacar las siguientes:
a) Cncer. En un apartado anterior se ha he-
cho ya referencia al papel del sistema ubiquitina-
proteasoma en el control del ciclo celular. En este
contexto pueden incluirse no solamente las enzi-
mas CdK ya mencionadas, sino tambin muchos
factores de crecimiento, receptores y factores de
transcripcin (protenas oncognicas) y protenas
supresoras (antioncognicas) (ver Captulo 1.32).
Muchas de estas protenas deben degradarse por
el sistema proteasmico. Si el mal funcionamiento
de este sistema afectara a las protenas oncogni-
cas, se producira entonces el alargamiento de su
vida media, facilitando la proliferacin neoplsica.
Por otra parte, tambin puede estimularse la pro-
liferacin celular excesiva si el sistema funciona de
manera anormalmente elevada, ya que entonces se
podran destruir muy rpidamente protenas su-
presoras como la p53 o la p27.
b) Fibrosis qustica. Esta enfermedad se
produce como consecuencia de la alteracin de la
protena CFTR, ya citada, que afecta a la secrecin
de iones cloruro. A pesar de que existen numero-
ssimas mutaciones, que alteran de forma muy dis-
tinta a esta protena, la mayor parte de las veces
se produce una delecin en la fenilalanina en po-
sicin 508. Esta alteracin hace que la proteina se
pliegue incorrectamente en el retculo endopls-
mico, por lo que es degradada por el sistema ubi-
quitina-proteasoma y no puede alcanzar la mem-
brana celular.
207
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas
c) Enfermedades neurodegenerati-
vas. Como se ha considerado anteriormente (ver
apartado 4), las protenas plegadas incorrectamen-
te tienden a formar agregados txicos, siendo el
sistema nervioso central el tejido ms vulnerable.
Existen datos recientes que indican la presencia en
estos depsitos proteicos cerebrales de ubiquitina
y protenas procedentes de los complejos protea-
smicos. Ello sugiere que la toxicidad de las proto-
fibrillas podra haber afectado al sistema ubiquiti-
na-proteasoma, sistema que, de haber funcionado
correctamente, habra impedido la propia forma-
cin de las protofibrillas. Otra posibilidad sera
un funcionamiento escaso del sistema proteolti-
co debido a causas genticas o al envejecimiento.
En cualquier caso, la implicacin del sistema ubiqui-
tina-proteasoma en la etiopatogenia de las enfer-
medades neurodegenerativas est todava por es-
clarecer.
5.7. Otros sistemas proteolticos
Adems del sistema ubiquitina-proteasoma pa-
recen existir otros mecanismos para degradar
protenas potencialmente txicas. Entre estas pro-
teasas merece destacarse la conocida como insu-
linasa, insulisina o enzima degradadora de la insu-
lina (IDE: Insulin-Degradating Enzyme). Se trata de
una tiolmetalo-endopeptidasa, que acta a pH neu-
Figura 20. Control de calidad de la conformacin espacial de las protenas.
208
tro y que se encuentra en muchos tejidos y rga-
nos, incluyendo el hgado y el cerebro. Esta enzi-
ma no degrada solamente la insulina sino tambin
otros polipptidos hormonales. Pero, adems, pa-
rece responsable de la degradacin de pptidos ca-
paces de formar fibrillas amiloides, como el pp-
tido -amiloide inplicado en la formacin de las
placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer o
el pptido responsable de la formacin de la ami-
lina en las clulas pancreticas caractersticas de
la diabetes tipo 2.
6. Control de calidad
de la conformacin
espacial de las protenas
Como se ha destacado en los apartados 4 y 5, la
conformacin espacial de las protenas exige un ple-
gado correcto de las cadenas polipeptdicas. En caso
contrario, no slo se pierde la funcionalidad biol-
gica, sino que se originan agregados txicos. Es lgi-
co, por tanto, que las clulas dispongan de mecanis-
mos que aseguren dicha conformacin espacial. Este
control de calidad se basa en la existencia de cha-
peronas y enzimas auxiliares que faciliten el plega-
miento correcto, as como en el funcionamiento de
sistemas proteolticos que degraden las protenas
incorrectamente plegadas (sistema ubiquitina-pro-
teasoma) (Figura 20). Ambos ti-
pos de sistemas utilizan ATP, por lo
que en su conjunto suponen un
considerable gasto energtico pa-
ra la clula.
Es interesante resaltar que el
trmino control de calidad se
utiliz por primera vez, en el con-
texto al que se hace referencia,
para designar los sistemas opera-
tivos en el retculo endoplsmico.
En este territorio celular se sinte-
tizan protenas que deben ser en-
viadas a la membrana o a otras
clulas. Para evitar la exportacin
de protenas plegadas incorrec-
tamente o protenas oligomricas
mal ensambladas, el retculo endo-
plsmico dispone de protenas es-
pecializadas. Estas protenas tienen
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 21. Modelo simple de recambio proteico corporal.
capacidad para ayudar al plegamiento correcto de
las protenas o a su ensamblaje adecuado si son oli-
gomricas. Pero, adems, son capaces de retener
en el retculo endoplsmico a dichas protenas has-
ta que se consiga su conformacin espacial correc-
ta. Cuando esta conformacin no se consigue y el
tiempo de retencin se prolonga excesivamente,
las protenas son retrotranslocadas al espacio cito-
slico y se degradan por los proteasomas.
Aunque parece que el sistema proteoltico liga-
do al retculo endoplsmico se utiliza fundamen-
talmente para la degradacin de protenas plega-
das incorrectamente, existen datos suficientes para
pensar en otro tipo de funciones. Entre estas fun-
ciones estara la degradacin de enzimas regula-
doras, como es el caso de la hidroxi-metil-gluta-
ril-CoA reductasa. sta es una enzima clave en la
biosntesis del colesterol, se encuentra en la mem-
brana del retculo endoplsmico y es regulada en
parte por la velocidad de su degradacin que se
realiza por dicho sistema proteoltico.
7. Recambio proteico
7.1. Dinmica de las protenas
La sntesis y degradacin continua de las pro-
tenas corporales ocurre en todos los seres vi-
vos. A este proceso se le conoce con el nombre
de recambio o turnover proteico. En los hu-
manos se recambia diariamente el 1 y el
2% de las protenas corporales, principal-
mente la protena muscular. En todos los
tejidos donde existe un crecimiento r-
pido o una reordenacin o remodelado
de las estructuras hay una elevada tasa
de degradacin proteica; esto es lo que
ocurre, por ejemplo, en el tero duran-
te el embarazo o en el msculo esque-
ltico durante el ayuno. De los amino-
cidos liberados, el 75% son reutilizados
y el resto contribuye a la formacin de
urea. Como el exceso de aminocidos
provenientes de la dieta o de la degrada-
cin de otras protenas endgenas no se
almacena, los aminocidos que no se in-
corporan a las nuevas protenas son de-
gradados rpidamente.
Un adulto humano degrada diariamente alrede-
dor de 300 g de protena. Sin embargo, la ingesta
proteica es de tan slo unos 100 g, lo que signifi-
ca que aproximadamente 400 g de protena son hi-
drolizados hasta los aminocidos correspondien-
tes y 300 g son reutilizados para la biosntesis de
nuevas protenas; el resto de los aminocidos son
oxidados o, en parte, son convertidos hasta otros
productos de naturaleza no proteica tales como
nucletidos pricos y pirimidnicos, neurotrans-
misores tales como serotonina y tiramina y hor-
monas de naturaleza no peptdica (catecolaminas
y hormonas tiroideas). No obstante, como la can-
tidad de aminocidos consumida en estas ltimas
vas metablicas es relativamente pequea, a me-
nudo se ignoran en la evaluacin del recambio pro-
teico y del balance nitrogenado corporal.
La Figura 21 representa un modelo simple
del recambio proteico corporal enfatizando el in-
tercambio de aminocidos con las protenas cor-
porales a travs de los procesos de sntesis y de
degradacin proteica, y tambin la entrada y sali-
da de aminocidos por la dieta y la oxidacin. Los
aminocidos se incorporan al pool corporal a par-
tir de la digestin de las protenas de la dieta (I)
y de la degradacin de la protena corporal (D).
La eliminacin de los aminocidos del pool ocu-
rre por la sntesis de protena (S) o a travs de la
excrecin (E), va oxidacin con la excrecin con-
comitante de CO2 y nitrgeno en forma princi-
palmente de urea y amonio. En este esquema sim-
plificado, todas las protenas circulantes y tisulares
209
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas
se consideran de forma conjunta y, asimismo, el
pool de aminocidos libres se considera nico, ms
que como compartimentos individualizados por
clulas, tejidos, sangre, etc. Este modelo simple ha
sido muy til en el campo de la nutricin para de-
sarrollar mtodos de medida del intercambio de
aminocidos entre el pool de protenas y el de ami-
nocidos a nivel corporal.
Si la cantidad de aminocidos libres en el pool es
constante, la suma de los procesos que retiran ami-
nocidos (sntesis proteica y oxidacin) debe ser
igual a la suma de los procesos por los que los ami-
nocidos entran en el pool libre (degradacin pro-
teica e ingesta diettica de aminocidos).
S+E=D+I=Q
Q, la suma de la proporciones de entrada o sa-
lida de los aminocidos del pool, se denomina pro-
porcin o tasa de flujo, o tambin proporcin de
aparicin (Ra) o de desaparicin (Rd). En un adul-
to humano en situacin de equilibrio nitrogenado,
la ingesta de nitrgeno es igual a la excrecin, y la
sntesis proteica igual a la degradacin. En un indi-
viduo con balance nitrogenado positivo hay sntesis
neta de protenas (S > D), mientras que hay prdi-
da o degradacin neta de protenas cuando existe
un balance nitrogenado negativo (S < D).
La prdida de protena corporal puede ocurrir
por un descenso en la sntesis sin cambio en la de-
gradacin, un incremento en la degradacin sin
cambio en la sntesis proteica o por una aumen-
to o un descenso tanto de la sntesis como de la
degradacin, en los que la degradacin excede a la
sntesis. Por ejemplo, en los nios con desnutricin
proteico-energtica e infeccin se pierden prote-
nas corporales, pero tanto la sntesis como la de-
gradacin estn disminuidas. Asimismo, se puede
alcanzar un balance nitrogenado positivo por au-
mentos en la sntesis de protenas, disminucin de
la degradacin o por una sntesis que excede a la
degradacin. Por ejemplo, en los nios que se recu-
peran de un proceso de desnutricin, tanto la sn-
tesis como la degradacin proteica estn aumenta-
das, pero el aumento en la sntesis es mayor que la
degradacin.
La estimacin del balance nitrogenado corporal,
a travs de la medida del nitrgeno ingerido y del
excretado indica el cambio de protena neta cor-
poral, mientras que las medidas de la sntesis pro-
210
teica y de la degradacin dan informacin del me-
canismo por el que ocurren los cambios.
7.2. Mtodos de medida
del recambio proteico
Los mtodos utilizados para la medida de la sn-
tesis y degradacin proteica y de la oxidacin de
aminocidos se basan en tcnicas de incorporacin
de trazadores isotpicos. Los aminocidos marca-
dos con istopos radiactivos (14C, 3H) se han utili-
zado en experimentacin animal, mientras que en
los humanos se usan nicamente istopos estables
(15N, 13C, 2H). La medida en los tejidos o fluidos
biolgicos del istopo se lleva a cabo mediante es-
pectrofotometra de masas.
Para medir el recambio proteico corporal se in-
giere o infunde una solucin que contiene el ami-
nocido marcado y posteriormente se mide la des-
aparicin de la marca del pool de aminocidos en
un tejido o fluido concreto. Tambin se puede me-
dir la aparicin del aminocido marcado en una
protena concreta. As, la proporcin de sntesis y
oxidacin de un aminocido marcado con 13C pue-
de medirse por la aparicin de la marca en sangre
y la cantidad de 13CO2 espirado. Si el aminocido
tiene el N marcado se puede hacer un seguimien-
to del amonio y de la urea marcados.
La determinacin del recambio proteico pue-
de llevarse a cabo tambin mediante medida de
las diferencias arterio-venosas de un aminocido
marcado que es extrado por un tejido. Asimismo,
la determinacin de la tasa de sntesis proteica en
rganos individuales o tejidos se basa en la can-
tidad de aminocido marcado que aparece en la
protena de un tejido especfico en un tiempo con-
creto. El recambio especfico de una determinada
protena tambin puede medirse utilizando tcni-
cas similares.
Por otra parte, la degradacin proteica tambin
puede medirse, aunque usualmente es ms difcil,
porque la desaparicin de un aminocido marcado
de un tejido o de un fluido biolgico puede llevar
aparejada la incorporacin de ese mismo aminoci-
do a otro tejido. En algunos tejidos como el ms-
culo, el hecho de que en la degradacin aparezcan
algunos derivados de aminocidos como la 3-metil-
histidina, que se forma postraduccionalmente y no
se metaboliza, siendo excretado cuantitativamente
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

Tabla 5. RECAMBIO PROTEICO TISULAR EN EL ADULTO HUMANO

Tejido/rgano Contenido Peso Sntesis Sntesis Recambio

proteico corporal proteica proteica (%/da)
corporal (%) (g/da) (% peso
total (g) corporal)

Estmago 26 0,25 11 3,6 43

Intestino delgado 105 1 42 14 40
Hgado 263 2,5 53 18 20
Colon 63 0,6 6 2 9
Msculo cardiaco 53 0,5 3 1 5,2
Msculo esqueltico 4.200 40 84 18 2

Fuente: Ingenbleek y Young. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 1281-91 (modificado).

por orina, permite utilizarlo como biomarcador de
la degradacin proteica muscular.
7.3. Recambio proteico
y adaptacin
Las proporciones de sntesis y degradacin pro-
teica varan dependiendo de las condiciones am-
bientales intracelulares y extracelulares, que in-
cluyen la biodisponibilidad de nutrientes, as como
la interaccin con hormonas, citokinas, factores
de crecimiento y otras biomolculas. El recam-
bio proteico es un sistema muy ineficiente bajo el
punto de vista energtico. Sin embargo, la continua
sntesis y degradacin de las protenas permite a
los organismos adaptarse a cambios en el ambien-
te interno, remodelar sus tejidos durante el creci-
miento y la reparacin de rganos daados, y elimi-
nar protenas plegadas inadecuadamente, daadas
o mutadas. Alrededor del 30% de las protenas que
se sintetizan son defectuosas, por lo que el recam-
bio proteico es necesario para mantener una fun-
cionalidad adecuada.
Como se ha comentado anteriormente, se ne-
cesita mucha energa para la biosntesis proteica
(ver apartado 1.4 de este mismo Captulo). Las esti-
maciones del gasto energtico debido al recambio
proteico son del 15% del gasto energtico basal.
Sin embargo, dicho proceso confiere al organis-
mo ventajas sustanciales. As, a las protenas regu-
ladoras que tienen un recambio muy rpido, desde
algunos minutos, por ejemplo, la ornitina descar-
boxilasa implicada en la sntesis de poliaminas, has-
ta varias horas, por ejemplo, la hidroximetil-gluta-
ril-CoA reductasa, enzima reguladora clave en la
biosntesis del colesterol, les permite una adapta-
cin rpida en repuesta a las condiciones celulares
en un momento determinado.
En los tejidos, las elevadas tasas de recambio
proteico les permiten adaptarse a los cambios am-
bientales. As, el esfago, el estmago y el intestino
delgado tienen un recambio proteico elevado co-
mo consecuencia de su actividad secretora y del
rpido desplazamiento y muerte de las clulas de la
mucosa del tracto gastrointestinal. El hgado tiene
tambin una tasa de recambio relativamente eleva-
da que facilita su adaptacin a cambios tales como
las alteraciones en la ingesta de nutrientes. Por el
contrario, la sntesis proteica en el tejido muscu-
lar cardiaco y esqueltico es relativamente baja, en
comparacin con los tejidos anteriormente men-
cionados (Tabla 5).
El recambio proteico ms elevado ocurre en la
vida fetal y desciende progresivamente desde el re-
cin nacido hasta el adulto. Esto es debido no s-
lo a la mayor sntesis derivada del crecimiento, sino
tambin a la remodelacin tisular continuada, mu-
cho mayor en las etapas primeras de la vida. As, en
un nio prematuro, la sntesis proteica es dos veces
mayor que en un nio en edad preescolar y de tres
a cuatro veces mayor que en un adulto.
Por otra parte, en respuesta a diferentes situa-
ciones fisiolgicas como el embarazo, la lactancia,

211
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas
Figura 22. Efectos de la biodisponibilidad de aminocidos sobre la sntesis proteica.
la adolescencia, la vejez o el ejercicio, y patolgicas
como el trauma o la infeccin, las proporciones de
sntesis y degradacin tisular varan, lo que impli-
ca que los requerimientos nutricionales de prote-
nas tambin lo hacen. Las proporciones de recam-
bio proteico mayores ocurren en los sujetos con
trauma grave; en stos se observa una elevada de-
gradacin muscular asociada a una sntesis exacer-
bada de protenas de fase aguda, sintetizadas por
el hgado.
7.4. Regulacin
del recambio proteico
Adems de las condiciones fisiopatolgicas, la
biodisponibilidad de aminocidos, especialmente
de los esenciales, es un factor clave en la regula-
cin de la sntesis proteica. Los mecanismos mo-
leculares por los cuales los aminocidos regulan la
expresin gentica se tratan con detalle en el Ca-
ptulo 1.31.
Los aminocidos actan a travs de varias vas
de sealizacin que modulan la expresin gnica
a nivel de la fase de iniciacin de la traduccin. La
protena kinasa del factor eIF-2, la kinasa-2 de con-
212
trol general no-desrepresora (GCN2) y la pro-
tena kinasa dana de la rapamicina de mamferos
(mTOR) son las principales enzimas reguladoras de
la traduccin descubiertas hasta ahora. La fosforila-
cin de la subunidad del factor eIF-2 por la kina-
sa de eIF-2 supone un mecanismo fundamental pa-
ra inhibir la sntesis proteica. Asimismo, la GCN2,
que es una kinasa que tambin fosforila dicha subu-
nidad, se activa en respuesta a la ausencia de ami-
nocidos en la dieta, limitacin de purinas disponi-
bles por la clula o dao al DNA.
La disponibilidad de aminocidos regula la activi-
dad de otros factores como el eIF-2B y el ensambla-
je del eIF-4F, as como la fosforilacin de la protena
S6 de los ribosomas. Todo ello determina la activa-
cin o inhibicin de la sntesis proteica. Sin embargo,
no todas las protenas se afectan por igual; en parti-
cular, las protenas codificadas por mRNA que con-
tienen motivos constituidos por oligopirimidinas en
el extremo 5 (TOP) son las reguladas mayoritaria-
mente. Estos mRNA codifican protenas implicadas
en la traduccin, como los factores eIF-1 y eIF-2. As,
la privacin de aminocidos no slo reprime direc-
tamente la traduccin global de los mRNA, sino que
da lugar a una menor capacidad para la sntesis pro-
teica. La Figura 22 esquematiza los efectos de la
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

Tabla 6. ABREVIATURAS Y NOMENCLATURA DE DIFERENTES BIOMOLCULAS

Y COMPLEJOS PROTEICOS MENCIONADOS EN ESTE CAPTULO

Siglas Significado

ARF Factor de ribosilacin de ADP

CFRT Transportador regulador de la conductancia alterado en la fibrosis qustica
eEF Factor de elongacin de la cadena polipeptdica
eIF Factor de iniciacin de la traduccin
Dol-P-P Dolicol pirofosfato
GAPs Protenas asociadas a GTP activadoras de las Ran
GCN2 Kinasa 2 de control general no desrepresora
GEFs Factores de intercambio de nucletidos de la guanina
Met-RNAi Metionil-tRNA de unin al codn de iniciacin
MPP Peptidasa procesadora de protenas de la matriz mitocondrial
mRNA RNA mensajero
NES Seal de exportacin nuclear
NFB Factor de transcripcin nuclear B
NLS Seal de localizacin nuclear
NPC Complejo proteico de los poros nucleares
NSF Factor sensible a N-etil-maleimida
PKR Protena kinasa R
PTSs Secuencias diana de la matriz peroxisomal
RF Factor de liberacin de la cadena polipeptdica
rRNA RNA ribosmico
SNAP Protena de unin a NSF
SNARE Receptor de SNAP
SRP Partcula de reconocimiento de seales
SRP-R Receptor de SRP
TIM Complejo de translocacin de la membrana interna mitocondrial
TOM Complejo de translocacin de la membrana externa mitocondrial
TOP Motivo de oligopirimidina en el extremo 5 de los mRNA
tRNA RNA de transferencia
t-SNARE Diana de SNARE
v-SNARE SNARE vesicular

disponibilidad de aminocidos en la regulacin de la celular de protenas, as como en el plegamiento y

sntesis de protenas. en la degradacin proteica, en la Tabla 6 se mues-
Debido a la complejidad en la nomenclatura de tra un listado de todas aquellas molculas o com-
muchas de las biomolculas y complejos proteicos plejos moleculares importantes nombrados con si-
que participan en la traduccin y en el trfico intra- glas cuyo significado es menos intuitivo.

213
Captulo 1.6. Sntesis, degradacin y recambio de las protenas

8. Resumen
Los tejidos pueden responder a las demandas
ambientales alterando las proporciones de snte-
sis y degradacin proteica, as como cambiando
el espectro de protenas individuales sintetizadas,
adaptndose a circunstancias con demandas es-
peciales, como el crecimiento y el desarrollo, el
embarazo, la lactancia y la enfermedad.
La biosntesis de protenas se realiza de acuerdo
con la informacin gentica contenida en el DNA
a travs de la formacin de RNA mensajeros. El
acoplamiento de estos RNA con los ribosomas
mediante el concurso de numerosas molculas
auxiliares y un considerable gasto de energa
permite la sntesis de protenas con la secuencia
codificada en los genes correspondientes.
posterior en un complejo proteico denominado
proteasoma. Este sistema se utiliza tambin para
destruir protenas incorrectamente plegadas,
previniendo as sus acciones txicas.
El recambio proteico es especialmente im-
portante en los tejidos de rpido crecimiento o
remodelacin. Por otra parte, la velocidad y el
sentido de este recambio pueden verse alterados
por circunstancias ambientales (desnutricin
proteica, ayuno, traumatismos, etc.). De ah la
importancia de poder medir este recambio y
conocer su regulacin, especialmente por las
condiciones nutricionales.

Muchas de las protenas sintetizadas por los

ribosomas deben alcanzar diversas localizaciones
celulares, lo que exige mecanismos adicionales
especficos y que son de gran trascendencia
fisiolgica. Especialmente interesantes son los
aspectos moleculares del trfico celular de las
protenas elaboradas en el retculo endoplsmico
con destino a la membrana o a la secrecin
exterior.

La estructura espacial de las protenas est

condicionada nicamente por su secuencia,
que est codificada en el material gentico.
No obstante, para adquirir correctamente
esta conformacin espacial, muchas protenas
necesitan el concurso de protenas auxiliares, las
ms importantes de las cuales son las chaperonas
o chaperoninas. Cuando las protenas, a pesar de
la colaboracin de estas protenas auxiliares, no
alcanzan el plegamiento correcto, pierden sus
caractersticas funcionales fisiolgicas. Adems,
en muchos casos pueden agregarse entre s
formando compuestos con una importante
toxicidad celular.

La semivida biolgica de las protenas depende

de sus funciones y puede variar desde algunos
minutos a varios aos. Por tanto, adems de la
regulacin de su biosntesis existe un control
del ritmo de su degradacin. El principal sistema
empleado para regular la destruccin especfica
de protenas es su marcaje con una protena
llamada ubiquitina y su destruccin hidroltica

214
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

9. Bibliografa
Medina JM, Snchez de Medina F, Vargas AM. Bioqumica, 2 ed.
Sntesis. Madrid, 2003.
Manual bsico de Bioqumica que incluye varios captulos de-
dicados a la traduccin, el destino celular de las protenas y su
degradacin.

Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. Harpers Illustrated

Biochemistry, 26th ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New
York, 2003.
Libro muy completo y muy actualizado, que relaciona la bioqumi-
ca humana con las alteraciones patolgicas y la medicina molecular.
Los captulos correspondientes a la sntesis y destino celular de las
protenas son resumidos a la vez que actualizados.

Stipanuk MH. Biochemical and Physiological Aspects of Human

Mathews CK, Van Holde KE, Ahern KG. Bioqumica, 3 ed. Ad-
dison Wesley. Madrid, 2002.
Libro de Bioqumica general con excelentes ilustraciones e impli-
caciones clnicas de los procesos bioqumicos que incluye biblio-
grafa seleccionada para cada captulo.
McKee T, McKee JR. Bioqumica. La base molecular de la vida,
3 ed. McGraw-Hill Interamericana, 2003.
Libro de Bioqumica fcil de leer y de aspecto actual con nu-
merosas ilustraciones, muchas de ellas tridimensionales y a todo
color. Cada captulo incluye un resumen, lecturas recomendadas,
palabras clave y preguntas de revisin.
Nutrition. WB Saunders Company. Philadelphia, New York,
2000.
Tratado multiautor que estudia con detalle la estructura y propie-
dades de los nutrientes, as como su digestin, absorcin y meta-
bolismo, y algunos aspectos concretos de las relaciones entre dieta
y enfermedad. El captulo dedicado a la dinmica de las protenas
tiene un enfoque nutricional excelente.
Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL. Bioqumica, 5 ed. Revert. Bar-
celona, 2003.
Otro texto clsico de Bioqumica especialmente destacable por la
claridad expositiva y la amenidad de su lectura.

10. Enlaces web

www.emc.maricopa.edu/faculty/farabee/ BIOBK/BioBookPROTSYn.html
www.indstate.edu/thcme/mwking/protein-synthesis.html
www.eurekascience.com/ICanDoThat/protein_syn.htm
www.biochem.emory.edu/protdeg/home.html
www.degussa-health-nutrition.com/degussa/ html/e/health/eng/kh/p5.htm
www.mc.uky.edu/biochemistry/courses/bch812/2003/ lectures/23_Amino_acid_degradation_S.pdf
www.arclab.org/medlineupdates/abstract_12031893.html
www.chem.uwec.edu/Chem454_S03/Pages/ Overheads/C454_lect10_view.pdf

215
1.7. Regulacin de la expresin gnica
en organismos eucariotas

Luis Fontana Gallego Mara Jos Sez Lara

 Captulo 1.7.

Regulacin de la expresin gnica en

organismos eucariotas

1. Introduccin

2. Organizacin gnica en organismos eucariotas

3. Elementos que forman un promotor

4. Tipos de factores de transcripcin

4.1. TF basales y proximales
4.2. TF distales

5. Estructura de los TF
5.1. Dominio de unin al DNA
5.1.1. Motivo hlice-giro-hlice (HTH)
5.1.2. Motivo homeodominio
5.1.3. Motivo cremallera de leucina (bZIP)
5.1.4. Motivo hlice-lazo-hlice (HLH)
5.1.5. Motivo hlice-lazo-hlice-cremallera de leucina (bHLH-ZIP)
5.1.6. Motivo dedo de zinc
5.2. Dominio transactivador

6. Cofactores

7. Mecanismos de accin de los TF activadores

7.1. Remodelado de la cromatina por modificacin covalente
7.2. Remodelado de la cromatina por gasto de ATP

8. Mecanismos de accin de los TF represores

9. Regulacin de la transcripcin de genes de clase II

con otras modalidades de promotor
 10. Regulacin de la transcripcin de los genes de clases I y III

11. Otros puntos de regulacin de la expresin gnica

11.1. Control postranscripcional de la expresin gnica
11.1.1. Eliminacin diferencial de intrones
11.1.2. Eleccin del sitio de poliadenilacin
11.1.3. Edicin del mRNA
11.2. Control pretraduccional de la expresin gnica: estabilidad del mRNA
11.3. Control traduccional de la expresin gnica: control por bloqueo
11.4. Control postraduccional
11.5. Control de la degradacin de protenas

12. Resumen

13. Bibliografa

14. Enlaces web

Objetivos

n Conocer que en organismos eucariotas todos los procesos que forman la ruta de expresin
gnica estn sujetos a regulacin, y que de todos ellos el principal punto de control es la
transcripcin.
n Comprender que en eucariotas la transcripcin se controla mediante la intervencin de
secuencias de DNA y protenas, ambas de tipo regulador.
n Conocer los distintos tipos de secuencias reguladoras del DNA.
n Entender por qu el papel de los factores de transcripcin es crucial para la regulacin del
proceso de transcripcin.
n Saber qu tipos de factores de transcripcin existen, cmo actan y cul es su estructura
general.
n Distinguir que existen genes que se expresan siempre y genes que se expresan slo en momentos
determinados, y comprender que ello depende del tipo de secuencias reguladoras de DNA que
poseen y, en consecuencia, del tipo de factores de transcripcin que pueden unir.
n Saber que los factores de transcripcin eucariotas suelen ser activadores, pero que tambin
existen otros represores.
n Conocer otros niveles de regulacin de la expresin gnica distintos de la transcripcin.
1. Introduccin

E
n los organismos eucariotas, la concentracin de una protena celular viene
dada por el equilibrio de una serie procesos que aparecen resumidos en la
Figura 1:
La transcripcin, es decir, la sntesis de una molcula de RNA mensajero
(mRNA) inmaduro, tambin denominado transcrito primario, a partir de un gen.
El procesamiento del transcrito primario, esto es, de la introduccin de una
serie de modificaciones postranscripcionales (introduccin de una caperuza de gua-
nina en el extremo 5 y de una cola de poliadeninas en el extremo 3 y eliminacin
de los intrones), de modo que se obtiene un mRNA maduro.
La degradacin del mRNA.
La traduccin o sntesis de una protena inmadura a partir del mRNA.
La maduracin de la protena mediante la introduccin de modificaciones pos-
traduccionales (como hidroxilaciones, glucosilaciones, acilaciones, fosforilaciones,
introduccin de puentes disulfuro, etc.).
La degradacin de la protena.
Y, en ltimo lugar, el direccionamiento y transporte de la misma hasta su des-
tino final.
Todos los procesos mencionados se encuentran sometidos a control o regulacin
en la clula. Sin embargo, al igual que en cualquier ruta metablica, y en definitiva
sta es la ruta de la expresin de los genes, el principal punto de control se ejerce
al principio de la va. Es decir, el principal punto de regulacin recae en el proceso
de transcripcin y, ms especficamente, en la fase de inicio de la transcripcin.
Este Captulo tiene como objetivo general el estudio de los mecanismos de con-
trol de la expresin gnica en los organismos eucariotas. Se dedica una atencin
especial a la regulacin de la fase de inicio de la transcripcin por ser el punto de
control ms importante. Como se ver, en el control del inicio de la transcripcin
intervienen regiones del DNA reguladoras a las que se une la maquinaria trans-
cripcional. Esta maquinaria est formada por la RNA polimerasa, la enzima encar-
gada de sintetizar el RNA, y unas protenas reguladoras denominadas factores de
transcripcin. Estos factores son esenciales porque ayudan a la RNA polimerasa a
encontrar el sitio de inicio de la transcripcin. Dependiendo del tipo de factores
de transcripcin que se unan, se producir la activacin o represin del gen, si bien
lo ms usual en eucariotas son las activaciones.

221
Captulo 1.7. Regulacin de la expresin gnica en...
Figura 1. Procesos que forman la ruta de la expresin gnica en organismos eucariotas.
El Captulo comienza describiendo cmo se or-
ganizan los genes eucariotas, haciendo especial hin-
capi en los genes de clase II por ser los ms abun-
dantes y los que codifican polipptidos. Se estudian,
asimismo, las secuencias de DNA que intervienen
en la regulacin de la transcripcin de estos genes.
Sigue la descripcin de unas protenas esenciales en
la regulacin gnica eucariota, los factores de trans-
cripcin, clasificndose de acuerdo con las secuen-
cias reguladoras a las que se unen. A continuacin,
se estudian la estructura y los mecanismos de ac-
cin de los factores de transcripcin y, ms adelante,
se trata de forma breve la regulacin de la transcrip-
cin de los genes de clases I y III. Por ltimo, se dedi-
ca tambin atencin a otros puntos de regulacin de
la expresin gnica distintos de la transcripcin.
222
2. Organizacin gnica
en organismos eucariotas
Para conocer cmo tiene lugar la regulacin de la
transcripcin en eucariotas, conviene recordar cmo
se organizan sus genes. Se distinguen tres tipos de ge-
nes en los organismos eucariotas: de clases I, II y III,
segn su transcripcin d lugar, fundamentalmente, a
rRNA (RNA ribosmico), mRNA (RNA mensajero)
o tRNA (RNA de transferencia), respectivamente. Es-
te Captulo se centra en la regulacin de la expresin
de los genes de clase II, que son los ms abundantes.
En todo gen de clase II se distinguen dos par-
tes diferenciadas (Figura 2). La parte estructural
es codificante, tiene mensaje gentico, y es la que
dar lugar al mRNA. Corriente arriba de la parte

Figura 2. Organizacin de los genes eucariotas de clase II.
Figura 3. Elemento basal del promotor. N: un nucletido cualquiera; Y: un nucletido pirimidnico cualquiera; Inr: secuencia
iniciadora.
estructural, esto es, ms hacia el extremo 5, se si-
ta la parte reguladora o promotor. Esta ltima no
es codificante, es decir, no contiene mensaje gen-
tico, pero es la regin del gen encargada de regular
el inicio de la transcripcin del mismo. Los promo-
tores de los genes reciben tambin la denominacin
de factores que actan en cis (o, simplemente, fac-
tores cis), para dar a entender que se encuentran si-
tuados en la misma molcula de DNA cuya trans-
cripcin controlan.
La RNA polimerasa II eucariota (RNA Pol II), en-
zima que se encarga de la transcripcin de esta clase
de genes, no es capaz de reconocer el sitio de inicio
de la transcripcin (el primer nucletido a transcri-
bir, que se representa como +1) si previamente no
se han unido al promotor unas protenas auxiliares
que reciben la denominacin genrica de factores
de transcripcin. A cada promotor se une un
nmero variable de factores de transcripcin. Pue-
den definirse como todas aquellas protenas necesa-
rias para el inicio de la transcripcin y que no for-
man parte de la RNA polimerasa. El papel que estos
L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara
factores tienen en la regulacin de la transcripcin
es crucial, pues sobre ellos recae la responsabilidad
de que la RNA Pol II reconozca al promotor. Los
factores de transcripcin se denominan tambin fac-
tores que actan en trans (o, simplemente, factores
trans) para dar a entender que, como protenas que
son, proceden a su vez de la expresin de otros ge-
nes, de otras molculas de DNA, las cuales se en-
cuentran situadas en posiciones distintas del gen cu-
ya transcripcin regulan.
3. Elementos que
forman un promotor
Un promotor de clase II puede estar formado
hasta por tres tipos distintos de elementos o regio-
nes reguladoras: basal, proximal y distal.
La funcin del elemento basal (Figura 3)
es la de definir el punto de inicio de la transcrip-
cin, es decir, el nucletido +1. Este elemento est
223
Captulo 1.7. Regulacin de la expresin gnica en...
Figura 4. Elemento proximal del promotor. Inr: secuencia iniciadora.
Figura 5. Elemento distal del promotor. Inr: secuencia iniciadora.
constituido por unas secuencias que son esenciales
para que comience la transcripcin, entre las cuales
las ms frecuentes son la secuencia iniciadora (Inr)
y la caja TATA. Inr se sita entre las posiciones -3 a
+5 del gen, su secuencia consenso es NYYANT/A
YY (donde N es cualquier nucletido e Y un nucle-
tido de pirimidina), e incluye el punto de inicio de la
transcripcin (+1), que en la mayora de los casos es
un nucletido de adenina. Corriente arriba de Inr se
sita la caja TATA o caja de Hogness. sta se denomi-
na as porque su secuencia consenso es TATANAA
(donde N es cualquier nucletido), y suele situarse
en torno a las posiciones -15 a -25 del gen.
En la mayora de los casos, la presencia ni-
camente del elemento basal no es suficiente
para que d comienzo la transcripcin gnica. Es
necesaria, adems, la presencia de un elemento
proximal (Figura 4). ste se sita corriente
arriba del elemento basal, y se denomina proximal
porque se sita cerca del elemento basal. Se suele
extender entre las posiciones -30 a -200 del pro-
motor. Su funcin es la de definir la frecuencia con
224
la que va a iniciarse el proceso de transcripcin
y tambin est constituido por secuencias tpicas.
Las ms frecuentes son las secuencias CAAT y las
secuencias GC. Estas ltimas se caracterizan por
que en ellas abundan los nucletidos de guanina
y citosina. Adems, suelen encontrarse en copias
mltiples y a ambos lados de la secuencia CAAT, e
incluso en cualquier orientacin.
Algunos genes estn sometidos a una regulacin
ms compleja, que recae sobre los elementos
distales (Figura 5). Estos elementos reciben otras
denominaciones, como la de elementos de respuesta.
El trmino distal indica que se sitan en posiciones
muy alejadas del punto de inicio de la transcripcin,
incluso a miles de pares de bases. Otras de sus
caractersticas es que pueden encontrarse corriente
arriba o abajo de dicho punto, as como en cualquier
orientacin. Se distinguen dos modalidades:
a) Los potenciadores (tambin llamados
intensificadores, activadores, estimuladores o ampli-
ficadores). Se trata de secuencias de DNA que
aumentan la velocidad de inicio de la transcripcin.

b) Los silenciadores (o inhibidores). Son
secuencias de DNA que disminuyen la velocidad
de inicio de la transcripcin.
El concepto de promotor es flexible. La visin
ms moderna considera promotor el conjunto de
todas las secuencias reguladoras de un gen (basa-
les, proximales y distales). No obstante, en muchos
textos y publicaciones se considera promotor slo
a aquellas secuencias reguladoras que se encuen-
tran cercanas (basal y proximal) al sitio de inicio
de la transcripcin aunque en la regulacin del gen
intervengan otras secuencias ms alejadas, como
los potenciadores.
4. Tipos de factores
de transcripcin
Los factores de transcripcin (TF) se pueden
clasificar de diversas maneras. Una primera posibi-
lidad es la de dividirlos en activadores y represores
segn el efecto que tengan sobre la transcripcin
gnica. Hay que destacar que en organismos euca-
riotas se funciona fundamentalmente mediante la
activacin de genes. Por tanto, la mayora de los TF
son activadores. Sin embargo, cada vez se descu-
bren ms TF represores.
Segn el tipo de elemento en el promotor al
que se unen, los TF se pueden clasificar en:
a) Basales o generales.
b) Proximales o corriente arriba.
c) Distales o inducibles.
4.1. TF basales y proximales
Los TF basales o generales son los que se unen
al elemento basal del promotor. Por ello, actan de
mediadores para que se una la RNA Pol II y activan
la enzima para que comience a sintetizar el RNA. En
definitiva, promueven la formacin de un complejo
multimolecular formado por el elemento basal del
promotor, la RNA Pol II y ellos mismos. Son prote-
nas muy conservadas a lo largo de la evolucin y la
mayora suele estar formada por distintas subunida-
des proteicas. Reciben un nombre que viene dado
por las siglas TF (del ingls Transcription Factor), un
nmero romano (I, II y III, segn la clase de genes de
que se trate) y una letra.
L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara
Hoy da, se aceptan dos modelos distintos para
tratar de explicar cmo estos TF generales se unen
al elemento basal. El primer modelo es el llamado
ordenado, secuencial o escalonado. Se denomina
as porque, tal como se ha demostrado in vitro,
los TF generales se unen siguiendo un orden muy
especfico, que sera el siguiente (Figura 6):
1. El primer factor que se une es TFIID, el cual
est formado por dos tipos diferentes de subuni-
dades: la protena de unin a la caja TATA (TBP),
y los factores asociados a TBP (TAF). Una vez for-
mado por asociacin entre TBP y los TAF, el TFIID
se une a la secuencia TATA del DNA en el surco
menor. En realidad, se trata del nico factor que
posee especificidad por una secuencia de DNA.
2. A continuacin, se unen TFIIA y TFIIB, en ese
orden.
3. Seguidamente, otro factor llamado TFIIF se
une a la RNA polimerasa II (RNA Pol II), y el com-
plejo formado se une al elemento basal donde ya
estn situados TFIID, TFIIA y TFIIB.
4. Por ltimo, sigue la unin de los factores
TFIIE, TFIIJ y TFIIH. Este ltimo factor destaca
porque posee diversas actividades enzimticas
(quinasa, helicasa y reparadora del DNA). Tras su
unin, TFIIH utiliza su actividad quinasa y fosforila
a la RNA Pol II. Ello desencadena un fenmeno
conocido como vaciado del promotor, que con-
siste en que varios de los TF generales anterior-
mente mencionados se desunen. Este fenmeno,
adems, marca la transicin entre las fases de inicio
y elongacin de la transcripcin.
El segundo modelo aceptado es el de la holoenzi-
ma. De acuerdo con este modelo, algunos de los TF
generales mencionados (TFIIF, TFIIB, TFIIE y TFIIH)
se iran uniendo a la RNA Pol II de forma que se
constituira una holoenzima (Figura 7), la cual, a su
vez, se unira al elemento basal, al que previamente
ya se habra unido TFIID.
En realidad, no se sabe cmo ocurre el proceso
in vivo, aunque se piensa que debe ser a travs de
una combinacin de ambos modelos. En cualquier
caso, el resultado es el mismo, la formacin de un
complejo de iniciacin (Figura 6).
Los TF proximales o corriente arriba son los
que se unen al elemento proximal del promotor, de
forma que aumentan la eficiencia de formacin del
complejo de inicio. Como ejemplos pueden citarse
los factores CTF y Sp-1, que se unen a las secuen-
cias CAAT y GC, respectivamente (Figura 8).
225
Captulo 1.7. Regulacin de la expresin gnica en...

Figura 6. Ensamblado de los factores de transcripcin generales segn el modelo ordenado o escalonado. TF: factor de
transcripcin; TBP: protena de unin a la caja TATA; TAF: factores asociados a TBP; RNA Pol II: RNA polimerasa II.

226

Figura 7. Ensamblado de los factores de transcripcin generales segn el modelo de la holoenzima. TF: factor de transcripcin;
RNA Pol II: RNA polimerasa II.
Figura 8. Factores de transcripcin proximales o corriente arriba. Se muestran algunos de estos TF como Sp1 y CTF.
Los promotores que slo contienen elementos
reconocidos por factores de transcripcin basales
y proximales controlan los denominados genes
constitutivos, caseros o domsticos. Estos
genes son los que se expresan de forma constante
a lo largo del ciclo celular y, adems, en todas las
clulas del organismo. Se trata de genes cuyos pro-
ductos son indispensables para la clula.
4.2. TF distales
Los TF distales o inducibles son los que se unen
a los elementos distales del promotor. Cabe pre-
guntarse cmo es posible que estos TF regulen la
transcripcin gnica unindose al promotor en
L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara
zonas tan alejadas del punto de inicio. La expli-
cacin radica en la flexibilidad de la molcula de
DNA, la cual puede plegarse de la forma esquema-
tizada en la Figura 9, de tal modo que se permite
el acercamiento e interaccin de los tres tipos de
TF entre s y con la propia RNA Pol II.
Los TF inducibles se sintetizan o activan en
momentos determinados de la vida de la clula y
en tejidos especficos. Debido a ello, la expresin de
los genes cuya transcripcin controlan est regulada
en tiempo y espacio. A estos genes se les denomi-
na inducibles, regulables o de expresin
diferencial. Son genes que se expresan muy
activamente en unas ocasiones y no se expresan en
absoluto en otras. Por consiguiente, a diferencia de
los TF generales y proximales, los TF inducibles no
227
Captulo 1.7. Regulacin de la expresin gnica en...
Figura 9. Factores de transcripcin distales. La interaccin entre todos los
factores de transcripcin y la RNA Pol II se produce gracias a la flexibilidad del a esteroles. La forma inactiva de
DNA. RNA Pol II: RNA polimerasa II.
son sintetizados por todos los tipos celulares del
organismo ni de forma constante a lo largo del ciclo
celular. Estos TF son producidos en respuesta a las
seales que le llegan a la clula (hormonas, frmacos
y nutrientes, entre otras) y son los responsables de
la especificidad de tejido, esto es, de que una clula
nerviosa sea diferente de una clula heptica aun
teniendo ambas el mismo genoma.
La actividad de los TF inducibles puede regular-
se de diversas maneras:
Un TF es especfico de tejido porque nica-
mente es producido por un tipo particular de clu-
la. Es lo que ocurre con las protenas homeodomi-
nio, que se encargan de controlar el desarrollo de
los organismos.
Un TF presente en la clula en forma inactiva
puede activarse mediante la introduccin de alguna
modificacin covalente (como una fosforilacin).
La modificacin puede volverlo activo porque hace
que el factor cambie de conformacin de modo
que entonces s puede translocar al ncleo celular
y unirse a su secuencia en el DNA. Como ejem-
plo de este tipo de activacin por fosforilacin se
puede citar el factor CREB, o protena de unin al
elemento de respuesta al cAMP (ver Captulo 1.5,
Figura 16). Otras modificaciones covalentes son la
acetilacin, metilacin, desfosforilacin, etc.
228
Un TF dimrico puede tener
parejas (subunidades) alternativas.
Una subunidad puede volverlo
inactivo, mientras que la sntesis
de la subunidad activa puede
desplazar la inactiva. Un ejem-
plo lo constituyen las protenas
MyoD/Id.
Un TF puede ser sintetizado
como precursor inactivo que se
encuentra anclado a alguna de las
membranas de la clula, como el
retculo endoplsmico o la mem-
brana nuclear. La escisin proteo-
ltica liberara la forma activa que,
a continuacin, se podra despla-
zar al ncleo celular.
Como ejemplo se puede citar
el factor SREBP, o protena de
unin al elemento de respuesta
este factor se encuentra embe-
bida en el retculo endoplsmico
(RE) gracias a dos segmentos transmembrana
separados entre s por un bucle o lazo corto
(Figura 10). Los extremos amino y carboxilo
terminales se sitan en el citosol, mientras que el
bucle est en el lumen del RE.
El extremo amino terminal contiene un domi-
nio de unin al DNA (se trata de una hlice-lazo-
hlice-cremallera de leucina) (ver apartado 5.1.5),
un dominio transactivador (ver apartado 5.2), un
dominio para la dimerizacin (ver apartado 5) y
seales para la localizacin nuclear. El extremo
carboxilo terminal es tambin importante pues
permite interaccionar con protenas que van a
intervenir en la activacin del factor. En el RE, el
extremo carboxilo de SREBP se encuentra inte-
raccionando con el extremo carboxilo de otra
protena denominada SCAP o protena activadora
del corte de SREBP. El extremo amino terminal
de SCAP forma ocho segmentos transmembrana
y acta como un sensor de la concentracin de
esteroles. As, cuando la concentracin intracelular
de colesterol disminuya, ello ser detectado por
SCAP y se producir la translocacin de todo el
complejo (SREBP-SCAP) al aparato de Golgi.
All interviene una sern proteasa llamada S1P
(proteasa de sitio 1) que cortar el lazo intralumi-
nal de SREBP, de modo que este ltimo quedar

Figura 10. Estructura y activacin de la protena de unin
al elemento de respuesta a esteroles (SREBP). SCAP: protena
activadora del corte de SREBP; S1P: proteasa de sitio 1. S2P:
proteasa de sitio 2. SRE-1: elemento de respuesta a esteroles.
escindido en dos mitades, las cuales seguirn ancla-
das al aparato de Golgi. Despus del primer corte
acta una metaloproteasa llamada S2P (proteasa
de sitio 2), que corta dentro del segmento trans-
membrana de la mitad aminoterminal de SREBP.
Este segundo corte no tiene lugar si no se produce
el primero. El resultado final es la activacin del
factor de transcripcin. La seal de localizacin
nuclear queda expuesta y gua la forma activa de
SREBP al ncleo, donde la hlice-lazo-hlice-cre-
mallera de leucina se unir al elemento de res-
puesta a esteroles.
Entre los genes cuya transcripcin se ve acti-
vada por SREBP pueden citarse genes que parti-
cipan en: la biosntesis de colesterol (HMG-CoA
sintasa y HMG-CoA reductasa), la captacin de
lipoprotenas de baja densidad (receptor de LDL),
la sntesis de cidos grasos (cido graso sintasa y
desaturasas), y la sntesis de triacilglicridos y el
metabolismo de la glucosa.
Un TF puede activarse por la unin de un
ligando. En esta modalidad de activacin se inclu-
L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara
yen los denominados receptores intracelulares
(receptores de hormonas esterodicas, hormonas
tiroideas, cido retinoico, calcitriol y receptores
activados por proliferadores de peroxisomas o
PPAR) (ver Captulo 1.31).
Estos receptores estn relacionados estructural-
mente y constituyen la superfamilia de receptores
intracelulares. Todas las molculas que constituyen
los ligandos de estos receptores se caracterizan
por ser hidrofbicas, de manera que pueden
difundir directamente a travs de la membrana
plasmtica de la clula. Una vez dentro, el ligando
se une al receptor, el cual se activar y regular la
transcripcin de genes especficos.
Los receptores intracelulares son protenas
que presentan, por tanto, una dualidad: por un
lado, son receptores puesto que unen ligandos;
por otro, son factores de transcripcin inducibles.
En la estructura de los receptores intracelulares
se distinguen varios dominios (ver Figura 14 del
Captulo 1.5). En el extremo amino terminal se
localiza el dominio transactivador (ver apartado
5.2). A continuacin, siguen el dominio de unin
al DNA, que suele formar dos dedos de zinc (ver
apartado 5.1.6), una regin que acta de bisagra,
y, finalmente, el dominio de unin del ligando en
el extremo carboxilo terminal.
Los receptores intracelulares pueden encon-
trarse en el citoplasma o en el ncleo de la clula.
En el caso de los receptores que se localizan en
el citoplasma (como el receptor del cortisol), la
unin del ligando a su dominio correspondiente
produce un cambio conformacional gracias a la
regin bisagra. Ese cambio de conformacin le
permite translocar al ncleo y unirse a su ele-
mento de respuesta, puesto que los dominios de
localizacin nuclear y de unin al DNA quedan
ahora expuestos.
Los receptores nucleares (como el de retinoi-
des), en cambio, ya se encuentran en ese compar-
timento celular y unidos al DNA. Sin embargo, la
transcripcin no se activa porque el receptor tiene
unidos correpresores (ver apartado 6). La activa-
cin ocurrir cuando el ligando se una, pues ello
producir el cambio conformacional mencionado,
el cual har que se recluten coactivadores (ver
apartado 6).
Un TF puede ser inactivo porque est unido a
una subunidad inhibidora que enmascara su domi-
nio de localizacin nuclear, de tal modo que el
229
Captulo 1.7. Regulacin de la expresin gnica en...
factor queda secuestrado en algn compartimento
celular. La degradacin de la subunidad inhibidora
debido a algn estmulo dejara expuesto el domi-
nio de localizacin nuclear. Como ejemplo puede
citarse el factor nuclear-B (NF-B).
NF-B es un factor de transcripcin que acta
como un sensor del estado redox de la clula. El
prototipo de NF-B es un heterodmero formado
por las subunidades p65 y p50, al que se une una
subunidad inhibidora que se denomina IB (ver
Figura 22 del Captulo 1.5). La subunidad inhibido-
ra enmascara el dominio de localizacin nuclear,
de modo que el factor permanece retenido en
el citoplasma celular. Existen otras variantes de
NF-B, todas formadas por protenas de la familia
Rel, que se caracterizan por poseer dominios para
la dimerizacin, dominios para la interaccin con
subunidades inhibidoras y seales de localizacin
nuclear.
La activacin de NF-B corre a cargo de una
proten quinasa que fosforila a IB. Esta fosforila-
cin constituye una seal para que IB sea marca-
da con ubiquitina y degradada por el proteasoma.
La degradacin de IB, en definitiva, deja expuesta
la seal de localizacin nuclear de forma que el
factor entonces activo transloca al nucleo y se une
al DNA.
El proceso de activacin de NF-B que se ha
descrito puede ser desencadenado por numerosos
estmulos como la luz ultravioleta, la radiacin ioni-
zante, los microorganismos, citokinas (como inter-
leukinas y el factor de necrosis tumoral-, TNF-),
factores de crecimiento y especies reactivas de
oxgeno. Entre los genes diana de NF-B pueden
mencionarse los que codifican citokinas (como el
propio TNF- y algunas interleukinas), molculas de
adhesin, protenas de fase aguda, protenas relacio-
nadas con el ciclo celular y el de la propia subunidad
inhibidora IB.
5. Estructura de los TF
En la molcula de un TF pueden llegar a distinguir-
se hasta tres dominios diferentes:
Dominio de unin al DNA. Es el que permite al
TF interaccionar con el promotor.
Dominio transactivador. Es el responsable de la
activacin de la transcripcin.
230
Dominio de dimerizacin. La gran mayora de TF
necesita formar dmeros (homo o heterodmeros)
para llevar a cabo su actividad.
El TF no necesariamente posee los tres tipos
de dominio. As, existen algunos que slo tienen
dominio de unin al DNA, y otros slo dominio
transactivador.
5.1. Dominio de unin al DNA
Este dominio permite al TF interaccionar con el
promotor porque es capaz de reconocer secuen-
cias cortas de DNA. Slo supone una pequea
parte de la totalidad de la protena. La unin al
DNA se produce fundamentalmente mediante
puentes de hidrgeno e interacciones de tipo
hidrofbico.
Como podr comprobarse a continuacin, lo
ms frecuente es que el dominio de unin al DNA
interaccione con el surco mayor de la doble hlice,
aunque no siempre es as (la protena TBP men-
cionada anteriormente y otros factores se unen
al surco menor). Hay una explicacin para ello.
Los TF actan reconociendo secuencias cortas
de pares de bases. Originalmente, se pens que
los TF accedan directamente a los puentes de
hidrgeno que mantienen los pares de bases en el
interior de la doble hlice. Hoy, en cambio, se sabe
que el exterior de la doble hlice constituye una
informacin que va a ser reconocida o leda por
estas protenas reguladoras sin necesidad de abrir
la doble hlice (Figura 11). El borde de cada par
de bases (GC, CG, TA o AT) queda expuesto en
la superficie de la doble hlice. Cada par expone,
tanto en el surco mayor como en el menor, un
patrn diferente de grupos hidrofbicos, donantes
de hidrgeno y aceptores de hidrgeno, el cual
ser reconocido por el TF. Como puede apreciarse
en la Figura 12, es el surco mayor el que ofrece
cuatro patrones de grupos distintos, especficos
para cada uno de los cuatro pares de bases posi-
bles. El surco menor, en cambio, slo ofrece dos
patrones de grupos.
Cuando se compara la estructura de multitud
de TF distintos se comprueba que sus dominios
de unin al DNA pueden incluirse, en el 80% de
los casos, dentro de una de las categoras que se
indican ms adelante. Dado que estos dominios se
repiten en los distintos TF, se prefiere hablar de
 L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

Figura 11. Los distintos pares de bases del DNA pueden ser reconocidos desde los bordes sin necesidad de abrir la doble
hlice. Se muestran las cuatro posibles configuraciones de los pares de bases, con los grupos donantes de H en gris y los grupos
aceptores de H en naranja oscuro. Los grupos metilo, capaces de formar interacciones hidrofbicas, se representan en naranja
claro. Los tomos de hidrgeno unidos a los tomos de carbono no pueden formar puentes de H y se representan en blanco.

Figura 12. El borde de cada par de bases, visto desde los surcos mayor y menor, exhibe un patrn distinto de donantes de H,
aceptores de H y grupos metilo. Desde el surco mayor, cada una de las configuraciones de los cuatro pares de bases exhibe un
patrn nico. En cambio, desde el surco menor, los patrones son similares para los pares G-C y C-G, as como para A-T y T-A.

231
Captulo 1.7. Regulacin de la expresin gnica en...
Figura 13. Estructura del motivo hlice-giro-hlice.
Figura 14. Estructura del motivo homeodominio.
motivos estructurales de unin al DNA. Los prin-
cipales motivos son:
Hlice-giro-hlice.
Homeodominio.
Hlice-lazo-hlice.
Cremallera de leucina.
Dedos de zinc.
De la descripcin detallada de estos motivos
que se hace a continuacin, podra deducirse que
slo las hlices son capaces de interaccionar con
el DNA. Esto no es as. Es cierto que el dimetro
de la hlice encaja perfectamente en la anchura
del surco mayor del DNA, de modo que ambos
forman la pareja perfecta. Sin embargo, tambin
existen factores cuyos dominios de unin al DNA
contienen lminas , y en que tambin stas se
pueden unir al promotor.
232
5.1.1. Motivo hlice-
giro-hlice (HTH)
Tambin se denomina hlice-vuelta-
hlice. En este motivo, la protena comien-
za adoptando una estructura secundaria
de hlice que interacciona directamente
con las bases nitrogenadas y encaja en el
surco mayor del DNA (recibe el nombre
de hlice de reconocimiento). El
motivo contina con un fragmento corto
de aminocidos sin estructura secundaria
definida que constituye el giro o vuelta.
Y, por ltimo, el motivo acaba con otra
hlice (Figura 13). La segunda hlice
lo que hace es estabilizar la de recono-
cimiento, puesto que ambas establecen
entre s interacciones hidrofbicas, de
manera que quedan separadas un cierto
ngulo.
Este motivo es siempre dimrico, es
decir, las protenas que lo adoptan se
asocian con otra protena que tambin
forma una HTH. Las hlices de reco-
nocimiento de cada monmero encajan
en dos surcos mayores consecutivos.
Un factor que presenta este motivo es
TFIIB.
5.1.2. Motivo homeodominio
Es muy parecido al anterior. Consiste
en una hlice-giro-hlice que contina con un
segundo fragmento corto de aminocidos sin
estructura secundaria (giro), una tercera hlice
externa al DNA y, por ltimo, un tercer giro
que es capaz de interaccionar con el surco menor
del DNA (Figura 14). Es tambin un motivo
dimrico. Lo presentan las protenas homeodomi-
nio, encargadas de controlar el desarrollo de los
organismos.
5.1.3. Motivo cremallera
de leucina (bZIP)
En este motivo, la protena adopta una estructura
secundaria de hlice , en la que pueden distinguir-
se dos partes (Figura 15). La superior es rica en

Figura 15. Estructura del motivo cremallera de leucina.
el aminocido leucina (Leu). De hecho, cuando se
analiza la estructura primaria de estas protenas se
comprueba que poseen una Leu cada siete residuos.
Esto hace que al adoptar la estructura de hlice
quede una Leu situada cada dos vueltas de hlice. La
parte inferior de la hlice, en cambio, es rica en ami-
nocidos bsicos, esto es, en aquellos cuya cadena
lateral est cargada positivamente a pH fisiolgico
(lisina, histidina y arginina).
Este motivo es tambin dimrico. As, una prote-
na como la descrita interacciona con otra semejan-
te, es decir, con otra hlice que posee una parte
rica en Leu y otra rica en aminocidos bsicos. En
realidad, la parte superior de la hlice constituye el
dominio para la dimerizacin, la cual se establece
gracias a las interacciones de tipo hidrofbico entre
las Leu de las dos hlices vecinas. Inicialmente, se
pens que las Leu se disponan de forma interdigi-
tada, recordando a los dientes de una cremallera, de
ah el nombre del motivo. Hoy da se sabe que esto
no es as, sino que las Leu de las hlices vecinas se
disponen enfrentadas.
El verdadero dominio de unin al DNA est
constituido por las partes de las hlices ricas en
aminocidos bsicos (hlices de reconocimiento),
dado que la abundancia de cargas positivas per-
mite establecer atracciones electrostticas con los
grupos fosfato del DNA. La estructura recuerda a
una Y invertida cuyos brazos se unen al DNA. Lo
L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara
Figura 16. Estructura del motivo hlice-lazo-hlice.
presentan, dicho motivo, factores como AP-1, CREB
y C/EBP.
5.1.4. Motivo hlice-lazo-hlice (HLH)
Tambin se denomina hlice-bucle-hlice. Se
trata de una hlice rica en aminocidos de
tipo hidrofbico (no slo Leu) que se encuentra
separada de una hlice de reconocimiento por un
fragmento corto de aminocidos sin estructura
secundaria definida y que constituye el lazo o
bucle (Figura 16). Este lazo es ms largo que el
giro del motivo HTH.
Una protena como la descrita interacciona con
otra semejante de manera que se forma un dme-
ro. La dimerizacin se establece entre las hlices
ricas en aminocidos hidrofbicos. El dominio de
unin al DNA est formado por las dos hlices de
reconocimiento. Lo presentan los TF miognicos,
como MyoD.
5.1.5. Motivo hlice-lazo-hlice-
cremallera de leucina (bHLH-ZIP)
Su estructura es semejante a la de las HLH
descritas en el apartado 5.1.4 (Figura 16), con la
diferencia de que el dominio que permite la dime-
233
Captulo 1.7. Regulacin de la expresin gnica en...
His
Cys
Zn2+
His
Cys
Figura 17. Estructura del motivo dedo de zinc.
rizacin forma una cremallera de leucina. Se trata,
por tanto, de una estructura mixta o intermedia
entre las HLH y las cremalleras de leucina. Lo pre-
sentan factores como SREBP y Mad/Max.
5.1.6. Motivo dedo de zinc
Este motivo consiste en una estructura alarga-
da que recuerda a un dedo (Figura 17). Pueden
distinguirse dos mitades en el dedo: la mitad
izquierda adopta una estructura secundaria de
hlice , mientras que la mitad derecha adopta la
estructura secundaria de dos hebras de orien-
tacin antiparalela. Dos aminocidos de la mitad
izquierda del dedo (dos histidinas) y otros dos de
la mitad derecha (dos cistenas) se unen median-
te enlaces de coordinacin a un tomo de Zn.
Existen diversas variantes de dedos de Zn. As, en
otros casos, el tomo de Zn est unido a cuatro
residuos de cistena.
En cualquier caso, lo usual es que un factor de
transcripcin que adopta este motivo no forme un
nico dedo; lo ms frecuente es que forme dos
o ms. Lo presentan los receptores intracelulares
como el receptor de glucocorticoides y PPAR, por
ejemplo.
234
5.2. Dominio transactivador
Son dominios capaces de activar la transcripcin
a travs de las interacciones que establecen con la
RNA Pol II y TF basales. Se han descrito diversos
dominios transactivadores:
Dominios acdicos. Son los ms frecuentes. Los
poseen, por ejemplo, el receptor de glucocorticoi-
des, SREBP y multitud de TF de levaduras. Como
su nombre indica, se caracterizan por contener
una elevada proporcin de aminocidos cidos. La
comparacin de la estructura primaria del dominio
acdico de numerosos TF ha permitido conocer que
no presentan homologa entre s. Es decir, lo impor-
tante no es la posicin que los aminocidos cidos
ocupan en el dominio sino, simplemente, que exista
tal abundancia de este tipo de aminocidos. Parece,
adems, que tambin es importante para el efecto
transactivador la presencia de aminocidos hidrof-
bicos en determinadas posiciones. Estos dominios
son capaces de activar la transcripcin tanto si el TF
se une al DNA cerca como si se une lejos del punto
de inicio, esto es, tienen efecto a distancia.
Dominios ricos en glutamina. Se caracterizan
por que presentan una elevada proporcin (25%)
de este aminocido y pocos aminocidos cidos.
Lo poseen TF como Sp-1 y Oct-1. Al igual que en

los dominios acdicos, lo importante para el efecto
transactivador es la abundancia de glutaminas y no
las posiciones que stas ocupan en el dominio. A
diferencia de los anteriores, en cambio, slo tienen
efecto transactivador si el TF se une cerca del
punto de inicio.
Dominios ricos en prolina. Presentan una ele-
vada proporcin de prolina. Est presente en TF
como Jun, Oct-2 y CTF/NF-1. Pueden activar la
transcripcin gnica si el TF que lo posee se une
tanto cerca como lejos del punto de inicio, aunque
en este ltimo caso el efecto es dbil.
6. Cofactores
Un tipo de TF que no se ha mencionado hasta
ahora son los cofactores. Pueden definirse como
TF que carecen de dominio de unin al DNA y
que, por lo tanto, para ejercer su actividad necesitan
unirse a un TF que s posea tal dominio. Los cofac-
tores se clasifican en coactivadores y corepresores
de acuerdo con el tipo de TF al que se unen.
En definitiva, los TF son capaces de regular la trans-
cripcin gnica no slo mediante el establecimiento
de interacciones con el DNA (protena-DNA), sino
tambin con otras protenas (protena-protena).
7. Mecanismos de accin
de los TF activadores
Existen varios mecanismos posibles mediante
los cuales un TF puede activar la transcripcin
gnica. Una primera posibilidad es a travs de un
mecanismo directo, es decir, que el TF posea algu-
no de los tres dominios transactivadores descritos
antes.
Tambin existen mecanismos indirectos, que
consisten en que el TF produce un remodelado
de la cromatina. Para comprender este remode-
lado, hay que recordar que el DNA eucariota se
encuentra empaquetado formando los nucleoso-
mas (Figura 18). Un nucleosoma est formado
por DNA y unas protenas llamadas histonas.
Estas protenas se caracterizan por ser ricas
en aminocidos bsicos, es decir, aquellos cuya
cadena lateral tiene carga positiva a pH fisiol-
L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara
Figura 18. Estructura de un nucleosoma.
gico (lisina y arginina, sobre todo). El DNA se
enrolla alrededor de un octmero formado, a
su vez, por la asociacin de dos subunidades de
histona H2A, dos de H2B, dos de H3 y dos de
H4. El DNA da aproximadamente dos vueltas
alrededor de este octmero, formando lo que
se denomina la partcula ncleo. En la formacin
del nucleosoma tambin interviene la histona
H1, la cual se coloca en la parte externa de la
partcula ncleo y es abrazada por las hebras
entrante y saliente del DNA. La asociacin del
DNA con las histonas tiene lugar gracias a las
interacciones electrostticas que se establecen
entre las cargas positivas de los aminocidos
bsicos de las histonas y las cargas negativas de
los grupos fosfato del DNA.
El remodelado de la cromatina puede ocurrir
por dos mecanismos diferentes:
a) Mediante la introduccin de modificaciones
covalentes en las histonas de los nucleosomas.
b) Por gasto de energa (ATP).
7.1. Remodelado de la cromatina
por modificacin covalente
Algunos TF remodelan la cromatina porque
poseen actividad histona acetil transferasa. Esta
actividad enzimtica introduce un grupo aceti-
lo en el grupo -amino de la cadena lateral de
235
Captulo 1.7. Regulacin de la expresin gnica en...

Figura 19. Acetilacin del grupo -amino de la leucina.

las lisinas de los nucleosomas (Figura 19). La

introduccin del acetilo hace que se pierda la
carga positiva que exista en la cadena lateral de
la lisina, de modo que dejan de establecerse inte-
racciones electrostticas con el DNA. El resulta-
do final es la desorganizacin del nucleosoma,
fenmeno que est relacionado con la activa-
cin gnica. Ello se debe a que, en definitiva, se
pasa de una forma muy compacta o condensada
de la cromatina (heterocromatina) a otra forma
ms relajada o abierta (eucromatina) (Figura
20). Esto es lo que se conoce como control
pretranscripcional de la expresin gnica.
La heterocromatina est relacionada con la
represin gnica dado que, al estar muy empa-
quetada, impide el acceso y unin de los TF a sus
secuencias especficas en el DNA. La eucromatina,
en cambio, se relaciona con la activacin gnica
pues al ser ms abierta se permite el acceso de los
TF a sus sitios de unin.
Algunos TF con actividad histona acetil trans-
ferasa (HAT) son los cofactores CBP y p300 (ver Figura 20. Transformacin de la heterocromatina en
apartado 6), y algunos de los factores asociados eucromatina.

236
 L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

a la protena TBP (TAF) men-

cionados en el apartado 4.1. Es
interesante destacar que los
TF con actividad HAT no slo
puede acetilar histonas sino
tambin otros TF, lo cual suele
volver activos a estos ltimos
(ver apartado 4.2).
Una posible secuencia de
eventos que explicara cmo
se pasa de un gen en estado
reprimido a activado se resu-
me en la Figura 21. Los TF
inducibles, como el receptor
de glucocorticoides (RG),
representado en la Figura 21,
pueden unirse a sus elementos
de respuesta (elemento de
respuesta a glucocorticoides
o ERG, en este caso) aunque
el DNA est empaquetado en
forma de nucleosomas. Una
vez unidos al DNA, los TF
inducibles reclutan coactivado-
res. RG recluta, entre otros, al
coactivador CBP. Este coacti-
vador posee actividad histona
acetil transferasa, de forma que
se desorganizan los nucleoso-
mas en una zona localizada. El
resultado es que las secuencias
de unin de TF generales que
antes estaban ocultas quedan
entonces accesibles (la caja
TATA) (Figura 21). Ello per-
mite la unin del TF general, en
este caso TFIID (ver apartado
4.1). Algunos de los TAF que
forman parte de este factor
general tambin tienen actividad
histona acetil transferasa, con lo
que el proceso de desorganiza-
cin de la cromatina contina
corriente abajo. En definitiva,
Figura 21. Secuencia de eventos mediante los cuales la transcripcin de un gen se permite que la RNA Pol II
pasa de estar reprimida a activada. ERG: elemento de respuesta a glucocorticoides; encuentre el sitio de inicio de
TATA: caja TATA; CBP: un coactivador; TBP: protena de unin a la caja TATA; TAFII250: la transcripcin.
uno de los factores asociados a TBP; RNA Pol II: RNA polimerasa II. Fuente (con per- La acetilacin no es la nica
miso de John Wiley & Sons, Inc.):Wiley GK. Cell and Molecular Biology: Concepts and modificacin covalente que
Experiments. New York, 2001. pueden sufrir las histonas. Hasta

237
Captulo 1.7. Regulacin de la expresin gnica en...
Figura 22. Remodelado de la cromatina mediante gasto de ATP. TATA: caja TATA. Fuente (con permiso de John Wiley & Sons,
Inc.):Wiley GK. Cell and Molecular Biology: Concepts and Experiments. New York, 2001.
la fecha se sabe que las lisinas, adems de acetilar-
se, tambin pueden metilarse y ser marcadas con
ubiquitina u otras protenas de estructura muy
parecida (como la protena SUMO, del ingls Small
Ubiquitin-related MOdifier); las argininas pueden
metilarse; las serinas y treoninas, fosforilarse; y los
glutamatos, ADP-ribosilarse.
Todas estas modificaciones, en realidad, se han
descrito tanto en genes cuya transcripcin est
reprimida como activada, de modo que se piensa
que debe existir un cdigo de histonas,
el cual aumentara y complicara las posibilidades
del cdigo gentico (las cuatro letras o bases del
DNA). Este cdigo sera ledo por la maquina-
ria transcripcional y, as, el gen sera activado o
silenciado.
En definitiva, ello implica que el proceso de
regulacin de la transcripcin es bastante ms
complejo de lo que se conoce en la actualidad.
Adems, estas modificaciones covalentes crean
una superficie donde se unen otras protenas regu-
ladoras, las cuales pueden reclutar, a su vez, otras
y formar complejos multiproteicos. As, se han
descrito protenas que poseen un bromodominio,
el cual se une a lisinas acetiladas. Otras protenas
238
poseen un cromodominio, el cual se une a lisinas
metiladas.
7.2. Remodelado de la
cromatina por gasto de ATP
Este remodelado de la cromatina lo llevan a
cabo complejos multiproteicos que poseen acti-
vidad ATPasa. En la actualidad, se piensa que la
energa de hidrlisis del ATP se invierte en pro-
ducir bien un deslizamiento lateral del octmero
de histonas, o bien un cambio en la conformacin
del octmero (Figura 22). En cualquiera de los
dos casos se alcanza el mismo resultado y es que
las secuencias reconocidas por los TF quedan
accesibles a estos ltimos.
8. Mecanismos de accin
de los TF represores
Los represores pueden actuar tambin a travs
de mecanismos directos e indirectos. El mecanis-
 L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

Figura 23. Mecanismo de accin de los TF inhibidores: competencia por el sitio de unin del activador. A: TF activador; R: TF
represor.

Figura 24. Mecanismo de accin de los TF inhibidores: secuestro del activador. A: TF activador; R: TF represor.

Figura 25. Mecanismo de accin de los TF inhibidores: bloqueo del activador. A: TF activador; R: TF represor.

mo indirecto consiste en que el represor posea
algn dominio semejante al transactivador de los
TF activadores pero con efecto opuesto, es decir,
un dominio transrepresor.
Existe, adems, una gama variada de mecanis-
mos indirectos:
Competencia por el sitio de unin en el DNA
(Figura 23). Un TF represor y un TF activador
pueden tener un sitio comn de unin en el DNA,
de tal forma que entre ambos se establece una
competencia para unirse al sitio. Si en esa com-
petencia gana el represor, el activador no podr
ejercer su actividad.
Secuestro del activador (Figura 24). Algunos TF
represores pueden interaccionar con factores activa-
dores impidiendo la unin y, por tanto, el efecto de
estos ltimos a sus secuencias especficas en el DNA.
Bloqueo del dominio transactivador (Figura
25). Algunos TF represores pueden interaccionar
con un TF activador de forma que enmascaran el
dominio transactivador de este ltimo.
Degradacin proteoltica (Figura 26). Otros
TF represores se unen a TF activadores de forma
que ste queda marcado para su degradacin pro-
teoltica. Aqu, pueden distinguirse dos modalida-
des: que la unin del represor marque el activador

239
Captulo 1.7. Regulacin de la expresin gnica en...

para ser degradado por proteasas, o que el propio

represor sea el que posea la actividad proteasa.
Remodelado de la cromatina. Tambin los TF
represores pueden remodelar la cromatina, en
este caso con un efecto contrario al descrito
para los activadores.
Estos TF represores son protenas con activi-
dad histona desacetilasa, la cual elimina el grupo
acetilo que introdujo un TF activador con activi-
dad histona acetil transferasa. La eliminacin del
acetilo tiene como consecuencia que se recupere
la carga positiva en la cadena lateral de las lisinas
de los nucleosomas y, en definitiva, que se recu-
peren interacciones electrostticas entre el DNA
y el octmero de histonas.
Por consiguiente, se pasara de la forma abier-
ta de la cromatina relacionada con la activacin
gnica (eucromatina), a la forma compacta de la
Figura 26. Mecanismo de accin de los TF inhibidores:
cromatina relacionada con la represin gnica
degradacin proteoltica. A: TF activador; R: TF represor; P:
(heterocromatina) (Figura 20). proteasa.

de genes de clase II. Los promotores de clase I, al

9. Regulacin
de la transcripcin de
genes de clase II con otras
modalidades de promotor
No todos los genes de clase II tienen elementos
basales constituidos por la caja TATA y la secuencia
iniciadora (TATA+ Inr+), sino que existen todas las
gamas: TATA+ Inr-, TATA- Inr+, y TATA- Inr-.
En la transcripcin de los genes con elemento
basal TATA- Inr+ intervienen unos factores de trans-
cripcin denominados genricamente IBP (protenas
de unin a la secuencia Inr). Por lo dems, el proceso
es similar al descrito para los genes TATA+ Inr+ (en
la transcripcin de los genes TATA+ Inr+ tambin
participan las IBP).
Se desconoce cmo tiene lugar el inicio de la
transcripcin en los genes TATA- Inr-.
10. Regulacin de
la transcripcin de
los genes de clases I y III
La gama de genes, y por consiguiente de pro-
motores, de clases I y III es mucho menor que la
igual que los de clase II, se sitan corriente arriba
del punto de inicio de la transcripcin. En cambio,
los promotores de clase III se localizan corriente
abajo (hacia el extremo 3) del punto de inicio,
esto es, dentro de la parte estructural; se denomi-
nan regiones internas de control.
El proceso de regulacin de estos genes es, en
esencia, similar al de los de clase II. La principal dife-
rencia estriba en que los factores de transcripcin
que participan son distintos. Otra diferencia es que
los promotores de clases I y III se caracterizan por
que no contienen caja TATA. Aun as, la protena
TBP participa en la formacin del complejo de ini-
cio en estas clases de genes. TBP en este caso no
se une al DNA sino a otros factores.
11. Otros puntos
de regulacin de
la expresin gnica
Como se coment en la Introduccin, la
sntesis de una protena no slo depende de la
transcripcin del gen que la codifica sino tam-
bin de las diversas formas en que el transcrito
primario madure. A partir de un mRNA inma-

240

Figura 27. Ayuste alternativo del gen que codifica las cadenas pesadas de la inmunoglobulina M (IgM).
duro se pueden sintetizar distintas protenas,
dependiendo del modo en que aqul sea pro-
cesado. A continuacin, se detallan ejemplos de
regulacin postranscripcional, pretraduccional,
traduccional, postraduccional y de la degradacin
de protenas.
11.1. Control postranscripcional
de la expresin gnica
11.1.1. Eliminacin
diferencial de intrones
Como se mencion con anterioridad, los genes de
clase II son aquellos que se transcriben en un mRNA.
El resultado de la transcripcin es un mRNA inma-
duro, tambin denominado pre-mRNA o transcrito
primario, el cual se localiza en el ncleo de la clula.
Para que pueda tener lugar el proceso de sntesis
proteica a partir del mRNA (traduccin), ste debe-
r viajar al citoplasma y esto no ocurrir hasta que
el transcrito primario madure.
L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara
La maduracin del transcrito primario consiste
en la adicin de una caperuza de guanina a su
extremo 5, la adicin de una cola de poli-adeninas
a su extremo 3, y en la eliminacin de los intro-
nes (secuencias que no codifican aminocidos, o
sea, sin mensaje gentico). Tras ser eliminados
los intrones, los exones (secuencias codificantes)
deben ser reconectados entre s. A este proceso
de corte de los intrones y posterior empalme
de los exones se le denomina ayuste (splicing, en
ingls), y a la maquinaria encargada de llevarlo a
cabo, ayustosoma o espliceosoma.
Adems del ayuste descrito existe una variante
llamada ayuste alternativo. Consiste en que algunos
exones del transcrito primario son considerados
intrones y, como tales, eliminados. Ello se debe a que
el reconocimiento de los lmites del exn puede
producirse diferencialmente por parte del espliceo-
soma. El resultado es que se pueden formar varios
mRNA maduros a partir del mismo transcrito pri-
mario y, consecuentemente, varias protenas.
Como ejemplo se puede citar la sntesis de
las inmunoglobulinas M (IgM) (Figura 27). Los
241
Captulo 1.7. Regulacin de la expresin gnica en...
Figura 28. Eleccin del sitio de poliadenilacin del gen de la calcitonina/CGRP de rata. CGRP: neuropptido relacionado con
el gen de la calcitonina.
linfocitos B producen dos variantes de IgM: las que
quedan ancladas a la membrana plasmtica del lin-
focito B, y aquellas en las que la clula secreta a la
sangre. La razn de que existan estas dos varian-
tes se debe a un fenmeno de ayuste alternativo.
As, el gen que codifica las cadenas pesadas de
las IgM contiene seis exones. Si los seis exones
son considerados como tales slo se eliminarn
los intrones. Esto originar una variante larga del
mRNA maduro, el cual dar lugar a una cadena
larga, que contiene un dominio que ancla la IgM
a la membrana del linfocito B. Pero si los exones
5 y 6 son eliminados como intrones, se origina
una variante corta del mRNA. ste dar lugar a
una cadena tambin ms corta que carece del
dominio de anclaje a la membrana plasmtica y, por
tanto, la IgM es secretada.
11.1.2. Eleccin del
sitio de poliadenilacin
Un gen puede contener distintas seales de poliade-
nilacin, de modo que se pueden originar a partir de l
varios mRNA diferentes. En la Figura 28 se esque-
matiza la sntesis de la calcitonina y del neuropptido
242
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Segn
la seal de poliadenilacin que se elija se obtendrn
dos variantes de la protena. En el tiroides se elige la
primera seal, mientras que en el cerebro se elige la
segunda. Ello da lugar a la sntesis, respectivamente, de
la variante corta y larga del mRNA maduro. En el tiroi-
des se sintetizar la calcitonina, encargada de inhibir la
movilizacin de calcio de los huesos. En cambio, en el
cerebro se producir CGRP, que est implicado en la
percepcin del gusto.
11.1.3. Edicin del mRNA
Algunos mRNA difieren de las secuencias de
su DNA molde por haber sufrido modificaciones
postranscripcionales, como sustituciones, adicio-
nes, deleciones e inversiones de bases. A estas
modificaciones se las conoce con el trmino de
edicin del mRNA.
Como ejemplo puede mencionarse la sntesis
de las apoprotenas apo B-48 y apo B-100. Ambas
apoprotenas proceden del mismo gen, pero la pri-
mera se expresa en el intestino delgado y forma
parte de los quilomicrones; la segunda se expresa
en el hgado y forma parte de las lipoprotenas de

Figura 29. Sntesis de las apoprotenas B-48 y B-100 mediante la edicin de su mRNA.
muy baja densidad (VLDL). Esto se debe a un fen-
meno de edicin del mRNA (Figura 29). En el
hgado se sintetiza una variante larga del mRNA, la
cual se traduce a una protena con un peso mole-
cular de 100 KDa, la apo B-100. En el intestino
delgado tiene lugar el fenmeno de edicin: la cito-
sina de un codn CAA del mRNA es desaminada
a uracilo, lo que origina un codn UAA de parada
de la traduccin. En definitiva, en este ltimo caso
se forma otra protena, la apo B-48, con un peso
molecular de aproximadamente la mitad del de la
apo B-100.
11.2. Control pretraduccional
de la expresin gnica:
estabilidad del mRNA
El mRNA posee una vida media que puede osci-
lar de minutos a das. En general, aquellas prote-
nas con funciones reguladoras son inestables, sus
mRNA tienen una vida media corta (30 min). La
estabilidad del mRNA depende, entre otros facto-
res, de la caperuza de guanina en su extremo 5 y
de la cola de poli-A de su extremo 3, pues ambas
protegen de la accin de nucleasas.
L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara
Un ejemplo bien conocido de este tipo de con-
trol es el del receptor de la transferrina. El hierro
es un elemento que viaja por la sangre unido a la
protena transferrina. En la membrana plasmtica
de las clulas existe un receptor que reconoce
esta protena y que, por tanto, se encarga de la
entrada de hierro. La expresin del receptor de
transferrina vara de acuerdo con las necesidades
de hierro que tengan las clulas: aumenta cuando
escasea el hierro y disminuye cuando abunda. La
regin 3 no traducible del mRNA que codifica el
receptor de transferrina forma cinco estructuras
a manera de horquillas que constituyen un ele-
mento de respuesta a hierro (IRE) (Figura 30).
A este IRE se une una protena IRE-BP que posee
dos grupos sulfhidrilo (-SH). En una situacin en
la que escasee el hierro, la protena IRE-BP podr
unirse a la regin 3 no traducible del mRNA,
protegindolo de la accin de endonucleasas. Esto
hace que la vida media, y por lo tanto la concentra-
cin, del mRNA aumente. En definitiva, se expresa
ms receptor, se capta ms transferrina y la clula
se asegura de captar el poco hierro disponible.
En la situacin contraria, abundancia de hierro,
los grupos -SH de IRE-BP se oxidan para formar
un puente disulfuro. En estas condiciones, IRE-BP
243
Captulo 1.7. Regulacin de la expresin gnica en...
Figura 30. Estructura del mRNA del receptor de transferrina. La sntesis del receptor de transferrina vara segn la
disponibilidad de hierro en el organismo. IRE-BP: protena de unin al elemento de respuesta al hierro.
no puede unirse al IRE y el mRNA es degradado
(Figura 30).
11.3. Control traduccional
de la expresin gnica:
control por bloqueo
La alta tasa de transcripcin de un gen o la
elevada estabilidad del mRNA no aseguran que la
protena codificada vaya a sintetizarse en grandes
cantidades. La velocidad con que se inicia la tra-
duccin en eucariotas se modula por diferentes
molculas reguladoras que pueden actuar por
interaccin con los mRNA, con los ribosomas o
modificando a los factores de iniciacin. Un ejem-
plo de control de la traduccin en eucariotas es el
de la sntesis de ferritina.
244
El hierro se almacena en la clula unido a la
protena ferritina. Las concentraciones intracelu-
lares de hierro y ferritina estn muy relacionadas.
La regin 5 no traducible del mRNA de la ferritina
contiene un IRE, en este caso formado por una
sola horquilla (Figura 31). En una situacin de
ausencia de hierro, al IRE se une la protena IRE-BP,
lo cual bloquea al mRNA de forma que no puede
ser traducido; en consecuencia, no habr sntesis
de ferritina. En la situacin contraria de abundan-
cia de hierro, los grupos -SH de IRE-BP estn en
forma de puente disulfuro, de modo que no se
podr unir al IRE y el mRNA s ser traducido;
habr sntesis de ferritina.
En este apartado tambin se incluye la regula-
cin de la traduccin por fenmenos de fosfori-
lacin-desfosforilacin de factores de iniciacin.
Dos ejemplos de esta modalidad son el control

Figura 31. Estructura del mRNA de la ferritina. La sntesis de la ferritina vara segn la disponibilidad de hierro en la clula.
IRE-BP: protena de unin al elemento de respuesta al hierro.
ejercido por el grupo hemo sobre la sntesis de las
subunidades de la hemoglobina y la accin antiviral
de los interferones.
11.4. Control postraduccional
La conformacin activa y la localizacin celular
de una protena se deben a las modificaciones
que sta sufre despus de haber sido sintetizada.
Existen proteasas especficas de tejido que actan
sobre una nica protena precursora cortando
enlaces en diferentes sitios, de forma que se obtie-
nen varios polipptidos con distintas actividades
biolgicas.
L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara
11.5. Control de la
degradacin de protenas
Al igual que los mRNA, las protenas tienen una
vida media. La protelisis o degradacin de las
protenas celulares puede ocurrir en los lisosomas
(orgnulos que contienen proteasas inespecficas
llamadas catepsinas) y en el proteasoma 26S (un
complejo de proteasas dependientes de la hidr-
lisis de ATP). Ambas modalidades de protelisis
estn reguladas. De manera general, la protelisis
aumenta en situaciones como el envejecimiento,
el ayuno, el ejercicio, la desnutricin, la acidosis, el
estrs y la regresin uterina que sigue al parto (ver
Captulo 1.6).
245
Captulo 1.7. Regulacin de la expresin gnica en...

12. Resumen
En los organismos eucariotas, todos los pro-
cesos que componen la ruta de expresin
gnica (sntesis, maduracin y degradacin
del mRNA; sntesis, maduracin, degradacin,
direccionamiento y transporte de la protena)
se encuentran sujetos a regulacin. De todos
estos procesos, el principal punto de control es
la transcripcin.
La transcripcin en eucariotas se controla
mediante la intervencin de secuencias de
DNA y protenas, ambas reguladoras. El con-
junto de todas las secuencias reguladoras de
un gen (basales, proximales y distales) se deno-
mina promotor. ste es la parte no codificante
del gen y se encarga de regular el inicio de la
transcripcin del mismo. En eucariotas, la RNA
Pol II no es capaz de reconocer el sitio de inicio
de la transcripcin a menos que, previamente,
se hayan unido al promotor unas protenas
que reciben el nombre de factores de trans-
cripcin, y que pueden definirse como todas
aquellas protenas necesarias para el inicio de
la transcripcin pero que no forman parte de
la RNA Pol II. El nmero y tipo de factores de
transcripcin que se une a cada promotor es
variable.
de forma constante a lo largo del ciclo celular,
sino que son producidos o activados en res-
puesta a las seales que le llegan a la clula
(hormonas, frmacos y nutrientes, entre otras).
En definitiva, los factores distales son los res-
ponsables de la especificidad de tejido.
En general, los factores de transcripcin suelen
poseer diversos dominios. Es frecuente que
posean un dominio que les permite formar
dmeros, otro que les permite unirse al DNA,
y otro que les permite activar la transcripcin
gnica. El dominio de unin al DNA en la
mayora de los casos es una hlice-giro-hlice,
un homeodominio, una hlice-bucle hlice, una
cremallera de leucina o dedos de Zn. El domi-
nio transactivador puede ser acdico, rico en
prolina o rico en glutamina.
Los factores de transcripcin pueden clasificar-
se en activadores o represores segn aumenten
o disminuyan la velocidad de inicio del proceso.
En eucariotas lo ms frecuente son los activa-
dores, si bien cada vez se descubren ms repre-
sores. Tanto unos como otros pueden ejercer
su actividad mediante una gama muy variada de
mecanismos directos e indirectos.

Los factores de transcripcin se clasifican en

generales, proximales y distales segn el tipo
de secuencia reguladora a la que se unen en
el promotor. Aquellos genes cuya transcripcin
est controlada nicamente por factores gene-
rales y proximales se denominan constitutivos;
son los genes que se expresan en todas las
clulas de un organismo y, asimismo, de forma
constante a lo largo de toda la vida de la clula.
Se trata de genes cuyos productos son indis-
pensables para la clula.

Los factores distales controlan la transcripcin

de los genes inducibles, esto es, genes que se
expresan muy activamente en unas ocasiones
y no se expresan en absoluto en otras. Ello se
debe a que estos factores no son sintetizados
por todos los tipos celulares del organismo ni

246
 L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

13. Bibliografa
Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD.
Molecular Biology of the Cell, 4a ed. Garland Publishing. New
York, 2002.
Este libro incluye, en nuestra opinin, uno de los mejores y ms
completos CD-ROM interactivos, que ilustra con animaciones
numerosos aspectos de Biologa Celular, Bioqumica y Biologa
Molecular; entre otros, el control de la expresin gnica.

Brivanlou AH, Darnell JE Jr. Signal transduction and the control

of gene expression. Science 2002; 295: 813-8.
Artculo de revisin en el que los autores proponen una clasi-
ficacin de los factores de transcripcin atendiendo a criterios
funcionales.

Iizuka M, Smith MM. Functional consequences of histone

modifications. Curr Opin Gene Devel 2003; 13: 154-60.
Revisin reciente sobre el cdigo de histonas y todas las modi-
ficaciones covalentes que pueden sufrir estas protenas. El lector
se puede dar cuenta de que sta es un rea tremendamente
complicada en la que se est investigando de forma muy activa
en los ltimos aos.

Latchman DS. Eukaryotic Transcription Factors, 4 ed. Elsevier
Academic Press. London, 2004.
Reciente edicin de un libro muy completo dedicado especfica-
mente a los factores de transcripcin eucariotas.
Lewin B. Genes, VIII. Prentice Hall. New York, 2003.
Uno de los mejores libros de Biologa Molecular que va
ya por la octava edicin. Para el presente Captulo de este
Tratado de Nutricin son especialmente tiles los captulos
9 (Transcripcin), 20 (Iniciacin de la transcripcin) y 21
(Regulacin de la transcripcin).
Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D,
Darnell JE. Biologa Celular y Molecular, 4a ed. Editorial Mdica
Panamericana. Madrid, 2002.
Se trata de otro libro de texto muy completo. Incluye un CD-
ROM explicativo.
Luque J, Herrez A. Texto ilustrado de Biologa Molecular e
Ingeniera Gentica. Conceptos, tcnicas y aplicaciones en
Ciencias de la Salud. Elsevier Health Sciences Iberoamrica.
Madrid, 2001.
Magnfico libro de texto de Biologa Molecular editado en
2001 pero del que se ha hecho una segunda reimpresin en
noviembre de 2002. Incluye un CD-ROM con 79 imgenes del
libro. Son especialmente tiles los captulos 19 (Transcripcin),
20 (Control de la expresin gnica: pretranscripcional y trans-
cripcional), 21 (Maduracin del RNA o procesamiento pos-
transcripcional), 23 (Sntesis de protenas: Traduccin) y 24
(Modificaciones postraduccionales).
Medina JM, Snchez de Medina F, Vargas A. Bioqumica, 2a ed.
Sntesis. Madrid, 2003.
La tercera parte de este libro est dedicada a la Biologa
Molecular y cubre de forma ms sencilla que los textos anterio-
res todos los aspectos comentados en este Captulo.
Spector DL. The dynamics of chromosome organization and
gene regulation. Ann Rev Biochem 2003; 72: 573-608.
En este artculo se revisa el conocimiento actual sobre la orga-
nizacin de los cromosomas dentro del ncleo, se compara la
situacin de los genes inactivos con la de los activos y se discu-
ten estudios sobre la dinmica de los cromosomas y su relacin
con la actividad de los genes y el ciclo celular.

14. Enlaces web

www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/prot_dna/prot_dna_cover.html
www.gene-regulation.com/pub/databases/transfac/cl.html
www.rtc.riken.go.jp/jouhou/image/gallery.html

247
1.8. Fisiologa de la digestin

Emilio Martnez de Victoria Muoz Mariano Maas Almendros

Mara Dolores Yago Torregrosa
 Captulo 1.8.

Fisiologa de la digestin

1. Introduccin
2. Definicin y organizacin anatmica
2.1. Estructura de la pared del tracto digestivo
3. Regulacin de las funciones del tracto digestivo
3.1. Regulacin nerviosa
3.1.1. Inervacin del tracto gastrointestinal
3.1.2. Regulacin nerviosa de las funciones digestivas
3.2. Regulacin humoral
3.3. Regulacin neurohumoral de las funciones digestivas
4. Motilidad del tracto digestivo
4.1. Masticacin
4.2. Deglucin
4.2.1. Motilidad del esfago
4.3. Motilidad gstrica
4.3.1. Llenado gstrico
4.3.2. Vaciamiento gstrico
4.3.3. Regulacin del vaciamiento gstrico
4.4. Vmito
4.5. Motilidad del intestino delgado
4.5.1. Motilidad posprandial
4.5.2. Motilidad interdigestiva (ayunas)
4.6. Motilidad del intestino grueso. Defecacin
5. Secreciones digestivas
5.1. Secrecin salival
5.2. Secreciones gstricas
5.2.1. Secrecin de cido
5.2.2. Secrecin de pepsingenos
5.2.3. Secrecin de mucus
5.3. Secrecin pancretica
5.3.1. Mecanismos de secrecin de los componentes del jugo pancretico
5.3.2. Regulacin de la secrecin del jugo pancretico
5.4. Secrecin biliar
5.4.1. Composicin de la bilis
5.4.2. Mecanismos de secrecin de la bilis
5.4.3. Regulacin de la secrecin biliar
5.4.4. Respuesta biliar a la comida
5.5. Secreciones intestinales
 6. Digestin y absorcin
6.1. Aspectos antomo-funcionales
6.2. Mecanismos generales de la digestin y absorcin
6.3. Digestin y absorcin de hidratos de carbono
6.3.1. Digestin
6.3.2. Absorcin
6.4. Digestin y absorcin de las protenas
6.4.1. Digestin
6.4.2. Absorcin
6.5. Digestin y absorcin de los lpidos
6.5.1. Digestin
6.5.2. Absorcin
6.6. Balance de fluidos en el tracto gastrointestinal
7. Resumen
8. Bibliografa
9. Enlaces web

Objetivos

Describir el papel global del sistema gastrointestinal dentro del organismo, incluidas las funciones de defensa,
identificar las estructuras que lo componen y conocer los procesos de motilidad, secrecin, digestin y absorcin,
y relacionarlos con las consecuencias de sus alteraciones.
Identificar las distintas estructuras que forman la pared del tracto gastrointestinal y describir sus caractersticas
anatomofuncionales.
Conocer los mecanismos nerviosos y humorales que controlan las funciones gastrointestinales. Identificar el origen
y el tipo de estmulos que los ponen en funcionamiento y la interrelacin entre ambos mecanismos de control.
Describir los patrones de motilidad de los distintos segmentos intestinales, identificar sus funciones, conocer los
mecanismos que las controlan y correlacionar sus actuaciones en el conjunto del sistema gastrointestinal.
Conocer las funciones secretoras de la mucosa gastrointestinal y de las glndulas anejas, describir los
mecanismos secretores y explicar los mecanismos reguladores de cada una de ellas y su relacin con la ingestin
de alimento.
Describir y relacionar las funciones de las distintas secreciones digestivas en el proceso global de la digestin y
absorcin.
Describir las estructuras que participan y facilitan la absorcin intestinal, y conocer y discutir los diferentes
procesos implicados en la absorcin de los distintos macronutrientes.
Describir el balance gastrointestinal de fluidos y los procesos implicados en el mismo. Deducir las causas y
consecuencias de un desequilibrio de fluidos en el tracto gastrointestinal.
1. Introduccin

E
l sistema gastrointestinal es el encargado de preparar los alimentos ingeridos
para que sus componentes, los nutrientes, puedan ser incorporados a nues-
tro medio interno y lleguen a todas las clulas para ejercer sus funciones de
aporte de energa (hidratos de carbono y lpidos), estructurales (lpidos, protenas y
minerales) y reguladoras (minerales y vitaminas). El papel funcional de este sistema
es imprescindible para la nutricin de un individuo. No se debe olvidar que la luz
del tracto gastrointestinal forma parte del medio externo, por lo que su pared, y
las estructuras que lo componen, tienen un importante papel de barrera defensiva
frente a agresiones y estmulos nocivos presentes en el medio.
Para realizar su funcin, el sistema gastrointestinal utiliza una serie de procesos que
tienen como objetivo el manipular los componentes alimentarios de forma que se
transformen en compuestos que puedan ser incorporados al medio interno sin que
se afecte, de forma significativa, la composicin del medio interno y por tanto la ho-
meostasis. Estos procesos son cuatro: motilidad, secrecin, digestin y absorcin.
La motilidad se encarga, por un lado, de la manipulacin mecnica de los alimentos
disminuyendo su tamao (masticacin y retropropulsin gstrica) y, por otro, de hacer
progresar en sentido oral-aboral los alimentos o sus productos de degradacin con un
patrn que permita su ptimo tratamiento qumico y la incorporacin de los nutrien-
tes al medio interno (deglucin, vaciamiento gstrico, motilidad intestinal).
Los procesos de secrecin se encargan de aportar sustancias (cido y enzimas)
que interviene en la preparacin (degradacin) de los componentes alimentarios
para que puedan ser incorporados al torrente sanguneo.
Tanto la motilidad como la secrecin estn reguladas por distintos mecanismos
(nerviosos y hormonales), que son informados de las caractersticas del contenido
luminal (acidez, osmolaridad, composicin qumica, fuerza inica, etc.) para ajustar
estos procesos y mantener unas condiciones ptimas para la digestin y absorcin.
La actuacin conjunta de los procesos de motilidad y secrecin permite la co-
rrecta digestin de los alimentos, es decir, la transformacin en molculas que
pueden absorberse. En este proceso tambin intervienen enzimas ligadas a la mem-
brana de clulas de la pared gastrointestinal.
La absorcin de los nutrientes y fluidos completa la funcin digestiva. Este pro-
ceso consiste en la incorporacin de los mismos al torrente circulatorio mediante
distintos mecanismos de transporte localizados en las clulas epiteliales de la mu-
cosa del tracto gastrointestinal.
En este Captulo se estudiarn los mecanismos bsicos de todos los procesos del
sistema gastrointestinal y su regulacin. En otros captulos dedicados a cada uno de
los nutrientes y al balance corporal de fluidos se profundizar en aspectos concre-
tos de su tratamiento digestivo.

253
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin
2. Definicin y
organizacin anatmica
El sistema gastrointestinal en el hombre incluye
el tracto gastrointestinal (tubo digestivo o tracto
digestivo) y las glndulas anejas.
El tracto digestivo comienza en la boca y termi-
na en el ano. A lo largo de su recorrido (de unos
9-10 m) existen una serie de segmentos y estruc-
turas diferenciadas que cumplen un papel espec-
fico en la funcin global de este sistema orgnico.
Estas estructuras son, en sentido oral-aboral, boca,
faringe, esfago, estmago, intestino delgado, que
incluye tres segmentos a su vez, duodeno, yeyuno
e leon, intestino grueso que se subdivide en ciego,
colon ascendente, transverso, descendente y sig-
moideo, recto y ano.
Las glndulas anejas son las glndulas salivales, el
pncreas y el hgado (incluyendo la vescula biliar).
2.1. Estructura de la pared
del tracto digestivo
La estructura de la pared del tubo digestivo es
diferente en los distintos segmentos que lo com-
ponen, aunque existe un patrn comn que se
repite en toda su longitud (Figura 1).
La mucosa es la capa ms interna. Est subdivi-
dida en varias subcapas. La ms interna, en contacto
directo con la luz gastrointestinal, es el epitelio,
capa simple de clulas epiteliales especializadas.
El tipo de epitelio vara en funcin de la regin o
segmento considerado. La lmina propia es una
capa ms externa de tejido conectivo laxo con fi-
bras de colgeno y elastina. Tiene gran cantidad de
glndulas, tejido linftico y clulas inmunocompe-
tentes y est profusamente vascularizada. En la cara
ms externa se sita una delgada capa de msculo
liso, la muscularis mucosae, con fibras circula-
res internas y longitudinales externas. La actividad
contrctil de esta capa da lugar a los pliegues o
estras mucosales.
La capa siguiente hacia la periferia es la sub-
mucosa, de forma irregular y formada por tejido
conectivo fibroelstico rico, al igual que la lmina
propia, en fibras de colgeno y elastina. En esta
capa se sitan algunas glndulas, aunque slo en
esfago y duodeno. En ella tambin se incluyen
vasos sanguneos y haces de fibras nerviosas.
254
La siguiente capa, hacia el exterior, es la mus-
cular externa responsable de las funciones
motoras del tracto digestivo. Est compuesta por
tres capas, las dos ms internas las constituyen
clulas musculares lisas dispuestas en sentido cir-
cular; son la capa circular interna densa, con
clulas pequeas y estrechamente empaquetadas y
la capa circular externa. La siguiente capa es
la capa muscular longitudinal, en la que las
fibras musculares lisas se disponen en el sentido
del eje mayor del tubo digestivo.
La capa ms externa es la serosa, denominada
adventicia cuando se sita en rganos retrope-
ritoneales. Est formada por tejido conectivo y cu-
bierta con clulas epiteliales escamosas de la hoja
visceral del peritoneo.
Adems de las estructuras citadas, la pared del
tracto digestivo tiene una gran densidad de neuro-
nas profusamente interconectadas que forman los
llamados plexos nerviosos. Existen dos tipos,
los que contienen ganglios (ganglionares) y los
que no (aganglionares). Los dos ms importantes
son el plexo mientrico (de Auerbach), que
se sita entre las capas de msculo liso circular
externa y longitudinal, y el plexo submucoso
(de Meissner). Ambos son ganglionares. Tam-
bin existen plexos mucosales y subserosales. El
conjunto de estos plexos nerviosos constituye el
sistema nervioso entrico (SNE), uno de los com-
ponentes del sistema nervioso autnomo (SNA),
que se estudiar con detalle ms adelante.
La irrigacin de la pared del tubo digestivo pro-
viene de la circulacin esplcnica, cuyos principales
vasos son las arterias celiaca, mesentrica superior
e inferior.
3. Regulacin de las
funciones del tracto digestivo
Las funciones del tracto digestivo estn coor-
dinadas y reguladas por dos tipos de mecanismos,
nerviosos y humorales. La regulacin nerviosa la lle-
va a cabo el SNE y las otras dos divisiones del SNA
(parasimptica y simptica) que inervan la pared del
tracto digestivo y las estructuras efectoras situadas
en ella. La regulacin humoral implica la liberacin
de mediadores qumicos por clulas endocrinas que
llegan a las clulas efectoras por distintas vas.
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa
Figura 1. Esquema de un corte longitudinal de la pared del tracto gastrointestinal. Estructura general de las distintas capas.
En gran medida, la regulacin de las funciones
digestivas es intrnseca, es decir, que las estruc-
turas reguladoras (aferencias sensoriales, centros
integradores, clulas enteroendocrinas y clulas
efectoras) se encuentran en el propio tubo diges-
tivo. No obstante, existe una regulacin extrnseca
mediada por clulas endocrinas y neuronas que se
sitan fuera de las estructuras digestivas.
3.1. Regulacin nerviosa
La regulacin nerviosa de la actividad del trac-
to gastrointestinal, como antes se indic, corre
a cargo del SNE y las divisiones parasimptica y
simptica del SNA. Estos mecanismos nerviosos
de control intervienen, al igual que los humorales,
en la regulacin de las actividades motoras, secre-
toras, vasomotoras, inmunitarias y absortivas del
tracto digestivo.
3.1.1. Inervacin del tracto
gastrointestinal
3.1.1.1. Inervacin extrnseca
Se realiza a travs de las divisiones parasimptica
y simptica del SNA (Figura 2).
La inervacin parasimptica motora o efe-
rente la constituye el nervio vago y los nervios
plvicos, cuyas fibras provienen del tallo encefli-
co (bulbo) y de la mdula sacra, respectivamente.
Las fibras preganglionares sinaptan, de forma ma-
yoritaria, con neuronas del SNE desde el esfago
al ano.
255
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin

Figura 2. Esquema de la inervacin y de los mecanismos de regulacin nerviosa extrnseca e intrnseca de las funciones del
tracto gastrointestinal. Efectores: a: clula secretora exocrina; b: vasos sanguneos; c: fibra muscular lisa; d: clula del sistema inmu-
nitario; e: clula endocrina; SNA: sistema nervioso autnomo; SNC: sistema nervioso central; SNE: sistema nervioso entrico.

Existe tambin una inervacin aferente que
procede de distintas estructuras receptoras loca-
lizadas en la pared gastrointestinal y que conduce
informacin sensorial a los centros nerviosos de la
mdula y el encfalo.
La inervacin simptica la constituyen fibras
procedentes de la mdula espinal traco-lumbar
(esplnicas) que sinaptan en los ganglios preverte-
brales (celiaco, mesentrico superior e inferior) y
se dirigen hacia la pared del tracto gastrointestinal,
donde contactan, mayoritariamente con neuronas
del SNE y algunas directamente con clulas efec-
toras (secretoras, de msculo liso, etc.). Tambin
existen aferencias simpticas.
3.1.1.2. Inervacin intrnseca
Est a cargo del SNE. Esta parte del SNA no slo
inerva estructuras de la pared gastrointestinal, sino
tambin las glndulas anejas (salivales, pncreas y
vescula biliar) (Figura 2).
El SNE est estructurado en tres grandes
plexos ganglionares y varios aganglionares que
se reparten por todas las capas de la pared
gastrointestinal. Adems del plexo mientrico
(de Auerbach), situado entre las capas circular y
longitudinal de la muscular externa, el submucoso
se divide en dos plexos, uno localizado cerca de
la muscularis mucosae (de Meissner), ms interno,
y otro, ms externo, en contacto con la capa de
msculo liso circular (de Henle). En el hombre se
ha descrito un tercer plexo intermedio entre los
dos anteriores.
Existen diferentes tipos neuronales en los
plexos intrnsecos que se clasifican atendiendo
a criterios morfolgicos, elctricos, qumicos y
funcionales. De acuerdo con estos ltimos exis-
ten neuronas sensoriales, interneuronas, neuronas

256
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa
motoras musculares y neuronas secretomotoras y
vasomotoras.
3.1.2. Regulacin nerviosa
de las funciones digestivas
Las inervaciones extrnseca e intrnseca (SNE)
modulan e integran las funciones gastrointestinales
de motilidad, secrecin, absorcin, flujo de sangre y
respuestas inmunitarias a travs de patrones orga-
nizados de comportamiento que incluyen meca-
nismos reflejos y programas motores.
Los reflejos nerviosos mediados por la inerva-
cin extrnseca, donde la informacin y la respues-
ta llegan y salen al y del sistema nervioso central
(SNC), se denominan reflejos largos. Los reflejos
cuyos componentes y ejecucin se localizan en el
SNE son los reflejos cortos que no salen del tracto
gastrointestinal (Figura 2).
3.1.2.1. Regulacin extrnseca
Las neuronas aferentes parasimpticas y simpti-
cas llevan informacin termosensorial, mecanosen-
sorial y quimiosensorial a distintas zonas del SNC.
De esta manera informan acerca de los procesos
digestivos que tienen importancia para el mante-
nimiento de la homeostasis de energa y fluidos y
tambin sobre las sensaciones de malestar y dolor
gastrointestinal.
El control reflejo extrnseco se superpone y
modula los reflejos locales ejecutados por el SNE.
Estas vas reflejas son necesarias para la coordina-
cin de las actividades en las que participan distin-
tas regiones del trato digestivo alejadas entre s,
como ocurre, por ejemplo, en el reflejo gastrocli-
co. Estos reflejos entero-entricos utilizan vas que
van desde el tracto gastrointestinal y los ganglios
prevertebrales, saliendo fuera de la red nerviosa
intramural (Figura 2). Estn bien caracterizados
para funciones de motilidad y son poco conocidos
para las otras funciones gastrointestinales.
Las vas extraintestinales tambin incluyen la co-
municacin bidireccional entre el SNC y el SNE, el
llamado eje intestino-cerebro (reflejos largos).
El SNE se comporta como un ordenador con sus
propias aplicaciones de funcionamiento (software),
siendo capaz de programar distintos patrones de
funcionamiento gastrointestinal de forma indepen-
diente de las entradas que llegan del SNC; sin em-
bargo, este ltimo puede modular estos programas.
3.1.2.2. Regulacin intrnseca
Est mediada, de forma mayoritaria, por reflejos
cortos y programas de comportamiento motor in-
tramurales. Los primeros dependen de entradas sen-
soriales y los segundos se ponen en marcha de forma
cclica en funcin de las necesidades del sistema.
En los reflejos cortos intrnsecos todos los
componentes del reflejo (va aferente, red inter-
neuronal integradora y elementos eferentes) se
encuentran en el tracto digestivo (Figura 2).
Las neuronas sensoriales, junto con las clulas
endocrinas e inmunitarias, funcionan como una red
de vigilancia que detecta los diferentes estmulos
y agresiones que llegan al tracto gastrointestinal.
Estas neuronas pertenecen, al menos, a tres moda-
lidades sensoriales: quimiosensibles, mecanosensi-
bles y termosensibles.
Las interneuronas, donde se produce la inte-
gracin de la informacin y la elaboracin de la
respuesta, son de dos tipos bsicos: ascendentes y
descendentes.
Las neuronas eferentes (efectoras) se clasifican en
motoras musculares, secretomotoras (incluyen las va-
somotoras) y las que inervan las clulas enteroendo-
crinas (incluyendo las clulas del sistema inmunitario
gastrointestinal) (Figura 2, a, b, c, d y e).
Las motoras musculares inervan las capas mus-
culares de la pared y pueden ser excitadoras e
inhibidoras provocando contraccin o relajacin
de las fibras musculares lisas. Las inhibidoras tienen
una descarga tnica, por lo que la contraccin de
la musculatura gastrointestinal depende del estado
de actividad de estas fibras. Normalmente, estn
silenciosas en sentido aboral (excepto en el vmi-
to). Muchas de las alteraciones motoras del tracto
digestivo se deben a problemas funcionales de es-
tas neuronas como algunos tipos de estreimiento
crnico idioptico y la acalasia.
Las secretomotoras y vasomotoras estn co-
nectadas directamente con las aferencias primarias
intrnsecas y se localizan de forma preferente en el
plexo submucosal. Existen dos tipos dependiendo
del neurotransmisor que expresan: colinrgicas y
no colinrgicas.
Las clulas enteroendocrinas, localizadas en
la mucosa, se activan por estmulos luminales y
257
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin

Tabla 1. NEUROTRANSMISORES PRESENTES EN LAS SINAPSIS DEL SISTEMA

NERVIOSO ENTRICO Y QUE CONSTITUYEN EL CDIGO QUMICO
QUE RIGE SU FUNCIN

Tipo de neuronas Neurotransmisores Funcin

Sensoriales CGRP, SP, Chat, Calb Deteccin de cambios luminales
Interneuronas ascendentes Ach Integracin
Interneuronas descendentes Ach, NO, VIP, 5-HT, SP Integracin
Ach/NO/VIP/SS Reflejos motores locales
Ach/5-HT Reflejos secretomotores locales
Motoras musculares
Ach, taquikininas, Calret Contraccin de fibras musculares
Excitadoras
lisas
Inhibidoras NO, VIP, ATP, (?) GABA, NPY, PACAP, CO Relajacin de fibras musculares
lisas
Secretomotoras y vasomotoras Ach Vasoconstriccin, vasodilatacin,
VIP, CCK, CGRP, DYN, NPY, SS secreciones mucosales
Neuronas que inervan 5-HT, taquikininas, bradikininas, CGRP, Integracin neurohormonal
clulas enteroendocrinas DYN, NPY
(enterocromafines)

Chat:colinaacetil-transferasa;NOS:xidontricosintasa;Calb:calbindina;Calret:calretinina;DYN:dinorfina;GRP:
pptidoliberadordegastrina(bombesina);CGRP:pptidorelacionadoconelgendelacalcitonina;SP:sustanciaP;
ENK:encefalinas;5-HT:5-hidroxitriptamina;NPY:neuropptidoY; VIP:pptidointestinalvasoactivo;Ach:acetilcolina;
SS: somatostatina; ATP: adenosn trifosfato; PACAP: pptido hipofisario activador de la adenilato ciclasa; CCK:
colecistokinina;(?)GABA:cido-aminobutrico(anhaydudasdelapresenciadedichoneurotransmisor).

liberan sus mediadores qumicos que afectan a
las aferencias primarias intrnsecas (y tambin
extrnsecas), tanto excitadoras como inhibidoras
(Figura 2). Estas clulas presentan, a su vez, una
densa inervacin procedente de fibras efectoras
intrnsecas. La fisiologa de estas vas es poco co-
nocida, exceptuando la de las clulas G (secretoras
de gastrina), las clulas D (secretoras de somatos-
tatina) y las clulas enterocromafines (secretoras
de 5-hidroxitriptamina, taquikininas, bradikinina y
prostaglandinas).
Para realizar sus funciones, los distintos tipos
neuronales del SNE distribuidos por los distintos
plexos, tienen un cdigo qumico, es decir, estas
neuronas expresan una combinacin de diferentes
neurotransmisores (ms de 30 diferentes). Este
cdigo qumico depende del tipo de neurona, de la
especie y del segmento gastrointestinal. Una de las
caractersticas de este cdigo es su gran plastici-
dad, especialmente en condiciones fisiopatolgicas.
En la Tabla 1 se recogen los principales mediado-
res sinpticos que constituyen el cdigo qumico
funcional del SNE.
3.1.2.3. Regulacin de las funciones de motilidad
Las funciones de motilidad son reguladas por
reflejos extrnsecos, en los que participa el nervio
vago, los nervios esplcnicos y plvicos, y reflejos
intrnsecos mediados por el SNE. La inervacin
extrnseca acta indirectamente sobre el msculo
liso de la pared gastrointestinal modulando la acti-
vidad de las neuronas del plexo mientrico.
El msculo liso gastrointestinal, respon-
sable de las funciones de motilidad, presenta una
serie de caractersticas morfolgicas y funcio-
nales bsicas y otras dependientes de la regin
donde est situado. Las clulas musculares lisas
se agrupan en haces ramificados en los que las
clulas se encuentran funcionalmente acopladas,
dentro de cada haz, gracias a las uniones que
existen entre ellas que actan como reas de baja

258
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa
resistencia elctrica, lo que favorece el paso de
la excitacin de una clula a otra. Su inervacin
se realiza por fibras nerviosas con varicosidades
a lo largo de su recorrido, de las que se libera el
neurotransmisor.
El potencial de membrana en reposo de estas
fibras musculares no es constante y sufre oscilacio-
nes que constituyen las llamadas ondas lentas
(o ritmo elctrico bsico). Estas ondas son
generadas por clulas marcapasos, las clulas
intersticiales de Cajal, localizadas en diferen-
tes lugares de la pared digestiva, aunque de forma
especial en la capa muscular externa. La amplitud,
y en menor medida la frecuencia de estas ondas
lentas, es modulada por la inervacin extrnseca e
intrnseca. En la meseta de mxima despolarizacin
de estas ondas lentas se pueden generar potencia-
les de accin responsables del incremento en la
fuerza de contraccin del msculo liso.
Cuando aparece un estmulo, estos potenciales de
accin son ms frecuentes, o bien desaparecen por
hiperpolarizacin de la membrana de la clula muscu-
lar lisa, dependiendo de si el estmulo es excitador o
inhibidor.Todo ello se traduce en cambios en la fuerza
de contraccin de las fibras musculares, mnima cuan-
do slo aparecen las ondas lentas, y que va aumen-
tando conforme lo hace la frecuencia de descarga de
potenciales de accin superpuestos a ellas.
Los trastornos de la motilidad son, a menudo,
el resultado de una neuropata que afecta, sobre
todo, a las neuronas motoras inhibidoras. Entre las
alteraciones que se relacionan con esta prdida de
control nervioso estn la acalasia, el sndrome de
colon irritable, esofagitis por reflujo, dispepsia no
ulcerosa, etc.
3.1.2.4. Regulacin de las funciones
secretoras y vasomotoras
El SNE tambin afecta a las funciones epiteliales
que incluyen secrecin, absorcin, proliferacin,
funcin de barrera y defensiva. Los reflejos secreto-
motores son iniciados por estmulos luminales que
actan sobre receptores mecnicos o qumicos.
Aunque existen reflejos locales secretores
intrnsecos, hay otros en los que intervienen dis-
tintos segmentos intestinales y glndulas anejas. El
soporte de estos reflejos son elementos aferentes
mucosales, circuitos integradores en los plexos
mientrico y submucoso que activan neuronas
efectoras secretomotoras submucosas. Estas lti-
mas son vas no colinrgicas que utilizan taquiki-
ninas y pptido intestinal vasoactivo (VIP) como
neurotransmisores primarios, y ATP y 5-hidroxi-
triptamina (5-HT) como secundarios.
Las aferencias implicadas en los reflejos vasomo-
tores son excitadas por estmulos trmicos, me-
cnicos, isquemia, hipoxia, etc. En ellos participan
neuronas del plexo submucoso. Su estimulacin
produce vasodilatacin y aumento del flujo san-
guneo mucosal. Las fibras vasoconstrictoras son
principalmente noradrenrgicas y pertenecen al
sistema nervioso simptico.
3.1.2.5. Regulacin de las funciones inmunitarias
Existe una estrecha relacin entre el SNE y el
sistema inmunitario digestivo. Resultado de esta in-
teraccin es el trnsito intestinal acelerado y los fe-
nmenos de hipersecrecin gastrointestinal.Tanto
las placas de Peyer como las clulas inmunocom-
petentes mucosales tienen receptores para los
diferentes neurotransmisores que utiliza el SNE. Se
sabe tambin que muchas respuestas secretoras y
motoras del tracto digestivo son sensibles a dife-
rentes antgenos (alimentos, toxinas bacterianas,
parsitos, etc.) y que la inflamacin intestinal con-
lleva trastornos de motilidad y de otras funciones
del sistema gastrointestinal.
3.1.2.6. Regulacin de otras funciones
La inervacin del tracto digestivo (intrnseca
y extrnseca) afecta a otras funciones corporales
como la ingesta de alimentos. Tambin est impli-
cada en la funcin vesicular y del esfnter de Oddi
a travs de reflejos colinrgicos que provienen del
duodeno (enterovesiculares). Adems de lo ante-
rior, la parte exocrina del pncreas se afecta por
la actividad de fibras nerviosas digestivas (reflejo
enteropancretico).
3.2. Regulacin humoral
El otro gran sistema de regulacin de la acti-
vidad gastrointestinal lo constituyen los meca-
nismos humorales. En ellos participan distintos
mediadores qumicos, en su mayora pptidos. En
funcin de la clula de origen del mediador y de la
259
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin
Figura 3. Esquema de los mecanismos implicados en el control humoral del tracto gastrointestinal. CEN: clula enteroendo-
crina; CEX: clula secretora exocrina; VS: vaso sanguneo; FML: fibra muscular lisa; N: neurona.
ruta que utiliza para contactar con las clulas diana,
se puede clasificar este tipo de regulacin en en-
docrina, paracrina y neurocrina (Figura 3).
La regulacin endocrina se lleva a cabo por
pptidos que se liberan de clulas endocrinas
situadas en la mucosa o submucosa de la pared
gastrointestinal y en el pncreas, a la circulacin ge-
neral, y llegan a las clulas diana, donde ejercen su
efecto. Las clulas afectadas (fibras musculares lisas,
clulas inmunocompetentes, clulas secretoras exo
y endocrinas, clulas de vasos sanguneos) pueden
localizarse en la propia pared gastrointestinal, en el
pncreas, en el hgado (incluyendo la vescula biliar),
modificando la motilidad, secrecin, absorcin, flu-
jo sanguneo y funciones inmunitarias.
Existen slo cinco hormonas gastrointestinales
caracterizadas y numerosos pptidos de los cuales,
si bien son liberados por clulas del sistema diges-
tivo, no se conocen sus acciones reguladoras sobre
aqul. Del mismo modo, existen otros pptidos ais-
260
lados del tracto digestivo con claros efectos sobre
su funcionalidad, pero de los que no se conocen los
mecanismos de liberacin fisiolgicos (hormonas
candidatas).
Las hormonas gastrointestinales son: gastrina,
secretina, colecistokinina (CCK), pptido inhibidor
gstrico o pptido insulinotrpico dependiente de
glucosa (GIP), motilina, y grelina. Entre las hor-
monas candidatas se pueden citar el polipptido
pancretico (PP), pptido tirosina-tirosina (PYY),
enteroglucagn, etc.
Estas hormonas y pptidos se liberan en res-
puesta a mltiples estmulos presentes en la luz del
tubo gastrointestinal, como la concentracin de H+
(acidez), distensin mecnica, tonicidad y presencia
de nutrientes.
La regulacin paracrina ocurre cuando una
clula endocrina libera un mediador qumico que
llega a la clula diana difundiendo a travs del lquido
extracelular. Los efectos paracrinos de los pptidos
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa
digestivos son, en principio, localizados en la zona
de liberacin. Sin embargo, estos agentes paracrinos
pueden afectar a otras clulas endocrinas, que libe-
ran hormonas con una actuacin en lugares alejados
del primero, siendo por tanto los efectos paracrinos
ms extendidos en este caso. Un ejemplo de actua-
cin paracrina es la secrecin de cido gstrico por gastrointestinal, esta informacin es integrada por
la liberacin de histamina en clulas tipo enterocro-
mafn de la propia mucosa gstrica que actan sobre
las clulas parietales de las glndulas fndicas.
La actuacin paracrina adquiere especial re-
levancia en la actuacin del sistema inmunitario
gastrointestinal, que est muy desarrollado y cons-
tituye un potente sistema de defensa frente a an-
tgenos alimentarios, parsitos y microorganismos
patgenos.
Existen diversos componentes en el sistema
inmunitario gastrointestinal, como los ganglios
mesentricos, placas de Peyer, e inmunocitos mu-
cosales y submucosales. Estos dos ltimos secretan
distintos mediadores de la inflamacin (histamina,
prostaglandinas, leucotrienos, citokinas) que por
va paracrina afectan a la actividad de distintos
efectores gastrointestinales, como clulas muscu-
lares lisas, clulas secretoras y neuronas del SNE.
La alteracin de este sistema de defensa da lugar
a importantes trastornos gastrointestinales, como
la enfermedad celiaca y la enfermedad inflamatoria
intestinal.
La actuacin neurocrina se refiere a la libe-
racin de pptidos por clulas nerviosas tanto
extrnsecas como intrnsecas de la pared gastroin-
testinal. La actuacin de estos agentes neurocrinos
(neurotransmisores) ha sido y ser discutida en
apartados anteriores y posteriores de este Cap-
tulo. A su vez estos neuropptidos pueden actuar
liberando o inhibiendo la liberacin de otros me-
diadores hormonales y/o paracrinos.
3.3. Regulacin neurohumoral
de las funciones digestivas
El hecho de que se haya estudiado por separado
la regulacin nerviosa y humoral (endocrina y para-
crina), con fines didcticos, no significa que ambas
funcionen independientemente. De hecho, ambos
sistemas de control interaccionan para regular las
distintas funciones digestivas, tal y como se ver en
algunos ejemplos ms adelante (secrecin de cido
gstrico).Todos los efectores del tracto gastrointes-
tinal tienen una actividad de reposo que est modu-
lada por la actuacin conjunta de clulas nerviosas
y enteroendocrinas. Ante la presencia de estmulos
procedentes de diferentes lugares, o incluso gene-
rados por la propia actividad motora o secretora
los sistemas nervioso y humoral para enviar una
respuesta de control a las clulas efectoras. As, la
actividad nerviosa puede liberar hormonas o agen-
tes paracrinos, y hay hormonas que pueden modifi-
car la actividad de las neuronas.
4. Motilidad
del tracto digestivo
4.1. Masticacin
La masticacin es una funcin del tracto digesti-
vo que cumple varias funciones:
a) Lubrifica el alimento al mezclarlo con la saliva.
b) Propicia el inicio de la digestin de los hidra-
tos de carbono de la dieta, ya que la saliva contiene
una -amilasa (ptialina).
c) Divide de forma mecnica el alimento en
trozos ms pequeos favoreciendo la deglucin y
su posterior mezcla con el resto de las secreciones
del tubo digestivo.
Aunque en su inicio y en algunas ocasiones es
un acto voluntario, se trata de un comportamiento
reflejo.
4.2. Deglucin
Es el proceso por el que el bolo alimenticio
formado en la cavidad oral es transportado hasta
el estmago atravesando la faringe y el esfago. Es
un proceso que en su inicio es voluntario y des-
pus, en su totalidad, reflejo. Est controlado por
el centro de la deglucin, localizado en la forma-
cin reticular del tallo enceflico. Es una funcin
estrictamente motora que dura pocos segundos
y que implica la actividad contrctil coordinada e
integrada de la cavidad oral, faringe, esfago y zona
proximal del estmago.
De las tres fases en que se divide la deglucin
las dos primeras, oral y farngea, duran menos
261
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin
Figura 4. Motilidad del esfago. Peristaltismo primario responsable del movimiento
del bolo alimenticio desde la faringe al estmago. EES: esfnter esofgico superior; EEI: mente
esfnter esofgico inferior.
de un segundo y consisten en una sucesin coor-
dinada de contracciones musculares que empujan
el bolo hacia el esfago. Hay tambin una serie de
cambios en estructuras respiratorias, como la la-
ringe y las cuerdas vocales, para evitar la entrada
del alimento a las vas respiratorias. Estas dos fases
terminan con el paso del bolo por el esfnter eso-
fgico superior (EES).
En la tercera fase, la esofgica, la motilidad de
este segmento conduce el bolo hasta el estmago.
4.2.1. Motilidad del esfago
El esfago es una estructura tubular de 25 cm de
longitud cuya principal y nica funcin es conducir
el bolo alimenticio desde la faringe al estmago. Pre-
senta un epitelio mucosal escamoso estratificado. La
submucosa contiene algunas glndulas. La muscular
externa est formada en su tercio superior por
msculo estriado, el tercio inferior, por msculo liso
y en el tercio medio coexisten ambos tipos.
La inervacin extrnseca de ambos tipos de ms-
culo corre a cargo de fibras vagales.Al estriado llegan
fibras colinrgicas excitadoras e inhibidoras con NO
como neurotransmisor. El msculo liso es inervado
indirectamente por fibras preganglionares parasim-
pticas a travs de neuronas del plexo mientrico.
262
En la parte superior e
inferior del esfago exis-
ten dos esfnteres el EES
y el esfnter esofgico
inferior (EEI). Entre deglu-
ciones los dos esfnteres
permanecen cerrados, y
las paredes del esfago
estn pegadas la una a la
otra. Esta situacin pre-
viene la entrada de aire al
tubo digestivo y el reflujo
del contenido gstrico ha-
cia el esfago (Figura 4).
Durante la deglucin
los esfnteres y el cuerpo
del esfago actan de for-
ma coordinada. Inmediata-
despus de que la
onda de contraccin de
la faringe alcance su zona
distal, el EES se abre y per-
mite el paso del bolo alimenticio; a continuacin se
vuelve a cerrar retornando a su tono de reposo.
En este momento se inicia una onda peristltica
que recorre toda la longitud del esfago en senti-
do oral-aboral (peristalsis primaria). Cuando
esta onda alcanza el EEI, ste se relaja y deja pasar
el bolo hasta el estmago, y recupera enseguida
su tono de reposo, cerrndose. Existe una pe-
ristalsis secundaria, que se inicia de forma
independiente de las contracciones farngeas de
la deglucin. Esta peristalsis slo aparece en dos
situaciones, la primera cuando la onda primaria no
ha podido vaciar el contenido esofgico al estma-
go, y la segunda cuando hay reflujo de contenido
gstrico hacia el esfago (Figura 4).
La regulacin de la motilidad esofgica est bajo
control nervioso, tanto extrnseco como intrnse-
co, y humoral. Tambin intervienen las propiedades
intrnsecas de las fibras musculares lisas (ondas
lentas).
La relajacin del EES est coordinada con la
contraccin de la musculatura farngea que eleva la
faringe y relaja el msculo cricofarngeo y su cierre
se debe a factores elsticos de las estructuras de
su pared y a la contraccin de este msculo.
La peristalsis del cuerpo del esfago est con-
trolada por mecanismos extrnsecos, centrales
en el caso del msculo esqueltico y perifricos
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa
Figura 5. Zonas anatmicas del estmago (A), zonas motoras (B) y motili-
dad gstrica (C).
para el msculo liso, en los que interviene el plexo
mientrico. Tambin, y para el tercio inferior y me-
dio, hay un control intrnseco. La informacin afe-
rente es muy importante en los patrones motores
esofgicos, as, el tamao del bolo alimenticio, y en
consecuencia la amplitud de la distensin esofgica
puede iniciar una peristalsis secundaria y/o modifi-
car la intensidad de las contracciones.
La motilidad del EEI (del msculo circular que lo
forma) est controlada por mecanismos nerviosos
intrnsecos y extrnsecos y humorales. El tono de
reposo de este esfnter es de origen miognico,
aunque puede modificarse por influencias nerviosas
colinrgicas y por hormonas como la gastrina, que lo
aumentan, mientras que la estimulacin -adrenrgi-
ca y la prostaglandina E1 lo disminuyen. La llegada de
la onda peristltica primaria relaja el EEI a travs de
la actuacin sobre l de fibras vagales o intrnsecas
no colinrgicas que expresan NO y VIP como neu-
rotransmisores.
Los trastornos de los mecanismos
motores del esfago, y en especial
del EEI, tanto por alteraciones mus-
culares como nerviosas y humorales,
dan lugar a trastornos como acalasia,
enfermedad por reflujo y espasmos
esofgicos difusos.
4.3. Motilidad gstrica
La motilidad del estmago est
determinada por las funciones que
tiene asignadas, y que son:
1. Reservorio de los alimentos
durante una comida.
2. Disminuir el tamao de las
partculas de alimento y mezclarlas
con las secreciones luminales para
favorecer la digestin.
3. Vaciar el contenido gstrico
hacia el duodeno a una velocidad
y con un patrn compatible con la
capacidad digestiva y absortiva del
intestino delgado.
Desde un punto de vista motor,
el estmago puede ser dividido en
dos regiones, la zona oral, que
se corresponde anatmicamente
con el fondo y parte del cuerpo, y
la zona caudal, que incluye la parte distal del
cuerpo y el antro (Figura 5, A y B). Ambas
zonas se diferencian en sus patrones de motilidad,
que se relacionan con las funciones que realizan.
La regin oral esta fundamentalmente implicada en
la recepcin del alimento ingerido, y la caudal de
forma mayoritaria en la regulacin del vaciamiento
gstrico. Ambas regiones intervienen en la divisin
mecnica y mezcla de los alimentos con las secre-
ciones gstricas.
4.3.1. Llenado gstrico
De forma simultnea a la relajacin del EEI se
produce una relajacin de la zona oral del est-
mago. Esta relajacin receptiva se produce
por la relajacin de la musculatura lisa de la pared
de la zona oral. Este comportamiento se repite
con cada episodio de deglucin, lo que permite la
263
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin
entrada a este divertculo de grandes volmenes de
alimento con incrementos mnimos de la presin
intragstrica (aproximadamente 1.500 ml con slo
un aumento en la presin de 10 mm de Hg). Este
comportamiento motor que permite el llenado del
estmago est controlado por un reflejo vagovagal
con la posible participacin del NO y/o VIP como
neurotransmisores. Esta relajacin receptiva puede
considerarse como el ltimo acontecimiento del
reflejo de deglucin.
4.3.2. Vaciamiento gstrico
Tras el llenado gstrico, en la zona oral se pro-
ducen pequeos cambios tnicos de la presin
intragastrica que disminuyen el tamao del est-
mago conforme se va vaciando. Debido a esta baja
actividad contrctil, el contenido gstrico apenas se
mezcla, permaneciendo los alimentos organizados
en capas ordenadas en funcin de la densidad del
material que las compone. La superior es la capa
de grasa ingerida.
En el cuerpo, en la lnea divisoria entre la regin
oral y caudal, la actividad contrctil es sensible-
mente mayor y aparece de forma continua tras la
ingestin de alimento.
El patrn de motilidad consiste en ondas pe-
ristlticas (Figura 5, C) que se inician por la
actividad espontnea rtmica de clulas marcapasos.
Estas ondas lentas, sobre las que se superponen
espigas de potenciales de accin, determinan el
inicio y mantenimiento de la peristalsis del estma-
go caudal. Sobre estas contracciones espontneas
caudales actan mecanismos reguladores nerviosos
y hormonales excitadores e inhibidores que modi-
fican sus caractersticas, aumentando o disminuyen-
do la velocidad, fuerza de contraccin y frecuencia.
La vagotoma, al contrario que la estimulacin vagal,
disminuye las contracciones. La actividad simptica
tambin las disminuye. Algunas hormonas, como la
gastrina y la motilina, incrementan la actividad con-
trctil del estomago caudal, mientras que la soma-
tostatina, secretina y GIP la inhiben.
Las ondas peristlticas iniciadas en la regin
proximal del estmago caudal se dirigen hacia el
antro y el ploro (unin gastroduodenal), aumen-
tando su fuerza y velocidad (Figura 5, C).
Esta actividad motora caudal permite la mezcla
del alimento con las secreciones gstricas y su
264
progresin aboral. Conforme la onda se acerca al
ploro, parte del quimo pasa al duodeno proximal.
Debido a la velocidad de la onda en la zona pilri-
ca, el ploro rpidamente se cierra y el contenido
gstrico es forzado en sentido oral, de nuevo, hacia
el cuerpo (retropropulsin) (Figura 5, C).
Estos potentes movimientos retrgrados del con-
tenido luminal permiten la mezcla del alimento con
el jugo gstrico y la disminucin en el tamao de las
partculas de alimento. Las partculas de un tamao
superior a 2 mm no se vacan del estmago, ya que
el tamao de la apertura pilrica no lo permite.
El ploro est formado por dos anillos de ms-
culo liso circular tras los que se sita una banda de
tejido conectivo que lo separa del duodeno proxi-
mal (bulbo duodenal). Aunque persiste la discusin
acerca de su carcter de esfnter, el ploro presenta
comportamientos motores independientes del
antro (oral) y el duodeno (aboral) y una densa
inervacin simptica y parasimptica inhibidora y
excitadora. Algunas hormonas tambin afectan a la
motilidad de esta estructura, inhibindola, como la
secretina, CCK y GIP. Este comportamiento motor
permite que juegue un papel importante, junto con
la motilidad del estmago caudal, en la regulacin
del vaciamiento gstrico y evite el reflujo duode-
nogstrico.
Durante los periodos interdigestivos (ayuno) la
motilidad de la zona caudal cambia, apareciendo un
patrn motor diferente, los complejos migradores
motores (CMM), que se estudiarn ms adelante.
4.3.3. Regulacin del
vaciamiento gstrico
Desde la ingestin del alimento el contenido
gstrico tarda unas horas en vaciarse al intestino
delgado. Los mecanismos que regulan el vaciamien-
to del estmago tienen como objetivo la ptima
digestin y absorcin de esos alimentos.
El vaciamiento del quimo sigue un orden deter-
minado, modificndose la velocidad en funcin de
las propiedades fsicas y qumicas de los alimentos
ingeridos. Los lquidos comienzan a vaciarse inme-
diatamente y su velocidad depende de su composi-
cin qumica y su tonicidad. Los lquidos isotnicos
se vacan antes que los hiper e hipotnicos. La
velocidad de vaciamiento es ms lenta cuando su
concentracin en H+ y lpidos es alta.
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa

Figura 6. Regulacin del vaciamiento gstrico por estmulos duodenales. 1: aumento de la distensibilidad de la zona oral; 2:
disminucin de la frecuencia y magnitud de las contracciones del estmago caudal; 3: contraccin del ploro; 4: estimulacin de
las contracciones segmentarias del duodeno; CCK: colecistokinina; GIP: pptido gastrointestinal.

Los slidos tienen una fase inicial de retardo
hasta que su tamao se reduce a unas dimensiones
mnimas que permiten su vaciamiento (< 2 mm).
Tras alcanzar su el tamao crtico, su composicin
qumica es la que determina la velocidad de vacia-
miento.
El vaciamiento gstrico est determinado, en
ltimo trmino, por la motilidad del estmago,
los patrones motores de la unin gastoduode-
nal (ploro) y la motilidad del duodeno proximal.
Cualquier mecanismo que modifique estos tres
procesos afectar a la velocidad y patrn de dicho
vaciamiento. Aquellos estmulos que, por distintos
mecanismos, disminuyen la distensibilidad de la
zona oral, incrementan las contracciones (fre-
cuencia y magnitud) del estmago caudal, inhiben
las contracciones pilricas y las segmentarias del
duodeno, incrementan la velocidad de vaciamien-
to gstrico. Aquellos otros que tengan acciones
opuestas retrasarn el vaciamiento de este divert-
culo (Figura 6).
Una vez que el quimo ha comenzado a vaciarse
al duodeno proximal, se estimulan una serie de
receptores de su pared, en funcin de las pro-
piedades fsico-qumicas del contenido vaciado,
que a travs de mecanismos de retroalimentacin
nerviosos y humorales enlentecen el vaciamiento
para permitir una correcta digestin y absorcin
intestinal (Figura 6).
Los principales estmulos presentes en duodeno
son:
1. Acidez elevada.
2. Hipertonicidad (que se incrementa con la
digestin intestinal).
3. Presencia de productos de la digestin de las
protenas (aminocidos y pptidos).

265
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin

Figura 7. Patrones motores del intestino delgado. A: movimientos de segmentacin rtmica; B: movimientos peristlticos; C:
complejos migradores motores (CMM). En la imagen se representa el registro de la actividad contrctil en distintas zonas del
estmago (antro) e intestinales.

4. Productos de la digestin de las grasas (ci- 4.4.Vmito

dos grasos y monoglicridos).
Todos ellos, a travs de mecanismos nerviosos y
hormonales, todava no bien conocidos, modifican
el vaciamiento gstrico, normalmente enlentecin-
dolo (Figura 6).
El vmito (o emesis) es una expulsin forzada
del contenido gstrico, y a menudo del contenido
intestinal proximal, provocada por distintas altera-
ciones tanto del tracto gastrointestinal como de

266
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa
otros sistemas orgnicos. Puede tener consecuen-
cias importantes relacionadas con el balance cido-
base e hidromineral, la desnutricin o la neumona
por aspiracin.
Normalmente, es el episodio final de una serie
de acontecimientos previos, que son las nuseas y
las arcadas. Las nuseas se definen como una sen-
sacin desagradable que coinciden con cambios
motores en estmago e intestino delgado proxi-
mal (descenso en la motilidad gstrica, peristalsis
reversa en intestino delgado). La arcada consiste
en movimientos respiratorios bruscos de tipo es-
pasmdico, acompaados de contraccin de antro
y relajacin del cuerpo y el fondo gstricos.
Es un comportamiento reflejo controlado por
un centro bulbar del vmito que, a su vez,
est influido por una zona quimiorreceptora
de disparo, fuera de la barrera hematoencef-
lica. Los estmulos que lo disparan son diversos,
entre ellos cabe citar algunos que afectan direc-
tamente el centro del vmito, como la distensin
gstrica e intestinal, la estimulacin mecnica de
la faringe, los episodios de dolor intenso por al-
teraciones de ciertos rganos, la estimulacin de
receptores labernticos (mareo por cinetosis) y la
estimulacin qumica (emticos) de receptores
gstricos y duodenales. Otros estmulos afectan a
la zona quimiorreceptora de disparo como algn
tipo de emticos (apomorfina) y diversas toxinas
bacterianas y situaciones de alteracin metablica
(cetosis).
4.5. Motilidad del
intestino delgado
Los patrones motores del intestino delgado en
el periodo posprandial tienen una doble finalidad,
la primera es facilitar los procesos de digestin
y absorcin del contenido luminal por la mezcla
del alimento con las secreciones intestinales (bilis,
jugo pancretico, secreciones mucosas, etc.) y la
circulacin y renovacin de la capa en contacto
directo con el epitelio absortivo (enterocitos) para
completar la digestin y favorecer la absorcin.
Tambin permite el progreso oral-aboral de los
materiales no digestibles hasta su vaciamiento en
el intestino grueso a travs de la unin leo-cecal.
En el periodo interdigestivo, se instauran patro-
nes diferentes de motilidad intestinal.
4.5.1. Motilidad posprandial
Durante este periodo la presencia de alimento
inicia dos tipos de movimientos, los de segmenta-
cin rtmica y los peristlticos.
Los movimientos de segmentacin rt-
mica son los ms frecuentes y ocupan la mayor
parte del tiempo que el quimo permanece en el in-
testino delgado. Son contracciones y relajaciones
cclicas localizadas en pequeos segmentos que
ocasionan un movimiento de vaivn oral-aboral-
oral del contenido luminal, lo que facilita su mezcla
con las secreciones que vierten a la luz intestinal y
la renovacin de la capa en contacto con la muco-
sa (Figura 7, A).
Aunque estos movimientos de segmentacin
van ms dirigidos a la mezcla que a la progresin, la
disminucin en la frecuencia de estas contracciones
desde el duodeno (12/min) hasta el leon (8/min)
permite un desplazamiento aboral del contenido
intestinal. Estas contracciones rtmicas estn deter-
minadas por la presencia de ondas lentas iniciadas
por las propias fibras musculares lisas, sobre las que
se superponen potenciales de accin.
Los movimientos peristlticos son mucho me-
nos frecuentes que los de segmentacin y se limitan a
pequeos segmentos intestinales (Figura 7, B).
En general, la progresin del alimento en el in-
testino delgado es lenta, lo que favorece los proce-
sos de digestin y absorcin.
El inicio de la motilidad del intestino delgado es
de origen intrnseco, participando la actividad es-
pontnea de las fibras musculares lisas y la actividad
del SNE. No obstante, hay influencias extrnsecas
tanto nerviosas como humorales.
Existen distintos reflejos intestinales de impor-
tancia. La ley del intestino postula que la pre-
sencia del bolo alimenticio en el intestino produce
una contraccin delante del bolo y una relajacin en
la zona distal, lo que permite su progresin aboral
(comportamiento peristltico). Existen otros refle-
jos motores como el intestino-intestinal por
el que la sobredistensin de un segmento intestinal
produce una relajacin del resto del intestino del-
gado. El reflejo gastro-ileal favorece el vaciado
del leon ante un incremento de la actividad moto-
ra y secretora del estmago. Tambin se ha descri-
to que la distensin ileal inhibe, por la liberacin de
un pptido gastrointestinal (probablemente, PYY),
el vaciamiento gstrico (freno ileal).
267
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin
4.5.2. Motilidad interdigestiva (ayunas)
El patrn motor durante los periodos interdi-
gestivos (varias horas despus del procesamiento
digestivo del alimento) o en un estado de ayunas
se caracteriza por periodos de intensa actividad
motora con ondas peristlticas que se inician en el
antro gstrico y que se desplazan a gran velocidad
en sentido oral-aboral hasta leon terminal. Estos
periodos, que duran, en cada segmento, entre 5 y 10
minutos, terminan bruscamente y van acompaa-
dos de fenmenos secretores. Son los complejos
migradores motores (CMM) (Figura 7, C).
Tras stos se instaura un periodo de reposo motor
durante 75-90 minutos, que es el tiempo que el
CMM va desde el antro gstrico hasta el leon ter-
minal. Al llegar a este ltimo segmento, se inicia uno
nuevo en el antro. Este comportamiento motor se
inicia en el antro gstrico por descargas vagales
que liberan motilina; sin embargo, en el intestino
delgado es la motilina, independientemente de la
inervacin extrnseca, la que inicia los CMM.
La funcin de estos CMM es limpiar el estmago
y el intestino delgado de los restos de alimento no
digeridos y de la microbiota de estos segmentos,
vaciando todo ello al intestino grueso. Esta limpie-
za evita el sobrecrecimiento bacteriano en intesti-
no delgado, que puede provocar alteraciones en el
balance de fluidos y en los procesos digestivos que
cursan con diarreas.
En el cambio entre el patrn de CMM y el pos-
prandial parece participar la liberacin de CCK y
gastrina y la actividad vagal.
4.6. Motilidad del intestino
grueso. Defecacin
Las funciones motoras de este segmento intes-
tinal van encaminadas a completar la absorcin de
agua y algunos electrlitos y expulsar los residuos
no digestibles fuera del organismo (defecacin).
Los patrones motores del intestino grueso son
dos:
1. Los movimientos de segmentacin,
dirigidos a mezclar y hacer circular el contenido
luminal para favorecer la absorcin.
2. Los movimientos en masa o de pro-
gresin del contenido intestinal hacia el recto y el
canal anal.
268
La segmentacin del intestino grueso ocurre en
todas sus regiones, tanto proximal (ciego y colon
ascendente-transverso) como distal (colon descen-
dente y sigmoideo), e incluso algo en recto. Estos
movimientos, teniendo en cuenta la organizacin
anatmica especial del intestino grueso, se denomi-
nan haustraciones, y dividen el intestino grueso
en segmentos ovoideos, las haustras. Este patrn es
ms frecuente en las zonas ms distales.
Cuando cesan los movimientos de segmentacin
se inician los movimientos en masa, que des-
plazan el contenido luminal de una regin a otra en
sentido aboral. Estos movimientos se producen de
una a tres veces al da en individuos sanos.
Una vez que el recto es llenado con materia
fecal, se inicia el reflejo retroesfintrico que relaja
el esfnter anal interno. Este reflejo, si se produce
en situacin adecuada, da lugar al reflejo de defe-
cacin.
Existen reflejos colocolnicos y gastroclicos
que modifican la motilidad del colon. As, en el pri-
mero, la sobredistensin de un segmento de ste
provoca la relajacin del resto. En el segundo, la
entrada de alimento al estmago estimula los mo-
vimientos en masa del intestino grueso.
La regulacin de la actividad motora del in-
testino grueso es compleja y poco conocida.
Se inicia por la actividad intrnseca del binomio
clulas intersticiales de Cajal-clulas musculares
lisas, participando el SNE, la inervacin extrnseca
y factores humorales con actuacin endocrina o
paracrina.
5. Secreciones digestivas
La funcin secretora del sistema digestivo queda
a cargo de las glndulas exocrinas situadas en la
mucosa y submucosa del tracto digestivo (secre-
ciones gstricas e intestinales) y las glndulas anejas
(salivales, pncreas exocrino e hgado), que vierten
sus secreciones a la luz gastrointestinal (saliva, jugo
pancretico y bilis).
Estas secreciones participan en los procesos de
digestin qumica de los alimentos, degradando las
molculas grandes y complejas que los componen
en otras ms simples y pequeas que pueden ser
incorporadas, por los procesos de absorcin, al
medio interno.
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Figura 8. Regulacin nerviosa de la secrecin de saliva. TE: tallo enceflico; NS: ncleos salivales; ME: mdula espinal; GCS:
ganglio cervical superior (simptico); GPS: ganglios parasimpticos.

5.1. Secrecin salival sozima e IgA), como por su capacidad de dilucin y

La saliva es secretada por las glndulas salivales
(de tipo acinar). Existen tres pares de glndulas sali-
vales mayores (partidas, mandibulares y sublingua-
les), y otras ms pequeas o menores, distribuidas
por el epitelio oral y la lengua. Las funciones de la
saliva se pueden clasificar en tres grandes grupos:
a) Lubrificacin.
b) Proteccin.
c) Digestin.
Dentro de las primeras, la saliva es necesaria
para facilitar la masticacin y deglucin y es impres-
cindible para una correcta fonacin. En el segundo
grupo, la saliva protege el aparato masticador y
la mucosa oral de infecciones y otras agresiones
presentes en la cavidad oral gracias a la presencia
de compuestos antibacterianos y antivirsicos (li-
tamponamiento de sustancias potencialmente pe-
ligrosas. De hecho, los individuos con xerostoma
tienen mayor incidencia de caries dentales e infec-
ciones bucales. Por ltimo, dentro de las funciones
digestivas de la saliva se puede citar su papel en
la correcta estimulacin de las papilas gustativas.
En el lactante es determinante en su alimentacin
para un reflejo de succin adecuado y de forma
discreta, por su contenido en lipasa, en el inicio de
la digestin grasa de su dieta. La presencia de una
-amilasa (ptialina) tambin contribuye al inicio de
la digestin de los hidratos de carbono.
La saliva es un lquido ligeramente hipotnico
que est formado por componentes inorgnicos y
orgnicos. Los electrlitos son los componentes
inorgnicos mayoritarios (Na+, K+, Cl- y HCO3-),
y tambin contiene Ca2+, I- y F- en cantidades

269
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin
Figura 9. Zonas secretoras del estmago y estructura de una glndula de la mucosa gstrica.
significativas. Dentro de los orgnicos se deben
mencionar las enzimas digestivas (amilasa y lipasa),
mucus, glicoprotenas, lisozima, lactoferrina y cali-
crena, entre otros.
La regulacin de la secrecin salival es exclusiva-
mente nerviosa y corre a cargo de las divisiones para-
simptica y simptica del SNA. Las influencias hormo-
nales slo intervienen modificando la composicin de
la saliva secretada. Una caracterstica importante es
que ambas divisiones del SNA estimulan la secrecin
de saliva, a diferencia de sus actuaciones opuestas en
otros territorios corporales. La estimulacin parasim-
ptica es ms efectiva que la simptica estimulando la
secrecin de las clulas acinares de la glndula.
270
Las fibras nerviosas autnomas ejercen sus fun-
ciones actuando sobre diferentes efectores glandu-
lares que participan en la secrecin de saliva. Estos
elementos son: las clulas acinares, mioepiteliales y
ductales y los vasos sanguneos. Todos ellos tienen
receptores para los neurotransmisores que liberan
las fibras nerviosas del SNA (Figura 8). La secre-
cin de saliva se basa en un comportamiento reflejo
iniciado en receptores mecnicos y qumicos loca-
lizados en el aparato masticador y la cavidad oral y
farngea. La informacin recogida por estos recepto-
res es enviada a los ncleos salivales bulbares (Fi-
gura 8), que, a travs de vas efectoras autnomas,
estimulan la secrecin de la glndulas salivales.
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa

5.2. Secreciones
gstricas
La secrecin que se
vierte a la luz del est-
mago se denomina jugo
gstrico y es una mezcla
de secreciones proceden-
tes de clulas epiteliales
de la superficie mucosal y
de las glndulas gstricas
(Figura 9). Los principa-
les componentes de estas
secreciones, aparte del
agua, son cido clorhdrico,
pepsingenos, factor intrn-
seco, mucus soluble, mucus
insoluble o visible y HCO3.
Desde una perspectiva se-
cretora, el estmago puede
dividirse en dos regiones,
una formada por el fondo y
el cuerpo, que constituye el
80% de la mucosa gstrica
y contiene las glndulas Figura 10. Mecanismos celulares de la secrecin de cido por las clulas parietales
oxnticas o fndicas, de las glndulas fndicas. AC: anhidrasa carbnica.
y la otra (el 20% restante),
la mucosa antral con las
glndulas pilricas (Figura 9). 5.2.1. Secrecin de cido
Las glndulas oxnticas tienen una estructura alar-
gada, abrindose a travs de un poro en la superficie Las clulas parietales de las glndulas fndicas
mucosal. Desde el lumen a la zona ms profunda de secretan un fluido muy rico en cido clorhdrico.
la mucosa se encuentran distintos tipos celulares que Tras una estimulacin adecuada estas clulas secre-
secretan los distintos componentes del jugo gstrico. tan hasta 160 mEq/l de H+, junto con Cl-, formando
En la superficie y tapizando el poro se encuentran las una solucin casi isotnica con pequeas cantida-
clulas mucosas de superficie encargadas de secretar des de Na+ y K+.
-
el mucus visible o insoluble y el HCO3 . Las clulas
mucosas del cuello de la glndula secretan mucus 5.2.1.1. Mecanismo de secrecin de cido
soluble. Situadas ms internamente se encuentran
las clulas parietales (u oxnticas) que secretan cido Las reacciones que se producen en la clula pa-
y factor intrnseco y las clulas principales (o ppti- rietal comienzan con la formacin de H+ y HCO3-
cas), que secretan pepsingenos. Tambin se pueden a partir de CO2 metablico o sanguneo y H2O,
encontrar clulas tipo enterocromafn, que liberan con intervencin de la anhidrasa carbnica. Los
histamina y clulas D secretoras de somatostatina H+ son transportados a la luz de la glndula, y pos-
(Figura 9). Tambin hay clulas madre que se divi- teriormente al lumen gstrico, a travs de la ac-
den y se diferencian en los distintos tipos celulares tuacin de una ATPasa-H+-K+ de la membrana del
de la glndula. canalculo celular, que introduce K+ al interior de
Las glndulas pilricas tienen abundantes clulas forma estequiomtrica (1:1). El HCO3- es trans-
productoras de mucus y clulas ppticas. En ellas portado hacia la sangre. El Cl- entra de la sangre a
estn las clulas G secretoras de gastrina. la clula intercambindose con el HCO3-.

271
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin
Figura 11. Regulacin de la secrecin de cido gstrico por las clulas parietales de la mucosa gstrica.
Posteriormente, el Cl- es transportado a la
luz del canalculo a travs de un canal especfico
y gracias al transporte activo de H+, ya que se
mueve en contra de un gradiente electroqumico.
La energa de la ATPasa-Na+-K+ del borde basola-
teral mantiene altas concentraciones de K+ intra-
celular que sale a la luz y se intercambia con los
H+ (Figura 10).
5.2.1.2. Regulacin de la secrecin de cido
Las clulas parietales responden a una serie de
sustancias incrementando la secrecin de cido
hacia el lumen gstrico. Los principales secreta-
gogos de cido son la acetilcolina (Ach), liberada
272
por las terminaciones nerviosas parasimpticas
que inervan estas clulas, la gastrina secretada
por las clulas G de la mucosa antral y la histami-
na secretada por clulas tipo enterocromafn de
la propia mucosa del estmago. Las clulas parie-
tales tienen receptores de membrana para estas
tres sustancias.
La actuacin conjunta de ellas produce un fe-
nmeno de potenciacin que se traduce en que
pequeas cantidades de cada una pueden dar una
respuesta biolgica muy potente, en este caso la
secrecin de cido. Recientemente se ha confir-
mado que la presencia de histamina es imprescin-
dible para los fenmenos de potenciacin de la
gastrina y Ach (Figura 11).
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa
Figura 12 A. Fase ceflica de la secrecin de cido gs-
trico en respuesta a la comida.
Figura 12 B. Fase gstrica de la secrecin de cido gstrico en respuesta
a la comida. .
Existe una interrelacin entre estos tres secre-
tagogos, ya que la Ach y la gastrina estimulan la
liberacin de histamina. A su vez, la Ach tambin
libera gastrina.
Se ha descrito un pptido duodenal, la ente-
roxintina, que estimula la secrecin de cido por
las clulas parietales.
5.2.1.3. Secrecin de cido en
respuesta a la ingestin de alimento
En ayunas existe una secrecin basal de cido
gstrico que sufre oscilaciones a lo largo del nic-
tmero, con un mximo durante la tarde-noche y
un mnimo a primera hora de la maana. Este jugo
gstrico tiene un pH inferior a 2.
La estimulacin de la secrecin cida gstrica
por la ingestin de alimento puede dividirse, con
fines didcticos, en tres fases, en funcin de la loca-
lizacin de los receptores que inician la respuesta,
fase ceflica, gstrica e intestinal. Estas tres fases en
un momento determinado se superponen.
La fase ceflica (Figura 12 A) se inicia con
la visin, el olor y el gusto del alimento durante su
ingestin, masticacin y deglucin. La
magnitud de la respuesta secretora de-
pende, en gran medida, de la naturale-
za del alimento ingerido, siendo mayor
cuanto mayor es la palatabilidad de la
comida ingerida. Esta fase es mediada
por la activacin de fibras vagales que
bien actan directamente sobre las
clulas parietales (fibras colinrgicas)
o indirectamente liberando gastrina
a travs de fibras peptidergicas cuyo
neurotransmisor es el pptido libera-
dor de gastrina (GRP) o bombesina.
En el hombre el mecanismo colinrgi-
co directo es mucho ms importante.
Esta fase representa el 30% de la res-
puesta total de cido a la comida.
La fase gstrica (Figura 12 B)
comienza con la llegada del alimento
al estmago y constituye el 50% de
la respuesta total. En este momento,
el contenido del bolo en sustancias
tampn (especialmente protenas)
eleva el pH luminal hasta valores cer-
canos a 6 o superiores. En situacin
basal, cuando el pH es inferior a 2
273
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin
Figura 12 C. Fase intestinal de la secrecin de cido gstrico en respuesta
a la comida.
est inhibida la secrecin de gastrina. Por tanto, al
aumentar el pH los impulsos vagales comienzan a
liberar gastrina, que estimula la secrecin de cido
por las clulas parietales.
Por otro lado, la distensin gstrica y la presen-
cia de productos de la digestin de las protenas
(pptidos y aminocidos) tambin estimulan la
secrecin de cido. La distensin acta a travs de
reflejos cortos y largos (vagovagales) iniciados por
estimulacin de mecanorreceptores de la pared
del estmago. Los efectores implicados son tanto
clulas parietales como clulas G que liberan gas-
trina. Los aminocidos (en especial los aromticos)
y pptidos liberan gastrina por actuacin directa
274
sobre las clulas G. Existen otras
sustancias que liberan cido y que
estn presentes en la dieta, como la
cafena, que estimula las clulas G.
La fase intestinal (Figura
12 C) est mediada por la presen-
cia de productos de la digestin de
las protenas que liberan gastrina
tanto del antro como de clulas de
la pared duodenal. Los aminocidos,
una vez absorbidos, tambin liberan
gastrina. Esta fase slo supone un
5% de la respuesta global.
Los mecanismos implicados en la
inhibicin de la secrecin de
cido (Figura 13) son impor-
tantes, ya que su alteracin puede
implicarse en la aparicin de la en-
fermedad cida pptica. El pH cido
luminal (< de 3) inhibe las clulas
parietales, estimulando la liberacin
de somatostatina por las clulas D
va paracrina. La presencia de cido,
soluciones hipertnicas o produc-
tos de la digestin de lpidos en
duodeno liberan una serie de hor-
monas calificadas en general como
enterogastronas, entre las que
se encuentra la secretina y el GIP
que inhiben la secrecin de cido
bien directamente actuando sobre
las clulas parietales o inhibiendo la
liberacin de gastrina por las clulas
G del antro.
La liberacin por las clulas pa-
rietales de factor intrnseco,
una glicoprotena necesaria para la absorcin de
vitamina B12, est controlada por los mismos facto-
res que liberan cido.
5.2.2. Secrecin de pepsingenos
Los ppsingenos, precursores de las pepsinas,
enzimas proteolticas (endopeptidasas), son libera-
dos por las clulas principales o ppticas. Existen
dos familias, la I, secretada por las glndulas fndi-
cas, y la II, secretada por las glndulas pilricas. Su
activacin es por cido gastrico y posteriormente
por autocatlisis de la propia pepsina formada.
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa

Somatostatina
+

pH < 3
-
- - cido
C lula C lula
G parietal

cidos grasos
monoglic ridos Hipertonicidad Acidez
Luz intestinal

CCK
GIP Enterogastrona Pared intestina
Secretina

Figura 13. Mecanismos de inhibicin de la secrecin de cido gstrico. CCK: colecistokinina; GIP: pptido gastrointestinal.

La Ach es el principal secretagogo para la secrecin
de pepsingeno. Su liberacin se produce tras la esti-
mulacin vagal en las fases ceflica y gstrica. La secre-
cin de cido es importante en la secrecin de pep-
singeno, iniciando reflejos colinrgicos que actan
sobre las clulas principales y las sensibiliza frente a
la actuacin de otros secretagogos, lo que determina
una estrecha correlacin entre ambas secreciones.
5.2.3. Secrecin de mucus
La secrecin de mucus soluble por las clulas
mucosas del cuello de las glndulas gstricas es
estimulada por actividad vagal colinrgica. La se-
crecin de mucus visible o insoluble se produce
por estmulos luminales, tanto mecnicos como
qumicos, que actan directamente sobre las clulas
secretoras. Este gel atrapa la secrecin alcalina (rica
en HCO3-) de las clulas epiteliales de la superficie
mucosal.
Durante los periodos interdigestivos, el conjunto
mucus insoluble y secrecin alcalina forman una
barrera que protege la mucosa frente a estmulos
luminales mecnicos y qumicos (cido y pepsina).
Esta barrera neutraliza el cido luminal, enlente-
ciendo su difusin a travs de ella, al igual que el de
pepsina, evitando su llegada a las clulas mucosales.

275
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin

Acino C lulas Enzimas

A acinares digestivas

C lulas
centroacinares
-amilasa
Triacilglicerol hidrolasa (lipasa
C Fosfolipasa A2
Colesterol ster hidrolasa
C lulas ductulares Colipasa
Tripsin genos
Lumen CO2 H2O Quimotripsin geno
AC
H 2O Procarboxipeptidasas A y B
HCO3- HCO3- Proelastasas

Cl- OH- + H+ H+ + HCO

3
- Ribonucleasa
Desoxirribonucleasa
Na+ Na+
B
Cl- ATP
K+ K+
Sangre

Na+ Na+

Figura 14. Estructura y funcin del pncreas exocrino. A: acino pancretico; B: clulas ductulares y centroacinares y mecanis-
mo de secrecin de bicarbonato; C: clulas acinares y enzimas pancreticas; AC: anhidrasa carbnica.

5.3. Secrecin pancretica ponente enzimtico (Figura 14, A) y las clulas

El pncreas es una glndula mixta compuesta por
tejido exocrino (acinos pancreticos) y endocrino
(islotes de Langerhan). La parte exocrina, mayori-
taria en la glndula, secreta el jugo pancretico,
que es vertido al duodeno. Esta secrecin isotnica
es rica en bicarbonato y enzimas hidrolticas. Ambos
componentes intervienen de forma decisiva en la di-
gestin intestinal de los alimentos. Las clulas endo-
crinas de los islotes secretan hormonas implicadas
en el metabolismo de hidratos de carbono, lpidos y
protenas (insulina y glucagn) y en la regulacin de
distintas funciones del sistema gastrointestinal y del
propio pncreas endocrino (somatostatina y PP).
El tejido exocrino del pncreas tiene como
unidad funcional el acino pancretico (al igual que
las glndulas salivales, el acino salival). En el acino
existen distintos tipos celulares responsables de la
secrecin de los componentes del jugo pancrtico.
As, estn las clulas acinares que secreta el com-
centroacinares (Figura 14, A) y ductulares
que secretan fluido y electrlitos (principalmente
HCO3- junto con Na+, K+ y Cl-), al que se le deno-
mina componente hidroelectroltico.
La inervacin del pncreas corre a cargo de las
divisiones parasimptica (vagal) y simptica (celiaca
y mesentrica) del SNA. Tambin se han descrito
fibras procedentes de los plexos del SNE y que
participan en los reflejos gastropancreticos y en-
teropancreticos.
5.3.1. Mecanismos de secrecin de
los componentes del jugo pancretico
Las clulas ductulares y centroacinares secre-
tan gran cantidad de fluido rico en HCO3- (120-
140 mEq/l). Los mecanismos implicados en la secre-
cin de este anin no son bien conocidos. La forma-
cin de HCO3- se produce a partir del CO2 de la

276
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa

con una pequea cantidad

de fluido. Existe otra va
de secrecin en la que no
intervienen los grnulos
de zimogeno. Las enzimas
presentes en el jugo pan-
cretico se recogen en la
Figura 14, C. Entre ellas,
se incluyen proteasas, lipa-
sas, amilasa y nucleasas.

5.3.2. Regulacin
de la secrecin de
jugo pancretico

Los dos componentes

Figura 15 A. Fases ceflica (1) y gstrica (2) de la secrecin de jugo pancretico en
respuesta a la comida. SNE: sistema nervioso entrico.
sangre y el agua intracelular, con la participacin de
la anhidrasa carbnica. En esta reaccin se forman
H+ que pasan al torrente sanguneo acoplados con
el transporte activo de Na+ mediado por una ATPa-
sa-Na+-K+ dependiente. El bicarbonato traspasa la
membrana apical y entra a la luz acinar o ductular,
intercambindose con Cl-. El agua se mueve de for-
ma pasiva a travs de las clulas a favor de un gra-
diente osmtico por el transporte de Na+ y HCO3-.
Esta teora, debatida en la actualidad, ha dado paso a
otras que postulan el transporte de HCO3- desde la
sangre a travs de un cotransportador HCO3--Na+
y no como CO2, entrando a la luz acinar por un ca-
nal de membrana especfico (Figura 14, B).
La fraccin enzimtica del jugo pancretico es
secretada por las clulas acinares que lo sintetizan.
Tras su sntesis, son empaquetados en grnulos de zi-
mgeno, que, tras el estmulo adecuado, migran hacia
la membrana apical con la participacin del citoes-
queleto, donde son liberados por exocitosis junto
del jugo pancretico tie-
nen unas funciones claras
en el proceso digestivo
que son: neutralizar el
contenido cido que llega
del estmago al duodeno
e hidrolizar los compo-
nentes de los alimentos
para obtener otros que
puedan atravesar el epi-
telio mucosal. La neutrali-
zacin del quimo cido es
un paso previo imprescin-
dible para la actuacin de las enzimas pancreticas,
cuyo pH ptimo est cercano a la neutralidad.
Es lgico pensar, teniendo en cuenta lo expues-
to, que los factores que determinan la secrecin
del jugo pancretico deben estar relacionados con
la presencia de cido y nutrientes (y otros com-
ponentes alimentarios) en la luz duodenal. Tambin
estn implicados mecanismos nerviosos tanto in-
trnsecos como extrnsecos.
Al igual que en la secrecin gstrica, la regula-
cin de la secrecin pancretica en respuesta a la
comida puede estructurarse en tres fases: ceflica,
gstrica e intestinal.
La fase ceflica (Figura 15 A) est mediada
por reflejos nerviosos vagovagales colinrgicos que
se inician en receptores gustativos, olfativos, mec-
nicos y qumicos durante la ingestin, masticacin
y deglucin del alimento. Aunque las fibras vagales
inervan las clulas centroacinares y acinares, la Ach
tiene un efecto mayor sobre la fraccin enzimtica

277
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin
Figura 15 B. Fase intestinal de la secrecin de jugo pancretico en respuesta a la comida. CCK: colecistokinina.
que sobre la hidroelectroltica, por lo que el jugo
secretado en esta fase es rico en enzimas. Supone
un 15% de la respuesta total.
La fase gstrica (Figura 15 A), que supone
slo un 5-10% de la respuesta total, est iniciada
por estmulos mecnicos de distensin del estma-
go que disparan reflejos vagovagales (extrnsecos)
y gastropancreticos (intrnsecos) que secretan un
jugo de composicin semejante a la descrita en la
fase ceflica.
La fase intestinal es la ms importante y
supone entre el 75 y el 80% de la respuesta total.
En ella intervienen mecanismos reflejos nerviosos
(vagovagales y enteropancreticos) que liberan Ach,
secretando un jugo rico en enzimas y mecanismos
hormonales que implican, de forma mayoritaria, dos
hormonas, la secretina y la CCK. La secretina es
liberada por las clulas S duodeno-yeyunales por
la presencia de cido en la luz duodenal, con un
pH umbral de 3,5. La cantidad de secretina liberada
278
depende del rea de superficie duodeno-yeyunal
estimulada por el cido. Tambin es liberada por
la presencia en la luz de cidos grasos de cadena
larga. Esta hormona estimula, de forma selectiva, el
componente hidroelectroltico del jugo pancreti-
co (Figura 15 B).
La presencia de productos de la digestin de las
protenas (aminocidos, como fenilalanina, metio-
nina y valina y oligopptidos) y de lpidos (cidos
grasos y monoglicridos) libera de las clulas I de
la mucosa intestinal CCK. Esta hormona acta es-
timulando, de forma potente, la fraccin enzimtica
del jugo pancretico, ejerciendo escaso efecto so-
bre la fraccin rica en HCO3-. La cantidad de CCK
liberada depende del rea intestinal estimulada y de
la carga de nutrientes presentes en la luz.
Los estudios acerca de los mecanismos celulares
de la secrecin de jugo pancretico han mostrado
que las clulas del pncreas exocrino que consti-
tuyen los acinos tienen receptores para los tres
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa
secretagogos implicados en la respuesta a la co-
mida, secretina, CCK y Ach. Esta caracterstica nos
permite hablar de potenciacin entre secretagogos,
en especial entre CCK y secretina, aunque tambin
se han descrito entre Ach y secretina. Entre CCK y
Ach slo hay efectos aditivos.
Existen distintos mecanismos implicados en la
inhibicin de la secrecin de jugo pancretico. Den-
tro de los mecanismos nerviosos la estimulacin de
fibras simpticas inhibe la secrecin. La somatosta-
tina, por va paracrina, tambin inhibe la secrecin
pancretica. Existen dos pptidos, uno liberado por
los islotes pancreticos (PP) y otro por la mucosa
intestinal (especialmente leon y colon), el PYY, que
tras su liberacin por productos de la digestin de
protenas y grasas y otros componentes luminales
inhibe la secrecin de jugo pancretico.
En respuesta a la comida, la secrecin pancre-
tica exocrina se adapta a la dieta modificando su
contenido en las distintas enzimas, en funcin de
la cantidad de sustratos presentes en la dieta. Esta
adaptacin es mediada por distintas hormonas
como la CCK (proteasas y amilasa), secretina y GIP
(lipasa) e insulina (amilasa), que actan sobre la ex-
presin de los genes para estas enzimas.
5.4. Secrecin biliar
Adems de las importantes funciones del hgado
en el metabolismo corporal, sntesis de molculas
de importancia para distintas funciones y su papel
en la detoxificacin y la excrecin de productos
endgenos y xenobiticos, el hgado acta como
glndula aneja al tubo digestivo secretando a su
luz la bilis con una clara funcin en los procesos
de digestin y absorcin de las grasas de la dieta y
las vitaminas liposolubles (cidos biliares). La bilis
tambin sirve a funciones de excrecin (pigmentos
biliares, colesterol, frmacos, etc.).
5.4.1. Composicin de la bilis
La bilis es una solucin acuosa con dos compo-
nentes: uno inorgnico constituido por electrlitos
de forma mayoritaria (Na+, K+, Cl- y HCO3-) y
otros minerales (Ca2+), y un componente orgnico
que lo forman los cidos biliares (65%), fosfolpidos
(lecitinas) (20%), colesterol (4%), protenas (5%)
y pigmentos biliares (0,3%), mayoritariamente
bilirrubina. Adems, existen otros componentes
minoritarios (enzimas, frmacos, etc.)
Su funcin digestiva la ejercen los cidos bi-
liares. Son sintetizados en el hepatocito a partir
del colesterol y, adems de caracterizarse por su
funcin en la digestin, constituyen la principal va
de excrecin de ncleos de colesterol del organis-
mo. El hgado sintetiza dos cidos biliares, el cido
clico (con 3 grupos OH) y el cido quenodeoxi-
clico (con 2 grupos OH), son los llamados ci-
dos biliares primarios. stos son secretados
hacia la luz intestinal, donde son modificados por
la flora bacteriana (deshidroxilacin en posicin 7)
y transformados en otros dos cidos biliares
secundarios: el deoxiclico y el litoclico di y
monohidroxilados, respectivamente.
La estructura qumica y la distribucin tridimen-
sional de los distintos radicales de su molcula
hacen que los cidos biliares se comporten como
molculas anfipticas, con dos dominios diferencia-
dos, uno hidrfobo y otro hidrfilo. Esta propiedad
es la responsable de que, por encima de ciertas
concentraciones (concentracin micelar
crtica), forme agregados moleculares, las mi-
celas. La funcin de las micelas es mantener los
otros lpidos biliares en solucin, especialmente el
colesterol (micelas mixtas de cidos biliares, coles-
terol y fosfolpidos). Normalmente los cidos bilia-
res estn conjugados con dos aminocidos, taurina
y glicina, y en el pH de la bilis estn en forma ani-
nica formando sales de Na+ mayoritariamente, por
lo que se les denomina tambin sales biliares.
5.4.2. Mecanismos de
secrecin de la bilis
La bilis es secretada al canalculo biliar a travs
del polo apical (o biliar) del hepatocito. Poste-
riormente se dirige, por los conductillos biliares
intrahepticos, al rbol biliar extraheptico, y a
travs del conducto biliar comn llega al duodeno.
Durante los periodos interdigestivos, gran parte
de la bilis secretada se almacena en la vescula
biliar, que es vaciada al intestino tras la ingestin
de alimento.
El volumen final de bilis que llega al duodeno
est formado por tres fracciones, dos de ellas ca-
naliculares, las fracciones dependiente e indepen-
279
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin

diente de cidos biliares,

y una ductular indepen-
diente de cidos biliares
(Figura 16).
La fraccin canalicular
dependiente de cidos
biliares se forma por
el transporte activo de
estos aniones orgnicos,
sintetizados o captados
de la sangre portal por el
hepatocito, hacia la luz del
canalculo. Su presencia
en el canalculo establece
un gradiente osmtico
que determina la entrada
de agua y electrlitos ha-
cia l (Figura 16).
La fraccin canalicular
independiente de los
cidos biliares se debe
al transporte activo de
electrlitos a la luz ca-
nalicular, principalmente
de Na+, aunque pueden
intervenir otros iones
tanto orgnicos como
inorgnicos como glu-
tatin y HCO3-, estable- Figura 16. Mecanismos de secrecin de bilis. 1: fraccin canalicular dependiente de cidos
cindose un gradiente biliares; 2: fraccin canalicular independiente de cidos biliares; 3: fraccin ductular indepen-
osmtico para el paso diente de cidos biliares; AB: cidos biliares; GSH: glutatin.
de agua y otros electr-
litos (Figura 16).
La fraccin ductular independiente de cidos 5.4.3. Regulacin de la secrecin biliar
biliares es formada en las clulas de los conducti-
llos biliares por secrecin activa de HCO3-. sta es La secrecin heptica de bilis depende, en gran
estimulada especficamente por secretina liberada medida, de la secrecin de cidos biliares. Los cidos
en respuesta a la comida. Los cidos biliares se- biliares contenidos en ella, tras ser secretados al ca-
cretados al canalculo, al llegar a su concentracin nalculo, siguen por el sistema de conductos intra y
micelar crtica, forman micelas que solubilizan los extrahepticos y son en parte almacenados en la ve-
dominios ricos en fosfolpidos y colesterol de la scula biliar en periodos interdigestivos, pasando una
membrana apical del hepatocito, entrando ambos pequea cantidad a duodeno a travs del esfnter de
lpidos en la bilis. Oddi. En los periodos posprandiales se vaca la ves-
Los desequilibrios en los lpidos biliares que impli- cula y los cidos biliares llegan en una alta concentra-
quen una disminucin de cidos biliares y fosfolpidos cin a la luz intestinal, donde ejercen sus funciones
y/o un aumento en el contenido en colesterol pue- en la digestin y absorcin de la grasa de la dieta.
den hacer que este ltimo precipite y ante diferentes Tras su actuacin, estos aniones son reabsorbi-
agentes desencadenantes forme clculos biliares. La dos casi en su totalidad en leon y colon proximal
formacin de estos clculos es ms frecuente en la mediante mecanismos activos en el primero y
vescula biliar. pasivos en ambos segmentos. Los cidos biliares

280
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa

cenar temporalmente
la bilis y concentrarla.
Esta ltima funcin la
realiza gracias a las
propiedades del epi-
telio de su pared, que
absorbe electrlitos
(Na+, Cl- y HCO3-),
creando un gradiente
osmtico que mueve
el agua hasta la sangre.
La concentracin de
cidos biliares puede
ser del orden de 2 a
20 veces.
Tras la ingestin del
alimento, la actividad
vagal y del SNE que
se originan durante las
fases ceflica y gstrica
de la digestin inician
contracciones inter-
Figura 17. Circulacin enteroheptica de cidos biliares (AB). mitentes de la vescula
y relajaciones simul-
tneas del esfnter de
ms hidrfilos (con ms grupos OH) son trans- Oddi que van drenando bilis hacia duodeno.
portados por mecanismos activos de la mucosa Durante la fase intestinal, la presencia de cido
ileal, mientras que los ms hidrfobos (con menos y productos de la digestin de protenas, y sobre
grupos OH) difunden pasivamente a travs de la todo de las grasas, en el duodeno, inducen un
membrana enterocitaria. Va portal se dirigen, de aumento en la secrecin heptica de bilis (efecto
nuevo, al hgado, donde son captados con una alta colertico) y una contraccin vesicular que drena
eficacia (> 90%) por los hepatocitos a travs de sis- gran cantidad de bilis hacia la luz intestinal (efecto
temas de transporte especficos de su membrana colagogo) (Figura 18). La acidez luminal libera se-
sinusoidal. Posteriormente son secretados al cana- cretina que estimula, por va endocrina, la fraccin
lculo, estimulando la formacin de bilis. Este ciclo ductular de bilis rica en HCO3-. Los productos de
se denomina circulacin enteroheptica de la digestin de grasas y protenas liberan CCK con
cidos biliares (CEH), y constituye el principal un potente efecto contrctil sobre la vescula biliar,
mecanismo que regula la secrecin de bilis hepti- induciendo su vaciamiento, y un efecto relajante
ca (Figura 17). del esfnter de Oddi.
Existen otros mecanismos nerviosos y hormo- Como consecuencia de lo expuesto, en el mo-
nales, adems de la CHE, que afectan al volumen mento en el que llega el alimento al duodeno, se
de bilis que llega al duodeno tras la ingestin del produce la entrada de gran cantidad de bilis con
alimento y que se estudiarn a continuacin. una alta concentracin de cidos biliares. Este he-
cho favorece la digestin y absorcin de los lpidos
dietticos.
5.4.4. Respuesta biliar a la comida Tras su actuacin son absorbidos y vuelven al
hgado para ser de nuevo secretados, estimulando
Durante los periodos interdigestivos, la ma- la secrecin heptica de bilis. Durante el periodo
yor parte de la bilis se encuentra en la vescula posprandial puede haber dos ciclos enterohepti-
biliar. Este divertculo tiene la funcin de alma- cos completos (Figura 18).

281
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin
Figura 18. Regulacin de la secrecin biliar en respuesta a la comida. CEH: circulacin enteroheptica de cidos biliares (AB).
CCK: colecistokinina; SNC: sistema nervioso central.
5.5. Secreciones intestinales
Las secreciones del intestino delgado y grueso
contienen, fundamentalmente, mucus, electrlitos y
agua. En el intestino delgado proximal son glndulas
submucosas y las clulas mucosas del epitelio las res-
ponsables de una secrecin rica en mucus con funcin
protectora de la mucosa frente a agresiones mecni-
cas del contenido luminal. Tambin se produce una
secrecin acuosa con un contenido en electrlitos
semejante al plasma. En el intestino grueso (colon) la
secrecin es menor que en el delgado, pero ms rica
en mucus secretado por clulas mucosas epiteliales y
con gran contenido en K+ y HCO3-. Existen influen-
cias nerviosas extrnsecas y estmulos mecnicos
luminales que estimulan la secrecin del colon.
6. Digestin y absorcin
Las funciones de motilidad y secrecin del sis-
tema gastrointestinal estn reguladas para permitir
282
una digestin y absorcin ptima de los nutrientes
presentes en los alimentos ingeridos.
6.1. Aspectos
antomo-funcionales
Los procesos de digestin y absorcin se llevan a
cabo mayoritariamente en el intestino delgado. Este
segmento intestinal tiene una serie de estructuras
especializadas que facilitan ambos procesos.
La principal caracterstica de la mucosa intesti-
nal es el extraordinario incremento en la superficie
disponible para las ltimas etapas de la digestin
y absorcin de los componentes alimentarios. Las
especializaciones estructurales responsables de
este aumento de superficie son los pliegues muco-
sales (de Kerkring), las vellosidades de la mucosa y
las microvellosidades del polo apical de las clulas
del epitelio mucosal (enterocitos) (Figura 19).
Los enterocitos, debido al continuo desgaste
mecnico y qumico por accin del contenido
luminal, tienen una vida media corta que oscila
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa
Figura 19. Esquema de las estructuras que participan en el incremento de la superficie intestinal para optimizar la digestin
y absorcin de los nutrientes.
entre 4 y 6 das. Estas clulas son renovadas pe-
ridicamente a partir de clulas indiferenciadas
(clulas madre) situadas en la base de las criptas
intestinales. Estas clulas se van diferenciando y
emigran hacia el vrtice de la vellosidad, donde
adquieren sus caractersticas secretoras, digesti-
vas y absortivas.
La proliferacin, diferenciacin y maduracin del
epitelio mucosal tienen una regulacin compleja en
la que estn implicadas hormonas gastrointestina-
les (gastrina, CCK, grelina) como otras hormonas
(hormona de crecimiento), factores de crecimien-
to y la naturaleza del contenido intestinal. Estos
procesos reguladores son fcilmente alterados por
el ayuno, la nutricin parenteral total, las radiacio-
nes ionizantes y los agentes quimioterpicos.
6.2. Mecanismos generales
de la digestin y absorcin
La digestin de los alimentos se puede dividir en
mecnica y qumica (normalmente a este tipo se le
aplica el nombre de digestin).
La digestin mecnica se inicia con la mastica-
cin en la cavidad oral y continua en el estmago
gracias a las potentes contracciones de la zona
caudal.Todos ellos permiten la divisin de alimento
hasta convertirlo en partculas de muy pequeo
tamao antes de su vaciamiento hacia el intestino
delgado. Esta divisin mecnica da lugar a un gran
aumento en la superficie del alimento, lo que favo-
rece la actuacin de las enzimas hidrolticas y otras
sustancias, facilitando la digestin qumica.
La digestin qumica la realizan enzimas hidro-
lticas presentes en la luz gastrointestinal y en el
epitelio mucosal. stas son secretadas por distintas
glndulas a la luz intestinal, donde ejercen su fun-
cin (digestin luminal), o bien se asocian a la
membrana del polo apical de los enterocitos (bor-
de en cepillo) (digestin de membrana).
Los procesos de digestin comienzan en la cavi-
dad bucal y continan en el estmago, pero es en el
intestino delgado donde adquieren una mayor re-
levancia, de hecho, las alteraciones en los procesos
de digestin slo aparecen por malfuncionamiento
de los mecanismos digestivos y de su regulacin en
este segmento.
283
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin

Una vez terminada la

digestin, los produc-
tos resultantes deben
atravesar la barrera
intestinal hasta llegar al
medio interno, sangre
o linfa de los capilares
que irrigan las vellosi-
dades intestinales y que
se localizan en la lmina
propia. Para llegar al
torrente sanguneo o
linftico, los productos
de la digestin deben
atravesar la capa no
agitada de lquido en el
lumen, el glicocliz, en
estrecho contacto con
la membrana apical del
enterocito que tambin
debe pasar, el citoplas-
ma enterocitario, la
membrana basolateral,
el espacio intercelular,
la membrana basal y la Figura 20. Esquema de la barrera intestinal.
membrana capilar (Fi-
gura 20). Tambin hay polisacridos vegetales no digestibles
El transporte (absorcin) de las sustancias lu- (fibra diettica): celulosa, hemicelulosa y pectinas,
minales hasta el medio interno puede realizarse entre otros.
por diversos mecanismos que se ponen en marcha
dependiendo de sus propiedades fisicoqumicas.
Estos mecanismos son pinocitosis, difusin 6.3.1. Digestin
simple o facilitada y transporte activo.
En este Captulo slo se estudiarn la digestin y La digestin de los hidratos de carbono se ini-
absorcin de los macronutrientes (hidratos de carbo- cia en la boca por la actuacin de la amilasa salival
no, lpidos y protenas) y se expondrn, brevemente, (ptialina) tras la insalivacin del bolo alimenticio. La
algunos aspectos del balance de fluidos en el tracto actuacin de esta enzima permanece hasta la llega-
gatrointestinal. Algunos aspectos particulares de la da del alimento al estmago, donde se inactiva por
absorcin de macronutrientes y de micronutrientes el pH cido. En el intestino delgado acta la amilasa
se estudiarn en los captulos correspondientes. pancretica, que contina la digestin del almidn de
la dieta. Este polisacrido vegetal est formado por
molculas de glucosa unidas por enlaces (1,4) (ami-
6.3. Digestin y absorcin losa), dando lugar a una cadena lineal, que se ramifica
de hidratos de carbono en ciertos puntos con enlaces (1,6) (amilopectina).
Tanto la amilasa salival como pancretica slo rom-
En la dieta, los hidratos de carbono aparecen, pen los enlaces (1,4) de la molcula de almidn y
de forma mayoritaria ( 50%), como polisacridos los productos de su hidrlisis son glucosa, mal-
vegetales (almidones), y el resto, como monosac- tosa, maltotriosa y dextrinas lmite.
ridos (glucosa), disacridos (sacarosa, maltosa, lac- Excepto la glucosa, que puede entrar al medio
tosa, trealosa) y polisacridos animales (glucgeno). interno sin posteriores modificaciones, los dems

284
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa
Figura 21 A. Digestin de los hidratos de carbono de la dieta.
productos de la hidrlisis deben ser transforma-
dos en sus monosacridos constituyentes gracias
a un conjunto de enzimas del borde en cepillo. Las
dextrinas lmite son hidrolizadas principalmente
por una glucoamilasa, aunque la sacarasa (que
hidroliza la sacarosa) y la isomaltasa tambin pue-
den actuar sobre ellas, aunque slo sobre los en-
laces (1,6). El enlace (1,6) es hidrolizado por
la isomaltasa (-dextrinasa). La isomaltasa forma
un complejo con la sacarasa. Otras disacaridasas
de la membrana microvellositaria son lactasa--
galactosidasa y trealasa, que hidrolizan la lactosa y
trealosa, respectivamente (Figura 21 A).
6.3.2. Absorcin
Los mecanismos absortivos del enterocito slo
son capaces de incorporar monosacridos y en
concreto glucosa, galactosa y fructosa. El proce-
so de absorcin de la glucosa y la galactosa es el
mismo y diferente del que utiliza la fructosa. La
absorcin de glucosa y galactosa se realiza por un
transporte activo secundario al de Na+, utilizando
una protena transportadora dependiente de este
catin, la SGLUT-1.
El transportador capta, en la cara externa de la
membrana, una molcula de glucosa/galactosa y
dos de Na+. La energa para el transporte es sumi-
nistrada por una ATPasa-Na+-K+ dependiente del
borde basolateral que mantiene un gradiente de
Na+ entre el exterior y el interior del enterocito
(Figura 21 B).
La fructosa entra al enterocito por difusin fa-
cilitada por medio de una protena transportadora
presente en la membrana apical (GLUT-5). La salida
a travs de la membrana basolateral del enteroci-
to es mediada por otro transportador (GLUT-2)
tambin por difusin facilitada, aunque algo de ella
pasa por difusin simple. Este mismo mecanismo
de salida del enterocito lo utilizan la glucosa y la
galactosa (Figura 21 B).
285
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin
Figura 21 B. Absorcin de los hidratos de carbono de la dieta.
6.4. Digestin y absorcin
de las protenas
6.4.1. Digestin
La pepsina gstrica es la primera enzima que
acta sobre las protenas de la dieta (Figura 22).
Es una endopeptidasa que rompe los enlaces pep-
tdicos entre aminocidos aromticos.
Las proteasas pancreticas (Figura 22) que
tienen un papel ms relevante en la digestin
de este nutriente pertenecen a dos grandes
grupos, endopeptidasas (tripsina, quimiotripsina
y elastasa) y exopeptidasas (carboxipeptidasas
A y B). Cada endopeptidasa tiene especificidad
por determinadas uniones peptdicas en las que
participan determinados aminocidos, y las exo-
peptidasas separan residuos aminoacdicos del
extremo C-terminal del polipptido. La activa-
cin de todas ellas se debe a la tripsina, que a su
vez es activada (a partir del tripsingeno) por la
enterokinasa, una proteasa del borde en cepillo
del epitelio duodenal.
286
Tras la actuacin de las diferentes proteasas, los
productos de la digestin proteica presentes en el
lumen son aminocidos y oligopptidos (40:60).
Los mecanismos de transporte slo admiten ami-
nocidos, di y tripptidos. Los tetra, penta y hexa-
pptidos deben ser hidrolizados a aminocidos o
pptidos ms pequeos por peptidasas del borde
en cepillo (Figura 22).
6.4.2. Absorcin
Existen dos sistemas de transporte enterocita-
rios para la absorcin de los productos de la diges-
tin de las protenas, uno de ellos, localizado en el
leon, es el encargado de transportar aminocidos
y otro, de localizacin yeyunal, se encarga del trans-
porte de dipptidos y tripptidos (Figura 22).
El transportador de di y tripptidos es nico e
inespecfico. Tiene alta afinidad por los pptidos de
esta longitud y no de cadena ms larga y prefe-
rencia por L-aminocidos (estereoespecificidad).
El mecanismo utilizado por este transportador es
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa
Figura 22. Digestin y absorcin de las grasas de las protenas.
un transporte activo secundario al movimiento de
H+, por un intercambiador H+-Na+ de la membrana
apical que crea una diferencia de potencial electro-
qumica, que, junto con el ambiente cido en la cara
luminal de la membrana, favorece el paso de estos
pptidos al interior del enterocito.
El transporte ileal de aminocidos, ms activo
que el yeyunal, utiliza distintos sistemas. Los de la
cara luminal del enterocito son muy especficos
y absorben grupos de aminocidos con deter-
minadas caractersticas (neutros, cidos, bsicos,
iminocidos). Los sistemas transportadores de la
membrana basolateral son comunes a los encon-
trados en otros tipos celulares (clulas tubulares
del rin, p. ej.). Estos sistemas de transporte son
dependientes del gradiente de Na+ y otros inde-
pendientes de l. La difusin puede ser un mecanis-
mo de absorcin significativo para los aminocidos
ms hidrfobos.
Los oligopptidos que entran en el enterocito
son hidrolizados por peptidasas citoplasmticas
hasta aminocidos. No obstante, se ha observado
que una pequea cantidad de estos pequeos ppti-
dos entran intactos en la sangre, lo que explica que
ciertos pptidos, con actividad biolgica, la manten-
gan cuando son administrados por va oral.
287
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin
Figura 23 A. Digestin de las grasas de la dieta. AB: cidos biliares.
6.5. Digestin y
absorcin de los lpidos
Los lpidos de la dieta son los que presentan
mecanismos de digestin y absorcin ms com-
plejos debido a la escasa solubilidad de ellos en el
medio acuoso de la luz intestinal. Los lpidos ali-
mentarios son, mayoritariamente, triacilglicridos.
Tambin, aunque en menor proporcin, existen
fosfolpidos y colesterol, adems de las vitaminas
liposolubles.
6.5.1. Digestin
La digestin comienza en el estmago gracias
a la actuacin de una lipasa gstrica con un pH
ptimo entre 3 y 6, y de una esterasa inespecfica
presente en los alimentos (como la carboxil-ster
lipasa de la leche). La liplisis gstrica puede ser
de importancia en la digestin de los lpidos en el
neonato, pero es poco relevante en el adulto.
El pncreas secreta a la luz duodenal lipasa, co-
lipasa, fosfolipasa A2 (como precursor inactivo) y
colesterol esterasa (lipasa no especfica).
288
La fraccin lipdica que se vaca desde el est-
mago es emulsionada por las sales biliares pre-
sentes en la luz duodenal formando gotculas de
alrededor de 1 m de dimetro, lo que aumenta
de forma dramtica la superficie de actuacin de
la lipasa (Figura 23 A). A concentraciones fisio-
lgicas las sales biliares inhiben la actuacin de la
lipasa, impidiendo su unin a la interfase agua-lpi-
do de las gotculas.
Para evitar la inhibicin, la lipasa se une a la
colipasa, que desplaza las sales biliares de la inter-
fase y permite la hidrlisis de los triacilglicridos.
La lipasa pancretica rompe los enlaces 1 y 3
del triacilglicerido, dando como productos de la
digestin cidos grasos y 2-monoglicridos (Fi-
gura 23 A).
La fosfolipasa A2, activada por tripsina, separa
de los fosfolpidos el cido graso localizado en
posicin 2, dando lugar a cidos grasos y liso-
fosfolpidos. La colesterol esterasa rompe los
enlaces ster de distintos lpidos como steres
de colesterol y de vitaminas A, D y E, e incluso
de triacilglicridos. En estos ltimos acta sobre
los tres enlaces, dando lugar a glicerol y cidos
grasos.
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa

Figura 23 B. Absorcin de las grasas de la dieta. REL: retculo endoplsmico liso.

6.5.2. Absorcin concentraciones, al ser liposolubles, atraviesan la

Los productos resultantes de la digestin de
los lpidos alimentarios, cidos grasos, 2-mono-
glicridos, lisofosfolpidos, colesterol y vitaminas
liposolubles, por su carcter hidrfobo, deben ser
solubilizados en la luz intestinal para poder ser
transportados hasta la vecindad de la membrana
apical del enterocito, donde son absorbidos.
De nuevo las sales biliares juegan un papel cru-
cial en el proceso de transporte luminal y absor-
cin de estos productos mediante la formacin de
micelas que los solubilizan (Figura 23 A y B).
Estas micelas mixtas atraviesan la capa no agi-
tada en contacto directo con la membrana micro-
vellositaria. Una vez ah, estos productos en altas
membrana por difusin. Aunque esta va existe, hoy
en da se conocen otros mecanismos de absorcin
de los productos de la digestin lipdica en los que
estn implicados transportadores con una cierta
especificidad. Estos transportadores pertenecen a
la familia de protenas fijadoras de cidos grasos
(FABP) y son dependientes de los movimientos de
Na+ (Figura 23 B).
El colesterol entra al enterocito por difusin; sin
embargo, existen mecanismos que limitan la absor-
cin de este lpido y otros de estructura semejante
(esteroles vegetales) y que implican protenas que
sacan activamente estos compuestos del interior
del enterocito. Una vez dentro del enterocito, to-
dos ellos se unen a protenas de unin especfica

289
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin
Figura 24. Balance de fluidos en el tracto gastrointestinal.
[protena transportadora de cidos grasos (FABP)
y protena transportadora de esteroles (SCP)], que
evitan su acumulacin en el citoplasma debido a su
insolubilidad, y son transportados hacia el retculo
endoplsmico liso, donde tiene lugar la resntesis,
formndose de nuevo triacilglicridos, fosfolpidos
y steres de colesterol.Todos estos lpidos se unen
a apoprotenas (apoB, C y A) y son modificados
en el complejo de Golgi formndose los quilomi-
crones que por exocitosis salen del enterocito y
entran al capilar linftico a travs de las fenestra-
ciones de su endotelio (Figura 23 B).
Los cidos grasos de cadena corta y media no
tienen que ser solubilizados por las micelas y atra-
viesan la membrana enterocitaria, siendo liberados
a la sangre directamente.
6.6. Balance de fluidos en
el tracto gastrointestinal
El tracto gastrointestinal recibe diariamente
entre 7 y 10 litros de lquidos, de los que es ab-
290
sorbido casi el 98%, eliminndose slo pequeas
cantidades por heces.
Los liquidos presentes en la luz gastrointestinal,
en 24 horas, provienen de su ingestin con alimen-
tos y bebidas (aproximadamente 2 l) y los restantes,
hasta el total, de las distintas secreciones. La saliva
aporta 1 l, el jugo gstrico, 2 l, el jugo pancretico,
2 l, la bilis, 1 l, y las secreciones intestinales, 1 l. Del
total, slo llegan a intestino grueso 600 ml, y en
heces slo se excretan 100 ml. Por tanto, unos 6,5 l
son absorbidos en intestino delgado y unos 500 ml
en el grueso en condiciones normales, aunque este
ltimo segmento tiene una capacidad absortiva que
oscila entre 4 y 6 l (Figura 24).
La absorcin de agua en el tracto digestivo es
pasiva a favor de un gradiente osmtico e hidrost-
tico (fuerzas de Starling) creado por el transporte
activo de electrlitos (especialmente Na+).
Los iones son transportados a travs del epitelio
intestinal por rutas transcelulares y paracelulares.
Los procesos implicados son diversos. El Na+ se
transporta por cuatro mecanismos: difusin restrin-
gida a travs de canales de membrana, cotransporte
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa
con solutos orgnicos, como se ha estudiado en la
absorcin de glucosa y aminocidos, cotransporte
Na+-Cl- y el antiporte Na+-H+. Uno u otro estn
presentes dependiendo del segmento intestinal
considerado. Este catin deja el enterocito por la
actividad de una ATPasa-Na+-K+ dependiente.
El Cl- se absorbe a favor de un gradiente elc-
trico en toda la longitud intestinal, aunque en el
leon se cotransporta con Na+, siendo este ltimo
el mecanismo mayoritario en este segmento.
El movimiento de lquidos (absorcin o secre-
cin) tiene lugar en respuesta a gradientes osmti-
cos originados por el movimiento de iones inorgni-
cos o solutos orgnicos osmticamente activos. Los
solutos son transportados desde la luz al interior
del enterocito y despus al espacio intercelular. Este
movimiento crea un gradiente osmtico que hace
que el agua se mueva desde la luz hacia el comparti-
miento intercelular incrementando en l la presin
hidrosttica que determina su movimiento a travs
de la membrana basal hacia el capilar sanguneo
vellositario. Este modelo contempla tres comparti-
mientos diferentes (lumen intestinal, espacio inter-
celular y luz capilar). En los procesos de secrecin el
agua del espacio intercelular es arrastrada osmti-
camente hasta la luz intestinal.
La absorcin de electrlitos, y consecuentemen-
te de agua, es llevada a cabo por los enterocitos
maduros, que se encuentran en la zona apical de las
vellosidades intestinales que expresan en su mem-
brana luminal todos los mecanismos de transporte
de iones y solutos orgnicos. Por el contrario, los
enterocitos de las criptas, menos diferenciados y
maduros, secretan iones Cl-, y por tanto tienen una
funcin de secrecin neta de agua a diferencia de
los vellositarios.
El imbalance del fluidos en el tracto gastrointes-
tinal puede deberse a una alteracin de los meca-
nismos intestinales de secrecin y absorcin (me-
nor absorcin y/o mayor secrecin), o bien por la
presencia de un exceso de solutos, osmticamente
activos en la luz como consecuencia de sndromes
de malabsorcin o maladigestin, lo que determina
la entrada de agua hacia la luz intestinal.
291
Captulo 1.8. Fisiologa de la digestin

7. Resumen
El sistema gastrointestinal, que incluye el tracto
gastrointestinal y las glndulas anejas (glndulas
salivales, pncreas e hgado), es el encargado de
incorporar al medio interno los nutrientes y
otros componentes contenidos en los alimentos.
Para llevar a cabo este cometido realiza cuatro
funciones bsicas: motilidad, secrecin, digestin
y absorcin. Las funciones motoras permiten la
progresin del alimento (ms o menos modifi-
cado) de forma ordenada por los distintos com-
partimentos y segmentos del tracto gastrointes-
tinal en sentido oral-aboral, la eliminacin de los
residuos no digestibles y facilitan los procesos
de digestin y absorcin, permitiendo la mezcla
con las secreciones digestivas y la renovacin de
la capa de contenido luminal en contacto con
la mucosa absortiva. Las secreciones digestivas
(saliva, jugo gstrico, jugo pancretico, bilis y se-
creciones intestinales) son las responsables de
transformar las grandes y complejas molculas
presentes en los alimentos en otras, ms peque-
as y sencillas, que puedan ser incorporadas al
torrente sanguneo y utilizadas por los diferentes
tejidos y rganos. Esta transformacin la realizan
principalmente por su contenido en enzimas
hidrolticas (lipasas, proteasas, amilasas, etc.) y
en otras sustancias que facilitan la accin de
aqullas (cido clorhdrico, cidos biliares, etc.).
La digestin es el proceso de transformacin
de los componentes alimentarios (nutrientes y
no nutrientes) para que puedan incorporarse al
medio interno. La absorcin es la encargada de
permitir el paso de esos compuestos a travs de
la barrera intestinal (digestiva) y utiliza distintos
mecanismos (difusin, difusin facilitada, trans-
porte activo, etc.).
no) y que consisten en cambios en la naturaleza
fsico-qumica del contenido luminal (concentra-
cin de hidrogeniones, osmolaridad, presencia de
nutrientes, etc.) o estmulos mecnicos de dis-
tensin de distintos segmentos. Estos estmulos
ponen en marcha reflejos nerviosos o humorales
(endocrinos o paracrinos), que actan sobre los
diferentes efectores del sistema gastrointestinal
(fibras musculares lisas, clulas secretoras exo-
crinas, vasos sanguneos, clulas inmunitarias,
clulas enteroendocrinas), modificando su actua-
cin y regulando las distintas funciones.
Los mecanismos de regulacin nerviosa pueden
ser extrnsecos, mediados por las divisiones sim-
ptica y parasimptica del sistema nervioso au-
tnomo, basados en reflejos largos, e intrnsecos,
en los que interviene el sistema nervioso ent-
rico a travs de reflejos cortos. Los mecanismos
de control humoral se basan en la liberacin de
distintas hormonas y pptidos por clulas en-
docrinas, muy abundantes, situadas en el tracto
gastrointestinal o en glndulas anejas. Existe una
estrecha relacin entre ambos sistemas de con-
trol interactuando entre ellos para elaborar una
respuesta adecuada y ptima al estimulo que la
inici (integracin neuroendocrina).

El sistema gastrointestinal tiene un importante

papel defensivo, como barrera, para evitar la en-
trada de microorganismos patgenos y sustan-
cias potencialmente dainas para el organismo.
Para ello el sistema inmunitario gastrointestinal
est muy desarrollado (placas de Peyer, clulas
inmunocompetentes mucosales, etc.).

Las funciones digestivas estn reguladas y coor-

dinadas por dos tipos de mecanismos: nervioso y
humoral. Estos mecanismos son de tipo reflejo y
responden a estmulos, en su gran mayora, pro-
cedentes de la luz gastrointestinal (medio exter-

292
 E. Martnez de Victoria Muoz | M. Maas Almendros | M. D. Yago Torregrosa

8. Bibliografa
Berne RM, Levy MN, Koeppen BM y Stanton BA. Physiology, 5th
ed. Mosby. St. Louis, 2004.
Libro clsico de Fisiologa humana, con un captulo muy actuali-
zado sobre Fisiologa gastrointestinal.

Gratner LP, Hiatt JL. Color Textbook of Histology.WB Saunder

Company. Philadelphia, 1993.
Texto de Histologa Humana con excelentes ilustraciones en
color. Cada captulo tiene algunos aspectos de Histofisiologa.

Hansen MB. The Enteric Nervous System I: Organization and

Classification. Pharmacol Toxicol 2003; 92: 105-13.
Revisin actual del sistema nervioso entrico su organizacin
anatmica y funcional y la clasificacin de todos sus elementos
(neuronas, neurotransmisores, etc.).

Hansen MB. The Enteric Nervous System II: Gastrointestinal

Functions. Pharmacol Toxicol 2003; 92: 249-57.
Segunda parte de esta revisin actual del sistema nervioso
entrico en la que se describe y explica su actuacin en distintas
funciones gastrointestinales.

Henderson JM. Gastrointestinal Pathophysiology (Lippincotts
Pathophysiology Series). Lippincott-Raven. Philadelphia, 1996.
Monografa dedicada a la Fisiopatologa del tracto gastrointes-
tinal desde un punto de vista clnico, aunque todos los cap-
tulos tienen un fundamento fisiolgico de las alteraciones que
describe, por ejemplo, el captulo dedicado a las diarreas.
Johnson LR. Gastrointestinal Physiology, 6th ed. Mosby. St. Louis,
2001.
ltima edicin de la monografa clsica de Johnson sobre
Fisiologa del tracto gastrointestinal.
Mataix J, Martnez de Victoria E. Manual de Fisiologa. Sistema
digestivo y Nutricin. Departamento de Fisiologa. Universidad
de Granada. Granada, 1997.
Manual de Fisiologa digestiva dirigido a los alumnos de Biologa
y Farmacia de la Universidad de Granada.
Mataix J, Martnez de Victoria E. Sistema digestivo. Bases
Fisiolgicas. En: Mataix J (ed.). Nutricin y Alimentacin
Humana. Volumen 1. Ergon. Madrid, 2002.
Captulo sobre bases fisiolgicas de la Nutricin dentro de un
Tratado de Nutricin y Alimentacin Humana.

Mataix J, Martnez de Victoria E. El proceso digestivo. Mster
a distancia en Nutricin y Alimentacin; Mdulo 1, Captulo 1.
Universitat de Barcelona Virtual e Instituto Micromat, 2004.
Captulo del Mster en Nutricin y Alimentacin de la
Uniersidad Virtual de Barcelona, en el que se recogen distintos
aspectos de la Fisiologa gastrointestinal.
McPhee SJ, Lingappa VR, Ganong WF, Lange JD. Pathophysiology
of Disease (An Introduction to Clinical Medicine), 2th ed.
Appleton and Lange. Stanford, 1997.
Libro dedicado a las bases fisiopatolgicas de la enfermedad.
En cada captulo hay una introduccin de la funcin normal de
cada uno de los sistemas, incluido el gastrointestinal.

9. Enlaces web
gastroresource.com/GITextbook/en/Default.htm
mcb.berkeley.edu/courses/mcb136/topic/Gastrointestinal
www.pitbossannie.com/rp-qp-g.html
www.bondisalud.com.ar/primeraHoja.html
w3.uokhsc.edu/human_physiology/StudyAids.html
www.the-aps.org/education/MedPhysObj/anchor421584
www.med.uiuc.edu/histo/small/atlas/slidese.htm

293
1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono

Olga Martnez Augustin Vctor Puerta Fernndez Mara Dolores Surez Ortega
 Captulo 1.9.

Metabolismo de los hidratos de carbono

1. Introduccin

2. Metabolismo de glucosa
2.1. Entrada de glucosa a las clulas
2.2. Gluclisis
2.2.1. Fase preparatoria
2.2.2. Fase de obtencin de energa
2.2.3. Regulacin de la gluclisis
2.3. Fermentacin lctica
2.4. Va de las pentosas fosfato
2.4.1. Fase oxidativa
2.4.2. Fase no oxidativa
2.4.3. Regulacin de la va de las pentosas fosfato
2.5. Formacin de cido glucurnico
2.6. Gluconeognesis
2.6.1. Etapas enzimticas
2.6.2. Sustratos gluconeognicos
2.6.3. Consumo de etanol y gluconeognesis
2.6.4. Gluconeognesis renal y acidosis metablica
2.7. Regulacin coordinada de la gluclisis y de la gluconeognesis
2.7.1. Regulacin alostrica
2.7.2. Regulacin hormonal
2.8. Ciclos de sustrato

3. Metabolismo de otros monosacridos

3.1. Fructosa
3.2. Galactosa
3.3. Manosa

4. Metabolismo de polialcoholes
4.1. Metabolismo del sorbitol
4.2. Metabolismo del xilitol

5. Metabolismo del glucgeno

5.1. Biosntesis de glucgeno
 5.2. Degradacin del glucgeno
5.3. Regulacin del metabolismo de glucgeno
5.3.1. Regulacin de la degradacin
5.3.2. Regulacin de la biosntesis

6. Metabolismo de oligosacridos. Biosntesis de lactosa

7. Biosntesis de aminoazcares

8. Resumen

9. Bibliografa

10. Enlaces web

Objetivos

nConocer los conceptos de gluclisis, gluconeognesis, glucogenosntesis y glucogenlisis.

nDescribir las diferentes reacciones de la gluclisis y de la gluconeognesis.
nIdentificar las etapas limitantes de la gluclisis y de la gluconeognesis, estudiando su regulacin.
nEstudiar los sustratos gluconeognicos ms importantes en condiciones fisiolgicas.
nConocer la va de las pentosas fosfato y su funcin.
nConocer la ruta de biosntesis del cido glucurnico por su importante papel en reacciones de destoxificacin.
nComprender el metabolismo del glucgeno y su funcin, diferenciando claramente su papel en el hgado y en el
msculo esqueltico, as como su regulacin diferencial.
nEntender las reacciones mediante las cuales otros monosacridos y polialcoholes ingresan en la ruta central del
metabolismo glucdico.
nConocer las rutas de biosntesis de aminoazcares, en tanto en cuanto son precursores de otras biomolculas.
1. Introduccin

L
os hidratos de carbono constituyen el grupo de biomolculas ms abundantes
en la naturaleza y, dentro de ellos, el de mayor importancia metablica es la
glucosa, que es el combustible por excelencia de todas las clulas.
En este Captulo se incluyen las distintas rutas del metabolismo de los hidratos
de carbono. En primer lugar, se estudia la gluclisis, que es la va de degradacin
de glucosa hasta piruvato y que constituye la ruta central del catabolismo de los
hidratos de carbono.
Otra de las rutas de degradacin de la glucosa es la va de las pentosas fosfato,
en la que se obtienen pentosas y poder reductor en forma de NADPH, que sern
utilizados en reacciones biosintticas y en la defensa antioxidante. La conversin
de glucosa en cido glucurnico representa otra va de inters, ya que una de las
formas de eliminacin de xenobiticos implica su conjugacin con este cido.
La gluconeognesis, que es la sntesis de glucosa a partir de precursores no
glucdicos, es una ruta que slo se realiza en todas sus etapas en el hgado y en la
corteza renal. Se describen de forma conjunta en este Captulo los mecanismos de
regulacin de la gluclisis y de la gluconeognesis hepticas, dado que, al ser dos
rutas que funcionan en sentido opuesto, deben estar muy bien coordinadas.
Si bien la glucosa es la molcula de mayor importancia de entre los hidratos
de carbono, otros monosacridos procedentes de la dieta, como la fructosa y la
galactosa y, en menor proporcin, la manosa, se metabolizan a intermediarios de
la ruta central del metabolismo. Junto a ellos, en este Captulo, se incluyen algunos
polialcoholes, como el xilitol y el sorbitol, utilizados como edulcorantes. Asimismo,
se incluye el metabolismo de la lactosa.
En este Captulo se estudia tambin el metabolismo del glucgeno, su biosnte-
sis y degradacin, destacando su funcin diferente en el hgado y en el msculo,
y dedicando una atencin especial a su regulacin en ambos tejidos.
Por ltimo, dado que los hidratos de carbono forman parte de biomolculas
complejas como las glicoprotenas, proteoglicanos y glicolpidos, se detallar su ruta
de biosntesis.

299
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
2. Metabolismo
de la glucosa
2.1. Entrada de
la glucosa a las clulas
La mayora de las clulas de los mamferos cap-
tan la glucosa, adems de otros azcares y polialco-
holes, a travs de unas protenas transportadoras
de membrana que se denominan GLUT (Glucose
Transporters, transportadores de glucosa). Hasta el
momento, se conocen 13 miembros de esta fami-
lia, que se caracterizan por poseer 12 fragmentos
transmembrana y una serie de aminocidos muy
conservados, los cuales se consideran directamen-
te implicados en su funcin.
Las distintas isoformas de GLUT difieren en su
localizacin tisular, sus caractersticas cinticas y su
dependencia o no de insulina. De hecho, la absor-
cin de glucosa se regula en funcin de la expre-
sin y localizacin de los distintos GLUT en dis-
tintas clulas y en distintos estados metablicos.
Los GLUT2, 3 y 4 constituyen ejemplos vlidos pa-
ra ilustrar la regulacin de la absorcin de gluco-
sa por este tipo de transportadores. As, el GLUT3
es el principal transportador de glucosa en el ce-
rebro y posee una Km (1 mM), muy por debajo de
los niveles de glucemia normales (4-7 mM), lo que
indicara que transporta glucosa de manera cons-
tante al interior de las clulas que lo expresan. Por
su parte, el GLUT2 posee una Km alta (15-20 mM),
por lo que las clulas que lo expresan slo absor-
ben glucosa cuando la glucemia est elevada. Este
transportador se expresa, entre otras, en las clu-
las pancreticas, en las que la entrada de glucosa
es seal de que la glucemia sangunea se encuentra
elevada y de que deben desencadenarse los me-
canismos necesarios para la liberacin de insulina
(produccin de ATP por degradacin de glucosa
con la consiguiente inhibicin del canal K+-ATP, ac-
tivndose la entrada de calcio y, como consecuen-
cia, la liberacin de insulina de los endosomas a la
sangre). Por ltimo, el GLUT4 es un transportador
que se expresa en el msculo y en el tejido adipo-
so. La localizacin en la clula de este transporta-
dor, y por tanto su actividad, depende de los nive-
les sanguneos de insulina, ya que sta es necesaria
para que el receptor, que normalmente se encuen-
tra almacenado en unas vesculas intracelulares, se
inserte en la membrana plasmtica.
300
La Tabla 1 recoge algunas de las caractersticas
de los diferentes GLUT.
2.2. Gluclisis
La gluclisis es la ruta central del catabolismo de
la glucosa. En la misma se degrada la glucosa con un
doble objetivo: obtener energa en forma de ATP
y suministrar precursores para la biosntesis de
componentes celulares. La gluclisis se produce en
todas las clulas de mamferos, siendo la fuente ex-
clusiva o casi exclusiva de energa en algunas clu-
las y tejidos, como los eritrocitos, la mdula renal,
el cerebo y los testculos.
La gluclisis se desarrolla ntegramente en el
citoplasma y en ella una molcula de glucosa se
escinde para dar lugar a dos molculas de piruva-
to. En esta ruta se pueden distinguir dos fases: fase
preparatoria, en la que se convierte la glucosa en
dos molculas de triosas fosfato (Figura 1), y fase
de obtencin de energa, con la conversin de las
dos molculas de triosas en dos de piruvato, y ob-
tencin de ATP y NADH (Figura 2).
2.2.1. Fase preparatoria
En esta fase, la glucosa se modifica para dar lugar
a fructosa-1,6-bisfosfato, que se escinde para dar
lugar a dos triosa fosfato con consumo de ATP.
La fase preparatoria de la gluclisis se puede di-
vidir en las siguientes etapas:
2.2.1.1. Fosforilacin de la glucosa
En general, todos los hidratos de carbono deben
convertirse en sus correspondientes formas acti-
vas para poder ser metabolizados. Aunque en al-
gunas rutas metablicas la forma activa se obtiene
por incorporacin de nuclesidos difosfato (UDP-
azcares), en la mayora de las rutas, incluida la glu-
clisis, la activacin consiste en la obtencin de la
forma fosforilada. Por tanto, la fosforilacin de la
glucosa es la primera etapa en la fase preparatoria
de la gluclisis. En esta reaccin irreversible la glu-
cosa se fosforila por una kinasa a expensas de ATP
para convertirse en glucosa 6-fosfato (Figura 1).
De esta forma, adems de activarse para su degra-
dacin, se evita que la glucosa salga de la clula.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega

Tabla 1. CARACTERSTICAS PRINCIPALES DE LOS GLUT

(TRANSPORTADORES DE GLUCOSA)

Isoforma Principallocalizacin Propiedadescaractersticas

GLUT1 Mayoradelasmembranas
GLUT2 Hgado,pncreas,intestinoyrin Bajaafinidadporlaglucosa.Nolimitala
velocidaddetransporte
GLUT3 Cerebro Altaafinidadporlaglucosa(grandemanda)
GLUT4 Tejidoadiposo,corazn,msculo Altaafinidadporlaglucosa
esquelticoycerebro Dependientedeinsulina
GLUT5 Intestinodelgado,testculosyrin Absorcindeglucosadeladieta
GLUT6 Bazo,leucocitosycerebro Reguladoporredistribucinsubcelularentre
lamembranaplasmticaylasmembranas
internas
GLUT7 Posiblementeretculoendoplsmico Facilitalasalidadeglucosalibre
dehepatocitos
GLUT8 Testculos,blastocitos,cerebro,msculoy Reguladoporredistribucin
adipocitos subcelularentrelamembranaplasmtica
ylasmembranasinternas
GLUT9 Hgadoyrin
GLUT10 Hgadoypncreas
GLUT11 Coraznymsculoesqueltico
GLUT12 Corazn,msculoesqueltico,tejido Dependientedeinsulina
adiposo,prstataeintestinodelgado
GLUT13 Cerebro CotransportaH+ymioinositol

Figura 1. Fase preparatoria de la gluclisis.

La kinasa que cataliza la fosforilacin de la gluco- kinasa tiene poca especificidad para la glucosa y es,
sa en todas las clulas es la hexokinasa (HK). Co- por tanto, capaz de fosforilar otros azcares, pero
mo todas las kinasas, necesita ATP y Mg++. La hexo- posee, en cambio, una gran afinidad por la glucosa

301
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
(Km: 100 M). Esta gran afinidad asegura que la glu-
cosa pueda ser fosforilada en todas las clulas, aun
cuando sus niveles extracelulares sean muy bajos.
En cuanto a su regulacin, la hexokinasa se inhibe
por su producto, la glucosa 6-fosfato.
En el parnquima heptico y en las clulas del
pncreas existe una isoenzima, la glucokinasa (GK),
que es muy especfica para la glucosa, pero tiene
una baja afinidad por sta: su Km es alta (10 mM).
Las caractersticas de esta enzima heptica y las del
transportador GLUT2 que, como ya se ha comen-
tado, tiene una alta Km para la glucosa, hacen que
el hgado slo retire glucosa del torrente sangu-
neo cuando sus niveles estn elevados. Reciente-
mente, se ha descrito que la glucokinasa est regu-
lada por la protena reguladora de glucokinasa (ver
apartado 2.2.3).
2.2.1.2. Conversin de glucosa-6-fosfato
en fructosa-6-fosfato
En la siguiente reaccin catalizada por la fosfo-
hexosa isomerasa (fosfoglucosa isomerasa), la glu-
cosa-6-fosfato se convierte en fructosa 6-fosfato:
es la primera etapa reversible de la va. La fosfo-
hexosa isomerasa tambin requiere Mg++ como
cofactor y es especfica para la glucosa-6-fosfato y
la fructosa-6-fosfato.
2.2.1.3. Formacin de fructosa-1,6-bisfosfato
La fructosa-6-fosfato se fosforila, a expensas de
ATP y Mg++, para convertirse en fructosa 1,6-bis-
fosfato por la accin de otra kinasa, la fosfofruc-
tokinasa-1 (PFK-1). Se la denomina fosfofructoki-
nasa-1 para distinguirla de la fosfofructokinasa-2,
que cataliza la formacin de fructosa-2,6-bisfosfa-
to a partir de fructosa-6-fosfato. La reaccin cata-
lizada por la fosfofructokinasa-1 es prcticamente
irreversible en condiciones celulares y es la mejor
regulada de la ruta glucoltica. De hecho, la fosfo-
fructokinasa-1 es la enzima reguladora que marca
el ritmo de la gluclisis; es una enzima oligomri-
ca que tiene una cintica sigmoidal con cooperati-
vidad positiva para su sustrato.Tambin es alostri-
ca y la unin de sus moduladores al sitio regulador
modifica la afinidad de la enzima por su sustrato.
Moduladores positivos de esta enzima son la fruc-
tosa-2,6-bisfosfato, el AMP y el ADP, mientras que
el ATP se comporta como inhibidor. El citrato pue-
302
de tambin potenciar el efecto inhibidor del ATP
(ver apartado 2.2.3).
2.2.1.4. Ruptura de la fructosa-1,6-bisfosfato
La fructosa 1,6-bisfosfato se escinde para dar lu-
gar a dos triosas, gliceraldehdo-3-fosfato (GAP) y
dihidroxiacetona fosfato (DHAP). Esta reaccin es-
t catalizada por la fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa,
normalmente conocida como aldolasa.
2.2.1.5. Interconversin de triosas fosfato
Slo una de las triosas, el gliceraldehdo-3-fos-
fato, puede seguir la degradacin por la va gli-
coltica, por lo que las dos triosas se isomerizan
a gliceraldehdo-3-fosfato en una reaccin cata-
lizada por la triosa fosfato isomerasa (TIM). s-
ta es una reaccin reversible en condiciones ce-
lulares.
2.2.2. Fase de obtencin de energa
En la primera fase de la gluclisis una molcu-
la de glucosa se convierte en dos molculas de gli-
ceraldehdo-3-fosfato. En la fase de obtencin de
energa (Figura 2) estas dos molculas se con-
vierten en piruvato, y la energa de la degradacin
de glucosa se conserva en forma de ATP y poder
reductor en forma de NADH. Esta fase se divide
en las siguientes etapas:
2.2.2.1. Oxidacin del gliceraldehdo-3-fosfato
El gliceraldehdo-3-fosfato se convierte en 1,3-
bisfosfoglicerato (1,3-BPG) en una reaccin, rever-
sible en condiciones celulares, catalizada por la gli-
ceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH).
Esta enzima requiere como cofactores fosfato in-
orgnico (Pi) y NAD+. La reaccin oxida el grupo
carbonilo del gliceraldehdo y libera una gran can-
tidad de energa libre, pero no origina un carboxi-
lo libre, sino que utiliza esta energa para formar,
con una molcula de fosfato inorgnico, 1,3-bis-
fosfoglicerato. ste es un anhdrido fosfrico car-
boxlico con una alta energa libre de hidrlisis o
rico en energa (ver Captulo 1.2). sta es una re-
accin reversible de la ruta glucoltica en condicio-
nes celulares.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
Figura 2. Fase de obtencin de energa de la gluclisis.
2.2.2.2. Formacin de ATP
a partir de 1,3-bisfosfoglicerato
En la reaccin siguiente, catalizada por la fos-
foglicerato kinasa, el 1,3-bisfosfoglicerato se con-
vierte en 3-fosfoglicerato y se sintetiza ATP. Es una
reaccin de fosforilacin a nivel de sustrato, en la
que el 1,3-bisfosfoglicerato cede su fosfato rico en
energa al ADP. sta es una reaccin reversible en
la clula y requiere Mg++ como cofactor.
2.2.2.3. Conversin del
3-fosfoglicerato en 2-fosfoglicerato
El 3-fosfoglicerato se isomeriza de forma rever-
sible a 2-fosfoglicerato por la fosfoglicerato muta-
sa, que requiere Mg++ como cofactor. La reaccin
transcurre en dos pasos. En el primero de ellos,
la enzima, fosforilada en un resto de histidina, ce-
de el fosfato al hidroxilo en C2 del 3-fosfoglicera-
to, originando el 2,3-bisfosfoglicerato. En el paso
siguiente, el 2,3-bisfosfoglicerato cede a la enzima
el fosfato en C3 y libera la enzima fosforilada y el
2-fosfoglicerato. La enzima inicialmente es fosfori-
lada por el 2,3-bisfosfoglicerato, que funciona co-
mo un cofactor y es necesario en pequeas canti-
dades para comenzar el proceso y es regenerado
al final. El mecanismo de esta mutasa es semejante
al de la fosfoglucomutasa, que isomeriza la glucosa-
6-fosfato y la glucosa-1-fosfato utilizando como co-
factor la glucosa-1,6-bisfosfato.
Enz-His-PO3H2 + 3-PG 2,3-BPG +
Enz-His 2-PG + Enz-His-PO3H2
2.2.2.4. Formacin de fosfoenolpiruvato
El 2-fosfoglicerato se deshidrata y origina fos-
foenolpiruvato (PEP), que es un enol-fosfato rico
en energa (ver Captulo 1.2), en una reaccin re-
versible catalizada por la enolasa.
2.2.2.5. Sntesis de piruvato
El fosfoenolpiruvato transfiere su fosfato al ADP
en una reaccin catalizada por la piruvato kinasa,
que requiere Mg++ y K+, para dar lugar a piruvato.
Al ceder el fosfato al ADP se origina piruvato en su
forma enlica, que es muy inestable y, rpidamente,
se tautomeriza a su forma cetnica (muy estable),
303
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
lo que explica la gran energa libre de hidrlisis del
fosfoenolpiruvato y hace que la reaccin sea prc-
ticamente irreversible en condiciones celulares.
Existen varias isoenzimas de la piruvato kinasa:
M (msculo y cerebro), A (tejido adiposo) y L (h-
gado). Todas ellas se regulan positivamente por la
fructosa-1,6-bisfosfato, mientras que el ATP y la
alanina, que se obtiene a partir de piruvato por
tansaminacin, las inhiben alostricamente. Ade-
ms, las isoenzimas A y L pueden regularse por fos-
forilacin (ver apartado 2.2.3).
2.2.2.6. Balance de la gluclisis
En la ruta de degradacin de glucosa por la va
glucoltica se obtienen dos molculas de piruvato,
dos molculas de ATP y dos de NADH. Aunque se
han obtenido cuatro molculas de ATP, se han con-
sumido dos en la formacin de la fructosa 1,6-bis-
fosfato. Por tanto, el balance neto de la reaccin es:
Glucosa + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD+
2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH +
2 H+ + 2 H2O
2.2.2.7. Destino metablico del piruvato
El piruvato formado puede seguir la ruta anae-
robia o la aerobia. En condiciones aerobias, el pi-
ruvato entra en la mitocondria y se oxida por la
piruvato deshidrogenasa (ver Captulo 1.2), para
convertirse en acetil-CoA, que ingresar en el ci-
clo de Krebs para oxidarse a CO2 y H2O. Asimis-
mo, el poder reductor del NADH, obtenido en la
reaccin de la gliceraldehdo-3-fosfato deshidro-
genasa en el citosol, debe transferirse a la mito-
condria utilizando para ello los sistemas de lan-
zaderas (ver Captulo 1.2). Los equivalentes de
reduccin ceden sus electrones al oxgeno mole-
cular en la cadena de transporte electrnico y dan
lugar a la formacin de ATP en la fosforilacin oxi-
dativa. Por tanto, en presencia de oxgeno, la can-
tidad de energa es mucho ms elevada que cuan-
do se degrada por va anaerobia, obtenindose 32
ATP si la lanzadera que funciona es la del malato-
aspartato y 30 si es la del glicerol-fosfato. El ace-
til-CoA obtenido puede tambin servir como sus-
trato para la sntesis de cidos grasos o colesterol
dependiendo del tipo de tejido y de las condicio-
nes fisiolgicas.
304
En condiciones de anaerobiosis el NADH tam-
bin debe ser oxidado para evitar que la gluclisis
se detenga por ausencia de NAD+; para ello, debe
ceder sus electrones a otros aceptores en los pro-
cesos de fermentacin.
2.2.3. Regulacin de la gluclisis
El flujo de glucosa a travs de la ruta glucolti-
ca tiene que estar muy bien regulado para mante-
ner prcticamente constantes los niveles de ATP,
as como para asegurar el suministro adecuado de
intermediarios con fines biosintticos.
El primero de los aspectos que hay que consi-
derar para estudiar la regulacin de la gluclisis
es la captacin de glucosa. Como ya se ha comen-
tado anteriormente, se sabe que la insulina acti-
va la entrada de glucosa al interior de las clu-
las del msculo esqueltico y del tejido adiposo
por el transportador GLUT4. En ausencia de insu-
lina, la mayora del GLUT4 est localizado en ve-
sculas intracelulares. La insulina estimula el trans-
porte hacia la membrana plasmtica y la inclusin
del transportador en la misma al fusionarse con
las vesculas. Adems, la insulina produce una dis-
minucin de la endocitosis del transportador. Hay
datos que sugieren que ambos mecanismos de es-
timulacin de la captacin de glucosa por la insu-
lina estn mediados por la protena kinasa B (ver
Captulo 1.5).
El ajuste de la velocidad de la gluclisis se con-
sigue mediante la regulacin de las enzimas glu-
colticas que catalizan las reacciones irreversibles:
hexokinasa, fosfofructokinasa-1 y piruvato kinasa.
Existen diferencias entre la regulacin de la gluc-
lisis en el msculo, en otros tejidos extrahepti-
cos y en el hgado. En este ltimo, est coordina-
da con la gluconeognesis, por lo que se estudiar
de forma conjunta en el apartado 2.7 de este mis-
mo Captulo.
La reaccin catalizada por la fosfofructokina-
sa-1 es la que controla principalmente la veloci-
dad de la gluclisis. Esta enzima es muy sensible a
la situacin energtica de la clula, as como a las
concentraciones de intermediarios, como el citra-
to o los cidos grasos. De hecho, la fosfofructoki-
nasa-1 se activa por AMP y ADP, es decir, cuando
la carga energtica celular est baja, mientras que
el ATP se comporta como inhibidor. Por supuesto,
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
el ATP es el sustrato de la enzima, adems de in-
hibidor, unindose a sitios distintos, de forma que
la unin al sitio inhibidor reduce la afinidad por el
centro activo.
Por otra parte, cuando el nivel energtico se ele-
va en la clula, se frena el ciclo de Krebs y se acu-
mula citrato, lo que indica que existe abundancia de
precursores para la biosntesis. El citrato sale en-
tonces de la mitocondria, se une a la fosfofructoki-
nasa-1 y potencia el efecto inhibidor del ATP, con lo
que se frena la gluclisis.
Como ya se ha comentado anteriormente, la
fructosa-2,6-bisfosfato es un activador alostrico
muy potente de la fosfofructokinasa-1, no es un
metabolito intermediario de la ruta y slo tiene
una funcin reguladora. Adems, su nivel est so-
metido a control hormonal (ver apartado 2.7.1).
Cuando la fosfofructokinasa se inhibe, se incre-
menta el nivel de fructosa-6-fosfato, lo que condu-
ce al aumento de la concentracin de glucosa-6-
fosfato que, si no se desva hacia otras rutas, inhibe
a la hexokinasa y, por tanto, frena el consumo de
glucosa.
Recientemente, se ha descrito que la glucokina-
sa est regulada por la protena reguladora de glu-
cokinasa (GKRP). sta se encuentra nicamente en
el ncleo, mientras que la glucokinasa se encuentra
en el ncleo y en el citosol. La protena reguladora
acta secuestrando la glucokinasa en el ncleo de
los hepatocitos cuando la concentracin de gluco-
sa es baja. Sin embargo, cuando las concentracio-
nes de glucosa o fructosa se elevan, la glucokinasa
se libera y la molcula activa es transportada has-
ta el citosol. Este hecho explicara el efecto positi-
vo que tiene la fructosa sobre la utilizacin de glu-
cosa en el hgado.
La piruvato kinasa es otro de los puntos impor-
tantes de control. Como se ha comentado ante-
riormente, se activa por su precursor, la fructo-
sa-1,6-bisfosfato. De hecho, esta enzima tiene una
cintica sigmoidal para su sustrato, siendo prc-
ticamente inactiva a concentraciones fisiolgicas
de fosfoenolpiruvato, siempre que las concentra-
ciones de fructosa-1,6-bisfosfato sean bajas. Por
el contrario, en presencia de fructosa-1,6-bisfosfa-
to su cintica pasa a ser hiperblica, siendo activa
a concentraciones fisiolgicas de sustrato. De es-
ta forma, la fosfofructokinasa, que cataliza la snte-
sis de fructosa-1,6-bisfosfato, controla la actividad
de la piruvato kinasa.
Figura 3. Fermentacin lctica.
Por otra parte, la piruvato kinasa se inhibe alos-
tricamente por concentraciones altas de ATP, ala-
nina (que se obtiene por su transaminacin), acetil-
CoA y cidos grasos de cadena larga que indican la
existencia de sustratos muy energticos.
De las tres isoformas (M, A y L) (ver apartado
2.2.3), slo las isoenzimas L (heptica) y A (del te-
jido adiposo) se regulan por fosforilacin: estas
isoenzimas pueden encontrarse en forma desfos-
forilada (activa) o fosforilada (inactiva). La forma
fosforilada, y por tanto inactiva, muestra una me-
nor afinidad por el fosfoenolpiruvato (una Km su-
perior) y no se activa por la fructosa-1,6-bisfosfa-
to, aun en presencia de altas concentraciones. La
isoenzima M no est fosforilada, por lo que la ten-
dencia en el msculo es que todo el fosfoenolpiru-
vato se convierta en piruvato.
2.3. Fermentacin lctica
Para que se mantenga el balance redox en la
gluclisis en anaerobiosis, es necesaria la regene-
racin del NAD+. Para ello, el NADH reduce el pi-
ruvato a lactato en una reaccin catalizada por la
lactato deshidrogenasa (LDH). El lactato es, por
tanto, en condiciones de aporte de oxgeno insufi-
ciente, el producto final de la degradacin de glu-
cosa en el eritrocito, la crnea, la mdula renal y el
msculo esqueltico. El lactato obtenido es libera-
do a sangre, de donde es captado por otros tejidos
para su posterior utilizacin (Figura 3).
La lactato deshidrogenasa es un tetrmero for-
mado por dos tipos de subunidades H y M, lo que
da lugar a cinco isoenzimas H4, H3M, H2M2, HM3 y
M4. Estas isoenzimas presentan distintas caracters-
ticas cinticas y de regulacin y se localizan en te-
jidos distintos, lo que influye en el equilibrio de la
305
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
reaccin en los mismos. La isoenzima H4, presen-
te en el msculo cardiaco, cataliza la reaccin en el
sentido de sntesis de piruvato. El corazn que tie-
ne un metabolismo aerobio utiliza el lactato que
circula en sangre tras el ejercicio, convirtindolo
en piruvato y posteriormente lo oxida en la mi-
tocondria para dar lugar a anhdrido carbnico y
energa en forma de ATP. Por el contrario, la isoen-
zima M4, presente en el msculo esqueltico y en
el hgado, favorece la reduccin rpida del piruvato
a lactato. En los otros tejidos existe una mezcla de
las diferentes formas.
Dada la diferente localizacin tisular de las lcti-
co deshidrogenasas, su determinacin en suero tie-
ne inters clnico en el diagnstico y seguimiento
de diferentes patologas.
Otra fermentacin de gran importancia es la
fermentacin alcohlica que se produce en leva-
duras y microorganismos pero no en mamferos.
En la misma, el piruvato se descarboxila por la pi-
ruvato descarboxilasa, convirtindose en acetalde-
hdo, que se reduce a expensas del NADH, dando
lugar a etanol.
2.4.Va de las pentosas fosfato
La va de las pentosas fosfato, tambin conoci-
da como ciclo de las pentosas o va del fosfoglu-
conato, es una ruta ms compleja que la glucli-
sis y que la que conecta con el metabolismo de las
pentosas.
Las funciones de esta ruta en el organismo hu-
mano son:
La obtencin de poder reductor en forma de
NADPH, que es un coenzima de oxidacin-reduc-
cin que participa en la biosntesis de lpidos, ci-
dos grasos y esteroides. Adems, funciona como
coenzima de la glutatin reductasa, enzima que ca-
taliza la reduccin del glutatin implicado en la de-
fensa antioxidante (ver Captulo 1.19).
La sntesis de pentosas necesarias para la bio-
sntesis de nucletidos imprescindibles para la for-
macin de cidos nucleicos.
La degradacin de pentosas procedentes del
catabolismo de los cidos nucleicos y la metaboli-
zacin del xilitol.
La va de las pentosas fosfato es activa en el h-
gado, el tejido adiposo, los eritrocitos y la glndu-
la mamaria.Todas las reacciones se llevan a cabo en
306
el citoplasma, y todas las enzimas que participan en
la misma son solubles.
Se pueden distinguir dos fases, una oxidativa
irreversible y una no oxidativa reversible. La pri-
mera consiste en la formacin de ribulosa-5-fosfa-
to a partir de glucosa-6-fosfato, y la segunda, en la
conversin de ribulosa-5-fosfato en glucosa-6-fos-
fato (Figura 4). Seis molculas de glucosa-6-fos-
fato dan lugar a seis CO2 y seis pentosas que se
pueden interconvertir para generar cinco molcu-
las de glucosa-6-fosfato.
2.4.1. Fase oxidativa
La primera de las reacciones de la va de las
pentosas fosfato es la deshidrogenacin enzim-
tica de la glucosa-6-fosfato por la glucosa-6-fos-
fato deshidrogenasa que requiere Mg++ como co-
factor. El aceptor de hidrgeno en esta reaccin
es el NADP+ y la reaccin est muy desplazada en
el sentido de formacin de NADPH. El producto
de la reaccin es la 6-fosfoglucono--lactona, s-
ter interno que se hidroliza por una lactonasa pa-
ra dar el 6-fosfogluconato.
En la etapa siguiente, el 6-fosfogluconato se des-
hidrogena y descarboxila para dar lugar a ribulo-
sa-5-fosfato, generando una nueva molcula de
NADPH en una reaccin catalizada por la 6-fos-
fogluconato deshidrogenasa, que requiere tambin
Mg++ como cofactor.
2.4.2. Fase no oxidativa
La ribulosa-5-fosfato, obtenida en la fase oxidati-
va, puede sufrir reacciones de isomerizacin y epi-
merizacin. La fosfopentosa isomerasa convierte la
ribulosa-5-fosfato en su correspondiente aldosa, ri-
bosa-5-fosfato. La fosfopentosa epimerasa convier-
te la ribulosa-5-fosfato en xilulosa-5-fosfato.
Estas pentosas fosfato, originadas en las re-
acciones anteriores, sufren reacciones de inter-
conversin en las que participan dos enzimas, la
transcetolasa y la transaldolasa. Estas dos enzimas
relacionan la va de las pentosas fosfato con la glu-
clisis. La transcetolasa, enzima que tiene pirofos-
fato de tiamina (TPP) como grupo prosttico (ver
Captulo 1.21), transfiere un fragmento de dos car-
bonos de la xilulosa-5-fosfato a la ribosa-5-fosfato,
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
Figura 4. Va de las pentosas fosfato.
originando un azcar de siete carbonos, sedohep-
tulosa-7-fosfato, y gliceraldehdo-3-fosfato.
La transaldolasa transfiere un fragmento de tres
carbonos desde la sedoheptulosa-7-fosfato al gli-
ceraldehdo-3-fosfato, con lo que se originan una
hexosa, fructosa-6-fosfato y una tetrosa, eritro-
sa-4-fosfato. Adems, la transcetolasa transfiere
un fragmento de dos carbonos desde otra nue-
va molcula de xilulosa-5 fosfato a la eritrosa-4-
fosfato, y origina fructosa-6-fosfato y gliceraldeh-
do-3-fosfato. Posteriormente, dos molculas de
gliceraldehdo-3-fosfato siguen las etapas de la glu-
coneognesis, dando lugar a glucosa-6-fosfato. La
fructosa-6-fosfato se isomeriza a glucosa-6-fosfa-
to por la fosfohexosa isomerasa y origina gluco-
sa-6-fosfato.
Todas las reacciones de la ruta no oxidativa de
las pentosas fosfato son reversibles y, como se ha
indicado, se producen en el citosol. Estas reacciones
son las mismas que tienen lugar en la asimilacin
del anhdrido carbnico en la fotosntesis, en la ruta
que se conoce como ciclo de Calvin-Benson.
307
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
2.4.3. Regulacin de la va
de las pentosas fosfato
La actividad de la va de las pentosas fosfato es-
t controlada por los niveles relativos de NADPH
y NADP+. La regulacin se produce en la reaccin
catalizada por la glucosa-6-fosfato deshidrogena-
sa, que es irreversible y es la etapa limitante de la
ruta. Esta enzima se activa cuando la proporcin
NADP+/NADPH es alta, lo que asegura que slo
funcione cuando se est necesitando el coenzima
en su forma reducida. Por el contrario, la etapa no
oxidativa de la va funciona dependiendo de los ni-
veles de sustratos.
La utilizacin de glucosa-6-fosfato a travs de la
va de las pentosas fosfato o de la va glucoltica de-
pende de las necesidades de NADPH, ribosa-5-fos-
fato o ATP de la clula. Se pueden considerar las si-
guientes modalidades:
a) En algunos tejidos en los que se requieren
tanto ribosa-5-fosfato como NADPH, la glucosa-6-
fosfato se metaboliza hasta ribosa-5-fosfato segn
la siguiente reaccin:
Glucosa-6-fosfato + 2 NADP+ + H2O
ribosa-5-fosfato + CO2 + 2 NADPH +
2 H+
El resultado neto es la produccin de NADPH
como poder reductor y ribosa-5-fosfato para la
sntesis de nucletidos.
b) En los tejidos en los que se requiere mucho
NADPH, la ribosa-5-fosfato se recicla para originar
de nuevo glucosa-6-fosfato. La primera reaccin
consiste en la epimerizacin de la ribosa-5-fosfa-
to a xilulosa-5-fosfato. A continuacin, tienen lu-
gar una serie de reacciones de interconversin en
las que seis pentosas fosfato se convierten en cin-
co hexosas fosfato completando el ciclo. La reac-
cin global es:
6 Glucosa-6-fosfato + 12 NADP+ +
6 H2O
5 Glucosa-6-fosfato + 6 CO2 + 12
NADPH + 12 H+
c) En los tejidos en los que se realiza una divi-
sin celular rpida y, por lo tanto, se necesitan mu-
chos nucletidos, se requiere un mayor aporte de
ribosa-5-fosfato que de NADPH. La mayor parte
308
de la glucosa-6-fosfato se convierte en fructosa-6-
fosfato y gliceraldehdo-3-fosfato por la va glucol-
tica. La transaldolasa y la transcetolasa convierten
dos molculas de fructosa-6-fosfato y una de glice-
raldehdo-3-fosfato en tres molculas de ribosa-5-
fosfato. La reaccin global es:
5 Glucosa-6-fosfato + ATP 6 ribosa-
5-fosfato + ADP + H+
d) Cuando se requiere NADPH y ATP, la ribo-
sa-5-fosfato generada se convierte en piruvato. La
fructosa-6-fosfato y el gliceraldehdo-3-fosfato, ob-
tenidos a partir de la ribosa-5-fosfato, siguen la va
glucoltica, en lugar de convertirse en glucosa-6-
fosfato. As, se genera ATP, NADPH y piruvato. La
reaccin es la siguiente:
3 Glucosa-6-fosfato + 6 NADP+ +
5 NAD+ + 5 Pi + 8 ADP
5 Piruvato + 3 CO2 + 6 NADPH +
5 NADH + 8 ATP + 2 H2O + 8 H+
Si las necesidades energticas son elevadas, el pi-
ruvato puede oxidarse para generar ms ATP.
2.5. Formacin de
cido glucurnico
Otra de las vas de utilizacin de glucosa es su
conversin en D-glucuronato, lo que implica la oxi-
dacin del carbono 6 de la glucosa. En primer lugar,
la glucosa-6-fosfato se convierte en glucosa-1-fos-
fato por la fosfoglucomutasa. La reaccin transcu-
rre en dos pasos. En el primero de ellos, la fosfo-
glucomutasa fosforilada en un residuo de serina de
su centro activo transfiere su fosfato a la a la glu-
cosa-6-fosfato, dando lugar a glucosa-1,6-bisfosfato.
En una etapa posterior, se transfiere de nuevo un
fosfato a la enzima, liberando la glucosa-1-fosfato y
la enzima fosforilada. La glucosa-1,6 bisfosfato ac-
ta como cofactor del que se requieren pequeas
cantidades para comenzar el proceso y que es re-
generado al final. El mecanismo de esta reaccin es
similar al que se describi previamente para la fos-
foglicerato mutasa (ver apartado 2.2.2).
A continuacin, la glucosa-1-fosfato se convier-
te en UDP-glucosa en una reaccin catalizada por
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
Figura 5. Formacin de cido glucurnico y de cido ascrbico.
la UDP-glucosa pirofosforilasa, utilizando UTP co-
mo coenzima. En esta reaccin se libera PPi, que se
hidroliza por una pirofosfatasa a Pi, lo que provo-
ca que la reaccin se desplace en el sentido de for-
macin de UDP-glucosa. En la siguiente reaccin, la
UDP-glucosa se deshidrogena por la UDP-glucosa
deshidrogenasa que utiliza NAD+ como coenzima
y origina UDP-glucuronato (Figura 5).
El UDP-glucuronato participa como tal en la
biosntesis de polisacridos cidos, hialuronato y
condroitn sulfato.
Otra de las funciones del UDP-glucuronato es la
de ayudar a la eliminacin de molculas endgenas
tales como bilirrubina y hormonas esterodicas, as
como de molculas exgenas, y xenobiticos, entre
ellos, los frmacos. Por tanto, su papel es especial-
mente importante en las reacciones de destoxifica-
cin hepticas, actuando como agente conjugante en
reacciones de glucuronidacin de molculas apola-
res para convertirlas en polares y, as, permitir su ex-
crecin. Es de especial relevancia su papel en el me-
tabolismo de la bilirrubina para dar lugar a la forma
conjugada ms soluble que permite su excrecin a
travs de la bilis (Figura 5). Un fallo en esta reac-
cin de conjugacin origina ictericias por elevacin
en los niveles de bilirrubina indirecta, que es liposo-
luble, y puede ser patolgica, en especial, en los re-
cin nacidos.
En vegetales y en algunas especies animales, el
cido ascrbico puede ser sintetizado, siendo el
UDP-glucuronato un intermediario en la ruta de
biosntesis (Figura 5). En primer lugar, se reduce
a L-gulonato por una reductasa especfica, la UDP-
glucuronato reductasa, que utiliza como coenzima
el NADPH. Posteriormente, en una reaccin cata-
lizada por la aldonolactonasa, el L-gulonato forma
un ster interno, L-gulonolactona. La L-gulonolac-
tona se oxida por una flavoprotena, la gulonolacto-
na oxidasa, y origina cido ascrbico o vitamina C.
En el organismo humano no existe la gulonolacto-
309
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
na oxidasa, por lo que el cido ascrbico no pue-
de sintetizarse y, por ello, es una vitamina que debe
ser aportada en la dieta.
2.6. Gluconeognesis
La gluconeognesis es la ruta por la que se sinte-
tiza glucosa a partir de precursores no glucdicos.
La importancia de esta va viene dada por la nece-
sidad que tienen algunos tejidos y rganos (el ce-
rebro y el sistema nervioso central, la mdula renal,
el cristalino, la retina, los testculos y los eritroci-
tos) de disponer de glucosa de forma permanente,
dado que es su combustible metablico de forma
prcticamente exclusiva.
2.6.1. Etapas enzimticas
La ruta gluconeognica transcurre de forma in-
versa a la gluclisis. No obstante, y dado que algu-
nas de las etapas de la gluclisis son irreversibles,
existen unas enzimas tpicamente gluconeognicas
para poder superarlas (Figura 6). Estas enzimas
existen slo en el hgado y en la corteza renal, por
lo que la gluconeognesis slo puede llevarse a ca-
bo completamente en estos tejidos (Figura 7). A
continuacin, se comentan en detalle las etapas no
reversibles de la gluconeognesis.
2.6.1.1. Formacin de fosfoenolpiruvato
a partir de piruvato
La primera etapa de la gluconeognesis es la
conversin de piruvato en fosfoenolpiruvato. La
reaccin glucoltica es irreversible, dado que tiene
una variacin de energa libre estndar muy nega-
tiva y, para invertirla, se requiere dar un rodeo en
el que participan dos enzimas con distinta localiza-
cin: la piruvato carboxilasa, que se localiza en las
mitocondrias, y la fosfoenolpiruvato carboxikinasa
(PEPCK), que es citoslica.
Como consecuencia, el piruvato debe inicalmen-
te transportarse a la mitocondria, donde la piruva-
to carboxilasa catalizar su conversin en oxalace-
tato. Esta enzima requiere biotina, ATP y HCO3-.
Adems, slo es activa en presencia de acetil-CoA,
como modulador alostrico positivo indispensa-
ble. El oxalacetato es un intermediario del ciclo
310
de Krebs, por lo que sta es tambin una reaccin
anaplertica (que conduce a la reposicin o snte-
sis de componentes de vas metablicas) del ciclo
de Krebs.
Para continuar la gluconeognesis, el oxalace-
tato debe salir de la mitocondria. No obstante, el
oxalacetato no tiene transportador en la membra-
na mitocondrial, por lo que debe convertirse en
malato o aspartato para poder ser transportado.
Para su conversin en malato, el oxalacetato se
reduce por la malato deshidrogenasa mitocondrial,
utilizando NADH como reductor. El malato sale al
citosol y se oxida por la malato deshidrogenasa ci-
toslica utilizando NAD+ como aceptor y de esta
forma se obtiene, adems de oxalacetato, NADH
para la reduccin que tiene lugar en una reaccin
posterior catalizada por la gliceraldehdo-3-fosfato
deshidrogenasa.
El oxalacetato se puede convertir tambin en
aspartato por la glutamato-oxalacetato transami-
nasa (GOT) mitocondrial. El aspartato sale de la
mitocondria, y por la glutamato-oxalacetato tran-
saminasa citoslica se convierte en oxalacetato
(ver Captulo 1.14).
Entre estos dos sistemas de transporte, hay una
diferencia importante. En uno se obtiene NADH ci-
toslico y en el otro no. La utilizacin de un sistema
u otro depender de los sustratos de partida de la
gluconeognesis. As, saldr como aspartato si los
sustratos gluconeognicos son lactato o glicerol, ya
que stos en su oxidacin aportan NADH en el ci-
tosol para la reduccin catalizada por la gliceralde-
hdo-3-fosfato deshidrogenasa. En el caso de otros
sustratos que no aportan NADH, como la alanina,
saldr como malato para aportar poder reductor al
citosol, al regenerar el oxalacetato.
Como ya se ha mencionado, una vez en el ci-
tosol, el oxalacetato se descarboxila por la fos-
foenolpiruvato carboxikinasa, originndose fos-
foenolpiruvato en una reaccin reversible en
condiciones intracelulares. Esta enzima requiere
Mg++ y GTP como donador de fosfato. La fosfoe-
nolpiruvato carboxikinasa se encuentra en algunas
especies animales tanto en el citosol como en la
mitocondria, siendo la forma citoslica la ms im-
portante, ya que est sometida a regulacin hor-
monal. Si la reaccin es llevada a cabo por la for-
ma mitocondrial, el fosfoenolpiruvato se obtiene
en la mitocondria y puede salir como tal hacia el
citosol.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
Figura 6. Reacciones especficas de la gluconeognesis.
Al hacer un balance de la conversin de piruva-
to a fosfoenolpiruvato, se deduce que tiene un alto
coste energtico, ya que se consume un ATP en la
carboxilacin del piruvato y un GTP en la descar-
boxilacin para originar el fosfoenolpiruvato. Esta
secuencia de carboxilacin-descarboxilacin tiene
como finalidad activar el piruvato para formar el
fosfoenolpiruvato.
2.6.1.2. Conversin de fructosa-1,6-bisfosfato
en fructosa-6-fosfato
Esta reaccin es la segunda de la gluclisis que
no puede revertirse por ser muy exergnica, ya
que est impulsada por la transferencia de fosfa-
to del ATP. La reaccin que tiene lugar en la glu-
coneognesis es simplemente una reaccin hidro-
311
 Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono

Figura 7. Esquema global de la gluclisis y la gluconeognesis.

312
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
ltica en la que se libera fosfato inorgnico. Esta
reaccin est catalizada por la fructosa-1,6-bisfos-
fatasa, se requiere Mg++ como cofactor y en ella
se forma fructosa-6-fosfato. La fructosa-1,6-bisfos-
fatasa constituye el punto de control ms impor-
tante en la ruta gluconeognica, se activa por ATP
y citrato y se inhibe por AMP y fructosa-2,6-bis-
fosfato.
2.6.1.3. Obtencin de glucosa libre
La ltima de las etapas gluconeognicas consis-
te en la formacin de glucosa libre a partir de glu-
cosa-6-fosfato en una reaccin catalizada por la
glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa). Esta enzima est lo-
calizada en la cara interna de la membrana del re-
tculo endoplasmtico y para ser estable ha de es-
tar unida a una protena que a su vez se une a Ca++.
La glucosa-6-fosfato se sintetiza en el citosol, por
lo que debe ser transportada al lumen del retculo
endoplsmico. Tanto la entrada de glucosa-6-fosfa-
to como la salida de glucosa y Pi requieren la pre-
sencia en la membrana de transportadores espe-
cficos.
Recientemente, se ha descrito que la glucosa-
6-fosfatasa cataliza tambin la formacin de gluco-
sa-6-fosfato a partir de glucosa y pirofosfato y que
forma parte de un sistema multienzimtico ms
complejo que participa en la regulacin de los ni-
veles de glucosa-6-fosfato.
Es importante recordar que slo el hgado y la
corteza renal pueden liberar glucosa, ya que son
los nicos tejidos que poseen glucosa-6-fosfatasa y
pueden, por tanto, sintetizar glucosa libre tanto a
partir de sustratos no glucdicos como a partir de
glucgeno. De este modo, pueden mantener la glu-
cemia, suministrando glucosa a los tejidos que de-
penden de ella. Los dems tejidos finalizan la glu-
coneognesis en la obtencin de glucosa-6-fosfato,
que se utiliza principalmente para la obtencin de
glucgeno.
2.6.2. Sustratos gluconeognicos
Los sustratos gluconeognicos ms importantes
desde el punto de vista fisiolgico son el lactato, la
alanina y el glicerol.
El lactato es el sustrato gluconeognico cuanti-
tativamente ms importante, se origina en los te-
jidos que tienen un metabolismo glucoltico anae-
robio, especialmente en el msculo esqueltico. El
lactato que es captado por el hgado se oxida por
la lactato deshidrogenasa y se convierte en piru-
vato, que es convertido en glucosa por la gluco-
neognesis. En la etapa de recuperacin del ejerci-
cio violento se activa especialmente este proceso,
ya que forma parte del llamado ciclo de Cori. Este
ciclo consiste en la formacin a partir de lactato de
glucosa que es liberada a la sangre para posterior-
mente ser captada y almacenada en forma de glu-
cgeno por las clulas musculares. En la etapa de
recuperacin del ejercicio se produce una gran ac-
tividad respiratoria y se obtiene ATP, que se emplea
en la sntesis de glucgeno.
Otro de los sustratos fisiolgicamente impor-
tantes es la alanina, que se origina en los tejidos
perifricos a partir de piruvato. La alanina se con-
vierte de nuevo en piruvato para, mediante gluco-
neognesis, originar glucosa, la cual puede volver
al torrente sanguneo y ser captada por el ms-
culo que la almacena como glucgeno. ste es un
ciclo semejante al de Cori, conocido como ciclo
glucosa-alanina.
Al igual que la alanina, otros muchos aminoci-
dos pueden ser sustratos gluconeognicos, ya que
en su degradacin originan intermediarios del ci-
clo de Krebs que pueden, a su vez, convertirse en
oxalacetato. De hecho, de los 20 aminocidos que
se encuentran en las protenas, tan slo las ru-
tas catablicas de la leucina y la lisina no gene-
ran precursores gluconeognicos. La glutamina es
un sustrato especialmente importante para la glu-
coneognesis renal que tiene lugar en la acidosis
metablica, con el fin de mantener el pH y elimi-
nar protones como sales amnicas.Tambin la glu-
tamina es un sustrato gluconeognico cuando el
hgado est alterado y no funciona adecuadamen-
te (ver Captulo 1.14).
Los triacilgliceroles almacenados en el tejido
adiposo originan cidos grasos y glicerol cuando
se hidrolizan. Aunque los cidos grasos de n-
mero par de tomos de carbono no son gluco-
neognicos, el glicerol que se libera s lo es. De
hecho, el glicerol llega al hgado y se fosforila a
glicerol-3-fosfato por la glicerol kinasa. Poste-
riormente, se deshidrogena por la glicerol-3-fos-
fato deshidrogenasa y origina dihidroxiacetona-
fosfato, que ingresa en la gluconeognesis a nivel
de triosas (Figura 6).
313
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
2.6.3. Consumo de etanol
y gluconeognesis
El etanol no es un sustrato gluconeognico. Al
contrario, su consumo inhibe la gluconeognesis y
puede provocar hipoglucemia. El etanol se meta-
boliza en el hgado principalmente por la alcohol
deshidrogenasa, que utiliza NAD+ como coenzi-
ma, originando NADH. El aumento en NADH ele-
va la relacin NADH/NAD+, desplazando hacia la
izquierda las reacciones de la lactato deshidroge-
nasa, la gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa y
la malato deshidrogenasa. En estas condiciones, no
estn disponibles para la gluconeognesis ni el pi-
ruvato ni el oxalacetato y, por lo tanto, la gluco-
neognesis estar inhibida.
2.6.4. Gluconeognesis renal
y acidosis metablica
La acidosis metablica es un desequilibrio cido
bsico en el que el pH del suero es menor de 7,35,
la concentracin de H+, mayor de 40 mEq/l y el bi-
carbonato srico, menor de 25 mEq/l. La acidosis
puede deberse bien a disminucin de bicarbonato,
por la prdida de dicho in por el rin o el co-
lon, o bien a la aparicin de otros cidos (lctico,
-hidroxibutrico, cetoactico) en concentraciones
anormales en el plasma.
En condiciones normales, la glutamina no se
metaboliza en el rin, aunque s en distintos te-
jidos, como el hgado, el cerebro, los linfocitos, el
epitelio intestinal, etc. En el rin, un porcentaje
relativamente alto (20%) de la glutamina plasmti-
ca es filtrado constantemente por los glomrulos,
entra en la nefrona y, a continuacin, se reabsor-
be, para volver a entrar en la circulacin. En la aci-
dosis metablica, la glutamina es metabolizada en
el rin con el fin de producir NH3. Para que esta
metabolizacin se produzca, la glutamina es trans-
portada al interior de la mitocondria, utilizando un
transportador especfico para glutamina y asparra-
314
gina. Una vez en la mitocondria, es transformada
por la glutaminasa en NH3 y glutamato. El NH3 se
exporta hacia el lumen del tbulo colector, don-
de se combina con un H+, originando NH4+, que
se elimina por la orina como sales amnicas. El H+
procede del cido carbnico, que se disocia en in
bicarbonato (HCO3-) y H+. Los iones bicarbona-
to producidos son liberados al torrente sanguneo,
con el fin de compensar la acidosis metablica. El
esqueleto carbonado del glutamato se transfor-
ma en -cetoglutarato por accin de la glutamato
deshidrogenasa y, posteriormente, es convertido
en glucosa. Los pasos limitantes en este proceso
son el transporte al interior de la mitocondria y
el catalizado por la glutaminasa. La gluconeogne-
sis renal en condiciones de acidosis es muy impor-
tante, llegando a producir hasta el 50% de la glu-
cosa circulante.
El incremento en la degradacin de la glutamina
en la acidosis metablica es el resultado del incre-
mento de la liberacin de glutamina al plasma por
el hgado, del transporte de la glutamina al interior
de la clula y de la mitocondria, y de la induccin
de la glutaminasa, como consecuencia de la estabili-
zacin de su RNA mensajero. Adems, se produce
la activacin de la -cetoglutarato deshidrogena-
sa y de la fosfoenolpiruvato carboxikinasa. El incre-
mento de la actividad de esta ltima enzima es pro-
ducto de la induccin de transcripcin del gen que
la codifica. En resumen, en condiciones de acidosis
metablica se induce la gluconeognesis renal (ver
Captulo 1.14, Figura 12).
2.7. Regulacin coordinada de la
gluclisis y de la gluconeognesis
Los procesos de gluclisis y de gluconeogne-
sis son procesos opuestos en los que la mayora de
las reacciones tienen lugar en el citosol. Es necesa-
rio que los dos procesos se encuentren regulados
de forma recproca, para asegurar que no se pro-
duzcan ciclos de sustrato. Las etapas reguladas en
ambas rutas son las que catalizan reacciones irre-
versibles.
Se analiza a continuacin la regulacin de la glu-
clisis y la gluconeognesis en el hgado. sta regu-
lacin se lleva a cabo fundamentalmente mediante
efectores alostricos y de hormonas. Estas ltimas
actan modificando tanto la actividad de las enzi-
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
Figura 8. Regulacin de la actividad de las enzimas reguladoras de la gluclisis y de la gluconeognesis.
mas reguladoras, por modificacin covalente, co-
mo su expresin gnica. Es interesante aadir que
se conocen ya mecanismos que indican que los hi-
dratos de carbono de la dieta pueden modular di-
rectamente la actividad y la cantidad de enzimas
(ver Captulo 1.31).
2.7.1. Regulacin alostrica
2.7.1.1. Regulacin del ciclo
fructosa-6-fosfato/fructosa-1,6-bisfosfato
La regulacin de la gluclisis y de la gluconeog-
nesis se lleva a cabo principalmente a nivel del ciclo
fructosa-6-fosfato/fructosa-1,6-bisfosfato. Las enzi-
mas que catalizan esta reaccin en los dos sentidos,
glucoltico (fosfofructokinasa-1) y gluconeognico
(fructosa-1,6-bisfosfatasa-1), son las que soportan
el mayor peso en el control de ambas rutas.
En lneas generales, y como ya se ha comenta-
do, la gluclisis tiene lugar cuando la carga energ-
tica est baja, es decir, cuando los niveles de AMP
estn elevados. Por el contrario, la gluconeogne-
sis se activa cuando la carga energtica est eleva-
da (Figura 8).
Tanto el AMP como el ADP son activadores alos-
tricos de la fosfofructokinasa-1. Adems, y como
consecuencia, aumentan la concentracin de fruc-
tosa-1,6-bisfosfato que, a su vez, es un activador de
la piruvato kinasa. Por otra parte, el AMP tambin
inhibe a la fructosa-1,6-bisfosfosfatasa-1. Conse-
cuentemente, el AMP activa la ruta en sentido glu-
coltico. Cuando hay gran cantidad de energa en
la clula, por degradacin de los cidos grasos que
llegan al hgado procedentes del tejido adiposo, dis-
minuye el nivel de AMP, por lo que desaparece su
efecto activador sobre la fosfofructokinasa-1 e in-
hibidor sobre la fructosa-1,6-bisfosfatasa, y se acti-
va la ruta en sentido gluconeognico.
315
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
Figura 9. Regulacin de la expresin de genes de las enzimas gluconeognicas por hormonas.
Otro modulador alostrico es el ATP, que se
comporta como un inhibidor de la fosfofructokina-
sa-1 y, por tanto, de la gluconeognesis. Esta inhibi-
cin se refuerza cuando el nivel energtico se eleva
en la clula y como consecuencia se frena el ciclo
de Krebs. Esto da lugar a un incremento en el nivel
de citrato, que se acumula y sale de la mitocondria,
inhibiendo tambin la actividad de la fosfofructoki-
nasa-1. Adems, al inhibirse en estas condiciones
esta enzima, disminuye el nivel de fructosa-1,6-bis-
fosfato, activador alostrico indispensable para la
isoenzima L de la piruvato kinasa, por lo que la ac-
tividad de sta disminuye. Por lo tanto, la elevacin
de los niveles de ATP y de citrato incrementa la ve-
locidad de la gluconeognesis y disminuye la de la
gluclisis.
Aunque no es un metabolito intermediario de
la gluclisis ni de la gluconeognesis, se considera
el fructosa-2,6-bisfosfato como el principal regula-
dor del flujo de carbono a travs de estas vas en
el hgado. Este modulador alostrico activa la fos-
fofructokinasa-1 e inhibe la fructosa-1,6-bisfosfata-
sa-1, por lo que tiene el efecto de activar la gluc-
lisis e inhibir la gluconeognesis.
La sntesis de fructosa-2,6-bisfosfato se lleva a
cabo a partir de fructosa-6-fosfato por una enzima
316
bifuncional, la fosfofructokinasa-2. La actividad de
la fosfofructokinasa-2 se regula por fosforilacin y
desfosforilacin reversible. La forma no fosforilada
de la enzima posee actividad kinasa (fosfofructoki-
nasa-2) y, por lo tanto, eleva los niveles de fructosa-
2,6-bisfosfato. Por el contrario, la forma fosforilada
posee actividad fosfatasa (fructosa-bisfosfatasa-2) y,
como consecuencia, disminuye los niveles de fruc-
tosa-2,6-bisfosfato.
La fosforilacin/desfosforilacin de la fosfo-
fructokinasa-2 se regula por hormonas (glucagn
y adrenalina) y por la concentracin de gluco-
sa. En el primer caso, se produce un incremen-
to de los niveles de AMP cclico que, a travs
de la accin de la protena kinasa A, dependien-
te de AMPc, produce la fosforilacin de la fosfo-
fructokinasa-2 y como consecuencia una dismi-
nucin de los niveles de fructosa-2.6-bisfosfato y
la consiguiente activacin de la gluconeognesis
(ver apartado 2.7.2.1). Por su parte, la glucosa ac-
ta activando la fosfoprotena fosfatasa 2A (PP2A)
que desfosforila la enzima bifuncional fosfofructo-
kinasa-2/fructosa-1,6-bisfosfatasa-2 y activa la va
glucoltica (Figura 9).
Recientemente, se ha descrito que la glucosa no
activa directamente la fosfoprotena fosfatasa 2A,
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
sino que lo hace a travs de la xilulosa-5-fosfato
que es un intermediario de la ruta no oxidativa de
las pentosas fosfato. As, la xilulosa-5-fosfato con-
trolara la sntesis de la fructosa-2,6-bisfosfato, el
modulador alostrico ms importante de la gluc-
lisis. Este hecho acenta el control coordinado de
estas dos vas de degradacin de glucosa.
2.7.1.2. Regulacin de la interconversin
fosfoenolpiruvato/piruvato
Otra de las etapas bien reguladas de los proce-
sos de gluclisis/gluconeognesis es la de la inter-
conversin fosfoenolpiruvato/piruvato en el hga-
do y la corteza renal. Las enzimas que catalizan
esta reaccin son la piruvato kinasa, en el senti-
do glucoltico, y la piruvato carboxilasa y fosfoe-
nolpiruvato carboxikinasa, en el gluconeognico
(Figura 8).
La isoenzima heptica (L) de la piruvato kinasa
es regulada por la fructosa-1,6-bisfosfato, el ATP
y la alanina. De esta manera, esta isoenzima, que
tiene una cintica sigmoidal para su sustrato, sien-
do prcticamente inactiva a concentraciones fi-
siolgicas de fosfoenolpiruvato y en ausencia de
fructosa-1,6-bisfosfato, se activa en presencia de
fructosa-1,6-bisfosfato y su cintica pasa a ser
hiperblica, siendo activa a concentraciones fi-
siolgicas de fosfoenolpiruvato. De esta forma,
la fosfofructokinasa-1, que cataliza la sntesis de
fructosa-1,6-bisfosfato, controla la actividad de la
piruvato kinasa.
Tanto el ATP como la alanina, que se obtiene
a partir de piruvato por transaminacin, inhiben
alostricamente la piruvato kinasa.
2.7.1.3. Regulacin de la piruvato carboxilasa
La piruvato carboxilasa es otra enzima regula-
dora de la gluconeognesis. Se activa por acetil-
CoA y se inhibe por ADP. El acetil-CoA se acumula
cuando el ciclo de Krebs es deficitario en oxalace-
tato, lo que activa su sntesis a partir de piruvato en
la reaccin catalizada por la piruvato carboxilasa.
2.7.2. Regulacin hormonal
La regulacin hormonal de la actividad de las
enzimas implicadas en los procesos de gluclisis/
gluconeognesis se lleva a cabo por glucagn y
adrenalina (ver Captulo 1.5), que activan la gluco-
neognesis, y por la insulina, que activa la glucli-
sis. La regulacin hormonal de la gluclisis y la glu-
coneognesis es ejercida tanto a nivel de actividad
enzimtica, mediante regulacin covalente por fos-
forilacin-desfosforilacin de las enzimas, como a
nivel gnico, mediante regulacin de la expresin
gnica de las distintas enzimas.
2.7.2.1. Regulacin de la actividad enzimtica
En el hgado el glucagn y la adrenalina se unen
a receptores especficos y, a travs de las prote-
nas G, activan la adenilato ciclasa, con lo que los ni-
veles de AMPc se elevan y con ello se activa la pro-
tena kinasa A (dependiente de AMPc). Asimismo,
la adrenalina, al unirse a sus receptores 1-adre-
nrgicos, puede activar la fosfolipasa C y producir
una elevacin en los niveles de Ca++ citoslico, lo
que activa la calmodulina (ver Captulo 1.5).
Como ya se ha indicado anteriormente, la pro-
tena kinasa A, activada por el glucagn y la adrena-
lina, fosforila la enzima bifuncional fosfofructokina-
sa-2/fructosa-2,6-bisfosfatasa-2 (PFK-2/FBPasa-2).
Cuando la enzima se fosforila, acta como fosfatasa
(fructosa-2,6-bisfosfatasa-2), con lo que se hidroli-
za la fructosa-2,6-bisfosfato, se frena la gluclisis y
se incrementa la velocidad de la gluconeognesis
(Figura 8).
La protena kinasa A regula tambin otro de los
puntos de control de la gluclisis/gluconeognesis
heptica, al catalizar la fosforilacin de la L-piruva-
to kinasa. La forma desfosforilada slo es activa en
presencia de fructosa-1,6-bisfosfato, mientras que
la forma fosforilada es inactiva e independiente
de fructosa-1,6-bisfosfato. Por lo tanto, la fosfori-
lacin de la enzima por la protena kinasa A origina
la forma inactiva en condiciones fisiolgicas, con lo
que se frena la gluclisis, utilizndose el fosfoenol-
piruvato como sustrato gluconeognico. Tambin
el Ca++, liberado por la adrenalina al unirse a sus
receptores 1-adrenrgicos en el hgado, se une a
una protena denominada calmodulina, una prote-
na kinasa dependiente de calcio, que fosforila la pi-
ruvato kinasa y origina la forma inactiva.
Por otra parte, la insulina provoca la inhibicin
de la gluconeognesis y la activacin de la gluclisis
por distintos mecanismos. En primer lugar, activa
una protena denominada fosfoprotena fosfatasa-1,
317
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
que a su vez desfosforila la fosfofructokinasa-1, ac-
tivando la forma kinasa de la enzima y dando lugar
a un aumento del nivel de fructosa-2,6-bisfosfato.
Adems, la insulina inhibe la gluconeognesis hep-
tica disminuyendo los niveles de AMPc por incre-
mento de la fosfodiesterasa, con lo que no se acti-
va la protena kinasa A.
La insulina tambin acta por un mecanismo in-
directo, provocando la inhibicin de la degradacin
de protenas musculares, lo que disminuye la dis-
ponibilidad de aminocidos libres como sustratos
gluconeognicos. Adems, activa la entrada de ami-
nocidos y la sntesis de protenas en el msculo.
Por ltimo, la insulina puede ejercer su accin su-
primiendo la liberacin de glucagn.
2.7.2.2. Regulacin de la expresin gnica
Adems de estas formas de regulacin a corto
plazo, el glucagn y la insulina ejercen un control a
ms largo plazo sobre la sntesis enzimtica. El glu-
cagn, al elevar los niveles de AMPc, y mediante la
consiguiente activacin de la protena kinasa A, in-
duce la sntesis de enzimas gluconeognicas. La in-
sulina, por el contrario, induce la sntesis de enzimas
glucolticas y reprime la de enzimas gluconeogni-
cas, ejerciendo su accin a travs de diferentes fac-
tores de transcripcin (ver Captulo 1.7).
a) Regulacin de la expresin gnica
mediada por glucagn y glucocorticoi-
des. La induccin de las enzimas gluconeognicas
por el glucagn se consigue a travs de una prote-
na denominada CREB (protena de unin al CRE,
elemento de respuesta a AMPc en el DNA) que se
fosforila por la protena kinasa A. Esta CREB tiene
un motivo estructural de unin a DNA de crema-
llera de leucina que cuando se fosforila se dimeri-
za y se une a coactivadores (p 300 y CEB, protena
de unin a CREB). De esta forma, interacciona con
secuencias especficas de DNA denominadas CRE
situadas en el promotor activando la transcripcin
de los genes correspondientes y activando en lti-
mo trmino la gluconeognesis.
Parece ser que CREB puede actuar de dos mo-
dos distintos: en el ayuno temprano CREB induce
la expresin de genes correspondientes a algunas
enzimas gluconeognicas, entre ellas, la fosfoenol-
piruvato carboxikinasa, unindose directamente a
su promotor (Figura 10). Por otra parte, se ha
demostrado que en el ayuno prolongado en ratas,
318
CREB potencia la expresin de genes gluconeog-
nicos no de forma directa sino induciendo la ex-
presin del receptor nuclear coactivador PGC-1
(Peroxisome proliferative activated receptor- Coacti-
vator), que, a su vez, interacciona con otros factores
de transcripcin (receptores de glucocorticoides,
HNF-4 o FOXO-1), estimulando la expresin de
genes gluconeognicos (fosfoenolpiruvato carboxi-
kinasa y glucosa-6-fosfatasa) (Figura 10).
b) Regulacin de la expresin gnica
mediada por insulina. Se sabe que la insulina
es capaz de modular la expresin a nivel transcrip-
cional de ms de 100 genes en mamferos. Concre-
tamente, en el hgado la insulina modula la trans-
cripcin de la mayora de las enzimas metablicas.
La insulina produce la activacin de la transcrip-
cin de todos los genes que regula excepto la de
las enzimas gluconeognicas, que se inhibe. De he-
cho, se ha descrito que la insulina inhibe la trans-
cripcin de la fosfoenolpiruvato carboxikinasa, glu-
cosa-6-fosfatasa y de la protena de unin al factor
de crecimiento semejante a insulina (IGFBP-1).
La accin directa de la insulina sobre la expre-
sin gnica se ha asociado con la presencia, en el
promotor de los genes que regula, de una secuen-
cia consenso denominada IRE (Insulin Responsive
Element).
Las acciones represoras de la transcripcin de
la insulina estn mediadas en gran parte por la
fosfatidilinositol-3-kinasa (Pi 3-kinasa) (ver Captu-
lo 1.5). Varios grupos han indicado que, adems,
est implicada la protena kinasa B (PKB). El me-
canismo ha sido ampliamente descrito para facto-
res de transcripcin de la familia de FKHR, entre
ellos el FOXO-1. Estos factores de transcripcin
activan la expresin de enzimas gluconeognicas
mediante su unin a IRE. En respuesta a insulina,
FOXO-1 es fosforilado en el hepatocito por la
protena kinasa B en tres lugares diferentes. Esta
fosforilacin interrumpe su interaccin con PGC-
1 y provoca su expulsin del ncleo, inhibien-
do la expresin de sus genes diana. As, se inhibe
la expresin de la fosfoenolpiruvato carboxikina-
sa y de la glucosa-6-fosfatasa y, por tanto, la glu-
coneognesis.
La accin de la insulina se extiende al propio
PGC-1 que, como se ha comentado en el apar-
tado anterior, es un coactivador necesario para la
expresin de genes gluconeognicos. El promotor
tiene varias secuencias IRE a las que se unen facto-
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega

Figura 10. Regulacin por hidratos de carbono y hormonas de la enzima bifuncional fosfofructokinasa-2 y fructosa-2,6-bisfosfatasa-2.

res de transcripcin de la familia FKHR para esti-
mular su expresin. De esta forma, la fosforilacin
de dichos factores por la protena kinasa B reduce
la expresin del propio PGC-1.
Algunos de los efectos activadores de la insuli-
na sobre la expresin de genes de enzimas gluco-
lticas y lipognicas, estn mediados por otro fac-
tor de transcripcin, el SREBP-1c (Sterol Regulatory
Binding Protein-1c). Los factores de transcripcin
de la familia de los SREBP se encuentran normal-
mente fuera del ncleo, asociados a membranas. Al
producirse el estmulo necesario se induce la pro-
telisis parcial del factor de transcripcin, libern-
dose la forma madura que ya puede unirse en el
ncleo a sus elementos de respuesta denomina-
dos SRE (SREBP Response Element). En el hgado
de rata y de ratn, se ha demostrado que la expre-
sin y la presencia de la forma madura del SERBP-
1c en el ncleo se incrementa cuando animales en
ayuno se alimentan con una dieta rica en hidratos
de carbono.
En efecto, la insulina aumenta la expresin del
gen de la glucokinasa en el hgado y el mecanismo
parece ser la induccin por la insulina del precur-
sor del SREBP-1c y el incremento de su madura-
cin. El incremento de la glucokinasa contribuye a
rellenar los depsitos de glucgeno para propor-
cionar glucosa en periodo interprandial.

319
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
Figura 11. Regulacin de la expresin del gen de la L-piruvato kinasa por nutrientes y por hormonas.
El SREBP-1c es tambin responsable del efec-
to inhibidor de la insulina sobre la expresin de
genes gluconeognicos, ya que reprime la expre-
sin de genes inducidos a travs de AMPc y glu-
cocorticoides. En relacin con la fosfoenolpiruvato
carboxikinasa, se ha sugerido que existe una inte-
raccin entre SERBP-1c y CREBP, impidiendo la ac-
cin activadora de la transcripcin de este ltimo.
Sin embargo, estos resultados han sido cuestiona-
dos recientemente. Por otra parte, la insulina tiene
un efecto directo sobre los niveles de AMPc por su
accin sobre la fosfodiesterasa.
c) Regulacin de la expresin gnica
mediada por glucosa. La absorcin de hidra-
tos de carbono de la dieta es concomitante con
un incremento en las concentraciones de glucosa
y de lactato, y tambin con cambios en los nive-
les de glucagn e insulina. Hasta ahora se pensaba
que insulina y glucagn eran los nicos que regu-
laban la transcripcin de estos genes. Si embargo,
se ha demostrado, en cultivos de hepatocitos pri-
marios, que los mismos nutrientes juegan un pa-
pel importante en la regulacin de la transcrip-
cin, independientemente de las hormonas (ver
Captulo 1.31).
320
Concretamente, se ha demostrado que la ex-
presin del gen de la L-piruvato kinasa es estimula-
da por glucosa, independientemente de la insulina,
en cultivos que expresan glucokinasa. El gen de la
L-piruvato kinasa tiene un elemento de respuesta
a glucosa que contiene dos cajas E imperfectas se-
paradas por cinco bases. El factor de transcripcin
que interacciona con estas secuencias se ha iden-
tificado y se conoce como ChREBP (protena de
unin al elemento de respuesta hidratos de carbo-
no). Se trata de una protena grande y que contiene
varios dominios: una seal de localizacin nuclear
(NLS) cerca del extremo N-terminal, dominios de
poliprolina y una cremallera de leucina. Adems,
contiene varios sitios potenciales de fosforilacin
para protena kinasa A y protena kinasa activada
por AMP (AMPK) (Figura 11). La fosforilacin
por la protena kinasa A de ChREBP se produce en
tres sitios (P1, P3 y P4), que juegan un papel funda-
mental en su activacin por glucosa y en la inhibi-
cin por AMPc y AMP.
La glucosa puede activar a la fosfoprotena fos-
fatasa-2 (PP2A) va xilulosa-5-fosfato, que a su vez
desfosforila en el citoplasma el sitio P1 de ChREBP,
lo que activa el transporte de ChREBP al ncleo.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
Figura 12. Ciclos de sustrato.
Una vez que el ChREBP est localizado en el n-
cleo, la glucosa activa a la forma inactiva de ChRE-
BP (P4 y P3- ChREBP) por desfosforilacin del
sitio P3 catalizada por la PP-2A nuclear. Por l-
timo, el ChREBP, que se ha desfosforilado, se une
al ChRE de la L-piruvato kinasa y activa la trans-
cripcin.
La unin de la forma activa de ChREBP al DNA
puede ser inhibida por los cidos grasos, median-
te fosforilacin del sitio P4 a travs del incremento
del nivel de AMP/ATP en hepatocitos, lo que activa
la protena kinasa activada por AMP (AMPK), que
fosforila el sitio P4.
2.8. Ciclos de sustrato
Un ciclo de sustrato es el que se establece en-
tre la reaccin de sntesis y la de degradacin de un
metabolito catalizadas por dos enzimas, una kina-
sa que fosforila a expensas de ATP, y una fosfatasa
que retira el fosfato. Si estas reacciones no estuvie-
sen bien reguladas, el balance neto sera la hidr-
lisis continua de ATP con liberacin de energa en
forma de calor.
Un ejemplo de ciclo de sustrato es el de la for-
macin de fructosa-1,6-bisfosfato a partir de fruc-
tosa-6-fosfato y su hidrlisis para regenerar la fruc-
tosa-6-fosfato. Estas reacciones no son totalmente
activas al mismo tiempo, sino que estn controla-
das mediante mecanismos de control alostrico de
forma coordinada. No obstante, se ha demostra-
do que tanto en condiciones glucolticas como glu-
coneognicas las dos reacciones se estn llevando
a cabo. A estos ciclos que se producen y parecen
ser un fallo de regulacin, se les llam ciclos fti-
les o intiles. Sin embargo, se ha demostrado que
tienen un papel amplificador de los mecanismos de
regulacin.
Por ejemplo, en el caso de la reaccin cataliza-
da por la fosfofructokinasa-1 y la fructosa-1,6-bis-
fosfatasa-1 se puede considerar una situacin en la
que la reaccin catalizada por la fosfofructokinasa
funcione a una velocidad de 100, y la catalizada por
la fructosa-1,6-bisfosfatasa-1 a una velocidad de 90;
el flujo neto de la va en sentido glucoltico sera de
10 (Figura 12). Si un modulador alostrico activa
la fosfofructokinasa en un 10% y en el mismo grado
inhibe a la fructosa-1,6-bisfosfatasa-1, las velocida-
des seran de 110 en el sentido glucoltico y de 81
en el gluconeognico, por tanto el flujo neto sera
de 29, por lo que la seal se habra amplificado en
un 190%. Esto podra explicar el incremento consi-
derable de activacin de una ruta que por el mero
control alostrico no podra justificarse.
La utilidad de estos ciclos ftiles o intiles se de-
muestra en la regulacin de la gluclisis en el ms-
culo en respuesta a la contraccin muscular. De
hecho, el ejercicio, es decir, la contraccin muscular,
aumenta la demanda de ATP, por lo que se debe au-
mentar la gluclisis. En efecto, al comienzo del ejer-
cicio, los niveles de ATP y de AMP se modifican, lo
que afecta a la fosfofructokinasa y a la piruvato ki-
nasa, incrementando su actividad y, con ello, el flu-
jo neto de gluclisis.
El otro efecto biolgico de los ciclos de sus-
trato sera producir calor. Algunos insectos man-
tienen activas tanto la fosfofructokinasa como la
fructosa-1,6-bisfosfatasa para mantener su tempe-
ratura corporal y, as, cuando tienen que volar en
ambientes con temperaturas muy bajas, la hidrli-
sis continua de ATP genera calor. En estos casos, se
ha demostrado que la fructosa-1,6-bisfosfatasa no
se inhibe por AMP, lo que le hace ser muy adecua-
da para generar calor.
321
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
3. Metabolismo de
otros monosacridos
3.1. Fructosa
Aunque la glucosa es el monosacrido ms
abundante, tambin llega fructosa (libre o como
sacarosa) al organismo en la dieta. La fructosa se
absorbe ms lentamente que la glucosa, aunque es
captada y metabolizada ms rpidamente por el h-
gado. Su efecto estimulante sobre la liberacin de
insulina es inferior al de la glucosa, y su captacin
es independiente de la misma.
La fructosa se metaboliza mediante su con-
versin en intermediarios de la va glucoltica.
En la mayor parte de los tejidos se fosforila por
la hexokinasa hasta fructosa-6-fosfato, que es un
intermediario glucoltico. En el hgado, sigue una
ruta diferente, se fosforila para dar fructosa-1-
fosfato en una reaccin catalizada por la ceto-
hexokinasa o fructokinasa. La fructosa-1-fosfato
se escinde por la accin de la aldolasa B para dar
lugar a dihidroxiacetona-fosfato y gliceraldehdo.
El gliceraldehdo, para poderse metabolizar, tiene
que fosforilarse por la triosakinasa originando gli-
ceraldehdo-3-fosfato, que ingresa junto con la di-
hidroxiacetona-fosfato en la va glucoltica a nivel
de triosas fosfato (Figura 13).
Esta va de utilizacin de fructosa evita la etapa
de control de la fosfofructokinasa-1, lo que expli-
ca la rpida conversin de la sacarosa de la dieta
en triacilgliceroles.
Se ha demostrado que la fructosa, administra-
da por va endovenosa en personas sanas, puede
provocar hiperuricemia y acidosis lctica. Estas ob-
servaciones han conducido a recomendar gran-
des precauciones en su administracin parenteral.
Los problemas de la administracin endovenosa de
fructosa pueden atribuirse a su rpido metabolis-
mo heptico, que produce acmulo de fructosa-1-
fosfato, cuya metabolizacin posterior es mucho
ms lenta, por lo que se acumula. El acmulo de
fructosa-1-fosfato es txico para el hgado, ya que
inhibe la degradacin de glucgeno y puede pro-
vocar cambios importantes en la concentracin de
otros metabolitos.
El efecto hiperuricmico parece ligado al au-
mento de la degradacin de nucletidos de adeni-
na por la activacin de la AMP-desaminasa, el fac-
tor limitante en el catabolismo de los nucletidos
322
de adenina (entre ellos, el ATP) en el hgado. La en-
zima tiene como moduladores alostricos el ATP,
que es un potente activador, y el fosfato inorgni-
co y el GTP, que son inhibidores. A concentracio-
nes fisiolgicas de sustratos y efectores, la enzima
est inhibida en un 95%. Sin embargo, el catabo-
lismo de la fructosa hasta fructosa-1-fosfato ha-
ce que desciendan los niveles de fosfato inorgni-
co y de GTP, por lo que disminuye la inhibicin. La
induccin de hiperuricemia por fructosa no es un
fenmeno inofensivo, dado que indica una elevada
degradacin de ATP. Adems, se produce una ele-
vacin en los niveles del Mg++ plasmtico, debido
al descenso de ATP, que es su agente quelante. Hay
tambin inhibicin de la sntesis de protenas y de
RNA, desagregacin de los ribosomas, interferen-
cia en la sntesis de AMPc y en la destoxificacin
de amonio, as como lesiones en la ultraestruc-
tura de los ribosomas y proliferacin del retcu-
lo endoplsmico en las clulas absortivas del ye-
yuno. La administracin de fosfato podra revertir
estos efectos, y efectivamente as se ha demostra-
do en la corteza renal, pero no en el hgado, posi-
blemente por una incapacidad para entrar dentro
de este tejido.
La administracin de fructosa endovenosa pro-
duce un incremento de los niveles de lactato plas-
mtico muy superiores a los producidos por la ad-
ministracin de glucosa por la misma va. As, la
glucosa puede llegar a producir una elevacin del
lactato plasmtico de hasta el doble de los valores
normales, mientras que la fructosa puede elevarlos
hasta cinco veces. La rpida formacin de lactato
puede explicarse:
a) Por la mayor actividad de la fructokinasa en
relacin a la hexokinasa y glucokinasa para fosfori-
lar la glucosa.
b) La fructlisis evita el punto de control ms
importante de la va glucoltica: el catalizado por la
fosfofructokinasa-1.
c) La estimulacin de la piruvato kinasa por la
fructosa-1-fosfato y la fructosa-1,6-bisfosfato.
El incremento de cido lctico producido por
la fructosa puede conducir a acidosis metablica
tanto en nios como en adultos. Se ha descrito la
produccin de acidosis lctica en nios cuyas ma-
dres han recibido fructosa durante el parto. En
resumen, se puede llegar a la conclusin de que
la fructosa es un mal sustituto para la glucosa en
nutricin parenteral.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega

Figura 13. Reacciones de interconversin de la fructosa, en el hgado y el msculo, y de la manosa.

Uno de los aspectos ms controvertidos de la 3.2. Galactosa

administracin oral de fructosa es su influencia so-
bre los lpidos sricos, en especial sobre los tria-
cilgliceroles. Diversos estudios realizados en hu-
manos indican que, mientras que en la mayora de
individuos normales y diabticos la ingestin de
fructosa no afecta significativamente a los niveles
de triacilgliceroles, existe, sin embargo, una subpo-
blacin especialmente sensible a la administracin
de fructosa por va oral. ste es un aspecto sobre
el que habr que profundizar antes de recomendar
su inclusin en la dieta, particularmente, de diab-
ticos tipo 2.
La principal fuente de galactosa del organismo
es la lactosa, que es el azcar de la leche. El meta-
bolismo de la galactosa transcurre a travs de su
conversin en glucosa (Figura 14). La primera
etapa de su metabolizacin es la formacin de ga-
lactosa-1-fosfato, en una reaccin catalizada por la
galactokinasa. Esta enzima est presente en los gl-
bulos rojos y blancos y en el hgado. La enzima de
los glbulos rojos y del hgado se inhibe por sus-
trato y producto, lo que tender a disminuir la for-
macin de galactosa-1-fosfato.

323
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
Figura 14. Reacciones de interconversin de la galactosa.
La siguiente etapa consiste en la formacin de
UDP-galactosa, a partir de galactosa-1-fosfato y
UDP-glucosa, en reaccin catalizada por la galac-
tosa-1-fosfato-uridil transferasa. La enzima se en-
cuentra presente en la mayora de los tejidos de
mamferos y es inhibida por galactosa-1-fosfato.
En una etapa posterior, la UDP-galactosa se epi-
meriza a UDP-glucosa, en una reaccin catalizada
por la UDP-galactosa-4-epimerasa, cuyo coenzima
es el NAD+. La enzima cataliza la reaccin en los
dos sentidos y puede tambin utilizar como sustra-
tos a la UDP-N-acetil-glucosamina o UDP-N-ace-
til-galactosamina. Su significacin fisiolgica es su-
324
perior a la mera participacin en el metabolismo
de la galactosa, pudiendo afectar a la sntesis de re-
ceptores (p. ej., de LDL). En efecto, la formacin de
galactosa a partir de glucosa es de un gran inters
cuando no se aporta externamente, ya que es ne-
cesaria para la formacin de polisacridos comple-
jos. La siguiente etapa es la catalizada por la UDP-
glucosa pirofosforilasa, que posibilita no slo la
obtencin de glucosa-1P a partir de UDP-glucosa,
sino tambin la formacin de UDP-glucosa a partir
de UTP y glucosa-1-fosfato.
Alternativamente, la galactosa puede convertir-
se en galactitol en una reaccin catalizada por la
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega

aldosa reductasa. Esta acti-

vidad est presente en el
cristalino, en los nervios pe-
rifricos, en las clulas de
Schwann y en la ppila renal.
Otra ruta alternativa sera
su oxidacin a galactonato,
que se acumula en el hgado
y en otros tejidos.
Existe una enzima, des-
crita, en primer lugar, en le-
vadura y, posteriormente,
en el hgado de mamferos
(la uridn-difosfato-galac-
tosa-pirofosforilasa), capaz
de catalizar la formacin
de UDP-galactosa a partir
de UTP y galactosa-1-fos-
fato. Durante algn tiempo
se especul con la posibili-
dad de que esta enzima, que
tiene muy baja actividad en
los recin nacidos, aumen-
tara su participacin en el
metabolismo de la galactosa
en la edad adulta, supliendo
as la carencia de la transfe-
rasa en los galactosmicos.
Sin embargo, esta hiptesis
no parece sustentarse en la
actualidad, dado que no se
ha podido demostrar el au-
mento de su actividad en la
edad adulta. Ms probable
parece que no exista ningu- Figura 15. Esquemas del metabolismo del sorbitol y xilitol.
na protena enzimtica es-
pecfica para la galactosa-1- 4. Metabolismo
fosfato, sino que se trate de la propia UDP-glucosa de polialcoholes
pirofosforilasa capaz de actuar tambin con la ga-
lactosa-1-fosfato como sustrato. 4.1. Metabolismo del sorbitol
El sorbitol se puede obtener en diversos tejidos
3.3. Manosa a partir de glucosa o fructosa, en una reaccin ca-
talizada por la aldosa reductasa, que utiliza como
La manosa procede de la digestin de polisacri- reductor al NADPH. En su catabolismo, el sorbi-
dos y glicoprotenas, se fosforila por la hexokinasa tol se convierte en fructosa en la reaccin cataliza-
a manosa-6-fosfato y, posteriormente, se isomeriza da por la sorbitol deshidrogenasa (Figura 15). La
por la fosfohexosa isomerasa, dando lugar a fruc- fructosa puede posteriormente fosforilarse a fruc-
tosa-6-fosfato que ingresa en la va glucoltica (Fi- tosa-1-fosfato, por la cetohexokinasa en el hgado,
gura 13). o a fructosa-6-fosfato, por la hexokinasa en otros

325
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
tejidos y, as, incorporase a la ruta central del me-
tabolismo glucdico.
4.2. Metabolismo del xilitol
El xilitol es el alcohol derivado de la xilulosa, y su
metabolizacin heptica es semejante a la del sor-
bitol. El alcohol se convierte en xilulosa por la xili-
tol reductasa, y posteriormente se fosforila por la
xilulokinasa. La xilulosa-5-fosfato es un intermedia-
rio de la va de las pentosas fosfato por la que pue-
de continuar su degradacin hasta fructosa-6-fos-
fato y glucosa-6-fosfato (Figura 15).
5. Metabolismo
del glucgeno
El glucgeno est presente en todas las clulas
animales, especialmente en el hgado y el msculo,
donde se almacena. Las vas de sntesis y degrada-
cin se llevan a cabo por enzimas diferentes.
5.1. Biosntesis del glucgeno
En la sntesis de glucgeno participa la glucge-
no sintasa, que cataliza la formacin de un enlace
glucosdico entre el C1 de una glucosa activada co-
mo UDP-glucosa y el C4 de una glucosa terminal
de una cadena preformada de gucgeno, liberando
uridina difosfato libre (UDP). Dado que la sintasa
slo puede alargar cadenas preexistentes, es nece-
saria la existencia de una molcula cebadora inicial,
papel que se ha atribuido a una protena, la gluco-
genina, que est glicosilada en un residuo especfi-
co de tirosina por UDP-glucosa. Posteriormente,
se van adicionando nuevos residuos en posicin -
1,4 para comportarse como sustrato de la sintasa
(Figura 16).
Los restos de glucosa se van adicionando al ex-
tremo no reductor, con lo que se obtiene una cade-
na lineal. Cuando esta cadena se ha alargado unos
11 residuos, una enzima ramificante, que es una gli-
cosil-4,6-transferasa, transfiere una cadena (de en-
tre cinco y nueve residuos de glucosa) a un punto
situado a una distancia de entre cuatro y seis resi-
326
duos de una ramificacin, formando un enlace -1,6.
Esta nueva ramificacin se alarga de nuevo por la
sintasa, formando enlaces -1,4 (Figura 17).
5.2. Degradacin de glucgeno
La degradacin de glucgeno se lleva a cabo re-
tirando unidades de glucosa a partir del extremo
C4 no reductor de la cadena de glucgeno. La enzi-
ma implicada en este proceso es la fosforilasa, que
promueve la ruptura fosforoltica por Pi de enlaces
-1,4 y, como resultado, se obtiene glucosa-1-fos-
fato. Esta enzima degrada el glucgeno hasta que se
llega a una glucosa situada a cuatro residuos de una
ramificacin (enlace -1,6).
Para completar la degradacin se necesita una
enzima desramificante o amilo-1,6-glucosidasa. Es-
ta enzima tiene dos sitios con actividades catal-
ticas distintas: actividad glicosil transferasa, que
transfiere cadenas de tres restos unidos por en-
laces -1,4, hasta el extremo C4 de otra cadena;
y actividad -1,6-glucosidasa, que retira los restos
de glucosa existentes en las ramificaciones (Figu-
ra 18). Por tanto, en la degradacin del glucge-
no todas las molculas de glucosa se liberan como
glucosa-1-fosfato, con la excepcin de las que es-
taban en las ramificaciones, que lo hacen en forma
de glucosa libre.
La obtencin de glucosa como glucosa-1-fosfa-
to tiene una ventaja y es que en el msculo ya est
activada para su degradacin. En el hgado, la gluco-
sa-1-fosfato debe convertirse en glucosa-6-fosfato
por la fosfoglucomutasa, y sta, posteriormente, hi-
drolizarse por la glucosa-6-fosfatasa, para dar glu-
cosa libre que saldr al torrente sanguneo.
La existencia de un gran nmero de ramifica-
ciones hace que el glucgeno sea ms soluble y
ms rpidamente metabolizable, al existir ms ex-
tremos no reductores sobre los que podr actuar
la fosforilasa.
5.3. Regulacin del
metabolismo del glucgeno
Las enzimas que controlan el metabolismo del
glucgeno, la sintasa y la fosforilasa, estn someti-
das a regulacin alostrica y a modificacin cova-
lente, por fosforilacin y desfosforilacin.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
Figura 16. Esquema del metabolismo del glucgeno.
5.3.1. Regulacin de la degradacin
En la regulacin de la degradacin del glucgeno
en el msculo esqueltico y en el hgado existen di-
ferencias que se deben a la distinta funcin que tie-
ne en ambos tejidos.
5.3.1.1. Msculo esqueltico
La finalidad de la degradacin del glucgeno
muscular es la de obtener ATP para llevar a cabo
la contraccin muscular en el ejercicio. La fosfori-
lasa muscular es distinta de la del hgado, ya que es
un dmero, en el cual cada monmero contiene un
mol de piridoxal fosfato (PLP). Adems, esta enzi-
ma se presenta en dos formas: la fosforilasa a y la
fosforilasa b. La fosforilasa a es la forma fosforila-
da y es activa tanto en ausencia como en presencia
de AMP, que es su activador alostrico. La fosforila-
sa b no est fosforilada y slo es activa en presen-
cia de AMP. Esto es importante en situaciones de
ejercicio muscular intenso cuando se elevan los ni-
veles de AMP. La activacin de la fosforilasa b pro-
ducida por el AMP se puede revertir por ATP y por
glucosa-6-fosfato. Ambos se comportan como in-
hibidores alostricos y son un ndice de que hay
energa y, por tanto, no es necesario degradar ms
glucgeno.
La fosforilacin de la fosforilasa es llevada a ca-
bo por una enzima denominada fosforilasa kina-
sa. La fosforilasa kinasa es un tetrmero constitui-
do por las subunidades , , y . Las subunidades
y contienen residuos de serina que son fosfori-
lados por la protena kinasa A, mientras que la subu-
nidad es una protena que liga cuatro iones Ca++ y
es idntica a la protena ligadora de Ca++, calmoduli-
na. La unin de Ca++ activa el centro cataltico de la
subunidad , con lo que la molcula se hace parcial-
327
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono

Figura 17. Esquema de la reaccin de la enzima ramificante en la sntesis de glucgeno.

Figura 18. Esquema de la reaccin del sistema desramificante en la degradacin de glucgeno.

328
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega

Figura 19. Regulacin del metabolismo del glucgeno en el hgado por el glucagn.

mente activa, aun permaneciendo en su forma no la fosforilasa mediante la activacin de la fosforila-

fosforilada como fosforilasa kinasa b. Para ser total-
mente activa la fosforilasa kinasa a no slo debe es-
tar fosforilada, sino que tambin debe estar unida
a Ca++. Una segunda molcula de calmodulina o tro-
ponina C que liga Ca++ en el msculo puede tambin
interaccionar con la fosforilasa kinasa, produciendo
una activacin adicional. De esta forma, la activacin
de la glucogenlisis y la contraccin muscular pue-
den sincronizarse por una misma protena.
En el msculo, la glucogenlisis se incremen-
ta considerablemente al comenzar la contraccin
muscular, lo que implica una rpida activacin de
sa kinasa por Ca++, la misma seal que inicia la con-
traccin muscular en respuesta a la estimulacin
nerviosa.
La fosforilasa en el msculo se activa en res-
puesta a adrenalina (ver Captulo 1.5) que, al unirse
a sus receptores -adrenrgicos, eleva los niveles
de AMPc y con ello activa la protena kinasa A. A
continuacin, la protena kinasa A cataliza la fosfo-
rilacin de la fosforilasa kinasa b, que se convierte
en fosforilasa kinasa a activa. Por ltimo, esta enzi-
ma activa fosforila la fosforilasa b y la convierte en
fosforilasa a activa.

329
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono

Figura 20. Regulacin del metabolismo del glucgeno en el hgado por la adrenalina a travs de sus receptores 1-adrenrgicos.

5.3.1.2. Hgado inositol-4,5-bisfosfato (PIP2) de la membrana, libe-

La glucogenlisis en el hgado est regulada por
glucagn (Figura 19), que, al unirse a su receptor,
estimula la produccin de AMPc y con ello la acti-
vacin de la fosforilasa por un mecanismo seme-
jante al descrito para la fosforilasa muscular.
La adrenalina y la noradrenalina estimulan tam-
bin la glucogenlisis en el hgado a travs de su
unin a receptores 1-adrenrgicos (ver Captu-
lo 1.5). La interaccin del complejo hormona-re-
ceptor con las protenas G estimula la actividad
fosfolipasa C de la cara interna de la membrana
plasmtica. Esta fosfolipasa C hidroliza el fosfatidil-
rando inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol
(DAG), que se comportan como segundos mensa-
jeros hormonales (Figura 20).
El IP3 se une a receptores especficos del ret-
culo endoplsmico, con lo que se produce la salida
de Ca++. El calcio liberado se une a la subunidad
de la fosforilasa kinasa y la activa parcialmente. Por
lo tanto, la fosforilasa kinasa heptica se activa hor-
monalmente por dos mecanismos: fosforilacin y
unin a Ca++. La fosforilasa kinasa a activa fosfori-
la la fosforilasa b, pasndola a su forma activa fosfo-
rilasa. Con ello, se desencadena la degradacin del
glucgeno y la liberacin de glucosa al plasma.

330
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
La fosforilasa a y la fosforilasa kinasa a son des-
fosforiladas e inactivadas por la fosfoprotena fosfa-
tasa-1. La fosfoprotena fosfatasa-1 es inhibida por
el inhibidor-1, que es activo cuando se ha fosforila-
do por la protena kinasa A. De esta forma, el AMPc
controla la activacin y la inactivacin de la fosfo-
rilasa. La insulina refuerza este efecto, inhibiendo
indirectamente la activacin de la fosforilasa b, ya
que, al aumentar la captacin de glucosa, conduce a
un incremento de glucosa-6-fosfato, que es un inhi-
bidor de la fosforilasa kinasa.
La finalidad de la degradacin del glucgeno he-
ptico es la de liberar glucosa a la sangre cuando
existe hipoglucemia. La glucosa libre es capaz de
regular directamente la degradacin de glucgeno.
As, cuando los niveles de glucosa libre estan incre-
mentados, sta se une a la fosforilasa a y le produce
un cambio conformacional que la hace mejor sus-
trato para la fosfoprotena fosfatasa-1.
5.3.2. Regulacin de la biosntesis
La regulacin de la sntesis recae en la sintasa,
que, a diferencia de la fosforilasa, tiene mltiples si-
tios de fosforilacin. Su forma activa, sintasa a, es la
no fosforilada y puede ser inactivada por fosforila-
cin en restos de serina por al menos seis prote-
na kinasas diferentes que la transforman en sintasa
b. La sintasa b es dependiente de glucosa-6-fosfa-
to, su activador alostrico, mientras que la sintasa a
es independiente de glucosa-6-fosfato y siempre es
activa. En el msculo en reposo, predomina la sin-
tasa a, y en el msculo en ejercicio, la sintasa b. Es-
to tiene sentido desde el punto de vista fisiolgico,
ya que una alta concentracin de glucosa-6-fosfa-
to indica que es necesario que se almacene como
glucgeno.
Entre las protena kinasas que fosforilan la sin-
tasa se encuentran la protena kinasa A activada
por AMPc y la fosforilasa kinasa a, que se activa
por AMPc y por Ca++. Existen, adems, la prote-
na kinasa C dependiente de Ca++ y de diacilglice-
rol (DAG), y la sintasa kinasa 3, que est controla-
da por insulina. Los mltiples sitios susceptibles de
fosforilacin de la sintasa segn van siendo fosfo-
rilados por las diferentes kinasas se ven en las Fi-
guras 19 y 20.
La isulina activa la sntesis de glucgeno tanto
en el msculo como en el hgado, incrementan-
do la actividad sintasa, mientras que tanto el glu-
cagn (en hgado) como la adrenalina inhiben es-
ta sntesis.
La insulina acta mediante varios mecanismos.
Por una parte, inhibe la fosforilacin de la glucge-
no sintasa, concretamente de tres serinas que se
encuentran en el extremo carboxilo terminal de
la glucgeno sintasa y que no son fosforiladas por
la PKA, sino por la glucgeno sintasa kinasa 3. En
presencia de insulina, la glucgeno sintasa kinasa 3
es inhibida. La insulina (ver Captulo 1.5), al unirse a
sus receptores en la membrana plasmtica, desen-
cadena una serie de seales que conducen a la ac-
tivacin de la fosfatidilinositol-3-kinasa, que activa
la protena kinasa B y sta, a su vez, fosforila la glu-
cgeno sintasa kinasa 3 y la inactiva.
Otro mecanismo por el que la insulina puede
activar la sintasa es promoviendo la fosforilacin
de la fosfoprotena fosfatasa-1, lo que produce su
activacin y con ello la desfosforilacin de la sin-
tasa.
Adems, la insulina activa la sntesis de gluc-
geno en el msculo al mismo tiempo que inhibe
la glucogenlisis, al incrementar los niveles de glu-
cosa-6-fosfato. Por ltimo, la desfosforilacin de la
sintasa tambin se lleva a cabo por la fosfoprote-
na fosfatasa-1 controlada, como se indic anterior-
mente, por el AMPc.
6. Metabolismo
de oligosacridos.
Biosntesis de lactosa
La lactosa se sintetiza en los animales en la gln-
dula mamaria por la lactosa sintetasa. Esta enzi-
ma est formada por una subunidad que tiene ac-
tividad transferasa, la galactosil transferasa, y una
subunidad reguladora, la -lactoalbmina, cuya sn-
tesis se activa hormonalmente en la glndula ma-
maria despus del parto. La reaccin consiste en la
transferencia de una molcula de glucosa a la UDP-
galactosa.
UDP-galactosa + glucosa UDP +
lactosa
Normalmente, la galactosil transferasa, formada
slo por la subunidad cataltica, cataliza la reaccin
331
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
Figura 21. Esquema de la ruta de biosntesis de los aminoazcares y sus derivados.
entre la UDP-galactosa y la N-acetil-glucosamina,
con lo que se sintetiza N-acetil--lactosamina, que
es un componente de las glicoprotenas.
7. Biosntesis
de aminoazcares
Los aminoazcares son componentes de los glu-
cosaminoglicanos, anteriormente denominados mu-
332
copolisacridos. Entre ellos, se encuentran compo-
nentes del tejido conjuntivo, como el condroitn
sulfato y el queratn sulfato, y de la piel, como el
dermatn sulfato y el cido hialurnico. Otro glu-
cosaminoglicano que no tiene funcin estructural
es la heparina. Generalmente, los glucosaminogli-
canos estn unidos a protenas, constituyendo los
proteoglicanos, que tienen un porcentaje muy ele-
vado de azcares (> 95%). Los aminoazcares son
tambin componentes de las glicoprotenas y de
los glucolpidos.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
Todos los glucosaminoglicanos son polmeros de
unidades repetidas de disacridos. Uno de los com-
ponentes del disacrido es un derivado del ami-
noazcar, N-acetil-glucosamina o N-acetil-galactosa-
mina; y el otro, un azcar con un grupo de naturaleza
cida, carboxlico o sulfrico (Figura 21).
El aminoazcar que se sintetiza en primer lugar
es la glucosamina-6-fosfato. ste se sintetiza en una
reaccin catalizada por la glutamina:fructosa-6-fos-
fato amidotransferasa, en la que la glutamina trans-
fiere su grupo amida.
Posteriormente, la glucosamina-6-fosfato se aceti-
la por una acetil transferasa que utiliza acetil-CoA co-
mo coenzima y origina N-acetil-glucosamina-6-fosfa-
to. Para que sta pueda participar en reacciones de
biosntesis se debe activar, convirtindose en UDP-
N-acetil-glucosamina. Con este fin, primero se isome-
riza por una mutasa para dar lugar a N-acetil-gluco-
samina-1-fosfato y posteriormente se activa con UTP,
en una reaccin catalizada por una pirofosforilasa, ob-
tenindose, as, UDP-N-acetil-glucosamina.
La N-acetil-glucosamina se epimeriza a N-ace-
til-galactosamina en una reaccin semejante a la
descrita previamente para la interconversin de
UDP-glucosa y UDP-galactosa. Adems, la N-ace-
til-glucosamina-6-fosfato se epimeriza a N-ace-
til-manosamina-6-fosfato que, al reaccionar con
fosfoenolpiruvato, da lugar a la sntesis de N-ace-
til-neuramnico-9-fosfato y, a partir de ste, el ci-
do neuramnico o cido silico.
La activacin del cido silico para la biosnte-
sis de oligosacridos no comporta su conversin
en nuclesido-difosfato azcar, sino de un nucle-
sido monofosfato-azcar, citidina-monofosfato-ci-
do silico, o CMP-silico, a partir de CTP:
CTP + cido silico CMP-silico +
PPi
En la formacin de los disacridos participan gli-
cosiltransferasas que utilizan como dador del az-
car su UDP-derivado.
El CMP-silico se sintetiza en el ncleo de las c-
lulas animales, mientras que todos los dems deri-
vados de azcares unidos a nucletidos lo hacen
en el citosol.
333
Captulo 1.9. Metabolismo de los hidratos de carbono

8. Resumen
Entre los hidratos de carbono, la glucosa es el metablico, tambin la glucosa puede seguir
ms importante, ya que es el combustible por otras rutas que tienen finalidades diferentes.
excelencia de todas las clulas. Su degradacin Una de ellas es la va de las pentosas fosfato, por
puede realizarse por va aerobia, oxidndose la que se obtienen pentosas, para la sntesis de
completamente hasta CO2, dando lugar a gran nucletidos, y poder reductor para la sntesis
cantidad de energa, o por va anaerobia, hasta de cidos grasos o para eliminar especies
lactato, en la que la cantidad de energa que de oxgeno reactivas. Otra es la ruta es la
se obtiene es baja. La degradacin anaerobia, conversin de glucosa en cido glucurnico. Este
aunque no es rentable desde el punto de vista cido participa en reacciones de destoxificacin
energtico, tiene la ventaja de que se puede y en la biosntesis de mucopolisacridos.
realizar en aquellos tejidos que carecen de
mitocondrias o en situaciones en las que el Tambin otros azcares y polialcoholes son
aporte de oxgeno est comprometido. metabolizados en el organismo humano y
convertidos en otros derivados glucdicos de
La glucosa debe mantenerse constante en inters biolgico o degradados para la obtencin
sangre para poder ser suministrada a las clulas de energa.
que la requieren como combustible exclusivo. El
glucgeno constituye la reserva de glucosa en el
organismo y se almacena de forma importante
en el hgado y el msculo. Cuando los niveles
sanguneos de glucosa caen por debajo de unos
determinados niveles normales, el glucgeno
heptico se degrada para liberar glucosa. Por el
contrario, cuando los niveles de glucosa se elevan,
se retira de la sangre y se almacena en forma
de glucgeno. La regulacin del metabolismo
del glucgeno en el hgado se lleva a cabo
principalmente por las hormonas adrenalina y
glucagn, que son hiperglucemiantes, y por la
insulina, que es hipoglucemiante. El glucgeno
muscular se sintetiza en las mismas situaciones
que el heptico. Sin embargo, su degradacin se
realiza para suministrar combustible al propio
msculo, con el fin de llevar a cabo la contraccin
muscular. La regulacin de su degradacin, en
lneas generales, es semejante a la del hgado,
pero sobre ste no influye el glucagn, que no
tiene receptores en la clula muscular.

Una va que sirve para la obtencin de glucosa en el

hgado y la corteza renal es la gluconeognesis. En
ella se sintetiza glucosa a partir de precursores no
glucdicos proporcionados por otros tejidos. Esta
ruta, junto con la gluclisis, que sera el proceso
opuesto, est muy bien regulada tanto a nivel de
actividad de las enzimas implicadas como a nivel
de expresin gnica, participando en su regulacin
entre otras varias hormonas y la propia glucosa.

Aunque las vas anteriores podran considerarse

las ms importantes desde el punto de vista

334
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
9. Bibliografa
Elliot WE, Elliot DC. Bioqumica y Biologa molecular, 1 ed.
Ariel. Barcelona, 2002.
En este libro se insiste en la lgica de cada reaccin, y abarca coor-
dinacin y regulacin metablica con implicaciones de situaciones
patolgicas.
Mathews CK, Van Holde, Ahern KE. Bioqumica, 3 ed. Addison
Wesley. Madrid, 2002.
Manual de Bioqumica muy completo y actualizado, con un en-
foque muy adecuado para hacer fcil su utilizacin.
Medina JM, Snchez de Medina F, Vargas AM. Bioqumica, 2 ed.
Sntesis. Madrid, 2003.
10. Enlaces web
www.biology.arizona.edu/biochemistry
www.bmb.leeds.ac.uk/illingworth/metabol/sugars.htm
elmhurst.edu/~chm/vchembook/601glycolysissum.html
www.fhsu.edu/chemistry/twiese/360/glycolysis
www.indstate.edu/thcme/mwking/glycolysis.html
Manual bsico de Bioqumica que analiza el metabolismo de los
hidratos de carbono de forma precisa y clara.
Murria RK, Granner Dk, Mayes PA, Rodwell VW Harpers Illus-
trated Biochemistry, 26th ed. Lang Medical Books/McGraw-Hill.
New York, 2003.
Libro muy completo y muy actualizado, que relaciona la Bio-
qumica humana con las alteraciones patolgicas y la Medicina
molecular.
Nelson DL, Cox MM, Lehninger. Principios de Bioqumica, 3 ed.
Omega. Barcelona, 2001.
Manual clsico de Bioqumica que proporciona unos conceptos
muy claros en las rutas metablicas y su regulacin.
Salway JG. Una ojeada al metabolismo, 2 ed. Omega. Barcelona,
2002.
Proporciona una visin del metabolismo muy amplia, as como
aspectos de algunas patologas.
Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL. Bioqumica, 5 ed. Revert. Bar-
celona, 2003.
Manual clsico de Bioqumica que proporciona unos conceptos
muy claros en las rutas metablicas y su regulacin, incluyendo en
esta nueva edicin aspectos clnicos.
335
1.10. Fibra diettica

Antonio Zarzuelo Zurita Julio Glvez Peralta

 Captulo 1.10.

Fibra diettica

1. Introduccin

2. Definicin de la fibra diettica

3. Componentes de la fibra diettica

3.1. Polisacridos
3.1.1. Celulosa
3.1.2. Hemicelulosas
3.1.3. Pectinas
3.1.4. Gomas
3.1.5. Muclagos
3.1.6. Almidn resistente
3.2. Oligosacridos
3.3. Lignina

4. Tipos de fibra diettica

4.1. Fibras solubles e insolubles
4.2. Fibras fermentables y no fermentables

5. Propiedades fisiolgicas de la fibra diettica

5.1. Derivadas de su solubilidad
5.2. Derivadas de la fermentacin por bacterias intestinales

6. Efectos potencialmente negativos de la fibra diettica

7. Recomendaciones de consumo de fibra diettica

8. Aplicaciones teraputicas de la fibra diettica

8.1. Fibra diettica y alteraciones gastrointestinales
8.1.1. Estreimiento
8.1.2. Diverticulosis
8.1.3. Enfermedad inflamatoria intestinal
8.2. Fibra diettica y obesidad
8.3. Fibra diettica y diabetes mellitus
8.3.1. Diabetes mellitus tipo 1
8.3.2. Diabetes mellitus tipo 2
8.3.3. Mecanismos de accin
8.4. Fibra diettica y enfermedad cardiovascular
8.4.1. Enfermedad coronaria
 8.4.2. Ictus cerebral
8.4.3. Mecanismos de accin
8.4.3.1. Disminucin del colesterol en sangre
8.4.3.2. Mejora en el control de la presin arterial
8.4.3.3. Disminucin en la resistencia a la insulina
8.5. Fibra diettica y cncer
8.5.1. Cncer colorrectal
8.5.2. Cncer de mama
8.5.3. Mecanismos de accin

9. Resumen

10. Bibliografa

11. Enlaces web

Objetivos

nConocer el concepto de fibra diettica.

nEstablecer los diferentes grupos de compuestos que pueden formar parte de la fibra diettica,
situndolos en sus principales fuentes de obtencin.
nDiferenciar los distintos tipos de fibra diettica en funcin de sus principales caractersticas
(solubilidad y fermentabilidad bacteriana), estableciendo su relacin con las propiedades fisiolgicas
derivadas de su ingesta.
nConocer las recomendaciones en cuanto al consumo de fibra diettica para una dieta
saludable.
nRazonar el papel que el consumo de fibra tiene en la prevencin de patologas digestivas como
el estreimiento o la diverticulosis.
nEstablecer el papel beneficioso que la fibra diettica tiene en el tratamiento de enfermedades
metablicas, incluidas la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 o la hipercolesterolemia, razonando
los mecanismos involucrados en funcin de sus distintos componentes.
nConocer el papel que la ingesta de fibra puede tener en la prevencin de tumores, como en el
caso de cncer de colon o de mama, as como los mecanismos que justificaran dicho efecto
preventivo.
1. Introduccin

E
n el ao 1997 la revista Nutrition Science News public un interesante artculo
con el siguiente encabezado: Nutricin en el paleoltico: tu futuro depende de
tu pasado. Los genes humanos, formados durante millones de aos de evolu-
cin, hacen mala pareja con las dietas modernas altamente elaboradas. Esta publica-
cin concluye que el hombre actual presenta caractersticas genticas similares a las
de sus antepasados; sin embargo, ha cambiado radicalmente sus hbitos dietticos.
Mientras nuestra dieta era entonces muy rica en legumbres, frutas y verduras, actual-
mente predominan las protenas y grasas de origen animal. Estos cambios han cons-
tituido la base epidemiolgica para relacionar numerosas enfermedades metablicas
y del aparato digestivo con la falta de fibra en nuestra dieta.
La dieta actual de los pases desarrollados contiene poco o ningn residuo, por
falta de la necesaria fibra contenida especialmente en los cereales, verduras y fru-
tas. En las personas adultas esta carencia es un factor de riesgo que contribuye al
desarrollo de numerosas enfermedades. Pero esta carencia de fibra es mucho ms
peligrosa en la niez y adolescencia, ya que va a influir decisivamente en la aparicin
precoz de enfermedades graves como la obesidad, la diabetes, la hipercolesterolemia
y otras del aparato digestivo, como el estreimiento crnico o la diverticulosis. De
hecho, muchas de estas enfermedades se inician en la edad peditrica, aunque nor-
malmente se expresan clnicamente a partir de la cuarta dcada de vida.
El menor consumo de alimentos ricos en fibra puede tener diversas explicacio-
nes. As, los alimentos poco elaborados son ms bastos, obligan a una masticacin
ms trabajosa y suelen tener un menor prestigio social. Adems, en el anlisis
del aumento del consumo de alimentos de origen animal y el descenso de los
de origen vegetal, hay que aadir, especialmente en los nios y adolescentes, la
aparicin de la televisin con sus mensajes sobre determinados alimentos de gran
atraccin psicolgica y social para ellos. stos son alimentos muy elaborados, con
un alto contenido en grasas saturadas e hidratos de carbono, pero prcticamente
carentes de fibra diettica.
El objeto de este Captulo es presentar el concepto actual de fibra diettica, sus
fuentes y las propiedades fisiolgicas que manifiestan los diferentes tipos de fibra.
Tambin se presenta una visin general de los efectos beneficiosos para la salud del
consumo de fibra, profundizando en los mecanismos que pueden desarrollar dichos
efectos.

341
Captulo 1.10. Fibra diettica
2. Definicin
de la fibra diettica
Hispley en 1953 fue el primer cientfico que re-
flej por escrito el trmino de fibra diettica, de-
finindolo como los constituyentes no digeribles
que se encuentran en la pared de la clula vegetal,
haciendo sinnimo el trmino de fibra vegetal con
el de fibra diettica.
Entre 1972 y 1976 Burkitt, Trowell y Painter
adoptan un trmino ms amplio de fibra diet-
tica debido a que diversos estudios epidemiol-
gicos encuentran una correlacin entre el consu-
mo de determinados alimentos no digeribles y la
disminucin de ciertas patologas, como el estre-
imiento, la obesidad, la diabetes, la enfermedad
coronaria e incluso determinados tipos de cn-
cer, proponiendo la conocida hiptesis de la fi-
bra diettica. Esto lleva a Trowell a proponer en
1976 como definicin de fibra diettica el rema-
nente de los componentes de la planta que son re-
sistentes a la hidrlisis por las enzimas intestinales
humanas. Este concepto engloba los componen-
tes de la pared celular, como celulosas, hemice-
lulosas y lignina, y otros polisacridos presentes
en las plantas, como las gomas, muclagos, celulo-
sas modificadas, oligosacridos y pectinas, que son
comestibles y resistentes a la digestin. El moti-
vo para incluir estos nuevos componentes de las
plantas se basaba en las propiedades fisiolgicas
atribuidas a la fibra diettica, pero no necesaria-
mente a su similitud qumica o a su situacin en la
pared celular.
En el ao 2001, la American Association of Cereal
Chemist ampli an ms el concepto de fibra die-
ttica: La fibra diettica es la parte comestible de
las plantas o hidratos de carbono anlogos que son
resistentes a la digestin y absorcin en el intesti-
no delgado, con fermentacin completa o parcial
en el intestino grueso. La fibra diettica incluye po-
lisacridos, oligosacridos, lignina, y sustancias aso-
ciadas de la planta. Las fibras dietticas promueven
efectos beneficiosos fisiolgicos como el laxante,
y/o atena los niveles del colesterol en sangre y/o
atena la glucosa en sangre.
Los aspectos ms importantes de este concepto
que se deben resaltar son:
1. ... es la parte comestible.... Obviamente, pa-
ra que un componente de los alimentos pueda ser
parte de la dieta debe ser comestible. Se indica la
342
parte, ya que puede ser una porcin de un alimen-
to completo o un producto de un alimento.
2. ... de las plantas.... La fibra diettica ha sido
considerada tradicionalmente de origen vegetal.
3. ... o hidratos de carbono anlogos.... Los
anlogos estructurales de los hidratos de carbono
que constituyen parte de la fibra diettica han de-
mostrado presentar propiedades fisiolgicas simi-
lares a los naturales. stos se producen durante el
procesado de los alimentos por mtodos qumicos
o fsicos; o por sntesis dirigida.
4. ... que son resistentes a la digestin y absor-
cin en el intestino delgado.... La resistencia a la
digestin es la clave que tienen en comn los dife-
rentes tipos de fibra diettica.
5. ... con fermentacin completa o parcial en el
intestino grueso.... Algunos de los efectos benefi-
ciosos de la fibra estn relacionados con su capa-
cidad de fermentacin. sta tiene un papel bsico
en el control del trnsito intestinal, en la regulacin
del pH del colon y finalmente, como consecuencia
de la fermentacin, se producen subproductos con
importantes efectos fisiolgicos.
6. ... incluye polisacridos.... Los polisacri-
dos como la celulosa y hemicelulosa son la par-
te fundamental de la fibra diettica. Para muchas
fibras el gran tamao molecular de la celulosa le
da su apariencia fibrosa que justifica su nombre.
Para otras fibras dietticas los polisacridos co-
mo los -glucanos les confieren las caractersti-
cas gelatinosas de las fibras solubles.Todos los po-
lisacridos no digeribles son poliglucosas como la
celulosa o -glucanos, polifructosas como la inu-
lina, heteropolmeros como arabinoxilanos y ara-
binogalactanas, o anlogos de los hidratos de car-
bono.
7. ... oligosacridos.... Son polisacridos de ca-
dena corta con una extensin de polimerizacin
entre 3 y 10 unidades. Presentan algunas de las
propiedades fisiolgicas de los polisacridos ms
grandes, motivo por el que se le incluyen en es-
ta definicin.
8. ... lignina.... Aunque no es un polisacrido
per se, est unida de forma intrincada a los polisa-
cridos de la fibra en los alimentos e incrementa la
resistencia a la digestin.
9. ... y sustancias asociadas de la planta.... Ce-
ras, cutina y suberina son derivados de cidos gra-
sos no digeribles, que, como la lignina, estn n-
timamente unidos a los polisacridos de la fibra
 A. Zarzuelo Zurita | J. Glvez Peralta

Tabla 1. PRINCIPALES CONSTITUYENTES DE LA FIBRA DIETTICA

Polisacridos Oligosacridos Anlogosdehidratos Derivadosnohidratos

decarbono decarbono

Celulosa Inulina Dextrinasnodigeribles Lignina

Hemicelulosa Fructooligosacridos Maltodextrinasresistentes Ceras
Pectinas Galactooligosacridos Polidextrosa Fitatos
Gomas Metilcelulosa Cutinasysuberinas
Muclagos Hidroxipropilmetilcelulosa Compuestospolifenlicos
(taninos)
Polifructosas Hidratosdecarbonosintticos

diettica, a menudo sirviendo de puente de unin 3.1. Polisacridos

entre otros componentes e incrementando la re-
sistencia a la digestin.
10. ... Las fibras dietticas promueven efectos
beneficiosos fisiolgicos.... Una de las caracters-
ticas de la fibra es que presenta efectos positivos
para la salud.
11. ... como laxante.... La laxacin es un efec-
to fisiolgico muy importante que resulta de un
incremento de la fibra en la dieta en sustitucin
de otros componentes. Constituye un efecto fi-
siolgico casi garantizado y proporciona una sen-
sacin positiva a los individuos que consumen fi-
bra diettica.
12. ... y/o.... El uso de y/o incluido en la de-
finicin hace referencia a que no todas las fibras
presentan todos los efectos beneficiosos, pero se
puede esperar que presenten al menos uno de
ellos.
13. ... atena los niveles del colesterol en san-
gre y/o atena la glucosa en sangre. El trmino
atenuar, en un contexto cientfico, significa que
ajusta una variable a niveles convenientes o los re-
duce a niveles deseados.
3. Componentes
de la fibra diettica
Los principales componentes que se pueden in-
cluir en el concepto de fibra diettica, en el sentido
ms amplio, se recogen en la Tabla 1.
3.1.1. Celulosa
La celulosa es un polisacrido lineal formado
por unidades de D-glucosa (hasta 10.000) unidos
por un enlace -1,4. Existen abundantes puentes
de hidrgeno que se establecen intra e intercate-
nariamente, lo que conduce a una organizacin de
las cadenas en miofibrillas y fibras, formando es-
tructuras cristalinas muy estables. Esta disposicin
estructural, junto a su composicin qumica, expli-
ca las propiedades de la celulosa, destacando su ca-
rcter de insolubilidad en agua.
Es el compuesto ms abundante de las paredes
celulares de las plantas, de ah su importancia cuan-
titativa en el conjunto de la fibra. En general, apor-
tan cantidades muy importantes de celulosa las
verduras, frutas, frutos secos y cereales. Una pro-
porcin mayoritaria del salvado de los cereales es
celulosa.
Al ser la celulosa un polmero polihidroxilado se
puede esterificar y eterificar fcilmente obtenin-
dose derivados semisintticos, que modifican al-
gunas de las propiedades de la celulosa, ampliando
de esta forma sus aplicaciones. As, la eterificacin
conduce a polmeros hidrosolubles con numerosas
aplicaciones tecnolgicas: metil, etil, propil y car-
boximetilcelulosa. En estos componentes la hidro-
solubilidad depende del grado de sustitucin de los
hidroxilos del polmero original, formando la mayo-
ra de ellos soluciones muy viscosas al ponerse en
contacto con el agua. Algunos de estos anlogos

343
Captulo 1.10. Fibra diettica
como la metilcelulosa o la hidroxipropilmetilcelulo-
sa se incluyen dentro del concepto de fibra como
anlogos estructurales de los hidratos de carbono.
3.1.2. Hemicelulosas
Las hemicelulosas son polmeros ms pequeos
que la celulosa (50-2.000 residuos), formados por
diversos tipos de azcares y con estructura rami-
ficada. Por tanto, se diferencian de la celulosa en
el tamao de la molcula, en el tipo de sus mon-
meros, que en la celulosa es slo glucosa, mientras
la hemicelulosa adems de glucosa tiene otros ti-
pos de azcares, y finalmente en su estructura es-
pacial, siendo en la celulosa lineal y en las hemice-
lulosas ramificada. Aunque las hemicelulosas son
muy heterogneas, se pueden establecer dos gran-
des grupos:
a) Hemicelulosas neutras, formadas por pento-
sanos de arabinosa y xilosa y hexosanos de galac-
tosa, manosa y glucosa.
b) Hemicelulosas cidas, en donde aparecen ci-
dos galacturnico y glucurnico.
Las diferencias qumicas entre ellas, especialmen-
te la presencia de grupos cido, y la estructura mo-
lecular en conjunto, hacen que los dos tipos de he-
micelulosas tengan diferentes propiedades fsicas y
qumicas, y por tanto distintos efectos fisiolgicos.
Se encuentran asociados a la celulosa como
constituyentes de las paredes celulares. Este he-
cho es muy interesante, ya que ambas sustancias
forman parte de la cubierta externa (lo que cons-
tituye fundamentalmente el salvado), y por tanto el
aporte en fibra va a ser muy diferente en funcin
del grado de extraccin de la harina, cuando se tra-
ta de pan u otros derivados de cereales. De ah, la
importancia de los alimentos integrales en cuanto
al aporte diario de fibra.
Independientemente de estas hemicelulosas que
se ingieren con la alimentacin habitual, se pueden
incluir otras que se obtienen de fuentes vegetales y
que se utilizan con fines teraputicos o incorpora-
dos en productos alimenticios industriales dada su
capacidad gelificante. Entre ellos, destacan:
Glucomananos. Son polmeros en los que del
20 al 50% de las unidades de D-manosa de la cade-
na se encuentran reemplazadas por D-glucosa. Las
uniones interosdicas son -1,4; pueden tener va-
rias D-manosas contiguas, pero las glucosas per-
344
manecen aisladas. Se disuelven en agua formando
soluciones muy viscosas. Son constituyentes de las
hemicelulosas parietales, y son frecuentes en los
rganos subterrneos de diversas monocotiled-
neas, obtenindose fundamentalmente de los tu-
brculos de Amorphophalus rivieri, variedad konjac.
Goma de algarrobo o goma de carauba. Est
constituido por el albumen de las semillas del r-
bol algarrobo (Ceratonia siliqua). No es conceptual-
mente una goma, ya que no se obtiene de una exu-
dacin debida a un traumatismo. Este polmero est
formado por el encadenamiento de -D-manosas
unidas en 1-4, con ramificaciones laterales de una
sola unidad de -D-galactosa en uniones -1,6. Se
calcula una media de una unidad de D-galactosa por
cuatro de D-manosa. La goma de algarrobo se so-
lubiliza parcialmente en agua fra y casi totalmente
en caliente (80 C) dando, al enfriarse, disoluciones
pseudoplsticas de gran viscosidad que soportan
variaciones importantes de pH (3-11). En teraputi-
ca, la harina de algarrobo se asocia a la aleurona de
girasol y del arroz constituyendo una preparacin
absorbente propuesta en el tratamiento sintomti-
co de las diarreas de los lactantes y de los nios pe-
queos. Tambin se ha utilizado como coadyuvante
en regmenes de adelgazamiento.
Goma guar. Se obtiene por trituracin del al-
bumen de las semillas de Cyamopsis tetragonolobus.
Como en el caso anterior tampoco es una goma
autntica. Tambin es una D-galacto-D-manana,
formada por el encadenamiento de -D-manosas
unidas en 1-4 con ramificaciones laterales con una
sola unidad de -D-galactosa, en unin 1-6. La dife-
rencia con la goma de algarrobo es que la relacin
D-galactosa/D-manosa es de aproximadamente un
medio. La goma guar es un polvo de blanco a ama-
rillento, prcticamente insoluble en disolventes or-
gnicos, pero que da con el agua soluciones de vis-
cosidad variable. Esta galactomanana, como otras
fibras solubles, es muy utilizada por los especialis-
tas en nutricin en la composicin de regmenes
destinados a diabticos y en pacientes con niveles
elevados de colesterol, para proteccin de enfer-
medad cardiovascular.
3.1.3. Pectinas
Las sustancias pcticas se pueden definir como
un grupo de polmeros construidos sobre restos

de cido -galacturnicos unidos en 1-4 con arabi-
nanas y galactanas. La estructura del polmero vara
segn el origen botnico, pero tambin cambia pa-
ra una misma fuente, segn el estadio de desarrollo.
Estos polisacridos se localizan principalmente en
la laminilla media de la pared de las clulas vegeta-
les donde se asocian a la celulosa y a las hemicelu-
losas, por enlaces de naturaleza no precisada.
Las pectinas incorporadas en los alimentos natu-
rales son, junto a la celulosa y hemicelulosas, los tres
componentes mayoritarios de la fibra alimentaria.
Las pectinas son abundantes, sobre todo, en fru-
tos inmaduros. En principio, son insolubles, lo que
asegura una cierta rigidez de los tejidos, pero du-
rante la maduracin se degradan a azcares y ci-
dos, siendo esta degradacin uno de los mecanis-
mos por los que se produce el ablandamiento de
los tejidos.
Las pectinas se extraen a partir de los desechos
de limones y manzanas obtenidos en la fabricacin
de zumos de frutas. Las disoluciones de pectinas
son muy viscosas y su comportamiento es pseudo-
plstico, debido a que los grupos carboxlicos libres
se ionizan, por lo que las molculas se repelen, ad-
quiriendo una conformacin extendida, que permi-
ten que sean fuertemente hidratadas.
El inters fundamental de las pectinas en nutri-
cin se debe a sus caractersticas de fibra solu-
ble: al absorber agua constituyen una preparacin
espesante del contenido gstrico y regulador del
trnsito intestinal. Por otra parte, al fermentar con
bastante rapidez, favorecen el crecimiento de una
microbiota saproftica ms apropiada, aumentando
as el volumen fecal. Por ello, se utilizan en el trata-
miento sintomtico de las regurgitaciones del lac-
tante y en las diarreas.
En diettica, la utilizacin regular de pectinas ha
demostrado su eficacia en el control de la coleste-
rolemia y prevencin de enfermedades cardiovas-
culares, como ocurra con la goma guar.
3.1.4. Gomas
Las gomas son polisacridos complejos, siem-
pre heterogneos y ramificados, que contienen di-
versos azcares neutros y cidos urnicos, que
pueden estar metilados o acetilados. Fluyen al ex-
terior del vegetal y en general se considera que
resultan de un traumatismo (aunque la goma de
A. Zarzuelo Zurita | J. Glvez Peralta
tragacanto se almacena antes de cualquier agre-
sin). Provienen de la trasformacin de polisacri-
dos de la pared celular, pudiendo incluso proceder
del almidn. Aunque se haya postulado que son la
manifestacin de una adaptacin a la sequedad, su
presencia en especies de localizacin septentrio-
nal tiende a invalidar esta hiptesis.
La mayora de las gomas se disuelven en agua
formando disoluciones viscosas. Son insolubles
en disolventes orgnicos y se solidifican por de-
secacin.
Se incluyen en este grupo componentes que no
se suelen ingerir con los alimentos naturales, sino
que son el exudado que fluye naturalmente o por
incisiones del tronco y de las ramas de diversas
plantas. Entre ellas, se pueden citar:
Goma arbiga, que se obtiene de las acacias
(Acacia senegal).
Goma de tragacanto de Astragalus gummifer.
Goma esterculia de Sterculia tomentosa.
La goma arbiga y la de tragacanto, debido a su
relativa dificultad de obtencin, son relativamen-
te poco utilizadas por la industria agroalimentaria,
aunque su uso est autorizado como agentes espe-
santes. Se emplean en farmacotecnia como estabi-
lizantes y gelificantes.
La goma de esterculia, inicialmente introducida
como sucednea de la goma de tragacanto, tiene
numerosas ventajas que justifican el amplio empleo
que se hace de ella en farmacia. As, forma disper-
siones viscosas que se hinchan fuertemente, es in-
fermentable y no se absorbe ni se degrada. Por
estos motivos, est indicada en el tratamiento sin-
tomtico del estreimiento sola o asociada a otros
principios activos y se propone como coadyuvan-
te en regmenes restrictivos en el curso de trata-
mientos de obesidad.
3.1.5. Muclagos
Son polisacridos complejos en cuya compo-
sicin entran, al igual que en las gomas, azca-
res, como arabinosa y manosa, junto con cidos
urnicos, especialmente galacturnico. Son cons-
tituyentes celulares normales, preexistentes en
formaciones histolgicas especializadas (clulas
o canales) y frecuentes en el tegumento exter-
no de las semillas. Adems, son agentes de reten-
cin hdrica, que poseen un papel muy importan-
345
Captulo 1.10. Fibra diettica
te en la germinacin. Tambin se han encontrado
muclagos en las races y hojas de diversas espe-
cies vegetales.
Entre las principales fuentes de obtencin de
muclagos, se pueden destacar:
Diversas especies del gnero Plantago. Las ms
representativas son la ispgula (P. ovata) y la zaraga-
tona o psyllium (P. psyllum y P. arenaria). Las semillas
y cutculas de estas especies han sido tradicional-
mente utilizadas por sus propiedades laxantes de-
bido a los muclagos que contienen.
Las flores de malva (Malva silvestris) y la raz de
altea (Althaea oficinalis).
La semilla del lino (Linum usitatissimun).
Algunas algas son tambin una fuente muy im-
portante de polisacridos cidos, que estructural-
mente se pueden englobar en el concepto de mu-
clagos. Una de las caractersticas de las algas es la
formacin de talos complejos, que son aglomera-
ciones de clulas frecuentemente poco diferencia-
das, flexibles y desprovistas de lignina. La matriz que
contiene las clulas de las algas es glucdica y los po-
lisacridos que los constituyen son polmeros capa-
ces de formar geles, para la adaptacin al medio ma-
rino, ya que necesitan ms flexibilidad, a diferencia
de lo que ocurre en los vegetales terrestres.
Los principales tipos de polisacridos proceden-
tes de algas son:
cido algnico y alginatos, elaborados por dis-
tintas especies de las feofceas (algas pardas), como
Laminaria digitata, L. hyperborea, Macrocystis pyrifera,
Fucus serratus y F. vesiculosus.
Carragenanos y agar-agar, polmeros de galac-
tosa sulfatada elaborados por algas de la clase ro-
dofceas (algas rojas), destacando Chondrus crispus
como fuente de carragenano y diferentes especies
del gnero Gelidium para el agar-agar.
Los muclagos son fibras solubles que, una vez
extrados, tienen una gran capacidad de formar
geles.
3.1.6. Almidn resistente
El almidn se encuentra distribuido ampliamen-
te en tubrculos, como la patata, en granos y semi-
llas, en un gran nmero de frutos y en los rizomas
de muchas plantas. En un principio se pensaba que la
totalidad del almidn ingerido se disociaba y absor-
ba a lo largo del tracto intestinal. Estudios posterio-
346
res han demostrado que al menos el 10% del almi-
dn escapa a los procesos de digestin. El almidn
resistente se define como la suma de almidn y pro-
ductos de su degradacin que no han sido absorbi-
dos en el intestino delgado de sujetos sanos.
Existen diferentes factores que hacen que el al-
midn sea resistente a la -amilasa humana:
Forma fsica del alimento. Existen almi-
dones que por su localizacin en granos y semillas
poco molidos como la patata y el pltano, o por es-
tar en alimentos amilceos de gran densidad como
la pasta, resultan inatacables en su totalidad por las
enzimas digestivas.
Proceso de retrogradacin. Al calen-
tar el almidn en presencia de agua se puede pro-
ducir una distorsin de las cadenas polisacardicas,
adquiriendo una conformacin al azar, que provo-
ca hinchamiento del almidn y engrosamiento de
la matriz envolvente, proceso conocido como ge-
latinizacin. En estas circunstancias, el almidn ge-
latinizado es fcilmente atacable por las enzimas;
sin embargo, al enfriarse comienza un proceso de
recristalizacin, denominado retrogradacin, muy
rpido para la amilosa y lento para la amilopecti-
na, siendo este ltimo fenmeno responsable por
ejemplo del endurecimiento del pan. Esta ltima
fraccin constituye la fraccin mayoritaria del al-
midn resistente de los alimentos preconizados,
tan abundantes en los procesos tecnolgicos y cu-
linarios que normalmente se practican.
Factores extrnsecos como la mastica-
cin, que determina la accesibilidad del almidn
contenido en estructuras rgidas, el tiempo de
trnsito desde la boca al leon terminal, la concen-
tracin de amilasa en el intestino o la presencia de
otros componentes alimentarios pueden retrasar
la hidrlisis enzimtica.
Es difcil cuantificar cuanto representa el almi-
dn resistente en el conjunto de la fibra alimenta-
ria, puesto que depende de muchos factores, de-
pendientes tanto de los alimentos que se ingieran
(el pltano puede tener hasta un 90%) como del ti-
po de cocinado, ya que los alimentos precocinados
lo presentan en mayor cantidad. Estudios recientes
apuntan a que la cantidad de almidn que alcanza el
intestino grueso puede ser de 5-10 g/da.
El almidn resistente se comporta en el colon
como un sustrato importante para la fermentacin
bacteriana colnica, con lo que puede aportar los
beneficios derivados de la misma.

3.2. Oligosacridos
Existen dos tipos de oligosacridos de impor-
tancia en la industria alimentaria: los fructooligosa-
cridos (FOS) y los galactooligosacridos (GOS).
Los FOS ms importantes son ketosa, nistosa y
fructosilnistosa, constituidos por una molcula de
sacarosa y una, dos o tres de fructosa, respectiva-
mente. stos se encuentran en productos de ori-
gen vegetal como cebolla, alcachofa, tomate y re-
molacha. En la industria alimentaria se emplea un
producto aislado de esta ltima por accin de la
fructosil furanosidasa.
En los GOS se une una molcula de lactosa, tam-
bin en disposicin lineal, a cuatro galactosas. Son
componentes presentes en la leche de vaca, obtenin-
dose industrialmente a partir de la lactosa mediante
una transgalactosilacin con una -D-galactosidasa.
Adems de FOS y GOS existen otros oligosacri-
dos que se ingieren con diferentes alimentos, como
la inulina (cebolla), rafinosa, verbascosa y estaquiosa,
que se encuentran fundamentalmente en legumbres.
A los FOS se les atribuye un importante efec-
to favorecedor del crecimiento de las bifidobacte-
rias, ya que pueden ser degradadas por -oxidasas
que producen estas bacterias, y no lo son por las
bacterias patgenas como Escherichia coli o Clostri-
dium perfringens.
3.3. Lignina
Las ligninas son macromolculas, con elevado pe-
so molecular, que resultan de la unin de varios alco-
holes fenilproplicos (cumarlico, coniferlico y sinap-
lico). El acoplamiento aleatorizado de estos radicales
da origen a una estructura tridimensional, de polme-
ro amorfo, que es muy caracterstica de las diferen-
tes ligninas. Es el polmero natural ms complejo en
relacin con su estructura y heterogeneidad, por lo
que no es posible describir una estructura definida.
La lignina realiza mltiples funciones que son
esenciales para la vida de las plantas. Por ejem-
plo, posee un importante papel en el transporte
interno de agua, nutrientes y metabolitos. La ligni-
na tambin proporciona rigidez a la pared celular y
acta como puente de unin entre las clulas de la
madera, creando un material que es notablemente
resistente a los impactos, compresiones y flexio-
nes. Finalmente, es importante sealar que la ligni-
A. Zarzuelo Zurita | J. Glvez Peralta
ficacin de los tejidos permite resistir el ataque de
los microorganismos, impidiendo la penetracin de
las enzimas destructivas de la pared celular.
A pesar de no ser un polisacrido, como se en-
cuentra qumicamente unida a las hemicelulosas de
la pared de la clula vegetal y dado que colabora en
algunas de las propiedades fisiolgicas gastrointes-
tinales, se incluye en el concepto de fibra diettica.
No obstante, la lignina es un componente alimen-
tario menor, hasta el punto de que la mayor parte
de los alimentos que ingiere el ser humano estn
en estado no lignificado, siendo la nica excepcin
los cereales de grano entero.
Las ligninas son polmeros insolubles en cidos
y en lcalis fuertes, no se digieren ni se absorben
y tampoco son atacados por la microbiota del co-
lon. Esto hace que el proceso de lignificacin afec-
te notablemente a la digestibilidad de la fibra. En
este sentido, la cantidad de lignina, que aumenta de
manera ostensible en la pared celular como conse-
cuencia de la maduracin, hace a estos alimentos
resistentes a la degradacin bacteriana y reduce la
digestibilidad de los polisacridos fibrosos.
Una de las propiedades ms interesantes de la
lignina es la capacidad de ligarse a los cidos bilia-
res y otros componentes orgnicos, como el coles-
terol, retrasando o disminuyendo su absorcin en
el intestino delgado.
4.Tipos de fibra diettica
Las diversas fibras se pueden diferenciar por las
distintas caractersticas que las definen y que han
ido ampliando su concepto. En este sentido, se po-
dran encuadrar en funcin de su composicin qu-
mica, su situacin en la planta o sus propiedades
fisicoqumicas. De manera general, las fibras se sue-
len clasificar en funcin de dos de sus propiedades,
que son responsables de la mayora de sus benefi-
cios fisiolgicos: comportamiento en contacto con
el agua y capacidad de fermentabilidad.
4.1. Fibras solubles e insolubles
El comportamiento de las distintas fibras en re-
lacin con el agua es muy diverso y depende de
muchos factores, entre los que cabe sealar:
347
Captulo 1.10. Fibra diettica
Los grupos hidroxilo presentes en la fibra, que
establecern puentes de hidrgeno con las mol-
culas de agua.
La presencia de grupos carboxlicos, que per-
mitir interacciones inicas ms fuertes a travs
de su unin con iones metlicos y de stos con el
agua. Esta unin adems favorecer la orientacin
de las molculas de agua.
La estructura tridimensional de los polmeros,
lineal o ms o menos ramificada, que permitir la
acumulacin de agua en la matriz de la fibra.
Debido al diferente comportamiento en rela-
cin con el agua, se habla de fibras solubles y fibras
insolubles, condicionando de forma importante sus
efectos fisiolgicos.
Las fibras solubles en contacto con el agua for-
man un retculo donde sta queda atrapada, ori-
ginando soluciones de gran viscosidad. Son fibras
con elevada capacidad para retener agua, entre las
que destacan las pectinas, algunas hemicelulosas, las
gomas, los muclagos y los polisacridos proceden-
tes de algas. La capacidad gelificante es la respon-
sable de muchos de los efectos fisiolgicos de la
fibra, como la disminucin de la glucemia pospan-
drial o la atenuacin de los niveles plasmticos de
colesterol.
Las fibras insolubles se caracterizan por su es-
casa capacidad para formar soluciones viscosas. En
contacto con el agua, las fibras poco solubles, co-
mo la celulosa, diversas hemicelulosas y la ligni-
na, pueden retener agua, aunque esta capacidad es
siempre menor que en el caso de las solubles.
Para una misma fibra algunas caractersticas f-
sicas pueden influir en la capacidad de captar agua,
as, por ejemplo, es muy importante el tamao de
la partcula ingerida. El salvado de trigo finamente
molido capta un 26% menos de agua que el no mo-
lido. Finalmente, es interesante resaltar que la re-
tencin hdrica que presentan muchas fibras in vivo
puede verse afectada por los procesos de fermen-
tacin que pueden sufrir en el intestino grueso.
As, las fibras que contienen componentes inso-
lubles tales como la celulosa y hemicelulosa, con
menor grado de retencin acuosa inicial, tienden
a tener un mayor efecto sobre la retencin final
de agua y por tanto el peso fecal, que las solubles.
La razn de este hecho, aparentemente paradjico,
radica en que las fibras solubles que retienen ms
agua en los segmentos digestivos iniciales son fer-
mentadas por la microbiota intestinal, con lo que
348
se produce ms masa bacteriana que contribuye a
la masa fecal, pero desaparece el agua que retenan.
Por el contrario, la fibra insoluble es mucho me-
nos atacable por la microbiota, contribuyendo de-
cisivamente a los contenidos fecales por el residuo
no digerido y el agua retenida, aunque, en principio,
esta ltima era menor en comparacin con la que
retena la fibra soluble. En este sentido, el salvado
de trigo, rico en celulosa y hemicelulosa no solu-
ble, aumenta mucho el residuo no digerido, mien-
tras que la fibra de frutas y verduras y otros poli-
sacridos solubles fermentan en gran proporcin
dando lugar a una menor masa fecal, aunque pro-
duzcan una gran masa bacteriana.
4.2. Fibras fermentables
y no fermentables
La fibra diettica llega al intestino grueso de for-
ma inalterada. Aqu, al contrario de lo que ocurre
con las enzimas digestivas humanas del intestino
delgado, las bacterias del colon, con sus numerosas
enzimas de gran actividad metablica, pueden dige-
rir en mayor o menor medida la fibra dependiendo
de su composicin qumica y de su estructura.
El ciego es un receptculo donde se almace-
nan las heces durante un cierto tiempo y donde
las bacterias intestinales degradan la fibra consu-
mida. Estas reacciones son tan intensas que el valor
del pH desciende bruscamente de 7-7,5 a 6-6,5 y
la temperatura sube aproximadamente 0,7 C. Las
molculas complejas son desdobladas en hexosas,
pentosas y alcoholes que ya no pueden ser absor-
bidos en el intestino grueso, sirviendo de sustra-
to a otras colonias bacterianas que las degradan a
hidrgeno, metano y dixido de carbono, respon-
sables de cierto grado de flatulencia, cido lcti-
co y especialmente cidos grasos de cadena corta,
constituidos principalmente por acetato, propiona-
to y butirato. En estos procesos se produce una
gran cantidad de energa que es aprovechada por
las bacterias que realizan esta fermentacin.
Los sustratos fermentativos que utiliza la micro-
biota intestinal son los distintos tipos de polisac-
ridos que componen la fibra, as como los hidratos
de carbono solubles malabsorbidos en el intestino
delgado, como lactosa y fructosa, y los hidratos de
carbono endgenos, como las mucinas y las glico-
protenas del intestino grueso.

Todos los tipos de fibra, a excepcin de la lig-
nina, pueden ser fermentadas por las bacterias in-
testinales, aunque en general las solubles lo son en
mayor cantidad que las insolubles. As, las pectinas,
gomas o muclagos tienen un grado de fermenta-
bilidad del 80-95%, mientras que la celulosa lo tie-
ne en un 15-50%.
En funcin de la fermentacin bacteriana, la fibra
puede dividirse en:
Fibras no fermentables (< 10%). Entre estas,
destacan fibras insolubles como la lignina y algunas
fibras solubles como la carragenina, la metilcelulo-
sa y la carboximetilcelulosa.
Fibras parcialmente fermentables (10-70%), de
las que hay que destacar las fibras insolubles ricas
en celulosa. Tambin pueden entrar en este grupo
algunas fibras solubles como el agar y otras parcial-
mente solubles como las semillas de plantago.
Fibras fermentables (> 70%). Estn constituidas
siempre por fibras solubles ricas en hemicelulosas
(goma guar, glucomanano) o ricas en cidos glucu-
rnicos (pectinas o algunas gomas).
En la actualidad existe un consenso general al
afirmar que los efectos de la fermentacin en el
colon de la fibra diettica son imprescindibles para
el buen funcionamiento del aparato digestivo, y que
su ausencia puede producir alteraciones de conse-
cuencias importantes.
5. Propiedades fisiolgicas
de la fibra diettica
Como se ha comentado anteriormente, las pro-
piedades fisiolgicas de la fibra diettica se basan
fundamentalmente en dos de sus caractersticas
(Figura 1):
Solubilidad en agua.
Capacidad de ser fermentadas por las bacte-
rias intestinales.
5.1. Derivadas de su solubilidad
Las fibras solubles, dada su elevada capacidad de
retener agua, rpidamente forman soluciones vis-
cosas o geles cuando se combinan con agua. Por el
contrario, las fibras insolubles o poco solubles van
a actuar como una esponja, de forma que el agua
A. Zarzuelo Zurita | J. Glvez Peralta
queda retenida en su matriz estructural formando
mezclas de baja viscosidad. En consecuencia, la in-
gesta de fibra diettica va a generar un incremen-
to en el volumen de los contenidos luminales, con
la consiguiente distensin de las paredes del trac-
to gastrointestinal. El resultado final ser la esti-
mulacin de los correspondientes reflejos que fa-
cilitan la sensacin de saciedad o que aceleran el
trnsito de los contenidos en el intestino delga-
do y grueso.
Por otra parte, la formacin de soluciones visco-
sas por la fibra soluble en el estmago se ha pro-
puesto como el principal factor responsable del re-
traso en el vaciamiento gstrico que ocurre tras su
ingesta. Adems, el mayor volumen y viscosidad de
los contenidos que alcanzan los segmentos intes-
tinales, junto con la aceleracin del trnsito en el
intestino delgado, dificulta el contacto de los nu-
trientes con las enzimas digestivas o con la super-
ficie intestinal. Estas acciones pueden ser las res-
ponsables del enlentecimiento en la absorcin de
determinados nutrientes, como la glucosa o el co-
lesterol. En el caso de la fibra insoluble, al incre-
mentar la velocidad de trnsito de los contenidos
intestinales y al retener compuestos en su estruc-
tura, puede igualmente dificultar la absorcin de
nutrientes.
5.2. Derivadas de la fermentacin
por bacterias intestinales
La fibra es fermentada por las bacterias clicas,
lo que origina, en primer lugar, la proliferacin de
determinadas poblaciones bacterianas, y, en segun-
do lugar, la generacin de cidos grasos de cadena
corta (AGCC) conjuntamente con dixido de car-
bono e hidrgeno.
Los efectos beneficiosos que se derivan del cre-
cimiento bacteriano se pueden resumir en:
1. Contribuir de forma significativa al aumen-
to de masa en los contenidos intestinales (35-50%
del total).
2. Incrementar la actividad metablica bacteria-
na, lo que favorece la utilizacin de compuestos
potencialmente txicos, como derivados tilicos,
fenlicos o del in amonio, reduciendo en conse-
cuencia sus niveles luminales.
3. Algunos de los componentes de la fibra die-
ttica, como el almidn resistente y los fructooli-
349
Captulo 1.10. Fibra diettica
Figura 1. Efectos fisolgicos de la fibra. AGCC: cidos grasos de cadena corta.
gosacridos, son fermentados por determinados
tipos de bacterias de la microbiota clica (bifido-
bacterias y lactobacilos) que desempean un papel
fundamental en el mantenimiento de la homeosta-
sis intestinal, promoviendo su expansin de forma
selectiva, lo que constituye el efecto denominado
como prebitico.
Los AGCC que se forman como consecuencia
de la fermentacin de la fibra son fundamentalmen-
te (90-95%): acetato (C2), propionato (C3) y butira-
to (C4), en una proporcin de 60:25:14, respectiva-
mente, si bien sta se puede alterar por cambios en
la dieta. En menor proporcin (5-10% del total de
AGCC) se producen valerato (C5), hexanoato (C6)
y los cidos grasos ramificados isobutirato (iC4) e
isovalerato (iC5).
350
Los AGCC presentan importantes efectos que
son necesarios para el buen funcionamiento in-
testinal (Figura 2). As, son la principal fuente
de energa para los colonocitos, siendo el butira-
to el preferido, dado que es metabolizado casi en
su totalidad en estas clulas, antes de alcanzar la
circulacin portal, mediante oxidacin hasta ace-
til-CoA, que se incorpora al ciclo el cido ctri-
co y proporciona de este modo la energa. El me-
tabolismo de los AGCC por parte del colonocito
produce cuerpos cetnicos, dixido de carbono y
agua, compuestos muy importantes para una bue-
na funcin de la mucosa del colon, ya que intervie-
nen en mecanismos como la produccin de moco,
la absorcin de iones, la formacin de bicarbonato
y, como ya se ha indicado, la produccin de ener-

Figura 2. Efectos derivados de la produccin de cidos grasos de cadena corta (AGCC) tras la fermentacin de la fibra diettica
por la microbiota intestinal.
ga. Adems, se ha postulado que el butirato ejer-
ce otras acciones que contribuyen en el correcto
funcionamiento intestinal, como, por ejemplo, in-
crementar la motilidad clica, promover la absor-
cin hidroelectroltica, inducir la diferenciacin de
clulas epiteliales clicas, reducir la proliferacin
epitelial previniendo el desarrollo del proceso tu-
moral, y preservar la funcin de barrera del intes-
tino al facilitar la integridad de las uniones firmes
(del ingls tight junctions) intercelulares de los co-
lonocitos.
El cido propinico es metabolizado en el hga-
do actuando como precursor en la gluconeogne-
sis y lipognesis. Finalmente, el cido actico puede
ser metabolizado en tejidos perifricos para obte-
ner energa, o en el hgado para la sntesis de ci-
dos grasos de cadena larga o de cuerpos cetni-
A. Zarzuelo Zurita | J. Glvez Peralta
cos. Estos efectos hacen que la fibra pueda tambin
constituirse en un sustrato energtico, que segn
algunos estudios podra aportar hasta 300 caloras/
100 g de fibra.
El lugar en el colon donde se produce la fer-
mentacin es un aspecto importante; as, las fi-
bras muy fermentables (salvado de avena, goma
guar y almidn resistente) son fermentadas prin-
cipalmente en el ciego y en el colon ascendente,
por lo que las concentraciones de AGCC son ma-
yores en las primeras porciones del colon y van
disminuyendo hacia la parte distal del recto. En
consecuencia, los efectos beneficiosos ejercidos
por estos productos de la fermentacin de la fi-
bra no se manifestaran en el colon distal. Sin em-
bargo, cuando esta fibra muy fermentable se com-
bina con fibra menos fermentable, el proceso de
351
Captulo 1.10. Fibra diettica
fermentacin tiene lugar a lo largo de todo el co-
lon, lo que permite el que se produzca la exposi-
cin de estos compuestos en toda la longitud del
epitelio clico.
6. Efectos potencialmente
negativos de la fibra diettica
Entre los efectos potencialmente negativos de
la fibra se pueden resaltar la reduccin en la ab-
sorcin de vitaminas, minerales y ciertos amino-
cidos esenciales. Por otra parte, las dietas ricas en
fibra aportan una menor cantidad de caloras. Es
muy improbable que un adulto sano que consume
fibra en los rangos propuestos tenga problemas en
la absorcin de nutrientes; sin embargo, las reco-
mendaciones de la fibra de 25 g/da pueden no ser
apropiadas para los ancianos, ya que se han hecho
muy pocos estudios en esta poblacin.
Generalmente, el incremento en el consumo
de fibra se propone para normalizar el trnsito
intestinal, lo que debera evitar el estreimiento
o la diarrea presente. Sin embargo, se han obser-
vado casos de diarreas cuando se consumen can-
tidades excesivas de fibra. Por otra parte, se han
descrito algunos casos de obstruccin intestinal
causados por bezoar fecal con suplementos en fi-
bra, especialmente si no beben suficiente agua o
reciben conjuntamente inhibidores de la motili-
dad intestinal.
La fermentacin de la fibra diettica por las
bacterias anaerbicas en el intestino grueso pro-
duce gases que pueden relacionarse con moles-
tias gastrointestinales debido a la distensin y la
flatulencia. Por ello, el incremento en el consumo
de fibra debe realizarse gradualmente, para que
el tracto gastrointestinal se vaya adaptando po-
co a poco.
Finalmente, merece la pena sealar que las fr-
mulas enterales ricas en fibra pueden causar blo-
queo de las sondas utilizadas. Este hecho es ms
problemtico con las fibras muy viscosas. Por otra
parte, como las frmulas que contienen fibra sue-
len ser ms caras que las estndares, existen muy
pocos datos clnicos publicados que demuestren la
efectividad de utilizar estas frmulas durante mu-
cho tiempo con objeto de conseguir sus potencia-
les efectos protectores.
352
7. Recomendaciones en
el consumo de fibra diettica
El concepto actual de fibra diettica incorpora
como elemento primordial su capacidad de pro-
mover efectos beneficiosos para la salud, idea que
surgi en los aos 70 del siglo pasado, cuando di-
versos estudios epidemiolgicos encabezados por
los doctores Burkitt y Trowell sugirieron que la fi-
bra poda presentar beneficios adicionales para
muchas enfermedades propias del mundo occiden-
tal, y que acuaron bajo el concepto de enferme-
dades de la opulencia (Figura 3):
Enfermedades del tracto digestivo: estrei-
miento crnico, cncer de colon, diverticulosis,
apendicitis, hernia de hiato, hemorroides, varices,
piedras en la vescula...
Obesidad.
Enfermedades cardiovasculares.
Diabetes.
La cantidad de fibra que se ingiere en los pases
desarrollados es muy inferior a la recomendada, so-
bre todo en el norte de Europa y Amrica; no obs-
tante, los pases del sur de Europa han presentado,
tradicionalmente, una ingesta de fibra mayor que el
resto de pases occidentales, debido a la dieta medi-
terrnea propia de la zona.
Los diferentes comits de expertos en nutricin
proponen la instauracin de una dieta saludable,
en la que se incremente el consumo de alimentos
ricos en fibra como cereales, legumbres, verduras
y frutas. El aporte de fibra es mejor realizarlo me-
diante el consumo de alimentos que por la admi-
nistracin de suplementos, ya que en los primeros
existen otras sustancias como vitaminas, minera-
les o antioxidantes, que podran contribuir a algu-
nos de los efectos beneficiosos relacionados con
su consumo. Adems, cuando se ingieren alimen-
tos con fibra se sustituyen aquellos ricos en grasa
y protenas menos saludables.
No se han establecido unas recomendaciones
especficas del consumo de fibra, pero se sugiere
que la ingesta en un adulto debe oscilar entre 20 y
35 g/da, o bien, basndose en el contenido calrico
de la dieta, de 10 a 13 g de fibra diettica al da por
cada 1.000 kcal. En el caso de los nios mayores de
2 aos, se recomienda el consumo de la cantidad
de fibra que resulte de sumar 5 g/da a la edad del
nio, de forma que alcance consumos de 25 a 35 g
a partir de los 20 aos de edad. Hasta el momen-

Figura 3. Enfermedades relacionadas con el dficit de fibra en la dieta. AGCC: cidos grasos de cadena corta; EII: enfermedad
inflamatoria intestinal.
to no existen estudios que definan las cantidades
idneas de consumo de fibra en nios menores de
2 aos, aunque una estrategia adecuada consiste
en introducir, de forma progresiva en la dieta sli-
da del nio, frutas y verduras variadas, as como ce-
reales fciles de digerir.
La fibra consumida debe ser equilibrada entre
soluble e insoluble (25% y 75%, respectivamente), y
se recomienda que provenga de todos los tipos de
alimentos que la contienen: cereales, frutas, verdu-
ras y legumbres (Tabla 2).
Algunas de las recomendaciones prcticas para el
consumo de alimentos ricos en fibra seran:
Tomar diariamente al menos seis raciones de
derivados de cereales, tres de verduras y dos de
fruta.
Entre lo que se considera una racin de ce-
reales se puede incluir una rebanada de pan, 30 g
de cereales de preparacin rpida o media ta-
za de cereal cocinado, como arroz o pasta. Da-
do que los productos hechos con semillas refina-
das (pan blanco, arroz blanco o la mayora de las
pastas) presentan un reducido contenido en fibra,
es preferible consumir derivados elaborados con
A. Zarzuelo Zurita | J. Glvez Peralta
salvado (de trigo o de avena) o con cereal ente-
ro (pan integral, harina de avena, pastas integra-
les, arroz integral) dada la mayor cantidad de fi-
bra que aportan.
Una racin de verduras est constituida por:
una taza de verduras crudas de hoja, media taza de
verduras troceadas o cocinadas, tres cuartos de ta-
za de zumo vegetal.
Las legumbres, como judas, lentejas o gar-
banzos, son excelentes fuentes de fibra diettica,
recomendando su consumo varias veces a la se-
mana. El contenido en fibra de media taza de le-
gumbres equivale, de forma general, a una racin
de verduras.
Una racin de fruta puede estar constituida
por una pieza del tipo de la manzana o de la na-
ranja, por media taza de macedonia o fruta enla-
tada, o por tres cuartos de taza de zumo de fru-
tas. Es preferible el consumo de frutas completas
al de zumos.
Es importante resaltar que el mayor consumo
de compuestos ricos en fibra debe acompaarse
de una mayor ingesta de lquidos, preferentemen-
te agua (2-3 l/da).
353
Captulo 1.10. Fibra diettica

Tabla 2. CONTENIDO EN FIBRA (TOTAL, SOLUBLE E INSOLUBLE) DE ALGUNOS ALIMENTOS

ALIMENTO Fibratotal(g) Soluble Insoluble

(100g) (racin) (g/100g) (g/100g)

Verduras
Brcolcocido 3,5 5/taza 0,4 3,1
Colcocida 2,0 2,9/taza 0,2 1,8
Coliflor 1,7 2,1/taza 0,3 1,4
Cebolla 1,3 1,3/taza - 1,3
Espinacas 2,2 4,4/taza 0,8 1,4
Guisantescocidos 4,5 7,2/taza 1,2 3,3
Judasverdes 2,2 2,2/taza 0,9 1,3
Lechuga 0,6 0,8/taza 0,3 0,3
Patatahervida 1,0 1,4/pieza 0,6 0,4
Pepinoconpiel 0,8 0,8/pieza 0,2 0,6
Pimientoverde 1,3 1,0/pieza 0,3 1,0
Tomate 1,5 1,8/pieza 0,4 1,1
Zanahoriacruda 3,0 4,6/taza 0,3 2,7
Frutas
Albaricoque 1,7 1,8/3piezas 1,0 0,7
Cereza 1,2 1,2/15piezas 0,7 0,5
Ciruela 1,2 1,2/2piezas 0,4 0,8
Fresa 2,0 3,0/taza 0,8 1,2
Manzana(conpiel) 2,5 3,5/pieza 0,2 2,3
Manzana(sinpiel) 2,1 2,9/pieza 0,3 1,8
Melocotn(conpiel) 2,1 2,1/pieza 0,8 1,3
Melocotn(sinpiel) 1,4 1,4/pieza 0,7 0,8
Meln 0,4 0,8/2rodajas 0,1 0,3
Naranja 2,0 2,6/pieza 1,2 0,8
Pera(conpiel) 2,3 3,9/pieza 0,7 1,7
Pera(sinpiel) 1,9 3,0/pieza 0,6 1,3
Pia 1,4 2,4/taza 0,8 0,6
Pltano 2,1 2,5/pieza 0,6 1,5
Uva 0,8 1,6/10piezas 0,4 0,4
Legumbres
Garbanzos 6,0 3,0/taza 1,5 4,5
Judasblancas 7,9 7,9/taza 3,7 4,2
Lentejas 3,7 1,9/taza 1,5 2,2
Frutossecos
Almendras 7,4 3,7/taza 1,1 6,3
Cacahuetes 8,1 5,8/taza 2,4 5,7
Cerealesyderivados
Arroz 0,3 0,6/taza - 0,3
Arrozintegral 1,2 2,4/taza - 1,2
Cerealescornflakes 2,6 0,8/taza 0,6 2,0
Cerealesbranflakes 19,5 6,5/taza 2,0 17,5
Panblanco 2,6 0,8/rebanada 0,6 2,0
Panintegral 7,1 2,3/rebanada 1,5 5,6
Macarrones 2,0 1,0/taza 0,3 1,7

354

8. Aplicaciones teraputicas
de la fibra diettica
8.1. Fibra diettica y
alteraciones gastrointestinales
8.1.1. Estreimiento
El consumo adecuado de fibra diettica incre-
menta el peso de los contenidos intestinales, facili-
tando el que se produzca la evacuacin normal de
los mismos. De hecho, cuando la dieta aporta una
pequea proporcin de fibra, el volumen de heces
se reduce, lo que origina dos efectos negativos:
1. El tiempo de trnsito intestinal aumenta con-
siderablemente, de forma que los residuos fecales
permanecen mucho ms tiempo en el colon, incre-
mentando la absorcin del agua que contienen y
las heces sern escasas, resecas y duras.
2. El reflejo defecatorio se inhibe debido al po-
co peso y pequeo volumen de las heces que no
distienden la ampolla rectal suficientemente, por lo
que la defecacin ser infrecuente y dificultosa.
Tanto la fibra fermentable como la poco fermen-
table es eficaz en la prevencin y tratamiento del
estreimiento, pero el mecanismo por el que ejer-
cen su efecto es distinto. La fibra poco fermentable,
en general insoluble, incrementa la masa intestinal
de forma directa y, de esta forma, acelera el trnsi-
to intestinal al estimular los movimientos propul-
sores y disminuir los movimientos mezcladores. La
fibra muy fermentable, en general soluble, es la que
ms aumenta de volumen por su gran capacidad de
retener agua, pero su estructura se destruye al ser
fermentada en el colon y pierde esa propiedad. No
obstante, aumentan la masa intestinal al favorecer
el crecimiento bacteriano. Adems, los AGCC ge-
nerados como consecuencia de su fermentacin
tienen un efecto directo sobre la motilidad intesti-
nal clica y los distintos gases (CO2, H2 y CH4) que
se producen impulsan la masa fecal al actuar como
bomba de propulsin.
Por todos estos mecanismos, la fibra consigue
que las deposiciones sean ms frecuentes y las he-
ces ms voluminosas y blandas. De hecho, los su-
plementos de fibra (salvado de cereales, semillas de
Plantago ovata, metilcelulosa) constituyen la medi-
da de eleccin en el tratamiento del estreimiento
funcional, o el que se genera en situaciones espe-
ciales como la gestacin o cuando la ingesta de co-
A. Zarzuelo Zurita | J. Glvez Peralta
mida se reduce como ocurre en los ancianos con
poca actividad fsica.
8.1.2. Diverticulosis
El desplazamiento de los contenidos intestina-
les a travs del intestino grueso es estimulado, en
parte, por la presencia de residuos en la luz in-
testinal. Cuando existe un residuo insuficiente co-
mo consecuencia de una ingesta deficiente de fi-
bra diettica, el colon responde con la generacin
de contracciones ms fuertes para poder propul-
sar distalmente el pequeo volumen de contenidos
intestinales. La cronificacin de esta situacin lleva
a una hipertrofia muscular clica y alteracin de su
funcionalismo, junto con un aumento de la presin
intraclica. Este ltimo hecho promueve la forma-
cin de los divertculos o herniaciones de la capa
mucosa, como resultado de la salida de la mucosa
a travs de la capa muscular circular intestinal en
los puntos dbiles de la musculatura, esto es, en los
lugares donde los vasos sanguneos perforan la pa-
red muscular.
La ingesta adecuada de fibra previene la forma-
cin de divertculos al aportar masa suficiente a los
contenidos intestinales en el colon, ya que se re-
quiere una menor fuerza contrctil de tipo propul-
sivo para promover su avance distal. Adems, la su-
plementacin de fibra es la opcin teraputica en
el tratamiento de diverticulosis clica, ya que, aun-
que los divertculos ya formados no son restaura-
dos a un estado de normalidad, la masa suministra-
da previene la formacin de nuevos divertculos,
disminuye la presin clica, reduciendo as la posi-
bilidad de que un divertculo formado estalle o se
inflame, agravando la situacin del paciente.
8.1.3. Enfermedad
inflamatoria intestinal
El trmino enfermedad inflamatoria intestinal
(EII) engloba fundamentalmente dos entidades pa-
tolgicas: la enfermedad de Crohn y la colitis ulce-
rosa (CU). Ambas se caracterizan por manifestar
una inflamacin crnica del intestino, con periodos
de exacerbacin seguidos de intervalos ms o me-
nos prolongados de remisin de los sntomas. La
etiologa de estas enfermedades sigue considern-
355
Captulo 1.10. Fibra diettica
dose desconocida, aunque se ha propuesto la inte-
raccin de factores genticos, inmunolgicos y die-
tticos o ambientales, lo que explicara la mayor
incidencia en las reas urbanas de los pases indus-
trializados. Independientemente de la causa que la
genera, est establecido que antgenos presentes en
el lumen, probablemente procedentes de la micro-
biota bacteriana intestinal, originan una respuesta
inmune exagerada y descontrolada, que se caracte-
riza por una activacin de la sntesis y liberacin de
numerosos mediadores proinflamatorios: eicosa-
noides como el leucotrieno B4 (LTB4), el factor acti-
vador plaquetario (PAF), radicales libres y citokinas
proinflamatorias tales como las interleukinas (IL) 1,
IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, el interfern- (IFN-)
y el factor de necrosis tumoral (TNF-).
Dado que los AGCC, y en particular el butira-
to, participan en el funcionamiento intestinal nor-
mal y constituyen la principal fuente de energa pa-
ra el colonocito, se ha intentado establecer una
relacin entre la EII y la alteracin en la produc-
cin de AGCC. Algunos estudios han encontra-
do que en los pacientes con CU las concentracio-
nes de AGCC en el lumen clico son inferiores a
las normales, lo que se puede deber a la ingesta de
una dieta pobre en fibra. Esto tendra dos conse-
cuencias:
1. La alteracin de la microbiota clica, hacia es-
pecies potencialmente productoras de sustancias
antignicas.
2. La falta de la principal fuente de energa para
el colonocito que le hara perder su papel de ba-
rrera, facilitando la entrada de antgenos que favo-
rezcan la respuesta inflamatoria.
En la actualidad no se dispone de estudios epi-
demiolgicos que establezcan una relacin entre la
cantidad de fibra diettica ingerida y la incidencia
de EII. Sin embargo, se han realizado distintos en-
sayos clnicos con fibra diettica en enfermos con
colitis ulcerosa.
En 1978 se realiz un primer estudio con el sal-
vado de avena, para valorar su efecto en el mante-
nimiento de la remisin. La conclusin de este es-
tudio fue que el salvado de avena no prolongaba
el tiempo de remisin de la enfermedad; aunque
la ausencia de efecto poda atribuirse a que se tra-
ta de una fibra insoluble, poco fermentable y, por
tanto, que no aumenta en gran medida la produc-
cin de butirato, siendo su principal efecto el au-
mento de la masa fecal.
356
Ensayos posteriores realizados con las cutculas
y semillas de Plantago ovata en pacientes con coli-
tis ulcerosa en remisin han demostrado un efec-
to beneficioso tanto en aliviar los sntomas de los
pacientes, con la normalizacin del trnsito intesti-
nal, como en mantener la remisin clnica con una
eficacia similar al presentado por mesalazina, fr-
maco utilizado en la terapia de la EII. La respuesta
favorable se podra explicar, principalmente, por el
incremento de la produccin de AGCC, sobre to-
do en el colon ascendente. Otros estudios han si-
do realizados en pacientes con colitis ulcerosa ac-
tiva en el que se investig la seguridad y eficacia de
la administracin de 30 g/da de fibra procedente
de cebada germinada. Los pacientes experimenta-
ron una mejora en los parmetros clnicos estu-
diados que se relacion con un incremento en la
concentracin fecal de butirato.
8.2. Fibra diettica y obesidad
La obesidad es el trastorno metablico ms
frecuente en los pases industrializados, y puede
constituir una verdadera enfermedad al asociarse
a otros factores de riesgo. As, entre las personas
con sobrepeso es ms frecuente la hipertensin,
la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, las cardio-
patas, la diabetes, la aterosclerosis, las patologas
respiratorias, los problemas osteoarticulares y los
cnceres de colon y prstata, en hombres, y de en-
dometrio, vescula biliar, crvix, ovario y mama, en
mujeres (ver Captulo 4.18).
La obesidad es un problema que se debe a un
desequilibrio entre el aporte calrico de la dieta y
su utilizacin. Su elevada incidencia en los pases in-
dustrializados se relaciona con un aumento progre-
sivo del consumo de grasas y azcares refinados,
significativamente mayor en las personas obesas,
acompaado de una disminucin de la ingesta de
verdura y fruta, lo que condiciona un dficit de fibra
en la dieta. Las nicas medidas para el tratamiento
de la obesidad son la restriccin calrica y el ejerci-
cio fsico. En este sentido, la fibra ayuda a controlar
la ingesta calrica por diversos mecanismos, entre
los que se pueden destacar los siguientes:
1. La fibra tiene una elevada capacidad para re-
tener agua y un bajo poder energtico, con lo que
contribuye a disminuir la densidad calrica de la
dieta.

2. Los alimentos ricos en fibra necesitan una
mayor masticacin y, por lo tanto, un mayor tiem-
po para su ingestin. Esta mayor masticacin, a la
vez, estimula la secrecin de saliva y de jugo gstri-
co, que favorecen la sensacin de saciedad.
3. Se reduce la velocidad del vaciamiento gstri-
co, disminuyendo como consecuencia el hambre y
prolongando la sensacin de saciedad.
4. La fibra disminuye la absorcin de cidos gra-
sos y de hidratos de carbono en el intestino delga-
do, reduciendo el aporte calrico.
5. La fibra aumenta el volumen fecal y corrige el
estreimiento que muchos pacientes sufren en el
transcurso de las dietas de adelgazamiento.
Los diferentes estudios epidemiolgicos han
confirmado la eficacia de la fibra diettica en el
control de la obesidad. As, en un estudio lleva-
do a cabo en Iowa (EE UU) con enfermeras (Iowa
Womens Health Study) se comprob que la inges-
ta de cereales sin refinar estaba inversamente re-
lacionada con el peso corporal y la distribucin de
grasa en el organismo, en comparacin con la rela-
cin directa observada con el consumo de cerea-
les refinados y el peso corporal. Igualmente, otros
estudios que valoraban el riesgo cardiovascular
(Coronary Artery Risk Development in Young Adults y
Framingham Offspring Study) han establecido que el
consumo de cereal con salvado estaba inversamen-
te relacionado con el ndice de masa corporal as
como con las concentraciones sricas de insulina;
hecho este ltimo importante dado que los niveles
elevados de insulina puede favorecer la obesidad al
alterar la fisiologa del tejido adiposo e incremen-
tar el apetito.
8.3. Fibra diettica
y diabetes mellitus
La diabetes mellitus (DM) es un desorden meta-
blico de etiologa mltiple caracterizado por una
elevacin persistente de los niveles de glucosa en
sangre (hiperglucemia), que ocurre como conse-
cuencia de una deficiencia absoluta o relativa en in-
sulina o la existencia de una resistencia perifrica
a la accin de la misma. Es una enfermedad crni-
ca muy comn y extremadamente seria, represen-
tando un problema personal y de salud pblica de
enormes proporciones. La importancia de la dia-
betes se debe no slo al problema agudo provoca-
A. Zarzuelo Zurita | J. Glvez Peralta
do por las alteraciones metablicas, sino a una se-
rie de complicaciones que aparecen a largo plazo
y que afectan fundamentalmente a ojos, neuronas,
vasos sanguneos y riones, lo que origina una gran
morbilidad y mortalidad (ver Captulo 4.21).
Diversos estudios observacionales apoyan la
idea de que existe una relacin entre consumo
de alimentos pobres en fibra y aparicin de diabe-
tes mellitus. As durante y despus de la II Guerra
Mundial, poca de escasez de alimentos que hizo
aumentar de forma paralela el consumo de cerea-
les y otros productos ricos en fibra, se observ
una disminucin de la mortalidad debida a diabetes
mellitus en diversos pases europeos.
En poblaciones rurales del continente africano la
diabetes tiene una incidencia baja, pero se ha com-
probado que cuando estos grupos tnicos se tras-
ladan a vivir a las ciudades industrializadas y adop-
tan una dieta con un bajo contenido en fibra, la
frecuencia de esta enfermedad aumenta de for-
ma considerable. Obviamente, existen otros facto-
res, como el elevado consumo de grasas saturadas,
la obesidad y el bajo grado de actividad fsica, que
pueden contribuir al aumento de la frecuencia de
diabetes en estos grupos poblacionales.
8.3.1. Diabetes mellitus tipo 1
En estudios antiguos realizados en pacientes con
diabetes tipo 1, en los que el control de la glucemia
no era intensivo, se demostraba que el consumo de
altas cantidades de fibra (> 30 g/da) presentaba un
efecto positivo en los niveles de glucemia. Sin em-
bargo, en pacientes diabticos tipo 1 sometidos a
terapia intensiva de insulina, ingestas de hasta 56 g
de fibra no presentaron efectos beneficiosos en el
control de la diabetes. Por ello, en estos pacientes
bien controlados, no hay razn para proponer una
dieta diferente a la que sera saludable para la po-
blacin en general.
8.3.2. Diabetes mellitus tipo 2
Diversos estudios prospectivos aportan eviden-
cias muy consistentes que apoyan el papel de la fi-
bra procedente de cereales en la prevencin de la
diabetes tipo 2, no encontrando diferencias cuan-
do sta proceda de frutas o verduras. La reduccin
357
Captulo 1.10. Fibra diettica

Tabla 3. ESTUDIOS PROSPECTIVOS QUE RELACIONAN EL CONSUMO DE FIBRA CON LA

INCIDENCIA DE DIABETES TIPO 2

Estudio Descripcin Cambiosenelriesgodediabetestipo2

muestra (entrequintilmsaltoymsbajo)

Meyeretal.IowaWomens Mujeres Cerealentero:21%reduccin

HealthStudy.AmJClinNutr
2000;71:921-30
Salmeronetal.NursesHealth
Study.DiabetesCare1997;
20:545-50
Liuetal.NursesHealthStudy.
AmJPublHealth2000;
90:1409-15
posmenopusicas Cerealrefinado:13%reduccin(n.s.)
(n=35.988) Fibratotalenladieta:22%reduccin
Mujeres Fibratotal:22%reduccin
40-65aos Fibracereales:28%reduccin
(n=65.173) Fibrafrutas:13%reduccin(n.s.)
Fibraverduras:17%(n.s.)
Mujeres Cerealentero:27%reduccin
38-63aos Cerealrefinado:11%incremento(n.s.)
(n=75.521)

Salmeronetal.Health Hombres Fibratotal:2%reduccin(n.s.)

ProfessionalsStudy.JAMA1997; 40-75aos Fibracereales:30%reduccin
277:472-7 (n=42.759) Fibrafrutas:sinrelacin(o.r.:1,01)
Fibraverduras:12%incremento(n.s.)

n:nmerodepacientes;n.s.:nosignificativo;o.r.:oddsratio.

en el riesgo de diabetes entre las ingestas ms al-
tas y ms bajas de este tipo de fibra oscila entre el
20-30% (Tabla 3).
El papel beneficioso de la fibra se ha demostra-
do tambin en pacientes que presentan diabetes
establecida y no nicamente como agentes preven-
tivos. As, Chandalia et al., en el ao 2000, realizan
un ensayo aleatorizado y cruzado con 30 pacien-
tes diabticos tipo 2, con el objeto de comprobar
si el incremento en el consumo de fibra mejoraba
el control de la glucemia. Se suministraron 2 die-
tas durante 6 semanas, con 1 semana de lavado en-
tre ellas, una dieta alta en fibra (50 g/da) y la dieta
recomendada por la Asociacin Americana de Dia-
betes, que contena 24 g de fibra. El incremento en
fibra se aportaba con pan integral y cereales, pro-
ductos de salvado, verduras y frutas. La media de
glucemia prepandrial se redujo un 8,9% y el rea
bajo la curva durante 24 horas para la glucosa y la
insulina fue un 10 y 12% menor, respectivamente,
para la dieta alta en fibra.
Como resumen, se puede proponer que el in-
cremento en el consumo de fibra est aconseja-
do en diabticos tipo 2. Aumentos importantes en
su ingesta (aprox. 50 g/da) han demostrado efec-
tos beneficiosos en el control de la glucemia, insu-
linemia y lipemia.
Por ello, actualmente se estn empleando suple-
mentos de fibra soluble como el psyllium, la goma
guar o le glucomanano para el control del pacien-
te diabtico tipo 2.
Sin embargo, se desconoce si estos altos incre-
mentos en el consumo de fibra diettica pueden
ser mantenidos durante mucho tiempo.
8.3.3. Mecanismos de accin
Aunque todava no estn del todo claros cules
son los mecanismos intrnsecos por los que la fi-
bra diettica es capaz de mejorar la homeostasis
de la glucosa en los individuos diabticos, se sabe
que esta propiedad tiene un origen multifactorial.
Parece que la fraccin soluble es la ms eficaz en el
control de la glucemia, proponindose como posi-
bles factores (Figura 4):

358

Figura 4. Diferentes mecanismos por los que la fibra diettica presenta efectos beneficiosos en el paciente diabtico tipo 2.
Retraso en el vaciamiento gstrico, que dara
una sensacin de plenitud, disminuyendo la inges-
ta de alimentos.
Atrapamiento de los hidratos de carbono en la
matriz de la fibra, que dar lugar a una reduccin
en la accesibilidad de las enzimas intestinales para
hidrolizar los azcares y a una menor difusin de
la glucosa liberada. Todo ello llevar a una disminu-
cin de la absorcin de la glucosa.
Incremento de la liberacin de la insulina y
disminucin de la resistencia a esta hormona. Es-
te factor parece jugar un papel muy importante en
el control de la diabetes, habindose demostrado
en numerosos trabajos la disminucin que la fibra
produce en la insulinorresistencia que se manifies-
ta en el diabtico tipo 2.
Algunos de estos efectos se deben a la capacidad
de la fibra de estimular la liberacin de varias hor-
monas gastrointestinales como la colecistoquinina
(CCK) y el pptido tipo glucagn 1 (GLP 1). Estas
hormonas han demostrado que ralentizan el vacia-
miento gstrico, incrementan la liberacin de insulina
e inhiben la secrecin de glucagn por el pncreas.
A. Zarzuelo Zurita | J. Glvez Peralta
Por otra parte, promueven la captacin de glu-
cosa por los tejidos perifricos y reducen la apor-
tacin heptica de glucosa, efectos que mejoraran
la resistencia a la insulina.
Tambin se ha propuesto que la fibra mejora la
resistencia a la insulina debido a la formacin de
cidos grasos de cadena corta, especialmente bu-
tirato, que se producen tras su fermentacin. Se
ha demostrado, en diversos ensayos in vitro e in vi-
vo, que el butirato reduce la produccin del TNF
y esta citokina favorece la aparicin de resistencia
a la insulina en el adipocito. Por tanto, el aporte de
fibra incrementara la formacin de butirato, y s-
te inhibira la produccin de TNF, disminuyendo
la resistencia a la insulina. El principal problema de
esta teora es demostrar que el butirato formado
en la fermentacin intestinal llega en cantidad sufi-
ciente a los tejidos perifricos.
Finalmente, se debe destacar que el efecto be-
neficioso de algunos alimentos ricos en fibra, como
los cereales, puede ser debido a su actuacin sinr-
gica con otros componentes presentes en los mis-
mos, como la vitamina E o minerales como el Mg.
359
Captulo 1.10. Fibra diettica
8.4. Fibra diettica y
enfermedad cardiovascular
La enfermedad cardiovascular (ECV) es uno de
los motivos ms frecuentes de consulta mdica, y
la principal causa de muerte a partir de los 45 aos
en Espaa y en la mayora de los pases industriali-
zados. En la actualidad, se han establecido una se-
rie de factores de riesgo que guardan relacin con
la aparicin de la ECV, tales como: caractersticas
genticas, edad, elevada concentracin de coleste-
rol en plasma, consumo de tabaco, inactividad fsi-
ca, obesidad e hipertensin arterial.
Algunos de estos factores de riesgo, como la
edad o las caractersticas genticas, son imposibles
de modificar; sin embargo, una adecuada actuacin
sobre los factores ambientales, como la elimina-
cin del hbito tabquico, la realizacin de ejerci-
cio aerbico, la prdida de peso, la reduccin de
los niveles de colesterol o el adecuado control de
la presin arterial, puede reducir de forma consi-
derable la aparicin de esta enfermedad (ver Cap-
tulos 4.19 y 4.20).
Numerosos estudios epidemiolgicos han de-
mostrado que la fibra diettica, y en especial su
fraccin soluble, disminuye los niveles de LDL-co-
lesterol en sangre, ejerciendo un papel preventivo
de la aterosclerosis. Sin embargo, aunque el papel
protector de la fibra est relacionado principal-
mente con la reduccin de los niveles plasmticos
de colesterol, existen, adems, otros factores de
riesgo que se encuentran mejorados por el consu-
mo de fibra, como son la reduccin de peso, la dis-
minucin de la presin arterial y la mejora en la re-
sistencia a la insulina.
8.4.1. Enfermedad coronaria
Las primeras observaciones que relacionan el
beneficio entre el consumo de fibra y la enfer-
medad coronaria se sugirieron hace casi 50 aos,
cuando los epidemilogos Burkitt y Trowell encon-
traron en una poblacin rural de frica, que reciba
un aporte de fibra en la dieta superior a los 100 g
diarios, que la incidencia de enfermedades corona-
rias era mucho ms baja que en otras poblaciones
cuyo consumo diario en fibra era menor.
Estas y otras investigaciones llevaron a Trowell
a proponer, hace algo ms de 25 aos, la hipte-
360
sis de la fibra, segn la cual existe una relacin
causal entre la reduccin de las enfermedades
coronarias y el elevado contenido en fibra de
la dieta, que abri el campo de investigacin de
nuevas lneas que confirmaran y caracterizaran
estos hallazgos.
El primer estudio prospectivo que se llev a ca-
bo para abordar la relacin entre el consumo de
fibra y la aparicin de enfermedad coronaria, fue
realizado por Morris et al. en 1977, en un total de
337 hombres, controlados durante 20 aos. Los
autores observaron una relacin inversa entre la
cantidad de fibra consumida y la morbimortalidad
por enfermedad coronaria. Desde entonces se han
realizado multitud de trabajos epidemiolgicos
que confirman esta hiptesis (Tabla 4). La mayo-
ra de ellos encuentran una reduccin en el riesgo
de padecer enfermedad coronaria que oscila entre
un 40-48% cuando se compara el consumo ms al-
to de fibra (media entre 23 y 29 g/da) con el ms
bajo (media 11,5-12,5 g/da). En estos trabajos se
propone que un incremento en el consumo diario
de 10 g de fibra disminuye el riesgo de enfermedad
coronaria en un 19%. De las diferentes fuentes de
fibra utilizadas, cereales, frutas y verduras, la de ce-
real fue la que mostr una asociacin ms fuerte
con la reduccin en el riesgo de enfermedad coro-
naria, disminuyendo sta un 29%, por cada 10 g de
incremento diario en su consumo.
8.4.2. Ictus cerebral
Algunos estudios epidemiolgicos demuestran
que el consumo de fibra de cereal entero reduce
la incidencia de ictus cerebral en proporcin que
puede llegar a ser de prcticamente un 50%, entre
los quintiles ms altos y ms bajos en su consumo,
no existiendo proteccin cuando los cereales eran
refinados. En estos estudios tambin se demuestra
que la ingesta conjunta de fibra procedente de fru-
ta y verdura no incrementaba la proteccin que los
cereales presentaban frente a la aparicin de ictus
cerebral (Tabla 4).
En el ao 2003, Mozaffarian et al. han publicado
un estudio cohorte donde investigan el efecto pre-
ventivo del consumo de fibra y el riesgo de ECV,
pero en una poblacin anciana (> 65 aos). Este
trabajo es muy interesante, ya que la influencia de
los hbitos dietticos en estos individuos suele ser
 A. Zarzuelo Zurita | J. Glvez Peralta

Tabla 4. ESTUDIOS PROSPECTIVOS QUE RELACIONAN EL CONSUMO DE FIBRA CON LA

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Estudio Parmetro Fibratotal Cereal Fruta Verdura

Mozaffarian.JAMA RiesgoECV (+) = =

2003;289

Mechant.JNutr RiesgoEAP (+) = =
2003;133

Liu.JAMA Riesgoictus (+)
2000;284

Liu.AmJClinNutr RiesgoEC (+)
1999;70

Jacobs.AmJPublHealth MortalidadEC (+)
1999;89 MortalidadECV (+)

Wolk.JAMA IMnofatal (+) (+)
1999;281 ECfatal (+) (+)
ECtotal (+) (+)

Pietinen.Circulation RiesgoEC (+) (+) (+)

1996;94

Rimm.JAMA RiesgoECV (+) (+)

1996;275
ECV:enfermedadcardiovascular;EAP:enfermedadarterialperifrica;EC:enfermedadcoronaria;IM:infartodemiocar-
dio;:reduccin;(+):reduccinsignificativa;=:sinefectosignificativo.

menos pronunciada, porque el riesgo de ateroscle-
rosis est ms avanzado. Este estudio se realiz en
3.588 hombres y mujeres controlados durante 8
aos. Despus de ajustar con otros factores de
riesgo, el consumo de fibra procedente de cerea-
les redujo el riesgo de ECV en un 21%, entre los
quintiles ms alto y ms bajo; sin embargo, el con-
sumo de fibra procedente de frutas y verduras no
mostr efecto beneficioso. Cuando se analizaron
por separado los incidentes de ECV, la mayor pre-
vencin se encontr en la aparicin de ictus, sien-
do menor en la proteccin de infarto de miocar-
dio no mortal.
capacidad de disminuir los niveles de colesterol en
sangre, efecto debido especialmente a su fraccin
soluble. No obstante, la dieta con un alto conteni-
do en fibra presenta tambin efectos beneficiosos
secundarios derivados de la menor ingesta de gra-
sa, la prdida de peso, un mejor control de la pre-
sin arterial y una disminucin de la resistencia a la
insulina. Finalmente, no se deben olvidar que los ali-
mentos ricos en fibra suelen tener componentes
antioxidantes que tambin previenen muchos de
los problemas derivados de la ECV.
8.4.3.1. Disminucin del colesterol en sangre

Muchos estudios epidemiolgicos demues-

8.4.3. Mecanismos de accin tran que los alimentos ricos en fibra disminuyen
los niveles de colesterol en sangre, especialmen-
El mecanismo principal por el que la fibra diet- te la fraccin LDL-colesterol. Las fibras que dismi-
tica podra mejorar la ECV es consecuencia de su nuyen los niveles de colesterol estn presentes en

361
Captulo 1.10. Fibra diettica
Figura 5. Posibles mecanismos por los que la fibra diettica podra disminuir el colesterol plasmtico: (1) secuestra cidos
biliares, con lo que incrementa el paso de colesterol a cidos biliares; (2) dificulta la absorcin de colesterol de los alimentos; (3)
el propionato bloquea la sntesis de colesterol.
alimentos como: manzanas, cebada, judas y otras
legumbres, frutas y verduras, harina de avena, pan
de avena y cscara de arroz. Tambin algunas fibras
purificadas han demostrado eficacia como la goma
guar, goma karaya, pectina, cutculas de Psyllium, po-
lisacrido de soja y goma de xantana. Dos de estas
fibras, el -glucano de la avena y la cutcula de Psyl-
lium, han mostrado suficientes evidencias para que
sean incluidas en las guas de recomendaciones es-
tablecidas por la National Colesterol Education Pro-
gram American Heart Association. Igualmente, la FDA
ha autorizado la recomendacin de que aquellos
alimentos que contienen de 0,75 g a 1,7 g de fibra
soluble por racin pueden reducir el riesgo de en-
fermedad cardiaca.
Entre los mecanismos implicados en la disminu-
cin del colesterol sanguneo, se pueden sealar
(Figura 5):
Secuestro de los cidos biliares. Cuan-
do la fibra llega al duodeno secuestra los cidos
biliares en el interior de su matriz; como conse-
cuencia, aumenta su excrecin con las heces, dis-
362
minuyendo la cantidad que llega al hgado por la
va enteroheptica. Los tipos de fibra capaces de
atrapar los cidos biliares son las fibras viscosas,
como las pectinas o las gomas, y las fibras ricas
en lignina.
El secuestro de los cidos biliares por la fibra
tiene un doble efecto en el metabolismo del co-
lesterol. En primer lugar, para compensar su pr-
dida por heces, las clulas hepticas se ven for-
zadas a formar ms cidos biliares primarios a
partir del colesterol, y si este incremento de la
degradacin del colesterol no es compensado
mediante un aumento de su sntesis, tienen que
captarlo del colesterol circulante, por lo que sus
niveles plasmticos disminuyen. En segundo lugar,
cuando las sales biliares son adsorbidas por la fi-
bra diettica en el intestino delgado, se forman
interacciones micelares que impiden que las gra-
sas se puedan emulsionar y, como consecuencia,
disminuir la absorcin de colesterol biliar, del
procedente de los alimentos y de todos los lpi-
dos en general.

Otro posible efecto de la fibra diettica relacio-
nado con el metabolismo de los cidos biliares se-
ra el efecto preventivo de la formacin de clculos
biliares, debido a la alteracin del espectro de ci-
dos presentes en la bilis y en las heces. As, cuando
los cidos biliares secuestrados en el intestino del-
gado se liberan en el ciego, la microbiota transfor-
ma estos cidos primarios en secundarios, que son
ms difciles de absorber, con lo cual la mayora se
pierde por las heces. Esta prdida de cidos bilia-
res secundarios se traduce en un aumento del co-
ciente cidos biliares primarios/secundarios en las
personas que reciben un aporte de fibra en la die-
ta, que da como resultado una mejor solubilizacin
del colesterol biliar y una disminucin de la capa-
cidad litognica de la bilis. Este hecho ha sido de-
mostrado en diversos estudios realizados tanto en
animales como en seres humanos.
Disminucin de la absorcin de coles-
terol. El colesterol de la dieta es secuestrado por
los geles viscosos de la fibra en el estmago y el
duodeno, con lo cual ser ms difcil su solubiliza-
cin micelar por los cidos biliares, lo cual, suma-
do al hecho de existir menor cantidad de cidos
biliares libres, disminuir el transporte de coleste-
rol hacia la membrana absortiva. Cuando el coles-
terol es capaz de alcanzar la membrana del yeyu-
no, su absorcin se ver comprometida debido al
aumento de espesor de la capa superficial de agua
que baa la mucosa.
Finalmente, cuando el colesterol secuestrado
por la fibra alcanza el ciego, la microbiota destrui-
r la fibra soluble y se liberar el colesterol, pero
a este nivel la capacidad de absorcin es muy re-
ducida.
Inhibicin de la sntesis de colesterol.
La principal enzima que regula la sntesis de coles-
terol heptico es la -hidroxi--metil-glutaril coen-
zima A reductasa (HMG-CoA reductasa). Esta en-
zima cataliza la produccin de mevalonato a partir
de HMG-CoA, y su actividad aumenta cuando exis-
te una baja concentracin de colesterol en los he-
patocitos.
La fermentacin bacteriana de la fibra en el colon
da como resultado un aumento en la produccin de
cidos grasos de cadena corta. En diversos estudios
experimentales se ha observado que el propiona-
to, tras ser absorbido desde el colon a la circulacin
portal, puede actuar inhibiendo la HMG-CoA reduc-
tasa, disminuyendo la sntesis de nuevo colesterol.
A. Zarzuelo Zurita | J. Glvez Peralta
8.4.3.2. Mejora en el control de la presin arterial
Se han aportado algunos estudios que demues-
tran una asociacin inversa entre el consumo de fi-
bra y una reduccin de la presin arterial. Esta rela-
cin se ha sealado especialmente con la ingestin
de avena. Sin embargo, la mayora de los ensayos cl-
nicos efectuados proponen que el efecto hipoten-
sor de estas dietas se debe ms a la prdida de pe-
so que a la actuacin directa de la fibra.
En contraste, los resultados obtenidos en el estu-
dio DASH (Dietary Approachs to Stop Hypertension)
sealan que una dieta alta en fibra y baja en grasa es
muy efectiva para reducir la presin arterial. Estos
autores proponen que la prdida de peso junto con
una dieta baja en grasa y alta en diversos alimentos
ricos en fibra, como frutas, verduras y cereales, pue-
de ser necesaria para reducir de forma significativa
la presin arterial. Sin embargo, este estudio no pre-
senta efecto significativo en la reduccin de la pre-
sin arterial cuando el incremento en el consumo
de fibra procede de una nica fuente.
8.4.3.3. Disminucin en la resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina es uno de los factores
implicados en una serie de anormalidades relacio-
nadas con la enfermedad cardiovascular, que se en-
globan bajo el trmino de sndrome metablico o
sndrome X (Figura 6). As, esta resistencia es
responsable de: dislipemia, hiperinsulinemia, hiper-
tensin e inhibicin de la fibrinlisis.
Como se ha comentado anteriormente, nume-
rosos trabajos sealan que la fibra mejora la resis-
tencia a la insulina, lo que implicara un mejor con-
trol de este sndrome plurimetablico, previniendo
la incidencia de ECV. En el ao 2003 se llev a ca-
bo el Estudio de Prevencin de la Aterosclerosis de
Los Angeles, en el que se estableci que una dieta
rica en fibra soluble, especialmente en pectinas, re-
duce el engrosamiento de la ntima de la arteria ca-
rtida, parmetro que indica la progresin de la ate-
rosclerosis. Este efecto estaba relacionado con una
mejora en el perfil lipdico y con una disminucin en
la hiperinsulinemia. Es importante tener en cuenta
que la insulina, adems de su papel metablico, tiene
un efecto proliferativo sobre el endotelio y el ms-
culo liso vascular, a travs de las vas de transduc-
cin de las MAP kinasas, que juega un papel muy im-
portante en la progresin de la aterognesis.
363
Captulo 1.10. Fibra diettica
Figura 6. Sndrome metablico, sndrome X o sndrome de resistencia a la insulina.
8.5. Fibra diettica y cncer
La dieta juega un papel importante en la etiolo-
ga y la prevencin del cncer, pero todava hay que
investigar cules son los factores que intervienen
en este proceso y sus mecanismos de accin (ver
Captulo 4.40). Numerosos estudios epidemiolgi-
cos sugieren que un incremento en el consumo de
fibra diettica puede disminuir el riesgo de cnce-
res de dependencia hormonal (mama, tero y ova-
rios en mujeres, y prstata en hombres) y de locali-
zacin en el tracto gastrointestinal (colorrectal). Es
importante destacar que es complicado establecer
la relacin entre fibra diettica y el desarrollo de
cncer dada la diferente composicin de la fibra en
funcin de la fuente de la que proceda, las variacio-
nes derivadas de las distintas tcnicas utilizadas en
la cuantificacin del contenido de fibra en la dieta,
as como los posibles efectos ejercidos por otros
constituyentes como son vitaminas, isoflavonoides
o fitatos, que se encuentran tambin presentes en
los alimentos ricos en fibra diettica.
8.5.1. Cncer colorrectal
El cncer colorrectal es uno de los tipos de cn-
cer ms frecuente en los pases desarrollados, ocu-
364
pando el cuarto lugar despus de los de pulmn,
prstata y mama; sin embargo, se trata de la segun-
da causa de muerte por cncer, despus del de pul-
mn en los varones y el de mama en las mujeres.
Su aparicin parece deberse al resultado de una
interaccin entre factores genticos y ambienta-
les, destacando entre los ltimos la dieta y el estilo
de vida. Entre los factores dietticos posiblemen-
te relacionados con la carcinognesis colorrectal
se incluye el mayor consumo de protenas anima-
les y grasas animales saturadas, junto a una dieta
hipercalrica, con elevada proporcin de hidratos
de carbono refinados y alcohol, en detrimento del
consumo de fibra diettica, frutas y verduras.
En funcin de lo anterior, se plante la posibili-
dad de que la ingesta de fibra diettica podra ejer-
cer un efecto beneficioso en la prevencin de la
aparicin del cncer colorrectal. El primero en
proponer esta hiptesis de la fibra fue Burkitt en
1971, al observar la baja incidencia de cncer de in-
testino grueso existente en la mayora de las po-
blaciones africanas, cuya dieta se caracterizaba por
la ingesta elevada de fibra diettica junto con una
baja proporcin de azcares refinados. Desde en-
tonces, han sido numerosos los que han intentado
investigar con profundidad la asociacin entre fi-
bra diettica y la aparicin de neoplasia colorrec-
tal. As, los primeros estudios epidemiolgicos (pu-

blicados entre 1990 y 1994), y analizados mediante
metaanlisis (con ms de 15.000 pacientes), apun-
taban a que el riesgo de aparicin de cncer colo-
rrectal disminua a medida que el consumo de fibra
diettica era mayor, establecindose que la ingesta
diaria de ms de 27 g de fibra se asociaba con un
descenso significativo de aproximadamente el 50%
en el riesgo de presentar este tipo de neoplasia, en
comparacin con aquellos individuos cuyas dietas
incorporaban menos de 11 g de fibra al da. Simila-
res conclusiones se obtenan cuando se valoraba el
riesgo de aparicin de adenomas clicos, los cua-
les son considerados como precursores de la apa-
ricin de cncer colorrectal.
Sin embargo, algunos estudios prospectivos han
cuestionado el papel beneficioso de la fibra diet-
tica en la prevencin de aparicin de cncer c- mayor consumo de fibra procedente de la fruta, ce-
lico. As, en diversos estudios cohortes llevados a
cabo tanto en mujeres como en hombres, se puso
de manifiesto que la ingesta de fibra diettica to-
tal no se encontraba asociada con una reduccin
significativa en la incidencia de cncer colorrectal
o en el riesgo de aparicin de adenomas. No obs-
tante, es de resaltar que en hombres se observ
una asociacin inversa entre el consumo de fibra
y el riesgo de aparicin de adenoma clico distal,
especialmente cuando se trataba de fibra proce-
dente de fruta, no encontrndose esta asociacin
con la de cereales, verduras o semillas. En conse-
cuencia, se sugiere que el papel protector lo ejer-
cera la fibra soluble en contraposicin con la in-
soluble. De acuerdo con esto, sera posible que,
al menos en el hombre, la fibra diettica influyera
positivamente en las etapas tempranas del cncer
colorrectal pero no en las etapas avanzadas de es-
te proceso.
Es importante tener en cuenta que algunos fac-
tores han podido llevar a conclusiones errneas
en la relacin establecida entre el consumo de una
dieta rica en fibra y la incidencia de cncer colo-
rrectal en estos estudios prospectivos. Entre s-
tos, se pueden resaltar: los hbitos dietticos ms
o menos homogneos de la poblacin; la fuente
de fibra y, por ltimo, la cantidad de fibra ingerida,
que no haya sido lo suficientemente elevada. Dos
estudios prospectivos realizados, uno en Europa
y otro en EE UU, intentan solventar estas defi-
ciencias: European Prospective Investigation of Can-
cer and Nutrition (EPIC) y Prostate, Lung, Colorectal,
and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO).
A. Zarzuelo Zurita | J. Glvez Peralta
En el estudio europeo se valor la incidencia de
cncer colorrectal en poblaciones con hbitos die-
tticos muy variados, tanto en relacin con el con-
sumo total de fibra como en el tipo ingerido, pro-
cedentes de siete pases europeos (Italia, Espaa,
Reino Unido, Alemania, Dinamarca, Holanda y Sue-
cia). Las conclusiones alcanzadas en este estudio in-
dicaban que cuanto mayor es el consumo de fibra
total (hasta 32 g/da de media) menor es el riesgo
de desarrollar cncer de colon, especialmente el lo-
calizado en el lado izquierdo del intestino grueso,
careciendo de efecto beneficioso frente al cncer
de localizacin rectal. Este efecto es ejercido por la
fibra independientemente del tipo de alimento de
donde proceda, aunque establece la existencia de
una tendencia, sin diferencias significativas, con el
reales y verduras, no as el de legumbres. El estudio
norteamericano, incluido en un programa de detec-
cin precoz de cncer colorrectal llevado a cabo en
diferentes regiones de los EE UU, en ms de 34.000
individuos, ratifican este efecto preventivo de la fi-
bra, de forma que los participantes del estudio con
mayor consumo (36,4 g/da de media) presentaban
una reduccin del 27% en el riesgo de presentar
adenoma en comparacin con aquellos incluidos en
el grupo con el menor consumo (12,6 g de media).
Esta asociacin inversa fue ms patente con la fibra
procedente de frutas o de cereales, pero no con la
procedente de verduras o legumbres.
En conclusin, y a pesar de los datos a veces
contradictorios obtenidos en estos estudios, exis-
te un consenso entre los especialistas del tema en
que existe suficiente evidencia como para sugerir
que la incorporacin en la dieta de cantidades de
fibra de 30 a 35 g diarios, especialmente proceden-
te de frutas y cereales, reduce el riesgo de la apari-
cin de cncer colorrectal.
8.5.2. Cncer de mama
Numerosos estudios han establecido que cuan-
to mayor sea la exposicin en el tiempo a hormo-
nas esteroides endgenas ovricas (estradiol) por
parte de la mujer, mayor es el riesgo de presen-
tar cncer de mama. Por lo tanto, cualquier medida
que reduzca estos niveles hormonales puede ser
beneficiosa en la prevencin de este tipo de cn-
cer. En este sentido, se ha postulado que una dieta
365
Captulo 1.10. Fibra diettica
rica en fibra y baja en grasa se asocia con una re-
duccin en los niveles de hormonas sexuales feme-
ninas, justificando el papel preventivo que la fibra
diettica podra ejercer en estos tumores. No obs-
tante, y de forma general, los contenidos de grasa
y fibra en la dieta se encuentran inversamente re-
lacionados, por lo que es difcil separar los efectos
debidos a cada uno de estos nutrientes, dado el pa-
pel que tambin se le ha atribuido al consumo de
grasa en la aparicin del cncer de mama.
No obstante, en un estudio realizado en Finlandia,
en donde, el consumo de fibra diettica y de grasa
es elevado, se demostr que la incidencia de muerte
por cncer de mama es considerablemente menor
que en otros pases occidentales, como los Estados
Unidos, en donde, si bien el consumo de grasa tam-
bin es elevado, no lo es el consumo de fibra diet-
tica. De hecho, la mayora de los estudios proponen
que el incremento en el consumo de fibra, preferen-
temente procedente de verduras, cereales y legum-
bres, se asocia con una disminucin en el riesgo de
cncer de mama e incluso con una reduccin en la
incidencia de alteraciones epiteliales proliferativas
en las mamas de carcter benigno.
8.5.3. Mecanismos de accin
Se han propuesto varios mecanismos potencia-
les por los que la fibra diettica podra ejercer su
efecto protector en el cncer:
a) La fibra aumenta el volumen de los conteni-
dos intestinales y disminuye el tiempo de trnsito
intestinal. De esta forma, se diluyen los carcinge-
nos potenciales que pueden estar presentes en el
contenido del colon, al mismo tiempo que reduce
la posibilidad de contacto con clulas de la muco-
sa intestinal.
b) La fibra tiene capacidad de fijar carcingenos
potenciales, como los cidos biliares. Los cidos o
las sales biliares fijados no se degradan en el colon,
evitando su conversin por las enzimas bacterianas
366
en cidos biliares secundarios, algunos de los cua-
les son considerados como procarcingenos. A es-
te efecto hay que aadir la capacidad de la fibra de
disminuir el pH fecal, lo que inhibe la actividad de
enzimas bacterianas involucradas en el metabolis-
mo de los cidos biliares.
c) La generacin de cidos grasos de cadena
corta en el lumen intestinal, en especial de butira-
to, puede constituir un factor de gran importancia
en la prevencin de la carcinognesis colorrectal.
De hecho, estudios experimentales realizados in vi-
tro han demostrado la capacidad del butirato de in-
hibir la proliferacin de clulas tumorales clicas,
inducir su diferenciacin y promover la apoptosis.
Entre los mecanismos propuestos para ejercer es-
tas acciones por parte del butirato en las clulas
tumorales se incluye:
La estimulacin del proceso de hiperacetila-
cin de histonas, que promueve la expresin del
gen que genera el p21, potente inhibidor del ci-
clo celular. El p21 inhibe el oncogn bcl-2, que es
uno de los responsables del bloqueo del proceso
apopttico celular. Por tanto, el butirato, al pro-
mover la expresin del p21, favorece la apopto-
sis celular.
Recientemente se ha propuesto que el buti-
rato es capaz de inhibir la expresin del Decay-
Accelerating Factor (DAF) en distintas lneas celu-
lares procedentes de cncer de colon. Este factor
se expresa en la superficie de las clulas cancero-
sas clicas y constituye un mecanismo de defensa
frente a la actuacin de la respuesta inmune hu-
moral a travs de la va del complemento.
Adems, el efecto que la fibra presenta sobre la
produccin de insulina tambin se ha sugerido que
puede contribuir en su efecto preventivo del riesgo
de cncer colorrectal, dado que la hiperinsulinemia
se considera como un importante factor de riesgo
en la generacin de tumores, ya que la insulina es un
factor de crecimiento importante para clulas como
las epiteliales clicas y se comporta como un mit-
geno para las clulas de carcinoma clico.
 A. Zarzuelo Zurita | J. Glvez Peralta

9. Resumen
El concepto ms reciente propuesto para la
fibra es: la parte comestible de las plantas o
hidratos de carbono anlogos que son resis-
tentes a la digestin y absorcin en el intestino
delgado, con completa o parcial fermentacin
en el intestino grueso. La fibra diettica incluye
polisacridos, oligosacridos, lignina, y sustancias
asociadas de la planta. Las fibras dietticas pro-
mueven efectos beneficiosos fisiolgicos como
el laxante, y/o atena los niveles del colesterol
en sangre y/o atena la glucosa en sangre.
Por tanto, la fibra diettica no est formada
por sustancias con una estructura concreta que
permita diferenciar sus componentes, sino que
distintas propiedades permiten encuadrar una
sustancia bajo el concepto de fibra diettica.
Entre stas, se pueden resaltar:
Son sustancias de origen vegetal.
Suelen ser molculas muy complejas, en su
mayor parte hidratos de carbono, aunque algu-
nos componentes de la fibra, como la lignina,
son de otra naturaleza.
La fibra es inatacable por las enzimas diges-
tivas humanas pero puede ser fermentada por
las bacterias presentes en el intestino grueso.
o la diverticulosis. No obstante, hay que tener
en cuenta que no todas las fibras tienen los
mismos efectos beneficiosos para la salud. As,
la fibra soluble es muy til para la prevencin
de la obesidad, la diabetes o las enfermedades
cardiovasculares; mientras que el consumo de
fibra insoluble parece mejor para controlar las
enfermedades del tracto digestivo.
Estos hechos han llevado a recomendar que se
deben realizar aportes de fibra en torno a 25-
30 g/da, y que sta debe guardar una propor-
cin de un 75% de insoluble y 25% de soluble.
Igualmente se recomienda que, siempre que
sea posible, este aporte se haga consumiendo
alimentos ricos en fibra y no tomando suple-
mentos de la misma. Esto se debe a que:
1. En los alimentos ricos en fibra existen otras
sustancias como vitaminas, minerales o antioxi-
dantes, que pueden colaborar en la prevencin
de estas enfermedades.
2. Al ingerir estos nutrientes, se realiza un cam-
bio en la dieta, evitando el consumo de otros
alimentos nocivos para la salud.

Los componentes de la fibra diettica poseen

estructuras muy diferentes y, por tanto, pro-
piedades distintas. Basndose en su comporta-
miento en contacto con el agua se clasifican en
fibras solubles e insolubles; y en funcin de su
fermentabilidad se dividen en muy fermentables,
parcialmente fermentables y no fermentables.

La importancia que en los ltimos aos est

adquiriendo la fibra en nutricin se debe a que
diversos estudios epidemiolgicos han puesto
de manifiesto que su consumo previene la apa-
ricin de determinadas patologas propias de
los pases desarrollados, que se engloban bajo
el trmino de enfermedades de la opulencia.
As, el incremento en la ingesta de fibra diettica
ayuda a prevenir la diabetes, las enfermedades
cardiovasculares, la obesidad y enfermedades del
tracto digestivo como el estreimiento crnico

367
Captulo 1.10. Fibra diettica
10. Bibliografa
Andoh A, Tsujikawa T, Fujiyama Y. Role of dietary fiber and
short-chain fatty acids in the colon. Curr Pharm Des 2003;
9: 347-58.
Se trata de una rigurosa revisin que describe las actividades
biolgicas de la fibra y de los AGCC, justificando sus acciones
en el tratamiento y prevencin del cncer de colon y de la
enfermedad inflamatoria intestinal.
Bruneton J. Farmacognosia, Fitoqumica, Plantas Medicinales,
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Es uno de los libros ms completos de Fitoqumica y
Farmacognosia. En l se recogen las estructuras qumicas de los
principales componentes de la fibra.
Chandalia M, Garg A, Lutjohann D, Von Bergmann K, Grundy SM,
Brinkley LJ. Beneficial effects of high dietary fiber intake in patients
with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2002; 342: 1392-8.
Este artculo recoge uno de los pocos ensayos clnicos que com-
para los efectos sobre el perfil glucdico de una dieta enriquecida
en fibra con los de la dieta propuesta por la Sociedad Americana
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Davy B, Melby C. The effect of fiber-rich carbohydrates on fea-
tures of Syndrome X. J Am Diet Assoc 2003; 103: 86-96.
Es una excelente revisin que aborda los efectos beneficiosos de
los alimentos ricos en fibra en el sndrome X.
De Vries J. On defining dietary fibre. Proc Nutr Soc 2003; 62:
37-43.
Esta publicacin hace una revisin sobre la evolucin en el
concepto de fibra, proponiendo el concepto posiblemente ms
amplio y actual de la fibra diettica.
Kim Y-I. AGA technical review: impact of dietary fiber on colon
cancer occurrence. Gastroenterolgy 2000; 118: 1235-57.
Esta revisin fue preparada para la Asociacin Americana de
Gastroenterologa, en la que se recogen y se analizan con detalle
la mayora de los datos epidemiolgicos relativos a la relacin
entre el consumo de fibra diettica y riesgo de cncer colorrectal
publicados hasta el ao de su publicacin.
Mataix J, Gassull MA. Fibra alimentaria. En: Mataix J (ed.).
Nutricin y alimentacin humana. Ergon. Madrid, 2002: 119-37.
Estos autores presentan un excelente captulo sobre la fibra ali-
mentaria, donde describen fundamentalmente los componentes,
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11. Enlaces web
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www.seenweb.org/
www.senpe.com/
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Marlet J, McBurney M, Slavin J. Position of the American Dietetic
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Es una revisin amplia y detallada realizada por la Asociacin
Diettica Americana sobre los efectos beneficiosos de la fibra.
Mozaffarian D, Kumanyika SK, Lemaitre RN, Olson JL, Burke GL,
Siscovick DS. Cereal, fruit and vegetable fiber intake and the
risk of cardiovascular disease in elderly individuals. JAMA 2003;
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Es un estudio cohorte muy reciente realizado sobre pacientes
sin enfermedad cardiovascular con ms de 65 aos. Compara el
efecto beneficioso del incremento en diferentes tipos de fibra en
la aparicin de ictus, infarto de miocardio no mortal y enferme-
dad cardiaca mortal. Concluyen que el menor riesgo de ECV se
asocia con el consumo de fibra cereal.
Murtaugh M, Jacobs D, Jacob B, Steffen L, Marquart L.
Epidemiological support for the protection of whole grains
against diabetes. Proc Nutr Soc 2003; 62: 143-9.
Este trabajo recoge los trabajos epidemiolgicos ms importantes
que relacionan el consumo de alimentos ricos en fibra y la diabetes
tipo 2. Llega a la conclusin de que es la fibra procedente de cere-
ales la que presenta un mayor efecto protector de la diabetes.
Redondo L. La fibra teraputica, 2a ed. Glosa. Barcelona, 2002.
Es uno de los pocos libros dedicados ntegramente al estudio
de la fibra. Hace una revisin muy amplia del concepto de fibra
y de sus componentes. Igualmente aporta muchos estudios
clnicos, con las posibles aplicaciones de la fibra, profundizando
especialmente en la fibra procedente de la semilla de Plantago
ovata.
Wu H, Dwyer K, Fan Z, Shircore A, Fan J, Dwyer J. Dietary
fiber and progression of atherosclerosis: the Los Angeles
Atherosclerosis Study. Am J Clin Nutr 2003; 78: 1085-91.
Un estudio muy interesante que demuestra que el consumo de
fibras solubles, especialmente en pectinas, disminuye el engro-
samiento de la ntima de la cartida, efecto relacionado con una
mejora en la resistencia a la insulina.
Zarzuelo A. Fibra. En: Guas alimentarias para la Poblacin
Espaola. IM&C, S.A. Madrid, 2001: 277-87.
Revisin esquemtica y rigurosa de los aspectos ms importantes rela-
cionados con la fibra diettica, incluidos el concepto, las caractersticas,
acciones biolgicas y recomendaciones en cuanto a su consumo.
www.institutodelafibra.com.mx/
www.fibra-salud.com/
1.11. Metabolismo de las lipoprotenas

Antonio Snchez Pozo Mara de los ngeles Ortega de la Torre

 Captulo 1.11.

Metabolismo de las lipoprotenas

1. Introduccin

2. Transportadores de lpidos en el plasma

3. Caractersticas estructurales de las lipoprotenas

4. Caractersticas funcionales de las lipoprotenas

5. Sntesis de quilomicrones y lipoprotenas de muy baja densidad

6. Alteraciones en los procesos de secrecin de las lipoprotenas

7. Alteraciones en los procesos de sntesis de las lipoprotenas

8. Hidrlisis de los triglicridos por la lipoprotena lipasa

9. Cofactores de la lipoprotena lipasa

10. Transformaciones de las lipoprotenas tras la liplisis

11. Captacin de los remanentes de lipoprotenas

12. Captacin de lipoprotenas de baja densidad

13. Caractersticas del receptor B/E

14. Captacin de lipoprotenas modificadas

15. Sntesis de lipoprotenas de alta densidad

16. Esterificacin del colesterol en las lipoprotenas de alta densidad

17. Transferencia de lpidos en las lipoprotenas de alta densidad

18. Metabolismo de las lipoprotenas en el neonato

19. Efectos de la dieta sobre las lipoprotenas

20. Lipoprotenas, genes y nutrientes

 21. Resumen
22. Bibliografa
23. Enlaces web

Objetivos

n Conocer el papel de las lipoprotenas en el transporte de lpidos plasmticos.

n Comprender la estructura y composicin de las lipoprotenas, as como las modificaciones que sufren durante
el metabolismo.
n Conocer los procesos de sntesis y secrecin de las lipoprotenas, as como las principales alteraciones de los
mismos.
n Reconocer el papel de las enzimas lipoprotenas lipasas, las caractersticas y las alteraciones relacionadas.
n Comprender el papel de la enzima lecitina-colesterol-acil transferasa y los procesos de intercambio de lpidos,
especialmente los de captacin de colesterol de los tejidos.
n Conocer los procesos de captacin de lpidos y lipoprotenas por los tejidos, su regulacin y alteraciones
relacionadas.
n Entender el proceso de depsito de colesterol en los vasos sanguneos.
n Comprender el significado de las determinaciones analticas ms frecuentes.
n Adquirir nociones de las caractersticas del metabolismo de las lipoprotenas en el periodo perinatal.
n Conocer el efecto de la nutricin sobre las concentraciones plasmticas de lipoprotenas.
1. Introduccin

C
on el presente Captulo se pretende que el lector conozca los hechos ms
relevantes del metabolismo de los lpidos en la circulacin. El estudio de la
absorcin y metabolismo intestinal se trata en el Captulo 1.8. Asimismo, el
metabolismo tisular de los lpidos se trata en el Captulo 1.12.
Se abordan los complejos denominados lipoprotenas, ya que constituyen el
sistema de transporte fundamental. Mediante las lipoprotenas se transportan los
principales lpidos: cidos grasos, colesterol y vitaminas liposolubles. Como se ver
ms adelante, la albmina tambin puede actuar como transportador de lpidos. En
ningn caso se encuentran lpidos circulantes libres, dada su naturaleza insoluble en
el agua.
El conocimiento del metabolismo de las lipoprotenas es de gran inters en Nu-
tricin y sobre todo en Nutricin Clnica. Las alteraciones del metabolismo de las
lipoprotenas son de inters para entender el proceso de la aterosclerosis. Aunque
existen alteraciones primarias y secundarias a otras enfermedades como la diabe-
tes, muchas son inducidas por la dieta. Por otra parte, el conocimiento de las par-
ticularidades de este metabolismo es necesario para afrontar posibles problemas
derivados de la nutricin parenteral. Finalmente, las particularidades durante la fase
perinatal son de gran inters para el diseo de frmulas para la nutricin infantil.
Todos estos aspectos sern tratados en este Captulo.
El metabolismo de las lipoprotenas resulta siempre un tema complejo por las
mltiples interrelaciones entre los elementos que lo componen. En el presente
caso se ha apostado por describir los procesos, sin abundar en los detalles, que,
aunque interesantes, suelen dificultar la comprensin y no son indispensables para
comprender el aspecto funcional, que es lo que se quiere primar.
Por otra parte, se ha adoptado la lnea de indicar, conforme se describen los
procesos, algunas de las alteraciones ms conocidas y que pueden ayudar a la hora
de enfrentarse a la nutricin de determinados pacientes. En todo caso, resultan
tiles para resaltar los puntos crticos del proceso.

373
Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas

2.Transportadores 3. Caractersticas
de lpidos en el plasma estructurales
de las lipoprotenas
No hay que olvidar que tambin existe trans-
porte de cidos grasos unidos a la albmina Las lipoprotenas son partculas que contienen
srica. El sistema de las lipoprotenas permite lpidos no polares en el interior de una cubierta
transportar mayores cantidades de cidos grasos similar a la de las membranas, esto es, formada por
que la albmina. Los cidos grasos se empaque- protenas y lpidos anfipticos (anfiptico: con una
tan en forma de triglicridos y como lpidos no parte polar y otra apolar). Dentro de las lipoprote-
polares ocupan el interior de las lipoprotenas en nas se encuentran triglicridos y colesterol esteri-
cantidades muy significativas. Por el contrario, el ficado. En la superficie se encuentran fosfolpidos,
transporte de cidos grasos por la albmina slo colesterol no esterificado y protenas (Figura 1).
permite el transporte de los cidos grasos que se No se debe olvidar que todas las sustancias lipdicas,
adhieran a la misma externamente, siendo siempre como son las vitaminas liposolubles, se encuentran
su cantidad limitada. en las lipoprotenas.
La cantidad de lpidos transportada es consi- Las protenas constituyentes de las lipopro-
derable. As, una lipoprotena pequea como la tenas son de dos tipos: las que participan en las
LDL suele transportar unas 1.500 molculas de interacciones con receptores y enzimas, a las que
colesterol. se denomina apolipoprotenas, apoprotenas o sen-
El transporte de lpidos como lipoprotenas cillamente apos, y las que ejercen alguna funcin,
permite el aporte selectivo de los mismos a los como la enzima lecitina colesterol acil transferasa
tejidos, mediante la interaccin de la parte proteica o las protenas intercambiadoras de lpidos. Son los
de la lipoprotena con receptores y enzimas tejido componentes decisivos en el metabolismo como
especficas. se ver ms adelante.
De esta forma se dirigen los cidos grasos y el La cantidad relativa de lpidos y protenas de-
colesterol hacia determinados tejidos, mientras termina la densidad de la partcula. Las lipopro-
que los cidos grasos transportados por la albmi- tenas de alta densidad son las que contienen ms
na no se dirigen a ningn tejido en concreto. cantidad de protena y las de baja densidad ms
cantidad de lpidos. En todo
caso, la densidad de las lipo-
protenas oscila entre 1,006
y 1,210 g/ml. La terminologa
ms usada para identificar las
lipoprotenas est en funcin
de su densidad. As, VLDL,
lipoprotenas de muy baja
densidad (Very-Low-Density
Lipoproteins); IDL, lipoprote-
nas de densidad intermedia
(Intermediate-Density Lipopro-
teins); LDL, lipoprotenas de
baja densidad (Low-Density
Lipoproteins); HDL, lipopro-
tenas de alta densidad (High-
Density Lipoproteins).
La forma que suele usarse
para representar a una lipo-
Figura 1. Representacin esquemtica de la estructura de las lipoprotenas. Se han protena es la de una esfera,
indicado algunos de los componentes. Apo: apoprotena; FL: fosfolpido; CNE: colesterol aunque tambin pueden
no esterificado; CE: colesterol esterificado;TG: triglicrido. presentarse como un disco

374
 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre

Tabla 1. PRINCIPALES LIPOPROTENAS DE BAJA DENSIDAD

Lipoprotena Protenas Funcin

QM B-48 Transporte de triglicridos

VLDL B-100, E, C-II Transporte de triglicridos
IDL B-100, E Transporte de triglicridos
LDL B-100 Transporte de colesterol
Lp (a) B-100, (a) Transporte de colesterol

QM: quilomicrones; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad (Very-Low-Density Lipoproteins); IDL: lipoprotenas de densidad
intermedia (Intermediate-Density Lipoproteins); LDL: lipoprotenas de baja densidad (Low-Density Lipoproteins); Lp: lipoprotena.

Tabla 2. PRINCIPALES LIPOPROTENAS DE ALTA DENSIDAD

Lipoprotena Protenas Funcin

HDL-2 A-I, LCAT, LPT Transferencia de colesterol

HDL-3 A-I, LCAT, LPT Esterificacin de colesterol
HDL-C A-I Transporte de colesterol

HDL: lipoprotenas de alta densidad (High-Density Lipoproteins); LCAT: lecitina-colesterol-acil transferasa; LPT: protenas
transferidoras de lpidos.

(Figura 1). El tamao y la forma dependen del 4. Caractersticas

volumen de lpidos que contenga en su interior.
As, las formas esfricas suelen contener cantidades
apreciables de triglicridos y/o colesterol esterifi-
cado, mientras que las discoides contienen poca o
ninguna cantidad de esos lpidos. Las formas esfri-
cas y discoidales aparecen en el metabolismo de las
lipoprotenas de alta densidad, mientras que en el
metabolismo de las lipoprotenas de baja densidad
todas son formas esfricas.
Es frecuente representar las lipoprotenas como
esferas en donde se pueden ver protenas y otros
lpidos en la superficie (Figura 1). Esto no deja de
ser un error, ya que las protenas suelen cubrir la
mayor parte de la superficie.
No olvidar que las lipoprotenas, como las mi-
celas, son meras asociaciones en donde no existen
enlaces covalentes entre sus componentes, lo que
permite el intercambio de los mismos. De hecho,
se intercambian todos los componentes lipdicos y
los proteicos a excepcin de la Apo B, por su gran
tamao.
funcionales
de las lipoprotenas
Las lipoprotenas de baja densidad incluyen todo
un conjunto de partculas que contienen Apo B. La
baja densidad indica que son muy ricas en lpidos. Se
trata de un sistema que funciona dirigiendo lpidos
desde los tejidos en los que se sintetizan hasta los
tejidos consumidores; en otras palabras, es el siste-
ma principal. Las principales lipoprotenas se indican
en la Tabla 1. La lipoprotena (a) est presente de
forma normal en el plasma, aunque normalmente
no se incluye en los esquemas metablicos.
Las lipoprotenas de alta densidad incluyen todo
el conjunto de partculas que contienen Apo A,
entre otras (Tabla 2). Su alta densidad indica que
son muy ricas en protenas. Se trata de un sistema
complementario para el metabolismo de las lipo-
protenas de baja densidad, pero que cumple otras
funciones, entre ellas es capaz de recoger coleste-
rol de los tejidos.

375
Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas
Figura 2. Origen y destino de la grasa de la dieta. Se han incluido los tejidos que utilizan la giectasia, impiden que la
grasa con independencia del destino final de la misma. AG: cido graso; TG: triglicrido; B-48 grasa de la dieta alcance
y B-100: apolipoprotenas; GLU: glucosa; TAB: tejido adiposo blanco; QM: quilomicrn; VLDL:
lipoprotena de muy baja densidad.
Otras apoprotenas presentes en las HDL son
las Apo C, de las que se han descrito varias (C-I,
C-II, C-III), siendo la Apo C-II la ms interesante.
Tambin se han descrito las Apo D, J, H y K-45. La
funcin de estas protenas es mal conocida.
Adems de la enzima LCAT, las HDL contienen
otras como la paraoxonasa, la acetil hidrolasa del
factor activador plaquetario y otras.
5. Sntesis de
quilomicrones y
lipoprotenas de
muy baja densidad
La secrecin de lipoprotenas tiene lugar funda-
mentalmente en el intestino y en el hgado. En el
primer caso, las lipoprotenas que se forman son
denominadas quilomicrones y transportan la grasa
de la dieta. En el segundo caso, las lipoprotenas
que se forman son las VLDL y transportan la grasa
sintetizada en el hgado.
La sntesis de grasa en el hgado tiene lugar me-
diante la utilizacin de los cidos grasos proceden-
tes del tejido adiposo blanco o mediante la sntesis
376
de novo (lipognesis) a
partir de los glcidos en
exceso. Tambin hay que
contar con la grasa trans-
portada por los quilomi-
crones y no utilizada por
los tejidos perifricos,
que acaba retornando al
hgado (Figura 2).
La secrecin en el
caso del hgado es direc-
ta a la sangre, pero, en el
caso del intestino, tiene
lugar a la linfa y poste-
riormente a la sangre al
verterse a la misma en
el canal torcico. Altera-
ciones en el transporte
linftico, como la linfan-
la circulacin y pueden
explicar algunos casos
de hipolipemia.
El proceso de secrecin de lipoprotenas ocurre
como cualquier proceso de secrecin proteica. En
este caso la protena a secretar, la Apo B, una pro-
tena muy grande y muy hidrofbica, acoge los lpi-
dos presentes en el entorno del retculo endopls-
mico (Figura 3). Los lpidos como el colesterol
o los fosfolpidos siempre se encuentran asociados
a esas membranas. Los triglicridos alcanzan el re-
tculo gracias a protenas transferidoras de lpidos.
La protena viaja al Golgi, donde sigue acogiendo
lpidos y donde sufre procesos de glicosilacin,
fosforilacin, acilacin. Cuando la cantidad de tri-
glicridos es adecuada, la protena se desprende de
las membranas quedando en el lumen de vesculas
de secrecin. Finalmente es secretada mediante
exocitosis de las vesculas.
El tiempo de paso de la Apo B por el sistema
secretor es bastante lento y ello permite su re-
gulacin por numerosos factores hormonales. La
insulina y los glucocorticoides activan la secrecin,
mientras que el glucagn, las catecolaminas y las
hormonas tiroideas la inhiben. Los efectos de la
dieta se tratarn ms adelante.
Los procesos de secrecin son similares en
el intestino y en el hgado pero la apoprotena
es diferente. En el hgado se trata de Apo B-100,

Figura 3. Ensamblaje y secrecin de lipoprotenas de baja densidad. Se indica que el proceso tiene lugar en la parte interna
de las membranas del retculo endoplsmico y sistema de Golgi. Apo: apoprotena; VLDL: lipoprotena de muy baja densidad; FL:
fosfolpido; CNE: colesterol no esterificado; TG: triglicrido; MTP: protena transferidora de triglicridos de los microsomas.
mientras que en el intestino, de la Apo B-48. Esta
apoprotena es una forma truncada (se produce
por la aparicin de un codn de terminacin en
la posicin 2153) de la Apo B-100, siendo ambas
codificadas por el mismo gen. La Apo B-48 es algo
menor (2.152 aminocidos) que la mitad de la Apo
B-100 (4.563 aminocidos). Esa pequea diferencia
es de gran trascendencia, ya que los aminocidos
que le faltan son necesarios para establecer la inte-
raccin con los receptores. De hecho, la Apo B-48
no interacciona con ningn receptor.
Otro aspecto diferencial es la presencia de
la apoprotena E. Esta protena se sintetiza ex-
clusivamente en el hgado. No obstante, al ser
una protena pequea, puede encontrarse en los
quilomicrones a los que se une una vez que stos
interaccionan con las VLDL en el plasma.
6. Alteraciones en
los procesos de secrecin
de las lipoprotenas
La falta de secrecin de Apo B origina un con-
junto de trastornos denominado abetalipoprotei-
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
nemia (Tabla 3). En ellos, los niveles de trigli-
cridos son muy bajos en el plasma al no existir
lipoprotenas de baja densidad. La forma clsica
se debe al defecto en la protena transferidora de
lpidos de los microsomas y afecta tanto al hgado
como al intestino, no observndose ni quilomi-
crones ni VLDL en el plasma. Existe tambin la
denominada abetalipoproteinemia con retencin
selectiva de quilomicrones, que afecta exclusiva-
mente al proceso de glicosilacin intestinal, y en
donde no hay quilomicrones, pero s VLDL en el
plasma.
En ocasiones se observa otra forma truncada
de la Apo B, la Apo B-49,6, que tampoco interac-
ciona con receptores y que origina una alteracin
denominada abetalipoproteinemia normotriglice-
ridmica. La denominacin puede inducir a con-
fusin. De hecho la normotrigliceridemia indica
que se secreta Apo B, pero sta no es detectable
con los anticuerpos con los que se determina
la apolipoprotena B-100 y por ello se habla de
abetalipoproteinemia.
La falta de transporte de lpidos conlleva la
falta de transporte de vitaminas liposolubles. La
escasez de vitaminas como la E, puede originar
trastornos neurolgicos importantes, habin-
377
Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas
Tabla 3. DIFERENTES FORMAS DE ABETALIPOPROTEINEMIA
Trastorno Etiologa
Abetalipoproteinemia Dficit de MTP
Abetalipoproteinemia con retencin Dficit de glicosilacin
selectiva de QM
Abetalipoproteinemianormotriglicerid Apo B-49,6
mica
QM: quilomicrones; VDLD: lipoprotenas de muy baja densidad (Very-Low-Density Lipoproteins); MTP: protena transferidora
de triglicridos de los microsomas.
dose descrito situaciones de ataxia motora.
Igualmente, la escasa sntesis de QM hace que
la grasa se quede en el intestino y se produzca
esteatorrea.
La falta de lipoprotenas puede originar
anemia hemoltica. Cuando no existen QM ni
VLDL, la actividad de la enzima LCAT presente
en el sistema HDL acta sobre los eritrocitos.
El resultado de la actuacin de esta enzima (ver
ms adelante) es la retirada de colesterol de las
membranas de los eritrocitos, lo que los defor-
ma notablemente (acantocitosis), favoreciendo
su destruccin.
7. Alteraciones en
los procesos de sntesis
de las lipoprotenas
El aumento de lpidos hepticos origina hiperli-
pemia. Los lpidos no suelen acumularse en el hga-
do, ya que suele haber siempre suficiente cantidad
de apoprotenas disponibles para la secrecin. La
acumulacin (esteatosis) resulta un estorbo al fun-
cionamiento heptico y se produce cuando existe
un deterioro notable del hgado, como ocurre, por
ejemplo, en la cirrosis.
El aumento de lpidos hepticos tiene lugar en
circunstancias muy variadas. Entre ellas, cabe des-
tacar el consumo de azcares y el de alcohol, y la
diabetes (Tabla 4).
378
Modificaciones plasmticas
Hipotrigliceridemia muy marcada
Escasos QM y VLDL
Hipotrigliceridemia posprandial
Escasos QM
Ninguna
Tanto con el consumo excesivo de azcares
como en la diabetes, el desencadenante de la
hiperlipemia es la abundancia de glucosa, que fa-
vorece la formacin de cidos grasos, as como de
glicerol. En el caso de la diabetes, adems, se suma
la avalancha de cidos grasos procedentes del teji-
do adiposo que llegan al hgado.
En el alcoholismo la hiperlipemia responde a va-
rias alteraciones hepticas. El aumento de NADH
que origina el consumo de alcohol produce un
aumento de glicerol fosfato por desplazamiento de
intermediarios de la gluclisis. Por otra parte, la al-
teracin de las mitocondrias bloquea la oxidacin
de los cidos grasos.
El aumento de la sntesis de apoprotenas puede
originar hiperlipemia. Se han descrito elevaciones en
casos de sobre expresin de Apo B (hiperapobeta-
lipoproteinemia) y en el sndrome nefrtico. En el
sndrome nefrtico la prdida de protenas por la
orina ejerce un estmulo importantsimo de la snte-
sis heptica de protenas, lo que conduce al aumento
de las apoprotenas. La induccin afecta a muchas
protenas y su objetivo es compensar las prdidas
y mantener de esa forma una presin onctica sufi-
ciente para que no disminuya la volemia.
La alteracin de la apoprotena E origina una
hiperlipemia conocida como disbetalipoproteine-
mia. El origen de la elevacin de los triglicridos
est en un defecto en la interaccin con el recep-
tor. Su estudio se realizar ms adelante conjun-
tamente con otras alteraciones relacionadas con
los receptores.

Tabla 4. HIPERLIPEMIAS DE ORIGEN EN LA SNTESIS DE LIPOPROTENAS
Trastorno Etiologa
Hiperlipemia tipo IV Consumo de azcares
Diabetes
Hiperlipemia tipo V Alcoholismo
Hiperapo--lipoproteinemia Sntesis de Apo B-100
Sndrome nefrtico Activacin de la sntesis
de apoprotenas
QM: quilomicrones; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad (Very-Low-Density Lipoproteins); IDL: lipoprotenas de den-
sidad intermedia (Intermediate-Density Lipoproteins).
Los tipos de hiperlipemia se corresponden con la clasificacin de la OMS.
8. Hidrlisis de
los triglicridos por
la lipoprotena lipasa
Los triglicridos contenidos en las lipoprotenas
son utilizados por aquellos tejidos que contienen
en sus endotelios la enzima lipoprotena lipasa
(LPL). Los dficit de LPL originan hipertriglice-
ridemia muy marcada. Puesto que no se puede
utilizar la grasa de la dieta, se recomienda limitar
la ingesta a unos 20 g/da. De no limitarse la grasa,
los trastornos ms frecuentes son las alteraciones
pancreticas y los xantomas cutneos eruptivos.
Suelen aparecer tras episodios de fuerte dolor
abdominal y son frecuentes en los nios.
La LPL origina la hidrlisis de los triglicridos
liberando los cidos grasos que difunden al interior
del tejido (Figura 4). La enzima se incrusta en
las lipoprotenas y va vaciando de triglicridos la
misma, lo que origina grandes cambios en las part-
culas que se analizarn ms adelante.
Los tejidos ms ricos en LPL y por tanto los
destinos mayoritarios de los triglicridos son el
msculo y el tejido adiposo. La glndula mamaria
es otro tejido con elevada cantidad de LPL. En el
hgado, el proceso es especial, como se ver ms
adelante. El hgado capta los triglicridos exceden-
tes del consumo de los tejidos perifricos, por lo
que no es un destino propiamente dicho.
En el msculo, los cidos grasos se consumen
para la obtencin de energa. En el tejido adiposo se
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
Modificaciones plasmticas
Hipertrigliceridemia
Aumento de VLDL
Hipertrigliceridemia muy marcada
Aumento de QM y VLDL
Hipertrigliceridemia
Aumento de VLDL
Hipertrigliceridemia
Aumento de VLDL
almacenan de nuevo como triglicridos para, en
situaciones de falta de glucosa, volver a hidrolizarse
y salir a la sangre. Los cidos grasos as liberados y
transportados por la albmina pueden ser consu-
midos por el msculo y otros tejidos. Los cidos
grasos captados por la glndula mamaria, una vez
convertidos en triglicridos pasarn a la leche. En
el caso del hgado, como se ha indicado, la hidrlisis
de las lipoprotenas supone el retorno de todos los
elementos no utilizados por los tejidos perifricos
y que sern empleados para la sntesis de nuevas
lipoprotenas.
En el ayuno, cuando los triglicridos plasmticos
estn bajos, el destino mayoritario es el msculo.
En el periodo posprandial, cuando los triglicridos
plasmticos estn altos, se almacenan en el tejido
adiposo. La LPL del tejido adiposo tiene una afinidad
menor que la del msculo por las lipoprotenas; por
tanto, cuando las concentraciones de lipoprotenas
son bajas, apenas las utiliza. Esta regulacin bsica,
pero suficiente, se completa con los efectos de di-
versas hormonas (Tabla 5). En la glndula mama-
ria, aunque la Km es alta, el efecto de la prolactina y
la resistencia insulnica hacen que se desve una gran
cantidad de triglicridos para la lactancia.
En el hgado fetal existe LPL, pero su expresin
va disminuyendo con el desarrollo, de forma que
apenas es detectable en el adulto. El fenmeno es
similar al que ocurre con la -fetoprotena. En el
adulto se encuentra una lipoprotena lipasa espe-
cial denominada lipasa heptica.
379
Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas

Figura 4. Asimilacin de los triglicridos y cambios originados en las lipoprotenas. El proceso de hidrlisis puede repetirse
en distintos puntos del endotelio, descargndose los triglicridos poco a poco. Apo: apoprotena; QM: quilomicrn; VLDL: lipo-
protena de muy baja densidad; QMR: remanente de quilomicrn; IDL: lipoprotena de densidad intermedia; HDL: lipoprotena
de alta densidad; AG: cido graso; TG: triglicrido; LPL: lipoprotena lipasa.

Tabla 5. CARACTERSTICAS DE LA LIPOPROTENA LIPASA EN DIVERSOS TEJIDOS

Tejido Km Estimulan Inhiben

Msculo Baja HT, GC Insulina

Tejido adiposo Alta Insulina, HT, GC Adrenalina
Glndula mamaria Alta Prolactina
Km: constante de Michaelis; HT: hormonas tiroideas; GC: glucocorticoides.

La lipasa heptica homloga a la LPL y a otras 9. Cofactores de

lipasas, a diferencia de la LPL de los tejidos perif-
ricos, tiene una importante actividad fosfolipasa y
acta sobre partculas pequeas. El resultado de la
accin puede ser doble: la hidrlisis de triglicridos
(que ocurre, principalmente, con lipoprotenas de
tamao reducido) o la destruccin de la lipopro-
tena si el tamao es muy pequeo. Como se ver
ms adelante, la accin ocurre fundamentalmente
sobre las HDL.
la lipoprotena lipasa
La lipoprotena lipasa es una ectoenzima. Se tra-
ta de una protena de secrecin que queda atra-
pada en los endotelios en virtud de su interaccin
con los proteoglicanos del tipo heparn sulfato y
otros componentes externos de las membranas
(Figura 5). El conocido hecho de que la hepa-
rina induce una rpida bajada en los triglicridos

380
 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre

plasmticos (poder clarificante de la heparina) aunque los sntomas son ms suaves y aparecen
se debe a su capacidad de atrapar ms LPL, por su ms tardamente.
similitud con los heparn sulfatos. La Apo C-II debe unirse a los quilomicrones y
La LPL puede liberarse de los endotelios y de VLDL en la circulacin, ya que no se encuentran en
hecho se libera, ya que su destruccin tiene lugar las lipoprotenas nacientes. Esta protena se secreta
en el hgado. La enzima puede viajar unida a distintas dentro de las HDL, como se ver ms adelante.
lipoprotenas, muy especialmente a las HDL. La LPL Algunos autores han denominado el proceso de
tambin puede ser captada por la clula endotelial. captacin de Apo C-II como de maduracin de
Existe un ciclo de captacin de la enzima y reenvo esta partculas, ya que, como se ha visto, estas lipo-
a la superficie en la clula endotelial. Las concentra- protenas no se podran hidrolizar por la LPL sin la
ciones intracelulares de cidos grasos parecen ejer- apoprotena.
cer un control sobre la salida, lo que se sumara a los
otros efectos reguladores antes sealados.
La interaccin de la LPL con las lipoprotenas
tiene lugar por la apoprotena C-II. Esta protena 10.Transformaciones
favorece el acoplamiento entre la enzima y la par- de las lipoprotenas tras
tcula a fin de hidrolizar los triglicridos conteni- la liplisis
dos en el interior. Por otra parte, la interaccin
sirve para anclar durante ms tiempo las partculas Tras la accin hidroltica de la LPL sobre quilomi-
al endotelio, lo que evita, as, que sean arrastradas crones y VLDL, las partculas que han perdido parte
por el torrente sanguneo. De la importancia de de su contenido en triglicridos se desprenden de
estas interacciones da cuenta el hecho de que la parte de la envoltura superficial, que al quedarse
falta de Apo C-II anule la actividad LPL, originando vacas las hara muy inestables (Figura 4). De esa
hipertrigliceridemia, igual que si faltase la enzima, forma, quedan como partculas ms pequeas de-
nominadas remanentes.
A los remanentes de las
VLDL se les denomina
lipoprotenas de densidad
intermedia (IDL). Como
se muestra en la Figura
6, la superficie de las lipo-
protenas tras la liplisis
puede adoptar pliegues
que pueden desprenderse,
al estar constituidos por l-
pidos polares (fosfolpidos
y colesterol no esterifica-
do) y protenas. El proceso
recuerda a una gemacin.
Las partculas des-
prendidas con forma
de discos tienen mucha
semejanza a las lipopro-
tenas HDL-3 (ver ms
adelante), siendo, a veces,
imposible distinguirlas.
De hecho, las protenas
Figura 5. Sntesis y localizacin de la lipoprotena lipasa. Los heparn sulfatos se encuen- que contienen pueden
tran en toda la superficie del endotelio, aunque slo se muestra una zona. Apo: apoprotena; haberlas recibido de las
LPL: lipoprotena lipasa; AA: aminocidos. HDL, como es el caso de

381
Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas

la Apo C-II. Tambin cabe

pensar que los elementos
que se desprenden se unan
a las HDL ya existentes y
formen parte de ellas. En
un sentido amplio, se puede
decir que la accin de la LPL
en las lipoprotenas genera
lipoprotenas HDL.
La falta de la actividad
LPL da lugar a una menor
produccin de HDL-3 y,
de otra parte, el mayor
contenido en triglicridos
de las HDL las hace ms
susceptibles de destruc-
cin por la lipasa heptica,
lo que conduce tambin a
su disminucin. Teniendo
Figura 6. Formacin de HDL tras la liplisis y remodelacin de las lipoprotenas ricas
en cuenta estos hechos, es
en triglicridos. Al perder componentes internos, se producen muchas modificaciones en la
lgico pensar que las hiper-
superficie del tipo de la indicada. AG: cido graso;TG: triglicrido; CNE: colesterol no esterifi-
trigliceridemias debidas a
cado; CE: colesterol esterificado; LPL: lipoprotena lipasa; LCAT: lecitina-colesterol-acil transfe-
falta de actividad lipoltica,
rasa; VLDL: lipoprotena de muy baja densidad; HDL: lipoprotena de alta densidad.
por tener menor cantidad
de HDL, deben ser conside-
radas como un factor de riesgo aterosclertico. los de VLDL (IDL) pueden interaccionar con los
La prdida de elementos de superficie no es receptores hepticos merced a su Apo E.
el nico cambio. Los remanentes pueden recibir Como se indic anteriormente, esta apopro-
colesterol esterificado en intercambio por triglic- tena se sintetiza en el hgado y se secreta como
ridos por accin de las protenas transferidoras de parte de las VLDL, pero, como tambin se indic,
lpidos de las HDL (Figura 7). puede transferirse a los quilomicrones, por lo que
La prdida de triglicridos en una IDL y la ga- ambas lipoprotenas pueden ser captadas por el
nancia de colesterol esterificado configuran una hgado.
partcula formada por Apo B-100 y colesterol en En el hgado, existen varios tipos de receptores
su interior que se conoce como LDL. Las otras con afinidad por la Apo E. Las lipoprotenas con
protenas que pudiera llevar la IDL tambin se Apo E pueden interaccionar con los receptores
transfieren a medida que la partcula se hace Apo E especficos y tambin con los receptores
ms pequea. En realidad, las LDL contienen casi Apo B-100 (la afinidad del receptor por la Apo E
exclusivamente colesterol esterificado en su inte- es incluso mayor que por la Apo B-100). En rea-
rior y Apo B-100 en su exterior. Estas LDL ahora lidad, los receptores para la Apo B-100 debieran
transportan colesterol y no triglicridos hacia los denominarse receptores Apo B/E. El receptor
tejidos perifricos. Apo B/E est regulado por los niveles intracelula-
res de colesterol (ver ms adelante), mientras que
el receptor Apo E no lo est. Esto significa que el
hgado, por poseer el receptor Apo E permite la
11. Captacin de los captacin de lipoprotenas en cualquier circuns-
remanentes de lipoprotenas tancia.
Por lo que al flujo de lpidos se refiere, la capta-
Las lipoprotenas remanentes de la liplisis por cin de lipoprotenas remanentes puede concebir-
la LPL, esto es, los remanentes de quilomicrn y se como un atajo del ciclo general. De este modo

382
 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre

los lpidos liberados al plasma

vuelven al hgado tras dejar cierta
cantidad de cidos grasos en los
tejidos perifricos pero con todo
el colesterol con el que salieron.
Como se ver ms adelante, el
aporte de colesterol a los tejidos
perifricos tiene lugar por las LDL,
que proceden de las IDL no capta-
das por el hgado.
As, puede entenderse que el
colesterol de la dieta, transporta-
do por los quilomicrones se dirige
bsicamente al hgado. El hgado, en
funcin de la cantidad de coleste-
rol que recibe, ajusta la sntesis de
novo del mismo y permite regular
los niveles totales de colesterol.
Por tanto, el colesterol que se di-
rige a los tejidos es el ingerido en
la dieta ms el que sea necesario
sintetizar en funcin de la demanda
de los tejidos. Figura 7. Transferencia de lpidos entre lipoprotenas. Se han destacado los
No se han descrito alteraciones movimientos de colesterol y triglicridos. VLDL: lipoprotena de muy baja densidad;
en el receptor Apo E, pero s una HDL: lipoprotena de alta densidad; LDL: lipoprotena de baja densidad; LCAT: le-
alteracin de la Apo E que impide citina-colesterol-acil transferasa; AG: cido graso; FL: fosfolpido; CNE: colesterol no
su interaccin con el receptor. El esterificado; CE: colesterol esterificado;TG: triglicrido; LPL: lipoprotena lipasa; LPT:
trastorno se denomina disbetalipo- protena transferidora de lpidos; LH: lipasa heptica; Apo: apoprotena.
proteinemia. Las consecuencias son
el mantenimiento de lipoprotenas
remanentes en gran cantidad (denominadas -flo- de colesterol y aportan el mismo a aquellos tejidos
tantes por tener una densidad ligeramente inferior que presenten en su superficie el receptor Apo B/E.
a las LDL o -lipoprotenas). Estas lipoprotenas no Las LDL no captadas quedan circulando o son reco-
parecen ser utilizadas eficientemente por la LPL ni gidas por los macrfagos y destruidas.
interaccionan con los receptores Apo B/E de los Todos los tejidos expresan el receptor B/E siem-
tejidos perifricos, quedando en circulacin duran- pre que necesiten colesterol, lo cual coincide fun-
te mucho tiempo. Como se explicar ms adelante, damentalmente con la sntesis de membranas y lo
son muy aterognicas, al poderse modificar con reprimen cuando la concentracin intracelular es
facilidad. elevada, ya que la acumulacin de colesterol no es
deseable en ninguna clula. El aporte a los tejidos
esteroidognicos se tratar ms adelante, al hablar
de las HDL.
12. Captacin de El acmulo de colesterol intracelular puede
lipoprotenas de baja densidad ser un problema para las clulas. El colesterol
no esterificado se inserta en las membranas en
Como se ha indicado, tras la liplisis de las lipo- las que aporta rigidez. El acmulo de colesterol
protenas se generan remanentes, muchos de los en las membranas puede provocar la prdida de
cuales son captados por el hgado. Otros sufren la actividad de muchas protenas de membrana a
intercambios de lpidos y acaban convirtindose consecuencia de la rigidez impuesta. Una forma
en LDL (Figuras 7 y 8). Las LDL son vehculos en la que la clula se defiende es esterificndolo,

383
Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas

la otra es impidiendo su entrada,

que es lo mismo que decir la de
la lipoprotena.
La esterificacin del colesterol,
que tiene lugar por la enzima
acil-CoA-colesterol-acil trans-
ferasa (ACAT), aunque resuelve
el problema fundamental, puede
conducir a la vacuolizacin de la
clula cuando la concentracin
es muy alta. As ocurre en los
macrfagos, lo que les da un
aspecto caracterstico y que ha
dado lugar a la denominacin
de clulas espumosas (ver ms
adelante).
Cuando los tejidos no expre-
san receptores, las lipoprotenas
quedan en la circulacin (Figu-
ra 8). Esto puede explicar el
aumento de colesterol con la
edad. As, la disminucin en el
crecimiento, esto es, la menor
necesidad de colesterol para Figura 8. Origen y destino del colesterol plasmtico. Se ha destacado la regu-
hacer membranas hace que dis- lacin de los receptores por el colesterol. QM: quilomicrn; VLDL: lipoprotena de
minuyan los receptores. muy baja densidad; QMR: remanente de quilomicrn; IDL: lipoprotena de densidad
El hgado no es una excepcin intermedia; LDL: lipoprotena de baja densidad; LDL modif.: lipoprotena de baja
y, como los dems tejidos, tam- densidad modificada; LPL: lipoprotena lipasa; LCAT: lecitina colesterol acil transfe-
bin modula la entrada de estas rasa; E-R: receptor de la Apo E; B/E-R: receptor de la Apo B-100/E; SRA: receptor
partculas en funcin del coles- scavenger tipo A; TAB: tejido adiposo blanco; COL: colesterol.
terol intracelular. En el caso del
hgado, el colesterol se utiliza, adems de para Apo E), las HDLc (con Apo E) y otras lipoprotenas
hacer membranas, para la sntesis de sales biliares. como las -flotantes (con Apo B-100 y Apo E), la
stas, junto a la considerable cantidad del mismo lipoprotena (a) [con Apo B-100 y Apo (a)], pero
que se vierte a la bilis, constituyen una va de nunca los quilomicrones ni sus remanentes. Aun-
salida del colesterol de la circulacin. De hecho, que las VLDL contienen Apo B-100 y Apo E, por su
una de las estrategias que se usan para rebajar las gran tamao no son tampoco ligandos.
hipercolesterolemias es inducir la salida de cidos En cuanto a la interaccin con las LDL, se
biliares a fin de que vuelvan a expresarse recep- conoce que hay diferencias entre subfraccio-
tores y se capten ms LDL. nes. Dentro de las LDL hay que considerar dos
subfracciones: las LDL densas y las menos densas.
A estas fracciones se las conoce tambin como
LDL tipos B y A, respectivamente. Las LDL den-
13. Caractersticas sas son caractersticas de la hiperlipemia familiar
del receptor B/E combinada, y se diferencian de las menos densas
por su menor contenido en cido silico y en l-
El receptor B/E une lipoprotenas que conten- pidos. Por su pequeo tamao interaccionan mal
gan Apo B-100 o Apo E, pero no Apo B-48. As, los con el receptor, y sta puede ser la razn de la
ligandos de este receptor son, adems de las LDL alta incidencia de aterosclerosis en la hiperlipe-
(con slo Apo B-100), las IDL (con Apo B-100 y mia familiar combinada.

384

Figura 9. Esquema del proceso de entrada de las lipopro-
tenas a travs del receptor B/E. Se han omitido los pasos in-
termedios que llevan al cierre del hoyo revestido y formacin
del endosoma. LDL: lipoprotena de baja densidad.
Como habr podido observarse, el tamao
juega un papel importante. As, para lipoprotenas
con la misma apoprotena, cuando disminuye el
tamao (LDL densas) o cuando aumenta (VLDL)
las interacciones disminuyen. Ello puede explicarse
a la vista del proceso de entrada de la lipoprotena,
que requiere de la invaginacin de la membrana
para formar el endosoma (Figura 9). Cuando
el tamao es inadecuado, no se puede formar el
endosoma.
Los receptores B/E se encuentran ubicados
en invaginaciones de la membrana denominados
hoyos revestidos. El revestimiento lo constituye
una protena rgida llamada clatrina, que mantiene
los receptores presentes en dicho hoyo agrupados
(Figura 9). Al entrar una lipoprotena, la atrac-
cin entre receptores y apoprotenas hace que
se muevan todos ellos hasta englobarla. Al tiempo
que se mueven, arrastran la clatrina, la cual tira de
la membrana hasta cerrar el hoyo en torno a la
lipoprotena. El proceso no podra hacerse sin el
concurso de la clatrina, ya que los receptores po-
dran moverse libremente en la membrana y nunca
formaran el endosoma.
Los endosomas que contienen las lipoprotenas
se fusionan con los lisosomas. Al fusionarse se
pone en contacto la lipoprotena con el arsenal de
enzimas hidrolticas de stos, que acaban descom-
poniendo la lipoprotena (Figura 10).
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
Los receptores son reutilizados ms de una vez.
Los cambios de pH que tienen lugar en los endo-
somas a medida que se fusionan con los lisosomas
facilitan que se desprendan los receptores y pue-
dan volver de nuevo a la membrana.
El colesterol se libera al citoplasma en su forma
no esterificada desde los lisosomas y se dirige al
retculo endoplsmico. El aumento de colesterol
en el retculo altera la fluidez de esas membra-
nas, de tal forma que disminuye la actividad de la
enzima hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa. Esta
disminucin supone la inhibicin de la sntesis de
novo de colesterol.
Por otro lado, el colesterol no esterificado del
retculo inhibe la proteolisis del precursor de las
protenas de unin al elemento regulador del gen
del receptor B/E. Estas protenas SREBP son fac-
tores de transcripcin. Las SREBP son parte de
una protena precursora que se encuentra en el
retculo. Cuando hay poco colesterol en el retcu-
lo se produce la protelisis y las SREBP migran al
ncleo iniciando la transcripcin, que conduce a la
expresin de receptores en la membrana. Cuando
hay mucho colesterol, no se forman estos factores
de transcripcin (ver Captulo 1.31).
En tejidos exportadores de lipoprotenas como
el hgado, el colesterol tambin puede incorporar-
se a las lipoprotenas nacientes como tal o una vez
esterificado. Rara vez se acumula como colesterol
esterificado (ver ms adelante).
14. Captacin de
lipoprotenas modificadas
Las modificaciones son fundamentalmente el re-
sultado de reacciones de oxidacin y acetilacin. La
oxidacin parece ser el proceso ms frecuente y se
lleva a cabo por enzimas liberadas por los macr-
fagos, como la lipooxigenasa, la mieloperoxidasa, la
ceruloplasmina, etc. El resultado es la formacin de
perxidos y oxisteroles que alteran la estructura
de la lipoprotena, as como la fragmentacin de la
apoprotena.
Estos procesos tienen lugar principalmente en
las lipoprotenas que entran en el espacio extra-
vascular (normalmente, en la ntima arterial). La
presencia de proteoglicanos favorece la modifica-
cin, al mantenerlas retenidas (Figura 11). Tam-
385
Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas

Figura 10. Metabolismo de las lipoprotenas y efectos del colesterol. CNE: colesterol no esterificado; CE: colesterol esterifica-
do; ARH: protena transferidora ausente en la hipercolesterolemia autosmica recesiva; ACAT: acil-CoA-colesterol-acil transferasa;
HMG-CoAR: hidroximetil-glutaril-coenzima A reductasa; Ac-CoA: acetil coenzima A; PREC: precursor; SREBP: factor de transcrip-
cin del gen del receptor B/E; RNAm: RNA mensajero.

bin existen modificaciones en el seno del plasma,
como, por ejemplo, la glicosilacin en el caso de
diabticos.
Las lipoprotenas con lpidos oxidados se convier-
ten en agentes muy lesivos para las clulas endotelia-
les. Esto favorece la rotura del endotelio y la entrada
en la ntima arterial de lipoprotenas. Asimismo, se
comportan como potentes quimiotcticos y activa-
dores para los monocitos, lo que origina la entrada
de macrfagos. Estos dos procesos son cruciales en
la formacin del ateroma (Figura 11).
En los macrfagos, la captacin de las lipoprote-
nas est mediada tanto por receptores B/E como
por los receptores scavenger. A diferencia de los
receptores B/E, los scavenger no estn regulados
por la concentracin intracelular de colesterol; de
ah que los macrfagos puedan captar lipoprote-
nas sin lmite.
Tras la interaccin con el receptor, la lipoprotena
se degrada completamente. El colesterol, a diferen-
cia del resto de componentes, no es degradable y
se acumula en forma de steres (Figura 11). La
esterificacin mediada por la enzima acil-CoA co-
lesterol acil transferasa se ve estimulada por las lipo-
protenas oxidadas. El acmulo puede ser tan grande
que el macrfago llega a adoptar una forma de clula
completamente llena de vacuolas (como los adipoci-
tos), que se denomina clula espumosa. Estas clulas
son tpicas de los ateromas (ver Captulo 4.19).
Los receptores scavenger, de los que se han des-
crito varios tipos, son una clase de receptores que
reconocen protenas modificadas, tanto apopro-
tenas como otras protenas no relacionadas con
los lpidos como colgeno o trombospondina. En
realidad, recogen protenas raras, de ah su deno-
minacin (scavenger: basurero). Un tipo especial de

386

Figura 11. Depsito de lipoprotenas en la ntima arterial y formacin de ateromas. Los crculos representan el colesterol
acumulado. La flecha indica la salida de dicho colesterol por la necrosis de los macrfagos. LDL: lipoprotena de baja densidad;
LDL ox: lipoprotena de baja densidad oxidada; CE: colesterol esterificado; VCAM: molculas de adhesin; M-SCF: factor
estimulante de la proliferacin de monocitos.
estos receptores es el responsable de la entrada
de colesterol de las HDL en los tejidos esteroido-
gnicos (ver ms adelante).
Por lo que se refiere a las lipoprotenas, todas
aquellas lipoprotenas que presenten apoprotenas
raras sern captadas. Cabe recordar, por ejemplo,
las -flotantes, en las que existe una Apo E anmala
o la lipoprotena (a), con la protena (a), muy seme-
jante al plasmingeno. Pero quizs la fuente prin-
cipal sean las LDL que se hayan modificado. Dado
que las LDL son partculas finales del metabolismo,
que pueden quedar circulando durante tiempo, son
por ello candidatas a sufrir modificaciones mucho
ms que cualquier otra lipoprotena cuya vida en
circulacin es menor.
Los macrfagos al destruirse dejan colesterol
esterificado en la ntima arterial. Ese tipo de co-
lesterol es imposible de retirar del lugar, dado que
extracelularmente no hay enzimas para hidrolizar-
lo. Por el contrario, mientras permanece en los ma-
crfagos, dada la existencia de colesterol esterasas,
puede ser hidrolizado y como tal retirado de la
clula por las HDL (ver ms adelante).
Se comprender fcilmente que la captacin de
lipoprotenas por los macrfagos y su posterior
vertido son elementos clave en el proceso de
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
formacin del ateroma. De ah que una estrate-
gia de lucha contra la aterognesis sea impedir
la oxidacin, que conduce a la captacin de las
lipoprotenas, mediante antioxidantes. El probucol,
la vitamina E, el -caroteno, etc., se utilizan con ese
objetivo (ver Captulo 4.19).
15. Sntesis de
lipoprotenas
de alta densidad
La procedencia de las lipoprotenas de alta
densidad (HDL) es diversa. Ello es debido a que
estas lipoprotenas son agrupaciones de lpidos
con apoprotenas y enzimas de diversos orgenes.
La mayora de las apoprotenas y todas las enzimas
proceden del hgado, aunque hay protenas que
tambin se hacen en el intestino (Apo A-I), e inclu-
so hay protenas de procedencia exclusivamente
intestinal como la Apo A-IV.
Las apoprotenas de las HDL por su menor ta-
mao no engloban muchos lpidos. Esto hace que
la estructura fundamental de la lipoprotena sea
la de discos. Son protenas pequeas con hlices
387
Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas
Figura 12. Ensamblaje y secrecin de lipoprotenas de alta densidad. FL: fosfolpido; CNE: colesterol no esterificado; Apo:
apoprotena; CE: colesterol esterificado; ATP: adenosn trifosfato; ADP: adenosn difosfato; HDL: lipoprotena de alta densidad;
ABCA1: protenas en cassette enlazantes de ATP tipo A1.
anfipticas capaces de adherir lpidos anfipticos
como colesterol no esterificado o fosfolpidos.
La agrupacin para formar la lipoprotena puede
tener lugar intracelularmente, en la superficie de
las clulas e incluso en el plasma (recurdese que
la liplisis origina partculas HDL).
Los lpidos y protenas que se encuentran en el
retculo endoplsmico pueden unirse a la Apo A-I
y otras protenas. Las asociaciones lpido-protena
viajan desde el retculo a la membrana junto a
protenas del tipo caveolina. Estas ltimas dirigen la
partcula hacia zonas de la membrana (caveolas o
rafts) que se caracterizan por su alto contenido en
colesterol (Figura 12).
En las caveolas tienen lugar procesos de se-
crecin de fosfolpidos y colesterol mediante un
mecanismo de intercambio entre las dos caras
de la membrana. Al proceso se le conoce como
flip-flop y a las protenas que lo mantienen flip-
flopasas, las cuales son transportadores activos.
Una vez transportado el lpido al exterior de la
membrana, puede quedar all o desprenderse junto
a alguna apolipoprotena que salga (como la Apo A-
I), formando una HDL naciente con forma de disco.
A estas formas se las denomina HDL-3.
Los procesos flip-flop son generales en todas
las membranas, siendo los responsables de man-
tener la asimetra de las mismas. En las caveolas
tienen significacin especial por el acmulo de
388
lpidos que all tiene lugar; estos lpidos son por
lo general secretados al exterior. El mecanismo
tambin sirve para la salida de sustancias relati-
vamente insolubles como la bilirrubina, los xeno-
biticos o los cidos biliares. As, en circunstancias
de obstruccin biliar, se pueden detectar lipopro-
tenas denominadas X (LpX) muy ricas en estos
cidos.
El transporte de la cara interna a la externa de la
membrana tiene lugar por accin de las protenas
ABC. Las protenas ABC son transportadores ac-
tivos que consumen energa. De hecho su nombre
proviene de su capacidad para enlazar ATP (ATP
binding cassettes). Buena prueba de su dependencia
de energa es el hecho de que en circunstancias de
dficit energtico, como ocurre en la diabetes, se
produce una bajada de su actividad, lo que conduce
a una disminucin de las HDL plasmticas.
De todas las protenas ABC, la ABCA1 parece
jugar el papel principal. El dficit de esta protena
es el responsable de la enfermedad de Tangier, un
trastorno en el que no existen HDL en el plasma.
Las protenas ABCA1 estn reguladas por el nivel
de colesterol esterificado. As, cuando el nivel de
colesterol esterificado aumenta en el citoplasma,
se activa la salida de colesterol.
Se ha postulado que en la membrana de las clu-
las existen protenas capaces de interaccionar con
la Apo A-I a modo de receptores (ver ms adelante

Figura 13. Esterificacin y transporte de colesterol en las HDL. CNE: colesterol no esterificado; CE: colesterol esterificado; HDL:
lipoprotena de alta densidad; QM: quilomicrn; VLDL: lipoprotena de muy baja densidad; IDL: lipoprotena de densidad intermedia;
A-IR: receptor de Apo A-I; Apo: apoprotena; LCAT: lecitina colesterol acil transferasa; LPT1: protena transferidora de lpidos tipo 1;
LH: lipasa heptica; SR-B: receptor scavenger tipo B.
receptores de HDL). No estn bien caracterizadas y
bien podra tratarse de protenas asociadas a las
protenas ABC.
16. Esterificacin
de colesterol en las
lipoprotenas de alta
densidad
La enzima lecitina-colesterol-acil transferasa
(LCAT) presente en las HDL es la responsable de
la esterificacin del colesterol. La enzima transfie-
re un cido graso de un fosfolpido al colesterol
formando colesterol esterificado y un lisofosfogli-
crido. El colesterol esterificado se internaliza en
la HDL y el lisofosfoglicrido se libera. Las part-
culas HDL-3 discoides al ganar colesterol esteri-
ficado adoptan entonces una forma esfrica que
se conoce como HDL-2 (Figura 13). La LCAT
requiere una combinacin especfica de apopro-
tenas para su funcionamiento. La Apo A-I resulta
indispensable, mientras que la Apo A-IV supone
una activacin y la Apo A-II una inactivacin.
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
El colesterol que se utiliza para la esterificacin
proviene en buena parte de las lipoprotenas que
sufren la liplisis, pero tambin de las membra-
nas celulares. El colesterol recogido no vuelve al
mismo lugar, pues como se ha explicado es inter-
nalizado tras su esterificacin. Por esta accin, se
considera a estas lipoprotenas antiaterognicas,
ya que se oponen al acmulo de colesterol en un
sitio concreto.
De todos los mecanismos por los que las HDL
pueden recoger colesterol de los tejidos el ms
efectivo es el ligado a la Apo A-I. Esta apoprote-
na parece interaccionar con otra protena de la
membrana de los tejidos, lo que induce la salida
de colesterol. Por analoga a como tiene lugar
la entrada de colesterol en los tejidos, a esta
protena se la considera como un receptor de
las HDL. Como se ha explicado anteriormente,
esta protena puede formar parte del conjunto de
protenas ligadas a las ABC que participan en la
formacin de las HDL nacientes. Cuando la HDL
contiene, adems de la Apo A-I, la Apo A-II, el pro-
ceso se impide.
Las HDL pueden ceder colesterol a diferentes
tejidos. La cesin de colesterol a las glndulas
389
Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas
adrenales y a los ovarios parece ser suficiente
para suplir la sntesis de hormonas esteroides.
El otro destino del colesterol es el hgado. Las
HDL-2 y especialmente las HDL-c pueden inte-
raccionar con receptores. El mejor caracterizado
es el receptor scavenger B1 (SR-B1), presente en
los tejidos esteroidognicos. En el hgado pueden
interaccionar con los receptores Apo E o con los
receptores B/E.
Parece claro que las HDL son redistribuidoras
de colesterol entre los tejidos. En este sentido se
ha fijado la atencin exclusivamente en el retorno
de colesterol desde los tejidos perifricos al hga-
do. En cualquier caso, ha de quedar claro que la
relacin entre las HDL y su efecto antiatergenico
es una relacin compleja, ya que el destino del co-
lesterol de las HDL es variable.
17.Transferencia de
lpidos en las lipoprotenas
de alta densidad
Estos procesos estn mediados por diversas
protenas transferidoras (Figura 7). Una de ellas,
la LPT1 (tambin conocida como protena trans-
feridora de colesterol esterificado o CETP), es la
encargada de intercambiar colesterol esterificado
por triglicridos. Otras, como la LPT2, intercambian
fosfolpidos, as como otros lpidos, como el -to-
coferol. La Apo A-IV tambin media el proceso de
intercambio de colesterol, as como el de vitaminas
liposolubles.
El intercambio de colesterol esterificado por tri-
glicridos no altera la estructura de ninguna de las
dos lipoprotenas participantes, dado que en ambos
casos se trata de un lpido apolar y que ocupar el
centro de la lipoprotena. No obstante, es de gran
inters para entender el origen de las LDL, como
se explic anteriormente (Figura 7).
El intercambio de fosfolpidos tampoco altera
las estructuras de las lipoprotenas participantes.
La significacin de este intercambio se entiende
cuando uno se fija en los fosfolpidos oxidados.
Estos lpidos oxidados, presentes en lipoprotenas
como las LDL, pueden ser recogidos por las HDL
y destruidos por enzimas como la paraoxonasa o
la acetil hidrolasa, presentes en las HDL. Este he-
cho es de enorme importancia en la gnesis del
390
ateroma, ya que se opone a la modificacin de las
lipoprotenas.
Las HDL-2 tras los intercambios suelen enrique-
cerse en triglicridos (Figura 7) y, por tanto, se
convierten en sustrato para la accin de la LPL o
de la LH. La liplisis de los triglicridos convierte
de nuevo a estas partculas en HDL-3.
Mencin especial requiere la accin de la lipasa
heptica (LH). Merced a su actividad fosfolipasa pro-
voca la destruccin de la lipoprotena.Tanto el tama-
o como la presencia de Apo A-II facilitan la accin
de la LH. Cuanto mayor es la partcula, mayor es la
accin de la LH. Ello explica por qu disminuyen las
HDL cuando existe un dficit de LPL, situacin en la
que el contenido en triglicridos es mayor.
Las apoprotenas tras la accin de la LH quedan
libres para formar otra vez HDL-3 o pueden unirse
a las HDL-3 existentes. Algunas, como la Apo A-I,
pueden circular hasta los tbulos renales, donde
son destruidas.
18. Metabolismo
de las lipoprotenas
en el neonato
En el feto hay una escasa cantidad de lipopro-
tenas, dado el escaso aporte de lpidos exgenos.
Cuando las concentraciones aumentan puede ser
indicativo de un distrs fetal, como consecuencia
de una falta de captacin de cidos grasos para la
sntesis de surfactante pulmonar. Se han descrito
todos los tipos, aunque parece que las HDL son las
mayoritarias.
Las lipoprotenas son sintetizadas por el hga-
do fetal. En ningn de los casos parece que las
lipoprotenas atraviesen la placenta. La sntesis de
triglicridos tiene lugar fundamentalmente con
los cidos grasos de la madre. En este sentido, la
placenta expresa una discreta actividad lipopro-
tena lipasa.
Los cidos grasos que alcancen el hgado pasan a
formar parte de las lipoprotenas dada la falta de car-
nitina que impide su oxidacin. Estos cidos grasos
se usan con fines biosintticos como, por ejemplo,
para la sntesis de surfactante. Por lo que respecta al
colesterol las demandas para crecimiento son gran-
des y resultan satisfactoriamente cubiertas por una
actividad biosinttica similar a la de adultos.

Las lipoprotenas aumentan durante el periodo
fetal hasta el momento del nacimiento en que dis-
minuyen. La disminucin se debe fundamentalmen-
te a la disminucin de la lipognesis heptica. En el
momento del nacimiento estn presentes todas las
lipoprotenas salvo las VLDL.
La lipoprotena lipasa en los neonatos es muy
baja, especialmente la del tejido adiposo, lo que
permite que la mayora de los triglicridos se con-
suman en lugar de almacenarse. La actividad es casi
indetectable en neonatos prematuros o con retraso
del crecimiento intrauterino, lo que significa que la
alimentacin con triglicridos no es til a pesar de
ser la ms energtica en condiciones normales.
En el hgado de los neonatos se ha descrito
la existencia de LPL (cosa que no ocurre en los
adultos). Esta actividad permite al hgado captar la
mayor parte de la grasa de la dieta para la sntesis
de cuerpos cetnicos, que durante este periodo
de ayuno son los combustibles bsicos. De la exis-
tencia de esta actividad puede explicarse la falta de
VLDL antes mencionada.
La actividad LCAT es muy baja en los neonatos,
aumentando rpidamente tras el nacimiento. En los
recin nacidos prematuros es an menor, lo que ex-
plica la hiperfosfolipemia e hipercolesterolemia en
respuesta a las emulsiones lipdicas como el Intrali-
pid. La actividad LCAT no aumenta en prematuros
alimentados parenteralmente, lo que sugiere que es
necesario el desarrollo intestinal para normalizar la
actividad enzimtica. Como se ha mencionado antes,
uno de los activadores de la LCAT es la apoprotena
A-IV sintetizada exclusivamente en el intestino.
La instauracin de la lactancia produce un au-
mento significativo de las lipoprotenas LDL y un
discreto aumento de las VLDL y HDL. La elevacin
de las LDL indica que el sistema funciona ya como
se conoce en los adultos. Ms an, funciona muy
bien, pues, a pesar de la sobrecarga de lpidos que
supone la leche, slo se observa un discreto au-
mento de VLDL.
La leche materna favorece el proceso, ya que
ejerce un papel estimulador sobre las actividades
lipoltica y esterificante del colesterol. Otros tipos
de lactancia pueden presentar deficiencias. As, por
ejemplo, los nios alimentados con leche materna
presentan mayores niveles de HDL que los alimen-
tados con frmulas artificiales. Nuestro grupo de
investigacin encontr que los nucletidos presen-
tes en la leche materna inducen la sntesis de Apo
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
A-IV y en consecuencia activan la actividad LCAT
y resultan de utilidad cuando se suplementan las
frmulas de recin nacidos prematuros. Como
se describe en el Captulo 1.16, los nucletidos
favorecen de una forma ms amplia el desarrollo y
maduracin intestinal.
El metabolismo de las lipoprotenas evoluciona
al del adulto incluso cuando los recin nacidos
son alimentados parenteralmente. No obstante,
el efecto de la alimentacin enteral tiene una gran
importancia, ya que el destete prematuro hace que
el nio responda de forma anormal al colesterol
de la dieta en edades posteriores. Al fenmeno
se le ha denominado programacin metablica y,
aunque mal definido, tiene que ver con el hecho
de que durante la etapa perinatal la caracterstica
fundamental de todos los procesos metablicos es
su falta de regulacin, que puede mantenerse des-
regulada por algn efecto diettico indeseable.
19. Efectos de la dieta
sobre las lipoprotenas
Muchos son los estudios que describen los efec-
tos de la dieta sobre el metabolismo de las lipopro-
tenas (Tablas 6 y 7) y muchas las propuestas de
dietas para prevenir el avance de los procesos de
aterosclerosis.
Como se muestra en la Tabla 6, el efecto de
los cidos grasos depende de su grado de insatu-
racin y tambin del nmero de tomos de car-
bono de su cadena. En general, los cidos grasos
saturados aumentan el cociente LDL/HDL y, por
ello, no son aconsejables en las dietas preventivas
de la aterosclerosis. Los cidos grasos poliinsatu-
rados y sobre todo los procedentes de aceites de
pescado (series n-3) tienen efectos preventivos
y por tanto recomendables. Los cidos grasos
monoinsaturados, como el oleico, tienen efectos
intermedios entre los saturados y los poliinsatu-
rados. Los derivados trans de los cidos grasos
monoinsaturados, que pueden encontrarse en los
aceites vegetales sometidos a procesos de des-
odoracin, parecen comportarse como los cidos
grasos saturados.
El efecto beneficioso de los cidos grasos poliin-
saturados est relacionado tanto con la disminucin
de la sntesis de triglicridos como de la secrecin
391
Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas
Tabla 6. EFECTOS DEL CONSUMO DE DIFERENTES LPIDOS SOBRE
LAS CONCENTRACIONES DE LIPOPROTENAS PLASMTICAS
Nutriente
cidos grasos
Esterico (C18), palmticoa
Palmtico (C16), mirstico (C14) y lurico (C12)
Cprico (C10) y caprlico (C8)
Oleico (C18:1 n-9)
Trans C18:1
Linoleico (18:2 n-6) y linolnico (C18:3 n-3)
Eicosapentaenoico (20:5 n-3)
Esteroles
Colesterol
Fitosteroles
Tocoferoles
Tocotrienoles
LDL: lipoprotenas de baja densidad (Low-Density Lipoproteins); HDL: lipoprotenas de alta densidad (High-Density
Lipoproteins); TG: concentracin de triglicridos.
Los aumentos se indican con signo +; las disminuciones, con signo -; y la ausencia de efecto, con 0.
a
En sujetos normolipmicos.
de VLDL. La disminucin puede ser debida a la alte-
racin de la fluidez de las membranas del retculo o
a la inhibicin de la lipognesis heptica.
La secrecin de las VLDL es un proceso lento
y que requiere que la Apo B disponga de una sufi-
ciente cantidad de triglicridos para desprenderse
de las membranas. Los cambios en la fluidez pue-
den afectar de forma significativa a ese despren-
dimiento. Por otra parte, el incremento en cidos
grasos plasmticos inhibe la sntesis de cidos gra-
sos heptica y con ello de triglicridos.
La sntesis de cidos grasos es el agente esti-
mulador ms potente de la secrecin de VLDL. La
sntesis de Apo B responde a las mismas seales
que incrementan la lipognesis. Los triglicridos
pueden dirigirse bien a la exportacin como VLDL
o a la oxidacin. Cuando escasea la Apo B, los
triglicridos se dirigen al citoplasma y aumenta la
oxidacin de los mismos.
392
Efecto
0
+LDL +HDL
+LDL
+HDL
+LDL -HDL
-LDL -HDL
-TG +LDL +HDL
+LDL
-LDL
0
-LDL
El efecto de la grasa no slo depende de la
composicin de cidos grasos, sino que tambin
depende de la posicin del cido graso en los tri-
glicridos, ya que las diferentes lipasas hidrolizan
los cidos grasos de posiciones especficas. As, los
triglicridos formados de forma aleatoria pueden
prevenir el efecto negativo del consumo de la grasa
saturada.
La grasa de la dieta, especialmente la saturada,
como se ha explicado anteriormente, es la princi-
pal causa de elevacin de lipoprotenas LDL. Por
otra parte, se ha sugerido que la concentracin
de colesterol en plasma es proporcional a la raz
cuadrada de su ingesta.
El consumo de fitosteroles (campesterol, sitos-
terol y estigmasterol) junto a colesterol disminuye
la absorcin de colesterol. Algo parecido ocurre
con el consumo de sustitutos de la grasa. En am-
bos casos, al disminuir la absorcin de colesterol,
 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre

Tabla 7. EFECTOS DEL CONSUMO DE DIFERENTES NUTRIENTES SOBRE LAS

CONCENTRACIONES DE LIPOPROTENAS PLASMTICAS

Nutriente Efecto

Azcares
Monosacridos, disacridos y almidn +TG
Fructooligosacridos 0
Fibra soluble -LDL
Fibra insoluble 0
Leches fermentadas 0

Protenas
Protenas de soja -TG -LDL

Otros
Etanol a baja concentracin +HDL
Etanol a alta concentracin +TG
Ajo -LDL
TG: concentracin de triglicridos; LDL: lipoprotenas de baja densidad (Low-Density Lipoproteins); HDL: lipoprotenas de
alta densidad (High-Density Lipoproteins).
Los aumentos se indican con signo +, las disminuciones, con signo -, y la ausencia de efecto, con 0.

disminuyen tanto las LDL como las HDL. La satura-
cin de los esteroles aumenta la eficacia.
Por lo que respecta a los tocoferoles y tocotrie-
noles, su efecto es fundamentalmente antioxidante
y slo los tocotrienoles en cantidades significativas
parecen tener un efecto sobre las LDL.
Adems de los lpidos, nutrientes como los
azcares, las protenas o el ajo influencian el
metabolismo de las lipoprotenas (Tabla 7). En
muchos casos, los efectos aunque se sospechan
no se han llegado a demostrar por ningn estu-
dio. Para terminar, habra que distinguir entre los
efectos sobre los lpidos en ayunas y los efectos
posprandiales.
Hasta ahora la mayora de los efectos que se
describen se refieren a los efectos en ayunas, esto
es, los efectos perdurables, y se ha prestado muy
poca atencin a los efectos posprandiales, a pesar
de que los remanentes que se generan tras la co-
mida son tambin aterognicos.
Los efectos posprandiales conocidos permiten
afirmar que la composicin lipdica y glucdica de
la dieta determinan el aumento en la concentra-
cin plasmtica de triglicridos o respuesta trigli-
ceridmica.
As, la respuesta es mayor cuando la dieta es
muy rica en grasas, especialmente de tipo satura-
do, o en sacarosa.
20. Lipoprotenas,
genes y nutrientes
Las interacciones entre genes y nutrientes lo son
en un doble sentido. Por una parte, el polimorfismo
de la poblacin para un gen determina la respuesta
a una determinada dieta, y por otra los nutrientes
modulan ciertos genes (ver Captulo 1.31).
Hay varios ejemplos de cmo los sujetos con
variantes genticas de una protena responden
de forma diferente a la dieta. As, en el caso de la
apoprotena E, ya se coment que la variante E2
origina una hiperlipemia al no interaccionar con los

393
Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas

Tabla 8. EFECTOS DE LOS CIDOS GRASOS POLIINSATURADOS SOBRE

LA REGULACIN DE GENES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS

Va SREBP1 Va PPAR-

Represin Induccin Represin Induccin

Receptor B/E LPT Apo C-III LPL
HMGCoAR LCAT Acil-CoA sintasa Apo A-I
Apo B Apo A-I Apo A-II

Apo A-II Apo C-II

Apo E

SREBP1: protena de unin al elemento de respuesta de esteroides; PPAR: receptor del activador del proliferador de
peroxisomas; HMGCoAR: hidroxi-metil-glutaril-coenzima A reductasa; LPT: protenas transferidoras de lpidos; LCAT:
lecitina-colesterol-acil tranferasa; LPL: lipoprotena lipasa.

receptores Apo E. Tambin se sabe que la variante
E4 responde mejor a una dieta baja en colesterol
y grasa saturada y al sitostanol. Todo hace pensar
que en estos sujetos la absorcin de colesterol es
ms activa que en los dems. Otro ejemplo puede
ser la apoprotena A-IV, que al igual que en el caso
anterior tiene que ver con la absorcin intestinal
de lpidos.
Por lo que respecta al efecto de nutrientes
sobre genes (Tabla 8), ya se ha mencionado el
efecto del colesterol sobre la expresin del recep-
tor B/E. El efecto tiene lugar a travs del factor de
transcripcin SREBP1. Lo mismo sucede con los
cidos grasos poliinsaturados, que, interaccionando
con ese factor, originan una represin de la sntesis
de Apo B y un aumento de las apoprotenas A y E.
Asimismo, se induce la expresin de LCAT y LPT.
Por otra parte, los cidos grasos poliinsaturados
actuando sobre el factor de transcripcin PPAR-
inducen la expresin de LPL y Apo C-II. Todo ello
conduce a un aumento de las HDL y una reduccin
de las LDL.
Los factores de transcripcin que se han vis-
to responden a los cidos grasos y al colesterol;
tambin lo hacen a otros nutrientes. As, el SRE-
BP1 tambin responde a la glucosa. Ello pone de
manifiesto que existe una regulacin coordinada
de los distintos nutrientes sobre estos factores y
de estos factores para los diversos genes a los que
controlan.

394
 A. Snchez Pozo | M.A. Ortega de la Torre

21. Resumen
Los lpidos en el plasma circulan fundamental-
mente como lipoprotenas, aunque la albmina
tambin contribuye.

Las lipoprotenas son asociaciones de lpidos y

protenas con diferentes formas y densidades.

La grasa de la dieta o la sintetizada en el hgado

se hace circular en forma de quilomicrones y
lipoprotenas de muy baja densidad y los tras-
tornos hepticos e intestinales originan altera-
ciones del metabolismo que comprometen el
aporte de nutrientes y vitaminas o favorecen la
aterosclerosis.

Los triglicridos transportados por las lipopro-

tenas se utilizan por los tejidos que contienen
lipoprotena lipasa.

La actividad LPL depende de heparn sulfatos y

apoprotenas.

Las lipoprotenas tras la liplisis sufren grandes

transformaciones formndose HDL y LDL. Los
remanentes de lipoprotenas interaccionan con
los receptores de Apo E hepticos. Las LDL son
captadas por los tejidos en funcin de sus necesi-
dades o permanecen circulando. El receptor B/E
interacciona con muchas lipoprotenas si tienen
la apoprotena y el tamao adecuados. Los ma-
crfagos recogen las lipoprotenas modificadas.
El proceso de sntesis de las lipoprotenas de
alta densidad es diferente al de las lipoprotenas
de baja densidad. Las HDL pueden esterificar
colesterol y transferirlo. Las HDL intercambian
diversos lpidos con otras lipoprotenas.

En el periodo neonatal hay aspectos singulares

en el metabolismo de las lipoprotenas.

La dieta modifica las concentraciones basales y

posprandiales de lipoprotenas. La interaccin
entre genes y nutrientes permite conocer la
respuesta de cada individuo a la dieta.

395
Captulo 1.11. Metabolismo de las lipoprotenas
22. Bibliografa
Barker DJP. Mothers, babies and diseases in later life. BMJ
Publishing. London, 1994.
En esta publicacin se plantea la hiptesis de la programacin
metablica sobre las evidencias recogidas del efecto de los
nutrientes durante el periodo perinatal.
Blanco-Vaca F, Casacuberta AM, Gonzlez Sastre F. Lipoprotenas
de alta densidad: bases moleculares del metabolismo y relacin
con la aterosclerosis. En: Gonzlez Sastre F, Guinovart JJ (eds.).
Patologa molecular. Masson. Barcelona, 2003: 263-87.
En este captulo se hace un estudio detallado de las estructuras
de las apoprotenas, mutaciones gnicas y experimentos en
animales transgnicos y knock out.
Brown MS, Goldstein LJ. A receptor-mediated pathway for
cholesterol homeostasis. Science 1986; 232: 34-47.
ste es el artculo que revolucion el campo de las lipoprote-
nas. Describe la forma en que se regula la entrada de colesterol
en los tejidos.
Gibbons GF. Assembly and secretion of hepatic very-low-den-
sity lipoproteins. Biochem J 1990; 268: 1-13.
23. Enlaces web
www.medicinenet.com/cholesterol/focus.htm
www.lipoproteins.net
www.medlineplus/cholesterol.html
www.lipidworld.com
www.thelancet.com
396
Este artculo describe los principales procesos del ensamblaje
de las lipoprotenas ricas en triglicridos, los problemas que
pueden presentarse y los efectos de la dieta. El estudio contiene
tambin un anlisis de las diferencias entre especies.
Hornstra G, Barth CA, Galli C, et al. Functional food science
and the cardiovascular system. Brit J Nutrition 1998; 80: S113-
S146.
Este captulo describe los principales efectos de los nutrientes
y ciertas dietas sobre el metabolismo de las lipoprotenas y su
repercusin en la aterosclerosis.
Llobera M. Metabolismo de las lipoprotenas en la fase peri-
natal. En: Herrera E (ed.). Bioqumica perinatal. Fundacin
Ramn Areces. Madrid, 1986: 185-211.
Este captulo recoge los datos de los cambios en las lipoprote-
nas durante el desarrollo en distintas especies. Describe el papel
de la LPL heptica.
Snchez-Pozo A, Morillas J, Molt L, Robles R, Gil A. Dietary
nucleotides influences lipoprotein metabolism in newborn
infants. Pediatric Res 1994; 35: 112-6.
Artculo en el que se describen las diferencias en las lipoprote-
nas entre neonatos normales y prematuros y el efecto de los
nucletidos de la dieta.
Schmitz G, Kaminski WE, Ors E. ABC transporters in cel-
lular lipid trafficking. Current Opinion in Lipidology 2000; 11:
493-501.
Este artculo describe muchos de los procesos de endocitosis
y exocitosis de lpidos y abre nuevas conexiones para la comp-
rensin de enfermedades por almacenamiento de lpidos.
Uelmen PJ, Chan L. Metabolismo de las lipoprotenas de baja
densidad y aterosclerosis. En: Gonzlez Sastre F, Guinovart JJ
(eds.). Patologa molecular. Masson. Barcelona, 2003: 219-49.
En este captulo se describe la estructura y propiedades de las
apoprotenas B y E, as como los receptores para estas prote-
nas. Se analiza el proceso de modificacin de las lipoprotenas y
su papel en la formacin del ateroma.
Vilar S, Busc R, Olivecrona T, Reina M. Bases moleculares
y genticas de la quilomicronemia. En: Gonzlez Sastre F,
Guinovart JJ (eds.). Patologa molecular. Masson. Barcelona,
2003: 181-209.
Aqu se describen con todo detalle la estructura y funcin de
las lipoprotenas lipasas y de sus cofactores.
1.12. Metabolismo lipdico tisular

Antonio Snchez Pozo Mara de los ngeles Ortega de la Torre

 Captulo 1.12.

Metabolismo lipdico tisular

1. Introduccin
2. Panormica del metabolismo lipdico

3. Metabolismo de los triglicridos

3.1. Metabolismo intestinal y heptico
3.2. Metabolismo plasmtico
3.3. Metabolismo en el tejido adiposo
3.4. Regulacin del metabolismo en el tejido adiposo
3.5. Metabolismo del tejido adiposo marrn
3.6. Alteraciones del metabolismo de triglicridos: obesidad

4. Metabolismo de cidos grasos

4.1. Oxidacin mitocondrial de cidos grasos
4.2. Oxidacin microsomal
4.3. Oxidacin en los peroxisomas
4.4. Metabolismo de cuerpos cetnicos
4.5. Sntesis de cidos grasos
4.6. Regulacin del metabolismo de cidos grasos

5. Metabolismo de fosfolpidos, esfingolpidos

y otros lpidos de membrana
5.1. Biosntesis de fosfolpidos, plasmalgenos y esfingolpidos
5.2. Degradacin de lpidos de membrana en los lisosomas

6. Metabolismo del colesterol

6.1. Sntesis de colesterol
6.2. Transformacin en sales biliares
6.3. Transformacin en hormonas esteroideas

7. Resumen

8. Bibliografa

9. Enlaces web
 Objetivos

n Identificar los procesos metablicos de los lpidos que tienen lugar en los diferentes tejidos y sus interrelaciones.
n Explicar el significado, caractersticas y control de los procesos de almacenamiento y movilizacin de
triglicridos en el tejido adiposo.
n Explicar el papel del tejido adiposo marrn.
n Describir los procesos mediante los cuales se utilizan los cidos grasos para obtener energa y explicar el papel
de las mitocondrias y los peroxisomas.
n Explicar el origen, destino y papel de los cuerpos cetnicos.
n Describir los procesos de sntesis de cidos grasos y su regulacin, as como las limitaciones de los mismos.
n Describir los procesos de sntesis de los lpidos de membrana y su degradacin, as como explicar el papel de
los lisosomas.
n Describir las transformaciones del colesterol en sales biliares y hormonas derivadas y los factores que
las regulan.
n Explicar el origen de la obesidad y de otras patologas, as como el significado de las determinaciones analticas.
n Explicar el efecto de nutrientes especficos sobre el metabolismo de los lpidos.
1. Introduccin

E
l conocimiento de los procesos de sntesis y degradacin de lpidos es un
Captulo de gran inters en la nutricin y en la clnica. El metabolismo de los
triglicridos y su relacin con la obesidad, as como el metabolismo del coles-
terol y su relacin con la aterosclerosis, son dos aspectos de enorme preocupacin
social que pueden, en buena medida, controlarse nutricionalmente.
Tras ellos, existe toda una serie de aspectos metablicos relativos a otros lpidos
de enorme inters, aunque eclipsados por los primeros. As, por ejemplo, el meta-
bolismo de los cidos grasos ofrece tambin buenas oportunidades de intervencin
nutricional, ante carencias de elementos clave como la carnitina, los cidos grasos
esenciales, etc. El panorama se ampla si se fija la atencin en los peroxisomas y en
el metabolismo de cidos grasos raros, pero presentes en la dieta.
Hay ms aspectos de inters. Si uno se fija en los cuerpos cetnicos, stos sirven
como combustibles alternativos en situaciones especiales, aunque se relacionen
ms frecuentemente con estados de acidosis metablica.
El estudio de la sntesis y degradacin de fosfolpidos y esfingolpidos, aunque ms
complejo, resulta muy interesante para conocer mejor el papel de los lisosomas, im-
plicados tambin en el metabolismo de las lipoprotenas. Es tambin de gran valor
para el rea de la nutricin del neonato, con relacin a, por ejemplo, la formacin
de surfactante pulmonar o el desarrollo neurolgico.
Finalmente, el estudio de las transformaciones del colesterol en sales biliares y en
derivados hormonales conforma un Captulo del mximo inters tanto en nutricin
como, fundamentalmente, en clnica.
En este Captulo se presenta una visin resumida del metabolismo de todos estos
lpidos y de los tejidos en los que ocurren. Se ha separado del metabolismo de las
lipoprotenas (ver Captulo 1.11), aunque algunos aspectos podran contemplarse en
cualquiera de los dos captulos. En cada uno de los dos captulo se han enfatizado
aquellos detalles que se considera relevantes para su mejor comprensin.

401
Captulo 1.12. Metabolismo lipdico tisular
Figura 1. Panorama del metabolismo lipdico. AG: cidos grasos; TG: triglicridos; TAB: tejido adiposo blanco; Col: colesterol;
CC: cuerpos cetnicos.
2. Panormica del
metabolismo lipdico
En la Figura 1 se muestra una visin panor-
mica de los aspectos metablicos de mayor rele-
vancia y los tejidos en los que ocurren. La primera
impresin a la vista del esquema es de compleji-
dad, pero se simplifica si se consideran tres grandes
bloques: el energtico, el estructural y el funcional.
Por lo que respecta al bloque energtico,
los elementos clave son los cidos grasos. Los ci-
dos grasos son usados para obtener energa en la
mayora de los tejidos (principalmente, por el ms-
culo), aunque hay excepciones como los eritroci-
tos. En el caso del cerebro no se usan tampoco los
cidos grasos, aunque se pueden usar los cuerpos
cetnicos derivados de los cidos grasos, en cir-
cunstancias especiales, como se ver ms adelante.
Los cidos grasos no consumidos o el exceso de
azcares se almacenan en el tejido adiposo como
steres de cidos grasos, esto es, como triglicri-
dos. En el primer caso, directamente; en el segundo,
previa transformacin de los azcares en cidos
grasos. El resultado es la conservacin del exce-
402
so de energa. Como se describe ms adelante, el
tejido adiposo es el almacn energtico del orga-
nismo, frente al de glucgeno de menor cuanta. En
todo caso, es importante recordar que la transfor-
macin de cidos grasos en azcares no es posible.
Este hecho se debe a que los carbonos proceden-
tes de los cidos grasos se pierden como CO2 en
el ciclo de los cidos tricarboxlicos.
El bloque estructural se refiere bsicamen-
te a la formacin de membranas. Los cidos grasos,
junto con alcoholes diversos, forman en los distin-
tos tejidos fosfolpidos y otros lpidos de membra-
na segn sus necesidades. Mencin aparte requiere
el colesterol. Es aportado a los tejidos por el hga-
do, aunque se puede sintetizar en cualquier tejido.
El bloque funcional se refiere bsicamente
a las transformaciones del colesterol en sales bilia-
res, que actan emulsionando la grasa para su ab-
sorcin, y los derivados hormonales. Entre estos
ltimos, los ms significativos son las hormonas de
las glndulas suprarrenales (cortisol y aldosterona)
y las hormonas sexuales producidas en las gnadas
(ver Captulo 1.4), aunque no se debe olvidar la vita-
mina D (ver Captulo 1.24).
 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre

Figura 2. Biosntesis de lpidos de membrana. Se han incluido los triglicridos, aunque no son genuinamente lpidos
constitutivos de membrana. Se han destacado con flechas naranjas las fuentes de origen diettico. CDP: citidina difosfato; CTP:
citidina trifosfato; DAG: diacilglicerol; DHAP: dihidroxiacetona fosfato; UDP: uridina difosfato; PLP: piridoxal fosfato; Fos-colina:
fosfatidil colina.

En el esquema de la Figura 1 puede observar-
se la existencia de varias interrelaciones metab-
licas entre los distintos tejidos, y se deduce que el
hgado juega un papel central. Como se indica, es
el lugar principal de sntesis de colesterol, el nico
que forma cuerpos cetnicos y sales biliares y, aun-
que no se indica, es el lugar donde se forman ms
cidos grasos.
Los aspectos relacionados con los movimientos
de lpidos entre tejidos se estudian en el Captulo
1.11, aunque, como puede observarse, no pueden
separarse totalmente del metabolismo tisular.
3. Metabolismo
de los triglicridos
La mayor parte de los cidos grasos del cuer-
po humano se encuentra en forma de triglicridos.
Los triglicridos, tambin llamados grasas neutras,
son steres de glicerol sin carga elctrica, y su fun-
cin es actuar como depsitos de energa altamen-
te concentrada. En los triglicridos, los tres gru-
pos hidroxilo del glicerol estn esterificados con
un cido graso.
La distribucin y composicin de los cidos gra-
sos que ocupan las diferentes posiciones del gli-
cerol en un momento dado, depende de muchos
factores, entre los que se encuentran la dieta y la
localizacin anatmica del triglicrido.
La sntesis de triglicridos tiene lugar fundamen-
talmente en el intestino, hgado y tejido adiposo. En
todos los tejidos, el punto de partida para la snte-
sis es el cido fosfatdico, un intermediario metab-
lico originado de la unin del glicerol-fosfato con
un cido graso. El cido fosfatdico, por la accin de
la sintetasa, pierde el fosfato e incorpora otros ci-
dos grasos para originar diacilgliceroles o triacilgli-
ceroles (triglicridos) (Figura 2).
El intestino y el hgado sintetizan triglicridos
para la exportacin a otros tejidos, mientras que
el tejido adiposo sintetiza triglicridos como alma-
cn. Por tanto, los triglicridos que se encuentran
en el plasma proceden tanto del hgado como del
intestino y nunca del tejido adiposo.

403
Captulo 1.12. Metabolismo lipdico tisular
Figura 3. Metabolismo de lpidos en el tejido adiposo. TG: triglicridos; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad; AGL: cidos
grasos libres; CoA: coenzima A.
3.1. Metabolismo
intestinal y heptico
En el intestino tiene lugar la sntesis de triglicri-
dos a partir de los cidos grasos procedentes de la
hidrlisis de los triglicridos ingeridos. As, los tri-
glicridos de la dieta se separan en el lumen intes-
tinal en sus componentes para volverse a unir en
el enterocito. No es un gasto intil -como podra
pensarse a primera vista-, ya que los triglicridos
no pueden absorberse mientras que los cidos gra-
sos y el glicerol s. En otras palabras, la hidrlisis y
posterior resntesis de los triglicridos hace posi-
ble su absorcin (ver Captulo 1.8).
En el hgado tiene lugar la sntesis de triglicri-
dos a partir de los cidos grasos sintetizados de no-
vo. En gran medida, la sntesis tiene lugar a partir
de intermediarios del metabolismo de los glcidos
(ver Captulo 1.9). As, el exceso de glucosa que se
produce tras la comida se utiliza para la sntesis de
404
triglicridos, que se exportan para su uso por los
tejidos perifricos.
3.2. Metabolismo plasmtico
Los triglicridos son rpidamente eliminados de la
circulacin por la accin de la lipoprotena lipasa de
los endotelios vasculares (ver Captulo 1.11). La lipo-
protena lipasa cataliza la degradacin del triglicrido
de forma progresiva, pasando por intermediarios de
diacilglicerol y monoacilglicerol, transformndolo fi-
nalmente en cidos grasos libres y glicerol. Algunos
de los cidos grasos quedan en la circulacin, donde
se transportarn unidos a albmina, pero la mayora
son incorporados a los tejidos (Figura 3).
La velocidad de eliminacin de los triglicridos
plasmticos oscila desde unos minutos en anima-
les pequeos (rata) a menos de una hora en huma-
nos, y en experimentos de administracin intrave-

nosa de lpidos marcados se ha comprobado que
sus cidos grasos se distribuyen en un 80% en el
tejido adiposo, corazn y msculo, y el 20% res-
tante en el hgado.
3.3. Metabolismo
en el tejido adiposo
En los mamferos, el centro principal de acumu-
lacin de triglicridos es el citoplasma de las clu-
las adiposas (clulas grasas o adipocitos). En ellas,
las gotitas de triglicrido se unen para formar un
gran glbulo que puede ocupar casi todo el volu-
men celular. Las clulas adiposas estn especializa-
das en la sntesis y almacenamiento de triglicridos
y en su hidrlisis y movilizacin como molculas
combustibles que sern transportadas por la san-
gre a otros tejidos.
El tamao de los depsitos de grasa vara, pero
en los individuos no obesos constituye cerca del
10% del peso corporal, y no son masas inertes, si-
no tejidos dinmicos, que experimentan una conti-
nua degradacin y resntesis. En esos depsitos de
grasas neutras, la glucosa es transformada en ci-
dos grasos, que sern utilizados para la sntesis de
triglicridos. Estas grasas tambin pueden ser de-
gradadas (liplisis), liberndose cidos grasos libres
que pasarn a la circulacin.
La naturaleza hidrfoba de los triglicridos y su
estado altamente reducido los hacen compues-
tos eficientes para el almacenamiento de energa,
en comparacin con otras molculas como el glu-
cgeno. Los triglicridos son depsitos de energa
metablica muy concentrada, puesto que estn en
forma reducida y anhidra. El rendimiento de la oxi-
dacin completa de sus cidos grasos es de alre-
dedor de 9 kcal/g, a diferencia de las aproximada-
mente 4 kcal/g que se obtienen de los hidratos de
carbono y las protenas. La base de esta gran dife-
rencia en la liberacin de caloras es que los cidos
grasos estn ms fuertemente reducidos.
Adems, los triglicridos son muy apolares y
por ello se almacenan en una forma casi anhidra,
mientras que las protenas y los hidratos de carbo-
no son mucho ms polares y, por tanto, estn hi-
dratados en mayor grado. De hecho, 1 gramo de
glucgeno seco retiene alrededor de 2 gramos de
agua. En consecuencia, 1 gramo de grasa prctica-
mente anhidra acumula ms de 6 veces ms ener-
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
ga que 1 gramo de glucgeno hidratado, y por es-
ta razn los triglicridos fueron seleccionados en
lugar del glucgeno durante la evolucin como el
principal reservorio de energa.
De esta forma, si se considera un hombre de 70
kg de peso, la reserva de energa en forma de tri-
glicridos constituye alrededor de 11 kg de su pe-
so corporal total. Si esta cantidad de energa fue-
ra almacenada como glucgeno, el peso del cuerpo
sera 55 kg mayor. Adems, se estima que las re-
servas de combustible son de 100.000 kcal en los
triglicridos, 25.000 kcal en las protenas (localiza-
das principalmente en el msculo), 600 kcal en el
glucgeno y 40 kcal en glucosa. Ello representara
una cantidad escasamente suficiente para mante-
ner las funciones corporales durante 24 horas de
ayuno, si slo se contase con la energa obtenida a
partir de los glcidos como glucgeno heptico y
muscular. En cambio, la reserva normal de grasa su-
ministra energa suficiente para sobrevivir durante
varias semanas de ayuno.
En el tejido adiposo, los triglicridos son sin-
tetizados a partir de acil-CoA, y glicerol-3-fosfa-
to (Figura 3). Dado que la enzima glicerol kinasa
se expresa en poca cantidad en el tejido adiposo,
el glicerol directamente obtenido en la liplisis no
puede ser usado en la esterificacin para la forma-
cin de triglicridos. El aporte del glicerol-3-fosfa-
to se realiza a travs de la va de gluclisis, gracias
al aporte de glucosa, que es transportada al inte-
rior del tejido. La glucosa incorporada al tejido adi-
poso puede seguir varias vas: oxidacin a CO2 a
travs del ciclo del cido ctrico, oxidacin en la va
de las pentosas-fosfato, conversin a cidos grasos
de cadena larga, y formacin de acilglicerol a partir
del glicerol-3-fosfato.
Los cidos grasos liberados en la liplisis, los de
nueva sntesis y los incorporados al tejido pueden
ser reutilizados en el tejido adiposo mediante su
conversin a acil-CoA por accin de la acil-CoA
sintetasa, y esterificados con el glicerol-3-fosfato
para formar triglicridos, establecindose as un
continuo ciclo de liplisis y de reesterificacin en
el tejido adiposo.
En el tejido adiposo, los triglicridos son hidro-
lizados hasta cidos grasos y glicerol (Figura 3).
El primer paso para la utilizacin de la grasa como
fuente de energa implica la hidrlisis del triglicri-
do por la llamada lipasa sensible a hormonas, libe-
rndose cidos grasos libres y glicerol. Esta lipasa
405
Captulo 1.12. Metabolismo lipdico tisular
Figura 4. Regulacin de la lipasa sensible a hormonas. ACTH: hormona adrenocorticotropa;TSH: tirotropina; PPi: pirofosfato.
es diferente de la lipoprotena lipasa encargada de
catalizar la hidrlisis de los triglicridos antes de su
incorporacin a los tejidos.
El glicerol formado en la liplisis no puede ser
utilizado en el tejido adiposo, por carecer ste de
la enzima glicerol kinasa, por lo que difundir ha-
cia el plasma, y ser transportado a otros tejidos
donde pueda ser usado. En los tejidos que dispon-
gan de las enzimas necesarias, como es el caso del
hgado, el glicerol se fosforila y oxida a dihidroxia-
cetona fosfato, que a su vez se isomeriza a glice-
raldehdo-3-fosfato. Este compuesto intermediario
se halla tanto en la va glicoltica como en la gluco-
neognica.
Los cidos grasos liberados por el tejido adipo-
so en la liplisis pueden ser utilizados por el mis-
mo tejido como fuente de energa. Dichos cidos
grasos tambin pueden ser reesterificados para la
obtencin de nuevos triglicridos, o bien pueden
acumularse y difundir al plasma, unidos a albmina,
406
para actuar como fuente de energa en otros mu-
chos tejidos.
3.4. Regulacin del metabolismo
en el tejido adiposo
El aporte de cidos grasos libres a los tejidos
como consecuencia de la hidrlisis de triglicridos
est regulado por dos lipasas: la lipoprotena lipasa
y la lipasa sensible a hormonas.
La lipoprotena lipasa de la superficie de los ca-
pilares hidroliza los triglicridos de los quilomicro-
nes y de las VLDL, produciendo glicerol y cidos
grasos libres que pueden ser reensamblados en
nuevos triglicridos en las clulas adiposas. La lipa-
sa sensible a hormonas del tejido adiposo cataliza
el desdoblamiento de los triglicridos almacenados
en glicerol y cidos grasos, que pueden pasar pos-
teriormente a la circulacin (Figura 3).

La enzima responde a numerosas seales (Fi-
gura 4). La insulina produce su inactivacin por
defosforilacin. Por el contrario, la activacin se
produce por diversas seales que conducen a un
aumento de AMPc. Las ms importantes son las
catecolaminas, la hormona del crecimiento, la se-
rotonina y el glucagn. Se puede decir que la enzi-
ma se activa cuando el organismo necesita o cree
que va a necesitar combustibles energticos y se
inactiva cuando le consta que tiene combustibles
suficientes.
La lipasa sensible a hormonas es convertida de
una forma inactiva (forma b) en activa (forma a)
por el AMPc mediante una protena kinasa que
es dependiente de AMPc. La adrenalina, noradre-
nalina, glucagn, la hormona adenocorticotrpica
(ACTH) y la hormona estimulante tiroidea (TSH)
producen liplisis, ya que son capaces de estimular
la adenilato ciclasa de las clulas adiposas median-
te la activacin de sus receptores.
El nivel incrementado de AMPc, que se puede
considerar como un mensajero en la regulacin de
la liplisis en las clulas adiposas, estimula enton-
ces a la protena kinasa dependiente de AMPc, la
cual activa a la lipasa sensible a hormonas por fos-
forilacin. La liberacin de noradrenalina en el te-
jido adiposo, adems, tiene especial importancia en
la movilizacin de los cidos grasos.
La serotonina, vasopresina, la hormona de cre-
cimiento y la hormona tiroidea tambin incre-
mentan la liplisis por medio del AMPc. Los gluco-
corticoides tambin incrementan la liplisis, pero
por una va independiente del AMPc, que puede
ser inhibida por la insulina, ejerciendo una accin
directa sobre la actividad de la lipasa sensible a las
hormonas.
Otras hormonas, por el contrario, inhiben la li-
plisis. As, por ejemplo, la insulina, la prostaglandi-
na E y el cido nicotnico disminuyen la actividad
de la lipasa sensible a hormonas, posiblemente in-
hibiendo la formacin de AMPc, por accin sobre
la adenilato ciclasa.
La insulina tambin inhibe la liplisis por otras
vas: por una parte, estimula la lipasa fosfatasa que
inactiva la lipasa sensible a hormonas y, por otra
parte, estimula la fosfodiesterasa encargada de pa-
sar el AMPc a 5AMP, produciendo una disminucin
en la concentracin de AMPc. Esta fosfodiesterasa,
por el contrario, se ve inhibida por metilxantinas
tales como cafena y teofilina.
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
Adems, se ha descrito que la insulina incremen-
ta la actividad de la piruvato deshidrogenasa, acetil-
CoA carboxilasa y glicerol fosfato aciltransferasa, lo
que explicara que un incremento en la utilizacin de
glucosa por el tejido ocasione un aumento en la sn-
tesis de cidos grasos y de acilglicerol. As pues, la in-
sulina inhibe la liberacin de cidos grasos libres del
tejido adiposo, favorece la lipognesis y la sntesis de
acilglicerol, e incrementa la oxidacin de la glucosa a
CO2 a travs de la va de las pentosas fosfato.
De esta regulacin hormonal se deduce que la
actividad de la lipasa sensible a hormonas se vea in-
crementada por el ayuno y el estrs, y disminuida
por la alimentacin y la insulina.
Por el contrario, la actividad de la lipoprotena li-
pasa est incrementada por la alimentacin, y dis-
minuida por el ayuno y el estrs. Adems, en el te-
jido adiposo, la insulina incrementa la sntesis de la
lipoprotena lipasa, y su traslocacin a la superficie
luminal del endotelio capilar (ver Captulo 1.11).
Dado que el metabolismo de los cidos gra-
sos y de los triglicridos es tan importante para
el correcto funcionamiento del cuerpo humano,
los desequilibrios y deficiencias en estos procesos
pueden producir consecuencias patolgicas impor-
tantes. Entre las enfermedades del metabolismo de
los cidos grasos y de los triglicridos se encuen-
tran la obesidad, la diabetes, la cetoacidosis y los
errores del transporte de lpidos en la sangre.
3.5. Metabolismo del
tejido adiposo marrn
Otro tipo de depsitos es la denominada grasa
parda o lo que se conoce como el tejido adiposo
marrn. Representa un pequeo porcentaje de la
grasa corporal total. La denominacin de marrn o
pardo se debe a la existencia de muchas mitocon-
drias, que le dan ese aspecto.
El tejido adiposo marrn es abundante en lactan-
tes, pero tambin est presente en los adultos. Se
encuentra entre los omplatos, a nivel de la nuca, a
lo largo de los grandes vasos del trax, en el abdo-
men y otras localizaciones diseminadas del cuerpo.
A diferencia del tejido adiposo blanco tiene una
inervacin especfica. As, en el tejido adiposo blan-
co slo los vasos sanguneos tienen inervacin sim-
ptica, pero en los depsitos de grasa parda, las pro-
pias clulas grasas, al igual que los vasos sanguneos,
407
Captulo 1.12. Metabolismo lipdico tisular
Figura 5. Mecanismos implicados en la generacin de calor en la mitocondria. Ntese que el flujo de protones a travs de la
UCP compite con el que tiene lugar a travs de la ATP sintasa. UCP: protena desacopladora (UnCoupling Protein).
estn inervadas muy ampliamente por fibras ner-
viosas simpticas.
La estimulacin de la inervacin simptica del
tejido adiposo marrn descarga noradrenalina, que
favorece la liplisis, aumenta la sntesis de lipopro-
tena lipasa encargada de utilizar los triglicridos
de las lipoprotenas circulantes, y aumenta la oxi-
dacin de la grasa en las mitocondrias.
El aumento de la oxidacin de los cidos grasos
en las mitocondrias no se traduce en obtencin de
energa en forma de ATP, sino en la produccin de
calor. De ah que juegue un papel importante en los
lactantes para defenderse del fro.
La base de este comportamiento radica en la
existencia en estas clulas de una protena deno-
minada UCP (UnCoupling Protein), que reduce o
anula la sntesis de ATP (Figura 5). Esta protena
rompe el gradiente de protones que se genera en
la mitocondria y que utiliza la ATP sintasa para ge-
nerar ATP. La energa del transporte electrnico se
disipa como calor (ver Captulo 1.2).
3.6. Alteraciones del metabolismo
de triglicridos: obesidad
En los obesos existe un exceso de grasa cor-
poral. Se dice que una persona es obesa cuando la
408
relacin entre su altura y su peso corporal (ndi-
ce de masa corporal o de Quetelet) es superior
a 30 kg/m2. El peso de una persona depende del
balance energtico, mantenindose estable mien-
tras el gasto energtico se equilibre con la inges-
ta energtica. Los pequeos desequilibrios suelen
compensarse aumentando el gasto. Slo cuando
el desequilibrio es importante, el exceso energ-
tico se acumular como grasa. La etiologa es de
naturaleza multifactorial.
En animales de experimentacin se han caracte-
rizado los genes ob y fa responsables de un sndro-
me de obesidad que se transmite de forma men-
deliana simple.
En los humanos, la influencia gentica es im-
portante, aunque los estudios realizados no per-
miten establecer un patrn de herencia relaciona-
do con estos dos genes, lo que sugiere la existencia
de otros.
En animales de experimentacin la disminucin
de la produccin de calor es un factor etiolgico
de la obesidad. La produccin de calor tiene lugar
fundamentalmente por ciclos metablicos impro-
ductivos como el descrito en tejido adiposo ma-
rrn u otros en los que, como en la fosforilacin
de la fructosa 6-fosfato a fructosa 1,6-bisfosfato y
la hidrlisis de sta a fructosa 6-fosfato, se gasta
ATP intilmente.

Tabla 1. ALTERACIONES PATOLGICAS DE LA -OXIDACIN
Deficiencia
Transportador de carnitina
Carnitina-palmitoil transferasa 1
Carnitina-acilcarnitina translocasa
Carnitina-palmitoil transferasa 2
Acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
(VLCAD)
Acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
(MCAD)
Acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta
(SCAD)
Protena trifuncional de membrana
Mltiples acil-CoA deshidrogenasas
Las actividades de estos procesos estn contro-
ladas por numerosas seales, entre las que se in-
cluye el fro. Un buen ejemplo de su descontrol se
aprecia en la hipertermia maligna. En los humanos,
no est tan claro que exista una disminucin de la
produccin de calor, que incluso puede ser mayor
en los obesos que en los no obesos.
En las personas no obesas, la ingestin de co-
mida por encima de unos lmites est controlada,
mientras que en los obesos no. Existen centros hi-
potalmicos que controlan el hambre y la saciedad.
En estos centros se procesan numerosas seales:
por una parte, los estmulos que llegan por el ner-
vio vago, que recogen informacin del tracto gas-
trointestinal, y, por otra parte, seales sensoriales y,
finalmente, seales como la insulina o la leptina.
La leptina o las catecolaminas activan, mientras
que los glucocorticoides inhiben la liberacin de
corticoliberina, que es una seal de saciedad. De
igual modo, la leptina y la insulina inhiben, y los glu-
cocorticoides activan, la liberacin de neuroppti-
do Y, que es una seal de hambre. En este sentido,
el neuropptido Y estimula la ingestin de azcares
y grasa. En los obesos del tipo Prader-Willi, estos
sistemas estn descontrolados.
En la mayora de los obesos se observa resisten-
cia insulnica, lo que favorece la lipognesis y la acu-
mulacin de grasa. Por otra parte, se sabe que en
algunos obesos existe una menor produccin de
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
Caractersticas
Hipoglucemia no cettica, hepatomegalia, miocardiopata,
debilidad muscular
Hipoglucemia no cettica, tubulopata proximal
Hipoglucemia no cettica, hepatomegalia, debilidad
muscular, miocardiopata, microcefalia, hipotensin
Mioglobinuria, hipertermia maligna, rabdomilisis
Hipoglucemia no cettica, hepatomegalia, miocardiopata,
debilidad muscular, taquicardia
Hipoglucemia no cettica, hepatomegalia
Prdida de masa muscular, acidosis metablica
Hepatomegalia, neuropata, rabdomilisis
Dismorfia facial, rin qustico
leptina. La leptina es una protena que se libera junto
con otras como la resistina o la adiponectina por el
tejido adiposo cuando el acmulo de grasas es signi-
ficativo. La leptina y la adiponectina juegan un papel
importante en la resistencia a la insulina.
En los obesos es fcil encontrar numerosas in-
teracciones hormonales que alteran la homeosta-
sis energtica, lo que ha dado lugar a la denomina-
cin de sndrome metablico.
Los factores indicados anteriormente son los
que afectan directamente al metabolismo lipdico,
lo cual no es ms que una parte de los muchos fac-
tores que deben ser considerados para entender la
obesidad (ver Captulos 1.18 y 4.18).
4. Metabolismo
de cidos grasos
Los cidos grasos dan lugar a muchos productos
de inters, por lo que se sintetizan en todos los te-
jidos, como se ver ms adelante. Pero, de momen-
to, se estudia su utilizacin como fuente energtica.
Los cidos grasos son combustibles como la gluco-
sa, con la ventaja de proporcionar ms energa, y se
sintetizan cuando existe abundancia, de modo que
puede pensarse en ellos como los genuinos indica-
dores del estado energtico.
409
Captulo 1.12. Metabolismo lipdico tisular

El elemento clave en la regulacin de

la oxidacin es la cantidad de malonil-
CoA que controla la actividad del siste-
ma de lanzadera de la carnitina y activa
el proceso de sntesis (ver ms adelan-
te). Por otra parte, la existencia de abun-
dancia de energa, cosa que se pone de
manifiesto por la abundancia de NADH,
inhibe a la tiolasa y otras enzimas de la
oxidacin.
Los cidos grasos penetran en la mi-
tocondria, siendo enlazados al coenzima
A en la membrana mitocondrial exter-
na (Figura 6), lo que supone su activa-
cin. Una vez activados, son transporta-
dos como derivados de la carnitina hasta
la parte interna de la membrana mito-
condrial interna. Una vez all, sufren el
proceso de oxidacin propiamente di-
cho. La incorporacin de un grupo tiol
facilita la posterior degradacin, como
se ver ms adelante. De ah que se ha-
ble de activacin.
La carnitina es necesaria para la en-
trada de los cidos grasos de ms de 12
tomos de carbono, lo que explica el
efecto beneficioso de su incorporacin
Figura 6. Oxidacin mitocondrial de los cidos grasos. Las flechas en la dieta. En los casos de deficiencia se
indican que el proceso se repite varias veces hasta la oxidacin completa suelen aportar 100 mg/kg/da. Los cidos
del cido graso. AGCL: cido graso de cadena larga; AGCMC: cido graso grasos de cadena inferior a 12 carbonos
de cadena media y corta; acil-car: acil carnitina; acil-CoA: acil-coenzima A. (denominados por muchos de cadena
Enzimas: 1: acil-CoA sintetasa; 2: carnitina palmitoil transferasa 1; 3: media y corta) no necesitan de la carni-
carnitina palmitoil transferasa 2; 4: sistema enzimtico de la -oxidacin tina y, por ello, su aporte es recomenda-
asociado a la membrana; 5: sistema enzimtico de la -oxidacin soluble. ble a los pacientes con trastornos en la
-oxidacin (Tabla 1).
La carnitina entra en los tejidos gra-
4.1. Oxidacin mitocondrial cias a un transportador denominado OCTN2. El
de cidos grasos transportador se encuentra en muchos tejidos y
en el rin. Su defecto, al anular la reabsorcin de
La -oxidacin mitocondrial es el proceso ma- la carnitina, puede explicar los bajos niveles de car-
yoritario de oxidacin y es fuente de energa para nitina en muchos pacientes con miocardiopatas.
el msculo, principalmente durante el ejercicio pro- La oxidacin, denominada -oxidacin por te-
longado, cuando escasea la glucosa. Por ello, se reco- ner lugar en el segundo carbono a contar desde
mienda evitar el ayuno prolongado a los enfermos el grupo carbonilo (carbono ), tiene lugar por la
con trastornos en la -oxidacin (Tabla 1). accin consecutiva de varias enzimas que prime-
En el hgado, la oxidacin sirve para obtener ro provocan una deshidrogenacin que conduce a
energa para otros procesos como la gluconeog- la formacin de un doble enlace, despus una hi-
nesis y para producir cuerpos cetnicos, los cuales dratacin del doble enlace, originando un grupo
son exportados a los tejidos y consumidos cuando hidroxilo, posteriormente otra deshidrogenacin
escasea la glucosa (principalmente cerebro). que genera un segundo grupo ceto y finalmente la

410

Figura 7. Mecanismo de la -oxidacin de los cidos grasos. Se
destaca el carbono , en el que tienen lugar las transformaciones
(Figura 6).
ruptura entre los dos grupos cetos continuos (ti-
lisis). El detalle de las reacciones se muestra en la
Figura 7.
La deshidrogenacin de los cidos grasos de ca-
dena larga se lleva a cabo por cuatro enzimas segn
el tamao del cido graso. El resto de las reaccio-
nes las ejecuta un complejo enzimtico de mem-
brana denominado trifuncional. Tambin existen
las enzimas por separado en forma soluble, las cua-
les parecen actuar sobre los cidos grasos de ca-
dena media y corta, pero no sobre los de cade-
na larga.
El resultado de la -oxidacin es un cido gra-
so con dos tomos de carbono menos y una mo-
lcula de acetil-CoA. El proceso se repite hasta
que finalmente todo el cido graso es roto en uni-
dades de acetil-CoA. En el caso de cidos grasos
de nmero impar de tomos de carbono el pro-
ducto final es el malonil-CoA. La energa deriva-
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
da del flujo electrnico se utiliza para la
sntesis de ATP.
Los cidos grasos insaturados sufren
una serie de reacciones adicionales que
permiten el movimiento de los dobles en-
laces, de forma que sean atacables por las
enzimas de la -oxidacin.
4.2. Oxidacin microsomal
La oxidacin mitocondrial es la princi-
pal, aunque tambin se oxidan cidos gra-
sos en los microsomas e incluso en el
citoplasma celular. A diferencia de lo que
ocurre en la mitocondria, aqu se produce
la -oxidacin, esto es, la oxidacin en el
tercer carbono desde el carbonilo.
El resultado es una serie de cidos di e
hidroxicarboxlicos que terminan de oxi-
darse en los peroxisomas. Estos cidos,
entre los que se encuentra el cido adpi-
co, aparecen aumentados en plasma y ori-
na cuando la -oxidacin est sobresatu-
rada, como ocurre en ciertas patologas
(Tabla 1).
La sintomatologa de las diferentes al-
teraciones est en funcin del nivel en
que se encuentra bloqueada la va me-
tablica y la toxicidad de los productos
acumulados.
En condiciones de bloqueo de la -oxidacin
tambin aumentan los conjugados de cidos gra-
sos: acilglicinas y acilcarnitinas). Este fenmeno se
produce como consecuencia de la desacilacin del
coenzima A y posterior unin a glicina o carniti-
na. El proceso parece responder a la necesidad de
disponer de coenzima A para otras funciones mi-
tocondriales y que secuestra una -oxidacin ino-
perante.
4.3. Oxidacin en los peroxisomas
Los peroxisomas son orgnulos subcelulares de
forma esfrica, rodeados de una nica membrana,
sin estructura interna y que contienen muchas en-
zimas hidrolticas. Se encuentran presentes y de
forma abundante en todos los tejidos sintetizado-
res de lpidos.
411
Captulo 1.12. Metabolismo lipdico tisular

Figura 8. Metabolismo de cidos grasos en los peroxisomas. Se han destacado los sustratos principales. Se han enmarcado
los procesos de oxidacin y los de isomerizacin. AGCML: cido graso de cadena media y larga; AGCL: cido graso de cadena
larga; AGCM: cido graso de cadena media; AGPI: cido graso poliinsaturado; CoA: coenzima A.

Figura 9. Metabolismo de los plasmalgenos. AG: cido graso; DHAP: dihidroxiacetona fosfato; G3P: gliceraldehdo 3-fosfato.

412

Figura 10. Metabolismo de cuerpos cetnicos. Glu: glucosa; OAA: oxalacetato; AG: cido graso; ACAC-CoA: acetoacetil
coenzima A; HMG-CoA: hidroximetil-glutaril coenzima A.
Los peroxisomas pueden oxidar cidos grasos
de cadena muy larga pero no los de cadena cor-
ta (normalmente menos de ocho carbonos), que
tienen que ser transferidos a las mitocondrias pa-
ra su oxidacin (Figura 8). Participan tambin en
la oxidacin de los cidos grasos insaturados y po-
liinsaturados, y en la de las prostaglandinas y otros
eicosanoides, as como los xenobiticos con cade-
nas acilo.
Por otra parte, es notable su capacidad para
oxidar cidos grasos ramificados como el cido
fitnico. Otra funcin importante es la formacin
de cidos biliares por oxidacin de la cadena la-
teral del colesterol, como si de un cido graso se
tratara.
El cido fitnico es un cido graso muy ramifica-
do que procede exclusivamente de la dieta. Su me-
tabolismo no es posible sin la previa conversin
en cido pristnico, que es una mezcla de isme-
ros que permite el inicio de la -oxidacin (Figu-
ra 8). En la enfermedad de Refsun, el fitnico o el
pristnico se encuentran en concentraciones ele-
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
vadas en sangre, como consecuencia de un dficit
enzimtico del peroxisoma.
La -oxidacin tiene lugar por acortamiento de
unidades de dos carbonos como en la mitocondria,
pero existen notables diferencias. As, no es nece-
saria la carnitina para la entrada de los cidos gra-
sos. La entrada de los cidos grasos tiene lugar por
protenas de la familia denominada ABC (ATP Bin-
ding Cassette), en particular, la ABCD1. Se requie-
ren enzimas especficas como la lignoceroil-CoA
sintetasa en lugar de las acil-CoA sintetasas, o la
oxidasa en la segunda etapa de la oxidacin en lu-
gar de la deshidrogenasa, entre otras.
A diferencia de la oxidacin mitocondrial, la oxi-
dacin en los peroxisomas no genera ATP, sino que
se disipa en forma de calor.
Otras de las funciones que ejerce el peroxisoma
en el metabolismo de los lpidos es la sntesis de plas-
malgenos (Figura 9). Estos compuestos represen-
tan un porcentaje muy alto de los lpidos de mem-
brana de tejidos elctricamente activos, como el
miocardio o el cerebro. Ello explica la relacin entre
413
Captulo 1.12. Metabolismo lipdico tisular
los trastornos peroxismicos y las alteraciones neu-
rolgicas. El acetil-alquilgliceril fosforil colina se ha
relacionado con la neutralizacin del oxgeno mole-
cular. En general, se conocen poco sus funciones.
4.4. Metabolismo
de cuerpos cetnicos
Los denominados cuerpos cetnicos son el ace-
toacetato y el hidroxibutirato. El nombre les viene
de la transformacin del acetoacetato en acetona
de forma espontnea o inducido enzimticamente.
El olor caracterstico de la acetona pone de mani-
fiesto su presencia en la sangre, de la que se elimi-
na al pasar por el pulmn y es un sntoma propio
de aquellas circunstancias en las que se producen
estos compuestos en gran cantidad.
Se sintetizan a partir de las unidades de dos car-
bonos (unidades acetilo), que se producen en la
degradacin de los cidos grasos o de la oxida-
cin de ciertos aminocidos. Los aminocidos ce-
tognicos son fenilalanina, tirosina, lisina, isoleuci-
na y triptfano.
La cetognesis ocurre cuando las unidades aceti-
lo no pueden introducirse en el ciclo del cido ctri-
co (ciclo de Krebs) (Figura 10). En efecto, cuando
escasea el oxalacetato, el acetil-CoA se deriva hacia
hidroximetil glutaril coenzima A (HMG-CoA) y de
ste a la formacin de los cuerpos cetnicos.
Los cuerpos cetnicos se producen cuando la
degradacin de los cidos grasos no puede com-
pletarse, bien porque la cantidad de cidos gra-
sos que se oxida es enorme o bien porque falte la
glucosa. La falta de glucosa origina la disminucin
del oxalacetato, tanto porque no se sintetiza co-
mo porque se gasta para la gluconeognesis. La fal-
ta de glucosa tambin pone en marcha la moviliza-
cin de los cidos grasos y su masiva degradacin
hasta acetil-CoA.
El hgado carece de la enzima capaz de transfor-
mar el acetoacetato en acetoacetil-CoA y, por tan-
to, el acetoacetato, o el hidroxibutirato que se for-
ma por reduccin, se escapan a la sangre. Por el
contrario, los tejidos perifricos poseen la trans-
ferasa necesaria y pueden consumir estos cuerpos
cetnicos, pero no la enzima HMG-CoA liasa ne-
cesaria para la formacin. Por ello, puede decirse
que los cuerpos cetnicos se producen en el hga-
do y se consumen en los tejidos perifricos.
414
Aunque el uso de los cuerpos cetnicos es
energtico, no hay que olvidar que los cuerpos ce-
tnicos tambin sirven para la sntesis de cidos
grasos y colesterol. Este aspecto es de gran utili-
dad durante la etapa fetal.
El consumo es importante en el msculo esque-
ltico y la corteza renal. El consumo de cuerpos
cetnicos por el cerebro puede ser muy importan-
te cuando escasea la glucosa. Normalmente, el ce-
rebro utiliza la glucosa, pero en el ayuno prolon-
gado o durante el periodo neonatal, el cerebro se
adapta al consumo de cuerpos cetnicos.
Durante el ayuno prolongado, o como el que ocu-
rre inmediatamente tras el nacimiento, se produce
hipoglucemia como consecuencia del agotamiento
del glucgeno. En los neonatos pretrmino y peque-
os para la edad gestacional, donde las reservas de
glucgeno son menores, la hipoglucemia puede ser
fatal. Por ello, se movilizan los cidos grasos del tejido
adiposo, que sustituyen a la glucosa en todos aque-
llos tejidos capaces de utilizarlos. ste no es el caso
del cerebro, que no puede utilizar los cidos grasos
por carecer del equipo enzimtico necesario.
El cerebro puede utilizar los cuerpos cetnicos
como fuente energtica sustitutoria de la glucosa.
El cerebro del neonato posee una enzima exclusi-
va capaz de utilizar el acetoacetato con considera-
ble ahorro de energa. La acetoacetil-CoA sintetasa
citoplasmtica permite utilizar el acetoacetato sin
necesidad de recurrir a las enzimas mitocondria-
les, que requieren el doble de ATP. Por otra parte,
al ser citoplasmtica, se ahorra el gasto del trans-
porte de acetilos para la utilizacin en los procesos
biosintticos. Ningn otro tejido posee esta capa-
cidad. En el cerebro del adulto la cantidad de enzi-
ma puede llegar a ser insignificante.
Hay que mencionar que el hgado neonatal tiene
bajos niveles de carnitina y que, por tanto, la oxida-
cin de los cidos grasos y la sntesis de los cuerpos
cetnicos ocurre tras el aporte diettico. El periodo
resulta crtico en el caso de neonatos con dficit de
reservas energticas, como los prematuros.
Como la inanicin, la diabetes es otro buen ejem-
plo de circunstancias en las que aumentan los cuer-
pos cetnicos. En este caso, se trata de una inanicin
en medio de la abundancia, ya que existe glucosa
pero no es utilizable por los tejidos. En el caso de la
diabetes, los cuerpos cetnicos suelen aparecer en
los diabticos del tipo I y en los diabticos del tipo
II sometidos a situaciones estresantes. El denomina-
 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre

dor comn de ambas situaciones

es la prctica ausencia de insuli-
na. Mientras las concentraciones
plasmticas de insulina sean sig-
nificativas, aunque sean bajas, la
hormona detiene la liplisis y, por
tanto, la oxidacin masiva de ci-
dos grasos.
En la diabetes la elevacin plas-
mtica puede ser enorme, lo que
origina acidosis (denominada tam-
bin cetoacidosis, para distinguirla
de la originada por el cido lcti-
co). Como en todas las acidosis, se
produce una compensacin pul-
monar que incrementa la expul-
sin de gases, entre los cuales se
encuentra la acetona. La respira-
cin forzada junto al olor a aceto-
na son dos signos caractersticos.
La determinacin de cuerpos ce-
tnicos en orina es de gran utili-
dad, aunque las tiras reactivas slo
detectan el hidroxibutirato. La ce-
toacidosis diabtica debe ser co-
rregida lo antes posible mediante Figura 11. Biosntesis de cidos grasos. Se muestra la sntesis del cido butrico,
la administracin de insulina. en la que se destacan los grupos que se incorporan desde los precursores.

4.5. Sntesis de cidos grasos
El hgado es el principal productor de cidos
grasos. La sntesis de cidos grasos tiene lugar en
el citoplasma.
Los intermediarios se asocian a una protena
transportadora denominada ACP (Acyl Carrier Pro-
tein), lo que permite manipular estos compuestos
lipdicos en el medio acuoso.
El cido graso se construye por adicin secuen-
cial de unidades de dos tomos de carbono (Fi-
gura 11). El dador es el malonil-CoA, un produc-
to que resulta de la carboxilacin del acetil-CoA.
Para la carboxilacin se requiere biotina, que forma
parte integral de la enzima (ver Captulo 1.21). En el
caso de los cidos grasos de nmero par de to-
mos de carbono se parte de acetil-ACP. En el caso
de los cidos grasos de nmero impar de tomos
de carbono, el comienzo es el propionil-ACP.
Las enzimas biosintticas integran un complejo
denominado cido graso sintetasa o megasintetasa.
Los procesos fundamentales son la fusin, con des-
carboxilacin del malonil-CoA y acetilo para originar
acetoacetilo, la reduccin, deshidratacin y posterior
reduccin para originar butirilo. El proceso termina
con la biosntesis de palmitato (C16), la elongacin
posterior, as como la insercin de dobles enlaces se
lleva a cabo por otros sistemas enzimticos.
La acetil-CoA carboxilasa es la etapa regulado-
ra. La enzima se activa cuando existe abundancia
de energa, como por ejemplo cuando sobran los
azcares y se inhibe cuando falta energa. Los cam-
bios son del tipo fosforilacin-desfosforilacin. Las
seales reguladoras son el glucagn y la adrenali-
na como inhibidores, y la insulina como activador.
La enzima tambin responde a la disponibilidad de
sustratos carbonados. As, se activa por el citrato y
se inhibe por el palmitato. Este segundo nivel de re-
gulacin se debe a efectos alostricos que afectan
al estado de asociacin de la enzima.
El producto principal de la sntesis de cidos gra-
sos es el palmitato (Figura 12), a partir del cual

415
Captulo 1.12. Metabolismo lipdico tisular

Figura 12. Metabolismo de los cidos grasos. Ntese la diferente numeracin de los carbonos segn el punto de inicio.

Figura 13. Metabolismo de cidos grasos poliinsaturados. Cada serie viene determinada por la posicin de la insaturacin.
Los procesos de desaturacin y elongacin se indican con lneas (roja: desaturacin; negra: elongacin). PGE: prostaglandina;TXA:
tromboxano; LTB: leucotrieno; PGI: prostaciclina.

pueden formarse cidos grasos de cadena ms lar- La elongacin tiene lugar por adicin de unida-
ga, al igual que cidos grasos insaturados. El proce- des de malonil-CoA, como se ha descrito antes.
so transcurre en la cara citoplasmtica del retcu- Por lo general, se pueden sintetizar cadenas de has-
lo endoplsmico. ta 20 tomos de carbono.

416

Figura 14. Estructura de lpidos de membrana. Se muestran dos lpidos representativos: un fosfolpido, la fosfatidil colina, y un
ganglisido, el GM1. Se han enmarcado las zonas polares y la posible posicin en las membranas.
La desaturacin la llevan a cabo complejos en-
zimticos de membrana denominados desatura-
sas y pueden introducirse hasta tres dobles enla-
ces. As, la desaturacin del esterico (C18) origina
cido oleico, C18:1n-9 (carbono 9) (Figura 12).
Un aspecto singular es la incapacidad de introdu-
cir dobles enlaces ms all del tomo de carbono
9 a partir del grupo carbonilo. As, los mamferos
no pueden sintetizar linoleico [C18:2n-6 (carbo-
nos 9,12)] ni -linolnico [C18:3n-3 (carbonos
9,12,15)]. Por ello, estos cidos grasos se conside-
ran esenciales y deben ser ingeridos en la dieta (ver
Captulo 1.13).
A partir de los mismos se pueden sintetizar
otros cidos grasos como el araquidnico [eico-
satetraenoico (20:4n-6)], del que derivan los ei-
cosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y leu-
cotrienos (Figura 13). Estos compuestos son
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
hormonas locales, ya que duran muy poco tiempo
en circulacin. Sus efectos tienen lugar interaccio-
nando con distintos receptores de membrana, por
lo que tienen efectos diferentes segn el tejido dia-
na (ver Captulo 1.4).
4.6. Regulacin del metabolismo
de cidos grasos
La grasa de la dieta reduce o inhibe la transcrip-
cin de enzimas lipognicas como la acetil-CoA car-
boxilasa y el complejo de la cido graso sintetasa.
Asimismo, inhibe enzimas implicadas en el suministro
de intermediarios como la piruvato kinasa o la gluco-
sa 6-fosfato deshidrogenasa (ver Captulo 1.31).
Dietas ricas en cidos grasos poliinsaturados pro-
ducen la inhibicin de la lipognesis y el aumento de
417
Captulo 1.12. Metabolismo lipdico tisular
la -oxidacin tanto en la mitocondria como en los
peroxisomas. El aumento de la oxidacin peroxis-
mica tiene lugar a travs de la induccin de diferen-
tes enzimas, mediado por el receptor activado por
proliferadores de los peroxisomas (PPAR).
Las dietas ricas en azcares producen cambios
en la expresin de diferentes genes, directamente
o a travs de la insulina. En el hgado, el exceso de
glucosa, una vez superada la capacidad de almace-
namiento en forma de glucgeno, se transforma en
cidos grasos y en triglicridos.
El proceso se regula a dos niveles: el primero es
hormonal y tiene lugar de forma rpida, merced a
efectos alostricos sobre las enzimas. El segundo,
es ms lento y tiene lugar por la induccin de la
expresin gnica. As, el exceso de glucosa-6 fos-
fato induce la expresin de la acetil-CoA carboxi-
lasa, el complejo de la cido graso sintasa y la ATP-
citrato liasa.Tambin aumentan la glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa, la 6-fosfogluconato deshidrogena-
sa y la enzima mlica.
5. Metabolismo de
fosfolpidos, esfingolpidos
y otros lpidos de membrana
Los fosfolpidos y esfingolpidos y otros lpidos
como los plasmalgenos forman parte de las mem-
branas. Sus estructuras muestran una parte polar
y otra apolar, lo que los hace capaces de originar
las membranas, al orientarse en el entorno acuoso
por agrupamiento de las partes hidrofbicas. Aun-
que puedan apreciarse notables diferencias, to-
dos ellos adoptan una disposicin similar (Figu-
ra 14).
El colesterol es otro elemento fundamental de
las membranas, como se estudiar ms adelante.
5.1. Biosntesis de fosfolpidos,
plasmalgenos y esfingolpidos
El punto de partida para la sntesis de fosfolpi-
dos es el cido fosfatdico (Figura 2), sintetizado
en el retculo endoplsmico y en la membrana mito-
condrial externa a partir del glicerol fosfato y cidos
grasos. El glicerol fosfato procede de la dihidroxia-
cetona de la gluclisis y del glicerol (en menor medi-
418
da). Adems, son necesarios alcoholes entre los que
cabe destacar la colina procedente de la dieta.
La prdida del fosfato del cido fosfatdico origi-
na diacilglicerol (DAG), el cual se utiliza para la sn-
tesis de fosfolpidos, as como de triglicridos.
La sntesis de fosfolpidos requiere de DAG y de
un alcohol. Las reacciones pueden hacerse a partir
del DAG activado o del alcohol activado. En todos
los casos participa el CTP, originando CDP-DAG o
CDP-etanolamina o CDP-colina. Dado que la fosfa-
tidilcolina se puede obtener de la fosfatidiletanola-
mina, existen pues dos vas para la sntesis de este
fosfolpido, el ms comn en las membranas.
Los plasmalgenos se diferencian de los fosfol-
pidos en que tienen un radical ter en lugar de un
radical acilo. Como se muestra en la Figura 9, la
sntesis parte de la dihidroxiacetona fosfato, en lu-
gar del glicerol fosfato. Su sntesis tiene lugar en el
retculo endoplsmico con productos generados
en los peroxisomas.
Los esfingolpidos se sintetizan a partir de la es-
fingosina, un derivado del cido palmtico y la seri-
na (Figura 2). Para la formacin de la esfingosina
se requiere el aporte diettico de piridoxal fosfato.
Tras unir un cido graso, se forman las denomina-
das ceramidas, compuestos muy parecidos al diacil-
glicerol antes mencionado. El aporte posterior de
un alcohol como la colina origina uno de los esfin-
golpidos ms conocidos: la esfingomielina.
A diferencia de los fosfolpidos, los esfingolpidos
pueden contener azcares. En los cerebrsidos
existe una nica molcula de glucosa o galactosa.
En los ganglisidos se trata de una cadena azucara-
da que determina una estructura definida (Figura
14). La adicin de los azcares se realiza de uno en
uno por la accin de glicosil transferasas. Las dife-
rentes glicosil transferasas determinan en los dis-
tintos tejidos ganglisidos muy diferentes.
Un aspecto digno de resear es que en la ma-
yora de los lpidos sintetizados se encuentran
diferentes cidos grasos. En los fosfolpidos se
encuentra un cido graso saturado y otro insatu-
rado. Salvo en el caso del fosfatidil inositol, en que
los cidos grasos son siempre los mismos, en los
dems son muy variables, por lo que se conside-
ra oportuno referirse siempre a estos lpidos co-
mo si de una categora se tratase (Tabla 2). La
denominacin fosfolpidos o esfingolpidos es ms
frecuente que la de un fosfolpido o esfingolpido
en particular.

Tabla 2. COMPOSICIN DE LOS PRINCIPALES LPIDOS DE MEMBRANA
Denominacin Alcohol
Fosfatidilserina Serina
Fosfatidilinositol Inositol
Fosfatidiletanolamina Etanolamina
Fosfatidilcolina Colina
Fosfatidalcolina Colina
Esfingomielina Esfingosina, colina
Cerebrsidos Esfingosina
La variabilidad en la composicin de cidos gra-
sos que componen los lpidos de membrana de-
pende de los cidos grasos disponibles y stos, a su
vez, de la dieta. De esta forma la composicin de
las membranas vara en funcin de la dieta.
Muchos de los lpidos de membrana pueden de-
rivarse de ella, como consecuencia de la prdida de
uno de los cidos grasos. As, la hidrlisis del fosfa- los receptores y la clatrina pueden reutilizarse para
tidil inositol por la fosfolipasa C origina molculas
ms solubles que cumplen importantes funciones.
De igual forma, la introduccin de un grupo acetilo
en lugar del cido graso en el plasmalgeno deri-
vado del fosfatidalcolina origina el factor activador
de las plaquetas, un lpido ms hidrosoluble con im-
portantes funciones biolgicas.
5.2. Degradacin de lpidos
de membrana en los lisosomas
Los lisosomas son orgnulos subcelulares hete-
rogneos que contienen enzimas hidrolticas. De
hecho, se consideran como el lugar donde se lle-
va a cabo la digestin controlada de todas las ma-
cromolculas.
Los lisosomas se forman como vesculas que se
desprenden del Golgi. Estas vesculas contienen
entre sus protenas de membrana receptores para
protenas que contienen manosa 6-fosfato, as co-
mo una bomba de protones capaz de mantener el
interior a un pH cido. Los receptores de membra-
na se encuentran agrupados gracias a su interac-
cin con molculas de clatrina.
El dispositivo es idntico al descrito en la entra-
da de lipoprotenas (ver Captulo 1.11). De hecho,
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
cidos grasos
Variable
Esterico
araquidnico
Variable
Variable
Variable
Palmtico y otro
Palmtico y otro
los endosomas resultantes de la endocitosis se fu-
sionan con los lisosomas liberados del Golgi (lla-
mados endolisosomas), de los que son difciles de
diferenciar. Las enzimas hidrolticas en los endo-
lisosomas son protenas ancladas a la membrana
interna de la vescula, de la que se disocian como
consecuencia del pH. Las vesculas que contienen
captar ms hidrolasas (o ms lipoprotenas).
Los lisosomas pueden fusionarse, adems de
con los endosomas, con otras vesculas como los
fagosomas o con los autofagosomas. Los fagoso-
mas resultan de la entrada de materiales externos
a la clula, mientras que los autofagosomas, de los
materiales internos. Los autofagosomas se forman
al envolver con membranas derivadas del retculo
endoplsmico estructuras celulares tales como las
mitocondrias.
Como podr deducirse, a los lisosomas llegan
los lpidos de membrana -mejor dicho las membra-
nas completas-, procedentes tanto del interior co-
mo de la membrana de la clula.
El arsenal enzimtico de los lisosomas incluye
enzimas capaces de destruir los lpidos de mem-
brana. La presencia de lipasas, fosfatasas, sulfatasas,
fosfolipasas, adems de otras muchas hidrolasas,
permite degradar los lpidos antes sealados, con
la excepcin del colesterol.
Mencin especial merece la degradacin de los
ganglisidos, la cual tiene lugar paso a paso por la
accin de exohidrolasas que van eliminando los
elementos terminales (Figura 15). La ausencia
de cualquiera de las enzimas detiene el proceso
degradativo, lo que conduce a la acumulacin de
unos fragmentos en los lisosomas y a la elimina-
419
Captulo 1.12. Metabolismo lipdico tisular
Figura 15. Metabolismo de los ganglisidos. Se indican
algunas de las enfermedades lisosomales. Cer: ceramida;
Gal: galactosa; GalNAc: N-acetil galactosamina; Glu: glucosa;
NANA: N-acetil neuramnico; GM: ganglisido.
cin de otros fragmentos en la orina. La acumula-
cin resulta txica para la clula, alterando su fun- me la sntesis en los tejidos perifricos.
cin o provocando la muerte celular.
Para la hidrlisis se requieren protenas que ex-
traigan los lpidos de la membrana, de forma que se
forme el complejo soluble con la enzima. Este pa-
pel lo cumplen las denominadas saposinas. La mejor
conocida es el denominado activador del GM2, que
consiste en una cadena de 162 aminocidos con una
cadena de oligosacridos N-terminal. Esta saposina
se une al GM2 y facilita la accin de la n-acetil-hexo-
saminidasa. Las saposinas A y C ayudan a las enzimas
glicosilceramidasa y galactosilceramidasa, la saposina
B, a la arilsulfatasa, a la galactosidasa, a la sialidasa y a
la galactosidasa. Las saposinas derivan de un precur-
sor comn. La ausencia del precursor es mortal.
420
Las personas afectadas por los dficit de enzi-
mas lisosomales pueden presentar signos clnicos
muy variados, aunque predominan los trastornos
del sistema nervioso, por contener gran cantidad de
esfingolpidos. Enfermedades como la de Tay-Sachs
(donde se acumula el ganglisido GM2) o la de Kra-
bbe (donde se acumulan galactosilceramidas) origi-
nan una degeneracin neurolgica muy rpida con
desmielinizacin. Enfermedades como la de Gau-
cher (donde se acumula glicosilceramida) o la de Fa-
bry (donde se acumula galactosilceramida) originan
afecciones multisistmicas tales como anemia, trom-
bocitopenia y hepatomegalia o angioqueratomas y
lesiones viscerales, respectivamente.
6. Metabolismo
del colesterol
A diferencia de los otros lpidos, el colesterol no
se descompone en sus elementos, esto es, no se
destruye. Ese hecho tiene una enorme importan-
cia en la gnesis del ateroma (ver Captulo 1.11). En
los apartados siguientes se analizan su sntesis y sus
transformaciones.
6.1. Sntesis de colesterol
La mayora de los tejidos tienen capacidad para
la sntesis de colesterol. No obstante, el hgado es
el suministrador de colesterol a los tejidos a travs
de las lipoprotenas. La entrada de colesterol a los
tejidos, como se explic en el Captulo 1.11, repri-
En el hgado tambin se produce la inhibicin
de la sntesis con la entrada de colesterol exgeno
procedente de la dieta, formando parte fundamen-
talmente de los remanentes de quilomicrn. Por
tanto, el hgado se convierte en el rbitro que de-
termina las necesidades de colesterol para el con-
junto del organismo y pone en marcha su sntesis
slo cuando el aporte diettico es insuficiente, te-
niendo en cuenta el enorme gasto de sntesis, con
lo que se produce un considerable ahorro energ-
tico. Como se ver ms adelante, el hgado tambin
es el principal rgano donde se excreta. Por todo
ello, el hgado se encuentra en la encrucijada del
metabolismo del colesterol.

Figura 16. Metabolismo del colesterol y sus derivados. Ntese la regulacin por el colesterol. ACAC-CoA: acetoacetil coenzima
A; AG: cido graso; HMG-CoA: hidroximetil glutaril coenzima A; PP: pirofosfato; CC: cuerpos cetnicos.
La sntesis de colesterol tiene lugar a partir
del mismo punto desde donde se sintetizan los
cuerpos cetnicos: el hidroximetil glutaril-CoA,
o HMG-CoA (Figura 16). El proceso comienza
con la formacin de cido mevalnico por accin
de la enzima HMG-CoA reductasa, la cual es inhi-
bida por el colesterol exgeno. El mevalnico se
convierte en isopreno activo (isopentenil pirofos-
fato) en reacciones sucesivas, todas ellas con gasto
energtico. Posteriormente, seis isoprenos se con-
densan para originar escualeno en varias reaccio-
nes sucesivas con gasto energtico. Finalmente, el
escualeno se cicla para originar el colesterol en un
proceso que tiene lugar en mltiples pasos.
El control fundamental de la sntesis se ejer-
ce sobre la HMG-CoA reductasa y por varios me-
canismos. Por una parte, la enzima puede regularse
mediante fosforilacin-desfosforilacin por una pro-
tena kinasa activada por AMP. As, cuando hay poco
ATP, esto es, aumenta el AMP, se desactiva la sntesis.
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
Por otra parte, la expresin de la enzima est
controlada por una protena denominada SREBP,
que se produce slo en condiciones de escasez de
colesterol. En realidad, la protena se encuentra co-
mo una protena de mayor tamao, de la que se li-
bera la SREBP por una protelisis del extremo que
la une a las membranas en las que se encuentra an-
clada. La SREBP tambin activa la expresin de otras
enzimas de la biosntesis del colesterol y otros es-
teroides, cuyos genes tienen en comn un elemen-
to de respuesta a esteroides (SRE). Por tanto, en
presencia de colesterol se desactiva la sntesis de
la enzima.
Todava existen otros dos mecanismos de con-
trol en los que el colesterol acta como inhibidor:
la velocidad de la traduccin del RNAm y la degra-
dacin de la enzima, de modo que un aumento de
colesterol hace que la enzima sea ms susceptible
a protelisis (como ocurre con el precursor de la
SREBP) (ver Captulo 1.7).
421
Captulo 1.12. Metabolismo lipdico tisular

tino al hgado. En el caso

del colesterol, el proce-
so se confunde con la
absorcin del coleste-
rol de la dieta. En el ca-
so de las sales biliares,
y tras su modificacin
por las bacterias intes-
tinales, se absorben en
el tramo final del intes-
tino, con la excepcin
del litocolato.
La sntesis de sales
biliares est controla-
da fundamentalmente
por las hidroxilasas he-
pticas. De ellas, la 7-hi-
droxilasa es la clave. La
enzima se regula por el
Figura 17. Metabolismo de los cidos biliares. A la derecha se muestran las estructuras de producto final, y resul-
colesterol y de un cido biliar primario y secundario. ta interesante destacar
que funciona de mo-
do sincronizado con la
6.2.Transformacin HMG-CoA reductasa, que es la enzima clave en la
en sales biliares sntesis del colesterol. La 12-hidroxilasa, necesaria
para la formacin de colato, aumenta su actividad
La bilis se forma en el hgado, se almacena en la en situaciones de ayuno y disminuye en el hiper-
vescula biliar y se libera al intestino. En la bilis se tiroidismo. Las actividades enzimticas, en general,
elimina colesterol y el principal producto de su de- son estimuladas por los fosfolpidos, lo que puede
gradacin: las sales biliares. No obstante, las canti- estar relacionado con su funcin, como se comen-
dades eliminadas son poco significativas dada la re- ta a continuacin.
absorcin intestinal. La introduccin de grupos hidroxilo en el coles-
Las sales biliares se forman por hidroxilacin del terol le confiere un poder emulgente muy grande,
ncleo y modificacin de la cadena lateral del co- y as las sales biliares sirven para emulsionar la gra-
lesterol (Figura 17). Las hidroxilaciones las llevan sa (como los fosfolpidos) y facilitar la digestin. Sin
a cabo enzimas del sistema P-450. Se forman prin- su concurso, las grasas ingeridas no llegan a digerir-
cipalmente los cidos quenodesoxiclico y clico se completamente, lo que impide su absorcin. De
(conocidos como cidos biliares primarios). stos igual modo, las sales biliares emulsionan el coleste-
se transforman en derivados activos con el coen- rol biliar. Es por ello por lo que la disminucin de
zima A, los cuales puede reaccionar con los ami- sales biliares predispone a la formacin de clculos
nocidos glicina o taurina para formar las corres- biliares, los cuales pueden redisolverse con la ad-
pondientes sales biliares. Por ejemplo, glicocolato y ministracin de cidos biliares como el quenodes-
taurocolato. oxiclico o ursoclico (ver Captulo 1.8).
Los conjugados sufren en el intestino la accin de
bacterias que eliminan el hidroxilo 7, dando lugar a
los derivados desoxicolatos (del cido clico) y lito- 6.3.Transformacin
colatos (del cido quenodesoxiclico). A stos se les en hormonas esteroideas
conoce como sales biliares secundarias.
Las sales biliares y el colesterol liberado al intesti- Adems de la transformacin en sales biliares
no sufren un proceso de reabsorcin desde el intes- por el hgado, diversos tejidos transforman el co-

422

Tabla 3. ESTEROIDES CON FUNCIN HORMONAL
Hormona Tejido de sntesis
Progesterona Cuerpo lteo
Estradiol Folculo ovrico, cuerpo
lteo, clulas de Sertoli
Testosterona Clulas de Leydig, glndula
suprarrenal, ovarios
DHEA Glndula suprarrenal
Cortisol Glndula suprarrenal
Aldosterona Glndula suprarrenal
1,25-dihidroxi Rin
vitamina D
DHEA: deshidroepiandrosterona.
lesterol en las denominadas hormonas esteroi-
deas y en el calcitriol, esto es, el derivado de la
vitamina D.
Los esteroides derivados del colesterol son hor-
monas que actan unindose a factores de trans-
cripcin para regular la expresin de muchos ge-
nes en los tejidos diana. Las principales acciones se
muestran en la Tabla 3, y se estudian con ms de-
talle en los Captulos 1.4 y 1.24.
Las transformaciones del colesterol que origi-
nan los esteroides hormonales consisten en la hi-
droxilacin y la modificacin de la cadena lateral
(Figura 18). El ncleo del ciclopentano-perhi-
drofenantreno no puede manipularse. Recurdese
que su formacin es una reaccin extraordinaria
de condensacin. Es digno de resear que las hi-
droxilaciones se llevan a cabo por enzimas del sis-
tema P-450, el mismo que hidroxila muchos xeno-
biticos, como los barbitricos.
Todos los esteroides presentan estructuras muy
parecidas y, sin embargo, los efectos son muy di-
ferentes (Figura 18). Los factores de transcrip-
cin (receptores) que las reconocen pertenecen a
una misma familia, entre cuyos miembros tambin
se encuentra el receptor del cido retinoico y el
receptor de la hormona tiroidea. Ello indica la ex-
tremada capacidad de discriminacin de esta fami-
lia de protenas.
A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre
Funciones
Factor de diferenciacin de glndula mamaria,
mantenimiento del endometrio uterino
Regulacin de gonadotropinas en el ciclo
ovrico, mantenimiento del endometrio uterino,
diferenciacin glndula mamaria
Produccin de protenas del esperma,
caractersticas sexuales secundarias
Inhibe la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa,
regula los coenzimas NAD
Aumenta el glucgeno heptico, inhibe los
linfocitos T, incrementa la presin sangunea
Absorcin de sodio, aumenta la presin
sangunea y la volemia
Eleva la absorcin de calcio y fosfato, induce a la
protena de unin al calcio
En algunos casos se produce el reconocimiento
de ms de una hormona, de ah que en alguna me-
dida la accin de un esteroide pueda ser mimetiza-
da por otro. En este sentido, tiene gran importan-
cia la cantidad relativa de la hormona presente (ver
ms adelante el sndrome de exceso aparente de mi-
neralocorticoides).
Los tejidos esteroidognicos utilizan el coleste-
rol que les llega en las lipoprotenas LDL y HDL.
Para la captacin de LDL y HDL existen recepto-
res especficos (ver Captulo 1.11).
Del colesterol se forman la pregnenolona y la
progesterona en todos los tejidos esteroidog-
nicos. Las dems transformaciones ocurren de
acuerdo con la existencia de las enzimas espec-
ficas en cada tejido: en las cpsulas suprarrenales,
(cortisol y aldosterona) y en los rganos genitales
(testosterona y estradiol).
La distribucin de enzimas es sumamente es-
pecfica. Las enzimas implicadas en el metabolis-
mo de una hormona se encuentran en diferentes
tejidos y en diferentes zonas de un tejido. As, en
la glndula suprarrenal se distinguen diversas zo-
nas especficas para una determinada transforma-
cin (Figura 19).
La existencia de localizaciones especficas hace
que en muchos casos la hormona viaje de un tejido
a otro. As, la testosterona se forma por la accin
423
Captulo 1.12. Metabolismo lipdico tisular

lculos ovricos seguido de la

17-oxoesteroide reductasa. La
testosterona se transforma en
dihidrotestosterona, que es la
que conduce a la aparicin de
las caractersticas sexuales, en
los tejidos perifricos. En el ca-
so de la adrostenodiona, puede
transformarse en testosterona.
En el caso de la vitamina D, el
colesterol se transforma en co-
lecalciferol en la piel, posterior-
mente se hidroxila en el hgado
y despus en el rin.
Las transformaciones tienen
lugar en diferentes zonas den-
tro de las clulas. Las primeras
y ltimas transformaciones tie-
nen lugar en las mitocondrias, y
las intermedias en el retculo
endoplsmico, lo que supone un
Figura 18. Estructuras de hormonas derivadas del colesterol. movimiento importante. Para
facilitar el movimiento de inter-
mediarios, existen las denomi-
nadas protenas stAR. Su papel
es imprescindible. Los pacientes
con hiperplasia adrenal cong-
nita lipoide no disponen de es-
tas protenas y no son capaces
de hacer hormonas. La falta de
hormonas aumenta las seales
para su produccin, lo que ori-
gina la hiperplasia. La captacin,
pero no utilizacin de coleste-
rol, hace que se produzcan los
depsitos lipdicos.
Los productos liberados al
Figura 19. Metabolismo de esteroides suprarrenales. Preg: pregnenolona; plasma son muy variados.As, de
17HPreg: 17-hidroxipregnenolona; DHEA: deshidroepiandrosterona; Prog: progeste- la glndula suprarrenal los prin-
rona; 17HProg: 17-hidroxiprogesterona; Andros: androstenodiona; 11DCS: 11 des- cipales productos son cortisol
oxicorticosterona; 11DCor: 11 desoxicortisol; CS: corticosterona; Aldos: aldosterona. (conocido como glucocorticoi-
Enzimas: 1: desmolasa; 2: 17--hidroxilasa citoplasmtica; 3: 3--deshidrogenasa;
de), aldosterona (conocida co-
4: 21-hidroxilasa citoplasmtica; 5: 11- hidroxilasa mitocondrial; 6: 18-hidroxilasa
mo mineralocorticoide) y des-
mitocondrial; 7: liasa.
hidroepiandrosterona (DHEA),
aunque se forman tambin al-
de la enzima 17-oxoesteroide reductasa presente go de androstenodiona y testosterona (conoci-
en las clulas de Leydig de los tubos seminferos y dos todos ellos como andrgenos). La actividad
puede proceder de la DHEA (deshidroepiandros- relativa de unas enzimas con relacin a otras pue-
terona) de las suprarrenales. El estradiol se forma de determinar el flujo en uno u otro sentido. As,
por la accin de la aromatasa presente en los fo- en sndrome adrenogenital, el defecto de la 21-hi-

424
 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre

Tabla 4. METABOLISMO Y EXCRECIN DE ESTEROIDES

Hormona Cortisol Aldosterona Deshidroepiandrosterona Estradiol

Metabolitos Cortisona 3-OH-aldosterona Androstenodiona Estriol

hepticos 3-OH-cortisol 18-OH-aldosterona Etiocolanolona
Conjugados con cido glucurnico y sulfatos
Excrecin 17-hidroxiesteroides 17-cetosteroides

droxilasa bloquea la sntesis de aldosterona y diri-
ge el flujo hacia la sntesis de andrgenos, lo que
hace que aparezcan sntomas propios de una alte-
racin genital.
Las hormonas esteroideas circulan en la sangre
unidas a protenas como la globulina fijadora de
cortisol (CBG), la globulina fijadora de hormonas
sexuales (SHBG), la protena de fijacin de andr-
genos (ABP) o la albmina. Mientras permanecen
unidas a las protenas son inactivas.
Las hormonas esteroideas se transforman fi-
nalmente en el hgado en productos de excrecin
(Tabla 4). Se trata de procesos de hidroxilacin
y reduccin. El cortisol y la aldosterona dan lugar
a la excrecin de los denominados 17-hidroxies-
teroides, mientras que la deshidroepiandrostero-
na, a los 17-cetosteroides. El estradiol se metabo-
liza hasta estriol. Todos los derivados se conjugan
con el cido glucurnico o con sulfatos para su
excrecin.
No slo el hgado es capaz de inutilizar hor-
monas esteroides. El rin tambin puede inac-
tivar al cortisol. La falta en el rin de la enzima
11-hidroxiesteroide deshidrogenasa origina el de-
nominado sndrome de exceso aparente de mine-
ralocorticoides. En este sndrome no hay cantida-
des elevadas de mineralocorticoides, aunque los
pacientes presentan hipertensin, hipokaliemia y
otros que son los esperados si hubiera mucha al-
dosterona. La explicacin de los efectos se debe a
que la falta de inactivacin del cortisol mantenga al
cortisol en mucha mayor cantidad que la aldoste-
rona, de forma que active los receptores de aldos-
terona renales.

425
Captulo 1.12. Metabolismo lipdico tisular

7. Resumen
Los triglicridos se sintetizan en el intestino
con la grasa ingerida y en el hgado cuando hay
exceso de energa. Los triglicridos son trans-
portados como lipoprotenas e hidrolizados en
los endotelios vecinos a los tejidos. Los cidos
grasos libres son esterificados en el tejido adi-
poso, donde se almacenan como triglicridos.

El tejido adiposo es el principal almacn de ci-

dos grasos en forma de triglicridos. La natura-
leza hidrfoba de los triglicridos es adecuada
al almacenamiento. Los triglicridos pueden ser
movilizados por la accin hidroltica de lipasas,
rindiendo de nuevo cidos grasos para su uso
por otros tejidos. El tejido adiposo marrn, a
diferencia del blanco, consume los triglicridos
y produce calor.

En los obesos se presentan varias alteraciones

de la homeostasis energtica que conducen a la
acumulacin de triglicridos.

Los cidos grasos son combustibles metab-

licos muy energticos. La carnitina es esencial
para la oxidacin mitocondrial de los cidos
grasos. Existen otras formas de oxidar los ci-
dos grasos distintas de la -oxidacin. En los
peroxisomas tiene lugar la oxidacin de mu-
chos cidos grasos inusuales.

Los cuerpos cetnicos se forman cuando la de-

gradacin de los cidos grasos no puede com-
pletarse. Los cuerpos cetnicos se utilizan para
obtener energa o para la sntesis de lpidos.

Los cidos grasos se sintetizan en el hgado

y otros muchos tejidos. La regulacin de la
sntesis y degradacin de los cidos grasos es
hormonal.

Las dietas ricas en grasa inhiben la lipognesis

y activan la degradacin, mientras que las dietas
ricas en azcares hacen lo contrario. Los fosfo-
lpidos, esfingolpidos y otros lpidos de mem-
brana se sintetizan siguiendo vas parecidas.
Los lpidos de membrana se degradan en los
lisosomas. El colesterol se sintetiza en el hgado
en funcin del aporte de la dieta y las necesida-
des de los tejidos. El hgado elimina colesterol
y sales biliares. El colesterol se transforma en
diversos esteroides con funcin hormonal.

426
 A. Snchez Pozo | M. . Ortega de la Torre

8. Bibliografa
Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Mo-
lecular Biology of the Cell. Garland Publ. New York, 1989.
En los distintos captulos de este libro pueden encontrarse las
claves de muchos de los procesos celulares de macromolculas
y orgnulos. De especial inters para el metabolismo lipdico es
el estudio de las mitocondrias, lisosomas y peroxisomas.

Berg JM,Tymoczko JL, Stryer L. Bioqumica. Revert. Barcelona,

2003.
En los distintos captulos de este libro de bioqumica general
puede encontrarse informacin bsica sobre los diferentes
aspectos del metabolismo de lpidos, con especial nfasis en las
estructuras moleculares que intervienen.
Pmpols T, Girs ML, Moser A, Moser H. Enfermedades pe-
roxisomales. En: Gonzlez Sastre F, Guinovart JJ (eds.). Patolo-
ga Molecular. Masson. Barcelona, 2003: 399-439.
El artculo analiza la estructura y funcin de los peroxisomas, as
como de la patologa asociada. Se describen las anomalas gen-
ticas de la biognesis y de las etapas aisladas del metabolismo
de los cidos grasos. Se trata el diagnstico y consejo gentico
de las enfermedades peroxisomales.
Ribes A, Rods M, Gregersen N, Divry P. Trastornos de la
-oxidacin mitocondrial. En: Gonzlez Sastre F, Guinovart JJ
(eds.). Patologa Molecular. Masson. Barcelona, 2003: 333-55.
Completa revisin de los trastornos enzimticos de la oxidacin
de los cidos grasos en sus aspectos clnicos, mutacionales, rela-
cin genotipo-fenotipo, incidencia, diagnstico y tratamiento.
Snchez-Pozo A. Alteraciones del metabolismo de los cidos
grasos, triacilglicridos, fosfoglicridos y esfingolpidos. En:
Gonzlez de Buitrago JM, Arilla E, Rodrguez-Segade M, Sn-
chez-Pozo A (eds.). Bioqumica Clnica. McGraw-Hill Intera-
mericana. Madrid, 1998: 173-9.
Revisin de los principales aspectos del metabolismo lipdico,
especialmente de los lpidos complejos y su relacin con las
pruebas diagnsticas y sntomas clnicos.
Via JR, Torres L. Nutricin y expresin gnica. En: Gonz-
lez de Buitrago JM, Medina JM (eds.). Patologa Molecular.
McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 2001: 433-45.
El artculo presenta una revisin de los aspectos ms sobresa-
lientes del efecto de los nutrientes sobre la expresin gnica
en diversas situaciones, con especial nfasis en el desarrollo.
Asimismo, se presenta la tecnologa bioqumica para el estudio
de estos efectos.

9. Enlaces web
pubs.ama-assn.org/cgi/collection/lipids_and_lipid_disorders?page=4
www.merck.com/mrkshared/mmanual_home2/sec23/ch282/ch282d.jsp
www.merz.com/health/lipid_metabolism/
www.med.unibs.it/~marchesi/fatoxidationdisorders.html
medlineplus.gov/
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi
www.gen-au.at/english/project.jsp?id=14

427
1.13. Funciones biolgicas y metabolismo
de los cidos grasos esenciales y de
sus derivados activos

Alfonso Valenzuela Bonomo Ricardo Uauy Dagach-Imbarack

 Captulo 1.13.

Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos

grasos esenciales y de sus derivados activos

1. Introduccin

2. Los cidos grasos esenciales (AGE) y sus derivados

en la nutricin humana

3. Bases moleculares y bioqumicas de la esencialidad

4. Metabolismo de los AGE y de los AGPICL, interrelaciones

y regulacin

5. Rol de los AGE y sus derivados en el funcionamiento

del organismo

6. Los AGE en la regulacin de la expresin de genes

7. Fuentes dietticas y disponibilidad de los AGE y sus derivados

8. Efectos bioqumicos funcionales del dficit de AGE (indicadores)

9. Trastornos del metabolismo de los AGE de causas nutricionales y

genticas

10. Cmo cumplir con las recomendaciones dietticas de AGE,

bajo condiciones de salud y enfermedad

11. Resumen

12. Bibliografa

13. Enlaces web

 Objetivos

n Conocer las bases bioqumicas y moleculares de la esencialidad de los cidos grasos esenciales (AGE).
n Conocer el metabolismo de los AGE y de sus derivados y cmo se regula por accin de hormonas y dieta. Balance
entre n-6 y n-3.
n Identificar las funciones afectadas por el dficit de AGE en el cuerpo y conocer el rol de los AGE y sus derivados
en dichas funciones.
n Comprender cmo funciona la absorcin, el transporte y el contenido tisular de AGE y sus derivados.
n Reconocer los efectos del dficit AGE y sus derivados sobre la salud humana y cmo evaluarlos en diferentes
etapas de la vida.
n Analizar los factores dietticos y nutricionales que determinan riesgo de dficit y desequilibrio a nivel
individual y poblacional.
n Conocer las fuentes de AGE y sus derivados y cmo cumplir con las recomendaciones de ingesta diettica AGE.
1. Introduccin

L
a esencialidad de los cidos grasos fue descubierta por George y Mildred Burr
en 1929. Estos investigadores, adems esposos, observaron que la alimentacin
de ratas con una dieta carente totalmente de grasas produca un crecimiento
muy pobre de los animales, una dermatitis severa especialmente en la cola, prdida
del pelaje, emaciacin, y finalmente la muerte.
Estudios realizados con anterioridad por otros investigadores no permitieron
llegar a la observacin de los Burr, debido, probablemente, a que no se contaba con
procedimientos qumicos para separar la grasa del resto de los componentes de la
dieta y as obtener dietas carentes de materias grasas. Aunque Burr y Burr no pu-
dieron identificar qu componentes especficos de la grasa eran responsables de los
efectos de la dieta carente de grasa, observaron que la adicin de una cantidad tan
diferente como un 2% o un 20% de grasa de origen animal a la alimentacin de las
ratas prevena los efectos derivados de la carencia, por lo cual, concluyeron que el
componente que faltaba se requera en muy pequea cantidad. La grasa utilizada
por los Burr contena un 15% de cido esterico, un 25% de cido palmtico, un 50%
de cido oleico y un 10% de cido linoleico.
Ms tarde, con el advenimiento de tcnicas ms finas para la separacin y el anlisis
de los cidos grasos, como la cromatografa gasesosa, que permite la identificacin,
separacin y determinacin cuantitativa de los cidos grasos, se demostr que era
el cido linoleico el componente deficitario en la dieta que causaba las alteraciones
observadas en las ratas. Sin embargo, esta importante observacin no fue asociada
a la nutricin humana, estimndose que era slo vlida para mamferos no humanos
y en particular slo para las ratas. Fue necesario que transcurrieran 35 aos para
que se demostrara una evidencia clara de la necesidad de ciertos cidos grasos en
la dieta humana. Un grupo de pediatras encabezado por Hansen et al. elabor un
protocolo en el cual 428 lactantes fueron alimentados durante un ao con leches
que contenan diferentes tipos de grasa. Utilizaron mezclas de leche con grasa ve-
getal hidrogenada, grasa lctea, y aceite de maz. Los grupos que recibieron grasa
hidrogenada y grasa lctea comenzaron a mostrar prematuramente una menor
ganancia de peso y alteraciones en la piel en relacin con las caloras consumidas. El
grupo que consumi aceite de maz mostr una mejor ganancia de peso y ausencia
de alteraciones dermatolgicas.
Cuando a los dos grupos carenciales se les adicion una pequea cantidad de
cido linoleico y de cido araquidnico, se normaliz el aumento de peso en re-
lacin con las caloras ingeridas, y desaparecieron las alteraciones dermatolgicas.
sta fue la primera demostracin de la importancia del cido linoleico, y de su
derivado de mayor tamao de cadena, el cido araquidnico, como un cido graso
esencial (AGE).

433
Captulo 1.13. Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos...
2. Los cidos grasos
esenciales y sus derivados
en la nutricin humana
Existen tres series o familias de cidos grasos
que se originan de la posicin del o de los dobles
enlaces en la estructura hidrocarbonada. La no-
menclatura estndar (segn IUPAC) enumera los
cidos grasos considerando el carbono que posee
la funcin cida o carboxlica como carbono 1, y
as enumera sucesivamente los carbonos hasta al-
canzar el grupo metilo terminal. La ubicacin de
los dobles enlaces segn dicha nomenclatura se
identifica con el smbolo delta (). Sin embargo, si
bien esta notacin es til para la identificacin qu-
mica de los cidos grasos, no lo es para el anlisis
de sus efectos biolgicos. Cuando los cidos gra-
sos se utilizan con fines metablicos a nivel celular,
por ejemplo, cuando se oxidan, esta oxidacin va
ocurriendo en unidades de dos carbonos (-oxi-
dacin) y a partir del carbono 1. Por lo cual, en la
medida que el cido graso se va oxidando, va acor-
tando su cadena hidrocarbonada y va cambiando
su notacin, siendo imposible identificar adecuada-
mente sus productos metablicos.
Holman, un discpulo de los Burr, introdujo una
notacin diferente. Propuso enumerar los cidos
grasos desde su extremo metilo terminal, es decir,
al revs que la notacin IUPAC. De acuerdo con es-
ta nueva notacin, la oxidacin de un cido graso no
produce un cambio en la enumeracin de sus car-
bonos. Como el metilo terminal es en realidad el ex-
tremo de la molcula, Holman lo design como car-
bono omega () (o n, como notacin alternativa tebrados (entre ellos, los mamferos), slo pueden
y utilizada en este texto), ltima letra del alfabeto
griego. Al observar la estructura de los cidos gra-
sos insaturados segn esta nomenclatura, se conclu-
ye que existen tres grandes grupos de cidos grasos
segn la posicin de su (o sus) doble(s) enlace(s). Un
grupo cuyo primer doble enlace est entre el car-
bono 9 y el 10, identificado como perteneciente a
la serie o familia -9 o n-9, y cuyo principal compo-
nente es el cido oleico (18:1 n-9, AO). Un segundo
grupo de cidos grasos posee su primer doble en-
lace entre los carbonos 6 y 7, y se identifica como
perteneciente a la serie o familia -6 o n-6. El prin-
cipal componente de esta serie es el cido linoleico
(18:2 n-6,AL). Finalmente, un tercer grupo de cidos
grasos posee su primer doble enlace entre los car-
bonos 3 y 4 y se identifica como serie o familia -3
434
o n-3. El cido graso ms importante de esta familia
es el cido -linolnico (18:3 n-3, ALN). Las familias
n-9, n-6 y n-3 no son las nicas, ya que en la natura-
leza se encuentran, adems, los cidos grasos n-7 y
n-11, pero son minoritarios. La Figura 1 muestra
las tres familias o series de cidos grasos ms impor-
tantes, n-9, n-6 y n-3.
3. Bases moleculares
y bioqumicas
de la esencialidad
El AO, AL y ALN originan, por procesos de
elongacin y desaturacin, cidos grasos de ma-
yor tamao de cadena y con mayor grado de in-
saturacin, que se identifican como cidos gra-
sos poliinsaturados de cadena larga (AGPICL). La
transformacin de los precursores (AO, AL y ALN)
en AGPICL ocurre principalmente en el retculo
endoplasmtico celular (microsomas) en una pri-
mera etapa y posteriormente en los peroxisomas
(en el caso de la serie n-3), y es catalizada por en-
zimas identificadas genricamente como elongasas
(aumentan el tamao de la cadena hidrocarbona-
da) y desaturasas (introducen nuevos dobles enla-
ces). El proceso de transformacin ms crtico es la
desaturacin. Los vegetales pueden desaturar ci-
dos grasos saturados en las posiciones n-9, n-6 y
n-3, por lo cual pueden biosintetizar AO, AL y ALN
a partir de cidos grasos saturados o de menor in-
saturacin. Los animales, particularmente los ver-
introducir insaturaciones a partir del carbono n-
9 en adelante (hacia el grupo carboxilo). No pue-
den desaturar en las posiciones n-6 y n-3. Por es-
ta razn, para los mamferos el AL y el ALN son
AGE, ya que al existir estos impedidos de sinteti-
zarlos a partir de precursores de menor insatura-
cin, deben estar presentes en la dieta en determi-
nada cantidad y proporcin entre ellos. El AO no
es un cido graso esencial para los mamferos, ya
que puede ser formado a partir del cido esterico
(18:0, AE). De ello se deduce que la principal fuen-
te de AGE para el mundo animal la constituyen los
alimentos provenientes del reino vegetal. Las ho-
jas verdes son una fuente de AL y de ALN, en tan-
to que las semillas y los frutos aportan cantidades
mayores de AL que de ALN.
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack
Figura 1. Familias o series de cidos grasos y su nomenclatura n.
4. Metabolismo de
los AGE y de los AGPICL,
interrelaciones y regulacin
El AO, AL y ALN son elongados y desaturados
por el mismo sistema enzimtico microsomal que
los transforma en derivados de mayor tamao de
cadena (hasta 24 carbonos) y mayor grado de in-
saturacin (hasta 6 dobles enlaces). Las enzimas
ms importantes en este proceso son la -5 des-
aturasa y la -6 desaturasa. Particularmente, la -
6 desaturasa es un importante punto de regula-
cin del proceso de desaturacin/elongacin, ya
que su actividad es controlada por diferentes me-
tabolitos, en particular, por algunas hormonas, co-
mo la insulina, y por los productos finales del pro-
ceso (AGPICL de 20 y 22 carbonos). La afinidad
de la -6 desaturasa por los diferentes cidos gra-
sos es muy distinta. La afinidad por el ALN es mu-
cho mayor que por AL, por lo cual, si el aporte nu-
tricional de ALN es muy alto, se va a dificultar la
formacin de los derivados del AL de mayor insa-
turacin. Por el contrario, si el aporte nutricional
de AL es muy grande comparado con el de ALN,
como suele ocurrir en la nutricin del mundo oc-
cidental, la transformacin del ALN en sus deri-
vados ser slo marginal. No existe una conver-
sin de cidos grasos n-6 a cidos grasos n-3 en
los mamferos, ya que stos carecen de una -3
desaturasa que s poseen otros organismos ani-
males (invertebrados, principalmente). La afinidad
del AO por la -6 desaturasa es muy inferior a la
de AL y ALN, por lo cual sus productos de desatu-
racin slo se formarn en una cantidad significa-
tiva cuando el aporte de AL y de ALN de la dieta
es muy bajo o inexistente.
La mayor especificidad de la -6 desaturasa por
el ALN se observa por el hecho de que basta un
aporte menor al 2% de las caloras como ALN pa-
ra que se inhiba casi totalmente la conversin del
AL en sus derivados de mayor insaturacin y ta-
mao de cadena. Por el contrario, se requiere una
concentracin 10 veces mayor de AL para inhibir
totalmente la transformacin del ALN en sus res-
pectivos AGPICL. Para suprimir en un 50% la trans-
formacin del AL en cido araquidnico (20:4 n-
6, AA), se requiere un aporte de ALN de slo el
0,5% de las caloras. En cambio, para reducir en
un 50% la transformacin del ALN en cido ei-
cosapentaenoico (20:5 n-3, EPA) se requiere un
aporte de AL equivalente al 7% de las caloras. Pa-
ra que la inhibicin ejercida por el AL y el ALN sea
equivalente, se requiere una proporcin en peso
de 14:1 de ambos AGE. Sin embargo, no significa
435
Captulo 1.13. Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos...
que con esta proporcin se obtengan los beneficios
metablicos ptimos para ambos cidos grasos. Es-
tudios realizados por muchos grupos de investiga-
cin estiman que la relacin ptima de cidos gra-
sos n-6:n-3 en la dieta debe estar en torno a 5:1 o
10:1 como mximo. Si la transformacin del AL y
del ALN en sus respectivos AGPICL es totalmen-
te inhibida (por un efecto carencial experimental),
se formar una alta proporcin de un AGPICL de-
rivado de la serie n-9, el cido eicosatrienoico (20:
3 n-9), como un efecto compensatorio a la imposi-
bilidad de formar AGPICL n-6 y n-3. Esto constitu-
ye una clara indicacin de la necesidad de nuestro
organismo de contar con AGPICL para sus requeri-
mientos metablicos.
La ltima etapa del proceso de elongacin y de
desaturacin microsomal de los AGE conduce a la
formacin de un cido graso de 24 carbonos y 5 in-
saturaciones (24:5 n-6) a partir del AL, y de un cido
graso de 24 carbonos y 6 insaturaciones (24:6 n-3)
a partir del ALN. La enzima que realiza esta desatu-
racin es tambin una -6 desaturasa y cumple una
funcin similar a la enzima que realiza la desaturacin
del 18:2 n-6 y del 18:3 n-3. Ambas enzimas han sido
clonadas y muestran una gran similitud estructural,
por lo cual se estima que corresponden a una misma
entidad molecular.Tanto el 24:5 n-6 como el 24:6 n-
3 deben ser transportados a los peroxisomas, don-
de sufren una -oxidacin parcial que los transfor-
ma, respectivamente, en el cido docosapentaenoico
(22:5 n-6, DPA), producto final de la biotrans-
formacin del AL, y en el cido docosahexaenoi-
co (22:6 n-3, DHA), producto final de la biotrans-
formacin del ALN. La formacin peroxisomal
del 22:5 n-6 y del 22:6 n-3 a partir del 24:5 o del
24:6 se denomina retroconversin y ocurre fun-
damentalmente en cuatro etapas: la reaccin del
cido graso acil-CoA-derivado con una enzi-
ma acil-CoA oxidasa, una doble etapa de oxida-
cin que requiere de la protena D-bifuncional
peroxisomal, y finalmente la accin de la enzima
tiolasa peroxisomal que separa dos carbonos del
24:5 n-6 o del 24:6 n-3 para convertirlos en el
22:5 n-6 y 22:6 n-3, respectivamente (en la forma
de acil-CoA-derivados). De esta forma, los peroxi-
somas tienen un rol fundamental en la formacin de
los productos finales de los AGE. No existe eviden-
cia experimental de la transformacin del AO a pro-
ductos de mayor tamao de cadena que el cido ei-
cosatrienoico (20:3 n-9).
436
La transferencia del 24:6 n-3 a los peroxisomas
parece ser un paso forzado, ya que el producto fi-
nal de esta va metablica ser siempre el DHA. En
cambio, no parece ocurrir lo mismo con el 24:5 n-6.
La retroconversin de este cido graso slo ocurri-
r cuando la disponibilidad nutricional de ALN sea
muy baja. El producto metablico ms importante
del AL es el AA; sin embargo, bajo una situacin ca-
rencial de ALN, el 24:5 n-6 ser convertido en los
peroxisomas a DPA, acumulndose en los tejidos
en reemplazo del DHA, principalmente en el tejido
nervioso. La Figura 2 muestra la va de desatura-
cin y de elongacin del AO, AL y ALN y la forma-
cin de sus respectivos productos.
5. Rol de los AGE
y sus derivados en
el funcionamiento
del organismo
Ms del 95% del AL que aporta la dieta es oxidado
en la mitocondria con la finalidad de obtener ener-
ga y slo un pequeo porcentaje es transformado
en AA, el principal producto metablico de la familia
n-6. La transformacin del AL en AA ocurre princi-
palmente en el hgado, desde donde es transportado
hacia los tejidos perifricos, incorporado a los fosfo-
lpidos y a los triglicridos que forman las lipoprote-
nas de muy baja densidad (VLDL). Tambin es trans-
formado en un lisofosfolpido (principalmente como
sn-2 araquidonil fosfatidilcolina), que se transporta li-
gado a la albmina plasmtica. Ambos sistemas de
transporte permiten que el cido graso se distribu-
ya prcticamente a todos los tejidos. El AA transpor-
tado en la forma de lisofosfolpidos sera especial-
mente dirigido al cerebro, ya que sta es la forma de
mayor biodisponibilidad para el transporte de AGPI-
CL a travs de la barrera hemato-enceflica.Tambin
existe cierta especificidad para dirigir el AA al rga-
no visual y a los testculos, aunque no est claro si el
transporte ocurre a travs de un lisofosfolpido. La
placenta es particularmente permeable a la albmina
que transporta lisofosfolpidos que contienen AGE.
El ALN que aporta la dieta es tambin oxidado
en un alta proporcin (sobre el 85%), y el resto se
transforma en DHA, su principal producto meta-
blico final. El ALN se transforma en DHA, princi-
palmente en el hgado, y desde este rgano sera
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack

Figura 2. Va de desaturacin y de elongacin del cido oleico, el cido linoleico y el cido -linolico.

transportado de la misma forma que el AA como en DHA es el cido eicosapentaenoico (20:5

un lisofosfolpido a travs de la albmina plasm-
tica casi exclusivamente al cerebro, al rgano vi-
sual y a los testculos. Esto, debido a que la reti-
na, el cerebro y los espermios son los tejidos que
acumulan la mayor cantidad de DHA. Las VLDL de
origen heptico no transportan DHA, lo que mar-
ca una diferencia con el transporte del AA. Se ha
propuesto que el DHA se acumulara en el tejido
adiposo, su principal reservorio junto con el h-
gado, mediante un mecanismo de transporte que
involucra tambin a los lisofosfolpidos. Un pro-
ducto intermedio de la transformacin del ALN
n-3, EPA), el cual tiene importantes funciones fisio-
lgicas que sern discutidas ms adelante. Sin em-
bargo, las funciones del EPA seran slo relevantes
cuando este cido graso se consume como tal (a
partir de fuentes marinas o de suplementos, p. ej.),
ya que su principal destino cuando se forma a par-
tir del ALN en los microsomas es su transforma-
cin en DHA. Recientemente se ha propuesto que
la mitocondria tendra, adems del peroxisoma, la
capacidad para formar DHA a partir del 24:6 n-3.
Esta retroconversin sera exclusiva para los deri-
vados n-3 y no para los n-6, y ocurrira principal-

437
Captulo 1.13. Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos...
mente en el cerebro, particularmente en los astro-
citos de la gla.
El AA producido por el hgado ocupa preferen-
temente la posicin sn-2 (posicin central) de los
fosfolpidos y triglicridos de origen heptico y que
son transportados por las VLDL, por lo cual el ci-
do graso no es liberado por la enzima lipoprote-
na lipasa vascular (LPL), ya que esta enzima slo
hidroliza las posiciones sn-1 y sn-3 de los trigli-
cridos y fosfoglicridos. La posterior transforma-
cin de la VLDL en LDL, y la captacin de esta lipo-
protena por los tejidos, permite que el AA quede
disponible intracelularmente para realizar sus fun-
ciones metablicas. El cido graso es incorporado
casi en su totalidad a los fosfolpidos que forman
las membranas celulares, particularmente la mem-
brana plasmtica. Estos fosfolpidos son principal-
mente la fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina, la
fosfatidilserina y la esfingomielina, y en menor can-
tidad los fosfolpidos del inositol. El AA puede ser
liberado desde los fosfolpidos por la accin de la
enzima fosfolipasa A2, dando origen, dependiendo
del tipo de clula y del tipo de fosfolipasa A2 que
acte sobre el, a una serie de productos metabli-
cos de gran actividad biolgica identificados gen-
ricamente como eicosanoides (por poseer 20 to-
mos de carbono) (ver Captulo 1.4).
La transformacin de los eicosanoides en los
derivados metablicos que se identifican ms ade-
lante se conoce como la cascada de los eicosanoi-
des. La accin de la enzima ciclooxigenasa sobre el
AA forma primero endoperxidos, los cuales, por
oxidacin posterior, dan origen a los productos
metablicos conocidos genricamente como pros-
taglandinas, siendo los ms importantes las prosta-
glandinas (propiamente dichas), los tromboxanos y
las prostaciclinas. La enzima ciclooxigenasa trans-
forma en las plaquetas al AA en tromboxanos de
la serie 2 (TXA2), y en las clulas endoteliales el
AA es convertido en prostaglandinas de la serie 2
(PGI2) y en prostaciclinas de la serie 2 (PCI2). Por
otro lado, en los leucocitos el AA es transforma-
do por la enzima lipooxigenasa en los leucotrienos
de la serie 4 (LT4). Los TXA2 ejercen un poderoso
efecto estimulante de la agregacin plaquetaria y
son vasoconstrictores. Por el contrario, las PCI2 li-
beradas por las clulas endoteliales tienen un efec-
to inhibidor de la agregacin plaquetaria y son va-
sodilatadoras. La homeostasis vascular depende
del adecuado equilibrio en la formacin de TXA2 y
438
PCI2. Los LT4 liberados por los leucocitos ejercen
efectos proinflamatorios y quimiotxicos, y estimu-
lan la adhesin celular. Las PGI2 regulan procesos
inflamatorios y la liberacin de citokinas. De esta
forma, los cidos grasos n-6, a travs del AA, pue-
den ejercer importantes efectos reguladores en la
homeostasis celular a travs de las prostaglandinas,
prostaciclinas y tromboxanos de la serie 2 y de los
leucotrienos de la serie 4.
Los cidos grasos n-3 tambin participan de la
cascada de los eicosanoides a partir del EPA. Es-
te cido graso, principalmente de origen diettico,
puede ser almacenado en el hgado a partir de los
quilomicrones remanentes que capta este tejido y
que transportan los lpidos de la dieta. El EPA ocu-
pa generalmente la posicin sn-2 de los fosfolpidos
y triglicridos de origen marino que forman parte
de nuestra dieta, por lo cual no es liberado por la
LPL vascular, retornando as al hgado. Este EPA es
exportado por el hgado en la misma forma que
el AA, con el cual potencialmente puede compe-
tir en la formacin de los fosfolpidos de las mem-
branas celulares. Al ser liberado por la accin de la
fosfolipasa A2, el EPA participa en la cascada de los
eicosanoides, dando origen por la accin de la en-
zima ciclooxigenasa a los tromboxanos de la serie
3 (TX3), a las prostaglandinas de la serie 3 (PGI3)
y a a las prostaciclinas de la serie 3 (PCI3). La enzi-
ma lipooxigenasa, a su vez, transforma el EPA en los
leucotrienos de la serie 5 (LT5). Los productos de
la accin de la ciclooxigenasa y de la lipooxigenasa
sobre el EPA tienen generalmente muy poca activi-
dad biolgica o presentan efectos antagnicos a los
productos de las mismas enzimas sobre el AA. Es
as como los TXA3 plaquetarios son biolgicamen-
te inactivos, las PCI3 formadas en las clulas endo-
teliales tienen efectos inhibidores de la agregacin
plaquetaria y son vasodilatadoras. Las PGI3 presen-
tan escasa actividad biolgica, y los LT5 formados
en los leucocitos tienen efectos antiinflamatorios e
inhiben la quimiotaxis y la adhesin celular. De esta
forma, se produce una competencia entre los pro-
ductos del metabolismo de los cidos grasos n-6
(AA) y de los cidos grasos n-3 (EPA), cuyas con-
secuencias en la salud cardiovascular se discutirn
en el prximo apartado. La Figura 3 muestra las
transformaciones metablicas de los AGE n-6 y
n-3 que conducen a la formacin de los eicosanoi-
des, y la Figura 4 muestra sus efectos antagnicos
en la homeostasis vascular (ver Captulo 1.4).
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack

Figura 3. Transformaciones metablicas, a travs de la cascada de los eicosanoides, de los AGE n-6 y n-3.

Figura 4. Efectos metablicos de los tromboxanos y prostaciclinas de las series 2 y 3 y de los leucotrienos de las series 4 y 5.

6. Los AGE en la regulacin enzima carnitina palmitoiltransferasa I. Se han iden-

de la expresin de genes
Existe evidencia de que los AGE pueden regu-
lar la expresin de ciertos genes, ya sea por esti-
mulacin o por inhibicin de la formacin de sus
productos de expresin (RNA y protenas). Por
ejemplo, los cidos grasos n-6 y n-3 inhiben la
transcripcin de genes que codifican la sntesis de
enzimas clave de la lipognesis heptica. En cam-
bio, estos mismos cidos grasos estimulan la trans-
cripcin de enzimas involucradas en la -oxidacin
mitocondrial, como, por ejemplo, la sntesis de la
tificado numerosos genes cuya expresin es regu-
lada por los cidos grasos n-6 y n-3, siendo algunos
de ellos los que codifican las enzimas acetil-CoA
carboxilasa, piruvato kinasa, sintetasa de cidos
grasos, estearoil-CoA desaturasa y el transporta-
dor GLUT 4. La inhibicin de la adipognesis que
ejercen los AGE ha sido tambin relacionada con
el efecto de estos nutrientes en la expresin de
genes involucrados en la sntesis y degradacin de
cidos grasos (ver Captulo 1.31).
El mecanismo mediante el cual los AGE ejer-
cen efectos de estimulacin de la expresin de ge-

439
Captulo 1.13. Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos...
nes se relaciona con su accin como ligandos de
las protenas receptoras de activadores de la pro-
liferacin peroxisomal, identificadas genricamente
como PPAR (Peroxysome Proliferator-Activated Re-
ceptors). Los PPAR constituyen una superfamilia de
receptores nucleares que media los efectos, a ni-
vel del control de la expresin gnica, de las hor-
monas esteroideas, de los glucocorticoides, de la
tiroxina, del cido retinoico, y de la vitamina D. Se
conocen tres isoformas de los PPAR, denomina-
das , y , y que son codificadas por genes indi-
viduales con alto grado de similitud estructural. El
PPAR- se expresa principalmente en el hgado, el
tracto digestivo, en la glndula adrenal y en el rin.
El PPAR- se expresa prcticamente en todos los
tejidos, aunque sus niveles son comparativamente
mayores en el msculo cardiaco y en el tejido ner-
vioso (particularmente en el cerebelo). El PPAR-
se expresa predominantemente en el tejido adipo-
so pardo y blanco, y en niveles ms bajos en el ba-
zo, intestino y ganglios linfticos. Los ligandos, al
unirse a los PPAR, los transforman en activado-
res transcripcionales, los cuales, al asociarse al re-
ceptor del cido 9-cis retinoico (RxR) (otro activa-
dor transcripcional), forman un heterodmero que
se une a secuencias especficas del DNA, presen-
tes en los genes bajo control, y estimulan la trans-
cripcin del o de los genes controlados por estas
secuencias. Recientemente, se ha identificado que
los AGPI y los AGPICL de la serie n-6 y n-3, y tam-
bin los eicosanoides derivados de stos, pueden
unirse especficamente a PPAR, actuando as co-
mo reguladores de la expresin de genes. El AL, el
DHA, el AA y el leucotrieno B4 son activadores del
PPAR-. El PPAR- es activado slo por el AL y el
DHA, en tanto que el PPAR- es solamente activa-
do por el DHA.
El efecto de los AGE como ligandos de PPAR
podra estar vinculado a numerosas funciones bio-
qumicas de estos cidos grasos an desconocidas.
La activacin del PPAR- estimula la oxidacin de
cidos grasos en tejidos que se caracterizan por
su alta utilizacin de cidos grasos como sustra-
tos energticos (hgado, corazn, riones, tejido
adiposo pardo), proceso que podra ser estimu-
lado por los AGE que actan como ligandos del
PPAR-. Por otro lado, el PPAR- regula la diferen-
ciacin de las clulas precursoras de los adipoci-
tos y favorece la acumulacin de triglicridos en
los adipocitos.
440
Recientemente se ha propuesto que solamente
los efectos estimulantes de la transcripcin de ge-
nes producida por los AGE es mediada a travs de
los PPAR. Los efectos inhibidores de la transcripcin
ejercidos por los AGE seran PPAR-independientes.
Esto significa que podran existir factores especfi-
cos de regulacin para producir la inhibicin de la
transcripcin por los AGE, diferentes de los PPAR.
Incluso, se postula que el o los ligandos de los PPAR
no seran los AGE como tales, sino algunos metabo-
litos de stos, como los eicosanoides. El efecto inhi-
bidor de la diferenciacin de los preadipocitos a adi-
pocitos que producen los AGE de las series n-6 y
n-3 es regulado por prostaglandinas que no utilizan
los PPAR como factores de regulacin de la expre-
sin gnica. De cualquier forma, ste es un campo
an poco conocido, y en los prximos aos se espe-
ran importantes avances en la comprensin del rol
de los AGE en la regulacin de la expresin de ge-
nes como ligandos de PPAR. La Figura 5 esquema-
tiza el efecto de los AGE n-6 y n-3 sobre la expre-
sin de genes activados por PPAR.
El tipo de cidos grasos de la dieta guarda estre-
cha relacin con la actividad de los PPAR como re-
guladores transcripcionales. Es as como dietas ricas
en cidos grasos saturados e ismeros trans y que
aportan bajas cantidades de AGE n-6 y n-3 produ-
cen diferentes efectos a nivel de los distintos PPAR.
La falta de estimulacin del PPAR- por ligandos de-
rivados de AGE produce una disminucin de la -
oxidacin mitocondrial y tambin de la -oxidacin
peroxisomal. Al inhibirse la -oxidacin mitocon-
drial aumenta la disponibilidad de cidos grasos
para depsito. La inhibicin de la -oxidacin pe-
roxisomal impide la formacin de AGPICL, en parti-
cular de DHA. Adems, la falta de estmulo sobre el
PPAR- disminuye el efecto inhibidor de este factor
transcripcional sobre la adipognesis, con lo cual se
produce el efecto contrario, un aumento de la adi-
pognesis. Como consecuencia del desequilibrio en
el aporte de AGE, se modifica la composicin de ci-
dos grasos de los fosfolpidos de las membranas ce-
lulares, ya que la menor disponibilidad de AA, EPA o
DHA producir cambios en la respuesta de recep-
tores y enzimas cuya actividad est asociada a las
membranas. Estas modificaciones a nivel molecular
tienen su expresin en estados metablicos altera-
dos, como es el aumento de la resistencia a la insu-
lina, lo cual a su vez redunda en un mayor riesgo de
patologas como la obesidad, la diabetes tipo II y las
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack

Figura 5. Efecto de los AGPI n-6 y n-3 en la activacin de genes activados por proliferadores peroxisomales (PPAR).

Figura 6. Efecto de los cidos grasos saturados, ismeros trans y de un bajo aporte de AGE n-6 y n-3 en la actividad
de PPAR.

dislipidemias. La Figura 6 resume los efectos de en la actividad de los PPAR y sus consecuencias en
una dieta con bajo aporte de AGE n-6 y n-3 y alto el desarrollo de patologas relacionadas con el me-
aporte de cidos grasos saturados e ismeros trans tabolismo de los lpidos.

441
Captulo 1.13. Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos...
7. Fuentes dietticas y
disponibilidad de los AGE
y sus derivados
La disponibilidad de AGE no ha sido la misma, y
tampoco ha sido constante durante la evolucin del
hombre moderno. Cuando el hombre era un caza-
dor-recolector, hace 40.000 aos, su alimentacin
era particularmente abundante en carnes magras,
peces, vegetales verdes, frutas, races y miel, alimen-
tos que en su conjunto le aportaban una adecuada
cantidad de AGE n-6 y n-3. La carne de animales te-
rrestres le aportaba AL y AA. La carne de peces y
otros productos del mar, EPA y DHA, y los vegeta-
les verdes, AL y ALN. De esta forma, el aporte de
AGE era muy equilibrado y prcticamente cercano
a una relacin 1:1 de AGE n-6 y n-3. Ms an, se es-
tima que el consumo total de grasa en la dieta no
superaba en promedio el 20% de su ingesta calri-
ca. Los cereales se incorporaron a la alimentacin
del hombre hace 10.000 aos, esto es, cuando co-
menz la evolucin de la agricultura. A partir de
esta etapa, los humanos aprendieron a cultivar sus
propios alimentos, y comenz la domesticacin de
los animales, por lo cual su alimentacin comenz
a provenir de los productos de su propia cosecha y
de los animales de crianza (carne, leche, huevos). El
advenimiento de la agricultura, si bien modific el
perfil nutricional del humano, ya que incorpor los
cereales en la alimentacin, particularmente el tri-
go, el maz y el arroz, no produjo cambios sustan-
ciales en la disponibilidad y en la cantidad de AGE, y
de grasa total de su ingesta. Durante este periodo
el aporte de AGE de la dieta era tambin cercano a
una relacin 1:1 entre cidos grasos n-6 y n-3. Fue
la Revolucin Industrial, iniciada en la segunda mi-
tad del siglo XIX, la que modific sustancialmente la
disponibilidad de los alimentos y la ingesta de AGE.
Durante esta etapa el hombre desarroll procesos
para la obtencin industrial de los alimentos y pa-
ra su conservacin en periodos largos. En el caso
particular de las grasas, desarroll procedimientos
(prensado, extraccin por solventes, coccin, des-
tilacin, etc.) para su obtencin a partir de tejidos
animales y de semillas vegetales. A partir de los te-
jidos animales y a travs del procesamiento de gra-
sa de depsito y/o de vsceras, se obtienen grasas y
aceites con una composicin alta de cidos grasos
saturados (AE principalmente) y monoinsaturados
(AO), pero muy pequeas cantidades de AGE. Los
442
aceites de origen vegetal aportan mayoritariamen-
te AO y AL y proporcionalmente pequeas canti-
dades de ALN. Algunos aceites aportan cido pal-
mtico (16:0) y cidos grasos saturados de menor
tamao de cadena (12:0 y 14:0). Ms an, el pro-
ceso de hidrogenacin introducido industrialmen-
te a comienzos del siglo XX, y desarrollado para
lograr un mejor manejo y estabilidad de los aceites
de origen vegetal y animal (aceites marinos, p. ej.),
signific un aumento considerable de la disponibi-
lidad de grasas para el procesamiento industrial de
los alimentos, pero una disminucin importante del
aporte de AGE, ya que estos cidos grasos por su
mayor insaturacin son los ms afectados por la
hidrogenacin. La hidrogenacin produce, adems,
ismeros trans, por lo cual el consumo de produc-
tos hidrogenados, muy comunes en nuestra alimen-
tacin, produjo un aumento del consumo de cidos
grasos con isomera trans, cuyos efectos en la salud
son muy negativos. Los ismeros trans son aterog-
nicos y modifican la formacin de los AGPICL deri-
vados del AL y ALN, ya que inhiben la actividad de
la -6 desaturasa.
De esta forma, a partir de la Revolucin Indus-
trial comenz en forma creciente a aumentar el
consumo de grasas, hasta superar en algunos pa-
ses el 40% de la ingesta calrica. Adems, la masiva
disponibilidad de aceites vegetales ricos en AL y de
productos hidrogenados (sin aporte de AGE) pro-
dujo una notable desproporcin en la relacin de
consumo de AGE n-6 y n-3, la cual, en algunos pa-
ses, puede ser tan dispar como 16:1 o 20:1 entre
AGE n-6 y n-3. Tambin el mayor consumo de gra-
sas hidrogenadas ha producido un importante au-
mento de la ingesta de ismeros trans. Adems, el
bajo consumo de productos del mar en algunos pa-
ses hace ms crtico el desequilibrio n-6:n-3, ya que,
adems del bajo consumo de ALN ya comentado,
tambin consumen muy poco EPA y DHA. Esta des-
proporcin afecta mucho ms al mundo occidental
que al oriental, ya que en estas poblaciones las tra-
diciones culinarias utilizan mucho los productos del
mar (vegetales, peces y mariscos), que aportan can-
tidades significativas de EPA y DHA. La Figura 7
muestra un esquema hipottico sobre la evolucin
del consumo de grasas y de AGE durante el desa-
rrollo del hombre moderno, y la Figura 8 muestra
la distribucin de cidos grasos saturados, n-9, n-6
y n-3 de las principales grasas y aceites consumidos
en el mundo occidental.
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack

Figura 7. Evolucin del consumo de grasas, de AGE n-6 y n-3 y de ismeros trans durante el desarrollo del hombre.

Figura 8. Distribucin de cidos grasos saturados, n-9, n-6 y n-3 en las principales grasas y aceites consumidos en la nutricin
occidental.

443
Captulo 1.13. Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos...
8. Efectos bioqumicos
funcionales del dficit
de AGE (indicadores)
El efecto carencial de los AGE, identificado por
los Burr, no fue fcilmente aceptado por la comu-
nidad cientfica, ya que muchos pensaban que los
efectos de carencia de AL slo afectaban a las ratas
y no a los humanos. El estudio de Hansen demos-
tr la importancia del AL y del AA en la alimen-
tacin infantil, lo que fue validado por numerosos
estudios posteriores. Sin embargo, haba dudas so-
bre la esencialidad del AL en los adultos. Con la in-
troduccin de la nutricin parenteral total en la
dcada de los 70, en la que originalmente slo se
aportaban aminocidos e hidratos de carbono, fue
posible observar en muchos pacientes los snto-
mas de carencia de AL, ya que stos manifestaban
sntomas de lesiones cutneas muy similares a los
descritos por los Burr en las ratas y por Hansen en
los infantes. La adicin de una pequea cantidad de
aceite de maz elimin rpidamente los sntomas. es un rgano principalmente lipdico, un 60% de su
El organismo tiene la capacidad para acumular una
cantidad importante de AL, por lo cual crear una si-
tuacin de carencia requiere un largo tiempo (me-
ses). Es probable que la funcin ms importante del
AL como un AGE sea, adems de participar en la
estructura de las membranas otorgndoles fluidez
e impermeabilidad, permitir la formacin de los ei-
cosanoides a travs de su derivado, el AA.
El caso del ALN es mucho ms complejo, ya que
sus requerimientos son muy pequeos (0,5% de la
caloras), por lo cual sus efectos carenciales son ms
complejos de observar. La esencialidad del ALN se
debera principalmente a que es el precursor del
DHA, cuyas importantes funciones se comentan
ms adelante. El EPA, que tambin se forma a par-
tir del ALN slo sera un intermediario en la forma-
cin del DHA, y su participacin en la formacin de
los eicosanoides, que antagonizan a los eicosanoi-
des derivados del AA, slo se obtendra a partir del
EPA aportado directamente por la dieta (derivado
del consumo de productos del mar, p. ej.).
El DHA se acumula casi exclusivamente en el te-
jido nervioso, en el tejido visual (una derivacin del
tejido nervioso) y en los testculos, por lo cual es
deducible la importancia bioqumica del cido gra-
so en estos tejidos. El AA tambin se acumula en
dichos tejidos, pero, como ya se coment, tambin
cumple funciones especficas en otros muchos. El
444
DHA es importante para mantener la fluidez de
las membranas, propiedad esencial para permitir
la actividad de receptores, enzimas, transportado-
res, canales inicos y de los procesos de transduc-
cin de seales propios de las clulas excitables,
como las neuronas. En la retina el DHA se acumu-
la principalmente en la membrana de los segmen-
tos externos de las clulas que contienen los fo-
torreceptores (conos y bastoncitos), por lo cual el
cido graso participa activamente en el proceso de
transformacin del estmulo luminoso en una se-
al elctrica que se realiza a travs de la rodopsi-
na con la intervencin de canales de sodio y del
GMP cclico. La funcin del DHA en los testcu-
los es an poco clara, aunque se acumula particu-
larmente en la membrana de los espermios, por lo
cual se ha propuesto que participa en la capacita-
cin espermtica, proceso vinculado a la fecunda-
cin del vulo.
La importancia del DHA ha sido estudiada parti-
cularmente en el cerebro y en la retina. El cerebro
peso seco est compuesto por fosfolpidos y plas-
malgenos y ms de la mitad de ese porcentaje es
DHA. Aunque la neurognesis comienza ya a los
pocos das posgestacin, durante el ltimo trimes-
tre gestacional se produce un explosivo aumento
del tamao del cerebro, determinado por una neu-
rognesis muy activa, acompaada por procesos de
migracin neuronal, y el establecimiento de millo-
nes de sinapsis. El cerebro de un recin nacido po-
see alrededor de 100.000 millones de neuronas y
trillones de sinapsis ya establecidas. La neurogne-
sis finaliza casi en su totalidad durante las prime-
ras semanas de vida extrauterina (slo contina en
el hipocampo), en cambio la sinaptognesis es an
muy activa hasta la pubertad, decae en la edad adul-
ta y es prcticamente inexistente en la vejez. El ac-
tivo proceso de neurognesis, de migracin neuro-
nal y de sinaptognesis requiere de un aporte muy
importante de AA y de DHA. Se ha propuesto que
la capacidad del feto, y probablemente del recin
nacido, para formar AA y DHA a partir de sus pre-
cursores no sera suficiente para cumplir con los
requerimientos metablicos de estos cidos gra-
sos. Por esta razn, dichos cidos grasos son apor-
tados por la madre, provenientes de sus propias
reservas, de su capacidad de biosntesis, y del apor-
te diettico. No ha sido posible an evaluar la im-
portancia relativa de estos procesos; sin embargo,
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack
se estima fundamental el aporte de AL y de ALN
a la madre durante el periodo gestacional, duran-
te la lactancia e incluso antes del embarazo. La ba-
rrera hmato-enceflica es impermeable al cido
AE, al AO y al colesterol, pero es permeable al AL y
ALN, adems del AA y DHA. Las neuronas no tie-
nen la capacidad para elongar y desaturar el AL y
ALN. Esta funcin es realizada por los astrocitos
(astroglias). La leche humana contiene una peque-
a cantidad de AA y de DHA, por lo cual se ha su-
gerido que las frmulas que reemplazan parcial o
totalmente la lactancia materna deben ser adicio-
nadas de AA y DHA en cantidades similares a las
que aporta la leche humana. Esta prctica es comn
en los pases europeos y asiticos, y tambin ha si-
do incorporada recientemente en los Estados Uni-
dos y Canad.
La evidencia epidemiolgica y clnica ha demos-
trado que el EPA produce efectos hipotrigliceri-
dmicos, hipocolesterolmicos, vasodilatadores y
antitrombticos, por lo cual su consumo se ha re-
lacionado con la proteccin de las enfermedades
cardiovasculares (ver Captulo 4.19). El EPA inhibe
la secrecin de VLDL por parte del hgado, lo cual
se traduce en una disminucin del colesterol-LDL.
Adems, el EPA produce una disminucin del coles-
terol-HDL, efecto que podra ser considerado co-
mo no benfico. Sin embargo, esta disminucin po-
dra ser el resultado de un estmulo por parte del
EPA del transporte inverso del colesterol. El coles-
terol transportado por las HDL sera transferido al
hgado a travs de su captacin selectiva por par-
te de los receptores atrapadores (scavengers) ti-
po B1 (SRB1). Estos receptores transferiran en
las clulas hepticas el colesterol plasmtico hacia
la bilis, aumentando la secrecin biliar de coleste-
rol a travs del aumento de la concentracin de s-
te en la bilis. Se ha propuesto que el EPA acelerara
el traspaso del colesterol-HDL a las clulas hep-
ticas, estimulando la expresin del SRB1. Adems
de estos efectos, el EPA competira con el AA con
la formacin de eicosanoides del tipo TXA3, PGI3
y LT5, los cuales, al tener poca actividad biolgica,
disminuiran los efectos de los eicosanoides deri-
vados del AA. De esta forma, la presencia de EPA
en las membranas del epitelio vascular disminuye la
agregacin de las plaquetas y la quimiotaxis de los
leucocitos, efectos que se traducen en una accin
antitrombtica caracterizada para el consumo de
este cido graso (ver Captulo 1.4).
9.Trastornos del
metabolismo de los AGE
de causas nutricionales
y genticas
Los efectos carenciales de los AGE, particular-
mente del AL, se observan principalmente en los
recin nacidos y en los lactantes. El eczema atpi-
co, por ejemplo, es un tipo de dermatitis heredi-
taria que se inicia durante el primer ao de vida y,
aunque remite con la edad hasta desaparecer casi
totalmente con la pubertad, sensibiliza a los pacien-
tes a diversas infecciones virales y reacciones alr-
gicas. Esta dermatitis es consistentemente un signo
carencial de AGE y particularmente de cido -li-
nolnico (18:3 n-6, AGL), derivado del AL. Los pa-
cientes muestran niveles plasmticos de AL norma-
les y no responden a la administracin de AL, por
lo cual la falla metablica est en la conversin del
AL en AGL a travs de la -6 desaturasa. El trata-
miento con AGL restablece las condiciones nor-
males de la piel.
La diabetes tipo II afecta la actividad de la -6
desaturasa, ya que esta enzima es estimulada por la
insulina, por lo cual la formacin de los metaboli-
tos derivados del AL y ALN es afectada en los pa-
cientes diabticos. La menor formacin de AA y de
DHA afecta a la estructura y funcin de las mem-
branas de las clulas nerviosas y se ha propues-
to que esta carencia sera una de las causas de las
neuropatas que afectan a los pacientes de diabetes.
La administracin de AGL ha demostrado ser efec-
tiva para prevenir, o al menos aminorar, el progreso
de las neuropatas. Recientemente se ha demostra-
do que la administracin de DHA a animales con
diabetes experimental produce efectos ms noto-
rios que la administracin de AGL. El DHA, al in-
corporarse a las membranas celulares, aumentara
la fluidez de stas, facilitando, entre otros efectos,
el movimiento y el reciclaje de los receptores para
insulina, contribuyendo de esta manera a disminuir
la resistencia a la insulina que caracteriza la diabe-
tes de tipo II.
La importancia del AA y del DHA durante la nu-
tricin perinatal ha sido atribuida principalmente a
la funcionalidad del cerebro y de la visin. Estudios
realizados tanto en ratones, ratas, primates, como
en humanos han demostrado que los recin naci-
dos que reciben lactancia materna presentan mejo-
res resultados en la aplicacin de tests que miden
445
Captulo 1.13. Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos...
la inteligencia, la memoria, la capacidad de aprendi-
zaje y la agudeza visual, que los grupos experimen-
tales que no reciben lactancia materna y que son
alimentados con frmulas que no aportan AA y
DHA (aunque s AL y ALN). Por el contrario, aque-
llos grupos alimentados con frmulas que contie-
nen AA y DHA muestran comportamientos me-
jores que los grupos carenciales y muy similares a
aquellos que reciben lactancia materna. Estas ob-
servaciones han motivado a recomendar la suple-
mentacin con AA y DHA de las frmulas de re-
emplazo a la leche materna. En la actualidad el AA
y el DHA pueden ser aportados a partir del ci-
do graso como tal (en la forma de steres etlicos),
como triglicridos obtenidos de microalgas, como
fosfolpidos (provenientes de la yema de huevo), o
como sn-2 monoglicridos obtenidos a partir de
aceites marinos tratados con enzimas estereoes-
pecficas de origen microbiano. Actualmente se su-
giere que la madre debera recibir una suplemen-
tacin con AA y DHA durante la etapa gestacional
y de lactancia. Ms an se propone que idealmen-
te esta suplementacin debera ocurrir antes del
embarazo. Puesto que los adultos pueden trans-
formar el AL y ALN en AA y DHA en forma ade-
cuada, bastara una alimentacin adecuada en su
aporte de AL y de ALN para satisfacer los reque-
rimientos de AA y de DHA derivados del embara-
zo y la lactancia.
El efecto de los AGPICL n-6 y n-3 no slo se
remite a su aplicacin en el periodo perinatal. Se
ha demostrado que el aporte de DHA a pacien-
tes con Alzheimer y Parkinson disminuye conside-
rablemente los efectos neurolgicos de dichas en-
fermedades. Del mismo modo, el uso experimental
de DHA en pacientes bipolares produce una im-
portante disminucin de la frecuencia de los pe-
riodos de crisis en estos pacientes. La adminis-
tracin de DHA a pacientes con trastornos del
sistema nervioso abre una perspectiva muy intere-
sante para la aplicacin de AGE en patologas aso-
ciadas principalmente al envejecimiento del indivi-
duo y al retraso en la aparicin de los sntomas de
estas patologas con un adecuado manejo nutricio-
nal y farmacolgico con AGE y sus derivados me-
tablicos.
La sntesis de AGCL n-3 se ve seriamente dismi-
nuida en enfermedades genticas que afectan a la
funcionalidad de los peroxisomas como es el caso
del sndrome de Zellweger de origen neonatal, y
446
de la adrenoleucodistrofia y la adrenomieloneuro-
pata, de aparicin ms tarda. En estas enfermeda-
des, todas ellas mortales a corta edad, se produce
una acumulacin de 24:6, n-3 en el plasma y en los
tejidos, particularmente en el tejido nervioso. Los
pacientes muestran, adems, una reduccin impor-
tante del contenido de DHA cerebral. El origen de
estas enfermedades se debera a la incapacidad del
peroxisoma para realizar la -oxidacin del 24:6 n-3
para transformarlo en DHA. En estos pacientes es-
tara afectada la sntesis y posterior transporte al
peroxisoma de la enzima acil-CoA oxidasa y/o de
la protena D-bifuncional (Zellweger) o a alteracio-
nes en la estructura y la proliferacin (por simple
divisin) de los peroxisomas (adrenoleucodistrofia
y adrenomieloneuropata). El tratamiento de estos
pacientes con DHA produce una disminucin del
progreso del dao neurolgico que los afecta pero
no revierte el dao. En la enfermedad de Refsum,
otra neuropata, la formacin de DHA a nivel pe-
roxisomal no est alterada, pero se encuentra dis-
minuida la oxidacin mitocondrial de cidos grasos
de cadena larga.
10. Cmo cumplir con las
recomendaciones dietticas
de AGE, bajo condiciones
de salud y enfermedad
Las recomendaciones de consumo de AGE n-6
y n-3 se enmarcan en las metas de ingesta de gra-
sa para la poblacin general. Estas recomendacio-
nes se han formulado con la idea de incluir los pa-
ses donde la ingesta habitual de grasas est por
encima del 30% de la energa total, como tambin
para aquellas poblaciones donde la ingesta habi-
tual es muy baja (inferior al 15% de la energa to-
tal). Una ingesta de energa procedente de las gra-
sas de al menos un 20% se considera compatible
con un buen estado de salud. No obstante, los gru-
pos de poblacin con una marcada actividad fsi-
ca y con una alimentacin rica en verduras, legum-
bres, frutas y cereales pueden tener una ingesta
total de grasas de hasta un 35% de la energa sin
exponerse a un aumento de peso y a efectos per-
judiciales en la salud derivados del mayor consu-
mo de grasa. Por otro lado, en poblaciones donde
la ingesta habitual de grasas se sita entre el 15 y
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack
Tabla 1. INGESTA ADECUADA DE CIDOS GRASOS PARA LOS ADULTOS*
cidos grasos
AL
AL (lmite superior)
ALN
EPA + DHA
DHA (cantidad mnima)
EPA (cantidad mnima)
Ismeros trans (lmite superior)
cidos grasos saturados
cidos grasos monoinsaturados
* Estimado para una dieta de 2.000 kcal/da.
** Se obtiene por diferencia del aporte de energa de las grasas.
el 20% de la energa, no es recomendable aumen-
tar el consumo de grasa hasta alcanzar las reco-
mendaciones si el resto de la energa es aportada
en forma equilibrada. En la actualidad se conside-
ra tan importante como la cantidad de grasa que
se consume, la calidad de sta, Entendiendo por tal
el que contenga una adecuada cantidad y propor-
cin de AGE n-6 y n-3, una adecuada cantidad de
cidos grasos monoinsaturados, una baja cantidad
de cidos grasos saturados, e idealmente ausencia
de cidos grasos con isomera trans. En base a es-
tas recomendaciones, se han elaborado las metas
actuales para la ingesta de grasa para la poblacin
en general. Estas metas se resumen en la Tabla 1,
que muestra la recomendacin de ingesta adecua-
da para los adultos de AGE, AGPICL n-3, as como
los lmites superiores de ingesta para los isme-
ros trans y los cidos grasos saturados, expresa-
dos como g/da, y como porcentaje de la energa
total, basado en una dieta de 2.000 kcal. La inges-
ta adecuada de cidos grasos monoinsaturados se
obtiene por diferencia del total de AGE, AGPICL
n-3, ismeros trans y cidos grasos saturados, por
lo cual se deduce que, para una ingesta de grasa
equivalente al 30% de la energa, los cidos grasos
monoinsaturados deben constituir el mayor apor-
te (aproximadamente el 24% de la energa). El ba-
jo consumo de cidos grasos trans sugerido para
la ingesta adecuada de materias grasas constituye
una indicacin para evitar el consumo de alimen-
tos que contienen grasa hidrogenada, como tam-
bin la reutilizacin de los aceites utilizados en
procesos de fritura.
g/da % de energa
4,40 2,00
6,70 3,00
2,20 1,00
0,65 0,30
0,22 0,10
0,22 0,10
2,00 1,00
- < 8,00
- **
Para el caso de los AGPICL, particularmente del
EPA y del DHA, y debido a que su mejor fuente
son los productos del mar, la recomendacin para
los adultos es el consumo regular de peces (1 o 2
raciones a la semana), especialmente de especies
grasas (atn, salmn, sardina, etc.). Cada racin, en
promedio, debera aportar 200-500 mg de EPA +
DHA. El periodo gestacional determina un requeri-
miento importante de DHA por parte del feto, es-
pecialmente durante el ltimo tercio del embarazo.
Se sugiere que la madre reciba al menos 300 mg/
da de DHA. Los vegetarianos absolutos deben cui-
dar su ingesta de AGE n-3, ya que, como se comen-
t anteriormente, este cido graso es slo aporta-
do en pequeas cantidades por algunos vegetales.
El aporte de ALN puede ser compensado con el
consumo de pequeas cantidades de aceite de so-
ja o de canola (raps).
Los recin nacidos que reciben lactancia mater-
na satisfacen adecuadamente sus requerimientos
de AGE, ya que la leche materna aporta en prome-
dio 0,5-0,8% de AA y 0,2-0,4% de DHA. Las frmu-
las de reemplazo de la leche materna tradicional-
mente han sido suplementadas con AL y ALN; sin
embargo, debido a que se estima que el recin na-
cido a trmino, y con mayor razn el prematuro,
no es capaz de realizar adecuadamente la transfor-
macin del AL en AA y del ALN en DHA, se sugiere
la incorporacin de hasta un 1% de AA y de hasta
un 0,70% de DHA. Estos AGE pueden ser aporta-
dos a partir de aceites obtenidos de microalgas, a
partir de fosfolpidos de la yema de huevo o como
cidos grasos en la forma de etil-steres. Actual-
447
Captulo 1.13. Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos...
Tabla 2. RECOMENDACIN DE INGESTA ADECUADA DE AGE Y AGPICL n-6 Y n-3 PARA
LOS LACTANTES QUE RECIBEN FRMULAS
cidos grasos
AL
ALN
AA
DHA
EPA (lmite superior)
mente, no existe un consenso respecto a cul es la
forma ms adecuada para proveer la suplementa-
cin, y se han desarrollado numerosos estudios cl-
nicos con el propsito de demostrar el beneficio
de una u otra forma de suplementacin. La Tabla
2 muestra la recomendacin de ingesta adecuada
de AGE n-6 y n-3 y de AGPICL n-6 y n-3 recomen-
dada para las frmulas expresada como porcentaje
del total de cidos grasos. Se estima que esta com-
posicin permite un crecimiento adecuado y un
desarrollo del sistema nervioso comparable al que
se obtiene a travs de la lactancia materna.
Debido a que naturalmente los AGE n-6 son
mucho ms abundantes que los AGE n-3, se han
realizado muchos esfuerzos a nivel de laboratorio
de investigacin, y tambin industriales, para buscar
y optimizar nuevas fuentes de AGE n-3, especial-
mente los de cadena larga. Algunas cepas bacteria-
nas y microalgas que se encuentran en la microbio-
ta intestinal de los peces de agua salada tienen un
alto contenido de EPA y DHA, por lo cual son uti-
lizadas en condiciones de cultivo para la obtencin
de aceites ricos en EPA y especialmente en DHA.
Algunos hongos y mohos son productores de altas
concentraciones de AA, por lo cual constituyen en
448
% del total de cidos grasos
10,00
1,50
0,50
0,35
< 0,10
cultivo una muy buena fuente de este AGE. La ali-
mentacin de gallinas con raciones que aportan al-
tas cantidades de ALN permiten obtener huevos
con una alta concentracin de DHA (aprox. 150
mg/huevo), por lo cual constituyen una muy bue-
na fuente de suplementacin de este cido graso
a bajo costo. Del mismo modo, la alimentacin de
pollos y de cerdos con aceites marinos desodori-
zados y parcialmente concentrados permite incre-
mentar hasta en un 15% el contenido de DHA de
la carne. Como ya se coment, la conversin de
cidos grasos n-6 en cidos grasos n-3 no es posi-
ble en los vertebrados; sin embargo, recientemen-
te se incorpor el gen de una n-3 desaturasa pro-
veniente del gusano invertebrado Caenorhabditis
elegans en ratones transgnicos, con el resultado
de que estos animales pueden acumular cantidades
muy altas de DHA a partir del consumo de AL. Esta
naciente tecnologa abre grandes perspectivas ha-
cia el desarrollo de nuevas fuentes de AGPICL n-3
con los cuales, a travs de esta modificacin gen-
tica, se podr enriquecer con DHA y/o EPA la car-
ne de animales o un sinnmero de productos ali-
menticios manufacturados (leche, bebidas, cecinas,
huevos, pan, etc.).
 A. Valenzuela Bonomo | R. Uauy Dagach-Imbarack
11. Resumen
Los triglicridos se sintetizan en el intestino
con la grasa ingerida y en el hgado cuando hay
exceso de energa. Los triglicridos son trans-
portados como lipoprotenas e hidrolizados en
los endotelios vecinos a los tejidos. Los cidos
grasos libres son esterificados en el tejido adi-
poso, donde se almacenan como triglicridos.
La esencialidad de los cidos grasos fue des-
cubierta hace ya ms de 70 aos. Sin embargo,
hubo de transcurrir mucho tiempo para que se
pudiesen entender las razones bioqumicas y nu-
tricionales de dicha esencialidad. La esencialidad
de algunos cidos grasos se refiere a caracte-
rsticas estructurales derivadas de su grado de
insaturacin y, particularmente, de la posicin
que ocupan estas insaturaciones en la molcula.
Se les clasifica como cidos grasos n-9, n-6 y n-3,
siendo slo esenciales aquellos que pertenecen
a las series o familias n-6 y n-3. La esencialidad
radica en la imposibilidad que tienen los huma-
nos, y los mamferos en general, para introducir
instauraciones en las posiciones n-6 y n-3, por lo
cual dichos cidos grasos deben formar parte de
nuestra alimentacin en cantidades y proporcio-
nes que estn relativamente establecidas.
La alimentacin de origen vegetal aporta ci-
dos grasos n-6 y n-3, adems de cidos grasos
n-9, pero el tamao est limitado al aporte de
cidos grasos no superiores a 18 carbonos y
en una proporcin sustancialmente mayor de
cidos grasos n-6 que de n-3. En cambio, los ali-
mentos de origen marino, tanto vegetales como
animales, aportan cidos grasos n-3 de tamao
mayor y de mayor insaturacin.
La capacidad para formar cidos grasos n-6 y n-3
de mayor tamao a partir de los precursores
aportados por la alimentacin no es constante
durante la vida del hombre, siendo limitante
en las etapas gestacional y prenatal, que son
aquellos periodos en los que se les requiere en
mayor cantidad. De esta forma, el rol de la ma-
dre es de gran importancia, as como el tipo de
alimentacin que sta reciba durante el periodo
gestacional y de lactancia.
Los cidos grasos n-6 y n-3, particularmente
aqullos de mayor tamao e insaturacin, son
requeridos para el desarrollo y la funcionalidad
del sistema nervioso y visual. Del mismo modo,
sus derivados, identificados como eicosanoides,
y en la forma de prostaglandinas, prostaciclinas,
tromboxanos y leucotrienos, estn involucra-
dos en el control de la homeostasis vascular,
actuando generalmente en forma antagnica los
eicosanoides derivados de los cidos grasos n-6
y de los cidos grasos n-3.
Recientemente, se ha identificado una activa
participacin de los cidos grasos esenciales
en la regulacin de la expresin de diferentes
genes, particularmente actuando como ligandos
de los receptores de los proliferadores peroxi-
somales, identificados colectivamente como
PPAR, lo cual involucra a los cidos grasos
esenciales en la causalidad y en los problemas
que ocasionan enfermedades crnicas de alta
prevalencia, como la obesidad, la diabetes tipo 2
y las dislipidemias, y en otras patologas que son
de origen gentico.
La nutricin occidental se caracteriza por un
aporte mayoritario de cidos grasos n-6, sien-
do el aporte de cidos grasos n-3 muy bajo
o, como ocurre con algunas poblaciones, casi
inexistente. De esta forma, han surgido reco-
mendaciones de ingesta, establecindose can-
tidades mnimas de consumo de cidos grasos
n-6 y n-3, as como tambin proporciones entre
ambos para las diferentes edades.
Se realizan esfuerzos de investigacin y tec-
nolgicos para obtener fuentes adecuadas
de cidos grasos esenciales, especialmente
de aqullos de cadena ms larga, para suple-
mentar nuestra dieta y/o para incorporarlos
a diferentes alimentos. La adicin de cidos
grasos n-6 y n-3 a las frmulas de reemplazo
de la leche materna es ya una prctica apli-
cada en muchos pases. De la misma manera,
el desarrollo de diferentes alimentos con
mayor cantidad de cidos grasos n-3 tambin
ha experimentado un incremento notable en
muchos pases. Los cidos grasos esenciales
cumplen importantes funciones en nuestro
organismo, por lo que se debe procurar que
nuestra alimentacin los provea en cantidad y
proporcin adecuadas.
449
Captulo 1.13. Funciones biolgicas y metabolismo de los cidos...
12. Bibliografa
Benatti P, Peluso G, Nicolai R, Calvani M. Polyunsaturated fatty
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Col Nutr 2004; 23: 281-302.
Revisin muy actualizada sobre las diferentes funciones bio-
qumicas y nutricionales de los cidos grasos esenciales, con
especial nfasis en sus efectos en la prevencin de algunas
enfermedades crnicas.
Bistrian BR. Clinical aspects of essential fatty acid metabolism:
Jonathan Rhoads Lecture. J Parent Enter Nutr 2003; 27: 168-75.
Una excelente revisin sobre los efectos de la nutricin con
AGE n-6 y n-3 desde un punto de vista clnico.
Diet, Nutrition and Prevention of Chronic Diseases. WHO
Technical Report N 916, 2003.
Documento actualizado sobre las recomendaciones de ingesta
de nutrientes en general y su relacin con la salud.
Fats and Oils in Human Nutrition. Report of a Joint Expert
Consultation. FAO and WHO Nutrition Paper N 57, 1994.
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www.vegansociety.com/html/food/nutrition/e fatty acids.php
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dir.yahoo.com/Health/Nutrition/Nutrients/Essential Fatty Acids/
www.aocs.org/press/inform/ref11101.asp
www.seniormag.com/caregiverresources/articles/fattyacids.htm
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Extensa revisin sobre la estructura, obtencin, procesamiento,
metabolismo y efectos en la salud de las grasas y aceites.
Holman RT. The slow discovery of the importance of n-3
essential fatty acids in human health. J Nutr 1998; 128: 427S-
33S.
Importante revisin sobre el descubrimiento de la esencialidad
de los cidos grasos n-3, de sus efectos carenciales y del estatus
nutricional de la poblacin.
Sessler A, Ntami J. Polyunsaturated fatty acid regulation of
gene expression. J Nutr 1998; 128: 923-6.
Excelente revisin sobre el rol de los AGE en el control de la
expresin gnica y en la diferenciacin de los adipositos a travs
de los PPAR.
Simopoulos AP, Cleland G (eds.). Omega-6/omega-3 Essential
Fatty acid ratio; the Scientific Evidence. World Review of Nu-
trition and Dietetics 2003; vol 92. Basel, Karger.
Analiza el estado del arte de los AGE n-6 y n-3 en sus mltiples
funciones fisiolgicas.
Uauy R, Mena P, Valenzuela A. Essential fatty acids as determi-
nants of lipid requirements in infant, children and adults. Eur J
Clin Nutr 1999; 53: S66-S77.
Una revisin sobre los requerimientos especficos de AGPI y de
AGPICL en diferentes edades y situaciones metablicas. Presen-
ta un nfasis especial en los efectos nutricionales y metablicos
del EPA y del DHA.
Uauy R, Valenzuela A. Marine oils: the health benefits of n-3
fatty acids. Nutrition 2000; 16; 680-9.
Esta revisin aborda los principales efectos fisiolgicos de los
cidos grasos n-3 y los desarrollos tecnolgicos que actualmen-
te se implementan para poder proveer fuentes adecuadas de
cidos grasos n-3 a partir de aceites marinos y/o de sus deriva-
dos, para la suplementacin de la alimentacin.
1.14. Metabolismo de los aminocidos

Fermn Snchez de Medina Contreras

 Captulo 1.14.

Metabolismo de los aminocidos

1. Introduccin

2. Panormica general

3. Reacciones generales del metabolismo de los aminocidos

3.1. Transaminacin
3.2. Desaminacin
3.3. Aminacin
3.4. Amidacin y desamidacin
3.5. Descarboxilacin

4. Destino del esqueleto carbonado de los aminocidos

4.1. Utilizacin energtica
4.2. Utilizacin gluconeognica

5. Destino del amonio

5.1. Ciclo de la urea
5.2. Metabolismo de la glutamina

6. Biosntesis de aminocidos no esenciales

7. Vas metablicas principales de cada uno de los aminocidos

7.1. Alanina, glutamato, glutamina, aspartato y asparragina
7.2. Serina, glicina y treonina
7.3. Aminocidos azufrados
7.4. Prolina, arginina e histidina
7.5. Aminocidos aromticos
7.6. Aminocidos ramificados
7.7. Triptfano y lisina

8. Metabolismo de los aminocidos en los distintos tejidos

8.1. Metabolismo de los aminocidos en el enterocito
8.2. Metabolismo de los aminocidos en el hgado
8.3. Metabolismo de los aminocidos en el msculo
8.4. Metabolismo de los aminocidos en el sistema nervioso
 9. Interrelaciones tisulares. Aminocidos plasmticos

10. Resumen

11. Bibliografa

12. Enlaces web

Objetivos

n Tener una visin global del destino metablico de los aminocidos de la dieta.
n Conocer los principales tipos de reacciones que intervienen de una manera general en el metabolismo de los
aminocidos.
n Conocer los diferentes destinos del esqueleto carbonado de los aminocidos.
n Obtener una visin general del destino del nitrgeno aminoacdico, distinguiendo entre la formacin de urea por
el hgado y la formacin de iones amonio por el rin.
n Conocer las vas de formacin de los aminocidos no esenciales.
n Tener informacin bsica sobre las vas principales del metabolismo de cada uno de los aminocidos.
n Comprender el papel de muchos aminocidos como precursores de otros compuestos nitrogenados.
n Tener una visin general del metabolismo de los aminocidos en los distintos tejidos y de las relaciones
intertisulares.
1. Introduccin

L
os aminocidos constituyen un grupo de nutrientes muy especiales. Su
principal funcin, lgicamente, es su incorporacin a las protenas corpora-
les, proceso que es especialmente importante durante el crecimiento. Los
aminocidos forman parte tambin de pptidos de gran inters fisiolgico, y son
precursores de todas las sustancias nitrogenadas del organismo (con la excepcin
de las vitaminas): porfirinas, purinas, pirimidinas, creatina, carnitina, aminoazcares,
etc. Pero, adems, cuando la dieta es hiperproteica, los aminocidos pueden uti-
lizarse con fines energticos. Y si la dieta carece de hidratos de carbono, podrn
convertirse en glucosa para su consumo por el sistema nervioso central. Por otra
parte, la gluconeognesis a partir de los aminocidos musculares es especialmente
relevante durante el ayuno.

Dada la multiplicidad de funciones de los aminocidos, resulta absolutamente

fundamental el conocimiento de su metabolismo. Este conocimiento implica tanto
a las vas de formacin de los aminocidos no esenciales como a las rutas de su
catabolismo y a la sntesis de la multitud de compuestos nitrogenados derivados.
Es importante sealar que todava no se conoce, en algunos casos, la importancia
relativa de las distintas vas metablicas que corresponden a un aminocido
determinado, sobre todo porque los datos de que se dispone se obtienen
generalmente de animales de experimentacin.
En este Captulo se van a considerar especialmente los aspectos generales del
metabolismo de los aminocidos, aunque se esbozarn esquemticamente las vas
que afectan a cada aminocido en particular. En todos los casos, las rutas metablicas
de los aminocidos se entroncan con determinados metabolitos intermediarios
de la gluclisis y del ciclo de Krebs. Muchas de estas vas metablicas requieren
el concurso de coenzimas derivados de vitaminas tales como la piridoxina, la
tiamina, el cido pantotnico, los folatos, etc., que se consideran con detalle en los
Captulos 1.21 y 1.22. Algunas de las vas metablicas de los aminocidos pueden
estar alteradas genticamente, originando las correspondientes enzimopatas.
Este tema se aborda especficamente en el Captulo 4.14.
Existen importantes diferencias entre las vas metablicas de los aminocidos
en los distintos rganos y tejidos. Por ello, se va a prestar una atencin especial a
las caractersticas especficas de cada tejido y a la naturaleza de las interrelaciones
tisulares.

455
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos
2. Panormica general
Las protenas de la dieta se hidrolizan en el
tracto gastrointestinal, produciendo aminocidos
y pptidos de pequeo peso molecular que se
absorben por las clulas de la mucosa. Algunos
aminocidos se utilizan en estas clulas en fun-
ciones energticas y para el recambio tisular, que
es muy importante en este tejido, mientras que
otros sufren ciertas transformaciones metablicas
(sobre todo, la transaminacin de los aminocidos
dicarboxlicos), de manera que los aminocidos
que llegan al hgado por va portal no son exac-
tamente los mismos que se absorbieron en la
mucosa intestinal.
Los aminocidos utilizan una gran cantidad de
sistemas de transporte para entrar en los diferen-
tes tejidos. Generalmente, cada sistema transporta
un cierto nmero de aminocidos relacionados,
que pueden agruparse de forma muy simplificada
de la siguiente forma:
a) Aminocidos neutros alifticos y aromticos.
b) Aminocidos dibsicos.
c) Aminocidos dicarboxlicos.
d) Prolina y glicina.
Como es lgico, los aminocidos de cada grupo
se inhiben entre s de forma competitiva al com-
partir el mismo tipo de transportador.
El destino metablico de los aminocidos es
extraordinariamente complejo: utilizacin energ-
tica o gluconeognica, sntesis de aminocidos no
esenciales, formacin de otros compuestos nitro-
genados, sntesis de pptidos y protenas, etc. Es
importante resaltar que todas las sustancias nitro-
genadas del organismo derivan de los aminocidos,
lo que hace especialmente importante la ingesta
proteica.
La utilizacin de los aminocidos es muy extensa
en todos los tejidos, y resultan muy interesantes
las relaciones intertisulares entre la mucosa in-
testinal, el hgado, el msculo y la corteza renal. El
hgado metaboliza gran parte de los aminocidos
que le llegan por va portal, pero libera a su vez
aminocidos a la circulacin general. Estos ami-
nocidos liberados por el hgado son captados por
los tejidos perifricos, pero, a su vez, algunos de
estos tejidos envan aminocidos a la circulacin,
de acuerdo con las circunstancias fisiolgicas o pa-
tolgicas (ayuno, estrs, diabetes, etc.). La insulina
estimula la captacin de aminocidos y la sntesis
456
de protenas en el tejido muscular, mientras que los
glucocorticoides favorecen la protelisis y la salida
de los aminocidos al plasma. En cualquier caso, el
aminograma plasmtico es bastante constante, a no
ser que existan alteraciones patolgicas muy gra-
ves, como la desnutricin, la insuficiencia heptica
o alguna aminoacidopata.
3. Reacciones
generales del metabolismo
de los aminocidos
La transaminacin es la reaccin ms frecuente
de los aminocidos. Afecta prcticamente a todos
los mismos en alguna etapa de su degradacin y es
utilizada tambin en la sntesis de los aminocidos
no esenciales. La transaminacin se conecta con
la desaminacin del glutamato a -cetoglutarato
en la utilizacin catablica de los aminocidos. De
manera inversa, la transaminacin puede acoplarse
a la aminacin del -cetoglutarato a glutamato en
la biosntesis de los aminocidos no esenciales. La
descarboxilacin tiene otro significado, ya que los
productos que se originan suelen tener una gran
actividad biolgica (aminas bigenas).
En el catabolismo de algunos aminocidos,
especialmente de los aminocidos ramificados,
se produce la descarboxilacin oxidativa de los
cetocidos originados previamente por transami-
nacin. La reaccin es anloga a la que interviene
en el metabolismo de otros cetocidos como el
piruvato y el -cetoglutarato, y se necesita el
concurso de varios coenzimas (pirofosfato de
tiamina, coenzima A, FAD y NAD), como se des-
cribe en el Captulo 1.21. Otras reacciones que se
producen en el metabolismo de los aminocidos
(carboxilacin, oxidaciones, reducciones, etc.)
son tambin comunes al resto del metabolismo
intermediario y se describen, asimismo, en los
Captulos 1.21 y 1.22.
3.1.Transaminacin
La reaccin de transaminacin consiste en la
transferencia de un grupo amino desde un ami-
nocido a un -cetocido. Como resultado de
ello, el aminocido original queda convertido en

Figura 1. Reacciones de transaminacin. PLP: piridoxal-fosfato.
cetocido, y el cetocido original, en aminoci-
do. En casi todos los casos interviene el sistema
glutamato/-cetoglutarato. Las enzimas se denomi-
nan aminotransferasas o transaminasas y requieren
el concurso del piridoxal-fosfato (PLP), coenzima
derivado de la piridoxina (ver Captulo 1.21, apar-
tado 6.3).
La conversin de aminocidos en cetocidos
permite en muchos casos su utilizacin energtica,
ya que la mayora de estos cetocidos se integran
en las vas catablicas de la glucosa (gluclisis y
ciclo de Krebs). En el caso de los aminocidos
glucognicos (ver ms adelante), su transformacin
en cetocidos permite igualmente la sntesis de
glucosa. A la inversa, las reacciones de transami-
nacin permiten la sntesis de los aminocidos no
F. Snchez de Medina Contreras
esenciales a partir de los cetocidos correspon-
dientes.
Casi todos los aminocidos sufren reacciones
de transaminacin en su metabolismo. En algunos
casos (alanina, aspartato, glutamato, tirosina, serina
y aminocidos ramificados), estas reacciones se
realizan directamente sobre el propio aminocido.
En otros casos, las reacciones de transaminacin
se realizan sobre metabolitos de los aminoci-
dos (lisina, prolina, triptfano o arginina). Existen
tambin algunos aminocidos que pueden sufrir
transaminaciones pero disponen adems de vas
alternativas para perder el grupo nitrogenado.
En la Figura 1 se incluyen dos reacciones de
transaminacin muy frecuentes y de gran inters
fisiolgico.
457
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos
Figura 2. Desaminacin oxidativa del glutamato. NAD(P): nicotn-adenn-di-
nucletido (fosfato); NAD(P)H: nicotn-adenn-dinucletido (fosfato) reducido.
3.2. Desaminacin
El sistema de desaminacin ms frecuente en el
organismo humano es la desaminacin oxidativa
del glutamato, aunque existen otros sistemas de
desaminacin con menos trascendencia fisiolgica.
a) Desaminacin oxidativa del glutamato. Esta
reaccin consiste en el paso de glutamato a -
cetoglutarato con prdida del grupo nitrogenado
como amoniaco y oxidacin mediada por NAD o
NADP (ver Captulo 1.21, apartado 4.4), y est cata-
lizada por una enzima, la glutamato deshidrogena-
sa, que abunda especialmente en las mitocondrias
hepticas (Figura 2). Esta enzima acta sobre el
glutamato originado en las transaminaciones de
distintos aminocidos. De esta forma, se regenera
el -cetoglutarato y puede utilizarse el cetocido
inicial con fines energticos. En la Figura 3 se es-
quematiza la conexin de ambos tipos de reaccin
en la metabolizacin del aspartato.
Figura 3. Utilizacin catablica del aspartato por transaminacin y desaminacin. PLP: piridoxal-fosfato; NAD(P): nicotn-
adenn-dinucletido (fosfato); NAD(P)H: nicotn-adenn-dinucletido (fosfato) reducido.
458
La reaccin catalizada por la glu-
tamato deshidrogenasa es reversi-
ble, de manera que puede servir
tambin como un sistema de ami-
nacin (ver apartado siguiente). Sin
embargo, parece funcionar sobre
todo de manera oxidativa. De
hecho, la actividad de esta enzima
est regulada negativamente por la
concentracin de ATP y GTP, que
estaran aumentados en condicio-
nes de pltora energtica, lo que
implicara el cese de la utilizacin
de aminocidos con este fin.
b) Aminocido-oxidasas. Las
aminocido-oxidasas son flavoprotenas
que funcionan en los peroxisomas, especialmente a
nivel renal, y generan perxido de hidrgeno. ste
es posteriormente metabolizado por la catalasa
(Figura 4). Estas enzimas pueden actuar sobre
los D-aminocidos, que no son los habituales (L-
aminocidos), pero que se pueden encontrar en
algunos alimentos.
c) Desaminaciones deshidratantes y desulfhidran-
tes. Los aminocidos con grupos alcohlicos o tili-
cos pueden sufrir una desaminacin deshidratante o
desulfhidrante, con el concurso del piridoxal fosfato.
En la Figura 5 se esquematiza la desaminacin des-
hidratante de la serina, que es la nica relativamente
importante desde el punto de vista fisiolgico.
d) Otros tipos de desaminacin. Algunos ami-
nocidos pueden sufrir la prdida de su grupo ami-
no por otras clases de reacciones qumicas. ste es
el caso, por ejemplo, de la glicina. La desaminacin de
este aminocido est catalizada por un complejo en-
zimtico que tiene ciertas similitudes de actuacin

Figura 4. Desaminacin oxidativa de aminocidos por amino-oxidasas. FMN: flavn-monoculetido; FMNH2: flavn-mononu-
cletido reducido.
con la piruvato deshidrogenasa y enzimas relaciona-
das que catalizan descarboxilaciones oxidativas.
3.3. Aminacin
La reaccin principal de aminacin que se pro-
duce en el organismo humano es la formacin de
glutamato a partir del -cetoglutarato, con el con-
curso del NADH o del NADPH y la enzima gluta-
mato deshidrogenasa, como se acaba de describir.
Mientras que el coenzima utilizado en el sentido
oxidativo sera el NAD, el funcionamiento de la
enzima en sentido reductor llevara a la utilizacin
del NADPH, en consonancia con las funciones
caractersticas de ambos coenzimas (ver Captulo
1.21, apartado 4.4). La transaminacin posterior del
glutamato con un cetocido (p. ej., piruvato) origi-
na la formacin del aminocido correspondiente
(alanina) (Figura 6).
Figura 5. Desaminacin deshidratante de la serina. PLP: piridoxal-fosfato.
F. Snchez de Medina Contreras
3.4. Amidacin y desamidacin
Los aminocidos glutamina y asparragina poseen
un grupo nitrogenado adicional de tipo amida. Este
grupo nitrogenado procede tambin del amonia-
co y se incorpora a los aminocidos glutamato y
aspartato en reacciones que requieren el aporte
energtico del ATP y que estn catalizadas respec-
tivamente por la glutamina sintetasa y la asparra-
gina sintetasa. Es interesante sealar que en este
ltimo caso el donador del grupo amido podra
ser la propia glutamina. La desamidacin de la glu-
tamina y la asparragina es un proceso ms simple,
que libera amoniaco en ambos casos y que est
catalizado respectivamente por la glutaminasa y la
asparraginasa. Como se describir ms adelante,
las interconversiones entre glutamato y glutamina
desempean un papel fundamental en la destoxifi-
cacin del amoniaco. En la Figura 7 se describe
esta interconversin.
459
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos

Figura 6. Formacin de alanina por aminacin y transaminacin. PLP: piridoxal-fosfato; NAD(P): nicotn-adenn-dinucletido
(fosfato); NAD(P)H: nicotn-adenn-dinucletido (fosfato) reducido.

Figura 7. Formacin de glutamina a partir de glutamato (amidacin) y regeneracin del glutamato a partir de glutamina
(desamidacin). ATP: adenosn-trifosfato; ADP: adenosn-difosfato.

3.5. Descarboxilacin ca. Otra posibilidad es su conversin en glucosa

La descarboxilacin de aminocidos origina
aminas, muchas de las cuales tienen gran actividad
biolgica (aminas bigenas). Las descarboxilasas
de aminocidos utilizan tambin como coenzima
el piridoxal fosfato. En la Figura 8 se describe la
descarboxilacin de la histidina.
4. Destino
del esqueleto carbonado
de los aminocidos
El destino que se podra llamar natural de los
aminocidos es su incorporacin a pptidos y
protenas o su utilizacin como precursores de
otros compuestos nitrogenados (purinas, piri-
midinas, porfirinas, etc.). Sin embargo, cuando el
aporte de aminocidos por la dieta es excesivo,
tambin pueden utilizarse como fuente energti-
cuando la dieta carece de hidratos de carbono
o en circunstancias como el ayuno, el estrs
metablico o la diabetes. En todos estos casos,
se produce la desaminacin de los aminocidos
(generalmente a travs del sistema transaminasas-
glutamato deshidrogenasa).
El esqueleto carbonado restante se utiliza en la
obtencin de energa o en la formacin de gluco-
sa y el amoniaco se transforma en urea. La sede
principal de todos estos procesos es el hgado,
aunque la gluconeognesis se produce tambin en
la corteza renal.
Por otra parte, los aminocidos ramificados
(valina, leucina e isoleucina) no se degradan en el
hgado sino que lo hacen sobre todo en el tejido
muscular.
No todos los aminocidos se pueden conver-
tir en glucosa. Para ello, su metabolizacin debe
llevar a la produccin de cetocidos capaces de
incorporarse a la va gluconeognica, tales como
piruvato, -cetoglutarato y oxalacetato. Estos

460

Figura 8. Descarboxilacin de la histidina. PLP: piridoxal-fosfato.
Figura 9. Destino de las cadenas carbonadas de los aminocidos.
aminocidos reciben el nombre de aminocidos
glucognicos. Otros aminocidos tienen la posi-
bilidad de originar compuestos cetnicos. Son los
que llevan a la produccin de acetil-CoA, como
la leucina (aminocidos cetognicos). Algunos
aminocidos, como la fenilalanina, por ejemplo,
originan ambos tipos de intermediarios en su
F. Snchez de Medina Contreras
metabolismo, por lo que pueden considerarse
glucognicos y cetognicos. Por ltimo, vale la
pena sealar que la mayora de los aminocidos
pueden originar cidos grasos cuando la dieta es
hiperproteica e hipocalrica. El destino metabli-
co de las cadenas carbonadas de los aminocidos
se ilustra en la Figura 9.
461
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos
4.1. Utilizacin energtica
La utilizacin energtica de los aminocidos es
especialmente importante en hgado, msculo, en-
terocitos y clulas del sistema inmune.
a) Hgado. Los aminocidos slo se utilizan
como fuente de energa si llegan al hgado en canti-
dad excesiva como consecuencia de una dieta muy
rica en protenas. Cuando la ingesta proteica es
normal, los aminocidos resultantes se incorporan
preferentemente a las vas biosintticas (formacin
de protenas, purinas, etc.). Esto se debe a las ca-
ractersticas cinticas de las enzimas que inician las
rutas correspondientes. Mientras que las enzimas
que catalizan la incorporacin de los aminocidos
a las protenas (aminoacil-tRNA sintetasas) tienen
una Km muy baja, las enzimas que inician la degra-
dacin de los aminocidos la tienen muy alta. Se
podra decir, por tanto, que las vas catablicas slo
utilizan los aminocidos cuando sobran.
b) Msculo. Como se ha considerado ante-
riormente, las clulas musculares utilizan amplia-
mente los aminocidos ramificados (valina, leucina
e isoleucina) como fuente de energa, especialmen-
te en condiciones de ayuno.
c) Enterocitos. Estas clulas utilizan los ami-
nocidos como fuente energtica importante, no
slo los que proceden de la absorcin intestinal,
sino tambin los aportados por va arterial, sobre
todo la glutamina.
d) Clulas del sistema inmune. Estas
clulas tambin utilizan la glutamina como fuente
energtica principal.
La degradacin de los aminocidos transcurre,
como puede observarse en la Figura 9, a travs
de la gluclisis y del ciclo de Krebs. En conse-
cuencia, la energa que se produce es muy similar,
aunque un poco menor, como se explicar ms
adelante, a la que se origina en la degradacin de
los hidratos de carbono.
4.2. Utilizacin gluconeognica
Los aminocidos se utilizan como sustratos
gluconeognicos cuando se consumen dietas sin
hidratos de carbono, en el ayuno, en el estrs
metablico, en la diabetes y, en general, en todas
aquellas situaciones en las que las hormonas ca-
tablicas predominen sobre la insulina. Durante el
462
ayuno y en las situaciones de estrs metablico, los
aminocidos proceden de las protenas musculares,
mientras que en las dietas sin hidratos de carbono
proceden de las protenas alimentarias. En la diabe-
tes pueden tener ambos orgenes dependiendo del
curso de la enfermedad.
5. Destino del amonio
La desaminacin de los aminocidos (y tambin
la de otros compuestos nitrogenados, como los
nucletidos de adenina) produce amoniaco, que es
una sustancia txica para el organismo, sobre todo
a nivel cerebral. Al hgado llega tambin amoniaco
por la circulacin portal como resultado de la ac-
tividad microbiana intestinal. Las clulas hepticas
pueden utilizar este amoniaco para la formacin
de aminocidos no esenciales, a travs de la glu-
tamato deshidrogenasa. A su vez, el glutamato
puede aceptar el amoniaco para formar glutamina,
como se ver ms adelante. Sin embargo, el desti-
no principal del amoniaco es su transformacin en
urea, que no es txica y que se elimina finalmente
por la orina.
5.1. Ciclo de la urea
La sntesis de la urea se realiza siguiendo un ciclo
metablico de reacciones alimentado por el car-
bamil-fosfato (que se forma a partir de carbnico
y amoniaco) y el aspartato, que aporta el segundo
grupo amino (Figura 10). Algunas reacciones
son mitocondriales y otras son citoplasmticas.
El conjunto de ellas se desarrolla exclusivamente
en el hgado, aunque algunas de las etapas de este
ciclo metablico se pueden dar en otros tejidos.
Concretamente, en las clulas de la mucosa intes-
tinal se desarrollan la mayor parte de estas etapas,
aunque el producto final no es la urea, sino los ami-
nocidos ornitina, prolina, citrulina y arginina.
a) Etapas enzimticas. El carbamil-fosfato
se origina a partir de dixido de carbono y amo-
niaco con el concurso de la enzima carbamil-fosfa-
to sintetasa. Se gastan dos molculas de ATP, lo que
garantiza energticamente el funcionamiento de la
reaccin y, por tanto, la desaparicin del amoniaco.
Como el carbamil-fosfato es un compuesto rico
 F. Snchez de Medina Contreras

Figura 10. Ciclo de la urea. ATP: adenosn-trifosfato; ADP: adenosn-difosfato; AMP:adenosn-monofosfato.

en energa de hidrlisis, la reaccin de ste con la Las reacciones siguientes se producen en el

ornitina, catalizada por la ornitina transcarbamilasa, citosol. La citrulina se une al aspartato con produc-
tambin est favorecida. Se forma citrulina, que es cin de arginn-succinato y gasto de ATP. La enzima
un aminocido no proteinognico. Ambas reaccio- se llama arginn-succinato sintetasa. En la etapa
nes son mitocondriales. siguiente, catalizada por la arginn-succinato liasa,

463
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos
Figura 11. Regulacin a corto plazo del ciclo de la urea.
se forma arginina y se libera succinato. Por ltimo,
la arginasa hidroliza la arginina produciendo urea y
regenerando la ornitina.
El funcionamiento del ciclo de la urea exige el
gasto de tres molculas de ATP por cada molcula
de urea sintetizada. Este dato es interesante por-
que explica que el rendimiento energtico del ca-
tabolismo de los aminocidos sea un poco menor
que el de los hidratos de carbono.
b) Regulacin. A corto plazo, la regulacin
del ciclo de la urea se realiza a nivel de la carbamil-
fosfato sintetasa, enzima de carcter alostrico que
es activada fuertemente por N-acetil-glutamato.
Este compuesto se forma a partir de acetil-CoA
y glutamato y la reaccin es activada por arginina
(Figura 11). Se puede interpretar que los niveles
de glutamato reflejan la magnitud de los procesos
de desaminacin. Por otra parte, el efecto positivo
de la arginina, un intermediario del ciclo, tiene un
sentido de autoestimulacin que parece interesan-
464
te en un proceso de destoxificacin. A largo plazo,
se produce una induccin generalizada de las enzi-
mas de la ureognesis cuando las dietas son muy
ricas en protenas o durante el ayuno.
5.2. Metabolismo de la glutamina
La glutamina es el aminocido ms abundan-
te en el plasma sanguneo, lo que traduce sus
importantes funciones fisiolgicas. Estas funcio-
nes se basan en sus relaciones metablicas con
el glutamato descritas en el apartado 3.4. La
glutamina se forma a partir de glutamato y de
amoniaco en reaccin catalizada por la glutamina
sintetasa con la colaboracin del ATP. La hidrli-
sis de la glutamina (catalizada por la glutaminasa)
regenera el glutamato y el amoniaco (Figura 7).
Como se ha descrito en el apartado anterior, la
formacin de la urea se realiza exclusivamente

Figura 12. Amoniognesis y gluconeognesis renal a partir de glutamina. PEPCK: fosfoenolpiruvato-carboxikinasa.
en el hgado. La ureognesis es, sin embargo, un
proceso de eficacia limitada, por lo que a veces
se necesita otro mecanismo adicional para captar
todo el amoniaco que puede llegar al hgado. Este
mecanismo consiste en la formacin de glutamina
a partir de glutamato. Esta reaccin sirve tambin
para captar el amoniaco formado en los tejidos
perifricos, donde no se realiza la ureognesis. De
acuerdo con esta ltima funcion, se puede conside-
rar, por tanto, la glutamina como una forma circu-
lante de almacenamiento de amoniaco.
En algunos tejidos y rganos, como el msculo, el
tejido adiposo, los pulmones y el cerebro, predomi-
na la sntesis de glutamina y su liberacin a la sangre.
Para estas clulas, y especialmente para las clulas
cerebrales, esta reaccin tiene un significado muy
claro de defensa, dado el carcter txico del amo-
niaco sobre las clulas nerviosas. En otros tejidos
predomina la hidrlisis de la glutamina que llega por
la circulacin. En las clulas de la mucosa intestinal,
la glutamina se utiliza como fuente energtica y para
la sntesis de purinas, que es muy activa en este teji-
do. En la corteza renal, cuando existen condiciones
de acidosis metablica (ayuno, p. ej.), la glutamina
cede sucesivamente sus dos grupos nitrogenados
en forma de amoniaco, que se elimina por la orina
para regular el equilibrio cido-base del organismo
F. Snchez de Medina Contreras
(Figura 12). En estas condiciones, el -cetoglu-
tarato resultante se transforma en glucosa gracias
a la actividad aumentada de la fosfoenolpiruvato
carboxikinasa (ver Captulo 2.8).
En el hgado se llevan a cabo los dos procesos.
En los hepatocitos periportales (situados cerca
de los espacios porta, donde desembocan la vena
porta y la arteria heptica) se realiza la extraccin
de la glutamina sangunea y su hidrlisis posterior,
utilizndose el amoniaco en la sntesis de urea. En
los hepatocitos perivenosos (situados en la vecin-
dad de la vena heptica), en cambio, se sintetiza
glutamina para captar el amoniaco que se hubiera
podido escapar a la ureognesis (Figura 13).
6. Biosntesis de
aminocidos no esenciales
En lneas generales, los aminocidos no esencia-
les se sintetizan a partir de cetocidos interme-
diarios del metabolismo de los hidratos de carbono
mediante procesos de aminacin y transaminacin.
Cuando los aminocidos derivan de cetocidos que
no se producen en el organismo humano, su snte-
sis endgena es imposible; tienen, por tanto, que ser
465
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos
Figura 13. Metabolismo de la glutamina y ureognesis en los hepatocitos.
aportados por la alimentacin y reciben el nombre
de aminocidos esenciales. En la Figura 14 se es-
quematizan las vas de formacin de los aminoci-
dos proteinognicos, sealndose las etapas que no
se producen en nuestro organismo.
Existen nueve aminocidos claramente esen-
ciales: valina, leucina, isoleucina, treonina, lisina,
metionina, histidina, fenilalanina y triptfano. A esta
relacin se pueden aadir algunos aminocidos que
deben incluirse en la dieta en determinados casos,
que se van a considerar a continuacin: arginina,
cistena y tirosina.
a) La arginina se puede sintetizar en nuestros
tejidos, especialmente en el hgado, pero forma par-
te del ciclo de la urea. Por consiguiente, casi toda
la arginina sintetizada se degrada habitualmente a
ornitina. Por otra parte, la mucosa intestinal libe-
ra una cierta cantidad de citrulina a la circulacion,
que puede ser convertida en arginina por el rin
y utilizada posteriormente por el resto de tejidos.
En cualquier caso, existe una cierta limitacin para
este aporte endgeno de arginina en los casos de
requerimientos aumentados (crecimiento, convale-
cencia, etc.).
b) La cistena y la tirosina se forman en el
organismo a partir de dos aminocidos esenciales,
metionina y fenilalanina. nicamente se plantear
la necesidad de aadir estos aminocidos a la dieta
cuando no funcionen adecuadamente las enzimas
466
directamente responsables de su formacin, lo que
puede ocurrir en los recin nacidos, especialmente
prematuros. En estos casos es necesario aadir
tambin taurina, amina derivada de la cistena, que
se utiliza en la conjugacin de los cidos biliares y
que es tambin un neurotransmisor central.
A estos aminocidos (arginina, cistena y tirosi-
na) se les denomina aminocidos semiesenciales
o condicionalmente esenciales. En esta categora
se puede incluir, asimismo, la glutamina, por sus
importantes funciones fisiolgicas, que justifican
su adicin a la dieta en numerosas situaciones (ver
Captulo 1.15).
7.Vas metablicas
principales de cada uno
de los aminocidos
La descripcin detallada de todas las vas meta-
blicas de cada uno de los 20 aminocidos protei-
nognicos supera con mucho los objetivos de este
Captulo. Teniendo siempre en cuenta las aplicacio-
nes nutricionales, se van a describir solamente las
principales vas metablicas, sin entrar en detalles
qumicos que pueden ser consultados en los co-
rrespondientes tratados de Bioqumica nutricional
que se sealan en la bibliografa.

Figura 14. Vas de formacin de aminocidos (las etapas que no se producen en el organismo humano se representan con
lnea discontinua).
7.1. Alanina, glutamato, glutamina,
aspartato y asparragina
Todos estos aminocidos juegan un papel central
en el metabolismo del nitrgeno. La alanina, el glu-
tamato y el aspartato son sustratos de las principa-
les aminotransferasas que conectan directamente
los aminocidos con los cetocidos intermediarios
de la gluclisis y el ciclo de Krebs. Por ello, tienen
carcter no esencial. Adems, estas reacciones se
F. Snchez de Medina Contreras
utilizan en el catabolismo energtico de los ami-
nocidos y la gluconeognesis. El glutamato es el
aminocido que relaciona los procesos de transa-
minacin con la aminacin y la desaminacin. Por
otra parte, el aspartato es uno de los donadores
del grupo amino para la sntesis de urea.
La glutamina y la asparragina comparten su
condicin de aminocidos no esenciales por la
posibilidad de su formacin a partir de glutamato
y aspartato. En cambio, los papeles metablicos de
467
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos
Figura 15. Interrelaciones y destinos metablicos de glutamato y glutamina.
glutamina y asparragina son muy diferentes. Como
se ha comentado en el apartado 5.2, la glutamina
desempea una funcin principal en el metabolis-
mo del amonio. En cambio, la asparragina slo pa-
rece tener un destino metablico: su incorporacin
a protenas.
A continuacin se describen sumariamente las
principales funciones y vas metablicas de cada
uno de estos aminocidos:
a) Alanina. Este aminocido est relaciona-
do reversiblemente con el piruvato por la alanina
aminotransferasa. Se puede formar tambin en el
catabolismo del triptfano. Como se detallar ms
adelante, la alanina es liberada a la sangre por las
clulas de la mucosa intestinal y del msculo esque-
ltico como consecuencia de su sntesis a partir de
otros aminocidos, y es captada posteriormente por
el hgado para su transformacin en glucosa.
b) Glutamato. Adems de su papel central
en el metabolismo nitrogenado, el glutamato tie-
ne otras muchas funciones. Por una parte, es un
importante neurotransmisor, pero, adems, su
descarboxilacin origina el cido -aminobutrico
(ver Captulo 1.21, apartado 2.5), que tambin tiene
actividad neurotransmisora, aunque de carcter
contrario. Por otra parte, el glutamato forma parte
del tripptido glutatin y de los derivados del cido
flico. Conviene recordar, adems, que la carboxi-
468
lacin de los restos de glutamato en determinadas
protenas regula su actividad. Estas carboxilaciones
son especialmente notables en algunas protenas
de la coagulacin y requieren vitamina K (ver Ca-
ptulo 1.21).
c) Glutamina. La funcin ms caracterstica
de la glutamina es la de transportar grupos nitroge-
nados desde los tejidos perifricos, especialmente
al tejido muscular, al hgado, los enterocitos, las
clulas inmunitarias y la corteza renal. Por eso, es
el aminocido ms abundante tanto en el plasma
sanguneo como en los tejidos.Ya se ha comentado
la funcin de la glutamina en la desintoxicacin del
amonio. Adems, en los enterocitos y las clulas
inmunitarias, la glutamina puede utilizarse con fines
energticos o como precursor de bases pricas
y bases pirimidnicas para la sntesis de cidos
nucleicos. Otro destino metablico importante
de la glutamina es intervenir en la sntesis de
aminoazcares. Estos ltimos compuestos (gluco-
samina, galactosamina, N-acetil-galactosamina, etc.)
se forman a partir de la fructosa y se incorporan
a glicoprotenas y proteoglicanos (ver Captulo 1.9).
La relacin entre el glutamato y la glutamina, as
como sus principales destinos metablicos se es-
quematizan en la Figura 15.
d) Aspartato. Este aminocido est relacio-
nado reversiblemente con el oxalacetato por la

Figura 16. Interrelaciones y destinos metablicos de
asparragina.
aspartato aminotransferasa. Adems, interviene en
la biosntesis de bases pricas y pirimidnicas y en
la ureognesis.
e) Asparragina. La nica funcin metablica
bien conocida de la asparragina es su incorpora-
cin a protenas. En algunas de estas protenas,
el grupo amida de la asparragina se utiliza para la
unin a fracciones de oligosacridos. En la Figu-
ra 16 se esquematizan los destinos metablicos
de aspartato y asparragina.
7.2. Serina, glicina y treonina
Estos tres aminocidos estn interrelaciona-
dos metablicamente, tal como se describe en la
Figura 17, siendo especialmente interesante la
interconversin entre serina y glicina. La enzima
que cataliza esta reaccin se denomina serina hi-
droximetil transferasa y utiliza como coenzimas el
piridoxal-fosfato y el cido tetrahidroflico (FH4)
(Figura 18). Se trata de una reaccin reversible.
La transformacin de serina en glicina se realiza
en la mitocondria de la mayor parte de los tejidos,
mientras que el paso de glicina a serina se produce
sobre todo en el citosol de las clulas hepticas y
renales. La conversin de serina en glicina est aco-
plada a la transformacin del FH4 en N5-N10-meti-
F. Snchez de Medina Contreras
ln-FH4. Esta ltima molcula es la forma
coenzimtica activa para incorporar
fragmentos monocarbonados al ncleo
de las purinas y para pasar el uracilo a
timina (ver Captulo 1.22).
Es interesante destacar que la rup-
tura posterior de la molcula de glicina
est acoplada tambin a la formacin
de N5-N10-metiln-FH4. Esta reaccin
es igualmente reversible. De hecho, la
enzima que la cataliza recibe el nombre
de glicina sintasa. Sin embargo, parece
que el sentido degradativo es el ms
favorecido en condiciones fisiolgicas,
porque existe una enzimopata que afec-
ta concretamente a esta enzima y que
se traduce en la acumulacin sangunea
de glicina (hiperglicinemia no cettica)
(ver Captulo 4.14). Como se seal en
aspartato y
el apartado 3.2, se trata de un complejo
enzimtico que utiliza como coenzimas
el piridoxal-fosfato, el NAD y el cido
lipoico, por lo que guarda cierto parecido con las
enzimas que catalizan descarboxilaciones oxidati-
vas (ver Captulo 1.21, apartado 2.4). El catabolismo
de la glicina por este sistema enzimtico origina
dixido de carbono y amoniaco. Esto explica que
la glicina pueda ser captada y metabolizada por la
corteza renal, paralelamente a la glutamina, con
fines amoniognicos, aunque de forma cuantitati-
vamente mucho menor.
Otra posibilidad catablica de la glicina es su
transformacin en glioxilato. Esta va parece me-
nos importante que la anterior. Como el glioxilato
puede transformarse a su vez en oxalato, podra
ser el origen de los correspondientes clculos
renales.
Adems de su formacin a partir de la serina, la
glicina puede originarse en el metabolismo de la
treonina. Este aminocido es esencial, al contrario
que la serina y la glicina, y tiene dos posibilidades
catablicas principales. Una de ellas funciona en
la fraccin citoslica celular y origina propionil-
CoA y, por tanto, succinil-CoA (ver ms adelante).
La otra va es de carcter mitocondrial y es muy
semejante a la que rompe la molcula de glicina.
Su funcionamiento origina glicina y acetil-CoA. La
glicina puede formarse tambin a partir de la colina
por desmetilaciones sucesivas, como se detallar
en el Captulo 1.15.
469
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos
Figura 17. Interrelaciones metablicas entre serina, glicina y treonina.
La metabolizacin del propionil-CoA no slo
afecta a la degradacin de la treonina sino que
constituye la va final de varias rutas catablicas,
por lo que resulta especialmente interesante para
muchos aminocidos. Consiste en la carboxilacin
del propionil-CoA a metil-malonil-CoA, seguida
de su transformacin en succinil-CoA. La prime-
ra reaccin est catalizada por la propionil-CoA
carboxilasa y requiere biotina y ATP (ver Captulo
1.21, apartado 7.3). La formacin del succinil-CoA
est catalizada por la metil-malonil-CoA mutasa y
necesita el concurso de la vitamina B12 (ver Captulo
1.22). El propionil-CoA puede formarse tambin
en la degradacin de los cidos grasos de nmero
impar de tomos de carbono, aunque en pequea
cantidad. El succinil-CoA es un metabolito del ci-
clo de Krebs que puede convertirse en glucosa. La
Figura 18. Formacin de metiln-tetrahidroflico a partir de la serina. FH4: cido tetrahidroflico; PLP: piridoxal-fosfato.
470
conversin del propionil-CoA en succinil-CoA se
esquematiza en la Figura 19.
La va fundamental de la sntesis de serina se rea-
liza a partir de un intermediario glucoltico, el 3-fos-
foglicerato, a travs de reacciones de oxidacin, tran-
saminacin y prdida de fosfato. La degradacin de
la serina puede realizarse por dos rutas metablicas
que confluyen finalmente en el piruvato. La primera
de ellas conecta con otro intermediario glucoltico, el
2-fosfoglicerato, a travs de reacciones que pueden
considerarse globalmente como inversas a las de su
sntesis. Existe tambin la posibilidad directa de for-
macin de piruvato por una desaminacin deshidra-
tante, como se consider en el apartado 3.2
A continuacin, se describen de forma sumaria
las principales funciones y destinos metablicos de
estos aminocidos:

Figura 19. Formacin de succinil-CoA a partir de aminocidos. ATP: adenosn-trifosfato; ADP: adenosn-difosfato; CoB12:
coenzima B12.
a) Serina. Tanto su formacin como su utiliza-
cin catablica estn conectadas a metabolitos de
la va glucoltica; por tanto, puede considerarse un
aminocido gluconeognico importante. Como se
ver en el apartado siguiente, la serina interviene
en la biosntesis de cistena. Otra posibilidad me-
tablica es su incorporacin a glicerofosfolpidos y
esfingolpidos (ver Captulo 1.12). Su conversin en
glicina se traduce, por otra parte, en una fuente de
grupos monocarbonados para la sntesis de purinas
y timina.
b) Glicina. Es uno de los aminocidos con
ms funciones fisiolgicas. Por una parte, es un
neurotransmisor de carcter inhibidor. Adems,
se utiliza en la sntesis de numerosos compuestos
nitrogenados: glutatin, creatina, porfirinas, purinas
y conjugados de los cidos biliares. Su degradacin
puede dar lugar a oxalato, puede originar derivados
del cido tetrahidroflico con actividad metilante
o producir amoniaco utilizable en la corteza renal
para la regulacin del equilibrio cido-base. Todas
estas vas metablicas se describirn con ms deta-
lle en el Captulo 1.15.
c) Treonina. Es un aminocido esencial. Su
metabolizacin puede producir glicina y acetil-
CoA o, alternativamente, succinil-CoA. Por ello,
puede considerarse tanto gluconeognico como
cetognico.
En la Figura 20 se esquematizan las principales
interrelaciones y destinos metablicos de serina,
glicina y treonina.
F. Snchez de Medina Contreras
7.3. Aminocidos azufrados
La metionina es un aminocido esencial que pue-
de originar cistena en su metabolizacin. A su vez,
la cistena es el precursor de la taurina, un compues-
to nitrogenado de gran importancia nutricional.
La metionina es el principal donador del grupo
metilo. Para ello, tiene que convertirse previamente
en S-adenosil metionina, en reaccin con el ATP. El
grupo metilo de la S-adenosil metionina es muy l-
bil y puede transferirse por tanto a otros compues-
tos. Una vez realizada la metilacin, la S-adenosil
metionina queda como S-adenosil homocistena,
compuesto este ltimo que se hidroliza originando
homocistena.
La homocistena puede regenerar la metionina
con el concurso del derivado metilado de la vita-
mina B12. Este ltimo compuesto se forma a partir
del cido metil-tetrahidroflico (ver Captulo 1.22).
Otra posibilidad de regenerar la metionina es la uti-
lizacin de los grupos metilo de la betana, como se
estudiar con ms detalle en el Captulo 1.15.
La homocistena puede tambin metabolizarse
a cistena a travs de la formacin de un inter-
mediario denominado cistationina, mediante la
incorporacin de serina. La sntesis de cistationina
se realiza gracias a la actividad de la cistationina sin-
tasa con el concurso del piridoxal-fosfato. A con-
tinuacin, la molcula de cistationina es convertida
en cistena y cido -cetobutrico por la actividad
de la cistationasa, enzima que tambin requiere
471
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos
Figura 20. Principales destinos metablicos de la serina, la glicina y la treonina.
piridoxal-fosfato. La metabolizacin posterior del
cido -cetobutrico origina propionil-CoA. Por su
parte, la cistena puede originar taurina o degradar-
se hasta piruvato.
En la Figura 21 se esquematizan las vas meta-
blicas de la metionina que se acaban de describir.
Como puede observarse, la homocistena es un
intermediario que puede ser metabolizado por
dos vas diferentes:
En una de ellas, su conversin en metionina,
se necesita el concurso de los derivados de dos
vitaminas: flico y vitamina B12.
En la otra, su conversin en cistena, se ne-
cesita la accin coenzimtica del piridoxal-fosfato,
derivado de otra vitamina: la piridoxina.
Puede deducirse, por tanto, que la carencia de
alguna de estas vitaminas, especialmente la del
cido flico, puede desencadenar un aumento
en las concentraciones de homocistena. Este
aminocido no proteinognico tiene carcter ate-
rotrombtico, por lo que su aumento en plasma
puede originar problemas cardiovasculares (ver
Captulo 1.22).
El aumento de la concentracin de homocis-
tena en sangre puede deberse tambin a un fallo
congnito en la cistationina sintasa.
472
Otra posibilidad de reaccin de la S-adenosil
metionina es la transferencia del grupo aminopro-
pilo, en una reaccin en la que se produce tambin
una descarboxilacin. El grupo aminopropilo se uti-
liza sobre todo en la sntesis de poliaminas a partir
de ornitina (Figura 22).
La cistena es un aminocido de gran inters me-
tablico. Aparte de ser un precursor de la taurina,
forma parte de molculas tan importantes como el
coenzima-A o el glutatin. Este compuesto cumple
funciones antioxidantes (ver Captulo 1.19), pero,
adems, se utiliza en la conjugacin de xenobiti-
cos o en la formacin de leucotrienos. El glutatin
puede funcionar, por otra parte, como un meca-
nismo de transporte de cistena desde el hgado,
principal sede de su formacin, hasta las clulas de
pulmn o rin.
Una caracterstica importante de la cistena es
la facilidad de su oxidacin a cistina (Figura 23).
Anlogamente, la homocistena se oxida a homocis-
tina. Por eso, las concentraciones de cistina y homo-
cistina son superiores en sangre a las de cistena y
homocistena. Por otra parte, el acmulo de cistina
en orina, producido fundamentalmente por proble-
mas congnitos de transporte (cistinuria) puede
traducirse en la formacin de clculos renales.

Figura 21. Metabolismo de los aminocidos azufrados. ATP: adenosn-trifosfato; SAM: S-adenosil-metionina; SAH: S-adenosil-
homocistena; PLP: piridoxal-fosfato; B12: vitamina B12; FH4: cido tetrahidroflico.
7.4. Prolina, arginina e histidina
La prolina y la arginina son dos aminocidos no
esenciales que se forman a partir del glutamato y
que pueden originar glutamato en su metaboli-
zacin. Tambin la histidina, que es un aminocido
esencial, se metaboliza hasta glutamato.
Las interrelaciones metablicas entre prolina, ar-
ginina y glutamato estn esquematizadas en la Figu-
ra 24. El nexo de unin entre los tres aminocidos
es el semialdehdo glutmico. Este compuesto se
forma de manera reversible a partir del glutamato.
A su vez, el semialdehdo glutmico puede transfor-
marse reversiblemente en pirrolina-5-carboxilato
para conectar con la formacin o catabolizacin de
la prolina. Alternativamente, el semialdehdo glu-
tmico puede transformarse reversiblemente por
transaminacin en ornitina. La sntesis y la degrada-
cin de la arginina estn conectadas con la ornitina
a travs de las reacciones del ciclo de la urea. Como
se ha considerado anteriormente (ver apartado 5.1),
este ciclo funciona en el hgado de manera cerrada,
F. Snchez de Medina Contreras
por lo que no hay formacin ni degradacin neta de
arginina. Sin embargo, en la mucosa intestinal puede
sintetizarse citrulina, que posteriormente se trans-
forma en arginina en el rin.
La degradacin de la histidina se produce fun-
damentalmente en el hgado y en las clulas de
la piel. El proceso comienza con la desaminacin
del aminocido gracias a la actividad enzimtica de
la histidasa, con formacin de cido urocnico. El
proceso termina aqu en los queratinocitos, por-
que el cido urocnico se comporta como pro-
tector cutneo por su capacidad para absorber
las radiaciones ultravioleta. En el hgado, el cido
urocnico es hidrolizado y transformado en varias
etapas enzimticas en glutamato. Es importante
resaltar que la ltima etapa degradativa supone
la formacin de un derivado activo del cido
tetrahidroflico: el N5-formimino-FH4, utilizable
en reacciones biosintticas (ver Captulo 1.22).
La histidasa heptica es una enzima muy regulada.
El aspecto ms notable de esta regulacin es su
induccin por glucagn, cortisol y estrgenos. El
473
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos
Figura 22. Sntesis de poliaminas.
metabolismo de la histidina est esquematizado en
la Figura 25.
El carcter esencial de la histidina est bien
establecido en la actualidad. Se sabe que este
aminocido no se puede sintetizar en el organis-
mo pero, por otra parte, es difcil demostrar su
deficiencia. Ello se debe a que es un aminocido
muy abundante en determinadas protenas como
la hemoglobina o las protenas musculares. En
el msculo existe, adems, una gran riqueza en
dipptidos que contienen histidina (carnosina,
anserina) y cuya funcin no est clara. Por ello, la
falta de histidina en la dieta se compensa en parte
por la utilizacin de la histidina de estas protenas
y dipptidos.
Las funciones metablicas principales de la pro-
lina, la ornitina, la arginina y la histidina se descri-
ben a continuacin:
474
a) Prolina. Este aminocido no parece tener
derivados metablicamente activos. Conviene
recordar, sin embargo, que es un aminocido
fundamental en la estructura del colgeno, sobre
todo tras su transformacin postraduccional en
hidroxiprolina, con el concurso de la vitamina C
(ver Captulo 1.20). Ello podra explicar su papel
beneficioso en la curacin de heridas.
b) Ornitina. Este aminocido no es proteinog-
nico, pero se utiliza en la sntesis de poliaminas en co-
laboracin con la S-adenosil-metionina (ver apartado
7.3). Las poliaminas favorecen la proliferacin celular.
c) Arginina. Adems de su implicacin como
sustrato y regulador del ciclo de la urea, la arginina
se utiliza para la sntesis de la creatina y del xido
ntrico. La creatina es una molcula que sirve para
almacenar energa (ver Captulo 1.2, apartado 3.1.4).
El xido ntrico es una pequea molcula de una

Figura 23. Formacin de cistina por oxidacin de la cistena.
enorme funcionalidad, cuya faceta ms interesante
es su carcter vasodilatador. Las funciones metab-
licas de la arginina se estudian con ms detalle en
el Captulo 1.15.
d) Histidina. Ya se ha mencionado el inters
cutneo del cido urocnico producido por desami-
nacin de la histidina. La descarboxilacin de la his-
tidina en los mastocitos produce una de las aminas
bigenas mejor conocidas, la histamina, implicada
bsicamente en los procesos anafilcticos.
7.5. Aminocidos aromticos
La fenilalanina es un aminocido esencial. Su prin-
cipal va metablica es la transformacin en tirosina,
que se lleva a cabo fundamentalmente en el hgado
mediante un sistema enzimtico (la fenilalanina
hidroxilasa) que utiliza tetrahidrobiopterina como
cofactor. La tirosina es precursora, a su vez, de hor-
monas tiroideas, catecolaminas y melanina. La tirosi-
na puede degradarse tambin con fines energticos.
Esta degradacin implica la rotura del anillo arom-
tico con formacin final de fumarato y acetoacetato.
Figura 24. Interrelaciones metablicas entre glutamato, prolina y arginina.
F. Snchez de Medina Contreras
Por eso, la fenilalanina y la tirosina pueden
considerarse al mismo tiempo aminocidos
glucognicos y cetognicos (Figura 26).
Existen diversos tipos de anomalas ge-
nticas que afectan al metabolismo de estos
aminocidos, destacando entre ellas la que
afecta a la transformacin de fenilalanina en
tirosina por fallo en la fenilalanina hidroxilasa
(fenilcetonuria). En el Captulo 4.14 se descri-
ben con detalle las alteraciones metablicas
correspondientes a estas enzimopatas.
7.6. Aminocidos ramificados
Los aminocidos valina, leucina e isoleucina com-
parten varias caractersticas: su estructura qumica,
que contiene un resto aliftico ramificado, su carc-
ter esencial y su catabolizacin energtica preferen-
te en el msculo y otros tejidos perifricos.
Las dos primeras etapas de la degradacin de es-
tos aminocidos son la transaminacin y la posterior
descarboxilacin oxidativa de los cetocidos origi-
nados (Figura 26). En ambos casos se utiliza un
mismo sistema enzimtico para los tres aminocidos.
La actividad de la transaminasa de los aminocidos
ramificados es muy pequea en hgado, lo que explica
que estos aminocidos no se metabolicen de forma
importante en este rgano, al contrario que los de-
ms. En cambio, las enzimas hepticas que catalizan
la descarboxilacin oxidativa de los cetocidos co-
rrespondientes (ver Captulo 1.21, apartado 2.4) son
plenamente activas. Por tanto, existe la posibilidad de
que el hgado catabolice los cetocidos liberados por
el msculo y dems tejidos perifricos.
475
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos
Figura 25. Metabolismo de la histidina. FH4: cido tetrahi-
droflico.
La degradacin de los acil-CoA originados tras
las dos primeras etapas se realiza por rutas meta-
blicas lgicamente distintas entre s, pero existen
ciertas analogas en las reacciones enzimticas utili-
zadas. Algunas de estas reacciones son semejantes,
adems, a las que constituyen la -oxidacin de
los cidos grasos (ver Captulo 1.12). Como puede
observarse en la Figura 27, el metabolismo de
la valina origina succinil-CoA; el de la isoleucina,
succinil-CoA y acetil-CoA; y el de la leucina, ace-
til-CoA y acetoacetato. Por ello, la valina puede
considerarse glucognica; la leucina, cetognica; y
la isoleucina, glucognica y cetognica.
No se conocen derivados nitrogenados fun-
cionalmente importantes de los aminocidos
ramificados. Est claro que su destino metablico
principal es la produccin directa o indirecta de
energa.
7.7.Triptfano y lisina
El triptfano y la lisina son dos aminocidos
esenciales de constitucin qumica muy diferente
pero que coinciden en su degradacin en un meta-
bolito comn, el cido -cetoadpico.
476
Figura 26. Metabolismo de los aminocidos aromticos.
La degradacin del triptfano est esquematiza-
da en el Figura 28. Es destacable que se trata de
una va catablica muy regulada. Por una parte, la
primera enzima, triptfano oxigenasa, es inducida
por cortisol en el hgado. Adems, la presencia de
cantidades suficientes de este aminocido protege
a la enzima de su degradacin. Otros aspectos in-
teresantes son que parte de la molcula del tript-
fano origina alanina y que existe una va secundaria
que lleva a la formacin de cido nicotnico (ver Ca-
ptulo 1.21, apartado 4.3). Finalmente, el producto
final de esta va degradativa es el acetoacetil-CoA.
Dado que la metabolizacin del triptfano origina
alanina y acetoacetil-CoA, este aminocido puede
considerarse a la vez glucognico y cetognico.
Aunque cuantitativamente mucho menos im-
portante, existe otra va metablica para el trip-
tfano que origina la produccin de dos derivados
de gran importancia fisiolgica: la serotonina y la
melatonina (Figura 29). La serotonina es una
molcula implicada, entre otras funciones, en la
regulacin del apetito. La melatonina es la hormo-
na de la glndula pineal, a la que se le ha atribuido
cierta capacidad de retrasar el envejecimiento.
La degradacin de la lisina est esquematizada en
la Figura 30. Los dos grupos nitrogenados de este
 F. Snchez de Medina Contreras

entrada de los cidos grasos de

cadena larga en las mitocondrias
(ver Captulo 1.12).

8. Metabolismo
de los aminocidos
en los distintos
tejidos
Como se ha venido descri-
biendo en los apartados ante-
riores, el metabolismo de los
aminocidos presenta claras
diferencias en los distintos te-
jidos. A continuacin se resu-
men las rutas metablicas ms
caractersticas de los principales
rganos y tejidos.

8.1. Metabolismo
de los aminocidos
en el enterocito
Los aminocidos que llegan al
enterocito pueden seguir varias
vas metablicas entre las que
destacan su utilizacin para la
Figura 27. Metabolismo de los aminocidos ramificados. PLP: piridoxal-fosfato; TPP: sntesis de protenas mucosales,
pirofosfato de tiamina; FAD: flavn-adenn-dinucletido; ATP: adenosn-trifosfato; NAD: intercambios entre ellos, consu-
nicotn-adenn-dinucletido; CoA: coenzima A; B12: vitamina B12; HMG-CoA: hidroxime- mo energtico y liberacin a la
til-glutaril-coenzima A. sangre portal.
Los enterocitos utilizan hasta
aminocido son transferidos al -cetoglutarato, aun- un 10% de los aminocidos absorbidos en sintetizar
que por mecanismos diferentes, en la va degradativa protenas de secrecin (apoprotenas, por ejemplo,
principal que se realiza en el hgado. En los tejidos como se vio en el Captulo 1.11), protenas celula-
extrahepticos, sin embargo, uno de los grupos ni- res de recambio y protenas destinadas al reempla-
trogenados es separado como amoniaco por la lisina zamiento de las clulas perdidas por descamacin.
oxidasa. Finalmente, el esqueleto carbonado de la lisi- Los aminocidos luminales son imprescindibles
na origina acetoacetil-CoA, por lo que este amino- para los enterocitos. De hecho, al cesar este apor-
cido puede considerarse cetognico. Es interesante te, por ejemplo, durante la nutricin parenteral
subrayar que la lisina, de manera anloga a la prolina, total, se produce la atrofia de estas clulas.
se incorpora a la estructura del colgeno y juega un Las clulas de la mucosa realizan tambin algunas
papel fundamental en la consistencia de esta protena transformaciones en los aminocidos absorbidos,
tras su conversin en hidroxilisina con el concurso especialmente la transaminacin del aspartato y
de la vitamina C (ver Captulo 1.20). Entre los deriva- del glutamato. Como consecuencia de ello, la san-
dos nitrogenados de la lisina, el ms interesante, sin gre portal no contiene cantidades importantes de
duda, es la carnitina, compuesto fundamental para la estos aminocidos sino de su producto metablico

477
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos
Figura 28. Catabolismo del triptfano. PLP: piridoxal-
fosfato.
nitrogenado, que es la alanina. Se cree que estas
transformaciones tienen por objeto evitar la posible
toxicidad de los aminocidos dicarboxlicos a nivel
del sistema nervioso central. Efectivamente, tanto
el aspartato como el glutamato son txicos para la
regin hipotalmica de la rata y el ratn, aunque esta
toxicidad no ha sido demostrada en los primates.
Tambin la glutamina es metabolizada en las c-
lulas de la mucosa. Se aprovecha as su esqueleto
carbonado con fines energticos y su nitrgeno
amdico en la sntesis de bases pricas. Esta va me-
tablica es muy activa en este tejido, que tiene una
gran capacidad de proliferacin para compensar las
prdidas por descamacin. La glutamina no proce-
478
Figura 29. Formacin de serotonina y melatonina a partir
de triptfano. PLP: piridoxal-fosfato; CoA: coenzima A; SAM:
S-adenosil-metionina; SAH: S-adenosil-homocistena.
de solamente de la absorcin, sino que es tambin
extrada del plasma (hasta un 25% del total). En la
Figura 31 se esquematizan las vas metablicas
caractersticas de las clulas de la mucosa intestinal
que se acaban de describir.
El metabolismo proteico del enterocito, al con-
trario que los del hgado y el msculo, no est suje-
to a control hormonal.
8.2. Metabolismo de los
aminocidos en el hgado
El hgado juega un papel fundamental en el me-
tabolismo nitrogenado. Los aminocidos que llegan
por la vena porta pueden seguir alguna de estas
vas (Figura 32):
a) Pasar a la circulacin sistmica por la vena
supraheptica sin metabolizacin.
b) Originar pptidos, protenas y otros derivados
metablicos nitrogenados como purinas y pirimidi-
nas, porfirinas, aminoalcoholes, etc. Algunos de estos
compuestos, fundamentalmente ciertas protenas,
sern posteriormente liberadas a la circulacin,
como la albmina y dems protenas plasmticas.
c) Catabolizarse para producir energa. Como
se ha considerado anteriormente, este destino

Figura 30. Metabolismo de la lisina. PLP: piridoxal-fosfato;
NAD: nicotn-adenn-dinucletido; NADPH: nicotn-adenn-
dinucletido-fosfato reducido; CoA: coenzima A; FAD: flavn-
adenn-dinucletido.
slo es importante cuando el aporte de protenas
de la dieta es grande. Por otra parte, como tambin
se ha subrayado, los aminocidos ramificados (va-
lina, leucina e isoleucina) no son catabolizados de
forma importante en el hgado, que carece de las
transaminasas que inician su proceso degradativo.
En cambio, estos aminocidos se metabolizan acti-
vamente en el msculo.
d) Utilizarse para sintetizar glucosa, cuando la
dieta carezca de suficientes hidratos de carbono.
8.3. Metabolismo de los
aminocidos en el msculo
La captacin muscular de aminocidos y su utili-
zacin en la sntesis de protenas es estimulada por
la insulina, mientras que los glucocorticoides tie-
nen efectos opuestos. Despus de la ingestin de
alimento, por tanto, predomina la captacin y utili-
zacin de los aminocidos para la sntesis proteica,
F. Snchez de Medina Contreras
mientras que en los periodos interdigestivos y en
el ayuno predomina la liberacin de aminocidos
con fines gluconeognicos.
Como se ha considerado en el apartado 7.1, la
alanina es el principal aminocido gluconeognico.
El origen muscular de este aminocido no se re-
fiere nicamente al que se encuentra inicialmente
en las protenas tisulares, sino que incluye adems
su formacin a partir de piruvato mediante la
transferencia del grupo amino de otros amino-
cidos, sobre todo de los aminocidos ramificados
(Figura 33).
El piruvato puede provenir de la gluclisis.
Como la glucosa procede, a su vez, de la alanina
a travs de la gluconeognesis heptica, se puede
establecer un ciclo intertisular glucosa-alanina
(Figura 34).
Otro aminocido liberado por el msculo es la
glutamina, que se origina por vas similares a las
descritas para la alanina. Una gran parte de la gluta-
mina es captada por las clulas de la mucosa intes-
tinal, como ya se ha comentado. All se transforma
finalmente en alanina, que puede alcanzar el hgado
para ser utilizada como sustrato gluconeognico.
Otra gran parte de la glutamina plasmtica puede
ser metabolizada por la corteza renal. Como ya se
ha comentado, en este territorio tisular, el esqueleto
carbonado de la glutamina se transforma en glucosa,
mientras que los grupos nitrogenados se excretan
como sales amnicas, contribuyendo a la normali-
zacin del equilibrio cido-base. Por tanto, la gluco-
neognesis renal, y, por consiguiente, la captacin de
glutamina por este tejido, son procesos que suceden
en condiciones de acidosis metablica, como en el
ayuno o la diabetes (ver apartado 5.2) (Figura 12).
8.4. Metabolismo
de los aminocidos
en el sistema nervioso
Las neuronas utilizan los aminocidos, sobre todo
por sus funciones neurotransmisoras. El aminocido
que se capta en mayor cantidad es, lgicamente,
el glutamato, debido a sus propias funciones y a
las de sus derivados, el cido -aminobutrico y la
glutamina. La formacin de este ltimo aminocido
es especialmente importante porque capta el amo-
niaco que se forma en las clulas nerviosas y que es
especialmente txico para las mismas.
479
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos

Figura 31. Metabolismo de los aminocidos en el enterocito.

Figura 32. Metabolismo de los aminocidos en el hgado.

480

Figura 33. Metabolismo de los aminocidos en el msculo.
Figura 34. Ciclo glucosa-alanina.
Como ocurre en todos los tejidos, los amino-
cidos son captados por las clulas mediante la
utilizacin de mecanismos de transporte que tie-
nen la peculiaridad de que son compartidos por
grupos de aminocidos. Para el sistema nervioso
central es especialmente interesante el hecho de
que los aminocidos aromticos y los ramifica-
dos compartan el mismo sistema de transporte.
Cuando existe insuficiencia heptica, los amino-
F. Snchez de Medina Contreras
cidos aromticos no se metabolizan en el hgado,
mientras que los aminocidos ramificados se
metabolizan adecuadamente a nivel muscular. En
estas condiciones, la entrada de los aminocidos
aromticos al cerebro est facilitada por la falta
de competencia con los ramificados y se facilita
la formacin de los derivados activos de los ami-
nocidos aromticos, algunos de los cuales son
responsables de la encefalopata correspondiente.
481
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos
Figura 35. Principales movimientos intertisulares de los aminocidos: a) tras la digestin (lnea discontinua); b) durante el
ayuno (lnea continua).
De ah, la conveniencia de utilizar dietas ricas en
aminocidos ramificados y pobres en aromticos
en estas condiciones (ver Captulo 4.31).
9. Interrelaciones tisulares.
Aminocidos plasmticos
El aminograma plasmtico es el resultado de una
red compleja de interacciones entre los tejidos,
que incluye fenmenos de liberacin y de capta-
cin tisular. De hecho, la avidez tisular por los ami-
nocidos explica que su concentracin plasmtica
global (2 mM) sea 10 veces menor que la tisular (20
mM). Adems, la composicin plasmtica es muy
constante, a pesar de los ingresos discontinuos que
caracterizan nuestra forma de alimentacin.
La composicin del aminograma plasmtico
puede afectarse, no obstante, por las condiciones
dietticas. As, las ingestas elevadas de hidratos de
carbono hacen aumentar la captacin de los ami-
482
nocidos por el msculo a travs de la liberacin
de insulina. Por otra parte, las carencias dietticas
en aminocidos esenciales pueden reflejarse en
el aminograma. De todas maneras, los estados de
desnutricin proteica se valoran mejor con otros
datos analticos como los valores plasmticos de
albmina, prealbmina o transferrina.
Un indicador interesante del catabolismo
proteico muscular es la determinacin de 3-
metil-histidina en orina. Este aminocido es
caracterstico de las protenas miofibrilares. Se
origina por metilacin de la histidina previamen-
te incorporada a la cadena peptdica. Una vez
hidrolizada la protena correspondiente, la N-
metil-histidina no es reutilizable y se excreta en
su totalidad. En la actualidad se est realizando
la determinacin sistemtica de este aminocido
en la orina de pacientes sometidos a nutricin
parenteral total.
En la Figura 35 se ilustran los principales mo-
vimientos intertisulares de los aminocidos tras la
digestin, a), y en las etapas de ayuno, b).
 F. Snchez de Medina Contreras

10. Resumen
Existen muchas sustancias nitrogenadas en el
organismo,todas las cuales, con la excepcin de
los compuestos vitamnicos, derivan metabli-
camente de los aminocidos. Algunas de estas
sustancias, como, por ejemplo, las purinas o la
colina, pueden ser aportadas por la alimentacin,
pero existe la capacidad de sntesis endgena,
fundamentalmente en el hgado. Por lo que se
refiere a los aminocidos, deben ser aportados
globalmente por la dieta en cantidad suficiente.
Aunque muchos de ellos pueden sintetizarse en
el organismo a partir de algunos metabolitos de
los azcares, necesitan un aporte de nitrgeno
que slo puede provenir de los otros aminoci-
dos que ingresan en la alimentacin.
na, tirosina y arginina) se les puede denominar
aminocidos semiesienciales o condicionalmente
esenciales.Tambin podran incluirse en este gru-
po otros aminocidos como la glutamina, por sus
importantes funciones fisiolgicas.
El metabolismo de los aminocidos es bastante
diferente en los distintos tejidos y rganos. La
mayora de los aminocidos se metabolizan en
el hgado, con la excepcin de los aminocidos
ramificados, que son utilizados por el msculo
y los tejidos perifricos. Aunque hay un gran
intercambio de aminocidos entre los tejidos, el
aminograma plasmtico es bastante estable en
ausencia de graves alteraciones metablicas.

El principal destino metablico de los amino-

cidos es su incorporacin a protenas, pptidos
y dems sustancias nitrogenadas. Sin embargo,
cuando la ingesta proteica es elevada, los amino-
cidos pueden utilizarse tambin como sustratos
energticos o gluconeognicos. En estos casos, el
nitrgeno aminoacdico origina amoniaco, que es
txico para el organismo. La va fundamental para
eliminar este amoniaco es su transformacin en
urea por el hgado y su posterior excrecin re-
nal. Existe tambin una va metablica adicional
de excrecin que consiste en la formacin de
sales amnicas por la corteza renal. Esta ltima
va metablica tiene lugar sobre todo cuando
existen condiciones de acidosis metablica (ayu-
no, diabetes, etc.).

Existen nueve aminocidos claramente esencia-

les: leucina, valina, isoleucina, treonina, metionina,
triptfano, lisina, fenilalanina e histidina. Ninguno
de ellos se puede sintetizar en el organismo y
tienen que ser aportados por la dieta. Un caso
especial es el de la cistena y la tirosina, que
pueden formarse respectivamente a partir de la
metionina y de la fenilalanina, que son esenciales;
sin embargo, en algunos casos, especialmente en
nios prematuros, su formacin podra ser defi-
ciente por inmadurez de las enzimas implicadas.
En cuanto a la arginina, aunque se puede formar
en grandes cantidades en el ciclo de la urea, su
destino ms importante es degradarse a ornitina.
Por ello, puede ser interesante la suplementa-
cin con arginina en determinadas situaciones
metablicas. A todos estos aminocidos (ciste-

483
Captulo 1.14. Metabolismo de los aminocidos

11. Bibliografa
Baynes J, Dominiczak MH. Medical Biochemistry. Mosby.
London, UK, 1999.
El metabolismo global de los aminocidos est descrito con una
gran sencillez y claridad.

Broody T. Nutritional Biochemistry, 2nd ed. Cambridge

University Press. Cambridge, UK, 2003.
Dedicado al estudio de los nutrientes en general, son destacables
la actualidad y la claridad en el tema del metabolismo de los
aminocidos.

Garrow JS, James WPT, Ralph A. Human Nutrition and

Dietetics, 10th ed. Churchill-Livingstone, 2000.
Se trata de un libro clsico en nutricin, claro y ordenado. El
tema del metabolismo de los aminocidos est tratado con
dichas caractersticas.
Gibney M, MacDonald I, Roche HM. Nutrition & Metabolism.
Blackwell Publishing Company. London, UK, 2003.
Libro muy actualizado que enfoca la nutricin y el metabolismo
desde un punto de vista integrado. Est especialmente diseado
para el aprendizaje de la nutricin.
Meisenberg G, Simmons WH. Principles of Medical
Biochemistry. Mosby. St Louis, 1998.
Describe con gran claridad y concisin las vas metablicas de
los aminocidos.
Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Harpers
Illustrated Biochemistry, 26th ed. Lange Medical Books/
McGraw-Hill. New York, USA, 2003.
Este libro es un texto de Bioqumica especialmente til para todo
lo referente a la Bioqumica humana y la Medicina. El Captulo
sobre metabolismo de aminocidos es claro y actualizado.
Sanders T, Emery P. Molecular Basis of Human Nutrition.Taylor
& Francis. London, UK, 2003.
Se tratan los aspectos bioqumicos bsicos de la nutricin de
manera clara, ordenada y actualizada.
Shils ME, Olson JA, Shike M. Modern Nutrition in Health and
Disease, 8th ed. Lea & Febiger. Williams & Wilkins, 1994.
Es un tratado clsico de nutricin, muy completo, que incluye los
aspectos bioqumicos bsicos.
Slaway JG. Una ojeada al metabolismo, 2 ed. Ediciones Omega.
Barcelona, 2002.
Como indica su ttulo, se trata de un texto dedicado especfi-
camente al estudio de las vas metablicas, con sus numerosas
interconexiones y sus implicacionens fisiolgicas.
Stipanuk MH. Biochemical and Physiological Aspects of Human
Nutrition. W.B. Saunders Company. Philadelphia, New York,
USA, 2000.
Tratado multiautor que estudia la estructura y propiedades de los
nutrientes, su digestin, absorcin y metabolismo y los aspectos
concretos entre dieta y enfermedad. El metabolismo de los
aminocidos est descrito con gran detalle.

12. Enlaces web

www.indstate.edu/thcme/mwking/ amino-acid-metabolism.html
www.med.unibs.it/~marchesi/aametab.html
www.bmb.leeds.ac.uk/teaching/icu3/metabol/amino.htm
biotech.icmb.utexas.edu/pages/science/metabolism.html
dwb.unl.edu/Teacher/NSF/C11/C11Links/web.indstate.edu/thcme/mwking/amino-acid-metabolism.html
www.albany.edu/faculty/cs812/bio366/ L09_AminoAcidMetab2.pdf
www.genome.ad.jp/kegg/pathway/map/map01150.html
www.oup.co.uk/doc/college/ch16-18.doc

484
1.15.Aminocidos semiesenciales y derivados
de aminocidos de inters nutricional

ngel Gil Hernndez Fermn Snchez de Medina Contreras

 Captulo 1.15.

Aminocidos semiesenciales y derivados

de aminocidos de inters nutricional

1. Introduccin

2. Aminocidos condicionalmente esenciales

2.1. Arginina
2.1.1. Metabolismo
2.1.2. Utilizacin clnica
2.1.2.1. Arginina y funcin endotelial
2.1.2.2. Arginina y reproduccin
2.1.2.3. Arginina y desarrollo neonatal
2.1.2.4. Arginina y sistema inmunolgico
2.1.2.5. Arginina y funcin gastrointestinal
2.1.2.6. Arginina y enfermedad renal
2.1.2.7. Arginina y curacin de heridas
2.1.2.8. Arginina y tumorognesis
2.2. Cistena
2.3. Glicina
2.4. Glutamina
2.4.1. Funciones y metabolismo
2.4.2. Utilizacin clnica
2.4.2.1. Glutamina e intestino
2.4.2.2. Glutamina en la sepsis, la infeccin, el trauma y otros estados
catablicos
2.4.2.3. Glutamina y cncer
2.5. Prolina
2.6. Tirosina

3. Derivados de aminocidos de inters nutricional

3.1. Carnitina
3.1.1. Metabolismo
3.1.2. Utilizacin clnica
3.2. Colina
3.2.1. Esencialidad
3.2.2. Funciones dietticas e ingesta
3.2.3. Absorcin, metabolismo y excrecin
3.2.3.1. Absorcin
3.2.3.2. Biosntesis de la fosfatidilcolina
3.2.3.3. Otras vas metablicas
 3.2.4. Utilizacin clnica
3.2.4.1. Colina en la gestacin y la lactancia
3.2.4.2. Colina y enfermedad heptica
3.2.4.3. Colina y enfermedad cardiovascular
3.2.4.4. Colina y demencia
3.2.5. Recomendaciones internacionales de ingestas adecuadas
3.3. Poliaminas
3.3.1. Metabolismo
3.3.2. Utilizacin clnica
3.4. Taurina
3.4.1. Metabolismo
3.4.2. Utilizacin clnica
3.4.2.1. Taurina y desarrollo del lactante
3.4.2.2. Taurina y enfermedad cardiaca
3.4.2.3. Taurina e inmunidad
3.4.2.4. Taurina y diabetes

4. Resumen

5. Bibliografa

6. Enlaces web

Objetivos

n Entender el significado del concepto de nutrientes condicionalmente esenciales, referido especialmente a

aminocidos y sus derivados.
n Descubrir las condiciones fisiolgicas y patolgicas en las que se necesitan estos compuestos en cantidades
superiores a las posibilidades biosintticas.
n Conocer las vas metablicas de los aminocidos condicionalmente esenciales que justifican su inters fisiolgico.
n Relacionar dichas vas metablicas con las funciones biolgicas correspondientes.
n Relacionar las funciones biolgicas de los aminocidos semiesenciales y de sus derivados de inters nutricional
con las aplicaciones clnicas derivadas.
n Identificar los aminocidos condicionalmente esenciales y sus derivados para los recin nacidos, especialmente
para los prematuros.
n Mostrar los aminocidos condicionalmente esenciales y los derivados metablicos que ejercen funciones
inmunomoduladoras.
n Distinguir los aminocidos y sus derivados condicionalmente esenciales en condiciones catablicas, cncer,
enfermedad cardiovascular y dems circunstancias patolgicas.
1. Introduccin

L
a concepcin clsica de la clasificacin nutricional de los aminocidos divide a
stos en dos categoras: indispensables o esenciales y dispensables o no esen-
ciales. Los nueve aminocidos indispensables (histidina, isoleucina, leucina, lisina,
metionina, fenilalanina, treonina, triptfano y valina) constituyen un grupo cuyo esque-
leto carbonado no puede ser sintetizado a partir de molculas simples por los hu-
manos y, por tanto, deben proveerse con la dieta. Aunque la clasificacin nutricional
clsica de los aminocidos se ha mantenido, la definicin de aminocido dispensable
ha sido abandonada conforme se ha ido disponiendo de ms informacin sobre el
metabolismo intermediario y las caractersticas nutricionales de estos compuestos.
En 1987, Laidlaw y Kopple dividieron los aminocidos dispensables en dos
clases: dispensables verdaderos y condicionalmente indispensables o condicio-
nalmente esenciales. Slo cinco aminocidos son considerados como realmente
dispensables (alanina, cido asprtico, asparragina, cido glutmico y serina), ya
que pueden ser sintetizados a partir de otros aminocidos o de metabolitos
nitrogenados en cantidades suficientes en cualquier circunstancia fisiolgica o
patolgica. Otros seis aminocidos (arginina, cistena, glicina, glutamina, prolina
y tirosina) se clasifican como condicionalmente indispensables o semiesenciales,
puesto que pueden sintetizarse a partir de otros aminocidos, pero su formacin
est limitada en determinadas circunstancias fisiolgicas o fisiopatolgicas. No
obstante, en el recin nacido se ha sugerido que solamente la alanina, el aspartato,
el glutamato y la serina son verdaderamente dispensables.
La distincin entre aminocido esencial y condicionalmente esencial o semiesen-
cial no deja de ser confusa. As, todos los aminocidos que requieren para su snte-
sis endgena cadenas carbonadas preformadas y grupos sustitutivos derivados de
otros aminocidos pueden incluirse en la categora de aminocidos semiesenciales.
La glicina, la serina y la cistena son, en este sentido, aminocidos interdependientes,
y una disminucin en el suministro de uno de ellos puede limitar la capacidad de
sntesis de los otros. De hecho, actualmente se conoce que existe un requerimiento
de nitrgeno como grupo -amino en forma de glutamato, alanina y aspartato.
Desde un punto de vista prctico, las protenas de la dieta deben suministrar can-
tidades adecuadas de aminocidos indispensables, de aminocidos dispensables y de
aminocidos condicionalmente indispensables, de manera que se satisfagan tanto las
necesidades de nitrgeno total como las de los aminocidos especficos.
El trmino condicionalmente esencial, aplicado inicialmente a los amino-
cidos, se utiliza de forma generalizada para otros nutrientes. As, un nutriente
condicionalmente esencial es un compuesto producido usualmente en cantidades
adecuadas por sntesis endgena, pero que se requiere de forma exgena bajo de-
terminadas circunstancias. Algunos derivados de aminocidos, como la carnitina,

489
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...

Tabla 1. AMINOCIDOS INDISPENSABLES, DISPENSABLES Y CONDICIONALMENTE

INDISPENSABLES EN LA DIETA HUMANA

Condicionalmente
Indispensable Dispensable
indispensable
Histidina Alanina Arginina
Isoleucina cido asprtico Cistena
Asparragina Glutamina
Leucina
cido glutmico Glicina
Lisina Serina Prolina
Metionina Tirosina
Fenilalanina
Treonina
Triptfano
Valina

Tabla 2. COMPUESTOS PRECURSORES DE LOS AMINOCIDOS SEMIESENCIALES

EN EL SER HUMANO

Precursor/es de los aminocidos semiesenciales Aminocidos semiesenciales

Glutamina/glutamato, aspartato Arginina
Aspartato, metionina Cistena
Glutamato, amonio Glutamina
Serina, colina Glicina
Glutamato Prolina
Fenilalanina Tirosina

la colina y las poliaminas, tienen tambin el carcter semiesenciales y de algunos derivados de amino-
de compuestos condicionalmente esenciales. Asi- cidos de inters nutricional.
mismo, los nucletidos de la dieta se consideran
compuestos semiesenciales, en tanto en cuanto
algunos tejidos de rpido crecimiento, como el
intestino, la mdula sea y los linfocitos, utilizan
preferentemente bases pricas y pirimidnicas pre- 2. Aminocidos
formadas para la sntesis de cidos nucleicos. Las condicionalmente esenciales
funciones biolgicas de los nucletidos de la dieta
se tratan en el Captulo 1.16. Por otra parte, el ino- La Tabla 1 muestra los aminocidos considera-
sitol es un derivado glucdico que puede tener una dos como indispensables, dispensables y condicio-
funcin condicionalmente esencial para el recin nalmente indispensables; y la Tabla 2, los precur-
nacido prematuro. Por lo que se refiere a los com-
puestos lipdicos, los cidos grasos poliinsaturados sores de estos ltimos.
de cadena larga, derivados de los cidos grasos
esenciales, pueden ser tambin nutrientes con-
dicionalmente esenciales para los recin nacidos, 2.1. Arginina
especialmente para los recin nacidos pretrmino.
Las funciones biolgicas y nutricionales de los ci- La discusin sobre la esencialidad de la arginina es
dos grasos esenciales y de sus derivados de cadena tan antigua como el concepto de aminocido esen-
larga se estudian en el Captulo 1.13. El presente cial. Hace ya mucho tiempo que se admiti que los
Captulo se limita al estudio de los aminocidos requerimientos de este aminocido pueden alterar-

490
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 1. Principales vas metablicas de la arginina.
se en ciertas enfermedades. As, en algunos defec-
tos congnitos de enzimas del ciclo de la urea, la ar-
ginina es un aminocido esencial. Por su posicin en
el ciclo de la urea, es evidente que la arginina pue-
de sintetizarse fcilmente a nivel corporal. A pesar
de ello, una dieta libre de arginina origina reduccin
del crecimiento y produce hepatotoxicidad en varios
modelos animales. Por otra parte, las soluciones de
nutricin parenteral exentas de arginina causan hipe-
ramoniemia, acidosis metablica y coma en la espe-
cie humana. Adems, la sntesis de arginina est dis-
minuida en los recin nacidos, especialmente en los
prematuros, debido a que varias enzimas del ciclo de
la urea maduran alrededor del nacimiento.
La ingesta media de arginina en el adulto es de
4,2 g/da, aunque puede llegar hasta 10,1 g/da.
2.1.1. Metabolismo
Las vas metablicas de la arginina se esquemati-
zan en la Figura 1. La arginina se puede sintetizar en
nuestro organismo, pero este proceso se realiza fun-
damentalmente en el hgado, formando parte del ci-
clo de la urea. Por eso, una gran
parte de la arginina que se origina
es degradada a ornitina. La argini-
na necesaria para otras funciones
debera escapar del ciclo, lo que
supone una importante limitacin
en condiciones de requerimientos
acentuados. No obstante, como
se ha considerado ya en el aparta-
do 5.4 del Captulo 1.14, la argini-
na puede sintetizarse tambin en
otros territorios del organismo.
Concretamente, en la mucosa in-
testinal se forma citrulina a partir
de glutamato, y esta citrulina pue-
de convertirse en el rin en argi-
nina por una ruta anloga a la que
funciona para la ureognesis hep-
tica (Figura 2).
Los destinos metablicos de
la arginina son mltiples:
a) Sntesis de pptidos y
protenas. Como se acaba de
indicar, pueden existir situacio-
nes en que la demanda de argini-
na supere su disponibilidad. Esto
ocurre, por ejemplo, en fases de crecimiento ace-
lerado (recin nacidos) o cuando debe haber una
intensa proliferacin celular (situaciones de estrs
metablico).
b) Funcionamiento del ciclo de la urea.
La arginina no es solamente un intermediario en el
proceso de la ureognesis, sino que tiene tambin
una accin reguladora positiva sobre esta va me-
tablica (ver Captulo 1.14, apartado 3.1). La falta de
arginina, por tanto, puede afectar negativamente la
produccin de urea.
c) Formacin de xido ntrico. La arginina
es el sustrato a partir del cual se forma el xido n-
trico (NO), gracias a la accin de la enzima xido n-
trico sintasa (NOS). El NO cumple funciones fisio-
lgicas muy importantes, entre las que destaca su
accin vasodilatadora (ver ms adelante).
d) Formacin de creatina. Como se ha co-
mentado en otras ocasiones (ver Captulo 1.2, apartado
3.1.4, y Captulo 1.14, apartado 5.4), la creatina es una
molcula que sirve para almacenar energa y constitu-
ye una parte cuantitativamente importante del consu-
mo metablico de arginina. Las etapas enzimticas de
la sntesis de creatina se describen en la Figura 3.
491
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...
Figura 2. Relaciones intertisulares para la sntesis de arginina a partir de glutamato.
e) Otros procesos biosintticos. A partir
de arginina se forma ornitina dentro del ciclo de la
urea. Adems de participar en este ciclo, la ornitina
puede seguir otras vas metablicas. Una de ellas lle-
va a la prolina, aminocido fundamental para la snte-
sis de colgeno, que puede explicar la eficacia de la
arginina para estimular la curacin de heridas. Otra
de ellas conduce a glutamato, en reaccin inversa a
su biosntesis (ver Captulo 1.14, apartado 5.4). Por l-
timo, la ornitina se utiliza en la formacin de poliami-
nas, que son compuestos que activan la proliferacin
celular (ver el apartado 5.3 del Captulo 1.14 y el apar-
tado 3.3 de este Captulo). Otro derivado metablico
de la arginina es la agmatina; este compuesto puede
contribuir tambin a la sntesis de poliaminas y tiene
interesantes propiedades reguladoras (ver apartados
2.1.2.1 y 3.3 de este Captulo).
2.1.2. Utilizacin clnica
Adems de las funciones especficas bien cono-
cidas relacionadas directamente con su metabolis-
mo, la arginina parece desempear otras funciones
fisiolgicas importantes. As, este aminocido es ca-
492
paz de estimular la secrecin de hormonas diversas,
como insulina, glucagn, catecolaminas, prolactina y
hormona del crecimiento, lo que podra explicar, al
menos en parte, el efecto beneficioso de la comple-
mentacin con arginina de la dieta de los pacientes
en situaciones catablicas. El mecanismo de esta ac-
tivacin es todava mal conocido.
Por otra parte, la arginina desempea un papel
fundamental en el mantenimiento de la respues-
ta inmune. La complementacin con arginina incre-
menta el peso del timo y el nmero de sus linfoci-
tos, y estimula las reacciones de hipersensibilidad
retardada. Adems, aumenta la capacidad prolifera-
tiva de los linfocitos frente a mitgenos y la activi-
dad de las clulas Natural Killer (NK).
De acuerdo con las funciones descritas, la utili-
zacin clnica de la arginina se justifica en situacio-
nes de traumatismo digestivo, ciruga mayor, ulce-
raciones, isquemia, traslocacin bacteriana, etc.
2.1.2.1. Arginina y funcin endotelial
Desde la dcada de los ochenta se han realiza-
do diversos trabajos epidemiolgicos que sugeran
una funcin protectora de la arginina sobre la
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

Figura 3. Sntesis de creatina.

salud cardiovascular. El mecanismo de esta pro-
teccin no se pudo explicar hasta que se descu-
bri la naturaleza qumica del conocido factor
relajante derivado del endotelio y se identific
con el NO. Este compuesto deriva enzimtica-
mente de la arginina y tiene numerosas capacida-
des funcionales. La formacin de NO a partir de
arginina est catalizada por una enzima denomina-
da NOS y requiere la aportacin de oxgeno mo-
lecular y la colaboracin de numerosas molculas
coenzimticas (Figura 4).
Como se acaba de mencionar, las funciones del
NO son muy diversas, dependiendo del tejido en el
que se produzca y de las circunstancias fisiolgicas
o patolgicas. De hecho, existen tres isoformas de la
xido ntrico sintasa. Las denominadas xido ntri-
co sintasa neuronal (nNOS o NOS-I) y xido ntri-
co sintasa endotelial (eNOS o NOS-III) son enzimas
constitutivas, dependen del sistema calcio-calmodu-
lina y se pueden considerar claramente protecto-
ras o fisiolgicas. En efecto, el NO est implicado
en la actividad neuronal y en la funcin endotelial. La
produccin de NO por las clulas endoteliales con-
lleva efectos vasodilatadores y antiaterosclerticos,
siendo adems un antiagregante plaquetario. Am-
bas enzimas, la nNOS y la eNOS, producen NO

493
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...
Figura 4. Sntesis de xido ntrico a partir de arginina. NO: xido
ntrico; NOS: xido ntrico sintasa; THB: tetrahidrobiopterina; FMN:
flavn mononucletido; FAD: flavn adenn nucletido; NADPH: nicotn
adenn dinucletido fosfato reducido.
Figura 5. Estructura qumica de la arginina y de la dimetil-arginina
asimtrica.
en pequea cantidad, pero de manera continua. En
cambio, la denominada xido ntrico sintasa induci-
ble (iNOS o NOS-II) se forma en muchos tejidos
(macrfagos, hepatocitos, clulas de msculo liso de
la pared vascular, etc.), no depende del calcio y se
origina en cantidades importantes cuando se induce
por las citokinas inflamatorias. En estas condiciones,
por ejemplo, el NO producido por los macrfagos
se utiliza para destruir a las bacterias fagocitadas.
Es interesante sealar que la agmatina, un com-
puesto derivado de la arginina por descarboxila-
494
cin (ver apartado 3.3 de este Captulo), pa-
rece regular la produccin de NO a travs
de su interaccin con las distintas isoformas
de la xido ntrico sintasa. La propia agmati-
na activa las enzimas constitutivas (nNOS y
eNOS) porque favorece la liberacin de io-
nes calcio. Por otra parte, un derivado oxida-
do de la agmatina inhibe la xido ntrico sin-
tasa inducible (iNOS).
La accin vasoprotectora de la arginina
podra explicarse, en consecuencia, por su
capacidad de aumentar la produccin de NO
en el endotelio vascular. Sin embargo, el es-
tudio detallado de esta reaccin enzimtica
indica que la xido ntrico sintasa endotelial
(eNOS) tiene una constante de Michaelis-
Menten (Km) muy baja (de orden micromo-
lar) y, por tanto, una gran afinidad por su sus-
trato, la arginina; y, por otra parte, que las
concentraciones endoteliales de arginina son
muy altas (de orden milimolar). As pues, no
debera haber ningn problema para el fun-
cionamiento de la enzima como consecuen-
cia de variaciones en las concentraciones de
sustrato debidas a su aporte nutricional. Es-
to es lo que se llam paradoja de la argini-
na. De hecho, los estudios experimentales
no mostraron efectos vasodilatadores direc-
tos de la arginina ni en animales ni en huma-
nos. No obstante, s que se encontraron es-
tos efectos vasodilatadores en condiciones
de hipercolesterolemia.
Entre las posibles explicaciones para esta
paradoja de la arginina destaca la exis-
tencia de un inhibidor competitivo endge-
no de la eNOS, descubierto en 1992 en en-
fermos con insuficiencia renal, denominado
dimetil-arginina asimtrica (ADMA) (los dos
metilos estn unidos a un solo nitrgeno del
grupo guanido) (Figura 5), y que est aumentado
en estas condiciones y en otras situaciones patol-
gicas, como la hipercolesterolemia, la aterosclero-
sis y la hipertensin arterial. El incremento en las
concentraciones de ADMA supone un importan-
te efecto inhibidor sobre la enzima, que puede ser
atenuado si asciende la concentracin de sustrato
disponible. En efecto, algunos estudios de interven-
cin indican que la complementacin con arginina
mejora la funcin endotelial en pacientes con en-
fermedad coronaria. Adems, el tratamiento a lar-
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

tos nitrogenados distintos en vez

de la dimetilacin en un solo gru-
po nitrogenado que caracteriza a
la ADMA) que no interfiere con
la eNOS.
Una vez hidrolizadas las prote-
nas que contienen los restos de
ADMA, este metabolito puede te-
ner varios destinos (Figura 6):
Excrecin renal.
Hidrlisis hasta citrulina y
metilaminas. La reaccin de hi-
drlisis est catalizada por la enzi-
ma DDAH (dimetilarginina-dime-
Figura 6. Metabolismo de la dimetil-arginina asimtrica (ADMA).
til-amino-hidrolasa).
Otras vas metablicas secun-
darias (reacciones de transamina-
cin en el rin o reacciones de
acetilacin en el hgado).
b) Alteraciones en la con-
centracin endotelial de
xido ntrico. Las concentra-
ciones endoteliales de NO pue-
den descender por dos mecanis-
mos principales: la inhibicin de la
xido ntrico sintasa por ADMA y
la reaccin del NO con el radical
superxido (Figura 7).
La causa mejor establecida del
incremento de las concentracio-
nes plasmticas de ADMA es la
Figura 7. Regulacin de las concentraciones de xido ntrico (NO). ADMA: insuficiencia renal. Adems, este
dimetil-arginina asimtrica; ROS: especies reactivas de oxgeno; LDL: lipoprotenas metabolito puede aumentar por
de baja densidad. la inhibicin de la enzima respon-
sable de su catabolismo: la DDAH.
go plazo con arginina disminuye los sntomas de la Esta inhibicin la pueden originar en general las es-
enfermedad vascular en pacientes con aterosclero- pecies reactivas de oxgeno y, especialmente, las
sis perifrica y coronaria. LDL oxidadas. Tambin se ha demostrado el efecto
a) Metabolismo de la dimetil-arginina inhibidor de la homocistena.
asimtrica. La ADMA procede de la hidrlisis de En el proceso aterosclertico existe una pro-
protenas nucleares previamente metiladas, impli- duccin excesiva del radical superxido. En este
cadas en el procesado del RNA (ver Captulo 1.7). caso, esta molcula reacciona con el NO originan-
Las enzimas responsables de estas metilaciones do otra especie muy reactiva, denominada peroxi-
se denominan protena-arginina metil transfera- nitrito. Esto supone, lgicamente, la disminucin
sas (PRMT: PRotein Arginine Methyl Transferases). celular del NO.
La PRMT tipo I es responsable de la formacin En resumen, la mayora de los estudios reali-
de restos de ADMA, mientras que la PRMT tipo II zados hasta la fecha sugieren que la complemen-
produce una metilacin simtrica de los restos de tacin con arginina favorece la funcin endotelial.
arginina, los cuales originarn posteriormente una La proteccin cardiovascular a largo plazo no est
dimetil-arginina simtrica (por metilacin en res- tan clara y se necesitan estudios posteriores. En

495
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...
cualquier caso, parece claro que la determinacin
de la ADMA plasmtica es un buen marcador bio-
lgico de riesgo aterognico, especialmente en en-
fermos con problemas renales.
2.1.2.2. Arginina y reproduccin
Una nutricin adecuada es crtica para mantener
la fertilidad, as como para el desarrollo de la placen-
ta y del feto. Hace ms de 50 aos se demostr que
una dieta deficiente en arginina provoca un descen-
so del 90% en el nmero de espermatozoides y ele-
va la cantidad de espermatozoides inmviles. Poste-
riormente, en varios estudios se ha observado que
la administracin de 0,5 a 5 g/da de arginina durante
6-8 semanas a hombres infrtiles incrementa la es-
permatognesis y la fertilidad. Este efecto est rela-
cionado con el papel esencial del NO en la ereccin
y en la regulacin de la liberacin por el hipotlamo
de la hormona liberadora de la hormona luteinizan-
te, as como con la sntesis aumentada de poliaminas
durante la espermatognesis.
La arginina es inusualmente abundante en el flui-
do alantoico durante la primera etapa de la ges-
tacin (4-5 mmol/l), lo que habla en favor de la
funcin de este aminocido en la nutricin y el me-
tabolismo de la unidad fetoplacentaria. Las poliami-
nas y el NO son esenciales para la implantacin y
el desarrollo del embrin, as como para la angio-
gnesis de la placenta, lo que permite el suminis-
tro adecuado de nutrientes al feto. La deficiencia
de arginina causa crecimiento intrauterino retar-
dado y aumento de la mortalidad perinatal en ani-
males. Adems, la complementacin con arginina
(0,2-2% en el agua de la bebida) previene la hipoxia
inducida por el retraso del crecimiento intrauteri-
no en la rata.
A pesar de los estudios realizados en animales,
se sabe muy poco de los mecanismos para man-
tener la homeostasis de la arginina en el feto. No
obstante, investigaciones recientes indican que, du-
rante la ltima etapa de la gestacin, la captacin
uterina de arginina no es suficiente para satisfa-
cer los requerimientos fetales, por lo que proba-
blemente la sntesis fetal endgena a partir de glu-
tamina y citrulina desempee un papel fundamental
durante el periodo perinatal. As, un bloqueo en el
suministro de glutamina puede provocar una defi-
ciencia en la sntesis endgena de arginina y conlle-
var retraso del crecimiento intrauterino. De cual-
496
quier forma, se ha descrito que la actividad de la
arginn-succinato liasa es baja tanto en la prematu-
ridad como en situaciones de desnutricin en los
lactantes, lo que conduce a niveles sricos dismi-
nuidos de arginina y, por tanto, a la detencin del
crecimiento.
La preeclampsia es una de las causas fundamen-
tales de retraso del crecimiento intrauterino, de
prematuridad y de comorbilidad asociada; en esta
situacin existen evidencias de disfuncin endote-
lial. La infusin de 30 g de arginina a mujeres con
pre-eclampsia aumenta la produccin sistmica de
NO y disminuye la presin arterial. Por otra parte,
se sabe que el NO inhibe la contractilidad uterina
durante la gestacin. La infusin de 30 g de argini-
na durante 30 minutos a mujeres con contraccio-
nes prematuras reduce espontneamente la con-
tractilidad. Todo ello sugiere que la administracin
de arginina puede ser til en la prevencin de la
prematuridad.
2.1.2.3. Arginina y desarrollo neonatal
Los requerimientos de arginina por todos los ma-
mferos jvenes son muy elevados, debido a la abun-
dancia relativa de este aminocido en las protenas y
a sus funciones en el desarrollo. Paradjicamente, las
soluciones utilizadas en nutricin parenteral (NP)
en la infancia son deficientes en arginina o no con-
tienen glutamina, un aminocido condicionalmente
esencial para el prematuro y precursor mayorita-
rio en la sntesis de arginina. As, se ha demostrado
la existencia de hiperamoniemia en ms del 50% de
los nios pretrmino que reciben NP exclusiva con
soluciones que no incluyen glutamina, ornitina o ci-
trulina, y el tratamiento efectivo por administracin
intravenosa de arginina. La hiperamoniemia es para-
lela a la hipoargininemia (< 32 mol/l, un tercio de
la concentracin encontrada en los nios alimenta-
dos al pecho). Adems, en estos nios, los bajos ni-
veles de arginina se asocian a una mayor incidencia
y gravedad del sndrome de distrs respiratorio, la
enfermedad pulmonar ms frecuente en los neona-
tos. Asimismo, en los recin nacidos prematuros ali-
mentados por va enteral con 2 g/kg/da de protena
(una cantidad suficiente para los lactantes norma-
les) se produce hipoargininemia, lo que indica que
el suministro diettico de este aminocido en canti-
dad suficiente es fundamental para el desarrollo del
nio prematuro.
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
2.1.2.4. Arginina y sistema inmunolgico
En la actualidad existen varias frmulas para uso
en nutricin enteral clnica cuyo contenido en argi-
nina es superior hasta en cinco veces al de una dieta
normal (ver Captulo 4.3). La razn de ello se basa en
un nmero elevado de estudios que indican que la
arginina es fundamental en el mantenimiento del sis-
tema inmunolgico y que eso contribuye a disminuir
las complicaciones infecciosas y las estancias hospi-
talarias, as como la mortalidad en los enfermos cr-
ticos. No obstante, muchos de los estudios llevados
a cabo tanto en animales como en humanos ofrecen
resultados contradictorios. Esto se debe principal-
mente a las diferentes cantidades y vas de adminis-
tracin utilizadas, a las dietas usadas como control,
cuyo contenido en arginina vara mucho (0,4-2%), y
a las distintas especies y cepas de animales.
La arginina parece necesaria para mantener la
normalidad del sistema inmunolgico. As, los lin-
focitos cultivados en medios con concentraciones
bajas de arginina muestran una menor prolifera-
cin, y sta alcanza un mximo con concentracio-
nes fisiolgicas del aminocido.
La administracin de arginina durante el periodo
de resucitacin despus de un trauma disminuye la
produccin de interleukina-6 y aumenta la de in-
terleukina-2 por los esplenocitos en animales. Asi-
mismo, cuando se suministra arginina por va oral,
antes de producir el trauma, la supervivencia de los
animales mejora significativamente.
En varios estudios llevados a cabo con clulas ais-
ladas, as como en humanos que han recibido un su-
plemento de arginina, se ha demostrado que in-
crementa la proliferacin de los linfocitos frente a
mitgenos. Sin embargo, se desconoce el mecanismo
por el cual este aminocido estimula la proliferacin
linfocitaria, aunque parece que la arginina aumenta la
expresin gnica de la cadena del receptor CD3
de las clulas T, el principal elemento en la transduc-
cin de seales del receptor (ver Captulo 1.35).
Tambin se han descrito cambios en la funcin de
los macrfagos mediados por la arginina. As, la pro-
duccin de anin superxido, la fagocitosis, la sntesis
proteica y la actividad tumoricida de los macrfagos
aumentan en un medio que contiene concentracio-
nes plasmticas fisiolgicas de arginina, mientras que
se inhiben con concentraciones de tipo farmacolgi-
co. No obstante, se necesitan estudios sistemticos
para determinar la ingesta de arginina mnima que
permite mantener las funciones inmunitarias, as co-
mo los mecanismos de accin implicados.
2.1.2.5. Arginina y funcin gastrointestinal
Tanto la produccin excesiva como la escasa for-
macin de NO son nocivas para el intestino. As, un
exceso de NO altera la barrera intestinal, y el blo-
queo de la produccin de NO con algunos anlo-
gos de arginina potencia el dao intestinal en varios
modelos animales de endotoxemia. La deplecin de
arginina y la reduccin en la sntesis de NO, de po-
liaminas y de colgeno pueden predisponer a una
recuperacin disminuida del intestino daado por
varias causas, como la enterocolitis necrtica, el fallo
orgnico multisistmico y la endotoxemia.
Varios estudios han puesto de manifiesto los efec-
tos beneficiosos de la arginina sobre la funcin gas-
trointestinal en animales con enteritis por radiacin
y con enterocolitis necrtica. En nios prematuros,
la reduccin en los niveles plasmticos de arginina se
ha relacionado con una mayor incidencia de esta lti-
ma patologa, aunque se desconoce si el aumento de
la concentracin de arginina en las soluciones de nu-
tricin parenteral tendr un resultado positivo en la
disminucin de la enterocolitis necrtica.
El dao heptico tambin se modifica por el NO.
Como la sntesis heptica neta de arginina es muy
pequea, la fuente predominante para la produccin
de NO en el hgado proviene de la arginina exge-
na. As, el dao heptico originado por la isquemia
y reperfusin se atena con la infusin de arginina.
Tambin se ha observado una traslocacin bacteria-
na disminuida en animales que ingieren un suplemen-
to de arginina, lo que sugiere un efecto reparador de
este aminocido en las ulceraciones de la mucosa. El
efecto barrera de la arginina puede incluir la restitu-
cin de la mucosa por una mayor migracin epitelial
y una reduccin de la permeabilidad transepitelial in-
ducida por el NO. En apoyo de esta hiptesis, varios
estudios han demostrado que una dieta complemen-
tada con arginina disminuye el tamao y el nmero
de lceras provocadas por antiinflamatorios no este-
roideos. No obstante, se desconoce hasta qu pun-
to en varias patologas del intestino en los humanos
existe un descenso de la arginina en la mucosa. Ade-
ms, en algunas patologas, como la enfermedad infla-
matoria intestinal, la produccin de NO por la iNOS
es excesiva y no se sabe si la administracin de argi-
nina podra agravar la enfermedad.
497
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...
2.1.2.6. Arginina y enfermedad renal
El NO, las poliaminas y la prolina desempean
funciones importantes en la funcin renal. En con-
centraciones fisiolgicas, el NO regula la hemo-
dinmica glomerular y medular, la liberacin de
renina y el volumen de fluido extracelular. Sin em-
bargo, la produccin excesiva de NO puede pro-
vocar la formacin del anin peroxinitrito, la ni-
tracin de los restos de tirosina en las protenas
y la produccin de radicales hidroxilo, y propiciar
la patognesis de varias enfermedades renales co-
munes, como la glomerulonefritis autoinmune y el
fallo renal postisqumico. En estos casos, el exce-
so de arginina en la dieta puede resultar daino.
No obstante, la sntesis disminuida de NO por la
eNOS puede contribuir a la patognesis de la hi-
pertensin y al dao glomerular. Esto explicara
por qu la mayor parte de los estudios realizados
con suplementos de arginina indican que la com-
plementacin de la dieta con este aminocido es
til en la prevencin o disminucin de la progre-
sin de varias enfermedades renales caracteriza-
das por hipertensin intraglomerular e hiperten-
sin sistmica.
2.1.2.7. Arginina y curacin de heridas
La curacin de las heridas es un aspecto impor-
tante en los pacientes con lesiones corporales, ya
que minimiza la morbilidad y la mortalidad. El NO
producido por la iNOS parece ser un elemento
esencial en este proceso. Adems, la complementa-
cin de la dieta con arginina, tanto en animales como
en humanos, acelera la cicatrizacin, incrementando
el contenido de hidroxiprolina y la fuerza tensil en
las heridas. Asimismo, en pacientes peditricos que-
mados se ha demostrado que existe una marcada
degradacin de arginina sin aumento concomitante
de la sntesis, por lo que parece que la administra-
cin exgena de este aminocido es obligatoria para
mantener un balance nitrogenado positivo.
2.1.2.8. Arginina y tumorognesis
El NO inhibe la tumorognesis in vivo, mientras
que las poliaminas la estimulan. Sin embargo, la su-
presin o estimulacin de la tumorognesis por la
arginina depende de las actividades relativas de las
vas de la arginasa y de la NOS, cuya expresin va-
498
ra con los estados de la carcinognesis. No obs-
tante, la mayora de los estudios realizados in vivo
indican que la complementacin diettica con argi-
nina desde la induccin del tumor protege al hus-
ped y eleva la supervivencia a travs de la citotoxi-
cidad mediada por NO. As, se ha observado que,
en modelos experimentales, la administracin de
arginina disminuye la hiperproliferacin de las clu-
las de las criptas en el cncer colorrectal.
2.2. Cistena
La cistena es un aminocido dispensable para
el adulto humano, que en circunstancias fisiolgi-
cas lo puede sintetizar a partir de metionina y se-
rina, como se ha detallado en el Captulo 1.14. No
obstante, este aminocido est presente en la die-
ta habitual y su ingesta media es de 1 g/kg/da. La
cistena desempea un papel fundamental, no slo
como componente de las protenas, sino tambin
como un elemento esencial en la sntesis de gluta-
tin y de taurina.
Para los recin nacidos, especialmente para los
prematuros, la cistena es un aminocido condicio-
nalmente esencial, ya que la proporcin de sntesis
de novo no es suficiente para cubrir los requerimien-
tos corporales. Ello se debe a la escasa actividad de
la cistationasa heptica. As, los lactantes alimenta-
dos con leches con predominio de casenas, ricas
en metionina, presentan concentraciones plasmti-
cas aumentadas de este aminocido y niveles bajos
de cistena. Cuando los lactantes son alimentados
con leche materna o con frmulas lcteas enrique-
cidas en protenas del suero lcteo, ricas en cistena,
las concentraciones de este aminocido se normali-
zan. La administracin de cistena con la dieta pare-
ce fundamental puesto que, a bajas concentraciones
tisulares, este aminocido se incorpora preferente-
mente a las protenas y no al glutatin, por lo que
se afecta el sistema de defensa antioxidante celular;
efectivamente, la biodisponibilidad de cistena es el
paso limitante en la sntesis de glutatin.
La cistena es tambin un aminocido indispen-
sable en la enfermedad heptica, ya que su biosn-
tesis est comprometida. En algunas patologas,
como la cirrosis heptica, la actividad de la cistatio-
nasa es muy baja, lo que explica la necesidad abso-
luta de que estos enfermos ingieran protenas con
abundante cistena. sta es la razn por la que los
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
suplementos dietticos para el tratamiento de las
hepatopatas incorporan protenas del suero lc-
teo con una elevada relacin de cistena/metionina
(ver Captulo 4.31).
2.3. Glicina
La glicina es un aminocido con propiedades glu-
cognicas, precursor importante en la sntesis de
creatina, porfirinas, glutatin y nucletidos, adems
de estar ampliamente representado en la protena
ms abundante de los mamferos, el colgeno. La in-
gesta media de glicina es de 3,2 g/da, pero existen
varias lneas de evidencia que sugieren que se trata
de un aminocido condicionalmente esencial para
los lactantes, especialmente para los recin nacidos
prematuros. En animales, la proporcin de snte-
sis de glicina disminuye cuando los aminocidos no
esenciales se eliminan de la dieta. Asimismo, se ha
insinuado que la deficiencia de glicina puede ser
responsable del crecimiento relativamente pobre
del nio pretrmino alimentado exclusivamente
con leche materna, ya que sta tiene un contenido
relativamente bajo de glicina. Utilizando la excre-
cin urinaria de 5-oxoprolina como un ndice del
estatus nutricional de glicina, se ha especulado que
los requerimientos de glicina pueden en ocasiones
no satisfacerse por la madre lactante.
2.4. Glutamina
2.4.1. Funciones y metabolismo
La glutamina es un aminocido con propiedades
nicas que se sintetiza en cantidades suficientes pa-
ra satisfacer las necesidades corporales cuando las
circunstancias fisiolgicas son normales. Por ello,
se ha considerado clsicamente como un amino-
cido no esencial. Sin embargo, en los ltimos aos
se ha argumentado convincentemente que debe
incluirse entre los aminocidos condicionalmente
esenciales, porque bajo condiciones de estrs me-
tablico, tales como la sepsis, el estrs quirrgico
o el politraumatismo, la demanda de glutamina au-
menta y el ser humano es incapaz de sintetizarla en
cantidades adecuadas.
La glutamina es el aminocido ms abundante
en la sangre, con concentraciones basales que al-
canzan 650 mmol/l. Tambin es el aminocido que
se encuentra en mayor cantidad en las clulas. La
glutamina constituye el 61% de los aminocidos
del msculo esqueltico, por lo que representa la
mitad del total de los aminocidos corporales. Y
transporta, juntamente con la alanina, ms de la mi-
tad del nitrgeno de los aminocidos circulantes.
Esta gran concentracin corporal de glutamina se
justifica por las importantes y diversas funciones que
tiene este aminocido y que se pueden resumir as:
a) Incorporacin a protenas.
b) Transformacin reversible en glutamato. La
glutamina se forma a partir del glutamato por la ac-
tividad de la glutamina sintetasa. Con la excepcin
de su incorporacin a protenas, las dems funcio-
nes de la glutamina suponen su conversin en glu-
tamato por la accin de la glutaminasa (ver Captulo
1.14, apartado 1.4, Figura 7). Como se ha descrito
en el apartado 3.2 del Captulo 1.14, la glutamina
cumple un papel fundamental en la desintoxicacin
del amoniaco tisular, ya que lo utiliza para formar-
se a partir de glutamato en los tejidos perifricos y
lo libera en el hgado y la corteza renal. La glutami-
na puede considerarse, por tanto, como una forma
circulante de almacenamiento de amoniaco. Vale la
pena resaltar que la sntesis de glutamina a partir
de glutamato puede tambin realizarse en el hgado
con fines desintoxicantes. Esto es lo que sucede en
los hepatocitos perivenosos con objeto de evitar
que el amoniaco no empleado para sintetizar urea
en los hepatocitos periportales pueda acceder a la
circulacin general (ver Captulo 1.14, apartado 3.2,
Figura 13). En la corteza renal, el grupo amida de la
glutamina se usa para formar iones amonio y con-
tribuir al equilibrio cido-bsico del organismo (ver
Captulo 1.14, apartado 3.2, Figura 12).
c) El grupo amido de la glutamina participa en la
sntesis de compuestos diversos, que incluyen nu-
cletidos o sus precursores (carbamil-fosfato) (ver
Captulo 2.15), asparragina y glucosamina. Es espe-
cialmente destacable la participacin de la glutami-
na en la sntesis de nucletidos, ya que resulta fun-
damental en la proliferacin celular, que requiere
una intensa formacin de cidos nucleicos.
d) Una vez realizada la desamidacin de la gluta-
mina, el glutamato resultante puede utilizarse en la
sntesis de protenas o incorporse a la molcula de
glutatin. Otros destinos metablicos del glutama-
to son su descarboxilacin a cido -aminobutrico
(GABA) o su inclusin en los folatos.
499
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...
Figura 8. Interrelaciones tisulares en el metabolismo de la glutamina.
e) El glutamato se emplea tambin en la snte-
sis de aminocidos a partir de cetocidos, median-
te reacciones de transaminacin (ver Captulo 1.14,
apartado 3.1). Tras su uso en las reacciones de tran-
saminacin, el glutamato se convierte en -cetoglu-
tarato. Este compuesto es un intermediario del ciclo
de Krebs, que puede utilizarse de forma energtica
o ser un intermediario en la sntesis de glucosa, lpi-
dos, aminocidos y bases pricas y pirimidnicas.
De acuerdo con las funciones que se acaban de
considerar, las interrelaciones tisulares en el me-
tabolismo de la glutamina se esquematizan en la
Figura 8.
2.4.2. Utilizacin clnica
La utilizacin clnica de la glutamina est indica-
da en situaciones catablicas graves. En estos casos,
administrada en soluciones parenterales como di-
pptido, puede ser de gran utilidad en diversos te-
jidos y clulas con gran intensidad de proliferacin
(mucosa intestinal, linfocitos, etc.), y su aporte ex-
500
geno puede frenar la salida de este aminocido des-
de sus reservas musculares. De esta forma se evita
la deplecin muscular en glutamina, la atrofia de las
vellosidades intestinales y la necrosis intestinal.
2.4.2.1. Glutamina e intestino
En el periodo 1974-1980, Windmueller y Spaeth
demostraron el papel de la glutamina en el desarro-
llo del intestino y observaron que este rgano utiliza
el 25% del flujo sistmico de glutamina. En el intes-
tino, la glutamina es el principal sustrato energtico
y la molcula precursora de ornitina, citrulina, proli-
na y arginina, as como de nucletidos pricos y pi-
rimidnicos, y de otras molculas implicadas en la gli-
cosilacin de protenas. A pesar de que la glutamina
y el glutamato son sustratos intercambiables para el
sistema celular de la mucosa intestinal, hay eviden-
cias crecientes que indican que la glutamina desem-
pea un papel especfico para el intestino. En efecto, la
glutamina no slo es extrada de la circulacin arterial
por el intestino, sino que tambin es sintetizada tanto
en las clulas de la cripta como en las clulas apicales,
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
y la inhibicin especfica de la sntesis coarta la proli-
feracin y la diferenciacin de los enterocitos. As, la
glutamina, adems de sus funciones metablicas, pa-
rece representar una funcin reguladora del creci-
miento y la diferenciacin de la mucosa intestinal a
travs de la activacin de protenas kinasas implica-
das en el ciclo celular.
Varios estudios en humanos utilizando NP con
soluciones que contienen glutamina han demostra-
do que la administracin de este aminocido ele-
va los niveles plasmticos circulantes de glutamina
y mejora el balance nitrogenado, aunque no en to-
dos los casos se ha podido constatar un beneficio
clnico. Por el contrario, la administracin de suple-
mentos de glutamina por va enteral no mejora el
balance de nitrgeno, pero s la morbilidad.
Un efecto posible de la glutamina es su influen-
cia en la sntesis de aminoazcares y, como con-
secuencia, en la sntesis de protenas de la matriz
extracelular y en la estructura de la mucosa, espe-
cialmente de las uniones cerradas (tight junctions).
Adems, como molcula precursora de N-acetil-
glucosamina y N-acetilgalactosamina, la glutamina
puede desempear un papel fundamental en la sn-
tesis de mucina y, por tanto, en el mantenimiento
de la barrera pasiva de la mucosa frente al ingreso
de microorganismos.
El papel del suministro de glutamina a pacientes
cancerosos es controvertido. Por una parte, este
aminocido puede favorecer el crecimiento tumo-
ral. Por otra, tiene claros efectos beneficiosos, como
el mantenimiento de la mucosa intestinal y de la ma-
sa muscular y la estimulacin del sistema inmune. Las
perspectivas parecen interesantes, ya que los estu-
dios en animales de experimentacin son claramen-
te positivos en el sentido antitumoral.
2.4.2.2. Glutamina en la sepsis, la infeccin,
el trauma y otros estados catablicos
La infeccin grave modifica sensiblemente el flu-
jo de la glutamina entre diferentes rganos, y estos
cambios estn acompaados por alteraciones im-
portantes en el transporte a travs de las membra-
nas y del metabolismo intracelular. El msculo es-
queltico, el mayor depsito corporal de glutamina,
aumenta hasta dos veces la liberacin de este ami-
nocido durante la infeccin, as como la sntesis
endgena. No obstante, a pesar del incremento en
la actividad de la glutamina sintetasa del msculo
esqueltico, el pool de glutamina intracelular dismi-
nuye de forma notable, lo que indica que la libera-
cin es mucho mayor que la sntesis. Sin embargo,
el pool circulante de glutamina no desciende, por-
que existe una captacin incrementada en otros
rganos. El hgado es el rgano que capta ms can-
tidad de glutamina durante una infeccin grave.
As, estudios realizados en roedores endotoxmi-
cos han demostrado que el flujo neto de glutamina
al hgado se eleva entre ocho y diez veces, lo cual
se debe en parte al mayor flujo de sangre al rgano,
pero tambin al ascenso de la actividad del sistema
de transporte activo hasta 3 o 4 veces.
Algunas citokinas, como el factor de necrosis tu-
moral (TNF-), las interleukinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6),
y los glucocorticoides, parecen ser las molculas res-
ponsables del incremento de la captacin de gluta-
mina al elevar la actividad del sistema de transporte
por un mecanismo desconocido, pero probablemen-
te regulado a nivel postranscripcional, ya que tanto
las citokinas como los glucocorticoides no aumentan
el mRNA del sistema N. Adems, el TNF-, las IL-1 e
IL-6, el interfern- y los glucocorticoides estimulan
la degradacin proteica muscular por activacin del
sistema ubiquitina-proteasoma (ver Captulo 1.6).
El intestino disminuye su capacidad de utiliza-
cin de glutamina durante la infeccin grave, una
respuesta que parece regulada por el descenso en
el factor anlogo a la insulina de tipo 1 (Insulin-Like
Growth Factor 1, IGF-1), caracterstico de la sepsis.
Por otra parte, los linfocitos y los macrfagos au-
mentan el consumo de glutamina durante los pro-
cesos infecciosos y, en general, en los procesos in-
flamatorios, debido a su mayor proliferacin. Bajo
estas condiciones de flujo de glutamina alterado, la
disponibilidad de dicho aminocido para el siste-
ma inmunolgico limita algunas funciones celulares
claves, como la fagocitosis y la produccin de anti-
cuerpos. Adems, en muchos pacientes crticos, la
va intestinal no suele utilizarse, porque los enfer-
mos estn siendo nutridos por va parenteral, que
carece generalmente de glutamina.
En varios estados catablicos, como el trauma
grave, la sepsis, el trasplante de precursores hema-
topoyticos, as como durante la quimioterapia in-
tensiva y la radiacin, los niveles plasmticos de glu-
tamina descienden. La disponibilidad reducida de
este aminocido en dichas condiciones conduce a
una alteracin de las funciones inmunolgicas, debi-
do a la capacidad disminuida de las clulas para pro-
501
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...
Figura 9. Alteraciones en el flujo de glutamina entre rganos durante la sepsis. El grosor de las flechas indica el flujo preferente.
liferar. La Figura 9 resume las alteraciones en el
flujo de glutamina entre rganos durante los esta-
dos catablicos.
En las situaciones catablicas se ha demostrado
que la administracin de glutamina exgena por va
parenteral en forma estable, como dipptidos so-
lubles alanil-glutamina o glicil-glutamina, conjunta-
mente con otros agentes anablicos que promue-
ven la captacin de nutrientes, resulta beneficiosa
para los pacientes. La administracin de glutamina
mejora la respuesta al estrs metablico y el balan-
ce nitrogenado, preservando la glutamina muscu-
lar y la distribucin de agua corporal al prevenir la
expansin del agua extracelular y reducir la reten-
cin de fluidos. Adems, en los pacientes crticos
con alteracin de la barrera intestinal, la glutamina
exgena puede proteger al husped de las compli-
caciones derivadas de la endotoxemia. Un posible
mecanismo para los efectos saludables de la gluta-
mina en las situaciones catablicas graves es que
contribuya a la sntesis de arginina y, como conse-
cuencia, de NO, aumentando la vasodilatacin.
502
La administracin de dipptidos permite la esteri-
lizacin por calor de las soluciones de aminocidos y
el incremento del contenido en glutamina. Por otra
parte, los dipptidos son rpidamente hidrolizados
por las hidrolasas presentes en las membranas celu-
lares, por lo que enseguida son aclarados del plasma,
sin que existan prdidas apreciables por orina.
En el caso del trasplante de precursores hemato-
poyticos parece particularmente indicada la utiliza-
cin de nutricin parenteral enriquecida con glutami-
na, conjuntamente con la administracin de agentes
citorreductores y de factores de crecimiento hema-
topoyticos. Aunque la eficacia teraputica de las
dietas suplementadas con glutamina por va oral es-
t en duda, debido a que el intestino metaboliza en
gran parte el aminocido adicionado, en un estudio
reciente sobre las evidencias clnicas para el uso de la
nutricin enteral con glutamina se ha constatado que
la dietas con suplementos de este aminocido son
bien toleradas, mejoran la respuesta inmunolgica de
los pacientes con trauma mltiple y suponen una re-
duccin de costo en los pacientes crticos.
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
2.4.2.3. Glutamina y cncer
La transformacin neoplsica se acompaa de
aumentos adaptativos en la sntesis de nucleti-
dos y de protenas, paralelos a la proliferacin ce-
lular. Las elevadas tasas de sntesis proteica en los
tumores en crecimiento suponen un gasto con-
tinuo, tanto de aminocidos esenciales como no
esenciales. As, los tumores actan como tram-
pas de nitrgeno, compitiendo activamente con
el husped por los componentes nitrogenados e
incorporando aminocidos tanto para su oxida-
cin como para la sntesis proteica. Como la gluta-
mina es el aminocido ms abundante, los tumores
se consideran trampas de glutamina. As, exis-
te un flujo neto de glutamina desde los tejidos del
husped al tumor. Por el contrario, en el bazo, un
rgano importante del sistema inmune, hay un au-
mento de la actividad de la glutaminasa, que con-
tribuye a disminuir la disponibilidad de glutamina
para la proliferacin linfocitaria. Adems, la pro-
gresin del tumor, asociada con un vido consumo
de glutamina, conduce a una depresin en la activi-
dad de las clulas NK, implicadas en la eliminacin
de clulas malignas.
Por tanto, la suplementacin de la dieta con glu-
tamina puede producir efectos muy diversos en es-
tos pacientes. Por un lado facilitara la actividad de
las clulas NK. Por otro, el suministro exgeno de
glutamina podra tener el efecto indeseable de ali-
mentar al tumor. Hay que tener en cuenta, adems,
que se pueden emplear anlogos de glutamina co-
mo medicacin antitumoral, lo que complica toda-
va ms el panorama. Varios estudios clnicos han
demostrado, sin embargo, que la administracin
de glutamina restaura la funcin de las clulas NK
y mejora el metabolismo proteico en los pacien-
tes. Adems, la glutamina aumenta la selectividad
de los frmacos antitumorales, al proteger al pa-
ciente del dao oxidativo a travs de un incremen-
to del glutatin celular. Por otra parte, en estudios
con pacientes con cncer que reciben radioterapia
no se han observado efectos saludables derivados
de la administracin de glutamina, por lo que ac-
tualmente no existe consenso sobre su utilizacin
en pacientes con cncer. No obstante, en un an-
lisis reciente de las evidencias clnicas para el uso
de nutricin enteral con glutamina se ha detectado
que es til en la mejora de la mucositis en pacien-
tes que han recibido quimioterapia.
2.5. Prolina
La prolina es un aminocido dispensable que
puede sintetizarse desde glutamato y, asimismo,
puede convertirse en este ltimo aminocido en el
catabolismo nitrogenado. As, puede ser una bue-
na fuente de glutamato y, a su vez, es utilizado por
otros tejidos como fuente de energa (ver Captu-
lo 1.14).
La prolina se incorpora en los tejidos proteicos
y puede hidroxilarse hasta hidroxiprolina. Tanto la
prolina como la hidroxiprolina se encuentran en
cantidades elevadas en el colgeno. Las medias de
ingesta diettica para la prolina se han establecido
en 5,2 g/da, aunque los jvenes pueden llegar a in-
gerir hasta 12 g/da.
2.6.Tirosina
En los adultos sanos, la tirosina es considerada
un aminocido dispensable porque puede sinteti-
zarse a partir de fenilalanina en el hgado, en una
reaccin catalizada por la fenilalanina hidroxilasa.
Sin embargo, la actividad de esta enzima es baja en
la enfermedad heptica y en el fallo renal crni-
co. Asimismo, en los recin nacidos, especialmen-
te en los prematuros, la actividad de la fenilalani-
na hidroxilasa es relativamente baja, pudiendo ser
la causa de la aparicin de fenilalaninemias transi-
torias. En estas circunstancias, la tirosina es un ami-
nocido esencial y debe aportarse en cantidades
adecuadas en la dieta. La ingesta media de tirosi-
na es de 2,8 g/da, aunque en los adultos se alcan-
zan dosis de hasta 6,4 g/da. La ubicuidad de la tiro-
sina en los alimentos permite la aportacin de este
aminocido en cantidades suficientes incluso en si-
tuaciones de enfermedad.
3. Derivados de
aminocidos
de inters nutricional
3.1. Carnitina
La L-carnitina (-hidroxi--trimetilamino-butira-
to) es un derivado de los aminocidos lisina y me-
tionina ampliamente distribuido en todos los teji-
503
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...
dos de los mamferos y particularmente abundante
en el tejido muscular. Es una molcula fundamental
en la oxidacin de los cidos grasos y, por tanto, en
el metabolismo energtico. Su funcin mejor cono-
cida es la de actuar como lanzadera de los cidos
grasos de cadena larga, facilitando su entrada a la
matriz mitocondrial donde son oxidados. La L-car-
nitina parece tambin propiciar la salida de cidos
grasos de cadena corta desde la mitocondria al ci-
tosol (ver Captulo 1.12).
Otras funciones de la carnitina son la protec-
cin de la estructura de las membranas celulares y
la reduccin de la produccin de lactato. Por otra
parte, numerosas observaciones han enfatizado el
papel de la carnitina en el control del ciclo celular.
Varias evidencias sugieren que la apoptosis celular
inducida por adicin de palmitato o estearato a los
medios de cultivo se correlaciona con la sntesis de
novo de ceramida; la carnitina inhibe la muerte ce-
lular programada al prevenir la hidrlisis de la es-
fingomielina y la consecuente sntesis de ceramida.
Este efecto es especfico para la esfingomielinasa
cida, que disminuye su actividad en presencia de
acetil-carnitina.
3.1.1. Metabolismo
Los requerimientos de carnitina se satisfacen
por biosntesis endgena a partir de lisina y me-
tionina, llevada a cabo en el hgado y en el rin, y
por la dieta. La leche y los productos lcteos, la car-
ne y el pescado son fuentes ricas en carnitina. Por
el contrario, los vegetales y los granos son fuentes
pobres en este compuesto. La carnitina libre es ab-
sorbida de forma prcticamente completa en el in-
testino delgado. La proporcin de carnitina sinteti-
zada depende de una serie de factores, tales como
la carnitina de la dieta y la coexistencia de estados
patolgicos como el fallo renal, la diabetes melli-
tus, el abuso de alcohol, la isquemia del miocardio
y el cncer.
En la va biosinttica de la carnitina, los cuatro
carbonos de la cadena y el nitrgeno derivan de la
lisina, y los tres grupos metilo son aportados por
la S-adenosil metionina (SAM). En todos los mam-
feros, algunos residuos de lisina presentes en las
protenas son metilados por protena-lisina-metil-
transferasas que usan SAM como donante de gru-
pos metilo. El producto metilado es un residuo
504
de 6-N-trimetil-lisina que se encuentra en nume-
rosas protenas, como las histonas, la miosina, la
calmodulina y el citocromo c. La 6-N-trimetil-lisi-
na es liberada por protelisis y sufre cuatro reac-
ciones hasta convertirse en carnitina. La primera
reaccin es una hidroxilacin catalizada por la tri-
metil-lisina hidroxilasa. La segunda reaccin, catali-
zada por la -hidroxi-trimetil-lisina aldolasa, libera
glicina y -trimetilamino-butiraldehdo. Este ltimo
compuesto es oxidado hasta -butirobetana por la
accin de la correspondiente deshidrogenasa. Y en
la ltima reaccin, la -butirobetana es hidroxilada
por la -butirobetana hidroxilasa para dar carniti-
na (Figura 10).
Las dos reacciones de hidroxilacin estn catali-
zadas por dioxigenasas que requieren hierro, -ce-
toglutarato y un agente reductor tal como el cido
ascrbico. Como es bien conocido, la fatiga es uno
de los sntomas caractersticos de la deficiencia de
vitamina C, que probablemente se debe al dficit
en la biosntesis de carnitina.
El sitio mayoritario para la formacin de tri-
metil-lisina es el msculo esqueltico, aunque to-
dos los tejidos tienen capacidad para crearla, de-
pendiendo de la biodisponibilidad de los sustratos.
Una vez que la trimetil-lisina es hidroxilada dentro
de cada tejido puede pasar a la circulacin sistmi-
ca, y la -butirobetana es hidroxilada, fundamental-
mente en el hgado y en el rin, para dar carnitina,
que es distribuida de nuevo a otros tejidos.
3.1.2. Utilizacin clnica
La deficiencia de carnitina en la especie huma-
na se describi por primera vez en 1973. Desde
entonces se han diagnosticado ms de 100 casos
de deficiencia gentica de carnitina. El mecanis-
mo bioqumico que da lugar a esta insuficiencia
parece deberse a las anomalas funcionales de un
transportador especfico de iones de carnitina. Es-
ta deficiencia puede ser sistmica o simplemente
mioptica, y provoca una serie de sndromes que
incluyen debilidad muscular progresiva con infiltra-
cin lipdica del msculo esqueltico y concentra-
cin reducida de carnitina muscular, cardiomiopa-
ta, hipoglucemia grave, concentraciones elevadas
de amonio en sangre y capacidad disminuida de
produccin de cuerpos cetnicos en respuesta al
ayuno.
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 10. Biosntesis de carnitina.
La deficiencia de carnitina puede tam-
bin ocurrir conjuntamente con otras al-
teraciones metablicas tales como la aci-
duria orgnica, o ser secundaria a algunos
tratamientos mdicos como la dilisis re-
nal, la nutricin parenteral de larga dura-
cin y el tratamiento con cido valproi-
co. En pacientes con trastornos tubulares
renales, en los cuales la excrecin de car-
nitina puede ser excesiva, y en pacientes
con hemodilisis, la deficiencia secundaria
de carnitina es muy frecuente. En estos
ltimos, la insuficiencia se debe a prdida
de carnitina a travs de las membranas de
filtracin, aunque tambin la sntesis es-
t disminuida.
Numerosos estudios han demostra-
do que la complementacin con carnitina
mejora sensiblemente las complicaciones
cardiacas y la capacidad para realizar ejer-
cicio, as como la sintomatologa muscu-
lar, la hipotensin intradialtica y la anemia
resistente a la eritropoyetina, normalizan-
do la actividad reducida de la carnitina
palmitolil transferasa. La Food and Drug
Administration de EE UU ha aprobado la
utilizacin de la carnitina, no slo para el
tratamiento, sino tambin para la preven-
cin de su deficiencia en los pacientes so-
metidos a hemodilisis.
Aunque el adulto bien nutrido puede
sintetizar probablemente cantidades ade-
cuadas de carnitina, el recin nacido pa-
rece tener unos depsitos reducidos, as
como una baja capacidad de sntesis. Es
posible que la carnitina sea un nutrien-
te condicionalmente esencial para el re-
cin nacido prematuro. Cuando los re-
cin nacidos normales son alimentados
con frmulas lcteas exentas de carni-
tina, las concentraciones plasmticas de
carnitina descienden y se asocian a con-
centraciones plasmticas elevadas de ci-
dos grasos libres y excrecin aumentada
de cidos dicarboxlicos de cadena me-
dia, aunque las implicaciones bioqumicas
de estos hallazgos son inciertas. La leche
humana contiene 50-100 nmol/ml de car-
nitina. Sin embargo, los neonatos alimen-
tados con frmulas a base de soja, o a los
505
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...
Figura 11. Destinos metablicos de la colina.
que se les administra nutricin parenteral total, no
reciben carnitina exgena, lo que conduce a ba-
jas concentraciones plasmticas de este compues-
to. Por todo ello, las recomendaciones internacio-
nales de composicin de frmulas infantiles para
lactantes durante el primer ao de vida incluyen la
obligatoriedad de complementacin con carnitina
para alcanzar concentraciones similares a las de la
leche humana.
3.2. Colina
La colina es una amina cuaternaria (trimetil-
etanolamina) cuya presencia en los mamferos se
conoce desde que se descubri y aisl de la bilis
en la segunda mitad del siglo XIX. La colina es un
componente de la dieta importante para la inte-
gridad de las membranas celulares, el metabolis-
mo de los fragmentos monocarbonados, la neu-
rotransmisin, la sealizacin intracelular y el
transporte y metabolismo lipdico. Est presente
como base libre y formando parte de fosfolpidos
en la mayor parte de los alimentos, aunque se en-
cuentra de forma ms abundante en los huevos, en
las vsceras animales (hgado, cerebro y pulmn),
506
en una amplia variedad de carnes y vegetales, y en
frutos secos.
En los humanos, la colina desempea varias fun-
ciones importantes. Es la biomolcula precurso-
ra de la fosfatidilcolina y de la esfingomielina, dos
fosfolpidos estructurales que forman parte de las
membranas biolgicas, preferentemente localiza-
dos en la parte externa de las mismas, que sirven,
adems, como precursores de mensajeros intra-
celulares tales como el diacilglicerol o la cerami-
da (ver Captulo 1.5). Los fosfoacilgliceroles que
contienen colina representan los fosfolpidos ms
abundantes de las membranas celulares, constitu-
yendo el principal depsito corporal de colina pa-
ra el humano. Asimismo, la fosfatidilcolina es un
componente estructural destacado de las lipopro-
tenas plasmticas, permitiendo la exportacin de
quilomicrones y lipoprotenas de muy baja densi-
dad. Adems, el surfactante pulmonar, cuyo com-
ponente ms importante es la dipalmitoil lecitina,
previene la adherencia de las superficies internas
de los pulmones. La disminucin del surfactante en
los pulmones de los nios prematuros causa el sn-
drome de distrs respiratorio.
La colina es tambin la precursora de dos lpi-
dos implicados en la sealizacin celular, el factor

de activacin de las plaquetas y la esfingosil-fosfo-
rilcolina, as como de un neurotransmisor, la ace-
til-colina. Adems, la colina puede ser oxidada en-
zimticamente hasta betana, y los grupos metilo
de sta pueden ser utilizados para resintetizar me-
tionina a partir de la homocistena, suministrando
metionina para la sntesis proteica y para las reac-
ciones de transmetilacin. Otro producto final de
esta reaccin es la glicina, por lo que la colina es
una fuente alternativa para este aminocido. La be-
tana se requiere tambin por las clulas glomeru-
lares renales, como osmolitos orgnicos, que le
permiten adaptarse al estrs osmtico. Los desti-
nos metablicos de la colina aparecen reflejados
en la Figura 11.
3.2.1. Esencialidad
En 1912, Casimir Funk acu el trmino de ami-
na vital para describir los compuestos orgnicos
que se necesitan ingerir con la dieta en pequeas
cantidades para el mantenimiento de la salud; es-
te trmino evolucion ms tarde hacia vitamina,
y la colina cumple con el concepto de la defini-
cin original. Es una amina que tiene que ingerirse
con la dieta, aunque los humanos pueden sinteti-
zarla en pequeas cantidades a partir de la etano-
lamina y de grupos metilo derivados de la metio-
nina. La colina se requiere como nutriente esencial
para algunas especies animales, como la rata, el co-
baya, el gato y el perro, y, muy probablemente, pa-
ra los humanos.
La importancia de la colina como nutriente se de-
be a los estudios pioneros relacionados con la insu-
lina. En perros pancreatomizados con terapia insu-
lnica se desarrollaba esteatosis heptica y moran,
mientras que la administracin de fosfatidilcolina
pancretica prevena el dao heptico. Asimismo, en
la rata se asoci la infiltracin grasa con la deficien-
cia de colina en la dieta. Adems, se sugiri que la te-
rapia con colina podra ser til en la hepatopata al-
cohlica. Por otra parte, en 1975 se descubri que
la administracin de colina aceleraba la sntesis y li-
beracin de acetilcolina por las neuronas.
No obstante, la colina se ha considerado como
un nutriente dispensable porque el resto de colina
puede sintetizarse de novo por metilacin secuen-
cial de la fosfatidiletanolamina y porque no ha podi-
do demostrarse un sndrome de deficiencia en los
. Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
humanos, dada su presencia ubicua en los alimen-
tos, as como las elevadas reservas corporales en
los fosfolpidos de membrana. Sin embargo, existen
varias lneas de evidencia que indican que la colina
es esencial para los humanos:
a) Las clulas en cultivo tienen un requerimien-
to absoluto de colina para crecer y mueren por
apoptosis en su ausencia.
b) Los adultos humanos alimentados con dietas
deficientes en colina muestran niveles plasmticos
ms bajos de este compuesto.
c) Los humanos desnutridos poseen concentra-
ciones plasmticas bajas de colina.
d) Los humanos nutridos por va parenteral du-
rante periodos largos con soluciones que no con-
tienen colina desarrollan alteraciones hepticas si-
milares a las observadas en los animales deficientes
en colina.
En 1998, el Instituto de Medicina de la Academia
Nacional de Ciencias de EE UU clasific por pri-
mera vez la colina como un nutriente esencial pa-
ra los humanos y dict las recomendaciones de in-
gesta adecuada. Las demandas dietticas de colina
se modifican a causa de sus interrelaciones metab-
licas con otros nutrientes esenciales, como metioni-
na, folato y vitamina B12, todos ellos implicados en
el metabolismo de los fragmentos monocarbonados
y, en particular, en las reacciones de metilacin. Con
este tipo de interdependencia de nutrientes, la cla-
sificacin de la colina como nutriente esencial exi-
ge demostrar que su tasa de sntesis no es suficien-
te para satisfacer las necesidades corporales cuando
se dispone de los otros nutrientes (metionina, fola-
to y vitamina B12) en cantidades adecuadas. As, se
ha demostrado que en adultos sanos con un estatus
normal de folato y vitamina B12 que ingieren una die-
ta deficiente en colina se desarrolla dao heptico, y
la sntesis de novo de colina no es suficiente para sa-
tisfacer sus requerimientos. Sin embargo, se necesi-
ta ms informacin para conocer las necesidades de
colina en mujeres, lactantes, nios y ancianos.
3.2.2. Fuentes dietticas e ingesta
La colina se encuentra en los alimentos en forma
libre o en forma esterificada como fosfocolina, gli-
cerofosfocolina, esfingomielina y fosfatidilcolina. La
lecitina es una fraccin rica en fosfatidilcolina obte-
nida a partir de la purificacin comercial de fosfo-
507
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...
Figura 12. Biosntesis de la fosfatidil colina. SAM: S-adenosil metionina;THF: tetrahidrofolato; CMP: citidn monofosfato; DAG: diacilglice-
rol; CDP: citidn difosfato; CTP: citidn trifosfato; ADP: adenosn difosfato; ATP: adenosn trifosfato; PAF: factor activador de las plaquetas.
lpidos, y este trmino es a menudo intercambiable
con el de fosfatidilcolina. La lecitina se aade a nu-
merosos alimentos como agente emulsionante.
Los huevos, el hgado, la carne de buey, la coliflor,
la soja y los cacahuetes son ejemplos de alimentos
ricos en lecitinas; y la carne de buey, los cacahuetes,
la lechuga, la coliflor y el pan, de alimentos en los
que la colina se encuentra en forma libre. La leche
bovina madura y las frmulas lcteas infantiles, fa-
bricadas a partir de ella, contienen aproximadamen-
te 200 mol/l de cada una de las especies qumicas
colina, fosfatidilcolina y esfingomielina, mientras que
el calostro y la leche de transicin incluyen canti-
dades de tres a cuatro veces mayores. Las frmulas
infantiles manufacturadas a partir de aislados pro-
teicos de soja poseen un contenido de colina tres
o cuatro veces superior al de las frmulas lcteas.
El calostro y la leche de transicin humana tienen
aproximadamente 2 mmol/l de colina, de los cuales
550 mol/l corresponden a colina libre, 400 mol/
l a colina de fosfolpidos, y 800 mol/l a colina pre-
sente en fosfocolina y glicerofosfocolina.
508
La ingesta media diaria de colina se estima en
alrededor de 400 a 900 mg en el adulto, mientras
que la de fosfatidilcolina en los pases occidenta-
les oscila entre 6 y 10 g/da. En el caso del lactante,
asumiendo una toma de leche de 150 ml/kg/da, la
ingesta de colina es de 200-250 mol/kg/da, lo que
supone de dos a tres veces la de un adulto.
3.2.3. Absorcin,
metabolismo y excrecin
3.2.3.1. Absorcin
La colina de la dieta se absorbe a partir del lu-
men del intestino delgado mediante un proceso de
transporte activo. Antes de su absorcin, parte es
metabolizada hasta betana y trimetilamina por las
bacterias; la propia betana es absorbida y puede
servir en el organismo como donante de grupos
metilo. No se conocen otros componentes de la
dieta que compitan por el transporte de colina.
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 13. Biosntesis de glicina.
Las fosfolipasas A1, A2 y B pancreticas pueden
liberar colina a partir de fosfocolina, glicerofosfo-
colina y fosfatidilcolina. La colina libre, una vez ab-
sorbida, alcanza la circulacin portal. Asimismo,
puede ser reutilizada en los enterocitos para for-
mar fosfatidilcolina y entrar en la linfa a travs de
los quilomicrones.
Todos los tejidos acumulan colina por difusin
y por transporte activo. Existe un mecanismo es-
pecfico de transporte de colina en la barrera he-
matoenceflica cuya velocidad es proporcional a
la concentracin de colina srica. En el neonato,
este transportador exhibe una capacidad muy ele-
vada, que disminuye con la edad. Por otra parte,
el hgado capta colina en cantidad suficiente para
explicar la desaparicin de la inyectada a la circu-
lacin sistmica. Asimismo, la glndula mamaria y
la placenta son dos rganos que captan y almace-
nan colina en elevadas proporciones. La captacin
activa de la colina por la glndula mamaria expli-
ca por qu su concentracin en la leche es 60 ve-
ces mayor que la encontrada en el plasma sangu-
neo. El rin tambin acumula colina; parte de ella
aparece en la orina, pero la mayor parte es oxida-
da hasta betana.
3.2.3.2. Biosntesis de la fosfatidilcolina
La biosntesis de fosfatidil colina tiene lugar por
dos vas (Figura 12). En la va predominante, o
va de recuperacin, la colina, procedente de
la dieta o de la degradacin endgena de fosfol-
pidos, es fosforilada hasta fosfocolina y converti-
da sucesivamente hasta CDP-colina y fosfatidilco-
lina. En la va alternativa, o biosntesis de novo,
la fosfatidil etanolamina es metilada secuencial-
mente para formar fosfatidilcolina, utilizando como
donante de grupos metilo a la SAM, reaccin ca-
talizada por la enzima fosfatidiletanolamina-N-me-
tiltransferasa.
La va biosinttica de novo es muy activa en el h-
gado, aunque se ha demostrado en otros muchos
tejidos. Aproximadamente entre un 15 y un 40%
de la fosfatidilcolina heptica procede de sntesis
de novo, pero no se dispone de datos acerca de la
colina obtenida por procesos de recambio celular
de los fosfolpidos. Por lo que se refiere a la ingesta
diettica, la cantidad de fosfatidilcolina ingerida os-
cila entre 6-10 g/da.
3.2.3.3. Otras vas metablicas
La colina puede ser acetilada hasta acetilcoli-
na, reaccin catalizada por la colina acetiltransfe-
509
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...
Figura 14. Va degradativa de la fosfatidil colina.
rasa en varios tejidos, especialmente en los termi-
nales de las neuronas colinrgicas, aunque tambin
est presente en otros tejidos, como la placenta. La
biodisponibilidad de colina y de acetil-CoA influen-
cia la actividad de la colina acetil-transferasa. Asi-
mismo, la colina puede ser oxidada sucesivamente
hasta aldehdo de betana, precursor de la trimeti-
lamina, y betana. Esta ltima cede un grupo meti-
lo a la homocistena para regenerar metionina y se
510
convierte en dimetilglicina, reaccin catalizada por
la betana-homocistena metiltransferasa (Figuras
12 y 13). Esta ltima reaccin es una alternativa
a la va metablica de regeneracin de metionina
que utiliza metiltetrahidrofolato; por tanto, la coli-
na supone un ahorro de metiltetrahidroflico en la
sntesis de cidos nucleicos. Posteriormente, la di-
metilglicina, en dos reacciones de dimetilacin , se
convierte en glicina (Figura 13). As, la colina su-
pone un sustrato alternativo a la sntesis de glici-
na a partir de glioxilato y glutamato o alanina, reac-
ciones catalizadas por glicina aminotransferasas, y a
partir de serina (ver Captulo 1.14).
El factor de activacin de las plaquetas (PAF)
(1-alkil-2-acilglicerol-3-fosfocolina) se sintetiza a
partir de CDP-colina y el correspondiente 1-alkil-
2-acilglicerol. El PAF se forma en muchas clulas
sanguneas y otros tejidos, y agrega las plaquetas en
concentraciones tan pequeas como 10-5 M; tiene
tambin propiedades hipotensoras y ulcerognicas,
y est implicado en una serie variada de respuestas
biolgicas que incluyen la inflamacin, la quimio-
taxis y la fosforilacin de protenas.
Las lecitinas, como todos los fosfolpidos, son
degradadas activamente. Esto es debido a la pre-
sencia de enzimas que permiten su degradacin
parcial o total. La fosfolipasa A2 cataliza la hidrlisis
de la fosfatidilcolina para dar un lisofosfolpido y un
cido graso que, a su vez, puede ser reacilado con
un acil-CoA en presencia de una aciltransferasa.
Alternativamente, la lisofosfatidilcolina puede ser
atacada por la lisofosfolipasa formando glicerofos-
focolina, que puede ser atacada por una hidrolasa
liberando colina y glicerol-3-fosfato (Figura 14).
La fosfatidilcolina presente en los alimentos es hi-
drolizada de esta manera por las enzimas digesti-
vas, y la colina resultante es absorbida y reutilizada
para la sntesis de fosfolpidos y de otras molcu-
las biolgicas.
3.2.4. Utilizacin clnica
3.2.4.1. Colina en la gestacin y la lactancia
Se ha demostrado que la placenta humana es ca-
paz de sintetizar colina de novo, adems de trans-
portarla eficientemente a partir del plasma ma-
terno. Durante la gestacin, especialmente en el
tercer trimestre, las mujeres son ms susceptibles
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
a desarrollar hgado graso, probablemente debido
a que los requerimientos de colina no se satisfa-
cen adecuadamente. De hecho, el contenido he-
ptico de colina disminuye de forma considerable
en los animales desde el comienzo de la gestacin
hasta el parto.
La demanda de compuestos que contienen coli-
na es muy elevada durante el crecimiento y el de-
sarrollo, por lo que las necesidades diarias pueden
exceder la capacidad de sntesis del recin nacido.
Parece que los neonatos humanos, especialmente
los recin nacidos prematuros, pueden precisar un
suministro diettico diario de colina. La Academia
Americana de Pediatra ha recomendado que las
frmulas infantiles contengan 7 mg de colina por
100 kcal. Este dato est basado en la cantidad de
colina presente en la leche humana, que provee co-
lina en forma de lecitina y de esfingomielina.
3.2.4.2. Colina y enfermedad heptica
Existen numerosas investigaciones en animales
que indican que la ingesta crnica inadecuada de
colina provoca graves consecuencias, como altera-
ciones del crecimiento y de la funcionalidad del ce-
rebro, hgado, pncreas y rin. Sin embargo, slo (ver Captulo 4.31).
hay un estudio publicado que examine los efectos
de la ingesta inadecuada de colina en los humanos
sanos. Este trabajo demuestra que la disminucin
de los depsitos corporales de colina durante 3 se-
manas eleva la alanina aminotransferasa, un indica-
dor de dao heptico.
Asimismo, varios estudios clnicos en pacientes
sometidos a nutricin parenteral total con solucio-
nes deficientes en colina han probado que se desa-
rrolla esteatosis heptica y dao hepatocelular, que
revierte al administrar colina. Por otra parte, el su-
ministro de lecitina dos veces por semana a pa-
cientes que reciben NP total durante 6 semanas
aumenta las concentraciones plasmticas de colina
hasta en un 50%. En el grupo tratado, las alteracio-
nes hepticas disminuyen en un 30%. La administra-
cin de cloruro de colina parece igualmente efecti-
va para normalizar las concentraciones plasmticas
(7-20 mol/l) y reducir las complicaciones hepti-
cas. De cualquier forma, hay que sealar que la de-
ficiencia de colina en la NP total no es frecuente, ya
que los lpidos utilizados contienen cantidades ele-
vadas de fosfatidilcolina como agente emulsionan-
te (una emulsin de lpidos al 20% contiene aprox.
13 mol/l). No obstante, se ha estimado que los
pacientes sometidos a NP total necesitan durante
la primera semana un aporte de 1.000-1.700 mol
de fosfatidilcolina/da para mantener los niveles de
colina plasmticos.
Los suplementos utilizados por va enteral con-
tienen colina, por lo que contribuyen a elevar los
niveles plasmticos de los pacientes que han esta-
do recibiendo NP. Las dietas ricas en hidratos de
carbono dan lugar a unas mayores necesidades de
colina, ya que condicionan una mayor sntesis de
lpidos que tienen que ser envueltos adecuada-
mente en forma de lipoprotenas.
Se ha investigado la posibilidad de que la cirrosis
alcohlica resulte, al menos en parte, de una inges-
ta inadecuada de colina. Sin embargo, parece que el
dao heptico se debe ms al efecto txico del al-
cohol o de ste en combinacin con deficiencia de
otros factores nutricionales. En cualquier caso, la
administracin de colina por va oral a enfermos ci-
rrticos reduce la esteatosis heptica y la fibrosis.
Asimismo se ha observado que el suministro de di-
linoleil-fosfatidilcolina tanto a ratas como a prima-
tes y humanos con hepatopata alcohlica mejora
las alteraciones del metabolismo lipdico heptico
Por otra parte, la deficiencia de colina se asocia
en roedores con una mayor incidencia de hepato-
carcinoma y una mayor sensibilidad a los carcin-
genos qumicos, probablemente relacionados con
cambios en la actividad de la protena kinasa C. Sin
embargo, no existen datos en humanos que hayan
evaluado el papel de la colina en la prevencin del
cncer.
3.2.4.3. Colina y enfermedad cardiovascular
La lecitina ha sido utilizada para disminuir las
concentraciones de colesterol plasmtico, ya que
la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) des-
empea un papel fundamental en la eliminacin
de colesterol de los tejidos perifricos (ver Captu-
lo 1.11). Sin embargo, la ingesta de lecitina provoca
slo una ligera disminucin del colesterol plasm-
tico en los humanos. Por otra parte, el tratamiento
con colina o con betana se ha empleado para re-
ducir los niveles de homocistena plasmtica. Ade-
ms, el tratamiento con betana resulta ms eficaz
que el tratamiento con folato para normalizar la
homocistena y la metionina plasmticas en nios
511
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...

Tabla 3. RECOMENDACIONES DEL compuestos que contienen colina para tratar, ms

INSTITUTE OF MEDICINE DE EE UU que para prevenir, los sntomas de la demencia. Por
SOBRE INGESTAS ADECUADAS tanto, se desconoce si la ingesta de colina podra ser
DE COLINA EN LOS HUMANOS til en la prevencin de la demencia senil.

(mg/da)
Lactantes 3.2.5. Recomendaciones
0-6 meses 125 18 mg/kg internacionales de ingestas adecuadas
7-12 meses 150 17 mg/kg
Nios No existen datos suficientes para establecer los
1-3 aos 200 requerimientos de colina. Sin embargo, s se han
4-8 aos 250 estimado las ingestas adecuadas. Como se ha co-
9-13 aos 375 mentado anteriormente, las necesidades de ingesta
Adolescentes pueden ser influenciadas por la disponibilidad die-
varones ttica de metionina, de folato y de vitamina B12,
14-18 aos 550 adems de por el gnero, la gestacin, la lactacin
Adolescentes y el estado de desarrollo. La Tabla 3 muestra las
mujeres recomendaciones internacionales para las ingestas
14-18 aos 400 adecuadas de colina en los humanos del Institute of
Adultos Medicine de los EE UU.
varones
19-> 70 aos 550
Adultos 3.3. Poliaminas
mujeres
19-> 70 aos 425 Las poliaminas son derivados de la ornitina y
Gestacin de la metionina implicados en la multiplicacin y
14-50 aos 450 en el crecimiento celular. Asimismo, son factores
Lactacin de crecimiento de las clulas cultivadas de mam-
14-50 aos 550 feros y de bacterias, y se considera que intervie-
Fuente: IOM (1999). nen en la estabilizacin de clulas intactas, orgnu-
los subcelulares y membranas. Las poliaminas ms
importantes son la putrescina y sus derivados es-
con homocistinuria. Por tanto, la ingesta de colina permidina y espermina, ambos polmeros del dia-
podra correlacionarse con el riesgo de enferme- mino-propano y del diamino-butano (Figura 15).
dad cardiovascular. Por sus mltiples cargas positivas, las poliaminas se
unen con facilidad a los polianiones, como el DNA
3.2.4.4. Colina y demencia y el RNA, estabilizando a estas molculas y con-
tribuyendo a su empaquetamiento. Las poliaminas
La administracin oral de colina como cloruro tambin ejercen efectos diversos sobre la snte-
de colina (2-5 g) o de lecitina (10-15 g) eleva las sis proteica y actan como inhibidores de algunas
concentraciones plasmticas de 10 a 40 mol. Do- protena kinasas.
sis ms elevadas de este compuesto aumentan los
niveles de acetilcolina, lo cual puede ser interesan-
te en ciertas enfermedades neurolgicas, especial- 3.3.1. Metabolismo
mente en la vejez.
Estudios llevados a cabo en roedores sugieren El sustrato para la sntesis de poliaminas es
que la ingesta diettica de colina durante la vida pos- la ornitina. En el proceso de biosntesis de po-
natal temprana puede disminuir la gravedad de los liaminas, la ornitina es descarboxilada por la or-
dficits de memoria en la vejez. La mayor parte de nitina descarboxilasa (ODC) hasta putresci-
los estudios realizados en humanos han empleado na (1,4 diamino-butano), y sta reacciona con la

512
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 15. Estructura qumica de las poliaminas.
SAM descarboxilada, que transfiere un resto de
diamino-propano para formar espermidina (1,3
diamino-propano-1,4 diamino-butano) liberando
metil-tioadenosina. Una nueva reacin de la esper-
midina con SAM descarboxilada genera espermina
(Figura 16). Estas dos ltimas reacciones estn
catalizadas por la espermidina sintasa y la espermi-
na sintasa. La descarboxilacin de la SAM est ca-
talizada por la SAM descarboxilasa. Tanto la ODC
como la SAM descarboxilasa son enzimas induci-
bles de vida media muy corta, mientras que la es-
permina y espermidina sintasas no son inducibles y
resultan relativamente estables. As, la administra-
cin de hormona del crecimiento a cultivos de c-
lulas de mamferos, de corticosteroides o de fac-
tor de crecimiento epidrmico (EGF) da lugar a
incrementos en la actividad de la ODC que oscilan
entre 20 y 200 veces.
Aunque la produccin de ornitina se lleva a ca-
bo preferentemente en el hgado por la actividad
de la arginasa-I, existe otra forma de esta enzima,
denominada arginasa-II, presente en casi todos los
tejidos, que puede generar la cantidad necesaria de
ornitina para la sntesis de poliaminas. Asimismo, la
prolina, dentro de la mitocondria, puede oxidarse
hasta pirrolina-5-carboxilato y convertirse poste-
riormente de manera espontnea por hidratacin
en semialdehdo glutmico, que por transaminacin
con -cetoglutarato da lugar a ornitina (ver Captu-
lo 1.14, apartado 5.4). Aunque la ODC es la enzi-
ma limitante en la produccin de poliaminas, una
segunda enzima, la arginina descarboxilasa (ADC),
tambin sintetiza poliaminas; esta enzima descar-
boxila arginina, pero tambin ornitina. Adems, la
enzima agmatinasa puede utilizar la agmatina (argi-
nina descarboxilada) como sustrato para la forma-
cin de putrescina, tanto en humanos como en ani-
males (Figura 17).
La arginina no slo es el sustrato para la sntesis
de poliaminas, sino que indirectamente estimula la
sntesis de poliaminas al activar la liberacin de la
hormona de crecimiento, que a su vez induce la li-
beracin de IGF-1, dando como resultado final un
incremento de la ODC. Por otra parte, la agmatina
regula las concentraciones intracelulares de polia-
minas al disminuir la actividad de la ODC y aumen-
tar la expresin de la antizima, una protena que
hace que descienda la actividad de la ODC y que
acelere su degradacin. Adems, tanto la agmatina
como la antizima reducen la actividad del transpor-
tador de poliaminas, limitando la captacin extra-
celular de poliaminas.
La degradacin de las poliaminas se realiza en
los peroxisomas hepticos por la actividad de la
enzima poliamina oxidasa. Esta enzima oxida la es-
permina hasta espermidina liberando perxido de
513
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...

Figura 16. Biosntesis de poliaminas.

hidrgeno y -aminopropionaldehdo. Posterior- mecanismo desconocido. Sin embargo, una propor-

mente, en una reaccin semejante, la espermidi- cin importante de las poliaminas circulantes son
na se degrada hasta putrescina. Esta ltima es oxi- excretadas en la orina como conjugados, principal-
dada hasta amonio y anhdrido carbnico por un mente como acetil derivados.

514
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

a mantener el pool intra-

celular de poliaminas. Las
clulas intestinales, espe-
cialmente las clulas api-
cales, pueden transportar
putrescina y otras polia-
minas en cantidades muy
altas, dada la gran afinidad
del transportador por es-
tas sustancias.
La deplecin total, tan-
to endgena como exge-
na, de poliaminas altera las
propiedades y funciones
de la mucosa intestinal.
La restriccin se produ-
ce en dos situaciones: tras
el ayuno y por la adminis-
tracin de inhibidores de
la sntesis, especialmen-
te la -difluorometilor-
nitina. Durante el ayuno
prolongado (24-48 h) se
origina un descenso del
peso de la mucosa intes-
tinal, con una disminucin
concomitante en la snte-
Figura 17. Compartimentacin celular y regulacin de la sntesis de poliaminas. ODC: sis de DNA, RNA y pro-
ornitina descarboxilasa; ADC: arginina descarboxilasa. PT: transportador de poliaminas. tenas, as como en la de
poliaminas; el contenido
de putrescina se reduce
3.3.2. Utilizacin clnica en un 50%, y algo menos los de espermidina y esper-
mina. De forma paralela, la actividad de la ODC baja
Las poliaminas presentes en los alimentos pue- entre un 50 y un 95% en todas las clulas a lo largo
den tener un papel potencial en el crecimiento y de- del eje cripta-vellosidad. Durante el periodo de ayu-
sarrollo del sistema digestivo, al menos en los neo- no, la respuesta adaptativa consiste en la activacin
natos, ya que parecen necesarias para mantener un del transporte basolateral y la captacin de poliami-
crecimiento y desarrollo adecuados del intestino. nas desde la circulacin hasta el enterocito.
Sus posibles efectos teraputicos sobre el tracto La induccin del crecimiento mucosal coincide con
gastrointestinal y sobre la curacin de heridas estn un incremento en la actividad de la ODC, lo que in-
siendo investigados en los ltimos aos. dica que las poliaminas necesarias para el crecimien-
Las poliaminas se localizan en cantidades eleva- to son sintetizadas de forma mayoritaria por esta en-
das en la leche humana. Sin embargo, en las leches zima, aunque la captacin de poliaminas procedentes
artificiales son prcticamente indetectables. As, los de los alimentos puede tambin contribuir a restau-
recin nacidos alimentados con leche materna se rar el pool intracelular con un menor coste energ-
benefician de los efectos potenciales de estos com- tico. No todas las poliaminas sintetizadas o captadas
puestos sobre el desarrollo intestinal y sobre la mi- por los enterocitos son utilizadas para el crecimien-
crobiota del intestino grueso. Se ha sugerido que la to; una parte apreciable de la putrescina, hasta un
captacin de poliaminas preformadas, putrescina y 30%, puede ser oxidada hasta amonio y anhdrido
espermidina, por los enterocitos puede contribuir carbnico y servir de combustible metablico.

515
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...
La renutricin despus de la ciruga produce un
incremento temprano pero transitorio de la acti-
vidad de la ODC. La reperfusin tisular va seguida
de un aumento rpido de la ODC muy parecido a
lo que ocurre en la renutricin tras un periodo de
ayuno prolongado.
Aunque el incremento de la sntesis de poliami-
nas es necesario en todos los procesos de repara-
cin tisular, se desconoce hasta qu punto el sumi-
nistro de poliaminas en la dieta puede desempear
un papel relevante en la recuperacin de los teji-
dos daados, especialmente el intestino y el hga-
do, as como en la regeneracin de la microbio-
ta intestinal. Adems, se sabe muy poco acerca de
los efectos especficos de determinados nutrientes
sobre la actividad de la ODC en el intestino. Por
otra parte, la combinacin de tratamientos farma-
colgicos con inhibidores de la ODC, activadores
de la poliamina oxidasa y dietas exentas de polia-
minas podra ser til en el control del crecimien-
to tumoral. En este sentido, resultados prelimina-
res indican que la administracin de una dieta baja
en poliaminas es de utilidad en los pacientes con
cncer de colon.
3.4.Taurina
La taurina es una amina cuya estructura qumica
corresponde al cido -amino-etano-sulfnico; se
trata de un compuesto ubicuo y representa la ami-
na intracelular ms abundante en los mamferos.
Un hombre de 70 kg contiene aproximadamente
70 g de taurina, con una concentracin intracelular
de 5-50 mM, mientras que los niveles plasmticos
se sitan en 100 M.
Aunque inicialmente se pens que la taurina era
nicamente el producto final del metabolismo de
los aminocidos azufrados, en la actualidad parece
bien establecido que este compuesto interviene en
los procesos de excitacin en el sistema nervioso
central y en el msculo. Entre otras cosas, partici-
pa en la funcin de la retina y del corazn, la esta-
bilizacin del potencial de membrana, la modula-
cin del transporte de calcio, la osmorregulacin,
la neuromodulacin, el mantenimiento de la capa-
cidad antioxidante y la inhibicin de la fosforilacin
de determinadas protenas, adems de ser funda-
mental para la formacin de sales biliares conjuga-
das y para la funcin leucocitaria. La Tabla 4 re-
516
Tabla 4. FUNCIONES FISIOLGICAS
DE LA TAURINA
Formacin de cidos biliares conjugados
Excrecin de colesterol
Osmorregulacin y regulacin del volumen
celular
Transporte inico (Na+, Cl- e intercambio
Na+-Ca2+)
Inhibicin de la fosforilacin de protenas
Funcin retiniana
Formacin de N-clorotaurina en leucocitos
Eliminacin de compuestos carbonilo reactivos
Desarrollo del feto y del recin nacido
sume las funciones fisiolgicas ms importantes de
la taurina.
3.4.1. Metabolismo
Los requerimientos de taurina se satisfacen con
la ingesta diettica y por la sntesis de novo a par-
tir de cistena.
La metabolizacin de la cistena hasta taurina
ocurre mayoritariamente en el hgado. La cistena
es oxidada hasta cido cisten sulfnico por la en-
zima inducible cistena dioxigenasa. El cisten sulfi-
nato puede descarboxilarse hasta hipotaurina me-
diante la cisten sulfnico descarboxilasa o puede
ser transaminado con -cetoglutarato hasta sulfi-
nilpiruvato, que espontneamente se descompone
en piruvato y sulfito. Se desconoce si en la oxida-
cin final de hipotaurina hasta taurina interviene
una enzima especfica o la reaccin es espontnea
en presencia de oxgeno. La Figura 18 muestra la
va de sntesis de taurina a partir de cistena en el
hgado. En otros tejidos existen otras vas alternati-
vas para la sntesis de taurina, aunque cuantitativa-
mente no son importantes. As, se puede sintetizar
a partir de N-acetilcistena y glutatin.
Al contrario de lo que ocurre en otros mamferos,
como los roedores, la capacidad biosinttica de tauri-
na en el hombre es limitada y el recambio escaso. Asi-
mismo, algunos tipos celulares, como los astrocitos,
son capaces de sintetizarla, mientras que otros, como
las neuronas, no pueden realizar dicha sntesis.
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

te a 25-35 mol/dl en la le-

che humana). Por otra par-
te, se ha descrito que la
actividad de la enzima cis-
ten sulfnico descarboxila-
sa es muy baja en el pre-
maturo y madura en las
primeras semanas despus
del nacimiento. Esto expli-
ca que se hayan observa-
do bajos niveles plasmti-
cos y urinarios de taurina
en los recin nacidos pre-
trmino en comparacin
con los alimentados al pe-
cho. Aun as se mantienen
las dudas acerca de la esen-
cialidad de este compuesto,
ya que no condiciona cam-
bios de crecimiento, reten-
cin de nitrgeno o cam-
bios metablicos.
Los nios alimentados
al pecho segregan funda-
mentalmente cidos bilia-
res conjugados con taurina,
mientras que los alimenta-
Figura 18. Formacin de taurina a partir de cistena. PLP: piridoxal fosfato. dos con frmula sin taurina
lo hacen en forma de con-
3.4.2. Utilizacin clnica jugados con glicina. Debido al carcter hidroflico del
in sulfnico, el taurocolato es ms soluble en agua
La deficiencia de taurina se produce en monos j- que el glicocolato, lo que influencia la digestibilidad
venes, felinos y otros animales de laboratorio, pero de la grasa diettica, as como su reabsorcin. En los
no se considera un compuesto esencial para la es- neonatos, especialmente en los prematuros de me-
pecie humana bajo circunstancias normales, ya que nos de 33 semanas de gestacin, la suplementacin
puede sintetizarse a partir de cistena. La ingesta de con taurina de las frmulas aumenta la sntesis de ci-
taurina es usualmente inferior a 200 mg/da y se de- dos biliares tauroconjugados y la absorcin de grasa.
be fundamentalmente a la toma de carne y pesca- Asimismo, la taurina parece prevenir la colestasis.
do, siendo los niveles plasmticos dependientes del La concentracin de taurina en la retina es muy
contenido de aminocidos azufrados de la dieta. elevada y supone el 40-75% de los compuestos nitro-
genados no proteicos libres, aunque su distribucin
3.4.2.1.Taurina y desarrollo del lactante en los diferentes tipos celulares es diferente. Duran-
te los aos setenta y ochenta del siglo XX se sospe-
Los recin nacidos humanos alimentados con ch que los nios alimentados con frmulas carentes
frmula, especialmente los recin nacidos prematu- de taurina podran presentar anomalas en la funcin
ros, pueden tener un mayor riesgo de sufrir una in- retiniana, teniendo en cuenta los resultados obteni-
suficiencia de taurina que los alimentados al pecho, dos en gatos y monos que ingeran dietas deficientes
ya que las frmulas basadas en leche de vaca con- en este compuesto. Sin embargo, estudios posterio-
tienen mucha menos cantidad de este compuesto res han confirmado que, al menos en los recin na-
(1-3 mol/dl en las frmulas no suplementadas fren- cidos normales con una ingesta de cistena adecuada,

517
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...
Figura 19. Consecuencias de la deplecin de taurina.
tal y como ocurre con las frmulas lcteas adaptadas,
no se producen anomalas detectables en la funcin
visual. No obstante, en los lactantes alimentados con
NP durante un tiempo largo se recomienda la admi-
nistracin de taurina. Con independencia de las evi-
dencias clnicas sobre los efectos reales de la suple-
mentacin con este compuesto, prcticamente todas
las frmulas infantiles llevan adicin de taurina pa-
ra igualar las concentraciones de la leche materna y
mantener niveles plasmticos de taurina similares a
los de los nios alimentados al pecho.
Por otra parte, se ha descrito que nios prema-
turos con peso inferior a 1.500 g que reciben una
frmula con suplemento de taurina desarrollan
respuestas auditivas ms maduras. Asimismo, en el
recin nacido de bajo peso alimentado con NP es-
t en discusin si la inmadurez de la absorcin re-
nal de taurina causa deplecin del pool corporal de
este aminocido.
3.4.2.2.Taurina y enfermedad cardiaca
La taurina es el compuesto nitrogenado no pro-
teico libre ms importante en el tejido cardiaco, re-
presentando alrededor del 50% y con concentracio-
nes de 10-20 mM. A pesar de esta concentracin
tan elevada, el tejido cardiaco no sintetiza taurina, si-
no que la extrae de la circulacin sangunea median-
518
te un sistema de transporte muy eficiente depen-
diente del intercambio de sodio y calcio.
Varios estudios, tanto clnicos como experimen-
tales, han mostrado una mortalidad reducida en
pacientes con fallo cardiaco congestivo tratados
con suplementos de taurina. Parece que la taurina
participa en la regulacin de la actividad de algunas
protenas del corazn, como la angiotensina II y el
complejo de la piruvato deshidrogenasa.
3.4.2.3.Taurina e inmunidad
Los contenidos intracelulares de taurina son tam-
bin muy elevados en las plaquetas y en los leucocitos
(10-50 mM). La mayor concentracin se encuentra en
los neutrfilos. En estas clulas, la taurina da lugar a la
formacin de N-clorotaurina, por reaccin con el ci-
do hipocloroso producido por el sistema de la mielo-
peroxidasa. La N-clorotaurina, an muy reactiva, pue-
de ser utilizada por los neutrfilos en la defensa del
husped frente a los microorganismos. Por otra par-
te, la taurina se clasifica a menudo como un antioxi-
dante, ya que participa en la proteccin frente al dao
celular provocado por la hipoxia e inhibe la apopto-
sis al evitar la formacin de radicales libres de oxge-
no. Desde un punto de vista qumico, la taurina es un
compuesto inerte, aunque es capaz de reaccionar con
compuestos oxidantes como el cido hipocloroso.
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
Figura 20. Relacin entre la deplecin de taurina y el desarrollo de aterosclerosis.
Sin embargo, la hipotaurina es un verdadero an-
tioxidante; de hecho, cuando se oxida en presencia
de oxgeno se convierte en taurina. No obstante, la
taurina parece ser muy efectiva en la reaccin con
compuestos aldehdicos, por lo que aparenta tener
una funcin de proteger a las protenas intracelulares
al reaccionar con compuestos carbonilo reactivos.
3.4.2.4.Taurina y diabetes
Se ha sugerido que la privacin de taurina duran-
te el desarrollo fetal puede dar lugar a la aparicin
de diabetes mellitus de tipo 2. As, se ha demostra-
do que en el retraso del crecimiento intrauterino
existe un actividad reducida del sistema de trans-
porte de taurina, y que los recin nacidos prematu-
ros pero de peso adecuado para la edad gestacional
desarrollan diabetes de tipo 2 ms frecuentemente.
Por otra parte, la evaluacin de las observaciones
publicadas en relacin con el papel de la taurina en
la osmorregulacin intracelular provee una explica-
cin razonable para algunos de los cambios celula-
res y vasculares que acontecen en la diabetes, como
la disfuncin de las plaquetas, la retina, los nervios y
el rin, as como la alteracin de la respuesta inmu-
ne. El estrs osmtico debido a los elevados niveles
de glucosa en la diabetes provoca la acumulacin de
sorbitol en los tipos celulares donde la captacin de
glucosa no depende de la insulina y que tienen acti-
vidad aldosa reductasa. As, la fluctuacin en los ni-
veles intracelulares de glucosa causa la deplecin de
varios osmolitos, como la taurina y el mioinositol, en
algunos tipos celulares, tales como las plaquetas, los
leucocitos y las clulas endoteliales. Tambin se mo-
difica el transporte de taurina entre las clulas glia-
les y las neuronas y los fotorreceptores retinianos.
La Figura 19 muestra un esquema de las conse-
cuencias de la deplecin de taurina sobre el endote-
lio y las funciones neural, retiniana y renal.
La deplecin de taurina da lugar a una menor eli-
minacin de grupos carbonilo reactivos, con lo que
aumentan la glicacin de las protenas y la formacin
de productos avanzados de la glicacin (AGE).Todas
estas disfunciones celulares son la causa a largo pla-
zo de las complicaciones de la diabetes en la retina,
los nervios y los riones. Adems, la deplecin de
taurina ocasiona una composicin alterada de la bi-
lis, incrementando la cantidad de conjugados de gli-
cina, menos eficientes en la eliminacin de coleste-
rol. Este proceso podra contribuir a la acumulacin
de colesterol corporal y el subsiguiente depsito en
el sistema vascular. Ello, conjuntamente con la dis-
funcin de plaquetas, clulas endoteliales y leuco-
citos, favorecera el desarrollo de aterosclerosis. La
Figura 20 ilustra la relacin entre la deplecin de
taurina y el desarrollo de aterosclerosis.
519
Captulo 1.15. Aminocidos semiesenciales y derivados de...

4. Resumen
Se consideran aminocidos condicionalmente patolgicos en adultos y en los recin nacidos
esenciales los que pueden sintetizarse en el or- prematuros. La colina se precisa en cantidades
ganismo humano a partir de otros aminocidos, importantes durante el crecimiento y desarro-
pero cuya formacin est limitada en determi- llo; su deficiencia puede conducir a trastornos
nadas circunstancias fisiolgicas o patolgicas hepticos, cardiovasculares y neurolgicos. Las
(prematuridad, traumatismos, sepsis, etc.). El poliaminas contribuyen a la proliferacin celular,
trmino condicionalmente esencial, aplicado lo que explica su necesidad aumentada en los
inicialmente a los aminocidos, tambin se em- procesos de reparacin celular. En cuanto a la
plea para otros nutrientes, algunos de los cuales taurina, se considera necesaria en cantidades
son derivados de aminocidos. importantes durante el desarrollo del lactan-
te; adems, parece proteger de la enfermedad
La arginina se puede sintetizar en el organismo, cardiovascular y de la diabetes, y favorece la
fundamentalmente en el hgado, como inter- respuesta inmune.
mediario del ciclo de la urea. Por eso, una gran
parte de la arginina que se forma es degradada
a ornitina, y la arginina necesaria para otras
funciones debe escapar del ciclo, lo que su-
pone una importante limitacin en condiciones
de requerimientos acentuados. En estos casos
(traumatismo digestivo, ciruga mayor, ulcera-
ciones, isquemia, traslocacin bacteriana, etc.)
est justificada la utilizacin clnica de la arginina
como suplemento nutricional.

La cistena y la glicina son dos aminocidos con

importantes funciones biolgicas, que resultan
condicionalmente esenciales para los recin naci-
dos. Asimismo, la prolina es un aminocido semie-
sencial en las primeras etapas de vida posnatal.

La glutamina es un aminocido con propiedades

nicas que se necesita en mayor cantidad de la
que se sintetiza en condiciones de estrs meta-
blico, tales como la sepsis, el estrs quirrgico
o los politraumatismos.

La tirosina se forma a partir de un aminocido

esencial, la fenilalanina, gracias a la actividad en-
zimtica de la fenilalanina hidroxilasa. Esta con-
versin puede ser deficitaria en enfermedades
hepticas y fallo renal crnico. Tambin en los
recin nacidos, especialmente prematuros, pue-
de existir una hiperfenilalaninemia transitoria
por falta de madurez de la enzima fenilalanina
hidroxilasa.

La carnitina, la colina, las poliaminas y la taurina

son derivados de aminocidos considerados
condicionalmente esenciales. La sntesis de car-
nitina puede ser insuficiente en diversos estados

520
 . Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras
5. Bibliografa
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Consideraciones generales y perspectivas futuras sobre la uti-
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cas y las fuentes dietticas de colina, as como de los requeri-
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Revisin sobre el metabolismo y sobre los efectos biolgicos de
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Revisin del papel de la arginina sobre la reproduccin, el de-
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curacin de heridas, la enfermedad renal y las patologas gas-
trointestinales y hepticas.
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Artculo inicial de un suplemento completamente dedicado a
revisar todos los aspectos relacionados con el metabolismo,
las funciones biolgicas y el papel de la glutamina en nutricin
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Revisin actualizada sobre los estudios que documentan que la
colina es un nutriente esencial para la especie humana.
521
1.16. Metabolismo de nucletidos

ngel Gil Hernndez Antonio Snchez Pozo

 Captulo 1.16.

Metabolismo de nucletidos

1. Introduccin

2. Nomenclatura y estructura de nucleobases, nuclesidos

y nucletidos

3. Metabolismo de nucletidos
3.1. Sntesis de novo de nucletidos
3.1.1. Biosntesis de ribosa y de fosforribosil pirofosfato
3.1.2. Biosntesis de ribonucletidos pricos
3.1.2.1. Sntesis de inosn monofosfato (IMP)
3.1.2.2. Sntesis de GMP y AMP
3.1.2.3. Sntesis de nuclesidos di y trifosfato de adenina y guanina
3.1.2.4. Utilizacin de los nucletidos de la adenina en la biosntesis de
coenzimas
3.1.3. Biosntesis de ribonucletidos pirimidnicos
3.1.4. Biosntesis de desoxirribonucletidos
3.2. Vas de recuperacin de nucletidos a partir de bases y nuclesidos
3.3. Biosntesis de nucletidos especiales con funcin reguladora en el metabolismo
3.4. Catabolismo de nucletidos
3.4.1. Catabolismo de nucletidos pricos
3.4.2. Catabolismo de nucletidos pirimidnicos
3.5. Regulacin del metabolismo de los nucletidos
3.5.1. Regulacin de la biosntesis de nucletidos pricos
3.5.2. Regulacin de la biosntesis de nucletidos pirimidnicos
3.5.3. Regulacin de la biosntesis de desoxirribonucletidos
3.6. Visin de conjunto del metabolismo de los nucletidos pricos (aspectos
fisiopatolgicos)
3.7. Aspectos particulares del metabolismo de los nucletidos
3.7.1. Funcin reguladora y participacin en ciclos metablicos
3.7.2. Receptores de nuclesidos y nucletidos

4. Digestin, metabolismo y funciones de los nucletidos de la dieta

4.1. Contenido en nucletidos de los alimentos
4.2. Digestin y metabolismo de los nucletidos de la dieta
4.2.1. Digestin
4.2.2. Absorcin, transporte y destino metablico
 4.3. Funciones de los nucletidos como nutrientes
4.3.1. Crecimiento y diferenciacin celular
4.3.2. Metabolismo lipdico
4.3.3. Microbiota intestinal
4.3.4. Sistema inmunolgico
4.3.4.1. Efectos de los nucletidos sobre la proliferacin, maduracin y activacin
de los linfocitos
4.3.4.2. Nucletidos y subpoblaciones linfocitarias
4.3.4.3. Modulacin de la actividad fagoctica de los macrfagos por los
nucletidos de la dieta
4.3.4.4. Modulacin por nucletidos de la hipersensibilidad retardada y respuesta
a injertos y tumores
4.3.4.5. Modulacin de la produccin de inmunoglobulinas por nucletidos

5. Resumen

6. Bibliografa

7. Enlaces web

Objetivos

n Conocer la va metablica que conduce a la biosntesis de inosn-5-monofosfato y los precursores de los

tomos del anillo purnico.
n Sealar los aspectos fundamentales de la biosntesis de ribonucletidos pricos y pirimidnicos.
n Conocer la implicacin de los nucletidos en la biosntesis de coenzimas que contienen adenilato.
n Describir la formacin de desoxirribonucletidos a partir de ribonuclesidos-5-difosfato.
n Conocer los mecanismos de recuperacin de bases y nuclesidos con fines biosintticos.
n Exponer las vas de formacin de nucletidos cclicos.
n Comprender la regulacin de la biosntesis de nucletidos.
n Sealar los aspectos generales del catabolismo de los nucletidos.
n Identificar las causas de las principales alteraciones del metabolismo de los nucletidos y en especial de las
hiperuricemias.
n Conocer el contenido, as como las funciones biolgicas de los nucletidos de la dieta.
1. Introduccin

L
os nucletidos son un conjunto de compuestos derivados de los anillos de
la purina o de la pirimidina, conocidos como nucleobases o sencillamente
bases. Las nucleobases junto con el azcar ribosa forman los denominados
nuclesidos y stos, al fosforilarse, los nucletidos. As, al referirse a los nucleti-
dos de adenina se consideran la adenina (base), la adenosina (nuclesido), el AMP, el
ADP y el ATP (nucletidos). Los nucletidos tambin pueden contener desoxirri-
bosa, por modificacin durante la sntesis, como se ver ms adelante.
Los nucletidos son precursores de los cidos nucleicos, intermediarios en la
biosntesis de muchos compuestos como el glucgeno, los fosfolpidos, los esfin-
golpidos y las glicoprotenas, e intermediarios energticos como el ATP y el GTP.
Asimismo, forman parte de coenzimas como NAD+, NADP+, FAD y coenzima A.
Son tambin importantes reguladores metablicos, como el AMP cclico (AMPc) o
el GMP cclico (GMPc). Algunos de ellos participan en los mecanismos de trans-
duccin de seales celulares, como el GTP, el GDP y el AMPc, y en procesos es-
pecficos, como la diadenosina tetrafosfato (Ap4A) en el crecimiento celular. Por
su implicacin en numerosas vas metablicas y procesos celulares, su estudio es
imprescindible tanto en nutricin como en clnica.
Se conocen muchas alteraciones en el metabolismo de los nucletidos, entre las
cuales destaca la gota rica, pero existen otras alteraciones de inters como el sn-
drome de Lesch-Nyhan, debido a una deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina
fosforribosil transferasa, el sndrome de inmunodeficiencia combinado, debido al
dficit de adenosina desaminasa, o el sndrome de inmunodeficiencia de linfocitos T,
debido al dficit de la purn nucletido fosforilasa. Por otra parte, el estudio de los
nucletidos es de inters para entender la utilizacin de derivados de los nucle-
tidos como terapia antitumoral. Ello si no se atiende a otras acciones particulares
como las propiedades vasodilatadoras de la adenosina, etc.
Los nucletidos forman parte de los alimentos y deben considerarse como nutrien-
tes. Clsicamente se ha considerado que los nucletidos y sus constituyentes, bases
y nuclesidos, no se requieren como componentes de la dieta para satisfacer necesi-
dades nutricionales especficas. Sin embargo, la falta de nucletidos de la dieta puede
ocasionar trastornos importantes en ciertas circunstancias. De hecho, durante las tres
ltimas dcadas se han acumulado numerosas evidencias de que los nucletidos de la
dieta participan en el desarrollo del sistema inmune y son importantes para la proli-
feracin y desarrollo tisular, especialmente para los tejidos con un rpido recambio,
como la piel, la mucosa intestinal, las clulas de la mdula sea y los linfocitos.
En el presente Captulo se consideran la nomenclatura y estructura de las nucleoba-
ses, los nuclesidos y los nucletidos, se describen las vas de biosntesis y degradacin
de los nucletidos, as como su regulacin, y se revisa el papel de los nucletidos de la
dieta tanto en situaciones fisiolgicas como patolgicas.

527
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
2. Nomenclatura y
estructura de nucleobases,
nuclesidos y nucletidos
Los nucletidos son steres fosfato de pentosas
en los que una base nitrogenada se une al carbono 1
del resto de azcar, denominado C1. Las bases ni-
trogenadas son derivados de dos compuestos hete-
rocclicos denominados purina y pirimidina. Las ba-
ses pirimidnicas fundamentales son la citosina, la
timina, presente en el DNA, y el uracilo, presente en
el RNA. La adenina y la guanina son las purinas ms
frecuentes encontradas en los seres vivos. La xantina
y la hipoxantina son tambin bases pricas derivadas
de la degradacin de la adenina y la guanina.
Figura 1. Estructura de las bases pricas y pirimidnicas.
528
Los nuclesidos y los nucletidos derivan de sus-
tituciones en las estructuras de los anillos de las ba-
ses. Un nuclesido se forma a partir de una base ni-
trogenada unida a travs de un enlace glicosdico a
una pentosa. La pentosa puede ser ribosa o 2-des-
oxirribosa. Un nucletido es un ster fosfato de un
nuclesido. El grupo fosfato puede unirse al C-3 o al
C-5 de una pentosa para formar su 3-nucletido o
su 5-nucletido, respectivamente. El lugar ms co-
mn de esterificacin es el C-5 de la pentosa. Las le-
tras A, G, I y X designan a los nuclesidos adenosina,
guanosina, inosina y xantosina, derivados de las bases
adenina, guanina, hipoxantina y xantina. Las letras C,
T y U corresponden a los nuclesidos pirimidnicos
citidina, timidina y uridina, derivados de las bases ci-
tosina, timina y uracilo. Si el nucle-
sido contiene 2-desoxirribosa, hay
que aadir un prefijo d en la no-
menclatura. Las letras MP, DP o TP,
aadidas a la letra que designa el
nuclesido, indican los steres mo-
no, di o trifosfato. Estos nucletidos
pueden denominarse como adeno-
sina monofosfato, guanosina mono-
fosfato, etc., o simplemente por sus
iniciales AMP, GMP, UMP, IMP, CMP,
UMP y dTMP. La Tabla 1 contie-
ne los nombres y abreviaturas utili-
zados para las bases, nuclesidos y
nucletidos ms comunes.
Las estructuras qumicas de las
bases componentes de los nu-
cletidos aparecen reflejadas en
la Figura 1 y las estructuras de
un ribonucletido (AMP) y de un
desoxirribonucletido (dTMP) en
la Figura 2.
3. Metabolismo
de nucletidos
En la Figura 3 se muestra un
esquema general del metabolismo
de los nucletidos. Como puede
observarse los nucletidos (ribo-
nucletidos y desoxirribonucleti-
dos) tienen varias procedencias: la
sntesis desde aminocidos y otros
 . Gil Hernndez | A. Snchez Pozo

Tabla 1. NOMENCLATURA DE NUCLETIDOS

Nucleobase Nuclesido Nucletido Derivados

Adenina Adenosina AMP, ADP, ATP, AMPc
Guanina Guanosina GMP, GDP, GTP, GMPc
Citosina Citidina CMP, CDP, CTP CDP-colina, etc.
Timina Timidina TMP, TDP, TTP
Uracilo Uridina UMP, UDP, UTP UDP-glucosa, etc.

Figura 2. Estructura de un ribonucletido (AMP) y de un desoxirribonucletido (dTMP).

Figura 3. Panormica general del metabolismo de nucletidos.

529
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
precursores (sntesis de novo) y la recuperacin
desde nuclesidos y nucleobases. Estos ltimos
proceden tanto de la dieta, como de la degrada-
cin de cidos nucleicos (DNA y RNA), nucleti-
dos libres y coenzimas.
La sntesis de nucletidos es un proceso costo-
so en trminos energticos, por lo que la utiliza-
cin de nucletidos procedentes de la degradacin
de cidos nucleicos o la recuperacin de nucle-
tidos procedentes de la dieta supone un ahorro
energtico considerable. Por otra parte, la capaci-
dad biosinttica es limitada, por lo que en tejidos
en rpido crecimiento se requiere un aporte ex-
geno para un desarrollo ptimo.
Los nucletidos sintetizados o recuperados son
utilizados para la formacin de cidos nucleicos, as
como para la formacin de coenzimas y otros de-
rivados que intervienen en el metabolismo, en par-
ticular la sntesis de glucgeno y la de fosfolpidos,
esfingolpidos y glicoprotenas. Como se ha indi-
cado anteriormente, los nucletidos tambin par-
ticipan en los procesos biosintticos como trans-
feridores de energa. Algunos nucletidos o sus
correspondientes nuclesidos y nucleobases tie-
nen un papel regulador, igual que algunos derivados
como el AMPc o el GMPc.
Los nucletidos no utilizados se degradan hasta
cido rico (en el caso de los nucletidos de pu-
rina) o hasta urea (en el caso de los nucletidos
de pirimidina). La formacin de rico es una de las
consecuencias del excesivo consumo de nucleti-
dos que en las personas susceptibles puede origi-
nar la gota, por lo que el consumo de nucletidos
no goza de buena prensa.
3.1. Sntesis de novo
de nucletidos
Los productos de partida son la ribosa y los ami-
nocidos asprtico y glutamina. La sntesis de los
nucletidos pricos (AMP, GMP) y pirimidnicos
(UMP, CMP, dTMP), aunque parte de los mismos
precursores, se ensambla de forma diferente. As,
en el caso de los pricos primero se utiliza la ribo-
sa y luego los aminocidos, mientras que en el caso
de los pirimidnicos es al contrario. Los procesos
tienen lugar en el citoplasma celular, con la excep-
cin de la formacin de ortico, que tiene lugar en
la mitocondria.
530
En ambos casos se requiere el fosforribosilpiro-
fosfato (PRPP), siendo la disponibilidad de este un
factor determinante de la biosntesis junto con los
precursores antes mencionados. Dado que para la
sntesis se requiere ribosa y sta procede de la glu-
cosa, la disponibilidad de glucosa es determinante.
Por otra parte, el fosfato inorgnico es un activa-
dor de la enzima, por lo que resulta importante, ya
que el fosfato indica falta de ATP.
Tras la formacin de los nucletidos monofos-
fato, que sera el proceso genuino de biosntesis,
su paso a di y trifosfato se lleva a cabo por una se-
rie de enzimas fosforilantes (kinasas) que utilizan
el ATP generado en la oxidacin mitocondrial. Por
tanto, son muchas las posibles combinaciones en
las que se transfiere el fosfato entre nucletidos.
Las cantidades relativas de los nucletidos tri,
di y monofosfato se suelen mantener constantes
en la clula. Los niveles de los distintos estados de
fosforilacin estn relacionados con la energa to-
tal disponible. De hecho, se utiliza el cociente en-
tre los nucletidos ATP, ADP, AMP, para establecer
la denominada carga energtica de una clula, de-
finida por Atkinson como:
Qe = (ATP + 1/2 ADP)/
(ATP + ADP + AMP)
Usualmente las clulas tienen una Qe cercana
a 1, es decir, el contenido en ATP es muy superior
al de ADP y AMP.
La formacin de CTP sigue un camino peculiar;
tras la sntesis de UMP, se convierte en UTP y ste
en CTP. Este hecho tiene inters en nutricin. As,
una dieta que contenga uridina puede satisfacer las
necesidades de UTP y CTP, sin que haga falta dis-
poner de citidina. Igual ocurre con la inosina en re-
lacin con el ATP. De este modo, una dieta equili-
brada en nucletidos no requiere que estn todos
los nucletidos presentes.
La formacin de desoxirribonucletidos se lle-
va a cabo por la ribonucletido reductasa. Todos
los desoxirribonucletidos se generan en su for-
ma difosfato, que, como ya se ha comentado, pue-
de pasar a la forma trifosfato por la accin de las
enzimas fosforilantes. La excepcin es la timina. La
formacin de dTTP requiere la transformacin pri-
mero en dUMP y posterior conversin en dTMP.
A continuacin, se describen con ms detalle las
etapas principales de la biosntesis de nucletidos

pricos y pirimidnicos, as como de la biosntesis
de desoxirribonucletidos.
3.1.1. Biosntesis de ribosa
y de fosforribosil pirofosfato
La sntesis de ribosa tiene lugar como ribosa-
5-fosfato a partir de la glucosa-6-fosfato por la va
denominada de las pentosas fosfato. La ribosa-5-
fosfato sintetizada es utilizada para la formacin
de nucletidos pricos y pirimidnicos y el exce-
so es convertido de nuevo a hexosa fosfato y gli-
cerilaldehdo, a travs de una serie de reacciones
entre diversos azcares, constituyendo la segun-
da parte de la va de las pentosas fosfato (ver Ca-
ptulo 1.9).
La formacin de PRPP a partir de ribosa-5-fos-
fato y ATP es catalizada por la ribosa-5-fosfato pi-
rofosfokinasa, tambin denominada PPPP sinte-
tasa. Esta enzima es una kinasa inusual, ya que es
el grupo pirofosforilo el que se transfiere prefe-
rentemente, en lugar del grupo fosforilo. La acti-
vidad de esta enzima, que ocupa una posicin cla-
ve en diversas vas biosintticas, est regulada por
una serie de metabolitos. El fosfato inorgnico es
un activador y los iones de magnesio se compor-
tan como cofactor y activador de la enzima. Los in-
hibidores de esta enzima son ADP y 2-3 bisfosfo-
glicerato, que compiten con la ribosa-5-fosfato; el
AMP y GMP se comportan como inhibidores de ti-
po no competitivo. La concentracin de todos es-
tos compuestos, as como la cantidad relativa de
los sustratos, determinan la actividad de la kina-
sa. De forma particular, los nucletidos detienen la
sntesis de PRPP cuando los depsitos energticos
de la clula son bajos.
3.1.2. Biosntesis de
ribonucletidos pricos
Las reacciones que ocurren en la biosntesis de
novo de nucletidos pricos fueron identificadas
hace aproximadamente cinco dcadas, utilizando
precursores del anillo purnico marcados y deter-
minando posteriormente la incorporacin de los
tomos marcados en el anillo del cido rico, com-
puesto oxidado de las bases pricas que puede ais-
larse fcilmente en forma cristalizada. La degrada-
. Gil Hernndez | A. Snchez Pozo
Figura 4. Origen de los tomos del anillo prico.
cin qumica del cido rico revela el origen de los
tomos del anillo purnico, tal y como se refleja en
la Figura 4.
3.1.2.1. Sntesis de inosn monofosfato (IMP)
La biosntesis del IMP a partir de PRPP tiene lu-
gar a travs de diez reacciones qumicas, que se
muestran de forma esquemtica en la Figura 5.
En esta serie de reacciones, es interesante desta-
car que la primera reaccin est catalizada por una
glutamina amidotransferasa no dependiente de ATP,
formndose fosforribosilamina. En la segunda reac-
cin, una molcula de glicina se transfiere con ayu-
da del ATP al nitrgeno de la fosforribosilamina. Es-
te proceso es seguido por una reaccin catalizada
por una transformilasa en la cual un grupo formi-
lo se transfiere desde el N-10-formil-tetrahidro-
folato hasta el anillo de la purina creciente. La si-
guiente reaccin est catalizada por una glutamina
amidotransferasa dependiente del ATP. En la reac-
cin siguiente el ATP proporciona energa para el
cierre de la porcin imidazlica del anillo de purina.
A continuacin ocurre una carboxilacin reversible
que no requiere biotina. Las reacciones 7 y 8 ocu-
rren por transferencia de un nitrgeno desde el as-
partato por un mecanismo idntico al que ocurre
en la conversin de citrulina a arginina en el ciclo
de la urea (ver Captulo 1.2). La reaccin 9 es otra
reaccin de transformilacin en la cual se transfie-
re un fragmento monocarbonado a partir del N-10-
formiltetrahidrofolato. Finalmente, una reaccin de
condensacin interna da lugar al primer compuesto
nucleotdico purnico, el cido inosnico (IMP).
531
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
Figura 5. Esquema de la biosntesis de IMP y detalle de la primera reaccin de la va.
3.1.2.2. Sntesis de GMP y AMP
La Figura 6 muestra un esquema de la biosn-
tesis de GMP y AMP.
El IMP no se acumula en la clula sino que se
convierte a AMP, GMP y los correspondientes nu-
clesidos difosfato y trifosfato. Los dos pasos en la
sntesis de AMP son reacciones tpicas por las cua-
les se introduce un grupo amino derivado del as-
partato. El grupo hidroxilo del IMP en forma ce-
to es desplazado por el grupo amino del aspartato
para dar adenilo-succinato, y este ltimo es hidro-
lizado mediante la adenilo-succinato liasa para ge-
nerar fumarato y AMP. En la condensacin del as-
partato con el IMP se produce la hidrlisis de GTP
hasta GDP, la cual provee la energa necesaria para
el transcurso de la reaccin.
La conversin de IMP hasta GMP tambin tie-
ne lugar mediante dos reacciones, una primera
de oxidacin del IMP hasta xantosina-5-fosfato
(XMP) y en segundo lugar, la transferencia de un
grupo amido desde la glutamina al carbono 2 del
anillo de la xantina, generndose GMP. La segunda
reaccin implica la hidrlisis de ATP hasta AMP y
pirofosfato inorgnico, el cual es rpidamente hi-
532
drolizado hasta fosfato por la pirofosfatasa inor-
gnica, presente en la mayor parte de las clulas,
con lo cual se desplaza el equilibrio hacia la forma-
cin de GMP.
3.1.2.3. Sntesis de nuclesidos
di y trifosfato de adenina y guanina
Los nucletidos metablicamente activos son
fundamentalmente los nuclesidos trifosfato. El
GMP y el AMP son convertidos a sus nuclesidos
trifosfato a travs de reacciones de fosforilacin
sucesiva. La conversin a nuclesidos difosfato im-
plica la presencia de kinasas dependientes de ATP.
La fosforilacin de ADP hasta ATP tiene lugar a tra-
vs de una fosforilacin a nivel de sustrato o a tra-
vs de la fosforilacin oxidativa. El ATP puede for-
marse tambin a partir de ADP por accin de la
adenilato kinasa, actuando en sentido contrario a
la formacin de ADP a partir de AMP.
El ATP es la sustancia responsable de dar el grupo
fosfato para la conversin de GDP y la mayor par-
te de los nuclesidos difosfato hasta el correspon-
diente trifosfato a travs de la accin de la nucle-
sido difosfato kinasa (NDP kinasa). Esta enzima es

Figura 6. Biosntesis de GMP y AMP.
muy activa pero no es especfica en relacin, tanto
al agente donante de fosfato como al aceptor.
3.1.2.4. Utilizacin de los nucletidos de
la adenina en la biosntesis de coenzimas
Una funcin metablica importante de los nu-
cletidos purnicos es la sntesis de coenzimas, fun-
damentalmente de aquellos que contienen un resto
de adenilato. stos incluyen los flavn nucletidos, los
nucletidos de la nicotinamida y el coenzima A.
3.1.3. Biosntesis de
ribonucletidos pirimidnicos
La biosntesis de nucletidos pirimidnicos es
ms simple que la de los nucletidos purnicos,
reflejando la estructura ms simple de la base. Al
contrario de la va biosinttica de los nucletidos
purnicos, en la biosntesis del anillo pirimidnico,
ste es construido antes de la incorporacin de la
. Gil Hernndez | A. Snchez Pozo
ribosa-5-fosfato para formar el nucletido. El pri-
mer mononucletido sintetizado es el orotidn-5-
monofosfato (OMP) y, a partir de este compues-
to, la va biosinttica conduce a los nucletidos
del uracilo, citosina y timina. El OMP ocupa de es-
te modo un papel central en la biosntesis de nu-
cletidos pirimidnicos, algo anlogo a la posicin
del IMP en la biosntesis de los nucletidos pri-
cos. Como el IMP, el OMP se encuentra exclusiva-
mente en las clulas y no es un constituyente de
los cidos nucleicos.
La Figura 7 muestra la sntesis de UMP. La va
biosinttica comienza con la sntesis de carbamil-
fosfato catalizado por la carbamilfosfato sintetasa
(CPS-II) a partir de glutamina y bicarbonato. Poste-
riormente, el carbamilfosfato reacciona con el as-
partato para formar carbamil-aspartato, reaccin
catalizada por la aspartato transcarbamilasa. En el
tercer paso, el anillo de pirimidina se cierra en una
reaccin catalizada por la dihidroorotasa con for-
macin de L-dihidroortico. El dihidroorotato es
oxidado hasta orotato por una flavoprotena, la
533
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
Figura 7. Biosntesis de nucletidos pirimidnicos.
dihidroorotato deshidrogenasa. En los eucario-
tas, sta es una lipoprotena asociada a la membra-
na interna de la mitocondria. En los dos pasos fi-
nales de la va biosinttica, la orotato fosforribosil
transferasa transfiere el PRPP al orotato, dando lu-
gar al primer nucletido pirimidnico OMP, el cual
se convierte en UMP por la accin de una descar-
boxilasa especfica.
Existe una enfermedad gentica en los nios
denominada ortico aciduria caracterizada por un
crecimiento anormal, anemia megaloblstica y ex-
crecin de grandes cantidades de orotato en la
orina. Esta enfermedad se asocia a bajas activida-
des de orotidn fosfato descarboxilasa y de oro-
tato fosforribosil transferasa. Cuando a estos ni-
os se les administra por va oral uridina, la anemia
mejora y la excrecin de orotato disminuye. La
mejora se cree que es debida a la fosforilacin de
la uridina administrada hasta UMP, el cual es pos-
teriormente convertido a otros nucletidos piri-
midnicos, permitiendo de esta forma la sntesis de
cidos nucleicos y de protenas. Adems, las con-
534
centraciones intracelulares de pirimidn nucleti-
dos aumentan, lo cual se traduce en una inhibicin
de la carbamilfosfato sintetasa, como ms adelan-
te se comentar.
La sntesis de CTP y UTP tiene lugar a partir de
UMP. El UMP es fosforilado hasta generar UTP y el
CTP se forma por reaccin del UTP con glutamina
en una reaccin dirigida por la hidrlisis concomi-
tante de ATP hasta ADP y fosfato inorgnico catali-
zada por la CTP sintetasa.
3.1.4. Biosntesis de
desoxirribonucletidos
La mayor parte de las clulas contienen del or-
den de cinco a diez veces ms RNA que DNA. Por
tanto, la mayor parte del carbono que fluye hacia
la sntesis de nucletidos lo hace en el sentido de
contribuir al aumento del pool de los ribonuclesi-
dos trifosfato. Sin embargo, la fraccin relativamen-
te pequea de nucletidos que se dirige a la snte-
sis de desoxirribonucletidos trifosfato (dNTP) es
de una importancia vital para las clulas. Los dNTP
se utilizan casi exclusivamente en la biosntesis de
DNA; consiguientemente, existen unas relaciones
reguladoras estrechas entre la sntesis de DNA y el
metabolismo de los dNTP.
Teniendo en cuenta que el DNA difiere qumi-
camente del RNA en la naturaleza de la pentosa y
en la identidad de una de las bases pirimidnicas, en
la biosntesis de desoxirribonucletidos se consi-
derarn dos procesos especficos: la conversin de
ribosa a desoxirribosa y la conversin de uracilo
a timina. Ambos procesos tienen lugar en el esta-
do de nucletidos y son de gran inters, tanto bajo
el punto de vista mecanstico, ya que suponen vas
metablicas objetivo para la quimioterapia del cn-
cer y de enfermedades infecciosas, como bajo el
punto de vista de la regulacin.
La reduccin de los ribonucletidos a desoxirri-
bonucletidos implica el reemplazamiento del gru-
po 2-hidroxilo de la pentosa por un in hidrgeno
con retencin de la configuracin del azcar. Los
cuatro ribonuclesidos difosfato conocidos se re-
ducen por la misma enzima: la ribonuclesido di-
fosfato reductasa o rNDP reductasa. Esta enzima
es un tetrmero que contiene varios residuos ca-
talticos en los que participa el hierro. Los elec-
trones para la reduccin de los ribonucletidos

Figura 8. Biosntesis de desoxirribonucletidos.
proceden finalmente del NADPH, pero son lanza-
dos hasta la rNDP reductasa por un coenzima in-
usual de naturaleza proteica. Existen dos prote-
nas donantes de electrones. La primera de ellas es
la tiorredoxina que es reducida por el NADPH a
travs de una enzima flavoproteica, la tiorredoxina
reductasa. La segunda, denominada glutarredoxina,
es asimismo reducida por el NADPH a travs de la
NADPH reductasa dependiente de glutatin.
Una vez formados tres de los difosfatos dADP,
dGDP Y dCDP, stos se convierten directamente
en los correspondientes trifosfatos a travs de la
nuclesido difosfokinasa. La biosntesis de dTTP
tiene lugar parcialmente a partir del dUDP produ-
cido a travs de la va de la reductasa y en parte a
partir de desoxicitidn nucletidos. La va biosint-
. Gil Hernndez | A. Snchez Pozo
tica de novo de desoxirribonucletidos aparece re-
flejada en la Figura 8.
Existen dos vas para la sntesis de novo de
desoxiuridn monofosfato (dUMP), el sustrato para
la sntesis de nucletidos de la timina. En la prime-
ra va, el dUDP se fosforila hasta dUTP y posterior-
mente ste es hidrolizado por una difosfohidrolasa
muy activa, denominada dUDP-asa. La razn apa-
rente de este proceso derrochador de energa, ya
que el dTMP se fosforila de nuevo a dTTP, es que
las clulas deben minimizar su concentracin de
dUTP para impedir la incorporacin de uracilo al
DNA. En la segunda va, el dCDP es desfosforila-
do hasta dCMP, el cual sufre, posteriormente, una
desaminacin hasta dUMP por una aminohidrolasa,
denominada dCMP desaminasa. Esta ltima enzima
535
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
Figura 9. Biosntesis de dTMP.
representa un punto de ramificacin para la snte-
sis de nucletidos de desoxirribonucletidos piri-
midnicos; requiere dCTP como activador alostri-
co y es inhibida por dTTP.
El dUMP es utilizado como sustrato para la for-
macin de timidina monofosfato (dTMP), paso ca-
talizado por la timidilato sintasa. El donante del
fragmento monocarbonado es el N5-N10-metilen-
tetrahidrofolato, el cual, en esta reaccin inusual,
sirve tambin como cofactor redox para dar lu-
gar a dihidrofolato (Figura 9). El cofactor debe
de ser de nuevo reducido por la dihidrofolato re-
ductasa y adquirir un grupo metilnico a travs de
la va de la serintranshidroximetilasa (ver Captulos
1.14 y 1.22).
3.2.Vas de recuperacin
de nucletidos a partir
de bases y nuclesidos
Adems de las rutas biosintticas de nucleti-
dos de novo ya descritas, existen otras enzimas am-
pliamente distribuidas en los tejidos de los mam-
feros que catalizan la sntesis de mononucletidos
a partir de bases pricas y pirimidnicas y a partir
de nuclesidos. En la Figura 10 se muestra un es-
quema de la va de recuperacin de nuclesidos y
nucleobases.
La recuperacin de nuclesidos y nucleobases
es una va importante de obtencin de nucleti-
dos, presumiblemente, la que ocurre en condicio-
nes normales, teniendo en cuenta el ahorro ener-
gtico que supone. De hecho, hay evidencia de que
la sntesis de novo slo se pone en marcha cuando
536
escasean los nucletidos recuperables
procedentes de la degradacin de los
cidos nucleicos o de la dieta. La pues-
ta en marcha de la sntesis requiere, en
cualquier caso, un tiempo necesario para
la aparicin de las enzimas. Durante ese
tiempo, ya que no existen almacenes de
nucletidos en ningn lugar de la clula,
se produce la degradacin de los cidos
nucleicos que componen los ribosomas
y ello supone una desactivacin de to-
dos los procesos de biosntesis.
En general, los nucletidos monofos-
fato y los nuclesidos son interconverti-
bles. Igualmente se pueden interconver-
tir algunos nuclesidos y nucleobases.
Parece claro que los nuclesidos son fcilmen-
te convertidos en nucletidos. Como se ver ms
adelante, los nuclesidos son la forma en que se ab-
sorben los nucletidos de la dieta y su transforma-
cin en nucletidos es muy eficaz. Las nucleobases
de purina son recuperadas, bien transformndose
en nuclesidos o bien en nucletidos. No ocurre
as con las pirimidinas, al menos en humanos, en
donde se recuperan nicamente los nuclesidos.
La sntesis de purinas y pirimidinas de novo es
energticamente costosa; se necesitan un mnimo de
seis moles de ATP por cada nucletido purnico for-
mado y cinco moles de ATP por cada nucletido piri-
midnico. Sin embargo, la reutilizacin de nuclesidos,
por ejemplo, necesita solamente un mol de ATP.
Las fosforribosil transferasas catalizan reaccio-
nes del siguiente tipo:
Base + PRPP ribonuclesido-5-
fosfato + PPi
El equilibrio de esta reaccin favorece la snte-
sis de nucletidos, ya que el pirofosfato inorgnico
liberado se hidroliza rpidamente por las pirofos-
fatasas; el acoplamiento de estas reacciones da lu-
gar a que la sntesis de nucletidos sea en la prc-
tica irreversible.
En los mamferos existen dos fosforribosil trans-
ferasas que convierten las bases pricas a nucle-
tidos; estas enzimas estn presentes en muchos
rganos. La primera, denominada adenina fosfo-
rribosil transferasa (APRT), cataliza la formacin
de AMP a partir de adenina. La segunda, denomi-
nada hipoxantina-guanina fosforribosil transfera-

Figura 10. Va de recuperacin de bases y nuclesidos.
sa (HGPRT), cataliza la conversin de hipoxantina
hasta IMP y de guanina hasta GMP, y es probable-
mente la enzima que convierte tambin xantina
hasta XMP.
La recuperacin de nucletidos es una funcin
tisular que parece necesaria, ya que el recambio
de algunos tipos de RNA mensajero es muy rpi-
do y la maduracin de clulas de recambio rpido,
como, por ejemplo, enterocitos o linfocitos, est
acompaada de una considerable prdida de ci-
dos nucleicos. Los resultados obtenidos en sujetos
que tienen ausencia congnita de HGPRT o en cul-
tivos de clulas, indican que la mayora de las puri-
nas formadas por degradacin de los cidos nuclei-
cos se utilizan para la resntesis de nucletidos y
cidos nucleicos. Esta elevada recuperacin es po-
sible a causa de la distribucin restringida de las
enzimas catablicas que actan sobre las purinas li-
bres en los tejidos de los animales superiores.
La HGPRT probablemente tambin funciona pa-
ra convertir hasta nucletidos la hipoxantina y la
guanina liberadas en la circulacin por la degrada-
cin intestinal de los cidos nucleicos de la dieta.
Asimismo, la hipoxantina y la xantina parece que
. Gil Hernndez | A. Snchez Pozo
son las bases pricas mayoritarias producidas y li-
beradas por las clulas, mientras que la liberacin
de adenina es escasa o no existe. As, la APRT no
parece desempear un papel significativo en la re-
cuperacin de nucletidos. Esta enzima quiz sirve
nicamente para utilizar las pequeas cantidades
de adenina que se producen durante la digestin
intestinal de cidos nucleicos o en el metabolismo
de la 5-desoxi-5-metiladenosina, un subproducto
de la sntesis de poliaminas (ver Captulo 1.15).
Adems del papel anteriormente descrito en la
recuperacin de bases pricas, la HGPRT, proba-
blemente, es tambin importante para la transfe-
rencia de purinas desde el hgado hasta los tejidos
extrahepticos. La biosntesis de nucletidos pur-
nicos es especialmente activa en el hgado y en las
clulas de otros tejidos de recambio rpido tales
como los enterocitos, los eritrocitos, las clulas de
la medula sea y los leucocitos, los cuales tienen
una baja capacidad para la sntesis de purinas de no-
vo. Estas clulas cubren sus necesidades de nucle-
tidos a travs de la captacin de hipoxantina y xan-
tina presentes en la sangre. Parece que los niveles
sanguneos de xantina e hipoxantina, normalmen-
537
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
te alrededor de 0,04 mM, se mantienen por libera-
cin desde el hgado. Algunas evidencias sugieren
que las bases liberadas por el hgado son captadas
por las clulas sanguneas y se convierten en pu-
rn nucletidos, que posteriormente son liberados
y reutilizados por los tejidos perifricos. Los facto-
res que regulan la liberacin de estos nucletidos
son prcticamente desconocidos, si bien la capta-
cin de bases pricas por los tejidos extrahepti-
cos parece estar ligada a la actividad de las purn
fosforribosil transferasas y de un complejo siste-
ma de transportadores de nuclesidos (ver apar-
tado 2.2.2).
La importancia de las fosforribosil transferasas
de purinas en el metabolismo de los nucletidos
en el ser humano se demostr por el descubri-
miento de una alteracin neurolgica de los nios,
debida a la prdida congnita de HGPRT (sndro-
me de Lesch-Nyhan). La alteracin se caracteriza
por un comportamiento agresivo, retraso mental
y automutilacin. El metabolismo de las purinas se
altera profundamente, con un aumento de la bio-
sntesis de novo de nucletidos purnicos (200 ve-
ces superior a la tasa normal), sobreproduccin de
cido rico (6 veces superior a la produccin nor-
mal) y niveles elevados de cido rico en sangre. El
aumento de la biosntesis de nucletidos purnicos
probablemente se debe a varios factores. La menor
utilizacin de PRPP por la HGPRT da lugar a una
mayor concentracin intracelular de sustrato dis-
ponible para la PRPP amidotransferasa. Al mismo
tiempo, los niveles disminuidos de nucletidos in-
tracelulares contribuiran a incrementar el nivel de
PRPP, desregulando la actividad de la ribosa-5-fos-
fato pirofosfokinasa.
Aunque los nuclesidos de la purina son inter-
mediarios en el catabolismo de los nucletidos y
cidos nucleicos, no se acumulan y estn normal-
mente presentes en la sangre y en los tejidos en
cantidades pequeas. No obstante, las clulas de
la mayor parte de los vertebrados contienen ki-
nasas capaces de convertir los nuclesidos de pu-
rinas en nucletidos. Una enzima tpica de este
tipo es la adenosina kinasa, la cual cataliza la reac-
cin siguiente:
Adenosina + ATP AMP + ADP
Las nuclesido kinasas no han sido estudiadas
excesivamente y su especificidad y funcin en los
538
diferentes tejidos y rganos es incierta. Su funcin
fisiolgica puede prevenir la acumulacin de nu-
clesidos, algunos de los cuales desempean fun-
ciones hormonales especficas, como es el caso de
la adenosina.
Las bases pirimidnicas son relativamente mal
utilizadas por las clulas de los mamferos; sin em-
bargo, los nuclesidos pirimidnicos, especialmente
la uridina, son captados rpidamente por numero-
sos tejidos. Existe una orotato fosforribosil trans-
ferasa capaz de aceptar uracilo como sustrato. Una
ruta alternativa para la conversin de uracilo en
UMP estriba en las reacciones sucesivas cataliza-
das por la uridn fosforilasa y la uridina kinasa, res-
pectivamente:
Uracilo + ribosa-1-fosfato uridina + Pi
Uridina + ATP UMP + ADP
Estudios realizados en clulas humanas proce-
dentes de cncer de mama y en clulas de hepa-
toma de rata han mostrado que la biosntesis de
novo se reduce sustancialmente cuando se suminis-
tra uridina exgena. Aunque se ha estimado que la
sntesis de nucletidos pirimidnicos es aproxima-
damente igual que los requerimientos diarios de
purinas (4-16 mmol/da), es posible suministrar la
mayor parte de los requerimientos de pirimidinas a
travs de la va de recuperacin, tal y como ocurre
en el tratamiento de la aciduria ortica hereditaria
en la que el suministro diettico de uridina permi-
te controlar la enfermedad, como se ha comenta-
do anteriormente.
La uridna kinasa de mamferos tambin acepta
la desoxiuridina como sustrato; sin embargo, la ti-
midina es convertida muy dbilmente, y otros nu-
clesidos no son sustratos de la enzima. La acti-
vidad de la uridina kinasa est presente en una
amplia variedad de clulas animales, especialmen-
te en aquellas clulas que muestran una elevada ta-
sa de recambio. La citidina es el otro nuclesido fi-
siolgico que acta como sustrato para la uridina
kinasa. Como donantes del grupo fosforilo, adems
del ATP, pueden actuar una amplia variedad de nu-
clesidos trifosfato (Figura 10).
De entre las varias desoxirribonuclesido kina-
sas existentes, una merece especial mencin: es la
timidina kinasa (TK). Esta enzima se inhibe alostri-
camente por dTTP. La actividad de la timidina kina-

sa en una clula determinada est en relacin con
el estado proliferativo de dicha clula. Durante el
ciclo celular, la actividad de la TK aumenta de forma
importante cuando la clula entra en la fase S y, en
general, las clulas con rpida divisin tienen eleva-
dos niveles de esta enzima. sta es la razn por la
que la incorporacin de timidina marcada al DNA
se utiliza ampliamente en investigacin para evaluar
la proliferacin celular.
Otra enzima interesante es la desoxicitidina ki-
nasa, que es inhibida por retroalimentacin por el
dCTP. La actividad de la desoxicitidina kinasa es re-
lativamente constante a travs del ciclo celular, al
contrario de lo que ocurre con la TK.
Los defectos en las enzimas implicadas en la re-
cuperacin de bases y nuclesidos originan serios
trastornos. Particular inters tiene el defecto en la
recuperacin de hipoxantina y guanina. As, el de-
fecto en purn-nuclesido fosforilasa y el dficit en
HGPRT originan trastornos neurolgicos graves.
En especial la segunda, causante del sndrome de
Lesch-Nyhan, como ya se ha comentado. La acu-
mulacin de nuclesidos y nucleobases probable-
mente genera derivados txicos para las neuronas
de los ganglios basales. Se han podido demostrar
efectos txicos en el caso de la deficiencia de ade-
nosina desaminasa, un trastorno que origina inmu-
nodeficiencia debido al efecto txico de la des-
oxiadenosina que se acumula.
3.3. Biosntesis de nucletidos
especiales con funcin
reguladora en el metabolismo
Adems de la funcin que algunos nucleti-
dos poseen en la transferencia de energa y como
coenzimas, existe un cierto nmero de nucletidos
y oligonucletidos que desempean una funcin vi-
tal en la regulacin de muchos aspectos del meta-
bolismo en todos los tipos celulares. En esta sec-
cin se describe brevemente la sntesis y la funcin
de algunos de estos nucletidos.
El AMPc (adenosina 3, 5-monofosfato cclico)
es una molcula reguladora que se encuentra en la
mayor parte de las clulas donde se llevan a cabo
procesos de control metablico, tanto en los orga-
nismos procariticos como en los organismos eu-
cariticos. Su formacin a partir de ATP est cata-
lizada por la enzima adenilato ciclasa, denominada
. Gil Hernndez | A. Snchez Pozo
tambin adenilciclasa. En las clulas superiores, es-
ta enzima est ligada a la membrana citoplasmti-
ca y se estimula por un amplio nmero de hormo-
nas. El AMPc est considerado como un segundo
mensajero en el sentido de que transfiere el men-
saje llevado por el primer mensajero (hormonas,
factores de crecimiento, citokinas, etc,). El efecto
del AMPc en el metabolismo de los eucariotas est
mediado a travs de la activacin de protenas ki-
nasas (ver Captulo 1.5).
El GMPc (guanosina 3, 5-monofosfato cclico)
se aisl de la orina en 1963 y actualmente se cono-
ce que est ampliamente distribuido en la natura-
leza. La guanilato ciclasa cataliza la reaccin de for-
macin del GMPc a partir de GTP. Esta enzima es
predominantemente soluble en algunos tejidos ta-
les como el hgado y las plaquetas, mientras que
es particulada en otros, como la mucosa intesti-
nal y los fibroblastos. Aunque las hormonas alteran
los niveles de GMPc, los mecanismos y significa-
cin de estas alteraciones son prcticamente des-
conocidos, aunque se consideran fisiolgicamente
importantes.
Hay un grupo de dinucletidos que se produ-
cen de forma aberrante durante el funcionamiento
de las aminoacil-tRNA sintetasas, enzimas implica-
das en la sntesis proteica. Bajo algunas circunstan-
cias, un nucletido sustituye al sustrato normal que
es el tRNA, con formacin de dinucletidos ade-
nilados como la diadenosina 5,5-tetrafos-
fato (Ap4A) o su anlogo trifosfato, (Ap3A) El
Ap3A y el Ap4A representan, al menos en las bac-
terias, compuestos que ayudan a la clula a respon-
der al estrs oxidativo impuesto por algunos agen-
tes, como el perxido de hidrgeno. Actualmente,
existen evidencias en las clulas animales de que
el Ap4A sirve como un regulador positivo para la
replicacin de DNA. As, las concentraciones de
Ap4A van paralelas a la actividad proliferativa de
numerosas clulas eucariticas. El Ap4A se une a la
DNA polimerasa y acta como un agente iniciador
de la sntesis de DNA in vitro. Ms recientemente,
se ha demostrado que el Ap4A est implicado en
los procesos de regeneracin heptica despus de
hepatectoma parcial.
Existen varios oligonucletidos de la
adenina que se producen como parte del meca-
nismo por el cual los interferones permiten a las
clulas eucariotas resistir los ataques de los vi-
rus RNA. Los interferones estimulan la sntesis de
539
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
una enzima, la oligo-2,5-adenilato sintetasa, que
se activa por RNA de doble cadena. Esta enzima
cataliza la sntesis de oligoadenilatos (denomina-
dos 2-5A) que se unen, no por enlaces 3,5 fos-
fodister, como en los cidos nucleicos, sino por
enlaces 2,5. Los 2,5-oligoadenilatos activan una
ribonucleasa endgena que degrada el RNA men-
sajero viral, bloqueando la sntesis de protenas
virales.
3.4. Catabolismo de nucletidos
Los cidos nucleicos de origen endgeno son
degradados a travs de la accin de endonuclea-
sas y de fosfodiesterasas, dando lugar a diferentes
mononucletidos que posteriormente son hidro-
lizados hasta nuclesidos por varias nucleosida-
sas especficas y por una amplia variedad de fos-
fatasas no especficas. Los nuclesidos pueden ser
reutilizados por los tejidos, tal y como se ha co-
mentado con anterioridad, por las vas de recu-
peracin para la sntesis de nuevos nucletidos, o
bien pueden ser hidrolizados hasta nucleobases a
travs de la accin de nuclesido fosforilasas y de
nucleosidasas.
Nuclesido + Pi Base + ribosa-1-
fosfato
Nuclesido + H2O Base + ribosa
Asimismo, el proceso digestivo de los cidos nu-
cleicos procedentes de la dieta genera nuclesidos
y nucleobases en diferente proporcin a travs de
la accin de las nucleasas pancreticas y de diferen-
tes fosfodiesterasas y fosfatasas.
Tanto las nucleobases como los nuclesidos
originados endgenamente o en el proceso di-
gestivo pueden ser tambin degradados. Las nu-
cleobases procedentes del metabolismo de los
nucletidos se degradan hasta cido rico y urea
segn se trate de bases pricas o pirimidnicas,
respectivamente. Aunque el cido rico se con-
sidera por muchos un producto de desecho, se
trata de un agente reductor de gran importan-
cia en humanos. Adems de esa funcin antioxi-
dante en el plasma, tambin se le ha asignado un
papel antimicrobiano, especialmente el producido
en el intestino.
540
3.4.1. Catabolismo
de nucletidos pricos
En el catabolismo de los nucletidos pricos se
forman dos nuclesidos, inosina y guanosina, que
son posteriormente convertidos hasta las bases hi-
poxantina y guanina. Los desoxinuclesidos proce-
dentes del DNA, a travs de la accin de las fos-
forilasas presentes en todos los tejidos, dan lugar
a desoxirribosa fosfato y la base correspondiente.
La adenosina y la desoxiadenosina no son atacadas
por las fosforilasas en los tejidos de mamferos, si-
no que la mayor parte del AMP es convertido has-
ta IMP por una aminohidrolasa, denominada AMP
desaminasa, muy activa en el msculo y en otros
tejidos. El IMP generado es degradado posterior-
mente a inosina por accin de una 5-nucleotida-
sa ligada a la membrana celular. El AMP puede ser
convertido a su nuclesido adenosina por accin
de esta ltima enzima, y el nuclesido es posterior-
mente metabolizado a inosina por la adenosina de-
saminasa (ADE), una enzima tambin presente en
muchos tejidos de mamferos.
Esta ltima enzima es de un gran inters a cau-
sa de que su deficiencia hereditaria genera un sn-
drome de inmunodeficiencia grave, ocasionado por
la incapacidad de proliferacin de los linfocitos y la
consiguiente incapacidad de respuesta frente a un
estmulo antignico.
La inosina formada por cualquiera de las dos vas
anteriormente citadas es fosforilada para generar
hipoxantina a travs de la accin de la purina nu-
clesido fosforilasa (PNP). La deficiencia congnita
de esta enzima se asocia a una deficiencia en la in-
munidad celular, aunque no en la inmunidad humo-
ral. La Figura 11 muestra un esquema del catabo-
lismo de los nucletidos pricos.
Aunque se ha sealado previamente que la ma-
yor parte de la hipoxantina y de la guanina produ-
cidas en las clulas de los mamferos es converti-
da a IMP y GMP por la HGPRT, alrededor del 10%
es catabolizada. La xantina oxidasa, una enzima pre-
sente en grandes cantidades en el hgado, en la mu-
cosa intestinal, en los endotelios vasculares y en
cantidades traza en otros tejidos, oxida la hipoxan-
tina hasta xantina y sta hasta cido rico. La xanti-
na oxidasa es una protena que contiene FAD, mo-
libdeno, hierro y azufre y que, adems de producir
perxido de hidrgeno, es un productor fuerte de
anin superxido. Esta enzima oxida una amplia va-

Figura 11. Catabolismo de nucletidos pricos.
riedad de purinas, aldehdos y pteridinas. La enzima
presenta dos variantes: la protena recin sinteti-
zada se denomina xantina deshidrogenasa y utiliza
NAD+ como coenzima; tras una protelisis parcial
y oxidacin se convierte en la xantina oxidasa. Es-
ta enzima desempea un papel importante en los
mecanismos de dao celular mediados por radica-
les libres de oxgeno en los procesos de isquemia y
reperfusin (ver Captulo 1.19).
Se conocen algunos casos de deficiencia de xan-
tina oxidasa. Cabe mencionar el dficit de xanti-
na deshidrogenasa, el dficit combinado de xantina
deshidrogenasa y sulfito oxidasa, y los dficits in-
ducidos por el tratamiento con alopurinol. En to-
dos los casos se observa una concentracin muy
baja de rico y alta concentracin de xantina en la
orina, de ah que estos dficits se conozcan como
xantinurias.
La guanina desaminasa o guanasa, presente en
el hgado, cerebro y en otros tejidos de mamfe-
ros, es la enzima que cataliza la formacin de xan-
tina a partir de guanina. La oxidacin subsiguiente
de xantina hasta cido rico se lleva a cabo por la
xantina oxidasa, al igual que ocurra con la xantina
procedente del metabolismo de la adenina.
. Gil Hernndez | A. Snchez Pozo
3.4.2. Catabolismo
de nucletidos
pirimidnicos
Las vas catablicas pa-
ra los nucletidos pirimid-
nicos son ms simples que
las de los nucletidos pri-
cos. Existe un cierto nmero
de enzimas presentes en mu-
chas clulas capaces de des-
aminar la citosina o sus nu-
clesidos o nucletidos hasta
los derivados de uracilo co-
rrespondientes. La citosi-
na desaminasa est presente
exclusivamente en microor-
ganismos; sin embargo, la ci-
tidina desaminasa est am-
pliamente distribuida en los
tejidos de mamferos y en
otros organismos. Una des-
oxicitidina desaminasa est,
asimismo, presente en varios
tejidos de mamferos. Es-
ta enzima produce dUMP, el
cual es susceptible de ser atacado por la 5-nucleoti-
dasa para dar desoxiuridina. Aunque la funcin fisio-
lgica de estas desaminasas no se conoce completa-
mente, la uridina y la desoxiuridina formadas pueden
ser posteriormente degradadas por la uridina fosfo-
rilasa hasta uracilo, de manera que estas reacciones
proveen una va para la conversin de nucletidos
de uracilo y citosina hasta uracilo y ribosa-1-fosfa-
to o desoxirribosa-1-fosfato. Del mismo modo, los
nuclesidos de la timina y sus nucletidos pueden
ser convertidos por la 5-nucleotidasa y la fosforila-
sa hasta timina.
Existen enzimas presentes en el hgado, capaces
de catabolizar tanto uracilo como timina. Una mis-
ma enzima reduce el uracilo y la timina hasta los
correspondientes 5,6-hidroderivados. Esta enzi-
ma heptica utiliza NADPH como agente reductor.
La hidropirimidina hidrasa abre posteriormente el
anillo reducido de pirimidina y, finalmente, el grupo
carbamilo es hidrolizado del producto, generndo-
se -alanina o -aminoisobutrico, respectivamente
de uracilo y timina, y posteriormente malonil-CoA.
La Figura 12 refleja un esquema del catabolismo
de los nucletidos pirimidnicos.
541
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
Figura 12. Catabolismo de nucletidos pirimidnicos.
3.5. Regulacin del metabolismo
de los nucletidos
Entre las reacciones de biosntesis y degrada-
cin ya descritas, existen numerosas posibilidades
para el establecimiento de ciclos ftiles en los cua-
les los nucletidos, construidos a travs de las vas
biosintticas, se degradan en las rutas catablicas
para dar productos estrechamente relacionados
con los materiales de partida. Como un ejemplo,
el AMP sintetizado a partir de IMP por la adenilo-
succinato sintasa y la adenilo-succinato liasa puede
ser hidrolizado de nuevo hasta IMP por la adenila-
to desaminasa; el resultado neto es la conversin
de aspartato a fumarato y amonio, y la hidrlisis de
GTP hasta GDP y Pi.
Para evitar estos ciclos ftiles, tanto los proce-
sos biosintticos como los catablicos estn con-
trolados eficazmente. La eficiencia de estos con-
542
troles se demuestra por la actividad aumentada de
numerosas enzimas implicadas en la biosntesis de
nucletidos cuando las clulas estn en estado de
proliferacin. Los mecanismos reguladores aumen-
tan la biosntesis de nucletidos y los nucletidos
intracelulares procedentes de la degradacin del
RNA y del DNA son reutilizados eficientemente
La importancia de estos mecanismos reguladores
se deriva de las consecuencias drsticas que ocu-
rren cuando alguna de las enzimas implicadas en la
maquinaria metablica no existe, como es el caso
del sndrome de Lesch-Nyhan, en donde hay un d-
ficit total de HGPRT, o cuando se interviene el me-
tabolismo de los nucletidos con medicamentos
tales como la 6-mercaptopurina.
La biosntesis de nucletidos est regulada por
mecanismos de retroinhibicin de forma que los
productos inhiben las primeras enzimas de la va.
La regulacin indicada permite que se hagan las

Figura 13. Regulacin de la biosntesis de nucletidos pricos.
cantidades necesarias de cada nucletido en las
proporciones adecuadas. Este hecho es relevante
ya que uno de los destinos principales es la snte-
sis de cidos nucleicos, la cual requiere del conjun-
to equilibrado de los mismos. Hay que hacer notar
tambin que los principales reguladores son los nu-
cletidos monofosfato.
3.5.1. Regulacin de la biosntesis
de nucletidos pricos
La Figura 13 muestra la regulacin de la bio-
sntesis de nucletidos pricos.
Numerosas evidencias indican que el primer pa-
so en la biosntesis de nucletidos purnicos, catali-
zado por la glutamina PRPP amidotransferasa, es el
. Gil Hernndez | A. Snchez Pozo
paso limitante para la secuencia
de reacciones posteriores. Con-
secuentemente, la regulacin de
esta enzima es probablemente el
factor ms importante en el con-
trol de la sntesis de purinas de
novo. La enzima es inhibida por
purn 5-nucletidos, pero los nu-
cletidos ms inhibidores varan
de acuerdo con la fuente de la
enzima. La enzima, habitualmente,
es inhibida por AMP, GMP e IMP.
Algunos nuclesidos difosfatos y
trifosfatos son tambin efectivos
como inhibidores. El efecto mxi-
mo de esta inhibicin se produ-
ce por ciertas combinaciones de
nucletidos como AMP y GMP
en concentraciones y proporcio-
nes que aparentemente indican
dos lugares de unin a la enzima.
Esto es un ejemplo de inhibicin
feed-back concertada. La velo-
cidad de la reaccin de la amido
transferasa est asimismo gober-
nada por las concentraciones in-
tracelulares de sus sustratos glu-
tamina y PRPP. La PRPP sintetasa
es inhibida tambin por varios
nucletidos purnicos, particular-
mente AMP, ADP y GDP.
El segundo nivel importante de
regulacin es el camino de rami-
ficacin hacia la sntesis de AMP y GMP a partir de
IMP. La primera de las dos reacciones, que genera
AMP a partir de IMP, es la sntesis irreversible de ade-
nilo-succinato. Este paso requiere GTP como fuen-
te de energa y es inhibido por AMP. De las dos re-
acciones que se requieren para convertir IMP hasta
GMP, la primera es irreversible y se inhibe por GMP
y la segunda requiere ATP como fuente de ener-
ga. As, existen dos tipos de regulacin de la snte-
sis de nucletidos purnicos: un control hacia delan-
te (forward), por el cual el GTP acelera la sntesis de
AMP, mientras que niveles elevados de ATP aceleran
la sntesis de GMP, y una inhibicin feed-back, por la
cual el AMP y el GMP regulan su propia sntesis.
El exceso de AMP puede ser convertido hasta
IMP por la adenilato desaminasa y, as, sirve como
fuente de GMP. La adenilato desaminasa se activa
543
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
Figura 14. Regulacin de la biosntesis de nucletidos
pirimidnicos.
por ATP y se inhibe por GTP, lo cual sirve para con-
trolar la conversin potencial de adenn-nucleti-
dos hasta guann-nucletidos. Finalmente, cuando
las reservas energticas celulares son bajas, la inhi-
bicin feed-back de la ribosa-5-fosfato pirofosfoki-
nasa por ADP y GDP restringe la sntesis de PRPP.
3.5.2. Regulacin de la biosntesis
de nucletidos pirimidnicos
La Figura 14 muestra la regulacin de la bio-
sntesis de nucletidos pirimidnicos.
El control de la biosntesis de nucletidos piri-
midnicos se lleva a cabo fundamentalmente por
una inhibicin feed-back sobre la aspartato trans-
carbamilasa. Esta enzima, como complejo trifuncio-
544
nal CAD, es inhibida en los seres superiores por nu-
cletidos pirimidnicos y estimulada por nucletidos
purnicos. Sin embargo, se ha sugerido que bajo algu-
nas condiciones, la UMP sintasa, como complejo fun-
cional, puede ser tambin un sitio regulador.
Otro punto para el control de la sntesis de nu-
cletidos pirimidnicos es la amidotransferasa CTP
sintetasa que convierte UTP a CTP. Esta enzima es
inhibida alostricamente por su producto CTP y
activada por GTP.
Las enzimas que participan en la biosntesis pue-
den bloquearse mediante anlogos que resultan
efectivos para impedir el crecimiento celular des-
controlado (lase tumores). As, la azaserina bloquea
a la enzima CAD, la 6-azapurina bloquea la enzima
UMP sintasa y el 5-fluorouracilo bloquea la timidila-
to sintasa. Igualmente, la aminopterina y ametopteri-
na (metotrexato) bloquean la dihidrofolato reducta-
sa, necesaria para la accin de la timidilato sintasa.
3.5.3. Regulacin de la biosntesis
de desoxirribonucletidos
La Figura 15 resume la regulacin de la biosn-
tesis de los desoxirribonucletidos.
La regulacin, tanto de la actividad como de la
especificidad de la ribonucletido reductasa, es
esencial para mantener un pool equilibrado de pre-
cursores de DNA. La unin de ATP a los centros de
actividad tiende a aumentar la eficacia cataltica de
la ribonucletido reductasa, mientras que el dATP
acta como un inhibidor general de las cuatro re-
acciones catalizadas por la enzima. La unin de los
nucletidos a los centros de especificidad modu-
la las actividades de la enzima hacia diferentes sus-
tratos, de forma que se mantengan proporciones
equilibradas de los cuatro desoxirribonuclesidos
trifosfato. Por ejemplo, la unin del dCTP activa la
enzima para la reduccin de GDP pero desciende
su capacidad para reducir UDP o CDP; estos efec-
tos se pueden observar in vivo, as como con la en-
zima purificada in vitro.
Adems, se ha observado que en clulas en sin-
cronismo celular, en donde existe un bloqueo por
timidina, se acumula dTTP a partir de la va de re-
cuperacin, mientras que existe una disminucin
especfica de dCTP. La adicin de desoxicitidina al
medio de cultivo restaura el pool normal de dCTP
y elimina el bloqueo por timidina.

Figura 15. Regulacin de la biosntesis de desoxirribonucletidos.
Por otra parte, el cido flico es necesario tan-
to para la timidilato sintasa como para el comple-
jo de la transformilasa, de ah que su falta deten-
ga la sntesis de nucletidos y con ello la divisin
celular.
Se conocen muy pocas enfermedades relaciona-
das con la biosntesis, posiblemente porque sin nu-
cletidos no puede existir vida. La actividad exage-
rada de la enzima fosforribosilpirofosfato sintetasa
origina un aumento de nucletidos de purina y ma-
yor produccin de cido rico, pudiendo originar
gota. Asimismo, el dficit de UMP sintasa origina
aciduria ortica, como ya se ha comentado.
3.6.Visin de conjunto del
metabolismo de los nucletidos
pricos (aspectos fisiopatolgicos)
En la Figura 16 se ofrece una visin de conjun-
to del metabolismo de los nucletidos pricos que
. Gil Hernndez | A. Snchez Pozo
incluye la va de sntesis de novo, la va de recupera-
cin y la va degradativa.
El principal problema patolgico relacionado
con el metabolismo de las purinas es la gota ri-
ca, caracterizada por la precipitacin de cristales
de urato sdico en las articulaciones. La gota se
desencadena en los individuos predispuestos co-
mo consecuencia de la hiperuricemia, ya que el ci-
do rico es muy poco soluble. En el ser humano,
aproximadamente tres individuos de cada mil su-
fren hiperuricemia. No obstante, es preciso aclarar
que la hiperuricemia no equivale a la gota, por cuan-
to en esta patologa intervienen otros factores ade-
ms del cido rico, especialmente los relacionados
con la integridad de los endotelios articulares.
Las principales causas de hiperuricemia son se-
cundarias a determinadas dietas y enfermedades
(Tabla 2). Los defectos primarios tienen una pre-
valencia muy baja. La hiperuricemia puede estar
causada por problemas de excrecin renal o por
un aumento en la produccin de cido rico. A su
545
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos

Figura 16. Visin de conjunto del metabolismo de los nucletidos pricos.

Tabla 2. ALGUNAS CAUSAS DE HIPERURICEMIA

Hiperuricemias primarias Hiperuricemias secundarias

Neuropata hiperuricmica familiar Exceso de purinas de la dieta
Dficit de HPRT Exceso de fructosa de la dieta
PRPP sintetasa hiperactiva Exceso de alcohol
Terapia antineoplsica
Terapia diurtica
Enfermedad renal
Hipoglucemia
Glucogenosis I, III, V, VII
Enfermedades mieloproliferativas
Miopatas
Hipoxia

vez, el aumento en la formacin de cido rico pue- 3.1.2 de este mismo Captulo), por una destruccin
de estar motivado por una ingesta muy elevada de masiva de clulas, o por defectos enzimticos.
purinas o de protenas, ya que el anillo prico se El exceso de purinas en la dieta y el alcohol son
forma a partir de varios aminocidos (ver apartado dos de las causas dietticas ms frecuentes de hi-

546

peruricemia. Comer y beber alimentos ricos en
purinas estimula los ataques agudos de gota en los
individuos susceptibles. No obstante, aunque la go-
ta histricamente se asocia con un exceso de bue-
na vida se desconocen en gran medida los efec-
tos de alimentos especficos en el desarrollo de
hiperuricemia. Segn estudios epidemiolgicos re-
cientes, parece que, entre los factores dietticos, el
consumo de carne, seguido del consumo de pes-
cado, es lo que ms influencia el aumento plasm-
tico de cido rico. En el Captulo 4.22 se analiza
detalladamente el efecto de la nutricin en las hi-
peruricemias.
El alcohol induce la formacin de cido rico ya
que genera una gran cantidad de IMP en la hidrli-
sis del acetil-AMP. La relacin entre hipertrigliceri-
demia e hiperuricemia no es casual, sino que ambas
condiciones patolgicas pueden deberse al consu-
mo excesivo de alcohol. Lo mismo ocurre con el
consumo de azcares si est presente la fructosa,
por ejemplo, en la sacarosa. El consumo de fruc-
tosa induce una mayor produccin de cido rico
como consecuencia del atrapamiento de fosfato, al
formarse fructosa-1-fosfato en el hgado, lo que su-
pone una menor disponibilidad del mismo para la
formacin de nucletidos y el aumento de la va de
degradacin de purinas.
En las enfermedades mieloproliferativas, en las
miopatas y en cualquier circunstancia en la que
se eleve la necrosis celular, como ocurre en la hi-
poxia, los cidos nucleicos se degradan contribu-
yendo a aumentar el flujo metablico que conduce
al cido rico, igual que ocurre con el exceso die-
ttico. Asimismo, algunos defectos enzimticos co-
mo el fallo en la HGPRT, que origina el sndrome
de Lesch-Nyhan, comentado con anterioridad, son
causa de una gran hiperuricemia ya que los indivi-
duos con esta alteracin gentica carecen de la ca-
pacidad para recuperar purinas; adems, sufren un
gravsimo deterioro mental, que incluye la tenden-
cia a la automutilacin.
Numerosos casos de hiperuricemia se pueden
tratar con xito con un antimetabolito denomi-
nado alopurinol, un anlogo estructural de la hi-
poxantina que acta inhibiendo fuertemente la
xantina oxidasa. Como la hipoxantina y la xanti-
na son ms solubles que el cido rico, pueden ser
excretadas ms fcilmente, teniendo en cuenta que
su acumulacin por tratamiento con alopurinol no
es deletreo.
. Gil Hernndez | A. Snchez Pozo
3.7. Aspectos particulares del
metabolismo de los nucletidos
3.7.1. Funcin reguladora y
participacin en ciclos metablicos
El nuclesido adenosina, formado durante la de-
gradacin de los cidos nucleicos, bien de origen
endgeno o procedente de la dieta, desempea
una funcin importante como regulador de la acti-
vidad del SNC en los seres superiores. La unin de
la adenosina a receptores celulares asociados a la
membrana regula la formacin de AMPc, por la va
de la adenilato ciclasa, de la misma forma que ac-
tan otras hormonas. Desde el punto de vista far-
macolgico, la adenosina tiene un efecto depresor
de las actividades del SNC. Las metilxantinas que
actan como estimulantes son antagonistas de las
acciones de la adenosina y de sus receptores y se
considera que su accin es responsable de las acti-
vidades biolgicas de estos compuestos.
Un aspecto particular de la adenosina es su par-
ticipacin en el ciclo metionina-homocistena. Co-
mo resultado de las reacciones en las que inter-
viene la S-adenosil metionina (SAM) como agente
metilante, se generan adenosina y homocistena.
Cuando la SAM se deriva hacia la sntesis de po-
liaminas, se genera adenina. Hay que hacer notar
la existencia de dos ciclos interconectados entre
los nucletidos de adenina y los aminocidos azu-
frados, siendo la adenosina y la metionina los que
mantienen los ciclos mediante el aporte exgeno
(ver Captulos 1.14, 1.15 y 1.22).
Otro aspecto especial del metabolismo de los
nucletidos es el que tiene lugar en msculo e h-
gado y se conoce como ciclo de los nucletidos de
purina (Figura 17). Este ciclo permite transfor-
mar AMP en IMP, por la accin de la mioadenilato
desaminasa (AMP desaminasa), y con ello conver-
tir el AMP en otros nucletidos. En el msculo sir-
ve tambin para obtener energa usando aminoci-
dos. As, en el ejercicio se estimula la desaminasa
y en circunstancias de dficit enzimtico se produ-
cen mialgias tras el mismo.
La salida a la circulacin de nucletidos, nucle-
sidos y bases desde los tejidos es frecuente. La sa-
lida de nuclesidos es la principal, debido a la exis-
tencia de transportadores. La salida de nucletidos
es ms ocasional. De hecho, los nucletidos no
pueden atravesar usualmente las membranas. La
547
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
Figura 17. Ciclo de nucletidos pricos en msculo e hgado.
Figura 18. Implicaciones de los nucletidos en la hipoxia.
salida puede ser debida bien a la rotura de la clula
o a su secrecin por exocitosis desde vesculas que
los contienen. As ocurre, por ejemplo, durante la
activacin de las plaquetas, as como en los nervios
locales, principalmente los terminales simpticos
que inervan el msculo liso de los vasos. La salida
de nucletidos al exterior puede deberse tambin
al transporte transmembrana, llevado a cabo por
protenas especficas, como ocurre en la activacin
de las clulas endoteliales vasculares y del msculo
liso. En la vasculatura de un individuo sano los nu-
cletidos liberados de las plaquetas, especialmente
los derivados de adenina, actan sobre el endote-
lio estimulando la secrecin de prostaciclina y de
548
xido ntrico, dando lugar a una accin
relajante y antiproliferativa del mscu-
lo liso. Por otra parte, los derivados de
la uridina participan en la modulacin
de la actividad tanto del sistema ner-
vioso central como del sistema nervio-
so perifrico.
El metabolismo de los nucletidos
durante la hipoxia es interesante para
entender cmo la hidrlisis de nucleti-
dos puede ser en s misma una seal pa-
ra la restauracin de la oxigenacin du-
rante la reperfusin de los tejidos que
sigue a la isquemia (Figura 18). La
hipoxia origina la rpida degradacin
del ATP hasta AMP en el miocardio. El
AMP se convierte entonces en adeno-
sina por la 5-nucleotidasa del endote-
lio y escapa al exterior de la clula. La
adenosina tiene efectos vasodilatado-
res que favorecen la oxigenacin (reperfusin) al
interaccionar con un receptor de membrana. El di-
piridamol es un conocido agente antihipertensivo
que acta precisamente bloqueando el transporta-
dor endotelial de adenosina, lo que facilita la inte-
raccin con el receptor.
3.7.2. Receptores de
nuclesidos y nucletidos
Son muchos los receptores caracterizados tan-
to para nuclesidos como para nucletidos, al-
gunos de los cuales se muestran en la Tabla 3.
 . Gil Hernndez | A. Snchez Pozo

Tabla 3. ALGUNOS RECEPTORES DE NUCLETIDOS

Receptor Tejido Agonista Efecto

P1A1 Corazn Adenosina Inotropismo negativo
PA2 Plaquetas Adenosina Desagregacin
PA1 Nervios Adenosina Inhibicin de la liberacin
de neurotransmisores
P2X Endotelio vascular ATP y otros nucletidos Vasoconstriccin
derivados de adenosina
P2Y1 Endotelio vascular ADP Vasoconstriccin
P2Y2 Endotelio y musculatura UTP, ATP, Vasodilatacin
lisa vascular Ap4A y Ap3A
P2Y4 Endotelio y musculatura UTP Vasodilatacin
lisa vascular
P2Y6 Endotelio y musculatura UDP Vasodilatacin
lisa vascular

Hasta la fecha se han identificado tres recepto-
res de adenosina (A1-A3), siete receptores de nu-
cletidos correspondientes a la clase denominada
P2X, los cuales son canales inicos de apertura por
unin a ligandos, y cinco receptores de nucletidos
de la clase P2Y, acoplados a protenas G (ver Captu-
lo 1.5). La existencia de estos receptores, especial-
mente en los endotelios de la microvasculatura y
en la musculatura lisa de los vasos, indica el impor-
tante papel que juegan los nucletidos como sea-
les locales, y de forma particular en el sentido des-
crito durante la hipoxia.
La especificidad de los diferentes receptores de
nucletidos es variable. As, todos los receptores
P2X y el P2Y11 son especficos para ATP y otros
nucletidos derivados de la adenina. El receptor
P2Y1 responde exclusivamente a ADP, el P2Y2 se
une igualmente a ATP y a UTP, as como a polifos-
fatos de adenina, y los receptores P2Y4 y P2Y6 res-
ponden exclusivamente a UTP y UDP, respectiva-
mente.
La unin de ATP y otros derivados de adenina a
los receptores P2X en las clulas endoteliales cau-
sa vasoconstriccin, mientras que la unin de los
nucletidos de adenina y de uridina a los recep-
tores P2Y estimula la produccin y liberacin de
prostaciclina PGI2, un efecto mediado por la fosfo-
lipasa C (ver Captulo 1.5).
El efecto de los nucletidos extracelulares de-
pende del tiempo que estn en la sangre. Dos me-
canismos se oponen a su permanencia: la captacin
por el transportador y las transformaciones en el
plasma. Los nucletidos di y trifosfato son rpida-
mente hidrolizados en el plasma por la fosfatasa al-
calina originando mononucletidos, los cuales son
degradados a nuclesidos por enzimas como la 5-
nucleotidasa y otras ectonucleotidasas presentes
en las membranas de los endotelios. Los nuclesi-
dos entonces pueden ser captados por los trans-
portadores.
4. Digestin, metabolismo
y funciones de los
nucletidos de la dieta
4.1. Contenido en nucletidos
de los alimentos
Los nucletidos estn naturalmente presentes
en todos los alimentos, tanto de origen animal co-
mo vegetal, encontrndose como nucletidos li-
bres y como cidos nucleicos en forma de nu-
cleoprotenas. Existen amplias variaciones en los

549
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos

Tabla 4. CONTENIDO DE BASES PRICAS Y RNA DE ALGUNOS ALIMENTOS

A G H X Total RNA
Vsceras
Hgado de buey 62 74 61 0 197 268
Hgado de cerdo 59 77 71 82 289 259
Hgado de pollo 72 78 71 22 243 402
Hgado de cordero 32 43 54 18 147 88
Rin de buey 42 47 63 61 213 134
Corazn de buey 15 16 38 102 171 40
Cerebro de buey 12 12 26 112 162 61
Pescado y mariscos
Sardina 6 118 6 215 345 343
Anchoa 8 185 6 212 411 341
Jurel 11 26 5 152 194 203
Salmn 26 80 11 133 250 289
Atn 27 13 11 91 142 5
Ostra 39 22 30 16 107 239
Gamba 16 12 15 191 234 10
Calamar 18 15 24 78 135 100
Legumbres secas
Garbanzos 17 14 18 7 56 356
Habichuelas blancas 59 74 25 44 202 305
Habichuelas pintas 57 54 16 44 171 485
Habichuelas rojas 54 51 13 42 162 140
Lentejas 104 82 20 16 222 484
Guisantes 88 74 11 22 195 173
Fuente: Gil A et al. Nucletidos y nutricin, 1993. Los resultados se expresan en mg/l00 g de alimento. A: derivados de
adenina; G: derivados de guanina; H: derivados de hipoxantina; X: derivados de xantina.

contenidos de DNA, RNA y de nucletidos, nu-
clesidos y bases libres. La concentracin de ci-
dos nucleicos en los alimentos depende del nme-
ro de clulas que stos contienen. As, las carnes,
los pescados y los embriones o semillas, as como
los alimentos fermentados con un nmero eleva-
do de microorganismos, contienen cantidades re-
lativamente elevadas de DNA y RNA. Por el con-
trario, alimentos tales como la leche, las frutas y los
huevos tienen bajos niveles.
El RNA y los nucletidos libres se degradan
muy rpidamente en los alimentos, y esta es la ra-
zn por la que en muchos de ellos aparecen can-
tidades significativas de nuclesidos y bases. En-
tre todos los alimentos conocidos, las vsceras, el
pescado y las legumbres son los alimentos que
tienen un mayor contenido de bases pricas. Las
vsceras tales como el hgado, el cerebro y el ri-
n tienen cantidades elevadas de adenina y de
hipoxantina y los compuestos mayoritarios en-
contrados en el pescado y la carne son el AMP, el
IMP, la inosina y la hipoxantina, procedentes de la
degradacin del ATP muscular. La Tabla 4 mues-
tra los contenidos de RNA y de derivados de ba-

550

Tabla 5. CONTENIDO DE NUCLESIDOS, NUCLETIDOS Y CIDOS NUCLEICOS
DE LA LECHE DE MUJER Y DE VACA
Nuclesidos libres (mol/dl)
Piridn nuclesidos
Purn nuclesidos
Nuclesidos totales
Nucletidos libres (mol/dl)
Pirimidn nucletidos
Purn nucletidos
Nucletidos totales
cidos nucleicos (mg/dl)
RNA
DNA
cidos nucleicos totales
Fuente: Gil A et al. Nucletidos y nutricin, 1993.
ses pricas de algunos alimentos ricos en estos
compuestos.
No se conocen datos acerca del contenido de
pirimidinas en los alimentos. Sin embargo, ya que
las nucleoprotenas contienen cantidades equi-
molares de bases pricas y pirimidnicas, puede
asumirse que el contenido de pirimidinas de los
alimentos est dentro del mismo orden que el con-
tenido de purinas.
Desde 1961, se utilizan los nucletidos IMP y
GMP como potenciadores del sabor de los alimen-
tos, como agentes sinrgicos del glutamato mono-
sdico, por lo que la adicin sistemtica de estos
compuestos puede contribuir de manera impor-
tante a aumentar la ingesta de nucletidos pricos.
Habitualmente se adicionan a alimentos procesa-
dos tales como sopas deshidratadas, salsas, mayo-
nesas, ketchup, snacks, conservas de carnes y pes-
cados enlatados, y queso procesado, oscilando las
cantidades aadidas entre 5 y 150 mg/100 g. No
obstante, el nivel recomendado de uso por el Co-
mit de aditivos de la FAO es de 5-30 mg/100 g.
Nuclesidos, nucletidos y cidos nucleicos
constituyen una parte sustancialmente importan-
te del nitrgeno no proteico en la leche de todas
las especies. Los cidos nucleicos de la leche deri-
van de los macrfagos, linfocitos, leucocitos poli-
morfonucleares y otras clulas presentes. Con in-
dependencia de los cidos nucleicos, ligados a los
elementos formes de la leche, existen cantidades
. Gil Hernndez | A. Snchez Pozo
Mujer Vaca
1,10-5,15 0,27-3,95
0,11-0,25 0,08-0,80
1,21-5,40 0,35-4,75
4,78-9,14 0,92-4,42
0,54-4,89 0,40-2,35
5,32-14,03 1,32-6,77
11-60 8-19
0,8-12 11-39
11,8-72 19-58
variables de nuclesidos y nucletidos libres segn
la especie. As, se ha estimado que el total de ribo-
nucletidos potencialmente disponibles en la leche
humana es del orden de 70 mg/l (Tabla 5).
Tanto la leche humana como la leche de vaca
cruda contienen al menos 10 nuclesidos diferen-
tes. La uridina es cuantitativamente la ms impor-
tante (2-4 moles/dl) seguida de la citidina (0,5-1,4
moles/dl). Por otra parte, la leche tiene una com-
posicin de nucletidos libres particular para cada
especie animal. El calostro de todas las especies es
rico en UDP-hexosas y UDP-hexosaminas, as co-
mo en CDP-colina y otros derivados glucdicos de
CDP. La leche humana madura es tambin rica en
estos compuestos y en otros nucletidos deriva-
dos de la guanina y de la adenina, mientras que la
leche de rumiantes es muy pobre en nucletidos.
Adems, en la leche de vaca aparece en cantidad
relativamente elevada el cido ortico, nucleobase
ausente en la leche humana.
4.2. Digestin y metabolismo
de los nucletidos de la dieta
4.2.1. Digestin
Las nucleoprotenas se degradan en la luz intes-
tinal por la accin de enzimas pancreticas prime-
ro hasta cidos nucleicos y luego hasta nucletidos
551
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
Figura 19. Digestin y absorcin de nucletidos.
Los nucletidos se transforman en nuclesidos
por la accin de la fosfatasa alcalina presente en el
borde en cepillo del intestino.
La mayor parte de los nucletidos de la dieta
son ingeridos como cidos nucleicos en forma de
nucleoprotenas, siendo las enzimas proteolticas
presentes en el jugo gstrico y en la secrecin pan-
cretica las encargadas de liberar los cidos nuclei-
cos. stos no son afectados por las enzimas gstri-
cas, pero en el intestino delgado, la ribonucleasa y
la desoxirribonucleasa segregadas en el jugo pan-
cretico los hidrolizan hasta oligonucletidos, los
cuales son posteriormente degradados hasta nu-
cletidos libres por la accin de fosfodiesterasas
segregadas por el pncreas y por las glndulas de
Brunner y de Lieberkhn, bajo la influencia hormo-
nal de la enteroquinina.
Tanto la fosfatasa alcalina situada en el bor-
de en cepillo de la pared intestinal como di-
versas fosfatasas presentes en la secrecin pan-
cretica parecen ser en gran medida las enzimas
responsables de la hidrlisis de nucletidos has-
ta nuclesidos. Adems, los nucletidos pueden
ser hidrolizados por nucleotidasas y nucleosida-
sas presentes en la secrecin intestinal o en las
membranas de los enterocitos dando lugar a una
mezcla de nuclesidos y de bases pricas y piri-
midnicas libres (Figura 19).
552
4.2.2. Absorcin,
transporte
y destino metablico
Gran parte de los nucle-
sidos y de las nucleobases
producidos durante la diges-
tin son absorbidos merced
a transportadores espec-
ficos, aunque las ltimas se
absorben en mucha menor
cantidad que los nuclesidos,
siendo en su mayora degra-
dadas. De hecho, la mayor
parte de las bases pricas se
transforman en el propio in-
testino en cido rico por la
accin de la xantina oxidasa.
Al igual que el intestino,
prcticamente todas las c-
lulas disponen de sistemas de
transporte de nuclesidos y
de bases, lo que permite a los tejidos, especialmen-
te a aqullos de rpida proliferacin, incorporarlos
desde el plasma sanguneo y utilizarlos para la sn-
tesis de nucletidos a travs de las vas de recupe-
racin. Asimismo, estos transportadores permiten
el transporte de anlogos de nuclesidos utiliza-
dos ampliamente como medicamentos en el con-
trol del crecimiento de tumores.
Los transportadores de nuclesidos
pertenecen a dos familias generales: los concen-
tradores y los equilibradores. Los transportado-
res equilibradores (ENT) actan en funcin de gra-
diente y permiten el flujo de nuclesidos entre
clulas y medios extracelulares o entre comparti-
mientos celulares. Los transportadores concentra-
dores (CNT) requieren gasto de energa y el flujo
est acoplado al de iones sodio.
Los transportadores EN estn ampliamente dis-
tribuidos en todos los tejidos y se subdividen en
dos tipos (es e is), en funcin de la sensibilidad o in-
sensibilidad a la 6-tiopurina ribonucletido, nitro-
benziltioinosina (NBMPR). Ambos tipos muestran
poca especificidad de sustrato para purn y pirimi-
dn nuclesidos, incluyendo a la inosina, y los del ti-
po es pueden transportar tambin la nucleobase
hipoxantina. Recientemente, se han identificado y
clonado dos ENT humanos denominados hENT1
y hENT2, correspondientes respectivamente a los

tipos es e is. El hENT1 se encuentra preferente-
mente en eritrocitos, placenta, cerebro, corazn,
hgado, bazo y colon, y el hENT2 se detecta en nu-
merosos tejidos, siendo particularmente abundan-
te en el msculo esqueltico.
Los transportadores CN tienen una distribucin
ms limitada que los EN y fundamentalmente se en-
cuentran en los enterocitos, el epitelio renal, los he-
patocitos, los leucocitos, el plexo coroideo, y otras
clulas especializadas presentes en el msculo es-
queltico, el corazn, el pncreas y la placenta. To-
dos ellos son insensibles a NBMPR y se subdividen
en tres tipos fundamentales cit, cif y cib, en funcin de
que acepten transportar timidina, formicina B o un
amplio nmero de permeantes, respectivamente. Los
CNT cit transportan pirimidin nuclesidos, aunque la
adenosina tambin es un pobre sustrato; los CNT cif
aceptan purn nuclesidos y uridina; y los CNT cib
aceptan todos los tipos de ribonucletidos. Al igual
que para los transportadores ENT, se han clonado
varios tipos de CNT en el ser humano. El hCNT1 se
corresponde con el tipo cit, el CNT2 con el sistema
cif y el hCNT3 con el tipo cib. Adems, se ha clonado
recientemente otro tipo denominado hCNT4 que
comparte propiedades con el hCNT2, pero, adems,
transporta guanosina. Por ltimo, se ha identificado
otro CNT, denominado csg que es sensible al NBMPR,
lo que supone una excepcin dentro de este tipo de
transportadores, y que es especfico para guanosina,
estando presente en clulas promielocticas.
Como se muestra en la Figura 19, los nucle-
sidos y nucleobases no absorbidos pueden ser cap-
tados por la microbiota intestinal, muchas de cuyas
especies son dependientes del aporte exgeno pa-
ra su crecimiento.
En el enterocito los nuclesidos se utilizan pa-
ra sus propios fines y parte se exporta a la circula-
cin, que los conduce al hgado. La mucosa intesti-
nal parece ser dependiente para su crecimiento y
funcin del aporte exgeno, al menos el yeyuno, de
ah que los nucletidos tengan un valor trfico pa-
ra esta zona. En procesos de recuperacin a dife-
rentes agresiones intestinales se ha podido demos-
trar este efecto beneficioso. As, durante las tres
ltimas dcadas se han acumulado evidencias que
indican que el intestino delgado es incapaz de sin-
tetizar purinas de novo en cantidad suficiente para
cubrir las necesidades derivadas de la proliferacin
celular. Sin embargo, este tejido es capaz de utili-
zar la adenina de la dieta e incorporarla activamen-
. Gil Hernndez | A. Snchez Pozo
te para la sntesis de cidos nucleicos. La ingesta
de una dieta deficiente en purinas estimula la sn-
tesis de novo de nucletidos por el intestino pero,
an as, la actividad de la enzima glutamina amido
fosforribosil transferasa es muy pequea en com-
paracin con otros tejidos como el intestino grue-
so o el hgado. Por otra parte, la presencia de nu-
cletidos en la dieta aumenta la expresin gnica
de los transportadores de nuclesidos y de la en-
zima HGPRT.
En el hgado, como en los dems tejidos, los nu-
clesidos pueden ser utilizados por la va de recu-
peracin incorporndose a los hepatocitos con el
consiguiente ahorro de sntesis. No obstante, el h-
gado parece jugar un papel homeosttico similar
al descrito para otros nutrientes. En efecto, el h-
gado es capaz de modificar rpidamente la sntesis
en funcin del aporte exgeno y es capaz de elimi-
nar el exceso, generando productos como el cido
rico. Asimismo, los nuclesidos de la dieta, espe-
cialmente la uridina, pueden llegar a la circulacin
sistmica e incorporarse a las clulas sanguneas y
a los tejidos perifricos, especialmente el bazo y la
mdula sea.
4.3. Funciones de los
nucletidos como nutrientes
Durante mucho tiempo se ha considerado que
los nucletidos de la dieta no eran nutrientes esen-
ciales para los mamferos, tanto en cuanto los te-
jidos pueden sintetizarlos a partir de aminocidos
y de otros compuestos sencillos, y porque se pen-
saba que la mayor parte de los nucletidos ingeri-
dos eran rpidamente degradados, principalmente
hasta cido rico. Sin embargo, aunque la deficien-
cia de nucletidos en la dieta no se ha relacionado
con ninguna enfermedad, en las tres ltimas dca-
das se han obtenido evidencias de que estos com-
puestos son beneficiosos para el ser humano, espe-
cialmente durante la infancia y en sujetos adultos
con enfermedades graves tales como sepsis o po-
litraumatismos.
Los tejidos de proliferacin rpida, como el in-
testino. La mdula sea o el sistema inmunolgico,
no son capaces de satisfacer las necesidades celu-
lares de nucletidos exclusivamente a travs de la
sntesis de novo y utilizan preferentemente la va de
recuperacin de nuclesidos y bases procedentes
553
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
de la sangre o de la dieta. As, el aporte de nucle-
tidos en esta ltima es importante para el mante-
nimiento de un adecuado crecimiento o de la fun-
cin celular en dichos tejidos.
Como se ha indicado con anterioridad, la leche
humana contiene cantidades relativamente impor-
tantes de cidos nucleicos y de nucletidos libres,
y su significacin nutricional para el lactante ha si-
do objeto de numerosos estudios. La adicin de
nucletidos a las frmulas infantiles presenta bene-
ficios para el neonato relacionados con la modula-
cin del metabolismo de las lipoprotenas y de los
cidos grasos poliinsaturados, la proliferacin y di-
ferenciacin de los enterocitos, la modificacin de
la microbiota intestinal, y la estimulacin y modula-
cin del sistema inmune.
Por otra parte, en los adultos, los nucletidos
de la dieta, aportados tanto por va enteral co-
mo parenteral, influencian positivamente el balan-
ce nitrogenado y modulan la respuesta inmunol-
gica, especialmente en sujetos con la inmunidad
comprometida por estrs metablico. Asimismo,
en modelos experimentales inhiben la fibrogne-
sis heptica.
4.3.1. Crecimiento y
diferenciacin celular
En 1971 Paul Gyorgy observ un aumento de
peso en ratas al destete alimentadas con una dieta
baja en protenas pero suplementada con nucle-
tidos. Posteriormente, utilizando nucletidos mar-
cados radiactivamente o con istopos estables se
ha demostrado en diferentes modelos experimen-
tales que los nucletidos de la dieta se incorporan
preferentemente al intestino, siendo el duodeno
y el yeyuno los destinos metablicos principales.
Parte de los nucletidos incorporados son distri-
buidos al hgado y a los tejidos perifricos, particu-
larmente a aquellos caracterizados por su eleva-
do recambio. Asimismo, se ha demostrado que hay
una mayor incorporacin de los nucletidos de la
dieta en el RNA y DNA heptico en ratas al deste-
te que en ratas adultas. Adems, la administracin
por va oral de ATP aumenta la captacin intralumi-
nal de purn nuclesidos y la capacidad de exporta-
cin de stos a travs de la va portal, acompan- la superficie de las microvellosidades y una dismi-
dose de una captacin incrementada de adenosina
por los eritrocitos y conversin a ATP.
554
Recientemente, se ha descrito que los recin na-
cidos pequeos para la edad gestacional mejoran
su crecimiento cuando son alimentados con una
frmula lctea suplementada con nucletidos.
En el intestino, en ausencia de nucletidos de la
dieta, la sntesis de novo de bases pricas y pirimid-
nicas se activa, mientras que cuando estn presentes
se inhibe, activndose la va de recuperacin. As, du-
rante un estado de rpido crecimiento, la disponibi-
lidad de nucletidos procedentes del pool endgeno
podra limitar el desarrollo intestinal especialmente
durante un periodo de alta demanda, como infeccio-
nes o recuperacin de una lesin intestinal.
Varios estudios indican que, en la va de recupe-
racin, la actividad de la HGPRT es ms alta en in-
testino delgado que en hgado y colon, y que la die-
ta libre de purinas produce una disminucin del
mRNA especfico de dicha enzima, as como una
disminucin del contenido proteico y del RNA in-
testinal total. Adems, la actividad de la enzima cla-
ve en la sntesis de novo de purinas, fosforribo-
sil pirofosfato amido transferasa, est aumentada
cuando se administra una dicta exenta de nucle-
tidos. Por otra parte, la presencia de nucletidos
en la dieta aumenta la expresin de los transpor-
tadores CNT1 y CNT2, tanto en el intestino co-
mo en el hgado.
El intestino delgado incorpora proporcional-
mente mayores cantidades de nucletidos que
otros tejidos, por lo que es lgico pensar que se
trata de un rgano que se afecta por la suplemen-
tacin de nucletidos a la dieta. As, varios estudios
realizados tanto en animales de experimentacin
sanos como en modelos animales con desnutricin
y diarrea crnica, han puesto de manifiesto que la
alimentacin con una dieta exenta de nucletidos
da lugar a menor cantidad de protena, DNA, RNA,
y menor actividad de disacaridasas, en todas las
porciones intestinales, siendo ms acentuada la dis-
minucin en la porcin proximal. Por el contrario,
los animales alimentados con una dieta adicionada
de nucletidos presentan un mayor contenido pro-
teico y de cidos nucleicos en el intestino, as co-
mo mayor altura de vellosidades y mayor actividad
maltasa. Asimismo, los animales que ingieren la die-
ta suplementada presentan un menor grado de in-
filtracin linfocitaria, una elevacin de la altura y de
nucin en la profundidad de las criptas, con respec-
to a los animales controles.

Trabajos recientes indican que los nuclesidos
adicionados a los medios de cultivo son captados
eficientemente por clulas intestinales cultivadas y
por explantes intestinales. La guanosina y la uridi-
na son los nuclesidos que se absorben con ma-
yor velocidad. Asimismo, se ha observado que los
nuclesidos aumentan el pool intracelular de nu-
cletidos libres e influencian la expresin de genes
proapoptticos, con una mayor expresin del gen
Bax y una menor expresin del gen bcl-2. Por otra
parte, se ha puesto de manifiesto que los nucle-
tidos de la dieta promueven la restauracin de la
funcin mitocondrial en el yeyuno y en el leon en
animales con diarrea crnica. Adems, estudios re-
cientes han puesto de manifiesto que la presencia
de nuclesidos en el medio de cultivo de clulas
embrionarias de intestino de rata IEC-6 disminu-
ye la expresin del gen RHO. Este gen codifica una
GTP-asa cuya expresin es elevada en clulas in-
testinales poco diferenciadas. Estudios similares lle-
vados a cabo con hepatocitos fetales y de adultos
indican que la guanosina y la uridina son absorbi-
dos e incorporados rpidamente al pool intracelu-
lar de nucletidos y modulan la expresin de genes
implicados en la matriz extracelular.
Otros estudios realizados en animales de ex-
perimentacin utilizando nutricin parenteral de-
muestran que mezclas de nucletidos y nuclesi-
dos muestran una mayor eficacia que la glutamina
en el mantenimiento de la estructura y funcionali-
dad de la mucosa intestinal.
Todos estos trabajos sugieren que los nucleti-
dos de la dieta pueden ser importantes para el cre-
cimiento y desarrollo intestinal en la vida posna-
tal temprana, y de forma particular despus de una
agresin o lesin tisular. La inclusin de nuclesi-
dos y/o nucletidos en nutricin clnica tanto en-
teral como parenteral debe ser considerada en el
futuro ya que podra condicionar una mejor recu-
peracin del intestino en pacientes con diversos
sndromes gastroenterolgicos y que cursan con
afectacin grave del intestino delgado.
Por lo que se refiere a los efectos de los nucle-
tidos sobre el hgado, usando un modelo de ratas
hepatectomizadas al 70% se ha demostrado que
una mezcla de nucletidos y nuclesidos adminis-
trados por va parenteral produce un aumento en la
actividad mitognica en las clulas hepticas duran-
te la regeneracin, y ello conlleva un mejor balance
nitrogenado. Estos estudios sugieren que la suple-
. Gil Hernndez | A. Snchez Pozo
mentacin exgena de purinas y pirimidinas podra
aumentar la proliferacin celular y favorecer la re-
cuperacin despus de una agresin. No obstan-
te, se ha descrito que la suplementacin de nucle-
sidos a los medios de cultivo provoca un aumento
en la proliferacin de cultivos primarios de hepato-
citos y clulas de hepatoma. Sin embargo, estudios
ms recientes han demostrado que tanto en hepa-
tocitos fetales como de animales adultos, la presen-
cia de nuclesidos no aumenta la proliferacin ce-
lular sino que provoca cambios en la diferenciacin,
aumentando la expresin de algunos genes como la
albmina y de otras protenas implicadas en la ma-
triz extracelular como laminina y fibronectina.
Por otra parte, utilizando un modelo de cirrosis
experimental inducida por tioacetamida, se ha do-
cumentado que los nucletidos de la dieta influen-
cian favorablemente la recuperacin disminuyendo
la fibrosis heptica. Este efecto se debe a una dismi-
nucin de la sntesis de colgeno maduro, debido a
una menor actividad de la enzima prolilhidroxilasa,
y al aumento de la actividad colagenasa provocada
por una menor expresin del gen correspondien-
te al inhibidor de metaloproteasa 1 (TIMP-1). Asi-
mismo, parece que los nucletidos de la dieta fa-
vorecen la produccin y secrecin de fosfolpidos
por el hgado, contribuyendo a limitar la esteato-
sis. Adems, y al igual que ocurre con el intestino,
la presencia de nucletidos en la dieta condiciona
un aumento en la expresin de los transportado-
res de nuclesidos, as como del RNA ribosmico
y del retculo endoplsmico rugoso, lo que indica
que los nucletidos favorecen de manera general
la biosntesis proteica.
4.3.2. Metabolismo lipdico
La suplementacin de nucletidos a una frmu-
la lctea estndar, en cantidad cualitativa y cuantita-
tivamente similar a la de la leche humana, aumenta
los niveles de colesterol-HDL en lactantes, aproxi-
mndose a los encontrados en nios alimentados
con leche humana. Asimismo, los nucletidos de
la dieta dan lugar a un aumento de la apoprotena
A-IV en recin nacidos prematuros; esta protena,
que forma parte de las HDL, es de origen intesti-
nal exclusivo e interviene como activador de la le-
citin-colesterol acil transferasa (LCAT) junto a la
apoprotena A-l (ver Captulo 1.11). Por otra parte,
555
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
se ha comprobado que la actividad LCAT aumen-
ta en el periodo neonatal como consecuencia de la
ingesta de nucletidos.
Adems, en diferentes estudios, realizados tanto
en nios recin nacidos pretrmino como a trmi- diados por los nucletidos de la dieta, aunque tam-
no, se ha podido demostrar que los nucletidos de
la dieta influencian la composicin de cidos grasos
de las fracciones lipdicas del plasma y de las mem-
branas celulares. As, los cidos grasos poliinsatu-
rados (AGPI) de cadena larga, tanto de la serie n-6
como n-3, estn significativamente aumentados en
los fosfolpidos y steres de colesterol plasmticos
de nios alimentados con una frmula suplementa-
da con nucletidos. Resultados similares se han ob-
tenido para los fosfolpidos de los eritrocitos y de
clulas de la mucosa bucal. Los cidos grasos ms
afectados son 20:3 y 20:4, para la serie n-6, y 22:6
para la serie n-3. Estos estudios sugieren que, en el
periodo perinatal, los nucletidos de la dieta pue-
den influenciar la sntesis heptica o intestinal de
AGPI, posiblemente modulando la actividad de la
-6 cido graso desaturasa heptica.
4.3.3. Microbiota intestinal
Es bien conocido que la microbiota intestinal de
nios alimentados con leche materna es diferente
de la de los nios alimentados con frmulas lcteas.
Los primeros tienen un alto porcentaje de bifido-
bacterias en sus heces y bajos niveles de entero-
bacterias. Por el contrario, los ltimos presentan
un alto nmero de enterobacterias, enterococos
y clostridios, as como niveles relativamente bajos
de bifldobacterias. Las bifidobacterias ejercen una
funcin fisiolgica positiva, en el sentido de que su
actividad biolgica provoca una dismininucin del
pH intestinal, lo que limita el crecimiento de otras
poblaciones bacterianas, algunas de ellas potencial-
mente patgenas.
Los nucletidos presentes en la leche humana
afectan el microambiente gastrointestinal de los
lactantes. As, se ha demostrado que la adicin de
nucletidos a frmulas infantiles da lugar al incre-
mento de bifidobacterias y a la disminucin de en-
terobacterias en las heces. Adems, varios estudios
realizados tanto en pases en vas de desarrollo co-
mo en pases desarrollados han demostrado que
la ingesta de una frmula lctea suplementada con
nucletidos en cantidad y calidad equivalentes a las
556
de la leche humana da lugar a una menor incidencia
y duracin de diarrea aguda en nios lactantes. Es-
te efecto puede estar relacionado en parte con los
cambios asociados a la microbiota intestinal, me-
bin puede estar influenciado por la modulacin de
la respuesta inmune del sistema linfoide asociado a
las mucosas, como se indica a continuacin.
4.3.4. Sistema inmunolgico
La actividad de los nucletidos en el intestino
y en el sistema inmunolgico se ha considerado
tradicionalmente como dos hechos separados. Sin
embargo, actualmente es bien conocido que alre-
dedor del 30% de las clulas intestinales son clu-
las del sistema inmune e incluso los propios ente-
rocitos pueden actuar como clulas presentadoras
de antgenos, produciendo citokinas inmunomodu-
ladoras (ver Captulo 1.36).
Actualmente, se conoce que los nucletidos
de la dieta influencian tanto las respuestas inmu-
nes a nivel sistmico como a nivel del sistema lin-
foide asociado a la mucosa intestinal. En particular,
intervienen en la maduracin, activacin y prolife-
racin de los linfocitos, estimulan la funcin fagoc-
tica de los macrfagos, y modulan la respuesta de
hipersensibilidad retardada, las respuestas a injer-
tos y tumores, la produccin de inmunoglobulinas
y la respuesta a la infeccin.
4.3.4.1. Efectos de los nucletidos sobre la proliferacin,
maduracin y activacin de los linfocitos
Existen numerosas evidencias que demuestran
que los nucletidos de la dieta aumentan la res-
puesta proliferativa de las clulas T frente a mit-
genos [fitohemaglutinina A (PHA), concanavalina A
(ConA), mitgeno de pokeweed (PWM)]. En mo-
delos animales estimulados con clulas esplnicas
alognicas, los nucletidos de la dieta aumentan la
respuesta linfoproliferativa, especialmente durante
la recuperacin de la desnutricin proteico-ener-
gtica. Tambin se ha demostrado que los ratones
Balb/c y DBA/2 presentan un aumento en la res-
puesta blastognica de los ganglios linfticos po-
plteos en respuesta a antgenos, algenos y mi-
tgenos cuando son alimentados con una dieta
suplementada con una mezcla de nucletidos.

Los nucletidos exgenos se necesitan para
mantener la actividad de los linfocitos T coopera-
dores (CD4) y estimulan la proliferacin de clu-
las T, pero no B, en respuesta a aloantgenos y mi-
tgenos. La actividad desoxinucleotidil transferasa
(TdT), un indicador de la inmadurez de los linfoci-
tos, es mayor en ratones que toman una dieta de-
ficiente en nucletidos; asimismo, el porcentaje de
clulas del timo y del bazo que expresan esta enzi-
ma es menor en los animales que toman una dieta
suplementada con adenina, uracilo o RNA, lo que
sugiere que los nucletidos de la dieta modulan la
maduracin de las clulas linfoides.
Se ha sugerido que los nucletidos pueden fa-
vorecer el equilibrio de la diferenciacin de las c-
lulas T hacia el tipo Th2, que estn implicadas en
la respuesta de las clulas B y en la supresin de
reacciones proinflamatorias inducidas por las c-
lulas Th1.
4.3.4.2. Nucletidos y subpoblaciones linfocitarias
El efecto de los nucletidos sobre las poblacio-
nes linfocitarias en los recin nacidos es escaso; tan
slo se ha observado un aumento en la poblacin
de clulas CD4 a los 10 das de vida en recin na-
cidos pretrmino. Sin embargo, parece que los nu-
cletidos tienen un efecto modulador de la expre-
sin de marcadores linfocitarios y de citokinas en
las placas de Peyer, los linfocitos intraepiteliales y
los linfocitos de la lmina propia en ratones al des-
tete. Asimismo, los nucletidos influencian la ma-
duracin de las clulas B1 peritoneales en rato-
nes al destete, lo que puede explicar su accin en
la produccin de inmunoglobulinas, especialmente
IgA secretoria. Las clulas B1 constituyen la pobla-
cin fundamental de clulas B en el peritoneo, y
son precursoras de un amplio nmero de clulas
plasmticas productoras de inmunoglobulinas en el
suero y en el intestino (ver Captulo 1.36). No obs-
tante, hasta ahora los efectos de los nucletidos de
la dieta sobre el sistema inmune intestinal en los
humanos son totalmente desconocidos.
Como se ha indicado anteriormente, los nucle-
tidos de la dieta influencian la proliferacin y la ma-
duracin de los enterocitos tanto al destete como
en la vida adulta; y como stos estn implicados en
la respuesta inmune, se puede inferir que los nu-
cletidos de la dieta pueden contribuir a la ma-
duracin del sistema linfoide asociado al intestino.
. Gil Hernndez | A. Snchez Pozo
As, la presencia de nucletidos incrementa la pro-
duccin por enterocitos IEC-6 de algunas interleu-
kinas (IL), como la IL-2 y la IL-8, en respuesta a la
presencia de IL-1.
4.3.4.3. Modulacin de la actividad fagoctica
de los macrfagos por los nucletidos de la dieta
Se ha descrito que los nucletidos de la die-
ta conducen a un aumento de la fagocitosis en ra-
tones infectados con S. aureus. Asimismo, los nu-
cletidos parecen aumentar la interaccin de los
macrfagos y de las clulas T, lo que explicara la
mayor susceptibilidad de los ratones alimentados
con una dieta exenta de nucletidos a la infeccin
por Candida.
4.3.4.4. Modulacin por nucletidos
de la hipersensibilidad retardada
y respuesta a injertos y tumores
En animales de experimentacin la restriccin
de nucletidos en la dieta conduce a una respues-
ta disminuida en la hipersensibilidad cutnea re-
tardada, supervivencia de trasplantes de tejidos
y respuesta a sepsis por estafilococos o Candida.
Adems, los nucletidos revierten la inmunosupre-
sin provocada por la desnutricin proteico-ener-
gtica y aumentan la actividad de las clulas Natu-
ral Killer (NK) tanto en nios recin nacidos como
en ratones.
4.3.4.5. Modulacin de la produccin
de inmunoglobulinas por nucletidos
Existe poca informacin sobre la influencia de
los nucletidos en la funcin de las clulas B in vi-
vo. No obstante, en los ltimos aos varios estu-
dios han demostrado que tanto nucletidos in-
dividuales como mezclas de ellos provocan un
aumento en la produccin de inmunoglobulinas
en recin nacidos humanos y en animales de ex-
perimentacin.
El nmero de clulas formadoras de placas con-
tra hemates de carnero en ratones aumenta cuan-
do estos son alimentados con una dieta rica en nu-
cletidos UMP y AMP. Asimismo, los nucletidos
incrementan la produccin de Ig G especfica fren-
te a -casena y -lactoglobulina en recin naci-
dos pretrmino y dan lugar a un incremento en
557
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
Figura 20. Mecanismo de accin de los nucletidos de la dieta en el sistema inmunolgico.
los niveles totales de IgM e IgA durante los tres
primeros meses de vida. Asimismo, la incorpora-
cin de nucletidos a frmulas infantiles en niveles
similares a los de la leche humana provoca un au-
mento de las IgG especficas frente a H. influenzae
tipo b en recin nacidos normales, aunque no se
han observado efectos en los niveles de IgG frente
a las vacunas de la poliomielitis y del ttanos.
Es difcil establecer si un aumento de los nive-
les de inmunoglobulinas en los lactantes se tra-
duce en una mayor proteccin antignica. No
obstante, se ha demostrado una menor inciden-
cia de diarrea aguda en lactantes alimentados
con frmulas lcteas suplementadas con nucle-
tidos, tanto en pases en vas de desarrollo como
en pases desarrollados. Asimismo, se ha descri-
to una menor incidencia de enfermedad respira-
558
toria de vas altas en nios con desnutricin pro-
teico-energtica.
Aunque se desconocen en gran medida los me-
canismos por los que los nucletidos de la dieta in-
fluencian la produccin de inmunoglobulinas, dado
que los nucletidos modulan la biosntesis proteica
y pueden ejercer su accin a travs de la transduc-
cin de seales de membrana por interaccin con
receptores, se puede inferir la consiguiente modi-
ficacin en la expresin de genes, especialmente
de citokinas intestinales (Figura 20). Como se ha
comentado con anterioridad, los nucletidos de la
dieta aumentan la proporcin de clulas B1 perito-
neales, especialmente, del tipo B1a. ste parece un
mecanismo probable por el que los nucletidos de
la dieta modulan la produccin de inmunoglobuli-
nas a nivel sistmico e intestinal.
 . Gil Hernndez | A. Snchez Pozo

5. Resumen
Los nucletidos son sustancias constituidas por zados, tanto por difusin como por transporte
una base prica o pirimidnica, un azcar (ribosa activo. Prcticamente todas las clulas disponen
o desoxirribosa) y uno o ms grupos fosfato. de transportadores, lo que les permite utilizar
Son elementos fundamentales para las clulas, nuclesidos y bases exgenas para la sntesis de
participando en muchos procesos de biosnte- nucletidos. Estos transportadores pueden uti-
lizarse para vehiculizar anlogos de nucletidos
sis, adems de en la formacin de cidos nuclei-
con propiedades antitumorales.
cos, as como en procesos de sealizacin tanto
intracelular como extracelular.
Los nucletidos de la dieta influencian el me-
tabolismo de las lipoprotenas y de los cidos
Las clulas utilizan gran cantidad de nucletidos,
grasos poliinsaturados, as como la microbiota
especialmente en condiciones de crecimiento.
intestinal, especialmente durante el periodo pe-
Los nucletidos pueden sintetizarse endge-
rinatal. Asimismo, promueven el crecimiento y
namente de novo, con gran gasto energtico, u
diferenciacin de clulas en tejidos de recambio
obtenerse a partir de la recuperacin de bases
rpido tales como el intestino, el sistema inmu-
y nuclesidos procedentes de la degradacin de
nolgico y la mdula sea.
cidos nucleicos o de la dieta.
Los nucletidos de la dieta influencian la ma-
En la biosntesis de novo, tanto de nucletidos
duracin, activacin y proliferacin de los lin-
pricos como pirimidnicos, las fuentes de car-
focitos. Asimismo, afectan las subpoblaciones
bono y de nitrgeno son algunos aminocidos,
linfocitarias tanto en el intestino como en la
como la glutamina, el aspartato y la glicina, y
sangre. Por otra parte, estn implicados en al
otros compuestos sencillos como el bicarbo-
aumento de la fagocitosis y de la hipersensi-
nato, as como grupos metilo procedentes de
bilidad retardada, as como en la respuesta a
derivados activos del folato. En el caso de los
injertos y tumores. Adems, contribuyen a la
nucletidos pirimidnicos, se sintetiza primero
respuesta mediada por inmunoglobulinas en
la nucleobase y posteriormente se aade el
la vida temprana, teniendo un efecto positivo
resto de azcar activado, mientras que en los
frente a la infeccin. As, la incidencia y dura-
nucletidos pricos la incorporacin de la ribo-
cin de la diarrea es menor en los lactantes
sa ocurre en una fase inicial y posteriormente
que toman frmulas lcteas suplementadas con
se sintetiza la parte correspondiente a la nucle-
nucletidos y el balance nitrogenado mejora en
obase. Los desoxirribonucletidos se obtienen
pacientes con desnutricin proteico-energtica
por reduccin de los ribonucletidos difosfato.
y con sepsis y traumatismos Los nucletidos de
la dieta modulan la expresin gnica de varias
Existen muchas interconversiones entre nucleti-
citokinas tanto in vitro como in vivo.
dos, nuclesidos y nucleobases y el metabolismo
supone un todo integrado y muy regulado. Se han
descrito algunas patologas por deficiencia de
enzimas que participan en el metabolismo de los
nucletidos que afectan a la actividad neurolgica,
producen inmunodeficiencia, o causan hiperurice-
mia. No existen depsitos de nucletidos, y el ex-
ceso se elimina como rico y otros compuestos.
La hiperuricemia primaria o inducida por la dieta
o algunas patologas secundarias puede originar
clculos renales y, en sujetos susceptibles, artritis
gotosa.

Los nucletidos de la dieta son digeridos en

el tramo proximal del intestino delgado y se
absorben mediante transportadores especiali-

559
Captulo 1.16. Metabolismo de nucletidos
6. Bibliografa
Boarder MR, Hourani SMO.The regulation of vascular function
by P2 receptors: multiple sites and multiple receptors. Trends
in Pharmacological Sciences 1998; 19: 99-107.
Excelente revisin sobre los tipos, estructura y function de los
receptores de nucletidos
Gil A. Modulation of the immune response mediated by dietary
nucleotides. Eur J Clin Nutr 2002; 56; Suppl 3: S1-4.
Revisin actualizada sobre las funciones de los nucletidos de la
dieta en la regulacin del sistema inmunolgico.
Gil A, Uauy R. Nutritional and Biological Significance of Dietary
Nucleotides and Nucleic Acids. Abbott Laboratories, 1996.
Libro especializado multiautor en el que se detallan la compo-
sicin y el papel nutricional de los nucletidos presentes en los
alimentos.
7. Enlaces web
web.indstate.edu/thcme/ mwking/nucleotide-metabolism.html
www.med.unibs.it/~marchesi/nucmetab.html
www.med.unibs.it/~marchesi/purinedefects.html
www.bmb.leeds.ac.uk/illingworth/metabol/nucleo.htm
www.amg.gda.pl/~essppmm/metabolism.html
www.med.uiuc.edu/m1/biochemistry/ TA%20reviews/chap29.htm
oregonstate.edu/instruction/ bb451/spring2004/ntmetab.htmlneo.html
www.biochem.emory.edu/classes/ BAHS501/2003/LectureNotes/49.ppt
560
Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. Harpers Illustrated
Biochemistry, 26th ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New
York, 2003.
Libro muy completo y actualizado, que relaciona la Bioqumica hu-
mana con las alteraciones patolgicas y la Medicina molecular. En l
se describe de forma detallada el metabolismo de nucletidos.
Snchez-Pozo A, Gil A. Nucleotides as semiessential nutritional
components. Br J Nutr 2002; 87: Suppl 1: S135-7.
Revisin sobre las funciones de los nucletidos de la dieta, espe-
cialmente sobre el crecimiento y desarrollo tisular.
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,Valle S.The Metabolic and Mo-
lecular Basis of Inherited Disease. McGraw-Hill, 1995.
Libro de excepcional inters en el que se analizan con detalle
todas las enfermedades asociadas al metabolismo de los nu-
cletidos.
Stone TW, Simmonds HA, Purines: Basic and Clinical Aspects.
Kluwer, 1991.
Captulo de libro en el que se detallan ciertos aspectos del
metabolismo de los nucletidos, con nfasis en los sistemas de
transporte.
Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL. Bioqumica, 5 ed. Revert. Bar-
celona, 2003.
Texto clsico de Bioqumica general, especialmente destacable por
la claridad expositiva y la amenidad de su lectura, en el que se
describe detalladamente el metabolismo de los nucletidos.
1.17. Relaciones metablicas tisulares
en el ciclo de ayuno y realimentacin

Olga Martnez Augustin Vctor Puerta Fernndez

Mara Dolores Surez Ortega
 Captulo 1.17.

Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de ayuno

y realimentacin

1. Introduccin

2. Metabolismo de los tejidos y rganos

2.1. Hgado
2.2. Intestino
2.3. Tejido adiposo
2.4. Msculo
2.4.1. Msculo esqueltico
2.4.2. Msculo cardiaco
2.5. Cerebro
2.6. Rin
2.7. Eritrocitos
2.8. Leucocitos
2.9. Ojo

3. Regulacin de la glucemia
3.1. Regulacin hormonal
3.2. Papel del PPAR- en el control de la glucemia

4. Relaciones metablicas tisulares en distintas situaciones

4.1. Periodo posprandial
4.1.1. Destino de la glucosa
4.1.2. Destino de los aminocidos
4.1.3. Destino de los lpidos
4.2. Periodo postabsortivo (ayuno nocturno)
4.3. Ayuno temprano (1-3 das de ayuno)
4.3.1. Lipasa sensible a hormonas
4.3.2. Lipoprotena lipasa
4.3.3. Protenas desacoplantes
4.4. Ayuno prolongado (a partir del 4 da)
4.5. Realimentacin
4.5.1. Realimentacin tras el ayuno nocturno
4.5.2. Realimentacin tras el ayuno prolongado
 5. Resumen

6. Bibliografa

7. Enlaces web

Objetivos

n Comprender la importancia del control hormonal en el mantenimiento de la homeostasis en el organismo

y en la interrelacin tisular.
n Conocer las diferencias metablicas entre los distintos tejidos.
n Analizar el papel central del hgado en el control de la glucemia.
n Comprender la funcin de las hormonas en la regulacin de la glucemia.
n Conocer la relacin que existe entre el metabolismo de los cidos grasos y la glucosa en el msculo esqueltico.
n Conocer las adaptaciones metablicas que se producen en el organismo humano en el estado postabsortivo.
n Comprender las adaptaciones metablicas en el ayuno temprano.
n Conocer las adaptaciones metablicas en el ayuno prolongado.
n Analizar las repuestas metablicas en la realimentacin.
1. Introduccin

P
ara poder conocer el funcionamiento del ser humano, como organismo com-
plejo multicelular, no es suficiente comprender todas y cada una de las rutas
metablicas y su regulacin individual, sino que es necesario conocer cmo
funcionan dichas rutas en su conjunto.
En todas las clulas funcionan las rutas centrales del metabolismo que proporcio-
nan energa. Pero, adems, cada rgano, tejido o clula tiene una funcin diferente,
existe una especializacin en cada uno de ellos y, por lo tanto, tienen unos requeri-
mientos energticos y unos patrones metablicos caractersticos.
El msculo esqueltico genera ATP para llevar a cabo la contraccin muscular, y
en el msculo cardiaco este aporte de energa debe ser continuo. El tejido adiposo
almacena y degrada triacilgliceroles, para aportar cidos grasos como combustible
a distintos tejidos. El cerebro debe obtener energa para mantener los potenciales
de membrana que son esenciales para transmitir seales elctricas. El rin debe
obtener ATP para el trabajo osmtico de eliminacin de sustancias de desecho en
contra de un gradiente de concentracin para la excrecin. El hgado tiene un papel
fundamental de procesamiento y distribucin en el metabolismo, y proporciona a
los dems rganos y tejidos la mezcla de nutrientes adecuados a travs del torrente
sanguneo. Por ello, a todos los dems tejidos se les denomina extrahepticos o
perifricos.
En el organismo humano existe una continua interrelacin entre los distintos
rganos y tejidos para que, aun cuando cada uno de ellos tiene una anatoma y un
metabolismo diferente, de acuerdo a la funcin que desarrolla, exista coordinacin
entre los procesos. Las hormonas integran y coordinan las actividades metablicas
de los distintos tejidos de manera que regulan la distribucin de sustratos energ-
ticos a cada rgano en las distintas situaciones fisiolgicas.
Las necesidades de energa varan segn el grado de esfuerzo, el tiempo trans-
currido desde la ltima ingestin de alimento y el tipo de alimento consumido.
Los principales rganos que intervienen en el metabolismo de los combustibles
presentan un perfil de enzimas adaptado a sus funciones especficas. En este
Captulo se estudian las caractersticas metablicas de los distintos tejidos y r-
ganos, as como las adaptaciones metablicas al ayuno, en sus diferentes etapas y
en la realimentacin.

565
Captulo 1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...
Figura 1. Metabolismo del hgado.
2. Metabolismo de
los tejidos y rganos
Teniendo en cuenta las diferentes funciones de
cada uno de los tejidos y rganos, es necesario
considerar las peculiaridades y caractersticas de
cada uno de ellos, as como las rutas por las que
obtienen su energa.
2.1. Hgado
De entre todos los rganos, es el hgado el que
tiene un papel fundamental en la regulacin del me-
tabolismo de glcidos, lpidos y aminocidos. Con-
trola la captacin y liberacin de compuestos para
mantener la homeostasis. Adems, no slo sinteti-
za las molculas que le son necesarias, sino que se
encarga de la sntesis de combustibles para otros
rganos y tejidos. Obtiene su energa de la degra-
dacin aerobia de aminocidos, cidos grasos y glu-
cosa, generalmente en este orden (Figura 1).
En el hgado se pueden distinguir dos tipos de
hepatocitos, periportales y perivenosos, los cua-
566
les difieren en su estructura y funcin. Las diferen-
cias son especialmente importantes con relacin a
sus capacidades metablicas, que pueden deberse
a su localizacin dentro del hgado, pero tambin a
la diferente expresin de genes. As, por ejemplo,
la glutamina sintetasa slo se expresa en los hepa-
tocitos perivenosos situados junto a la vena cen-
tral. Los hepatocitos periportales entran ms r-
pidamente en contacto con los nutrientes y estn
ms oxigenados, por lo que llevan a cabo las activi-
dades de oxidacin.
En los hepatocitos periportales se realizan la li-
beracin de glucosa, la sntesis de glucosa a partir
de glucgeno, la sntesis de glucgeno a partir de
lactato, la gluconeognesis, la degradacin de los
cidos grasos, el ciclo de Krebs, la cadena respira-
toria, la utilizacin y la degradacin de los amino-
cidos y la ureognesis a partir de aminocidos. En
los hepatocitos perivenosos se llevan a cabo la cap-
tacin de glucosa, la sntesis de glucgeno a par-
tir de glucosa, la gluclisis, la cetognesis, la lipo-
gnesis, el metabolismo de xenobiticos, la sntesis
de glutamina y la ureognesis a partir de amonio.
A pesar de existir estas claras diferencias entre los
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
dos tipos de hepatocitos, no se suele hacer refe-
rencia en cada una de las rutas al tipo de hepatoci-
to especfico que est implicado en la misma.
De entre las funciones del hgado una de las ms
importantes es la del mantenimiento de la gluce-
mia, controlando y manteniendo los niveles de glu-
cosa sangunea.
La glucosa entra al hgado por el transportador
GLUT2 y posteriormente es fosforilada por la
glucokinasa que se induce por la insulina. El trans-
portador heptico de glucosa tiene una Km muy
alta, por lo que slo permite su entrada cuando
su concentracin est elevada en sangre. En es-
tas condiciones el nivel de insulina est elevado.
Los otros monosacridos, en especial fructosa y
galactosa, se interconvierten en el hgado en glu-
cosa o en intermediarios de las vas metablicas
principales.
La glucosa-6-fosfato puede seguir diferentes ru-
tas, dependiendo de las necesidades metablicas
del organismo. La ruta seguida depende de la ac-
cin de varias enzimas reguladoras y de la regula-
cin hormonal que afecta a la actividad y/o a la sn-
tesis de enzimas.
La glucosa-6-fosfato puede ser convertida en
glucgeno para almacenarse y servir de reserva de
glucosa cuando los niveles en sangre disminuyen.
El exceso de glucosa-6-fosfato que no se utiliza se
convierte en acetil-CoA que suministra el esque-
leto carbonado para la sntesis de cidos grasos.
La insulina activa las enzimas reguladoras de la va
glucoltica y la piruvato deshidrogenasa. Tambin la
glucosa, siguiendo la etapa oxidativa de la va de
las pentosas fosfato, suministra poder reductor en
forma de NADPH para dicha sntesis.
Cuando los niveles de glucosa sangunea dismi-
nuyen, se libera glucagn, y el hgado libera glucosa
a la sangre mediante la degradacin de glucgeno o
mediante la gluconeognesis a partir de precurso-
res no glucdicos tales como lactato y alanina, pro-
cedentes del msculo, y glicerol procedente del te-
jido adiposo.
Cuando el glucgeno heptico se agota, lo que su-
cede hacia las 24 horas de ayuno, la gluconeogne-
sis se convierte en el nico mecanismo para produ-
cir glucosa en el hgado. La gluconeognesis heptica,
y en algn grado la renal, juegan un papel importan-
te en el mantenimiento de la glucosa sangunea du-
rante el ayuno, llegando a ser crtica entre las 18 y
las 24 horas.
La regulacin de las enzimas gluconeognicas a
nivel transcripcional es importante, y se ha demos-
trado que en el ayuno prolongado, CREBP (Cyclic
AMP Response Element Binding Protein, protena de
unin al CRE, elemento de respuesta a AMPc en el
DNA) potencia la expresin de genes gluconeog-
nicos no de forma directa, sino induciendo la ex-
presin coactivador del receptor nuclear PGC-1
(Peroxisome Proliferative Activated Receptor- Coac-
tivator). PGC-1 es un coactivador de receptores
nucleares y de otros factores de transcripcin que
puede estimular de forma importante la expresin
de genes gluconeognicos (fosfoenolpiruvato car-
boxikinasa y glucosa-6-fosfatasa) tanto en hepato-
citos aislados como en el hgado de ratas normales.
Para que se d la transcripcin de las enzimas glu-
coneognicas, se requiere la interaccin de PGC-
1 con factores de transcripcin de la clase FKHR
(ForkHead-Related Protein, FOXO1). La activacin
slo es completa cuando PGC-1 acta como co-
activador, no slo de FOXO1, sino tambin del re-
ceptor de glucocorticoides y del factor de trans-
cripcin HNF-4. De esta forma, el glucagn y los
glucocorticoides estimulan la gluconeognesis he-
ptica, en la que dos componentes tienen un papel
fisiolgico importante, el factor FOXO1 y el PGC-
1 (ver Captulo 1.9).
La glucosa-6-fosfatasa es la enzima que catali-
za la desfosforilacin de la glucosa-6-fosfato que
se origina en la degradacin del glucgeno y en la
ltima etapa de la gluconeognesis. Dado que la
glucosa-6-fosfatasa slo existe en el hgado y en
la corteza renal, slo stos pueden liberar gluco-
sa a la sangre para que sea distribuida a los teji-
dos perifricos.
Los aminocidos que llegan al hgado pueden ser
utilizados para la sntesis de protenas plasmticas
y las propias enzimas y protenas hepticas. Otros
aminocidos que llegan al hgado salen a la circula-
cin para ser llevados a otros tejidos para la snte-
sis de sus propias protenas. Slo los aminocidos
que llegan en exceso, bien de la dieta o de la de-
gradacin de protenas de los tejidos perifricos, se
degradan para la obtencin de energa o de gluco-
sa, y su nitrgeno se convierte en urea para su ex-
crecin urinaria.
El hgado es el tejido en el que se oxidan la ma-
yora de los cidos grasos. Estos cidos grasos pue-
den llegar al hgado como cidos grasos libres o
ser captados de las lipoprotenas ricas en triacil-
567
Captulo 1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...
gliceroles y steres de colesterol. La oxidacin
de estos cidos grasos conduce a la formacin de
acetil-CoA, que puede oxidarse o convertirse en
cuerpos cetnicos, acetoacetato y -hidroxibutira-
to. Los cuerpos cetnicos se forman en el hgado,
el cual no los puede utilizar, y los enva a la sangre
para que puedan servise de ellos otros rganos y
tejidos, como el cerebro, que los utiliza en el ayuno,
y el msculo esqueltico.
Los cidos grasos pueden esterificarse para for-
mar triacilgliceroles y fosfolpidos, que se unirn a
apoprotenas, originando VLDL, que sern exporta-
das. El balance entre la oxidacin de los cidos gra-
sos y su esterificacin est regulado por la insulina.
La insulina estimula la formacin de malonil-CoA,
que inhibe a la carnitina-palmitoil-transferasa I y,
con ello, la entrada de los acil-CoA al interior de
la mitocondria para su oxidacin. Si la insulina est
baja, se produce la entrada de los acil-CoA a la mi-
tocondria para su degradacin.
Tambin los cidos grasos que llegan al hgado,
en especial los insaturados, se incorporan a los fos-
folpidos de las membranas del retculo endopls-
mico. Estos cidos grasos pueden modificarse por
subsiguientes reacciones de instauracin y elonga-
cin, para originar cidos grasos poliinsaturados de
cadena larga.
2.2. Intestino
La funcin del intestino es la absorcin de nu-
trientes del tracto gastrointestinal, y tiene unos re-
querimientos de energa especficos. En el intestino
hay un rpido recambio celular, especialmente en el
intestino delgado, por lo que requiere el suministro
de aminocidos para la biosntesis de protenas y
de nucletidos para la formacin de cidos nuclei-
cos. Tambin se requiere energa para la absorcin
de nutrientes mediante transporte activo. El mayor
combustible metablico del intestino delgado es la
glutamina, que se oxida parcialmente para la obten-
cin de ATP y, al mismo tiempo, sirve como precur-
sor para la sntesis de purinas y pirimidinas.
En las clulas del colon la energa se obtiene, en
gran parte, de la degradacin oxidativa de los ci-
dos de cadena corta: butirato, propionato, isobuti-
rato y acetato. Estos cidos se obtienen del tracto
intestinal, en el que se han producido por las bac-
terias intestinales en la fermentacin de los pro-
568
ductos no absorbidos. De esta manera, se aprove-
chan estos compuestos que, de otra forma, seran
eliminados. Si se producen en una cantidad excesi-
va, pasarn a la circulacin sangunea para ser utili-
zados por el hgado. Los colonocitos pueden sinte-
tizar cuerpos cetnicos a partir de estos cidos y
verterlos a la sangre para ser utilizados como com-
bustibles por los tejidos perifricos.
2.3.Tejido adiposo
Existen dos tipos de tejido adiposo: blanco y
marrn. El tejido adiposo marrn es muy rico en
mitocondrias y su funcin es la de producir calor
por la degradacin de los cidos grasos. Tiene un
papel importante en animales pequeos, especial-
mente al nacer, y en animales al despertar de la hi-
bernacin, pero su papel en adultos no es muy im-
portante. El tejido adiposo blanco es el principal
reservorio de energa del organismo humano en
forma de triacilgliceroles. Los adipocitos efectan
una gluclisis muy activa y oxidan los cidos gra-
sos y piruvato a travs del ciclo de Krebs para ob-
tener energa (Figura 2).
Para que los adipocitos puedan sintetizar los
triacilgliceroles, ser necesaria la degradacin de
glucosa, lo que sucede cuando hay una alta ingesta
de glcidos. La glucosa en su oxidacin puede pro-
porcionar acetil-CoA a travs de la gluclisis y la
descarboxilacin oxidativa del piruvato. Asimismo,
puede seguir las etapas oxidativas de la va de las
pentosas fosfato y suministrar NADPH como re-
ductor en la biosntesis de cidos grasos. Por otra
parte, la glucosa se degrada hasta dihidroxiaceto-
na-fosfato y sta se reduce por la glicerol-3-fos-
fato deshidrogenasa y origina glicerol-fosfato que
se esterifica con los acil-CoA y da lugar a triacil-
gliceroles que se almacenan. sta es la forma por
la que los adipocitos pueden obtener glicerol-fos-
fato, puesto que carecen prcticamente de glice-
rol kinasa para poder fosforilar el glicerol que se
origina en el metabolismo intravascular de las li-
poprotenas.
Aunque en los adipocitos se sintetizan cidos
grasos, una parte muy importante de los que se
almacenan como triacilgliceroles procede de los
triacilgliceroles de los quilomicrones, que se han
hidrolizado por la lipoprotena lipasa presente en
los capilares del tejido adiposo. Tambin contribu-
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
Figura 2. Metabolismo del tejido adiposo.
yen al aporte de cidos grasos al tejido adiposo las
VLDL, sintetizadas en el hgado, y que son sustra-
to de la lipoprotena lipasa, de la misma forma que
los quilomicrones.
Tanto la sntesis como la degradacin de triacil-
gliceroles estn reguladas por hormonas (ver Ca-
ptulo 1.12). Su metabolismo est coordinado con
el de otros tejidos, con los que participa en la res-
puesta del organismo a distintas situaciones fisio-
lgicas o patolgicas.
La insulina activa la biosntesis de triacilglicero-
les en el tejido adiposo, comenzando por activar
la entrada de glucosa al promover la inclusin del
transportador GLUT4 en la membrana plasmti-
ca de las clulas. Adems, activa enzimas glucolti-
cas y lipognicas.
La degradacin de triacilgliceroles en tejido adi-
poso est catalizada por la lipasa sensible a hormo-
nas que se activa por el glucagn y la adrenalina, a
travs del AMPc y la activacin de la protena kina-
sa A, lo que conduce a la fosforilacin de la enzima.
Esta activacin tiene lugar en el ayuno y en situa-
ciones de estrs. La insulina, al activar a la fosfo-
diesterasa desactiva la lipasa sensible a hormonas,
siendo, por lo tanto, antilipoltica.
2.4. Msculo
2.4.1. Msculo esqueltico
El metabolismo del msculo est especializado
en la obtencin de ATP para la contraccin mus-
cular de forma intermitente. Unas veces tiene que
trabajar a su mxima capacidad en un corto espa-
cio de tiempo como, por ejemplo, en una carrera
de velocidad, y otras requiere un trabajo ms pro-
longado, como es el caso de las carreras de ma-
ratn. El msculo esqueltico puede utilizar dife-
rentes combustibles metablicos (glucosa, cidos
grasos y cuerpos cetnicos) para obtener energa
y as llevar a cabo la contraccin muscular.
Hay dos clases de tejido muscular que difieren
en su funcin fisiolgica y en la utilizacin de com-
bustibles. El msculo de contraccin lenta, tambin
llamado rojo, que aunque proporciona una con-
569
Captulo 1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...
Figura 3. Metabolismo del msculo esqueltico.
traccin relativamente lenta es muy resistente a la
fatiga. Produce ATP por la fosforilacin oxidativa, es
muy rico en mitocondrias y est irrigado por una
gran cantidad de vasos sanguneos, que le suminis-
tran oxgeno para la respiracin aerobia. Su color
rojo se lo debe a la gran cantidad de citocromos de
las mitocondrias y a la mioglobina.
El msculo de contraccin rpida o msculo
blanco tiene menos mitocondrias que el rojo, me-
nor riego sanguneo y puede desarrollar una con-
traccin mayor y ms rpida. Es ms propenso a la
fatiga, porque cuando est activo usa ATP a una ve-
locidad mayor de la que lo puede reemplazar. Aun-
que hay un componente gentico en la proporcin
de musculatura roja y blanca en cada individuo, con
el entrenamiento la resistencia del msculo blanco
se puede mejorar.
La glucosa se almacena en el msculo en el es-
tado bien nutrido cuando la insulina est alta y, por
lo tanto, el GLUT4 se encuentra en la membrana
plasmtica y la sntesis de glucgeno est activa. En
el msculo en reposo se necesita poco ATP y se
obtiene en las vas degradativas aerobias. Los com-
bustibles metablicos son, en reposo, los cidos
grasos que se oxidan completamente hasta CO2
570
y H2O y proporcionan una gran cantidad de ener-
ga (Figura 3).
Al comienzo del ejercicio la demanda de ATP
aumenta considerablemente y en estas condicio-
nes el aporte de oxgeno y de combustibles me-
tablicos a travs de la sangre no es suficiente.
El msculo debe utilizar sus propios combusti-
bles, que son la creatina-fosfato y el glucgeno.
La creatina-fosfato supone una reserva energti-
ca limitada, que est ligada de forma reversible a
la creatina, a travs de la reaccin catalizada por
la creatina-fosfokinasa en una reaccin reversible
en la que participa el ATP. Cuando el msculo est
en reposo, el ATP se utiliza para convertir la crea-
tina en creatina fosfato. Al comienzo del ejercicio
la reaccin transcurre en el sentido de formacin
de ATP para los primeros segundos de la contrac-
cin muscular.
El estmulo para la degradacin del glucgeno
muscular no es inicialmente hormonal, que sera
ms lento, sino que se activa por regulacin alos-
trica por el Ca++ que se libera del retculo sar-
coplsmico (ver Captulo 1.9). El glucgeno pue-
de ser completamente oxidado, en un principio,
gracias a la mioglobina y al pequeo volumen de
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega

Cuando los niveles de

cidos grasos y de cuer-
pos cetnicos estn ele-
vados en sangre, se utilizan
como combustibles prefe-
rentes y se inhibe la degra-
dacin de glucosa. Existe
una relacin inversa en-
tre las velocidades de oxi-
dacin de glucosa y de ci-
dos grasos en el msculo.
Cuando los cidos grasos
se movilizan desde el te-
jido adiposo aumenta su
velocidad de oxidacin en
el msculo, diminuyendo
la velocidad de oxidacin
de glucosa. El efecto pue-
de deberse a la inhibicin
de la fosfofructokinasa-1
por el citrato, que se in-
crementa con la oxidacin
de cidos grasos y cuer-
pos cetnicos; ello condu-
ce al aumento de fructo-
sa-6-fosfato, que eleva los
niveles de glucosa-6-fosfa-
to, que a su vez inhibe la
hexokinasa, con lo que se
frena el consumo de glu-
Figura 4. Ciclo glucosa-cidos grasos-cuerpos cetnicos.
cosa. Tambin la piruvato
deshidrogenasa se inhibe,
oxgeno disponible en el msculo. Sin embargo, al incrementarse la relacin acetil-CoA/CoA. Este
la mayora de la energa obtenida en los prime- efecto tambin se produce en la corteza renal y en
ros minutos procede de la degradacin anaerobia el intestino delgado. El efecto es semejante en el ce-
del glucgeno muscular hasta lactato. Puesto que rebro en relacin con la oxidacin de cuerpos cet-
la cantidad de glucgeno que se puede almace- nicos (Figura 4).
nar en el msculo es limitada, la cantidad de ener- Sin embargo, cuando la insulina est alta, la glu-
ga que se puede obtener en su degradacin per- cosa se degrada rpidamente y se produce una
mite el ejercicio intenso durante un periodo de gran cantidad de acetil-CoA que se convierte en
tiempo corto. El lactato difunde hasta la sangre, y malonil-CoA. Este malonil-CoA inhibe la carnitina
de all es retirado, bien por el hgado para sinteti- palmitoil transferasa I, con lo que se inhibe la en-
zar glucosa, o por el corazn para oxidarse y ob- trada de acil-CoA a la mitocondria y, por tanto, no
tener energa. se puede llevar a cabo su oxidacin.
Cuando se lleva a cabo un ejercicio prolonga- En el ayuno, el msculo moviliza sus propias
do de baja o mediana intensidad, se utiliza gluco- protenas para obtener energa en la degradacin
sa, adems de los cidos grasos y los cuerpos ce- de los aminocidos. En esta situacin se liberan a
tnicos, dado que en estas condiciones tanto el la sangre alanina y glutamina, que pueden servir de
aporte de oxgeno como de combustibles est combustible a otros tejidos perifricos y, en ltimo
asegurado. trmino, como sustratos gluconeognicos al hga-

571
Captulo 1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...
Figura 5. Metabolismo del cerebro.
do. Sin embargo, dado que esta situacin es muy
peligrosa, se reduce al mnimo.
Recientemente se ha descrito que en las clu-
las del msculo esqueltico existe un depsito de
triacilgliceroles que funciona como reserva impor-
tante de energa que puede movilizarse por las ca-
tecolaminas y por el ejercicio. Esta reserva, de la
misma manera que en el adipocito, es degradada
por la lipasa sensible a hormonas. En el msculo
la enzima es activada por la adrenalina a travs de
la protena kinasa A y tambin por la contraccin
va protena kinasa C y ERK (Extracelular signal-Re-
gulated Kinase). Se ha demostrado que durante la
contraccin la AMPK (protena kinasa activada por
AMP) fosforila la lipasa sensible a hormonas, pero
esta fosforilacin no es directamente responsable
de la activacin inducida por la contraccin.
2.4.2. Msculo cardiaco
El corazn tiene unas demandas energticas ili-
mitadas, pues mantiene una actividad continua de
contraccin y relajacin. Tiene un gran contenido
de mitocondrias y obtiene su energa de la fosfo-
572
rilacin oxidativa por la oxidacin completa
de los combustibles.
Por tanto, su metabolismo es totalmente
aerobio y utiliza glucosa, cidos grasos, cuer-
pos cetnicos y lactato. No dispone de re-
servas energticas, tan slo de una peque-
a cantidad de creatina-fosfato, por lo que
para mantener su actividad necesita tanto
el aporte continuo de nutrientes como de
oxgeno.
El corazn, por la accin de la lipoprote-
na lipasa del endotelio, puede captar los ci-
dos grasos transportados en las liproprote-
nas ricas en triacilgliceroles, quilomicrones
y VLDL.
2.5. Cerebro
La glucosa es el combustible metablico
por excelencia que utilizan las neuronas, las
cuales, slo de forma excepcional, en el ayu-
no prolongado pueden utilizar cuerpos ce-
tnicos como combustible alternativo. El
60% de la glucosa utilizada diariamente por
el organismo se consume por el cerebro, que no
dispone de reservas importantes de glucosa, por
lo que se le debe suministrar de forma continua
para que pueda obtener la energa que necesita
para cumplir sus funciones especficas.
As, debe mantener los potenciales de membra-
na que son esenciales para transmitir seales elc-
tricas y tambin sintetizar neurotransmisores y
sus receptores.
Para que el cerebro pueda disponer de glucosa
continuamente, se necesita que los niveles de glu-
cemia se mantengan dentro de unos mrgenes es-
trictos. La entrada de glucosa al cerebro se realiza
a travs del GLUT3. Este transportador tiene una
Km que le permite funcionar a saturacin en con-
diciones de glucemia normales, no as cuando hay
hipoglucemia (concentracin de glucosa inferior a
2 mM, 36 mg/dl), lo que compromete el funciona-
miento normal de las clulas nerviosas.
La glucosa en el interior de la clula es inmedia-
tamente fosforilada por la hexokinasa, que tiene una
Km baja, es decir, tiene una gran afinidad por la gluco-
sa. La glucosa-6-fosfato se degrada por la va glucol-
tica aerobia hasta CO2 y H2O, para lo que requiere
un aporte continuo de oxgeno (Figura 5).
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2.6. Rin
El rin debe obtener ATP para el trabajo os-
mtico de eliminacin de sustancias de desecho en
contra de un gradiente de concentracin. En el ri-
n se pueden distinguir dos zonas bien definidas:
corteza y mdula.
La corteza contiene los glomrulos y los tbu-
los proximales y distales, donde se reabsorben los
iones y molculas pequeas. Este proceso requie-
re una gran cantidad de energa que se obtiene por
degradacin oxidativa aerobia de glucosa, cidos
grasos, cuerpos cetnicos y glutamina. En situacio-
nes de acidosis y en el ayuno utiliza glutamina para
obtener NH3 y eliminar los H+ como sales amni-
cas y as colaborar en la regulacin del pH. El es-
queleto carbonado es utilizado como sustrato glu-
coneognico para obtener glucosa en el ayuno y en
situaciones de acidosis (ver Captulo 1.14, Figura 12).
Tambin cuando el hgado no funciona adecuada-
mente el rin sintetiza glucosa a travs de la glu-
coneognesis para mantener la glucemia.
La mdula es muy diferente: necesita ATP pa-
ra la reabsorcin de iones en las asas de Henle y
lo obtiene por la degradacin anaerobia de gluco-
sa, ya que el flujo de sangre es mucho ms pobre
aqu que en la corteza y, por lo tanto, tambin lo es
el aporte de oxgeno. La mdula almacena glucge-
no en mayor proporcin que la corteza.
2.7. Eritrocitos
Los eritrocitos maduros son un tipo especial de
clulas, no contienen orgnulos celulares y su me-
tabolismo se restringe al metabolismo de la gluco-
sa. Para mantener su forma bicncava y su ambien-
te inico necesitan ATP. Al carecer de mitocondrias,
degradan la glucosa anaerbicamente hasta piruva-
to para obtener ATP y NADH. El NADH obtenido
se regenera, en parte, por la lactato deshidrogena-
sa, originando lactato.
Tambin el NADH lo utilizan para mantener la
hemoglobina con Fe2+ y evitar su oxidacin a Fe3+.
La oxidacin de la hemoglobina origina metahe-
moglobina y el transporte de oxgeno se ve com-
prometido. La reduccin de la metahemoglobi-
na (Fe3+) a hemoglobina (Fe2+) est catalizada por
la metahemoglobina reductasa, que utiliza NADH
como reductor. El ATP obtenido les permite man-
tener la estructura de la membrana y el gradien-
te inico.
La gluclisis en el eritrocito se desva para la ob-
tencin del 2,3-bisfosfoglicerato. El 2,3-bisfosfoglice-
rato es un modulador alostrico de la hemoglobina;
su unin a la desoxihemoglobina disminuye su afini-
dad por el oxgeno y, con ello, contribuye muy posi-
tivamente a la oxigenacin de los tejidos. La desvia-
cin de la ruta glucoltica implica la actuacin de la
fosfoglucomutasa y de una fosfatasa 2,3-bisfosfogli-
cerato fosfatasa (Figura 6).
Otra de las rutas de utilizacin de glucosa en el
eritrocito es la va de las pentosas fosfato, con la que
se obtiene poder reductor en forma de NADPH pa-
ra evitar la oxidacin de los grupos SH de las pro-
tenas y para mantener el glutatin reducido como
mecanismo de defensa antioxidante.
2.8. Leucocitos
Los diferentes tipos de leucocitos, polimorfonu-
cleares, monocitos y linfocitos, utilizan como fuen-
te de carbono la glucosa. sta es degradada por la
va glucoltica en anaerobiosis a una gran velocidad,
posiblemente por su capacidad de crecer y dividir-
se rpidamente.
Tambin la glutamina es utilizada por los lin-
focitos como combustible para la obtencin de
energa y como precursor para la sntesis de no-
vo de bases nitrogenadas. Estas clulas tienen una
vida media muy corta y se regeneran a una gran
velocidad.
2.9. Ojo
La funcin del ojo es recoger, transmitir y enfo-
car la luz, respondiendo mediante cambios elctri-
cos a su intensidad. Para que la luz pueda transmi-
tirse a travs de los tejidos del ojo con eficacia, se
requiere que no existan estructuras ptimamente
densas, como capilares y mitocondrias, que disper-
saran y absorberan la luz. Por ello, los tejidos del
ojo estn supeditados casi completamente a la ob-
tencin de energa a partir de glucosa en condicio-
nes de anaerobiosis.
Los distintos tejidos del ojo requieren glucosa
para obtener energa y para obtener poder reduc-
tor en forma de NADPH.
573
Captulo 1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...
Figura 6. Metabolismo de los eritrocitos.
La crnea est formada en su mayora por teji-
do conjuntivo que forma el estroma y que es me-
tablicamente inactivo.
Alrededor del estroma se encuentran los teji-
dos metablicamente activos: el epitelio, en el ex-
terior, que representa el 10% del peso total de la
crnea, y el endotelio, en la cara interna, que re-
presenta el 1%. Estudios con crneas, incubadas
en ambiente oxigenado, han demostrado que la
mayora de la glucosa se metaboliza por va anae-
robia hasta lactato. A pesar de esta gran actividad
anaerbica, se ha demostrado que la pequea can-
tidad de glucosa que se degrada por va aerobia,
dado su alto rendimiento energtico, proporciona
hasta las tres cuartas partes de la energa que re-
quiere y se realiza con la colaboracin de un re-
ducido nmero de mitocondrias. El oxgeno que
requiere el epitelio lo toma directamente del ai-
re, y el endotelio toma tanto el oxgeno como la
glucosa del humor acuoso que tambin se encar-
ga de recoger el lactato producido en la glucli-
sis anaerobia.
574
Otro aspecto importante del metabolismo de
la crnea es la alta actividad de la va de las pento-
sas fosfato, en su etapa oxidativa, por la que obtie-
ne NADPH. Este NADPH le sirve para reducir el
glutatin que, en su forma reducida, participa como
antioxidante en diferentes reacciones. As, mantie-
ne reducidos los grupos SH de las enzimas, elimi-
na el H2O2 y repara los lpidos de membrana que
hayan sido oxidados por las especies de oxgeno
reactivas tales como el superxido e hidroxilo.
El cristalino necesita ATP para transportar iones
y agua para mantener el balance osmtico, carece
prcticamente de mitocondrias y degrada la gluco-
sa en anaerobiosis, con lo que se acumula lactato.
Adems de la va de las pentosas fosfato, utiliza la
va del sorbitol, la glucosa se reduce a sorbitol por
la aldosa reductasa con la colaboracin de NADPH
y se reduce a fructosa mediante la sorbitol deshi-
drogenasa y NAD+ (ver Captulo 1.9). Esta va puede
encontrarse con una alta actividad cuando los nive-
les de glucosa son muy elevados de forma crnica,
como sucede en la diabetes mellitus mal controla-
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
da. En esta situacin, tanto las concentraciones de
fructosa como las de sorbitol pueden elevarse, lo
que provoca la entrada de agua para mantener la
presin osmtica, dando lugar a cataratas.
Tambin la retina obtiene su energa a partir de
glucosa en su degradacin por va anaerobia hasta
lactato. En la retina existen conos y bastones, que
son los receptores visuales que poseen mitocon-
drias en su segmento interno. Sin embargo, estas
mitocondrias se encuentran alejadas del segmento
externo en el que se encuentra el pigmento foto-
sensible, por lo que la obtencin de energa se de-
be llevar a cabo por la va anaerobia.
3. Regulacin
de la glucemia
La glucosa es el combustible de todas las clu-
las, y para algunas el nico, por lo que su concen-
tracin en sangre debe mantenerse constante para
asegurar su adecuado suministro a todos los teji-
dos y rganos. El mantenimiento de la concentra-
cin de glucosa, dentro de unos mrgenes, es una
funcin fisiolgica crtica que requiere mltiples
rutas metablicas y que implica varios tipos de c-
lulas, entre las que se incluyen los hepatocitos, que
poseen un papel prominente.
Las reservas de hidratos de carbono son relati-
vamente pequeas y la mayora de las mismas apa-
rece como glucgeno en el hgado y en el msculo.
Cuando la glucosa se eleva despus de la ingesta, se
almacena en forma de glucgeno en estos dos te-
jidos. Mientras que el glucgeno heptico colabora
en la regulacin de la glucemia, el glucgeno mus-
cular, sin embargo, no lo hace. El msculo no tie-
ne glucosa-6-fosfatasa, por lo que no puede libe-
rar glucosa al torrente sanguneo, aunque s libera
lactato, que puede ser usado como sustrato gluco-
neognico.
3.1. Regulacin hormonal
Los hepatocitos estn sometidos a un control
hormonal que les permite adaptarse al estado bien
nutrido o a las diferentes situaciones de ayuno, al-
macenando o produciendo glucosa segn las nece-
sidades del organismo. En el control de la glucemia
participan fundamentalmente las hormonas hiper-
glucemiantes (adrenalina, glucagn y glucocorticoi-
des) y una nica hormona hipoglucemiante (insu-
lina) (ver Captulo 1.5). Insulina y glucagn tienen
efectos contrapuestos, de manera que es la rela-
cin glucagn/insulina la que se modifica en res-
puesta a situaciones de hiperglucemia y de hipoglu-
cemia (Figura 7).
El hgado libera glucosa directamente a la sangre
en respuesta a la cada de los niveles de insulina y
la elevacin en los de glucagn (ver Captulo 1.9). El
glucagn, liberado por las clulas del pncreas,
en respuesta a la hipoglucemia, se une a sus recep-
tores especficos en la membrana plasmtica de las
clulas de sus rganos diana, hgado y tejido adipo-
so. El complejo hormona-receptor, a travs de su
interaccin con las protenas G, activa la adenila-
to ciclasa, con lo que se elevan los niveles de AMPc
como segundo mensajero y se activa la protena ki-
nasa A. La protena kinasa A desencadena la casca-
da de reacciones de fosforilacin que conduce a la
activacin de la degradacin del glucgeno. En pri-
mer lugar, fosforila la fosforilasa kinasa que, al ser
fosforilada, se activa. A su vez, la fosforilasa kinasa
a activa fosforila la fosforilasa, dando lugar a la for-
ma activa, que es la fosforilasa a, con lo que se des-
encadena la degradacin del glucgeno.
La adrenalina, que se libera en situaciones de es-
trs y de hipoglucemia intensa, participa tambin en
la regulacin del metabolismo del glucgeno en el
hgado. Los efectos de la adrenalina son semejantes
a los del glucagn; la nica diferencia es que se une
preferentemente a receptores 1-adrenrgicos y su
accin est mediada por el Ca++. Tambin el Ca++
puede activar la fosforilasa kinasa, que se activa par-
cialmente por su unin. La adrenalina puede actuar
tambin en el hgado a travs de su unin a recep-
tores -adrenrgicos, originando AMPc como se-
gundo mensajero, activando la degradacin del glu-
cgeno de la misma forma que el glucagn.
ste es el mecanismo ms rpido e inmediato
para suministrar glucosa al cerebro y otros tejidos
en el ayuno nocturno. Sin embargo, estas reservas
slo pueden suministrar glucosa durante un corto
periodo de tiempo, de manera que si el periodo de
ayuno se prolonga deber acudirse a otras fuentes
de glucosa.
Otro de los procesos que se activa en la hipo-
glucemia por accin de la adrenalina y el glucagn
es la gluconeognesis. La protena kinasa A fosforila
575
Captulo 1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...
Figura 7. Regulacin de la glucemia. Insulina (+): 1, 3, 5, 6, 8, 9, 11, 12; insulina (-): 4, 7, 13; glucagn (+): 2, 4, 7; adrenalina (+):
2, 4, 7, 10; glucocorticoides (+): 4, 13.
la enzima bifuncional, fosfofructokinasa-2/fructosa-
2,6-bisfosfatasa-2, que est implicada en la biosn-
tesis y degradacin de la fructosa-2,6-bisfosfato. La
fosforilacin de esta enzima provoca la disminucin
de la fructosa-2,6-bisfosfato, con lo que se inhibe la
gluclisis y se activa la gluconeognesis. Tambin la
protena kinasa A fosforila la piruvato kinasa, otra
de las enzimas clave de la gluclisis, y la inactiva, con
lo que se activa la gluconeognesis. Adems, tanto
el glucagn como la adrenalina inducen las enzimas
gluconeognicas (ver Captulo 1.9).
El descenso de insulina, junto a una elevacin de
los glucocorticoides, conduce a la movilizacin de
aminocidos del msculo. Los glucocorticoides ac-
tivan la protelisis muscular y los aminocidos li-
berados son transportados hasta el hgado por va
sangunea, para ser utilizados como sustratos glu-
coneognicos. Adems, los glucocorticoides indu-
cen algunas enzimas gluconeognicas, especialmen-
te la fosfoenolpiruvato carboxikinasa.
Cuando los niveles de glucosa se elevan, se li-
bera insulina por las clulas del pncreas. La in-
sulina, al unirse a sus receptores en las clulas del
576
msculo esqueltico y del tejido adiposo, hace po-
sible que el GLUT4 se transporte desde las vescu-
las de almacenamiento intracelulares hasta la mem-
brana plasmtica.
El hgado retira la glucosa de la circulacin y la
almacena en forma de glucgeno o la metaboliza a
travs de la gluclisis (ver Captulo 1.9). El GLUT2
es el transportador que media la difusin de la glu-
cosa a travs de la membrana plasmtica del he-
patocito. Este transportador es constitutivo de la
membrana del hepatocito y mantiene la glucosa in-
tracelular en equilibrio con la glucosa extracelular
y es independiente de insulina.
No obstante, la insulina afecta a la captacin de
glucosa por el hgado en situaciones de hipergluce-
mia y en el periodo posprandial porque, al inducir
a la glucokinasa, facilita su fosforilacin a glucosa-
6-fosfato, con lo que queda retenida dentro de la
clula. La colaboracin entre GLUT2 y glucokina-
sa retira glucosa de forma importante cuando es-
t alta en el plasma.
La insulina disminuye la glucemia, suprimiendo
la gluconeognesis y la glucogenlisis hepticas y
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
facilitando la sntesis de glucgeno heptico y mus-
cular y la gluclisis. La regulacin se produce tanto
a nivel de actividades enzimticas como a nivel de
transcripcin de las enzimas reguladoras (ver Cap-
tulo 1.9).
La inhibicin de la gluconeognesis heptica,
previamente estimulada por glucagn, se produce
porque la insulina acta a dos niveles. Por una par-
te, disminuye los niveles de AMPc, incrementando
la fosfodiesterasa que lo hidroliza, y, por otra, es-
timula la actividad de las protenas fosfatasas. La
protena fosfatasa 1 activa la desfosforilacin de la
enzima bifuncional, fosfofructokinasa-2/fructosa-
2,6-bisfosfatasa-2; la forma desfosforilada tiene ac-
tividad fosfofructokinasa-2 y ello provoca la forma-
cin de fructosa-2,6-bisfosfato. Este metabolito es
un potente activador de la fosfofructokinasa-1 y un
inhibidor de la fructosa-1,6-bisfosfatasa-1, por lo
que se produce tanto la activacin de la gluclisis
como la inhibicin de la gluconeognesis.
Tambin la insulina inhibe la liplisis en tejido
adiposo, al provocar la disminucin del AMPc por
activacin de la fosfodiesterasa. Esta inhibicin, que
afecta a la lipasa sensible a hormonas, disminuye la
liberacin de glicerol y de cidos grasos y, con ello,
disminuye el aporte de sustrato, glicerol, y de fuen-
te de energa, cidos grasos, para la gluconeogne-
sis heptica.
Otro de los efectos de la insulina se produce a ni-
vel de expresin de las enzimas implicadas en las ru-
tas glucoltica y gluconeognica. En general, la insulina
induce las enzimas glucolticas y reprime las gluco-
negenicas por un mecanismo que implica la fosfori-
lacin de factores que se ligan a zonas especficas del
DNA para estimular o inhibir la transcripcin de los
correspondientes genes (ver Captulo 1.9).
3.2. Papel del PPAR- en
el control de la glucemia
Actualmente, se conoce que la activacin del
PPAR- (ver Captulo 1.7) tiene efectos positivos
sobre la homeostasis de la glucosa. La activacin
del PPAR- se produce por la unin de ligandos na-
turales o sintticos. Entre los naturales se encuen-
tran los cidos grasos y sus derivados y entre los
sintticos se encuentran las tiazolidindionas, que
son utilizadas como antidiabticos al incrementar
la sensibilidad a insulina.
En el tejido adiposo, el gen del PPAR- da lugar
a tres mRNA, PPAR-1, PPAR-2 y PPAR-3, que di-
fieren en su extremo 5. En el humano se expresan
como PPAR-1 y 3 en una mayor proporcin en el
intestino grueso y en el tejido adiposo, y en una pro-
porcin menor pero medible en el rin, en el hga-
do y en el intestino delgado. PPAR-2 se expresa en
mayor proporcin en el tejido adiposo y en una pro-
porcin mnima en el hgado, y no se expresa en otros
tejidos. Aunque los PPAR- se expresan en el hgado,
en el msculo y en otros tejidos, su importancia fisio-
lgica slo est demostrada en el tejido adiposo, en
donde su nivel de expresin es mayor. La induccin
de PPAR- se produce por C/EBP (CCAAT-Enhan-
cer-Binding-Protein) y C/EBP, cuya transcripcin se
activa por la insulina. Ambos factores de transcrip-
cin inducen de forma directa la expresin solos o
en colaboracin con el C/EBP y el ADD-1/SREBP-
1 (Adipocyte Differentiation Dependent Factor)/(Sterol
Response Element Binding Protein).
El alto nivel del PPAR- en el tejido adiposo de-
muestra que su funcin es importante en la adipo-
gnesis y en la expresin de genes en el adipoci-
to. Adems, el efecto positivo que la activacin del
PPAR- provoca sobre el control glucmico se de-
be a que estimula la captacin y utilizacin de los
cidos grasos libres, procedentes de las lipopro-
tenas ricas en triacilgliceroles, por el adipocito. El
mecanismo mediante el cual ejerce su accin es
promoviendo la expresin de genes implicados en
la captacin y almacenamiento de cidos grasos en
los adipocitos tales como los que codifican la pro-
tena de unin a cidos grasos ap2, la lipoprotena
lipasa y la acil-CoA sintasa. Por el contrario, repri-
me los genes implicados en la liplisis tales como
el receptor 3-adrenrgico y las citokinas leptina y
TNF-. Esto conduce a una disminucin relativa de
cidos grasos para el msculo, por lo que se pro-
duce un incremento del metabolismo de la gluco-
sa en el mismo.
Al mismo tiempo se incrementa la expresin
de genes involucrados en la captacin de gluco-
sa (GLUT4) y en la cascada de sealizacin de in-
sulina en el tejido adiposo y en el msculo, junto
a una modulacin de las molculas de sealizacin
derivadas del tejido adiposo. Entre las molculas
de sealizacin derivadas de los adipocitos y cuya
expresin y niveles circulantes se pueden ver mo-
dificados por los PPAR- se encuentran el TNF- y
la leptina; ambos interaccionan con la ruta de sea-
577
Captulo 1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...
lizacin de la insulina y afectan al consumo de glu-
cosa en el msculo.
El TNF- reduce la captacin de glucosa esti-
mulada por insulina y se encuentra incrementado
en individuos obesos y con resistencia a insulina.
La expresin del TNF- se inhibe por la activacin
del PPAR-, en los adipocitos por lo que ste po-
dra ser un buen mecanismo para mejorar el con-
trol glucmico. Asimismo, el PPAR- parece prote-
ger a las clulas del pncreas de la acumulacin
de triacilgliceroles que se asocian a menudo con
la diabetes tipo 2 y as mejora la funcin de es-
tas clulas.
Todos estos hechos son muy interesantes pa-
ra explicar la razn por la que los PPAR- pueden
ser un punto importante de actuacin para mejo-
rar el consumo de glucosa por el msculo, al diri-
gir los cidos grasos al tejido adiposo y evitar as su
interferencia en el consumo de glucosa. Sin embar-
go, esto debe ser invertido en el ayuno, en el que lo
que se necesita es que no se utilice glucosa por el
msculo y se utilicen, como combustible alternati-
vo, los cidos grasos.
4. Relaciones
metablicas tisulares
en distintas situaciones
Para tratar de conocer las relaciones entre los
diferentes tejidos hay que considerarlos en distin-
tas situaciones fisiolgicas: en el estado bien nutri-
do, en el ayuno en sus distintas etapas y en la rea-
limentacin.
El ayuno es una situacin metablica de inters,
en tanto en cuanto se utiliza para el tratamiento
de algunos casos de obesidad y alguna de sus pecu-
liaridades metablicas son semejantes a las que se
producen en situaciones de malnutricin, amplia-
mente extendida en muchas zonas del mundo.
La mayora de los datos obtenidos sobre el ayuno
prolongado proceden de pacientes obesos volunta-
rios sometidos a un ayuno teraputico. Hay que in-
dicar que las reservas energticas en un hombre de
unos 70 kg son de: triacilgliceroles ( 10-15 kg),
protenas ( 2 kg) y glucgeno ( 450 g), lo que en
principio le permitira permanecer en ayunas hasta
3 meses. Sin embargo, la mayora de la reserva ener-
gtica se encuentra como triacilgliceroles, y no to-
578
dos los tejidos pueden utilizar los cidos grasos co-
mo combustibles.
Se pueden distinguir dos tipos de rganos en
los mamferos, los que pueden utilizar cidos gra-
sos y los que, como el cerebro y los eritrocitos,
no pueden utilizar cidos grasos y tienen que utili-
zar glucosa como sustrato energtico. Por tanto, el
organismo debe suministrar siempre de forma si-
multnea cidos grasos y glucosa. Los triacilglicero-
les del tejido adiposo proporcionan cidos grasos
y glicerol, que se transforma en glucosa en hgado.
El glucgeno heptico se degrada hasta glucosa. Las
protenas se hidrolizan para dar lugar a aminoci-
dos cuyo esqueleto carbonado o bien se convierte
en glucosa en un 60% o bien se oxida en un 40%, y
su nitrgeno se convierte en urea.
En el ayuno la glucosa se convierte en el sustrato
ms valorado y prcticamente todas las adaptacio-
nes metablicas van encaminadas a proporcionar
glucosa a las clulas que no pueden utilizar otros
combustibles y a evitar su utilizacin por las que
pueden usar otros combustibles alternativos.
Para estudiar las adaptaciones metablicas que
tienen lugar en el organismo humano se pueden
distinguir varios periodos: posprandial, postabsor-
tivo, ayuno temprano, ayuno prolongado y reali-
mentacin.
En el periodo posprandial, la glucosa es de ori-
gen exgeno: procede de la dieta. En el postabsor-
tivo la glucosa sangunea procede de la degrada-
cin del glucgeno heptico y cuando ste se va
agotando se recurre a la gluconeognesis a partir
de lactato, glicerol y alanina.
En el ayuno temprano la gluconeognesis hep-
tica disminuye, dando paso a la biosntesis de cuer-
pos cetnicos, que son utilizados por el cerebro y
otros tejidos, y tambin se realiza la gluconeogne-
sis a partir de glutamina en el rin.
Por ltimo, en el ayuno prolongado, los cuerpos
cetnicos se convierten en el sustrato preferente
del cerebro y esta etapa termina con la realimenta-
cin o con la muerte, al agotarse las reservas lipdi-
cas en el tejido adiposo y producirse una etapa de
degradacin proteica muy rpida.
4.1. Periodo posprandial
Los productos finales de la digestin de los nu-
trientes son absorbidos por el intestino. La glucosa
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
Figura 8. Relaciones intertisulares en el estado posprandial.
y los otros monosacridos procedentes de la diges-
tin de los hidratos de carbono irn por vena por-
ta al hgado. Asimismo, los aminocidos proceden-
tes de las protenas de la dieta, aunque son en parte
metabolizados en el intestino, pasan tambin por
vena porta al hgado. Por el contrario, los lpidos de
la dieta seguirn una ruta diferente: se convierten
en quilomicrones en el intestino y son transporta-
dos por va linftica hasta llegar a la circulacin san-
gunea por el conducto torcico (Figura 8).
4.1.1. Destino de la glucosa
En este periodo posprandial la glucosa llega al
hgado y, como su concentracin est elevada, en-
tra a travs de su transportador GLUT2 y se fos-
forila por la glucokinasa. La glucosa fosforilada pue-
de seguir varias vas:
a) Almacenarse en forma de glucgeno.
b) Convertirse en acetil-CoA, que a su vez pue-
de oxidarse para obtener energa o servir de sus-
trato para la biosntesis de cidos grasos.
c) Seguir la va de las pentosas fosfato para su-
ministrar poder reductor para reacciones de bio-
sntesis, en especial la de cidos grasos.
Una gran proporcin de la glucosa que llega al
hgado pasa a la circulacin sistmica para ser dis-
tribuida a los distintos tejidos, algunos de los cuales
la utilizan como combustible exclusivo. En el ms-
culo la glucosa se almacena en forma de glucgeno
o se degrada. Algunos otros tejidos slo degradan
la glucosa hasta lactato y ste se libera a la sangre,
de la que se retira por el hgado, para ser utilizado
como fuente de carbono para gluconeognesis o
para la sntesis lipdica.
Hasta hace unos aos se consideraba que los
procesos de gluclisis y gluconeognesis y los de
biosntesis y degradacin de glucgeno estaban
siempre o bien funcionando completamente o des-
conectados.
Actualmente se considera que estos procesos
son operativos al mismo tiempo y que depende de
la situacin nutricional que la reaccin se desplace
en uno u otro sentido; funcionan como ciclos de
sustrato (ver Captulo 1.9).
579
Captulo 1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...
4.1.2. Destino de los aminocidos
Algunos de los aminocidos, procedentes de las
protenas de la dieta, son metabolizados en el in-
testino, que los utiliza como combustibles: asparta-
to, glutamato, asparragina y glutamina son converti-
dos, en especial, en alanina. Los aminocidos llegan
al hgado por vena porta y all son utilizados en
parte para la biosntesis de protenas, tanto hep-
ticas como plasmticas, y de otras biomolculas. El
resto de los aminocidos salen a la circulacin sis-
tmica y llegan a los tejidos perifricos, donde son
utilizados para la biosntesis de protenas u otras
molculas especficas.
Como no existe almacn de protenas en el or-
ganismo humano cuando los aminocidos se con-
sumen en exceso, sobre todo los no esenciales, son
degradados principalmente por el hgado. El esque-
leto carbonado de estos aminocidos es utilizado
para la biosntesis de glucosa o de lpidos o para la
obtencin de energa. Los aminocidos de cadena
ramificada se degradan en el tejido adiposo para la
obtencin de lpidos y en el msculo para la obten-
cin de energa.
Las enzimas degradativas hepticas tienen unas
Km altas para sus sustratos aminocidos, y algunas
se inducen por una dieta rica en protenas, cuando
la llegada de aminocidos al hgado por vena porta
es muy elevada. Por el contrario, las enzimas encar-
gadas de llevar a cabo la activacin de los amino-
cidos para la sntesis proteica tienen Km muy bajas.
Las caractersticas cinticas de ambos tipos de en-
zimas aseguran, en primer lugar, que los aminoci-
dos sean utilizados con fines biosintticos y, en se-
gundo lugar, que slo cuando stos estn cubiertos
sean degradados.
4.1.3. Destino de los lpidos
Los lpidos de la dieta absorbidos en el intestino
se convierten en quilomicrones que salen del ente-
rocito por va linftica y llegan a la circulacin san-
gunea por el conducto torcico.
El hgado, durante este periodo, sintetiza lpidos a
partir de glucosa y lactato y los convierte en VLDL
que salen a la circulacin sangunea. Los quilomicro-
nes y las VLDL son utilizados tanto por las clulas
del tejido adiposo como por las musculares, gracias
a la actuacin de la lipoprotena lipasa. En el mscu-
580
lo los cidos grasos se almacenan en parte, o se uti-
lizan directamente como combustibles. Los adipo-
citos captan cidos grasos de estas lipoprotenas y
posteriormente los utilizan para esterificar al glice-
rol-fosfato, obtenido de la degradacin de glucosa, y
dar lugar a triacilgliceroles que se almacenan en el
tejido adiposo.
El tejido adiposo cumple su funcin de reserva
de energa, almacenando triacilgliceroles y movili-
zndolos como fuente de energa en el ayuno, per-
mitiendo la homeostasis y la supervivencia.
4.2. Periodo postabsortivo
(ayuno nocturno)
Se puede considerar periodo postabsortivo el
correspondiente al ayuno nocturno: todo el conte-
nido de la anterior comida ha sido absorbido y el
intestino delgado est vaco.
La glucosa es principalmente consumida por
el cerebro, pero algunos otros tejidos como el
msculo esqueltico todava obtienen una canti-
dad importante de su energa de la degradacin
de glucosa, aunque este consumo disminuye pro-
gresivamente. Los cidos grasos comienzan a ser
movilizados del tejido adiposo para suministrar
energa al msculo en una gran proporcin y el
contenido de cidos grasos plasmticos se incre-
menta (Figura 9).
Las concentraciones de glucosa y de insulina dis-
minuyen en el periodo postabsortivo hasta niveles
que dan lugar a la inhibicin de la glucgeno sinta-
sa y la activacin de la fosforilasa. De esta forma,
el glucgeno heptico se degrada para suministrar
glucosa a los tejidos perifricos. Desde el amane-
cer, la gluconeognesis heptica adquiere una gran
importancia en la liberacin de glucosa, siendo la
ms importante a las 24 horas de ayuno.
La primera seal en el ayuno parece ser la ba-
jada del nivel de insulina que, junto con la presen-
cia de concentraciones normales o incluso elevadas
de glucagn, modifica la relacin insulina/glucagn
y desencadena la glucogenlisis e incluso la glu-
coneognesis. La disminucin del nivel de insulina
permite tambin la protelisis en el msculo es-
queltico, que libera aminocidos, principalmente
glutamina y alanina. La alanina va directamente al h-
gado, donde es utilizada como sustrato gluconeog-
nico y su nitrgeno se excreta como urea.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
Figura 9. Relaciones intertisulares en el estado postabsortivo.
4.3. Ayuno temprano
(1-3 das de ayuno)
Durante la primera parte del ayuno (los 2 pri-
meros das) son muy importantes los incrementos
en la concentracin de glucagn, hormona de cre-
cimiento y glucocorticoides. Las reservas hepticas
de glucgeno, sin embargo, suministran slo gluco-
sa para un corto espacio de tiempo.
Cuando el glucgeno heptico se agota, lo que
sucede hacia las 24 horas de ayuno, la gluconeog-
nesis se convierte en el nico mecanismo para
producir glucosa en el hgado. La gluconeognesis
heptica, y en algn grado la renal, juegan un papel
importante en el mantenimiento de la glucosa san-
gunea durante el ayuno, llegando a ser crtica en-
tre las 18 y las 24 horas. A los 2 o 3 das de ayuno
el cerebro vive principalmente de la glucosa produ-
cida por el hgado a partir de los aminocidos pro-
cedentes de la protena muscular.
El incremento de glucocorticoides y el descenso
de insulina son muy importantes para acelerar la
degradacin de las protenas corporales. La excre-
cin de nitrgeno urinario en el estado bien nutri-
do est en funcin del nitrgeno consumido, siem-
pre que el individuo est en equilibrio de nitrgeno.
Sin embargo, cuando se inicia la restriccin calri-
ca, la excrecin de nitrgeno cae en 1 o 2 das. Sin
embargo, cuando el organismo comienza a depen-
der de la gluconeognesis a partir de los aminoci-
dos de la protena muscular como fuente principal
de glucosa para el cerebro, la excrecin del nitr-
geno urinario puede incrementarse de nuevo. Es al
llegar a la nueva fase del ayuno, en la que el consu-
mo de glucosa por el cerebro es desplazada por el
consumo de cuerpos cetnicos, cuando de nuevo
baja la excrecin del nitrgeno urinario.
En el ayuno temprano, gran parte de la glutami-
na, liberada por el msculo, es oxidada por el en-
terocito para la obtencin de energa y converti-
da en alanina, que ser posteriormente utilizada en
el hgado como sustrato gluconeognico. Tambin
la glutamina se utiliza como combustible energti-
co por los linfocitos, y el producto final nitrogena-
do que se vierte a la sangre es el aspartato en lu-
gar de alanina.
581
Captulo 1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...
Figura 10. Concentracin de glucosa, cuerpos cetnicos y
primeros das de ayuno.
Cuando el ayuno se prolonga, la degradacin de
la glutamina en la corteza renal se incrementa para
suministrar NH3 para la excrecin de H+ asociado
a las altas concentraciones de cuerpos cetnicos,
y su esqueleto carbonado es utilizado como sus-
trato gluconeognico. En el ayuno tardo, una pro-
porcin importante de la glucosa corporal proce-
de de los riones.
El nivel de aminocidos de cadena ramificada se
eleva en el plasma a pesar de que aqullos son pre-
ferentemente metabolizados en el msculo. Da-
do que los aminocidos ramificados, valina, leuci-
na e isoleucina no se acumulan dentro de la clula
muscular, sus niveles en el plasma estn relaciona-
dos con su concentracin intracelular, que a veces
puede doblarse como si se hubiesen ingerido pro-
tenas. En todas las situaciones metablicas la velo-
cidad de excrecin de nitrgeno en la orina es pro-
porcional al nivel de aminocidos ramificados en la
circulacin, lo que implica que su catabolismo en el
msculo est regulado principalmente por sus ni-
veles en las clulas y en la sangre.
Hacia el segundo o tercer da de ayuno las pro-
tenas corporales no pueden continuar suminis-
trando sustratos porque el cuerpo podra per-
der protenas esenciales. Las protenas musculares
no proporcionan nada ms que 4 kg, aproximada-
mente, de protenas para la gluconeognesis y en
condiciones extremas puede obtenerse 1 kg ms
pocedente de otros tejidos. sta es una cantidad
insuficiente para suministrar toda la glucosa que
se requiere por el cerebro, y se debe disponer de
582
otros sustratos gluconeognicos
adicionales. Uno de ellos es el gli-
cerol derivado de la liplisis de
los triacilgliceroles en el tejido
adiposo. Si se degradan del orden
de 180 a 200 g de triacilglicero-
les diariamente para suplir los re-
querimientos energticos, al me-
nos 18-20 g se podran utilizar
para la biosntesis de glucosa en
el hgado y en menor proporcin
en la corteza renal.
Otras fuentes no glucdicas de
glucosa son el lactato y el piru-
cidos grasos en los vato procedentes del glucgeno
muscular. El glucgeno muscular
es utilizado en el ejercicio mus-
cular violento, pero en el ayuno
se ha observado que incluso cuando no se hace
ejercicio disminuye el glucgeno muscular.
La regulacin precisa de estos procesos se evi-
dencia por la estabilidad de la glucemia que se
mantiene entre 3,5 y 4,0 mM a los 2-3 das del ayu-
no total y permanece en esos niveles todo el pe-
riodo de ayuno hasta la muerte, cuando cae brus-
camente, como se ha demostrado en animales de
experimentacin (Figura 10).
El incremento en el nivel de glucagn que se pro-
duce en el ayuno conduce a la liplisis del tejido adi-
poso, con lo que se liberan cidos grasos libres al
plasma. La utilizacin de cidos grasos no est tan
bien regulada por retroinhibicin por ATP como el
metabolismo de la glucosa, por lo que una concen-
tracin de cidos grasos libres elevada incrementa la
velocidad de su oxidacin (Figura 11).
En el msculo la oxidacin de los cidos grasos
conduce a la inhibicin de la utilizacin de gluco-
sa, inhibiendo la gluclisis al inhibir la fosfofructo-
kinasa-1 y tambin la piruvato deshidrogenasa, co-
mo ya se indic anteriormente (ver apartado 2.4.1).
El resultado neto es que este tejido deja de captar
y utilizar glucosa, con lo cual se obtiene casi toda
la energa que se necesita de la oxidacin de ci-
dos grasos libres. En consecuencia, la cantidad limi-
tada de glucosa que hay en el organismo es reser-
vada para aquellos tejidos que son absolutamente
dependientes de la misma, especialmente el cere-
bro. Los cidos grasos libres no pueden ser trans-
portados a travs de la barrera hematoenceflica.
El glicerol liberado por la liplisis en el tejido adi-
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
Figura 11. Relaciones intertisulares en el ayuno temprano.
poso es transportado hasta el hgado y converti-
do en glucosa.
En el estado de ayuno temprano, la mayora de
los cidos grasos libres usados en el hgado se oxi-
dan o se reexportan como VLDL. Sin embargo,
cuando el ayuno perdura, la oxidacin de cidos
grasos libres cambia progresivamente (como resul-
tado de un incremento en la relacin glucagn/in-
sulina) desde su oxidacin completa o su esterifi-
cacin e incorporacin a VLDL hasta la produccin
de sus formas finales parcialmente oxidadas, cuer-
pos cetnicos, -hidroxibutirato y acetoacetato. En
el hgado la degradacin de los cidos grasos pro-
cedentes del tejido adiposo origina una gran canti-
dad de poder reductor como NADH y FADH2, lo
que equivale a una gran cantidad de ATP, y acetil-
CoA. El oxalacetato se deriva hacia la gluconeog-
nesis, en lugar de utilizarse en la condensacin con
acetil-CoA e iniciar el ciclo de Krebs. Este acetil-
CoA se dirige en estas condiciones hacia la forma-
cin de cuerpos cetnicos que sern enviados a la
circulacin para ser utilizados por los tejidos peri-
fricos, especialmente los msculos esqueltico y
cardiaco. La produccin de cuerpos cetnicos por
el hgado llega a ser tan grande que, despus de va-
rios das de ayuno, se convierten en el combustible
de mayor concentracin en sangre.
Los cuerpos cetnicos son tambin oxidados
por el msculo, con lo que ahorra glucosa por el
mismo mecanismo que tiene lugar en la oxidacin
de cidos grasos. Adems, los cuerpos cetnicos
son utilizados con preferencia a los cidos grasos
libres, y su contribucin a la obtencin de energa
pasa de ser un 10% en el ayuno nocturno al 50-80%
a los 3-7 das de ayuno. Tienen la ventaja, frente a
los cidos grasos libres, de que deben ser trans-
portados unidos a albmina, que son solubles en
agua y pueden atravesar la barrera hematoence-
flica y pueden ser utilizados para la obtencin de
ATP en el cerebro.
As pues, de esta forma, los cuerpos cetnicos
suministran hasta el 10-20% de la energa que re-
quiere el cerebro, proporcin que, si el ayuno se
prolonga durante varias semanas, puede incluso au-
mentar. Como consecuencia de la utilizacin incre-
mentada de cuerpos cetnicos por el cerebro, sus
583
Captulo 1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...
necesidades de glucosa disminuyen desde 100 g/
da en condiciones de buena alimentacin y al co-
mienzo del ayuno hasta 40 g/da despus de va-
rias semanas de ayuno. Por alguna razn descono-
cida, el cerebro necesita siempre alguna cantidad
de glucosa.
Es, por tanto, evidente que los cidos grasos
movilizados desde los depsitos del tejido adiposo
por la accin de la lipasa sensible a hormonas son
la principal fuente de energa en el ayuno. Para po-
der sobrevivir en el ayuno, es importante adaptar
el metabolismo a esta situacin. La adaptacin im-
plica modificaciones que afectan a la expresin g-
nica y a la actividad de ciertas protenas y enzimas
del metabolismo energtico en tejidos perifricos,
especialmente la lipasa sensible a hormonas, la lipo-
protena lipasa y las protenas desacoplantes (UCP:
Uncoupling Protein).
4.3.1. Lipasa sensible a hormonas
La lipasa sensible a hormonas del tejido adipo-
so es la enzima ms importante en la ruta lipolti-
ca, que es activada por fosforilacin por la prote-
na kinasa A como consecuencia de la estimulacin
-adrenrgica. Se sabe poco sobre la regulacin de
los niveles de mRNA de esta enzima, pero hay evi-
dencia de que el ayuno prolongado conduce a un
incremento en los niveles de mRNA de la lipasa
sensible a hormonas en adipocitos y en tejido adi-
poso humanos.
Existen tambin evidencias de que el ayuno eleva
los niveles de mRNA de la lipasa sensible a hormo-
nas no slo en el tejido adiposo, sino tambin en el
msculo esqueltico de cerdo, en el que los adipo-
citos que en el mismo residen podran probable-
mente contribuir a este incremento. No obstante,
es poco probable que sta sea la nica explicacin.
De hecho, se ha demostrado que la expresin de la
lipasa sensible a hormonas se produce en cultivos
primarios de clulas musculares. Recientemente se
ha puesto de manifiesto que en las clulas muscu-
lares existe una reserva de triacilgliceroles que se
degradan, al activarse la enzima por las catecola-
minas y la contraccin muscular. En el msculo la
enzima es activada por la adrenalina a travs de la
protena kinasa A y tambin por la contraccin va
protena kinasa C y ERK (Extracelular signal-Regu-
lated Kinase).
584
4.3.2. Lipoprotena lipasa
Otra de las enzimas que tiene un papel impor-
tante tanto en el metabolismo de las lipoprotenas
como en el metabolismo energtico es la lipopro-
tena lipasa. En efecto, la actividad de esta enzima
controla el flujo de cidos grasos libres hacia dife-
rentes tejidos. Esta enzima muestra una regulacin
tejido-especfica que puede explicar cmo los lpi-
dos pueden repartirse entre el almacenamiento y
la obtencin de energa.
La lipoprotena lipasa en el tejido adiposo es alta
durante la comida y en el periodo posprandial, pe-
ro est disminuida durante el ayuno, probablemen-
te para dirigir el flujo de cidos grasos libres hacia
los tejidos que requieren energa. Los cidos gra-
sos libres y una larga lista de hormonas que afectan
al flujo de cidos grasos libres regulan la lipoprote-
na lipasa de una forma tejido-especfica.
Efectivamente, se ha demostrado que la lipopro-
tena lipasa del tejido adiposo de ratas disminuye
en el ayuno, mientras que la del msculo esquelti-
co est incrementada. Adems, en el tejido adipo-
so, se ha demostrado que la actividad de la lipopro-
tena lipasa est disminuida despus de un ayuno
de 3 das con un descenso en su expresin impor-
tante tanto a nivel de mRNA como de protena.
La regulacin de la lipoprotena lipasa en el te-
jido adiposo durante el ayuno es fundamental pa-
ra el mantenimiento de la homeostasis de los tria-
cilgliceroles. El descenso en la lipoprotena lipasa
se ha demostrado que se puede deber tanto a me-
canismos pre como postraduccionales. Como ya
se ha indicado en el apartado 3.2, se ha demostra-
do que PPAR- y C/EBP controlan la expresin
de la lipoprotena lipasa y que existe un elemento
de respuesta a PPAR- en su gen en el adipocito. El
descenso apreciado del transcrito de la lipoprote-
na lipasa en el ayuno puede deberse a la disminu-
cin del PPAR- y del C/EBP.
Adems del descenso del transcrito de la lipo-
protena lipasa, hay descensos significativos en los
niveles de expresin de otros genes implicados en
el metabolismo energtico de los adipocitos tales
como los de la cido graso-sintasa, el GLUT4, la
leptina y la ap2. Estos cambios parecen involucrar
adaptaciones que estn dirigidas a ajustar el repar-
to de energa para conservarla y poder enfrentar-
se as a la privacin de alimento como mecanismo
de supervivencia.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
4.3.3. Protenas desacoplantes
Las protenas desacoplantes (UCP) son trans-
portadores de protones localizados en la membra-
na interna de la mitocondria que disipan el gradien-
te de protones en forma de calor y parecen jugar
un papel importante en las adaptaciones metabli-
cas, lo que ha sido demostrado en roedores.
En los ltimos aos se han identificado la UCP-2,
protena expresada en mltiples tejidos, y UCP-3,
protena expresada sobre todo en msculo y teji-
do adiposo marrn (ver Captulo 1.18). Se ha pro-
puesto que estas protenas puedan participar en el
control del gasto energtico en diversos tipos ce-
lulares y en tejidos. En este sentido, se ha descrito
que tanto UCP-2 como UCP-3 aumentan la tasa de
respiracin desacoplada cuando se sobreexpresan
en cultivos celulares, y que la sobreexpresin de
UCP-3 en el msculo esqueltico de ratones trans-
gnicos protege contra el desarrollo de la obesi-
dad. Asimismo, la exposicin de animales al fro, si-
tuacin que se caracteriza por un incremento en el
gasto energtico, conduce al aumento en la expre-
sin de UCP-3 tanto en el msculo como en el te-
jido adiposo marrn.
Puesto que la funcin original de las UCP es so-
lamente la produccin de calor, el incremento en
la expresin de las UCP-2 y/o UCP-3 en el ayuno
representa una interesante paradoja, ya que en el
ayuno se requiere la conservacin de energa ms
que un incremento en la produccin de calor. Esta
paradoja ha llevado a pensar que las UCP, y en es-
pecial la UCP-3, tienen otros papeles aparte del de
termognesis.
En efecto, se ha demostrado que la expresin de
la UCP-3 est incrementada en el msculo esque-
ltico en situaciones en las que los cidos grasos li-
bres estn elevados en el plasma. Estos hechos se
han puesto de manifiesto en cerdos sometidos a
ayuno prolongado y tambin en el msculo esque-
ltico humano, en el que se ha tratado de emular
la situacin del ayuno, administrando una infusin
de cidos grasos libres. Tambin usando cultivos
primarios de clulas musculares humanas el tra-
tamiento crnico con una mezcla de cidos gra-
sos incrementa tres veces el nivel de mRNA de la
UCP3, pero no el de la UCP2.
Varias lneas de evidencia sugieren que los ci-
dos grasos libres ejercen este efecto a travs de
los PPAR (ver Captulo 1.7), ya que son ligandos para
estos factores de transcripcin nucleares. En pri-
mer lugar, se ha identificado recientemente un ele-
mento de respuesta a PPAR en el promotor de la
UCP3. En segundo lugar, se ha demostrado un in-
cremento en la expresin del gen de la UCP3 con
fibratos que activan al PPAR- y con tiazolidindio-
nas que activan a PPAR-. Tambin se ha demostra-
do que la infusin de lpidos incrementa el nivel de
mRNA del PPAR- en el tejido adiposo subcut-
neo en humanos y en el msculo esqueltico de ra-
ta. Los PPAR son un mecanismo de control fino del
metabolismo de cidos grasos, ya que al interaccio-
nar como heterodmero con la secuencia PPRE de
muchos genes implicados en el metabolismo lipdi-
co activan su transcripcin.
Sin embargo, no slo los PPAR estn implicados
en la regulacin de genes del metabolismo lipdi-
co, sino que los lpidos regulan la actividad de los
PPAR. Se ha indicado que miocitos humanos, tra-
tados con cidos grasos libres, incrementan 10 ve-
ces el nivel de mRNA de PPAR-, lo que sugiere
que ste podra estar implicado en la sobreexpre-
sin del gen de la UCP3. No est claro, sin embar-
go, cul de los PPAR media esta regulacin y es po-
sible que est controlada por diferentes PPAR con
distintas especificidades tisulares y de especie.
La UCP3 puede tener un papel importante en
el metabolismo y/o transporte de los cidos gra-
sos, bien facilitando su oxidacin o bien promo-
viendo la salida de los cidos grasos libres de la
mitocondria para evitar su acumulacin. Se ha
descrito que la funcin de la UCP3 es la de ex-
portar aniones de cidos grasos fuera de la matriz
mitocondrial. Estos aniones de cidos grasos pro-
ceden de la hidrlisis de los acil-CoA por una tio-
lesterasa mitocondrial. Los cidos grasos se inter-
cambian con protones, explicando as su papel
desacoplante, y evitan, adems, su acumulacin en
la matriz mitocondrial.
Adems, la UCP3 puede impedir los efectos
txicos de un metabolismo excesivo de cidos
grasos. Una cantidad excesiva de cidos grasos li-
bres en el msculo esqueltico incrementa su cap-
tacin y subsiguiente -oxidacin, con lo que au-
menta la relacin ATP/ADP. Un descenso del ADP
puede limitar la -oxidacin y conduce, adems, a
un estado reducido a la cadena respiratoria, lo que
puede llevar a la produccin de especies reactivas
de oxgeno txicas. Por lo tanto, la UCP3 puede
ser considerada como un tampn electroqumico
585
Captulo 1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...
Figura 12. Relaciones intertisulares en el ayuno prolongado.
cuya regulacin positiva puede contribuir a mante-
ner la relacin adecuada de ATP/ADP a travs de
un desacoplamiento suave en la mitocondria.
Es posible que exista una regulacin coordinada
de la lipasa sensible a hormonas y de la UCP-3 en el
msculo esqueltico, y tambin parece posible que
los cidos grasos liberados por la actividad lipasa
sensible a hormonas dentro del msculo contribu-
yan a la induccin de la expresin de la UCP-3.
En cerdos parece existir una evidencia clara de
que la expresin incrementada de la UCP-3 en el
msculo esqueltico es una de las adaptaciones me-
tablicas. Tambin se produce un incremento del
mRNA de la lipasa sensible a hormonas y un des-
censo de la lipoprotena lipasa en respuesta al ayu-
no en tejido adiposo y en el msculo esqueltico. Es
probable que la UCP-3 durante el ayuno controle la
utilizacin de cidos grasos como combustibles, po-
siblemente protegiendo frente a cambios desfavo-
rables en la relacin ATP/ADP que podra derivarse
de la oxidacin excesiva de cidos grasos.
586
4.4. Ayuno prolongado
(a partir del 4 da)
En el ayuno prolongado las concentraciones san-
guneas de cuerpos cetnicos que en condiciones
normales son prcticamente indetectables, incluso
con mtodos enzimticos, se elevan y permanecen
constantes hasta alrededor de 8 mM. Este aumento
de hasta 10 veces durante el periodo de entre los
2 y los 24 das, a pesar de que slo hay una elevacin
muy pequea de cidos grasos y de que la glucosa
permanece prcticamente constante, no se debe al
aumento de produccin por el hgado. Este incre-
mento puede deberse a una reduccin gradual de
su utilizacin por el msculo y a un aumento de su
velocidad de reabsorcin glomerular por el rin. El
msculo capta en el tercer da de ayuno suficientes
cuerpos cetnicos para cubrir el 50% de sus nece-
sidades energticas y slo el 10% el da 24. Hay una
menor utilizacin por los tejidos perifricos, con la
excepcin del cerebro (Figura 12).
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega
Este hecho se ha demostrado tambin en el ayu-
no muy prolongado en pacientes obesos. Despus
de 6 semanas cambia el patrn de utilizacin de
cuerpos cetnicos, de manera que slo contribu-
yen a un 10% de la energa requerida por los ms-
culos esqueltico y cardiaco, obteniendo la energa
restante de los cidos grasos libres. Esto tiende a
conservar los cuerpos cetnicos para el cerebro y
el rin, que para entonces son altamente depen-
dientes de ellos. Adems, la concentracin incre-
mentada de cuerpos cetnicos inhibe la protelisis
muscular, posiblemente al inhibir la oxidacin de la
leucina. Est claramente demostrado que el cere-
bro, al cabo de 1 semana de ayuno, puede obtener
sus tres cuartas partes de energa de la oxidacin
de los cuerpos cetnicos.
Incluso desde la primera semana de ayuno se ha
demostrado que la excrecin de nitrgeno alcan-
za un nivel bajo prximo a 5 g diarios, y la gluco-
neognesis produce del orden de 74 g de glucosa
por da. Unos 39 g derivan del lactato, 19 g de glice-
rol y 16 g de aminocidos, principalmente glutami-
na, en el rin. Esta disminucin en la degradacin
de la protena muscular permite que la masa mus-
cular se mantenga y que el ayuno se pueda prolon-
gar por ms tiempo, hasta que los triacilgliceroles
del tejido adiposo se agoten.
Durante esta etapa del ayuno se puede producir
una disminucin del pH sanguneo, debido a la ele-
vacin en los niveles de compuestos cidos tales
como los cidos grasos y los cuerpos cetnicos. En
esta situacin, la glutamina procedente del mscu-
lo participa en el rin en la regulacin del pH, eli-
minando los H+ como NH4+ (sales amnicas) y su
esqueleto carbonado se utiliza como sustrato glu-
coneognico.
El control endocrino del metabolismo energ-
tico en los estados avanzados de ayuno es bastan-
te complicado. Aunque el glucagn y la insulina son
todava importantes, otras hormonas adquieren un
papel prominente. Durante el ayuno prolongado se
produce una disminucin en el consumo de oxge-
no y menor gasto energtico. ste disminuye pro-
gresivamente durante el ayuno y se ha demostrado
que lleva consigo una disminucin de la conversin
de T4 en T3 y una elevacin de la forma inactiva rT3.
La hormona tiroidea T3 estimula la degradacin de
protenas. El descenso en su concentracin en san-
gre durante el ayuno prolongado puede ayudar a
reducir la protelisis.
4.5. Realimentacin
Es necesario distinguir si la realimentacin se
produce tras un ayuno nocturno o si se trata de un
ayuno prolongado, la situacin de las rutas metab-
licas no es la misma y, por lo tanto, tampoco lo es
la adaptacin a la nueva situacin.
4.5.1. Realimentacin
tras el ayuno nocturno
Despus del ayuno nocturno, ayuno de unas
12 horas, con el desayuno, que debe ser rico en
hidratos de carbono, se incrementa la liberacin
de insulina. Esto origina unos cambios en el orga-
nismo para adaptarse a esta nueva situacin. En-
tre los cambios ms rpidos del metabolismo tras
la ingestin de comida, despus del ayuno, est la
supresin de la movilizacin de los combustibles
endgenos.
Se frena la produccin de glucosa por el hgado
y la liberacin de cidos grasos del tejido adiposo,
con lo que se preservan los almacenes endgenos
de nutrientes y se cambia la utilizacin de los nu-
trientes de la dieta y se almacena su exceso.
La presencia de hidratos de carbono en el duo-
deno estimula la liberacin de hormonas intestina-
les que hacen que las clulas -pancreticas sean
ms sensibles a la glucosa y hacen que se libere in-
sulina. As, un pequeo aumento en la concentra-
cin de glucosa portal aumenta mucho la secrecin
de insulina. A pesar de la gran capacidad del hgado
para captar glucosa, parte de ella pasa a la circula-
cin sistmica para ser utilizada por la mayora de
los tejidos que consumen glucosa tras una comida
rica en hidratos de carbono.
Dentro del hgado, la elevacin de la relacin
insulina/glucagn desactiva la gluconeognesis y la
glucogenlisis y activa la sntesis de glucgeno. Si
la concentracin de glucosa es muy alta en sangre
portal, el hgado podr almacenarla. La elevacin de
la concentracin de glucosa en vena porta inhibe la
fosforilasa heptica al hacerle mejor sustrato de la
protena fosfatasa; de esa forma se inhibe la gluco-
genlisis y aumenta la glucgeno-sntesis.
En el msculo esqueltico se capta gran canti-
dad de glucosa, porque la insulina activa al GLUT4
y tambin a las enzimas implicadas en la snte-
sis de glucgeno y en la gluclisis. Como la lip-
587
Captulo 1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...
lisis en tejido adiposo se inhibe, los cidos grasos
descienden en el plasma y su efecto inhibidor so-
bre el consumo de glucosa disminuye en los te-
jidos perifricos, lo que facilitar la captacin de
glucosa.
La liberacin de cidos grasos libres no esteri-
ficados del tejido adiposo se suprime por la insuli-
na y se rellenan cuando se incrementa el aporte de
nutrientes. La supresin de la liplisis se produce
por la desfosforilacin de la lipasa sensible a hor-
monas. La disminucin del aporte de cidos grasos
libres al hgado suprime la secrecin de VLDL.
Si la comida contiene lpidos, la llegada de los
mismos a la circulacin ser ms lenta. Los triacil-
gliceroles de la dieta se convierten en quilomicro-
nes en los enterocitos y tras su paso por la linfa
salen a la circulacin sangunea por el conducto to-
rcico. La insulina, liberada en repuesta a la comi-
da, incrementa la actividad de la lipoprotena lipasa
del tejido adiposo, con lo que aumenta la captacin
de cidos grasos de los quilomicrones por el tejido
adiposo; tambin el msculo esqueltico participa
en este proceso. Estos cidos grasos, procedentes
de los quilomicrones, esterifican el glicerol-fosfato
obtenido a partir de glucosa, dando lugar a triacil-
gliceroles que se almacenan.
Los aminocidos procedentes de la dieta son
utilizados en parte por los enterocitos, especial-
mente la glutamina que se utiliza como combusti-
ble. El resto de aminocidos llega al hgado, el cual
retira parte de ellos, y a la circulacin sistmica pa-
sa un conjunto de aminocidos con un contenido
elevado de los ramificados y un bajo contenido de
glutamina. Estos aminocidos son retirados por el
msculo para ser oxidados.
La velocidad de la sntesis de protenas en el
msculo est regulada por hormonas y por el ejer-
cicio fsico. La insulina, que se encuentra elevada,
activa la entrada de los aminocidos al msculo, en
especial los ramificados.
588
4.5.2. Realimentacin
tras el ayuno prolongado
Tras un periodo prolongado de ayuno se pro-
duce una alteracin grave de la morfologa del in-
testino delgado, as como una alteracin de la fun-
cin digestiva. El ayuno provoca una atrofia de las
vellosidades intestinales y la reduccin drstica de
actividades de las enzimas en borde en cepillo in-
testinales tales como sacarasa, maltasa y amino-
peptidasas. La atrofia de la mucosa es consecuencia
de la falta de sustratos proteicos y la disminucin
de las actividades enzimticas de la falta de sustra-
tos especficos (hidratos de carbono para las oligo-
sacaridasas y protenas para las aminopeptidasas).
Por ello, es muy importante tener en cuenta es-
ta situacin en la realimentacin tras un periodo
prolongado de ayuno. En estos casos, se debe co-
menzar con la alimentacin por va parenteral pa-
ra regenerar el epitelio intestinal y recuperar la ac-
tividad de las enzimas digestivas.
La respuesta metablica a la realimentacin des-
pus de un periodo largo de ayuno es semejante a
la del ayuno corto con relacin a los lpidos de la
dieta. Sin embargo, hay diferencia respecto a los hi-
dratos de carbono y los aminocidos.
Durante el ayuno prolongado hay una reduccin
muy marcada en la degradacin de protenas muscu-
lares y de otros tejidos y en la actividad mxima de
las enzimas del metabolismo de aminocidos en h-
gado y otros tejidos. Esto ha llevado a plantear cul
debe ser la alimentacin razonable en sujetos que
estn recuperndose de un ayuno prolongado.
Una ingesta rica en protenas, unida a la baja ca-
pacidad del metabolismo de aminocidos, podra
llevar a un aumento notable de su concentracin
en sangre y tejidos, haciendo que la velocidad de
desaminacin exceda a la del ciclo de la urea, con
lo que la concentracin de amoniaco podra alcan-
zar niveles txicos.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega

5. Resumen
En este Captulo se ha tratado de dar una visin
general del metabolismo de los diferentes teji-
dos, destacando las peculiaridades metablicas
de cada uno de ellos, as como sus funciones
especficas. Se han incluido tanto los que tienen
una funcin importante en la regulacin del me-
tabolismo como tejidos que no participan en la
regulacin y que requieren un aporte continuo
de glucosa. Hay que destacar, en especial, el papel
del hgado como rgano central en el control del
metabolismo y tambin el del tejido adiposo y el
del msculo esqueltico.
En primer lugar, se ha abordado el estudio de
la regulacin de la glucemia por las hormonas:
glucagn, adrenalina y glucocorticoides, que son
hiperglucemiantes, y por la insulina, que es la ni-
ca hormona hipoglucemiante.
con preferencia cuerpos cetnicos y ya no se
necesita degradar de forma tan activa la protena
muscular. Los dems tejidos frenan el consumo
de cueros cetnicos para preservarlos para el
cerebro.
En la realimentacin tras el ayuno nocturno se
produce una situacin semejante a la pospran-
dial. Sin embargo, en la realimentacin tras el
ayuno, temprano o prolongado, hay que conside-
rar que en la situacin de la que se parte las enzi-
mas estn alteradas en su actividad y/o cantidad
y es necesario tener precaucin para no llegar a
producir una situacin patolgica.

Se han analizado las relaciones entre los tejidos

en diferentes situaciones metablicas. En el pe-
riodo posprandial el organismo absorbe los di-
ferentes componentes de la dieta y, de acuerdo
con su naturaleza, son distribuidos y utilizados
por los distintos tejidos. stos los utilizan como
combustibles energticos y si llegan en exceso,
en algunos casos, se almacenan. En esta etapa se
rellenan las reservas de glucgeno en el hgado y
en el msculo esqueltico y se almacenan triacil-
gliceroles en el tejido adiposo.

Durante el ayuno nocturno, se degrada el glu-

cgeno heptico para mantener la glucemia y se
comienza a sintetizar glucosa a partir de lactato
y alanina procedente del msculo esqueltico.
Hacia el final de este periodo comienza la de-
gradacin de triacilgliceroles para suministrar
cidos grasos al msculo. Ya en el ayuno tem-
prano, la gluconeognesis adquiere un papel
preponderante, se sigue degradando protena
muscular y la degradacin de triacilgliceroles
por el tejido adiposo para liberar cidos grasos
como combustibles para los tejidos perifricos
se hace ms patente. As, el msculo esqueltico,
la corteza renal y el corazn los utilizan de forma
importante, y el hgado comienza la sntesis de
cuerpos cetnicos.

En el ayuno prolongado, se reduce la velocidad

de la degradacin de la protena muscular y la
gluconeognesis, el cerebro ha pasado a utilizar

589
Captulo 1.17. Relaciones metablicas tisulares en el ciclo de...
6. Bibliografa
Devlin TM. Bioqumica, 3 ed. Revert. Barcelona, 1999.
Es un libro de Bioqumica bastante completo, en el que se pueden
encontrar aspectos de regulacin metablica, caractersticas espe-
cficas de tejidos y relaciones con la patologa.
Gibney MJ, McDonald I, Roche H. Nutrition and Metabolism.
Nutrition Society. Blackwell Publishing. Oxfordshire, 2003.
Es un libro muy til para revisar temas tanto desde el punto de
vista del metabolismo como de aspectos de nutricin.
Kinney JM, Jeejeebhoy KN, Hill GL, Owen OE. Nutrition and
Metabolism. Saunders Company. Philadelphia,1988.
Es un libro muy til para revisar temas tanto desde el punto de
vista del metabolismo como de aspectos de nutricin.
Mathews CK, Van Holde, Ahern KE. Bioqumica, 3 ed. Addison
Wesley. Madrid, 2002.
Manual de Bioqumica muy completo y actualizado, con un en-
foque muy adecuado para hacer fcil su utilizacin.
7. Enlaces web
meds.queensu.ca/medicine/biochem/courses/MetabolismStarvationDiabetes
www.bi.umist.ac.uk/users/mjfasja/2MCD/default.asp
www.unu.edu/unupress/food2/UID07E/uid07e0r.htm
590
Murria RK, Granner Dk, Mayes PA, Rodwell VW. Harpers Illus-
trated Biochemistry, 26th ed. Lang Medical Books/McGraw-Hill.
New York, 2003.
Libro muy completo y muy actualizado, que relaciona la Bio-
qumica humana con las alteraciones patolgicas y la medicina
molecular.
Nelson DL, Cox MM, Lehninger AL. Principios de Bioqumica,
3 ed. Omega. Barcelona, 2001.
Manual clsico de Bioqumica que proporciona unos conceptos
muy claros en las rutas metablicas y las interrelaciones entre los
distintos tejidos y rganos.
Newsholme EA, Leech AR. Bioqumica mdica. Interamericana.
Madrid, 1986.
Es ste un texto de Bioqumica que presenta aspectos muy tiles
acerca del metabolismo de los tejidos y de las interrelaciones
entre los mismos en distintas situaciones.
Salway JG. Una ojeada al metabolismo, 2 ed. Omega. Barcelona,
2002.
Proporciona una visin del metabolismo muy amplia, as como
aspectos de algunas patologas.
Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL. Bioqumica, 5 ed. Revert. Bar-
celona, 2003.
Manual clsico de Bioqumica que proporciona unos conceptos
muy claros en las rutas metablicas, su regulacin y las interrela-
ciones metablicas entre los distintos tejidos.
1.18. Regulacin del balance energtico
y de la composicin corporal

Mara del Puy Portillo Baquedano Jos Alfredo Martnez Hernndez

 Captulo 1.18.

Regulacin del balance energtico

y de la composicin corporal

1. Introduccin
2. Ingesta de alimento
2.1. Bases fisiolgicas de su regulacin
2.2. Sustancias involucradas en la regulacin del apetito
2.2.1. Neuropptidos orexgenos
2.2.2. Neuropptidos anorexgenos
2.2.3. Aminas
2.2.4. Protenas reguladoras
2.3. Alteraciones genticas relacionadas
2.3.1. Estudios en modelos animales
2.3.2. Estudios en humanos
2.4. Factores dietticos que influyen en la ingesta
3. Gasto energtico
3.1. Componentes del gasto energtico
3.2. Alteraciones genticas relacionadas
3.2.1. Estudios en modelos animales
3.2.2. Estudios en humanos
3.3. Influencia del estilo de vida en el gasto energtico

4. Acumulacin de grasa en tejido adiposo

4.1. Adipognesis
4.1.1. Bases fisiolgicas
4.1.2. Alteraciones genticas relacionadas
4.1.3. Influencia de factores dietticos
4.2. Lipognesis y liplisis
4.2.1. Bases fisiolgicas
4.2.2. Alteraciones genticas relacionadas
4.2.3. Importancia del estilo de vida
4.3. Distribucin de macronutrientes
4.3.1. Bases fisiolgicas
4.3.2. Alteraciones genticas relacionadas
4.3.3. Importancia del estilo de vida
 5. Resumen

6. Bibliografa

7. Enlaces web

Objetivos

n Identificar los procesos fisiolgicos y metablicos involucrados en el control del peso y la composicin
corporal.
n Conocer las sustancias responsables de la regulacin de la ingesta a corto y largo plazo.
n Describir las alteraciones genticas que pueden ocasionar alteraciones en la regulacin de la ingesta de
alimento.
n Comparar los efectos saciantes de los diferentes macronutrientes.
n Describir los diferentes componentes del gasto energtico.
n Conocer la importancia de la eficacia en la utilizacin de la energa contenida en los nutrientes en la regulacin
del peso corporal.
n Describir las alteraciones genticas que pueden conducir a un reducido gasto energtico.
n Comprender la influencia del estilo de vida en el gasto energtico de los individuos.
n Definir los procesos metablicos que condicionan el depsito de lpidos en el tejido adiposo.
n Exponer la influencia de factores genticos y ambientales en la acumulacin de grasa corporal.
1. Introduccin
1. Introduccin

E
l balance entre la energa ingerida y el gasto calrico es el principal factor deter-
minante del peso corporal en los adultos. Dado que los depsitos de glucgeno
y de protenas varan poco, la regulacin del peso corporal hace referencia
fundamentalmente a la regulacin del tamao de los depsitos grasos. El ser humano
est dotado de un sistema muy complejo para el control energtico, integrado por
numerosos procesos que, en ocasiones, resultan redundantes. Este sistema permite
a la mayora de los adultos mantener estable el peso corporal durante periodos
de tiempo prolongados, pese a las fluctuaciones diarias en el balance de energa.
Es importante sealar que este sistema est mejor preparado para hacer frente a
situaciones de aporte de energa limitado que a situaciones de exceso de ingesta, es
decir, que es ms eficaz combatiendo la prdida de peso que evitando el exceso del
mismo. Esta situacin ayuda a explicar en parte la elevada prevalencia de obesidad en
nuestros das.
En la actualidad, est teniendo lugar un claro incremento de la prevalencia de
obesidad en las sociedades desarrolladas. La coexistencia de obesidad en varios
miembros de una misma familia ha suscitado el inters por el estudio del papel de
los factores genticos en el desarrollo de esta patologa. De hecho, cuando uno de
los padres es obeso la probabilidad de que los hijos lo sean alcanza el 50%, propor-
cin que se eleva al 80% si ambos padres son obesos. Los resultados obtenidos en
estudios basados en la evolucin de nios en contacto con los padres biolgicos y
los adoptivos, y los realizados con gemelos monozigticos criados separadamente,
enfatizan la importancia de las influencias genticas. Por otra parte, la gran variabi-
lidad interindividual en la respuesta a la dieta y la predisposicin al sobrepeso y la
obesidad reflejan la variabilidad gentica de los mecanismos corporales de control
del peso corporal.
Pese a todo ello, el incremento en la prevalencia de obesidad no puede ser expli-
cado por un repentino cambio gentico, ya que este tipo de cambios se va produ-
ciendo a lo largo de generaciones. Esto indica que los factores ambientales pueden
tener una importancia considerable. El proceso de modernizacin y reestructuracin
socioeconmica en pases desarrollados y en vas de desarrollo ha modificado los
modelos dietticos y la actividad fsica. Aunque no se conocen del todo bien todos
los factores involucrados en la rpida expansin de la obesidad, se cree que la gran
disponibilidad de alimentos de gran densidad energtica y los estilos de vida seden-
taria presentan una clara implicacin. En definitiva, los fallos en la regulacin del peso
corporal conducentes al desarrollo de sobrepeso y obesidad son el resultado de la
interaccin entre factores genticos y factores ambientales. Se estima que el 40-70%
de la variacin en los fenotipos relacionados con la obesidad es hereditaria, mientras
que las influencias ambientales podran explicar al menos el 30% de los casos de
obesidad.

595
Captulo 1.18. Regulacin del balance energtico y de la...
Figura 1. Esquema representativo de algunos de los mecanismos generales implicados en la regulacin del peso y la composi-
cin corporal.
En el presente Captulo se analiza el papel de la
dotacin gentica de los individuos y el estilo de
vida en la regulacin de la ingesta de alimentos y
del gasto energtico, as como en diversas rutas
metablicas determinantes de la acumulacin de
grasa corporal (Figura 1).
2. Ingesta de alimento
2.1. Bases fisiolgicas
de su regulacin
Los procesos responsables del control de la
ingesta de alimento, tanto en lo que respecta a la
cantidad como al tipo de alimento, dependen no
slo de seales internas sino tambin de factores
ambientales entre los que se incluyen los hbitos
sociales, las caractersticas organolpticas y la pre-
sentacin de los alimentos, que hacen que stos
resulten ms o menos apetitosos y atractivos. El
complejo y heterogneo sistema endgeno que
controla la ingesta incluye el aparato gastroin-
596
testinal, los nutrientes circulantes, los depsitos
de grasa y de glucgeno, el metabolismo celular,
el sistema nervioso perifrico, que se encarga de
trasmitir las seales, y el sistema nervioso central
(Tabla 1).
El hipotlamo, y fundamentalmente su ncleo
arqueado, recibe seales nerviosas y hormonales,
procedentes principalmente del aparato digestivo
y del tejido adiposo, que regulan la actividad de los
circuitos neuroqumicos centrales que determinan
el apetito, coordinando as la conducta de ingesta
con las necesidades del organismo, a corto y a
largo plazo. Los ncleos arqueado y paraventricu-
lar del hipotlamo reciben seales de tipo neural
(vagales y catecolaminrgicas, fundamentalmente)
y de tipo hormonal (insulina, colecistokinina, lepti-
na, glucocorticoides, etc.), y modulan la liberacin
de pptidos que regulan el apetito (Figura 2).
La regulacin a corto plazo implica una serie
de factores encargados de determinar el inicio y
el final de una comida. Las seales que recibe el
cerebro en relacin con las reservas de algunos
nutrientes son clave para esta regulacin. As, la
aparicin de hipoglucemia, como importante seal
 M.P. Portillo Baquedano | J.A. Martnez Hernndez

Tabla 1. SUSTANCIAS IMPLICADAS EN LA REGULACIN DE LA INGESTA

DE ALIMENTO A CORTO Y LARGO PLAZO

Aumento de la ingesta Disminucin de la ingesta

Corticosterona Noradrenalina (receptores 1)

Noradrenalina (receptores 2) Serotonina
GABA Urocortina
Dinorfina Bombesina
-endorfina Colecistokinina
-casomorfina Pptido YY
Endocanabinoides Enterostatina
Neuropptido Y Insulina
Galanina GLP-1, GLP-2
MCH Neurotensina
Orexinas A y B Oxitocina
AGRP Somatostatina
Ghrelina Leptina
-MSH
CART
TRH
CRH
Citokinas
GABA: cido -aminobutrico; MCH: hormona concentrada de melanina; AGRP: pptido relacionado con la protena Agouti;
GLP: pptido anlogo al glucagn; -MSH: hormona estimulante de los melanocitos; CART: transcrito regulado por cocana y
anfetamina; TRH: hormona liberadora de TSH (tirotropina); CRH: hormona liberadora de ACTH (corticotropina).

nutricional, pone en marcha una serie de medidas
fisiolgicas, entre las que se encuentra la aparicin
de la sensacin de hambre, destinadas a contra-
rrestar la situacin. Por el contrario, la ingestin de
nutrientes estimula la secrecin de pptidos gas-
troenteropancreticos, que no slo coordinan las
funciones digestivas, sino que adems transmiten
seales de saciedad. Estos pptidos actan:
1. Localmente de forma paracrina.
2. En la circulacin de forma endocrina.
3. En el sistema nervioso central.
Dentro de estos pptidos cabe sealar la
colescistoquinina (CCK), el pptido 1 anlogo
al glucagn (GLP-1, Glucagon Like Peptide-1), la
enterostatina, la neuromedina B (NMB), el pp-
tido liberador de gastrina (GRP, Gastrin-Releasing
Peptide), el pptido YY (PYY), la leptina gstrica,
la amilina y el glucagn. Estos pptidos, de efecto
saciante, son producidos por clulas endocrinas
del aparato digestivo y por fibras nerviosas locales
en respuesta a la presencia de alimento en el trac-
to gastrointestinal y actan en el sistema nervioso
central, donde se unen a receptores especficos,
contribuyendo as a la finalizacin de las comidas
individuales. Estos pptidos actan de forma sinr-
gica con otras seales fisiolgicas como la disten-
sin gstrica.
En la regulacin a largo plazo el organismo esta-
blece una serie de mecanismos cuyo objetivo es el
mantenimiento del peso corporal y en especial de
las reservas de grasa en el tejido adiposo.
2.2. Sustancias involucradas
en la regulacin del apetito
2.2.1. Neuropptidos orexgenos
Neuropptido Y. El NPY es uno de los
pptidos ms abundantes en el cerebro. Las fibras
nerviosas NPY-rgicas, procedentes en gran parte
de somas neuronales ubicados en el ncleo arquea-
do, se proyectan principalmente hacia el ncleo
paraventricular del hipotlamo, donde ejercen un
efecto hiperfgico de gran trascendencia fisiolgica,
defendiendo al organismo de la desnutricin. De

597
Captulo 1.18. Regulacin del balance energtico y de la...

Figura 2. Molculas reguladoras de la ingesta de alimento y del gasto energtico. SNC: sistema nervioso central; GI: gastro-
intestinal; GABA: cido -aminobutrico; CCK: colecistokinina; GLP: Glucagon-Like Peptide; GRH: hormona liberadora de GH;
PYY: pptido YY.

hecho, su administracin intracerebroventricular
en animales de experimentacin desencadena una
notable hiperfagia, preferentemente de hidratos de
carbono y agua, y obesidad. Su principal funcin es
estimular el apetito y la ganancia de peso, eviden-
cindose que sus niveles hipotalmicos aumentan
de manera fisiolgica durante el ayuno y disminuyen
con la realimentacin. Tambin acta sobre el gasto
energtico disminuyndolo, mediante un efecto
inhibidor de la accin del sistema simptico.
Pptido relacionado con la protena
Agouti (AGRP). Este pptido fue descubier-
to en el cerebro humano durante la bsqueda
de anlogos endgenos de la protena Agouti. El
AGRP se caracteriza porque se coexpresa junto
con el NPY en determinadas neuronas del ncleo
arqueado del hipotlamo y se distribuye hacia el
ncleo paraventricular. Este pptido presenta, al
igual que el NPY, una potente accin estimulante
del apetito y de la ganancia de peso corporal tras
su administracin central.
Hormona concentradora de melanina
(MCH). La MCH se sintetiza en el rea lateral
del hipotlamo. Se sobre-expresa en situaciones de
ayuno y tras su administracin estimula la ingesta.
Por el contrario, la inactivacin del gen que codifica
para MCH da lugar a ratones hipofgicos y delga-
dos. El receptor de MCH es todava mal conocido.
Existe un receptor acoplado a una protena G, el
HMCR-1 y, recientemente se ha descubierto otro,
el HMCR-2, pero hay que profundizar en el cono-
cimiento de ambos para entender bien su papel en
la alimentacin y peso corporal.
Orexinas. Estas molculas son producidas por
neuronas situadas en el rea lateral del hipotlamo.
Cuando se inyectan intracerebroventricularmente

598
 M.P. Portillo Baquedano | J.A. Martnez Hernndez
estimulan la ingesta de alimentos. A su vez, en situa-
ciones de ayuno se observa una elevada expresin
de su mRNA. En la actualidad se conocen dos
tipos, la orexina A y la B, que son codificadas por
un mismo gen y proceden de una pre-proorexina
comn, aunque la sntesis de cada una de ellas se
produce en neuronas independientes cuyas termi-
nales se extienden por diferentes reas del siste-
ma nervioso central. Parece que la produccin de
orexinas est regulada por la leptina y la insulina,
ya que el 50% de las neuronas productoras de
orexinas expresan receptores para la leptina y, por
otra parte, se ha comprobado su activacin ante
hipoglucemia inducida por insulina. Tambin se han
relacionado las orexinas con la ingesta de lquidos
y con el sueo. De hecho, una de sus funciones
fisiolgicas ms importantes parece ser la coordi-
nacin de los ritmos de sueo e ingesta, actuando
sobre los circuitos hipotalmicos NPY-rgicos.
Galanina. Las neuronas que producen gala-
nina se encuentran ampliamente distribuidas en
el sistema nervioso, siendo especialmente abun-
dantes en el hipotlamo. Aunque la administracin
central de galanina induce un efecto hiperfgico, su
papel real en la regulacin de la ingesta y el peso
corporal no es totalmente conocido. Sin embargo,
parece intervenir en la regulacin de la ingesta de
grasas y el metabolismo lipdico, que coordina con
su intervencin en procesos tan dispares como el
control de la conducta reproductiva o la regenera-
cin del tejido nervioso.
Pptidos opioides. Estas molculas son
agentes neuromoduladores de amplia distribucin
en el sistema nervioso que participan en muchas
y muy variadas funciones fisiolgicas, tales como la
nocicepcin, la regulacin de los estados emocio-
nales en relacin con los mecanismos cerebrales
de recompensa, la reproduccin, la actividad de los
centros respiratorios y la coordinacin de todo
ello con el control de la ingesta. En este ltimo
caso actan a tres niveles:
a) En el tronco del encfalo, regulando el dintel
de saciedad en funcin de la palatabilidad de los
alimentos.
b) En el hipotlamo, condicionando el apetito
en funcin de las caractersticas energticas del
alimento y el estado interno del animal.
c) En la amgdala cerebral, donde modulan la
apetencia por la comida de acuerdo con las prefe-
rencias del sujeto.
2.2.2 Neuropptidos anorexgenos
Hormona -melanocito estimulante
(-MSH). Este pptido se origina a partir de un
precursor, la proopiomelanocortina (POMC) que
da lugar tambin a otro neuromodulador cerebral,
la -endorfina. Se expresa en neuronas del ncleo
arqueado que proyectan sus fibras hacia diver-
sas regiones hipotalmicas, tales como el ncleo
paraventricular y el rea hipotalmica lateral. Tras
su administracin central ejerce un efecto ano-
rexgeno, actuando sobre su receptor especfico
MC4. Dado que el AGRP, coexpresado en muchas
neuronas NPY-rgicas, es un antagonista fisiolgico
de este receptor, el balance entre la accin de los
circuitos hipotalmicos de melanocortinas y NPY
es de gran importancia para la regulacin de la
ingesta y gasto de energa.
Transcrito regulado por cocana y
anfetamina. El transcrito regulado por coca-
na y anfetamina (CART) se expresa en el ncleo
arqueado, concretamente en neuronas POMC/-
MSH, y tiene un marcado efecto anorexgeno cuan-
do se inyecta en el sistema ventricular del cerebro,
debido a su accin agonista fisiolgica sobre el
receptor de melanocortinas MC4. El CART inhibe
el apetito actuando sobre el ncleo paraventricu-
lar pero no modifica el gasto de energa.
Hormonas liberadoras de corticotro-
pina (CRH) y tirotropina (TRH). El CRH o
CRF es, adems de una hormona que viaja por el
sistema portahipofisario para regular la secrecin
de ACTH, y por tanto la respuesta suprarrenal
frente al estrs, un agente neuromodulador en el
hipotlamo lateral y sus regiones cerebrales. Su
papel preciso en la regulacin del apetito parece
ser precisamente el control del apetito en situa-
ciones de amenaza para el organismo, ejerciendo
un efecto anorexgeno.
De hecho, su administracin central reduce
la ingesta. Tambin produce un aumento de la
termognesis en tejido adiposo marrn debido
a un incremento del tono simptico. El TRH, una
hormona hipotalmica estimulante de la secrecin
hipofisaria de TSH, acta tambin como agente
neuromodulador y produce un efecto inhibidor de
la ingesta de alimento y de lquido tras su adminis-
tracin intracerebroventricular.
Pptidos afines a glucagn (GLP). Esta
familia de neuropptidos que se procesan tanto
599
Captulo 1.18. Regulacin del balance energtico y de la...
en intestino como en hipotlamo est formada por
el GLP-1, GLP-2 y oxintomodulina.
En humanos se ha comprobado que la adminis-
tracin intravenosa de estos pptidos se acompa-
a de sensacin de saciedad e induce disminucin
de la ingesta. Adems, el GLP-1 tiene importantes
efectos en la reduccin de la glucemia a travs de
diferentes mecanismos.
2.2.3. Aminas
Noradrenalina. Los circuitos noradrenr-
gicos cerebrales, responsables de la activacin
general del sistema nervioso central, se originan
en el locus coeruleus troncoenceflico y proyectan
sus fibras hacia distintas regiones prosenceflicas,
entre las que se cuenta el hipotlamo, regulando
entre otras funciones el apetito. La accin de la
noradrenalina depende del tipo de receptores a
los que se une. Cuando interacciona con recepto-
res 2 en el ncleo paraventricular del hipotlamo
produce un incremento de la ingesta de alimento,
as como preferencia por los alimentos hidrocar-
bonados. Sin embargo, cuando se une a receptores
1 en el ncleo paraventricular y a receptores
en el rea lateral del hipotlamo ejerce los efectos
contrarios.
Serotonina. Las vas serotoninrgicas cerebra-
les se originan esencialmente en los ncleos del rafe
mesenceflico y ejercen un importante efecto inhi-
bidor del apetito a nivel hipotalmico, que contribu-
ye a la coordinacin de la ingesta con los ritmos de
sueo, la conducta reproductiva y otras funciones
del organismo. La serotonina (5-hidroxi-triptamina)
ejerce efectos anorexgenos al interaccionar con
receptores especficos 5-HT 2A en los ncleos
paraventricular y ventromedial del hipotlamo,
siendo sta la causa ms probable del caracterstico
efecto inhibidor del apetito de ciertos frmacos
antidepresivos que elevan los niveles sinpticos del
neurotransmisor, como es el caso de la fluoxetina.
Tambin se ha relacionado a la serotonina con las
preferencias alimentarias.
Dopamina. Los sistemas dopaminrgicos
cerebrales intervienen en la regulacin de las
conductas emocionales. El apetito no es una
excepcin, y las neuronas del sistema dopaminr-
gico mesolmbico, ubicadas en el rea tegmental
ventral del mesencfalo, que proyectan sus fibras
600
hacia el estriado y diversas regiones dienceflicas,
condicionan que el sujeto pase de la motivacin a
la accin y ejecute el proceso de ingesta. El efec-
to inhibidor de esta amina sobre el apetito est
mediado por receptores D2.
Histamina. Tambin presenta un efecto ano-
rexgeno que est mediado por receptores H1
presentes en diferentes regiones hipotalmicas.
2.2.4. Protenas reguladoras
Leptina. La leptina es una hormona segregada
fundamentalmente por el tejido adiposo blanco,
que atraviesa la barrera hematoenceflica y llega al
ncleo arqueado del hipotlamo.Tras interaccionar
con receptores especficos ROb, acta sobre las
neuronas que coexpresan NPY y AGRP inhibiendo
la sntesis y liberacin de estos dos neuropptidos
orexgenos. Adems, la leptina acta sobre neuro-
nas que coexpresan POMC y CART, dos neuro-
pptidos anorexgenos, estimulando su sntesis y
liberacin (Figura 3). A travs de estos efectos
inhibidores y estimulantes de la produccin de
neuropptidos cerebrales, la leptina produce una
disminucin de la ingesta de alimento y un aumen-
to del gasto de energa. La leptina informa a los
centros superiores de la magnitud de las reservas
grasas para que se pongan en marcha mecanismos
destinados al control de dichas reservas, a travs
de la regulacin de la ingesta a largo plazo. De esta
forma, la leptina interviene en el control lipostti-
co de la ingesta de alimento. Adems, esta protena
tiene mltiples acciones perifricas, tales como la
estimulacin de la liplisis en el tejido adiposo.
Insulina. Esta hormona accede al sistema ner-
vioso central a travs de un sistema de transporte
saturable y, una vez all, interacciona con recepto-
res especficos, que son especialmente abundantes
en el ncleo arqueado del hipotlamo, e inhibe la
produccin de NPY en dicho ncleo, produciendo
una disminucin de la ingesta de alimento. La insu-
lina, al igual que la leptina, interviene en el control
liposttico de la ingesta ya que sus concentracio-
nes plasmticas son proporcionales a las reservas
grasas. Numerosos trabajos han demostrado que
cuando se administra insulina exgena directamen-
te en el cerebro (tercer ventrculo) los animales
comen menos y pierden peso. La interpretacin
del papel de la insulina en el balance energtico no
 M.P. M. del Puy
Portillo Portillo | J.A. Martnez Hernndez
Baquedano

Figura 3. Circuitos neuronales reguladores del apetito modulados por leptina. NPY: neuropptido Y; AGRP: pptido relacionado
con la protena Agouti; POMC: proopiomelanocortina; CART: transcrito regulado por cocana y anfetamina; MCH: hormona concen-
tradora de melanina;TRH: hormona liberadora de tirotropina; CRH: hormona liberadora de corticotropina; RY: receptor especfico
para NPY (Y1 e Y5); RMC4: receptor MC4 para -MSH; Rob: receptor de leptina; BHE: barrera hematoenceflica.

es sencilla, ya que por una parte reduce la ingesta
de alimento, pero tambin favorece el aprovecha-
miento de los nutrientes ingeridos y la deposicin
de grasa en el tejido adiposo. Adems, es importan-
te distinguir el efecto directo de la insulina cuando
acta a nivel hipotalmico, del efecto producido
por las concentraciones de glucosa en sangre.
As, mientras que la insulina es una hormona que
reduce el apetito, la reduccin de la concentracin
de glucosa que produce es un estmulo para la
ingesta.
Ghrelina. Es una hormona de efectos orexge-
nos secretada fundamentalmente en el estmago y
en el duodeno. Estudios llevados a cabo, tanto en
humanos como en animales de experimentacin,
han puesto de manifiesto que las concentraciones
de ghrelina son elevadas en ayunas y disminuyen
tras la ingesta de alimento. Tambin se ha visto que
los individuos obesos presentan concentraciones
de esta protena ms bajas que los individuos con
normopeso y que tras una restriccin energtica
las concentraciones plasmticas descienden. No
obstante, el retorno a los niveles basales despus
de la ingestin de una comida es ms rpido que
en los sujetos normales.
Se cree que la ghrelina permite la comunicacin
entre la regulacin de la ingesta a corto y a largo
plazo. As, no slo regula la magnitud de la ingesta en
cada comida sino tambin el peso corporal a largo
plazo. Los dos grupos de poblaciones neuronales
presentes en el ncleo arqueado del hipotlamo, las
neuronas orexgenas que coexpresan NPY y AGRP
y las anorexgenas que coexpresan POMC y CART,
adems de disponer de receptores especficos para

601
Captulo 1.18. Regulacin del balance energtico y de la...
leptina, presentan receptores para ghrelina. Los
efectos de la ghrelina sobre estas poblaciones de
neuronas son los contrarios a los descritos para la
leptina; por tanto, favorece la sntesis y liberacin
de NPY y AGRP. Por otra parte, algunos estudios
han demostrado que la leptina disminuye las con-
centraciones circulantes de ghrelina.
2.3. Alteraciones
genticas relacionadas
2.3.1. Estudios en modelos animales
Los pptidos que controlan los ciclos de ham-
bre-saciedad y la magnitud de las comidas, es decir,
involucrados en el control de la ingesta a corto
plazo, no suelen ser importantes en la regulacin
del peso corporal. As, los ratones que no disponen
del receptor CCK-A de colecistoquinina (knockout
CCK-A) no responden al estmulo saciante de esta
hormona, pero mantienen un peso corporal nor-
mal. Algo similar ocurre con ratones que presentan
mutaciones en los receptores para neuromedina B
y para GLP-1.
En relacin con el NPY cabe sealar que existen
diversos modelos de animales obesos en los que
existe una sobreexpresin de este neuropptido
en diferentes regiones hipotalmicas y fundamen-
talmente en el ncleo arqueado. En estos modelos,
la rata Zucker fa/fa, el ratn obeso ob/ob y el ratn
diabtico db/db, la hiperfagia asociada a la sobre-
expresin de NPY est involucrada en el origen
de la obesidad. A la vista de estos hechos, cabra
suponer que en una cepa de ratones que posee
una alteracin gentica que condiciona un dficit
de NPY (knockout NPY) se produjera una drstica
reduccin de la ingesta de alimento y una prdida
de peso corporal; sin embargo, esto no ocurre.
Estos ratones mantienen un patrn de ingesta y
una ganancia de peso corporal normales. Estos
hechos sugieren que en ocasiones, cuando se pro-
duce un dficit en uno de los principales sistemas
de sealizacin del sistema nervioso central, pue-
den ponerse en marcha mecanismos compensado-
res redundantes.
Existen tambin alteraciones relacionadas con
el sistema melanocortinrgico, formado por el
receptor MC4, su agonista (-MSH) y su antagonis-
ta (AGRP). As, una mutacin del gen que codifica
602
para el receptor MC4 produce hiperfagia y obesi-
dad en ratones. En cuanto al agonista del receptor,
la -MSH, los modelos de obesidad anteriormente
mencionados, la rata Zucker fa/fa, el ratn obeso
ob/ob y el ratn diabtico db/db, presentan niveles
hipotalmicos ms bajos de este neurotransmisor,
que se relacionan con la hiperfagia que se apre-
cia en estos animales. Tambin ratones knockout
para POMC, el precursor de la -MSH, presentan
hiperfagia y desarrollan obesidad.
Por otra parte, existe un tipo de ratn llamado
ratn Agouti obeso amarillo (Avy/a) en el que la
protena Agouti se expresa, no slo en los folcu-
los pilosos, sino tambin en otros tejidos, incluido
el hipotlamo, debido a una mutacin en su pro-
motor gnico. La protena, en este caso, es capaz
de antagonizar la unin de la -MSH no slo al
receptor 1 de melanocortina del pelo (MC1), sino
tambin a los receptores 3 y 4 (MC3 y MC4) que
se encuentran en el hipotlamo, evitando la accin
anorexgena de esta hormona, y estimulando por
tanto el apetito. El resultado es una obesidad de
aparicin tarda que se asocia a hiperfagia y a una
pigmentacin anmala de pelo de color amarillo.
Otro modelo animal en el que se produce una
alteracin del sistema melanocortinrgico es el
ratn transgnico que sobreexpresa la protena
Agouti (AGRP), que en circunstancias normales
slo se expresa en el sistema nervioso central, en
diversos tejidos. Este ratn presenta un tipo de
obesidad similar a la observada en el ratn obeso
amarillo (Avy/a).
Hasta ahora se han descrito modelos animales
de obesidad asociada a alteraciones genticas,
pero existen tambin modelos animales en los que
las alteraciones genticas producen una ingesta de
alimento y un peso corporal reducidos; tal es el
caso del ratn knockout para MCH.
En los modelos rata Zucker fa/fa, ratn obeso
ob/ob y ratn diabtico db/db, en los que se produ-
cen alteraciones en la expresin de determinados
neuropptidos reguladores del apetito, tambin
existen alteraciones en el sistema leptinrgico.
As, el ratn ob/ob posee una mutacin en el gen
que codifica para la leptina y, como consecuencia
de ello, el tejido adiposo blanco de estos ratones
no produce leptina, lo que conduce a una notoria
obesidad. En el ratn db/db y en la rata Zucker fa/
fa existe una mutacin en el gen que codifica para
el receptor de leptina. En el caso del ratn db/db,

el receptor es ms corto de lo normal, le falta el
brazo del receptor que tendra que situarse en la
zona intracelular. La mutacin fa en la rata Zucker
afecta al dominio extracelular del receptor. Debido
a estas alteraciones en el receptor se produce una
hiperleptinemia asociada a una resistencia a la
leptina.
Se cree que en estos tres ltimos modelos de
obesidad animal, las alteraciones en la expresin de
los neuropptidos reguladores pueden ser conse-
cuencia de una incorrecta sealizacin leptinrgica
a nivel hipotalmico. As, dado que la leptina en las
neuronas hipotalmicas productoras de -MSH/
CART produce un efecto estimulante, la falta de
estmulo leptinrgico producir una disminucin
de la liberacin de -MSH, que es lo que se obser-
va en estos animales; por otra parte, dado que la
leptina en las neuronas hipotalmicas productoras
de NPY/AGRP produce un efecto inhibidor, la falta
de estmulo leptinrgico producir un aumento de
la liberacin de NPY, que es otro fenmeno que
tambin se observa en estos animales.
Otra mutacin descrita en el modelo de ratn
fat es la encontrada en el gen que codifica para la
carboxipeptidasa E. Esta enzima est involucrada
en el procesamiento de prohormonas tales como
la proinsulina o la POMC. Concretamente acta
eliminando el residuo carboxilo terminal. Se cree
que esta mutacin causa obesidad debido a la dis-
minucin de la produccin de insulina y de -MSH,
pptidos que a nivel hipotalmico producen sea-
les de saciedad. Tambin en relacin con la insulina
existe un modelo de obesidad con hiperfagia, el
ratn tubby. Este modelo presenta una mutacin
natural que podra afectar a la sealizacin por
insulina en el cerebro. La obesidad que presenta
se debe a la prdida de funcin de la protena tub,
que se expresa de forma abundante en el hipot-
lamo y que podra funcionar normalmente como
una protena de anclaje, mediando la asociacin
de protenas intracelulares al receptor de insulina
activado (Tabla 2).
2.3.2. Estudios en humanos
Algunos de estos defectos observados en
animales de experimentacin han podido ser
descritos tambin en seres humanos. Estudios en
obesos mrbidos han demostrado la existencia de
M.P. M. del Puy
Portillo Portillo | J.A. Martnez Hernndez
Baquedano
mutaciones en el receptor MC4 hasta en un 4-5%
de los casos analizados. Los individuos con estas
mutaciones presentan una conducta alimentaria
de atracones. Este fenotipo condiciona un mal
pronstico para el tratamiento de su obesidad.
En poblaciones de obesos, sin embargo, no se
han detectado mutaciones en la regin del gen de
POMC que codifica para la -MSH.
En relacin con la leptina, es importante sealar
que en la mayora de individuos obesos no existen
mutaciones en el gen que codifica para esta pro-
tena y por tanto las concentraciones plasmticas
de leptina no son bajas, como en el caso del ratn
obeso ob/ob. Por el contrario, dado que la leptina
es producida por el tejido adiposo blanco, los obe-
sos, con una masa adiposa mayor de lo normal,
presentan concentraciones plasmticas de leptina
superiores a las de los individuos con normopeso.
Defectos en el gen ob slo han sido detectados
en algunos casos aislados. As, se encontraron dos
nios de la misma familia, con obesidad mrbida,
que presentaban una alteracin consistente en la
carencia de un nucletido de guanina en el codn
133 del gen ob. Consecuentemente, presentaban
concentraciones de leptina srica muy bajas a
pesar de su gran masa adiposa.
Dado que la respuesta esperada ante un incre-
mento de los niveles de leptina es una reduccin
de la ingesta y un incremento del gasto energtico,
fenmenos que no se aprecian en los obesos, se
podra pensar en la posible existencia de una resis-
tencia a la leptina en estos individuos. Uno de los
posibles mecanismos responsables de un fenmeno
de resistencia es un defecto en el sistema trans-
portador situado en la barrera hematoenceflica,
concretamente una alteracin del receptor ob-Ra
presente en los plexos coroideos de dicha barrera.
Tambin podra ocurrir que las elevadas concen-
traciones de leptina produjeran una down-regulation
de los receptores ob-Ra que actan de transporta-
dores. Sin embrago, no parece probable que estos
hechos sean los que ocurran en la realidad, ya que
el sistema transportador de leptina en la barrera
hematoenceflica es un sistema saturable y, por
tanto, a partir de una determinada concentracin
de leptina en sangre (aproximadamente 25 ng/ml)
ya no se produce un incremento en la captacin.
Otra posibilidad de explicar la resistencia a
la leptina sera la presencia de alteraciones en
la forma larga del receptor de leptina (ob-Rb)
603
Captulo 1.18. Regulacin del balance energtico y de la...

Tabla 2. MODELOS ANIMALES QUE PRESENTAN ALTERACIONES EN GENES

IMPLICADOS EN LA REGULACIN DE LA INGESTA DE ALIMENTO

Gen Funcin Tipo de mutacin Fenotipo

Leptina Seal de anorexia Natural (ratn ob/ob) Obesidad

Receptor de leptina Anorexia Natural (ratn db/db, rata fa/fa) Obesidad
Receptor MC4 Anorexia Knockout Obesidad
-MSH Seal de anorexia Knockout Obesidad
POMC Seal de anorexia Natural (ratn db/db, rata fa/fa) Obesidad
NPY Seal orexgena Knockout Normal
Sobre-expresin natural Obesidad
(ratn db/db, rata fa/fa)
Receptores Y1, Y5 Efecto orexgeno Knockout Obesidad
moderada

Agouti Antagonista MC4R Expresin ectpica de Agouti

Natural (ratn amarillo Avy/a) Obesidad

AGRP Antagonista MC4R Sobre-expresin transgnica Obesidad

MCH Seal orexgena Knockout Bajo peso
Receptor neuromedina B Seal de saciedad Knockout Normal
Receptor GLP-1 Seal de saciedad Knockout Normal
Carboxipeptidasa E Procesado de insulina y POMC Natural (ratn fat) Obesidad
Protena Tub Transduccin cascada insulina Natural (ratn tubby) Obesidad

-MSH: hormona estimulante de los melanocitos; POMC: proopiomelanocortina; NPY: neuropptido Y; AGRP: pptido rela-
cionado con la protena Agouti; MCH: hormona concentrada de melanina; GLP: pptido anlogo al glucagn.

presente en el hipotlamo, tal y como ocurre en
la rata Zucker obesa fa/fa o en el ratn diabtico
db/db. Sin embargo, este tipo de alteraciones no
ha sido detectado. S se han encontrado algu-
nas variaciones en algunas regiones del gen del
receptor ob-Rb, que slo afectan a un nucletido,
por lo que no acarrean cambios en la secuencia
aminoacdica del receptor. Tambin se han encon-
trado casos de sustitucin de una glutamina por
una arginina, pero no parece probable que este
hecho sea causa de resistencia a la leptina, ya que
se encuentra tanto en individuos obesos como
en individuos con normopeso.
En definitiva, la resistencia a la leptina no se
justifica por alteraciones en sus receptores espe-
cficos. Al igual que en el caso de la mutacin en
el gen que codifica para la leptina, se ha encon-
trado un caso aislado de tres chicas jvenes que
presentan un receptor ob-Rb truncado carente
de los dominios transmembrana e intracelular,
que presentan una obesidad mrbida.
Dado que la gran mayora de los casos de obesi-
dad no se deben ni a un dficit en la produccin de
leptina ni a errores en sus receptores, se plantea
la posibilidad de que la ineficacia de la leptina se
deba a errores en la cascada de sealizacin tras
la unin de la leptina a sus receptores.
No se han descrito mutaciones en la carboxi-
peptidasa E en humanos; sin embargo, reciente-
mente se ha descubierto un caso de mutacin
en la prohormona convertasa, una endoproteasa
que procesa las mismas prohormonas que la
carboxipeptidasa E, justo antes de que ella acte.
Esta mutacin, que genera un fenotipo similar al
encontrado en el ratn fat, constituye un caso
aislado.

604
 M.P. M. del Puy
2.4. Factores dietticos
que influyen en la ingesta
Los estudios destinados a determinar la influen-
cia de los diferentes nutrientes sobre la ingesta
de alimento son muy numerosos. En la mayora
de ellos se ha puesto de manifiesto que un dficit
agudo de energa es rpidamente compensado en la
siguiente comida. Por otra parte, un dficit de uno
de los macronutrientes no conduce a un aumento
de la ingesta de ese nutriente en concreto en la
comida siguiente, sino ms bien a un incremento
de la ingesta de energa en una cantidad de caloras
equivalente. Al contrario, un exceso de un macro-
nutriente en una comida s produce una reduccin
de la ingesta del mismo en la siguiente.
No todos los macronutrientes producen el
mismo efecto saciante. Los hidratos de carbono
son capaces de incrementar la saciedad a corto
plazo y, por tanto, de disminuir la ingesta de ali-
mento en la comida en la que estn incluidos. Los
lpidos generan menor saciedad a corto plazo. El
efecto saciante de la grasa, a ms largo plazo, est
mediado por la liberacin de CCK en las clulas
de la mucosa de la parte superior del intestino
delgado. Esta hormona estimula los recepto-
res CCK-A en la regin pilrica del estmago
generando una seal que viaja por va vagal al
tracto solitario y a los ncleos paraventricular y
dorsomedial del hipotlamo. As pues, las seales
de saciedad se generan en un espacio de tiempo
mucho mayor, de tal forma que la cantidad de
caloras que se ha podido ingerir antes de que
se generen estas seales es elevada. La saciedad
inducida por las protenas tambin est mediada
por la CCK. Adems, algunos aminocidos tambin
ejercen un efecto saciante por ellos mismos, tal es
el caso del triptfano y la fenilalanina.
Uno de los errores caractersticos del patrn de
alimentacin de los pases desarrollados es el exceso
de grasa. Mientras que las recomendaciones dietti-
cas indican que los lpidos deben representar el 30-
35% de la energa total de la dieta, es muy frecuente
que representen un 38-42%. Dado que la prevalencia
de obesidad en estos pases va incrementando, se
piensa que este alto contenido de grasa en la dieta
es en parte responsable del incremento de la obe-
sidad en la poblacin. Esta hiptesis viene avalada
por diversos hechos. As, el alto contenido de grasa
confiere a la dieta una elevada palatabilidad. ste es
Portillo Portillo | J.A. Martnez Hernndez
Baquedano
un factor de gran importancia en la regulacin de
la cantidad de energa ingerida. As, dietas de alta
palatabilidad generan ingestas de energa altas. Este
fenmeno ha podido ser observados en animales
de experimentacin. Existe un modelo de obesidad
inducida por dieta llamado de cafetera que consiste
en ofrecer a las ratas, adems del pienso propio de
animales de laboratorio, un surtido a discrecin de
alimentos de gran palatabilidad: galletas con man-
tequilla y con leche condensada, chocolate, patatas
fritas, beicon, foie-gras. Bajo estas condiciones de ali-
mentacin las ratas ingieren una cantidad de caloras
muy superior a la que ingieren con una alimentacin
normal y, consecuentemente, engordan. En el caso
de los seres humanos una buena palatabilidad de la
dieta tambin produce altas ingestas energticas.
Se han llevado a cabo algunos trabajos destina-
dos a analizar los posibles efectos producidos por
la palatabilidad de la dieta en los neuropptidos
reguladores de apetito, con el fin de comprender
mejor la relacin que existe entre la palatabilidad y
la ingesta. Estos estudios han puesto de manifiesto
un aumento de las concentraciones de mRNA de
NPY en el ncleo arqueado del hipotlamo en ani-
males alimentados con una dieta de elevada palata-
bilidad (alta en grasa y en azcares) respecto a los
alimentados con una dieta normal. Debido a que,
como ya se ha expuesto, el NPY es un neuropp-
tido con un potente efecto orexgeno, este incre-
mento puede ser una de las razones que explican
el incremento de ingesta de energa provocada por
las dietas de alta palatabilidad.
Por otra parte, las dieta ricas en grasa presentan
una elevada densidad energtica, es decir, aportan
ms caloras con un volumen y peso de alimento
ms pequeos (mientras que los hidratos de carbo-
no y las protenas rinden 4 kcal/g, las grasas aportan
9 kcal/g). Tambin es importante recordar algo que
ya se ha expuesto anteriormente: las dietas hipergra-
sas producen menor saciedad a corto plazo, lo que
permite ingerir ms comida. Por todo lo expuesto,
seguir dietas excesivamente ricas en grasa hace inge-
rir un exceso de caloras de forma casi inevitable.
Finalmente, es preciso sealar que existe una teora
que afirma que la ingesta de nutrientes se regula
para conseguir mantener la constancia en los dep-
sitos de glucgeno. En este sentido, las dietas ricas
en grasa y pobres en hidratos de carbono pueden
conducir a un incremento en la ingesta de alimento
para mantener los depsitos de glucgeno.
605
Captulo 1.18. Regulacin del balance energtico y de la...
Tabla 3. CONTRIBUCIN PORCENTUAL AL METABOLISMO BASAL DE DISTINTOS
RGANOS Y ZONAS DEL ORGANISMO
rgano Peso absoluto (kg)
Hgado 1,5
Sistema nervioso 1,4
Corazn 0,3
Riones 0,3
Msculo esqueltico 27,8
Total 31,3
Los valores hacen referencia a un varn de 70 kg.
A pesar de las evidencias expuestas existe con-
troversia acerca de la hiptesis de que el exceso
de ingesta de grasa favorece la aparicin de obesi-
dad. Los argumentos en los que se basan los inves-
tigadores que no creen en esta relacin son:
a) Hay muchos estudios epidemiolgicos en los
que no se encuentra una correlacin significativa entre
la ingesta de grasa y el ndice de masa corporal.
b) La prevalencia de obesidad contina crecien-
do en EE UU a pesar de que se est consiguiendo
reducir la ingesta de grasa. En algunos estudios en
los que se ha alimentado a individuos con dietas
hiperlipdicas o hipolipdicas se han observado dife-
rencias en el peso corporal final de los individuos
a corto plazo, pero estas diferencias desaparecen
a largo plazo. A la vista de estos hechos, algunos
autores sugieren que a largo plazo pueden actuar
una serie de mecanismos compensatorios de
naturaleza desconocida, que dejaran sin efecto los
cambios en el aporte lipdico de la dieta y, adems,
sealan que convendra examinar la posibilidad de
que existan diferentes susceptibilidades entre los
individuos frente a las dietas ricas en grasas o en
hidratos de carbono.
3. Gasto energtico
3.1. Componentes
del gasto energtico
La energa neta obtenida a partir de los alimentos
se destina a cubrir gastos correspondientes al meta-
606
Porcentaje del Porcentaje del
peso corporal metabolismo basal
2,10 26,4
2,00 18,3
0,43 9,2
0,43 7,2
39,70 25,6
44,66 86,7
bolismo basal, la actividad fsica y la accin trmica
de los alimentos. En ciertas situaciones fisiolgicas,
tales como el crecimiento, el embarazo y la lactancia,
una parte del aporte energtico tambin se destina a
la formacin de estructuras corporales, al desarrollo
del feto y a la produccin de leche, respectivamente.
As, durante la gestacin, la energa requerida para
el desarrollo del feto y de los tejidos maternos (pla-
centa, tero, glndulas mamarias y tejido adiposo)
puede representar un total de 80.000 kcal. Durante
la lactancia, la cantidad de energa requerida para
producir la leche es de aproximadamente 800
kcal/da en el primer semestre y 640 kcal/da en el
segundo semestre, parte de la cual proviene de los
depsitos de grasa que la madre ha ido acumulando
a lo largo del embarazo.
El metabolismo basal (MB), que representa el
65-75% del gasto energtico total en individuos
sedentarios, es aquella fraccin del gasto energ-
tico destinada al mantenimiento de las funciones
vitales, que se emplea en procesos que participan
en funciones como la actividad cardio-respiratoria,
la excrecin, el mantenimiento de la temperatura
corporal, la transmisin de seales, el manteni-
miento del tono muscular y la sntesis de bio-
molculas. Este componente del gasto energtico
corresponde a la suma de los gastos metablicos
de cada uno de los rganos y sistemas, fundamen-
talmente corazn, hgado, sistema nervioso, rin
y msculo (Tabla 3).
El valor del MB se correlaciona mejor con la
masa magra que con el peso corporal o la super-
ficie corporal, ya que mientras que los tejidos no
grasos presentan un elevado gasto energtico, el
 M.P. M. del Puy
Tabla 4. CARACTERSTICAS DE HIDRATOS DE CARBONO Y LPIDOS QUE INFLUYEN
EN SUS EFECTOS SOBRE LA ACUMULACIN DE GRASA CORPORAL
Hidratos de carbono
Densidad energtica: 4 kcal/g
Elevada termognesis obligatoria
Inducen la termognesis facultativa
Ingesta relacionada con su oxidacin
Almacenamiento en forma de grasa
(25% de coste energtico)
Saciedad a corto plazo
tejido adiposo tiene una baja actividad metablica
en relacin con el resto del cuerpo. Por ello, las
situaciones fisiolgicas o patolgicas que condicio-
nan cambios en la masa magra producen cambios
en la tasa metablica basal. En este sentido, cabe
sealar que los varones presentan valores de MB
mayores que las mujeres, y los atletas, mayores
que los individuos sedentarios, debido a su mayor
masa muscular, y que con el envejecimiento se va
produciendo una reduccin progresiva del MB
debido a la reduccin de la masa magra. En lo que
respecta a los obesos, su MB es mayor que el de
los individuos con normopeso debido a que el
desarrollo del tejido adiposo conlleva tambin un
cierto incremento de la masa magra, que presenta
una elevada actividad metablica; aproximadamen-
te el 75% del exceso de peso corresponde a grasa
corporal y el 25% a masa magra. Es importante
no confundir este hecho con la posibilidad de que
una menor tasa metablica basal por unidad de
masa magra en los individuos obesos pueda hacer
que stos presenten una mayor predisposicin a la
acumulacin de grasa corporal.
La actividad fsica es el segundo componente
del gasto energtico; hace referencia tanto al ejer-
cicio fsico programado como a la actividad fsica
espontnea. Es el componente ms variable entre
los individuos, ya que depende de la intensidad, la
duracin y la frecuencia con que se realice la acti-
vidad, as como del peso corporal del individuo.
Un tercer componente del gasto energtico es la
termognesis, que puede ser inducida por la dieta o
por otros factores, como el fro, la cafena o el taba-
co. La termognesis secundaria a la alimentacin es
Portillo Portillo | J.A. Martnez Hernndez
Baquedano
Lpidos
Densidad energtica: 9 kcal/g
Baja termognesis obligatoria
No inducen la termognesis facultativa
Ingesta poco relacionada con su oxidacin
Almacenamiento en forma de grasa
(3% de coste energtico)
Saciedad a largo plazo
la ms importante y comprende dos componentes,
la termognesis obligatoria y la facultativa. La ter-
mognesis obligatoria es el consumo de energa
destinado a los procesos de digestin, absorcin,
transporte, metabolismo y almacenamiento de
nutrientes. La termognesis facultativa es el resul-
tado de la estimulacin de la actividad simptica
por parte de algunos nutrientes, con produccin
de calor por desacoplamiento de la fosforilacin
oxidativa. En una dieta mixta, la termognesis total
inducida por los alimentos no es superior al 10-
15% del gasto energtico total. El gasto que genera
cada macronutriente, tanto en lo que respecta a
su utilizacin metablica como a la termognesis
facultativa, es diferente. Las protenas conllevan la
mayor parte del consumo (15-25%), frente a valo-
res intermedios de los glcidos (8-12%) y menores
de los lpidos (3-4%) (Tabla 4).
Cuando la temperatura ambiental baja, llega un
momento en que se requiere producir calor para
mantener la temperatura corporal. Esta produc-
cin de calor recibe el nombre de termognesis
inducida por el fro; puede ser una termognesis
con escalofro, en la cual las contracciones muscu-
lares generan calor, o termognesis sin escalofro,
que es el resultado de la estimulacin simptica del
tejido adiposo marrn. La termognesis tambin
puede verse estimulada por el consumo de tabaco,
siendo la nicotina la responsable de este efecto.
El mecanismo de termognesis facultativa mejor
conocido es el que tiene lugar en el tejido adiposo
marrn de los mamferos. Se produce gracias a la
existencia de una protena desacoplante o termo-
genina (UCP1: UnCoupling Protein), transportadora
607
Captulo 1.18. Regulacin del balance energtico y de la...

Figura 4. Mecanismo de accin de la UCP1. Normalmente la energa liberada en el transporte electrnico de la cadena res-
piratoria se destina a la sntesis de ATP. Cuando se activa la termognesis la mayor parte de esa energa se pierde en forma de
calor y slo una pequea parte entra en la ruta de sntesis de ATP. UCP: protena desacoplante (UnCoupling Protein).

de protones y aniones y situada en la membrana unas localizaciones anatmicas muy concretas, en

interna mitocondrial. La sntesis de ATP o fosfori-
lacin oxidativa, que lleva a cabo la ATPasa, tiene
lugar gracias al gradiente de protones producido
por el paso de los mismos hacia el espacio inter-
membrana por accin de la cadena respiratoria. La
UCP1 cortocircuita el recorrido de los protones
hacindolos pasar a la matriz mitocondrial, evitan-
do la sntesis de ATP y disipando parte de la ener-
ga procedente de la oxidacin de nutrientes en
forma de calor (Figura 4). Por tanto, la UCP1 es
la protena que confiere al tejido adiposo marrn
la capacidad de generar calor.
El principal tejido donde tiene lugar la termo-
gnesis facultativa inducida por alimentos, fro,
cafena, tabaco etc., es el tejido adiposo marrn.
A diferencia de lo que ocurre en los roedores, y
especialmente en los hibernantes, en los que este
tejido est claramente desarrollado y presenta
los humanos es slo patente en los recin naci-
dos, en los que representa el 1-5% de su masa
corporal, unos 100 g. Aparece en localizaciones
estratgicas que dan calor a rganos vitales o a
los vasos sanguneos adyacentes: axilas, zona peri-
rrenal, alrededor de la aorta. En los recin nacidos
este proceso termognico es muy importante
para el mantenimiento de la temperatura corporal
porque, al igual que en los animales de pequeo
tamao (roedores), la relacin superficie/volumen
corporal es muy elevada y por tanto las prdidas
de calor son de gran magnitud. Con el crecimiento
esta relacin va reducindose, con la consiguiente
reduccin de las prdidas de calor. De ah que el
tejido adiposo marrn se haga innecesario desde
un punto de vista termorregulador en los adultos
de las especies de tamao medio o grande, como
es el caso del hombre y, por tanto, desaparezca. En

608
 M.P. M. del Puy
Figura 5. Cambios energticos y metablicos asociados al
incremento de peso corporal. Las lneas discontinuas hacen
referencia a cambios que slo se han podido demostrar en
roedores.
nuestro caso el principal tejido termognico es el
msculo esqueltico.
La regulacin de la termognesis facultativa
depende fundamentalmente de la regulacin por
parte del sistema nervioso simptico, que inerva
de forma densa el tejido adiposo marrn. La nora-
drenalina liberada en los terminales simpticos
incrementa el mRNA de la UCP1, la concentracin
de protena y su actividad. Estos efectos estn
mediados por los receptores -adrenrgicos, fun-
damentalmente 3, y la elevacin de las concentra-
ciones de AMPc que se produce tras su activacin.
Parece que tanto la insulina como las hormonas
tiroideas son necesarias para que la noradrenalina
estimule el proceso termognico.
En 1997 se descubri la UCP2, una protena pre-
sente en una gran variedad de tejidos y cuya homo-
loga con la UCP1 es del 57% en el caso de la rata y
del 59% en su variante humana. Con posterioridad
se public la existencia de un tercer miembro de
la familia de estas protenas, la UCP3, localizada
fundamentalmente en mitocondrias de msculo
esqueltico y del tejido adiposo marrn. En roedo-
res la UCP3 y la UCP1 son homlogas en un 54%,
Portillo Portillo | J.A. Martnez Hernndez
Baquedano
mientras que en el caso de las variantes humanas la
homologa es del 57%. El importante grado de simi-
litud entre la UCP1 y sus homlogas ha conducido
a la realizacin de un gran nmero de estudios para
demostrar la capacidad desacoplante de la UCP2 y
la UCP3. Los resultados obtenidos, tanto en con-
tra como a favor, estn sujetos a controversia, as
como la funcin de estas protenas.
Los cambios en la termognesis facultativa, que
permiten disipar parte de la energa contenida en
los alimentos en forma de calor, en lugar de acu-
mularla en forma de grasa en los depsitos adipo-
sos, son importantes en la eficacia energtica, es
decir, en la medida en que la energa contenida en
los alimentos es utilizada por el organismo.
Cuando debido a un exceso de ingesta se pro-
duce un incremento de peso corporal, el gasto
energtico total va incrementndose hasta alcan-
zar un valor equivalente al de la ingesta de energa.
Este incremento es un mecanismo homeosttico
que contribuye a limitar el aumento de peso. Por
el contrario, cuando se produce una prdida de
peso corporal, el gasto energtico del individuo
disminuye debido fundamentalmente a la dismi-
nucin de las concentraciones plasmticas de T3
y del tono simptico. En definitiva, parece claro
que la regulacin del gasto energtico contribuye
a minimizar el depsito de energa en forma de
grasa durante los periodos de sobre-alimentacin
o la movilizacin de energa desde los depsitos
corporales de grasa en los periodos de dficit de
ingesta (Figura 5).
3.2. Alteraciones
genticas relacionadas
3.2.1. Estudios en modelos animales
Algunos de los pptidos implicados en la regu-
lacin de la ingesta de alimento tambin estn
relacionados con el gasto energtico; tal es el caso
de la leptina, el NPY y la -MSH. La leptina y la
-MSH aumentan la actividad simptica en el teji-
do adiposo marrn de la rata, incrementando as
la termognesis y disminuyendo la eficacia ener-
gtica; de hecho es posible que la estimulacin
de la liberacin de -MSH que produce la leptina
est involucrada en los efectos de esta hormona
sobre el gasto energtico. El NPY acta de forma
609
Captulo 1.18. Regulacin del balance energtico y de la...
contraria, es decir, disminuye la actividad simptica
en el tejido adiposo marrn de la rata, disminu-
yendo as la termognesis y aumentado la eficacia
energtica. Es muy probable que los efectos de la
leptina tambin estn mediados por la disminucin
de la liberacin de NPY que produce.
Teniendo en cuenta estos aspectos, es perfecta-
mente comprensible que en los modelos animales
de obesidad anteriormente citados (rata Zucker
fa/fa, ratn obeso ob/ob y ratn diabtico db/db),
en los que las alteraciones en la produccin de
pptidos reguladores del apetito (aumento de NPY
y reduccin de -MSH fundamentalmente) condu-
cen a un exceso de ingesta energtica, tambin se
produzca una disminucin del gasto energtico. Esta
situacin, junto con el exceso de ingesta, justifica la
aparicin de obesidad. Algo similar ocurre en los
ratones que no disponen de receptores MC4 y en
los que sobreexpresan la protena, el antagonista de
los receptores MC4 (ratones Avy/a).
En lo que respecta a las alteraciones genticas
en la expresin de protenas desacoplantes, los
resultados obtenidos en animales de experimen-
tacin son bastante concluyentes. Se ha observado
que ratones transgnicos que no expresan UCP1
(knockout UCP1) desarrollan obesidad a una edad
muy temprana, incluso sin que se produzca hiper-
fagia. En estos ratones se observa un aumento
de UCP2 en tejido adiposo marrn. Si bien este
incremento constituye un mecanismo compen-
satorio, el posible aumento del gasto energtico
asociado no es totalmente eficaz en la prevencin
de la obesidad. Por otra parte, al alimentar ratones
de dos razas diferentes con una dieta hipergrasa,
una de las razas (B6) desarrolla obesidad mien-
tras que la otra (A/J) mantiene un peso corporal
estable. Los animales que no desarrollan obesidad
presentan niveles superiores de mRNA de UCP2
en tejido adiposo blanco con respecto a los que
s la desarrollan. En un estudio muy similar se ha
observado que, al alimentar ratones de la misma
raza con una dieta hipergrasa, algunos desarrollan
obesidad, pero otros no. Estos ltimos experimen-
tan un notorio incremento de la expresin de
UCP3 tras la alimentacin hiperlipdica, mientras
que los obesos no. En ratones que sobreexpresan
UCP3 se observa un menor peso corporal pero,
al contrario de lo que cabra esperar, en ratones
knockout UCP3 no se aprecia un fenotipo de obe-
sidad, quizs porque se ponen en marcha otros
610
mecanismos compensatorios. Todos estos resulta-
dos parecen indicar que una reducida expresin
de UCP o una ausencia de incremento en su
expresin ante determinadas situaciones fisiolgi-
cas o farmacolgicas pueden estar involucradas en
la etiologa de la obesidad.
Por otra parte, la noradrenalina incrementa el
mRNA de la UCP1, la concentracin de protena
y su actividad tras su unin a receptores 3 adre-
nrgicos. As, ratones knockout para este receptor
presentan un incremento del peso corporal y del
tamao de los depsitos adiposos.
3.2.2. Estudios en humanos
Cuando se analizan las posibles causas de obe-
sidad parece lgico pensar que una de ellas pueda
ser la existencia de una tasa metablica basal baja
(expresada en relacin con la masa magra) en los
individuos obesos. Sin embargo, en la actualidad no
hay datos concluyentes que permitan afirmar tal
tesis con rotundidad.
Dado que el sistema nervioso simptico estimu-
la las respuestas termognicas al fro y a algunos
componentes de la dieta, tambin parece razo-
nable pensar que un dficit en el tono simptico
pueda conducir a un gasto energtico reducido
y, por tanto, estar relacionado con el desarrollo
de obesidad. Un problema que surge a la hora de
extraer conclusiones de los estudios realizados
en relacin con este tema es que los resultados
varan mucho dependiendo de la metodologa que
se haya utilizado para valorar el funcionamiento
del sistema nervioso simptico. Por ello, es difcil
saber si un bajo tono simptico, condicionado
genticamente, puede ser causa de obesidad o,
al menos, responsable de una mayor propensin
a la acumulacin de grasa corporal. Pese a todo
lo anteriormente expuesto, existen numerosas
evidencias en la bibliografa que parecen indicar
que en los obesos existe una respuesta disminuida
del sistema nervioso simptico a estmulos como
la ingesta de alimento (termognesis inducida por
la dieta), lo cual podra tener relacin con la resis-
tencia perifrica a la insulina, o la exposicin al fro
(termognesis inducida por fro).
En relacin con la posible existencia de alte-
raciones genticas en la expresin de protenas
desacoplantes, existen estudios que evidencian
 M.P. M. del Puy
una correlacin negativa entre la UCP3 en mscu-
lo esqueltico y el ndice de masa corporal y una
correlacin positiva entre la UCP2 y la UCP3 en
msculo esqueltico y el metabolismo de reposo.
Dado que un bajo metabolismo de reposo es un
factor que predispone al desarrollo de obesidad,
estos resultados sugieren que la presencia de bajos
niveles de UCP3 en msculo esqueltico pueden
favorecer el incremento de peso corporal.
Asimismo, se ha observado que algunos obesos
presentan niveles menores de mRNA de UCP2 en
tejido adiposo blanco intraperitoneal que individuos
no obesos. En estos estudios los niveles de mRNA
de UCP2 de los individuos obesos no se vieron
incrementados con la prdida ponderal conseguida
tras 5 meses de dieta hipocalrica, lo que sugiere
que esta alteracin no era una consecuencia de la
obesidad que padecan sino que, por el contrario,
podra estar en el origen de la misma. Tambin se
han encontrado correlaciones positivas entre el
porcentaje de grasa corporal y la existencia de poli-
morfismos en la UCP3 muscular.
Todos estos datos sugieren que las protenas
desacoplantes pueden desempear un papel
importante en el balance energtico. La ausen-
cia de estas protenas, o la expresin de formas
poco activas de las mismas podra conducir a un
gasto energtico reducido y por tanto contribuir
al desarrollo de la obesidad. Los estudios desti-
nados a conocer la proporcin de obesos con
defecto termognico muestran que alrededor de
un tercio de ellos poseen termognesis reducida,
aspecto que es excepcional en los individuos del-
gados. Las UCP podran, por tanto, constituir un
posible nuevo objetivo en el tratamiento de esta
patologa. No obstante, los resultados recopilados
de la bibliografa no resultan tan concluyentes
como los anteriormente expuestos en el caso de
los animales de experimentacin y, por tanto, se
necesitan ms datos acerca del comportamiento
de las UCP y de la regulacin de sus genes en el
ser humano.
Como ya se ha expuesto, las mutaciones gen-
ticas en el receptor MC4 producen una disminu-
cin del gasto energtico en roedores. En el caso
de los humanos, no existen evidencias claras de
dicha disminucin. Por otra parte, polimorfismos
que afectan a los receptores adrenrgicos 2 y 3
tambin han sido asociados con alteraciones de la
eficacia energtica.
Portillo Portillo | J.A. Martnez Hernndez
Baquedano
3.3. Influencia del estilo de
vida en el gasto energtico
Estudios llevados a cabo en animales de experi-
mentacin han puesto de manifiesto que determi-
nados componentes de la dieta pueden modificar la
expresin y la actividad de las UCP y, por tanto, el
gasto energtico. As, se ha observado que el cido
retinoico incrementa la actividad UCP1 en ratones
y que el tipo de grasa de la dieta (monoinsatura-
da, poliinsaturada o saturada) puede influir en la
expresin de protenas desacoplantes en diferentes
tejidos. No obstante, hay que ser cautos a la hora
de extrapolar estos datos al caso de los humanos
ya que las condiciones experimentales de este tipo
de estudios en animales distan bastante de la rea-
lidad humana.
Los datos existentes en la bibliografa parecen
indicar que no existe una relacin clara entre la
actividad fsica y el gasto energtico por termog-
nesis facultativa. As, en algunos estudios llevados a
cabo en roedores se ha podido observar un aumen-
to de mRNA de UCP3 en msculo esqueltico tras
3 horas de ejercicio fsico, pero estas cifras retornan
a valores basales al cabo de 24 horas. En el caso de
los humanos varios trabajos han puesto de mani-
fiesto que el entrenamiento (durante 6 semanas) no
produce cambios en los mRNA de UCP2 y UCP3.
Algo que resulta mucho ms evidente es la impli-
cacin del escaso gasto por actividad fsica, debido
al estilo de vida sedentario caracterstico de socie-
dades desarrolladas, en la etiologa de la obesidad.
Efectivamente, al margen de condicionantes de tipo
gentico, las dos principales causas de las elevadas
tasas de sobrepeso y obesidad en nuestros das
parecen ser el exceso de ingesta energtica y el
dficit de actividad fsica.
Esta falta de actividad fsica afecta a todos los gru-
pos poblacionales, independientemente de la edad.
Algunas estimaciones relacionadas con la evolucin
de las actividades sociales y el empleo de equipos
electrodomsticos entre 1950 y 1990 sealan que
los hombres y las mujeres realizan ahora mucho
menos ejercicio que en la generacin pasada. Se
gasta mucho menos energa en el trabajo debido
al desarrollo de la tecnologa. Tambin nuestra vida
cotidiana se ve afectada por este fenmeno con el
empleo de ascensores, escaleras mecnicas, electro-
domsticos, transportes motorizados, mejor acondi-
cionamiento y climatizacin de las viviendas etc. As,
611
Captulo 1.18. Regulacin del balance energtico y de la...
comprar en el mercado requiere 2.500 kcal/semana
y comprar en el hipermercado con carrito menos
de 100 kcal/semana; hacer fuego para cocinar exige
11.300 kcal/semana y encender el fuego elctrico
solamente unas pocas kilocaloras; lavar la ropa a
mano exige 1.500 kcal/da y lavar con una lavadora
automtica exige solamente 270 kcal/2 h. En el caso
de los nios, tambin ha contribuido a este hecho
la menor seguridad vial y ciudadana, que ha hecho
que disminuya de forma considerable el porcentaje
de nios que se desplazan a pie o en bicicleta hasta
el colegio y que juegan solos en la calle.
Adems, el desarrollo de las nuevas tecnologas
hace que cada vez se recurra con ms frecuencia a
actividades de bajo coste energtico en el tiempo
libre (videoconsolas, videojuegos, Internet, etc.).
Algunos datos obtenidos en el Reino Unido sugie-
ren que por trmino medio se dedican 26 horas a la
semana a ver la televisin, mientras que en la dcada
de los 60 la media se situaba en 13 horas. En Espaa
se estima que por trmino medio cada individuo ve
la televisin ms de 3 horas al da. En este sentido,
numerosos estudios han evidenciado la correlacin
positiva entre el tiempo dedicado a ver la televisin
y la prevalencia de obesidad. Por ejemplo, jugar
requiere aproximadamente 225 kcal/h y ver la tele-
visin tan slo 80 kcal/h. Cabra, adems, sealar la el desarrollo embrionario. En la especie humana, la
asociacin que se da entre ver la tele y otros hbi-
tos de vida que no son adecuados para mantener un
peso corporal estable. As, es frecuente, sobre todo
en algunas sociedades como la norteamericana, que
mientras se est viendo la televisin se ingieran
grandes cantidades de energa en forma de bebidas,
helados, palomitas, galletitas, etc.
4. Acumulacin de
grasa en el tejido adiposo
Una de las principales funciones del tejido adi-
poso es el almacenamiento de energa en forma de
triglicridos, que se produce en momentos y situa-
ciones de exceso. Estos triglicridos almacenados
se degradan hasta cidos grasos libres cuando los
diferentes rganos y tejidos de la economa cor-
poral necesitan energa. La regulacin del almace-
namiento de grasa se produce a travs de diversos
procesos metablicos que operan en los propios
depsitos grasos:
612
a) Proliferacin de los preadipocitos y diferen-
ciacin en adipocitos (adipognesis).
b) Lipognesis (sntesis de cidos grasos).
c) Captacin de cidos grasos a partir de las
lipoprotenas circulantes.
d) Liplisis o hidrlisis de los triglicridos alma-
cenados (Figura 6).
La regulacin de estos procesos depende de la
interaccin entre genes y factores ambientales y,
en particular, entre genes y nutrientes.
4.1. Adipognesis
4.1.1. Bases fisiolgicas
La adipognesis consiste en la diferenciacin
de adipocitos a partir de preadipocitos, lo cual
genera cambios en la morfologa, la sensibilidad a
hormonas y la expresin de genes de estas clu-
las. El estudio de la red de vasos sanguneos que
irrigan el tejido adiposo revela que la angiognesis
(formacin de nuevos vasos sanguneos a partir de
los ya existentes) en ocasiones precede a la adipo-
gnesis. As pues, la angiognesis y la adipognesis
estn espacial y temporalmente acopladas durante
formacin del tejido adiposo comienza antes del
nacimiento y es en el periodo posnatal temprano
cuando tiene lugar su expansin, por aumento del
nmero de clulas grasas y del tamao de las mis-
mas. En etapas posteriores el tejido adiposo sigue
conteniendo clulas precursoras (preadipocitos)
que mantienen la capacidad de proliferar y de dife-
renciarse en adipocitos maduros. Los adipocitos
producen mitgenos especficos que promueven
la diferenciacin de las clulas endoteliales y, a su
vez, estas clulas endoteliales producen mitgenos
que estimulan la proliferacin de los adipocitos y
promueven su diferenciacin. Por tanto, la interac-
cin entre las clulas endoteliales y los adipocitos
promueve la expansin del tejido adiposo.
Es interesante sealar que la red vascular del teji-
do adiposo presenta la capacidad de desarrollarse
durante los periodos de balance de energa positivo
y de reducirse durante los periodos en los que se
produce una prdida de peso corporal. En la adqui-
sicin de las diversas funciones que se produce
durante el proceso de adipognesis estn involucra-
dos cambios positivos y negativos de la expresin
 M.P. M. del Puy
Portillo Portillo | J.A. Martnez Hernndez
Baquedano

Figura 6. Procesos metablicos que operan en los propios depsitos grasos y que regulan la acumulacin de grasa corporal.
C/EBP, SREBP y PPAR son factores de transcripcin; GLUT4: transportador de glucosa; LPL: lipoprotena lipasa; QM: quilomicrones;
VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad.

de un elevado nmero de protenas. Algunos de de PPAR- es fundamental a la hora de determinar

estos cambios se producen en la expresin de los
genes que codifican para estas protenas, mientras
que otros cambios son transcripcionales.
Para que el proceso de adipognesis se produzca
es necesaria la accin secuenciada y coordinada de
factores de transcripcin que incluyen la familia de
los C/EBP (CCAAT/Enhancer Binding Protein), los
PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor)
y ADD1/SREBP1 (Adipocyte-Differentiation and
Determination Factor 1). Cuando se inicia el pro-
ceso en repuesta a seales adipognicas el primer
paso de la cascada es la induccin transitoria de
la expresin de C/EBP- y , seguida de un incre-
mento de la expresin de PPAR-, que estimula la
expresin de C/EBP-. PPAR- y C/EBP- estimu-
lan la expresin de todos los marcadores adipoci-
tarios (Figura 7). La actividad de ADD1/SREBP1 y
la capacidad lipognica de los adipocitos maduros.
Gran parte del conocimiento que existe actual-
mente acerca de los diferentes procesos que ocu-
rren durante la adipognesis procede de los estu-
dios llevados a cabo en lneas celulares en cultivo
(3T3-L1, 3T3-F442A) que se diferencian a partir
de clulas similares a fibroblastos para originar
adipocitos maduros similares a los encontrados
en el tejido adiposo. Aunque en estos modelos
celulares el proceso de diferenciacin es bastante
similar al que se produce in vivo, existen algunas
diferencias que es preciso tener en cuenta. Por
ejemplo, el nivel de expresin de algunos genes es
distinto en los preadipocitos in vivo y en los prea-
dipocitos en cultivo. Adems, es evidente que la
complejidad de estmulos a la que estn sometidos
los preadipocitos in vivo es mucho mayor que la de

613
Captulo 1.18. Regulacin del balance energtico y de la...
Figura 7. Factores de transcripcin involucrados en la adipognesis.
los preadipocitos en cultivo. Todo esto hace que
sea necesario ser muy cautos a la hora de extraer
conclusiones de los estudios realizados con lneas
celulares en cultivo.
Los adipocitos maduros sintetizan y liberan una
gran cantidad de sustancias, algunas de las cuales
estn relacionadas con el proceso de adipognesis.
As, el factor de necrosis tumoral (TNF-) inhibe la
diferenciacin de los preadipocitos porque dismi-
nuye la expresin de los dos principales regulado-
res de dicho proceso, el C/EBP- y el PPAR-.
4.1.2. Alteraciones
genticas relacionadas
Estudios llevados a cabo en animales de experi-
mentacin genticamente modificados demuestran
que la ausencia de los factores de transcripcin ante-
riormente mencionados (ratones knockout C/EBP y
PPAR-) hace que stos no sean capaces de desarro-
llar con normalidad el tejido adiposo.
En humanos no existen datos que indiquen
que los individuos obesos presentan una mayor
expresin de PPAR-. Sin embargo, se han descrito
algunas mutaciones en el gen que codifica para este
PPAR. Una de ellas consiste en una sustitucin de
una guanina por una timina en el exn 2, la cual
origina una sustitucin de prolina por glutamina en
la posicin 115. En el estudio en el que se descu-
bri esta mutacin, 4 de los 121 individuos obesos
analizados la presentaban, pero ninguno de los 237
individuos no obesos. En otros estudios no se ha
detectado este tipo de mutacin. La mutacin ms
frecuente en el PPAR- es la sustitucin de prolina
por alanina en el codn 12, que se presenta en el
0,12% de la poblacin caucsica y en el 0,01% de
la poblacin china. Los resultados existentes en la
614
bibliografa en relacin con esta
mutacin son contradictorios. As,
mientras que unos estudios aso-
cian la mutacin un mayor ndice
de masa corporal, en otros no se
encuentra esta asociacin. Es posi-
ble que la trascendencia de la exis-
tencia de esta mutacin dependa
de si el individuo es obeso o no, o
incluso de la relacin cidos grasos
poliinsaturados/cidos grasos satu-
rados de la dieta.
4.1.3. Influencia de factores dietticos
Ensayos realizados en cultivos celulares y en ani-
males de experimentacin han puesto de relieve
la importancia de ciertos nutrientes, tales como
el cido retinoico y los distintos tipos de cidos
grasos en la estimulacin de la diferenciacin de
los adipocitos. El cido retinoico aadido al medio
de cultivo acta como un potente inhibidor de la
diferenciacin de los adipocitos, disminuyendo la
acumulacin de lpidos en su interior y la expre-
sin de marcadores celulares de diferenciacin
adipocitaria. Los cidos grasos poliinsaturados
incrementan en menor medida que los cidos
grasos saturados el nmero de adipocitos in vivo,
pero, sin embargo, son ms eficaces estimulando la
diferenciacin de los preadipocitos in vitro.
Es importante destacar la relevancia de los
factores nutricionales en las etapas tempranas del
desarrollo. En estudios realizados en ratas, se ha
observado que la sobrealimentacin con dietas
de cafetera produce un incremento del peso cor-
poral que puede ser reversible en la edad adulta,
pero que no lo es cuando la sobrealimentacin se
produce durante el desarrollo. En el caso de los
humanos, la situacin es bastante similar. Cuando
en la edad adulta, debido a una pauta de alimen-
tacin incorrecta (exceso de ingesta energtica) o
un dficit de actividad fsica o a ambas causas a la
vez, se produce un balance de energa positivo, el
incremento de la masa grasa corporal se produce
fundamentalmente a expensas de un aumento del
tamao de los adipocitos; sin embargo, cuando
estas circunstancias se dan en la infancia e incluso
en la adolescencia, adems del aumento del tama-
o celular se produce un importante fenmeno

de proliferacin adipocitaria, es decir, aumento del
nmero de adipocitos, lo cual supone un mal pro-
nstico para el futuro tratamiento de ese exceso
de grasa corporal.
4.2. Lipognesis y liplisis
4.2.1. Bases fisiolgicas
La lipognesis es un proceso por el que se sin-
tetizan cidos grasos de novo, que posteriormente
sern reesterificados junto con molculas de gli-
cerol-fosfato para formar triglicridos. La sntesis
de cidos grasos requiere una fuente citoslica de
acetil-CoA y NADPH, que actan como factores
limitantes. El acetil-CoA procede fundamentalmen-
te de acetato y de glucosa y el poder reductor
(NADPH) de las rutas metablicas catalizadas por
la enzima mlica y la glucosa-6P-deshidrogenasa
(ver Captulos 1.9 y 1.12). La acetil-CoA carboxila-
sa (enzima limitante) y la cido graso sintasa son
dos enzimas clave en la sntesis de cidos grasos.
Las cuatro enzimas lipognicas mencionadas son
susceptibles de regulacin nutricional y hormonal.
En los periodos de ayuno, existen elevadas con-
centraciones de cidos grasos circulantes, merced
a una liplisis aumentada, que inhiben la biosntesis
lipdica. Esta situacin metablica est mediada por
las modificaciones que se producen en las concen-
traciones plasmticas de insulina, glucagn y T3,
que responden al estado alimentario. As, mientras
que la insulina y la T3 estimulan la lipognesis, el
glucagn la inhibe.
Los cidos grasos que van a formar parte de la
molcula de triglicrido tambin pueden provenir
de la hidrlisis que lleva a cabo la lipoprotena lipa-
sa (LPL) en los triglicridos que viajan en sangre
en forma de lipoprotenas (quilomicrones y VLDL)
(ver Captulo 1.11). La actividad de esta enzima,
que se sita en el endotelio capilar de las clulas,
vara en funcin de la necesidad energtica de los
tejidos en los que se expresa. En situaciones de
alimentacin normal, la actividad LPL del tejido
adiposo es alta, mientras que durante el ayuno
es menor. El entrenamiento fsico determina una
mayor actividad LPL en msculo esqueltico con
el claro objetivo de mejorar el aporte de sustrato
para la oxidacin y la obtencin de energa para la
actividad fsica. Las principales hormonas que regu-
M.P. M. del Puy
Portillo Portillo | J.A. Martnez Hernndez
Baquedano
lan la actividad LPL son la insulina y los glucocor-
ticoides, que actan aumentndola, y el principal
factor de transcripcin que induce la expresin de
LPL es el PPAR-.
La liplisis permite la movilizacin de los triglic-
ridos desde el tejido adiposo, para su posterior uti-
lizacin por parte de los diversos rganos y tejidos
de la economa corporal. Las catecolaminas son las
hormonas que tienen un efecto lipoltico ms pro-
nunciado en humanos, y su mecanismo de accin
consiste en la unin a receptores adrenrgicos de
membrana acoplados a protenas G. Cuando las
catecolaminas se unen a receptores adrenrgicos
presentes en la superficie externa de la membrana
plasmtica de los adipocitos, se forma un complejo
binario agonista-receptor que, a su vez, se une a
una protena fijadora de nucletidos de guanina
(Gs) para formar un nuevo complejo ternario.
Este complejo se asocia al GTP, produciendo la
prdida de afinidad del complejo por el binomio
agonista-receptor, que es liberado, y promoviendo
la unin de esta protena fijadora de nucletidos
con la subunidad cataltica de la adenilato-ciclasa.
Esta enzima activada forma AMPc, un segundo
mensajero intracelular que activa una protena
kinasa dependiente de AMPc, la cual activa por fos-
forilacin la lipasa sensible a hormonas (LSH), que
es la que hidroliza los triglicridos almacenados
en el tejido adiposo. Por el contrario, cuando las
catecolaminas se unen a receptores adrenrgicos
(tambin presentes en la superficie externa de la
membrana plasmtica de los adipocitos, el comple-
jo se une a la protena Gi, lo que impide la acti-
vacin de la adenilato-ciclasa y la elevacin de las
concentraciones de AMPc; en estas condiciones, la
LSH se mantiene desfosforilada y por tanto inactiva
al no activarse la protena kinasa y, en consecuencia,
se frena la liplisis (Figura 8).
La sntesis y degradacin de triglicridos son
dos procesos metablicos que se dan de forma
constante en el organismo. El que se produzca acu-
mulacin o prdida de grasa en el tejido adiposo
depende del balance entre ellos. El control de todo
este sistema se puede producir a tres niveles:
a) Control agudo homeosttico.
b) Control crnico homeorrtico.
c) Control autnomo del propio tejido.
El control homeosttico corre a cargo de hormo-
nas como la insulina y del sistema nervioso autno-
mo a travs de las catecolaminas. La insulina estimula
615
Captulo 1.18. Regulacin del balance energtico y de la...

Figura 8. Esquema de la cascada lipoltica e influencia de la composicin de la dieta en la movilizacin de triglicridos.

R: receptores; AC: adenilato ciclasa; PK: protena kinasa; LSH: lipasa sensible a hormonas; i: inactiva; a: activa; TG: triglicridos;
MG: monoglicridos; AGL: cidos grasos libres.

la lipognesis y la actividad de la lipoprotena lipasa 4.2.2. Alteraciones

e inhibe la liplisis. Las catecolaminas actan funda-
mentalmente sobre la liplisis, activndola o inhi-
bindola, dependiendo de sus concentraciones, y la
adenosina y la prostaglandina E actan inhibiendo
la liplisis. El control homeorrtico crnico tiene
como misin la adaptacin a las necesidades propias
de situaciones fisiolgicas especiales, tales como la
lactancia, en la que la lipognesis disminuye y la sen-
sibilidad a estmulos lipolticos aumenta. Los respon-
sables del llamado control autnomo, a diferencia de
lo que ocurre en los dos casos anteriores, no son las
hormonas sino sustancias producidas por el propio
tejido adiposo; de ah, el nombre de autnomo. De
entre estas sustancias, cabe sealar el factor de
necrosis tumoral (TNF-) que estimula la liplisis
e inhibe la lipognesis y la actividad de la LPL.
genticas relacionadas
Dado que el PPAR- regula la expresin de la
LPL, cabe suponer que alteraciones en la expre-
sin de este factor de transcripcin puedan origi-
nar cambios en la susceptibilidad a la acumulacin
de grasa en el tejido adiposo. En este sentido cabe
sealar que en ratones carentes de este factor de
transcripcin, el incremento de la masa adiposa
que se produce cuando son alimentados con una
dieta hipergrasa es menor que el observado en
ratones normales. Al realizar estudios destinados
a determinar si en modelos animales de obesidad
la expresin de PPAR- es mayor que en animales
normales, los resultados encontrados en la biblio-
grafa son un tanto contradictorios. Por ejemplo, en

616
 M.P. M. del Puy
estudios realizados en ratas Zucker obesas, unos
autores no han encontrado diferencias en la expre-
sin de PPAR- al compararlas con ratas Zucker
magras, mientras que otros han observado el doble
de expresin en las ratas obesas.
Por lo que respecta a la sntesis de triglicridos,
cabe pensar que defectos en esta ruta metablica
se asocien a un fenotipo delgado. Efectivamente,
los ratones que presentan una deficiencia homo-
zigtica en la enzima acetil-CoA: diacilglicerol
transferasa (DGAT), una enzima microsomal que
cataliza el ltimo paso en la biosntesis de trigli-
cridos, tienen una menor masa de tejido adiposo
y son resistentes al desarrollo de obesidad. En el
caso de la rata Zucker obesa (fa/fa) se produce
una gran acumulacin de grasa corporal debido en
parte a su marcada hiperfagia. Pero sta no es la
nica razn de su obesidad; la LPL y los enzimas
lipognicos tienen una actividad incrementada
en tejido adiposo blanco, lo cual contribuye a su
gran depsito graso. Dado que el NPY estimula la
actividad lipognica y la de la LPL, favoreciendo la
canalizacin de los nutrientes hacia el almacena-
miento y no hacia su oxidacin, es posible que las
elevadas concentraciones de NPY encontradas en
este modelo de obesidad estn involucradas con la
elevada lipognesis y captacin de lpidos.
En relacin con la liplisis, cabe sealar que exis-
ten modelos animales de obesidad gentica como
la rata Zucker fa/fa que presentan un dficit lipol-
tico ante estmulos adrenrgicos. En la bibliografa
se encuentran diversas razones que pueden estar
involucradas en este dficit:
a) Nmero reducido de receptores adrenrgi-
cos 3.
b) Alteraciones en la adenilato-ciclasa y por
tanto en la produccin de AMPc.
c) Hipotiroidismo.
En el caso de los humanos, la capacidad lipo-
ltica tiene un importante componente gentico
hereditario. En algunos estudios se ha descrito la
existencia en individuos obesos de variantes polig-
nicas de los genes que codifican para la LSH, siendo
la ms habitual la que consiste en una forma ms
corta de dicho gen, carente del codn 6, y para los
receptores -adrenrgicos, tales como Arg16Gly
y Gln27Glu en el receptor 2, y Trp64Arg en el
receptor 3. Todas estas variantes estn relaciona-
das con un mayor depsito adiposo, ya que ni los
receptores alterados ni la lipasa ejercen adecuada-
Portillo Portillo | J.A. Martnez Hernndez
Baquedano
mente su funcin y, por tanto, no se puede producir
una adecuada movilizacin lipdica.
4.2.3. Importancia del estilo de vida
El tipo de alimentacin, y ms concretamente la
composicin en cidos grasos de la dieta, puede
influir en la respuesta lipoltica del tejido adiposo.
Son varias las razones que justifican esta influencia
de la dieta:
a) Cambios en la conformacin de las protenas
de membrana.
b) Cambios en la eficacia de los sistemas de
transduccin.
c) Cambios en la composicin de triglicridos.
El perfil lipdico de la dieta influye de manera
notoria en la composicin en cidos grasos de
los fosfolpidos de la membrana plasmtica de los
adipocitos. Esta composicin condiciona las inte-
racciones que se establecen entre dichos lpidos y
las protenas situadas en la membrana, tales como
los receptores adrenrgicos y las protenas G (ver
Captulo 1.5). Dependiendo del tipo de interaccin
que se establezca, las mencionadas protenas pre-
sentan una determinada conformacin, de la cual
dependen la afinidad por sus agonistas (catecola-
minas) en el caso de los receptores, y las interac-
ciones entre los receptores y las protenas G. La
composicin lipdica de las membranas tambin
determina sus propiedades fsico-qumicas, entre
las que destaca su fluidez. Los cambios en dicha
fluidez influyen en la movilidad de los receptores
en el seno de la membrana desde la parte ms
externa de la misma hasta la parte ms interna en
contacto con el citoplasma, que es donde se pro-
duce la unin a la adenilato-ciclasa. Se ha descrito
que la fluidez de la membrana es mayor cuanto
mayor es su contenido en cidos grasos poliin-
saturados. De este modo, estos cidos grasos
facilitaran el desplazamiento de los receptores
adrenrgicos en el seno de la membrana.
Por otra parte, se ha demostrado que la compo-
sicin en cidos grasos de la dieta tambin influye en
el perfil de los triglicridos acumulados. La liberacin
de los cidos grasos que forman parte de los trigli-
cridos almacenados en los adipocitos es selectiva:
para una determinada longitud de cadena, la facilidad
de liberacin aumenta con el grado de insaturacin,
mientras que, para un mismo grado de insaturacin,
617
Captulo 1.18. Regulacin del balance energtico y de la...
la liberacin disminuye conforme aumenta la longi-
tud de la cadena. La mayora de los estudios relativos
a esta selectividad en la liberacin han sido realiza-
dos in vitro; por ello, todava es necesario comprobar
si estos fenmenos se reproducen in vivo.
La composicin de la dieta tambin tiene gran
importancia en la regulacin de actividad de las
enzimas lipognicas; concretamente, los cidos
grasos instaurados disminuyen la lipognesis tanto
en hgado como en tejido adiposo, ya que disminu-
yen la expresin de los genes que codifican para
las enzimas lipognicas (ver Captulo 1.31). Otros
factores dietticos que tambin afectan a este
proceso son el calcio y el ndice glucmico de los
alimentos. Por tanto, se puede afirmar que el tipo
de alimentacin puede influir de manera decisiva
en la acumulacin de grasa corporal al afectar a
varios de los procesos metablicos involucrados
en el almacenamiento de triglicridos.
Adems de la alimentacin, otro de los aspectos
importantes del estudio de vida de la poblacin
es la actividad fsica. Diversos estudios llevados a
cabo en humanos han puesto de manifiesto que la
prctica de ejercicio fsico incrementa la capacidad
lipoltica del tejido adiposo. No est del todo claro
cul es el mecanismo que justifica este efecto. As,
algunos autores proponen que el ejercicio fsico
incrementa la expresin de la LSH. Sin embargo, en
otros estudios se afirma que este efecto se debe a
una reduccin del nmero de receptores adrenr-
gicos 2 antilipolticos y a un aumento del nmero
y/o de la afinidad de los receptores -adrenrgicos
que son los que estimulan la liplisis, sin cambios
en otros puntos de la cascada lipoltica.
4.3. Distribucin
de macronutrientes
4.3.1. Bases fisiolgicas
El reparto de macronutrientes entre los dife-
rentes tejidos de la economa corporal es un
importante determinante del crecimiento del
tejido adiposo. Alteraciones en la distribucin de
dichos macronutrientes pueden conducir a un
fenotipo obeso; ste es el caso que se plantea
cuando los nutrientes se dirigen preferentemente
al tejido adiposo para el almacenamiento en lugar
de al msculo para su oxidacin (Figura 9).
618
El mantenimiento del peso corporal requiere
que se produzca no slo un balance neutro entre
la energa ingerida a travs de la dieta y la energa
consumida por el organismo, sino tambin un balan-
ce de nutrientes neutro. Esto significa que la com-
posicin media de los sustratos energticos que
se oxidan se ajusta a la distribucin de macronu-
trientes en la dieta. Los mecanismos por los cuales
el organismo consigue la regulacin homeosttica
de la utilizacin de sustratos metablicos y con-
trola la adiposidad continan sin estar totalmente
establecidos. Sin embargo, la interrelacin entre el
metabolismo de las grasas y los hidratos de carbo-
no, as como la capacidad de ajustar la oxidacin
de glcidos y protenas a sus respectivas ingestas
estn bien definidas. La magnitud de los cambios en
la oxidacin de sustratos en respuesta a alteracio-
nes en la ingesta probablemente pueda predecir los
efectos de la composicin de la dieta en el peso y
la composicin corporal a largo plazo.
Los hidratos de carbono se almacenan en el
organismo en forma de glucgeno en hgado y
msculo esqueltico. Un dato importante es que la
capacidad para almacenar glucgeno es muy limi-
tada. El depsito heptico puede llegar a suponer
entre 100 y 120 g. La capacidad de almacenamiento
del msculo es menor que la del hgado pero, dado
que puede representar del orden del 20 al 30%
del peso corporal de un individuo, la cantidad de
glucgeno muscular puede ascender a 200-500 g,
dependiendo del tamao corporal del individuo y
de la cantidad de hidratos de carbono consumida.
Esta cantidad oscila a lo largo del da en funcin de
la ingesta de alimento y de la realizacin de ejerci-
cio fsico. Por ello, cuando se ingiere un exceso de
hidratos de carbono no resulta posible almacenar-
los en su totalidad. Una posible va de utilizacin
sera la transformacin de los hidratos de carbono
excedentarios en lpidos, para su posterior almace-
namiento. El criterio general es que el ser humano
posee el equipamiento enzimtico necesario para
realizar esta transformacin en tejido adiposo,
pero esta ruta metablica no suele activarse nor-
malmente, quizs por su elevado coste energtico
(25%). Se estima que la transformacin de hidratos
de carbono en grasa no excede los 12 g/da.
Los depsitos de grasa del organismo, a dife-
rencia de los de glucgeno, son de gran magnitud
(varios kg) y, adems, poseen una gran capacidad
de expansin, generalmente por un proceso de
 M.P. M. del Puy
Portillo Portillo | J.A. Martnez Hernndez
Baquedano

Figura 9. Integracin de los procesos metablicos relacionados con el reparto de los macronutrientes entre tejido adiposo y
msculo esqueltico; QM: quilomicrones; VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad; GLUT4: transportador de glucosa; LPL: lipo-
protena lipasa; LSH: lipasa sensible a hormonas.

hipertrofia, aunque en algunos casos tambin por
un proceso de hiperplasia. Por ello, y a diferencia
de lo que ocurre con el balance de hidratos de
carbono, tras una excesiva ingesta de lpidos no
se estimula su oxidacin, sino que los lpidos se
almacenan en los depsitos adiposos corporales
en forma de triglicridos. El funcionamiento de la
ruta metablica que permite esta transformacin
supone un coste energtico de tan slo el 3% de
la ingesta energtica. No existe, por tanto, una
buena regulacin a corto plazo del metabolismo
oxidativo de la grasa que permita corregir los
excesos en su ingesta para evitar el incremento
ponderal (Tabla 4).
Por todo lo anteriormente expuesto, una comida
rica en hidratos de carbono potencia la oxidacin
de este nutriente como sustrato energtico.As, tras
la ingesta se estimula la liberacin de insulina, la cual
promueve la captacin de glucosa en los rganos y
tejidos glucosa-dependientes e inhibe la liberacin
heptica de glucosa. La insulina estimula el transpor-
te de glucosa en el msculo esqueltico y la sntesis
de glucgeno en hgado y msculo esqueltico.
Adems, esta hormona inhibe la liberacin de ci-
dos grasos desde el tejido adiposo porque inhibe la
liplisis y activa la captacin de cidos grasos desde
las lipoprotenas debido a la activacin de la LPL. La
elevacin posprandial de la glucemia y la insulina,
junto con la disminucin de los cidos grasos, hace
que se incremente el porcentaje de energa obteni-
da a travs de la oxidacin de glucosa y disminuya
la procedente de la oxidacin de los cidos grasos.
Por el contrario, la respuesta habitual a una comida
rica en grasas es el incremento del almacenamiento
de grasa sin estimulacin de la oxidacin de cidos
grasos (Figura 10).
La composicin de la mezcla de sustratos meta-
blicos destinada a la fosforilacin oxidativa vara

619
Captulo 1.18. Regulacin del balance energtico y de la...
Figura 10. Importancia del tamao de los depsitos cor-
porales de grasa e hidratos de carbono en la oxidacin de
los macronutrientes de la dieta. La adicin de sustrato en el
compartimento graso origina cambios insignificantes en su ta-
mao, por lo que no se produce el estmulo para la oxidacin
de la grasa de la dieta. Por el contrario, la adicin de sustrato
al compartimento de glucgeno provoca cambios marcados
en su tamao, lo que ocasiona un aumento de la oxidacin de
los hidratos de carbono ingeridos.
considerablemente a lo largo del da. Teniendo en
cuenta lo anteriormente expuesto, estas oscilacio-
nes afectan mnimamente al contenido proteico
y mantienen las concentraciones de glucgeno
heptico dentro de unos lmites, ya que el orga-
nismo ha desarrollado mecanismos metablicos y
endocrinos que dan una mayor prioridad a ajustar
la oxidacin de glucosa y aminocidos a la ingesta
de hidratos de carbono y protenas, respecti-
vamente, que al mantenimiento del balance de
grasa. Estas prioridades metablicas no resultan
sorprendentes si se tiene en cuenta la importancia
funcional de las protenas y la necesidad de aportar
la cantidad de glucosa suficiente al cerebro y otras
clulas y tejidos glucosa-dependientes. As, las dife-
rencias en los balances energticos diarios pueden
ser rpidamente acomodadas por ganancias o
prdidas en los depsitos grasos, que tienen una
capacidad de reserva entre 50 y 200 veces mayor
que el glucgeno heptico.
4.3.2. Alteraciones
genticas relacionadas
Numerosos estudios sugieren que aquellos
individuos que genticamente tienen una mayor
capacidad para oxidar grasa presentan una menor
tendencia a desarrollar obesidad. Algunas de las evi-
620
dencias que avalan esta teora son las que se expo-
nen a continuacin. Un aspecto importante relacio-
nado con la capacidad oxidativa del individuo es la
proporcin de fibras de tipo 1 (oxidativas de con-
traccin lenta), de tipo 2A (oxidativas/glucolticas
de contraccin rpida) y de tipo 2B (glucolticas
de contraccin rpida). Las fibras de tipo 1 y de
tipo 2A son mucho ms sensibles a la accin de la
insulina que las de tipo 2B. Estudios llevados a cabo
en ratas han puesto de manifiesto que en las ratas
proclives a desarrollar obesidad el nmero de fibras
de tipo 1 es mucho menor que en las ratas resisten-
tes a la obesidad. En la misma lnea se encuentran
los estudios realizados en humanos, en los que se
han encontrado correlaciones negativas entre el
porcentaje de fibras lentas oxidativas de tipo 1 en
el msculo vastus lateralis y el porcentaje de grasa
corporal y el metabolismo en reposo. En otro tipo
de trabajos se ha observado que tras la ingestin de
una dieta hiperlipdica, la capacidad para aumentar la
oxidacin de las grasas es mayor en individuos con
normopeso que en individuos obesos. Esta situacin
hace a los individuos obesos especialmente suscep-
tibles a seguir desarrollando obesidad.
4.3.3. Importancia del estilo de vida
Parece que el seguimiento de dietas hiperlipdicas
favorece el desarrollo de sobrepeso y obesidad ya
que favorecen la ingesta de un exceso de energa.
No obstante, se cree que el efecto que ejercen las
dietas hiperlipdicas sobre la acumulacin de grasa
no se explica nicamente por este motivo, sino que
tambin est relacionado con la diferente utilizacin
metablica de la grasa y los hidratos de carbono en
el organismo. Como ya se ha expuesto, el exceso de
grasa ingerida no puede ser oxidada en su totalidad
por el organismo, por lo que su destino metablico
es el almacenamiento en el tejido adiposo.
Por otra parte, la prctica de ejercicio fsico
incrementa la actividad de la carnitina palmitoil-
transferasa, la enzima limitante de la -oxidacin
mitocondrial de cidos grasos libres. Por tanto,
una vida activa hace que sea ms fcil equiparar la
oxidacin de grasa a la ingesta de este nutriente o,
lo que es lo mismo, conseguir un balance de lpidos
neutro. sta es una situacin metablica necesaria
para evitar la acumulacin de grasa corporal y para
el mantenimiento del peso corporal.
 M.P. M. del Puy
Portillo Portillo | J.A. Martnez Hernndez
Baquedano

5. Resumen
El ser humano est dotado de un sistema muy
complejo para el control energtico, integrado
por numerosos procesos que, en ocasiones,
resultan redundantes. Este sistema permite a
la mayora de los adultos mantener estable el
peso corporal durante periodos de tiempo
prolongados, pese a las fluctuaciones diarias en
el balance de energa. Este sistema est mejor
preparado para hacer frente a situaciones de
aporte de energa limitado que a situaciones de
exceso de ingesta, es decir, que es ms eficaz
combatiendo la prdida de peso que evitando
el exceso del mismo. Esta situacin ayuda a
explicar la elevada prevalencia de obesidad en
nuestros das.
. y tejidos, y la distribucin de macronutrientes
En la actualidad est teniendo lugar un claro
incremento de la prevalencia de obesidad en
las sociedades desarrolladas. Las caractersticas
genticas de cada individuo son un importante
factor que condiciona la mayor o menor ten-
dencia al desarrollo de obesidad. Sin embargo,
el mencionado incremento en la prevalencia
de obesidad no puede ser explicado por un
repentino cambio gentico, ya que este tipo
de cambios se va produciendo a lo largo de
varias generaciones. Esto indica que los facto-
res ambientales, fundamentalmente los factores
dietticos y la actividad fsica, pueden tener
una importancia considerable. En definitiva, los
fallos en la regulacin del peso corporal condu-
centes al desarrollo de sobrepeso y obesidad
son el resultado de la interaccin entre facto-
res genticos y factores ambientales.
testinal, los nutrientes circulantes, los depsitos
de grasa y de glucgeno, el metabolismo celular,
el sistema nervioso perifrico que se encarga
de transmitir las seales y el sistema nervioso
central.
Por lo que respecta a los procesos metabli-
cos propios del tejido adiposo, cabe sealar la
importancia de la adipognesis o formacin de
adipocitos maduros a partir de preadipocitos, la
lipognesis o sntesis de cidos grasos para su
posterior almacenamiento en forma de triglic-
ridos, la liplisis o movilizacin de los triglic-
ridos almacenados para aportar cidos grasos
como fuente de energa a diferentes rganos
entre los diferentes tejidos.
En el presente Captulo se analiza la medida
en que la dotacin gentica de los individuos y
el estilo de vida influyen en la regulacin de la
ingesta de alimentos y del gasto energtico, as
como en diversas rutas metablicas determi-
nantes de la acumulacin de grasa corporal.

Los procesos involucrados en la regulacin

del peso y de la composicin corporal hacen
referencia al balance de energa y a procesos
metablicos que tienen lugar en el propio teji-
do adiposo. As, alteraciones en la ingesta de
energa o en alguno de los componentes del
gasto energtico (metabolismo basal, termog-
nesis, actividad fsica) pueden crear un balance
de energa positivo que, a la larga, conducir a
un incremento de la masa adiposa. Los proce-
sos responsables del control de la ingesta de
alimento, tanto en lo que respecta a la cantidad
como al tipo de alimento, dependen no slo
de seales internas, sino tambin de factores
ambientales entre los que se incluyen los hbi-
tos sociales, las caractersticas organolpticas
y la presentacin de los alimentos, que hacen
que stos resulten ms o menos apetitosos. El
complejo y heterogneo sistema endgeno que
controla la ingesta incluye el aparato gastroin-

621
Captulo 1.18. Regulacin del balance energtico y de la...
6. Bibliografa
Bender AE, Brookes LJ. Body Weight Control. Churchill Living-
stone Ed. London, 1987.
Aunque este libro est muy centrado en la obesidad, dispone de
algunos captulos de inters en los que se tratan los siguientes
aspectos: balance de energa, factores metablicos que conducen
a la obesidad, papel del ejercicio en el control del peso corporal y
preferencias alimentarias por protenas e hidratos de carbono.
Bouchard C, Bray GA. Regulation of Body Weight: Biological
and Behavioural Mechanisms. Wiley. New York, 2000.
Este libro contiene captulos interesantes que tratan de los
modelos animales utilizados para estudiar la obesidad, las bases
moleculares y genticas de la regulacin del peso corporal, los
mecanismos metablicos y bioqumicos involucrados en el desa-
rrollo de obesidad y de los determinantes sociales.
Bray GA. An Atlas of Obesity and Weight Control. Parthenon
Publishing Ed. Baton Rouge, 2003.
Se trata de un libro que aporta grficos y figuras muy claros
acerca de balance de energa y su control as como seales afe-
rentes y eferentes relacionadas con la ingesta de alimento.
Bray GA, Bouchard, C. Handbook of Obesity, 2nd ed. Marcel
Dekker. New York, 2003.
Se trata de un libro que trata diversos aspectos relacionados
con la obesidad. Presentan especial inters los captulos referen-
tes a las bases genticas de la obesidad.
Brownell KD, Fairburn CG. Eating Disorders and Obesity. The
Gilford Press. New York, 1995.
Este libro est estructurado en varias partes. En la primera
de ellas, que es la que tiene relacin con el presente Captulo,
desarrolla varios captulos destinados a los determinantes del
comportamiento alimentario, a la relacin entre la ingesta y el
peso corporal, as como entre el gasto energtico y el peso
corporal. Tambin considera los efectos de la edad, el embarazo
y el consumo de tabaco sobre el peso.
European Commission. Study on Obesity and Functional
Foods in Europe. Brussels, 2003.
Libro que contiene diversos captulos relacionados con la ter-
mognesis, la adipognesis, la importancia de los hbitos alimen-
7. Enlaces web
www.nutritiongate.com
www.nlm.nih.gov/medlineplus/foodnutritionand
metabolism.html
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/
query.fcgi?db=PubMed
622
tarios y de la actividad fsica en el desarrollo de la obesidad y con
las interacciones entre genes y medio ambiente.
Jquier E, Tappy L. Regulation of body weight in humans.
Physiol Rev 1999; 79: 451-80.
Artculo de revisin que analiza con detalle cmo el control
de la ingesta de alimento, el proceso termognico y la leptina
regulan el peso corporal.
Kinney JM, Tucker HN. Energy Metabolism. Raven Press. New
York, 1992.
En este texto se describen con gran detalle aspectos variados
del metabolismo, entre los que destacan la contribucin de los
diferentes rganos y tejidos al gasto energtico total, la impor-
tancia del balance de energa y de nutrientes, la importancia del
ejercicio fsico y la termognesis muscular.
Le Magnen J. Neurobiology of Feeding and Nutrition. Aca-
demic Press. San Diego, 1992.
En este libro se analiza cmo el sistema nervioso central regula
el tamao de las ingestas y las preferencias por determinados
nutrientes, as como el balance de energa y nutrientes.
Obesidad.Anales del Sistema Sanitario de Navarra, 2002; 25 (Suppl 1).
Se trata de un suplemento de una revista que trata aspectos es-
trechamente relacionados con la temtica de este Captulo, tales
como la leptina, las protenas desacoplantes, la importancia de la
distribucin de los macronutrientes en la composicin corporal
y las causas de obesidad.
Smith GP. Satiation: From Gut to Brain. Oxford University
Press. Oxford, 1998.
En este texto se describe el efecto saciante de la colecisto-
quinina, la bombesina, el glucagn, la insulina y la serotonina.
Asimismo, se describen los receptores que median los efectos
saciantes de los pptidos cerebrales e intestinales.
Tbar FJ, Garaulet M, Garca-Prieto MD. Regulacin del apeti-
to: nuevos conceptos. Rev Esp Obes 2003; 1: 13-20.
Se trata de un artculo breve pero muy claro en el que se des-
criben los conceptos fundamentales de la regulacin del apetito
por parte diversos pptidos.
www.nutrition.gov
www.seedo.es
www.who.int
1.19. Estrs oxidativo y mecanismos
de defensa antioxidante

Marina Martnez Cayuela

 Captulo 1.19.

Estrs oxidativo y mecanismos de defensa

antioxidante

1. Introduccin

2. Naturaleza de los radicales libres de oxgeno

2.1. Oxgeno singlete
2.2. Radical superxido
2.3. Perxido de hidrgeno
2.4. Radical hidroxilo

3. Produccin de radicales libres de oxgeno en los sistemas

biolgicos
3.1. Fuentes exgenas de radicales libres de oxgeno
3.2. Fuentes intracelulares de radicales libres de oxgeno
3.2.1. Pequeas molculas citoslicas
3.2.2. Hemoglobina y mioglobina
3.2.3. Protenas enzimticas
3.2.4. Peroxisomas
3.2.5. Cadena de transporte electrnico mitocondrial
3.2.6. Cadena de transporte electrnico microsomal

4. Citotoxicidad de los radicales libres de oxgeno

4.1. Protenas
4.2. Lpidos
4.3. cidos nucleicos
4.4. Hidratos de carbono

5. Sistemas de defensa antioxidante

5.1. Sistemas de defensa antioxidante primarios
5.1.1. Enzimas
5.1.2. Secuestradores no enzimticos
5.2. Sistemas de defensa antioxidante secundarios
5.2.1. Enzimas
5.2.2. Secuestradores no enzimticos

6. Regulacin de la expresin gnica por especies reactivas

de oxgeno
 6.1. MAP kinasas
6.2. Protena kinasa C (PKC)
6.3. NF-B

7. Resumen

8. Bibliografa

9. Enlaces web

Objetivos

n Reconocer que el oxgeno es txico en determinadas condiciones celulares y que esa toxicidad est mediada
por la formacin de radicales libres a partir de l.
n Conocer lo que es un radical libre y valorar la importancia de su elevada reactividad.
n Identificar los diferentes tipos de radicales libres de oxgeno y describir sus caractersticas fundamentales.
n Describir las fuentes exgenas de radicales libres de oxgeno y los principales sistemas intracelulares
productores de estas especies altamente reactivas.
n Analizar los daos oxidativos producidos por los radicales libres de oxgeno en los diferentes constituyentes
celulares.
n Relacionar los daos oxidativos producidos por los radicales libres de oxgeno con la aparicin de distintos
tipos de enfermedades y alteraciones clnicas.
n Describir los principales sistemas enzimticos de defensa antioxidante.
n Enumerar los distintos tipos de antioxidantes secuestradores de radicales libres y evaluar su papel como
sistemas de defensa frente al estrs oxidativo.
n Comprender el papel de las especies reactivas de oxgeno en el control de la expresin gnica.
n Aplicar los conocimientos adquiridos para disear posibles terapias en el tratamiento de patologas asociadas
con los radicales libres de oxgeno.
1. Introduccin

T
odos los organismos aerobios requieren oxgeno para la produccin eficiente de
energa; sin embargo, el oxgeno puede resultar txico a concentraciones elevadas
e incluso a concentraciones similares a las del aire. Una de las primeras patologas
asociadas a la toxicidad del oxgeno fue la fibroplasia retrolental, que produjo, durante
los aos 40 del siglo XX, un gran nmero de casos de ceguera en nios prematuros.
Hasta 1954 no se descubri que esta enfermedad estaba relacionada con el uso de
altas concentraciones de oxgeno en las incubadoras. La vasculatura retinal no est
completamente desarrollada en los nios recin nacidos y menos an en los prematuros.
El crecimiento de los vasos retinales en condiciones de hiperoxia est inhibido pero,
al volver a la atmsfera normal, se induce su recrecimiento debido a la segregacin de
factores angiognicos por parte de las clulas retinales. Esto da lugar a la formacin
de tejido fibroso detrs del cristalino, desprendimiento de retina y ceguera.
La toxicidad del oxgeno no se debe a la propia molcula de oxgeno, sino a
la produccin, a partir del mismo, de especies parcialmente reducidas altamente
reactivas. Fueron Rebecca Gershman y Daniel L. Gilbert quienes propusieron que la
mayor parte de los efectos nocivos del oxgeno podan ser atribuidos a la formacin
de radicales libres que se originaban a partir de l.
Los radicales libres forman parte de muchas reacciones metablicas y se producen en el
organismo incluso en condiciones normales de disponibilidad de oxgeno. Algunos resultan
tiles en muchos procesos como, por ejemplo, en la degradacin de la bilirrubina del recin
nacido por la luz, en el tratamiento de la psoriasis o de ciertos tipos de cncer de piel, en la
fagocitosis, etc. Ahora bien, cuando estas especies reactivas se producen en exceso, o bien
cuando los sistemas de defensa antioxidante fallan, los radicales libres pueden reaccionar
con los diferentes componentes celulares y el dao oxidativo aparece.
Los radicales libres de oxgeno son los principales mediadores en las reacciones de los
radicales libres, posiblemente por la ubicuidad del oxgeno molecular o por su capacidad
para captar fcilmente electrones; es por ello por lo que se estudiarn estos radicales
libres. Se repasarn, en primer lugar, el concepto de radical libre y los principales radicales
libres de oxgeno que existen, despus se estudiarn los sistemas biolgicos de produccin
de stos, se analizarn tambin los daos que ocasionan en los componentes estructurales
de las clulas y, a continuacin, se tratarn los sistemas que poseen stas para defenderse
del dao oxidativo. Muchas especies reactivas de oxgeno (ROS) afectan a la transcripcin
de distintos genes, por lo que, en ocasiones, se han considerado molculas sealizadoras
intracelulares. En este Captulo, finalmente, se hablar del papel de las especies reactivas de
oxgeno en el control de la expresin gnica. Otros radicales libres, como los derivados del
nitrgeno, sern tratados ms adelante, en el Captulo 4.31.

627
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante
2. Naturaleza de los
radicales libres de oxgeno
Un radical libre es una especie qumica que con-
tiene uno o ms electrones desapareados en sus
orbitales externos. Debido a su configuracin elec-
trnica, los radicales libres son inestables y extre-
madamente reactivos, puesto que rpidamente ex-
traen electrones de las molculas cercanas; por
tanto, presentan una vida media corta y una concen-
tracin en estado estacionario baja. En la Tabla 1
se indican los principales tipos de reacciones bio-
lgicas en las que participan los radicales libres. Un
compuesto no radical libre puede convertirse en
radical libre por ganancia o prdida de un electrn.
Los radicales libres tambin pueden formarse fcil-
mente cuando un enlace covalente se rompe dejan-
do un electrn de la pareja compartida en cada uno
de los tomos que estaban unidos; a este proce-
so se le denomina fisin homoltica (Ecuacin 1).
Normalmente cuando un enlace covalente se rom-
pe lo hace de forma heteroltica, es decir, uno de los
tomos retiene ambos electrones y resulta un in
cargado negativamente, y el otro tomo pierde un
electrn y, por lo tanto, se convierte en un in car-
gado positivamente (Ecuacin 2).
A:B A. + B. (1)
A:B A:- + B+ (2)
La molcula de oxgeno puede ser calificada de bi-
rradical, puesto que tiene dos electrones desaparea-
dos, cada uno localizado en un orbital antienlazante
* diferente. ste es el estado ms estable del oxge- univalente para producir intermediarios radicales li-
no y se denomina estado fundamental. El oxgeno en
su estado fundamental, a pesar de ser un potente oxi-
dante, es poco reactivo. La reactividad que cabra es-
Tabla 1. PRINCIPALES REACCIONES BIOLGICAS EN LAS QUE PARTICIPAN
LOS RADICALES LIBRES
A. + B. A-B
A. + B-C-D. A-B + C=D
A-B. A. + B
A. + B-C A-B + C.
A. + B=C A-B-C.
628
Figura 1. Disposicin de los electrones en los orbitales
antienlazantes del oxgeno.
perar en la molcula de oxgeno como tal birradical
se encuentra reducida a causa de las direcciones pa-
ralelas de los espines de sus dos electrones desapa-
reados. Si el oxgeno intenta oxidar otro tomo o
molcula no radical aceptando un par de electrones,
stos han de tener espines paralelos para acoplar-
se en los espacios vacantes de los orbitales *. Segn
el principio de exclusin de Pauli, los espines de los
electrones en un orbital atmico o molecular han de
tener direcciones opuestas. Este hecho, por tanto, im-
pone una restriccin en las reacciones de oxidacin
por el oxgeno. Aunque, en principio, la restriccin
de espn parece ventajosa para los organismos aero-
bios, porque enlentece las reacciones del oxgeno, s-
ta crea una situacin en la que la transferencia de un
electrn puede ocurrir, permitindose, de este modo,
la formacin de un radical libre.
La reactividad del oxgeno molecular puede au-
mentar por inversin del espn de uno de los elec-
trones de sus orbitales externos para formar los ox-
genos singlete, o bien por su reduccin secuencial y
bres de oxgeno (Figuras 1 y 2). En la Tabla 2
se indican especies reactivas de oxgeno (ROS) que
se producen en los sistemas biolgicos.
Combinacin
Desproporcionacin
Fragmentacin
Transferencia de radical
Adicin
 M. Martnez Cayuela

Figura 2. Reduccin secuencial y univalente del oxgeno molecular.

oxgeno molecular a oxgeno singlete puede llevarse

Tabla 2. PRINCIPALES ESPECIES
a cabo por distintos pigmentos biolgicos, como la
REACTIVAS DE OXGENO QUE
clorofila o el retinal, cuando son iluminados con luz
SE PRODUCEN EN LOS
de una determinada longitud de onda en presencia
SISTEMAS BIOLGICOS
de O2. El pigmento absorbe la luz, entra en un esta-
do de excitacin electrnica ms elevado y, enton-
O2.- Radical anin superxido ces, transfiere energa al O2 para formar oxgeno
singlete mientras vuelve a su estado original.
HO2. Radical perhidroxilo

H2O2 Perxido de hidrgeno 2.2. Radical superxido

OH. Radical hidroxilo El in radical superxido (O2.-) se forma cuan-
do la molcula de oxgeno molecular es reducida
RO. Radical alcoxilo por un electrn.
Esta especie qumica es muy reactiva y bastante
ROO. Radical peroxilo inestable en soluciones acuosas, puesto que es ca-
paz de reaccionar espontneamente consigo mis-
1
gO2 Oxgeno singlete ma, mediante una reaccin de dismutacin, para
producir perxido de hidrgeno (H2O2) y oxge-
O2 Oxgeno molecular no molecular (Ecuacin 3). A pH neutro o fisio-
lgico esta reaccin de dismutacin est cataliza-
da por la superxido dismutasa (SOD), enzima de
la que se hablar ms adelante. El oxgeno single-
te puede ser formado tambin durante la dismuta-
2.1. Oxgeno singlete cin del superxido; sin embargo, slo menos del
0,008% del oxgeno producido de este modo est
Los espines paralelos de los dos electrones de en el estado singlete.
los orbitales externos del oxgeno molecular pue-
den convertirse en antiparalelos mediante un impul- O2.- + O2.- + 2H+ H2O2 + O2 (3)
so de energa, originando los oxgenos singlete. Hay
dos tipos de oxgenos singlete: el oxgeno singlete A pH bajo el radical superxido puede estar
(1gO2), que es el de mayor importancia biolgi- en su forma protonada como radical perhidroxilo
ca debido a su larga vida media, y el oxgeno single- (HO2.), a partir del cual rpidamente se genera pe-
te (1g+O2), muy reactivo, pero con una vida me- rxido de hidrgeno (Ecuacin 4).
dia corta porque, tras formarse, rpidamente decae
al estado de oxgeno singlete . La excitacin del HO2. + e- + H+ H2O2 (4)

629
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante
Tabla 3. EFECTOS DE LA RADIACIN
IONIZANTE EN UN SISTEMA
ACUOSO Y EN PRESENCIA
DE OXGENO
H2O H2O+ + e-
H2O + e- H2O-
H O+ H+ + OH.
2
H2O- H. + OH-
O + H. HO .
2 2
O2 + e- O2.-
O2.- + H+ HO2.
2HO . H O + O
2 2 2 2
2.3. Perxido de hidrgeno
Cuando dos electrones reducen la molcula de
oxgeno se produce el in perxido (O22-), cuya
forma protonada es el perxido de hidrgeno. La
dismutacin del O2.- por la SOD es la fuente prin-
cipal de perxido de hidrgeno. Este compuesto
no es un radical libre y, en general, no es tan reacti-
vo como para oxidar muchas molculas orgnicas
en un medio acuoso; no obstante, se considera un
oxidante biolgicamente importante porque a par-
tir de l, por su interaccin con metales de tran-
sicin, se genera el radical libre hidroxilo (OH.).
El H2O2 es muy peligroso para las clulas, porque
normalmente no est ionizado y puede difundir a
travs de las membranas.
2.4. Radical hidroxilo
La reduccin del oxgeno molecular por tres
electrones origina el radical libre hidroxilo. s-
ta es una especie qumica altamente reactiva que
puede reaccionar con cualquier molcula biolgi-
ca a una velocidad de 107-1010 mol/s; su vida media
y su radio de accin, por lo tanto, son extremada-
mente cortos (fracciones de microsegundo y 30 ,
respectivamente). La principal fuente de radicales
hidroxilo es la reaccin de Haber-Weiss (Ecua-
cin 7), que resulta del balance de dos reaccio-
nes (Ecuaciones 5 y 6), la segunda de las cuales
630
es la reaccin de Fenton, que necesita un quela-
to de hierro para que se produzca. Otros metales
de transicin, del mismo modo, aceleran la produc-
cin de radicales hidroxilo.
O2.- + Fe3+ O2 + Fe2+ (5)
Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH- + OH. (6)
O2.- + H2O2 O2 + OH- + OH. (7)
3. Produccin de radicales
libres de oxgeno
en los sistemas biolgicos
Los radicales libres se pueden producir en las
clulas por varios procesos y reacciones:
1. Radiaciones sobre fotosensibilizadores como
el retinal, la riboflavina, la clorofila o la bilirrubina.
2. Reacciones redox con metales de transicin.
3. Reacciones redox catalizadas por enzimas.
3.1. Fuentes exgenas de
radicales libres de oxgeno
La radiacin ionizante, la radiacin ultravioleta y
las radiaciones particuladas son fuentes de radica-
les libres por transferir su energa a componentes
celulares como el agua. Estas radiaciones causan la
fisin heteroltica del agua para producir tomos
de hidrgeno, electrones hidratados y radicales hi-
droxilo y, en presencia de oxgeno, radical supe-
rxido y perxido de hidrgeno (Tabla 3).
La luz visible de longitud de onda apropiada pue-
de causar fotlisis de los enlaces qumicos para ge-
nerar radicales libres. Este proceso ocurre espe-
cialmente en presencia de fotosensibilizadores.
Distintos compuestos entre los que se encuen-
tran pesticidas, contaminantes atmosfricos, el hu-
mo del tabaco, anestsicos, antimicrobianos, fr-
macos anticancergenos y otros medicamentos,
cuando son metabolizados en el organismo, dan lu-
gar a radicales libres. Realmente muchos de estos
xenobiticos ejercen su efecto txico mediante su
activacin metablica a productos intermediarios
que son radicales libres. Cuando estos compuestos
son reducidos por un electrn, se producen espe-
 M. Martnez Cayuela

se establece un ciclo redox

en el que hay un consumo
desproporcionado de ox-
geno molecular y de equi-
valentes redox (Figura 3).
De esta manera, las especies
reactivas de oxgeno que se
forman dan lugar a un es-
trs oxidativo que provoca-
r graves daos celulares. La
Tabla 4 muestra compues-
tos cuya toxicidad puede ser
atribuida a los radicales li-
bres de oxgeno.
Figura 3. Ciclo redox de xenobiticos.

Tabla 4. COMPUESTOS CUYA TOXICIDAD PUEDE ESTAR 3.2. Fuentes

RELACIONADA CON LA FORMACIN intracelulares de
DE RADICALES LIBRES radicales libres
de oxgeno
Xenobitico Uso
Adems de las fuentes
exgenas de radicales libres
Adriamicina Antitumoral
de oxgeno, hay distintos sis-
Bleomicina Antitumoral
Cloroformo Disolvente orgnico temas intracelulares que es-
Daunomicina Antitumoral tn implicados en la pro-
Dixido de nitrgeno Contaminante atmosfrico duccin de estos radicales
Diquat Herbicida (Figura 4).
Etanol Bebida alcohlica
Fleomicinas Antitumoral
Halotano Anestsico 3.2.1. Pequeas
Hidralazina Antihipertensivo
Iproniazida Antidepresivo
molculas citoslicas
Isoniazida Antimicobacteriano
Metronidazol Antimicrobiano La autooxidacin de pe-
Nitrofurantona Antimicrobiano queas molculas citosli-
Paracetamol Analgsico y antipirtico cas puede producir radicales
Paraquat Herbicida libres de oxgeno. Algunos
Primaquina Frmaco antimalaria ejemplos de estas molcu-
Psoralenos Tratamiento de enfermedades de la piel
Sulfonamidas Antibacteriano
las son las catecolaminas,
Talisomicinas Antitumoral flavinas, tetrahidropterinas,
Tetracloruro de carbono Disolvente orgnico quinonas o los tioles y di-
fenoles.
En todos los casos, como
consecuencia de la reduc-
cies que reaccionan con el oxgeno molecular pa- cin univalente del oxgeno molecular, se produce
ra formar radical superxido y generar la molcula O2.-. Adems, si la molcula original es regenerada
original. Esta reaccin normalmente est catalizada por agentes reductores, un ciclo redox no enzim-
por la NADPH-cit P-450 reductasa, una flavoprote- tico se establece.
na que utiliza NAD(P)H como dador electrnico. Este proceso de autooxidacin comienza o se
Si estas molculas oxidadas se reducen de nuevo, acelera en presencia de metales de transicin.

631
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante
Figura 4. Fuentes intracelulares de radicales libres de oxgeno.
3.2.2. Hemoglobina y mioglobina
Las cadenas polipeptdicas de la hemoglobina y
la mioglobina pueden autooxidarse al igual que el
hierro de sus grupos hemo. Cuando el hierro de
la hemoglobina y mioglobina liga O2, est normal-
mente como hierro ferroso, pero cierta desloca-
lizacin electrnica que existe permite que se d
este equilibrio:
HEMO-Fe2+-O2 HEMO-Fe3+-O2.-
Estas molculas oxigenadas en ocasiones se des-
componen para dar radical superxido y metahe-
moglobina o metamioglobina (HEMO-Fe3+), que no
pueden unirse al oxgeno. Normalmente, slo un
3% de la hemoglobina de los glbulos rojos est
como metahemoglobina. La oxidacin de la hemo-
globina y la mioglobina se puede acelerar por me-
tales de transicin o por nitrito (NO2-).
En las zonas rurales, donde se abona excesiva-
mente con nitratos (NO3-), stos pueden pasar al
intestino y ser reducidos por las bacterias intes-
tinales a nitritos, los cuales pueden absorberse y
provocar suficiente metahemoglobina como para
interferir con la oxigenacin de los tejidos corpo-
632
rales. Las hemoglobinas anormales presentan ma-
yores porcentajes de metahemoglobina.
3.2.3. Protenas enzimticas
Algunas enzimas generan radicales libres de
oxgeno durante su ciclo cataltico; por lo tanto,
regulando la actividad de estas enzimas se puede
controlar la concentracin de radicales libres de
oxgeno. La monoamina oxidasa desamina la do-
pamina y forma H2O2 en las neuronas. La aldeh-
do oxidasa oxida aldehdos en el hgado y libera
O2.-. La xido ntrico sintasa, que sintetiza xi-
do ntrico (NO.) a partir de arginina, cuando est
con sus cofactores y sin arginina puede producir
O2.- en distintos tipos celulares. La ciclooxigena-
sa y la lipooxigenasa, enzimas de la ruta biosint-
tica de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrie-
nos, tambin liberan radicales libres de oxgeno.
Estos radicales pueden inactivar las enzimas que
los originan y, de esta forma, regular la ruta en la
que participan.
Por otra parte, se ha demostrado que la ci-
clooxigenasa es capaz de metabolizar asimismo
ciertos xenobiticos hasta especies ms txicas

Figura 5. Produccin de especies reactivas de oxgeno durante el proceso de
isquemia-reperfusin.
que pueden reaccionar con el oxgeno molecu-
lar para dar lugar a nuevas especies reactivas de
oxgeno.
Adems de las anteriores, una fuente importan-
te de radicales libres de oxgeno es la xantina oxi-
dasa. Esta enzima, en condiciones normales, pre-
senta actividad deshidrogenasa y oxida la xantina
a cido rico utilizando NAD . Ahora bien, cuan-
+
do la carga energtica desciende, por ejemplo, co-
mo consecuencia de una isquemia, la enzima fun-
ciona como oxidasa, utiliza oxgeno molecular para
oxidar su sustrato y produce radical superxido y
perxido de hidrgeno. La disfuncin de los cana-
les de calcio durante un periodo isqumico libera
los iones calcio de sus reservorios y stos activan
las proteasas que catalizan la conversin de la xan-
tina deshidrogenasa en xantina oxidasa. La xantina
oxidasa no acta como tal hasta la reoxigenacin
(Figura 5). Esto es lo que justificara el dao pro-
ducido en muchos tejidos durante la reperfusin
de un rgano despus de un periodo isqumico.
Otra fuente importante de radicales libres de
oxgeno lo constituye la NADPH oxidasa. Cuando
partculas extraas invaden el organismo, se dispa-
ra la respuesta inflamatoria. Durante el proceso, los
macrfagos y los neutrfilos, activados por contac-
to con la sustancia extraa, incrementan su con-
sumo de O2, que es transformado en O2.-, el cual
es entonces convertido en perxido de hidrgeno
M. Martnez Cayuela
y radical hidroxilo (Figura 6).
Esta llamarada respiratoria es
debida a un complejo enzimti-
co localizado en la cara exter-
na de la membrana plasmtica y
denominado NADPH oxidasa.
Distintas rutas de transduccin
de seales de membrana estn
implicadas en la translocacin
de las protenas citoplasmti-
cas que permiten el ensambla-
je y la activacin del comple-
jo enzimtico de la NADPH
oxidasa. La NADPH oxidasa
contiene FAD y un tipo de cito-
cromo b5 con un potencial re-
dox suficientemente bajo como
para reducir con electrones del
NADPH el O2 a O2.-. De esta
manera, las partculas extraas
quedan expuestas a la toxicidad
de los radicales libres de oxgeno en la vacuola fa-
goctica. La mieloperoxidasa lisosomal que se libera
en la vacuola puede formar, en presencia de H2O2
y haluros, cido hipocloroso (Figura 6). Este ci-
do es muy reactivo y puede oxidar distintas mol-
culas biolgicas; adems, puede reaccionar con el
O2.- para producir OH., o con el H2O2 para pro-
ducir oxgeno singlete.
3.2.4. Peroxisomas
Se ha demostrado que los proliferadores de
peroxisomas provocan estrs oxidativo y cncer.
Los peroxisomas son orgnulos con una gran ca-
pacidad para formar H2O2 porque contienen mu-
chas oxidasas que catalizan la reduccin divalente
del O2 sin formacin del radical superxido. Al-
gunas de estas enzimas son: las aminocido oxi-
dasas, la glicolato oxidasa o la urato oxidasa. Asi-
mismo, en el metabolismo de los cidos grasos,
durante la -oxidacin peroxisomal, tambin se
genera H2O2.
En cualquier caso, los peroxisomas contienen
catalasa, una enzima que puede reducir el perxido
de hidrgeno para dar agua y oxgeno molecular;
por lo tanto, no se puede saber cul es la contribu-
cin real del H2O2 producido en estos orgnulos
al estrs oxidativo.
633
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante
Figura 6. Produccin de especies reactivas de oxgeno
respiratoria.
3.2.5. Cadena de transporte
electrnico mitocondrial
Las mitocondrias han sido descritas como cen-
trales elctricas celulares, porque son capaces de
extraer la energa interna de los sustratos energ-
ticos oxidables, convirtindola en ATP.
Durante las oxidaciones biolgicas se generan
transportadores electrnicos reducidos, NADH(H+)
y FADH2, que se oxidan en la cadena respiratoria
(ver Captulo 1.2). La cadena respiratoria o cadena
de transporte electrnico mitocondrial, localizada
en la membrana interna mitocondrial, est constitui-
da por dos transportadores mviles, el coenzima Q
o ubiquinona y el citocromo c, y cuatro complejos
multiproteicos denominados NADH-ubiquinona
oxidorreductasa (complejo I), succinato-ubiquino-
na oxidorreductasa (complejo II), ubiquinol-citocro-
mo c oxidorreductasa (complejo III) y citocromo c
oxidasa (complejo IV). Los complejos I y II reciben
los electrones de la oxidacin del NADH y del suc-
cinato, respectivamente, y los ceden al coenzima Q.
El complejo III oxida la forma reducida del coenzi-
ma Q y, a su vez, reduce el citocromo c. Finalmente,
el complejo IV acopla la oxidacin del citocromo c
con la reduccin del O2 a agua. Durante el transpor-
te de estos electrones, se bombean protones desde
la matriz mitocondrial al espacio intermembrano-
so, crendose de este modo un gradiente de proto-
nes. Cuando los protones vuelven a entrar a la ma-
634
triz mitocondrial a travs de la
ATP sintasa, la energa liberada
al romperse este gradiente im-
pulsa la sntesis de ATP a partir
de ADP y Pi.
Entre el 80 y el 90% del ox-
geno respirado lo consumen
las mitocondrias en la cadena
respiratoria y, de ese porcenta-
je, entre el 1 y el 3% se emplea
para generar O2.-; de ah que la
mitocondria sea la fuente prin-
cipal de radicales libres de ox-
geno. Este hecho justifica que
con la restriccin calrica dis-
minuyan los niveles basales de
durante la llamarada lesiones oxidativas y se retra-
sen los cambios asociados a la
edad. Realmente, se ha com-
probado que la longevidad de
las especies es inversamente proporcional a la gene-
racin de O2.- y H2O2 en la mitocondria.
Los radicales O2.- aparecen en la mitocondria a
ambos lados de la membrana mitocondrial inter-
na. Si se producen en la cara exterior se convier-
ten en H2O2 por la CuZnSOD, y si aparecen en la
interior, por la MnSOD. El H2O2 se puede elimi-
nar por la glutatin peroxidasa dependiente de se-
lenio (SeGSHpx) y, si no se elimina, puede partici-
par en la reaccin de Fenton para formar radicales
hidroxilo en presencia de iones de cobre o de hie-
rro (Figura 7).
La citocromo oxidasa cataliza la reduccin tetra-
valente del oxgeno molecular para producir agua
(Ecuacin 8). Este sistema est diseado de ma-
nera que no se liberan intermediarios parcialmente
reducidos que seran radicales libres de oxgeno. Sin
embargo, los radicales libres de oxgeno s se pro-
ducen en otros lugares diferentes de la citocromo
oxidasa. Esos lugares son el complejo I y el comple-
jo III. Las ubisemiquinonas (QH.) que se generan en
estos complejos durante las reacciones del trans-
porte electrnico en la cadena respiratoria donan
sus electrones al oxgeno y proporcionan una fuen-
te constante de radicales superxido.
O2 + 4e- + 4H+ 2 H2O (8)
El mecanismo exacto de cmo y dnde se ge-
neran las semiquinonas por los componentes del

Figura 7. Generacin de especies reactivas de oxgeno en la mitocondria.
CuZnSOD: CuZn superxido dismutasa; MnSOD: Mn superxido dismutasa;
SeGSHpx: glutatin peroxidasa dependiente de selenio.
Figura 8. Produccin de radical superxido en el complejo III.
complejo I no est totalmente claro. Se cree que
los sitios de formacin de esas semiquinonas estn
prximos a los sitios de unin de los inhibidores
rotenona y piericidina; de ah que estos inhibido-
res incrementen la produccin de radicales supe-
rxido en la mitocondria al bloquear el sitio don-
M. Martnez Cayuela
de la semiquinona cede su electrn
a un aceptor.
Con respecto al complejo III, se
pueden generar especies semiqui-
nona de dos formas diferentes. El
ubiquinol (QH2) dona un electrn
a la protena ferrosulfurada del
complejo, generando una semiqui-
nona, que est prxima a la superfi-
cie externa de la membrana interna
mitocondrial y que reduce el cito-
cromo b (bL) y forma ubiquinona
(Q). Otro citocromo b (bH), que es-
t ms prximo al lado de la matriz
mitocondrial de la membrana, acep-
ta un electrn del citocromo bL y
reduce la ubiquinona a semiquino-
na que, con otro electrn, se con-
vertir en ubiquinol (Figura 8). Se
ha demostrado que los O2.- se ge-
neran, fundamentalmente, a partir
de las semiquinonas que se forman
cerca del lado citoslico de la mem-
brana interna mitocondrial.
En cualquier caso, la velocidad fi-
siolgica de produccin de radicales
libres de oxgeno mitocondrial en
la cadena respiratoria depende del
estado metablico de la mitocon-
dria. As, a una velocidad de respira-
cin baja y sin disponibilidad de ADP,
se favorece la liberacin de O2.- y
H2O2, probablemente como conse-
cuencia del alto estado de reduc-
cin de los componentes de la cade-
na respiratoria. Sin embargo, cuando
hay una elevada captacin de oxge-
no y una gran disponibilidad de ADP,
la produccin de O2.- y H2O2 dismi-
nuye, debido al estado de oxidacin
de esos componentes de la cadena
respiratoria.
3.2.6. Cadena de transporte
electrnico microsomal
Los sistemas de transporte electrnico micro-
somal tambin producen O2.- y H2O2. Se ha com-
probado que cuando las fracciones microsomales
635
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante

precio que los animales han

de pagar por su capacidad pa-
ra destoxificar.
El sistema desaturante mi-
crosomal encargado de la in-
troduccin de dobles enlaces
en los cidos grasos contie-
ne una flavoprotena que es
una reductasa, una desaturasa
y un citocromo b5. Este siste-
ma necesita tambin NADH
o NADPH y O2 para oxidar
sus sustratos. Los electro-
nes se transfieren por la ci-
tocromo b5 reductasa desde
el NAD(P)H al citocromo b5
y de ah a la desaturasa, que
oxida el cido graso con O2
y forma agua. Por causas des-
conocidas, el citocromo b5 y
la flavoprotena pueden ceder
electrones al oxgeno mole-
cular y formar O2.-.
La membrana nuclear tiene
Figura 9. Produccin de radical superxido durante la hidroxilacin enzimtica con tambin una cadena de trans-
intervencin de NADPH y citocromo P-450. porte electrnico, de funcin
desconocida, que es capaz de
se incuban con NADPH se producen radicales li- ceder electrones al O2 para
bres de oxgeno, a mayor velocidad cuanto mayor generar O2.- a altas concentraciones de O2 y en
es la concentracin de oxgeno. presencia de NADH o NADPH.
El citocromo P-450 es un conjunto de protenas
hmicas localizadas fundamentalmente en el ret-
culo endoplsmico e implicadas en el metabolismo
de xenobiticos. Su funcin es oxidar sustratos a 4. Citotoxicidad de los
expensas del O2; un tomo de oxgeno se une al radicales libres de oxgeno
sustrato y otro forma agua. Los electrones reque-
ridos por el citocromo P-450 los dona el NADPH Las interacciones de los radicales libres de ox-
a travs de una flavoprotena llamada NADPH-ci- geno con los constituyentes celulares dan lugar a
tocromo P-450 reductasa. Los radicales libres de alteraciones en el metabolismo celular y provo-
oxgeno en este sistema se producen de dos ma- can daos subcelulares que pueden conducir a la
neras: por la autooxidacin de la NADPH-citocro- aparicin de la enfermedad e incluso a la muerte
mo P-450 reductasa o por desacoplamiento del (Figura 10). Realmente, la principal amenaza pa-
ciclo cataltico del P-450. El desacoplamiento del ra la homeostasis de los organismos aerobios pro-
ciclo redox normal de estos citocromos es indu- viene de los intermediarios reactivos de oxgeno
cido por distintos compuestos por razones des- y de los subproductos generados durante el me-
conocidas y provoca un desvo del flujo de elec- tabolismo oxidativo. Existen numerosos datos que
trones hasta el O2 para producir O2.-, en lugar de demuestran la implicacin de los radicales libres de
reducir el sustrato. En la Figura 9 se muestra la oxgeno en el desarrollo de muchas patologas y en
oxidacin dependiente de O2 y NADPH de un los procesos de envejecimiento. En la Tabla 5 se
sustrato RH. La generacin de O2.- podra ser el enumeran solamente algunas de las enfermedades

636

Figura 10. Esquema general de cmo la generacin de radicales libres puede
dar lugar a la disfuncin celular.
y alteraciones clnicas que estn relacionadas con
la formacin de radicales libres.
Los radicales libres, incluyendo los derivados del
oxgeno molecular, son capaces de interaccionar
con casi cualquiera de las biomolculas que cons-
tituyen las clulas. Las protenas, los lpidos, los ci-
dos nucleicos y los hidratos de carbono son los
blancos fundamentales de las reacciones de los ra-
dicales libres de oxgeno y son los que se estu-
dian en este apartado (Figura 11). No obstante,
otros componentes celulares tambin pueden ser
sensibles a los efectos de estos potentes oxidan-
tes; entre estos componentes se encuentran neu-
rotransmisores como la serotonina o la adrenali-
na, distintos cofactores enzimticos, antioxidantes,
aminocidos aromticos y con azufre y bases pri-
cas y pirimidnicas.
4.1. Protenas
La susceptibilidad de las protenas al dao por
radicales libres depende de su composicin ami-
M. Martnez Cayuela
noacdica. Debido a la reactividad de
los radicales libres con las molcu-
las con dobles enlaces o que conten-
gan grupos azufre, las protenas con
gran proporcin de los aminocidos
triptfano, tirosina, fenilalanina, histi-
dina, metionina y cistena pueden su-
frir fcilmente el ataque de los ra-
dicales libres. En cualquier caso, la
magnitud del dao oxidativo depen-
der de si estos aminocidos forman
parte de grupos funcionales respon-
sables de la actividad y/o conforma-
cin de esas protenas. En este sen-
tido, se ha comprobado que enzimas
tales como la papana o la gliceralde-
hdo-3-fosfato deshidrogenasa, cuya
actividad cataltica depende de esos
aminocidos, se inhiben en presen-
cia de radicales libres. La -1-anti-
proteasa tambin se inactiva cuan-
do la metionina de su centro activo
es oxidada a sulfxido. Esta prote-
na constituye el principal protector
del tejido pulmonar frente a la activi-
dad proteoltica de la elastasa; as, se
ha sugerido que su inactivacin por
parte de los radicales libres contenidos en el hu-
mo del tabaco podra relacionarse con el desarro-
llo de enfisema en fumadores. Los radicales libres
del humo del tabaco tambin incrementan el ac-
mulo de neutrfilos en el pulmn que, cuando se
activan, provocan un dao adicional al generar an
ms radicales libres. La consecuencia final es que la
elastina del tejido conectivo pulmonar se destruye
(Figura 12).
Las reacciones de los radicales libres con las
protenas tambin dan lugar a alteraciones es-
tructurales en las mismas, las cuales provocan en-
trecruzamientos y fenmenos de agregacin que
pueden estar mediados por la formacin de puen-
tes disulfuro intra e intermoleculares. Cuando un
compuesto que contiene un grupo sulfidrilo es
oxidado por un radical libre se forma un radi-
cal tiilo (RS.) que puede interactuar con otro pa-
ra formar un puente disulfuro (RSSR) (Ecuacio-
nes 9 y 10). Estas reacciones podran explicar el
efecto protector de los compuestos que contie-
nen grupos sulfidrilo frente al ataque por radicales
libres (ver apartado 5).
637
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante

Tabla 5. ENFERMEDADES Y ALTERACIONES CLNICAS EN LAS QUE PUEDEN ESTAR

IMPLICADOS LOS RADICALES LIBRES DE OXGENO

Aterosclerosis Envejecimiento
Alcoholismo Esclerosis mltiple
Anemia de Fanconi Favismo
Anemia falciforme Fibroplasia retrolental
Artritis reumatoide Gastritis crnica autoinmune
Cncer Glomerulonefritis
Caratognesis Gota
Cirrosis Hemocromatosis
Colitis ulcerativa Lipofuscinosis
Dao por isquemia-reperfusin Lupus eritematoso sistmico
Deficiencias nutricionales Malaria
Demencia senil Miastenia gravis
Dermatitis por contacto Pancreatitis
Dermatomiositis Porfiria
Displasia broncopulmonar Retinitis degenerativa
Distrs respiratorio agudo Sndrome nefrtico autoinmune
Distrofia muscular Talasemia
Encefalomielitis alrgica Toxicidad de xenobiticos
Enfermedad de Parkinson Traumatismo
Enfisema pulmonar Vasculitis autoinmune

Figura 11. Componentes celulares daados por los radicales libres de oxgeno.

638
 M. Martnez Cayuela

RSH + A. RS. + AH (9)

RS. + RS. RSSR (10)

Los enlaces peptdicos y amino-

cidos como la prolina o la lisina, que
normalmente son ms resistentes a
las modificaciones, tambin pueden
verse afectados por la accin de al-
gunas especies de oxgeno altamen-
te reactivas. La oxidacin de residuos
de prolina, mediada por radicales hi-
droxilo o superxido, seguida de la hi-
drlisis de los enlaces peptdicos, es el
mecanismo propuesto para explicar la
escisin oxidativa y desaminacin de
las protenas.
Adems de oxidar aminocidos,
los radicales libres de oxgeno pue-
den reaccionar directamente con los
ligandos metlicos de muchas meta- Figura 12. Implicacin de los radicales libres del humo del tabaco en el
loprotenas, modificando el estado enfisema pulmonar.
redox de los mismos. Por ejemplo, el
hierro de la hemoglobina o de la ca-
talasa puede reaccionar con el radical superxido otros radicales libres pueden formarse. De este
y convertirse en su forma inactiva Fe+3. El cobre de modo, es posible que se induzcan reacciones en
la superxido dismutasa CuZn puede reaccionar cadena que pueden dar lugar a daos celulares le-
con el perxido de hidrgeno para generar radi- jos del lugar donde inicialmente se origin el ra-
cal hidroxilo, que es capaz de atacar un residuo de dical. La peroxidacin lipdica es un claro ejemplo
histidina del centro activo de la enzima. de este hecho que se acaba de explicar.
Finalmente, las reacciones de los radicales libres Los radicales libres pueden reaccionar con los
de oxgeno con las protenas tambin pueden ge- cidos grasos poliinsaturados de los lpidos de
nerar subproductos que pueden amplificar el da- membrana, provocando el deterioro oxidativo de
o inicial. Por ejemplo, la N-formil-quinurenina, que los mismos. Este fenmeno, conocido como pe-
se origina en la oxidacin del triptfano, puede re- roxidacin lipdica, es iniciado por los radicales hi-
accionar con compuestos que contengan grupos droxilo e hidroperoxilo, pero no por el radical su-
amino y provocar entrecruzamientos entre lpidos perxido.
y/o protenas. El O2.- puede tener un pequeo papel en la rup-
tura de los hidroperxidos que se forman (Ecua-
cin 11).
4.2. Lpidos
O2.- + ROOH O2 + OH- + RO. (11)
Aunque la reactividad de los radicales libres es
variable, la mayor parte de ellos son extremada- El proceso comienza cuando el radical libre
mente reactivos e inestables. Debido a su reac- quita un tomo de hidrgeno (H.) de un gru-
tividad, como se ha dicho anteriormente, los ra- po metileno (-CH2-) para rendir un radical li-
dicales libres se encuentran solamente a bajas bre lipdico (L.). La presencia de un doble enla-
concentraciones y no viajan lejos del lugar don- ce en el cido graso debilita los enlaces C-H del
de se forman. No obstante, cuando un radical li- tomo de carbono adyacente a ese doble enla-
bre reacciona con un compuesto no radical libre, ce y, de esta manera, facilita la liberacin de H..

639
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante
Figura 13. Reacciones de la peroxidacin lipdica.
El radical lipdico formado tiende a estabilizarse
por medio de un reajuste molecular que produ-
ce un dieno conjugado, el cual entonces reaccio-
na con el oxgeno molecular para originar un ra-
dical peroxilo (ROO.). El radical peroxilo puede
quitar un tomo de hidrgeno de otra molcu-
la lipdica para convertirse en un hidroperxido
(ROOH) y formar un nuevo radical libre lipdico.
Este radical libre lipdico puede reaccionar con
otra molcula de oxgeno y as puede establecer-
se una cadena de propagacin del dao oxidati-
vo. Por su parte, el hidroperxido, en presencia
de metales de transicin como el hierro y el co-
bre, puede descomponerse para dar lugar a ms
radicales libres que estimularn la reaccin en ca-
dena de la peroxidacin lipdica. Algunos radica-
les peroxilo forman endoperxidos, que pueden
tener el mismo destino que los hidroperxidos
(Figura 13).
Cuando en una membrana se est dando la pe-
roxidacin lipdica, los radicales libres que se forman
pueden reaccionar unos con otros mediante la for-
macin de enlaces covalentes lpido-lpido. Esos radi-
cales libres tambin pueden quitar tomos de hidr-
640
geno de las protenas de membrana y
as, los radicales aminoacdicos que se
originan pueden formar puentes disul-
furo y otros enlaces covalentes prote-
na-protena y protena-lpido.
Las reacciones de los hidroperxi-
dos con los metales de transicin en
estado reducido liberan frecuente-
mente gases como el etano, el etileno
o el pentano y otros compuestos de
cadena corta que pueden ejercer sus
efectos dentro de la membrana que
se est peroxidando y en cualquier
otro sitio de la clula.
El malondialdehdo, un importante
indicador de la peroxidacin lipdica,
es un aldehdo bifuncional que pue-
de reaccionar con los grupos sulfidri-
lo y amino de las protenas y producir
entrecruzamiento y agregacin de las
mismas (Ecuacin 12). El malon-
dialdehdo puede tambin unir el gru-
po amino de la fosfatidiletanolamina a
otras molculas de fosfatidiletanola-
mina, de fosfatidilserina o a protenas.
Adems, puede difundir y reaccionar
con las bases nitrogenadas del DNA.
R1-NH2 + O=CH-CH2-CH=O + H2N-R2
R1-N=CH-CH=CH-NH-R2 + 2H2O (12)
De lo anteriormente expuesto cabe deducir
que los efectos perjudiciales de la peroxidacin
lipdica para la clula son mltiples.
La alteracin de la estructura de la membra-
na provoca una disminucin de la fluidez de la
misma y la inactivacin de las enzimas ligadas a
ella. Una fragmentacin continuada de las cade-
nas de los cidos grasos puede incluso dar lu-
gar a la completa prdida de integridad de esa
membrana.
Los ribosomas se separan del retculo endo-
plsmico, el transporte electrnico mitocon-
drial se deteriora y las mitocondrias se lisan;
los lisosomas tambin se lisan y su contenido
enzimtico se vierte al citosol, y la membrana
nuclear, tambin peroxidada, libera aldehdos
de bajo peso molecular que pueden inhibir la
sntesis de protenas y tener efectos mutagni-
cos si reaccionan con las bases del DNA.

Figura 14. Mecanismo de formacin de la timina glicol en clulas aerbicas.
4.3. cidos nucleicos
Los cidos nucleicos tambin pueden ser ataca-
dos por los radicales libres, fundamentalmente el
radical hidroxilo. Las mutaciones y la muerte celular
originadas por la generacin de radicales libres du-
rante el metabolismo normal, la hiperoxia o agen-
tes externos pueden asociarse tambin a las reac-
ciones con el DNA.
El dao causado al DNA por los radicales libres
se debe a alteraciones que se producen en algunos
de sus componentes, siendo los ms susceptibles
las pirimidinas (timina y citosina), seguidos de las
purinas (adenina y guanina) y despus del monosa-
crido (desoxirribosa). Los principales productos
de la reaccin del radical hidroxilo con las bases
o el monosacrido del DNA son radicales libres
que experimentan una amplia variedad de reac-
ciones, siendo una de las ms significativas la reac-
cin con el oxgeno molecular para formar hidro-
perxidos orgnicos, que luego pueden reducirse
qumica o enzimticamente para producir un alco-
hol. La glicol timina y la 8-hidroxiguanina son ejem-
plos de compuestos que se producen tras el dao
oxidativo a la timina y a la guanina, repectivamen-
te (Figura 14).
La exposicin del DNA al estrs oxidativo pue-
de dar lugar a la ruptura de sus hebras, o bien ge-
nerar sitios apurnicos o apirimidnicos que han de
ser reparados para que el proceso de replicacin
M. Martnez Cayuela
no quede bloqueado. En cual-
quier caso, las modificacio-
nes qumicas del DNA pueden
provocar reacciones de entre-
cruzamiento entre bases y/o
azcares de la misma cadena
de DNA o de la complemen-
taria, dando lugar a diferentes
aberraciones cromosmicas
que causan citotoxicidad.
Se ha demostrado que el
estrs oxidativo tambin pue-
de provocar la ruptura de he-
bras sencillas o dobles del
DNA mediante la activacin
de endonucleasas dependien-
tes de Ca2+.
La mitocondria, como se ha
indicado anteriormente, es la
principal fuente de radicales li-
bres superxido y de perxi-
do de hidrgeno en los mamferos, de ah que sus
componentes estn expuestos a un flujo constante
de estas especies qumicas. El perxido de hidrge-
no generado durante la oxidacin de ciertas aminas
por la monoamina oxidasa de la membrana externa
mitocondrial parece tambin contribuir a las reac-
ciones oxidativas de la matriz mitocondrial, ya que
puede difundir fcilmente. El DNA mitocondrial es-
t cercano a los sitios de produccin de radicales li-
bres de oxgeno y carece de las histonas que estn
asociadas al DNA nuclear; por lo tanto, es un blanco
muy sensible al ataque por los radicales de oxgeno.
4.4. Hidratos de carbono
Los hidratos de carbono tambin son blancos
de los radicales libres de oxgeno. Monosacridos
como la glucosa, el manitol, los desoxiazcares y
tambin ciertos nucletidos pueden fcilmente re-
accionar con los radicales hidroxilo para producir
nuevos radicales libres altamente reactivos. La gli-
cosilacin de las protenas, por tanto, las hace ms
susceptibles a la oxidacin por radicales libres.
Los radicales libres tambin pueden reaccionar
con polmeros de hidratos de carbono, inducien-
do normalmente su fragmentacin. El cido hialu-
rnico es un glicosaminoglicano que est constitui-
do por unidades repetidas de cido glucurnico y
641
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante
N-acetilglucosamina y cuya funcin es mantener
la viscosidad del lquido sinovial de las articulacio-
nes. Cuando el cido hialurnico se expone a sis-
temas generadores de radicales libres de oxgeno,
se despolimeriza y, consecuentemente, pierde sus
propiedades como lubricante.
En este sentido, se ha postulado que los pa-
cientes con artritis reumatoide, una enfermedad
caracterizada por una inflamacin crnica de las
articulaciones, poseen un factor reumatoide que
es capaz de unirse a la inmunoglobulina G cuan-
do sta se modifica por la exposicin a radica-
les libres de oxgeno. Los complejos que se for-
man en el lquido sinovial y en el suero estimulan
la generacin de ms radicales libres por los neu-
trfilos, como resultado de lo cual el cido hialu-
rnico se despolimeriza. Por otra parte, la matriz
del cartlago, que tambin es susceptible al ataque
por radicales libres de oxgeno, puede degradar-
se y provocar una sobreactivacin de los fagoci-
tos con la consiguiente sobreproduccin de ra-
dicales libres.
5. Sistemas de
defensa antioxidante
Para contrarrestar el efecto pernicioso de los
radicales libres de oxgeno existen en los sistemas
biolgicos una gran diversidad de sustancias, de na-
turaleza enzimtica y no enzimtica, que constitu-
yen los denominados sistemas de defensa antioxi-
dante (Figura 15). Estos sistemas de defensa
antioxidante funcionan muy eficientemente de for-
ma coordinada y su misin es proteger la homeos-
tasis celular frente a la disrupcin oxidativa causa-
da por radicales libres y otras especies reactivas
originadas durante el metabolismo del oxgeno.
Dentro de los sistemas de defensa antioxidante
se puede hablar de sistemas de defensa antioxidan-
te primarios o preventivos y sistemas de defensa
antioxidante secundarios o rompedores de cade-
na. Las defensas primarias interactan con los ra-
dicales libres generados directamente del O2 y, de
esta manera, disminuyen la velocidad de inicio de
las reacciones de los radicales libres. Por su parte,
las defensas secundarias atrapan los radicales pro-
pagadores, deteniendo su efecto nocivo en las eta-
pas iniciales.
642
5.1. Sistemas de defensa
antioxidante primarios
5.1.1. Enzimas
Existen diversas enzimas cuya funcin primaria
es disminuir las concentraciones intra e interce-
lulares de las especies reactivas de oxgeno. Entre
ellas se encuentran las superxido dismutasas, la
catalasa, la glutatin peroxidasa, la glutatin reduc-
tasa, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y otras. La
Figura 16 resume la accin concertada de estas
enzimas intracelulares.
5.1.1.1. Superxido dismutasas (SOD)
Las superxido dismutasas son una familia de
metaloenzimas que catalizan la dismutacin del
O2.- para producir H2O2 y O2. Su funcin catalti-
ca fue descubierta por McCord y Fridovich. La ve-
locidad de dismutacin es 104 veces superior que
la dismutacin espontnea que se produce a pH fi-
siolgico (Ecuacin 3). Estas enzimas tienen una
variedad de grupos prostticos y se clasifican en
funcin de stos.
La forma isoenzimtica prevalente de las SODs
es la CuZnSOD, una protena dimrica de 32 kDa
que se ha encontrado en casi todas las clulas eu-
cariticas. El tomo de cobre es esencial para la
actividad cataltica de la enzima, mientras que el
tomo de zinc le proporciona estabilidad. Esta pro-
tena se ha encontrado mayoritariamente en el ci-
tosol de las clulas eucariticas, aunque tambin
puede estar presente en el ncleo.
Otra CuZnSOD se ha encontrado en los fluidos
extracelulares. En este caso se trata de una prote-
na de 135 kDa constituida por cuatro subunidades
unidas no covalentemente.
Adems de las anteriores, se ha identificado una
superxido dismutasa que contiene manganeso. s-
ta es una protena tetramrica de subunidades idn-
ticas, que posee un peso molecular de 88 kDa. La
MnSOD est localizada preferentemente en la mito-
condria protegiendo a este orgnulo de los O2.- pro-
ducidos durante el transporte electrnico mitocon-
drial. En algunas especies animales se ha encontrado
una MnSOD en el citosol de las clulas hepticas.
Finalmente, una superxido dismutasa que con-
tiene hierro (FeSOD) ha sido aislada en bacterias
aerobias y plantas, pero no en animales.
 M. Martnez Cayuela

Figura 15. Sistemas de defensa antioxidante intracelulares. CuZnSOD: CuZn superxido dismutasa; GSH: glutatin;
GSH reductasa: glutatin reductasa; GSHpx: glutatin peroxidasa; MnSOD: Mn superxido dismutasa; PARS: poli(ADP-
ribosa) sintetasa; SeGSHpx: glutatin peroxidasa dependiente de selenio.

La actividad de las SODs vara

entre los tejidos. En general, los
niveles ms altos se han encon-
trado en hgado, glndulas adre-
nales, rin y bazo. Estas enzi-
mas se regulan en funcin de la
oxigenacin de los tejidos don-
de se encuentran, la cual afecta
a la sntesis de la protena. La in-
duccin de las SODs tambin
ocurre cuando hay una sobre-
produccin de O2.-.
Un exceso de SOD que no
vaya acompaado por la acti- Figura 16. Sistemas enzimticos de defensa antioxidante. SOD: superxido
vidad de la catalasa puede ser dismutasa; GSH: glutatin; GSSG: glutatin oxidado.
perjudicial para el organismo,
puesto que el perxido de hi- 5.1.1.2. Catalasa
drgeno se acumula. El gen humano que codifi-
ca la CuZnSOD se encuentra en el cromosoma La catalasa es una hemoprotena que cataliza la
21; por lo tanto, los individuos que tienen el sn- reduccin del H2O2 a H2O y O2 (Ecuacin 13).
drome de Down, con trisoma de este cromoso-
ma, presentan una sobreproduccin de perxido 2 H2O2 2 H2O + O2 (13)
de hidrgeno, a partir del cual se puede formar
el radical hidroxilo que resulta extremadamen- Esta enzima tiene constantes de velocidad rela-
te nocivo. tivamente elevadas, pero su afinidad es baja; de ah

643
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante
que su papel resulte fundamental a elevadas con-
centraciones de perxido de hidrgeno. Tiene un
peso molecular de 240 kDa y est constituida por
cuatro subunidades, cada una de las cuales contiene
un grupo hemo como parte de su centro activo.
La mayor parte de las clulas contienen catala-
sa, aunque en los animales abunda en el hgado, ri-
n y en los eritrocitos. En cuanto a su localizacin
subcelular, la actividad catalasa de las clulas eu-
cariticas se localiza fundamentalmente en los pe-
roxisomas, orgnulos que, por otra parte, contie-
nen muchas de las enzimas generadoras de H2O2
de las clulas aerbicas.
5.1.1.3. Glutatin peroxidasa
dependiente de selenio (SeGSHpx)
Esta protena es un miembro de la familia de las
peroxidasas que cataliza la reduccin del H2O2 y de
hidroperxidos orgnicos empleando el glutatin
(GSH) como cosustrato (Ecuaciones 14 y 15).
H2O2 + 2 GSH GSSG + 2 H2O (14)
ROOH + 2 GSH GSSG + ROH + H2O
(15)
La SeGSHpx es una protena tetramrica de pe-
so molecular 85 kDa que contiene cuatro tomos
de selenio, unidos como selenocistena, los cuales
le confieren actividad cataltica. A diferencia de la
catalasa, la SeGSHpx tiene una elevada afinidad por
su sustrato pero baja actividad cataltica. Esta enzi-
ma est localizada fundamentalmente en el citosol
de las clulas eucariticas, aunque tambin puede
encontrarse en las mitocondrias.
En cuanto a su distribucin en los tejidos huma-
nos, hay una gran heterogeneidad, aunque la actividad
ms alta se encuentra en el hgado. Esta enzima se re-
gula por una variedad de estmulos ambientales, es-
pecialmente el suplemento de selenio en la dieta.
5.1.1.4. Glutatin reductasa
La SeGSHpx tiene un requerimiento absoluto
de GSH para funcionar. La principal enzima respon-
sable de mantener elevada la relacin GSH/GSSG
es la glutatin reductasa. Esta enzima cataliza la re-
duccin del glutatin oxidado utilizando equivalen-
tes redox en forma de NADPH (Ecuacin 16).
644
Otros disulfuros tambin pueden ser reducidos
por la glutatin reductasa.
GSSG + NADPH + H+ 2 GSH + NADP+
(16)
Esta protena enzimtica, de peso molecular
120 kDa, contiene dos subunidades, cada una de
ellas con un grupo FAD en su centro activo. Su lo-
calizacin es citoslica y mitocondrial.
La distribucin tisular de la glutatin reductasa
es similar a la de la SeGSHpx.
5.1.1.5. Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Las actividades de la SeGSHpx y glutatin reduc-
tasa estn acopladas a la produccin de NADPH
por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en la ru-
ta de las pentosas fosfato (Ecuacin 17) (ver Ca-
ptulo 2.8).
Glucosa-6-fosfato + NADP+
6-fosfogluconolactona + NADPH + H+
(17)
La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa humana de
eritrocitos existe en equilibrio entre el tetrmero
de 210 kDa y el dmero de 105 kDa. Esta enzima se
inhibe en presencia de quelantes de metales.
5.1.1.6. Otras enzimas
Existen diversas peroxidasas que han sido iden-
tificadas en distintos sistemas biolgicos y que tie-
nen afinidad por el H2O2. Estas enzimas pueden
tener un efecto protector antioxidante en tejidos
carentes de catalasa y/o GSHpx. No obstante, su
efecto protector es limitado, porque muchas de
ellas son capaces de transformar determinados xe-
nobiticos en prooxidantes.
Las enzimas que previenen la formacin y/o el
metabolismo de especies prooxidantes por ellas
mismas pueden jugar un papel importante en la
defensa antioxidante de los sistemas biolgicos. Un
ejemplo lo constituye la NADPH:quinona xido-
reductasa (DT-diaforasa) que cataliza la reduccin
divalente de muchas quinonas utilizando NADH o
NADPH como dador electrnico y originando hi-
droquinonas estables, que pueden sufrir reacciones
de conjugacin para ser eliminadas. Igualmente, las

epxido hidrolasas, que se encuentran en distintos
tipos celulares, tambin constituyen un sistema de
defensa antioxidante primario, puesto que son ca-
paces de reaccionar con diferentes especies epxi-
do producidas durante la peroxidacin lipdica.
5.1.2. Secuestradores no enzimticos
Adems de las enzimas descritas anteriormente,
existe otra lnea de defensa antioxidante que funcio-
na sin intervencin enzimtica secuestrando los radi-
cales libres que escapan de las enzimas antioxidantes.
Dentro de este grupo de secuestradores no enzim-
ticos se encuentran diversas protenas y molculas
de bajo peso molecular como el glutatin, la vitamina
C, el cido rico o la taurina (Figura 17).
5.1.2.1. Protenas
Los metales de transicin, como el hierro o el
cobre, estn implicados en la generacin de radica-
les libres hidroxilo mediante reacciones como la de
Fenton o la de Haber-Weiss (Ecuaciones 6 y 7,
respectivamente). Asimismo, participan en re-
acciones con radicales libres en las que convierten
especies poco reactivas en otras con mayor reac-
tividad. Ahora bien, cuando estos metales estn li-
gados a protenas, difcilmente pueden llevar a ca-
bo esta catlisis. Existen distintas protenas que son
capaces de unirse a metales y que, por tanto, redu-
cen los niveles de iones metlicos libres; estas pro-
tenas tambin se consideran mecanismos de de-
fensa antioxidante.
La ferritina y la transferrina son protenas que se
encargan de mantener bajas las concentraciones de
hierro intra y extracelulares. La ferritina est im-
plicada en el almacenamiento intracelular del hie-
rro y posee 24 subunidades con un peso molecu-
lar cada una de ellas de 18,5 kDa. Esta protena es
capaz de almacenar hasta 4.500 tomos de hierro,
que se localizan en la cavidad interna que resulta de
la asociacin de las distintas subunidades. La capa-
cidad antioxidante de la ferritina depende del gra-
do de saturacin con hierro que presente, de ma-
nera que, cuando est parcialmente saturada acta
como un potente antioxidante en el plasma al se-
cuestrar el hierro del mismo, y cuando est total-
mente saturada puede liberarlo, conviertindose
en un prooxidante. La transferrina es una glicopro-
M. Martnez Cayuela
tena de 80 kDa que transporta hierro en el plas-
ma. Cada molcula de transferrina puede ligar hasta
2 tomos/g de hierro. Al igual que la ferritina, es-
ta protena puede funcionar como un prooxidante
cuando est totalmente cargada de hierro.
La ceruloplasmina y la albmina transportan co-
bre en el plasma y previenen la descomposicin de
los hidroperxidos a radicales libres. La primera es
una protena de 130 kDa que puede transportar
hasta 6 o 7 iones cobre por molcula. La cerulo-
plasmina, adems, es capaz de oxidar el Fe2+ a Fe3+,
evitando, de este modo, que el Fe2+ pueda catalizar
reacciones generadoras de radicales libres. La alb-
mina es una protena pequea con un peso mole-
cular de 69 kDa y entre sus funciones se encuentra
la regulacin de la presin osmtica y el transpor-
te de distintos tipos de molculas en plasma. Se ha
demostrado que esta protena, a concentraciones
inferiores a las fisiolgicas, es capaz de inhibir la pe-
roxidacin lipdica estimulada por cobre. La alb-
mina inhibe la generacin de radicales hidroxilo en
sistemas que contienen iones cobre y H2O2, y es
capaz de secuestrar esos radicales hidroxilo y los
peroxilo. Asimismo, puede unirse a los cidos gra-
sos libres protegindolos de la peroxidacin; sin
embargo, en este caso, su efecto sobre la peroxida-
cin estimulada por hierro es mnimo.
5.1.2.2. Glutatin
El tripptido glutatin (GSH), -glutamil-cistei-
nil-glicina, constituye el tiol de bajo peso molecular
ms abundante de las clulas de los mamferos, pu-
diendo alcanzar concentraciones de hasta 10 mM.
La acumulacin de esta molcula, en parte, es debi-
da al enlace peptdico -glutamilo que es insensible
a la mayora de las peptidasas normales. Los fluidos
corporales, como la bilis, el filtrado glomerular, el
plasma sanguneo y la cubierta de las clulas epite-
liales, tambin contienen GSH.
El glutatin puede reaccionar con los radicales
libres de oxgeno de diferentes maneras. Prime-
ro, mediante la accin de la glutatin peroxidasa
puede reducir especies como el H2O2 u otros pe-
rxidos orgnicos oxidndose a GSSG (Ecuacio-
nes 14 y 15). Segundo, puede reaccionar directa-
mente con radicales libres como el O2.-, OH., y RO.,
donando un tomo de hidrgeno y formando un ra-
dical tiilo, que posteriormente se puede transformar
en GSSG.Tercero, puede reaccionar con electrfilos
645
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante
Figura 17. Estructuras de antioxidantes liposolubles e hidrosolubles.
para formar aductos covalentes mediante reaccio-
nes catalizadas por las glutatin transferasas.
Al igual que ocurre con otras defensas antioxidan-
tes, los niveles de GSH fluctan en diversas condicio-
nes fisiolgicas. Se ha comprobado que con la edad la
concentracin de GSH disminuye. Las causas pueden
ser un incremento de su tasa de oxidacin o una dis-
minucin en el recambio de GSH debido a una ma-
yor utilizacin o degradacin y/o una menor biosn-
tesis. La prdida del GSH y de otros tioles celulares
favorece la peroxidacin lipdica y la lesin celular; de
ah que muchos investigadores propongan mantener
un elevado cociente GSH/GSSG para prevenir los
efectos nocivos del agotamiento de glutatin.
La inhibicin de la peroxidacin lipdica por el
GSH parece estar relacionada con la regeneracin
de la vitamina E en la que est implicado (Ecuacin
646
18) (ver apartado 5.2.2.1, Vitamina E). En la reac-
cin se produce un radical tiilo, que se puede combi-
nar con otro radical tiilo para formar GSSG, el cual
se puede reducir hasta GSH por la glutatin reducta-
sa (Ecuaciones 19 y 16, respectivamente).
Vitamina E. + GSH vitamina E + GS.
(18)
2 GS. GSSG (19)
Adems del GSH, otros tioles con propiedades
antioxidantes han sido utilizados en terapia y me-
dicina preventiva para proteger las clulas del dao
oxidativo: entre stos se encuentran el dihidroli-
poato, la N-acetilcistena, la mercaptopropionilgli-
cina, la penicilamina y el captoprilo.

Figura 18. Oxidacin del ascorbato por especies reactivas de oxgeno, regeneracin
y descomposicin. ROS: especies reactivas de oxgeno.
5.1.2.3. Vitamina C
La vitamina C o cido ascrbico es una molcu-
la que se ha encontrado intra y extracelularmen-
te en la mayor parte de los sistemas biolgicos. En
el plasma es el antioxidante hidrosoluble que ejer-
ce un mayor efecto protector frente a la peroxida-
cin lipdica. Debido a que el pK del cido ascr-
bico es 4,25, el anin ascorbato (AH-) es la forma
predominante que existe a pH fisiolgico. El papel
antioxidante del anin ascorbato radica en su ca-
pacidad para reaccionar directamente con el ra-
dical superxido, el radical hidroxilo y diversos
hidroperxidos lipdicos. Cuando el ascorbato re-
duce estos radicales libres, se convierte en deshi-
droascorbato (A) a travs de la formacin de un
intermediario radical libre, el semideshidroascor-
bato (A.-) (Figura 18). El deshidroascorbato es
una molcula inestable y se puede romper en una
ruta compleja que lleva a la produccin de los ci-
dos oxlico y L-trenico.
No obstante, el cido ascrbico se puede re-
generar y lo hace a partir del deshidroascorbato
por la deshidroascorbato reductasa que utiliza glu-
tatin reducido, oxidndolo a GSSG, o bien, a par-
tir del semideshidroascorbato por la NADH-semi-
deshidroascorbato reductasa que oxida el NADH
a NAD+. Se cree que el semideshidroascorbato
M. Martnez Cayuela
tambin puede reducirse por el
glutatin hasta ascorbato, origi-
nando un radical tiilo (Ecua-
cin 20).
A.- + GSH AH- + GS.
(20)
Otra funcin importante de
la vitamina C es la de restau-
rar las propiedades antioxi-
dantes de la vitamina E. En es-
te caso, el ascorbato se oxida
al reducir los radicales tocofe-
rilos (vitamina E.) originados en
las reacciones de la vitamina E
con los radicales libres (Ecua-
cin 21) (ver apartado 5.2.2.1,
Vitamina E).
Vitamina E. + AH-
vitamina E + A.-
(21)
El ascorbato, en determinadas condiciones, tam-
bin puede funcionar como prooxidante. A altas
concentraciones ( 1 mM) y en presencia de me-
tales de transicin, este antioxidante puede inducir
la generacin de radicales libres de oxgeno por su
capacidad para reducir los iones metlicos que es-
tn implicados en las reacciones de formacin de
radicales hidroxilo (ver Captulo 2.19).
5.1.2.4. cido rico
El cido rico es producido en las clulas anima-
les durante el catabolismo de las bases pricas. Es-
te compuesto puede funcionar como un antioxi-
dante puesto que, a concentraciones a las que se
encuentra normalmente en el plasma, es capaz de
interaccionar directamente con radicales libres de
oxgeno como el OH.. El cido rico, adems, pue-
de acomplejar metales de transicin como el hie-
rro o cobre y, de esta forma, preservar el ascorba-
to del plasma.
5.1.2.5. Taurina
Este -aminocido se encuentra en la mayo-
ra de las clulas eucariticas y, extracelularmen-
647
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante
te, en distintos fluidos corporales. Puesto que no
puede formar parte de las protenas, se acumula en
el interior de las clulas, donde alcanza altas con-
centraciones. La taurina forma parte de algunos
cidos biliares y tambin tiene una funcin impor-
tante en las reacciones de conjugacin para la eli-
minacin de distintos xenobiticos. Asimismo, se
ha demostrado su papel como antioxidante, ya que
puede reaccionar directamente con distintas espe-
cies reactivas de oxgeno convirtindolas en for-
mas menos reactivas.
5.2. Sistemas de defensa
antioxidante secundarios
5.2.1. Enzimas
Los sistemas de defensa antioxidante descritos
anteriormente no siempre son efectivos al 100%, y
los componentes intracelulares sufren daos oxi-
dativos. Las clulas disponen de otra serie de en-
zimas que son capaces de reparar y/o eliminar los
productos que resultan del dao a protenas, lpi-
dos y DNA. Estos sistemas enzimticos de repara-
cin se describen a continuacin.
5.2.1.1. Oxidorreductasas especficas de protenas
Existen diversas enzimas que catalizan reaccio-
nes redox de los grupos sulfidrilo de las prote-
nas, entre las que se encuentran las que reducen
los puentes disulfuro. Estas ltimas podran contri-
buir a la defensa antioxidante de las clulas, puesto
que funcionaran reduciendo los puentes disulfu-
ros mixtos formados por la accin de los radicales
libres de oxgeno. Entre estas enzimas se encuen-
tra la pareja tiorredoxina-tiorredoxina reductasa y
la glutarredoxina.
5.2.1.2. Proteasas
Las enzimas proteolticas pueden actuar como
sistemas de defensa secundarios, porque son ca-
paces de degradar muchas protenas modificadas y
daadas oxidativamente y, de esta manera, previe-
nen su acumulacin en las clulas. Se ha demostra-
do que tanto los procariotas como los eucariotas
muestran un incremento de la susceptibilidad pro-
teoltica cuando sufren estrs oxidativo.
648
La macroxiproteinasa (MOP) es un comple-
jo proteico de elevado peso molecular que est
implicado en la degradacin no lisosomal e inde-
pendiente de ATP/ubiquitina de las protenas mo-
dificadas por oxidacin. Parece ser que la des-
naturalizacin provocada por las modificaciones
oxidativas de las protenas podra representar una
seal para la protelisis intracelular de las mismas.
En las protenas no daadas los restos hidrofbi-
cos se sitan hacia el interior de su estructura tri-
dimensional; sin embargo, durante las modificacio-
nes oxidativas la desnaturalizacin parcial de esas
protenas puede dar lugar a la exposicin de esos
residuos hacia el exterior de las protenas, incre-
mentando, de ese modo, su hidrofobicidad. Esa
conformacin proporciona enlaces peptdicos muy
susceptibles de ser hidrolizados por la MOP.
El proteasoma es otro gran complejo proteico
que aparece en las clulas eucariticas y que es-
t constituido por distintas subunidades proteo-
lticas. Su componente central est formado por
varias subunidades catalticas dispuestas en forma
de cilindro, que son las responsables de la ruptura
proteoltica de las protenas marcadas con ubiqui-
tina. Durante la protelisis se liberan fragmentos
peptdicos y las unidades de ubiquitina que pue-
den ser reutilizadas (ver Captulo 2.5). Por su parte,
los componentes laterales del proteasoma presen-
tan actividad ATPasa y son los que reconocen es-
pecficamente los conjugados de protena-ubiquiti-
na. Aunque el papel preciso del proteasoma en la
degradacin de protenas oxidadas no es del to-
do conocido, se cree que podra estar relaciona-
do con el de la macroxiproteinasa. El proteasoma,
por tanto, podra formar parte de los sistemas de
defensa responsables de la degradacin y elimina-
cin de las protenas daadas de forma irreversible
por oxidacin.
5.2.1.3. Glutatin peroxidasa no
dependiente de selenio (GSHpx)
De todas las peroxidasas implicadas en el meta-
bolismo de los hidroperxidos lipdicos, la glutatin
peroxidasa (GSHpx) es la principal responsable de la
reduccin de los hidroperxidos reactivos hasta sus
correspondientes alcoholes. Esta enzima citoslica,
a diferencia de la SeGSHpx, no es dependiente de
selenio, no metaboliza el H2O2 y slo muestra es-
pecificidad por los hidroperxidos orgnicos de ba-

jo peso molecular. La GSHpx muestra baja actividad
frente a los hidroperxidos que estn embebidos
en las membranas; por lo tanto, su efecto protector
antioxidante depende de la liberacin de estos hi-
droperxidos de las correspondientes membranas
donde se encuentran. Se ha propuesto que la fosfo-
lipasa A2 facilita la actividad de la GSHpx porque li-
bera los cidos grasos peroxidados de los fosfolpi-
dos de la membrana.
Adems de esta GSHpx, se ha descubierto en
mamferos otra peroxidasa que cataliza la reduc-
cin directa de los hidroperxidos lipdicos sin la
intervencin de la fosfolipasa A2. Se trata de una
protena pequea de 23 kDa, que contiene selenio
y que se denomina fosfolpido hidroperxido glu-
tatin peroxidasa.
5.2.1.4. Fosfolipasas
La fosfolipasa A2 es la principal enzima responsa-
ble de la eliminacin de los cidos grasos daados
oxidativamente en la membrana. Existen diversas
formas isoenzimticas de la fosfolipasa A2 y, todas
ellas, desempean un papel crucial en el metabolis-
mo y recambio de los fosfolpidos de membrana.
La actividad de la fosfolipasa A2 resulta esencial pa-
ra las reacciones de acilacin-desacilacin implica-
das en la sntesis de novo de especies fosfolipdicas
especficas. Esta fosfolipasa presenta una alta espe-
cificidad sobre los fosfolpidos oxidados y, posible-
mente, funciona en respuesta a alteraciones que se
producen en la membrana. Mediante las reaccio-
nes de transacilacin que cataliza, se puede ajustar
la composicin en cidos grasos de los fosfolpidos
de la membrana y, de este modo, regular la fluidez
de la misma.
Otra fosfolipasa, la fosfolipasa C, tambin mues-
tra una alta actividad sobre los sustratos oxidados.
La actuacin secuencial de esta fosfolipasa y la dia-
cilglicerol lipasa podra tambin estar implicada en
la reestructuracin de la membrana tras el dao
oxidativo.
5.2.1.5. Sistemas de reparacin del DNA
Las enzimas implicadas en la reparacin del
DNA pueden considerarse sistemas de defensa an-
tioxidante porque previenen la hidrlisis del DNA
estimulada por el dao oxidativo causado por los
radicales libres de oxgeno.
M. Martnez Cayuela
La mayor parte de los datos que existen sobre
la reparacin del DNA daado oxidativamente se
han obtenido en estudios realizados en procario-
tas. En los microorganismos se han identificado en-
donucleasas AP que son capaces de reconocer y
cortar sitios apurnicos, proporcionando, de esta
manera, sustratos para la DNA polimerasa I y la
DNA ligasa. La DNA polimerasa I realiza la sntesis
del nuevo trozo de DNA utilizando como cebador
el extremo 3 de la hebra escindida y como molde
la hebra complementaria. Por su parte, la DNA li-
gasa une el fragmento del DNA recin sintetizado
con la regin original de la cadena de DNA.
Algunas exonucleasas son tambin capaces de
quitar fragmentos de nucletidos desde el extre-
mo 3 en las rupturas de las hebras del DNA, per-
mitiendo la reparacin del DNA por la DNA poli-
merasa I y la DNA ligasa.
Con respecto a eucariotas, algunas actividades
endonucleasas AP o glicosidasas han sido descritas;
sin embargo, el papel concreto de estas enzimas en
la reparacin del DNA daado oxidativamente an
no est claro.
En cualquier caso, el hecho de que todas estas
protenas se encuentren tanto en clulas eucari-
ticas como procariticas sugiere que los mecanis-
mos de reparacin del DNA son tan crticos para
las clulas que se han conservado a lo largo de la
evolucin.
5.2.1.6. Poli(ADP-ribosa) sintetasa (PARS)
La poli(ADP-ribosa) sintetasa, tambin llamada
poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o poli(ADP-
ribosa) transferasa (pADPRT) es una enzima nu-
clear que polimeriza nucletidos y modifica las
protenas. Esta enzima contiene un dominio ami-
no terminal de unin al DNA, un dominio central
de automodificacin y un dominio carboxilo ter-
minal cataltico implicado en la sntesis de polme-
ros de ADP-ribosa.
La PARS se activa por la ruptura de una o am-
bas hebras del DNA duplohelicoidal, y funciona
construyendo homopolmeros de unidades de ri-
bosa adenosina difosfato utilizando como sustrato
el NAD+ (nicotinamida adenina dinucletido) o el
NADP+(nicotinamida adenina dinucletido fosfato)
(ver Captulo 1.21, apartado 5.2.1). Los aceptores de
la poli(ADP-ribosa) pueden ser las histonas, las to-
poisomerasas I y II, las DNA polimerasas, la DNA
649
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante
ligasa e incluso la propia PARS. La poli-ADP ribosi-
lacin puede inhibir la actividad de muchas de es-
tas protenas y, en el caso de las histonas, estimular
la relajacin de la cromatina.
Durante el estrs oxidativo, el glutatin se em-
plea para eliminar distintos radicales de oxgeno
y perxidos orgnicos. En esta situacin, los nive-
les de nucletidos oxidados de piridina aumentan.
Puesto que estos nucletidos son los sustratos de
la poli(ADP-ribosa) sintetasa, cuando esta enzima
se activa, se produce una rpida poli-ADP-ribosila-
cin de las protenas que provoca un descenso de
los niveles de NAD+, se enlentece la gluclisis, el
transporte electrnico mitocondrial y, por tanto,
la formacin de ATP, procesos todos ellos que, en-
tre otros, son necesarios para regenerar el NAD+
(Figura 19).
De este modo, se puede producir una disfuncin
celular y, en la mayor parte de los casos, la muer-
te de las clulas.
Es posible que la poli-ADP-ribosilacin de las
protenas cromosmicas est implicada en la mo-
dulacin de la expresin gnica; de esta manera,
la PARS podra regular procesos como la dife-
renciacin celular, la divisin celular y la repli-
Figura 19. Implicacin de las especies reactivas de oxgeno en la regulacin de la
expresin gnica mediada por la poli(ADP-ribosa) sintetasa. Nic: nicotinamida; ROS:
especies reactivas de oxgeno.
650
cacin del DNA, as como la apoptosis. En es-
te sentido, la inhibicin farmacolgica de la PARS
podra ser una terapia para limitar el dao celu-
lar de diferentes condiciones patolgicas asocia-
das con una sobreproduccin de especies reacti-
vas de oxgeno.
Aunque el dao al DNA normalmente se repara,
durante un estado prooxidante prolongado, peque-
as lesiones del DNA se pueden acumular y cau-
sar cambios permanentes. Cuando el dao al DNA
es demasiado grande para ser reparado, las clulas
han de eliminarse. La citotoxicidad, en esta situa-
cin puede ser iniciada por la PARS. En este senti-
do, la PARS puede ser considerada un sistema de
defensa antioxidante.
5.2.2. Secuestradores no enzimticos
Existen diversas molculas pequeas que son ca-
paces de reaccionar no enzimticamente con in-
termediarios radicales libres. Entre esas molculas
se encuentran la vitamina E, distintos carotenoides,
el ubiquinol o la bilirrubina (Figura 17).
5.2.2.1. Vitamina E
El trmino genrico de vita-
mina E se refiere a un conjunto
de compuestos estrechamente
relacionados entre s, denomi-
nados tocoferoles. De entre to-
dos stos, el que posee una ma-
yor actividad antioxidante es el
-tocoferol. La vitamina E se
ha encontrado en las membra-
nas de la mayora de las clulas
y en mamferos es especialmen-
te abundante en hgado, corazn,
glndulas adrenales y testculos.
Tambin hay vitamina E en algu-
nos fluidos corporales como el
plasma sanguneo.
Debido a su carcter lipofli-
co, la molcula de tocoferol es
capaz de reaccionar con espe-
cies reactivas de oxgeno como
los radicales peroxilo, convir-
tindolos en hidroperxidos li-
pdicos mediante la donacin de

un tomo de hidrgeno (Ecuacin 22). Los hi-
droperxidos que se forman posteriormente pue-
den ser eliminados por la accin conjunta de las
GSH peroxidasas y las fosfolipasas antes descritas.
De esta manera la vitamina E interrumpe los pro-
cesos de reaccin en cadena que propagan la pe-
roxidacin lipdica.
Vitamina E + ROO. vitamina E. + ROOH
(22)
El radical tocoferoxilo (vitamina E.) que se origi-
na puede reaccionar con otro radical peroxilo para
formar un aducto estable (Ecuacin 23) o bien
puede reducirse por la pareja redox ascorbato-
GSH presente en el citosol de las clulas (Ecua-
ciones 18 y 21).
Vitamina E. + ROO. ROO-vitamina E
(23)
Una revisin ms detallada de las funciones de la
vitamina E se encuentra en el Captulo 1.20.
5.2.2.2. Carotenoides
La mayor parte de estos polienos conjugados
poseen actividad antioxidante. El -caroteno, que
es un precursor de la vitamina A, se encuentra en
elevadas concentraciones en las membranas de dis-
tintos tejidos. Este carotenoide, adems de secues-
trar oxgenos singlete, es capaz de reaccionar con
los radicales peroxilo que se generan durante la pe-
roxidacin lipdica para formar radicales centrados
en el carbono de resonancia estable que, a su vez,
pueden reaccionar con otros radicales peroxilo pa-
ra formar un compuesto no radical libre (Ecua-
ciones 24 y 25). De esta manera, y al igual que la
vitamina E, el -caroteno funciona como un inhibi-
dor de la propagacin de la lipoperoxidacin de las
membranas. Estas reacciones se dan ms fcilmente
a bajas concentraciones de oxgeno y complemen-
tan la accin de la vitamina E, que reacciona ms efi-
cientemente a altas concentraciones de oxgeno.
-caroteno + ROO. ROO--caroteno.
(24)
ROO--caroteno. + ROO.
ROO--caroteno-OOR (25)
M. Martnez Cayuela
Una sola molcula de -caroteno puede reac-
cionar con muchos radicales peroxilo y formar dis-
tintos tipos de radicales centrados en el carbono,
que luego quedan bloqueados al interaccionar con
otros radicales peroxilo.
El -caroteno, al igual que la vitamina C, pare-
ce funcionar tambin como prooxidante. A pre-
siones parciales de oxgeno inferiores a 150 Torrs
es un excelente secuestrador de radicales libres,
mientras que a presiones de oxgeno muy elevadas
muestra efectos prooxidantes autocatalticos.
5.2.2.3. Ubiquinol
El ubiquinol o coenzima Q reducido (QH2) se
puede considerar como un antioxidante, porque in-
terviene en el reciclaje de la vitamina E hasta su for-
ma reducida (Ecuacin 26) y porque es capaz de
reaccionar con los radicales alcoxilo y peroxilo de
los lpidos, deteniendo, de este modo, la cadena de
propagacin del dao peroxidativo (Figura 20). El
papel antioxidante de esta molcula, sin embargo, es
discutido, porque cuando el QH2 interacciona con
los radicales libres se forma el radical semiquinona
(QH.), que tiene actividad prooxidante.
QH2 + vitamina E. QH. + vitamina E
(26)
5.2.2.4. Bilirrubina
Este producto del catabolismo de las hemoprote-
nas, que se consideraba txico para los tejidos si se
acumulaba en altas concentraciones, se ha propues-
to como un antioxidante de los rompedores de ca-
dena con una gran importancia fisiolgica.
A presiones de oxgeno fisiolgicas, la bilirrubi-
na es capaz de reaccionar directamente con los ra-
dicales peroxilo que se originan durante la peroxi-
dacin lipdica.
6. Regulacin de
la expresin gnica por
especies reactivas de oxgeno
Los radicales libres de oxgeno son generados
por todas las clulas aerbicas y, como se ha des-
crito anteriormente, son responsables de muchas
651
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante
Figura 20. Actividad antioxidante del ubiquinol y
prooxidante de la semiquinona.
reacciones perjudiciales que influyen en diversos
procesos bioqumicos. Pero estos radicales libres,
adems, influyen en la expresin de un gran nmero
de genes y regulan muchas rutas de transduccin de
seales de membrana. De hecho, se han identifica-
do ya ms de 100 genes en mamferos que pueden
ser regulados por el estado redox celular. Los an-
tioxidantes de origen celular, o los procedentes de la
dieta, o los farmacolgicos, influyen en los niveles de
ROS; por lo tanto, pueden modular la influencia de
estas especies reactivas sobre la expresin gnica.
Se ha demostrado que muchas hormonas y facto-
res de crecimiento alteran los niveles intracelulares
de los radicales libres de oxgeno. Asimismo, se han
descubierto rutas de transduccin de seales que se
activan por las ROS, por lo que no es sorprendente
que las especies reactivas de oxgeno sean considera-
das como autnticos segundos mensajeros que pue-
den alterar la funcin de protenas especficas.
La regulacin de la expresin gnica por estrs gnica. El primer paso de esta va de sealizacin
oxidativo ocurre a varios niveles. En algunos casos,
la regulacin del gen es sensible al estado redox
por la susceptibilidad de intermediarios de la ruta
de transduccin de seales de membrana implica-
da a las especies reactivas de oxgeno. En otros ca-
sos, las ROS alteran la expresin, el recambio o la
translocacin de factores de transcripcin espec-
ficos. Por ltimo, las especies reactivas de oxgeno
pueden modificar la afinidad de esos factores de
transcripcin por sus sitios de unin al DNA.
Los mecanismos moleculares mediante los que
el estado redox regula la transduccin de seales
de membrana no estn totalmente dilucidados; sin
embargo, se postula que podran estar implicadas la
oxidacin o la reduccin de los grupos sulfidrilo de
las protenas, los cuales podran conducir a modifi-
652
caciones conformacionales de las mismas, que alte-
raran su funcionalidad. As, por ejemplo, esos cam-
bios conformacionales en las protenas podran
liberar subunidades inhibidoras, o promover la for-
macin de determinados complejos proteicos ne-
cesarios para que la transduccin de seales o la
transcripcin se llevasen a cabo, o aumentar o dis-
minuir su capacidad para unirse al DNA.
Existen distintas rutas de transduccin de sea-
les que son sensibles al estado redox de la clula, as
como distintas posibilidades de actuacin de las es-
pecies reactivas de oxgeno en las mismas. El estrs
oxidativo puede estimular la fosforilacin de distin-
tos receptores de membrana activndolos; tambin
puede incrementar la actividad de enzimas reguladas
por receptores como las fosfolipasas A2, C y D, algu-
nos de cuyos productos de reaccin son segundos
mensajeros, puede incrementar la actividad de dis-
tintas kinasas o puede regular la actividad de factores
de transcripcin como NF-B, AP-1, p53, Gadd153/
CHOP y STAT3. En este apartado slo se describirn
algunos de los sistemas ms estudiados, en concreto,
se tratarn las MAP kinasas, la protena kinasa C y el
factor de transcripcin NF-B (ver Captulo 1.5).
6.1. MAP kinasas
Muchas seales extracelulares, como los facto-
res de crecimiento o las citokinas, inducen cambios
en el comportamiento celular mediante la utiliza-
cin de una va de sealizacin desde la membrana
plasmtica al ncleo, donde se regula la expresin
implica la activacin por fosforilacin de recepto-
res de membrana con actividad tirosina kinasa (ver
Captulo 1.5). En la va de Ras, el receptor activado
estimula una serie de kinasas citoslicas, la ltima
de las cuales, despus de activarse por fosforilacin,
migra al ncleo y activa, a su vez, genes especfi-
cos mediante la fosforilacin de determinados fac-
tores de transcripcin. De este modo, se produce
la transcripcin de genes que codifican a las prote-
nas correspondientes a la respuesta celular desea-
da ante la seal extracelular recibida.
Las MAP kinasas (protena kinasas activadas por
mitgenos) son una familia de kinasas que actan en
diferentes cascadas de transduccin de seales. Hay
distintas subfamilias MAP kinasas y todas las rutas en
las que participan son sensibles al estado redox de
 M. Martnez Cayuela

cascada de tres kinasas: la pri-

mera kinasa es Raf, que nece-
sita interaccionar con Ras pa-
ra activarse, Raf se fosforila y
fosforila a su vez a MEK (MAP
kinasa/ERK), la segunda kina-
sa, que fosforila a ERK (prote-
na kinasa regulada por seales
extracelulares), la ltima de las
tres kinasas, que es la que en-
tra en el ncleo y fosforila los
factores de transcripcin dia-
na (Figura 21).
Algunas de estas kinasas
se estimulan por tratamiento
con H2O2, lo que sugiere que
son sensibles al estado redox
de la clula. Realmente, los
efectos de muchos oxidantes
sobre genes sensibles al es-
tado redox celular estn me-
diados por efectos sobre las
MAP kinasas.

Figura 21. Activacin de la va de Ras por especies reactivas de oxgeno. EGF: factor
de crecimiento epidrmico; ERK: protena kinasa regulada por seales extracelulares;
MEK: MAP kinasa/ERK; ROS: especies reactivas de oxgeno.
la clula. Se ha demostrado que, en la va de sealiza-
cin de Ras para el factor de crecimiento epidrmico
(EGF), algunos oxidantes, como el H2O2, son capaces
de estimular la unin de dos protenas, GRB y SOS.
El complejo GRB/SOS se une al receptor fosforila-
do y activa a su vez a Ras. La activacin de Ras tiene
lugar cuando la molcula de GDP que lleva unida se
intercambia por GTP, pero dicho intercambio slo se
produce cuando Ras est en contacto con GRB/SOS
unido al receptor. Distintos oxidantes tambin son
capaces de inducir el intercambio GDP-GTP posi-
blemente por interacciones de dichos oxidantes con
la cistena 118 de Ras. Ras unida a GTP activa una
6.2. Protena
kinasa C (PKC)
Las protena kinasas C son
una familia de kinasas que ca-
talizan una de las primeras
etapas en las cascadas de se-
alizacin que regulan pro-
cesos como la proliferacin
celular (ver Captulo 1.5). En
condiciones normales, los ac-
tivadores de las PKC son
los diacilgliceroles (DAG) formados a partir del
fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2), en respues-
ta a estmulos proliferativos (Figura 22). Aho-
ra bien, las ROS tambin pueden activar las PKC.
La activacin de las PKC por las ROS se puede lle-
var a cabo directamente o bien mediante la activa-
cin de las fosfolipasas que metabolizan el PIP2 a
IP3 (inositol-1,4,5-trisfosfato) y DAG. El IP3 favore-
ce la salida de los iones calcio de sus reservorios
al citosol y, de esta manera, junto al DAG estimu-
la la actividad PKC. Estas kinasas tienen un dominio
N-terminal regulador rico en cistenas fcilmente
oxidables. Cuando estas cistenas estn oxidadas, el

653
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante
Figura 22. Regulacin de las protena kinasas C. IP3: ino-
sitol-1,4,5-trifosfato; DAG: diacilglicerol; PIP2: fosfatidilinositol-
4,5-bisfosfato; PKC: protena kinasa C; MAP kinasas: protena
kinasas activadas por mitgenos. ROS: especies reactivas de
oxgeno.
dominio regulador pierde su funcin autoinhibidora
y la PKC se activa. Se ha demostrado que las PKC ac-
tivan las MAP kinasas, en concreto se ha demostrado
que son capaces de fosforilar Raf; por tanto, las ROS,
de este modo, tambin podran regular la expresin
gnica. Es bien conocido que las PKC estn dentro
del grupo de molculas sealizadoras que son sus-
ceptibles de modificacin oxidativa, se activan por
estrs oxidativo y se inhiben por antioxidantes.
La activacin de las PKC podra tener un papel fun-
damental en la promocin tumoral. As, la regulacin
redox podra ser un mecanismo para relacionar la
PKC con la promocin tumoral mediada por oxidan-
tes y nos permitira comprender el papel protector
de los antioxidantes frente a la aparicin de cncer.
6.3. NF-B
Este factor de transcripcin est presente en mu-
chos tipos de clulas y desempea un papel impor-
tante como una de las primeras lneas de defensa del
organismo frente a situaciones que amenazan la sa-
654
lud del mismo. El NF-B est implicado, por ejemplo,
en la regulacin de numerosos genes, como los de
las protenas de fase aguda, los de los receptores de
la superficie celular o los de las citokinas. La activa-
cin de la respuesta antioxidante tambin est me-
diada, al menos parcialmente, por el NF-B.
El prototipo de NF-B es un complejo proteico
constituido por dos subunidades de peso molecular
50 kDa (p50) y 65 kDa (p65), respectivamente, y que
se encuentra en la mayor parte de las clulas unido a
una protena inhibidora denominada IB. Este com-
plejo permanece inactivo en el citoplasma mientras
que est unido a IB; sin embargo, cuando IB se fos-
forila, se activa una seal para su ubiquitinacin que
estimula la degradacin de la protena inhibidora por
el proteasoma. El heterodmero NF-B activo puede
ahora translocarse al ncleo, donde se une a secuen-
cias especficas del DNA y estimula la transcripcin
de genes especficos (Figura 23). La activacin del
NF-B se produce en respuesta a un amplio rango
de estmulos que incluyen citokinas, factores de cre-
cimiento, infecciones vricas, el estrs oxidativo y di-
versos xenobiticos. Un estudio ms detallado del
NF-B se realiza en el Captulo 1.7.
Las especies reactivas de oxgeno parecen activar
el NF-B de diferentes maneras. Las reacciones ci-
toslicas que conducen a la activacin del factor nu-
clear NF-B estn mediadas por diferentes kinasas
que estn reguladas por reacciones redox, de modo
que el estado oxidante del citosol las activa, se in-
crementa as la fosforilacin y, por tanto, la degrada-
cin del IB. Muchas de las enzimas que estn im-
plicadas en la fosforilacin de protenas se pueden
regular por reacciones de xido-reduccin. Ahora
bien, las molculas que son objeto de regulacin re-
dox durante la activacin de NF-B an no se co-
nocen con exactitud. Distintas evidencias apuntan a
que la fosforilacin de IB se lleva a cabo por unas
kinasas, denominadas IB kinasas (IKK), que estn
agrupadas formando complejos proteicos y que, a
su vez, pueden regularse por fosforilacin. Otras ki-
nasas como las MAP kinasas, la protena kinasa A
(PKA) o la protena kinasa C tambin podran estar
implicadas en este proceso. En cualquier caso, la fos-
forilacin de las protenas podra dar lugar a cam-
bios estructurales en las mismas, que expondran
sus grupos tioles a los ROS. La oxidacin de ciste-
nas que fuesen crticas para la funcin de la prote-
na sera el mecanismo mediante el cual las ROS po-
dran regular su actividad.

Figura 23. Activacin del factor de transcripcin NF-B. IB: protena inhibidora del NF-B; ROS: especies reactivas de
oxgeno; Ub: ubiquitina.
Las fosfatasas son un componente importante en
muchas rutas de transduccin de seales de membra-
na porque revierten la accin de las kinasas. Las espe-
cies reactivas de oxgeno tambin son capaces de mo-
dular la actividad de estas enzimas y, en muchos casos,
lo hacen inhibindolas mediante la oxidacin de anio-
nes tiolato de sus centros catalticos. Todo este sis-
tema se complica bastante, si se piensa que muchas
fosfatasas se regulan por procesos de fosforilacin/
desfosforilacin. Adems del papel de las especies
reactivas de oxgeno en la liberacin de la subunidad
inhibidora IB, varios estudios han demostrado que
la ubiquitinacin y la translocacin del NF-B pueden
estar relacionadas con seales redox.
Por ltimo, el NF-B que se transloca al ncleo
tambin puede estar sujeto a una modificacin
postraduccional por fosforilacin que aumenta su
actividad transcripcional.
M. Martnez Cayuela
Aunque la activacin del NF-B mediante la libera-
cin y degradacin de IB est demostrado que ocurre
en condiciones oxidativas, sorprendentemente, la
unin del NF-B translocado y activo al DNA parece
dependiente de condiciones reductoras. De hecho, en
estudios realizados con glutatin, se ha comprobado
que el GSSG es necesario para iniciar la activacin del
NF-B, mientras que el GSH se requiere para la unin
ptima de este factor de transcripcin al DNA.
Al estar el NF-B implicado en las respuestas in-
flamatoria e inmune y, como se ha visto, activarse por
oxidantes, podran emplearse terapias que conduje-
sen a una modificacin del estado redox de la clu-
la y decreciesen la activacin de este factor de trans-
cripcin para controlar la iniciacin y progresin de
muchas enfermedades. As, actualmente se estn en-
sayando este tipo de terapias en el tratamiento de la
infeccin por el HIV-1 o en la aterosclerosis.
655
Captulo 1.19. Estrs oxidativo y mecanismos de defensa antioxidante

7. Resumen
El oxgeno es un elemento esencial para los
organismos aerobios; sin embargo, puede re-
sultar txico debido a los radicales libres que
se originan a partir de l. Los radicales libres
son especies qumicas que contienen uno o ms
electrones desapareados en sus orbitales exter-
nos. Estas especies qumicas son muy reactivas
e inestables porque, inmediatamente despus
de que se forman, extraen un electrn de otras
molculas cercanas. El oxgeno molecular es un
birradical, pero su reactividad es baja, porque
los espines de sus dos orbitales externos tienen
direcciones paralelas. La reactividad del oxge-
no molecular puede aumentar por inversin
de uno de sus espines y se originaran los ox-
genos singlete, o por su reduccin secuencial
y univalente para producir radical superxido
(O2.-), perxido de hidrgeno (H2O2) y radical
hidroxilo (OH.).
sis celular y la aparicin de la enfermedad e in-
cluso la muerte.
Para contrarrestar los efectos nocivos de los
radicales libres de oxgeno, las clulas disponen
de sistemas de defensa antioxidante. En ellos se
incluyen enzimas, como las superxido dismu-
tasas, las glutatin peroxidasas, la glutatin re-
ductasa, la catalasa, distintos tipos de proteasas,
fosfolipasas, la poli(ADP-ribosa) sintetasa y al-
gunas ms, y molculas de bajo peso molecu-
lar, como el glutatin, el cido ascrbico, el ci-
do rico, la taurina, los carotenoides, la vitamina
E, el ubiquinol o la bilirrubina. Algunos de es-
tos sistemas funcionan eliminando los radicales
libres antes de que reaccionen con cualquier
molcula, y otros retiran los radicales propaga-
dores, deteniendo su efecto nocivo en las eta-
pas iniciales.

Todas esas especies reactivas de oxgeno (ROS) Se ha demostrado que el estrs oxidativo re-
se estn produciendo continuamente en el or- gula la expresin gnica. En unos casos, la regu-
ganismo y muchas de ellas incluso resultan be- lacin del gen se ejerce por la susceptibilidad a
neficiosas para el mismo. Ahora bien, cuando se las especies reactivas de oxgeno de interme-
producen en exceso o cuando los sistemas de diarios de la ruta de transduccin de seales
defensa antioxidante estn deteriorados, surge de membrana y, en otros casos, por las modifi-
el dao oxidativo. caciones oxidativas de la expresin, la translo-
cacin o la unin al DNA de factores de trans-
La fuente principal de radicales libres de oxgeno cripcin. La regulacin por el estado redox de
en las clulas eucariticas es la cadena respirato- las MAP kinasas, las protena kinasas C o el fac-
ria, pero los sistemas de transporte electrnico tor de transcripcin NF-B son algunos de los
microsomal tambin producen radicales libres. ejemplos mejor estudiados.
Diversas enzimas generan radicales libres duran-
te su ciclo cataltico y, entre ellas, cabe destacar
la xantina oxidasa o la NADPH oxidasa. Adems
de las fuentes intracelulares, existen fuentes
exgenas de radicales libres de oxgeno y aqu
se incluyen distintos tipos de radiaciones y mu-
chos xenobiticos que al metabolizarse dan lu-
gar a un ciclo redox en el que se generan radi-
cales superxido.

Los radicales libres de oxgeno pueden interac-

cionar con la mayor parte de los constituyentes
celulares. Cuando las protenas, los lpidos, los
cidos nucleicos o los hidratos de carbono son
daados oxidativamente por estas especies qu-
micas, sufren diversos tipos de modificaciones
estructurales que alteran su funcionalidad. Las
consecuencias son el deterioro de la homeosta-

656

8. Bibliografa
Allen RG. Oxidative stress and gene regulation. Free Radic Biol
Med 2002; 28: 463-99.
sta es una revisin de los efectos redox sobre la expresin g-
nica y las rutas de transduccin de seales de membrana.
Diplock AT, Chaleux J-L, Crozier-Willi G, et al. Functional food
science and defence against reactive oxidative species. British J
Nutr 1998; 8 (Suppl): 77S-112S.
Este artculo presenta argumentos que demuestran que los da-
os oxidativos son los causantes del desarrollo de muchas pa-
tologas y que los antioxidantes previenen o mejoran el proce-
so patolgico.
Dunlop RA, Rodgers KJ, Dean RT. Recent developments in the
intracellular degradation of oxidized proteins. Free Radic Biol
Med 2003; 33: 894-906.
En este artculo se estudian con detalle distintos sistemas para
degradar protenas oxidadas.
Griffiths HR, Moller L, Bartosz G, et al. Biomarkers. Mol As-
pects Med 2002, 23: 102-208.
Este artculo describe los cambios moleculares producidos por
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Este artculo ofrece una descripcin detallada del proceso de
peroxidacin lipdica y su significado biolgico.
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cine, 3rd ed. Oxford University Press. Oxford, New York, 1999.
Este libro, que ha sido reeditado varias veces, trata la mayor par-
te de los aspectos relacionados con los radicales libres. Todo el
libro aporta valiosa informacin para completar la presentada
en este Captulo.
Jackson MJ, Popa S, Bolaos J, et al. Antioxidants, reactive ox-
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9. Enlaces web
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monografia4.htm
www.oxygensociety.org/
M. Martnez Cayuela
sta es una completsima revisin en la que se describen rutas
que son reguladas por distintos tipos de radicales libres.Tambin
se analiza con detalle el papel de los oxidantes y antioxidantes
en la mitocondria.
Janssen-Heininger YMW, Poynter ME, Baeuerle PA. Recent ad-
vances towards understanding redox mechanisms in the activa-
tion of nuclear factor B. Free Radic Biol Med 2000; 28: 1317-27.
En este artculo se estudia con detalle la regulacin redox del
factor de transcripcin NF-B.
Kow YW. Repair of deaminated bases in DNA. Free Radic Biol
Med 2003; 33: 886-93.
En este artculo se abordan los daos al DNA por los radicales
libres, as como los principales sistemas de reparacin del DNA
que las clulas utilizan.
Martnez-Cayuela M. Oxygen free radicals and human disease.
Biochimic 1995; 77: 147-61.
sta es una revision muy sintetizada, que estudia aspectos rela-
cionados con los radicales libres de oxgeno y que aporta infor-
macin sobre la implicacin de estas especies reactivas en dife-
rentes enfermedades humanas.
Martnez-Cayuela M.Toxicidad de xenobiticos mediada por ra-
dicales libres de oxgeno. Ars Pharmaceutica 1998; 39: 5-18.
En este trabajo se analiza la produccin de radicales libres por
distintos xenobiticos.
Szab C, Dawson VL. Role of poly (ADP-ribose) synthetase in
inflammation and ischaemia-reperfusion. TiPS 1998; 18: 287-98.
En este artculo se estudia el papel de la poli(ADP-ribosa) sin-
tetasa somo sistema de defensa antioxidante y se evala la inhi-
bicin farmacolgica de esta enzima en el tratamiento de algu-
nas alteraciones clnicas.
Yu BP. Cellular defenses against damage from reactive oxygen
species. Physiol Review 1994; 74: 139-62.
sta es una revisin en la que se describen las propiedades bsicas y
las posibles interacciones de los distintos sistemas antioxidantes.
www.antioxidantes.com.ar/12/home.htm
www.antioxidantes.com.ar/12/Articulos_
Listado.asp
657
1.20. Vitamina C, vitamina E y otros
antioxidantes de origen alimentario

Mara del Carmen Ramrez Tortosa Jos Luis Quiles Morales

 Captulo 1.20.

Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes

de origen alimentario

1. Introduccin
2. Vitamina C
2.1. Estructura qumica
2.2. Absorcin y metabolismo
2.3. Propiedades y funciones fisiolgicas de la vitamina C
2.3.1. Vitamina C como antioxidante
2.4. Requerimientos nutricionales y valores fisiolgicos normales
2.5. Deficiencias y estados carenciales
2.6. Fuentes alimentarias
2.7. Vitamina C y salud
2.7.1. Enfermedad cardiovascular
2.7.2. Cncer
2.7.3. Cataratas
2.7.4. Resfriado comn
3. Vitamina E
3.1. Estructura qumica
3.2. Absorcin y metabolismo
3.3. Propiedades y funciones fisiolgicas de la vitamina E
3.3.1. La vitamina E como antioxidante
3.3.2. Peroxidacin mediada por tocoferol (PMT)
3.4. Requerimientos nutricionales y valores fisiolgicos normales
3.5. Deficiencias y estados carenciales
3.6. Fuentes alimentarias
3.7. Vitamina E y salud
3.7.1. Vitamina E y enfermedad cardiovascular
3.7.2. Vitamina E y cncer
3.8. Anlogos de la vitamina E
3.8.1. -tocoferil succinato
3.8.2. Derivado hidrosoluble de la vitamina E (TMG)
3.8.3. -tocoferol (-TE)
3.9. Eficacia de la vitamina E natural frente a la sinttica
4. Otros antioxidantes de origen alimentario
4.1. Coenzima Q10
 4.1.1. Estructura qumica
4.1.2. Localizacin y niveles tisulares
4.1.3. Propiedades y funciones fisiolgicas
4.1.4. Deficiencias y estados carenciales
4.1.5. Fuentes alimentarias
4.1.6. Coenzima Q10 y salud
4.2. Compuestos fenlicos
4.2.1. Flavonoides
4.2.1.1. Estructura qumica
4.2.1.2. Fuentes alimentarias
4.2.1.3. Absorcin y metabolismo
4.2.1.4. Funcin antioxidante
4.2.2. Resveratrol
4.2.3. Crcuma y curcuminoides
4.2.3.1. Funciones y mecanismos de accin de los curcuminoides
4.2.4. Aceite de oliva virgen y compuestos fenlicos

5. Resumen

6. Bibliografa

7. Enlaces web
Objetivos

n Estudiar el papel de las vitaminas E y C en la salud.

n Conocer la importancia general de los antioxidantes de la dieta.
n Identificar los grandes grupos de antioxidantes de origen alimentario en funcin de su estructura qumica.
n Estudiar el metabolismo de los principales antioxidantes provenientes de la dieta.
n Analizar los efectos fisiolgicos de los antioxidantes de mayor importancia presentes en la dieta.
n Conocer las fuentes alimentarias ms importantes para cada tipo de antioxidante.
n Reconocer los principales efectos sobre la salud de los antioxidantes estudiados.
1. Introduccin

E
xisten muchas evidencias de que la enfermedad cardiovascular y el cncer,
causantes de los mayores ndices de mortalidad, pueden ser prevenidos o dis-
minuidos con algunos cambios en la dieta, como, por ejemplo, con la reduccin
de la ingesta de grasa y el aumento del consumo de alimentos ricos en antioxidan-
tes tales como frutas, cereales y verduras. Ya que los antioxidantes endgenos no
son totalmente eficientes, es razonable pensar en la importancia de las suplementa-
ciones de la dieta con este tipo de sustancias para disminuir los efectos acumulados
del dao oxidativo a lo largo de la vida.
Se conocen numerosos componentes de la dieta con propiedades antioxidantes,
como son el -tocoferol, -tocoferol, tocotrienol, cido ascrbico, -caroteno, los
flavonoides y otras sustancias como el ubiquinol y los compuestos fenlicos. Se
han realizado numerosos estudios epidemiolgicos que muestran que la ingesta
diettica de vitamina E, y quizs de -caroteno, est inversamente asociada con el
riesgo de enfermedad vascular. Hay dos estudios que muestran que la quinta parte
de los sujetos con una ingesta alta de vitamina E disminuan en un 50% el riesgo de
enfermedades cardiovasculares, y se comprob que los niveles normales de la dieta
no alcanzan a proteger frente a la oxidacin ex vivo de las LDL. Comparaciones en-
tre diferentes poblaciones europeas revelan una relacin inversa entre la velocidad
de progresin de la enfermedad cardiovascular y de algunos tipos de cncer y los
niveles plasmticos de vitamina E, vitamina C y algunos compuestos fenlicos.
Un hecho importante a destacar es el efecto sinrgico que puede existir entre los
antioxidantes lipoflicos y los hidroflicos. Se ha demostrado que la vitamina C man-
tiene los niveles de vitaminas E y A en el medio, disminuyendo el estrs oxidativo al
secuestrar radicales libres.
El escaso aporte diario requerido para estos compuestos puede ser causante
de serias enfermedades como el escorbuto, anemia, metabolismo disminuido de la
creatinina, disminucin de la respuesta inmunolgica y otras complicaciones rela-
cionadas con la falta de proteccin antioxidante que ejercen estos compuestos en
muchas patologas.
El objetivo de este Captulo es presentar las estructuras y revisar la absorcin, el
metabolismo, las propiedades y las funciones fisiolgicas de las vitaminas C y E, as
como de otros antioxidantes alimentarios.

663
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...
2.Vitamina C
La vitamina C es un antioxidante hidrosoluble
con un alto poder reductor. Acta como cofactor
para numerosas enzimas implicadas en la biosntesis
de colgeno, carnitina y algunos neurotransmisores,
y puede atrapar una gran variedad de especies reac-
tivas del oxgeno y del nitrgeno en medios acuo-
sos. La vitamina C se considera esencial, ya que no
puede ser sintetizada por humanos, adems de por
primates, cobayas y otras especies como peces, aves
e insectos. Algunos animales la sintetizan a partir de
la glucosa mediante la va del cido glucurnico; los
que no la pueden sintetizar es porque carecen de la
enzima que cataliza la etapa final de oxidacin; por
lo tanto, estos deben ingerir o adquirir la vitamina a
travs de la alimentacin.
Esta vitamina se halla muy extendida en la natu-
raleza, pero se encuentra principalmente en los ali-
mentos de origen vegetal, en los que aparece de
manera natural bajo dos formas qumicas intercon-
vertibles: cido ascrbico (forma reducida) y ci-
do dehidroascrbico (forma oxidada); ambas for-
mas poseen similar accin biolgica. Esta vitamina
ha sido y es objeto de numerosas investigaciones;
se la considera involucrada en la curacin y pre-
vencin de enfermedades tales como el escorbuto
o el resfriado comn, y actualmente se la relaciona
con otras enfermedades como el cncer, la ateros-
clerosis, enfermedades inmunolgicas, etc.
2.1. Estructura qumica
Dentro del trmino vitamina C se engloban
todos los compuestos que presentan la actividad
biolgica del cido L-ascrbico (cido 2,3-enediol,
L-gulnico). ste es un compuesto qumicamente
sencillo -aunque presenta una estructura inusual-,
cuya frmula emprica es C6H8O6; es un derivado
lactnico del cido hexurnico y se corresponde
con una forma oxidada de la glucosa; en concreto
es una -cetolactona de 6 tomos de carbono que
muestra un anillo lactona de cinco miembros y un
grupo enediol bifuncional con un grupo carbonilo
adyacente. El mencionado grupo enediol es esen-
cial para su actividad biolgica (Figura 1).
El cido ascrbico o ascorbato es un buen agen-
te reductor; al perder un electrn se forma un ra-
dical relativamente estable, el radical semihidroas-
664
Figura 1. Estructura qumica de la vitamina C o cido
ascrbico.
crbico, el cual sufre una segunda oxidacin dando
lugar al cido dehidroascrbico. Este ltimo paso
es reversible, por lo que ambas formas se pueden
encontrar en la naturaleza. Si el cido ascrbico
pierde agua por deshidratacin se transforma en
cido dicetogulnico mediante una reaccin irre-
versible que da lugar a un producto que no es bio-
lgicamente activo (Figura 2).
2.2. Absorcin y metabolismo
La vitamina C se absorbe rpidamente en el
tracto intestinal mediante transporte activo de-
pendiente de iones sodio, proceso saturable y
dependiente de la dosis. Parece ser que el cido
deshidroascrbico es absorbido mediante meca-
nismos de difusin facilitada, aunque hay autores
que piensan que pueden existir otras vas alterna-
tivas de absorcin como la conversin a ascorbato
en el lumen intestinal. En plasma, el cido ascrbi-
co es transportado en forma de ascorbato, aunque
no se han identificado protenas especficas para
su transporte. Al interior de las clulas sanguneas
es transportado en forma de dehidroascorbato, ya
que la membrana es ms permeable a esta forma.
Una vez en el interior de la clula se transforma
inmediatamente en ascorbato. El transporte celu-
lar de cido ascrbico y dehidroascrbico es me-
diado por transportadores que varan segn el ti-
po de clulas. La acumulacin de ascorbato en los
neutrfilos y linfocitos es mediada por transporta-
dores de alta y baja afinidad, y la vitamina se locali-
za principalmente en el citosol.
Debido a que las formas oxidadas de la vitamina
C son inmediatamente reducidas a cido ascrbico,
es muy poca cantidad de vitamina la que se catabo-
liza y se transforma en los siguientes metabolitos
 M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales

Figura 2. Metabolitos intermediarios del cido ascrbico. Tras la prdida de un electrn se forma el radical ascorbilo, que
rpidamente se oxida, dando lugar al dehidroascorbato, con igual actividad que el cido ascrbico. La ganancia de una molcula
de agua por el dehidroascorbato da lugar al 2,3-dicetogulonato, que es un metabolito inactivo.

excretables: cido dehidroascrbico, cido oxlico
y cido dicetogulnico. A pesar de su absorcin de-
pendiente de la dosis, un segundo mecanismo de
regulacin del contenido de ascorbato en el orga-
nismo es el renal, por donde se excretan metaboli-
tos o el propio cido ascrbico. Investigaciones re-
cientes han demostrado que se excretan muy bajas
cantidades de ascorbato, pero esta excrecin au-
menta de forma proporcional al incremento de su
ingesta por la dieta.
La concentracin de vitamina C en los tejidos es
mayor que en el plasma y en la saliva. Niveles ele-
vados se encuentran en las glndulas hipfisis y su-
prarrenal, en leucocitos, en el pncreas, los riones,
el bazo y el cerebro.
2.3. Propiedades y funciones
fisiolgicas de la vitamina C
Las funciones biolgicas del cido ascrbico se
basan en su capacidad reductora en una gran varie-
dad de reacciones bioqumicas. Gracias a su poder
reductor, esta vitamina tambin puede reducir es-
pecies reactivas del oxgeno. Su principal funcin es
como cofactor de numerosas reacciones que re-
quieren cobre o hierro reducido y como antioxi-
dante hidrosoluble que acta intra y extracelular-
mente. Los productos de oxidacin de la vitamina
son regenerados in vivo de una forma muy rpida
por glutatin, nicotinamida-adenina dinucletido
(NADH) y nicotinamida-adenina dinucletido fos-
fato (NADPH) reducidos.
Es conocida la propiedad de la vitamina C de
donar un electrn a ocho enzimas humanas. Tres
participan en la hidroxilacin del colgeno, dos en
la biosntesis de carnitina y las tres restantes en la
biosntesis de hormonas y aminocidos. Algunos
estudios sugieren que el ascorbato desempea un
papel importante en la expresin gnica del col-
geno, en la secrecin celular de procolgeno y en la
biosntesis de otras sustancias del tejido conectivo,
adems del colgeno, como son elastina, fibronecti-
na, proteoglicanos y elastina asociada a fibrilina.

665
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...
El cido ascrbico tambin est implicado en
la sntesis y modulacin de algunos componentes
hormonales del sistema nervioso, por ejemplo, en
la hidroxilacin de dopamina a noradrenalina.
2.3.1. Vitamina C como antioxidante
Son muchas las enfermedades que cursan con
un aumento del estrs oxidativo, tal y como la en-
fermedad cardiovascular. Es conocido el papel de
las LDL oxidadas en el desarrollo de la ateroscle-
rosis. Estudios in vitro han confirmado que la vita-
mina C, a una concentracin de 0,8 mg/dl, inhibe la
oxidacin de las LDL provocada por metales. Esta
propiedad de la vitamina C se debe a su capacidad
de secuestrar especies reactivas del oxgeno y del
nitrgeno protegiendo a las LDL de su ataque. Por
lo tanto, en todos los ensayos in vitro se demuestra
claramente que la vitamina C tiene funcin antioxi-
dante. Sin embargo, en los ensayos in vivo hay ms
controversia en la literatura sobre el efecto de una
suplementacin con dicha vitamina y su efecto in-
hibitorio de la peroxidacin lipdica, sobre todo en
lo que atae a las LDL. Parece que es debido a que
la vitamina C es hidrosoluble y no se transporta
dentro de las LDL.
La adhesin de clulas mononucleares al en-
dotelio es una etapa clave en el desarrollo de la
aterosclerosis, que se acompaa de un gran es-
trs oxidativo. Muchos estudios realizados sobre
fumadores a los que se les suplementaba con vi-
tamina C han demostrado que esta molcula in-
hibe la adhesin de los monocitos al endotelio, e
impide la inactivacin del NO por el radical su-
perxido potenciando su sntesis, lo cual favore-
ce la vasodilatacin.
Algunos estudios reflejan la capacidad antioxi-
dante de esta vitamina en los leucocitos, en los
que se genera gran cantidad de radicales libres du-
rante la fagocitosis y la activacin de los neutrfi-
los como consecuencia de procesos inflamatorios
e infecciosos. La vitamina C es transportada den-
tro de los neutrfilos, plaquetas y linfocitos por
un transportador dependiente de ATP, consiguien-
do, respectivamente, niveles en su interior 30, 40 u
80 veces superiores a los hallados en plasma. La vi-
tamina C neutraliza el hipoclorito, potente oxidan-
te generado por la mieloperoxidasa producida por
los neutrfilos y monocitos activados.
666
A pesar del importante poder antioxidante de
la vitamina C, a determinadas dosis y en determi-
nadas situaciones fisiolgicas se ha encontrado un
efecto prooxidante. Dicha capacidad prooxidante
se debe a la potente accin reductora que presen-
ta, capaz de reducir Fe3+ y Cu2+ a Fe2+ y Cu+, res-
pectivamente. Estos metales reducidos pueden
generar, en presencia de oxgeno, un gran estrs
oxidativo. Es importante destacar que se requie-
ren bajas concentraciones de ascorbato para ac-
tuar como prooxidante si la concentracin de me-
tales en el medio es alta. Existe mucha controversia
en la literatura sobre la concentracin a la cual el
ascorbato acta como prooxidante, lo cual es de-
bido a la disparidad de concentraciones tanto de
la vitamina como de los metales empleados en los
distintos estudios.
Una de las funciones ms importantes del ascor-
bato es su capacidad de reciclar el radical tocoferi-
lo (TO.), generando tocoferol (TE) y el radical as-
corbilo (Asc.-) mediante la siguiente reaccin:
TO + AscH- TE + Asc .-
2.4. Requerimientos nutricionales
y valores fisiolgicos normales
En la Tabla 1 se muestran los requerimientos
nutricionales de vitamina C por edades y sexos.
Para la prevencin de la aparicin de escorbu-
to una dosis diaria de 10 mg de cido ascrbico
es suficiente, aunque se cree que son mayores las
necesidades para mantener, en general, una bue-
na salud, como se muestra en la tabla de reque-
rimientos. Las ingestas se aumentarn en aquellas
situaciones en las que haya un mayor gasto de es-
ta vitamina, como es en fumadores o alcohlicos,
en personas con actividad fsica intensa (deportis-
tas) y, en definitiva, en aquellas situaciones fisiol-
gicas y patolgicas en las que se requiera ms vi-
tamina C.
El rango de concentracin de vitamina C que se
considera normal en plasma es muy amplio. Los va-
loren van desde 0,4 a 1,5 mg/dl, considerndose va-
lores bajos aquellos que estn entre 0,2 y 0,4 mg/
dl y como deficiencia valores inferiores a 0,2 mg/dl.
Las concentraciones plasmticas de vitamina C en
el varn son ms bajas que en la mujer, y en ambos
sexos disminuye con la edad.
 M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales

Tabla 1. INGESTAS DIARIAS existir un mecanismo activo de captacin por las

RECOMENDADAS clulas para el cido ascrbico. La mayor parte de
PARA LA VITAMINA C la vitamina C se encuentra libre en el citoplasma
POR EDADES Y SEXOS celular. La Tabla 2 muestra la distribucin del as-
corbato en los distintos tejidos de un adulto.
Edad Ingestas diarias
recomendadas (mg/da)
2.5. Deficiencias
0-6 meses 40 y estados carenciales
7-12 meses 50
1-3 aos 15 El escorbuto es la enfermedad ocasionada por
4-8 aos 25 una deficiencia en vitamina C (< 0,2 mg/dl), cuyos
sntomas estn relacionados con alteraciones en
Hombres el tejido conectivo. El escorbuto se puede defi-
9-13 aos 45
nir como la disminucin en la capacidad del orga-
14-18 aos 75
19-30 aos 90
nismo para sintetizar colgeno dando lugar a una
31-50 aos 90 elevada fragilidad de los capilares sanguneos, apa-
50-70 aos 90 ricin de derrames en la piel, rganos y mscu-
> 70 aos 90 lo esqueltico, retardo en la cicatrizacin, cada
de piezas dentales, astenia, somnolencia, anemia y
Mujeres dolores articulares. La deficiencia de vitamina C
9-13 aos 45 en los nios produce anormalidades en el creci-
14-18 aos 65
miento y problemas de osificacin, sntomas he-
19-30 aos 75
31-50 aos 75 morrgicos y anemia pronunciada. Hoy en da el
50-70 aos 75 escorbuto es una enfermedad rara en los pases
> 70 aos 75 desarrollados; aparece ocasionalmente en indivi-
duos que no consumen frutas y verduras con die-
Embarazo tas muy estrictas o en personas que abusan del
< 18 aos 80 alcohol y las drogas. La mayor incidencia de esta
19-30 aos 85 enfermedad recae en hombres de edad avanzada
31-50 aos 85
y con un bajo poder adquisitivo. El escorbuto in-
Lactancia fantil es muy infrecuente gracias a la leche huma-
< 18 aos 115 na, que aporta grandes cantidades de vitamina C,
19-30 aos 120 y a las frmulas infantiles que estn suplementa-
31-50 aos 120 das con esta vitamina.
Fuente: The National Academy of Sciences. Dietary
Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium
and Carotenoids, 2000. www.nap.edu/openbook/ 2.6. Fuentes alimentarias
0309069351/html/96.html

La vitamina C est muy extendida en la natura-

Algunos estudios han comprobado que slo
existen en situaciones fisiolgicas niveles plasm-
ticos normales de cido ascrbico, y no dehidroas-
crbico. Otros estudios han demostrado que exis-
te una correlacin negativa entre la concentracin
de cido ascrbico y la de colesterol, triglicridos,
urato y apolipoprotenas.
La concentracin de esta vitamina en los tejidos
es mayor que en plasma, lo que sugiere que debe
leza. En general, todas las frutas y verduras la con-
tienen en mayor o menor cantidad, siendo escaso
su contenido en los cereales. Las frutas ms ricas
son las cidas, ya que el pH bajo estabiliza la vita-
mina C (kiwi, fresas, grosellas, mango, naranja). En-
tre los alimentos de origen animal, la cantidad de
vitamina C es escasa, aunque aparece en hgado, ri-
n y cerebro.
La Tabla 3 presenta los alimentos ricos en vi-
tamina C.

667
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...

Tabla 2. CONTENIDO DE ASCORBATO EN TEJIDOS

% sobre el total
Tejido mg de ascorbato en
el organismo

Tejido esqueltico 1.050 52

Cerebro 225 11
Hgado 175 9
Piel 147 7
Tejido adiposo 140 7
Pulmn 79 4
Sangre 49 2
Rin 19 2
Corazn 15 2

Tabla 3. ALIMENTOS RICOS EN VITAMINA C

Alimento mg/100 g de porcin

comestible

Soja fresca 4.000

Guayaba 273
Grosella negra, coles y repollo 200
Perejil 190
Pimientos 131
Kiwi 94
Berro 87
Zumo de pomelo 84
Papaya 82
Coliflor 67
Fresa y fresn 60
Naranja 50

2.7.Vitamina C y salud dicha incidencia del 45% en hombres y del 25% en

2.7.1. Enfermedad cardiovascular
Existen muchos estudios que consideran la con-
centracin de vitamina C en sangre como un factor
de riesgo cardiovascular. As, niveles en sangre de vi-
tamina C mayores de 0,2 mg/dl en la poblacin tanto
finlandesa como sueca se relacionan con una menor
prevalencia de enfermedad cardiovascular. Tambin
se ha sealado una menor incidencia de enfermedad
cardiovascular en aquellos pases en los que se con-
sumen entre 45 y 113 mg/da, con una reduccin en
mujeres. Es de destacar que existen, por el contrario,
estudios en los que no se ha visto asociacin entre la
ingesta de vitamina C y la enfermedad cardiovascu-
lar. Esta controversia nos impide estimar los requeri-
mientos de ingesta de vitamina C especficos para la
prevencin de enfermedades cardiovasculares.
2.7.2. Cncer
En la ltima dcada se ha prestado un gran inte-
rs al papel de la vitamina C en la prevencin del

668

cncer, sobre todo en aquellos tipos que no son de-
pendientes de hormonas pero que lo son de la die-
ta, como son el cncer de mama y el de colon. De
acuerdo con diversos estudios epidemiolgicos,
una ingesta de vitamina C de aproximadamente
300 mg/da disminuye en un 37% el riesgo de sufrir
cncer de mama. No obstante, y al igual que ocurre
con otras patologas, siempre hay estudios que con-
tradicen lo anterior y que con ingestas de 500 mg/
da no ven asociacin entre la vitamina C y el cn-
cer de mama. Resultados ms homogneos se han
encontrado para el cncer de colon, en el que una
ingesta de 60 mg/da puede disminuir en un 30% el
riesgo de padecer dicho tipo de cncer. Otras cla-
ses de cncer donde se han visto potenciales efec-
tos de la vitamina C son los de pncreas, pulmn y
estmago. Se ha descrito que el efecto de la vitami-
na C sobre el cncer de estmago se debe a su ca-
pacidad de inhibir la formacin de los compuestos
cancergenos derivados del nitrgeno y a su efecto
como secuestrador de los radicales del oxgeno y
del nitrgeno generados en la mucosa gstrica.
2.7.3. Cataratas
Estudios epidemiolgicos ponen de manifiesto el
efecto inhibidor de la vitamina C en el desarrollo de
esta enfermedad. Ingestas superiores a 300 mg/da
disminuyen el riesgo de desarrollar cataratas en un
75%, comparado con dosis inferiores a 125 mg/da.
Aunque muchos estudios sugieren un efecto pro-
tector de la vitamina C contra el desarrollo de ca-
taratas, los datos no son consistentes para estimar
requerimientos de vitamina C en relacin con su
formacin.
2.7.4. Resfriado comn
La mayor parte de los estudios sobre la vitami-
na C y el resfriado comn concluyen que no tiene
efecto alguno sobre la incidencia del resfriado aun-
que se utilicen megadosis (1 g/da). No obstante, s
han encontrado efecto sobre la duracin e inten-
sidad de los episodios en algunos grupos de pobla-
cin, gracias a su accin antihistamnica. Sin embar-
go, se requieren ms investigaciones en este campo
para conocer la ingesta de vitamina C necesaria pa-
ra ejercer un efecto en el resfriado comn.
M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales
3.Vitamina E
3.1. Estructura qumica
La vitamina E natural incluye cuatro tocofero-
les y cuatro tocotrienoles. El RRR--tocoferol es la
forma ms abundante en la naturaleza y la de ma-
yor actividad biolgica. El trmino vitamina E se
utiliza a menudo para referirse a todos los tocofe-
roles (complejo vitamnico E), pero estrictamen-
te hablando slo debera aplicarse al -tocoferol.
Todos los tocoferoles (Figura 3) derivan del to-
col, que consiste en un anillo central de cromanol
al que se une una cadena lateral saturada de fitol.
Existen ocho tocoferoles distintos que difieren en
el nmero y posicin de los grupos metilo unidos
al anillo central de cromanol.
La actividad biolgica de la vitamina E en los ali-
mentos depende de la presencia de los distintos
tocoferoles. El -tocoferol es el que tiene la activi-
dad biolgica ms elevada y, por consiguiente, es el
miembro ms importante del complejo vitamnico
E. Las actividades biolgicas (relativas al -tocofe-
rol) del -tocoferol, -tocoferol y -tocoferol son
del 30%, 15%, y 1%, respectivamente.
3.2. Absorcin y metabolismo
La vitamina E es absorbida en la porcin media
del intestino delgado en presencia de sales bilia-
res y lipasa pancretica; la absorcin depende de la
capacidad del individuo para absorber la grasa. Se
absorbe aproximadamente el 50% de una ingesta
diaria normal (5-15 mg/da). Debido a su hidrofobi-
cidad necesita mecanismos de transporte especia-
les en el medio acuoso del plasma, fluidos corpo-
rales y clulas. Es transportada en las lipoprotenas
plasmticas y su distribucin es paralela a la de los
lpidos totales. Despus de su absorcin intestinal
es incorporada a los quilomicrones, los cuales son
transportados por va linftica a la circulacin sis-
tmica. Mediante la accin de la lipoprotena lipa-
sa (LPL), parte de los tocoferoles transportados
en los quilomicrones son captados por los tejidos
extrahepticos, y los remanentes de quilomicro-
nes transportan el resto de los tocoferoles al h-
gado. Aqu, mediante la accin de la protena que
transfiere el -tocoferol, la mayor parte es incor-
porada a las lipoprotenas de muy baja densidad
669
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...

Figura 3. Estructura qumica de los tocoferoles y los tocotrienoles.

(VLDL) nacientes, mientras que el exceso de -to-
coferol ms las otras formas de vitamina E son se-
cretadas en la bilis. Una vez secretadas a la circula-
cin, las VLDL son convertidas en lipoprotenas de
densidad intermedia (IDL) y lipoprotenas de baja
densidad (LDL) por la accin de la LPL. El exceso de
componentes superficiales, inclusive el -tocoferol,
es transferido a las lipoprotenas de alta densidad
(HDL). Junto a la accin de la LPL, la llegada de -
tocoferol a los tejidos tiene lugar mediante la cap-
tacin de lipoprotenas por parte de stos, a travs
de los correspondientes receptores. La vitamina E
se almacena mayoritariamente en el tejido adiposo
y en el hgado, y se elimina principalmente por la bi-
lis, siendo excretado el resto por la orina.
Aunque en la actualidad existe un gran volumen
de informacin sobre la accin, efectos y metabolis-
mo de la vitamina E, quedan todava cuestiones por
aclarar, de las que una de las ms importantes es la
interaccin con otros antioxidantes, que puede ex-
plicar cmo alimentos que contienen pequeas can-
tidades de vitamina E proporcionan mayores benefi-
cios que grandes dosis aisladas de vitamina E.
3.3. Propiedades y funciones
fisiolgicas de la vitamina E
La vitamina E es un antioxidante muy efectivo
en la proteccin de los cidos grasos insaturados

670

y otras sustancias fcilmente oxidables. Esta fun-
cin de proteccin se ejerce tanto in vitro (sobre
las grasas, aceites y emulsiones grasas alimenticias)
como in vivo (protegiendo los lpidos de las mem-
branas y las lipoprotenas). Adems, los tocoferoles
actan en el organismo estabilizando otras vitami-
nas, en particular la vitamina A, as como hormonas
y enzimas. Entre las propiedades ms destacables
de la vitamina E, se encuentran:
a) Estabilizacin de membranas bio-
lgicas. La vitamina E protege la membrana ce-
lular, as como las diversas membranas subcelula-
res, de los efectos de la peroxidacin lipdica.Tiene
una funcin de mantenimiento de la estructura de
las membranas gracias a la formacin de complejos
con restos del cido araquidnico. El efecto esta-
bilizador de la membrana puede ser independiente
de su actividad antioxidante.
b) Agregacin plaquetaria. La vitamina E
interfiere con el metabolismo del cido araquid-
nico inhibiendo con ello la sntesis de prostaglandi-
nas y, por consiguiente, la agregacin plaquetaria.
c) Hemlisis. El dficit de vitamina E aumenta
la susceptibilidad de los eritrocitos a la hemlisis.
d) Efecto sobre actividades enzimti-
cas. La vitamina E puede inhibir la actividad de la
creatinina kinasa y xantina oxidasa, y puede contri-
buir a proteger varias enzimas de la membrana ce-
lular contra la oxidacin.
De estas propiedades de la vitamina E se deri-
va su implicacin en distintos procesos patolgi-
cos, tales como:
Cataratas.
Cncer.
Diabetes.
Alteraciones en la respuesta inmunolgica.
Enfermedad de Alzheimer.
Fibroplasia retrolenticular en lactantes.
Anomalas funcionales y morfolgicas del siste-
ma neuromuscular.
3.3.1. La vitamina E
como antioxidante
La vitamina E es un potente antioxidante capaz
de proteger al organismo frente al dao oxidativo
celular que producen algunas sustancias y situacio-
nes en distintos rganos y tejidos. Existen muchos
metales, como el mercurio, el cadmio o el plomo,
M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales
que resultan muy txicos para el organismo, princi-
palmente para los rganos por los que tienen que
pasar para su biotransformacin y eliminacin, co-
mo el hgado y el rin. Estos rganos estn ex-
puestos a un elevado estrs oxidativo. Reciente-
mente, se ha comprobado que la administracin
combinada de vitamina E y cadmio controla la pe-
roxidacin lipdica provocada por el metal, y prote-
ge tanto al hgado como al rin de la toxicidad que
provoca su administracin en ratas. El -tocoferol
acta como un potente antioxidante lipoflico y su-
presor del dao oxidativo en membranas biolgi-
cas, lipoprotenas y tejidos, mediante la eliminacin
de radicales libres, tales como el oxgeno singlete, el
radical superxido y el radical hidroxilo.
El sitio activo de la vitamina E se encuentra en
el grupo 6-hidroxilo del anillo cromanol que se si-
ta en las membranas cerca de la superficie polar,
mientras que la cadena fitilo lo hace junto a los fos-
folpidos en su regin no polar. El -tocoferol eli-
mina el radical peroxilo mediante la transferencia
de un tomo de hidrgeno:
-TE + ROO. -TO. + ROOH
Esta reaccin ocurre de una forma ms rpida de
la que pueden reaccionar las protenas de membra-
na o los cidos grasos. Ahora el tocoferol ha per-
dido un tomo de hidrgeno, convirtindose as en
el radical tocoferilo (-TO.). Aunque este radical
no es tan reactivo, es reciclado mediante la accin
de dos posibles molculas, el cido ascrbico y el
coenzima Q, mediante las siguientes reacciones.
-TO. + ascorbato
semideshidroascorbato + tocoferol-OH
Lo que se supone que ocurre en este caso, y te-
niendo en cuenta que el ascorbato es hidrosolu-
ble y la vitamina E liposoluble, es que la vitamina E
se sita en la membrana con la cola fitil estrecha-
mente alineada con las colas grasas de los fosfol-
pidos y la cabeza cromanol cerca de la superficie
de la membrana. De este modo, cuando un radical
-TO. se forma, ste est obligado a proyectarse
fuera de la regin apolar y situarse en la zona po-
lar interactuando con la vitamina C, que se sita
en la regin acuosa, regenerando la regin croma-
nol de la vitamina E. Otra posible va de regenera-
cin del radical tocoferilo sera:
671
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...
-TO. + CoQH2 tocoferol-OH +
CoQH.
El radical es regenerado en la cadena de trans-
porte electrnico de la mitocondria.
Se ha observado que las concentraciones plas-
mticas de vitamina E eran inversamente propor-
cionales a la susceptibilidad a la oxidacin in vitro
de pacientes con diabetes mellitus no dependien-
te de la insulina. Esta correlacin no ha sido obser-
vada en individuos sanos. Sin embargo, algunos in-
vestigadores han mostrado que la suplementacin
con una dosis farmacolgica de -tocoferol en su-
jetos no diabticos disminuye la susceptibilidad a la
oxidacin in vitro de las LDL.
En cultivos celulares la vitamina E, al igual que
las HDL, disminuye la citotoxicidad de las LDL oxi-
dadas (LDLox), y disminuye el dao lisosmico ya
que no se altera la estabilidad de las membranas,
evitndose as la liberacin de las enzimas lisos-
micas. Parece fuera de toda duda que la principal
funcin de los tocoferoles es actuar como antioxi-
dantes. Mediante esta oxidacin, los tocoferoles
protegen a otras molculas, especialmente a los
cidos grasos poliinsaturados a los que acompaan
en las membranas celulares.
Es posible que ste no sea el nico mecanismo de
accin de los tocoferoles. Sin embargo, esta forma
de actuacin explica razonablemente bien su efecto
protector sobre las membranas de los eritrocitos y
de las clulas nerviosas, que son ricas en cidos gra-
sos poliinsaturados, y que se afectan especialmente
en situaciones de deficiencia del antioxidante.
El mecanismo antioxidante de los tocoferoles
supone su destruccin. Por tanto, las necesidades
dependern del nivel de agentes oxidantes, funda-
mentalmente los radicales libres de oxgeno, de la
cantidad de grasa poliinsaturada de la dieta y de la
presencia de otros sistemas antioxidantes, como
la glutatin peroxidasa, la ceruloplasmina y el ci-
do ascrbico.
3.3.2. Peroxidacin mediada
por tocoferol (PMT)
El modelo de PMT predice que el -TE puede
promover la peroxidacin lipdica de las LDL me-
diante las actividades de transferencia de fase y
transferencia de cadena.
672
La actividad de transferencia de fase del -TE re-
fleja que como la molcula lipdica ms abundante y
de elevada reactividad en la superficie de las LDL es
esta vitamina (ms que los hidrgenos bis-allicos de
los lpidos), sera la misma la que con mayor proba-
bilidad reaccionase con radicales acuosos. Por ejem-
plo, el radical ROO. reacciona 105 veces ms rpi-
damente con -TE de lo que lo hace con los cidos
grasos poliinsaturados (AGPI). De esta forma, el -
TE hace oxidables los lpidos lipoproteicos y facili-
ta la transferencia de radicales acuosos a la partcu-
la lipoproteica. La importancia de esta actividad de
transferencia de fase del -TE en la promocin de la
peroxidacin lipdica de las lipoprotenas queda de-
mostrada por el hecho de que las LDL deficientes
en -TE son resistentes a la iniciacin de la peroxi-
dacin lipdica inducida por varios oxidantes.
Independientemente de que el radical entre a la
LDL mediante reaccin con el -TE, el -TO. es
el radical predominante en la lipoprotena oxidada,
porque es el ms estable termodinmicamente. De-
bido a su extremo fitilo lipoflico, el -TO. no pue-
de salir de la lipoprotena. Esto significa que el -TO.
en una emulsin de lipoprotenas no puede realizar
reacciones de terminacin radical-radical, a menos
que un segundo radical entre en la lipoprotena.
La actividad de transferencia de fase del -TE s-
lo constituye una reaccin protectora, ya que pre-
viene la oxidacin directa de los lpidos de las li-
poprotenas. Sin embargo, es el destino del -TO.
resultante el que determina si la actividad de la vi-
tamina E es pro o antioxidante. La presencia o au-
sencia de coantioxidantes y la frecuencia de los en-
cuentros entre radicales y partculas LDL (flujo de
radicales) es lo que determina el destino del radical
-TO.. Bajo condiciones de elevado flujo de radica-
les son frecuentes las reacciones de terminacin ra-
dical-radical que implican al -TO., lo que da lugar a
la prevencin de la peroxidacin lipdica y al consu-
mo del -TE.. Esto explica por qu el -TE muestra
actividad antioxidante cuando las LDL se exponen
a elevadas concentraciones de oxidantes.
Sin embargo, bajo condiciones de bajo flujo de
radicales, las reacciones de terminacin que impli-
can al -TO. son infrecuentes. Teniendo en cuen-
ta su larga vida media y su imposibilidad de escapar
de la partcula de LDL, el -TO. acaba abstrayen-
do un hidrgeno bis-allico e iniciando la peroxida-
cin lipdica. Esta accin representa la actividad de
transferencia de cadena, refleja la reactividad finita

del -TO. y explica por qu la peroxidacin lipdica
de las LDL ocurre como una reaccin de radicales
libres en cadena en presencia de la vitamina.
Aunque el modelo de PMT controla la peroxi-
dacin lipdica en todas las lipoprotenas plasmti-
cas humanas que contienen tocoferol, el grado en
el que la actividad de transferencia de cadena del
-TO. influye en la peroxidacin lipdica depende
del tamao de la partcula lipoproteica implicada,
disminuyendo al disminuir el tamao de la partcu-
la (VLDL > LDL > HDL). Este orden puede mos-
trar un aumento tanto del rea de la superficie de
la partcula como del volumen, y el relativo tiem-
po de residencia del -TO. en la superficie y el in-
terior de la lipoprotena. Un mayor tiempo de resi-
dencia en la superficie aumenta la probabilidad de
participacin de -TO. en una reaccin de termi-
nacin radical-radical que disminuya la actividad de
transferencia de cadena y por tanto, la extensin
de la peroxidacin lipdica.
La PMT representa un nuevo modelo para expli-
car las acciones moleculares de la vitamina E en el
control de la peroxidacin lipdica, y justifica mu-
chos hallazgos encontrados in vitro inconsistentes
con una accin antioxidante de ruptura de cadena
de la vitamina E; por ejemplo, PMT proporciona una
explicacin plausible de por qu se pueden acumu-
lar cantidades sustanciales de lpidos oxidados en
presencia de niveles normales de -TE en las lesio-
nes humanas. En concordancia con estos hallazgos,
tambin se ha puesto de manifiesto que los isme-
ros cis/trans del -TE predominan sobre otros pro-
ductos en las lesiones humanas a nivel de aorta, ca-
rtida y lipoprotenas. Adems, la suplementacin
diettica con vitamina E en conejos, tras dao ar-
terial, aumenta de forma significativa en la aorta los
niveles de -TE y el contenido total de ismeros
cis/trans. Estos datos estn de acuerdo con la accin
del -TE de donacin de tomos de hidrgeno du-
rante la oxidacin lipdica in vivo, lo que sugiere que
ste no previene la oxidacin de los lpidos lipopro-
teicos en la pared vascular.
El modelo de PMT tambin explica por qu la
actividad antioxidante se ve aumentada e incluso
depende de la presencia de coantioxidantes. stos
actan conjuntamente con el -TE y su deficiencia,
ms que la del -TE slo, parece ser la responsable
de la lipoperoxidacin. Se han identificado varios
coantioxidantes, incluyendo compuestos de la die-
ta, tales como ubiquinol 10 (CoQ10H2), -tocofe-
M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales
rilhidroquinona, ascorbato, bilirrubina y el metabo-
lito del triptfano, el cido 3-hidroxiantranlico.
3.4. Requerimientos nutricionales
y valores fisiolgicos normales
Una ingesta oral diaria de 12 a 15 mg equivalen-
tes de -tocoferol se considera esencial para man-
tener concentraciones plasmticas normales de vi-
tamina E en un adulto sano. Esta necesidad aumenta
al incrementar la ingesta nutricional de AGPI (0,6-
1,8 mg de -tocoferol por 1 g de cidos grasos po-
linicos), al aumentar la edad y en una gran varie-
dad de estados patolgicos. Los valores de ingestas
recomendadas para la vitamina E se detallan en la
Tabla 4 por edades y sexos.
Una ingesta inadecuada o un aumento del cata-
bolismo conducen a una disminucin marcada de
la concentracin plasmtica de vitamina E. El in-
tervalo normal de las concentraciones de tocofe-
rol en plasma se sita entre 0,7 y 1,6 mg/dl. Valo-
res por debajo de 0,4 mg/dl indican un dficit de
vitamina E. Algunas veces las concentraciones plas-
mticas tambin se expresan en relacin con los l-
pidos sricos (como mg de vitamina E/g de lpidos
totales).
La relacin con los lpidos sricos es importante,
ya que pacientes con hipolipidemia y niveles bajos
de vitamina E, por ejemplo, no presentan necesaria-
mente un estado carencial de vitamina E, mientras
que un dficit de vitamina E no puede excluirse en
individuos con hiperlipidemia y concentraciones
plasmticas elevadas de vitamina E (el dficit de vi-
tamina E existe a concentraciones sricas de vita-
mina E menores de 0,8 mg de -tocoferol/g de l-
pidos plasmticos).
Concentraciones reducidas de tocoferol en plas-
ma estn siempre asociadas a una reduccin para-
lela de la resistencia osmtica de los eritrocitos a
agentes oxidantes como el perxido de hidrgeno
o el cido dialrico. En caso de dficit importan-
te, la disminucin de la resistencia puede alcanzar
el 100%. Sin embargo, slo aparecen reducciones
marcadas en la resistencia de los eritrocitos cuan-
do las concentraciones plasmticas de tocoferol
descienden por debajo de 0,4 mg/dl. Tasas de he-
mlisis de hasta el 10% todava estn dentro del in-
tervalo normal, mientras que niveles superiores al
25% ya indican un dficit significativo de vitamina E.
673
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...

Tabla 4. INGESTAS RECOMENDADAS DE de la proteccin antioxidante que proporciona es-

VITAMINA E PARA DISTINTAS ta vitamina. sta es la conclusin que se obtiene de
EDADES Y SEXOS numerosos estudios con animales que han mostra-
do que otros antioxidantes pueden suplir a la vita-
Edad Ingestas diarias mina E en la mayora de sus funciones. En estudios
recomendadas (mg/da) realizados con animales, el dficit de vitamina E
causa una variedad de cambios orgnicos histol-
0-6 meses 4 gicos, distrofia muscular, formacin de pigmento li-
7-12 meses 5 poide, anemia, metabolismo disminuido de la crea-
1-3 aos 6
4-8 aos 7
tinina, disminucin de la respuesta inmunolgica y
reduccin de la fertilidad. A escala celular, el dfi-
Hombres cit de tocoferol causa una permeabilidad aumenta-
9-13 aos 11 da de las membranas lisosmicas y un flujo de sali-
14-18 aos 15 da aumentado de enzimas lisosmicos.
19-30 aos 15 Las condiciones que interfieren con la digestin
31-50 aos 15 normal, absorcin o transporte de grasa diettica
50-70 aos 15
se han relacionado con niveles bajos de vitami-
> 70 aos 15
na E srica. Las concentraciones sricas de vitami-
Mujeres na E pueden estar un 20% por debajo de lo nor-
9-13 aos 11 mal en pacientes con sndromes de malabsorcin,
14-18 aos 15 tales como enfermedad celiaca, atresia biliar y fi-
19-30 aos 15 brosis qustica.
31-50 aos 15 En condiciones nutricionales normales casi nun-
50-70 aos 15 ca se observan estados deficitarios de vitamina E
> 70 aos 15
en individuos sanos. Los estados carenciales de vi-
Embarazo tamina E ms graves se observan en la abetali-
< 18 aos 15 poproteinemia: en esta enfermedad, los quilomi-
19-30 aos 15 crones y las LDL estn casi ausentes en el suero
31-50 aos 15 debido a una carencia gentica de la fraccin de
apolipoprotena B. Estas lipoprotenas actan co-
Lactancia mo portadores de los compuestos lipoflicos, in-
< 18 aos 19 cluyendo la vitamina E. Los pacientes con este tras-
19-30 aos 19
31-50 aos 19
torno presentan esteatorrea masiva y desarrollan
retinopata progresiva y neuropata atxica. La ad-
Fuente: The National Academy of Sciences.
Dietary Reference Intakes for Vitamin C, ministracin oportuna de dosis orales elevadas de
Vitamin E, Selenium and Carotenoids, 2000. vitamina E pueden a la vez prevenir las manifesta-
www.nap.edu/openbook/0309069351/html/96.html ciones clnicas y aliviar cualquier alteracin hema-
tolgica y neurolgica ya existente.
La disfuncin neurolgica en los adultos con de-
Con niveles plasmticos de vitamina E de 0,5 mg/dl, ficiencia de vitamina E generalmente es el resultado
que se encuentran en el punto ms bajo del rango de una malabsorcin de grasa y vitamina E duran-
normal, se han observado hemlisis y disminucin te 10-20 aos, y demuestra la importancia de es-
de la vida de los glbulos rojos. ta vitamina en el desarrollo y mantenimiento pti-
mos de la funcin e integridad del sistema nervioso
y del msculo esqueltico. En los nios deficientes
3.5. Deficiencias en vitamina E los sntomas se desarrollan dentro de
y estados carenciales los primeros 18-24 meses. Se ha demostrado que la
funcin neurolgica mejora con la terapia adecua-
La mayora de los sntomas de dficit de vita- da con vitamina E, y el dao neurolgico progresivo
mina E estn claramente relacionados con la falta puede prevenirse en los nios con enfermedad co-

674
 M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales

Tabla 5. ALIMENTOS RICOS EN VITAMINA E casos, dicho dficit se observa mucho

Alimento
Aceite de germen de trigo
Pepitas de girasol
Aceite de girasol
Aceite de hgado de bacalao
Aceite de oliva virgen
Mayonesa
Harina de maz
Nueces, pistachos, cacahuetes
Margarina
Atn, bonito, caballa en aceite
ms raramente en los adultos debido
a la presencia de depsitos corpora-
mg/100 g de porcin
comestible les. Cuando estos depsitos se agotan,
los pacientes adultos tambin corren
el riesgo de padecer un dficit clnico
215 de vitamina E.
49 En cuanto a su toxicidad, la vitami-
na E est clasificada como una sustan-
48
cia prcticamente no txica. Una do-
21 sis por debajo de los 1.000 mg/da es
segura y est libre de efectos secun-
20
darios. No se han observado hiper-
17 vitaminosis ni siquiera despus de la
administracin de dosis elevadas du-
13
rante muchos aos. Adems, la admi-
8 nistracin de suplementos de vita-
8
mina E presenta un amplio intervalo
teraputico.
7

3.6. Fuentes alimentarias

lesttica prolongada mediante la terapia con vitami-
na E durante los primeros aos de vida.
La evidencia clnica de que la deficiencia de vita-
mina E puede mejorarse mediante la administracin
de dicha vitamina se ha documentado en individuos
con sndrome de malabsorcin crnica, recin na- rina y mayonesas), el germen de trigo, las nueces y
cidos pretrmino y pacientes con nutricin paren-
teral total.
Tambin se han observado estados carenciales
clnicamente manifiestos de vitamina E en pacien-
tes con hepatitis crnica activa y despus de re-
secciones intestinales extensas (p. ej., por enferme-
dad de Crohn).
La fibrosis qustica en adultos puede estar aso-
ciada a cambios neurolgicos graves y a una ausen-
cia casi total de vitamina E en suero.Ya que tanto la
inyeccin intramuscular de vitamina E como la ad-
ministracin oral de una mezcla de vitamina E con
cidos biliares han producido una mejora del esta-
do neurolgico, el dficit de vitamina E debe con-
siderarse como la causa del metabolismo neural
disminuido. Al igual que ocurre con otros compo-
nentes lipoflicos del quimo, la absorcin de vitami-
na E se encuentra gravemente limitada en pacien-
tes con cirrosis biliar primaria. En contraste con
los nios, en los que la colestasis crnica evolucio-
na a un dficit de vitamina E en el 50-75% de los
La vitamina E est ampliamente distribuida en
la naturaleza. Como fuentes alimentarias ricas en
dicha vitamina pueden citarse los aceites vegeta-
les (soja, maz, oliva, semilla de algodn y crtamo),
los productos derivados de estos aceites (marga-
otros cereales. En las plantas se localiza en las hojas
y partes verdes, y en los animales en el tejido adi-
poso. En la Tabla 5 se presentan los alimentos ri-
cos en vitamina E.
3.7.Vitamina E y salud
3.7.1. Vitamina E
y enfermedad cardiovascular
Varios estudios sobre la enfermedad cardiovas-
cular se han centrado en el efecto de la suplemen-
tacin con vitamina E en dicha patologa, si bien no
est totalmente determinado el potencial de dicha
vitamina en la atenuacin e incluso en la preven-
cin de la aterosclerosis. La posible aplicacin de
la vitamina E en la enfermedad cardiovascular es-
t basada en su potente accin antioxidante en los
ambientes lipdicos. Estudios humanos han de-
mostrado que la administracin de suplementos

675
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...
orales de vitamina E aumenta la resistencia de las
LDL a la oxidacin, y varias investigaciones han su-
gerido que una ingesta diettica adecuada, y/o la
administracin de un suplemento, pueden aumen-
tar la concentracin de colesterol HDL.
Sin embargo, muchos de los resultados de estu-
dios y ensayos en humanos y animales no mues-
tran efecto alguno de la vitamina E en la preven-
cin de la aterosclerosis, independientemente del
posible efecto protector de dicha vitamina relacio-
nado con la prevencin de la oxidacin de las LDL
y otras funciones no antioxidantes, tales como su
actividad antiinflamatoria, la inhibicin de la prolife-
racin de las clulas musculares lisas o la inhibicin
de la agregacin plaquetaria.
Otros datos sugieren que el -TE (la forma ms
activa de la vitamina E), por s solo, no es eficaz en
la prevencin de los procesos oxidativos in vivo,
siendo crucial el balance entre la vitamina E y los
coantioxidantes (que pueden proceder de la dieta)
para que el -TE muestre actividad prooxidante o
antioxidante. Asimismo, existen resultados que po-
nen de manifiesto que no se produce deficiencia de
vitamina E durante el proceso aterosclertico, que
el -TE se oxida de forma mnima en las lesiones
in vivo, y que la lipoperoxidacin a nivel de la ntima
tiene lugar en presencia de -TE. Todos estos re-
sultados pueden explicar la ambivalencia de la su-
plementacin con vitamina E y otros antioxidantes
en el manejo de la aterosclerosis.
Los estudios en animales y los datos epidemio-
lgicos sugieren que la disminucin en la protec-
cin antioxidante puede incrementar el riesgo de
aterosclerosis, y que el incremento en el consumo
de nutrientes antioxidantes puede tener un papel
en la prevencin de la enfermedad cardiaca coro-
naria. Sin embargo, ensayos clnicos recientes uti-
lizando el principal antioxidante liposoluble de la
dieta, la vitamina E, han proporcionado resultados
ambiguos que indican un efecto beneficioso, o ad-
verso, o incluso ausencia de efecto de dicha vitami-
na, en pacientes con enfermedad cardiovascular.
En muchos estudios con animales la vitamina E
ha demostrado disminuir la aterosclerosis; sin em-
bargo, cuando se administra a dosis farmacolgi-
cas es ineficaz. Los problemas con la suplementa-
cin de vitamina E por s sola, al parecer, se deben
a una corregulacin del metabolismo o la absor-
cin de los suplementos de antioxidantes. Por
ejemplo, la suplementacin con vitamina E dismi-
676
nuye los niveles plasmticos de ubiquinol-10. Inclu-
so dosis elevadas de vitamina E no mostraron ac-
tividad antioxidante en individuos sanos. Es posible
que cuando otros antioxidantes son insuficientes,
la vitamina E pueda actuar como prooxidante y, ba-
jo las circunstancias adecuadas, la suplementacin
con elevadas dosis de vitamina E podra promover,
ms que reducir, la peroxidacin lipdica o garanti-
zar el efecto de otros antioxidantes.
3.7.2. Vitamina E y cncer
Es conocido que el desarrollo del cncer est
influenciado por factores hereditarios y factores
ambientales. Aproximadamente el 80% de todos
los tipos de cncer humanos presentan factores
medioambientales, entre los que la dieta desem-
pea un papel muy importante (ver Captulo 4.40).
Tanto en los procesos de iniciacin del cncer co-
mo durante su desarrollo participan los radicales
libres. Estudios epidemiolgicos demuestran que
tanto la vitamina E como otros antioxidantes de la
dieta alteran la incidencia y crecimiento del algu-
nos tumores gracias a su accin como secuestra-
dores de radicales libres y sus productos. Se ha ob-
servado que aumenta el riesgo de padecer cncer
en aquellos individuos con concentraciones plas-
mticas de vitamina E bajas, encontrando mayor
riesgo en hombres para el cncer de pulmn y en
mujeres para el de mama. Otro tipo de cncer muy
influenciado por la dieta es el de colon, en donde la
vitamina E tiene un papel importante. Existen tra-
bajos en los que se describe que individuos con al-
ta ingesta de vitamina E tenan un 68% menos de
riesgo de padecer cncer de colon. Todos los estu-
dios concluyen que han de realizarse ms estudios
epidemiolgicos en este campo para evaluar y con-
firmar el papel de los antioxidantes en la preven-
cin del cncer.
3.8. Anlogos de la vitamina E
3.8.1. -tocoferil succinato
Al estudiar las diversas actividades biolgicas de
varios anlogos de la vitamina E se ha visto que el
-tocoferil succinato (-TES) posee cualidades pa-
ra calificarlo como un agente de mltiples acciones.

Al contrario que el -TE, no tiene propiedades re-
dox debido a la sustitucin del grupo hidroxilo. La
presencia del grupo succinilo le confiere actividad
proapopttica, que es muy especfica para las c-
lulas malignas. Esta actividad requiere que el com-
puesto est intacto, y las clulas malignas, incluso,
parecen ser incapaces de hidrolizar de forma sig-
nificativa el ster. Por el contrario, ciertas clulas
normales, incluyendo hepatocitos y clulas epite-
liales intestinales, tienen una actividad esterasa re-
levante. En cuanto a los mecanismos por los que
el succinato de vitamina E dispara la apoptosis, hay,
al menos, dos rutas moleculares no relacionadas
responsables de este hecho, una asociada al efecto
desestabilizador de membrana de la unidad succi-
nilo y la otra asociada con la modulacin de sea-
les celulares por la unidad tocoferilo.
Tras alcanzar la circulacin, -TES se asocia con
las lipoprotenas, que lo transportan hasta la mi-
crovasculatura del tumor donde desarrolla su ac-
tividad antineoplsica. De forma eventual, las li-
poprotenas son eliminadas al atravesar el hgado,
donde -TES es hidrolizado por esterasas compe-
titivas. El producto resultante, -TE, es secretado
en parte en la bilis e incorporado en parte en las
VLDL nacientes que son resecretadas a la circula-
cin. Esto da lugar al enriquecimiento del suero y
los tejidos con -TE, aumentando por tanto las de-
fensas antioxidantes.
A pesar de la actividad proapopttica docu-
mentada del -TES no se sabe si esto se tradu-
ce en una potencial eficacia antineoplsica. Los re-
sultados han demostrado que el anlogo succinilo
es mucho ms selectivo inhibiendo el crecimien-
to tumoral que la vitamina E, posiblemente debi-
do al hecho de que el -TE es incapaz de inducir
apoptosis.
Por otro lado, el -TE inhibe la ciclooxigena-
sa 2, una enzima crucial en la formacin de pros-
taciclinas, que son potentes factores angiognicos.
Estas formas de accin aumentaran el potencial
antineoplsico general de los anlogos de la vita-
mina E, si stos inhibiesen el crecimiento del tu-
mor mediante la supresin de la angiognesis, ade-
ms de acciones proapoptticas directas sobre las
clulas malignas.
La evidencia experimental demuestra el hecho
de que -TES o potencialmente sus derivados, con
al menos dos potentes actividades biolgicas, tie-
nen un alto potencial teraputico.
M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales
3.8.2. Derivado hidrosoluble
de la vitamina E (TMG)
Se ha evaluado la capacidad de este deriva-
do [(2--D-glucopiranosil)metil-2,5,7,8-tetrame-
til croman-6-ol,TMG] para inhibir el desarrollo de
aterosclerosis en conejos hiperlipidmicos (cone-
jos Watanabe con hiperlipidemia hereditaria) y co-
nejos alimentados con una dieta rica en colesterol
(conejos New Zealand White), con los siguientes
resultados: aunque TMG pas rpidamente a la cir-
culacin tras administracin oral, la concentracin
sangunea permaneci baja, mientras que ni TMG
ni sus metabolitos aparecieron en la fraccin de
LDL. TMG no disminuy el colesterol srico total
ni el asociado a las fracciones lipoproteicas, aunque
s redujo la concentracin srica de TBARS en los
conejos alimentados con una dieta rica en coleste-
rol, pero no en los hiperlipidmicos; la inhibicin
de la peroxidacin lipdica en este modelo puede
explicarse parcialmente por los datos obtenidos
previamente in vitro, que muestran una importante
actividad antioxidante de este derivado en la inter-
fase acuosa/oleosa, a pesar de no localizarse en las
LDL. No obstante, TMG inhibi la aterosclerosis a
nivel artico con igual efectividad que el probucol,
en ambos modelos.
Los resultados indican que TMG se opone a la
progresin de la aterosclerosis no slo impidien-
do la oxidacin de las LDL, sino por otros meca-
nismos desconocidos; adems, muestran cmo la
aterosclerosis se puede prevenir de manera eficaz
inhibiendo el cambio oxidativo en la superficie de
las LDL, incluso sin inhibir la oxidacin dentro de
dichas partculas.
En resumen, el derivado hidrosoluble de la vita-
mina E, TMG, puede proteger contra el desarrollo
experimental de aterosclerosis en conejos, a bajas
concentraciones sricas, de lo que se deduce una
posible y considerable actividad antiaterognica de
los antioxidantes hidrosolubles.
3.8.3. -tocoferol (-TE)
El -TE es cuantitativamente la forma principal
de la vitamina E en humanos y animales y ha sido
estudiado ampliamente. Sin embargo, en contraste
con la presuncin de que el -TE no es importante
porque no se alcanzan las mismas concentraciones
677
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...
corporales que de -TE, recientes estudios han de-
mostrado importantes propiedades del -TE para
la salud humana no compartidas por el -TE. Las
cualidades que diferencian a ambas formas son re-
sultado de su distinta reactividad qumica, metabo-
lismo y actividad biolgica.
El -TE parece ser ms efectivo en la neutraliza-
cin de compuestos electrfilos lipoflicos que el
-TE. Adems, el -TE muestra una buena absor-
cin, acumulndose de forma significativa en algu-
nos tejidos humanos; se metaboliza, sin embargo,
ampliamente hasta 2,7,8-trimetil-2-(-carboxie-
til)-6-hidroxicromano (-CEHC), que es excreta-
do principalmente por orina. El -CEHC, pero no
el metabolito correspondiente derivado del -TE,
presenta actividad natriurtica, lo que puede ser
importante fisiolgicamente.
Tanto el -TE, como su metabolito -CEHC, in-
hiben la actividad ciclooxigenasa, lo que les confie-
re propiedades antiinflamatorias. Algunos estudios
en humanos y animales indican que las concentra-
ciones plasmticas de -TE estn inversamente re-
lacionadas con la incidencia de enfermedad cardio-
vascular y cncer. Estas posibilidades deberan ser
evaluadas, considerando especialmente que eleva-
das dosis de -TE deplecionan los niveles plasm-
ticos y tisulares de -TE, en contraste con la su-
plementacin con -TE, que aumenta los de ambas
formas.
3.9. Eficacia de la vitamina E
natural frente a la sinttica
La vitamina E de origen natural (RRR--tocoferol
o d--tocoferol) que proviene de los aceites vegeta-
les es un estereoismero simple. La vitamina E sint-
tica (all-rac--tocoferol, tambin conocido como dl-
-tocoferol) es una mezcla de estereoismeros que
se produce comercialmente uniendo trimetilhidro-
quinona con isofitol. Esta reaccin qumica produce
una mezcla difcil de separar de ocho ismeros, sien-
do slo uno de ellos el d--tocoferol. Los otros sie-
te ismeros tienen diferentes configuraciones mole-
culares, todas con actividad biolgica ms baja que la
del d--tocoferol.
En funcin de bioensayos realizados en animales
y en estudios con humanos, se ha demostrado que
la potencia biolgica de las formas naturales de la
vitamina E es mayor que la de las formas sintticas.
678
Figura 4. Estructura qumica del coenzima Q10.
La investigacin adicional sugiere que los pulmo-
nes, los glbulos rojos, el plasma sanguneo y el ce-
rebro, muestran retencin preferencial de la vita-
mina E de origen natural en comparacin con uno
de los ismeros de la forma sinttica. Las diferen-
cias fisiolgicas entre la vitamina E natural y sint-
tica se relacionan con la retencin preferencial del
d--tocoferol sanguneo y tisular, en comparacin
con los otros tocoferoles.
Los ltimos estudios realizados en humanos
usando tocoferol marcado con deuterio (2H) han
demostrado que la proporcin de la biodisponibi-
lidad entre la vitamina E de origen natural y la sin-
ttica es aproximadamente de 2:1. En un estudio
realizado en seis sujetos, el acetato de vitamina E
de origen natural, cuando se dio competitivamen-
te, origin concentraciones de vitamina E plasmti-
ca dos veces ms altas que el acetato de vitamina E
sinttica. En otro estudio realizado en siete muje-
res que recibieron diariamente suplementos de vi-
tamina E durante tres periodos individuales de 28
das cada uno, la biodisponibilidad de la vitamina E
de origen natural administrada a dosis de 100 mg/
da fue similar a la del acetato de vitamina E sintti-
ca administrado a dosis de 300 mg/da.
Usando una concentracin equimolar de acetato
de vitamina E marcada con deuterio de origen natu-
ral y sinttica, la relacin entre la forma natural y sin-
ttica en el plasma vari de 1,5 a 1,8 durante 8 das
de suplementacin en voluntarios sanos y se incre-
ment a 2,0 despus de terminada la suplementa-
cin. Sobre la base de los resultados de los estudios,
los investigadores concluyeron que la biodisponibili-
dad de la vitamina E sinttica es aproximadamente la
mitad de la de la vitamina E de origen natural.
 M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales

Se trata desde el punto de

vista qumico de un lpido. La
letra Q hace referencia a su
grupo quinnico, mientras
que el nmero 10 represen-
ta el nmero de unidades iso-
prenoides en su cadena late-
ral. La forma predominante
en humanos y en la mayo-
ra de los mamferos es la de
coenzima Q10, esto es, el gru-
po quinona con 10 isoprenoi-
des. Tambin hay presente en
menor cantidad la forma de
coenzima Q9 (aprox. en una
relacin 1 a 10). En la rata,
por ejemplo, la forma 9 es la
predominante.
El CoQ10 puede provenir
de la dieta o bien formarse
mediante sntesis endgena.
En el caso de sntesis end-
gena, el anillo proviene del
aminocido tirosina mien-
tras que la cadena poli-iso-
prenoide se forma utilizan-
do acetil CoA como material
de inicio (Figura 5). Esta ru-
Figura 5. Esquema de la sntesis endgena del coenzima Q10 a partir de acetil-CoA,
ta, que va hacia el mevalonato
metionina y tirosina.
y sus posteriores intermedia-
rios, es comn con la del co-
lesterol. De hecho, el coleste-
4. Otros antioxidantes rol, el dolicol y el CoQ10 son los productos finales
de origen alimentario de esta importante ruta biosinttica, que est bajo
el control de la enzima hidroxi-metil-glutaril coen-
4.1. Coenzima Q10 zima A reductasa (HMG-CoA reductasa). Los inhi-
bidores de esta enzima ejercen un importante con-
4.1.1. Estructura qumica trol de represin de la formacin de CoQ10 y de su
presencia en sangre.
En 1957 Crane aisl un compuesto amarillo a
partir de corazn de vaca. Posteriormente, Karl
Folkers determin su estructura, la 2,3-dime- 4.1.2. Localizacin y niveles tisulares
toxi-5-metil-6-decaprenil-1,4-benzoquinona (Fi-
gura 4). El compuesto fue llamado coenzima El coenzima Q posee carcter lipoflico, y por
Q10 (CoQ10), debido a que presentaba una activi- tanto se halla en el organismo en este tipo de en-
dad coenzimtica en los sistemas enzimticos mi- tornos. Su principal localizacin es en las membra-
tocondriales. Morton, que tambin contribuy al nas. Aunque puede ser hallada en membranas celu-
aislamiento de la molcula, le dio el nombre de lares tales como la del eritrocito o las del resto de
ubiquinona, debido a su difusin ubicua en los las clulas del organismo, es en la membrana inter-
organismos vivos. na mitocondrial donde tiene su principal localiza-

679
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...
cin. Por otro lado, tambin se hallan niveles eleva-
dos de la molcula en la LDL, formando parte del
cuerpo lipdico de la partcula.
En sangre, los niveles varan desde 35 g/dl a 149
g/dl, dependiendo de la poblacin investigada y de
su estado de salud. Factores reconocidos que afec-
tan a dichos niveles son el grado de envejecimien-
to, la realizacin de ejercicio fsico y el grado de en-
trenamiento, los hbitos alimentarios, enfermedades
cardiovasculares y otras patologas de diversa ndo-
le. En las LDL los valores habitualmente observados
estn entre los 0,35 y 0,6 g/mg de protena.
En cuanto a los diferentes rganos y tejidos, es
en corazn donde probablemente se hallan, pro-
porcionalmente, los mayores niveles de coenzi-
ma Q de todo el organismo. As, se puede estar ha-
blando de niveles de entre 37 y 110 g/g de rgano
fresco. En el hgado, se hallan valores de entre 12
y 60 g/g de rgano fresco. En msculo esquelti-
co, hay niveles prximos a los 30 g/g y en cerebro
de 10 a 15 g/g.
4.1.3. Propiedades
y funciones fisiolgicas
Adems de su papel como transportador de elec-
trones, el coenzima Q tiene un importante protago-
nismo como antioxidante de membrana, papel este
ltimo que ha ido ganando importancia en los lti-
mos aos, como lo demuestra el gran nmero de
estudios realizados in vivo e in vitro a muy diferen-
tes niveles, tales como en vesculas de fosfolpidos,
membranas reconstitudas, partculas submitocon-
driales, mitocondrias, microsomas, clulas intactas,
animales intactos, as como tambin observaciones
clnicas. Desde el punto de vista del presente Cap-
tulo la accin antioxidante es la que ms interesa y,
por tanto, la que se va a tratar.
Las primeras observaciones fueron realizadas
por Lea y Kwietny, y Mellors y Tappel; demostraron
que el CoQ6H2 era considerablemente ms poten-
te que su forma oxidada como inhibidor de la pe-
roxidacin lipdica catalizada por hemoglobina en
emulsiones de cido araquidnico, y que el quinol,
en este sistema, era tan eficaz como el -tocofe-
rol. Un soporte adicional para una funcin antioxi-
dante del CoQ reducido lo han dado Booth et al.,
quienes han descrito que la forma reducida es un
inhibidor efectivo de la peroxidacin inducida por
680
el sistema ascorbato-Fe2+ en liposomas de fosfati-
dilcolina de yema de huevo.
En estudios sobre la peroxidacin lipdica en
partculas submitocondriales de las cuales haban
extrado el CoQ y posteriormente se la haba rein-
corporado en varias concentraciones conocidas, se
vio que la oxidacin del succinato se inhiba de for-
ma directamente proporcional con la reincorpora-
cin de CoQ. Estos autores, en estudios adiciona-
les, han aportado evidencias en favor de un mayor
papel antioxidante de la forma reducida del coenzi-
ma Q frente a la forma oxidada. Prepararon liposo-
mas de lpidos mitocondriales dentro de los cuales
incorporaron diversas concentraciones de CoQ;
los liposomas fueron incubados con partculas sub-
mitocondriales, NADH y rotenona, condiciones
previas para sufrir peroxidacin lipdica. Las obser-
vaciones apuntan de nuevo hacia una inhibicin de
la peroxidacin de forma proporcional al grado de
reincorporacin de CoQ.
En adicin a su efecto sobre los sistemas de la
membrana mitocondrial, se ha visto que el CoQ
interfiere en la peroxidacin lipdica catalizada por
microsomas oxidados de hgado de rata. Se han de-
rivado evidencias adicionales del efecto del CoQ
como antioxidante a partir de la demostracin de
la regulacin por CoQ de la peroxidacin lipdica
catalizada por microsomas y mitocondrias aisladas
de ratas tratadas con CCl4 y etanol. Estudios em-
pleando mitocondrias de corazn de vaca parcial-
mente deplecionadas en CoQ por extraccin con
pentano han hallado que la peroxidacin lipdica in-
ducida por un complejo adriamicina-hierro era ma-
yor que cuando el CoQ se reincorporaba.
Algunos estudios con animales de experimenta-
cin han puesto de manifiesto la implicacin del CoQ
al modificar el nivel de peroxidacin inducida por la
adriamicina (una antraciclina empleada en la quimiote-
rapia antineoplsica y caracterizada por la gran capa-
cidad de generacin de radicales libres como uno de
sus efectos secundarios) y/o manipulacin diettica
sobre la grasa. En un experimento acerca de lo ante-
rior sobre el contenido en MDA, CoQ9 y CoQ10 en
mitocondrias de hgado, el aceite de maz de la dieta,
altamente poliinsaturado, daba lugar a un grado de pe-
roxidacin lipdica muy superior a los correspondien-
tes obtenidos con las dietas ricas en aceite de oliva
virgen. Por su parte, el tratamiento con adriamicina in-
dujo en ambos grupos los niveles ms altos de peroxi-
dacin lipdica, junto a un descenso en los niveles de
 M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales

CoQ9 y CoQ10; tener en cuenta

que para la dieta rica en aceite de
maz se parta de niveles superio-
res de CoQ9, la especie predomi-
nante de esta molcula en la rata.
Los autores se reafirman en la hi-
ptesis de que las ratas sintetizan
ms CoQ cuanto ms peroxidable
es el sustrato que se halla presen-
te, como es el caso de la grasa po-
liinsaturada del aceite de maz.
Otros autores han puesto de
manifiesto un efecto protector
del coenzima Q sobre membra-
nas biolgicas: cuando el coenzi-
ma Q era extrado previamente,
la exposicin de estas membra- Figura 6. Mecanismos antioxidantes del coenzima Q10 en las fases de iniciacin
nas mitocondriales al dao oxida- y propagacin en la formacin de radicales libres y sobre el radical tocoferilo de la
tivo producido por radiacin da- vitamina E.
ba lugar a una importante prdida
de sus cidos grasos poliinsatura-
dos. Los mismos autores ensayaron tambin el efec- reaccionar con radicales libres lipdicos o peroxi-
to protector del coenzima Q cuando lo adicionaban lipdicos:
exgenamente a cultivos celulares: la supervivencia
de las clulas frente a un dao oxidativo fue el doble 2 L. + CoQH2 2 LH + CoQ.-
cuando en el medio haba CoQ. Los efectos antipe-
roxidativos del CoQ han sido tambin estudiados 2 LOO. + CoQH2 2 LOOH + CoQ.-
en liposomas expuestos a un dao por radicales li-
bres, y en micelas de cidos grasos poliinsaturados previniendo, de este modo, la propagacin de la pe-
sometidas a una autooxidacin termal. roxidacin lipdica.
Los mecanismos por los cuales el CoQ, princi- Otro posible modelo para explicar la capaci-
palmente en su forma reducida, acta como un an- dad antioxidante del CoQH2 se deriva de las ob-
tioxidante permanecen ocultos. Existen varias po- servaciones de Cadenas et al. acerca de que la su-
sibilidades (Figura 6). El CoQ reducido puede perxido dismutasa (SOD) puede interactuar con
reaccionar con iones ADP-perferrilo, como han varias hidroquinonas y junto a la accin de la DT-
sugerido diversos autores: diaforasa, enzima que cataliza la transferencia de
dos electrones desde el NADH o NADPH a qui-
ADP-Fe3+ + O2.- + CoQH2 ADP-Fe2+ nonas para producir un quinol, una molcula rela-
+ H2O2 + CoQ.- tivamente estable, prevenir as la formacin de la
semiquinona y la subsiguiente produccin de radi-
El perxido de hidrgeno podra ser eliminado cales libres.
por la catalasa, peroxidasa, o glutation peroxidasa. Se propone, as, una nueva actividad para la SOD,
Alternativamente, el CoQH2 podra reaccionar di- una como O2.- semiquinona oxidorreductasa, en
rectamente con el superxido como un destruc- que SOD-Cu2+ podra reducirse por el O2.-, segui-
tor o quencher de radicales libres: do de una oxidacin de la SOD-Cu+ por un inter-
mediario semiquinona:
2O2.- + CoQH2 H2O2 + O2 + CoQ.-
SOD-Cu2+ + O2.- SOD-Cu+ + O2
interfiriendo, as, en la iniciacin de la peroxida-
cin lipdica. El CoQ reducido podra tambin SOD-Cu+ + Q.- SOD-Cu2+ + Q2-

681
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...
Figura 7. Conjunto de reacciones reversibles por las que se transforma la forma oxidada (CoQ) en reducida (CoQH2) y
viceversa.
Otro mecanismo por el cual el ubiquinol ejerce
su accin antioxidante sugiere que el CoQ reduci-
do regenera el -tocoferol, la forma activa de la vi-
tamina E, reduciendo el radical -tocoferilo:
En estas reacciones se forma el radical ubisemi-
quinona, cuya presencia en la cadena respiratoria
mitocondrial se conoce desde hace unos 20 aos.
La ubisemiquinona se estabiliza a travs de su
unin a unas protenas especiales llamadas pro-
tenas Q. La presencia de SOD y catalasa podran
poner bajo control el O2.- y H2O2 que se podra
producir a partir de la autooxidacin de la ubise-
miquinona, si bien esta autooxidacin es poco pro-
bable en el entorno fosfolipdico.
Diversos autores han visto que el CoQ3H2 y el
CoQ10H2 son igualmente efectivos como antioxi-
dantes en vesculas sonicadas de fosfolpidos; la
longitud de la cadena poliisoprenoide del CoQ pa-
rece no ser, por tanto, un factor determinante en
el mecanismo de antioxidacin por este compues-
to. Se ha planteado el hecho de que el CoQ es el
nico antioxidante liposoluble que las clulas pue-
den sintetizar de novo y para el que existen meca-
nismos enzimticos apropiados para regenerar la
forma reducida.
682
Se ha demostrado que la forma reducida del
CoQ tambin ejerce su accin antioxidante inac-
tivando la ferril mioglobina, una especie capaz de
conducir la peroxidacin lipdica a nivel cardiaco y
muscular. Estos mismos autores, en colaboracin
con otros, han mostrado que tanto las ubiquinonas
de cadena corta como las de cadena larga pueden
proteger enzimas del ataque oxidativo, tanto en so-
lucin como unidas a membrana.
La DT-diaforasa es capaz de convertir CoQ a
CoQH2 mediante el proceso que se muestra en la
Figura 7.
4.1.4. Deficiencias
y estados carenciales
Los niveles normales de CoQ10 en sangre y di-
versos tejidos estn bien establecidos. Se han des-
crito descensos significativos en los niveles de
CoQ10 en una amplia variedad de enfermedades.
La deficiencia en CoQ10 se puede producir como
consecuencia de un aporte insuficiente a travs de
la dieta, por alteraciones de la biosntesis, por ex-
cesiva utilizacin de la molcula en el organismo, o
por una combinacin de esas tres causas. Descen-
sos en la ingesta a travs de la dieta es lo que tiene
lugar durante los procesos de caquexia.
La importancia relativa de la biosntesis end-
gena y de la ingesta por la dieta en relacin con

el CoQ10 est siendo estudiada en la actualidad.
Folkers sugiri que la fuente predominante de
la molcula es su sntesis endgena. Este proce-
so complejo, llevado a cabo en 17 pasos, requiere
del trabajo de al menos siete vitaminas (riboflavi-
na, niacina, piridoxina, cido flico, vitamina B12, C
y cido pantotnico), as como de numerosos ele-
mentos traza. La participacin de tantos elementos
se traduce en una alta vulnerabilidad del proceso.
Diversos autores sugieren que la ingesta de
CoQ10 es subptima y que esto potencia la apari-
cin de procesos carenciales bajo ciertas circuns-
tancias. Esto se agrava cuando el proceso de biosn-
tesis endgena se ve dificultado o impedido, como
ocurre, por ejemplo, cuando se estn utilizando
frmacos inhibidores de la HMG-CoA reductasa,
usados en el tratamiento de la hipercolesterole-
mia. En este caso, aunque se bloquea la biosntesis
de colesterol, tambin se bloquea la biosntesis de
CoQ10. En pacientes con insuficiencia cardiaca esto
es algo ms que una observacin de laboratorio. En
dichos pacientes representa un efecto sumamente
perjudicial que debe ser soslayado mediante la su-
plementacin oral de CoQ10.
El consumo elevado de CoQ10 es la causa pre-
sumida de los bajos niveles de dicha molcula ob-
servados tras la realizacin de ejercicio fsico
exhaustivo, en casos de hipermetabolismo o en es-
tados de shock agudo. No obstante, parece que una
combinacin de los tres mecanismos (ingesta insu-
ficiente, biosntesis alterada o excesiva utilizacin)
estn tras la mayora de los casos observados de
deficiencia en CoQ10.
4.1.5. Fuentes alimentarias
El CoQ10 est distribuido de una forma muy
amplia en la naturaleza, por tanto est presente en
muchos tejidos vegetales y animales que son par-
te de nuestra dieta normal. En alimentos de ori-
gen animal se han detectado del orden de 0,36
mg/100 g de esta sustancia en la carne de ternera,
0,14 en la de pollo, 0,2 en la de cerdo, 1,26 en co-
razn de cerdo, entre 0,08 y 0,1 en pescado, 0,01
en los huevos y 0,01 en la leche. En los de origen
vegetal, se han detectado del orden de 0,63 mg/
100 g en diversos tipos de aceites vegetales, 0,02
mg/100 g en coliflor, 0,013 mg/100 g en pera y
0,014 mg/100 g en naranja.
M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales
Tambin se han calculado de forma indirecta los
niveles de coenzima Q10 que son ingeridos a tra-
vs de la dieta, a partir de la ingesta de alimentos y
del contenido de estos en la mencionada sustancia.
En general, los varones ingieren en torno a 5,4 mg/
da y las mujeres en torno a 3,8 mg/da. No obstan-
te, al igual que ocurre con otros muchos nutrien-
tes, estos valores son muy variables en funcin de
los hbitos alimenticios de los individuos, y debido
a la escasez documental deben ser tomados con
cierta precaucin.
4.1.6. Coenzima Q10 y salud
Una de las primeras aplicaciones del coenzima
Q fue en el tratamiento de miopatas mitocondria-
les. As, en diversos estudios se comprob que con
la suplementacin con este antioxidante en pa-
cientes afectados de diversos tipos de miopata mi-
tocondrial dichos pacientes mejoraban de forma
considerable.
Es en las dolencias cardiacas donde tiene una de
sus mayores aplicaciones el CoQ. Esto se basa en los
hallazgos iniciales relacionados con ciertas deficien-
cias en los niveles de este antioxidante en pacientes
con insuficiencia cardiaca. As, la suplementacin de
estos pacientes con CoQ10 da lugar a elevaciones
en sus niveles plasmticos y a una mejora en la fun-
cin miocrdica y otras condiciones clnicas.
Desde un punto de vista clnico es bien sabido
que la exposicin aguda y crnica a diversos tipos
de antraciclinas genera una alta toxicidad con gra-
ve deterioro de las funciones sistlica y diastlica.
Habitualmente, estas alteraciones estn relaciona-
das con una mayor produccin de radicales libres
en el msculo cardiaco y son parcialmente preve-
nidas o retardadas cuando de forma combinada
con la quimioterapia se administran suplementos
de coenzima Q.
Si bien la presencia de CoQ10 en las lipopro-
tenas plasmticas humanas se conoce desde hace
tiempo, ha sido recientemente cuando se ha des-
cubierto su significado biolgico. Bsicamente, su
papel consiste en preservar la partcula de LDL de
la oxidacin, as como en preservar el resto de los
antioxidantes presentes en la lipoprotena. Esto ha
sido demostrado en observaciones en las que slo
cuando el coenzima Q se agotaba comenzaba real-
mente la peroxidacin lipdica inducida de diferentes
683
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...
modos. Del mismo modo, slo comenzaba a utili-
zarse vitamina E de la presente en las lipoprote-
nas cuando los niveles de CoQ caan por debajo
de ciertos lmites. Este papel del CoQ, por tanto, se
enmarca en un contexto de coantioxidacin.
Ha quedado ampliamente demostrado que la
produccin de radicales libres a nivel de la cade-
na de transporte de electrones mitocondrial re-
presenta aproximadamente el 3% del oxgeno to-
tal consumido por dicha cadena. Esta proporcin
se mantiene constante prcticamente bajo cual-
quier situacin fisiolgica; sin embargo, en situa-
ciones, como, por ejemplo, durante la realizacin
de ejercicio fsico, la cantidad total de radicales li-
bres formados a ese nivel aumenta debido al ma-
yor volumen de oxgeno respirado. Bajo estas cir-
cunstancias de estrs oxidativo por ejercicio fsico,
los niveles mitocondriales de CoQ se han mostra-
do muy importantes, de modo que la suplementa-
cin con dicha molcula disminuye la produccin
de radicales as como los bajos niveles debidos a
estados carenciales aumenta el estrs oxidativo re-
lacionado con el ejercicio fsico.
4.2. Compuestos fenlicos
Los compuestos fenlicos comnmente referi-
dos como polifenoles estn presentes en todas las
plantas y tambin en la dieta. Hay ms de 8.000 es-
tructuras fenlicas que han sido identificadas, exis-
tiendo desde molculas simples hasta compuestos
altamente polimerizados. Entre esta gran variedad
de compuestos fenlicos, los mayoritarios son los
flavonoides, con ms de 5.000 tipos distintos.
Aunque los compuestos fenlicos estn presen-
tes en los alimentos, su nivel de ingesta vara enor-
memente segn el tipo de dieta consumida. Por
ejemplo, algunas bebidas, como el vino tinto; vege-
tales y frutas, como el zumo de manzana o la na-
ranja; y las legumbres, son especialmente ricos en
estos compuestos.
Los principales compuestos fenlicos en los ce-
reales y legumbres son los flavonoides, cidos fe-
nlicos y taninos. En el vino, son los cidos fen-
licos, antocianinas, taninos y otros flavonoides, en
las frutas es el flavonol, en el aceite de oliva virgen
son los cidos fenlicos, en las cebollas el glucsi-
do de quercetina y en el t y manzanas es el rut-
sido de quercetina.
684
Algunos estudios recientes muestran que la in-
gesta de compuestos fenlicos es variable segn
los grupos de poblacin estudiados, aunque son es-
tudios limitados pues muchas tablas de composi-
cin de alimentos no recogen el contenido de es-
tos compuestos en los alimentos. Sin embargo, s
es evidente que dietas ricas en verduras, frutas y
bebidas son abundantes en estos compuestos. Son
muchos los estudios que han mostrado una asocia-
cin inversa entre el consumo de compuestos fe-
nlicos y las enfermedades cardiovasculares y el
cncer. En el estudio Zutphen Elderly Study se con-
cluy que una alta ingesta de flavonoides (aprox.
30 mg/da) estaba asociada a una reduccin del
50% en la mortalidad por enfermedad cardiovas-
cular, en comparacin con individuos cuya inges-
ta era menor de 19 mg/da. Entre los mecanismos
de accin de estos compuestos se encuentran una
inhibicin de la oxidacin de las LDL y una menor
agregacin y adhesin plaquetarias.
El vino tinto es uno de los alimentos ms ricos
en compuestos fenlicos, con ms de 200 com-
puestos diferentes identificados. Muchos trabajos
muestran que el vino tinto inhibe la oxidacin de
las LDL, as como incrementa la capacidad antioxi-
dante del plasma. Entre los antioxidantes identi-
ficados en el vino se incluyen flavonoides, cidos
fenlicos, catequinas y antocianinas. La catequina
es el ms comn de estos compuestos en el vi-
no, alcanzando concentraciones de 300 mg/l, pe-
ro el vino tinto tambin posee flavonas (30 mg/l) y
140 mg/l de cidos fenlicos. Sus efectos son igua-
les, tanto si se ingieren uvas como vino tinto (ver
Captulo 2.12).
Nuevas evidencias sugieren que los compues-
tos fenlicos tienen actividad antitrombognica al
reducir la sntesis de sustancias protrombticas y
mediadores proinflamatorios, disminuir la expre-
sin de molculas de adhesin, as como modular
la produccin de xido ntrico por el endotelio ge-
nerando vasodilatacin, y por suprimir la produc-
cin del anin superxido.
Otros alimentos ricos en compuestos fenli-
cos son el chocolate y el cacao, en los que se ha-
llan quercetina, epicatequina, procianidina y el rojo
cacao (ver Captulo 2.13). Muchos estudios han de-
mostrado que el cacao disminuye la susceptibilidad
a la oxidacin de las LDL, inhibe la produccin de
perxido de hidrgeno y del anin superxido, e
inhibe tambin la ciclooxigenasa. Por ltimo, tam-

Figura 8. Estructura qumica de los distintos tipos de flavonoides: flavanol, antocianidina, flavona y flavonol. Ejemplo de
algunos de los flavonoides ms comunes en la naturaleza.
bin se ha encontrado que estos compuestos pue-
den incrementar el contenido de prostaciclinas y
disminuir el de leucotrienos plasmticos.
4.2.1. Flavonoides
Los flavonoides son compuestos fenlicos de-
rivados de las plantas con efectos positivos sobre
la salud. Estos pigmentos naturales protegen al or-
ganismo del dao producido por agentes oxidan-
tes, como los rayos ultravioleta, sustancias txicas
presentes en los alimentos, la contaminacin am-
biental, etc. Son muchos los trabajos que muestran
el efecto beneficioso de estos compuestos contra
muchas enfermedades, en particular cardiovascula-
res y oncolgicas.
M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales
4.2.1.1 Estructura qumica
Los flavonoides estn ampliamente distribuidos
en las plantas, y algunos especficos se han aislado
de los hongos y lquenes.
Actualmente se conocen del orden de 5.000
pero en cuanto a su estructura qumica compar-
ten un esqueleto comn de difenilpiranos, com-
puesto por dos anillos fenilo (A y B) ligados a un
anillo de pirano (anillo C) (Figura 8). Esta es-
tructura bsica es hidroxilada, metoxilada y gli-
cosilada con mono y oligosacridos originando
una gran variedad de compuestos. En funcin de
sus caractersticas estructurales, se pueden clasi-
ficar en:
Flavanos: como la catequina, con un grupo
OH en posicin 3 del anillo C.
685
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...
Flavonoles: representados por la querceti-
na, con un grupo carbonilo en posicin 4 y un gru-
po OH en la posicin 3 del anillo C.
Flavonas: como la diosmetina, que posee un
grupo carbonilo en posicin 4 del anillo C y care-
cen del grupo hidroxilo en este anillo en la posi-
cin 3.
Antocianinas: con un grupo OH en posi-
cin 3 y un doble enlace entre los carbonos 3 y 4
del anillo C.
4.2.1.2. Fuentes alimentarias
Los flavonoides se encuentran en frutas, verdu-
ras, semillas y flores, as como en cerveza, vino, t
verde, t negro y soja. Estos compuestos tambin
se encuentran en los extractos de plantas como el
Gingko biloba, cardo, arndano, etc. La ubicacin de
los flavonoides es en las hojas y en el exterior de
las plantas. El vino tiene un alto contenido de com-
puestos fenlicos y en especial de flavonoides que
se localizan en la piel de la uva, especialmente en
las clulas epidrmicas, y en las pepitas. La cantidad
de estos compuestos en la uva, as como su varie-
dad, dependen del clima, del terreno y de las condi-
ciones de cultivo. La cerveza es otra bebida rica en
flavonoides, entre los que destacan los polihidroxi-
flavanos (catequina y epicatequina), los antocian-
genos (leucocianidina o leucopelargonidina) y los
flavonoles (grupo de las quercetinas).
Como ya se mencion al principio del Captulo,
se han identificado ms de 5.000 flavonoides, entre
los que cabe, destacar, por su mayor abundancia:
Citroflavonoides: quercetina, hesperidina,
rutina, naranjina y limoneno. La quercetina es un
flavonoide amarillo-verdoso presente en cebollas,
manzanas, brcolis, cerezas, uvas o repollo rojo. La
hesperidina se encuentra en los hollejos de las na-
ranjas y limones; la naranjina en la naranja, limn y
toronja y el limoneno en el limn y lima.
Flavonoides de la soja o isoflavonoides:
los ms conocidos son la genistena y la daidzana, que
se localizan en todos los alimentos con soja como la
leche, protena vegetal texturizada y tof, etc.
Proantocianidinas: se localizan en las se-
millas de uva, vino tinto y extracto de corteza del
pino marino.
Antocianidinas: son pigmentos vegetales
responsables de los colores rojo y rojo azulado de
las cerezas.
686
cido elgico: se encuentra en la fruta co-
mo la uva, y en verduras.
Catequina: el t verde y negro son buenas
fuentes.
Kaempferol: aparece en puerros, brcoles,
rbano, endivias y remolacha roja.
Por su gran diversidad entre las frutas y verdu-
ras su ingesta diaria se estima en 23 mg/da, siendo
predominantes los derivados de la quercetina. Los
flavonoides representan una contribucin impor-
tante al potencial antioxidante de la dieta humana,
pues su consumo excede al de otros antioxidan-
tes como la vitamina E (7-10 mg/da) y el -carote-
no (2-3 mg/da).
Entre los alimentos con mayor cantidad de fla-
vonoides destaca el t, con epicatequina, catequi-
nas en forma de agliconas, galato de epicatequi-
na-3 y galato de epigalocatequina-3, como steres
del cido glico. Muchos estudios han comprobado
que la catequina se absorbe fcilmente a nivel in-
testinal, pero otros flavonoides con una gran activi-
dad biolgica son pobremente absorbidos y su bio-
disponibilidad es escasa.
Este factor limitante en la biodisponibilidad oral
parece ser debido a su pobre transporte en el en-
terocito y su gran eficiencia en metabolizarse por
conjugacin.
4.2.1.3. Absorcin y metabolismo
Existen tres hiptesis bastante contradictorias
que explican la absorcin de los flavonoides:
a) La microbiota intestinal ataca al anillo C del
flavonoide dando lugar a productos completamen-
te inactivos, sin funcin antioxidante y que no son
secuestradores de radicales libres.
b) Se produce una hidrlisis de los flavonoides
en su forma de glucsidos por las bacterias intesti-
nales ocasionando la activacin de sus compuestos,
dando lugar a los derivados agliconas.
c) Otros estudios han hipotetizado que las agli-
conas no son transferidas desde el sistema digesti-
vo al torrente sanguneo.
El metabolismo es intenso, y una gran parte de
los flavonoides se excretan por la orina. La trans-
formacin de los flavonoides tiene lugar en dos lo-
calizaciones; una en el hgado, por medio de reac-
ciones de biotransformacin de fase I en las que se
introducen o exponen grupos polares; en segundo
lugar en el colon mediante reacciones de biotrans-

Figura 9. Esquema de un flavonoide con los grupos qu-
micos que le confieren su poder antioxidante: A: presencia de
dos grupos hidroxilo en posicin orto en el anillo B (naranja
claro); B: presencia de un doble enlace conjugado con el gru-
po 4-oxo del anillo C (naranja intermedio); C: presencia de
dos grupos hidroxilo en posicin 3 y 5 de los anillos A y C, res-
pectivamente, junto al grupo 4-oxo en el anillo C (naranja os-
curo). Los flavonoides presentarn alguna de las estructuras
citadas, dos de ellas o todas, aumentando, respectivamente,
su poder antioxidante.
formacin de fase II en las que los microorganis-
mos degradan los flavonoides no absorbidos.
Los efectos biolgicos de los flavonoides en su
forma de glucsidos ha sido tema de gran contro-
versia en la literatura, pero trabajos recientes ya
muestran que s son absorbidos en el intestino me-
diante un transportador dependiente de sodio y
glucosa. Adems, tambin se ha postulado que algu-
nos de estos compuestos se hidrolizan en el intes-
tino delgado y en la cavidad bucal y posteriormen-
te se absorben. Sin embargo, la absorcin de los
flavonoides en su forma de aglicona a lo largo del
tracto digestivo es mayoritaria respecto a la de la
forma glicsido. El gran problema es que los flavo-
noides se presentan en la naturaleza bajo la forma
glicsido y no aglicona. Hoy da las industrias estn
desarrollando productos ricos en flavonoides bajo
la forma de aglicona.
4.2.1.4. Funcin antioxidante
Una de las funciones ms estudiadas de los fla-
vonoides es su capacidad antioxidante tanto in vi-
vo como in vitro. Desde hace tiempo se conoca su
efecto sobre los alimentos retardando su enran-
ciamiento e incrementando su vida media. Sin em-
bargo, hasta esta ltima dcada no existan estu-
dios que describiesen los mecanismos por los que
M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales
los flavonoides actan como antioxidantes. El cre-
ciente inters acerca de los flavonoides se debe a
la apreciacin de su amplia actividad farmacolgi-
ca, pues pueden unirse a enzimas, a transportado-
res de hormonas, al DNA, quelar iones metlicos,
catalizar el transporte de electrones y secuestrar
radicales libres. Gracias a estas funciones se han
descrito efectos protectores de estos compues-
tos en diversas patologas como diabetes, cncer,
procesos inflamatorios y en la enfermedad cardio-
vascular.
Los criterios qumicos para establecer la capa-
cidad antioxidante de los flavonoides son (Figu-
ra 9):
1. Presencia de estructura O-dihidroxi en el ani-
llo B que le confiere una mayor estabilidad a la for-
ma radical y participa en la deslocalizacin de los
electrones.
2. Doble enlace conjugado con el grupo 4-oxo
del anillo C.
3. Presencia del grupo 3 y 5 OH con funcin
4-oxo en los anillos A y C para ejercer el mximo
potencial antioxidante.
Atendiendo a estos criterios es la quercetina la
que rene los tres, adquiriendo una capacidad an-
tioxidante cinco veces mayor a la vitamina E. Este
flavonol ha sido investigado por su efecto antiproli-
ferativo y por inducir la muerte celular por un me-
canismo apopttico en lneas celulares neoplsicas
mediante activacin de la caspasa 3 a concentra-
ciones relativamente altas. En hgado se ha descrito
su capacidad para inhibir la activacin de las clu-
las estrelladas as como la produccin de xido n-
trico, alterando vas de expresin de protenas ce-
lulares, y en estudios in vitro se ha comprobado que
diversos flavonoides inhiben la expresin de la xi-
do ntrico sintasa y la formacin de xido ntrico
en macrfagos estimulados por citokinas.
Los flavonoides retiran oxgeno reactivo espe-
cialmente en forma de aniones superxido, radica-
les hidroxilo, perxidos lipdicos o hidroperxidos.
De esta manera, bloquean la accin de dichas sus-
tancias sobre las clulas. Diversos flavonoides su-
primen los procesos de peroxidacin lipdica del
cido linoleico o de los fosfolpidos de las membra-
nas, la peroxidacin de los glbulos rojos y la oxi-
dacin de las LDL haciendo estas partculas menos
aterognicas.
En la actualidad, se est estudiando el papel de
los flavonoides en la prevencin del cncer.
687
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...

Experimentos in vitro e in vivo han encontrado

efectos protectores de los flavonoides en algunos
tipos de cncer. Sus mecanismos de accin consis-
ten en la inhibicin de la expresin de genes mu-
tados y la actividad de enzimas que promueven la
carcinognesis, favoreciendo la detoxificacin de
xenobiticos, y, por ltimo, protegiendo al DNA
de la oxidacin.

4.2.2. Resveratrol

El resveratrol es un polifenol (3,5,4-trihidroxi-

estilbeno), que se encuentra principalmente en la
piel de las uvas y en menor cantidad en los caca-
huetes. El vino tinto es una buena fuente de resve-
ratrol, y es este compuesto el que en gran medida
le confiere su efecto cardioprotector por inhibir la
oxidacin de las LDL, la agregacin plaquetaria y la
sntesis de eicosanoides.
Evidencias muy recientes sugieren que son ml-
tiples los mecanismos por los que el resveratrol
previene la enfermedad cardiovascular, adems de
tener funciones como quimioprotector por inhi-
bir la ribonucletido reductasa y otros mecanis-
mos celulares asociados con la iniciacin, promo-
cin y progresin del cncer. Una dosis de 25 M
de resveratrol reduce en un 98% el nmero de tu-
mores en la piel del ratn y en un 88% el nmero
Figura 10. Estructura qumica de los curcuminoides
de ratones con tumores.
(curcumina, demetoxicurcumina y bisdemetoxicurcumina)
Por lo tanto, la accin de este compuesto fe-
presentes en el extracto de crcuma.
nlico es dependiente de la dosis y acta como
agente antimutagnico y antioxidante simultnea-
mente. especia en la cultura asitica, donde est conside-
El mecanismo de accin del resveratrol an no rada como una planta mgica dadas sus caracters-
es bien conocido, y son necesarias futuras investi- ticas organolpticas y sus indudables propiedades
gaciones en este campo. Se ha hipotetizado, sobre teraputicas y protectoras, sobre todo a nivel he-
la base de las evidencias actuales, que dos vasos ptico y cutneo.
de vino tinto permiten alcanzar una concentracin El extracto de crcuma es rico en una sustan-
plasmtica de resveratrol similar a las dosis farma- cia fenlica, la curcumina, que presenta una potente
colgicas que han demostrado los efectos ante- accin antioxidante sobre los AGPI y en homoge-
riormente descritos. nizados de rganos animales in vitro. Entre los com-
ponentes del extracto (Figura 10) se encuentran
hidratos de carbono (4,7-8,2%), aceites esenciales
4.2.3. Crcuma y curcuminoides (2,4-4%), cidos grasos (1,7-3,3%), curcuminoides
(curcumina, demetoxicurcumina y bisdemetoxicur-
La especie Curcuma longa L., de la familia de las cumina), cuyo contenido aproximado es de un 2%,
zingiberceas, es una planta de origen asitico cuyo aunque puede rondar entre 2,5 y 5,0% del peso se-
rizoma de color naranja vivo bajo una fina pelcu- co, y polipptidos como la turmerina (0,1% del ex-
la marrn clara es usado comnmente como una tracto seco).

688

4.2.3.1. Funciones y mecanismos
de accin de los curcuminoides
El mecanismo antioxidante ms conocido de la
crcuma y de sus componentes activos es la capa-
cidad de stos para retirar especies reactivas de
oxgeno, principales responsables de la peroxida-
cin de los lpidos celulares, as como su capacidad
de quelar iones metlicos necesarios para iniciar el
proceso de peroxidacin. Estas sustancias son ca-
paces de eliminar principalmente el radical hidroxi-
lo, el oxgeno singlete, el dixido de nitrgeno y el
xido ntrico. Adems, la curcumina inhibe la gene-
racin del radical superxido.
En cuanto a la relacin entre la estructura qu-
mica y la accin de estos compuestos, la presencia
de los grupos fenlicos en la estructura de la cur-
cumina es fundamental para explicar su capacidad
de retirar radicales libres del medio. Las cadenas
alqulicas laterales desempean un importante pa-
pel en la regeneracin de antioxidantes durante la
peroxidacin, igual que en el caso de la vitamina E.
Adems, los factores que favorecen la formacin
de quinonas, como los sustituyentes voluminosos
en posicin orto, hacen que los compuestos fun-
cionen como eficientes inhibidores de la peroxi-
dacin lipdica, mientras que los grupos con ca-
pacidad de atraccin de electrones, al prevenir la
formacin de estructuras semejantes a las quino-
nas, hacen que los compuestos acten como po-
bres inhibidores. Independientemente del modo de
accin, los compuestos que contienen al menos un
grupo fenlico y un doble enlace en la cadena late-
ral muestran una mejor accin inhibidora de la pe-
roxidacin lipdica.
Existen muchos trabajos que muestran la capaci-
dad de la crcuma en la prevencin de la peroxida-
cin lipdica, proceso clave en el inicio y desarrollo
de mltiples enfermedades. Por otro lado, tambin
se ha confirmado la capacidad de la curcumina para
estabilizar membranas. Nuestro equipo de investi-
gacin tambin ha comprobado que dosis de cur-
cumina entre 2,4 y 9,6 M inhiben la oxidacin de
las LDL humanas in vitro.
Qumicamente, el extracto de crcuma es ri-
co en curcumina, que presenta una potente ac-
cin antioxidante sobre los AGPI y en homogeni-
zados de rganos animales in vitro. Esta sustancia,
unida a micelas de fosfatidilcolina, inhibe la dioxi-
genacin de cidos grasos inducida por la lipooxi-
M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales
genasa 1, y se ha comprobado que con 8,6 M de
curcumina se inhibe el 50% de la peroxidacin del
cido linoleico.
El efecto antioxidante de la crcuma y de la cur-
cumina en clulas renales es comparable al de la vi-
tamina E en la proteccin frente al estrs oxidativo
en este tipo celular. Otros autores han comproba-
do que la suplementacin oral con crcuma redu-
ce la peroxidacin lipdica e incrementa los cidos
grasos esenciales (anormalmente reducidos por
una alimentacin deficitaria) en microsomas ais-
lados de hgado, rin, bazo y cerebro. Esto po-
dra indicar una accin protectora en las altera-
ciones que pueden sufrir las membranas de estos
rganos por distintos procesos patolgicos y fisio-
lgicos, como el envejecimiento. Adems, existen
trabajos en los que se ha demostrado que el me-
tabolito ms frecuente de la curcumina, la tetrahi-
drocurcumina, tambin inhibe la peroxidacin lip-
dica en microsomas hepticos y en membranas de
eritrocito.
El hgado es el rgano con el mayor ndice de es-
trs oxidativo dado su papel fundamental en el me-
tabolismo de las grasas y en la biotransformacin
de xenobiticos y sustancias txicas, procesos que
conllevan un gran incremento de la peroxidacin li-
pdica, lo que puede perjudicar seriamente su fun-
cionalidad. Existen muchos trabajos realizados por
nuestro grupo de investigacin que reflejan la pro-
teccin que ejerce la suplementacin oral con ex-
tractos de crcuma y curcumina en este rgano y
en sus membranas.
La peroxidacin lipdica tiene un papel funda-
mental en el desarrollo de las enfermedades neu-
rolgicas degenerativas, aunque no est claro si es-
te proceso es la causa o la consecuencia de dichas
enfermedades. Se ha demostrado que los compo-
nentes de la crcuma pueden disminuir la peroxi-
dacin lipdica en homogenizados y extractos de
cerebro. En la aterosclerosis se ha observado que
la crcuma disminuye los perxidos lipdicos plas-
mticos, molculas con un papel importante en la
patogenia de esta enfermedad. Por otro lado, es-
ta sustancia disminuye la susceptibilidad a la oxi-
dacin de las LDL, inhibe la proliferacin de las
clulas del msculo liso vascular, y estimula la ex-
presin del receptor para las LDL en la superficie
de dichas clulas. Adems, posee un efecto anti-
trombtico, aumenta la actividad fibrinoltica (sien-
do tan efectiva como el clofibrato), tiene un efecto
689
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...
Figura 11. Estructura qumica de los alcoholes fenlicos
(tirosol e hidroxitirosol) presentes en el aceite de oliva virgen.
hipotensor transitorio y es antiagregante plaqueta-
rio in vivo y ex vivo.
En conclusin, la ingesta o la suplementacin
con el extracto de Curcuma longa disminuye el es-
trs oxidativo y atena el desarrollo de estras li-
pdicas en conejos alimentados con una dieta rica
en colesterol, por lo que quizs podra ser utiliza-
do como preventivo en pacientes con enfermedad
vascular perifrica.
4.2.4. Aceite de oliva virgen
y compuestos fenlicos
El aceite de oliva virgen es el zumo oleoso de las
aceitunas separado de los dems componentes de
este fruto. Se denomina proceso de elaboracin de
aceite de oliva virgen al conjunto de operaciones
mecnicas y/o fsicas que, partiendo ntegramente
de aceitunas y desarrollndose especficamente ba-
jo condiciones adecuadas para no alterar la calidad,
produce la separacin de la fraccin oleosa del res-
to de los constituyentes (ver Captulo 2.11).
El aceite de oliva virgen es un aceite mayori-
tariamente compuesto de triglicridos, lo que se
denomina fraccin saponificable y que pue-
de estimarse en un 97% del total. Por otro lado,
existe una fraccin muy minoritaria (1-3%) pero
no menos importante, conocida como fraccin
insaponificable, que est compuesta de una
serie de sustancias de gran inters nutricional
y que son las responsables de la estabilidad del
aceite y de sus caractersticas organolpticas.
690
Los componentes minoritarios de los aceites ve-
getales se pierden durante los procesos de refina-
cin. Esto no ocurre en el caso del aceite de oliva
virgen, que los mantiene por ser sometido nica-
mente a tratamientos de lavado, prensado, centri-
fugado y filtracin. Estos compuestos minoritarios
se caracterizan por presentar una potente activi-
dad antioxidante, y entre ellos se puede destacar
la vitamina E (150 mg/kg) y los compuestos fenli-
cos (350 mg/kg). La concentracin de estos com-
puestos fenlicos en el aceite de oliva virgen pue-
de variar desde 50 a 800 mg/kg, expresados como
cido cafeico. Este amplio rango se debe a que di-
chas sustancias se ven altamente influenciadas por
varios factores ambientales, como son la variedad
de aceituna, el grado de maduracin de la misma,
el sistema de elaboracin y, por ltimo, la conser-
vacin del aceite.
Los compuestos fenlicos presentes en el aceite
de oliva virgen pueden agruparse en cuatro tipos:
Alcoholes fenlicos: tirosol e hidroxitiro-
sol (Figura 11).
cidos fenlicos libres: serie benzoica
(cido protocatquico, vanllico, sirngico, glico) y
serie cinmica (cido p-cumrico, cafeico y sinpi-
co) (Figura 12).
Derivados esterificados del cido cafeico
(verbascsido) o del cido elenlico (oleuropena,
glicosilada o no), estando ambos cidos esterifica-
dos por el hidroxitirosol (Figura 13).
Flavonoides: flavonas (luteolina y rutina)
y flavonoles (quercetina y kaempferol glicosila-
do) (Figura 14).
Los efectos beneficiosos del aceite de oliva so-
bre la salud han quedado ampliamente de mani-
fiesto a lo largo del tiempo. En la ltima dcada se
ha prestado gran inters a los compuestos fenli-
cos presentes en el aceite de oliva por su gran ac-
tividad antioxidante corroborada en distintos mo-
delos biolgicos. Un efecto importante de estos
compuestos es su papel en la defensa antioxidan-
te celular y como agentes preventivos o teraputi-
cos en el tratamiento de las enfermedades cardio-
vasculares. Estudios recientes sugieren que tanto el
cido oleico como los compuestos fenlicos, por su
poder antiinflamatorio, ejercen un efecto inhibidor
en la expresin gnica tanto de marcadores qumi-
cos del proceso inflamatorio como de las molcu-
las de adhesin, a la vez que limitan la oxidacin de
las LDL disminuyendo su poder aterognico.
 M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales

Figura 12. Estructura qumica de los cidos fenlicos libres (serie benzoica y serie cinmica) presentes en el aceite de oliva virgen.

Figura 13. Estructura qumica de los derivados esterificados del cido cafeico y del cido elenlico presentes en el aceite de
oliva virgen. Rha: ramnosa; G: glucosa.

691
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...
Figura 14. Estructura qumica de los flavonoides -flavonas y flavonoles- presentes en el aceite de oliva virgen.
Por otro lado, los compuestos fenlicos presentes
en el aceite de oliva virgen, particularmente el tiro-
sol y el hidroxitirosol, son capaces de aumentar la fa-
se de retardo en la oxidacin de las LDL y captar el
anin superxido implicado en los procesos inflama-
torios. La oleuropena tambin aumenta la resisten-
cia a la oxidacin de las LDL. Nuestro grupo de tra-
bajo ha observado que la ingesta de aceite de oliva
virgen en conejos con aterosclerosis experimental
provocada por la ingesta de grasa saturada y coles-
terol da lugar a una menor susceptibilidad a la oxida-
cin de las LDL en comparacin con el aceite de oli-
va refinado, as como a un menor incremento en los
hidroperxidos de las mitocondrias hepticas, he-
chos que van aparejados con una menor incidencia
e intensidad de lesiones articas tanto en el cayado
como en los segmentos torcico y abdominal de los
692
conejos. La presencia de los compuestos fenlicos
del aceite de oliva virgen tambin le confiere propie-
dades cardiosaludables inhibiendo la expresin de ci-
tokinas y de algunas molculas de adhesin muy im-
plicadas en el desarrollo de la placa de ateroma.
El hidroxitirosol, que hasta el momento se ha
mostrado como el ms potente antioxidante de
los fenoles del aceite de oliva, se comporta de for-
ma excelente frente a agentes oxidantes como el
perxido de hidrgeno, adquiriendo un importan-
te papel en procesos de mutagnesis, ya que este
compuesto es el ms reactivo con el material ge-
ntico. Ademas, nuestro grupo de investigacin ha
comprobado que el hidroxitirosol es el ms eficaz
para reducir el dao oxidativo sufrido por el DNA
nuclear de clulas de epitelio de prstata tumora-
les provocado por el perxido de hidrgeno.
 M. C. Ramrez Tortosa | J.L. Quiles Morales

5. Resumen
Existen muchas evidencias de que cada vez es efecto sinrgico entre estos compuestos, ni su
mayor la incidencia de ciertas patologas como posible accin prooxidantes que se produce a
consecuencia de una ingesta inadecuada de dosis altas y bajo condiciones determinadas.
nutrientes, entre las que destacan las enferme-
dades cardiovasculares, el cncer, la obesidad, el
sndrome metablico, etc. Estas enfermedades
cursan con generacin de radicales libres que
atacan tanto a protenas y lpidos como al ma-
terial gentico de las clulas. Gracias a la pre-
sencia de antioxidantes se puede eliminar gran
parte de estos radicales reduciendo por tanto
el estrs oxidativo celular. Estos antioxidantes
pueden ser de origen endgeno o bien exge-
no. Debido a que los antioxidantes endgenos
no son suficientes para reducir dicho estrs, se
requiere la ingesta de los mismos, que en can-
tidades muy pequeas son capaces de ejercer
una potente accin antioxidante.

Hoy da se conocen ms de 10.000 compuestos

distintos con capacidad antioxidante que
se localizan principalmente en vegetales,
semillas, aceites de semillas, frutas y bebidas
como el vino y la cerveza. Debido a su baja
ingesta ha resultado difcil para la comunidad
cientfica determinar cul es su mecanismo
de absorcin, distribucin y excrecin en
el organismo, pero gracias al empleo de
istopos estables se ha conseguido un gran
avance en dicho campo. En muchos estudios
epidemiolgicos se ha demostrado que el
consumo incrementado de frutas y vegetales
disminuye en un 50% el riesgo de ciertos
cnceres digestivos, del cncer de mama por
modular la reaccin de los estrgenos, el
desarrollo de la aterosclerosis por hacer las
LDL menos susceptibles a oxidarse, reduce la
produccin de molculas de adhesin e inhibe
la agregacin plaquetaria.

Por su mayor abundancia en la naturaleza y

su alta actividad antioxidante cabe destacar
la vitamina E, la vitamina C, los compuestos
fenlicos (flavonoides, curcuminoides)... y el
coenzima Q10. En todos ellos, el principal me-
canismo de accin es retirando oxgeno reac-
tivo, especialmente en forma de anin supe-
rxido, radicales hidroxilo, perxidos lipdicos
o hidroperxidos. Tampoco hay que olvidar el

693
Captulo 1.20. Vitamina C, vitamina E y otros antioxidantes...

6. Bibliografa
Aranceta J, Serra L, Ortega R, Entrala A, Gil A. Libro blanco,
las vitaminas en la alimentacin de los espaoles. Estudio eVe.
Editorial Mdica Panamericana. Madrid, 2000.
Libro que destaca por el gran nmero de estudios epidemio-
lgicos que se citan para dar a conocer el estado actual de la
poblacin espaola y sus deficiencias vitamnicas en todos los
grupos poblacionales.

Cadenas E, Packer L (eds.). Handbook of Antioxidants. Edito-

rial Marcel Dekker, Inc. New York, USA, 1996.
Libro que trata con gran rigor cientfico los antioxidantes pre-
sentes en los alimentos, de lectura recomendable.

Gutteridge J, Halliwell B. Antioxidants in Nutrition, Health and

Disease. Oxford University Press, 1994.
Edicin de bolsillo que describe muy bien los conceptos de
vitamina, antioxidantes y sus implicaciones en la salud.

Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and
Medicine, 3rd ed. Oxford University Press. Oxford, 1999.
Libro estrella que explica el papel de los antioxidantes y los radi-
cales en diversas patologas con gran carcter cientfico.
Mahan LK, Stump SE (eds.). Krausess Food, Nutrition and Diet
Therapy, 11th ed. Saunders. Philadelphia, Pennsylvania, 2004.
Libro actual que recoge muy bien los conceptos de nutricin y
su relacin con el tratamiento de diversas patologas. Destaca
por la actualizacin de los conocimientos en el campo de la
nutricin.
Mataix J. Aceite de oliva virgen: nuestro patrimonio alimenta-
rio. Editorial Universidad de Granada y Puleva Food, 2001.
Libro que abarca desde la composicin del aceite de oliva virgen
hasta sus aspectos saludables. Trata muy bien el papel de los
compuestos fenlicos de la fraccin insaponificable del aceite
de oliva en la salud.
Walle T. Review: Absorption and metabolism of flavonoids.
Free Radic. Biol Med 2004; 36: 829-37.
Revisin importante que describe muy bien cmo se absorben
y metabolizan los flavonoides.

Martnez-Flrez S, Gonzlez-Gallego J, Culebras JM, Tun MJ.
Revisin: Los flavonoides; propiedades y acciones antioxidan-
tes. Nutri Hosp 2002; XVII: 271-8.
Revisin muy actualizada de las funciones y estructuras de los
flavonoides.
Williams R, Spencer J, Rice-Evans C. Review: Flavonoids;
antioxidants or signalling molecules? Free Radic Biol Med
2004; 36: 838-49.
Revisin que discute el principal papel de los flavonoides como
antioxidantes o molculas de sealizacin.

7. Enlaces web
books.nap.edu/openbook/0309069351/html
www.sennutrition.org
www.nutrition.org
www.sciencedirect.com/science/journal/08915849
verlag.hanshuber.com/ezm/index/VIT

694
1.21.Vitaminas con funcin de coenzimas

Fermn Snchez de Medina Contreras

 Captulo 1.21.

Vitaminas con funcin de coenzimas

1. Introduccin
2. Tiamina
2.1. Estructura y propiedades
2.2. Absorcin y metabolismo
2.3. Funciones metablicas
2.4. Fuentes alimentarias y requerimientos nutricionales
2.5. Deficiencia y estados carenciales
2.6. Indicaciones teraputicas e hipervitaminosis
3. Riboflavina
3.1. Estructura y propiedades
3.2. Absorcin y metabolismo
3.3. Funciones metablicas
3.4. Fuentes alimentarias y requerimientos nutricionales
3.5. Deficiencia y estados carenciales
3.6. Indicaciones teraputicas e hipervitaminosis
4. Niacina
4.1. Estructura y propiedades
4.2. Absorcin y metabolismo
4.3. Biosntesis de niacina
4.4. Funciones metablicas
4.5. Fuentes alimentarias y requerimientos nutricionales
4.6. Deficiencia y estados carenciales
4.7. Indicaciones teraputicas e hipervitaminosis
5. cido pantotnico
5.1. Estructura y propiedades
5.2. Absorcin y metabolismo
5.3. Funciones metablicas
5.4. Fuentes alimentarias y requerimientos nutricionales
5.5. Deficiencia y estados carenciales
5.6. Indicaciones teraputicas e hipervitaminosis
6. Piridoxina
6.1. Estructura y propiedades
6.2. Absorcin y metabolismo
6.3. Funciones metablicas
6.4. Fuentes alimentarias y requerimientos nutricionales
 6.5. Deficiencia y estados carenciales
6.6. Indicaciones teraputicas e hipervitaminosis
7. Biotina
7.1. Estructura y propiedades
7.2. Absorcin y metabolismo
7.3. Funciones metablicas
7.4. Fuentes alimentarias y requerimientos nutricionales
7.5. Deficiencia y estados carenciales
7.6. Indicaciones teraputicas e hipervitaminosis
8. Vitamina K
8.1. Estructura y propiedades
8.2. Absorcin y metabolismo
8.3. Funciones metablicas
8.4. Fuentes alimentarias y requerimientos nutricionales
8.5. Deficiencia y estados carenciales
8.6. Indicaciones teraputicas e hipervitaminosis
9. Resumen
10. Bibliografa
11. Enlaces web

Objetivos

n Obtener una visin general del papel de las vitaminas tiamina, riboflavina, niacina, cido pantotnico, piridoxina
y biotina en el metabolismo intermediario.
n Comprender la relacin entre la estructura qumica de los compuestos vitamnicos, sus propiedades fisicoqumicas
y su funcin biolgica.
n Conocer de forma esquemtica los procesos de absorcin de las vitaminas, las formas circulantes y la formacin
de los coenzimas correspondientes.
n Conocer con cierta profundidad las funciones coenzimticas de los derivados vitamnicos en el metabolismo
intermediario.
n Conocer las fuentes alimentarias ms importantes de estas vitaminas y el efecto de las principales manipulaciones
culinarias o industriales sobre su estabilidad qumica.
n Tener informacin sobre las ingestas dietticas recomendadas y/o las ingestas adecuadas de cada una de estas
vitaminas.
n Tener una visin general de las alteraciones patolgicas caractersticas de la deficiencia vitamnica, relacionndolas
con los trastornos metablicos que las originan.
n Conocer las indicaciones teraputicas de estas vitaminas y la existencia en su caso de problemas por dosificacin
excesiva.
1. Introduccin

L
as vitaminas constituyen un grupo de sustancias qumicamente heterogneas
y cuyas funciones son tambin muy diversas. Muchas de ellas comparten, sin
embargo, un mecanismo de accin comn: la participacin como coenzimas
en el metabolismo de los macronutrientes. Dentro de este grupo de vitaminas se
pueden considerar dos subgrupos. El primero de ellos est constituido por tiamina,
riboflavina, niacina, cido pantotnico, piridoxina y biotina. Estas vitaminas ejercen
sus funciones fisiolgicas como coenzimas que actan de manera muy general en el
metabolismo, y son las que se van a considerar en este Captulo. Al otro subgrupo
pertenecen la vitamina B12 y el cido flico. Estas vitaminas se caracterizan tambin
por su actuacin metablica como coenzimas, pero en este caso sus funciones
coenzimticas estn implicadas especialmente y de manera directa en los fenme-
nos proliferativos (ver Captulo 1.22). Aunque la vitamina C interviene de forma que
se puede consierar coenzimtica en algunas reacciones, su funcin principal es la de
ser un agente antioxidante, por lo que se estudia con detalle en el Captulo 1.20.
Otra vitamina que tiene funciones coenzimticas es la vitamina K. En este caso, se
trata de reacciones de carboxilacin sobre restos de glutamato en protenas impli-
cadas en procesos tales como la coagulacin o el metabolismo seo.
Las vitaminas del subgrupo con funciones coenzimticas generales pertenecen al
llamado complejo B; son todas hidrosolubles, estn ampliamente distribuidas en
los alimentos, no se almacenan especialmente en el organismo y no suelen producir
toxicidad por sobredosificacin.
Las deficiencias en algunas de estas vitaminas han tenido relevancia histrica
(beri-beri, pelagra) y son todava importantes en algunos pases subdesarrollados.
En los pases industrializados, sin embargo, estas deficiencias vitamnicas tienen
menos repercusiones clnicas. De una manera general, se pueden establecer las
siguientes causas o circunstancias para dichas deficiencias:
a) Desnutricin originada por hbitos de alimentacin inadecuados, especialmente
el consumo de alimentos ricos en caloras pero deficientes en vitaminas y minerales.
Esta situacin es importante, sobre todo en nios, embarazadas y madres lactantes,
por el aumento en las necesidades especficas de vitaminas en estas etapas de la
vida. Tambin se puede producir una situacin similar en los deportistas y en las
personas que utilizan dietas hipocalricas para adelgazar.
b) Malabsorcin originada por alteraciones gastrointestinales diversas.
c) Consumo elevado de alcohol. En estas personas pueden coincidir las dos cau-
sas que se acaban de citar. Por una parte, los alcohlicos suelen comer menos, ya
que el alcohol aporta una notable cantidad de caloras. Por otra parte, el alcohol
produce alteraciones gastrointestinales y hepticas que limitan mucho la absorcin
y la metabolizacin de los nutrientes en general. Adems, el propio alcohol necesita
el concurso de algunas de estas vitaminas para su metabolismo.

699
Captulo 1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas
d) Consumo de medicamentos. Existe un consi-
derable nmero de frmacos que pueden interferir
en la absorcin o la metabolizacin correcta de al-
gunas de estas vitaminas: anticidos, anticonceptivos,
esteroides, isoniazida, etc.
e) Los ancianos constituyen un grupo de riesgo
importante puesto que en estas personas pueden
coincidir los desequilibrios dietticos con los pro-
blemas absortivos y el consumo de alcohol y me-
dicamentos.
Algunas de las vitaminas de este subgrupo (es-
pecialmente tiamina y pirodoxina) se utilizan en el
tratamiento de alteraciones neurolgicas diversas,
sndromes dolorosos, intoxicacin alcohlica, etc.
Por otra parte, el cido nicotnico (una de las formas
qumicas de la niacina) tiene un importante efecto
hipolipemiante cuando se utilizan dosis muy altas.
En este Captulo se van a considerar especial-
mente los aspectos metablicos de las vitaminas con
funciones coenzimticas. Se describirn tambin las
fuentes alimentarias principales y los procesos de
absorcin, transporte y metabolismo, las consecuen-
cias patolgicas de las deficiencias, la evaluacin del
estado nutricional y la posible utilizacin teraputica.
Las prdidas por los procedimientos tecnolgicos
se estudian con detalle en el Captulo 2.19. Por otra
parte, en los Captulos 2.1 y 2.2 se aportan datos ms
completos sobre las fuentes alimentarias de estas vi-
taminas y sobre la evaluacin del estado nutricional.
2.Tiamina
La tiamina desempea un papel fundamental en
el metabolismo de los hidratos de carbono a travs
de la formacin de su derivado coenzimtico tiamina
pirofosfato (TPP). Este coenzima interviene en la
formacin de acetil-CoA a partir de piruvato, en una
etapa del ciclo de Krebs, en varias etapas de la va
Figura 1. Estructura qumica del pirofosfato de tiamina (TPP).
700
de las pentosas fosfato y en la metabolizacin de los
aminocidos ramificados. La deficiencia en tiamina
produce sobre todo alteraciones neurolgicas.
2.1. Estructura qumica
y propiedades
La tiamina (vitamina B1, aneurina, vitamina anti-
neurtica) est constituida por un anillo pirimidnico
y un anillo tiazlico, unidos por un metileno, y con
diversos grupos funcionales sustituyentes. Entre
estos grupos destaca un radical -hidroxietilo que
puede fosforilarse para originar la forma coenzim-
tica activa, tiamina pirofosfato (TPP o cocarboxilasa)
(Figura 1). La carga positiva del nitrgeno tiaz-
lico confiere un ligero carcter bsico a la tiamina,
por lo que las formas comerciales de esta vitamina
son sales. Esa carga positiva del nitrgeno facilita la
prdida de un protn en el carbono situado entre
el nitrgeno y el azufre, induciendo la formacin de
un carbanin muy reactivo, que es la base del meca-
nismo de accin del TPP. El resto de la molcula es
imprescindible tambin para la accin biolgica de
la tiamina, porque las molculas resultantes de mo-
dificaciones leves en su estructura qumica no slo
carecen de actividad, sino que se comportan como
antagonistas, como es el caso de la oxitiamina y
piritiamina, dos compuestos sintticos.
En su forma ms habitual de clorhidrato, la tia-
mina se presenta como cristales solubles en agua,
algo menos en alcohol e insolubles en disolventes
orgnicos. Es una molcula termolbil y sensible a
la oxidacin y a los sulfitos, que destruyen su acti-
vidad biolgica.
2.2. Absorcin y metabolismo
Las formas coenzimticas de la tiamina se hidro-
lizan por fosfatasas intestinales. La
vitamina se absorbe fundamental-
mente en el yeyuno por un pro-
ceso de transporte activo. Cuando
las cantidades de vitamina son muy
grandes, se satura el sistema activo
y funciona entonces un proceso de
difusin pasiva.
La tiamina es transportada al h-
gado por va portal. En este rgano

Figura 2. Formacin del acetil-CoA a partir de piruvato en reaccin catalizada
por la piruvato deshidrogenasa. CoA: coenzima A; NAD: nicotn-adenn-dinucletido; otros coenzimas. La descarboxilacin
NADH: nicotn-adenn-dinucletido reducido.
Figura 3. Estructura qumica del cido lipoico y de la lipoamida.
se realiza su fosforilacin, pero la mayor parte de la
vitamina circulante no est fosforilada. La transforma-
cin en TPP se produce en cada tejido. Es interesante
resaltar que las cantidades de tiamina que se encuen-
tran en los tejidos son muy pequeas por lo que no
puede hablarse propiamente de tiamina almacenada.
Por eso, los niveles tisulares adecuados de tiamina
dependen de su aporte alimentario continuo.
Una vez utilizada la vitamina en su forma coen-
zimtica, es degradada rpidamente por el hgado
con produccin de numerosos metabolitos inacti-
vos que se eliminan por la orina.
2.3. Funciones metablicas
El pirofosfato de tiamina participa como coenzi-
ma en algunas reacciones clave del metabolismo de
los hidratos de carbono:
a) Descarboxilacin oxidativa del piruvato (for-
macin de acetil-CoA). Reaccin catalizada por la
piruvato deshidrogenasa.
b) Descarboxilacin oxidativa del -cetogluta-
rato (formacin de succinil-CoA). Reaccin catali-
zada por la -cetoglutarato deshidrogenasa.
F. Snchez de Medina Contreras
c) Transcetolaciones. Reaccio-
nes catalizadas por diversas trans-
cetolasas en la va de las pentosas
fosfato.
Las descarboxilaciones oxidativas
del piruvato y del -cetoglutarato
son reacciones similares muy com-
plejas en las que intervienen tambin
oxidativa del piruvato origina acetil-
CoA (Figura 2). Este metabolito no
es solamente el combustible del ciclo
de Krebs, sino que, adems, puede
ser utilizado para la sntesis de cidos
grasos, colesterol, acetil-colina, etc. La
descarboxilacin oxidativa del -ce-
toglutarato es una etapa importante
del ciclo de Krebs.
En todas estas descarboxilacio-
nes oxidativas intervienen com-
plejos multienzimticos y un gran
nmero de coenzimas. A ttulo de
ejemplo, se describe a continuacin
la transformacin del piruvato en
acetil-CoA.
El complejo multienzimtico que realiza la
descarboxilacin oxidativa del piruvato recibe el
nombre genrico de piruvato deshidrogenasa. A su
vez, este complejo est constituido por tres tipos
de enzimas: piruvato deshidrogenasa, dihidrolipoil
transacetilasa y dihidrolipoil deshidrogenasa. Cada
una de estas enzimas est representada por varias
unidades proteicas, de manera que el complejo re-
sulta de un gran peso molecular.
Para que se produzca la descarboxilacin oxida-
tiva del piruvato se necesita adems la colaboracin
de cinco coenzimas: TPP, NAD, FAD, coenzima A y
cido lipoico. El NAD y el FAD son coenzimas de
xido-reduccin derivados, respectivamente, de la
niacina y de la riboflavina. El coenzima A deriva del
cido pantotnico. Todos ellas se tratarn a conti-
nuacin en este mismo Captulo. El cido lipoico
no tiene carcter vitamnico. Su estructura qumica
corresponde al cido dito-octanoico. Est unido
covalentemente a la dihidrolipoil transacetilasa
mediante un enlace amida con un resto -amino de
lisina (Figura 3).
La reaccin transcurre en varias etapas. El primer
paso consiste en la descarboxilacin del piruvato,
que est catalizada por la piruvato deshidrogenasa,
701
Captulo 1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas

vato y TPP, tiene lugar una reor-

denacin electrnica que origina
la descarboxilacin del piruvato.
El compuesto resultante recibe el
nombre de acetaldehdo activo
o, ms propiamente, hidroxietil-
TPP (Figura 4).
El segundo paso consiste en la
transferencia del acetaldehdo ac-
tivo al resto de cido lipoico que
Figura 4. Estructura qumica del hidroxietil-TPP. TPP: pirofosfato de tiamina.
esta unido a la segunda enzima:
la dihidrolipoil transacetilasa. En
el primero de los tres tipos de enzimas del com- esta reaccin queda libre el TPP, y el resto de ace-
plejo multienzimtico. Esta enzima es precisamente taldehdo queda convertido en un acetilo, mientras
la que utiliza el TPP como coenzima. El piruvato se que el resto de cido lipoico queda convertido en
une covalentemente al carbono del anillo tiazlico dihidrolipoico. A su vez, este acetilo es transferido
situado entre el nitrgeno y el azufre. Como ya se al coenzima A en una reaccin catalizada tambin
ha indicado, este carbono es muy reactivo por la por la dihidrolipoil transacetilasa. As, se llega a la
influencia de la carga positiva del nitrgeno. Una formacin del acetil-CoA. El resto de reacciones
vez formado el compuesto de adicin entre piru- tiene por objeto la reconstitucin de las mol-

Figura 5. Mecanismo del complejo piruvato deshidrogenasa. TPP: pirofosfato de tiamina; CoA: coenzima A; FAD: flavn-adenn-
dinucletido; FADH2: flavn-adenn-dinucletido reducido; NAD: nicotn-adenn-dinucletido; NADH: nicotn-adenn-dinucletido
reducido.

702

Figura 6. Esquema simplificado del catabolismo de los aminocidos ramificados.
1: transaminacin; 2: descarboxilacin oxidativa.
culas coenzimticas originales para asegurar la
continuidad del proceso. El cido dihidrolipoico es
oxidado a lipoico por la enzima dihidrolipoil des-
hidrogenasa, mediante el concurso del FAD que
pasa a FADH2. Finalmente, el FAD se regenera y se
reduce el NAD (Figura 5).
Como puede observarse, la dihidrolipoil trans-
cetilasa ocupa un papel central en esta serie de
reacciones. De hecho, las protenas con esta ac-
tividad enzimtica se encuentran en el interior
del complejo multienzimtico. Ello permite que la
cadena formada por la lipoamida pueda desplazar-
se entre las otras protenas enzimticas (piruvato
deshidrogenasa y dihidrolipoil deshidrogenasa)
para realizar adecuadamente las transferencias
moleculares descritas.
Como se consider en el Captulo 1.2 (ver apar-
tado 3.2.2), el complejo de la -cetoglutarato des-
hidrogenasa se regula por la inhibicin de los pro-
ductos finales inmediatos, NADH y succinil-CoA,
as como por el ATP (producido ulteriormente en
la cadena respiratoria). La regulacin de la piruvato
deshidrogenasa es similar, ya que resulta inhibida
por NADH, acetil-CoA y ATP.
F. Snchez de Medina Contreras
Las reacciones de trans-
cetolacin intervienen en las
transformaciones de azcares
que se producen en el ciclo de
las pentosas fosfato, va meta-
blica que tiene como funcio-
nes principales la sntesis de
NADPH (para la formacin
de cidos grasos, colesterol,
hormonas esteroides, etc.) y
ribosa-fosfato (para la sntesis
de nucletidos y cidos nuclei-
cos) (ver Captulo 1.9).
Adems de estas reaccio-
nes implicadas en el metabo-
lismo de los hidratos de car-
bono, el pirofosfato de tiamina
participa como coenzima en
la utilizacin energtica de
los aminocidos ramificados
(valina, leucina e isoleucina)
(ver Captulo 1.14). Estos ami-
nocidos pierden el grupo
amino, originando los corres-
pondientes cetocidos, que
sufren entonces el proceso
de la descarboxilacin oxidativa, de manera anloga
al piruvato y -cetoglutarato. El catabolismo de los
aminocidos ramificados origina finalmente acetil-
CoA y succinil-CoA, que se integran en el ciclo de
Krebs (Figura 6).
Los errores genticos en la cetocido descar-
boxilasa que interviene en el metabolismo de los
aminocidos ramificados estn asociados a la leuci-
nosis o enfermedad de la orina con olor a jarabe
de arce (ver Captulo 4.14), en la que se eliminan
por la orina los cetocidos no metabolizados.
En la Figura 7 se esquematiza el papel del pi-
rofosfato de tiamina en el metabolismo energtico.
Como puede observarse, la tiamina desarrolla un
papel fundamental en el metabolismo glucdico.
Por ello, su carencia afecta sobre todo a los tejidos
que dependen, en gran parte, de este suministro
energtico, como el cerebro y el msculo cardiaco.
Adems, las necesidades nutricionales de tiamina
dependen lgicamente de la cantidad de hidratos
de carbono de la dieta.
La tiamina parece tener, por otra parte, un papel
especfico en el sistema nervioso, adicionalmente
a su intervencin en la formacin de acetil-colina.
703
Captulo 1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas
Figura 7. Papel del TPP (pirofosfato de tiamina) en el metabolismo
energtico.
En efecto, el cerebro tiene la capacidad de sinteti-
zar un derivado trifosforilado de la tiamina, el TTP.
Este derivado se integra en la membrana celular y
parece desempear una funcin importante en los
fenmenos de conduccin nerviosa actuando como
donador de fosfato.
2.4. Fuentes alimentarias
y requerimientos nutricionales
La tiamina se encuentra ampliamente distribuida
en los alimentos, aunque generalmente en peque-
a cantidad. Dentro del mundo vegetal, la tiamina
704
se encuentra en cantidades relativamente
importantes en los cereales (especialmen-
te en el pericarpio), levadura de cerveza
y legumbres secas, siendo muy escasa su
presencia en las frutas. En estos alimentos,
la tiamina aparece en su forma vitamni-
ca libre. En cambio, en los alimentos de
origen animal, la forma predominante es
el pirofosfato de tiamina. Las principales
fuentes animales de tiamina son la carne
y el hgado, especialmente si son de origen
porcino.
Como ya se ha mencionado, la tiamina es
una molcula termolbil y sensible a la oxi-
dacin y a los sulfitos. Por eso, determinadas
manipulaciones culinarias o industriales pue-
den destruir gran parte de la tiamina en los
alimentos. As, la tiamina se altera al calentar
en agua a 100 C en medio alcalino. En cam-
bio, no se afecta prcticamente por la con-
gelacin. Por otra parte, algunos pescados
contienen tiaminasas, enzimas que destruyen
la molcula vitamnica.Adems, en ciertos ve-
getales (coles, hojas de t, etc.) se encuentran
compuestos polihidroxifenlicos que inacti-
van la tiamina por oxidacin.Las necesidades
nutricionales son difciles de precisar, pero las
organizaciones internacionales recomiendan
como mnimo de 1 a 1,5 mg diarios para
los adultos. Es importante resaltar que la
ausencia de reservas orgnicas importantes
hace necesario el aporte cotidiano de las
cantidades recomendadas (Tabla 1). Por
otra parte, las necesidades dependen en gran
parte de la ingesta de hidratos de carbono,
como ya se ha comentado.
2.5. Deficiencia
y estados carenciales
La deficiencia de tiamina origina una enfer-
medad denominada beri-beri, que fue descrita
a finales del siglo XIX en el sudeste asitico,
donde la base de la alimentacin era el arroz
descascarillado (siendo la cutcula precisamente
la parte ms rica en tiamina). La sintomatologa
inicial est constituida por astenia, anorexia, alte-
raciones gastrointestinales y debilidad muscular.
Posteriormente, aparecen los signos clnicos de la
 F. Snchez de Medina Contreras

Tabla 1. INGESTAS DIETTICAS polineuritis (beri-beri seco) o los problemas car-

RECOMENDADAS (RDA) diovasculares que originan la formacin de edema
O INGESTAS ADECUADAS (beri-beri hmedo). La afectacin cerebral puede
(IA) PARA LA TIAMINA ser muy grave (encefalopata de Wernike y sndro-
me de Korsakoff).
Grupo/edad RDA/IA*(mg/da)
Cuando la madre tiene carencia de tiamina, el
0-6 meses 0,2* recin nacido puede desarrollar una forma aguda
7-12 meses 0,3*
gravsima de beri-beri. sta es una de las causas
ms importantes de mortalidad perinatal en el
1-3 aos 0,5 sudeste asitico, donde el arroz descascarillado
4-8 aos 0,6 contina siendo la base de la alimentacin.
Aunque las alteraciones neurolgicas debidas
Varones a la deficiencia de tiamina pueden explicarse ra-
9-13 aos 0,9 zonablemente por su papel en el metabolismo
energtico cerebral, existen datos que sugieren
14-ms de 70 aos 1,2
otros mecanismos adicionales. Concretamente,
Mujeres la falta de eficacia de la enzima -cetoglutarato
9-13 aos 0,9 deshidrogenasa debida a la carencia de pirofosfato
de tiamina podra originar el funcionamiento incre-
14-18 aos 1,0 mentado de una va alternativa denominada va del
19-ms de 70 aos 1,1 GABA (Figura 8). Con el funcionamiento de esta
va metablica se garantiza el suministro de ATP a
Embarazo 1,4
travs del ciclo de Krebs, pero, adems, el aumento
Lactancia 1,4 en la sntesis del cido -aminobutrico (GABA)
Fuente: Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition
puede explicar la anorexia caracterstica de esta
Board. National Academy of Sciences, 1998. situacin, ya que este aminocido inhibe el apetito
a travs de su accin hipotalmica.
En los pases industrializados
pueden desarrollarse carencias en
tiamina por el consumo casi exclu-
sivo de alimentos muy refinados, la
anorexia, el alcoholismo, las altera-
ciones gastrointestinales, el exceso
de hidratos de carbono en la dieta
(deportistas) y la nutricin parente-
ral total a base de glucosa. Tambin
pueden existir deficiencias de esta
vitamina de forma secundaria a la
tirotoxicosis, ya que en esta situa-
cin aumentan los requerimientos
de tiamina por el aumento del rit-
mo metablico.
Para confirmar el diagnstico
de una deficiencia en tiamina se
puede recurrir a su determinacin
en plasma o a la medida de su
excrecin urinaria. Ms til es su
estimacin indirecta por medio de
Figura 8. Ciclo del cido -aminobutrico (GABA). NAD: nicotn-adenn-dinucle- la valoracin de la actividad trans-
tido; NADH: nicotn-adenn-dinucletido reducido. cetolasa eritrocitaria, que es una

705
Captulo 1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas

dos y de los aminocidos,

a travs de la formacin
de los coenzimas deno-
minados FMN (flavn-mo-
nonucletido) y FAD (fla-
vn-adenn-dinucletido).
Estos coenzimas estn
ntimamente unidos a las
enzimas correspondien-
tes (flavoenzimas), que
catalizan reacciones de
xido-reduccin. Por ello,
estas enzimas forman par-
te tambin de la defensa
antioxidante celular. Aun-
que los derivados coen-
zimticos de la riboflavina
no participan directamen-
Figura 9. Estructura qumica de los coenzimas derivados de la riboflavina. FMN: flavn- te en los fenmenos de
mononucletido; FAD: flavn-adenn-dinucletido. proliferacin celular, su
importancia fundamental
en el metabolismo puede
enzima muy sensible a la falta de su coenzima, la explicar que la deficiencia en esta vitamina se ma-
tiamina pirofosfato (ver Captulo 2.2). nifieste especialmente en los tejidos de recambio
celular ms rpido como son la piel y los epitelios.

2.6. Indicaciones teraputicas

e hipervitaminosis
Adems de su indicacin especfica en los esta-
dos carenciales, la tiamina se utiliza comnmente
en el tratamiento de enfermedades con sintoma-
tologa semejante: polineuritis, neuritis y sndromes
dolorosos de etiologa diversa. Algunas enfermeda-
des congnitas del metabolismo responden a dosis
altas de tiamina, cuando el fallo enzimtico radica
en la afinidad por el TPP, como ocurre en algunos
casos de leucinosis (ver Captulo 4.14).
El exceso de tiamina no produce efectos nocivos
por lo general y no puede hablarse, por tanto, de
hipervitaminosis B1. Se han observado, sin embar-
go, fenmenos de sensibilizacin en algunos sujetos
tras su administracin endovenosa repetida.
3.1. Estructura y propiedades
La riboflavina (vitamina B2, lactoflavina) es un
derivado de un compuesto flavnico, la isoaloxacina.
Tiene carcter bsico dbil, cristaliza en agujas ama-
rillentas y es soluble en agua, pero mucho menos que
otras vitaminas de su grupo. Es resistente al calor y a
la oxidacin, estable en solucin cida pero inestable
en solucin alcalina y especialmente sensible a la luz
ultravioleta, que la destruye de manera irreversible
formando lumiflavina, si es en medio alcalino, o lumi-
cromo, si es en medio cido o neutro.
La riboflavina tiene dos derivados coenzimti-
cos responsables de su actividad biolgica, FMN
(flavn-mononucletido) y FAD (flavn-adenn-di-
nucletido), que son mucho ms solubles en agua
(Figura 9).

3. Riboflavina 3.2. Absorcin y metabolismo

La riboflavina desempea un papel fundamental en La mayor parte de la riboflavina de la leche se
el metabolismo de los hidratos de carbono, de los lpi- encuentra libre. En los dems orgenes alimenta-

706

Figura 10. Formas oxidada y reducida del FMN (flavn-mononuclotido) y FAD (flavn-adenn-dinucletido).
rios (tejidos vegetales y animales) esta vitamina
se encuentra sobre todo en forma coenzimtica,
unida estrechamente a las apoenzimas correspon-
dientes. La separacin de las formas coenzimticas
se realiza en el estmago, mientras que la vitamina
se libera por la accin de pirofosfatasas y fosfatasas
inespecficas intestinales.
La riboflavina se absorbe en la parte proximal
del intestino delgado por un proceso de transpor-
te activo saturable que parece incluir procesos de
fosforilacin-defosforilacin. La secrecin biliar
favorece la absorcin de la riboflavina y existe una
cierta circulacin enteroheptica de la misma. En la
mucosa intestinal se pueden formar de nuevo los
derivados coenzimticos, aunque la vitamina slo
pasa a la circulacin portal en forma libre.
En la sangre, la riboflavina circula unida en cier-
ta proporcin a la albmina aunque presenta ms
afinidad por las inmunoglobulinas. Es interesante
sealar que durante el embarazo se forman unas
protenas que ligan especficamente a la riboflavina
y pueden ayudar a transportarla al feto.
La capacidad de formar derivados coenzimti-
cos es grande en casi todos los tejidos, especial-
mente en el hgado, rin y miocardio, donde hay
un cierto almacenamiento de estos coenzimas
ligados a las apoprotenas correspondientes. El
hgado es sede de su metabolizacin degradativa,
que es escasa, eliminndose fundamentalmente la
riboflavina sin modificar tanto por la orina y el
sudor como por va biliar, dada su precaria hidro-
solubilidad. La riboflavina se excreta tambin por
la glndula mamaria.
F. Snchez de Medina Contreras
3.3. Funciones metablicas
El FMN y el FAD se encuentran estrechamente
unidos a un gran nmero de protenas (flavopro-
tenas o flavoenzimas) que realizan funciones de
transporte electrnico a travs de procesos de
xido-reduccin. En algunos casos, estas reacciones
implican la transferencia de dos electrones, de ma-
nera que tanto el FMN como el FAD aceptan los
dos tomos de hidrgeno cedidos por el sustrato.
En estos casos, se produce la transformacin del
anillo de la isoaloxacina descrita en la Figura 10.
Un ejemplo tpico de estas reacciones es el paso de
succinato a fumarato en el ciclo de Krebs, reaccin
catalizada por la succinato deshidrogenasa (ver Ca-
ptulo 1.2). Otra reaccin de este tipo, de gran inte-
rs metablico, es la oxidacin de los acil-CoA por
las acil-CoA deshidrogenasas, que constituye una
etapa fundamental en el catabolismo mitocondrial
de los cidos grasos (ver Captulo 1.12).
En otros casos, estos coenzimas pueden aceptar
un solo electrn, originando una especie qumica
estable del tipo semiquinona. Esta clase de reac-
ciones es esencial en las cadenas de transporte
electrnico mitocondriales (cadenas respiratorias).
Concretamente, los electrones del FADH2 ligado a
la acil-CoA deshidrogenasa (enzima que se acaba
de citar) se transfieren a otra flavoprotena de-
nominada ETF (Electron Transferring Flavoprotein:
flavoprotena transferidora de electrones) por este
mecanismo. A su vez, esta protena transfiere los
electrones a unas protenas con hierro y azufre
que tienen actividad ETF: ubiquinona reductasa.
707
Captulo 1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas
Figura 11. Mecanismo de accin de las desaturasas de los cidos grasos. FAD: flavn-adenn-dinuclotido; NAD: nicotn-adenn-
dinucletido.
Finalmente, el aceptor de los electrones es la ubi-
quinona.
Tambin se producen estas reacciones en las
cadenas de transporte electrnico localizadas en
el retculo endoplsmico (cadenas de transporte
electrnico microsomal). Existen dos tipos prin-
cipales de estas cadenas. Una de ellas realiza la
desaturacin de los cidos grasos. En este proceso
estn involucradas protenas enzimticas (desatu-
rasas), citocromos (citocromo b5) y flavoprotenas.
Como se puede observar en la Figura 11, existe
un transporte electrnico desde el NADH hasta
el oxgeno, como en las cadenas respiratorias. La
diferencia es que en este caso se utilizan tambin
los hidrgenos del sustrato para formar el agua,
originando as la formacin del doble enlace.
Otras cadenas de transporte electrnico mi-
crosomal realizan la hidroxilacin de molculas
con ncleo esteroide, posibilitando, por ejemplo, la
formacin del colesterol y del 1,25 dihidroxi-calci-
ferol (o calcitriol). Este sistema funciona de manera
anloga al anterior, aunque se trata de un proceso
ms complicado. En este caso, la fuente de electro-
nes es el NADPH en vez del NADH, y se utiliza un
citocromo especial denominado citocromo P-450,
adems de las correspondientes protenas enzim-
ticas y flavoprotenas. Como se trata de enzimas
de muy poca especificidad de sustrato, este sistema
realiza tambin oxidaciones sobre molculas ex-
genas (xenobiticos) tales como el alcohol y los
frmacos.
Una capacidad adicional de las flavoenzimas es
la de reaccionar directamente con el oxgeno, for-
mando agua oxigenada. As funciona, por ejemplo,
la xantn oxidasa, enzima responsable de la forma-
cin del cido rico (ver Captulo 1.16).
708
Dada la gran versatilidad de los coenzimas deri-
vados de la riboflavina, no es extrao que existan
numerosas enzimas flavnicas. La mayora de ellas
estn involucradas en el metabolismo oxidativo de
los nutrientes en sus distintas etapas. Pero, adems,
algunas forman parte de la defensa antioxidante,
como la glutatin reductasa (ver Captulo 1.19) o se
utilizan en la biosntesis de otros coenzimas, como
el piridoxal fosfato (ver ms adelante) o el 5-metil
tetrahidroflico (ver Captulo 1.22). Por todo ello, es
fcil deducir que la deficiencia en riboflavina puede
influir en muchas reas bioqumicas. Sin embargo,
faltan todava evidencias experimentales y clnicas
que relacionen de forma clara las alteraciones bio-
lgicas caractersticas de los estados carenciales
con los puntos metablicos afectados.
3.4. Fuentes alimentarias
y requerimientos nutricionales
La riboflavina abunda en la leche (por eso recibe
tambin el nombre de lactoflavina) y se encuentra
en cantidades relativamente importantes en los
tejidos animales (sobre todo en las vsceras), pes-
cado, huevos y vegetales verdes.
Como se ha indicado anteriormente, la ribofla-
vina es estable al calor, por lo que no le afectan los
tratamientos trmicos culinarios. Sin embargo, la
exposicin a la luz puede originar prdidas vitam-
nicas sustanciales.
La dosis recomendada para adultos varones es
de 1,3 mg/da, siendo un poco menor para las muje-
res (1,1 mg/da), excepto durante el embarazo y la
lactancia. Los requerimientos de riboflavina aumen-
tan cuando lo hace la ingesta calrica o proteica,
 F. Snchez de Medina Contreras

Tabla 2. INGESTAS DIETTICAS tratados con fototerapia, ya que este tratamiento

RECOMENDADAS (RDA) altera la estructura de la riboflavina. Tambin se
O INGESTAS ADECUADAS pueden producir deficiencias de riboflavina por la
(IA) PARA LA RIBOFLAVINA administracin de ciertos medicamentos (clorpro-
mazina, p. ej.) o en algunas alteraciones endocrinas
Grupo/edad RDA/IA*(mg/da)
(hipotiroidismo o insuficiencia adrenal).
Las carencias en riboflavina ocasionan general-
0-6 meses 0,3* mente la afectacin de las mucosas, sobre todo
7-12 meses 0,4* de la lengua (glositis) y de los labios (queilitis), as
como la hipervascularizacin de la crnea. Apare-
1-3 aos 0,5 cen, adems, lesiones cutneas seborreicas. Como
4-8 aos 0,6 se ha comentado en un apartado anterior, puede
entenderse perfectamente que la deficiencia en
Varones riboflavina ocasione alteraciones patolgicas muy
9-13 aos 0,9 diversas, dado su papel fundamental en todo tipo
de reacciones metablicas. A pesar de ello, no re-
14-ms de 70 aos 1,3 sulta fcil establecer una relacin clara entre los fa-
Mujeres llos bioqumicos y las lesiones originadas. Es posible
que algunas de estas lesiones estn ocasionadas, al
9-13 aos 0,9 menos en parte, por la disminucin en la sntesis
14-18 aos 1,0 del piridoxal-fosfato, coenzima necesario para la
formacin del colgeno maduro (ver Captulo 4.38),
19-ms de 70 aos 1,1
y, por tanto, para la fortaleza de la piel.
Embarazo 1,4 En ocasiones, la deficiencia de riboflavina puede
ir acompaada de una anemia microctica. Parece
Lactancia 1,6
que esta vitamina facilitara tanto la absorcin del
Fuente: Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition hierro como su movilizacin a partir de los dep-
Board. National Academy of Sciences, 1998. sitos de ferritina.
Para evitar la deficiencia en riboflavina es funda-
mental la recomendacin de guardar la leche (una
aunque la dependencia no es tan acusada como en de sus mejores fuentes alimentarias) en envases
el caso de la tiamina para los hidratos de carbono opacos, para que no se destruya la vitamina por
(Tabla 2). la luz.
Para confirmar el diagnstico de este tipo de
deficiencia se puede acudir a la determinacin
3.5. Deficiencia de la excrecin urinaria de la vitamina o a la de-
y estados carenciales terminacin de la actividad glutatin reductasa
eritrocitaria, enzima que es muy sensible a la falta
La deficiencia aislada de riboflavina (arribofla- de FAD.
vinosis) es muy rara, dada la abundancia de esta
vitamina en los alimentos naturales. Los casos
descritos responden casi siempre a hipovitami- 3.6. Indicaciones teraputicas
nosis generalizadas, siendo caracterstica la pro- e hipervitaminosis
ducida por el consumo excesivo de alcohol, que
interfiere con su digestin y absorcin. El aporte No existen indicaciones teraputicas especiales
inadecuado y los problemas de absorcin pueden claras para la riboflavina, a excepcin de su indi-
explicar tambin las carencias de riboflavina en los cacin especfica en la hipovitaminosis correspon-
ancianos. diente. Por otra parte, la excrecin de la riboflavina
Un caso especial de deficiencia se puede pro- es directamente proporcional a su ingesta, por lo
ducir en los recin nacidos hiperbilirrubinmicos que no existen casos de hipervitaminosis.

709
Captulo 1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas

nos neurolgicos, etc.). Por otra parte,

el cido nicotnico se puede emplear a
dosis muy altas como hipolipemiante.

4.1. Estructura
y propiedades
Con la denominacin de niacina (vita-
mina B3, factor PP -preventivo de la pe-
Figura 12. Estructura qumica del cido nicotnico y de la nicotinamida. lagra-) se engloba al cido nicotnico, a la
nicotinamida y a los dems compuestos
4. Niacina relacionados metablicamente (Figura
12). El cido nicotnico y la nicotinamida son solubles
en agua y alcohol. Son muy estables tanto al calor
El trmino niacina designa dos especies qumicas como a la luz, a la oxidacin y a los cambios de pH. A
relacionadas y fcilmente interconvertibles: cido partir de la nicotinamida se originan dos dinucleti-
nicotnico y nicotinamida. Las formas coenzimti- dos con actividad biolgica, que se denominan NAD
cas de la nicotinamida (NAD y NADP) son esen- (nicotn-adenn-dinucletido) y NADP (nicotn-ade-
ciales en el metabolismo, colaborando con enzimas nn-dinucletido-fosfato) (Figura 13).
que catalizan reacciones de xido-reduccin. El
NAD (nicotn-adenn-dinucletido) funciona fun-
damentalmente transportando el hidrgeno de los 4.2. Absorcin y metabolismo
nutrientes a las cadenas de transporte electrnico
mitocondrial. El NADP (nicotn-adenn-dinucle- Tanto el cido nicotnico como la nicotinamida
tido-fosfato) se utiliza preferentemente en fun- se absorben a lo largo del intestino delgado por un
ciones biosintticas. Un aspecto peculiar de esta proceso de difusin facilitada, que es suplementa-
vitamina es que puede sintetizarse en parte en el do por un mecanismo de difusin pasiva cuando
organismo a partir del triptfano. La deficiencia en aumentan las cantidades ingeridas.
niacina produce alteraciones clnicas muy diversas La niacina se transporta en el plasma como cido
(trastornos gastrointestinales, dermatitis, trastor- nicotnico y nicotinamida, no ligados a protenas.Am-
bas molculas entran en los
tejidos por difusin pasiva,
aunque en algunos casos se
ha demostrado la existen-
cia de sistemas especficos
que facilitan la captura tisu-
lar. Los tejidos transforman
estos compuestos en los
coenzimas NAD y NADP.
Generalmente, la cantidad
de NAD es superior a la de
NADP, estando este ltimo
coenzima, sobre todo, en
forma reducida (NADPH).
El principal producto de la
degradacin de la niacina
es la N-metil nicotinamida,
Figura 13. Estructura qumica del NAD (nicotn-adenn-dinucletido) y del NADP (nicotn- que se excreta por va
adenn-dinucletido-fosfato). urinaria.

710

Figura 14. Biosntesis de cido nicotnico a partir de tript-
fano. 1: triptfano oxigenasa. PLP: piridoxal-fosfato.
4.3. Biosntesis de niacina
Aunque la mayor parte de los requerimientos de
niacina provienen de los alimentos, existe una cierta
sntesis endgena de cido nicotnico a partir de trip-
tfano, que los complementa (Figura 14). La can-
tidad de cido nicotnico que se forma por esta va
es difcil de precisar, porque depende de muchos fac-
tores, entre ellos la ingesta de protenas y piridoxina,
Figura 15. Formas oxidada y reducida del NAD(P) [nicotn-adenn-dinucletido (fosfato)].
F. Snchez de Medina Contreras
as como los niveles de cortisol, hormona que induce
la triptfano oxigenasa. En cualquier caso, se puede
estimar que se forma, al menos, 1 mg de vitamina
por cada 60 mg de triptfano. Esta relacin puede no
ser tan vlida en situaciones tales como el ayuno o
el embarazo, porque el triptfano puede utilizarse en
estos casos para otros destinos metablicos.
4.4. Funciones metablicas
El NAD y el NADP participan en multitud de
reacciones de xido-reduccin (ms de 200), en el
metabolismo de hidratos de carbono, lpidos y ami-
nocidos. En estas reacciones, la nicotinamida sufre
la transformacin que se describe en la Figura 15.
Las enzimas que utilizan estos coenzimas slo se
asocian a las mismas durante el transcurso de la
reaccin, de manera que el NAD y el NADP perma-
necen generalmente libres en la clula, al contrario
que los coenzimas derivados de la riboflavina.
Aunque existen muchas excepciones, se puede
establecer de manera general que el NAD colabo-
ra sobre todo con enzimas mitocondriales conec-
tadas con la cadena respiratoria (ver Captulo 1.2),
mientras que el NADP colabora con enzimas cito-
plasmticas, de tal modo que el NADPH originado
en la oxidacin de los diferentes sustratos se utili-
za en procesos biosintticos: formacin de cidos
grasos, colesterol, hormonas esteroides, etc.
Adems de su participacin en reacciones de
xido-reduccin, el NAD puede transferir una
parte de su molcula (ADP-ribosa) a determinadas
protenas (Figura 16). La principal enzima que
utiliza este tipo de transferencia es la poli-ADP-
ribosa polimerasa (PARP). Se trata de una enzima
711
Captulo 1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas
Figura 16. Reaccin catalizada por la PARP (poli-ADP-ribosa polimerasa).
ADP: adenosn-difosfato.
localizada en el ncleo celular que cataliza la po-
liadenilacin de protenas diversas. Estas protenas
estn implicadas en funciones trascendentales para
la clula, como la replicacin del DNA, la regu-
lacin de la transcripcin y, muy especialmente,
la reparacin del DNA alterado por fenmenos
oxidativos (ver Captulo 1.19). En este caso, la polia-
denilacin modifica la arquitectura de la cromatina
en la vecindad de las zonas afectadas del DNA,
permitiendo as el reclutamiento de las protenas
reparadoras. Es interesante resaltar que este pro-
ceso requiere un considerable gasto de NAD.
Otro aspecto interesante de la niacina es su par-
ticipacin en la composicin del llamado factor de
tolerancia a la glucosa. Se trata de un complejo de
niacina y cromo que se encuentra en la levadura
y que parece facilitar la respuesta a la insulina (ver
Captulo 1.30). La funcin de este complejo, sin em-
bargo, no est bien establecida todava.
712
4.5. Fuentes alimentarias
y requerimientos
nutricionales
La niacina est ampliamente distribuida
en la naturaleza. Los alimentos ms ricos
en niacina son las vsceras, pescados, ha-
rinas y leguminosas. En el maz y en los
cereales se encuentra formando parte de
steres no hidrolizables por el organismo
y, por tanto, no utilizables. El tratamiento
con lcalis hidroliza estos steres, facili-
tando as su utilizacin nutricional.
Como la niacina se puede sintetizar
en el organismo a partir del triptfa-
no (ver apartado 4.4), es importante
tambin tener en cuenta el aporte de
este aminocido por la dieta. Se con-
sideran entonces los equivalentes de
niacina (EN) para referirse a la can-
tidad de niacina en los alimentos ms
la cantidad de triptfano dividida entre
60, de acuerdo con la proporcin de
triptfano utilizada para la sntesis de
niacina. Se calcula que las cantidades
necesarias de niacina podran cubrirse
tericamente con la ingestin de unos
100 g de protenas.
Como existe una va de formacin
endgena, los requerimientos se cubren
sobre todo a partir de la propia vitami-
na, pero debe considerarse tambin el
aporte proteico, como ya se ha comentado. Por
lo que se refiere a la niacina, los requerimientos
pueden estimarse en un mnimo de 16 mg/da para
los hombres y de 14 para las mujeres, debindose
aumentar en 4 mg durante el embarazo y 3 mg
durante la lactancia (Tabla 3).
4.6. Deficiencia y
y estados carenciales
La enfermedad carencial caracterstica de la nia-
cina es la pelagra, descrita ya en el siglo XVIII por
el mdico espaol Gaspar Casal, que la observ
en los campesinos asturianos y a la que denomin
mal de la rosa. La enfermedad aparece cuando
la base de la alimentacin es el maz, que contiene
niacina no utilizable y poco triptfano. En los pa-
 F. Snchez de Medina Contreras

ses industrializados las deficiencias en niacina no b) Pacientes con enfermedad de Hartnup. La

suelen ser puras y obedecen a las causas generales absorcin de aminocidos neutros es deficiente en
(desnutricin, alcoholismo, etc.), a las que hay queestos individuos, por lo que se produce una caren-
aadir, adems, las siguientes: cia de triptfano y disminuye la sntesis endgena
a) Alimentacin casi exclusiva a base de maz, de vitamina.
sorgo, mijo o centeno. Estos alimentos son po- c) Pacientes con carcinoides de intestino. Po-
bres en niacina, pero, adems, contienen mucha siblemente, la gran produccin de serotonina por
leucina, aminocido que se comporta como estos tumores origina una disminucin de la va de
antivitamina, aunque por mecanismos no bien produccin de cido nicotnico.
esclarecidos. d) Pacientes tratados con isoniazida, benzerazi-
da o carbidopa. Estos frmacos
se unen al piridoxal fosfato for-
Tabla 3. INGESTAS DIETTICAS RECOMENDADAS (RDA), mando complejos inactivos, lo
INGESTAS ADECUADAS (IA) Y MXIMO NIVEL que impide la formacin de ci-
DE INGESTA SIN RIESGO PARA LA NIACINA* do nicotnico por interrupcin
de la etapa en la que interviene
Grupo/edad RDA/IA* (mg/da) Mximo nivel de ingesta este coenzima.
sin riesgo (mg/da) La clnica clsica de la pelagra
incluye signos cutneos (derma-
0-6 meses 2* No determinado
titis), digestivos (diarreas y v-
7-12 meses 4* No determinado mitos) y nerviosos (irritabilidad,
1-3 aos 6 10
delirio, alucinaciones y confusin
mental). Por eso, se le ha llama-
4-8 aos 8 15 do a veces la enfermedad de las
Varones tres D: dermatitis, diarrea y
demencia. Como en el caso de
9-13 aos 12 20 la deficiencia en riboflavina, no
14-18 aos 16 30 es fcil relacionar estos signos
clnicos con las alteraciones bio-
19-ms de 70 aos 16 35
qumicas correspondientes.
Mujeres Para confirmar el diagnstico
9-13 aos 12 20 de hipovitaminosis se recurre a
la determinacin de la excre-
14-18 aos 14 30 cin de N-metil nicotinamida
19-ms de 70 aos 14 35 en orina.
Embarazo
Hasta 18 aos 18 30 4.7. Indicaciones
19-50 aos 18 35
teraputicas
e hipervitaminosis
Lactancia
Hasta 18 aos 17 30 Adicionalmente al empleo
en los cuadros hipovitamni-
19-50 aos 17 35 cos correspondientes, la prin-
* Teniendo en cuenta los equivalentes en niacina (EN), 1 mg de niacina equivale cipal indicacin teraputica
a 60 mg de triptfano. Sin embargo, los lactantes hasta los 6 meses de edad del cido nicotnico es como
deben tomar slo niacina. hipolipemiante, aunque a dosis
Fuente: Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition Board. National Academy
of Sciences, 1998.
muy altas (3-12 g), con muchos
efectos secundarios. Las dosis
adecuadas para el tratamiento

713
Captulo 1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas
Figura 17. Estructura qumica del cido pantotnico.
de la hipovitaminosis son del orden de 500 mg
diarios, en los casos ms graves, por lo que no
hay riesgo importante de toxicidad. En la Tabla
3 se indican las dosis diarias mximas de niacina
que no dan lugar a efectos secundarios. Como en
el caso de la tiamina, tambin se han descrito re-
acciones anafilcticas cuando la administracin se
realiza por va endovenosa, aunque las dosis sean
moderadas.
5. cido pantotnico
El cido pantotnico tiene dos derivados coen-
zimticos de gran importancia biolgica. La ACP
(Acyl Carrier Protein: protena transportadora
de acilos) forma parte del complejo enzimtico
utilizado para la sntesis de los cidos grasos, por
lo que resulta imprescindible en la lipognesis. El
coenzima A se necesita para activar metablica-
mente todos los restos acilo, incluyendo tanto los
cidos grasos como los metabolitos cidos origina-
dos en el catabolismo de los hidratos de carbono y
de algunos aminocidos. Resulta, por tanto, esencial
en el aprovechamiento energtico de todo tipo
de macronutrientes. Dada su abundancia en los
Figura 18. Estructura qumica de la fraccin coenzimtica de la ACP (Acyl Carrier Protein: protena transportadora de
acilos).
714
alimentos, las deficiencias aisladas de cido
pantotnico son muy raras.
5.1. Estructura y
propiedades
El cido pantotnico (antigua vitamina
B5) est constituido por una molcula de
cido pantoico (3 dimetil, 2,4 dihidroxibu-
trico) unido por un enlace peptdico a la
-alanina (Figura 17). Se trata de un compuesto
soluble en agua, termolbil e inestable en medio
cido o alcalino.
La unin de una molcula de -tioetanolamina al
resto de -alanina del cido pantotnico mediante la
formacin de un nuevo enlace peptdico origina un
compuesto llamado pantetena. El ster fosfrico de
este compuesto, la fosfopantetena, es la base estruc-
tural del coenzima A y de la ACP, que son las formas
biolgicamente activas del cido pantotnico.
En la ACP, la fosfopantetena se une por su gru-
po fosfato a un residuo de serina de la protena
correspondiente (Figura 18). En el coenzima A,
la unin se hace a un derivado fosforilado del AMP
(Figura 19).
5.2. Absorcin y metabolismo
El cido pantotnico se encuentra en los ali-
mentos fundamentalmente en forma de sus deri-
vados activos, ACP y coenzima A, que son hidroli-
zados en el intestino. La vitamina se absorbe sobre
todo en el yeyuno por un proceso de transporte
activo. La circulacin plasmtica se hace en forma
de vitamina libre, que es captada y transformada
en sus formas activas por los tejidos. No existe

Figura 19. Estructura qumica del coenzima A.
casi metabolismo degradativo heptico, por lo que
el cido pantotnico se excreta como tal, especial-
mente por va urinaria, aunque en parte tambin
por las heces.
5.3. Funciones metablicas
Tanto el coenzima A como la ACP se unen a los
cidos grasos por su grupo tilico terminal ori-
ginando tiosteres muy reactivos que facilitan su
metabolizacin posterior.
a) La ACP interviene exclusivamente en la bio-
sntesis de los cidos grasos, formando parte del
complejo multienzimtico de la sintetasa corres-
pondiente (ver Captulo 1.12).
b) Los acil-CoA son las formas activas de cual-
quier cido graso o metabolito cido para todas
las dems vas metablicas: degradacin, sntesis tagonistas de la vitamina. Consisten en malestar
de triglicridos y lpidos complejos, formacin de
cuerpos cetnicos, sntesis de colesterol, sntesis
de porfirinas, etc. En la Figura 20 se esquema-
tizan las principales vas metablicas en las que
interviene el coenzima A.
5.4. Fuentes alimentarias
y requerimientos nutricionales
El cido pantotnico se encuentra prctica-
mente en todos los alimentos. Su nombre alude
precisamente a este hecho (la palabra griega pantos
significa en todas partes). En cualquier caso, es
destacable que la carne, los cereales y las legumi-
F. Snchez de Medina Contreras
nosas son muy ricas en cido pantotnico. En cam-
bio, las frutas y verduras contienen menos cantidad
de esta vitamina.
Se estima que los adultos deben ingerir entre 4
y 5 mg de cido pantotnico al da, aumentndose
ligeramente la dosis durante el embarazo y la lac-
tancia (Tabla 4).
5.5. Deficiencia
y estados carenciales
Dada su abundancia en la naturaleza, es excep-
cional la deficiencia grave de cido pantotnico. Las
carencias slo se producen en los casos de desnu-
tricin generalizada junto a otros dficit vitamni-
cos. Los signos y sntomas clnicos de la deficiencia
se han obtenido de voluntarios tratados con an-
general, alteraciones gastrointestinales, calambres
musculares y alteraciones neurolgicas.
La confirmacin del diagnstico de hipovitami-
nosis se puede realizar mediante la determinacin
de las concentraciones vitamnicas en plasma o de
su excrecin urinaria.
5.6. Indicaciones teraputicas
e hipervitaminosis
El cido pantotnico se administra generalmen-
te asociado a otras vitaminas. A dosis relativamen-
te altas se ha utilizado para favorecer procesos de
cicatrizacin, en el leo paraltico postoperatorio,
715
Captulo 1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas
Figura 20. Principales vas metablicas en las que interviene el coenzima A.
en las parestesias de miembros inferiores y como
antialopcico, as como en la intoxicacin por sali-
cilatos, que se comportan como antivitaminas. No
hay casos descritos de toxicidad cuando se utilizan
dosis altas de esta vitamina.
6. Piridoxina
La piridoxina es uno de los tres derivados pirid-
nicos interconvertibles que constituyen la vitamina
B6. El principal derivado de esta vitamina es el piri-
716
doxal-fosfato. Este coenzima colabora con un gran
nmero de enzimas que intervienen sobre todo
en el metabolismo de los aminocidos. Las defi-
ciencias aisladas de piridoxina no son frecuentes
y originan especialmente problemas neurolgicos.
Por otra parte, la piridoxina es una de las vitaminas
de este grupo con mayor empleo teraputico.
6.1. Estructura y propiedades
La piridoxina (o piridoxol), el piridoxal y la pi-
ridoxamina son compuestos cclicos derivados de
 F. Snchez de Medina Contreras

Tabla 4. INGESTAS ADECUADAS La forma activa de la piridoxina es el piridoxal-

(IA) DE CIDO fosfato (PLP), que acta como coenzima de ms
PANTOTNICO de medio centenar de enzimas relacionados con el
metabolismo de los aminocidos. En las reacciones
de transaminacin tambin interviene la piridoxa-
Grupo/edad IA (mg/da) mina fosfato.
0-6 meses 1,7
7-12 meses 1,8
6.2. Absorcin
1-3 aos 2 y metabolismo
4-8 aos 3
Los derivados fosforilados de la vitamina B6
Varones son hidrolizados por fosfatasas inespecficas en el
intestino y son absorbidas, lo mismo que la pirido-
9-13 aos 4
xina, en el yeyuno por un proceso de transporte
14-ms de 70 aos 5 activo.
Mujeres
Los coenzimas activos se originan fundamen-
talmente en el hgado, con el concurso del FMN.
9-13 aos 4 Posteriormente, se almacenan junto a las protenas
14-ms de 70 aos 5 enzimticas correspondientes, a las que el PLP se
une de forma covalente mediante la formacin de
Embarazo 6 una base de Schiff (aldimina) con el grupo -amino
Lactancia 7 de una lisina. El PLP es la forma mayoritaria de la
vitamina B6 en el plasma, donde circula unido co-
Fuente: Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition valentemente a la albmina (formando tambin una
Board. National Academy of Sciences, 1998. aldimina).
De la misma manera, los eritrocitos transpor-
tan PLP unido a la hemoglobina. Las formas fos-
la piridina. Son metablicamente interconvertibles foriladas son captadas por los tejidos, pero son
y constituyen la vitamina B6 (Figura 21). hidrolizadas en la membrana por la actividad de
La piridoxina es la forma utilizada habitualmente la fosfatasa alcalina. Una vez en el interior de las
en las preparaciones comerciales al estado de clor- clulas se realiza de nuevo la fosforilacin. El cido
hidrato. Este ltimo compuesto es muy soluble en piridxico constituye el principal metabolito de-
agua, estable al calor (excepto si se encuentra en gradativo de la vitamina B6. Se origina sobre todo
medio alcalino) e inestable frente a la luz cuando se en el hgado y se elimina junto al piridoxal por va
encuentra en soluciones cidas o neutras. urinaria.

Figura 21. Compuestos qumicos que constituyen la vitamina B6.

717
Captulo 1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas
Figura 22. Mecanismo de accin del piridoxal-fosfato (PLP).
6.3. Funciones metablicas
El PLP interviene fundamentalmente en el me-
tabolismo de los aminocidos. Las enzimas que
utilizan este coenzima se unen al PLP mediante
la formacin de una base de Schiff entre el grupo
aldehdo del piridoxal y el grupo -amino de un
resto de lisina situada en el centro activo de la
enzima. Posteriormente, el sustrato de la reaccin
enzimtica desplaza al resto de lisina para formar
una nueva base de Schiff con su grupo -amino. La
carga positiva del nitrgeno piridnico acta enton-
ces como un pozo de electrones, de manera que
se produce la reordenacin de los enlaces descrita
en la Figura 22.
Al formarse un doble enlace entre el carbono
en y el nitrgeno amnico sobra alguno de los
dems enlaces del carbono . Se abren as tres
posibilidades de reordenacin que explican los
distintos tipos de reacciones que experimentan los
aminocidos:
a) Prdida de la cadena lateral del aminocido.
Este mecanismo se utiliza en varias reacciones del
metabolismo de la treonina, la serina y los amino-
cidos azufrados. Es destacable la reaccin que se
produce sobre la serina con produccin de glicina
y la metilacin consiguiente del cido tetrahidrof-
lico (ver Captulo 1.22).
b) Prdida del grupo carboxilo. Las reacciones
de descarboxilacin de los aminocidos son muy
numerosas, destacando por su trascendencia fisio-
lgica las que originan aminas de carcter neuro-
transmisor: serotonina, GABA (cido -aminobut-
rico), histamina, dopamina, etc. La descarboxilacin
de aminocidos tambin origina aminas con otro
718
inters biolgico como
la etanolamina (utilizable
en la sntesis de lpidos
complejos) o la taurina
(que entra a formar par-
te de los conjugados con
cidos biliares). En otros
casos, la descarboxilacin
est ligada con la forma-
cin de un nuevo enlace,
como ocurre en la snte-
sis del grupo hemo (en
la reaccin catalizada
por la -amino-levulnico
sintetasa) y en la sntesis
de esfingolpidos (en la reaccin catalizada por la
serina palmitoil transferasa).
c) Prdida del hidrgeno. Esta ltima posibilidad
explica las transaminaciones.A ttulo de ejemplo, este
mecanismo se explica con detalle en la Figura 23.
Puede observarse que la entrada de un protn y la
hidrlisis posterior del doble enlace entre carbono y
nitrgeno origina un -cetocido. En una secuencia
inversa, la formacin de una base de Schiff entre otro
-cetocido y la piridoxamina-fosfato originar un
nuevo aminocido y PLP. Las transaminaciones cons-
tituyen una etapa decisiva en la utilizacin catablica
de todos los aminocidos y en la biosntesis de los
aminocidos no esenciales.
Otras funciones del PLP estn peor conocidas.
As, este coenzima se encuentra unido a la fosfo-
rilasa del glucgeno, aunque no se sabe muy bien
su funcin especfica. Parece que podra intervenir
en la funcin cataltica de la enzima a travs de su
grupo fosfato. Datos recientes indican, por otra
parte, que el PLP modula la accin del cortisol y
otras hormonas esteroides, unindose a los co-
rrespondientes receptores nucleares. Tambin se
han descrito funciones inmunoestimulantes para
este coenzima. Adems, la unin del piridoxal o del
PLP a la hemoglobina aumentan su afinidad por el
oxgeno y disminuye los problemas relacionados
con la anemia falciforme.
6.4. Fuentes alimentarias
y requerimientos nutricionales
En cualquiera de sus formas, la vitamina B6 es
muy abundante en los alimentos, especialmente

Figura 23. Funciones coenzimticas del piridoxal-fosfato y de la piridoxamina-fosfato en la transaminacin.
en el hgado, leguminosas, frutos secos y pltanos.
En los vegetales predominan la piridoxina y la piri-
doxamina, mientras que en los animales predomina
el piridoxal.
Los procesos trmicos pueden afectar la dispo-
nibilidad de la vitamina, ya que favorecen la forma-
cin de complejos entre las formas coenzimticas
del piridoxal y las protenas, con prdida de la
actividad vitamnica.
Las recomendaciones dependen de muchos
factores, sobre todo de la ingesta proteica y el
uso de determinados medicamentos (ver ms
adelante). En cualquier caso, las organizaciones in-
ternacionales aconsejan entre 1,3 y 1,7 mg diarios
para el hombre y entre 1,3 y 1,5 para la mujer (1,9
F. Snchez de Medina Contreras
durante el embarazo, y 2,0 durante la lactancia)
(Tabla 5).
6.5. Deficiencia
y estados carenciales
Las carencias de aporte son muy raras en los
pases industrializados, dada la abundancia de la
piridoxina en los alimentos. Existe, adems, una
cierta cantidad almacenada de vitamina, y tampoco
es desdeable la contribucin de la microbiota in-
testinal. Las deficiencias suelen producirse cuando
coinciden en un mismo individuo algunas de las
circunstancias siguientes:
719
Captulo 1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas

Tabla 5. INGESTAS DIETTICAS RECOMENDADAS (RDA) tabolismo de la piridoxina. Hay

O INGESTAS ADECUADAS (IA) Y MXIMO NIVEL disminucin de la fosforilacin
DE INGESTA SIN RIESGO PARA LA PIRIDOXINA y aceleracin de la desfosforila-
cin, as como un aumento de la
excrecin renal.
Grupo/edad RDA/IA* Mximo nivel de ingesta c) Tratamiento con isonia-
(mg/da) sin riesgo (mg/da) zida en un acetilador lento.
0-6 meses 0,1* No determinado Estos individuos metabolizan
muy poco la isoniazida. Este
7-12 meses 0,3* No determinado
frmaco, as como la carbidopa
1-3 aos 0,5 30 o la benzerazida, se unen al PLP
formando complejos inactivos.
4-8 aos 0,6 40
d) Tratamiento con penici-
Varones lamina. Este frmaco favorece
la eliminacin urinaria de la
9-13 aos 1,0 60
piridoxina.
14-18 aos 1,3 80 e) Tratamiento con anticon-
19-50 aos 1,3 100
ceptivos orales a dosis eleva-
das. Parece que estos frmacos
50 aos en adelante 1,7 100 inducen la triptfano oxigenasa,
Mujeres por lo que aumenta el flujo de
degradacin del triptfano por
9-13 aos 1,0 60 la va de la cinureninasa, con
14-18 aos 1,2 80 gasto excesivo de su coenzima,
el PLP.
19-50 aos 1,3 100 f) Hemodilisis crnica. Es-
50 aos en adelante 1,5 100 tos pacientes tienen mayores
requerimientos de piridoxina,
Embarazo aunque no se conocen bien las
Hasta 18 aos 1,9 80 causas. Es posible que las toxi-
nas circulantes inhiban la fosfo-
19-50 aos 1,9 100
rilacin del piridoxal.
Lactancia La deficiencia en piridoxina
produce retraso del crecimien-
Hasta 18 aos 2 80
to, anemia hipocrmica, derma-
19-50 aos 2 100 titis seborreica, glositis, depre-
sin y convulsiones. La anemia
Fuente: Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition Board. National Academy
of Sciences, 1998.
puede explicarse porque el PLP
es el coenzima de la -amino-
levulnico sintetasa, primera
enzima en la sntesis del anillo
a) Alimentacin a base de cereales. La vitami- porfirnico, como ya se ha comentado. Las convul-
na B6 abunda en los cereales, pero se encuentra siones pueden tener origen en un desequilibrio de
como glucsido, que no es absorbible y se pierde aminas neurotransmisoras.
en gran parte durante la molienda y dems proce- Hay que recordar que algunas deficiencias en
sos industriales. piridoxina suelen conducir secundariamente a ca-
b) Alcohlicos crnicos. Adems del aporte rencias en niacina, al no funcionar adecuadamente
escaso y los problemas de absorcin que afectan su sntesis endgena a partir de triptfano.
en general a la mayora de las vitaminas, los alco- La falta de piridoxina origina la eliminacin
hlicos crnicos presentan alteraciones del me- creciente de catabolitos de aminocidos. La de-

720

Figura 24. Estructura de la biocitina (biotinil-lisina).
terminacin de estos metabolitos puede utilizarse
para confirmar la deficiencia en piridoxina tras la
correspondiente sobrecarga. Tambin se puede
acudir a la determinacin directa del PLP en plas-
ma o a la medida de la glutamato oxalacetato ami-
notransferasa eritrocitaria en presencia o ausencia
de PLP exgeno.
6.6. Indicaciones teraputicas
e hipervitaminosis
La piridoxina es una de las vitaminas con mayor
empleo teraputico, dadas sus implicaciones me-
tablicas, especialmente en la sntesis de aminas
bigenas. Adems de las indicaciones especficas,
se pueden resear las siguientes:
a) Sndromes depresivos en general y sndrome
premenstrual.
b) Corea de Huntington y crisis convulsivas del
recin nacido.
c) Anemias sideroblsticas refractarias a otros
tratamientos (por su implicacin en la sntesis del
grupo hemo).
d) Errores congnitos del metabolismo relacio-
nados con enzimas piridoxn-dependientes.
e) Polineuritis.
f) Etilismo agudo.
La utilizacin excesiva de piridoxina (dosis entre
2 y 4 g diarios) puede producir efectos txicos,
concretamente neuropata perifrica.
En la Tabla 5 se indican las dosis diarias
mximas para las que no hay descritos efectos
secundarios.
F. Snchez de Medina Contreras
7. Biotina
Entre todas las vitaminas del
subgrupo con funciones coenzimti-
cas generales en el metabolismo, la
biotina es la nica que se comporta
como coenzima sin necesidad de
modificaciones estructurales. Unida
por enlaces covalentes a las protenas
enzimticas, interviene siempre en re-
acciones de carboxilacin que afectan
al funcionamiento del ciclo de Krebs, la
lipognesis y la degradacin de algunos
aminocidos.
Las deficiencias nutricionales en
biotina son muy raras, porque sta se
encuentra en la mayora de los alimentos y es suple-
mentada por la microbiota intestinal.
7.1. Estructura y propiedades
La biotina (vitamina B8, vitamina H) es una mo-
lcula compuesta por un ciclo imidazolnico y un
ciclo tetrahidrotiofeno con una cadena lateral de
cido valrico. La biotina se encuentra unida de
modo covalente a las protenas enzimticas con las
que colabora, mediante la formacin de un enlace
amdico entre el carboxilo de la cadena lateral y un
grupo -amino de un residuo de lisina. La N-biotinil
lisina se denomina biocitina (Figura 24).
Es una molcula soluble en agua y soluciones al-
calinas. Es estable en solucin acuosa y resistente al
calor, pero muy sensible a las radiaciones UV.
7.2. Absorcin y metabolismo
La biotina se encuentra generalmente unida a
protenas en los alimentos. Una vez hidrolizadas estas
protenas, los restos oligopeptdicos que contienen
biotina son hidrolizados por medio de una enzima
pancretica especfica, la biotidinasa, que ataca el enla-
ce amdico de la biocitina. La biotina libre es absorbida
por un proceso de transporte activo a nivel de yeyuno
e leon proximal. Los tejidos ms ricos en biotina son
el hgado, el rin y el sistema nervioso central.
La biotina circula en el plasma de forma libre y
ligada a las protenas. Se excreta fundamentalmente
inalterada por va urinaria.
721
Captulo 1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas

Figura 25. Mecanismo de accin de la biotina en la carboxilacin del piruvato. ATP: adenosn-trifosfato; ADP: adenosn-
difosfato.

Figura 26. Principales vas metablicas en las que interviene la biotina.

722
 F. Snchez de Medina Contreras

7.3. Funciones metablicas Tabla 6. INGESTAS

ADECUADAS (IA)
La biotina es un coenzima de carboxilasas. En to- PARA LA BIOTINA
dos los casos, la carboxilacin se lleva a cabo a tra-
vs de la unin del dixido de carbono a uno de los
nitrgenos del anillo imidazolnico, en una reaccin Grupo/edad IA (mg/da)
que requiere el concurso del ATP. Posteriormente, 0-6 meses 5
el carboxilo se transfiere al sustrato correspondien-
7-12 meses 6
te, como se detalla en la Figura 25 para la enzima
piruvato carboxilasa. Existen cuatro carboxilasas 1-3 aos 8
fundamentales:
4-8 aos 12
a) Piruvato carboxilasa. Cataliza la formacin
de oxalacetato a partir de piruvato (Figura 25), Varones
favoreciendo el funcionamiento del ciclo de Krebs. 9-13 aos 20
Tambin es una enzima clave en la gluconeognesis
a partir de lactato o alanina (ver Captulo 1.9). 14-18 aos 25
b) Acetil-CoA carboxilasa. Cataliza la formacin 19-ms de 70 aos 30
de malonil-CoA a partir de acetil-CoA. Esta reac-
cin constituye un paso crucial en la biosntesis de Mujeres
los cidos grasos (ver Captulo 1.12). 9-13 aos 20
c) Propionil-CoA carboxilasa. Cataliza la forma-
cin de metil-malonil-CoA a partir de propionil- 14-18 aos 25
CoA. Este ltimo metabolito se origina en la de- 19-ms de 70 aos 30
gradacin de diversos aminocidos. La conversin
posterior del metil-malonil-CoA en succinil-CoA, Embarazo 30
en reaccin en la que interviene como coenzima Lactancia 35
un derivado de la vitamina B12, permite la utilizacin
Fuente: Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition
energtica de estos aminocidos (metionina, treoni- Board. National Academy of Sciences, 1998.
na, valina e isoleucina) (ver Captulo 1.14).
d) -metil-crotonil-CoA carboxilasa. Esta enzima
interviene en la degradacin de la leucina hasta ace-
til-CoA (ver Captulo 1.14). 7.5. Deficiencia
En la Figura 26 se indican los puntos del meta- y estados carenciales
bolismo en los que interviene la biotina.
Las deficiencias en biotina son muy raras, dada
la existencia de biotina en la mayora de los ali-
7.4. Fuentes alimentarias mentos y el aporte suplementario de la microbiota
y requerimientos nutricionales intestinal. Se pueden producir cuando se ingieren
abundantes huevos crudos, porque la clara de hue-
La biotina se encuentra abundantemente en casi vo contiene una glicoprotena (avidina) que se une
todos los alimentos y es sintetizada en parte por la fuerte y especficamente con la biotina, impidiendo
microbiota intestinal, por lo que los requerimientos su absorcin intestinal. La avidina se desnaturaliza
(15-100 g/da) se cumplen fcilmente con una dieta por el calor, por lo que la mayora de los tratamien-
equilibrada. tos culinarios le hacen perder sus propiedades an-
Los alimentos ms ricos en biotina son el hgado tivitamnicas.
y la yema de huevo. Las consecuencias clnicas de la deficiencia son
En la Tabla 6 se indican las ingestas dietticas fundamentalmente acidosis metablica, alteracio-
recomendadas y/o las ingestas adecuadas de biotina nes digestivas, hipotona y alopecia.
de acuerdo con la edad, el gnero y las circunstan- La confirmacin de la deficiencia se hace sobre
cias biolgicas. todo investigando la existencia de acidosis me-

723
Captulo 1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas
Figura 27. Compuestos qumicos con actividad vitamnica K.
tablica con cetosis, originada por el mal funcio-
namiento de las carboxilasas. Tambin se pueden
medir los sustratos orgnicos de las carboxilasas
afectadas.
7.6. Indicaciones teraputicas
e hipervitaminosis
Tiene una indicacin especfica en el dficit
mltiple de carboxilasas producido por su defi-
ciencia. Como en estas condiciones resulta eficaz
contra la alopecia concomitante, se suele utilizar
como antialopcica en general. Tambin se utiliza
en los errores congnitos de las enzimas biotn-
dependientes (ver Captulo 4.14).
724
No se conocen fenmenos de toxicidad
por sobredosificacin.
8.Vitamina K
La vitamina K desempea un papel funda-
mental en la coagulacin sangunea por su
papel coenzimtico en la carboxilacin de
restos de glutamato de protenas implicadas
en dicho proceso. Este mecanismo produce la
activacin de dichas protenas (factores de la
coagulacin), porque favorece la unin a iones
calcio. Adems, la carboxilacin de restos de
glutamato tambin interviene en la activacin
de otras protenas no coagulatorias. La defi-
ciencia de vitamina K puede ser especialmen-
te importante en recin nacidos.
8.1. Estructura y propiedades
Con la denominacin de vitaminas K
se designa un conjunto de sustancias de
carcter vitamnico derivadas de la 2-metil-
naftoquinona (Figura 27) que intervienen
fundamentalmente en el proceso de la coagu-
lacin sangunea. Las formas naturales son la
filoquinona o fitomenadiona (vitamina K1), de
origen vegetal, con una cadena isoprenoide la-
teral que proviene del fitilo; y la menaquinona
(vitamina K2), de origen microbiano, con una
cadena lateral de tipo isoprenoide de longitud
variable (entre 5 y 15 unidades de isopreno, aunque
son ms frecuentes las formas con 6-10 unidades).
La menadiona y el menadiol (vitaminas K3) son
de origen sinttico y carecen de cadena lateral. El
menadiol es la forma hidroquinona de la menadio-
na. La filoquinona, la menaquinona y la menadiona
son liposolubles. En cambio, algunas sales de la me-
nadiona y del menadiol son hidrosolubles y per-
miten la administracin parenteral. Son estables al
calor pero se degradan por efecto de la luz.
8.2. Absorcin y metabolismo
Las vitaminas K liposolubles se absorben con
la ayuda de las sales biliares. Las que proceden de

Figura 28. Reaccin de carboxilacin dependiente de vitamina K.
la dieta lo hacen preferentemente en la parte alta
del intestino por un proceso de transporte activo,
mientras que la menaquinona sintetizada por la
microbiota intestinal se absorbe a nivel de leon y
colon por simple difusin. Una vez en los enteroci-
tos, estas formas se incorporan a los quilomicrones
y alcanzan el hgado con las partculas remanentes.
Los derivados hidrosolubles llegan al hgado por la
circulacin portal.
Las vitaminas K son transportadas a los tejidos
por las lipoprotenas (VLDL y LDL). A pesar de
tratarse de una vitamina liposoluble, su almacena-
miento corporal es escaso, siendo algo mayor en
el hgado.
Existe una cierta metabolizacin degradativa de
las vitaminas K, que incluye el acortamiento de la
cadena lateral isoprenoide y la glucuronoconjuga-
cin. La eliminacin se realiza fundamentalmente
por va biliar pero tambin aparecen metabolitos
en la orina.
8.3. Funciones metablicas
Las vitaminas K intervienen en la coagulacin
sangunea mediante la carboxilacin de residuos de
glutamato en algunas de las protenas implicadas en
el proceso. Estas protenas son la protrombina, el
factor VII, el factor IX, el factor X, y las protenas C,
S y Z. Todas ellas tienen regiones peptdicas anlo-
gas entre las posiciones 1 y 40 y requieren para su
actividad biolgica la carboxilacin de entre 10 y 12
residuos de glutamato.
La carboxilacin se realiza sobre el carbono en
posicin , que es la misma que soporta el grupo
carboxilo inicial. Se forman, as, dos restos conti-
F. Snchez de Medina Contreras
guos cargados negati-
vamente (Figura 28)
que son esenciales para
conectar estas protenas
con los fosfolpidos de las
membranas plaquetarias
o tisulares por medio
de los iones de calcio y
mediante cambios con-
formacionales.
La enzima que cataliza
esta reaccin se denomi-
na -glutamil carboxilasa
o carboxilasa dependiente
de vitamina K, y se localiza en el retculo endoplsmi-
co. Su mecanismo de accin es complejo y no dema-
siado bien conocido. Se necesita oxgeno molecular
y dixido de carbono o bicarbonato. Utiliza como
sustratos la vitamina K (cualquiera de sus formas)
previamente reducida (como hidroquinona) y la
fraccin peptdica que incluye los residuos de gluta-
mato. La reaccin no necesita ATP. Es probable que la
oxidacin de la vitamina K suministre la energa para
la carboxilacin. La regeneracin del sustrato (forma
reducida de la vitamina K) necesita la actuacin de
dos enzimas: la epxido reductasa y la quinona re-
ductasa. Estas enzimas utilizan como donadores de
hidrgeno restos tilicos (epxido reductasa) y
NADPH (quinona reductasa) (Figura 29).
El reciclaje de la vitamina K durante su actuacin
explica que no se necesite almacenarla en gran can-
tidad. Es interesante aadir, adems, que son estas
etapas de recuperacin las que se inhiben espec-
ficamente por los antagonistas de las vitaminas K
utilizados como anticoagulantes.
Las carboxilaciones dependientes de vitamina K
no son exclusivas del hgado ni afectan nicamente
a la coagulacin. Las carboxilasas de restos -glu-
tamilos se encuentran en otros tejidos, especial-
mente en tejido seo, placenta, pncreas, pulmones,
bazo y rin. Todas las protenas carboxiladas de
esta forma (protenas Gla) estn involucradas
en el metabolismo del calcio. La mejor conocida
de estas protenas es la osteocalcina del tejido
seo, que desempea un papel importante en la
mineralizacin de este tejido. Otra protena con
funciones semejantes es la denominada protena
Gla de la matriz, que se encuentra en los tejidos
seo y conectivo. Las dems protenas relaciona-
das encontradas en otros tejidos (aterocalcina,
725
Captulo 1.21. Vitaminas con funcin de coenzimas
Figura 29. Enzimas implicadas en la carboxilacin dependiente de vitamina K. 1: carboxilasa dependiente de vitamina K;
2: epxido reductasa; 3: quinona reductasa.
nefrocalcina, etc.) estn peor caracterizadas y no
se conocen bien sus funciones fisiolgicas. Algunas
de ellas parecen estar relacionadas incluso con la
sealizacin celular.
8.4. Fuentes alimentarias
y requerimientos nutricionales
La filoquinona es especialmente abundante en
verduras y leguminosas. Los tejidos animales con-
tienen una mezcla de filoquinona y menaquinona
pero slo el hgado almacena cantidades relativa-
mente importantes.
Es discutible la cantidad aprovechable de la me-
naquinona producida por la microbiota intestinal,
aunque es un hecho que el tratamiento prolonga-
do con antibiticos puede originar deficiencia en
vitamina K.
726
Las necesidades diarias de vitamina K en los
adultos se pueden estimar en 1.200 g para el
hombre y 90 g para la mujer (Tabla 7).
8.5. Deficiencia
y estados carenciales
Las deficiencias en vitamina K son poco frecuen-
tes debido a su abundancia en la alimentacin y al
aporte de la microbiota intestinal.
Las causas de hipovitaminosis pueden agruparse
as:
a) Aporte alimentario escaso. Slo ocurre en
circunstancias de nutricin parenteral total de lar-
ga duracin sin suplementacin vitamnica.
b) Problemas de absorcin. Se pueden producir
en casos de resecciones intestinales, obstruccin
biliar, etc.
 F. Snchez de Medina Contreras

Tabla 7. INGESTAS ADECUADAS (IA) Los recin nacidos tienen mayor riesgo para esta
PARA LA VITAMINA K deficiencia. Sus reservas corporales son muy limitadas
y carecen prcticamente de microbiota intestinal.
Las insuficiencias leves no producen signos
Grupo/edad IA (g/da)
clnicos, mientras que las carencias importantes
0-6 meses 2,0 producen un sndrome hemorrgico.
7-12 meses 2,5
La confirmacin del diagnstico se realiza mi-
diendo el tiempo de protrombina. Cuando concu-
1-3 aos 30 rre una enfermedad heptica grave, la alteracin de
4-8 aos 55 este parmetro puede deberse a la falta de sntesis
del precursor de la protrombina llamado prepro-
9-13 aos 60 trombina (protrombina no carboxilada). En estos
14-18 aos 75 casos, la inyeccin de vitamina K no modifica el
resultado de la prueba, mientras que la normaliza
19 aos en adelante 120 (varones) en los casos de deficiencia pura.
75 (mujeres) Un medio ms sensible para detectar deficien-
Embarazo cias marginales de vitamina K es la medida de las
concentraciones plasmticas de preprotrombina.
14-18 aos 75
Otra forma muy sensible es la medida de osteocal-
19-50 aos 90 cina no carboxilada.
Lactancia
14-18 aos 75 8.6. Indicaciones teraputicas
19-50 aos 90
e hipervitaminosis
Fuente: Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition En los casos de deficiencia que se acaban de des-
Board. National Academy of Sciences, 1998.
cribir se suele utilizar la filoquinona por va oral o
parenteral. La posologa depende de la edad, de la
va de administracin y de las circunstancias pato-
c) Medicamentos. Los ms caractersticos son lgicas, no siendo superior a los 100 mg diarios.
los antagonistas de la vitamina K utilizados en la A pesar de ser una vitamina liposoluble, no hay
terapia anticoagulante. Otros medicamentos que descritos casos de toxicidad por sobredosificacin
pueden interferir son la colestiramina (dificulta para las formas naturales. La menadiona, en cambio,
su absorcin), el tratamiento con antibiticos que parece ms peligrosa, especialmente en los recin
destruyan la microbiota intestinal, los laxantes y la nacidos, en los que puede producir anemia hemo-
sobredosificacin con vitaminas A o E. El retinol ltica e hiperbilirrubinemia. Es posible que la me-
parece que acta inhibiendo la absorcin de la nadiona pueda reaccionar con grupos tilicos de
vitamina K. El mecanismo por el que el tocoferol protenas y competir con la glucuronoconjugacin
antagoniza a la vitamina K es desconocido. de la bilirrubina.

727
Captulo 1.21 Vitaminas con funcin de coenzimas
9. Resumen
Tiamina, riboflavina, niacina, cido pantotnico,
piridoxina y biotina constituyen un grupo de
vitaminas que se caracterizan fundamentalmente
por que actan como coenzimas en el metabolis-
mo intermediario. Todos ellas son hidrosolubles,
estn ampliamente distribuidas en los alimentos,
no se almacenan de forma especial en el orga-
nismo y no suelen producir toxicidad por sobre-
dosificacin. Las deficiencias en estas vitaminas
se producen generalmente de forma global en
los pases industrializados por la existencia de
desnutricin, malabsorcin, consumo elevado de
alcohol o de medicamentos, y pueden ser espe-
cialmente relevantes en la poblacin anciana.
La tiamina desempea un papel fundamental en
el metabolismo de los hidratos de carbono a tra-
vs de la formacin de su derivado coenzimtico
denominado tiamina-pirofosfato (TPP). Dada la
importancia del metabolismo de la glucosa para
el sistema nervioso, es fcil comprender que la
deficiencia de tiamina produzca sobre todo alte-
raciones neurolgicas.
La riboflavina tiene dos formas coenzimticas:
FMN (flavn-mononucletido) y FAD (flavn-
adenn-dinucletido). Se trata de coenzimas de
xido-reduccin que colaboran con numerosas
enzimas del metabolismo intermediario. La de-
ficiencia aislada de riboflavina es rara, dada su
abundancia en los alimentos.
Con el nombre de niacina se designa el conjun-
to de dos especies qumicas, cido nicotnico y
nicotinamida. Las formas coenzimticas de la
nicotinamida son el NAD (nicotn-adenn-dinu-
cletido) y el NADP (nicotn-adenn-dinucle-
tido-fosfato). Ambas intervienen en numerosas
reacciones de xido-reduccin. Un aspecto pe-
culiar de esta vitamina es que puede sintetizarse
en el organismo a partir de triptfano, aunque
en cantidades muy pequeas. Por otra parte, el
cido nicotnico tiene un efecto hipolipemiante
muy significativo cuando se utiliza a dosis muy
altas.
El cido pantotnico tiene dos derivados coen-
zimticos de gran importancia biolgica. La ACP
(protena transportadora de acilos) forma parte
del complejo enzimtico utilizado para la sntesis
728
de cidos grasos. El coenzima A se necesita para
activar metablicamente a todos los restos acilo,
incluyendo tanto los cidos grasos como diver-
sos metabolitos originados en la degradacin
de la glucosa y de algunos aminocidos. Dada
su abundancia en los alimentos, las deficiencias
aisladas de cido pantotnico son muy raras.
La piridoxina es uno de los tres derivados piri-
dnicos interconvertibles que constituyen la vi-
tamina B6. El principal derivado de esta vitamina
es el piridoxal-fosfato. Este coenzima interviene,
sobre todo, en el metabolismo de los amino-
cidos. Las deficiencias alisladas de piridoxina no
son frecuentes y originan especialmente proble-
mas neurolgicos. Por otra parte, la piridoxina
es una de las vitaminas de este grupo con mayor
empleo teraputico.
Entre todas las vitaminas del subgrupo con
funciones coenzimticas generales en el meta-
bolismo, la biotina es la nica que se comporta
como coenzima sin necesidad de modificaciones
estructurales. Unida por enlace covalente a las
protenas enzimticas, interviene siempre en
reacciones de carboxilacin que afectan el fun-
cionamiento del ciclo de Krebs, la lipognesis
y la degradacin de algunos aminocidos. Las
deficiencias aisladas de biotina son muy raras
porque esta vitamina se encuentra ampliamente
distribuida en los alimentos.
La vitamina K pertenece al grupo de vitaminas
liposolubles, pero acta como coenzima en
reacciones de carboxilacin. En este caso, se
trata de reacciones de carboxilacin sobre
restos de glutamato de protenas implicadas
fundamentalmente en la coagulacin y en el
metabolismo seo. Las deficiencias de esta vi-
tamina son raras en el adulto pero pueden ser
muy graves en los recin nacidos.

10. Bibliografa
Basu TK, Dickerson JW. Vitamins in Human Health and
Disease. Cab International. Oxon, UK, 1996.
En este libro se estudian los aspectos metablicos ms impor-
tantes de las vitaminas de manera muy ordenada y con una
gran claridad.
Bender DA. Nutritional Biochemistry of the Vitamins, 2nd ed.
Cambridge University Press. Cambridge, UK, 2003.
Se realiza un estudio muy completo y actualizado de los aspec-
tos metablicos y nutricionales de las vitaminas.
Brody T. Nutritional Biochemistry, 2 ed. Academic Press. San
nd
Diego, California, USA, 1999.
Dedicado al estudio de los nutrientes en general, tambin son
destacables los aspectos de claridad y actualidad en el tema
concreto de las vitaminas.
Combs GF, Jr. The Vitamins. Fundamental Aspects in Nutrition
and Health, 2nd ed. Academic Press. San Diego, California, USA,
1998.
Este libro contiene mucha informacin, est muy bien ordenado
y resulta muy didctico. Incluye tambin el estudio de casos
concretos de deficiencias vitamnicas.
Food and Nutrition Board. Institute of Medicine. National
Academy of Sciences, 1998.
11. Enlaces web
www.indstate.edu/thcme/mwking/vitamins.html
www.nal.usda.gov/fnic/etext/000068.html
www.lpi.oregonstate.edu/infocenter/vitamins.html
www.wvda.org/nutrient
www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/002399.htm
www.chem.ox.ac.uk/mom/vitamins/default.html
www.roche-vitamins.com
www.med.unibs.it/~marchesi/vitamins.html
F. Snchez de Medina Contreras
Contiene informacin detallada de las ingestas dietticas reco-
mendadas y de las ingestas adecuadas de las vitaminas para los
diferentes grupos y edades.
Garrow JS, James WPT, Ralph A. Human Nutrition and
Dietetics, 10th ed. Churchill-Livingstone, 2000.
Se trata de un libro clsico en la nutricin, claro y ordenado. El
tema de las vitaminas est tratado con estas caractersticas
.
Gibney M, MacDonald I, Roche HM. Nutrition & Metabolism.
Blackwell Publishing Company. London, UK, 2003.
Libro muy actualizado que enfoca la nutricin y el metabolismo
desde un punto de vista integrado. Est especialmente diseado
para el aprendizaje de la nutricin.
Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Harpers
Illustrated Biochemistry, 26th ed. Lange Medical Books/
McGraw-Hill. New York, USA, 2003.
Este libro es un texto de Bioqumica especialmente til para
todo lo referente a la Bioqumica humana y la Medicina. El cap-
tulo de vitaminas es claro, conciso y actual.
Sanders T, Emery P. Molecular Basis of Human Nutrition.Taylor
& Francis. London, UK, 2003.
Se tratan los aspectos bioqumicos bsicos de la nutricin, entre
ellos, el tema de las vitaminas, de manera ordenada, clara y
actualizada.
Shils ME, Olson JA, Shike M. Modern Nutrition in Health and
Disease, 8th ed. Lea Febiger, Williams & Wilkins, 1994.
Es un tratado clsico muy completo de la nutricin que incluye los
aspectos bioqumicos bsicos incluyendo el tema de las vitaminas.
Stipanuk MH. Biochemical and Physiological Aspects of Human
Nutrition. W.B. Saunders Company. Philadelphia, New York,
USA, 2000.
Tratado multiautor que estudia con detalle la estructura y pro-
piedades de los nutrientes, su digestin, absorcin y metabolis-
mo y los aspectos concretos entre dieta y enfermedad.
729
1.22. cido flico y vitamina B12

Gregorio Varela Moreiras

 Captulo 1.22.

cido flico y vitamina B12

1. Introduccin

2. cido flico
2.1. Estructura qumica
2.2. Propiedades fsico-qumicas
2.3. Digestin, absorcin, transporte y metabolismo
2.3.1. Digestin
2.3.2. Absorcin
2.3.3. Distribucin
2.3.4. Metabolismo
2.3.5. Eliminacin
2.4. Funciones bioqumicas y actividad biolgica
2.5. Folatos y salud
2.5.1. La carencia clsica: anemia megaloblstica
2.5.2. Las nuevas funciones
2.6. Ingestas recomendadas y toxicidad
2.6.1. Ingestas recomendadas
2.6.2. Toxicidad
2.7. Fuentes alimentarias
2.7.1. Formas
2.7.2. Alimentos
2.7.3. Procesos culinarios
2.7.4. Biodisponibilidad
2.8. Valoracin del estado nutricional
2.8.1. Mtodos de evaluacin
2.8.2. Diagnstico de la carencia

3. Vitamina B12
3.1. Estructura qumica, propiedades fsico-qumicas y fuentes
3.1.1. Estructura qumica
3.1.2. Propiedades fsico-qumicas
3.1.3. Fuentes alimentarias
3.2. Digestin, absorcin, metabolismo y mecanismo de accin
3.2.1. Digestin
3.2.2. Absorcin
 3.2.3. Metabolismo
3.2.4. Acciones
3.3. Valoracin del estado nutricional
3.4. Deficiencia, ingestas recomendadas y toxicidad
3.4.1. Deficiencia
3.4.2. Causas de deficiencia
3.4.3. Ingestas recomendadas y toxicidad

4. Resumen

5. Bibliografa

6. Enlaces web

Objetivos

n Identificar la estructura qumica y las propiedades fsicas de ambas vitaminas.

n Conocer los puntos crticos en la digestin, absorcin y metabolismo de ambas vitaminas.
n Reconocer las funciones y mecanismos de accin, con especial relevancia de los compartidos por ambos
nutrientes.
n Identificar y evaluar la importancia de estas vitaminas en relacin con la salud: desde la anemia a la prevencin
de los defectos del tubo neural o enfermedades cardiovasculares.
n Conocer las principales fuentes alimentarias y las ingestas adecuadas en diferentes situaciones fisiolgicas.
n Evaluar el riesgo de toxicidad agudo y crnico.
n Conocer los biomarcadores ms adecuados para la valoracin del estado nutricional.
n Identificar las principales causas de deficiencia de cido flico y vitamina B12.
1. Introduccin

E
l trmino cido flico se aplica en realidad a toda una familia de vitmeros con
actividad biolgica equivalente. Dentro de la nomenclatura, se suelen emplear
indistintamente otros trminos como folato, folatos, y folacina. En algunos
casos tambin se utiliza el trmino vitamina B9.
El cido flico fue aislado en 1943 por el grupo de E.L. Robert Stokstad (Labo-
ratorios Lederle), a lo que sigui la identificacin y sntesis del cido pteroilmono-
glutmico en 1945. Quince aos antes, Lucy Wills haba descrito un nuevo factor
hematopoytico en la levadura, que tena capacidad para curar la anemia macroc-
tica tropical en la India: a este nuevo y desconocido factor se le denomin Factor
Wills, encontrndose en el extracto de hgado, utilizado para la curacin de la ane-
mia perniciosa. Tras diferentes intentos de identificar este factor, al que se asigna-
ban diversos nombres (vitamina M, vitamina Bc), fueron Mitchell et al., en 1941, quie-
nes propusieron el trmino cido flico para un factor de crecimiento presente
en las hojas de las espinacas.
Las interacciones metablicas del cido flico con la vitamina B12, y su comn
asociacin con la anemia megaloblstica, han constituido una parte muy importante
de la historia de ambas vitaminas. De forma retrospectiva, se puede reconocer que
la vitamina Bc era lo que hoy se denomina cido flico, y que quedaba en el aire un
factor extrnseco que posteriormente se denominara vitamina B12.
La primera mitad del siglo pasado se ocup de la identificacin y sntesis de las
formas de la vitamina para el tratamiento de la deficiencia y de la anemia, mien-
tras que la segunda mitad ha estado orientada a la nueva investigacin en rela-
cin con la absorcin y el metabolismo y con sus nuevas funciones frente a cn-
cer, enfermedades cardiovasculares y defectos connatales.

735
Captulo 1.22. cido flico y vitamina B12

2. cido flico
2.1. Estructura qumica
Todos los folatos tienen en co-
mn la estructura del cido pte-
roilglutmico (PteGlu), molcula
constituida por un anillo de pteri-
dina unido por un puente metileno
a un residuo de cido p-aminoben-
zoico que, a su vez, se une por un
enlace amida a un residuo de ci-
do glutmico (Figura 1). Los dis-
tintos folatos se diferencian en el
anillo de pteridina, que puede pre-
sentar varias formas reducidas y
varios tipos de sustituciones, y en Figura 1. Estructura qumica del cido pteroilglutmico.
el residuo de p-aminobenzogluta-
mato, que puede presentar unidos
por enlaces peptdicos un nmero variable de re- 2.2. Propiedades fsico-qumicas
siduos de glutamato.
El anillo de pteridina puede encontrarse par- El cido flico se presenta como un polvo cris-
cialmente reducido en la posicin 7,8 (H2PteGlun talino de color amarillo anaranjado. Es poco solu-
o dihidrofolato, DHF) o completamente reduci- ble en agua (0,5 g/l) pero fcilmente soluble en so-
do en las posiciones 5, 6, 7 y 8 (H4PteGlun o te- luciones cidas o bsicas dbiles. Es insoluble en
trahidrofolato, THF). El tetrahidrofolato, a su vez, alcohol, acetona, ter y cloroformo. El cido fli-
es capaz de aceptar unidades de un slo tomo co cristalizado es estable al calor y al aire; en solu-
de carbono que se fijan en las posiciones 5, 10 o cin neutra, por el contrario, es sensible a la luz, a
ambas y pueden encontrarse en diferentes esta- la radiacin ultravioleta, a los cidos, a los lcalis, a
dos de oxidacin: los oxidantes y a los reductores. Las formas redu-
a) En las formas ms oxidadas, la sustitu- cidas (dihidrofolato y tetrahidrofolato) son ines-
cin se puede producir en la posicin 5 (5-for- tables en presencia de aire.
mil-H4PteGlun), en la posicin 10 (10-formil-
H4PteGlun) o en ambas (5,10-metenil-H4PteGlun).
b) En las formas intermedias, la sustitucin ocu- 2.3. Digestin, absorcin,
pa ambas posiciones (5,10-metiln-H4PteGlun). transporte, metabolismo
c) En las formas ms reducidas, la sustitucin y eliminacin
ocupa la posicin 5 (5-metil-H4PteGlun).
Asimismo, todos los folatos pueden presentar un 2.3.1. Digestin
nmero variable de residuos de glutamato unidos a
la estructura, siendo los ms frecuentes en el orga- Los folatos que se ingieren a travs de la dieta son
nismo los mono, penta y hexaglutamatos. Los deri- mayoritariamente poliglutamatos y reducidos. Am-
vados reducidos de los poliglutamatos son los que bas formas se modifican, ya que la absorcin requiere
constituyen las formas biolgicamente activas y las la prdida de residuos de glutamato, y por otra par-
posiciones N5 y N10 son los sitios activos de la mo- te la inestabilidad a la oxidacin del folato conduce a
lcula de los folatos. la conversin en formas oxidadas. Debe recordarse
En la Tabla 1 quedan reflejados los diferen- tambin que la transformacin en las formas activas
tes derivados que constituyen la familia de los obligar a una nueva poliglutamacin y reduccin.
folatos y las nomenclaturas ms frecuentemen- Los folatos en la alimentacin se encuentran en
te utilizadas. su mayor parte (90%) en forma de poliglutamatos

736
 G. Varela Moreiras

Tabla 1. LOS FOLATOS (ESQUEMA DE ESTRUCTURAS Y NOMENCLATURAS)

Nombre del compuesto Caracterstica estructural Abreviaturas

cido pteroil-glutmico No reducido PteGlu
cido flico Sin sustituciones
Dihidrofolato -H en 5,6 H2PteGlun
cido dihidroflico DHF
Tetrahidrofolato -H en 5,6,7,8 H4PteGlun
cido tetrahidroflico THF
5-formil-tetrahidrofolato* -CHO en 5 5-formil-H4PteGlun
cido 5-formil-tetrahidroflico 5-formil-THF
cido folnico
10-formil-tetrahidrofolato -CHO en 10 10-formil-H4PteGlun
cido 10-formil-tetrahidroflico 10-formil-THF
5,10-metenil-tetrahidrofolato* -CH= en 5,10 5,10-metenil-H4PteGlun
cido 5,10-metenil-tetrahidroflico 5,10-metenil-THF
5,10-metiln-tetrahidrofolato* -CH2- en 5,10 5,10-metiln-H4PteGlun
cido 5,10-metiln-tetrahidroflico 5,10-metiln-THF
5-metil-tetrahidrofolato* -CH3 en 5 5-metil-H4PteGlun
cido 5-metil-tetrahidroflico 5-metil-THF
...monoglutamato 1 glutamato ...PteGlu
...poliglutamato n glutamatos ...PteGlun
* A pesar de la presencia de sustituyentes en el anillo de pteridina y, por tanto, de saturarse el doble enlace 5-6 con un solo
hidrgeno, el prefijo indicando reduccin (tetrahidro) sigue mantenindose por convenio.

ligados a protenas. En el intestino, son liberados 2.3.3. Distribucin

de las protenas alimentarias por accin de las pro-
teasas digestivas. Posteriormente, los folilpoligluta-
matos deben perder sus residuos glutmicos para
poder ser absorbidos a nivel intestinal. La pteroil-
poliglutamato hidrolasa presente en la membrana
del borde en cepillo de las clulas intestinales es
la enzima que cataliza la reaccin.
2.3.2. Absorcin
Los monoglutamatos as formados ingresan en la
clula intestinal mediante un mecanismo de trans-
porte activo, aunque a altas dosis el mecanismo de
absorcin de eleccin es la difusin pasiva. En el
borde en cepillo se ha descrito una protena de al-
ta afinidad por los folatos, llamada protena ligan-
te de folatos que podra estar involucrada en el
transporte activo.
Los folatos que ingresan en la clula intestinal son
transferidos al plasma sin sufrir apenas ms transfor-
maciones, a excepcin de una pequea parte que es
reducida y metilada para dar lugar a 5-metil-THF.
El 5-metil-THF difunde por la circulacin gene-
ral a los tejidos, y los dems derivados monoglu-
tmicos son metabolizados principalmente en el
hgado. All, los monoglutamatos son reducidos y
metilados formndose 5-metil-THF, el cual es ce-
dido de nuevo a la circulacin con la que llegar
a todos los tejidos. Las formas activas van a ser
siempre las formas reducidas. Por ello, en el hga-
do y otros tejidos existe una enzima, la dihidrofo-
lato reductasa, que cataliza la reduccin a dihidro-
folato (DHF) y tetrahidrofolato (THF). Adems, el
hgado tambin almacena folatos en forma de poli-
glutamatos, principalmente como pentaglutamatos.
Estas reservas (en torno a los 5-10 mg) son sufi-
cientes para cubrir las necesidades durante aproxi-
madamente 4 meses (Figura 2).
Debido al metabolismo heptico, la forma cir-
culante mayoritaria es el 5-metil-THF. En la circu-
lacin, el 5-metil-THF se encuentra unido a prote-
nas, principalmente a albmina y a una protena de
alta afinidad por los folatos, la llamada protena li-
gante de folatos. La tasa plasmtica de folatos es

737
Captulo 1.22. cido flico y vitamina B12

de 10 a 30 nmol/l, mientras que en los

eritrocitos se encuentra en una concen-
tracin de 10 a 30 veces ms alta.
Los folatos se distribuyen en el or-
ganismo a travs de la circulacin prin-
cipalmente hacia tejidos de rpida divi-
sin celular, como la mdula sea o la
mucosa gastrointestinal, ya que estos
tejidos necesitan el folato para la snte-
sis de DNA. En los tejidos de mamferos
se encuentran principalmente como de-
rivados poliglutamatos, encontrndose
los pteroilmonoglutamatos nicamente
en plasma y orina. La poliglutamilacin y
la protena ligante de folatos son las res-
ponsables de la retencin de los folatos
en los tejidos.
El contenido total de folatos en el or-
ganismo se encuentra entre 5 y 10 mg,
siendo los rganos ms ricos en folatos
el hgado (2,7-15,6 g/g) y el cerebro. La
tasa de folatos en lquido cefalorraqu-
deo es de 3 a 4 veces superior a la ta-
sa plasmtica.
Figura 2. Absorcin y distribucin de los folatos en el organismo.
2.3.4. Metabolismo
Los poliglutamatos son coenzimas de las ptero-
En los tejidos perifricos, el 5-metil-THF pene- protenas, enzimas implicadas en el metabolismo
tra en el interior de la clula gracias a un sistema de las unidades monocarbonadas. El metabolismo
de transporte especfico. All, pierde su grupo me- especfico y la funcin fisiolgica de los diferentes
tilo al cederlo a la homocistena en la sntesis de derivados se describir en el siguiente apartado.
metionina, reaccin que es catalizada por la me-
tionina sintasa, enzima que tambin requiere de la
vitamina B12 para su actividad. El THF formado es 2.3.5. Eliminacin
el substrato preferente en las reacciones de poli-
glutamilacin, en las que la folilpoliglutamato sinta- Los folatos se eliminan del organismo a travs
sa vuelve a aadir los residuos glutmicos, y los fo- de las vas fecal y urinaria. En las heces aparecen fo-
latos quedan retenidos en el interior de la clula, latos procedentes de la fraccin alimentaria no ab-
ya que slo pueden abandonarla si se transforman sorbida (aprox. un 20%), de la secrecin biliar y de
de nuevo en derivados monoglutmicos. El meca- la sntesis por las bacterias intestinales. Parte de
nismo de poliglutamilacin implica que la mayora los folatos secretados en la bilis son reabsorbidos
de los folatos celulares contienen cinco o seis resi- de nuevo, establecindose un ciclo enteroheptico.
duos glutamato. Sin embargo, hay situaciones espe- Asimismo, los folatos sintetizados por las bacterias
ciales, como la deficiencia diettica, el alcoholismo, intestinales pueden ser absorbidos, contribuyendo
o el tratamiento con metotrexato y otros frma- en pequea proporcin al estado y equilibrio cor-
cos antifolato, que se han asociado con una mayor poral de folatos.
elongacin de la cadena de restos de cido glut- A travs de la orina se eliminan los folatos me-
mico, aunque el mecanismo de este fenmeno no tabolizados como pteridinas y cido benzoilglut-
se conoce bien. mico, compuestos que se forman tras la ruptura

738

del enlace C9-N10 del cido
flico. En el rin se produce
tambin una importante reab-
sorcin tubular de los folatos
filtrados. El rango de folatos
eliminados por va urinaria os-
cila entre 1 y 10 g/da, en for-
ma de metabolitos.
2.4. Funciones
bioqumicas
y actividad biolgica
En la clula, la funcin de los
folatos reside principalmente
en su capacidad para donar y
captar unidades de carbono. El Figura 3. Metabolismo y funcin de los folatos en el organismo.
THF es capaz de captar el gru-
po metilo de la serina en una
reaccin reversible catalizada por la enzima serina
hidroximetil transferasa, que da lugar a 5,10-meti-
ln-THF (ver Captulo 1.14, apartado 5.2, Figura 18)
(Figura 3).
El 5,10-metiln-THF es el derivado ms inesta-
ble y se disocia enseguida en formaldehdo y THF
pero participa en una serie de reacciones de gran
importancia:
a) Cede el grupo metileno y dos electrones del
anillo de pteridina para la sntesis de monofosfato de
desoxitimidina a partir de monofosfato de desoxiu-
ridina, y participa por ello en la sntesis de timidilato
y DNA (ver Captulo 1.16). En esta reaccin, cataliza-
da por la timidilato sintasa, se genera DHF, el cual de-
be reducirse para volver a entrar en el ciclo de deri-
vados activos.
b) Puede oxidarse en una reaccin reversible
catalizada por la metilntetrahidrofolato deshi-
drogenasa y dar lugar a 5,10-metenil-THF, el cual
a su vez puede transformarse en 10-formil-THF
por accin de la metiln-tetrahidrofolato ciclohi-
drolasa. El 5,10-metenil-THF y el 10-formil-THF
participan en la sntesis de purinas (ver Captulo
1.16).
c) Puede reducirse en una reaccin irreversible
catalizada por la metiln-tetrahidrofolato reducta-
sa que genera 5-metil-THF.
Como se ha mencionado anteriormente, el 5-
metil-THF es el derivado que cede su grupo metilo
en la sntesis de metionina a partir de homociste-
G. Varela Moreiras
na en una reaccin catalizada por la metionina sin-
tasa, enzima que adems requiere la presencia de
vitamina B12 como cofactor. Esta es una de las re-
acciones principales del ciclo de la metilacin, en
el cual se sintetiza S-adenosil-metionina, molcu-
la que acta como donante de grupos metilo en
un sinfn de reacciones de transmetilacin involu-
cradas en el metabolismo celular (ver Captulo 1.14,
apartado 5.3, Figura 21).
Adems, es la nica reaccin en la que el 5-me-
til-THF puede perder su grupo metilo. Como se ha
indicado anteriormente, los folatos en la circula-
cin se encuentran principalmente en la forma de
5-metil-THF. Para que puedan ser retenidos en la
clula es necesario que adquieran residuos gluta-
mato adicionales, pero el 5-metil-THF no es buen
substrato de la folilpoliglutamato sintasa. El 5-me-
til-THF debe desmetilarse en la reaccin catalizada
por la metionina sintasa para convertirse en THF y
ser susceptible de poliglutamilacin, por lo que es-
ta reaccin es tambin necesaria para la captacin
de los folatos circulantes.
Vale la pena aadir que el 5-10 metiln THF se
origina tambin en el metabolismo de la glicina (ver
Captulo 1.14, apartado 5.2). Por otra parte, la de-
gradacin de la histidina proporciona tambin cier-
ta cantidad de este derivado a travs de la forma-
cin sucesiva de formiimino THF y metenil THF
(ver Captulo 1.14, apartado 5.4). En resumen, los fo-
latos participan en el metabolismo de ciertos ami-
739
Captulo 1.22. cido flico y vitamina B12
nocidos, en la sntesis de S-adenosil-metionina, en
la sntesis de purinas y pirimidinas y, especialmen-
te, en la sntesis de timina, base especfica del DNA.
Estas ltimas funciones explican adecuadamente el
papel crucial de los folatos en la proliferacin ce-
lular y la relacin de su deficiencia con la aparicin
de la anemia megaloblstica.
2.5. Folatos y salud
2.5.1. La carencia clsica:
anemia megaloblstica
El cido flico es un nutriente esencial para la vi-
da celular, por lo que su deficiencia da lugar al desa-
rrollo de patologas. El trastorno ms frecuente que
se produce como consecuencia de una deficiencia
de cido flico es la anemia macroctica y megalo-
blstica, cuya sintomatologa clnica es muy pareci-
da a la de la anemia inducida por deficiencia de vita-
mina B12. Si se instaura de forma crnica aparecen,
adems de signos hematolgicos, signos generales y
neuropsiquitricos. Entre los signos generales, cabe
destacar la astenia y la anorexia, que van aparecien-
do de forma progresiva. Entre los signos neurop-
siquitricos se observan trastornos del sueo y la
memoria, irritabilidad y convulsiones. En algunos ca-
sos, tambin se pueden producir neuropata perif-
rica, sndrome cerebeloso, depresin y demencia.
Cuando la deficiencia se produce de forma agu-
da, como en el caso de la administracin de frma-
cos antifolato (p. ej., metotrexato), se manifiesta a
travs de sintomatologa digestiva, cutnea y he-
matolgica. En lo que atae al aparato digestivo se
producen nuseas y diarrea. En cuanto a la sinto-
matologa cutnea, la deficiencia aguda produce ul-
ceracin en las mucosas bucofarngeas y dermati-
tis de aspecto variable (herpetiforme, eczematosa,
exfoliativa o de tipo acneico).
Cuando los depsitos corporales de folatos son
normales, la deficiencia tarda unos 4 meses en de-
sarrollarse. Si hay deplecin inicial de los depsitos,
la sintomatologa aparece a los 2 o 3 meses. Los
sntomas y signos de la carencia revierten o mejo-
ran con la administracin de cido flico, siempre
que las lesiones, sobre todo las de tipo neurolgi-
co, no sean ya irreversibles.
Epidemiologa. La carencia de folatos se pro-
duce especialmente en ciertas poblaciones de ries-
740
go y en una serie de circunstancias especiales. En-
tre ellas cabe destacar:
a) La mujer embarazada. La anemia por carencia
de cido flico es muy frecuente en el tercer tri-
mestre del embarazo. Se produce principalmente
debido al incremento en los requerimientos nutri-
cionales. Es frecuente tanto en pases en vas de de-
sarrollo como en los ms industrializados.
b) Las personas de edad avanzada. La carencia
de folatos en las personas de edad avanzada sue-
le manifestarse a travs de signos hematolgicos y
suele asociarse a trastornos en el comportamien-
to y en la memoria, y demencia. En la mayor parte
de los casos se produce por un aporte inadecuado
a travs de la dieta.
c) Los prematuros y los recin nacidos. La ca-
rencia en cido flico se produce cuando los re-
cin nacidos no han podido acumular suficientes
reservas de folatos durante la vida intrauterina,
cuando son alimentados con leche pobre en ci-
do flico, o porque la madre lactante es deficiente
en cido flico.
d) La patologa intestinal. Ciertas patologas, co-
mo la enfermedad de Crohn, la enfermedad cela-
ca, la colitis ulcerosa y la reseccin intestinal pue-
den dar lugar a una deficiencia en folatos debido a
una alteracin de su absorcin.
e) El alcoholismo crnico. La deficiencia en fola-
tos es frecuente en los alcohlicos crnicos, sobre
todo en los bebedores de vino y bebidas alcohli-
cas de alta graduacin, pero lo es menos entre los
consumidores de cerveza, ya que sta contiene una
cantidad relevante de cido flico. En los alcohli-
cos, la deficiencia se produce como consecuencia
de varios mecanismos: la disminucin de la ingesta,
la disminucin en la absorcin y la perturbacin del
metabolismo de los folatos por efecto del alcohol,
que secuestra folatos a nivel heptico.
f) El cncer. Las enfermedades neoplsicas ma-
lignas suelen ir asociadas a carencia de folatos de-
bido principalmente a una disminucin en la inges-
ta y a un aumento en los requerimientos por parte
de los tejidos en rpido crecimiento.
g) La carencia de vitamina B12. La carencia de es-
ta otra vitamina tambin puede inducir deficiencia
en folatos, ya que altera su metabolismo. La caren-
cia de B12 inhibe el funcionamiento de la enzima
metionina sintasa, lo que conduce a la acumulacin
de los folatos como metil-THF en detrimento de
otros derivados activos.

Tabla 2. PRINCIPALES FRMACOS ANTIFOLATO
Actividad farmacolgica
Antitumorales
Antipaldicos
Antibiticos
Diurticos
Antirreumticos
Antiepilpticos
Anticonceptivos orales
h) Las interacciones medicamentosas. Ciertos
frmacos interfieren con la absorcin o con el me-
tabolismo del cido flico, dando lugar a la anemia
megaloblstica caracterstica de la carencia en fola-
tos. En la Tabla 2 se resumen los frmacos anti-
folato de mayor relevancia. En algunos casos, la in-
teraccin con el metabolismo del cido flico se
produce como consecuencia del propio mecanis-
mo de accin del frmaco, como es el caso para
metotrexato, trimetoprim, pirimetamina y triamte-
reno, que son inhibidores de la dihidrofolato re-
ductasa. En otros casos, el efecto antifolato es un
efecto secundario y muchas veces de mecanismo
desconocido.
i) Los errores congnitos del metabolismo. Son
anomalas genticas en el metabolismo de los fo-
latos que conducen a patologas en general graves
y de difcil tratamiento. Se han descrito principal-
mente en nios, en los que la sintomatologa im-
portante es anemia megaloblstica y retraso men-
tal grave. Entre los mismos, cabe destacar:
El dficit congnito en la absorcin: se inhibe la
absorcin de todos los folatos. Se manifiesta inicial-
mente por anemia megaloblstica y luego se agrava
con retraso mental y convulsiones.
El dficit de metionina sintasa: se produce por
una anomala gentica en el metabolismo de la vi-
tamina B12.
El dficit en formimino-glutamato transferasa:
produce de forma variable retraso mental, convul-
siones y anemia megaloblstica. Su mecanismo es
desconocido.
El dficit en dihidrofolato reductasa: da lugar a
anemia megaloblstica y signos neurolgicos. El d-
ficit total es incompatible con la vida.
El dficit en metiln-tetrahidrofolato reducta-
sa: da lugar a manifestaciones neurolgicas graves,
G. Varela Moreiras
Frmacos antifolatos
Metotrexato
Pirimetamina
Trimetoprim
Triamtereno
Sulfasalacina
Primidona, fenitona, fenobarbital, cido valproico
Progestgenos y estrgenos
retraso psicomotor y alteraciones del compor-
tamiento. Adems, tambin se observan homo-
cistinuria, hiperhomocisteinemia y deficiencia en
metionina, ya que al inhibirse la formacin de
5-metil-THF no puede realizarse la sntesis de me-
tionina a partir de la homocistena.
El sndrome del cromosoma X frgil: da lugar
a malformaciones y retraso mental. Su mecanismo
etiolgico es todava desconocido, pero se sospe-
cha pueda estar relacionado con la carencia de ci-
do flico.
La anemia megaloblstica suele tratarse con do-
sis de 10 a 20 mg/da de cido flico por va oral.
La forma farmacolgica ms utilizada es el 5-for-
mil-THF o cido folnico. Se presenta en formas de
administracin oral y parenteral, normalmente ba-
jo la forma de folinato clcico.
2.5.2. Las nuevas funciones
La anemia megaloblstica sigue siendo una pa-
tologa frecuente, especialmente en poblaciones
de riesgo como embarazadas o alcohlicos, pero
en la actualidad la deficiencia de cido flico pa-
rece tambin relacionarse con otro tipo de pa-
tologas, de manera que se han propuesto nue-
vas frmulas de terapia o prevencin basadas en
el cido flico.
a) La prevencin de los defectos del
tubo neural (DTN). Los DTN son malforma-
ciones connatales que afectan a la formacin del
tubo neural. En sus diferentes formas (anencefalia,
meningocele, espina bfida), son especialmente gra-
ves y muchas veces incompatibles con la vida. La
etiologa de estos DTN es multifactorial y en ella
estn implicados factores tanto genticos como
741
Captulo 1.22. cido flico y vitamina B12
ambientales, entre los que el estatus nutricional en
cido flico desempea un papel importante.
Sin embargo, los estudios de intervencin, en los
que se ha determinado el efecto de la suplemen-
tacin materna con cido flico durante la gesta-
cin sobre la prevalencia de DTN en los hijos han
sido los ms definitivos para establecer el papel
preventivo del cido flico en las primeras etapas
de la gestacin. El ms significativo fue el realizado
por el Consejo de Investigaciones Mdicas del Rei-
no Unido (United Kingdom Medical Research Coun-
cil, MRC). Este organismo plane un ensayo doble
ciego y aleatorizado para evaluar el papel de la su-
plementacin con cido flico en la prevencin de
DTN. El estudio se realiz en 33 centros en 7 pa-
ses diferentes e involucr a un total de 1.817 mu-
jeres de alto riesgo, es decir, que ya haban tenido
una gestacin afectada por DTN, y que planeaban
una nueva gestacin.
Las mujeres fueron clasificadas aleatoriamente
en cuatro grupos experimentales que recibieron
respectivamente: cido flico, cido flico y suple-
mento polivitamnico sin cido flico, suplemento
polivitamnico sin cido flico, o placebo. La dosis
de cido flico empleada fue de 4 mg/da. Se com-
pletaron 1.195 gestaciones antes de que el ensa-
yo se interrumpiera al considerarse que los resul-
tados eran suficientemente concluyentes: entre las
593 mujeres que tomaron el suplemento de cido
flico, slo se observaron 6 casos de DTN (1%),
mientras que entre las 602 mujeres que no lo re-
cibieron, padecieron DTN 21 hijos (3,5%). Es decir,
la suplementacin con 4 mg diarios de cido fli-
co en la etapa periconcepcional redujo el riesgo de
repeticin de DTN en un 72%. El preparado poli-
vitamnico sin cido flico no ejerci, sin embargo,
ningn efecto protector.
El estudio del MRC descrito anteriormente fue
un ensayo de recurrencia, es decir, se evaluaba la
capacidad del cido flico para prevenir un emba-
razo afectado por DTN en una mujer que ya haba
padecido uno ms embarazos afectados y que, por
tanto, se consideraba de alto riesgo. En un ensayo
realizado en Hungra, Czeizel y Duds evaluaron la
capacidad del cido flico para prevenir la ocurren-
cia de DTN, es decir, un primer embarazo afectado.
El ensayo fue doble ciego y aleatorizado y en l se
administr diariamente un suplemento multivita-
mnico con 0,8 mg de cido flico o un suplemen-
to mineral. Ningn nio naci con DTN entre las
742
2.391 madres que recibieron el suplemento vitam-
nico con cido flico, y se detectaron 6 casos en-
tre las 2.052 madres que recibieron el suplemento
mineral. La suplementacin con 0,8 mg diarios de
cido flico en la etapa periconcepcional redujo el
riesgo de ocurrencia de DTN significativamente.
El mecanismo protector de la suplementacin
con folatos no est bien establecido. Es probable
que existan problemas en la proliferacin celular
que impidan el desarrollo embrionario correcto
cuando hay una deficiencia vitamnica relativa y de-
fectos genticos latentes en el metabolismo de los
folatos. Se ha invocado tambin un efecto teratog-
nico de la homocistena, aminocido que se aucmu-
la en estas circunstancias y del que se ha demostra-
do su accin txica vascular, como se detalla en el
apartado siguiente.
b) La regulacin de la homocistena. La
homocistena es un aminocido no proteinognico
que se produce en el metabolismo de la metionina
(ver Captulo 1.14, apartado 5.3, Figura 21). La con-
centracin elevada de homocistena en sangre se
asocia con la enfermedad vascular, ya que este ami-
nocido podra estar implicado en la oclusin vas-
cular y en la trombognesis. El acmulo de homo-
cistena se puede producir por dos vas diferentes:
su conversin en metionina y su metabolizacin a
cistena. En la primera de estas vas se necesita el
concurso de los folatos y de la vitamina B12, como
ya se ha considerado anteriormente. En la segun-
da va se necesita el concurso del piridoxal fosfato
(Figura 4). La implicacin de los folatos en la me-
tabolizacin de la homocistena explica el hecho de
que la suplementacin con cido flico pueda ser
efectiva en el tratamiento de la hiperhomocistei-
nemia y, por tanto, en la prevencin de las lesiones
vasculares a distintos niveles.
De hecho, cuando se relaciona la ingesta de ci-
do flico con la concentracin plasmtica de ho-
mocistena se establece una correlacin negativa
entre ambas, de manera que las concentraciones
ms bajas de homocistena se mantienen cuando la
ingesta de cido flico alcanza los 350-400 g/da.
Asimismo, en estudios observacionales parece de-
mostrarse tambin que la concentracin baja de
folatos en suero se asocia a un mayor riesgo de in-
farto de miocardio y enfermedad coronaria.
Es interesante aadir que existen datos recien-
tes que relacionan la hiperhomocisteinemia con
la enfermedad cerebrovascular, la demencia senil

Figura 4. Metabolismo de la homocistena. ATP: adenosn trifosfato; PLP:
piridoxal fosfato; NADPH: nicotn-adenn dinucletido reducido.
y, especficamente, la enfermedad de Alzheimer, lo
que subraya el importante papel de los folatos en
la prevencin de estas enfermedades.
Una causa posible de la hiperhomocisteinemia
es la existencia de una variante termolbil de la
metiln-tetrahidrofolato reductasa. Recientemen-
te, se ha identificado la presencia de una varian-
te de la enzima metiln-tetrahidrofolato reductasa
que presenta menor actividad y es ms termol-
bil, y que se produce por una mutacin gentica. La
presencia de la variante termolbil da lugar a una
serie de alteraciones en el metabolismo de los fo-
latos y ha sido implicada en la etiologa de la enfer-
medad cardiovascular y en la etiologa de las mal-
formaciones connatales conocidas como defectos
del tubo neural (DTN). Los individuos que presen-
tan esta mutacin pueden tener un mayor requeri-
miento de folatos (ver Captulo 1.31).
c) La prevencin del cncer. El estatus en
folatos puede participar en la modulacin de las
transformaciones neoplsicas, especialmente a nivel
de ciertos tejidos epiteliales. La deficiencia en ci-
do flico parece acelerar el desarrollo tumoral, y la
suplementacin con cido flico podra prevenir el
avance del proceso, especialmente en el cncer de
estmago y colon, o reducir el riesgo de carcino-
gnesis. Una posible explicacin del papel preven-
tivo de los folatos en esta situacin patolgica resi-
de en su capacidad metilante. La metilacin del p53,
un importantsimo antioncogn, lo hace ms estable
y puede reafirmar su papel anticanceroso. Es nece-
G. Varela Moreiras
sarios, sin embargo, un mayor nme-
ro de estudios para clarificar el pa-
pel del cido flico en la prevencin
del cncer.
2.6. Ingestas
recomendadas
y toxicidad
2.6.1. Ingestas
recomendadas
Se trata de uno de los apartados
ms dinmicos de este Captulo, ya
que las nuevas funciones del folato
han supuesto en muchos pases la re-
visin de las ingestas recomendadas.
As, teniendo en cuenta el concepto
de requerimiento mnimo diario como la cantidad
mnima de la vitamina obtenida de fuentes exgenas
necesaria para mantener la normalidad, definida es-
ta ltima como ausencia de cualquier manifestacin
de hipofuncin bioqumica, se estimara en aproxi-
madamente 50 g o 113,3 nmol para la edad adul-
ta. Sin embargo, las ingestas recomendadas de todos
los pases son intencionadamente mucho mayores,
para as poder contar con un almacenamiento cor-
poral suficiente de la vitamina.
La Organizacin Mundial para la Agricultura y la
Alimentacin (FAO) y la Organizacin Mundial de
la Salud (OMS) establecieron en 1987 unas ingestas
recomendadas para la poblacin adulta de 3,1 g
(2,3 nmol)/kg de peso corporal, que pueden expre-
sarse tambin como una ingesta diaria de 200 g,
para un hombre de 65 kg, y de 170 g (128 nmol)
para una mujer de 55 kg. Estas cantidades seran
suficientes para que la concentracin de la vitami-
na en los almacenes corporales lograra prevenir si-
tuaciones deficitarias durante 3-4 meses de ingesta
cero de la vitamina. Con el fin de cubrir las mayo-
res necesidades durante el embarazo, la FAO y la
OMS recomiendan una suplementacin desde el
primer da de gestacin de 200-300 g/da, as co-
mo un suplemento adicional de cido flico duran-
te la lactancia de 100 g/da.
Las ingestas recomendadas establecidas en 1989
para la poblacin de los EE UU (Recommended
Daily Allowances, o RDA) oscilaban entre los 25 g/
da para la infancia, los 35 g diarios para una edad
743
Captulo 1.22. cido flico y vitamina B12
Tabla 3. INGESTAS DIETTICAS DE REFERENCIA DE
FOLATO (IOM 1998, EE UU)
Grupo Ingesta adecuada
(g de DFE/da)
Recin nacidos
(ambos sexos)
0-5 meses 65
6-11 meses 80
Nios
y adolescentes
1-3
4-8
9-13
14-18
Adultos
Embarazo
Lactancia
DFE: equivalentes dietticos de folato; IOM: Institute of Medicine; RDA:
ingesta diaria recomendada.
entre los 6-12 meses de edad, as como las canti-
dades de 50, 75, y 100 g/da para edades de 1 a 3,
4 a 6, y 7 a 10 aos, respectivamente. Igualmente,
se marcaron unas RDA de 150 g/da para varones
y mujeres de 11 a 14 aos de edad, y de 200 g/
da para hombres adultos y 180 g/da para muje-
res adultas. Finalmente, en 1989 se marcaron unas
RDA en mujeres embarazadas de 400 g/da, de
280 g para los seis primeros meses de lactancia,
y de 260 g para el segundo semestre. En general,
estas RDA del ao 1989 supusieron una disminu-
cin considerable respecto a las anteriores, las de
1980. Ms recientemente (1998), y tambin en los
EE UU, el Food and Nutrition Board del Institute of
Medicine (IOM) (la Comisin sobre Alimentacin y
Nutricin del Instituto de Medicina) ha establecido
unas RDA muy superiores a las de 1989: aproxima-
damente el doble para recin nacidos, el triple pa-
ra la infancia y adolescencia, y un incremento del
doble tambin para las mujeres adultas no gestan-
tes, y cantidades apreciablemente ms altas duran-
te el embarazo y la lactancia. Esta nueva visin de
las RDA tiene en cuenta por primera vez la fun-
cin de la vitamina ms all de la deficiencia, y con-
sidera las nuevas funciones de una mayor necesi-
dad de la vitamina para prevenir los defectos de
744
tubo neural, as como la dismi-
nucin del riesgo cardiovascular
inducido por la hiperhomocis-
RDA (g de DFE/da)
teinemia. En 1998, el menciona-
do Food and Nutrition Board ex-
pres las ingestas dietticas de
referencia para el folato como
equivalentes dietticos de fo-
lato (Dietary Folate Equivalent,
DFE), que tratan de expresar la
mayor biodisponibilidad del ci-
do flico sinttico utilizado para
150 la fortificacin de alimentos, en
200 comparacin con el folato pre-
300
sente de manera natural en los
400
alimentos (Tabla 3).
400
600
500 2.6.2.Toxicidad
Un exceso de cido flico
puede llegar a enmascarar la de-
ficiencia de vitamina B12, al pre-
sentar ambas vitaminas como
enfermedad carencial ms caracterstica la anemia,
indistinguible la debida a la una de la causada por
la otra, aunque en el caso de la anemia por falta
de B12 el cuadro neuropsiquitrico puede asociar-
se al hematoolgico, lo que no ocurre en el caso
del cido flico. Esto ltimo puede resultar espe-
cialmente grave en el caso de las personas de edad
avanzada.
Por su carcter hidrosoluble, las cantidades inge-
ridas en exceso tienden a ser eliminadas en orina
y no a acumularse en los tejidos como ocurre en
el caso de las vitaminas liposolubles. Por ello, no se
han descrito efectos txicos de la vitamina cuando
se ingiere a travs de la dieta. Cuando el cido fli-
co se ingiere en forma de suplemento farmacolgi-
co, las dosis administradas pueden ser mucho ms
elevadas y, aunque dosis diarias de 15 mg en indi-
viduos sanos no producen toxicidad, pueden dar-
se reacciones adversas en ciertas situaciones. Entre
ellas cabe destacar:
a) Efecto convulsivante. Dosis muy ele-
vadas de cido flico (unas 100 veces las inges-
tas recomendadas) pueden interferir en la accin
farmacolgica de frmacos anticonvulsivantes co-
mo fenobarbital, fenitona o primidona, precipitan-
do crisis convulsivas en pacientes sometidos a este

tipo de tratamiento. Este efecto es debido a que el
cido flico y los frmacos antiepilpticos inhiben
mutuamente su captacin por la membrana de las
clulas intestinales, y quiz tambin por la membra-
na de las clulas cerebrales. El cido flico por s
solo tambin podra tener un efecto convulsivante,
segn se ha observado en animales de experimen-
tacin sometidos a dosis masivas de cido flico
(45-125 mg/da). Sin embargo, este efecto convulsi-
vante no se ha demostrado en individuos humanos
sanos con dosis de hasta 15 mg/da.
b) Interaccin con el zinc. Los suple-
mentos de cido flico en dosis no muy elevadas
(350 g/da) pueden inhibir la absorcin del zinc,
aunque los efectos y la magnitud de esta interac-
cin no han sido claramente definidos.
2.7. Fuentes alimentarias
2.7.1. Formas
En los alimentos, los folatos se encuentran ma-
yoritariamente como derivados poliglutmicos y
pueden presentarse todas las formas segn el es-
tado de oxidacin y las sustituciones sobre el ani-
llo de pteridina. El trmino cido flico fue intro-
ducido por primera vez por Mitchell et al., en 1941,
para describir un factor aislado de las hojas de es-
pinaca, de las cuales tom el nombre. El propio
nombre, del latn folivm, es indicativo de los alimen-
tos ms ricos en esta vitamina: las hojas. El cido f-
lico, entendido como cido pteroil-monoglutmico,
est totalmente oxidado y es la forma sinttica que
normalmente aparece en los suplementos, pero no
de forma natural en cantidades significativas.
2.7.2. Alimentos
Las principales fuentes alimentarias de fola-
tos son, por tanto, las verduras y hortalizas, en-
tre las cuales cabe destacar las acelgas y espinacas
[140 g/100 g de porcin comestible (PC)], los gre-
los y las nabizas (140 g/100 g PC), la remolacha
(90 g/100 g PC) las coles y los guisantes (78 g/
100 g PC). Asimismo, los garbanzos que, hay que re-
cordar, son una leguminosa de amplio consumo en
la dieta espaola y tambin en la mediterrnea, pre-
sentan un elevado contenido de folatos (180 g/
G. Varela Moreiras
100 g PC). Algunas frutas frescas como la naranja,
el meln o el pltano aportan tambin folatos, pe-
ro su contenido es menor (20-40 g/100 g PC), y
los frutos secos tales como almendra o avellana, o
el aguacate, presentan un contenido alto de folatos
(96-110 g/100 g PC). Otra buena fuente de fola-
tos son los cereales de desayuno fortificados (150-
200 g/100 g PC). La leche y los derivados lcteos
contienen de 5 a 50 g/100 g PC, y las carnes y pes-
cados son, en general, fuentes pobres de folatos a
excepcin del hgado (182 g/100 g PC).
2.7.3. Procesos culinarios
Los folatos son sensibles a la luz, los cidos, los
lcalis, los oxidantes y los reductores. Por su carc-
ter hidrosoluble tambin pueden perderse con el
agua de coccin de los alimentos. Por ello, se esti-
ma que prcticamente el 50% del contenido inicial
de folatos en los alimentos se pierde en los pro-
cesos culinarios. La elaboracin al vapor o la fri-
tura conducen a prdidas del contenido inicial en
folatos que pueden alcanzar el 90%. Las verduras
pierden casi el 70% de su contenido en folatos al
hervirlas durante 8 minutos, en gran parte por di-
solucin en el agua de coccin.
2.7.4. Biodisponibilidad
La estimacin de la eficacia con que se absor-
ben los folatos y de su biodisponibilidad es toda-
va incompleta. Slo los monoglutamatos se absor-
ben directamente en el intestino, mientras que los
poliglutamatos deben ser primero hidrolizados a
monoglutamatos por accin de una enzima intesti-
nal, la pteroil-poliglutamato hidrolasa. En conjunto,
se absorben alrededor del 90% de los monogluta-
matos, y entre el 50% y el 90% de los poliglutama-
tos, aunque las cifras varan mucho segn el tipo
de alimento y la metodologa de anlisis emplea-
da. Estas diferencias entre alimentos se deben a la
presencia de inhibidores de la hidrolasa u otros
factores desconocidos. Las diferencias entre ensa-
yos radican principalmente en la dificultad que en-
traa la determinacin de los folatos en alimentos
y en la estimacin del verdadero folato endgeno
que se elimina, ya que existe una sntesis bacteria-
na del mismo.
745
Captulo 1.22. cido flico y vitamina B12
Tabla 4. PAUTAS PARA INTERPRETAR EL ESTATUS CORPORAL EN FOLATOS
Estatus Folatos en suero
(g/l)
Normal
Marginal
Deficiente
Ejemplos de alimentos con alta disponibilidad de
folatos son el pltano, la lima, la pia, el hgado y las
levaduras.
Por el contrario, ejemplos de alimentos con ba-
ja disponibilidad de folatos son el zumo de naranja,
la lechuga, la yema de huevo, la col, la semilla de so-
ja y la simiente del trigo.
2.8.Valoracin del
estado nutricional
2.8.1. Mtodos de evaluacin
La valoracin del estado nutricional en folatos
puede realizarse de varias formas. Las medidas ms
ampliamente utilizadas consisten en la determina-
cin de la concentracin de la vitamina en sangre
y, en el caso de los folatos, tambin se pueden rea-
lizar pruebas funcionales indicativas del estado nu-
tricional. A continuacin, se expondrn las deter-
minaciones ms utilizadas:
a) Concentracin de folato total en
suero y eritrocitos. En sangre, se puede deter-
minar el contenido de folato total en suero o en
eritrocitos. La medida en suero es ms dependien-
te de la ingesta y, por tanto, refleja el efecto de la
ingesta reciente, pero no es buen indicador del es-
tatus corporal verdadero. La medida de los folatos
eritrocitarios es ms estable y, por tanto, es la ms
utilizada en el diagnstico de la carencia de folatos.
Para interpretar los resultados del estatus en fola-
tos se puede hacer uso de la Tabla 4:
b) Concentracin de homocistena en
suero. La medida de este aminocido es una de
las pruebas funcionales que se emplean en la ac-
tualidad para determinar el estado corporal en fo-
latos. Es indicativa de la disponibilidad de los fola-
tos para participar en la reaccin catalizada por la
metionina sintasa, una de las reacciones de meta-
746
Folatos en eritrocitos
(g/l)
>6 > 160
3-6 140-160
<3 < 140
bolizacin de la homocistena. Su poder diagnsti-
co reside en que existe una correlacin negativa
entre los folatos y la homocistena, de manera que
cuando existe una deficiencia de cido flico, sue-
le producirse un aumento en la concentracin s-
rica de homocistena.
c) Test de excrecin de cido formimi-
no-glutmico (FIGLU). El FIGLU es producto
del catabolismo de la histidina y es el compuesto
sobre el que acta la formimino-glutamato transfe-
rasa, enzima dependiente del folato, para dar lugar
a cido glutmico. El test se basa en la administra-
cin de una dosis (15 g) de histidina por va oral.
Si la excrecin de FIGLU en la orina de 8 horas es
mayor que lo que se considera normal (18 mg) se
puede sospechar una carencia en folatos. Se utili-
z mucho en los aos 60 y 70 del siglo pasado para
diagnosticar la deficiencia de cido flico, pero, hoy
en da, su aplicacin es cada vez ms limitada.
d) Test de la supresin con desoxiuri-
dina. Es una herramienta muy utilizada en inves-
tigacin para identificar los estados deficitarios de
folatos o vitamina B12. Consiste en evaluar, de for-
ma indirecta, la capacidad de una preparacin de
clulas de mdula sea para sintetizar DNA. Para
ello, se mide si la adicin de desoxiuridina a la pre-
paracin es capaz de inhibir la incorporacin de ti-
mina radiomarcada en la molcula de DNA.
2.8.2. Diagnstico de la carencia
Es necesario comenzar diciendo que la deficien-
cia en cido flico es difcil de interpretar y presen-
ta numerosos factores generadores de confusin.
De hecho, no se suele presentar una deficiencia en
cido flico de forma aislada, sino que suele aso-
ciarse a deficiencias en la ingesta tambin de otros
nutrientes, o a problemas de malabsorcin que
afecten a varios componentes de la dieta. Adems,

Figura 5. Deficiencia de cido flico (etapas y marcadores).
ninguno de los mtodos de evaluacin descritos
anteriormente es perfecto por s solo para el diag-
nstico, bien porque no resulta suficientemente es-
pecfico o porque su sensibilidad no permite distin-
guir deficiencias subclnicas. Por ello, es necesario
tener en cuenta toda la informacin clnica, mor-
folgica y bioqumica para llevar a cabo un diag-
nstico correcto acerca de la presencia o ausencia
de una carencia en cido flico. A continuacin, se
describen las distintas etapas que conducen al de-
sarrollo de la anemia por deficiencia en cido fli-
co y las modificaciones que sufren los marcadores
ms empleados (Figura 5):
Etapa 1. La primera etapa de la carencia en
folato se caracteriza por una reduccin de la con-
centracin srica de la vitamina a valores por deba-
jo de 3 g/l. Por el contrario, el contenido de fola-
tos en eritrocitos se mantiene dentro del rango de
valores normales. En todos los experimentos lle-
vados a cabo en voluntarios humanos sometidos a
deprivacin de folato, el descenso en el nivel srico
de folato normalmente se produce en un plazo de
1 a 3 semanas, aunque tambin se ha visto en otros
individuos que la deplecin se puede dar hasta en
un plazo de dos meses. Sin embargo, la concentra-
cin srica de folatos puede ser baja y sin embargo
no existir ningn signo de deficiencia, o no llegar a
inducirse la patologa. Por ello, no debe considerar-
se esta situacin como un estado real de deficien-
G. Varela Moreiras
cia, tal como se hace en numerosas ocasiones, sino
como un estado de balance negativo de folatos.
Etapa 2. A medida que la deficiencia progre-
sa, se van agotando las reservas corporales de fo-
latos, lo que conduce a un descenso manifiesto en
la concentracin de folatos en eritrocitos hasta va-
lores por debajo de 160 g/l. En general, no se al-
teran todava los parmetros morfolgicos o bio-
qumicos, pero en algunos pacientes de alto riesgo,
como los alcohlicos, puede manifestarse tambin
una elevacin ligera de la concentracin srica de
homocistena.
Etapa 3. En esta etapa, la deficiencia de ci-
do flico conduce a alteraciones en el metabolis-
mo, y la eritropoyesis queda afectada. Esta situa-
cin se detecta porque es insuficiente la sntesis de
DNA y porque los granulocitos presentan hiper-
segmentacin nuclear. Adems, el test de supresin
con desoxiuridina resulta anormal (aunque se nor-
maliza mediante la adicin in vitro de folatos) y se
eleva significativamente la concentracin srica de
homocistena.
Etapa 4. A medida que la deficiencia de fola-
tos se mantiene en el tiempo, se desarrolla la ane-
mia megaloblstica. Su primera manifestacin se-
r una reduccin del nmero de eritrocitos y un
aumento en el volumen corpuscular medio, mien-
tras que otros parmetros como el hematocrito o
la concentracin de hemoglobina se mantendrn
747
Captulo 1.22. cido flico y vitamina B12
en sus valores normales debido al aumento en el
tamao celular. Posteriormente, quedarn afecta-
dos los tres parmetros mensurables propios de la
anemia: hematocrito, concentracin de hemoglobi-
na y nmero de eritrocitos. En este momento, son
muchas veces detectables en sangre perifrica ma-
croovalocitos y macrocitos, y la hipersegmentacin
es mucho ms manifiesta. Al agravarse la anemia,
aparecen nuevos signos o se acentan los ya exis-
tentes. Por ejemplo, la mdula sea se hace me-
galoblstica con una manifiesta hiperplasia eritroi-
de. El nmero de plaquetas en ocasiones tambin
puede descender y pueden aparecer neutropenia
y trombocitopenia. Los sntomas caractersticos
de la anemia, como debilidad, fatiga, dificultad en la
concentracin, irritabilidad, cefaleas y palpitaciones,
aparecen tambin en esta etapa.
3.Vitamina B12
Fue Combe el primero en describir, en la d-
cada del 1820, una anemia letal que se describa
como debida a algn trastorno de los rganos
digestivos o de asimilacin. Durante aproximada-
mente un siglo, esta anemia siempre tena un carc-
ter mortal, y de ah su denominacin de anemia
perniciosa. Fueron Minot y Murphy, en 1926, quie-
nes demostraron que la enfermedad se poda cu-
rar ingiriendo grandes cantidades de hgado, lo que
les vali el Premio Nobel. Por otro lado, Castle y
Townsend observaron que el mecanismo causal
era una incapacidad para completar alguno de los
pasos esenciales de la digestin gstrica.
La bsqueda de un principio activo en el hga-
do culmin con el aislamiento de la vitamina B12 en
1948, que se llev a cabo por un grupo de investiga-
cin de Merck en EE UU. Finalmente, en 1964 an se
concedi otro Premio Nobel relacionado con la vi-
tamina B12, concretamente a Hodgkin por su parti-
cipacin en el descubrimiento de su estructura qu-
mica mediante cristalografa por rayos X.
El conocimiento de la funcin bioqumica de la
vitamina se estableci en 1959, ao en que qued
establecida su funcin como coenzima (adenosil-
cobalamina) de la metilmalonil-CoA mutasa, y en
1963 como cofactor (metil-cobalamina) de la me-
tionina sintasa, que est implicada en la metilacin
de la homocistena necesaria para la sntesis de
748
metionina, y en la que se encuentra implicado tam-
bin el ciclo de los folatos.
3.1. Estructura qumica,
propiedades fsico-qumicas
y fuentes
3.1.1. Estructura qumica
Las cobalaminas son corrinoides constituidos
por cuatro anillos pirrlicos de forma muy simi-
lar a los de las porfirinas, con cobalto como ncleo
central. Poseen diferentes sustituyentes, muchos
de ellos de naturaleza amdica, y con el menciona-
do tomo de cobalto en el centro unido a los cua-
tro nitrgenos tetrapirrlicos. El sexto enlace pue-
de realizarse con diversos ligandos, dando origen a
diferentes formas de la cobalamina:
a) Un in cianuro (ciano-cobalamina).
b) Un grupo hidroxilo (hidroxi-cobalamina).
c) Un grupo metilo (metil-cobalamina).
d) Un resto 5desoxiadenosilo (desoxiadenosil-
cobalamina).
Tanto la adenosil-cobalamina como la metil-coba-
lamina son las formas coenzimticas (Figura 6).
3.1.2. Propiedades fsico-qumicas
En solucin pura se destruye rpidamente por la
luz y los rayos UV. Es poco estable en medios ci-
dos, alcalinos, y en presencia de agentes reducto-
res. Presenta un aspecto de polvo cristalino de co-
lor rojo, soluble en alcohol, poco soluble en agua e
insoluble en ter y cloroformo.
3.1.3. Fuentes alimentarias
La vitamina B12 es producida nicamente por
los microorganismos. Los vegetales no la necesitan
y no la contienen, salvo raras excepciones (p. ej.,
la convivencia con microorganismos simbiticos).
La fuente de vitamina B12 para los animales es, ge-
neralmente, la ingestin de microorganismos o la
produccin por la microbiota intestinal. Por todo
ello, las fuentes alimentarias de esta vitamina son
los productos animales. Se relacionan, a continua-
cin, los ms destacados de los mismos:
 G. Varela Moreiras

Figura 6. Estructura de la vitamina B12. CN: cianocobalamina; OH: hidroxicobalamina.

Muy buenas fuentes (50-100 g/100 g): hgado,
rin y sesos.
Buenas fuentes (5-50 g/100 g): yema de hue-
vo, almejas, ostras, cangrejo, sardinas, salmn, hga-
do de pollo, etc.
Fuentes de contenido bajo (0,2-5 g/100 g):
carnes (vaca, cordero, cerdo, pollo); huevo ente-
ro, queso, leche de vaca, bacalao, merluza, lengua-
do, atn, etc.
Los procesos industriales y culinarios afectan al
contenido total de vitamina B12; as, al pasteurizar
la leche durante 2-3 segundos se pierde aproxima-
damente el 7% del contenido de vitamina B12; si se
la hierve durante 2-5 minutos las prdidas alcanza-
rn hasta el 30%, mientras que la esterilizacin len-
ta (13 min a 119-120 C) llega a provocar unas pr-
didas de hasta el 77%.
3.2. Digestin, absorcin,
metabolismo y mecanismo
de accin
3.2.1. Digestin
Las cobalaminas unidas a las protenas alimen-
tarias necesitan ser liberadas gracias al cido clor-
hdrico gstrico y la pepsina, para unirse despus

749
Captulo 1.22. cido flico y vitamina B12
a otras protenas (protenas R o haptocorrinas)
procedentes de la saliva y el jugo gstrico. La vita-
mina B12 se libera de las protenas fijadoras por la
accin de las proteasas pancreticas, y se une al lla-
mado factor intrnseco (FI), procedente principal-
mente de las clulas parietales gstricas.
3.2.2. Absorcin
Para que la vitamina B12 se pueda absorber, es
necesario que tres sectores del tracto digestivo
estn anatmica y funcionalmente ntegros: est- total corporal.
mago, pncreas e leon terminal. El estmago debe
aportar la acidez y las enzimas necesarias para libe-
rar la vitamina (factor extrnseco de Castle) de su
fuerte unin a las protenas alimentarias, y poste-
riormente ligarla a una protena R de origen salivar
y gstrico. Por otra parte, el factor intrnseco de
Castle, una glicoprotena segregada por las clulas
parietales gstricas, es esencial para que la vitamina
se absorba en el leon. El pncreas, con la produc-
cin de tripsina y bicarbonato, facilita su absorcin,
que tiene lugar en el leon terminal.
La entrada en la clula de la mucosa es un me-
canismo saturable que hace que slo una canti-
dad determinada de la vitamina B12 de la dieta
(1-2 mg/racin) se pueda aprovechar. A dosis gran-
des se produce una absorcin pasiva no saturable.
A niveles fisiolgicos de ingesta, la absorcin pue-
de llegar a suponer un 60% de la cantidad ingeri-
da, y disminuye a menos del 10% con ingestas muy
superiores.
3.2.3. Metabolismo
Al penetrar el complejo vitamina B12-factor in-
trnseco, lo hace a travs de un receptor espe-
cfico situado en leon. Una vez disgregado este
complejo, las cobalaminas pasan a plasma ligadas
a protenas especficas, las transcobalaminas (TCI,
TCII, y TCIII).
La cobalamina que pasa a la sangre desde el en-
terocito aparece ligada a la TCII, y lo hace en me-
nos proporcin ligada a la TCI. Esta ltima trans-
porta la cobalamina metilada, mientras que la TCII
es una globulina que transporta la vitamina hacia
el hgado a travs del sistema porta y tambin a
otros tejidos. Este complejo TCII-B12 interacta
750
con el receptor celular, y hace que se convier-
ta en dos coenzimas, uno citoslico y otro mito-
condrial.
Una vez en el espacio intracelular, la cobalami-
na es sometida a la accin de las reductasas que
originan las formas con cobalto II y cobalto I. Una
vez obtenida la forma reducida (CBlr), puede se-
guir dos vas: en la mitocondria se origina la des-
oxiadenosil-cobalamina, que se une a la metilmalo-
nil-CoA mutasa, mientras que en el citoplasma se
forma la metil-cobalamina que acta con la metio-
nina sintasa; ambas formas constituyen el 95% del
La cantidad de cobalamina almacenada en los te-
jidos del individuo adulto oscila entre 2 y 3 mg, y la
mitad se encuentra en hgado. Hay circulacin en-
teroheptica con una ligera excrecin por las he-
ces (aprox. 2 mg/da), no conocindose ningn me-
canismo metablico degradativo. La excrecin se
produce en tracto gastrointestinal, rin y piel. Si
la cantidad de vitamina B12 circulante excede la ca-
pacidad de unin a las transcobalaminas, dicho ex-
ceso se excreta por va urinaria.
3.2.4. Acciones
Hay diferentes reacciones metablicas que re-
quieren la intervencin de la vitamina B12 y, a veces,
coparticipa en elllas el cido flico:
Conversin de homocistena a metionina: in-
terviene aqu el metil-tetrahidrofolato (CH3-THF4).
Este ltimo compuesto cede el radical metilo a la
cobalamina, y sta lo transfiere a la homocistena
para formar metionina (ver apartado 1.5).
Conversin de la L-metil-malonil-CoA en suc-
cinil-CoA: esta reaccin es catalizada por la metil-
malonil-CoA mutasa, que utiliza a nivel mitocon-
drial la 5-desoxiadenosil cobalamina. Se trata de
una etapa metablica fundamental en el metabo-
lismo de algunos aminocidos, como la valina y la
isoleucina, entre otros (ver Captulo 1.14, apartado
5.6, Figura 27).
3.3.Valoracin del
estado nutricional
Debido a que el desarrollo progresivo de la
atrofia gstrica est determinado genticamen-
 G. Varela Moreiras

Tabla 5.VALORACIN DEL ESTADO NUTRICIONAL DE LA VITAMINA B12

Mtodo Valores Observaciones

Vitamina B12 srica Deficiente: < 100 pmol/l Bien aceptado
(cobalaminas)
TC-II ligada a la B12 Deficiente: < 15 pmol/l Refleja replecin tisular
ndices hematolgicos VCM > 100 No especfico
Hb < 7,5 mg/dl
cido metilmalnico Deficiencia: > 1mol/l Mejor prueba funcional
(suero)
Prueba de supresin En deficiencia, aumento No disponible como
de la desoxiuridina prueba rutinaria
Homocistena total Deficiencia: > 14 mol/l No especfico
VCM: volumen corpuscular medio de los eritrocitos.

te, aparecer en algn momento entre los 50 y 90 3.4. Deficiencia, ingestas

aos de edad en la mayora de las personas con
una disminucin de la capacidad para absorber la
vitamina B12 de los alimentos; resultar, por tanto,
necesario, a partir de los 50 aos de edad y cada
cinco aos, medir la holo-transcobalamina II (holo-
TCII) en el suero. La razn es que la holo-TCII es
la protena circulante que libera la vitamina B12 ha-
cia las clulas que sintetizan DNA. Esta holo-TCII
srica disminuye antes de que lo haga la vitami-
na B12 total, por lo que su determinacin va a per-
mitir iniciar la administracin de B12 con el fin de
evitar que el balance negativo inicial progrese has-
ta una situacin clnica peligrosa.
Tambin se emplea bastante frecuentemente la
prueba de Schilling, que mide la absorcin de vi-
tamina B12 (pero no sus depsitos). Asimismo, la
medicin de los niveles sricos totales de vita-
mina B12 es un indicador relativamente tardo de
deficiencia.
En definitiva, la persona que deje de ingerir vi-
tamina B12 pasa por cuatro estadios diferentes de
balance negativo:
Deplecin srica (holo-TCII).
Deplecin celular (descenso de la holo-hapto-
corrina y de la vitamina B12 en los hemates).
Deficiencia bioqumica (disminucin de la
velocidad de sntesis de DNA, as como eleva-
cin de la homocistena y del cido metilmal-
nico sricos).
Deficiencia clnica (anemia).
La Tabla 5 resume los mtodos y los valores
de los parmetros utilizados en la valoracin del
estado nutricional de la vitamina B12.
recomendadas y toxicidad
3.4.1. Deficiencia
La falta de vitamina B12 es la causa evidente de
dos enfermedades, la anemia megaloblstica y la
neuropata. Ms recientemente, se ha asociado a
esta vitamina con el proceso de aterosclerosis y
con malformaciones connatales como los defectos
del tubo neural.
Anemia macroctica. La deficiencia de vi-
tamina B12 origina una anemia macroctica normo-
crmica que resulta indistinguible de la que carac-
teriza a la deficiencia en folatos.
Al igual que en el caso de la deficiencia en fola-
tos, la megaloblastosis o aumento del tamao ce-
lular se presenta tambin a nivel enterocitario.
Neuropata. La deficiencia de vitamina B12
produce una neuropata con desmielinizacin dis-
continua, difusa y progresiva. Se caracteriza por
parestesias en manos y pies, sensacin propiocep-
tiva y vibratoria anormales con prdida del sentido
postural, y ataxia espstica. Aunque no est per-
fectamente establecido, se considera que la lesin
neurolgica podra deberse a una carencia de gru-
pos metilo como consecuencia de la imposibilidad
de sintetizar metionina y S-adenosil-metionina, o
de eliminar la homocistena, txica para el encfa-
lo. Cabe recordar que la homocistena se convierte
en una neurotoxina y en una vasculotoxina cuando
se elevan sus niveles.
Aterosclerosis. Ya se ha comentado, al re-
ferirse al cido flico, que los niveles sanguneos

751
Captulo 1.22. cido flico y vitamina B12
aumentados del aminocido homocistena cons-
tituyen un evidente factor de riesgo en el proce-
so aterosclertico. La elevacin del aminocido se
puede deber a la deficiencia de cido flico, de vi-
tamina B12, o de vitamina B6.
3.4.2. Causas de deficiencia
Entre las principales, estn las siguientes:
a) Ingesta disminuida. Si la dieta contiene
alimentos de origen animal el desarrollo de defi-
ciencia es prcticamente imposible, y slo en el ca-
so del vegetarianismo estricto se pueden producir
problemas, despus de muchos aos de seguimien-
to de este tipo de dietas. Habitualmente, los vege-
tarianos estrictos suelen tomar suplementos vita-
mnicos con B12. Adems, no debe olvidarse que
existe una importante circulacin enteroheptica,
lo que asegura su reutilizacin, y una pequea bio-
sntesis por la microbiota del colon.
b) Alteraciones gstricas. En aquellas si-
tuaciones en que el fallo reside en una produccin
disminuida de factor intrnseco (FI). Esto ocurre en
la edad avanzada, o en situaciones caracterizadas
por atrofia gstrica de origen gentico. La menor
produccin de FI puede ocurrir en pacientes que
hayan sufrido gastrectoma total, o tambin parcial
cuando se acompaa de lcera gstrica. La ciruga
derivativa gstrica para el tratamiento de la obesi-
dad tambin supone un factor de riesgo. Por lti-
mo, la hipoclorhidria de la edad avanzada puede ser
causa de deficiencia, al no liberarse la vitamina de
las protenas alimentarias.
752
c) Alteraciones intestinales. Las que ha-
bitualmente se producen por una secrecin pan-
cretica disminuida, con niveles menores de en-
zimas pancreticas y de bicarbonato, impidiendo
la liberacin de la vitamina de las protenas de fi-
jacin. La reseccin o dao ileal, donde estn lo-
calizados los receptores para el complejo B12-FI,
puede conducir a la deficiencia vitamnica. Los sn-
dromes de malabsorcin producen tambin defi-
ciencia vitamnica, como es el caso del espre tro-
pical y la enfermedad de Crohn.
d) Errores congnitos. Hay diversos erro-
res que conducen a la formacin de cobalaminas
anormales, como es el caso de dos adenosil-coba-
laminas anormales (Cbl A y B), y cobalaminas mu-
tantes anormales de la metil-cobalamina y de la
adenosil-cobalamina (Cbl1 C, Cbl D, y Cbl F), que
conducen a trastornos metablicos como aciduria
metil malnica, acidosis metablica, cetonemia, hi-
peramoniemia, hiperglicinemia, e hipoglucemia.
e) Interacciones con frmacos y alcohol.
La colchicina, la neomicina o el etanol tienen la posi-
bilidad potencial de inducir deficiencia vitamnica.
3.4.3. Ingestas recomendadas
y toxicidad
Las necesidades de vitamina B12 se estiman en
2 g/da. Respecto a la toxicidad, la vitamina B12 no
debe emplearse en cuadros mieloproliferativos, es-
pecialmente en el caso de leucemia. En cualquier
caso, no se han descrito casos de toxicidad por so-
bredosificacin, hasta ingestas de 1.000 g.
 G. Varela Moreiras

4. Resumen
El presente Captulo se encuentra estructurado
en dos partes diferenciadas, de acuerdo con las
dos vitaminas hidrosolubles que son objeto del
mismo. Sin embargo, debido a algunas acciones
bioqumicas que comparten, as como a la
patologa clsica -la anemia- que su deficiencia
origina, en algunos apartados se hace referencia
de manera indistinta a ambas.

El Captulo, y tanto para el cido flico como

la vitamina B12, se inicia con una Introduccin
que pretende, desde la perspectiva histrica de
su descubrimiento y sntesis, llegar a las nue-
vas funciones que potencialmente se les han
atribuido. Contina con una breve descripcin
de la estructura qumica y de los vitmeros
correspondientes, haciendo especial mencin
de las diferencias en la actividad biolgica de
los mismos. Se hace, adems, un repaso de las
principales fases de la digestin, y de los pro-
cesos de absorcin y metabolismo, as como
de los factores que pueden interferir en los
mismos. A continuacin, se recogen las inges-
tas recomendadas actualizadas y, asimismo, se
destacan las principales fuentes alimentarias de
las vitaminas, junto con los potenciales proble-
mas de toxicidad que se pudieran derivar de un
exceso de ingesta. Al apartado de la relacin
entre las vitaminas y la salud se le presta espe-
cial atencin, indicando especialmente aquellas
nuevas funciones para las que tienen un papel
demostrado, como es el caso del cido flico y
la prevencin de los defectos del tubo neural, o
la regulacin del metabolismo de la homociste-
na, factor de riesgo emergente en los procesos
vasculares. Igualmente, se tratan las principales
causas por las que se puede producir una defi-
ciencia vitamnica.

En la ltima parte, se analizan y discuten los

marcadores ms empleados para la valoracin
nutricional de dichas vitaminas, las dificultades
analticas y los problemas de interpretacin.

753
Captulo 1.22. cido flico y vitamina B12
5. Bibliografa
Alonso Aperte E, Varela Moreiras G. Vitaminas hidrosolubles.
En: Garca Arias MT, Garca Fernndez MC (eds.). Nutricin
y Diettica para Enfermera. Ediciones de la Universidad de
Len, 2003: 149-64.
Varela Moreiras G, Alonso-Aperte E. cido flico y salud.
En: Serie Informes de la Fundacin Espaola de la Nutricin
(FEN), n. 10. Madrid, 1999.
Varela Moreiras G, Alonso-Aperte E. Concepto dinmico de
la interaccin nutriente-frmaco. En: Mijn de la Torre A (ed.).
Tratado de Nutricin clnica. Bases y fundamentos (I). Editorial
Nutricia, 2000.
Varela Moreiras G. Bioqumica en Nutricin: vitaminas. En:
Mijn de la Torre A (ed.). Tcnicas y mtodos de investigacin
en nutricin humana. Editorial Glosa, 2002.
Varela Moreiras G, Mataix J. Vitaminas y proliferacin celular.
cido flico y vitamina B12. En: Mataix J (ed.). Nutricin y
alimentacin humana. Ergon Ediciones, 2002: 160-73.
Varela-Moreiras G. Vitaminas y Homocistena.En:Varela Moreiras G,
Alonso-Aperte E (eds.). Vitaminas y salud: de las enfermedades
carenciales a las degenerativas. Fundacin BBVA, 2003.
Varela Moreiras G. Folate deficiency: from the basic to clinic.
En: Vaquero P, Carvajal A, Garca Arias T, Snchez-Muniz FJ
(eds.). Bioavailability of Micronutrients and Minor Dietary
Compounds. Metabolic and Technological Aspects. Research
Signpost. Kerala, India, 2003: 69-81.
Las anteriores referencias contienen aportaciones del autor del
presente Captulo a la temtica de las vitaminas cido flico y B12.
Centers for Disease Control. Use of folic acid for prevention
of spina bifida and other neural tube defects-1983-91. MMWR
1991; 40: 513-6.
Revisa el posible papel del cido flico en la prevencin de los
defectos del tubo neural, a la luz de los conocimientos habidos
en su momento, por los que la suplementacin vitamnica puede
llegar a prevenir hasta el 70% de este tipo de malformaciones
congnitas.
6. Enlaces web
www.navigator.tufts.edu
www.nutrition.org.uk
www.sennutricion.org
www.foodstudents.net
www.euro.who.int/nutrition
754
Czeizel A, Duds I. Prevention of the first occurrence of neural
tube defects by periconceptional vitamin supplementation.
N Engl J Med 1992; 327: 1832-5.
Artculo clave para entender que el cido flico puede tener un
papel crtico, no ya en la recurrencia, sino en la ocurrencia de los
defectos del tubo neural.
Food and Nutrition Board. IOM (Institute of Medicine). Folate. En:
Dietary Reference Intakes for Thiamine, Riboflavin, Niacin, Vita-
min B6, Folate,Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline.
National Academic Press.Washington DC, 1998; 8: 196-305.
Food and Nutrition Board. IOM (Institute of Medicine).
Vitamin B12. En: Dietary Reference Intakes for Thiamine,
Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic
Acid, Biotin, and Choline. National Academic Press.Washington
DC, 1998; 9: 306-56.
Los anteriores textos corresponden a una serie de volmenes
que han supuesto una autntica revolucin, en cuanto a la
transformacin del concepto de ingesta recomendada o RDA
(Recommended Dietary Allowances) en el de ingestas dietticas
de referencia, IDR (Dietary Reference Intakes). Se evalan, de
forma precisa, los diferentes factores que pueden afectar a las
IDR, en las diferentes etapas de la vida.
MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural
tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin
Study. Lancet 1991; 338: 131-7.
Este artculo supuso, en su momento, el apoyo ms importante
para demostrar que dosis muy elevadas de suplementos
con cido flico a mujeres de alto riesgo que planifican un
embarazo pueden prevenir la recurrencia de nacimientos con
defectos de tubo neural en un porcentaje importante de las
mismas.
Rojas Hidalgo E. Vitaminas: consideraciones bioqumicas,
nutricionales y teraputicas. Universidad Nacional de
Educacin a Distancia. Madrid, 1998.
Magnfica obra de revisin de diferentes aspectos de las
vitaminas, desde la nomenclatura, qumica, fuentes, absorcin y
metabolismo, hasta la relacin clsica y nueva con la salud, as
como aspectos de toxicidad.
1.23.Vitamina A

Rosa Mara Ortega Anta Mara del Carmen Mena Valverde

Pedro Andrs Carvajales
 Captulo 1.23.

Vitamina A

1. Introduccin
2. Vitamina A (conceptos e historia)
3. Estructura y propiedades
4. Fuentes alimentarias
4.1. Biodisponibilidad de la vitamina A
5. Absorcin, distribucin, metabolismo, almacenamiento
y eliminacin
5.1. Absorcin
5.2. Distribucin
5.3. Metabolismo
5.4. Almacenamiento
5.5. Eliminacin
6. Funciones
6.1. Visin
6.2. Diferenciacin de clulas epiteliales
6.3. Crecimiento
6.4. Metabolismo seo
6.5. Desarrollo dentario
6.6. Reproduccin
6.7. Embriognesis
6.8. Hematopoyesis
6.9. Vitamina A como coenzima
6.10. Comunicacin intercelular
6.11. Accin anticancergena
6.12. Antioxidante
6.13. Prevencin de enfermedades cardiovasculares
6.14. Inmunidad
6.15. Regulacin de los depsitos de grasa corporal
6.16. Otras funciones
6.17. Acciones de otros carotenoides sin actividad provitamnica A
7. Requerimientos
7.1. Nios
7.2. Adultos
7.3. Embarazo y lactacin
7.4. Ancianos
 8. Evaluacin de la situacin nutricional en vitamina A.
Deficiencia y exceso
8.1. Deficiencia severa
8.2. Deficiencia marginal
8.3. Estado satisfactorio
8.4. Estado txico o excesivo
9. Cuantificacin
10. Epidemiologa
11. Interacciones con otros nutrientes y con medicamentos
11.1. Interrelaciones con otros nutrientes
11.2. Interacciones con medicamentos
12. Indicaciones teraputicas
13. Suplementacin y preparados de retinol
13.1. Retinol
13.2. Tretinona
13.3. Isotretinona
13.4. -caroteno
14. Resumen
15. Bibliografa
16. Enlaces web

Objetivos

n Esquematizar las estructuras ms importantes de los compuestos con la actividad biolgica del retinol.
n Identificar los alimentos en los que se encuentra presente la vitamina A en mayor medida y las formas
predominantes en ellos.
n Profundizar en los procesos por los que pasa la vitamina A en el organismo para ejercer sus funciones. Engloba
la absorcin, distribucin, metabolismo, almacenamiento y eliminacin.
n Recordar las funciones de la vitamina A, as como aprender los mecanismos de accin implicados en las mismas
y funciones identificadas ms recientemente.
n Establecer los requerimientos de la vitamina A para cada colectivo.
n Conocer los mtodos empleados en la valoracin del estatus en vitamina A, as como los cuadros que se
producen ante una deficiencia o un exceso de la vitamina.
n Resumir la situacin actual, tanto de ingestin de vitamina A como de estatus en la misma.
n Definir las relaciones de la vitamina con otros nutrientes y frmacos, y las principales aplicaciones teraputicas.
1. Introduccin

L
a vitamina A es un nutriente de gran importancia, ya que su deficiencia es la
causa ms comn de enfermedades oculares como la xeroftalmia, que puede
llevar a la ceguera, principalmente en nios, en pases en vas de desarrollo.
Este hecho, unido al mayor riesgo de padecer infecciones, hace que la deficiencia de
esta vitamina sea responsable del aumento de la morbilidad y mortalidad infantil.
Adems, esta vitamina antioxidante ejerce un efecto protector frente a los pro-
cesos de oxidacin celular mediados por radicales libres, implicados en la aparicin
de enfermedades crnicas como el cncer, la aterosclerosis, las cataratas e incluso
en el envejecimiento. As, unos bajos niveles de vitamina A puede aumentar el ries-
go de padecer diversas enfermedades crnicas. Por otra parte, la vitamina A est
implicada en un gran nmero de procesos fisiolgicos, por lo que es necesario que
sus requerimientos se cubran adecuadamente.
Pese a haber sido la primera vitamina aislada, muchas de sus acciones fisiolgicas
han sido reconocidas muy recientemente y es previsible, teniendo en cuenta las
ltimas investigaciones, que todava quede mucho por aclarar en torno a la accin,
beneficios y riesgos de las diferentes dosis y formas de esta vitamina.

759
Captulo 1.23. Vitamina A
2.Vitamina A
(conceptos e historia)
Vitamina A es el trmino genrico que se utili-
za para describir los compuestos con la actividad
biolgica del retinol, como son los retinoides y los
carotenoides con actividad provitamnica A.
Como su letra indica, la vitamina A fue la prime-
ra vitamina en ser definida y, ya desde los tiempos
de los antiguos egipcios y griegos, se utilizaba el
jugo de hgado para la curacin de la ceguera
nocturna.
En 1915 la vitamina fue denominada por
McCollum y Davis Factor liposoluble A atribu-
yndosele como propiedades la estimulacin del
crecimiento, siendo en 1920 cuando Drummond
le asign el trmino vitamina A, aunque no fue
aislada hasta 1937 por Morton.
Por otro lado, en 1930 Moore mostr que
la molcula del -caroteno presentaba actividad
vitamnica A, y desde entonces hasta ahora han
sido numerosas las funciones fisiolgicas que se le
han atribuido, tanto al -caroteno como al resto
de compuestos englobados en las denominadas
vitaminas A.
3. Estructura
y propiedades
Los retinoides con actividad vitamnica A se
encuentran en la naturaleza en tres formas: el alco-
hol (retinol), el aldehdo (retinal o retinaldehdo) y
el cido (cido retinoico) (Figura 1).
Adems del todo-trans-retinol, otros cinco is-
meros (7-cis, 9-cis, 11-cis, 13-cis y 9,13-cis) tienen
actividad vitamnica A. El ismero 11-cis retinol
presenta una especial importancia en la visin
(Figura 1).
Las formas con mayor actividad fisiolgica son el
retinol y el cido retinoico, siendo el palmitato de
retinol la forma de depsito ms importante.
Los carotenoides generan retinoides al metabo-
lizarse, de los cuales unos 50 producen retinol, por
lo que se les refiere como provitaminas A, siendo
el ms activo de todos el -caroteno, un dme-
ro de retinol. Otros carotenoides con actividad
provitamnica A son el -caroteno, -caroteno y
-criptoxantina (Figuras 2a y 2b).
760
Los compuestos vitamnicos A pertenecen al
grupo de los isoprenoides, estando formados
por cuatro unidades de isopreno que contienen
cinco dobles enlaces conjugados. En concreto, los
carotenoides son hidrocarburos polinicos sinteti-
zados por las plantas a partir de ocho unidades de
isopreno (Figuras 2a y 2b).
Los carotenoides pueden ser clasificados en dos
grandes grupos en base a su estructura:
Carotenoides hidrocarbonados o carotenos,
los cuales no contienen oxgeno.
Xantofilas u oxicarotenoides, que contienen
grupos carboxilos y/o hidroxilos en sus grupos
constituyentes.
Tanto los retinoides como los carotenoides son
liposolubles y por tanto solubles en la mayor parte
de los solventes orgnicos e insolubles en medios
acuosos.
En cuanto a las propiedades fsicas, la mayora
de la formas de vitamina A son compuestos cris-
talinos con un punto de fusin relativamente bajo,
y debido a su estructura presentan un espectro
de absorcin caracterstico que se utiliza para su
identificacin.
Debido a sus propiedades fsico-qumicas esta
vitamina es estable al tratamiento trmico mode-
rado as como a los agentes reductores y al medio
alcalino. Sin embargo, es muy sensible a la luz,
oxidacin, isomerizacin y polimerizacin debido
a su estructura de dobles enlaces conjugados. En
general, los steres son ms estables que las for-
mas alcohlicas y los carotenoides son algo menos
estables que los retinoides.
4. Fuentes alimentarias
La vitamina A est presente en los alimentos
en diferentes formas. As, en forma de retinoides
preformados se encuentra en los tejidos grasos
animales, mientras que como carotenoides con
actividad provitamnica A aparece en los pigmentos
coloreados de muchas plantas, principalmente en
las de color verde, rojo, naranja y amarillo.
En la leche, la carne y los huevos, la vitamina
A est presente en varias formas, principalmente
como steres de cidos grasos de cadena larga,
siendo uno de los predominantes el palmitato de
retinol.
 R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales

Figura 1. Estructuras qumicas de algunos retinoides.

761
Captulo 1.23. Vitamina A
Figura 2a. Estructuras qumicas de algunos carotenoides.
Los carotenoides, adems de en el reino vege-
tal, pueden estar presentes en alimentos de origen
animal, dependiendo del contenido de la dieta
seguida por los animales de abasto. Esto es debi-
do a que los animales, aunque son incapaces de
762
sintetizar los carotenoides, pueden asimilar estos
pigmentos a partir de los pastos que ingieren,
cambiando su estructura a las formas activas de la
vitamina A. En general, los alimentos con un mayor
contenido en vitamina A son el hgado, los aceites
 R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales
Figura 2b. Estructuras qumicas de algunos carotenoides.
de pescado, la mantequilla, la leche, el queso, yema
de huevo, algunos pescados grasos como atn y
sardinas, las verduras de hoja oscura y las horta-
lizas muy pigmentadas. No obstante, no todos los
pigmentos carotenoides muestran actividad provi-
tamnica A. As, algunas xantofilas como la lutena,
zeaxantina, cantaxantina y equineona (pigmentos
amarillos asociados con clorofila) y el licopeno
(pigmento rojo del tomate) no presentan dicha
actividad, aunque s ejercen otras funciones fisio-
lgicas (Tabla 1).
Adems del aporte de vitamina A, a partir del
contenido de forma natural en los alimentos, en
numerosos pases se enriquecen los productos lc-
teos y las margarinas con steres de retinol, cons-
tituyendo de este modo una fuente importante de
la vitamina.
Para cuantificar el contenido en vitamina A de
los alimentos, debido a la variedad del origen de
la vitamina A, se utilizan medidas estandarizadas
emplendose para ello dos sistemas: las unidades
internacionales y los equivalentes de retinol.
Los equivalentes de retinol que aportan una
dieta son calculados sumando el retinol proceden-
te de la vitamina A preformada y los equivalentes
de retinol de los carotenoides con actividad provi-
tamnica A (Tabla 2).
4.1. Biodisponibilidad
de la vitamina A
La ingesta total no slo depende del contenido
de la vitamina en los alimentos, sino tambin de la
biodisponibilidad y bioconversin de la misma, lo
que depende entre otros factores de la ingesta de
grasa y la capacidad de absorcin del intestino.
La biodisponibilidad de la vitamina A mejora
en presencia de vitamina E y otros antioxidantes.
Asimismo, la coccin moderada incrementa la bio-
763
Captulo 1.23. Vitamina A

Tabla 1. CONTENIDO EN VITAMINA A DE ALGUNOS ALIMENTOS

Alimento Vitamina A* (g EqR/100 mg porcin comestible)

Hgado 13.540
Foie-gras y pats 8.300
Zanahoria 1.333
Grelos y nabizas 1.000
Anguila y angula 1.000
Espinacas 942
Margarina 900
Mantequilla 828
Boniato y batata 667
Nata 500
Congrio, pez espada 500
Queso gallego 420
Queso manchego curado 357
Acelgas 338
Tomate al natural 333
Queso en porciones 321
Queso de bola, cabrales, roquefort 300-305
Queso manchego semicurado 288
Caqui 267
Albaricoque 250
Almejas, chirlas, berberechos, similares 230
Meln 223
Queso manchego fresco 218
Tomate 207
Mango 201
Pasteles, otros dulces 190
Lechuga, escarola, puerro 167
Ciruelas secas 163
Quesos gruyere y emmental 159
Bollos 150
Riones 150
Huevos de gallina 140
Huevas frescas 140
Guayaba 119
Fruta de la pasin 109
Melocotn 105
Empanadillas 96
Pimientos 94
Calabaza, calabacn 90
Ostras 88
Esprragos 83
Arenque 83
Mayonesa comercial 80
Croquetas 76
Calamares, similares, pulpo 70
Judas verdes 67
Sardinas 64
Soja 63
Atn fresco, bonito, caballa, conservas en aceite 60
Sardinas (conservas en escabeche) 58
Mejillones 54
Guisantes verdes 50
Sardinas (conservas en aceite) 50
Atn, bonito, caballa (conservas en escabeche) 50

Fuente: Anexo I: Alimentos con mayor contenido en cada uno de los nutrientes. En: Requejo AM, Ortega RM (eds.).
Nutrigua. Editorial Complutense. Madrid, 2000: 390.

764
 R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales
Tabla 2. EQUIVALENCIAS Y UNIDADES DE VITAMINA A
1 unidad internacional (UI)
1 equivalente de retinol (EqR)
disponibilidad de los carotenoides, ya que destruye
su asociacin a la protena a la que inicialmente
estn unidos. Adems, en los alimentos ricos en
fibra, el cocinado mejora la absorcin de los caro-
tenoides.
Por otro lado, algunos estudios demuestran
que el -caroteno est menos biodisponible en
las verduras crudas de hoja verde oscura que en
las frutas.
El procesamiento inadecuado de los alimentos
tambin puede producir prdidas vitamnicas, ya
que la vitamina A se destruye a temperaturas
moderadas en presencia de oxgeno, de elemen-
tos de transicin como el hierro frrico y el cobre
cprico, que favorecen su oxidacin, as como en
pH cido. La degradacin oxidativa se debe prin-
cipalmente a que los dobles enlaces de la vitami-
na A preformada, as como de los carotenoides,
son muy susceptibles a la oxidacin. Adems, la
deshidratacin reduce el caroteno presente en
zanahorias, brcoli y espinacas, principalmente
debido a que este proceso favorece los procesos
oxidativos durante el almacenamiento. El enlata-
do de las verduras, por su parte, puede provocar
la conversin de todo-trans-carotenoides en sus
ismeros cis, que poseen una menor actividad
biolgica.
Por otra parte, el consumo prolongado y exce-
sivo de alcohol, adems de disminuir la ingesta de
retinoides y carotenoides, acelera el catabolismo
del retinol por induccin de las enzimas encarga-
das de su degradacin. Adems, se puede producir
= 0,3 g retinol
= 0,344 g acetato de retinilo
= 0,55 g palmitato de retinilo
= 0,6 g -caroteno
= 1,2 g otros carotenoides con actividad
provitamnica A
= 1 g retinol
= 6 g -caroteno
= 12 g otros carotenoides con actividad
provitamnica A
= 3,33 UI de actividad vitamnica A de retinol
= 10 UI de actividad vitamnica A de -caroteno
una competicin entre el etanol y los precursores
del cido retinoico, pues tanto aqul como stos
son molculas alcohlicas que utilizan rutas enzi-
mticas similares.
5. Absorcin,
distribucin, metabolismo,
almacenamiento
y eliminacin
Los principales procesos de absorcin, distri-
bucin, metabolismo (incluida la metabolizacin
implicada en el proceso visual), almacenamiento y
eliminacin se resumen en la Figura 3.
5.1. Absorcin
La absorcin de vitmeros y provitaminas A
requiere de su digestin inicial. As, estas mol-
culas en el estmago e intestino por la accin de
enzimas proteolticas gastrointestinales son libera-
das de las protenas a las que estaban unidas.
A su vez, en el intestino delgado los steres de
retinol son hidrolizados a retinol por las estearasas
pancreticas y las lipasas, para cuya activacin se
necesitan las sales biliares, que tambin intervienen
en la emulsificacin de los lpidos y la formacin de
las micelas implicadas en el proceso de absorcin
de la vitamina.
765
Captulo 1.23. Vitamina A

Figura 3. Vitamina A en el organismo.

766
 R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales
De este modo, el retinol en forma libre se
absorbe de forma ms eficiente que los steres,
siendo absorbido en duodeno y yeyuno, princi-
palmente por difusin facilitada a partir de la fase
micelar, as como por transporte activo median-
te la protena celular fijadora del retinol tipo II
(CRBP-II) presente en los enterocitos del intestino
y que transporta el retinol a travs de la superficie
del aparato de Golgi.
Por otra parte, y tambin en el intestino
delgado, los carotenoides pueden absorberse
intactos o bien son desdoblados enzimticamen-
te en molculas de retinol por la accin de las
dioxigenasas dentro de la clula de la mucosa
intestinal. Posteriormente, estos compuestos son
reducidos a retinol mediante una retinaldehdo
reductasa.
Una vez en el interior del enterocito, por medio
de la enzima lecitn-retinol acetil transferasa
(LRAT), contenida en los microsomas, las mol-
culas de retinol son reesterificadas a steres de
retinilo con cidos grasos de cadena larga que, en
funcin de la composicin grasa de la dieta, pue-
den ser cido palmtico, esterico y oleico. Estos
steres de palmitato, estearato y oleato de retinilo,
junto con otros lpidos de la dieta, son incorpora-
dos a los quilomicrones, que sern secretados pos-
teriormente en la circulacin general va linftica, o
bien se almacenarn en los hepatocitos.
La eficacia de esta absorcin no es muy alta,
estimndose que se absorben del 80 al 95% de
los steres de retinil ingeridos y slo de un 40% al
60% del -caroteno ingerido. La fraccin de vita-
mina A no absorbida, que oscila entre un 10% y un
20%, se elimina por heces.
Adems, esta absorcin puede verse afectada
por otros factores alimentarios, como la cantidad
y tipo de grasa, que va colecistokinina estimula la
secrecin de sales biliares; la cantidad y calidad de
la protena, debido a que una suficiente cantidad de
protena de alta calidad favorece la conversin de
carotenos a retinol, adems de estimular tambin
la secrecin de sales biliares; y la digestibilidad de
las protenas unidas a los carotenoides en los ali-
mentos. Asimismo, la presencia de antioxidantes
como el -tocoferol y la lecitina, al disminuir la
oxidacin de los carotenoides, contribuyen a
mejorar la absorcin.
La absorcin de esta vitamina se ve empeorada
con la presencia de aceites minerales en el tracto
intestinal, que son utilizados a veces como laxan-
tes, ya que dichos aceites no pueden ser absor-
bidos y adems arrastran consigo la vitamina,
haciendo que se excrete en heces. Los parsitos
intestinales tambin impiden la absorcin de la
vitamina A.
5.2. Distribucin
Dentro de la clula intestinal, los quilomicrones
recin formados contienen steres de retinol,
retinol en forma libre, y algunos carotenoides que
no han sido hidrolizados previamente, adems de
steres de colesterol, fosfolpidos, triglicridos y
apolipoprotenas. Dichos quilomicrones son libe-
rados al torrente linftico alcanzando as la va san-
gunea. Por otra parte, algn retinol no esterificado
y cidos retinoicos pueden ser transportados al
hgado va circulacin portal.
Durante el transporte y la distribucin de los
quilomicrones desde la linfa a los tejidos perifri-
cos, se produce una metabolizacin inicial de los
mismos hidrolizndose los triglicridos contenidos
en los quilomicrones, dando lugar a la formacin
de los quilomicrones remanentes. Estas partculas
remanentes vehiculizan los steres de retinol hacia
el hgado y otros tejidos como mdula sea y bazo,
y en menor medida a los testculos, pulmones,
rin, grasas y msculo esqueltico, aunque a nivel
heptico es donde se produce en mayor medida el
almacenamiento de los steres de retinol.
Los carotenoides no metabolizados en la muco-
sa intestinal son transportados en los quilomicro-
nes va linftica al hgado, donde son transferidos
a lipoprotenas. Los carotenoides ms hidrocarbo-
nados son transportados principalmente por las
lipoprotenas de baja densidad (LDL), mientras
que los ms polares lo hacen tanto en las LDL
como en las lipoprotenas de alta densidad (HDL).
El -caroteno permanece en gran medida en los
quilomicrones remanentes, siendo internalizado
en el hgado y secretado posteriormente en las
lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL).
Para que la vitamina A pueda circular por el
torrente sanguneo y, de este modo, pueda acce-
der a todos los tejidos y cubrir los requerimientos
de los mismos, es necesario que se transporte
unida a una protena especfica. As, antes de la
secrecin de la vitamina A a la circulacin general
767
Captulo 1.23. Vitamina A
Tabla 3. PROTENAS FIJADORAS DE VITAMINA A
Protena fijadora
Protena fijadora de retinol (RBP)
Protena celular fijadora de retinol (CRBP)
Protena celular fijadora de retinol tipo II (CRBP)
Protena celular fijadora de retinal (CRALBP)
Protena celular fijadora de cido retinoico (CRABP)
Protena fijadora de retinol interfotorreceptor (IRBP)
Receptores nucleares , y de cido retinoico (RAR-, y )
Receptores , y retinoico X (RXR-, y )
por el hgado, en el interior del hepatocito el todo-
trans-retinol se une a la protena transportadora
de retinol (apo-RBP), formando el complejo holo-
RBP (retinol-RBP) en proporcin 1:1 equimolar y
de esta forma es secretado al plasma.
Este complejo a su vez se une con la transti-
rretina plasmtica (prealbmina) tambin en pro-
porcin 1:1. La formacin de este ltimo complejo
minimiza las prdidas renales de holo-RBP por
filtracin glomerular y aumenta la estabilidad del
retinol.
En condiciones normales, el complejo holo-RBP
(retinol-RBP) supone aproximadamente el 99%
de todos los retinoides presentes en sangre. Sin
embargo, tras la ingestin de una comida rica en
vitamina A, la mayor parte del retinol circulante se
encuentra en forma de steres en los quilomicro-
nes y quilomicrones remanentes.
Adems, los niveles del complejo holo-RBP
suelen mantenerse bastante constantes, excepto
en los casos en los que el estatus en vitamina A
es deficitario o en ciertas enfermedades. Cuando
la disponibilidad de la vitamina a partir de la dieta
es insuficiente, la RBP es capaz de movilizar retinol
a partir de los depsitos de vitamina A en el hga-
do, para as cubrir las necesidades de las clulas
y tejidos. No obstante, si los depsitos hepticos
tambin estn deplecionados, el holo-RBP en san-
gre disminuye, comprometindose la funcionalidad
de numerosos tejidos.
El transporte de retinol puede verse influido
negativamente por la disminucin de la ingesta
principalmente proteica, por un disbalance hor-
monal (ya que la secrecin de RBP desde el hga-
768
do est regulada en parte por los estrgenos), as
como por enfermedades del intestino, hgado o
rin, que disminuyen la absorcin, el metabolismo
o sntesis de RBP y transtirretina.
Este retinol transportado, adems de ir a los
tejidos diana, tambin es reciclado de nuevo por el
hgado, siendo de este modo la prdidas escasas.
En cuanto al cido retinoico, ste no es tranpor-
tado por la RBP, sino que lo hace unido a la alb-
mina y a otras protenas.
El complejo holo-RBP interacciona con los
receptores superficiales de las clulas de los teji-
dos diana siendo internalizado por endocitosis.
Dentro de la clula el retinol es liberado y se une
a protenas transportadoras celulares especficas
como la CRBP (protena celular fijadora de reti-
nol) especfica del retinol, la CRABP, especfica del
cido retinoico, la CRALBP, especfica del retinal, y
la protena fijadora de retinol interfotorreceptor
(IRBP), a nivel ocular. Los niveles de estas protenas
en los tejidos estn influenciados por la situacin
nutricional en vitamina A, ya que los genes que
codifican dichas protenas son inducidos por la
vitamina A de la dieta (Tabla 3).
5.3. Metabolismo
La vitamina A es ampliamente metabolizada en
diversos lugares del organismo. Las principales
reacciones metablicas comprenden la esterifica-
cin, oxidacin a C-15, oxidacin a C-4, conjuga-
cin, fosforilacin, isomerizacin y excisin de las
cadenas. Dado que todos estos procesos estn
 R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales
relacionados con las funciones metablicas de la
vitamina A, algunos de ellos se tratarn con ms
detalle al hablar de dichas funciones en el siguiente
apartado.
5.3.1. Esterificacin
El retinol es esterificado en las clulas intestina-
les y en otros tejidos por las enzimas del retculo
endoplasmtico, las cuales utilizan los grupos acilos
de la fosfatidilcolina o del acetil-CoA. Estos siste-
mas presentan una marcada especificidad por los
cidos grasos saturados y sobre todo por el cido
palmtico, por lo que el producto ms abundante
que se produce es el palmitato de retinol.
5.3.2. Conjugacin
El retinol puede ser conjugado por dos posibles
vas. La ms importante es su reaccin, que se
produce principalmente en el hgado, con el cido
UDP-glucurnico para formar -glucurnidos
que posteriormente son secretados con la bilis
al intestino, reabsorbidos en el lumen intestinal y
transportados de nuevo al hgado va porta. Este
proceso constituye la circulacin enteroheptica
de la vitamina, que contribuye al mantenimiento
de sus niveles, salvo en casos de malabsorcin, en
cuyo caso los metabolitos se perderan, siendo la
concentracin de metabolitos de vitamina A en la
bilis directamente proporcional al grado de deple-
cin de los depsitos hepticos.
La otra va de formacin de conjugados es un
proceso de fosforilacin ATP-dependiente, que
da lugar al retinol fosfato, aunque no est clara
su importancia biolgica, ya que se forma en muy
baja cantidad.
5.3.3. Oxidacin
Dentro del citoplasma, el retinol puede ser oxi-
dado a cido retinoico y otros compuestos como
el 3,4 deshidrorretinol y 9-cis cido retinoico. A
su vez, tanto el cido retinoico como el resto
de metabolitos, y el propio retinol, pueden ser
metabolizados a formas ms polares mediante la
oxidacin de su anillo -ionona. Los compuestos
formados pueden sufrir tambin una conjugacin
dando lugar a retinol glucurnidos.
Por otro lado, la oxidacin de retinol a retinal
requiere de la presencia del coenzima NAD+, sien-
do esta reaccin reversible. Sin embargo, la oxida-
cin de retinal a cido retinoico es irreversible.
5.3.4. Isomerizacin
La interconversin de las formas todo-trans de
la vitamina A en las formas cis ocurre en el ojo y es
un aspecto fundamental de la funcin visual, ya que
este cambio conformacional causado por la isome-
rizacin vara la afinidad en la unin del retinal al
pigmento visual opsina. En el ojo, la luz induce la
conversin del 11-cis-retinal a todo-trans-retinal
por la enzima retinal isomerasa. La conversin de
nuevo a la forma 11-cis es catalizada tambin por
la misma enzima (Figura 3).
5.3.5. Hidrlisis
Los steres de retinilo almacenados son hidro-
lizados por un grupo de hidrolasas intracelulares,
algunas de las cuales son dependientes de las sales
biliares.
Las protenas celulares fijadoras de retinol jue-
gan un papel importante en la modulacin de los
procesos metablicos de oxidacin/reduccin y
transesterificacin del retinol, ya que en funcin
de las necesidades y reservas de la vitamina pue-
den hacer que el retinol permanezca inaccesible,
protegindolo de los procesos metablicos, o bien
favorecer dichos procesos mediante la interaccin
protena-protena con las enzimas implicadas.
La mayora de los carotenoides son metabo-
lizados por una 15,15-dioxigenasa en el citosol
de la mucosa intestinal, de hepatocitos y de otros
tejidos. El -caroteno da lugar a dos molculas de
retinol, que es reducido y esterificado a ster reti-
nilo. Estos procesos requieren de oxgeno mole-
cular y metales como el hierro que acta como
catalizador de la reaccin.
El retinol, retinal y otros metabolitos formados
poseen actividad biolgica. El cido retinoico y su
glucurnido participan en el crecimiento celular
pero no en el ciclo visual ni en la reproduccin.
A excepcin del cido 14-hidroxirretinoico, los
769
Captulo 1.23. Vitamina A
productos ms oxidados, como el cido 4-hidroxi-
rretinoico, 5,6-epoxirretinoico y metabolitos C-19,
carecen de actividad biolgica.
5.4. Almacenamiento
El almacenamiento de esta vitamina se produce
principalmente a nivel del hgado, aunque tambin se
almacena en pequeas cantidades en los pulmones,
riones y en la grasa corporal. La mayor parte del
-caroteno que se acumula lo hace en los adipocitos,
lo cual hace que en los seres humanos las capas del
tejido graso presenten una coloracin amarillenta.
En las clulas parenquimatosas del hgado, los
quilomicrones remanentes son degradados por
enzimas lisosomales. El retinol puede ser trans-
ferido desde estas clulas a las clulas estrelladas,
donde es reesterificado, por la enzima microsomal
lecitn:retinol acetil transferasa (LRAT), que tam-
bin est presente en otros tejidos en los que el
retinol sufre procesos metablicos.
La velocidad con la que se produce el almace-
namiento de la vitamina A depende del estatus
en la misma. As, por ejemplo, cuando los niveles
son adecuados, la vitamina ingerida en unas pocas
horas es transferida a las clulas estrelladas, las
cuales, como ya se ha indicado, constituyen la
principal reserva. Sin embargo, en los casos de
deficiencia en vitamina A, la vitamina tiende a libe-
rarse al plasma y distribuirse por los tejidos, ms
que a almacenarse.
De este modo, el hgado es el principal depsito
de la vitamina A, en el cual se encuentra el 50-
80% del total del organismo, aproximadamente un
90% en las clulas estrelladas. La mayor parte de
esta vitamina se encuentra esterificada en cadenas
largas de retinol, siendo la forma predominante el
palmitato de retinol.
La cantidad de vitamina A tiende a incremen-
tarse con la edad y dependiendo de la cantidad
ingerida y absorbida a partir de la dieta. Este
aumento en los tejidos, principalmente en el vas-
cular, de vitamina A, puede formar parte de un
proceso auto-regulado por parte del organismo
para contrarrestar los efectos oxidativos debidos
al envejecimiento.
Se estima que los adultos sanos pueden alma-
cenar suficiente vitamina A para cubrir las necesi-
dades de 4 a 12 meses. No obstante, en los nios
770
estas reservas son mucho menores, por lo que son
ms susceptibles de sufrir deficiencias.
En cuanto a la vitamina A presente en la leche
materna y en los fluidos, las concentraciones son
mayores en el calostro que en la leche madura,
mientras que en el lquido amnitico los niveles
de retinol son casi 10 veces ms bajos que los del
plasma.
5.5. Eliminacin
Aproximadamente un 5-20% de los retinoides
ingeridos y un mayor porcentaje de los carotenoi-
des, dependiendo de su naturaleza, biodisponibili-
dad y cantidad, no son absorbidos por el tracto
intestinal y son excretados en heces intactos.
Un 10-40% de la vitamina absorbida es oxidada
y/o conjugada en el hgado, siendo secretada con la
bilis y, a pesar de que un 30% de los metabolitos
biliares son reabsorbidos y transportados de nuevo
al hgado por medio de la circulacin enterohep-
tica, la mayora son excretados en heces junto a la
vitamina A no absorbida a partir de la dieta.
En general, los metabolitos cuyas cadenas de
carbono han permanecido intactas se excretan por
heces, mientras que las formas de cadenas acorta-
das y oxidadas son eliminadas por la orina, aunque
cuantitativamente la excrecin es mayor por heces
que por va urinaria.
La cantidad de metabolitos de vitamina A que se
eliminan por heces y orina depende de la ingesta,
as como de las reservas hepticas de la vitamina.
Por su parte, el dixido de carbono producido
durante la oxidacin y escisin de las cadenas es
eliminado en el aire espirado.
En trminos cuantitativos, de la vitamina A inge-
rida a partir de la dieta, un 10% no es absorbida, un
20% aparece en heces va biliar, un 17% se excreta
por orina, el 36% aparece como dixido de car-
bono y el 50% es almacenada principalmente en el
hgado (Figura 3).
6. Funciones
Cada una de las formas funcionales de la vita-
mina A presenta diversas funciones. As, el retinol
participa principalmente en la reproduccin, el
 R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales
retinal en la visin y el cido retinoico en la dife-
renciacin epitelial, y la reproduccin, a travs de
la regulacin de la expresin gnica.
6.1.Visin
En el proceso visual est implicado el retinal, el
cual se forma a partir del retinol circulante, que es
incorporado en la retina principalmente mediante
el reconocimiento especfico, por medio de los
receptores de la retina, de la RBP a la que est
unido el retinol.
El 11-cis-retinal acta como grupo prosttico
cromforo fotosensitivo de los pigmentos visuales
de los conos y los bastones localizados en la reti-
na. A estos pigmentos se les denomina de forma
colectiva opsinas, y estn localizados en segmentos
externos altamente especializados de los conos y
los bastones. Los bastones contienen el pigmen-
to rodopsina y son los responsables de la visin
nocturna o la carente de colores, mientras que los
conos pueden contener uno de los tres pigmentos
fotosensibles denominados iodopsinas y actan en
la visin diurna o con colores.
En ambos casos, el 11-cis-retinal se une de
forma covalente mediante la formacin de una
base de Schiff a un residuo especfico de lisina de
la correspondiente opsina, localizado en uno de los
segmentos transmembrana de estas clulas.
Las funciones visuales de la rodopsina y las
iodopsinas difieren solamente en cuanto a sus
propiedades del espectro de absorcin de la luz
que depende de la opsina que est implicada. La
absorbancia mxima de los pigmentos de la reti-
na en humanos es de 498 nm para la rodopsina,
420 nm para la iodopsina de los conos azules, 534
nm para la iodopsina de los conos verdes y 563 nm
para la iodopsina de los conos rojos.
La fotorrecepcin, y por tanto el proceso
visual, comienza en la retina cuando la luz es
absorbida por los pigmentos visuales. La captura
de un solo fotn provoca la fotoisomerizacin
del 11-cis-retinal a la forma todo-trans-retinal.
Esto conduce a la disociacin del todo-trans-
retinal de la opsina, lo cual conlleva la progresin
del pigmento a travs de una serie de sustancias
inestables intermedias (batorrodopsina, lumino-
rrodopsina y metarrodopsina I) y finalmente a
metarrodopsina II.
La metarrodopsina II interacciona con la trans-
ducina, una protena G de membrana heterotri-
mrica (T + + ) que a su vez activa GMPc
fosfodiesterasas que catalizan la hidrlisis del
GMPc a GMP producindose una disminucin en
los niveles de GMPc. Esta disminucin conlleva una
cada en el flujo de iones Na+, debido al cierre de
los canales de dicho in ya que el GMPc mantena
dichos canales de las membranas de las fotoclulas
abiertos.
De este modo, se produce una hiperpolari-
zacin de la membrana, lo cual desencadena la
estimulacin nerviosa de los centros visuales del
cerebro a travs de la terminacin sinptica de
los bastones y los conos, segn qu clulas estn
implicadas en la visin en funcin de si la visin es
nocturna o diurna.
Al pasar a un ambiente en oscuridad, se
producen una serie de procesos que llevan a
la inactivacin de la cascada de transduccin y
a la reiniciacin de la sensibilidad de las clulas
fotorreceptoras. La enzima rodopsina kinasa fos-
forila la rodopsina en el carbono terminal de los
residuos de serina y treonina. Las arrestinas, una
familia de protenas moduladoras presentes en
conos y bastones, se unen a la rodopsina fosfori-
lada, impidiendo que contine la activacin de la
transducina.
Finalmente, se produce la hidrlisis de la base
de Schiff formada y se libera el todo-trans-retinal
de la opsina. La protena RGS9 estimula la acti-
vidad intrnseca GTPasa de la transducina y los
complejos inactivos tanto de la transducina como
de la fosfodiesterasa de GMPc son reactivados. Los
niveles citoplasmticos de GMPc son restaurados
mediante la activacin de guanilatociclasas espec-
ficas de los fotorreceptores.
Este proceso visual es cclico y la regeneracin
de los pigmentos visuales conlleva que el todo-
trans-retinal, tras su liberacin de la opsina, sea
reducido enzimticamente a todo-trans-retinol y
transportado al epitelio pigmentado de la retina.
Dentro de este epitelio, el todo-trans-retinol es
isomerizado a 11-cis-retinol, el cual es oxidado
a 11-trans-retinol y, posteriormente, de dicho
epitelio se transfiere a la opsina, pudiendo ser
almacenado en forma de steres de retinol en la
capa pigmentada de los bastones, para poder ser
posteriormente utilizado de nuevo en el proceso
de la visin.
771
Captulo 1.23. Vitamina A
En condiciones normales la tasa de degradacin
de la rodopsina por la luz es igualada por la velo-
cidad de regeneracin y el aporte de vitamina A a
partir de los almacenes o del plasma.
6.2. Diferenciacin
de clulas epiteliales
Tanto el retinol, como el retinal y el cido reti-
noico son activos en la diferenciacin del tejido
epitelial y produccin de mucus, aunque el ms
activo de los tres es el cido retinoico.
Uno de los posibles mecanismos que explica la
actuacin de la vitamina A a este nivel es mediante
la regulacin de la expresin gnica. En el interior
de la clula, el todo-trans-retinol unido a la CRBP
puede ser oxidado a cido todo-trans-retinoico y
tambin puede ser isomerizado a 9-cis-retinol y a
su vez oxidado a cido 9-cis retinoico.
Tanto el cido todo-trans como el 9-cis retinoico
son formas activas del cido retinoico y son trans-
portados por la CRABP, u otra protena transpor-
tadora de retinol, al ncleo celular donde se une a
receptores especficos, similares a los receptores
nucleares de hormonas esteroideas como la 1,25
(OH)2-vitamina D3 y las hormonas tiroideas. Se han
identificado dos familias de receptores especficos
retinoicos nucleares, los RAR (receptores de cido
retinoico) y RXR (receptores retinoico X), exis-
tiendo para ambos varias variantes.
El primer receptor del cido retinoico de pro-
cedencia humana (RAR-) fue aislado en 1987 y
se demostr que la transcripcin de determinados
genes se vea activada tras la unin del cido todo-
trans retinoico a este receptor. Poco despus se
aislaron los receptores RAR- y RAR-, a los que
tambin se une el cido todo-trans retinoico. Una
segunda clase de receptores, los receptores X
(RXR-, RXR- y RXR-), fueron aislados en 1990.
Estos receptores reconocen y unen el cido todo-
trans retinoico as como el cido 9-cis retinoico.
Tanto los receptores RAR como los RXR
tienen mltiples isoformas y son expresados en
diferentes clulas segn los estados de desarrollo,
diferenciacin u otras circunstancias en las que est
implicado el cido retinoico. Adems, los RXR pue-
den formar heterodmeros con una gran variedad
de receptores. Todas estas posibles interacciones
estn relacionadas con los efectos pleiotrficos
772
de los retinoides, los cuales regulan de este modo
la expresin de numerosos genes implicados en
muchos procesos fisiolgicos. La transcripcin de
determinados genes da lugar a las correspondien-
tes molculas de RNAm que codifican protenas
celulares implicadas en la diferenciacin de las clu-
las epiteliales. Adems, este mecanismo tambin
est implicado en la estimulacin de la produccin
de mucus por dichas clulas. No obstante, algunos
retinoides pueden estimular la diferenciacin por
otros mecanismos distintos, aunque dichos proce-
sos no estn del todo claros.
6.3. Crecimiento
La vitamina A interviene en la formacin y el
crecimiento de las clulas por lo que es esencial
para el crecimiento de los nios. Esta vitamina es
necesaria para el correcto crecimiento y desarrollo
ya que el cido retinoico puede estimular la expre-
sin de los genes que codifican para la hormona del
crecimiento. En este sentido, en algunos estudios
realizados en nios, se observa una disminucin en
la secrecin nocturna de hormona del crecimiento
en aquellos con baja ingesta de vitamina A.
6.4. Metabolismo seo
En el crecimiento seo la vitamina A es esencial
para la correcta actividad de las clulas del cartlago
epipisario, mediante su efecto sobre la sntesis de
protenas y la diferenciacin celular sea. Adems,
esta vitamina durante el remodelado seo modula
la actividad de los osteoclastos y osteoblastos.
En este papel, as como en la diferenciacin celu-
lar y el crecimiento, la funcin de la vitamina A se
asemeja a la de una hormona mediante la regulacin
de genes especficos.
No obstante, a pesar del papel fundamental de la
vitamina A en la salud sea, la ingesta excesiva se ha
asociado con desmineralizacin sea y una mayor
incidencia de fracturas osteoporticas.
6.5. Desarrollo dentario
La vitamina A tambin es necesaria para el desa-
rrollo normal de las clulas epiteliales que forman
 R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales
el esmalte de los dientes. Adems, esta vitami-
na puede estimular la expresin de la protena
fijadora de calcio calbindina D28k, que juega un
importante papel en la homeostasis y cito-protec-
cin de los fibroblastos del ligamento periodontal.
6.6. Reproduccin
La vitamina A tiene un efecto directo sobre la
espermatognesis. El cido retinoico mantiene la
sntesis de testosterona en las clulas intersticiales
de Leydig y el retinol o anlogos conservan el epi-
telio de las vesculas seminales.
Tambin participa en el ciclo menstrual, desarro-
llo de la placenta y produccin de progesterona.
6.7. Embriognesis
El cido todo-trans-retinol controla el desarrollo
embrionario ya que induce la diferenciacin de un
grupo de clulas que producen seales para las
clulas cercanas a ellas causando la diferenciacin
especfica o la migracin en una direccin dada
durante la morfognesis. Estos procesos incluyen
el establecimiento de una polaridad axial en res-
puesta a mleculas seal como el cido retinoico.
Los receptores RAR y RXR estn implicados en
la morfognesis. As, la expresin de los subtipos
e isoformas de receptores RAR y RXR en las dife-
rentes etapas y regiones de la morfognesis con-
diciona el fenotipo de la futura clula diferenciada.
Numerosos estudios ponen de manifiesto que la
expresin de los receptores RAR- y RXR- se
produce de forma masiva, mientras que el resto
de receptores se expresan solamente en tejidos
especficos y en periodos concretos del desarrollo
embrionario.
Adems, el cido retinoico puede inducir la
muerte celular programada o apoptosis, fenmeno
necesario para una correcta embriognesis, pero
que debe ser regulado para evitar posibles proce-
sos teratognicos.
6.8. Hematopoyesis
Los retinoides estn implicados en la diferencia-
cin de las clulas mieloides a neutrfilos. Adems,
esta vitamina es necesaria para la reutilizacin de
los depsitos de hierro en el bazo y el hueso en
la eritropoyesis. Asimismo, la vitamina A interviene
en la sntesis de transferrina que permite el trans-
porte del hierro.
6.9.Vitamina A como coenzima
Los retinoides, actuando como portadores de
azcares, y mediante la sntesis intracelular del
manosil retinil fosfato, participan en la sntesis
de glicoprotenas de membrana celulares que
estn implicadas en los procesos de adhesin
celular, interaccin con hormonas y comunicacin
intercelular. As, la vitamina A es fundamental en
el mantenimiento de las paredes del estmago e
intestino, el funcionamiento de las glndulas sexua-
les, tero y membranas del aparato urinario.
6.10. Comunicacin intercelular
Adems de su participacin en la sntesis de
glicoprotenas, los retinoides, y en mayor propor-
cin los carotenoides, favorecen la comunicacin
intercelular mediante la induccin de la sntesis
de la conexina 43, una protena de unin gap, que
puede ser de inters en la supresin del crecimien-
to neoplsico.
6.11. Accin anticancergena
La vitamina A, tanto en forma de retinoides
como de carotenoides, tiene un papel protector
frente a diversos tipos de cncer, principalmente
de pulmn, prstata, mama, vejiga y piel.
Este papel de la vitamina A puede ser debido a
sus efectos en el mantenimiento de la integridad de
los epitelios, su papel en la inmunidad, su accin en
la diferenciacin celular, su actuacin en la comu-
nicacin intercelular, regulacin de la apoptosis y
a sus propiedades antioxidantes, ya que secuestra
radicales libres y especies reactivas de oxgeno que
podran daar las membranas celulares y provocar
mutaciones gnicas.
Diversos estudios han relacionado la ingesta de
frutas y verduras con un menor riesgo de pade-
cer cncer, pudiendo atribuirse a la accin de la
773
Captulo 1.23. Vitamina A
vitamina A presente en ella, pero tambin a otros
componentes presentes en estos alimentos o bien
a la sustitucin de carnes y grasas en la dieta.
No obstante, diversos estudios de poblaciones
han puesto de manifiesto que la suplementacin
con -caroteno en fumadores incrementa la apa-
ricin de cncer de pulmn, principalmente para
aquellos que fuman ms de 20 cigarrillos por da y
adems consumen alcohol de forma regular.
En lo referente al cncer de prstata, no todos
los estudios han encontrado una relacin directa
entre el -caroteno y una menor incidencia de este
tipo de cncer. Aun as, este efecto protector del
cncer de prstata s que ha sido demostrado para
el carotenoide licopeno, que no presenta actividad
provitamnica A. El licopeno se acumula en cantida-
des importantes en el tejido prosttico, reduciendo
el riesgo de cncer en esta localizacin. Este com-
puesto es un carotenoide acclico que contiene 11
dobles enlaces conjugados normalmente en confi-
guracin todo-trans, y es capaz de reaccionar con
radicales de oxgeno y varios radicales en forma de
cationes. Adems, el licopeno induce las uniones
gap que median la comunicacin entre las clulas,
lo cual puede estar relacionado con su proteccin
frente al desarrollo del cncer.
Por otra parte, otros carotenoides como el
-caroteno y la lutena pueden reducir la actividad
del citocromo P450 1AA, un activador de procar-
cingenos. Adems, la -criptoxantina puede esti-
mular la supresin del gen Rb, un gen supresor de
tumores, y del p73, un gen relacionado con el p53,
que tambin es un gen supresor de tumores siendo
una de sus funciones inducir la apoptosis.
6.12. Antioxidante
Tanto los retinoides como los carotenoides pue-
den actuar como antioxidantes, aunque los caro-
tenoides son ms activos debido a que el sistema
de dobles enlaces conjugados es ms largo. Ambos
pueden reaccionar en las membranas lipdicas con
las especies oxgeno reactivas eliminando radicales
libres y disminuyendo la peroxidacin lipdica. Los
carotenoides presentan una mayor efectividad
como antioxidantes a bajas presiones de oxgeno.
El -caroteno, adems, puede actuar sinrgica-
mente con otros antioxidantes como el -toco-
ferol y el cido ascrbico, lo cual aumenta su
774
capacidad antioxidante debido a la proteccin que
ejerce frente a la autooxidacin y a la inhibicin de
los posibles efectos oxidantes del radical peroxilo
de -caroteno.
De este modo, diversos estudios han puesto de
manifiesto que los carotenoides pueden disminuir
la oxidacin de las LDL, las concentraciones plas-
mticas de perxidos y la excrecin urinaria de
marcadores de estrs oxidativo como la 8-oxo-
7,8-dihidro-2-deoxiguanosina.
6.13. Prevencin de
enfermedades cardiovasculares
Diversos estudios epidemiolgicos han encon-
trado una relacin inversa entre el consumo de
frutas y hortalizas con alto contenido en provi-
taminas A y la aparicin de enfermedades cardio-
vasculares. As, los niveles plasmticos de retinol
estn relacionados inversamente con el riesgo de
aparicin de procesos isqumicos, mientras que
unas bajas concentraciones de -caroteno aumen-
tan el riesgo de sufrir un infarto de miocardio. Este
menor riesgo de padecer enfermedades cardiovas-
culares ha sido atribuido a las propiedades antioxi-
dantes de la vitamina A, ya que disminuye la oxida-
cin de las LDL, con la consiguiente reduccin en
la formacin de clulas espumosas en el endotelio
vascular. Adems, el -caroteno contenido en las
LDL puede eliminar especies reactivas de oxgeno
de estas lipoprotenas.
El licopeno, que como ya se ha indicado no
tiene actividad provitamnica A, tambin puede
intervenir en la prevencin de enfermedades car-
diovasculares, posiblemente debido a sus propie-
dades antioxidantes, evitando la oxidacin de las
lipoprotenas.
Por otro lado, y del mismo modo que ocurre en
la prevencin del cncer, esta accin anticancerge-
na, tambin puede deberse a otros componentes
presentes en las frutas y verduras.
6.14. Inmunidad
La vitamina A juega un papel primordial en la res-
puesta inmune. El retinol puede actuar como un fac-
tor de crecimiento especfico para los linfocitos B.
Adems, contribuye a la produccin de linfocitos T
 R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales
(CD3 y CD4 pero no CD8), aumento en el nmero
y actividad de las clulas NK (Natural Killer), favore-
ce la respuesta de los linfocitos a las fitohemaglutini-
nas, incrementa la produccin de interleucina 2 y la
expresin de su receptor, y mejora la respuesta de
los anticuerpos ante determinadas infecciones.
Parece ser que los retinoides actan ms a nivel
de la diferenciacin de las clulas inmunitarias,
incrementando la mitognesis de linfocitos y la
fagocitosis de monocitos y macrfagos, mientras
que los carotenoides afectan ms a la activacin
de las clulas NK y linfocitos T helper mediante la
modificacin en la liberacin de citokinas.
6.15. Regulacin de los
depsitos de grasa corporal
La vitamina A, por su capacidad de modificar la
expresin gnica y la funcin de las clulas diana,
puede intervenir en la regulacin de los niveles y
funcionalidad de la reserva grasa del organismo. El
cido retinoico acta como activador de la trans-
cripcin de genes que codifican para protenas
acopladoras, por lo que, en animales, se ha com-
probado que la capacidad termorreguladora est
asociada con el estatus en vitamina A.
Adems, el cido retinoico tiene influencia sobre
la diferenciacin de los adipocitos, ya que se ha
observado que en medios de cultivo las altas dosis
de este compuesto inhiben la adipognesis, mien-
tras que las bajas dosis la promueven; por tanto, la
deficiencia en vitamina A puede favorecer el dep-
sito de grasa corporal.
6.16. Otras funciones
La vitamina A tambin acta a nivel de las enzi-
mas del citocromo P-450, por lo que participa en la
eliminacin de xenobiticos del organismo.
Por otra parte, el cido retinoico puede inducir
a transglutaminasas, necesarias para la funcin de
los macrfagos, coagulacin sangunea, adhesin
celular y en la apoptosis. Tambin interviene en la
expresin de glicosiltransferasas y lecitinas.
Adems, la vitamina A juega un importante papel
en la regulacin de la homeostasis de la glucosa ya
que afecta a la liberacin tanto de la insulina como
del glucagn. Asimismo, la vitamina A puede actuar
sobre la transcripcin de diversas enzimas implica-
das en el metabolismo de la glucosa, como la gluco-
kinasa y fosfoenlopiruvato carboxikinasa.
6.17. Acciones de otros
carotenoides sin actividad
provitamnica A
La lutena es uno de los carotenoides ms
ampliamente distribuido en las frutas y verduras
que habitualmente se consumen, siendo su presen-
cia en tejidos humanos completamente de origen
alimentario.
La distribucin de la lutena en los tejidos es
similar a la de otros carotenoides, pero, junto con
la zeaxantina, tambin se encuentran selectivamente
en el centro de la retina, siendo usualmente denomi-
nados como pigmentos maculares. La lutena, a pesar
de no presentar actividad provitamnica A ejerce
importantes funciones biolgicas en el organismo.
As, algunos estudios epidemiolgicos han puesto
de manifiesto una asociacin, aunque los resultados
no son del todo concluyentes, entre la alta ingesta
o niveles sricos de lutena y un menor riesgo en el
desarrollo de enfermedades cardiovasculares, varios
tipos de cncer y la degeneracin macular asociada
con la edad. Adems, se han encontrado algunas
pruebas de que la suplementacin con lutena
puede reducir los niveles de algunos biomarcadores
de estrs oxidativo y mejorar la funcin visual.
Por otra parte, algunos trabajos han puesto de
manifiesto que la lutena y zeaxantina, y los alimen-
tos ricos en estos carotenoides, pueden disminuir
el riesgo de desarrollar cataratas. Esto se debe a su
capacidad antioxidante, ya que la oxidacin de las
protenas de las lentes del cristalino juega un papel
importante en el desarrollo de cataratas asociadas
a la edad.
En cuanto al licopeno, como ya se ha indicado
anteriormente, se ha observado que ejerce un
papel protector frente al cncer de prstata y las
enfermedades cardiovasculares.
7. Requerimientos
La vitamina A es un nutriente esencial que no
puede ser sintetizado por el organismo, por lo
775
Captulo 1.23. Vitamina A
que para cubrir sus requerimientos es necesario
obtenerlo a partir de la dieta en forma de vitami-
na A preformada o de carotenoides con actividad
provitamnica A. Los requerimientos en humanos
se han calculado a partir de estudios en los que se
ha intentado corregir estados de deficiencia pro-
ducidos experimentalmente. Las recomendaciones
actuales del Food and Nutrition Board del National
Research Council (1998) se basan en la cantidad
necesaria para evitar las deficiencias, mantener el
crecimiento adecuado en los nios y asegurar las
reservas de la vitamina, ms un factor de seguridad
adicional para cubrir variaciones en la absorcin y
utilizacin de la vitamina.
7.1. Nios
El feto comienza a acumular vitamina A durante
el tercer trimestre de gestacin, y es necesario que
se mantenga una ingesta adecuada durante varios
meses despus del nacimiento para conseguir unos
niveles hepticos de vitamina A de reserva adecua-
dos. En nios recin nacidos los requerimientos se
calculan a partir de la vitamina A aportada por la
leche humana. Durante al menos los 6 primeros
meses, la lactacin es suficiente para proveer las
cantidades de vitamina A necesarias para mantener
la salud, permitir el adecuado crecimiento y alma-
cenamiento de la vitamina en el hgado.
As, teniendo en cuenta que el contenido medio
de retinol en leche materna es de 50 g/dl, la inges-
ta de 850 ml de leche materna proporciona del
orden de 400 g de equivalentes de retinol (EqR),
que cubren los requerimientos del nio.
Para nios mayores de seis meses las recomenda-
ciones se han establecido basndose en la observa-
cin de la ingesta de leche materna en poblaciones
en las que la lactacin materna se contina durante
ms tiempo, marcndose en 375 g EqR las ingestas
recomendadas.
En nios ms mayores las recomendaciones se
cifran en 20-39 g EqR por kg de peso y da.
7.2. Adultos
Se establece que la ingesta recomendada en
varones y mujeres adultos normales es de 1.000 y
800 EqR por da respectivamente, suponiendo que
776
el 50% de la vitamina en la dieta deriva del retinol
y el 50% del -caroteno. Estas cifras correspon-
den a unos 10-50 g EqR por kg de peso y da.
Aunque no existe ingesta recomendada para el
-caroteno, teniendo en cuenta que las recomen-
daciones para la vitamina A total son de 1.000 y
800 g EqR para varones y mujeres respectiva-
mente, esto correspondera a aproximadamente
6,0 y 4,8 mg de -caroteno, respectivamente, en
el caso de que todo el aporte de vitamina A pro-
viniese del -caroteno.
7.3. Embarazo y lactacin
Las cifras dadas para los requerimientos de la
vitamina A durante el embarazo y lactancia varan
dependiendo de la regin y la endemicidad de la
deficiencia en vitamina A. As, aun cuando duran-
te el embarazo y la lactacin los requerimientos
aumentan para cubrir el almacenamiento fetal y la
vitamina A presente en la leche materna, las RDA
en Estados Unidos para embarazadas son las mis-
mas que para mujeres adultas. De hecho, aumentar
las recomendaciones podra tener efectos perjudi-
ciales en los pases en los que no existe deficiencia
de la vitamina de forma endmica, por el posible
riesgo de teratogenicidad de las dosis excesivas de
vitamina A. En los pases en los que s existe una
deficiencia endmica de vitamina A, en mujeres en
edad frtil y en embarazadas es necesario valorar la
relacin riesgo/beneficio de la suplementacin con
vitamina A.
En cuanto a la lactacin, en general las ingestas
recomendadas durante este periodo aumentan en
500 g EqR respecto a las ingestas recomendadas
para las mujeres en edad frtil. La composicin de
la leche materna en vitamina A est influenciada por
el estatus y concentraciones sricas de la vitamina
durante el ltimo trimestre de gestacin. El calos-
tro y la leche inicial son muy ricos en vitamina A,
e incluso la leche de una mujer desnutrida puede
satisfacer las necesidades del neonato durante las
primeras semanas.
7.4. Ancianos
En general, los requerimientos de vitamina A en
ancianos son iguales que en adultos.
 R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales

Tabla 4. INGESTAS RECOMENDADAS DE VITAMINA A (g EqR)

Edad Poblacin Poblacin Edad RDA Requeri- Ingesta Comunidad Reino

espaola espaola ameri mientos recomendada Europeae Unidof
(1994)a (1999)b canasc mediosd segurad

Nios y nias Nios y nias

0,0-0,5 450 375 0,0-0,5 375 180 375 -
0,5-1,0 450 375 0,5-1,0 375 190 400 350 350
1-3 300 400 1-3 400 200 400 400-500 350
4-5 300 600 4-6 500 200 450 400-500 400
6-9 400 700 7-10 700 250 500 400-500 500
500

Hombres Hombres
10-12 1.000 1.000 11-14 1.000 330-400 600 600
13-15 1.000 1.000 15-18 1.000 330-400 600 700 700
16-19 1.000 1.000 19-24 1.000 300 600 700 700
20-39 1.000 1.000 25-50 1.000 300 600 700 700
40-49 1.000 1.000 51+ 1.000 300 600 700 700
50-59 1.000 1.000 700
60-69 1.000 1.000
70+ 1.000 900

Mujeres Mujeres
10-12 800 800 11-14 800 330-400 600 600 600
13-15 800 800 15-18 800 330-400 600 600 600
16-19 800 800 19-24 800 270 500 600 600
20-39 800 800 25-50 800 270 500 600 600
40-49 800 800 51+ 800 270 500 600 600
50-59 800 800
60-69 800 800
70+ 800 700

Gestacin Gestacin
(2. mitad) 800 800 (2. mitad) 800 370 800 700 700
Lactacin 1.300 1.300 Lactacin 450 850 950
1os 6 meses 1.300 950
2os 6 meses 1.200 950

a
Ingestas recomendadas de energa y nutrientes para la poblacin espaola. Departamento de Nutricin. Madrid, 1994.
b
Ortega RM, Requejo AM, Navia B. Ingestas recomendadas de energa y nutrientes para la poblacin espaola. Madrid, 1999.
c
Food and Nutrition Board, National Research Council. Recommended Dietary Allowances, 10th ed. National Academy Press.
Washington, DC, 1989.
d
FAO/WHO. Requirements of vitamin A, iron, folate and vitamin B12. Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation. Food
and Agriculture Organization. Rome, 1998.
e
Scientific Committee for Food. Proposed Nutrient and Energy Intakes for the European Community: Report of the Scientific
Committee for the European Community. Nutr Rev 1993; 51: 209-12.
f
Department of Health. Dietary reference values for food and nutrients for the United Kingdon. Report of the Panel on Dietary
Reference Values of the Committee on Medical Aspects of Food Policy. HMSO. London, 1991.

No obstante, hay que tener en cuenta que en esta transporte, metabolismo, almacenamiento y actua-
etapa de la vida se pueden dar en mayor medida cin de esta vitamina, por lo que en ciertos casos las
enfermedades que impiden la correcta absorcin, recomendaciones podran variar (Tabla 4).

777
Captulo 1.23. Vitamina A
8. Evaluacin de
la situacin nutricional
en vitamina A
(deficiencia y exceso)
Diversos factores, adems de la ingesta, pueden
condicionar el estatus en vitamina A. As, por ejemplo,
algunos estudios han demostrado que la exposicin
excesiva de la piel a la luz solar o rayos UV-A causan
una degradacin importante de los carotenoides, dis-
minuyendo por tanto sus niveles plasmticos.
Adems, se ha observado que en fumadores,
tanto activos como pasivos, los niveles de carote-
nos en plasma son significativamente inferiores a
los de no fumadores.
Por otra parte, las infecciones crnicas y el
estrs pueden acelerar el catabolismo y excrecin
de la vitamina A. As, por ejemplo, en los casos
de cncer, tuberculosis, neumona, infecciones del
tracto urinario y enfermedades prostticas, la
excrecin de la vitamina aumenta y disminuyen,
por tanto, sus niveles. Adems, durante la pirexia,
en la hepatitis infecciosa, as como en nios con
fiebre reumtica, se ha observado que los niveles
plasmticos de vitamina A se reducen.
Las infecciones provocan una alteracin en la
utilizacin y distribucin de la vitamina A en los
tejidos. As, diversos estudios han puesto de mani-
fiesto que en los procesos infecciosos, incluso en
el periodo de incubacin, se produce una disminu-
cin en los niveles plasmticos de retinol. A su vez,
estos menores niveles de retinol estn asociados
con el aumento de las protenas de fase aguda que
se producen en los procesos infecciosos y en los
traumatismos. Por ello, adems de que la deficiencia
de vitamina A puede contribuir a la aparicin de
infecciones, al valorar el estatus en vitamina A hay
que tener en cuenta que la presencia de infecciones
puede ser la responsable de la deficiencia de vitami-
na A en personas correctamente nutridas.
En los nios prematuros tambin se han obser-
vado cifras ms bajas de esta vitamina que en los
nacidos a trmino. Por tanto, y ya que la vitamina
A es necesaria para la correcta diferenciacin y
mantenimiento de las clulas secretoras de mucus,
se considera que el estado deficiente de la vitamina
puede ser un factor predisponente del padecimien-
to de la enterocolitis necrotizante en los nios pre-
maturos. Parece ser que el paso transplacentario
de vitamina A no es completamente efectivo, hecho
778
que, junto con la inmadurez en la produccin de
RBP a nivel heptico, pueden ser los responsables
de los bajos niveles de vitamina A, especialmente en
nios prematuros. Asimismo, en alcohlicos crni-
cos los niveles plasmticos de vitamina A disminu-
yen, debido a que el alcohol tiene efectos adversos
sobre el metabolismo de la vitamina A y provoca
una reduccin en el almacenamiento heptico de la
vitamina y de la sntesis de RBP.
En pacientes con insuficiencia pancretica,
enfermedades hepticas, colitis ulcerosa y otras
patologas que conllevan una malabsorcin, las
cifras de la vitamina tambin pueden estar dismi-
nuidas debido a una ineficacia en su absorcin.
En el caso de la enfermedad heptica grave, los
niveles de retinol decrecen entre otras causas por
la falta de sntesis de RBP. Sin embargo, los niveles
de caroteno tienden a aumentar dado que no se
efecta su conversin a vitamina A activa.
Por otra parte, en la fibrosis qustica la reduccin
en los niveles de vitamina A puede estar asocia-
da a la disminucin de zinc, RBP y prealbmina.
Adems, la deficiencia en zinc limita la sntesis
de RBP porque este mineral es necesario para la
sntesis heptica de la protena transportadora. La
degradacin de la RBP se realiza en el rin, por lo
que la enfermedad renal eleva tambin los niveles
sricos de la vitamina.
Durante el embarazo se ha observado que se
pueden elevar los niveles sricos de RBP y con
ello el retinol.
La situacin nutricional en vitamina A puede
ser evaluada por medio de mtodos bioqumicos,
fisiolgicos y clnicos. La OMS recomienda utilizar
varios criterios simultneamente para evaluar el
grado de riesgo de deficiencia.
Dentro de estos mtodos se incluyen el con-
trol de la ingesta alimentaria, los niveles de RBP
plasmticos y los sntomas clnicos. El estatus en
vitamina A puede ser clasificado en cuatro catego-
ras: deficiencia severa, deficiencia marginal, estado
satisfactorio y excesivo o txico. En la Tabla 5
se detallan los indicadores ms importantes de la
situacin en vitamina A.
8.1. Deficiencia severa
Se estima que alrededor de 250 millones de
personas, y principalmente lactantes y nios
 R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales

Tabla 5. INTERPRETACIN DE LOS NIVELES SRICOS DE VITAMINA A Y CAROTENO

Estatus Vitamina A Caroteno Signos Ceguera Clnica

(retinol) oculares nocturna

< 20 g/dl < 40 g/dl Hepatopata grave

Deficiencia
Presentes Presente
severa Depsitos insuficientes,
< 10 g/dl Variable
queratomalacia

Baja ingesta,
Deficiencia depsitos limitados,
10-19 g/dl 20-39 g/dl Ausentes Ausente
marginal reduccin en
el apetito y crecimiento

> 20 g/dl > 40 g/dl Situacin normal

Satisfactorio Ausentes Ausente

Situacin normal, pero con
> 20 g/dl < 40 g/dl ingesta muy baja o nula
de productos vegetales

> 65 g/dl Ingesta excesiva

de vitamina A
Excesivo Algunos Ausente
> 300 g/dl Ingesta excesiva
de carotenoides

pequeos, presentan deficiencia de vitamina A, en plasma y en la retina permanecen en niveles

siendo sta una de las causas ms importantes
de la elevada mortalidad y morbilidad infantil en
pases en desarrollo.
Las deficiencias primarias de la vitamina A son
debidas a una ingesta insuficiente, mientras que
las secundarias aparecen como resultado de otros
trastornos como son enfermedades del hgado,
como la fibrosis qustica y la cirrosis alcohlica,
malabsorcin, como en la colestasis, enfermedades
severas del intestino, reseccin, infecciones gastro-
intestinales, abetalipoproteinemia, insuficiencia de
cidos biliares, desnutricin proteico-energtica
o deficiencia en zinc. En los adultos es rara la
deficiencia en vitamina A y suele ser ms de tipo
secundario a enfermedades. Durante las etapas
iniciales de la deficiencia se utiliza la vitamina A
almacenada principalmente en el hgado, se dismi-
nuye la excrecin de metabolitos de la vitamina
y se favorecen los mecanismos de conservacin
de la misma, de manera que las concentraciones
normales. No obstante, si la deficiencia prosigue,
los mecanismos homeostticos no son suficientes
y se producen los signos clnicos caractersticos. La
deficiencia en esta vitamina causa diversas patolo-
gas destacando la ceguera nocturna, xeroftalmia,
infecciones y patologa cutnea.
8.1.1. Ceguera nocturna (nictalopa)
Ante una deficiencia de vitamina A la retina se
ve afectada, dificultndose la visin en la oscuridad,
ya que la sensibilidad a la adaptacin a la oscuri-
dad est directamente relacionada con la cantidad
de rodopsina presente en el ojo; por tanto, si la
vitamina A srica disminuye tambin lo hace a
nivel ocular dificultndose la visin nocturna. Esta
falta de sntesis de suficiente rodopsina se ve exa-
cerbada por la desnutricin proteico-calrica y la
deficiencia en zinc. La ceguera nocturna tambin

779
Captulo 1.23. Vitamina A
se produce cuando existe un defecto en la sntesis
de RBP. As, por ejemplo, las mutaciones en el gen
RBP4 implicado en la codificacin de la protena
RBP provocan la aparicin de signos como la
ceguera nocturna (ver Captulo 4.39).
8.1.2. Xeroftalmia
Esta enfermedad se produce ante una deficiencia
grave de vitamina A. Es el resultado de una atrofia
de las glndulas perioculares y una hiperqueratosis
de la conjuntiva. Las clulas conjuntivales desca-
madas tienden a acumularse en el ngulo del ojo,
produciendo las caractersticas manchas de Bitot.
En la crnea se produce sequedad, xerosis y ulce-
racin corneal, perdindose la transparencia nece-
saria para el correcto proceso de la visin. Todo
ello conduce al reblandecimiento o queratomalacia
y queratinizacin de la crnea, conduciendo a la
perforacin y uvetis que puede concluir en una
ceguera definitiva (ver Captulo 4.39).
8.1.3. Degeneracin macular
La degeneracin macular asociada a la edad es una
de las principales causas de prdida de visin en los
pases occidentales, estimndose que afecta al 25%
de las personas mayores de 75 aos. La etiologa de
esta enfermedad es multifactorial, estando tambin
implicada la deficiencia en vitamina A. Adems, los
defectos genticos responsables de la alteracin del
metabolismo y utilizacin de la vitamina A contri-
buyen al desarrollo de la degeneracin macular. As,
diversas mutaciones en los genes implicados en la
sntesis del 11-cis-retinal y metabolitos intermedia-
rios pueden comprometer el funcionamiento fisio-
lgico de la retina, resultando en una degeneracin
gradual de las clulas de la retina (ver Captulo 4.39).
8.1.4. Infecciones
La prdida de la integridad de la mucosa debida a
la deficiencia vitamnica A aumenta la susceptibilidad
a las infecciones bacterianas, virales y parasitarias.
Adems, la deficiencia conlleva una alteracin de la
inmunidad celular, lo cual tambin contribuye al mayor
riesgo de padecer infecciones (ver Captulo 4.41).
780
8.1.5. Patologa cutnea
Ante una deficiencia de vitamina A las clulas
epiteliales secretoras de mucus tienden a ser
reemplazadas por clulas escamosas y queratini-
zantes. Por ello, los epitelios de la trquea, glndulas
salivares y la vagina, entre, otros, pueden querati-
nizarse, vindose por tanto gravemente afectados.
Adems, puede producirse una hiperqueratosis
folicular (frinoderma) en la que la obstruccin de
los folculos pilosos con tapones de queratina pro-
duce la piel de gallina o piel de sapo que hacen
que la piel se vuelva seca, escamosa y spera (ver
Captulo 4.38).
8.1.6. Otras patologas
La deficiencia de vitamina A tambin conlleva un
retraso en el crecimiento en los nios, anormali-
dades en el remodelado seo, atrofia de los odon-
toblastos y por tanto alteracin de la dentina y la
formacin de los dientes, disminucin de la fertili-
dad y alteraciones en la reproduccin. Adems, se
pueden producir quistes en glndulas endocrinas
como en la hipfisis y las glndulas suprarrenales,
alteraciones tiroideas y movimientos descoordina-
dos, calambres de generacin cerebral y aumento
de la presin intracraneal.
Por otro lado, se pueden formar clculos renales
por la queratinizacin del epitelio del tracto urina-
rio. Asimismo, estudios realizados en Francia han
puesto de manifiesto que los niveles medios de
vitamina A eran significativamente ms bajos en los
individuos formadores de clculos renales de forma
idioptica respecto a los que los forman metab-
licamente y a los sujetos control. Estos resultados
sugieren que la litiasis renal idioptica puede estar
favorecida por la deficiencia de vitamina A.
8.2. Deficiencia marginal
Esta situacin se da cuando la gravedad de la
deficiencia de la vitamina es menor, y los signos
son similares a los indicados anteriormente para
el estado de deficiencia severa, pero de menor
intensidad.
La deficiencia marginal se produce cuando los
depsitos hepticos empiezan a verse afectados,
 R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales
pero suele presentarse de forma subclnica, por lo
que en muchos casos no se diagnostica.
8.3. Estado satisfactorio
Este estado implica la ausencia de signos cl-
nicos, la posibilidad de llevar a cabo todas las
funciones fisiolgicas que dependen directa o
indirectamente de la vitamina y la existencia de
una reserva suficiente para cubrir las necesidades
en caso de estrs o en periodos de menor ingesta
nutricional.
En individuos sanos el retinol plasmtico se
mantiene en un estrecho rango (40-50 g/dl en
adultos y aproximadamente la mitad en nios),
variando en funcin de las ingestas de vitamina A
preformada as como de sus provitaminas. En el
control de dichas concentraciones influyen varios
factores como la regulacin de la expresin de la
protena C-II en las clulas estrelladas del hgado
y la regulacin de las enzimas que esterifican el
retinol e hidrolizan dichos steres. El hgado y los
riones juegan un papel muy importante en estas
regulaciones.
Sin embargo, los niveles plasmticos de carote-
noides no parecen estar regulados, sino que refle-
jan directamente la ingesta de alimentos ricos en
los mismos.
8.4. Estado txico o excesivo
La hipervitaminosis A se puede dar tanto en
nios como en adultos al ingerir ms de 50.000 UI
(12 veces las RDA) durante varios meses (toxici-
dad crnica) o bien > 660.000 UI en una sola dosis
(toxicidad aguda). Por ello, hay que tener precau-
cin en las personas que reciben dosis teraputicas
por el riesgo de llegar a una hipervitaminosis.
Los sntomas de la hipervitaminosis incluyen
fatiga, anorexia, vmitos, incoordinacin motora,
dolor de cabeza y diplopa relacionados con el
aumento en la presin cerebroespinal. Adems,
aparece queilitis, estomatitis, conjuntivitis y en
general alteraciones a nivel de la piel y de las
membranas de la mayor parte de las mucosas.
Otros sntomas son dolor seo, hepatomegalia
con anormalidades en el hgado, hipercalcemia e
hipoprotombinemia.
Pueden producirse otras alteraciones a nivel
ocular debido a que los niveles txicos de vitamina
A y sus metabolitos pueden acumularse en la reti-
na como resultado de un bloqueo en su utilizacin
y metabolismo ante las altas dosis.
Las mujeres embarazadas, o con posibilidad de
estarlo, deben evitar las megadosis de vitamina
A debido a que los retinoides, en exceso, son
teratognicos. Los efectos ms comunes son las
anormalidades crneo-faciales como microcefalia,
alteraciones cardiacas congnitas, defectos en
rin y timo, y desrdenes en el sistema nervioso
central. Los efectos teratognicos de los retinoides
pueden derivar de la actuacin sobre la expresin
del gen Hoxb-1 que regula la diferenciacin de las
clulas en el embrin en las primeras fases de su
desarrollo.
El etanol puede promover la hepatotoxicidad
del retinol y en menor medida del -caroteno. Las
clulas estrelladas del hgado constituyen el prin-
cipal almacn de retinol, y el etanol interacciona
con dichas clulas promoviendo su proliferacin y
capacidad de producir tejido fibroso. Por todo ello,
consumir etanol afecta a las funciones fisiolgicas
de la vitamina A, de hecho en pacientes con hepati-
tis y cirrosis alcohlica se ha observado una menor
concentracin de retinol y de RBP.
Los efectos txicos de los carotenoides son
bajos. No obstante, se pueden acumular en la
piel, producindose una hipercarotenodermia que
afecta a la piel, pero no a la esclertica, y es rever-
sible al cesar los consumos excesivos de caroteno.
Tampoco se ha observado que los carotenoides
tengan efectos teratognicos.
En fumadores, un exceso de -caroteno puede
favorecer el aumento de derivados qumicos car-
cinognicos del humo del tabaco en el pulmn al
estimular enzimas metablicas, por lo que se puede
aumentar la incidencia de cncer de pulmn. Esto
es debido a que el -caroteno puede actuar como
prooxidante a altas presiones de oxgeno (como
ocurre en el pulmn) y bajo las condiciones de
atmsfera rica en radicales libres producidas por
los qumicos presentes en el humo del tabaco, por
lo que puede provocar una inflamacin a nivel pul-
monar. Algunos autores sugieren que el -carote-
no puede actuar como un promotor de cnceres
preexistentes de forma latente en el pulmn. Por
ello, no se debe suplementar con -caroteno a los
fumadores.
781
Captulo 1.23. Vitamina A
Algunos de los compuestos formados durante
la oxidacin del -caroteno, y que pueden ser txi-
cos, son el 4-nitro--caroteno, -apo-carotenos y
-caroteno epxidos.
Adems, los superxidos generados por la
autooxidacin de los retinoides pueden dismutar a
perxidos, que son los responsables del dao que
se produce sobre el DNA en presencia de metales
endgenos que catalizan estos procesos.
El NOAEL (No Observed Adverse Effect
Level) establecido para la vitamina A total es
de 10.000 UI (3.000 g EqR). Por su parte, el
LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level)
ha sido cifrado en 21.600 UI (6.500 g EqR).
Estos valores son determinados por el Food and
Nutrition Board del Institute of Medicine y el Council
for Responsible Nutrition (CRN). Considerando
slo el -caroteno, se ha marcado un NOAEL
de 41.666 UI, no existiendo cifras establecidas
para el LOAEL.
9. Cuantificacin
Los indicadores biolgicos, funcionales e histo-
lgicos del estatus en vitamina A incluyen la xerof-
talmia, ceguera nocturna, la citologa de impresin
conjuntival y la adaptometra a la oscuridad. No
obstante, para la deficiencia marginal en esta vita-
mina estos indicadores son insuficientes.
Las concentraciones sricas de retinol estn
controladas homeostticamente, por lo que no
disminuyen hasta que las reservas hepticas de
la vitamina estn muy bajas. Por ello, se han
desarrollado diversos mtodos que reflejen las
reservas de vitamina A y por tanto indiquen de
forma ms precisa su deficiencia, destacando el
test de la respuesta a la dosis relativa (RDR) y el
test de la respuesta modificada a la dosis relativa
(MRDR).
El test RDR se basa en el principio de que
durante la deplecin de vitamina A se acumula
apo-RBP en el hgado, ya que no hay suficiente
vitamina que ligar. En este test se administran
pequeas dosis de steres de retinol, y se mide
la vitamina en sangre a tiempo cero y a las cinco
horas. De este modo, al administrar esta dosis de
vitamina A, sta se unir al exceso de RBP pasando
al suero en forma de complejo holo-RBP-retinol,
782
con lo cual se producir un incremento de la
vitamina en suero respecto al valor inicial que se
valora en forma de porcentaje.
El test MRDR se basa en el mismo principio que
el RDR, pero se utiliza 3,4-dideshidrorretinil aceta-
to, debido a que las concentraciones de este com-
puesto de forma natural en el plasma humano son
muy bajas, por lo que se requiere una sola muestra
para realizar una medida de la vitamina a las 4 o
6 horas de la administracin del compuesto. Estos
dos tests presentan el inconveniente de que no
permiten calcular las reservas totales de vitamina
A en el organismo. Para ello, en algunas ocasiones
se ha utilizado el test de la dilucin del istopo de
retinol deuterado.
Los mtodos usados para el anlisis de la vita-
mina A en plasma, leche, tejidos y alimentos son la
cromatografa lquida de alta eficacia (HPLC) unida
a un detector UV, espectrofotometra UV, colori-
metra usando uno o varios cidos de Lewis y los
mtodos fluorimtricos.
El retinol presenta la mxima absorcin UV
(mx) a una longitud de onda de 325 nm y tiene
un coeficiente de absorcin molar de 53.000 cm-1
M-1L (E1%1 cm de 1.850) en hexano. Para el
-caroteno la mxima absorcin es a mx =
450 nm en hexano y un coeficiente de absorcin
molar de 136.900 cm-1M-1L (E1%1 cm de 2.550).
La medida de la RBP tambin se utiliza para diag-
nosticar la deficiencia en vitamina A. Esta protena
puede determinarse mediante radioinmunoensayo
(RIA), ELISA, nefelometra o por inmunodifusin
radial (RID), siendo este ltimo mtodo el ms
simple, el que requiere un menor volumen de
suero y el ms barato.
10. Epidemiologa
La deficiencia de vitamina A afecta a unos 253
millones de nios en edad preescolar en todo el
mundo.
En los pases en desarrollo la avitaminosis A es
una consecuencia muy frecuente de desnutricin,
mientras que en los desarrollados se produce
principalmente de forma secundaria a diversas
enfermedades.
En los pases industrializados, aunque la pre-
valencia de deficiencia de vitamina A es baja, los
 R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales
nios y los ancianos son poblaciones de especial
riesgo. Esto es debido a que los nios tienen
unos requerimientos elevados por el rpido cre-
cimiento, diferenciacin celular y metabolismo, y
en ancianos una ingesta insuficiente puede llevar
a desarrollar carencias. Las mujeres durante la
gestacin y lactacin tambin son ms vulnera-
bles a sufrir una deficiencia en vitamina A.
En numerosos estudios epidemiolgicos se
ha observado que en pases subdesarrollados
la coexistencia de una deficiencia en vitamina A
con la deficiencia en hierro es muy frecuente.
Asimismo, se ha puesto de manifiesto que la
suplementacin con vitamina A puede contri-
buir a reducir los casos de anemia, ya que esta
vitamina moviliza los depsitos de hierro del
hgado, favorece la eritropoyesis y reduce las
infecciones y por tanto la anemia asociada a las
infecciones.
En la cuantificacin de la ingesta de vitamina
A pueden presentarse problemas debido a que,
como ya se ha indicado, la biodisponibilidad de
la vitamina preformada y de los carotenoides con
actividad provitamnica A puede estar influida por
numerosos factores.
En cuanto a la ingesta de esta vitamina en
Espaa, el estudio eVe, que engloba los estudios
realizados entre 1990 y 1998 sobre muestras
aleatorias representativas de diversas pobla-
ciones espaolas, indica una ingesta media de
686 g EqR en varones y de 665 g EqR en
mujeres. Los aportes medios representan el 67%
de las IDR (ingestas diarias recomendadas) para
Espaa (98% de las IDR para Europa) en varones
y el 83% (111% de los valores europeos) en las
mujeres.
El porcentaje de poblacin que realiza ingestas
insuficientes para la vitamina A es elevado, cifrn-
dose en un 60,5% en varones (38,6% al considerar
las IDR para Europa) y 48,5% en mujeres (30%
para valores europeos).
En este estudio, el grupo de los lcteos fue la
principal fuente diettica de retinol (58%) segui-
do por los huevos (19%), cereales (11%) y aceites
(10%). Por otro lado, las verduras suministran la
mayor proporcin de carotenos de la dieta (76%)
y las frutas contribuyen con un 17%. En conjunto,
las principales fuentes dietticas de vitamina A
son las verduras (40%), lcteos (30%), frutas (9%)
y aceites (5%).
El metaanlisis de los estudios realizados en
Espaa en el periodo 1990-1999, pone de manifies-
to que, aunque la ingesta media de vitamina A est
dentro del rango de referencia, en los estudios
revisados se encuentra entre un 14% y un 64,4%
de personas con ingestas inferiores a las marcadas
como aconsejadas.
Adems, en cuanto al estudio bioqumico de
esta vitamina, se observa que, en general, las
cifras son bastante adecuadas, aunque entre un 0
y un 33,3% de los estudiados presentaban cifras
deficitarias.
En Estados Unidos la ingesta media de vitamina
A es de 620 EqR, de los cuales la vitamina A pre-
formada representa el 75%, y los carotenoides, el
25%.
11. Interrelaciones
con otros nutrientes
y con medicamentos
11.1. Interrelaciones
con otros nutrientes
La eficacia en la absorcin de la vitamina A
depende de la presencia de grasa en la dieta. La
protena de la dieta tambin es necesaria para el
normal metabolismo y transporte de la vitamina,
por ello en la desnutricin proteico-energtica
tanto la absorcin de la vitamina A como la for-
macin de RBP estn disminuidas.
La deficiencia de hierro y la de vitamina A estn
asociadas epidemiolgicamente; adems, la vitami-
na A puede afectar a la liberacin del hierro alma-
cenado en el hgado para su utilizacin. Asimismo,
la deficiencia en hierro tambin puede disminuir la
movilizacin de vitamina A desde el hgado, dismi-
nuyendo por tanto sus niveles en sangre.
Los signos clnicos de la deficiencia en zinc y
de la vitamina A son similares en algunos aspec-
tos como la queratosis, anorexia y ceguera en
la oscuridad. Asimismo, el zinc es necesario para
la formacin de protenas fundamentales para la
funcionalidad de la vitamina A, como la RBP y las
opsinas.
Cuando existe deficiencia de vitamina E, la
vitamina A no se absorbe ni se almacena correc-
783
Captulo 1.23. Vitamina A
tamente debido a que la vitamina E estabiliza los
lpidos de las membranas, principalmente las que
contienen una alta proporcin de cidos grasos
insaturados como los bastones de la retina. Por
tanto, la vitamina E puede actuar como un antioxi-
dante que protege la vitamina A, tanto en el lumen
intestinal como en el interior de las clulas. La
vitamina E adems mejora la esterificacin de la
vitamina A en el hgado e inhibe la hidrlisis de los
steres de retinilo.
Por otra parte, el consumo de alcohol de forma
crnica disminuye los niveles de vitamina A tanto
a nivel heptico como sanguneo.
11.2. Interacciones
con medicamentos
Los frmacos que disminuyen la absorcin en el
intestino pueden reducir tambin la absorcin de
vitamina A. En este sentido, los agentes catrticos
y laxantes dificultan la absorcin de la vitamina.
As, por ejemplo, el uso crnico de aceite mineral
como laxante parece reducir los niveles sricos de
-caroteno.
Los medicamentos que afectan a la actividad
de las sales biliares tambin impiden la correcta
absorcin de la vitamina. La colestiramina y la
neomicina secuestran cidos biliares inhibiendo la
digestin y absorcin de grasas y vitamina A.
Por otra parte, el fenobarbital y la cafena pue-
den disminuir las reservas de vitamina A. Asimismo,
la inyeccin de corticosterona causa una rpida
prdida de vitamina A del plasma, hgado, glndulas
adrenales y timo, mientras que los anticonvulsivan-
tes incrementan las concentraciones sanguneas de
vitamina A y RBP.
Por su parte, los anticonceptivos orales que
contienen estrgenos tambin aumentan dichas
concentraciones, debido a que aumentan la sn-
tesis heptica de las protenas transportadoras
especficas, pero disminuyen las reservas hepticas
debido a que se exporta a la sangre el complejo
retinol-RBP.
No obstante, la movilizacin de las reservas a
partir del hgado es ms frecuente en personas
desnutridas, mientras que en mujeres con un
estatus adecuado de vitamina A el consumo de
anticonceptivos orales no supone variaciones
importantes en el retinol.
784
12. Indicaciones
teraputicas
La vitamina A para su uso teraputico se distribu-
ye principalmente en forma de retinol y su potencia
biolgica se expresa en unidades internacionales.
De los retinoides sintticos utilizados en terapu-
tica los ms efectivos y de menor toxicidad son el
cido todo-trans retinoico (tretinona), cido 13-cis-
retinoico (isotretinona) y un ster etlico del cido
todo-trans retinoico (etretinato). El ms efectivo en
el tratamiento del acn es la tretinona junto con el
cido 13-cis-retinoico, que reducen en gran medida
la produccin de grasa por las glndulas sebceas
(ver Captulo 4.38).
Estos compuestos son irritantes para la piel,
por lo que debe evitarse el contacto con muco-
sas. Durante las primeras semanas de tratamiento
se produce eritema y exfoliacin causados por la
ruptura de los comedones preexistentes, por lo
que es recomendable evitar la exposicin directa al
sol. Adems, este compuesto es teratognico, por
lo que no se puede utilizar en mujeres embarazadas,
y en mujeres en edad frtil su utilizacin debe ser
supervisada.
La vitamina A, debido a su papel en el manteni-
miento de la integridad y buen estado de la piel, se
utiliza en el tratamiento de ciertas afecciones de
la misma. As, el retinol se ha utilizado en el tra-
tamiento de algunos desrdenes dermatolgicos
queratinizantes como la ictiosis, enfermedad de
Darier, pitiriasis rubra pilaris y las queratodermas
palmoplantares. Los mecanismos de accin en las
aplicaciones teraputicas de los retinoides siguen
investigndose, ya que pueden actuar de diversas
formas. Los retinoides parece que disminuyen las
alteraciones producidas por la luz ultravioleta sobre
la piel con la edad mediante la estimulacin de la
produccin de colgeno.
Adems, se ha observado que algunos steres
de retinol, principalmente el palmitato de retinol,
debido a que se concentran a nivel de la epidermis
y absorben la radiacin ultravioleta a una max de
325 nm, son eficaces para prevenir los problemas
causados por la luz ultravioleta, el eritema debido a
las quemaduras solares y la formacin de dmeros
de timina en la estructura del DNA.
El efecto teraputico del cido 13-cis-retinoi-
co sobre el acn se debe a la disminucin de la
secrecin sebcea, inhibicin de la comedognesis,
 R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales
disminucin del nmero de bacterias tanto en los
conductos como en la superficie y reduccin de la
inflamacin mediante la inhibicin de la respuesta
quimiotctica de monocitos y neutrfilos. Los
retinoides de ltima generacin, adems, tienen un
efecto antiinflamatorio, contribuyendo a la mejora
de los sntomas del acn. La accin de los retinoides
en la psoriasis se debe a la reduccin que producen
sobre el estrato crneo y la disminucin de la pro-
liferacin de los queratocitos y de la inflamacin. En
algunos nios con sndrome de Down se ha utiliza-
do un suplemento de 5.000 UI de vitamina A para
prevenir las infecciones respiratorias a las que estos
nios son especialmente susceptibles.
Los alcohlicos con cirrosis suelen responder
bien al tratamiento de la ceguera nocturna median-
te un suplemento oral de 10.000 UI durante 1-4
semanas. No obstante, si existe tambin deficien-
cia de zinc o desnutricin proteico-calrica, es
necesario tratar previamente estas afecciones, ya
que, como ya se ha indicado, estos nutrientes son
necesarios para el correcto funcionamiento de la
vitamina A.
Por otra parte, en fumadores de un gran nmero
de cigarrillos se ha descrito una reduccin de la
metaplasia bronquial con el etretinato. Adems, en
un estudio realizado en una mujer con enfermedad
de Crohn, se observ que la suplementacin con
vitamina A contribuy a la recuperacin del normal
funcionamiento de la barrera intestinal, por lo que
aun tratndose de un solo caso, resulta interesante
su mencin aunque sean necesarias investigaciones
posteriores. Tambin en pacientes africanos con
glaucoma result de utilidad la suplementacin oral
con vitamina A, E y C y protenas para el tratamien-
to de esta afeccin ocular. Los retinoides, tanto
naturales como sintticos, tienen efectos terapu-
ticos en el tratamiento de algunos casos de cncer,
debido a su capacidad de inhibir la proliferacin de
clulas tumorales e inducir la apoptosis de estas
clulas. Adems, pueden estimular una rediferencia-
cin de las clulas y prevenir que se produzcan ms
dediferenciaciones en varios tejidos neoplsicos.
El uso teraputico de preparados de vitamina
A est contraindicado en embarazadas por su
capacidad teratognica, como ya se ha explicado
anteriormente, as como en pacientes con enfer-
medades renales, ya que el rin no puede meta-
bolizar correctamente la RBP ni oxidar el retinol a
cido retinoico.
13. Suplementacin
y preparados de retinol
Una manera eficaz de suplementar a la pobla-
cin, y principalmente en las zonas donde es ms
necesario, es la fortificacin y enriquecimiento con
vitamina A de los alimentos de uso comn como la
leche, margarina, mantequilla, aceites, queso, harina,
pan y arroz, entre otros. Adems, el t es vitami-
nado en los pases donde se consume diariamente
en grandes cantidades como en India y Asia. A su
vez, en Filipinas se ha vitaminizado el glutamato
sdico.
13.1. Retinol
Existen mltiples preparados multivitamnicos
que contienen dosis de 1,2 a 3,0 mg por da (4.000-
10.000 UI). Tambin hay cpsulas con megadosis de
7,5 a 15 mg de retinol (25.000-50.000 UI), aunque
estas ltimas dosis hay que utilizarlas con pre-
caucin por sus posibles efectos teratgenos y
de toxicidad crnica. Tambin est disponible una
preparacin hidrosoluble que contiene 50.000 UI/
ml de retinol, empleada por va intramuscular en
pacientes con problemas de malabsorcin.
13.2.Tretinona
El cido todo-trans-retinoico (Retin-A) se puede
utilizar de forma tpica tanto en forma de solucin
(0,05%), como crema (0,05-0,10%) o como gel
(0,01-0,025%) para el tratamiento del acn y otras
alteraciones de la piel.
13.3. Isotretinona
El cido 13-cis-retinoico (accutane) se presenta
en forma de cpsulas de 10, 20 y 40 mg para el
tratamiento del acn globular.
13.4. -caroteno
El -caroteno puede ser administrado por va
oral por medio de cpsulas de 30 mg, as como de
cpsulas de 15 mg recubiertas.
785
Captulo 1.23. Vitamina A

14. Resumen
La vitamina A pertenece al grupo de las vitaminas
liposolubles y se encuentra fundamentalmente
en los tejidos grasos de los animales en forma de
retinoides, y en las plantas muy pigmentadas en
forma de carotenoides.

Una vez absorbida en el duodeno y yeyuno,

mediante la accin de enzimas digestivas y las
sales biliares, es transportada mediante prote-
nas transportadoras especficas a los diferentes
tejidos, donde ejercer su funcin, siendo pre-
viamente reconocida por receptores celulares
especficos, y en algunos casos, metabolizada a
las correspondientes formas activas.

As, en el proceso visual est implicado directa-

mente el 11-cis-retinal, que se forma a partir del
retinol circulante, siendo necesaria para la foto-
rrecepcin la isomerizacin de este compuesto
y la progresin de los pigmentos visuales a travs
de una serie de sustancias intermedias.

A nivel de las clulas epiteliales, el cido retinoi-

co es el compuesto ms activo implicado en la
diferenciacin de las mismas. Adems, la vitamina
A tiene un importante papel en el crecimiento,
metabolismo seo, desarrollo dentario, repro-
duccin, embriognesis, hematopoyesis, comuni-
cacin intercelular, proteccin frente al cncer y
enfermedades cardiovasculares (en parte debido
a sus propiedades antioxidantes), inmunidad y
regulacin de los depsitos de grasa corporal.
Por otra parte, algunos carotenoides no provita-
mnicos A como la lutena, zeaxantina y licopeno,
tambin presentan funciones relevantes en el
organismo.

Debido al gran nmero de funciones que posee

esta vitamina, su deficiencia desencadena cua-
dros clnicos de gran importancia a nivel mundial
como la ceguera nocturna, la xeroftalmia, infec-
ciones y diversas patologas cutneas. Por ello, es
imprescindible mantener una ingesta adecuada
de esta vitamina que asegure el mantenimiento
de la salud, sin llegar a superar los lmites mxi-
mos, ya que la vitamina A tambin presenta una
alta toxicidad a dosis excesivas.

786
 R.M. Ortega Anta | M. C. Mena Valverde | P. Andrs Carvajales
15. Bibliografa
Alpers DH, Clouse RE, Stenson WF. Vitaminas. En: Alpers DH,
Clouse RE, Stenson WF (eds.). Manual de teraputica nutri-
cional. Salvat. Barcelona, 1990; Captulo 1: 3-70.
Diagnstico del estatus en vitamina A, procesos metablicos y uso
teraputico. En general, informacin bastante esquematizada y con-
ceptos claros, acerca del metabolismo de la vitamina A, as como las
principales fuentes alimentarias y funciones ms relevantes.
Aranceta J, Serra L, Ortega RM, Entrala A, Gil A (eds.). Libro
blanco. Las vitaminas en la alimentacin de los espaoles.
Estudio eVe. Editorial Mdica Panamericana. Madrid, 2000.
Epidemiologa de las vitaminas, con datos de estudios realizados en
Espaa durante los aos 1990 y 1999 tanto de ingesta como de
niveles en sangre. Cuantificacin de las deficiencias e ingestas insu-
ficientes de la vitamina A, as como fuentes alimentarias principales.
Codoceo R, Muoz RA. Vitaminas liposolubles: vitaminas A, E
y K. En: Hernndez M, Sastre A (eds.). Tratado de Nutricin.
Daz de Santos. Madrid, 1999; Captulo 11: 177-202.
Revisin de las caractersticas principales de la vitamina A, funciones
y metabolismo, fuentes alimentarias, requerimientos nutricionales,
as como cuadros carenciales ms relevantes e hipervitaminosis A.
Combs GF. Vitamin A. En: The Vitamins. Fundamental Aspects
in Nutrition and Health. Academic Press. San Diego, 1998;
Captulo 5: 107-53.
Informacin bastante amplia de la bioqumica de la vitamina A,
as como las funciones y mecanismos de accin. Variedad de
esquemas con estructuras qumicas y varios casos clnicos.
Flodin NW. Vitamin A. En: Current Topics in Nutrition and
Disease. Vol. 20: Pharmacology of Micronutrients. Alan R. Liss,
Inc. New York, 1988; Captulo 1: 3-30.
Explicacin con detalle de una gran cantidad de estudios clnicos
en los que se pone de manifiesto la influencia de la vitamina A.
Inters en nuevas aplicaciones teraputicas de la vitamina.
Mahan LK, Escott-Stump S (eds.). Nutricin y Dietoterapia de
Krause. 10 ed. McGraw-Hill Interamericana. Mxico DF, 2001.
Vitamina A dentro del captulo de vitaminas liposolubles y a lo
largo de todo el libro en las diversas acciones en las que puede
intervenir y patologas a las que puede estar asociada.
Mataix J, Ochoa J. Vitaminas. III Vitaminas antioxidantes. En:
Mataix J (ed.). Nutricin y alimentacin humana. ERGON.
Madrid, 2002; Captulo 8: 176-84.
Descripcin y esquema de la estructura qumica de los caro-
tenoides, mecanismos de digestin, absorcin y metabolismo;
principales efectos fisiolgicos, ingestas recomendadas, fuentes
16. Enlaces web
www.sightandlife.org/sightandlife/booksAll/SommerWest/SO08.pdf
www.fao.org/DOCREP/004/Y2809E/y2809e0d.htm
www.exrx.net/Nutrition/Antioxidants/VitaminA.html#anchor325800
www.sightandlife.org/sightandlife/booksSALpdf/01SaLMan.pdf
alimentarias y prdidas debido al procesamiento; efectos de la
deficiencia y la toxicidad e implicacin en la salud.
Napoli JL. Interactions of retinoid binding proteins and
enzymes in retinoid metabolism. Biochim Biophys Acta 1999;
1440 (2-3): 139-62.
Explicacin detallada de la importancia de las protenas fijadoras de
retinol, as como de los receptores con los que interactan para per-
mitir la funcionalidad de la vitamina A. Mecanismo de accin del reti-
nol, y procesos sintticos que dan lugar a los diferentes retinoides.
Ross AC, Zolfaghari R. Regulation of hepatic retinol metabo-
lism: perspectives from studies on vitamin A status. J Nutr
2004; 134 (1): 269S-75S.
Descripicin de las principales enzimas responsables de los procesos
metablicos que sufre la vitamina A, as como de los genes implica-
dos en el control del metabolismo heptico de la vitamina A.
Shils ME, Young VR. Modern Nutrition in Health and Disease,
8th ed. Lea & Febiger. Philadelphia, 1998.
En este libro hay un captulo completo dedicado a todos los
aspectos relacionados con la vitamina A total, as como los retin-
oides y carotenoides. Adems, en varios de los captulos del libro
se detalla la implicacin de la vitamina en diversas funciones, papel
en la aparicin de enfermedades y relacin con otros nutrientes.
Tanumihardjo SA. Assessing vitamin A status: past, present and
future. J Nutr 2004; 134 (1): 290S-3S.
Explicacin de las diversas tcnicas empleadas para la valor-
acin del estatus en vitamina A, tanto en el pasado como en la
actualidad, as como las investigaciones para desarrollar nuevos
indicadores en el futuro.
Thompson DA, Gal A. Vitamin A metabolism in the retinal
pigment epithelium: genes, mutations, and diseases. Prog Retin
Eye Res 2003; 22 (5): 683-703.
Revisin bibliogrfica del mecanismo y compuestos implicados en
el ciclo visual. Funciones de las protenas y receptores implicados
en el proceso visual junto con esquemas ilustrativos. Gentica de
la visin y mutaciones que desencadenan enfermedades.
Villa I. Vitaminas liposolubles. En: Tojo R (eds.). Tratado de
Nutricin peditrica. Editorial. Barcelona, 2001; Captulo 13:
177-86.
Esquemas muy interesantes sobre aspectos nutricionales y meta-
blicos de la vitamina A, y de los mecanismos bioqumicos impli-
cados en la formacin de retinol. Adems, se detallan las funciones,
fuentes, absorcin y metabolismo, junto con la descripcin de los
diferentes estatus en vitamina A que un individuo puede tener.
787
1.24.Vitamina D

Olga Martnez Augustin Vctor Puerta Fernndez

Mara Dolores Surez Ortega
 Captulo 1.24.

Vitamina D

1. Introduccin

2. Absorcin de la vitamina D

3. Fotobiognesis

4. Metabolismo heptico y renal de la vitamina D

5. Inactivacin y excrecin de la vitamina D

6. Control de la sntesis y degradacin de vitamina D

7. Fuentes de vitamina D

8. Requerimientos nutricionales de vitamina D

8.1. Ingesta mxima tolerada de vitamina D

9. Mecanismo de accin de la vitamina D

9.1. Receptores de vitamina D
9.1.1. Receptor de membrana del 24-R-calcitriol (VDRmem24,25)
9.1.2. Receptor de membrana del calcitriol (VDRmem1,25)
9.1.3. Receptor nuclear del calcitriol (VDRnuc1,25)
9.1.3.1. El gen del VDRnuc1,25 humano (hVDRnuc1,25)
9.1.3.2. Estructura proteica del VDR humano y su regulacin mediante
fosforilacin
9.1.3.3. Factores implicados en la regulacin transcripcional por calcitriol

10. Acciones de la vitamina D

10.1. Acciones clsicas de la vitamina D. Homeostasis mineral
10.1.1. Intestino
10.1.2. Hueso
10.1.3. Rin
10.2. Acciones no clsicas de la vitamina D
10.2.1. Efectos de la vitamina D sobre la proliferacin celular, la diferenciacin
celular y la apoptosis
10.2.1.1. Cncer
10.2.2. Efectos de la vitamina D sobre el sistema inmune
10.2.2.1. Infecciones
 10.2.2.2. Inflamacin y enfermedades autoinmunes
10.2.2.3. Artritis reumatoide
10.2.2.4. Enfermedad inflamatoria intestinal
10.2.2.5. Esclerosis mltiple
10.2.3. Efectos de la vitamina D sobre el sistema renina-angiotensina
10.2.4. Efectos de la vitamina D sobre el sistema nervioso

11. Niveles normales y deficiencia de vitamina D

12. Enfermedades relacionadas con alteraciones en el metabolismo de la

vitamina D o en la respuesta a vitamina D
12.1. Raquitismo resistente a vitamina D o hipofosfatemia familiar
12.2. Hipoparatiroidismo
12.3. Raquitismo tipo I dependiente de vitamina D
12.4. Raquitismo tipo II dependiente de vitamina D
13. Resumen
14. Bibliografa
15. Enlaces web

Objetivos

n Conocer y comprender el metabolismo de la vitamina D.

n Saber las necesidades nutricionales de la vitamina D y los alimentos ricos en esta vitamina.
n Conocer las formas moleculares activas de la vitamina D y relacionarlas con su mecanismo de accin.
n Describir el efecto de la vitamina D sobre la homeostasis mineral, identificar los rganos diana y conocer
los mecanismos de regulacin.
n Conocer las acciones de la vitamina D sobre la diferenciacin y la proliferacin celular. Relacionar estas acciones
con la posible utilizacin de anlogos de la vitamina D en el cncer.
n Estudiar las acciones de la vitamina D sobre el sistema inmune, el sistema nervioso y el sistema renina-
angiotensina. Relacionar estas acciones con el efecto beneficioso de esta vitamina y de sus anlogos en el
tratamiento de distintas enfermedades.
n Observar los efectos derivados de la deficiencia y del consumo excesivo de vitamina D.
n Conocer las enfermedades relacionadas con alteraciones en el metabolismo de la vitamina D o en la respuesta
a la vitamina D. Relacionar la utilizacin de distintas formas y anlogos de esta vitamina en el tratamiento de
estas enfermedades.
1. Introduccin

E
xisten algunas referencias a enfermedades seas parecidas al raquitismo
atribuidas a Soranus de feso, un mdico que practic la medicina en Roma
durante los reinados de Adriano y Trajano. No obstante, hasta el siglo XVII,
cuando el raquitismo era endmico en Europa, no aparecen ms descripciones de
esta enfermedad. Aunque la asociacin entre el raquitismo y la deficiencia de vita-
mina D no se estableci hasta principios del siglo XX, ya en 1807 Bardsley escribi
sobre el uso del aceite de hgado de bacalao en la prevencin de la osteomalacia, y
Palm en 1890 sugiri que la luz del sol posea accin antirraqutica.
El concepto de vitamina fue introducido por primera vez en 1911 por Funk; en
1913 McCollum y Davis describieron la existencia de un factor en el aceite de hga-
do de bacalao que era esencial para el crecimiento y que denominaron vitamina A.
Unos aos despus, en Inglaterra (1919), Edward Mellanby et al. indujeron raquitis-
mo a perros mediante manipulacin diettica y observaron que la administracin
de aceite de hgado de bacalao era capaz de producir la curacin, asumiendo que la
vitamina A era capaz de prevenir y curar el raquitismo. Posteriormente, McCollum
et al. (1922) demostraron que la destruccin de la vitamina A del aceite de hgado
de bacalao mediante oxidacin no eliminaba su actividad de prevencin del raqui-
tismo, por lo que dedujeron que este efecto deba deberse a un factor resistente al
calor y la aireacin al que denominaron vitamina D.
Simultneamente, Huldschinsky (1919) demostr mediante estudios clnicos
que la exposicin de nios a la luz solar o a luz ultravioleta era tambin capaz de
prevenir o curar esta enfermedad. Por tanto, la cura del raquitismo pareca estar
relacionada tanto con la exposicin a la luz solar como con sustancias presentes en
el aceite de hgado de bacalao.
Steenbock et al. describieron, en los aos 20 del siglo XX, que la irradiacin de
ciertos alimentos y productos biolgicos poda inducir actividad antirraqutica en
estos productos. Este descubrimiento proporcion informacin crucial para el ais-
lamiento y la identificacin de la vitamina D2 y para la curacin y eliminacin del
raquitismo como un problema mdico importante, ya que llev a la idea de que los
alimentos podan ser fcilmente suplementados con esta vitamina y que la irradia-
cin de ciertos alimentos como la leche o el pan poda hacer que stos fueran tiles
en el tratamiento del raquitismo.
Actualmente se considera que la vitamina D es una vitamina y una hormona.
As, es un compuesto orgnico que acta como micronutriente, y su ingestin es
necesaria para la mayora de las poblaciones urbanas; de aqu que se considere una
vitamina. De hecho, como la vitamina D no es muy abundante en la dieta, es adicio-
nada a distintos alimentos en varios pases, y su deficiencia es frecuente en invierno
en pases en los que los periodos de tiempo sin sol son largos.
A pesar de lo anterior, la suplementacin con vitamina D es innecesaria en indivi-
duos que son capaces de completar sus requerimientos mediante la activacin por
irradiacin (luz solar) del 7-deshidrocolesterol, un metabolito del colesterol que se

793
Captulo 1.24. Vitamina D

produce en el hgado y es exportado a la piel. La y, en lneas generales, las caractersticas de ambas

vitamina D producida en la piel por irradiacin es
a continuacin metabolizada sucesivamente en el
hgado y el rin, producindose las formas activas
que actan sobre distintas dianas. Por tanto, los
metabolitos 1,25 dihidroxivitamina D3 (calcitriol),
y 24R,25 dihidroxivitamina D3 (24-R-calcitriol) que
se producen en condiciones normales en el rin,
independientemente de la dieta, y que actan sobre
los distintos rganos diana, pueden ser considera-
dos hormonas, y la vitamina D una prohormona.
El trmino genrico vitamina D agrupa a dos
molculas distintas: el ergocalciferol o vitamina
D2 y el colecalciferol o vitamina D3. Segn la
nomenclatura moderna, las vitaminas D2 y D3 se
denominan ercalciol y calciol, respectivamente. La
vitamina D2 posee un doble enlace adicional en la
cadena lateral y se produce mediante irradiacin
del ergosterol procedente de plantas, por lo que
proviene necesariamente de la alimentacin. Por su
parte, la vitamina D3 es la principal fuente de vita-
mina D en la naturaleza, que puede ser producida
de manera endgena mediante la irradiacin del
7-deshidrocolesterol (un derivado del colesterol)
o bien proceder de la alimentacin. La vitamina D2
se utiliza en la suplementacin de alimentos y se
emple en el pasado ms ampliamente que la vita-
mina D3 en el tratamiento de enfermedades rela-
cionadas con deficiencias de vitamina D, porque era
ms barata y porque se crea que ambas eran igual
de potentes. Un gran nmero de estudios poste-
riores demostraron que la vitamina D2 es menos
txica que la D3. No obstante, en este Captulo
se va a estudiar, preferentemente, la vitamina D3,
ya que los mecanismos de accin, el metabolismo
vitaminas son muy parecidas. La Tabla 1 recoge la
nomenclatura antigua y moderna de los compues-
tos relacionados con la vitamina D.
2. Absorcin
de la vitamina D
La vitamina D ingerida en la dieta es general-
mente absorbida con las grasas en el duodeno y
el leon, siendo necesaria la presencia de cidos bi-
liares para que se produzcan las correspondientes
micelas. Como consecuencia, la inhibicin de la ab-
sorcin de grasas da lugar a una disminucin en la
absorcin de vitamina D. Adems, en pacientes con
pancreatitis crnica, enfermedad celiaca u obstruc-
cin biliar tambin se produce malabsorcin de la
vitamina D.
Una vez absorbida por la mucosa intestinal, la vi-
tamina D se incorpora a los quilomicrones y es ex-
portada por va linftica al hgado, donde se libera
de stos. La captacin de la vitamina D en el hgado
se realiza con el concurso de una protena espec-
fica denominada DBP (D-Binding Protein: protena
de unin o fijadora de vitamina D), que es sintetiza-
da en el propio hgado. Esta protena es una -glo-
bulina que acta tambin como transportadora en
la sangre de la vitamina D y de todos sus metaboli-
tos; se han descrito al menos 37 metabolitos de la
vitamina D3 -aunque slo la 25-hidroxivitamina D3
[25(OH) vitamina D3], el calcitriol y el 24-R-calci-
triol son activos- a los que la BDP se une con dis-
tinta afinidad. La DBP es tambin conocida como

Tabla 1. NOMENCLATURA DE LOS COMPUESTOS RELACIONADOS CON LA VITAMINA D

Vitamina D3 Colecalciferol Calciol

25-hidroxivitamina D3 25-hidroxicolecalciferol Calcidiol
1,25-dihidroxivitamina D3 1,25-dihidroxicolecalciferol Calcitriol
24R,25-dihidroxivitamina D3 24R,25-dihidroxicolecalciferol 24-hidroxicalcidiol

Vitamina D2 Ergocalciferol Ercalciol

25-hidroxivitamina D2 25-hidroxiergocalciferol Ercalcidiol
1,25-dihidroxivitamina D2 1,25-dihidroxiergocalciferol Ercalcitriol

794
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
1-globulina o componente especfico del grupo
(Gc). Se puede considerar que, adems de propor-
cionar un sistema de transporte para la vitamina D,
la DBP constituye el lugar principal de almacena-
miento de sta [principalmente en forma 25(OH)
vitamina D3 (ver apartado 4)].
La vitamina D puede ser tambin transportada
en lipoprotenas plasmticas. De hecho, el trans-
porte en lipoprotenas o unido a la DBP depen-
de de su origen: la vitamina D de origen endgeno
se transporta unida a DBP, mientras que la de ori-
gen exgeno se transporta en quilomicrones y li-
poprotenas. El medio de transporte determina en-
tre otras cosas la velocidad con que la vitamina D
es suministrada al hgado, siendo ms rpida su cap-
tacin cuando est unida a lipoprotenas.
3. Fotobiognesis
La fotobiognesis es el proceso por el cual se ob-
tiene vitamina D3 a partir del 7-deshidrocolesterol,
un metabolito del colesterol producido en el hga-
do y exportado a la piel. En consecuencia, tanto los
animales como el hombre pueden sintetizar vitami-
na D3, y simplemente con una exposicin suficiente
a la luz solar o a radiacin ultravioleta-B (UV-B) se
puede evitar la deficiencia de esta vitamina. Se calcu-
la que la exposicin de la cara y las manos a la luz
solar durante 15 minutos 3 veces a la semana puede
proporcionar cantidades adecuadas de vitamina D.
La primera fase de la sntesis endgena de vita-
mina D3 se produce en los estratos germinativo y
espinoso (capas basal y mucosa, respectivamente)
de la piel, y consiste en la fotoconversin del 7-des-
hidrocolesterol (o provitamina D3) en previtami-
na D3 o precalciferol. En este proceso, la luz UV-B
se absorbe por el anillo B del 7-deshidrocoleste-
rol, producindose la ruptura del enlace 9,10. La
tasa de fotoconversin depende tanto de la canti-
dad como de la calidad de la radiacin que llega a
estas capas de la epidermis. De hecho, las longitu-
des de onda requeridas son del orden de 290-315
nm aunque el mximo de conversin ocurre a 295
nm (Figura 1).
Posteriormente, la previtamina D3 puede bien
seguir transformndose en taquicolesterol y lu-
misterol mediante una nueva fotoconversin, o
puede sufrir una isomerizacin qumica inducida
por calor, obtenindose la vitamina D3. El proceso
de isomerizacin es un fenmeno que dura varios
das (a la temperatura normal del cuerpo la isome-
rizacin del 50% de la previtamina D3 se produce
en 28 horas y son necesarias 36 horas para que
se transforme el 96% de la previtamina D3 en vi-
tamina D3).
Finalmente, la vitamina D producida en la epi-
dermis llega al lecho drmico capilar, desde donde
es transportada al hgado unida a la DBP para ini-
ciar su transformacin metablica.
4. Metabolismo heptico y
renal de la vitamina D (Figura 1)
La vitamina D3 que se concentra en el hgado
es rpidamente hidroxilada en el carbono 25 por
la enzima vitamina D3 25-hidroxilasa para obtener
la 25(OH) vitamina D3. Esta reaccin de hidroxila-
cin se produce indistintamente sobre el calcife-
rol (vitamina D3) y sobre el ergocalciferol (vitami-
na D2). La vitamina D3 25-hidroxilasa forma parte
de un sistema enzimtico dependiente de citocro-
mo P-450, que se localiza principalmente en mi-
crosomas (aunque tambin se ha localizado un
citocromo P-450 que cataliza esta actividad en mi-
tocondrias hepticas) y que requiere NADPH, ox-
geno molecular e iones magnesio.
Es interesante sealar que la vitamina D3 25-
hidroxilasa puede actuar tambin sobre la 1-hi-
droxivitamina D2 y sobre la 1-hidroxivitamina D3.
Estos derivados de la vitamina D se usan frecuen-
temente en el tratamiento de distintas patologas
renales.
Una vez sintetizada, la 25(OH) vitamina D3 es
enviada a la circulacin sistmica, donde es la for-
ma predominante de vitamina D3. De hecho, este
metabolito es el que se determina cuando se estu-
dian los niveles de vitamina D de un paciente.
La 25(OH) vitamina D3 carece de actividad bio-
lgica, y ha de ser transportada al rin, donde es
nuevamente hidroxilada, para obtener los metabo-
litos activos: el calcitriol [1,25(OH)2 vitamina D3]
y el 24-R-calcitriol [24R,25(OH)2 vitamina D3].
Adems de este destino metablico, la 25(OH) vi-
tamina D3 puede dar lugar a derivados ms oxida-
dos que son inactivos, o bien puede ser excretada
por va biliar, sufriendo un ciclo enteroheptico.
795
Captulo 1.24. Vitamina D
Figura 1. Metabolismo de la vitamina D.
La hidroxilacin en rin de la 25(OH) vita-
mina D3 es llevada a cabo por dos enzimas, la
25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa y la vitamina
D3 24-hidroxilasa, que se encuentran localizadas
principalmente en las clulas del tbulo contor-
neado proximal. Ambas enzimas son muy pareci-
das a la vitamina D3 25-hidroxilasa, es decir, for-
man parte de un sistema enzimtico en el que un
citocromo P-450 cataliza la reaccin de hidroxi-
lacin. No obstante, mientras que existe activi-
dad 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa en mi-
tocondrias y microsomas renales, slo se ha
detectado actividad vitamina D3 24-hidroxilasa
en microsomas.
796
El calcitriol es producido principalmente por
el rin y, durante el embarazo, la placenta tam-
bin secreta cantidades significativas de este me-
tabolito. En los ltimos aos se ha descrito activi-
dad 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa en varios
tipos de clulas de la piel, del colon, de la prstata,
etc. Aunque an no se entiende bien la funcin de
esta produccin extrarrenal de calcitriol, se cree
que que podra ser importante en el control del
crecimiento y la diferenciacin celular (ver aparta-
do 11.2.1).
De igual modo, adems de en el rin, existe ac-
tividad 25(OH) vitamina D3 24-hidroxilasa en la mu-
cosa intestinal, el cartlago y otros tejidos que con-
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
tienen receptores para el calcitriol. Posiblemente,
esta actividad sea til en la regulacin de la actividad
de esta forma de la vitamina D, ya que la 24-hidroxi-
lacin es la principal va para su inactivacin.
El exceso de vitamina D3 se almacena en el te-
jido adiposo, al que llega transportada por la DBP,
aunque, como ya se ha comentado anteriormente,
el mayor depsito-almacn corporal de la vitami-
na D es el plasma.
5. Inactivacin y
excrecin de la vitamina D
La bilis es la principal va de excrecin de meta-
bolitos de la vitamina D, aunque una cantidad muy
pequea puede ser excretada por la orina (menos
del 5%). En la bilis slo un 2-3% de la vitamina D es-
t en forma de colecalciferol, 25(OH) vitamina D3
o calcitriol, siendo predominantes una serie de me-
tabolitos hidroxilados y polares, y sus conjugados
con cido glucurnico.
En la mayora de los tejidos, la principal va de in-
activacin del calcitriol se inicia con su 24-hidroxi-
lacin para despus ser transformado mediante di-
versas oxidaciones, y en algunos casos conjugacin
con glucurnico, en compuestos ms polares.
Los compuestos que inducen hidroxilasas de-
pendientes de citocromo P-450, como los barbi-
tricos y los anticonvulsivantes primidona y di-
fenilhidantona, provocan un incremento en la
degradacin de 25(OH) vitamina D3 y en la excre-
cin de metabolitos de la vitamina D por va biliar.
Como resultado, el uso prolongado de anticonvul-
sivantes puede asociarse con el desarrollo de de-
ficiencia de vitamina D. Adems, los barbitricos
producen tambin la induccin de la 25-hidroxila-
sa incrementando, por tanto, la hidroxilacin de la
vitamina D3.
6. Control de la sntesis
y degradacin de
vitamina D (Figura 2)
Aunque el rin produce las dos formas activas
dihidroxiladas de la vitamina D3 (calcitriol y 24-R-
calcitriol), el calcitriol es el metabolito ms activo;
por tanto, no es de extraar que su concentracin
circulante est muy controlada. La enzima clave en
la regulacin es la 25(OH) vitamina D3 1-hidroxi-
lasa.
La predominancia en la sntesis de una forma u
otra de vitamina D3 viene determinada por los ni-
veles circulantes de hormona paratiroidea (PTH)
y por el estatus corporal de vitamina D. As, cuan-
do existe deficiencia de vitamina D o los niveles de
calcio son bajos, se produce un incremento de la
PTH que acta:
1. Incrementando la transcripcin de la 1-hi-
droxilasa y, por tanto, su actividad, dando lugar a un
incremento de la sntesis de calcitriol.
2. Inhibiendo la 24-hidroxilasa, disminuyendo
por tanto la produccin de 24-R-calcitriol y des-
plazando el equilibrio hacia la sntesis preferente
de calcitriol.
La inhibicin de la 24-hidroxilasa se debe a que
la PTH produce una disminucin en el RNA men-
sajero de esta enzima al disminuir su vida media.
Por el contrario, cuando el estatus de vitamina D
es adecuado, los niveles de PTH son bajos y los de
calcitriol altos, por lo que se produce un feedback
negativo de este metabolito sobre la 25(OH) vita-
mina D3 1-hidroxilasa, el cual reduce lgicamen-
te los niveles de calcitriol. Adems, el calcitriol es
capaz de inducir la vitamina D3 24-hidroxilasa, lo
que produce un incremento del 24-R-calcitriol, as
como una inactivacin del calcitriol mediante su
transformacin metablica en 1,24R,25(OH)3 vi-
tamina D3. Se ha descrito que el calcitriol puede
incrementar la expresin de la vitamina D3 24-hi-
droxilasa de dos formas diferentes:
1. Induccin rpida mediante la activacin de
factores de transcripcin a travs de la prote-
na kinasa C (PKC) y las protena kinasas activa-
das por mitgenos (Mitogen Activated Protein Ki-
nases, MAPK).
2. Induccin lenta mediante unin al receptor
nuclear de vitamina D (VDRnuc1,25) (ver aparta-
do 10.1).
De hecho, la 24-hidroxilasa posee en su promo-
tor dos elementos de respuesta al VDR. Este hecho
es cierto para casi todos los tipos de clulas que
se han estudiado excepto para los osteoblastos, en
los que se ha descubierto que la PTH es capaz de
aumentar la actividad de la 24-hidroxilasa.
La regulacin de la 25(OH) vitamina D3 1-hi-
droxilasa por la PTH y por el calcitriol se produce
797
Captulo 1.24. Vitamina D

tambin a nivel de su expresin

gnica. De hecho, el promotor
de esta enzima contiene tres
sitios potenciales de unin de
AMP cclico (AMPc) y se ha
demostrado que la PTH es ca-
paz de incrementar la expre-
sin de la enzima a travs de
un mecanismo dependiente de
AMPc. Adems, la PTH es ca-
paz de activar a la protena ki-
nasa A y modificar la actividad
de factores de transcripcin
fosforilndolos. Estos factores
de transcripcin inducirn la
expresin de esta enzima. Por
otra parte, el feed-back negativo
del calcitriol sobre la 25(OH)
vitamina D3 1-hidroxilasa se
produce mediante la unin del
calcitriol al receptor nuclear de
vitamina D (VDRnuc1,25) (ver
ms adelante), lo que produce
la inhibicin de la transcripcin
de la enzima.

7. Fuentes
de vitamina D
La principal fuente de vita-
mina D para la mayora de los
humanos es la endgena me-
diante exposicin diaria a la luz
del sol. Sin embargo, multitud
de factores pueden disminuir
e incluso suprimir la produc-
cin de vitamina D endgena.
As, la ingesta de calcio y fs-
foro, la edad, el sexo o la canti- Figura 2. Control de la sntesis y degradacin de la vitamina D.
dad de pigmentacin de la piel
pueden influir en la sntesis de
vitamina D. Adems, el grado de exposicin al sol, luz solar son factores que pueden contribuir a que
que vara con la aplicacin tpica de pantallas so- la piel encuentre dificultades para la sntesis de vi-
lares, la contaminacin atmosfrica, la tendencia a tamina D3.
vivir en ciudades cuyos elevados edificios pueden De los factores comentados, el que tiene ms im-
obstaculizar la radiacin del sol, la tendencia a ha- portancia general en la produccin de vitamina D3
bitar en interiores o vivir en regiones geogrficas es el ngulo de incidencia de la radiacin solar. Por
del mundo que no reciben suficiente cantidad de tanto, la latitud, la estacin del ao y la hora del da

798
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
afectan a la sntesis de vitamina D3. As, cuanto ms
lejos se est del ecuador, menor es la porcin del
ao en la que la radiacin solar es suficiente para la
fotoconversin del 7-deshidrocolesterol. Esto es de-
bido a que las ondas UV-B procedentes del sol son
absorbidas cuando pasan a travs de la atmsfera; a
mayor latitud el ngulo de los rayos del sol es ma-
yor y por tanto el camino a travs de la atmsfera
es ms largo y llegar menos UV-B a la superficie de
la tierra. Por ejemplo, en Vigo (42,14 N) el ngulo
de incidencia del sol es tan oblicuo en invierno que
muy pocos fotones de radiacin UV-B con la energa
necesaria llegan a la superficie de la tierra. Por tanto,
en Vigo durante los meses de noviembre a febrero
se sintetizar muy poca vitamina D3 en la piel. Por el
contrario, en Algeciras el ngulo es menos oblicuo a
lo largo del ao, por lo que la produccin de vitami-
na D3 ocurrir durante casi todo el ao. Como re-
gla general, en latitudes por encima de 40 grados al
norte y al sur del ecuador la produccin de vitami-
na D3 en la piel est significativamente disminuida o
es inexistente durante el invierno.
La vitamina D3 es particularmente abundante en
productos animales, concretamente en los pesca-
dos marinos grasos, como los arenques, el salmn
o las sardinas. Tambin se encuentra en aceites de
hgado de pescado como el de hgado de bacalao.
Adems, los huevos, la carne bovina, la mantequi-
lla y los aceites vegetales contienen pequeas canti-
dades de vitamina D3 (Tabla 2), mientras que las
plantas, las frutas y los frutos secos son muy pobres
en esta vitamina. En todos los casos, la vitamina D
presente en los alimentos es estable y no es des-
truida por el calor ni por procesos tecnolgicos.
En general, cuando las vitaminas son adicionadas
a alimentos de uso general, como la leche, el pan
o la margarina, con objeto de asegurar una ingesta
adecuada, se habla de fortificacin. Por el contrario,
cuando las vitaminas se aaden para restaurar las
prdidas ocurridas durante el procesado, se habla
de enriquecimiento vitamnico. Varios pases, inclu-
yendo Estados Unidos, Canad y algunos pases de
Europa, fortifican con vitamina D alimentos como
la leche, la margarina, los cereales, algunos panes y
pastas o el zumo de naranja. En Espaa, gran parte
de la leche desnatada o semidesnatada se enrique-
ce con vitaminas A y D.
La adicin de complejos multivitamnicos es
obligatoria para algunos productos utilizados du-
rante largo tiempo como nutriente nico por al-
gunas poblaciones; tal es el caso de las frmulas
lcteas, los cereales infantiles y los productos pa-
ra nutricin enteral y parenteral de uso predo-
minantemente hospitalario, adems de la dietas
de bajo valor energtico para reduccin de pe-
so. La Tabla 3 recoge las recomendaciones de la
Unin Europea para la suplementacin con vita-
mina D3 de distintos preparados. Estas recomen-
daciones son de obligado cumplimiento para to-
dos los Estados miembros.
En general la vitamina D se adiciona a los ali-
mentos en forma de ergocalciferol (vitamina D2)
obtenido mediante radiacin del ergosterol. s-
te, a su vez, se obtiene por va microbiolgica en
biorreactores.
8. Requerimientos
nutricionales de vitamina D
Debido a que la principal fuente de vitamina D
es la derivada de la sntesis endgena en la piel, la
determinacin de los requerimientos o del aporte
recomendado de vitamina D es difcil, ya que cuan-
do la radiacin solar es suficiente la vitamina D
exgena es innecesaria. Adems, los requerimien-
tos de vitamina D varan en funcin de los parme-
tros antes comentados (ingesta de calcio y fsforo,
edad, sexo, grado de exposicin al sol, cantidad de
pigmentacin de la piel, etc.).
La Organizacin Mundial de la Salud define la
unidad internacional (UI) de vitamina D3 como la
actividad vitamnica de 0,025 mg de la preparacin
de referencia internacional de vitamina D cristali-
zada. Es decir, 1 UI de vitamina D3 equivale a 0,025
mg, lo que, a su vez, equivale a 65 pmol. Cuando se
descubri el metabolismo de la vitamina D3 se re-
comend que una unidad de calcitriol fuera con-
siderada como el equivalente molar de una uni-
dad de vitamina D3. Por tanto, una unidad de
1,25(OH)2 vitamina D3 equivale a 65 pmoles.
En 1997 el Comit de Alimentos y Nutricin del
Instituto de Medicina (Institute of Medicine, IOM)
de la Academia Nacional de Ciencias Americana
instituy las siguientes ingestas diarias recomenda-
das de vitamina D.
1. De 0 a 1 ao. En la leche materna hay ni-
veles relativamente bajos de vitamina D, excep-
to cuando se suplementa la dieta de la madre con
799
Captulo 1.24. Vitamina D

Tabla 2. CONTENIDO EN VITAMINA D DE DISTINTOS ALIMENTOS (g/100 g)

Cereales
Semillas, harinas, almidones 0
Leche y productos lcteos
Leche de vaca 0,01-0,03
Leche humana 0,04
Leche en polvo 0,21
Nata 0,1-0,28
Queso 0,03-0,5
Yogur Trazas-0,04
Huevos
Completos 1,75
Yema 4,94
Grasas y aceites
Mantequilla 1,00-3,00
Aceite de hgado de bacalao 330,00
Carne y productos crnicos
Ternera, vaca, cerdo, cordero Trazas
Pollo, gallina Trazas
Hgado 0,2-1,1
Pescado
Pescado blanco Trazas
Pescado graso Trazas-27,00
Salmn 16,00
Arenque 27,00
Anguila 20,00
Crustceos o moluscos Trazas
Vegetales 0

grandes dosis de vitamina D, por lo que los nios
alimentados al pecho son propensos a desarro-
llar deficiencia de vitamina D. Dado que las fr-
mulas infantiles estn normalmente suplementadas
con vitamina D, los nios alimentados de esta for-
ma suelen recibir cantidades adecuadas de esta vi-
tamina. El IOM recomienda como ingesta adecuada
diaria para nios 200-400 UI/da, aunque se ha de-
mostrado que ingestas de 100 UI/da son suficien-
tes para prevenir la aparicin de raquitismo en ni-
os que se exponen frecuentemente al sol.
2. De 1 a 18 aos. Los nios y adolescentes
necesitan la vitamina D para el desarrollo ptimo
del esqueleto y la mineralizacin sea. La mayora
de los nios reciben suficiente radiacin solar, lo
que ayuda a asegurar niveles adecuados de vitami-
na D. No obstante, los nios con alta pigmentacin
cutnea y aquellos que reciben poca luz solar son
grupos de riesgo de deficiencia en vitamina D. La
IOM aconseja una ingesta diaria de 200 UI/da para
nios que estn adecuadamente expuestos a la luz
solar, y de 400 UI/da para el resto.
3. De 19 a 50 aos. La IOM aconseja una in-
gesta diaria adecuada de 200 UI/da. Se considera
que una ingesta de 400 UI/da sera tambin razo-
nable y no causara ningn efecto adverso.

800
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
Tabla 3. RECOMENDACIONES DE LA UNIN EUROPEA PARA LA SUPLEMENTACIN
CON VITAMINA D DE DISTINTOS PREPARADOS (g/100 kcal)
Preparados para lactantes
Preparados de continuacin para lactantes
Alimentos de uso mdico especiales para lactantes
Alimentos de uso mdico especiales para nios y adultos
4. De 51 a 70 aos. La ingesta diaria reco-
mendada para este grupo de edad es de 400 UI/
da. Esta ingesta puede ser incrementada hasta 600
UI/da en individuos que no estn expuestos a la
luz solar.
5. Mayores de 71 aos. La edad disminu-
ye la capacidad de producir vitamina D3 porque
disminuye la concentracin de su precursor, el
7-deshidrocolesterol; adems, se calcula que la ca-
pacidad de producir vitamina D3 en la piel de una
persona de 65 aos es 3-4 veces menor que la ca-
pacidad de la piel de un adulto joven saludable. A
estos hechos hay que aadir que la edad disminuye
la capacidad renal de hidroxilacin de la 25(OH)
vitamina D3. Los ancianos de pases industrializa-
dos son, por tanto, un grupo de riesgo de deficien-
cia de vitamina D. En funcin de lo anteriormen-
te expuesto, el Comit de Alimentos y Nutricin
triplic en 1997 la ingesta adecuada establecida
en 1989 para individuos mayores de 70 aos (de
200 UI a 600 UI).
6. Embarazo y lactancia. Aunque cabra
pensar que el embarazo y la lactancia deberan in-
crementar los requerimientos de vitamina D, no
existen datos suficientes en la literatura que ava-
len esta hiptesis. Por tanto, se considera la inges-
ta adecuada durante la lactancia y el embarazo de
200 UI/da. No obstante, podra ser razonable in-
crementar esta cantidad hasta 400 UI/da, que es la
cantidad proporcionada en los suplementos diet-
ticos prenatales.
8.1. Ingesta mxima
tolerada de vitamina D
Aunque el consumo excesivo de vitamina D en
la dieta es poco probable, a menos que se con-
Mnimo Mximo
1 2,5
1 3
1 2,5
0,5 3
suman grandes cantidades de hgado de bacalao,
no es descartable que se produzcan ingestas altas
procedentes de suplementos vitamnicos. El Comi-
t de Alimentos y Nutricin del Instituto de Me-
dicina Americano considera que una ingesta de
1.000 UI/da para nios menores de 12 meses y
de 2.000 UI/da para nios mayores de 1 ao, adul-
tos, embarazadas o madres lactantes puede ser la
ingesta mxima tolerada. Dosis excesivas de vita-
mina D (1.000 UI/da en nios y 50.000 UI/da en
adultos, ms de 25 veces las dosis usuales en adul-
tos) producen hipercalcemia y, como consecuencia
de sta, el calcio se deposita en los tejidos blandos
como el rin y el cerebro, con produccin de hi-
pertensin arterial e insuficiencia renal. La adminis-
tracin continuada de dosis txicas puede incluso
producir la muerte.
Los sntomas de sobredosis moderada de vita-
mina D pueden incluir nuseas, vmitos, anorexia,
fatiga, poliuria y cefaleas. Adems, el exceso de vi-
tamina D en sangre puede producir cambios en el
estado mental como confusin.
9. Mecanismo de
accin de la vitamina D
9.1. Receptores de
vitamina D (Figura 3)
Los metabolitos de la vitamina D (el calcitriol y
el 24-R-calcitriol) producidos en el tbulo proxi-
mal del rin se unen a la DBP para ser trans-
portados hasta los rganos diana de la vitami-
na D. Estos rganos diana estn definidos por la
presencia de tres receptores distintos. As, el cal-
citriol [1,25(OH)2 vitamina D3] se puede unir al
801
Captulo 1.24. Vitamina D
Figura 3. Receptores de la vitamina D.
receptor nuclear de vitamina D (Vitamin D Recep-
tor, VDRnuc) y al receptor de membrana de vi-
tamina D (VDRmem1,25). Por su parte, el 24-
R-calcitriol [24R,25(OH)2 vitamina D3] se une a
otro receptor de membrana denominado VDR-
mem24,25.
En general, la funcin del receptor nuclear es-
t relacionada con la respuesta genmica a nivel
transcripcional, mientras que los receptores de
membrana median las llamadas respuestas biol-
gicas rpidas (no transcripcionales) de la vitami-
na D, que implican la estimulacin de cascadas de
transduccin de seal. De hecho, estos receptores
802
de membrana pertenecen a un grupo de prote-
nas o complejos de unin a esteroides asociados a
membranas que median respuestas biolgicas rpi-
das [Membrane Associated, Rapid Response Steroid
(MARRS) binding proteins or complexes].
Una de las caractersticas ms importantes del
calciferol es su capacidad de generar una gran va-
riedad de conformaciones al ser una molcula muy
flexible. As, la unin del calcitriol al receptor de
membrana o al receptor nuclear depende de la ca-
pacidad de este ligando de generar diferentes for-
mas que satisfacen especficamente los requeri-
mientos de cada receptor.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
9.1.1. Receptor de membrana
del 24-R-calcitriol (VDRmem24,25)
La distribucin tisular del receptor VDR-
mem24,25 es muy especfica, ya que se limita a
las clulas del hueso y el cartlago, y posiblemen-
te a las clulas secretoras de la hormona parati-
roidea.
Los efectos biolgicos del 24-R-calcitriol han
sido estudiados principalmente en animales y en
clulas en cultivo. Los efectos ms sobresalientes
incluyen, a nivel de glndulas paratiroideas, la inhi-
bicin de la secrecin de la hormona PTH y la re-
gresin de glndulas paratiroideas hipertrofiadas
en animales hipocalcmicos deficientes en vitami-
na D. En relacin con el hueso, se ha descrito en
pollos que la administracin local de 24-R-calcitriol
puede curar las lesiones producidas por el raquitis-
mo y que esta forma de vitamina D3 interviene en
la curacin de fracturas. De hecho, varios das des-
pus de producirse una fractura se ha detectado
que la actividad 24R-hidroxilasa renal se encuentra
incrementada en modelos de fracturas seas que
utilizan pjaros y pollos. Adems, en varios mode-
los animales se ha observado que esta vitamina in-
crementa la masa sea e incrementa la resistencia
del hueso en conejos.
Por ltimo, se ha descrito que el 24-R-calcitriol
produce la activacin de condrocitos de la zona de
descanso en cultivo (ver apartado 11.1.2). Las vas
de sealizacin desde el receptor VDRmem24,25
estn comenzando a ser estudiadas y ya se ha des-
crito que en la activacin de estas clulas de la zo-
na de descanso del cartlago por el 24-R-calcitriol
interviene la activacin de la protena kinasa D
(PKD) asociada al VDRmem24,25. La activacin de
esta protena kinasa produce la inactivacin de la
PKC y de MAPK, produciendo efectos a nivel ge-
nmico y no genmico.
9.1.2. Receptor de membrana
del calcitriol (VDRmem1,25)
La idea de que algunas de las acciones del cal-
citriol deban estar mediadas por un receptor de
membrana fue propuesta originalmente en 1984.
Posteriormente, en 1994 se aisl una protena
de unos 60 kDa a la que se una este metaboli-
to. Desde entonces, varios laboratorios han mos-
trado pruebas de la existencia de este receptor
en distintos tipos de clulas, aunque hasta la fe-
cha la protena correspondiente al VDRmem1,25
no ha sido aislada, por lo que debe ser denomina-
da putativa.
Al contrario que el VDRmem24,25 el VDR-
mem1,25 es un receptor ampliamente distribuido
en gran variedad de tejidos donde media gran can-
tidad de respuestas biolgicas denominadas rpi-
das, mediante la estimulacin de una gran variedad
de sistemas de sealizacin celular. Los principales
efectos de la respuesta rpida inducida por el cal-
citriol son la estimulacin de la absorcin de cal-
cio tanto a nivel intestinal como en osteoblastos
adems de la inhibicin de la proliferacin celular
y la induccin de la diferenciacin en distintos ti-
pos de clulas como osteoblastos, keratinocitos y
colonocitos.
El calcitriol acta va VDRmem1,25, producien-
do un incremento rpido (en minutos) en la ab-
sorcin de calcio y en la concentracin intrace-
lular del mismo, mediante el incremento de su
entrada a travs de canales de calcio y mediante
la liberacin del calcio intracelular. Estos mecanis-
mos estn relacionados, ya que la entrada de cal-
cio produce la hidrlisis de lpidos de membrana
mediada por protenas G, fosfolipasa C y fosfolipa-
sa D, produciendo la liberacin de segundos men-
sajeros (IP3 y/o DAG), que a su vez producen la li-
beracin del calcio de los depsitos intracelulares
y la activacin de cascadas de sealizacin intrace-
lular mediadas por PKC y MAPK (ver Captulo 1.5).
El incremento de la entrada de calcio podra es-
tar relacionado con un incremento de las activi-
dades de la adenilato ciclasa y de la protena kina-
sa A (Figura 4).
Por otra parte, el calciferol es capaz de activar
la PKC por unin directa a la enzima y mediante
la unin a sus receptores de membrana, que a su
vez se encuentran asociados a fosfolipasa y PKC
(Figura 4); en respuesta al calcitriol se producen
cambios rpidos en la liberacin de cido araqui-
dnico y en su reincorporacin a los fosfolpidos
de la membrana, adems de incrementos en la sn-
tesis de prostaglandinas E1 y E2.
Las MAPK pertenecen a la familia de protenas
con actividad serina/treonina kinasa que contie-
nen serina o treonina y que pueden ser activadas,
mediante fosforilacin de un residuo de treoni-
na, por mitgenos o agentes promotores de la
803
Captulo 1.24. Vitamina D
Figura 4. Mecanismo de accin del receptor de membrana del calcitriol.
diferenciacin celular (ver Captulo 1.32). Estas ki-
nasas forman parte de las vas de transduccin de
seal mediadas por varios segundos mensajeros,
entre ellos la PKC, que regulan muchas funciones
celulares mediante la fosforilacin de kinasas cito-
plasmticas y la regulacin de factores nucleares
de transcripcin como el receptor del factor de
crecimiento epidrmico u oncogenes como c-myc
y c-jun. El calcitriol produce la activacin de MA-
PK. Recientemente se ha postulado que estas kina-
sas podran jugar un papel importante en la trans-
duccin de seal mediada por el calcitriol desde
la membrana al ncleo. De este modo, el calcitriol
mediante su accin rpida podra modular las re-
puestas genmicas que tienen como efecto final la
inhibicin de la proliferacin celular y la induccin
de la diferenciacin.
804
9.1.3. Receptor nuclear
del calcitriol (VDRnuc1,25)
El receptor nuclear de vitamina D (vitamin D re-
ceptor, VDRnuc1,25) pertenece a la superfamilia
de factores de transcripcin activados por ligan-
dos, con los que comparte mecanismo de accin
y estructura (ver Captulo 1.7). A esta superfamilia
de receptores pertenecen tambin los receptores
nucleares de estrgenos, andrgenos, mineralo-
corticoides, glucocorticoides, hormonas tiroideas
y vitamina A. La activacin de estos factores de
transcripcin se produce mediante la unin de li-
gandos especficos que, por su pequeo tamao y
por su naturaleza lipoflica, son capaces de difundir
a travs de la membrana celular. Una vez unido al
ligando, cambia la conformacin del receptor que
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega

el ligando del RXR es el ci-

do todo-trans-retinoico (Fi-
gura 5).
El elemento de respuesta
al que se une el dmero VDR-
RXR se denomina elemen-
to de respuesta a vitamina D
(Vitamin D-Responsive Element,
VDRE) y est constituido por
dos repeticiones directas im-
perfectas de una secuencia
de hexanucletidos separa-
das por tres nucletidos. Por
tanto, la secuencia consen-
so del VDRE sera la siguiente:
5-GGGTCA-NNN-GGTT-
CA-3. Obviamente, los pro-
motores de los genes modula-
dos por esta vitamina poseen
VDRE que contienen variacio-
nes en esta secuencia consen-
so (Figura 5).

9.1.3.1. El gen del VDRnuc1,25

humano (hVDRnuc1,25)

Es bien conocido que mu-

taciones especficas en el
DNA del hVDRnuc1,25 cau-
san raquitismo resistente a
vitamina D, una enfermedad
autosmica recesiva poco
frecuente, tambin conocida
como raquitismo tipo II de-
pendiente de vitamina D (ver
apartado 13.4). Se han descri-
Figura 5. Mecanismo de accin del receptor nuclear del calcitriol. to distintas mutaciones en la
secuencia de DNA del hVDR-
se dimeriza y se une en el ncleo a secuencias es- nuc1,25 que son responsables de esta enfermedad
pecficas, denominadas elementos de respuesta, si- y que afectan tanto a la unin del receptor a su li-
tuadas tpicamente en los promotores cuya trans- gando como a la localizacin nuclear del complejo
cripcin van a modular (Figura 5). hormona-receptor, a la unin del receptor a su se-
La dimerizacin del VDRnuc1,25 se produce con cuencia diana o a la unin del receptor a un coacti-
el receptor X del cido retinoico (Retinoic X Re- vador. De hecho, recientemente se ha demostrado
ceptor, RXR) perteneciente tambin a la superfa- en pacientes con mutaciones en el VDR que afec-
milia de factores de transcripcin con respuesta a taban al dominio de unin al ligando que el trata-
ligandos y es necesaria para que la unin del VDR- miento con anlogos del calcitriol puede en parte
nuc1,25 a su elemento de respuesta sea de alta afi- o totalmente restaurar la respuesta del VDR muta-
nidad. Como se ha indicado anteriormente, el li- do, sugiriendo la posibilidad de tratar a pacientes
gando del VDRnuc1,25 es el calcitriol, mientras que seleccionados con estos anlogos.

805
Captulo 1.24. Vitamina D
Figura 6. Polimorfismos funcionales del gen humano del receptor nuclear del calcitriol.
Adems, se ha descrito que existen otras va-
riaciones en los alelos de este gen que se produ-
cen con mucha ms frecuencia y podran influir en
el metabolismo del calcio y el fsforo y predispo-
ner genticamente al padecimiento de ciertas en-
fermedades, especialmente enfermedades seas
como la osteoporosis. Estudios llevados a cabo al
principio de la dcada de los 90 del siglo pasado
demostraron la relacin gnetica entre el receptor
VDR y la densidad mineral sea. En estos estudios
se observ que los niveles sricos de osteocalci-
na se correlacionan positivamente con la densi-
dad sea y dependen de variaciones allicas en el
gen del VDR. La sntesis de osteocalcina, la prote-
na de tipo no colgeno ms abundante en el hue-
so, es inducida por unin del complejo calcitriol-
hVDRnuc1,25 a una secuencia VDRE presente en
el promotor de este gen. Adems, en 1992 un es-
tudio describi, en un grupo de gemelos australia-
nos monocigotos y heterocigotos, que la existencia
de una variacin polimrfica en la regin 3 del gen
hVDRnuc1,25 poda suponer variaciones de hasta
806
el 75% en la densidad mineral sea. Las mutacio-
nes descritas en este trabajo inicial eran mutacio-
nes en un intrn o mutaciones silenciosas, por lo
que actualmente se piensa que los polimorfismos
descritos pueden servir como marcadores de otro
polimorfismo funcional en el gen del hVDR o de un
gen prximo.
Hasta ahora se han descrito tres posibles poli-
morfismos funcionales en el gen del hVDR (Figu-
ra 6). El primero se encuentra situado en la re-
gin 3 no traducida del RNA mensajero de este
receptor y consiste en la existencia de una regin
poli-A situada aproximadamente 1 kb corriente
arriba de la seal de poliadenilacin. Se han des-
crito variaciones allicas mltiples (alrededor de
12) en la longitud de esta secuencia que podran
afectar a la estabilidad o eficiencia de traduccin
de este RNA mensajero. En funcin de su longitud
estas variaciones han sido clasificadas como lar-
gas (L) y cortas (S), y varios estudios han demos-
trado que el alelo L del hVDR es ms activo en fi-
broblastos humanos.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
Un segundo polimorfismo se ha localizado en el
sitio de inicio de la traduccin del gen del hVDR-
nuc1,25. En este caso, la presencia de una sustitu-
cin (T por C) en el exn 2 elimina el sitio de ini-
cio de la traduccin (el primer ATG), por lo que se
utiliza el segundo situado a 9 pares de bases. Por
tanto, aparecen dos protenas distintas de VDR-
nuc1,25 que diferen en 3 aminocidos y que han si-
do denominadas M1 y M4, segn contengan 427 o
424 aminocidos respectivamente. Se ha demostra-
do que la isoforma M4 se traduce ms activamen-
te que la M1, probablemente porque el mRNA inte-
raccione mejor con la protena TFIIB del complejo
basal de inicio de la traduccin. Este polimorfismo
puede ser detectado mediante la tcnica de poli-
morfismo de longitud de fragmentos de restriccin
(Restriction Fragment Length Polymorphysm, RFLP),
ya que la presencia de un sitio de corte para la en-
zima de restriccin Fok-I indica que es la isoforma
M1 la que est siendo expresada, mientras que este
sitio de corte se pierde cuando es la isoforma M4
la que se expresa.
Por ltimo, se ha detectado un tercer polimor-
fismo con posible relevancia funcional entre dos
exones que codifican parte de la regin 5 no tra-
ducida del gen del hVDRnuc1,25. En este caso, se
produce una sustitucin de G por A en el elemen-
to de unin de un factor de transcripcin denomi-
nado Cdx-2. Se ha observado que la presencia del
nucletido de adenina en esta posicin est rela-
cionada con una mayor actividad del VDRnuc1,25.
En relacin con esta observacin, se ha descrito
una menor densidad mineral sea en mujeres japo-
nesas, postmenopusicas y homocigotas GG, coin-
cidente con una menor capacidad de transactiva-
cin del alelo G. Estos hechos podran explicarse
teniendo en cuenta que la presencia del nucletido
de adenina hace que la homologa con el sitio de
unin a DNA del Cdx-2 sea mayor.
En resumen, podra decirse que est claro que
existen mltiples variaciones polimrficas en el gen
del VDRnuc1,25 que tienen distintos tipos de con-
secuencias. As, las alteraciones descritas en el pro-
motor y el extremo 5 pueden afectar a los niveles
de expresin del gen, adems de a la eficiencia de la
traduccin, mientras que los polimorfismos descri-
tos en el extremo 3 no traducido pueden afectar a
la estabilidad del RNA mensajero y/o a la eficiencia
de la traduccin de la protena. La combinacin de
estas diferencias genotpicas dara lugar a variacio-
nes en los niveles de la protena del VDRnuc1,25 y/
o en su funcin, dependiendo del individuo, del tipo
de clula, del estado de desarrollo y del estado de
activacin. No obstante, es necesario describir me-
jor la funcin de estos polimorfismos y su asocia-
cin con funciones biolgicas y con la etiologa de
enfermedades como la osteoporosis. Adems, es
muy probable que en los prximos aos se descri-
ban ms polimorfismos funcionales en este gen.
Adems de los polimorfismos y de las mutacio-
nes descritos previamente, la variacin gentica en
la expresin del VDRnuc1,25 y su expresin espec-
fica en distintos tejidos puede ser explicada tenien-
do en cuenta que este gen tiene un promotor muy
extenso capaz de generar mltiples trnscritos
mediante procesos alternativos de corte y empal-
me (splicing alternativo) a nivel del extremo 5. Dos
de estos trnscritos contienen sitios alternativos
de inicio de la traduccin, por lo que potencial-
mente podran dar lugar a la presencia de amino-
cidos adicionales en la protena del hVDRnuc1,25.
No obstante, ser necesario definir en un futuro la
funcionalidad de estas isoformas as como su dis-
tribucin tisular.
9.1.3.2. Estructura proteica del VDR humano
y su regulacin mediante fosforilacin
En cuanto a su estructura, el VDRnuc1,25 huma-
no (hVDRnuc1,25), al igual que los dems recep-
tores de esta superfamilia, posee en su estructu-
ra primaria diferentes dominios que reflejan a nivel
estructural las acciones del receptor en respues-
ta a su ligando. As, este receptor posee un domi-
nio de unin a DNA en su extremo amino termi-
nal, un dominio de unin al ligando en su extremo
carboxilo terminal y un dominio de heterodimeri-
zacin con el RXR que se encuentra disperso en
subregiones del dominio de unin a DNA y del do-
minio de unin al ligando (Figura 7).
El dominio de unin a DNA es el ms conserva-
do entre las distintas especies en la superfamilia de
receptores nucleares e incluye dos motivos del ti-
po dedo de zinc, concretamente del tipo cys4. En
este dominio se encuentran adems tres agrupa-
ciones de residuos bsicos implicados en la loca-
lizacin nuclear del VDRnuc1,25. Por su parte, el
dominio de unin al ligando es un dominio multi-
funcional, ya que est implicado no slo en la unin
al ligando y en la dimerizacin, sino tambin en la
807
Captulo 1.24. Vitamina D
Figura 7. Estructura proteica y regulacin mediante fosforilacin del VDR nuclear humano.
activacin de la transcripcin (transactivacin).
Concretamente, este dominio contiene un moti-
vo denominado funcin de transactivacin depen-
diente del ligando o funcin de activacin 2 (Acti-
vating Function 2, AF2), formado por un residuo de
glutmico (E420) flanqueado por residuos hidrof-
bicos, que es til en la interaccin con coactivado-
res que son protenas que regulan la transcripcin
(ver apartado 10.1.3.3).
Las funciones del hVDRnuc1,25 (localizacin nu-
clear, unin al DNA y activacin de la transcripcin)
se modulan intracelularmente por fosforilacin/
desfosforilacin de serinas. En este sentido, el
hVDRnuc1,25 es muy parecido a los receptores
nucleares de glucocorticoides, de estrgenos, de
la hormona tiroidea y del cido retinoico, que tam-
bin son regulados de esta manera. De las serinas
presentes en este receptor, la serina-208 es la ms
fosforilada en respuesta al calcitriol, y se ha demos-
trado que la fosforilacin de este residuo mantiene
al hVDRnuc1,25 en un estado conformacional ms
activo para interaccionar con coactivadores o com-
ponentes del aparato basal de la transcripcin. Por
tanto, la fosforilacin en ser-208 estimula la transac-
tivacin. Aparentemente, es la enzima protena ki-
nasa CKII la que cataliza la reaccin de fosforilacin
de este residuo.
808
La ser-51 presente en el dominio de unin a
DNA es el segundo residuo de serina ms fosfori-
lado del hVDRnuc1,25 e influye no slo en la tran-
sactivacin, sino tambin en la localizacin nuclear
del factor de transcripcin y en su unin al DNA.
Se ha descrito que su fosforilacin est catalizada
por la protena kinasa C- (PKC-). Esta fosfori-
lacin no depende de la presencia del ligando, y dis-
minuye la capacidad de unin al VDRE.
Aunque la fosforilacin de estos dos residuos
(ser-208 y ser-51) supone el 90% del total de las
fosforilaciones del hVDRnuc1,25, se ha descrito
que la fosforilacin producida por protena kina-
sa dependiente de AMP cclico (protena kinasa A,
PKA) entre los aminocidos 134 y 201 podra es-
tar relacionada con la regulacin de la transactiva-
cin estimulada por el calcitriol.
La existencia de diferentes sitios en el hVDR-
nuc1,25 regulados mediante fosforilacin, y el he-
cho de que estn regulados independientemen-
te y por distintas cascadas de kinasas iniciadas en
la superficie celular, indica que las funciones nu-
cleares del calcitriol estn finamente reguladas no
slo por la unin de este ligando al hVDR, sino
tambin por hormonas y factores de crecimien-
to y por el estado celular de crecimiento y dife-
renciacin.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
9.1.3.3. Factores implicados en
la regulacin transcripcional por calcitriol
La regulacin de la transcripcin por factores de
transcripcin se lleva a cabo mediante la unin de
los mismos al promotor del gen regulando la tasa
de transcripcin de la RNA polimerasa II (ver Ca-
ptulo 1.7). Para que el factor de transcripcin (que
frecuentemente se une a regiones del promotor le-
janas al punto de inicio de la transcripcin) pueda al-
terar la tasa de transcripcin de la RNA polimerasa,
es necesaria la existencia de una serie de coactiva-
dores que actan de nexo entre el factor de trans-
cripcin y el aparato basal de la transcripcin. Estos
coactivadores pueden activar o inhibir la transcrip-
cin mediante varios mecanismos que incluyen:
1. La remodelacin de la cromatina, que como
ya se ha dicho hace que sea ms accesible el gen
para el aparato basal de la transcripcin.
2. El reclutamiento de protenas de la maquina-
ria basal de la transcripcin.
3. El mantenimiento de la estabilidad del com-
plejo basal de inicio de la tanscripcin.
De hecho, recientemente se ha descrito la se-
cuencia de acontecimientos que llevan al inicio
de la transcripcin: en primer lugar es necesaria
la unin de coactivadores que remodelan la cro-
matina, para a continuacin comenzar a reclutar
componentes del aparato basal que incluyen facto-
res de transcripcin generales (TFIIA, TFIIB, TFIID,
TFIIE,TFIIH) y la RNA polimerasa II. Parece ser que
se necesitan ambos tipos de coactivadores (los que
remodelan la cromatina y los que reclutan la poli-
merasa II) o factores con ambas actividades para
que la tanscripcin sea eficiente.
La unin al VDRnuc1,25 produce, adems de la
heterodimerizacin con el RXR, el reclutamiento
de varias protenas coactivadoras entre las que se
han incluido hasta la fecha protenas de la familia
de coactivadores de receptores esteroideos (Ste-
roid Receptor Coactivators, SRC), el complejo de
protenas que interaccionan con el VDR (VDR In-
teracting Protein Complex) o DRIP/TRAP, el com-
plejo CBP/P300 y las protenas coactivadoras P160,
SMAD3 o NcoA-62.
El SRC se une al dominio AF-2 y a otros puntos
de VDRnuc1,25, mientras que otros coactivadores
como el NcoA-62 no necesitan el dominio AF-2
para unirse al VDRnuc1,25. Se ha descrito que el
hecho de que distintos coactivadores se unan a
distintas secuencias del VDRnuc1,25 puede hacer
que se produzca un efecto sinrgico con el fin de
incrementar la transcripcin activada por el ligan-
do (el calcitriol).
10. Acciones de la
vitamina D (Figura 8)
10.1. Acciones clsicas
de la vitamina D.
Homeostasis mineral
La vitamina D3 participa de manera activa en el
mantenimiento de la concentracin circulante de
calcio actuando sobre la absorcin intestinal de
calcio, sobre la sntesis y degradacin del hueso y
sobre la excrecin renal de calcio.
Como se ha comentado anteriormente, una dis-
minucin de la concentracin srica de calcio esti-
mula la liberacin de PTH, que a su vez estimula la
sntesis de calcitriol (Figura 2). Adems, el calci-
triol, junto con la PTH, estimula la reabsorcin re-
nal de calcio y la movilizacin de calcio del hueso
(resorcin sea). Los efectos intestinales de la PTH
estn mediados por el calcitriol, mientras que am-
bas molculas tienen actividad directa sobre el ri-
n y el hueso.
El incremento de los niveles sricos de calcio
produce la inhibicin de la secrecin de la PTH,
disminuyendo como consecuencia la biosntesis de
calcitriol y la movilizacin de calcio. Adems, cuan-
do los niveles plasmticos de calcio suben por enci-
ma de lo normal, las clulas C del tiroides secretan
la hormona calcitonina que bloquea la movilizacin
de calcio del hueso y posiblemente estimula la ex-
crecin de calcio y fsforo en el rin, volviendo a
la normalidad los niveles de calcio.
La PTH acta en cuestin de minutos, mien-
tras que la estimulacin del calcitriol requiere mu-
chas horas. Por tanto, la regulacin a corto plazo
del control del calcio circulante depende de la ac-
cin de la PTH en el rin y el hueso, con ayuda del
calcitriol existente, mientras que una hipocalcemia
prolongada provocar un incremento del calcitriol
estimulando la absorcin de calcio intestinal.
A continuacin, se discutira ms en profundidad
la accin del calcitriol sobre sus tres rganos diana
tradicionales: el intestino, el hueso y el rin.
809
Captulo 1.24. Vitamina D
Figura 8. Acciones de la vitamina D.
10.1.1. Intestino
Es bien conocido que la administracin de cal-
cio intravenoso o el tratamiento a largo plazo con
dosis orales de calcio producen la curacin de ni-
os que sufren raquitismo severo. Por otra par-
te, las anormalidades seas producidas por defi-
ciencias graves de vitamina D son prcticamente
normalizadas mediante la infusin prolongada de
calcio. Adems, los ratones en los que el gen VDR-
nuc1,25 ha sido eliminado (ratones knockout pa-
ra VDR) nacen normales fenotpicamente y slo
desarrollan hiperparatiroidismo, hipocalcemia, os-
teomalacia y raquitismo una vez son destetados.
No obstante, la alimentacin de estos ratones con
una dieta con altos niveles de calcio, fsforo y lac-
tosa normaliza los niveles de calcio y de hormo-
na paratiroidea, a la vez que previene la aparicin
de raquitismo y osteomalacia. Estos hechos sugie-
ren que el principal efecto del calcitriol sobre la
810
homeostasis del calcio se produce sobre la absor-
cin intestinal de calcio.
En general, la absorcin neta de calcio es el re-
sultado del balance entre la absorcin intestinal de
calcio va transcelular (saturable) y va paracelular
(no saturable), y la secrecin de calcio por diferen-
tes rganos en el intestino (secrecin gstrica, bi-
liar, pancretica e intestinal). A su vez, el transpor-
te neto intestinal de calcio est determinado por la
disponibilidad de este in en la dieta, por su solubi-
lidad en el intestino y por la capacidad neta de ab-
sorberlo a travs del intestino.
El transporte paracelular de calcio es un proce-
so pasivo no saturable que depende de la concen-
tracin luminal de calcio y de la integridad de las
tight junctions. Por el contrario, el transporte trans-
celular de calcio es un proceso saturable mucho
ms regulado, que es funcionalmente importante
en condiciones de baja ingesta o deficiencia de cal-
cio. En este caso, es necesario captar el mximo
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
Figura 9. Mecanismo de accin de la vitamina D a nivel intestinal.
posible de calcio del lumen intestinal; la absorcin
paracelular no ser suficiente y se necesitar la
ayuda de la absorcin transcelular. Por el contrario,
cuando la ingesta de calcio sea alta (alta concentra-
cin luminal de calcio), la va transcelular no ser
importante, ya que se absorber suficiente calcio
por la va paracelular.
El transporte transcelular se da principalmente
en el duodeno y en la porcin proximal del yeyuno
y consta de tres fases:
1. La entrada de calcio a travs de la membra-
na del borde en cepillo mediante canales de calcio
especficos.
2. El transporte intracelular.
3. La extrusin del calcio hacia el torrente san-
guneo en la cara basolateral.
El calcitriol es el principal factor que controla la
absorcin intestinal de calcio, actuando sobre las
tres fases. Otros factores como la hormona para-
tiroidea (PTH), glucocorticoides, estrgenos, fac-
tores relacionados con el embarazo, hormona de
crecimiento o factor de crecimiento similar a la in-
sulina (Insulin-like Growth Factor, IGF) pueden tam-
bin influir en el transporte de calcio. No obstan-
te, actualmente no est claro hasta qu punto su
efecto es directo o est mediado por la vitamina
D. La Figura 9 muestra la regulacin del trans-
porte transcelular de calcio en el intestino por la
vitamina D.
En las clulas intestinales se dan
dos respuestas distintas a la admi-
nistracin de calcitriol. Por una
parte, se produce una respuesta
rpida que incrementa la absor-
cin de calcio. Esta respuesta se
produce gracias al reclutamiento
hasta la membrana apical del en-
terocito de canales de calcio pre-
sintetizados. Hasta la fecha se han
descrito dos canales epiteliales de
calcio denominados ECaC1 (Epi-
thelial Calcium Channel) y ECaC2
(en el intestino predomina ste,
mientras que en el rin predo-
mina el EcaC1), adems de un ca-
nal transportador de calcio deno-
minado CaT1 (Calcium Transport
channel), que median la entrada de
calcio en el enterocito y son sensi-
bles a la accin del calcitriol.
Por otra parte, se produce una respuesta lenta
consistente en la sntesis de ms canales de calcio,
de calbindina (encargada del transporte de calcio
en el enterocito) y de transportadores de calcio
que se encargan de la extrusin del calcio desde la
membrana basolateral del enterocito. De hecho, se
ha demostrado que los ratones a los que se elimina
el gen del VDRnuc1,25 presentan una expresin de
los canales ECaC2 y ECaC1 muy disminuida (del
orden del 90%) en comparacin con ratones nor-
males (wild type).
Entre otras funciones, la calbindina es una pro-
tena que se une directamente al calcio y acta co-
mo su transportador intracelular, de modo que ha-
ce llegar el calcio a la membrana basolateral desde
donde mediante transporte activo sale fuera de la
clula. As, la calbindina se encarga de mantener los
niveles de calcio intracelular bajos, contribuyendo
a incrementar la captacin de calcio por los cana-
les del borde en cepillo del enterocito. Existen dos
subclases de calbindina denominadas en funcin
de su peso molecular: calbindina-D9k (9.000 Da)
y calbindina-D28k(28.000 Da). La calbindina-D9k
se expresa en el intestino de mamferos y en el ri-
n de ratn, mientras que la calbindina-D28k se
expresa en el intestino de aves y en el rin y el
pncreas de aves y mamferos, as como en el ce-
rebro de mamferos. El calcitriol induce la produc-
cin de mRNA de calbindina mediante su unin al
811
Captulo 1.24. Vitamina D
Figura 10. Acciones de la vitamina D a nivel seo.
VDRnuc1,25. La relacin entre el calcitriol y la pro-
duccin de calbindina es tal que la medida de cal-
bindina es una medida directa de la deficiencia o
suficiencia de vitamina D.
La regulacin de la absorcin de calcio por la vi-
tamina D se produce en funcin del calcio ingerido
de la siguiente manera. Cuando la ingesta de calcio
es alta, la concentracin luminal de calcio lo es tam-
bin, por lo que la necesidad de evitar una entrada
excesiva de calcio, que podra, entre otras cosas, ser
txica para el enterocito, se convierte en esencial.
Se produce entonces una disminucin del calcitriol
circulante (hay que tener en cuenta que la cantidad
calcitriol circulante vara de forma inversamente
proporcional a la concentracin plasmtica de cal-
cio), lo que llevar al cierre de los canales de calcio.
Adems, al disminuir los niveles plasmticos de cal-
citriol se produce menos calbindina y como resulta-
do disminuye el transporte de calcio transcelular.
La extrusin de calcio a travs de la membrana
basolateral del epitelio intestinal es un proceso ac-
tivo (en contra del gradiente electroqumico) me-
diado por dos transportadores de calcio: la bomba
de calcio de membrana plasmtica (Plasma Mem-
brane CAlcium pump, PMCA), que es una ATPasa,
y un intercambiador Na+/Ca2+ denominado NCX.
Este ltimo es responsable del 20% del calcio ex-
pulsado a travs de la membrana basolateral, y se
ha demostrado que el calcitriol no afecta a su acti-
812
vidad. Por el contrario, el calcitriol aumenta los ni-
veles de RNA mensajero y la sntesis proteica de la
PMCA. As, se ha demostrado que los pollos adap-
tados a una dieta baja en calcio y fsforo presentan
un incremento de la sntesis de protena y de RNA
mensajero de la PMCA en comparacin con el gru-
po control, alimentado normalmente.
10.1.2. Hueso (Figura 10)
En general, la incorporacin de calcio al hueso
es un fenmeno que depende de la concentracin
de calcio circulante, la cual, a su vez, depende fun-
damentalmente de la absorcin intestinal. Conse-
cuentemente, se ha descrito que el principal efecto
del calcitriol sobre el metabolismo seo del calcio
se produce a nivel de su absorcin intestinal, sumi-
nistrando suficiente calcio disponible para ser in-
corporado al hueso. No obstante, el calcitriol tiene
efectos directos sobre el hueso que afectan tanto
a la formacin como a la resorcin sea.
El sistema esqueltico est constituido por ele-
mentos celulares y por la matriz extracelular. Den-
tro de los elementos celulares es interesante des-
tacar la presencia de clulas osteoprogenitoras
indiferenciadas, con una gran capacidad prolifera-
tiva que van perdiendo conforme maduran y se di-
ferencian, dando lugar a varias lneas celulares (ver
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
Captulo 1.27). De estas lneas interesa resaltar la l-
nea condroprogenitora, cuya clula final es el con-
droblasto, y la lnea osteoprogenitora que origina
el osteoblasto maduro, del que, a su vez, deriva el
osteocito.
Los osteoblastos son clulas cuya funcin prin-
cipal es la secrecin de una matriz extracelular en
la que se depositarn los iones minerales, regu-
lando as el proceso de calcificacin. Por su par-
te, los osteocitos son las clulas ms abundantes
en el hueso maduro y crean una superficie de in-
tercambio entre el hueso y el lquido extracelular
a travs del cual puede moverse el calcio y el fos-
fato desde el gran reservorio seo para mantener
la homeostasis plasmtica. El calcitriol estimula di-
rectamente, mediante su unin al receptor VDR-
nuc1,25, la diferenciacin de osteoblastos y la pro-
duccin de protenas de unin a calcio seo, como
la osteocalcina y la osteopontina. De hecho, exis-
ten nuevos anlogos del calcitriol que tienen ac-
cin selectiva anablica sobre los osteoblastos y,
como resultado, producen un incremento en la
formacin de hueso.
Por otra parte, tanto el calcitriol como el 24-R-
calcitriol podran estimular la formacin de hue-
so promoviendo la diferenciacin de condrocitos.
En el proceso de formacin del hueso en el feto
se produce inicialmente un esqueleto formado por
cartlago. A continuacin, este cartlago se calcifi-
ca, producindose la invasin vascular del cartlago
calcificado y la formacin de hueso utilizando co-
mo molde el cartlago. Como ltima etapa, el cart-
lago es reemplazado por la mdula sea.
Con el fin de permitir el crecimiento del hue-
so en la etapa postnatal, es necesario mantener
cartlago. As, se conservan unas zonas denomina-
das placas de crecimiento en las que se mantienen
condrocitos capaces de producir cartlago, de pro-
liferar, diferenciarse y finalmente sufrir el proceso
de calcificacin para formar el hueso. Este proceso
produce como resultado el crecimiento longitudi-
nal del hueso. No obstante, los condrocitos perma-
necen en una zona denominada zona de descanso,
donde slo proliferan y se diferencian cuando reci-
ben las seales adecuadas.
En el proceso de vascularizacin de las placas de
crecimiento y la formacin posterior de hueso in-
tervienen el calcitriol y el 24-R-calcitriol. Ambos
son necesarios para el crecimiento ptimo y la di-
ferenciacin de las placas de crecimiento. De he-
cho, cuando aparece raquitismo (causado por de-
ficiencia de vitamina D), las placas de crecimiento
no se mineralizan y las zonas hipertrficas crecen.
Las zonas hipertrficas son aquellas que se van for-
mando al crecer el hueso, en las que hay condro-
citos maduros no proliferativos, productores de
matriz, pero en las que an no se ha producido la
mineralizacin de la matriz y por tanto no consti-
tuyen hueso propiamente dicho. Las zonas hiper-
trficas crecen porque las placas de crecimiento
no se calcifican y el cartlago no se elimina por los
condroclastos. Por tanto, no tiene lugar la invasin
vascular ni la formacin subsiguiente de hueso y se
acaba produciendo el arqueamiento caracterstico
de las piernas asociado al raquitismo en nios.
Adems de los tipos celulares mencionados an-
teriormente, en el hueso se encuentran unas clu-
las denominadas osteoclastos, que derivan de las
clulas progenitoras de los granulocitos y los ma-
crfagos. Estas clulas se transforman en precur-
sores de osteoclastos que son distribuidos al hue-
so por va sangunea. En el hueso, los osteoclastos
se encuentran en cavidades denominadas lagunas
de Howship, donde ejercen su accin erosiva que
forma parte del proceso de remodelado seo: des-
truccin de la matriz sea en varios puntos y sus-
titucin por hueso nuevamente formado. Del equi-
librio de estos procesos que se producen durante
toda la vida depende la masa sea del individuo.
El osteoclasto no permanece activo de forma
continua, sino que se activa cuando existe una de-
manda de calcio (en este caso, el esqueleto acta
como reserva de calcio) y retorna a la inactividad
una vez satisfecha. Dado que el osteoclasto no pre-
senta receptores para la PTH, es necesario que es-
ta hormona acte indirectamente a travs del cal-
citriol. As, cuando se produce una disminucin de
los niveles plasmticos de calcio, se incrementan
los niveles de PTH y como consecuencia se incre-
menta la sntesis de calcitriol. La actuacin de este
metabolito de la vitamina D sobre los osteoblastos
hace que se produzcan citokinas y factores de cre-
cimiento que estimulan la actividad y la formacin
de los osteoclastos. Adems, el calcitriol acta di-
rectamente incrementando la formacin de nuevos
osteoclastos y su diferenciacin. En este efecto del
calcitriol est implicado el VDRnuc1,25.
En definitiva, el calcitriol incrementa la actividad
y el nmero de osteoclastos, produciendo la resor-
cin del hueso y la liberacin del calcio seo.
813
Captulo 1.24. Vitamina D
10.1.3. Rin
En el rin el calcio es inicialmente filtrado de
forma masiva (hasta 10 g/da) en el tbulo proximal
e igualmente absorbido a continuacin en el tbu-
lo contorneado proximal. No obstante, a nivel renal
el sitio clave para la regulacin hormonal del calcio
es el tbulo distal. Es, concretamente, en esta parte
donde se produce la reabsorcin selectiva de calcio,
controlndose as las prdidas urinarias netas. Este
proceso est regulado a nivel molecular por meca-
nismos similares a los implicados en el transporte
activo de calcio en el intestino, aunque en el intes-
tino la absorcin de calcio est ms regulada en las
regiones proximales (duodeno y yeyuno) que en las
distales, donde la absorcin de calcio es menos sa-
turable. El calcitriol afecta al transporte de calcio a
travs de la membrana celular, ejeciendo su efecto
sobre la entrada a travs de la membrana apical (in-
crementa los niveles de RNA mensajero del trans-
portador EcaC1), sobre la difusin a travs del cito-
sol mediante la calbindina (incrementa los niveles de
esta protena por el mismo mecanismo descrito en
intestino), y sobre la extrusin activa de calcio a tra-
vs de la membrana basolateral.
10.2. Acciones no
clsicas de la vitamina D
Adems de las acciones clsicas de la vitamina D
sobre la absorcin y el uso del calcio y el fosfato, se
ha descrito que esta vitamina es capaz de afectar a
la proliferacin y a la diferenciacin celular y que tie-
ne efectos sobre la respuesta inmune y del sistema
nervioso (Figura 8). Estas acciones no clsicas de
la vitamina D han hecho que se asocien parmetros
como la ingesta de vitamina D, las concentraciones
plasmticas de 25(OH) vitamina D3 o variaciones
allicas en el gen del VDR con la incidencia de ml-
tiples enfermedades como ciertos tipos de cncer,
infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermeda-
des inflamatorias, la diabetes tipo I, la hipertensin
o enfermedades cardiovasculares. En consecuencia,
la obtencin de anlogos sintticos de las molculas
activas de la vitamina D se ha convertido en los l-
timos aos en un campo de investigacin muy acti-
vo. A continuacin, se discutirn las acciones no cl-
sicas de la vitamina D y su papel en el tratamiento
de ciertas enfermedades.
814
10.2.1. Efectos de la vitamina D
sobre la proliferacin celular,
la diferenciacin celular y la apoptosis
La vitamina D es antiproliferativa, promueve la
maduracin celular, e induce tanto la diferenciacin
como la apoptosis en diferentes lneas celulares, in-
cluyendo lneas cancerosas. El papel de la vitami-
na D en estas clulas puede ejercerse mediante su
unin al VDRnuc1,25. De hecho, se ha demostrado
la presencia de VDRnuc1,25 en clulas de la gln-
dula mamaria, el colon, la prstata y el sistema ner-
vioso central. Por otra parte, se ha descrito que es-
tas clulas tambin expresan 25(OH) vitamina D3
1-hidroxilasa, lo que podra indicar que pueden
producir localmente calcitriol con el fin de regu-
lar su diferenciacin, proliferacin y muerte celu-
lar programada. Por tanto, en los ltimos aos se
ha hecho patente que la vitamina D juega un papel
importante en el crecimiento y en la diferenciacin
celular, y que podra proteger frente al inicio y la
progresin del cncer.
10.2.1.1. Cncer
Hay evidencias de que la exposicin a la luz solar
se asocia con una baja tasa de mortalidad por cn-
cer de mama, colon y prstata, mientras que la dis-
tribucin geogrfica del raquitismo coincide con la
de muertes por cncer. Adems, y ms directamen-
te, en varios estudios se han correlacionado bajas
ingestas de vitamina D y niveles sricos bajos de
25(OH) vitamina D3 con un incremento en el riesgo
de padecer cncer de mama, de prstata, de colon y
colorrectal. La agresividad del cncer puede tambin
estar relacionada con los niveles sricos de vitamina
D; de hecho, las concentraciones sricas bajas de vi-
tamina D se han relacionado con una mayor agresi-
vidad del cncer de prstata y de mama.
A nivel molecular, varios estudios genticos han
identificado alelos especficos del VDR que se co-
rrelacionan con un incremento del riesgo de cn-
cer de mama espordico y con la agresividad de las
metstasis. Estudios similares han relacionado ale-
los especficos con el cncer de prstata y colon.
Los efectos especficos del calcitriol sobre las c-
lulas de cncer de mama, leucemia mieloide y tumo-
res del sistema nervioso central han sido estudia-
dos principalmente en modelos animales y celulares.
Entre ellos, se incluyen la inhibicin del crecimiento
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
Figura 11. Acciones de la vitamina D sobre la inmunidad.
mediante la modulacin de la maquinaria del ciclo
celular, y la consiguiente detencin de las clulas en
la fase Go/G1, y la disrupcin de la funcin mitocon-
drial con el fin de inducir muerte celular por apop-
tosis. Adems, se ha demostrado que el calcitriol
puede suprimir la tumorognesis mamaria.
En cuanto a los estudios clnicos, se ha descri-
to la efectividad del calcitriol en el tratamiento de
glioblastomas en un estudio clnico de fase II. Otro
estudio ha demostrado que la proliferacin de las
clulas del colon de pacientes con riesgo de neo-
plasia clica puede ser reducida con la administra-
cin de grandes dosis de 25(OH) vitamina D3.
10.2.2. Efectos de la vitamina D
sobre el sistema inmune
10.2.2.1. Infecciones
Los macrfagos representan la primera lnea de
defensa inespecfica del sistema inmune. El calci-
triol es capaz de inducir la diferenciacin de mo-
nocitos a macrfagos y de incrementar la tasa de
fagocitosis y actividad de estos ltimos mediante la
induccin de la produccin de enzimas lisosmi-
cas. Este efecto est media-
do por un incremento en
la expresin de receptores
de superficie-Fc especficos
y por un incremento de la
respiracin celular.
Adems, es interesante
resear que los macrfagos
poseen actividad 1-hidroxi-
lasa y pueden por tanto sin-
tetizar calcitriol a partir de
25(OH) vitamina D3. La acti-
vidad de esta enzima est in-
crementada en macrfagos
activados, lo que produce un
incremento en la concentra-
cin de calcitriol en estas c-
lulas (Figura 11).
Existen datos epidemiol-
gicos que sealan una corre-
lacin entre la deficiencia de
vitamina D y un mayor ries-
go de infeccin. Estos estu-
dios indican que la inciden-
cia y la prevalencia de enfermedades respiratorias
en nios con raquitismo nutricional son mayores.
10.2.2.2. Inflamacin y enfermedades autoinmunes
En los ltimos aos se ha demostrado que el cal-
citriol tiene efectos moduladores sobre el sistema
inmune especfico, los cuales estn siendo estudia-
dos activamente. De hecho, tanto el calcitriol co-
mo varios anlogos estructurales del mismo han
demostrado tener efectos beneficiosos en el trata-
miento de enfermedades autoinmunes producidas
en modelos animales, como la diabetes, la artritis o
la nefritis, y en modelos de transplantes.
Las citokinas derivadas de los macrfagos produ-
cen la diferenciacin de los linfocitos T-colaborado-
res en reposo (Th) hasta clulas Th0. Posteriormen-
te, y gracias a la influencia de factores adicionales
como citokinas exgenas y molculas coestimula-
dores producidas por clulas presentadoras de an-
tgenos (macrfagos y clulas dendrticas), las c-
lulas Th0 se diferencian de las clulas Th1 o Th2.
Ambos tipos de clulas secretan un perfil espec-
fico de citokinas que estn implicadas en la prolife-
racin y en la diferenciacin de clulas T y B. El cal-
citriol puede regular la respuesta inmune tanto en
815
Captulo 1.24. Vitamina D
rganos linfoides secundarios como en tejidos dia-
na mediante varios mecanismos (Figura 11):
a) El calcitriol inhibe la diferenciacin y la madu-
racin de clulas dendrticas, que son clulas pre-
sentadoras de antgenos, cruciales en la induccin
de la respuesta inmune mediada por clulas T.
b) El calcitriol inhibe el desarrollo de clulas
Th1 en tanto que induce el desarrollo de clulas
CD4+CD25+ y de clulas Th2. Estos dos ltimos ti-
pos clulares son capaces de inhibir a las clulas
Th1. El calcitriol inhibe la produccin de IL-12 y es-
timula la produccin de IL-10, a la vez que disminu-
ye la expresin de las molculas coestimuladoras
(CD40, CD80, CD86) en clulas dendrticas (pre-
sentadoras de antgenos). Como consecuencia se
inhibe el desarrollo de clulas Th1.
c) El calcitriol acta inhibiendo la sntesis del
mRNA de citokinas producidas por macrfagos y
clulas presentadoras de antgenos, como son la in-
terleukina (IL)-1, la IL-6, la IL-12 y el factor de ne-
crosis tumoral (TNF-). Adems, el calcitriol esti-
mula la secrecin de prostaglandina E2 (PGE2) de
carcter antiinflamatorio, mientras que inhibe la
produccin del factor estimulador de colonias de
granulocitos-macrfagos (GM-CSF), responsable
de la produccin de nuevos monocitos.
d) El calcitriol puede disminuir la actividad pre-
sentadora de antgenos de los macrfagos a los
linfocitos mediante la disminucin de la expre-
sin en la superficie celular de molculas del com-
plejo principal de histocompatibilidad de clase II
(MHC-II).
e) El calcitriol acta directamente sobre las c-
lulas T, inhibiendo la secrecin de IL-2 (esencial pa-
ra la expansin clonal de los linfocitos) e interfe-
rn- (IFN-) por clulas Th1.
10.2.2.3. Artritis reumatoide
La artritis reumatoide se caracteriza por la in-
filtracin de macrfagos, linfocitos T y clulas plas-
mticas en el sinovio, produciendo un estado de in-
flamacin crnica, caracterizado por la produccin
de citokinas como la IL-6 y el TNF-. Entre otros
signos, los pacientes que sufren artritis reumatoi-
de poseen altos niveles de protena C reactiva, un
marcador bioqumico de inflamacin.
Varios estudios han indicado que existe una
correlacin entre el padecimiento de artritis reu-
matoide y la gravedad de la enfermedad y los nive-
816
les bajos de vitamina D. Adems, estudios clnicos
han indicado que la administracin de 2 g/da de
vitamina D a pacientes afectados de artritis reuma-
toide es capaz de aliviar el dolor y de producir una
disminucin significativa de los niveles sricos de
protena C reactiva.
10.2.2.4. Enfermedad inflamatoria intestinal
La enfermedad inflamatoria intestinal es otro ti-
po de enfermedad inflamatoria que ha sido relacio-
nada con niveles bajos de vitamina D. De hecho se
ha observado que los pacientes afectados por es-
ta enfermedad poseen niveles ms bajos de vita-
mina D y que la cantidad de vitamina D disponible
puede ser un factor importante en el desarrollo de
la enfermedad.
En estudios recientes, se ha descrito que el recep-
tor de la vitamina D podra tener un papel crucial en
la regulacin de la inflamacin en el tracto gastroin-
testinal y concretamente en la enfermedad inflama-
toria intestinal. En estos estudios se ha demostrado
que la eliminacin del gen del VDRnuc1,25 en diver-
sos modelos de enfermedad intestinal en ratones
produce la aceleracin del desarrollo de la enferme-
dad inflamatoria intestinal y adems un incremento
en su gravedad y en la mortalidad.
10.2.2.5. Esclerosis mltiple
La esclerosis mltiple es una enfermedad en
la que se produce una desmielinizacin del siste-
ma nervioso central que parece estar causada por
procesos autoinmunes mediados por los linfoci-
tos T. La enfermedad se manifiesta generalmente
entre los 20 y los 40 aos.
Varios hechos indican que un estado inadecua-
do de vitamina D es un factor patognico impor-
tante en el desarrollo de esta enfermedad. As, la
prevalencia de esta enfermedad es prcticamente
nula en zonas cercanas al ecuador y manifiesta un
gradiente de prevalencia norte-sur. Por otra par-
te, varios estudios indican que en gran parte de los
pacientes afectados los niveles de vitamina D son
insuficientes.
Un estudio con enfermos de esclerosis mltiple
ha demostrado que la suplementacin con calcio,
magnesio y vitamina D (125 g/da) durante 1-2
aos fue capaz de reducir la incidencia de recadas
con respecto a las cifras esperadas.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
Varios estudios han demostrado que los efec-
tos beneficiosos de la vitamina D en la esclero-
sis mltiple pueden ser debidos a la inhibicin de
las clulas Th1 (inflamatorias), a la inhibicin de la
produccin de citokinas inflamatorias por macr-
fagos activados, a un incremento de la produccin
de citokinas antiinflamatorias y a la accin antipro-
liferativa en linfocitos mediante la expresin del
VDRnuc1,25. En lnea con estas observaciones se
ha descrito recientemente que la suplementacin
con vitamina D es capaz de reducir los niveles de
mRNA de IL-2 en clulas mononucleares de san-
gre perifrica de pacientes con esclerosis mltiple.
Otro mecanismo posible es la inhibicin de la ex-
presin de iNOS en el sistema nervioso central.
10.2.3. Efectos de la vitamina D
sobre el sistema renina-angiotensina
El sistema renina-angiotensina juega un papel
esencial en la regulacin de la presin sangunea.
La renina se produce y secreta predominantemen-
te en el aparato yuxtaglomerular. Su principal fun-
cin es la de cortar el angiotensingeno para ob-
tener un decapptido denominado angiotensina I,
el cual se transforma posteriormente en un octa-
pptido denominado angiotensina II por la accin
de la enzima convertidora de angiotensina. La an-
giotensina II es, mediante su accin sobre diversos
rganos, el efector principal del sistema renina an-
giotensina, mientras que la regulacin principal se
produce a nivel de la sntesis y secrecin y por tan-
to de la actividad de la renina.
Varios estudios clnicos y epidemiolgicos han
sugerido una relacin inversa entre la vitamina D,
la presin sangunea y la actividad de la renina plas-
mtica. Efectivamente, se ha demostrado tanto en
pacientes normotensos como hipertensos que los
niveles sricos de vitamina D estn inversamente
asociados con la presin sangunea y la actividad
de la renina plasmtica. Adems, en estudios clni-
cos se ha descrito que la vitamina D reduce la pre-
sin sangunea en ancianos hipertensos. De hecho,
se ha demostrado que el tratamiento calcitriol re-
duce la actividad de la renina plasmtica, los niveles
de angiotensina II, la presin sangunea y la hiper-
trofia del miocardio.
Aunque no se conoce el mecanismo de accin
del calcitriol sobre el sistema renina-angiotensina,
s hay datos que indican que su efecto est media-
do por el VDRnuc1,25 y recientemente se ha des-
crito que el calcitriol es un potente inhibidor de la
expresin gnica de la renina.
10.2.4. Efectos de la vitamina D
sobre el sistema nervioso
El calcitriol puede sintetizarse y degradarse en
el cerebro, ya que se ha demostrado la existencia
de vitamina D3 25-hidroxilasa, 25-dihidroxivitami-
na D3 1-hidroxilasa y vitamina D3 24-hidroxila-
sa en el cerebro. Adems, tanto en el cerebro co-
mo en la mdula espinal existe VDRmem1,25 por
lo que tanto las clulas de la glia, como las neuro-
nas y los astrocitos podran ser una diana impor-
tante para el calcitriol.
La vitamina D podra tener efectos neuropro-
tectores en el sistema nervioso. Los mecanismos
descritos que avalan este efecto son los siguientes:
a) Se ha demostrado que el calcitriol induce la
muerte y/o rediferenciacin de clulas del glioma.
Por tanto, su sntesis por clulas activadas de la mi-
croglia y por neuronas, las cuales expresan 25-dihi-
droxivitamina D3 1-hidroxilasa podra constituir
una respuesta antitumoral del sistema nervioso
central. Esta respuesta podra estar regulada por
astrocitos mediante la expresin de vitamina D3
24-hidroxilasa.
b) Se ha demostrado que en astrocitos el calci-
triol induce la sntesis de varias neutrofinas [-glu-
tamil transferasa, neutrofina 3 (NF3), factor neu-
trfico derivado de la lnea celular glial (GDNF) y
factor de crecimiento de nervios (NGF)], que po-
dran ejercer efectos neuroprotectores.
c) El calcitriol inhibe la sntesis de iNOS. Los ni-
veles elevados de xido ntrico son txicos tan-
to para las neuronas como para los oligodendroci-
tos. Adems, el xido ntrico puede reaccionar con
otras molculas, produciendo radicales libres que
resultan nocivos. Por otra parte, la -glutamil trans-
ferasa, cuya sntesis por los astrocitos es inducida
por el calcitriol, podra prevenir la formacin de ra-
dicales reactivos del nitrgenos y del oxgeno.
El VDRmem1,25 presente en el sistema nervio-
so, y por tanto la vitamina D, podra tener un pa-
pel importante en la regulacin de la neuro-onto-
gnesis. Los hechos que avalan esta hiptesis son
los siguientes:
817
Captulo 1.24. Vitamina D
a) La expresin de VDRnuc1,25 est regulada
por el desarrollo en los tejidos del sistema ner-
vioso.
b) El VDR se ha localizado en el neuroepite-
lio durante la neurognesis y, ms tarde, en la zo-
na subventricular del cerebro en reas que son ca-
paces de mantener la generacin de clulas madre
durante la vida.
c) El gen del VDR se expresa especficamente
en las neuronas ganglionares de la raz dorsal de
roedores, lo cual indicara que la vitamina D ejer-
ce una funcin en el desarrollo del sistema nervio-
so perifrico.
Se ha demostrado que la vitamina D puede estar
relacionada con diversas enfermedades que afec-
tan al sistema nervioso, como la esclerosis mltiple,
la isquemia cerebral e incluso el Alzheimer.
11. Niveles normales
y deficiencia de vitamina D
Como ya se ha comentado anteriormente, y
aunque carece de actividad, la concentracin srica
de 25(OH) vitamina D3 es el parmetro utilizado
para el estudio de los niveles de vitamina D, sien-
do la concentracin normal de este metabolito en
suero de 25-50 ng/ml.
La revisin de estudios publicados entre 1990
y 1999 indica que en Espaa entre un 47,1% y un
94,2% de los individuos tienen ingestas de vitami-
na D inferiores a las recomendadas. No obstante,
el riesgo de carencia se resuelve por la posibilidad
de sintetizar la vitamina en el organismo, aunque el
aporte es claramente deficitario en personas con
escasa exposicin a la luz solar y en embarazadas.
La ingesta media de vitamina D en embarazadas en
Espaa es de 3,1 1,2 g/da, muy inferior a la in- las rodillas, denominados rosario costral, la apari-
gesta de referencia. De hecho, ms del 90% de las
embarazadas estudiadas presentan aportes de vita-
mina D inferiores a los recomendados.
Concentraciones sricas de 3 ng/ml de 25(OH)
vitamina D3 se asocian con signos clnicos de defi-
ciencia. No obstante, se interpreta que existe d-
ficit de vitamina D cuando la concentracin de
25(OH) vitamina D3 en suero es menor o igual a
12 ng/ml. Cuando esta deficiencia es continua du-
rante meses se produce raquitismo u osteomala-
818
cia. Ambos trminos designan el mismo trastorno,
aunque el trmino raquitismo es utilizado cuan-
do se produce en nios, mientras que el de osteo-
malacia se utiliza para adultos.
Los cambios bioqumicos caractersticos que se
producen cuando hay deficiencia de vitamina D in-
cluyen niveles plasmticos bajos de calcio y fsfo-
ro inorgnico, mientras que la fosfatasa alcalina se
encuentra incrementada en el plasma. Inicialmente
la deficiencia produce una disminucin de la absor-
cin de calcio y un hiperparatiroidismo secunda-
rio, secretndose PTH como respuesta a los ba-
jos niveles de calcio. Con el calcitriol remanente
se moviliza el calcio seo, restaurndose los nive-
les de calcio sricos a valores normales. No obs-
tante, la PTH tambin causa fosfaturia e hipofosfa-
temia, lo que da lugar a fallos en la mineralizacin
sea y eventualmente a la aparicin de los sgnos
clnicos seos caractersticos del raquitismo y la
osteomalacia.
En ambos casos, el diagnstico se realiza me-
diante la determinacin de las concentraciones
plasmticas de calcio, fsforo, fosfatasa alcalina,
PTH y 25(OH) vitamina D3, adems del diagnsti-
co radiogrfico de las deformaciones seas.
Los signos clnicos seos caractersticos del ra-
quitismo incluyen tumefacciones a nivel de las epfi-
sis de los huesos largos e incurvaciones producidas
por ablandamiento de los huesos. El crecimiento
seo se produce a travs de la creacin de nuevo
cartlago y de zonas hipertrficas en las placas de
crecimiento de los extremos de los huesos. Cuan-
do el fosfato clcico se deposita en el cartlago se
crea una estructura dura. En el caso de que exis-
ta deficiencia de vitamina D3, no hay calcio dispo-
nible para la mineralizacin del hueso y como re-
sultado se produce hueso blando. Otros sntomas
tpicos del raquitismo a nivel seo incluyen la apa-
ricin de protuberancias seas en las costillas y
cin de craneomalacia o el aplastamiento antero-
posterior del trax. stos pueden aparecer acom-
paados de hipotona muscular y retraso motor e
incluso de convulsiones que se pueden dar ocasio-
nalmente en nios con raquitismo por los bajos ni-
veles de calcio en sangre.
El raquitismo se cura rpidamente con la admi-
nistracin durante 1 mes de 4.000 UI de vitami-
na D por va oral. Durante este periodo de tiempo,
se deben monitorizar los niveles de 25(OH) vita-
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
mina D3, con el fin de asegurar que los niveles se
han normalizado. Adems de la administracin de
vitamina D, se aconseja que estos nios reciban luz
solar o radiacin de una lmpara de luz ultraviole-
ta durante al menos 20 minutos al da.
En el adulto, la deficiencia en vitamina D provo-
ca defectos en la mineralizacin del hueso que se
manifiestan con la aparicin de dolores en la zona
dorsolumbar, cintura plvica y huesos. En el con-
trol radiolgico, se aprecia un aspecto borroso y
algodonoso de la sustancia sea con una transpa-
rencia anormalmente aumentada. La osteomalacia
se trata con la ingestin diaria de 2.500 UI de vi-
tamina D durante al menos 3 meses. Se aconseja
tambin la exposicin diaria al sol o en su defecto
el uso de lmparas de luz ultravioleta. Los niveles
plasmticos de 25(OH) vitamina D3 deben ser eva-
luados al final de este periodo para asegurar la efi-
cacia de la terapia.
Dado que la vitamina D es txica en dosis su-
periores o iguales a las 50.000 UI al da en adultos
y 1.000 UI al da en nios, en ambos tratamientos
se debe tener cuidado por si aparecen sntomas
de toxicidad producidos por un exceso de vita-
mina D.
La prognosis de la osteomalacia y el raquitismo es
excelente. El tratamiento con vitamina D produce la
normalizacin de la mineralizacin sea y la correc-
cin de los niveles plasmticos de calcio. Adems, las
anormalidades seas en nios generalmente desapa-
recen en un periodo de 3-9 meses, aunque en casos
graves pueden persistir de por vida.
Como se ha comentado anteriormente, los gru-
pos de riesgo en el padecimiento de raquitismo u
osteomalacia son las personas oscuras de piel, aque-
llas que viven en pases en los que los inviernos son
largos, las mujeres de pases islmicos, los enfermos
que tienen impedida su movilidad, los ancianos y los
nios. En definitiva, aquellos grupos de poblacin en
los que la exposicin al sol no es suficiente.
Adems, la deficiencia de vitamina D puede
aparecer en pacientes con alteraciones del fun-
cionamiento renal y heptico o de la absorcin
intestinal que pueden interferir con los mecanis-
mos de absorcin, transporte o metabolismo de
la vitamina D; por ejemplo, sndromes de malab-
sorcin y esteatorrea producidos por enferme-
dades como la enfermedad celiaca, la enfermedad
inflamatoria intestinal, una pancreatitis crnica o
una insuficiencia heptica. Adems, determinadas
situaciones quirrgicas como resecciones gstri-
cas o bypass yeyuno-ileal pueden producir esta
deficiencia.
Los pacientes que sufren fallo renal crnico
presentan frecuentemente baja absorcin de cal-
cio, hipocalciemia, hiperparatiroidismo secundario
y ostrodistrofia. Estos pacientes sufren frecuente-
mente ostetis fibrosa y/u osteomalacia. Estos sig-
nos se producen como consecuencia de una dis-
minucin en la excrecin de fsforo que produce
la consiguiente inhibicin de los niveles de PTH y
la disminucin de la actividad de la 25(OH) vitami-
na D3 1-hidroxilasa renal y por tanto de la sn-
tesis de calcitriol. A estos pacientes se les suele
administrar 1-hidroxivitamina D3 o 1-hidroxi-
vitamina D2. Ambas formas de vitamina D pueden
ser metabolizadas por la 25-hidroxilasa renal para
obtener el calcitriol.
Por otro lado, el uso prolongado de frmacos
anticomiciales, como se ha explicado anteriormen-
te, altera el metabolismo del calcio estimulando la
accin de hidroxilasas dependientes de citocro-
mo P-450, lo que acelera la degradacin del calci-
triol, acelerando procesos de raquitismo u osteo-
malacia.
12. Enfermedades
relacionadas con alteraciones
en el metabolismo
de la vitamina D o en
la respuesta a vitamina D
12.1. Raquitismo resistente
a vitamina D
o hipofosfatemia familiar
La hipofosfatemia familiar es una enfermedad
hereditaria ligada al cromosoma X cuya disfun-
cin principal consiste en la prdida de fosfato que
se produce a nivel del tbulo renal, lo que conlle-
va una disminucin de los niveles sricos de fosfa-
to y el incremento de fosfatasa alcalina plasmtica.
Adems, la absorcin intestinal de calcio y fosfato
se encuentra disminuida y se observan concentra-
ciones elevadas de PTH en los sujetos afectados.
Se ha descrito asimismo que el metabolismo de la
vitamina D se encuentra alterado, aunque sta no
es la causa de la hipofosfatemia.
819
Captulo 1.24. Vitamina D
Las causas moleculares de esta enfermedad es-
tn siendo objeto de estudio. De hecho, se ha iden-
tificado un gen denominado PHEX (Phosphate re-
gulating gene with Homologies to Endopeptidases, on
the X chromosome: gen regulador de fosfato con
homologa con endopeptidasas, en el cromoso-
ma X), que podra ser el responsable de la enfer-
medad, ya que se han detectado mltiples mutacio-
nes en este gen en pacientes con hipofosfatemia
familiar. El gen PHEX codifica una protena de 749
aminocidos que posee homologa con metalopep-
tidasas de membrana con afinidad por el zinc. Estas
endopeptidasas estn en general implicadas en la
degradacin o activacin de una gran variedad de
hormonas peptdicas. Se cree que la protena codi-
ficada por el gen PHEX podra estar implicada en
la activacin de una serie de hormonas que se han
denominado fosfatoninas, las cuales estaran rela-
cionadas con la absorcin de fosfato, hiptesis es-
ta que ha sido formulada recientemente por algu-
nos investigadores y est adquiriendo cada vez ms
relevancia.
La hipofosfatemia familiar normalmente se ma-
nifiesta en la infancia y en la pubertad durante la fa-
se rpida de crecimiento, y su signo ms evidente
es un retraso del mismo. Aunque la administracin
individual de vitamina D o de fsforo inorgnico no
restaura el crecimiento, la administracin conjun-
ta de ambos ha dado buenos resultados, posible-
mente porque la administracin de fosfato contra-
rresta su prdida renal, mientras que la vitamina D
en forma de calcitriol o de vitamina D2 incremen-
ta la absorcin de calcio y previene el hiperparati-
roidismo secundario a la enfermedad. Tambin se
ha descrito que la suplementacin con 24-R-calci-
triol es capaz de disminuir los niveles de hormona
paratiroidea y de mejorar los sntomas de raquitis-
mo y osteomalacia en los enfermos afectados. Por
otra parte, en algunos estudios el tratamiento con
hormona de crecimiento ha demostrado ser efec-
tivo, mejorando el crecimiento lineal y producien-
do una disminucin transitoria en la excrecin de
fosfato urinario.
12.2. Hipoparatiroidismo
El hipoparatiroidismo aparece generalmente co-
mo resultado de la extirpacin quirrgica de las
gndulas paratiroides. Como ya se ha comentado
820
anteriormente, la hormona paratiroidea estimula la
sntesis de calcitriol, por lo que el hipoparatiroidis-
mo se acompaa de una disminucin en la snte-
sis de esta vitamina. En consecuencia, los pacientes
afectados de esta enfermedad producen cantida-
des inadecuadas de vitamina D en respuesta a la
hipocalcemia. La administracin de 25(OH) vita-
mina D3, 1 (OH) vitamina D3, calcitriol, dihidro-
taquisterol o vitamina D2 son efectivas en el trata-
miento de estos pacientes, siempre que la ingesta
de calcio sea adecuada. La 25(OH)vitamina D3 es la
molcula ms efectiva de las utilizadas.
El hipoparatiroidismo cursa con convulsiones y
espasmos tetnicos, por lo que los pacientes que
padecen esta enfermedad son frecuentemente so-
metidos a terapia con anticonvulsivantes antes de
que se detecte la verdadera patologa. Como se
ha indicado el uso prolongado de anticonvulsivan-
tes acelera la degradacin metablica de la vitami-
na D, lo que podra acentuar la sintomatologa de
la enfermedad.
12.3. Raquitismo tipo I
dependiente de vitamina D
El raquitismo tipo I dependiente de vitamina D
es una enfermedad hereditaria con carcter auto-
smico recesivo que se caracteriza por la existen-
cia de niveles anormalmente bajos en sangre de
calcio y fsforo, adems de la aparicin de retraso
en el crecimiento, anormalidades seas caracters-
ticas del raquitismo y miopata. Cuando se compa-
ran los signos de esta enfermedad con los de la hi-
pocalcemia familiar, se observa que la aparicin de
los sntomas es ms temprana en el raquitismo de-
pendiente de vitamina D y que responde mejor a
la administracin de la vitamina. Adems, la miopa-
ta es caracterstica de esta enfermedad.
La causa del raquitismo tipo I es la deficiencia en
la actividad 25(OH) vitamina D3 1-hidroxilasa, lo
que da lugar a la existencia de niveles sricos anor-
malmente bajos de calcitriol y, entre otros efectos,
la consecuente disminucin en la absorcin intesti-
nal de calcio. Se ha demostrado que existen mlti-
ples mutaciones en el gen que codifica esta enzima
responsables de la enfermedad.
La administracin diaria de calcitriol es sufi-
ciente para contrarrestar los sntomas de la en-
fermedad.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M. D. Surez Ortega
12.4. Raquitismo tipo II
dependiente de vitamina D
El raquitismo tipo II dependiente de vitamina D
es una enfermedad autosmica recesiva poco fre-
cuente. Esta enfermedad se caracteriza por la apa-
ricin de raquitismo u osteomalacia con hipocalce-
mia e hiperparatiroidismo secundario. A diferencia
del raquitismo tipo I, esta enfermedad est asocia-
da a valores sricos normales de calcitriol. Es bien
conocido que esta enfermedad se debe a mutacio-
nes especficas en el DNA del hVDRnuc1,25, dando
lugar a una forma de resistencia perifrica a las ac-
ciones del calcitriol. Los niveles sricos de 25(OH)
vitamina DhVDR3 son normales, mientras que los
de calcitriol estn elevados y los del 24-R-calcitriol
son indetectables. Los signos clnicos y radiolgi-
cos ms caractersticos de esta enfermedad coin-
ciden con los del raquitismo, pudiendo estar o no
asociada a la aparicin de alopecia. De esta forma
se distinguen dos tipos de esta enfermedad, el ti-
po IIA (con alopecia) y el tipo IIB (sin alopecia). El
tratamiento clsico de esta enfermedad requiere
dosis elevadas de calcio y vitaminas D2 y D3 por
va parenteral.
Como se ha indicado anteriormente, se han des-
crito distintas mutaciones en la secuencia de DNA
del hVDRnuc1,25 que son responsables de esta en-
fermedad y que afectan tanto a la unin del recep-
tor a su ligando, como a la localizacin nuclear del
complejo hormona-receptor, a la unin del recep-
tor a su secuencia diana o a la unin del receptor
a un coactivador.
Otras protenas distintas del hVDRnuc1,25 pue-
den ser tambin responsables de raquitismo. As,
es interesante resaltar que recientemente se ha
descrito la existencia de casos de raquitismo con
alopecia en pacientes con VDRnuc1,25 normal. Se
ha demostrado que estos pacientes sobreexpresa-
ban una protena nuclear llamada protena de unin
al elemento de respuesta de la vitamina D (Vita-
min D Response Element Binding Protein, VDRE-BP)
que compite con el dmero VDR-RXR por la unin
a la VDRE, actuando como reguladora.
821
Captulo 1.24. Vitamina D
13. Resumen
El raquitismo y la osteomalacia son produci-
dos por la deficiencia prolongada de vitami-
na D. Ambos transtornos se conocen desde
la Antigedad, ya que tuvieron una incidencia
bastante alta en siglos pasados y an son
prevalentes en ciertos grupos de poblacin.
Los ancianos, los nios y aquellas personas
que por cualquier causa no reciben suficiente
luz solar, son grupos de riesgo de deficien-
cia de vitamina D. La deficiencia continua de
vitamina D produce la aparicin de raquitismo
y osteomalacia. Ambos trminos engloban el
mismo trastorno, aunque el trmino raquitis-
mo es utilizado cuando se produce en nios,
mientras que el de osteomalacia se utiliza para
adultos. Los signos ms caractersticos del
raquitismo afectan al esqueleto y consisten
en la aparicin de deformaciones seas. La ad-
ministracin de dosis altas de vitamina D por
va oral durante unos meses es suficiente para
curar ambos trastornos.
En los ltimos aos, la vitamina D y el desarrollo
de anlogos de esta vitamina estn cobrando
gran importancia, ya que cada vez es mayor
el nmero de procesos fisiolgicos en cuya
regulacin interviene esta vitamina. Adems, y
como consecuencia de lo anterior, la incidencia
de diversas enfermedades como el cncer, la
esclerosis mltiple, la hipertensin o la enfer-
medad inflamatoria intestinal se ha relacionado
con niveles bajos de vitamina D, e incluso se ha
demostrado que la administracin de esta vita-
mina puede ser beneficiosa en el tratamiento de
dichas enfermedades.
Por sus caractersticas, actualmente se considera
que la vitamina D es una vitamina y una hormona.
As, es un compuesto orgnico que acta como
micronutriente y su ingestin es necesaria para
la mayora de las poblaciones urbanas; de aqu
que se considere una vitamina. No obstante, la
suplementacin con vitamina D es innecesaria
en individuos que son capaces de completar sus
requerimientos mediante sntesis endgena de
vitamina D y de metabolitos activos de sta (el
calcitriol y el 24-R-calcitriol). Estos metabolitos
actan sobre distintos rganos diana, por lo que
pueden ser considerados hormonas, y la vitami-
na D una prohormona.
822
La sntesis endgena de vitamina D incluye la
activacin por irradiacin (luz solar) del 7-deshi-
drocolesterol, un metabolito del colesterol que se
produce en el hgado y es exportado a la piel. La
vitamina D producida en la piel es a continuacin
metabolizada sucesivamente en el hgado (por la
25-hidroxilasa) y el rin (por la 1-hidroxilasa
y por la 24R-hidroxilasa), producindose en con-
diciones normales las formas activas que actan
sobre distintos rganos diana. La enzima clave en
la regulacin de la vitamina D es la 1-hidroxilasa
renal. Esta enzima se regula en funcin del calcio
circulante, interviniendo en la regulacin la hormo-
na paratiroidea (PTH) y el propio metabolito de la
enzima. As, una disminucin de la concentracin
srica de calcio estimula la liberacin de PTH, que
a su vez estimula la sntesis del calcitriol, mientras
que el calcitriol produce mediante feed-back ne-
gativo la inhibicin de la enzima y la estimulacin
de la 24R-hidroxilasa, lo que a su vez favorece la
formacin de 24,1,25(OH)2 vitamina D3, que es
el principal metabolito inactivo del calcitriol.
Los rganos diana de la vitamina D estn defini-
dos por la presencia de tres receptores distintos
a travs de los cuales la vitamina D ejerce su ac-
cin. As, el metabolito principal de la vitamina D
(calcitriol) se puede unir al receptor nuclear de
vitamina D (Vitamin D Receptor, VDRnuc1,25) y
al receptor de membrana de vitamina D (VDR-
mem1,25). Por su parte, el 24-R-calcitriol se une
a otro receptor de membrana denominado
VDRmem24,25. En general, la funcin del recep-
tor nuclear est relacionada con la respuesta ge-
nmica a nivel transcripcional, mientras que los
receptores de membrana median las llamadas
respuestas biolgicas rpidas (no transcripciona-
les) de la vitamina D, que implican la estimulacin
de cascadas de transduccin de seal.
El receptor nuclear de la vitamina D ha sido ob-
jeto de intensos estudios en los ltimos aos. Su
importancia radica en que se encuentra amplia-
mente distribuido en distintos tipos de clulas y
adems media las acciones de la vitamina D des-
conocidas hasta hace unos aos, sobre rganos
diana tambin desconocidos hasta hace poco
tiempo. Adems, mutaciones en este receptor
son responsables de la aparicin de raquitismo
tipo II dependiente de vitamina D.
 O. Martnez Augustin | V. Puerta Fernndez | M.D. Surez Ortega

La vitamina D3 participa de manera activa en la

regulacin de la homeostasis mineral, concreta-
mente en el mantenimiento de la concentracin
circulante de calcio. As, los metabolitos activos
de la vitamina D incrementan la absorcin in-
testinal de calcio a la vez que disminuyen su
excrecin renal. Adems, actan sobre el hueso
estimulando la movilizacin del calcio seo (re-
sorcin sea).

Recientemente, se ha descrito que la vitamina D

acta sobre mltiples dianas, regulando procesos
como la diferenciacin celular, la proliferacin
celular o la apoptosis. Se ha descrito que esta
vitamina induce la diferenciacin celular y la
apoptosis, mientras que es capaz de inhibir la
proliferacin celular. Por otra parte, la vitami-
na D es capaz de actar sobre el sistema inmune,
el sistema nervioso o el sistema renina-angioten-
sina. De hecho, como se ha comentado anterior-
mente, se ha relacionado la presencia de niveles
bajos de vitamina D con la mayor incidencia de
enfermedades como el cncer, la enfermedad
inflamatoria intestinal, la esclerosis mltiple, la
hipertensin o la artritis reumatoide.

823
Captulo 1.24. Vitamina D
14. Bibliografa
Aranceta J, Serra Majem L, Ortega R, Entrala A, Gil A. Libro
blanco. Las vitaminas en la alimentacin de los espaoles. Es-
tudio eVe. Editorial Mdica Panamericana. Madrid, 2000. ISBN:
84-7903-578-1.
Informacin detallada sobre la ingesta de vitaminas en la pobla-
cin espaola segn grupos de edad y sexo. Adems, se definen de accin de la vitamina D sobre el sistema inmune y el posible
los grupos de riesgo de deficiencia en vitaminas de la poblacin
espaola y se recogen los criterios de suplementacin de vita-
minas en Espaa.
Bender DA. Vitamin D. En: Bender DA (eds.). Nutritional Bio-
chemistry of the Vitamins, 2nd ed. Cambridge University Press.
Cambridge, UK, 2003; Chapter 3: 77-108.
Captulo que recoge informacin actualizada sobre la vitamina D.
Bronner F. Mechanisms of intestinal calcium absorption. J Cell
Biochem 2003; 88: 387-93.
Artculo que revisa los conocimientos en los mecanismos que
regulan la absorcin intestinal de calcio.
Garcion E, Barbot-Wion N, Monetero-Menei CN, Berger F,
Wion D. New clues about vitamin D functions in the nervous
system. Trends in Molec Med 2002; 13: 100-5.
Artculo que revisa los efectos neuroprotectores e inmunomo-
duladores de la vitamina D y el papel potencial que los anlogos
de esta vitamina podran tener en el tratamiento de enfermeda-
des neurodegenerativas y neuroinmunes.
Jurutka PW, Whitfield GK, Jsieh JC, Thompson PD, Haussler
CA, Haussler MR. Molecular nature of the vitamin D receptor
and its role in regulation of gene expression. Rev Endocr Me-
tab Disord 2001; 2: 203-16.
15. Enlaces web
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www.cc.nhi.gov/ccc/supplements/vitd.html#rda
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
medlineplus.gov/spanish/
vdr.bu.edu/
824
Revisin en la que se recoge en detalle y de manera compren-
sible la informacin disponible sobre el receptor nuclear de la
vitamina D.
Li YC. Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system.
J Cell Biochem 2003; 88: 327-31.
Artculo que revisa las acciones de la vitamina D sobre el siste-
ma renina-angiotensina y sus implicaciones en la regulacin de
la presin arterial.
Mathieu C, Adorinin L. The coming age of 1,25-hidroxyvita-
min D3 analogs as immunomodulatory agents.Trends in Molec
Med 2002; 8: 174-9.
Revisin sobre los ltimos avances en el estudio del mecanismo
papel de la vitamina D y de sus anlogos en el tratamiento de
enfermedades autoinmunes y de los rechazos a injertos.
McLaren DS, Loveridge N, Duthie G, Bolton-Smith C. Fat-
soluble vitamins. En: Garrow JS, James WPT (eds.). Human
Nutrition and Dietetics, 9th ed. Churchil Livingston. Edimburgo,
UK, 1993; Chapter 13: 208-38.
Captulo en el que se puede obtener informacin clara y concisa
sobre el mecanismo de accin de la vitamina D.
Norman AW, Okamura WH, Bishor JE, Henry HL. Update
on biological actions of 1 alpha, 25(OH)2 vitamin D3 (rapid
effects) and 24R,25(OH)2 vitamin D3. Mol Cell Endocrinol
2002; 197: 1-13.
Revisin en la que se recoge la informacin existente sobre los
receptores de membrana de las distintas formas activas de la
vitamina D y sobre las acciones mediadas por estos receptores.
Zittermann A. Vitamin D in preventive medicine: are we igno-
ring the evidence? Br J Nutr 2003; 89: 552-72.
Artculo que recoge los argumentos a favor de la utilizacin de
la vitamina D en la prevencin de ciertas enfermedades: (1)
datos epidemiolgicos que han demostrado una relacin entre
niveles bajos de vitamina D y enfermedades como el cncer o
la esclerosis mltiple y (2) estudios clnicos que han demostrado
efectos beneficiosos de la vitamina D en la hipertensin, la dia-
betes, la artritis reumatoide o la esclerosis mltiple.
1.25. Metabolismo hidromineral:
agua y electrlitos

Jos Miguel Lpez Novoa

 Captulo 1.25.

Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos

1. Introduccin
2. Conceptos generales
2.1. Contenido en agua del organismo
2.1.1. Edad
2.1.2. Tejido adiposo
2.1.3. Sexo
3. Compartimentos lquidos del organismo
3.1. Composicin de los compartimentos lquidos
3.2. Regulacin de los compartimentos lquidos
3.3. Intercambio de agua y electrlitos entre el interior y el exterior del organismo
3.3.1. Ingesta de agua
3.3.2. La sed
4. Electrlitos
4.1. Sodio
4.2. Cloruro
4.3. Potasio
5. Funcin renal
5.1. Generalidades
5.2. El flujo sanguneo renal y su regulacin
5.2.1. Autorregulacin del flujo sanguneo renal
5.2.2. Regulacin exgena del FSR
5.2.3. Medida del flujo sanguneo renal
5.3. La filtracin glomerular y su regulacin
5.3.1. Medida del filtrado glomerular
5.4. Mecanismos de transporte a lo largo de la nefrona
5.4.1. Tbulo proximal
5.4.2. Asa de Henle
5.4.3. Tbulo distal
5.4.4. Tbulo conector y tbulo colector
5.5. Regulacin de la reabsorcin tubular
5.5.1. Aldosterona
5.5.2. Hormona antidiurtica
5.5.3. Pptido natriurtico auricular
 6. Balance de sodio

7. Balance de potasio

8. Regulacin del balance de agua

8.1. Mecanismos de concentracin y dilucin urinaria
8.2. Concepto de agua libre
8.3. Regulacin de la sed

9. Resumen

10. Bibliografa

11. Enlaces web

Objetivos

n Describir el contenido en agua del organismo y sus posibles variaciones.

n Comprender las caractersticas principales de los diferentes compartimentos lquidos del organismo y su
regulacin.
n Describir los principales electrlitos de nuestros lquidos corporales y sus funciones.
n Comprender cmo la funcin renal es el determinante bsico que regula el balance de agua y electrlitos en
el organismo.
n Comprender los mecanismos involucrados en la regulacin del flujo sanguneo renal.
n Definir la filtracin glomerular y explicar su regulacin y los mtodos para cuantificarla.
n Explicar los mecanismos de transporte de agua y electrlitos presentes en cada uno de los segmentos de la
nefrona.
n Describir los mecanismos involucrados en la regulacin de la reabsorcin y secrecin tubular.
n Comprender los mecanismos involucrados en el mantenimiento del balance de sodio y de potasio.
n Describir la regulacin del balance de agua, incluyendo los mecanismos de concentracin y dilucin urinaria,
y la regulacin de la sed.
n Definir el concepto de agua libre.
1. Introduccin

L
a mayor parte de las reacciones qumicas que sostienen los procesos vitales en
los mamferos superiores ocurren en un medio lquido formado por agua en
la que estn disueltas diversas sales minerales, hidratos de carbono, protenas
y otros componentes en menor cuanta. Pero el agua no acta solamente como
solvente, sino que participa activamente como substrato en numerosas reacciones
qumicas y es producto final de todas las reacciones de oxidacin. El agua es esen-
cial en todos los procesos fisiolgicos que requieran transporte convectivo, o sea,
con flujos netos de lquido, como es el caso de la absorcin de nutrientes en el tubo
digestivo, y la excrecin renal. Asimismo, la funcionalidad del aparto circulatorio
est basada en el hecho de que la sangre, al poseer una gran fluidez debido a su
gran contenido en agua extracelular, puede ser fcilmente transportada a todos los
tejidos.
El agua tambin juega un papel fundamental en la homeostasis de la temperatu-
ra corporal. Por un lado, debido a su elevado calor especfico, es capaz de captar
una gran cantidad de energa trmica (caloras) variando relativamente poco su
temperatura. Tambin contribuye el agua a dicha funcin mediante la sudoracin y
la transpiracin. La evaporacin de 1 litro de agua en la superficie de la piel disipa
alrededor de 600 kcal del organismo.
Por otro lado, los electrlitos mantienen el equilibrio osmtico entre los diver-
sos compartimentos lquidos de nuestro organismo. Adems, las diferencias en
las concentraciones de los diversos iones entre estos compartimentos son los
responsables de los potenciales transmembrana y, por lo tanto, de los fenmenos
de excitacin celular.
En este Captulo se va a hacer una revisin general de las funciones bsicas del
agua y los electrlitos, de su distribucin, de la regulacin del contenido corporal
de los mismos por parte del rin.

829
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos

2. Conceptos generales Tabla 1. CONTENIDO EN AGUA DE

LOS DIVERSOS RGANOS O
2.1. Contenido en TEJIDOS EN UN ADULTO JOVEN
agua del organismo
rgano o tejido Contenido en agua (%)
En nuestro organismo el agua es el componen-
te individual de mayor magnitud, y representa una
media de un 60% del peso corporal, lo cual, para un Rin > 80
individuo de 70 kg, representara unos 42 litros de Pulmn > 80
Corazn 79
agua (Figura 1).
Msculo esqueltico 75
Sin embargo, el contenido de agua vara mucho Piel 70
entre los diversos tejidos, siendo mximo en las Hueso 20
clulas de msculos y vsceras, y mnimo en el teji- Tejido adiposo 10
do adiposo y tejidos calcificados (Tabla 1).
El contenido corporal total de agua presenta no-
tables variaciones entre los diversos individuos. Estas
variaciones vienen determinadas fundamentalmente una correcta hidratacin en los casos ms extre-
por la edad, la cantidad de tejido adiposo y el sexo. mos de la vida, los recin nacidos y los ancianos.
En los recin nacidos el contenido de agua es muy
grande, pudiendo llegar hasta cerca de un 80%. Sin
2.1.1. Edad embargo, el riesgo de prdidas de agua por vmi-
tos, sudoracin, o diarreas tambin puede ser muy
Cuanto mayor es la edad, menor es el conte- grande, con lo que este aparente exceso de agua
nido de agua de nuestro organismo. Esto ha de sirve de colchn frente a las prdidas frecuentes.
tenerse especialmente en cuenta para mantener Es por ello que los nios de menos de un ao son

Figura 1. Contenido promedio del agua corporal y distribucin en sus diversos compartimentos en el hombre y en la mujer.

830

muy susceptibles a la deshidratacin, y sta es un
hallazgo frecuente en las urgencias hospitalarias.
Por el contrario, los ancianos tienen un conte-
nido en agua tan bajo como un 45%, estando muy
cercano al lmite mnimo compatible con la funcin
normal. Esto, unido a alteraciones en los mecanis-
mos de concentracin urinaria y en la sed, hace que
tambin sean muy susceptibles a la deshidratacin,
y que la prdida de cantidades de agua relativamen-
te pequeas conlleve alteraciones muy importantes
que ponen en riesgo la vida de los sujetos.
2.1.2.Tejido adiposo
Cuanto mayor es el contenido en tejido adiposo
del organismo, menor es el porcentaje de agua to-
tal del mismo. Esto se explica con facilidad al saber
que en las clulas del tejido adiposo la mayor parte
del citosol ha sido sustituido por vacuolas que con-
tienen lpidos, fundamentalmente triglicridos, que
apenas contienen agua. Por lo tanto, el agua total
del organismo no se relaciona directamente con el
peso del individuo, sino con su peso magro, o sea,
con su peso si se le resta el contenido en grasa. De
hecho, el agua corporal total representa un 73%
del peso magro, y este porcentaje apenas vara de
individuo a individuo. El peso magro no es fcil de
calcular, por lo que frecuentemente se utiliza otro
parmetro, la superficie corporal, que est ms re-
lacionada con el peso magro que con el peso total.
2.1.3. Sexo
Las mujeres tienen, en promedio, una menor
cantidad de agua que los varones, debido a que,
tambin en promedio, su proporcin de tejido adi-
poso es mayor.
3. Compartimentos
lquidos del organismo
El medio lquido est dividido en dos comparti-
mentos principales separados por las membranas
celulares: el compartimento extracelular y el intra-
celular, con caractersticas fsico-qumicas diferen-
tes pero idntica osmolaridad. El mayor de ellos
J.M. Lpez Novoa
es el compartimento intracelular, que siendo ms
precisos, es el sumatorio de millones de comparti-
mentos formados por el citosol de cada una de las
clulas de nuestro organismo. Este compartimento
representa aproximadamente dos terceras partes
del agua corporal total, o sea, unos 28 litros. El
menor es el compartimento extracelular, o
volumen extracelular (VEC), que representa,
por lo tanto, unos 14 litros. A su vez, el compar-
timento extracelular puede subdividirse en otros
dos, el lquido que rodea a las clulas de los tejidos
slidos, o lquido intersticial (VI), y el lquido
correspondiente al plasma sanguneo. Estos dos
compartimentos representan, respectivamente,
las tres cuartas partes ( 10,5 l) y la cuarta parte
(3,5 l) del volumen extracelular (Figura 1).
3.1. Composicin de
los compartimentos lquidos
El compartimento intracelular y el extracelular
tienen la misma osmolaridad total, pero su com-
posicin en sustancias disueltas es completamente
diferente. La concentracin de los principales anio-
nes y cationes en los compartimentos lquidos se
representa en la Figura 2. El principal catin del
lquido extracelular es el sodio, mientras que los
principales aniones son el cloruro y el bicarbona-
to (Tabla 2). Por lo tanto, estos tres iones son
los principales determinantes de la osmolaridad
del lquido extracelular. Es ms, esta osmolaridad
puede calcularse aproximadamente multiplicando
la concentracin de sodio por 2.
La composicin del lquido intracelular es ms
difcil de medir y puede variar considerablemente
de un tejido a otro. Los principales aniones del l-
quido intracelular son el fosfato, las protenas (que
son aniones a pH fisiolgico) y otros aniones org-
nicos, mientras que la concentracin de cloruro es
muy baja. El catin principal es el potasio, seguido
por el magnesio, mientras que la concentracin de
sodio es muy baja (Tabla 2). La concentracin
de calcio en el lquido intracelular es casi 1.000
veces menor que en el lquido extracelular. Estas
diferencias en concentraciones inicas entre el
lquido intra y extracelular son fundamentales para
la generacin de los potenciales de reposo, la exci-
tacin celular, la transmisin nerviosa, la secrecin
y la contraccin muscular.
831
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos

Figura 2. Concentracin de los iones ms importantes en los diferentes volmenes lquidos del organismo.

o el calcio atraviesan las

Tabla 2. COMPOSICIN INICA DE LOS VOLMENES membranas plasmticas
LQUIDOS DEL ORGANISMO (mmol/l) de forma pasiva a tra-
vs de canales inicos a
Iones Plasma Vol. intersticial Vol. intracelular favor de gradientes de
concentracin (qumi-
Na 142 145 14 cos) y de carga (elctri-
K 4 4 160 cos). Sin embargo, estos
Cl 101 114 1 intercambios pasivos no
Ca 2 1 1 eliminan los gradientes
Mg 1 1 31
Bicarbonato 27 31 10
existentes debido a la
Sulfato 0,5 0,5 10 presencia en las mem-
Fosfatos 1 1 50 branas plasmticas de
Proteinatos 2 1 8 transportadores activos
Aniones orgnicos 6 8 ? (bombas) que transpor-
tan los iones en senti-
do contrario y, por lo
tanto, contra gradientes
3.2. Regulacin de electroqumicos, utilizando para ello la energa
los compartimentos lquidos obtenida en la degradacin metablica del ATP;
son, por lo tanto, ATPasas. La ms importante es
Mediante procesos activos y pasivos, el lquido la Na,K-ATPasa, o bomba de sodio, que trans-
intracelular se mantiene en constante intercam- porta sodio desde el interior al exterior de la
bio con el lquido extracelular. El agua pasa de clula y potasio en sentido contrario. Tambin
uno a otro compartimento de forma pasiva, a fa- es importante la Ca-ATPasa, que saca calcio de
vor de gradientes osmticos. El sodio, el potasio las clulas.

832
 J.M. Lpez Novoa

Cuando se aade
agua al lquido extracelu-
lar (p. ej., despus de be-
ber copiosamente, o tras
la infusin intravenosa
de suero glucosado) se
reduce la osmolaridad
de este compartimento.
Por lo tanto, al ser las
membranas permeables
al agua, el agua entra pa-
sivamente a favor de un
gradiente osmtico des-
de el lquido extracelular
al lquido intracelular, por
lo que la osmolaridad de
ambos compartimentos
queda igual, pero ms
baja que antes de aadir
el agua, y con un ma-
yor volumen en ambos
compartimentos. Sin em-
bargo, cuando se aade
cloruro sdico al lquido
extracelular (ingesta de
un alimento con mucho
sodio o infusin intra- Figura 3. Ingestas y prdidas de agua por las diversas vas en condiciones normales.
venosa de suero salino),
este sodio se queda ex-
clusivamente en el lquido extracelular, por lo que lo. Esta regulacin activa se basa fundamentalmente
slo este compartimento aumenta de volumen. en dos sistemas que ejercen independientemente
Tanto el volumen como las propiedades fisico- su capacidad reguladora: el ajuste de la ingesta
qumicas del lquido intra y extracelular, incluyendo por parte del aparato digestivo (sed, apetito) y el
la composicin individual de los diferentes solutos, ajuste de las eliminaciones por el rin. Tambin,
deben mantenerse dentro de unos estrechos mr- y de una forma menor, la composicin del lquido
genes para que las clulas funcionen normalmente. intersticial puede ser regulada por otros sistemas.
Diversos factores tienden a modificar el volumen Por ejemplo, el aparato respiratorio regula la con-
y la composicin del lquido extracelular: los ms centracin de CO2 del plasma, y por lo tanto el
importantes son la ingesta o eliminacin de agua y equilibrio cido base del mismo. El agua y los elec-
electrlitos y la adicin al medio de productos de trlitos, que en condiciones fisiolgicas penetran al
desecho del metabolismo celular. organismo exclusivamente a travs del aparato di-
gestivo, pueden perderse no slo por el rin, sino
tambin por otros mltiples sistemas como la piel
3.3. Intercambio de agua y (transpiracin, sudor), el aparato respiratorio (agua
electrlitos entre el interior en el aire expirado) o el aparato digestivo (agua
y el exterior del organismo en heces) (Figura 3). La diferencia fundamental
entre el rin y el resto de los sistemas se basa en
En el organismo existe una regulacin activa el hecho de que el rin ajusta la cantidad de agua
para mantener la constancia del medio interno de y electrlitos eliminados en funcin de la compo-
cara a todas las circunstancias que pudieran alterar- sicin de los volmenes lquidos del organismo,

833
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos

Tabla 3. CONTENIDO EN AGUA DE de grasa) se mantenga prcticamente constante en

ALGUNOS ALIMENTOS COMUNES* condiciones de ausencia de enfermedad.

Vegetales
Lechuga 96% 3.3.1. Ingesta de agua
Col 95%
Pepinos 95% De acuerdo con lo visto anteriormente, las nece-
Sanda 92% sidades diarias de agua de los individuos dependen
Brcoli cocido 91%
Espinacas 91%
mucho de las circunstancias externas. En condicio-
Zanahorias crudas 89% nes normales las necesidades de agua vienen a ser
Naranjas 87% de unos 35 ml/kg de peso corporal en los adultos
Manzanas 84% y de 50 a 60 ml/kg en los lactantes. Los lactantes
Uvas 81% tienen una mayor necesidad de agua debido a que
Patatas cocidas 77% sus riones tienen una capacidad limitada para pro-
Pltanos 74% ducir orina concentrada y, por lo tanto, pierden ms
Maz hervido 65%
agua para la misma cantidad de solutos eliminados.
Otros alimentos El suministro de agua no proviene solamente de la
Huevos 75% ingesta de lquidos, pues muchos alimentos slidos
Pescado al horno 74% contienen una gran cantidad de agua (Tabla 4).
Pollo magro a la plancha 70% Tambin se produce agua en la oxidacin de los
Filete de ternera a la plancha 59%
Queso 30-40%
principios elementales (Tabla 5).
Pan 37% Cuando la ingesta de agua es inferior a la elimina-
Bizcocho 34% cin, se produce deshidratacin. Por lo mencionado
Mantequilla 15% anteriormente, sta es una circunstancia muy frecuen-
Galletas 3% te en lactantes y ancianos. Los signos de deshidrata-
Azcar 1% cin son: falta de turgencia y flacidez de la piel, orina
Aceite vegetal 0% muy concentrada, y con poco volumen, sequedad de
*En estos datos no se tiene en cuenta el agua produci- mucosas, taquicardia, desorientacin. La deshidrata-
da por el metabolismo de los principios inmediatos que cin tiene efectos muy negativos en el funcionamien-
contienen. to del organismo, que dependen del grado de prdida
de agua. Cuando se pierde entre el 1 y el 2% del peso
corporal, la nica consecuencia es la aparicin de sed.
mientras que, en los otros sistemas, el ajuste de la Prdidas del 3-4% conllevan una disminucin del vo-
eliminacin de agua y electrlitos tiene funciones, lumen sanguneo y alteracin en el rendimiento fsico.
como, por ejemplo, la termorregulacin (sudor), la Deshidrataciones mayores producen dificultad para
eliminacin de restos indigeribles o la hidratacin concentrarse, desorientacin, y fallos en la regulacin
del epitelio respiratorio. Para mantener constante de la temperatura corporal. Entre el 8 y el 10% se
la cantidad de agua del organismo, cada da ha de producen lipotimias, espasmos musculares, delirios, y
equilibrarse la cantidad ingerida y la cantidad elimi- a partir del 11% fallos circulatorios y renales.
nada a travs de los diversos sistemas (Figura 3). La intoxicacin hdrica ocurre como resultado
Las magnitudes del intercambio de agua y electr- de un exceso de ingesta de agua con respecto a
litos entre el interior y el exterior del organismo a su eliminacin, lo que lleva como consecuencia
travs de cada sistema es muy variable dependien- un aumento del volumen del lquido intracelular y
do de numerosas circunstancias, como pueden ser una disminucin de la osmolaridad de los lquidos
la temperatura y la humedad externa, la tempera- corporales. El aumento del volumen celular en las
tura corporal, el ejercicio, la composicin de las he- neuronas produce sntomas tales como cefaleas,
ces. Dichas magnitudes en diversas circunstancias nuseas, vmitos, ceguera, contracciones muscula-
se expresan en la Tabla 3. El organismo dispone res involuntarias, convulsiones y, a veces, la muerte
de un complejo sistema de control que hace que del paciente. Esta intoxicacin solamente sobrevie-
la cantidad de agua referida al peso magro (libre ne cuando el rin no es capaz de ajustar la excre-

834
 J.M. Lpez Novoa

Tabla 4.VAS DE ELIMINACIN DE AGUA (ml)

Va Condiciones normales Clima clido Ejercicio intenso

Orina 1.400 1.200 500

Heces 100 100 100
Piel (sudoracin) 100 1.400 5.000
Piel (perspiracin insensible) 350 350 350
Respiracin 350 250 650

Total 2.300 3.300 6.600

sustancias que al disolverse en agua se disocian

Tabla 5. PRODUCCIN METABLICA en iones, que son partculas con carga positiva
DE AGUA (cationes) o negativa (aniones). Los electrlitos
pueden ser sales inorgnicas (cloruros, bicarbo-
Principio inmediato (100 g) Agua (ml) nato, fosfatos, sulfatos de sodio o potasio) o mo-
lculas orgnicas simples (lactatos) o complejas
Grasas 107 (proteinatos).
Hidratos de carbono 55
Protenas 41
4.1. Sodio
El sodio es el principal catin del lquido extra-
cin de agua debido a un exceso de produccin de celular y l solo es responsable de la mitad de la
hormona antidiurtica (ADH), lo que ocurre como presin osmtica de este compartimento. Del 30
consecuencia de traumatismos craneales o inter- al 40% del sodio corporal est fijado en el esque-
venciones quirrgicas. leto, y su capacidad de intercambio con el de los
lquidos corporales es muy baja. La cantidad de
sodio del organismo es un regulador fundamental
3.3.2. La sed del volumen extracelular y, por lo tanto, del volu-
men de sangre y de numerosos parmetros car-
En los individuos sanos el consumo de agua diovasculares como el gasto cardiaco o la presin
es controlado fundamentalmente por la sed. Sin arterial. La ingesta de sodio proviene fundamen-
embargo, en lactantes, ancianos, personas tras talmente del sodio contenido en los alimentos. El
un ejercicio intenso o en diversas enfermedades contenido de sodio de los alimentos sin procesar
puede reducirse la sensacin de sed, con lo que se es bajo y raramente puede cubrir las necesidades
corre el riego de deshidratacin. Los mecanismos mnimas del ser humano. Las frutas y verduras
de regulacin de la sed se explican detalladamente prcticamente no contienen sodio, mientras que
en el apartado 8.3. las carnes y pescados contienen algo ms. Sin em-
bargo, la mayor parte del sodio ingerido proviene
del cloruro sdico (sal de mesa comn) que se
aade a los alimentos durante su cocinado o su
4. Electrlitos preparacin industrial.
Los alimentos que contienen ms sodio son
Una buena parte de los solutos disueltos en aquellos que sufren procesos de salado y curacin,
el agua del organismo son electrlitos, es decir, como jamones, cecinas, embutidos, chacinas, y

835
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos
Tabla 6. REQUERIMIENTOS MNIMOS DE ELECTRLITOS EN PERSONAS SANAS
SEGN LA EDAD
Edad Peso Sodio
(aos) (kg) (mg)
0-0,5 4,5 120
0,5-1 9 200
2-5 16 300
6-9 25 400
10-18 50 500
> 18 70 500
pescados en salazn. En general, todos los alimen-
tos procesados industrialmente contienen cantida-
des relativamente altas de sal.
El consumo medio de sodio en los pases oc-
cidentales es de unos 4-5 g diarios (170-200 mEq/
da). En Espaa el consumo medio es algo superior
(6-7 g/da). Los requerimientos mnimos de sodio
son mucho menores, y aparecen en la Tabla 6. El
exceso de consumo de sal se asocia a hipertensin
en muchos individuos. El sodio se absorbe rpida-
mente y en una gran proporcin en el intestino y
pasa al lquido extracelular. La eliminacin de sodio
se hace fundamentalmente por los riones en la
orina.
Tambin pueden perderse cantidades impor-
tantes de sodio en las heces en caso de diarrea,
y por la piel en caso de sudoracin intensa. La eli-
minacin de sodio ha de ser igual a la ingesta para
mantener constante el volumen extracelular y la
funcin cardiovascular. El balance entre ingesta y
eliminacin de sodio es una de las funciones princi-
pales del rin, que regula tambin de esta manera
el volumen extracelular, la funcin cardiovascular y
la presin arterial.
4.2. Cloruro
El cloruro es el principal anin del lquido ex-
tracelular, y junto con el sodio da cuenta de la ma-
yor parte de la presin osmtica de este compar-
timento. Ambos, junto con el sulfato, el fosfato y el
bicarbonato, mantienen el equilibrio cido-bsico
de los lquidos del organismo. La mayor parte del
836
Cloruro Potasio
(mg) (mg)
180 500
300 700
500 1.400
600 1.600
750 2.000
750 2.000
cloruro que se ingiere proviene de la sal de mesa
(60% de cloruro) que se aade a los alimentos en
sus diversas fases de preparacin. La cantidad de
cloruro de los alimentos sin preparacin es muy
baja. La cantidad de cloruro que se ingiere con el
agua, incluso en aguas cloradas, es muy baja. La in-
gesta media de cloruro en los pases occidentales
oscila entre 6 y 7 g (170-200 mEq) por da, siendo
algo mayor en Espaa. Los requerimientos mnimos
de cloruro son mucho menores, y aparecen en la
Tabla 6.
La eliminacin de cloruro se hace fundamental-
mente por los riones en la orina aunque tambin
pueden perderse cantidades importantes en las
heces en caso de diarrea, y por la piel en caso de
sudoracin muy intensa.
4.3. Potasio
El potasio es el principal catin de lquido intra-
celular, por lo que juega un papel fundamental en
el mantenimiento del equilibrio osmtico de este
compartimento. Alrededor de un 98% del potasio
est en el compartimento intracelular, mientras
slo un 2% est en el extracelular. La concen-
tracin de potasio en el LEC es de alrededor de
4-5 mEq/l, variando entre 3,5 y 5,5 mEq/l, mientras
que la concentracin de potasio en LIC supera
con frecuencia los 120 mEq/l. La fuente principal
de potasio son los alimentos, sobre todo frutas,
verduras, legumbres y carne fresca. La deficiencia
en el consumo de potasio no es normal debido a
la amplia distribucin de este in en los alimentos.
 J.M. Lpez Novoa

El requerimiento mnimo de potasio en los adultos Tabla 7. CAUSAS DE LAS

es de 1,6 a 2 g (40-50 mEq) por da, pero la inges- HIPERPOTASEMIAS
ta media es mucho ms alta (3 o 4 veces ms). El
potasio se absorbe fcilmente en el intestino, y la
Pseudohiperkaliemias
mayor parte del potasio ingerido se elimina por la
Hiperleucocitosis
orina (90%), y el resto en las heces. En condiciones Trombocitemia
de insuficiencia renal, la secrecin de potasio en Hemlisis
el aparato digestivo (colon) juega un papel impor- Anomala membrana hemates
tante en el mantenimiento del balance de potasio. Aporte de potasio
Sin embargo, el rin regula de manera precisa el Exgeno:
balance entre la ingesta y la excrecin de potasio, - Aporte yatrognico (por boca, IV)
como ms adelante se detallar (ver apartado 7). - Sal de rgimen
- Penicilina K (bolo IV)
El exceso de consumo de potasio no suele tener - Exanguino-transfusin
consecuencias de ningn tipo, excepto en el caso Endgeno:
de disminucin grave de la funcin renal, ya que - Rabdomilisis
se acumula en el plasma (hiperpotasemia) y pue- - Aplastamiento de miembros
- Hemlisis
de producir parada cardiaca. Una hiperpotasemia - Quimioterapia
confirmada puede ser as la consecuencia de tres - Hemorragia digestiva
mecanismos diferentes, que a veces pueden estar Redistribucin transcelular del potasio
asociados: Acidosis
a) Un exceso de aporte de potasio. Ejercicio muscular
b) Una redistribucin transcelular de potasio y Diabetes tipo 1
Medicamentos e intoxicaciones
una disminucin de las capacidades de excrecin Parlisis peridica familiar
renal del potasio.
Disminucin de la capacidad de
c) Movimientos de potasio entre el volumen excrecin renal del potasio
intracelular y el extracelular, que se modifican Insuficiencia renal:
por diversas circunstancias, como son el equilibrio - Insuficiencia renal aguda
cido-base, los niveles de insulina, catecolaminas, - Insuficiencia renal crnica
aldosterona o glucagn, osmolaridad plasmtica, Afectacin del eje renina-angiotensina:
- Insuficiencia crtico-suprarrenal
necrosis celular y frmacos o txicos. - Enfermedad de Addison
Las causas ms frecuentes de hiperpotasemia - Dficit enzimticos
se muestran en la Tabla 7, mientras que las cau- - Sndrome de hipoaldosteronismo con
sas txicas o medicamentosas se describen en la hiporreninemia
- Hipoaldosteronismo adquirido con
Tabla 8. hiporreninemia
La hipopotasemia es un desorden electrolti- - Sndrome de hipoaldosteronismo
co frecuente, que se encuentra en los pacientes inducido por medicamentos
hospitalizados en cifras que oscilan entre un 7 Anomalas de la secrecin tubular renal
del potasio:
y un 11%. Es ms frecuente en pacientes ingre- - Pseudohipoaldosteronismo de tipo 1
sados en Unidades de Cuidados Intensivos. Las - Pseudohipoaldosteronismo de tipo 2
causas ms frecuentes son las prdidas digestivas - Acidosis tubular renal distal con
y por tratamiento prolongado por diurticos que hiperkaliemia
- Uropata obstructiva
pierden potasio con administracin mal contro- - Transplante renal
lada. Otras causas descritas en la literatura son: - Lupus eritomatoso diseminado
corticoterapias prolongadas, anorexia mental, - Drepanocitosis
anastomosis urtero-sigmoidea y otras, que se Inhibicin de la secrecin tubular renal del
potasio:
detallan en la Tabla 9. Las variaciones de la tasa - Diurticos ahorradores de potasio
de potasio srico y del capital de potasio no son - Ciclosporina
siempre paralelas, ya que hay numerosas influen- - Trimetroprim
cias que pueden inducir hipopotasemia, indepen- - Litio
dientemente de las modificaciones del potasio

837
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos

Tabla 8. CAUSAS MEDICAMENTOSAS Tabla 9. CAUSAS DE HIPOPOTASEMIA

Y TXICAS DE LAS
HIPERPOTASEMIAS
Por prdidas de potasio
Digestivas
Exceso de ingesta de potasio - Vmitos, aspiracin gstrica
Cloruro de potasio - Diarreas
Penicilina potsica - Causas infecciosas
Sal de rgimen - Tumores intestinales
Quimioterapia anticancerosa - Fstulas digestivas
- Sndrome de Zollinger-Ellison
Transferencia extracelular del potasio - Sndrome de Verner-Morrison
-bloqueantes (clera pancretico)
Succinilcolina - Sndrome de malabsorcin
Digital, digoxina - Abusos de laxantes
Monohidrocloruro de arginina - Cortocircuito leo-yeyunal
Fluoruros - Diarrea congnita al cloro
Cianuros
Renales
Defecto de excrecin renal del potasio - Diurticos tiazdicos y del asa
-bloqueantes - Otros medicamentos
IECA - Antibiticos
Captopril - Cisplatino
Enalapril - Litio
- L-dopa
Heparina
- Intoxicacin por talio
Antiinflamatorios no esteroideos
- Deplecin de magnesio
Indometacina
- Alcalosis metablica
Ibuprofeno
- Exceso de mineralcorticoides
Piroxicam
- Hiperaldosteronismo primario
Diurticos ahorradores de potasio
- Sndrome de Cushing y tratamiento
Espirolactona
por los corticoides
Ameride
- Hiperreninismo
Triamtereno
- Exceso aparente de mineralcorticoides
Ciclosporina
- Afecciones renales
Trimetroprim
- Acidosis tubular renal
Litio
- Enfermedades familiares o idiopticas:
sndrome de Bartter o de Liddle
Otras causas
- Acidosis del diabtico
total modificando el movimiento de potasio hacia - Hipercalcemia
el interior de la clula. As, una alcalosis metab- - Leucocitosis
lica, una sobrecarga de insulina con glucosa, los Por entrada del potasio en las clulas
agentes -adrenrgicos y ciertas intoxicaciones Elevacin del pH extracelular
tienden a desplazar el potasio extracelular hacia Insulina
las clulas y disminuir la concentracin plasmti- Frmacos -adrenrgicos
ca de potasio (Tabla 9). La tolerancia clnica de Parlisis peridica familiar
la hipopotasemia depende tanto de la velocidad Otras causas
de su instalacin como de la circunstancia sub- - Intoxicacin por bario y tolueno
- Intoxicacin por cloroquina
yacente. Las hipopotasemias sintomticas graves - Tratamiento de la anemia y
se dan sobre todo entre los pacientes de edad de la neutropenia
avanzada, con cardiopatas, y multitratados. Los - Hipotermia
sntomas ms importantes de hipopotasemia son - Estados anablicos: alimentacin parenteral
cardiacos, musculares, renales y metablicos, y se
detallan en la Tabla 10.

838
 J.M. Lpez Novoa

Tabla 10. CONSECUENCIAS CLNICAS DE UNA DEPLECIN DE POTASIO

Cardiacas
Anomalas ECG
Anomalas de la contractilidad
Musculares
Astenia, mialgias, hipotona muscular
Elevacin de la CPK srica
Mioglobinuria, rabdomilisis
Insuficiencia respiratoria aguda
Paresia intestinal y vesical
Renales
Trastorno de la concentracin urinaria
Disminucin del dbito de filtracin glomerular y del dbito sanguneo renal
Retencin de sodio
Aumento de la secrecin de renina y de la excrecin urinaria de las prostaglandinas
Alteracin morfolgica de los tbulos contorneados proximales
Metablicas
Alcalosis metablica
Intolerancia a la glucosa. Disminucin de la secrecin de insulina
Retraso estato-ponderal
Disminucin de la sntesis y del almacenamiento de glucgeno heptico y muscular

ECG: electroencefalograma; CPK: creatina fosfokinasa.

5. Funcin renal menos cuboidales, y que se divide en diferentes seg-

En conclusin, de todo lo anteriormente dicho
se puede deducir que el rin juega un papel fun-
damental en la excrecin de agua y de los princi-
pales electrlitos del organismo. Por lo tanto, para
poder conocer adecuadamente la regulacin del
equilibrio hidroelectroltico, se debe estudiar la
funcin del rin y su regulacin.
5.1. Generalidades
La misin del rin es homeosttica y consiste en
estabilizar el volumen y las caractersticas fsico-qu-
micas del lquido extracelular, e indirectamente del
compartimento intracelular mediante la formacin
de orina. Para ello, cada rin cuenta con aproxima-
damente 1.000.000 de unidades funcionales denomi-
nadas nefronas, compuestas cada una de ellas por un
ovillo capilar o glomrulo rodeado por una cpsula
epitelial (cpsula de Bowman) que se contina con
un tbulo formado por clulas epiteliales ms o
mentos: tbulo proximal, asa de Henle (descendente
estrecha, ascendente estrecha y ascendente gruesa),
tbulo contorneado distal y tbulo colector (cortical
y medular) (Figura 4). Cada nefrona est rodeada
por una red de capilares denominados capilares
peritubulares en la corteza y asa recta en la mdula
(Figura 4). El rin conserva el agua y los solutos
presentes normalmente en el organismo; conserva
los electrlitos constituyentes de los fluidos del or-
ganismo, fundamentalmente sodio, potasio, cloruro y
bicarbonato; elimina el exceso de agua, electrlitos y
osmoles procedentes de la ingesta; elimina los pro-
ductos metablicos de desecho (urea, creatinina, hi-
drogeniones) o productos txicos que pueden haber
penetrado en el organismo. Esto se realiza mediante
dos procesos fundamentales:
a) La formacin de un gran volumen de ultrafil-
trado (150 l/da) de lquido extracelular mediante
un mecanismo pasivo de filtracin transcapilar en
los ovillos capilares de los glomrulos renales.
b) El procesamiento de este fluido mediante
reabsorcin y secrecin selectiva de agua y electr-

839
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos
Figura 4. Estructura general de la nefrona y esquema de los principales mecanismos que ocurren en la misma: filtracin,
reabsorcin y secrecin.
litos, con el resultado de la produccin de una can-
tidad de orina cuyo volumen y cuya composicin
dependen, en condiciones fisiolgicas, del volumen
y de la composicin del lquido extracelular (Fi-
gura 4).
De esta forma, en condiciones normales, la eli-
minacin urinaria de los iones ms importantes del
lquido extracelular (Na+, Cl-, K+) y del agua que los
diluye es similar a la ingesta, por lo que su cantidad
total en el organismo, y por lo tanto, su concentra-
cin en los diversos compartimentos lquidos, no
vara. En estas circunstancias, aproximadamente el
99% del agua filtrada es conservada, permitiendo la
excrecin de slo 1-2 litros diarios, una cantidad
similar a la ingesta. Por lo tanto, el balance entre
ingesta y eliminacin urinaria de agua y de electr-
litos es 0. Si la eliminacin urinaria es menor que
la ingesta, se produce un balance positivo, mientras
que, si es mayor, el balance es negativo.
840
Un hecho de relevancia fisiolgica fundamental
es que el rin realiza un balance 0, teniendo en
cuenta las prdidas que se producen en otros r-
ganos (piel, intestino, pulmones), en los cuales las
prdidas vienen reguladas por factores distintos al
volumen y la composicin del lquido extracelular.
De esta manera, el rin consigue compensar posi-
bles alteraciones hidroelectrolticas producidas en
otros rganos. Adems, la orina normal no contie-
ne cantidades apreciables de glucosa, aminocidos,
lactato, citrato y otras molculas orgnicas, que
son filtradas en cantidades notables. Esto se debe
a que estas sustancias son reabsorbidas en su to-
talidad durante su paso por los tbulos renales.
Los cristaloides son selectivamente conservados
o excretados mediante procesos de intercambio
tubular: resorcin o secrecin, de forma que en la
orina slo se elimina el exceso de agua o de solu-
tos procedente de la ingesta o del metabolismo.

El rin es capaz tambin de sintetizar diversas
hormonas o precursores que juegan un papel im-
portante en la regulacin del sistema cardiovascu-
lar, e incluso en la propia funcin renal.
5.2. El flujo sanguneo
renal y su regulacin
La formacin de una gran cantidad de ultrafil-
trado de plasma en los glomrulos renales requie-
re una gran irrigacin sangunea. El rin humano
normal recibe un flujo sanguneo de alrededor de
1.200 ml/min, que, suponiendo un hematocrito de
45%, corresponde a 660 ml de flujo plasmtico re-
nal, el mayor de todos los rganos del cuerpo en
relacin con su peso. Esto se debe a una resistencia
vascular relativamente baja, cuyos componentes se
sitan a lo largo del recorrido de la sangre a travs
del rin. La primera resistencia importante est
situada en la arteriola aferente, antes de iniciarse el
ovillo capilar glomerular. En ella se produce, por lo
tanto, una gran cada en la presin hidrosttica de
la sangre, que no es tanta como pudiera preverse
de la magnitud de la resistencia, debido al hecho
de que a la salida del ovillo capilar se sita otra
resistencia importante, la que realiza la arteriola
aferente (Figura 4).
La presin hidrosttica dentro de los capilares
glomerulares es un parmetro dinmico regulado
por la presin de perfusin renal, la resistencia de
la arteriola aferente y la de la arteriola eferente,
dando como resultado una presin hidrosttica
media de 55 mm Hg.
La presin hidrosttica de la sangre en los ca-
pilares peritubulares de la corteza y en los de la
mdula y papila (vasos rectos) viene regulada por
la presin intraglomerular, la resistencia de la arte-
riola eferente y la resistencia que hace el conjunto
del sistema venoso. En estos capilares posglomeru-
lares la presin hidrosttica depende de la zona del
rin, pero es siempre menor que la de los capila-
res glomerulares.
5.2.1. Autorregulacin
del flujo sanguneo renal
Una caracterstica bsica de la regulacin del
flujo sanguneo por cualquier rgano, y ms espe-
J.M. Lpez Novoa
cialmente por el rin, es que su intensidad se
mantiene constante con relativa independencia de
la presin arterial. Como el flujo sanguneo depen-
de de forma directa de la presin de perfusin, y
de forma inversa de la resistencia que ese rgano
ejerce frente al paso de sangre a su travs, es fcil
deducir que, frente a cambios en la presin de per-
fusin, se producen en el rin cambios cuantita-
tivamente similares en la resistencia vascular renal.
Es sta una propiedad intrnseca del rin, que
ocurre incluso en riones aislados y perfundidos
ex vivo. La respuesta adaptativa frente a los cam-
bios de presin arterial ocurre fundamentalmente
en las arteriolas aferentes, lo que permite que la
presin en el interior de los capilares glomerulares
se mantenga tambin constante, y que, por lo tanto,
los cambios en presin arterial afecten slo m-
nimamente al filtrado glomerular. Esta propiedad,
denominada autorregulacin, es operativa slo en
ciertos lmites de presin arterial, que en el hom-
bre oscilan entre 80 y 140 mm Hg.
5.2.2 Regulacin exgena
del flujo sanguneo renal
Adems de los procesos de autorregulacin,
el flujo sanguneo renal (FSR) es modificado por
distintas sustancias vasoactivas provenientes de la
circulacin, de las propias clulas renales, de c-
lulas infiltrantes o residentes o de las terminales
nerviosas. En cualquier caso, la modificacin del
FSR se basa en la modificacin del grado de con-
traccin del msculo liso vascular, sobre todo de
las arterias de pequeo calibre y de las arteriolas
aferentes y eferentes.
Una caracterstica fundamental de este proceso
es que, al tener las diferentes sustancias vasoactivas
efectos preferenciales en cada una de las diferen-
tes zonas vasculares, los diferentes agentes afectan
tambin de forma diferente a las presiones en las
diferentes reas de la circulacin renal.
Entre las sustancias vasoactivas cuyo efecto so-
bre el rin est mejor estudiado, se pueden citar
la angiotensina II, la noradrenalina, la vasopresina, la
endotelina y el tromboxano A2, entre las vasocons-
trictoras, y el factor natriurtico atrial, dopamina,
histamina, acetilcolina, bradikinina, prostaciclina,
glucagn y PGE2, entre las vasodilatadoras. Otras
sustancias como el factor activador de las plaque-
841
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos
tas (PAF) o la adenosina tienen efectos variables,
dependiendo de la dosis y otras circunstancias
fisiolgicas.
Especial importancia tiene el control por par-
te del endotelio del flujo sanguneo renal. Los
cambios en las relaciones fsicas entre la sangre
y el endotelio que tapiza los vasos (distensin,
rozamiento) o la accin sobre el endotelio de
sustancias provenientes de la sangre modifican la
capacidad del endotelio renal para liberar sustan-
cias vasodilatadoras (prostaciclina, xido ntrico) o
vasoconstrictoras (tromboxano A2, endotelina).
5.2.3. Medida del
flujo sanguneo renal
La tcnica clsica de aclaramiento renal para la
determinacin del flujo sanguneo renal se basa en
la aplicacin del principio de Fick a la desaparicin
de una sustancia indicadora de la sangre que pasa a
travs de los riones, y su aparicin en la orina. Si
el indicador no es sintetizado ni metabolizado por
el rin, su tasa de aparicin en la orina debera ser
igual a su tasa de desaparicin del plasma, que, a su
vez, es igual a la diferencia entre la concentracin
arterial y la venosa de dicha sustancia, multiplicada
por el flujo plasmtico renal (FPR). Esta relacin
puede expresarse matemticamente por:
Ox x FU = (Ax - Vx) FPR
donde Ox es la concentracin del indicador en
orina, Ax su concentracin en plasma arterial,
Vx su concentracin en plasma venoso renal, y
FU el flujo urinario (volumen de orina por uni-
dad de tiempo de recogida).
Reorganizando esta ecuacin, se obtiene:
FPR= Ox FU/(Ax - Vx)
La diferencia arterio-venosa para un indicador
puede expresarse tambin por la fraccin de ex-
traccin (E), que es la fraccin del indicador que
es extrado durante un solo paso del plasma por el
rin. Expresando la ecuacin anterior en funcin
de la concentracin arterial del indicador y la frac-
cin de extraccin, la ecuacin quedara:
FPR = Ox FU/(E x Ax)
842
Uno de los indicadores ms frecuentemente
utilizados para la estimacin del flujo plasmtico
renal es el cido paraamino-hiprico (PAH) o
alguno de sus derivados. Como esta sustancia es
activamente secretada por los tbulos, la fraccin
de extraccin en humanos vara entre 0,7 y 0,9,
siempre que la concentracin plasmtica de PAH
se mantenga en valores por debajo del transporte
mximo, entre 10 y 20 mg/l.
En la prctica, la fraccin de extraccin se supo-
ne igual a 1, y la concentracin plasmtica de PAH
se mantiene relativamente constante mediante una
infusin continua. De esta manera, la ecuacin se
reduce a:
FPR = OPAH FU/APAH
o
FPR = OPAH FU/PPAH
ya que la concentracin arterial de PAH es prcti-
camente la misma que en cualquier otro segmento
del rbol vascular. En consecuencia, si se recuerda
la frmula del aclaramiento, se puede decir que el
flujo plasmtico renal puede ser medido, de forma
bastante aproximada y no invasiva, mediante la
evaluacin del aclaramiento de PAH. El clculo del
flujo sanguneo renal a partir del FPR se hace sim-
plemente corrigiendo por el hematocrito:
FSR = FPR/(1-Hto)
Esta tcnica ha sido muy usada en estudios
clnicos y experimentales, a pesar de que, al ser
la extraccin de PAH inferior a 1, infraestima
el verdadero flujo sanguneo renal. Adems, la
extraccin de PAH es todava ms reducida en
pacientes con insuficiencia renal o despus de
ciertas maniobras que incrementan el flujo san-
guneo renal, de forma que, cuando se necesita
una medida ms precisa del FSR, hay que medir
simultneamente las concentraciones de PAH en
arteria y vena renal, lo que complica mucho la
tcnica. Adems, esta tcnica no puede aplicarse
cuando no se puede recoger la orina, o cuando
la recogida es presumiblemente incorrecta. Por
ello se han desarrollado mtodos alternativos
para medir el flujo sanguneo renal. Los ms im-
portantes son:
a) Medida directa de la dilucin de un indicador
infundido directamente en la arteria renal.
 J.M. Lpez Novoa

b) Separar las pro-

tenas de la fase acuosa.
Esta ltima fuerza es
la presin onctica del
plasma en los capilares
glomerulares (g). La
fuerza hidrosttica que
genera la filtracin es
igual a la diferencia entre
la presin hidrosttica
de la sangre glomeru-
lar (Pg) y la presin de
la cpsula de Bowman
(Pi). Una cuarta fuerza,
tericamente a tener en
cuenta, sera la presin
coloidosmtica del es-
pacio de Bowman (i),
pero al estar sta virtual-
mente libre de protenas
es prcticamente 0. As,
para un coeficiente de
Figura 5. Fuerzas que actan en el capilar glomerular durante el proceso de filtracin. ultrafiltracin (Kf) fijo, o
lo que es lo mismo para
una permeabilidad fija
b) Cintica de captacin renal, de tiempo de de la membrana de filtracin, la tasa de filtracin
trnsito o de desaparicin del rin de sustancias glomerular (FG) es directamente proporcional a
indicadoras radioactivas monitorizadas selectiva- la suma algebraica de esas fuerzas, o presin de
mente desde el exterior. filtracin efectiva (Pf) (Figura 5).
c) Tcnicas de imagen cuantitativa: tomografa
de emisin de positrones, tomografa computariza- FG = Kf x Pf = Kf x (Pg- Pi - g)
da, resonancia magntica nuclear de imagen.
De aqu se desprende que la tasa de formacin de
filtrado glomerular (FG) depende de dos factores:
5.3. La filtracin 1. De las caractersticas ultraestructurales del
glomerular y su regulacin elemento ultrafiltrante, es decir, de la permeabili-
dad y superficie de la membrana glomerular, sim-
La formacin de orina comienza por la filtra- bolizada por Kf.
cin de unos 125 ml de plasma por minuto, lo que 2. De la hemodinmica del suministro de san-
corresponde, aproximadamente, a un 20% del que gre a la nefrona, simbolizada por Pf.
pasa por el rin. Este proceso de formacin de Sin embargo, tanto la Pg como la g no son dos
ultrafiltrado a travs de las membranas capilares constantes, si no que van variando desde la arte-
glomerulares no necesita gasto local de energa me- riola aferente a la arteriola eferente. As, mientras
tablica, sino que la presin necesaria es producida que la Pg va disminuyendo ligeramente debido al
por el sistema cardiovascular. Considerando el capi- rozamiento de la sangre con las paredes del capilar
lar glomerular como una membrana porosa, la fuerza y a la disminucin del volumen contenido en los
mnima que se necesita para filtrar fluido a su travs mismos, la g va aumentando progresivamente a
es la que necesita: lo largo del capilar, ya que, al filtrarse solamente
a) Para vencer las resistencias de friccin de agua y cristaloides pero no protenas, stas van
los poros de la membrana al flujo del filtrado. concentrndose y, por lo tanto, aumenta la g. De

843
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos

hecho, hay un punto del

capilar glomerular en
el que Pg - Pi = g, por
lo que la fuerza neta de
ultrafiltracin es 0, y la
sangre discurre a travs
del capilar restante sin
que haya ms filtracin.
A este fenmeno se le
llama equilibrio de ultra-
filtracin. La importancia
fisiolgica de ese fen-
meno radica en que, si se
modifica el flujo sangu-
neo renal sin modificar
el resto de los deter-
minantes de la filtracin
glomerular, la tasa de au-
mento de g tambin se
modifica y, por lo tanto,
se modifica la filtracin
glomerular en el mismo
sentido en que lo hacen
los cambios en el flujo
plasmtico renal. Figura 6. Mecanismos de reabsorcin de sodio en el tbulo proximal.
La estructura de la
barrera de filtracin glomerular determina la com- presin capilar intraglomerular y, por lo tanto, la
posicin del filtrado glomerular, ya que ejerce una tasa de filtracin glomerular (TFG). Por lo tanto,
restriccin al paso de solutos a su travs, en funcin los mecanismos detallados para explicar la auto-
de su tamao y de su carga elctrica. Con inde- rregulacin del FSR son tambin aplicables a la
pendencia de su carga, las molculas con un radio autorregulacin de la TFG.
inferior a 18 angstrms () son libremente filtradas,
mientras que aquellas con radio molecular superior
a 45 no se filtran en absoluto. 5.3.1. Medida del filtrado glomerular
Dentro de este rango de tamaos, para un de-
terminado radio molecular, las molculas catini- La medida ms precisa de la tasa de filtracin
cas se filtran ms fcilmente que las aninicas. Este glomerular (TFG) se realiza aplicando la teora del
hecho se explica por la presencia de glicoprotenas aclaramiento renal previamente descrita (ver apar-
cargadas negativamente en la superficie de todos tado 5.2.3), utilizando como indicador una sustan-
los componentes de la barrera de ultrafiltracin, cia que se filtre libremente en el glomrulo, pero
y la consiguiente interaccin electrosttica con las que no sea secretada ni reabsorbida por el rin,
molculas aninicas. La repercusin fisiolgica de de forma que la cantidad neta que se filtre en el
este hecho es que, debido a que la mayor parte de glomrulo aparezca ntegra en la orina. La sustancia
protenas plasmticas estn cargadas negativamen- que mejor cumple estas condiciones es la inulina,
te, su filtracin est muy restringida. un polisacrido de origen vegetal. Esta sustancia
Ya anteriormente se ha explicado que, frente a tiene que ser inyectada en la circulacin y, si se
cambios en la presin de perfusin renal, el flujo quiere mantener unos niveles constantes, ser con-
sanguneo renal se mantiene constante, fundamen- tinuamente infundida. Ante esta complicacin, para
talmente por adaptacin de la resistencia arterio- medir la FG se utiliza ms frecuentemente en la
lar aferente. Esto permite mantener constante la clnica el aclaramiento de una sustancia endgena,

844
 J.M. Lpez Novoa

5.4.1.Tbulo
proximal

En el tbulo proximal
se reabsorben aproxima-
damente las dos terceras
partes del agua, el cloru-
ro y el sodio, as como
la prctica totalidad del
bicarbonato, azcares,
aminocidos y pptidos
filtrados. La resorcin
es isoosmtica, o sea, el
lquido que abandona el
tbulo proximal tiene
una osmolaridad similar
a la del plasma.
La reabsorcin en el
tbulo proximal est ba-
sada fundamentalmente
en la existencia, exclu-
sivamente en la regin
basolateral de su mem-
brana plasmtica, de la
enzima Na+,K+-ATPasa.
Esta enzima, que precisa
Figura 7. Mecanismos de reabsorcin de glucosa y otras molculas orgnicas por cotrans- energa para su activa-
porte con sodio en el tbulo proximal. cin, saca sodio desde
el espacio intracelular
la creatinina, que es continuamente producida por hacia el intersticio peritubular, intercambindolo
el metabolismo del msculo esqueltico y cuyos con potasio. En consecuencia, la concentracin in-
niveles se mantienen relativamente constantes en tracelular de sodio disminuye y la clula se hiper-
intervalos cortos de tiempo. Aunque la creatinina polariza, cargndose negativamente con respecto
no cumple exactamente los criterios anteriormen- al exterior. Se genera as un gradiente electroqu-
te expuestos, el valor de su aclaramiento renal se mico para el sodio entre la luz tubular y el com-
aproxima bastante al de la TFG. Adems, como partimento intracelular, permitiendo la entrada de
su eliminacin es casi exclusivamente renal, un Na+ por el borde en cepillo a travs de sistemas de
aumento de los niveles plasmticos de creatinina canales de sodio (Figura 6). El sodio tambin en-
en plasma indica con gran probabilidad una dismi- tra a la clula mediante sistemas de cotransporte
nucin de la TFG. o de contratransporte. En el primer caso, el sodio,
acompaado por glucosa u otros monosacridos,
aminocidos, cidos orgnicos, fsfato, etc., pasa
5.4. Mecanismos de transporte desde la luz tubular al compartimento intracelular
a lo largo de la nefrona (Figura 7). En el segundo caso, la entrada de so-
dio al interior de la clula se acompaa de la salida,
En los prximos apartados se revisan los meca- utilizando el mismo transportador, de hidrogenio-
nismos implicados en el manejo tubular de los com- nes desde la clula a la luz del tbulo. Esta salida
ponentes ms importantes del lquido extracelular de hidrogeniones hace que la concentracin de
en las diferentes partes de la nefrona, as como su HCO3- en el tbulo proximal disminuya, al reac-
regulacin. cionar ambos iones, dando lugar a CO2 y H2O, en

845
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos
Figura 8. Transporte transcelular y paracelular de agua, urea e iones en el tbulo proximal.
una reaccin catalizada por la anhidrasa carbnica
del borde en cepillo tubular.
El transporte de sodio genera un potencial nega-
tivo en el interior de la luz tubular con respecto al
intersticio peritubular (potencial transepitelial) de
-4 a -5 mV, debido al hecho de que estos cotrans-
portadores transportan cargas netas positivas al es-
pacio intersticial. Los otros transportadores, como,
por ejemplo, el contratransportador Na+ x H+ o
los cotransportadores Na+ - cidos orgnicos son
electroneutros, y por consiguiente no contribuyen
a la diferencia de potencial transepitelial. Tambin
se reabsorben en el tbulo proximal otros iones
como cloruro, magnesio o calcio (Figura 8).
A lo largo de todo el tbulo proximal, el paso
de solutos de la vertiente luminal a la basolateral se
acompaa de H2O, que sigue por smosis el mismo
camino. Este transporte de agua puede realizarse
por va paracelular o transcelular (Figura 8); en
el segundo de los casos, es transportada por una
protena de membrana conocida con el nombre
de acuaporina 1. La urea tambin se reabsorbe en
este segmento, probablemente por va paracelular.
Una vez en el intersticio, el fluido reabsorbido pasa
a los capilares peritubulares, siguiendo las leyes del
intercambio capilar de Starling (Figura 8). El con-
tenido capilar a este nivel tiene una baja presin
846
hidrosttica (por estar precedido por la arteriola
eferente, que es un vaso de resistencia) y una ele-
vada presin onctica (por haberse producido el
filtrado glomerular). El intersticio tiene una pre-
sin hidrosttica elevada debida a la acumulacin
activa inica transepitelial. La resultante de estas
fuerzas es una reabsorcin capilar neta. El bombeo
activo transepitelial es importante y, sin l, la pre-
sin onctica capilar no es suficiente como para
impulsar la reabsorcin proximal.
En el conjunto del tbulo proximal se reabsor-
ben aproximadamente dos terceras partes del Na+
y del agua filtrados, excepto que haya cambios en el
volumen extracelular, que hacen que este porcen-
taje se modifique, como se explicar ms adelante
cuando se hable de la regulacin del balance de
sodio. Esta constancia de la proporcin del sodio
reabsorbido, aun en presencia de cambios de la
carga filtrada, se denomina equilibrio glomru-
lo-tubular. Aunque son varios los mecanismos
que explican este equilibrio, probablemente el ms
importante cuantitativamente es el hecho de que la
mayor parte de los pequeos cambios producidos
en la filtracin glomerular ocurren sin cambios en
el flujo sanguneo renal y, por lo tanto, con cambios
en la fraccin de filtracin. Un aumento de la tasa
de filtracin glomerular, por lo tanto, conllevara
 J.M. Lpez Novoa

descrito. El asa de Henle

reabsorbe otro 20% de
la carga filtrada. El hecho
de la resorcin de K+ sea
menor que la de sodio, a
pesar de que ambos son
transportados al interior
de la clula por el mis-
mo transportador en las
mismas proporciones, se
debe a que, una parte del
K+ vuelve al interior de
la luz tubular a travs de
los canales de K+ apicales,
como se ha descrito pre-
viamente.

5.4.2. Asa de Henle

Figura 9. Mecanismos de transporte que ocurren en el asa de Henle.
una mayor fraccin de lquido ultrafiltrado, y consi-
guientemente, la concentracin de protenas en el
plasma de la sangre eferente sera mayor. Tambin
lo sera la presin coloidosmtica (onctica) de ese
plasma, que, al circular por los capilares peritubula-
res, tendra una mayor capacidad de absorcin de
agua desde el intersticio, siguiendo la ley de Starling
y, por lo tanto, aumentara la resorcin neta de
agua y solutos, mantenindose el equilibrio entre
filtracin y reabsorcin. La importancia fisiolgica
de este fenmeno es evidente, si se tiene en cuenta
que un aumento del 1% en la carga filtrada conlleva
un aumento en la filtracin de 225 mEq de Na+, que,
si no fueran reabsorbidos en su mayora, generaran
un balance negativo de ms de un litro de volumen
extracelular.
El tbulo proximal reabsorbe aproximadamente
2/3 de la carga filtrada de potasio (aprox. 700 mmol/
da) mediante el proceso de resorcin isosmtica ya
En el asa de Henle, la
reabsorcin de Na+ es
siempre una fraccin fija
(aprox. el 25%) de la carga
filtrada. Acta como un
sistema de amortiguacin
a fin de reducir la carga
filtrada que escapa del
tbulo proximal a unas
dimensiones manejables
por los tbulos distal y
colector. El asa de Henle comprende tres segmen-
tos funcionalmente diferentes: rama descendente
delgada, rama ascendente delgada y rama ascendente
gruesa. La actividad Na,K-ATPasa, es decir, la exis-
tencia de transporte activo de ClNa en la rama
descendente del asa de Henle es indetectable o
mnima. A su vez, esta porcin de la nefrona es prc-
ticamente impermeable al ClNa y muy permeable
al agua, debido, entre otras razones, a la presencia
en sus clulas de acuaporina-1. Adems, y como se
detallar ms adelante, su permeabilidad a la urea es
baja, lo que tiene gran importancia en el mecanismo
de concentracin y dilucin urinarias. Como conse-
cuencia de todo ello, al ir pasando el fluido por este
segmento de la nefrona e ir aumentando la concen-
tracin de solutos en el intersticio medular, el agua
va saliendo pasivamente del tbulo, y cierta cantidad
de solutos, sobre todo urea, penetra al interior de
la luz tubular, aumentando la osmolaridad del fluido

847
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos
tubular de forma paralela a como lo hace la osmola-
ridad intersticial (Figura 9).
En la rama ascendente delgada, persiste
la ausencia de transporte activo de sodio, pero el
epitelio tubular es ms permeable al ClNa y es com-
pletamente impermeable al agua. Las bases molecu-
lares de estas permeabilidades caractersticas no se
conocen con precisin, pero no se han detectado
cantidades apreciables de transportadores de agua
(acuaporinas) en este segmento de la nefrona, y la
conductancia transepitelial al cloro es muy elevada a
ese nivel. Con respecto a la urea, la permeabilidad de
ese segmento es elevada, aunque cuantitativamente
menor que la de ClNa. Como el fluido tubular es
rico en Na+ y pobre en urea, mientras que el inters-
ticio contiene cantidades similares de ambos, hay una
difusin pasiva de ClNa al exterior de la nefrona y
de urea al interior de la misma. Esto, junto con la im-
permeabilidad del segmento al agua, determina que
el lquido que fluye por el asa ascendente delgada se
vaya haciendo progresivamente menos hipertnico.
Estos fenmenos de intercambio en los segmentos
estrechos del asa de Henle slo tienen importancia
cuantitativa en las nefronas yuxtamedulares, con
glomrulos mayores y asas de Henle que penetran
profundamente en el parnquima renal, hasta llegar
cerca de la papila. Dado que en estas porciones del
rin la concentracin de urea intersticial es muy
elevada, estas nefronas yuxtamedulares reabsorben
ms ClNa que las asas de Henle de la mdula ex-
terna. La diferencia entre ambas, y la posibilidad de
dirigir el flujo hacia unas u otras, es importante en
la homeostasis renal del Na+ y en la regulacin del
volumen extracelular (Figura 9).
La parte gruesa de la rama ascendente del asa de
Henle es impermeable al agua y existe un transpor-
tador en el borde en cepillo de la clula que trans-
porta Na+, K+ y Cl- a su interior, acoplado a la bomba
de sodio presente en el espacio basolateral. El sodio
es expulsado de la clula al espacio intersticial baso-
lateral por la bomba de sodio, mientras el Cl- y el K+
difunden a travs de transportadores especficos de
la membrana basolateral, siguiendo sus respectivos
gradientes de concentracin. El resultado final es
que Cl-, Na+ y K+ pasan de la luz tubular al espacio
intersticial basolateral y, de ah, de una forma similar
a lo que ocurre en el tbulo proximal, a los capilares
peritubulares. Sin embargo, una parte del K+ abando-
na la clula por el borde en cepillo, volviendo a la luz
tubular. Esto hace que el cotransportador sea elec-
848
trognico, y que genere un potencial transepitelial
positivo en la luz tubular. La rama ascendente gruesa
es el sitio de accin de la familia de diurticos ms
potentes, los diurticos del asa (furosemida, bumeta-
nida, cido etacrnico) que inactivan el cotransporta-
dor Na+ - K+ - 2Cl- (Figura 10).
La resorcin de solutos, en ausencia de resorcin
de agua, hace que el lquido que sale del asa ascenden-
te gruesa sea hipotnico, por lo cual se llama a esta
parte de la nefrona segmento dilutor (Figura 9).
La cantidad de ClNa resorbida en este segmento
depende de la cantidad que llega a l; por lo tanto,
cuanto ms llega, ms se reabsorbe. Esta propiedad
explica el hecho de que al inhibir la resorcin de so-
dio en el tbulo proximal se genera un incremento en
la excrecin urinaria de sodio menor de lo esperado,
debido a que una parte sustancial del aumento de
carga es reabsorbida por el asa de Henle.
5.4.3.Tbulo distal
Funcionalmente, el tbulo distal tiene dos partes
bien diferenciadas, la porcin inicial, verdadero t-
bulo distal, y la porcin final o tbulo conector,
funcionalmente similar al tbulo colector, por lo
que se describir su funcin junto con la de ste.
La porcin inicial del tbulo distal resorbe una
fraccin relativamente constante (5%) de la carga
filtrada: si aumenta la carga aumenta la reabsorcin;
si disminuye la primera lo hace tambin la segunda.
La reabsorcin de Na+ en el tbulo distal obedece
al mismo esquema general visto en segmentos an-
teriores: un transporte activo basolateral llevado a
cabo por la Na+,K+-ATPasa y distintos transporta-
dores apicales de Na+ que permiten el transporte
facilitado de Na+ desde la luz al interior de la clula.
Entre ellos, destaca un contratransportador Na-
Ca, que es la diana molecular de las tiazidas.
Del mismo modo que la rama ascendente
gruesa del asa de Henle, la parte inicial del tbulo
distal es completamente impermeable al agua. Por
lo tanto, al resorber solutos dejando el agua en
la luz tubular, hace que la osmolaridad del fluido
tubular, ya muy baja (isosmtica) al abandonar el
asa de Henle, disminuya todava ms, hacindose
hipoosmtica con respecto al plasma y al inters-
ticio cortical por el que esta porcin del tbulo
discurre. Por esta razn, a esta porcin del tbulo
se le llama segmento dilutor cortical.

Figura 10. Reabsorcin tubular de Na, Cl y K en el asa de Henle ascendente gruesa.
5.4.4.Tbulo conector
y tbulo colector
Este segmento de la nefrona reabsorbe una
parte muy pequea de la carga filtrada, inferior al
3%. Sin embargo, es la parte ms importante a la
hora de ajustar la excrecin renal de agua, Na+, K+
y H+ al estado de llenado del volumen extracelular
y a su composicin. Esto se debe a que en este
segmento tanto los transportadores apicales como
los basolaterales presentan la notable peculiaridad
de ser regulados por la aldosterona y la hormona
antidiurtica (ADH) a nivel transcripcional y pos-
transcripcional, lo que permite un ajuste exquisito
y una dependencia casi absoluta de la funcin de
este segmento del estado del volumen extracelular
del organismo.
Cuando el Na+ abandona el tbulo distal y llega
al segmento conector y tbulo colector cortical,
el gradiente electroqumico de la Na+,K+-ATPasa
arrastra Na+ al interior de la clula a travs de
unos canales para el Na+ existentes en la mem-
brana apical de las clulas epiteliales. Dado que
la permeabilidad de la membrana a los aniones
acompaantes es menor, este movimiento de Na+
genera una diferencia de potencial negativa en la
luz del tbulo, que provoca la salida de K+ a travs
J.M. Lpez Novoa
del canal de K+ apical, y favorece el bombeo activo
de H+ a la luz del tbulo por la bomba de H+ (Fi-
gura 11). Los tres procesos son activados por la
aldosterona, como ms tarde se comentar.
5.5. Regulacin de
la reabsorcin tubular
5.5.1. Aldosterona
La liberacin de aldosterona por la zona glomeru-
losa de la corteza suprarrenal es estimulada por la
angiotensina II y por la elevacin del K+ plasmtico
as como, de modo menos especfico, por la hor-
mona adrenocorticotropa (ACTH) (Figura 12).
En el rin, existen receptores para la aldosterona
en el tbulo conector y el tbulo colector. La aldos-
terona aumenta la transcripcin y traduccin de las
subunidades de la Na+,K+-ATPasa y del canal de Na+,
incrementa el nmero de unidades insertadas en la
membrana y aumenta su probabilidad de apertura al
favorecer la externalizacin (Figura 13).
La aldosterona tambin activa la transcripcin
y traduccin de la H+-ATPasa, una bomba de H+
similar a la del estmago, implicada en la secrecin
tubular de hidrogeniones, y, por lo tanto, en la aci-
849
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos
Figura 11. Mecanismos de reabsorcin de sodio y secrecin de potasio en el tbulo
colector.
dificacin de la orina, el atrapamiento intraluminal
del NH3 en forma de NH4+ y la generacin de la
acidez titulable. La aldosterona tambin activa el
canal apical para K+.
Por todo ello, el resultado de la accin de la
aldosterona es un aumento de la resorcin de
Na+ y un aumento de la secrecin de potasio e
hidrogeniones. La accin rpida de la aldosterona
se explica por su efecto sobre externalizacin de
las unidades preformadas del canal apical de Na+ y
sobre la activacin del canal apical de K. La accin
lenta, pero ms potente y mantenida, se explica por
su efecto sobre la sntesis de nuevas subunidades
de la Na+,K+-ATPasa y del canal apical de sodio
(Figura 13).
5.5.2. La hormona antidiurtica
La permeabilidad al agua del tbulo conector y
del tbulo colector es regulada por la ADH, una
hormona de origen hipotalmico secretada por el
lbulo posterior de la hipfisis en respuesta a los
cambios en la osmolaridad y, secundariamente, en
el volumen del lquido extracelular y en la presin
arterial (Figura 14). El lquido tubular que alcan-
za el tbulo conector y el tbulo colector son hi-
850
potnicos, debido a que
durante su paso por el
asa ascendente estrecha,
asa de Henle ascendente
gruesa y tbulo distal
se le han ido restando
solutos (fundamental-
mente, ClNa) pero no
agua (Figura 15). La
permeabilidad al agua
del tbulo colector es
proporcional a los nive-
les circulantes de ADH.
Por ello, en presencia
de ADH, una parte muy
importante del agua que
circula por los tbulos
conectores y colectores
abandona los mismos
a favor de un gradiente
de concentracin. En el
tbulo conector y tbu-
lo colector cortical se
produce cuantitativamente la mayor salida de agua,
aunque el gradiente osmtico es pequeo (el in-
tersticio medular es solamente isosmtico). En el
tbulo colector medular y papilar la osmolaridad
del intersticio se va haciendo progresivamente
mayor, al ir avanzando este segmento de la nefro-
na hacia la papila, lo que determina una resorcin
adicional de agua, hasta alcanzar una osmolaridad
mxima de 1.200 mOsm/l (mOsM) (Figura 16,
panel izquierdo). En ausencia de ADH o de sus
receptores funcionales (diabetes inspida), el tbulo
conector y el tbulo colector cortical y medular
son impermeables al agua, por lo que casi toda el
agua que sale del tbulo distal es eliminada por la
orina, producindose entonces una gran cantidad
de orina muy diluida (Figura 16, panel dere-
cho). El tbulo colector papilar, a diferencia del
resto del tbulo colector, es permeable al H2O y
a la urea an en ausencia de ADH. De hecho, este
segmento es crtico en el aporte de urea a la papila,
mecanismo necesario para optimizar el fenmeno
de contracorriente en el asa de Henle.
El mecanismo por el cual la ADH aumenta la
permeabilidad tubular al agua se debe a la exis-
tencia de una protena, la acuaporina 2, que se
expresa exclusivamente a nivel del tbulo colector
medular. La funcionalidad de la acuaporina 2 es es-
 J.M. Lpez Novoa

Figura 12. Regulacin por parte del sistema renina-angiotensina-aldosterona del volumen extracelular y de la presin arterial.
ADH: hormona antidiurtica; ANG: angiotensina; ECA: enzima convertidora de la angiotensina;VEC: volumen extracelular.

timulada por la unin de ADH a sus receptores V2,
con elevacin de AMPc, activacin de fosfokinasa A
(PKA) y fosforilacin de un residuo de serina de
la protena, que modifica su interaccin con la ac-
tina del citoesqueleto y permite su insercin en la
membrana procedente de un compartimento de
vesculas subapicales, lo que conlleva el aumento de
la permeabilidad de la membrana al agua. La ADH
es la nica hormona que eleva el AMPc en el tbulo
colector medular (Figura 17). La ADH tambin
estimula la apertura de UT 2, un transportador
de urea de alta capacidad, de gran relevancia en el
proceso de concentracin de la orina.
De esta forma, el aumento de la osmolaridad
urinaria, la disminucin del volumen extracelular
o la disminucin de la presin arterial inducen la
liberacin hipofisaria de ADH, lo que va a conlle-
var un aumento de la resorcin tubular de agua
que es devuelta, libre de solutos, a la circulacin,
lo que permite restaurar la osmolaridad extrace-
lular, y contribuye a aumentar el volumen extrace-
lular y, por lo tanto, a devolver a la normalidad la
presin arterial. Este mecanismo se esquematiza
en la Figura 14.
5.5.3. Pptido natriurtico auricular
Ante un aumento de la cantidad de sodio del
organismo, del volumen extracelular o del volumen

851
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos
Figura 13. Mecanismos celulares de accin de la aldosterona.
plasmtico, se produce una distensin de la aurcu-
la, lo que hace que los miocardiocitos auriculares
liberen un pptido conocido como pptido natriu-
rtico auricular (PNA) (Figura 18). Este pptido
tiene accin a muchos niveles del organismo: acta
sobre el hipotlamo inhibiendo la liberacin de
ADH, sobre las arteriolas produciendo vasodilata-
cin, especialmente en las arteriolas glomerulares
renales, por lo que aumenta el filtrado glomerular.
Tambin acta sobre la corteza suprarrenal inhi-
biendo la liberacin de aldosterona. Todo ello hace
que, adems de disminuir la presin arterial, el PNA
aumente la excrecin renal de agua y electrlitos,
colaborando a devolver el volumen extracelular a
sus niveles basales (Figura 18).
6. Balance de sodio
De todas las funciones del rin, probablemente
la ms importante es el mantenimiento del balance
de sodio. El sodio es el principal catin del lquido
852
extracelular, siendo fundamental en la regulacin
de la homeostasis del medio interno. Pero, adems,
dado que se localiza principalmente fuera de las c-
lulas, los cambios en el contenido corporal de sodio
se reflejan en cambios en el volumen del lquido
extracelular, que a su vez determina el volumen
sanguneo, el gasto cardiaco y la presin arterial,
como se esquematiza en la Figura 19. Por tanto,
los mecanismos renales que participan en el con-
trol de la resorcin del Na+ tienen una importancia
decisiva para controlar el volumen del lquido ex-
tracelular (LEC), el volumen sanguneo y la presin
arterial (Figura 19). Asimismo, existe una relacin
estrecha entre la presin arterial y la excrecin de
Na+ (relacin presin-natriuresis), de forma que al
aumentar la presin arterial aumenta la natriuresis
y viceversa (Figura 20). De esta forma, el rin
controla la presin arterial mediante el control del
volumen del LEC.
Los cambios en la ingesta de sodio y en el vo-
lumen del lquido extracelular son detectados por
una serie de receptores de volumen y composicin
del mismo, entre los que destacan:

Figura 14. Mecanismos de regulacin de la liberacin de hormona antidiurtica (ADH) y efectos fisiolgicos.
a) Receptores de distensin presentes en la
aurcula y en las arterias pulmonares. Evalan el
grado de llenado vascular y, por lo tanto, el volumen
extracelular.
b) Barorreceptores arteriales (situados en el arco
artico y en el seno carotdeo). Evalan la presin
arterial, la cual, como ya se dijo anteriormente, est
directamente relacionada con el volumen circulante.
c) Receptores intracraneales: evalan el volu-
men intracelular.
d) Receptores heptico/portales: evalan la
ingesta de sodio antes de que llegue al torrente
circulatorio.
Cuando el volumen del LEC y/ o la presin arte-
rial disminuye, se produce una activacin de la activi-
J.M. Lpez Novoa
dad simptica renal, lo que produce vasoconstriccin
y aumento de la liberacin de renina por parte de
las clulas del aparato yustaglomerular. Tambin
puede producirse renina por un efecto directo de
activacin de la mcula densa por un aumento de la
produccin de NO (Figura 20). La renina produce
angiotensina II con efecto directo sobre las arteriolas
vasculares, produciendo vasoconstriccin y sobre el
centro de control cardiovascular, desencadenando
cardioaceleracin, lo que tiende a aumentar la pre-
sin arterial (Figura 21). La angiotensina II tambin
acta sobre diversas neuronas hipotalmicas favore-
ciendo la liberacin de ADH y la produccin de sed,
lo que est relacionado con el balance de agua que
se ha analizado previamente. La angiotensina II tiene
853
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos
Figura 15. Reabsorcin tubular de agua y solutos a lo largo de la nefrona en condiciones de antidiuresis.
tambin efectos directos sobre el tbulo proximal,
aumentando la resorcin tubular de sodio y agua.
Estos cambios en la reabsorcin proximal no son, sin
embargo, los responsables fundamentales del aumen-
to o disminucin de la eliminacin renal de sodio, ya
que tanto el asa de Henle como la parte inicial del
tbulo distal reabsorben una fraccin fija de la carga
de Na+ que les llega (25% y 5%, respectivamente), de
forma que estos segmentos tamponan parcialmente
los cambios producidos en la carga filtrada, y hacen
que a la parte final de la nefrona llegue una cantidad
de Na+ relativamente constante, con independencia
de los cambios en el VEC.
La angiotensina II tambin tiene efecto sobre la
corteza suprarrenal, ya que hace que se libere al-
dosterona de la zona glomerulosa de la mencionada
corteza suprarrenal. La aldosterona acta sobre el
tbulo colector, haciendo que aumente la resorcin
tubular de sodio tal y como se ha explicado ms
arriba (ver apartado 5.5.1), por lo que aumenta el
contenido de sodio en el organismo y, por lo tanto,
el volumen extracelular (Figura 21).
854
Cuando el volumen extracelular o la presin
arterial disminuyen, estos cambios son sentidos
por los receptores de volumen (distensin)
auriculares y por los barorreceptores del arco
artico y seno carotdeo, que mediante reflejos
homeostticos mediados por activacin del siste-
ma nervioso simptico y de sistemas hormonales
como el sistema renina-angiotensina-aldosterona
o la hormona antidiurtica inducen sobre el siste-
ma cardiovascular un aumento del gasto cardiaco
y vasoconstriccin. La accin de estos sistemas
sobre el rin induce un aumento de la resorcin
tubular de agua y sodio como previamente se ha
descrito, que, junto con el estmulo de la sed y
la ingestin oral de agua, hacen que aumente el
volumen intra y extracelular y se recupere la pre-
sin arterial (Figura 21).
Cuando lo que ocurre es un aumento del volu-
men extracelular o de la presin arterial, los mismos
mecanismos actan en sentido contrario, haciendo
que disminuya el volumen extracelular y la presin
arterial (Figura 22).

Figura 16. Panel izquierdo: Reabsorcin tubular de agua en el tbulo colector y transporte por los vasos rectos en condiciones
de antidiuresis. Panel derecho: Reabsorcin tubular de agua en el tbulo colector en condiciones de diuresis osmtica mxima.
7. Balance de potasio
La resorcin de K+ en el tbulo proximal y
asa de Henle es constante en casi todas las con-
diciones fisiolgicas, por lo que al tbulo distal y
colector llega un 13% de la carga filtrada (aprox.
90 mmol/da) y este segmento se encarga de los
ajustes finales de la excrecin de K+ de acuerdo
con la dieta.
Como se ha dicho previamente, la ingesta de
K+ puede ser mayor o menor que esa cantidad,
por lo que estos segmentos pueden resorber o
secretar potasio de forma neta, segn lo requiera
el balance de K+. En el caso de una persona con
dieta baja en K+, hay una resorcin adicional de K+
en las clulas intercaladas de tbulo conector y
colector, mientras que en el caso de la dieta rica
en K+ hay secrecin de K+ por parte de las clulas
principales.
La resorcin de K+ por parte de las clulas
intercaladas se basa en la existencia en su mem-
brana luminal de una H+,K+-ATPasa similar a la de
J.M. Lpez Novoa
las clulas del estmago. El potasio entra en la c-
lula en contra de un gradiente de concentracin
en intercambio por H+ mediante este transporte
activo, y sale de la clula a favor de un gradiente
de concentracin a travs de los canales de K+ de
la membrana basolateral. En las clulas principales
el potasio entra a las clulas contra un gradiente
de concentracin a travs de la bomba de sodio
de su membrana basolateral y sale de la clula
hacia el fluido tubular a travs de los canales de
K+ de la membrana apical.
Por lo tanto, la cantidad neta de potasio resor-
bida o secretada depende de la diferencia entre
la cantidad resorbida por las celulas intercaladas
y la secretada por las clulas principales. El deter-
minante fundamental de la secrecin de potasio
es el gradiente electroqumico de potasio a travs
de la membrana luminal, cuyo determinante prin-
cipal es la concentracin intracelular de potasio.
El aumento de la ingesta de potasio aumenta la
concentracin de potasio intracelular y por lo
tanto aumenta la secrecin y disminuye la resor-
855
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos
Figura 17. Mecanismos celulares de accin de la hormona antidiurtica (ADH) en las clulas del tbulo colector.
cin. Adems, aumenta la liberacin de aldostero-
na, que aumentando la actividad y la cantidad de
la Na+,K+-ATPasa aumenta la cantidad de potasio
que entra en la clula y, por lo tanto, el gradiente
electroqumico, lo que asociado al aumento de
canales de K+ de la membrana apical favorece la
secrecin. Otro factor fundamental es el equili-
brio cido-base. Si hay acidosis, los H+ entran a la
clula y salen de ella los iones K+, por lo que dis-
minuye su concentracin intracelular y disminuye
su secrecin. Por ello, se observa hiperpotasemia
en presencia de baja excrecin urinaria de K.
Por el contrario, en alcalosis, los H+ abandonan
las clulas para actuar como amortiguador en el
lquido extracelular, lo que hace que el K+ penetre
en ellas manteniendo la electroneutralidad. Esto
hace que se secrete ms K+ por la orina, a pesar
de que el K+ plasmtico est bajo. La presencia de
aniones no resorbibles en la luz del tbulo distal y
colector aumentan la electronegatividad de la luz
tubular, por lo que favorecen tambin la secrecin
de K+.
856
8. Regulacin
del balance de agua
El mantenimiento de la osmolaridad del medio
interno, en un entorno donde el acceso al agua
puede ser limitado e inconstante, ha hecho que
los mamferos superiores desarrollen un sistema
homeosttico de mantenimiento del balance de
agua, en el que el rin juega un papel funda-
mental. El organismo de los mamferos pierde, de
forma obligada, una cierta cantidad de agua, por
la orina como disolvente de los metabolitos de
desecho, por la piel como sudor y por la respira-
cin como vapor de agua. Por otra parte, como
consecuencia de la ingesta de alimentos, aumenta
el contenido en el organismo de sustancias osm-
ticamente activas. Todo ello condiciona un incre-
mento en la osmolaridad plasmtica, que puede
resultar nocivo.
La consecuencia directa de esta hiperosmola-
ridad es la activacin del mecanismo de la sed,
mediante el cual los animales superiores tratan

Figura 18. Liberacin de pptido natriurtico auricular ante un aumento del volumen extracelular, y mecanismos de accin.
ADH: hormona antidiurtica; FG: filtrado glomerular.
de incrementar su ingesta de agua por el tubo
digestivo. En un mbito natural con agua abun-
dante, el aumento de aporte de agua normalizar
la osmolaridad del medio interno. No obstante, si
la disponibilidad de agua es limitada, o bien ha de
transcurrir un cierto tiempo hasta tener acceso
a ella, han de existir mecanismos alternativos de
ahorro de agua, para mantener la osmolaridad
del organismo.
Por otra parte, en ciertas ocasiones los mam-
feros pueden ingerir cantidades muy abundantes
de agua, superiores a sus necesidades, que po-
dran disminuir la osmolaridad del medio interno.
Tambin en este caso es necesario un sistema de
eliminacin de agua, que pueda ser finamente re-
J.M. Lpez Novoa
gulado. Estas acciones de ahorro y de eliminacin
de agua, en respuesta a las necesidades concretas
del organismo, son realizadas por el rin me-
diante la generacin de una orina ms o menos
concentrada.
8.1. Mecanismos de concentracin
y dilucin urinaria
Los mecanismos de concentracin y dilucin
urinaria pueden ser descritos, en sus aspectos fun-
damentales, mediante conceptos simples, muchos
de los cuales han sido expuestos previamente. No
obstante, algunos de los mecanismos ntimos res-
857
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos

Figura 19. Mecanismos integrados de respuesta del organismo ante un aumento de la ingesta de sal. ADH: hormona anti-
diurtica;VEC: volumen extracelular.

ponsables del fenmeno no se conocen con preci-
sin, y se explican mediante una serie de hiptesis
que, en grado ms o menos satisfactorio, han sido
documentadas experimentalmente. A continuacin
se analizan estos mecanismos progresivamente, ha-
ciendo especial hincapi en su grado de certeza.
Los fenmenos de concentracin y dilucin
tienen lugar en el rin por la conjuncin de una
serie de propiedades, a saber:
Existe un gradiente de concentracin en el
parnquima renal, de forma que las porciones ex-
ternas del parnquima tienen osmolaridades prxi-
mas a las del plasma, en torno a los 300 mOsm/l,
mientras que en la papila la osmolaridad puede
llegar a ser de 1.200 mOsm/l.
El fluido tubular, tras atravesar el tbulo
proximal, el asa de Henle y el verdadero tbulo
distal, llega al tbulo conector con una osmolari-
dad muy baja, de aproximadamente 100 mOsm/l.
Esto es as prcticamente en todas las condicio-
nes fisiolgicas, y slo la manipulacin farmaco-
lgica de los transportadores de los segmentos
dilutores (porcin ascendente gruesa del asa de
Henle y tbulo distal verdadero) altera esta os-
molaridad.
La permeabilidad al agua de los tbulos conec-
tor y colector es muy variable, estando regulada
por ADH.
El flujo de sangre peritubular tiene una dispo-
sicin tal que puede recoger el agua reabsorbida

858

Figura 20. Efecto de la disminucin de presin arterial sobre la liberacin renal de renina y mecanismos implicados.
sin disipar el gradiente de concentracin axial exis-
tente en el rin.
Estos mecanismos se integran de la siguiente
manera. El fluido hipoosmtico que llega al tbulo
conector puede o no equlibrarse con el intersticio
renal que lo rodea. En los casos en que sea nece-
sario ahorrar agua, es decir, concentrar la orina,
el ADH sintetizada en el hipotlamo y, liberado
en la neurohipfisis como respuesta a estmulos
osmticos, condicionar un incremento en los
transportadores de agua efectivos (aquaporina 2)
del tbulo colector (Figura 17), haciendo que la
pared tubular sea permeable al agua. sta pasar,
por un gradiente osmtico, desde la luz tubular al
intersticio, determinando la formacin de un fluido
tubular cada vez ms concentrado, dado que el pa-
rnquima renal tiene una osmolaridad progresiva-
mente creciente. El agua reabsorbida ser retirada
hacia los capilares peritubulares, permaneciendo
constante la osmolaridad del intersticio (Figura
16, panel izquierdo). Por el contrario, cuando
no sea necesario retener agua, las concentraciones
de ADH sern bajas, con lo que la pared tubular
mantendr su impermeabilidad, haciendo que el
J.M. Lpez Novoa
fluido hipoosmtico progrese de esta forma por
el tbulo colector, dando lugar a una orina diluida
(Figura 16, panel derecho).
8.2. Concepto de agua libre
El agua libre es el agua que se elimina en la orina
libre de solutos. Su cuantificacin da una idea de la
eficacia de los mecanismos de dilucin urinaria, de
forma que una orina con ms agua libre ser ms
diluida. Evidentemente, en una orina concentrada
no se elimina agua libre, sino que se eliminan solu-
tos en exceso de agua.
La eliminacin de agua libre se valora cuan-
titativamente midiendo lo que se conoce como
aclaramiento de agua libre (CH2O), que no es un
aclaramiento en el sentido estricto de la palabra,
sino que se calcula restando al flujo urinario el
aclaramiento osmolar. La frmula que permite el
clculo es la siguiente:
CH2O = Diuresis - Cosm = Diuresis -
Osm. orina x Diuresis/Osm. plasma
859
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos

Figura 21. Mecanismos integrados de respuesta del organismo ante la disminucin de la presin arterial o del volumen
extracelular (VEC). VIC: volumen intracelular.

De donde se deduce: como TCH2O da una idea del aclaramiento de

agua libre negativo, es decir, del grado de concen-
CH2O = Diuresis (1- Osm. orina/Osm. tracin urinaria.
plasma)

Observando la ltima expresin de la frmula, 8.3. Regulacin de la sed

es fcil entender que en las orinas diluidas el nu-
merador de la fraccin es inferior al denominador,
con lo que el CH2O ser positivo. No obstante, en
las orinas concentradas, la fraccin ser superior
a la unidad, dando un aclaramiento de agua libre
negativo. Este concepto, que se suele representar
Los centros de control de la sed estn situados
en la porcin ventromedial y posterior del hipot-
lamo (pared anteroventral del tercer ventrculo y
ncleo supraptico), en estrecha relacin con los
centros reguladores de la liberacin de ADH, que

860
 J.M. Lpez Novoa

osmtica de este comparti-

mento. Tambin induce sed
la disminucin de la presin
arterial. Al menos una parte
sustancial de los estmulos de
la sed estn mediados por la
angiotensina II.
Tanto la disminucin del
volumen extracelular como
de la presin arterial inducen
la liberacin renal de reina,
que cataliza la hidrlisis de
una protena circulante de
origen heptico, el angioten-
singeno, dando lugar a un
decapptido, la angiotensina II,
que a su vez es transformada
en angiotensina II, un octa-
pptido por una exoenzima
endotelial, la enzima conver-
tidora de la angiotensina II
(Figura 12).
La angiotensina II acta
sobre el rgano subfornicial
y sobre el rgano vasculoso
de la lmina terminal (situado
inmediatamente por debajo
de la pared ventral del tercer
ventrculo). Ambos rganos
estn fuera de la barrera h-
mato-enceflica, por lo que
hasta ellos pueden acceder
los pptidos circulantes. Tam-
bin tienen gran importancia
en el estmulo de la sed la
sequedad de las mucosas bu-
Figura 22. Mecanismos integrados de respuesta del organismo ante el aumento
cales y esofgicas. Esto es lo
del volumen extracelular y/o la presin arterial. que explica que una persona
sedienta pueda sentir alivio de
su sed inmediatamente des-
va a ser la principal hormona reguladora de la eli- pus de haber bebido, sin que haya dado tiempo
minacin renal de agua. a absorber el agua por la mucosa del aparato di-
El estmulo principal para la sed es la disminu- gestivo. Esta sensacin de saciedad tambin puede
cin del volumen de agua extracelular (p. ej., du- explicarse por la distensin gastrointestinal, espe-
rante una hemorragia) o el aumento de la presin cialmente la del estmago.

861
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos
9. Resumen
En este Captulo se hace una revisin general
de las funciones bsicas del agua y los electr-
litos, de su distribucin y de la regulacin del
contenido corporal de los mismos por parte
del rin. En nuestro organismo el agua es el
componente individual de mayor magnitud, y
representa una media de un 60% del peso cor-
poral. El contenido corporal total de agua pre-
senta notables variaciones entre los diversos in-
dividuos. Estas variaciones vienen determinadas
fundamentalmente por la edad, la cantidad de
tejido adiposo y el sexo.
Este medio lquido est dividido en dos com-
partimentos principales separados por las
membranas celulares. El mayor de ellos es el
compartimento intracelular, que representa
aproximadamente dos terceras partes del agua
corporal total, mientras que el resto est en el
compartimento extracelular, o volumen extrace-
lular (VEC). A su vez el compartimento extrace-
lular puede subdividirse en otros dos, el lquido
que rodea las clulas de los tejidos slidos, o
lquido intersticial (VI), y el lquido correspon-
diente al plasma sanguneo.
El compartimento intracelular y el extracelular
tienen la misma osmolaridad total, pero su com-
posicin en sustancias disueltas es completamente
diferente. El principal catin del lquido extracelu-
lar es el sodio, mientras que los principales aniones
son el cloruro y el bicarbonato. Los principales
aniones del lquido intracelular son el fosfato, las
protenas (que son aniones a pH fisiolgico) y
otros aniones orgnicos, mientras que la concen-
tracin de cloruro es muy baja. El catin principal
es el potasio, seguido por el magnesio mientras
que la concentracin de sodio es muy baja.
Tanto el volumen como las propiedades fsico-
qumicas del lquido intra y extracelular, inclu-
yendo la composicin individual de los diferen-
tes solutos, deben mantenerse dentro de unos
estrechos mrgenes para que las clulas funcio-
nen normalmente. Diversos factores tienden
a modificar el volumen y la composicin del
lquido extracelular: los ms importantes son la
ingesta o eliminacin de agua y electrlitos y la
adicin al medio de productos de desecho del
metabolismo celular.
862
En el organismo existe una regulacin activa
para mantener la constancia del medio interno
de cara a todas las circunstancias que pudieran
alterarlo. Esta regulacin activa se basa funda-
mentalmente en dos sistemas que ejercen inde-
pendientemente su capacidad reguladora:
1. El ajuste de la ingesta por parte del aparato
digestivo (sed, apetito).
2. El ajuste de las eliminaciones por el rin.
La misin fundamental del rin consiste en esta-
bilizar el volumen y las caractersticas fsico-qumi-
cas del lquido extracelular, e indirectamente del
compartimento intracelular mediante la formacin
de orina. Para ello, el rin conserva el agua y los
solutos presentes normalmente en el organismo;
conserva los electrlitos constituyentes de los
fluidos del organismo, fundamentalmente sodio,
potasio, cloruro y bicarbonato; elimina el exceso
de agua, electrlitos y osmoles procedentes de
la ingesta; elimina los productos metablicos de
desecho (urea, creatinina, hidrogeniones) o pro-
ductos txicos que pueden haber penetrado en el
organismo. Esto se realiza mediante dos procesos
fundamentales:
a) La formacin de un gran volumen de ul-
trafiltrado (150 l/da) de lquido extracelular
mediante un mecanismo pasivo de filtracin
transcapilar en los ovillos capilares de los glo-
mrulos renales.
b) El procesamiento de este fluido mediante
reabsorcin y secrecin selectiva de agua y
electrlitos, con el resultado de la produccin
de una cantidad de orina cuyo volumen y cuya
composicin dependen, en condiciones fisio-
lgicas, del volumen y de la composicin del
lquido extracelular (Figura 4).
De esta forma, en condiciones normales, la eli-
minacin urinaria de los iones ms importantes
del lquido extracelular (Na+, Cl-, K+) y del agua
que los diluye es similar a la ingesta, por lo que
su cantidad total en el organismo y, por lo tanto,
su concentracin en los diversos compartimen-
tos lquidos, no vara. En estas circunstancias,
aproximadamente el 99% del agua filtrada es
conservada, permitiendo la excrecin de slo 1-
2 litros diarios, una cantidad similar a la ingesta.
Por lo tanto, el balance entre ingesta y elimina-
cin urinaria de agua y de electrlitos es 0.
 J.M. Lpez Novoa

En la regulacin de este balance intervienen

unos sistemas sensoriales (receptores de vo-
lumen, de presin y quimiorreceptores), el
sistema nervioso autnomo, diversos sistemas
hormonales, entre los que destacan el sistema
renina-angiotensina-aldosterona, hormona an-
tidiurtica y pptido natriurtico auricular, y
adaptaciones integradas de la funcin renal y
cardiovascular.

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do Avendao L (ed.). Nefrologa clnica. Editorial Mdica
Panamericana, SA. Madrid, 2003: 39-45.
Captulo que describe de forma clara y actualizada el manejo
renal de agua y sus alteraciones ms importantes.
Caramelo C. Regulacin del volumen y la osmolaridad de
los lquidos corporales. En: Fernndez-Tresguerres JA (ed.).
Fisiologa humana, 2. ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid,
1999: 410-22.
Captulo que revisa de una forma bastante actualizada la partici-
pacin del rin en el control del volumen y de la osmolaridad
de los lquidos del organismo.
Dworkin LD, Brenner BM. The renal circulations. En: Brenner
BM (ed.). The Kidney. Saunders. Philadelphia, 1996: 247-85.
Descripcin en profundidad de la circulacin renal y sus meca-
nismos de regulacin.
Garca-Esta J, Ortiz MC, Atucha MN. Hemodinmica renal
y filtracin glomerular. En: Fernndez-Tresguerres JA (ed.).
Fisiologa humana, 2. ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid,
1999: 386-95.
Captulo que revisa y actualiza los mecanismos de filtracin
glomerular y su regulacin.
Lpez-Novoa JM. Mecanismos de concentracin y dilucin
urinarias. En: Fernndez-Tresguerres JA (ed.). Fisiologa hu-
mana. McGraw-Hill Interamericana de Espaa. Madrid, 1992:
460-71.
Este texto describe de forma exhaustiva los mecanismos impli-
cados en la formacin de orina concentrada o diluida.
Lpez-Novoa JM, Rodrguez-Puyol D. Funcin renal: Concep-
tos generales. En: L. Hernando Avendao (ed). Nefrologa clni-
ca. Editorial Mdica Panamericana, SA. Madrid, 2003: 19-36.
Descripcin muy simple y esquemtica de los mecanismos de
formacin de orina.
Tejedor A. Regulacin del volumen extracelular y fisiopato-
loga de la formacin del edema. En: Martnez Maldonado M,
Rodicio JL, Herrera Acosta J. Tratado de Nefrologa, 2. ed.
Ediciones Norma. Madrid, 1993: 253-97.
Captulo que revisa de forma detallada los mecanismos de
transporte de agua a lo largo de la nefrona y sus sistemas de
control.

863
Captulo 1.25. Metabolismo hidromineral: agua y electrlitos

11. Enlaces web

www.people.uleth.ca/~little/PE3600/6WaterSlidesB.pdf
www.biology.ucsc.edu/classes/bio20b/LOWaterBalance.pdf
www.bama.ua.edu/~shancock/NHM101/CH12.pdf
www.garnet.acns.fsu.edu/~eaa3328/SportsNutrition/FLUID.pdf
www.science.widener.edu/~vatnick/power_point/27-01_pptlect.ppt
www.goldstandardsystems.com/images/IHSA-PowerPoint_6-2003.pdf
www.planet.tvi.edu/lisagurule/120%20Water%20Fall%2003.pdf
www.med.howard.edu/physio.biophys/MILLIS%20HOME%20PAGE_files/chap14-20/20b_lect.ppt

864
1.26. Regulacin del equilibrio cido-base

Jos Miguel Lpez Novoa

 Captulo 1.26.

Regulacin del equilibrio cido-base

1. Introduccin

2. Fisiologa del equilibrio cido-base

2.1. Definicin de cido y base
2.2. Regulacin de la concentracin de hidrogeniones en los lquidos corporales
2.2.1. Produccin de cidos voltiles
2.2.2. Produccin de cidos no voltiles
2.2.3. Mecanismos de control del pH de los lquidos corporales
2.3. Los sistemas amortiguadores
2.3.1. El sistema carbnico/bicarbonato
2.3.2. El sistema amortiguador de los fosfatos
2.3.3. El sistema amortiguador de las protenas
2.4. Regulacin respiratoria del equilibrio cido-base
2.5. Control renal del equilibrio cido-base
2.5.1. Secrecin renal de hidrogeniones
2.5.2. Resorcin tubular de bicarbonato y generacin de acidez titulable
2.5.3. Excrecin renal de amonio
2.5.4. Sntesis renal de amoniaco y su regulacin
2.5.5. Clculo de la excrecin urinaria de hidrogeniones
2.6. Papel del hgado en la regulacin del equilibrio cido-base
2.6.1. Oxidacin de sustratos
2.6.2. Metabolismo de cidos no voltiles
2.6.3. Metabolismo de aminocidos
2.6.4. Metabolismo del amonio
2.6.5. Sntesis de protenas plasmticas
2.7. Regulacin de la concentracin intracelular de hidrogeniones
2.7.1. Importancia de la concentracin intracelular de hidrogeniones
2.7.2. Amortiguacin intracelular
2.7.2.1. Amortiguadores intracelulares
2.7.2.2. Amortiguacin metablica
2.7.2.3. Amortiguacin por los orgnulos
2.7.3. Ajuste de la concentracin arterial de CO 2
2.7.4. Salida de cidos no voltiles de las clulas

3. Alteraciones del equilibrio cido-base

3.1. Conceptos de acidosis y alcalosis
3.2. Acidosis
 3.2.1. Acidosis respiratoria
3.2.1.1. Acidosis respiratoria aguda
3.2.1.2. Acidosis respiratoria crnica
3.2.1.3. Tratamiento de la acidosis respiratoria
3.2.2. Acidosis metablica
3.2.2.1. Acidosis metablica hiperclormica
3.2.2.2. Acidosis metablica sin hipercloremia (con aumento del anin
innominado)
3.3. Alcalosis
3.3.1. Alcalosis respiratoria
3.3.1.1. Causas de la alcalosis respiratoria
3.3.1.2. Tratamiento de la alcalosis respiratoria
3.3.2. Alcalosis metablica
3.3.2.1. Alcalosis metablica por exceso de mineralocorticoides y expansin de
volumen
3.3.2.2. Alcalosis metablica por contraccin de volumen y exceso de
mineralocorticoides
3.3.2.3. Alcalosis metablica por carga excesiva de bicarbonato
3.3.3. Consecuencias clnicas de la alcalosis

4. Resumen
5. Bibliografa
6. Enlaces web
Objetivos

n Definir y comprender los conceptos de cido y base.

n Comprender la importancia del mantenimiento de la constancia de la concentracin de hidrogeniones.
n Explicar las fuentes de cido en nuestro organismo.
n Entender el mecanismo de actuacin de los sistemas amortiguadores y su importancia relativa.
n Comprender el papel del aparato respiratorio en la regulacin de la concentracin de hidrogeniones.
n Definir el papel del rin en el mantenimiento a largo plazo del equilibrio cido-base.
n Definir el papel del hgado en control del equilibrio cido-base.
n Comprender la importancia de la concentracin intracelular de hidrogeniones.
n Conocer los procesos involucrados en el control del pH intracelular. Definir los conceptos de alcalosis y
acidosis.
n Distinguir entre acidosis respiratoria y acidosis metablica, y explicar las causas y las consecuencias de cada una
de ellas.
n Distinguir entre alcalosis respiratoria y alcalosis metablica, y explicar las causas y las consecuencias de cada
una de ellas.
n Comprender las bases del tratamiento de las alcalosis y las acidosis.
1. Introduccin

L
a concentracin de iones hidrgeno (hidrogeniones) en los lquidos corpo-
rales es relativamente baja, si se compara con otros iones, como el sodio o
el potasio. Sin embargo, la regulacin de la concentracin de hidrogeniones
es mucho ms estricta que la de la mayor parte de los iones del organismo. As, la
variacin normal en la concentracin de hidrogeniones del lquido extracelular es
un milln de veces menor que la del in sodio.
La razn de esta gran precisin en la regulacin de la concentracin de hidroge-
niones se debe a que pequeas variaciones en la misma causan grandes cambios en
muchas funciones celulares y, por lo tanto, se altera el funcionamiento de muchos
rganos y del conjunto del organismo. La alteracin de las funciones celulares se
basa en el hecho de que la actividad de las enzimas es dependiente de la concentra-
cin de hidrogeniones. Como la funcin celular depende de la accin concertada de
muchas enzimas, un pequeo cambio en la concentracin de hidrogeniones puede
inducir aumentos de la velocidad de ciertas reacciones y la disminucin simultnea
de la velocidad de otras, lo que altera profundamente la funcin celular.
En este Captulo se estudiarn los diversos mecanismos involucrados en la re-
gulacin de la concentracin de hidrogeniones y los rganos implicados en la mis-
ma. Asimismo, se revisarn las patologas asociadas a cambios en la concentracin
de hidrogeniones (acidosis y alcalosis), las causas de las mismas, sus consecuencias
y su tratamiento.

869
Captulo 1.26. Regulacin del equilibrio cido-base
2. Fisiologa del
equilibrio cido-base
2.1. Definicin de cido y base
La primera aproximacin cientfica a la qumica
del cido-base la hizo Arrhenius en 1887. Arrhe-
nius defini un cido como una sustancia capaz
de disociarse en una solucin acuosa para pro-
ducir hidrogeniones. Esta definicin identificaba
la mayor parte de los cidos conocidos en aquel
tiempo. Por otro lado, defini una base como una
sustancia que se disocia en una solucin acuosa
dando lugar a iones hidroxilo. Esta teora no era
totalmente satisfactoria, ya que varias sustancias
cidas no contienen hidrogeniones, mientras que
algunas bsicas no contienen hidroxilo. Adems,
la teora poda aplicarse solamente a soluciones
acuosas. El siguiente avance fue propuesto por
Bronsted y Lowry en 1923, y es la teora ms
utilizada generalmente en los textos mdicos. Un
cido es definido como una sustancia que dona
hidrogeniones a otra. Esta teora no requiere una
solucin acuosa o una disociacin, como en el
caso de la Teora de Arrhenius.
La sustancia que acepta el hidrogenin del cido
es llamada base conjugada. Esta idea del par ci-
do-base conjugada es una parte importante de la
teora de Bronsted-Lowry. La fuerza de un cido se
define como su capacidad para donar hidrogenio-
nes al solvente, por ejemplo, el agua en los sistemas
biolgicos. Un cido fuerte tiene una gran capaci-
dad para donarle un protn al agua, de forma que la
concentracin de H3O+ es muy alta.
Una definicin ms general de cidos y bases la
realiz Lewis en 1923. La base de esta teora eran
las sustancias que exhiben propiedades cidas en
solucin (como el CO2) pero no contienen hidro-
geniones. Lewis defini un cido como cualquier
sustancia que es un aceptor potencial de electrones,
y una base como cualquier sustancia que es un do-
nador potencial de electrones. En la teora de Lewis,
el hidrogenin es un cido por s mismo. Desde
el punto de vista mdico y biolgico, la teora de
Bronsted-Lowry es la ms fcil de entender, y explica
la funcin de la mayor parte de los cidos que se en-
cuentran en los sistemas biolgicos. Aunque el CO2
no sera un cido en esta teora, puede entenderse si
se tiene en cuenta que se une al agua para dar cido
carbnico.
870
2.2. Regulacin de la
concentracin de hidrogeniones
en los lquidos corporales
La regulacin de las concentraciones de hidro-
geniones en los lquidos corporales es uno de los
aspectos ms importantes de la homeostasis. La
concentracin de hidrogeniones en el lquido
extracelular se mantiene en valores de alrede-
dor de 4 x 10-8 Eq/l, o 7,35 expresado como pH
[-log (H+)], mientras que en la sangre arterial el
pH es de 7,4. Cuando el pH arterial es inferior
a 7,4, se dice que hay una situacin de acidosis,
mientras que, si es mayor, se dice que hay alca-
losis. Pequeos cambios en la concentracin de
hidrogeniones en el lquido extracelular modifican
de forma sustancial la velocidad de muchas reac-
ciones qumicas catalizadas por enzimas. Por lo
tanto, su regulacin ha de ser muy fina para poder
compensar las cantidades de cido o lcali que,
provenientes de la dieta o del metabolismo tisular,
se estn aadiendo continuamente a los fluidos
del organismo. El intervalo de valores del pH en
sangre arterial compatibles con la vida es de 6,8
a 8,0, aproximadamente.
2.2.1. Produccin de cidos voltiles
Como resultado de los procesos metablicos
oxidativos en el hombre, las clulas del organis-
mo producen diariamente unas 12-13 moles de
CO2 si se tiene en cuenta el metabolismo basal.
La cantidad de total de CO2 producido depende
de la actividad metablica, y puede llegar hasta
24 mol/da, con un valor promedio de alrededor de
22 mol/da. El CO2 es un gas que estructuralmente
no contiene hidrogeniones, pero funcionalmente,
disuelto en los lquidos, se comporta como un
cido, ya que est en equilibrio con su forma hi-
dratada, CO2H2O, que, a su vez, est en equilibrio
con cido carbnico, que es un cido dbil, el ms
abundante en el lquido extracelular.
CO2 + H2O CO2.H2O CO3H2
CO3H- + H+
Por lo tanto, la oxidacin celular aporta una gran
cantidad de cido voltil, as denominado porque
puede ser eliminado por la respiracin.

2.2.2. Produccin de cidos no voltiles
En el metabolismo tambin se produce una canti-
dad menor de cidos no voltiles como, por ejemplo,
cido lctico, que se produce en la oxidacin incom-
pleta de los hidratos de carbono, cido acetoactico
y -hidroxibutrico, que se produce en la oxidacin
de los lpidos, sobre todo en ausencia de insulina,
cido sulfrico, que se produce en la oxidacin de
las protenas, y cido fosfrico, que se produce en la
degradacin de fosfoprotenas, fosfolpidos y ATP. Se
estima que la produccin diaria de cidos no volti-
les con una dieta proteica normal (1-2 g/kg de peso
corporal) es de 1 a 1,5 mEq/da/kg de peso, o sea,
70-100 mEq/da en un adulto. En esta cantidad no se
incluye la cantidad de cido lctico producido por el
organismo, ya que, en condiciones normales, prcti-
camente todo el lactato producido es metabolizado
por el hgado y el rin, de forma que no se requiere
excrecin del mismo. Hay que tener en cuenta que
estos valores se alteran de manera sustancial cundo
varan las caractersticas de la dieta. Por ejemplo,
cuando se consume una dieta hiperproteica, la can-
tidad de cido no voltil producido aumenta mucho,
en proporcin a la cantidad de protena ingerida.
Por el contrario, las dietas vegetarianas aportan muy
poco cido voltil, e incluso, dependiendo de su com-
posicin, pueden producir aportes netos de lcali.
2.2.3. Mecanismos de control
del pH de los lquidos corporales
Para impedir los cambios bruscos en la concen-
tracin de hidrogeniones en los fluidos del organis-
mo, existen tres sistemas principales de control:
a) Sistemas amortiguadores (tambin conoci-
dos como sistemas tamponadores) existentes en
la sangre y en los fluidos corporales.
b) Regulacin de la frecuencia e intensidad de la
respiracin por el centro respiratorio.
c) Regulacin de la excrecin de hidrogeniones
por el rin.
2.3. Los sistemas amortiguadores
Los sistemas amortiguadores estn formados
por un cido y una base, y son capaces de amorti-
guar en cortsimos periodos de tiempo un influjo
J.M. Lpez Novoa
aumentado de iones hidrgeno o hidroxilo, sin que
aumente mucho la concentracin de los mismos.
Los sistemas amortiguadores estn presentes en el
plasma, el lquido intersticial y el lquido intracelu-
lar, y los ms importantes son el carbnico/bicar-
bonato, los fosfatos y las protenas.
2.3.1. El sistema carbnico/bicarbonato
Este sistema consiste en una mezcla de cido
carbnico (H2CO3) y bicarbonato sdico (NaH-
CO3) en la misma solucin. El cido carbnico es
un cido dbil, ya que el grado de disociacin de
sus hidrogeniones es muy pequeo, en compara-
cin con los cidos fuertes, en los que el grado de
disociacin es muy grande. Cuando se aade a la
solucin amortiguadora un cido fuerte, como es
el clorhdrico, en el cual el grado de disociacin de
sus hidrogeniones es muy elevado y, por lo tanto,
genera pH muy bajos, ocurre la siguiente reaccin:
HCl + NaHCO3 H2CO3 + NaCl
De esta manera, el cido clorhdrico, un cido
fuerte, se convierte en cido carbnico, un cido
dbil, y la disminucin del pH en el medio es mucho
menor de la que se generara si no existiera el bicar-
bonato. Si lo que se aade a la solucin amortiguado-
ra es una base o lcali fuerte (con una gran capacidad
para captar hidrogeniones) como hidrxido sdico,
sta reacciona con el cido carbnico del medio:
NaOH + H2CO3 NaHCO3 + H2O
De esta manera, el in hidroxilo del hidrxido
sdico se combina con el hidrogenin del cido
carbnico y forman agua, con una baja capacidad
de disociacin, y bicarbonato sdico, que es una
base dbil, por lo que el aumento del pH es mu-
cho menor del que ocurrira en una solucin sin
amortiguadores. As, el amortiguador/carbnico/
bicarbonato es capaz de impedir marcados aumen-
tos o disminuciones de la concentracin de hidro-
geniones, o sea, del pH.
En todos los lquidos corporales, tanto intra
como extracelulares existen concentraciones
importantes de este par amortiguador carbnico/
bicarbonato, por lo que juega un papel bsico la ho-
meostasis del pH. Otra caracterstica fundamental
871
Captulo 1.26. Regulacin del equilibrio cido-base
de este amortiguador es que el elemento cido,
cido carbnico, est parcialmente en forma de gas,
dixido de carbono (CO2). El inters fisiolgico de
este hecho radica en que las concentraciones de
cido carbnico son reguladoras de la funcin del
aparato respiratorio, que a su vez controla dichas
concentraciones. Existe una relacin matemtica
entre las concentraciones de los elementos de
un sistema amortiguador en una solucin y el pH
de la solucin. La siguiente ecuacin, llamada de
Henderson-Hasselbalch, expresa esta relacin para
el sistema amortiguador del bicarbonato:
pH = 6,1 + log [(CO3H-)/CO2]
Por lo tanto, cuando aumenta la concentracin
de bicarbonato con respecto a la de dixido de
carbono, el medio se alcaliniza y el pH aumenta, y
a esta situacin se la denomina alcalosis. Cuando
aumenta la concentracin de dixido de carbono
con respecto a la de bicarbonato, el medio se
acidifica y el pH disminuye. A esta situacin se la
denomina acidosis.
2.3.2. El sistema amortiguador
de los fosfatos
En el lquido extracelular existe otro sistema
formado por el fosfato monosdico (H2PO4Na),
que acta como un cido dbil, y el fosfato dis-
dico (HPO4Na2), que acta como una base dbil.
Cuando se agrega cido clorhdrico a la disolucin,
ocurre la siguiente reaccin:
HCl + Na2HPO4 NaH2PO4 + NaCl
El resultado neto de esta reaccin es que los hi-
drogeniones del cido clorhdrico se transfieren al
fosfato cido, un cido dbil, de modo que, al tener
una baja capacidad de disociacin, el pH vara muy
poco. Si lo que se aade a la disolucin es hidrxi-
do sdico, la reaccin que ocurre es la siguiente:
NaOH + Na H2PO4 Na2HPO4 + H2O
De esta forma, el in hidroxilo del hidrxido
sdico se combina con el hidrogenin del fosfato
monosdico (cido) y forman agua, con una bajsi-
ma capacidad de disociacin, y fosfato disdico, que
872
es una base dbil, por lo que el aumento del pH es
mucho menor del que ocurrira en una solucin sin
amortiguadores.
2.3.3. El sistema amortiguador
de las protenas
Las protenas tanto intra como extracelulares,
estructurales y en solucin, forman uno de los
sistemas amortiguadores ms importantes del or-
ganismo, debido a sus altas concentraciones. La ma-
yor parte de las protenas, a pH cercano al fisiolgi-
co, estn en forma aninica, con una cierta cantidad
de hidrogeniones disociados (proteinatos). Esto les
permite aceptar un exceso de hidrogeniones (ac-
tuando como base dbil) o liberar hidrogeniones
que reaccionan con los iones hidroxilo para formar
agua, actuando como un cido dbil. Otra ventaja
adicional de las protenas como sistema amortigua-
dor es que, al tener un amplio rango de pK, son
eficaces en un amplio rango de pH.
Es interesante el hecho de que la generacin de
hidrogeniones ocurre en los procesos metablicos
de oxidacin y catabolismo y, por lo tanto, ocurre
intracelularmente. Es en el interior celular donde
ocurre tambin la mayor parte de los procesos
de amortiguacin (alrededor de un 75%), de ma-
nera que la continua generacin intracelular de
hidrogeniones no afecta, en condiciones normales,
al pH de los lquidos extracelulares. Tambin la
amortiguacin intracelular es capaz de amortiguar
los cambios en pH de los lquidos extracelulares,
aunque esto viene limitado en el tiempo por la len-
titud de la difusin de hidrogeniones a travs de las
membranas celulares, excepto en los eritrocitos,
en los cuales la difusin es mucho ms rpida.
2.4. Regulacin respiratoria
del equilibrio cido-base
Como se ha mencionado anteriormente, en
el interior de las clulas est continuamente for-
mndose CO2 en los procesos metablicos de
oxidacin de molculas hidrocarbonadas. El CO2
difunde al lquido intersticial y de ah a la sangre,
siendo transportado a los pulmones, donde di-
funde hacia el interior de los alvolos, saliendo
despus a la atmsfera. Si aumenta o disminuye la

velocidad de formacin de CO2 sin modificarse la
ventilacin alveolar, la concentracin de CO2 en el
plasma aumenta o disminuye proporcionalmente,
con los cambios consiguientes en el pH plasmtico
(siempre que no haya cambios simultneos en la
concentracin de CO3H-). Sin embargo, la concen-
tracin de CO2 disuelto en el plasma (que se mide
como presin parcial de CO2, o PCO2) es tambin
capaz de modificar la ventilacin pulmonar, ya que
un aumento de ella, y por lo tanto una disminucin
del pH, hace aumentar la concentracin de hidro-
geniones en el centro respiratorio del bulbo raqu-
deo. stos activan el centro respiratorio mediante
una accin directa de los hidrogeniones sobre las
neuronas que lo forman. Esta activacin del centro
respiratorio hace que aumenten la frecuencia y la
profundidad de los movimientos inspiratorios, lo
que aumenta mucho la ventilacin alveolar y, por
lo tanto, la capacidad de eliminacin de CO2. El
aumento de la ventilacin induce una disminucin
de las concentraciones plasmticas de CO2 y, por
lo tanto, hace que el pH aumente hacia valores
normales.
Este sistema homeosttico, que complementa el
de los amortiguadores plasmticos, es ms lento
en su capacidad de restauracin del pH plasmti-
co, y no puede devolver el valor del pH a niveles
normales cuando la causa que origin su variacin
radica fuera del sistema respiratorio. La explicacin
a este fenmeno es que la capacidad del CO2 (o del
pH) para activar el centro respiratorio disminuye
rpidamente cuando sus valores se aproximan a los
fisiolgicos, de forma que el efecto estimulador de
pH cercanos al 7,3 es prcticamente nulo y, por lo
tanto, es difcil corregir ms all de ellos.
2.5. Control renal
del equilibrio cido-base
Los riones son capaces de controlar la concen-
tracin de hidrogeniones de los lquidos del orga-
nismo mediante el ajuste de la excrecin urinaria
de los mismos, as como mediante el ajuste de la
secrecin de bicarbonato. La excrecin de ms
hidrogeniones de los que son producidos reduce
su concentracin en los lquidos del organismo,
mientras que la excrecin de menos hidrogenio-
nes que los producidos la aumenta. El bicarbonato
excretado en la orina proviene del plasma, ya que
J.M. Lpez Novoa
es filtrado libremente en el proceso de filtracin
glomerular, a una concentracin de alrededor de
25 mM. Si diariamente se filtran unos 150 litros
de plasma, eso significa que diariamente se filtran
3,75 moles de bicarbonato, lo que, de excretarse,
conllevara una marcada disminucin de su con-
centracin plasmtica. Sin embargo, en condiciones
normales, una buena parte de ese bicarbonato no
es excretado por la orina, ya que es devuelto a la
sangre por un proceso complejo que ms tarde se
explicar. Slo en situacin de alcalosis, aparece
una cantidad sustancial de bicarbonato en la orina,
lo que ayuda a disminuir su concentracin plasm-
tica y, por lo tanto, a disminuir el pH.
El sistema renal de la correccin de las altera-
ciones del equilibrio cido-base es ms lento que
el mecanismo respiratorio, y necesita horas o das
para poder completar su funcin. Sin embargo, su
eficacia es superior, de forma que, aunque de for-
ma ms lenta, es capaz de corregir completamente
cualquier desviacin del pH plasmtico.
2.5.1. Secrecin renal de hidrogeniones
Tanto la eliminacin urinaria de hidrogeniones
como la secrecin de bicarbonato estn basadas
en la capacidad de las clulas tubulares renales
(excepto el asa de Henle estrecha) para secre-
tar hidrogeniones hacia la luz tubular. Hay dos
mecanismos capaces de secretar hidrogeniones,
el contratransporte Na+-H+, y la bomba de hi-
drogeniones dependiente de ATP (H+-ATPasa). El
primer mecanismo, el contratransporte Na+-H+,
que se esquematiza en la Figura 1, es un sistema
de transporte activo secundario que transporta
hidrogeniones hacia la luz tubular, intercambin-
dolos por iones sodio, que entran de la luz tubular
al interior de la clula a favor de un gradiente
electroqumico (de concentracin y de carga elc-
trica). Este gradiente es generado por la presencia
en las membranas baso-laterales de las clulas
epiteliales de otro transportador, la bomba de
sodio, o ATPasa dependiente de sodio y potasio
(Na+,K+-ATPasa). Este transportador, presente
en prcticamente todas las clulas de nuestro
organismo, transporta sodio contra gradiente
electroqumico, desde el interior al exterior de la
clula, al mismo tiempo que transporta una menor
cantidad de potasio en direccin contraria, utili-
873
Captulo 1.26. Regulacin del equilibrio cido-base

el fluido intracelular hasta

la luz tubular. Esto permite
la reabsorcin tubular de
sodio al mismo tiempo que
se secretan grandes cantida-
des de hidrogeniones, varios
equivalentes por da, pero
nunca contra un gradiente de
hidrogeniones muy grande,
por lo que en estos segmen-
tos el pH del fluido tubular no
desciende muy por debajo del
plasmtico.
El segundo tipo de trans-
porte, la bomba de hidroge-
niones dependiente de ATP
(H+-ATPasa), se esquematiza
en la Figura 2, y tiene lu-
gar fundamentalmente en los
tbulos distales finales y en
los tbulos colectores. Es un
sistema de transporte activo
primario mediante el cual
el hidrogenin se une a una
protena integral de membra-
na que lo transporta contra
un gradiente elctrico y de
Figura 1. Transporte activo secundario de hidrogeniones en la mayor parte del tbulo concentracin desde el inte-
renal excepto en el tbulo colector. Los hidrogeniones son secretados desde el citosol a la luz rior al exterior de la clula,
tubular a travs del borde en cepillo de las clulas epiteliales contra un pequeo gradiente utilizando la energa derivada
de concentracin mediante un cotransportador Na+-H+ (1). Al mismo tiempo, el sodio entra de la hidrlisis de ATP. Desde
a la clula a favor de un gradiente elctrico (el interior de la clula tiene un potencial de -70 el punto de vista cuantitativo,
mV con respecto al exterior) y qumico (la concentracin intracelular de Na+ es mucho me- este mecanismo da cuenta de
nor que la extracelular), generados ambos por la bomba de sodio, o Na+,K+-ATPasa presente slo una pequea parte de los
en la membrana basolateral de las clulas epiteliales tubulares (2). hidrogeniones secretados por
los tbulos renales (< 5%),
zando la energa derivada de la hidrlisis del ATP pero, sin embargo, es capaz de transportar hidro-
(trifosfato de adenosina). Esto genera un potencial geniones frente a un enorme gradiente de concen-
negativo en el interior de la clula con respecto tracin, pudiendo concentrar los hidrogeniones
al exterior, y una menor concentracin del sodio en la luz tubular hasta 900 veces con respecto al
en el interior de la clula con respecto al exterior. plasma, lo que supone un pH urinario mnimo en el
Esto hace que en las clulas del tbulo proximal y hombre de alrededor de 4,5.
en las del tbulo distal, donde hay una gran densi- En general, cuanto mayor es la concentracin
dad de cotransportadores Na+-H+ como protenas de hidrogeniones en el lquido extracelular, mayor
integrales de la membrana apical de los tbulos, es la secrecin de hidrogeniones al fluido tubular.
el sodio presente en el fluido tubular entre a las Desde un punto de vista estricto, sin embargo, la
clulas epiteliales tubulares desde la luz tubular a tasa de secrecin de hidrogeniones por parte de
favor de un gradiente de concentracin, mientras las clulas tubulares depende de su concentracin
que un hidrogenin es transportado por la misma en el lquido intracelular y de la tasa de reabsor-
protena en direccin contraria, es decir, desde cin de sodio, que, a su vez, depende fundamen-

874
 J.M. Lpez Novoa

El dixido de carbono
procedente del metabolismo
celular o del plasma se une al
agua para dar cido carbnico,
en un proceso reversible y que
puede ocurrir espontnea-
mente, pero que es acelerado
por la presencia de la enzima
anhidrasa carbnica. El cido
carbnico se disocia en bicar-
bonato (que difunde a favor
de gradiente hacia el lquido
extracelular) e hidrogeniones,
que son transportados hacia la
luz tubular por los mecanismos
anteriormente descritos. En
condiciones normales, cuanto
mayor es la concentracin de
CO2 en el lquido extracelular
(menor pH, mayor acidosis),
mayor es la concentracin en
el fluido intracelular, y mayor es,
por lo tanto, la velocidad de la
reaccin que se acaba de des-
cribir, mayor la generacin de
hidrogeniones y mayor su tasa
de secrecin. En condiciones de
Figura 2. Transporte activo primario de hidrogeniones en el tbulo colector. Los alcalosis, y por el mismo razo-
hidrogeniones son secretados activamente a la luz tubular contra un gradiente de namiento, disminuira la secre-
concentracin normalmente muy alto, por un transportador que hidroliza ATP, la cin de hidrogeniones.
bomba de hidrogeniones dependiente de ATP o H+-ATPasa (bomba de protones).

talmente del volumen de lquido extracelular. La 2.5.2. Resorcin tubular de bicarbonato

concentracin intracelular de hidrogeniones, en la
mayor parte de las ocasiones, est estrictamente
relacionada con la concentracin en el lquido ex-
tracelular, pero no siempre es as, por dos razones
diferentes.
La primera es que los hidrogeniones y el potasio
compiten por concentrarse en el lquido extrace-
lular, y cambios en la concentracin intracelular de
potasio se asocian a cambios en direccin contraria
de la concentracin intracelular de hidrogeniones.
La segunda es que la mayor parte de los hidroge-
niones secretados por las clulas tubulares son ge-
nerados por la propia clula tubular en un proceso
catalizado por la enzima anhidrasa carbnica y que
es como sigue (Figura 3):
CO2 + H2O CO3H2 CO3H- + H+
y generacin de acidez titulable
Una vez secretados, los hidrogeniones pueden
intervenir en diversas reacciones qumicas en la luz
tubular, que dependen de la parte del tbulo en que
hayan sido secretados y de la situacin de alcalosis
o acidosis. En el tbulo proximal, los hidrogeniones
secretados se encuentran con una elevada concen-
tracin de bicarbonato filtrado en el glomrulo, por
lo que se produce la reaccin entre ellos dando
cido carbnico, que se disocia en CO2 y agua
(Figura 3, A). Esta reaccin, que es la misma que
se acaba de describir en el interior celular, pero en
direccin contraria, no dara tiempo a que transcu-
rriera de forma espontnea antes de que la orina
abandonase los tbulos renales, debido a las gran-
des cantidades de bicarbonato e hidrogeniones que

875
Captulo 1.26. Regulacin del equilibrio cido-base
se aportan al fluido tubular proximal, provenientes,
respectivamente, de la filtracin glomerular y de la
secrecin proximal. Sin embargo, la existencia en
la parte exterior del borde en cepillo tubular de la
enzima anhidrasa carbnica, anteriormente descri-
ta, hace que ocurra a gran velocidad y se complete
en el interior de los tbulos. El CO2 formado difun-
de hacia el interior de las clulas tubulares renales,
y es utilizado en la reaccin de sntesis de nuevos
hidrogeniones. El resumen funcional de estas reac-
ciones acopladas que ocurren en la clula tubular
y en la luz tubular, hace que el bicarbonato filtrado
desaparezca del fluido tubular y, por lo tanto, no
se pierda en la orina, y que una cantidad similar de
bicarbonato fabricado por las clulas tubulares sea
restituido al plasma, desde donde se haba perdido
en el proceso de filtracin glomerular.
En condiciones normales de pH extracelular, la
secrecin de iones hidrgeno es ligeramente supe-
rior a la cantidad de iones bicarbonato filtrada, por
lo que hay un pequeo exceso de iones hidrgeno
que se quedan dentro de los tbulos.
Por ello, ms adelante en la luz tubular, cuando
ya no hay cantidades sustanciales de bicarbonato,
existen dos sistemas que pueden amortiguar este
exceso de hidrogeniones: el primero de ellos es
el par fosfato monosdico (NaH2PO4)/fosfato
disdico (Na2 HPO4), que provienen de las sales
filtradas en el glomrulo, y que funciona de una
forma similar a como funciona en el plasma, con
la ventaja de que, debido a su pobre reabsorcin
y a la reabsorcin de agua, los componentes de
este sistema amortiguador se concentran en el
fluido tubular, por lo que es ms eficaz en la orina
que en el plasma. As, al aadirse hidrogeniones a
la luz tubular, stos reaccionan con el Na2 HPO4,
para dar NaH2PO4, que es una sal ms cida (Fi-
gura 3, B), lo que da cuenta de la acidez neta de
la orina (acidez titulable).
2.5.3. Excrecin renal de amonio
El otro sistema amortiguador est formado por
el par amoniaco (NH3)/in amonio (NH4+). La im-
portancia de este sistema se basa en el hecho de
que los cationes de sales de cidos fuertes como
cloruros o fosfatos monocatinicos no pueden
intercambiarse con hidrogeniones, debido a que
esto exigira una concentracin de hidrogeniones
876
en la luz tubular superior a la que es capaz de
conseguir la H+-ATPasa. Adems, este nivel de pH
daara la estructura celular de los tbulos rena-
les. Sin embargo, el rin dispone de otra manera
de eliminar hidrogeniones sin disminuir mucho
ms el pH tubular y conservando bases fijas.
Para ello las clulas epiteliales tubulares sin-
tetizan constantemente amoniaco mediante des-
aminacin oxidativa de la glutamina y glutamato
(Figura 3, C).
El amoniaco sintetizado difunde hacia la luz
tubular, donde reacciona con los hidrogeniones
secretados para formar in amonio, que, al tener
una muy baja capacidad de disociacin de hidro-
geniones, hace que no disminuya el pH del fluido
tubular por debajo de 4,5, valor por debajo del cual
el gradiente se hace mayor al que puede vencer la
bomba de hidrogeniones. Esto permite que, al no
aumentar la concentracin de hidrogeniones en
fluido tubular, pueden seguir secretndose stos
hacia la luz tubular. Otro factor importante es que
la cantidad de amoniaco sintetizada por el rin
aumenta en respuesta a la acidosis, con lo cual
aumenta tambin la capacidad renal para excretar
en la orina hidrogeniones sin disminuir el pH uri-
nario.
Esta excrecin urinaria de amoniaco tiene poca
importancia desde el punto de vista de la elimina-
cin de nitrgeno, que en su mayor parte es elimi-
nado en forma de urea, pero tiene gran importan-
cia desde el punto de vista del mantenimiento del
equilibrio cido-base.
En condiciones normales, la excrecin de hidro-
geniones como sales de amonio es de un orden
similar a la excretada como acidez titulable. Sin
embargo, en condiciones de acidosis crnica, la
excrecin de amoniaco puede aumentar de 5 a 10
veces, superando entonces en mucho a la capaci-
dad de excrecin de hidrogeniones como acidez
titulable. Este aumento de la excrecin de amonio
en respuesta a la acidosis puede atribuirse a dos
factores:
1. Cuanto mayor es la concentracin de hi-
drogeniones en la orina, mayor es la capacidad de
atrapamiento del amoniaco y su transformacin en
in amonio en la luz tubular, y mayor, por lo tanto,
su eliminacin urinaria.
2. La cantidad de amoniaco sintetizada por el ri-
n aumenta en respuesta a la acidosis, con lo cual
aumenta tambin la capacidad renal para excretar
 J.M. Lpez Novoa

Figura 3. Mecanismos de reabsorcin tubular de bicarbonato y acidificacin urinaria. Los hidrogeniones generados por la hidratacin
intracelular de CO2 son secretados a la luz tubular, donde reaccionan con el bicarbonato filtrado, dando como resultado final su desapari-
cin de la luz tubular y su aparicin en el plasma (A). Una vez agotado el bicarbonato tubular, los hidrogeniones reaccionan con las sales
presentes en el fluido tubular (fosfatos, sulfatos), dando lugar a sales ms cidas, responsables de la acidez de la orina (B). Si es necesario
excretar ms hidrogeniones, stos se eliminan en forma de in amonio unidos a amoniaco (sintetizado en las clulas tubulares) (C).

877
Captulo 1.26. Regulacin del equilibrio cido-base
en la orina hidrogeniones sin disminuir el pH uri-
nario. Los mecanismos por los que ocurren estos
hechos se expondrn a continuacin.
2.5.4. Sntesis renal de
amoniaco y su regulacin
Existen dos hechos que demuestran que el
amoniaco es producido en el mismo rin. El
primero es que la concentracin plasmtica de
amoniaco es muy baja, por tanto, las cantidades
de amoniaco aportadas por el filtrado glomerular
son prcticamente despreciables con respecto a
la cantidad excretada por la orina. El segundo he-
cho es que la cantidad de amoniaco que penetra
por la arteria renal es menor que la que sale por
la orina y menor que la que sale del rin por la
vena renal.
Ms de la mitad del amoniaco excretado por la
orina proviene de la desaminacin del nitrgeno
amdico de la glutamina del plasma. Del 16 al 25%
del nitrgeno amnico de la glutamina, del 3 al 4%
de la glicina, y alrededor de un 1,5% del cido glu-
tmico.
En condiciones de acidosis, en las que la pro-
duccin de amoniaco est marcadamente au-
mentada, slo aumenta prcticamente la cantidad
de amoniaco que proviene de la glutamina, que
puede llegar a ser un 90% del amoniaco urinario
total.
La va predominante de amoniognesis renal
corresponde al sistema enzimtico glutaminasa I,
cuya enzima ms importante es la glutaminasa
dependiente de fosfato, presente en la membrana
interna de la matriz mitocondrial. Esta enzima
es la responsable de la desamidacin de la gluta-
mina.
Glutamina + ADP + PO4 + H2O
glutamato + ATP + NH3
En situacin de acidosis, esta enzima se activa
considerablemente. Otra enzima de este sistema
es la glutaminasa independiente de fosfato, que
se encuentra en el citosol. Esta enzima la activa
el maleato, y cataliza la misma reaccin, pero no
se activa de forma sustancial en acidosis, lo que
hace dudar de su importancia en la produccin de
amoniaco.
878
El sistema glutaminasa II est compuesto por
dos enzimas citoslicas que actan secuencial-
mente, la glutamina-cetocido aminotransferasa y
la -amidasa. La glutamina-cetocido aminotrans-
ferasa cataliza la transferencia del grupo amino
de la glutamina a un cetocido, formndose al
aminocido correspondiente y -ceto-glutara-
mato:
Glutamina + -cetocido
-aminocido + -cetoglutaramato
La -amidasa cataliza la desaminacin del -ce-
toglutaramato a -cetoglutarato y amoniaco.
-cetoglutaramato -cetoglutarato
+ NH3
La importancia de este sistema en el hombre es
limitada, y no se activa en acidosis. El glutamato es
catabolizado en una reaccin catalizada por la glu-
tamato deshidrogenasa del interior mitocondrial,
dando lugar a -cetoglutarato.
Glutamato + NAD -cetoglutarato
+ NADH + NH3 + H+
Esta enzima tambin se activa en acidosis. El
-cetoglutarato resultante no se acumula en las
clulas, ya que podra inhibir la degradacin del
glutamato. El -cetoglutarato se utiliza en vas glu-
coneognicas, por lo que la sntesis de amoniaco
est ligada en el rin con la sntesis de novo de la
glucosa. El amoniaco formado en el interior de las
clulas tubulares, como ya se ha descrito, se en-
cuentra en equilibrio con el in amonio
NH3 + H+ NH4+
El NH3 es un gas que atraviesa fcilmente las
membranas celulares, ya que, al ser liposoluble,
atraviesa por difusin a travs de la matriz lipdica,
equilibrndose rpidamente la presin parcial de
amoniaco (PNH3) de la clula tubular, del fluido
intersticial, de la sangre y del fluido tubular.
En la luz tubular, especialmente en el tbulo co-
lector, el pH es mucho ms bajo que en los otros
compartimentos, de forma que habr una mayor
proporcin de amoniaco en forma de in amonio,
y menor en forma de amoniaco.

Esto llevar a la difusin de ms amoniaco desde
el interior de las clulas tubulares a la luz hasta
crearse un nuevo equilibrio.
El in amonio, que es hidrosoluble, pasa slo con
dificultad las membranas celulares, por lo que que-
da atrapado en el interior de los tbulos renales.
Esto explica el hecho anteriormente menciona-
do de que cuanto ms cido sea el fluido tubular,
mayor amonio se formar en l y, por lo tanto,
mayor ser la eliminacin urinaria de amonio. La
mayor parte (60-70%) del amoniaco es secretado
en el tbulo proximal.
Una parte de este amoniaco puede alcanzar el
tbulo colector sin pasar por el tbulo distal, pues
en la rama descendente del asa de Henle hay una
progresiva alcalinizacin del fluido tubular, debido al
aumento de concentracin de bicarbonato, lo que
tiende a transformar el in amonio en amoniaco, que
difunde directamente desde el asa de Henle hacia los
tbulos colectores, donde vuelve a transformarse en
NH4+, debido a la gran acidez del fluido tubular en
este segmento. Adems del amoniaco proveniente
de los tbulos proximales, estos segmentos distales
tambin pueden sintetizar amoniaco.
Por todo lo visto anteriormente, los factores
ms importantes que regulan la eliminacin uri-
naria de amoniaco y, por lo tanto, la capacidad de
eliminacin renal de hidrogeniones son el pH de la
orina, el flujo urinario y el aumento de la produc-
cin renal de amoniaco en acidosis. Esto ltimo se
explica, a su vez, por varios mecanismos:
a) Un aumento de la entrada de glutamina a las
clulas tubulares en situacin de acidosis.
b) Un aumento de actividad de la glutaminasa
dependiente de fosfato mitocondrial.
c) Un aumento de la actividad glutamato deshi-
drogenasa mitocondrial.
2.5.5. Clculo de la excrecin
urinaria de hidrogeniones
La excrecin neta de cido (70 mEq/da en con-
diciones normales) puede calcularse mediante la
siguiente frmula:
Excrecin urinaria de acidez titulable
(25 mEq/da) + excrecin urinaria de
amonio (45 mEq/da) - excrecin urinaria
de bicarbonato (0 mEq/l)
J.M. Lpez Novoa
En condiciones de acidosis aumenta la excrecin
de hidrogeniones fundamentalmente a costa de un
aumento de la excrecin de amonio (5-10 veces),
mientras que en condiciones de alcalosis aumenta la
excrecin de bicarbonato y disminuye la de amonio
y acidez titulable, por lo que la excrecin total de
hidrogeniones disminuye notablemente.
2.6. Papel del hgado
en la regulacin
del equilibrio cido-base
El hgado juega un papel importante en la re-
gulacin del equilibrio cido base, ya que es un
rgano metablicamente activo que puede ser un
importante consumidor o productor de hidroge-
niones, pues produce CO2 a partir de la oxidacin
completa de sustratos lipdicos o hidrocarbonados,
puede producir o eliminar aniones no voltiles
como cido lctico, cetonas o aminocidos, meta-
boliza in amonio para producir urea y tambin
sintetiza protenas plasmticas como la albmina. El
papel del hgado en la regulacin del pH extrace-
lular es frecuentemente olvidado en la mayora de
los textos. Las patologas ms comunes del hgado
dan lugar a alcalosis respiratoria y, ms infrecuen-
temente, a alcalosis metablica.
2.6.1. Oxidacin de sustratos
La oxidacin completa de hidratos de carbono
y grasas que ocurre en el hgado produce CO2
pero no cidos no voltiles. El metabolismo he-
ptico representa aproximadamente un 20% de
la produccin total de CO2, que difunde fuera de
las clulas hepticas y da lugar a la produccin de
cido carbnico.
2.6.2. Metabolismo
de cidos no voltiles
El hgado es capaz de metabolizar distintos ca-
tiones orgnicos como lactato, proveniente de la
gluclisis anaerbica, o cetocidos producidos de
la degradacin incompleta de los lpidos, lo que da
lugar a la eliminacin de hidrogeniones y a la rege-
neracin de bicarbonato extracelular.
879
Captulo 1.26. Regulacin del equilibrio cido-base
2.6.3. Metabolismo de aminocidos
Los aminocidos son iones dipolares a pH fi-
siolgico, ya que tienen tanto grupos amino como
grupos carboxilo. Estos grupos participan en la
formacin de los enlaces peptdicos. Como estos
grupos estn presentes en todos los aminocidos,
la oxidacin de los mismos da lugar a cantidades
similares de bicarbonato y amonio, alrededor de
1 mol por da de cada uno. Los aminocidos tie-
nen tambin cadenas laterales y su metabolismo
incompleto puede tener efectos sobre el equilibrio
cido-base. As, del metabolismo de metionina y
cistena se puede producir cido sulfrico. La argi-
nina, la lisina y la histidina tienen nitrgeno en sus
cadenas laterales, de forma que su metabolismo
produce hidrogeniones.
El glutamato y el aspartato tienen cidos car-
boxlicos en sus cadenas laterales, por lo que su
metabolismo consume hidrogeniones y produce
bicarbonato.
El balance de todas estas reacciones es una pro-
duccin neta de hidrogeniones y aniones cidos
(50 mmol/da). El hgado es el mayor productor
neto de cidos no voltiles (ver Captulo 1.14).
2.6.4. Metabolismo del amonio
El hgado es el responsable de la transformacin
del amonio producido en el catabolismo de los
grupos amino a urea. Mientras el amonio es muy
txico para distintas funciones celulares, la urea no
tiene ningn efecto txico, y es la forma de elimina-
cin renal de nitrgeno. La conversin de amonio
a urea da lugar a una produccin equivalente de
hidrogeniones. Por ello, la produccin heptica de
hidrogeniones depende de la ingesta proteica y del
metabolismo de los aminocidos de la dieta (ver
Captulo 1.14).
2.6.5. Sntesis de protenas plasmticas
El hgado es el mayor productor de protenas
plasmticas, ya que sintetiza casi todas las que hay
presentes en el plasma excepto las inmunoglobu-
linas. La sntesis de albmina da cuenta de la mitad
de todas las protenas sintetizadas en el hgado.
La albmina juega un papel muy importante en
el equilibrio cido base, ya que representa el mayor
880
anin no medible del plasma, acta como amorti-
guador extracelular de CO2 y cidos no voltiles.
La hemoglobina es ms importante que la albmina
fijando hidrogeniones libres.
2.7. Regulacin de la concentracin
intracelular de hidrogeniones
2.7.1 Importancia de la concentracin
intracelular de hidrogeniones
La concentracin de hidrogeniones ms im-
portante para el funcionamiento del organismo
es la concentracin intracelular, pues sus cambios
causan efectos muy importantes en el metabolis-
mo y otros procesos celulares. La concentracin
intracelular de hidrogeniones afecta al grado de
ionizacin de diversos compuestos intracelulares,
especficamente, actuando sobre compuestos de
pequeo peso molecular modifica el grado de
ionizacin de diversos metabolitos intermediarios,
haciendo que se altere su capacidad de movimien-
to a travs de las membranas celulares. El efecto
de la concentracin intracelular de hidrogeniones
sobre las sustancias de alto peso molecular, espe-
cialmente las enzimas, est basado en su efecto de
ionizacin de los residuos de aminocidos, espe-
cialmente los de histidina.
Hay que tener en cuenta que cuando se evalan
las alteraciones del equilibrio cido-base, siempre
se miden los cambios en el plasma, o sea en el
compartimento extracelular, y de ah se infieren las
condiciones del compartimento intracelular. Tanto
el CO2 como los cidos no voltiles se producen
dentro de las clulas, y salen de las clulas a favor
de gradientes de concentracin. El CO2 puede cru-
zar las membranas celulares muy fcilmente, y lo
puede hacer en las dos direcciones, dependiendo
del gradiente.
Una cosa que hay que tener en cuenta es que,
mientras los cambios en el pH arterial ocurren
igual en todo el organismo, los cambios en el pH
intracelular son caractersticos de cada rgano. Por
ejemplo, en la cetoacidosis diabtica, los cetocidos
se producen en las clulas del hgado, pero no en las
del resto del organismo. Sin embargo, la hipocapnia
compensadora produce alcalosis intracelular, que
afecta a todas las clulas del organismo, excepto en
la del hgado, debido a la produccin de cetocidos.

Aunque esto puede verse compensado, al menos
parcialmente, por la entrada de cetocidos plasm-
ticos a otras clulas (p. ej., las musculares), donde
son completamente oxidadas, permite ilustrar que,
observados desde el punto de vista intracelular, el
sistema de control del equilibrio cido-base es un
poco ms complejo que cuando se analiza exclusi-
vamente desde el punto de vista extracelular.
El valor de la concentracin intracelular de hidro-
geniones vara en los distintos tipos celulares, pero
se cree que oscila de 6,8 a 7,1, del orden de 0,5 uni-
dades menos que en el compartimento extracelular.
Esto es importante porque permite que la mayor
parte de los metabolitos intermediarios de casi to-
das las reacciones fundamentales tengan una carga
neta y , por lo tanto, queden atrapados en el interior
de las clulas y no difundan al exterior con la misma
facilidad que si no tuvieran carga neta. Los procesos
responsables del mantenimiento del pH intracelular
son los procesos de amortiguacin intracelular y el
ajuste de la concentracin extracelular de CO2.
2.7.2. Amortiguacin intracelular
Los procesos de amortiguacin de la concentra-
cin intracelular de hidrogeniones estn basados
en tres fenmenos completamente diferentes: pre-
sencia de sistemas amortiguadores, amortiguacin
metablica y amortiguacin por los orgnulos.
2.7.2.1. Amortiguadores intracelulares
En el interior de las clulas existen sistemas
amortiguadores, que funcionan tal y como se ha
descrito en el apartado 1.3. En el medio intrace-
lular, los amortiguadores fundamentales son las
protenas (fundamentalmente los residuos imida-
zlicos e histidina) y los fosfatos, ya que son los
que tienen un pK ms prximo al pH intracelular
y los que tienen concentraciones ms elevadas.
Hay que tener en cuenta que la amortiguacin
intracelular es responsable de ms del 97% de
toda la capacidad amortiguadora del organismo
en condiciones normales, aunque puede disminuir
en condiciones de acidosis metablica (alrededor
del 60%) o de alcalosis metablica (30%). El siste-
ma carbnico/bicarbonato tambin est presente
intracelularmente y est involucrado en el control
de la acidosis metablica.
J.M. Lpez Novoa
2.7.2.2. Amortiguacin metablica
La amortiguacin metablica o bioqumica es el
fenmeno por el cual los cidos son metabolizados
a sustancias neutras en el interior de las clulas.
Por ejemplo, el metabolismo del lactato (un cido
neto) a glucosa, que es neutra y puede abandonar
las clulas libremente, o a CO2 y agua, que tambin
pueden salir fcilmente de las clulas, diminuye de
forma efectiva y neta la concentracin intracelular
de hidrogeniones.
El metabolismo del lactato se activa en condi-
ciones de acidosis intracelular, de forma que se
compensa dicha acidosis. Por el contrario, en condi-
ciones de hiperventilacin (hipercapnia) se produce
una alcalosis intracelular. Esto modifica la velocidad
de las reacciones enzimticas de forma que se pro-
duce ms lactato, piruvato y otros metabolitos ci-
dos, que permiten controlar el pH intracelular de
forma rpida y reversible. La amortiguacin meta-
blica parece ser responsable de aproximadamente
la mitad de la cantidad de hidrogeniones eliminada
por los sistemas amortiguadores.
2.7.2.3. Amortiguacin por los orgnulos
Este mecanismo est basado en el secuestro
o liberacin rpido de hidrogeniones por los
orgnulos intracelulares en direccin contraria a
los cambios en la concentracin intracelular de
hidrogeniones, de forma que tiende a mantenerla
constante. La contribucin total de este mecanis-
mo a la amortiguacin intracelular total no se ha
podido calcular.
La energa liberada durante la transferencia de
electrones en la cadena respiratoria de las mi-
tocondrias se usa para liberar hidrogeniones. La
energa se almacena como un gradiente de proto-
nes a travs de la membrana mitocondrial interna.
Cuando los hidrogeniones vuelven a entrar a
travs de la ATPasa de membrana, la energa acu-
mulada se utiliza para transformar ADP en ATP.
La mitocondria expulsa un total de seis protones
por cada tomo de oxgeno que se reduce para
producir agua. Un aumento en la concentracin
intracelular de hidrogeniones proporciona hi-
drogeniones adicionales que pueden entrar en la
mitocondria y contribuir a la formacin de ATP y
al mismo tiempo disminuir la concentracin intra-
celular de hidrogeniones.
881
Captulo 1.26. Regulacin del equilibrio cido-base
Tambin los lisosomas pueden contribuir a la
amortiguacin de los hidrogeniones intracelulares.
Las enzimas lisosmicas tienen una actividad mxi-
ma a pH cido. Se ha demostrado que el pH de los
lisosomas se modifica en la misma direccin que el
pH intracelular, lo que puede interpretarse como
un mecanismo que ayuda a amortiguar los cambios
en concentracin intracelular de hidrogeniones.
2.7.3. Ajuste de la concentracin
arterial de CO2
El CO2 se produce en grandes cantidades por
las clulas (15-20 mmol/da). El CO2 cruza fcil-
mente las membranas celulares, por lo que el CO2
intracelular est en equilibrio con el extracelular.
Como anteriormente hemos descrito, los cambios
en la ventilacin pulmonar modifican la concentra-
cin arterial de CO2 y, por tanto, la concentracin
intracelular en todo el cuerpo.
2.7.4. Salida de cidos
no voltiles de las clulas
El metabolismo produce un exceso de cido,
luego el mantenimiento del pH intracelular de-
pende, adems de los mecanismos de amortigua-
cin previamente descritos, y que son rpidos
pero de corta duracin, de que los cidos sean
expulsados de las clulas. Este proceso est
basado en el intercambio acoplado de diversos
iones (hidrogenin, bicarbonato, sodio, cloruro)
de forma electroneutra, sin que haya cambios
en el potencial transmembrana. Este mecanismo,
que lleva consigo la expulsin neta de cidos, no
es tan rpido como la amortiguacin intracelular,
pero es de mucha mayor duracin.
3. Alteraciones del
equilibrio cido-base
3.1. Concepto de
acidosis y alcalosis
Cuando el pH arterial es inferior a 7,4 se dice
que hay una situacin de acidosis, mientras que, si
882
es mayor, se dice que hay alcalosis. Estas alteracio-
nes estn basadas en situaciones patolgicas que
posteriormente se detallarn, y tienen efectos
manifiestos sobre la funcin de diversos sistemas
del organismo.
Como se ha visto antes, cualquier factor que
modifique la respiracin (ventilacin o difusin)
modifica tambin la capacidad de eliminacin de
CO2 y, por lo tanto, su concentracin plasmtica.
Una disminucin de la ventilacin induce un au-
mento de la concentracin de CO2, y por lo tan-
to una disminucin del pH denominado acidosis
respiratoria.
Por el contrario, un exceso de ventilacin pul-
monar produce el exceso contrario, que se deno-
mina alcalosis respiratoria. Asimismo, un aumento
de la produccin endgena de cidos no voltiles
o una disminucin de la capacidad del organismo
para su eliminacin induce una disminucin del
pH que se denomina acidosis metablica, mientras
que al proceso contrario se le denomina alcalosis
metablica.
3.2. Acidosis
3.2.1. Acidosis respiratoria
La acidosis respiratoria se caracteriza por un in-
cremento en la PCO2 y, a veces, por una ligera dis-
minucin del pH. Este trastorno refleja un desequi-
librio entre la tasa de formacin y de eliminacin
de CO2, casi siempre causada por una disminucin
de esta ltima, ya que la tasa de produccin de
CO2 se modifica poco y es fcilmente compensada
por una funcin pulmonar normal.
En la medida en que aumenta la PCO2, tam-
bin lo hace la cantidad de CO2 disuelto, lo que
favorece la formacin de cido carbnico y, por
lo tanto, de hidrogeniones libres en los lquidos
del organismo.
CO2 H2CO3 CO3H- + H+
A medida que el pH intracelular se reduce, las
clulas tubulares aumentan su secrecin de iones
hidrgeno, lo que genera nuevo bicarbonato, y una
mayor excrecin de orina cida e iones amonio y
cloruro, lo que puede conllevar una disminucin
de la concentracin plasmtica de cloruro y un
 J.M. Lpez Novoa

Tabla 1. DIAGNSTICO DE LAS ACIDOSIS

PCO2 plasmtica y bicarbonato bajos: acidosis metablica

Cloruro alto: acidosis metablica hiperclormica
- Bicarbonato urinario alto o pH urinario alto: acidosis tubular renal
i) Bicarbonato en orina alto: acidosis tubular renal proximal
ii) Bicarbonato urinario normal y pH urinario alto: acidosis tubular renal distal
- Bicarbonato urinario normal y pH urinario alto: prdidas de bicarbonato
- pH urinario bajo: administracin de sustancias con alto cloruro
Cloruro normal: acidosis metablica no hiperclormica
- Aumento de butirato o acetoacetato: diabetes, inanicin, ayuno
- Aumento de cido lctico: ejercicio excesivo, hipoxia tubular, fenformina, cirrosis, pancreatitis
- Aumento de sulfatos: administracin de metionina
- No aumento de aniones conocidos
i) No gentico: intoxicacin por cadmio, etilenglicol, paraaldehdo, salicilatos
ii) Gentico: dficit de propionil-CoA-carboxilasa

PCO2 plasmtica alta: acidosis respiratoria

Bicarbonato < 30 mEq/l, Cl- normal, pH urinario normal o bajo: acidosis respiratoria aguda
- Obstruccin de los conductos respiratorios
- Supresin de centros respiratorios (hipnticos, sedantes)
- Trastornos musculares o neuromusculares
- Enfermedad aguda pulmonar o de la pared torcica
Bicarbonato entre 30 y 40 mEq/l, cloruro bajo, pH urinario bajo, acidosis respiratoria crnica
- Enfermedad pulmonar crnica
- Anomalas neuromusculares crnicas
- Supresin crnica de centros respiratorios
- Obesidad masiva con reduccin de la ventilacin (sndrome de Pickwick)
- Hipoventilacin alveolar primaria o idioptica

aumento de los niveles de bicarbonato, que, de
acuerdo con la ecuacin de Henderson-Hassel-
balch, impide cambios bruscos del pH del lquido
extracelular.
Los datos de laboratorio que caracterizan la
acidosis respiratoria son, por lo tanto, una dismi-
nucin de la PCO2 y un aumento del bicarbonato,
que pocas veces supera los 30 mEq/l, en la acidosis
respiratoria aguda, y hasta 40 mEq/l en la acidosis
respiratoria crnica compensada, con una reduc-
cin, en este caso, del cloruro plasmtico, sin cam-
bios en sodio o en potasio. El pH urinario es cido
en las acidosis respiratoria crnicas, con aumento
de la excrecin de in amonio, y puede ser normal
en las agudas.
Un esquema de los datos que permiten el diag-
nstico de los distintos tipos de acidosis se mues-
tra en la Tabla 1.

883
Captulo 1.26. Regulacin del equilibrio cido-base

Tabla 2. CAUSAS DE LAS ACIDOSIS RESPIRATORIAS

Acidosis respiratoria aguda

Obstruccin de los conductos respiratorios
- Pasiva
i) Endomurales (aspiracin de vmito o alimentos, cuerpo extrao)
ii) Intramurales (neoplasias, edemas, estructuras fibrosas, edema larngeo)
iii) Extramurales (hipertrofia de ganglios linfticos, bocio, tumores tmicos)
- Activa: espasmo larngeo, broncoespasmo grave
Supresin de la funcin de los centros respiratorios (hipnticos, sedantes)
Trastornos musculares o neuromusculares
- Miastenia grave
- Lesiones cerebelosas
- Sndrome de Guillain-Barr
- Botulismo
- Hipokaliemia
Enfermedad aguda pulmonar o de la pared torcica
- Lesiones de la pared torcica (neumotrax)
- Neumona
- Inhalacin de humos
- Edema pulmonar o embolizacin pulmonar

Acidosis respiratoria crnica

Enfermedad pulmonar crnica
- Enfisema obstructivo o bronquitis crnica
- Enfermedad pulmonar intersticial en fase final
Anomalas neuromusculares
- Poliomielitis
- Parlisis diafragmtica
- Miastenia grave
Supresin crnica de la funcin de los centros respiratorios
Obesidad masiva con reduccin de la ventilacin (sndrome de Pickwick)
Hipoventilacin alveolar primaria o idioptica

3.2.1.1. Acidosis respiratoria aguda
La hipoventilacin aguda responsable de este tipo
de acidosis se debe a tres causas fundamentales:
obstruccin de las vas respiratorias, anormalidades
musculares o nerviosas, supresin de la actividad
de los centros respiratorios y enfermedad aguda de
los pulmones o de la pared torcica (Tabla 2).
La obstruccin de las vas respiratorias puede
ser activa (por espasmo agudo de los bronquios o
de la laringe) o pasiva. Esta ltima puede deberse a
causas externas a la pared de las vas (endomurales:
secreciones bronquiales, aspiracin de alimentos o
vmito, o cuerpos extraos), causas propias de la
pared de las vas (intramurales: neoplasias, edemas,
estructuras fibrosas) o causas que comprimen las
vas desde el interior (extramurales: hipertrofia o
tumores de ganglios linfticos, tumores del cuello,
bocio, etc.). Ciertos barbitricos, derivados del opio,
tranquilizantes y otros frmacos pueden producir la

884

depresin de los centros respiratorios, por lo que
stos no responden al aumento de la PCO2. Los
trastornos agudos de la musculatura de la pared pul-
monar o de los centros y vas nerviosas encargados
de su control tambin producen una diminucin de
la ventilacin. Entre las causa ms frecuentes estn
los trastornos de los msculos respiratorios (dis-
trofias musculares, polimiositis), los trastornos de
la placa motora (miastenia grave, botulismo, txicos
con accin anticolinestersica como la paradiona),
o trastornos de las vas y centros nerviosos. Estos
ltimos pueden ser puramente perifricos (sndro-
me de Guillain-Barr, difteria, porfiria intermitente),
lesiones del asta anterior de la mdula (poliomielitis,
esclerosis lateral amiotrfica), lesiones espinales
(traumas, mielitis aguda, compresin espinal alta,
tumores espinales) o lesiones de las neuronas de
los centros respiratorios medulares (infecciones
como poliomielitis y encefalitis, traumas, hemorra-
gias cerebelosas o tumores locales). Por ltimo, las
afecciones agudas del pulmn (neumona grave, ede-
ma pulmonar, embolismo pulmonar) y de la pared
torcica (neumotrax) tambin pueden disminuir
drsticamente la funcin pulmonar y dar lugar a
acidosis respiratoria aguda.
3.2.1.2. Acidosis respiratoria crnica
Tiene como causas fundamentales la enferme-
dad pulmonar obstructiva crnica (asma, bronqui-
tis crnica, enfisemas), anormalidades musculares
o nerviosas, ya consideradas anteriormente para
la acidosis aguda, fallo cardiocirculatorio por obe-
sidad excesiva en pacientes con peso superior a
150 kg (sndrome de Pickwick) y, por ltimo, hi-
poventilacin alveolar idioptica, enfermedad de
causa desconocida, probablemente gentica, en la
que, junto con otras alteraciones, hay disminucin
de la ventilacin sin bronquitis ni alteraciones neu-
romusculares o de la caja torcica (Tabla 2).
3.2.1.3. Tratamiento de la acidosis respiratoria
Se basa en la correccin de la capacidad de
ventilacin, instaurando ventilacin mecnica en
los casos de sobredosis de frmacos o disfuncin
neuromuscular. La administracin de pequeas do-
sis de bicarbonato sdico a pacientes gravemente
acidticos puede, adems de corregir la acidosis,
mejorar la ventilacin en pacientes con asma agu-
J.M. Lpez Novoa
da por su efecto broncodilatador. Sin embargo,
la administracin de bicarbonato tiene tambin
complicaciones potenciales como, por ejemplo,
el aumento de congestin pulmonar en pacientes
con edema pulmonar, o alcalosis metablica por
exceso de bicarbonato cuando la mejora de la ven-
tilacin corrige la PCO2. En el caso de la acidosis
respiratoria crnica, el objetivo debe ser eliminar
los componentes broncoconstrictivos e inflamato-
rios de la enfermedad subyacente mediante el uso
de broncodilatadores, expectorantes, antiinflama-
torios y antibiticos, sin que suela ser necesario el
tratamiento de la acidosis per se.
3.2.2. Acidosis metablica
Cuando el exceso de la concentracin de iones
hidrogeniones en el plasma no se debe primaria-
mente a una modificacin de la capacidad de ex-
crecin de CO2, sino a un aumento en el equilibrio
de produccin/eliminacin de hidrogeniones o de
iones hidroxilo, se denomina acidosis metablica.
Las manifestaciones clnicas de la acidosis meta-
blica dependen en parte de los signos y sntomas
del trastorno primario causante de la acidosis, pero
la acidosis, per se, produce tambin signos y snto-
mas que dependen de su gravedad. El aumento de
la concentracin de hidrogeniones, sobre todo si
hay disminucin de la concentracin de bicarbona-
to (< 15 mEq/l), produce aumento de la frecuencia
y profundidad de los movimientos ventilatorios
(respiracin de Kussmaul), lo que sirve para diag-
nosticar esa alteracin. El efecto ms importante de
la acidosis grave es la disminucin de la funcin ven-
tricular izquierda y disminucin de las resistencias
perifricas por vasodilatacin directa del msculo
liso vascular inducida por la elevada concentracin
de hidrogeniones. Esto se traduce en hipotensin,
arritmias, edema pulmonar, e hipoxia de los tejidos,
por disminucin de las funciones de intercambio
capilar. Esta hipotensin no puede corregirse con
sustancias vasoconstrictoras, si no se corrige previa-
mente la acidosis. Otra consecuencia de la acidosis
metablica es la depresin del sistema nervioso
central, con desorientacin, prdida de la conciencia
y, en los casos ms graves, coma.
En el diagnstico de la acidosis metablica la
caracterstica fundamental es la disminucin del pH
plasmtico, acompaado de una reduccin de las
885
Captulo 1.26. Regulacin del equilibrio cido-base
concentraciones de bicarbonato, y debido a la com-
pensacin respiratoria, una tendencia a la reduccin
de la PCO2. Las concentraciones de potasio pueden
ser normales o altas, debido al desplazamiento del
potasio hacia el lquido extracelular por el aumento
de la concentracin de hidrogeniones en el espacio
intracelular. El pH urinario es cido o alcalino, segn
sea la naturaleza del trastorno, aunque, en general,
los riones aumentan la eliminacin de cido, basada
fundamentalmente en el aumento de la eliminacin
de in amonio, ya que la eliminacin de acidez titu-
lable depende de la cantidad de tampones urinarios
(fundamentalmente fosfato) y eso apenas vara. Un
punto clave en el diagnstico de laboratorio de las
causas de acidosis es el aumento o no de la concen-
tracin de cloruro en el plasma. Cuando hay acidosis
sin que aumente el cloruro en el plasma, es que han
aumentado otros cidos no voltiles (acetoacetato,
-hidroxibutirato, etc.) que normalmente no se de-
terminan en el laboratorio, y a los que por lo tanto
se denomina anin innominado. Por lo tanto, las
acidosis metablicas pueden clasificarse en aquellas
que tienen un anin innominado normal (acidosis
hiperclormicas) o acidosis con aumento del anin
innominado (Tabla 1).
3.2.2.1. Acidosis metablica hiperclormica
Las causas generales de acidosis hiperclormica
estn generalmente relacionadas con:
1. Prdida de bicarbonato por los riones.
2. Prdida de bicarbonato por el tracto gastro-
intestinal.
3. Adicin al lquido extracelular de sustancias
con un alto contenido en cloruro (cloruro sdico,
clorhidrato de arginina o cloruro amnico).
Estas causas se detallan en la Tabla 3.
La prdida renal de bicarbonato puede deberse
a alteraciones de la funcin renal (acidosis tubular
renal, ATR) o al efecto de frmacos (inhibidores
de la anhidrasa carbnica). La acidosis tubular re-
nal se basa en un defecto del rin para secretar
adecuadamente hidrogeniones, en ausencia de in-
suficiencia renal grave. Hay dos tipos principales,
pero con combinaciones e hbridos entre ambas:
la acidosis tubular renal distal, o clsica, y la acido-
sis tubular proximal.
La acidosis tubular distal se caracteriza por la in-
capacidad de las clulas tubulares del tbulo distal
y colector para generar el gradiente de hidroge-
886
niones que existe normalmente en esta parte del
tbulo ante una situacin de acidosis, que ya se ha
visto que es de unas 800-900 veces mayor que el
plasma, lo que representa un pH de 4,5. Los pacien-
tes con esta enfermedad presentan orinas con pH
no inferior a 6, con independencia de cul sea la in-
tensidad de la acidosis sistmica, lo que limita mu-
cho la capacidad renal de excretar hidrogeniones
como in amonio. La razn de esta incapacidad de
transporte causante de esta acidosis es variada:
a) Alteraciones genticas en la bomba de hidro-
geniones, que es la encargada de secretar activa-
mente hidrogeniones contra un alto gradiente en el
tbulo distal y colector, por lo que su funcin queda
anulada o muy reducida.
b) Nefrocalcinosis por causas genticas o meta-
blicas (hipertiroidismo o hiperparatiroidismo).
c) Daos txicos en las clulas epiteliales tubu-
lares distales, inducidos, entre otros, por anfoteri-
cina B, vitamina D, o tolueno.
d) Otras enfermedades renales (rin esponjo-
so medular, pielonefritis, trastornos del colgeno).
Una consecuencia de este hecho es que, al ser
la orina alcalina, hay un aumento obligado de se-
crecin de aniones como calcio y potasio, lo que
disminuye su cantidad en plasma y puede producir
defectos en la mineralizacin y el crecimiento
seo, como raquitismo y osteomalacia.
El trastorno puede corregirse mediante admi-
nistracin de bicarbonato sdico, aunque, como no
es mucha la prdida del mismo, no son necesarias
grandes cantidades.
La acidosis tubular proximal se caracteriza por
que en las partes proximales de la nefrona no se
produce la adecuada reabsorcin de bicarbonato
porque la secrecin de hidrogeniones es baja. Por
ello, la cantidad de bicarbonato que llega a la nefrona
distal sobrepasa la capacidad de sta para reabsor-
berlo, y se elimina una orina alcalina producindose
acidosis hiperclormica. Cuando la concentracin
plasmtica de bicarbonato baja mucho en plasma y,
por lo tanto, baja su filtracin glomerular, la nefrona
distal puede ser capaz de reabsorber la pequea
cantidad que le llega, y la orina es cida (pH de hasta
4,7), lo que indica que el mecanismo secretor de io-
nes hidrgeno en la porcin tubular distal funciona
adecuadamente.
La causa es una alteracin del funcionamiento
del contratransportador Na+-H+ exclusivamente
(por causas genticas o por efecto de frmacos
 J.M. Lpez Novoa

Tabla 3. CAUSAS DE LAS ACIDOSIS METABLICAS HIPERCLORMICAS

Prdida renal de bicarbonato

Acidosis tubular renal
- Acidosis tubular distal
i) Alteraciones genticas en la bomba de hidrogeniones
ii) Nefrocalcinosis por causas genticas o metablicas
(hipertiroidismo o hiperparatiroidismo)
iii) Daos txicos en las clulas epiteliales tubulares distales.
iv) Otras enfermedades renales (rin esponjoso medular, pielonefritis, trastornos del
colgeno)
Acidosis tubular proximal
- Alteraciones genticas del contratransportador Na+-H+
- Alteraciones funcionales del contratransportador Na+-H+ (sulfamidas)
- Defectos generalizados del transporte prximal
i) Causas genticas (sndrome de Fanconi, cistinosis, enfermedad de Wilson,
sndrome de Lowe, intolerancia hereditaria a la fructosa)
ii) Dao txico del epitelio tubular proximal (intoxicacin por cadmio, por tetraciclinas
degradadas)
iii) Proteinuria masiva (sndrome nefrtico, mieloma mltiple) o deficiencia de
vitamina D
- Utilizacin de inhibidores de la anhidrasa carbnica

Prdida gastrointestinal de bicarbonato

Administracin de sustancias con alto contenido en cloruro

como las sulfamidas) o en asociacin con defectos
generalizados del transporte proximal, debido a
causas genticas (sndrome de Fanconi, cistinosis,
enfermedad de Wilson, sndrome de Lowe, intole-
rancia hereditaria a la fructosa) o a dao txico del
epitelio tubular proximal (intoxicacin por cadmio,
por tetraciclinas degradadas). Otras causas meno-
res son proteinuria masiva (sndrome nefrtico,
mieloma mltiple) o deficiencia de vitamina D.
La prdida de bicarbonato obliga a la elimina-
cin de grandes cantidades de sodio para man-
tener la electroneutralidad de la orina. Eso hace
que disminuya el volumen extracelular y aumente
la secrecin de aldosterona por la corteza supra-
rrenal. La aldosterona, en presencia de cantidades
elevadas de sodio en el tbulo distal, incrementa
el intercambio de sodio por potasio, por lo que
se produce una prdida masiva de potasio que
provoca hipopotasemia. Tambin se produce una
desmineralizacin del esqueleto, similar a la que se
produce en la acidosis tubular distal clsica.
En las acidosis tubulares proximales, la admi-
nistracin de bicarbonato no da ningn resultado,
pues lo nico que consigue es aumentar la excre-
cin urinaria del mismo.
Tambin se produce acidosis metablica hiper-
clormica por una utilizacin excesiva de diurti-
cos inhibidores de la anhidrasa carbnica. Como
se ha visto anteriormente, la anhidrasa carbnica
es una enzima necesaria para la generacin in-
tracelular de hidrogeniones y para la adecuada
transformacin del cido carbnico en CO2 y
agua en la luz del tbulo proximal. Hay una clase
de frmacos diurticos, cuyo efecto se basa en

887
Captulo 1.26. Regulacin del equilibrio cido-base

Tabla 4. CAUSAS DE LAS ACIDOSIS METABLICAS NO HIPERCLORMICAS

Aumento de produccin de cido no voltil

- Diabetes mellitus
- Aciduria metilmalnica
- Deficiencia de propionil-CoA-carboxilasa
Aumento de produccin de cido lctico (acidosis lctica)
- Hipoxia tisular
- Ejercicio muscular excesivo
- Administracin del hipoglucemiante oral fenformina
- Otras patologas asociadas a gluclisis anaerbica (diabetes, leucemia, deficiencia hereditaria
de fructosa-1,6-bisfosfatasa, cirrosis y pancreatitis)
Aumento de produccin de sulfatos cidos (administracin excesiva de metionina)
Aumento de otros cidos (intoxicacin por metanol, paraaldehdo o salicilatos)
Disminucin de la eliminacin de cidos no voltiles por insuficiencia renal

la inhibicin de esta enzima, lo que tiene como
consecuencia la prdida de grandes cantidades
de bicarbonato en la orina, y la consecuente aci-
dosis metablica.
Otra causa de acidosis hiperclormica es la
prdida gastrointestinal de bicarbonato. sta puede
estar causada por diarreas masivas o por la prdida
al exterior de la secrecin biliar o pancretica.
Con respecto a la primera causa, el aumento de
secreciones intestinales, de naturaleza alcalina por su
alto contenido en bicarbonato, debido a la irritacin
de las paredes intestinales, y su eliminacin rpida al
exterior a causa de la hipermotilidad intestinal, hace
que se pierdan grandes cantidades de bicarbonato
y, como consecuencia, una acidosis metablica, que
suele ser muy grave en lactantes. Asimismo, en ci-
ruga reparativa se producen en muchas ocasiones
soluciones que exigen el drenaje al exterior de las
secreciones biliares y pancreticas, ambas muy ricas
en bicarbonato (60-120 mEq/l), lo que produce una
intensa acidosis metablica.
La acidosis metablica hiperclormica puede ser
originada tambin por la administracin de sustancias
con alto contenido en cloruro. Cuando las posibles
disminuciones del volumen extracelular se intentan
compensar con una solucin de cloruro sdico isot-
nico (9 g/l), se produce una ligera acidosis hiperclor-
mica con disminucin ligera tambin del bicarbonato
plasmtico. Esto se debe a que este tipo de soluciones
(mal llamadas suero fisiolgico) son de un pH cido
y contienen bastante ms cloruro (150 mEq/l) que el
plasma (102 mEq/l), por lo que tienen poco de fi-
siolgicas. Algo similar ocurre cuando se administra
cloruro amnico, o clorhidrato de lisina o de arginina
en cantidades sustanciales.
La correccin de este tipo de acidosis metabli-
cas se basa, adems de en la adecuada administracin
de lquidos para compensar las prdidas de fluido,
en la administracin de bicarbonato sdico por va
oral. En el caso de que la acidosis sea muy grave, se
puede administrar bicarbonato sdico intravenoso,
aunque es ms conveniente la administracin de
lactato o gluconato sdico. Ambos se transforman
en el hgado en bicarbonato sdico, que corrige la
acidosis como antes se ha descrito.
3.2.2.2. Acidosis metablica sin hipercloremia
(con aumento del anin innominado)
Este tipo de acidosis en las que aumentan los ni-
veles plasmticos de cidos no voltiles distintos al
cloruro se debe, o bien a un aumento de produccin
de los mismos, o bien a un defecto de su eliminacin.
Sus causas se sistematizan en la Tabla 4.

888

Un grupo de causas de acidosis metablica no
hiperclormica se basa en el aumento de produc-
cin de cido no voltil. Esto ocurre, por ejemplo,
en el caso de la diabetes mellitus, en la que la falta
de insulina hace que no se degrade adecuadamente
la glucosa, y que los cidos grasos se degraden a
-hidroxibutitrato y acetoacetato, cidos cuyas
concentraciones aumentan mucho en el lquido
extracelular produciendo acidosis grave. La correc-
cin de este tipo de acidosis se basa en la dosifica-
cin adecuada de la insulina, y la administracin de
bicarbonato sdico, como se ha descrito ms arriba.
Trastornos similares ocurren durante el ayuno pro-
longado o la hipoglucemia crnica, o la intoxicacin
por etanol. Asimismo, en dos trastornos genticos
metablicos: la aciduria metilmalnica y la deficien-
cia de propionil-CoA-carboxilasa, hay aumento de
niveles plasmticos de cuerpos cetnicos, con su
correspondiente acidosis metablica.
En ciertos trastornos que cursan con hipoxia ti-
sular, durante el ejercicio muscular excesivo, tras la
administracin del hipoglucemiante oral fenformi-
na y en otras patologas como diabetes, leucemia,
deficiencia hereditaria de fructosa-1,6-bisfosfatasa,
cirrosis y pancreatitis, la oxidacin de la glucosa se
realiza, al menos en parte, de forma anaerobia e
incompleta, de forma que el producto final es ci-
do lctico, que se acumula en plasma produciendo
acidosis metablica (acidosis lctica).
La administracin de grandes cantidades de me-
tionina produce en su metabolismo la liberacin
de sulfatos cidos, lo que se asocia a una acidosis,
con reduccin del CO2 plasmtico, acidificacin
urinaria mxima y aumento de la eliminacin de
in amonio. Asimismo, la intoxicacin por metanol,
paraaldehdo o salicilatos conlleva la produccin de
cidos orgnicos en grandes cantidades, y la subsi-
guiente acidosis metablica.
Un segundo grupo de causas de acidosis meta-
blica sin hipercloremia se basa en la disminucin
de la eliminacin de cidos no voltiles debida
a insuficiencia renal crnica y severa. Cuando la
capacidad del rin para excretar hidrogeniones,
debido a la disminucin de su funcin, desciende
por debajo de la produccin metablica de ci-
dos, se produce tambin acidosis metablica. La
correccin de este tipo de acidosis se hace por
administracin de bicarbonato o, cuando la fun-
cin renal disminuye por debajo de unos ciertos
lmites, por tcnicas sustitutorias de la funcin re-
J.M. Lpez Novoa
nal como son la hemodilisis, la dilisis peritoneal
y el trasplante renal.
3.3. Alcalosis
3.3.1. Alcalosis respiratoria
La alcalosis respiratoria se caracteriza por una
disminucin en la PCO2 y, a veces, por una ligero
aumento del pH plasmtico. Este trastorno refleja
un desequilibrio entre la tasa de formacin y de
eliminacin de CO2, casi siempre causada por un
aumento de esta ltima, como consecuencia de la
hiperventilacin alveolar, y el consiguiente aumento
de excrecin de CO2, ya que la tasa de produccin
de CO2 se modifica poco y es fcilmente compen-
sada por una funcin pulmonar normal. A medida
que disminuye la PCO2, disminuye la cantidad de
CO2 disuelto, lo que favorece la disminucin de la
concentracin de cido carbnico y, por lo tanto,
de hidrogeniones libres en los lquidos extracelu-
lares. Esto hace que salgan hidrogeniones de los
lquidos extracelulares, lo que, reaccionando con el
bicarbonato plasmtico, segn la reaccin:
H+ + CO2 H- CO2 + H2O
hace que disminuya tambin la concentracin
de bicarbonato en el plasma; de acuerdo con la
ecuacin de Henderson-Hasselbalch, esto impide
cambios bruscos del pH del lquido extracelular.
Sin embargo, la disminucin del bicarbonato plas-
mtico nunca suele ser muy importante, por lo que
el pH tiende a elevarse.
A medida que el pH intracelular aumenta, las
clulas tubulares disminuyen su secrecin de iones
hidrgeno, lo que produce excrecin tubular de bi-
carbonato e impide la generacin de nuevo bicar-
bonato, lo que tiende a restaurar el pH plasmtico
a niveles normales. Asimismo, se reduce, al menos
temporalmente, la eliminacin de iones amonio, lo
que puede conllevar un aumento en la eliminacin
de sodio o potasio con el fin de mantener la elec-
troneutralidad de la orina.
Los datos de laboratorio que caracterizan la
alcalosis respiratoria (Tabla 5) son, por lo tanto,
una disminucin de la PCO2, y una disminucin del
bicarbonato, que pocas veces baja por debajo de
los 15 mEq/l en la alcalosis respiratoria aguda.Valo-
889
Captulo 1.26. Regulacin del equilibrio cido-base

Tabla 5. DIAGNSTICO DE LAS ALCALOSIS

Bicarbonato alto: alcalosis metablica

Cloruro alto (< 30 mEq/l): expansin de volumen y exceso de mineralocorticoides
- Aldosterona elevada, glucocorticoides normales: hiperaldosteronismo
i) Renina baja: hiperaldosteronismo primario
ii) Renina alta: hiperaldosteronismo secundario
- Renina y aldosterona bajas, glucocorticoides altos: sndrome de Cushing
- Aldosterona y glucocorticoides normales: excesiva ingestin de regaliz
- Aldosterona y renina bajas. Sndrome de Liddle
Cloruro bajo (< 10 mEq/l): contraccin de volumen y exceso de mineralocorticoides
- Prdida gastrointestinal de hidrogeniones
i) Vmitos
ii) Adenoma velloso de colon
iii) Diarrea con elevado cloruro
- Prdida renal de hidrogeniones
- Otras causas
i) Sndrome de Bartter
ii) Fibrosis qustica
Cloruro normal (20-30 mEq/l). Carga excesiva de bicarbonato
- Ingestin excesiva de bicarbonato o lcalis
- Administracin de cidos orgnicos que se convierten en bicarbonato
- Alcalosis inducida por la glucosa durante el ayuno
- Estado poshipercpnico

Bicarbonato bajo y PCO2 baja: alcalosis respiratoria

Ventilacin asistida: alcalosis respiratoria yatrognica
Respiracin espontnea
- Insuficiencia funcional de otros rganos
i) Insuficiencia heptica, cirrosis, coma heptico
ii) Insuficiencia cardiaca congestiva
- Intoxicacin (salicilatos, etanol)
- Fiebre o ejercicio intenso
- Sndrome de hiperventilacin

res mantenidos por debajo de los 18 mEq/l deben
hacer pensar ms bien en una acidosis metablica.
El resto de los electrlitos del suero se mantienen
normales si no hay otra patologa acompaante. A
veces se observa un aumento de los niveles de ci-
do lctico y pirvico, en lo que parece ser un efecto
compensador de la disminucin del cido carbnico,
lo que puede confundir el diagnstico con las acido-
sis metablicas con aumento del anin innominado,
con las que comparten tambin la disminucin del
bicarbonato. El pH urinario no suele ser de utilidad
diagnstica, ya que suele ser cido, con disminucin, al
menos temporal, de la excrecin de in amonio.
3.3.1.1. Causas de la alcalosis respiratoria
La hiperventilacin responsable de la alcalosis respi-
ratoria puede ser debida a dos procesos principales:
a) Aumento de la estimulacin neuroqumica de la
respiracin a travs de los centros respiratorios.

890
 J.M. Lpez Novoa

Tabla 6. CAUSAS DE LAS ALCALOSIS METABLICAS

Exceso de mineralocorticoides y expansin de volumen

- Aldosteronismo primario o secundario
- Sndrome de Cushing
- Excesiva ingestin de regaliz
- Sndrome de Liddle
- Dficit de potasio
Contraccin de volumen y exceso de mineralocorticoides
- Prdida gastrointestinal de hidrogeniones
- Prdida renal de hidrogeniones
- Sndrome de Bartter
- Fibrosis qustica
Carga excesiva de bicarbonato
- Ingestin excesiva de bicarbonato o lcalis
- Administracin de cidos orgnicos que se convierten en bicarbonato
- Estado poshipercpnico

b) Hiperventilacin producida por la ventilacin 3.3.1.2. Tratamiento de la alcalosis respiratoria

mecnica o asistida.
Entre los primeros, destaca por su importancia
y trascendencia el coma heptico, en el que la alca-
losis respiratoria es tpica, aunque pueda coexistir
con otros trastornos del equilibrio cido-base.
Entre las causas, que son mltiples, parecen jugar
un papel fundamental el aumento de la circulacin
de cortocircuito pulmonar, la hiponatremia y el
aumento de los niveles plasmticos de amonio.
Tambin hay hiperventilacin en la fase aguda de la
intoxicacin por salicilatos, seguida luego por una
acidosis metablica. Probablemente, la causa radi-
que en el metabolismo de los salicilatos a cidos
orgnicos. Algo similar ocurre en la intoxicacin
etanlica aguda.
La hiperventilacin del ejercicio o de la fiebre
tambin es una causa de alcalosis respiratoria,
probablemente basada en un estimulacin directa
de los centros respiratorios superiores a travs
de impulsos generados en el centro de control
cardiovascular en el primer caso, y en el centro
termorregulador en el segundo. Existe un sndro-
me de hiperventilacin caracterizado por mltiples
alteraciones neuromusculares y conductuales, cu-
yas causas concretas no se conocen.
La alcalosis respiratoria suele ser leve, y slo
raramente necesita la administracin de pequeas
cantidades de bicarbonato sdico para prevenir
la acidosis que pueda producirse por la compen-
sacin con aumento de los niveles de CO2. Slo
en los pacientes con hiperventilacin y sntomas
(tetania, sncopes), pueden aliviarse stos haciendo
que los pacientes respiren repetidamente el aire de
una bolsa de papel o plstico, lo que hace aumentar
la PCO2 del aire inspirado.
3.3.2. Alcalosis metablica
Se produce alcalosis metablica cuando la prdi-
da neta de hidrogeniones del espacio extracelular
excede a su entrada en l, o cuando el aporte de
lcalis excede a su eliminacin.
El signo fundamental de la alcalosis metablica
es un aumento del pH de la sangre, con un au-
mento primario de la excrecin de bicarbonato y,
compensatoriamente, un aumento de la PCO2 por
hipoventilacin (Tabla 6). Sin embargo, en muy
contadas ocasiones sta supera los 50 mmHg. Esto

891
Captulo 1.26. Regulacin del equilibrio cido-base
se debe a que la hipoventilacin alveolar necesaria
para elevar la PCO2 tambin reducira la PO2, lo
que estimulara los quimiorreceptores y aumenta-
ra la ventilacin.
En el suero de los pacientes con alcalosis meta-
blica hay una elevada PCO2, hipocloremia y casi
siempre hipokaliemia. Esta hipokaliemia est basa-
da casi siempre en la prdida renal de potasio por
aumento de la secrecin distal. Inicialmente, estn
aumentadas tanto la secrecin de potasio como la
de hidrogeniones, pero, a medida que disminuye la
concentracin intracelular de potasio, la secrecin
de potasio va disminuyendo. Hay aumento de anin
innominado, pero no tiene valor diagnstico. El pH
urinario puede ser alcalino o cido (aciduria para-
djica).
La concentracin de cloruro en la orina es varia-
ble y tiene utilidad diagnstica. Si la concentracin
en la orina es elevada (> 50 mEq/l), significa que el
volumen extracelular est aumentado, casi siempre
debido a trastornos de la glndula suprarrenal,
mientras que si el cloruro urinario es bajo (< 10
mEq/l) significa que la alcalosis est asociada a la
prdida de lquido por vmitos o empleo de diur-
ticos y, por lo tanto, el rin reabsorbe vidamente
Na y cloruro.
Las causas de alcalosis metablicas pueden di-
vidirse en tres grandes grupos (Tabla 6). El pri-
mero est caracterizado por aumento del volumen
extracelular causado por un exceso de mineralo-
corticoides. En este grupo de pacientes casi siem-
pre hay tambin hipertensin. El segundo grupo de
causas est basada en la prdida de hidrogeniones
y de volumen extracelular y, como consecuencia,
un exceso de mineralocorticoides. El tercer grupo
de causas est basado en un aumento del bicarbo-
nato plasmtico.
3.3.2.1. Alcalosis metablica por exceso de
mineralocorticoides y expansin de volumen
Cuando las glndulas suprarrenales, debido a
un tumor, secretan cantidades excesivas de aldos-
terona (hiperaldosteronismo primario) o cuando
hay estenosis de la arteria renal, dao vascular
intrarrenal o un tumor productor de renina, se
producen cantidades excesivas de esta enzima
que, a su vez, mediante una cascada de reacciones,
da lugar a la hormona angiotensina II, que es un
potente estimulador de la secrecin de aldostero-
892
na (hiperaldosteronismo secundario); se produce
aumento del fluido extracelular y alcalosis meta-
blica. La causa de la alcalosis es que la aldostero-
na promueve la resorcin de sodio en el tbulo
distal y colector, lo que aumenta la secrecin de
potasio e hidrogeniones y, por lo tanto, disminu-
ye su concentracin plasmtica. La correccin se
hace mediante la correccin del volumen extra-
celular, y mediante la normalizacin de la funcin
suprarrenal.
El sndrome de Cushing es debido a la adminis-
tracin exgena de hidrocortisona o de ACTH o
a la existencia de adenomas adrenales o dficit
metablicos (deficiencia de 11 hidroxilasa o de
17--hidroxilasa), que producen una excesiva se-
crecin de glucocorticoides, que tambin tienen
efecto mineralocorticoide. Estos pacientes tienen
alcalosis hipocalimica, hipertensin, y renina y
aldosterona bajas.
El principio activo del regaliz, el cido glicirrnico,
se parece a la aldosterona en su estructura y tie-
ne cierta actividad mineralocorticoide, por lo que
su ingestin excesiva en pacientes predispuestos
provoca una alcalosis metablica con un sndrome
parecido al hiperaldosteronismo, pero con niveles
bajos de aldosterona.
En el sndrome de Liddle hay un incremento
intrnseco de la reabsorcin distal de sodio y de la
secrecin de potasio e hidrogeniones, en ausencia
de aumentos de renina o aldosterona, por lo que
se asemeja a un hiperaldosteronismo.
Cuando hay un dficit generalizado y crnico de
potasio en el organismo, debido a exceso de pr-
dida o a disminucin de la ingesta, el potasio, que
es el mayor catin del lquido extracelular, sale de
las clulas para compensar la disminucin plasm-
tica y, debido al equilibrio electroqumico, entran
a las clulas cantidades mayores de hidrogeniones,
por lo que disminuye su concentracin plasmti-
ca. Esto, adems, viene agravado por el hecho de
que, al ser elevada la concentracin intracelular
de hidrogeniones, y depender de ella la secrecin
tubular de los mismos, se excreta una orina cida a
pesar de la alcalosis. La correccin de este tipo de
alcalosis no se hace mediante la administracin de
cloruro amnico (cuanto ms cido se administra,
ms cido se elimina por la orina), sino que se hace
mediante la administracin cuidadosa de cloruro
potsico con el fin de corregir el balance de pota-
sio del organismo.

3.3.2.2. Alcalosis metablica por contraccin
de volumen y exceso de mineralocorticoides
Las secreciones gstricas son muy cidas debido
a la gran secrecin de cido clorhdrico por parte
de las clulas de la pared del estmago. Por eso,
los vmitos repetidos o la eliminacin del con-
tenido gstrico llevan consigo la prdida de una
gran cantidad de hidrogeniones y, por lo tanto, la
disminucin de su concentracin plasmtica. Algo
similar ocurre en pacientes con adenoma velloso
de colon o con el sndrome de alcalosis congnita
con diarrea, en los se que producen diarreas con
elevado contenido en cloruro y en cidos. El tra-
tamiento consiste en la administracin de cloruro
de amonio, que en el hgado se convierte en urea y
cido clorhdrico, que corrige la alcalosis.
El tratamiento con diurticos produce un dficit
de sodio del organismo, que, al causar disminucin
del volumen extracelular, induce un aumento de
secrecin de renina y de aldosterona que, por
la accin de los diurticos, no puede compensar
la disminucin de volumen extracelular y, por lo
tanto, se comporta como un hiperaldosteronismo
secundario, con bajo volumen extracelular, lo que
conduce a un aumento excesivo de la eliminacin
renal de hidrogeniones.
El sndrome de Bartter es un trastorno gentico
caracterizado por hiperreninemia e hiperaldos-
teronismo y elevada sntesis renal de prostaglan-
dinas, lo que hace que se mantenga una elevada
excrecin renal de sodio y potasio y, por lo tanto,
contraccin del volumen extracelular y alcalosis
hipopotasmica.
La fibrosis qustica es un trastorno gentico en
el que hay una gran prdida de cloruro sdico en
exceso sobre bicarbonato sdico por las glndulas
sudorparas, por lo que a menudo aparece alcalosis
metablica con bajo volumen extracelular.
3.3.2.3. Alcalosis metablica
por carga excesiva de bicarbonato
Si hay una ingesta excesiva de bicarbonato o l-
calis en presencia de una disminucin de la capaci-
J.M. Lpez Novoa
dad renal de excrecin de bicarbonato, se produce
alcalosis metablica. Eso ocurre, por ejemplo, en
pacientes con lcera pptica que reciben al mismo
tiempo, y de forma crnica, bicarbonato y leche. El
aumento de reabsorcin intestinal de bicarbonato
clcico produce hipercalciuria y nefrocalcinosis,
que puede dar lugar a una insuficiencia renal grave,
reduccin subsiguiente de la capacidad renal para
filtrar bicarbonato y, por lo tanto, alcalosis me-
tablica. Durante el tratamiento de una acidosis
metablica aguda, la administracin de bicarbonato
ms la conversin de los cidos orgnicos (lactato,
acetoacetato, etc.) en bicarbonato pueden dar lu-
gar a una alcalosis metablica.
Algo similar ocurre con la alcalosis inducida por
la glucosa durante el ayuno, probablemente basada
en el aumento, inducido por la glucosa, del meta-
bolismo a bicarbonato de los cuerpos cetnicos
producidos durante el ayuno (ver apartado 2.2.2).
Otra causa de alcalosis metablica es la si-
tuacin poshipercpnica. Cuando la hipercapnia
secundaria a una acidosis respiratoria se corrige
rpidamente, los riones retienen bicarbonato
como consecuencia de la acidosis, y en presencia
de un aumento de la retencin renal de sodio
(bajo volumen extracelular, edemas) hipercorrigen
la situacin, provocando aumento del bicarbonato
plasmtico y, por lo tanto, alcalosis metablica.
3.3.3. Consecuencias
clnicas de la alcalosis
En las situaciones de alcalosis se produce excita-
bilidad del sistema nervioso, primero del perifrico
y ms tarde del central. Esta hiperexcitabilidad
perifrica puede producir contraccin excesiva y
mantenida de los msculos esquelticos, que se
denomina tetania. Si la alcalosis es profunda y man-
tenida, puede producirse tetania de los msculos
respiratorios, lo que produce la muerte por asfixia.
La hiperexcitabilidad del sistema nervioso central
se manifiesta, en casos leves, como inquietud inex-
plicable, y en casos graves en personas susceptibles
(epilpticos), como convulsiones.
893
Captulo 1.26. Regulacin del equilibrio cido-base
4. Resumen
Como resultado de los procesos metablicos
oxidativos en el hombre, las clulas del orga-
nismo producen diariamente unas 14 moles de
CO2. Tambin se produce una cantidad menor
de cidos no voltiles como, por ejemplo, cido
lctico, en la oxidacin incompleta de los hidratos
de carbono, de cido acetoactico y -hidroxibu-
trico, en la oxidacin de los lpidos, sobre todo
en ausencia de insulina, de cido sulfrico, en la
oxidacin de las protenas, y de cido fosfrico,
en la degradacin de fosfoprotenas, fosfolpidos
y ATP. Pequeos cambios en la concentracin de
hidrogeniones en el lquido extracelular modifi-
can de forma sustancial la velocidad de muchas
reacciones qumicas catalizadas por enzimas.
Por lo tanto, su regulacin ha de ser muy fina
para poder compensar las cantidades de cido
que, provenientes de la dieta o del metabolismo
tisular, se estn aadiendo continuamente a los
fluidos del organismo. La concentracin de hi-
drogeniones en el lquido extracelular se mantie-
ne en valores de 7,35 expresado como pH [-log
(H+)], mientras que en la sangre arterial el pH es
de 7,4. Cuando el pH arterial es inferior a 7,4, se
dice que hay una situacin de acidosis, mientras
que, si es mayor, se dice que hay alcalosis. Para
impedir los cambios bruscos en la concentracin
de hidrogeniones en los fluidos del organismo,
existen tres sistemas principales de control:
a) Sistemas amortiguadores (tambin conocidos
como sistemas tamponadores) existentes en la
sangre y en los fluidos corporales intra y extra-
celulares.
b) Regulacin de la frecuencia e intensidad de la
respiracin por el centro respiratorio.
c) Regulacin de la excrecin de hidrogeniones
por el rin.
En todos los lquidos corporales, tanto intra
como extracelulares, existen concentraciones
importantes del par amortiguador carbnico/
bicarbonato. Otra caracterstica fundamental
de este amortiguador es que el elemento cido,
cido carbnico, est parcialmente en forma de
CO2, que es un gas, dixido de carbono, cuya
concentracin puede ser regulada por el apa-
rato respiratorio. A su vez las concentraciones
plasmticas de CO2 regulan la funcin del apa-
rato respiratorio. Los amortiguadores intracelu-
lares ms importantes son los proteinatos. Los
894
riones son capaces de controlar la concentra-
cin de hidrogeniones de los lquidos del orga-
nismo mediante el ajuste de la excrecin urina-
ria de los mismos, as como mediante el ajuste
de la sntesis de bicarbonato. La excrecin de
ms hidrogeniones de los que son producidos
reduce su concentracin en los lquidos del
organismo, mientras que la excrecin de menos
hidrogeniones que los producidos la aumenta.
Tanto la eliminacin urinaria de hidrogeniones
como la reabsorcin de bicarbonato estn ba-
sadas en la capacidad de las clulas tubulares
renales (excepto el asa de Henle estrecha) para
secretar hidrogeniones hacia la luz tubular. En
general, cuanto mayor es la concentracin de
hidrogeniones en el lquido extracelular, mayor
es la secrecin de hidrogeniones al fluido tubu-
lar. La secrecin de hidrogeniones hace que se
reabsorba el bicarbonato filtrado, de forma que
no se pierda por la orina. Adems, el rin es
capaz de regenerar el bicarbonato perdido en el
plasma por su reaccin con los hidrogeniones.
Los hidrogeniones son excretados por la orina
como sales cidas de fosfato y sulfato y en for-
ma de in amonio, lo que permite excretar una
gran cantidad de hidrogeniones sin disminuir
mucho el pH de la orina. Cualquier factor que
modifique la respiracin (ventilacin o difusin)
modifica tambin la capacidad de eliminacin de
CO2 y, por lo tanto, su concentracin plasmti-
ca. Una disminucin de la ventilacin induce un
aumento de la concentracin de CO2, y por lo
tanto, una disminucin del pH denominado aci-
dosis respiratoria. Por el contrario, un exceso de
ventilacin pulmonar produce el exceso contra-
rio, que se denomina alcalosis respiratoria. Un
aumento de la produccin endgena de cidos
no voltiles o una disminucin de la capacidad
del organismo para su eliminacin induce una
disminucin del pH, que se denomina acidosis
metablica, mientras que al proceso contrario
se le denomina alcalosis metablica.
 J.M. Lpez Novoa

5. Bibliografa
Castro del Pozo S. Fisiopatologa del equilibrio cido-base.
En: Castro Del Pozo S. Manual de Patologa General, 5 ed.
Masson-Salvat. Barcelona, 1993: 457-62.
Descripcin muy asequible de las alteraciones del equilibrio
cido-base.

Koeppen BM, Stanton BA. Funcin del rin en el equilibrio

cido-bsico. En: Fisiologa. Harcourt. Madrid, 2000: 469-78.
Captulo que expone de forma breve y sencilla la regulacin
renal del pH del lquido extracelular.

Lpez-Novoa JM. Alteraciones del equilibrio cido-base.

En: Esteller A, Cordero M. Fundamentos de Fisiopatologa.
McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 1998: 387-402.
Captulo que explica de forma detallada las causas de las
diversas alteraciones del equilibrio cido-base.

Lpez Novoa JM, Prez Barriocanal F. Mecanismos de

acidificacin de la orina. En: Fisiologa Humana, 2 ed.
Fernndez-Tresguerres JA (ed.). McGraw-Hill Interamericana.
Madrid, 1999: 431-8.
En este captulo se repasan de forma actualizada los mecanismos
renales de control del equilibrio cido-base.

Roos A, Boron WF. Intracellular pH. Physiol Rev 1981; 61:

296-434.
Es una revisin muy detallada de la regulacin intracelular del
pH.

Tejedor A. Trastornos del equilibrio cido-base. En: Hernando L.

Nefrologa Cnica, 2 ed. Panamericana. Madrid, 2003: 66-90.
Captulo que revisa de forma muy actualizada la regulacin del
equilibrio cido-base y sus patologas fundamentales.

Valtin H, Gennari FG. Acid-Base Disorders: Basic Concepts

and Clinical Management. Little, Brown. Boston, 1987.
Un libro dedicado enteramente a la descripcin de la fisiologa
del equilibrio cido-base y de sus complicaciones.

6. Enlaces web
www.qldanaesthesia.com/AcidBaseBook
www3.us.elsevierhealth.com/MERLIN/BandB/supplements/Chapter_27.html
rcm-medicine.upr.clu.edu/physiology/acid-base.htm
gasnet.med.yale.edu/acid-base
www.gasnet.org/acid-base/ab_physiology.html
umed.med.utah.edu/ms2/renal/Word%20files/h)%20Acid_Base%20Physiology.htm
gucfm.georgetown.edu/welchjj/netscut/acid_base/Acid_Base_Physiology.html
rcm-medicine.upr.clu.edu/physiology/acid-base.htm

895
1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor.
Metabolismo seo y su regulacin

Francisca Prez Llamas Marta Garaulet Aza

ngel Gil Hernndez Salvador Zamora Navarro
 Captulo 1.27.

Calcio, fsforo, magnesio y flor.

Metabolismo seo y su regulacin

1. Introduccin

2. Calcio
2.1. Contenido y localizacin en el organismo
2.2. Funciones en el organismo
2.3. Absorcin, metabolismo y excrecin
2.4. Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias
2.5. Carencia: causas y efectos
2.6. Exceso: causas y efectos

3. Fsforo
3.1. Contenido y localizacin en el organismo
3.2. Funciones en el organismo
3.3. Absorcin, metabolismo y excrecin
3.4. Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias
3.5. Carencia: causas y efectos
3.6. Exceso: causas y efectos

4. Magnesio
4.1. Contenido y localizacin en el organismo
4.2. Funciones en el organismo
4.3. Absorcin, metabolismo y excrecin
4.4. Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias
4.5. Carencia: causas y efectos
4.6. Exceso: causas y efectos

5. Flor
5.1. Contenido y localizacin en el organismo
5.2. Funciones en el organismo
5.3. Absorcin, metabolismo y excrecin
5.4. Ingestas recomendadas y fuentes alimentarias
5.5. Carencia: causas y efectos
5.6. Exceso: causas y efectos

6. El tejido seo: composicin y estructura

6.1. Matriz orgnica del hueso
 6.2. Matriz inorgnica del hueso
6.3. Componentes celulares del hueso
6.3.1. Osteoblastos
6.3.2. Osteoclastos

7. Metabolismo del tejido seo

7.1. Formacin sea
7.2. Mineralizacin de la matriz orgnica u osteoide
7.3. Modelado y remodelado seos

8. Regulacin del metabolismo seo

8.1. Regulacin endocrina del metabolismo seo
8.1.1. Hormona paratiroidea
8.1.2. Calcitonina
8.1.3. Vitamina D activa [1,25(OH) 2 D3 ]
8.1.4. Otras hormonas
8.2. Regulacin gnica del metabolismo seo
8.2.1. Regulacin de la sntesis y funcin de los osteoblastos
8.2.2. Regulacin de la sntesis y funcin de los osteoclastos

9. Resumen
10. Bibliografa
11. Enlaces web
Objetivos

n Conocer el contenido y la localizacin del calcio, fsforo, magnesio y flor en el organismo.

n Revisar los procesos de absorcin, metabolismo y excrecin de estos elementos minerales.
n Valorar los posibles efectos adversos de la ingesta deficiente (enfermedades carenciales) o excesiva (toxicidad)
de estos elementos minerales en el organismo.
n Diferenciar las principales vas de regulacin del equilibrio dinmico de la calcemia y la fosfatemia.
n Reconocer las mejores fuentes alimentarias de calcio, fsforo, magnesio y flor.
n Conocer el papel de las principales hormonas sistmicas en la regulacin del metabolismo seo.
n Conocer las cantidades diarias recomendadas de calcio, fsforo, magnesio y flor para la poblacin espaola.
n Valorar la complejidad de la regulacin gnica del metabolismo seo.
n Diferenciar los distintos tipos celulares del hueso y sus funciones en la formacin, mineralizacin, modela-
cin y remodelacin seas.
n Valorar las necesidades de estos minerales en el organismo y las formas en que se pueden cubrir dichas demandas.
1. Introduccin

E
n los seres vivos existe un gran nmero de cationes y aniones que forman
parte del conjunto de minerales del organismo y participan en un elevado n-
mero de funciones biolgicas. Entre stos, se encuentran: calcio, magnesio, fos-
fato y fluoruro, que se pueden localizar tanto en el espacio extracelular como en el
interior de las clulas, libres (ionizados), como sales minerales, y formando parte de
estructuras y compuestos orgnicos ms o menos complejos. Estos cuatro minera-
les desempean importantes funciones estructurales y metablicas en el organismo
y, dado que son elementos exgenos al organismo, hay que obtenerlos necesaria-
mente a partir de los alimentos. De ah la importancia de establecer y conocer los
requerimientos y recomendaciones de estos micronutrientes para cada grupo de
poblacin. Todos ellos presentan en comn su localizacin, ya que mayoritariamen-
te forman parte de los tejidos mineralizados, del esqueleto y de los dientes.
Existe un complejo y preciso sistema de regulacin que controla la concentracin
del calcio, entre unos mrgenes muy estrechos, tanto en el medio extracelular (cal-
cemia) como en el intracelular. Esta precisa regulacin, llevada a cabo por el sistema
endocrino, permite el equilibrio dinmico del catin entre los distintos comparti-
mentos corporales, de forma que el calcio disuelto del medio extracelular y parte
del que se encuentra en el hueso son intercambiables (unos 500 mg de calcio entran
y salen de los huesos diariamente). La concentracin plasmtica de fosfato tambin
se encuentra regulada, al igual que la de los restantes iones, pero no de una forma
tan precisa.
Las principales hormonas sistmicas que regulan el equilibrio dinmico del calcio
entre los diferentes compartimentos corporales, y al mismo tiempo modulan las
actividades de formacin y remodelacin sea, son: hormona paratiroidea, calcito-
nina y vitamina D. Todas ellas participan en el mantenimiento de la constancia de
la concentracin plasmtica de calcio; para ello, no slo ejercen su accin sobre el
hueso, sino tambin sobre el intestino y el rin. Existen tambin otras hormonas
que participan, en menor medida, en la regulacin del metabolismo seo y en la
homeostasis de calcio y fosfato: glucocorticoides, pptido relacionado con la PTH
(PTHpr), pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), estrgenos,
prolactina, insulina, hormonas tiroideas, hormona del crecimiento (GH), factor de
crecimiento insulnico tipo I (IGF-I) y otros factores de crecimiento.
El hueso es un tejido conectivo mineralizado, de composicin heterognea
y estructura compleja, muy dinmico y vascularizado, que desempea una funcin
estructural, de proteccin y de depsito mineral. En l se pueden diferenciar los
siguientes componentes: una matriz orgnica, constituida mayoritariamente por co-
lgeno de tipo I y protenas no colgenas, una matriz inorgnica, formada fundamen-
talmente por cristales de calcio y fosfato (hidroxiapatita), y el componente celular,
osteoblastos, osteocitos y osteoclastos, que son los responsables de la formacin,
mineralizacin, modelacin y remodelacin seas. La regulacin de la sntesis, me-
tabolismo y apoptosis de estas clulas est bajo el control de numerosos factores
endocrinos, paracrinos y autocrinos.

901
Captulo 1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor. Metabolismo...
El conocimiento de las bases moleculares y ce-
lulares de la formacin, mineralizacin, modelacin
y remodelacin seas, y de los principales factores
gnicos implicados en la regulacin local de estos
procesos ser fundamental para la prevencin y el
tratamiento de diferentes enfermedades seas.
2. Calcio
2.1. Contenido y localizacin
en el organismo
El calcio es el catin ms abundante en el or-
ganismo (1.200-1.500 g), representando el 1,5-2%
del peso total del cuerpo. La mayor parte del
calcio corporal se encuentra en el tejido seo y
en los dientes (99,1%), formando parte de su es-
tructura junto con el fosfato en una proporcin de
1,5:1, y el restante 0,9% se encuentra disuelto en
el lquido extracelular (0,4%) y en los tejidos blan-
dos del organismo (0,5%), donde regula y participa
en multitud de reacciones metablicas. Existe un
equilibrio dinmico de este catin entre los dis-
tintos compartimentos corporales, de forma que
el calcio disuelto del medio extracelular y parte
del que se encuentra en el hueso son intercambia-
bles, unos 500 mg de calcio entran y salen de los
huesos diariamente. El hueso puede actuar como
reservorio de calcio y cederlo si la concentracin
de este catin en la sangre disminuye por debajo
del rango de normalidad (hipocalcemia), que es de
9,0-10,2 mg/dl (2,3-2,6 mM).
En el hueso, el calcio est formando parte de
dos tipos de depsitos. Un pequeo depsito de
calcio intercambiable, de unos 10 g, de fcil y rpida
movilizacin, y otro depsito de calcio ms estable,
muy poco intercambiable, que representa el 99%
del calcio seo total. Por el contrario, el calcio total
que forma parte de la estructura del diente no es
intercambiable. En el lquido extracelular, el 50%
del calcio est ionizado y, por tanto, en la forma
fisiolgicamente activa, el 40% se encuentra unido
a protenas plasmticas (calcio no difusible), mayo-
ritariamente a albmina y globulinas, y el restante
10% del calcio plasmtico se encuentra formando
complejos con aniones orgnicos e inorgnicos,
sobre todo con citrato y fosfato.
902
2.2. Funciones en el organismo
El calcio cumple numerosas e importantsimas
funciones en el organismo; de ah que se encuentre
plenamente justificada la existencia de un complejo
y preciso sistema de regulacin al que se ve so-
metido este catin, tanto en el medio extracelular
(calcemia) como en el intracelular. El calcio es el
principal mineral que participa en la integridad es-
tructural del organismo, pero adems de este fun-
damental papel en la formacin y mantenimiento
de los huesos y dientes, es esencial en numerosos
procesos metablicos que ocurren en todas las
restantes clulas del organismo.
Este elemento mineral es esencial para la trans-
misin del impulso nervioso, la excitabilidad neu-
ronal y la formacin de neurotransmisores, para el
adecuado funcionamiento del msculo cardiaco, el
mantenimiento del tono del msculo esqueltico y
la contraccin del msculo liso. Tambin es nece-
sario para los procesos de coagulacin sangunea,
donde los iones de calcio inician la formacin de
un cogulo sanguneo al estimular la liberacin de
tromboplastina por las plaquetas, y acta como
cofactor en la reaccin de transformacin de pro-
trombina en trombina, lo que ayuda a la polimeriza-
cin del fibringeno y a la formacin de fibrina.
Asimismo, acta como segundo mensajero y
participa en la regulacin de los mecanismos de
transporte en las membranas celulares e intrace-
lulares, en la secrecin de jugos y hormonas, y en
la liberacin y activacin de numerosas actividades
enzimticas intracelulares y extracelulares, en la
mitosis y en la fecundacin.
2.3. Absorcin,
metabolismo y excrecin
En la Figura 1 se representa el balance diario
y la localizacin del calcio en el individuo adulto.
La absorcin intestinal del calcio diettico puede
oscilar entre el 25 y el 75%, dependiendo de la edad
del individuo, de la cantidad ingerida, de la presencia
de diversos factores dietticos que facilitan (lactosa,
ciertos aminocidos) o dificultan (oxalatos y fitatos)
su absorcin, y de las concentraciones plasmticas
de distintas hormonas, como la vitamina D, que
interviene facilitando su absorcin por el intestino.
Adems, la realizacin de ejercicio fsico de forma
 F. Prez Llamas | M. Garaulet Aza | . Gil Hernndez | S. Zamora Navarro

Figura 1. Balance diario y localizacin del calcio en el individuo adulto.

regular estimula la absorcin intestinal y el depsito de regulacin de la calcemia, que se describir ms

de calcio en el hueso, mientras que el sedentarismo
acelera la desmineralizacin de la masa sea.
Durante la infancia y la adolescencia, el balance
de calcio es positivo, permitiendo el incremento
del tejido seo. El calcio es indispensable para la
formacin, mantenimiento y mineralizacin del
hueso. En el tejido seo, el fosfato clcico no se
encuentra inmvil, sino que existe un equilibrio di-
nmico. Las dosis elevadas de vitamina D, el hiperti-
roidismo, la hormona adrenocorticotropa (ACTH),
los glucocorticoides y los preparados sintticos de
cortisona desencadenan la destruccin de la matriz
proteica y, por tanto, la liberacin de calcio desde
el hueso, que es en lo que, en definitiva, consiste la
osteoporosis. Existe un complejo y preciso sistema
adelante como parte integrante del metabolismo
seo y su regulacin.
La excrecin del calcio se lleva a cabo por la va
renal y el tracto gastrointestinal. El calcio fecal pro-
cede de la fraccin no absorbida de la dieta (origen
alimentario) y restos celulares de la mucosa, jugos
digestivos y bilis (origen endgeno). Es recomenda-
ble que las concentraciones de fosfato y calcio en
la dieta sean similares, pues el exceso de cualquie-
ra de dichos elementos aumenta su excrecin en
heces. La excrecin urinaria de calcio se encuentra
bajo control endocrino, est estimulada por los
glucocorticoides, hormonas tiroideas y hormona
del crecimiento, e inhibida por la vitamina D, la
hormona paratiroidea (PTH) y los estrgenos.

903
Captulo 1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor. Metabolismo...
2.4. Ingestas recomendadas
y fuentes alimentarias
El calcio es uno de los minerales que mayores
requerimientos presenta (800-1.200 mg/da) y
que menos se aprovecha de la dieta, como, por
ejemplo, en el caso de las espinacas, donde existe
un alto contenido en oxalatos, cuya absorcin no
supera el 5-10%. Las cantidades recomendadas
varan con la edad, siendo mximas durante la
adolescencia (1.000 mg/da), que es cuando se
produce el mximo pico de crecimiento. Para
los nios, las recomendaciones de calcio son de
800 mg, al igual que para los adultos, sufriendo un
incremento lgicamente en el embarazo y la lac-
tancia (Tabla 1).
Entre las fuentes dietticas de calcio se encuen-
tran la leche y los productos lcteos, que consti-
tuyen la fuente por excelencia de dicho mineral,
seguidos de los pescados, las harinas integrales, los
frutos secos y las legumbres.
2.5. Carencia: causas y efectos
La carencia de calcio puede ser ocasionada por
el insuficiente aporte diettico de este mineral,
por la deficiencia de vitamina D o por la muy baja
relacin Ca/P en la dieta. Dado que el hueso acta
como reservorio de calcio, es difcil que se man-
tenga una situacin de hipocalcemia; por tanto, el
efecto de la carencia de calcio es una insuficiente
mineralizacin de la matriz sea, que es lo que ori-
gina en la etapa infantil y adolescente el raquitismo,
y en la edad adulta la osteomalacia (ver Captulos
4.33 y 4.34).
2.6. Exceso: causas y efectos
No suelen darse ingestiones excesivas de calcio
de procedencia alimentaria, pero s puede ocurrir
por el consumo de suplementos de este mineral.
Dosis superiores a 2 g/da pueden ocasionar hiper-
calcemia, sobre todo si se ingieren suplementos de
calcio y vitamina D combinados.
La intoxicacin por hipercalcemia puede tener
efectos ms o menos graves dependiendo de la
intensidad de la misma. Adems de interferir en la
absorcin de otros cationes divalentes, tales como
904
hierro, magnesio, manganeso y zinc, la hipercalce-
mia puede ocasionar estreimiento, nuseas, poliu-
ria y clculos renales y, en situaciones extremas, la
prdida del tono muscular, el coma y la muerte.
3. Fsforo
3.1. Contenido y localizacin
en el organismo
El fsforo es el sexto mineral ms abundante
en el organismo (600-900 g), representando el
0,8-1,1% del peso total del cuerpo. De su conte-
nido corporal total, el 80% forma parte, junto con
el calcio, de la estructura mineral del hueso y el
diente; del resto, la mayora se encuentra en los
tejidos blandos y en baja proporcin (1%), disuel-
to en el lquido extracelular. Al igual que ocurre
con el calcio, en una situacin de hipofosfatemia,
el fosfato es cedido por el hueso, que acta como
reservorio de este mineral, aunque la regulacin
de su concentracin en plasma es menos precisa
que la del calcio.
En el organismo, la mayor parte del fsforo que
no forma parte de huesos y dientes aparece en
forma de sales inorgnicas (H2PO4- y HPO4=) y
orgnicas. El fosfato inorgnico es ms ionizable y
difusible a travs de las membranas que el orgni-
co. En el plasma, donde se puede encontrar unido
a calcio, magnesio, sodio y protenas, su concentra-
cin es de 3-4,5 mg/dl en los adultos, mientras que,
en los nios, sta es algo mayor (4-7 mg/dl). En los
tejidos blandos, el fsforo forma parte de fosfolpi-
dos, nucletidos, cidos nucleicos, enzimas, etc.
La bilis y el jugo pancretico, lo mismo que el
jugo intestinal, contienen una considerable propor-
cin de fsforo, y contribuyen a mantener el equi-
librio entre la ingestin de fsforo y su excrecin
fecal.
3.2. Funciones en el organismo
Adems de la funcin plstica que posee el fosfa-
to junto con el calcio en el organismo, constituyen-
do los cristales de hidroxiapatita y formando parte
estructural del esqueleto y de los dientes, este mi-
neral desempea otras muchas e importantes fun-
 F. Prez Llamas | M. Garaulet Aza | . Gil Hernndez | S. Zamora Navarro

Tabla 1. CONTENIDO CORPORAL, FUENTES ALIMENTARIAS, RECOMENDACIONES

Y FUNCIONES DEL CALCIO, FSFORO, MAGNESIO Y FLOR

Contenido Fuentes
Mineral Recomendaciones Funciones
corporal alimentarias

Leche Estructuras seas

Productos lcteos Secreciones
Calcio 1.200-1.500 g 800-1.000 mg
Pescados Contraccin muscular
Mariscos Regulador de enzimas

Carnes
Estructuras seas
Pescados
Fosfolpidos de las membranas
Fsforo 600-900 g Lcteos 800-1.200 mg
ATP
Alimentos
Tampn intracelular
procesados

Frutos secos Parte del hueso

Harinas integrales Secreciones
Magnesio 25 g 150-350 mg
Hortalizas Contraccin muscular
Chocolate Actividad enzimtica

Agua fluorada
Fortalecimiento del hueso
Flor 2,6-4,0 g T 1,5-4,0 mg
Prevencin de caries
Pescados

ciones en los tejidos blandos. As, juega un papel
importante en el metabolismo de los hidratos de
carbono, contribuyendo a la absorcin intestinal de
glucosa mediante el proceso de fosforilacin, en el
cual el fosfato se combina con la glucosa. Estimula
la reabsorcin tubular renal de glucosa mediante el
mismo proceso. Se une a los lpidos constituyendo
los fosfolpidos, que forman parte estructural de
todas las membranas celulares.
El fsforo es necesario para multitud de reaccio-
nes en las que se requiere energa, siendo bsico en
la produccin de molculas energticas como el
ATP, fosfato de creatina y fosfoenolpirvico. Forma
parte del msculo e interviene en su metabolismo.
Colabora en el transporte de los cidos grasos,
formando parte de los fosfolpidos plasmticos.
Constituye parte de los cidos nucleicos, DNA
y RNA, y de varios fosftidos que intervienen
en numerosos procesos biolgicos. Asimismo, se
encuentra en el AMP cclico, que acta como un
segundo mensajero intracelular, y en otros nucle-
tidos libres.
Este mineral contribuye al control del equili-
brio cido-base en la sangre, formando parte del
tampn fosfato, e igualmente es importante su
papel amortiguador en el lquido intracelular, pero
especialmente en el lquido extracelular, en la luz
de los tbulos renales, donde neutraliza los iones
hidrogeniones excretados por la bomba renal de
protones. Por otro lado, el fsforo forma parte
del tejido nervioso, siendo indispensable para su
adecuado funcionamiento, as como para el mante-
nimiento de la actividad intelectual y sexual.
3.3. Absorcin,
metabolismo y excrecin
En la Figura 2 se representa el balance diario y
la localizacin del fsforo en el individuo adulto.

905
Captulo 1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor. Metabolismo...

Figura 2. Balance diario y localizacin del fsforo en el individuo adulto.

La absorcin del fosfato est estrechamente el hipertiroidismo, la ACTH, los glucocorticoides

ligada a la del calcio, aunque al parecer, ste es
absorbido ms eficientemente que el calcio. Por
trmino medio, se absorbe el 70% del fosfato total
presente en una dieta mixta. La vitamina D aumen-
ta su absorcin por el intestino delgado. Los fosfa-
tos de sodio o de calcio di o triclcico son poco o
nada asimilables, circunstancia que puede agravase
al tomar una dieta rica en calcio o en cloruro de
magnesio.
Durante la infancia y la adolescencia, el balance
de fsforo es positivo, al igual que para el calcio,
permitiendo el incremento del tejido seo. Como
ya se ha indicado, ambos iones son indispensables
para la formacin, mantenimiento y mineraliza-
cin del hueso. Las dosis elevadas de vitamina D,
y los preparados sintticos de cortisona pueden
ocasionar osteoporosis, porque destruyen la ma-
triz orgnica y liberan fosfato desde el hueso. La
vitamina D acelera la transferencia del fosfato or-
gnico de los tejidos blandos a fosfato inorgnico
del tejido seo.
La excrecin del fosfato se produce por va renal
y tracto gastrointestinal. El rin mantiene una re-
lacin entre el fsforo excretado y el fsforo pre-
sente en el plasma. La hormona paratiroidea (PTH)
moviliza el fosfato del hueso y aumenta su excre-
cin por los tbulos renales. La vitamina D acta
en sentido contrario. Sin embargo, a dosis elevadas
aumenta la prdida de fosfato. La PTH bloquea la
reabsorcin del fosfato cuando ste aumenta en

906
 F. Prez Llamas | M. Garaulet Aza | . Gil Hernndez | S. Zamora Navarro
relacin con la concentracin de calcio en sangre.
La acidosis aumenta la excrecin del fosfato dici-
do por los tbulos renales, mientras que la alcalosis
induce la excrecin tubular de fosfato monocido.
La excrecin fecal de fosfato endgeno es estimu-
lada por el aumento de la fosfatemia, que a su vez
es ocasionado por la elevacin de la concentracin
de la PTH.
3.4. Ingestas recomendadas
y fuentes alimentarias
La regulacin del fsforo en nuestro organismo
est muy relacionada con la del calcio, por lo que
se recomienda la ingestin de ambos minerales
en una relacin 1:1, es decir, unos 800 mg/da,
excepto en los lactantes, en los que la proporcin
de fsforo debe ser ms baja que la del calcio
(Tabla 1).
El fsforo se encuentra ampliamente difundido
en la naturaleza en forma de fosfatos, tanto en el
reino mineral como en el vegetal y el animal. Bue-
nas fuentes de este mineral son carnes, pescados,
leche y sus productos derivados, frutos secos,
legumbres, cereales, etc. Adems, son muy ricos
en fsforo los alimentos procesados tecnolgica-
mente, pues se les aaden diversos aditivos que
contienen este mineral.
3.5. Carencia: causas y efectos
No suelen darse situaciones de carencia de fs-
foro. En realidad, el fsforo abunda en todos los
alimentos, como ya se ha dicho, y se absorbe en el
intestino en una proporcin relativamente alta en
comparacin con la del calcio. Salvo que existan
problemas de regulacin del fsforo en el organis-
mo, son muy raras las situaciones carenciales de
este mineral.
La hipofosfatemia aparece en algunas situacio-
nes patolgicas como en las afecciones intestina-
les con dificultad de absorcin de fsforo (spre
y enfermedad celiaca), en el hiperparatiroidismo
primario, en los trastornos del balance calcio-fs-
foro por raquitismo y osteomalacia, en el perpara-
tiroidismo por aumento de la excrecin renal de
fsforo, o bien por deficiente ingesta en la dieta.
Los sntomas caractersticos de la hipofosfatemia
son debilidad muscular, alteraciones seas, raqui-
tismo y osteomalacia.
3.6. Exceso: causas y efectos
La hiperfosfatemia no se suele dar por ingestin
excesiva en individuos sanos, pero s en ciertas
enfermedades como insuficiencia renal, hipopara-
tiroidismo, glomerulonefritis aguda y crnica, en
casos de crecimiento excesivo de los huesos, como
sucede en los nios de bajo peso al nacer y en los
acromeglicos, y tambin aparece tras la administra-
cin demasiado rpida por va endovenosa de fosfa-
to. El exceso de fsforo es responsable de sntomas
fundamentalmente musculares, como la tetania.
4. Magnesio
4.1. Contenido y localizacin
en el organismo
El magnesio es el segundo catin del medio
intracelular en abundancia y est considerado, al
igual que el calcio y el fosfato, como un mineral ma-
yoritario, siendo su contenido de unos 25 g en el
cuerpo del adulto. De este total, un 65-70% est en
los huesos, que tambin constituyen una reserva
de magnesio, al igual que el msculo en forma tanto
de fosfato como de carbonato. El resto se localiza
en el interior de las clulas de los tejidos blandos,
en una concentracin de 15 mEq/l, donde partici-
pa en la utilizacin de la energa metablica, y en
menor proporcin en el plasma (1,4-2,5 mg/ml), de
este ltimo, alrededor del 80% est ionizado y es
difusible, el resto est ligado a protenas sricas.
Los msculos contienen ms magnesio que calcio,
al contrario que la sangre. Para que el magnesio
penetre en las clulas es indispensable que exista
piridoxina (B6). Con la edad, el contenido en mag-
nesio del organismo tiende a disminuir.
4.2. Funciones en el organismo
Entre el magnesio y el calcio existen estrechas
relaciones, pudiendo producirse tanto fenmenos
de sinergismo como de antagonismo.
907
Captulo 1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor. Metabolismo...
En el hueso, el magnesio forma parte de la estruc-
tura mineral, junto con el calcio y el fosfato y, adems,
participa en los procesos de intercambio de estos
minerales entre el hueso y otros tejidos. Regula la
osificacin y el equilibrio fosfoclcico. Es esencial
para que el calcio se fije adecuadamente y no se de-
posite en forma de clculos. Regula el nivel de calcio
por accin indirecta sobre las glndulas paratiroides.
Disminuye la solubilidad del fosfato clcico y aumen-
ta la solubilidad del carbonato clcico.
En los tejidos blandos, el magnesio tiene mlti-
ples funciones, muchas de ellas similares a las del
calcio. Por ejemplo, participa en la contraccin de
los msculos, secreciones de glndulas y trans-
misin de los impulsos nerviosos. Adems, las
enzimas que liberan la energa metablica almace-
nada como ATP precisan magnesio, al igual que las
implicadas en el metabolismo de otras molculas
fosforiladas ricas en energa.
Es importante para una normal excitabilidad
muscular, al igual que el calcio. Estimula la contrac-
cin de la fibra muscular lisa. Tiene accin sobre
el sistema circulatorio reequilibrante y protectora
contra los infartos. Estimula la contractilidad car-
diaca. Es un factor de crecimiento y un regenera-
dor tisular que influye sobre el anabolismo. Ade-
ms, el magnesio tiene accin estimuladora sobre
el peristaltismo intestinal, desodoriza las heces,
aumenta la secrecin biliar, tiene accin colagoga y
colertica, y forma parte de los jugos pancreticos
e intestinales.
El magnesio disminuye la excitabilidad del sis-
tema nervioso central, fenmeno que se puede
producir, por ejemplo, en la insuficiencia renal. Las
acciones especficas del magnesio consisten en in-
hibir la liberacin de la acetilcolina y contrarrestar
el efecto oxidante de los iones de potasio en la
placa motriz.
Este mineral participa en el metabolismo de los
hidratos de carbono, activando enzimas del proce-
so glicoltico y la oxidacin de la glucosa (fosfori-
lacin oxidativa), y tambin otras muchas enzimas
como la fosfatasa alcalina, hexokinasa, fructokinasa,
fosforilasas y fosfoglucomutasa. Interviene en el
metabolismo de las protenas, actuando como
cofactor de su sntesis en los ribosomas. La traduc-
cin de la secuencia de bases para la obtencin de
la secuencia de aminocidos se encuentra bajo la
dependencia de las concentraciones de magnesio
y de calcio. Tambin interviene en la transferencia
908
de grupos metilo (transmetilacin), y es cofactor
en las reacciones de descarboxilacin.
Por otro lado, disminuye la alcalinidad de la san-
gre y acidifica la orina. Tiene una participacin fun-
damental en la actividad electroltica de las clulas,
en el equilibrio cido-base y en los fenmenos de
xido-reduccin. Juega un importante papel en la
respiracin celular y en los intercambios celulares.
Es un antisptico interno y externo. Participa
en procesos de anafilaxia. Posee accin antiinfla-
matoria y antiinfecciosa. Estimula la fagocitosis y
es indispensable para la accin de los anticuerpos.
Mejora la resistencia al estrs por traumatismos e
intervenciones quirrgicas. Mejora el funcionamien-
to psquico y la resistencia a la fatiga. Aumenta la
actividad gensica y la libido. La ansiedad, la hipere-
motividad y el insomnio producen una descarga del
magnesio intracelular. Reequilibra el psiquismo y el
sistema vegetativo. Tiene accin vagoltica.
Por ltimo, el magnesio contribuye a la estabi-
lizacin de la doble hlice de DNA, neutralizando
las cargas de los grupos fosfato de los nucletidos
que tienen tendencia a separarse. La selectividad
de la replicacin del DNA est ligada a la presencia
de iones magnesio, que permiten incorporar en
la secuencia de DNA nicamente desoxirribonu-
cletidos. Este mineral tambin interviene en la
transcripcin del DNA y en la actividad de la RNA
polimerasa.
La PTH acta sobre el magnesio de forma seme-
jante a como lo hace sobre el calcio.
4.3. Absorcin,
metabolismo y excrecin
En la Figura 3 se representa el balance diario y
la localizacin del magnesio en el individuo adulto.
El magnesio de la dieta se absorbe por trmino
medio en un 45%, concretamente en el intestino
delgado y, en cierta proporcin, en el estmago.
El restante 55% es excretado en heces. El calcio
y los factores que inhiben la absorcin del calcio
(fosfato, lcalis, exceso de grasa) tambin dificultan
la del magnesio, mientras que la PTH incrementa
su absorcin.
La excrecin de magnesio se lleva a cabo por va
fecal, urinaria y biliar. La excrecin fecal es cuantita-
tivamente la ms importante. A travs de la misma
se elimina del 50 al 80% del total excretado. El
 F. Prez Llamas | M. Garaulet Aza | . Gil Hernndez | S. Zamora Navarro

Figura 3. Balance diario y localizacin del magnesio en el individuo adulto.

rin conserva eficientemente el magnesio, elimi-
nndose tan slo unos 60-120 mg/da en la orina.
Varios son los factores que regulan la excrecin
renal de magnesio: los adrenes, paratiroides, hip-
fisis y el equilibrio cido-base (acidosis) facilitan la
excrecin tubular distal de iones de magnesio. La
aldosterona aumenta la permeabilidad renal para
este catin, al igual que lo hace con el potasio, para
conservar el sodio.
4.4. Ingestas recomendadas
y fuentes alimentarias
Las ingestas recomendadas de magnesio son de
350 mg/da para los varones, 300 mg/da para las
mujeres, y unos 150 mg/da para los nios. Las re-
comendaciones se incrementan durante el emba-
razo y la lactancia hasta los 400 mg/da (Tabla 1).
En la dieta, la relacin entre el magnesio y el cal-
cio es fundamental para la retencin de ambos
minerales.
En principio, buenas fuentes de magnesio son
los vegetales, pues este mineral forma parte de
la molcula de clorofila, en la que desempea un
papel biolgico esencial, comparable al que tiene el
hierro en la hemoglobina. Las nueces y otros frutos
secos, as como las hortalizas y los cereales son ri-
cos en magnesio, pero contienen fitatos y oxalatos
que disminuyen su biodisponibilidad. El chocolate,
por ejemplo, contiene unos 385 mg/100 g, pero
tambin contiene oxalatos (124 mg/100 g).

909
Captulo 1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor. Metabolismo...
Alimentos de origen animal con alto contenido
en magnesio son los productos lcteos (quesos,
leche, yogur), huevos y pescados.
4.5. Carencia: causas y efectos
Se considera un dficit de magnesio cuando su
concentracin plasmtica es menor de 1 mEq/l, y
generalmente se produce cuando existe hipocal-
cemia e hipopotasemia.
Entre las distintas causas que pueden originar
dficit de magnesio, se encuentran: aporte insu-
ficiente de magnesio en la dieta, especialmente
por el elevado consumo de productos cultivados
qumicamente, alcoholismo (disminuye la absor-
cin y aumenta la excrecin en heces), vmitos
frecuentes, diarreas, malabsorcin intestinal, poliu-
ria, diuresis excesiva por diurticos, alimentacin
parenteral prolongada, y una gran diversidad de
patologas, como la enfermedad de Adisson, enfer-
medades ulcerosas, pancreatitis aguda, insuficiencia
renal crnica, cirrosis, cncer, diabetes mellitus,
nefritis crnica, insuficiencia cardiaca, acidosis me-
tablica, hiperaldosteronismo, hiperparatiroidismo
e hipotiroidismo.
La hipomagnesemia puede ocasionar multitud
de alteraciones, entre las que se encuentran: fatiga,
tetania, espasmos, temblor, convulsiones, irritabili-
dad neuromuscular, agitacin, confusin, vrtigos,
trastornos simpticos, alteracin en el ECG, ac-
cidentes cardiovasculares, trombosis, trastornos
digestivos, lesiones hepatocelulares, trastornos del
metabolismo glucdico, disminucin de las reservas
de glucgeno en hgado y msculo, y disminucin resorcin.
del metabolismo del calcio, y ste puede depo-
sitarse en exceso en miocardio, rin, paredes
vasculares, etc.
4.6. Exceso: causas y efectos
La hipermagnesemia aparece en situaciones
patolgicas como la insuficiencia renal aguda, la
enfermedad de Addison, o la nefritis crnica, oca-
sionando somnolencia, arritmias cardiacas, y de-
presin del sistema nervioso central, entre otros
sntomas.
El exceso de magnesio puede combatirse por
inyeccin de calcio.
910
5. Flor
5.1. Contenido y localizacin
en el organismo
Este oligoelemento, que se encuentra en el cuer-
po en cantidades que varan entre los 2,6 y los 4 g,
se localiza en dientes, piel, tiroides, huesos, plasma,
linfa y vsceras. En el diente y en el hueso, el fluo-
ruro se incorpora a los cristales de hidroxiapatita,
por sustitucin del in hidroxilo y constituyendo
la fluoroapatita.
[Ca10(PO4)6(OH)2] [Ca10(PO4)6(F)2]
5.2. Funciones en el organismo
El flor se conoce especialmente porque pre-
viene la aparicin de caries dental, que consiste
en una destruccin progresiva de la estructura del
diente como resultado del cido producido por las
bacterias que se desarrollan en la superficie, cons-
tituyendo la llamada placa bacteriana.
La accin preventiva del fluoruro se debe a que
refuerza la estructura mineral de los dientes y
mantiene el esmalte, hacindolos ms resistentes
a los cidos y, por tanto, al desarrollo de la caries.
Adems, acta sobre las bacterias cariognicas,
inhibiendo su metabolismo y su adhesin y agre-
gacin a la placa dental. Tambin parece reducir la
osteoporosis por sus efectos beneficiosos sobre
el tejido seo, aumentando la dureza de la estruc-
tura sea y haciendo al hueso menos sensible a la
5.3. Absorcin,
metabolismo y excrecin
La principal va de incorporacin del fluoruro
al organismo es la digestiva. La absorcin de este
elemento se lleva a cabo por difusin simple y
ocurre fundamentalmente en el intestino delgado
(75-80%) y en menor proporcin en el estmago
(20-25%). El fluoruro del agua de bebida se absor-
be casi en su totalidad (95-97%), y en una menor
proporcin el procedente de la dieta (60-70%).
Una vez absorbido pasa a la sangre y de ah a los
restantes tejidos, fijndose especficamente en
 F. Prez Llamas | M. Garaulet Aza | . Gil Hernndez | S. Zamora Navarro
los mineralizados, huesos y dientes, por los que
tiene gran afinidad. Su metabolismo es modificado
negativamente por la toma prolongada de corti-
coides y tranquilizantes. Se excreta fundamental-
mente por la orina.
5.4. Ingestas recomendadas
y fuentes alimentarias
La cantidad diaria recomendada es de 1,5 a 4
mg/da para los adultos y algo menor en nios y
adolescentes (1-2,5 mg/da) (Tabla 1).
La principal fuente exgena de fluoruro es el
agua de bebida, sobre todo las aguas potables
fluoradas; sin olvidar que algunos alimentos
tambin contribuyen al aporte de este mineral,
como son los pescados de origen marino y el t
y, en menor proporcin, carnes, huevos, cereales,
verduras y frutas.
5.5. Carencia: causas y efectos
La carencia de fluoruro se suele presentar en
individuos que viven en lugares donde el agua de
bebida contiene menos de 1 mg/l, manifestndose
su dficit por la aparicin ms frecuente de caries
dental.
5.6. Exceso: causas y efectos
La ingestin de cantidades elevadas de fluoruro
se produce por sobrefluoracin del agua de bebida
o por contaminacin industrial. El exceso de fluo-
ruro origina la fluorosis, que se caracteriza por un
moteado del esmalte que aparece tambin carco-
mido (a dosis de 2 mg/l).
La fluorosis ocasionada por dosis de 8 mg/ml
se traduce en un aumento de la densidad sea
con calcificaciones ligamentarias, especialmente
en la columna vertebral (espondilitis deformante),
debido a la formacin de fluoroapatita, que son
cristales ms grandes y menos solubles que los de
hidroxiapatita, y el hueso se hace ms estable y, por
tanto, ms envejecido.
A dosis superiores se producen alteraciones
tiroideas, retraso del crecimiento y lesiones re-
nales.
6. El tejido seo:
composicin y estructura
El hueso es un tejido conectivo mineralizado,
de composicin heterognea y estructura com-
pleja, muy dinmico y vascularizado, en el que se
pueden diferenciar los siguientes componentes,
una matriz orgnica, constituida mayoritariamente
por colgeno, una matriz inorgnica, formada fun-
damentalmente por cristales de calcio y fosfato, y
el componente celular, que representa el 2% de la
materia orgnica del hueso y est formado por los
osteoblastos, osteocitos y osteoclastos, que son
los responsables de la formacin, mineralizacin,
modelacin y remodelacin sea.
Adems de proporcionar el soporte estructural
para el movimiento y de la funcin de sostn y
proteccin de este tejido, la matriz sea represen-
ta el principal reservorio de estos minerales en el
organismo, constituyendo el 99% del calcio, el 80%
del fosfato y el 35% del magnesio del contenido
total del cuerpo.
Desde un punto de vista estructural se pueden
diferenciar dos tipos de hueso:
a) El hueso compacto o cortical, constituido
por lminas en disposicin concntrica alrededor
de un canal o conducto de Havers, formando las
denominadas osteonas. Se localiza en las difisis
de los huesos largos, en la superficie de los planos
y en la periferia de los cortos. Representa el 80%
de la masa esqueltica total.
b) El hueso esponjoso, tambin conocido
como trabecular o reticular, formado por una ma-
lla rgida mineralizada y localizado en el cuerpo
vertebral y en las epfisis y metfisis de los huesos
largos. Se caracteriza por presentar un metabolis-
mo muy activo y una alta velocidad de recambio.
Representa el 20% de la masa esqueltica total.
La prdida de masa y densidad seas provoca
la osteoporosis, enfermedad sea que aparece
frecuentemente en ancianos, especialmente en
mujeres (ver Captulo 4.34).
6.1. Matriz orgnica del hueso
La matriz orgnica representa del 30 al 35% del
volumen total del hueso. Est constituida mayori-
tariamente por fibras de colgeno del tipo I (95%).
El restante 5% est formado por la denominada
911
Captulo 1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor. Metabolismo...
sustancia fundamental, que contiene lquido extrace-
lular (fluido seo) y protenas seas no colgenas,
sintetizadas por los osteoblastos. Entre stas, se en-
cuentran: a) glicoprotenas, b) proteoglicanos, c) pro-
tenas con cido -carboxiglutmico, d) factores de
crecimiento, y e) protenas morfognicas del hueso.
a) Glicoprotenas, como la fosfatasa alcalina y
las protenas con secuencia RGD [osteopontina,
sialoprotena del hueso (BSP), fibronectina, trom-
bospontina y osteonectina]. Las protenas con
secuencia RGD se caracterizan por contener en su
secuencia el triptido Arg-Gli-Asp, que es recono-
cido por los receptores de membrana de las clulas
seas (integrinas), facilitando as el anclaje de estas
clulas en la matriz osteoide y su migracin sobre
ella. La osteonectina, muy abundante en el hueso, se
une a las fibras de colgeno facilitando la formacin
de los cristales de hidroxiapatita. La ostepontina y
la sialoprotena del hueso desempean tambin un
importante papel en la mineralizacin sea.
b) Los proteoglicanos son macromolculas
formadas por un ncleo proteico central al que se
unen oligosacridos y glucosaminoglicanos. Se han
identificado distinto tipos, condroitn-sulfato, hia-
luronano, decorina y biglucano, que cumplen fun-
ciones tan importantes como la participacin en la
morfognesis sea y la modulacin de la actividad
de distintos factores de crecimiento.
c) Las protenas con cido -carboxiglutmico,
como la osteocalcina (BGP) y la protena del osteoi-
de con cido -carboxiglutmico, se caracterizan por
contener este cido glutmico modificado, capaz de
combinarse con el in calcio entre sus dos grupos
carbonilo. Ambas protenas estimulan la mineraliza-
cin de la matriz orgnica y facilitan la adhesin de
las clulas seas a la misma.
d) Los factores de crecimiento constituyen un
numeroso grupo de polipptidos que intervienen
en diversos procesos del metabolismo seo, entre
los que se encuentran los factores de crecimiento
insulnico tipo I y II (IGF-I, IGF-II), que estimulan
la sntesis de colgeno tipo I y participan en la
interaccin osteoblasto-osteoclasto, y los factores
transformadores del crecimiento (TGF-), que
estimulan la sntesis des colgeno tipo I y de pro-
tenas no colgenas (ver Captulo 1.4).
e) Las protenas morfognicas del hueso (BMP)
estn estructuralmente muy relacionadas con los
TGF-, perteneciendo a la misma familia de inter-
leukinas. Se han identificado hasta 15 tipos de BMP,
912
entre los que se encuentra la osteogenina, que esti-
mula la formacin de hueso nuevo y participa en la
reparacin de fracturas.
6.2. Matriz inorgnica del hueso
La matriz inorgnica representa del 65 al 70%
del volumen total del hueso. Est formada mayo-
ritariamente por sales de calcio y fosfato, organi-
zadas en forma de cristales de fosfato bsico de
calcio, hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2] y, adems,
pueden encontrarse en baja proporcin otros
iones, como magnesio, sodio, potasio, manganeso,
fluoruro, carbonato, citrato y cloruro, adsorbidos
a la superficie de los cristales de hidroxiapatita, e
incluso algunos elementos contaminantes como
plomo, cadmio, uranio o estroncio.
6.3. Componentes
celulares del hueso
6.3.1. Osteoblastos
Los osteoblastos son clulas mononucleadas que
se originan de las clulas del estroma mesenquima-
toso. Estas clulas se reclutan y se dirigen hasta el
lugar de la formacin del hueso, donde son respon-
sables de sintetizar, segregar, organizar y mineralizar
la matriz sea, u osteoide. ste est compuesto
fundamentalmente por colgeno de tipo I, el nico
que puede mineralizarse, y por otras protenas no
colgenas, tales como osteopontina, osteonectina y
osteocalcina, como ya se ha indicado. Tras la for-
macin del osteoide, normalmente se produce una
rpida mineralizacin con calcio y fosfato.
Existen cuatro etapas comnmente aceptadas
en la vida de los osteoblastos: preosteoblastos,
osteoblastos, osteocitos, y clulas osteoblsticas
posproliferativas.
La secuencia temporal comienza con el preoste-
oblasto, caracterizado por segregar fosfatasa alcalina
y por su situacin en el hueso, distante dos capas de
clulas de los osteoblastos maduros. Una vez loca-
lizados en la posicin correcta, los preosteoblastos
comienzan a producir matriz sea y se convierten
en osteoblastos. Estos ltimos, cuando cesa su ac-
tividad sintetizadora y mineralizante, pueden tener
tres destinos diferentes:
 F. Prez Llamas | M. Garaulet Aza | . Gil Hernndez | S. Zamora Navarro
a) Una pequea fraccin de osteoblastos se di-
ferencia en osteocitos, as denominados porque es-
tn embebidos y rodeados por material seo. Los
osteocitos suponen el mayor grado de desarrollo
de los osteoblastos y, aunque su metabolismo est
muy disminuido, en la actualidad estn siendo estu-
diados porque parecen responder y ser transduc-
tores de estimulaciones mecnicas.
b) Las superficies quiescentes de los huesos
estn pobladas con clulas osteoblsticas posproli-
ferativas, conocidas como clulas lineales del hueso.
Estas clulas son inactivas en cuanto a su capacidad
de producir matriz sea, pero parecen ser las acti-
vadoras del proceso de remodelacin sea.
c) En tercer lugar, la mayor parte de los osteo-
blastos mueren por apoptosis.
6.3.2. Osteoclastos
Los osteoclastos son clulas grandes, multinu-
cleadas, que llevan a cabo la resorcin de hueso y
que se forman por fusin de clulas precursoras
hematopoyticas (CFU) de una lnea de monoci-
tos-macrfagos, denominada CFU-M, que llegan
desde la circulacin sangunea.
Los osteoclastos no slo desempean una fun-
cin importante en el mantenimiento del esqueleto,
sino tambin en la homeostasis de electrlitos. Esto
explica por qu las vas de regulacin de los os-
teoclastos son complejas. Durante la resorcin del
hueso, los osteoclastos producen y liberan enzimas
lisosomales, protones y radicales libres, a travs de
un borde rizado u ondulado de su membrana plas-
mtica, a un espacio extracelular confinado cerca
del hueso, denominado compartimento resortivo,
que disuelve el mineral, degrada la matriz sea y
produce cavidades resortivas llamadas lagunas de
Howship (Figura 4). Los osteoclastos, despus de
haber resorbido el hueso, mueren por apoptosis.
7. Metabolismo
del tejido seo
El desarrollo del esqueleto, con el simultneo
crecimiento y sustitucin del cartlago por hueso, y
el posterior modelado y remodelado seos, depen-
de de diferentes factores:
a) La vascularizacin y la concentracin de nu-
trientes que recibe el tejido.
b) Las fuerzas de estiramiento y torsin, adems
de la presin hidrosttica, consecuencia fundamen-
tal del movimiento y de la influencia de otros teji-
dos adyacentes como el msculo.
c) La modulacin de hormonas sistmicas y de
diversos factores de crecimiento.
7.1. Formacin sea
Se pueden diferenciar dos procesos de formacin
sea, la formacin primaria o intramembranosa y la
formacin secundaria o endocondral. En el primer
caso, las clulas progenitoras mesenquimatosas con-
densan y, en lugar de desarrollar cartlago, se diferen-
cian directamente en osteoblastos. La osificacin en-
docondral gobierna la mayor parte de la formacin
del hueso, y es dependiente de la estructuracin de
un andamiaje de cartlago no vascularizado, que pos-
teriormente es reemplazado por hueso.
Los condrocitos derivan de clulas del estroma
mesenquimatoso y su maduracin est marcada
por cambios morfolgicos y cambios concomi-
tantes en su actividad biosinttica, requerimientos
energticos y metabolismo. En su forma ms simple,
los condrocitos son clulas pequeas y redondea-
das, localizadas en una regin no mineralizante del
hueso, que sintetizan fundamentalmente colgenos
y proteoglicanos, que son los constituyentes princi-
pales de la matriz cartilaginosa. Cuando los condro-
citos maduran, incrementan su tamao (hipertrofia)
y aumentan la sntesis de matriz cartilaginosa. El
proceso de hipertrofia de los condrocitos permite
que la placa de cartlago crezca y el incremento en
la sntesis de matriz cartilaginosa provee a los os-
teoblastos de sustratos para la osificacin. Ambos
objetivos son imperativos en el crecimiento endo-
condral seo. El estadio final de los condrocitos se
manifiesta por apoptosis, dejando expedita la va a
la accin de los osteoblastos.
En la formacin del hueso, el paso inicial es la
secrecin, por parte de los osteoblastos, de mol-
culas de colgeno (monmeros de colgeno) y de
la sustancia fundamental formada por protenas no
colgenas. Los monmeros de colgeno se polime-
rizan y forman fibras de colgeno y constituyen el
tejido ostoide (similar al cartilaginoso), que acepta
la precipitacin de las sales clcicas.
913
Captulo 1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor. Metabolismo...

Figura 4. Metabolismo de los osteoclastos. 1: vesculas de transporte de enzimas lisosmicas y de V-ATPasa hacia el borde
rizado; 2: V-ATPasa que media la acidificacin del espacio extracelular; 3: canales de cloruro necesarios para el mantenimiento
de la electroneutralidad de la bomba de protones; 4: generacin de protones mediada por la anhidrasa carbnica; 5: intercam-
biador de cloruro-bicarbonato; 6: endocitosis de protenas degradadas de la matriz; 7: va de transcitosis de las protenas de la
matriz cuya entrada se ha realizado por endocitosis; 8: endocitosis mediada por el receptor de la membrana plasmtica basola-
teral; 9: vesculas de reciclado del sitio de salida del osteoclasto. Fuente: Gil . Bases moleculares del desarrollo y del metabolismo
seo. En: Daz Curiel M, Gil , Mateix M (eds.). Nutricin y salud sea, 2004.

Los procesos de osificacin endocondral y de terminal, induciendo la calcificacin de la matriz de

condrognesis necesitan de una regulacin fina para
que se produzcan el crecimiento y la morfognesis
adecuados. En esta regulacin estn implicados
varios factores de crecimiento y de transcripcin,
como el pptido relacionado con la PTH (PTHrP),
que modula la diferenciacin de los condrocitos
y previene su hipertrofia excesivamente rpida. La
hormona tiroidea (T3) desempea un papel muy
importante en el desarrollo y en el mantenimiento
de la masa sea, regulando la proliferacin de los
condrocitos y la organizacin de las columnas ce-
lulares, y promueve la diferenciacin hipertrfica
cartlago y formacin sea. Otra familia de factores
de crecimiento y de receptores que desempean
un papel importante en la diferenciacin de los
condrocitos son los factores de crecimiento de los
fibroblastos (FGF) y sus receptores. El FGFR3 y su
ligando controlan negativamente la formacin del
hueso, al limitar la proliferacin de los condroci-
tos. La ecogenina o factor gentico de osificacin
endocondral, tambin denominado CTGF (factor
de crecimiento del tejido conectivo) o HCS24
(producto 24 del gen especfico de los condro-
citos hipertrficos), es otro factor importante

914
 F. Prez Llamas | M. Garaulet Aza | . Gil Hernndez | S. Zamora Navarro
que promueve la proliferacin y maduracin de
las clulas del cartlago en crecimiento, as como
la hipertrofia de los condrocitos. Asimismo, este
factor estimula la proliferacin y diferenciacin de
los osteoblastos.
7.2. Mineralizacin de la matriz
orgnica u osteoide
Los osteoblastos que quedan atrapados entre
las fibras de colgeno de la matriz orgnica se
transforman en osteocitos. Pocos das despus de
formado el tejido osteoide en las fibras de col-
geno se precipitan las sales de calcio y fosfato. La
precipitacin inicial no es en forma de cristales de
hidroxiapatita, sino como compuestos amorfos no
cristalinos, mezclados con combinaciones de cal-
cio y fosfatos. Posteriormente, por un proceso de
adicin y sustitucin, y tambin de reabsorcin y cortical y el trabecular, el remodelado resulta de la
nuevas precipitaciones, estas sales amorfas se con-
vierten en cristales de hidroxiapatita. Este proceso
puede durar semanas o meses, pero hasta el 20%
del calcio precipitado permanece en forma de sales
amorfas, que se absorben rpidamente cuando es
necesario elevar los niveles de calcio de los lquidos
extracelulares.
El plasma constituye una solucin acuosa
sobresaturada en calcio y fosfato con respecto
a la hidroxiapatita. Se podra producir una mi-
neralizacin total del plasma si no existieran en
ste sustancias que inhiben la precipitacin de
hidroxiapatita en todos aquellos tejidos que estn
en contacto con el plasma. Por tanto, la mineraliza-
cin de la sustancia osteoide ser el resultado del
equilibrio entre las molculas nucleantes, favore-
cedoras de la formacin, depsito y crecimiento
del cristal de hidroxiapatita, y las que realizan el
efecto contrario.
Entre las sustancias favorecedoras se encuen-
tran algunas protenas no colgenas, como ya se ha
comentado (osteonectina, trombospondina y las
ricas en cido -carboxiglutmico). Las inhibidoras
son proteoglicanos que inhiben el paso de las sales
de calcio y fosfato amorfas a hidroxiapatita, el ATP
y el pirofosfato que se unen fuertemente al calcio
y fosfato, impidiendo el paso a hidroxiapatita, y los
iones magnesio, que poseen una accin sinrgica
con el ATP, retardando la transformacin del fosfa-
to no cristalino en hidroxiapatita.
7.3. Modelado y
remodelado seos
El modelado seo es el proceso por el cual los
huesos crecen, adquieren y mantienen una deter-
minada forma durante la infancia y la adolescencia.
El remodelado constituye un ciclo completo y
acoplado de reabsorcin y reconstruccin de los
huesos durante toda la vida. La reabsorcin resulta
de la degradacin de la matriz osteoide y la diso-
lucin del componente mineral. La reconstruccin
es consecuencia de la sntesis y mineralizacin de
nueva matriz. El hecho clave para un correcto re-
modelado ser el acoplamiento y equilibrio entre la
reabsorcin y la formacin del tejido esqueltico.
La finalidad del remodelado es neutralizar el
desgaste y fatiga de los materiales del hueso, secun-
darios a las continuas tensiones a que son someti-
dos. Aunque con ciertas diferencias entre el hueso
secuencia acoplada de las siguiente fases:
a) Activacin de osteoclastos, por estmulos
fsicos, hormonas y factores de crecimiento.
b) Reabsorcin por los osteoclastos de la ma-
triz mineralizada.
c) Invasin por los osteoblastos del rea reab-
sorbida para iniciar y completar la formacin de
nuevo hueso.
El proceso dinmico de resorcin y formacin
de hueso se mantiene de manera secuencial por la
actividad de los componentes osteoclstico y os-
teoblstico que actan bajo el influjo de mltiples
factores endocrinos, paracrinos y autocrinos. La
regulacin de la formacin, modelacin y remode-
lacin seas se describe con detalle en el apartado
siguiente.
8. Regulacin
del metabolismo seo
8.1. Regulacin endocrina
del metabolismo seo
Tres son las principales hormonas sistmicas
que regulan las actividades de formacin y resor-
cin seas: hormona paratiroidea (PTH), calcitoni-
na (CT) y vitamina D activa [1,25(OH)2D3]. Todas
ellas participan en el mantenimiento de la constan-
915
Captulo 1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor. Metabolismo...
Figura 5. Relacin entre la concentracin plasmtica de calcio y las principales hormonas
implicadas en el metabolismo seo.
cia de la concentracin plasmtica de calcio (Fi-
gura 5); para ello, no slo ejercen su accin sobre
el hueso, sino tambin sobre el intestino y el rin.
Existen tambin otras hormonas que participan, en
menor medida, en la regulacin del metabolismo
seo y de la homeostasis del calcio y el fosfato:
glucocorticoides, pptido relacionado con la PTH
(PTHpr), pptido relacionado con el gen de la cal-
citonina (CGRP), estrgenos, prolactina, hormonas
tiroideas, insulina, hormona del crecimiento (GH),
IGF-I y otros factores de crecimiento.
8.1.1. Hormona paratiroidea
La hormona paratiroidea o parathormona (PTH)
es sintetizada por las clulas principales de las gln-
dulas paratiroides, que en la especie humana estn
localizadas en el cuello, en nmero de cuatro, con-
cretamente en la superficie posterior de los lbulos
de la glndula tiroides.
Esta hormona, de naturaleza polipeptdica, tras
ser sintetizada en los ribosomas de las clulas prin-
cipales y antes de llegar a la circulacin sistmica,
sufre dos modificaciones postraduccionales, consis-
tentes en la separacin de dos fragmentos, uno de
25 aminocidos, denominado secuencia pre, y otro
de 6 aminocidos, llamado secuencia pro. Ambos
cumplen la misin de facilitar el desplazamiento de
la hormona hacia sus vas de secrecin. Inicialmente
916
se forma la pre-proP-
TH (115 aminocidos),
que tras su llegada a
la membrana del re-
tculo endoplasmtico
es transformada en
proPTH (90 amino-
cidos), por la escisin
de la secuencia pre.
La proPTH alcanza
el aparato de Golgi,
donde es convertida
en la hormona activa
PTH (84 aminocidos),
por la prdida de la se-
cuencia pro, y almace-
nada en las vesculas y
grnulos de secrecin
hasta el momento
de su liberacin, que
se producir como respuesta a una situacin de
hipocalcemia. La vida media de la PTH es de unos
20-30 minutos.
El principal estmulo responsable de la sntesis y
liberacin de la PTH por las glndulas paratiroides
es la hipocalcemia, mientras que la hipercalcemia
tiene el efecto contrario (Figura 5). Otros est-
mulos para la liberacin de PTH son los cambios
en la concentracin de magnesio, los corticoides y
las catecolaminas. La adrenalina aumenta la secre-
cin de PTH mediante un efecto mediado por los
receptores -adrenrgicos. En un principio, tam-
bin se pens que el aumento de la concentracin
plasmtica de fosfato estimulaba directamente las
glndulas paratiroides. Sin embargo, hoy se sabe
que no es as, sino que lo hace indirectamente por
disminucin de la calcemia.
La PTH es una hormona hipercalcemiante e
hipofosfatemiante. Sus tejidos diana son el hueso
y el rin, sobre los que ejerce su accin de forma
directa tras la unin de esta hormona a su receptor,
accin que est mediada por el AMP cclico y pro-
tenas kinasas. Asimismo, la PTH indirectamente
tambin acta sobre el intestino.
En el hueso, las clulas diana directas son los
osteblastos que, una vez activados por la hormona,
estimulan a su vez a los osteoclastos. Se ha podido
comprobar que, en ausencia de osteoblastos, los
osteoclastos aislados no responden a la PTH. El re-
sultado de la accin hormonal es una inhibicin de
 F. Prez Llamas | M. Garaulet Aza | . Gil Hernndez | S. Zamora Navarro
la sntesis de colgeno tipo I de la matriz orgnica y
una estimulacin de la resorcin sea, aumentando
la calcemia. En el rin, acta sobre las clulas tubu-
lares, estimulando la reabsorcin de calcio y favo-
reciendo la excrecin de fosfato, lo que contribuye
al aumento de los niveles plasmticos de calcio.
Indirectamente, tambin acta sobre el intestino,
estimulando la absorcin intestinal de calcio por
activacin de la vitamina D en el rin.
8.1.2. Calcitonina
La calcitonina (CT) es sintetizada por las clulas C
o parafoliculares de la glndula tiroides. Estas clulas
se originan por migracin embrionaria temprana de
la cresta neural, son ricas en grnulos secretores y
se localizan dispersas entre las clulas foliculares
productoras de tiroxina. Existen en el organismo
otros lugares de sntesis de CT, como la prstata,
tero, bazo, paratiroides, adrenes e hipfisis.
Esta hormona, de naturaleza polipeptdica al
igual que la PTH, tras ser sintetizada y antes de
ser liberada a la circulacin sistmica, sufre una
modificacin postraduccional, consistente en la se-
paracin de un fragmento de 104 aminocidos en
su extremo aminoterminal. Inicialmente se forma
la preCT o precursor de la CT (136 aminocidos),
que tras su llegada a la membrana del retculo
endoplasmtico es transformada en la hormona
activa CT (32 aminocidos). sta ser almacenada
en los grnulos de secrecin hasta el momento de
su liberacin, que se producir como respuesta a
una situacin de hipercalcemia. La vida media de la
CT es de unos 5-15 minutos.
El principal estmulo responsable de la sntesis
y liberacin de la CT es la hipercalcemia, mien-
tras que la hipocalcemia tiene el efecto contrario
(Figura 5). El incremento de la concentracin
plasmtica de calcio es detectado por el receptor
sensible al calcio de la membrana de las clulas pa-
rafoliculares, que responden con un aumento de la
secrecin de CT. Tambin estimulan su secrecin
otras hormonas, como el glucagn, la colecisto-
kinina, la gastrina y la secretina, mientras que la
vitamina D la inhibe.
La CT es una hormona hipocalcemiante e hipo-
fosfatemiante. Sus principales tejidos diana son el
hueso y el rin, y en menor proporcin el intestino.
Las acciones de la CT, tras la unin a su receptor, es-
tn mediadas fundamentalmente por dos segundos
mensajeros, el AMP cclico y la fosfolipasa C.
En el hueso, las clulas diana directas de la
hormona son los osteclastos, sobre los que acta,
reduciendo su tamao e inhibiendo su actividad
y, consecuentemente, disminuyendo la resorcin
sea y la liberacin de calcio desde el hueso.
A diferencia de lo que ocurre con la PTH, en au-
sencia de osteoblastos, los osteoclastos aislados
responden a la CT. Su posible accin sobre los os-
teoblastos en la estimulacin de la formacin sea
es actualmente discutida. En el rin, acta sobre
las clulas tubulares, estimulando la excrecin de
calcio y fosfato e inhibiendo su reabsorcin, lo que
contribuye al descenso de los niveles plasmticos
de calcio y fosfato. En el intestino, la CT disminuye
la absorcin de calcio y fosfato.
8.1.3. Vitamina D activa [1,25(OH)2D3]
La vitamina D puede proceder de la dieta, tanto
de alimentos de origen animal (D3) como vegetal
(D2), o bien de la piel, donde, por accin de la ra-
diacin solar, se forma por fotoactivacin a partir
de su precursor, el 7-deshidrocolesterol.
Para que la vitamina D3 o colecalciferol pueda
ejercer sus acciones, requiere un proceso previo
de activacin que incluye dos etapas. La primera
tiene lugar en el hgado y consiste en una hi-
droxilacin en el carbono 25, por accin de la
25-hidroxilasa, transformndose en el 25-hidroxi-
colecalciferol [25(OH)D3], de unos 15-30 das de
vida media. La segunda etapa, que se produce en
el rin, es una hidroxilacin en el carbono 1 por
accin de la 1--hidroxilasa, dando lugar al 1,25-di-
hidroxicolecalciferol [1,25(OH)2D3] o metabolito
activo de la vitamina D3 (calcitriol), de unas 5-8
horas de vida media. Adems, se pueden formar
otros metabolitos cuando la segunda hidroxila-
cin ocurre en otras posiciones. Algunos de ellos
son, por ejemplo, el 24,25-dihidroxicolecalciferol,
el 1,24,25-trihidroxicolecalciferol y el 25,26-dihi-
droxicolecalciferol, que carecen o presentan muy
baja actividad (ver Captulo 1.24).
La sntesis de vitamina D3 activa est controlada
a nivel enzimtico, concretamente por la enzima
1--hidroxilasa renal, cuya actividad es estimulada
por la PTH. En ausencia de PTH, su actividad es
prcticamente nula. Por tanto, la hipocalcemia, in-
917
Captulo 1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor. Metabolismo...
directamente y a travs de la liberacin de PTH,
aumenta la formacin de vitamina D3 activa. La
hipofosfatemia estimula la actividad de la 1--
hidroxilasa renal, al mismo tiempo que inhibe la
destruccin de la vitamina. Adems, la propia vi-
tamina D inhibe su sntesis a nivel enzimtico, por
un proceso de retroalimentacin. Otras hormonas
tambin regulan la concentracin de 1,25(OH)2D3.
As, los estrgenos la aumentan, por estimulacin
de la sntesis de la protena heptica transporta-
dora de la D3 al hgado (DBP), mientras que otras,
como las hormonas tiroideas, insulina y hormona
del crecimiento, la disminuyen.
La vitamina D3 activa acta como una hormona
hipercalcemiante e hiperfosfatemiante, en colabo-
racin muy estrecha con la PTH (Figura 5). Los
tejidos diana relacionados con su efecto regulador
de la calcemia son hueso, rin, intestino y glndu-
las paratiroides. Su principal mecanismo de accin
es el tpico de las hormonas esteroideas, es decir,
interaccin con su receptor nuclear, posterior
unin al DNA y modulacin de la transcripcin
gnica. Ms recientemente se ha descrito otro me-
canismo, mediante apertura de canales de calcio, en
el que estara implicada la protena kinasa C.
En el hueso, las clulas diana directas de la
hormona son los osteclastos, sobre los que acta
activndolos y, consecuentemente, estimulando la
resorcin sea y la liberacin de calcio desde el
hueso. En el rin, acta sobre las clulas tubulares,
estimulando la reabsorcin de calcio y fosfato, lo
que contribuye al aumento de los niveles plasmti-
cos de calcio y fosfato. En el intestino, esta hormo-
na aumenta la absorcin de calcio y fosfato. En el
paratiroides, la alta concentracin de 1,25(OH)2D3
inhibe la liberacin de PTH.
La deficiencia de vitamina D3 activa, o ms ra-
ramente la de calcio, provoca raquitismo (nios) y
osteomalacia (adultos), dos enfermedades seas que
se caracterizan por una inadecuada mineralizacin
de la matriz orgnica del hueso (ver Captulos 4.33 y
4.34). En el Captulo 1.24 se hace una referencia ms
amplia de los efectos biolgicos de esta vitamina.
8.1.4. Otras hormonas
Otras hormonas, adems de las ya descritas,
pueden participar en la regulacin del metabolis-
mo seo. As, el pptido relacionado con la PTH
918
(PTHrP) ejerce unos efectos sobre el hueso muy
similares a la PTH (inhibe la formacin y estimula la
resorcin sea), estando su accin mediada por el
AMP cclico y protenas kinasas, al igual que la PTH.
Este pptido es codificado por un gen que se trans-
cribe en un RNAm que, dependiendo de su proce-
samiento, al traducirse en los ribosomas, puede dar
lugar a tres isoformas diferentes del PTHrP, de 139,
141 y 173 aminocidos. Todas ellas tienen en comn
los 139 aminocidos en su extremo amino-terminal,
y es precisamente en este extremo donde, de sus 13
primeros aminocidos, presentan 8 idnticos a los
de la PTH. El PTHrP estimula el transporte de calcio
a travs de la placenta y, adems, acta junto con la
prolactina para promover la formacin sea neona-
tal, por lo que se piensa que esta hormona puede
tener una funcin especialmente importante durante
la vida intrauterina y la lactancia.
El pptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP) tambin interviene en el remodelado seo,
estando su accin mediada por el AMP cclico. Se
trata de un pptido codificado por el mismo gen de
la CT. El pre-RNA que se transcribe del gen de la CT
puede ser procesado por dos caminos, y dependien-
do del que siga dar lugar a la CT o al CGRP. En las
clulas paracelulares del tiroides el 95% del preRNA
se dirige hacia la sntesis de CT, mientras que en otras
clulas, como, por ejemplo, en el sistema nervioso, el
99% del pre-RNA se traduce dando el CGRP. Ambas
hormonas son muy similares en su regin amino-ter-
minal, pero difieren en la carboxi-terminal.
La hormona del crecimiento, directa e indirecta-
mente a travs del factor de crecimiento insulnico
IGF-I, estimula la proliferacin de los osteoblastos y
la sntesis de la matriz extracelular. Los glucocorti-
coides y las hormonas tiroideas inhiben la formacin
sea y facilitan su resorcin, mientras que los estr-
genos promueven la apoptosis de los osteoclastos,
inhiben la resorcin sea y estimulan la sntesis de
CT y la formacin de vitamina D activa en el rin.
8.2. Regulacin gnica
del metabolismo seo
8.2.1. Regulacin de la sntesis
y funcin de los osteoblastos
Dado que los osteoblastos derivan de clulas
mesenquimatosas, existen mecanismos de desarro-
 F. Prez Llamas | M. Garaulet Aza | . Gil Hernndez | S. Zamora Navarro
Figura 6. Transduccin de seales mediadas por la PTH. Fuente: Gil . Bases moleculares del desarrollo y del metabolismo seo.
En: Daz Curiel M, Gil , Mateix M (eds.). Nutricin y salud sea, 2004.
llo activados apropiadamente para controlar el ciclo
celular y asegurar que el fenotipo de los osteoblas-
tos difiera del de otras clulas del mismo origen,
tales como los condrocitos y los adipocitos. Los fac-
tores de transcripcin AP-1, Dlx-5, Msx-2, las prote-
nas osteognicas BMP-2 y las citokinas TGF-1 son
ejemplos de molculas reguladoras que se expresan
temporalmente para mediar en el compromiso de
las clulas progenitoras en su diferenciacin hasta
osteoblastos, y salvaguardar la sntesis de molculas
necesarias para la proliferacin, la formacin de ma-
triz y la mineralizacin.
Por otra parte, los osteoblastos producen nu-
merosos factores reguladores que incluyen prosta-
glandinas (PG), citokinas y factores de crecimiento,
algunos de los cuales se incorporan a la matriz en
desarrollo, lo que se traduce en la estimulacin de
la formacin o de la resorcin de hueso. Algunos
de estos factores, como ocurre con la PTH y la
PGE2, pueden influenciar ambos procesos.
Como clulas formadoras de hueso, el creci-
miento y diferenciacin de los osteoblastos estn
bajo el control de numerosos factores endocrinos,
paracrinos y autocrinos. Entre stos, se encuentran
las protenas morfognicas del hueso (BMP), IGF-I,
TGF- y otras citokinas, as como las hormonas
PTH, GH, T3, insulina, glucocorticoides, vitamina D
activa y fuerzas biomecnicas.Tanto la PTH como el
pptido relacionado con la PTH (PTHrP), de forma
indirecta, activan los osteoclastos y dan lugar a la
resorcin sea. Durante este proceso el fenotipo
de los osteoblastos cambia y la clula implicada en la
formacin de hueso se dirige hacia la resorcin.
La activacin de los osteoblastos por la PTH da
lugar a la expresin de genes importantes para la
degradacin de la matriz extracelular, produccin
de factores de crecimiento y estimulacin del reclu-
tamiento de osteoclastos. La capacidad de la PTH
para llevar a cabo cambios en la expresin gnica es
dependiente de la activacin de factores de trans-
cripcin, tales como los de la familia de la protena
activadora-1, RUNX2, y las protenas de unin al
elemento de respuesta a AMP cclico (CREB). La
mayor parte de estos procesos estn mediados por
la protena kinasa A. Sin embargo, otros procesos
estn mediados por la protena kinasa C y por
estimulacin de las protenas kinasas activadas por
mitgenos (MAPK). En la Figura 6 se muestra la
sealizacin celular mediada por la PTH y las vas
de transduccin de seales implicadas.
Recientemente, se ha propuesto que algunos
nucletidos tales como el ATP y el UTP, liberados
919
Captulo 1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor. Metabolismo...
localmente, interaccionando con receptores del
tipo P2, expresados tanto en los osteoblastos
como en los osteoclastos, son potentes activado-
res de las seales de transduccin de la PTH y de
la activacin transcripcional de los osteoblastos. La
provisin de un mecanismo de induccin de los
osteoblastos, ms all del derivado de la accin de
factores sistmicos, puede facilitar el remodelado
seo y explicar la paradoja de por qu algunas
hormonas como la PTH ejercen efectos en lugares
discretos del hueso.
La hormona del crecimiento (GH), directamente
y a travs del factor de crecimiento insulnico tipo
I (IGF-I), estimula la proliferacin de osteoblastos
y la formacin de matriz extracelular, como ya se
ha indicado. El efecto de la IGF-I es mediado por la
produccin por los osteoblastos de protenas de
unin a IGF-I (IGFBP), algunas de las cuales inhiben
la accin del IGF-I, como la IGFBP-3 y la IGFBP-4,
mientras que la IGFBP-5 aumenta su accin.
La actividad osteoblstica es tambin estimulada
por la T3, aumentando la produccin de osteocal-
cina (BGP), colagenasa 3 (metaloproteinasa 13 o
MMP-13), gelatinasaB (MMP-9), inhibidor de la
MMP-1 (TIMP-1), fosfatasa alcalina, IGF-I, IGFBP2,
interleukina 4 (IL-4), IL-6 e IL-8. La accin final
de la T3 es la regulacin de la morfologa de los
osteoblastos, del citoesqueleto y de los contactos
celulares, as como la regulacin de la sntesis de
citokinas y de factores de crecimiento implicados
en la actividad de dichas clulas. As, la IL-6 y la
IL-8 son importantes activadores del proceso de
osteoclastognesis.
Un factor de transcripcin denominado factor
a1 (Cbfa1) parece ser esencial para la formacin
de los osteoblastos y, por consiguiente, para la
formacin del hueso. El gen ms especfico de
los osteoblastos es el de la osteocalcina (BGP),
que presenta dos elementos cis en su promotor,
denominados OSE-1 y OSE-2, idnticos a aquellos
que se unen a una nueva familia de factores de
transcripcin, llamados protenas Runt/CFBA. El
dominio Runt, de 128 aminocidos, est muy bien
conservado a lo largo de la evolucin. Existen tres
genes de este tipo en el hombre, denominados
Cbfa1, Cfba2 y Cbfa3, este ltimo expresado con
ubicuidad.
El Cbfa2 se expresa en los linfocitos T y B, y
est implicado en la organognesis. El Cbfa1 se
expresa nicamente en osteoblastos. El Osf2 es un
920
transcrito completo del gen Cbfa1 que cumple con
todas las caractersticas de un activador transcrip-
cional de la diferenciacin, ya que se une y activa al
promotor de la mayora de los genes expresados
en los osteoblastos, y durante el desarrollo se ex-
presa inicialmente en las clulas mesenquimatosas.
Adems, slo se expresa en osteoblastos maduros
y no en condrocitos o en otras clulas del mismo
origen. Finalmente, la sobreexpresin de Osf2 en
clulas no osteoblsticas conduce a la expresin
de genes tpicamente osteoblsticos, como el de la
osteocalcina (BGP) y el de la sialoprotena del hue-
so (BSP). La funcin de este gen no es redundante
con otros genes, ya que en ratones deficientes para
Osf2 se observa que el desarrollo de su esqueleto
es normal, excepto en que el material formado es
exclusivamente cartlago. Por otra parte, se ha des-
cubierto que la displasia cleidocraneal humana se
debe a mutaciones por delecin, parada, insercin
o sin sentido del gen Cbfa1.
El complejo gnico de la calcitonina comprende
dos genes a y b, ambos localizados en el cromoso-
ma 11 entre los genes de la catalasa y de la PTH.
Los tres primeros exones del gen a codifican para
el pptido relacionado con la calcitonina (CGRP),
y la expresin de los 6 exones completos da lugar
a la calcitonina. El gen b slo produce CGRP. El gen
de la calcitonina tiene un promotor que dispone
de un elemento de respuesta negativa a vitamina D
y un elemento de respuesta positiva a AMP cclico
(CRE). La calcitonina inhibe la resorcin sea di-
rectamente al causar una prdida del nmero de
osteoclastos y de su borde rizado, as como de su
actividad secretora. El mecanismo depende de la
transduccin de seales mediada por protenas G,
provocada por la unin con su receptor. La propia
calcitonina regula la expresin de su propio re-
ceptor en los osteoclastos de manera negativa, a
travs de un mecanismo transcripcional. La calcito-
nina tambin afecta a otros tejidos ya que aumenta
la expresin de la 25-hidroxilasa heptica y la 1--
hidroxilasa renal, que conducen a la formacin de
Vitamina D activa. El CGRP tambin interviene en
el remodelado seo a travs de vas de transduc-
cin de seales que implican al AMP cclico.
Los glucocorticoides ejercen un efecto supresor
sobre la formacin de los osteoblastos induciendo
su apoptosis. Adems, inhiben la accin de las ci-
tokinas TGF-1 y IGF-I, y aumentan la expresin
del factor de transcripcin del receptor activado
 F. Prez Llamas | M. Garaulet Aza | . Gil Hernndez | S. Zamora Navarro
Figura 7. Induccin de la expresin del sistema RANKL/G-CSF y supresin simultnea de la
transcripcin del gen osteoprotegerina (OPG) mediada por glucocorticoides. Fuente: Gil . Ba-
ses moleculares del desarrollo y del metabolismo seo. En: Daz Curiel M, Gil , Mateix M (eds.).
Nutricin y salud sea, 2004.
por proliferadores de los peroxisomas de tipo 2
(PPAR-2), que inhibe la osteoblastognesis y par-
ticipa en la adipognesis, lo que explica la aparicin
de grasa en la mdula sea de pacientes tratados
durante largo tiempo con corticoides. Asimismo,
explica el descenso de la masa mineral en la os-
teoporosis inducida por corticoides. Finalmente,
los glucocorticoides inhiben el gen bcl-2 (gen de la
leucemia/linfoma 2) y altera la relacin de los genes
bcl-2/bax implicados en la apoptosis.
8.2.2. Regulacin de la sntesis
y funcin de los osteoclastos
Los osteoblastos desempean un papel activo
en la osteoclastognesis. Los precursores hemato-
poyticos expresan un receptor conocido como
RANK -receptor activador del factor nuclear kappa
B (NF-B)-. Este receptor interacta con un ligando
producido por los osteoblastos denominado factor
de diferenciacin de los osteoclastos (ODF), tam-
bin conocido como RANKL (ligando de RANK) y
TRANCE (citokina inducida por activacin relacio-
nada con TNF), cuya expresin parece estar rela-
cionada con la expresin del gen Cbfa1. Las clulas
T recin activadas tambin expresan ODF. La inte-
raccin de RANK con su ligando da lugar a la gene-
racin de osteoclastos
maduros y activos.
Sin embargo, eviden-
cias recientes sugieren
la existencia de otros
mecanismos implica-
dos en la osteoclas-
tognesis. As, existe
un antagonista de la
interaccin de RANK
y ODF. Un receptor
soluble de la familia
de los receptores del
factor de necrosis tu-
moral (TNF), denomi-
nado osteoprotegerina
(OPG), es capaz de
bloquear la interaccin
de ODF con RANK, de
manera que la propor-
cin de ODF/OPG es
importante en la regu-
lacin de la resorcin sea. Adems, existen eviden-
cias de que la mayora de los factores osteotrpicos
que inducen la formacin de osteoclastos actan
indirectamente por interaccin con receptores de
las clulas del estroma de la mdula sea, que a su
vez inducen la expresin de ODF, y que la OPG se
utiliza como un agente antiosteoportico.As, el so-
brenadante de plaquetas estimula la formacin de
osteoclastos a travs de OPG y de un mecanismo
dependiente de RANKL.
Los glucocorticoides inducen la expresin del
sistema RANKL/G-CSF y suprimen simultnea-
mente la transcripcin del gen OPG. Asimismo,
ejercen un efecto antiapopttico sobre los osteo-
clastos maduros, lo que da lugar a un aumento de
la supervivencia y actividad de los osteoclastos. La
supresin concomitante de hormona luteinizante y
de esteroides sexuales da lugar a un desequilibrio
en el sistema RANKL/OPG que favorece la osteo-
clastognesis (Figura 7).
Se ha propuesto una cascada gnica que con-
trola la diferenciacin de los osteoclastos, en la
que intervienen dos protenas segregadas por los
osteoblastos y cuatro factores de transcripcin
(Figura 8). Estudios recientes utilizando micro-
chips de DNA indican que entre la fase de pre-
osteocito y la de preosteoblasto se expresan 47
genes de forma diferencial, la mayor parte de ellos
921
Captulo 1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor. Metabolismo...

be la diferenciacin
de los osteoclastos.
La sobreexpresin
de OPG en ani-
males transgnicos
genera un fenotipo
de osteopetrosis
con existencia de
precursores os-
teoclsticos, lo que
indica que la OPG
acta en un estadio
ms tardo de la di-
ferenciacin de los
osteoclastos.
Otros factores
que actan tar-
damente en el
desarrollo de los
osteoclastos son
el protooncogn
c-fos, un homlogo
Figura 8. Cascada gnica que controla la diferenciacin de los osteoclastos. Gil . Bases molecu- del gen viral v-fos
lares del desarrollo y del metabolismo seo. En: Daz Curiel M, Gil , Mateix M (eds.). Nutricin y que produce un
salud sea, 2004. osteosarcoma, que
expresa parte del
relacionados con la sntesis de colgeno tipo I y de factor de trans-
enzimas procesadoras del colgeno, que se inhiben. cripcin AP-1. La alteracin de este gen conduce
Asimismo, estudios de protemica durante la dife- a osteopetrosis con presencia de macrfagos, lo
renciacin de los osteoclastos indican que se ex- que indica que acta ms tarde que el gen PU.1.
presan diferencialmente entre 19 y 23 protenas. Asimismo, la alteracin de las subunidades p50 y
Hay otras molculas que afectan a la actividad y p52 del NFB da lugar a la formacin de osteo-
funcin de los osteoclastos, como c-src y catepsina petrosis y ausencia de osteoclastos y de clulas B.
K, muy importantes en el remodelado seo, pero Finalmente, existe otro gen, cuya mutacin gene-
que no afectan a su diferenciacin. El gen que parece ra microoftalmia y osteopetrosis, denominado mi,
actuar en el primer momento de diferenciacin de que codifica para un factor de transcripcin de la
los osteoclastos es el denominado PU.1, que cuando familia BHLH, y que acta ms tarde que los ge-
se expresa genera un factor de transcripcin que nes PU.1 y c-fos, ya que en animales mutantes hay
controla los procesos de diferenciacin de clulas osteoclastos pero no se produce la resorcin de
mieloides, linfocitos B, macrfagos y osteoclastos. hueso (Figura 8).
Los animales deficientes en PU.1 muestran una seve- La formacin y expansin del borde rizado de
ra osteopetrosis con ausencia de osteoclastos y de la membrana plasmtica de los osteoclastos, lugar
macrfagos. El gen PU.1 parece controlar la expre- donde tiene lugar la resorcin sea (Figura 4),
sin de otro gen, c-fms, necesario para la diferencia- depende de la molcula de adhesin denominada
cin osteoclstica. Este gen codifica para un factor de integrina aVb3. Por otra parte, la ATP-asa vacuolar
crecimiento, denominado CSF-1 (factor estimulador (V-ATP-asa), que est insertada en el borde riza-
de colonias-1), necesario para la maduracin de los do de la membrana plasmtica, es una bomba de
macrfagos y para la diferenciacin de los precurso- protones encargada de suministrar grandes canti-
res mieloides hasta progenitores de los osteoclastos. dades de equivalentes de cido para solubilizar la
Anteriormente, se ha mencionado que la OPG inhi- hidroxiapatita. Los protones son generados por la

922
 F. Prez Llamas | M. Garaulet Aza | . Gil Hernndez | S. Zamora Navarro
accin de la anhidrasa carbnica II, una enzima cito-
plasmtica que convierte el dixido de carbono en
bicarbonato y protones. Para mantener la neutrali-
dad elctrica, a la vez, existe un gran flujo de anio-
nes, especialmente de cloruro, que salen al exterior
mediante canales del tipo ClC-7. El mantenimiento
del borde rizado de los osteoclastos se debe a un
equilibrio entre exocitosis y endocitosis.
Otras protenas importantes en la funcin de
los osteoclastos son la fosfatasa cida lisosomal
(LAP) y la fosfatasa resistente al cido tartrico
(TRAP). En animales mutantes para estas dos pro-
tenas se observan importantes deformaciones
seas y malformaciones de la columna vertebral
torcica. Otra protena importante en la funcin
de los osteoclastos es la enzima lisosmica catep-
sina K, que se encarga de digerir fibras nativas de
colgeno a pH cido y, por tanto, es necesaria para
la resorcin sea; as, la ausencia de catepsina K
conduce a la aparicin de una enfermedad deno-
minada picnodisistosis. Adems, estn presentes
varias metaloproteasas tales como la MMP-1,
MMP-9 y MT1-MMP, todas ellas implicadas en la
degradacin de los osteoclastos. La inactivacin
de las protenas necesarias para la acidificacin
extracelular o de las proteasas implicadas en la de-
gradacin de la matriz conduce a la osteopetrosis,
una enfermedad caracterizada por la formacin de
huesos muy densos.
El remodelado seo depende de la capacidad de
los osteoblastos de regular la diferenciacin y activi-
dad de los osteoclastos, as como de formar hueso.
Adems de producir compuestos formadores de la
matriz, especialmente molculas de colgenos diver-
sos tales como el tipo I, que constituye el 95% de las
protenas de dicha matriz, los osteoblastos median
la funcin de los osteoclastos mediante molculas
reguladoras solubles expresadas en su superficie e
incorporadas en la matriz extracelular.
Las BMP, excepto la BMP-1, pertenecen a la fami-
lia de factores de crecimiento del tipo TGF- (fac-
tores transformadores del crecimiento). Existen al
menos 15 BMP diferentes y todas ellas tienen la ca-
pacidad de inducir la formacin de hueso ectpico
y de potenciar la diferenciacin de los osteoblastos
en cultivo de tejidos. Por consiguiente, su potencial
teraputico es innegable, en circunstancias tales
como la osteoporosis, en las que existe prdida de
masa sea. Muchas de estas protenas no slo estn
implicadas en el desarrollo seo sino que tambin
participan en numerosos procesos de organogne-
sis durante el desarrollo embrionario, controlando
la proliferacin celular y la apoptosis. Las protenas
BPM4, BMP5, BMP7, GDF5 y GDF6 son las que des-
empean un papel ms importante en el desarrollo
de elementos esquelticos.
Por otra parte, la sntesis del mismo TGF-2
est aumentada en los osteoblastos, dando lugar a
un fenotipo marcadamente osteognico que con-
duce a la diferenciacin de los osteoblastos. Las
BMP actan por unin a receptores del tipo serina/
treonina kinasa, que consecuentemente activan
molculas Smad por fosforilacin. Estas Smads
translocan al ncleo, donde modulan la transcrip-
cin de genes especficos (ver Captulo 1.5).
Los osteoclastos, despus de haber resorbido
el hueso, mueren por apoptosis. Algunos agentes
que bloquean la resorcin sea, como los bisfosfo-
natos y la OPG, inducen la apoptosis de los osteo-
clastos. Igualmente ocurre con otros reguladores
de la actividad osteoclstica, como los estrgenos
y el TGF-.
923
Captulo 1.27. Calcio, fsforo, magnesio y flor. Metabolismo...

9. Resumen
A lo largo de este Captulo se describen aquellos
aspectos ms interesantes de cuatro minerales,
el calcio, el fosfato, el magnesio y el fluoruro, in-
cluyendo su contenido y localizacin en el orga-
nismo, las principales funciones que desempean,
especialmente aquellas relacionadas con el hueso
y los dientes, los procesos de absorcin, meta-
bolismo y excrecin, las ingestas recomendadas
y fuentes alimentarias, as como las posibles
causas y efectos de la carencia y el exceso de los
mismos. Los cuatro minerales incluidos en este
Captulo tienen en comn que mayoritariamente
se localizan en los tejidos mineralizados, huesos
y dientes. Estos minerales participan en la inte-
gridad estructural del organismo, pero, adems
de tener un papel fundamental en la formacin
y mantenimiento de los huesos y dientes, son
esenciales en numerosos procesos metablicos
que ocurren en todas las restantes clulas del
organismo.
Se describe, asimismo, el complejo y preciso
sistema de regulacin que controla la concentra-
cin del calcio, entre unos mrgenes muy estre-
chos, tanto en el medio extracelular (calcemia)
como en el intracelular. Esta precisa regulacin,
llevada a cabo por el sistema endocrino, permite
el equilibrio dinmico del catin entre los distin-
tos compartimentos corporales, de forma que el
calcio disuelto del medio extracelular y parte del
que se encuentra en el hueso son intercambia-
bles, unos 500 mg de calcio entran y salen de los
huesos diariamente. La concentracin plasmtica
de fosfato tambin se encuentra regulada, al igual
que la de los restantes iones, pero no de una
forma tan precisa.
cocorticoides, pptido relacionado con la PTH
(PTHpr), pptido relacionado con el gen de la
calcitonina (CGRP), estrgenos, prolactina, insu-
lina, hormonas paratiroideas, hormona de cre-
cimiento (GH), factor de crecimiento insulnico
tipo I (IGF-I), y otros factores de crecimiento.
El crecimiento seo en tamao y forma se lleva
a cabo a travs de la cooperacin de clulas
responsables de la formacin, mineralizacin y
resorcin de la matriz sea. Los osteoblastos
son los encargados de producir la matriz celular
y facilitar la mineralizacin, mientras que los os-
teoclastos, clulas multinucleadas especializadas,
llevan a cabo la resorcin del hueso.
La regulacin endocrina y gnica de la sntesis,
metabolismo y apoptosis de los osteoblastos
y osteoclastos incluye un elevado nmero de
factores endocrinos, paracrinos y autocrinos. El
conocimiento de las bases moleculares y celula-
res de la formacin, mineralizacin, modelacin y
remodelacin seas, y de los principales factores
gnicos implicados en la regulacin local de estos
procesos, ser fundamental para la prevencin y
tratamiento de diferentes enfermedades seas.

Las principales hormonas sistmicas que regulan

el equilibrio dinmico del calcio entre los dife-
rentes compartimentos corporales, y al mismo
tiempo modulan las actividades de formacin y
remodelacin seas, son: la hormona paratiroi-
dea, la calcitonina y la vitamina D. Todas ellas
participan en el mantenimiento de la constancia
de la concentracin plasmtica de calcio. Para
ello, ejercen su accin no slo sobre el hueso,
sino tambin sobre el intestino y el rin. Exis-
ten tambin otras hormonas que participan, en
menor medida, en la regulacin del metabolismo
seo y en la homeostasis del calcio y fosfato: glu-

924
 F. Prez Llamas | M. Garaulet Aza | . Gil Hernndez | S. Zamora Navarro

10. Bibliografa
Fox SI. Regulacin del metabolismo. En: Fox SI (ed.) Fisiologa
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Texto que incluye una parte de captulo dedicado al metabo-
lismo del tejido seo.

Gil . Bases moleculares del desarrollo y del metabolismo

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y Enfermedades Metablicas seas. Madrid, 2004.
Captulo actualizado sobre las bases moleculares y la regulacin
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Guyton AC, Hall JEH. Hormona paratiroidea, calcitonina,

metabolismo del calcio y del fosfato, vitamina D, huesos y
dientes. En: Guyton AC, Hall JEH (eds.). Tratado de fisiologa
mdica, 10 ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 2001:
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Captulo dedicado a la composicin, estructura y metabolismo
del tejido seo.
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F, Zamora S (eds.). Nutricin y alimentacin humana. Servicio
de Publicaciones de la Universidad de Murcia. Murcia, 2002:
69-83.
Captulo de libro muy actualizado de fcil lectura para el alumno
en el que se describen las caractersticas bsicas de los mine-
rales.
Mataix J. Nutricin y alimentacin humana. Tomo I. Ergon.
Madrid, 2002.
Texto muy actualizado que incluye dos temas dedicados a
minerales y vitaminas, donde se describen ampliamente todas
las caractersticas de ambos grupos de micronutrientes.
Prez-Llamas F, Marn JF, Zamora S. Vitaminas. En: Prez-Llamas F,
Zamora S (eds.). Nutricin y alimentacin humana. Servicio de
Publicaciones de la Universidad de Murcia. Murcia, 2002: 85-100.
Captulo de libro muy actualizado de fcil lectura para el alumno
en el que se describen las caractersticas bsicas de las vitami-
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Prez R, Segura MC. Regulacin del metabolismo mineral:
PTH, calcitonina y vitamina D. En: Diguez C,Yturriaga R (eds.).
Metabolismo fosfoclcico. Actualizaciones en endocrinologa-
9. McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 2003: 1-23.
Captulo actualizado que describe con detalle la regulacin
endocrina y gnica del metabolismo seo.
Prieto S. Fisiologa del hueso. En: Tresguerres JAF (ed.).
Fisiologa humana, 2 ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid,
1999: 994-1004.
Captulo dedicado a la composicin, estructura y metabolismo
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Rhoades RA, Tanner GA. Regulacin endocrina del calcio y
el fsforo, y metabolismo seo. En: Rhoades RA, Tanner GA
(eds.). Fisiologa mdica. Masson-Little, Brown, SA. Barcelona,
1997: 839-54.
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Rico H. La formacin sea: su modelacin y remodelacin.
En: Diguez C, Yturriaga R (eds.). Metabolismo fosfocl-
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Interamericana. Madrid, 2003: 25-35.
Captulo actualizado que describe con detalle los diversos
procesos metablicos que tienen lugar en el hueso.

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www.infomedica.com.ar/info-medica/numero4/calcio.htm
www.canalsalud.com/vivirenforma/dietetica/orgaminerales.htm

925
1.28. Hierro

Antonio Muoz Hoyos Antonio Molina Carballo

 Captulo 1.28.

Hierro

1. Introduccin
2. Metabolismo del hierro
2.1. Regulacin de la absorcin y transporte del hierro
2.2. Compartimentos del hierro corporal
2.2.1. Hierro funcional
2.2.2. Hierro de transporte
2.2.3. Hierro de reserva
2.3. Balance del hierro
2.3.1. Biodisponibilidad del hierro en el organismo
2.3.2. Excrecin
2.3.3. Requerimientos
2.4. Modificaciones de la distribucin del hierro durante el desarrollo
2.4.1. Feto y recin nacido
2.4.2. Lactante (1-24 meses)
2.4.3. Preescolar, escolar y preadolescente
2.4.4. Adolescente
2.4.5. Adulto
3. Deficiencia de hierro
3.1. Causas
3.1.1. Ingreso insuficiente
3.1.2. Aumento de las necesidades
3.1.3. Prdida excesiva
4. Manifestaciones clnicas relacionadas con la carencia frrica
4.1. Clnica hematolgica
4.2. Clnica digestiva
4.3. Repercusin sobre el crecimiento
4.4. Repercusin sobre el SNC
4.4.1. Deficiencia de hierro en distintas edades y desarrollo cognitivo
4.5. Repercusin sobre la capacidad y habilidad fsica
4.6. Repercusin sobre el sistema inmune
4.7. Repercusin de la anemia ferropnica materna sobre el feto
5. Diagnstico de la carencia de hierro
5.1. Tests diagnsticos
5.2. Tests confirmatorios
5.2.1. Sideremia
5.2.2. Capacidad de fijacin del hierro
 5.2.3. ndice de saturacin de la transferrina
5.2.4. Ferritina srica
5.2.5. Protoporfirina eritrocitaria libre
5.2.6. Receptor soluble de la transferrina
5.3. Criterios de dficit de hierro en la infancia
5.4. Prevalencia del dficit de hierro
5.5. Prevencin de la carencia frrica
5.5.1. Prevencin en la infancia
5.5.2. Prevencin y tratamiento en embarazadas
5.5.3. Recomendaciones en mujeres en edad frtil
5.6. Modalidades de tratamiento del dficit de hierro
5.6.1. Hierro oral
5.6.2. Hierro parenteral
6. Hierro y estrs oxidativo
6.1. Regulacin del hierro a nivel cerebral
6.1.1. Hierro como cofactor de las enzimas redox
6.1.2. Hierro y estrs oxidativo cerebral
7. Resumen
8. Bibliografa
9. Enlaces web

Objetivos

n Conocer las funciones fisiolgicas del hierro.

n Entender la importancia de la ferropenia y de la anemia ferropnica en el mundo.
n Conocer los puntos esenciales del metabolismo del hierro, fundamentalmente en su relacin con el desarrollo
de ferropenia y/o anemia.
n Identificar los mecanismos y causas implicadas en la ocurrencia de la anemia ferropnica.
n Comprender la interrelacin entre los mecanismos patognicos y los mtodos de diagnstico de la anemia
ferropnica.
n Conocer los periodos vitales de mayor susceptibilidad al desarrollo de ferropenia y/o anemia.
n Aprender las estrategias para prevenir y tratar la anemia ferropnica.
n Tener presente la posible toxicidad del hierro y los mecanismos esenciales conocidos que pueden provocarla.
1. Introduccin

E
l hierro es un oligoelemento mineral necesario para una amplia variedad de
funciones biolgicas, desde el transporte de oxgeno y la oxidacin mitocon-
drial hasta la sntesis de dopamina y DNA. Aunque el hierro ferroso (Fe2+),
soluble, estaba ampliamente disponible cuando las primeras formas de vida se de-
sarrollaron, buena parte del abundante hierro presente en la tierra se ha oxidado
desde entonces a una forma frrica (Fe3+), debido al oxgeno atmosfrico. Mltiples
protenas del organismo precisan de una captacin de hierro suficiente y apropiada
para cubrir las necesidades celulares y del organismo. Pero, adems, las protenas
responsables de su transporte y secuestro deben captarlo para evitar que el hierro
en estado libre reaccione con especies de oxgeno generando los dainos radicales
libres.
Desde la perspectiva nutricional, como oligoelemento esencial implicado en el
transporte de oxgeno, su carencia en la dieta se traduce en la presencia de anemia.
La sintomatologa clnica del dficit de hierro se conoce desde antes de la Edad
Media, con estupendos relatos de una entidad denominada clorosis, que afectaba a
chicas adolescentes ferropnicas, y que desapareci antes de la II Guerra Mundial a
pesar de que no siempre se administrara hierro para tratarla. Estimaciones recien-
tes acerca de la prevalencia de ferropenia y de anemia indican que el 46% de los
nios entre 5 y 14 aos padecen anemia, y que la gran mayora de ellos viven en
pases en vas de desarrollo, siendo la malaria y el dficit de hierro los factores
etiolgicos fundamentales.
La deficiencia de hierro sigue siendo el dficit nutricional ms frecuente en pases
industrializados a pesar de las mejoras en la dieta. Por ejemplo, recientemente se
ha estimado que padecen anemia ferropnica el 3% de los preescolares y entre el
2 y el 5% de las adolescentes en los Estados Unidos de Amrica. La infancia y la
niez se consideran periodos de alta susceptibilidad para la carencia frrica debi-
do generalmente al aumento de los requerimientos para soportar el crecimiento.
Adems, el 48% de las embarazadas padece anemia, porcentaje que se eleva al 56%
en embarazadas del Tercer Mundo.
Independientemente de su causa, la definicin de anemia es la constatacin de
una concentracin baja de hemoglobina. Si la causa es un dficit de hierro, por
definicin el individuo tendr unas bajas reservas de hierro, ferritina plasmtica baja
o descenso de hierro teible en mdula sea, baja saturacin de transferrina, con
aumento de protoporfirina eritrocitaria libre y de la concentracin del receptor

931
Captulo 1.28. Hierro
srico de transferrina. El resultado es una reduccin
en la capacidad de transporte de oxgeno con des-
censo de su aporte a los distintos tejidos y descenso
de la capacidad oxidativa a nivel celular. El proceso
que lleva a la deplecin de hierro puede desarro-
llarse rpidamente o muy lentamente y depende del
balance entre la ingesta y los requerimientos.
Aun sin anemia, la ferropenia conlleva manifesta-
ciones sistmicas a nivel de distintos rganos y apa-
ratos, adems de las hematolgicas ms conocidas,
incluso en estadios precoces de la misma. Por ello, es
considerado como un autntico problema de salud
que es preciso detectar y prevenir.
Muchos rganos muestran cambios morfolgicos,
fisiolgicos y bioqumicos en relacin directa con el
turnover de las protenas esenciales que contienen
hierro, y en ocasiones incluso antes de que ocurra
un descenso significativo de la concentracin de
hemoglobina. El dficit de hierro se asocia a una
alteracin metablica que incluye el transporte
mitocondrial de electrones, sntesis proteica y de
neurotransmisores, la organognesis y otras.
El balance de hierro es la diferencia entre su
retencin y los requerimientos. La retencin o
absorcin es producto de la ingesta y la biodispo-
nibilidad del hierro diettico, suplementario o con-
taminante. El exceso de hierro por encima de los
requerimientos diarios se almacena en la ferritina, y
est disponible para subvenir las necesidades celu-
lares de hierro, si la ingesta diaria llega a no resultar
suficiente. Cuando el balance negativo persiste, las
reservas caen y el aporte hacia los compartimen-
tos esenciales de hierro disminuye. La repercusin
funcional tiene lugar sobre el transporte de oxge-
no, metabolismo oxidativo, metabolismo nuclear y
sobre la transcripcin gentica. Las consecuencias
clnicas incluyen anemia, descenso de la funcin
inmune y menor capacidad de trabajo. La deficiencia
de hierro, aun en el primer trimestre, puede conlle-
var consecuencias sobre el feto.
2. Metabolismo del hierro
2.1. Regulacin de la absorcin
y transporte del hierro
Los varones adultos sanos poseen unas reser-
vas de 35-45 mg/kg peso de hierro, cantidad algo
932
menor en mujeres premenopusicas, debido a la
prdida menstrual repetida. Ms de 2/3 del conte-
nido en hierro se incorpora a la hemoglobina pre-
sente en las clulas precursoras de la serie eritro-
ctica y en los glbulos rojos maduros, razn por
la cual la anemia es el signo primordial de la defi-
ciencia de hierro. Cada eritrocito contiene 1.000
millones de tomos de hierro, que al ritmo habitual
de recambio (turnover) supone la incorporacin de
2 x 1020 tomos de hierro por da. La mayor parte
del hierro restante se localiza en los hepatocitos
y en los macrfagos del sistema retculo-endotelial
(SRE), que sirven como almacenamiento. El hgado
capta parte del hierro circulante que excede de
la capacidad de unin de la transferrina. Acaba de
proponerse que por resonancia magntica nuclear
(RMN) se pueden cuantificar fielmente los dep-
sitos hepticos, aceptada la escasa especificidad de
la medicin de ferritina.
Actualmente, la cuantificacin ms fiable del
contenido de hierro se hace por histologa o bio-
qumica en una biopsia heptica, pero se reserva
para las patologas hepticas por ser una tcnica
invasiva. Debido a las propiedades paramagnticas
del hierro, su seal por RMN disminuye confor-
me su concentracin heptica aumenta, lo que
convierte esta tcnica en un mtodo simple y
rpido para la deteccin y cuantificacin de los
depsitos hepticos de hierro, especialmente en
pacientes con sobrecarga ligera. Una unidad de
RMN de elevado campo magntico, con el empleo
de un algoritmo de clculo (disponible en http:
//www.radio.univ-rennes1.fr), identifica todas las
sobrecargas de hierro mayores de 60 mol/g, un
umbral suficiente, teniendo en cuenta que, en la
mayora de las patologas hepticas con sobrecar-
ga de hierro, sta se sita en un rango entre 60 y
375 mol/g.
La regulacin de la captacin de hierro por la
mucosa intestinal es crucial para la homeostasis
del hierro, puesto que el organismo carece de un
mecanismo eficiente para su excrecin desde la
circulacin sistmica. Las clulas epiteliales de la
mucosa dudodenal son sensibles al estado de las
reservas corporales de hierro, siendo capaces
de regular adecuadamente el transporte desde
el intestino hasta la circulacin, aunque una vez
captado puede an ser excretado con la desca-
macin de las clulas intestinales tras 72 horas.
El hierro no es internalizado de modo efectivo

hasta que es transportado por los sistemas
transportador divalente de metales (DMT-1) o
transportador de cationes divalentes (DCT-1)
a travs de la superficie basolateral de las clulas
de la mucosa intestinal, incorporndose a la cir-
culacin sangunea.
El DMT-1 forma un canal transmembrana a
travs del cual penetran los metales inicos
divalentes como el hierro, manganeso, cobalto,
cobre, zinc, cadmio y plomo. En la deficiencia de
hierro se puede demostrar un incremento de la
concentracin de mRNA-DMT-1 en las clulas
intestinales epiteliales, y de DMT-1, mediante
inmunohistoqumica en la mucosa apical. Se des-
conoce el sistema de transporte desde el lado
citoslico de la membrana plasmtica apical hasta
el de la membrana basolateral. El transporte
desde el citosol hasta la circulacin es realizado
por la ferroportina o protena-1 de transporte de
metales (MTP1), que al igual que el DMT-1 incre-
menta su transcripcin en caso de deficiencia de
hierro. En el transporte tambin interviene una
ferroxidasa con mltiples iones de cobre, unida
a la membrana, conocida como hefaestina (HFE),
que posee una secuencia de aminocidos con un
45% de identidad con la ferroxidasa srica, ceru-
loplasmina, y difere de ella en que se ancla a la
membrana por un nico dominio. Probablemente,
el hierro es captado en forma ferrosa, y oxida-
do por la hefaestina a forma frrica, unindose
despus a la protena srica transportadora de
hierro frrico, transferrina.
En condiciones normales no se detecta hierro
libre en suero debido a la abundancia de trans-
ferrina ( 20 mmol/l), que liga con gran afinidad
dos iones frricos por cada molcula. El hierro va
perfectamente acoplado a sus receptores de forma
que carezca de reactividad qumica y el tamao de
la transferrina evite su prdida por filtracin renal.
Los tejidos perifricos ligan la transferrina circulan-
te y la internalizan. En caso de escasas reservas de
hierro tisular, se aumenta la sntesis del receptor de
la transferrina (RTf), que es una protena homodi-
mrica presente en la membrana plasmtica.
En el duodeno el RTf est localizado en las
criptas de la mucosa intestinal, donde tambin
se encuentra la hefaestina, que si se llega a unir
al RTf disminuye su afinidad por la transferrina.
Inversamente, la protena HFE mutada es incapaz
de unirse al RTf, que queda disponible para fijar la
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
transferrina permitiendo la captacin y depsito
en las clulas intestinales. El complejo RTf-trans-
ferrina se invagina formando endosomas, que, tras
acidificarse a pH 5,5, liberan el hierro al citosol,
que se incorpora al pool lbil intracelular y de aqu
a molculas como la ferritina, o se destina a la sn-
tesis del grupo hemo en las mitocondrias. A pH
cido la apoferritina (ferritina sin hierro) tiene una
alta afinidad por el Rtf y dicho complejo escapa
de la digestin de enzimas lisosomales y regresa
a la superficie celular. A pH fisiolgico, la afinidad
del receptor por la transferrina se pierde, las dos
molculas se separan y la apotransferrina vuelve al
plasma. La duracin de todo este ciclo intracelular
de la transferrina y su receptor se estima entre 3 y
16 minutos. Un tercio del RTf se encuentra en la
superficie celular y los 2/3 restantes estn impli-
cados en los fenmenos de endocitosis. La vida
media del receptor oscila, segn el tipo de clula,
desde 14 horas hasta 3 das.
El complejo apotransferrina-RTf se recicla en la
membrana plasmtica, disocindose la apotrans-
ferrina a pH neutro, y dejando libre el RTf para
intervenir en otro ciclo de captacin de hierro. Por
tanto, en condiciones normales, cada clula puede
regular eficazmente su autocaptacin de hierro
mediante la expresin de RTf.
El hierro transportado por la transferrina entra
en el interior de las clulas (Figura 1), gracias
a la unin de sta con su receptor especfico
(RTf) situado en la superficie celular, una protena
presente en la membrana de todas las clulas a
excepcin de los hemates maduros. Una forma
truncada o incompleta (soluble) del receptor est
presente en suero de sujetos sanos, siendo su
concentracin reflejo de la cantidad de receptor
en la membrana. En el adulto normal, alrededor del
80% del RTf se encuentra en la serie eritrocitaria
de la mdula sea, aumentando en situaciones de
incremento de la eritropoyesis. Otros tejidos ricos
en receptores son la placenta, el hgado, criptas
del intestino, pncreas y testculos. Asimismo, se
expresa en la superficie de clulas tumorales, por
la necesidad de captar hierro para enzimas esen-
ciales para la formacin de nuevas clulas.
El RTf es una glicoprotena transmembrana de
estructura dimrica, con un peso molecular de
190 kDa. Cada monmero posee 3 dominios:
extracelular (671 aminocidos, con el extre-
mo carboxi-terminal), dominio transmembrana
933
Captulo 1.28. Hierro
Figura 1. Captacin de la transferrina por su receptor. Fuente: modificado de Andrews N. Disorders of iron metabolism. N
England J Med 1999; 341: 1986-95.
(28 aminocidos) y el intracitoplsmico (con el
extremo amino-terminal y 61 aminocidos). La
sntesis del RTf est codificada en el cromosoma 3
(3q29), cerca del gen de la transferrina, y es regu-
lada primordialmente por contenido intracelular
de hierro, puesto que su densidad en la superficie
celular aumenta en caso de dficit de hierro.
A partir del contenido de hierro intracelular, la
regulacin de la sntesis del receptor de la transfe-
rrina a nivel postranscripcional est estrechamente
ligada a la sntesis de la ferritina, con la participa-
cin de las secuencias IRE (Iron Response Element)
y las protenas IRP (Iron Response Proteins). Los
IRE son secuencias de oligonucletidos con forma
en tallo de bucle localizados en los extremos no
traducidos de los mRNA que codifican la sntesis
de ferritina y del receptor de la transferrina. Las
IRP son protenas citoplasmticas que reconocen y
se unen a las regiones IRE. Se han identificado dos.
La IRP-1, que al unirse a los clusters 4Fe-4S adquie-
re actividad aconitasa y pierde afinidad por los IRE,
sera la forma predominante cuando el contenido
de hierro intracelular es normal. Cuando no est
unida a clusters 4Fe-4S tiene una gran afinidad por
934
los IRE. La IRP-2, con estructura y funcin similar,
no posee actividad aconitasa.
La unin de las IRP a las secuencias IRE en
posicin 5 del mRNA que codifica la sntesis de la
ferritina produce una inactivacin de la traduccin
y, en consecuencia, una disminucin de la sntesis
de ferritina. Por su parte, la unin de las IRP a las
secuencias IRE dispuestas en el extremo 3 del
mRNA que codifica la sntesis del receptor de
la transferrina produce su estabilizacin con un
aumento de la traduccin y un aumento en la sn-
tesis de receptor.
Cuando el hierro intracelular es bajo, la IRP se
une a la secuencia IRE en posicin 5 del mRNA
que codifica la sntesis de ferritina y a las IRE en
posicin 3 del mRNA que codifica la sntesis del
receptor, provocando una disminucin en la for-
macin de ferritina y un aumento en la sntesis del
receptor. En situaciones de contenido intracelular
de hierro normal o alto, actuara la forma IRP de
baja afinidad ligada al clster 4Fe-4S, induciendo la
traduccin del mRNA en ferritina y la degrada-
cin del mRNA del receptor de transferrina (ver
Captulos 1.7 y 1.31).

El RTf de membrana es una protena indispen-
sable para la introduccin del hierro en la clula.
La carga de hierro de la transferrina ejerce un
papel fundamental en la capacidad de unin a su
receptor, puesto que la constante de asociacin
de la transferrina difrrica es de 30 a 500 veces
ms elevada que la de la transferrina monofrrica
o la de la apotransferrina. Por lo tanto, el hierro
captado desde el complejo RTf-transferrina proce-
de fundamentalmente de la transferrina difrrica.
Cada molcula de receptor se une a 2 molculas
de transferrina, introduciendo en la clula 4 to-
mos de hierro.
Recientemente, se ha descubierto la existencia
de otra protena transmembrana que puede unir
la transferrina: el receptor de la transferrina tipo 2
(RTf-2), con un 66% de similitud con el RTf y que
se encuentra casi exclusivamente en el hgado. El
gen responsable de su sntesis se encuentra en el
cromosoma 7 (7q22), habindose encontrado su
mutacin en la hemocromatosis tipo 3.
La dinmica del hierro citoslico hasta incorpo-
rarse a las distintas protenas y organelas es muy
poco conocida. El hierro en exceso en la clula no
puede permanecer libre para evitar su toxicidad y
se almacena como ferritina, una protena citoslica
heterodimrica soluble con forma de esfera con
24 subunidades.
Cada molcula de ferritina almacena miles de to-
mos de hierro como precipitados insolubles con un
centro vaco. Por otro lado, muchos tipos de clulas
(hepatocitos, clular renales, macrfagos) expre-
san el exportador de hierro, ferroportina. Mediante
la regulacin de la expresin de RTf, ferritina y ferro-
portina, las clulas previenen el acmulo excesivo de
hierro. El hierro absorbido es reciclado y reutilizado
mltiples veces, con la participacin esencial de los
macrfagos (que expresan en su superficie tanto
ferroportina como ceruloplasmina), recuperando el
hierro elemental de la hemoglobina presente en los
eritrocitos fagocitados.
En la fagocitosis eritrocitaria una protena
esencial es la hemo-oxigenasa, que metaboliza
el hemo produciendo biliverdina y hierro libre.
Los macrfagos procesan y devuelven a la circu-
lacin hasta 30 mg de hierro cada da, mientras
que la captacin intestinal slo supone 1 mg/da,
para compensar las prdidas por sangrado y
por la descamacin intestinal. Se desconoce qu
mecanismos regulan la cantidad de hierro que
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
permanece libre o la que se almacena en los
macrfagos.
La absorcin se hierro es regulada por meca-
nismos directos e indirectos, que bsicamente se
pueden resumir en los siguientes puntos:
1. Regulador diettico. Hasta varios das
tras la ingesta de un bolo de hierro, los enterocitos
son resistentes a la absorcin de hierro adicional,
probablemente debido al exceso de hierro intra-
celular, an en presencia de dficit sistmico.
2. Regulador de reservas. De base mole-
cular desconocida, parece actuar en respuesta a
la saturacin de la transferrina plasmtica, puesto
que la concentracin de DMT-1 se modifica en res-
puesta a la reservas de hierro corporal. Multiplica
por un factor de 2 o 3 la cantidad de hierro absor-
bida en circunstancias basales.
3. Regulador eritropoytico. No depen-
de de las reservas sino de las necesidades para
la eritropoyesis, aumenta la absorcin con mayor
potencia que el regulador de las reservas, por
alguna sustancia que es transportada en el plasma
desde la mdula sea hasta el intestino. Aparte del
dficit de hierro, las formas de anemia (talasemias,
anemias diseritropoyticas y sideroblsticas) con
eritropoyesis ineficaz aumentan la absorcin de
hierro, mientras otras anemias con similar tasa
de eritropoyesis (esferocitosis hereditaria, ane-
mia hemoltica autoinmune, drepanocitosis) no
lo hacen, puesto que la destruccin eritroctica
ocurre fuera de la mdula sea.
4. En respuesta a la hipoxia. Descono-
cindose si la seal de la hipoxia es transmitida
por alguna de las tres vas arriba indicadas, o por
un mecanismo independiente.
Aunque la tasa de eritropoyesis (punto 3, ms
arriba) no es un regulador directo de la absorcin
de hierro, si aumenta la eritropoyetina tambin lo
hace la captacin de hierro por la mdula sea, cae
la saturacin de transferrina y consecuentemente
aumenta la absorcin. La absorcin de hierro es
mayor en los periodos de rpido crecimiento,
como el embarazo, la lactancia y adolescencia,
por mayor demanda y captacin tisular. Otras
situaciones fisiolgicas que modifican la absorcin
de hierro son la aclorhidria y las secreciones pan-
creticas. La aclorhidria disminuye la absorcin de
hierro no hemo, puesto que el hierro es liberado
de los alimentos por el cido clorhdrico, por lo
que, cuanto ms se retrase el vaciado gstrico,
935
Captulo 1.28. Hierro
Tabla 1. DISTRIBUCIN DEL CONTENIDO DE HIERRO EN EL ADULTO
Varn (80 kg)
Hemoglobina
Mioglobina/enzimas
Transferrina
Depsitos de hierro 600-1.000
mayor ser la cantidad de hierro liberado y pos-
teriormente absorbido. Las secreciones pancre-
ticas aumentan la absorcin por la liberacin de
aminocidos presentes en el alimento, que pueden
actuar como ligandos del hierro.
2.2. Compartimentos
del hierro corporal
El hierro en el organismo va ligado a protenas,
puesto que en estado libre es txico y se distribu-
ye en tres compartimentos:
a) Funcional: hierro con funcin enzimtica
y metablica, siendo su mayor representante la
hemoglobina.
b) Circulante: asociado al transporte del hie-
rro y representado por la transferrina.
c) De depsito: relacionado con el almace-
namiento del hierro y representado por la ferritina
y la hemosiderina.
En la Tabla 1 se recoge la distribucin del
contenido de hierro en el adulto.
2.2.1. Hierro funcional
Es el grupo cuantitativamente ms importante,
ya que contiene alrededor de 2,5 g de hierro (ms
del 70%). En ste hay dos tipos de protenas, las
que tienen el grupo hemo y las protenas no hemo
(Tabla 2).
La sntesis del hemo tiene lugar en la mito-
condria y en el citoplasma. El proceso se inicia
y finaliza en la mitocondria, localizacin exclusiva
de uno de sus precursores y lugar de inicio de la
sntesis regulada por la concentracin de hemo.
936
Contenido de hierro (en mg)
Mujer (60 kg)
2.500 1.700
500 300
3 3
0-300
Tabla 2. HIERRO FUNCIONAL
Compuestos que contienen el grupo
hemo:
hemoglobina, mioglobina, citocromos,
citocromo-oxidasa, peroxidasas,
catalasas, triptfano-pirrolasa
Protenas hierro-azufre:
ferrodoxinas, NADH-deshidrogenasa,
succinato-deshidrogenasa, xantino-
oxidasa, aldehdo-oxidasa, aconitasa,
amidofosforribosiltransferasa.
Otras enzimas dotadas de hierro
no hemnico o hierro-dependiente:
porfirn-hidroxilasa, lisil-hidroxilasa,
fenilalann hidroxilasa, tirosn-hidroxilasa,
triptfano-hidroxilasa, ribonucletido-
reductasa, monoamino-oxidasa
La mayora de los pasos intermedios tienen lugar
en el citoplasma. La sntesis tiene lugar a partir de
las porfirinas, que son tetrapirroles. El hemo es el
producto de la unin del hierro ferroso a la proto-
porfirina IX (Figura 2).
Las protenas con grupo hemo contienen un
ncleo de protoporfirina con hierro y son respon-
sables del metabolismo oxidativo:
a) Hemoglobina. Es un tetrmero formado
por cuatro cadenas de globina, cada una asociada a
un grupo hemo, que contiene un tomo de hierro,
con un peso molecular de 66.000, cuya funcin es
transportar el O2 desde los pulmones hasta los
tejidos. Contiene ms del 60% del hierro corporal
(2 g) y supone el 95% de las protenas de los gl-
bulos rojos, unos 750 g de hemoglobina, que son

Figura 2. Estructura del hemo.
reemplazados cada 120 das. Su turnover requiere
la sntesis diaria de 6-8 g, precisando para tal fin el
14% de los aminocidos presentes en la dieta.
b) Mioglobina. Es una cadena del globina
unida al grupo hemo con un tomo de hierro.
Como pigmento rojo del msculo que almacena
el O2 para proveer a los msculos durante la con-
traccin, supone 5 mg/g de tejido muscular, con
un peso molecular de 17.000. Contiene el 10% del
hierro corporal (300 mg).
c) Citocromos. Son las enzimas de transpor-
te de electrones localizadas en las mitocondrias
y en el retculo endoplsmico. Tienen una vida
media de unas 132 horas. Los citocromos a, b y c
intervienen en la produccin de ATP. El c es el ms
estudiado y su concentracin es de 5-100 g/g de
tejido. El citocromo P-450 se encuentra en el hga-
do y est involucrado en la degradacin oxidativa
de medicamentos y productos endgenos. Las
protenas sin grupo hemo juegan un gran papel en
el metabolismo oxidativo, metabolismo de amino-
cidos y sntesis del DNA.
2.2.2. Hierro de transporte
La transferrina es la protena de transporte del
hierro, presente en el plasma y en el lquido extra-
vascular, que alcanza una concentracin global de
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
3-4 mg, lo que supone el 0,1-0,2% del hierro cor-
poral total. La apotransferrina (transferrina libre
de hierro) es una 1 globulina que puede ligar
hasta 2 tomos de hierro.
En suero es posible demostrar la presencia tanto
de apotransferrina y transferrina monofrrica, como
de transferrina di-frrica. Capta hierro desde el intes-
tino, sistema retculo endotelial o compartimento de
reserva y lo lleva hasta el compartimento funcional
(eritrocitos y el resto de las clulas) o el de reserva.
La introduccin del hierro al interior de la clula
se hace gracias a la unin de la transferrina a un
receptor especfico situado en la superficie de la
membrana celular, como se ha indicado anterior-
mente (ver apartado 2.1).
2.2.3. Hierro de reserva
Supone aproximadamente un 20-25% del hierro
corporal y su magnitud puede variar ampliamente sin
dao aparente del compartimento funcional, estando
constituido por la ferritina y hemosiderina, molculas
localizadas principalmente en hgado, sistema retcu-
lo-endotelial y mdula sea. El hierro se encuentra en
forma de complejos frricos sal-protena.
a) Ferritina. Tiene un ncleo con hasta 4.500
tomos de hierro y una cubierta proteica que lo
rodea, formada por 24 subunidades polipeptdicas.
Dado que su funcin es el depsito intracelular
de hierro en forma no txica, el principal estmulo
para su sntesis es la presencia de hierro en exceso
en la clula. Una pequea cantidad de ferritina cir-
cula en plasma, y posee un elevado inters clnico
por su estrecha correlacin con la magnitud de los
depsitos de hierro corporal.
b) Hemosiderina. Es el pool de hierro esta-
ble, no movilizable y la forma de depsito cualitati-
vamente ms importante en individuos con exceso
de hierro.
Un 20% del hierro almacenado en el sistema
retculo-endotelial est disponible para su utili-
zacin en 2-3 horas, siendo un 80% del mismo
rpidamente reincorporado a la hemoglobina.
Su liberacin aumenta en caso de eritropoyesis
incrementada y disminuye en presencia de pro-
cesos inflamatorios, infecciosos o tumorales, por
un mecanismo no bien conocido. Los macrfagos
son capaces tanto de sintetizar como de captar
hemosiderina.
937
Captulo 1.28. Hierro
2.3. Balance del hierro
El contenido corporal de hierro tiende a per-
manecer dentro de lmites relativamente fijos
mediante un perfecto control de las entradas y
salidas. Dado que las prdidas de hierro son esca-
sas, la verdadera regulacin del balance de hierro
en el organismo se lleva a cabo con la absorcin
del mismo a nivel intestinal.
2.3.1. Biodisponibilidad
del hierro en el organismo
En un sentido amplio, la biodisponibilidad de un
nutriente es el proceso de su absorcin y utiliza-
cin. Por tanto, incluye no slo la absorcin sino
tambin su retencin y excrecin. Las diferencias
en la biodisponibilidad se ponen de manifiesto por
la constatacin de que ingestas similares pueden
conducir a diferentes tasas de crecimiento en
animales jvenes, razn por la cual para su cuanti-
ficacin se deben medir la eficacia de la absorcin,
la tasa de crecimiento, marcadores bioqumicos,
desarrollo cognitivo, funcin inmune y otros
biomarcadores. Por otro lado, el propio estado
nutricional influencia la biodisponibilidad de distin-
tos nutrientes tanto en nios como en adultos: el
nivel de ferritina, por ejemplo, como ndice de las
reservas de hierro, est en correlacin inversa con
su grado de absorcin.
La incorporacin a los eritrocitos de un istopo
del hierro se emplea para calcular su porcentaje
de retencin, bajo la asuncin validada tanto en
adultos normales como en los deficientes en
hierro de que el 80-100% del istopo retenido se
incorpora rpidamente a los eritrocitos circulantes.
Recientemente se ha puesto de manifiesto que en
lactantes la incorporacin del istopo estable 58Fe
es, a diferencia de otras edades, bastante menor
del 80% del retenido, por lo que la extrapolacin
de datos del adulto provoca una infraestimacin de
varias veces el porcentaje de retencin. En lactan-
tes nacidos a trmino, la incorporacin de 58Fe a
los eritrocitos a los 14 das de la ingestin es del
5,2% a la edad de 1-2 meses y del 12,5% en los
de 6-7 meses, por lo que la utilizacin del istopo
retenido resulta ser de un 19,8% y del 38,3% a los
1-2 meses y 6-7 meses, respectivamente. Estos por-
centajes son ms bajos en lactantes pretrmino.
938
Entre el nacimiento y los 6 meses de vida
cambian tanto las necesidades como los aportes
de hierro. El neonato a trmino sano nace con
unas elevadas reservas que se ven aumentadas
por la hemlisis de eritrocitos debida a la poli-
globulia, fisiolgica hasta el parto y que deja de
ser necesaria al respirar el neonato de forma
autnoma. En consecuencia, en esta etapa los
requerimientos de hierro son escasos, ms an
porque la biodisponibilidad del hierro presente
en la leche materna es favorable. Sin embargo,
el crecimiento es tan rpido que las abundantes
reservas de hierro disponibles al nacimiento se
agotan habitualmente entre los 4 y los 6 meses
de edad. A partir de los 6 meses, es necesaria
una fuente suplementaria de hierro para evitar su
deficiencia. La concentracin de ferritina a partir
del 6 mes parece estar influenciada por el peso
al nacimiento, por la modalidad de alimentacin
inicial, por el momento y tipo de introduccin de
la alimentacin complementaria y por la tasa de
crecimiento en los primeros 6 meses de vida. El
nadir de hierro se alcanza ms precozmente en
los prematuros y en los de bajo peso que en los
neonatos a trmino de peso adecuado.
El inicio de la suplementacin con hierro altera
profundamente el balance de otro elemento traza,
el zinc, que est presente en la leche materna ini-
cialmente en cantidades (2-3 mg/l) superiores a las
de hierro (0,5 mg/l), y tambin con buena biodispo-
nibilidad y requerimientos relativamente elevados,
pero que precisa de la alimentacin complemen-
taria para mantener concentraciones normales. El
aporte suplementario de hierro parece disminuir la
absorcin de zinc, ponindose de manifiesto poten-
ciales interacciones entre minerales en una pobla-
cin con requerimientos relativamente elevados de
ambos elementos. Entre los 6 y los 24 meses los
alimentos recomendados en la alimentacin com-
plementaria van fortificados con hierro pero en
mucha menor medida con zinc. La concentracin
de zinc es mayor y su absorcin se ve favorecida
por las dietas que incluyen carnes. La absorcin del
sulfato ferroso exgeno es dependiente de la con-
centracin de ferritina, mientras que al parecer la
absorcin del hierro presente en la leche materna
no lo es.
A partir del nacimiento, la entrada del hierro al
organismo se hace por va digestiva. La absorcin del
hierro tiene lugar a nivel de duodeno y yeyuno, y la
 A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo

cantidad absorbida va a depender del nivel de dep- Tabla 3. REQUERIMIENTOS DE HIERRO

sitos de hierro, de la actividad eritropoytica, de la APORTADOS EN LA DIETA
cantidad y forma de presentacin del hierro en los SEGN EDAD Y SEXO
alimentos, y de la interaccin de otros componentes
de la dieta que actan como facilitadores o inhibido- Edad (aos) DRI (mg/da)
res de la absorcin. Una dieta mixta europea suele
aportar 6 mg de hierro por cada 1.000 caloras. Slo
Nios (Ambos sexos)
una pequea fraccin, el 10%, es absorbida.
< 6 meses 6
La forma de presentacin del hierro en los ali- 0,5-1 ao 10
mentos es importante dado que el hierro hemo es 1-10 aos 10
ms biodisponible, es decir, ms fcilmente absor-
bible que el inorgnico no hemo y no se ve influen- Mujeres
ciada por los distintos componentes de la dieta. 11-18 aos 15
19-50 aos 15
En cambio, el porcentaje de absorcin del hierro
Embarazadas 30
no hemo se modifica por los cidos clorhdrico y Lactando 15
ascrbico, azcares y aminocidos, como facilita- > 51 10
dores de su absorcin; mientras que los fosfatos,
fitatos, oxalatos y tanatos actuan inhibindola. Varones
11-18 aos 12
19+ aos 10
2.3.2. Excrecin DRI: ingesta diettica de referencia.
Fuente: Recommendations to prevent and treat alco-
Las prdidas de hierro son pequeas y fijas en hol iron deficiency in the United States. Morbid Mortal
Nuk MMWR 1998; 47 (NoRR3). Institute of Medicine.
condiciones normales. Se pierde hierro por las
Dietary Reference Intakes. National Academy Press.
heces debido a la descamacin del epitelio intesti- Washington, DC, 2001.
nal, por la piel y por la orina. En lactantes y meno-
res de 2 aos las prdidas son de 0,04 mg/kg/da, y
en nios entre 2 y 8 aos se estiman unas prdidas 2.4. Modificaciones de
discretamente ms bajas, 0,03 mg/kg/da. la distribucin del hierro
durante el desarrollo
2.3.3. Requerimientos La distribucin del hierro en sus diferentes
compartimentos se modifica desde el nacimiento
Los requerimientos de hierro son la cantidad que hasta la adolescencia. Los compartimentos ms
ha de reponerse para soportar las prdidas y las afectados son el hierro hemoglobnico y el de
demandas propias del organismo en crecimiento. depsito, que, en conjunto, suponen el 85% del
Varan en funcin de la edad y el sexo (Tabla 3), hierro corporal.
entre los 6 mg/da durante los 6 primeros meses
de vida hasta 30 mg/da en el embarazo. Tambin
el parto y la lactancia son periodos de mayores 2.4.1. Feto y recin nacido
requerimientos. Los aportes nutricionales diarios
recomendados (IDR) estn basados en el cono- Durante el desarrollo fetal se produce un efi-
cimiento cientfico actual, a juicio del Food and ciente transporte activo de hierro desde la madre
Nutrition Board y, puesto que pretenden cubrir los al feto a travs de la placenta, tan eficaz que, en
requerimientos de casi todos los individuos sanos, ocasiones, puede determinar una cierta carencia
exceden las necesidades diarias de la mayora de en la madre.
las personas. Aunque al estar calculados en base a Los depsitos de hierro parecen ir unidos a los
dietas que incluyen a diario carne y ascorbato, las requerimientos de sntesis de hemoglobina del feto,
necesidades sern mayores en ausencia de estos como lo demuestra la relacin inversa entre la ferri-
promotores de la absorcin. tina y la hemoglobina en sangre de cordn.

939
Captulo 1.28. Hierro
La concentracin de hierro es siempre mayor en
el suero (salvo en casos de anemia severa) que en la
leche materna, y en sta va unida a pptidos de bajo
peso molecular, gotas de grasas y a la lactoferrina
(con un ndice de saturacin entre el 2 y el 12%),
en orden descendente de importancia. Aunque no
son bien conocidos los mecanismos reguladores del
paso de hierro desde el suero hasta la leche mater-
na, no dependen de la ingesta ni de las reservas
maternas (tipo de dieta, desnutricin). La concen-
tracin de hierro en la leche materna publicada por
varios estudios es siempre baja, aunque vara mucho,
con un valor medio de 0,47 mg/l. Dicha concen-
tracin desciende ligeramente conforme avanza la
lactancia, y es independiente de las concentraciones
sricas de ferritina o transferrina. No se ha descrito
ningn factor que la modifique de modo apreciable.
No vara con la duracin de la gestacin y, por tanto,
las altas demandas de hierro de los prematuros no
estn relacionadas con la escasez de hierro en la
leche de sus madres. El embarazo adolescente,
el hbito tabquico, la dieta vegetarina y el uso
prolongado de anticonceptivos antes y durante la
lactancia no modifican la concentracin de hierro
presente en la leche materna. El uso de anticon-
ceptivos hormonales tiene un elevado impacto en
el metabolismo del hierro, pero slo por reduccin
del volumen de la prdida menstrual.Tanto estudios
in vivo como in vitro han demostrado las propieda-
des bacteriostticas de la leche materna, en las que
el hierro juega un papel clave. La concentracin de
hierro determina el grado y tipo de la colonizacin
bacteriana fecal. El hierro aadido a una frmula lc-
tea modifica an ms el perfil de la microbiota fecal
propio de la lactancia materna.
Como se ha indicado, la concentracin de
hemoglobina es ms alta en el nacimiento que en
ningn otro momento de la vida, como uno de los
mecanismos de adaptacin del feto al ambiente
hipxico intrauterino. La dotacin de hierro cor-
poral en el recin nacido es de 75 mg/kg. En el
pretrmino y en recin nacidos de bajo peso es
cuantitativamente menor, aunque la proporcin
en relacin con el peso es idntica.
2.4.2. Lactante (1-24 meses)
En el primer ao de vida se triplica el peso y
debera doblarse el contenido de hierro corporal.
940
Despus del nacimiento hay grandes modificacio-
nes que pueden ser divididas en tres etapas:
1. Entre las 6 y las 8 semanas de vida se produ-
ce un descenso marcado de hemoglobina por dis-
minucin de la tasa de eritropoyesis, que resulta
innecesaria, al aumentar la saturacin arterial de
oxgeno tras el parto. La magnitud del descenso
est determinada por el acortamiento (patologa
intercurrente) de la vida media de los eritrocitos,
por la disminucin del porcentaje de clulas eri-
troides en la mdula sea y la disminucin de la
hematopoyesis extramedular (que desciende un
50% en la primera semana de vida). Por su parte,
los depsitos aumentan, ya que el hierro hemo-
globnico procedente de los eritrocitos hemoli-
zados es almacenado, condicionando una escasa
absorcin del hierro alimenticio.
2. Entre los 2 y los 4 meses la hemoglobina
aumenta al restaurarse la eritropoyesis, debiendo
permanecer as hasta el primer ao de vida. Para
este incremento se utiliza el hierro en depsito,
que comienza a disminuir.
3. A partir de los 4 meses los requerimientos de
hierro aumentan 0,78 mg/da, debido al rpido cre-
cimiento. Las reservas disminuyen a niveles patol-
gicos si las necesidades no son cubiertas con hierro
en la dieta. En el recin nacido de bajo peso y en el
pretrmino, al disponer de una cantidad de hierro
menor al nacer y al ser mayores los requerimientos
(mayor velocidad de crecimiento), la predisposicin
a la carencia de hierro es mayor y los cambios en la
hemoglobina y reservas ms acentuados.
2.4.3. Preescolar, escolar
y preadolescente
El estado del hierro mejora por el incremento
de las oportunidades de obtener hierro desde una
dieta variada. La eritropoyesis guarda relacin con
el crecimiento, con un incremento gradual de la
concentracin de hemoglobina; sin embargo, los
depsitos de hierro estimados por la concentra-
cin de ferritina usualmente permanecen bajos.
2.4.4. Adolescente
El anlisis de la distribucin de la concentracin
de hemoglobina y del estado del hierro revela el

importante efecto del estirn puberal tanto sobre
el metabolismo como sobre los requerimientos
de hierro. La adolescencia es un periodo de nutri-
cin marginal del hierro, con elevada prevalencia
del dficit. En varones, puesto que el incremento
puberal de la testosterona provoca un incremen-
to de la hemoglobina y del recuento eritrocitario.
En las mujeres, en cambio, para reemplazar el hie-
rro durante la prdida menstrual.
Los requerimientos de hierro en varones adoles-
centes, mediante anlisis factorial computerizado,
se calculan a partir de los requerimientos necesa-
rios para la expansin del volumen sanguneo total
(de media, 0,18 mg/da en varones, 0,14 mg/da en
chicas) y del incremento en el compartimento de
hierro corporal esencial debido al incremento de
la masa magra (0,55 mg/da en varones, 0,33 mg/da
en chicas, de requerimientos adicionales medios).
En el aumento de los requerimientos de hierro
por el incremento de masa eritrocitaria se inclu-
yen el incremento de hemoglobina media desde
los aos escolares hasta el estirn estatural de la
adolescencia. En adolescentes de Estados Unidos
se ha estimado que la hemoglobina aumenta en
estos aos desde 13 g/100 ml hasta 13,3 en chi-
cas, y hasta 14,1 en varones. Este dato supone que
el incremento de los requerimientos medios de
hierro puede sobrepasar los 1,8 mg/da, o ms
del doble que los requerimientos de los varones
preadolescentes.
En varones adolescentes europeos la estima-
cin de requerimientos se sita en 1,45-2,03 mg/
da; y 1,22-1,46 mg/da; y 1,39-2,54 mg/da para
chicas antes y despus de la menstruacin, res-
pectivamente. En ambos casos, se pone de mani-
fiesto que las necesidades de hierro son el doble
durante la adolescencia.
En chicas europeas se ha estimado que la
ingesta media de hierro es de 10 mg hasta los
15 aos, y posteriormente aumenta hasta 13-14
mg/da. En adolescentes varones, en cambio, hay
un incremento gradual desde los 10 mg/da a los
11 aos hasta los 15 mg a los 16 aos, con un
importante incremento posterior hasta los 20
mg/da a la edad de 17 y aos posteriores. Estas
ingestas seran suficientes para prevenir la deple-
cin de los depsitos en mujeres adolescentes,
pero insuficientes para aumentarlos de modo
sustancial. Puesto que la eficiencia de la absor-
cin decae conforme aumentan las reservas, es
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
necesario un gran aumento de la ingesta para
aumentar de modo significativo la concentracin
plasmtica media de ferritina en chicas adoles-
centes.
Requerimientos de hierro en mujeres
adolescentes. En Estados Unidos, segn una
encuesta nacional reciente, entre el 8 y el 10% de
las chicas entre los 12 y 19 aos padecen ferro-
penia, porcentaje mayor que el registrado hace 20
aos. En el mismo periodo la prevalencia de ferro-
penia en varones ha cado desde el 11 al 1% en el
mismo grupo de edad. En adolescentes, la cantidad
de hierro que se moviliza entre compartimentos
probablemente vara ligeramente en funcin del
tamao corporal y el inicio de la menstruacin en
mujeres. A las necesidades por crecimiento cor-
poral hay que aadir en las chicas la cantidad de
hierro perdido en la menstruacin, que no difiere
de las prdidas en mujeres en edad reproductiva.
En cada periodo hay una prdida media de 84 ml
de sangre, lo que, para una cifra de hemoglobina
de 13,3 g/100 ml, supone 0,56 mg adicionales de
hierro por da (0,17 y 1,08 mg, respectivamente,
para los percentiles 10 y 90). Por ello, los requeri-
mientos diarios de hierro se situaran hasta en 2,1
mg/da en chicas con unas prdidas menstruales
en el percentil 75.
Segn distintos estudios entre un 16 y un 55%
de las muchachas adolescentes padecen anemia
al quedarse embarazadas, y el embarazo es un
periodo demasiado breve para lograr su correc-
cin, sobre todo en aquellas que no acuden a
los controles de embarazo hasta el segundo o
tercer trimestre y, ms an, teniendo en cuenta
que la carencia de hierro al inicio del embarazo
parece afectar al feto en mayor medida que en el
tercer trimestre. En consecuencia, se recomienda
aumentar de modo importante la ingesta de hie-
rro en adolescentes, y mantener la suplementacin
durante todo el embarazo, caso de producirse.
A modo de resumen, el embarazo en adoles-
centes supone para el metabolismo del hierro:
1. Que las reservas de hierro son probable-
mente insuficientes en un porcentaje significativo
de adolescentes, aun en pases desarrollados.
2. Que la superposicin del aumento de las
necesidades por el crecimiento, inicio del sangra-
do menstrual y embarazo sugiere que las opor-
tunidades para replecionar suficientemente los
depsitos antes del embarazo son escasas.
941
Captulo 1.28. Hierro
3. Que las consecuencias funcionales de la
deficiencia frrica ocurren en la madre y en su
hijo lactante.
4. Que la anemia ferropnica al inicio del
embarazo parece conllevar consecuencias delet-
reas sobre el feto.
2.4.5. Adulto
Despus del cese del crecimiento slo en
varones suben gradualmente los depsitos de
hierro. Similares subidas tienen lugar en mujeres
pero despus de la menopausia. La diferencia
entre sexos es debida a la menor cantidad de
hemoglobina y al pequeo tamao de los depsi-
tos en las mujeres: 0,3 mg o el 15% del total del
hierro en mujeres, comparado con 1 g o el 30%
en hombres.
La prdida de hierro procedente del turnover
eritrocitario es aproximadamente 0,38 mg Fe/da
en adultos, las prdidas por la bilis entre 0,22 y
0,28 mg Fe/da, la descamacin de clulas gastroin-
testinales supone unos 0,24 mg Fe/da, y las prdi-
das urinarias, entre 0,5 y 1,0 mg Fe/da.
Durante el embarazo, para la expansin de la
masa eritrocitaria en el 2 y 3er trimestre y para el
crecimiento del feto y de la placenta, se han esti-
mado las necesidades de hierro, tambin mediante
anlisis factorial, en 1.290 mg, contabilizando las
prdidas hemticas en el parto. La amenorrea
durante los 9 meses de embarazo ahorra 290 mg
de hierro, y el periodo de lactancia por encima de
los 400 mg.
Las necesidades medias de hierro durante este
periodo pueden calcularse en 4 mg de hierro por
da. El incremento importantsimo de la eficiencia
en la absorcin de hierro en los trimestres 2
y 3 del embarazo, en respuesta al declive de las
reservas podra compensar en parte los mayores
requerimientos. Se debate si el hierro en la dieta
sera suficiente para cubrir las necesidades o es
necesaria la suplementacin.
3. Deficiencia de hierro
La deficiencia de hierro puede definirse como
aquella situacin en la que se produce un balance
942
negativo lo suficientemente intenso y duradero
como para comprometer la sntesis de hemog-
lobina y del resto de los compuestos frricos. El
espectro de estadios se inicia con el vaciamiento
del hierro de los depsitos, situacin conocida
como ferropenia latente, que, por s misma, no
implica ningn estado patolgico.
Si el balance de hierro contina siendo negativo
comienza a afectarse el compartimento de hierro
funcional o tisular, situacin conocida como ferrope-
nia manifiesta y eritropoyesis ferropnica, por fallo
en el aporte de hierro a la clula con disminucin
de los compuestos de hierro y descenso ligero de la
hemoglobina sin llegar a alcanzar niveles patolgicos.
En un ltimo estadio se vera afectada la sntesis de
hemoglobina, determinando la anemia ferropnica.
La anemia, globalmente considerada, es con
frecuencia de origen multifactorial, entre otros
factores:
1. Por dficit de hematnicos (hierro, folato,
vitaminas A, B12 y C, y cobre), o desnutricin
generalizada.
2. Alteracin de la produccin de eritrocitos
debida a inflamacin aguda o crnica (con aumen-
to de los depsitos de hierro).
3. Aumento de la destruccin de hemates,
bien por infecciones especficas (p. ej., malaria)
o debido a la carencia de nutrientes especficos
(vitamina A).
3.1. Causas
La ferropenia se desarrolla cuando se rompe
el equilibrio entre utilizacin y eliminacin, por
una parte, y la ingesta, por otra. Los mecanismos
del balance negativo sern, por tanto, el ingreso
insuficiente, el consumo elevado por aumento
de los requerimientos y las prdidas excesivas
(Tabla 4).
3.1.1. Ingreso insuficiente
Es el motivo ms frecuente de ferropenia en el
lactante, porque a partir de los 4 meses la ingesta
de hierro debe subvenir el 30% de las necesidades.
En el lactante, la falta de aporte de hierro en los
alimentos y su escasa biodisponibilidad, se puede
deber a:

Tabla 4. CAUSAS DEL DFICIT DE HIERRO
Absorcin inadecuada
- Escasa biodisponibilidad
- Tratamiento anticido o pH gstrico elevado
- Exceso de salvado, taninos, fitatos o almidones
en la dieta
- Absorcin competitiva con otros metales
(p. ej., cobre o plomo)
- Prdida o disfuncin de enterocitos absortivos
- Reseccin intestinal
- Celiaqua
- Enfermedad intestinal inflamatoria
- Defecto intrnseco de los enterocitos
Incremento de las prdidas
- Sangrado genitourinario
- Menorragia
- Cncer
- Infeccin crnica
- Sangrado pulmonar
- Hemosiderosis pulmonar
- Infecciones
1. La introduccin de la leche entera de vaca en
nios menores de 1 ao.
2. Mantener la lactancia materna exclusiva ms
all de los 6 meses, en ambos casos en ausencia de
una correcta alimentacin complementaria.
La leche entera de vaca contiene 0,6 mg/l de hie-
rro, del que slo se absorbe un 10%. En cambio, la
escasa concentracin de hierro en la leche materna
(0,5 mg/l) se compensa con su elevada biodisponibili-
dad, llegndose a absorber hasta un 50%. Estos datos
explican que entre los 9 y los 12 meses de vida desa-
rrollen ferropenia el 20-40% de los nios que toman
leche entera de vaca antes del primer ao, y slo un
15-25% de los alimentados exclusivamente con el
pecho, por encima de los 6 meses de edad.
A partir de los 12 meses el excesivo consumo
de lcteos (ms de 500 ml/da), junto a dietas ricas
en cereales, legumbres y verduras (hierro de baja
biodisponibilidad), sin incremento en la ingesta de
carne y pescado que aportan hierro hemo, ms
fcilmente absorbible y de alta biodisponibilidad,
conducen igualmente a aumentar el riesgo de
ferropenia.
La ingesta diaria de hierro depende de su forma
qumica (tipo de alimentos consumidos), aunque se
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
Sangrado gastrointestinal
- Epistaxis
- Varices esofgicas
- Gastritis
- lcera
- Tumores
- Divertculos de Meckel
- Parasitosis
- Enteropata por leche de vaca del lactante
- Enfermedad intestinal inflamatoria
- Diverticulosis
- Hemorroides
Otro tipo de sangrado
- Traumatismos
- Flebotoma excesiva
- Malformaciones vasculares mayores
han descrito mltiples inhibidores de su absorcin
y algunos estimuladores (el cido ascrbico y la
carne para el hierro no hemo) que modifican su
biodisponibilidad. Se absorbe entre el 5 y el 35%
del hierro hemo presente en una comida, porcen-
taje que slo llega al 2-20% para el hierro no hemo.
La absorcin del hierro hemo slo se ve modifica-
da por dos factores: la ingesta de carne la aumenta,
mientras que el calcio la inhibe.
Por el contrario, la absorcin del hierro no
hemo se reduce por mltiples factores: salvado,
hemicelulosa, celulosa, pectina, cido ftico (pre-
sente en los alimentos con trigo, maz o soja) y
los polifenoles. La absorcin ms eficaz de hie-
rro hemo hace que, aunque slo represente un
10% del hierro presente en la dieta, provea la
tercera parte del hierro diettico absorbido. La
absorcin aumenta en sujetos deficitarios y este
regulador interno parece ser ms importante que
cualquiera de los componentes individuales de la
dieta. Las prdidas basales obligadas son 1 mg
Fe/da. La dieta occidental prototpica contiene
como media 6 mg de hierro hemo y no hemo por
4.120 kJ de ingesta energtica. El hierro presente
en preparados polivitamnicos y minerales (sobre
943
Captulo 1.28. Hierro
todo si contienen calcio) se absorbe menos que
administrado aisladamente, y menos an si se
administra con las comidas. En adultos, el caf y el
t tras la comida tambin interfieren en la absor-
cin de hierro.
3.1.2. Aumento de las necesidades
Tiene lugar en los momentos de mximo cre-
cimiento por el aumento del tejido hemtico y de
los tejidos slidos. Los grupos de mayor riesgo son
la infancia (de 6 meses a 3 aos) y la adolescencia.
En el pretrmino y en el nio de bajo peso, al tener
mayor crecimiento y menores reservas de hierro,
el riesgo de deplecin de los depsitos es an
mayor y comienza a los 2-3 meses.
3.1.3. Prdida excesiva
Como es sabido, las prdidas obligadas de hie-
rro son de 1 mg/da y comparativamente mayores
en el nio. Las prdidas patolgicas de hierro
(Tabla 4) se deben generalmente a hemorragias
de mayor o menor cuanta, sobre todo a travs del
tubo digestivo [hernia de hiato, ulcus, divertculo
de Meckel, colitis ulcerosa, ingesta de medicamen-
tos como la aspirina, antiinflamatorios no esteroi-
deos (AINES) o corticoides].
Dentro del grupo de prdida gastrointestinal
hay que mencionar dos causas por su frecuencia, la
anquilostomiasis, parasitosis rara en nuestro medio
pero s considerada a escala mundial como la causa
ms frecuente de prdida sangunea por el apara-
to digestivo, y la hemorragia oculta en heces por
ingesta de leche entera de vaca en nios menores
de 1 ao. Otras prdidas hemticas de origen
distinto al gastrointestinal son excepcionales, as
como las producidas en el periodo neonatal por
hemorragias feto-fetales y feto-maternas, lesiones
placentarias, etc.
En la adolescencia, las prdidas menstruales
excesivas en las nias constituyen un factor de
riesgo de ferropenia aadido al aumento de los
requerimientos ocasionados por el crecimiento.
Las anomalas congnitas o adquiridas del epi-
telio intestinal son otra causa de ferropenia. Los
defectos congnitos son escasamente conocidos a
nivel intestinal.
944
La hipotransferrinemia o atransferrinemia es un
cuadro raro que cursa con muy escasa o ausente
transferrina, anemia ferropnica intensa y sobre-
carga de hierro tisular. En otro tipo de pacientes, se
detecta una concentracin normal de transferrina,
pero presentan anemia que no responde al aporte
oral de hierro y slo parcialmente al hierro paren-
teral, sin que se haya detectado en ellos mutacin
alguna del transportador de hierro DMT-1.
4. Manifestaciones
clnicas relacionadas
con la carencia frrica
Las manifestaciones clnicas del dficit de hie-
rro dependen de la magnitud de la ferropenia,
y son en buena medida secundarias a la anemia
(Tabla 5), pero tambin (y, sobre todo, en la
edad peditrica) por efecto directo de la falta de
hierro sobre el sistema nervioso central en desa-
rrollo (Tabla 6).
A medida que el balance negativo progresa, el
hierro del compartimento de depsitos se agota y
comienza a deteriorarse el hierro tisular o funcio-
nal, no slo responsable de la formacin de hemo-
globina, sino tambin de mltiples compuestos
relacionados con el metabolismo oxidativo celular,
sntesis de DNA, metabolismo de neurotransmiso-
res y sntesis lipdica.
Debe considerarse, por tanto, que la ferropenia
en todo su espectro, conlleva manifestaciones cl-
nicas hematolgicas y sistmicas, a nivel de otros
rganos y aparatos que hay que tener en cuenta.
Las manifestaciones clnicas manifiestas del dficit
crnico de hierro son la glositis, estomatitis angular,
coiloniquia (uas en forma de cuchara, delgadas y
frgiles), esclerticas azuladas, sangrado esofgico
(sndrome de Plummer-Vinson) y anemia.
Con frecuencia se observan trastornos de la
conducta como la pica, que carecen de explica-
cin biolgica.
4.1. Clnica hematolgica
A nivel hematolgico, la manifestacin tpica
de la carencia de hierro es la anemia hipocroma
microctica, consecuencia de un dficit avanzado

Tabla 5. ALTERACIONES NEUROQUMICAS DEBIDAS AL DFICIT DE HIERRO
Y NEURODESARROLLO
Neuroqumico Repercusin metablica
GABA
GABA
Descenso de GAD
Descenso de GABA-T
Dopamina Descenso de receptores D2
Aumento de fenilalanina
debido al descenso de
Fenilalanina
actividad de la fenilalanina
hidroxilasa
Descenso de 5-HTP
por reduccin de triptfano
o de la actividad de
Serotonina la tirosina hidroxilasa o
aumento de 5-HTP debido
a menor degradacin
por la aldehdo oxidasa
GABA: cido -aminobutrico; 5-HTP: 5-hidroxitriptfano; GAD: glutamato decarboxilasa; PKU: fenilcetonuria.
Fuente: Yager JY, Hartfield DS. Neurologic manifestations of iron deficiency in childhood. Pediatr Neurol 2002; 27: 85-92
Tabla 6. SINTOMATOLOGA CLNICA RELACIONADA CON EL DFICIT DE HIERRO
Sntomas precoces Signos clnicos
Cansancio Palidez
Cefalea Fatiga
Irritabilidad Dificultad respiratoria
Depresin Reduccin de la capacidad de trabajo,
menor resistencia a infecciones
de hierro que llega a interferir en la sntesis de
hemoglobina. El dao de las peroxidasas de la
membrana del hemate parece estar relacionado
con la descrita rigidez anormal de los hemates y
con el acortamiento de su supervivencia, debido
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
Repercusin clnica Reversibilidad
Alteracin de los
neurotransmisores Irreversible en
implicados en la regulacin caso de dficit
de las hormonas hipotalmi- de hierro durante
cohipofisarias que participan la gestacin
en el control de la conducta
Menor capacidad motriz y
reduccin de los procesos Irreversible
de aprendizaje
Menor capacidad de
aprendizaje debido a
Reversible
un efecto PKU-like (similar
a fenilcetonuria)
Alteracin del neurodesarrollo,
o excesiva somnolencia, Irreversible
descenso del nivel de o
atencin y del aprendizaje reversible
por efecto serotoninrgico
Clnica no hematolgica
Funcin celular y crecimiento
alterados
Alteracin del desarrollo motor, de la
conducta y de la funcin cognitiva
Pobre crecimiento y desarrollo fetal,
y parto prematuro
a su atrapamiento y destruccin en el bazo. La
anemia ferropnica suele ser de instauracin lenta,
por lo que el organismo va adaptndose al descen-
so de hemoglobina, tolerando cifras muy bajas con
escasas manifestaciones clnicas.
945
Captulo 1.28. Hierro
4.2. Clnica digestiva
La anorexia es el sntoma ms frecuente y precoz,
y a su vez condiciona el estancamiento ponderal. La
pica (ingesta de algn tipo de materia sin propie-
dades nutritivas) y la pagofagia han sido asociadas
con la anemia ferropnica, puesto que desaparece
al tratarla.
4.3. Repercusin
sobre el crecimiento
Aunque la anemia ferropnica en nios est
asociada a un estancamiento ponderal, la relacin
causa-efecto es an incierta debido a su asociacin
con otros dficit nutricionales, establecindose un
crculo vicioso patognico. El aporte de hierro a
nios anmicos se traduce habitualmente en un
rpido aumento de peso, por mejora de la irrita-
bilidad y de la anorexia.
Tambin puede incrementarse la velocidad de
crecimiento, probablemente por reduccin de la
morbilidad que la anemia conlleva (fiebre, diarrea,
infecciones respiratorias, etc.).
4.4. Repercusin sobre el SNC
Los pacientes con dficit de hierro padecen
una alteracin del comportamiento manifestada
como apata, irritabilidad o incapacidad para la
concentracin (Tabla 6). Sin embargo, no ha sido
posible demostrar consistentemente la relacin
causal entre los cambios en el comportamiento y
la precariedad de las reservas de hierro.
La base fisiopatolgica radica en la importancia
que sobre la funcin neurolgica tienen diversos
compuestos ferrodependientes implicados en la fos-
forilacin oxidativa, sntesis de DNA, metabolismo
de neurotransmisores y en la mielinizacin. El dfi-
cit de hierro puede tener un efecto neuroqumico
directo, bien por descenso del hierro presente en
las clulas nerviosas con reduccin (demostrada)
de la concentracin de neurotransmisores, o por
descenso del oxgeno cedido a las clulas del SNC
(menor capacidad de transporte en caso de ane-
mia) al igual que al resto de la economa celular. La
deficiencia de hierro tambin puede afectar al com-
portamiento por un mecanismo indirecto. Muchos
946
estudios han demostrado que los nios con anemia
ferropnica presentan problemas de aprendizaje,
muestran menor atencin y tienen menor capacidad
de respuesta.
De todas estas observaciones, surge la necesi-
dad y el considerable inters de demostrar consis-
tentemente si efectivamente los estados precoces
de dficit de hierro afectan al desarrollo neurol-
gico posterior y en particular a la funcin cognitiva.
El desarrollo del nio es un proceso esencialmente
longitudinal, en el que los factores que lo modifican
precozmente pueden manifestar sus efectos (posi-
tivos o negativos) de modo inmediato o a largo
plazo. En este sentido, se han hecho estudios en
animales y en humanos, estudios epidemiolgicos y
de intervencin a corto y largo plazo. Los estudios
en ratas sometidas en etapas tempranas de su vida
a dietas pobres en hierro mostraron que aquellas
que tenan un menor contenido de hierro hemo-
cerebral eran menos activas, respondan peor a los
estmulos ambientales y tenan menor capacidad
de aprendizaje que aquellas no deprivadas.
Los estudios acerca del desarrollo psicomotor
en pacientes con anemia ferropnica presentan
distintos problemas:
a) Son muy pocos los ensayos clnicos aleato-
rizados que hayan sido repetidos en un periodo
determinado de tiempo y en diferentes estadios
de falta de hierro y continen el seguimiento del
paciente una vez suspendido el tratamiento.
b) Con frecuencia carecen de suficiente poten-
cia estadstica (escaso nmero de pacientes estu-
diados).
c) Definen la deficiencia de hierro basndose en
un solo parmetro.
d) Usan dispares bateras de tests psicolgicos
(que deben ser apropiados para la edad del pacien-
te) y analizan varias puntuaciones para cada test,
con el riesgo de obtener diferencias significativas
espreas o no detectar efectos cognitivos espec-
ficos de la carencia de hierro.
e) Son muy escasos los realizados en nios de
alto riesgo (p. ej., bajo peso al nacer).
f) No valoran adecuadamente la concurrencia
de otros dficit nutritivos que pueden suponer
factores de confusin.
La mayor parte de los estudios epidemiolgicos
se basan en estudios transversales que comparan
distintas poblaciones infantiles antes y despus de
una intervencin. La mayora, aunque no todos,

concluyen que la deficiencia de hierro en la infan-
cia est asociada a un dao en la funcin mental y
motora de los nios, recibiendo menos atencin el
grado de dficit de hierro necesario para provocar
estos efectos. Al valorarse el efecto del suplemen-
to de hierro durante un corto periodo de tiempo
( 2 semanas), la mayora de los estudios realizados
demostraron una mejora en las escalas de desarro-
llo en aquellos nios previamente diagnosticados de
anemia ferropnica. Con aporte de un suplemento
de hierro durante un tiempo ms prolongado, sufi-
ciente como para corregir la cifra de hemoglobina,
mostraron un incremento significativo en la escala
de desarrollo de Bayley en comparacin con el
grupo de ferropenia sin anemia y el grupo con hie-
rro suficiente. El suplemento de hierro en el grupo
con anemia ferropnica hizo revertir los efectos de
la misma en la escala de desarrollo. Recientemente,
algunos trabajos relacionan el dficit de atencin e
hiperactividad (TDAH) con la carencia frrica.
En la actualidad, no hay dudas acerca de que la
anemia ferropnica est asociada a un dao en la
funcin psquica. Sin embargo, para valorar si el
hierro por s solo es un factor causal, se necesitan
estudios a gran escala. No se puede concretar
tampoco cul es el periodo crtico en la edad de
desarrollo neurolgico en la infancia que nos haga
ms vulnerables a la deficiencia de hierro y que
conduzca a efectos irreversibles.
4.4.1. Deficiencia de hierro
en distintas edades
y desarrollo cognitivo
Lactancia. En los dos primeros aos de vida el
nio es muy vulnerable a los factores ambientales,
y este periodo coincide con la mxima prevalencia
de anemia. Muchos estudios concuerdan en que la
anemia ferropnica se asocia a un retraso del desa-
rrollo, que puede ser revertido con el tratamiento
a largo plazo con hierro oral; no parece ser igual
de eficaz la ferroterapia de corta duracin, y no
estn bien definidas las consecuencias de la ferro-
penia sin anemia. En algunos modelos animales el
dficit de hierro reduce la actividad dopaminrgica,
provocando cambios conductuales. En los seres
humanos, el trastorno en la produccin de com-
ponentes frricos fundamentales parece alterar
principalmentalmente los sistemas dopaminrgico-
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
opioide (con alteraciones an no bien definidas del
metabolismo de la dopamina y de la noradrenali-
na), as como al hipocampo, alterando las funciones
cognitivas como el aprendizaje y la memoria, y el
sistema inmune. El nio con dficit de hierro tiene
mayores probabilidades de enfermar, proceso que
conlleva un menor grado de atencin y reactividad
ambiental; incluso antes de que caigan los valores
de hemoglobina por debajo de la normalidad. La
importancia de la carencia frrica se demostrara
no slo confirmando su efecto sobre la conducta
(p. ej., menor capacidad de atencin y de colabo-
racin), sino tambin porque dicha repercusin sea
prevenible y corregible mediante programas de
salud pblica realizables.
En la escala de desarrollo de Bayley los lactan-
tes anmicos puntan ms bajo, incluso tras ajustar
por posibles factores confusores. La puntuacin se
recupera despus de 3 meses de aporte de hierro,
salvo en aquellos que tenan una deficiencia severa
de hierro y que en la segunda valoracin no esta-
ban anmicos pero s ferropnicos, quiz debido a
que los lactantes anmicos muestran ms dificulta-
des para completar los tests, por el propio trastor-
no conductual o a las circunstancias ambientales
alteradas. La mejora parcial se explicara porque
los efectos de la anemia persistiran en el tiempo
a pesar de su correccin. En caso de ferropenia
sin anemia, se aprecia una tendencia a menores
puntuaciones en la escala de desarrollo de Bayley,
pero sin evidencias que asocien la ferropenia y el
retraso del desarrollo motor. En edades mayores
la relacin entre estado frrico y adquisiciones
cognitivas es menos evidente.
Edad preescolar. En esta etapa la incidencia
de anemia ferropnica es elevada y se asocia a
un retraso del desarrollo, aunque es improbable
como nico factor responsable y quiz slo sea
un factor ms (aunque importante) asociado a
las condiciones socio-ambientales desfavorables.
Los suplementos de hierro se asocian a un mejor
desarrollo del lenguaje y motor, pero slo en el
grupo con una hemoglobina inicial inferior a 9 g/dl.
En pases en vas de desarrollo tambin se han
mostrado eficaces en la mejora del rendimiento
intelectual las estrategias de fortificacin con hie-
rro de algunos alimentos.
Edad escolar. Los estudios disponibles tam-
bin apoyan para este grupo de edad la hiptesis
de que el dficit de hierro trastorna el aprendizaje
947
Captulo 1.28. Hierro
y disminuye la capacidad para resolver problemas,
en base a detectarse una mejora significativa
en los tests de aprovechamiento escolar tras el
aporte de hierro y subsecuente correccin de la
anemia. Mejora la capacidad para la realizacin de
algunos tests especficos, como la atencin visual,
la adquisicin de conceptos, y en menor medida la
habilidad para resolver problemas. Habitualmente,
no se puede establecer su relacin causal con la
deficiencia de hierro puesto que en los estudios no
se controlaron de modo riguroso las condiciones
socioeconmicas.
Adulto joven. En otro grupo de edad, y tam-
bin en elevado riesgo de anemia, como es el de
las embarazadas jvenes, un ensayo con hierro oral
mejor la memoria a corto plazo y el intervalo de
atencin sostenida, en relacin con el grupo con-
trol. Otros ensayos, en mujeres adolescentes con
ferropenia sin anemia, muestran junto a la mejora
de las reservas de hierro, una mayor puntuacin en
tests de aprendizaje verbal y de memoria, as como
del rendimiento fsico.
Con los conocimientos actuales est justificado
el screening de los nios en riesgo de ferropenia
an sin anemia. Investigaciones futuras tendrn que
aclarar la repercusin del dficit de hierro en dis-
tintas etapas del desarrollo, su efecto a largo plazo
y estudios coste-beneficio; aun con la interrogante
de si dichas investigaciones puedan no ser el mejor
destino de unos recursos limitados.
Puesto que la deficiencia frrica es todava
comn, sobre todo en familias con un nivel
socioeconmico bajo, con resultado de un escaso
crecimiento y desarrollo, el aporte oral de hierro,
el screening para su deteccin y el uso de frmulas
lcteas fortificadas con hierro deberan garantizar-
se hasta los 2 aos de vida, aun a pesar de que las
frmulas fortificadas se toleran peor y su eficacia
a largo plazo est en duda. Incluso se ha sugerido
que la suplementacin con hierro de diversos ali-
mentos podra provocar retraso de crecimiento
en nios sin carencia, aparte de que las conse-
cuencias sobre el desarrollo podran deberse no
especficamente a la falta de hierro, sino a una dieta
globalmente inadecuada.
Puesto que el rgano ms vulnerable a la desnu-
tricin es el cerebro, durante su periodo de mxi-
mo crecimiento, entre los 6 y 23 meses, se debe
tratar tanto la anemia como la ferropenia sin ane-
mia, investigar y tratar en su caso otras deficien-
948
cias nutricionales, mantener el tratamiento hasta
la correccin de las anormalidades bioqumicas y
asegurar un adecuado seguimiento; sin olvidar la
toma de medidas polticas para mitigar las con-
diciones socioambientales desfavorables. Hay una
correlacin directa entre la gravedad de la carencia
frrica y las repercusiones cognitivas y conductua-
les, sin olvidar la contribucin de diferentes tipos
de desnutricin (p. ej., intoxicacin por plomo) o
carencia afectiva. Diversos autores resaltan que
factores como la depresin materna, el bajo nivel
educativo materno y escaso estmulo familiar, que
habitualmente no son tenidos suficientemente
en cuenta, pueden modular la repercusin de un
dficit nutricional precoz y provocar errores en la
prediccin del desarrollo futuro.
La carencia severa y crnica de hierro en un
lactante le identifica como portador a largo plazo
de un riesgo de padecer un trastorno del desa-
rrollo y conductual, incluso despus de un tiempo
prolongado en ferroterapia. En algunos, pero no
en todos los estudios, los nios con anemia tra-
tados con hierro no pudieron obtener el mismo
desarrollo que los no anmicos, bien porque su
escaso desarrollo no era debido a la anemia o
porque el efecto no era corregible por el trata-
miento slo con hierro, al menos a corto plazo.
Este dato es sorprendente si se tiene en cuenta
la plasticidad del desarrollo del nio; aunque, por
otra parte, existe un periodo de vulnerabilidad al
dficit de yodo y no se dispone de evidencias sufi-
cientes acerca de que los 2 primeros aos de vida
puedan ser crticos respecto de la desnutricin
calrico-energtica. Pudiera ser que la mejora de
las diversas desventajas psicosociales, econmicas
y biomdicas sea necesaria para que los nios an-
micos logren su catch-up. El hecho de que estos
nios necesitarn un apoyo extra en sus aos
escolares, supone un fuerte argumento a favor de
la utilizacin profilctica de hierro (de bajo coste
tanto como profilaxis como en tratamiento indivi-
dual), aunque puedan estar implicados otros facto-
res. Una mejora significativa de la funcin cerebral
precisara de tratamiento prolongado, y en caso de
fracaso podra revelar otras causas distintas del
dficit de hierro.
Para los nios con anemia menores de 2 aos
no existen evidencias consistentes acerca de que
el tratamiento con hierro a corto plazo beneficie
su desarrollo. Las evidencias en este sentido obte-

nidas con ensayos de tratamiento a largo plazo son
insuficientes para extraer conclusiones o extrapo-
lar datos a otras poblaciones, siendo precisos estu-
dios de tratamiento aleatorizados y controlados
que estudien los efectos a corto y largo plazo.
Los nios anmicos mayores de 2 aos poseen
habitualmente unas habilidades cognitivas y un
aprendizaje escolar ms escaso que los no anmi-
cos, suelen hacer un catch-up en capacidad cognitiva
tras exploraciones y tratamientos repetidos, pero
no mejoran el aprendizaje escolar. En esta franja de
edad se han realizado ms estudios de tratamiento
aleatorizados y controlados, y la mayora de ellos
muestran, sin lugar a dudas, el efecto beneficioso
del hierro, por lo que en el momento presente se
dispone de evidencias razonablemente convincen-
tes acerca del efecto beneficioso de la correccin
de la anemia ferropnica sobre las habilidades
cognitivas. Teniendo en cuenta las evidencias en
este grupo de edad, sera sorprendente que el
tratamiento con hierro no afectara favorablemen-
te al desarrollo intelectual de los nios anmicos
menores de 2 aos. Finalmente, respecto a la pro-
filaxis con hierro, y aunque los datos son limitados,
puede producir beneficios sobre el desarrollo,
pero de magnitud pequea y transitoria.
4.5. Repercusin sobre
la capacidad y habilidad fsica
Algunos estudios indican que la suplementacin
con hierro y vitaminas tiene un efecto positivo
sobre la actividad fsica de los nios, pero no se
observa tal beneficio si se aportan por separado
las vitaminas y el hierro. Los trabajos acerca de
la relacin entre hierro y actividad fsica en nios
no son concluyentes por la gran dificultad para
controlar mltiples factores que pueden modificar
dicha relacin.
En la anemia ferropnica el descenso en la
concentracin de hemoglobina y del hierro tisular
disminuye la capacidad atltica por menor trans-
porte de oxgeno al msculo con reduccin de los
procesos de oxidacin tisular, salvo en situacin
de reposo, a pesar de la mayor extraccin de
oxgeno por los tejidos, debido al desplazamiento
hacia la derecha de la curva de disociacin de la
hemoglobina y del aumento del volumen minuto
cardiaco. Adems, en el msculo ocurre un des-
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
censo muy significativo de la concentracin de
mioglobina y de los citocromos celulares, tanto de
los hierro-sulfurados como los que contienen el
grupo hemo, con el consecuente descenso de la
capacidad aerbica tisular. Aunque la mxima cap-
tacin de oxgeno depende, en primer lugar, de la
capacidad de transporte de la sangre, la adquisicin
de una buena forma fsica, por el entrenamiento
crnico mediante ejercicios de intensidad redu-
cida, est ms estrechamente relacionada con las
concentraciones del hierro tisular, como pone de
manifiesto la fuerte asociacin entre la capacidad
para realizar un ejercicio prolongado y la actividad
de las enzimas oxidativas dependientes de hierro.
A pesar de que el hierro no hemo asociado a los
sistemas enzimticos constituye slo el 1% del
hierro corporal total, los dficit de estas enzimas
celulares disminuyen la capacidad atltica. Las
enzimas piruvato y malato-oxidasa disminuyen
un 35% en el msculo deficiente en hierro y se
recuperan hasta un 85% de su valor normal tan
slo en 10 das de tratamiento. Tras el ejercicio, la
concentracin de lactato en sangre es mayor en
sujetos anmicos.
En muchas personas que hacen ejercicio de
forma regular el estado de las reservas de hierro
es deficiente, y las mujeres atletas tienen an mayo-
res probabilidades de hacer un balance negativo
de hierro. En los atletas, se ha documentado un
menor recuento eritrocitario, as como un descen-
so de hemoglobina y de ferritina, que alcanza una
mayor prevalencia en los corredores de fondo. El
hallazgo ms corroborado es el descenso de ferri-
tina en mujeres atletas, aunque sin una repercusin
aparente en su rendimiento fsico, y que puede
prevenirse con un simple cambio diettico, como
es la ingesta de carne una vez al da. Aunque la
eleccin del tipo de dieta pueda explicar la mayor
parte del balance negativo de hierro, mediante el
empleo de istopos estables de hierro se dispo-
ne de evidencias acerca de un turnover acelerado
del hierro eritrocitario y corporal en los atletas,
siendo poco probable, en cambio, que exista una
menor absorcin o mayor prdida gastrointestinal
o urinaria (hemoglobinuria tras el ejercicio intenso
por lisis eritrocitaria debida al traumatismo conti-
nuado en los pies, o hematuria).
Las cantidades de ingesta recomendada diaria
(CDR) definen las necesidades de hierro para
lactantes, nios y adultos sanos, y necesidades
949
Captulo 1.28. Hierro
adicionales durante el embarazo y la lactancia,
pero no se ha definido la ingesta recomendada
para situaciones especiales. Los tres tipos de atle-
tas con mayor riesgo de desarrollar un dficit de
hierro son las mujeres atletas, los corredores de
fondo y los atletas vegetarianos. Por esta razn, se
recomienda que, sobre todo la atleta joven, valo-
re la necesidad de suplementos de hierro a dosis
bajas bajo supervisin diettica y mdica para
prevenir un descenso de sus reservas durante el
entrenamiento. No se recomienda la ingesta profi-
lctica indiscriminada de hierro, puesto que, como
mnimo, sita como marginal la promocin de
unos adecuados hbitos nutritivos. Los preparados
de sulfato, gluconato o fumarato ferroso aportan
37 mg de hierro elemental por unidad. Las dosis
elevadas (por encima de 50 mg/da) se asocian a
molestias gastrointestinales y estreimiento, con
el riesgo de menor cumplimiento teraputico.
Adems, en personas con predisposicin gentica
a un disbalance del hierro, puede ocurrir hemocro-
matosis tras su aporte suplementario.
No est aclarada la repercusin sobre el ren-
dimiento atltico del aporte de hierro en caso de
descenso aislado de la ferritina, sin sintomatolo-
ga clnica, aunque parezca mejorar la capacidad
para el entrenamiento fsico y ocurra una menor
dependencia de la glucosa como substrato oxi-
dativo.
4.6. Repercusin sobre
el sistema inmune
La mayor parte de las investigaciones aseguran
que hay un aumento de los procesos diarreicos,
infecciones respiratorias y meningitis en la pobla-
cin infantil con anemia ferropnica, pero tambin
se asegura que los nios pueden ser anmicos por
las infecciones repetidas. Hay que tener en cuenta
que la mayor parte de los nios que han formado
parte de los distintos estudios pertenecen a pa-
ses tropicales, donde, adems de la carencia frrica,
existen otros dficit nutricionales y quizs sea el
conjunto de todos ellos lo que pueda provocar la
inmunodepresin.
En humanos, se han documentado dos tipos de
anormalidades en la funcin inmunitaria en rela-
cin con la deficiencia de hierro: una respuesta
alterada de los linfocitos T ante los mitgenos
950
y una disminucin de la actividad bactericida de
los neutrfilos, debido en ambos casos a una
menor actividad de las enzimas dependientes del
hierro. Por otra parte, tambin se ha demostra-
do el papel protector de la transferrina y de la
lactoferrina en defensa frente a la infeccin. En
presencia de infeccin, los parmetros hemato-
lgicos y bioqumicos relacionados con el hierro
se ven alterados; se produce una disminucin de
la hemoglobina, sideremia y transferrina, y un
aumento de la ferritina srica, simulando una
anemia carencial.
4.7. Repercusin de la anemia
ferropnica materna sobre el feto
Las evidencias acerca de la asociacin entre baja
hemoglobina materna y bajo peso al nacer/parto
prematuro no son concluyentes debido al dise-
o inadecuado de los estudios. No obstante, los
mecanismos fisiopatolgicos que hacen plausible la
implicacin de las reservas orgnicas de hierro en
el parto prematuro y en el crecimiento intrauteri-
no retardado se pueden resumir como sigue:
1. El dficit de hierro aumenta la concentracin
de hormonas de estrs como la adrenalina, nora-
drenalina y el cortisol, e incrementa fuertemente
la produccin de CRH (hormona liberadora de
corticotropina). El estrs puede ser definido
como una homeostasis para situaciones de peli-
gro mediante la puesta en marcha de un complejo
repertorio de respuestas adaptativas fisiolgicas
(que derivan la energa, oxgeno y nutrientes hacia
el sistema nervioso central y otros rganos vita-
les) y conductuales.
2. La hipoxia crnica (baja hemoglobina, bajo
transporte de oxgeno a los tejidos) activa las res-
puestas de estrs tanto de la madre como del feto,
con incremento de liberacin de CRH (tanto de
origen materno como fetal y placentario), como
regulador primario del eje hipotlamo-hipofisario-
adrenal. La administracin de CRH reproduce la
mayora de las respuestas fisiolgicas y conductua-
les al estrs, incluyendo la produccin de ACTH
por la hipfisis y de glucocorticoides por las adre-
nales. Los sistemas encargados de la reproduccin,
crecimiento e inmunidad, al igual que la conducta
y la emocin, estn muy influenciados por los sis-
temas de estrs.

3. El estrs materno est asociado al parto pre-
maturo y al bajo peso. La concentracin materna
de CRH se ha mostrado como un buen predictor
del riesgo de parto prematuro. El bajo peso se
asocia, adems, a un descenso de la concentracin
del factor de crecimiento anlogo a la insulina 1
(IGF-1), la principal hormona responsable del cre-
cimiento fetal.
4. La hipoxia crnica se asocia con el bajo peso
al nacer. En las embarazadas que viven en altitud, el
parto no se adelanta, pero el peso fetal es menor,
lo que sugiere una limitada adaptabilidad materna a
menores concentraciones parciales de oxgeno, al
igual que ocurre con el hbito tabquico, tambin
asociado a bajo peso fetal.
5. La anemia ferropnica incrementa el estrs
oxidativo. La unidad fetoplacentaria es muy sus-
ceptible al dao inducido por las especies oxida-
tivas de oxgeno. El estrs oxidativo es uno de los
mecanismos de la preeclampsia y de la diabetes
gestacional. El disbalance entre oxidantes y antioxi-
dantes puede liberar productos de la peroxidacin
lipdica a la circulacin fetal con dao subsiguiente
de las membranas celulares endoteliales. El dficit
de hierro hace ms susceptibles los eritrocitos
al dao oxidativo, reduciendo la vida media eri-
trocitaria, a pesar de los mecanismos habituales
(superxido dismutasa, glutatin reducido y cata-
lasa) que protegen a los eritrocitos de la peligrosa
combinacin de hierro y oxgeno. En la anemia
ferropnica se ha demostrado un mayor conte-
nido en malondialdehdo y superxido dismutasa
por unidad de hemoglobina, as como descenso
de enzimas sensibles in vivo al dao por grupos
hidroxilo. Diversos estudios de experimentacin
animal han concluido que las ratas deficitarias en
hierro son ms susceptibles al estrs oxidativo y
menos capaces de eliminar radicales libres.
6. El dficit de hierro aumenta el riesgo mater-
no de infeccin, al modificar la proliferacin de las
clulas T y B, reducir la actividad bactericida celular
natural, as como la de los fagocitos y neutrfilos.
Adems, la infeccin es uno de los principales
mecanismos patognicos del parto prematuro. Los
mediadores inflamatorios (p. ej., la interleukina-1)
estimulan la produccin de CRH, que a su vez
regulan la produccin de citokinas por las clulas
efectoras inmunes. ste podra ser un mecanismo
fisiopatolgico que explicase la asociacin entre
estrs materno y parto prematuro.
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
5. Diagnstico
de la carencia de hierro
En el diagnstico de la deficiencia de hierro hay
que realizar una encuesta nutricional, anamnesis
detallada y examen fsico, para poner de manifiesto
la existencia de factores predisponentes y/o snto-
mas relacionados con la ferropenia. Posteriormente,
se procede a su confirmacin mediante pruebas
complementarias, o con una prueba teraputica
con hierro que resulte positiva.
En la encuesta nutricional se intenta establecer
si la ingesta de hierro en la dieta es adecuada en
cantidad y calidad. La anamnesis y el examen fsi-
co pondrn de manifiesto factores favorecedores
(prematuridad, bajo peso al nacimiento, bajo nivel
socioeconmico, enfermedad de base que predis-
ponga al sangrado crnico, etc.) y sntomas relacio-
nados con la ferropenia. La prueba teraputica con
hierro se considera positiva cuando la administra-
cin de hierro a 2-4 mg/kg/da durante un mes se
traduce en un aumento de la hemoglobina de al
menos 1 g/dl, y 3 fl en el VCM. Debera utilizarse
slo en aquellos casos en que exista imposibilidad
de realizar los tests confirmatorios del dficit de
hierro, con el fin de evitar la administracin de hie-
rro a personas que no lo precisan, por los efectos
negativos que pudiera conllevar.
5.1.Tests diagnsticos
Puesto que el hierro se destina prioritariamente
a la produccin de eritrocitos, la anemia no apa-
rece hasta que se agotan las reservas (ferritina
srica baja, descenso del porcentaje de satura-
cin de la transferrina). Los datos bioqumicos
de dficit de hierro ms precozmente detectables
son el incremento de protoporfirina libre (PEL) y
protoporfirina-zinc en los eritrocitos, y el aumento
del receptor soluble de transferrina en plasma. Un
indicador muy til y precoz es el descenso de la
concentracin de hemoglobina en los reticuloci-
tos. Cada vez se recurre menos a la valoracin del
contenido de hierro en el aspirado de mdula, por
ser una tcnica invasiva y de valoracin subjetiva,
aunque an se la considere como el estndar de
oro para el diagnstico de la ferropenia.
Las pruebas complementarias ofrecen infor-
macin acerca de la situacin de cada uno de los
951
Captulo 1.28. Hierro

Tabla 7. LMITE INFERIOR DE NORMALIDAD (95% DE LA DISTRIBUCIN), SEGN

EDAD, DE LOS PRINCIPALES PARMETROS HEMATOLGICOS UTILIZADOS
EN EL DIAGNSTICO DEL DFICIT DE HIERRO

Edad (a) Hemoglobina (g/dl) Hematocrito VCM (fl)

1-2 11 33 70
3-5 11 33 73
6-8 11,5 34 75
9-11 11,5 34 76
12-14
M 11,5 34 78
H 12,5 35 77
15-17
M 11,5 35 79
H 13 39 78
18-44
M 12 35 80
H 13,5 40 80
VCM: volumen corpuscular medio; M: mujer; H: hombre.

compartimentos del hierro, con una sensibilidad,
especificidad y variabilidad concreta para cada una
de ellas, y con una utilidad menor en la infancia
por la elevada frecuencia de procesos infecciosos
que las alteran. La ferritina srica valora el hierro
de reserva, la sideremia el hierro de transporte
y el hierro funcional el resto de parmetros
habituales: hemoglobina, ndices eritrocitarios,
capacidad de fijacin del hierro (CFH), ndice de
saturacin de la transferrina (IST), protoporfirina
eritrocitaria libre (PEL) y el receptor srico de
transferrina (RsTf).
El hemograma es la prueba complementaria
bsica e inicial en el diagnstico de la ferropenia,
disponible en cualquier nivel asistencial. Los anali-
zadores automatizados ofrecen no slo el recuen-
to de hemates, hemoglobina y hematocrito, sino
tambin los ndices eritrocitarios, que sugieren la
causa de la anemia.
Se define como anemia un valor de hemog-
lobina o hematocrito por debajo del percentil 5
de la poblacin de referencia. En consecuencia, la
valoracin de la serie roja debe tener en cuenta la
edad, sexo, raza y altitud. A partir de los 6 meses
de vida y hasta el inicio puberal se consideran
patolgicos valores de hemoglobina inferiores a
11-11,5 g/dl, o hematocrito < 32-33% (Tablas 7
y 8). Por razones desconocidas, este lmite infe-
rior de normalidad es ms bajo en la poblacin
negra: 0,4 g/dl menos para hemoglobina y un 1%
menos para hematocrito, en nios menores de
5 aos; y 0,8 g/dl y un 2% menos, respectivamente,
en los adultos.
Debido a la disminucin de la prevalencia de la
carencia de hierro, la sideremia ya no sirve como
screening de la anemia, siendo necesario recurrir a
indicadores como ferritina o PEL, o a realizar un
hemograma a la poblacin en riesgo.
ndices eritrocitarios. Los ndices eritroci-
tarios automatizados tienen un escaso margen de
error. Son el volumen corpuscular medio
(VCM, en fentolitros) para evaluar la microcitosis;
la hemoglobina corpuscular media (HCM)
y la concentracin de hemoglobina cor-
puscular media (CHCM) para la hipocroma,
y el ancho de distribucin eritrocitaria

952

Tabla 8. PARMETROS BIOQUMICOS UTILIZADOS EN EL DIAGNSTICO DEL
DFICIT DE HIERRO EN NIOS PREPUBERALES; LMITE INFERIOR
DE LA NORMALIDAD (95% DE LA DISTRIBUCIN)
Edad Sideremia CFH
(aos) (g/dl) (pg/dl)
1-2 30 < 480
3-5 30 < 470
6-8 30 < 460
9-11 40 < 470
CFH: capacidad de fijacin del hierro; IST: ndice de saturacin de la transferrina; PEL; protoporfirina eritrocitaria libre.
(ADE) y el ndice de Mentzer (VCM/n de
hemates x 106-), que definen el grado de anisocito-
sis eritrocitaria.
La macrocitosis es uno de los mecanismos para
hacer frente a la hipoxia tisular fisiolgica durante
la vida fetal, alcanzando el VCM [hematocrito/
(n. de hemates x 1012/l) x 10] al nacimiento valo-
res de 110-120 fl, que van disminuyendo durante
los primeros seis meses de vida por la hipoplasia
medular fisiolgica, y van incrementndose gra-
dualmente durante la niez. Valores < 70-75 fl
(< P5) son patolgicos e indicadores de ferropenia
en la infancia. Un VCM anormalmente bajo es bas-
tante especfico para anemia ferropnica, aunque
hay microcitosis en la talasemia minor, intoxicacin
por plomo, en presencia de hemoglobina E y, en
ocasiones, en infecciones y enfermedades crni-
cas o inflamatorias. El dgito 13 para el ndice de
Mentzer separa la anemia ferropnica (> 13) de la
talasemia minor (< 13). A diferencia de la anemia
ferropnica, en la talasemia minor el nmero de
hemates suele estar bastante elevado con una
disminucin muy llamativa del VCM.
La hipocroma se define por un valor de hemo-
globina corpuscular media inferior a 22-26 pg
[HCM = hemoglobina (g/dl)/hemates (106/l) en
pg] definen la hipocroma y son indicadores de
ferropenia en la infancia; ms an en presencia de
una concentracin de hemoglobina corpuscular
media [CHCM = hemoglobina (g/dl)/hematocrito
(%)], < 32 g/dl. El ancho de distribucin eritrocita-
ria [ADE (%) = (desviacin estndar del volumen
de las clulas rojas (fl)/VCM (fl) x 100] mide la
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
IST Ferritina PEL (g/dl)
(%) (ng/ml)
10 10 < 80
12 10 < 70
14 12 < 70
14 12 < 70
variabilidad en el tamao de las clulas rojas (ani-
socitosis), y tiene un rango de normalidad en la
infancia de 11,5-14,5%. Su valoracin conjunta con
el VCM es til en el diagnstico diferencial de las
anemias microcticas. En todas ellas, por definicin,
el VCM es anormalmente bajo, pero en la anemia
ferropnica el ADE est elevado y, en cambio, en
la -talasemia, -talasemia heterocigtica y en la
anemia de enfermedad crnica, el ADE es normal.
El contenido medio de hemoglobina en reti-
culocitos (CHr) es una medida til para evaluar
la suficiencia de hierro destinado a eritropoyesis
como marcador precoz de la deficiencia funcional
de hierro, puesto que los reticulocitos tienen una
vida media de slo 1-2 das. Una CHr < 26 pg pre-
dice la deficiencia de hierro en la infancia.
5.2.Tests confirmatorios
En general, se utilizan para confirmar la etio-
loga ferropnica de una anemia microctica e
hipocroma detectada en el hemograma, o bien
para detectar estadios ms precoces de carencia
de hierro se dispone de una amplia batera de
tests bioqumicos. En distintas tablas se recogen
los parmetros de laboratorio para el diagnstico
diferencial entre los tres estados funcionales del
hierro (Tabla 9); estudios de laboratorio en los
distintos estadios del dficit de hierro (Tabla
10); diagnstico de la anemia microctica (Tabla
11) y, por ltimo, el diagnstico de las anemias
hipoproliferativas (Tabla 12).
953
Captulo 1.28. Hierro

Tabla 9. PARMETROS DE LABORATORIO PARA EL DIAGNSTICO DIFERENCIAL

ENTRE LOS TRES ESTADOS FUNCIONALES DEL HIERRO

Deficiencia absoluta Deficiencia funcional Bloqueo inflamatorio

de hierro de hierro de hierro

Sideremia
Capacidad total de
fijacin de hierro
Saturacin de
< 20% < 20% < 20%
transferrina
Ferritina srica < 10 ng/ml 10-70 ng/ml 10-70 ng/ml

Hb/Hto
Protena C-reactiva * *
CHr *

% eritrocitos
> 10% > 10% *
hipocrmicos
Receptor soluble
de transferrina Normal

* No evaluado; Hb: hemoglobina; Hto: hematocrito; CHr: concentracin de hemoglobina en reticulocitos.

5.2.1. Sideremia de los progenitores eritroides (BFU/CFU-E). En

La sideremia mide la cantidad total de hierro
circulante tras su absorcin y antes de ser utili-
zado. Por estar sujeta a numerosas fluctuaciones,
incluso intraindividuales, y en funcin de la tcnica
de medicin, es la prueba confirmatoria del dficit
de hierro con menor sensibilidad y especificidad.
Un valor < 30 mg/dl es indicativo de ferropenia
en la infancia. La sideremia es ms elevada si la
medicin se hace por la maana (variabilidad
circadiana) o tras ingestin de hierro diettico
o medicamentoso. Es ms baja en presencia de
procesos inflamatorios o infecciosos, por escasa
utilizacin desde el pool de reserva, sin disminu-
cin concomitante del hierro corporal, pudiendo
conllevar el diagnstico errneo de ferropenia.
Las citokinas inflamatorias procedentes de clulas
tumorales o de lisis bacteriana (factor de necrosis
tumoral, interfern-) suprimen la liberacin de
hierro por parte del sistema retculo-endotelial,
la produccin de eritropoyetina y la proliferacin
la ferropenia presente en las vasculitis y en la
artritis reumatoide intervienen adems la IL-1 y
el interfern-.
5.2.2. Capacidad de fijacin del hierro
Mide la cantidad de hierro que la transferrina es
capaz de transportar. Es mayor cuando los depsi-
tos estn bajos. Los valores normales oscilan entre
200 y 400 g/dl, siendo indicadores de ferrope-
nia valores superiores a 460-480 g/dl. Presenta
menor variabilidad biolgica y mayor variabilidad
analtica que la sideremia; aunque como marcador
de ferropenia se altera ms tardamente que la
ferritina, cuando los depsitos se han deplecio-
nado por completo. Disminuye en la inflamacin,
infeccin, neoplasia, enfermedad heptica, sndro-
me nefrtico y desnutricin (menor sensibilidad) y
aumenta con la ingesta de anticonceptivos orales y
el embarazo (menor especificidad).

954
 A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo

Tabla 10. ESTUDIOS DE LABORATORIO EN LOS DISTINTOS ESTADIOS

DE DFICIT DE HIERRO

Normal Balance negativo Eritropoyesis defi- Anemia

de hierro ciente en hierro ferropnica

Reservas de hierro Completas Escasas Ausentes Ausentes

Hierro en el eritrn Adecuado Adecuado Insuficiente Muy deficiente
Reservas de hierro
1-3+ 0-1+ 0 0
en MO
Ferritina srica 50-200 < 20 < 15 < 15
CTFH 300-360 > 360 > 380 > 400
Sideremia 30-150 Normal < 50 < 30
% ST 30-50 Normal < 20 < 10
Sideroblastos en
40-60 Normal < 10 < 10
MO
Protoporfirina
30-50 Normal > 100 > 200
eritrocitaria
Morfologa Microctica/
Normal Normal Normal
eritrocitaria hipocroma

La valoracin del contenido de hierro en mdula sea, la ferritina y la CTFH detectan precozmente la deplecin de los
depsitos de hierro. La eritropoyesis deficiente en hierro se diagnostica mediante la valoracin de sideremia, el porcen-
taje de saturacin de transferrina, el patrn de sideroblastos en mdula sea y la concentracin de protoporfirina eritro-
citaria. En la anemia ferropnica estn presentes todas las anormalidades junto a la anemia microctica hipocrmica.
CTHF: capacidad total de fijacin de hierro; % ST: porcentaje de saturacin de transferrina; MO: mdula sea.

5.2.3. ndice de saturacin que la sideremia y la CFH por separado, aunque

de la transferrina
El ndice de saturacin de la transferrina (IST) es
el cociente entre la sideremia y la CFH, expresado
como porcentaje. Es ms bajo cuanto ms baja
sea la sideremia y mayor la CFH, puesto que en la
molcula de transferrina hay muchos sitios vacos
de unin para el hierro.
El IST presenta valores altos en neonatos, dismi-
nuye hasta los 4 meses de edad y posteriormente
tiende a incrementarse durante la niez y adoles-
cencia hasta parecerse a los valores presentes en
el adulto. En adultos, por debajo de 16% de IST se
confirma el dficit de hierro con una especificidad
del 93%. En mujeres menstruantes la sensibilidad es
ms baja. En nios es indicativo de carencia frrica
un valor < 8%. Es un indicador indirecto del dficit
de hierro funcional con mayor valor diagnstico
est sujeto a las limitaciones de la sideremia y
del CFH, descendiendo en presencia de cualquier
enfermedad inflamatoria concurrente.
5.2.4. Ferritina srica
La ferritina srica mide los depsitos de hie-
rro en individuos sanos, siendo el descenso un
indicador precoz de ferropenia. Individualmente
considerada es el mejor indicador del estado del
hierro corporal, estimndose que 1 g de ferriti-
na por litro de suero equivale a 8 mg de hierro
almacenado. Los valores medios corresponden a
135 ng/ml en adultos varones, 43 ng/ml en mujeres
adultas y 30 ng/ml en nios mayores de 6 meses;
con un rango entre 20 y 200 ng/ml (medida por
RIA o ELISA). Independientemente de la edad,

955
Captulo 1.28. Hierro

Tabla 11. DIAGNSTICO DE LA ANEMIA MICROCTICA

Tests Dficit de hierro Inflamacin Talasemia Anemia

sideroblstica

Normal
Tincin Micro/hipocrmica Micro/hipocrmica Variable
micro/hipocrmica
Sideremia < 30 < 50 Normal o elevada Normal o elevada
CTFH > 360 > 300 Normal Normal
%ST < 10 10-20 30-80 30-80
Ferritina
< 15 30-200 50-300 50-300
(g/l)
Patrn de
Normal Normal Anormal Normal
hemoglobina

CTFH: capacidad total de fijacin de hierro.

Tabla 12. DIAGNSTICO DE LAS ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS

Tests Dficit de hierro Inflamacin Insuficiencia renal Estados

hipometablicos

Anemia Leve a grave Leve Leve a grave Leve

VCM (fl) 70-90 80-90 90 90
Morfologa Normo-microctica Normoctica Normoctica Normoctica
Sideremia < 30 < 50 Normal Normal
CTFH < 360 < 300 Normal Normal
Saturacin (%) < 10 10-20 Normal Normal
Ferritina
< 15 30-200 115-150 Normal
srica (g/l)
Reservas
0 2-4+ 1-4+ Normal
de hierro

VCM: volumen corpuscular medio; CTFH: capacidad total de fijacin de hierro.

valores < 10 ng/ml en nios o < 12 ng/ml en
adultos son indicadores de deplecin de depsitos
de hierro, con una especificidad del 100%, porque
ninguna condicin clnica distinta a la deficiencia
de hierro cursa con niveles de ferritina inferiores.
La sensibilidad en cambio es slo del 61%, porque
hay situaciones de dficit de hierro con ferritina
srica superior al valor lmite, en buena medida
porque es un reactante de fase aguda y en casos
de hepatitis, neoplasias, artritis, insuficiencia renal
crnica, infecciones o enfermedades inflamatorias
crnicas, puede haber un incremento de ferritina
independiente del estado de hierro. La correlacin
entre valores de ferritina y depsitos reales de hie-

956
 A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo

La PEL es un indicador
precoz de la eritropoyesis
ferropnica que slo se
altera una vez agotados
los depsitos de hierro, no
se modifica con la ingesta
de hierro (s lo hace la
sideremia) y no vuelve a la
normalidad hasta los 3-4
meses tras la correccin
de la ferropenia con hierro
medicamentoso, siendo un
mtodo simple con una
variacin intraindividual
menor que la sideremia
el IST. Sin embargo, su uso
no se ha generalizado en la
prctica diaria.
La PEL se eleva en la
infeccin o inflamacin
Figura 3. Concentracin de ferritina srica en adultos, en funcin de la edad y el sexo. crnica y en la intoxicacin
El agotamiento de los depsitos y el dficit de hierro se asocian al descenso de la ferritina por plomo, reducindose
srica por debajo de 20 g/l. su utilidad como indicador
de eritropoyesis ferropni-
ca. En este sentido, hay una
rro se pierde tambin en casos de sobrecarga de fuerte asociacin entre la toxicidad por plomo y
hierro por hemocromatosis, o cuando los depsi- el dficit de hierro debido al mecanismo de absor-
tos son inferiores a 2 g. En la Figura 3 se expone cin intestinal de ambos metales.
un diagrama de la concentracin de ferritina srica En individuos ferropnicos, el aumento de
en adultos, en funcin de la edad y sexo. absorcin de hierro se acompaa de un aumento
de entrada de plomo, predisponiendo a la toxici-
dad por este metal. La elevacin de PEL slo es de
5.2.5. Protoporfirina eritrocitaria libre mayor magnitud que en la anemia ferropnica en
las intoxicaciones por plomo.
La protoporfirina eritrocitaria libre (PEL) es la En lactantes, la correccin de los distintos gra-
penltima fase en la biosntesis del hemo, anterior dos de dficit con hierro oral conlleva un descenso
a la incorporacin del hierro. La falta de hierro rpido y eficaz de la concentracin de plomo.
provoca un acmulo de protoporfirina dentro En este grupo de pacientes, la plumbemia slo
del hemate que pasa a la circulacin. Informa del se incrementa en los tratados con hierro intra-
estado del compartimento de hierro funcional, muscular y en los lactantes sanos que recibieron
con una sensibilidad del 42% y especificidad del placebo.
61%. No hay un consenso acerca del rango de
normalidad de la PEL en lactantes.
En nios, valores > 80 g/dl de eritrocitos en 5.2.6. Receptor soluble
< 2 aos y > 70 en los mayores de esa edad, son de la transferrina
indicadores de dficit de hierro.
Otros laboratorios expresan el valor segn mg El receptor srico de la transferrina (RsTf) es
de sangre total o mg/g de hemoglobina, siendo la forma truncada (sin los dominios citoplasmtico
indicadora de ferropenia en el nio una concen- y transmembrana) del RTf celular, que procede en
tracin > 35 o > 3, respectivamente. un 75% de los precursores medulares eritroides.

957
Captulo 1.28. Hierro
Es un monmero de 85 kDa que transporta una
molcula de transferrina, con un peso molecular
conjunto de 250.000 Da. En ausencia de patologa,
puede encontrarse en plasma < 1% de receptores
intactos, dimricos; porcentaje que aumenta en la
depranocitosis, anemia hemoltica autoimnune y
prpura trombocitopnica. La concentracin de
receptores circulantes es proporcional a la de los
receptores de membrana, suponiendo alrededor
del 6% del total.
La concentracin media de RsTf en sujetos sanos
es diferente segn la tcnica utilizada: mediante
anticuerpos monoclonales contra el receptor
tisular, 0,25 0,08 mg/l; por ELISA (Enzyme-Linked
Immuno Sorbent Assay) valores 20 veces superiores:
5,6 mg 1,42 mg/l; y mediante anticuerpos poli-
clonales (ELISA) contra el complejo transferrina-
receptor, entre 5 y 8,3 mg/l. Los kits comerciales
han contribuido a su introduccin progresiva como
tcnica rutinaria, a pesar de la falta de estandariza-
cin. La variabilidad de la medicin responde a la
naturaleza del anticuerpo (monoclonal o policlo-
nal), tipo del estndar (receptor intacto libre unido
a la transferrina o receptor truncado aislado en
suero), marcador utilizado (125I, enamas -peroxidasa
o fosfatasa alcalina-), tipo de seal emitida (radiac-
tividad, fotometra, fluorescencia, nefelometra) o la
naturaleza del cromgeno usado para las tcnicas
fotomtricas.
Los valores del RsTf obtenidos en la infancia son
superiores a los de la edad adulta como reflejo de
su precariedad en hierro funcional. No hay diferen-
cias entre varones y mujeres; y s diferencias racia-
les (los negros tienen niveles de RsTf un 9% supe-
rior a los caucsicos, asiticos o hispanos, quiz
por su menor concentracin de hemoglobina);
en funcin de la altitud del entorno (RsTf un 9%
superior respecto al nivel del mar); y, finalmente,
una variabilidad intraindividual circanual del RsTf
estimada en un 11,7%, mucho menor que para la
ferritina (29,3%) o para la sideremia (39,2%). En la
variabilidad de la concentracin de RsTf tambin
influyen variables inmunolgicas como la IL-2,
por ser capaz de activar el gen del receptor de la
transferrina. Otros factores que modifican su con-
centracin (actividad eritropoytica, cantidad de
hierro intracelular y el momento del ciclo celular)
son los mismos que para el receptor de membra-
na, puesto que su concentracin es proporcional a
la expresada en la superficie de las clulas.
958
En el adulto normal, el 80% de los receptores
de la transferrina del organismo se encuentran en
la mdula eritroide, existiendo una buena correla-
cin entre el nivel del receptor srico y las medi-
das ferrocinticas de eritropoyesis. La concentra-
cin de RsTf est descendida en las anemias apl-
sicas, incluso en la anemia de la insuficiencia renal
crnica y en la debida a quimioterapia, y elevada
en los procesos asociados a hiperplasia eritroi-
de (anemia hemoltica autoinmune, esferocitosis
hereditaria, anemia drepanoctica y talasemia). En
la ferropenia existe un aumento de los recepto-
res de transferrina, tanto en clulas eritroides
como no eritroides, siendo la aportacin de estas
ltimas (en la ferropenia marcada) un factor que
disminuye su utilidad diagnstica.
La cantidad de hierro intracelular constituye
el principal determinante de la concentracin de
RsTf, siendo sus niveles hasta un 25% ms bajos en
la hemocromatosis idioptica y hasta un 20% ms
altos en la ferropenia sin anemia. Los niveles del
RsTf aumentan rpidamente cuando se agotan los
depsitos de hierro y aparece la deficiencia fun-
cional (ferritina < 12 ng/ml), y en relacin directa
con la severidad del dficit. En la fase S del ciclo
celular hay un aumento del receptor de membra-
na (lo que explica su incremento en la superficie
de clulas tumorales) y una disminucin en la fase
de diferenciacin.
En la infancia, la anemia microctica puede obe-
decer a causas distintas a enfermedades crnicas
o dficit de hierro. Las infecciones, los procesos
inflamatorios, la talasemia minor y, menos frecuen-
temente, la intoxicacin por plomo pueden plantear
problemas de diagnstico diferencial con la deficien-
cia de hierro y en ocasiones coexistir con ferrope-
nia. La medida del RsTf puede contribuir junto a
los parmetros diagnsticos clsicos a esclarecer la
etiologa de la anemia. En la Tabla 11, se recogen
las alteraciones de los parmetros relacionados con
el metabolismo del hierro en anemias microcticas
de distinta etiologa.
El receptor srico de la transferrina puede dife-
renciar la anemia ferropnica de la producida por
procesos inflamatorios o enfermedades crnicas, y,
ms importante aun, identificar los pacientes con
procesos crnicos, tanto nios como adultos, que
son a su vez ferropnicos. En un grupo de nios
con anemia por inflamacin (hemoglobina < 11 g/
dl; IST < 16% junto a ferritina srica > 50 ng/ml),

el RsTf y el ndice RsTf-F alcanzan valores de 5,6
1,6 mg/l y 3,1 0,9 respectivamente, significativa-
mente inferiores a los encontrados en el grupo de
nios con anemia ferropnica (RsTf: 10,4 5,2 mg/l;
ndice RsTf-F: 13,2 12,8). En la enfermedad infla-
matoria intestinal, los nios con anemia ferrop-
nica tienen un RsTf ms elevado (8,2 3,1 mg/l)
que los afectos de anemia por enfermedad crnica
(5,3 2,3 mg/l), con un cociente RsTf/ferritina de
84 (rango: 17-367) en la poblacin control, esta-
blecindose un valor lmite en 350 para establecer
el diagnstico de anemia ferropnica en nios con
enfermedad inflamatoria intestinal, con un 91% de
sensibilidad, 100% de especificidad, 100% de valor
predictivo positivo y un 98% de valor predictivo
negativo. Tambin en nios con artritis reuma-
toide juvenil, una elevacin del RsTf es capaz de
distinguir la anemia ferropnica de la debida a
enfermedad crnica. Adems, el RsTf es til como
marcador de deficiencia de hierro para monitori-
zar la respuesta al hierro intravenoso en ausencia
de respuesta al hierro oral.
Por el contrario, la similitud de las variables
hematolgicas y bioqumicas entre la -talasemia
y la ferropenia, con un moderado incremento en
la actividad eritropoytica en la talasemia, puede
llevar al solapamiento de la concentracin de
RsTf entre talasmicos y ferropnicos, con escasa
utilidad del RsTf en el diagnstico de la ferropenia
asociada a la talasemia minor. A pesar de todo,
el incremento del RsTf en la talasemia es signi-
ficativamente menor que en presencia de anemia
ferropnica. Por otra parte, la concentracin de
RsTf es el mejor marcador del grado de supresin
medular en nios con talasemia mayor multitrans-
fundidos, indicando su elevacin la necesidad de
proceder a la transfusin. En otra patologa, la
malaria, los enfermos tienen concentraciones de
RsTf mayores a las descritas en la anemia ferro-
pnica, no siendo til su determinacin para el
diagnstico de ferropenia.
La utilidad del RsTf tambin se ha valorado
en el cncer y en la insuficiencia renal crnica.
En pacientes peditricos con cncer, no existe
una correlacin inversa entre el log RsTf y la
hemoglobina, como indicacin de que la concen-
tracin de RsTf en nios con cncer de reciente
diagnstico y sometidos a quimioterapia es inade-
cuadamente baja para el grado de anemia, por
descenso en la actividad eritropoytica medular y
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
no por ausencia de produccin de eritropoyetina,
como ocurre en el cncer del adulto. En el dfi-
cit de eritropoyetina s se detecta la correlacin
inversa entre eritropoyetina y hemoglobina. En
pacientes peditricos dializados en tratamiento
con eritropoyetina recombinante, el RsTf es un
indicador sensible de la deficiencia funcional de
hierro, superior a la ferritina y al IST. Si hay una
elevacin del RsTf, la continuacin del tratamiento
con hierro mejora la respuesta a la eritropoyeti-
na. En resumen, la utilidad clnica del RsTf no hay
duda de que ha sido suficientemente demostrada
en adultos y nios.
5.3. Criterios de dficit
de hierro en la infancia
El diagnstico de la anemia ferropnica bien
constituida es fcil siguiendo criterios morfol-
gicos (hipocroma y microcitosis) (Figuras 4a
y 4b) y analticos. En cambio, en los estados
de dficit de hierro leve o moderado algunos
parmetros analticos pueden solaparse con la
normalidad, por la dificultad para seleccionar la
poblacin de referencia y el nivel de corte para
cada parmetro, asumiendo sus modificaciones en
relacin a la edad. El valor de corte depender de
la prevalencia de hierro en una zona determinada,
P5 si la prevalencia es alta (para que no se dejen
de diagnosticar ferropnicos), P2,5 si la prevalen-
cia es baja.
El diagnstico de la ferropenia tambin se ve
dificultado por la variabilidad bioqumica de los
parmetros y por la presencia de estados pato-
lgicos capaces de alterar los tests diagnsticos.
Distintas situaciones patolgicas como infeccio-
nes, enfermedades inflamatorias crnicas, talase-
mias, dficit vitamnicos y nutricionales pueden
alterar los parmetros del hierro sin ferropenia
concomitante o pueden coexistir con ferropenia,
con los consiguientes problemas de diagnstico
diferencial que se solventan solicitando un perfil
de exploraciones complementarias relacionadas,
e incluyendo marcadores inflamatorios, al menos
en nios pequeos, dada la elevada frecuencia de
procesos infecciosos concurrentes en este grupo
de edad.
Puesto que no existe una prueba nica que
diagnostique con una elevada sensibilidad y especi-
959
Captulo 1.28. Hierro
Figura 4a. En una extensin sangunea normal, los eri-
trocitos muestran una zona central de palidez que ocupa
aproximadamente un tercio de su tamao.
ficidad la deficiencia de hierro, cada una de ellas va
a informar sobre el estado de un compartimento
determinado. Para aumentar su rentabilidad diag-
nstica, se utilizan conjuntamente, establecindose
criterios de deficiencia de hierro en sus diversos
grados, reconocidos internacionalmente y que a
falta de un estndar de oro ptimo son de amplia
utilizacin. Se consideran tres estadios de ferrope-
nia (Tabla 10):
1. Deplecin de depsitos de hierro o ferro-
penia latente. No entraa patologa alguna, y est
definido boqumicamente, en la infancia, por un
valor de ferritina srica < 10-12 ng/ml.
2. Eritropoyesis ferropnica o ferropenia mani-
fiesta. Bioqumicamente, en la infancia, segn el
rango de edad considerado, viene definido por la
alteracin de al menos dos de los tres parmetros
siguientes: ferritina srica < 10-12 ng/ml; IST <
10-14% y PEL > 70-80 pg/dl o, en su defecto, un
VCM < 70-76 fl.
3. Anemia ferropnica. La carencia de hierro
llega a afectar a la sntesis de hemoglobina. Cuando,
adems de las alteraciones bioqumicas antes indi-
cadas, la hemoglobina desciende por debajo de
11-11,5 g/dl.
5.4. Prevalencia
del dficit de hierro
Como se indic al inicio de este Captulo, la
carencia de hierro es uno de los problemas nutri-
960
Figura 4b. En la anemia ferropnica, el volumen corpus-
cular medio de los eritrocitos est descendido, la zona cen-
tral plida est aumentada, y los volmenes y formas de los
eritrocitos globalmente considerados son menos uniformes
(anisocitosis incrementada y poiquilocitosis).
cionales ms frecuentes en el mundo. Entre 500 y
1.000 millones de personas sufren este dficit, lo
que representa el 15-20% de la poblacin mundial.
La prevalencia de la anemia de origen nutricional
oscila entre el 25 y el 50% en pases en vas de
desarrollo y entre un 2 y un 28% en pases desa-
rrollados.
En Estados Unidos, segn encuestas realizadas
entre 1988 y 1994 por el NHANES (publicadas en
abril de 1998), el 9% de nios de 1-2 aos y el 11%
de las nias adolescentes eran deficientes en hie-
rro y, de stos, presentaban anemia ferropnica el
3 y 2%, respectivamente. Diez aos despus (1999-
2000), la prevalencia de ferropenia ha disminuido
en los menores de 2 aos, aumentando en el resto
de los grupos de edad, sobre todo en las mujeres
adolescentes.
En cambio, para la anemia ferropnica la ten-
dencia ha sido decreciente, disminuyendo en los
menores de 2 aos del 3 al 2%. Aunque estos
datos indican que la anemia ferropnica es poco
frecuente, la prevalencia de ferropenia persiste por
encima de objetivos establecidos para el ao 2010,
cifrados en el 5,1 y 7% para lactantes, preescolares
y mujeres entre 12 y 49 aos, respectivamente. La
elevada frecuencia de ferropenia en mujeres frtiles
se debe a distintos factores, entre ellos la ingesta
diettica, paridad y el estado socioeconmico.
Una reciente revisin bibliogrfica en la pobla-
cin espaola, incluyendo nicamente trabajos que
cumplan unos criterios metodolgicos estrictos,
concluye que la prevalencia de ferropenia y ane-

Tabla 13. PREVALENCIA DE LA CARENCIA FRRICA EN LA POBLACIN ESPAOLA
Ferritina baja
(%)
6 meses-3 aos 18,7
Varones de 6-18 aos 9,7-14
Mujeres adolescentes 10
mia ferropnica en Espaa (Tabla 13) es similar
a la de otros pases europeos de nuestro entorno
cercano.
En cambio, en los pases nrdicos la prevalencia
en nios pequeos es inferior a la observada en
Espaa. En 2001 se public un 7% de deficiencia de
hierro y 2,3% de anemia ferropnica, en lactantes
de 12 meses de 11 pases europeos. En la edad
escolar, no hay diferencias en prevalencia entre
sexos.
5.5. Prevencin de
la carencia frrica
El Centro de Control y Prevencin de
Enfermedades (CDC) en colaboracin con exper-
tos en el rea, public en Morbility Mortality Weekly
Report (1998) recomendaciones especficas para la
prevencin, deteccin y tratamiento de la deficien-
cia en hierro.
Las tres principales estrategias para mejorar el
estado frrico en individuos o poblaciones son:
a) La modificacin de la dieta diaria.
b) La fortificacin de los alimentos.
c) La suplementacin con hierro.
Actan incrementando la dosis diaria ingerida y
la biodisponibilidad.
La modificacin de la dieta, al objeto de aumen-
tar los compuestos alimenticios que mejoran la
absorcin (carnes rojas, cido ascrbico) y dismi-
nuir el contenido de elementos inhibidores (fita-
tos, calcio, compuestos fenlicos), puede no ser
factible por factores culturales, socioeconmicos
o geogrficos.
La fortificacin de los alimentos es una estra-
tegia a largo plazo, con efectividad en funcin del
compuesto de hierro seleccionado, su vehculo
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
Ferropenia Anemia ferropnica
(%) (%)
15 5,7
- 0,1-0,9
5 1,6
y su aceptacin por los consumidores. Desde el
punto de vista de la salud pblica, es una estrate-
gia de bajo coste que permite llegar a todos los
segmentos de la poblacin, sin necesidad de la
cooperacin de los individuos ni de los servicios
de salud. El compuesto ms usado es el sulfato
ferroso, en ocasiones tambin el hierro elemental
o el hierro-fumarato. El fortificante debe poseer
buena biodisponibilidad, ausencia de modificacin
del sabor o color del alimento, escaso tamao de
las partculas, solubilidad y bajo coste. Las harinas
de trigo o maz, alimentos basados en el contenido
de cereales y las frmulas lcteas de continuacin
para lactantes, son los vehculos que habitualmente
se suelen fortificar con hierro. En ocasiones, tam-
bin la sal, el azcar y el arroz.
El aporte suplementario con hierro, al contrario
que la fortificacin de los alimentos, requiere la
colaboracin del individuo y la participacin de los
servicios de salud, aparte de su mayor coste. Se ha
podido comprobar cmo la suplementacin sema-
nal presenta mayor ndice de cumplimentacin,
menor porcentaje de efectos secundarios y similar
eficacia, aunque no hay un acuerdo generalizado al
respecto.
5.5.1. Prevencin en la infancia
La prevencin primaria consiste en lograr una
ingesta adecuada de hierro en la dieta, y tiene
especial inters en lactantes y nios en edad
de crecimiento, puesto que la elevada tasa de
crecimiento predispone al vaciamiento de los
depsitos a partir de los 4-6 meses. La preven-
cin secundaria abarca el screening, diagnstico y
tratamiento del dficit del hierro. La recomenda-
cin de realizar el screening est basada en la pre-
961
Captulo 1.28. Hierro
valencia conocida del dficit de hierro para cada
poblacin especfica.
La prevencin primaria se basa en promover la
lactancia materna hasta el ao de edad, enfatizan-
do que ste sea el nico alimento en los menores
de 4-6 meses; y desaconsejando formalmente el
empleo de leche pobre en hierro (vaca u oveja)
antes del primer ao de vida. Las frmulas infanti-
les suplementadas en hierro se indican en lactantes
menores de un ao que no han tomado pecho.
En los nacidos pretrmino y en los de bajo peso
al nacimiento (CIR) la Academia Americana de
Pediatra (1998) recomienda empricamente apor-
tar hierro a 2-4 mg/kg/da de hierro, a partir del
mes y hasta los 12 meses.
A partir de los 4-6 meses se recomienda intro-
ducir cereales enriquecidos en hierro, y desde
los 6 meses alimentos ricos en vitaminas (frutas,
verduras o zumo) y las comidas con carne. Entre
el ao y los 5 aos de edad no se deben consumir
ms de 480 g de leche de vaca u oveja al da.
La prevencin secundaria se basa en el screen-
ing para toda la poblacin de alto riesgo de anemia
ferropnica, haciendo controles analticos entre los
9-12 meses, 15-18 meses, y anualmente desde los
2 a los 5 aos. Es decir, coincidiendo con las visitas
programadas de nio sano. El screening en casos
individuales se recomienda antes de los 6 meses
para pretrminos y recin nacidos de bajo peso que
no han recibido frmulas enriquecidas en hierro. Se
considera poblacin de alto riesgo la de:
a) Lactantes pretrmino o bajo peso al naci-
miento.
b) Alimentados con leche de vaca antes de los
9-10 meses de edad.
c) Alimentados al pecho que no reciben una
dieta adecuada despus de los 6 meses.
d) Consumidores de ms de 480 g de leche al da.
e) Nios que precisan cuidados especiales de
salud (medicamentos que interfieren con la absor-
cin del hierro, procesos infecciosos o inflama-
torios crnicos, dietas restrictivas o prdidas de
sangre por parasitosis, traumatismos o ciruga.
f) Dieta baja en hierro o situaciones de pobre-
za, negligencia o cuidados especiales.
Mediante la correcta realizacin de una historia
alimentaria se puede identificar, con una sensibili-
dad del 97%, a los nios con riesgo de padecer una
anemia microctica ferropnica. Una dieta deficien-
te se define por:
962
a) Menos de 5 raciones/semana de carne,
cereal, vegetal o fruta.
b) Ms de 480 g de leche al da.
c) Toma diaria de aperitivos grasos, dulces o
ms de 450 g de bebidas no alcohlicas. En nios
en edad escolar y adolescentes varones, sin otros
factores de riesgo, slo est indicado el screening
en caso de historia personal con anemia por dfi-
cit de hierro.
5.5.2. Prevencin y tratamiento
en embarazadas
En la primera visita prenatal, en el primer tri-
mestre de gestacin, se deben solicitar un hemo-
grama (serie roja) y ferritina, y si la hemoglobina
es inferior a 9 g/dl o la hemoglobina se sita entre
9 y 10,9 g/dl con una ferritina > 30 ng/ml, se debe
proceder a un estudio exhaustivo de la causa de
la anemia. No se har ningn tratamiento si la
concentracin de hemoglobina es 11 g/dl o la
de ferritina es > 20 ng/ml, aportndose 30 mg
de hierro suplementario si cualquiera de las dos
determinaciones cae por debajo de esas cifras.
El aporte de hierro se subir hasta 60-120 mg
cuando la hemoglobina sea de 9-10,9 g/dl y la ferri-
tina < 12 ng/ml. Si con esta estrategia no se corrige
el dficit, se deber buscar activamente la causa
de la anemia; y si se corrigi disminuir la dosis a
30 mg de hierro por da.
La ferritina desciende en el segundo trimestre
de gestacin, pero su valoracin sigue siendo til
para la interpretacin del valor de hemoglobina.
Tambin se debe proceder al estudio detallado
de las pacientes con hemoglobina < 9 g/dl, trata-
miento con 60-120 mg de hierro si la concentra-
cin de hemoglobina se sita entre 9 y 10,4 g/dl
con una ferritina < 12 ng/ml. Con hemoglobina
10,5 g/dl el tratamiento depender del nivel de
ferritina: si es 20 ng/ml se han de aportar 30 mg
de hierro al da; si es mayor de esa cifra, no se
precisa tratamiento.
5.5.3. Recomendaciones
en mujeres en edad frtil
Entre los 15 y los 25 aos se debera hacer
un screening de anemia en todas las mujeres; cada

5-10 aos en ausencia de factores de riesgo, y
ms frecuentemente en caso de paridad elevada,
donaciones sanguneas frecuentes, historia de
anemia ferropnica, pobreza o inmigrantes recin
llegados. Los valores de corte se deben situar
por encima de los 12 g/dl para hemoglobina y
36 para hematocrito si la paciente es fumadora,
elevando la cifra de hemoglobina 0,3 y 0,5, y la de
hematocrito en 1 y 1,5%, para fumadores de 10-
20 cigarrillos o por encima de ese valor, respec-
tivamente. Para las pacientes que vivan en altitud
por encima de los 5.000 m, se consideran valores
de corte iguales a los de fumadores de ms de 20
cigarrillos/da. Y recordando que el valor de corte
para hemoglobina es 0,8 g/dl menor para mujeres
de raza negra.
La mayora de las mujeres no precisan suple-
mentacin con hierro, salvo si tienen factores de
riesgo y planean un embarazo, recomendndose en
tal caso 30 mg de hierro y 400 mg de folato por
da, y aadindose un preparado de multivitami-
nas-minerales si hay riesgo de ingesta deficiente
de nutrientes.
Los suplementos de hierro se deben ingerir
entre comidas o antes de irse a dormir con agua o
zumo, pero no con caf, t o leche. Y deben man-
tenerse lejos de los nios, por ser una causa muy
comn de intoxicacin en la infancia.
En caso de anemia, si la hemoglobina se sita
entre 10 y 12 g/dl, se deben aportar 120 mg de hie-
rro en dos tomas, junto a recomendaciones diet-
ticas, y control de la respuesta hematolgica a los
30-45 das. La hemoglobina deber incementarse al
menos en 1 g/dl y el hematocrito en un 3%.
5.6. Modalidades de tratamiento
del dficit de hierro
5.6.1. Hierro oral
El tratamiento con hierro sin investigar la causa
del dficit no es una correcta prctica clnica. Se
debe sospechar la presencia de prdidas hemticas
incluso en el caso de una anemia leve.
Se puede aportar hierro como distintas sales
(sulfato, gluconato o fumarato) o hierro-sacarosa,
va oral, administrado 30 minutos antes de las comi-
das, puesto que algunos alimentos y los anticidos
pueden disminuir la absorcin. La ingesta conjunta
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
de 500 mg de vitamina C mejora la absorcin, sin
aumentar las molestias gstricas. Las cpsulas de
hierro con proteccin entrica no deben emplear-
se por su escasa absorcin. El hierro oral tiene
menos efectos secundarios que el parenteral, con
igual tasa y patrn de respuesta. La mxima res-
puesta reticulocitaria ocurre habitualmente entre
7 y 10 das del inicio del tratamiento con hierro. La
magnitud de esta respuesta es menor que la obte-
nida con B12 o cido flico en las anemias mega-
loblsticas. La visualizacin de un incremento de la
policromatofilia en una extensin sangunea tiene
un ndice costo/beneficio ms favorable que el
recuento reticulocitario. En las dos primeras sema-
nas la hemoglobina aumenta poco, pero posterior-
mente el aumento debe ser de 0,7-1 g por semana.
Una respuesta pobre puede deberse a prdidas
hemorrgicas mantenidas, patologa infecciosa o
tumoral de base, insuficiente aporte diettico o, en
muy raras ocasiones, malabsorcin del hierro oral.
Conforme la hemoglobina se aproxima a valores
normales, el ritmo de incremento se enlentece. La
anemia se debe haber corregido en 2 meses, y el
tratamiento con hierro deber continuar al menos
6 meses para replecionar los depsitos.
5.6.2. Hierro parenteral
Existen distintas preparaciones para administra-
cin intramuscular o intravenosa de hierro para
cuando no se tolere su aporte oral, la necesidad
de hierro sea urgente o en situaciones clnicas no
solucionables, habitualmente la prdida gastroin-
testinal persistente (p. ej., telangiectasia hereditaria
hemorrgica). El empleo de hierro parenteral ha
experimentado un importante crecimiento en los
ltimos aos ante la percepcin de que el trata-
miento con eritropoyetina recombinante provoca
un importante incremento de las necesidades de
hierro que no puede ser aportado por la libera-
cin fisiolgica procedente del sistema retculo-
endotelial.
Hay dos pautas de administracin:
1. Administrar la dosis total de hierro nece-
sario para corregir el dficit de hemoglobina y
que el paciente quede con al menos 500 mg de
reservas.
2. La administracin de dosis pequeas repeti-
das, como habitualmente se hace en los centros de
963
Captulo 1.28. Hierro
dilisis: por ejemplo, 100 mg de hierro elemental
semanal durante 10 semanas, para incrementar
la respuesta eritropoytica al tratamiento con
eritropoyetina recombinante. Para un paciente
individualmente considerado, se calcula la cantidad
de hierro que precisa segn la frmula:
Peso (kg) x 2,3 x [15 - hemoglobina
(g/dl)] + 500 o 1.000 mg (para
depsitos)
Con el hierro dextrano parenteral han ocu-
rrido reacciones adversas graves en el 0,7% de
los casos, que han provocado la investigacin de
nuevos complejos de hierro, el ms reciente el
gluconato de hierro intravenoso, habindose con-
seguido una menor incidencia de anafilaxia grave.
Su presentacin parece correlacionarse con el
antecedente de alergias mltiples o reaccin
alrgica previa al dextrano. Los sntomas gene-
ralizados pueden aparecer varios das despus
de una dosis elevada: artralgias, rash cutneo y
febrcula, con severidad relacionada con la dosis.
Los pacientes con sensibilidad al dextrano toleran
bien el hierro gluconato intravenoso. Las dosis
superiores a 100 mg deben diluirse en glucosado
5% o salino fisiolgico y administrarse en 60-90
minutos. Aunque es recomendable administrar
una dosis previa de prueba de 25 mg, la adminis-
tracin lenta permite la suspensin de la infusin
ante la aparicin de dolor torcico, sibilancias o un
descenso de la tensin arterial.
6. Hierro
y estrs oxidativo
El exceso de hierro, incluso en cantidad escasa,
se identifica cada vez con mayor frecuencia como
un importante cofactor en la morbilidad atribuida
a mltiples patologas, incluyendo el cncer, los
procesos cardiovasculares, artritis, hepatopatas
crnicas y diversos trastornos caracterizados
por la resistencia a la insulina. A continuacin, se
comentan algunos aspectos de la participacin
del hierro en la patogenia de distintos procesos,
singularmente en enfermedades degenerativas
cerebrales asociadas a un incremento del estrs
oxidativo.
964
6.1. Regulacin del
hierro a nivel cerebral
El hierro regula por mecanismo feed-back su
propio metabolismo. El hierro intracelular regula
la expresin gnica de la ferritina, de su receptor
y del hemo, controlando el metabolismo frrico
en las clulas cerebrales a nivel postranscrip-
cional, mediante la regulacin de la unin de la
protena reguladora de hierro (IRP) a los ele-
mentos que unen hierro (IRE) en el mRNA de
las protenas.
Cuando el hierro intracelular est bajo, la esca-
sez de clster de hierro-sulfuro provoca la unin
del IRP a una regin no transcrita del mRNA-
ferritina suprimiendo la transcripcin de ferritina,
y en consecuencia disminuyendo el almacenaje de
hierro. Adems, la aconitasa del ciclo del cido
tricarboxlico puede participar en la regulacin del
hierro por la produccin de citrato e isocitrato,
los cuales reaccionan con el in hierro formando
complejos bioactivos de hierro. Sin embargo, en el
momento presente la regulacin del transportador
de metales divalentes (DMT-1) y de la captacin
cerebral de hierro es desconocida, siendo muy
importante conocer el comportamiento redox de
los complejos de hierro de bajo peso molecular,
tambin llamado hierro bioactivo (hierro-citrato,
hierro-ADP, hierro-dopamina, hierro-cistena) en la
regulacin gentica mediada por hierro.
Hay una regulacin regional de la captacin de
hierro por el cerebro, que debe estar mediada
por la barrera hematoenceflica de cada zona.
La seal reguladora es desconocida, pero entre
las protenas implicadas se cuentan la transferri-
na, su receptor y el transportador-1 de metales
divalentes (DMT-1), aunque es probable que haya
mecanismos de captacin independientes de
transferrina. Se discute el papel de la transferrina
en el movimiento del hierro dentro del SNC y
en consecuencia en el establecimiento de la dis-
tribucin heterognea (bajo control regional?)
entre los distintos ncleos cerebrales, lo cual
es consistente con la elevada expresin de los
receptores de transferrina en la microvasculatura
cerebral. El hierro contenido en el LCR podra
contribuir a una distribucin ms uniforme del
hierro cerebral, en el caso (discutido) de que su
presencia en LCR no sea simplemente una va de
eliminacin.

6.1.1. Hierro como cofactor
de las enzimas redox
El hierro es un elemento nutritivo esencial
como cofactor enzimtico en todas las formas de
vida. El hierro hemo, adems, juega un papel esen-
cial en el transporte mitocondrial de electrones y
la respiracin, proliferacin y diferenciacin celu-
lar, adems de regular la expresin gentica y las
funciones cerebrales. El hierro que participa en el
ciclo redox es liberado por los complejos macro-
moleculares (ferritina, transferrina, hemoprotenas,
etc.), que se encargan de prevenir o minimizar su
reaccin con especies de oxgeno reducido, por-
que en teora funcionan como sealizacin de las
vas de la oxirreduccin intracelular normal.
Adems de investigar sus propiedades txi-
cas, los intermediarios reactivos de oxgeno han
sido objeto recientemente de gran inters como
seales biolgicas y mediadoras de los circuitos
de regulacin gentica en las clulas eucariotas,
habiendo sido identificadas y caracterizadas varias
protenas inducidas por su produccin. Estas pro-
tenas no son nicamente reguladas por el estrs
oxidativo sino que pueden responder adems a
otras seales biolgicas de estrs celular, a facto-
res de crecimiento y a citokinas.
Las neuronas emplean los complejos bioactivos
de hierro para mantener la respiracin mitocon-
drial y la produccin de energa por medio del
ciclo del cido tricarboxlico. Las funciones bsicas
son llevadas a cabo por el hemo y las protenas
que contienen clusters de hierro-sulfuro (aconi-
tasa, citocromos, guanilil ciclasa, succinato deshi-
drogenasa, xido ntrico sintetasa, hemoglobina,
proten kinasa C-B, y las enzimas mitocondriales
de los complejos I-III).
6.1.2. Hierro y estrs
oxidativo cerebral
Los intermediarios reactivos de oxgeno, como
el anin superxido (O2.) y el perxido de hidr- conocida que se activa por distintos mecanismos
geno (H2O2), se consideran habitualmente como
detritus procedentes del metabolismo intracelular,
que incluye las reacciones de transferencia de elec-
trones. La situacin en que estos detritus estn
presentes en exceso se conoce como estrs oxi-
dativo. Los intermediarios reactivos de oxgeno
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
tambin se producen por parte de clulas espe-
cializadas para atacar clulas diana exgenas, por
ejemplo, los fagocitos producen anin superxido,
cido hipocloroso, NO y H2O2; como mecanismo
de defensa antiinfecciosa. Puesto que el estrs
oxidativo es citotxico, las clulas procariotas y
eucariotas activan mecanismos autoprotectores.
La catalasa y peroxidasa son hemoprotenas con
una vida media de unas 20 horas, que al reaccionar
con el perxido de hidrgeno protegen al orga-
nismo de un proceso oxidativo incontrolado (ver
Captulo 1.19).
Una va reguladora entre el estrs oxidativo y
el metabolismo de hierro en los mamferos est
mediada por la IRP-1, protena-1 reguladora del
hierro, como regulador citoplasmtico postrans-
cripcional del mRNA que contiene elementos
respondedores al hierro (IRE). Es una protena
bifuncional con dos actividades exclusivas y que
se excluyen mutuamente: como holo-protena que
contiene clster 4Fe-4S, es una aconitasa citoplas-
mtica; mientras que es capaz adems de unirse
con gran afinidad a los IREs como una apoprotena
vaca de clster. La activacin de la unin IRE por
la IRP-1 se asocia a un cambio postranscripcional
desde 4Fe-4S hasta una apo-IRP-1. El dficit intra-
celular de hierro y el xido ntrico (NO) inducen
una activacin lenta (8-12 h) del IRP-1, mientras
que el H2O2 extracelular la induce rpidamente
(30-60 min). El estrs oxidativo inducido farmaco-
lgicamente tambin activa la IRP-1, que resulta ser,
por tanto, una protena reguladora que responde
al estrs oxidativo intra y extracelular, aunque por
mecanismo an desconocido. El H2O2 parece no
dirigir un ataque qumico directo sobre los clus-
ters 4Fe-4S del IRP-1, sino que, aunque el H2O2
sea fcilmente difusible, la seal de su incremento
extracelular debe ser transmitida al interior de la
clula. Con los conocimientos actuales, es eviden-
te que diferentes condiciones clnicas provocan un
incremento del H2O2 extra (neutrfilos y fagocitos
activados) o intracelular (enfermedades mitocon-
driales). La IRP-1 es la primera protena reguladora
ante el incremento extra o intracelular del estrs
oxidativo y, en consecuencia, establece conexiones
reguladoras previamente desconocidas entre el
metabolismo del hierro y el estrs oxidativo. Otra
protena reguladora del hierro (IRP-2) es tambin
un polipptido citoplasmtico perteneciente a la
965
Captulo 1.28. Hierro
Figura 5. Reaccin de Fenton. Generacin del radical hi-
droxil catalizada por metales de transicin como el in hierro
(Fe++) en presencia de perxido de hidrgeno y reductores
como el cido ascrbico.
familia de las isomerasas con clusters de hierro-
sulfuro y muy similar a la IRP-1, pero de diferente
regulacin metablica tras producirse una alte-
racin del metabolismo del hierro o por otras
seales. Tanto la IRP-1 como la IRP-2 se activan
por xido ntrico.
Mediante la reaccin de Fenton (Figura 5) el
hierro liberado por los complejos macromolecu-
lares que normalmente lo secuestran es capaz de
producir los potentes radicales hidroxilo, respon-
sables de la oxidacin de lpidos, protenas y, en
consecuencia, vinculados al dao tisular y a enfer-
medades degenerativas; sin olvidar (como queda
reflejado anteriormente en este mismo Captulo)
que el estrs oxidativo ocurre tambin en condi-
ciones fisiolgicas como la regulacin de las vas de
transduccin de seales.
A la liberacin de hierro por mecanismo oxida-
tivo se le ha prestado menor atencin. En distintas
patologas, en la hemlisis por drogas, envejeci-
miento eritrocitario, y tambin en situaciones ms
sutiles como los estados de isquemia-reperfusin
(p. ej., por la hipoxia del parto, y trastornos hemo-
dinmicos especialmente en recin nacidos de
muy bajo peso), la hemoglobina o sus derivados
liberan hierro en forma libre, quelable mediante
desferrioxamina, que juega un papel crucial en la
oxidacin de las membranas y en la formacin
del antgeno celular senescente (SCA), mecanis-
mo primordial de retirada de los eritrocitos de
la circulacin. La reactividad oxidativa del hierro
explica la propagacin del fuego oxidativo a las
clulas prximas y, por ejemplo, la amplificacin
del dao hemorrgico habitualmente observada
en patologa humana.
El hierro libre participa en la oxidacin de
las protenas de la membrana plasmtica y en la
formacin del antgeno celular senescente, situa-
ciones ambas que pueden prevenirse mediante el
empleo de quelantes de hierro que penetran en las
966
Tabla 14. CUADROS CLNICOS INCLUIDOS
EN LA ENFERMEDAD POR
RADICALES LIBRES DE
LA PREMATURIDAD
Broncodisplasia pulmonar
Fibroplasia retrolental
Enterocolitis necrotizante
Hemorragia intraventricular
clulas. Los eritrocitos envejecidos son retirados
de la circulacin por los fagocitos mononucleares,
que son capaces de identificarlos por llevar en su
superficie un neoantgeno (SCA) unido a anticuer-
pos tipo IgG autlogos que, a su vez, se unen a
los macrfagos. Los neonatos, y sobre todo los
prematuros, tienen un ritmo acelerado de elimina-
cin de eritrocitos, quiz por mayor formacin de
antgeno SCA, que pudiera ser un mecanismo de la
hiperbilirrubinemia neonatal y de la observada en
las anemias hemolticas.
La hemoglobina fetal parece liberar hierro ms
fcilmente que la adulta, habindose detectado en
neonatos una mayor concentracin plasmtica de
hierro libre, que se correlaciona con la cantidad
de hierro no unido a protenas. Si los eritrocitos
tienen una menor capacidad de defensa antioxi-
dante, representada, por ejemplo, por una baja
concentracin de glutatin (GSH), la liberacin de
hierro va acompaada de peroxidacin lipdica y
hemlisis.
La mayor facilidad para liberar hierro por los
eritrocitos en el neonato que en el adulto puede
explicar, al menos parcialmente, la aparicin de hie-
rro libre en plasma, que juega un importante papel
en la llamada enfermedad por radicales libres del
prematuro (Tabla 14).
La toxicidad debida al hierro libre no es patri-
monio del neonato y puede ocurrir incluso en per-
sonas no predispuestas genticamente al dficit de
hierro, por la ingestin de ms de 75 mg de hierro
suplementario al da.
Asimismo, existe un nmero creciente de
observaciones acerca del dao oxidativo por libe-
racin de hierro inducida por el ejercicio.
La alteracin del metabolismo del hierro cere-
bral est asociada con distintas enfermedades,

como el sndrome de Hallervorden-Spatz, carac-
terizado por una sobrecarga de hierro en zonas
cerebrales concretas, como el globus pallidus; la
aceruloplasminemia, con sobrecarga de hierro
en los ganglios basales; y la ataxia de Friedreich,
asociada al acmulo de hierro en las mitocondrias
miocrdicas y neuronales. Aunque en todos estos
trastornos el hierro juega un papel crucial en
su fisiopatologa, apenas hay datos acerca de la
homeostasis cerebral del hierro para comprender
sus bases moleculares. Para ello, se han de caracte-
rizar los mecanismos fundamentales de captacin,
transporte y eliminacin de hierro por parte del
sistema nervioso central.
En la sustancia negra y en los ganglios basales,
el hierro frrico y el DMT-1 se encuentran prin-
cipalmente en oligodendrocitos y microglia. Las
neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra
se tien ligeramente con transferrina y DMT-1,
lo cual pudiera contribuir al incremento edad-
dependiente del dao oxidativo relacionado con
el hierro en el sistema nigroestriatal. Para mante-
ner la homeostasis, el exceso de hierro se alma-
cena en la ferritina como forma estable del hierro
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
no hemo, habindose encontrado elevadas con-
centraciones de ferritina en los ganglios basales y
sustancia negra de los enfermos con Parkinson. Se
ha propuesto que la ferritina pudiera formar parte
de las protenas antiestrs oxidativo celular, dado
el elevado contenido de hierro no hemo y de
dopamina encontrados en el cerebro medio, para
aumentar la resistencia celular a los oxidantes. La
induccin del gen de ferritina puede regular la
concentracin celular de pequeos complejos de
hierro bioactivo, como el citrato ferroso (cofac-
tor esencial de la tirosina hidroxilasa, la enzima
limitante de la sntesis neuronal de dopamina). El
hierro aumenta la sntesis cerebral de dopamina
y otras monoaminas, y quiz incrementa el tur-
nover de estos neurotransmisores. Las neuronas
sufren tanto la ferropenia como la sobrecarga
de hierro. Por un mecanismo similar, aunque no
idntico, al infarto hemorrgico, la sobrecarga de
hierro puede poner en marcha la neurodegene-
racin cerebral progresiva propia del sndrome
de Hallervorden-Spatz, aunque no se conoce por
completo la localizacin especfica de la sobrecar-
ga en los ganglios basales.
967
Captulo 1.28. Hierro

7. Resumen
El hierro es un oligoelemento esencial necesario
para una amplia variedad de funciones biolgicas,
desde el transporte de oxgeno y la oxidacin mi-
tocondrial hasta la sntesis de neurotransmisores
y del DNA. Mltiples protenas del organismo
precisan de una captacin de hierro suficiente y
apropiada para cubrir las necesidades celulares y
del organismo. Desde la perspectiva nutricional,
como oligoelemento esencial implicado en el
transporte de oxgeno, su carencia en la dieta se
traduce en la presencia de anemia. Estimaciones
recientes acerca de la prevalencia de ferropenia
y de anemia sitan en un 46% el porcentaje de
nios entre 5 y 14 aos que padecen anemia, la
gran mayora de los cuales viven en pases en vas
de desarrollo; y que la ferropenia sigue siendo
el dficit nutricional ms frecuente en pases
desarrollados. En consecuencia, la anemia y la
ferropenia son un problema de salud de primer-
sima magnitud que es preciso detectar, prevenir
y corregir.
La anemia es una concentracin baja de hemo-
globina. Si la causa es un dficit de hierro, el
individuo tendr unas bajas reservas de hierro,
ferritina plasmtica baja o descenso de hierro
teible en mdula sea, baja saturacin de
transferrina, con aumento de protoporfirina
eritrocitaria libre y de la concentracin del
receptor srico de transferrina.
celular. El contenido intracelular de hierro regula
la sntesis del receptor de la transferrina y de fe-
rritina, con la participacin de distintas protenas.
La absorcin se hierro es regulada por mecanis-
mos directos e indirectos: reguladores diettico,
de reservas, eritropoytico y en respuesta a la
hipoxia.
El hierro hemo es ms biodisponible (ms fcil-
mente absorbible) que el inorgnico no hemo y
no se ve influenciado por los componentes de la
dieta. La distribucin del hierro en sus diferentes
compartimentos se modifica desde el nacimien-
to hasta la adolescencia, y los periodos vitales
con mayor probabilidad de dficit son la lactan-
cia y la adolescencia. Las manifestaciones clnicas
dependen de la magnitud de la ferropenia, y son,
en buena medida, secundarias a la anemia, pero
tambin por efecto directo de la falta de hierro
sobre el sistema nervioso central en desarrollo.
En el diagnstico de la deficiencia de hierro hay
que realizar una encuesta nutricional, anamnesis
detallada y examen fsico, y confirmacin me-
diante pruebas complementarias. El exceso de
hierro, incluso en cantidad escasa, se identifica
cada vez con mayor frecuencia como un impor-
tante cofactor en la morbilidad atribuida a ml-
tiples patologas, por la produccin de radicales
libres.

El balance de hierro es la diferencia entre la tasa

de retencin del hierro ingerido y los requeri-
mientos. La absorcin es producto de la ingesta
y la biodisponibilidad del hierro diettico, suple-
mentario o contaminante. Ambas variables estn
muy influenciadas por factores socioculturales.
Las clulas epiteliales de la mucosa duodenal re-
gulan el transporte desde el intestino hasta la cir-
culacin, donde va ligado a protenas puesto que
en estado libre es txico. Se distribuye en tres
compartimentos: funcional (p. ej., hemoglobina);
circulante (transferrina) y de depsito (ferritina
y hemosiderina). En condiciones normales, no
se detecta hierro libre en suero por la abun-
dancia de transferrina, porque est secuestrado
(el intracelular en la ferritina) para que carezca
de reactividad qumica. Los tejidos perifricos
internalizan la transferrina circulante por unin
con su receptor especfico (RTf) en la superficie

968

8. Bibliografa
Allen LH. Anemia and iron deficiency: effects on pregnancy
outcome. Am J Clin Nutr 2000; 71 (5 Suppl): 1280S-4S.
Esta revisin recoge el conocimiento actual acerca de los benefi-
cios del aporte suplementario de hierro en la mujer embarazada,
tanto para ella misma como para su futuro hijo. La anemia ferro-
pnica es un factor de riesgo para el parto prematuro con un
consiguiente bajo peso al nacer, y posiblemente con un peor esta-
do de salud posterior. Incluso en mujeres con aceptables reservas
de hierro, la suplementacin las mejora durante el embarazo y
posparto, protegindolas contra su dficit, e incluso protegiendo a
su hijo contra la ferropenia durante el primer ao de vida, aunque
este punto precisa de una ms profunda investigacin.
Beard JL. Iron requirements in adolescent females. J Nutr
2000; 130 (2S Suppl): 440S-2S.
El gran incremento de los requerimientos de hierro durante
la adolescencia como resultado de la expansin del volumen
sanguneo total, el incremento de la masa magra y, en mujeres,
el inicio de la menstruacin, hace muy improbable que en este
periodo se puedan adquirir unas reservas adecuadas, lo que
hara proclives a las adolescentes a desarrollar una anemia
ferropnica durante el embarazo, al no ser suficiente la ingesta
diettica segn los datos conocidos acerca de la biodisponibili-
dad del hierro en la dieta prototipo tanto en los pases en vas
de desarrollo como en los industrializados.
Beard J, Tobin B. Iron status and exercise. Am J Clin Nutr
2000; 72 (2 Suppl): 594S-7S.
La prevalencia de la anemia ferropnica es mayor en los atletas
(sobre todo mujeres) que en la poblacin sedentaria. La anemia
ferropnica disminuye tanto el rendimiento como la funcin
inmune y otras funciones fisiolgicas. La causa es tanto el tipo de
dieta como el mayor recambio del hierro eritrocitario y del hierro
corporal total. En cambio, no parece existir una menor absorcin
intestinal, ni mayores prdidas urinarias o por sudoracin.
Carracedo Morales A. Contribucin del receptor srico de la
transferrina en la valoracin del estado del hierro en pediatra.
Tesis doctoral. Universidad de Granada, 2003.
Tesis doctoral realizada en nuestro medio, y dirigida por el
responsable de nuestro grupo de trabajo, acerca de la utilidad
clnica del receptor srico de transferrina en el diagnstico de
los estados carenciales de hierro en la infancia.
Chiueh CC. Iron overload, oxidative stress, and axonal dystro-
phy in brain disorders. Pediatr Neurol 2001; 25 (2): 138-47.
Trabajo que, tomando como modelo el sndrome de
Hallervorden-Spatz (trastorno cerebral con patrn de herencia
autosmico-recesivo que asocia una disfuncin extrapiramidal y
deterioro mental, debido al acmulo de hierro en el globo plido
y la sustancia negra, revisa cmo el ciclo redox de los complejos
de hierro (p. ej., citrato ferroso y hemoglobina) aumentados
conlleva un incremento del estrs oxidativo (hiperproduccin
de radicales libres, peroxidacin lipdica, distrofia axonal y muerte
celular por apoptosis), con resultado de sobreproduccin de
dopamina y disfuncin psicomotriz. Sugiere, adems, que una
A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo
terapia antioxidante combinada y la induccin gentica pudieran
ser tiles en el enlentecimiento de la neurodegeneracin progre-
siva provocada por la sobrecarga cerebral de hierro.
Comporti M, Signorini C, Buonocore G, Ciccoli L. Iron release,
oxidative stress and erythrocyte ageing. Free Radic Biol Med
2002; 32 (7): 568-76.
El hierro es liberado por la hemoglobina o sus derivados en forma
libre (no unido a protenas y, por tanto, quelable con desferroxia-
mina) en los trastornos en que los eritrocitos se ven sometidos a
estrs oxidativo (txico, estados de isquemia-reperfusin, o inclu-
so en situaciones fisiolgicas como el envejecimiento eritrocita-
rio). El hierro liberado puede oxidar las protenas de membrana
y contribuir a la formacin del antgeno celular senescente (SCA),
uno de los mecanismos primordiales de retirada de los eritrocitos
de la circulacin. La hemoglobina fetal libera hierro con mayor
facilidad que la del adulto, contribuyendo de modo significativo a
la concentracin plasmtica de hierro no unido a protenas.
Connor JR, Menzies SL, Burdo JR, Boyer PJ. Iron and iron
management proteins in neurobiology. Pediatr Neurol 2001;
25 (2): 118-29.
Este artculo pone al da el novedoso concepto acerca de la
regulacin regional de la captacin cerebral de hierro. Los
procesos dependientes de la captacin cerebral de hierro son
especficos para una determinada regin cerebral (p. ej., snte-
sis de dopamina) y, adems, dependientes de la edad (p. ej., la
mielinizacin). Revisa el patrn de desarrollo del acmulo de
hierro y la expresin de las protenas encargadas de mantener
la homeostasis del hierro en cada regin cerebral especfica, y
tambin de manera individualizada para cada tipo celular. La
comprensin de tales mecanismos es esencial para abrir nue-
vas perspectivas en los trastornos por exceso de acumulacin
de hierro, as como para buscar la forma de reponer el hierro
cerebral en los estados de ferropenia.
Fomon SJ, Ziegler EE, Serfass RE, Nelson SE, Rogers RR,
Frantz JA. Less than 80% of absorbed iron is promptly incorpo-
rated into erythrocytes of infants. J Nutr 2000; 130 (1): 45-52.
Mediante la incorporacin de un istopo estable de hierro a los
eritrocitos se determina que la excrecin fecal del hierro inge-
rido ocurre primordialmente en los 4 primeros das, represen-
tando la excrecin por heces a partir del 7. da la eliminacin
del hierro no absorbido junto a la descamacin intestinal de los
enterocitos cargados de hierro. La utilizacin del hierro retenido
es inferior al 20% en lactantes pequeos, y superior al 38% en
lactantes mayorcitos. Se concluye que, a diferencia de lo que
ocurre en adultos y nios mayores, bastante menos del 80% del
istopo retenido se incorpora a los eritrocitos.
Gera T, Sachdev HP. Effect of iron supplementation on inci-
dence of infectious illness in children: systematic review. BMJ
2002; 325 (7373): 1142.
Mediante la revisin sistemtica de los ensayos clnicos contro-
lados y aleatorizados (publicados o no) acerca del efecto de la
suplementacin con hierro (oral mediante suplementacin de
969
Captulo 1.28. Hierro
la frmula o de los cereales, o parenteral), sobre la incidencia
de infecciones en nios, se llega a la conclusin de que esta
prctica no tiene aparentemente efectos dainos sobre la inci-
dencia global de las enfermedades infecciosas en nios, aunque
incrementa de forma ligera el riesgo de presentar diarrea.
Gordon N. Iron deficiency and the intellect. Brain Dev 2003;
25 (1): 3-8.
La pregunta acerca de si la ferropenia trastorna el desarrollo
fsico y mental, y si este dao puede ser permanente, es difcil de
responder debido a los mltiples factores que pueden dar lugar a
confusin, desde la presencia de otros dficit nutricionales hasta
la parasitacin por helmintos y la malaria en pases tropicales. Si
hubiese una relacin bien definida, los menores de 2 aos ten-
dran un riesgo especial, debido a la ocurrencia en dicho periodo
del mayor crecimiento cerebral. Los nios anmicos, por sentirse
enfermos, pueden cooperar en menor medida en la realizacin
de los tests necesarios para documentar el deterioro del desarro-
llo. En base a los trabajos publicados es difcil de extraer una con-
clusin, debido adems a la gran variabilidad de los diseos. No
obstante, en base a las evidencias disponibles se puede justificar
el tratamiento del dficit de hierro, con o sin anemia, remarcando
adems la importancia de su prevencin.
Kapil U, Bhavna A. Adverse effects of poor micronutrient
status during childhood and adolescence. Nutr Rev 2002; 60
(5 Pt 2): S84-S90.
Como constatacin de la an muy elevada incidencia de la
ferropenia en pases en vas de desarrollo, se incluye la revisin
realizada por investigadores de India, indicando que, a pesar de
los importantes avances en el grado de bienestar en ese pas,
an se detecta un 5-7% de dficit de vitamina A en algunas
reas, un 53% de anemia ferropnica y un 9% de bocio; tres
de los ms importantes micronutrientes por ser vitales para un
normal desarrollo de las funciones cognitivas, de la inmunidad y
de la capacidad reproductiva.
Kurz KM, Galloway R. Improving adolescent iron status before
childbearing. J Nutr 2000; 130 (2S Suppl): 437S-9S.
Aunque los sistemas pblicos de salud recogen la necesidad
de los aportes suplementarios de hierro como parte de los
cuidados prenatales, la anemia ferropnica alcanza una elevada
prevalencia y se antoja como un problema inabordable, sobre
todo en las mujeres que viven en pases en vas de desarrollo.
En los trabajos expuestos en el simposio Improving Adolescent
Iron Status before Childbearing (recogidos en un suplemento
de esta revista) se pretende explorar las posibilidades de tratar
y prevenir la anemia entre las chicas adolescentes antes de que
procreen, aun teniendo presente la elevada incidencia del dficit
de otros micronutrientes en este grupo de edad.
Oppenheimer SJ. Iron and its relation to immunity and infec-
tious disease. J Nutr 2001; 131 (2S-2): 616S-33S.
El dficit de hierro se asocia a anormalidades reversibles de la
funcin inmune, que son difciles de definir en base a estudios
observacionales. El aporte suplementario de hierro se ha rela-
970
cionado con la exacerbacin de infecciones, en particular de la
malaria, hasta el punto de no observarse beneficio alguno de la
suplementacin en regiones endmicas. A la hora de planear
estrategias de intervencin, se deben tener en cuenta, entre
otras, la prevalencia relativa local de las distintas causas de
anemia, la endemicidad estacional de la malaria y la inmunidad
especfica relacionada con la edad. No hay evidencia de efectos
deletreos del aporte de hierro en reas no endmicas de mala-
ria. No se ha confirmado que la fortificacin con hierro de la
leche reduzca la morbilidad debida a enfermedades respiratorias,
hecho que s ocurre por la alimentacin exclusiva al pecho.
Rouault TA. Systemic iron metabolism: a review and implications
for brain iron metabolism. Pediatr Neurol 2001; 25 (2): 130-7.
Cuando las clulas presentes en la circulacin sistmica tienen
un escaso contenido en hierro, incrementan la sntesis del
receptor de transferrina y disminuyen la sntesis de la protena
de secuestro del hierro en exceso, la ferritina. Adems, aumenta
la expresin de los transportadores y de la captacin duodenal
de hierro. Las protenas primordiales en el metabolismo del
hierro a nivel sistmico tambin se expresan en el sistema ner-
vioso central, aumque sus mecanismos locales de transporte y
distribucin no sean bien conocidos.
Tapiero H, Gate L, Tew KD. Iron: deficiencies and require-
ments. Biomed Pharmacother 2001; 55 (6): 324-32.
Se revisan los ltimos datos acerca de los mecanismos regula-
dores del hierro, as como su procedencia y requerimientos. El
descubrimiento de las protenas reguladoras del hierro citoplas-
mtico (IRP) ha aportado un campo de trabajo molecular para
comprender los procesos de homeostasis del hierro celular en
los mamferos. Junto con los elementos respondedores al hierro
(IRE), a los que los IRP se unen, permiten a los mamferos aprove-
char las propiedades esenciales del hierro, reduciendo simultnea-
mente su potencialidad txica. Respecto de los requerimientos se
han establecido como tres veces mayores en el embarazo que en
la mujer frtil, proponindose la administracin semanal de hierro
en vez del aporte suplementario diario como un mecanismo para
eliminar la ferropenia.
Yager JY, Hartfield DS. Neurologic manifestations of iron defi-
ciency in childhood. Pediatr Neurol 2002; 27 (2): 85-92.
Aunque la manifestacin ms comn de la ferropenia es la
anemia, en esta condicin tambin se detecta una mayor inci-
dencia de retraso psicomotor, espasmos afectivos, pseudotumor
cerebral y parlisis de pares craneales. Se revisan los mecanis-
mos fisiopatolgicos que ligan la ferropenia a estos trastornos
neuropeditricos comunes.
 A. Muoz Hoyos | A. Molina Carballo

9. Enlaces web

www.mcphu.edu/netbiochem/hi.htm
www.mcphu.edu/netbiochem/hi.htm
www.chemistry.wustl.edu/~edudev/Ferritin/MoleculeOfTheMonth/ferritintutorial_molmonth.html
www.harrisons.accessmedicine.com (bajo suscripcin)
www.cdc.gov/nceh/dls/nhanes.htm
www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00051880.htm#00003033.htm
www.medlib.med.utah.edu/WebPath/TUTORIAL/IRON/IRON.html
sickle.bwh.harvard.edu/menu_iron.html
www.merck.com/mrkshared/mmanual/section1/chapter4/4b.jsp
www.ghsoc.org/home.html
www.thalassaemia.org.cy

971
1.29. Cobre y zinc en nutricin humana

Manuel Olivares Grohnert Carlos Castillo Durn Miguel Arredondo Olgun

Ricardo Uauy Dagach-Imbarack
 Captulo 1.29.

Cobre y zinc en nutricin humana

1. Introduccin

2. El cobre en la nutricin humana

2.1. Bases bioqumicas de la esencialidad (requerimientos)
2.2. Regulacin celular y corporal de la homeostasis del cobre
2.3. Efectos bioqumicos funcionales del dficit de cobre (indicadores)
2.4. Efectos bioqumicos funcionales del exceso de cobre (indicadores)
2.5. Dficit de cobre de causas nutricionales y genticas
2.6. Exceso del cobre de causas nutricionales y genticas
2.7. Cmo cumplir con las recomendaciones dietticas bajo condiciones de salud
y enfermedad

3. El zinc en la nutricin humana

3.1. Bases bioqumicas de la esencialidad (requerimientos)
3.2. Regulacin celular y corporal de la homeostasis del zinc
3.3. Funciones dependientes de la nutricin del zinc
3.4. Efectos bioqumicos funcionales del dficit de zinc (indicadores)
3.5. Efectos bioqumicos funcionales del exceso de zinc (indicadores)
3.6. Dficit de zinc de causas nutricionales y genticas
3.7. Exceso de zinc de causas nutricionales y genticas
3.8. Cmo cumplir con las recomendaciones dietticas bajo condiciones de salud
y enfermedad

4. Resumen

5. Bibliografa

6. Enlaces web
 Objetivos

n Conocer las bases bioqumicas y moleculares de la esencialidad del cobre y del zinc.
n Conocer cmo se regula la homeostasis de cobre y zinc a nivel de clulas, rganos y cuerpo completo.
Compartimentos funcionales y cintica del balance de cobre y zinc.
n Identificar las funciones afectadas por el dficit y exceso de cobre y el zinc en el cuerpo, y conocer el papel de estos
minerales en dichas funciones.
n Comprender cmo funciona el transporte, almacenamiento y excrecin de cobre y zinc.
n Reconocer los efectos del dficit de cobre y zinc sobre la salud humana y cmo evaluarlos.
n Reconocer los efectos del exceso de cobre y zinc sobre la salud humana y cmo evaluarlos.
n Analizar los factores dietticos, nutricionales y genticos que determinan riesgo de dficit y exceso a nivel
individual y poblacional.
n Definir cmo cumplir con las recomendaciones de ingesta diettica de cobre y zinc en diversas condiciones
fisiolgicas y patologas que comnmente afectan a la nutricin de cobre y zinc.
1. Introduccin

E
l cobre y zinc son elementos traza esenciales para el ser humano. Ambos
elementos son indispensables para la actividad de numerosas enzimas y
funciones corporales. Ambos elementos cumplen la funcin de regular la
expresin de mltiples genes. El zinc, adems, participa en la manutencin de la
integridad estructural de las protenas.
El contenido total de zinc en un adulto (70 kg) es de alrededor de 2 g, y el de cobre
es de 110 mg. Estos oligoelementos siguen en importancia al hierro, en cuanto al
contenido corporal. Ambos minerales se encuentran en todos los tejidos y fluidos
corporales. La mayor proporcin del zinc corporal se encuentra en los msculos
(60%) y huesos (30%). El cerebro y el hgado, a pesar de que representan slo un
5% del peso corporal, suponen un 25% del contenido total corporal de cobre. Los
msculos, a pesar de tener una concentracin de cobre ms baja, representan un
40% del contenido de cobre corporal. Ambos metales pertenecen a la serie de los
elementos de transicin, que incluye tambin el cromo, hierro, cobalto, manganeso,
nquel y zinc.
El nombre de zinc deriva del vocablo germano zink. Su nmero atmico es 30,
y su peso atmico, 65,37. Los istopos estables del zinc son el 64Zn (abundancia:
48,63%), 66Zn (27,9%), 67Zn (4,1%), 68Zn (18,75%) y 70Zn (0,62%). Adicionalmente
existen varios radioistopos que en su mayora presenta una corta vida media.
Este mineral presenta dos estados de oxidacin: Zn0 (metlico) y Zn+2. El Zn+2 es
un fuerte aceptor de electrones y, por tanto, es capaz de unirse fuertemente a
compuestos donantes de electrones. Por otra parte, este elemento no presenta
propiedades redox, por lo que, a diferencia del Cu, no es capaz de generar radicales
libres. Las particularidades qumicas nicas del zinc le confieren un importante
papel estructural.
El cobre deriva su nombre del vocablo latino cuprum, derivado de Cyprum,
nombre latino de la isla de Chipre. Su nmero atmico es 29, y su peso atmico,
63.546. Posee dos istopos estables, 63Cu y 65Cu, con una abundancia relativa de
69,2 y 30,8%. Adems, se encuentran varios radioistopos de cobre, todos los
cuales presentan una vida media muy breve. Este elemento presenta tres estados de
oxidacin: Cu0 (cobre metlico), Cu+1 y Cu+2. De forma excepcional, este elemento
se puede encontrar como Cu+3. En los sistemas biolgicos, el cobre se encuentra
predominantemente como Cu+2. El in cuproso (Cu+1) es inestable (tiene electrones
desapareados), siendo fcilmente oxidado a in cprico (Cu+2). Los cambios en el
estado de oxidacin pueden alterar los sistemas biolgicos, afectando a diversas
molculas a traves de la oxidacin (p. ej., peroxidacin de lpidos, dao del DNA
por oxidacin de las bases nitrogenadas). Por otra parte, la transicin entre estos
estados de oxidacin permite que este elemento participe en una diversidad de
actividades catalticas propias de la transferencia de electrones.

977
Captulo 1.29. Cobre y zinc en nutricin humana
2. El cobre en la
nutricin humana
2.1. Bases bioqumicas de la
esencialidad (requerimientos)
El cobre es esencial para la vida de plantas y ani-
males. Diversos estudios realizados en animales y
humanos han mostrado que el cobre est involu-
crado en la funcin de numerosas enzimas. La po-
tencial esencialidad de este elemento fue reconoci-
da tan slo en 1928, cuando se demostr que este
metal era esencial para la eritropoyesis en ratas
alimentadas exclusivamente con una dieta basada
en leche. La anemia se corrigi cuando se agrega-
ron cenizas de origen animal o vegetal que conte-
nan cobre, a la dieta. Hallazgos similares en huma-
nos establecieron las bases para la esencialidad del
metal. Estudios realizados en los aos 60 del siglo
pasado en nios desnutridos del Per y en los aos
70 en Chile, demostraron la existencia de anemia
refractaria a la terapia con hierro, neutropenia y
anormalidades en la mdula sea, que se recupera-
ba despus de una suplementacin con cobre.
En su conjunto estos estudios realizados en hu-
manos han establecido que el cobre es requeri-
do para el crecimiento, los mecanismos de defensa,
mineralizacin sea, maduracin de glbulos rojos
y blancos, transporte de hierro, metabolismo del
colesterol, contractilidad del miocardio, metabolis-
mo de la glucosa y desarrollo cerebral.
Organismos tan diversos como levaduras y
mamferos comparten los mecanismos necesa-
rios en la regulacin del metabolismo de cobre,
evitando el exceso y dficit dentro de un rango
bastante amplio de ingesta. Esto asegura, as, una
Tabla 1. FUNCIN DE CUPROENZIMAS CON ACTIVIDAD XIDO-REDUCTASA EN HUMANOS
Citocromo c oxidasa
Superxido dismutasa
Tirosinasa
Lisil oxidasa
Amino oxidasa
Dopamina--monooxigenasa
Fenilalanina hidroxilasa
-amidacin
Glicoprotena de matriz de cartlago
978
correcta funcin de las enzimas y protenas que
unen cobre. Estudios bioqumicos y moleculares
han revelado informacin de los componentes
que participan en la homeostasis celular de co-
bre inico, contribuyendo, as, a una mejor com-
prensin de los mecanismos moleculares involu-
crados en esta regulacin. Los requerimientos de
cobre en la actividad enzimtica, tanto como co-
factor como componente alostrico de algunas
cuproenzimas, indican que este metal es impor-
tante para la funcin y estructura cataltica de las
cuproenzimas y en la regulacin de la expresin
gnica de genes blancos.
Los estudios de las bases bioqumicas de la
esencialidad del cobre han mostrado que un im-
portante nmero de protenas muestra una activi-
dad xido-reductasa que depende de la presencia
de cobre (Tabla 1). El papel del cobre en estas
enzimas deriva de su capacidad para actuar como
un intermediario en la transferencia de electrones.
El cobre es un cofactor esencial para la actividad
cataltica de la lisil oxidasa, tirosinasa, Cu/Zn su-
perxido dismutasa (SOD1), citocromo c oxida-
sa (COX) y ceruloplasmina (Cp) (Tablas 1 y 2).
COX es un complejo proteico de la membrana in-
terna de la mitocondria que cataliza la reduccin
del oxgeno molecular a agua, utilizando la energa
libre de esta reaccin para generar un gradiente
de protones de transmembrana durante la respira-
cin. La Cp es una multicobre oxidasa que contie-
ne ms del 90-95% del cobre presente en el plasma
de las especies vertebradas. La estructura cristali-
na de la Cp muestra la existencia de seis tomos
de cobre unidos con alta afinidad a la Cp. La SOD1,
se localiza en el citoplasma y cataliza la dismutacin
de los aniones superxidos.
Transporte de electrones
Dismutacin superxido
Sntesis de melanina
Entrecruzamiento colgeno y elastina
Desaminacin de aminas primarias
Dopamina noradrenalina
Fenilalanina tirosina
-amidacin de neuropptidos
?
 M. Olivares Grohnert | C. Castillo Durn | M. Arredondo Olgun | R. Uauy Dagach-Imbarack
Tabla 2. FUNCIN DE PROTENAS QUE UNEN COBRE EN HUMANOS
Papel fisiolgico
Eliminador de radicales libres
Transporte de metales
Actividad ferroxidasa
Sntesis de adenosina/homocistena
Coagulacin sangunea
La importancia de la relacin entre cobre y las ca-
ractersticas catalticas de las enzimas redox se ejem-
plifica en los estudios de la esclerosis amilotrpica
lateral familiar (EALF), donde un 20-25% de los ca-
sos presenta mutaciones genticas en la SOD1. Es-
to ha generado un alto inters en su estudio y en el
papel del cobre en su actividad. El pensamiento ini-
cial fue que la muerte neuronal se asociaba con una
disminucin en la dismutacin de radicales libres
por las enzimas anormales. Experimentos posterio-
res en levaduras que expresaban una mutante nula
de SOD1 y en ratones transgnicos sugirieron que
el efecto txico de la mutacin en SOD1 en huma-
nos que presentan la EALF se relaciona con un de-
fecto en otra funcin de la enzima y no con una baja
actividad de la SOD1. Se descubri que la SOD1 ca-
taliza la oxidacin de sustratos a perxido de hidr-
geno. Lo que sirvi para orientar los experimentos
posteriores, en los que, usando la formacin y detec-
cin de aductos de hidroxilos por resonancia elec-
trn paramagntica como un ndice de la actividad
peroxidsica de SOD1, se encontr que la forma-
cin de aductos fue mayor en los genes mutantes de
SOD1 de los pacientes de EALF expresados en leva-
duras. Si se eliminaba el cobre, ya fuera de la enzima
normal o de la mutante, se suprima la peroxidacin,
actividad que se recuper gradualmente al aumen-
tar el Cu+2. La adicin de agentes quelantes del co-
bre aumenta levemente la actividad peroxidativa de
la enzima normal, mientras que disminuye marcada-
mente la actividad en las mutantes. En este experi-
mento, no se pudo discriminar si el quelante remue-
Protenas que unen cobre
Superxido dismutasa
Metalotionena
Ceruloplasmina
Metalotionena
Ceruloplasmina
Transcuprena
Albmina
Glicoprotena de matriz de cartlago
Ceruloplasmina
Ferroxidasa II
S-adenosilhomocistena
Factores de coagulacin V y VIII
ve el cobre desde el sitio activo de la enzima mutante
o si ella se une al cobre, inhibiendo la reaccin. Pa-
ra clarificar el significado de este hallazgo en la pre-
vencin de la apoptosis neuronal tpica de la EALF, se
evalu el efecto de la transfeccin de genes norma-
les y mutantes de SOD1 sobre la viabilidad en lneas
celulares de sustancia nigra sensibles a temperatura.
Se encontr que los quelantes de cobre aumentaron
significativamente la viabilidad de las clulas neuro-
nales transfectadas con la SOD1 mutante de un 30 a
un 70%; sin embargo, no se modific la actividad en
las clulas normales. Estos estudios sugirieron final-
mente que el cobre es fundamental para la actividad
SOD1 y que su alteracin en la funcin se relaciona
directamente con las manifestaciones en la EALF.
En otros casos, el cobre actuara como un com-
ponente alostrico de las enzimas (Tabla 1), pro-
bablemente confiriendo a la protena una estruc-
tura apropiada para su actividad cataltica. As, por
ejemplo, se sabe que el cobre unido a la protena es
requerido para la actividad de la cobre amino oxi-
dasas tanto en levaduras como en mamferos. Estas
enzimas catalizan la oxidacin de aminas primarias
biognicas a su correspondiente aldehdo amonio
y perxido de hidrgeno, y son representativas de
una nueva clase de enzimas redox en los organis-
mos eucariticos que contienen un cofactor topa-
kinona unido al pptido. Estudios in vitro de la his-
tamina oxidasa indican que el precursor inactivo
Cu/topa-kinona puede ser activado por incubacin
con iones cpricos. As, la enzima reconstituida
contiene el cofactor topa-kinona. Estos hallazgos
979
Captulo 1.29. Cobre y zinc en nutricin humana
Tabla 3. FACTORES DE TRANSCRIPCIN DEPENDIENTES DE COBRE
Factores de Genes blancos
transcripcin
Mac 1* MT
CTT1
FRE1
Amt1* MTI, II y II
SOD1
Ace1* MT
SOD1
Cup9 ? Distribucin Cu celular
* Cobre como factor alostrico de factores de transcripcin. El Cu es requerido en forma absoluta para unirse al DNA.
corroboran que un aspecto importante de la bio-
gnesis de estas enzimas es un mecanismo autoca-
taltico, que involucra cobre unido a la protena, y
que ste es necesario para una amino oxidasa fun-
cional. Se comprob, adems, que existe una trans-
ferencia intramolecular de electrones entre el sitio
activo-Cu y la topa-kinona.
El cobre es un componente esencial en la expre-
sin gnica. Claramente, en los organismos eucariti-
cos, los metales representan una clase importante de
molcula efectora, la cual regula la expresin gnica,
ya sea por activacin o por represin de la transcrip-
cin gnica. Los estudios de la transcripcin regula-
da por el cobre en levaduras han proporcionado los
principales avances en la identificacin de los com-
ponentes y los mecanismos de accin de los factores
transcripcionales que responden al cobre.
El papel del cobre en la funcin de las prote-
nas que unen cobre ha sido demostrado para Ace1,
Mac1 y Amt1, las cuales son un conjunto de pro-
tenas que actan a nivel fisiolgico, como com-
ponentes genticos que responden a los cambios
de metal (Tabla 3). Estos factores de transcrip-
cin actan como sensores de los niveles intrace-
lulares de cobre, o muestran un papel regulador en
estos procesos. El mecanismo de regulacin trans-
cripcional de Ace1 y Amt1 involucra la unin indu-
cida por cobre del factor a una secuencia de acti-
vacin especfica ro arriba en el 50 del promotor
de la metalotionena (MT). El aumento especfico
de la actividad de unin a DNA de Ace1 se realiza
a travs de la formacin cooperativa de un ncleo
Cu(I)-cisteinil-tiol, el cual provee la energa libre de
980
Funcin
Almacenaje celular y tampn
Catalasa citoslica
Reductasa Cu/Fe de la membrana
Almacenaje celular y tampn
Dismutacin de superxido
Almacenaje celular y tampn
Dismutacin de superxido
activacin para la estructura terciaria. Cup9 es otra
protena reguladora identificada en levaduras. Esta
protena puede actuar como un factor transcrip-
cional que regula la expresin de los genes involu-
crados en la distribucin intracelular de cobre.
Los elementos que responden a metal [metal
responsive elements (MRE)] han sido encontrados
en todos los promotores de MT, y estn compues-
tos por una serie de 13 a 15 pb de repeticiones im-
perfectas. Sin embargo, se han encontrado intere-
santes diferencias entre los promotores de MT en
levaduras y mamferos (ver Captulo 1.31):
1. Los MRE en las MT de mamferos no mues-
tran una semejanza a los sitios de unin para Ace1
y Amt1.
2. A diferencia de la MT de mamferos, los genes
de MT en levaduras son activados transcripcional-
mente por cobre.
3. Algunos promotores de MT de origen mam-
fero, incluyendo MT1 de ratn y MTII de humano,
contienen otros elementos reguladores intercala-
dos con MRE (SP1, AP2, AABS).
Estas diferencias sugieren que el mecanismo re-
gulador de la transcripcin dependiente de Cu en
las MT de las especies mamferas involucra un set
diferente de protenas que se unen a DNA. Pro-
bablemente, se requiere una interaccin protena-
protena entre ellas, para formar un complejo tra-
duccional funcional y as regular la expresin de los
genes de MT y los otros genes blancos.
Una importante caracterstica de los factores de-
pendientes de cobre (Ace1, Amt1 y Mac1) es su aso-
ciacin a la expresin de otros genes relacionados
 M. Olivares Grohnert | C. Castillo Durn | M. Arredondo Olgun | R. Uauy Dagach-Imbarack

con procesos fisiolgicos. As, se

ha demostrado que el promotor
de la SOD1 contiene un sitio ni-
co de unin para Ace1 y que es-
te funciona in vivo corregulando la
transcripcin de SOD1 y MT en
respuesta a cobre. Adems, se en-
contr que Mac1 regula la trans-
cripcin de dos genes blancos,
FRE1 (codifica una protena de
la membrana plasmtica asociada
a la reduccin de Cu+2 y Fe+3), y
CTR1. Tambin se demostr que
los fenotipos mutantes de mac1
en levaduras pueden ser recupe-
rados por la adicin de cobre. Es-
tos resultados, en su conjunto, in-
dican que la ausencia de cobre en
Figura 1. Metabolismo de cobre en clulas intestinales expuestas a bajas y altas
levaduras produce efectos dram-
concentraciones de cobre.
ticos en algunos procesos celula-
res, tales como proliferacin, cre-
cimiento y actividad metablica.
Algunos de estos efectos se relacionan con disfuncio- 2.2. Regulacin molecular,
nes de factores de transcripcin dependientes de co- celular y corporal de
bre, sugiriendo, por tanto, que el cobre tiene un papel la homeostasis del cobre
principal en la fisiologa de las clulas eucariticas.
El promotor de MT en ratas ha sido el ms es- 2.2.1. Homeostasis celular
tudiado de los sistemas trancripcionales regulados y molecular de cobre
por metal, y se ha visto que existen factores nu-
cleares que se unen a la secuencia regulada por El enterocito es la principal barrera de entrada
metal en el gen de la MT. Un factor de transcrip- para el hierro; sin embargo, tambin existe regula-
cin con un dedo de Zn, MTF1, el cual se une a cin en la entrada de cobre, a pesar de que la clu-
MRE, fue clonado en ratn, y se postul que su ac- la heptica es el centro regulador de su metabolis-
tividad es controlada por un inhibidor sensible al mo. En la clula intestinal, el cobre es captado por el
metal. Interesantemente, en ensayos con transfec- transportador DMT1 (50-55%) y el transportador
ciones transientes de construcciones heterlogas hCTR1. En la membrana apical existen oxido-reduc-
de CAT, mostraron que los promotores de MT2A, tasas que reducen el Cu+2 a Cu+1, y en estas condi-
MT1X y MT1H humanos pueden responder a me- ciones el cobre es captado por los transportadores.
tales, incluyendo zinc y cobre. Evidentemente, se Una vez en el citoplasma, el cobre es quelado por
requieren ms estudios sobre los mecanismos de las metalotionenas y, de esta forma, es transportado
transcripcin regulada por cobre en mamferos, es- a las distintas chaperonas de cobre en la clula. Las
pecialmente a nivel celular y molecular, conectando clulas intestinales (Caco-2) crecidas en condicio-
los factores de transcripcin dependientes de co- nes de deficiencia de cobre captan mayor cantidad
bre y los diferentes procesos fisiolgicos celulares. de cobre que las clulas crecidas en altas concen-
Los requerimientos de cobre han sido estable- traciones del metal (Figura 1). As, bajo condicio-
cidos mediante estudios controlados, en los cuales nes de deficiencia, la principal funcin de la clula es
los sujetos han sido sometidos a ingestas bajas de captar el metal y entregarlo por la membrana baso-
cobre (estudios de deplecin) y pruebas de reple- lateral hacia la circulacin, para ser utilizado por los
cin, evalundose su efecto sobre el estado nutri- distintos rganos. En cambio, cuando el contenido
cional de este mineral esencial. de cobre interno es alto, la clula capta una menor

981
Captulo 1.29. Cobre y zinc en nutricin humana

concentracin del metal, sin

embargo, la cantidad neta de
entrega al basolateral es ma-
yor en estas clulas debido al
aporte propio de cobre de
esta clula.
La Figura 2 muestra
la interaccin entre algu-
nos de los elementos invo-
lucrados en el metabolismo
del cobre en una clula he-
ptica. El cobre plasmtico
(unido a histidina o albmi-
na) entra a la clula a travs
de los transportadores Ctr1
o DMT1. Una vez en el ci-
tosol, y dependiendo de las
necesidades de la clula, el
cobre puede ser almace-
nado en la metalotionena
o ser distribuido por las dis-
tintas chaperonas (HAH1,
Ccs, Cox17) hacia los distin- Figura 2. Modelo del metabolismo de cobre en la clula heptica.
tos organelos o enzimas pa-
ra su utilizacin. Es as como
puede ser entregado al TGN, a la mitocondria o a La fraccin aparente de cobre absorbido vara en-
la enzima Cu/Zn SOD. La ATPasa de Wilson se lo- tre un 15 y un 80% (ms frecuentemente entre 40
caliza en la membrana del aparato de Golgi y as y 60%). La forma qumica en la que el cobre se en-
permite la entrada del metal a esta red y a travs cuentra en el lumen intestinal afecta marcadamen-
de ella ser enviado a los lisosomas para su poste- te su absorcin. A medida que la solubilidad es ma-
rior liberacin al plasma o eliminacin por los ca- yor, la absorcin es ms eficiente. El pH gstrico
nalculos biliares. tiene un papel importante, al facilitar la solubilidad
del cobre y al modular la interaccin con ligandos
y otros componentes del bolo diettico. Los facto-
2.2.2. Homeostasis corporal del cobre res que reducen la absorcin de cobre reducen la
solubilidad intraluminal de este mineral, y/o compi-
El contenido de cobre de un adulto de 70 kg es ten con el transporte de cobre a travs de la muco-
de alrededor de 110 mg, de los cuales 10 mg co- sa. Favorecen la absorcin de cobre la protena ani-
rresponden al hgado, 8,8 mg al cerebro, 6 mg a la mal, la leche humana y la histidina. Por el contrario,
sangre, 3 mg al rin, 46 mg al esqueleto (incluida la tienen una accin inhibitoria la leche de vaca, fitatos
mdula sea) y 26 mg al msculo esqueltico. (demostrado en animales), fructosa, cido ascrbi-
La homeostasis de cobre se alcanza mediante co (demostrado en animales), Zn, Fe, Ni y Mo.
modificaciones en la absorcin y la excrecin biliar La absorcin de cobre es influenciada por su in-
de cobre (Figura 3). La homeostasis de cobre es gesta. A ingestas bajas, la absorcin ocurre proba-
un fenmeno altamente regulado, que depende de blemente por un transporte activo saturable, mien-
la cantidad de cobre presente en el lumen intesti- tras que a ingestas altas juega un papel importante
nal, la proporcin de inhibidores y facilitadores de la la difusin pasiva. Los estudios con istopos esta-
absorcin y del estado nutricional de cobre. La ab- bles sugieren que la regulacin de la absorcin es el
sorcin de cobre ocurre en el duodeno y yeyuno. principal mecanismo de control cuando la ingesta
Una pequea fraccin es absorbida en el estmago. de cobre es baja. En esta situacin la fraccin absor-

982
 M. Olivares Grohnert | C. Castillo Durn | M. Arredondo Olgun | R. Uauy Dagach-Imbarack
Figura 3. Metabolismo corporal de cobre. Fuente: adaptado de Linder y Hazegh-
Azam. Am J Clin Nutr 1996; 63: 797S-811S.
bida aumenta notablemente, y las prdidas endge-
nas se reducen. Por el contrario, cuando la ingesta
es elevada, la reduccin de la fraccin absorbida no
previene totalmente la absorcin de un exceso de
cobre, siendo este exceso entonces eliminado, au-
mentando las prdidas endgenas. La absorcin de
cobre se adapta ms rpido a una ingesta baja que
ante una ingesta elevada de este mineral.
Una vez absorbido el cobre, es transportado
desde la mucosa intestinal a la sangre portal unido
principalmente a la albmina, y en menor propor-
cin unido a transcuprena, aminocidos (histidina,
treonina, cistena) o pptidos que contienen estos
aminocidos.
El hgado juega un papel central en la excrecin
de cobre y el control del metabolismo de este mi-
neral. El tejido heptico remueve el cobre desde la
circulacin, atrapndolo en protenas quelantes de
este mineral, las cuales lo transfieren a cuproen-
zimas y a la ceruloplasmina. El cobre es devuelto
a la circulacin extraheptica unido principalmen-
te a la ceruloplasmina. Una proporcin del mismo
es almacenada en el hgado unida a la metalotione-
na, superxido dismutasa y otras protenas ligan-
tes, mientras que el exceso
es excretado hacia la bilis.
La eliminacin del cobre
ocurre principalmente por el
tracto gastrointestinal, ya sea
por la excrecin biliar o co-
mo cobre no absorbido. Las
prdidas por el sudor, men-
struacin u orina son mni-
mas. Una proporcin impor-
tante del cobre ingerido no
es absorbida, a lo que se su-
ma el cobre excretado por
el tracto biliar, la saliva, otras
secreciones gastrointestina-
les y descamacin de entero-
citos. Slo un 10-15% del co-
bre eliminado por la va biliar
es reabsorbido. Sin embargo,
el cobre presente en otras
secreciones gastrointestina-
les probablemente est dis-
ponible para su reabsorcin.
La secrecin endgena biliar
de cobre aumenta cuando la
ingesta de cobre es excesiva,
y sta disminuye en la deficiencia de cobre o cuan-
do la ingesta se ve reducida.
En la sangre el cobre se distribuye principalmen-
te entre los eritrocitos y el plasma. Alrededor de
un 60% del cobre eritrocitario se encuentra en la
superxido dismutasa, estando el 40% remanente
unido laxamente a otras protenas y aminocidos.
En el plasma, alrededor de un 90-95% del cobre se
encuentra unido firmemente a la ceruloplasmina,
y el 5-10% remanente se encuentra unido menos
firmemente a la albmina, transcuprena, y otros
componentes de bajo peso molecular.
2.3. Efectos bioqumicos
funcionales del dficit
de cobre (indicadores)
La deficiencia de cobre ocurre en etapas de se-
veridad creciente (deficiencias marginal, moderada
y severa o clnica). Para la evaluacin de la nutricin
de cobre se pueden utilizan diversos indicadores:
1. Niveles de cobre en suero/plasma, eritroci-
tos, leucocitos.
983
Captulo 1.29. Cobre y zinc en nutricin humana
2. Cuantificacin de protenas ligantes de cobre:
ceruloplasmina (actividad, masa, proporcin) en
plasma o suero, metalotionena en eritrocitos.
3. Actividad de enzimas cobre dependientes: Su-
perxido dismutasa eritrocitaria, citocromo c oxi-
dasa, diamino oxidasa, peptidil glicina -amidante
monooxigenasa plasmtica (PAM).
4. Alteraciones funcionales.
5. Manifestaciones clnicas: anemia, neutropenia,
alteraciones seas.
La medicin de los niveles de cobre y ceruloplas-
mina en suero/plasma es ampliamente utilizada pa-
ra evaluar la nutricin de cobre. Estos parmetros
de laboratorio estn disminuidos en la deficiencia
de cobre (gentica o adquirida) moderada a seve-
ra, siendo menos sensibles para la deficiencia mar-
ginal de este elemento, especialmente cuando sta
es de reciente data. Los niveles de cobre y cerulo-
plasmina experimentan cambios relacionados con la
edad y el sexo. Durante los 6 primeros meses de
vida sus concentraciones son bajas, alcanzando los
valores del adulto a los 4-6 meses de edad. En los
nios con bajo peso de nacimiento estos niveles su-
ben ms lentamente. Por otra parte, es bien sabido
que las mujeres adultas presentan valores ms ele-
vados que los hombres. Durante el embarazo hay un
aumento progresivo de las concentraciones sricas/
plasmticas de cobre y ceruloplasmina. Existen otras
condiciones que modifican estos parmetros de la-
boratorio. La concentracin de cobre tiene una va-
riacin diurna, siendo ligeramente ms alta por la
maana que en otros momentos del da. Se encuen-
tra un aumento de las concentraciones de cobre y
ceruloplasmina en los procesos inflamatorios o in-
fecciosos, neoplasias y terapia con anticonvulsivan-
tes o estrgenos. El efecto mediado por los estr-
genos puede explicar en parte el aumento durante
el embarazo. Al contrario, los corticosteroides y
ACTH reducen los niveles de cobre. Las concentra-
ciones de cobre y ceruloplasmina se encuentran dis-
minuidas en otras patologas tales como la enferme-
dad de Wilson y el sndrome nefrtico.
Estudios ms recientes han demostrado que en la
deficiencia de cobre se encuentra ms disminuida la
actividad enzimtica de la ceruloplasmina que su con-
centracin, por lo que la determinacin de la propor-
cin actividad enzimtica: concentracin podra ser
un mejor indicador de deficiencia de cobre, con la
ventaja adicional de que esta proporcin no es afecta-
da por factores tales como hormonas o gnero.
984
La medicin del cobre en pelo ha probado no
ser muy til, ya que la concentracin de cobre se
encuentra slo disminuida en una deficiencia pro-
longada y puede modificarse por la contaminacin
externa con cobre.
La Cu/Zn superxido dismutasa es una enzi-
ma que se encuentra en el citosol de muchas clu-
las, incluyendo los eritrocitos. En la deficiencia de
cobre se encuentra una reduccin de la actividad
de esta enzima, la cual es proporcional a la magni-
tud de la deficiencia. Este indicador sera til pa-
ra detectar una deficiencia marginal a moderada
de cobre. La actividad de esta enzima no vara con
la edad, gnero o terapia hormonal. Sin embargo,
un aumento de la actividad se puede encontrar en
condiciones en que existe estrs oxidativo, as co-
mo en pacientes con la enfermedad de Alzheimer.
La actividad de citocromo c oxidasa de leuco-
citos y plaquetas se encuentra reducida en la de-
ficiencia de cobre. Esta reduccin de la actividad
precede a la disminucin de la actividad de SOD1,
siendo un indicador sensible de deficiencia margi-
nal de cobre. Este indicador no presenta variacio-
nes relacionadas con el sexo o terapia hormonal.
Las mujeres jvenes tienen valores ms bajos que
las mayores. La enzima es muy lbil, lo que dificulta
su empleo en estudios de campo.
La actividad de la diamino oxidasa plasmtica se en-
cuentra reducida en la deficiencia marginal de cobre.
Las mujeres tienen valores ms altos que los hom-
bres. Aumenta en embarazo, cncer, fibrosis qustica,
isquemia intestinal, dao renal. Est disminuida en la
enfermedad de Crohn y enfermedad celiaca.
La cuantificacin de la actividad de la PAM en la
sangre se encuentra en estudio experimental. Las
evidencias sugieren que sera sensible a la deficien-
cia marginal de cobre.
La principal dificultad para la utilizacin de la ac-
tividad de cuproenzimas en la evaluacin de la nu-
tricin de cobre es la importante variabilidad inter
individuos que stas presentan, as como la falta de
estandarizacin que lleva a que cada laboratorio
debe definir sus propios valores normales.
Las alteraciones funcionales relacionadas a la de-
ficiencia de cobre no son utilizadas en la deteccin
de individuos deficientes, debido a su importante
inespecificidad. Entre las alteraciones susceptibles
de evaluar se encuentran la disminucin de la to-
lerancia a la glucosa, anormalidades del ritmo car-
diaco, respuesta hipertensiva en la prueba del dina-
 M. Olivares Grohnert | C. Castillo Durn | M. Arredondo Olgun | R. Uauy Dagach-Imbarack
mmetro de mano, alteracin de los patrones de
sueo, disminucin de capacidad fagoctica de los
neutrfilos y reduccin de la inmunidad celular.
Las alteraciones clnicas asociadas al dficit de
cobre tambin son inespecficas y slo aparecen
en la deficiencia severa de este metal, por lo que
no son de utilidad para la deteccin precoz de esta
deficiencia ni para estudios poblacionales.
2.4. Efectos bioqumicos
funcionales del exceso
de cobre (indicadores)
Los indicadores de laboratorio utilizados para
evaluar la deficiencia de cobre normalmente no son
de utilidad para detectar un exceso de cobre. En in-
toxicaciones agudas de cobre es posible encontrar
un aumento de la cupremia. Por otra parte, una cu-
premia y ceruloplasmina por debajo de lo normal
tambin se aprecian en la enfermedad de Wilson.
En la actualidad, no existen mtodos que per-
mitan detectar tempranamente una sobrecarga de
cobre. La medicin del contenido de cobre hep-
tico es un indicador sensible y especfico de so-
brecarga precoz de cobre, pero, por requerir una
biopsia, esta metodologa no es posible efectuar-
la, a menos que los sujetos presenten una fuerte
sospecha de una sobrecarga de cobre, lo que ocu-
rre cuando la sobrecarga es importante, existiendo
muchas veces ya un dao heptico.
En un intento por detectar precozmente sobre-
carga de cobre se han utilizado sin xito la determi-
nacin de la concentracin de metalotionena eritro-
citaria, la excrecin urinaria de cobre, la excrecin
urinaria de cobre despus de administrar un quelan-
te de este metal y la medicin (terica o experimen-
tal) de la fraccin de cobre no unida a ceruloplas-
mina. En la enfermedad de Wilson o cirrosis infantil
asociada a cobre existe un aumento de la excrecin
urinaria de cobre con o sin la administracin de un
quelante, as como del cobre no ceruloplasmnico.
2.5. Dficit de cobre de causas
nutricionales y genticas
La deficiencia adquirida de cobre es el principal
problema de salud relacionado con este mineral.
Ocurre principalmente en lactantes, aunque tam-
bin ha sido descrita en otras edades, incluso en el
adulto, y es la consecuencia de depsitos de cobre
disminuidos al nacer, consumo de dietas con bajo
contenido de cobre y/o baja biodisponibilidad, au-
mento de las necesidades (crecimiento, embarazo)
y aumento de las prdidas.
La deficiencia de cobre es ms frecuente en lac-
tantes pretrmino, especialmente en los de bajo
peso de nacimiento, debido a sus reducidos dep-
sitos de cobre al nacer por el menor tamao relati-
vo del hgado y a sus elevados requerimientos por
su mayor velocidad de crecimiento.
Los lactantes alimentados con leche de vaca es-
tn ms predispuestos a desarrollar una deficien-
cia de cobre, debido al bajo contenido y pobre ab-
sorcin del cobre de esta leche. Por el contrario,
la leche humana tiene un mayor contenido de co-
bre y una mejor absorcin, probablemente debido
a su menor contenido de casena o por otros fac-
tores presentes en la leche materna. En los pases
en desarrollo, en los que la alimentacin infantil es-
t a menudo basada en leche de vaca enriquecida
con una alta concentracin de hidratos de carbo-
no refinados, la deficiencia de cobre sera ms pre-
valente, dado que la fructosa y otros azcares refi-
nados disminuyen la absorcin de cobre.
La deficiencia de cobre se ha descrito en suje-
tos con sndromes de malabsorcin como la enfer-
medad celiaca, sprue tropical y no tropical, fibro-
sis qustica o intestino corto. Un aumento de las
prdidas gastrointestinales tambin puede causar
un dficit de cobre; por ello, esta condicin debe
ser investigada en sujetos con diarrea recurrente o
prolongada, prdidas biliares anormales, reseccio-
nes intestinales extensas o prdidas de contenido
intestinal por fstulas intestinales.
Dosis altas de zinc disminuyen la absorcin de
cobre y predisponen a una deficiencia de este mi-
neral. Este fenmeno ha sido utilizado como una
estrategia teraputica en la enfermedad de Wilson,
en la que con dosis altas de zinc (40-50 mg/da)
se ha demostrado una reduccin de la absorcin
de cobre. Deficiencia de cobre se ha documenta-
do tambin en sujetos tratados con penicilamina u
otros agentes quelantes de cationes.
Se han comunicado casos de deficiencia de co-
bre en sujetos con nutricin parenteral sin una
adecuada provisin de cobre.
La causa ms frecuente de deficiencia de cobre
es un aporte insuficiente de cobre durante la recu-
985
Captulo 1.29. Cobre y zinc en nutricin humana
peracin nutricional de nios desnutridos. Estos ni-
os presentan varios de los factores ms frecuen-
temente asociados a una deficiencia de cobre, tales
como: bajo peso en nacimiento, corta lactancia ma-
terna, dieta basada en leche de vaca y hidratos de
carbono refinados, aumento de las prdidas de nu-
trientes debido a diarreas a repeticin. Durante la
recuperacin nutricional estos nios crecen de 5
a 10 veces el crecimiento habitual a la edad y, por
tanto, tienen enormemente aumentadas las necesi-
dades de cobre impuestas por el crecimiento.
Las manifestaciones clnicas mas frecuentes de la
deficiencia de cobre son anemia, neutropenia y al-
teraciones seas. La trombocitopenia es un hallaz-
go menos frecuente. La anemia es de tipo normo-
ctico o macroctico, normo o hipocroma, que se
acompaa de un recuento de reticulocitos dismi-
nuido e hipoferremia. En una pequea proporcin
de los casos la anemia es microctica. En la mdula
sea se aprecian cambios megaloblsticos, vacuo-
lizacin de los precursores mieloides y eritroides,
detencin de la maduracin de los precursores
mieloides y presencia de sideroblastos anillados.
Las alteraciones seas pueden semejar a las ob-
servadas en el escorbuto e incluyen osteoporosis,
fracturas de huesos largos y costillas, separacin de
las epfisis, desflecamiento y deformacin en copa
de las metfisis con formacin de espolones y neo-
formacin sea subperistica. Manifestaciones me-
nos frecuentes son la hipopigmentacin del pelo,
hipotona, alteracin del crecimiento, aumento de
la incidencia de infecciones, alteraciones de la ca-
pacidad fagoctica de los neutrfilos y de la inmuni-
dad celular. Anormalidades menos frecuentes y no
totalmente comprobadas seran la alteracin de la
tolerancia a la glucosa, hipercolesterolemia, altera-
ciones del ritmo cardiaco y aumento de la respues-
ta hipertensiva en la prueba del dinammetro de
mano. Por otra parte, algunos estudios han encon-
trado una asociacin entre niveles de cobre dismi-
nuidos y riesgo cardiovascular aumentado.
La enfermedad de Menkes es una deficiencia de
cobre debida a un defecto gentico recesivo liga-
do al cromosoma X, en que existe un defecto del
gen que codifica la protena transportadora ATP7A,
y que se caracteriza por una alteracin de la absor-
cin y transporte de cobre, quedando este mine-
ral atrapado dentro del enterocito. Su frecuencia es
de 1 por cada 250.000 nacimientos. Los sntomas
aparecen antes del tercer mes de edad y llevan a la
986
muerte antes de los 5 aos de vida. Se caracteriza
por retardo del crecimiento, hipotermia, despigmen-
tacin del pelo y cutnea, pelo ensortijado en espiral
(pili torti), laxitud de piel y articulaciones, dilatacin y
tortuosidad de grandes arterias, varices venosas, os-
teoporosis, desflecamiento de las metfisis, fractu-
ras seas, formacin aumentada de huesos wormia-
nos, distrofia retiniana y dao profundo del sistema
nerviosos central que incluye retardo mental seve-
ro, convulsiones y ataxia. Hasta la fecha no existe un
tratamiento efectivo. Existe una variante de la enfer-
medad ms leve, denominada cuerno occipital, en la
que los sntomas son menos intensos y de progre-
sin ms lenta, pudiendo los sujetos llegar a la vida
adulta. De forma caracterstica en la radiografa de
crneo se aprecian cuernos en el hueso occipital.
2.6. Exceso de cobre de causas
nutricionales y genticas
La sobrecarga de cobre puede ser consecuencia
de un defecto gentico autosmico recesivo del
metabolismo del cobre (enfermedad de Wilson) o
de origen ambiental.
En la enfermedad de Wilson, principal causa de
sobrecarga de cobre, existe una ausencia o una dis-
funcin de la ATPasa tipo P denominada ATP7B, que
determina una incapacidad del hgado para expor-
tar el cobre a la circulacin y para excretarlo por
la va biliar. Su incidencia es de 1:30.000 nacimien-
tos, con una frecuencia de portadores de 1 entre 90.
Esta patologa, que excepcionalmente aparece antes
de los 5 aos de edad, presenta una gran diversidad
de manifestaciones clnicas, as como diferencias en
la severidad de la sintomatologa, que son explica-
bles por la heterogeneidad de la alteracin gentica
localizada en el cromosoma 13. Las manifestaciones
clnicas dependen del depsito de cobre en rganos
especficos, principalmente en el hgado, cerebro y
crnea (anillo de Kayser-Fleischer). Las ms frecuen-
tes formas de presentacin de la enfermedad son la
de una enfermedad heptica crnica (inflamacin, fi-
brosis, cirrosis) y/o alteraciones neurolgicas (sn-
tomas extrapiramidales) o psiquitricas, frecuente-
mente asociadas a una disfuncin renal. En algunas
series publicadas son frecuentes tambin manifesta-
ciones oftalmolgicas, hematolgicas y esquelticas.
A pesar de las elevadas concentraciones de cobre
heptico, evidenciable en la biopsia, los niveles de
 M. Olivares Grohnert | C. Castillo Durn | M. Arredondo Olgun | R. Uauy Dagach-Imbarack
cobre y ceruloplasmina sanguneos estn por debajo
de lo normal, mientras que la excrecin urinaria de
cobre est aumentada. El diagnstico se establece,
independientemente de si el sujeto es asintomtico
o no, mediante los exmenes de laboratorio antes
mencionados y el hallazgo de un exceso de cobre en
una biopsia heptica.
La restriccin de la ingesta de cobre tiene po-
co impacto en el curso de la enfermedad, de modo
que la estrategia teraputica se dirige a disminuir
la absorcin de cobre, utilizando dosis farmacol-
gicas de zinc y/o aumentar la excrecin urinaria
de cobre administrando agentes quelantes como la
penicilamina o el DMPS.
La toxicidad crnica de origen ambiental es an
ms infrecuente. sta suele ocurrir en conglomera-
dos en reas geogrficas muy especficas. En la In-
dia casos de cirrosis infantil (cirrosis infantil de la
India) se han asociado a una ingesta excesiva de
cobre derivada del consumo de leche almacena-
da y/o calentada en recipientes de bronce o cobre.
El consumo diario de cobre estimado en estos su-
jetos es de 930 36 g/kg. En el Tirol se descri-
bieron casos de cirrosis infantil antes de 1974. En
dicho lugar exista la costumbre de preparar los ali-
mentos en utensilios de cobre. En ambas regiones,
el reemplazo de los recipientes o utensilios de co-
bre ha producido una reduccin o eliminacin de
los casos de cirrosis. Casos espordicos de cirro-
sis infantil en otras reas del mundo se han atribui-
do al consumo de agua con un alto contenido de
cobre. Si bien una ingesta crnica excesiva de co-
bre puede producir una cirrosis, el hecho de que
algunos de los casos hayan ocurrido en matrimo-
nios consanguneos, que sean ms frecuentes en el
sexo masculino y que algunos pacientes no hayan
recibido altas concentraciones de cobre en la dieta
(incluyendo el agua) sugieren un posible origen ge-
ntico en algunos de estos casos. Esta anomala ge-
ntica determinara un aumento de la susceptibili-
dad a la toxicidad a ingestas de cobre normales o
ligeramente elevadas.
La ingestin de cantidades altas de cobre en for-
ma crnica es capaz de producir un dao hepti-
co. Existe un caso anecdtico, en el que, despus de
que un individuo adulto se autoadministr diaria-
mente 30 mg de cobre por 30 meses y luego du-
plic esta dosis durante 1 ao, tuvo que recibir un
transplante heptico como tratamiento de la seve-
ra cirrosis heptica que desarroll.
2.7. Cmo cumplir con las
recomendaciones dietticas
bajo condiciones de salud
y enfermedad
Diversos organismos internacionales han esta-
blecido ingestas recomendadas de cobre. Las re-
comendaciones ms recientes son las publicadas
en el ao 2002 por el Instituto de Medicina de Es-
tados Unidos. La ingesta adecuada de cobre segn
el Instituto de Medicina es de 200 g diarios para
los lactantes de 0-6 meses de edad y 220 g entre
los 7 y los 12 meses. La ingesta recomendada dia-
ria es de 340 g entre 1 y 3 aos, 440 g a los 4-8
aos, 700 g a los 9-13 aos, 890 g entre 14 y 18
aos, y 900 g para los mayores de 18 aos. La in-
gesta diaria recomendada para la embarazada es de
1.000 g, y para la nodriza, de 1.300 g. La ingesta
diaria superior tolerable de cobre propuesta es de
1.000 g entre 1 y 3 aos, 3.000 g a los 4-8 aos,
5.000 g a los 9-13 aos, 8.000 g entre los 14 y
los 18 aos, y 10.000 g despus de los 18 aos.
Existen ciertas condiciones en las cuales los re-
querimientos de cobre estn aumentados sobre lo
normal y otras en las que ingestas de este mineral
dentro de los lmites aceptables se asocian a una
sobrecarga.
La nutricin de cobre durante la vida fetal de-
pende del balance entre los elevados requerimien-
tos, debido al rpido crecimiento y al transporte
placentario. El feto acumula cobre a una velocidad
de 50 g/kg/diarios, principalmente durante la se-
gunda mitad de la gestacin. Aproximadamente
50% de ste es acumulado en el hgado. El hecho
de que el cobre se acumule mayormente durante
el tercer trimestre de gestacin explica el que la
deficiencia de cobre sea ms frecuente en el recin
nacido pretrmino. La mayor velocidad de incre-
mento ponderal de los nios pretrmino aumenta
el riesgo de experimentar una deficiencia de cobre.
Por esta razn, las formulas lcteas para los nios
pretrmino tienen una concentracin de cobre
ms alta que las frmulas para nios de trmino.
Despus del nacimiento la concentracin de co-
bre cae apreciablemente, debido a que la dieta ini-
cial no es capaz de suplir los requerimientos im-
puestos por el rpido crecimiento de este periodo.
Esta situacin es ms pronunciada en los nios ali-
mentados con leche de vaca, ya que sta presenta
un menor contenido de cobre y ms baja absorcin
987
Captulo 1.29. Cobre y zinc en nutricin humana
que la leche humana. Por esta razn las frmulas
infantiles estn enriquecidas con cobre. El conte-
nido de cobre en las frmulas infantiles vara de-
pendiendo de las necesidades del nio (trmino o
pretrmino). La United States Food and Drug Admi-
nistration de Estados Unidos, El Codex Alimentarius
y la Academia Americana de Pediatra recomien-
dan una especificacin mnima de cobre para las
frmulas infantiles de 0,6 g de Cu/kcal, mientras
la European Society of Pediatric Gastroenterology and
Nutrition recomienda un contenido de entre 0,9 y
2 g Cu/kcal.
Los nios desnutridos tienen un alto riesgo de
desarrollar una deficiencia de cobre, ya que sue-
len reunir varios de los factores condicionantes
de una deficiencia de cobre, tales como prematu-
ridad, corta lactancia materna, alimentacin en ba-
se a leche de vaca sin modificaciones y diarreas a
repeticin. Este riesgo aumenta en el periodo de
recuperacin nutricional, debido al aumento de la
velocidad de incremento ponderal. Es por ello que
se recomienda suplementar con cobre medicinal
(80 g/kg/da), una vez que se inicia el incremen-
to de peso.
La embarazada presenta requerimientos de co-
bre aumentados debido al aumento de algunos te-
jidos maternos, el contenido de la placenta y las
necesidades del feto. Si bien la deficiencia de cobre
es infrecuente en esta condicin, puede afectar el
normal desarrollo embrionario o fetal, por lo que
es fundamental asegurar una ingesta adecuada de
cobre durante este periodo.
Existe un grupo de patologas del metabolis-
mo del cobre (enfermedad de Menkes, enferme-
dad de Wilson, aceruloplasminemia, obstruccin
biliar) en las que el curso de la enfermedad no
es influenciado por la ingesta de cobre y en que
se han utilizado otras medidas teraputicas. La
acerulopasminemia es un desorden gentico re-
cesivo en el que existe una neurodegeneracin
de la retina y ganglios basales con un aumento de
la concentracin de hierro en dichos tejidos. En
la obstruccin biliar se encuentra comprometida
la capacidad de excretar cobre, con el consiguien-
te aumento del contenido heptico de este mine-
ral. En la cirrosis infantil asociada a cobre, se ha
planteado la existencia de un defecto del meta-
bolismo del cobre an no establecido, por el cual,
con ingestas normales o aumentadas de este mi-
neral, se desarrolla la enfermedad. Como medida
988
preventiva, sera aconsejable evitar aquellas cir-
cunstancias que llevan a una ingesta aumentada
de cobre, como es el almacenar y/o hervir la le-
che en recipientes que contienen cobre (ver apar-
tado 2.7) o evitar utilizar agua en la preparacin
de frmulas infantiles cuando la concentracin de
cobre en el agua excede los lmites recomenda-
dos (2 mg de Cu/l).
En sujetos afectados por una deficiencia de glu-
cosa-6-fosfato deshidrogenasa no es aconsejable la
administracin de suplementos de cobre, ya que
dichos sujetos son ms susceptibles a un dao de
los eritrocitos (hemlisis intravascular, inducida
por las propiedades oxidantes del cobre).
3. El zinc en
la nutricin humana
3.1. Bases bioqumicas de la
esencialidad (requerimientos)
El zinc forma parte de una gran cantidad de en-
zimas y de otros metabolitos, distribuidos en to-
dos los rganos, fluidos y secreciones del cuerpo
humano. La mayor proporcin del Zn corporal es-
t contenida en el msculo esqueltico (50-60%),
siendo apreciable tambin su contenido en el hue-
so (25-30%, que puede llegar a un 40% en el re-
cin nacido de trmino). Sin embargo, hay otros
rganos con concentraciones de Zn semejantes a
los rganos mencionados (hgado, rin, con 50-
60 g Zn/g).
La esencialidad del zinc est dada por roles in-
sustituibles relacionados principalmente con sis-
temas enzimticos de los procesos de divisin y
multiplicacin celular y con los sistemas metab-
lico-hormonales de regulacin. Adems, est am-
pliamente demostrado que la deficiencia nutri-
cional de Zn puede llevar a signos clnicos de
enfermedad, los cuales mejoran con la normaliza-
cin de la nutricin de zinc.
Los requerimientos de Zn propuestos hasta
ahora han tenido la dificultad de no disponer an
de un marcador de deficiencia que sea sensible y
especfico. Esto determina que exista cierta varia-
bilidad en las sugerencias de requerimientos y re-
comendaciones dadas por diversos organismos in-
ternacionales.
 M. Olivares Grohnert | C. Castillo Durn | M. Arredondo Olgun | R. Uauy Dagach-Imbarack
Un comit de expertos convocado por la OMS
(1996) propuso que las recomendaciones deban
basarse en los requerimientos metablicos de ca-
da edad, a lo que se agrega un factor dado por la in-
terferencia de los fitatos en su absorcin. Estas re-
comendaciones (lmites inferiores de consumo de
Zn) se ajustaban para dietas con baja biodisponibi-
lidad de Zn (contenido de fitatos > 15 mg/da), me-
diana biodisponibilidad (10-15 mg de fitatos/da) y
alta biodisponibilidad (< 15 mg de fitatos diarios).
Es as como para las recomendaciones mnimas de
consumo de Zn propuestas para dietas infantiles
con baja biodisponibilidad son 7,9 mg/da para 1-3
aos, 9,2 mg/da para edades entre 3 y 6 aos y de
10,7 mg/da para 6-10 aos de edad.
La prevalencia real de la deficiencia de zinc no se
conoce con exactitud, ya que, a diferencia de lo que
ocurre para el hierro, no se cuenta con indicadores
de laboratorio de alta sensibilidad y fiabilidad. Es-
to ha dificultado en cierta medida la estimacin de
la real magnitud y trascendencia del problema nu-
tricional de zinc. Recientemente, un grupo de ex-
pertos convocados por UNICEF en Brisbane, Aus-
tralia, concluy que la deficiencia de zinc es un
problema prevalente en los pases en desarrollo y
que en magnitud sera semejante a la deficiencia de
hierro. Estudios llevados a cabo en Chile en distin-
tos grupos como preescolares, escolares con re-
traso de talla, embarazadas adolescentes y adultos,
han mostrado de forma consistente que el consu-
mo de zinc por la dieta se encuentra entre el 50 y
el 75% de las ingestas recomendadas. En un estudio
representativo de la poblacin de Santiago, un 80%
de los hombres y un 71,2% de las mujeres adultas
tenan una ingesta de zinc por debajo del prome-
dio del requerimiento estimado. Observaciones en
estudios de suplementacin con zinc llevados a ca-
bo en Chile han permitido identificar la presencia
de deficiencia de zinc en estos grupos.
Las principales causas de las carencias de zinc
son: depsitos reducidos al nacer (prematuri-
dad, bajo peso de nacimiento), aportes inadecua-
dos (deficiencia y/o baja disponibilidad de estos
microminerales de la dieta), aumento de los re-
querimientos (crecimiento, embarazo) y prdi-
das aumentadas. Las modificaciones y/o diversifi-
caciones de la dieta, la fortificacin de alimentos
y la suplementacin son las principales estrategias
utilizadas para prevenir las deficiencias de micro-
nutrientes.
3.2. Regulacin celular y corporal
de la homeostasis de zinc
El zinc es un in de alta carga, hidroflico y que
no puede atravesar membranas biolgicas por di-
fusin pasiva, por lo que existen mecanismos es-
pecializados para su captacin, transporte intrace-
lular y liberacin. La mayora del zinc es absorbido
por el intestino delgado por un proceso transcelu-
lar, teniendo el yeyuno la mayor velocidad de trans-
porte. La absorcin parece ser un proceso activo
saturable que requiere ATP, existiendo un aumen-
to de la velocidad de transporte en la deplecin
de zinc. Un transporte no saturable probablemen-
te de tipo paracelular puede ocurrir a ingestas ele-
vadas de zinc. Desde el intestino es transferido va
portal unido mayoritariamente a la albmina (70%)
y a la 2-macroglobulina (20-40%). Existen otras
protenas que son capaces de ligar zinc, como la
transferrina y una glicoprotena rica en histidina. El
lumen intestinal es el principal sitio al cual se ex-
creta el zinc a travs de las secreciones pancreti-
ca, intestinal y biliar.
La absorcin de Zn de la dieta depende del es-
tado nutricional del individuo, composicin de la
dieta en cuanto a inhibidores y favorecedores e in-
tegridad del intestino. Algunos componentes de la
dieta como fitatos y fibra forman compuestos de
baja solubilidad con Zn, reduciendo la proporcin
de Zn que puede ser captada por el enterocito.
Otros ligandos, como histidina, metionina y ciste-
na, favorecen la captacin de Zn.
La acumulacin de Zn en la clula es la suma del
proceso de influjo y eflujo va protenas transpor-
tadoras, tales como los transportadores ZnT1, ZIP,
DMT1, y de protenas de almacenamiento, princi-
palmente la metalotionena (MT). La identificacin
de transportadores de Zn localizados en las mem-
branas es relativamente reciente. Los transporta-
dores de Zn difieren en: especificidad tisular, lo-
calizacin en la clula, movimiento hacia dentro o
hacia fuera, expresin regulada o constitutiva, sen-
sibilidad al Zn.
El transportador ZnT-1 se localiza en la membra-
na plasmtica y participa como un exportador de Zn
en virtualmente todos los rganos. Sin embargo, se
ha propuesto, adems, para Znt-1, un papel en la ad-
quisicin de Zn a nivel intestinal. ZnT-2 parece estar
asociado a la captacin de Zn al nivel de las vesculas
intracelulares o con la exportacin celular de Zn en
989
Captulo 1.29. Cobre y zinc en nutricin humana
Figura 4. Transportadores de zinc: familia ZnT y DMT1.
muchos rganos. ZnT-3 est asociado a la captacin
intravesicular en neuronas y testculo. ZnT-4 proba-
blemente est localizado en la membrana plasmtica
de glndulas mamarias y cerebro (papel exportador)
(Figura 4). ZnT-6 transporta Zn desde el citoplas-
ma al sistema de Golgi. El transportador DMT1 tiene
mayor afinidad para Zn+2 que para Fe+2.
Otro componente importante en el movimien-
to de Zn es la familia de los transportadores ZIP,
los cuales tienen un papel en el influjo de Zn. Se
han identificado 12 genes que codifican protenas
del tipo ZIP, de las cuales se sospecha que varios
corresponden a transportadores. Tres son los ge-
nes, hZIP1, hZIP2 y hZIP3, que se sospecha que codi-
fican para transportadores de iones de metales en
humanos. Hasta el momento se les ha encontrado
en libreras de cDNA de prstata y tero. Esto no
descarta que eventualmente pudieran ser encontra-
dos en el enterocito. Estos transportadores locali-
zados en las membranas celulares fueron identifica-
dos por su analoga estructural con la familia ZRT
de levaduras y de los transportadores IRT en Arabi-
dopis thaliana. Los transportadores de la familia ZIP
(ZTR1, IRT1-like protein), aunque inicialmente se les
determin como transportadores de Fe, transpor-
990
tan hacia la clula Mn+2, Cd+2 y otros cationes diva-
lentes, lo que para el Zn complementa las funciones
de eflujo de la familia ZnT. En levaduras se ha visto
recientemente que el transportador Fet4 es un me-
canismo adicional de captacin de Zn. Curiosamen-
te, este transportador es tambin responsable de la
captacin de Fe y Cu. El papel de la metalotionena,
una protena ligante intracelular, en la regulacin de
la absorcin de Zn, particularmente en conjuncin
con los transportadores de Zn, est poco claro. Esta
protena es inducible por Zn, y otros metales, como
Cu y Cd, a travs de un mecanismo especfico de re-
gulacin transcripcional. Esta protena acta contro-
lando el nivel de Zn+2 libre intracelular.
Las metalotionenas (MT) son protenas de bajo
peso molecular, ricas en cistenas (30% de la pro-
tena), y que se encuentran en un amplio grupo de
organismos que incluye bacterias, levaduras, plan-
tas y animales. Estas protenas son el ms abundan-
te grupo de protenas intracelulares que unen Zn
en las clulas de eucariotas. Entre el 5 y el 10% del
Zn en el hepatocito se encuentra unido a MT. Un
papel fisiolgico crtico se ha sugerido para las MT,
con el objeto de controlar la disponibilidad para las
protenas que requieren Zn para su actividad.
 M. Olivares Grohnert | C. Castillo Durn | M. Arredondo Olgun | R. Uauy Dagach-Imbarack
3.3. Funciones dependientes
de la nutricin de zinc
Las funciones que estn claramente asociadas a
deficiencia de zinc son: el crecimiento, la inmunidad
y la cicatrizacin. A ello se puede agregar las evi-
dencias iniciales para su participacin en algunos
aspectos del desarrollo psicomotor, en la regula-
cin de la composicin corporal y del apetito.
Son varios los pasos del crecimiento y multipli-
cacin celular en que est involucrado el zinc. Es
indispensable en sistemas enzimticos que partici-
pan en la divisin celular y multiplicacin celular
(p. ej., deoxitimidn kinasa, ribonucletido reducta-
sa y adenosn tetrafosfato adenosina sintasa). Pero
el paso limitante que puede explicar el compromi-
so de crecimiento corporal parece estar en la re-
gulacin hormonal de la divisin celular. Participa
aqu en la actividad de hormona de crecimiento,
IGF-1, as como de prolactina. Aunque forma par-
te de la estructura de la insulina, no hay evidencias
claras que muestren una alteracin de esta hormo-
na ante una deficiencia nutricional de zinc. Adems,
tiene un papel importante en la regulacin de las
seales de membrana celular posreceptor.
Las alteraciones de inmunidad tambin estn
asociadas al proceso activo de divisin y multipli-
cacin celular requerido para la defensa del hus-
ped ante un agente microbiolgico externo. Pero
tambin tiene que ver con la autoproteccin de las
clulas inmunitarias de la produccin de radicales
libres (p. ej., superxido dismutasa), necesarios pa-
ra su capacidad bactericida. La deficiencia de zinc
contribuye a la apoptosis de precursores y clu-
las B inmaduras en mdula sea y de precursoras
de linfocitos T en el timo.
Hay algunos estudios de la ltima dcada anali-
zando el efecto de la suplementacin con zinc so-
bre el desarrollo psicomotor, en grupos de nios en
riesgo de deficiencia de zinc. Un anlisis reciente de
los 7 trabajos sobre el tema al ao 2003 mostraba
que los 3 estudios que evaluaron actividad demos-
traban un efecto favorable de la suplementacin con
Zn; de los 5 estudios en nios pequeos que ana-
lizaban desarrollo motor, 2 encontraron un efecto
y 3 ningn efecto; de los 3 estudios en escolares, 2
encontraron un efecto favorable de la suplementa-
cin sobre capacidad de razonamiento. Estos hallaz-
gos evidencian la necesidad de estudios ms contro-
lados en nios con deficiencia real de zinc.
En la mayora de las especies animales estudiadas,
la deficiencia de zinc se acompaa de una disminucin
en el consumo de alimentos. En seres humanos tam-
bin hay estudios, aunque ms parciales, en el mismo
sentido. Hay evidencias experimentales para varios si-
tios en esta relacin tanto a nivel central como peri-
frico. A nivel central, el zinc tiene participacin en la
liberacin de neurotransmisores en los ncleos para-
ventriculares del hipotlamo, entre ellos, el neuropp-
tido Y, la galanina, -endorfinas, necesarios para la acti-
vacin de receptores de seales de apetito. Tambin
participan otros neuropptidos tales como la hormo-
na liberadora de corticotropina, y la hormona estimu-
lante de melanocitos (-MSH).
Hay algunas evidencias iniciales que demuestran
que la deficiencia nutricional de zinc favorece mo-
dificaciones en la composicin corporal, con un
mayor depsito de tejido adiposo en vez de masa
magra. Con el uso de tcnicas como DEXA, impe-
dancia bioelctrica y de anlisis de dilucin de deu-
terio se estn pudiendo estudiar mejor los cambios
en el contenido de agua corporal total y masa grasa.
Sin embargo, un estudio reciente espaol, efectuado
en lactantes nacidos pretrmino (desde las 36 se-
manas de edad corregida hasta los 6 meses de edad)
demostr un efecto de la suplementacin con zinc
(10 mg/da vs. 5 mg/da) sobre el agua corporal total,
evaluada mediante impedancia bioeltrica. Finalmen-
te, el estudio concluido recientemente por nuestro
equipo demostr que la suplementacin oral con
zinc durante 1 ao en lactantes de 18 meses eutr-
ficos y de estratos socioeconmicos bajos tuvo un
efecto significativo en composicin corporal (eva-
luado por mejoras en el % de agua corporal total
por encima de lo propio de estas edades), en aque-
llos lactantes que al ingreso tenan concentraciones
de zinc plasmtico < 80 g/dl o concentraciones en
pelo < 80 g/g, es decir, en aquellos con evidencias
de un estado nutricional de Zn deficiente.
3.4. Efectos bioqumicos
funcionales del dficit
de zinc (indicadores)
La valoracin del estado de zinc en el hombre
ha resultado complicado, por la carencia de marca-
dores bioqumicos que permitan una rpida y sen-
sible medicin del estado y las reservas corpora-
les de zinc. El desarrollo de la espectrofotometra
991
Captulo 1.29. Cobre y zinc en nutricin humana
de absorcin atmica (EAA), especialmente aque-
lla que cuenta con horno de grafito, ha permitido
cuantificar zinc tanto a nivel plasmtico como en
otros fluidos y tejidos corporales (tales como leu-
cocitos, eritrocitos, saliva, pelo, uas).
Normalmente, el zinc plasmtico se mantiene en-
tre 11 y 17,6 mol/l (0,72-1,15 g/ml), existiendo pe-
queas diferencias entre hombre y mujer. Sin em-
bargo, la determinacin de la concentracin de zinc
plasmtico es un indicador insuficiente del estado de
zinc, puesto que ste solamente se ve alterado cuan-
do los depsitos de zinc se encuentran considera-
blemente disminuidos. Analizando diversos estudios
se ha concluido que 12,3 mol/l (80 g/dl) es el pun-
to de corte ms adecuado para sospechar deficien-
cia de zinc. Sin embargo, las deficiencias marginales
de zinc frecuentemente presentan concentraciones
plasmticas normales de zinc, por lo que la prueba
clnica de suplementacin y mejora en algn par- el vmito, la intoxicacin aguda rara vez se presen-
metro clnico (crecimiento, infecciones) es la que ha-
ce el diagnstico final.
El zinc presenta altas concentraciones en el pelo,
por lo que se ha probado repetidamente como in-
dicador de deficiencia de zinc. Se han sugerido, para
sospechar dicha deficiencia, concentraciones por de-
bajo de 1,23-1,53 mol/g, pero resulta poco sensible
nuevamente en deficiencias marginales. Las variacio-
nes en las concentraciones sricas de fosfatasas alca-
linas, en la membrana del glbulo rojo, en leucocitos
tienen tambin dificultades de sensibilidad-especifici-
dad o en la factibilidad en condiciones clnicas.
Otro mtodo alternativo de valoracin del es-
tado de zinc a nivel experimental ha sido el uso de
los resultados funcionales, como, por ejemplo, in-
duccin de metalotionenas y angiotensina. La sn-
tesis de MT dependiente de Zn refleja de un mo-
do directo la ingesta de zinc. La MT eritrocitaria
tambin se ve alterada frente a deficiencia de cier-
ta intensidad o exceso del metal. La determinacin
conjunta del zinc plasmtico y de la MT permiten
diferenciar entre el tamao de la reserva de zinc y
su redistribucin en el organismo.
3.5. Efectos bioqumicos
funcionales del exceso
de zinc (indicadores)
El zinc es uno de los oligoelementos menos txi-
cos. Los suplementos de zinc en grandes cantidades
992
(p. ej., de 70 a 100 veces las cantidades recomenda-
das) pueden causar diarrea, clicos abdominales y
vmito que se presentan en el lapso de 3 a 10 ho-
ras despus del consumo del suplemento, y los sn-
tomas disminuyen en un corto periodo de tiempo,
despus de la interrupcin de su consumo.
Por lo general, los efectos txicos del zinc slo se
presentan a partir de la ingesta prolongada de dosis
superiores a los 150 mg. Estos efectos incluyen ane-
mia sideroblstica causada por deficiencia de cobre,
bajos niveles de colesterol HDL (cuando el suple-
mento es mayor a 300 mg/da), disminucin en la ac-
tividad ferroxidasa srica de la ceruloplasmina y de-
presin del sistema inmunolgico (disminucin de la
estimulacin de la fitohemaglutinina sobre los linfo-
citos). Dado que la cantidad de zinc necesaria para
producir una intoxicacin aguda es de 2 g por cada
kg de peso y dicha cantidad, por lo general, produce
ta. El consumo de otros minerales como el cobre, el
calcio y el hierro, as como los alimentos muy ricos
en fibras, limitan la absorcin del zinc.
3.6. Dficit de zinc de causas
nutricionales y genticas
La deficiencia de zinc de origen nutricional se ob-
serva en comunidades o personas que ingieren po-
ca cantidad de protenas de origen animal (carnes de
vacuno, ave, pescados, mariscos). A ello se suma la
disminucin de la biodisponibilidad del zinc en die-
tas con un alto contenido de fitatos, componen-
te de diversos productos vegetales (especialmente,
leguminosas y vegetales de hoja). Al igual que con
otros nutrientes, las necesidades de zinc tambin es-
tn asociadas a los aportes de energa. Las dietas oc-
cidentales habituales tienen una relacin Zn/energa
en torno a 2 mg Zn/MJ. Las dietas deficientes en zinc
estn en torno a 0,7-1 mgZn/MJ. Aparte del bajo
aporte de zinc y alto de fitatos entonces, una ingesta
elevada de energa puede aumentar el riesgo de de-
ficiencia de zinc.
Los efectos clnicos observados son: un com-
promiso tanto del crecimiento en estatura como
del peso corporal (en las deficiencias ms severas)
y slo del crecimiento en estatura en las deficien-
cias menos severas. Un metaanlisis de los estudios
de suplementacin con zinc y su efecto sobre el
crecimiento que mostraba un impacto significativo
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de la misma, lo que era ms evidente an si se ana-
lizaban solamente aquellos estudios con nios con
retraso de talla < -2 desviaciones estndares para
la edad. Tambin hay evidencias parciales de que la
deficiencia nutricional de zinc durante el embarazo
puede aumentar el riesgo de prematurez y de bajo
peso de nacimiento.
Hay claras evidencias de que la deficiencia nutri-
cional de zinc favorece la adquisicin de infeccio-
nes, especialmente digestivas, respiratorias y dr-
micas. En el caso de las diarreas, puede aumentar
tanto la frecuencia como la duracin de las mismas,
pero adems con las prdidas aumentadas intesti-
nales de Zn se contribuye a aumentar la intensidad
de la deficiencia de zinc. En pases subdesarrollados
con alto riesgo de deficiencia severa de zinc, sta
est asociada a mayor riesgo de mortalidad, debido
a infecciones digestivas y respiratorias.
Hay dos enfermedades con base gentica rela-
cionada con la deficiencia de zinc. La primera es
la acrodermatitis enteroptica, enfermedad en que
est alterada la absorcin y el metabolismo de zinc.
Sus manifestaciones son: alteraciones drmicas, es-
pecialmente periorificiales (boca y ano), cuadros
diarreicos a repeticin y alteraciones inmunitarias.
En la medida que mujeres con esta enfermedad han
sobrevivido hasta la edad adulta, se ha observado
que tienen un riesgo aumentado de procrear hijos
con malformaciones congnitas.
La segunda condicin asociada a deficiencia de
zinc es la alteracin que tienen algunas madres pa-
ra concentrar el zinc en la leche materna, con lo cual
sus hijos alimentados al pecho en forma exclusiva
presentan signos de deficiencia nutricional de zinc.
Las personas que se adscriben a dietas ovo-
lacto-vegetarianas son un grupo de riesgo de de-
ficiencia de zinc. El zinc en estas dietas proviene
principalmente de los cereales (26%), legumino-
sas, nueces y otras semillas (26%), leche y huevos
(18%). Estas dietas tienen un alto contenido de fi-
tatos, alterando adems su absorcin intestinal. Los
nios con estos tipos de alimentacin estn en es-
pecial riesgo de deficiencias marginales de zinc.
3.7. Exceso de zinc de causas
nutricionales y genticas
Dada la distribucin del zinc en alimentos y en
otros productos potencialmente txicos, es poco
frecuente el exceso de zinc. Se han comunicado ca-
sos aislados de ingestiones excesivas de zinc con
signos clnicos digestivos (vmitos, diarrea).
Algunos estudios recientes de suplementacin
con zinc han mostrado que su aporte por encima
de algunos rdenes de magnitud de las recomen-
daciones puede llevar a interferencia en la absor-
cin de otros minerales, principalmente cobre y hie-
rro. De hecho, el lmite superior del rango aceptable
de ingesta de zinc ha sido definido por su capacidad
de inducir elevacin de la enzima superoxidodismu-
tasa y baja en los niveles de cobre. Esto ha sido do-
cumentado en pacientes con enfermedad de Wilson
que reciben altas dosis de Zn (> 40 mg/da).
El exceso de zinc corporal puede no estar aso-
ciado a exceso de consumo diettico. Hay varios
estudios que sugieren que un aporte aumentado
de zinc medicamentoso puede favorecer el control
de enfermedades como el resfriado comn, por un
efecto antiviral directo; sin embargo, un metaan-
lisis reciente conclua que no hay evidencias sufi-
cientes que avalen dicho efecto.
Se ha encontrado una acumulacin excesiva de
zinc a nivel heptico en algunas formas de colesta-
sia progresiva severa, sugiriendo la participacin de
este exceso en la evolucin de la enfermedad, uni-
do a la acumulacin esperable de cobre. Un estu-
dio reciente efectuado en adultos ha mostrado que
una hiperzincemia acentuada (77-200 mol/l), aso-
ciada a una hipercalprotectinemia, parece ser una
nueva alteracin gentico-metablica, que se tra-
duce en infecciones recurrentes, hpato-espleno-
megalia, anemia y evidencia de inflamacin sistmi-
ca. Tambin est descrita la hiperzincemia familiar
sin asociacin a alteraciones clnicas.
3.8. Cmo cumplir con las
recomendaciones dietticas bajo
condiciones de salud y enfermedad
En las primeras etapas de la edad peditrica, la lac-
tancia materna permite mantener una adecuada nu-
tricin de zinc. Esto est demostrado por la ausen-
cia de signos clnicos de deficiencia de zinc, as como
por las concentraciones de zinc. La leche materna
madura tiene un contenido en torno a los 2 mg/l, lo
cual implica un consumo en torno a los 1,5 mg/da
con unos 750 ml de leche materna; asumiendo una
absorcin cercana al 40%, hay alrededor de 600 g
993
Captulo 1.29. Cobre y zinc en nutricin humana
de zinc absorbido. Esta cantidad es suficiente para
cubrir los 100 g/kg/da requeridos metablicamen-
te durante el primer semestre de vida. Una lactancia
materna exclusiva ms all de los 6 meses puede ser
un factor de riesgo de deficiencia de zinc.
En edades posteriores, otras condiciones de
riesgo para una deficiencia de zinc son: un bajo
consumo de protena dada por carnes, pescados y
mariscos, unida a la alta ingestin de fitatos, situa-
cin observada frecuentemente en pases subdesa-
rrollados. En la misma lnea, las dietas vegetarianas
sin una adecuada orientacin diettica son un fac-
tor de riesgo de deficiencia de zinc.
994
Algunas condiciones patolgicas asociadas a am-
bientes con un consumo deficiente de zinc pueden
aumentar el riesgo y la intensidad de la deficien-
cia de zinc. Aqu se incluyen los cuadros diarreicos
de repeticin o las diarreas prolongadas, la desnu-
tricin calrico-proteica, algunas parasitosis, como
la esquistosomiasis, la giardiasis o la amebiasis; los
sndromes de malabsorcin intestinal, las nefropa-
tas crnicas, las dermatitis extensas. En estas situa-
ciones, aparte del tratamiento de la enfermedad de
base, una suplementacin oral de zinc por encima
de las necesidades habituales atena o mejora los
signos clnicos de deficiencia.
 M. Olivares Grohnert | C. Castillo Durn | M. Arredondo Olgun | R. Uauy Dagach-Imbarack

4. Resumen
El cobre y el zinc son elementos traza esenciales
para el ser humano. Ambos elementos son in-
dispensables para la actividad de numerosas en-
zimas y funciones corporales. Ambos poseen la
funcin de regular la expresin de mltiples ge-
nes. El zinc, adems, participa en la manutencin
de la integridad estructural de las protenas.

Las principales causas de las carencias de

cobre y zinc son: depsitos reducidos al nacer
(prematuridad,bajo peso de nacimiento),aportes
inadecuados (deficiencia y/o baja disponibilidad
de estos microminerales de la dieta), aumento
de los requerimientos (crecimiento, embarazo)
y prdidas gastrointestinales aumentadas por
diarrea aguda y/o crnica. Las modificaciones
y/o diversificaciones de la dieta, la fortificacin
de alimentos y la suplementacin son las
principales estrategias utilizadas para prevenir
las deficiencias de dichos micronutrientes.

995
Captulo 1.29. Cobre y zinc en nutricin humana
5. Bibliografa
Daz-Gmez NM, Domenech E, Barroso F, Castells S, Cortabar-
ria C, Jimnez A. The effect of zinc supplementation on linear
growth, body composition, and growth factors in preterm in-
fants. Pediatrics 2003; 111: 1002-9.
Este artculo demuestra la importancia de suministrar zinc, du-
rante el crecimiento rpido, a los nios prematuros.
Institute of Medicine (IOM), Food and Nutrition Board. Di-
etary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Bo-
ron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum,
Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. National Academy Press.
Washington, DC, 2002.
En este libro se proporcionan las bases para establecer los re-
querimientos de cobre y zinc, as como las ingestas nutricionales
recomendadas.
6. Enlaces web
www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc200.htm
books.nap.edu/books/0309072794/html/index.html
lpi.oregonstate.edu/infocenter/minerals/copper
latinut.net/micro
996
Lonnerdal B, Uauy R (eds.). Genetic and Environmental Deter-
minants of Copper Metabolism. Supplement to the American
Journal of Clinical Nutrition, 1998;Volumen 67, nmero 5.
Este suplemento revisa extensamente el metabolismo, nutricin,
deficiencia y toxicidad del cobre.
Pea MO, Lee J, Thiele DJ. A Delicate Balance: Homeostatic
Control of Copper Uptake and Distribution. J of Nutr 1999;
129: 1251-60.
Excelente revisin del metabolismo celular del cobre.
Ralph A, McArdle H. Copper Metabolism and Requirements
in the Pregnant Mother, Her Fetus, and Children. International
Copper Association, Ltd. New York, NY, 2001.
Este libro es una excelente actualizacin del metabolismo de co-
bre y su nutricin en la embarazada, el feto y el nio.
Rivera JA, Hotz C, Gonzlez-Cossio T, Neufeld L, Garca-Gue-
rra A.The effect of micronutrient deficiencies on child growth:
a review of results from community-based supplementation
trials. J Nutr 2003; 133 (11 Suppl 2): 4010S-20S.
Este artculo trata de la importancia que posee el zinc durante el
crecimiento en los nios. Se centra en los pases desarrollados.
Uauy R, Olivares M (eds.). Copper Nutrition in Humans: Essenti-
ality and Toxicity. Supplement to the American Journal of Clinical
Nutrition, 1996;Volumen 63, nmero 5.
Este suplemento analiza detalladamente aspectos relacionados
con la esencialidad, metabolismo y exceso de cobre.
WHO/FAO/IAEA. Trace Elements in Human Nutrition and
Health. World Health Organization. Geneva, 1996.
Este libro proporciona las ingestas nutricionales recomendadas
de cobre y zinc segn la Organizacin Mundial de la Salud.
1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno,
yodo y otros oligoelementos minoritarios

Miguel Navarro Alarcn Fernando Gil Hernndez ngel Gil Hernndez

 Captulo 1.30.

Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo

y otros oligoelementos minoritarios

1. Introduccin
2. Selenio (Se)
2.1. Papel fisiolgico
2.2. Fuentes dietticas
2.3. Cintica y metabolismo
2.4. Ingestas y requerimientos
2.5. Deficiencia y toxicidad
3. Manganeso (Mn)
3.1. Papel fisiolgico
3.2. Fuentes dietticas
3.3. Cintica y metabolismo
3.4. Ingestas y requerimientos
3.5. Deficiencia y toxicidad
4. Cromo (Cr)
4.1. Papel fisiolgico
4.2. Fuentes dietticas
4.3. Cintica y metabolismo
4.4. Ingestas y requerimientos
4.5. Deficiencia y toxicidad
5. Molibdeno (Mo)
5.1. Papel fisiolgico
5.2. Fuentes dietticas
5.3. Cintica y metabolismo
5.4. Ingestas y requerimientos
5.5. Deficiencia y toxicidad
6. Yodo (I)
6.1. Papel fisiolgico
6.2. Fuentes dietticas
6.3. Cintica y metabolismo
6.4. Ingestas y requerimientos
6.5. Deficiencia y toxicidad
 7. Otros oligoelementos probablemente esenciales
7.1. Litio (Li)
7.2. Silicio (Si)
7.3. Vanadio (V)
7.4. Nquel (Ni)
7.5. Boro (B)

8. Resumen

9. Bibliografa

10. Enlaces web

Objetivos

n Estudiar el concepto de oligoelemento o elemento traza.

n Diferenciar entre los oligoelementos esenciales y los que presentan potencialidad esencial para el hombre.
n Conocer las principales funciones biolgicas de los oligoelementos.
n Indicar las fuentes alimentarias ms importantes de cada uno de los oligoelementos.
n Describir la cintica y rutas metablicas principales que los oligoelementos siguen en el organismo humano.
n Aprender la definicin y los factores que afectan a la biodisponibilidad de los oligoelementos.
n Comprender las interacciones entre los minerales traza.
n Indicar las ingestas y requerimientos de los oligoelementos en la alimentacin humana.
n Describir la sintomatologa y patologas asociadas a un consumo insuficiente (deficiencia) y excesivo (toxicidad)
de los oligoelementos estudiados.
n Enumerar los rangos de seguridad de ingesta de los oligoelementos.
1. Introduccin

D
urante los ltimos aos, numerosos descubrimientos cientficos y la
utilizacin de tcnicas analticas de alta resolucin (espectroscopas de
absorcin atmica electrotrmica y de emisin atmica) han hecho
aumentar considerablemente nuestro conocimiento sobre la funcin de los
oligoelementos, o elementos minerales traza, en la salud humana. Actualmente,
est bien establecido que los oligoelementos pueden ser sustancias limitantes
del crecimiento y del desarrollo, no slo a causa de deficiencias ambientales, sino
tambin por la ingesta de dietas desequilibradas que en el pasado fueron aceptadas
como adecuadas. Tales desequilibrios se han demostrado en pacientes mantenidos
exclusivamente en nutricin parenteral, en nios durante el desarrollo de procesos
de desnutricin y en nios y adolescentes que consuman dietas regionalmente
aceptadas con baja biodisponibilidad de elementos traza. A veces los desequilibrios
se han creado al suministrar a poblaciones subdesarrolladas alimentos ricos en
energa y protenas con cantidades inadecuadas de oligoelementos.
Desde la publicacin en 1973 del documento n. 532 de la Organizacin Mundial
de la Salud sobre Elementos Traza en la Nutricin Humana las autoridades de
salud pblica han tomado conciencia de la extensin de la deficiencia de yodo (I) en
ms de 100 pases y de sus consecuencias patolgicas que anteriormente haban sido
infraestimadas. En 1996, la Organizacin Mundial de la Salud ha publicado un nuevo
documento en el que se da cuenta de los avances realizados en los ltimos 20 aos
en el campo de los oligoelementos, tanto en lo que se refiere a los requerimientos
y rangos de seguridad de ingesta como a la biodisponibilidad e interacciones de los
elementos traza y su papel fisiolgico en la salud y nutricin humana.
Actualmente, se consideran oligoelementos o elementos traza aquellos que
desempean un papel fisiolgico fundamental o presentan toxicidad potencial cuando
se encuentran en cantidades inferiores a 250 g/g en los tejidos corporales, alimentos
o agua de bebida. No todos los elementos traza tienen la misma importancia en
trminos de salud pblica. Para ciertos elementos como el zinc (Zn) y el cobre (Cu),
comentados en el Captulo 1.29, el selenio (Se), el cromo (Cr), el molibdeno (Mo) y
el I, se conocen tanto los efectos de la deficiencia como de la sobreexposicin. Para
otros, como el manganeso (Mn), se sabe que desempea varias funciones biolgicas
como cofactor enzimtico; sin embargo, tanto las ingestas bajas como las elevadas
no causan problemas sustanciales ni en la poblacin infantil ni en la adulta. Por otra
parte, en los ltimos aos se discuten las evidencias de algunos elementos minerales
potencialmente esenciales. En el presente Captulo se revisa el papel fisiolgico, las
fuentes alimenticias, los aportes recomendados y las causas de carencia y de toxicidad
de los oligoelementos considerados esenciales para el hombre: Se, Mn, Cr, Mo, y I
(Tablas 1 y 2). Adems, se consideran brevemente aquellos oligoelementos que
podran ser esenciales bajo determinadas circunstancias: litio, silicio, vanadio, nquel y
boro (Li, Si, V, Ni y B) (Tablas 2 y 3). Otros oligoelementos esenciales como Co, F,
Fe, Cu y Zn son objeto de estudio detallado en otros captulos de este mismo Tratado
(ver Captulos 1.27, 1.28 y 1.29, respectivamente).

1001
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...

Tabla 1. PAPEL FISIOLGICO, FUENTES DIETTICAS, CINTICA Y METABOLISMO,

DEFICIENCIA Y TOXICIDAD DE OLIGOELEMENTOS ESENCIALES (Se, Mn y Cr)

Se
Papel Antioxidante por
fisiolgico glutatin peroxidasa
Regulacin de funcin
tiroidea por tironina-5-
deyodasas
Contrarresta metales
pesados contaminantes
Sistema de ahorro de
vitamina C
Mn
Antioxidante por superxido
dismutasa
Regulador de metabolismo
de macronutrientes al
ser cofactor de piruvato
carboxilasa, arginasa,
fosfoenol piruvato
carboxikinasa, acetil-CoA
carboxilasa y tirosina
sulfotransferasa
Formacin de hueso
Cr
Constituyente del GTF,
por lo que participa en
el metabolismo de la
glucosa
Beneficioso en
metabolismo lipdico
( colesterol total y
triglicridos)

Fuentes Alimentos proteicos: Alimentos de origen vegetal: Pimienta negra, levadura

dietticas productos pesqueros,
carne y vsceras,
legumbres, frutos secos
y cereales
Contenido en plantas:
depende de nivel en
suelo
frutos secos, cereales,
legumbres y granos enteros.
Tambin t y caf
de cerveza, ostiones,
carne e hgado, setas,
uvas, patatas, cerveza,
t, caf e infusiones
El refinado: Cr
Los alimentos cidos
en envases de acero
inoxidable contenido
en Cr

Cintica y Absorcin (50-100%) Absorcin muy baja 6% Absorcin intestinal

metabolismo Biodisponibilidad de las
formas orgnicas es
mayor (selenocistena,
selenometionina, etc.)
Excrecin en orina (va
principal), heces y aire
expirado
(1-16%)
Absorcin y biodisponibilidad
inhibidas por Fe no hemo,
fibra y c. ftico
Transporte unido a
2-microglobulina o
albmina; transferrina y
transmanganina
Excrecin en heces (99%)
6+
< 5% (0,5-2%). El Cr
se absorbe mucho
3+
ms que Cr
Transporte por
transferrina y albmina
Biodisponibilidad con
oxalato, ascorbato y en
deficienia en Fe
Excrecin urinaria

Ingestas < 10-220 g/da 0,52-10,8 mg/da < 50-200 g/da

dietticas (normalmente entre 50
y 200 g/da)

Deficiencia Enfermedad de Keshan Alteracin de crecimiento y Intolerancia a la glucosa

(cardiomiopata capacidad reproductiva Alteracin del
endmica) Anormalidades en esqueleto metabolismo lipdico
Enfermedad de Kashin- Mayor frecuencia en infantes ( colesterol sanguneo)
Beck (osteoartropata por baja concentracin de Mn
endmica) presente en leche humana y
Pacientes en NPT niveles variables presentes
Alcohlicos en frmulas infantiles

Toxicidad Ingestas > 700 g/ No txico por va oral Poco txico por va oral
da (potencialmente Alteraciones neurolgicas en debido a absorcin de
3+
peligroso) trabajadores exposicin Cr (forma predominante
Prdida de pelo Precaucin en vegetarianos en alimentos)
y cambios en la estrictos por problemas de Fallo renal crnico
6+
morfologa de las uas exposicin Por Cr en industrias
de los dedos (dermatosis y cncer
de pulmn)

GTF: factor de tolerancia a la glucosa; NPT: nutricin parenteral total.

1002
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez

Tabla 2. PAPEL FISIOLGICO, FUENTES DIETTICAS, CINTICA Y METABOLISMO,

DEFICIENCIA Y TOXICIDAD DE OLIGOELEMENTOS ESENCIALES (Mo e I) Y
POTENCIALMENTE ESENCIALES (B)

Mo I B
Papel Cofactor de enzimas Sntesis de hormonas Forma complejos con sustratos
fisiolgico (aldehdo oxidasa, tiroideas con grupos hidroxilos adyacentes
sulfito oxidasa, Regulacin del y en posicin -cis
xantina-oxidasa metabolismo Funcin y estabilidad de
deshidrogenasa) energtico y membrana celular
del metabolismo produccin de calor Accin en hueso a estrgenos
de pirimidinas, Control del crecimiento Accin antibitica, por steres de
purinas, pteridinas y desarrollo B de origen microbiano
y aminocidos
azufrados
Fuentes Leche y productos Alimentos marinos Alimentos de origen vegetal:
dietticas lcteos, legumbres, (pescados, mariscos legumbres, frutas no ctricas,
hgado y rin, y algas), alimentos verduras, frutos secos, patata y
cereales y derivados, procesados aguacate
y nueces con yodforos Bebidas fermentadas de origen
Contenido en plantas: y sal yodada vegetal: vino, cerveza y sidra
depende del nivel en
suelo y agua de la
regin
Cintica y Absorcin: 25-80% Absorcin rpida Absorcin > 90% por difusin
metabolismo Absorcin por y casi completa por pasiva
interaccin con Cu intestino Transporte por metalotionena
Transporte por 2- Transporte sanguneo Excrecin urinaria, que adems
microglobulina en forma libre (I-) regula su homeostasis
Excrecin urinaria y y unido a protenas
en menor proporcin Excrecin urinaria
por bilis
Ingestas 50-350 g/da Normalmente Entre 0,5 y 3,5 mg/da
dietticas (normalmente, 100-150 g/da
50-100 g/da)
Deficiencia Difcil: xantinuria Bocio endmico Alteraciones en metabolismo del
Alteraciones o simple Ca, en la funcin cerebral y en el
neurolgicas y Deficiencia mental y metabolismo energtico
metabolismo cretinismo endmico
La deficiencia de Nmero de abortos
Mo coexiste con y malformaciones
la de Se en enfermedad congnitas
de Keshan
Toxicidad Poco txico Ingesta 2 mg/da Dosis fatal de cido brico
Dosis orales 10-15 (potencialmente (15-20 g)
mg/da dan sndrome peligrosa) Baja por va oral
a gota Hipertiroidismo Intoxicacin aguda: sntomas
Alteraciones Bocio por consumo gastrointestinales (vmitos,
esquelticas excesivo de I diarreas y nuseas), dermatitis,
Unidas a deficiencia Gota nodular txica letargo, convulsiones y
Cu concomitante, anormalidades en EEG
porque la absorcin Toxicidad crnica: prdida
de Mo de peso, apetencia sexual
y descenso de la eficacia
reproductiva

EEG: electroencefalograma.

1003
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...

Tabla 3. PAPEL FISIOLGICO, FUENTES DIETTICAS, CINTICA Y METABOLISMO,

DEFICIENCIA Y TOXICIDAD DE OLIGOELEMENTOS POTENCIALMENTE
ESENCIALES (Li, Si,V y Ni)

Li Si V Ni
Papel Tratamiento Estructural Funcin slo descrita Componente de
fisiolgico de depresin en mucopoli- en organismos metaloenzimas
endgena, mana y sacridos, elastina inferiores (deshidrogenasas
psicosis maniaco- y colgeno Regulacin de de varios tipos,
depresiva Necesario NaK-ATPasa, hidrogenasas,
Enzimas en actividad fosforibosiltransferasa, reductasas y
relacionadas con Li prolilhidroxilasa adenilciclasa y proten aminotransferasas)
(isocitrato y malato Biosntesis de kinasas Importante en
deshidrogenasas, cartlago y hueso Interviene en la metabolismo
aldolasa, MAO y peroxidasa tiroidea intermediario
creatn kinasa) Absorcin Fe3+

Fuentes Alimentos de origen Granos no Espinacas, setas, Abunda en alimentos

dietticas animal: leches, refinados, cereales moluscos, perejil, vegetales, chocolate,
huevos, queso, (avena, trigo o pimienta negra, especias, frutos
carnes y pescado maz), races semillas de eneldo secos, legumbres,
Tambin tomates, vegetales y ciertos alimentos edulcorantes,
championes, La fuente ms preparados golosinas y
pepinos, remolacha, concentrada es la estimulantes
col, espinacas, cerveza
cereales integrales,
pimentn y t negro

Cintica y Absorcin Absorcin depende Absorcin Absorcin (20-25%)

metabolismo gastrointestinal de forma qumica gastrointestinal muy se estimula por dficit
(95-100%) por va en dieta: el Si de baja (1-5%) de Fe
paracelular alimentos (50%) y Absorcin vanadato (por Biodisponibilidad
Distribucin sin silicatos insolubles sistemas de transporte entre 1 y 10%
unin a protenas (1-3%) de aniones) es mayor Distribucin por unin
plasmticas Distribucin sin a la del vanadilo (por a albmina
Pasa barrera unin a protenas sistema de transporte y niquelplasmina,
placentaria plasmticas, como de Fe3+) a ciertos aminocidos
Excrecin renal cido silcico Excrecin por heces y y a molculas
dependiente de monomrico no el V absorbido por la ultrafiltrables
ingesta de Na y K; disociado orina Excrecin fecal
algo por va biliar Excrecin en heces y urinaria
y orina

Ingestas Muy variables 20-50 mg/da 10-30 g/da Muy variables

dietticas segn localizacin dependiendo de
geogrfica localizacin geogrfica
(18-3.420 g/da); (67-600 g/da)
normalmente entre
200 y 600 g/da

MAO: monoaminooxidasa.

1004
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez

Tabla 3. PAPEL FISIOLGICO, FUENTES DIETTICAS, CINTICA Y METABOLISMO,

DEFICIENCIA Y TOXICIDAD DE OLIGOELEMENTOS POTENCIALMENTE
ESENCIALES (Li, Si,V y Ni) (Cont.)

Li Si V Ni
Deficiencia Alteraciones Alteraciones del Tasa abortos, Retraso en
enzimticas y metabolismo del creatinina, crecimiento
reproductivas, tejido conectivo -lipoprotenas y Hematopoyesis
tasa de abortos y hueso glucosa deprimida
y mortalidad Alteraciones orgnicas
posparto con deformidades en
esqueleto
Toxicidad Txico (niveles Atxico por va Relativamente txico Dietas 250 g
13,9 mg/l en oral (10-20 mg/da) de Ni/g
plasma) Por va Sntomas: lengua Alteraciones
Facilitada por respiratoria verdosa, calambres y gastrointestinales,
ingesta de Na produce silicosis diarrea neurolgicas,
y agua, y por Neurotxico, pulmonares y
regmenes de endoteliotxico- reproductivas;
adelgazamiento en hemorrgico y retraso de crecimiento,
pacientes tratados en crecimiento problemas
con Li reproductivos y
Trastornos hematopoyesis
gastrointestinales Riesgo de cncer
(diarrea, nuseas de pulmn y nariz
y vmitos), temblor, Dermatitis
vrtigo, anorexia por contacto
y sed

2. Selenio (Se) reducido (Figura 1). La deficiencia en Se disminu-

2.1. Papel fisiolgico
El Se es un oligoelemento cuya esencialidad en
mamferos no fue descubierta hasta 1957, debido a
su funcin solapada con la vitamina E. En nutricin
humana, no se observaron signos asociados al ca-
rcter esencial del Se hasta 1979. Ese ao, un gru-
po de investigacin, descubri la relacin existente
entre las bajas concentraciones de este elemento
en el rea geogrfica de Keshan (China) y una pato-
loga endmica denominada enfermedad de Kes-
han (cardiomiopata congnita con insuficiencia
miocrdica, que afecta a nios de 2 a 10 aos y mu-
jeres premenopusicas).
El Se aparece asociado a varias metaloprotenas,
algunas de las cuales tienen una funcin biolgica
esencial. El Se forma parte de la glutatin peroxi-
dasa (GSH-Px) (Tabla 1), una enzima fundamen-
tal en el sistema de defensa antioxidante celular, ya
que descompone los hidroperxidos lipdicos y el
perxido de hidrgeno en presencia de glutatin
ye la actividad de las cuatro glutatin peroxidasas,
aunque el efecto se modifica segn el tipo de en-
zima y el tejido. De stas, son las actividades de las
glutatin peroxidasas del plasma e hgado las ms
dependientes del aporte de Se, por lo que se em-
plean como ndice de evaluacin del estado nutri-
cional en este elemento.
En relacin con esta funcin antioxidante, se ha
observado que, al aumentar los sustratos oxidables,
como el colesterol total y los triglicridos sangu-
neos, aumentan tambin significativamente los nive-
les sricos de este elemento, tanto en individuos con
cardiopatas como en ancianos institucionalizados.
Este resultado establece el mecanismo de protec-
cin por una elevacin del estado nutricional del Se
frente al riesgo incrementado de estrs oxidativo.
Por otro lado, el Se tambin protege frente a la
toxicidad de otros metales pesados como es el ca-
so del mercurio (Hg), del plomo (Pb), del cadmio
(Cd) y de la plata (Ag).
El Se forma tambin parte de la estructura de las
tironina-5-deyodasas implicadas en la sntesis de

1005
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...

Figura 1. Accin antioxidante del Se como cofactor de la glutatin peroxidasa (GSH-Px) en el glbulo rojo. GSSG: glutatin
oxidado; GSH: glutatin reducido; GR: glutatin reductasa; G-6-PDH: glucosa-6-P deshidrogenasa; SOD: superxido dismutasa.

las hormonas tiroideas sulfatadas. Existen tres ti-
pos de deyodasas denominadas tipo I, II y III; la tipo
I cataliza la conversin de T4 a T3 en la glndula ti-
roidea, hgado y rin, y es responsable de la mayor
parte de la T3 en la corriente sangunea; el papel fi-
siolgico de esta enzima se comprende, ya que es
inhibida por propiltiouracilo, un frmaco que pro-
duce deficiencia de hormona tiroidea, sin inhibir las
deyodasas tipo II y III.
La deyodasa tipo II acta tambin en la posicin
5 del anillo fenlico y cataliza la conversin de T4
en T4; se encuentra en la glndula tiroidea, la hipfi-
sis, el sistema nervioso central y el msculo esque-
ltico. Cuando el tiroides es estimulado, esta enzi-
ma adquiere importancia en la formacin de T3; su
funcin fisiolgica es captar T4 de la corriente san-
gunea y convertirla en T3 en el tejido diana. Es-
ta enzima es nica en el sentido de que tiene dos
tomos de Se en lugar de uno como las otras me-
taloenzimas que contienen Se. La deyodasa tipo III
slo acta sobre el anillo tirosilo y cataliza la con-
versin de T4 a T3 inversa y de T3 a T2. El papel fi-
siolgico de esta enzima es proteger al cerebro de
posibles efectos txicos de un exceso de hormona

1006
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez
T3. La placenta es un rgano nico porque contie-
ne deyodasas tipo II y III.
Por otra parte, el Se forma parte de las seleno-
protenas P y W de funcin actualmente descono-
cida. El Se se incorpora a las metaloenzimas ce-
lulares que lo contienen durante el proceso de
traduccin en forma de selenocistena (Figura 2).
Este aminocido se forma a partir de seril-tRNA,
gracias a la intervencin de la enzima selenociste-
na sintetasa que sustituye el tomo de azufre de la
cistena por Se, en virtud de la similitud existente
entre el radio inico de ambos. El codn para la se-
lenocistena es UGA, que usualmente es un codn
de parada en la biosntesis de la cadena polipept-
dica. Sin embargo, los mRNA que codifican para las
metaloenzimas que contienen Se presenta una se-
cuencia especfica de nucletidos corriente abajo
de la zona que se traduce; esta zona forma a mo-
do de un tallo seguido de una horquilla y condicio-
na que frente al codn UGA se aparee la molcula
de selenocisteinil-tRNA, lo cual permite que conti-
ne el proceso de traduccin y se incorpore la se-
lenocistena a la molcula proteica.
Por otro lado, la forma de selenometionina se
incorpora en las protenas vegetales que son usa-
das por los animales en la sntesis de sus propias
protenas, lo que facilita su acumulacin.
Las principales de vas de excrecin del Se son la
orina, las heces (a partir de las secreciones biliares
e intestinales junto con el Se diettico no absorbi-
do) y el aire expirado como dimetil selenuro.
2.2. Fuentes dietticas
Dada la capacidad comentada del Se de susti-
tuir al azufre en los aminocidos azufrados (metio-
nia, cistena o cistationina), son los alimentos de al-
to contenido en protenas las fuentes principales
de Se en la dieta. Por tanto, los alimentos de ori-
gen animal como el pescado y mariscos, la carne y
las vsceras, y los de origen vegetal como las legum-
bres, los frutos secos y los cereales, tienen un alto
contenido en Se. A pesar de esto, los frutos secos
y las legumbres no son fuentes importantes de Se
en la dieta por el bajo consumo que en general se
hace de ellos en la alimentacin general de la po-
blacin. Por el contrario, la mayora de los vegeta-
les restantes y de las frutas presentan contenidos
bajos. Los valores tpicos para el hgado, el rin nina (forma principal presente en las plantas), puede
y los mariscos son 0,4-1,5 mg/kg; para las carnes,
0,1-0,4 mg/kg; para los cereales, 0,1-0,8 mg/kg, y pa-
ra las frutas y vegetales, < 0,1 mg/kg.
Existen diversos factores que pueden influir en
el contenido de Se en los alimentos, tales como
su tratamiento tecnolgico, el cocinado que puede
originar una prdida de hasta el 40% del Se presen-
te por volatilizacin, o el contenido en Se existente
en los suelos de cultivo, por lo cual su concentra-
cin es dependiente de la localizacin geogrfica.
2.3. Cintica y metabolismo
Los compuestos de Se son generalmente muy
bien absorbidos por el ser humano, y la absorcin
no parece estar controlada por ningn mecanismo
homeosttico. As, la absorcin del selenito es del
orden del 80%, mientras que la del selenio, el sele-
nato y la selenometionina es mayor del 90%. Por lo
general, la absorcin del Se oscila entre el 50% y el
100%, no vindose afectada por el estado nutricio-
nal en este elemento.
Aunque la determinacin de la cantidad total
de Se en la dieta tiene su importancia, mayor in-
ters presenta conocer la biodisponibilidad o frac-
cin absorbida de este elemento y empleada por el
organismo al ser transformada en una forma bio-
lgicamente activa. La biodisponibilidad en Se pue-
de determinarse mediante la medida de la actividad
de la glutatin peroxidasa plaquetaria y/o de los
eritrocitos. La biodisponibilidad del Se en algunos
alimentos como la carne, el pescado, los cereales
y los frutos secos es en todo caso muy elevada.
La biodisponibilidad del Se a partir de los ali-
mentos va a estar determinada por las diferentes
especies fsico-qumicas presentes en los alimen-
tos, que a su vez van a depender del pH y del po-
tencial redox, de la existencia de algunos compo-
nentes orgnicos e inorgnicos capaces de formar
complejos con el Se, y del estado de oxidacin del
elemento. La absorcin del Se6+ es superior a la
del Se4+.
Las formas orgnicas del Se, como la selenome-
tionina o la seleniocistena, aumentan en mayor me-
dida la actividad enzimtica que el selenito o el se-
lenato, lo que indica que estas formas de Se siguen
rutas diferentes en el organismo (Figura 2). Al ser
usado este elemento bajo la forma de selenometio-
1007
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...

Figura 2. Principales formas del Se en la dieta y el organismo humano tras su metabolizacin.

1008
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez

almacenarse en la reserva de me-

tionina, para su empleo en la sn-
tesis directa de selenoprotenas, o
bien catabolizarse liberando el Se
que pasa al pool metablico del Se
(Figura 2). De otra parte, la sele-
nocistena (forma principal existen-
te en los animales) no se almacena
como tal, sino que se cataboliza di-
rectamente, y el Se entra en el pool
de este elemento, para su posterior
utilizacin directa en la sntesis de la
glutatin peroxidasa. Las formas in-
orgnicas (selenito y selenato) van
directamente al pool en Se, desde el
que, independientemente de su ori-
gen, el Se es empleado en la snte-
sis de selenoprotenas especficas,
siendo el exceso excretado.
Se conoce muy poco acerca
del transporte del Se. La seleno- Figura 3. Mecanismo de neutralizacin heptica por el Se de la toxicidad del
protena P y una forma glicosila- metilmercurio.
da de la glutatin peroxidasa estn
presentes en el plasma, pero am-
bas contienen Se en forma de selenocistena, por seleniuro mercrico (HgSe), sustancia que ya no
lo que no parece que intervengan directamente en tiene carcter txico y que se acumula en forma
el transporte de este elemento. El Se extracelular de partculas inertes (Figura 3).
asociado a glutatin, cistena y grupos tioles de al- Bajo condiciones fisiolgicas la excrecin urinaria
gunas protenas podra servir en la funcin de dis- es la principal forma de regulacin del Se corporal,
tribucin corporal. aunque elevadas ingestas pueden conducir a la ex-
Los niveles de Se plasmtico responden rpida- halacin de las formas voltiles de este oligoelemen-
mente a la ingesta del metal. En reas de EE UU con to, fundamentalmente la de dimetilselenuro (Figu-
suelos de contenido medio o bajo en Se, los nive- ra 2), que presenta un olor caracterstico a ajo. La
les plasmticos oscilan de 118,4 a 134,2 g/l y des- va intestinal constituye una va secundaria de excre-
cienden hasta 49,7 g/l en reas de Nueva Zelanda cin. Cuando el estado nutricional en Se es bajo, co-
con suelos muy pobres en este elemento. En Espa- mo sucede en algunas patologas, se ha comprobado
a se han determinado niveles sricos medios de Se que el organismo regula homeostticamente este
de 74,9 g/l, que han oscilado entre 30,2 y 125,0 elemento limitando su eliminacin urinaria.
g/l en mujeres, y entre 37,5 y 175 g/l en hombres,
para suelos con un contenido bajo en este elemen-
to (0,212 mg/kg). 2.4. Ingestas y requerimientos
El hgado y el rin manifiestan una elevada ca-
pacidad de acumulacin de Se. Estas concentracio- La cantidad de Se ingerido depende en gran medi-
nes tan altas determinadas en el hgado se han re- da de los hbitos alimentarios de cada pas o regin
lacionado con su capacidad de contrarrestar la y del origen geogrfico de los alimentos. Por otra
toxicidad del metilmercurio, que constituye la parte, hay una gran diferencia en las ingestas diarias
forma ms toxica del Hg en el organismo huma- entre individuos del mismo sexo y edad. El rango
no y que debido a su carcter liposoluble se con- de ingestas es muy amplio y oscila entre < 10 g
centra principalmente en el hgado. El Se concre- de Se/da, en reas deficientes en este elemento,
tamente facilita la conversin del metil-Hg hasta y 5.000 g de Se/da en aquellas en las que existe

1009
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...
una selenosis endmica, como se ha observado en
ciertas zonas de China y Argentina. La ingesta me-
dia estimada de Se, basada en el anlisis de los ali-
mentos consumidos durante 4 semanas, oscila en-
tre 70 y 90 g/da para las mujeres y los hombres,
respectivamente. No obstante, la ingesta media se
sita entre < 10 y 220 g/da.
En Espaa se han encontrado ingestas que han
oscilado entre 72,6 y 98 g de Se/da en Granada
y Galicia, respectivamente. Adems, se ha observa-
do cmo son los productos pesqueros y crnicos, y
sobre todo el pan, los grupos de alimentos que ms
contribuyen a la ingesta de Se en Espaa. Este re-
sultado se relaciona con el alto consumo y elevada
concentracin presentes de este elemento en es-
tos alimentos. Por lo tanto, los individuos vegetaria-
nos y lactovegetarianos son proclives a tener unas
ingestas bajas en Se, inductoras de un estado nutri-
cional comprometido en este elemento.
Los estudios basados en animales, extrapolados
al hombre, inicialmente arrojaron un valor de in-
gesta recomendada de Se en un rango de 50-200
g/da. Posteriormente se ha demostrado que una
ingesta de 40 g/da en los adultos es suficiente pa-
ra saturar la glutatin peroxidasa, lo que ha permi-
tido el establecimiento de las ingestas dietticas de
referencia (DRI: Dietary Reference Intakes) para es-
te elemento. Por este motivo, las ingestas dietticas
recomendadas (RDA: Recommended Dietary Allo-
wances) se han visto reducidas en adultos sanos a
55 g/da (Tabla 4).
Los niveles mximos de ingesta sin aparicin
de efectos adversos (UL: Upper Limits) (400 g/
da) (Tabla 4) se sitan cercanos al valor ms
elevado del intervalo de ingesta recomendada,
por lo que este elemento ha de interpretarse
con precaucin.
2.5. Deficiencia y toxicidad
La enfermedad de Keshan es una cardiomiopa-
ta endmica de ciertas reas de China que afecta a
los nios y a las mujeres en periodo frtil y ocurre
por deficiencia de Se (Tabla 1). Las aves de co-
rral que crecen en las mismas reas a menudo de-
sarrollan una enfermedad muscular por deficiencia
simultnea de vitamina E y de Se, por lo que desde
hace mucho tiempo se sospech que la enferme-
dad humana estaba ligada a alguna deficiencia en el
1010
agua o en el suelo. Efectivamente, el suelo es defi-
ciente en este metal y reduce el flujo del elemento
a travs de la cadena trfica.
La mayor incidencia de enfermedad de Keshan
se asocia a bajo contenido de Se en muestras de
sangre humana, pelo y otros tejidos, adems de a
bajo contenido en la dieta, especialmente en los ce-
reales. La administracin de Se en las zonas end-
micas ejerce un efecto profilctico de la enferme-
dad, bien como selenato sdico adicionado a los
suelos de cultivo, que eleva los niveles entre 2 y 8
veces en leche, carne y huevos, o con la suplemen-
tacin con Se a pacientes con agotamiento en s-
te sometidos a nutricin parenteral total durante
periodos prolongados. As, la incidencia de la en-
fermedad de Keshan en China ha dejado de ser un
problema de salud pblica.
Existen varios aspectos epidemiolgicos de la en-
fermedad de Keshan tales como la estacionalidad, di-
fciles de explicar si se considera nicamente a la de-
ficiencia de Se. Muy recientemente se ha descrito
que ciertas cepas no-virulentas de un pequeo pox-
virus (el virus Coxsackie, cepa B3) cuando infecta ra-
tones deficientes en Se muta hacia la formacin de
cepas virulentas y causa daos cardiacos. Esto po-
dra explicar la aparicin de cardiomiopata en los ni-
os con enfermedad de Keshan, que usualmente se
infectan con este tipo de virus. El genoma del virus
Coxsackie, cepa B3, codifica para una glutatin peroxi-
dasa, lo que aparentemente sirve para protegerle del
perxido de hidrgeno producido por los leucocitos
del hospedador. En ausencia de esta enzima, el geno-
ma del virus parece afectarse y alguna de las muta-
ciones producidas aumenta su virulencia.
La enfermedad de Kashin-Beck es una osteoar-
tropata endmica que ha sido ligada tambin al es-
tado nutricional deficiente de Se. Esta enfermedad
afecta a nios entre 5 y 13 aos de ciertas regio-
nes de China y de la antigua Unin Sovitica. El
principal cambio patolgico es una degeneracin
mltiple y necrosis del cartlago hialino, aunque se
desconoce cul es la implicacin del Se en la for-
macin de este tejido conectivo. Por otra parte, la
interaccin entre el metabolismo de las hormonas
tiroideas y el Se, recientemente reconocida, puede
ayudar al tratamiento de la deficiencia de I en reas
donde tambin el suelo es deficiente en Se, como
ocurre en Zaire.
En los ltimos aos, mltiples estudios experi-
mentales realizados en humanos han relacionado
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez

Tabla 4. INGESTAS DIETTICAS DE REFERENCIA DE LOS OLIGOELEMENTOS ESENCIALES

(Se, Mn, Cr, Mo e I) RECOGIDAS POR EL IOM (2002)

Grupos Se Mn Cr Mo I
de edad (g/da) (mg/da) (g/da) (g/da) (g/da)

RDA/ ULb RDA/ ULb RDA/ ULb RDA/ ULb RDA/ ULb
AIa AIa AIa AIa AIa

Lactantes
0-6 meses 15* 45 0,003* NDc 0,2* NDc 2* ND 110* NDc
7-12 meses 20* 60 0,6* NDc 5,5* NDc 3* ND 130* NDc

Nios
1-3 aos 20 90 1,2* 2 11* NDc 17 300 90 200
4-8 aos 30 150 1,5* 3 15* NDc 22 600 90 300

Varones
9-13 aos 40 280 1,9* 6 25* NDc 34 1.100 120 600
14-18 aos 55 400 2,2* 9 35* NDc 43 1.700 150 900
19-30 aos 55 400 2,3* 11 35* NDc 45 2.000 150 1.100
31-50 aos 55 400 2,3* 11 35* NDc 45 2.000 150 1.100
50-70 aos 55 400 2,3* 11 30* NDc 45 2.000 150 1.100
> 70 aos 55 400 2,3* 11 30* NDc 45 2.000 150 1.100
NDc

Mujeres
9-13 aos 40 280 1,6* 6 21* NDc 34 1.100 120 600
14-18 aos 55 400 1,6* 9 24* NDc 43 1.700 150 900
19-30 aos 55 400 1,8* 11 25* NDc 45 2.000 150 1.100
31-50 aos 55 400 1,8* 11 25* NDc 45 2.000 150 1.100
50-70 aos 55 400 1,8* 11 20* NDc 45 2.000 150 1.100
> 70 aos 55 400 1,8* 11 20* NDc 45 2.000 150 1.100

Embarazo
18 aos 60 400 2,0* 9 29* NDc 50 1.700 220 900
19-30 aos 60 400 2,0* 11 30* NDc 50 2.000 220 1.100
31-50 aos 60 400 2,0* 11 30* NDc 50 2.000 220 1.100

Lactacin
18 aos 70 400 2,6* 9 44* NDc 50 1.700 290 900
19-30 aos 70 400 2,6* 11 45* NDc 50 2.000 290 1.100
31-50 aos 70 400 2,6* 11 45* NDc 50 2.000 290 1.100

a
Ingestas dietticas recomendadas (RDA) e ingestas adecuadas (AI) para los oligoelementos, que pueden ser empleadas
como objetivos nutricionales que hay que conseguir en la ingesta individual. Las ingestas adecuadas van seguidas en la
Tabla de un asterisco (*).
b
Niveles mximos de ingesta diaria de los oligoelementos que no suponen efectos adversos para la salud. Representan la
ingesta total a partir de agua, alimentos y suplementos consumidos. En su ausencia, como ocurre en el Cr, se ha de tener una
precaucin extra en el consumo de niveles por encima de las ingestas recomendadas.
c
No determinado por falta de datos sobre los efectos adversos en este grupo de edad, dada la falta de capacidad para
manejar cantidades en exceso. La fuente diettica deberan ser slo los alimentos para prevenir altos niveles de ingesta.
Fuente: IOM: Institute of Medicine de EE UU, 2002.

1011
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...
un bajo estado nutricional en Se con algunas en-
fermedades como el cncer, las enfermedades car-
diovasculares o algunas patologas hepticas. Para
otras enfermedades, como la diabetes, los resulta-
dos disponibles son contradictorios.
Se sabe que un dficit en Se origina una dismi-
nucin de la actividad de la glutatin peroxidasa,
lo que disminuye su capacidad cataltica de reduc-
cin de los hidroperxidos orgnicos e inorgni-
cos, producidos durante el estrs oxidativo de los
fosfolpidos de la membrana (Figura 1), as como
la oxidacin metablica de xenobiticos. En fun-
cin de la teora de los radicales libres y su influen-
cia en la integridad de las membranas, esta enzima
reduce el riesgo de padecer cncer y enlentece el
proceso de envejecimiento.
El Se presenta un efecto inhibidor del cncer. Los
niveles sanguneos de este elemento bajan signifi-
cativamente con la enfermedad, y todava en ma-
yor medida en los individuos con cncer en esta-
dios ms avanzados. Se desconoce si este resultado
es consecuencia o causa de la enfermedad. Un ele-
vado nmero de estudios en humanos avalan este
hallazgo. En ellos se ha evaluado el estado nutricio-
nal en Se (medido como niveles plasmticos, sri-
cos o sanguneos, o como actividad de la glutatin
peroxidasa plaquetaria) en pacientes con diferen-
tes tipos de cncer (digestivo, pulmonar, ginecol-
gico, sanguneo, etc.), y se ha contrastado con el del
grupo control de adultos sanos.
Tambin el Se se ha relacionado con la preven-
cin de enfermedades cardiovasculares (ECV), fi-
jndose en < 55 g/l el nivel srico asociado a un
aumento de la enfermedad coronaria. En estudios
en humanos se ha apreciado el descenso significa-
tivo de la concentraciones sricas o plasmticas de
Se en pacientes con diferentes problemas cardio-
vasculares como infarto agudo de miocardio (IAM),
aterosclerosis, cardiomiopata isqumica, fallo con-
gnito del corazn, hipertensin arterial, etc. Sin
embargo, no se sabe si tales diferencias son facto-
res etiolgicos o efectos biolgicos de la ECV.
El dficit en Se en alcohlicos es debido a un ba-
jo aporte nutricional de este elemento. Adems,
con el aumento progresivo del dao heptico se
establece un descenso significativo ms acusado en
los niveles sricos de Se.
Aunque se han realizado estudios epidemiolgi-
cos en China y EE UU que han arrojado resultados
prometedores en cuanto al efecto protector que
1012
sobre todo frente al cncer podan tener los suple-
mentos de Se, todava es prematura la recomenda-
cin de salud pblica relativa al lanzamiento al mer-
cado de suplementos especficos de Se.
La toxicidad crnica por Se se caracteriza por
prdida de pelo y cambios en la morfologa de las
uas de los dedos. En algunos casos aparecen le-
siones de la piel y anomalas en el sistema nervio-
so, tales como parestesia, parlisis y hemipleja. En
los animales, el dao heptico es el hecho comn
de la selenosis crnica. La toxicidad del Se proba-
blemente se debe a que este metal es un poten-
te catalizador de la oxidacin de grupos sulfidrilo
y esto puede ejercer un efecto inhibidor de la sn-
tesis proteica.
3. Manganeso (Mn)
3.1. Papel fisiolgico
Las funciones bioqumicas del Mn son la repre-
sentacin de una historia incompleta, ya que el ran-
go de defectos encontrados durante la deficiencia
experimental de Mn en animales sugiere que exis-
te una variedad de funciones dependientes de este
metal an por descubrir.
El Mn es un constituyente de varias enzimas y
activador de otras muchas. El Mn forma parte de la
superxido dismutasa (SOD) mitocondrial, una en-
zima fundamental en el sistema de defensa antioxi-
dante celular que cataliza la misma reaccin que la
enzima citoslica, concretamente la conversin del
anin superxido a perxido de hidrgeno (Fi-
gura 1). Actualmente, se considera que muchos
de los daos ocasionados en la deficiencia de Mn
ocurren por los efectos txicos de la acumulacin
del anin superxido.
El Mn forma parte de la piruvato carboxilasa,
una enzima clave en el proceso gluconeognico.
La enzima es un tetrmero que contiene un ca-
tin de Mn por cada unidad. La arginasa, una enzi-
ma importante del ciclo de la urea es tambin una
metaloenzima de Mn. La fosfoenolpiruvato car-
boxikinasa, la acetil-CoA carboxilasa y la tirosina
sulfotransferasa entre otras enzimas tambin re-
quieren Mn (Tabla 1). La mayor parte de las en-
zimas activadas por el Mn tambin lo son por el
magnesio (Mg).
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez
El Mn se relaciona con la formacin del tejido
conjuntivo esqueltico, y por tanto con la forma-
cin del hueso, el crecimiento y la reproduccin, as
como el metabolismo de los hidratos de carbono,
de los lpidos (colesterol) y de los aminocidos.
3.2. Fuentes dietticas
Las concentraciones tpicas de este elemento en
los alimentos oscilan entre 0,2 g de Mn/g, en fuen-
tes pobres en este mineral, como las carnes, pro-
ductos lcteos y pescado, y 20 g de Mn/g en fru-
tos secos, cereales, legumbres y granos enteros,
donde se encuentra en elevada proporcin. Las
verduras y las frutas frescas suelen contener canti-
dades intermedias (0,2-2 g de Mn/g). El t y el ca-
f presentan concentraciones relativamente altas
en Mn, pudiendo stos constituir hasta el 10% de
la ingesta diaria para algunas personas.
3.3. Cintica y metabolismo
La absorcin de Mn por el ser humano es muy
baja, alrededor del 6%, y oscila entre el 1 el 16%.
Esta absorcin se lleva a cabo en todo el intestino
delgado. Prcticamente el 99% de las prdidas son
fecales y tan slo una pequea parte se pierde por
la piel (0,7%) y por la orina (0,1%). La vida media
del Mn corporal es de tan slo de 3 a 10 semanas,
lo que significa que se renueva en un tiempo muy
corto, alrededor de tres veces ms rpido que el
Mg. La absorcin del Mn es inhibida por Fe, y pare-
ce que la fibra diettica, y sobre todo el cido fti-
co, ejercen un efecto negativo sobre la biodisponi-
bilidad del Mn.
Para muchas especies, incluido el ser humano, se
asume que la absorcin de este elemento es inde-
pendiente del estado nutricional del Mn y del con-
tenido de la dieta y ocurre en todo el tramo del
intestino delgado en un proceso saturable, proba-
blemente ligado a un transportador activo de ele-
vada afinidad y baja capacidad que lo introducen en
la clula de la mucosa. Los mecanismos de absor-
cin del Mn parecen ser similares a los del Fe. En
un segundo paso, el Mn es transportado va intra-
celular hasta la sangre portal, en donde se une a la
2-microglobulina o a la albmina, o forma comple-
jos de Mn2+ con compuestos de bajo peso molecu-
lar. En ambos pasos el Mn compite con el Fe y el
Co. El Mn es rpidamente captado por el hgado y
en parte oxidado a Mn3+, desde donde es exporta-
do por la transferrina o posiblemente tambin por
una protena denominada transmanganina hasta los
tejidos perifricos y captado por un proceso me-
diado por receptores.
Los niveles plasmticos de Mn varan desde
0,824 a 1,648 g, con cambios diarios dentro de
este rango en los niveles de un mismo individuo,
mientras que el contenido en los eritrocitos es de
20 ng/ml de clulas empaquetadas. La concentra-
cin total de Mn en hgado es 1,92 mg, alrededor
de 1.000 veces menos que de Mg. El Mn aparece li-
bre en las clulas hepticas en una concentracin
de 10,99 a 54,9 g; el ligado dbilmente e intercam-
biable, en 16,48 mg; y el resto, ligado firmemente a
protenas. Las mitocondrias presentan una concen-
tracin mucho ms elevada, alrededor de 16,48 mg,
tan slo 100 veces menos que de Mg. Su principal
va de excrecin es la bilis, apareciendo slo una
pequea porcin en la orina. La excrecin urinaria
permanece prcticamente constante, ya que la ori-
na contiene 7 ng/g de creatinina. Tanto los niveles
plasmticos como los de orina no parecen afectar-
se por las variaciones de ingesta.
3.4. Ingestas y requerimientos
Los alimentos ricos en cereales y otros vegetales
llegan a suministrar alrededor de 8 mg/da de Mn,
mientras que dietas con alto contenido de prote-
nas de origen animal y que contienen ingredientes
refinados suministran 0,4-1,8 mg/da. No existen
datos suficientes para establecer los requerimien-
tos basales o normativos de Mn. Sin embargo, se ha
sugerido que el requerimiento mnimo debido a las
prdidas corporales en sujetos jvenes que consu-
man de forma voluntaria una dieta semipurificada
deficiente en Mn, es de 0,74 mg/da. Este valor es
difcil de conciliar con el hecho de que muchas de
las ingestas de Mn oscilen alrededor de 2-5 mg/da
en las poblaciones occidentales.
La mayora de las ingestas promedio en Mn lle-
vadas a cabo en diferentes pases varan entre 0,52
y 10,8 mg de Mn/da. En Espaa se han observa-
do ingestas medias en este elemento cifradas en
3,1 mg de Mn/da, correspondientes a un rango en-
tre 2,13 y 4,61 mg/da. Las RDA y las AI, segn es-
1013
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...
tablece el Institute of Medicine (IOM), oscilan en-
tre 2,3 y 2,6 mg/da, situndose el UL en 11 mg/da
(Tabla 4).
3.5. Deficiencia y toxicidad
Los datos disponibles sobre los efectos fisiolgi-
cos que resultan de la deficiencia de Mn estn limi-
tados prcticamente a los resultados obtenidos en
estudios animales. En los animales, la deficiencia de
Mn da lugar a un pobre crecimiento, alteracin de
la capacidad reproductiva, incapacidad para estar
de pie o en posicin supina y causa hinchamiento y
desorganizacin del retculo endoplsmico, as co-
mo defectos en la membrana mitocondrial. La de-
ficiencia en los animales gestantes causa anormali-
dades del esqueleto de las cras y ataxia.
En los humanos la deficiencia ocasiona enroje-
cimiento de la piel del torso superior y resorcin
neta de la estructura sea. Asimismo, se descubri
un caso de dficit en el hombre en el que la coagu-
lacin sangunea defectuosa no se correga con vi-
tamina K, a menos que se suministrase previamen-
te este elemento. La escasez de Mn en la dieta y
en consecuencia un bajo estado nutricional en este
elemento se ha relacionado con osteoporosis, dia-
betes, epilepsia, ateroesclerosis y falta de cicatriza-
cin de heridas. Los lactantes son los que con ma-
yor frecuencia pueden sufrir una deficiencia en Mn
por la baja concentracin presente en la leche ma-
terna, as como por los niveles variables existentes
en las frmulas infantiles.
El Mn es el menos txico de los elementos tra-
za cuando se ingiere por va oral. En el hombre no
se tiene constancia de intoxicaciones asociadas a
una elevada ingesta diettica, aunque s se cono-
ce la intoxicacin en mineros o trabajadores so-
breexpuestos a altos niveles en el aire y humos. El
umbral de toxicidad es desconocido, pero cuando
se inhala en cantidades elevadas, hecho que ocu-
rre en algunas minas e industrias, da lugar a altera-
ciones psiquitricas denominadas globalmente co-
mo la locura del manganeso. La progresin de la
toxicidad da lugar a alteraciones permanentes del
sistema extrapiramidal con lesiones muy similares
a las de la enfermedad de Parkinson.
Puesto que el Mn presente en el agua de bebida
y suplementos puede presentar una biodisponibili-
dad superior a la de los alimentos, hay que tener
1014
una especial precaucin cuando se empleen suple-
mentos en Mn, sobre todo en individuos vegeta-
rianos estrictos, pues podran aparecer problemas
de sobredosificacin. En stos, sus dietas a base
de plantas ya aportan cantidades elevadas de Mn.
Tambin los sujetos con hepatopatas pueden ser
especialmente sensibles a los efectos adversos de-
rivados de una ingesta excesiva de Mn.
4. Cromo (Cr)
4.1. Papel fisiolgico
El Cr es un elemento esencial que potencia la
accin de la insulina, influenciando el metabolismo
de los hidratos de carbono, los lpidos y las prote-
nas. Sin embargo, la naturaleza de la relacin entre
la insulina y el Cr an no se ha establecido. Se ha
sugerido que la forma biolgicamente activa del Cr,
denominada factor de tolerancia a la glucosa (GTF)
(Tabla 1) es un complejo de Cr3+, cido nicotni-
co y posiblemente los aminocidos glicina, glutama-
to y cistena. Se han realizado muchos intentos pa-
ra aislar el GTF, ninguno de ellos con xito.
Se ha descubierto una forma biolgicamente ac-
tiva del Cr llamada sustancia de unin al Cr de bajo
peso molecular, que interviene en el metabolismo
de los hidratos de carbono y de los lpidos, como
un mecanismo nuevo de amplificacin de la insuli-
na. Este oligopptido caracterstico de los mam-
feros, potencia la capacidad de la insulina para es-
timular la conversin de la glucosa en lpidos por
adipocitos aislados de rata.
El Cr se presenta en la naturaleza en diferentes
estados de oxidacin que van desde -2 a +6, siendo
los ms comunes +2, +3 y +6. Este ltimo predomina
en forma de cromatos o dicromatos y es reducido
en el medio cido del estmago hasta Cr3+. Las for-
mas de Cr3+ son las ms estables y forman numero-
sos complejos de coordinacin que se caracterizan
por ser qumicamente inertes, lo que hace poco pro-
bable que el Cr forme parte de metaloenzimas. Sin
embargo, puede funcionar estabilizando estructuras
de protenas o de cidos nucleicos.
El Cr puede tener una funcin bioqumica, au-
mentando la capacidad del receptor de insulina pa-
ra interaccionar con la hormona. As, se ha demos-
trado que in vitro la sntesis de RNA aumenta por
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez
unin del Cr al DNA, lo que sugiere que el Cr po-
dra ejercer una misin similar a la del Zn en la re-
gulacin de la expresin gnica, de manera que re-
gulara la sntesis de una molcula que potenciara
la accin de la insulina. Esta sugerencia est avalada
por el hallazgo de la existencia de un periodo de
retraso de 4 horas entre la administracin de Cr
activo y sus efectos ptimos sobre la accin de la
insulina in vivo.
Tambin se ha subrayado el efecto beneficioso
del Cr en los perfiles lipdicos, con una disminucin
de los niveles de colesterol total, de las LDL (lipo-
protenas de baja densidad) y de los triglicridos;
sin embargo, se aprecia un aumento de las HDL (li-
poprotenas de alta densidad).
4.2. Fuentes dietticas
El Cr se encuentra en pequeas cantidades en to-
dos los alimentos, en concentraciones que oscilan en-
tre < 0,050 en frutas y 1,225 g/g en carnes y deri-
vados; la pimienta negra, la levadura de cerveza, los
ostiones, carnes e hgado y las patatas tienen altas
concentraciones de Cr (entre 0,6 y < 1,6 g/g). Es
de destacar el contenido tambin elevado presente
en infusiones, t y caf (entre 0,3 y 1,5 g/g). Con un
contenido intermedio en este elemento figuran los
mariscos y pescados marinos, granos enteros, pro-
ductos lcteos y salvado (entre 0,1 y 0,6 g de Cr/g).
Por otro lado, las frutas y las verduras tienen una con-
centracin baja en Cr (entre 0,010 y < 0,100 g/g).
En un estudio realizado en Espaa se ha com-
probado que las principales fuentes en la ingesta
diaria de Cr son, tanto por la concentracin deter-
minada en los alimentos como por el alto consumo
de los mismos, las carnes y derivados, los cereales
y derivados, con el pan como alimento individual
principal, y la leche y productos lcteos.
El refinado de los cereales para obtener harinas
y del azcar origina unos productos que en gene-
ral tienen menos Cr. Se ha apreciado cmo el trigo
y arroz integrales con 1,75 y 0,16 g de Cr/g, con
el refinado, pierden hasta un 87 y un 75%, respec-
tivamente, del Cr presente. Tambin la obtencin
de azcar supone un prdida del 80% del elemento
presente en la caa. El procesado tecnolgico tam-
bin puede aadir Cr a los alimentos. El acero inoxi-
dable contiene entre un 11 y un 30% de Cr, que pue-
de escapar a los alimentos, sobre todo cuando el
medio es cido. Este aumento del contenido en Cr
se ha observado en carnes procesadas.
4.3. Cintica y metabolismo
La absorcin intestinal del Cr3+ es baja, varian-
do entre 0,5 y 2% de la ingesta diettica, siendo el
yeyuno el lugar donde es absorbido en mayor pro-
porcin, fundamentalmente por difusin pasiva. Sin
embargo, la absorcin del Cr6+ parece ser seis ve-
ces mayor. Algunas evidencias sugieren que el Cr
orgnico puede ser ms fcilmente absorbido, pe-
ro parece que no es utilizado, al ser a su vez elimi-
nado a mayor velocidad.
El mecanismo de absorcin intestinal del Cr no
ha sido identificado claramente, pero parece que
existen mecanismos activos adems de la difusin
simple. Numerosos factores dietticos, incluidos el
oxalato, el ascorbato, el hierro y elevadas cantida-
des de azcares simples alteran la biodisponibilidad
del elemento. As, la biodisponibilidad aumenta en
presencia de oxalato, ascorbato y en la deficiencia
de hierro (por problemas de competencia entre
minerales por la fijacin a los sitios de absorcin),
y es menor en presencia de hidratos de carbono
simples como la glucosa, la fructosa y la sacarosa,
en comparacin con el almidn. Tambin se ha ob-
servado que el tanto por ciento que se absorbe a
partir del Cr ingerido en la dieta es mayor cuando
la ingestin es baja. Adems, la absorcin se afecta
por otros factores, como la diabetes.
La absorcin (15-20%) y biodisponibilidad de-
rivada del Cr biolgicamente activo, en forma de
GTF, es superior a la del Cr3+ inorgnico. La bio-
disponibilidad se ve a su vez afectada por facto-
res dietticos, como son la forma qumica, compo-
sicin de la dieta, contenido en el lumen intestinal,
interaccin con otros elementos, as como por fac-
tores fisiolgicos endgenos tales como el estado
de la mucosa intestinal, estado nutricional de los
individuos, mecanismos homeostticos, protenas
transportadoras, etc.
Tanto la transferrina como la albmina son ca-
paces de absorber Cr y transportarlo por el plas-
ma. La saturacin de la transferrina con Fe reduce
el transporte y la retencin de Cr, siendo entonces
la albmina el principal transportador. Otras pro-
tenas plasmticas como las -globulinas y las li-
poprotenas tambin transportan Cr y pudieran
1015
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...
desempear alguna funcin en el metabolismo de
este elemento (Tabla 1). Una pequea fraccin
se vehiculiza bajo la forma de complejos al unirse a
pptidos de cadena corta y aminocidos.
El Cr est distribuido uniformemente en los teji-
dos corporales humanos, sin que exista un rgano
con mayor concentracin. El Cr absorbido es ex-
cretado mayoritariamente a travs del rin, con
pequeas cantidades en el pelo, el sudor y la bilis.
La reabsorcin tubular es elevada con un rango del
80-97%. El ejercicio intenso, traumatismos fsicos y
un mayor consumo de azcar simple originan una
excrecin mayor de Cr.
4.4. Ingestas y requerimientos
La ingesta diaria de Cr es muy variable y depende
ampliamente de las cantidades y tipos de alimentos
consumidos en la dieta. Las elevadas ingestas diet-
ticas publicadas antes de 1980 parecen cuestiona-
bles debido a las tcnicas analticas empleadas. Da-
tos recientes indican que las ingestas habituales de
Cr son inferiores a 50 g/da, y adems que para ser
equilibradas deben contener 13,3 5,2 g de Cr/
1.000 kcal. En EE UU las ingestas diarias a travs de
la dieta han oscilado entre 5 y 115 g de Cr/da; en
Blgica, entre 26,1 y 57,9 g de Cr/da; en Suecia, se
han determinado ingestas diarias de 22 g de Cr/
da, y de 47 g de Cr/da en Japn. En estudios rea-
lizados en Espaa se encontraron niveles de ingesta
comprendidos entre 77,50 y 160 g/da.
Existe el problema de la falta de un indicador
apropiado del estado de Cr, lo que hace que la eva-
luacin de la ingestin adecuada resulte problem-
tica. De hecho, parece ser que la verdadera nece-
sidad de Cr en adultos sanos es sustancialmente
menor que la indicada en las recomendaciones
previas, cifrada entre 50 y 200 g de Cr/da. En la
Tabla 4 vienen recogidas las RDA y las AI estable-
cidas por el IOM (2002), que han reducido las anti-
guas al rango comprendido entre 35 y 45 g/da en
adultos sanos. Una ingesta inferior a 20 g de Cr/
da es deficiente, por lo que una suplementacin de
este elemento en los sujetos que siguen estas die-
tas deficitarias tiene un efecto positivo en su esta-
do nutricional, manifestado en un aumento de la
sensibilidad a la insulina.
Dada su amplia distribucin en los alimentos, la
dieta resulta suficiente para alcanzar los requeri-
1016
mientos diarios en Cr. A pesar de ello, a veces re-
sulta beneficioso un suplemento de extracto de le-
vadura de cerveza, particularmente en ancianos,
nios desnutridos o diabticos.
4.5. Deficiencia y toxicidad
El Cr tisular no parece estar en equilibrio con el
Cr plasmtico y por consiguiente los niveles plas-
mticos no son un buen indicador del estado de
deficiencia de Cr. Sin embargo, algunos estudios su-
gieren que concentraciones de Cr mucho ms bajas
que los niveles considerados como normales (0,14-
0,15 ng/ml para suero o 0,26-0,28 ng/ml para plas-
ma) pueden indicar la presencia de una deficiencia
grave de Cr. Asimismo, los niveles sricos elevados
pueden ser indicadores tiles de exposicin excesi-
va al Cr. La mediana de Cr en hombre dedicado al
curtido de pieles asciende a 0,49 ng/ml.
En funcin de las evidencias actuales no pue-
de ignorarse que un estado deficiente de Cr pue-
da ser responsable en parte de algunos casos de
intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, hipogluce-
mia, glucosuria y refraccin a la insulina e hiperco-
lesterolemia (Tabla 1). La suplementacin de Cr
a la dieta de nios con desnutricin proteico-ener-
gtica, en algunos pacientes diabticos y en algunos
sujetos con elevacin marginal de la glucosa, me-
jora la tolerancia a la glucosa. Adems de la des-
nutricin, las poblaciones de pases desarrollados
que consumen alimentos refinados son las mejores
candidatas a presentar deficiencia de Cr.
Tambin se han encontrado signos de deficien-
cia en Cr en sujetos sometidos a nutricin paren-
teral total (NPT) con bajos niveles de Cr duran-
te largos periodos de tiempo, que se traduce en
una alteracin de la tolerancia a la glucosa, prdida
de peso, trastornos neurolgicos, aumento de las
concentraciones de cidos grasos libres en el plas-
ma, anormalidades en el metabolismo del nitrge-
no y depresin respiratoria.
La toxicidad por ingestin oral del Cr3+, forma
predominante en los alimentos, es poco plausible,
ya que su absorcin es escasa. Se ha indicado que
este elemento tiene un efecto inductor de fallo re-
nal crnico. La toxicidad por Cr ocurre en los am-
bientes industriales bajo la forma de Cr6+ en los
que el contacto con la piel de este elemento y su
inhalacin es frecuente. Su exposicin crnica tie-
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez
ne un efecto cancergeno a nivel pulmonar en el
ser humano y puede ser inductor de dermatosis.
5. Molibdeno (Mo)
5.1. Papel fisiolgico
En el hombre el Mo funciona como un cofactor
enzimtico de tres enzimas (aldehdo oxidasa, sul-
fito oxidasa y xantina oxidasa-deshidrogenasa), que
catalizan la hidroxilacin de varios sustratos (Ta-
bla 2). El cofactor denominado molibdopterina y
sintetizado a partir de GTP es una pterina sustitui-
da en la que el tomo de Mo est unido a dos to-
mos de azufre.
La aldehdo oxidasa oxida y detoxifica varias pi-
rimidinas, purinas, pteridinas y compuestos relacio-
nados. La xantina deshidrogenasa (XDH) cataliza la
transformacin de hipoxantina a xantina y de xanti-
na a cido rico. Ambas enzimas pueden catalizar la
conversin de acetaldehdo hasta cido actico, aun-
que la velocidad de catlisis es mayor en la aldehdo
oxidasa. La sulfito oxidasa cataliza la transformacin
de sulfito a sulfato, procedente de la cistena y de la
metionina o directamente de la dieta. Por otra par-
te, el molibdato parece estar implicado en la estabili-
zacin del receptor de los glucocorticoides y proba-
blemente de otras hormonas esterodicas.
La XDH normalmente acta como una deshidro-
genasa dependiente de NAD, pero cuando reaccio-
na con el oxgeno inicia la produccin de anin supe-
rxido y posteriormente se forman otros radicales
libres de oxgeno responsables del dao tisular ob-
servado en los infartos de miocardio, daos fsicos ti-
sulares y en numerosas toxinas, incluido el exceso de
Mo. La conversin de la XDH en xantina oxidasa im-
plica la oxidacin de un residuo de cistena o la rup-
tura de un pptido especfico de la enzima.
5.2. Fuentes dietticas
El Mo presenta una amplia distribucin en alimen-
tos de uso comn. Los alimentos ms ricos en Mo
(30-200 g/kg) son la leche y los productos lcteos,
las legumbres, carne y vsceras (hgado y rin), los
cereales y sus derivados (> 150 g/kg), y las nue-
ces (Tabla 2). Las fuentes ms pobres (< 30 g de
Mo/kg) incluyen las verduras, los frutos, los azcares,
las grasas, el pescado y las bebidas. Existen diferen-
cias regionales de contenido en Mo de los alimentos
considerables, debido a la variable composicin de
los suelos y del agua de bebida.
5.3. Cintica y metabolismo
El Mo de los alimentos en forma de complejos
solubles, especialmente en forma de Mo hexava-
lente, es fcilmente absorbido por los seres huma-
nos (25-80% del Mo de la dieta). El conocimiento
de la absorcin del Mo deriva de estudios llevados
a cabo en animales. El Mo parece absorberse en el
estmago y en el intestino proximal, ms que en
la parte distal. Cuando las concentraciones de Mo
son bajas, se absorbe por transporte activo y cuan-
do son elevadas por difusin pasiva. La absorcin y
retencin de Mo est muy influenciada por las in-
teracciones entre el mineral y varias formas de sul-
furo y de cobre (Tabla 2).
El molibdato absorbido es retenido totalmen-
te en la sangre por microglobulina y se acumula
en hgado y rin asociado a macromolculas, par-
cialmente como molibdoenzimas, y formando par-
te de la molibdopterina. Despus de la absorcin,
la mayor parte del Mo se elimina como molibda-
to a travs del rin, aunque tambin se excretan
grandes cantidades por la bilis. Es de sealar que el
principal mecanismo homeosttico del Mo es la re-
gulacin de la excrecin y no de la absorcin.
5.4. Ingestas y requerimientos
La ingestin diaria de Mo oscila entre 50 y
350 g/da, situndose la mayora de las evaluacio-
nes de su ingesta en torno a 50-100 g de Mo/da.
Adems, se ha establecido que estos consumos
disminuyen lentamente a lo largo de la vida adulta.
Las ingestas en la dieta diaria consideradas
adecuadas y seguras para el Mo se sitan entre
75 y 250 g/da. En funcin de los datos recientes
disponibles, el requerimiento de Mo en adultos es
ms prximo a 25 g/da, por lo que el rango des-
crito anteriormente debera ser bajado. En la Ta-
bla 4 se recogen las RDA y las AI, as como los UL
para el Mo fijados en el rango de 300 a 2.000 g/
da, segn establece el IOM.
1017
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...
5.5. Deficiencia y toxicidad
La actividad reducida de la XDH se asocia a la
aparicin de xantinuria, un defecto gentico carac-
terizado por la baja excrecin de cido rico y ele-
vadas concentraciones de xantina e hipoxantina. El
depsito de estas sustancias en el msculo origina
una miopata menos grave. Bajas ingestas de Mo re-
ducen la actividad de la XDH, pero no existen evi-
dencias convincentes de que la menor actividad de
esta enzima cause cambios clnicos relevantes.
La deficiencia gentica de sulfito oxidasa detec-
tada en la infancia es letal a la edad de 2-3 aos.
Las lesiones producidas consisten en anormalida-
des neurolgicas graves, retraso mental y ectopia
del cristalino, as como un aumento de la excre-
cin urinaria de sulfito, tiosulfato y sulfocistena,
con un descenso paralelo en la excrecin de sul-
fato. Los cambios patolgicos ocurren por la acu-
mulacin de sulfito en los tejidos y por la inade-
cuada produccin de sulfato necesario para la
sntesis de sulfolpidos y de protenas y hormo-
nas sulfoconjugadas. Otras enfermedades genti-
cas estn asociadas a la incapacidad de sntesis del
cofactor molibdopterina.
Se ha descrito una deficiencia nutricional de
Mo en un paciente sometido a nutricin parente-
ral total y en pacientes con enfermedad de Crohn
sometidos a reseccin ileonal y nutricin paren-
teral total. La deficiencia da lugar a un descenso
de actividad de la sulfito oxidasa y ocasiona sin-
tomatologa clnica que cursa con taquicardia, ta-
quipnea, ceguera nocturna, alteraciones mentales
y coma. Este sndrome se acenta por la adminis-
tracin de metionina, originando hipermetionine-
mia, hipouricemia, hiperoxipurinemia, hipourico-
suria y excrecin baja de sulfatos en la orina. La
infusin parenteral de molibdato elimina los sn-
tomas de la deficiencia.
La deficiencia de Mo coexiste con la deficien-
cia de Se, por lo que se ha sugerido que parte de la
sintomatologa de la enfermedad de Keshan pueda
deberse a la deficiencia de Mo. Por otra parte, es-
tudios epidemiolgicos y de experimentacin ani-
mal, sugieren que la deficiencia de Mo origina una
mayor susceptibilidad al cncer esofgico, gstrico
y mamario. El efecto del Mo sobre la prevencin de
la caries dental an no ha sido aclarado.
El Mo es un elemento escasamente txico y se
necesitan dosis orales muy elevadas de 10 a 15 mg/
1018
da para alterar el mecanismo homeosttico de
control de este elemento que origina un sndro-
me semejante a la gota. La intoxicacin con Mo se
acompaa de un amplio rango de sntomas, algu-
nos atribuibles a la induccin de una deficiencia de
Cu secundaria. La molibdenosis da lugar a osteo-
gnesis alterada y deformidades esquelticas, frac-
turas subepifisarias y exostosis mandibular, proba-
blemente por una alteracin en el metabolismo del
fsforo. La fosfatasa alcalina y el contenido de pro-
teoglicanos del cartlago tambin disminuye.
Las bases del efecto antagnico y recproco
del Mo en la utilizacin del Cu son, en primer lu-
gar, la reaccin del molibdato con el sulfuro gene-
rado por la reduccin bacteriana del sulfato en el
tracto gastrointestinal y, en segundo lugar, la reac-
cin con Cu de los tiomolibdatos producidos, dan-
do lugar a compuestos en los que el Cu no puede
ser utilizado. Otras consecuencias de la intoxica-
cin de Mo per se incluye la inhibicin de la forma-
cin de fosfoadenn-fosfosulfato. Debido a esta in-
teraccin, sujetos con ingestas dietarias deficientes
en Cu o con alguna disfuncin en el metabolismo
del Cu que los hace deficientes en ste presentan
un riesgo aumentado de toxicidad por Mo.
6.Yodo (I)
6.1. Papel fisiolgico
El I en forma de anin monovalente o yoduro es
un componente de las hormonas tiroideas en to-
dos los mamferos (Tabla 2). Tanto la tiroxina
[3,5,3,5-tetrayodotironina (T4)] como la triyodo-
tironina [3,5,3-triyodotironina (T3)] desempean
un papel fundamental en el crecimiento y desarro-
llo del ser humano, as como en la regulacin del
metabolismo energtico y el de los macronutrien-
tes, y de la produccin de calor a lo largo de toda la
vida. As, las hormonas tiroideas son responsables
de un aumento en la proporcin del metabolismo
basal a travs de varias reacciones que cursan con
consumo de ATP, asociadas a un incremento en la
actividad de la cadena respiratoria y con el mayor
consumo de oxgeno por los tejidos. Especfica-
mente, el mayor consumo de ATP se debe a un in-
cremento en la actividad de la bomba Na,K-ATPa-
sa y a la sntesis de cidos grasos. En realidad, lo
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez
que hacen las hormonas tiroideas es aumentar los
ciclos ftiles de energa, ya que, asociada a la sn- permitidos. Por este motivo, los alimentos proce-
tesis de cidos grasos, tambin se da una mayor
oxidacin.
6.2. Fuentes dietticas
El I est presente en los alimentos principalmen-
te en forma de yoduro y, en menor medida, unido
covalentemente a aminocidos. El contenido de I,
tanto de los alimentos como de la dieta total, difie-
re apreciablemente y est influenciado por la com-
posicin del suelo y las condiciones de los cultivos
que modifican sensiblemente la captacin del mi-
neral por los cultivos y por los alimentos de ori-
gen animal.
Los alimentos de origen marino (los mariscos,
los pescados y las algas) constituyen la fuente prin-
cipal de I en la dieta, con unas concentraciones que
oscilan entre 300 y 3.000 g/kg (Tabla 2). El pes-
cado de agua dulce con un contenido en I com-
prendido entre 20 y 200 g/kg es una fuente mo-
derada en este elemento. En la leche de vaca y los
huevos, el contenido de I depende de los yodu-
ros disponibles en la dieta del animal. Las hortali-
zas, frutas y cereales cultivados en suelos de bajo
contenido en I son fuentes pobres del mismo; los
niveles de este elemento en estas fuentes alimen-
ticias reflejan la cantidad de I del suelo, del agua y
de los fertilizantes usados en la produccin vegetal.
Actualmente, el consumo de sal yodada constituye
una importante fuente de este mineral en la dieta,
llegando a aportar hasta 600 g de I/da.
El mayor contenido de I en el agua marina que
en el agua dulce hace que los niveles en I en los
suelos de cultivo prximos a las zonas costeras, y
por lo tanto en las plantas y forrajes en ellos culti-
vados, sean superiores. Este hecho se debe a la vo-
latilizacin del I desde el medio marino y su con-
siguiente paso al medio atmosfrico, desde el cual
se deposita en los suelos colindantes con las pre-
cipitaciones de lluvia. Por este motivo, el estableci-
miento de deficiencias de I en la alimentacin de
poblaciones prximas a las zonas costeras es ms
dificultoso.
El I tambin entra en la cadena alimentaria a tra-
vs de los yodforos, empleados como desinfec-
tantes en el procesamiento de productos lcteos,
como agentes colorantes o bien como acondicio-
nadores de masa panaria en los pases donde estn
sados pueden ser una fuente importante de I.
Los procesos culinarios y tecnolgicos de pro-
cesado por calor de los alimentos reducen su con-
tenido en I. El hervido da lugar a una reduccin
cercana al 60%, el asado a la plancha provoca una
prdida del 23%, y el proceso de fritura, alrededor
de un 20%.
Varios alimentos contienen cianoglucsidos ca-
paces de liberar cianuro por hidrlisis. No slo el
cianuro es txico, sino que su metabolito produ-
cido en los tejidos corporales, el tiocianato, es un
agente bociognico. La casava, un alimento cultiva-
do en numerosos pases en vas de desarrollo del
que se obtiene la harina de mandioca, contiene en
su parte comestible cantidades apreciables de cia-
noglucsidos. Antes de su consumo se destoxifica,
eliminando el CN- existente, del cual, sin embargo,
quedan vestigios, que cuando son consumidos con
el alimento se transforman en tiocianato (SCN-)
en el hgado por accin de la enzima rodanasa.
Otros compuestos azufrados como los tioglu-
csidos liberan directamente en su metaboliza-
cin SCN-. Estos compuestos estn presentes en
las especies de plantas de la familia de las crucfe-
ras como la col, coles de Bruselas, coliflor, brco-
li, mostaza, nabos, etc., y tambin presentan efecto
bocigeno al bloquear la captacin de I de la san-
gre por las clulas tiroideas e inhibir la sntesis de
hormonas tiroideas funcionales. Tambin los disul-
furos existentes en las plantas del gnero Allium,
como la cebolla, el ajo o el puerro, tienen efecto
bocigeno.
Los flavonoides presentes en las plantas, como
son los derivados fenlicos (p. ej., los existentes en
el cacahuete), se comportan tambin como boci-
genos, ya que tienen un efecto inhibidor de la pe-
roxidasa tiroidea; adems, dada su similitud estruc-
tural con el aminocido tirosina, compiten con ste
en el proceso de yodacin, originando compuestos
sin actividad de hormonas tiroideas.
6.3. Cintica y metabolismo
El I es rpidamente absorbido de forma casi com-
pleta y si se ingiere en exceso los niveles corporales
se regulan mediante excrecin renal. La absorcin
es normalmente completa, aunque puede alterarse
1019
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...
Figura 4. Metabolismo del I en el organismo y empleo en la sntesis de hormonas tiroideas. DIT: diyodotironina; MIT:
monoyodotironina.
en los procesos de desnutricin proteico-energti-
ca. Sin embargo, las hormonas tiroideas presentes en
los alimentos de origen animal no se absorben com-
pletamente y se suelen perder en un 50%.
Los suplementos de I pueden estar en forma de
yoduro potsico (KI) o de yodato potsico (KIO3).
El anin yodato es reducido rpidamente hasta yo-
duro mediante un proceso no enzimtico mediado
por sustancias tilicas, incluido el glutatin.
El yoduro presente en la corriente sangunea
entra en el tiroides por medio de un sistema de
cotransporte I-Na. El cotransportador facilita la
entrada acoplada de Na y de I en la clula. El pri-
mer paso en la sntesis de hormonas tiroideas es
la incorporacin del yoduro en los residuos de
tirosina de una protena de elevado peso mole-
cular (660.000 Da) que se denomina tiroglobuli-
1020
na (Figura 4). Esta protena est compuesta de
dos subunidades idnticas y contiene 140 restos
de tirosina. Normalmente, la tiroglobulina contie-
ne 10-50 tomos de I; as, menos de una tercera
parte de los restos de tirosina contienen I en for-
ma mono o diyodada.
El segundo paso en la sntesis de las hormonas
tiroideas es la formacin de un puente covalente
entre dos restos de tirosina yodada para originar
un dmero. Las reacciones bioqumicas que ocu-
rren durante la sntesis de hormonas tiroideas son
muy bien conocidas; tanto stas como su mecanis-
mo de accin se consideran de forma ms precisa
en el Captulo 1.4. La mayor parte de la hormona
liberada es T4 y tan slo un 10% est en forma de
T3. Despus de la liberacin de las dos hormonas,
la tiroglobulina es proteolisada en los lisosomas,
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez
liberando las tirosinas yodadas que no participan
en el proceso y que se reciclan muy eficientemen-
te en la glndula tiroidea.
La concentracin srica de T4 es de 80 ng/ml, y
la de T3, de 1,2 ng/ml. La mayor parte de la T3 del
suero no procede directamente de la tiroglobulina,
sino que se produce por accin de la 5-deyoda-
sa presente en el retculo endoplsmico del hgado
y del rin. Esto significa que la mayor parte de la
T3 que entra en el msculo esqueltico se produce
con la participacin de la glndula tiroidea y del h-
gado. Por otra parte, el cerebro forma su propia T3
a partir de T4. Aproximadamente un 40% de la T4
es convertido a una forma T3 inactiva (T3 inversa).
Posteriormente, tanto la T4 como la T3 inversa son
deyodadas para producir compuestos inactivos co-
mo la mono y la diyodotironina, que son excreta-
das en la orina. Las deyodasas contienen selenio
y de su papel se hablar en este mismo Captulo,
ms adelante (Figura 4).
Las hormonas tiroideas tienen una vida media lar-
ga en la corriente sangunea (varios das), probable-
mente porque van unidas a protenas plasmticas,
de las cuales las ms importantes son la protena li-
gadora de hormonas tiroideas, tambin denominada
transtirretina o prealbmina, y la albmina. La trans-
tirretina forma un complejo 1:1 con la protena liga-
da al retinol (RBP: Retinol Binding Protein) en el plas-
ma sanguneo, y este complejo sirve para prevenir
las prdidas de RBP por la orina.
La excrecin urinaria es un indicador sensible de
la ingesta y del estado nutricional del I. Un nivel su-
perior a 50 g de I/g de creatinina se considera in-
dicativo de un estado adecuado; niveles menores
que 25-50 g de I/g de creatinina indican riesgo de
deficiencia, y niveles aun menores son indicadores
de un riesgo grave.
6.4. Ingestas y requerimientos
La ingesta normal de I flucta entre 100 y
150 g/da. Los consumos medios estimados de I
para la poblacin estadounidense se sitan entre
130 y 140 g/da para las mujeres, y entre 182 y
204 g/da para los varones. Estos consumos resul-
tan adecuados y cubren sobradamente los requeri-
mientos gracias a la yodacin de la sal.
La RDA media recomendada de I para la pobla-
cin adulta es de 150 g/da (Tabla 4). Este nivel
es adecuado para mantener la funcin tiroidea. Sin
embargo, en presencia de agentes bocigenos en
la dieta, la ingesta debera aumentarse hasta 200-
300 g de I/da. El UL es de 1.100 g de I/da, se-
gn recoge el IOM.
6.5. Deficiencia y toxicidad
Los efectos de la deficiencia de I sobre el cre-
cimiento y el desarrollo se conocen con el trmi-
no genrico de alteraciones de la deficiencia por I
(IDD: Iodine Deficiency Disorders). Estos efectos
son evidentes en todas las edades pero particu-
larmente en los periodos fetal, neonatal y la infan-
cia, etapas todas ellas de rpido crecimiento. El tr-
mino bocio ha sido utilizado durante muchos aos
para describir el efecto primario de la deficiencia
de I y aparece cuando la ingesta es inferior a 50 g
de I/da. El bocio es por tanto el sntoma familiar
y ms obvio de la deficiencia de I. A causa de los
avances en el conocimiento de la deficiencia de es-
te elemento, en los ltimos 30 aos se ha introdu-
cido y generalizado el nuevo trmino IDD.
Amplias poblaciones tienen riesgo de sufrir IDD,
porque viven en reas caracterizadas por suelos
deficientes en I, el cual ha sido lavado por fenme-
nos de glaciacin, lluvia o inundaciones, tales como
la regin del Himalaya, la regin andina, las vastas
montaas de China y el valle del Ganges en India
y Bangladesh. La Resolucin de la OMS 43/2 adop-
t por unanimidad en 1990 en Ginebra un acuerdo
para tratar de eliminar los IDD en todos los pases
alrededor del ao 2000. Aunque se han hecho nu-
merosos esfuerzos en los ltimos 10 aos, los IDD
an estn lejos de ser eliminados en muchos pa-
ses en vas de desarrollo. As, en 1994 an existan
1.600 millones de personas con riesgo de deficien-
cia, de los cuales 656 presentaban bocio y 43 pre-
sentaban algn defecto mental con 11,2 millones
de cretinos francos.
La deficiencia de I disminuye los depsitos de es-
te elemento en el tiroides y reduce la produccin
de T4. Una cada en los niveles plasmticos de T4 dis-
para la secrecin de hormona estimuladora del ti-
roides (TSH), la cual ocasiona hiperplasia de la gln-
dula. La eficacia de la bomba tiroidea de I aumenta,
acompaada de un mayor recambio del I tiroideo.
Estos hechos fueron demostrados por primera vez
en 1954 en los Andes argentinos.
1021
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...
El dficit fetal de I es consecuencia de la deficien-
cia de I de la madre. La deficiencia de este elemento
est asociada a un mayor nmero de abortos y mal-
formaciones congnitas, las cuales pueden evitarse
con la intervencin apropiada. Los efectos son simi-
lares a los observados en el hipotiroidismo mater-
no, el cual puede tratarse con terapia de reempla-
zamiento de hormona tiroidea.
Un efecto importante de la deficiencia fetal de I
es el cretinismo endmico. Ocurre con ingestas de
I < 25 g/da y en su forma ms comn se caracte-
riza por deficiencia mental, mutismo y parlisis bi-
lateral espstica. ste es el fenotipo neurolgico en
contraposicin al tipo mixedematoso, caracteriza-
do por hipotiroidismo y enanismo. Hay considera-
bles variaciones en las manifestaciones clnicas del
cretinismo neurolgico dependiendo de las regio-
nes (China, pases del Himalaya, pases andinos y
Zaire). En Zaire es muy frecuente la forma mixe-
dematosa debido al consumo de mandioca. La ad-
ministracin mediante inyeccin de aceite yodado
antes del embarazo reduce y previene en la mayo-
ra de los casos el cretinismo endmico. La desapa-
ricin espontnea del bocio endmico y del creti-
nismo en Europa y en otros pases desarrollados
se ha debido fundamentalmente a la yodacin de la
sal y a la diversificacin en la ingesta de alimentos
que contienen I.
Aparte de la influencia de la deficiencia de I en la
mortalidad perinatal, la importancia del estado de
la funcin tiroidea en el periodo neonatal se debe
al hecho de que el tamao del cerebro del lactan-
te es slo un tercio del adulto y su crecimiento de-
pende del suministro adecuado de I. La deficiencia
de I en el periodo neonatal causa defectos menta-
les reconocidos.
La deficiencia de I en la infancia se asocia a la
presencia de bocio y cretinismo. Si la deficiencia de
I contina, el bocio aumenta hasta la adolescencia,
donde alcanza su mximo tamao; las nias tienen
una mayor prevalencia que los nios. El bocio en
la edad escolar es un indicador de deficiencia de I
en una determinada comunidad y sus efectos son
la disminucin del cociente intelectual respecto a
reas no deficientes del mismo pas.
La toxicidad del I ha sido cuidadosamente estu-
diada en los humanos y en los animales. Wolf defi-
ni cuatro grados de exceso de I en el ser humano.
El primer grado consiste en un exceso modera-
do, caracterizado por que se incrementa de ma-
1022
nera temporal la captacin de I por el tiroides y la
formacin de I orgnico, sin inhibicin de la capa-
cidad de liberar I en respuesta a las demandas fi-
siolgicas. El segundo grado se caracteriza por que
el exceso de I inhibe la liberacin de las hormonas
tiroideas. El tercer grado inhibe la formacin de I
orgnico y se origina un proceso de bocio por ex-
ceso de I. En el cuarto grado, elevados niveles de I
saturan el mecanismo de transporte activo y apa-
recen efectos txicos agudos.
Una ingesta igual o superior a 2 mg/da se consi-
dera potencialmente peligrosa para la salud. Usual-
mente, la dieta no suministra ms de 1 mg/da,
excepto en algunas poblaciones que ingieren can-
tidades elevadas de alimentos marinos, como pe-
ces o algas, en donde la ingesta puede llegar a 80
mg/da. En estas situaciones la excrecin urinaria
excede los 20 mg/da, es decir, 100 veces los nive-
les normales.
El I puede dar lugar a hipertiroidismo; esto ocurre
en poblaciones en las que se llevan a cabo progra-
mas de enriquecimiento de la sal o el pan y en suje-
tos mayores de 40 aos, aunque la situacin remite
espontneamente o se controla con la administra-
cin de frmacos antitiroideos. La gota nodular txi-
ca de desarrollo lento tambin puede derivar de una
exposicin excesiva a I por los individuos.
Los individuos con enfermedad autoinmune del
tiroides, con bocio nodular o que han sufrido una
deficiencia previa en I, son especialmente sensibles
a ingestas de I en el entorno de los niveles mxi-
mos permitidos de ingesta en la dieta diaria pa-
ra no efectos adversos, establecido por el IOM en
900-1.100 g/da (Tabla 4).
El Captulo 4.35 trata con detalle la nutricin en
las enfermedades tiroideas.
7. Otros oligoelementos
probablemente esenciales
7.1. Litio (Li)
El Li ha tenido a lo largo de la historia un papel
importante en el terreno de la Medicina. Se emple
por primera vez en el tratamiento de la gota y del
reumatismo, atribuyndose la eficacia de las estan-
cias en balnearios a dicho elemento. Esta utilizacin
se relaciona con que el urato de Li es relativamen-
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez
Figura 5. Alteraciones enzimticas y del metabolismo ligadas a un estado nutricional deficitario de Li.
te soluble en comparacin con las sales sdica y
potsica (principales cationes del plasma) del ci-
do rico. A pesar de ello, su uso se abandon de-
bido a los efectos secundarios txicos. Tambin
se utiliz en alteraciones cardiacas y renales. En
la actualidad, su uso ms generalizado se da en el
campo psiquitrico y, sobre todo, en el tratamien-
to de la depresin endgena, la mana y la psicosis
maniaco-depresiva (Tabla 3).
La existencia de enzimas, protenas, hormonas y
otras sustancias dependientes o relacionadas con el
Li hace pensar en el papel esencial de este elemen-
to traza. Esta hiptesis ha sido avalada al asociar la
deficiencia de Li a un bajo peso al nacer, as como a
una disminucin en la ganancia de peso durante los
6 primeros meses de vida. Numerosos estudios ava-
lan la idea de que, cuando la ingesta de Li es adecua-
da, la aparicin de ciertas patologas es mucho me-
nor, como se ha observado en ciertas enfermedades
cardiovasculares, en desrdenes del comportamien-
to y/o afectivos, en la depresin del crecimiento y en
trastornos en la eficacia reproductiva.
La deficiencia de Li conlleva una disminucin en
la concentracin srica de este elemento y de va-
rias enzimas (Figura 5). En sangre, se afectan es-
pecialmente aqullas implicadas en el ciclo de
Krebs (isocitrato deshidrogenasa y malato deshi-
drogenasa), en la gluclisis (aldolasa) y en el me-
tabolismo del nitrgeno. Tambin se ha compro-
bado una disminucin de la monoaminooxidasa
(MAO), concretamente del isoenzima MAO-B, en
pacientes con deficiencia de Li, enzima implicada
en disturbios de tipo psiquitrico (enfermedad ma-
niaco-depresiva, esquizofrenia crnica y depresin
unipolar). nicamente la creatina kinasa, enzima in-
dicadora de estrs, aumenta significativamente en
la deficiencia de este elemento. Tambin parece
que el Li interfiere con el ciclo de los fosfoinosti-
dos y probablemente sta es la base de sus efectos
bioqumicos. As, el Li reduce la concentracin ce-
lular de mioinositol, aumentando el inositol-1-fos-
fato. Durante el tratamiento crnico con Li se pro-
duce un acmulo de GABA en el cerebro y es ste
probablemente el responsable de los efectos tran-
quilizantes. En la actualidad, son mltiples las in-
dicaciones psiquitricas del tratamiento con sa-
les de Li. El uso teraputico del Li es hoy en da de
gran relevancia en este grupo de enfermedades, si
bien es un tratamiento que requiere de extrema-
dos controles de regulacin y seguimiento, por su
1023
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...
estrecho margen de seguridad en relacin con la
aparicin de efectos txicos. De hecho, las pres-
cripciones repetidas sin chequeo son peligrosas en
terapia con Li.
Numerosos vegetales tienen un alto contenido en
Li. Entre ellos, estn los tomates, los championes, los
pepinos, la remolacha, la col, las espinacas y los cerea-
les integrales (> 30 g de Li/kg); sin embargo, los ce-
reales refinados, y determinadas frutas (manzanas o
pltanos) suelen tener un bajo contenido en Li. En
general, los alimentos procedentes del reino animal
suelen ser ms ricos en Li que las plantas, encontran-
do altas concentraciones en los productos lcteos,
los huevos, la carne y el pescado (> 20 g de Li/kg).
Son tambin ricos en Li el pimentn y el t negro.
La ingesta en la dieta depende de la zona geogr-
fica que se considere y se relaciona con la dureza
del agua. Se ha estimado en 60-70 g de Li/da en
las dietas americanas; 102 g de Li/da en las turcas,
y aproximadamente 35 g de Li/da en las finlande-
sas. Otros estudios la sitan en torno a 18 g de
Li/da. Sin embargo, otros autores han cifrado que
la ingesta de Li en humanos en Centroeuropa es-
t comprendida entre 660 y 3.420 g/da, segn se
considere una dieta pobre o rica en dicho elemen-
to. No obstante, estas cifras parecen estar algo so-
breestimadas si se considera que, en general, la in-
gesta tpica diaria en la dieta humana oscila entre
200 y 600 g/da.
Aun cuando ni los requerimientos dietticos
(RDA y AI) ni los UL han sido todava establecidos
por el IOM, los estudios experimentales apuntan
que su posible papel esencial se mantiene incluso
con dosis plasmticas por debajo de 1 ng/ml.
Se ha comprobado que el Li se absorbe por la va
gastrointestinal entre un 95 y un 100% para com-
primidos normales de carbonato de Li (Li2CO3), a
travs de las uniones intercelulares (transporte pa-
racelular) y pasa al torrente circulatorio. Es de su-
brayar que este oligoelemento no es metabolizado
por el organismo. En general, el equilibrio de dis-
tribucin se alcanza entre el 5 y el 7 da. Adems,
la distribucin entre rganos es casi uniforme. Sin
embargo, a nivel cerebral, no lo es, siendo la con-
centracin de Li en el hipotlamo y en la mate-
ria blanca ms elevada. En su distribucin el Li no
se une a protenas plasmticas y atraviesa la barre-
ra placentaria. El Li se distribuye a diversos tejidos
y rganos, entre los que destacan el hueso (sobre
todo la tibia), el tiroides, la hipfisis y el suero. El
1024
pelo y la leche son buenos indicadores del consu-
mo de Li.
La excrecin es principalmente renal y depende
de la ingesta de sodio y potasio. La reabsorcin tu-
bular en el tbulo proximal es del 80% y es para-
lela a la del sodio, vindose disminuida en situacio-
nes de carga sdica bicarbonatada, de tratamientos
con derivados xnticos o de ciertos diurticos. Los
procesos de aclaracin renal de Li son utilizados
en muchas ocasiones para estudiar procesos de
excrecin de otros elementos. Una pequea parte
se excreta por va biliar.
La deficiencia de Li, como se ha comentado an-
tes, se traduce esencialmente en alteraciones so-
bre determinadas enzimas. Adems, las mujeres
que son sometidas a dietas con un bajo aporte de
Li muestran alteraciones en la reproduccin que se
traducen en una tasa mayor de abortos y de mor-
talidad postparto, no observndose alteracin en
la tasa de crecimiento.
La toxicidad del Li es an bastante desconocida.
Los niveles sricos normales se sitan en torno a
2-20 g/l y parece ser que dosis altas de Li en sue-
ro se asocian con efectos txicos secundarios que
incluyen temblor, vrtigo, anorexia, sed y trastor-
nos gastrointestinales como diarrea, nuseas y v-
mitos, que pueden minimizarse con formas de ad-
ministracin de liberacin controlada.
Hay que tener en cuenta que la efectividad del
tratamiento con Li en pacientes psiquitricos exige
concentraciones sricas elevadas que alcanzan ni-
veles entre 2,1 y 5,5 mg/l. Por otro lado, los snto-
mas txicos se asocian con niveles de 13,9 mg/l en
plasma. Un nivel de 27,8 mg/l puede ser fatal. El ba-
jo ndice teraputico del Li hace nfasis en el cui-
dado que ha de tenerse en la monitorizacin de los
niveles de este elemento en el tratamiento de pa-
cientes con alteraciones psiquitricas.
La toxicidad por Li se facilita con una baja inges-
ta de Na. La toxicidad podra ser precipitada por
cambios psicolgicos o en la dieta. Al estar la ex-
crecin unida ntimamente a la del Na y H2O, cual-
quier factor que conlleve reduccin de la ingesta de
Na o disminuya la excrecin urinaria puede condu-
cir a la acumulacin de Li y por tanto a toxicidad.
Frecuentemente, durante los tratamientos con
este oligoelemento, se inician regmenes dietticos
sin el conocimiento del psiquiatra. Este hecho pue-
de constituir un riesgo aadido, ya que el inicio de
una dieta para prdida de peso, con una reduccin
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez
de la ingesta de Na, a la vez, puede dar lugar a in-
toxicacin.
7.2. Silicio (Si)
Desde hace bastante tiempo se sabe que el Si se
encuentra en gran proporcin en tendones, apo-
neurosis, piel, tejidos oculares, aorta y sobre todo
en huesos. Algunos autores sugirieron su papel co-
mo agente antiateromatoso, hecho que probable-
mente tambin se relacione con su importancia en
el envejecimiento.
Su estrecha relacin con el tejido conectivo
permite en cierto modo explicar su posible fun-
cin y, ms concretamente, su relacin con el col-
geno, la elastina y los mucopolisacridos. Adems,
el Si es requerido para la actividad prolilhidroxila-
sa (Tabla 3). Incrementa la actividad de tres enzi-
mas en pulmn de ratas (prolil 4-hidroxilasa, galac-
tosil-hidroxilisil glucosil-transferasa y lisiloxidasa)
encargadas de catalizar modificaciones postra-
duccionales del colgeno. Todo parece presupo-
ner que el Si juega un importante papel en la bio-
sntesis del cartlago y del hueso. Adems, parece
que est implicado en etapas iniciales del proceso
de formacin y calcificacin sea. Aunque el me-
canismo an no es bien conocido, parece deberse
a su influencia en la formacin de mucopolisacri-
dos y colgeno, facilitando la formacin de gluco-
saminoglicanos y, por tanto, confirindole a dicho
elemento un papel estructural.
Por otra parte, los niveles de Si en el tejido oste-
oide en estadios iniciales de osificacin se encuen-
tran aumentados con relacin a etapas avanzadas,
localizndose el elemento en el interior de la mito-
condria del osteoblasto. Sin duda, las alteraciones
del cartlago epifisario, consecuencia de un defecto
en el crecimiento seo endocondral, indican que el
Si est implicado en la cadena metablica normal
de formacin sea.
Tambin se ha atribuido al Si un papel en el en-
vejecimiento, el cual disminuye los niveles de Si en
la pared arterial de la aorta y la dermis. Esta dismi-
nucin parece estar relacionada con la involucin
hormonal y con los cambios que acontecen en los
glucosaminoglicanos.
Los alimentos ms ricos en Si son los granos no
sometidos a procesos de refinado y, por tanto, con
alto contenido en fibra, cereales y races vegetales.
Destacan as la avena, el trigo o el maz. La fuente
ms concentrada de Si es la cerveza (Tabla 3).
Las ingestas de Si en adultos de Finlandia, Gran
Bretaa y EE UU varan entre 21 y 49 mg/da. La in-
gesta tpica en la dieta diaria humana se sita en-
tre 20 y 50 mg/da. En cuanto a los requerimien-
tos dietticos diarios parecen situarse en torno a
20-40 mg de Si/da o bien 100-250 g de Si/g die-
ta. No han sido establecidas ni sus RDA ni sus AI,
ni tampoco los UL por el IOM, a pesar de venir re-
cogidos en las tablas establecidas por este organis-
mo para los oligoelementos potencialmente esen-
ciales (Tabla 5).
La forma qumica en que se ingiera a travs de
la dieta el Si parece influir en la absorcin del mis-
mo; el Si de los alimentos se absorbe hasta casi un
50%, mientras que los silicatos insolubles o de ba-
ja solubilidad presentan una absorcin entre el 1
y el 3% (Figura 6). No se han descrito los me-
canismos implicados en la absorcin intestinal. La
mayor parte del Si que se ingiere no se absorbe.
De hecho, se estima que se absorben aproxima-
damente 11-12 mg de Si/da, de los cuales se eli-
minan por la orina el 90%. La absorcin intesti-
nal en ratas est influenciada por la edad, el sexo
y la actividad de varias glndulas endocrinas. El Si
no va unido a protenas en plasma, donde aparece
como cido silcico monomrico no disociado, y
se acumula en tejido conectivo incluyendo la aor-
ta, la trquea, tendones, huesos y piel. La elimina-
cin del Si absorbido es principalmente urinaria
probablemente en forma de ortosilicato magnsi-
co; no obstante, la mayor parte aparece en heces,
al no absorberse.
Su deficiencia provoca deformidades en los hue-
sos perifricos y craneales, caracterizadas por de-
fectos en el crecimiento del hueso endocondral y
de las uniones articulares, reduccin del cartlago,
glucosaminaglicanos, colgeno y agua.
El Si es un elemento atxico cuando se ingiere
por va oral; sin embargo, la toxicidad por va respi-
ratoria es muy importante, dando origen a cuadros
de silicosis con afectacin del parnquima pulmo-
nar y de la pleura. De hecho, el trisilicato magn-
sico se ha empleado como anticido, sin que ello
conlleve alteraciones patolgicas, considerndo-
se inerte para la especie humana. Otros silicatos
se emplean como agentes antiespumantes y como
aditivos alimentarios, sin que produzcan efecto no-
civo alguno.
1025
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...

Tabla 5. NIVELES MXIMOS DE INGESTA TOLERABLE DE LOS OLIGOELEMENTOS

POTENCIALMENTE ESENCIALES (B, Si,V y Ni) RECOGIDAS POR EL IOM (2002)

Grupos Si (mg/da)a V (mg/da)a Ni (mg/da)a

de edad B (mg/da)a

ULb ULb ULb ULb

Lactantes
0-6 meses NDc NDc NDc NDc
7-12 meses NDc NDc NDc NDc
Nios
1-3 aos 3 NDc NDc 0,2
4-8 aos 6 NDc NDc 0,3
Varones
9-13 aos 11 NDc NDc 0,6
14-18 aos 17 NDc NDc 1
19-30 aos 20 NDc 1,8 1
31-50 aos 20 NDc 1,8 1
50-70 aos 20 NDc 1,8 1
> 70 aos 20 NDc 1,8 1
Mujeres
9-13 aos 11 NDc NDc 0,6
14-18 aos 17 NDc NDc 1
19-30 aos 20 NDc 1,8 1
31-50 aos 20 NDc 1,8 1
50-70 aos 20 NDc 1,8 1
> 70 aos 20 NDc 1,8 1
Embarazo
18 aos 17 NDc NDc 1
19-30 aos 20 NDc NDc 1
31-50 aos 20 NDc NDc 1
Lactacin
18 aos 17 NDc NDc 1
19-30 aos 20 NDc NDc 1
31-50 aos 20 NDc NDc 1
a
No se han establecido ni las ingestas dietticas recomendadas (RDA) ni las ingestas adecuadas (AI) para estos
oligoelementos.
b
Niveles mximos de ingesta diaria de los oligoelementos que no suponen efectos adversos para la salud. Representan la
ingesta total a partir de agua, alimentos y suplementos consumidos. En su ausencia, como ocurre en el Si, se ha de tener
una precaucin extra en el consumo de niveles por encima de las ingestas recomendadas.
c
No determinado por falta de datos sobre los efectos adversos en este grupo de edad, dada la falta de capacidad para
manejar cantidades en exceso. La fuente de la ingesta deberan ser slo los alimentos para prevenir altos niveles de
ingesta.
Fuente: Institute of Medicine de EE UU, 2002.

7.3.Vanadio (V) a partir de la dcada de los 70 varios grupos de

investigacin se plantearan la hiptesis del papel
La relacin del V con las ATPasas o su posible esencial de dicho elemento, evidencias que han
papel como agente insulinomimtico hicieron que sido ms significativas desde 1987. No obstan-

1026
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez
Figura 6. Cintica y metabolismo del Si.
te, algunos ensayos experimentales se llevaron a
cabo con dietas suplementadas en una gran can-
tidad, lo que determin alteraciones importantes.
Hasta el momento la funcin bioqumica tan s-
lo ha sido descrita en algas, lquenes, hongos y bac-
terias, pero no en animales superiores y, por tan-
to, no en el ser humano. Se cree que pueda tener
un papel digno de consideracin en la regulacin
de la NaK-ATPasa, fosforiltransferasa, adenilcicla-
sa y protena kinasas (Tabla 3). El V interviene en
varias enzimas, entre las cuales destacan las halope-
roxidasas, que catalizan la reaccin de oxidacin de
iones haluro por el perxido de hidrgeno. En el
caso de animales, las haloperoxidasas mejor cono-
cidas son las peroxidasas tiroideas. Se ha compro-
bado que la deficiencia de V en ratas afecta a la pe-
roxidasa tiroidea y, por tanto, la concentracin de I,
el cual parece tener una estrecha relacin en su re-
gulacin metablica con los niveles de V.
Adems, existen evidencias que sugieren que la
unin del in V a protenas no hemo que contienen
hierro es importante en el metabolismo del V.
Tan slo un grupo reducido de alimentos con-
tienen cifras importantes de V (> 30 g/kg) como
las espinacas, las setas, los moluscos (almejas y os-
tras), el perejil, la pimienta negra (hasta 987 g de
V/kg), semillas de eneldo y ciertos alimentos pre-
parados. Como alimentos de contenido interme-
dio (> 5-30 g/kg) cabe destacar los granos, los
alimentos marinos, carnes y productos lcteos.
Por el contrario, las grasas, los aceites, frutas y ve-
getales contienen los niveles ms bajos (< 1-5 g
de V/kg).
Se admite que la ingesta de V se sita en torno a
10-30 g/da. Los lactantes de 6 a 11 meses incor-
poran aproximadamente 3 g/da, mientras que los
adolescentes suelen ingerir alrededor de 11 g/da.
Se piensa que una ingesta diaria de 10 g cubre las
necesidades basales de dicho elemento. Las RDA
no han sido establecidas. Si embargo, el IOM ha fi-
jado un UL de 1,8 mg/da a partir del grupo de 19
aos de edad (Tabla 5).
La absorcin gastrointestinal de V es muy escasa
y se estima del orden de 1-5% del ingerido, con in-
fluencia, principalmente, del estado de valencia, ya
que la absorcin del vanadato es superior a la del
vanadilo. La absorcin tiene lugar en el duodeno. Se
ha sugerido que el vanadato se absorbe a travs de
sistemas de transporte de aniones, como el del fos-
fato, mientras el vanadilo usa el sistema de trans-
porte del hierro (Figura 7). Con posterioridad,
se distribuye a la sangre, desde donde rpidamen-
te aparece en el rin, hgado, testculos, bazo y muy
especialmente en los huesos, donde se acumula el
exceso. La excrecin se realiza a travs de las heces
a excepcin del V absorbido, que es eliminado mayo-
ritariamente por la orina. Una porcin relativamen-
te importante es eliminada por va biliar.
1027
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...
Figura 7. Cintica y metabolismo del V.
La deficiencia de V en animales produce una ele-
vacin en la tasa de abortos y una disminucin de
la produccin de leche durante los dos primeros
meses de lactancia, as como diversas alteraciones
sricas tales como aumento de creatinina y -lipo-
protenas y una disminucin de glucosa. Se acom-
paa, adems, de alteraciones orgnicas como, por
ejemplo, deformidades en el esqueleto (sobre to-
do, en las patas delanteras y en las uniones del tar-
so, las cuales sufren un adelgazamiento).
El V es un elemento relativamente txico a con-
centraciones entre 10-20 mg/da o 10-20 g/g en
la dieta. La administracin oral de dosis txicas de
V conlleva determinados sntomas y signos, entre
los que se encuentran la lengua verdosa, calambres
y diarrea. Otros autores concluyen que es neuro-
txico y endoteliotxico-hemorrgico con afec-
tacin heptica y renal, y probablemente leuco-
citotxico. Tambin suelen aparecer retraso en el
crecimiento, diarrea y anorexia.
7.4. Nquel (Ni)
Desde comienzos del siglo XX se conoce el papel
txico del Ni, especialmente desde el punto de vis-
ta dermatolgico, originando dermatitis (eczema de
contacto), as como su papel carcinognico (riesgo
de cncer nasal y pulmonar). Sin embargo, algunos
1028
autores, en estudios llevados a cabo sobre diversos
animales de experimentacin (gallinas, ratas, cerdos,
etc.), han observado que el Ni puede tener un po-
sible papel esencial en el metabolismo y un efecto
positivo sobre la anemia (Tabla 3). Adems, su de-
ficiencia se ha relacionado con un retraso en el de-
sarrollo y un proceso de hematopoyesis deprimida,
por lo que en la actualidad se considera que es un
elemento traza esencial para la nutricin humana.
El Ni parece tener un papel como cofactor o
componente estructural de metaloenzimas espec-
ficas, presentes sobre todo en plantas y microor-
ganismos. As, se ha comprobado que la deficien-
cia de Ni afecta en gran medida al metabolismo y,
ms concretamente, a determinadas enzimas impli-
cadas sobre todo en la gluclisis, el ciclo del citrato
y el metabolismo de los aminocidos (Figura 8).
Entre estas enzimas cuantificadas en hgado y ri-
n principalmente, se encuentran las deshidroge-
nasas de glucosa 6-fosfato, lactato, isocitrato, mala-
to y glutamato, reductasas, y alanina y aspartato
aminotransferasas. Tambin se afectan los niveles
tisulares de fosfolpidos y triglicridos, urea, gluco-
sa, glucgeno y ATP. Este oligoelemento estimula la
secrecin de glucagn, y se compleja con los cidos
desoxirribonucleico (DNA) y ribonucleico (RNA),
y sus enzimas reguladoras.
En microorganismos anaerobios, el Ni forma
parte del cromforo F430 de la metil-CoA re-
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez
Figura 8. Acciones fisiolgicas del Ni en el metabolismo.
ductasa, enzima responsable de la formacin de
metano. Adems, se conoce el posible papel ac-
tivador del Ni en las hidrogenasas de algunas bac-
terias metanognicas, as como su participacin en
la ureasa proteica presente en el reino vegetal y
en microorganismos, constituida por varias subu-
nidades, de las cuales cada una contiene Ni en el
centro activo.
El Ni parece ser esencial en las reacciones enzi-
mticas de hidrogenacin, desulfuracin y carboxi-
lacin en la mayora de los microorganismos anae-
rbicos. Tambin se cree que el Ni puede actuar
como cofactor facilitador de la absorcin intesti-
nal de hierro frrico, al favorecer la unin de s-
te a molculas liposolubles y actuar como cofactor
del sistema enzimtico encargado de su reduccin
al estado ferroso.
Los alimentos procedentes del reino animal po-
seen menor concentracin de Ni que las plantas, den-
tro de las que las frutas frescas tambin constituyen
un grupo de alimentos cuyo contenido en este oligo-
elemento es relativamente bajo (4-39 g/kg). Entre
los alimentos ms ricos en Ni con niveles comprendi-
dos entre 125 y 400 g de Ni/kg, est el chocolate, las
especias, los frutos secos (nueces), las legumbres (alu-
bias), las verduras y edulcorantes. Tambin, es de re-
sear el alto contenido en golosinas y alimentos esti-
mulantes. Alimentos con un contenido intermedio en
1029
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...
Ni (50-125 g/kg) son los derivados crnicos, huevos,
productos lcteos, y los cereales y pastas. Los produc-
tos pesqueros son fuentes pobres en Ni en la alimen-
tacin con concentraciones < 50 g/kg.
Las ingestas en la dieta diaria de este elemento
son muy variables. Estn directamente condiciona-
das por la localizacin geogrfica de los alimentos
consumidos, los componentes nutritivos de la ra-
cin, la proporcin de alimentos de origen animal
y vegetal, el procesado de alimentos, la contamina-
cin medioambiental y/o la migracin que duran-
te el procesado y almacenamiento de los alimen-
tos tiene lugar desde los contenedores y distintos
utensilios de cocina de acero inoxidable (que con-
tienen entre un 18 y un 37% de Ni). Se han indi-
cado niveles de ingesta de este elemento que han
fluctuado entre 67, 70 y 82 g/da en Japn, Suecia
y Suiza, respectivamente, hasta 460 y 600 g/da en
Canad y EE UU. En Espaa se han determinado in-
gestas de Ni cifradas entre 99 y 180 g/da.
En el caso de lactantes de 6 a 11 meses, la in-
gesta suele ser de unos 70 g/da. En algunos in-
dividuos sensibilizados, se desarrolla una reaccin
alrgica a concentraciones de 600 g/da, por lo
que el margen de seguridad toxicolgica es rela-
tivamente estrecho, considerando dosis seguras
las situadas entre 100 y 300 g/da, especialmen-
te, en los adultos, y de la mitad en los lactantes. El
UL ha sido establecido por el IOM en 1 mg de Ni/
da (Tabla 5).
Parece claro que los requerimientos de Ni en la
especie humana, o, lo que es igual, el papel esencial
del Ni, es una hiptesis plausible, teniendo en cuen-
ta su funcin en el reino animal. Se estima que los
requerimientos dietticos de Ni en humanos son
del orden de 100 g/da, con una biodisponibilidad
media en las dietas convencionales comprendida
entre el 1 y el 10%.
La absorcin se realiza tanto por el tracto gas-
trointestinal como por va respiratoria, y depen-
de del compuesto de Ni incorporado a travs de
la dieta. Est influenciada por la concentracin de
otros iones divalentes y cationes que actan co-
mo ligandos, destacando especialmente el Zn, Cu
y Ca, as como por diversos factores tales como el
sexo, la edad, la gestacin y lactancia, la tasa de cre-
cimiento y la dieta (leche, caf, t, zumo de naran-
ja, etc., que disminuyen su absorcin). Usualmente,
no se absorbe ms del 20-25% de la dosis ingerida,
siendo la absorcin de Ni un proceso activo, en el
1030
que parece intervenir el sistema de absorcin del
hierro. Aunque es difcil interpretar la naturaleza
exacta de la interaccin entre el Ni y el Fe, se sa-
be que en situaciones deficitarias de Ni se produce
una reduccin de la absorcin de Fe, mientras que
la deficiencia del Fe estimula la absorcin del Ni.
En la distribucin del Ni a los tejidos intervie-
ne en gran medida la albmina (la mayor parte del
Ni plasmtico esta combinado con esta protena)
y tambin la niquelplasmina, que es una 2-macro-
globulina. Probablemente, el Ni forme complejos
con la L-histidina, cistena, cido asprtico y cidos
nucleicos; otra fraccin se transporta asociada a
molculas ultrafiltrables. No parece que existan te-
jidos u rganos que acumulen de forma especial Ni;
no obstante, en humanos se han encontrado mayo-
res concentraciones en las glndulas adrenales y ti-
roides, as como en hgado, rin, pulmn y siste-
ma nervioso central (SNC). Este elemento tiene la
facultad de pasar a travs de la placenta, pudiendo
afectar al feto. La principal va de eliminacin del Ni
absorbido es la renal; sin embargo, la excrecin fe-
cal es mayoritaria, teniendo en cuenta que la ma-
yor parte no se absorbe (el 90% de la cantidad in-
gerida). Tambin existen altas concentraciones en
sudor corporal, por lo que es probable que a tra-
vs de las glndulas sudorparas se elimine una can-
tidad significativa (del orden de 49 g/l).
Los signos derivados de la deficiencia en Ni han
sido puestos de manifiesto en numerosas especies
animales, entre las que destacan las cabras, los cer-
dos, las ratas y las ovejas. Cuando la deficiencia en
Ni es importante, disminuye el crecimiento y la he-
matopoyesis. Tambin aparece afectacin de varias
metaloenzimas especficas, como se ha citado ante-
riormente al comentar su papel fisiolgico, lo que
sugiere que este elemento representa un papel im-
portante en el metabolismo intermediario.
En general, se admite que la toxicidad tanto agu-
da como crnica del Ni es baja, dependiendo en
parte de la solubilidad de los compuestos. La toxi-
cidad aguda suele manifestarse en forma de irrita-
cin gastrointestinal, dolor de cabeza frontal, vrti-
go, insomnio, irritabilidad y trastornos pulmonares
anlogos a los producidos por la neumona vrica.
La intoxicacin crnica puede ser causa de exa-
cerbacin de procesos patolgicos adems de tra-
ducirse en retraso en el crecimiento, as como
problemas en la reproduccin y alteraciones en pa-
rmetros sanguneos tales como disminucin de la
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez
hematopoyesis -nmero de eritrocitos, nivel de he-
moglobina y hematocrito-, de actividades enzimti-
cas, edemas, etc., afectndose tambin el hgado, ri-
ones, cpsulas suprarrenales, bazo y cerebro.
Los sujetos con hipersensibilidad al Ni, resultan-
te de exposiciones previas a este elemento, y con
alteracin en el funcionamiento del rin, son par-
ticularmente sensibles a los efectos deletreos de-
rivados de una ingesta excesiva.
Existe un elevadsimo riesgo de cncer de pul-
mn y de nariz asociado a exposiciones elevadas a
este metal. Parece ser que el mecanismo indirec-
to relacionado con este efecto es debido a que el
elemento inhibe las defensas celulares contra pro-
cesos de peroxidacin, mediados por la catalasa, la
superxido dismutasa, la glutatin peroxidasa, etc.,
entre otras enzimas que protegen frente a los radi-
cales libres y el estrs oxidativo.
Se sabe que una dieta que aporte 250 g de Ni/
g produce signos de toxicidad que incluyen retra-
so en el crecimiento y anemia en animales de ex-
perimentacin. No obstante, en humanos se ha
comprobado que la administracin oral de 600
g de sulfato de Ni produce una reaccin alr-
gica positiva en la piel de algunos individuos que
presentan una sensibilizacin al Ni. En este sen-
tido, este elemento, entre los metales e incluso
al compararlo frente a otros muchos alergenos,
es el que con mayor frecuencia produce sensibili-
zaciones por contacto manifestadas en forma de
alergia, como es la dermatitis por contacto. Esta
alergia inducida por bisutera, se manifiesta en ma-
yor medida en pocas de mayor calor y sudora-
cin en personas sensibles.
7.5. Boro (B)
Aunque hasta el momento presente la esencia-
lidad del B para el ser humano no ha sido estable-
cida, se acepta su carcter esencial en animales y
plantas. El B forma complejos con varios sustra-
tos con grupos hidroxilos, preferentemente cuan-
do son adyacentes y se encuentran en posicin
-cis, actuando como regulador del metabolismo
(Tabla 2). Este elemento desempea un papel
en la funcin o estabilidad de la membrana celular,
influyendo en la respuesta a la accin de hormo-
nas, seales a travs de membrana o intercambio
de cationes a travs de la misma.
El B tienen capacidad de competicin con algu-
nas enzimas por el coenzima nicotn adenn dinu-
cletido (NAD+) y la adenina. Manifiesta tambin
una accin en el hueso semejante a los estrge-
nos, estando relacionado con el desarrollo de os-
teoporosis. Tambin se han caracterizado cinco
compuestos orgnicos steres de B, de accin an-
tibitica, sintetizados de forma natural por varias
bacterias, entre los que destacan la aplasmomicina
aislada de Streptomyces griseus (cepa SS-20) y boro-
micina, sustancia sintetizada por Streptomyces anti-
bioticus. Esta segunda sustancia tiene la facultad de
captar cationes de metales alcalinos, elevando la
permeabilidad al K+ de la membrana.
Entre las sustancias orgnicas con las que el ci-
do brico forma complejos ster a travs de los
grupos hidroxilo, destacan la riboflavina, piridoxi-
na, cido deshidroascrbico, adenosina 5-fosfato
y nucletidos pirimidnicos. Los complejos forma-
dos tienen la facultad de actuar en algunas enzi-
mas inhibiendo su accin, como ocurre con las se-
rina proteasas.
Las principales fuentes de B son los alimentos
de origen vegetal, donde destacan las legumbres,
las frutas no ctricas, las verduras, los frutos secos
(nueces), legumbres (cacahuetes), patata y aguaca-
te. La mayora de los alimentos contienen menos
de 6 mg de B/kg, con un elevado nmero de ellos
por debajo de 0,5 mg de B/kg. Otras fuentes inte-
resantes son las bebidas fermentadas de origen ve-
getal, como la sidra, la cerveza y el vino. Son fuentes
pobres en B los alimentos de origen animal (carne,
pescado y productos lcteos).
La ingesta diaria tpica de B por el ser huma-
no flucta entre 0,5 y 3,5 mg de B/da. A pesar de
ello, parece ser que las necesidades diarias de este
elemento estn comprendidas entre 0,5 y 2,5 mg/
da. De hecho, los estudios animales han estableci-
do que una ingesta de 1 mg de B/da es beneficiosa.
Sin embargo, no se han establecido todava las re-
comendaciones dietticas; no obstante, el IOM ha
fijado un UL de 20 mg de B/da (Tabla 5).
Con independencia de la forma en que aparece
el B en los alimentos, ste se absorbe en ms de
un 90% del total ingerido. La mayor parte del B in-
gerido se convierte en B(OH)3, que es la forma en
que se absorbe, posiblemente por difusin pasiva, y
transporta por todo el organismo. El hueso cons-
tituye su principal lugar de almacenamiento, desde
donde se incorpora a la metalotionena, que es el
1031
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...
almacn y vehculo de transporte a la vez de este
elemento. La excrecin urinaria rpida del B absor-
bido constituye el principal mecanismo para la re-
gulacin de su homeostasis. Su eliminacin fecal es
escasa, debido al alto grado de absorcin.
En el material biolgico, el B slo existe aso-
ciado al oxgeno, constituyendo el cido brico
(98,4%), que acta como cido de Lewis, aceptan-
do del agua un par de electrones para transfor-
marse en la forma tetracovalente de este elemen-
to [B(OH)4-], que es minoritaria (1,6%).
Las deficiencias en B en el ser humano se han
observado fundamentalmente en dos estudios:
uno en mujeres menopusicas con o sin trata-
miento estrognico asociado y otro en varones
de edad en torno a 45 aos. Estos individuos si-
guieron previamente una dieta de muy bajo con-
tenido en B (0,25 mg/2.000 kcal aproximadamen-
te durante 2 meses). Transcurrido este periodo,
los sujetos consumieron la misma dieta, pero su-
plementada con 3 mg/da de B (aproximadamente
durante 1 mes y medio), lo que facilit una eleva-
cin de los niveles de Cu en plasma y tambin de
1032
17--estradiol en suero; adems, mejor la alerta
mental, la conducta y el rendimiento psicomotor,
as como los procesos relacionados con la aten-
cin y la memoria.
El dficit de B produce alteraciones en el meta-
bolismo del Ca, Mg y P, la funcin cerebral y en el
metabolismo energtico; adems, se relaciona con
la aparicin de somnolencia, y descenso de la alerta
mental y de las habilidades psicomotoras.
El B presenta baja toxicidad al administrarse
por va oral. Como signos de intoxicacin agu-
da destacan las alteraciones gastrointestinales
(vmitos, diarreas y nuseas), dermatitis, letargo,
convulsiones y anormalidades del electro-encefa-
lograma (EEG), adems de inducir la riboflavinu-
ria. Las dosis fatales de cido brico y el brax
son de 15-20 g en adultos. Los signos asociados
de toxicidad crnica por este oligoelemento con-
templan la prdida de peso ligado a la falta de ape-
tito y nuseas, disminucin de la apetencia sexual
y de la eficacia reproductiva, con un descenso del
volumen seminal y de la motilidad de los esper-
matozoides.
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez

8. Resumen
En este Captulo se estudian en profundidad
la mayor parte de los oligoelementos o
elementos traza, que son aquellos que se
necesitan para el normal funcionamiento
del organismo en cantidades de mg o g/da.
Para un elevado nmero de ellos, como el
Se, Mn, Cr, Mo e I, la esencialidad en el ser
humano ha sido claramente establecida.
Para los restantes oligoelementos incluidos
en este Captulo, como el Li, Si, V, Ni y B, su
carcter esencial se ha puesto de manifiesto
en las ltimas dcadas en microorganismos,
plantas y animales, fundamentalmente por el
aumento considerable de la sensibilidad de
las tcnicas analticas espectroscpicas de
absorcin y emisin atmica.
La mayor parte de estos minerales forma
parte del centro activo de muchas enzimas
necesarias en el metabolismo normal del
organismo, por lo que un dficit en el
estado nutricional en stos se traduce en la
alteracin de la actividad enzimtica. Como
consecuencia, se producen una serie de
patologas como la cardiomiopata endmica
o enfermedad de Keshan o la osteoartropata
endmica o enfermedad de Kashin-Beck,
ambas ligadas a la deficiencia en Se; o bien el
bocio o el cretinismo endmico asociados al
dficit de I. Es de resear el uso teraputico
del Li en alteraciones psiquitricas graves del
ser humano como la depresin endgena, la
mana y la psicosis maniaco-depresiva.
transporte activo y gasto energtico), factores
influyentes como es la interaccin con
otros componentes de la dieta o con otros
minerales, y la biodisponibilidad asociada,
forma de transporte por el organismo,
indicando cules son los principales rganos
en los que se almacena, y sus principales vas
de excrecin.
Se describen tambin sus ingestas habituales
en la alimentacin humana que han servido
de base al IOM para fijar las RDA, AI y
niveles superiores de ingesta sin aparicin
de signos o efectos adversos, para todos
los oligoelementos, con la excepcin del Li,
que no ha sido todava incluido en las tablas
elaboradas por el IOM.
Tambin se han descrito las patologas y sinto-
matologa caractersticas, asociadas tanto a un
consumo deficiente, responsable de un estado
nutricional subptimo en cada oligoelemento,
como a una sobreexposicin que origina una
toxicidad aguda o crnica, como, por ejemplo,
los problemas de selenosis, silicosis o fenme-
nos de dermatitis por contacto producidos por
el Se, Si y Ni a altas dosis, respectivamente.

Para cada uno de los oligoelementos se han

descrito sus principales funciones fisiolgicas;
sus fuentes alimenticias ms relevantes,
incluyendo la influencia que el tratamiento
tecnolgico puede tener en el contenido de
algunos de estos elementos traza, como es
el aumento del I presente en los alimentos
debido al uso de yodforos, o el incremento
del Ni y del Cr por su migracin a los alimentos
procesados o almacenados en recipientes
o utensilios de cocina de acero inoxidable,
o bien la prdida de parte del Cr existente
durante el refinado de los cereales o del
azcar, etc. Posteriormente, se ha estudiado
su cintica y metabolismo, haciendo alusin
a su principal va de absorcin (paracelular
por difusin pasiva, o intracelular con

1033
Captulo 1.30. Selenio, manganeso, cromo, molibdeno, yodo...
9. Bibliografa
Anderson JJB. Minerales. En: Mahan LK, Escott-Stump S (eds.).
Nutricin y Dietoterapia de Krause, 10 ed. McGraw-Hill
Interamericana. Madrid, 2001; Captulo 5: 120-65.
Se abordan los aspectos nutricionales ms relevantes de todos
los minerales, considerando los ultraoligoelementos (I, Se, Mn,
Cr, Mo y B) desde el punto de vista de sus fuentes alimenticias
y consumo, cintica, funciones, consumos alimentarios de
referencia, deficiencia y toxicidad.
Brody T. Inorganic nutrients. En: Brody T. Nutritional
Biochemistry, 2nd ed. Academic Press. San Diego, CA, 1999;
Chapter 10: 693-878.
Libro bsico que considera en profundidad los efectos
biolgicos, las enzimas en las que actan como cofactores,
las ingestas, los aspectos fisiolgicos y bioqumicos, as como
los efectos asociados a un consumo deficiente o excesivo
fundamentalmente del Se y el I.
Gil A, Gil F. Oligoelementos: yodo, zinc, cobre, selenio, manganeso,
molibdeno, cromo y cobalto. En:Tojo R (ed.).Tratado de Nutricin
peditrica. Doyma. Madrid, 2001; Captulo 16: 229-43.
Revisn actual del papel de los oligoelementos considerados en
la Nutricin peditrica.
Institute of Medicine (IOM). Food and Nutrition Board (FNB).
Dietary Reference Intake Tables: Elements Table. The National
Academic Press, 2002.
Estas tablas recogen las ingestas dietticas recomendadas, las
ingestas adecuadas y los niveles de ingesta superiores tolerables,
para todos los oligoelementos, salvo el Li. Tambin incluye la
funcin, fuentes, efectos adversos por consumo excesivo y con-
sideraciones especiales de stos.
Institute of Medicine (IOM). Food and Nutrition Board
(FNB). Dietary References Intakes for Vitamin A, Vitamin K,
Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese,
Molybdenum, Nickel, Silicon,Vanadium, and Zinc. The National
Academic Press, 2002.
En esta publicacin se recogen las ingestas dietticas de refe-
rencia y su determinacin para los elementos esenciales B, Cr, I,
Mn, Mo, Ni, Si y V, clasificndose segn el grupo de edad y sexo
(lactantes, nios, varones adultos y hembras adultas), y estado
fisiolgico (embarazo y lactancia).
Institute of Medicine (IOM). Food and Nutrition Board (FNB).
Dietary References Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium
and Carotenoids. The National Academic Press, 2002.
Incluye las ingestas dietticas de referencia y el proceso para
su establecimiento para el Se como elemento antioxidante,
clasificndose a lo largo del ciclo vital segn el grupo de edad
y sexo (lactantes, nios, varones adultos y mujeres adultas), y
estado fisiolgico (embarazo y lactacin).
Mataix Verd J, Llopis J. Minerales. En: Mataix Verd (ed.).
Nutricin y alimentacin humana. Ergon. Madrid, 2002;
Captulo 9: 211-46.
Recoge los minerales esenciales en nutricin humana, de los
que, tras una breve introduccin, establece el contenido corpo-
ral, funciones, absorcin y metabolismo, ingestas recomendadas,
fuentes alimentarias, deficiencia y toxicidad para el Se, Cr, Mn y
Mo, con menor profundidad para el B, Si y Li.
1034
Navarro-Alarcn M, Lpez-Martnez MC. Essentiality of
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Es una revisin y actualizacin sobre la esencialidad del Se en
seres humanos, destacando sus niveles en alimentos e ingestas,
suplementacin, biodisponibilidad, y papel en la gnesis y
progresin de enfermedades como el cncer, enfermedades
cardiovasculares, diabetes y hepatopatas.
Samman S,Thomson C, Robinson M, Gibson R. Trace elements.
En: Mann J, Truswell AS (eds.). Essentials of Human Nutrition.
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Libro bsico que recoge las perspectivas histricas de los
elementos traza, qumica, distribucin, deficiencia, funciones,
absorcin y excrecin, biodisponibilidad y fuentes alimenticias,
recomendaciones dietticas, control del estado nutricional y
toxicidad, sobre todo de Se, Mn, Mo, I y Cr.
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Libro bsico de toxicologa que recoge los aspectos ms
relevantes de todos los elementos de la tabla peridica,
centrndose en su qumica, distribucin, comportamiento en
el ser humano, deficiencia y toxicidad, as como en los medios
disponibles para llevar a cabo su destoxificacin.
Shills ME, Olson JA, Shike M, Ross A (eds.). Nutricin en salud
y enfermedad, 9 ed. Volumen 1. MacGraw-Hill Interamericana.
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Libro bsico que incluye 4 captulos referentes al Se, Cr, I y
minerales ultratraza (B, Mn, Mo, Ni, Si, V y Li), estudiando su
historia, formas qumicas, actividad biolgica, aspectos dietticos,
metabolismo, funciones, deficiencia, evaluacin del estado
nutricional, requerimientos y toxicologa.
Stipanuk MH (ed.). Biochemical and Physiological Aspects of
Human Nutrition. WB Saunders Company. Philadelphia, 2000.
Es un libro bsico que incluye 3 captulos referentes al Se, I y los
elementos ultratraza (principalmente B, Cr y Mo). Establece su
importancia nutricional y fisiolgica, sus formas bioqumicas y
metabolismo, sus acciones fisiolgicas y mecanismos implicados,
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Strain JJ, Cashman KD. Minerals and trace elements. En: Gibney
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Este captulo define los elementos esenciales, estableciendo sus
funciones y rutas metablicas en el organismo, recomendaciones
y fuentes dietticas, efectos en la salud y sntomas en ingestas
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Villa Elzaga I, Navarro Blasco I, Martn Prez A. Elementos
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Define y clasifica los elementos traza; aborda sus funciones
fisiolgicas y requerimientos nutricionales, y la influencia de los
oligoelementos en la salud humana, donde considera el estudio
de la bioqumica y funciones metablicas, deficiencia, manifesta-
ciones clnicas y toxicidad del Mn y Se.
 M. Navarro Alarcn | F. Gil Hernndez | . Gil Hernndez

10. Enlaces web

www.nap.edu

www.iom.edu/report.asp?id=8521

www.fao.org/docrep/U5900t/u5900t05.htm

www.senba.es

www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/encyclopedia_T-Tn.htm

1035
1.31. Nutrigenmica. Regulacin
de la expresin gnica mediada
por nutrientes y otros componentes
alimentarios

ngel Gil Hernndez scar Constantino Chagoyn Thompson

 Captulo 1.31.

Nutrigenmica. Regulacin de la expresin

gnica mediada por nutrientes y otros componentes
alimentarios
1. Introduccin

2. Nutrigenmica
2.1. Interacciones entre dieta, genoma y salud
2.2. Influencia de los componentes de la dieta sobre la expresin gnica
2.3. Herramientas de la Nutrigenmica

3. Regulacin de la expresin gnica por hidratos de carbono

3.1. Enzimas hidrolticas
3.2. Transportadores de glucosa
3.3. Insulina
3.4. Genes metablicos
3.4.1. Metabolitos seal
3.4.2. Secuencias cis y factores trans involucrados en la respuesta a la glucosa
3.4.3. L-piruvato kinasa
3.4.4. Acetil-CoA carboxilasa
3.4.5. Glucosa-6-fosfatasa

4. Regulacin de la expresin gnica por lpidos

5. Regulacin de la expresin gnica por aminocidos y otros

compuestos nitrogenados
5.1. Aminocidos
5.1.1. Gen CHOP
5.1.2. Gen de la asparragina sintetasa (AS)
5.1.3. Control del inicio de la traduccin por la biodisponibilidad
de aminocidos
5.1.4. Regulacin de la expresin de factores de crecimiento por
aminocidos y otros nutrientes
5.2. Compuestos nitrogenados no proteicos
5.2.1. Poliaminas
5.2.2. Nucletidos

6. Regulacin de la expresin gnica por vitaminas y minerales

6.1. Vitaminas
6.2. Minerales
 7. Regulacin de la expresin gnica por otros componentes alimentarios
7.1. Factores proteicos de la leche humana
7.2. Isoflavonas
7.3. Esfingolpidos

8. Resumen
9. Bibliografa
10. Enlaces web

Objetivos

n Caracterizar los mecanismos moleculares por los que los nutrientes influyen sobre la expresin de los genes
en el ser humano.
n Dar a conocer el nuevo concepto de nutriente desde el punto de vista de la Nutrigenmica.
n Identificar las herramientas que utiliza la Nutrigenmica para caracterizar la interaccin nutriente-
genoma a diferentes niveles.
n Conocer los fundamentos de la regulacin gnica mediada por glucosa.
n Identificar los principales genes glucolticos y lipognicos cuya expresin se modula por la glucosa.
n Comprender los mecanismos moleculares por los que los lpidos modulan la expresin gnica.
n Conocer los principales genes involucrados en la regulacin de la expresin gnica por los aminocidos.
n Entender las bases por las que diferentes compuestos nitrogenados de naturaleza no proteica, como los
nucletidos de la dieta y las poliaminas, regulan la expresin de numerosos genes.
n Identificar los principales genes cuya actividad se regula por vitaminas y minerales.
1. Introduccin

L
as diferencias fenotpicas que distinguen a los distintos tipos celulares en los
seres vivos superiores se deben en gran medida a la expresin diferencial de
numerosos genes que codifican protenas. La expresin gnica puede estar
regulada en una serie de pasos secuenciales que incluyen al menos cinco puntos de
control: activacin de la estructura gnica, iniciacin de la transcripcin, procesa-
miento del RNA transcrito de forma primaria en el ncleo, transporte del RNA al
citoplasma y traduccin del RNA en la protena correspondiente (ver Captulo 1.7).

Tradicionalmente se ha asumido que la expresin de genes en los eucariotas no

estaba influenciada directamente por los nutrientes, sino por la accin de hormo-
nas, factores de crecimiento y citokinas. Sin embargo, la dieta representa un potente
mecanismo para modificar el ambiente celular de numerosos rganos. As, durante
los ltimos aos se han encontrado numerosas evidencias de que los cambios am-
bientales provocados por los nutrientes y otros componentes de los alimentos en
el entorno celular modifican la expresin de numerosos genes. Este hecho abre la
perspectiva de modificar la expresin gnica, tanto en sujetos sanos como enfer-
mos, a travs de la manipulacin de la dieta. No obstante, es preciso aclarar que,
aunque la modulacin directa de la expresin gnica por nutrientes es un hecho
incontrovertible, la influencia principal de los nutrientes sobre el genoma se lleva a
cabo a travs de la accin de las hormonas, factores de crecimiento y citokinas.

En las bacterias y en las levaduras es bien conocido que los nutrientes modifican
la expresin gnica. Por ejemplo, la adicin de lactosa al medio de cultivo de E. coli
da lugar a la induccin de las protenas de transporte e hidrlisis de la lactosa por
aumento de la expresin del opern lac. Sin embargo, en los seres superiores los
mecanismos de la expresin gnica son mucho ms complejos y se necesita identi-
ficar qu genes responden directamente a nutrientes especficos o a otros compo-
nentes de los alimentos.

La Nutrigenmica es la ciencia que explica los mecanismos moleculares por los

que los componentes de los alimentos, tanto nutrientes como otros compuestos
qumicos, afectan a la salud de los individuos a travs de la alteracin de la expresin
de genes o de su estructura. Tanto los nutrientes mayoritarios (glucosa, aminoci-
dos y cidos grasos) como los minoritarios (vitaminas y minerales) participan de
forma concertada con muchas hormonas en la regulacin de la expresin gnica en
respuesta a cambios nutricionales.

Asimismo, otros componentes de los alimentos, tanto abiticos (carotenoides,

compuestos fenlicos, contaminantes ambientales, aditivos, etc.), como biticos

1041
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
(microorganismos implicados en los procesos
fermentativos de carcter probitico) pueden mo-
dular la expresin de numerosos genes causando
efectos deseables o indeseables para la salud.
La regulacin de la expresin gnica por nu-
trientes u otros componentes de los alimentos
requiere en primer lugar que determinadas en-
zimas, transportadores, receptores o factores de
transcripcin reconozcan el compuesto especfico,
lo que da lugar a una sucesin de mecanismos ce-
lulares que finalmente modifican los procesos de
transcripcin o traduccin gnica.
En el presente Captulo se revisan los aspectos
fundamentales de la Nutrigenmica y se detallan
algunos efectos de los macro y micronutrientes so-
bre la expresin gnica. Asimismo, se indican algu-
nos efectos de otros componentes minoritarios de
los alimentos sobre la modulacin de la expresin
de genes particulares.
2. Nutrigenmica
La Nutrigenmica es la ciencia que trata de faci-
litar una explicacin a nivel molecular de cmo los
nutrientes y otros componentes de los alimentos
interaccionan con el conjunto de genes de un in-
dividuo, adems de su repercusin sobre el estado
de salud.
Las bases conceptuales de esta rama de la inves-
tigacin genmica se pueden resumir en:
1. Los componentes de los alimentos actan en
el genoma humano, directa o indirectamente, alte-
rando la expresin o la estructura gentica.
2. Bajo ciertas circunstancias y en algunos indi-
viduos, la dieta es un factor de riesgo importante
para un nmero de enfermedades.
3. Algunos genes regulados por la dieta y sus
variantes comunes normales, probablemente jue-
guen un papel en el inicio, incidencia, progresin
y/o severidad de las enfermedades crnicas.
4. El grado con el que la dieta influye en el
balance entre los estados de salud y enfermedad
puede depender de la composicin gentica indi-
vidual.
5. La intervencin basada en el conocimiento
del requerimiento nutricional, estado nutritivo y
genotipo (nutricin individualizada) puede ser utili-
zada para prevenir, mitigar y curar la enfermedad.
1042
Tal y como la Farmacogenmica ha evoluciona-
do hacia el concepto de medicamento personali-
zado y los frmacos de diseo, la Nutrigenmica
abre el camino a la nutricin personalizada. Es
decir, conociendo el estado nutricional de un suje-
to, sus necesidades nutricionales particulares y su
genotipo, la Nutrigenmica debe proporcionar, en
un futuro no muy lejano, un patrn de alimentacin
personalizado que conduzca a un estado de mejora
de salud y de bienestar, ajustando de forma precisa
su dieta con su dotacin gentica especfica.
La nutricin inadecuada es un factor ambiental
importante que contribuye al desarrollo de enfer-
medades en todo el mundo. El consumo excesivo
de algunos nutrientes, especialmente de grasas
saturadas y de azcares simples, as como las
deficiencias de algunos micronutrientes, pueden
causar problemas serios de salud tales como en-
fermedad coronaria, aterosclerosis, diabetes, cn-
cer y defectos congnitos. No obstante, y a pesar
de los esfuerzos de los gobiernos de los pases
desarrollados para informar sobre cmo llevar a
cabo una buena nutricin, algunas enfermedades
como la obesidad y otras patologas relacionadas,
continan aumentando su prevalencia. Por otra
parte, las recomendaciones de ingesta se basan
en estudios que no reflejan la individualidad de
las poblaciones. Es decir, a menudo se asume que
todos los individuos respondern igual a la inter-
vencin diettica y se beneficiarn por igual de
las recomendaciones dietticas y de las polticas
nutricionales.
Durante el siglo pasado los objetivos de la inves-
tigacin nutricional fueron la identificacin de los
nutrientes y de los efectos que su carencia ocasio-
na en el metabolismo intermediario, el crecimiento
y el mantenimiento y desarrollo de las clulas y
de los tejidos. Los estudios realizados llevaron a la
formulacin de recomendaciones de ingesta diet-
tica (RDA) para cada nutriente, que cubren al 95%
de los individuos de una poblacin sana, y con ello
se logr la erradicacin de mltiples enfermedades
deficitarias como la pelagra, el beriberi, el escor-
buto, etc.
En la actualidad, la tecnologa de la era gen-
mica ha proporcionado nuevas y poderosas he-
rramientas, posibilitando a los cientficos cambiar
el enfoque reduccionista tradicional de investigar
los efectos de un solo nutriente sobre un sistema
biolgico por uno mucho ms amplio, en donde

se pueden explorar los efectos moleculares de
uno o varios nutrientes en organismos biolgicos
completos.
A partir de los datos proporcionados por el
proyecto del genoma humano y a partir del cono-
cimiento de polimorfismos genticos de un solo
nucletido (SNP: Single Nucleotide Polimorphism),
se ha constatado que existen ciertas variaciones
genticas en los individuos que alteran las inte-
racciones entre los componentes de la dieta y
las respuestas metablicas, lo que conduce a una
mayor o menor susceptibilidad al desarrollo de de-
terminadas enfermedades. Esta variacin gentica
interindividual cuestiona hasta qu punto las re-
comendaciones dietticas, usualmente basadas en
estudios epidemiolgicos, son vlidas para todos
los grupos raciales y tnicos.
En definitiva, la Nutrigenmica representa un
enfoque multidisciplinar y multidimensional para
reconocer que la variacin gentica individual
puede exacerbar el efecto de la dieta en el de-
sarrollo de enfermedad, y que la intervencin
diettica basada en el conocimiento del estado
nutricional, los requerimientos nutricionales y el
genotipo, lo que se ha llamado nutricin inteli-
gente, puede remediar o mejorar la sintomato-
loga de la enfermedad.
De acuerdo con este nuevo concepto, se ha
propuesto que el trmino nutriente debe ser
aplicado a todo aquel constituyente de la dieta,
completamente caracterizado (fsica, qumica y
fisiolgicamente), natural o diseado, que sirva
como sustrato energtico, precursor de molculas
u otros componentes necesarios en la diferencia-
cin, crecimiento, renovacin, reparacin, defensa y
/o mantenimiento de la clula, o bien a todo aquel
que funcione como molcula de sealizacin, co-
factor, determinante de alguna funcin, estructura
molecular y/o como promotor de la integridad de
las clulas y de los rganos. Con esta larga defini-
cin, adems de la funcin metablica que cumplen
los nutrientes, se destaca la influencia que tienen
en los procesos de transcripcin, postranscripcin
y traduccin del DNA, as como de las funciones
resultantes. No obstante, es necesario reconocer
que las interacciones entre el genoma y los nu-
trientes puede variar a travs del ciclo de la vida,
y que adems puede tener una profunda influencia
en el mantenimiento de la salud y en la prevencin
de las enfermedades de los individuos.
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
2.1. Interacciones
entre dieta, genoma y salud
La idea de que las interacciones adversas dieta/
genoma pueden causar enfermedad no es nueva.
La galactosemia y la fenilcetonuria son ejemplos
de ello, ya que ambas enfermedades son de rasgo
gentico simple, pueden ser diagnosticadas en for-
ma temprana y son manejadas con xito mediante
la utilizacin de dietas especiales. Sin embargo,
muchas enfermedades crnicas son de naturaleza
polignica y resultan de interacciones de un sub-
conjunto de genes con factores ambientales.
La asociacin entre la ingestin de alimentos
especficos y enfermedad crnica se observ por
primera vez en conejos alimentados con huevo,
carne y leche, que desarrollaron lesiones arteriales
parecidas a las de la aterosclerosis en humanos, y
estudios epidemiolgicos posteriores muestran
repetidamente asociaciones entre la ingestin de
alimentos y la incidencia y severidad de las enfer-
medades crnicas.
Gracias a la investigacin genmica, actualmente
se conoce que la gran mayora de la informacin
gentica humana es compartida por todos los in-
dividuos de nuestra especie. Si se consideran dos
sujetos cualesquiera, comparten el 99,9% de la se-
cuencia del DNA, es decir, una variacin cada 100
pares de bases. Muchas de estas variaciones son
SNP y stos, individualmente o como grupos, alte-
ran la regulacin de la expresin de los genes afec-
tados, el procesado del mRNA y las actividades de
las protenas y enzimas sintetizadas. Por tanto, cada
individuo puede desencadenar respuestas nicas a
factores ambientales basadas en una combinacin
de SNP en su DNA genmico.
De igual manera, todos los grupos raciales y
tnicos comparten la mayora de las variaciones
genticas. Las pequeas diferencias que existen son
responsables de la diversidad humana, tal como los
colores de la piel y del pelo, la altura y el peso cor-
poral, etc. Algunas de estas pequeas diferencias
revisten variaciones importantes bajo el punto de
vista mdico, ya que modifican la susceptibilidad al
desarrollo de algunas patologas.
Ciertas poblaciones minoritarias presentan
una elevada incidencia de algunas enfermedades
crnicas respecto a las poblaciones mayoritarias,
tales como obesidad, diabetes, asma, enfermedades
cardiovasculares (ECV) y ciertos tipos de cncer.
1043
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
Por ejemplo, los norteamericanos de origen afri-
cano tienen un 60% mayor de riesgo que los de
descendencia europea para desarrollar cncer
de prstata. Asimismo, estudios epidemiolgicos
como el NHANES III (the third National Health and
Nutrition Examination Survey) han demostrado que
las mujeres afroamericanas y mejicanas mayores de
50 aos, y los hombres afroamericanos presentan
un mayor riesgo de ECV.
Uno de los mejores ejemplos de interacciones
entre la dieta y el genotipo es la diabetes de tipo
2, que ocurre frecuentemente en los individuos
sedentarios y obesos y en ciertos grupos minori-
tarios como los indios Pima. Una vez diagnostica-
da la diabetes, algunos individuos pueden contro-
lar los sntomas aumentando la actividad fsica y
reduciendo la ingesta calrica, especialmente, de
grasa. En estos casos, la expresin de la informa-
cin gentica es cambiada por el ambiente. Sin
embargo, otros individuos son refractarios a di-
chos cambios ambientales y necesitan tratamien-
to con medicamentos.
Numerosas enfermedades crnicas no muestran
la flexibilidad metablica observada en la diabetes
de tipo 2, es decir, los sntomas no revierten des-
pus del inicio de la enfermedad. No obstante, las
interacciones del genotipo y de la dieta contribuyen
a la incidencia y gravedad de muchas enfermedades
como obesidad, cncer, aterosclerosis, asma, etc. La
Tabla 1 muestra algunos de los genes asociados
con la diabetes de tipo 2.
Aunque algunos factores ambientales como la
dieta, la actividad fsica y el alcohol desempean
un papel importante en el establecimiento de las
concentraciones de triglicridos en sangre, tanto
los triglicridos como los niveles de colesterol
asociados a las partculas de lipoprotenas de baja
densidad (LDL: Low Density Lipoproteins) estn
muy influenciados por la variabilidad gentica. En
el caso de los genes que influyen sobre los patro-
nes de subclases de LDL, las interacciones de la
dieta con los genes contribuyen en gran medida
a explicar las diferencias interindividuales de los
efectos de las dietas bajas en grasa y con elevado
contenido de hidratos de carbono sobre el riesgo
de enfermedad cardiaca.
La intolerancia a la lactosa es otro ejemplo de
las interacciones genoma-dieta. En esta patologa,
el consumo de leche y de algunos productos lc-
teos como leche evaporada, leche en polvo y pro-
1044
ductos elaborados con estos ingredientes, da lugar
a la aparicin de dolores digestivos acompaados
de nuseas, gases y diarrea. Los datos epidemiolgi-
cos indican que la frecuencia de la intolerancia a la
lactosa vara ampliamente dependiendo de la zona
geogrfica, edad, raza y etnia (Tabla 2).
Investigaciones recientes han identificado un
polimorfismo SNP (C/T13910) en un lugar 14kb
corriente arriba del gen que codifica para la lac-
tasa, en un locus del brazo largo del cromosoma
2 (2q21). Esta variante, identificada inicialmente
en nueve familias finlandesas muy extendidas, es la
responsable de la tolerancia a la lactosa. Es decir,
los miembros de estas familias pueden consumir
leche y derivados lcteos sin ninguna complicacin.
El polimorfismo situado en el gen promotor de la
lactasa altera las interacciones de una protena re-
guladora que interacciona con el DNA.
Actualmente, se conocen 11 polimorfismos en
el gen de la lactasa agrupados en cuatro haplotipos
denominados A, B, C y U. El haplotipo A, que con-
fiere tolerancia a la lactosa, tiene una frecuencia
del 86% en la poblacin del norte de Europa, pero
nicamente del 36% en las poblaciones del sur. Las
culturas que beben leche fresca tienen usualmente
una mayor frecuencia de este haplotipo, y la per-
sistencia del polimorfismo confiere ventajas selec-
tivas como una mejor nutricin, prevencin de la
deshidratacin y mejora del estado nutricional del
calcio.
La aparicin del polimorfismo asociado a la
persistencia de lactasa parece que tuvo lugar en
un periodo relativamente reciente, hace 10.000-
12.000 aos, coincidiendo con la domesticacin
de los animales. El descubrimiento de esta variante
hace posible individualizar las intervenciones diet-
ticas en la infancia, aplicando un test gentico para
la intolerancia a la lactosa.
Otro ejemplo de interaccin entre dieta y el
genoma est en los procesos inflamatorios. La
inflamacin es una parte esencial de la respues-
ta corporal a la infeccin, la ciruga y el trauma,
desempeando un importante papel en la muerte
de los patgenos con la creacin de un ambiente
tisular hostil mediante la produccin de molculas
oxidantes y la activacin de linfocitos T y B. Asi-
mismo, el organismo libera mediadores qumicos
derivados del proceso inflamatorio entre los que
se encuentran tres potentes citokinas proinflama-
torias [interleukinas 1 (IL-1) y 6 (IL-6), y el factor
 . Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson

Tabla 1. GENES CANDIDATOS EN LA DIABETES DE TIPO 2

Gen mutado Funcin Efecto Vinculado a

HNF-4-, HNF-1,
Factores de transcripcin Secrecin de insulina Diabetes humana MODY
IPF-1, NeuroD1

HNF-1- Factor de transcripcin Secrecin de insulina Diabetes MODY Oji-Cree

Metabolismo
Glucokinasa Secrecin de insulina MODY
de la glucosa
Diabetes 2 en mexicanos
Calpana-10 Proteasa Desconocida
y afroamericanos

PPAR- Factor de transcripcin Sensibilidad a la insulina Diabetes 2

Transmisin de la seal Secrecin y sensibilidad Diabetes humana (raro)

Receptor de insulina
de insulina a las clulas a la insulina Modelo de ratn

IRS1 y 2 Sealizacin celular Sensibilidad a la insulina Ratones modelo

Akt2 Sealizacin celular Sensibilidad a la insulina Ratones modelo

Sntesis de Lpidos plasmticos

11--HSD Ratones modelo
glucocorticoides Secrecin de insulina

UCP-2 Sntesis de ATP Secrecin de insulina Ratones modelo

Resistina Adipocitokina Sensibilidad a la insulina Ratones modelo

Estudios en humanos
Adiponectina Adipocitokina Sensibilidad a la insulina
y ratones

IRS: sustrato del receptor de la insulina (Insulin Receptor Substrate); HNF: factor nuclear de los hepatocitos
(Hepatocyte Nuclear Factor); 11--HSD: hidroxiesteroide deshidrogenasa; MODY: diabetes del adulto de comienzo
temprano en los jvenes (Maturity-Onset Diabetes in the Young Human); PPAR-: receptor activado por proliferadores
de los peroxisomas (Peroxisome Proliferator Activated Receptor); UCP-2: protena desacoplante de la fosforilacin
oxidativa (Uncoupling Protein-2).
Fuente: adaptado de Marx. Science 2002; 296: 686-9.

de necrosis tumoral (TNF-)] (ver Captulos 1.4,
1.35, 4.17, 4.26 y 4.30).
Recientemente, se ha observado que los SNP
en los genes responsables de producir las mol-
culas involucradas en los procesos inflamatorios
ejercen un efecto modulador sobre la intensidad
de la inflamacin.
Tambin se ha demostrado que tanto las citoki-
nas pro como las antiinflamatorias son influencia-
das por diferencias en el genotipo.
Varias molculas oxidantes, especialmente ra-
dicales libres de oxigeno, activan la produccin
del factor de transcripcin denominado factor
nuclear kappa B (NF-B), y la variabilidad gentica
influye en la capacidad de algunos individuos de
producir molculas oxidantes que determinan la
activacin del NF-B, el cual incrementa la pro-
duccin de citokinas y la expresin de las mol-
culas de adhesin, todo lo cual aumenta el riesgo
de lesin en el husped.
La protena 1 de macrfagos asociada a la resis-
tencia natural (NRAMP1: Natural Resistance Asso-
ciated Macrophage Protein 1) tiene efectos sobre la
produccin de TNF- y la activacin de la sintetasa
inducida por xido ntrico (iNOS), existiendo cua-
tro variantes del gen de NRAMP1, donde los alelos

1045
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
Tabla 2. PORCENTAJE DE HIPOLACTASIA
EN DIFERENTES RAZAS Y ETNIAS
Raza, etnia y pas de origen
Asiticos del sudeste
Asiticos norteamericanos
Esquimales
Adultos afroamericanos
Mexicanos de comunidades rurales
Judos norteamericanos
Greco-chipriotas
Cretenses
Varones mexicanos en Norteamrica
Adultos de India
Nios afroamericanos
Nios de India
Caucsicos de Europa del norte
Fuente: adaptado de Enattah et al. Nat Genet 2002; 30: 233-7.
1,2 y 4 son pobres promotores, y el alelo 3 causa
una elevada expresin gnica. La hiperactividad de
los macrfagos, asociada al alelo 3, se relaciona con
susceptibilidad a enfermedades autoinmunes y alta
resistencia a la infeccin, mientras que el alelo 2 in-
crementa la susceptibilidad a la infeccin y protege
contra las enfermedades autoinmunes.
Existen tambin molculas que suprimen la
produccin de citokinas proinflamatorias y ejercen
una influencia antiinflamatoria; stas incluyen las
defensas antioxidantes y la interleukina 10 (IL-10).
Hay al menos tres sitios polimrficos (-1082, -819
y -592) en el promotor de la IL-10 que influyen su
produccin, y los SNP tambin ocurren en genes
que codifican enzimas involucradas en la defensa
antioxidante, como la superxido dismutasa y la
glutatin peroxidasa, los cuales influencian su ac-
tividad.
Los polimorfismos en los genes de las citokinas
pueden jugar un papel en la longevidad mediando
las respuestas individuales al estmulo inflamato-
rio. Por ejemplo, la posesin de alelos altamente
productores de IL-10 disminuye la morbilidad y la
mortalidad al tener un efecto protector contra la
inflamacin crnica.
1046
Un mtodo para reducir el estrs
inflamatorio es el consumo de alimen-
tos que suprimen la produccin de
Hipolactasia citokinas proinflamatorias (aceite de
pescado) o actan como antioxidantes
98% (vitamina E). El mecanismo por el que
el aceite de pescado disminuye la res-
90%
puesta inflamatoria es mltiple ya que,
80% a nivel metablico, los cidos grasos
79% poliinsaturados de la serie n-3 limitan
73,8%
la produccin de eicosanoides deriva-
dos del cido araquidnico, que son
68,8% proinflamatorios, pero a nivel gentico
66% intervienen en la supresin de la pro-
56% duccin de TNF- y en la activacin de
algunos factores de transcripcin como
55% el receptor activado por proliferadores
50% de los peroxisomas (PPAR: Peroxisome
45% Proliferator Activated Receptor). La vita-
mina E es un antioxidante que tambin
20%
modifica la produccin de citokinas.
5% Esta vitamina suprime la produccin de
superxido y de otros radicales libres
de oxgeno.
Otro ejemplo de interacciones
entre genoma y dieta lo constituyen los micro-
nutrientes. Las deficiencias de los aproximada-
mente 40 micronutrientes (vitaminas y minerales)
necesarios para el desarrollo del ser humano, se
asocian a numerosas enfermedades. Muchas de
las deficiencias de micronutrientes se deben a la
ingesta de una dieta pobre, pero aproximadamente
50 enfermedades genticas pueden atribuirse a
polimorfismos enzimticos. Estas ltimas pueden
remediarse o mejorarse administrando elevados
niveles de la vitamina o del coenzima correspon-
diente. Los cambios en las concentraciones de
coenzima pueden contribuir a una mayor unin de
sta a la apoenzima de afinidad alterada por un po-
limorfismo determinado. Algunos ejemplos de SNP
incluyen los genes de la metiln-tetrahidrofolato
reductasa (MTHFR) (C677T) y el FAD, en relacin
con la enfermedad cardiovascular y las migraas, la
NAD(P) quinona oxidorreductasa 1 (C609T) y el
FAD, en relacin con el cncer, la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (C131G) y el NADP+, en relacin
con el favismo y la anemia hemoltica, la aldehdo
deshidrogenasa E487K, presente en la mitad de los
asiticos, y el NAD+, en relacin con la intolerancia
al alcohol, la enfermedad de Alzheimer y el cncer.

El enfoque de la dieta como un factor para
determinar la estabilidad genmica es ms impor-
tante de lo que se haba imaginado previamente
debido al impacto que los alimentos tienen en
todas las vas relevantes, como la exposicin,
la activacin y desactivacin de carcingenos,
la sntesis y reparacin del DNA y la apoptosis.
Por ejemplo, la deficiencia diettica de micro-
nutrientes necesarios para el mantenimiento
del DNA puede producir efectos similares a las
enfermedades heredadas genticamente que da-
an la actividad de las enzimas requeridas para la
estabilidad genmica y pueden alterar el DNA de
forma similar a la exposicin a carcingenos y a
la radiacin. El ajuste de las ingestas dietticas
de micronutrientes para algunos individuos con
genotipos similares y edades puede minimizar
el dao al DNA cromosmico y mitocondrial,
observado en numerosas alteraciones relacio-
nadas con las deficiencias de micronutrientes,
optimizando la salud, prolongando la calidad de
vida y previniendo el riesgo de comienzo tem-
prano de ciertos cnceres y otras enfermedades
degenerativas asociadas con la edad.
2.2. Influencia de
los componentes de la dieta
sobre la expresin gnica
Numerosos estudios han documentado que
los nutrientes y otros compuestos qumicos de
la dieta influencian los procesos fisiolgicos. Esto
ocurre, en parte, porque se altera la expresin o
estructura de un conjunto de genes del genoma
humano. Los componentes de los alimentos afec-
tan a la expresin gnica de forma directa o indi-
recta por las siguientes vas (Figura 1):
1. Actan como ligandos de receptores que son
factores de transcripcin.
2. Son metabolizados alterando la concentra-
cin de sustratos o de metabolitos intermediarios
en diversas vas.
3. Sirven como molculas sealizadoras.
La modulacin de la expresin gnica por
nutrientes es un mecanismo de adaptacin que
permite a los organismos sobrevivir en unas
condiciones en las que el aporte de alimentos se
realiza de forma intermitente. La glucosa, que es
el monosacrido ms abundante en la naturaleza,
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
supone un buen ejemplo de cmo los organismos
han desarrollado mecanismos para hacer frente a
este aporte discontinuo de nutrientes. En levadu-
ras, la glucosa facilita su propio uso induciendo la
expresin de genes implicados en su metabolismo
a la vez que reprime aquellos que participan en
la utilizacin de otras fuentes de carbono como
fuente de energa. En mamferos, la respuesta es
ms compleja ya que, adems del efecto directo
de la glucosa, hay que tener en cuenta los efectos
derivados de cambios hormonales propiciados por
la propia glucosa.
En las clulas del pncreas, la glucosa es el
principal estmulo fisiolgico para la secrecin de
insulina, as como para la disminucin en la secre-
cin de glucagn. En el hgado existen genes que
requieren elevadas concentraciones tanto de glu-
cosa como de insulina, como son L-piruvato kinasa
(L-PK), acil-CoA carboxilasa (ACC) o cido graso
sintasa (FAS). Otros, como el gen de la fosfoenol-
piruvato carboxikinasa (PEPCK), ven disminuida su
expresin tanto por insulina como por glucosa
de forma independiente. Finalmente, el gen de la
glucosa-6-fosfatasa disminuye su expresin en pre-
sencia de insulina y, paradjicamente, la aumenta en
presencia de glucosa.
2.3. Herramientas
de la Nutrigenmica
Para poder caracterizar la interaccin nutriente-
genoma a diferentes niveles es necesario generar
diversos biomarcadores apropiados. La Metil-
mica se encarga del estudio de las modificaciones
en el estado de metilacin del DNA entre los
individuos. La Transcriptmica se encarga de
evaluar la influencia de los componentes de los ali-
mentos sobre la expresin de diferentes mRNA; la
Protemica, del conjunto de protenas celulares
generadas por la lectura de los distintos mRNA. El
siguiente nivel es la Metabolmica, que estudia
la influencia de uno o varios nutrientes u otros
componentes de los alimentos sobre los procesos
metablicos en las clulas. La integracin de los
procesos celulares y de los tejidos en el organismo
en su conjunto es abordado por la Fisimica/
Fenomenmica; y, por ltimo, la caracteriza-
cin completa de un grupo de poblacin se lleva a
cabo por la Populmica.
1047
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...

Figura 1. Influencia de los nutrientes en la expresin gnica. A: accin directa del nutriente como ligando para receptores de
factores de transcripcin; B: modificacin de las concentraciones de sustratos o intermediarios al ser metabolizados en vas prima-
rias o secundarias; C: afectacin positiva o negativa de las vas metablicas mediante la regulacin gnica o la sealizacin celular.
Fuente: Physiol Genomics 2004; 16: 166-77.

Los niveles de anlisis para determinar la inte-
raccin entre genes y nutrientes se muestran en
la Tabla 3.
Asimismo, en la Figura 2 se presenta el pro-
ceso mediante el cual se llega a la obtencin de
estos biomarcadores; en el centro se represen-
tan, en forma sintetizada, los pasos involucrados
en la expresin gnica, a la izquierda los sitios
especficos en los cuales los nutrientes pueden
modular los procesos, y a la derecha las tcnicas
genmicas que son actualmente utilizadas para
la bsqueda y obtencin de los mencionados
biomarcadores, cuya funcin principal es la de
reflejar los cambios sutiles que ocurran en la ho-
meostasis y los esfuerzos realizados por el orga-
nismo a travs de sus sistemas celulares, rganos
o interacciones interorgnicas, para mantener
esta homeostasis.
En la Genmica se utilizan tcnicas de secuen-
ciacin para la identificacin de polimorfismos;
en la Metilmica se emplean anlisis de series de
fragmentos de DNA para determinar su estado de
metilacin; en la Transcriptmica se utilizan tcnicas
de evaluacin de los mRNA presentes en un de-
terminado tejido mediante microchips de DNA y
RT-PCR cuantitativa, y en la Protemica se detecta
la poblacin de protenas presentes en una muestra
mediante tcnicas de cromatografa bidimensional
seguida de anlisis adicionales como la espectro-
metra de masas. Asimismo, en la actualidad, se est
trabajando para que la evaluacin del metabolismo
del individuo se pueda realizar mediante tcnicas

1048
 . Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson

Tabla 3. NIVELES DE ANLISIS DE INTERACCIN GENOMA-NUTRIENTES

Nivel Definicin Ejemplo de anlisis

1. Genoma Impresin genmica Secuenciacin de nucletidos

2. Metiloma Modificaciones de la Anlisis de microseries

mutilacin del DNA

3. Transcriptoma Expresin del RNAm Ensayos de hibridacin

4. Proteoma Conjunto(s) de protenas Espectrometra de masa, cromatografa en gel

celulares bidimensional, modificaciones postranscripcionales

5. Metaboloma Metabolitos de bajo Sistemas analticos micrototales (TAS), infrarrojo

6. Fisioma/fenomenoma
7. Populoma
Fuente: J Nutr 2003; 133 (Suppl): 3830-6.
peso molecular en (IR), resonancia magntica nuclear (NMR)
clulas/ rganos
Integracin cuantitativa Variables celulares, rgano y sistemas corporales
de los procesos completos, con nfasis en modelos de flujo
celulares y de rganos y balance de masa
Caracterizacin Lo que sea relevante de lo anterior ms datos
nutricional completa de de la dieta y socioculturales
un grupo de poblacin,
utilizando las tcnicas
1a6

que midan la mayor cantidad de metabolitos a
travs de muestras simples y pequeas, cuyos re-
sultados constituyan datos cuantitativos rigurosos
con los que sea posible realizar mapas metablicos
y hacer comparaciones tanto en individuos como
en poblaciones con un costo lo ms bajo posible.
Por el momento, son tres los tipos de tecnologa
utilizados para el anlisis metablico-gentico: la
espectroscopia con resonancia magntica nuclear
(NMR), la espectrometra de masas (MS) y las tc-
nicas clsicas de cromatografa gas lquido (GLC) y
lquido-lquido de alta eficacia (HPLC).
3. Regulacin de
la expresin gnica
por hidratos de carbono
Aunque en el Captulo 1.9, en el apartado co-
rrespondiente a la regulacin del metabolismo de
los hidratos de carbono, se ha comentado la regu-
lacin coordinada de la gliclisis y gluconeognesis
tanto por hormonas como por glucosa, en este
apartado se comenta de manera especfica cmo
este nutriente puede afectar la expresin gnica
de numerosos genes implicados en la digestin,
absorcin y metabolismo de los azcares.
3.1. Enzimas hidrolticas
La lactasa se expresa en el intestino de los
mamferos, especialmente durante el periodo de
lactacin. Tanto la glucosa como la fructosa, saca-
rosa, galactosa y glicerol aumentan la actividad de
lactasa y su mRNA en homogenados de mucosa de
yeyuno. Adems, dietas con elevado contenido en
almidn aumentan los niveles de mRNA y la canti-
dad de lactasa, mientras que dietas con contenido
alto en triglicridos de cadena larga disminuyen la
expresin del gen.

1049
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...

Figura 2. Nutrigenmica y descubrimiento de biomarcadores. Fuente: modificado de J Nutr 2003; 133 (Suppl): 3830-3830-6.

El complejo sacarasa-isomaltasa (SI) del borde
en cepillo de los enterocitos es esencial para la
digestin de la sacarosa y la digestin terminal del
almidn. Se ha estudiado el efecto solo o combi-
nado de la sacarosa, hidrocortisona y factor de
crecimiento epidrmico (EGF) sobre la expresin
de SI en ratas normales y adrenalectomizadas, y
se ha encontrado que cada uno de los factores
de forma independiente es capaz de aumentar
los niveles de mRNA de la SI, aunque la suma de

1050

varios factores conduce a un aumento mayor en
la expresin del gen.
3.2.Transportadores de glucosa
La glucosa entra en el epitelio intestinal por
transporte activo va transportador de glucosa
acoplado a sodio (SGLT1). En ratones, un aumento
de los hidratos de carbono en la dieta aumenta la
expresin de SGLT1 tanto en clulas de las criptas
como en las de las vellosidades, pero al cesar la
ingesta de hidratos de carbono la reduccin en la
expresin del transportador se observa nicamen-
te en las criptas, lo que implica que el cambio en la
expresin gnica se efecta en las lneas celulares mentacin. Por otra parte, la tasa de traduccin
derivadas directamente de las clulas madre.
El transporte de glucosa en los tejidos no epi-
teliales de los mamferos ocurre por difusin faci-
litada y est mediado por una familia de transpor-
tadores denominados GLUT. Hasta la fecha se han
caracterizado 11 transportadores diferentes deno-
minados GLUT-1 a GLUT- 9, GLUT-X y GLUT-13
de acuerdo con su identificacin cronolgica por
clonacin molecular (ver Captulo 1.9).
Con independencia de la conocida regulacin
hormonal de los transportadores GLUT, espe-
cialmente por insulina, la glucosa por s misma
regula positivamente la expresin de GLUT-4 en el
msculo pero no en los adipocitos. Por otra parte,
altas concentraciones de glucosa disminuyen la
expresin de la isoforma GLUT-1 en clulas culti-
vadas por mecanismos pre y postranscripcionales,
siendo la incidencia de regulacin de uno u otro
tipo dependiente del tipo de tejido. Adems, dietas
con elevado contenido en fructosa regulan posi-
tivamente el mRNA del GLUT-5, aumentando su
transporte al interior de los enterocitos; el efecto
se debe a la fructosa luminal y no a los niveles cir-
culantes de fructosa o de sus metabolitos.
Se ha propuesto que el transportador GLUT-2
podra ser un receptor para glucosa en hepatoci-
tos de manera que cuando sta interacciona con
GLUT-2, se genera una seal que es transmitida al
interior celular a travs del largo dominio intraci-
toslico que posee el transportador. Este meca-
nismo podra actuar simultneamente con la seal la secuencia consenso CANNTG y que aparecen
generada por los metabolitos de la glucosa para
influenciar la expresin de algunos genes metabli-
cos como el de la L-PK.
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
3.3. Insulina
La concentracin de glucosa en sangre regula
con gran precisin la secrecin de insulina en los
islotes pancreticos. En la respuesta rpida a la
glucosa no existen alteraciones en la expresin
gnica, ya que la liberacin de la insulina de los gr-
nulos de almacenamiento ocurre por un influjo de
calcio mediado por pequeos incrementos de ATP
debidos al metabolismo de la glucosa y de otros
nutrientes. Sin embargo, la glucosa ejerce un efecto
a largo plazo sobre la transcripcin y la traduccin
del gen de la insulina.
El ayuno disminuye los niveles de mRNA de
insulina que vuelven a la normalidad con la reali-
del mRNA para generar proinsulina aumenta por
medio de la glucosa mediante tres mecanismos:
a) Aumento de la tasa de transferencia de la
proinsulina por aumento de los ribosomas unidos
al retculo endoplsmico.
b) Disminucin del periodo de paso del mRNA
a lo largo del ribosoma.
c) Estimulacin directa de la elongacin.
En periodos cortos de tiempo, la produccin de
insulina se controla principalmente a nivel de la
traduccin de mRNA preexistente. A largo plazo,
los niveles de mRNA de insulina se regulan a tra-
vs de efectos sobre la tasa de transcripcin del
gen y por cambios que afectan a la estabilidad del
mRNA. Por otra parte, la glucosa ejerce un efecto
directo a nivel pretraduccional sobre la expresin
del gen del pptido insulinotrpico.
Los efectos del metabolismo de la glucosa sobre
el recambio de las molculas de mRNA de insulina
an no han sido caracterizados con detalle. A nivel
transcripcional se han identificado varios elementos
cis en el DNA y varios factores de transcripcin
que actan como elementos trans implicados en la
respuesta transitoria del gen de la insulina a cambios
en los niveles intracelulares de cAMP o a seales
generadas como resultado del metabolismo de la
glucosa. Adems de las cajas TATA y GC presentes
en numerosos promotores, en el promotor de la
insulina se han identificado dos cajas del tipo E de-
nominadas IEB1 (o NIR) e IEB2 (o FAR), que tienen
en la regulacin de genes especficos de tejido tales
como msculo, pncreas y tejido linfoide. Estas cajas
se unen a una familia de factores trans del tipo HLH
1051
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...

(Helix-Loop-Helix)
que poseen un domi-
nio responsable de la
dimerizacin y otro
dominio adyacente
responsable de la
unin al DNA. Las se-
cuencias IEB se unen
especficamente a un
factor denominado
IEF-1 (Insulin Enhan-
cer Factor 1) (factor
potenciador de la
insulina). Este factor
es un heterodme-
ro formado por el
producto de un gen
simple (E2A) y del
factor IESF-1(factor
especfico potencia-
dor de la insulina 1),
que es una protena
del tipo HLH. El fac-
tor IESF-1 se expresa
nicamente en las c-
lulas del pncreas,
siendo determinante Figura 3. Modulacin de la expresin de insulina por glucosa.
de la expresin de
insulina.
Adems de las secuencias IEB, otras cajas como tena que tambin se activa por otros compuestos,
la E(FAR) y la TATA (FLAT) actan de forma sinr- como son fructosa, piruvato o xilitol, as como por
gica. Por otra parte, se han identificado otras se- la propia insulina (ver Captulo 1.5).
cuencias reguladoras como la caja GAGA y un ele-
mento de respuesta al cAMP (CRE). El elemento
de respuesta a la glucosa (GlRE) ha sido mapeado 3.4. Genes metablicos
y est incluido en la regin FLAT entre -193 y -227;
a este sitio se une un factor C1, que comparte de- Diversos experimentos llevados a cabo en he-
talles estructurales con el factor IUF-1, el cual slo patocitos, adipocitos y clulas pancreticas han
se expresa en las clulas del pncreas. establecido que la glucosa, en ausencia de insulina,
En la actualidad, se conoce que la glucosa partici- estimula la transcripcin de varios genes que codi-
pa en el control de la expresin del gen de la insuli- fican enzimas implicadas en la gliclisis (L-piruvato
na a travs del factor de transcripcin PDX 1 (Pan- kinasa, L-PK) y en la lipognesis (acetil-CoA car-
creatic Duodenum Homebox Protein 1) (Figura 3). boxilasa, ACC, y cido graso sintasa, FAS).
Incrementos en la concentracin de glucosa en los Para explicar la respuesta de los tejidos a la glu-
islotes pancreticos conducen a la fosforilacin de cosa se han considerado varias hiptesis:
PDX 1 y su posterior translocacin hasta el ncleo a) La presencia de glucosa podra modificar la
donde se une al promotor del gen de la insulina cantidad de factores de transcripcin, incluyendo
dando lugar a una activacin en la transcripcin. La modificaciones en su localizacin celular.
fosforilacin del factor de transcripcin es llevada a b) Los factores de transcripcin sufriran modifi-
cabo por fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K), una pro- caciones postraduccionales en presencia de glucosa,

1052

modificando las interacciones con la maquinaria b-
sica de transcripcin o con los coactivadores. Estos
cambios implicaran modificaciones alostricas de la
protena de unin al metabolito de la glucosa que
actuara como seal, reacciones de fosforilacin-de-
fosforilacin de protenas nucleares, o ambas. En los
ltimos aos se han acumulado numerosas eviden-
cias a favor de esta segunda hiptesis.
3.4.1. Metabolitos seal
Despus de su entrada al hgado, clulas pan-
creticas y adipocitos, as como otros tejidos peri-
fricos, la glucosa debe metabolizarse para generar
una seal intracelular que permita la regulacin
transcripcional de genes metablicos. Todava no
est claro cul es el metabolito implicado en la
generacin de dicha seal.
Algunos investigadores sugieren que es el xi-
litol-5-fosfato, un intermediario de la ruta de las
pentosas fosfato, apoyndose en las siguientes evi-
dencias experimentales:
a) El xilitol, un precursor de la xilulosa-5-fos-
fato, estimula la expresin de un gen registrador
bajo el control del promotor de L-PK en una lnea
celular de hepatocitos (AT3F) a bajas concentra-
ciones, sin cambios detectables en glucosa-6-fos-
fato, el otro candidato importante a ejercer como
metabolito seal.
b) En cultivos de clulas hepticas, el xilitol (5-
10 mM) origina un incremento de hasta seis veces
en la cantidad de mRNA de L-PK.
c) La xilulosa-5-fosfato activa una fosfatasa que
est implicada en la desfosforilacin de factores de
transcripcin.
Por otra parte, hay quienes defienden el papel
de la glucosa-6-fosfato como metabolito seal en
base a lo siguiente:
a) En tejido adiposo y clulas pancreticas,
el efecto de la glucosa es mimetizado por 2-des-
oxiglucosa, un anlogo de la glucosa que no puede
ser metabolizado ms all de su fosforilacin para
dar 2-desoxiglucosa-6-fosfato, que se acumula en
las clulas.
b) Modificaciones en la concentracin intrace-
lular de glucosa-6-fosfato originan a su vez cambios
en la expresin de los genes.
c) Cuando se emplean inhibidores de la acti-
vidad translocadora de la glucosa-6-fosfatasa, se
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
produce un gran aumento en la concentracin
de glucosa-6-fosfato, glicgeno y triglicridos en
hgado, as como una activacin en la expresin de
FAS y ACC.
En cualquier caso, parece necesario un mayor
conocimiento de la maquinaria de transduccin para
poder asignar con exactitud un papel a los distintos
metabolitos de la glucosa.
3.4.2. Secuencias cis
y factores trans involucrados
en la respuesta a la glucosa
Se han caracterizado dos elementos de res-
puesta a la glucosa en los promotores de los ge-
nes L-PK y S14, denominados GlRE (Glucose Res-
ponse Element) y ChoRE (Carbohydrate Response
Element), respectivamente. El complejo proteico
que se une a GlRE y ChoRE necesita la coopera-
cin de otros sitios del promotor denominados
L3 y L4 para obtener la respuesta completa a la
glucosa.
Ambos elementos de respuesta a la glucosa tie-
nen dos cajas E del tipo CANNTG separadas por
5 pares de bases y comparten una secuencia palin-
drmica comn (CATGT(n)5GGGGTG), tambin
observada en el promotor del gen FAS.
En el promotor PI del gen de la ACC, presente
en el tejido heptico, se ha identificado un ChoRE
similar al de los genes L-PK, S14 y FAS.
Las cajas E de los elementos de respuesta a la
glucosa son sitios de unin para factores de trans-
cripcin del tipo bsico hlice-giro-hlice (bHLH:
basic Helix-Loop-Helix). Dentro de este tipo, est
el factor denominado USF (Upstream Stimulatory
Factor), responsable de la unin a GlRE y ChoRE.
Se han identificado dos USF, denominados USF1 y
USF2, con idnticas propiedades de unin al DNA
aunque difieren en su dominio N-terminal. Los
USF forman dmeros y tienen una distribucin
ubicua que no se altera por el estado nutricional
u hormonal.
Recientemente se ha caracterizado otro factor
de transcripcin capaz de unirse al ChoRE del gen
de la L-PK. Este factor, denominado protena de
unin a ChRE (ChREBP: ChRE Binding Protein),
transloca desde el citoplasma al ncleo en res-
puesta a la glucosa. No obstante, los mecanismos
que establecen la conexin entre los intermedia-
1053
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
Figura 4. Modulacin de la expresin gnica de piruvato kinasa por
glucosa.
rios metablicos de la glucosa (xilitol-5-fosfato o
glucosa-6-fosfato) y el complejo de transcripcin
son prcticamente desconocidos.
3.4.3. L-piruvato kinasa
La PK cataliza el ltimo paso de la gliclisis: la
conversin de fosfoenolpiruvato en piruvato. En
mamferos, existen distintas isoformas que permi-
ten un control especfico en los diversos tejidos.
La forma predominante en hgado es la L-PK.
El estudio de la regin promotora del gen puso
de manifiesto la existencia de dos copias de un po-
sible lugar de unin para factores de transcripcin.
Como se ha comentado anteriormente, aparecen
como secuencias palindrmicas separadas por
cinco nucletidos y reciben el nombre de caja E.
A estas cajas E se unen los factores de transcrip-
cin USF1 y USF2. Para poder interaccionar con
el DNA, es necesario que estas protenas formen
1054
dmeros. Aun as, si la distancia entre las
cajas E es menor de cinco nucletidos,
la respuesta a glucosa se pierde total-
mente, y si la distancia es mayor, enton-
ces disminuye considerablemente. Por
tanto, la separacin y orientacin de las
secuencias son crticas para el control
(Figura 4).
Estudios complementarios han
demostrado que COUP- TFII (Chicken
Ovalbumin Upstream Promoter Trans-
cription Factor II) se une a una regin
que solapa con aqulla a la que se une
USF, de manera que la unin de uno de
los factores interfiere con el otro. Se
cree que a bajas concentraciones de
glucosa es COUP-TFII el que se une
al DNA impidiendo la interaccin de
USF que dara lugar al incremento en
la expresin del gen.
3.4.4. Acetil-CoA carboxilasa
Esta enzima cataliza la carboxila-
cin de acetil-CoA para dar malonil-
CoA, y tiene un papel fundamental en
la regulacin de la sntesis de cidos
grasos, por lo que est sometida a
numerosos mecanismos de control, incluyendo el
transcripcional.
El gen de esta enzima presenta dos promotores.
El promotor PII contiene una regin que incluye
dos cajas GC (-340 a -182) que constituyen la
secuencia consenso para la unin del factor de
transcripcin general Sp1. Mutaciones puntuales
en las cajas GC dan lugar a la desaparicin de la
respuesta frente a glucosa.
La induccin de dicha respuesta a travs de la
actuacin de Sp1 no se debe a un incremento en la
cantidad del factor de transcripcin, sino a la des-
fosforilacin de la protena.
3.4.5. Glucosa-6-fosfatasa
La glucosa-6-fosfatasa es la ltima enzima de
la ruta gluconeognica en la que se produce la
transformacin de glucosa-6-fosfato en glucosa.
Esta enzima desempea un papel fundamental en

la homeostasis de la glucosa, estando presente en
intestino delgado, hgado y rin. Durante el des-
tete, una dieta con elevado contenido en hidratos
de carbono hace aumentar notablemente la expre-
sin del gen correspondiente en hgado, pero no
en yeyuno.
Como ya se ha comentado, la expresin de
la glucosa-6-fosfatasa disminuye su expresin en
presencia de insulina y aumenta en presencia de
glucosa. Para todos los genes sensibles a glucosa
e insulina, el efecto es comn frente a los dos es-
tmulos, ya sea positivo o negativo, pero ste no
es el caso de la glucosa-6-fosfatasa. La relevancia
fisiolgica de este fenmeno no se conoce todava.
Es posible que la enzima tenga una funcin desco-
nocida en relacin con la disponibilidad de glucosa
por el organismo.
4. Regulacin de la
expresin gnica por lpidos
Los lpidos de la dieta son macronutrientes
indispensables para el crecimiento y desarrollo de
los mamferos. Adems de su funcin energtica y
de su papel en la composicin de las membranas,
la grasa diettica ejerce efectos profundos sobre la
expresin gnica que dan lugar a cambios en el me-
tabolismo, crecimiento y diferenciacin celular.
Los efectos de la grasa diettica sobre la ex-
presin gnica reflejan una respuesta adaptativa a
cambios en la cantidad y tipo de grasa ingerida. Se
han identificado factores de transcripcin espec-
ficos en los mamferos, entre los que se incluyen
receptores activados por proliferadores de los
peroxisomas (PPAR-, , y ), factor nuclear 4 de estearoil CoA desaturasa 1 (SCD1) y L-PK. Por
los hepatocitos (HNF4), factor nuclear B (NF-B)
y protena de fijacin a elementos de respuesta a
esteroides tipo c (SREBP1c), as como receptores
hepticos X (LXR). Estos factores se regulan por:
a) Fijacin directa de cidos grasos, acil-CoA,
cidos grasos oxidados (eicosanoides) u oxies-
teroles.
b) Regulacin por eicosanoides de receptores
ligados a protenas G y activacin de cascadas de
seales que alcanzan el ncleo.
c) Regulacin por eicosanoides de los niveles
intracelulares de Ca que afectan a las cascadas de
seales que llegan al ncleo.
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
La Tabla 4 muestra los ligandos y funciones de
los factores de transcripcin principales activados
por los lpidos. Asimismo, la Figura 5 muestra la
interaccin de los cidos grasos con los receptores
nucleares y las vas metablicas implicadas.
A nivel celular la respuesta fisiolgica a los
cidos grasos depende de la cantidad, estructura
qumica y cantidad de la grasa ingerida, del me-
tabolismo de cidos grasos especfico de tipos
celulares concretos (vas oxidativas, cintica y
reacciones competitivas), de la abundancia celular
de los receptores de membrana y nucleares y de la
presencia de factores especficos de transcripcin.
Los mecanismos de regulacin de la expresin
gnica mediada por cidos grasos estn implicados
en el control del metabolismo de los hidratos de
carbono y de los lpidos, en el crecimiento y diferen-
ciacin celular, y en la produccin de citokinas, mo-
lculas de adhesin y produccin de eicosanoides.
Los efectos de los cidos grasos de la dieta sobre el
genoma humano proveen nuevas vas de abordaje
para determinar cmo los lpidos dietticos influen-
cian la salud y la enfermedad. La Figura 6 muestra
un esquema de cmo los cidos grasos pueden mo-
dular la expresin de genes.
En bacterias y levaduras se conocen varios sis-
temas gnicos cuya expresin se regula por cidos
grasos para adaptarse al medio externo. Sin em-
bargo, en los mamferos el control de la expresin
gnica mediada por cidos grasos presenta varias
interfases con vas de regulacin endocrinas, para-
crinas y autocrinas.
Dietas con contenido elevado en cidos grasos
poliinsaturados (AGPI) tanto de la serie n-6 como
n-3 suprimen rpidamente la transcripcin de al-
gunos genes hepticos como la FAS, protena S14,
otra parte, dietas con contenido elevado de AGPI
n-3 inducen la expresin de genes implicados en
la oxidacin de cidos grasos tales como acil-
CoA oxidasa (AOX) y el citocromo CYP4A2. Sin
embargo, la supresin de la glucosa-6-fosfato des-
hidrogenasa por AGPI conlleva un mecanismo de
regulacin postranscripcional. Todos estos efectos
son debidos a la accin directa de los cidos gra-
sos sobre las clulas del parnquima heptico y no
a la accin indirecta de metabolitos u hormonas,
en los que estn implicados mecanismos de regula-
cin de la transcripcin mediada por eicosanoides
y PPAR.
1055
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...

Tabla 4. LIGANDOS Y FUNCIONES DE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCIN

PRINCIPALES ACTIVADOS POR LPIDOS

Receptor Ligando Modo de activacin Genes implicados y funciones

nuclear

PPAR- AGPI n-3 Interaccin directa Apo A-I, apo A-II, apo C-III
AGPI n-6 con lpidos (transporte de lipoprotenas)
Eicosanoides Heterodimerizacin FABP (transporte intracelular
(LTB4) con RXR de cidos grasos)
CPTI (entrada de los cidos
grasos a la mitocondria)
Acil-CoA oxidasa (-oxidacin
peroxisomal)
Acil-CoA deshidrogenasa
-oxidacin mitocondrial)

PPAR- AGPI n-3 Interaccin directa FABP, FATP, CD36 (transporte

AGPI n-6 con lpidos de cidos grasos)
Eicosanoides Heterodimerizacin LPL (hidrlisis de lipoprotenas)
con RXR Acil-CoA sintasa (lipognesis)
UCP (termognesis)
TNF- (citokina proinflamatoria)
Leptina (regulador de la saciedad)

PPAR- AGPI n-3 Interaccin directa FABP (transporte de cidos grasos)

AGPI n-6 con lpidos Ciclooxigenasa (sntesis
Eicosanoides Heterodimerizacin de prostaglandinas y otros
con RXR eicosanoides)

HNF-4- Agonistas: AGCC Interaccin directa Apo A-I, apo B, apo C-III (transporte
(14-16) con lpidos activados de lipoprotenas)
Antagonistas: (Acil-CoA) FABP (transporte de cidos grasos)
esterico, AGPI Homodimerizacin Acil-CoA deshidrogenasa (oxidacin
n-3 y n-6 mitocondrial de cidos grasos)
HNF-1-/PXR (factores de transcripcin)
CYP3A4-6 (citocromos P-450
de hidroxilacin peroxismica)

LXR Agonistas Interaccin directa CYP7A (metabolismo de cidos

oxiesteroles con oxiesteroles biliares)
Competicin con AGPI CETP (intercambio de colesterol)
y heterodimerizacin
con RXR
Antagonistas SREBP1c, el cual afecta a las enzimas
AGPI n-3 y n-6 lipognicas FAS, estearoil CoA
desaturasa, ACC, EM y G6PDH

ACC: acetil CoA carboxilasa; AGCC: cidos grasos de cadena corta; AGPI: cidos grasos poliinsaturados; CETP:
protena de transferencia de colesterol; CPT- I: carnitina palmitoil transferasa I; EM: enzima mlica; FABP: protena de
unin a cidos grasos; FAS: cido graso sintasa; FATP: protena transportadora de cidos grasos; G6PDH: glucosa-
6-fosfato deshidrogenasa; RXR: receptores del cido retinoico; TNF-: factor de necrosis tumoral ; UCP: protena
desacoplante de la fosforilacin oxidativa.

1056
 . Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson

coactivadores de la
transcripcin. Los ei-
cosanoides tambin
se fijan al PPAR-.
La Tabla 4
muestra lo principa-
les ligandos y modo
de accin de los dis-
tintos tipos de PPAR,
as como los prin-
cipales genes cuya
expresin se afecta
por la activacin de
estos receptores.
El PPAR- ejerce
su efecto principal
en el hgado y en
el msculo, mien-
tras que el PPAR-
influencia la expre-
sin de los genes
en tejido adiposo y
clulas tumorales.
Las clulas endote-
Figura 5. Interacciones de los cidos grasos con diferentes factores de transcripcin. AG: cido graso; HNF- liales y macrfagos
: factor nuclear de los hepatocitos ; Lp: lipoprotenas; LXR: receptor hurfano del hgado; PPAR: receptor acti- de la pared arterial
vado por proliferadores de los peroxisomas; SERBP: protena de unin al elemento de respuesta a esteroides. responden a ambos
PPAR. Los PPAR-
producen un aumen-
Los cidos grasos, sintetizados endgenamente to en la expresin de la lipoprotena lipasa en el
o procedentes de la dieta, pueden actuar, directa o msculo y una disminucin de la apo CIII en hga-
indirectamente, como reguladores de la homeosta- do. Todo esto origina cambios en el perfil lipdico
sis lipdica mediante su interaccin con receptores plasmtico, producindose una disminucin de los
de membrana nucleares, como los PPAR. triglicridos sanguneos y aumentando la concen-
Los PPAR tienen una estructura similar a otros tracin de HDL que se traduce en un efecto an-
factores de transcripcin de la superfamilia de re- tiaterosclertico. En el tejido adiposo, los PPAR-
ceptores de esteroides y hormonas tiroideas, y son estimulan la expresin de genes implicados en la
activados por conocidos agentes de proliferacin lipognesis, adipognesis y termognesis.
de los peroxisomas como clofibratos, nafenopina, En las clulas tumorales, los PPAR- y tienen
tiazolidindionas y algunos esteroides como la des- efectos antiproliferativos, mientras que PPAR- o
hiroepiandrosterona. Los PPAR requieren un factor promueven los procesos neoplsicos. Los cidos
RXR (receptor de cido retinoico) como socio he- grasos influencian el desarrollo de diferentes cnce-
terodimrico para unirse al DNA (Figura 7). res, teniendo efectos positivos o negativos segn los
Los elementos cis de respuesta a PPAR son tejidos y la variabilidad gentica de los pacientes:
motivos de repeticin directa (DR-1) con exten- Mama: los AGPI n-3 tienen un efecto pro-
siones 5 con una secuencia consenso 5-AACTA- tector.
GGNCAAAGGTCA-3. Los PPAR interaccionan Colon: los PPAR- tienen un efecto supresor.
con el activador 1 de los receptores de esteroides Prstata: la activacin de PPAR- por 15-
(SRC-1), con la protena fijadora de PPAR (PBP) y HETE produce la inhibicin del crecimiento del
con otros factores que desempean un papel de tumor.

1057
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...

Figura 6. Regulacin de la expresin gnica por la grasa diettica. AA: cido araquidnico; AGI: cidos grasos insaturados; AGPI:
cidos grasos poliinsaturados; AGS: cidos grasos saturados; HETE: hidrxidos de eicosanoides trienoicos; HNF4: factor nuclear de
hepatocitos 4; MCFA: cidos grasos de cadena media; PPAR: receptor activado por proliferadores de los peroxisomas; SREBP1c:
protena de unin al elemento regulador de esteroles; TF: factor tiroideo.

Los PPAR- 1 y 2 parecen ser que controlan la
expresin de la acil-CoA sintasa y de protenas re-
lacionadas con la unin y el transporte de los cidos
grasos. Adems de su unin con el RXR, para estimular
la expresin de los genes que codifican las protenas
para la oxidacin de los cidos grasos, tambin pueden
controlar la expresin de los genes implicados en la
maduracin proteoltica de factores de trascripcin
como SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein)
o protenas de unin al elemento regulador de los este-
roles, suprimiendo la expresin de enzimas lipognicas
hepticas. Puesto que los PPAR slo reconocen a los
cidos grasos libres, las enzimas acil-CoA tioesterasas,
que transforman acil-CoA en cido graso libre y CoA,
son muy importantes en la regulacin de su actividad.
Los PPAR son los mediadores del aumento de
la expresin gnica de la desaturacin y elonga-
cin de cidos grasos, as como de la -oxidacin
peroxismica mediada por AGPI de las series n-6
y n-3. El PPAR- se requiere tambin para la re-
gulacin de ciertas apoprotenas, translocasas de
cidos grasos, protenas de transporte de cidos
grasos y para la induccin de enzimas mitocondria-
les: palmitoil-carnitina transferasa I, acil-CoA deshi-
drogenasas de cidos grasos de cadena muy larga,
de cadena media y de cadena corta, cetoaciltiolasa,
acil-CoA sintetasa de cidos grasos de cadena larga
y enzima mlica.
La fijacin de cidos grasos a PPAR difiere del
tipo celular. El cido eicosapentaenoico (20:5n-3)

1058
 . Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson

del palmtico y esterico

sobre los perfiles de las
apoprotenas plasmti-
cas. El HNF4- tambin
se une al promotor de
la L-PK, y el efecto est
mediado por acil-CoA.
La unin de T3 a su
receptor (TR) se inhibe
in vitro de forma compe-
titiva por la presencia de
acil-CoA tanto saturados
como insaturados, aun-
que la significacin bio-
lgica de este hecho an
no est clara. Adems, se
ha demostrado que los
cidos grasos de cadena
media interfieren con la
transactivacin mediada
por T3 y por estrgenos.
Algunos efectos de los
Figura 7. Ligandos y activacin de los PPAR. AGPI: cidos grasos poliinsaturados; CLAS: cido eicosanoides son agudos
linoleico conjugado; PPAR: receptor activado por proliferadores de los peroxisomas. y representan cambios
rpidos de actividad de
protenas preexistentes,
se une al PPAR- de hepatocitos primarios, pero pero otros son debidos a cambios en la expresin
no as el cido araquidnico (20:4n-6). Los cidos gnica. La PGE2 procedente del araquidonato esti-
grasos y algunos prostanoides inducen la diferen- mula la sntesis de DNA y la mitosis por activacin
ciacin de adipocitos, un proceso mediado por el de la expresin de los genes c-fos y Egr-1 a travs
aumento en los mRNA que codifican enzimas lipo- de una va mediada por protena kinasa C, y el
gnicas a travs de PPAR- 2. propio araquidonato suprime la expresin de FAS
Aunque los PPAR inducen muchos genes, tam- y S14, en adipocitos 3T3. Otros estudios sugieren
bin reprimen la expresin de otros como los de la que el araquidonato y sus eicosanoides derivados
apoprotena CIII (apo CIII), transferrina, S14 y L-PK. regulan la expresin de genes independientemente
Por otra parte, evidencias recientes han demostra- de las protenas G. Asimismo, como anteriormen-
do que, adems de los PPAR, otros receptores te se ha comentado, muchos genes implicados en
nucleares como HNF4, los receptores de tiroxina la respuesta inflamatoria como el de la ciclooxi-
(TR) y los receptores de estrgenos interaccio- genasa COX-2, citokinas y molculas de adhesin
nan con los cidos grasos o con sus metabolitos requieren la unin a NF-B y su posterior fijacin
y regulan la expresin de numerosos genes. Los a elementos de respuesta en sus promotores.
heterodmeros de PPAR con RXR compiten con el Todos estos estudios indican que los cidos
factor HNF4 por unirse a elementos DR-1 en los grasos de la dieta pueden afectar la produccin
promotores de la apo CIII y de la transferrina. Al de citokinas proinflamatorias y de molculas de
contrario de lo que ocurre con los cidos grasos adhesin en las clulas endoteliales y musculares
libres, el palmitoil-CoA se une al HNF4-, mientras de los vasos a travs de dos vas, PPAR y ciclooxi-
que no se une a PPAR y XRX. El palmitoil CoA genasa, que interfieren con las seales mediadas
estimula, y el estearoil CoA inhibe, la unin del por NF-B.
HNF4- al elemento DR-1 del gen de la apo CIII, lo Los cidos grasos de cadena corta (AGCC)
que coincide con los conocidos efectos dietticos tambin parecen modular la expresin gnica.

1059
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
La inyeccin por va parenteral de AGCC a ratas
con reseccin del 80% del intestino conduce a
un aumento de mRNA de proglucagn ileal y
de GLUT-2. Asimismo, en perros diabticos la
ingesta de fibra, la cual es fermentada en el co-
lon hasta AGCC, aumenta la expresin gnica de
proglucagn PGL-1. El efecto del butirato sobre
la expresin de citokinas intestinales parece es-
tar mediado por su capacidad de acetilacin de
las histonas y alteracin de la estructura de los
nucleosomas.
Por otra parte, los oxiesteroles interaccionan
con los receptores LXR aumentando la expresin
del gen del citocromo CYP7A, dando lugar a un
aumento en la sntesis de cidos biliares. Adems,
esta accin aumenta la expresin de la protena
de intercambio de colesterol cuyo papel es fun-
damental en el transporte inverso de colesterol.
Por el contrario, la competencia entre AGPI y
los oxiesteroles reduce la expresin de SREBP1c
y, por tanto, de las enzimas clave que regulan la
lipognesis.
5. Regulacin de
la expresin gnica
por aminocidos y otros
compuestos nitrogenados
5.1. Aminocidos
En las bacterias, la deplecin de un solo ami-
nocido conduce al aumento de la transcripcin
de genes que codifican para las enzimas de la
correspondiente va biosinttica. En las levaduras,
adems del control especfico de genes implicados
en la sntesis de aminocidos, existe un mecanismo
de control general del metabolismo nitrogenado
(GCN: General Control Process of Nitrogen) que im-
plica a ms de 30 genes en nueve vas biosintticas
diferentes.
En los mamferos, un cambio en la concentra-
cin de un aminocido o de uno de sus metaboli-
tos puede modular la actividad enzimtica a travs
de procesos hormonales o nerviosos complejos,
ms que por control directo de la transcripcin
o traduccin. No obstante, existen evidencias del
control directo de varios genes por aminocidos.
1060
As, la presencia del sistema A de transporte de
aminocidos neutros dependiente de Na, pre-
sente en casi todas las clulas de mamferos, es
proporcional a la concentracin extracelular de
aminocidos, y el ayuno aumenta su expresin
mientras que la realimentacin la disminuye. Por
otra parte, parece que el nivel de carga de los
t-RNA es un factor determinante en las seales
mediadas por aminocidos para los mecanismos
de control especficos ocasionados por la deple-
cin de aminocidos concretos.
Existen varios genes que codifican para pro-
tenas ribosmicas, que estn regulados por la
disponibilidad de aminocidos. ste es el caso de
los genes L17 y S25, que codifican protenas para
la subunidad ribosmica 60S. La Gln, el Asp y el
aminoisobutrico son los represores ms efectivos
de la induccin de L17, al igual que ocurre con la
AS, lo que sugiere un mecanismo de sensibilizacin
comn para varios genes dependientes de la dispo-
nibilidad de aminocidos.
En estudios recientes, se ha demostrado que
la adicin de glutamina a frmulas de uso enteral
y parenteral aumenta las concentraciones de glu-
tamina en sangre, mejora el balance nitrogenado
y la proliferacin celular, y disminuye la incidencia
de infecciones y la duracin de las estancias hos-
pitalarias.
La suplementacin con glutamina reduce la
muerte celular provocada por shock trmico, in-
duciendo especficamente las protenas hsp 70 y
72 en las clulas intestinales, mientras que la priva-
cin de glutamina induce apoptosis de los entero-
citos. Sin embargo, se desconocen los mecanismos
moleculares ntimos de cmo la glutamina puede
modular directamente la expresin de estos y
otros genes.
Un creciente nmero de ejemplos indica que
muchos genes se regulan en varios pasos que
incluyen la transcripcin, el procesado postrans-
cripcional, la exportacin nuclear y la traduccin
de los mRNA maduros. La traduccin en s misma
es regulada por un conjunto de mecanismos que
actan no slo en la fase de iniciacin sino tam-
bin en las fases de elongacin y de terminacin
(ver Captulo 1.6).
La disponibilidad de aminocidos de la dieta
desempea un papel crucial en algunos de los
mecanismos reguladores implicados en la fase de
iniciacin de la traduccin, as como en la selec-

cin de los mRNA que van a ser traducidos y la
proporcin de traduccin de los mismos.
Se han descrito varios ejemplos de la induccin
de genes tras eliminar la ingesta de aminocidos
en clulas de mamferos. Sin embargo, muy pocos
de ellos han sido estudiados a nivel molecular. La
mayor parte de la informacin existente sobre la
regulacin de la expresin gnica por aminocidos
ha sido obtenida de estudios de los genes CHOP
y AS.
5.1.1. Gen CHOP
CHOP (C/EBP Homologous Protein) es una
protena nuclear relacionada con la familia de
los factores de transcripcin C/EBP (CCAAT/
Enhancer Binding Protein) que dimeriza con otros
miembros de su familia y que est involucrada en
la apoptosis celular. La expresin del gen CHOP se
ve fuertemente afectada por el estrs celular cau-
sado por estrs oxidativo y el deterioro del DNA.
Asimismo, la expresin tambin se afecta tanto a
nivel transcripcional como postranscripcional por
la supresin de los aminocidos de la dieta.
En el promotor del gen CHOP se ha identificado
un elemento de respuesta a aminocidos denomi-
nado AARE (Amino Acid Response Element) entre
los nucletidos -313 y -295, el cual es capaz de
inducir la expresin en respuesta al ayuno total
de aminocidos. La secuencia de AARE (5-ATTG-
CATCA-3) muestra cierta similitud con los sitios
cis especficos de unin de las familias de factores
de transcripcin C/EBP y ATF/CREB. Entre estos
factores slo el ATF2 y el ATF4 estn involucrados
en la regulacin dependiente de los aminocidos
por el AARE.
El ATF2 es un factor de transcripcin que po-
see un dominio de cremallera de leucina que le
permite heterodimerizar con otras protenas del
tipo cremallera b (b-Zip). Su capacidad de activa-
cin gnica se regula va fosforilacin de dos res-
tos de treonina y uno de serina (residuos Thr-69,
Thr-71, y Ser-90). En respuesta a una supresin de
aminocidos, y en particular de leucina, se induce
la fosforilacin del ATF2 en clulas humanas.
Los resultados de varias investigaciones sugie-
ren que la fosforilacin del ATF2 es necesaria para
que el gen CHOP se exprese. Sin embargo, el factor
de transformacin de los fibroblastos TGF- cono-
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
cido por inducir la fosforilacin de ATF2, es incapaz
de inducir la regulacin dependiente del AARE en
respuesta a una eliminacin de aminocidos, mos-
trando, as, que la fosforilacin de ATF2 es necesa-
ria pero no suficiente. La kinasa responsable de la
fosforilacin del ATF2 en condiciones de ayuno no
ha sido todava identificada.
En la va GCN de hongos, la kinasa denominada
GCN2 se activa en respuesta al ayuno de amino-
cidos. De hecho, la acumulacin de tRNA libres
durante la privacin de aminocidos es capaz de
activar a la GCN2. La kinasa homloga en mamfe-
ros tambin ha sido caracterizada hace pocos aos
y sus caractersticas son similares a la de los hon-
gos, inducindose bajo condiciones de suministro
limitante de aminocidos.
Recientemente, se han obtenido ratones ho-
mocigticos para el gen Gcn2 alterado, los cuales
son viables, frtiles y no presentan anormalidades
fenotpicas bajo condiciones estndar de creci-
miento. Sin embargo, si los ratones knock-out son
alimentados con una dieta deficiente en amino-
cidos, las mortalidades pre y neonatal aumentan
significativamente. Por tanto, los resultados de
estos estudios sugieren un importante papel de
la kinasa GCN2 in vivo sobre la adaptacin de los
organismos a la privacin de aminocidos.
Recientemente, se ha identificado al ATF4
como el primer regulador de la expresin del gen
CHOP bajo circunstancias de inhibicin del inicio
de la traduccin. As, como se detallar ms ade-
lante, varias seales de estrs, entre ellas la priva-
cin de aminocidos, inducen las kinasas del factor
de iniciacin de la traduccin en los organismos
superiores, eIF-2, tales como GCN2, PKR, PERK
o HRI. En caso de privacin de aminocidos, la
fosforilacin de eIF-2 por GCN2 inhibe el inicio
de la traduccin pero, paradjicamente, aumenta
la traduccin de ATF4 por un mecanismo similar
al de GCN4 en hongos. A pesar de que ATF4 es
necesaria para la induccin de la expresin del
gen CHOP en respuesta a la supresin de leucina
en la dieta, sta tampoco es suficiente. Adems,
se ha demostrado que ATF4, una vez inducido por
la privacin de leucina u otro tipo de estrs, es
capaz de interaccionar in vitro con el AARE del
gen CHOP. No obstante, esta interaccin conduce
a la activacin gnica slo cuando el ATF4 ha sido
inducido por la eliminacin de aminocidos en la
dieta.
1061
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
5.1.2. Gen de la asparragina
sintetasa (AS)
La gran mayora de las clulas de los mamferos
expresa la enzima asparragina sintetasa (AS), res-
ponsable de la sntesis de asparragina (Asn) a partir
de la glutamina y aspartato.
Como el gen CHOP, la transcripcin del gen AS
aumenta en respuesta a una falta de aminocidos
o de glucosa. Se ha identificado la regin del pro-
motor de AS, situada en -70 a -64, donde hay un
elemento cuya secuencia es 5CATGATC-3, nece-
sario para la regulacin dependiente de la ausencia
o la presencia de aminocidos. Asimismo, se ha
demostrado que esa secuencia tambin es res-
ponsable de la induccin de AS por la ausencia de
glucosa. Esta secuencia se ha denominado NSRE-1
(Nutrient-Sensing Response Element 1).
Por otro lado, el anlisis del promotor indica
que existe una segunda secuencia, 11 nucletidos
gen abajo del NSRE-1, que es tambin requerida
para la activacin en respuesta a la privacin de
aminocidos y de glucosa. Esta segunda secuencia
es conocida como NSRE-2, y la unidad genmica
resultante de NSRE-1 y NSRE-2 ha sido denomina-
da NSRU (Nutrient-Sensing Response Unit).
Los niveles de tRNA-Asn descienden cuando
varias lneas celulares se transfieren a un medio
exento de asparragina, y la actividad y los niveles
de mRNA AS aumentan. La glutamina y otros ami-
nocidos en menor medida invierten la represin
del gen. En la regulacin de la expresin del gen
AS intervienen varios elementos cis del propio gen,
que afectan a la actividad del mRNA, y otros ele-
mentos situados en el promotor.
En condiciones de ayuno, la magnitud del incre-
mento en el mRNA de la AS es mucho mayor que
el de protena, lo que sugiere la existencia de un
control postraduccin de esta enzima.
El elemento AARE del gen CHOP y la unidad
NSRU del gen AS tienen muchas caractersticas
comunes, entre las que se encuentra la secuencia
central de CHOP AARE y AS NSRE-1, en la que
slo existe una diferencia de dos nucletidos. Sin
embargo, tambin existen diferencias que impulsan a
pensar que la induccin de CHOP y AS mediada por
la privacin de aminocidos no ocurre a travs de un
mecanismo nico y comn para ambos. De hecho, la
regin exacta gen abajo de CHOP AARE no muestra
una similitud con el sitio del NSRE-2. Asimismo, la
1062
especificidad de los aminocidos en relacin con el
grado de induccin de estos dos genes es diferente.
Adems, mientras que el ATF2 es esencial para la
actividad del CHOP AARE bajo privacin de ami-
nocidos, la actividad de AS NSRE-1 no es tan clara.
As pues, CHOP AARE y AS NSRE-1 son estructural-
mente parecidos pero funcionalmente diferentes.
5.1.3. Control del inicio
de la traduccin por la
biodisponibilidad de aminocidos
La fosforilacin del factor de iniciacin de la
traduccin en los eucariotas eIF-2 supone un me-
canismo fundamental en el control traduccional de
la expresin gnica (Figura 8) (ver Captulo 1.6). La
fosforilacin de la subunidad del eIF-2 en la Ser-51
da lugar a la supresin de la sntesis global de pro-
tenas. El proceso de fosforilacin est mediado por
al menos cuatro protenas kinasas diferentes, todas
ellas activadas por situaciones de estrs celular. As,
la protena kinasa activada por RNA de doble ca-
dena anloga a la del retculo endoplsmico (PERK:
Double stranded RNA-activated Protein kinase-like En-
doplasmic Reticulum-associated Kinase) se activa en
respuesta a varias situaciones que conducen a un
funcionamiento defectuoso del plegamiento protei-
co en el retculo endoplsmico; por ejemplo, la PERK
se activa por RNA de doble cadena durante las infec-
ciones virales. La kinasa-2 de control general no des-
represora (GCN2: General Control Non-derepressing
kinase-2), una enzima que se ha conservado desde
las levaduras hasta el hombre y que fosforila al eIF-2,
se activa en respuesta al ayuno proteico, la limitacin
celular de purinas o el dao al DNA. Actuando solas
o en combinacin, las eIF-2 kinasas dan lugar a la
hiperfosforilacin de dicho factor en respuesta a una
serie de situaciones tales como niveles subptimos
de glucosa, aminocidos o suero sanguneo, presencia
de metales pesados, formacin de radicales libres de
oxgeno, hipoxia o condiciones hiperosmticas.
La hiperfosforilacin del eIF-2 conduce a la
supresin de la sntesis de protenas a travs de
un mecanismo por el cual se inhibe la unin del
Met-RNAi a la subunidad 40S del ribosoma. Como
se describi en el Captulo 1.6, el Met-RNAi se une
a la subunidad 40S en forma de un complejo ter-
nario con el eIF-2 y GTP. Despus de cada ciclo de
iniciacin, el eIF-2 se libera como un complejo bi-
 . Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson

Figura 8. Regulacin de la sntesis proteica por la disponibilidad de aminocidos. eIF-2: factor de iniciacin de la traduccin en
los eucariotas; eIF-2B: factor de iniciacin de la traduccin en los eucariotas de intercambio de nucletidos de la guanina; eIF-4E:
protena que se une a la caperuza m7GTP del extremo 5 del mRNA; eIF-4F y eIF-4G: factores de iniciacin de la traduccin de los
eucariotas; 4E-BP1: protena de unin al factor eIF-4E; GCN2: kinasa-2 de control general no desrepresora; GSK3: glucgeno sintasa
kinasa 3; mTOR: familia de kinasas, presentes en mamferos, que tienen homologa con la fosfatidilinositol 3-kinasa; PKB: protena
kinasa B; S6K1: S6 kinasa 1;TOR: kinasa diana de la rapamicina.

nario unido a GDP, siendo intercambiado por GTP
para poder funcionar en otra ronda de iniciacin
de la traduccin. Esta reaccin de intercambio de
nucletidos de la guanina est catalizada por otro
factor de iniciacin, el eIF-2B. Cuando el eIF-2 es
fosforilado se forma un complejo con el eIF-2B
que impide la unin del Met-RNAi al ribosoma y
de esta manera se inhibe la sntesis proteica.
Aunque la fosforilacin del eIF-2 lleva a la inhi-
bicin de la sntesis proteica, existen evidencias de
que dicho proceso tambin conduce a la activacin
de la traduccin de otros mRNA especficos. As, la
activacin de la kinasa GCN2 por la ausencia de uno
o ms aminocidos limitantes para el crecimiento da
lugar a la activacin de la va de control general de
los aminocidos en levaduras y en mamferos. Esta li-
mitacin en el suministro de aminocidos conduce a
la activacin de la traduccin del mRNA del GCN4,
un factor de transcripcin de genes implicados en la
biosntesis de aminocidos y otras vas metablicas
relacionadas. El mRNA del GCN4 contiene un gru-
po o cluster de marcos abiertos de lectura corriente
arriba del gen (uORF: upstream Open Reading Fra-
mes) responsables de la induccin (desrepresin)
traduccional del GCN4, hecho que sucede nica-
mente cuando se alcanza un umbral en la fosfori-
lacin del eIF-2, como resultado de la activacin
de la GCN2. La limitacin de aminocidos activa a
esta kinasa a travs de un mecanismo en el que est
implicada la acumulacin de tRNA desacilados.
Adems del gen de levaduras GCN4, existen
varios genes que estn regulados por uORF. Por
ejemplo, en la especie humana la S-adenosil-metio-
nina descarboxilasa, una enzima clave en la sntesis

1063
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
de poliaminas, as como los receptores del cido
retinoico, de los glucocorticoides y de los estrge-
nos y los receptores 2-adrenrgicos.
Un modo alternativo de control de la ex-
presin gnica de la traduccin mediada por la
fosforilacin del eIF-2 tiene lugar a travs del
reclutamiento del complejo de iniciacin de la
traduccin por un codn de iniciacin AUG situa-
do en el interior del gen, ms o menos cercano al
extremo 3 del mRNA, denominado sitio interno
de entrada del ribosoma (IRES: Internal Ribosome
Entry Site) (ver Captulo 1.6). Aunque la existencia
de IRES no es abundante en los genes de los seres
superiores, sino en los virus, lo que permite que
con un solo RNA se sinteticen varias protenas, di-
chos elementos estn presentes en algunos genes
humanos como el factor de crecimiento endotelial
vascular, el factor 1 inducible por hipoxia, la pro-
tena kinasa C-, el factor bsico de crecimiento de
los fibroblastos, c-myc, el inhibidor de la apoptosis
ligado al cromosoma X y la ornitina descarboxilasa.
Parece que la fosforilacin del eIF-2 es necesaria
para la activacin de la iniciacin de la traduccin
mediada por IRES.
Existe otra kinasa denominada diana de la rapa-
micina (TOR: Target Of Rapamycin) que es capaz
de fosforilar a tres protenas implicadas en la unin
del mRNA a la subunidad 40S del ribosoma. stas
son: la protena de unin al factor eIF-4E (4E-BP1:
eIF-4E Binding Protein), la protena ribosmica 6S
(rpS6: ribosomal protein S6) y el factor de iniciacin
de la traduccin eIF-4G. Las TOR son una familia
de kinasas, presentes tanto en invertebrados como
en mamferos (mTOR), que tienen homologa con
la fosfatidilinositol 3-kinasa (ver Captulo 1.5). En los
mamferos, una de las principales funciones de las
mTOR es coordinar la disponibilidad de nutrientes
con el crecimiento celular y la proliferacin (ver
Captulo 1.32) y estn implicadas en la regulacin
de la unin de los mRNA a la subunidad 40S de los
ribosomas.
Como se ha comentado en el Captulo 1.6, la
iniciacin de la traduccin est mediada por un
complejo de factores de iniciacin denominados
eIF-4F, integrados por una helicasa de RNA (eIF-
4A), una protena que se une a la caperuza m7GTP
del extremo 5 del mRNA (eIF-4E) y una protena
que sirve de andamio (eIF-4G) para la unin con
eIF-4a, eIF-3 y la protena de unin a la cola de poli-
A (PABP: Poli A Binding Protein). La unin del eIF-
1064
4G al eIF-3 es de especial importancia porque es
a travs de esta interaccin cuando se produce la
unin del mRNA a la subunidad 40S del ribosoma.
El ensamblaje del complejo eIF-4F est regula-
do en parte por la asociacin del eIF-4E con las
denominadas protenas de unin al eIF-4E (4E-BP),
de las cuales la 4E-BP1 es el prototipo. El sitio de
unin de las 4E-BP con el eIF-4E se solapa con el
de eIF-4G, de manera que individualmente se pue-
den unir al eIF-4E, pero no ambos al mismo tiempo.
As, la unin del eIF-4E a la protena 4E-BP impide
la unin del mRNA al ribosoma, hecho que ocurre
nicamente cuando la 4E-BP est hipofosforilada;
las formas hiperfosforiladas de la protena no se
unen al eIF-4E. La hiperfosforilacin de la 4E-BP
ocurre en las clulas en cultivo cuando existe
una privacin de aminocidos en el medio, y en
particular del aminocido esencial leucina, que es
bloqueada por el inmunosupresor rapamicina. Un
efecto similar se ha observado en el msculo es-
queltico de ratas en ayuno, en las que la provisin
de protena o de leucina estimula el ensamblaje del
complejo eIF-4E y eIF-4G. Resultados similares se
han obtenido en cerdos y en la especie humana,
donde la administracin de rapamicina o de leucina
previene la fosforilacin de la 4E-BP1 (Figura 8).
Otro punto de control de la iniciacin de la
traduccin en el que intervienen las mTOR es la
fosforilacin de la rpS6. sta es fosforilada direc-
tamente por una protena denominada S6 kinasa
1 (S6K1), cuya actividad es, a su vez, regulada por
la fosforilacin en varios sitios, catalizada por la
mTOR. En varios estudios iniciales se sugiri que la
fosforilacin de la rpS6 podra aumentar la sntesis
proteica de manera global. Sin embargo, estudios
ms recientes sugieren que la fosforilacin de dicha
protena aumenta la traduccin de un conjunto de
mRNA especficos que presentan un motivo es-
tructural comn: un segmento ininterrumpido de 7-
15 pirimidinas adyacentes a la caperuza m7GTP del
extremo 5 del mRNA. Las protenas codificadas
por estos mRNA incluyen protenas ribosmicas, el
eIF-4G, PABP y el factor de elongacin eEF-2, todas
ellas protenas implicadas en la propia traduccin.
Por otra parte, la rapamicina inhibe la transcripcin
del DNA ribosmico. As pues, la mTOR controla
la sntesis del rRNA y de las protenas ribosmicas,
o, lo que es igual, la biognesis de los ribosomas. La
propia traduccin de la mTOR podra estar regula-
da por la fosforilacin de la rpS6. Sin embargo, pa-

rece que son necesarias otras vas de sealizacin,
como la dependiente de PI3K.
Nuevas evidencias han sugerido que los amino-
cidos pueden regular una etapa de la iniciacin de la
traduccin de manera independiente a la accin de
la mTOR, ya que la rapamicina es capaz de atenuar
pero no de suprimir completamente la estimulacin
de la sntesis proteica o el ensamblaje del complejo
eIF-4E causado por la administracin de leucina a ra-
tas en ayuno. Estudios recientes sugieren que se ne-
cesita la presencia de insulina para la activacin de la
va mTOR inducida por los aminocidos de la dieta.
As, en ratas diabticas la administracin de leucina
por va oral aumenta la sntesis proteica muscular
tan slo en un 50% del valor observado en los ani-
males sanos. Asimismo, en los animales diabticos la
leucina no es capaz de estimular la unin del eIF-4G
al eIF-4E o la fosforilacin de la 4E-BP1 o de la S6K1,
mientras que s lo hace en los animales controles.
Los resultados de estos y otros estudios similares
abundan en la idea de que la insulina mantiene un
efecto permisivo en la sealizacin de los aminoci-
dos hasta las mTOR, al mantener un nivel mnimo de
activacin de la cascada de seales dependiente de
PI3K-protena kinasa B (PKB).
Un mecanismo por el cual se regula la actividad
de las mTOR es la interaccin con otras protenas
tales como las protenas de los complejos de la
esclerosis tuberosa, hamartina y tuberina (TSC1 y
TSC2), dos protenas supresoras de tumores, y la
protena reguladora asociada a las mTOR, denomi-
nada RAPTOR. Los aminocidos promueven la di-
sociacin del complejo TSC1-TSC2 de las mTOR,
lo que permite la fosforilacin de stas por la PKB.
Aunque los mecanismos por los que la protena
RAPTOR modula la actividad de las mTOR no se
conocen totalmente, se sabe que su unin es ne-
cesaria para que la mTOR fosforile eficientemente
a las protenas 4E-BP1 y S6K1. Asimismo, se cono-
ce que la supresin de la expresin de RAPTOR
suprime la activacin de la S6K1 estimulada por
leucina.
5.1.4. Regulacin de la expresin
de factores de crecimiento por
aminocidos y otros nutrientes
Los animales en periodo activo de crecimiento
cesan en su desarrollo cuando ingieren una dieta
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
inadecuada. El cese rpido del crecimiento no puede
explicarse totalmente por un descenso en el sumi-
nistro de combustibles metablicos y de nutrientes
de carcter plstico, as como por la disminucin en
la secrecin de hormona del crecimiento (GH) y de
otras hormonas implicadas en el desarrollo.
Los efectos directos de diferentes contenidos
de protenas en la dieta y de aminocidos espec-
ficos sobre la expresin gnica han sido muy poco
estudiados. No obstante, los datos actuales indican
que la expresin del gen que codifica para el factor
de crecimiento anlogo a la insulina (IGF-1: Insulin-
like Growth Factor) en el ser humano est regulada
por la disponibilidad de algunos aminocidos. Los
niveles de IGF-1 plasmticos y de mRNA de IGF-1
hepticos se correlacionan con la velocidad de cre-
cimiento y estn disminuidos cuando existe un d-
ficit de nutrientes. Asimismo, los niveles de mRNA
para las protenas de fijacin de IGF-1 (IGFBP) estn
aumentados. De hecho, en adolescentes con ano-
rexia nerviosa, el eje GH-IGF est dramticamente
alterado y los cambios en el sistema perifrico de
IGF son independientes de las modificaciones de la
secrecin de GH (ver Captulo 1.4).
Varios estudios realizados in vitro con lneas
celulares hepticas indican que la deplecin de
arginina, leucina o cistina induce la expresin de
IGFBP-1 de forma dosis dependiente, de manera
similar a lo que ocurre en pacientes humanos con
kwashiorkor. Por otra parte, en ratas la restriccin
proteica durante la gestacin conduce a alteracio-
nes en la expresin de IGBP y de IGF-1, pero no
de IGF-2, en el hgado. Adems, la arginina induce la
expresin del gen IGF-2 implicado en la generacin
y diferenciacin de los microtbulos en el msculo
esqueltico. Por otra parte, se ha descrito que el
butirato, un cido graso de cadena corta producido
por la microbiota intestinal, aumenta la expresin
de IGFBP-2, la cual se une vidamente a IGF-2,
mientras que regula negativamente la expresin de
IGFBP-3, la molcula que se une ms activamen-
te a IGF-1. No obstante, an no se conocen los
mecanismos especficos, adems de los sealados
anteriormente con carcter general, por los que
la ausencia de determinados aminocidos modula
directamente la expresin de los IGF.
La nutricin influencia la biosntesis y secrecin
heptica de IGF e IGFBP, afectando directamente
a los cambios proliferativos que tienen lugar en
rganos especficos como el intestino y el sistema
1065
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
inmune. As, se ha demostrado que el IGF-1 au-
menta la proliferacin de clulas T y B y presenta
una actividad quimiotctica para los linfocitos T;
adems, las clulas intestinales producen IGFBP y,
de esta manera, los enterocitos pueden influenciar
la proliferacin de los linfocitos de la mucosa.
5.2. Compuestos nitrogenados
no proteicos
5.2.1. Poliaminas
Las poliaminas son derivados de la ornitina y de
la metionina implicadas en la multiplicacin y en el
crecimiento celular. Las poliaminas ms importan-
tes son la espermidina y la espermina; aunque su
precursor, la putrescina, slo tiene un grupo amino,
es tambin considerada como tal. Por sus mlti-
ples cargas positivas, las poliaminas se unen con
facilidad a los polianiones como el DNA y el RNA
estabilizando a estas molculas y contribuyendo a
su empaquetamiento (ver Captulo 1.15).
El modo por el cual las poliaminas estimulan
el crecimiento no se conoce totalmente. Se ha
observado que la inhibicin de la sntesis de polia-
minas en el intestino delgado aumenta la expresin
gnica del antioncogn p53, lo que se asocia a un
paro de la fase del ciclo celular G1, aunque no se ha
demostrado un efecto apopttico concomitante.
As, parece que el descenso en el contenido de po-
liaminas en el intestino inhibe la renovacin celular
por modulacin de la expresin gnica.
Durante el ayuno prolongado en animales de ex-
perimentacin o por efecto de la ciruga, se produce
una reduccin del peso de la mucosa y de los conte-
nidos de DNA, protenas y poliaminas; el contenido
de putrescina se reduce en un 50% asociado a una
disminucin en la proliferacin celular, y la induccin
del crecimiento celular por realimentacin coinci-
de con un incremento rpido en la actividad de la
ornitina descarboxilasa. La presencia de poliaminas
es esencial en el proceso de reparacin tanto de la
mucosa gstrica como del intestino daados, y su
funcin es estimular la mitosis celular permitiendo la
migracin de clulas viables.
Se desconocen muchos de los efectos de las
poliaminas exgenas en el intestino, pero no es
descartable que estos compuestos, abundantes en
algunos alimentos como la leche humana, puedan
1066
ejercer efectos decisivos en los procesos de dife-
renciacin y crecimiento de los enterocitos direc-
tamente o indirectamente a travs de cambios de
la microbiota intestinal.
5.2.2. Nucletidos
Los nucletidos de la dieta desempean funcio-
nes fundamentales en el crecimiento y desarrollo
de algunos tejidos con una tasa elevada de recam-
bio tales como el intestino y sistema inmunolgico.
As, numerosas evidencias indican que los nucle-
tidos exgenos modulan la proliferacin celular
y la diferenciacin. Por ejemplo, los nucletidos
de la dieta afectan positivamente el crecimiento,
desarrollo y reparacin del intestino delgado de
animales durante el destete, mientras que la admi-
nistracin de una dieta deficiente en nucletidos
a ratas jvenes disminuye los contenidos de DNA
y de protena, y la actividad de disacaridasas, en el
intestino delgado. Asimismo, la presencia de nu-
clesidos aumenta la actividad de las disacaridasas
intestinales y la fosfatasa alcalina en lneas celulares
embrionarias de intestino. Adems, en ratas recin
destetadas con diarrea crnica provocada por in-
gesta de lactosa, la suplementacin de nucletidos
a la dieta aumenta el contenido de DNA y la acti-
vidad de las disacaridasas.
Por otra parte, los nucletidos de la dieta in-
fluencian la maduracin, activacin y proliferacin
de los linfocitos, estimulan la funcin fagoctica de
los macrfagos, modulan la respuesta de hiper-
sensibilidad retardada, las respuestas a injertos y
tumores, la produccin de inmunoglobulinas y la
respuesta a la infeccin (ver Captulo 1. 16).
Le Leiko et al. describieron en los aos 80 del
pasado siglo que los nucletidos de la dieta aumen-
taban la expresin del gen HGPRT en el intestino
delgado, cuya protena, denominada hipoxantina
fosforribosiltransferasa, cataliza la recuperacin de
bases pricas. Los niveles de mRNA de la HGPRT
aumentan tambin en clulas embrionarias de rata
IEC-18 en presencia de nuclesidos y se ha po-
dido identificar una regin de 35 pares de bases
en el gen promotor de HGPRT responsable de la
respuesta a nucletidos, aunque se desconoce el
factor de transcripcin implicado.
Utilizando experimentos in vivo con dietas
semipurificadas exentas o suplementadas con nu-

cletidos recientemente se ha observado que la
expresin de los genes de los transportadores ac-
tivos CNT1 (que transporta preferentemente piri-
midinas) y CNT2 (que transporta preferentemen-
te purinas) se regula por el contenido nucleotdico
de la dieta. En el caso del transportador CNT2, los
niveles de mRNA y de protena disminuyen tanto
en intestino como en hgado cuando los animales
se alimentan con una dieta exenta de nucletidos.
La expresin del transportador CNT2 est ligada
al ciclo celular, y en condiciones de regeneracin
tisular, como en la hepatectoma parcial, se expresa
de forma abundante en los hepatocitos. Para el
transportador CNT1 se han encontrado niveles
adicionales de regulacin. As, mientras en hgado
el CNT1 se regula de igual manera que el CNT2,
en el intestino se constata una reduccin del
mRNA con cantidades elevadas de protena. Estos
hallazgos sugieren que en el intestino existe una
regulacin postranscripcional para el CNT1 y que
el comportamiento diferente respecto al hgado
puede ser una consecuencia de la mayor capacidad
biosinttica de nucletidos de este ltimo rgano
y la escasa capacidad de sntesis de novo del intesti-
no. De esta forma, la regulacin negativa en hgado
ocurre cuando no existen nucletidos disponibles
en la dieta, mientras que determina una mayor cap-
tacin en el intestino con objeto de compensar la
baja capacidad de sntesis.
La regulacin de la expresin de los transpor-
tadores de nuclesidos por la dieta es relevante
en Nutricin Clnica, ya que numerosos frmacos
utilizados en la terapia antiviral y anticancerosa
son derivados nucleotdicos que utilizan estos
transportadores.
En cultivos de intestino fetal humano, la adi-
cin de AMP al medio de cultivo suprime la pro-
liferacin de las clulas de las criptas, aumenta la
diferenciacin y hay una induccin de la apoptosis
paralela a una mayor expresin del gen Bax y una
menor expresin del gen bcl-2. Por otra parte,
estudios recientes han puesto de manifiesto que
la presencia de nuclesidos en el medio de cultivo
de clulas embrionarias de intestino de rata IEC-6
disminuye la expresin del gen RHO E; este gen
codifica una GTP-asa cuya expresin es elevada
en clulas intestinales poco diferenciadas. Estos
hallazgos indican que los nucletidos de la dieta
pueden contribuir al control del recambio celular
intestinal dirigiendo la diferenciacin de los ente-
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
rocitos a travs de la modulacin de la expresin
gnica.
Por otra parte, los nucletidos de la dieta in-
fluencian el patrn de expresin de marcadores
antignicos de superficie y de citokinas de las c-
lulas linfoides intestinales, tanto de la lmina propia
como de los linfocitos intraepiteliales y de las pla-
cas de Peyer (ver Captulo 1.16). Este hecho es pro-
bablemente el responsable de la mayor produccin
de inmunoglobulinas observada en los recin naci-
dos alimentados con frmulas lcteas suplementa-
das con nucletidos. Se desconoce el mecanismo
molecular por el que los nucletidos afectan el
patrn de secrecin de citokinas en los linfocitos
intestinales y en las clulas B-1 peritoneales, pero
se piensa que la utilizacin activa de los nucleti-
dos exgenos por la va de recuperacin altera el
pool intracelular de nucletidos, lo que determina
cambios en la expresin gnica.
Los nucletidos de la dieta tambin afectan
el control de crecimiento y funcionamiento del
hgado. El hgado puede mantener el pool de nu-
cletidos mediante sntesis de novo cuando no
existe una provisin exgena de nucletidos, pero
en condiciones normales la sntesis por la va de
recuperacin es muy activa. As, la privacin de nu-
cletidos en la dieta conduce a una menor sntesis
proteica a travs del descenso en el RNA y en el
nmero de ribosomas, aunque se desconoce si los
nucletidos, y particularmente la carga energtica,
regulan la expresin de genes ribosmicos como
ocurre en los organismos procariotas.
Como en el caso del intestino, se han descrito
efectos reparadores y preventivos de los nucletidos
en modelos de dao heptico (ver Captulo 1.16). Los
nucletidos de la dieta aumentan el porcentaje de
hepatocitos binucleados y disminuyen la esteatosis
y fibrosis en modelos animales de cirrosis heptica.
El efecto antifibrognico se debe a una inhibicin de
la expresin del factor inhibidor de las metalopro-
teasas (TIMP-1), aunque se desconocen los meca-
nismos moleculares implicados en este proceso. Al
menos in vitro los nuclesidos exgenos modulan la
expresin de genes de la matriz extracelular en c-
lulas estelares hepticas, as como de albmina.
La adenosina, la guanosina y sus nucletidos
mono, di y trifosfato estimulan la proliferacin de
astrocitos de pollo y de lneas celulares humanas
de astrocitoma. Los efectos estn mediados a tra-
vs de receptores purinrgicos P2Y, y pueden ser
1067
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...

abolidos mediante
antagonistas de es-
tos receptores.
Asimismo, la
guanosina, el GTP
y el ATP estimulan
el crecimiento de
neuritas y estimu-
lan la liberacin
de factor de cre-
cimiento nervioso
(NGF) en un pro-
ceso mediado por
receptores P1, o
por P2X en el caso
del ATP.
Adems, los nu-
cletidos extrace-
lulares UTP y UDP
interaccionan con
receptores del
tipo P2Y en el
endotelio vascu-
lar y generan una
cascada de seales
que da lugar a una Figura 9. Modulacin de la expresin gnica mediada por nucletidos de la dieta. APRT: adeno-
vasodilatacin y a sina fosforribosiltransferasa; HGPRT: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa; TIMP: inhibidores
la menor prolife- de las metaloproteasas.
racin de las clu-
las del msculo liso de los vasos, un proceso que con detalle los efectos fisiolgicos de estas vita-
parece estar mediado por la presencia de varios minas, as como los mecanismos moleculares de
factores de transcripcin (ver Captulo 1.16). actuacin que influencian la expresin gnica. No
La Figura 9 esquematiza los principales genes obstante, en las Figuras 10 y 11 se muestra un
regulados por los nucletidos de la dieta y los me- esquema abreviado de las acciones de la vitamina
canismos implicados. A y D en la modulacin de la expresin gnica.
Las funciones fisiolgicas y bioqumicas de la
vitamina E han sido objeto de consideracin en
el Captulo 1.20. Por lo que se refiere a las acciones
6. Regulacin de la de la vitamina E sobre la expresin gnica, durante
expresin gnica por la ltima dcada se han acumulado evidencias de
vitaminas y minerales que el -tocoferol inhibe la proliferacin de las
clulas del msculo liso de las paredes arteriales a
travs de la modulacin de la actividad de la pro-
6.1.Vitaminas tena kinasa C (PKC). Asimismo, se ha descrito que
la vitamina E inhibe la PKC en muchos otros tipos
Tanto la vitamina A como la vitamina D de clulas tales como los monocitos, los neutr-
actan como verdaderas hormonas y su accin filos, los fibroblastos y las clulas mesangiales. La
sobre la expresin de muchos genes se ejerce inhibicin de la PKC est ligada a la activacin de la
por unin a receptores nucleares en numerosos protena fosfatasa 2A, que desfosforila a la subuni-
rganos. En los Captulos 1.23 y 1.24 se consideran dad de la PKC.

1068

Figura 10. Regulacin de la expresin gnica mediada por vitamina A. at: all trans; c: cis; CRABP: protenas citoslicas fija-
doras de cido retinoico; CRBP: protenas citoslicas fijadoras de retinol; RA: cido retinoico; Ral: retinal; Rol: retinol; RAR y RXR:
receptores de cido retinoico.
Por otra parte, se ha observado que tanto el
como el -tocoferol inducen en el hgado la expre-
sin de la protena de transferencia de -tocoferol.
Adems, los tocoferoles modulan la expresin del
colgeno 1 y de la colagenasa, as como los genes
que codifican para la -tropomiosina.
Recientemente, se ha descubierto que el -
tocoferol regula la expresin gnica a travs de
un factor de transcripcin asociado a tocoferoles
(TAP: Tocopherol Associated Protein). No obstante,
la accin inhibidora de la vitamina E en la activacin
del factor de transcripcin nuclear de los linfocitos
B (NF-B), un potente mediador de la inflamacin
involucrado en la expresin gnica de varias ci-
tokinas (TNF- e IL-1), factores de crecimiento
(M-CSF, G-CSF), quimioatrayentes (MCP-1) y mo-
lculas de adhesin (ICAM-1 y VCAM-1), parece
ser debido a la inhibicin de la translocacin desde
el citoplasma al ncleo.
En los ltimos aos, se ha observado que algu-
nas vitaminas hidrosolubles actan como modula-
doras especficas de la expresin gnica. Dentro
de este grupo se encuentran la biotina, la vitamina
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
B6 y la vitamina C, cuyas propiedades fisiolgicas y
bioqumicas han sido consideradas detalladamente
en los Captulos 1.20 y 1.21.
La deficiencia de biotina causa tasas disminuidas
de proliferacin celular, funcin inmune daada y de-
sarrollo fetal anormal. Estudios de expresin gnica
han sugerido que la biotina afecta a la transcripcin
de los genes que codifican citokinas. As, la suplemen-
tacin con biotina en adultos sanos disminuye la se-
crecin de citokinas del tipo IL-2 e IL-l en clulas mo-
nonucleares perifricas humanas y sus receptores.
Asimismo, la biotina afecta la expresin de genes
implicados en el metabolismo de la glucosa, indu-
ciendo la transcripcin del gen de la glucokinasa,
mientras que reprime el gen que codifica la PEPCK,
produciendo efectos comparables a la accin de
ciertas hormonas. Adems, la biotina afecta a la
expresin del receptor de la asialoglicoprotena
(ASGR) y al receptor de la insulina, a nivel pos-
transcripcional.
Por otra parte, la biotina acta como modula-
dor de la expresin gnica de las protenas impli-
cadas en su transporte o en su accin como grupo
1069
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...

Figura 11. Regulacin de la expresin gnica mediada por vitamina D. AP: fosfatasa alcalina; 1,25D-R: receptor de 1,25
dihidroxicolecalciferol. CaBP: protena de unin a calcio; 24-OHasa: 24 hidroxilasa de calciferol.

prosttico, tales como la propionil CoA carboxilasa
(PCC) y la metil-crotonil CoA carboxilasa (MCC)
a nivel postranscripcional, y a nivel transcripcional
sobre la holocarboxilasa sintetasa (HCS). Se ha pro-
puesto una ruta dependiente de HCS que regula la
expresin de los genes que codifican las carboxila-
sas biotina dependientes (Figura 12).
La biotina tambin acta biotinilando histonas
que por analoga con otras modificaciones de estas
protenas, podra llevar a un aumento de la trans-
cripcin del DNA. As, se ha demostrado que la
biotinilacin de histonas ocurre in vivo en clulas
humanas, y que hay una biotinilacin aumentada en
respuesta a la proliferacin celular.
La vitamina B6 influye sobre diferentes pro-
piedades bioqumicas de los receptores de hormo-
nas esteroideas, pudiendo servir como modulador
de accin de estas hormonas y por tanto regular
la expresin gnica de un sinfn de protenas. Va-
rios estudios realizados tanto en tejidos como
en homogenados celulares, han demostrado que
el piridoxal-fosfato (PLP) influye sobre diferentes
propiedades bioqumicas de los receptores de hor-
monas esteroideas, incluyendo su conformacin
molecular, su carga superficial y la susceptibilidad
a la protelisis. Adems, el PLP afecta tanto a la lo-
calizacin subcelular como a la capacidad de unin
al DNA de los receptores esteroideos. Asimismo,
el PLP modula la expresin de una amplia gama de
genes respondedores a hormonas. Los detalles de
los mecanismos responsables se hallan en proceso,
pero se sabe que reprime a nivel transcripcional la
expresin de genes que codifican los receptores de
las hormonas esteroideas.
Por otra parte, se ha propuesto que la vitamina
B6 acta como modulador de la expresin del gen
de la albmina por un mecanismo que implica la in-
activacin de factores de transcripcin especficos
de tejidos por la interaccin directa con PLP.
El cido ascrbico se requiere para la expresin
del colgeno, posiblemente aumentando directamente
la transcripcin por la interaccin con un elemento cis-

1070
 . Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson

regulador cido ascrbico-especfico en los genes del Estos resultados sugieren que el cido ascrbico
procolgeno. Adems, se ha observado que el cido quiz sea un componente diettico til en el trata-
ascrbico acta como represor de la expresin del miento de la enfermedad temprana de Parkinson.
gen de la colagenasa IV o metaloproteasa 2 (MMP-2) a
nivel transcripcional, sugirindose que la deficiencia de
esta vitamina pueda ser un factor significativo en la de- 6.2. Minerales
gradacin elevada de colgeno observada en mujeres
embarazadas con ruptura prematura de la membrana Varios elementos metlicos considerados
amnitica. nutrientes como cobre, zinc y hierro, y algunos
Por otra parte, la deficiencia de esta vitamina, no nutrientes, como el cadmio, el arsnico y el
disminuye las concentraciones del mRNA de la mercurio, actan modulando la expresin gnica,
apopoliprotena A-I (apo A-I) en hgado, principal agrupndose en tres clases segn su modo de
protena constituyente de las lipoprotenas de alta accin:
densidad (HDL), involucrada en la activacin de La primera clase es estructural: los metales
la enzima colesterol aciltransferasa. Adems, en facilitan la conformacin necesaria a determinadas
cobayas se ha observado que el dficit de cido protenas, lo cual permite su interaccin especfica
ascrbico disminuye la expresin de mRNA del con varios ligandos, incluido el DNA. Un ejemplo
citocromo P-450, especficamente de los subtipos son las protenas en forma de dedos de zinc ca-
1A1 y 1A2. racterstica de muchos factores de transcripcin
Se ha observado que, en clulas cultivadas de que interaccionan con hormonas tales como el ci-
neuroblastoma, la presencia de cido ascrbico da do retinoico, el calcitriol, las hormonas esteroideas
lugar a un aumento considerable en la expresin o las hormonas tiroideas, aunque hay que resaltar
del gen de la tirosina hidroxilasa, mientras que que no todas las protenas con dedos de zinc estn
la expresin del gen de la dopamina hidroxilasa implicadas en la regulacin gnica.
no se altera, dando como resultado la sntesis La segunda clase corresponde a las meta-
aumentada de 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) y loenzimas, en las que el elemento metlico forma
dopamina. parte del centro activo. Aqu se encuentran las
RNA polimerasas
I, II y III, que tienen
zinc como grupo
prosttico.
La tercera
clase est consti-
tuida por los meta-
les traza que actan
como elementos
reguladores de
transcripcin o de
la traduccin. En
esta clase se inclu-
ye la regulacin de
la expresin gnica
del receptor de la
transferrina y de la
ferritina por hierro.
La accin que
ejercen los meta-
les sobre el DNA
puede ser directa,
Figura 12. Regulacin de la expresin gnica mediada por biotina. a travs de la ac-

1071
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
Figura 13. Regin reguladora del gen de la metalotionena humana. El promotor contiene varios elementos de regulacin a
los cuales se unen factores de transcripcin. GRE: elemento de respuesta a glucocorticoides; BLE: elemento de nivel basal; GC:
caja GC; TATA: caja TATA.
tivacin de factores de transcripcin, o indirecta,
a travs de segundos mensajeros, caso del calcio,
AMPc o tirosina kinasas.
La presencia de cantidades relativamente
elevadas de metales en la clula, derivada de una
ingesta excesiva, conduce a la expresin de unas
protenas denominadas metalotionenas (MT).
Asimismo, algunas citokinas, factores tumorales y
ciertas hormonas influencian la expresin gnica
de las MT, tanto in vivo como in vitro. Adems, se
observa un aumento de los niveles de MT en el
hgado de animales sometidos a diversos tipos de
estrs. Por otra parte, la sntesis de metalotio-
nena y las concentraciones fisiolgicas aumentan
transitoriamente de 4 a 6 veces durante la proli-
feracin celular.
Las MT han recibido su designacin por su
contenido prominente de metales y de azufre, que
alcanza el 20% de su peso. Las formas de los ma-
mferos tienen alrededor de 20 restos de cistena
(Cys) unidos a un total de siete equivalentes de
iones divalentes del metal. Todas las Cys estn en
forma reducida y se coordinan con los iones met-
licos a travs de enlaces de tipo sulfuro, formando
racimos de metal-tiolato.
Las MT son familias gentico-polimorfas que
comprenden varias subfamilias, cada una de ellas
con varios subgrupos y, dentro de stos, varias iso-
formas. En vertebrados todos los genes de la MT
se dividen en una regin que flanquea el extremo
1072
5 (5-UT), una regin sin traducir 5 (5UTR), 3
exones de codificacin separados por 2 intrones, y
un extremo 3. Los mamferos poseen los genes de
cuatro subfamilias, el Mt-1 y Mt-2 ubicuos, el Mt-3
especfico del cerebro y el Mt-4 en el epitelio esca-
moso. Todos estn situados en un solo cromoso-
ma, el 8 en el ratn y el 16 en el ser humano.
En la regin 5UT, todos los genes de las MT
tienen una zona reguladora o gen promotor en
el que abundan los MRE, los cuales interaccionan
con una protena metalorreguladora denominada
en mamferos factor de trascripcin dependiente
de metales (MTF-1: Metal Transcription Factor-1),
factor de unin a metales (MBF-1: Metal Binding
Factor), protena de unin a MRE (MRE-BP: MRE
Binding Protein) o protena activada por zinc ZAP
(Zinc Activated Protein). El zinc parece que se une
a las protenas reguladoras creando una estruc-
tura tetradrica que permite su unin a los MRE.
Asimismo, en el promotor existen otros elemen-
tos cis de respuesta a hormonas esteroideas,
tiroideas y a varios factores de transcripcin
generales (Figura 13).
El zinc y otros elementos metlicos traza,
como el cobre y el cadmio, estn implicados en la
regulacin de la expresin de varios genes a travs
de MRE (ver Captulo 1.29).
La restriccin de cobre en la dieta causa una
cardiomiopata hipertrfica similar a la inducida
por sobrecarga del trabajo en ratones modelo. En

Figura 14. Regulacin de la expresin gnica en la biosntesis de hemo, ferritina, y receptor de transferrina mediada por
hierro. ALAS: aminolevulnico sintasa; Cit: citrato; Isocit: isocitrato; Hb: hemoglobina; IRE-BP: protena de unin al elemento de
respuesta al hierro; Isocit: isocitrato; Mb: mioglobina.
los ventrculos izquierdos aumentan los mRNA del
pptido natriurtico atrial y de la cadena pesada de
la -miosina, as como la actina del citoesqueleto.
Adems, la deficiencia del Cu activa la expresin
del oncogn c-myc en el ventrculo izquierdo.
Por otra parte, el selenio influencia la expre-
sin de varias selenoprotenas de importancia fi-
siolgica, entre las que se encuentran las glutatin
peroxidasas, las yodotironina deyodinasas, las tio-
rredoxina reductasas, la selenofosfato sintetasa-2
y las selenoprotenas N, P, R, T, W y X.
La biosntesis de estas protenas es dependien-
te de la biodisponibilidad de selenio y, en conse-
cuencia, de la formacin de tRNA-selenocistena.
En la deficiencia de selenio, el codn UGA es
interpretado como un codn de parada, lo que
resulta en la terminacin prematura de la cadena
polipeptdica (ver Captulo 1.30).
Por otra parte, utilizando microchips de DNA,
se ha descrito recientemente que la deficiencia de
selenio afecta tambin la expresin de la UDP-glu-
curoniltransferasa-1 y la isoenzima 2 de la bilirru-
bina UDP-glucuronosiltransferasa. Estas dos enzi-
mas son conocidas por su papel importante en la
detoxificacin de xenobiticos. Adems, tambin
se induce el citocromo P-450 4B1 y la 12-lipooxi-
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
genasa del cido araquidnico. Es bien conocida
la regulacin heptica postranscripcional de los
receptores de la transferrina y de la ferritina por
niveles de hierro (Figura 14).
Los mecanismos detallados por los que el
hierro modula la expresin de ferritina y de los
receptores de transferrina han sido ya considera-
dos detalladamente (ver Captulo 1.7). La Tabla 5
resume los genes cuya expresin gnica se regula
por hierro.
7. Regulacin de la
expresin gnica por otros
componentes alimentarios
7.1. Factores proteicos
de la leche humana
Una alteracin en el fenotipo de los enterocitos
secundaria a la presencia de determinados facto-
res nutricionales puede representar varias ventajas.
As, en los mamferos, la leche materna, adems de
ser una fuente excepcional de nutrientes, con-
tiene toda una serie de factores especficos que
1073
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
Tabla 5. GENES REGULADOS POR HIERRO
Forma de Fe Regulador
Fe ? Trc
Fe IRE-BP
Fe IRE-BP
Fe IRE-BP
Fe IRE-BP
Hemo ? Trc
Hemo HPX
Hemo HPX
Hemo HCI
Hemo HRM
IRE-BP: protena de fijacin al elemento de respuesta a Fe; Trc: transcripcional; Trd: traduccional; ALAS: aminolevulinato
sintetasa.
determinan un patrn de expresin gnica parti-
cular que influencia el desarrollo y la maduracin
del epitelio intestinal. En segundo lugar, el intestino
puede adaptarse a absorber nutrientes de una
manera ms eficiente si las enzimas digestivas y
los transportadores son regulados positivamente
por la ingesta repetida de un nutriente particular.
En tercer lugar, si los genes afectados en el epitelio
son importantes bajo el punto de vista inmunol-
gico, el intestino podra influenciar las respuestas
inmunes de las mucosas y, por consiguiente, el sis-
tema inmune sistmico.
La leche humana contiene, adems de todos los
nutrientes necesarios para el crecimiento del lac-
tante, numerosos factores proteicos que influencian
la expresin gnica.Varios factores de crecimiento y
hormonas, como el factor de crecimiento epidrmi-
co (EGF), aumentan la actividad enzimtica del bor-
de en cepillo de los enterocitos y su crecimiento y
diferenciacin. El EGF acta sinrgicamente con los
hidratos de carbono de la dieta y los glucocorticoi-
des, aumentando la actividad de la sacarasa, e incre-
menta la sntesis de DNA en el epitelio intestinal,
especialmente durante la fase de lactacin.
Por otra parte, la lactoferrina, una protena
resistente a la accin proteoltica de las enzimas
digestivas, responsable de la mayor biodisponibili-
dad del hierro en los nios alimentados al pecho,
aumenta la expresin de sus receptores en clulas
intestinales deplecionadas de hierro, elevando la
cantidad de hierro transportado a los enterocitos.
Adems, la lactoferrina acta como un factor de
1074
Nivel Gen modulado
Ferritina
Trd Receptor transferrina
Trd Ferritina
Trd ALAS
Trd Aconitasa
ALAS, citocromo P-450 b/c
Trc Hemooxigenasa
Trc Metalotionena
Trd -globina
Trd ALAS
proliferacin para linfocitos, fibroblastos de em-
brin de ratn y de rata, clulas de cripta de rata
y clulas humanas HT-29, y aumenta la actividad
de sacarasa y fosfatasa alcalina dependiendo de
su grado de saturacin con hierro. La lactoferrina
se une a sitios especficos del DNA en linfocitos
cultivados in vitro; existe, por tanto, la posibilidad
de que la lactoferrina de la leche humana entre en
la clula intestinal a travs de la internalizacin de
su receptor y afecte varios genes implicados en la
proliferacin y la diferenciacin celular.
7.2. Isoflavonas
Las isoflavonas son un tipo de flavonoides, ca-
racterizadas porque en su estructura bsica tienen
dos anillos aromticos unidos por tres carbonos
y varios de los carbonos de los anillos A y B es-
tn hidroxilados, lo que les confiere propiedades
antioxidantes (ver Captulo 1.20). Las isoflavonas
estn presentes en los alimentos principalmen-
te como glucsidos, pero durante la digestin
se liberan los aglicones. En la soja, los aglicones
principales son la daidzena, la genistena y la glici-
tena, los cuales son absorbidos en una proporcin
relativamente baja (10-50%) y excretados por la
orina principalmente en forma de glucurnidos
y de sulfatos, aunque una parte de ellos sigue la
circulacin enteroheptica.
Las isoflavonas, a menudo llamadas fitoestr-
genos, se unen a los receptores de estrgenos

Figura 15. Efectos biolgicos de los esfingolpidos de la dieta.
actuando como agonistas antagonistas o modula-
dores de la accin estrognica, dependiendo del
tejido, del tipo y concentracin de la isoflavona y
del estado hormonal del sujeto.
Dado el papel de las hormonas esteroideas,
y particularmente de los estrgenos, en el creci-
miento y diferenciacin de numerosos tejidos, las
isoflavonas pueden ejercer efectos diversos sobre
la expresin gnica. En cualquier caso, su potencia
es menor que la de los estrgenos, y preferente-
mente actan ms como agentes represores que
como activadores de la expresin gnica. Esto ha
hecho que se recomiende su ingesta para limitar
los sntomas de la menopausia y de ciertas enfer-
medades como la osteoporosis, las enfermedades
cardiovasculares y el cncer.
7.3. Esfingolpidos
Los esfingolpidos son componentes estructu-
rales de todas las clulas eucariticas localizados
principalmente en las membranas, influenciando su
estabilidad y fluidez. Durante las dos ltimas dca-
das se ha descubierto el papel de los metabolitos
. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
de esfingolpidos como segundos mensajeros y su
funcin en la regulacin de un amplio espectro de
procesos que regulan la proliferacin y la muerte
celular.
Los esfingolpidos son constituyentes minorita-
rios de los alimentos, aunque estn presentes en
cantidades relativamente elevadas en los produc-
tos lcteos, la carne, los huevos y las leguminosas;
en los productos animales abunda la esfingomielina,
y en los vegetales los cerebrsidos.
Los esfingolpidos no son nutrientes esenciales
pero se ha observado que pueden influenciar la res-
puesta inmunolgica del sistema linfoide asociado a
las mucosas, particularmente del intestino delgado,
y tienen un papel quimiopreventivo en el cncer
experimental de colon y de piel. No obstante, se
desconocen los mecanismos moleculares de estos
efectos, si bien parece que la principal accin se
debe a una induccin de la apoptosis mediada por
la inhibicin de la PKC y, posiblemente, a la regula-
cin de la expresin de la -catenina, una protena
de adhesin celular que conecta la cadherina-E a la
actina del citoesqueleto. La Figura 15 muestra un
esquema de los efectos posibles de los esfingolpi-
dos de la dieta como agentes anticancerosos.
1075
Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
8. Resumen
Numerosos componentes de los alimentos pueden
regular diversos aspectos de la fisiologa individual
por interaccin directa o indirecta con el genoma.
En la actualidad, la tecnologa de la era genmica ha
proporcionado nuevas y poderosas herramientas,
posibilitando a los cientficos cambiar el enfoque
reduccionista tradicional de investigar los efectos
de un solo nutriente sobre un sistema biolgico,
por uno mucho ms amplio, en donde se pueden
explorar los efectos moleculares de uno o varios
nutrientes en organismos biolgicos completos.
La Nutrigenmica es la ciencia que trata de faci-
litar una explicacin a nivel molecular de cmo
los nutrientes y otros componentes de los ali-
mentos interaccionan con el conjunto de genes
de un individuo y su repercusin sobre el estado
de salud. Ejemplos claros de las interacciones en-
tre genoma y dieta se encuentran en la obesidad,
la diabetes mellitus de tipo 2, las enfermedades
cardiovasculares, la intolerancia a la lactosa y di-
versas patologas de carcter inflamatorio.
La modulacin de la expresin gnica por nutrien-
tes es un mecanismo de adaptacin que permite a
los organismos sobrevivir en unas condiciones en
las que el aporte de alimentos se realiza de forma
intermitente. Los componentes de los alimentos
afectan a la expresin gnica de forma directa o
indirecta actuando como ligandos de receptores
que son factores de transcripcin, siendo metabo-
lizados y alterando la concentracin de sustratos
o de metabolitos intermediarios en diversas vas,
y sirviendo como molculas sealizadoras.
Tanto la glucosa como la fructosa, sacarosa, galac-
tosa, glicerol y almidn aumentan la actividad de
lactasa y su mRNA en homogenados de mucosa
de yeyuno. Asimismo, la glucosa modula la ex-
presin gnica de algunos transportadores como
los GLUT-1 y 4, y de varios genes metablicos
implicados en la gluclisis, la gluconeognesis y
la lipognesis, entre los que destacan los de la
L-piruvato kinasa, glucosa-6-fosfatasa, acetil CoA
carboxilasa y cidos graso sintasa.
Los cidos grasos, tanto saturados como poliinsa-
turados, as como varios eicosanoides derivados
oxidados de estos ltimos, modulan la expresin de
numerosos genes involucrados en la oxidacin de
1076
los propios cidos grasos en el hgado, el msculo y
el tejido adiposo, la sntesis de colesterol y de cidos
biliares, la proliferacin y diferenciacin de los adi-
pocitos, la respuesta inmune y la angiognesis. Estos
efectos se deben a la unin de los cidos grasos o de
sus derivados acil CoA y eicosanoides a receptores
nucleares que actan como factores de transcrip-
cin, entre los que se encuentran los receptores
activados por proliferadores de los peroxisomas
(PPAR) y los receptores hepticos X (LXR). Asimis-
mo, los oxiesteroles interaccionan con estos ltimos
aumentando la sntesis de cidos biliares.
Los aminocidos regulan la expresin gnica a
travs de mecanismos mltiples que incluyen la
modulacin de la actividad del eIF-2B, el ensam-
blaje del complejo eIF-4F y la alteracin de la fos-
forilacin de la rpS6. En cada caso, la traduccin
de los mRNA que codifican protenas individuales
es aumentada o disminuida, basndose en una re-
gin estructural no traducida del extremo 5 rica
en pirimidinas. Para algunas protenas reguladas
por la kinasa mTOR, como la rpS6, la traduccin
inducida por la presencia de aminocidos parece
necesitar la presencia simultnea de insulina y la
activacin mnima de otras kinasas, como la PKB.
La identificacin reciente de protenas que inte-
raccionan con la mTOR y regulan su actividad
ofrece nuevas vas para comprender la regula-
cin de la traduccin mediada por aminocidos.
Varias vitaminas (A, D, E, biotina, B6 y cido as-
crbico) modulan la expresin de muchos genes
por unin a receptores especficos en el caso
de las vitaminas A y D, o por unin a factores
de transcripcin especficos, como es el caso de
biotina, B6 y cido ascrbico. Por otra parte, va-
rios minerales como zinc, cobre y cadmio, modu-
lan la expresin de varios genes entre los que se
encuentran aquellos que codifican para metalo-
tionenas, protenas responsables de la captacin
y transporte de numerosos metales. Asimismo,
el selenio modula la expresin gnica de varias
selenoprotenas y de algunos genes involucrados
en el metabolismo de xenobiticos. Tambin,
el hierro interviene en la regulacin postrans-
cripcional de numerosos genes entre los que se
encuentran los de la ferritina, el receptor de la
transferrina y el de la -aminolevulnico sintasa.

9. Bibliografa
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biotin-mediated regulation of its own expression and of
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Proc Natl Acad Sci USA 2002: 5325-30.
Artculo en el que se propone el mecanismo de accin de
la biotina en la expresin gnica tanto de la holocarboxilasa
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mecanismos moleculares que median la expresin gnica, y en
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Revisin sobre la modulacin de la expresin de genes lipogni-
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Oxon, 2003.
Excelente libro que detalla los aspectos moleculares de la
expresin gnica mediada por los nutrientes y sus implicaciones
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www.nutragenomics.com/edu_workshop_index.htm
www.wcfs.nl/webdb/AP/Nutrigenomics
1077
1.32. Proliferacin y muerte celular

Alberto Manuel Vargas Morales

 Captulo 1.32.

Proliferacin y muerte celular

1. Introduccin
2. Proliferacin celular. Ciclo celular en eucariotas
2.1. Etapas del ciclo celular
2.1.1. Fase G1
2.1.2. Fase S
2.1.3. Fase G2
2.1.4. Fase M
2.2. Regulacin del ciclo celular
2.2.1. Protenas implicadas en el control del ciclo
2.2.2. Controles positivos sobre el ciclo celular
2.2.2.1. Inicio de la fase S
2.2.2.2. Entrada en mitosis
2.2.2.3. Entrada en anafase
2.2.2.4. Citocinesis
2.2.3. Controles negativos sobre el ciclo celular
2.2.3.1. Tamao celular y proliferacin
2.2.3.2. Control de la existencia de fragmentos de Okazaki
2.2.3.3. Controles sobre daos en el DNA
2.2.3.4. Controles sobre el huso mittico
2.3. Variantes del ciclo celular eucariota
2.3.1. Endorreplicacin
2.3.2. Meiosis
2.3.3. Ciclo celular en Saccharomyces
2.3.4. Ciclos de segmentacin
2.4. Patologas asociadas a alteraciones del ciclo celular
3. Muerte celular. Apoptosis
3.1. Maquinaria proteica para la apoptosis
3.1.1. Proteasas
3.1.2. Nucleasas
3.1.3. Otras protenas implicadas en la apoptosis
3.1.3.1. Familia Bcl-2
3.1.3.2. Protenas adaptadoras
3.1.3.3. Receptores
3.1.3.4. Protenas desencadenantes de la apoptosis
3.1.3.5. Inhibidores de la apoptosis
 3.2. Mecanismos de la apoptosis
3.2.1. Ruta intrnseca
3.2.2. Ruta extrnseca
3.2.3. Otros mecanismos implicados en la apoptosis
3.2.3.1. Mitocondrias
3.2.3.2. Ncleo
3.2.3.3. Retculo endoplsmico
3.2.3.4. Aparato de Golgi
3.2.3.5. Lisosomas

3.3. Patologas asociadas a alteraciones de la apoptosis

4. Resumen

5. Bibliografa

6. Enlaces web

Objetivos

n Conocer la terminologa relacionada con el ciclo celular y la muerte celular programada.

n Entender los mecanismos por los que se producen estos procesos celulares.
n Estudiar, de manera general, la maquinaria proteica necesaria.
n Conocer los mecanismos moleculares implicados en la regulacin.
n Valorar la importancia de la sntesis y degradacin de protenas en relacin con el ciclo celular.
n Identificar las principales protena kinasas y protena fosfatasas relacionadas con la regulacin del ciclo celular.
n Distinguir entre controles positivos del ciclo celular y puntos de control o bloqueo del mismo.
n Comprender la importancia fisiolgica de la apoptosis.
n Aprender la existencia de las diferentes rutas que llevan a la apoptosis.
n Comprender las relaciones entre las alteraciones del ciclo celular y de la apoptosis con la aparicin de
cncer u otras enfermedades.
1. Introduccin

L
a clula es la unidad fundamental de los seres vivos. Todos los organismos
estn formados por clulas que se multiplican por divisin. Hay organismos
que tienen una nica clula (unicelulares) y otros estn constituidos por un
nmero variable de clulas (pluricelulares). Un individuo humano adulto contiene
aproximadamente 100.000 billones de clulas originadas todas ellas a partir de una
nica, el vulo fertilizado. Las clulas pueden ser eucariotas o procariotas en
funcin de la existencia o no de compartimentacin intracelular que determine la
existencia del ncleo en el que se almacena el material gentico. La mayora de los
organismos procariotas son unicelulares, aunque existen casos, como las cianobac-
terias, que forman colonias pluricelulares. Por el contrario, la mayora de los orga-
nismos eucariotas son pluricelulares, aunque tambin existen especies unicelulares
dentro de las levaduras y de los protozoos.

Un principio fundamental de la Biologa, propuesto por Virchow en 1858, es que

toda clula proviene de otra clula. El mecanismo proliferativo ms empleado por
los seres vivos es la divisin de una clula preexistente en dos clulas idnticas que
mantienen ntegro el material gentico de la especie, para lo que ste debe repli-
carse antes de la divisin celular, de manera que cada una de las clulas hijas posea
el contenido gnico adecuado. En el caso de los organismos unicelulares, la divisin
de la clula significa la proliferacin de la especie.

Sin embargo, la proliferacin celular en los organismos pluricelulares tiene otro

significado. En ellos, normalmente, la reproduccin se produce a partir de una
clula embrionaria que tras sucesivas divisiones, en las que determinados grupos
de clulas se van diferenciando en tipos celulares, llega a conformar el individuo.
Este complejo proceso que se produce de forma ordenada recibe el nombre de
desarrollo.

Durante el desarrollo de los organismos pluricelulares y posteriormente durante

la vida adulta de los individuos, el nmero de clulas constituyentes de cada uno de
sus tejidos y rganos est regulado. El aumento en el nmero de clulas se produce
nicamente por sucesivas divisiones mitticas en un proceso muy definido bioqu-
micamente y perfectamente regulado conocido como ciclo celular. En muchas
ocasiones, y por distintos motivos, se tienen que eliminar las clulas sobrantes de
un tejido o aquellas que constituyan un riesgo para la integridad del organismo.
Esto se realiza forzando la muerte celular por mecanismos especficos y tambin
bajo estricta regulacin. La muerte celular programada se conoce con el trmino
de apoptosis. En la Figura 1 se muestran las distintas etapas del ciclo celular
y los destinos de las clulas en organismos pluricelulares.

1083
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular
En este Captulo se va a estudiar la prolifera-
cin y la muerte celular programada en organis-
mos eucariotas, haciendo especial nfasis en los
aspectos implicados en su regulacin. Tambin se
destacarn los aspectos nutricionales ms perti-
nentes relacionados con ambos procesos.
2. Proliferacin celular.
Ciclo celular en eucariotas
Las clulas eucariotas proliferan por divisin
mittica. En los tejidos en los que se produce pro-
liferacin celular, cualquier clula est en mitosis
o preparndose para su realizacin. El proceso
fundamental para la preparacin de la mitosis es la
replicacin del material gentico, en la que se pro-
duce su duplicacin. De esta forma, la alternancia
de dos procesos en los que se duplica el genoma
(las clulas pasan de ser diploides, con 2n cromo-
somas, a ser tetraploides, con 4n cromosomas),
para posteriormente dividirse por 2 (las clulas
pasan de 4n a 2n), mantiene la constancia en el
contenido gentico de las clulas descendientes.
Estos procesos se repiten cclicamente de forma
ordenada, por lo que todo el conjunto de sucesos
se conoce con el nombre de ciclo celular. En un
momento determinado, cada clula est en alguna
de estas dos etapas o preparndose para su reali-
zacin, salvo que se encuentre diferenciada y no
prolifere.
Los trabajos fundamentales sobre el ciclo celu-
lar realizados por Leland H. Hartwell, R. Timothy
Hunt y Paul M. Nurse fueron recompensados con
el premio Nobel en el ao 2001.
2.1. Etapas del ciclo celular
Las dos etapas o fases fundamentales del ciclo
celular son la mitosis y la replicacin del DNA.
Estas dos etapas se conocen con las letras M (de
mitosis) y S (de sntesis). No se puede producir
ninguno de estos procesos hasta que las clulas
estn preparadas para su realizacin. Por este
motivo existen espacios variables de tiempo entre
ambas etapas, que se nombran como fases G (del
ingls gap). El tiempo transcurrido desde el final
1084
de la mitosis hasta el inicio de la replicacin del
DNA se llama G1, y el tiempo entre el final de la
sntesis de DNA hasta el comienzo de la mitosis
se llama G2. Un esquema temporal de las fases del
ciclo celular se muestra en la Figura 1. Todo el
tiempo transcurrido entre el final de una mitosis
y el comienzo de la siguiente se conoce como
interfase (Figura 1, lnea punteada).
En algunos tejidos las clulas pueden salir tem-
poral o definitivamente de este ciclo proliferativo.
Las clulas que ni se estn dividiendo ni estn
preparndose para la divisin se considera que
estn en fase G0. Esto ocurre en clulas que van
a diferenciarse terminalmente, como las neuronas
o los hepatocitos, que realizarn sus funciones en
el organismo hasta que mueran sin volver a entrar
en las fases proliferativas. Ocurre tambin en otros
tipos de clulas, como, por ejemplo, los linfocitos,
que estn en fase G0 en la sangre circulante pero
al encontrar un antgeno adecuado reciben los
estmulos necesarios para la proliferacin, entran-
do en la fase G1 y pasando por las sucesivas fases
del ciclo celular. Durante la fase G0 no solamente
hay una ausencia de seales positivas para el ciclo
celular sino que existe una represin activa de los
genes necesarios para su desarrollo.
2.1.1. Fase G1
Se denomina as el periodo de tiempo com-
prendido entre el final del ciclo anterior, con la
completa separacin de las clulas hijas, hasta el
comienzo de la replicacin del DNA. Su duracin
es muy variable en funcin de la especie, del tejido
y de las condiciones extracelulares. En su transcur-
so, la clula aumenta de tamao hasta alcanzar el
necesario para la nueva divisin.
Se puede dividir en tres subfases: G1a o de en-
trada, G1b o de progresin y G1c o de ensamblaje.
La subfase G1a est caracterizada por una tasa
elevada de transporte de nutrientes a travs de
la membrana plasmtica y por el incremento en la
actividad de las enzimas glicolticas. En la subfase
G1b se produce una drstica induccin de mu-
chos genes, observndose tasas muy elevadas de
transcripcin y de sntesis de protenas. En ella, se
sintetizan las protenas necesarias para la repli-
cacin del DNA y algunas protenas reguladoras
esenciales. Finalmente, en la subfase G1c se pro-

Figura 1. Fases del ciclo celular y destino de las clulas eucariotas en organismos pluricelulares.
duce un incremento en el transporte de protenas
al ncleo, donde se organizan para llevar a cabo la
replicacin del DNA.
En la fase G1 se toman decisiones importantes
para la progresin del ciclo celular y es cuando la
clula se encuentra fundamentalmente susceptible
a seales extracelulares como son los factores de
crecimiento. Hay un punto en la fase G1 que, si la
clula lo sobrepasa, se dirige inexorablemente a la
sntesis de DNA para la progresin en el ciclo ce-
lular. A partir de este momento, llamado punto
de restriccin en clulas animales o start en
levaduras, las clulas dejan de responder a factores
extracelulares.
2.1.2. Fase S
En esta fase del ciclo tienen lugar dos procesos
moleculares esenciales: la replicacin del DNA y
la duplicacin del centro organizador de microt-
bulos o centrosoma, el cual va a ser responsable
posteriormente de la formacin del huso mittico.
Durante esta fase la clula no crece en tamao. La
duracin temporal es variable en funcin de la es-
pecie, aunque es prcticamente constante en cada
tipo celular.
sta es una fase muy bien regulada en la que
existen numerosos puntos de control. No slo
deben encontrarse en el ncleo todas las prote-
A.M. Vargas Morales
nas necesarias para llevar a cabo la replicacin,
sino que debe producirse un mecanismo desen-
cadenante de la misma. Adems, existen controles
temporales para que el inicio de la replicacin en
los diferentes replicones no se produzca simult-
neamente.
La clula detecta la presencia de DNA no repli-
cado y evita la progresin en el ciclo hasta que se ha
completado la replicacin de todo el genoma. Una
vez finalizada la replicacin existe otro mecanismo
de control que impide el inicio de una nueva ronda
de replicacin antes de la divisin. Entre otras, una
protena llamada geminina es responsable de este
proceso fundamental que evita la poliploida. Se ha
comprobado que en ncleos con el DNA total-
mente replicado no se inicia nuevamente la replica-
cin, ni cuando son transplantados a otras clulas
en fase S. Este mecanismo de bloqueo es operativo
hasta que se ha completado la segregacin mittica
de los cromosomas.
2.1.3. Fase G2
En este periodo, que se prolonga desde el final
de la replicacin del DNA hasta el inicio de la mi-
tosis, existen mltiples mecanismos moleculares de
control que aseguran de forma estricta que la clu-
la est preparada para desencadenar la divisin. La
duracin de esta fase es variable aunque, en general,
1085
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular
no est determinada por la influencia de factores
extracelulares. Una excepcin a esta regla es la de
las clulas germinales femeninas, los oocitos, que
nicamente progresan en esta fase en presencia de
progesterona. El tiempo que cada clula permanece
en G2 es dependiente del tipo celular y est deter-
minado por condiciones internas relativas funda-
mentalmente al estado de los cromosomas.
2.1.4. Fase M
Cuando una clula eucariota se divide, debe
asegurar que cada una de las clulas hijas reciba un
conjunto completo de genes (en clulas diploides
significan 2n cromosomas), un par de centriolos,
algunas mitocondrias, ribosomas y parte del retculo
endoplsmico. La divisin al azar del citoplasma ga-
rantiza con toda probabilidad que cada clula reciba
mitocondrias, ribosomas y retculo. No ocurre lo
mismo con los cromosomas, que deben ser equitati-
va y fielmente repartidos entre las dos clulas hijas,
por lo que se necesitan mecanismos especiales para
su divisin. Durante la fase M tienen lugar los dos
procesos que completan la divisin celular: la mitosis,
con la equiparticin de los cromosomas y los cen-
triolos, y la citocinesis o divisin citoplasmtica.
La mitosis se considera generalmente dividida en
cinco estadios consecutivos denominados profase,
prometafase, metafase, anafase y telofase. En pro-
fase, el DNA replicado en la fase S, que permaneca
en el estado relajado de la cromatina y parcialmente
organizado por una protena llamada cohesina, se
condensa como cromosomas bien definidos con la
participacin de una protena llamada condensina.
As, se forman dadas constituidas por cada pareja de
cromtidas hermanas, cada una con un centrmero,
adoptando as un estado que facilita su transporte. En
el citoplasma se forma el huso mittico a partir de
los microtbulos que se organizan mediante el cen-
trosoma duplicado durante la fase S del ciclo.
La prometafase se caracteriza por la desinte-
gracin de la membrana nuclear. Esto hace accesibles
los cromosomas a los microtbulos citoplasmticos
del huso mittico, que interaccionan con unos com-
plejos proteicos especficos que se forman en los
centrmeros, denominados cinetocoros. Durante
la metafase sucede el posicionamiento correcto
de las cromtidas hermanas, de forma que cada una
de ellas se orienta hacia polos opuestos del huso
1086
mittico. Al final de esta etapa todos los cromoso-
mas permanecen alineados en el ecuador del huso,
constituyendo la placa metafsica.
Comienza la anafase cuando una seal espec-
fica inicia la separacin de los cinetocoros de cada
cromtida hermana. La cohesina es degradada por
una cascada de proteasas. El movimiento de los
microtbulos dirige las cromtidas hacia los polos
opuestos de la clula, producindose la separacin
del material gentico duplicado en dos lotes idnti-
cos. Se inicia la telofase, cuando la segregacin de
los cromosomas se ha completado, con la refor-
macin de las nuevas membranas nucleares y la
descondensacin del material gentico hasta el
estado interfsico de cromatina.
La divisin del citoplasma generalmente se so-
lapa en el tiempo con las dos ltimas etapas de
la mitosis. En clulas animales, el proceso se inicia
con la formacin de un anillo contrctil de actina y
miosina anclado a la superficie interna de la mem-
brana plasmtica. La contraccin de esta estructura
desarrolla la fuerza suficiente para segmentar pau-
latinamente la clula.
La finalizacin de la fase M con la completa sepa-
racin de las dos clulas hijas en estado de interfase
supone el final de un ciclo. El destino de las dos nue-
vas clulas ser determinado por los mecanismos
moleculares de regulacin que ocurren en la fase
G1 del siguiente ciclo celular.
2.2. Regulacin del ciclo celular
Todos los procesos del ciclo celular deben reali-
zarse de acuerdo con una secuencia temporal per-
fectamente definida de sucesos que transcurren de
forma unidireccional. Los mecanismos de control
se establecen para regular el paso de una fase a
otra y para evitar transiciones impropias entre las
distintas fases. El control del ciclo reside en sea-
les qumicas que difunden entre el citoplasma y el
ncleo, entre las que cabe destacar protenas como
las ciclinas, las protena kinasas dependientes de
ciclina (CDK) y diversas proteasas.
Las CDK y las ciclinas se han estudiado en
levaduras, fundamentalmente en Saccharomyces
cerevisiae y en Schizosaccharomyces pombe, y en el
desarrollo de huevos de erizo de mar y de rana.
Los principales tipos de CDK, de ciclinas y el pun-
to que controla cada complejo CDK-ciclina estn

Tabla 1. CICLINAS Y CDK MS IMPORTANTES DE VERTEBRADOS Y DE SACCHAROMYCES
Vertebrados
Ciclina CDK
Ciclina D CDK4, CDK6
Ciclina E CDK2
Ciclina A CDK2
Ciclina B CDK1
CDK: protena kinasas dependientes de ciclinas.
indicados en la Tabla 1. En levaduras, existe una
nica CDK que, asocindose a diferentes ciclinas en
distintos momentos del ciclo celular, determina el
progreso en los puntos de control. En vertebrados,
existen varias CDK que se asocian especficamente
a las diferentes ciclinas para controlar el ciclo.
La nomenclatura de estas protenas todava no
est totalmente unificada pero, en general, los com-
plejos formados por la asociacin de las CDK a sus
ciclinas especficas reciben el nombre de la etapa del
ciclo que controlan. La actividad del complejo G1-
CDK participa en el paso del punto start o del punto
de restriccin al final de la fase G1. Los complejos
G1/S-CDK y S-CDK preparan los cromosomas para
la replicacin del DNA y fuerzan su inicio. Finalmen-
te, el complejo M-CDK promueve la mitosis.
Existen dos tipos de mecanismos de regulacin
fundamentales (Figura 2). Uno de ellos se basa
en controles positivos que fuerzan a la clula a
progresar por las distintas fases del ciclo celular.
El otro est fundamentado en controles negativos
que impiden que la clula progrese en el ciclo
cuando no se ha cumplido alguno de los requeri-
mientos esenciales, evitndose, de esta manera, las
transiciones prematuras.
2.2.1. Protenas implicadas
en el control del ciclo
Las ciclinas son protenas cuya funcin es
asociarse a protena kinasas especficas del ciclo
celular para permitir su actividad. Reciben este
nombre porque sufren cambios bruscos de con-
centracin asociados al progreso del ciclo. Fueron
A.M. Vargas Morales
Saccharomyces
Ciclina CDK Complejo
Cln3 CDK1 G1-CDK
Cln1,2 CDK1 G1/S-CDK
Clb5,6 CDK1 S-CDK
Clb1,2,3,4 CDK1 M-CDK
descubiertas en 1982 al estudiarse la sntesis de
protenas en huevos de erizo de mar. Se observ la
presencia de protenas que se acumulaban durante
la interfase y que desaparecan a gran velocidad
poco antes de la divisin de los huevos. Poste-
riormente, se ha identificado un gran nmero de
ciclinas en diferentes especies. Todas las ciclinas
contienen una regin de homologa muy conser-
vada de aproximadamente 100 aminocidos, lla-
mada caja ciclina. Es por esta regin por donde
interaccionan con la CDK apropiada.
Cada ciclina posee un patrn caracterstico de
sntesis y degradacin dependiente del estadio del
ciclo en el que acta, por lo que se denominan
ciclinas G1 y ciclinas mitticas o ciclinas M. Las ci-
clinas G1 contienen en la zona carboxilo de la caja
ciclina secuencias prolina-glutmico-serina-treoni-
na (PEST) responsables de su rpida degradacin
proteoltica. Las ciclinas M se degradan antes de
la entrada en mitosis, debido al reconocimiento
de una secuencia localizada en el lado amino de la
caja ciclina, llamada caja de destruccin. Todas las
ciclinas se degradan selectivamente en los protea-
somas (ver Captulo 1.6).
La maquinaria fundamental de la regulacin
reside en la actividad de las CDK. Las CDK pre-
sentan actividad enzimtica de protena kinasa y
fosforilan, por tanto, a otras protenas con el ATP
como donador de fosfato. Reconocen una gran
diversidad de sustratos, incluyendo, entre ellos, di-
ferentes protenas reguladoras y factores de trans-
cripcin. Cuando las CDK son activas y fosforilan
a sus sustratos, se producen grandes cambios en
el metabolismo de la clula y se desencadenan los
procesos celulares que llevan a la proliferacin.
1087
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular

Figura 2. Puntos de control del ciclo celular. Las principales seales positivas actan en los tiempos indicados y fuerzan al ciclo
a progresar a las etapas siguientes. Estn constituidas fundamentalmente por protena kinasas unidas a su ciclina correspondien-
te, formando los complejos G1-CDK, G1/S-CDK, S-CDK y M-CDK. El complejo promotor de la anafase (APC) constituye otra seal
positiva. Existen muchos controles negativos, llamados checkpoints, que pueden actuar en distintos momentos del ciclo celular,
bloqueando su progresin hasta que no se haya completado fielmente algn proceso celular.

Estas protenas aisladas son inactivas, ya que
en su conformacin se establece un bucle que
bloquea el centro activo, en concreto el centro de
unin al ATP. nicamente pueden ser activas cuan-
do estn asociadas a una protena ciclina especfica
(Figura 3). El cambio conformacional inducido
por la unin de la ciclina desbloquea parcialmente
el centro activo y la CDK gana actividad, pero slo
es plenamente activa si es fosforilada en un grupo
hidroxilo especfico cercano al centro activo. En
el caso ms estudiado de la CDK1 de levaduras,
este resto hidroxilo es la treonina 161, que es fos-
forilada por la protena kinasa activadora de CDK
(CAK), rindiendo un complejo CDK-ciclina total-
mente activo. La activacin es revertida si el fos-
fato incorporado es hidrolizado por una protena
fosfatasa. Por supuesto, la disociacin de la ciclina
acompaante supone volver al estado inactivo.
No obstante, la regulacin de las CDK es
mucho ms compleja. El complejo CDK1-ciclina
fosforilado en la treonina 161 se inactiva comple-
tamente por la fosforilacin de la treonina 14 y
de la tirosina 15, catalizadas por la protena kinasa
Wee1. Los fosfatos incorporados a estos dos
restos hidroxilo, muy cercanos al centro activo,
lo bloquean por completo. Estos grupos fosfatos
pueden ser eliminados por hidrlisis especfica
catalizada por la protena fosfatasa Cdc25.
Los complejos CDK-ciclina tambin pueden
inhibirse por interaccin con las protenas in-
hibidoras de CDK (CDKI), de las que se han
descrito al menos siete en clulas de mamferos,
siendo la protena p27 una de las mejor estudia-
das. El bloqueo de la actividad causado por la aso-
ciacin con estas protenas inhibidoras revierte
cuando las CDKI son eliminadas por protelisis.
Esto ocurre en determinados momentos del ciclo
cuando estas protenas son fosforiladas y marca-
das para su degradacin en el proteasoma (ver
ms adelante).

1088

Figura 3. Mecanismos de regulacin de las protena kinasas dependientes de ciclina (CDK). Se nombran las enzimas que parti-
cipan en la regulacin de la CDK1 de levadura.
As, la progresin en el ciclo celular est mediada
por ondas de actividad CDK. Se requiere gran acti-
vidad de las CDK en las fases S y M y baja o nula en
los periodos G1 y G2. Estos cambios de actividad
cclica se consiguen primariamente controlando la
sntesis y la degradacin de las ciclinas (Figura 4),
mientras que el control fino se produce mediante
reacciones de fosforilacin y desfosforilacin de
restos especficos. En la Figura 5 se muestra una
grfica hipottica en la que se representan las con-
centraciones de ciclinas y CDK a lo largo del ciclo.
Se pueden observar los picos de concentracin
de ciclinas y la constancia de la concentracin de
CDK. Cuando las ciclinas se acumulan van inte-
raccionando con las CDK correspondientes, pero
estos complejos permanecern inactivos, bien por
fosforilacin en el centro activo de la CDK o por la
asociacin de protenas inhibidoras. En el momento
preciso, la desfosforilacin de los restos prximos
al centro activo o la degradacin de las protenas
inhibidoras disparar un pico de actividad CDK y
la progresin consecuente en el ciclo. Los picos de
actividad CDK se anularn por la degradacin es-
pecfica de las ciclinas.
A.M. Vargas Morales
Puede deducirse de lo descrito que una de las
claves fundamentales en el control del ciclo celular
es la rpida degradacin proteoltica de algunas
protenas reguladoras en momentos concretos.
Entre ellas estn las ciclinas y las CDKI. La de-
gradacin proteoltica de estas protenas ocurre
fundamentalmente en el proteasoma por me-
canismos dependientes de ubiquitina (ver Captu-
lo 1.6). La ubiquitina es una protena ubicua, que
se caracteriza por poseer una estructura globular
compacta, rgida y estable, de la que sobresale el
extremo carboxilo terminal. Un sistema enzimti-
co especfico reconoce a las protenas que deben
ser degradadas y las marca por incorporacin de
varias molculas de ubiquitina que forman colas de
poliubiquitina. Las protenas poliubiquitinadas son
dirigidas a los proteasomas y rpidamente degra-
dadas por protelisis.
La especificidad del mecanismo para la degrada-
cin selectiva de las protenas dependiente de ubi-
quitina se fundamenta en la actividad de la enzima
E3 del sistema. Esta enzima, llamada ubiquitina-pro-
tena ligasa, es la que reconoce y por tanto selec-
ciona las protenas que tienen que ser degradadas
1089
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular

Figura 4. Sntesis y degradacin cclica de las ciclinas. Por simplicidad slo se han representado las ciclinas S y las ciclinas M
que forman los complejos S-CDK y M-CDK. Estos complejos, una vez formados, slo sern activos cuando las kinasas dependien-
tes de ciclina (CDK) tengan el grado adecuado de fosforilacin y no estn presentes protenas inhibidoras (CDKI).

Figura 5. Concentracin intracelular de ciclinas G1, M y CDK a lo largo del ciclo celular. Obsrvese cmo las ciclinas G1 se
sintetizan de forma mucho ms abrupta que las ciclinas M.

1090
 A.M. Vargas Morales

Figura 6. Complejos ubiquitina-protena ligasa importantes en el control del ciclo celular. En el panel superior se muestra el
complejo APC, que es inactivo, salvo que se asocie a la protena Cdc20. Su actividad promueve el marcaje con ubiquitina de las
ciclinas y su posterior degradacin proteoltica, resultando en la inactivacin de la CDK. El panel inferior muestra el papel del
complejo SCF, que produce la fosforilacin de la protena inhibidora p27, su marcaje con ubiquitina y su degradacin, indu-
ciendo la actividad CDK. APC: complejo promotor de la anafase; CDK: kinasa dependiente de ciclinas; SCF: complejo proteico
formado por Skp-1, Cul-1 y F-box.

y les transfiere la ubiquitina activada que transporta
la enzima E2 (enzima transportadora de ubiquitina).
El papel de las protenas E3 parece ser que radica
en colocar sus sustratos de forma que queden los
restos de lisina, donde se debe producir la ubiquiti-
nacin, muy prximos a la enzima-2 del sistema.
Durante el ciclo celular actan dos sistemas en-
zimticos con actividad ubiquitina-protena ligasa,
el sistema APC (Anaphase Promoting Complex) y
el sistema SCF (llamado as por sus tres compo-
nentes proteicos esenciales Skp-1, Cul-1, y F-box
protein). Estos sistemas son los que reconocen a
las protenas del ciclo que deben ser degradadas
en cada momento determinado, y las marcan con
ubiquitina destinndolas a los proteasomas, donde
son hidrolizadas (Figura 6). Obsrvese que la ac-
tivacin del complejo APC por unin a la protena
Cdc20 promueve la degradacin de la ciclina y, por
tanto, la inactivacin de la CDK. Por el contrario,
el complejo SCF, al inducir la degradacin de una
protena inhibidora como la p27, ocasiona la acti-
vacin del complejo CDK-ciclina.
A continuacin, se describirn los principales
puntos de control del ciclo que funcionan por
seales positivas, forzando a la clula a cumplir
una determinada etapa, y los principales controles
negativos que bloquean el ciclo hasta que la etapa
correspondiente haya finalizado adecuadamente.

1091
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular
Figura 7. Activacin del factor de transcripcin E2F por fosforilacin de la protena del retinoblastoma (pRB). CDK: kinasa
dependiente de ciclina.
2.2.2. Controles positivos
sobre el ciclo celular
Los principales controles que fuerzan a las clulas
a progresar por las distintas etapas del ciclo celular
tienen lugar en la fase G1 y en la fase G2, es decir, en
la preparacin para la replicacin del DNA y para la
mitosis, una vez que la clula ha alcanzado las con-
diciones ptimas para realizarlas. Estn basados en
la activacin de las diferentes CDK en el momento
oportuno y la induccin consecuente de cascadas
de fosforilacin especfica de protenas. Durante la
mitosis est tambin bien documentada la existen-
cia del complejo promotor de la anafase (APC), que
permite la finalizacin de la mitosis, principalmente
por induccin de protelisis especfica. Las clulas
que acaban de finalizar una ronda de divisin nor-
malmente crecen en tamao y se preparan para
iniciar nuevamente una ronda de replicacin, salvo
que entren en fase G0.
2.2.2.1. Inicio de la fase S
Para que una clula en fase G1 entre en fase S e
inicie la replicacin del DNA, deben acumularse las
ciclinas especficas (ciclinas G1). En clulas animales
la acumulacin es inducida por seales extracelu-
lares, como los factores de crecimiento. Cuando
la clula traspasa el punto de no retorno (start o
1092
punto de restriccin) est destinada a proliferar
y deja de responder a seales externas. Este punto
est marcado por la activacin de las CDK de la
fase G1 (G1-CDK). En los procesos celulares que se
desencadenan a partir de este momento participan
otras muchas protenas. Entre las mismas, cabe des-
tacar el factor de transcripcin E2F y la protena del
retinoblastoma Rb (Figura 7).
La protena Rb mantiene secuestrado en el
citoplasma el factor de transcripcin E2F por in-
teraccin especfica protena-protena. Cuando se
activa el complejo G1-CDK, fosforila la protena
del retinoblastoma, induciendo en ella un cambio
conformacional que disminuye su afinidad por E2F.
El factor de transcripcin liberado migra al ncleo,
donde induce la expresin de numerosos genes
necesarios para la replicacin del DNA. Entre ellos
est su propio gen, de manera que, al autoinducirse,
se produce un incremento en su concentracin y un
bucle de activacin y potenciamiento del efecto. E2F
induce la expresin de los genes de otras ciclinas,
como la ciclina E, que forma el complejo G1/S-CDK,
y la ciclina A, que forma el complejo S-CDK. La pro-
tena RB tambin es sustrato de estos complejos
ciclina-CDK, lo que refuerza el bucle de retroali-
mentacin. Adems, estos dos complejos fosforilan
las CDKI, como la p27, produciendo su inactivacin
o un primer marcaje que las dirige a su degradacin
proteoltica.

Figura 8. Papel del complejo S-CDK en el inicio de la replicacin. CDK: kinasa dependiente de ciclina; Mcm: protenas de man-
tenimiento de los minicromosomas; ORC: complejo de reconocimiento del origen.
El resultado de este mecanismo es la activacin
brusca de las CDK de la fase G1 que fuerza a la clula a
iniciar la replicacin del DNA, ya que se han sintetiza-
do las protenas necesarias. Adems, las CDK activas
eliminan las restricciones para la replicacin. En este
sentido vale la pena destacar el papel del complejo
S-CDK en el inicio de la replicacin en los diferentes
replicones de una clula eucariota (Figura 8).
Los replicones eucariotas son reconocidos por
complejos proteicos llamados ORC (Origin Recog-
nition Complex, complejo de reconocimiento del ori-
gen de replicacin) que interaccionan con el DNA
en las secuencias de inicio de la replicacin. Para
que comience el proceso es necesaria la entrada de
las protenas Mcm (Minichromosome maintenance
proteins, protenas de mantenimiento de los minicro-
mosomas) al complejo, formando hexmeros que
rodean las hebras de DNA. Para que las protenas
Mcm se incorporen al complejo prerreplicativo, se
requiere la unin previa a los ORC de una protena
llamada Cdc6 y el factor de inicio de la replicacin
Cdt1. Las protenas Mcm constituyen una familia de
protenas con un dominio ATPasa dependiente de su
unin a DNA, que presentan actividad helicasa y que,
A.M. Vargas Morales
segn sugieren estudios in vivo, son responsables del
movimiento de las horquillas de replicacin. Tanto
los complejos ORC como Cdc6 y las Mcm son
sustratos del complejo S-CDK activo. Cuando ORC
y Cdc6 son fosforiladas, se induce la formacin del
complejo replicativo activo eliminndose del mismo
la protena Cdc6. La fosforilacin de Cdc6 supone
un marcaje para su reconocimiento por el complejo
SCF y consecuentemente para su protelisis depen-
diente de ubiquitina.
Las protenas Mcm avanzan por delante de cada
horquilla gracias a su actividad helicasa, hasta que se
finaliza la replicacin en cada uno de los replicones.
Los orgenes de replicacin quedan marcados con
los complejos ORC fosforilados impidindose de
esta forma que se inicien nuevas rondas de replica-
cin antes de que finalice la mitosis y, por tanto, la
poliploida.
Debido a su incidencia fundamental en el trans-
curso del ciclo celular, el control que impide el inicio
de nuevas rondas de replicacin es muy estricto y
para llevarlo a cabo se superponen varios mecanis-
mos. Por una parte, toda protena Cdc6 que no est
unida a un origen de replicacin es fosforilada y de-
1093
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular
Figura 9. Bloqueo de nuevas rondas de replicacin antes de la finalizacin de la mitosis por varios mecanismos. Mcm: protenas
de mantenimiento de los minicromosomas; ORC: complejo de reconocimiento del origen.
gradada. Adems, todas las molculas de protenas
Mcm no unidas al DNA son tambin fosforiladas, lo
que fuerza su transporte al citoplasma, eliminndo-
se por tanto la posibilidad de que se formen nuevos
complejos prerreplicativos. Recientemente, se ha
descubierto otro mecanismo llevado a cabo por
la geminina. Esta protena bloquea la entrada de la
helicasa Mcm a los orgenes de replicacin, al inte-
raccionar con el factor de inicio Cdt1. La protena
Cdt1 est presente en el ncleo durante la fase G1
y el comienzo de la fase S, pero la geminina est
presente en las fases S y G2. De esta forma, cuando
se acoplan los complejos prerreplicativos en G1 no
hay problema en la unin de Mcm a los mismos,
pero cuando se inicia la fase S y la geminina es sin-
tetizada, bloquea la actividad posterior de cualquier
molcula de Mcm todava presente en el ncleo
(Figura 9).
El control de esta etapa del ciclo es un ejemplo
de la multiplicidad de mecanismos reguladores que
se producen en su desarrollo e ilustra claramente la
1094
trascendencia fundamental que tiene para los seres
vivos que exista una adecuada transmisin gentica
a la descendencia y se asegure la viabilidad de las
clulas tras la divisin.
2.2.2.2. Entrada en mitosis
Otro mecanismo fundamental en el ciclo celu-
lar que opera por controles positivos es el que
promueve la entrada en la fase M. Las ciclinas M,
requeridas para la mitosis, a diferencia de las ciclinas
G1, que se sintetizan bruscamente, son sintetizadas
durante un periodo de tiempo ms largo que per-
mite la formacin paulatina de muchos complejos
M-CDK. Sin embargo, estos complejos deben per-
manecer inactivos hasta que la clula est preparada
para la mitosis. La inactivacin se consigue mediante
su fosforilacin simultnea por la protena kinasa ac-
tivadora de CDK y por la protena kinasa Wee1 que
bloquea el centro activo, tal como se ha explicado
previamente (Figura 3).

Figura 10. Activacin del complejo M-CDK para la entrada en mitosis. CDK: kinasa dependiente de ciclina.
La activacin de M-CDK se produce de forma
abrupta mediante la activacin de la protena fos-
fatasa Cdc25, que cataliza la rpida hidrlisis de los
enlaces fosfato bloqueantes introducidos por Wee1
(Figura 10). La protena Cdc25 se activa parcial-
mente en este momento del ciclo por su fosforila-
cin en varios grupos especficos catalizada por una
nueva protena kinasa, la polo-kinasa, que aparece en
escena.
La rapidez de la activacin de los complejos CDK
se consigue tambin por un bucle de regulacin
por retroalimentacin positiva porque entre los
sustratos de M-CDK estn la propia Cdc25, y la
kinasa Wee1. El mecanismo consiste en que cuando
la Cdc25 (activadora de M-CDK) es fosforilada por
los complejos M-CDK activos en grupos distintos
a los fosforilados por la polo-kinasa, adquiere su
mxima actividad. Por otra parte, la fosforilacin de
A.M. Vargas Morales
la kinasa Wee1 (inhibidora de M-CDK) la inactiva
completamente.
El complejo M-CDK tiene otros mltiples sustra-
tos que al fosforilarse llevan a cabo la gran variedad
de procesos que desencadenan la mitosis. Se orga-
nizan los microtbulos que forman el huso mittico
y se unen a l todos los cromosomas al tiempo que
se reestructuran, acortndose al mximo mediante
la fosforilacin de la condensina.
Adems, se desintegra la membrana nuclear, se
reestructura el citoesqueleto y se reorganizan el
aparato de Golgi y el retculo endoplsmico al des-
aparecer la membrana del ncleo.
Los cromosomas totalmente condensados se ali-
nean en el ecuador del huso mittico, con cada una
de las cromtidas hermanas unidas por el cinetocoro
a microtbulos orientados a los diferentes polos del
huso mittico, alcanzndose el estadio de metafase.
1095
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular
Figura 11. Papel del complejo M-CDK en el proceso de separacin de las cromtidas en el anafase. CDK: kinasa dependiente
de ciclina.
2.2.2.3. Entrada en anafase
La unin de cada cromtida hermana a los polos
opuestos del huso mittico crea fuerzas que tratan
de separarlas. Sin embargo, la separacin prematura
se evita por la fuerte unin entre las cromtidas her-
manas a travs de los centrmeros y, sobre todo, a lo
largo de los brazos mediante las cohesinas, protenas
que se unieron al DNA a medida que se replicaba du-
rante la fase S. La existencia de estas uniones da tiem-
po a la clula a que todos los cromosomas se alineen
correctamente en la placa metafsica antes de que
las cromtidas sean separadas. Puede deducirse, por
tanto, que la degradacin de las cohesinas es esencial
para que se pueda progresar en la mitosis.
El complejo promotor de la anafase (APC) des-
empea un papel clave en este momento. La pro-
tena Cdc20 sintetizada previamente a la mitosis
es fosforilada ahora por protena kinasas todava
no conocidas, pero que se sabe que requieren la
1096
actividad del complejo M-CDK. Esta fosforilacin
favorece que se una al complejo APC y que lo active
(Figura 11). Uno de los sustratos de APC es el
complejo securina-separasa. La separasa es una pro-
teasa cuyo sustrato es la cohesina, pero permanece
inactiva mientras que est bloqueada por su interac-
cin con la securina. El mecanismo desencadenante
consiste en que el complejo APC marca a la securina
con ubiquitina para su degradacin especfica en el
proteasoma. La degradacin de la securina libera y
activa a la separasa que a su vez degrada proteol-
ticamente a la cohesina que mantena unidas a las
dos cromtidas hermanas de cada cromosoma.
2.2.2.4. Citocinesis
Los sucesos celulares ms importantes que
caracterizan la citocinesis son la formacin de las
membranas nucleares y la divisin del citoplasma.
Este ltimo proceso se produce por la formacin

de un anillo contrctil de actina-miosina que va
cerrando la membrana plasmtica hasta dividir la
clula binucleada en dos clulas hijas.
La salida de mitosis requiere la inactivacin de
los complejos M-CDK y la desfosforilacin de sus
sustratos. La prdida de actividad de M-CDK se
consigue por degradacin proteoltica de las ci-
clinas M inducida por el marcaje con ubiquitina a
cargo del complejo APC. La posible activacin de
diversas protena fosfatasas completa la desfosfori-
lacin de todas las protenas que haban participado
en el proceso de mitosis, facilitando la reorganiza-
cin de las dos clulas hijas.
La entrada de las clulas hijas en fase G1 debe
mantener baja la actividad CDK para dar tiempo a
que stas se preparen para una nueva fase S. Esto se
consigue mediante varios mecanismos:
La activacin de APC por una nueva protena,
la Hct1, lo que garantiza la baja concentracin de
ciclinas M durante la fase G1.
La sntesis de inhibidores de las CDK como la
protena Sic1.
La disminucin de la expresin de los genes de
las ciclinas M.
De esta forma, las clulas estn preparadas para
crecer e iniciar los mecanismos moleculares, ya
descritos, que las llevarn de nuevo a la fase S.
2.2.3. Controles negativos
sobre el ciclo celular
Este tipo de controles es conocido en la litera-
tura con la palabra inglesa checkpoints, es decir, son
puntos de comprobacin de que todos los proce-
sos celulares se estn produciendo correctamente.
En caso contrario, se disparan mecanismos que
bloquean la progresin del ciclo celular hasta que
se haya completado el proceso en cuestin o los
daos celulares hayan sido reparados. Todos estos
puntos de control requieren el concurso de una
serie de protenas auxiliares. Algunas estn codifi-
cadas por protooncogenes y otras por antioncoge-
nes, ya que se ha demostrado que sus mutaciones
estn asociadas con la aparicin de cncer. Estos
mecanismos deben ser estrictos, ya que los fallos
en ellos significan la continuacin de la divisin ce-
lular a pesar de los daos. Estos controles suponen
por tanto una especie de control de calidad del
ciclo celular.
A.M. Vargas Morales
2.2.3.1. Tamao celular y proliferacin
En general, las clulas proliferantes mantienen
una constancia en el tamao que poseen al dividir-
se, lo que indica que no inician una nueva ronda de
replicacin hasta que no han adquirido el tamao
adecuado. El crecimiento celular es absolutamente
dependiente del aporte de nutrientes, lo que justifi-
ca las diferencias en la duracin del ciclo celular en
funcin de las condiciones nutricionales.
La relacin entre tamao celular y proliferacin
se ha estudiado en Saccharomyces. Parece ser que las
levaduras detectan la cantidad total de una ciclina de
la fase G1, la ciclina Cln3, como seal del tamao para
dividirse. La ciclina Cln3 se sintetiza a un ritmo cons-
tante a medida que la clula crece en tamao, por
lo que su concentracin no se modifica. Cuando la
cantidad total sobrepasa un umbral determinado se
activa el complejo G1-CDK y contina la progresin
en el ciclo celular. El DNA o una protena que inte-
raccione con l puede ser el sensor de la cantidad
de Cln3. A medida que la ciclina se va sintetizando va
ligndose al DNA y resulta inhibida. Cuando todos
los sitios de unin estn ocupados empieza a apa-
recer ciclina libre y es entonces cuando se activar
la CDK. Esta hiptesis explicara el fenmeno del
aumento de tamao celular que ocurre en todas las
especies cuando aumenta la ploida. Los organismos
poliploides son siempre de mayor tamao que los
diploides. Al existir mayor cantidad de DNA en las
clulas hace falta mayor cantidad de la molcula re-
guladora para iniciar la divisin, por lo que las clulas
crecen durante ms tiempo.
No obstante, debe existir otro tipo de controles
que haga que el crecimiento y la proliferacin pue-
dan hacerse independientes. Las clulas animales
pueden proliferar en respuesta a seales extrace-
lulares antes de haber alcanzado el tamao de las
clulas progenitoras. Por el contrario, diversos tipos
celulares pueden crecer extraordinariamente sin
proliferar, como los huevos de muchos animales, o
crecer en tamao una vez que las clulas han salido
del ciclo y estn en estado de diferenciacin termi-
nal, como los miocitos y las neuronas.
2.2.3.2. Control de la existencia
de fragmentos de Okazaki
Los fragmentos de Okazaki se forman duran-
te la replicacin de la hebra retrasada del DNA.
1097
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular
A medida que se van formando se elimina el RNA
cebador y el hueco que queda entre dos fragmen-
tos es rellenado por una DNA polimerasa copiando
la hebra molde. Finalmente, la melladura resultante
es sellada por una DNA ligasa. La existencia de
fragmentos de Okazaki en una clula es indicativa
de que la replicacin no ha finalizado, por lo que el
ciclo celular no puede progresar a la fase de mitosis
mientras existan estos fragmentos de DNA. Parte
del control reside en el reconocimiento de los frag-
mentos, para lo que existen varias protenas, entre
ellas la familia de protenas Rad.
2.2.3.3. Controles sobre daos en el DNA
Este tipo de controles puede actuar en cual-
quier momento del ciclo celular porque los
daos en el DNA producidos por radiacin o
por mutgenos provocan inevitablemente que las
hebras queden desapareadas. La progresin del
ciclo cuando existen daos en el DNA llevara
inevitablemente a la aparicin de mutaciones. Las
protenas Rad estn implicadas en la localizacin
de estas secuencias mal apareadas, bloqueando la
progresin en el ciclo e induciendo diversos me-
canismos correctores.
Uno de los mecanismos ms estudiados es el
mediado por la protena p53. La protena p53, a la
que se ha llamado guardin del genoma, es el pro-
ducto de un antioncogn. Es una protena de vida
media muy corta que se degrada, por tanto, muy
rpidamente despus de su sntesis. Esto es debi-
do a que interacciona con otra protena, la Mdm2,
que acta como ubiquitina ligasa y la marca para su
destruccin en los proteasomas. Cuando existen
daos en el DNA se activan protena kinasas cuyo
sustrato es la protena p53. La fosforilacin de p53
evita el reconocimiento por Mdm2 y, por tanto, p53
no es degradada y se incrementa rpidamente su
concentracin.
En la Figura 12 se indica cmo la p53 bloquea
la progresin del ciclo celular en estas circunstan-
cias. Esta protena es un factor de transcripcin que
induce la expresin de varios genes, entre ellos, el
que codifica una protena CDKI, la p21, que inhibe
la actividad de los complejos G1-CDK y S-CDK,
bloqueando, consecuentemente, la progresin del
ciclo celular. La p53 tambin induce la sntesis de la
protena GADD (Growth Arrest on DNA Damage,
detencin del crecimiento por daos en el DNA).
1098
La protena p53, a concentraciones bajas, induce la
sntesis de la protena PCNA (Proliferating Cell Nu-
clear Antigen, antgeno nuclear de las clulas en pro-
liferacin). Por el contrario, cuando se acumula p53,
se bloquea la expresin de PCNA. Esta protena tie-
ne muchas funciones en la replicacin del DNA, en
su reparacin y en la recombinacin. Su interaccin
con p21, con GADD y con otras protenas bloquea
su actividad en la replicacin del DNA, ya que es
una subunidad de las DNA polimerasas , y . Sin
embargo, no se bloquea su papel en los mecanismos
reparadores del DNA. Por este motivo, se bloquea
la replicacin, dando tiempo a la clula a que sta
y otras protenas reparadoras puedan corregir los
daos detectados en el DNA. Si se consigue la
reparacin, el ciclo contina, porque disminuye la
concentracin de la protena kinasa de p53, lo que
significa la degradacin de sta y el retorno a las
condiciones iniciales.
En el caso de que no se consiga reparar el DNA
porque fallen los sistemas reparadores o porque el
dao sea muy grande, el destino de la clula vara en
funcin del tipo de organismo. En levaduras unice-
lulares se vuelve al ciclo y contina la proliferacin,
incluso aunque esto suponga la aparicin de muta-
ciones. Sin embargo, en organismos pluricelulares
una clula mutada puede suponer un grave perjuicio
para la integridad del organismo, por lo que la pro-
tena p53 dirige a la clula hacia la muerte celular
programada (ver ms adelante).
2.2.3.4. Controles sobre el huso mittico
Mediante estos controles se detectan alteracio-
nes en las fibras del huso mittico que se unen a
los cinetocoros y se detiene el ciclo en metafase.
Ms adelante, tambin pueden detectarse alinea-
mientos errneos de los cromosomas y se detie-
ne la citocinesis. Si los daos son irreparables, las
protenas implicadas en estos controles inducen
apoptosis. El control ms estudiado sobre esta
etapa es el que implica a la protena Mad (Mito-
tic arrest deficient). Esta protena reconoce a los
cinetocoros y se une a ellos hasta que es reem-
plazada por los microtbulos que constituyen el
huso mittico. La protena Mad permanece activa
y bloquea la entrada en anafase hasta que todos
los cinetocoros se hayan anclado correctamente
al huso. Una protena llamada kinesina participa
en la unin de las fibras de tubulina al cinetocoro

Figura 12. Papel de la protena p53 bloqueando el ciclo celular cuando hay daos en el DNA. GADD: protena de detencin
del crecimiento por daos en el DNA; PCNA: antgeno nuclear de las clulas en proliferacin.
y parece que tambin est implicada en el control
de la entrada en anafase.
2.3.Variantes del
ciclo celular eucariota
El ciclo celular descrito es el normal en todas
las clulas eucariotas, aunque existan diferencias
en la duracin de las distintas fases, dependiendo
del tipo de organismo o de clula. Sin embargo, el
ciclo celular ha evolucionado para permitir varian-
tes especficas que cumplen funciones muy deter-
minadas en algunos tipos celulares. Las principales
variantes del ciclo celular se describen brevemen-
te a continuacin.
A.M. Vargas Morales
2.3.1. Endorreplicacin
La endorreplicacin consiste en la replicacin
del DNA durante la fase S sin que exista mitosis o
citocinesis. Al no producirse la mitosis, las clulas
duplican su nmero de cromosomas, a partir de lo
cual, o bien pueden mantener su individualidad, en
cuyo caso se produce poliploida, o pueden quedar
alineados en el ncleo, producindose politenia. La
poliploida es un fenmeno que, siendo comn en
plantas, en animales se produce slo en algunos te-
jidos y clulas especializadas, como los hepatocitos,
los trofoblastos en la placenta y los megacariocitos,
precursores de las plaquetas. Los cromosomas po-
litnicos se originan en las glndulas gigantes de
algunas moscas como la Drosophila melanogaster.
1099
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular
Los cromosomas sufren 10 rondas de replicacin
y se agrupan perfectamente alineados constituyen-
do gruesos filamentos con 2.048 cadenas idnticas
de DNA. La politenia es un ejemplo de amplifica-
cin gnica. Cuando se producen la replicacin y la
mitosis pero no hay citocinesis se forman clulas
polinucleadas, como ocurre en las clulas del ms-
culo esqueltico.
2.3.2. Meiosis
La meiosis es un proceso celular necesario para
mantener la correcta ploida en las especies de
reproduccin sexual. En la formacin del cigoto se
funden dos ncleos que provienen de cada gameto,
duplicndose por tanto el nmero de cromosomas
que portaban los gametos. Para que el cigoto conten-
ga la dotacin cromosmica de las clulas somticas,
los gametos deben previamente tener reducido su
contenido cromosmico a la mitad. Para ello, en la
proliferacin de las clulas embrionarias, cuando llega
el momento en que stas se diferencian definitiva-
mente a gametos, se producen dos divisiones celula-
res especiales llamadas meiosis I y meiosis II.
El ciclo celular de la meiosis I es especial en la
fase M. La profase es una etapa mucho ms larga
que en las divisiones normales para que las parejas
de cromosomas homlogos se alineen y se pro-
duzca recombinacin entre ellas para incrementar
la variabilidad gnica. Como la clula ya haba pasa-
do por la fase S, tiene una dotacin cromosmica
4n. Tras la finalizacin de la meiosis I resultan dos
clulas con 2n cromosomas. Estas nuevas clulas
entran en la fase G1 del siguiente ciclo celular o
meiosis II. ste es tambin especial, ya que el ciclo
carece de fase S pero la mitosis es normal. Por tan-
to, cuando ambos ciclos finalizan resultan cuatro
clulas con n cromosomas cada una.
2.3.3. Ciclo celular en Saccharomyces
La levadura gemante Saccharomyces cerevisiae
se divide mediante un ciclo celular atpico ya que
carece de fase G2. La clula ovalada se divide, for-
mando una yema que empieza a aparecer en la fase
G1 y crece continuamente hasta que se separa de
la clula madre al final de la mitosis. La formacin
de la yema requiere la organizacin temprana de
1100
un huso de microtbulos, lo que desencadena el
inicio de la mitosis. Por ello, el final de la fase S y
el comienzo de la fase M se solapan en el tiempo,
quedando suprimida la fase G2.
2.3.4. Ciclos de segmentacin
Los ciclos de segmentacin son especficos de
las primeras divisiones celulares que siguen a la
fecundacin de los huevos hasta la formacin del
embrin temprano. Estos ciclos se han estudiado
en diversas especies como la rana comn, Xenopus
laevis, y la mosca del vinagre, Drosophila melanogas-
ter. Se caracterizan por la rpida alternancia de las
fases S y M, resultando en periodos G1 y G2 prc-
ticamente imperceptibles. Estos ciclos se pueden
producir debido a la gran acumulacin de com-
puestos de reserva y de las protenas necesarias
existentes en el huevo, lo que hace innecesaria la
sntesis de nuevas protenas para cada divisin. En
Drosophila, tampoco ocurre la citocinesis durante
estas primeras divisiones embrionarias, por lo que
se produce una nica clula polinucleada o sincitio
que, posteriormente, se celulariza con la citocine-
sis y la formacin de membranas plasmticas.
2.4. Patologas asociadas
a alteraciones del ciclo celular
La patologa ms comn debida a fallos en el
control del ciclo celular es el cncer. Se ha indicado
previamente cmo los productos de dos antion-
cogenes, la protena del retinoblastoma (Rb) y p53,
estn directamente involucrados en el control del
ciclo. Un defecto en Rb har que el factor E2F
sea siempre activo y por lo tanto se producir un
incremento en la proliferacin fuera de control.
Igualmente, defectos en p53 llevan a la inestabilidad
del genoma debido a que no habr tiempo para
reparar las posibles lesiones en el DNA y, adems,
no se inducir la apoptosis en estas clulas. En un
porcentaje muy elevado de tumores, por encima
del 50% en algunos tipos, se ha comprobado que
existen mutaciones en estos antioncogenes.
Se ha diseado por modificacin gentica un
adenovirus, Onyx-015, que slo puede replicarse
en clulas humanas carentes de protena p53 y
a las que mata. Actualmente, se estn realizando

ensayos clnicos con este virus con el objetivo de
matar selectivamente las clulas tumorales en las
que se han producido mutaciones en el gen p53, sin
afectar a las clulas sanas.
Los enfermos que padecen ataxia telangiectasia
(ATM) tienen una alta probabilidad de aparicin de
cncer. En esta enfermedad gentica se transmite
un gen mutado que codifica una de las protena
kinasas responsables de la fosforilacin de p53 y,
consecuentemente, de su activacin. La mutacin
de este gen conlleva, por tanto, la falta de reco-
nocimiento de lesiones producidas en el DNA. El
problema se agrava para estos enfermos, ya que
no se les puede tratar con radioterapia, debido a
su sensibilidad a las mutaciones y a la falta de acti-
vidad de p53 que es rpidamente degradada al no
poderse fosforilar por la protena kinasa alterada, y
tambin, finalmente, porque las clulas mutadas no
mueren por apoptosis como ocurrira en clulas
bien controladas.
Otros problemas encontrados en clulas tumo-
rales son defectos en el gen mad que hacen que la
protena Mad no bloquee la anafase aunque queden
cromosomas no unidos al huso mittico. Por este
motivo, la mitosis puede continuar prematura-
mente, producindose aneuploida, caracterizada
por el reparto desigual de los cromosomas a las
clulas hijas. Se ha comprobado que muchas clulas
cancerosas son aneuploides, lo que sugiere que las
mutaciones en el gen mad son causa determinante
de la aparicin de cncer. Un ejemplo concreto lo
constituye la protena Tax, que es codificada por
el virus de la leucemia T humana. Esta protena se
une a Mad y la bloquea, impidiendo su papel en el
control del huso mittico. As, la infeccin con el
virus produce cncer, y las clulas tumorales se
caracterizan por la aparicin de aneuploida.
Existen otras muchas protenas reguladoras del
ciclo celular que son producto de protooncoge-
nes. La mutacin puede transformar stos en los
correspondientes oncogenes, lo que promover un
aumento incontrolado en la proliferacin.
3. Muerte
celular. Apoptosis
Todas las clulas de los organismos pluricelula-
res pueden sufrir un proceso de muerte en bene-
A.M. Vargas Morales
ficio del individuo del que forman parte. La muerte
puede ser debida a un trauma fsico, a una agre-
sin externa con agentes qumicos -exposicin a
agentes oxidantes, p. ej.-, a diferentes fallos en el
metabolismo o al cumplimiento de un programa
biolgico por el que la clula debe morir. Sea cual
sea la causa que induce la muerte, sta se puede
producir de dos maneras diferenciadas: por ne-
crosis o por un proceso regulado llamado muerte
celular programada o apoptosis.
La necrosis es un proceso agudo que se refie-
re a la muerte de clulas, tejidos u rganos pro-
ducida normalmente por falta de riego sanguneo
como consecuencia de traumas fsicos, qumicos,
irradiacin o por la accin de algunos agentes
infecciosos. Cuando se desencadena, la necrosis
es irreversible y puede degenerar en gangrena
cuando alcanza grandes reas de un tejido u r-
gano. La probabilidad de aparicin de gangrena
se incrementa cuando se padecen enfermedades
como diabetes o arteriosclerosis o en caso de
inmunodeficiencia. La muerte celular por necrosis
se caracteriza por la prdida de la capacidad de la
membrana plasmtica para controlar el paso de
agua e iones. Como consecuencia, la clula y sus
orgnulos se hinchan y finalmente se rompen, ver-
tiendo el contenido celular al tejido circundante,
por lo que normalmente se produce una respues-
ta inflamatoria.
La muerte celular por apoptosis es un pro-
ceso regulado en el que la clula se suicida en be-
neficio del organismo. La clula se encoge y apa-
recen en su superficie vesculas o ampollas en un
proceso conocido como zeiosis. Los orgnulos
sufren algunas alteraciones bioqumicas, especial-
mente las mitocondrias que liberan citocromo c
al citosol. El material gentico nuclear se degrada.
Se pierde la asimetra de los fosfolpidos de mem-
brana y esto hace que se exponga fosfatidil serina
en la superficie celular. El citoplasma se fragmenta
originando numerosas vacuolas, denominadas
cuerpos apoptticos, que incluyen orgnulos
y fragmentos nucleares. Las clulas apoptticas
son fagocitadas por los macrfagos y las clulas
dendrticas que reconocen la fosfatidil serina ex-
puesta en la superficie a travs de un receptor
especfico que no responde a otros fosfolpidos
como fosfatidil colina o fosfatidil inositol. Estas
clulas fagocticas liberan citokinas que evitan la
inflamacin.
1101
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular
La decisin entre muerte por necrosis o por
apoptosis radica en la causa que origina la muerte
y, cuando ocurre por dao celular, en la exten-
sin de los daos y afectacin de los diferentes
orgnulos. Los daos masivos siempre llevan a
la muerte por necrosis mientras que daos ms
limitados pueden desencadenar el programa de la
apoptosis.
La apoptosis es absolutamente necesaria para el
desarrollo de los organismos pluricelulares, para
que stos se constituyan con el nmero adecuado
de clulas y para que sus estructuras biolgicas
adquieran la forma apropiada. Varios ejemplos
ilustran la importancia de la apoptosis: as, para la
formacin de los dedos en el feto se requiere la eli-
minacin por apoptosis del tejido existente entre
ellos. En el desarrollo del cerebro se necesita que
se establezcan las sinapsis adecuadas entre las neu-
ronas y para ello el exceso de clulas debe morir.
Otro ejemplo en el que la apoptosis juega un papel
evidente en el desarrollo animal es la eliminacin
de la cola de los renacuajos durante la metamorfo-
sis a la forma adulta. Finalmente, la descamacin del
endometrio durante la menstruacin es tambin
originada por apoptosis de las clulas de la capa
ms externa de clulas musculares.
Adems, la apoptosis es crucial para la elimina-
cin de determinadas clulas que puedan consti-
tuir una amenaza para la integridad del organismo.
ste es el caso de clulas infectadas con virus o
bacterias que pueden ser dirigidas hacia la apop-
tosis por los linfocitos T citotxicos. A veces, los
agentes infecciosos bloquean la apoptosis, por lo
que es muy difcil eliminarlos, como ocurre con
varias especies de micobacterias. Daos irrepara-
bles en el genoma de una clula pueden producir
errores en el desarrollo o la aparicin de cncer,
por lo que en estos casos tambin debe inducirse
la apoptosis.
Las mutaciones que afectan a genes implicados
en las cascadas metablicas que inducen la apopto-
sis pueden ser la causa de mltiples malformacio-
nes y de la susceptibilidad a padecer cncer. En un
porcentaje que en algunos tipos de tumores puede
llegar hasta el 80%, existen defectos gnicos en las
clulas tumorales que impiden la accin inductora
de la apoptosis de la protena p53.
Los trabajos fundamentales sobre la regulacin
gentica del desarrollo de rganos y sobre la
apoptosis realizados por Sidney Brenner, H. Robert
1102
Horvitz y John E. Sulston fueron merecedores del
premio Nobel de Medicina.
3.1. Maquinaria proteica
para la apoptosis
La apoptosis es una forma de suicidio de las
clulas que molecularmente se caracteriza por la
hidrlisis de las macromolculas fundamentales,
entre ellas una serie de protenas y el material
gentico. Por tanto, las molculas ejecutoras
esenciales sern proteasas y desoxirribonuclea-
sas (DNAasas).
3.1.1. Proteasas
La mayor parte de los cambios observables en
clulas apoptticas se deben a la activacin de las
caspasas. Las caspasas constituyen una familia de
proteasas muy bien conservadas a lo largo de la
evolucin que, por tanto, presentan mucha homo-
loga en individuos muy alejados filogenticamente.
Las caspasas humanas son muy semejantes a las
encontradas en nematodos o insectos. Se han iden-
tificado ms de una docena de ellas en humanos,
de las que la mayora participan en la apoptosis.
Reciben el nombre por su mecanismo de accin:
todas son cisteinil-proteasas y rompen los enlaces
peptdicos en el lado carboxilo de un asprtico
(cisteinil-asprtico-proteasas).
Catalizan una cascada de protelisis a semejanza
de otras cascadas como la de la coagulacin o la de
la activacin del complemento. Su distinta especifi-
cidad de sustrato radica en la secuencia de los tres
aminocidos situados en el lado amino del asprti-
co. Existen alrededor de 100 sustratos conocidos
para las caspasas, siendo muchos de ellos protenas
que desempean papeles reguladores importantes
en las clulas, mientras que otros participan en la
degradacin de estructuras celulares al ser acti-
vados por ellas. Finalmente, otros sustratos son
protenas no relacionadas con la muerte celular
que, por azar, tienen la secuencia que les confiere
susceptibilidad a las caspasas. Posiblemente, no han
evolucionado mecanismos para evitar la degrada-
cin de este ltimo tipo de sustratos, ya que es in-
diferente que se degraden debido a que el destino
final de la clula es la muerte.
 A.M. Vargas Morales

Tabla 2. SUSTRATOS DE CASPASAS IMPLICADOS EN LA APOPTOSIS

Tipo de sustrato Funcin Ejemplos

Protenas pro y Amplificacin de seales Procaspasas, Bcl-2, Bcl-XL,

antiapoptticas
Componentes de
la maquinaria apopttica
Protenas estructurales
Protenas homeostsicas
Otros
Inactivacin de inhibidores
Induccin del fenotipo apopttico
Disrupcin de la integridad celular
Disrupcin de la sntesis
de macromolculas
Terminacin de los mecanismos
de reparacin celular
Terminacin de las seales
de supervivencia
En general, desconocida
Bid
ICAD, gelsolina, PAK2,
MEKK1, PKC
Filamentos intermedios,
fodrina, queratinas, actina,
-catenina
DNA-PKcs, PARP, HnRNPs,
factores de transcripcin
Huntingtina, presenilinas,
cPLA2

En la Tabla 2 se recogen algunos de los prin-
cipales sustratos de las caspasas. Cabe mencionar
aqu a las propias procaspasas y a muchas protenas
de la familia Bcl-2 (ver ms adelante) que estn im-
plicadas en el control de la apoptosis. Otros sustra-
tos son componentes de la maquinaria apopttica,
entre los que se incluyen inhibidores de nucleasas,
la gelsolina que participa en la reorganizacin de la
actina, y diversas protena kinasas que sugieren la
implicacin de mecanismos de fosforilacin como
inductores o potenciadores de la apoptosis. En
este sentido, cabe destacar que se ha demostrado
la necesidad de actividad CDK2 para que se com-
plete el programa de la muerte celular, y el papel de
la protena p21, inducida por p53, como iniciador
de cascadas de fosforilacin activando a la protena
kinasa PAK2.
Otros sustratos son protenas estructurales que
participan en la degradacin de la lmina nuclear,
formada por protenas filamentosas que estructu-
ran el ncleo, sirven de anclaje a los cromosomas y
forman los poros nucleares. Tambin son sustratos
otras protenas que degradan las fibras de actina
y, en general, participan en la degradacin del ci-
toesqueleto, que se ve profundamente alterado
durante la apoptosis.
Un conjunto importante de protenas que par-
ticipan en el control de la expresin gnica son
tambin sustratos de las caspasas, ribonucleopro-
tenas heterogneas nucleares, factores de trans-
cripcin, la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) y
la subunidad cataltica de la DNA-protena kinasa
(DNA-PK). La protena PARP cataliza la sntesis de
poli-ADP-ribosa que a su vez puede interaccionar
con muchas protenas entre las que se incluyen
las histonas, desempeando un papel esencial en
la estructura de la cromatina. La DNA-PK es una
protena kinasa de la familia fosfatidil-inositol-3-ki-
nasa que fosforila fundamentalmente factores de
transcripcin y participa en la estructuracin de
los telmeros, en la reparacin del DNA y en la
recombinacin V(D)J.
Las caspasas se sintetizan en forma de proen-
zimas polipeptdicas catalticamente inactivas que,
tpicamente en mamferos, contienen tres domi-
nios (Figura 13). Un dominio amino o prodomi-
nio que es variable, un dominio de tamao entre
17 y 20 kDa (p20) y el tercero (p10) de aproxima-
damente 10 kDa. La clasificacin de las caspasas
se realiza en funcin del tipo de dominio amino
que presentan. Algunas, como la caspasa-8 y la
caspasa-10, llevan dominios conocidos como DED

1103
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular

(Death Efector Domain,

dominio efector de la
muerte) y se activan al
interaccionar con los
dominios intracelulares
de receptores de mem-
brana como el CD95 o
el receptor del factor
de necrosis tumoral alfa
(TNF-). Otras, entre
las que se incluyen las
caspasas 1, 2, 4, 5, 9, 11
y 12, llevan dominios
conocidos como CARD
(Caspase-Activating Re-
cruitment Domain, do-
minio para la activacin Figura 13. Dominio y posicin aproximada de los restos de aminocidos que conformarn
de caspasas por reclu- el centro activo en los principales tipos de caspasas.
tamiento). Este dominio
permite la asociacin de
las procaspasas para for-
mar complejos activos
en el citosol. Finalmente,
otras caspasas como
la caspasa-3 tienen un
prodominio muy corto
y estn en el segundo
escaln de las cascada
proteoltica, siendo ni-
camente activadas por
otras caspasas activas
que liberan sus dominios
p10 y p20.
Estas formas de
procaspasas pueden
activarse por rotura
proteoltica liberando las
subunidades p10 y p20
que normalmente for-
man heterotetrmeros
activos. La activacin de
las procaspasas puede
ocurrir por autocatlisis,
por la accin de otra
caspasa o por la actividad
de otras proteasas no
caspasas (Figura 14).
Se ha demostrado que,
en la mayora de los Figura 14. Mecanismos de activacin de las caspasas. La apoptosis tambin puede iniciarse
casos, la activacin de la por la activacin de las procaspasas llevada a cabo por otras proteasas.

1104

apoptosis no requiere ni
transcripcin, ni traduc-
cin, lo que sugiere que
las procaspasas estn
presentes en la clula
en estado inactivo y que
pueden ser activadas en
respuesta a estmulos
externos o internos, ini-
cindose la apoptosis.
3.1.2. Nucleasas
Una caracterstica co-
mn de las clulas apop-
tticas es la degradacin
del DNA en fragmentos Figura 15. Los tres grupos en que se clasifican las protenas de la familia Bcl-2.
de diferentes tamaos
pero que son mltiplos de 180 pares de bases
aproximadamente. Esto indica que los cromosomas
son rotos en la zona de unin entre los nucleoso-
mas. La enzima responsable es una endonucleasa
conocida como CAD (Caspase-Activated-DNAase,
DNAasa activada por caspasas). Esta enzima est
presente en las clulas formando un complejo con
una protena inhibidora que la inactiva (ICAD). La
caspasa-3 activa degrada proteolticamente a la pro-
tena inhibidora y libera a la enzima catalticamente
activa. Una vez libre, sta acta sobre el DNA rom-
piendo la doble hebra entre los nucleosomas y pro-
duciendo los fragmentos tpicos de la apoptosis.
Otra endonucleasa que participa en la degra-
dacin del DNA es la EndoG. Esta protena est
codificada en el genoma nuclear, pero tiene una
seal de importacin a la mitocondria, donde se
suele localizar. Parece ser que la funcin de esta
protena es participar en la replicacin del cromo-
soma mitocondrial. La induccin de la apoptosis en
la clula promueve la salida de EndoG al citosol y
su migracin al ncleo, donde participa en la rotura
del DNA.
3.1.3. Otras protenas
implicadas en la apoptosis
Las proteasas y las endonucleasas mencionadas
constituyen las principales herramientas que ejecu-
tan el plan para la muerte celular. Sin embargo, ade-
A.M. Vargas Morales
ms de estas protenas existen otras muchas que
participan en el desencadenamiento de la apoptosis
y en su modulacin. En este apartado se describen
someramente las ms importantes, agrupadas por
familias o por sus mecanismos de accin.
3.1.3.1. Familia Bcl-2
Deben su nombre al primer gen que se iden-
tific de los implicados en la aparicin de un lin-
foma de clulas B (B-Cell Lymphoma). Constituye
una amplia familia gnica cuyos miembros se han
clasificado por su homologa de secuencia en tres
grupos (Figura 15). Los miembros del grupo
I, entre ellos las protenas Bcl-2, Bcl-w y Bcl-XL,
poseen cuatro regiones de homologa, BH1, BH2,
BH3 y BH4, y una secuencia hidrofbica carboxilo
terminal que ancla las protenas en la membrana
mitocondrial externa o en el retculo endopls-
mico orientadas hacia el citosol. Todas ellas tienen
actividad antiapopttica, protegiendo a las clulas
de la muerte. Las protenas del grupo II, entre las
que se incluyen las protenas Bax y Bak, difieren en
la secuencia amino terminal y mantienen las regio-
nes BH1, BH2 y BH3, as como la cola hidrofbica.
Finalmente, las protenas del grupo III, entre
ellas Bim, Bid y Bik, presentan en comn nica-
mente la regin BH3, por lo que parece que han
evolucionado por un fenmeno de convergencia
adaptativa. Otras, sin embargo, tienen mayor grado
de homologa con las de los grupos I y II, indicando
1105
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular

simplificado de las hi-

ptesis ms actuales.
El destino de la clula
est condicionado
por la concentracin
relativa de protenas
pro y antiapoptti-
cas. Un exceso de
protenas del grupo I,
ancladas en las mem-
branas (Bcl-2, Bcl-w)
o en el citosol (Bcl-
XL), bloquea la activi-
dad de las protenas
proapoptticas del
grupo III y de otras
protenas efectoras
(X, en la Figura). La
actividad de las pro-
tenas del grupo II
(Bax) est inhibida
por su unin a pro-
tenas 14-3-3 (Y en la
Figura). Las protenas
14-3-3 constituyen
Figura 16. Papel de las protenas de la familia Blc-2 en el control de la apoptosis. una familia muy con-
servada de protenas
su origen evolutivo comn. Las protenas de los citoplasmticas implicadas en el control de varios
grupos II y III son proapoptticas. procesos celulares por su interaccin con diversas
Todas las protenas del grupo I forman entre protenas reguladoras.Algunas protenas de la familia
sus cuatro regiones BH un bolsillo hidrofbico estn implicadas en el control del trfico intracelular
en el que pueden interaccionar otras protenas de protenas.
del grupo III por su regin BH3. Las protenas del La induccin de la apoptosis desplaza este
grupo II forman tambin un bolsillo hidrofbico equilibrio al incrementarse la concentracin de
que, aunque ligeramente distinto, ya que carecen protenas del grupo III (Bim, Bik, Bid) que, al no
de la regin BH4, es accesible para otras prote- poder ser bloqueadas por las, en este momento,
nas como la protena de andamiaje 14-3-3 y otras escasas protenas antiapoptticas, llegan a activar
con regiones BH3. Adems, todas las protenas de a las protenas del grupo II. stas, interaccionando
la familia pueden interaccionar dbilmente con fuertemente con las membranas mitocondriales,
membranas, principalmente con la membrana alteran sus mecanismos homeostticos y, bien por
mitocondrial externa. Cuando se inserta la regin la formacin de poros o bien por la rotura de la
hidrofbica carboxilo terminal en una membra- membrana externa, producen graves alteraciones
na, la asociacin se hace muy fuerte. Esta regin en los equilibrios inicos, en la sntesis de ATP y la
hidrofbica puede estar, por tanto, asociada a la salida de citocromo c al citosol.
membrana, en el bolsillo hidrofbico formado por
las regiones BH o, finalmente, interaccionando con 3.1.3.2. Protenas adaptadoras
protenas chaperonas en el citosol.
Existen diferentes modelos que explican el papel Estas protenas participan en la formacin de
de las protenas de la familia Bcl-2 en el control de la complejos proteicos con las procaspasas facilitando
apoptosis. En la Figura 16 se presenta un resumen su activacin a caspasas. Las protenas adaptado-

1106

Figura 17. Induccin de apoptosis por activacin del recep-
tor CD95 o Fas. DD: dominio de muerte; DED: dominio efector
de muerte; FADD: dominio de muerte asociado a Fas; FasL:
ligando de Fas.
ras ms importantes son FADD (Fas-Associated
Death Domain, dominio de muerte asociado a Fas)
y APAF-1 (Apoptosis Protease-Activating Factor-1,
factor activador de proteasas en la apoptosis).
FADD contiene un dominio de muerte (DD)
y un dominio efector de muerte (DED). El domi-
nio DD sirve para acoplarse a un receptor activado
por un ligando en la membrana plasmtica, como
el receptor de TNF, y el dominio DED interacciona
con la procaspasa-8. La cercana de varias mol-
culas de procaspasa, provocada por su asociacin
a la protena adaptadora, induce su conversin en
caspasas con la consiguiente activacin de la apop-
tosis por la va extrnseca (ver ms adelante).
APAF-1 tiene un papel semejante en la activacin
de la procaspasa-9 en el citosol. Este adaptador se
activa por su asociacin con varias protenas, en-
tre ellas el citocromo c que ha salido al citosol,
y en presencia de ATP recluta a varias molculas
de procaspasa-9. Se constituye, as, un agregado
proteico conocido como apoptosoma, con acti-
vidad de caspasa, que induce la muerte de la clula.
El extremo 5 no traducible del mRNA de APAF-1
A.M. Vargas Morales
contiene secuencias muy ricas en guanina y cito-
sina que pueden formar estructuras secundarias.
Se ha descrito la existencia en esta regin de un
elemento secuencial IRES (Internal Ribosome Entry
Site, sitio interno de entrada de ribosomas) que es
activo en todos los tipos de clulas humanas estu-
diadas. Este sitio garantiza la sntesis de APAF-1 aun
en condiciones en que la traduccin dependiente
de la caperuza de guanina est comprometida.
3.1.3.3. Receptores
Los receptores de la muerte celular estn
situados en la membrana plasmtica y transmi-
ten seales al interior de la clula para iniciar
la apoptosis en respuesta a ligandos especfi-
cos. Pueden activar una cascada de activacin
de caspasas en segundos tras la unin de los
ligandos. Estos receptores pertenecen a la
superfamilia gnica del factor de necrosis tu-
moral (TNF). Los mejor caracterizados son el
receptor CD95 o Fas, el TNFR-1 (Receptor-1
de TNF) y varios receptores TRAIL (TNF-Related
Apoptosis Inducing Ligand, apoptosis inducida por
ligando relacionada con TNF) (ver Captulo 1.4).
Cuando el receptor Fas interacciona con su
ligando (FasL) se produce su trimerizacin y la
transduccin de la seal a los dominios citoplas-
mticos, que ahora pueden interaccionar con la
protena adaptadora FADD a travs de sus domi-
nios de muerte homlogos (DD) (Figura 17).
A continuacin, la protena FADD ligada al recep-
tor puede reclutar a varias molculas de procaspa-
sa-8 interaccionando por los respectivos dominios
DED. La proximidad entre las procaspasas hace
que resulten autoactivadas, hidrolizando los en-
laces peptdicos correspondientes y liberando las
subunidades p20 y p10, que forman heterotetr-
meros activos de caspasa-8. El caso del receptor
TNFR-1 es un poco ms complejo (Figura 18).
Su activacin por TNF hace que sus dominios
intracelulares se asocien con una protena adap-
tadora TRADD (TNFR-Associated Death Domain,
dominio de muerte asociado al receptor de TNF).
La protena TRADD puede transducir la seal a
travs de diversas rutas de sealizacin activando
NF-B o AP-1 (ver Captulo 1.5) o reclutar a la
protena FADD y activar a la caspasa-8. Otras vas
de sealizacin a travs de este receptor pueden
activar a la caspasa-2.
1107
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular
Figura 18. Transduccin de seales por el receptor-1 del
factor de necrosis tumoral (TNFR-1). TRADD: dominio de
muerte asociado a TNFR;TRAF-2: factor asociado a TRADD.
3.1.3.4. Protenas desencadenantes de la apoptosis
En este grupo, se incluyen algunas protenas que,
liberadas por el ncleo al citoplasma o por las mito-
condrias al citosol, ponen en marcha el proceso de
activacin de las caspasas que lleva a un punto de no
retorno, y la clula muere. Entre ellas, merece la pena
destacar aqu a algunas histonas y al citocromo c. La
histona H1 es una protena bsica que es un compo-
nente esencial de los nucleosomas. Su liberacin al
citosol hace que interaccione con las mitocondrias, y
participa en la desintegracin de la membrana exter-
na o en la formacin de poros que favorecen la salida
del citocromo c. El citocromo c es una protena pe-
quea localizada en la cara externa de la membrana
mitocondrial interna. Acta en reacciones de xido-
reduccin en la cadena transportadora de electro-
nes, reducindose por el complejo III y oxidndose
por el complejo IV. Su salida al citosol (Figura 19),
aun en muy pequea concentracin y en una zona
localizada de la clula, hace que interaccione con el
dominio carboxilo del receptor de inositol-1,4,5-
trisfosfato (IP3) en el retculo endoplsmico cercano
1108
y se produzca un incremento en la concentracin de
calcio citoslico. El calcio liberado ser captado por
las mitocondrias y producir la salida masiva de cito-
cromo c de todas las mitocondrias celulares, lo que
desencadena la estructuracin de los apoptosomas
y la muerte celular.
Muy recientemente se ha descrito un posible pa-
pel de la cofilina en la induccin de la apoptosis. La
cofilina es una protena de la familia de factores que
intervienen en la despolimerizacin de la actina. En
clulas en cultivo, la protena desfosforilada se asocia
a la membrana mitocondrial externa en respuesta a
diferentes tratamientos inductores de apoptosis. La
translocacin a la mitocondria ocurre en un periodo
de tiempo muy corto, desde luego antes de la acti-
vacin de las procaspasas, y puede estar relacionada
con la salida de citocromo c al citosol.
Se ha descubierto, adems, otra protena induc-
tora de la apoptosis, la protena AIF (Apoptosis In-
ducing Factor, factor inductor de apoptosis). AIF es
una flavoprotena localizada en el espacio intermem-
branoso de las mitocondrias que, cuando es liberada
al citosol, puede llevar a la clula a la muerte por
mecanismos independientes de la activacin de las
caspasas y por una ruta que, aunque no totalmente
conocida, implica su traslado al ncleo y la destruc-
cin del material gentico. Aunque en la ruta no
estn implicadas las caspasas, s que se produce la
activacin de las protenas Bax y Bak, posiblemente
mediada por otras protenas de la familia Bcl-2 con
el dominio BH3, como las protenas Bid y Bim.
3.1.3.5. Inhibidores de la apoptosis
Dejando para ms adelante el papel de diversas
protenas reguladoras, en este apartado se descri-
birn varios tipos de protenas que actan directa-
mente inhibiendo o bloqueando la muerte celular.
Entre ellas, cabe destacar las protenas conocidas
como inhibidores de apoptosis (IAP), la familia de
protenas FLIP (FLICE-Like Inhibitory Proteins, prote-
nas inhibidoras semejantes a FLICE) y las protenas
de choque trmico.
Las protenas IAP se encontraron en insectos
infectados por virus cumpliendo el papel, funda-
mental para el virus, de inhibir la muerte de las
clulas antes de que el virus tuviera tiempo de
multiplicarse. Posteriormente, se han encontrado
tambin en mamferos. Su actividad radica en que
se unen directamente a las caspasas y bloquean su

Figura 19. Autoinduccin mediada por Ca++ de la salida de citocromo c al
citosol. IP3-R: receptor del inositol-1,4,5-trifosfato.
actividad proteoltica desempeando, por tanto, un
papel fundamental en el destino celular. La sobre-
expresin de estas protenas en modelos animales,
especialmente de la IAP ligada al cromosoma X,
tiene un papel protector frente a enfermedades
neurodegenerativas. Por otra parte, se ha demos-
trado la existencia de estas protenas en casi todos
los tipos de cncer y en las lneas celulares deriva-
das de tumores, por lo que actualmente se consi-
dera que son oncogenes y se estn desarrollando
tratamientos coadyuvantes en quimioterapia para
bloquear su actividad y favorecer la muerte de las
clulas tumorales.
Se ha descubierto un potente inhibidor de
las IAP conocido con las siglas de Smac (Second
mitochondria-derived activator of caspases, segundo
activador de caspasas, derivado de mitocondrias)
o DIABLO (Direct IAP-Binding protein with Low
isoelectric point, protena de unin directa a IAP con
bajo punto isoelctrico). Esta protena se compor-
ta, por tanto, como un activador de la apoptosis al
bloquear la actividad de las IAP. Se libera desde las
mitocondrias al citosol en las clulas inducidas para
la muerte.
Las protenas FLIP constituyen una familia com-
pleta de protenas con dominios DED. Algunas son
protenas de virus de la clase -herpesvirus (v-FLIPS)
y se han encontrado muchas variantes humanas de
un gen homlogo que se expresa dando lugar a dos
A.M. Vargas Morales
protenas llamadas c-FLIP. El gen se
localiza en una agrupacin gnica
con los de la caspasa-8 y la caspasa-
10, lo que sugiere su evolucin por
duplicacin gnica. Las protenas
FLIP contienen dos dominios DED y
alguna posee, adems, los dos domi-
nios p20 y p10 caractersticos de las
caspasas, aunque carecen de restos
de aminocidos esenciales para la
catlisis, concretamente, no poseen
la cistena del centro cataltico. Su
mecanismo de accin, aunque no
totalmente dilucidado, parece ba-
sarse en su capacidad para evitar el
reclutamiento de las caspasas por
los dominios intracelulares activos
de los receptores de muerte.
Las protenas de choque tr-
mico, HSP (Heat Shock Proteins),
constituyen un conjunto de pro-
tenas que en muchos organismos se inducen en
respuesta a las altas temperaturas y a otras formas
de estrs. Muchas de estas protenas son chapero-
nas moleculares.
Numerosos estudios han demostrado que su
sobreexpresin hace que las clulas sean muy re-
sistentes a la apoptosis inducida por hipertermia,
estrs oxidativo, quimioterapia y radiacin. La inac-
tivacin de la HSP-70 hace que las clulas sean ex-
tremadamente sensibles al calor. Se ha demostrado
que la protena HSP-70 interacciona directamente
con el dominio CARD de APAF-1 y bloquea su aso-
ciacin y, por tanto, la formacin del apoptosoma.
Adems, HSP-70 interacciona con JNK-1 y detiene
su va de sealizacin intracelular. Finalmente, impi-
de la apoptosis por mecanismos independientes de
la activacin de las caspasas, a travs de su interac-
cin con AIF. Otras HSP tienen, asimismo, papeles
destacados. La HSP-27 interacciona con el citocro-
mo c en el citosol, y la HSP-90 lo hace con APAF-1.
3.2. Mecanismos de la apoptosis
Existen bsicamente dos tipos de mecanismos
que pueden dirigir a una clula hacia la apoptosis
por activacin de las caspasas. El primero, originado
por seales intracelulares, constituye la ruta intrn-
seca o mitocondrial. El segundo, inducido por la
1109
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular
accin de factores extracelulares activadores de la
muerte celular que interaccionan con receptores en
la superficie de la membrana plasmtica, constituye
la ruta extrnseca. Entre estos activadores se en-
cuentran el factor de necrosis tumoral (TNF-), la
linfotoxina y el ligando de la protena Fas (FasL). Una
vez activada la ruta se desencadena la protelisis de
los sustratos de las caspasas y se activan otros que
llevan a la fagocitosis de la clula muerta.
3.2.1. Ruta intrnseca
Se desencadena en respuesta a seales intra-
celulares generadas cuando las clulas sufren un
fuerte estrs, que puede ser debido a irradiacin,
infecciones virales, estrs oxidativo u otros. La pro-
porcin entre las distintas protenas Bcl-2 determi-
na la cantidad de estrs que puede sufrir una clula
antes de dirigirse hacia la apoptosis.
Las seales intracelulares para inducir la apoptosis
pueden provenir del ncleo que, como consecuencia
del estrs, sufre daos y se acumula la protena p53
que se libera al citosol, al igual que puede liberarse
la histona H1.2. La seal puede tambin originarse
en la mitocondria cuando sufre daos severos en
la estructura de sus membranas, producindose
alteraciones inicas graves que la incapacitan para la
fosforilacin oxidativa. Se inicie la seal en el ncleo
o en la mitocondria, son las mitocondrias las que
inducen la cascada de activacin de caspasas.
De todas las variantes de histonas, slo la H1.2
cuando se transloca al citosol provoca la salida de
citocromo c desde la mitocondria. La protena p53
citoslica tambin hace que se libere citocromo
c, mediando la activacin de Bax. El incremento
en la concentracin local de citocromo c indu-
ce una salida masiva de Ca++ al citosol y, como
consecuencia, de ms citocromo c (Figura 19).
Los daos masivos en las mitocondrias producen
la salida de otras muchas macromolculas, entre
ellas la protena DIABLO, que actuar inhibiendo a
los IAP (inhibidores de apoptosis), la endonucleasa
EndoG, que participar en la rotura del DNA nu-
clear, y la protena AIF, que, como se ha comentado
previamente, induce muerte celular independiente
de caspasas y participa tambin en la rotura del
material gentico. Tambin son liberadas de las
mitocondrias algunas procaspasas, incluyendo la
2, la 3 y la 9.
1110
En este escenario, la apoptosis es irreversible,
ya que se formarn los apoptosomas y comenzar
la cascada proteoltica de activacin de las caspa-
sas (Figura 20). Los apoptosomas se constitu-
yen por la agregacin de siete molculas de APAF-
1, siete de citocromo c y siete de ATP formando
una estructura en forma de rueda. Este complejo
recluta a siete molculas de procaspasa-9. Para
explicar la activacin de la procaspasa-9 se han
propuesto distintos modelos, y puede estar im-
plicada la asociacin de dos apoptosomas que se
activarn el uno al otro. En cualquier caso, la ro-
tura proteoltica da lugar a los heterotetrmeros
activos de caspasa-9. sta, a su vez, activar a la
procaspasa-3 que actuar como ejecutora sobre
sus mltiples sustratos, produciendo finalmente la
muerte.
3.2.2. Ruta extrnseca
La seal para el inicio de la apoptosis puede
recibirse desde el exterior de la clula a travs
de un receptor de membrana, como pueden ser
TNFR-1 o Fas, al que se une su ligando y se indu-
ce la muerte. La activacin del receptor hace que
reconozca intracelularmente a la protena adap-
tadora FADD, la cual reclutar a la procaspasa-8,
que por proximidad resultar activada a la forma
de caspasa-8 (Figura 20). La estructura del re-
ceptor activo con todos sus ligandos se conoce
como DISC (Death-Inducing Signalling Complex,
complejo sealizador inductor de muerte). La ac-
tivacin de la procaspasa-8 resulta inhibida por el
homlogo degenerado de las caspasas c-FLIP que,
al poseer dominios DD, impide el reclutamiento
de las molculas de procaspasa por la protena
FADD.
Una vez en el citosol, la caspasa-8 activa
produce la rotura proteoltica de Bid, protena
proapopttica del grupo II de la familia Bcl-2, que
se activa y facilita la salida de citocromo c desde
las mitocondrias en funcin de la concentracin
de otras protenas antiapoptticas de la familia,
lo que constituye la conexin entre esta ruta y
la intrnseca. Ambas rutas tambin confluyen en
la parte final, ya que la caspasa 8 participa en la
activacin de la caspasa-3 y tambin en la rotura
de diversos sustratos, actuando como caspasa
ejecutora.
 A.M. Vargas Morales

Figura 20. Las dos rutas hacia la muerte celular programada. La ruta intrnseca se suele iniciar en el ncleo por daos en el
DNA. La ruta extrnseca se inicia por la activacin de un receptor de membrana. Ambas rutas confluyen en la activacin de la pro-
caspasa-3. El papel de las protenas Bcl-2 del grupo I que se oponen a la apoptosis no est reflejado para simplificar la Figura.

3.2.3. Otros mecanismos canismos de reparacin o, por el contrario, llevar a

implicados en la apoptosis
Como se ha visto en el apartado anterior (Fi-
gura 20), la muerte celular programada converge
en una ruta central ejecutora en la que se activan
las caspasas. Cualquiera que sea la ruta iniciadora,
las caspasas activadas producen la rotura proteol-
tica de mltiples sustratos (Tabla 2) y la muerte
celular. Durante su ejecucin, todas las estructu-
ras subcelulares sufren modificaciones, aunque
no se evidencien cambios ultraestructurales en
los orgnulos citoplasmticos. Una de las altera-
ciones importantes es la permeabilizacin de las
membranas.
Aunque en esta exposicin se ha hecho hin-
capi en el papel del ncleo y de la mitocondria
en el desencadenamiento de la ruta intrnseca de
muerte, no se debe excluir de la discusin el papel
de otros orgnulos. De hecho, todos ellos poseen
sensores que ante una lesin pueden disparar me-
la clula a la muerte.
En este apartado se van a discutir algunos me-
canismos importantes de la apoptosis, diferentes a
los ya mencionados, clasificados por su localizacin
subcelular.
3.2.3.1. Mitocondrias
La permeabilizacin de las membranas mitocon-
driales es un suceso fundamental en la apoptosis.
En general, la membrana externa se hace permea-
ble a las protenas antes que la membrana interna.
La permeabilizacin est controlada en primer lu-
gar por la relacin entre protenas antiapoptticas
(Bcl-2, Bcl-XL) y protenas proapoptticas (Bax,
Bid) de la familia Bcl-2 que pueden translocarse
desde otros orgnulos. En la formacin de poros
estn implicadas otras protenas como el canal de
aniones dependiente de voltaje (VDAC) y la trans-
locasa de nucletidos de adenina (ANT).

1111
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular
En mitocondrias aisladas, la permeabilizacin
en respuesta al estrs se puede inducir por una
gran variedad de compuestos qumicos e iones,
tales como el Ca++, radicales libres de oxgeno, el
ganglisido GD3, el cido araquidnico, el xido
ntrico y los peroxidonitratos. Todos ellos pueden
actuar sobre ANT y convertirlo en un poro no
especfico. Otros agentes inductores son la bili-
rrubina, las sales biliares y la protena -amiloide.
Tambin inducen cambios en la mitocondria distin-
tas citotoxinas producidas por agentes infecciosos
y algunos inhibidores de la cadena transportadora
de electrones que desencadenan la apoptosis. Las
alteraciones en la cadena transportadora de elec-
trones favorecen adems la generacin de radica-
les libres de oxgeno que potencian el efecto.
3.2.3.2. Ncleo
Las roturas en la doble hebra del DNA son lo-
calizadas por varias protenas que inducen la fosfo-
rilacin y estabilizacin de p53. Si el dao no es re-
parado, se puede llegar a desencadenar la apoptosis
a travs de la permeabilizacin de las membranas
mitocondriales por varios mecanismos. p53 acta
reprimiendo la sntesis de la protena antiapopt-
tica Bcl-2. Como factor de transcripcin induce
la expresin de varias protenas proapoptticas
como Bax y APAF-1. De igual modo, induce la sn-
tesis de protenas mitocondriales como la prolina
oxidasa, generadora de radicales libres de oxgeno,
y de protenas de la matriz que disipan la fuerza
protn motriz por mecanismos no conocidos. Por
otra parte, la protena p53 en el citosol migra a
las mitocondrias donde interacciona con HSP-70 y
bloquea su efecto antiapopttico.
Las alteraciones ms importantes inducidas
en el ncleo cuando se dispara la apoptosis son
la inactivacin de enzimas claves en la reparacin
y replicacin del DNA, como la DNA topoisome-
rasa II y la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP).
La degradacin de la lmina nuclear produce la
fragmentacin del ncleo y un fenmeno de mar-
ginacin, debido a la condensacin de la cromatina
cerca de la membrana, que se visualiza al microsco-
pio con imgenes tpicas en forma de media luna.
Finalmente, la rotura de ICAD, un inhibidor de la
DNAasa activada por caspasas (CAD), y la impor-
tacin de EndoG desde la mitocondria, as como
del factor inductor de apoptosis (AIF) producen la
1112
rotura tpica del DNA en las zonas de unin entre
los nucleosomas.
3.2.3.3. Retculo endoplsmico
El retculo endoplsmico, ER, en respuesta a se-
ales de estrs, puede participar en el inicio de la
apoptosis por dos mecanismos principales, a saber,
por la regulacin de la concentracin de Ca++ cito-
slico y por la respuesta a protenas desplegadas. El
papel del Ca++ en la permeabilizacin generalizada
de las mitocondrias y la salida de citocromo c al ci-
tosol ya se ha comentado (Figura 19). Adems, el
Ca++ es un segundo mensajero intracelular que des-
encadena multitud de respuestas y est relacionado
tambin con la respuesta al incorrecto plegamiento
de las protenas. Las protenas Bcl-2 pueden locali-
zarse, adems de en las membranas mitocondriales,
en el ER. Un exceso de protenas Bcl-2 en esta
compartimentacin elimina su efecto antiapoptti-
co en las mitocondrias y, adems, favorece la salida
de calcio. La calpana es una cisteinil-proteasa cito-
slica que se activa cuando se incrementa la con-
centracin de Ca++ en el citosol. Acta liberando a
la caspasa-12 al hidrolizar el anclaje que posee en
las membranas del ER y conecta, por tanto, con la
activacin de la cascada proteoltica.
La respuesta a un incremento de protenas des-
plegadas o incorrectamente plegadas tiene varios
componentes, entre los que destaca la inhibicin
generalizada de la traduccin por hidrlisis del
RNA ribosmico 28S y por la fosforilacin del fac-
tor de inicio eIF2-. Se activan factores de trans-
cripcin que se translocan al ncleo e inducen la
expresin de genes de estrs, incluyendo la sntesis
de chaperonas que favorecen el plegamiento de
protenas en el ER, entre ellas la calreticulina, una
chaperona de unin a glicoprotenas que sensibiliza
a la clula ante seales proapoptticas, y el factor
de transcripcin GADD153, que disminuye la ex-
presin de Bcl-2.
3.2.3.4. Aparato de Golgi
En las membranas del aparato de Golgi exis-
ten numerosas protenas inductoras de apoptosis,
como la caspasa-2 y los diferentes receptores de
muerte TNF-R1, CD95, etc. Se ha propuesto que
p53 puede inducir la translocacin de los recep-
tores a la membrana plasmtica. La sntesis de un

Figura 21. Induccin de apoptosis por linfocitos T citotxicos a travs
de Fas.
inductor de la permeabilizacin mitocondrial, el
ganglisido GD3, es catalizada por una sintasa loca-
lizada en el aparato de Golgi. Una protena de la fa-
milia de GTPasas (RhoB) que se encuentra normal-
mente farnesilada en las membranas del Golgi se
ha implicado tambin en la apoptosis. Un inhibidor
de la farnesil transferasa libera a la protena RhoB,
pudiendo participar as en el desencadenamiento
de la muerte celular. Finalmente, la activacin local
de la caspasa-2 la libera al citosol y puede indu-
cir la cascada proteoltica de activacin de otras
caspasas.
3.2.3.5. Lisosomas
Las catepsinas son proteasas lisosomales que se
han implicado en la induccin de la apoptosis, ya
que en algunos casos la liberacin de catepsinas por
los lisosomas precede a la del citocromo c por las
mitocondrias. La induccin de la esfingomielinasa li-
sosomal puede estar relacionada con este proceso,
ya que producira niveles altos de ceramidas que
activan la autoprotelisis de la procatepsina D a la
forma activa de catepsina D. Una proteasa lisosomal
relacionada con la catepsina L rompe a la protena
Bid generando una protena truncada capaz de
inducir permeabilizacin de la mitocondria. Los
lisosomas de los macrfagos participan en la pro-
telisis de los cuerpos apoptticos fagocitados.
Las ideas actuales sobre el control de la apopto-
sis en respuesta al estrs se centran en el papel de
los diferentes orgnulos, que independientemente
pueden disparar respuestas para reparar las lesio-
nes ocasionadas y, cuando stas son irreparables,
pueden actuar conjuntamente para desencadenar,
en ltima instancia, la ruta central ejecutora con la
activacin final de la caspasa-3.
A.M. Vargas Morales
3.3. Patologas asociadas a
alteraciones de la apoptosis
La lista de patologas asociadas a la
apoptosis es muy grande, por lo que
queda fuera del mbito de este texto. No
obstante, parece conveniente citar, al me-
nos, a algunas de las de mayor prevalencia,
como distintas enfermedades infecciosas,
cncer, enfermedades neurodegenerativas
y aterosclerosis.
Las clulas infectadas por virus ex-
ponen restos de las protenas del virus
para que sean reconocidas por los linfocitos T ci-
totxicos (CTL) a travs del complejo principal de
histocompatibilidad. La unin de CTL a la clula re-
conocida se refuerza por la interaccin del recep-
tor CD95 o Fas a su ligando FASL expuesto en la
superficie de los CTL, inicindose la ruta extrnseca
de la apoptosis. Adems, como consecuencia de la
interaccin, los linfocitos liberan perforina, que es
una protena que crea poros en las membranas y
permite la entrada de granzimas en las clulas re-
conocidas. Las granzimas son serina proteasas que
activan a las caspasas (Figura 21).
Este mecanismo general de lucha contra las
infecciones trata de ser eludido por distintos virus
para evitar la muerte de las clulas transformadas
y favorecer su diseminacin. Un mecanismo utiliza-
do por uno de los virus del papiloma humano es
la produccin de la protena E6 que se une a p53
y lo inactiva, impidiendo su efecto proapopttico.
El virus Epstein-Barr, que causa mononucleosis y
es responsable del linfoma de Burkitt, codifica a
una protena semejante a Bcl-2 y a un factor de
transcripcin que induce la expresin de la pro-
tena Bcl-2 celular, haciendo a las clulas infecta-
das mucho ms resistentes frente a los estmulos
apoptticos.
En algunos tipos de cncer, incluso en aqullos
no inducidos por virus, se siguen estrategias si-
milares para favorecer la proliferacin y evitar la
apoptosis. En algunas leucemias de las clulas B y
linfomas, el gen Bcl-2 sufre una translocacin y se
sita junto a un potenciador de la transcripcin
en una regin de alta expresin de inmunoglo-
bulinas. Este cambio en la posicin del gen hace
que se expresen niveles muy altos de Bcl-2 con el
consiguiente efecto antiapopttico. En los mela-
nomas, se evita la apoptosis inhibiendo la expresin
1113
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular
del gen que codifica a la protena adaptadora
APAF-1.
El virus del sida es paradjico ya que, al contra-
rio de los casos referenciados, induce la muerte de
las clulas T CD4+, incluso de aqullas no infecta-
das. Estas clulas son imprescindibles para que el
organismo desarrolle respuestas inmunes adecua-
das, por lo que, cuando disminuye su nmero, el or-
ganismo se vuelve sensible a mltiples infecciones.
Debido a que todas las clulas T expresan Fas en su
superficie, son sensibles a la induccin de la apop-
tosis por FasL. Las clulas infectadas, a travs de
una protena del virus (Nef) inducen la expresin
de FasL en su superficie. Cuando una clula T in-
fectada encuentra a otra, aunque no est infectada,
se producen interacciones entre las protenas CD4
de sus superficies, y la protena FasL de la clula
infectada activa la ruta extrnseca de la apoptosis
en la clula encontrada.
ste es el mismo mecanismo por el que clulas de
la cmara anterior del ojo y de los testculos consti-
tuyen sitios inmunolgicamente privilegiados, ya que
sus antgenos no desencadenan respuestas. Estas
clulas expresan constitutivamente altas concentra-
ciones de FasL, por lo que las clulas T que entran
en estos sitios mueren debido a la activacin de su
receptor Fas. Estos descubrimientos han planteado
nuevos enfoques, actualmente en experimentacin,
para evitar el rechazo de transplantes. Si algunas de
las clulas de los tejidos u rganos transplantados
se indujeran para producir altos niveles de FasL, se
evitara el rechazo del transplante y la necesidad de
la medicacin con inmunosupresores. Algunos tipos
de tumores utilizan tambin este mecanismo para
evitar la muerte inducida por los CTL.
Dos enfermedades neurodegenerativas im-
portantes estn claramente relacionadas con
la induccin de la apoptosis. La enfermedad de
Huntington es una enfermedad gentica en la que
se producen mutaciones en el gen que codifica a
la huntingtina. Esta protena est implicada en la
produccin de un factor neurotrfico derivado
del cerebro (BDNF) que incrementa la resisten-
cia de las neuronas a diferentes tipos de estrs,
incluido el oxidativo. La mutacin consiste en la
excesiva repeticin de tripletes CAG, que pueden
alcanzar el valor de 100. Estos tripletes codifican
a la glutamina, por lo que los enfermos sintetizan
una protena con largas secuencias de poliglutami-
na. Se ha demostrado que la poliglutamina activa a
1114
la procaspasa-8 y, por tanto, induce muerte celular.
Recientemente se ha implicado el procesamiento
dependiente de caspasas del precursor de la pro-
tena amiloide en el desarrollo de la enfermedad
de Alzheimer.
La lipofuscina es un pigmento que se deposita
fundamentalmente en el msculo y en la piel gene-
rando manchas caractersticas del envejecimiento.
Un componente de la lipofuscina contenido en
los lisosomas de las clulas epiteliales de la retina
produce la liberacin de citocromo c desde las
mitocondrias. Se ha relacionado este hecho con la
degeneracin macular durante la vejez.
Las clulas endoteliales son muy susceptibles al
estrs oxidativo (ver Captulo 1.19), debido a que
los componentes lipdicos de la sangre se oxidan
y provocan la generacin de diversos radicales
libres, estando implicados en el desarrollo de la
aterosclerosis. La apoptosis inducida por este tipo
de estrs genera la disrupcin de la barrera endo-
telial. Se ha demostrado que la deficiencia en zinc
exacerba los efectos apoptticos de cidos grasos
como el linoleico. El mecanismo principal por el
que el zinc protege de la apoptosis al endotelio
durante situaciones inflamatorias parece deberse a
su capacidad para inhibir la transduccin de seales
que lleva a la activacin de las caspasas.
La muerte de las clulas endoteliales tambin
puede producirse en respuesta a una infeccin bac-
teriana. Los neutrfilos activados producen radicales
libres como el superxido para matar a las bacterias.
Estas especies reactivas de oxgeno pueden atacar
tambin a las clulas endoteliales a lo largo de los
vasos sanguneos y producir apoptosis. La superxi-
do dismutasa convierte el superxido en perxidos.
Dentro de las clulas, los perxidos pueden ser
convertidos en radicales hidroxilo en presencia de
hierro. Tanto los perxidos como los radicales hi-
droxilo activan a NF-B e inducen la expresin de
molculas de adhesin como TNF e interleukina-8,
que pueden ser el desencadenante de la apoptosis.
Entre otros factores inhibidores de la apoptosis
de las clulas endoteliales, se puede mencionar al
xido ntrico, que acta en muchos tejidos regulan-
do distintos procesos biolgicos como la inflama-
cin, la vasodilatacin y la respuesta inmune. Se ha
demostrado tambin su efecto antiapopttico en
otros tipos celulares como los hepatocitos y los
leucocitos. Sus efectos estn mediados por la nitro-
silacin e inactivacin de muchas caspasas, como la
 A.M. Vargas Morales

Tabla 3. INTERPRETACIN DE LAS SIGLAS DE DIFERENTES PROTENAS

Y COMPLEJOS PROTEICOS MENCIONADOS EN ESTE CAPTULO

Siglas Significado

AIF Factor inductor de apoptosis

APAF Factor activador de proteasas en la apoptosis
APC Complejo promotor de la anafase
ATM Ataxia telangiectasia mutada
Bcl-2 Protena implicada en linfoma de clulas-B
CAD DNAasa activada por caspasas
CAK Kinasa activadora de CDK
CARD Dominio para la activacin de caspasas por reclutamiento
CDK Kinasa dependiente de ciclina
CDKI Protena inhibidora de CDK
DED Dominio efector de muerte
DIABLO Protena de unin directa a IAP con bajo punto isoelctrico
DISC Complejo sealizador inductor de muerte
FADD Dominio de muerte asociado a FAS
FLICE FADD-like ICE
FLIP Protena inhibidora semejante a FLICE
GADD Detencin del crecimiento por daos en el DNA
HSP Protena de choque trmico o de estrs
IAP Inhibidor de apoptosis
ICAD Protena inhibidora de CAD
ICE Enzima convertidora de interleukina
Mcm Protenas de mantenimiento de los minicromosomas
ORC Complejo de reconocimiento del origen de replicacin
PARP Poli-ADP-ribosa polimerasa
PCNA Antgeno nuclear de clulas en proliferacin
Rb Retinoblastoma
SCF Complejo proteico formado por Skp-1, Cul-1 y F-box
TNF Factor de necrosis tumoral
TNFR Receptor de TNF
TRADD Dominio de muerte asociado al receptor de TNF
TRAIL Apoptosis inducida por ligando relacionada con TNF

caspasa-1, la caspasa-3 y la caspasa-8. Otros efectos
demostrados son la activacin de la protena de
choque trmico HSP-70, por el que tambin puede
participar en la inhibicin de la apoptosis. La inte-
raccin del xido ntrico con el grupo hemo de la
guanilato ciclasa la activa y se produce la formacin
de cGMP, activndose diversas protena kinasas de-
pendientes de cGMP que inducen la expresin de
varias protenas antiapoptticas. As, se induce la
expresin de Bcl-2 y Bcl-XL que, a su vez, impiden
la salida de citocromo c al citosol y disminuyen la
posibilidad de la muerte por apoptosis.
En la Tabla 3 se recoge un listado con la defi-
nicin de las siglas empleadas en este Captulo.

1115
Captulo 1.32. Proliferacin y muerte celular
4. Resumen
Los organismos pluricelulares regulan el nmero
de clulas constituyentes de sus tejidos y estruc-
turas por dos procesos opuestos, proliferacin y
apoptosis. Ambos estn perfectamente controla-
dos por mecanismos moleculares que an no se
conocen en su totalidad.
La proliferacin se desarrolla continuamente en
un proceso conocido como ciclo celular, en el que
una clula se divide para dar lugar a dos clulas
hijas idnticas a la progenitora. En las clulas proli-
ferativas se alternan la fase S o de sntesis de DNA,
en la que se duplica el material gentico, y la fase
M o mitosis, en la que los cromosomas duplicados
y el material citoplasmtico se reparten equitati-
vamente entre las dos clulas hijas. Entre las dos
fases S y M existen periodos de tiempo en los que
la clula se prepara para su realizacin, conocidos
como fases G1 y G2, respectivamente.
La progresin en el ciclo celular est controlada
por un conjunto de protena kinasas conocidas
como CDK, cuya actividad depende de numero-
sos factores, siendo el ms importante e impres-
cindible su asociacin a otras protenas llamadas
ciclinas, cuya concentracin vara a lo largo del
ciclo. Las ciclinas se sintetizan cuando los genes
codificantes son inducidos, y se degradan de forma
muy rpida en los proteasomas cuando son marca-
das con ubiquitina. La formacin de los complejos
CDK-ciclina no es suficiente para que las CDK se
activen, sino que, adems, se requiere la fosforila-
cin de determinados restos de aminocidos para
que su centro activo pueda reconocer apropiada-
mente a sus sustratos. La fosforilacin de otros
restos diferentes produce su inhibicin. Por tanto,
la adecuada actividad de las CDK viene determi-
nada por diferentes cascadas de sealizacin en las
que intervienen otras protena kinasas y diferentes
protena fosfatasas, as como por la concentracin
ptima de ciclinas que se regula por su expresin
gnica y por degradacin proteoltica controlada.
Las CDK activas fosforilan a una variedad de sus-
tratos, muchos de ellos factores de transcripcin
que inducen la sntesis de las protenas necesarias
para la progresin en el ciclo. Existen numerosos
controles positivos que permiten la actividad de
las CDK, y otros negativos que las inactivan tran-
sitoriamente cuando no se dan las condiciones
1116
ptimas para la progresin en el ciclo celular o
no se ha completado alguna de las etapas previas
requeridas.
La apoptosis, por el contrario, determina la muer-
te de las clulas no necesarias para los tejidos y
permite modelar las estructuras con su forma
adecuada. Se produce por una ruta conocida
como ruta extrnseca en un proceso dependiente
de receptores que, al unirse a sus ligandos, desen-
cadenan una cascada proteoltica que lleva a la ac-
tivacin de las caspasas, proteasas que rompern
por hidrlisis a una serie de protenas clave para
la subsistencia celular. Las clulas degradan su ma-
terial gentico y sufren cambios en el citoplasma
y en la membrana que facilitan su fagocitosis por
los macrfagos, sin que se produzcan reacciones
inflamatorias.
Las clulas que sufren alteraciones en su genoma
o en sus estructuras subcelulares como conse-
cuencia de distintos tipos de estrs constituyen
un peligro potencial para la integridad del orga-
nismo, por lo que tambin deben ser eliminadas.
Su muerte se desarrolla por necrosis cuando los
daos son muy graves o extensos y por apoptosis
en los casos menos severos. En esta situacin, los
daos en el DNA son los principales inductores
de la apoptosis por una ruta diferente, ruta in-
trnseca, en la que juega un papel determinante la
protena p53 y la salida de citocromo c desde las
mitocondrias al citosol. La ruta intrnseca coincide
con la extrnseca en la activacin de las caspasas y
en las etapas finales de la ejecucin de la muerte.
Proliferacin y apoptosis son procesos ntima-
mente ligados a muchas enfermedades. Un exceso
en las vas proliferativas o un defecto en la apopto-
sis puede desembocar en la aparicin de tumores.
En el control del desarrollo del cncer hay que
destacar a la protena p53, que une su capacidad
antioncognica, bloqueando la progresin del ci-
clo celular, con su papel inductor de la apoptosis.
Otras muchas enfermedades se producen por
alteraciones en estos procesos fundamentales,
entre ellas algunas neurodegenerativas. Finalmen-
te, el control eficaz de las infecciones vricas y
de algunas bacterianas se produce induciendo la
muerte celular de las clulas infectadas para evitar
la diseminacin de los agentes infecciosos.
 A.M. Vargas Morales

5. Bibliografa
Abbas AK, Lichtman AH. Inmunologa celular y molecular,
5 ed. Ediciones Harcourt. Madrid, 2003.
Se trata de un libro clsico de inmunologa donde se pueden
estudiar los aspectos relacionados con el reconocimiento clula-
clula y los mecanismos inductores de la apoptosis y fagocitosis
de clulas infectadas.

Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P.

Molecular Biology of the Cell, 4 ed. Garland Science. New
York, 2002.
Es un libro bsico para entender los procesos celulares a nivel
molecular. Desde su primera edicin en 1983 siempre ha sido
un libro que ha destacado por su magnfica presentacin y la
actualidad y profundidad de sus contenidos.

Krauss G. Biochemistry of Signal Transduction and Regulation,

3 ed. Wiley-VCH. Weinheim, 2003.
Es una nueva edicin revisada de este texto clsico. El libro
describe las bases moleculares de la transduccin de seales,
regulacin de la expresin gnica, ciclo celular, tumorignesis y
apoptosis.

Mckee T, Mckee J. Bioqumica. La base molecular de la vida, 3

ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 2003.
Un libro de Bioqumica y Biologa molecular muy moderno y
con magnficas ilustraciones.
Medina JM, Snchez de Medina F, Vargas AM. Bioqumica, 2 ed.
Sntesis. Madrid, 2003.
Manual bsico de Bioqumica que incluye referencias a los aspec-
tos esenciales del ciclo celular, de la apoptosis y de los procesos
moleculares relacionados.
Meyers RA. Encyclopedia of Molecular Cell Biology and
Molecular Medicine, 2nd ed. Wiley-VCH. Verlag, 2003.
Se trata de una enciclopedia de 16 volmenes que cubre todos
los aspectos de la Biologa celular y molecular, as como de la
medicina molecular, con multitud de referencias cruzadas.
Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL. Bioqumica 5 ed. Revert.
Barcelona, 2003.
Es un texto clsico de bioqumica que trata con mucho rigor el
estudio del metabolismo y de los grandes temas de la biologa
molecular y celular.
Zempleni J, Daniel H. Molecular Nutrition. Culinary and
Hospitality Industry Publications Services (CHIPS). Weimar,
Texas, 2003.
Libro que describe aspectos esenciales sobre la nutricin mole-
cular y aporta datos actuales sobre cmo los nutrientes pueden
influir en procesos como la reparacin del DNA, la proliferacin
y la apoptosis.

6. Enlaces web

www.bio.davidson.edu/courses/movies.html

www.expasy.ch/swissmod/SWISS-MODEL.html

users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages

www.ebi.ac.uk

www.biocarta.com/genes/index.asp

www.cellsignal.com

1117
1.33. Regulacin del crecimiento,
diferenciacin y desarrollo

Manuel Hernndez Rodrguez Jess Argente Oliver

 Captulo 1.33.

Regulacin del crecimiento, diferenciacin

y desarrollo

1. Introduccin
2. Modelos bsicos de crecimiento
3. El patrn de crecimiento humano
3.1. Morfologa de la curva de crecimiento
3.2. Modelos matemticos para representar la curva de crecimiento
3.3. Crecimiento diferencial de los distintos rganos y segmentos corporales
3.3.1. Crecimiento y maduracin sea
4. Crecimiento en los distintos periodos de la infancia
4.1. Crecimiento en el periodo prenatal
4.2. Diferenciacin y morfognesis
4.3. Crecimiento posnatal
4.3.1. Primera infancia
4.3.2. Periodo de crecimiento estable
4.3.3. Pubertad y adolescencia
5. Factores que condicionan y regulan el crecimiento
5.1. Factores determinantes
5.2. Factores permisivos
5.2.1. Nutricin
5.2.2. Factores psicosociales
5.2.3. Otros factores permisivos
5.3. Factores reguladores
5.3.1. Hormonas
5.3.2. Factores locales de crecimiento
5.4. Factores realizadores
6. Bases moleculares del hipocrecimiento armnico
6.1. Deficiencias genticas de la hormona de crecimiento (GH)
6.1.1. Deficiencia aislada de GH (DAGH)
6.1.2. Deficiencia combinada de hormonas hipofisarias (DCHH)
6.2. Alteraciones embriolgicas y deficiencia de GH
6.2.1. Holoprosencefalia
6.2.2. Sndrome de Rieger
6.2.3. Displasia septoptica o sndrome de Morsier
 6.2.4. Sndrome de ectrodactilia-displasia ectodrmica-labio leporino
6.2.5. Anemia de Fanconi
6.2.6. Sndrome de Bloom
6.2.7. Sndrome de Aarskog (displasia faciogenital)
6.3. Resistencia a la accin de la hormona de crecimiento (GH)
6.3.1. Forma clsica de resistencia a GH del tipo 1
6.3.2. Anomalas posreceptor de GH
6.3.3. Anomalas en el gen de IGF-I
6.3.4. Anomalas en el gen de IGFALS
6.3.5. Anomalas en el gen del receptor de IGF-I
6.3.6. Pigmeos
6.4. Anomalas de los cromosomas sexuales
6.5. Otras causas de origen prenatal
7. Cambios evolutivos en el patrn de crecimiento
7.1. Evolucin de la talla humana y tendencia secular
7.2. Caractersticas de la tendencia o cambio secular
7.3. Interpretacin de los cambios en el patrn de desarrollo
8. Resumen
9. Bibliografa
10. Enlaces web

Objetivos

n Conocer los modelos bsicos del crecimiento.

n Establecer las bases del patrn de crecimiento humano en los diferentes periodos de la vida.
n Describir los factores que condicionan y regulan el crecimiento.
n Analizar las bases moleculares del hipocrecimiento armnico.
n Exponer los diferentes tipos de deficiencia aislada de hormona de crecimiento y de deficiencia combinada de
hormonas hipofisarias.
n Identificar las alteraciones embriolgicas asociadas con deficiencia en hormona de crecimiento.
n Determinar los genes implicados en el cuadro clnico de resistencia a la accin de la hormona de crecimiento.
n Investigar los genes implicados en la deficiencia del factor de crecimiento semejante a la insulina nmero I (IGF-I).
n Describir los genes involucrados en el crecimiento humano localizados en los gonosomas.
n Esquematizar los cambios evolutivos en el patrn de crecimiento humano, prestando especial atencin al anlisis
de las caractersticas de la tendencia secular.
1. Introduccin

E
l crecimiento es un fenmeno biolgico que consiste en el aumento de la
masa corporal debido al incremento del nmero de clulas, del tamao celu-
lar y a la incorporacin de nuevas molculas al espacio extracelular.
Desarrollo es el progreso del grado de organizacin y complejidad de las estruc-
turas orgnicas, que condiciona una creciente maduracin funcional.
El nivel de desarrollo alcanzado en un momento dado se denomina habitualmen-
te maduracin.
De acuerdo con estos conceptos, al hablar de crecimiento se hace referencia
a un fenmeno cuantitativo que puede expresarse matemticamente por una
relacin simple de incremento de la masa en funcin del tiempo, mientras que el
desarrollo es un fenmeno cualitativo, que acompaa, pero no marcha al mismo
ritmo que el proceso de crecimiento, con el que incluso en ocasiones muestra un
cierto antagonismo.
Segn el nivel en el que se examine, la expresin del crecimiento ser distinta.
En efecto, macroscpicamente, considerando el organismo en su conjunto, se ma-
nifiesta por un aumento de tamao y un cambio de forma. Histolgicamente, su
expresin es un aumento del nmero y tamao de las clulas y del volumen de las
sustancias extracelulares. Bioqumicamente, el crecimiento consiste en la sntesis
de compuestos complejos: protenas, hidratos de carbono, lpidos, cidos nuclei-
cos, o ms simples: molculas de bajo peso molecular y estructuras cristalinas.
Finalmente, desde el punto de vista fsico, y ms concretamente bioenergtico, el
crecimiento presupone un aporte continuo de la energa necesaria para los proce-
sos endorgnicos de sntesis y depsito de macromolculas a partir de molculas
ms sencillas.
El crecimiento es, pues, en ltima instancia, un fenmeno fisicoqumico; lo que le
define y separa claramente de cualquier otro aumento de masa es que se realiza
de una manera armnica, de acuerdo con un plan preestablecido que permite a la
clula inicial o cigoto transformarse progresivamente en una blstula, un embrin,
un feto, un nio y, finalmente, en un adulto. Para que ello sea posible, el simple
aumento de volumen se acompaa de otros dos procesos del mximo inters:
diferenciacin y morfognesis.

1123
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo
2. Modelos bsicos
de crecimiento
En los organismos unicelulares, como las bac-
terias y algunos protozoos, el crecimiento se ba-
sa exclusivamente en la multiplicacin celular que
da origen a colonias o agrupaciones de individuos
idnticos morfolgica y funcionalmente. La carac-
terstica esencial de este tipo de crecimiento es
que carece de un verdadero sistema de regula-
cin. Mientras las condiciones de temperatura,
osmolaridad, equilibrio inico y el aporte de nu-
trientes sean adecuadas, las clulas se dividen una
y otra vez y el crecimiento sigue una curva ex-
ponencial.
En los seres pluricelulares ms primitivos,
en el proceso de regeneracin de los tejidos
y en las fases iniciales del desarrollo embriona-
rio de los organismos superiores existe un sis-
tema muy elemental que regula la proliferacin
celular.
Por una parte, hay factores mecnicos que mo-
dulan el tamao y la forma de las clulas y, por
otra, aparece ya un esbozo de regulacin humo-
ral, dependiente del equilibrio en el medio ex-
tracelular entre factores estimulantes del creci-
miento, denominados genricamente auxinas o
mitgenos, y factores inhibidores.
En los organismos pluricelulares ms evolucio-
nados, entre los que se encuentra el hombre, pa-
sadas las etapas iniciales del desarrollo embriona-
rio, el crecimiento es un proceso ms elaborado,
y hay un sistema mucho ms complejo de control
y regulacin, ya que al sistema integrado por los
factores locales, estimuladores e inhibidores del
crecimiento, se superpone un mecanismo endo-
crino o sistmico, basado en la sntesis y libera-
cin de hormonas que actan a distancia del lu-
gar donde se originan.
El aumento de tamao no se debe ya exclu-
sivamente a la multiplicacin celular, sino que la
hiperplasia o aumento del nmero de clulas, se
acompaa de hipertrofia celular y de la incor-
poracin de nuevas molculas al espacio extra-
celular.
Adems, junto al simple aumento volumtri-
co, los procesos de diferenciacin y morfogne-
sis van a desempear una funcin muy importan-
te en la regulacin del tamao y forma finales del
individuo.
1124
3. El patrn de
crecimiento humano
3.1. Morfologa de
la curva de crecimiento
La curva que representa el crecimiento en la es-
pecie humana tiene una forma caracterizada por
dos periodos de crecimiento rpido, con sus fases
de aceleracin y desaceleracin, separados por un
periodo de crecimiento estable. El primero de es-
tos ciclos de crecimiento acelerado corresponde
al periodo fetal y los primeros meses de vida ex-
trauterina, y el segundo al estirn de la pubertad.
Entre ambos, a la edad de 7 aos, se observa un in-
cremento ligero de la velocidad, que afecta prefe-
rentemente a los miembros y coincide con la adre-
narquia (Figura 1a).
Este perfil es caracterstico de los primates y di-
fiere del de los restantes mamferos (Figuras 1a,
1b y 1c). Est presente ya en las especies de me-
nor tamao, pero se asemeja ms a la curva huma-
na en los antropoides ms evolucionados como el
chimpanc (Figura 1b), en el cual el intervalo en-
tre el nacimiento y la pubertad es de 7 a 8 aos
y el estirn puberal muestra ya el caracterstico
dimorfismo sexual, con un brote de crecimien-
to ms precoz y menos intenso en las hembras y
ms tardo y amplio en los machos.
3.2. Modelos matemticos
para representar
la curva de crecimiento
Se han hecho mltiples intentos para encontrar
curvas o funciones matemticas que se ajusten y
representen los datos del crecimiento de la talla
y de otras variables antropomtricas. El objetivo
fundamental es extraer la mxima informacin po-
sible de las distintas medidas, analizar algunos he-
chos importantes como el brote de crecimiento
puberal o investigar el efecto de algunas circuns-
tancias (enfermedades, desnutricin, tratamientos
farmacolgicos) sobre el crecimiento, ya que stos
slo tienen validez cuando se comparan con la cur-
va terica del sujeto.
La dificultad radica en que el patrn de creci-
miento es tan complejo que no resulta fcil encon-
trar una funcin relativamente simple, con pocas
 M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver

constantes, que permita interpretar

con un criterio biolgico los datos
antropomtricos. En muchas ocasio-

Ganancia de peso (kg/ao)

nes, stos no se ajustan a la curva o
sta contiene tal cantidad de parme-
tros que resulta imposible interpre-
tarla desde una perspectiva fisiolgi-
ca o clnica.
Dentro de los numerosos modelos
propuestos hay dos grandes tenden-
cias o formas de abordar el proble-
ma. En una de ellas, denominada no
estructural, lo que se hace es des-
cribir los datos observados realizan- Aos posparto
do una suavizacin de la curva, pa- Figura 1a. Curva de ganancia ponderal en el ser humano, caracterizada por
ra reducir o suprimir los errores de una fase nica de aceleracin que se inicia en la etapa intrauterina y termina en
las medidas y las variaciones deriva- la pubertad.
das de exmenes muy prximos en el
tiempo. Es el mtodo utilizado por Largo et al. pa-
ra construir las curvas de velocidad, as como por
otros autores y por nosotros para obtener los es-
Ganancia de peso (kg/ao)

tndares o curvas de referencia.

El mtodo estructural utiliza funciones ma-
temticas predeterminadas a las que se ajustan los
datos mediante mtodos estadsticos apropiados.
Las ms conocidas entre stas son las de Bock y
Thissen, Preece y Baines, y Jolicoeur et al. Sus ven-
tajas e inconvenientes, as como las bases meto-
dolgicas, han sido discutidas por Bock y Thissen,
Preece y Healy. La principal objecin que se puede
hacer a todos estos modelos es que no cubren en Aos posparto
su totalidad el periodo de crecimiento y, sobre to- Figura 1b. Curva de ganancia ponderal en el chimpanc.
do, que son simplemente descriptivos y olvidan la
correlacin de la curva con los factores biolgicos
Ganancia de peso (kg/ao)

responsables del crecimiento en los distintos pe-

riodos de la vida.
En 1989, Karlberg propuso un nuevo modelo,
el modelo ICP (Infancy, Childhood, Puberty), que
intenta obviar estas limitaciones. En l se consi-
dera que la curva de crecimiento en su conjun-
to representa el efecto aditivo de varias fases
biolgicas y puede descomponerse en tres com-
ponentes: un componente fetal y de la primera
infancia, un componente prepuberal o de la se-
gunda infancia y el componente puberal (Figu- Aos posparto
ras 2a y 2b). Figura 1c. Curva de ganancia ponderal en el ratn. Son
El componente fetal y de la primera infancia se evidentes los dos periodos de crecimiento rpido y el dimorfismo
inicia en la segunda mitad de la gestacin y se ex- sexual, con un pico de crecimiento puberal ms precoz y de
tiende hasta la edad de tres aos. Est representa- menor amplitud en la hembra, y ms tardo e intenso en el
do por una funcin exponencial: macho (Tanner JM).

1125
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo
Talla (cm)
Edad (aos)
Figura 2a. Modelo de los tres componentes: Infancy, Child-
hood, Puberty (ICP). Curva de altura alcanzada (Karlberg J).
y = a + b [1 - exp (- ct)]
y regulado, fundamentalmente, por el flujo de sus-
tratos energticos y nutrientes esenciales. No es
dependiente de hormona del crecimiento (GH) y
los factores hormonales que intervienen en su re-
gulacin son la insulina y los factores tisulares de
crecimiento (IGF-I, IGF-II, EGF, NGF, entre otros).
El componente de la segunda infancia o prepu-
beral se inicia hacia el final del primer ao y se ex-
tiende hasta que termina el periodo de crecimien-
to. El modelo matemtico para este componente
es una funcin polinomial de segundo grado:
y = a + bt + ct2
Hasta los 3 aos, el crecimiento es producto de
la combinacin de estos dos componentes; la ini-
1126
Velocidad de
crecimiento (cm/ao)
Edad (aos)
Figura 2b. Modelo de los tres componentes: Infancy, Child-
hood, Puberty (ICP). Curva de velocidad (Karlberg J).
ciacin de este segundo componente se expresa
por un incremento de la velocidad de crecimiento
que se observa habitualmente entre el sexto y el
duodcimo mes; si no se ha producido al final del
primer ao es sugestivo de deficiencia o secrecin
insuficiente de GH, que a partir de ese momen-
to es ya el factor fundamental en la regulacin del
crecimiento.
El componente final, correspondiente a la pu-
bertad, se ajusta a una funcin logstica:
y = a/{1 + exp [- b (t - tv)]}
y depende del efecto aditivo de la hormona de
crecimiento y los esteroides sexuales que, ade-
ms de una accin anablica directa, tienen un
efecto modulador sobre la secrecin de hormo-
na de crecimiento.
 M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver

Igual que los restantes mtodos que in-

tentan ajustar el crecimiento a una o va-
rias funciones matemticas, ste es discuti-
ble, ya que es prcticamente imposible que

Tamao alcanzado en % de crecimiento total posnatal

ninguno de ellos pueda expresar con pre-
cisin todos los accidentes que se obser-
van en la curva de crecimiento, como, por
ejemplo, la inflexin que se produce en las
ltimas semanas de la gestacin, el proceso
de canalizacin de los primeros meses de
vida o el brote de crecimiento de la adre-
narquia. Esto slo puede lograrse con fr-
mulas extraordinariamente complejas, que
tienen que introducir un nmero elevado
de parmetros o exigen el conocimiento
previo de datos como el momento del pi-
co de crecimiento mximo o la altura mxi-
ma alcanzable.
La aportacin ms importante del mo-
delo de Karlberg es que correlaciona las
caractersticas y morfologa de la curva con
los procesos que se estn produciendo y
los factores de crecimiento que actan en
los distintos periodos y, tericamente, per-
mite detectar precozmente la alteracin de
uno de estos factores a travs de la ausen-
cia o retraso del componente de la curva
Edad (aos)
dependiente de l. En principio, este mode-
lo, que fue estandarizado en una poblacin Figura 3. Curvas de crecimiento seguidas por los principales rganos.
de 212 nios sanos del estudio longitudinal
de crecimiento sueco, ha sido probado en
poblaciones de nios afectos de distintas alteracio- jidos, a las cuales hay que aadir otra cuarta para
nes de crecimiento. Los resultados iniciales con- el panculo adiposo subcutneo (Figura 4).
firman la validez del mtodo, pero son necesarios El tipo genital, que es propio del testculo, epi-
estudios ms amplios, realizados por grupos de in- ddimo, trompa, tero, prstata y vesculas semi-
vestigadores distintos, para conocer con ms pre- nales, muestra un mnimo incremento durante el
cisin su utilidad y las posibles limitaciones. primer ao y durante el resto de la infancia, segui-
do de un rpido crecimiento al llegar a la puber-
tad (Figura 3).
3.3. Crecimiento diferencial En claro contraste con ste, el tipo de creci-
de los distintos rganos miento neural, seguido por el cerebro, las menin-
y segmentos corporales ges y la cavidad craneal, se caracteriza por un creci-
miento rpido durante los 4 primeros aos y muy
Esta curva, denominada por Scammon tipo ge- lento posteriormente, hasta el punto de que el cre-
neral, es la que sigue el organismo en su conjun- cimiento de los 6 a los 20 aos nicamente repre-
to e individualmente los rganos respiratorios y senta el 10% del incremento total desde el naci-
digestivos, los riones, el bazo, la musculatura y el miento a la edad adulta (Figura 3).
sistema seo (Figura 3). Sin embargo, existen El tipo de crecimiento linfoide, propio del timo y
al menos otros tres patrones o curvas de creci- de los rganos linfoides, es completamente distinto
miento caractersticas de diferentes rganos o te- de los anteriores, ya que alcanza un mximo muy su-

1127
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo
Evolucin del pliegue tricipital
pliegue tricipital (mm)
Edad (aos)
Figura 4. Evolucin del panculo adiposo, estimado a travs del percentil
50 del pliegue cutneo del trceps (Hernndez M et al.).
perior al volumen final hacia los 10 o 12 aos, sufrien-
do posteriormente una regresin parcial (Figura 3).
El tejido adiposo sigue una curva caracterizada
por un crecimiento rpido hasta los 9 meses, mo-
mento en el que comienza a disminuir para sufrir un
nuevo crecimiento durante la edad escolar. Despus
de la pubertad, en los nios disminuye de nuevo, pero
en las nias contina aumentando (Figura 4).
Estas diferencias entre las tasas de crecimiento
de diferentes rganos y tejidos en las distintas fases
de desarrollo se reflejan en las cambiantes propor-
ciones del cuerpo a lo largo de la infancia. En el fe-
to hay un desarrollo predominante del polo craneal
y, por eso, en el recin nacido la altura de la cabeza
es aproximadamente la cuarta parte de la talla y el
segmento inferior es proporcionalmente ms cor-
to. Durante la etapa prepuberal predomina el creci-
miento de los miembros inferiores, mientras que en
la pubertad el tronco crece ms deprisa que las ex-
tremidades. stas alcanzan su pico de crecimiento
puberal 8 o 10 meses antes que el tronco y su cre-
cimiento durante este periodo es menor; adems,
la columna vertebral crece aproximadamente 2 cm
despus de la fusin de las epfisis, lo que contribu-
ye al remodelamiento definitivo del organismo.
3.3.1. Crecimiento y maduracin sea
El crecimiento del esqueleto sigue la curva gene-
ral pero merece que se le dedique un apartado es-
pecial porque, adems del crecimiento en longitud, el
1128
sistema seo sufre un proceso madura-
tivo que coincide cronolgicamente con
el aumento de tamao de los huesos, pe-
ro es independiente de l y se rige por
mecanismos reguladores distintos. Este
proceso consiste, en esencia, en la trans-
formacin progresiva de las primitivas
maquetas fibrosas o cartilaginosas en te-
jido calcificado. Su inters estriba en que
la valoracin de la maduracin sea, rea-
lizada con una tcnica correcta, es el m-
todo ms til para enjuiciar el nivel de de-
sarrollo alcanzado, y el conocimiento de
este dato es fundamental para realizar la
estimacin de la talla final, para evaluar las
posibilidades teraputicas de un nio con
patologa del crecimiento y para contro-
lar los efectos del tratamiento.
La maduracin sea se desarrolla en tres etapas;
durante la primera, que tiene lugar en el periodo
prenatal, se osifican las difisis, huesos planos, epfi-
sis distal del fmur, epfisis proximal de la tibia, cal-
cneo, astrgalo y cuerpos vertebrales. En la etapa
prepuberal se produce la osificacin progresiva de
los huesos del carpo y tarso y de las epfisis de los
huesos largos. Finalmente, en la adolescencia, tiene
lugar la fusin de las epfisis a travs de la osifica-
cin de los cartlagos de crecimiento, lo que marca
el final del crecimiento en longitud.
Para valorar la maduracin sea no sirven las
medidas absolutas del tamao de los huesos y hay
que utilizar criterios morfolgicos, los denomina-
dos por Todd indicadores de madurez, que son:
caracteres de los distintos huesos que se pueden
reconocer en la radiografa y que por producirse
de una manera regular y en un orden definido e
irreversible sealan su progreso hacia la madurez.
stos pueden valorarse mediante dos procedi-
mientos, cada uno de ellos con sus ventajas y limi-
taciones: el mtodo del atlas y los mtodos cuan-
titativos o numricos. Para valorar la maduracin
sea con el primero de estos mtodos, se compa-
ra la radiografa problema con los estndares del
atlas, que representan la maduracin sea prome-
dio a distintas edades para cada uno de los sexos, y
se le asigna la edad sea que corresponda al mode-
lo que ms se asemeje o una edad intermedia en-
tre los dos en que se encuentre si no se corres-
ponde exactamente con ninguno de ellos. En los
mtodos numricos o cuantitativos, mediante un

mtodo matemtico se asigna una puntuacin a las yeccin en la biologa y patologa del crecimiento
distintas etapas evolutivas del hueso y, de esta for-
ma, un fenmeno cualitativo, que se expresa por
cambios morfolgicos, se transforma en un dato
numrico que puede ser analizado, igual que la ta-
lla o el peso, con mtodos estadsticos, permitien-
do conocer exactamente en qu percentil o des-
viacin estndar se encuentra en relacin con los
valores de referencia.
El prototipo de los atlas es el atlas de Greulich
y Pyle, y de los mtodos numricos el mtodo de
Tanner Whitehouse. El nico inconveniente es que
estn realizados con muestras de poblaciones muy
alejadas en el tiempo y en sus caractersticas de la
poblacin espaola actual.
Para obviar estos inconvenientes, nuestro gru-
po ha aportado un atlas, un mtodo numrico ba-
sado en el TW2-RUS y un mtodo original (m-
todo SHS) para valorar la maduracin sea en los
dos primeros aos de vida; tiene la ventaja de que
los modelos de radiografas y los estndares co-
rresponden a una muestra ms representativa de
la poblacin actual de nuestro pas.
4. Crecimiento en
los distintos periodos
de la infancia
Aunque el crecimiento es un proceso continuo,
que se inicia con la reaccin de fecundacin en el
vulo y termina al final de la adolescencia, el ritmo
o velocidad vara a lo largo de la infancia, y dentro
de cada periodo no afecta por igual a cada rgano,
lo que origina los distintos tipos o patrones de cre-
cimiento representados en las Figuras 3 y 4.
Por otra parte, las modificaciones bioqumicas
responsables de los cambios madurativos no mar-
chan paralelas a los incrementos de masa, hasta el
punto de que se puede hablar de periodos en los
que predomina el aumento volumtrico y otros
preferentemente madurativos.
4.1. Crecimiento en
el periodo prenatal
A pesar de ser un intervalo cronolgicamente
tan corto, el periodo prenatal tiene una gran pro-
M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver
debido a la trascendencia biolgica de lo que en l
acontece: la transformacin de una clula pluripo-
tente e indiferenciada, el cigoto, en un organismo
tan complejo como el recin nacido humano a tra-
vs de los procesos de diferenciacin y morfog-
nesis ntimamente unidos al aumento de masa.
4.2. Diferenciacin y morfognesis
La diferenciacin constituye un elemento
crucial de la biologa del desarrollo, que consiste
en la generacin, a partir de una clula pluripoten-
te e indiferenciada, de grupos de clulas especiali-
zadas, que se agrupan posteriormente para cons-
tituir tejidos y rganos que se rigen por grupos
independientes de factores reguladores.
Puesto que en la mitosis cada clula hija recibe
los mismos genes de su progenitora, la diferencia-
cin, que conducir a que del primitivo vulo fe-
cundado se originen clulas tan distintas, estruc-
tural y funcionalmente, como una neurona y una
clula epitelial, no puede explicarse por una dife-
rencia en el contenido gentico, sino por alguna
forma de activacin diferencial de dichos genes.
Entre las hiptesis propuestas para explicarla,
una de las que cuenta con mayor apoyo experi-
mental es la que postula que existe una activacin
selectiva de zonas del DNA nuclear, bien en los ge-
nes reguladores, bien en los estructurales. Segn
los trabajos iniciales de Huang y Bonner, confirma-
dos posteriormente por otros autores, el meca-
nismo de activacin-inactivacin del DNA, estara
relacionado con la forma en que ste se encontra-
ra dentro de la cromatina nuclear. Cuando se en-
cuentra fuertemente unido a las histonas forman-
do nucleosomas y empaquetado en estructuras
an ms compactas como los solenoides, no es
accesible a las molculas reguladoras responsables
de su activacin. Solamente los genes codificados
en segmentos de DNA libre, que se ha liberado de
su combinacin con las histonas y otras molcu-
las que lo enmascaran, podran expresarse y ser
transcritos. Una de las caractersticas de estos seg-
mentos es su sensibilidad a la accin de las nuclea-
sas, concretamente a la DNAasa I, lo que se ha uti-
lizado para demostrar la existencia de zonas de la
cromatina con capacidad para expresar un deter-
minado gen.
1129
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo
Figura 5. Factores que regulan la morfognesis y los procesos de regeneracin en los
tejidos: contacto directo entre las clulas, secrecin de molculas al espacio extracelular y cin y agrupamiento celular,
regulacin de la multiplicacin celular a travs de factores estimuladores e inhibidores.
Las molculas con capacidad para llevar a cabo
esta activacin son productos intracelulares o sus-
tancias originadas fuera de la clula y transportadas
al interior de sta a travs de la membrana celu-
lar. Actan regulando la accesibilidad de los facto-
res de trascripcin a regiones especficas del DNA,
y la unin de stos al promotor de un determinado
gen hara posible su expresin, es decir, la trascrip-
cin de la informacin al mRNA y su traduccin
posterior, de forma que en cada tejido cada clula
sintetizar el producto apropiado en cada momen-
to del desarrollo ontognico.
Adems de la accin directa sobre el gen estruc-
tural, facilitando su expresin, estos factores pueden
actuar sobre los genes reguladores, sobre el mRNA,
sobre los ribosomas o sobre la molcula proteica fi-
nal, y lo ms probable es que el proceso de sntesis
enzimtica, que constituye el primer paso de la dife-
renciacin, sea regulado a travs de varios de estos
mecanismos, igual que sucede con la sntesis de pro-
tenas en las clulas diferenciadas.
La activacin diferencial y la expresin cronolgi-
camente programada de diferentes genes permitir
a las clulas dirigir su propio metabolismo, sintetizar
en cada momento aquellas molculas que le son ne-
cesarias y adaptar su estructura progresivamente a
la funcin que han de realizar: desarrollo del retculo
endoplsmico en las clulas secretoras, mitocondrias
1130
ms numerosas en las encar-
gadas de realizar reacciones
oxidativas, amplio desarrollo
de los ribosomas en las que
asumen funciones de sntesis
proteica, entre otras.
La morfognesis es el
proceso de remodelacin
morfolgica que sigue a la
diferenciacin y a travs del
cual se forman las hojas ger-
minativas, se diferencian los
rganos y se configura la
forma definitiva del organis-
mo. Se inicia con cambios es-
tructurales en las clulas, se-
cundarios a su diferenciacin
bioqumica y especializacin
funcional, seguidos de migra-
mitognesis y apoptosis o
muerte celular programada.
Los tres mecanismos fundamentales de la mor-
fognesis se representan esquemticamente en la
Figura 5 y son los siguientes:
Sntesis y deposicin de molculas en la ma-
triz extracelular.
Produccin de molculas de reconocimien-
to celular.
Expresin de mensajeros intercelulares, entre
ellos los factores peptdicos de crecimiento.
Las molculas de la matriz extracelular deter-
minan la direccin de la migracin de las clulas
embrionarias. Las dos mejor conocidas son la fi-
bronectina y la tenascina; la primera constituye un
sustrato para el crecimiento, mientras que la tenas-
cina interviene preferentemente en la orientacin
de la migracin celular (Figura 5).
El segundo tipo de molculas que intervienen de-
cisivamente en la morfognesis son aqullas especia-
lizadas en el reconocimiento de la posicin de la c-
lula en relacin con las que la rodean. Aunque han
sido identificadas varias molculas con esta funcin,
las mejor conocidas y ms importantes son unas gli-
coprotenas calcio-dependientes denominadas gen-
ricamente cadherinas. Todas ellas estn constituidas
por 723-748 aminocidos y forman parte de la mem-
brana celular; la mayor parte de la molcula est si-
tuada externamente y una pequea porcin atravie-
sa la membrana y conecta con los haces de actina
 M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver

que forman parte del citoesque-

leto. Su funcin es interaccionar
con otras molculas de la mis-
ma naturaleza en las clulas de su
misma estirpe o de otra. La ma-
yor o menor expresin de estas
molculas facilita la agrupacin
de las clulas en los tejidos y la
constitucin de los rganos.
El tercer tipo de factores que
intervienen en la morfognesis
son los factores peptdicos. s-
tos, adems de las acciones mito-
gnicas o inhibidoras de la multi-
plicacin celular, intervienen en el
proceso de induccin y diferen-
ciacin celular (ver Captulo 1.4).
Modulados por la insulina, por
el aporte de nutrientes y a tra- Figura 6. Curvas de velocidad de crecimiento (longitud; peso) durante el periodo
vs de su unin a las protenas intrauterino y las primeras 40 semanas de vida posnatal. Se evidencia en ambas la
transportadoras, intervienen de restriccin del ritmo de crecimiento en las semanas previas al nacimiento (Tanner JM).
manera decisiva en el crecimien-
to global del embrin y del feto y en el crecimiento semanas hasta el final de la gestacin. En efecto, des-
y morfologa de los distintos rganos. de la semana 4 a la 18, el embrin crece casi exclu-
En resumen, el comportamiento de las clulas sivamente por hiperplasia; la tasa de mitosis es muy
en las etapas iniciales del desarrollo embrionario elevada y el tamao celular pequeo, lo que se refle-
depende de los constituyentes de la matriz extra- ja en una aumento extraordinariamente rpido del
celular, que guan su orientacin y desplazamiento DNA con cambios muy escasos en el contenido de
durante la organognesis. Posteriormente, la multi- RNA, que traduce una sntesis proteica muy poco
plicacin y diferenciacin celular y la remodelacin importante. A esta fase sigue una etapa intermedia
de los distintos rganos, depende de la secrecin de hiperplasia e hipertrofia, con aumento del tama-
de un conjunto de factores estimulantes e inhibi- o celular y disminucin del ndice mittico, duran-
dores del crecimiento que lo potencian o bloquean te la cual el DNA aumenta ms lentamente que el
y son responsables de la forma y tamao definitivo contenido proteico. Finalmente, a partir de la 28 se-
del embrin y del feto. mana, el tamao celular sigue aumentando y el ndi-
La regulacin del crecimiento durante este pe- ce de mitosis se reduce an ms. Simultneamente,
riodo es casi exclusivamente autocrina y paracrina, se producen cambios importantes en la composi-
ocupando un lugar destacado la transferencia de cin corporal con reduccin del agua total, a expen-
nutrientes a travs de la placenta, que a su vez mo- sas del agua extracelular, y un incremento del dep-
dulan la secrecin de insulina. La accin conjunta sito de grasa en el tejido subcutneo.
de ambos (nutrientes e insulina) estimula la sntesis Estos cambios en el tipo de proceso, hiperplasia
de IGF-I e IGF-II y modula su actividad regulando el e hipertrofia, en el ritmo de la multiplicacin y cre-
equilibrio entre sus protenas transportadoras y el cimiento celular y en el depsito de grasa y otras
nmero y afinidad de los receptores. molculas, son responsables de la morfologa de la
A lo largo de todo el periodo prenatal, el creci- curva de crecimiento, caracterizada por un aumen-
miento se hace a expensas sobre todo de la multi- to progresivo de la velocidad de crecimiento en
plicacin celular; sin embargo, el ritmo mittico y la longitud, que alcanza su mximo a la 18 semana,
importancia relativa de la hiperplasia, del aumento mientras que el incremento mximo de peso tiene
de tamao o hipertrofia celular, y del depsito de lugar ms tardamente, hacia la semana 34 (Fi-
sustancias extracelulares, vara desde las primeras gura 6). Cerca del trmino, el crecimiento fetal

1131
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo
se desacelera debido a la limitacin del espacio ute-
rino y a la incapacidad de la placenta para atender
las elevadas demandas energticas y plsticas del fe-
to a trmino. Esto produce una inflexin o decalaje
en la curva, que se corrige tras el nacimiento al ce-
sar las restricciones intrauterinas (Figura 6).
4.3. Crecimiento posnatal
Tampoco despus del nacimiento la velocidad de
crecimiento y el avance madurativo siguen una mar-
cha uniforme, de manera que se pueden diferenciar
tres periodos: el periodo de crecimiento acelerado
de la primera infancia, el periodo de crecimiento es-
table de la etapa preescolar y escolar, y el periodo de
aceleracin del crecimiento de la pubertad.
4.3.1. Primera infancia
Comprende los dos primeros aos de la vida ex-
trauterina. Se trata de un periodo de crecimiento
rpido, que se va desacelerando desde el nacimien-
to, una vez que se supera el periodo de crecimien-
to de recuperacin, compensador de la restriccin
de las ltimas semanas de vida intrauterina.
Durante este periodo se producen cambios im-
portantes, entre ellos, la sustitucin del mecanismo
de regulacin paracrino-autocrino del periodo fetal
por la regulacin endocrina, en la cual la hormona de
crecimiento hipofisaria pasa a ocupar un papel desta-
cado a partir del sexto mes. Al mismo tiempo, el pa-
trn de crecimiento que estaba condicionado por el
fenotipo materno se sita definitivamente en el ca-
nal correspondiente al genotipo del nio por lo que,
al contrario de lo que sucede posteriormente, en es-
ta edad es frecuente que en las curvas de distancia se
crucen las lneas percentilares en sentido ascenden-
te (catch up) en los hijos de madres bajas y en senti-
do descendente (lagging down) en los de madres de
gran tamao. Segn datos de Smith, estos cambios de
la senda de crecimiento finalizan habitualmente en-
tre los 4 y 18 meses.
Adems del peso y de la talla, otros parmetros
antropomtricos sufren cambios importantes: hay
un aumento notable de la grasa corporal y una mo-
dificacin de las proporciones corporales, con au-
mento progresivo del segmento inferior debido al
crecimiento rpido de los miembros.
1132
4.3.2. Periodo de crecimiento estable
Comprende el periodo preescolar y escolar, y se
extiende desde los tres aos hasta el comienzo del
estirn puberal. Es un periodo de crecimiento lento
y uniforme. La talla aumenta aproximadamente de
5 a 7 cm/ao y sus incrementos tienden a disminuir
ligeramente hasta alcanzar la mnima velocidad en
el momento en que se inicia el estirn puberal.
Hacia la edad de 7-8 aos, el ritmo de desacele-
racin disminuye y se observa un aumento ligero y
transitorio de la velocidad (mid-childhood spurt). El
peso sigue tambin un aumento lento y constan-
te pero, al contrario que la talla, tiende a acelerar-
se progresivamente.
4.3.3. Pubertad y adolescencia
La pubertad se caracteriza por importantes
cambios somticos y emocionales, que coinciden
con el proceso de maduracin sexual. Es un pe-
riodo en el que coexisten un ritmo de crecimien-
to elevado y fenmenos madurativos importantes,
que van a culminar con la consecucin de la ta-
lla adulta, la expresin completa del dimorfismo
sexual y el logro de la capacidad reproductiva.
El rasgo ms caracterstico del crecimiento so-
mtico es el denominado estirn puberal, que
consiste en una aceleracin brusca e intensa del
crecimiento en longitud, que se acompaa de un
proceso de remodelacin morfolgica y del creci-
miento y maduracin de las gnadas y genitales.
El estirn puberal es un fenmeno filogentica-
mente reciente que slo se manifiesta con claridad
en los primates, y es muy difcil de expresar mate-
mticamente. En la representacin grfica aparece
como una aceleracin que sigue a la fase de creci-
miento ms lento de la etapa prepuberal. La curva
es ligeramente asimtrica y muestra una rama as-
cendente que se inicia en el momento en el que
la velocidad de crecimiento es mnima; alcanza su
mximo, por trmino medio, a los 12 aos en las
nias y a los 14 aos en los nios, y desciende rpi-
damente a partir de este momento.
En el estirn participan prcticamente todas las
estructuras corporales, pero lo hacen de manera
desigual, y afecta ms a la longitud del tronco que a
los miembros (Figura 7). Por eso, cuando se inte-
rrumpe o acorta el periodo de crecimiento prepu-

Figura 7. Crecimiento diferencial de los segmentos corpo-
rales durante el estirn puberal. En la parte superior de la fi-
gura, las flechas de trazo continuo expresan el predominio del
crecimiento del tronco y del eje vertical de la cabeza frente
al de las piernas y al del eje horizontal de la cabeza, simboli-
zados con flechas de trazo discontinuo; y en la parte inferior,
las flechas de trazo continuo representan el crecimiento ms
intenso del dimetro transversal de la pelvis en las chicas y de
los hombros en los chicos.
beral, como sucede en los casos de pubertad pre-
coz, el segmento inferior es proporcionalmente
corto en relacin con la talla total. Por el contra-
rio, en las situaciones de pubertad retrasada o in-
fantilismo es muy frecuente, adems de la talla alta,
el hbito eunucoide.
Junto a las modificaciones en el tamao y las re-
laciones segmentarias se producen en este periodo
cambios importantes en la composicin del orga-
nismo, que afectan sobre todo a las proporciones
de masa muscular, grasa y hueso. Comparando en
su conjunto el crecimiento de la masa corporal li-
bre de grasa y de la grasa, se observa una diferencia
muy ostensible entre ambos sexos. En los varones,
el incremento de los tejidos no grasos es mucho
ms intenso; en cambio, las nias acumulan mayor
cantidad de grasa, lo que constituye una manifesta-
cin ms del dimorfismo sexual.
M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver
5. Factores que
condicionan y regulan
el crecimiento
El crecimiento est determinado genticamente
y los factores ambientales lo que hacen es facilitar
u obstaculizar la realizacin del patrn gentico. La
importancia relativa de la dotacin gentica y los
factores ambientales varan en los distintos perio-
dos y para los distintos rasgos o parmetros antro-
pomtricos: talla, peso, proporciones segmentarias
y maduracin sexual, entre otros.
En condiciones ambientales favorables, la cur-
va de crecimiento refleja la potencialidad genti-
ca; cuando se produce una situacin adversa, por
ejemplo desnutricin, sta repercute desfavorable-
mente sobre el crecimiento, si bien la intensidad de
la respuesta vara de unos individuos a otros. Esta
variabilidad depende del momento en que ocurra,
de su duracin, de las condiciones ambientales y de
un fenmeno incompletamente conocido, la eco-
sensibilidad o capacidad de respuesta individual a
los estmulos externos, que est ligada, al menos en
parte, al sexo, al grado de heterocigosis, y en defini-
tiva a la mayor o menor estabilidad del genoma.
Teniendo en cuenta la funcin que cumplen
en la dinmica del crecimiento, todos los facto-
res intrnsecos y extrnsecos que intervienen en
l pueden incluirse en uno de los cuatro grupos
siguientes: factores determinantes, realizadores,
permisivos y reguladores (Figura 8).
5.1. Factores determinantes
Se denomina as a los factores genticos. Su im-
portancia es decisiva, ya que condicionan no slo la
talla y morfologa finales del individuo, sino el ritmo
o velocidad de crecimiento en las distintas edades.
Constituyen la base o sustrato fundamental sobre
el que va a actuar la amplia gama de factores per-
misivos y reguladores.
El control gentico del crecimiento se hace a
travs de un mecanismo polignico, y dentro de
l los distintos genes muestran su mxima acti-
vidad en distintos periodos de la vida prenatal y
posnatal.
Adems de un amplio apoyo experimental, en
la especie humana prueban este hecho las diferen-
cias raciales, las semejanzas entre poblaciones de
1133
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo
Figura 8. Representacin esquemtica de los factores que condicionan y regulan el crecimiento (Hernndez M et al.).
un mismo grupo tnico y sobre todo la concor-
dancia en gemelos monocigticos. Tomando como
ejemplo la talla adulta de los varones normales, en
la poblacin general la amplitud de la variacin, re-
presentada por dos desviaciones estndar sobre la
media, es de 25 cm; entre los hermanos, es de 16
cm y, en gemelos monocigticos, educados y cria-
dos en el mismo ambiente, solamente de 1,6 cm. En
estos ltimos, el coeficiente de correlacin, que al
nacimiento es solamente de 0,58, debido a las in-
fluencias del medio intrauterino, se eleva a 0,94
a los 4 aos.
La regulacin gentica de la velocidad de ma-
duracin o tempo de crecimiento es an ms pre-
cisa, si bien el grupo de genes implicados es inde-
pendiente del que controla la talla y morfologa
adulta. Estudiando un indicador sensible y bien de-
finido como es la edad de la menarquia en gemelas
mono y dicigticas de un mismo nivel social, se ha
comprobado que la diferencia es de 2 y 12 meses
respectivamente. Esto demuestra que es un rasgo
controlado genticamente, al igual que la madura-
cin sea, la erupcin dentaria y otros ndices ma-
durativos.
Un fenmeno estrechamente ligado a la deter-
minacin gentica es el denominado por Waddyng-
ton canalizacin, que consiste en la capacidad del
organismo en crecimiento para encontrar su pro-
pia senda o canal de desarrollo cuando una accin
externa desfavorable, desnutricin o enfermedad,
1134
le aparta transitoriamente de ella. Para explicar
este fenmeno se supone que cada nio tiene su
propia trayectoria, que cumplir si se le proporcio-
na la energa necesaria y las condiciones ambienta-
les adecuadas para llevarla a cabo. Despus de su-
frir una desviacin, si cesan las circunstancias que
la originaron, se inicia un proceso denominado por
Prader, Tanner y Von Harnack crecimiento de recu-
peracin (catch up), durante el cual la velocidad de
crecimiento es de tres a cuatro veces superior a la
media correspondiente para esa edad. Cuando se
logra alcanzar la curva o canal original, el ritmo se
frena de nuevo y se adapta a la trayectoria inicial.
La posibilidad de que el organismo sea capaz de
compensar completamente la desviacin depen-
de de la duracin y el momento en que se produ-
ce la alteracin. Cuanto ms precoz y ms prolon-
gada es la desnutricin o la enfermedad, ms difcil
ser la recuperacin completa. Esto explicara la
gravedad de los estados carenciales en los prime-
ros meses de vida, y sobre todo durante la vida in-
trauterina, en la cual el ritmo de crecimiento es ex-
traordinariamente acelerado.
Aunque el mecanismo de este fenmeno se co-
noce mal, se supone que existe un sensor de
tamao o sistema de control central que adap-
ta en todo momento el ritmo de crecimiento pa-
ra que la talla se ajuste a la previ sta genticamente;
cuando se produce un desajuste, ste es compen-
sado al suprimir la causa y se lleva la talla al nivel

adecuado. Si la alteracin es muy intensa o precoz,
se modifica el mecanismo regulador y se produ-
ce un reajuste del tamao ideal a un nivel ms ba-
jo; en estos casos el crecimiento de recuperacin,
o catch up, es incompleto, y la talla definitiva infe-
rior a la talla determinada genticamente. El papel
de las distintas hormonas y factores de crecimien-
to en este proceso de aceleracin compensadora
del crecimiento no est aclarado, pero en algunos
estudios experimentales y en el curso de la rehabi-
litacin nutricional en nios desnutridos se ha ob-
servado un aumento de la frecuencia de los pulsos
o episodios secretores de GH y una elevacin de
los niveles de IGF-I en suero.
5.2. Factores permisivos
Son un conjunto de factores que hacen posible
la realizacin del proyecto de crecimiento deter-
minado genticamente. Entre ellos, destaca por su
importancia el aporte de oxgeno y nutrientes y la
normalidad de todas las estructuras que intervie-
nen en el proceso de digestin-absorcin y meta-
bolismo, as como la accin de diversos factores
exgenos cuya capacidad para modificar el patrn
de crecimiento ha sido demostrada en numerosos
estudios clnicos y experimentales. Adems de la
nutricin, son importantes: el estatus socioecon-
mico, el nmero de hijos, los estmulos afectivos y
el desequilibrio ecolgico que supone la sustitu-
cin del ambiente natural por un medio, parcial o
totalmente, domesticado o industrializado.
5.2.1. Nutricin
La influencia de la nutricin ha sido ampliamen-
te estudiada, y hay dos tipos de observaciones que
prueban de manera indiscutible la relacin entre nu-
tricin y crecimiento: la diferencia de peso y talla en-
tre grupos tnicos muy prximos pero con hbitos
alimentarios diferentes, y la influencia de periodos de
hambre o dietas inadecuadas sobre la tendencia se-
cular y el patrn de crecimiento individual.
La nutricin acta sobre el crecimiento directa-
mente aportando los sustratos energticos y ele-
mentos plsticos necesarios para la sntesis y dep-
sito de nuevos tejidos, e indirectamente modulando
la secrecin de GH e IGF-I.
M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver
En el ayuno y en la desnutricin crnica se crea
un estado de resistencia a la accin de la hormona
de crecimiento que hace que disminuya la concen-
tracin de IGF-I en plasma. Esto rompe el equili-
brio GH/IGF-I y provoca un incremento de la se-
crecin de GH, con aumento de la amplitud y el
nmero de los episodios secretores. Aunque exis-
ten algunas lagunas en el conocimiento del meca-
nismo a travs del cual se produce esta resistencia
a la GH, se sabe que en las situaciones de restric-
cin calrica y/o dietas hipoproteicas hay una dis-
minucin del nmero de receptores de alta afini-
dad para GH y, adems, una alteracin posreceptor,
que consiste fundamentalmente en una alteracin
de la expresin del gen de IGF-I, que se pone de
manifiesto por la disminucin del mRNA.
La repercusin clnica de las alteraciones de la
nutricin sobre el crecimiento es distinta en los
pases en vas de desarrollo y en los pases indus-
trializados. En los primeros, la desnutricin prima-
ria grave es habitual, y afecta a un porcentaje eleva-
do de nios en periodos crticos (etapa prenatal y
primeros aos de vida); se asocia a infecciones y a
otros factores ambientales desfavorables y reper-
cute negativamente sobre la talla final.
En los pases desarrollados la desnutricin pro-
teico-energtica grave prcticamente no existe, el
hipocrecimiento nutricional es poco frecuente y se
da casi exclusivamente en el curso de procesos ma-
labsortivos, en grupos que siguen dietas especiales:
vegetarianos estrictos, macrobiticos, o regmenes
inadecuados para el tratamiento o prevencin de
la obesidad u otras enfermedades metablicas. En
estas situaciones, sin que exista un cuadro de des-
nutricin clnicamente detectable, se producen ca-
rencias en algunos nutrientes esenciales como el
magnesio, zinc, azufre, fsforo o determinados ami-
nocidos, que se manifiestan exclusivamente por
disminucin de la velocidad de crecimiento.
5.2.2. Factores psicosociales
Adems de la nutricin, los factores psicosocia-
les tienen una marcada influencia sobre el equili-
brio afectivo, el desarrollo intelectual y el creci-
miento somtico. Sin embargo, resulta muy difcil
separar las consecuencias de la carencia afectiva de
las alteraciones dependientes de la desnutricin,
ya que la deprivacin psicosocial suele asociarse
1135
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo
a carencias nutritivas, infecciones crnicas o recidi-
vantes, bajo nivel cultural y en general al conjunto
de factores que inciden negativamente sobre la po-
blacin infantil de los pases en desarrollo y, dentro
de los pases industrializados, en las reas margina-
das de los suburbios de las grandes ciudades.
A pesar de las dificultades para aislar estos fac-
tores, hoy parece probado que la deprivacin so-
cial es capaz de originar un hipocrecimiento, debi-
do a un dficit transitorio de secrecin de GH, que
se corrige espontneamente cuando se separa a
los nios afectados del medio familiar hostil. Es po-
sible que situaciones similares, aunque menos evi-
dentes, sean responsables, en parte, del incremen-
to de la ganancia pondoestatural de algunos nios,
en el periodo escolar o en las vacaciones, segn
que la influencia desfavorable se encuentre en el
medio familiar o en la escuela.
5.2.3. Otros factores permisivos
Junto a la nutricin y los estmulos psicosociales
existe otro grupo de condiciones ambientales que
tiene una clara influencia sobre el crecimiento, en-
tre ellas, la urbanizacin, el clima, el tamao de la fa-
milia y el estatus econmico-social.
La influencia de la urbanizacin ha sido de-
mostrada en varios estudios y en conjunto pue-
de afirmarse que los nios de las ciudades crecen
ms deprisa, maduran ms precozmente y alcanzan
una talla media superior en 2-5 cm a los del medio
rural, siendo las diferencias ms ostensibles en los
pases en vas de desarrollo que en los pases desa-
rrollados. Aunque no se conocen exactamente las
causas de esta modificacin del patrn de creci-
miento, se piensa que es debida a la suma de varios
factores: una alimentacin ms equilibrada, menor
gasto energtico en actividad fsica, la accin de la
iluminacin ms intensa y prolongada en la calle y
en las viviendas, y la existencia de una estimulacin
sexual ms precoz a travs de la exhibicin de car-
teles, revistas y espectculos.
Los efectos del clima se reflejan sobre todo en
la velocidad de crecimiento, que se acelera en pri-
mavera y verano y disminuye en los meses de oto-
o e invierno. La temperatura influye tambin como
un factor selectivo sobre el coeficiente de linealidad,
que hace que los habitantes de las zonas ms clidas
tengan miembros relativamente ms largos.
1136
El nmero de hijos modifica sobre todo el
tempo del crecimiento, siendo ostensiblemente
ms lento el ritmo madurativo en los ltimos hijos
de la serie, que se traduce por una talla inferior a
lo largo de la infancia, aunque al final no haya dife-
rencias significativas de la talla adulta entre los her-
manos nacidos antes o despus.
El estatus econmico-social engloba una
serie de factores ambientales ntimamente relacio-
nados, algunos de los cuales ya han sido menciona-
dos, que son capaces de modificar la velocidad de
crecimiento y la talla definitiva. Su influencia vara
de acuerdo con el nivel de desarrollo de la comuni-
dad, el nivel medio de rentas, el grado de ruralismo
y el porcentaje de endogamia, entre otros.
Hace unos aos, en los pases industrializados la
diferencia de la talla media entre los nios de las
clases ms favorecidas y los grupos sociales ms
bajos eran de 2 cm a los 3 aos y de 5 cm en la
adolescencia; en cambio, no existan prcticamen-
te diferencias en el peso, debido a que los nios
de las familias ms modestas tienen una sobrecar-
ga de peso en relacin a la talla como consecuen-
cia del consumo excesivo de azcar y otros hidra-
tos de carbono.
Por el contrario, Lindgren, en un estudio reali-
zado en Suecia, no ha encontrado diferencias en la
talla media en nios de 7 a 17 aos ni en la edad
de la menarquia en funcin de la profesin de los
padres. De confirmarse este hallazgo en otros es-
tudios, la ausencia de diferencias entre los distin-
tos grupos sociales de una determinada comuni-
dad podra ser utilizada como medida del grado de
desclasamiento social.
5.3. Factores reguladores
Son los encargados de convertir las instruccio-
nes codificadas en los genes en el fenotipo del in-
dividuo adulto, de acuerdo con las posibilidades del
ambiente y del conjunto de factores permisivos.
Su funcin es poner en marcha, acelerar o re-
tardar los procesos bioqumicos responsables de
la diferenciacin, divisin y crecimiento celular, as
como estimular la sntesis y secrecin de determi-
nadas molculas a la matriz extracelular. El meca-
nismo de accin es la induccin o represin de la
sntesis de enzimas, hormonas o protenas estruc-
turales. Sus caractersticas y la forma en que actan

y se interrelacionan varan a lo largo del desarro-
llo ontognico.
En las etapas iniciales del desarrollo embrio-
nario la regulacin se hace exclusivamente a tra-
vs de un mecanismo autocrino o paracrino. Ms
adelante, en periodos ms tardos de la vida fetal,
ciertos tejidos se diferencian como glndulas en-
docrinas y secretan hormonas con actividades me-
tablicas especficas, que van a ser los principa-
les reguladores del crecimiento posnatal. Algunas
inician su funcin ya durante la vida intrauterina,
mientras que otras no tienen prcticamente activi-
dad hasta despus del nacimiento.
Las caractersticas y el mecanismo de accin de
los factores y hormonas reguladoras del crecimien-
to ms importantes, se resumen a continuacin.
5.3.1. Hormonas
Las hormonas ms directamente implicadas en la
regulacin del crecimiento son: la hormona de cre-
cimiento hipofisaria (GH), las hormonas tiroideas,
el cortisol, los andrgenos suprarrenales, la testos-
terona, los estrgenos, los metabolitos activos de la
vitamina D y la insulina (ver Captulos 1.4 y 1.24).
La hormona de crecimiento hipofisaria
es el principal factor regulador del crecimiento du-
rante la vida extrauterina. Forma, junto con las so-
matomedinas o factores de crecimiento similares
a la insulina (IGF-I e IGF-II) y sus protenas trans-
portadoras, un sistema complejo capaz de adap-
tar en cada momento la velocidad de crecimiento
a la situacin metablica y a las condiciones am-
bientales.
Adems de efectos importantes sobre el meta-
bolismo intermediario, acta directamente sobre
el cartlago de crecimiento facilitando la expresin
del gen de IGF-I, que, a su vez, estimula la madura-
cin y multiplicacin de los condrocitos ms dife-
renciados y la sntesis por stos de la matriz ex-
tracelular.
Las hormonas tiroideas, sobre todo la T3,
desempean un papel fundamental en la madura-
cin del sistema nervioso central y sobre la sn-
tesis y liberacin de GH. Sobre el cartlago de
crecimiento estimulan la sntesis de enzimas rela-
cionadas con la mineralizacin, pero, a diferencia
de la GH, no tienen ningn efecto sobre la prolife-
racin celular.
M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver
Los andrgenos, tanto los suprarrenales co-
mo los gonadales, ejercen una accin muy impor-
tante en el proceso de diferenciacin y maduracin
sexual. En el crecimiento en longitud intervienen, a
travs de un mecanismo indirecto, incrementando
la secrecin de hormona de crecimiento hipofisa-
ria en la pubertad y, directamente, estimulando la
proliferacin celular y la sntesis de la matriz extra-
celular en el cartlago.
Los estrgenos tienen tambin un mecanis-
mo de accin doble: a nivel hipotlamo-hipofisa-
rio aumentan la secrecin de GH y en el cartla-
go estimulan la sntesis de la matriz extracelular
y su mineralizacin. Por eso, a pequeas dosis es-
timulan el crecimiento, mientras que a dosis altas
lo limitan, por su capacidad para acelerar la cal-
cificacin del cartlago de crecimiento y el cie-
rre epifisario.
La insulina acta sobre el metabolismo celular
facilitando la transferencia de nutrientes al interior
de la clula, comportndose sobre el crecimiento
ms bien como un factor permisivo que como un
factor regulador. Por eso, su accin es ms desta-
cada durante la etapa prenatal en la cual el cre-
cimiento depende casi exclusivamente del aporte
de oxgeno, energa y nutrientes esenciales, y de su
transferencia a travs de la placenta.
Los glucocorticoides, a dosis fisiolgicas, tie-
nen una accin permisiva y sinrgica con otras
hormonas y factores de crecimiento: concreta-
mente facilitan la secrecin de GH. A dosis eleva-
das y mantenidas, como sucede en los tratamien-
tos crnicos, actan desfavorablemente por inhibir
la secrecin de hormona de crecimiento en la hi-
pfisis, y a nivel perifrico la sntesis de colgeno y
otras macromolculas de la matriz extracelular.
La parathormona y los metabolitos ac-
tivos de la vitamina D regulan la actividad de los
osteoblastos y la mineralizacin, y a travs de es-
tos procesos el crecimiento y maduracin seos
(ver Captulos 1.24 y 1.27).
5.3.2. Factores locales de crecimiento
La principal diferencia con las hormonas es que,
en vez de ser sintetizados exclusivamente por un
tipo de clulas especializadas en un lugar alejado de
aqul en el que van a actuar, son producidos por un
gran nmero de tejidos y actan localmente, sobre
1137
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo

Figura 9. Principales factores locales de crecimiento y su relacin con el ciclo celular. EGF: factor de crecimiento epidrmi-
co; FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos; IGF: factor de crecimiento anlogo a la insulina; PDGF: factor de crecimiento
derivado de las plaquetas.

las propias clulas que los producen o sobre clu-
las prximas, mediante un mecanismo intracrino,
autocrino o paracrino (ver Captulo 1.4).
La va de accin comn de todos estos factores
es la interaccin con receptores de la membrana
celular; la unin con el receptor provoca modifica-
ciones fsicas en la propia membrana, que conllevan
cambios en la velocidad de transporte de determi-
nados iones (K+) y precursores metablicos (glu-
cosa, aminocidos, nucletidos), a los que siguen
cambios bioqumicos en el interior de la clula. Se-
gn el tipo de receptor, estos cambios pueden pro-
vocar efectos catalticos en el propio receptor, co-
mo en el caso de los que poseen actividad tirosina
kinasa, o afectan a la sntesis de adenilciclasa, a las
protenas-G, a la relacin GMPc/AMPc, y a la con-
centracin del calcio inico o del fosfatidilinositol.
Las modificaciones en la concentracin intracelu-
lar de estas sustancias, que se comportan como se-
gundos mensajeros, activan protena kinasas cito-
slicas y estimulan la sntesis de algunas enzimas,
como la ornitina decarboxilasa, que son responsa-
bles, a su vez, de la sntesis de poliaminas (putres-
cina, espermina y espermidina) y de otras molcu-
las, lo que constituye la expresin bioqumica inicial
del crecimiento o diferenciacin celular.
Segn el momento del ciclo celular en que ac-
tan, se han clasificado estos factores en dos grupos:
factores de competencia o iniciadores y factores de
progresin. Los primeros lo que hacen es inducir a la
clula a pasar de la situacin de reposo (G0) a la si-
tuacin G1 hacindola competente para responder
al segundo tipo de factores (factores de progresin)
que la hacen avanzar hacia la fase de sntesis de DNA
(fase S) y completar el ciclo (Figura 9).
Al primer grupo pertenecen el factor de creci-
miento de las plaquetas (PDGF) y el factor de cre-
cimiento de los fibroblastos (FGF). Entre los se-

1138

Tabla 1. PRINCIPALES GRUPOS
O FAMILIAS DE FACTORES
DE CRECIMIENTO POLITPICOS
Factores de crecimiento semejantes a la
insulina
IGF-I
IGF-II
Factores de crecimiento epidrmico
EGF
TGF-
Anfirregulina
Factores de crecimiento de los
fibroblastos (FGF)
FGF cido
FGF bsico
Oncogenes (v-int, v-hst)
Factores de crecimiento derivados
de las plaquetas (PDGF)
, (oncogen v-sis)
, multiplicacin celular, en funcin de la estirpe celu-
, lar, nivel de desarrollo alcanzado por el tejido u r-
Factores transformadores
TGF 1, 2 y 3
Inhibinas
Activinas
Hormona antimlleriana
Oncogenes (vg1)
Protenas morfognicas seas
gundos, se encuentra el factor de crecimiento
epidrmico (EGF) o su anlogo, el factor transfor-
mador (TGF-), que actan precozmente en la
fase G1, y las somatomedinas (IGF-I y IGF-II) que
actan en una etapa ms tarda e intervienen en la
sntesis de la enzima timidina kinasa necesaria para
la replicacin del DNA.
Junto a este grupo de factores cuya funcin es
estimular la multiplicacin y/o el crecimiento celu-
lar, existe otro sistema contrapuesto, cuya finalidad
es frenar el crecimiento de los rganos y del orga-
nismo en su conjunto cuando ha alcanzado el ta-
mao determinado genticamente. Este sistema in-
hibidor es peor conocido; se sabe que intervienen
fenmenos fsicos de densidad celular, posicin y
contacto entre las clulas, y fijacin o anclaje a de-
terminados sustratos.
Adems, hay datos que sugieren la existencia de
un mecanismo de feedback de naturaleza bioqu-
M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver
mica, que consiste en la produccin y liberacin
al medio de sustancias capaces de inhibir el cre-
cimiento: las denominadas por Bullough calonas o
chalonas. A pesar de que stas an no estn tan
bien caracterizadas como los factores estimulan-
tes del crecimiento, en los ltimos aos se han des-
crito algunas molculas con efectos inhibidores de
la proliferacin celular, entre ellas uno de los fac-
tores que intervienen en la transformacin celu-
lar (TGF-), el factor de necrosis tumoral (TNF), la
inhibina y algunas clases de interfern. Todas ellas
juegan un papel decisivo en la morfognesis y en el
mantenimiento del tamao de algunos rganos, co-
mo el hgado o el rin, en el curso de los proce-
sos de regeneracin o hipertrofia compensadora,
as como en el desarrollo embrionario.
Algunos de estos factores, como los que for-
man parte del sistema TGF- (TGF-1, TGF-2
y TGF-3) tienen un carcter bifuncional, compor-
tndose como inhibidores o estimulantes de la
gano y la presencia de otros factores de crecimien-
to. Esto demuestra que la respuesta de la clula en
un momento determinado depende ms de su si-
tuacin metablica y grado de diferenciacin que
de la naturaleza de la seal. Por eso, algunos fac-
tores como los miembros de la familia TGF-, que
son fundamentalmente inhibidores, pueden com-
portarse como mitgenos en las primeras sema-
nas del desarrollo embrionario y como inhibidores
del crecimiento celular o incluso responsables de
la apoptosis o muerte celular programada en las l-
timas fases del desarrollo embrionario.
Los principales grupos o familias de factores de
crecimiento con actividad mitognica o inhibidora
que actan sobre un amplio grupo de clulas o te-
jidos de distinta estirpe se recogen en la Tabla 1,
y en la Tabla 2 los factores cuya accin es ms es-
pecfica y va dirigida exclusivamente a un determi-
nado tipo de clulas.
5.4. Factores realizadores
Se denominan habitualmente rganos efectores,
ya que en realidad son los rganos diana de los de-
ms factores de crecimiento. Entre los mismos se
encuentran todas las estructuras encargadas de lle-
var a cabo el crecimiento, pero el representante
1139
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo
Tabla 2. FACTORES DE CRECIMIENTO
CON ACTIVIDAD LIMITADA A
ALGUNOS TEJIDOS O CLULAS
Factores de crecimiento neural
Factores de crecimiento del sistema
hematopoytico
Eritropoyetina
Factores estimuladores de colonias
(CSF):
- Granulocito-macrfago (CSF)
- Macrfago
- Interleukina 3
Otras citokinas
Interleukinas 1-9
Factor de necrosis tumoral (TNF)
Timopoyetina
Hormonas gastrointestinales
Bombesina (hormona liberadora de
gastrina)
Enteroglucagn
ms importante es el esqueleto, principal ejecutor
del crecimiento en longitud.
El esqueleto realiza funciones muy variadas e im-
portantes, debido a que es una agrupacin de va-
rios tejidos: seo, cartilaginoso, conjuntivo, estructu-
ras vasculares y nerviosas, sistema hematopoytico
y elementos retculo-histiocitarios, cada uno de los
cuales participa en actividades muy diversas.
Una variedad de estos tejidos, el cartlago de cre-
cimiento o cartlago fisario, es el encargado de llevar
a cabo el crecimiento longitudinal a travs del pro-
ceso de osificacin endocondral, que comporta a su
vez la progresin armnica de tres procesos com-
plementarios y estrechamente relacionados:
Proliferacin celular.
Diferenciacin de las clulas y sntesis de la
matriz extracelular.
Degeneracin y lisis celular, mineralizacin e
invasin vascular.
El cartlago de crecimiento est especialmente
dotado para cumplir esta funcin por la capacidad
del condrocito para dividirse, aun estando someti-
do a fuertes presiones, y para responder a la accin
de diversas hormonas no slo con cambios meta-
blicos sino sintetizando IGF-I y otros factores de
1140
crecimiento, que a travs de un mecanismo auto-
crino-paracrino regulan su propia diferenciacin y
multiplicacin.
6. Bases moleculares del
hipocrecimiento armnico
La deficiencia de hormona de crecimiento pro-
duce un fenotipo caracterizado por un hipocreci-
miento armnico, facies de mueca, frente abom-
bada y puente nasal escasamente desarrollado
(Figura 10). A pesar de la disponibilidad de nu-
merosos mtodos para la evaluacin de la funcin
hipofisaria, hasta un 75% de los casos de deficien-
cia de GH se consideran idiopticos. Aunque su
frecuencia es difcil de establecer y puede variar en
funcin de los criterios diagnsticos y el origen t-
nico de la poblacin en estudio, se ha estimado una
prevalencia de, al menos, 1/3.480 nios. Se conside-
ra, asimismo, que entre un 5 y un 30% de pacientes
con deficiencia de GH tienen un familiar de primer
grado tambin afectado, lo que sugiere una causa
gentica. Igualmente, el hecho de que slo el 20%
de los casos espordicos de deficiencia de GH se
deban a factores ambientales sugiere, asimismo, la
posibilidad de que parte de los casos espordicos
tengan igualmente una causa gentica.
6.1. Deficiencias genticas de
la hormona de crecimiento (GH)
La complejidad de la regulacin funcional de la
GH humana determina que sean numerosos los me-
canismos genticos que en potencia puedan deter-
minar una secrecin o accin insuficiente de GH.
A da de hoy, se clasifican las alteraciones genticas
asociadas a dficit de GH en dos grandes grupos:
1. Deficiencia familiar aislada de GH (DAGH).
2. Deficiencia familiar combinada de hormonas
hipofisarias (DCHH).
Es menester mencionar que un dficit de GH
puede igualmente aparecer asociado a alteraciones
del desarrollo embriolgico causadas por anoma-
las monognicas o cromosomopatas. En general,
cualquier anomala en el desarrollo de la lnea me-
dia que afecte al desarrollo de la hipfisis o del hi-
potlamo, pueden generar deficiencia de GH.
 M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver

Figura 10. A: fenotipo caracterstico de deficiencia en hormona de crecimiento; B: electroforesis en gel de poliacrilamida al
5% de los productos resultantes tras la digestin con las enzimas de restriccin Sma I, Hae II y Bgl I de un producto de PCR de
aproximadamente 1,9 kb entre las regiones que flaquean el gen de GH1. Se aprecia la existencia de una delecin de aproxima-
damente 7 kb de secuencia de homocigosis que incluye el gen de GH1. Las lneas nmero 1 corresponden a un sujeto control.
Las lneas nmero 3, a la paciente con una delecin de 7 kb del gen de GH. Las lneas 2 (padre) y 4 (madre) corresponden a
los padres de la paciente (portadores obligados). Las lneas nmero 5 corresponden a otro paciente con una delecin de 6,7 kb
del gen de GH. Las lneas M y M corresponden a los marcadores estndar.

6.1.1. Deficiencia aislada Se conocen al menos cuatro tipos mendelianos

de GH (DAGH)
El gen codificante de la GH, denominado GH1,
forma parte del conjunto gnico de GH, localizado
en el brazo largo del cromosoma 17 (17q22-24).
El conjunto de GH consta de 5 genes consecuti-
vos, alineados en la misma orientacin transcrip-
cional. Todos ellos presentan un alto grado de ho-
mologa entre sus respectivas secuencias (92-98%)
y una estructura genmica similar de 5 exones y 4
intrones. El gen de GH1 se expresa en las clulas
somatotropas de la hipfisis anterior. Su producto
primario es una prohormona de 217 aminocidos
que contiene en su extremo N-terminal un ppti-
do seal necesario para su traslocacin al interior
del retculo endoplsmico en donde se completa
su procesamiento mediante la escisin del ppti-
do seal, dando lugar a una protena de 191 ami-
nocidos y 22 kDa que corresponde a la GH pro-
piamente dicha.
de DAGH que varan en cuanto a la severidad del
dficit de GH, el patrn de transmisin hereditaria,
el gen afectado y la respuesta al tratamiento con
GH. Las bases moleculares son diferentes, inclu-
yendo tanto anomalas moleculares que afectan di-
rectamente la expresin del gen de GH1 como al-
teraciones que afectan, directa o indirectamente, el
proceso regulado de secrecin de la GH:
6.1.1.1. DAGH tipo IA
De incidencia desconocida, es la variante ms
severa. Los pacientes presentan generalmente una
longitud normal o ligeramente inferior a la nor-
mal en el nacimiento y pueden mostrar episodios
de hipoglucemia severa durante el periodo neona-
tal. Sin embargo, su patrn de crecimiento se ve se-
riamente afectado a partir de los seis meses de vi-
da extrauterina. Los niveles circulantes de GH son
indetectables, tanto en condiciones basales como

1141
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo
tras estimulacin farmacolgica. Se transmite se-
gn un patrn autosmico recesivo (AR) y, en la
mayora de los pacientes, consiste en una dele-
cin homocigota del gen de GH1 (Figura 10), si
bien se han descrito igualmente otros tipos de mu-
tacin que generan en todos los casos protenas
truncadas no funcionales.
6.1.1.2. DAGH tipo IB
Se transmite de forma AR, y aparece asocia-
da a niveles plasmticos de GH bajos, pero detec-
tables. El resto de las funciones endocrinas no se
distinguen de la normalidad, y el fenotipo es menos
acusado que en la DAGH tipo IA. Las bases mo-
leculares son heterogneas y pueden afectar tan-
to a los niveles de expresin del gen de GH1, en
pacientes homocigotos portadores de mutaciones
en sitios de corte y empalme (splice sites) y homo-
cigotos compuestos, como al gen del receptor de
GHRH (rGHRH), mediador necesario de la secre-
cin de GH por GHRH.
6.1.1.3. DAGH tipo II
La DAGH tipo II presenta caractersticas clni-
cas similares a las asociadas al tipo IB, aunque con
un fenotipo de deficiencia de GH menos severo y
con un patrn de transmisin autosmico domi-
nante (AD). Se han descrito alteraciones monoa-
llicas de secuencias reguladoras de los puntos de
empalme (splice donors y splice enhancers) que pro-
vocan la prdida del exn 3 del gen de GH1 en el
mRNA maduro, as como mutaciones de sentido
equivocado (missense) que implican la sustitucin
de residuos conservados.
Aunque el efecto dominante negativo de estas
mutaciones no se ha definido claramente todava,
es posible que la protena mutante llegue a for-
mar heterodmeros con la GH normal mediante la
constitucin de enlaces disulfuros entre los resi-
duos libres de cistena, que podran causar un blo-
queo de la secrecin regulada de GH en las soma-
totropas.
6.1.1.4. DAGH tipo III
Es el tipo menos frecuente, siendo muy po-
cos los pacientes descritos de familias que pre-
senten una deficiencia aislada de GH con un pa-
1142
trn recesivo de transmisin hereditaria ligado
al X. En todos los casos de varones afectados, la
hipo--globulinemia es una constante que acom-
paa al dficit de GH. El anlisis gentico de algu-
nas de las familias afectadas indica que la combi-
nacin de una a--globulinemia ligada al X (XLA)
y la deficiencia aislada de GH podran ser debidas
a una alteracin del gen BTK (Brutons Tyrosine Ki-
nase Gene), localizado en Xq21.3-q22, y/o de un
gen contiguo, probablemente implicado en la ex-
presin de GH.
6.1.2. Deficiencia combinada
de hormonas hipofisarias (DCHH)
Se caracteriza por presentar deficiencia de una o
ms de las hormonas trficas hipofisarias (ACTH,
TSH, FSH, LH y PRL) junto a la deficiencia de GH.
El patrn de transmisin hereditaria es varia-
do, incluyendo tanto el AR como el AD y el liga-
do al X. Las alteraciones genticas responsables de
la mayora de los casos de DCHH han sido recien-
temente establecidas, en mltiples casos, gracias a
la existencia y caracterizacin de modelos anima-
les (ratn) de la enfermedad causada por mutacio-
nes naturales. En todos los casos descritos, consis-
ten en mutaciones que afectan a distintos factores
de trascripcin hipofisarios implicados tanto en la
regulacin del desarrollo fetal de las distintas lneas
celulares anterohipofisarias, como en el control
transcripcional del gen de GH1.
Las mutaciones descritas hasta la fecha afectan
a los siguientes genes:
1. POU1F1 (PIT1) (3p11): se transmite de for-
ma tanto AR (mutaciones que afectan al dominio
de unin al DNA) como AD (mutaciones fuera del
dominio de unin a DNA). Se asocia a dficit de
GH, PRL y TSH.
2. PROP1 (5q): codifica un factor de trascripcin
que durante el desarrollo de la hipfisis se expresa
exclusivamente en aquellas clulas que posterior-
mente expresan el gen de POU1F1. El fenotipo se
caracteriza por una deficiencia combinada de GH,
PRL, TSH, LH y FSH, siendo el patrn de transmi-
sin AR.
3. LHX3 (9q34): de reciente descubrimiento,
codifica una protena homeodominio del tipo LIM.
Las mutaciones en este gen se transmiten de forma
AR, generando un fenotipo de deficiencia hormo-

nal caracterizado igualmente por una deficiencia
combinada de GH, PRL, TSH, LH y FSH con niveles
normales de ACTH.
4. LHX4 (1q25): es otro miembro de la fami-
lia de protenas homeodominio LIM. El fenotipo
se caracteriza por la presencia de talla baja, jun-
to con alteraciones en la glndula hipofisaria y ce-
rebelo, asociadas a anomalas de la silla turca, as
como por una deficiencia combinada de GH, PRL,
TSH, LH, FSH y ACTH. El patrn de transmisin
es AD.
5. HESX1 (3p21.2-21.1): perteneciente a la fami-
lia de protenas homeodominio, cuyas mutaciones
han sido descritas en pacientes con atrofia ptica
congnita (como en la displasia septo-ptica), hipo-
plasia de la hipfisis anterior y defectos en la lnea
media. Se transmite segn un patrn AD, con un fe-
notipo hormonal variable.
Hasta la fecha no se ha descrito ninguna muta-
cin del gen del pptido ghrelin (3p26-p25) cau-
sante de deficiencia de GH.
6.2. Alteraciones embriolgicas
y deficiencia de GH
Entre el amplio nmero de alteraciones embrio-
lgicas y sndromes genticos que aparecen asocia-
dos a deficiencia de GH, slo se conocen las causas
moleculares subyacentes en algunos de ellos.
6.2.1. Holoprosencefalia
Es una malformacin de la lnea media que apa-
rece asociada frecuentemente con labio leporino y
alteraciones del desarrollo del tracto olfatorio, mi-
crooftalma y ciclopia, as como acompaada de d-
ficit psicolgicos y disfunciones hipotalmicas de
distinto grado. Asimismo, puede cursar con defi-
ciencia aislada de GH o combinada de hormonas
hipofisarias. La mayora son casos espordicos o de-
bidos a cromosomopatas (trisoma 13, 13q-, 18p-,
7q-); sin embargo, un 30% de los mismos se trans-
miten hereditariamente segn un patrn autosmi-
co dominante o recesivo.
Estudios recientes han demostrado que muta-
ciones identificadas en genes que codifican pro-
tenas sealizadoras de la migracin neuronal, ta-
les como ZIC2 en 13q32, y Sonic Hedgehog en 7q36,
M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver
son responsables de dos tipos de holoprosence-
falia. Al menos dos genes adicionales aparecen im-
plicados en esta patologa, el SIX3, localizado en el
cromosoma 2p21, encargado de codificar un factor
de trascripcin humano esencial para el desarrollo
del ojo, y el TGIF (Transforming Growth Interacting
Factor) en 18p11.3.
6.2.2. Sndrome de Rieger
Se caracteriza por la existencia de displasia
del iris, hipodontia, atrofia ptica y deficiencia
ocasional de GH. El patrn de transmisin men-
deliano es autosmico dominante con expre-
sin variable.
Se trata de un sndrome heterogneo en el que
al menos dos loci aparecen implicados: el gen de PI-
TX2 (4q25), y el RIEG2 (13q14), cuya identidad no
se conoce con exactitud. El gen PITX2 parece des-
empear una funcin relevante en el desarrollo de
numerosos rganos, adems de participar en la de-
terminacin de la asimetra bilateral.
6.2.3. Displasia septoptica
o sndrome de Morsier
Se caracteriza por una hipoplasia del nervio p-
tico que puede ir acompaada de anomalas del
septum pellucidum y del cuerpo calloso.
El grado de deficiencia hipofisaria es variable,
pudiendo presentarse tanto con un dficit aislado
de GH, como con deficiencias combinadas antehi-
pofisarias. La mitad de los pacientes presenta, ade-
ms, diabetes inspida. La alteracin parece radicar
en el hipotlamo. El sndrome de Morsier es casi
siempre espordico, si bien algunos casos sugieren
un modo de transmisin hereditaria autosmico
recesivo. Recientemente, se ha sugerido que una
mutacin en el gen HESX1 podra constituir la ba-
se molecular en algunos de estos pacientes.
6.2.4. Sndrome de ectrodactilia-
displasia ectodrmica-labio leporino
Tambin conocido como sndrome EEC, pue-
de transmitirse tanto de forma AD [EEC1 (7q11.2-
q21.3)], como AR (EEC2).
1143
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo
Los elementos clnicos se indican en la denomi-
nacin del sndrome, pudiendo existir en algunos
pacientes un dficit de GH asociado y ausencia del
septum pellucidum. Recientemente, se han identifi-
cado mutaciones en el gen p63 en 40 de un total
de 43 individuos afectados por EEC.
El gen p63 es un homlogo del supresor tumo-
ral p53. En el ser humano se expresa en el epite-
lio basal escamoso y puede codificar formas tan-
to transactivantes como dominantes inhibitorias.
Con la excepcin de una mutacin que provoca
un error de lectura en el exn 13, todas las muta-
ciones identificadas son del tipo de sentido equi-
vocado (missense), afectando a los codones 204,
227, 279, 280 y 304 de la protena. El alto ndice
de deteccin en pacientes afectados, junto con la
consistencia de las mutaciones detectadas en lo
que se refiere al dominio de la protena afectado
por las mismas, sugiere que las mutaciones en el
gen de p63 son responsables del fenotipo asocia-
do a EEC.
6.2.5. Anemia de Fanconi
Se transmite de forma AR y se caracteriza por la
presencia de anemia, leucopenia, trombocitopenia,
hiperpigmentacin de la piel, anomalas del pulgar y
malformaciones renales y cardiacas. En un estudio
publicado recientemente por Wajnrajch et al., se
detectaron anomalas endocrinas en un 81% de los
pacientes afectados. Entre stas, se incluyen: talla
baja, deficiencia de GH, hipotiroidismo, intoleran-
cia a glucosa, hiperinsulinemia, y/o diabetes melli-
tus. En el mismo estudio, en un 44% de los pacien-
tes se detect una respuesta subnormal a GH, y en
un 36%, un hipotiroidismo manifiesto o compensa-
do. El 100% de los pacientes estudiados presenta-
ba anomalas en el patrn nocturno de secrecin
espontnea de GH. El mecanismo molecular res-
ponsable de estas alteraciones se desconoce por
el momento.
La anemia de Fanconi se clasifica en ocho grupos
diferentes en funcin del complemento celular (A-
H) asociado. Probablemente, la anomala gentica
presente en cada uno de los grupos es especfica y
diferente para cada uno de ellos. El gen afectado ha
sido identificado en los grupos A, C, D2, E, F y G, y
se sabe que todas las protenas afectadas intervie-
nen en la misma cascada de sealizacin.
1144
El espectro de mutaciones caracterizadas has-
ta el momento en el grupo G, el ms estudiado, es
muy heterogneo, incluyendo mutaciones de sen-
tido equivocado (missense), y mutaciones que afec-
tan los puntos de conexin entre exones e intro-
nes (splice site mutations). No obstante, el espectro
de dichas mutaciones sugiere la existencia de un
dominio carboxiterminal en la FANCG que pare-
ce ser imprescindible para la complementacin de
las clulas FA-G y para el correcto ensamblaje del
complejo proteico formado por FANCA/FANCG/
FANCC. Asimismo, se sabe que el gen implicado
en el grupo D (FANCD) est localizado en el cro-
mosoma 3 (3p22-26).
6.2.6. Sndrome de Bloom
Se transmite de forma AR y se caracteriza por
un crecimiento armnico prenatal y posnatal defi-
cientes. Cursa con exantema telangectsico facial,
hipersensibilidad a la luz, hipo e hiperpigmentacin
de la piel y predisposicin a malignidad.
Aunque el gen responsable, BLM, ha sido lo-
calizado en el brazo largo del cromosoma 15
(15q26.1) mediante clonacin posicional, el me-
canismo responsable de la deficiencia de GH es-
t an por aclarar.
6.2.7. Sndrome de Aarskog
(displasia faciogenital)
Talla baja, hipertelorismo y anomalas del escro-
to, junto con macrocefalia y anomalas faciales y
esquelticas, son las principales caractersticas de
este sndrome que presenta un patrn de transmi-
sin hereditario ligado al X.
Parece ser causado por mutaciones en el gen
FGD1 (Facio-Genital Dysplasia) (Xp11.21), codifi-
cante de una protena mediadora de la traduccin
de seales necesarias para el crecimiento durante
el desarrollo.
Estudios recientes sobre los patrones de ex-
presin de FGD1 realizados en el ratn, han de-
mostrado que el gen FGD1 se expresa preferente-
mente en tejido esqueltico, ms concretamente
en el pericondrio, condrocitos y fibroblastos de la
cpsula articular. La induccin de la expresin de
FGD1 es coincidente en el tiempo con el comien-

zo de la osificacin, lo que sugiere que dicho gen
desempea una funcin relevante en el proceso de
formacin de los huesos.
6.3. Resistencia a la accin de
la hormona de crecimiento (GH)
En el ao 1966, Laron et al. publicaron un estu-
dio sobre tres hermanos con las caractersticas cl-
nicas y bioqumicas tpicas de las que acontecen en
los pacientes con deficiencia de GH y que, sin em-
bargo, presentaban niveles circulantes de GH ex-
tremadamente elevados. Con posterioridad, los
mismos autores diagnosticaron 22 pacientes ms
con un cuadro clnico similar. Dichos pacientes
eran de origen tnico judo oriental.
El diagnstico de resistencia a la GH se estable-
ce cuando, ante la existencia de un cuadro clni-
co de hipocrecimiento armnico con velocidad de
crecimiento enlentecida, se detectan niveles plas-
mticos normales o elevados de GH, con niveles
muy disminuidos o indetectables de IGF-I. La admi-
nistracin exgena de GH es incapaz de incremen-
tar los niveles plasmticos de IGF-I.
En 1984 se pudo demostrar que la resistencia a
GH se deba a la existencia de anomalas en el re-
ceptor de GH. La posterior clonacin y caracte-
rizacin del gen codificante del receptor de GH,
junto con el desarrollo de nuevas tcnicas de bio-
loga molecular, han permitido la identificacin de
una amplia serie de alteraciones moleculares en
este gen. En el ao 1993 se establecieron por con-
senso normas para la nomenclatura, as como cri-
terios taxonmicos para el sndrome de resisten-
cia o insensibilidad a GH. Las denominaciones ms
frecuentes son las de sndrome de Laron, sndro-
me de resistencia primaria a GH, o insensibilidad
primaria a GH, para de esta forma diferenciarlas
claramente de los sndromes de resistencia secun-
daria a GH.
Hasta la fecha, son numerosos los pacientes que
han sido diagnosticados. El anlisis gentico ha de-
mostrado un patrn de transmisin mendeliano AR.
El cuadro clnico de los pacientes es similar al de los
afectados por la deficiencia aislada de GH. El cabello
es escaso, la cabeza aparenta ser demasiado grande
debido a la falta de desarrollo de los huesos faciales,
as como acromicria. No obstante, el dimetro cra-
neal es inferior al normal. El conjunto resultante es
M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver
caracterstico con frente abombada, nariz aplanada,
y mentn pequeo. En el caso de no recibir trata-
miento, hecho que ocurre en la mayora de estos pa-
cientes, la talla adulta suele situarse entre los 119
y 142 cm en varones y 108 y 136 cm en mujeres.
El gen del receptor de GH se localiza en el bra-
zo corto del cromosoma 5 (p13-p12). Consta de 9
exones y tiene una extensin de 87 kb. El recep-
tor consta de 620 aminocidos y de una secuencia
seal de 18 aminocidos. Los exones 2 al 7 codifi-
can el dominio extracelular de 246 aminocidos. El
exn 8 corresponde al dominio transmembrana de
24 aminocidos. Por ltimo, los exones 9 y 10 co-
rresponden al dominio intracelular que consta de
350 aminocidos.
El receptor de GH pertenece a la superfamilia
de receptores de citokinas que, a diferencia de los
receptores de insulina, no poseen actividad tirosina
kinasa. Sin embargo, estn ntimamente asociados
con protena kinasas codificadas por otros genes.
En el caso del receptor de GH, la kinasa implicada
es Janus 2 (JAK2). La unin al receptor de GH tiene
como consecuencia la autofosforilacin de JAK2 y
la fosforilacin del receptor de GH, previa asocia-
cin de JAK2 con el mismo.
La cascada de sealizacin intracelular incluye la
activacin de la MAPK (Mitogen Activating Protein
Kinase) y de factores de trascripcin latentes co-
nocidos como protenas STAT (Signal Translators
and Transcription Activators). Recientemente, se ha
descrito el primer caso en patologa humana de hi-
pocrecimiento armnico debido a una mutacin
en la enzima STAT5b.
En efecto, Kofoed et al. han descrito un paciente
de origen argentino de padres consanguneos con
una mutacin de sentido equivocado en homocigo-
sis en el dominio SH2 -exn 15- del gen STAT5b, con
un nico cambio de un nucletido que conduce a la
sustitucin de una molcula de prolina por otra de
alanina en posicin 630 (A630P), siendo los padres
heterocigotos para dicha mutacin. Dicha mutacin
representa una anomala molecular posreceptor en
la cascada de sealizacin de GH, que genera un
cuadro clnico de resistencia a la accin de GH, de-
ficiencia de IGF-I, grave retraso de crecimiento pre-
natal y posnatal, as como inmunodeficiencia.
Al final de la cascada de sealizacin se produ-
ce la modulacin de la trascripcin de genes es-
pecficos, tales como los que codifican para IGF-I
e IGFBP-3, entre otros.
1145
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo
6.3.1. Forma clsica de
resistencia a GH del tipo 1
La forma clsica de resistencia a GH, tipo 1a, se
debe a una mutacin en el gen del receptor de GH.
Hasta la fecha, se han descrito numerosas mutacio-
nes de distintos tipos (nonsense, frameshift y splicing
site) que afectan tanto a secuencias exnicas como
intrnicas. La mayora de las anomalas se localizan
en el dominio extracelular del receptor (exones 3
al 7 e intrones 3 al 7) y tienen como consecuencia
una carencia total de GHBP circulante. Hay relati-
vamente pocos casos descritos de anomalas loca-
lizadas en el dominio transmembrana (exn 8) o
intracelular (exn 10).
La evidencia de bajos niveles sricos de GHBP
en familiares de pacientes afectados por el sndro-
me de Laron ha contribuido a identificar a porta-
dores heterocigotos de anomalas en el dominio
extracelular del receptor de GH. Por el contrario,
niveles normales o elevados de GHBP en pacientes
con el sndrome de Laron sugieren la existencia de
anomalas en el dominio transmembrana o intrace-
lular, o bien un defecto molecular posreceptor (sn-
drome de Laron tipo b o tipo c).
La existencia de manifestaciones patolgicas
en portadores heterocigotos de anomalas en
el gen del receptor de GH es an controverti-
da. Laron et al., y Rosenbloom et al., tras el estu-
dio de un numeroso grupo de pacientes afecta-
dos por el sndrome de Laron, establecieron que
slo un nmero muy bajo de portadores hetero-
cigotos presentaban una estatura inferior al ter-
cer percentil. Sin embargo, datos publicados por
Attie et al., y Goddard et al., sugieren que los por-
tadores heterocigotos de mutaciones en el domi-
nio extracelular del receptor de GH son indivi-
duos de estatura baja, que pudieran responder al
tratamiento con dosis elevadas de GH y que, pre-
sumiblemente, padeceran un sndrome de resis-
tencia parcial a la accin de GH.
6.3.2. Anomalas posreceptor de GH
La primera familia con este tipo de anomala fue
descrita en el ao 1993. El test de estimulacin por
IGF-I no produjo respuesta a pesar de existir una
elevacin de IGBP-3, lo que demostraba que la va
de sealizacin para IGFBP-3 no estaba afectada.
1146
Se desconoce por el momento la causa primaria
de esta anomala.
6.3.3. Anomalas en el gen de IGF-I
Recientemente, Woods et al. han descrito el ca-
so clnico de un varn hijo de padres consangu-
neos de estatura extremadamente baja, que pre-
sentaba una delecin homocigota de los exones
4 y 5 del gen de IGF-I. El paciente mostraba un
acusado retraso mental, permetro craneal pe-
queo, acromicria, hipogonadismo, sordera neu-
rosensorial bilateral, retraso en el desarrollo mo-
triz, hipoglucemia durante la infancia, niveles altos
de GH en suero (94 ng/ml) y niveles sricos ba-
jos de IGF-I, insensibles a la administracin ex-
gena de GH.
6.3.4. Anomalas en el gen de IGFALS
Ms recientemente, Domen et al. describen el
caso de un paciente adoptado a la edad de una se-
mana de vida, con un peso y una longitud en ese
momento de 2.500 g y 47 cm, respectivamente,
que ha presentado un desarrollo neurolgico y
psicomotor normales, y que fue estudiado endo-
crinolgicamente a la edad de 14 aos y 6 meses
por presentar talla baja armnica (-2,37 DE), mi-
crognatia y obesidad troncular, mostrando un re-
traso en su maduracin sea de dos aos. Aunque
la respuesta a las pruebas de estimulacin de GH
fue normal-alta, los valores de IGF-I e IGFBP-3 re-
sultaron muy bajos. El estudio molecular del gen
IGFALS (16p13.3) en sus exones 1 y 2 evidenci una
delecin de una de cinco guaninas consecutivas en
posiciones 1334-1338. Esta mutacin por error de
lectura genera una sustitucin de lisina por cido
glutmico en el codn 35 y la apariencia de un co-
dn de detencin prematuro en la posicin 120
de la forma precursora de la subunidad cido l-
bil (1338delG, E35fsX120). Presumiblemente, el pa-
ciente es homocigoto para esta mutacin, no pu-
diendo precisarse ms al no disponer de DNA de
sus progenitores. Estos hechos conducen a especu-
lar, que no a demostrar, debido a que se trata de un
caso nico en la literatura mundial, que la ausen-
cia de la protena ALS pudiera dar lugar a un cre-
cimiento armnico insuficiente, retraso en el co-

mienzo y progresin lenta de la pubertad, as como
un cierto grado de resistencia a la insulina.
6.3.5. Anomalas en el gen
del receptor de IGF-I
El planteamiento de la hiptesis de que algunos
de los casos de pacientes con retraso de crecimien-
to intrauterino pudieran deberse a mutaciones en
el gen del receptor de IGF-I (rIGF-I), generando un
crecimiento deficiente tanto prenatal como posna-
talmente, ha conducido a que, recientemente,Abuz-
zahab et al. hayan descrito dos pacientes singulares;
el primero, nacido de una pareja sin consanguinidad,
tras 38 semanas de gestacin, con peso de 1.400 g,
y talla de 134,1 cm (-4,8 DE) a los 14 aos de edad,
mostrando una mutacin en el exn 2 del rIGF-I de
dos pares de bases en el codn para el aminocido
108 (CGG a CAG) y en el codn para el aminoci-
do 115 (AAA a AAC); el segundo, nacido de emba-
razo a trmino y parto sin complicaciones con peso
al nacimiento de 2.000 g y longitud de 40 cm (-5,8
DE), mostrando una mutacin de punto en hetero-
cigosis (CGA a TGA -Arg59stop-) en el exn 2 del
rIGF-I. Estos dos pacientes han establecido que las
anomalas moleculares en el receptor de IGF-I con-
ducen a un fenotipo clnico dominado por el hipo-
crecimiento armnico prenatal y posnatal. Aunque
la incidencia de dichas mutaciones es presumible-
mente escasa, an se ignora la frecuencia en dife-
rentes tipos de poblaciones.
6.3.6. Pigmeos
Los pigmeos parecen tener un nmero dismi-
nuido de receptores de GH, lo que se considera
la causa primaria del fenotipo. En una revisin re-
ciente, Merimee y Laron concluyen que la talla ba-
ja de los pigmeos africanos se debe principalmente,
y con toda probabilidad exclusivamente, a una de-
ficiencia de IGF-I como consecuencia de la reduc-
cin en el nmero de receptores de GH.
Dado que los pacientes con sndrome de La-
ron presentan estatura y concentraciones de IGF-
I inferiores a los pigmeos, se especula con que los
pigmeos puedan presentar una anomala gentica
diferente y menos compleja. El conjunto de altera-
ciones metablicas es consistente con una dismi-
M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver
nucin del nmero de receptores de GH asociado
a un descenso de los niveles circulantes de GHBP,
lo que sugiere la posible existencia de anomalas en
el dominio externo del receptor de GH.
6.4. Anomalas de
los cromosomas sexuales
Existen al menos 8 genes localizados en la re-
gin pseudoautosmica (PAR1) del brazo corto
de los cromosomas sexuales. La regin PAR1 tie-
ne una extensin de 2.500 kb y su secuencia en
los cromosomas X e Y es homloga en un 99%.
La asociacin entre un fenotipo de talla baja y la
presencia de delecciones en el brazo corto de los
cromosomas X o Y, sugiri en el pasado la posible
presencia de un gen regulador de la estatura en la
porcin distal de 700kb de PAR1.
El gen SHOX (Short stature HomeOboX-contai-
ning gene) ha sido clonado y aislado a partir de los
170 kb que constituyen la regin crtica de PAR1.
Este gen codifica dos protenas de 292 (SHOXa) y
225 (SHOXb) aminocidos, respectivamente. En 36
pacientes con talla baja y que presentan reorgani-
zaciones en Xp22 o Yp11.3, se ha podido compro-
bar que SHOX no se expresa correctamente. Rao
et al. hallaron una mutacin de sentido equivocado
(missense) en el gen SHOX de 91 pacientes con ta-
lla baja idioptica, sin ninguna otra sintomatologa
aparente. La misma mutacin fue descrita en otros
cuatro miembros de la misma familia, completan-
do un total de tres generaciones afectadas por ta-
lla baja idioptica. La causa de la talla baja en el sn-
drome de Turner podra tener su origen, al menos
en parte, en la prdida del gen SHOX, como con-
secuencia de la ausencia de un cromosoma X. Asi-
mismo, el gen SHOX es responsable de las ano-
malas esquelticas presentes en el sndrome de
Turner. Recientemente, se ha demostrado que al-
gunos pacientes afectos de sndrome de Lri-Wei-
ll y enanismo mesomlico de Langer presentan ha-
ploinsuficiencia del gen SHOX.
Asimismo, la identificacin de pacientes con ta-
lla baja y delecin del brazo largo del cromosoma Y
(46, XY, Yq-) habla en favor de la posible presencia
en dicho brazo de uno o ms genes reguladores
del crecimiento. Las correlaciones clnico-molecu-
lares observadas en pacientes varones con delec-
ciones parciales de Yq han permitido la localizacin
1147
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo
de un gen llamado GCY (Growth Control in the Y,
tambin conocido como growth specific gene in the Y
chromosome) en Yq, prximo al centrmero.
El estudio molecular de la translocacin cromo-
smica [X;Y (46,X,der[X]t[X;Y][p22.3;q11.2])],
en una mujer con estatura normal que presenta-
ba una delecin en la regin pseudoautosmica
(Xp22.3), sugiere que el gen GCY en Yq puede, al
menos parcialmente, compensar el dficit de creci-
miento causado por la ausencia del gen SHOX.
Es muy probable que existan otros genes modu-
ladores del crecimiento en los cromosomas sexua-
les, an no identificados.
6.5. Otras causas
de origen prenatal
Las causas de retraso en el crecimiento intrau-
terino son multifactoriales y muy complejas, in-
cluyendo deficiencias nutricionales, exposicin a
agentes txicos, deficiencias placentarias, anoma-
las cromosmicas y otras alteraciones genticas.
El hipocrecimiento primordial constituye un re-
traso en el crecimiento de origen prenatal que
contina durante el periodo posnatal. Se subdivide
en dos grandes grupos en funcin de si se encuen-
tra o no asociado a microcefalia.
Una forma especfica de hipocrecimiento pri-
mordial no asociado a microcefalia es el sndrome
de Silver-Russel. Presenta un fenotipo crneo-facial
caracterstico, con rostro triangular, orejas promi-
nentes, posible asimetra de las extremidades y cli-
nodactilia del quinto dedo. La causa del sndrome
es presumiblemente heterognea y la mayora de
los casos conocidos se deben, probablemente, a
mutaciones dominantes de novo. Se ha postulado
la posible participacin de un locus localizado en
17q25 debido a la recurrencia de anomalas en di-
cho cromosoma. Sin embargo, el primer indicio s-
lido sobre la base molecular del sndrome de Sil-
ver-Russel se obtuvo a partir de la observacin de
una disoma materna uniparental del cromosoma
7 en un paciente con una mutacin homocigota
que produce fibrosis qustica, para la que la ma-
dre era exclusivamente portadora. Dicho paciente,
al igual que otros descritos posteriormente, pre-
sentaba un retraso del crecimiento intrauterino y
crecimiento posnatal que no poda justificarse por
la fibrosis qustica. La disoma materna uniparental
1148
del cromosoma 7 ha sido confirmada posterior-
mente en un 10% de los pacientes con hipocreci-
miento primordial del tipo asociado al sndrome
de Silver-Russel.
Dichas observaciones indican la existencia en el
cromosoma 7 de uno o ms genes que actan co-
mo reguladores del crecimiento y que pueden su-
frir impronta gamtica. Podra tratarse tanto de
genes estimulantes del crecimiento expresados
exclusivamente por el cromosoma paterno, co-
mo de genes inhibidores del crecimiento, expre-
sados exclusivamente por el cromosoma materno.
La observacin de un caso familiar de sndrome de
Silver-Russel en donde, tanto la madre como la hi-
ja presentaban una duplicacin en tndem en la re-
gin 7p13-p11.2, ha permitido acotar la regin cr-
tica del cromosoma 7 a un segmento que incluye
los genes de IGFBP1, IGFBP3 y GRB10 (Growth factor
Receptor Binding protein 10).
La caracterizacin molecular de un segundo pa-
ciente, descrito posteriormente, con una duplica-
cin similar, demostr que los genes mencionados
anteriormente se encontraban de hecho engloba-
dos en la regin afectada y que la regin duplica-
da era de origen materno. Por consiguiente, es muy
probable la existencia en dicha regin del cromo-
soma 7 de uno o ms genes inhibidores del creci-
miento que son expresados exclusivamente por el
cromosoma materno. Un incremento en la expre-
sin de este/os gen/es causado por una disoma
uniparental materna o bien por duplicaciones ma-
ternas de la regin crtica, causara un retraso del
crecimiento.
El gen GRB10 es un candidato ptimo por dife-
rentes razones; a saber:
1. Se encuentra englobado dentro de la regin
crtica afectada por las duplicaciones.
2. El gen homlogo del ratn (meg1/Grb10, cro-
mosoma 11) se expresa exclusivamente por el cro-
mosoma materno.
3. Est probablemente implicado en los defec-
tos del crecimiento observados en ratones con
duplicaciones del cromosoma 11 y deficiencia re-
cproca.
La funcin conocida de la protena GRB10 ha-
bla en favor de un papel regulador del crecimiento
para la misma. La unin de la GRB10 al receptor
de insulina y al receptor de IGF-I mediante un do-
minio SH2, inhibe la actividad tirosina kinasa aso-
ciada al receptor y, a su vez, implicada en las ac-

ciones promotoras del crecimiento de la insulina,
IGF-I e IGF-II.
7. Cambios evolutivos
en el patrn de crecimiento
Desde la aparicin de los primeros primates con
los rasgos caractersticos de la especie humana, tan-
to la talla como las relaciones entre los distintos
segmentos corporales, y el tempo del crecimiento
o ritmo madurativo han sufrido cambios que son
el resultado de la interaccin entre factores genti-
cos y ambientales. La relacin entre ambos factores
no es simplemente aditiva, sino mucho ms comple-
ja y, por tanto, la responsabilidad de unos y otros en
las diferencias observadas en distintas poblaciones,
en individuos de la misma comunidad o incluso de
la misma familia, son difciles de establecer. Variacio-
nes que a primera vista parecen debidas a influen-
cias exgenas reflejan diferencias genticas y, por el
contrario, algunas de las denominadas peculiarida-
des tnicas son en realidad expresin de influencias
encubiertas del ambiente.
Un ejemplo bien conocido de esta adaptacin ha
sido el crecimiento de los japoneses que viven en
distintas reas geogrficas. En 1957, Greulich de-
mostr que los nios japoneses que vivan en Los
ngeles eran ms altos que los de Japn, y conclu-
y que las diferencias raciales eran debidas, en gran
parte, a la diferencia de la alimentacin y otros fac-
tores exgenos. A partir de 1950, el incremento de
la talla media en Japn ha eliminado las diferencias
y en la actualidad los japoneses que viven en Japn,
Hawai y California no tienen diferencias significati-
vas entre ellos, pero siguen mostrndolas frente a
los californianos y hawaianos descendientes de afri-
canos y europeos, situndose su talla media en el
percentil 15 de los estndares britnicos.
La interaccin herencia-ambiente responsable
de los cambios del patrn de crecimiento no afec-
ta solamente al crecimiento en longitud sino a las
relaciones segmentarias, a la composicin corporal
y al denominado coeficiente de linealidad, es decir,
a la relacin entre la longitud de los miembros y
la altura total. La seleccin natural favoreciendo la
supervivencia del mejor adaptado, ha hecho que el
hbito corporal de los individuos de color africa-
nos y los esquimales sea llamativamente diferente.
M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver
En las zonas tropicales, la ventaja adaptativa la ten-
dra el individuo con miembros largos y poca gra-
sa, mientras que en las regiones rticas, se defiende
mejor el que es capaz de ahorrar calor mediante
un sistema de aislamiento trmico y una reduci-
da superficie de irradiacin; es decir, el que posee
miembros cortos, un hbito macizo y abundante
panculo adiposo.
7.1. Evolucin de la talla
humana y tendencia secular
De acuerdo con las opiniones ms ampliamente
aceptadas por los antroplogos, el Australopithecus,
que es el primer primate que alcanz la bipedesta-
cin, es el antecesor inmediato del gnero Homo,
del que se origin la especie humana, Homo sapiens,
hace unos 300.000 aos.
En la Tabla 3, adaptada de Garralda y Styne, se
recoge la talla de los homnidos desde su aparicin
hace aproximadamente 3.000.000 de aos.
Se observa que algunos de nuestros ancestros
haban alcanzado una talla similar a la actual hace ya
ms de un milln de aos. Adems, el avance ms
importante se produce en la transicin de las espe-
cies ms primitivas, Homo habilis al Homo erectus, y
coincide con el aumento significativo del peso del
cerebro, que hizo posible la adquisicin de avances
tecnolgicos, como el fuego, el perfeccionamiento
de las tcnicas de caza, el ensansanchamiento del
nicho ecolgico y una mayor eficiencia de la termo-
rregulacin y de la utilizacin de los alimentos.
A partir de este momento, persiste una gran va-
riabilidad de la talla, igual que en la actualidad, y se
producen cambios sucesivos en una u otra direc-
cin, motivados por las condiciones ambientales y
la ecosensibilidad individual.
En este contexto, la denominada tendencia se-
cular, es decir, los cambios observados en los pa-
ses industrializados y tambin en algunos pases en
vas de desarrollo, durante los ltimos 100 aos,
sera el episodio ms reciente de un proceso evo-
lutivo en el cual a partir de los primitivos homni-
dos, la seleccin natural ha favorecido la persisten-
cia y expansin de los individuos ms adaptados en
cada momento a las condiciones ambientales. Unas
veces lo han sido los ms altos, mientras que en
otras las mejores posibilidades las han tenido los
de tallas ms bajas.
1149
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo
Tabla 3. EVOLUCIN DE LA TALLA EN LOS HOMNIDOS
(ADAPTADA DE STYNE Y Mc HENRY,Y GARRALDA)
Especie
Varones
A. afarensis 151
A. africanus 136
H. habilis 157
H. erectus 180
H. sapiens neanderthalensis
frica occidental 170
Europa 167
H. sapiens sapiens primitivos
frica occidental 184
Europa 184
H. sapiens sapiens actual 177
7.2. Caractersticas de
la tendencia o cambio secular
El hecho esencial ha sido el aumento progresivo
de la talla y la aceleracin de la maduracin, pero s-
tos han ido acompaados de un proceso de remo-
delacin morfolgica, debido al crecimiento relati-
vamente ms intenso de los miembros inferiores.
Asimismo, se ha observado un aumento de la rela-
cin peso/talla y del grosor del pliegue cutneo.
En trminos cuantitativos, se estima que en Nor-
teamrica y en la mayora de los pases europeos,
durante el periodo de 1880-1980, ha sido de 2-3 cm
por dcada en la adolescencia, como consecuencia
del aumento del ritmo madurativo, de 1 a 2 cm en
la etapa prepuberal y de 1 cm o ligeramente inferior
para la talla adulta. La aceleracin de la maduracin
ha hecho que la edad de la menarquia haya ido des-
cendiendo 3 o 4 meses por dcada en la mayora de
los pases europeos desde 1860 hasta 1960.
Junto a esta tendencia hacia tallas ms altas y
ritmos madurativos acelerados se han observado
cambios en el sentido opuesto, coincidiendo con
situaciones adversas, como sucedi en Japn, Ale-
mania y Rusia durante la ltima guerra. Este carc-
ter no irreversible sino bidireccional ha hecho que
algunos autores prefieran denominar a este fen-
meno cambio secular, denominacin que no pre-
juzga el sentido de las modificaciones.
Las causas del cambio o tendencia secular no
1150
Talla (cm) Edad de los fsiles (aos)
Mujeres
105 3-4 millones
115 2,4-2,8 millones
100 2-2,4 millones
160 1,6 millones
1.120.000-35.000
157
160
169 300.000
167 100.000
163 100.000
estn completamente aclaradas; una mejor nutri-
cin, el control de las enfermedades infecciosas
en la primera infancia, la disminucin del nmero
de hijos, la mejor calidad de los servicios mdicos
y una mayor movilidad, tanto entre pases y reas
geogrficas, como dentro del mismo pas entre las
zonas rurales y las ciudades, son factores que han
contribuido, si bien no explican completamente el
proceso.
El hecho de que poblaciones de distinto origen,
conviviendo en el mismo lugar y en parecidas con-
diciones sufran cambios seculares distintos e in-
cluso de sentido opuesto, conduce a que la expli-
cacin de que la tendencia o cambio secular del
crecimiento es simplemente una respuesta, basada
en la ecosensibilidad individual a los cambios en el
nivel o grado de bienestar, sea insuficiente, y haya
que inscribirla en el marco mucho ms amplio de
los cambios evolutivos observados a lo largo de la
historia filogentica de la especie humana.
7.3. Interpretacin de los cambios
en el patrn de desarrollo
Es muy difcil interpretar las consecuencias de
estos cambios y no existe una respuesta satisfacto-
ria a la pregunta de si ser ms alto y madurar ms
deprisa es o no una ventaja, ya que los datos epide-
miolgicos son contradictorios.

Es un hecho suficientemente probado que la
tendencia secular en los pases en que se ha produ-
cido, ha ido acompaada de un aumento de la es-
peranza de vida, y que los recin nacidos a trmino
con una talla superior tienen un ndice ms bajo de
mortalidad y morbilidad que los de menor talla.
Un estudio amplio realizado por Waaler en No-
ruega demostr la relacin entre la talla adulta y la
mortalidad en distintas edades a partir de los 20
aos, observndose una disminucin de la mortali-
dad a medida que aumentaba la talla hasta que s-
ta era superior a 1,90 m en los varones y 1,80 m
en las mujeres.
Por otra parte, los resultados de algunas encues-
tas sociolgicas demuestran que los individuos ms
altos ocupan mejores puestos en la sociedad, lo
que parece probar que existe una correlacin po-
sitiva entre crecimiento en longitud, eficacia y xito
social. Sin embargo, estas diferencias no pueden ser
atribuidas exclusivamente a la diferencia de talla si-
no a un fenmeno de endogamia en las clases so-
ciales, que solamente se permeabilizan para acep-
tar individuos de una clase inferior cuando stos
tienen una capacidad intelectual y una talla supe-
riores a la media del grupo del que proceden. Por
eso, a medida que va desapareciendo la diferencia
de estatura entre los miembros de los distintos es-
M. Hernndez Rodrguez | J. Argente Oliver
tratos sociales, este fenmeno se ha diluido y es
ms difcil de observar.
Junto a estos datos existen otros contradictorios,
como la mayor incidencia de algunos tipos de cn-
cer de mama en las mujeres ms altas y con pesos
superiores, siendo la correlacin ms significativa a
medida que aumenta la edad (r = 0,72 y 0,75 para la
talla y el peso, respectivamente, a los 18 aos).
En cualquier caso, lo que parece evidente es que,
dentro de los lmites de la normalidad, la talla no es
el factor crtico, sino que tienen ms importancia
las causas que han conducido a que un individuo no
haya podido realizar el patrn de crecimiento de-
terminado genticamente, ya que muchas de estas
causas -desnutricin, bajo nivel cultural, abando-
no, enfermedades crnicas-, adems de dificultar el
crecimiento somtico, pueden ser responsables de
alteraciones orgnicas o funcionales trascendentes
para el desarrollo intelectual y la adaptacin social.
Es a estas causas a las que hay que dirigir la aten-
cin y no a la talla baja, que debe ser considerada,
en estos casos, simplemente como el marcador de
unos cuidados insuficientes o inadecuados duran-
te los primeros aos de vida. La talla baja constitu-
cional o gentica, sin patologa subyacente, consti-
tuira simplemente un rasgo fenotpico sin ninguna
significacin pronstica.
1151
Captulo 1.33. Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo

8. Resumen
El crecimiento es un fenmeno cuantitativo que
puede expresarse matemticamente por una
relacin simple de incremento de la masa en
funcin del tiempo, mientras que el desarrollo
es un fenmeno cualitativo, que acompaa, pero
no marcha al mismo ritmo que el proceso de
crecimiento, con el que incluso en ocasiones
muestra un cierto antagonismo. El patrn de
crecimiento humano est representado por
una curva caracterizada por dos periodos
de crecimiento rpido, con sus fases de ace-
leracin y desaceleracin, separados por un
periodo de crecimiento estable. El primero de
estos ciclos de crecimiento acelerado corres-
ponde al periodo fetal y los primeros meses de
vida extrauterina, y el segundo al estirn de la
pubertad. Entre ambos, a la edad de 7 aos, se
observa un incremento ligero de la velocidad,
que afecta preferentemente a los miembros
y coincide con la adrenarquia.
Los mtodos para la valoracin de la madura-
cin sea incluyen fundamentalmente el atlas
de Greulich y Pyle y los mtodos numricos de
Tanner Whitehouse. Junto a ellos, nuestro gru-
po ha aportado un atlas, un mtodo numrico
basado en el TW2-RUS y un mtodo original
(mtodo SHS) para valorar la maduracin sea
en los dos primeros aos de vida. Dicho m-
todo posee la ventaja de que los modelos de
radiografas y los estndares corresponden a
una muestra ms representativa de la pobla-
cin actual de nuestro pas.
preescolar y escolar conforman la fase de cre-
cimiento estable, extendindose desde los tres
aos hasta el comienzo del estirn puberal. El
crecimiento est regulado por factores deter-
minantes (genticos), permisivos (nutricin,
psicosociales, ambientales), reguladores (hor-
monales) y realizadores (esqueleto).
Las bases moleculares del hipocrecimiento
armnico son extraordinariamente complejas,
habindose demostrado al menos la existencia
de 25 genes involucrados en su regulacin. Las
mutaciones de los mismos pueden conducir a
un cuadro clnico de deficiencia aislada de GH
(GH1, rGHRH, BTK), deficiencia combinada de
hormonas hipofisarias (POU1F1, PROP1, LHX3,
LHX4, HESX1), alteraciones embriolgicas y
deficiencia de GH (ZIC2, Sonic Hedgehog, SIX3,
TGIF, PITX2, RIEG2, EEC1, EEC2, FANCA-G,
FGD1, entre otros), resistencia a la accin de GH
(rGH, STAT5b), deficiencia de IGF-I por anomalas
posreceptor (IGF-I, IGFALS, rIGF-I), insuficiencia o
haploinsuficiencia del gen SHOX y, presumible-
mente, por mutaciones del gen GRB10.

La diferenciacin consiste en la generacin,

a partir de una clula pluripotente e indiferen-
ciada, de grupos de clulas especializadas, que se
agrupan posteriormente para constituir tejidos
y rganos que se rigen por grupos independien-
tes de factores reguladores. La morfogne-
sis es el proceso de remodelacin morfolgica
que sigue a la diferenciacin; a travs de l se
forman las hojas germinativas, se diferencian
los rganos y, finalmente, se configura la forma
definitiva del organismo.

La primera infancia es un periodo de creci-

miento rpido que comprende los 2 primeros
aos de la vida extrauterina. Se trata de un
periodo de crecimiento acelerado, que se va
enlenteciendo desde el nacimiento. El periodo

1152

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349: 1139-47.
Artculo reciente en el que se analiza el nico caso humano de
hipocrecimiento armnico con inmunodeficiencia debido a una
mutacin en la protena STAT5b.
Tanner JM, Whitehouse RH, Cameron N, Marshall WA, Healy
MJR, Goldstein H. Assessment of Skeletal Maturity and Predic-
tion of Adult Heigth (TW2 Method), 2nd ed. Academic Press
Ltd. London, 1983.
Libro que permite un anlisis detallado del clculo de la madu-
racin sea y la prediccin de talla adulta.
Woods KA, Camacho-Hbner C, Savage MO, Clark AJL. In-
trauterine growth retardation and posnatal growth failure as-
sociated with deletion of the insulin-like growth factor I gene.
N Engl J Med 1996; 335: 1363-7.
en un ser humano con una mutacin en el gen de IGF-I.
content.nejm.org
www.healthcyclopedia.com/nutrition.htm
www.science.gov
1153
1.34. Bases biolgicas del envejecimiento

Jos Luis Quiles Morales Julio Jos Ochoa Herrera

 Captulo 1.34.

Bases biolgicas del envejecimiento

1. Introduccin

2. Vida media y vida mxima

3. Caractersticas fisiolgicas del envejecimiento

3.1. Sistema nervioso
3.2. Sistema cardiovascular
3.3. Sistema respiratorio
3.4. Sistema renal
3.5. Sistema esqueltico y muscular
3.6. Sistema digestivo
3.7. Sistema endocrino
3.8. Sistema inmune
3.9. rganos sensoriales

4. Modelos experimentales en envejecimiento

5. Teoras del envejecimiento

5.1. Teoras estocsticas
5.2. Teoras evolutivas y genticas

6. Estrs oxidativo, mitocondria y envejecimiento

6.1. La mitocondria como fuente de estrs oxidativo
6.2. La mitocondria como blanco del estrs oxidativo
6.3. Implicacin de la mitocondria en el envejecimiento

7. Evolucin gentica y envejecimiento

8. Genes que alargan la vida

8.1. Estudios en Saccharomyces cerevisiae
8.2. Estudios en Caenorhabditis elegans
8.3. Estudios en Drosophila melanogaster
8.4. Estudios en mamferos

9. Senescencia celular replicativa

9.1. Telmeros
 9.2. Telomerasa
9.3. Otros factores que hay que considerar en la senescencia replicativa
9.4. Senescencia replicativa, envejecimiento y cncer

10. Terapias antienvejecimiento

10.1. La nutricin como terapia antienvejecimiento
10.2. Tratamientos hormonales
10.3. Ejercicio fsico
10.4. Otras sustancias

11. Resumen
12. Bibliografa
13. Enlaces web

Objetivos

n Conocer el concepto cientfico de envejecimiento.

n Aprender los conceptos de vida mxima y vida media e identificar sus diferencias.
n Conocer las principales alteraciones fisiolgicas y patolgicas que tienen lugar durante el envejecimiento.
n Revisar los diversos modelos experimentales que existen para estudiar el envejecimiento, as como identificar
las posibles limitaciones de los mismos.
n Conocer las principales teoras que tratan de explicar el fenmeno del envejecimiento.
n Profundizar en el estudio, como parte de una de las teoras ms aceptadas, del papel de la mitocondria como
fuente de energa y de radicales libres durante el envejecimiento.
n Comprender la evolucin y gentica del envejecimiento, as como los genes capaces de modificar la extensin
de la vida en diversas especies.
n Identificar los aspectos ms importantes de la senescencia replicativa y como sta puede influir en el proceso
de envejecimiento del organismo.
n Describir el concepto de geroprotector y conocer tratamientos nutricionales, fsicos y farmacolgicos que
pueden ser importantes desde el punto de vista de una terapia antienvejecimiento.
1. Introduccin

L
a importancia social del envejecimiento radica tanto en el elevado porcentaje
de personas mayores de 65 aos (cerca del 20%) (Figura 1) y el aumento
espectacular de individuos que superan los 80 aos, como en la incidencia
creciente de enfermedades crnicas como Alzheimer, Parkinson, diabetes o cncer,
relacionadas con la edad.
No existe una definicin precisa y exhaustiva del trmino envejecimiento. Se trata
de un fenmeno comn a todos los organismos multicelulares que ha sido descrito
como un declive endgeno y progresivo en la eficacia de los procesos fisiolgicos tras la
fase reproductora de la vida. El mencionado declive ha sido atribuido tradicionalmente
a un programa gentico presente en todos los individuos de la especie (si bien esto est
descartado en la actualidad) o bien a la acumulacin estocstica de errores en las clulas
somticas, lo cual dara lugar a la progresiva prdida de las funciones celulares.
El estudio del envejecimiento se enfrenta entre otros al problema que conlleva separar el
proceso en s de las enfermedades derivadas del mismo. De este modo, se debe diferenciar
el envejecimiento como proceso del proceso de envejecimiento. El envejecimiento como
proceso o envejecimiento normal representa los cambios fisiolgicos universales e
inexorables que se producen por la edad y que no estn afectados por enfermedades
o el entorno (p. ej., la menopausia o el declive en la funcin renal). Por el contrario, el
proceso de envejecimiento est muy influenciado por el entorno, el estilo de vida, hbitos
nutricionales y enfermedades, que a su vez estn relacionadas con el envejecimiento, o
cambian a causa del mismo, pero no se deben al envejecimiento en s.
A medida que un ser vivo envejece, aumenta la probabilidad de que ste muera,
llegando una determinada edad caracterstica para cada especie a la cual todos los
individuos de la misma ya han muerto. En el caso del ser humano, esta vida mxima ha
sido establecida en torno a los 110-120 aos. En la actualidad, hay muchos pases en
los cuales slo unos pocos individuos son capaces de alcanzar la vida mxima debido a
enfermedades infecciosas o como consecuencia de una nutricin pobre o inadecuada.
En los pases industrializados el problema es diferente. Desde 1840, las expectativas de
vida han crecido a razn de aproximadamente tres meses por ao, y de momento no
hay signos que demuestren que esta tendencia vaya a cambiar (Figura 2).
Una buena noticia es que la salud ha mejorado; sin embargo, el coste en salud ha
crecido y, adems, han aparecido enfermedades que hace 100 aos no se conocan,
como el Alzheimer, la degeneracin macular asociada al envejecimiento (que es
la principal causa de ceguera en la actualidad), diversas enfermedades de tipo
cardiovascular, cncer, etc. (Figura 3).
Desde hace no mucho tiempo los cientficos se plantean la cuestin de que si
el envejecimiento es perjudicial para los individuos y aun as le ocurre a todo el
mundo, por qu ocurre? La respuesta podra ser que el envejecimiento es el efecto
colateral de algo ms. As, los genes que retrasan el envejecimiento podran hacerlo
al reprimir la causa que genera el dao asociado al envejecimiento. Un ejemplo de lo
acabado de comentar es la reproduccin. La fecundidad a menudo se reduce tanto

1159
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
Figura 1. Aumento en el porcentaje de individuos con ms de 60 aos en diferentes partes del mundo con relacin a
Espaa. Fuente: INE, 2003.
evolutivamente al disminuir el envejecimiento
como mediante mutaciones simples que prolongan
la vida. La comida parece ser otra fuente de
dao, ya que muchos de los genes que se hallan
involucrados en la reduccin del envejecimiento
estn tambin implicados en la respuesta al cambio
en los niveles de nutrientes. Adems, se sabe que la
reduccin en la ingesta de alimentos disminuye el
envejecimiento en una variedad de organismos que
va desde las levaduras a los mamferos.
2.Vida media
y vida mxima
La vida mxima representa la edad a la que el in-
dividuo ms longevo de una especie determinada
ha llegado. En el caso del ser humano, sta ha si-
do establecida en torno a los 110-120 aos. A esta
conclusin se ha llegado mediante la utilizacin de
diversos mtodos de estudio, entre los que se en-
cuentran los testimonios histricos bien documen-
1160
tados (p. ej., el japons Shigechiyo Izumi, que muri
en 1986 a la edad de 120 aos y 237 das, o la fran-
cesa Jeanne Calment, que muri en 1997 a la edad
de 122 aos).
Tambin ha servido para conocer la vida mxi-
ma el estudio del ser humano como especie ani-
mal, comparando su longevidad con la de especies
ms o menos afines, o estudios sobre los lmites
de multiplicacin de clulas humanas (p. ej., los es-
tudios de Hayflick con cultivos de fibroblastos hu-
manos) o estudios sobre la prdida funcional de
los rganos. Como curiosidad, es interesante indi-
car que este lmite tambin coincide con el expre-
sado en la Biblia: Cuando los hombres se fueron
multiplicando sobre la tierra y engendraron hijas,
los hijos de Dios vieron que las hijas del hombre
eran bellas, cogieron algunas como esposas y se
las llevaron. Pero el Seor dijo: Mi aliento no du-
rar siempre en el hombre; puesto que es de car-
ne, no vivir ms que 120 aos (Gnesis, 6, 1-3).
Por otra parte, la vida media (o expectativa de
vida) es la edad a la cual el 50% de los individuos de
 J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera

Figura 2. Expectativas de vida al nacimiento en diferentes partes del mundo para el periodo 1995-2000.
Fuente: INE, 2003.

una especie determinada so-

breviven. La vida media se ha
incrementado drsticamente
en el ser humano con el tiem-
po. As, los humanos de hace
50.000 aos raramente vivan
por encima de los 40 aos,
encontrndose su vida me-
dia en torno a los 20 aos, de-
bido fundamentalmente a las
enfermedades y a los acciden-
tes. Sin embargo, los grandes
avances en los campos de la
medicina y la nutricin, entre
otros, han dado lugar hoy en
da a que en los pases indus-
trializados esta vida media sea
al menos de 75 aos. Se da la Figura 3. Relacin entre cncer y edad. Fuente: adaptado de De Pinho. Nature 2000; 408
circunstancia de que la mayor (9): 248-54.

1161
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
parte de este incremento ha tenido lugar en los l-
timos 150 aos.
Si bien, como se apuntaba en la Introduccin, la
expectativa de vida ha crecido de forma continua-
da, la vida mxima sigue mantenindose; as, los 120
aos sera la meta mxima a la que se podra llegar
si se emplearan los mtodos adecuados. ste es el
principal objetivo de la ciencia: el conseguir alcan-
zar este lmite vital en las mejores condiciones f-
sicas, mentales y emocionales, para despus inten-
tar sobrepasarlo.
3. Caractersticas
fisiolgicas del
envejecimiento
El paso de los aos va abriendo camino a la
vejez y conjuntamente a la aparicin de una gran
variedad de cambios tanto psicolgicos como fi-
siolgicos. Hay que indicar que estos cambios,
graduales y progresivos, no ocurren siempre a
la misma velocidad, presentndose, adems, dis-
tintos grados de afectacin. Todo esto explica
la gran variabilidad en el proceso de envejeci-
miento de cada persona (cada persona envejece
a una velocidad nica).
Se han observado cambios en todas las clulas,
tejidos y rganos corporales, lo cual afecta al fun-
cionamiento de todos los sistemas del organismo.
Las clulas cambian de tamao, muestran alteracio-
nes en sus membranas, pierden su capacidad de di-
vidirse y reproducirse, suelen presentar pigmentos
y sustancias grasas en mayor proporcin, se produ-
cen anormalidades en su funcin, etc.
Los tejidos acumulan una gran cantidad de pro-
ductos de desecho (como, p. ej., la lipofucsina) y
muestran alteraciones en su flexibilidad y en los
mecanismos de intercambio de gases, nutrientes y
desechos, pierden masa, etc. Estos cambios conlle-
van variaciones a nivel de rganos (disminuye su
funcionalidad, si bien esto a veces pasa desaperci-
bido, debido a que raramente se necesita un r-
gano a su mxima capacidad), tambin se alteran
todos los sistemas y, en definitiva, todo el orga-
nismo.
Son numerosos los cambios fsicos que se ob-
servan durante el envejecimiento. Uno de los ms
llamativos es el que tiene lugar con relacin a la
1162
composicin corporal, sobre todo, la disminucin
de la densidad sea y masa magra corporal y el au-
mento de porcentaje de la grasa corporal. La esta-
tura suele disminuir progresivamente.
La piel se vuelve flcida (pierde su elasticidad),
aparecen arrugas y su capa externa (epidermis)
pierde volumen (aunque mantiene el nmero de
clulas). Existe menor transpiracin, los vasos san-
guneos que la riegan se vuelven ms dbiles, tiene
apariencia de sequedad y disminuye su capacidad
para mantener la temperatura corporal. En el en-
vejecimiento de la piel el sol es un factor de gran
importancia. Tambin son caractersticos los cam-
bios faciales asociados al envejecimiento, como la
apariencia flcida o lnguida, alargamiento muy le-
ve de nariz y orejas, incremento del vello en el o-
do, aparicin de bolsas en los ojos, etc. Finalmente,
otro de los signos ms obvios del envejecimiento
es la aparicin de canas en el cabello, as como la
mayor o menor cada del mismo y disminucin en
su velocidad de crecimiento.
A continuacin, se exponen algunos de estos
sistemas y algunas de las modificaciones obser-
vadas.
3.1. Sistema nervioso
A lo largo de la vida son varias las modificaciones
estructurales que sufre el cerebro, tanto macros-
cpicas como bioqumicas. Entre stas, se encuen-
tran el descenso del peso del cerebro, disminucin
del volumen cerebral con aumento del tamao de
los surcos y disminucin de las circunvoluciones
cerebrales, atrofia y muerte celular (prdida de
neuronas), acmulo de lipofucsina, degeneracin
neurofibrilar, alteraciones en los sistemas vascula-
res y en los sistemas de neurotransmisores (snte-
sis y recepcin), alteraciones metablicas, procesos
de desmielinizacin, etc. Gran parte de estas modi-
ficaciones tienen lugar tanto en el sistema nervio-
so central como en el autnomo.
La principal consecuencia de estos cambios es
un enlentecimiento en la velocidad de transmi-
sin de los mensajes, con todas las alteraciones
psicolgicas y fsicas que esto pueda conllevar
(alteraciones en la memoria, percepcin, con-
trol de diversas funciones reguladoras autonmi-
cas, con alteracin en el mantenimiento de la ho-
meostasis, etc.).

Sin embargo, hay que indicar que todos estos
cambios no son iguales para todos los individuos,
sino que algunos experimentarn numerosos cam-
bios y otros tan slo unos pocos. Por otra parte, a
pesar de estas alteraciones, un cerebro viejo (his-
tolgica y bioqumicamente hablando) no tiene por
qu ser funcionalmente viejo. Esto se consigue gra-
cias a una facultad del sistema nervioso conocida
como plasticidad neuronal, que permite a las neu-
ronas remanentes alterar su sistema de dendritas
y sinapsis, mantenindose as la eficacia de los cir-
cuitos neuronales daados.
Entre las patologas ms comunes que se pue-
den encontrar en la vejez y que en cierta medida
se asocian con algunas de las alteraciones descri-
tas arriba (junto a alteraciones hormonales, entre
otras), se encuentran la demencia, depresin, pr-
dida de memoria severa, Alzheimer, Parkinson, etc.
3.2. Sistema cardiovascular
El corazn y los vasos sanguneos cambian con-
forme se envejece. De este modo, el corazn alte-
ra ligeramente su tamao (incrementa levemente),
muestra una pared cardiaca ms gruesa, tiene lu-
gar un incremento en los depsitos de lipofucsina,
un engrosamiento y rigidez en las vlvulas del co-
razn, el msculo cardiaco pierde elasticidad, bom-
bea con menor eficacia y tiene que trabajar ms
para cumplir la misma funcin. Asimismo, con la
edad existe una alteracin en la frecuencia cardia-
ca por prdidas de clulas marcapasos y/o desarro-
llo de tejido fibroso y depsitos de grasa.
Junto a estos cambios en el corazn se observan
cambios en los vasos sanguneos; as, la aorta pierde
elasticidad al volverse ms gruesa y rgida, lo cual da
lugar a un aumento ligero en la tensin arterial.
A pesar de estos cambios significativos, el cora-
zn es lo suficientemente fuerte como para satis-
facer las necesidades del organismo, y sigue sien-
do capaz de abastecer adecuadamente todas las
partes del cuerpo. Sin embargo, la capacidad de
este sistema para enfrentarse a lesiones o deman-
das extras de carga de trabajo causadas por el es-
trs o por enfermedades, entre otras causas, se
ve disminuida.
Estas alteraciones pueden llegar a causar mlti-
ples problemas de salud, como hipertensin, arrit-
mias, infartos, etc.
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
3.3. Sistema respiratorio
Al igual que sucede con el sistema cardiovas-
cular, el sistema respiratorio muestra alteraciones
asociadas al envejecimiento. En general, se obser-
va una disminucin en la capacidad mxima respi-
ratoria. Los pulmones muestran disminucin en el
nmero de alveolos, as como de capilares y alte-
raciones en su elasticidad. Al igual que en el siste-
ma circulatorio, el sistema respiratorio en la vejez
muestra una capacidad disminuida para enfrentar-
se a cargas extras de trabajo.
3.4. Sistema renal
Existe una prdida de peso en los riones asocia-
da a la edad, lo cual afecta al nmero y tamao de
las nefronas. Conjuntamente, existen alteraciones
de los vasos sanguneos (se endurecen), lo que con-
lleva una disminucin del flujo sanguneo renal. Estos
cambios dan lugar a que la velocidad de filtracin de
la sangre por parte del rin (tasa de filtracin glo-
merular) sea ms lenta, con una disminucin de ms
del 40% con respecto a individuos de 20-30 aos.
Existen dificultades para concentrar la orina
y alteraciones en la capacidad de excrecin y de
transferencia tubulorrenal. As, la respuesta de un
individuo adulto a cambios orgnicos en la ingesta
de lquidos y electrlitos se ve disminuida, lo que,
entre otras cosas, puede favorecer la aparicin de
deshidratacin.
Entre los problemas ms comunes en el ancia-
no asociados a este sistema se encuentran la in-
continencia urinaria y las insuficiencias renales agu-
das o crnicas.
3.5. Sistema esqueltico
y muscular
Con el avance de la edad los huesos tienden a re-
ducir su tamao y a perder densidad. En general, se
observan prdidas de contenido mineral, prdidas
de lquido en los discos intervertebrales, las articu-
laciones se vuelven ms rgidas y menos flexibles,
aparecen fricciones entre los cartlagos y procesos
de calcificacin en algunas articulaciones.
As, los huesos se vuelven frgiles y se rompen
con facilidad y, debido a estos cambios o altera-
1163
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
ciones degenerativas en las articulaciones, funda-
mentalmente en cadera y rodilla, se puede presen-
tar inflamacin, dolor, rigidez y deformidades. La
postura se suele volver ligeramente encorvada y
el movimiento es ms lento y limitado, con movi-
mientos calculados y muchas veces inseguros.
Por otra parte, como se ha comentado ante-
riormente, se observa una disminucin en la masa
corporal magra. La prdida de masa muscular (sar-
copenia) a medida que avanza la edad est bien do-
cumentada. En ocasiones, el tejido muscular que se
pierde puede ser reemplazado por tejido fibroso
duro. Estos cambios implican una disminucin clara
de la fuerza. En la sarcopenia tienen gran importan-
cia las alteraciones que ocurren a nivel mitocon-
drial, con prdida en la capacidad energtica, etc.
Estas alteraciones en huesos, articulaciones y
masa muscular pueden dar lugar a problemas de
salud de gran importancia en el anciano, como la
osteoporosis, artritis, debilidad muscular, etc.
3.6. Sistema digestivo
Son varios y de importancia los cambios que se
producen en el tracto digestivo con el avance de
la edad.
En el anciano es normal observar cambios en el
aparato masticador, como prdida de piezas denta-
les, atrofia en el tejido seo bucal, prdida de masa
muscular, cambios en la secrecin salival (tanto en
composicin como en cantidad), prdida de elasti-
cidad en la mucosa oral, etc.
Los movimientos del esfago para tragar los ali-
mentos se hacen ms lentos, as como el paso de
los alimentos digeridos hasta el intestino, debido a
una reduccin en la motilidad gstrica y a un enlen-
tecimiento en el vaciamiento gstrico. Existen alte-
raciones en la secrecin gstrica (disminucin de la
acidez y secrecin de factor intrnseco,de gran im-
portancia en la absorcin de vitamina B12).
En el intestino, al igual que en el estmago, se
observa una disminucin en los patrones moto-
res y alteraciones en los patrones secretores. En-
tre otros efectos, existe una reduccin de la acti-
vidad de enzimas intestinales, como, por ejemplo,
la lactasa, y alteracin en la capacidad de absor-
cin de nutrientes, lo cual es en parte debido a una
disminucin en la superficie absortiva del intesti-
no delgado.
1164
Estos cambios, unidos a las alteraciones en los
sentidos de gusto y olfato, van a modificar los pa-
trones alimentarios en la vejez y dar lugar en mu-
chos casos a desnutricin, as como a la aparicin
de estreimiento, en mayor o menor grado, y for-
macin de divertculos en el intestino grueso.
3.7. Sistema endocrino
En lo que respecta a alteraciones en la secre-
cin hormonal por efecto del envejecimiento, los
datos muestran mayor controversia, ya que se
ha observado que algunas hormonas disminu-
yen (p. ej., aldosterona, calcitonina, renina, hor-
mona de crecimiento, testosterona, melatonina),
otras prcticamente permanecen invariables (p.
ej., insulina, cortisol, hormonas tiroideas T3 y T4) y
otras aumentan (p. ej., noradrenalina o la hormo-
na folculo-estimulante).
Sin embargo, lo que s se observan son altera-
ciones en la respuesta a estas hormonas de los te-
jidos diana, debido, fundamentalmente, a una pr-
dida de sensibilidad de los receptores hormonales
correspondientes y/o prdida del nmero de reas
receptoras en la pared celular. Por ejemplo, aunque
la secrecin de insulina prcticamente no se altera
durante el proceso de envejecimiento, el nivel nor-
mal de glucosa en ayunas se eleva, lo cual se de-
be, como se ha comentado anteriormente, a que
las clulas se vuelven menos sensibles a los efec-
tos de la insulina.
3.8. Sistema inmune
Otro sistema de gran importancia que tambin
muestra alteraciones durante el proceso de enve-
jecimiento es el inmune. En general, se puede de-
cir que la vejez conlleva una disminucin lenta y
permanente en la inmunidad, con un incremen-
to en la aparicin de infecciones, alteraciones en
la cicatrizacin de heridas, disminucin en la ca-
pacidad de combatir enfermedades y trastornos
autoinmunes. Entre otras alteraciones, se ha ob-
servado una atrofia del timo (es una de las altera-
ciones que se presenta de modo ms temprano),
disminucin en la cantidad y/o velocidad de for-
macin de anticuerpos protectores, as como al-
teraciones en las clulas T (tanto en su prolifera-

cin como en su efectividad) y en la produccin
de citokinas.
3.9. rganos sensoriales
Tambin se observan alteraciones de los senti-
dos. Como se ha comentado anteriormente, hay
prdidas de gusto y olfato, aunque los cambios vi-
suales y auditivos suelen ser los ms graves. Con
el envejecimiento las estructuras auditivas se de-
terioran, con lo que la audicin puede declinar le-
vemente. Igualmente, las estructuras oculares cam-
bian, por ejemplo, el tamao de la pupila disminuye
y el cristalino se vuelve amarillento, menos flexible
y opaco. Todo esto conlleva una disminucin ms
o menos leve en la agudeza visual.
Los cambios comentados en este apartado, as
como otros, son los responsables de lo que se co-
noce como las cinco caractersticas comunes del
envejecimiento en mamferos: incremento de la
mortalidad con la edad, cambios bioqumicos en
tejidos, disminucin progresiva de las capacidades
fisiolgicas, reduccin en la habilidad para adaptar
respuestas a los estmulos ambientales y suscepti-
bilidad y vulnerabilidad incrementadas frente a la
enfermedad.
4. Modelos experimentales
en envejecimiento
El hecho de que el envejecimiento ocurra en
prcticamente todos los seres vivos podra hacer
pensar que cualquier especie capaz de crecer en el
laboratorio puede ser un buen modelo para estu-
diar el envejecimiento. Sin embargo, esto no es as.
De hecho, los estudios de envejecimiento se cen-
tran en su mayora en cuatro o cinco especies que,
debido a su rpida capacidad de desarrollo, tamao
de sus camadas, complejidad de su genoma, etc., re-
sultan muy apropiadas para dichos estudios. Estas
especies son la levadura Saccharomyces cerevisiae,
el nematodo Caenorhabditis elegans, la mosca de la
fruta Drosophila melanogaster, el ratn de laborato-
rio Mus musculus y la rata de laboratorio Rattus nor-
vegicus. Esta concentracin ha dado lugar a un no-
table progreso en el conocimiento molecular de la
senescencia, principalmente debido a la identifica-
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
cin de una multitud de mutaciones puntuales que
alteran la longevidad.
La clula es el pilar del organismo, ya que
cambios a nivel celular implican cambios en los
tejidos y rganos que forman dichas clulas, lo
cual conlleva a su vez cambios en los sistemas y, fi-
nalmente, en todo el organismo. Por otra parte, es
conocida la complejidad que en muchas ocasiones
muestra el estudio del envejecimiento en un or-
ganismo. Ambos aspectos han dado lugar al inten-
to de utilizar cultivos celulares bien definidos que
sirvan como modelos para ver el envejecimien-
to celular, tambin denominado senescencia ce-
lular o replicativa, e intentar posteriormente ex-
trapolar estos resultados al envejecimiento del
organismo.
Uno de los primeros modelos celulares cono-
cidos fue el de Hayflick y Moorhead. Estos investi-
gadores trabajaron con fibroblastos humanos, uti-
lizndolos en cultivo celular como una especie de
modelo de envejecimiento. Los resultados obteni-
dos en sus estudios mostraban que las clulas (tan-
to las de este estudio, como muchas otras) pre-
sentaban un comportamiento caracterstico e
inevitable; un periodo de rpida proliferacin se-
guido de una disminucin en su velocidad de cre-
cimiento y actividad proliferativa, para, finalmente,
perder su capacidad de proliferacin y entrar en
el estado denominado senescencia celular o se-
nescencia replicativa. Estas clulas presentan para-
da en la fase G1/S del ciclo celular, lo cual permite
su diferenciacin de otros estados, como el estado
quiescente, con parada en la fase G0.
La concentracin de especies sobre las que se
realizan estudios de envejecimiento ha dado lugar
a diversos problemas. Por ejemplo, en el caso de
los estudios con ratones, en su mayora se han cen-
trado en una cepa concreta, la C57BL/6. Esto signi-
fica que la mayor parte de la investigacin con ra-
tones se ha llevado a cabo en un nico genotipo, lo
que equivale a que todos estos estudios se hubie-
sen realizado en una misma persona.
Los modelos experimentales para estudiar el
envejecimiento tienen como meta aproximarse a
lo que ocurre en el ser humano. Esto represen-
ta un problema si se tiene en cuenta que los mo-
delos disponibles estn filogenticamente alejados
del ser humano (Figura 4). Como consecuencia
de esto, algunos aspectos importantes del enveje-
cimiento humano, tales como los patolgicos, bio-
1165
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
Figura 4. Distribucin filogentica de los principales modelos experimentales en envejecimiento.
qumicos o fisiolgicos, no han podido ser estu-
diados de forma conveniente en dichos modelos
experimentales.
Una segunda consecuencia de la distancia evo-
lutiva entre los modelos es la duda acerca de si
los cambios y mecanismos observados en D. me-
lanogaster o C. elegans, por ejemplo, son extrapo-
lables a lo que ocurre en mamferos, lo cual se an-
toja ms bien una cuestin de fe.
En cualquier caso, los modelos experimentales
existentes estn ah, y la informacin que propor-
cionan es muy valiosa. El hecho de conocer los ge-
nomas de la mayora de ellos (y la relativa facili-
dad con que dichos genomas son manipulables),
as como numerosas mutaciones debidas al enve-
jecimiento, proporcionan numerosas ventajas. Tan
slo hay que situarse en un contexto filogentico
apropiado y saber interpretar la importancia relati-
va que tienen los distintos hallazgos. En este senti-
do, el descubrimiento de un determinado fenme-
no que sea compartido por C. elegans y Drosophila
revelar poco acerca de la generalidad del fenme-
no, ya que estas dos especies pertenecen a la mis-
1166
ma rama filogentica y podra tratarse de una pe-
culiaridad propia de dicha rama. Sin embargo, el
descubrimiento de un fenmeno tal como la ex-
tensin de la vida mediante el aumento de la ex-
presin del gen Sir2 en levaduras o su homlogo
en C. elegans sugiere que el efecto de este gen tie-
ne un origen filogentico antiguo, probablemente
existente en el ancestro comn de ambas especies,
pertenecientes a ramas filogenticamente distintas,
y por tanto extendido tambin en animales taxo-
nmicamente alejados.
Conocer bien los modelos experimentales tam-
bin es muy til de cara a lo que se quiere investi-
gar. Por ejemplo, el caso de D. melanogaster, cuyas
camadas presentan un alto grado de variabilidad in-
terindividual, al igual que ocurre en humanos, sera
til desde este punto de vista para estudiar el efec-
to de esa variabilidad en relacin con el envejeci-
miento. En cambio, se debe saber que C. elegans, de
naturaleza hermafrodita, procrea individuos con un
alto grado de uniformidad gentica, lo que sin du-
da constituye una herramienta muy til cuando se
trata de investigar mutaciones.

5.Teoras del
envejecimiento
Numerosas teoras han sido propuestas con
objeto de explicar cmo y por qu ocurre el fe-
nmeno del envejecimiento, si bien muchas de
ellas carecen del suficiente apoyo emprico para
ser tenidas en cuenta. En general, cualquier teora
que pretenda ser creble debe satisfacer una se-
rie de condiciones:
Debe ser capaz de explicar cmo un organis-
mo pierde la capacidad de mantener su homeosta-
sis en la ltima parte de su vida.
Debe aclarar las bases para las amplias varia-
ciones en la duracin de la vida de cohortes, cepas
genticas y especies.
Debe ser capaz de identificar el o los factores
responsables de la extensin de la vida mediante
mutaciones simples o a travs de regmenes expe-
rimentales tales como la restriccin energtica en
roedores y cambios en la temperatura ambiente en
poiquilotermos.
Debe poder demostrar que el grado de enve-
jecimiento puede ser manipulado mediante varia-
ciones en los factores que se sospecha son los cau-
santes de la senescencia.
Las teoras existentes sobre el envejecimiento
se pueden agrupar en dos grandes bloques: teo-
ras estocsticas y teoras gentico-evolucionistas.
En general, se puede decir que no existe una so-
la teora unificadora que sea capaz de explicar por
s misma el fenmeno del envejecimiento en toda
su extensin. Esto es as debido a que los mecanis-
mos del envejecimiento podran variar de un mo-
do considerable en los distintos organismos, teji-
dos y clulas.
5.1.Teoras estocsticas
Las teoras estocsticas proponen que el enve-
jecimiento es causado por daos al azar en las di-
ferentes molculas biolgicas. El dao se va acu-
mulando poco a poco con la edad, hasta llegar un
momento en que el nivel de dicho dao es tal que
se produce el declive fisiolgico conocido como
envejecimiento.
En 1928 Pearl propone la hiptesis de la tasa de
vida (the rate of living theory), basndose en la ob-
servacin de que especies con una tasa metab-
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
lica elevada presentan frecuentemente vidas ms
cortas y, por tanto, la expectativa de vida es in-
versamente proporcional a la tasa metablica de
la especie segn esta teora. Aunque inicialmen-
te el lazo de unin entre metabolismo y longevi-
dad era desconocido, en 1956 Harman propone la
explicacin bioqumica a esta interrelacin postu-
lando la teora de los radicales libres, tra-
tndose en la actualidad de una de las teoras del
envejecimiento ms aceptadas. Esta teora propo-
ne que el envejecimiento normal es el resultado
del dao aleatorio a los tejidos mediado por los ra-
dicales libres. Con el tiempo, Harman fue enfocan-
do su teora hacia la mitocondria como principal
fuente de produccin de radicales libres y blanco
del dao de los mismos. Posteriormente, el espa-
ol Jaime Miquel propuso la teora mitocon-
drial [dao progresivo al DNA mitocondrial por
especies reactivas del oxgeno (ERO o ROS: Radi-
cal Oxygen Species), etc.]. Dado que en la actualidad
se conoce que muchas ROS no son radicales libres,
hoy da se habla fundamentalmente de la teora
del estrs oxidativo.
Existe otro grupo de teoras estocsticas pro-
puestas que guardan determinadas similitudes
con la teora del estrs oxidativo y que en cier-
to modo podran ser explicadas por sta. En di-
cho grupo se incluyen la teora del entre-
cruzamiento (el entrecruzamiento al azar de
protenas y DNA altera la funcin celular); teo-
ra del error catastrfico (acumulacin de
daos al azar en la sntesis de protenas); teora
de la glicosilacin (la formacin de protenas
glicosiladas da lugar a una seria disrupcin de las
funciones celulares); teora de los determi-
nantes de longevidad (el envejecimiento es
causado por los productos del metabolismo, y el
grado de envejecimiento viene dado por la capa-
cidad para protegerse frente a esos productos);
teora de la hiptesis de membrana (da-
os en la membrana celular dan lugar a una dis-
minucin en la capacidad de eliminar productos
de desecho, a una sntesis proteica disminuida y
a una prdida de agua desde el citoplasma, lo que
conlleva una disminucin de la actividad enzim-
tica); teora de la entropa (mecanismos ta-
les como la restriccin energtica, que reducen
el grado de produccin de entropa, liberando
energa ms lentamente, retrasan el deterioro
molecular).
1167
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
5.2.Teoras evolutivas y genticas
Este grupo de teoras considera el proceso del
envejecimiento como parte de un fenmeno de
desarrollo y maduracin continuo, controlado y
genticamente programado. Aunque estos concep-
tos resultan muy atractivos, resulta contradictorio
el control tan estricto que existe con respecto a
los fenmenos de desarrollo y el grado tan diver-
so de expresin que alcanzan los efectos del enve-
jecimiento.
Segn la teora inmunolgica, el envejeci-
miento se origina por disminucin de la capaci-
dad del sistema inmune para producir anticuerpos:
a medida que la respuesta inmune disminuye, tam-
bin se reduce la capacidad del sistema para discri-
minar entre sus constituyentes y los ajenos, con un
aumento de reacciones autoinmunes. Esta teora
tiene el inconveniente de que slo es aplicable al
sistema inmune y que no descarta la posibilidad de
que estos cambios sean secundarios a otros ms
tempranos, por ejemplo, de tipo hormonal.
La teora neuroendocrina se basa en el he-
cho de que no hay ninguna parte del cuerpo que
pueda actuar aislada de los sistemas nervioso y en-
docrino; por lo tanto, si alguno de ellos se pertur-
ba, los dems sistemas se vern afectados de una u
otra manera. Sin embargo, al igual que ocurre con
la teora inmunolgica, a esta teora le falta univer-
salidad. ya que no todos los organismos vivos po-
seen un sistema neuroendocrino y a pesar de ello
envejecen.
La teora gentico-evolutiva propone
que el envejecimiento es la continuacin del pro-
ceso de desarrollo y diferenciacin, tratndose de
una secuencia de eventos codificados en el geno-
ma. Esta teora postula que el envejecimiento se-
ra la consecuencia tarda de la expresin de ge-
nes seleccionados por la evolucin debido a que
aumentan el xito reproductivo. El poder que fa-
vorece la seleccin de genes beneficiosos se mani-
fiesta ms en los jvenes ya que stos son los que
se encargan de la reproduccin y de la transmi-
sin gentica, de modo que no se tiene en cuen-
ta lo que ocurre con esos genes en la edad madu-
ra. As, un gen que favorezca la reproduccin pero
sea perjudicial a largo plazo no ser seleccionado
para ser eliminado.
Dentro de este grupo de teoras se encuentra
la hiptesis del soma disponible, enuncia-
1168
da por Kirwood. Segn esta teora, la utilizacin de
energa a lo largo de la vida ha de emplearse pre-
ferentemente para la reproduccin, a expensas de
los mecanismos de reparacin mismos, cuya capa-
cidad se vera pronto rebasada al superar la edad
reproductiva. Esta teora propone que, entre los
principales candidatos que determinan la expecta-
tiva de vida de una especie desde el punto de vista
gentico, se encuentran aquellos genes que regulan
la reparacin y el mantenimiento de clulas som-
ticas. El estudio de la expresin gnica en roedo-
res con envejecimiento revela la existencia de ge-
nes que alteran su expresin conforme avanza la
edad, o cuya expresin se ve alterada con inter-
venciones del tipo de la restriccin energtica que
afectan a la velocidad de envejecimiento. No es de
sorprender que la mayora de estos genes estn in-
volucrados en las rutas de respuesta celular al da-
o oxidativo.
Segn la hiptesis del soma disponible, la selec-
cin natural favorece a aquellos genes que actan
en los estadios tempranos de la vida, permitien-
do as la reproduccin de la especie frente a aque-
llos genes que se encargan de preservar las clu-
las no germinales o el soma disponible. Por tanto,
son las lneas somticas (al contrario que las clu-
las germinales) de todos los animales las que de-
clinan y se degeneran con la edad, provocando los
cambios fenotpicos que se conocen como enve-
jecimiento.
Algunos cientficos piensan que las claves del en-
vejecimiento deben buscarse en el proceso de divi-
sin celular, idea que conduce a la teora de los
telmeros. Segn la hiptesis formulada por Olov-
nikov, el acortamiento de los telmeros en cada uno
de los ciclos de divisin celular es el responsable de
la limitacin en la proliferacin de los cultivos celula-
res (el denominado lmite de Hayflick).
6. Estrs oxidativo,
mitocondria y
envejecimiento
En la actualidad, como se ha referido en el apar-
tado 5, una de las teoras ms aceptadas es la teo-
ra mitocondrial del envejecimiento, muy vinculada a
la teora del estrs oxidativo. Esta vinculacin viene
dada por el hecho de que la mitocondria es la prin-

cipal fuente de produccin de radicales libres a nivel
celular, as como el orgnulo que ms directamen-
te sufre este dao, el cual parece que condiciona en
gran medida el grado de envejecimiento celular. Por
tanto, se considera necesario prestar especial aten-
cin a esta teora y a sus fundamentos.
La mitocondria tiene dos membranas, una ex-
terna, que es porosa, y otra interna, muy rica en
protenas y que es una barrera de permeabilidad
para los iones. Ambas membranas, al igual que to-
das las membranas biolgicas, se componen de lpi-
dos y protenas. Sin embargo, la membrana interna
mitocondrial es muy diferente al resto de membra-
nas biolgicas por cuanto su contenido en prote-
nas supera el 80% (mientras que en la mayora de
las membranas no supera el 50%). Algunas prote-
nas estn ntimamente unidas a la superficie de la
membrana y otras se hallan embebidas como una
parte integral de las mismas. Por su importancia y
significado dentro del contexto del estrs oxidati-
vo merecen ser destacados los complejos protei-
cos que forman la cadena de transporte electrni-
co mitocondrial (CTEmt).
La CTEmt se encarga en los organismos aerbi-
cos de la produccin metablica de la energa ne-
cesaria para la vida. Bsicamente, los alimentos son
oxidados mediante la prdida de electrones, los
cuales son aceptados por transportadores elec-
trnicos tales como la nicotinamida adenina dinu-
cletido (NAD+) y flavinas (flavn mononucletico,
FMN, y flavn adenina dinucletido, FAD). La nico-
tinamida adenina dinucletido reducida (NADH) y
las flavinas reducidas (FMNH2 y FADH2) son oxi-
dadas de nuevo por el oxgeno, produciendo gran-
des cantidades de ATP. El proceso de oxidacin se
lleva a cabo mediante pequeos saltos, de modo
que la energa se libera gradualmente. Esto se lle-
va a cabo por la CTEmt (ver Captulo 1.2, aparta-
do 3.1.2).
Desde un punto de vista funcional (Figura 5),
la CTEmt se compone principalmente de cuatro
complejos enzimticos lipoproteicos:
Complejo I, NADH: ubiquinona oxidorreduc-
tasa.
Complejo II, succinato: ubiquinona oxidorre-
ductasa.
Complejo III, ubiquinol: ferrocitocromo c oxi-
dorreductasa.
Complejo IV, ferrocitocromo c: oxidorreducta-
sa o citocromo c oxidasa (CcOX).
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
La parte de la CTEmt que procesa el oxgeno es
el complejo IV, la CcOX. Esta enzima utiliza cuatro
molculas de citocromo c reducido para quitarle
a cada una un electrn y drselos a una molcu-
la de oxgeno. Este proceso de reduccin tetrae-
lectrnica del oxgeno no se puede hacer de golpe,
sino electrn a electrn. Debido a esta reduccin
gradual, el complejo proteico debe asegurar que
el oxgeno parcialmente reducido, altamente txi-
co, no sea liberado al medio antes de ser conver-
tido a agua.
6.1. La mitocondria como
fuente de estrs oxidativo
El anin superxido (O2.-) y el perxido de hi-
drgeno (H2O2) son, respectivamente, el produc-
to de la reduccin univalente y bivalente del ox-
geno. Ambos son producidos de forma habitual
durante el metabolismo aerbico, fundamental-
mente, a nivel mitocondrial (ver Captulo 1.19). Se
ha estimado que entre un 1 y un 5% del oxge-
no total consumido por la mitocondria no es re-
ducido enteramente a agua y es transformado en
O2.-, el cual, de manera espontnea o como con-
secuencia de la accin de la superxido dismutasa,
es convertido a su vez en H2O2. Aunque la CcOX
es la que se ocupa de la reduccin del oxgeno,
apenas genera radicales libres; por el contrario, las
dos principales regiones de la CTEmt con capaci-
dad para producir ROS son el complejo I y el com-
plejo III (Figura 5).
Lo que ocurre es que, durante el paso de los
electrones de un complejo a otro, algunos de ellos
escapan y se unen directamente al oxgeno circun-
dante, generndose O2.-. Adems, en la membra-
na mitocondrial externa hay una fuente adicional
de ROS proveniente de la desaminacin de ami-
nas bigenas por monoamino oxidasas, las cuales
a travs de una reduccin dielectrnica producen
H2O2 partiendo de O2 (Figura 6).
El nivel fisiolgico de produccin de ROS a ni-
vel de CTEmt depende del estado metablico
mitocondrial. As, el estado de reposo mitocon-
drial (estado 4), caracterizado por un nivel bajo
de respiracin y no disponibilidad de ADP, se aso-
cia a una elevada produccin de ROS, tal vez co-
mo consecuencia del alto grado de reduccin de
los componentes de la cadena. Por otro lado, el
1169
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
Figura 5. La cadena de transporte electrnico mitocondrial. Se destacan los diferentes complejos que la forman, as como los
principales lugares de produccin de radicales libres.
estado mitocondrial activo (estado 3), caracteri-
zado por un alto consumo de oxgeno y elevada
disponibilidad de ADP, muestra una produccin
de ROS relativamente baja. Por ltimo, en el es-
tado de anoxia (estado 5), caracterizado por una
limitacin en el suministro de oxgeno y una au-
sencia de respiracin, no se observa produccin
de ROS.
6.2. La mitocondria como
blanco del estrs oxidativo
Las membranas biolgicas en general son muy
sensibles al estrs oxidativo debido a la presen-
cia de enlaces dobles de tipo carbono-carbono en
las colas lipdicas de los fosfolpidos que las com-
1170
ponen. El dao oxidativo a los lpidos de la mem-
brana se puede realizar de forma directa mediante
su iniciacin por ROS, como los radicales hidroxi-
lo o el anin superxido, o bien de forma indirecta
mediante algunos productos de la propia peroxida-
cin lipdica como son ciertos aldehdos altamente
reactivos que a su vez potencian el fenmeno. En
cualquier caso, y sea de un modo u otro, la oxida-
cin de los lpidos de la membrana mitocondrial da
lugar a la alteracin de los mismos y a cambios en
la fluidez de la misma, a variaciones en su relacin
con las protenas adyacentes y, como consecuencia
de todo lo anterior, a alteraciones en su funcin.
Adems, en el caso concreto de la mitocondria hay
un lpido presente en la membrana interna llama-
do cardiolipina, altamente insaturado y por consi-
guiente de elevada susceptibilidad a la oxidacin.

Figura 6. Principales fuentes de produccin de radicales libres a nivel mitocondrial, as como los objetivos ms importantes del
dao por dichos radicales libres.
La oxidacin de la cardiolipina es extremadamen-
te perjudicial por hallarse implicada en la funcin
de protenas de la CTEmt tales como la CcOX o el
transportador de nucletidos de adenina (TNA).
Debido a la proximidad fsica entre protenas y
lpidos, el dao oxidativo a las protenas mitocon-
driales, como resultado directo del estrs oxidati-
vo o bien como una consecuencia de la peroxida-
cin lipdica, puede dar lugar a entrecruzamiento,
degradacin y prdida de funcin de las mismas.
Numerosas protenas de membrana como la
ATPasa, el TNA, la CcOX, etc., son fcilmente inac-
tivadas mediante estrs oxidativo. Adems, la oxi-
dacin de protenas determina la apertura del po-
ro de transicin, clave en el proceso de apoptosis.
En resumen, la alteracin de las protenas de la
CTEmt tiene como consecuencia directa una pr-
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
dida de funcionalidad mitocondrial e indirecta-
mente una elevacin de la produccin de ROS.
La mitocondria cuenta con un genoma pro-
pio que es diferente en estructura y organizacin
al nuclear. Se trata de un nmero variable de co-
pias idnticas de DNA de cadena doble y circular
(hasta 10 copias), localizado en la matriz mitocon-
drial, prximo a determinadas zonas de la mem-
brana mitocondrial interna (precisamente el lugar
de mxima generacin de ROS). Su tamao es pe-
queo (16,5 Kb) y codifica para 13 protenas mito-
condriales, 7 de las subunidades del complejo I, una
protena del complejo III, 3 del complejo IV, 2 de la
ATP-sintasa, 22 RNA de transferencia y dos RNA
ribosmicos (Figura 7).
A diferencia del DNA nuclear, el mitocondrial
no est protegido por histonas y tradicionalmen-
1171
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
Figura 7. Esquema del DNA mitocondrial humano.
te ha sido considerado de una elevada susceptibi-
lidad a ser atacado oxidativamente. Durante mu-
cho tiempo se pens que la mitocondria careca de
un sistema de reparacin de DNA. En la actuali-
dad, se reconoce la existencia de un sistema de re-
paracin del DNAmt, del cual, aunque todava es
un gran desconocido, se sabe que es capaz de re-
parar el dao oxidativo (p. ej., dao a bases y rotu-
ras de una sola cadena). Adems, se conoce que la
va de reparacin de excisin de bases juega un pa-
pel predominante dentro del sistema de reparacin
de DNAmt.
Segn muchos indicios, el dao oxidativo al
DNAmt es ms importante desde el punto de vista
del envejecimiento que el ejercido sobre lpidos y
protenas. Esto se debe a que el DNAmt daado se
puede propagar debido a la capacidad de divisin
1172
de mitocondrias y clulas, lo cual permite la ampli-
ficacin de las consecuencias fisiolgicas del dao.
Adems, el dao al DNAmt podra ser incluso ms
importante que el dao al DNA nuclear, ya que to-
do el genoma mitocondrial codifica genes que son
expresados, mientras que el nuclear contiene una
gran cantidad de secuencias no transcribibles.
El estrs oxidativo puede afectar al DNAmt de
diversas formas, entre las cuales las ms conocidas
son la alteracin oxidativa de bases, el aumento en
el nivel de delecciones y la aparicin de mutaciones
puntuales. La forma ms comn hasta la fecha de es-
tudiar la alteracin oxidativa de bases de DNA es
mediante el anlisis de la 8-hidroxi 2-deoxiguanosi-
na por HPLC con deteccin electroqumica. Nume-
rosos laboratorios han hallado niveles ms elevados
de este biomarcador a nivel mitocondrial con res-

pecto al encontrado en el ncleo durante el enve-
jecimiento.
En relacin con las delecciones de DNA, se ha des-
crito que stas aumentan con la edad en una varie-
dad de tejidos posmitticos en numerosas especies,
incluyendo humanos, monos, roedores y nematodos.
Adems, el aumento en el porcentaje de delecciones
se correlaciona de forma directa con la elevacin
del dao oxidativo. Entre todas las delecciones es-
tudiadas, existe una que por su frecuencia de apari-
cin ha sido llamada delecin comn (Figura 7) ciones puntuales en el DNAmt y descenso en el
y que se ha comprobado que aumenta hasta 2 y 3
veces con la edad en tejidos como el cerebro. No
obstante, dado que el porcentaje en que se eleva el
grado de delecciones no supera el 2-3%, se especula
sobre la importancia fisiolgica que este fenmeno
tiene desde el punto de vista del envejecimiento.
Las mutaciones del DNAmt son la base de un
nmero importante de patologas humanas, lo que
ha abierto un nuevo y emocionante campo en la in-
vestigacin mitocondrial. El DNAmt tiene un tipo
de transmisin maternal; adems, hay numerosas
copias de la molcula en una clula (poliplasmia)
y existe la posibilidad de que una mutacin expe-
rimente diferentes grados de heteroplasmia. Todo
esto hace que para que una lesin se manifieste fe-
notpicamente es necesario que alrededor del 80%
del DNAmt de una clula deba estar mutado. Bsi-
camente, las consecuencias fenotpicas de una mu-
tacin del DNAmt deben ser defectos en la ma-
quinaria implicada en la fosforilacin oxidativa de la
mitocondria, y este tipo de defectos son en cierto
modo la base de las alteraciones asociadas al pro-
ceso normal de envejecimiento.
6.3. Implicacin de la mitocondria
en el envejecimiento
Segn lo visto en los dos epgrafes anteriores,
el estrs oxidativo mitocondrial es de suma im-
portancia dentro de la fisiologa de los organismos.
Adems, este orgnulo, como consecuencia de esa
actividad oxidativa, juega un papel primordial en el
proceso del envejecmiento.
Uno de los eventos comunes al envejecimiento
es la prdida progresiva de la funcionalidad mito-
condrial, pudindose considerar de forma gene-
ral este orgnulo como una especie de reloj bio-
lgico del envejecimiento. La mitocondria ha sido
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
propuesta como el nexo de unin entre la acu-
mulacin del dao oxidativo producido por las
ROS dependientes de la edad y las alteraciones
en la funcin fisiolgica asociadas con el envejeci-
miento. De este modo, diversas evidencias expe-
rimentales indican que la mitocondria es uno de
los principales blancos del proceso del envejeci-
miento. Entre dichas evidencias, se pueden enu-
merar las siguientes:
Acumulacin de grandes delecciones y muta-
nmero de copias de DNAmt en algunos tejidos.
Descenso con la edad de la actividad enzim-
tica de la cadena de transporte electrnico mito-
condrial.
Aumento en la produccin de radicales libres,
probablemente como consecuencia de las altera-
ciones anteriores.
Cambios en la morfologa mitocondrial y des-
censo del potencial de la membrana mitocondrial.
Estas evidencias corroboran que la funcin mi-
tocondrial sufre importantes alteraciones duran-
te el envejecimiento y deberan ser consideradas
las causantes del fenotipo de envejecimiento, ms
que considerar al envejecimiento como una conse-
cuencia de tales alteraciones. Hay una serie de ob-
servaciones que apoyan esta relacin causa-efecto:
Cuando se microinyectan mitocondrias proce-
dentes de fibroblastos de rata vieja en clulas de
ratas jvenes estas ltimas sufren de forma rpida
un proceso de senescencia y degeneracin.
Existe una relacin inversa entre el nivel de
produccin mitocondrial de hidroperxidos y la vi-
da mxima de las especies.
La administracin de diversos antioxidantes,
como glutatin, vitamina C, N-acetil cistena o
coenzima Q, es capaz de disminuir o eliminar el es-
trs oxidativo inducido por las mitocondrias y pro-
voca un aumento de la vida media y mxima en di-
versas especies.
Diferencias en la funcionalidad mitocondrial pue-
den ser importantes para lograr un envejecimien-
to adecuado o inadecuado. Esto se puede deducir
del estudio de determinados grupos de poblacin
en diversas partes del mundo. As, por ejemplo, se
ha visto que una variante hereditaria de una lnea
germinal de DNAmt (halogrupo J) se asocia con
un envejecimiento mejor y una mayor longevidad
en la poblacin italiana. Por otro lado, en Japn se
han descubierto tres mutaciones asociadas a una l-
1173
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
nea germinal de DNAmt halladas con una elevada
frecuencia en personas centenarias de esta parte
del mundo.
Otro punto importante a tener en cuenta con
respecto a la relacin de la mitocondria y el en-
vejecimiento es que dicho orgnulo no slo es la
planta energtica celular y la principal fuente de
ROS, sino que, adems, muchas seales convergen
en la mitocondria, la cual puede a su vez modificar
y ajustar su metabolismo en respuesta a dicha in-
formacin. De este modo, se debe considerar tam-
bin la mitocondria como un elemento de control
de la expresin gnica nuclear. As, se ha descu-
bierto que un nmero elevado de protenas con
papel regulador o de adaptacin se hallan localiza-
das en la mitocondria o bien son traslocadas a ella
para su activacin. ste es el caso de Nur77/TR3,
p53, PKC , JNK/SAPK, algunas caspasas y miem-
bros citoplasmticos de la familia del Bcl2, tales co-
mo Bid, Bax o Bim.
Con relacin al papel de la mitocondria en el en-
vejecimiento, el control de los procesos de apop-
tosis por parte de estos orgnulos resulta de suma
importancia. Dicho control se pierde a menudo en
las clulas viejas, las cuales por otro lado presen-
tan una mayor susceptibilidad al estrs oxidativo.
Las ROS disminuyen el potencial de membrana mi-
tocondrial, lo que permite la apertura del poro de
transicin, saliendo al exterior mitocondrial iones
calcio y otros sustratos. Esta secuencia de reaccio-
nes da lugar a apoptosis en linfocitos, hgado y ce-
rebro en el caso de ratones viejos.
7. Evolucin gentica
y envejecimiento
Entre los aspectos ms importantes del estudio
del envejecimiento se encuentra averiguar la im-
portancia de la contribucin gentica a la longevi-
dad, cmo evoluciona dicha contribucin y cules
son sus mecanismos. Est claro que el envejeci-
miento y la longevidad se ven afectados por los ge-
nes. Esto se comprueba al observar que diferentes
cepas de una misma especie de animal de labora-
torio presentan vidas medias y mximas diferentes.
Tambin se comprueba en los estudios con geme-
los, en los que se observa que los monocigticos
presentan longevidades ms similares entre s que
1174
los gemelos heterocigticos. Por ltimo, han sido
descritas numerosas mutaciones gnicas en espe-
cies como nematodos, moscas de la fruta y levadu-
ras, que tienen como consecuencia variaciones en
la longevidad. En cualquier caso, se ha estimado en
un 25% el peso relativo que los genes tienen sobre
la duracin de la vida en humanos.
El hecho de que el envejecimiento no ocurre
prcticamente en los animales salvajes es un argu-
mento importante para rebatir lo que fue la prime-
ra explicacin evolutiva del envejecimiento. Dicha
explicacin deca que el envejecimiento est gen-
ticamente programado con objeto de limitar el ta-
mao de la poblacin y evitar la superpoblacin.
Esta idea resultaba atractiva en principio, pues su-
gera la existencia del llamado gen del envejeci-
miento.
Sin embargo, existen numerosas pruebas que in-
vitan a descartar la existencia de genes que con-
trolen el envejecimiento. En primer lugar, al no
existir envejecimiento en la vida salvaje, difcilmen-
te ste puede servir para controlar el tamao de
las poblaciones. En segundo lugar, como los anima-
les salvajes mueren jvenes, la seleccin natural no
ejerce una influencia directa sobre el proceso de
senescencia, por tanto, difcilmente podr evolucio-
nar un gen del envejecimiento. En tercer lugar, en
los estudios realizados con modelos experimenta-
les se han encontrado genes que alteran el grado
de envejecimiento, pero ninguno de ellos consigue
evitarlo en su totalidad.
En lugar de estar programados para morir, co-
mo sugiere el concepto del gen del envejecimien-
to, los organismos parecen estar programados pa-
ra sobrevivir. Sin embargo, lo que ocurre es que
esta programacin no es lo suficientemente buena
para vivir de manera indefinida.
Lo anterior se entiende observando los pa-
trones de supervivencia en animales. As, el 90%
de una poblacin de ratones salvajes muere a la
edad de 10 meses, por lo que cualquier inversin
en programar la supervivencia por encima de esta
edad slo estara beneficiando al 10% de la pobla-
cin. Por tanto, la ventaja evolutiva sera escasa. Es-
te argumento se ve fortalecido cuando se obser-
va que los mecanismos necesarios para mejorar la
supervivencia requieren que los ratones combatan
el deterioro extrnseco (dao al DNA, oxidacin
de protenas, etc.), lo cual a su vez necesita recur-
sos metablicos.
 J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera

Los recursos metablicos

son escasos, como sugiere el
hecho de que la principal cau-
sa de mortalidad en los ratones
en su entorno salvaje sea el fro,
debido a fallos en el manteni-
miento de la termognesis. Por
tanto, desde un punto de vista
gentico, el ratn se beneficiar
invirtiendo en termognesis o
reproduccin antes que en una
mejor capacidad para reparar el
DNA. Este concepto es el que
recoge la teora del soma dispo-
nible que ya se ha revisado en el
apartado correspondiente.
Por tanto, se puede resumir
que no existen genes expresa-
mente diseados para el enveje-
cimiento pero s que hay genes
que aumentan la longevidad. La
siguiente perspectiva que deriva
del estudio evolutivo del enveje-
cimiento sugiere que las acciones Figura 8. Esquema del envejecimiento en levaduras.
de los genes en las etapas tardas
de la vida pueden dar lugar a en-
vejecimiento, pero no porque dichos genes hayan del envejecimiento y que aparentemente se con-
sido seleccionados especficamente para ello. servan desde levaduras a metazoos. Estos estudios
Resulta evidente que son numerosos los genes permiten buscar mutaciones que son capaces de
que pueden contribuir a la aparicin del fenotipo modificar la longevidad y, aunque an parece pre-
del envejecimiento. Uno de los mayores desafos maturo extrapolar los hallazgos a mamferos, re-
cientficos consiste ahora en identificar cules son sulta plausible pensar que los mismos van a ayudar
y cul es su importancia relativa. en gran modo al conocimiento de los mecanismos
moleculares del envejecimiento humano. A conti-
nuacin, se expone un resumen de lo que se cono-
ce en este campo.
8. Genes que
alargan la vida
8.1. Estudios en
Como se ha comentado ya, el envejecimiento se Saccharomyces cerevisiae
debe a aspectos genticos slo en un 25% del total.
A pesar de este bajo porcentaje y de quedar esta- En las levaduras la longevidad se define por el
blecido en el apartado anterior que no existen ge- nmero de divisiones celulares llevada a cabo por
nes especficos para el envejecimiento, se ha com- la madre antes de que sta pierda la capacidad de
probado que existen numerosas mutaciones que divisin (Figura 8). Por tanto, aqu la longevidad
pueden modificar de forma significativa el grado de se caracteriza de un modo ms preciso por la pro-
envejecimiento. genie que una clula individual genera ms que por
Diversos estudios en modelos experimentales la edad cronolgica de la misma.
estn consiguiendo mostrar un mapa complejo de El anlisis gentico del envejecimiento en leva-
genes y rutas que parecen regular ciertos aspectos duras se inici clonando los genes que se expresan

1175
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
diferencialmente a lo largo de la vida. Dichos ge-
nes constituyen algo as como un fenotipo secun-
dario de la longevidad. Hasta la fecha se han des-
crito numerosos genes que afectan a la longevidad
en levaduras.
Los genes LAG: el gen LAG1 (Longevity-Assu-
rance Gene 1: gen 1 de los que aseguran la longe-
vidad) y el gen LAG2 se expresan de forma pre-
ferente en clulas jvenes, indicando que sus
productos ejercen un efecto especfico en esta
etapa de la vida (si bien el efecto exacto se des-
conoce). La delecin en el gen LAG1 produce un
aumento en la capacidad replicativa de las clulas.
La delecin del gen LAG2 en una cepa haploide no
afecta al crecimiento pero causa una drstica re-
duccin en la vida. Sin embargo, la sobreexpresin
de LAG2 aumenta de forma importante la longevi-
dad en la levadura.
En general, se desprende de los numerosos ex-
perimentos realizados, que el nivel y tiempo de
expresin de LAG2 a lo largo de la vida son im-
portantes para la longevidad de la levadura. Se ha
propuesto que la protena derivada del gen, la lag2,
acta a nivel mitocondrial. Tambin se ha propues-
to una interaccin de LAG2 con la ruta del Ras-
AMPc.
Los genes RAS (1 y 2) forman parte de la ru-
ta de sealizacin celular implicada en la deteccin
del estado nutricional de la clula y en la respuesta
a diferentes tipos de estrs. Estos genes estn alta-
mente conservados en muchos organismos y son
funcionalmente intercambiables entre las clulas
de levadura y humanas.
Las dos protenas Ras son molculas regulado-
ras clave en una importante ruta de sealizacin
celular (son reguladores de la adenilato ciclasa), es-
tableciendo un vnculo entre el estatus nutricio-
nal y los niveles intracelulares de AMPc con el cre-
cimiento y la divisin celulares. Cualquiera de los
dos genes por s solo es suficiente para que la clu-
la sea viable; sin embargo, la delecin de los dos a la
vez tiene consecuencias letales. Los mutantes Ras2
no son capaces de crecer sobre una fuente de car-
bono no fermentable.
Los genes RAS estn implicados en la longevidad
de S. cerevisiae, pero presentan un comportamiento
diferente cada uno de ellos. As, la sobreexpresin
de RAS1 no tiene efecto sobre la vida de la levadu-
ra, mientras que su delecin la aumenta en aproxi-
madamente un 30%. La sobreexpresin de RAS2 no
1176
slo extiende la vida, sino que adems retarda el en-
vejecimiento.
El gen RAS2 participa al menos en dos cascadas
de sealizacin diferentes, una implica la estimu-
lacin de la adenilato ciclasa y la otra es una cl-
sica ruta del tipo MAP kinasa. Estas rutas pueden
regular la actividad metablica y la proliferacin
celular, as como la respuesta frente al estrs. Re-
sulta evidente, por tanto, que el control de la du-
racin de la vida pasa por un aumento en la capa-
cidad metablica en la levadura, ya que dicha vida
se mide por el nmero de divisiones o clulas hi-
jas producidas.
Existen nuevas pruebas que redundan en la im-
portancia del control metablico sobre la longevi-
dad. As, se ha descubierto cierta interaccin entre
el gen PHB1, homlogo del gen humano de la pro-
hibitina, y el gen RAS2 con relacin al control de la
duracin de la vida. Esta interaccin se ha observa-
do slo en las levaduras petite, cuyas mitocondrias
no son funcionales. Por tanto, parece que existe
una conexin entre estos dos genes y las mitocon-
drias en cuanto a los ajustes metablicos que de-
terminan la longevidad.
Los genes SIR y el silenciado de la cromati-
na se han revelado como claves del envejecimien-
to. El silenciado es un proceso por el cual regiones
enteras de un cromosoma con bloques de genes se
convierten en transcripcionalmente inactivas. En le-
vaduras, dicho proceso se lleva a cabo por un com-
plejo de protenas reguladoras de la informacin
silente, las llamadas protenas Sir, del ingls Silent
Information Regulator. Se trata, en concreto, de las
Sir2, Sir3 y Sir4, que actan a nivel de telmeros.
El primer nexo de unin entre el silenciado
de genes y el envejecimiento se estableci tras la
identificacin de la mutacin de longevidad SIR4-
42, la cual redirige el complejo Sir2/3/4 lejos de los
telmeros y los loci HM hacia la regin del genoma
que codifica para el RNA ribosmico (DNAr). Pos-
teriormente, se ha confirmado que la cantidad de
Sir2 en el DNAr sirve para predecir la longevidad,
de modo que las cepas con una delecin en SIR2
tienen una vida ms corta que las salvajes, mientras
que las cepas con una copia extra de este gen pre-
sentan una longevidad mucho mayor.
Hasta hace poco tiempo el modo de actuacin,
as como el papel bioqumico de Sir2 han perma-
necido ocultos. Las primeras observaciones mos-
trando que una sobreexpresin de Sir2 causaba

la deacetilacin global de histonas indujo a pen-
sar que esta protena era una histona deacetilasa.
Sin embargo, hoy se sabe que su principal activi-
dad es como ADP ribosil transferasa NAD depen-
diente, si bien esta funcin sirve en efecto para
activar una potente actividad histona deacetilasa
al parecer de gran importancia en el proceso de
silenciado.
8.2. Estudios en
Caenorhabditis elegans
Se han descrito tres mecanismos genticos que
controlan el grado de envejecimiento en este ne-
matodo.
El primer mecanismo implica a genes que
afectan la ruta por la cual se detiene el desarrollo
cuando las condiciones ambientales no son las ade-
cuadas. En estas condiciones se forman larvas re-
sistentes (dauer) y ocurre, por ejemplo, cuando se
reduce el aporte de nutrientes o un exceso de po-
blacin. Estas larvas, ms pequeas que las norma-
les, se encuentran en una especie de letargo en el
que no comen. Su formacin tiene lugar por expo-
sicin a una determinada feromona (cuando la ra-
tio entre esta feromona y la cantidad de comida
disponible aumenta hasta un punto concreto).
Los genes Age-1, daf-2 y spe-26 son genes muta-
dos en el sistema dauer. Estos genes afectan al de-
sarrollo mediante la formacin del estado de laten-
cia en el estado L2 del desarrollo larvario y como
consecuencia dan lugar a individuos ms longe-
vos en su estado posdauer. Los genes menciona-
dos controlan la situacin mediante una cascada
de sealizacin similar a la de la insulina, la cual a
su vez regula la actividad del factor de transcrip-
cin daf-16.
El segundo mecanismo est formado por
los llamados genes reloj (clock-genes), en concreto,
los clk-1, clk-2, clk-3 y gro-1. Si bien su accin es me-
nos conocida, est claro que afectan al metabolis-
mo y que aumentan la longevidad a travs de una
reduccin en el ritmo vital. Esta caracterstica hace
a este mecanismo diferente de los otros dos estu-
diados, en los cuales el aumento de la vida se pro-
duce a tasas metablicas normales.
El tercer mecanismo que extiende la vida
en C. elegans se controla a travs de los genes eat,
que son muy numerosos. El mutante eat-2 es uno
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
de los ms activos y crea defectos en el comporta-
miento y la fisiologa de la alimentacin. Tales de-
fectos reducen la ingesta de alimento: se tratara de
algo as como de un proceso de restriccin ener-
gtica. Estos genes son capaces de extender la vida
del nematodo en un 50%.
8.3. Estudios en
Drosophila melanogaster
Estudios sobre mutaciones gnicas. Muta-
ciones en genes especficos tambin pueden au-
mentar la longevidad en la mosca de la fruta al igual
que ocurre en C. elegans y S. cerevisiae. As, una mu-
tacin en el gen mth o methuselah (matusaln) au-
menta la vida de estas moscas en aproximadamen-
te un 35%. Por tanto, en el fenotipo salvaje, este
gen lo que hace es acortar la vida. Sin embargo, los
individuos sin el gen mth mueren antes de llegar a
la vida adulta, lo que sugiere que dicho gen tiene un
importante papel durante el desarrollo.
Los mutantes mth son resistentes a diferentes ti-
pos de estrs tales como el ayuno, las altas tem-
peraturas y el paraquat (un generador de radicales
libres). Este gen codifica para un receptor de mem-
brana acoplado a una protena G, lo que sugiere que
es una ruta de sealizacin celular la que regula la
longevidad y la resistencia al estrs en este animal.
Otra mutacin de un gen individual da lugar a
un aumento de casi el doble en la vida media de
la Drosophila adulta sin alterar su fertilidad y acti-
vidad fsica. Se trata del gen Indy (Im not dead yet:
Todava no estoy muerto), que tiene su homo-
loga en mamferos en una protena de membrana
con funcin de cotransportador implicada en el
transporte de intermediarios del ciclo de Krebs.
Se piensa que la mutacin en el gen Indy puede ge-
nerar un estado metablico similar al de la restric-
cin energtica.
Estudios con transgnicos. Numerosos
estudios han sido realizados en Drosophila median-
te el empleo de transgnicos. stos han permiti-
do generar moscas con genes modificados en su
estructura o nmero. As, partiendo de hiptesis
tales como la del estrs oxidativo, se han produ-
cido mutantes que son capaces de defenderse me-
jor de este estrs, con el fin de estudiar si esta ma-
yor capacidad de defensa da lugar a una extensin
de la vida.
1177
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
En la lnea acabada de describir, se han disea-
do los mutantes sod y cat, a los cuales se les dot
con tres copias de cada uno de esos genes, que co-
difican respectivamente para superxido dismuta-
sa y catalasa. Los resultados obtenidos mostraron
que tales mutantes vivan un 30% ms que los res-
pectivos controles salvajes. Se demostr, adems,
que para ese aumento de longevidad era necesa-
ria la manipulacin de ambos genes y no slo de
uno de ellos.
Otro ejemplo de mutantes transgnicos con alta
capacidad de resistencia al estrs por ayuno, altas
temperaturas y radicales libres son los relaciona-
dos con la sobreexpresin de la chaperona hsp70.
Mutantes con 12 copias para este gen son capaces
de vivir entre un 8 y un 12% a temperaturas nor-
males cuando previamente se les ha aplicado un li-
gero estrs por calor.
8.4. Estudios en mamferos
Bsicamente, los estudios genticos en mamfe-
ros se han limitado al ratn. En ste se ha estudia-
do con profundidad una mutacin que afecta al gen
que codifica para la protena p66shc. La protena
p66shc pertenece a la familia de las llamadas prote-
nas adaptadoras, las cuales transmiten la seal mi-
tognica desde los factores de crecimiento extra-
celulares al interior celular. Esta protena contiene
los mismos dominios que sus parientes ms cor-
tos (p52shc y p46shc), as como una regin especfi-
ca amino terminal. Al igual que los mencionados
parientes, la p66shc puede ser fosforilada en tres
tirosinas tras su activacin por factores de cre-
cimiento hasta formar complejos estables con la
protena Grb2, el siguiente componente de la cas-
cada mitognica.
La mutacin de la p66shc aumenta de forma signi-
ficativa la resistencia al estrs oxidativo en los ra-
tones que la poseen, adems de dar lugar a un in-
cremento en la longevidad de aproximadamente
un 30%. No est claro cul es el mecanismo a tra-
vs del cual la p66shc ejerce sus efectos. Una posibi-
lidad es que en el tipo salvaje la prdida de clulas
como resultado de la apoptosis inducida por estrs
acelere el envejecimiento. Como dicha apoptosis
es bloqueada en los mutantes p66shc, se produce un
aumento de la longevidad. Otra posibilidad es que
los mutantes sufran menos estrs oxidativo, estn
1178
ms sanos y, por tanto, menos expuestos a los efec-
tos de la apoptosis.
Los ratones enanos Snell (Snell dwarf mice)
presentan una mutacin que altera el desarrollo de
la hipfisis, evitando la produccin de hormona de
crecimiento, tirotropina y prolactina. Estos enanos
presentan una longevidad superior en un 25-50%
con respecto a los ratones normales, si bien son
mucho ms pequeos que stos.
9. Senescencia
celular replicativa
Como se ha mencionado en el apartado corres-
pondiente, uno de los modelos para estudiar el en-
vejecimiento consiste en el uso de cultivos celula-
res. Tambin se ha comentado la caracterstica que
hace tiles los cultivos celulares para el estudio del
envejecimiento, su limitada capacidad de dividirse.
Esta limitacin en el nmero de divisiones celula-
res se conoce como limite de Hayflick, y en cier-
to modo lo que indica es que la clula envejece tal
y como lo hace el organismo, ya que la clula se-
nescente, aunque muestra cambios (tanto funcio-
nales como morfolgicos), sigue estando activa o
viva, incluso puede mantenerse aos en este es-
tado no proliferativo. Por lo tanto, el envejecimien-
to se podra ver, desde este punto de vista, como
la suma de las alteraciones en las clulas individua-
les del organismo.
Como se ha indicado, las clulas senescentes
permanecen metablicamente activas, pudindo-
se mantener en cultivos celulares por periodos de
tiempo ms o menos largos (aos en el caso de fi-
broblastos o semanas en el caso de clulas de en-
dotelio vascular). Al parecer, este tiempo guarda
relacin con la frecuencia apopttica de cada ti-
po celular, ya que la muerte celular es su desti-
no final.
La principal caracterstica de las clulas senes-
centes es su incapacidad para responder a estmu-
los mitticos, aunque tambin presentan numero-
sas alteraciones en su morfologa y funciones. Se
han observado incrementos en el tamao celular,
nuclear y lisosomal, una mayor masa mitocondrial,
alteraciones en el citoesqueleto, disminucin de la
fluidez de membrana, menor proporcin de migra-
cin, acumulacin de lipofucsina, etc.

Figura 9. Esquema del problema de fin de replicacin en la senescencia
replicativa.
Todo esto unido a la alteracin en la expresin
de diversos genes involucrados en numerosas vas
como la del control del ciclo celular, respuesta ante denominado problema de fin de replicacin. Pa-
el estrs, seales de transduccin y transcripcin, ra la replicacin del DNA, la DNA polimerasa re-
matriz extracelular, etc. Sin embargo, hay que indi-
car que no siempre existe un mismo conjunto de
cambios para todas las clulas.
9.1.Telmeros
Cul es la causa de la senescencia replicativa?
Son varios los estmulos que pueden desencade-
narla en clulas normales, entre los que se encuen-
tran ciertos niveles de dao en el DNA, estrs oxi-
dativo, alteraciones en la cromatina y la expresin
de ciertos oncogenes como el mutante RAS.
La respuesta a la pregunta anterior parece en-
contrarse fundamentalmente en los telmeros, del
griego telos (final) y meros (componentes), los nales y entrara en el estado de senescencia. Este
cuales son unas estructuras situadas al final de los
cromosomas, encargadas de mantener la integri-
dad de las terminaciones cromosmicas, evitando
que se produzcan enmaraamientos o que se ad-
hieran unos a otros, y ayudando a que los cromo-
somas homlogos se emparejen adecuadamente y
se entrecrucen durante la profase de la meiosis. Su
integridad es, por tanto, de vital importancia para
evitar la prdida de secuencias de DNA interiores.
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
Los telmeros forman parte
del DNA estructural del genoma
eucaritico, constituyendo una
de las denominadas secuencias
simples del DNA, ya que estn
formados por un nmero alto de
repeticiones, de cientos a miles,
de una secuencia corta que leda
en sentido 5 3 es TTAGGG.
El nmero de repeticiones o lon-
gitud del telmero es variable,
dependiendo entre otros facto-
res del genotipo, tipo de clula
e historia celular replicativa. Esta
secuencia repetitiva disminuye su
tamao en cada proceso de di-
visin celular, y esta disminucin
en la longitud de los telmeros
parece ser una de los principales
responsables de la entrada en el
estado de senescencia replicativa
por parte de la clula.
La prdida de la secuencia telomrica se debe al
quiere la utilizacin de una pequea secuencia de
nucletidos o primer en cada uno de los extremos
3 del DNA, la cual no es replicada. Dicha secuen-
cia forma parte de los telmeros, lo que conduce a
que en cada fase S del ciclo celular se produzca una
prdida de secuencia telomrica 3. En la Figura 9
se representa de manera esquemtica este proble-
ma de fin de replicacin.
Esta prdida sucesiva de secuencia telomrica
da lugar a un acortamiento progresivo de los tel-
meros y aparentemente, al llevar a un determina-
do nmero de divisiones celulares (conocido co-
mo lmite de Hayflick) o, lo que sera lo mismo,
a un determinado acortamiento de los telmeros,
la clula reconoce a los mismos como no funcio-
acortamiento de los telmeros ha dado lugar a la
denominada teora de los telmeros del envejeci-
miento, ya comentada en el apartado correspon-
diente. Esta teora se basa en que la disfuncin de
los telmeros puede contribuir al proceso de en-
vejecimiento mediante la induccin de la senescen-
cia celular.
A favor de esta hiptesis existen mltiples evi-
dencias como, por ejemplo, que los telmeros son
1179
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
ms cortos en ciertos tejidos en gente anciana que
en gente joven. Adems, en determinadas enfer-
medades con un marcado envejecimiento prema-
turo (progeria de Hutchinson-Gillford, sndrome
de Werner y sndrome de Down, p. ej.) se ha de-
mostrado la existencia de telmeros ms cortos y/
o un acelerado acortamiento de los mismos. Por
otro lado, existen las llamadas clulas inmortales.
Las clulas germinales y embrionarias, las clulas
eucariotas unicelulares (como el paramecio) y las
clulas tumorales escapan de este reloj biolgico lulas embrionarias y hematopoyticas y disminuye
gracias a que poseen una estructura capaz de res-
taurar la secuencia del telmero que les permite
prolongar la vida de la clula manteniendo su capa-
cidad para multiplicarse. Esta estructura es la deno-
minada telomerasa.
9.2.Telomerasa
La telomerasa es un complejo ribonucleopro-
teico que acta como una transcriptasa inversa
especializada y que es capaz de adicionar secuen-
cias telomricas repetidas sobre el extremo 3 so-
bresaliente (el utilizado como primer por la DNA
polimerasa), permitiendo as adicionar secuencias
telomricas perdidas. Este complejo est consti-
tuido por al menos tres componentes: la subu-
nidad cataltica, denominada transcriptasa inver-
sa telomerasa; una protena, denominada protena
1 asociada a la telomerasa; y la subunidad de RNA
telomerasa, constituida en humanos por 445 nu-
cletidos con una secuencia de 11 nucletidos re-
petidos y codificados para la secuencia repetida de
los telmeros. Aunque la protena 1 asociada a la
telomerasa no parece regular la actividad de la en-
zima, s parece presentar una importante funcin
en el anclaje de la subunidad cataltica y el RNA de
la telomerasa.
Existe un gran nmero de estudios, tanto in vi-
tro como in vivo, que soportan la hiptesis de que
la activacin o inhibicin de las telomerasas da lu-
gar en la clula a distintas vas de inmortalizacin o
senescencia. En primer lugar, estudios sobre la acti-
vidad de esta enzima en cultivos celulares y tejidos
humanos mostraron que estaba presente en prc-
ticamente el total de las poblaciones de clulas in-
mortales estudiadas y en ninguna de las poblacio-
nes de clulas normales. Asimismo, era activa en
90 de 101 biopsias de 12 tipos diferentes de tumo-
1180
res y en ninguno de los 50 tejidos somticos es-
tudiados. Finalmente, mostr actividad en ovarios
y testculos, aunque no en tumores benignos.
Los estudios anteriores han demostrado adems
que la actividad telomerasa est inhibida en tejidos
somticos normales pero se reactiva en situacio-
nes de cncer, en donde es necesaria la presencia
de clulas inmortales para mantener el crecimien-
to tumoral. En segundo lugar, que la inhibicin de la
telomerasa inhibe la capacidad proliferativa de c-
la proliferacin celular y/o incrementa la muerte
celular mediante apoptosis en cultivos celulares de
clulas inmortalizadas o cancergenas. Por el con-
trario, la induccin artificial en la expresin de te-
lomerasa previene del acortamiento de telmeros
y la senescencia en fibroblastos humanos, clulas
endoteliales de la retina y otras.
9.3. Otros factores que hay
que considerar en la
senescencia replicativa
Existen otros mecanismos no telomricos
(aunque en algunos casos asociados a stos) que
tambin inducen senescencia celular (aunque pa-
recen ser menos claros que los dependientes de
telmeros).
As, un gran nmero de protenas ha sido asocia-
do a los telmeros, mostrando diversos estudios
su importancia en el mantenimiento de la integri-
dad de los mismos. Por otra parte, si bien la longi-
tud del telmero es importante, tanto o ms lo es
su estructura, por ejemplo, se ha observado la for-
macin de una especie de bucle o lazo al final del
telmero que protege el extremo 3 sobresaliente
de la degradacin y adems parece limitar el acce-
so al telmero por parte de la telomerasa. Existen
ciertas protenas reguladoras o puntos de control
senescentes. En este sentido, se ha observado que
la telomerasa es incapaz de prevenir la entrada en
la senescencia replicativa inducida por disfunciona-
lidad en los telmeros (bien por acortamiento o
por alteraciones estructurales en los mismos) de
algunas clulas endoteliales humanas salvo que se
suprima la expresin de la protena p16, una pro-
tena supresora tumoral.
A lo anteriormente comentado se une el hecho
de que la respuesta senescente por disfuncin te-

lomrica requiere intactas las vas del p53 y pRb,
ambas consideradas protenas supresoras de tu-
mores. p53 y pRb son reguladores crticos en las
vas de parada del ciclo celular o apoptosis. Muta-
ciones en sus vas pueden dar lugar a que la clu-
la no responda correctamente a las seales que in-
dican inhibicin proliferativa cuando los telmeros
comienzan a ser demasiado cortos o no funciona-
les. Adems, se ha observado que estas protenas
inhiben la actividad telomerasa.
La mayora de las clulas responde frente a la
disfuncionalidad telomrica mediante su entrada
en el estado de senescencia replicativa, para lo cual
se requieren intactas las vas del p53 y de pRb. En
algunas ocasiones, se observan alteraciones en los
puntos de control de este estado senescente. As,
cuando aparecen mutaciones a este nivel, el p53
asegura la muerte de estas clulas senescentes por
apoptosis, lo cual constituye una segunda respues-
ta celular frente a la disfuncin telomrica (ver Ca-
ptulo 1.32).
Una tercera opcin, la cual est condicionada
por la inactivacin de las vas anteriormente cita-
das (p53 y pRb), es un mayor acortamiento de los
telmeros, por debajo del lmite de Hayflick, en-
trando entonces la clula en un estado de gran
inestabilidad genmica denominado crisis. Las
clulas en crisis intentan proliferar, y aunque en
la mayora de los casos la clula muere debido a
que tanto el acortamiento de los telmeros co-
mo la inestabilidad del DNA son bastante graves,
en algunas ocasiones las clulas son capaces de en-
contrar vas que les permiten estabilizar sus tel-
meros. Una de estas vas consiste en la expresin
de telomerasas o recombinaciones homlogas que
permiten mantener o elongar los telmeros. En es-
te caso, se mantiene la capacidad de proliferacin
indefinida, si bien existe una alta probabilidad de
transformacin maligna.
As, las consecuencias de la disfuncin telomri-
ca podran ser tres: la senescencia, la muerte celu-
lar y la inestabilidad genmica. La inestabilidad ge-
nmica predispone claramente a las clulas hacia
un fenotipo maligno, por lo que la senescencia y
la muerte celular se consideraran como una res-
puesta supresora del tumor que previene la proli-
feracin o supervivencia de clulas con riesgo de
desarrollar inestabilidad genmica. La Figura 10
muestra de manera esquemtica un resumen de lo
comentado en todo este apartado.
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
9.4. Senescencia replicativa,
envejecimiento y cncer
Segn lo visto hasta ahora, la respuesta senes-
cente celular es bastante compleja. Implica cese en
la proliferacin, prdida o alteracin en el material
gentico, activacin de genes senescentes y desac-
tivacin de genes de longevidad, acumulacin de
productos de desecho, etc.
Una pregunta que queda por responder es: c-
mo pueden contribuir las clulas en senescencia re-
plicativa al proceso de envejecimiento del organis-
mo? Para contestar a esta pregunta sera necesario
considerar dos aspectos de gran importancia: prime-
ro que las clulas senescentes presentan un patrn
de comportamiento y expresin gnica alterado con
respecto a las clulas en divisin. En segundo lugar,
se ha observado su acumulacin con la edad. As, la
contribucin de la senescencia replicativa al enveje-
cimiento podra encontrarse en el fenotipo resultan-
te de esta parada en el ciclo celular y en la acumula-
cin de clulas en estado de senescencia.
El fenotipo senescente celular lleva asociados
cambios funcionales en la clula y, por tanto, en
sus patrones secretores. Estos cambios, unidos a la
acumulacin de clulas que los presentan, pueden
influenciar de diversas maneras en la funcionalidad
e integridad de los tejidos. A esto hay que aadir
el hecho de que un nmero limitado de divisiones
podra alterar la funcin del tejido en los ltimos
compases de la vida.
Son varios los vnculos que se han sugerido en-
tre senescencia replicativa in vitro y envejecimien-
to in vivo. Entre stos se encuentran la observacin
de que la vida media in vitro de clulas provenien-
tes de diversas especies de mamferos se correla-
ciona con sus vidas medias in vivo. Adems, est el
hecho de que clulas provenientes de individuos
que presentan desrdenes asociados a un enveje-
cimiento prematuro (sndrome de Werner, proge-
ria y sndrome de Down) tienen una vida media in
vitro menor que las clulas procedentes de indivi-
duos normales. Tambin se ha observado que ra-
tones que han sido genticamente manipulados
para perder su actividad telomerasa muestran una
disminucin en su vida media, as como una reduc-
cin en su capacidad para responder a diversos ti-
pos de estrs.
Otra posible pregunta sera: por qu las clu-
las entran en senescencia? La senescencia se ve
1181
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
Figura 10. Esquema de las consecuencias de la senescencia replicativa dependiente de telmeros.
como un mecanismo evolutivo para disminuir la
aparicin de cncer. Al mismo tiempo, se ha co-
mentado que la senescencia replicativa tambin
contribuye al envejecimiento. Esto claramente
constituye un ejemplo de pleiotropa antagonis-
ta que podra entrar dentro de la teora evolutiva
del envejecimiento. As, la parada del ciclo celular
por senescencia podra ser un aspecto seleccio-
nado para evitar la aparicin de tumores durante
la juventud. Sin embargo, el fenotipo alterado de
estas clulas sera el aspecto negativo, que, si bien
pasara desapercibido en organismos jvenes, de-
bido al bajo o nulo nmero de clulas senescen-
tes, sera notable en la vejez, por la acumulacin
de las mismas. Tambin este incremento contri-
buira a la mayor proporcin de cncer asociada
a la edad (Figura 3).
1182
Para finalizar, hay que indicar que, al igual que
ocurre con la mayora de las teoras que intentan
explicar el envejecimiento, la teora de los telme-
ros presenta numerosas lagunas. As, la senescencia
replicativa se basa en la incapacidad de proliferar,
pero no todos los sistemas del organismo presen-
tan una alta tasa de turnover celular. De este modo,
la senescencia replicativa es ms aplicable a aque-
llos sistemas que muestran una alta proporcin de
divisin celular y que, por lo tanto, podran verse
limitados por este estado celular. Ahora bien, en-
tre estos sistemas se encuentran algunos de los
ms importantes involucrados en el envejecimien-
to, tales como el sistema inmune, el hematopoyti-
co, piel, sistemas de reparacin de tejidos y clulas,
etc. Incluso, clulas de vital importancia sin capaci-
dad de replicacin como las neuronas, dependen

en parte de clulas que s se dividen, como son los
astrocitos.
10.Terapias
antienvejecimiento
El envejecimiento como proceso presenta un
grado de variabilidad individual muy alto. As, por
ejemplo, cuando hay predisposicin gentica para
sufrir una patologa relacionada con la edad, como
ocurre en el caso de individuos portadores de dos
copias del alelo -4 para el gen de la apolipopro-
tena E, lo que les confiere mayor predisposicin a
sufrir Alzheimer, slo se produce un pequeo au-
mento en la probabilidad de sufrir demencia. Esto
plantea el hecho de que un determinado grado de
envejecimiento o la aparicin de una patologa aso-
ciada al mismo tiene lugar como consecuencia de
la interaccin entre genes y hbitos de vida.
Anteriormente ya se ha comentado la estima-
cin en un 25% del peso relativo que la carga gen-
tica tiene sobre la duracin de la vida. Esto significa,
por tanto, que el 75% de la responsabilidad recae
sobre variables relacionadas con los hbitos de vi-
da, tales como la nutricin y ejercicio fsico, adems
de factores ambientales propios del lugar donde se
vive, la sanidad, conflictos sociales, etc.
El hecho de que los hbitos de vida y el ambien-
te puedan influir de modo tan determinante en el
proceso del envejecimiento ha dado lugar a la bs-
queda de sustancias que retrasen su aparicin o
que aumenten la duracin de la vida. Para referir-
se a estas sustancias se ha acuado el trmino de
geroprotectores, es decir, sustancias que defien-
den del envejecimiento. stas deben ser distingui-
das de los frmacos empleados en geriatra, que
son prescritos a las personas ancianas para tratar
sus dolencias, mientras que los otras deben ser to-
mados, durante la vida joven o adulta, de un modo
ms bien preventivo.
10.1. La nutricin como terapia
antienvejecimiento
Desde hace mucho tiempo se ha relaciona-
do la nutricin con el envejecimiento. Esta rela-
cin se ha centrado bsicamente en los estudios
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
de restriccin energtica y en la suplementacin
con sustancias antioxidantes. Ms recientemente,
se han realizado estudios encaminados a estudiar
el papel de la grasa de la dieta desde el punto de
vista del estrs oxidativo como terapia antienve-
jecimiento (ver Captuo 3.14).
10.1.1. Restriccin energtica
El papel de la restriccin energtica o, lo que
es lo mismo, de la limitacin de la ingesta de ali-
mentos, fue descrito por primera vez en 1935
por McCay et al. Desde entonces, se ha descri-
to que la restriccin energtica aumenta la vida
media en un amplio rango de especies y en roe-
dores, adems, disminuye la velocidad con que
aparecen determinadas enfermedades relaciona-
das con la edad. Este efecto se lleva a cabo a tra-
vs de una reduccin en el estrs oxidativo. Esto
se sustenta, entre otras cosas, en la observacin
de que ratones a los que se restringe la energa
de la dieta generan un menor estrs oxidativo
que sus homlogos alimentados ad libitum, pro-
duciendo adems un menor ndice de oxidacin
de lpidos, protenas y DNA.
La restriccin energtica adems previene
muchos de los cambios que tienen lugar a nivel
de expresin gnica durante el envejecimiento,
entre los que se incluyen la elevacin en la ex-
presin de las protenas de shock trmico y la
atenuacin de la expresin de la protena indu-
cida por estrs Hsp70. La restriccin energtica
podra ser una potente arma teraputica para lu-
char contra el envejecimiento, ya que, en princi-
pio, cumple con los requisitos exigibles de efec-
tividad frente a la reduccin del estrs oxidativo
y al retardo del envejecimiento y de las enfer-
medades asociadas al mismo. No obstante, la po-
sible aplicacin de la restriccin energtica co-
mo terapia antienvejecimiento en la poblacin
humana acarrea tales dificultades ticas y de ti-
po prctico que hacen prcticamente inviable su
puesta en marcha.
10.1.2. Antioxidantes
Como se ha puesto de manifiesto en los puntos
anteriores, el estrs oxidativo desempea un pa-
1183
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
pel muy significativo en el proceso global del en-
vejecimiento y, por tanto, la suplementacin con
antioxidantes podra ser de utilidad como posible
terapia antienvejecimiento. Entre los primeros es-
tudios, cabe destacar los de Miquel y Ecnomos
en relacin a la capacidad del carboxilato de tia-
zolidina de aumentar la vitalidad y prolongar la vi-
da media en ratones. Posteriormente, Furukawa et
al. mostraron el papel protector de la administra-
cin oral de glutatin frente al declive de la fun-
cin inmune asociada al envejecimiento. Muchos
otros antioxidantes han sido probados en rela-
cin con el envejecimiento, con resultados ms o
menos positivos. Entre dichos antioxidantes cabe
destacar las vitaminas E y C, el coenzima Q, ex-
tractos herbales ricos en flavonoides y polifenoles,
y otros. Si bien los resultados obtenidos con estos
antioxidantes han sido exitosos en cuanto a la ate-
nuacin del estrs oxidativo mediado por la edad
o por enfermedades asociadas a la misma, han te-
nido poco o ningn xito con relacin al aumen-
to de la longevidad.
Tal vez para tener un mayor xito con la terapia
basada en antioxidantes se debera profundizar en
el conocimiento de las propiedades farmacolgicas
de las sustancias empleadas, sobre todo en lo con-
cerniente a la absorcin, distribucin tisular y me-
tabolismo de las mismas. Adems, no se debe olvi-
dar el papel que las ROS tienen en la sealizacin
celular, de modo que la dosis de antioxidante debe
ser muy bien ajustada para evitar cambios en el es-
tado redox que pudieran alterar la funcin celular.
Los problemas anteriores estn siendo soluciona-
dos en parte mediante el uso de una nueva genera-
cin de sustancias antioxidantes sintticas, mimti- ocasionado, tal y como sugiere la ausencia de pr-
cos de la superxido dismutasa y la catalasa. Estas
sustancias estn siendo ensayadas con cierto xito,
habindose mostrado efectivas en el aumento de la
longevidad en ratones y C. elegans.
10.1.3. cidos grasos de la dieta
El tipo de grasa de la dieta condiciona de mane-
ra importante numerosos parmetros bioqumicos
en la membrana mitocondrial. La importancia del
tipo de cidos grasos de la dieta reside en el hecho
de que la membrana mitocondrial (y, en general, to-
das las membranas biolgicas) es capaz de adaptar
la composicin de sus fosfolpidos a la grasa inge-
1184
rida de forma mayoritaria. De este modo, si un in-
dividuo ingiere mayoritariamente grasa de origen
animal, sus membranas sern ms ricas en cidos
grasos saturados que las de otro individuo cuya
fuente grasa mayoritaria sea de origen vegetal.
Por otro lado, se han descrito de forma contun-
dente cmo se producen adaptaciones del sistema
de transporte electrnico mitocondrial con rela-
cin al tipo de grasa de la dieta, con mayor o me-
nor repercusin sobre los diversos complejos del
sistema. Adems, el estrs oxidativo est relaciona-
do con la composicin lipdica de las membranas
biolgicas, de modo que una fuente grasa poliin-
saturada (aceite de girasol, p. ej.) generar mem-
branas ms susceptibles al dao oxidativo que una
fuente saturada (grasa animal) o monoinsaturada
(aceite de oliva), lo cual ha sido ampliamente de-
mostrado en numerosas situaciones fisiolgicas y
patolgicas y empleando numerosos modelos ani-
males y humanos.
Los resultados obtenidos en este campo apun-
tan las siguientes conclusiones: el envejecimiento,
entendido como un proceso endgeno y progre-
sivo, da lugar a lo largo de la vida a alteraciones
en la mitocondria y componentes de la misma co-
mo el DNAmt (alteraciones que tienen un eleva-
do componente oxidativo). Estas alteraciones de-
terioran la estructura y funcin mitocondriales, y
dependiendo de la capacidad del tejido en concre-
to para reparar el dao o eliminar la clula altera-
da, la funcin tisular se ver afectada en mayor o
menor grado.
As, los tejidos con capacidad regenerativa como
el hgado parecen ser capaces de tamponar el dao
dida de funcin mitocondrial en trminos de acti-
vidad citocromo oxidasa. Sin embargo, se produce
una prdida de funcin en tejidos posmitticos co-
mo el msculo esqueltico o el corazn, sin capaci-
dad para reemplazar clulas y probablemente con
un sistema de reparacin de dao menos efectivo
(existen diferencias entre hgado y corazn en re-
lacin con el sistema de reparacin de DNAmt).
Esta prdida de funcin se refleja en el descenso
brusco de la actividad citocromo c oxidasa, lo que
da lugar a un desacoplamiento de la CTEmt, con la
consiguiente ineficacia bioenergtica y el aumento
en la produccin de ROS.
Las mitocondrias de los tejidos posmitticos
tratan de atenuar la situacin desfavorable median-

te el aumento de otros componentes de la CTE-
mt como el citocromo b o por medio de aumen-
tos en el grado de poliinsaturacin, probablemente
para tratar de aumentar la fluidez y la actividad de
la citocromo oxidasa restante mediante la presen-
cia de una cardiolipina ms poliinsaturada. Sin em-
bargo, ambas acciones dan lugar a un aumento ma-
yor en la produccin de radicales libres. El papel de
la grasa de la dieta en este mecanismo residira por
tanto en la construccin de un entorno ms o me-
nos susceptible para la generacin y propagacin
de ROS, especialmente cuando, como consecuen-
cia de procesos como el envejecimiento, tienen lu-
gar los fallos en la CTEmt.
10.2.Tratamientos hormonales
10.2.1. Hormona de crecimiento
Como se vio en el apartado 3 de este mismo
Captulo, uno de los cambios ms evidentes duran-
te el proceso de senescencia es la prdida de masa
muscular y el aumento corporal de grasa. Lo ante-
rior depende, en parte, del descenso que se produ-
ce con la edad en los niveles de hormona de creci-
miento, lo cual comienza a manifestarse a partir de
los 30 aos de edad. Estas observaciones han da-
do lugar a la sugerencia de que los cambios que se
producen en el individuo con la edad dependen en
gran parte de los cambios en la hormona de creci-
miento que en el mismo tienen lugar y, por tanto,
una terapia de reposicin de la hormona podra re-
tardar el proceso de envejecimiento.
En efecto, numerosos estudios en individuos
tratados con hormona de crecimiento han mos-
trado resultados positivos en cuanto a la recupe-
racin de masa muscular y prdida de grasa. No
obstante, hay que tener en cuenta que la hormo-
na de crecimiento acelera el metabolismo seo,
lo cual potencia la aparicin del sndrome del t-
nel carpiano, habindose observado tambin gi-
necomastia.
En animales de experimentacin, adems de los
efectos beneficiosos sobre la masa grasa y muscu-
lar, se han observado descensos en su mortalidad.
Sin embargo, se ha visto que en esos mismos ani-
males, el tratamiento prolongado con la hormo-
na aument de forma significativa el desarrollo de
tumores. Por tanto, a pesar del entusiasmo que se
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
ha observado de su uso en clnica, es necesario
ser muy cuidadoso en su recomendacin.
10.2.2. Deshidroepiandrosterona
(DHEA)
En los ltimos aos ha crecido el inters por
este metabolito de la glndula adrenal dotado de
importantes propiedades biolgicas cuya produc-
cin disminuye con la edad. Se ha observado que
la DHEA inhibe la sntesis de DNA y la produc-
cin de superxido en los tejidos, disminuye el pe-
so corporal y tiene propiedades antiaterognicas,
antidiabticas y antiautoinmunes.
En animales de laboratorio, la suplementacin
con DHEA aumenta el grado de supervivencia y dis-
minuye la aparicin de proteinuria y nefrosis crnica
asociadas al envejecimiento. Por otro lado, tambin
previene de la aparicin de ciertos tipos de cncer,
a la vez que puede provocar hepatomegalia y carci-
nomas hepatocelulares en rata. En humanos, la ad-
ministracin de DHEA a mujeres posmenopusicas
con osteoporosis mejora su condicin. En otros es-
tudios, se ha puesto de manifiesto un aumento del
bienestar general, tanto fsico como psicolgico, de
los individuos tratados con la hormona.
10.2.3. Estrgenos
La administracin de estrgenos a bajas dosis
prolonga la vida en animales de laboratorio y dis-
minuye la incidencia de tumores espontneos (a
dosis elevadas se han mostrado con efecto pro-
cancergeno). El papel geroprotector de los estr-
genos resulta de un elevado atractivo, pues se debe
sumar a su utilidad en la prevencin de osteopo-
rosis en mujeres posmenopusicas. Parte del me-
canismo geroprotector de los estrgenos est re-
lacionado con su habilidad para disminuir la ingesta
de alimentos y el ritmo de crecimiento.
10.2.4. Melatonina
El uso de melatonina en la terapia antienvejeci-
miento se basa en dos cosas, por un lado, en el he-
cho de que esta sustancia disminuye con la edad
y, por otro, en la importancia que la organizacin
1185
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
circadiana de los ritmos fisiolgicos tiene con res-
pecto a la longevidad. Adems, se ha visto que cuan-
do se extirpa la glndula pineal a animales de labora-
torio se reduce la vida de los mismos, mientras que
la suplementacin con melatonina alarga la vida me-
dia y mxima en roedores.Tambin el descubrimien-
to de la capacidad antioxidante de la melatonina jue-
ga a favor de su aplicacin como geroprotector, as
como la observacin de que reduce ligeramente la
temperatura corporal de los animales.
No obstante lo anterior, hay controversia en re-
lacin a la aparicin de diversos tipos de tumor
tras el uso continuado de melatonina, si bien diver-
sos estudios apuntan la capacidad antitumoral de
esta sustancia. En cualquier caso, estos resultados
impiden el uso generalizado de melatonina en la te-
rapia frente al envejecimiento.
10.3. Ejercicio fsico
Los beneficios que reporta la prctica de ejerci-
cio fsico y en general una actividad fsica adecuada
han sido ampliamente documentados. De este mo-
do, la prctica de ejercicio en s podra ser conside-
rada como una terapia antienvejecimiento en tanto
en cuanto se consiga mantener dentro de una nor-
malidad fisiolgica parmetros cardiovasculares,
antropomtricos, oxidativos, inmunolgicos, etc.,
cuyo desajuste segn todos los indicios contribuye
a la aparicin ms o menos temprana del fenotipo
de envejecimiento.
10.4. Otras sustancias
10.4.1. cido succnico
Durante el envejecimiento tiene lugar una pr-
dida de eficacia energtica a nivel mitocondrial, de
modo que entre otros eventos tiene lugar un im-
portante descenso en los niveles de oxidacin de
succinato, como consecuencia de la cada en la ac-
tividad de la succinato deshidrogenasa. Dado que el
mantenimiento de la funcionalidad celular es impor-
tante para posponer, en la medida de lo posible, la
aparicin del fenotipo del envejecimiento, una hip-
tesis de trabajo podra ser la suplementacin con
succinato. As, diversos estudios en ratas, si bien
mostraron poco efecto a nivel de aumento de la vi-
1186
da media, s han mostrado aumentos importantes
en la vida mxima de los roedores cuando su dieta
fue suplementada con succinato sdico, as como un
descenso en la aparicin de tumores espontneos.
10.4.2. Frmacos contra la diabetes
Se trata de sustancias del grupo de las biguanidas
tales como fenformina, buformina y metformina. s-
tas, junto a sus efectos hipoglucemiantes, poseen la
capacidad de mejorar la utilizacin tisular de glucosa,
de reducir la utilizacin de cidos grasos libres como
sustrato energtico, de inhibir la gluconeognesis, de
reducir los niveles sricos de triglicridos, colesterol
e insulina, y de reducir el peso corporal en animales
de experimentacin y humanos. Dichas propiedades,
junto a su capacidad para disminuir la inmunodepre-
sin metablica, han servido como base para sugerir
su uso como geroprotectores. As, en experimentos
con animales, los medicamentos contra la diabetes
han conseguido aumentar la vida media y mxima de
roedores hasta en un 26% y reducir la aparicin es-
pontnea de tumores. No obstante, an no se han
realizado experimentos en humanos.
10.4.3. Inmunomoduladores
Las disfunciones del sistema inmune con la
edad dan lugar a un descenso en la capacidad de
defensa frente a las infecciones y a un aumento
del riesgo de sufrir tumores, as como enfermeda-
des autoinmunes. En un intento de paliar las men-
cionadas disfunciones, se han llegado a implantar,
en ratones viejos, linfocitos y timo o preparacio-
nes de timo.
En una serie de investigaciones se ha compro-
bado que diversas preparaciones a base de po-
lipptidos procedentes del timo de animales j-
venes aumentan la vida en ratones y ratas. Se
necesitan, no obstante, futuros estudios que faci-
liten la aplicacin clnica de estas sustancias como
geroprotectores.
10.4.4. Enteroabsorbentes
Se han publicado diversos artculos en los que
se muestra la capacidad que tienen diversos ente-

roabsorbentes carbnicos administrados en la die-
ta de aumentar la vida en ratones y de disminuir el
desarrollo de tumores espontneos. Las capacida-
des anteriores se pueden relacionar con lo descri-
to en la literatura en relacin con las propiedades
de la fibra diettica asociadas a la prevencin del
cncer en humanos.
10.4.5. Adaptgenos
Cuando se habla de adaptgenos se hace refe-
rencia a sustancias que aumentan la resistencia no
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
especfica de un organismo, y en particular tienen
efectos frente al estrs.
Entre los adaptgenos ms estudiados se en-
cuentran el gingseng y las preparaciones de Eleu-
terococcus. Su rango de actividades es bastante
amplio y su uso como geroprotectores se funda-
menta principalmente en la capacidad que tienen
estas preparaciones de proteger y activar la ma-
quinaria gentica de la clula, as como en sus efec-
tos sobre el sistema neuroendocrino. Sin embargo,
en la actualidad, an no existen datos suficientes
que permitan concluir que los adaptgenos pro-
longan la vida.
1187
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento

11. Resumen
El envejecimiento es un declive endgeno
y progresivo en la eficacia de los procesos
fisiolgicos tras la fase reproductora de la vida
comn a todos los organismos multicelulares. Su
importancia radica tanto en el elevado porcentaje
de personas mayores de 65 aos como en el
elevado nmero de enfermedades asociadas. La
vida mxima es la edad a la que el individuo ms
longevo de una especie determinada ha llegado
(110-120 aos en humanos). La vida media o
expectativa de vida es aquella a la cual el 50%
de una especie determinada sobrevive (unos 75
aos en el ser humano, en la actualidad).
El envejecimiento conlleva cambios psicolgicos
y fisiolgicos, graduales y progresivos, que no
ocurren siempre a la misma velocidad y son
muy variables entre individuos. Estos cambios
ocurren a nivel de clulas, tejidos y rganos
corporales. El envejecimiento se estudia en
modelos experimentales como la levadura S.
cerevisiae, el nematodo C. elegans, la mosca de
la fruta D. melanogaster, el ratn M. musculus y
la rata R. norvegicus. Se deben conocer estos
modelos en profundidad para interpretar de
forma correcta los experimentos realizados y
su posible extrapolacin a humanos.
rutas que parecen regular ciertos aspectos del
envejecimiento, as como diversas mutaciones
en estos genes que modifican la longevidad en
modelos experimentales.
La senescencia replicativa conduce a la teora de
los telmeros. Dicha teora implica que la clula
pierde su capacidad de multiplicacin conforme
se acortan dichas estructuras cromosmicas. La
telomerasa, presente en clulas que no pierden
la capacidad de replicacin, alarga los telmeros.
La senescencia replicativa parece tener gran
importancia en la prevencin del cncer, pero
evolutivamente conduce a envejecimiento en
las etapas adultas de la vida.
Los hbitos de vida y el ambiente influyen
en el envejecimiento. Por esto, se buscan
sustancias que retrasen su aparicin o que
aumenten la duracin de la vida. Se trata de
geroprotectores, entre los que se hallan
nutrientes, hormonas y frmacos.

Las teoras del envejecimiento (ms de 300) se

agrupan en teoras estocsticas (aparicin de
daos al azar) y teoras gentico-evolucionistas
(el envejecimiento est programado y/o
depende de variaciones genticas debidas a
la evolucin). Ninguna por s sola explica el
fenmeno en s. Entre las ms reconocidas,
est la teora del estrs oxidativo. Otras teoras
son importantes para explicar la senescencia
replicativa o la existencia de genes que alargan
la vida. La mitocondria es la principal fuente y
diana del estrs oxidativo celular. Este estrs
oxidativo mitocondrial y la mitocondria en s
resultan de gran importancia desde el punto de
vista del envejecimiento.

El envejecimiento y la longevidad se ven afectados

por los genes (tienen una importancia relativa
del 25% en la longevidad). No existen genes que
controlen el envejecimiento. En lugar de estar
programados para morir, los organismos parecen
estar programados para sobrevivir, aunque esta
programacin es imperfecta. Existen genes y

1188

12. Bibliografa
Beckman KB, Ames BN. The Free Radical Theory of Aging
Matures. Physiological Reviews 1998; 78: 547-81.
Interesante artculo que describe con detalle los aspectos de
mayor inters en la teora de los radicales libres en el enveje-
cimiento.
Campisi J, Kim S, Lim C, Rubio M. Cellular senescence, cancer
and aging: the telomere connection. Experimental Gerontology
2001; 36: 1619-37.
Artculo que muestra de un modo claro y conciso cmo la
senescencia replicativa puede afectar al desarrollo del cncer y
al proceso de envejecimiento del organismo.
Cutler RG, Rodrguez H (eds.). Critical Reviews of Oxidative
Stress and Aging: Advances in Basic Science, Diagnostics and
Intervention. Ed. World Scientific. New Jersey, 2003.
Aunque en ingls, este libro es de gran inters para profundi-
zar en el conocimiento de cmo el estrs oxidativo afecta al
proceso de envejecimiento desde diversos puntos de vista.
De Pinho RA. The age of cancer. Nature 2000; 408: 248-53.
Interesante artculo que muestra cmo diversos tipos de
cncer incrementan su aparicin conforme avanza la edad.
Forma parte de un especial de la revista Nature sobre el
envejecimiento.
Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the
biology of ageing. Nature 2000; 408: 239-47.
Al igual que el anterior, este artculo forma parte del especial de
Nature sobre el envejecimiento, aunque centrado en el papel
llevado a cabo por el estrs oxidativo y cmo ste puede afectar
a las funciones del organismo durante este proceso.
Guarente L, Kenyon C. Genetic pathways that regulate ageing
in model organisms. Nature 2000; 408: 255-62.
Otro artculo del especial de la revista Nature, centrado en la
revisin de diversos estudios que muestran cmo vas genticas
de gran inters se ven alteradas durante el proceso de enve-
jecimiento.
Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and
Medicine, 3rd ed. Oxford University Press. Oxford, 1999.
Libro que se centra en el estudio del efecto del estrs oxidativo
en la enfermedad, con un apartado relacionado con el enveje-
cimiento.
13. Enlaces web
www.nature.com/nature/focus/lifespan
www.un.org/esa/socdev/ageing/ageraa.htm
www.o2sa.org/O2SAHomepage/OSandAging.htm
www.sciencedirect.com/science/journal/05315565
www.sciencedirect.com/science/journal/00476374
www.sciencedirect.com/science/journal/08915849
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
Kirkwood TBL, Austad SN. Why do we age? Nature 2000; 408:
233-8.
Artculo inicial del especial de la revista Nature, que muestra de
modo conciso los conocimientos existentes sobre el envejeci-
miento y que despus se desarrollarn en los diversos artculos
de este nmero especial.
Kirkwood TBL. Evolution of ageing. Mechanisms of Ageing and
Development 2002; 123: 737-45.
Artculo que muestra, de un modo conciso, la evolucin de los
estudios sobre el envejecimiento y, por lo tanto, de los cono-
cimientos existentes sobre este proceso.
Mahan LK, Stump SE (eds.). Krauses Food, Nutrition and Diet
Therapy, 11th ed. Saunders. Philadelphia, Pennsylvania, 2004.
Libro de conocimientos generales sobre Nutricin, con el cor-
respondiente apartado de nutricin en edad avanzada.
Mataix J (ed.). Nutricin y alimentacin humana. Ed. Ergon.
Madrid, 2002.
Libro de conocimientos generales sobre Nutricin tanto en
situaciones fisiolgicas, como, por ejemplo, en la edad avanzada,
como patolgicas. Tambin contiene informacin sobre las alte-
raciones que tienen lugar para el desarrollo de las patologas o
las alteraciones fisiolgicas en diversos estadios de la vida, como
la gestacin, el envejecimiento, etc.
Mataix J, Ochoa JJ, Quiles JL. Olive oil, dietary fat and ageing,
a mitochondrial approach. Grasas y aceites 2004; 55: 84-91.
Interesante artculo que muestra un abordaje novedoso del pro-
ceso del envejecimiento, consistente en cmo este proceso puede
ser modulado mediante la manipulacin de la grasa alimentaria.
Morin GB. Telomere control of replicative lifespan.
Experimental Gerontology 1997; 32: 375-82.
Este artculo muestra de modo claro los aspectos ms relevan-
tes del control que los telmeros ejercen sobre el arresto de la
proliferacin celular.
Quiles JL, Ochoa JJ, Huertas JR, Mataix J. Aspectos mitocondriales
del envejecimiento. Papel del tipo de grasa de la dieta y el estrs
oxidativo. Endocrinologa y nutricin 2004; 51: 107-20.
Artculo en espaol que muestra de un modo claro y conciso los
aspectos ms importantes acerca del papel llevado a cabo por la
mitocondria en el proceso de envejecimiento.
1189
1.35. Sistema inmune y mecanismos
de inmunidad innata y adaptativa

Alfonso Ruiz-Bravo Lpez Mara Jimnez Valera

 Captulo 1.35.

Sistema inmune y mecanismos de inmunidad

innata y adaptativa

1. Introduccin

2. Inmunidad no especfica
2.1. Reconocimiento de estructuras microbianas ubicuas
2.2. Sistemas de molculas plasmticas que reconocen estructuras extraas
2.2.1. Sistema de quininas
2.2.2. Sistema del complemento: vas de activacin
2.2.3. Sistema del complemento: va efectora comn y actividades biolgicas
de los fragmentos generados durante la activacin
2.3. Reconocimiento de estructuras microbianas inespecficas por receptores
celulares
2.4. Inflamacin y fagocitosis
2.4.1. Reaccin inflamatoria
2.4.2. Inflamacin aguda
2.4.3. Fagocitosis
2.4.4. Citokinas proinflamatorias y efectos sistmicos de la inflamacin aguda
2.4.5. Inflamacin crnica
2.5. Citotoxicidad natural
2.6. Interferones
2.6.1. Tipos de interferones
2.6.2. Mecanismos de accin antiviral
2.6.3. Otras actividades biolgicas de los interferones

3. Inmunidad especfica
3.1. Antgenos
3.1.1. Conceptos de antgeno, eptopo y hapteno
3.1.2. Inmunizacin, coadyuvantes y BRM
3.2. Linfocitos, sus receptores y otras molculas de la superficie linfocitaria
3.2.1. Linfocitos B y T
3.2.2. Inmunoglobulinas
3.2.3. Generacin de la diversidad de especificidades
3.2.4. Receptor de clulas B y marcadores de diferenciacin del linaje B
3.2.5. Sistema principal de histocompatibilidad
3.2.6. Receptor de clulas T
3.2.7. Ontogenia de clulas T, marcadores y subpoblaciones
3.3. El papel crucial de las clulas Th
 3.3.1. Presentacin de eptopos a las clulas Th
3.3.2. Respuestas Th1 y Th2
3.4. Respuesta de anticuerpos
3.4.1. Activacin de linfocitos B
3.4.2. Produccin de anticuerpos, cambios de clase y maduracin de afinidad
3.4.3. Los anticuerpos como molculas efectoras
3.5. Inmunidad celular
3.5.1. Respuesta de clulas Th1 y activacin de macrfagos
3.5.2. Linfocitos T citotxicos

4. Resumen

5. Bibliografa

6. Enlaces web

Objetivos

n Explicar las diferencias entre inmunidad innata e inmunidad especfica, y clasificar cualquier mecanismo inmuni-
tario en una de ambas categoras.
n Explicar el concepto de PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns).
n Describir las vas de activacin y efectora del sistema del complemento.
n Describir el proceso de fagocitosis y evaluar el papel biolgico de las reacciones de inflamacin.
n Describir la citotoxicidad natural y comprender la estrategia de los receptores de activacin y de inhibicin de
las clulas NK.
n Describir el reconocimiento de antgenos por linfocitos B y T.
n Comprender la capacidad decisoria de las clulas T en dos niveles: la distincin entre antgenos exgenos
y endgenos por clulas T CD4+ y T CD8+, y la discriminacin entre patgenos extra e intracelulares por
clulas Th2 y Th1.
n Explicar el papel biolgico de los antgenos de histocompatibilidad.
n Explicar los aspectos bsicos de la respuesta de anticuerpos.
n Explicar los aspectos bsicos de la inmunidad celular.
1. Introduccin

E
n la historia evolutiva de los seres vivos, la capacidad de distinguir entre las
estructuras propias y las de otros sistemas biolgicos aparece tempranamen-
te. Esta capacidad de discriminacin entre propio y extrao es la base de
los mecanismos inmunitarios que han desarrollado los animales, hasta alcanzar sus
mayores niveles de complejidad en aves y mamferos.

Tal como se conoce hoy, el sistema inmune es realmente complejo: comprende

una amplia diversidad de linajes celulares e implica un notable nmero de molculas,
unas presentes en los lquidos corporales y otras en la superficie de las clulas. Las
clulas inmunitarias se concentran en el compartimento linfoide, constituido por
una serie de rganos de tejido linfoide (timo, bazo, ganglios linfticos, amgdalas,
placas de Peyer, tejido linfoide difuso) conectados a una red de vasos que forman el
sistema linftico, conectado a su vez con la circulacin sangunea; pero hay tambin
clulas inmunitarias que abandonan la circulacin y pasan a los diversos tejidos del
organismo.

Desde el punto de vista funcional, el sistema inmune opera reconociendo y eli-

minando estructuras extraas al organismo. Estas funciones permiten mantener el
medio interno libre de la colonizacin por microorganismos que encontraran en
l un hbitat ptimo (temperatura, humedad, riqueza de nutrientes). Se pueden dis-
tinguir dos grandes niveles de reconocimiento de estructuras: el de la inmunidad no
especfica (tambin denominada innata), que limita su capacidad de discriminacin
a distinguir entre las estructuras propias y algunas estructuras extraas (general-
mente, superficies de microorganismos); y el de la inmunidad especfica, adquirida o
adaptativa, basada en la generacin de una enorme diversidad de receptores, cada
uno de los cuales reconoce una determinada estructura (eptopo), ya sea propia o
extraa, lo que implica a su vez el desarrollo obligado de mecanismos que impidan
la autoagresin. El fallo eventual de estos mecanismos reguladores es la causa de las
enfermedades autoinmunes.

Aunque la distincin entre inmunidad no especfica e inmunidad especfica es real,

y no una clasificacin meramente acadmica, lo cierto es que existen numerosas
conexiones entre ambos tipos de mecanismos, que actan de forma integrada.
Los mecanismos no especficos son mayoritariamente constitutivos, esto es, estn
listos para actuar, por lo que constituyen las primeras barreras que se oponen a
la entrada de un agente patgeno. En cambio, la respuesta inmune especfica es
un proceso de induccin relativamente lenta, aunque de eficacia mucho mayor. En
muchas ocasiones, la inmunidad no especfica resulta insuficiente para eliminar al
microorganismo infeccioso, pero se opone a su diseminacin y proliferacin dando

1195
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
tiempo a la elaboracin de una respuesta especfica
esterilizante (es decir, capaz de eliminar a todos los
microorganismos patgenos presentes en los teji-
dos). La mayor parte de las respuestas especficas
generan memoria, es decir, las nuevas respuestas
frente a una misma estructura son ms rpidas y
potentes. Esta propiedad de la inmunidad especfi-
ca, en la que se basan los procedimientos de vacu-
nacin, reduce el papel de la inmunidad innata en
el control inmediato de agentes patgenos frente a
los que exista una memoria previa.
Cabra preguntarse si un sistema tan complejo
(y, por tanto, biolgicamente costoso) e, incluso,
potencialmente peligroso (como demuestra la
existencia de las patologas autoinmunes) es real-
mente necesario para salvaguardar el medio inter-
no frente a la amenaza de la infeccin. Hay que
tener en cuenta que los microorganismos patge-
nos han evolucionado bajo la presin selectiva de
los mecanismos inmunitarios que se oponen a su
persistencia en el medio interno de sus hospeda-
dores, y han ido adquiriendo factores de virulencia
y estrategias sofisticadas para escapar del control
inmunitario.
Pero, sin necesidad de especulaciones tericas,
la necesidad de poseer un sistema inmune eficaz
queda documentada por las situaciones en las que
algunas partes del sistema fallan: los dficit inmu-
nitarios o inmunodeficiencias. Se conoce un gran
nmero de diferentes sndromes de inmunodefi-
ciencia, congnitos y adquiridos, en los cuales la
vida del enfermo se ve gravemente amenazada por
la incidencia de infecciones, incluso por patgenos
oportunistas (que no causaran enfermedad en un
individuo inmunocompetente).
El sistema inmune tiene conexiones impor-
tantes con otros sistemas, como el nervioso y el
endocrino, y, tambin como ellos, es muy sensible
al estado nutricional del individuo. Por otra parte,
hay evidencias convincentes de que determinados
alimentos funcionales como los probiticos (y, a
travs de ellos, los prebiticos) pueden ejercer
efectos modificadores sobre mecanismos inmu-
nitarios (inmunomodulacin). Por todo ello, un
estudio sistemtico de la nutricin no debe olvidar
las implicaciones inmunitarias.
Este Captulo presenta una visin bsica del sis-
tema inmune, que facilite la comprensin de otras
partes de este tratado que se apoyan en conceptos
inmunolgicos.
1196
2. Inmunidad no especfica
2.1. Reconocimiento de
estructuras microbianas ubicuas
Para ser eficaces como primera lnea defensiva
frente a las infecciones, los mecanismos de la in-
munidad innata deben ser capaces de reconocer
estructuras compartidas por grandes grupos de
microorganismos. Recientemente, se ha acuado la
expresin Pathogen-Associated Molecular Patterns
(PAMP), para designar estructuras de la superficie
microbiana, comunes a muchos microorganismos.
Ejemplos de PAMP son el peptidoglicano, que for-
ma la capa de murena presente en la pared celular
de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas; el
lipopolisacrido (LPS) de la pared de bacterias
Gram-negativas; las lipoprotenas, tambin de la
pared de bacterias Gram-negativas; los cidos
lipoteicoicos, de la pared de bacterias Gram-po-
sitivas; los lipo-arabino-mananos, de la pared de
micobacterias; la flagelina (protena constitutiva de
los flagelos bacterianos); el zimosn presente en la
pared de levaduras, etc.
Los receptores que reconocen PAMP se co-
nocen con las siglas PRR (Pattern Recognition
Receptors). Hay PRR solubles, que son protenas
plasmticas; otros se ubican en la superficie de
clulas implicadas en la inmunidad, como mono-
citos y macrfagos, clulas dendrticas, mastocitos
e incluso algunas clulas epiteliales (clulas de la
mucosa intestinal).
2.2. Sistemas de molculas
plasmticas que reconocen
estructuras extraas
Se trata de conjuntos de protenas presentes en
el plasma de forma constitutiva. En su estado nati-
vo, carecen de actividad biolgica. La presencia de
determinados PAMP inicia la activacin de estos
sistemas, que es secuencial, esto es, sigue un orden:
un componente del sistema se activa y acta sobre
el siguiente en la secuencia, activndolo a su vez, y
as sucesivamente (en su estado nativo, son proen-
zimas que al activarse adquieren capacidad de ac-
tuar enzimticamente sobre su sustrato, que es el
componente siguiente). Como cada componente
activado acta enzimticamente, en cada paso de

la secuencia hay un efecto amplificador, ya que una
sola molcula de enzima cataliza la conversin de
un gran nmero de molculas de sustrato. Fre-
cuentemente, la protena que se activa se rompe
en dos fragmentos, cada uno de los cuales puede
exhibir actividades biolgicas adicionales, relacio-
nadas con la induccin de los dos mecanismos
caractersticos de las reacciones inflamatorias: la
extravasacin de plasma y la llegada de clulas
inflamatorias.
2.2.1. Sistema de quininas
Consta de tres componentes: el factor Hage-
man o HF (factor XII del sistema de coagulacin
de la sangre), el kiningeno de alto peso molecular
(HMWK: High Molecular Weight Kininogen) y la
prekalikrena.
El reconocimiento de estructuras extraas co-
rre a cargo del HF, que se activa en contacto con
polianiones, frecuentes en la superficie de algunos
microorganismos (como el LPS presente en la
pared celular de las bacterias Gram-negativas). La
secuencia de activacin del sistema es la siguiente:
el HF activado forma un complejo con el HMWK,
que acta como cofactor; este complejo acta so-
bre la prekalikrena, convirtindola en kalikrena; a
su vez, la kalikrena acta sobre el HMWK, gene-
rando bradiquinina.
Este sistema sencillo es suficiente para inducir
una reaccin inflamatoria: tanto el HF activado
como la bradiquinina son mediadores vasoactivos,
que actan sobre el endotelio vascular incremen-
tando su permeabilidad y facilitando, por tanto, la
extravasacin de macromolculas y, consiguien-
temente, de plasma; por su parte, la kalikrena
acta tambin sobre un componente del sistema
del complemento, denominado C5, generando
el fragmento C5a, que es quimiotcticamente
atractivo para los leucocitos polimorfonucleares
neutrfilos.
2.2.2. Sistema del complemento:
vas de activacin
El complemento es un conjunto de una veintena
de protenas plasmticas, 14 de las cuales se activan
segn varias secuencias que confluyen en una va
A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera
final comn, generando mediadores de inflamacin
y un complejo capaz de destruir membranas bio-
lgicas, denominado complejo de ataque a mem-
brana o MAC (Membrane Attack Complex); las
dems son inhibidores que regulan el proceso de
activacin, lo cual reviste gran importancia, dado el
potencial agresivo de este sistema para los propios
tejidos (Tabla 1). El complemento pertenece a la
inmunidad no especfica, pero una de sus posibles
secuencias de activacin, denominada va clsica,
suele iniciarse en presencia de inmunocomplejos
(complejos formados por antgenos unidos a sus
anticuerpos especficos), lo que supone la existen-
cia previa de una respuesta de inmunidad especfica;
adicionalmente, la va clsica tambin puede iniciar-
se en ausencia de inmunidad especfica, por accin
de una protena de reconocimiento, denominada
protena C reactiva o CRP (C Reactive Protein). Las
otras vas de activacin (alternativa y de lectinas)
operan en ausencia de inmunidad especfica.
En la va alternativa intervienen, secuencialmen-
te, los factores C3, B, D y P (Figura 1). Esta va
se activa espontneamente, porque C3 tiene un
enlace interno lbil, que al romperse genera C3i,
la cual captura al factor B. Cuando este factor est
formando el complejo bimolecular C3iB, se vuelve
susceptible a la hidrlisis catalizada por el factor D,
rompindose en dos fragmentos, Ba (que se pier-
de) y Bb. El complejo C3iBb tiene la capacidad de
catalizar la rotura de C3 en C3a y C3b, por lo que
se le denomina convertasa de C3. Parte del C3b
generado se comporta como C3i, capturando ms
factor B para, finalmente, originar ms converta-
sa de C3; pero C3b tambin puede unirse a esta
convertasa, formando el complejo trimolecular
C3bBb3b, que, a su vez, es una convertasa de C5,
puesto que cataliza la rotura de este componente
en C5a y C5b, con lo que se entra en la va efectora
comn. Varios de los fragmentos generados tienen
actividades biolgicas relacionadas con la inflama-
cin, como se ver en el apartado 2.2.3. El papel del
factor P (properdina) es estabilizar las convertasas
generadas por esta va.
Es obvio que la activacin espontnea de la va
alternativa debe estar bajo control, para evitar la
induccin inmotivada de inflamacin, con el consi-
guiente dao tisular. En efecto, apenas se ha forma-
do, la convertasa C3bBb es escindida, por la prote-
na plasmtica H, en sus dos componentes; H acta
como cofactor para que el factor I inactive a C3b. Si
1197
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...

Tabla 1. SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Componente Funcin

C1q - Reconocimiento, va clsica

C1r - Activacin, va clsica
C1s - Activacin, va clsica
C2 - Activacin, va clsica, y generacin de C2a (forma parte de convertasas de C3 y C5)
C3 - Activacin, vas clsica y alternativa, y generacin de C3a (anafilotoxina, agregacin
de plaquetas) y C3b (opsonina y parte de convertasas de C3 y C5)
C4 - Activacin, va clsica, y generacin de C4a (anafilotoxina) y C4b (forma parte de
convertasas de C3 y C5)
C5 - Va efectora comn y generacin de C5a (anafilotoxina, atraccin quimiotctica de
neutrfilos) y C5b (parte del MAC)
C6 - Va efectora comn (parte del MAC)
C7 - Va efectora comn (parte del MAC)
C8 - Va efectora comn (parte del MAC)
C9 - Va efectora comn (parte del MAC)
B - Activacin, va alternativa, y generacin de Bb (forma parte de una convertasa de C3)
D - Activacin, va alternativa
P (properdina) - Estabilizacin de C3bBb (convertasa de C3)
C1-INH - Inhibicin de C1
C4bp - Cofactor en la inactivacin de C4b por el factor I
H - Cofactor en la inactivacin de C3b por el factor I
I - Inactivador de C4b y C3b
S - Inactivador del MAC (C5b6789)
Carboxipeptidasa - Inhibicin de las anafilotoxinas C3a, C4a y C5a

Slo se incluyen protenas plasmticas. Otras protenas presentes en la membrana celular, como la CD46 (MCP,
Membrane Cofactor Protein) y CD55 (DAF, Decay Accelerating Factor), actan de cofactores en la inactivacin de
C3b y C4b por el factor I en la superficie de las clulas del organismo. Tampoco se han incluido la protena C reactiva
(CRP) ni la protena de unin a manosa (MBP), que son protenas de reconocimiento capaces de iniciar la activacin
del complemento por las vas clsica y de lectinas, respectivamente.

C3bBb llega a depositarse en la superficie de clu- mediadores de inflamacin y conectando con la va

las del organismo, hay en la membrana citoplsmica
molculas, como DAF (Decay Accelerating Factor) y
MCP (Membrane Cofactor Protein), que, asimismo,
escinden el complejo y facilitan la inactivacin de
C3b por I. Pero diversas estructuras, frecuentes en
la superficie de los microorganismos, tienen la capa-
cidad de unir la convertasa C3bBb protegindola de
su inactivacin por el factor I; por ello, se denomi-
nan superficies activantes, ya que sobre ellas tiene
lugar la activacin de la va alternativa (Figura 1).
Por tanto, las superficies activantes se comportan
como PAMP y el complejo C3bBb acta como un
PRR soluble; en consecuencia, la va alternativa del
complemento tiene capacidad para discriminar en-
tre superficies propias (que la inactivan) y superfi-
cies microbianas (sobre las que se activa, generando
efectora comn).
La secuencia de activacin de la va clsica es C1,
C4, C2 y C3 (Figura 2). C1 es un complejo cons-
tituido por una molcula de C1q, dos de C1r y dos
de C1s. La protena de reconocimiento es C1q, que
se activa en presencia de determinados inmuno-
complejos, pero tambin, en ausencia de inmunidad
especfica, por accin de CRP. sta es una protena
de fase aguda, esto es, la producen los hepatocitos
en el curso de reacciones inflamatorias (ver apartado
2.4.4). CRP es un PRR soluble que se une a fosfatidil-
colina, presente en la pared celular de numerosos
microorganismos (bacterias, levaduras), lo que dis-
para la activacin de C1q, que a su vez activa a C1r
y ste a C1s. C1s activado cataliza la rotura de C4
en C4a y C4b. C4b tiene tendencia a depositarse en

1198
 A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera

C4b2a es una convertasa de

C3, que cataliza la conver-
sin de C3 en C3a y C3b.
C3b tambin se deposita en
superficies celulares. Parte
del C3b formado originar
el complejo trimolecular
C4b2a3b, que es la conver-
tasa de C5 de la va clsica. A
partir de aqu, se entra en la
va efectora comn.
Es importante resear que
la va clsica conecta con la
alternativa, ya que el C3b ge-
nerado por accin de la con-
vertasa de C3 de la va clsica
puede atrapar al factor B,
formando C3bB; esto pro-
picia la accin cataltica del
Figura 1. Va alternativa de activacin del complemento. factor D, generando C3bBb,
lo que significa que, en el
paso siguiente, se producir
tambin C3bBb3b; por tanto,
estas dos convertasas de C3
y C5 aparecen en el curso de
la activacin por cualquiera
de ambas vas.
En la va de activacin
por lectinas (Figura 2), el
reconocimiento corre a car-
go de la protena de unin
a manosa o MBP (Man-
nose Binding Protein); esta
protena es una lectina (las
lectinas son glicoprotenas
que reconocen glcidos),
por lo que tambin se la co-
noce como MBL (Mannose
Binding Lectin). MBL es un
PRR que reconoce azcares
terminales no reductores,
como manosa, N-acetil-
Figura 2. Activacin del complemento por las vas clsica y de lectinas (la barra horizontal glucosamina y fucosa, fre-
sobre C1qrs denota activacin). MASP: MBL-Associated Serine Proteases. cuentes en el glicoclix de
microorganismos. MBL tiene
superficies celulares, formando enlaces con grupos semejanzas estructurales con C1q, y, cuando se une
amino e hidroxilo presentes en ellas, y, desde all, a superficies microbianas, se asocia con unas serin-
atrapa a C2. En estas condiciones, C1s rompe C2, proteasas denominadas MASP (MBL-Associated
generando C2a, que permanece unido a C4b en la Serine Proteases) que cumplen funciones similares
superficie celular, y C2b. El complejo bimolecular a las de C1r y C1s, iniciando la activacin a nivel de

1199
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
Figura 3. Va efectora comn del complemento y citlisis por insercin del MAC (complejo
Cib6789) en la membrana citoplasmatica.
C4 y C2, para seguir a partir de ah la secuencia que
se acaba de ver para la va clsica.
2.2.3. Sistema del complemento:
va efectora comn y actividades
biolgicas de los fragmentos
generados durante la activacin
La va efectora comn (Figura 3) arranca de
la rotura de C5 en C5a y C5b, catalizada por cual-
quiera de las dos convertasas de C5 (C4b2a3b o
C3bBb3b). C5b se deposita en superficies celulares,
y, a continuacin, se depositan secuencialmente los
restantes componentes, C6, C7, C8 y C9. El comple-
jo C5b6789, conocido con las siglas MAC ya men-
cionadas, tiene la propiedad de insertarse a travs
de bicapas lipdicas, formando un poro funcional.
Por tanto, cuando se fije en membranas biolgicas,
como la membrana citoplsmica o la membrana
externa de la pared celular de bacterias Gram-ne-
gativas, destruye la barrera de permeabilidad, lo que
tiene como consecuencia la lisis de la clula afectada.
Adems de bacterias y virus con envoltura, las pro-
pias clulas del tejido donde ocurre la activacin del
complemento pueden ser destruidas por el MAC.
Esto es beneficioso en el caso de clulas infectadas
por patgenos intracelulares (como los virus), pero
tambin pueden lisarse clulas sanas: la activacin
1200
del complemento es un pro-
ceso potencialmente autoa-
gresivo, pero el dao tisular
se limita por la existencia
de los factores inhibidores
reseados en la Tabla 1.
Como se ha indicado an-
tes, varios de los fragmentos
que aparecen en el curso de
estas vas tienen activida-
des biolgicas. C3a, C4a
y C5a son anafilotoxinas
(Figura 4). Este trmino
define la propiedad de es-
tas molculas de unirse a
receptores presentes en la
superficie de unas clulas
denominadas mastocitos,
presentes en los epitelios de
la superficie corporal (piel y
mucosas). El citoplasma de
los mastocitos es rico en grnulos que contienen
aminas vasoactivas (en la especie humana, histami-
na). Cuando las anafilotoxinas se unen a sus recep-
tores, se genera una seal de activacin celular, en
respuesta a la cual ocurren varios acontecimientos:
los grnulos migran hacia la membrana citopls-
mica, se fusionan con ella y vierten al exterior la
histamina que contienen; adems, la clula pone en
marcha dos vas metablicas que parten del cido
araquidnico, la va de la lipooxigenasa, que genera
leucotrienos, y la de la ciclooxigenasa, que produce
prostaglandinas. Al igual que la histamina, los leuco-
trienos y prostaglandinas son mediadores de infla-
macin, que incrementan la permeabilidad vascular
determinando extravasacin de plasma, adems de
tener otros variados efectos biolgicos.
Adems de ser anafilotoxinas, C3a y C5a cau-
san agregacin plaquetaria, y C5a tiene una fuerte
actividad quimiotctica sobre los neutrfilos y, en
menor medida, sobre los monocitos. C2b es con-
vertida por una protena plasmtica (la plasmina)
en C2b-quinina, que acta directamente sobre el
endotelio vascular, causando contraccin de las
clulas endoteliales y extravasacin de plasma.
De las fracciones que se unen a las superficies
activantes (superficies microbianas), C3b tiene es-
pecial inters. Diversos tipos de leucocitos tienen
receptores para C3b o para sus derivados inacti-
vados. Estos receptores se conocen con las siglas
 A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera

CR3, o CD11b/CD18, y
CR4 o CD11c/CD18, pre-
sentes en los fagocitos, son
receptores para iC3b (un
producto de inactivacin de
C3b), e intervienen tambin
en la opsonizacin.
Resumiendo, en cuanto
a las actividades biolgicas
derivadas de la activacin
del complemento, hay que
destacar la induccin de los
dos componentes esencia-
les de la reaccin inflamato-
ria, que son la extravasacin
de plasma y la infiltracin
del tejido inflamado por
leucocitos atrados quimio-
tcticamente; la lisis de c-
Figura 4. Activacin y desgranulacin de mastocitos por la accin de las anafilotoxinas lulas infectadas o alteradas y
C3a, C4a y C5a.
de ciertas bacterias y virus,
y la facilitacin de la elimi-
CR (Complement Receptor) seguidas de un nmero, nacin de partculas extraas, microorganismos y
pero tambin tienen otra nomenclatura, dentro del restos celulares mediante opsonizacin.
sistema CD (Clusters of Differentiation) que se uti-
liza para designar un gran nmero de protenas de
la superficie leucocitaria, cuya presencia permite 2.3. Reconocimiento
diferenciar unos leucocitos de otros. A continua- de estructuras
cin se examinarn las funciones de los principales microbianas inespecficas
receptores para C3b y sus derivados: por receptores celulares
CR1, o CD35, es un receptor de C3b presente
en fagocitos (neutrfilos y monocitos/macrfagos); Diversos linajes celulares que participan en
los microorganismos y otras partculas recubiertas procesos de inflamacin y fagocitosis poseen PRR
de C3b se unen fcilmente a la superficie de los en su superficie. La unin de PAMP a PRR genera
fagocitos, por la afinidad entre C3b y CR1, y esto fa- seales de activacin celular, que se traducen en
cilita su posterior ingestin por fagocitosis. Esta faci- diversos efectos, entre otros la sntesis y secrecin
litacin de la fagocitosis se denomina opsonizacin; de citokinas. Las citokinas son protenas que actan
C3b es, por tanto, una opsonina inespecfica. Tam- como molculas de comunicacin entre clulas. La
bin los hemates poseen CR1, lo que les permite mayor parte de las citokinas producidas por leuco-
unir inmunocomplejos solubles que hayan activado citos se denominan interleukinas y se representan
el complemento y en los que se haya fijado C3b; al por las siglas IL seguidas de un nmero, pero otras,
circular por los vasos de rganos como el bazo o como los interferones (IFN) o lo factores estimu-
el hgado, que poseen sus propias clulas fagocticas, ladores de colonias (CSF), conservan denominacio-
estos inmunocomplejos son endocitados, lo que nes peculiares (ver Captulo 1.4).
constituye un mecanismo de depuracin (elimina- Los macrfagos son clulas especialmente ricas
cin de inmunocomplejos) de la sangre. en PRR. Uno de stos es el receptor para manosa o
CR2, o CD21, es receptor para productos de MMR (Macrophage Mannose Receptor), actualmen-
degradacin de C3b (como C3d) y se encuentra te designado como CD206, que se une a ligandos
en la superficie de los linfocitos B, estando implica- con manosa comunes en la superficie de bacterias
do en su activacin (ver apartado 3.4.1). Gram-positivas y Gram-negativas y de hongos pat-

1201
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
genos. Se supone que el MMR facilita la fagocitosis
de estos microorganismos (ver apartado 2.4.3).
Especial inters reviste una familia de PRR co-
nocida como receptores tipo Toll o TLR (Toll-Like
Receptors), por su homologa y relaciones filoge-
nticas con la protena Toll de la mosca del vinagre
(Drosophila). Esta protena es necesaria en la em-
briognesis de Drosophila y, adems, juega un papel
en la resistencia de las moscas frente a infecciones
bacterianas y fngicas.
Hasta el presente, se ha descrito una decena de
TLR en mamferos (de TLR1 a TLR10). Uno de los
mejor conocidos es TLR4, presente en macrfagos,
e implicado en el reconocimiento del LPS de bac-
terias Gram-negativas. Este proceso es importante
porque es una causa comn de reaccin inflamatoria
en infecciones por este tipo de bacterias, y, en casos
de septicemia, sera uno de los mecanismos respon-
sables del choque sptico (un estado de inflamacin
generalizada), cuyo desenlace puede ser fatal.
El proceso de reconocimiento de LPS (Figura 5)
se inicia cuando algunas de estas molculas, despren-
didas de la superficie bacteriana, se unen a una prote-
na plasmtica denominada LBP (LPS Binding Protein).
El complejo LBP-LPS es reconocido por un receptor
de la superficie del macrfago, denominado CD14.
Finalmente, el complejo LBP-LPS-CD14 interacciona
con TLR4, lo que dispara la correspondiente seal
de activacin celular. Los macrfagos estimulados a
travs de LTR4 producen diversas citokinas proin-
flamatorias, radicales oxidantes derivados del xido
ntrico y pptidos antimicrobianos.
2.4. Inflamacin y fagocitosis
2.4.1. Reaccin inflamatoria
Se ha visto que la presencia de estructuras ex-
traas en los tejidos pone en marcha mecanismos
de reconocimiento, humorales (quininas, comple-
mento) o celulares (clulas portadoras de PRR)
que inician una reaccin inflamatoria. La funcin
defensiva de la inflamacin consiste en focalizar
elementos defensivos en el tejido donde ha apare-
cido un agente extrao, potencialmente peligroso
para el organismo. Los elementos defensivos son
molculas y clulas que proceden del compar-
timento vascular, y que son capaces de matar y
eliminar microorganismos. Los signos aparentes de
1202
la inflamacin son consecuencia de las alteraciones
vasculares que propician la extravasacin de plasma
y la salida de leucocitos, y clsicamente se han des-
crito como tumor (la hinchazn o edema debido al
plasma extravasado), rubor (enrojecimiento por la
vasodilatacin y el incremento de flujo sanguneo
en el tejido inflamado), calor (incremento local
de temperatura, por las mismas causas) y dolor
(consecuencia de la excitacin de terminaciones
nerviosas por la presin causada por el edema y
por la liberacin de mediadores qumicos).
Adicionalmente a la infeccin, otras causas pue-
den iniciar un proceso inflamatorio: un trauma, la
muerte de clulas por necrosis (por el contrario, la
apoptosis no induce inflamacin, lo que concuerda
con su carcter de proceso fisiolgico), y, tambin,
respuestas de inmunidad especfica que utilizan la
induccin de inflamacin como mecanismo efector
(p. ej., la activacin de la va clsica del complemen-
to como consecuencia de la formacin de inmuno-
complejos).
Pero la acumulacin de clulas defensivas, esto
es, con un potencial agresivo, capaces de secretar
radicales oxidantes, y la formacin del MAC como
consecuencia de la activacin del complemento
por cualquiera de las vas, causa tambin dao a las
clulas del propio tejido. Es importante tener pre-
sente que las reacciones inflamatorias, adems de su
aspecto defensivo, tienen tambin una contrapartida
negativa, ya que inevitablemente causan dao tisu-
lar. Se puede considerar que, en muchas ocasiones,
merece la pena pagar este precio con tal de frenar
un proceso infeccioso, pero, en otras ocasiones, las
consecuencias de la inflamacin superan la amenaza
de la infeccin por un patgeno de escasa virulencia,
y, con alguna frecuencia, tales consecuencias forman
parte, a veces principal, de la patologa infecciosa.
2.4.2. Inflamacin aguda
La reaccin inflamatoria sigue una secuencia que
se inicia con vasodilatacin, seguida de extravasa-
cin de plasma e infiltracin del tejido con clulas
inflamatorias.
La dilatacin de los capilares y arteriolas respon-
sables de la microcirculacin del tejido inflamado
se debe principalmente a la accin de mediadores
liberados por los mastocitos: la histamina es res-
ponsable de la vasodilatacin precoz, mientras que

Figura 5. Estimulacin de macrfagos por LPS.
las prostaglandinas ejercen un efecto vasodilatador
ms prolongado. Las anafilotoxinas C3a y C5a,
adems de desencadenar la desgranulacin de los
mastocitos, tambin pueden causar vasodilatacin,
as como la bradiquinina.
El incremento de la permeabilidad vascular es
consecuencia de la contraccin de las clulas en-
doteliales, inducida por mediadores de mastocitos
(histamina, prostaglandinas, leucotrienos), por la
bradiquinina y por algunas citokinas (como el fac-
tor linfocitario de permeabilidad).
La infiltracin del tejido por leucocitos infla-
matorios requiere la produccin de mediadores
quimioatrayentes en el foco de inflamacin y un in-
tercambio de informacin entre las clulas endote-
liales y los leucocitos circulantes. En la inflamacin
aguda debida a mecanismos de la inmunidad innata,
las primeras clulas en llegar al foco inflamatorio
son los neutrfilos, a los que siguen los leucocitos
mononucleares (macrfagos y linfocitos), que lle-
gan a ser dominantes en el caso de que la inflama-
cin se cronifique.
Diversas molculas actan como mediadores
quimiotcticamente atractivos para leucocitos: los
mediadores exgenos son de origen microbiano,
como el LPS o los oligopptidos iniciados con
N-formil-metionina que las bacterias excretan
A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera
como subproductos de
la sntesis de protenas;
los endgenos pueden
ser fragmentos proce-
dentes de la activacin
de kininas o del com-
plemento (es el caso
de la kalikrena y de
C5a, respectivamente),
o mediadores produ-
cidos por mastocitos
(leucotrieno B4), por
clulas endoteliales o
por las propias clulas
inflamatorias (citokinas
denominadas quimio-
kinas).
Los mediadores qui-
mioatrayentes y algu-
nas otras molculas
liberadas en el foco
inflamatorio (histami-
na, citokinas proin-
flamatorias) actan sobre las clulas endoteliales,
activndolas. En respuesta, estas clulas sintetizan
nuevas molculas de superficie, como la selectina
P. Cuando los neutrfilos circulantes pasan por un
vaso cuyo endotelio se ha activado y expresa esta
selectina, se pegan a las paredes del vaso, ya que en
la superficie de los neutrfilos existe una L-selec-
tina que es el ligando de la P-selectina endotelial.
La interaccin entre ambas selectinas no inmoviliza
al neutrfilo; ste se desplaza rodando sobre la
superficie endotelial, pero sin separarse de ella. En
estas condiciones, el neutrfilo experimenta a su
vez el estmulo de los mediadores quimiotcticos
acumulados en las clulas endoteliales o, incluso,
producidos por ellas, y responde incrementando la
expresin de 2-integrinas (los complejos CD11a/
CD18 y CD11b/CD18), que interaccionan con
otras molculas de adhesin (ICAM-1 e ICAM-2)
de la superficie endotelial activada. El resultado de
esta multiplicidad de interacciones fuertes entre
ambas superficies celulares es que el neutrfilo
rodante se detiene, estableciendo uniones adi-
cionales (entre sus 2-integrinas y la E-selectina
del endotelio activado) que refuerzan su adhesin
a la pared vascular. Finalmente, el neutrfilo se
abre paso entre dos clulas endoteliales contiguas
(diapdesis) y abandona el compartimento vascular,
1203
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...

citado. A continuacin, se
examinan dichas etapas:
La unin de microor-
ganismos a la superficie
de los fagocitos puede
ocurrir directamente, a
travs de la unin de re-
ceptores celulares (PRR)
a sus correspondientes
ligandos microbianos
(PAMP). Slo algunos
PRR, de los diversos que
pueden encontrarse en
la superficie de los fago-
citos, participan en la fa-
gocitosis: entre los mejor
conocidos, se puede citar
el receptor de manosa
(CD206), ya menciona-
do; el CD14 (receptor
de LPS), y la dectina-1,
Figura 6. Infiltracin del tejido inflamado por neutrfilos atrados por mediadores receptor de -glicanos
quimiotcticos. presentes en la superficie
de levaduras.
pasando al tejido en el cual se mover a favor del Otros receptores de fagocitosis actan indirec-
gradiente de concentracin de mediadores qui- tamente, uniendo protenas plasmticas que se han
miotcticos, que le conducir al foco inflamatorio. depositado en la superficie microbiana (opsoniza-
El proceso se ilustra en la Figura 6. cin). Entre las opsoninas inespecficas, figuran la fi-
bronectina y vitronectina; las partculas recubiertas
por ellas se unen a diversas integrinas de la super-
2.4.3. Fagocitosis ficie del fagocito, como son CD49d/CD29 (inte-
grina 41), CD49e/CD29 (51) o CD51/CD61
Las primeras clulas que llegan al foco inflamato- (V3). Tambin C3b, procedente de la activacin
rio, los neutrfilos, estn especializadas en eliminar del complemento, y su derivado inactivo iC3b, son
partculas extraas mediante fagocitosis. Asimis- opsoninas inespecficas: las partculas recubiertas
mo, entre las clulas mononucleares que infiltran de C3b se unen a CR1; y recubiertas de iC3b, lo
posteriormente el tejido, figuran los macrfagos, hacen a CR3 y CR4.
que proceden por maduracin de los monocitos Los anticuerpos de las clases IgG e IgA (ver apar-
circulantes, y que son tambin especialistas en tado 3.2.2) pueden actuar como opsoninas especfi-
fagocitosis. cas: estas molculas se unen, por su parte especfica,
La fagocitosis es un proceso de endocitosis o a los antgenos presentes en la superficie de micro-
ingestin de partculas en el que se distinguen varias organismos, y por la parte inespecfica (denominada
fases (Figura 7): unin de la partcula a la membra- Fc), a receptores en la superficie de los fagocitos
na del fagocito; ingestin de la partcula por engolfa- (receptores para Fc o FcR). Se conocen varios tipos
miento, para formar la vacuola fagoctica o fagosoma; de FcR, tres de ellos para IgG, denominados FcRI
activacin de mecanismos microbicidas y fusin de la o CD64, FcRIIA o CD32 y FcRIII o CD 16; y uno
membrana del fagosoma con las membranas de los para IgA, el FcRI o CD89. sta es una importante
grnulos lisosomiales (presentes en el citoplasma del conexin entre ambos tipos de inmunidad: la efica-
fagocito), para formar el fagolisosoma o fagosoma se- cia de la fagocitosis, que es un mecanismo de inmu-
cundario o maduro; y degradacin del material fago- nidad innata, se ve notablemente incrementada por

1204

Figura 7. Fagocitosis.
la participacin de los anticuerpos, producidos en
una respuesta inmune especfica.
El internamiento de la partcula para formar el
fagosoma es un proceso complejo, que implica a un
gran nmero de molculas (protenas que unen ac-
tina, canales de iones, kinasas y lipasas). La partcula
a fagocitar se rodea de extensiones citoplsmicas
(pseudpodos) que finalmente se fusionan for-
mando una vacuola fagoctica. La naturaleza de los
receptores de fagocitosis implicados en el proceso
tiene influencia en el mecanismo de internamien-
to; por ejemplo, en la fagocitosis a travs de FcR
participan tirosina kinasas, pero en la mediada por
CR no, aunque en este ltimo caso se requieren
estmulos adicionales (citokinas proinflamatorias o
unin del fagocito a la matriz extracelular).
Los mecanismos microbicidas intracelulares pue-
den agruparse en dependientes de oxgeno e inde-
pendientes de oxgeno. Los mecanismos dependien-
tes de oxgeno se generan a partir de un drstico
incremento en el ritmo respiratorio del fagocito e
implican la activacin de la enzima NADPH oxidasa,
cuyas subunidades, normalmente distribuidas entre
la membrana y el citosol, se ensamblan en la mem-
brana del fagosoma. La activacin de la NADPH
oxidasa no ocurre siempre, sino que depende de los
receptores implicados en la fagocitosis; la mayora
de los FcR, que poseen secuencias intracitoplsmi-
cas capaces de activar tirosina kinasas (ITAM: Im-
A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera
munoreceptor Tyrosine-based
Activation Motifs), inducen la
activacin de la enzima; pero
los CR no, al menos en los
macrfagos. La NADPH oxi-
dasa cataliza la formacin de
anin superxido (O2-), que
pasa al interior del fagosoma,
donde genera oxidantes mi-
crobicidas como el perxido
de hidrgeno, el oxgeno
singlete y, en los neutrfilos
(que poseen mieloperoxida-
sa), cido hipocloroso.
Otro mecanismo micro-
bicida conectado con el
incremento respiratorio es
la produccin de radicales
de nitrgeno reactivo. La
enzima clave es una sinteta-
sa inducible de xido ntrico
(iNOS: inducible Nitric Oxide Synthase). Esta enzima
es inducida por ciertos PAMP a travs de TLR; cito-
kinas como el factor necrosante de tumores o TNF
(Tumor Necrosis Factor), IL-1 e interfern gamma
(IFN-) ejercen acciones sinrgicas con los estmu-
los inductores de iNOS. El xido ntrico generado
reacciona con el anin superxido para formar
peroxinitrito, con potente accin microbicida.
Los grnulos lisosomiales del citoplasma de los
fagocitos contienen molculas microbicidas inde-
pendientes del oxgeno. La lisozima es una mura-
midasa, que destruye la murena de la pared celular
bacteriana. Las defensinas constituyen una familia
de pptidos catinicos que tienen en comn una
secuencia de seis cistenas con tres puentes disul-
furo. Las defensinas estn presentes en los grnulos
azurfilos de neutrfilos y, en menor extensin, en
los de macrfagos, y la fusin lisosomial los vierte
en el fagolisosoma. Su accin microbicida, de am-
plio espectro (hongos, bacterias Gram-positivas y
Gram-negativas, virus con envoltura) se basa en
su capacidad para insertarse en bicapas lipdicas,
permeabilizndolas. Las catelicidinas son precurso-
res de pptidos antimicrobianos, que contienen un
dominio N-terminal conservado, de un centenar de
aminocidos, denominado catelina, y una parte C-
terminal de tamao variable (entre 12 y 80 amino-
cidos). Se encuentran en los neutrfilos, en grnulos
no azurfilos que secretan su contenido al medio
1205
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
Figura 8. Efectos sistmicos de las citokinas proinflamatorias. GM-CSF: Granu-
locyte Macrophage-Colony Stimulating Factor.
(desgranulacin). La mayora de las catelicidinas
experimentan una rotura proteoltica cuando son
secretadas, liberando el pptido antimicrobiano. En
el fagolisosoma tambin se liberan otras protenas
antimicrobianas, como BPI (Bactericidal Permeabili-
ty-Inducing Protein), hidrolasas cidas, etc.
Adicionalmente a los mecanismos reseados, el
pH cido de los fagosomas y la ausencia de hierro
contribuyen asimismo a la muerte de muchos de
los microorganismos fagocitados.
2.4.4. Citokinas proinflamatorias
y efectos sistmicos
de la inflamacin aguda
Los fagocitos que infiltran un tejido inflamado son
capaces de producir citokinas que contribuyan a los
mecanismos defensivos frente a la infeccin. Espe-
cialmente, los macrfagos son clulas muy verstiles
que, en respuesta a estmulos procedentes del reco-
nocimiento de PAMP, producen un considerable n-
mero de citokinas (denominadas monokinas, por ser
producidas por clulas del linaje de los monocitos),
algunas de las cuales se consideran a continuacin.
Mediadores quimiotcticos: como se indic en el
apartado 2.4.2, algunas citokinas tienen la capacidad
de atraer quimiotcticamente a los leucocitos in-
flamatorios, por lo que se denominan quimiokinas.
Los macrfagos producen quimiokinas, como IL-8,
1206
que incrementa la expresin de
2-integrinas por los neutrfilos,
favoreciendo su adhesin al en-
dotelio y, una vez que han salido
del vaso, los atraen hacia el foco
inflamatorio (Figura 8). Otras
numerosas quimiokinas producidas
por macrfagos, fibroblastos, clulas
endoteliales, etc., son quimioatra-
yentes para neutrfilos, macrfagos
y linfocitos T (ver Captulo 1.4).
Citokinas leucopoyticas.
La salida de leucocitos (neutrfilos
y macrfagos) del compartimento
vascular para acudir al foco infla-
matorio hace descender los niveles
de leucocitos circulantes. Adicio-
nalmente, muchos de los leucocitos
inflamatorios mueren en el tejido
inflamado, por la accin de toxinas
microbianas. Se hace por tanto necesario reponer
estas clulas, que (como todas las clulas hemti-
cas) se originan en la mdula sea hemopoytica.
Los macrfagos inflamatorios producen una citoki-
na denominada factor estimulador de colonias de
granulocitos y macrfagos (GM-CSF: Granulocyte
Macrophage-Colony Stimulating Factor). Esta cito-
kina pasa a sangre y al llegar a la mdula hemo-
poytica acta sobre clulas madre, progenitoras
del linaje mieloide/monocitoide, promoviendo su
proliferacin y diferenciacin en granulocitos (neu-
trfilos) y monocitos (precursores de macrfagos),
que abandonarn la mdula y pasarn a reemplazar
los contingentes perdidos del compartimento vas-
cular (Figura 8).
Pirgenos endgenos e inductores de fase aguda:
Tres monokinas proinflamatorias comparten estos
efectos sistmicos: TNF, IL-1 e IL-6 (Figura 8).
La temperatura corporal est controlada por una
jerarqua de estructuras neuronales, cuyo centro
de coordinacin se ubica en la regin preptica del
hipotlamo. La fiebre es una elevacin reversible de
la temperatura corporal por encima del margen
superior establecido por la homeostasis. Estas tres
citokinas inducen la sntesis de prostaglandinas, que
parecen ser los mediadores finales de la neuroes-
timulacin hipotalmica que fija la regulacin de la
temperatura a un nivel superior. Aunque se suele
considerar como un sntoma molesto, la fiebre es
un mecanismo defensivo, conservado filogentica-

mente; incrementa la reactividad del sistema inmune
y, al elevar la temperatura (aunque sea muy pocos
grados) por encima de la ptima para los microor-
ganismos patgenos, se ralentiza su proliferacin.
La induccin de fiebre por TNF, IL-1 e IL-6 se
acompaa de otros efectos sistmicos: somnolencia,
taquicardia, incremento del catabolismo, ferropenia
y un notable incremento de la sntesis, en el hgado,
de las llamadas protenas de fase aguda. La presen-
cia, en el plasma, de niveles elevados de estas pro-
tenas es un indicador de inflamacin de gran valor
clnico. Entre las protenas de fase aguda destacan las
ya mencionadas CRP y MBP (ver apartado 2.2.2), que
se unen a PAMP de la pared microbiana, activando,
respectivamente, las vas clsica y de lectinas del
complemento; la ceruloplasmina, que detoxifica de
radicales oxidantes el tejido inflamado; el inhibidor
de proteinasa -1, o antitripsina, que inhibe la acti-
vidad de las proteasas liberadas por los neutrfilos,
limitando el dao tisular que pueden causar; y otras
protenas plasmticas, como el amiloide srico A o
SAA (Serum Amyloid A) y la 2-macroglobulina.
Adems de sus efectos sistmicos, las citokinas
proinflamatorias tienen actividades propias. TNF
puede, en determinadas condiciones, inducir apop-
tosis (su nombre lo debe a su citotoxicidad para
algunos tumores experimentales); en las clulas
endoteliales, incrementa la expresin de ICAM-1,
facilitando la adhesin de neutrfilos y su posterior
diapdesis, y favorece la coagulacin (reaccin trom-
bognica). IL-1 tambin acta sobre el endotelio vas-
cular induciendo una reaccin inflamatoria; adems,
es un coestimulador de la proliferacin de clulas T
en respuesta a mitgenos y promueve la madura-
cin de los linfocitos B (en parte, de forma indirecta
porque induce la sntesis de IL-6); IL-6 favorece la
diferenciacin de las clulas B activadas a clulas
secretoras de inmunoglobulinas (ver Captulo 1.4).
2.4.5. Inflamacin crnica
Cuando el agente extrao cuya presencia en el
medio interno ha desencadenado la reaccin inflama-
toria, persiste durante algn tiempo (p. ej., bacterias
resistentes a la fagocitosis, o sustancias difcilmente
biodegradables), la infiltracin de clulas inflamatorias
se prolonga en el tiempo y se pasa a una situacin
de inflamacin crnica. En la inflamacin crnica, los
neutrfilos (que son las clulas predominantes en la
A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera
fase aguda) son progresivamente reemplazados por
clulas mononucleares (macrfagos y linfocitos). La
persistencia del material difcil de degradar ocasiona
la formacin de granulomas, definidos como focos
de linfocitos, macrfagos, clulas epitelioides, clulas
gigantes y fibroblastos, rodeados por varias capas de
tejido conectivo. Las clulas epitelioides, parecidas a
queratinocitos, son realmente macrfagos con in-
clusiones de material fagocitado, no digerido, cuyo
aspecto se asemeja al de la queratina. Las clulas
gigantes son el resultado de la fusin de macrfagos
o de clulas epitelioides, dando lugar a sincitios.
2.5. Citotoxicidad natural
En la sangre y en el tejido linfoide se encuentra
una poblacin de clulas que, por su morfologa,
se denominan linfocitos grandes granulares (LGL,
de Large Granular Lymphocytes). Estas clulas son
capaces de inducir la muerte de clulas infectadas
por virus y de algunas clulas tumorales. Dado que
no hay reconocimiento previo de antgenos espe-
cficos en las clulas diana (las clulas que son des-
truidas), se trata de un mecanismo de inmunidad
innata, por lo que se le conoce como citotoxicidad
natural, y a los LGL efectores se les denomina clu-
las matadoras naturales o NK (Natural Killer).
Las clulas NK poseen una gran diversidad de
receptores de superficie, de los cuales unos estn
implicados en la activacin y otros en inhibir la acti-
vidad citotxica (Figura 9). Entre los activadores
figuran NKp30, NKp44 y NKp46, que reconocen
molculas en la superficie de clulas tumorales o
infectadas por virus; pero tambin otros que se
unen a la superficie de clulas normales. El paradig-
ma de los receptores inhibidores es KIR (Killer-cell
Immunoglobulin-like Receptor), tambin denominado
CD158, que reconoce los antgenos de histocompa-
tibilidad de clase I (ver apartado 3.2.5) presentes en
todas las clulas normales del cuerpo. Por tanto, si
una clula NK se une a una clula sana, el receptor
KIR transmite una seal que bloquea la activacin
de la clula NK y la induccin de citotoxicidad. Pero
en las clulas infectadas por virus frecuentemente
se detiene la sntesis de protenas celulares (en
beneficio de la sntesis de protenas vricas), por lo
que no pueden reponer los antgenos de histocom-
patibilidad que se pierden de la superficie celular;
al desaparecer los ligandos de KIR, ste no puede
1207
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
Figura 9. Citotoxicidad mediada por clulas NK (Natural Killer). KIR: Killer-cell Immu-
noglobulin-like Receptor. MHC-I: Major Histocompatibility Complex-I.
transmitir seales inhibidoras, por lo que la clula
NK se activa y desencadena el mecanismo de cito-
toxicidad. Tambin en algunas clulas tumorales los
antgenos de histocompatibilidad estn alterados o
no se expresan, lo que explica la susceptibilidad a la
citotoxicidad mediada por NK.
El mecanismo de citotoxicidad consiste en la se-
crecin de perforinas, que se polimerizan abriendo
canales en la membrana citoplsmica de la clula diana,
a travs de los cuales penetran en ella proteasas deno-
minadas granzimas, que ponen en marcha el proceso
de muerte celular programada o apoptosis.
Las clulas NK expresan CD16, que es un recep-
tor para la parte no especfica de la IgG (FcRIII);
esto les permite unirse a clulas que expresen ant-
genos reconocidos especficamente por IgG y ma-
tarlas, fenmeno que se conoce como citotoxicidad
mediada por clulas, dependiente de anticuerpos
(ver apartado 3.4.3).
2.6. Interferones
Como la mayor parte de las citokinas, los interfe-
rones son molculas pleiotrpicas, pero se definen
por su capacidad para bloquear la replicacin viral.
En respuesta a determinados estmulos, una clula
produce molculas de interfern que se unen a
receptores en la superficie de clulas vecinas, en
1208
la cuales inducen meca-
nismos que bloquean la
sntesis de protenas vi-
rales. Los interferones no
son especficos de virus,
por lo que se clasifican
dentro de la inmunidad
innata. En cambio, se ven
limitados por barreras
de especie, de forma que
los interferones de otras
especies animales no son
capaces de inducir re-
fractariedad a la infeccin
vrica en clulas humanas,
y viceversa. En su forma
abreviada, el interfern
se representa por las
siglas IFN. Recientemen-
te, se han descrito dos
citokinas, IL-28 e IL-29,
con actividad antiviral, que parecen guardar alguna
relacin con los IFN (ver Captulo 1.4).
2.6.1.Tipos de interferones
En la especie humana se conocen dos tipos de
IFN, I y II. Los de tipo I son citokinas antivirales
resistentes a pH cido, que estn codificadas por
genes ubicados en el cromosoma 9; mientras que
el tipo II, codificado por un gen no relacionado con
los anteriores, localizado en el cromosoma 12, se
caracteriza por su actividad inmunorreguladora y
por inactivarse cuando desciende el pH. Cada tipo
de IFN se une a un receptor diferente.
Hay varios IFN de tipo I; los principales son IFN-
(una protena generalmente no glicosilada) e IFN-
(una glicoprotena). IFN- es producido por leucoci-
tos, mientras que IFN- predomina en la respuesta de
fibroblastos y clulas de linajes no hemopoyticos. El
principal estmulo inductor de la produccin de IFN
de tipo I es la infeccin viral, y, concretamente, la pre-
sencia de RNA bicatenario. Hay que tener presente
que en las clulas infectadas por virus con genoma
constituido por RNA monocatenario, la formacin
de los llamados intermediarios de replicacin (RNA
de sentido complementario al genmico, necesarios
para actuar como moldes en la replicacin) da lugar
transitoriamente a complejos de RNA bicatenario;
 A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera

El primero de estos
mecanismos se inicia
con la sntesis de la en-
zima 2-5-oligoadenilato
sintetasa o 2-5(A), en
forma de proenzima, que
alcanza su actividad enzi-
mtica en presencia de
RNA bicatenario (por
tanto, el mecanismo anti-
viral slo ser operativo
en clulas infectadas por
virus). 2-5(A) cataliza la
polimerizacin de ATP
para formar oligoadeni-
latos de distintas longi-
tudes, que se unen a una
enzima latente, la RNAsa
L, dimerizndola. En estas
condiciones, la RNAsa L
degrada molculas de
mRNA, que en la clula
Figura 10. Mecanismos antivirales inducidos por los interferones. PKR: protena kinasa R; eIF-
infectada sern el resul-
2: factor de iniciacin de la traduccin.
tado de la trascripcin
de los genes virales.
por su parte, en los virus con genoma DNA bicate- El segundo mecanismo se inicia con la sntesis de
nario, la trascripcin de genes contiguos en cadenas la serina-treonina protena kinasa PKR. Como en el
distintas, cuyas secuencias llegan a solaparse, genera mecanismo anterior, PKR se forma como proenzi-
molculas de mRNA que pueden hibridar parcial- ma, que adquiere actividad en presencia de RNA
mente, dando porciones bicatenarias. bicatenario. El sustrato de PKR es un factor necesa-
El IFN de tipo II se denomina IFN-, y es una glico- rio para la sntesis de protenas denominado eIF-2
protena producida por clulas NK activadas por IL- (eukaryotic Translation Initiation Factor 2); la enzima
12, y por linfocitos T activados, ya sea especficamente fosforila este factor, que queda irreversiblemente
por antgenos, ya inespecficamente por mitgenos. inactivado. Adicionalmente, la activacin de PKR
puede inducir apoptosis en la clula infectada.
Como se ve, ambos mecanismos convergen en
2.6.2. Mecanismos de accin antiviral un mismo resultado: la detencin de la sntesis de
protenas en las clulas infectadas con virus. Pero
La unin de IFN a sus receptores celulares induce los IFN tambin activan otros mecanismos antivi-
la dimerizacin de stos y la fosforilacin de tiro- rales, como la sntesis de protenas Mx, que inhiben
sinas en sus dominios citoplsmicos, catalizada por la replicacin del virus de la gripe y de miembros
tirosina kinasas de la familia Janus (Jaks). El resultado de las familias Paramyxoviridae y Rhabdoviridae.
final es la derrepresin de gran nmero de genes
(ms de 300), distintos para cada tipo de IFN, que
incluyen los responsables de la accin antiviral. Los 2.6.3. Otras actividades
dos mecanismos principales de accin antiviral de biolgicas de los interferones
los interferones son la inactivacin de un factor de
iniciacin de sntesis proteica y la degradacin de Los IFN ejercen diversas acciones en clulas no
RNA mensajero (mRNA) en las clulas infectadas infectadas. En general, son inhibidores de la proli-
por virus (Figura 10). feracin celular, lo que ha dado lugar a su empleo

1209
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
como agentes antitumorales citostticos (especial-
mente el IFN-). Tambin promueven la expresin
de antgenos de histocompatibilidad (ver apartado
3.2.6). IFN- tiene un importante papel en la in-
munidad celular, frente a patgenos intracelulares:
induce la activacin de macrfagos, un proceso que
incrementa drsticamente la eficacia fagoctica y la
capacidad microbicida de estas clulas.
3. Inmunidad especfica
3.1. Antgenos
3.1.1. Conceptos de antgeno,
eptopo y hapteno
Antgeno es cualquier macromolcula capaz de
inducir una respuesta inmune especfica. Las clulas
que responden son linfocitos, que poseen recep-
tores de superficie capaces de reconocer espec-
ficamente determinadas estructuras moleculares,
denominadas determinantes antignicos o epto-
pos, de forma que la totalidad de los linfocitos de
un mamfero asegura el reconocimiento de varios
millones de especificidades distintas. Por tanto, la
primera condicin que una molcula debe poseer
para ser antgeno es la posesin de eptopos. Pero,
adems, se requiere un cierto tamao molecular
y complejidad estructural. Una molcula pequea,
aunque posea uno o ms eptopos, no es capaz de
inducir una respuesta inmune, si bien ser capaz
de reaccionar con anticuerpos especficos para sus
eptopos. Esto permite disociar dos propiedades
de los antgenos: la inmunogenicidad (capacidad de
inducir respuestas) y la especificidad (capacidad de
reaccionar especficamente con anticuerpos). Las
molculas que, por su pequeo tamao, carecen de
inmunogenicidad, pero, por poseer eptopos, con-
servan especificidad, se denominan haptenos. Si un
hapteno se conjuga con una protena de suficiente
tamao (denominada portador o carrier), el con-
junto se comporta como un antgeno y es capaz
de inducir respuestas especficas frente al hapteno.
De esta forma se pueden obtener anticuerpos es-
pecficos frente a molculas pequeas que, de por
s, carecen de inmunogenicidad.
Los antgenos son, mayoritariamente, protenas
que renen las condiciones necesarias de tamao,
1210
complejidad estructural y presencia de eptopos.
Los polisacridos ramificados tambin pueden ser
buenos antgenos, mientras que los lpidos no des-
tacan por sus propiedades antignicas.
3.1.2. Inmunizacin,
coadyuvantes y BRM
El organismo entra en contacto con antgenos
extraos por diversas vas. En el periodo prenatal,
dentro del claustro materno, el feto se encuentra
en un entorno protegido por la barrera placentaria,
por lo que los contactos con antgenos extraos
son mnimos, excepto en el caso de infeccin
intrauterina por transmisin trasplacentaria de
agentes patgenos. Desde el momento del parto,
el organismo queda expuesto a una notable diver-
sidad de estmulos antignicos. Muchos componen-
tes de la dieta son antgenos y, aunque la mayora
son hidrolizados durante la digestin, algunas ma-
cromolculas poco o nada degradadas atraviesan
la mucosa intestinal y pasan al medio interno. De
hecho, las clulas M de dicha mucosa estn especia-
lizadas en la traslocacin de macromolculas desde
la luz intestinal hasta el medio interno, donde son
endocitadas por macrfagos y presentadas a linfo-
citos. Pero, en trminos generales, la introduccin
de antgenos por va oral no es adecuada para
obtener buenas respuestas, excepto en el caso
de microorganismos patgenos, que inducen re-
acciones inflamatorias (la inflamacin potencia
las respuestas especficas), y que, muchas veces, se
diseminan a travs del organismo, alcanzando los
ganglios linfticos mesentricos e incluso el bazo, a
travs de la circulacin sangunea.
Los antgenos pueden ser introducidos por va
parenteral de forma natural (agentes patgenos
vehiculizados por picaduras de artrpodos, o que
penetran a travs de heridas) o artificial (vacunas).
En general, la eficacia de una inmunizacin depende
de varios factores: unos propios del antgeno (ta-
mao, complejidad estructural, nmero y variedad
de eptopos) y otros de la pauta de inmunizacin
(dosis administrada, va de administracin, nmero
de dosis e intervalo de tiempo entre ellas). Se cono-
cen diversos agentes que, administrados junto con
el antgeno o en intervalos de tiempo apropiados,
potencian la respuesta inmune especfica para dicho
antgeno; a estos agentes se les denomina coadyu-

Figura 11. Origen de los linfocitos B y T.
vantes de la respuesta. Entre los coadyuvantes ms
conocidos figuran microorganismos o estructuras
de origen microbiano, como el LPS o el muramil-di-
pptido (derivado de la murena). Los mecanismos
de accin de los coadyuvantes son complejos, pero
muchos tienen en comn la capacidad de inducir
reacciones inflamatorias. El trmino, ms reciente,
de agentes modificadores de la respuesta biolgi-
ca o BRM (Biological Response Modifiers) se aplica
a sustancias capaces de ejercer efectos no espec-
ficos sobre el sistema inmune, a travs de la red de
citokinas, lo que incluye la capacidad de potenciar
o deprimir las respuestas especficas frente a distin-
tos antgenos (inmunomodulacin).
3.2. Linfocitos, sus receptores
y otras molculas
de la superficie linfocitaria
3.2.1. Linfocitos B y T
Como las otras clulas hemticas, los linfocitos
se originan en la mdula sea roja o hemopoytica,
a partir de clulas madre pluripotenciales. Bajo la
influencia de diversos factores hemopoyticos,
las clulas madres entran en sucesivas etapas de
diferenciacin. En las primeras etapas, se separan
las clulas madre de las series eritroide y mieloide-
A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera
monocitoide, por una parte, y de la
serie linfoide, por otra. Las clulas
progenitoras de la serie linfoide tie-
nen dos caminos de diferenciacin:
el de las linfocitos B, que requiere
el microambiente de la propia m-
dula sea, y el de las clulas T, que
se inicia con la salida de clulas
pre-T del compartimento medular
para completar su desarrollo en el
timo (Figura 11). Mdula sea y
timo son rganos linfoides prima-
rios, ya que de ellos adquieren la
inmunocompetencia los linajes B
y T, respectivamente. Por inmuno-
competencia se entiende la capaci-
dad para responder a los estmulos
antignicos, lo que requiere poseer
receptores especficos para reco-
nocer los correspondientes epto-
pos. Los receptores especficos
para antgenos, presentes en los linfocitos (sean B
o T), estn codificados por genes que adquieren su
configuracin definitiva mediante procesos de re-
organizacin que ocurren durante la diferenciacin
en los rganos linfoides primarios. Por tanto, du-
rante la diferenciacin se adquiere la especificidad.
Cada linfocito maduro expresa receptores de una
nica especificidad. Como, durante la diferenciacin
y una vez que se ha seleccionado la especificidad,
hay proliferacin celular, el resultado es una familia
de clulas que, por proceder de un ancestro co-
mn (una clula que complet la reorganizacin
de genes para definir su especificidad), comparten
receptores de la misma especificidad: esto es lo que
se conoce como un clon de clulas. Los linfocitos,
tanto B como T, estn organizados en clones, cada
uno de los cuales representa una especificidad.
Los linfocitos B son responsables de la respuesta
de anticuerpos. Las clulas T se agrupan en subpo-
blaciones: las clulas T cooperadoras o helper (Th)
colaboran con las respuestas de otros linfocitos; las
clulas T citotxicas o CTL (Cytotoxic T Lymphocytes)
funcionan como clulas citotxicas especficas.
3.2.2. Inmunoglobulinas
Los anticuerpos son glicoprotenas especficas
que se encuentran en la superficie de los linfoci-
1211
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
Figura 12. Estructuras de las inmunoglobulinas.
tos B (donde constituyen el receptor especfico
para antgenos), o aparecen en el plasma y otros
humores orgnicos, como resultado de una res-
puesta inmune.
La separacin electrofortica de las protenas
plasmticas sita a los anticuerpos en la regin de
las -globulinas. Por su funcin como protenas de
la inmunidad especfica, se les denomina tambin
inmunoglobulinas (abreviadamente, Ig).
Estructuralmente, una molcula de inmunoglo-
bulina est formada por cuatro cadenas polipep-
tdicas, iguales dos a dos, y unidas entre s por
puentes disulfuro: las dos menores se denominan
cadenas ligeras o L (Light), con una masa aproxi-
mada de 25 kDa (cerca de 220 aminocidos), y
las dos mayores, cadenas pesadas o H (Heavy),
de unos 50 kDa (alrededor de 440 aminocidos)
(Figura 12). Esta unidad estructural, con un
tamao mnimo de 150 kDa, es bivalente (tiene
dos sitios de unin al antgeno). De acuerdo con
las secuencias de aminocidos, cada cadena posee
una parte aminoterminal variable (V) y una car-
boxiloterminal constante (C). En las cadenas L, el
tamao de VL es aproximadamente igual al de CL;
en las H,VH viene a ser una cuarta parte de CH. La
diversidad de aminocidos por posicin no es uni-
forme a lo largo de las partes V, sino que se con-
1212
centra en tres regiones llama-
das hipervariables. Las regio-
nes hipervariables son las que
constituyen el sitio de unin
al antgeno y en ellas reside,
por tanto, la especificidad de
la inmunoglobulina. Como la
especificidad de unin implica
una complementariedad tri-
dimensional entre el eptopo
y las regiones hipervariables,
stas se denominan tambin
CDR (Complementarity-Deter-
mining Regions).
La estructura terciaria de
las cadenas L y H incluye unos
plegamientos en forma de ovi-
llo, cerrados por puentes di-
sulfuro intracatenarios, que se
denominan dominios (Figu-
ra 13). En una cadena L hay
dos dominios, correspondien-
tes a las partes VL y CL, res-
pectivamente. En una cadena H hay un dominio VH
y tres (en algunas clases, cuatro) dominios CH. Los
dominios muestran semejanzas de secuencia entre
s, revelando que proceden de un gen ancestral
que experiment duplicaciones y diversificaciones
durante la evolucin. Junto con otras protenas
no inmunoglobulnicas, con dominios similares, las
inmunoglobulinas constituyen una superfamilia de
macromolculas relacionadas filogenticamente.
El ser humano puede producir dos tipos distin-
tos de cadenas L, que se diferencian por las secuen-
cias de aminocidos de las partes CL: estos tipos se
denomina kappa () y lambda (). En cuanto a las
cadenas H, se pueden fabricar cinco clases distin-
tas, con diferentes secuencias en las partes CH: se
denominan gamma (), mu (), alfa (), delta () y
psilon (). En cada molcula de inmunoglobulina,
las dos cadenas L son del mismo tipo, y las dos
H de la misma clase, pero en cada individuo de la
especie humana estn representados los dos tipos
y las cinco clases, por lo que se definen como isoti-
pos: variedades que todas ellas estn presentes en
cada individuo de la misma especie. A nivel celular,
existe exclusin allica para el tipo de cadena L, de
forma que un mismo linfocito B producir siempre
inmunoglobulinas del mismo tipo; pero, en cambio,
la clase de cadena H puede variar.

Figura 13. Dominios globulares y estructuras de IgG, IgM srica e IgA en secrecio-
nes (las lneas delgadas que unen monmeros representan puentes de disulfuro).
Es importante tener presente el hecho de que
una molcula de inmunoglobulina es una protena
de gran tamao, que rene todas las condiciones
necesarias para comportarse como un antgeno.
Por tanto, las molculas de anticuerpo pueden, a
su vez, actuar como antgenos. Es posible obtener
anticuerpos que reconozcan especficamente los
distintos isotipos (es decir, anticuerpos frente a
cadenas L de tipo , anticuerpos frente a cadenas
L de tipo , y, del mismo modo, anticuerpos frente
a cada una de las clases de cadenas H). Obviamen-
te, para obtener anticuerpos frente a isotipos es
preciso inmunizar, con las correspondientes cade-
nas L o H, animales pertenecientes a una especie
diferente, ya que todos los individuos de la especie
humana poseen todos los isotipos y no responden
frente a ellos.
Las inmunoglobulinas se clasifican en clases,
segn la clase a la que pertenezca la cadena H. En
el ser humano, por tanto, hay cinco clases de inmu-
noglobulinas, denominadas con la letra inicial de la
palabra griega que designa a la clase de cadena H:
IgG (cadenas H de clase ), IgM (cadenas H de clase
), IgA (cadenas H de clase ), IgD (cadenas H de
clase ) e IgE (cadenas H de clase ). Esta clasifica-
cin es importante, porque cada clase de inmuno-
globulinas posee propiedades biolgicas peculiares,
que definen distintos papeles en la defensa del
organismo (Tabla 2). La IgG (Figura 13) es
A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera
la nica clase capaz de atravesar
la barrera placentaria, lo que
significa que la madre transfiere
al feto anticuerpos de clase IgG
que le aseguran un cierto nivel
de proteccin pasiva durante los
primeros meses de vida posnatal.
La IgG es, adems, la principal cla-
se de inmunoglobulina que puede
actuar como opsonina especfica,
ya que, como se ha indicado en el
apartado 2.4.3, en la superficie de
los fagocitos hay receptores para
Fc de IgG. Cuando est presente
en la superficie linfocitaria como
receptor especfico de antgeno,
la IgM adopta forma monomri-
ca (por monmero se entiende
la unidad estructural de cuatro
cadenas), pero la IgM srica es
un pentmero, constituido por
cinco unidades estructurales idnticas entre s y un
pptido de 15 kDa denominado cadena J (Figu-
ra 13). Slo la IgM y la IgG son capaces de activar
la va clsica del complemento cuando se unen a
sus antgenos especficos. Los anticuerpos de clase
IgA presentes en el suero son monmeros, pero
en las secreciones de las mucosas la IgA est en
forma dimrica (dos monmeros y una cadena J),
y va unida a una protena no inmunoglobulnica lla-
mada pieza secretora (Figura 13). La IgD srica
es muy escasa; su principal papel es como receptor
en la superficie linfocitaria. Finalmente, la IgE tiene
la propiedad de unirse, por su parte no especfica,
a receptores en la superficie de mastocitos; cuan-
do dos o ms molculas de IgE se entrecruzan en
la superficie del mastocito, por haberse unido al
antgeno, se genera una seal de activacin que
causa la desgranulacin de la clula (liberndose
histamina), y la sntesis y liberacin de derivados
activos del cido araquidnico (prostaglandinas y
leucotrienos).
3.2.3. Generacin de la
diversidad de especificidades
El sistema inmune de un mamfero como el ser
humano tiene capacidad para reconocer varios mi-
llones de eptopos diferentes. Este repertorio de
1213
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...

Tabla 2. CLASES DE INMUNOGLOBULINAS Y SUS PROPIEDADES

Propiedad IgG IgM IgA IgD IgE

Concentracin 13 1,4 4 0,03 < 0,0005

srica (mg/ml)
Peso molecular 150.000 180.000 160.000 180.000 190.000
y configuracin Monmero Monmero Monmero Monmero Monmero
(receptor de (plasma)
clulas B)

900.000 350.000
Pentmero Dmero
(plasma) (secreciones)
Activacin S S No No No
de C1q
Paso a travs S No No No No
de la placenta
Unin a S (FcR) en NK No S (FcR) No S (FcR) en
receptores y fagocitos en fagocitos mastocitos
en clulas

especificidades se consigue mediante procesos de
reorganizacin gnica que ocurren durante la dife-
renciacin de las clulas inmunocompetentes.
En el genoma humano hay tres loci independien-
tes que contienen genes de inmunoglobulinas: uno
para las cadenas L de tipo (en el cromosoma 2),
otro para las de tipo (cromosoma 22) y un ter-
cero para las cadenas H (cromosoma 14).
Una cadena es el resultado de la trascripcin
de tres exones:V, que codifica la mayor porcin de
la parte variable, desde el extremo amino-terminal
hasta la tercera de las regiones hipervariables (in-
cluyendo dos regiones hipervariables y parte de la
tercera); J, que codifica lo que resta de la parte va-
riable (no confundir con la cadena J de las inmuno-
globulinas multimricas, ya que no guardan ninguna
relacin), y C, que codifica la totalidad de la parte
constante. En la lnea germinal, el locus presenta
unos 50 segmentos V funcionales; y, a cierta dis-
tancia de ellos, cinco secuencias J seguidas de un
nico exn C. El proceso de reorganizacin que
ocurre durante la diferenciacin de los linfocitos B
consiste en que uno de los segmentos V se fusiona
con uno de los segmentos J, ambos elegidos alea-
toriamente. Cuando este bloque gnico se trans-
cribe, la secuencia que separa al segmento J elegido
del exn C se comporta como un intrn y, por
tanto, es cortada y eliminada del mRNA maduro
(Figura 14). Tericamente, este proceso de re-
organizacin gnica permite generar 50 x 5 = 250
especificidades distintas, que en realidad son ms,
ya que existe un cierto grado de imprecisin en la
eleccin del punto de recombinacin entre V y J.
En las cadenas , el proceso es similar, con al-
gunas peculiaridades: el nmero de segmentos V
funcionales no llega a 40; y hay cuatro segmentos
C, cada uno de ellos asociado a una secuencia J.
Una cadena H est codificada por los exones V,
D y J, para la parte variable, ms tres o cuatro exo-
nes C (uno por cada dominio), para la constante
(adicionalmente, hay dos exones finales para una
porcin extra, carboxilo-terminal, que constituye
la parte transmembrana y la cola citoplsmica de
la cadena H en el caso de las inmunoglobulinas an-
cladas en la superficie linfocitaria como receptores
especficos para el antgeno). En la lnea germinal,
hay poco ms de 40 segmentos V, una treintena de
segmentos D y seis segmentos J, seguidos de los

1214

exones correspondientes a las partes constantes
, , y . La reorganizacin de genes incluye una
primera fusin, entre un segmento D y uno J, y
una segunda, entre un segmento V y el bloque DJ.
Un clculo terico arroja ms de 7.200 posibles
especificidades, que habra que multiplicar por la
suma de especificidades de ambos tipos de cade-
nas L (> 400): el resultado se aproxima a 3 x 106,
pero en realidad es mayor, porque la ya sealada
imprecisin en la recombinacin contribuye a la
generacin de diversidad tambin en las cadenas H
(incluso en mayor grado que en las L).
Las clulas B expresan primero receptores de
la clase IgM, por lo que la transcripcin se de-
tiene entre los exones y . Posteriormente, se
transcribe un mRNA que contiene los exones de
ambas clases de cadenas H, y un mecanismo de
rotura (splicing) alternativo permite a la clula B
sintetizar receptores IgM e IgD, obviamente con
la misma especificidad (el bloque VDJ no cambia,
slo cambian los exones de la parte constante).
En el curso de la respuesta de anticuerpos, nuevas
reorganizaciones y delecciones permiten a las c-
lulas cambiar la clase de inmunoglobulina produci-
da, siempre sin que la especificidad se vea afectada
(ver apartado 3.4.2).
La reorganizacin de genes de inmunoglobulinas
en las clulas B est limitada por fenmenos de
Figura 14. Generacin de diversidad y expresin de las cadenas .
A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera
exclusin allica. Por ello, todas las clulas de un
mismo clon fabrican inmunoglobulinas de una ni-
ca especificidad (y no de doble especificidad, que
sera lo esperado si las reorganizaciones ocurrie-
sen tanto en los cromosomas maternos como en
los paternos), y con un solo tipo de cadena L.
3.2.4. Receptor de clulas B
y marcadores de
diferenciacin del linaje B
El receptor especfico de antgeno de las clu-
las B, o BCR (B-Cell Receptor), es un complejo que
incluye una molcula de inmunoglobulina, anclada
en la superficie celular a travs del segmento trans-
membrana y del tallo citoplsmico de las cadenas
H. El tallo citoplsmico es demasiado pequeo para
participar en las reacciones que generan las seales
de activacin celular, por lo que esta funcin corre
a cargo de un heterodmero inespecfico: dos cade-
nas peptdicas unidas por puentes disulfuro, deno-
minadas Ig-Ig o, en el sistema CD de nomencla-
tura de protenas superficiales, CD79a-CD79b. Los
tallos citoplsmicos de estas dos cadenas poseen
motivos ITAM (ver apartado 2.4.3) y son capaces
de iniciar vas de activacin. La estructura del BCR
se presenta en la Figura 15. Cabe ya adelantar
aqu el concepto de que la
activacin de una clula con
el potencial defensivo de los
linfocitos es un fenmeno
complejo, y que generalmente
requiere de seales accesorias
(coestimulacin).
Los marcadores de diferen-
ciacin celular son molculas,
propiedades y funciones que
aparecen o se pierden a lo
largo del proceso de diferen-
ciacin de un linaje celular,
y que, por tanto, permiten
definir diversos estados de di-
ferenciacin. En el caso de las
clulas B, el proceso ocurre
en la mdula roja o hemopo-
ytica. Las clulas madre, dado
su estado de indiferenciacin,
son muy pobres en marcado-
res. La clula madre linfoide
1215
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...

mRNA) (ver apartado 3.2.3).

La activacin, en respuesta al
antgeno especfico, incluye la
prdida progresiva de marca-
dores: las clulas B activadas
pierden CD21 y CD23; las c-
lulas terminales de este linaje,
que son los plasmocitos, han
perdido la mayor parte de los
marcadores, aunque reexpre-
san CD38. Los plasmocitos
funcionan como fbricas de
anticuerpos, que son secreta-
dos y aparecen en el plasma.
La bsqueda de marcadores
superficiales, mediante tcni-
cas de inmunofluorescencia,
usando anticuerpos especficos
para ellos, y la deteccin de las
Figura 15. Estructuras del BCR (B-Cell Receptor), TCR (T-Cell Receptor) y ant- reorganizaciones gnicas, me-
genos de histocompatibilidad de clases I y II. MHC-I: Major Histocompatibility Com- diante hibridacin con sondas,
plex-I; MHC-II: Major Histocompatibility Complex-II; ITAM: Immunoreceptor permite definir el estadio de di-
Tyrosine-based Activation Motifs. ferenciacin en que se encuen-
tra una clula B. Pero, obvia-
mente, los marcadores CD son
expresa la molcula de superficie CD34, que es- protenas de la superficie celular que desempean
tar presente tanto en las clulas B como en las T. diversas funciones fisiolgicas. CD21 es CR2, recep-
La diferenciacin del linaje B se inicia con el primer tor de C3d; es capaz de unir antgenos microbianos
paso en la reorganizacin de los genes de cadenas que hayan activado el complemento, y entonces for-
H, consistente en la fusin de los segmentos D y J; ma con CD19 un complejo que genera seales de
paralelamente, se expresa el heterodmero Ig-Ig; coestimulacin para la clula B. CD40 es el receptor
adems, aparece ya un marcador superficial tpico de CD154 (antes llamado CD40L, de CD40 Ligand),
del linaje, la molcula CD19, y otro que se perder a travs del cual la clula B recibe tambin seales
en el curso de la diferenciacin, CD10: este estadio coestimuladoras (ver apartado 3.4.1).
se denomina pro-B. El siguiente estadio es el pre-B,
en el cual se completa la reorganizacin de los ge-
nes de cadenas H y, posteriormente, se reorganizan 3.2.5. Sistema principal
los de cadenas L, con lo que la clula ya ha fijado de histocompatibilidad
su especificidad y dar origen a un clon; las cadenas
H y L aparecen en el citoplasma a finales de este Los trasplantes alognicos (entre individuos de
estadio, en el que se expresan, adems de CD10 la misma especie) suscitan reacciones de rechazo,
y CD19, otros marcadores como CD21, CD22, debidas al reconocimiento, por el sistema inmune
CD38 y CD40. En el estadio siguiente, que es el de del receptor, de antgenos presentes en los tejidos
clulas B inmaduras, aparece la inmunocompeten- del donante pero no compartidos por el receptor.
cia (capacidad de responder al estmulo antigni- Los ms importantes de estos antgenos estn
co), ya que se expresa el BCR, constituido por IgM codificados por genes que forman un complejo
de membrana asociado a Ig-Ig; se pierden CD10 denominado MHC (Major Histocompatibility Com-
y CD38, y se inicia la expresin de CD23. El paso plex), lo que se traduce como complejo principal
a clula B madura conlleva la expresin simultnea de histocompatibilidad. En el ser humano, el MHC
de IgM e IgD de membrana (splicing alternativo de se designa con las siglas HLA (Human Leucocyte

1216

Antigens) y est ubicado en el brazo corto del
cromosoma 6. Durante mucho tiempo, se igno-
r el significado biolgico de estos aloantgenos
(antgenos distribuidos dentro de una especie, de
forma que hay grupos de individuos definidos por
expresar unas u otras especificidades, como ocu-
rre con los grupos sanguneos), pero hoy se sabe
que juegan un papel esencial en el reconocimiento
de antgenos extraos por los linfocitos T.
Existen dos tipos de antgenos codificados por el
MHC: las molculas de clase I y las de clase II. Am-
bas pertenecen a la superfamilia de las inmunoglo-
bulinas. Los antgenos de clase I estn constituidos
por una cadena, designada como cadena , con tres
dominios extracelulares, una parte transmembrana
y una cola citoplsmica (Figura 15). Las partes po-
limrficas de esta molcula (es decir, aquellas partes
donde la secuencia de aminocidos puede variar de
unos individuos a otros, y donde residen, por tanto,
los eptopos que definen los distintos aloantgenos)
se localizan en los dominios 1 y 2, que son los
ms alejados de la superficie celular. Las molculas
de clase I se asocian (de forma no covalente) a una
protena extracelular invariante, llamada 2-microg-
lobulina, cuyo papel es mantener desplegada en una
determinada configuracin espacial a la cadena .
Es muy importante tener presente, en relacin con
su funcin biolgica, que los antgenos de clase I se
expresan, en mayor o menor cantidad, en todas las
clulas nucleadas del cuerpo.
Los antgenos de clase II son heterodmeros,
compuestos de una cadena y otra , ambas
constituidas por dos dominios extracelulares y
las correspondientes partes transmembrana y
citoplsmica (Figura 15). Las partes polimrfi-
cas residen en los dominios ms alejados de la su-
perficie celular, que son 1 y 1, respectivamente.
La expresin de estos antgenos est restringida a
determinados linajes celulares: macrfagos, clulas
de Langerhans, clulas dendrticas y linfocitos B.
En el ser humano, existen tres loci funcionales
para genes de clase I, designados como HLA-A,
HLA-B y HLA-C, y otros tres para clase II, que
son HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Para cada uno
de estos loci se conocen gran nmero de alelos, y
cada individuo tiene dos juegos de ellos, uno en
el cromosoma materno y otro en el paterno. En
consecuencia, la posibilidad de que dos humanos
(que no sean gemelos univitelinos) coincidan en su
repertorio de aloantgenos HLA es mnima.
A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera
3.2.6. Receptor de clulas T
El receptor especfico para antgenos de las
clulas T, o TCR (T-Cell Receptor) es un complejo
de varias protenas (Figura 15). La especificidad
reside en un heterodmero, que puede estar cons-
tituido por una cadena y otra , o bien por una
cadena y otra ; en ambos casos, las cadenas
pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobu-
linas y estn unidas por un puente disulfuro. Hay
una poblacin, mayoritaria, de clulas T/, y otra,
mucho menor, T/. La especificidad reside en las
partes variables de estas cadenas, que contienen
regiones hipervariables, generadas por reorgani-
zacin de segmentos de genes de la lnea germinal,
de forma similar a como se ha visto para las inmu-
noglobulinas (ver apartado 3.2.3).
Hay que sealar aqu ya el concepto de que las
clulas T, a diferencia de las B, no interaccionan
nunca con antgenos nativos, sino que reconocen
fragmentos (eptopos) de antgenos extraos,
presentados en la superficie de clulas auxiliares,
asociados a los antgenos del MHC expresados
por dichas clulas auxiliares (el procesamiento y
presentacin de antgenos por las clulas auxilia-
res se explica en el (ver apartado 3.3.1). El TCR
reconoce simultneamente una estructura propia
(antgeno de histocompatibilidad propio) y otra
ajena (eptopo de un antgeno extrao). Como
ocurre con el BCR, el reducido tallo citoplsmico
del heterodmero especfico no es capaz de inter-
venir en las reacciones de fosforilacin necesarias
para iniciar una seal de activacin. Este papel lo
cumplen las protenas inespecficas del TCR: un
complejo de dos heterodmeros denominado
globalmente CD3, constituido por los pares /
y / (no confundir con las cadenas H de los mis-
mos nombres); y un homodmero /, cuyos tallos
citoplsmicos contienen motivos ITAM.
3.2.7. Ontogenia de clulas T,
marcadores y subpoblaciones
Las clulas progenitoras del linaje T, procedentes
de la clula madre linfoide (CD34+), abandonan la
mdula sea y pasan al timo, donde se denominan
timocitos. En este rgano, las clulas adquieren el
marcador CD2, y, posteriormente, ocurren las re-
organizaciones gnicas que les permiten expresar
1217
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
el TCR, incluyendo el complejo CD3. Ambos son
marcadores pan-T, esto es, estn presentes en
todas las clulas del linaje. La diferenciacin de los
timocitos / est bien definida: junto con CD3,
expresan tambin los marcadores CD4 y CD8,
presentando el fenotipo CD2+CD3+CD4+CD8+.
Ms del 95% de las clulas que proliferan en el
timo mueren por apoptosis, como resultado de
un doble proceso de seleccin que ocurre en
este estadio: la seleccin positiva rescata a los
timocitos cuyo TCR muestra afinidad por los
antgenos propios del MHC (un cierto grado de
afinidad es necesario para que el TCR reconozca
eptopos extraos asociados a molculas del MHC
propio), y la seleccin negativa elimina a los que
expresan un TCR con alta afinidad por dichos an-
tgenos (eliminando, as, los clones potencialmente
autorreactivos). Las selecciones positiva y negativa
constituyen la llamada educacin intratmica,
para la cual son necesarias interacciones de los ti-
mocitos con otros linajes celulares presentes en el
timo: en la seleccin positiva parecen participar las
clulas del epitelio tmico, mientras en la negativa
participan clulas de origen hemopoytico (macr-
fagos, clulas dendrticas) igualmente presentes en
este rgano. La maduracin de los timocitos /
concluye con la prdida de uno de los dos mar-
cadores CD4 o CD8, y as se separan dos fenoti-
pos: CD2+CD3+CD4+CD8-, que corresponde a la
subpoblacin de linfocitos T cooperadores o helper
(clulas Th), y CD2+CD3+CD4-CD8+, que corres-
ponde a la subpoblacin de linfocitos T citotxicos
o CTL (Cytotoxic T Lymphocytes). Ambas subpobla-
ciones abandonan el timo y pasan a colonizar los
rganos linfoides perifricos.
Como ya se ha indicado, los marcadores CD son
protenas superficiales con funciones propias. En
concreto, CD4 posee afinidad por partes no poli-
mrficas de las molculas MHC-II; por este motivo,
las clulas Th reconocen eptopos extraos asocia-
dos a molculas MHC-II propias. Por su parte, CD8
tiene afinidad por partes no polimrficas de las
molculas MHC-I, por lo que los CTL reconocen
eptopos extraos asociados a molculas MHC-I
propias. Las clulas T slo reconocen eptopos
extraos asociados a molculas MCH propias; la
combinacin eptopo propio/MHC propio no debe
ser reconocida si la educacin intratmica ha sido
correcta (se tratara de clulas T autorreactivas),
y la combinacin eptopo extrao/MHC extrao
1218
tampoco, ya que la seleccin positiva rescata timo-
citos cuyo TCR tenga afinidad (aunque baja) por
los antgenos MHC propios, que son los nicos
representados en el entorno tmico (el requisito
de que la clula T y la presentadora de antgeno
sean histocompatibles se denomina restriccin
de histocompatibilidad). Pero, adems, las clulas
T pueden distinguir entre antgenos extraos sin-
tetizados fuera de las clulas propias, esto es, ant-
genos exgenos, y antgenos extraos sintetizados
dentro de clulas propias (p. ej., por un patgeno
intracelular), o sea, antgenos endgenos (ntese
que endgeno no significa propio). Como se ex-
plica en los apartados siguientes, los eptopos de
antgenos exgenos son presentados en asociacin
con molculas MHC-II, a clulas T CD4+ (es decir,
Th), mientras que los eptopos de antgenos end-
genos son presentados, en asociacin con molcu-
las MHC-I, a clulas T CD8+ (es decir, CTL).
Adems de su papel decidiendo qu subpobla-
cin de linfocitos T puede responder frente a un
antgeno, segn cul sea la molcula MHC presen-
tadora, tanto CD4 como CD8 actan como corre-
ceptores, siendo necesarios para la activacin del
TCR. Otras molculas de superficie intervienen
en la recepcin de seales coestimuladoras, como
CD28, que es el receptor de CD80, expresado por
las clulas presentadoras de antgeno.
3.3. El papel crucial
de las clulas Th
3.3.1. Presentacin de
eptopos a las clulas Th
Slo aquellos linajes celulares que expresan mo-
lculas MHC-II son capaces de presentar antgenos
a las clulas Th. Clulas dendrticas, macrfagos y
linfocitos B renen esta condicin y, por ello, se
las considera clulas presentadoras de antgeno
profesionales o APC (Antigen-Presenting Cells).
El sistema linftico est organizado de forma que
la presentacin de antgenos a clulas Th ocurra
mayoritariamente en los rganos linfoides perifri-
cos. Los antgenos extraos presentes en un tejido
pueden ser arrastrados por el drenaje linftico y, al
llegar al ganglio local o regional, sern endocitados
por los macrfagos o las clulas dendrticas que all
abundan, procesados y presentados a los linfocitos

Th. Alternativamente, las llamadas clulas de Lan-
gerhans, que no son sino precursores de clulas
dendrticas ubicados en la piel, pueden endocitar
antgenos y dejarse llevar por el drenaje linftico
hasta los ganglios, donde ellas mismas llevarn a
cabo la presentacin. Funciones parecidas desem-
pean los macrfagos atrados quimiotcticamente
a un foco inflamatorio.
Las APC ingieren antgenos que estaban inicial-
mente fuera de ellas, es decir, antgenos exgenos.
El procesamiento de los antgenos exgenos en-
docitados incluye su hidrlisis parcial por la accin
de las proteasas endosomiales, generndose diver-
sos oligopptidos. Por su parte, la APC sintetiza
continuamente nuevas molculas de histocom-
patibilidad, para reponer las que se pierden de la
superficie celular (las protenas superficiales suelen
presentar una alta tasa de recambio o turnover). Las
molculas MHC-II recin sintetizadas pasan del re-
tculo endoplsmico al aparato de Golgi y de all a
las vesculas endosmicas, donde coinciden con los
oligopptidos resultantes de la digestin proteo-
ltica del antgeno. Aquellos oligopptidos con un
tamao y caractersticas apropiadas encajan en la
hendidura que existe entre las partes polimrficas
de las cadenas y (es decir, entre los dominios 1
y 1). Los complejos MHC-II/pptido que alcancen
un suficiente grado de estabilidad, son finalmente
exportados hasta la membrana celular. Los ppti-
dos capaces de unirse establemente a molculas
MHC-II son, por tanto, los eptopos reconocidos
por las clulas Th; frecuentemente, corresponden
a secuencias internas del antgeno, que, en cambio,
no pueden actuar como eptopos para las clulas B,
ya que el BCR interacciona con el antgeno nativo
(sin procesamiento previo) y, por tanto, slo puede
reconocer eptopos externos, que sobresalgan de
la superficie del antgeno. En consecuencia, las c-
lulas T y las B suelen reconocer eptopos diferentes
en la misma molcula antignica.
Como ya se ha indicado, las clulas Th tienden
a unirse transitoriamente a las APC, en base a la
afinidad existente entre CD4 y partes no poli-
mrficas de la molcula MHC-II. En tal situacin,
la parte especfica del TCR tiene la oportunidad de
examinar el conjunto formado por las partes poli-
mrficas de la molcula MHC-II y el oligopptido
encajado en la ranura. Si la especificidad del TCR
no coincide con la combinacin propio/extrao de
este conjunto, la clula Th se separar y ser susti-
A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera
tuida por otra. Cuando, finalmente, el oligopptido
sea presentado a un TCR capaz de reconocer es-
pecficamente esa combinacin propio/extrao, se
iniciar el proceso de activacin de la correspon-
diente clula Th. Los ITAM de los tallos citoplsmi-
cos de los heterodmeros CD3 y del homodmero
, que forman parte del TCR, son fosforilados por
una kinasa asociada al correceptor CD4. A partir
de aqu, se ponen en marcha varias vas de seali-
zacin, que finalmente determinan la activacin de
factores de transcripcin y la derrepresin de gran
nmero de genes.
En la relacin entre la APC y la clula Th in-
tervienen numerosas molculas de la superficie
de ambas clulas, adems de las anteriormente
mencionadas. Estas interacciones se ven facilitadas
por una peculiar reorganizacin de las membranas
citoplsmicas de ambas clulas, en la zona de con-
tacto, que recibe el nombre de sinapsis inmunol-
gica. La sinapsis se forma a partir de los llamados
dominios de membrana (en ingls, rafts), zonas
discretas con una composicin lipdica diferente al
resto de la membrana (en los rafts lipdicos predo-
minan esfingolpidos y colesterol, en lugar de fos-
folpidos). La sinapsis concentra, en la superficie de
la clula Th, complejos TCR, correceptores (CD4),
coestimuladores (CD28) y molculas de adhesin.
De especial importancia es la necesidad de seales
coestimuladoras, generadas como consecuencia
de la interaccin de CD28 con su ligando, CD80
(tambin llamado B7). CD80 es expresado por las
clulas dendrticas, por macrfagos estimulados
(p. ej., por PAMP bacterianos) y por linfocitos
B activados. Algunos pasos claves en las vas de
transduccin de la seal de activacin generada
por el TCR dependen de la coestimulacin desde
CD28. En ausencia de coestimulacin, el proceso
de activacin celular no puede completarse y la
clula T llegar a una situacin de anergia (falta de
respuesta), o incluso podra entrar en apoptosis.
El conjunto de este complicado dilogo celular se
resume en la Figura 16.
Por ltimo, hay que tener presente que las clu-
las del sistema inmune tambin se comunican a dis-
tancia: las citokinas son molculas mensajeras que
se unen a receptores en la superficie celular, donde
generan las correspondientes seales. Diversas
citokinas pueden potenciar o deprimir el proceso
de activacin de la clula Th, que, a su vez, una vez
activada, producir su propio perfil de citokinas.
1219
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
Figura 16. Reconocimiento de antgenos exgenos y activacin de clulas Th. APC:
Antigen-Presentig Cells.
Si el proceso de activacin se completa satis-
factoriamente, la clula activada entra en el ciclo
celular y se divide repetidamente, lo que determi-
na la ampliacin del clon. En condiciones ptimas,
como las aportadas por la presencia de reacciones
inflamatorias inducidas por agentes patgenos o
por coadyuvantes de la respuesta inmune, se han
descrito ampliaciones de hasta un centenar de
veces, respecto del nmero inicial de clulas en el
clon. Sin embargo, se ha observado que muchas de
las clulas resultantes mueren en el tejido linfoide.
Si la inmunizacin se ha realizado en condiciones
ptimas, la proporcin de clulas que sobreviven
es mayor. Las clulas supervivientes se convierten
en clulas T memoria.
3.3.2. Respuestas Th1 y Th2
Una vez activados, los linfocitos Th tiene ante
s dos opciones de diferenciacin: pueden conver-
tirse en Th1, que producen IL-2 e IFN-; o en Th2,
productoras de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. La eleccin
de una u otra opcin depende de varios factores,
entre ellos el microambiente de citokinas previa-
mente generado como consecuencia de las inte-
racciones entre los agentes patgenos y las clulas
1220
de la inmunidad innata. Los
patgenos extracelulares, que
interaccionan con sistemas
humorales como el comple-
mento, causan la activacin de
mastocitos por anafilotoxinas,
y los mastocitos activados
producen IL-4, la cual pro-
mueve la diferenciacin en
Th2; estas clulas cooperan
con los linfocitos B en la
respuesta de anticuerpos. Los
patgenos intracelulares esti-
mulan la produccin de IL-12
por los macrfagos, y la IL-12
promueve la diferenciacin en
Th1; estas clulas participan
en la inmunidad celular (ver
apartado 3.5.1), eficaz frente
a este tipo de patgenos. La
diferenciacin en Th1 o Th2
ocurre durante la expansin
del clon.
La eleccin de uno u otro tipo de respuesta no
es necesariamente excluyente; por ejemplo, los ant-
genos de los patgenos intracelulares tambin indu-
cen respuestas de anticuerpos con cooperacin de
linfocitos Th2, ya que frecuentemente se encuentran
fuera de las clulas, lo que les permite interaccionar
con el sistema del complemento (aparte del hecho
de que las citokinas producidas por Th1 tambin fa-
vorecen la produccin de algunas subclases de IgG).
Sin embargo, el predominio de una u otra opcin de
diferenciacin Th es de importancia crucial, ya que
favorecer una rama de la inmunidad adaptada al
tipo de agente patgeno.
3.4. Respuesta de anticuerpos
3.4.1. Activacin de linfocitos B
Algunos antgenos (generalmente, polisacardi-
cos) son capaces de activar clulas B sin necesitar
la cooperacin de linfocitos Th2, por lo que se
denominan timo-independientes; pero, mayorita-
riamente, los antgenos proteicos son timo-depen-
dientes.
Como se ha explicado en el apartado 3.3, una
APC endocita molculas de un determinado an-

Figura 17. Activacin de clulas B. BCR: B-Cell Receptor.
tgeno extrao, las procesa por la va de los ant-
genos exgenos y presenta los correspondientes
eptopos en el hueco configurado por las partes
polimrficas de la molcula MHC-II. Una clula Th,
mediante su TCR, reconoce un eptopo asociado a
la molcula MHC-II compatible, y se activa, diferen-
cindose en Th2.
Paralelamente, un linfocito B ha reconocido, me-
diante su BCR, un eptopo en la superficie de otras
molculas del mismo antgeno. Una consecuencia
de ello es la generacin de una primera seal de
activacin, que se inicia con la fosforilacin de los
ITAM presentes en las cadenas citoplsmicas del
heterodmero CD79, a cargo de tirosina kinasas
citoplsmicas como Lyn o Syk.
Otra consecuencia del reconocimiento
del antgeno por el BCR es que el complejo
inmunoglobulina/antgeno es endocitado por el lin-
focito. En la vescula endoctica, el descenso del pH
disocia el complejo, y el antgeno es procesado por
proteasas lisosomiales (las mismas que actuaron en
el procesamiento del antgeno por la clula dendr-
tica que lo present al linfocito Th). Finalmente, el
linfocito B, actuando como una APC, presentar a
las clulas Th los mismos eptopos que present la
clula dendrtica. Pero hay una diferencia, y es que
ya existen clulas Th que han respondido a esos
eptopos y se han activado como clulas Th2. La
A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera
activacin conlleva algunas
alteraciones en los patrones
de expresin de molculas
de la superficie celular. Entre
ellos, destaca la expresin de
CD154, ausente en las clu-
las T vrgenes, pero presente
en las activadas. CD154 es el
ligando de CD40, un receptor
de coestimulacin presente
en la superficie de las clulas
B. En trminos de transfe-
rencia de informacin, cuan-
do CD40 interacciona con
CD154, es como si la clula
Th2 le contase a la B que ella
tambin se ha encontrado con
el mismo antgeno. En cambio,
una clula Th virgen no podra
enviar este mensaje, ya que
carece de CD154. El mensaje
recibido a travs de CD40
tiene, para la clula B, el valor de una segunda seal
de activacin. Los intercambios de seales entre
las clulas B y Th se hacen a travs de una sinapsis
inmunolgica, como se ha explicado en el apartado
3.3.1. El proceso de activacin se esquematiza en la
Figura 17.
Adicionalmente, el linfocito B en proceso de
activacin puede recibir seales procedentes de
citokinas. Dentro del perfil de citokinas producidas
por clulas Th2, el tro IL-4, IL-5 e IL-6 actan sobre
las clulas B preactivadas, promoviendo la prolife-
racin y diferenciacin a plasmocitos y los cambios
de clase de las inmunoglobulinas secretadas.
La activacin completa del linfocito B tiene
varios efectos. Por una parte, hay alteraciones en
la expresin de molculas de la superficie celular:
entre las que aparecen, cabe destacar CD80, cuya
presencia permitir al linfocito B enviar seales
coestimuladoras, va CD28, a las sucesivas clulas
Th del mismo clon especfico que se vaya encon-
trando (los pares CD80/CD28 y CD40/CD154,
generadores de seales coestimuladoras, permiten
a clulas B y Th irse pasando sucesivamente el
mensaje de activacin). Por otra parte, las clulas B
activadas entran en el ciclo celular, convirtindose
en linfoblastos. Parte de estos linfoblastos se dife-
rencian a plasmocitos secretores de anticuerpos,
mientras que otros originan clulas B memoria.
1221
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
Figura 18. Produccin de anticuerpos sricos: respuestas primaria y secundaria.
3.4.2. Produccin de
anticuerpos, cambios de clase
y maduracin de afinidad
La cooperacin de clulas Th2 es necesaria para
el cambio de clase de inmunoglobulinas y el incre-
mento de afinidad de los anticuerpos en el curso
de la respuesta, as como para la generacin de
memoria. Al analizar estos aspectos de la respuesta
de anticuerpos, es preciso distinguir entre respuesta
primaria, que es la que corresponde a la primera vez
que el sistema inmune entra en contacto con un
determinado antgeno, y respuesta secundaria, que
es la que se obtiene en contactos posteriores con el
mismo antgeno, y se basa, por tanto, en la memoria
inmunolgica desarrollada tras el primer contacto.
Los primeros anticuerpos secretados por linfo-
blastos y plasmocitos en el curso de la respuesta
primaria son la forma soluble de la IgM de mem-
brana que constituye el BCR (Figura 18). Sin
embargo, durante la expansin clonal, ocurre un
cambio de clase (isotipe switching) que conduce a
la produccin mayoritaria de anticuerpos de clase
IgG, aunque tambin se producen IgA, y, en determi-
nados casos, cantidades apreciables de IgE (ciertos
antgenos, como los de parsitos animales, inducen
respuestas de IgE; y personas en las que concurren
determinados factores genticos tienen facilidad
para realizar potentes respuestas de IgE frente a
antgenos irrelevantes, lo que es causa de algunos
tipos de alergia, incluyendo alergias a alimentos).
1222
El cambio de isotipo se debe a
una nueva reorganizacin de los
genes de inmunoglobulinas, reor-
ganizacin inducida por algunas
citokinas; slo se produce en c-
lulas que han sido coestimuladas a
travs de CD40; y es irreversible,
porque conlleva la deleccin de
los segmentos CH correspondien-
tes a los dominios constantes de
las cadenas , de modo que la c-
lula que hace el cambio y sus des-
cendientes ya no pueden volver a
sintetizar IgM. Como las clulas B
memoria se generan a partir de
clulas que ya han realizado el
cambio de clase, las respuestas
ulteriores al mismo antgeno (res-
puesta secundaria) no incluyen
produccin apreciable de IgM (Figura 18).
La afinidad es la medida de la fuerza de unin
del anticuerpo al antgeno. Es un concepto distinto
del de especificidad: anticuerpos distintos pueden
tener igual especificidad (reconocen el mismo
eptopo) pero diferentes afinidades (unos se unen
con ms fuerza que otros). La afinidad depende del
ajuste fino, topogrfico y de distribucin de cargas,
entre el eptopo y las CDR, y se puede variar si en
las regiones hipervariables se producen cambios
puntuales de un aminocido por otro.
A lo largo de la respuesta primaria de anticuer-
pos se observa un incremento de afinidad. Los
primeros anticuerpos que se producen (la IgM y las
primeras IgG) son de baja afinidad, pero al final de la
respuesta, los anticuerpos de clase IgG son de alta
afinidad. Estos mismos anticuerpos de alta afinidad
son los que aparecen en la respuesta secundaria.
La causa del incremento de afinidad es el proceso
de maduracin de afinidad, que se describe a con-
tinuacin.
Tras su activacin por el antgeno y las clulas
Th2, las clulas B proliferan y parte de ellas se dife-
rencian en plasmocitos que producen los primeros
anticuerpos. Otras migran a los folculos primarios
(las reas ocupadas por los linfocitos B en los r-
ganos linfoides perifricos), donde proliferan en
torno a las llamadas clulas dendrticas foliculares,
constituyendo un microambiente especializado,
distinguible dentro del folculo como un centro
germinativo. Las clulas dendrticas foliculares son

clulas especializadas en capturar y retener por
largo tiempo molculas intactas de antgeno (no
guardan relacin con las clulas dendrticas que ac-
tan como APC para los linfocitos Th). Las clulas B
que proliferan en el centro germinativo se llaman
centroblastos. En los centroblastos se pone en mar-
cha un mecanismo de hipermutacin que afecta a la
totalidad de los bloques VH D H J H y VLJ L , sin afectar a
los exones no recombinados que codifican los do-
minios constantes. Las mutaciones no se limitan a
las CDR, pero slo las que las afectan tienen posibi-
lidad de repercutir en la afinidad, ya sea aumentn-
dola o disminuyndola. Los centroblastos originan
centrocitos, cuyas inmunoglobulinas de membrana
son ya portadoras de los cambios debidos al me-
canismo de hipermutacin. Los centrocitos estn
programados para morir, pero son rescatados de
la apoptosis si las inmunoglobulinas de membrana
se mantienen unidas al antgeno. Obviamente, las
inmunoglobulinas mutadas de los distintos cen-
troblastos competirn entre s y con las molculas
solubles de los anticuerpos ya producidos, por las
molculas de antgeno retenidas por las clulas den-
drticas foliculares; esta competencia seleccionar a
los centroblastos portadores de inmunoglobulinas
de alta afinidad, que sern los nicos que sobrevivan
y generen plasmocitos y clulas B memoria.
3.4.3. Los anticuerpos
como molculas efectoras
Los anticuerpos pueden ejecutar una diversidad
de funciones defensivas, lo que en muchos casos
depende de las propiedades de la clase de inmuno-
globulina. En este apartado, se describen algunas de
estas funciones.
Eliminacin de antgenos: cuando se introduce
un antgeno extrao en el medio interno, y tras su
distribucin en los distintos compartimentos del
organismo, se alcanzan unos niveles plasmticos
que irn descendiendo gradualmente, a medida
que el antgeno (generalmente, una protena) es
catabolizado y asimilado o excretado. Pero la apa-
ricin de anticuerpos especficos acelera drstica-
mente la cintica de desaparicin del antgeno. Ello
es debido a la formacin de inmunocomplejos, en
cuya formacin generalmente participan anticuer-
pos de las clases IgM o IgG; los inmunocomplejos
activan la va clsica del anticuerpo, se recubren de
A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera
C3b y sus derivados, y son depurados de la sangre
por los fagocitos fijos abundantes en rganos muy
irrigados como el bazo y el hgado.
Neutralizacin de toxinas y de virus: muchas
toxinas, como las exotoxinas bacterianas, son
protenas que, para ejercer su accin txica, han
de unirse a receptores en la superficie celular. Un
anticuerpo que se una, con suficiente afinidad, al
ligando de la toxina, o a algn eptopo lo suficien-
temente prximo como para que el ligando quede
bloqueado o distorsionado, interferir en la unin
de la toxina al receptor celular. Los virus tambin
usan ligandos, ubicados en la superficie del virin,
para unirse a receptores celulares; el bloqueo de
estos ligandos por anticuerpos de alta afinidad
impide su acceso a los receptores y neutraliza la
infectividad. Adicionalmente, anticuerpos que se
unan a otros eptopos de la superficie del virin
y que no impidan su unin a receptores celulares,
pueden ser neutralizantes si interfieren con etapas
posteriores del proceso de infeccin vrica, como
son la entrada en la clula y la descapsidacin que
libera el genoma viral en el interior de la clula.
Los anticuerpos neutralizantes de toxinas y virus
suelen ser IgG de alta afinidad.
Opsonizacin especfica: como ya se ha indicado
en el apartado 2.4.3, los anticuerpos de la clase
IgG pueden actuar como opsoninas especficas,
facilitando la fagocitosis de microorganismos y
poniendo en marcha los mecanismos microbicidas
contenidos en los fagocitos.
Activacin de la va clsica del complemento:
la capacidad de los anticuerpos de clases IgM e
IgG para activar la va clsica del complemento les
faculta para desencadenar todos los efectos biol-
gicos descritos en el apartado 2.2.3, incluyendo la
induccin de inflamacin y la lisis de clulas porta-
doras de antgenos superficiales extraos, lisis de
bacterias Gram-negativas e inactivacin de virus
con envoltura.
Citotoxicidad mediada por clulas, dependiente
de anticuerpos: hay clulas con potencial citotxi-
co, como las NK o los macrfagos activados, que
poseen en su membrana FcRs; por tanto, anticuer-
pos de clase IgG que reconozcan especficamente
antgenos extraos (p. ej., virales) en la superficie
de una clula (que ser la clula diana), pueden
unirse por la parte no especfica (Fc) a los FcRs. La
molcula de anticuerpo acta entonces de puente
de unin entre la clula diana y la clula efectora
1223
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...
citotxica, la cual destruir a la clula diana. Se tra-
ta de otra conexin entre la inmunidad innata y la
especfica: la clula que mata no es especfica, pero
el anticuerpo marca especficamente a la clula dia-
na para su destruccin. Este mecanismo se conoce
como citotoxicidad (es la muerte de una clula)
mediada por clulas (la que mata es otra clula)
dependiente de anticuerpos (la IgG conecta am-
bas clulas, diana y efectora), o ADCC (Antibody-
Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity).
3.5. Inmunidad celular
3.5.1. Respuesta de clulas Th1
y activacin de macrfagos
Como ya se ha indicado, la activacin de clulas
T CD4+ en un entorno apropiado conduce a su di-
ferenciacin en Th1. Uno de los factores determi-
nantes es la produccin de IL-12 por los macrfa-
gos que han fagocitado patgenos intracelulares. El
patrn de citokinas producidas por las clulas Th1
incluye IL-2 e IFN-. IL-2 estimula la proliferacin
de las clulas T activadas. Como las propias clulas
Th1 expresan el receptor para IL-2, esta citokina
ejerce una estimulacin autocrina. En cuanto al
IFN-, entre sus diversas acciones destaca su parti-
cipacin en la activacin de macrfagos.
Los patgenos intracelulares, ya sean bacterias
como Salmonella, Listeria, Mycobacterium o Legione-
lla, o protozoos como Tripanosoma o Leishmania,
estn adaptados a vivir, no slo en clulas no fago-
cticas, sino incluso en macrfagos. Para ello, ponen
en juego diversas estrategias, mediadas por los
correspondientes factores de virulencia: ser endo-
citados por vas que no estimulen los mecanismos
microbicidas, inhibir la fusin lisosomial, escapar
de los fagosomas al citoplasma, etc. Por esto, el
proceso de activacin de macrfagos es crucial
en la inmunidad frente a patgenos intracelulares:
los macrfagos activados incrementan su actividad
fagoctica y la expresin de mecanismos microbici-
das (como la produccin de radicales de nitrgeno
activo), de forma que son capaces de matar a los
patgenos intracelulares, a pesar de sus factores de
virulencia y sus estrategias de adaptacin.
La activacin de macrfagos se inicia con la seal
promovida por la unin de IFN- a sus receptores
superficiales, pero parece ser necesaria una segun-
1224
da seal coestimuladora, que podra provenir de la
interaccin entre molculas de las superficies del
macrfago y de la clula Th1, de otras citokinas
como el TNF, o incluso de algunos PAMP.
Adems de las clulas Th1, otras clulas pueden
producir IFN-: es el caso de las NK y de las T/.
Se acepta que la produccin precoz de IFN- por
clulas NK constituira un primer paso en la es-
trategia para contener la infeccin por patgenos
intracelulares, aunque insuficiente para conseguir
su completa eliminacin, que correra finalmente a
cargo de la inmunidad celular, ms lenta pero ms
eficiente. Un papel similar podran tener las clulas
T/, cuyo repertorio de especificidades parece
mucho ms restringido que el de las clulas T/.
Los macrfagos activados, como consecuencia
de su potencial microbicida, basado en gran parte
en la produccin de radicales oxidantes, son clu-
las muy agresivas que pueden causar daos en los
tejidos del organismo. Pero la vida del macrfago
activado es corta, ya que la activacin parece po-
ner en marcha el programa de apoptosis, lo que
limita los posibles daos tisulares.
3.5.2. Linfocitos T citotxicos
En el apartado 3.2.7 se sealaba la posibilidad de
que los antgenos microbianos se sinteticen fuera
de la clula presentadora (antgenos exgenos) o
dentro de ella (antgenos endgenos). En cada caso,
la va de procesamiento es diferente.
Las protenas sintetizadas dentro de cualquier
clula del organismo estn sometidas a un pro-
ceso de control: algunas de estas protenas son
degradadas por proteasas citoslicas agrupadas
en un complejo de casi 30 subunidades, al que
se denomina proteosoma. Como estas proteasas
son distintas de las existentes en los lisosomas, un
mismo antgeno se descompone en oligopptidos
diferentes, segn que sea procesado por la va en-
dgena o por la exgena (es decir, los eptopos
reconocidos por clulas T CD8+ y por clulas T
CD4+ son diferentes).
Los oligopptidos resultantes de la digestin
por el proteosoma pasan a la luz del retculo en-
doplsmico (por accin de transportadores espe-
cializados), donde se encuentran con las molculas
MHC-I recin sintetizadas, y, algunos de ellos, son
capaces de encajar en la hendidura existente entre

Figura 19. Reconocimiento de antgenos endgenos por
Major Histocompatibility Complex-I.
los dominios polimrficos 1 y 2. De esta manera,
las molculas MHC-I que, finalmente, se insertan
en la membrana celular, van cargadas con los co-
rrespondientes oligopptidos.
La afinidad existente entre la molcula CD8 y
partes no polimrficas de la molcula MHC-I hace
que esta subpoblacin de clulas T tenga la capa-
cidad de unirse transitoriamente a clulas de los
diversos tejidos y explorar, mediante su TCR, los
oligopptidos que se le presentan. Como siempre,
las combinaciones MHC-I propio/oligopptido
propio no sern reconocidas (los clones T auto-
rreactivos han sido eliminados durante la educa-
cin intratmica), pero las combinaciones de MHC-
I con oligopptidos extraos (o propios alterados,
procedentes de protenas mutadas) tienen alta
probabilidad de encontrar clones que las reconoz-
can especficamente. El proceso se esquematiza en
la Figura 19.
A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera
Dado que todas las clu-
las nucleadas del organismo
expresan molculas MHC-I,
todas ellas pueden, en caso de
infeccin por un patgeno in-
tracelular (protozoo, bacteria
o virus), presentar los corres-
pondientes eptopos a las c-
lulas T CD8+. La cooperacin
de clulas Th1, productoras
de IL-2, es necesaria para una
activacin ptima.
La activacin de las clu-
las T CD8+ las convierte en
linfocitos citotxicos espe-
cficos (CTL), que matarn a
las clulas que presenten en
su superficie la combinacin
de MHC-I con el eptopo que
clulas T CD8+. MHC-I: corresponda a la especificidad
del clon. El mecanismo de
muerte parece ser la induc-
cin de apoptosis (como en el caso de las clulas
NK). Est claro que esta respuesta defensiva causa
la destruccin de clulas propias infectadas. En el
caso de la infeccin por virus, la destruccin de la
clula infectada evita su conversin en una fbrica
de nuevos viriones, lo que, ciertamente, contribu-
ye a limitar la infeccin. El balance del mecanismo
defensivo depender, por un lado, de la patogeni-
cidad del virus, y, por otro, de la importancia de la
clula destruida y las posibilidades de reemplazarla
(p. ej., en una infeccin leve del sistema nervioso,
la accin de los CTL puede ser ms perjudicial
que beneficiosa, con el resultado de agravar la
patologa). En el caso de infecciones por bacterias
intracelulares, la destruccin de la clula infectada
libera a las bacterias, que resultan as susceptibles
de ser fagocitadas por macrfagos activados (hay
una colaboracin entre los dos brazos paralelos de
la inmunidad celular).
1225
Captulo 1.35. Sistema inmune y mecanismos de inmunidad...

4. Resumen
El sistema inmune opera reconociendo y elimi-
nando estructuras extraas al organismo. Estas
funciones permiten mantener el medio interno
libre de la colonizacin por microorganismos
patgenos. Se pueden distinguir dos grandes
niveles de reconocimiento de estructuras: el de
la inmunidad no especfica (tambin denomina-
da innata), que limita su capacidad de discrimi-
nacin a distinguir entre las estructuras propias
y algunas estructuras extraas, comunes a
grandes grupos de microorganismos, y deno-
minadas PAMP; y el de la inmunidad especfica,
basado en la generacin de una enorme diver-
sidad de receptores, cada uno de los cuales re-
conoce una determinada estructura (eptopo),
ya sea propia o extraa, lo que implica a su vez
el desarrollo obligado de mecanismos que im-
pidan la autoagresin.
Gran nmero de mecanismos de la inmunidad
innata participan en la elaboracin de reacciones
inflamatorias, definidas por la extravasacin de
plasma y la infiltracin del tejido con leucocitos
neutrfilos, macrfagos y, posteriormente, lin-
focitos. Los sistemas de quininas y del comple-
mento son conjuntos de protenas plasmticas
que se activan en presencia de PAMP y ponen en
marcha reacciones inflamatorias. La fagocitosis,
por neutrfilos y macrfagos, es el mecanismo
defensivo principal en el foco inflamatorio. En la
inmunidad frente a virus, juegan un papel clave
los mecanismos de citotoxicidad natural, a cargo
de clulas NK, y la produccin de interferones.
en la inmunidad celular, sobre todo a travs de
la activacin de macrfagos, mientras que las
clulas Th2 cooperan con los linfocitos B en la
respuesta de anticuerpos frente a los antgenos
timodependientes. Los linfocitos B se activan por
interaccin con antgenos nativos, reconociendo
eptopos externos; pero las clulas T slo reco-
nocen eptopos (oligopptidos) asociados a mo-
lculas de histocompatibilidad, en la superficie
de clulas presentadoras que, previamente, han
procesado e hidrolizado parcialmente al antge-
no. Los fenmenos de presentacin de antgenos
y cooperacin entre clulas requieren la interac-
cin de ligandos y receptores de la superficie
celular y la produccin de citokinas.
Los anticuerpos desempean diversas funciones
defensivas: eliminacin acelerada de antgenos
por formacin de inmunocomplejos, neutrali-
zacin de virus y toxinas, opsonizacin de mi-
croorganismos, y fenmenos de citlisis, bacte-
rilisis y virlisis mediados por la activacin del
complemento. La inmunidad celular promueve
la destruccin de patgenos intracelulares, por
activacin de macrfagos, y de clulas infectadas,
mediada por CTL.

La inmunidad especfica es elaborada por los

linfocitos, en respuesta al reconocimiento de an-
tgenos. Los linfocitos estn organizados en clo-
nes; los componentes de cada clon comparten
receptores de la misma especificidad y recono-
cen al mismo antgeno. Los genes que codifican
receptores especficos adoptan su configuracin
definitiva en las clulas precursoras linfoides, por
reorganizacin de segmentos gnicos presentes
en la lnea germinal. Los linfocitos B adquieren
sus receptores especficos en la mdula sea, y
son los responsables de la respuesta de anticuer-
pos. Los linfocitos T adquieren sus receptores es-
pecficos en el timo y se agrupan en dos subpo-
blaciones,Th y T citotxicos o CTL. A su vez, hay
dos subpoblaciones Th: las clulas Th1 participan

1226
 A. Ruiz-Bravo Lpez | M. Jimnez Valera

5. Bibliografa
Annual Review of Immunology (anual, desde 1983). Annual
Reviews. California.
Coleccin de revisiones autorizadas y rigurosas sobre temas de
actualidad en inmunologa. Cada volumen anual incluye un ndice
acumulativo, ordenado por temas.

Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA, Kuby K. Immunology,

5th ed. WH Freeman. New York, 2003.
Un texto excelente de inmunologa fundamental, con buena
iconografa y muy didctico.

Janeway CA, Travers, P, Walport M, Shlomchik MJ.

Immunobiology, 3rd ed. Current Biology. London, 2003.
Uno de los mejores textos de inmunobiologa, por su enfoque
original y adaptado a los ms recientes conocimientos, su
excelente nivel, compatible con unas sobresalientes cualidades
didcticas, y el apoyo de una magnfica iconografa.

Roitt IM, Delves PJ. Roitts Essential Immunology, 10th ed.

Blackwell. London, 2001.
Desde principios de los 70, se han sucedido las ediciones del
texto de Ivan Roitt, que, realmente, son un exponente fiel de
la historia reciente de la inmunologa. Los ltimos formatos han
enriquecido notablemente la iconografa, manteniendo el estilo
didctico y conceptual de las primeras ediciones. Sigue siendo
muy recomendable.

Rose NR, Hamilton RG, Detrick B (eds.). Manual of Clinical

Laboratory Immunology, 6th ed. ASM Press. Washington, 2002.
Compendio peridicamente actualizado de inmunologa clnica,
cubre aspectos bsicos y tcnicos de todas las situaciones clni-
cas en las que se recurre al diagnstico inmunolgico.

Snchez-Prez M (ed.). Introduccin a la inmunologa humana,

1 ed. Editorial Sntesis. Madrid, 1997.
Compilacin de captulos de varios autores; el nivel es excelente
y tiene la ventaja de estar escrito originalmente en castellano.

Sell S. Immunology, Immunopathology and Immunity, 6th ed.

ASM Press. Washington, 2001.
Tratado amplio, actualizado, que rene, como indica el ttulo,
aspectos fundamentales y aplicados (inmunidad de los procesos
infecciosos y enfermedades de base inmunolgica).

6. Enlaces web
www.inmunologia.org/main.htm
www.efis.org
www.med.sc.edu:85
www.roitt.com

1227
1.36. Sistema inmunolgico intestinal:
nutricin e inmunidad

Ricardo Rueda Cabrera

 Captulo 1.36.

Sistema inmunolgico intestinal:

nutricin e inmunidad

1. Introduccin
2. Diferencias entre los sistemas inmunolgicos sistmico
e intestinal
3. Interacciones entre nutrientes y microbiota, y su influencia
sobre el sistema inmunolgico intestinal
4. Efectos de la desnutricin sobre el sistema inmunolgico
5. Alimentacin al pecho versus alimentacin artificial
y el sistema inmunolgico
5.1. Componentes de la leche materna y su papel clave
5.2. Funcin inmunolgica en nios alimentados al pecho versus nios
alimentados con frmula
6. Influencia de nutrientes especficos sobre el sistema
inmunolgico
6.1. Nitrgeno proteico
6.2. Nitrgeno no proteico
6.3. Lpidos
6.4. Hidratos de carbono
6.5. Otros compuestos
6.5.1. Minerales
6.5.2. Vitaminas
7. Nutricin y alergia
8. Probiticos y sistema inmunolgico
8.1. Probiticos y estimulacin de la respuesta inmunolgica
8.2. Probiticos y prevencin de la respuesta atpica
9. Nutricin y respuesta inmunolgica en la vejez
10. Inmunonutricin
11. Resumen
12. Bibliografa
13. Enlaces web
 Objetivos

n Entender la importancia del sistema inmunolgico intestinal como rgano diana de la capacidad inmunomodula-
dora de nutrientes.
n Conocer las principales diferencias entre el sistema inmunolgico intestinal y sistmico.
n Describir las interacciones entre microbiota, nutrientes y sistema inmunolgico a nivel intestinal, as como sus
consecuencias, especialmente durante las primeras etapas de la vida.
n Describir cules son las principales consecuencias que la desnutricin determina en el desarrollo y mantenimiento
del sistema inmunolgico.
n Conocer la influencia de la nutricin sobre el sistema inmunolgico del individuo sano, especialmente durante
periodos crticos de la vida, tales como la infancia y la vejez.
n Describir cules son los principales nutrientes especficos, a los cuales se les reconoce una actividad
inmunomoduladora.
n Entender los conceptos de probiticos y prebiticos.
n Conocer la importancia de la incorporacin de prebiticos y probiticos a productos nutricionales y cul es su
influencia como inmunomoduladores.
n Entender el concepto de inmunonutricin.
n Describir la influencia de la nutricin sobre el sistema inmunolgico en ciertas situaciones patolgicas.
1. Introduccin

E
l estudio de los efectos especficos de diferentes nutrientes y de diversos ti-
pos de alimentacin sobre el sistema inmunolgico ha despertado un enorme
inters durante los ltimos aos. Las primeras investigaciones se centraron
en los efectos que la desnutricin provoca sobre el sistema inmunolgico, siendo
las principales conclusiones que la desnutricin proteico-energtica y el dficit in-
dividual de nutrientes inhiben el desarrollo del sistema inmunolgico. Sin embargo,
recientemente ha cobrado inters el estudio de la influencia de la nutricin sobre
el sistema inmunolgico del sujeto sano, especialmente durante determinados pe-
riodos de la vida.
Los efectos positivos ejercidos por determinados alimentos o ingredientes
alimentarios sobre el sistema inmunolgico pueden estar relacionados con acon-
tecimientos nutricionales tempranos o pueden ser la consecuencia de su ingesta
durante dcadas o cambios en el estilo de vida. Aunque no se sabe a ciencia cierta
si existen periodos de tiempo crticos durante los cuales la inclusin de un determi-
nado alimento puede ser especialmente beneficiosa para el sistema inmunolgico,
parece claro que la primera infancia y la vejez constituyen periodos de especial
atencin.
Diversos estudios han mostrado el efecto beneficioso que algunos nutrientes
ejercen sobre el sistema inmunolgico; sin embargo, muchos de estos estudios
tienen limitaciones asociadas. Una de las principales limitaciones hace referencia
a qu constituyentes del sistema inmunolgico deben ser investigados. Est claro
que el primer contacto entre los alimentos y el sistema inmunolgico tiene lugar
a nivel del tracto gastrointestinal y, por otro lado, el desarrollo y los mecanismos
funcionales del sistema inmunolgico regional en el tracto gastrointestinal son
relativamente independientes de los de la inmunidad sistmica. La interaccin
de diversos factores, tales como la microbiota intestinal y nutrientes a nivel local,
pueden influenciar los mecanismos reguladores ntimos de la funcin inmunolgica
intestinal, especialmente durante las primeras etapas de la vida.
La leche humana contiene algunos componentes, tales como nucletidos o gan-
glisidos, capaces de influenciar la funcionalidad inmunolgica a muy bajas concen-
traciones. La accin especfica de estos micronutrientes sobre parmetros de la
inmunidad intestinal, as como los potenciales mecanismos de accin inducidos por
dichos micronutrientes pueden ser causa de algunas de las diferencias encontradas
entre nios alimentados al pecho y nios alimentados con frmulas artificiales. Sin
embargo, existen muy pocos datos acerca de cmo otros nutrientes especficos,
tales como protenas, lpidos, hidratos de carbono, minerales y vitaminas, influencian
el desarrollo y funcionalidad del sistema inmunolgico intestinal y sistmico, y de
cmo lo modulan en el adulto.

1233
Captulo 1.36. Sistema inmunolgico intestinal...
Es importante resaltar que el estudio de los
efectos de la nutricin sobre la inmunidad es un
tema controvertido. De hecho, recientes revisio-
nes sobre este tema se cuestionan si el sistema
inmunolgico es un rgano diana para alimentos
funcionales o si la llamada inmunonutricin es una
fuente solucionadora de problemas o es simple-
mente problemtica, haciendo un juego de pala-
bras. Quedan muchos interrogantes sin resolver
en este campo, tales como stos:
1. Hay muchas variaciones en la funcionalidad
inmunolgica entre distintos individuos, incluso
entre personas sanas, cuyas causas no se conocen.
2. Aunque est claro que individuos con res-
puestas inmunolgicas por debajo de lo normal
son ms susceptibles a la infeccin, no est claro
cmo la variacin en la funcin inmunolgica entre
personas sanas se relaciona con la variacin en la
susceptibilidad a la infeccin.
3. No est claro si respuestas inmunolgicas in-
crementadas se traducen realmente en resistencia
incrementada frente a la infeccin.
4. Componentes diferentes del sistema inmu-
nolgico muestran una relacin dosis-respuesta
individual con respecto a la disponibilidad de un
nutriente determinado.
5. Existen interacciones entre nutrientes tales
que un exceso de un nutriente podra afectar ne-
gativamente al status de otro nutriente.
Probablemente, todos estos interrogantes son
consecuencia de numerosos factores que repre-
sentan fuentes de variacin de la respuesta inmu-
nolgica, tales como la gentica, el gnero, la edad,
el estado hormonal, la exposicin a patgenos, la
historia de vacunaciones, el estrs, el ejercicio, el
consumo de tabaco y alcohol, la obesidad, etc. Sin
embargo, tambin es cierto que el estado nutricio-
nal y la dieta constituyen quizs una de las fuentes
principales de variacin, y que durante los ltimos
10 aos se ha avanzado notablemente en aclarar
los mecanismos por los cuales una nutricin ade-
cuada puede modular positivamente el desarrollo
de una inmunidad adecuada.
El objeto del presente Captulo es revisar los
efectos especficos de nutrientes sobre el de-
sarrollo del sistema inmunolgico. Para ello, se
describe la importancia de la interaccin entre
nutrientes y el sistema inmunolgico intestinal,
as como de la interaccin entre nutrientes y la
microbiota intestinal y su influencia sobre un ade-
1234
cuado desarrollo del sistema inmunolgico. Tam-
bin se describe, de forma muy breve, la influencia
de la nutricin sobre el sistema inmunolgico en
ciertas patologas y situaciones de enfermedad, ya
que este aspecto es discutido ampliamente en el
Captulo 4.41.
2. Diferencias entre
los sistemas inmunolgicos
sistmico e intestinal
El sistema inmunolgico intestinal, tambin co-
nocido como tejido linfoide asociado a intestino
(GALT) es un rgano linfoide secundario, que est
a cargo de procesar aquellos antgenos que inte-
raccionan con la mucosa intestinal y de diseminar
la respuesta inmunolgica. Se pueden distinguir
dos tipos principales de poblaciones linfocitarias
a nivel intestinal: los sitios inductivos, es decir,
donde se inicia la respuesta inmunolgica tras la
estimulacin por parte de un antgeno, siendo las
placas de Peyer la poblacin ms tpica, y los sitios
efectores, es decir, los responsables de ejecutar
y finalizar la respuesta inmunolgica. A este nivel
se pueden distinguir dos tipos principales de po-
blaciones linfocitarias: los linfocitos de la lmina
propia (LPL), localizados en la parte interna de la
vellosidad intestinal, y los linfocitos intraepiteliales
(IEL), localizados entre los enterocitos a lo largo de
la vellosidad. Es importante destacar que, adems
de los linfocitos de placas de Peyer (PPL), los linfo-
citos peritoneales, particularmente las clulas B-1,
constituyen una importante poblacin precursora
de parte de las clulas plasmticas localizadas en
la lmina propia. Por tanto, se pueden distinguir
tambin dos poblaciones inductivas principales a
nivel intestinal: las clulas B-2, localizadas en las
placas de Peyer, y las clulas B-1, localizadas en el
peritoneo. La Figura 1 representa las principales
poblaciones linfocitarias inductivas y efectoras y su
localizacin a nivel intestinal.
Los antgenos presentes en el lumen intestinal
son transportados al interior de las placas de Peyer
a travs de las clulas M, que estn localizadas entre
los enterocitos en el epitelio. Una vez en las placas
de Peyer, los antgenos interaccionan con clulas
presentadoras de antgeno (APC), las cuales se
encargan de presentar dichos antgenos a clulas B

Figura 1. Principales poblaciones linfocitarias inductivas y efectoras del sistema inmunolgico intestinal.
y T inmaduras localizadas en los centros germinales
y en las regiones interfoliculares. Estas clulas B y T
inmaduras, tras ser activadas por un antgeno, son
drenadas por los ganglios linfticos regionales, y
migran a travs del conducto torcico hasta el to-
rrente circulatorio. Finalmente, tras recircular du-
rante varios das, se diferencian a clulas efectoras
maduras que migran a la lmina propia o a clulas
memoria que migran de nuevo a las placas de Peyer.
Hay otra poblacin de clulas efectoras formada
por los linfocitos intraepiteliales, los cuales pueden
interaccionar con antgenos que penetran a travs
del tracto gastrointestinal, sin necesidad de seguir
el circuito anterior. La Figura 2 representa un
esquema de este circuito.
El sistema inmunolgico intestinal desempea
una tarea adicional con respecto a otras mucosas,
ya que tiene que distinguir no slo entre lo pro-
pio y lo no propio, sino tambin entre antgenos
extraos peligrosos y antgenos alimentarios, a los
R. Rueda Cabrera
cuales est constantemente expuesto. El sistema
inmunolgico localizado en el intestino es capaz de
generar una rpida y poderosa defensa frente a mi-
croorganismos invasores, pero tambin de generar
respuestas supresoras especficas frente a material
antignico no invasivo para evitar reacciones po-
tencialmente dainas frente a estos antgenos. El
mecanismo que asegura este delicado balance no
se conoce con exactitud, pero involucra, al menos
en parte, la seleccin cuidadosa de poblaciones
linfocitarias apropiadas y la expresin ordenada
de citokinas. La mayora de linfocitos intestinales,
especialmente aqullos localizados en la lmina
propia y en el epitelio, tienen un alto grado de
diferenciacin y maduracin, estando sometidos
a un pronunciado estado de activacin crnica.
Adems, algunos linfocitos intestinales difieren
ontognicamente de los linfocitos sistmicos. Por
ejemplo, algunos linfocitos intraepiteliales madu-
ran directamente en el intestino, y no en el timo,
1235
Captulo 1.36. Sistema inmunolgico intestinal...
Figura 2. Esquema del circuito de integracin entre la inmunidad intestinal y la inmunidad sistmica.
y algunas clulas plasmticas de la lmina propia
derivan de una poblacin precursora de clulas B
localizada en la cavidad peritoneal, y no en la m-
dula sea. Finalmente, es importante resear que,
al contrario de lo que ocurre con la inmunidad sis-
tmica, el principal mecanismo de defensa a nivel
intestinal viene dado por la produccin y secrecin
de IgA secretora (sIgA) que promueve la exclusin
de antgenos presentes en el lumen intestinal. La
Figura 3 representa un esquema de la produc-
cin y secrecin de IgA a nivel intestinal y de las
principales poblaciones linfocitarias involucradas
en este mecanismo de defensa.
Todas estas caractersticas sugieren que el de-
sarrollo y la expresin del sistema inmunolgico
regional en el tracto gastrointestinal son relativa-
mente independientes de la inmunidad sistmica. La
Tabla 1 muestra las principales caractersticas del
sistema inmunolgico intestinal, que lo hacen dife-
rente del sistmico.
1236
3. Interacciones entre
nutrientes y microbiota, y
su influencia sobre el sistema
inmunolgico intestinal
Las interacciones a nivel intestinal o local
influencian profundamente la respuesta inmuno-
lgica sistmica, en parte debido a diferencias
intrnsecas en estos sistemas, y tambin debido
a requerimientos diferentes para una funcin
ptima. La interaccin del tracto gastrointestinal
con bacterias comensales puede ser vista como
un modelo de cmo el sistema ha evolucionado
y provee pistas de cmo restaurar el balance
en el husped inmunocomprometido. El balance
nutricional es esencial para el desarrollo del sis-
tema inmunolgico al nivel de rganos y clulas.
Los nutrientes influencian la defensa del husped
durante la respuesta de fase aguda porque sta
requiere cambios inmediatos, que involucran

Figura 3. Esquema de la produccin y secrecin de IgA a nivel intestinal y de las principales poblaciones linfocitarias involucradas
en este mecanismo de defensa.
activacin, proliferacin y diferenciacin celular.
Estos procesos son a su vez dependientes de la
produccin y secrecin de citokinas y factores
de crecimiento. Nutrientes especficos tambin
Figura 4. Esquema de las interacciones entre nutrientes,
microbiota y sistema inmunolgico intestinal.
R. Rueda Cabrera
parecen actuar como cofactores crticos en la
expresin de la respuesta inmunolgica. Adems,
ya que los microbios afectan directamente a la
digestin y actan como proveedores de nutrien-
tes en el tracto gastrointestinal, estas relaciones
estn estrechamente unidas de modo interactivo
mediando la funcin del sistema inmunolgico del
tracto gastrointestinal. La Figura 4 representa
un esquema de las interacciones entre nutrientes,
microbiota y el sistema inmunolgico intestinal.
Aunque la respuesta inmunolgica frente a la mi-
crobiota gastrointestinal es habitualmente defensiva,
parece probable que una consecuencia importante
de esta interaccin es la produccin de factores de
crecimiento, citokinas y molculas reguladoras, que
controlan selectivamente la funcin inmunolgica
regional. Adems, el crecimiento intestinal normal
puede estar mediado a travs de la activacin de
clulas T por parte de componentes alimentarios
y de flora microbiana. La estimulacin de una
1237
Captulo 1.36. Sistema inmunolgico intestinal...

Tabla 1. PRINCIPALES CARACTERSTICAS DEL SISTEMA INMUNOLGICO INTESTINAL

Sometido a una estimulacin constante y masiva por parte de dos tipos principales de antgenos:
- Antgenos presentes en la superficie de microorganismos, frente a los cuales tiene que desarrollar una
respuesta agresiva
- Antgenos presentes en alimentos, frente a los cuales tiene que desarrollar una respuesta tolerante
Los linfocitos intestinales, especialmente aquellos localizados en la lmina propia y en el epitelio,
exhiben un alto grado de maduracin y diferenciacin, manteniendo de forma usual un estado de
activacin crnica
Ontogenia diferente:
- Una subpoblacin importante de linfocitos intraepiteliales son timo-independientes: maduran
directamente en el intestino
- Algunas de las clulas plasmticas localizadas en la lmina propia derivan de una subpoblacin
precursora de clulas B-1, localizadas en la cavidad peritoneal
El principal mecanismo de defensa a nivel intestinal es la secrecin de IgA al lumen intestinal para
promover la exclusin de antgenos que penetran a travs del tracto gastrointestinal

respuesta inmunolgica bacteriana podra repre-
sentar un medio de restaurar la barrera mucosal.
Aunque algunos microorganismos que se encuen-
tran en el tracto gastrointestinal son oportunistas y
pueden llegar a ser patognicos, otros, tales como
lactobacilos, promueven el desarrollo de la barrera
mucosal a travs de la estimulacin de la respuesta
inmunolgica. Adems, la adicin de lactobacilos a
la dieta puede tambin incrementar directamente
la respuesta inmunolgica sistmica. En el futuro,
podra ser til usar una combinacin de nutrientes
y bacterias inmunopotenciadoras selectivas para
promover la salud a largo plazo del sistema inmu-
nolgico gastrointestinal (ver Captulo 4.43).
Por otro lado, la suplementacin de frmulas
infantiles con probiticos ha mostrado tener un
efecto beneficioso en la prevencin del desarrollo
de alergia, especialmente en individuos predis-
puestos a sufrir este tipo de patologa. En esto se
basa la llamada hiptesis higinica. Esta hiptesis
se ha desarrollado en los pases escandinavos para
tratar de explicar el incremento dramtico en el
nmero de enfermedades atpicas. En estos pa-
ses, se han producido durante las ltimas dcadas
cambios en el estilo de vida asociados con mejo-
res condiciones higinicas. Como consecuencia, en
los neonatos hay una menor estimulacin antig-
nica a nivel intestinal con cambios en la microbiota
intestinal, lo cual ocasiona un desequilibrio en el
mecanismo de tolerancia oral y el desarrollo de
enfermedades atpicas. Este aspecto se discutir
detalladamente a lo largo de este Captulo.
4. Efectos de
la desnutricin sobre
el sistema inmunolgico
Aunque la desnutricin grave constituye la de-
mostracin ms clara del efecto especfico y direc-
to de la nutricin sobre el sistema inmunolgico,
incluso la desnutricin moderada, si es prolongada,
tiene un efecto negativo cuantificable sobre la de-
fensa del husped. Se ha sugerido que la deficiencia
de micronutrientes, la cual ocurre en situaciones
diversas, tales como infecciones generalizadas,
enfermedad crnica, en el contexto de la admi-
nistracin de nutricin parenteral, o en pacientes
peditricos y geritricos, es portadora de la clave
sobre el mecanismo de accin.
La desnutricin primaria se asocia con atrofia de
rganos linfoides y prdida de funcin, conduciendo
a susceptibilidad frente a patgenos, reactivacin
de infecciones virales y desarrollo de infecciones
oportunistas. En el contexto del intestino, la desnu-
tricin est asociada estrechamente con atrofia de
las mucosas y pobre absorcin intestinal.
Diversos estudios han demostrado los efectos
de la desnutricin sobre la ontogenia del sistema

1238

inmunolgico intestinal. Puesto que nios nacidos
por debajo del 80% del peso para su edad gesta-
cional, que cursan con infecciones elevadas, tienen
tambin pocas clulas productoras de inmuno-
globulinas y baja cantidad de inmunoglobulinas
secretoras, se podra asumir que la ontogenia de
la inmunidad de las mucosas est tambin com-
prometida en estos nios. El efecto del estado
nutricional sobre la ontogenia de la respuesta de
IgA de las mucosas ha sido estudiado en un pas
subdesarrollado, demostrando que los niveles to-
tales de IgA salivar y la respuesta de IgA especfica
frente a E. coli y H. influenzae fueron menores en
nios que estaban por debajo del 80% del peso
para su edad gestacional.
Por otra parte, las anomalas inmunolgicas
resultantes de desnutricin intrauterina persisten
durante varios meses tras el nacimiento, durante
un periodo en el que el sistema inmunolgico de
las mucosas est en su fase mxima de estimula-
cin y maduracin. Una de las consecuencias de la
nutricin pobre asociada con diarrea frecuente es
la deficiencia de vitamina A. En ratas, la deficiencia
de vitamina A conduce a una reduccin del 90%
en la respuesta de sIgA frente a la vacuna oral del
clera.
La desnutricin durante el periodo posnatal
temprano puede inhibir un sistema inmunolgico
de por s inmaduro y comprometer an ms la re-
sistencia a la infeccin, reduciendo la disponibilidad
de vitaminas esenciales y minerales traza. La des-
nutricin proteica se asocia a una respuesta de IgA
disminuida frente a antgenos orales e infecciones
oculares incrementadas asociadas con un descenso
en la respuesta ocular de IgA. Incluso dietas tem-
porales inadecuadas, tales como el ayuno durante
varios das, pueden tener efectos considerables
sobre la funcin de las mucosas y potencialmente
sobre la inmunidad de las mucosas.
Existen mecanismos especficos que podran
explicar parcialmente los efectos de la desnu-
tricin sobre el sistema inmunolgico intestinal.
Las protenas de la dieta tienen un efecto directo
sobre la IgA mucosal, el componente secretor, el
nmero de clulas portadoras de IgA y los niveles
de IgG. Este efecto no parece estar relacionado
con la restriccin calrica, ya que la privacin
proteica por s sola afecta a la expresin inmu-
nolgica intestinal de manera dosis-dependiente y
puede ser revertida a travs de la realimentacin.
R. Rueda Cabrera
La supresin de la respuesta de IgG, manteniendo
la respuesta de IgA, es fundamental para la inmu-
nidad de las mucosas. El desarrollo de un estado
de no respuesta es en realidad un proceso activo.
Parece ser que la desnutricin y el ayuno, induci-
dos experimentalmente a travs de infeccin bac-
teriana, pueden impedir la respuesta de tolerancia,
sugiriendo que el desarrollo de tolerancia podra
inhibirse a travs de la desnutricin.
La desnutricin tambin parece ejercer efectos
particulares sobre el sistema de clulas T timo-
dependientes. La desnutricin durante la lactancia
causa una alteracin en el tejido linfoide asociado
a intestino en ratas y un descenso en las clulas
CD4+ Thy1+, indicando un nmero reducido de
clulas liberadas a partir del timo. Tambin se ha
descrito que la restriccin crnica de la ingesta
energtica induce un descenso de la proliferacin
celular en el epitelio intestinal y en rganos linfoi-
des en ratones con enfermedades autoinmunes.
Este efecto de la restriccin crnica de la ingesta
energtica sobre la tasa de proliferacin de estas
poblaciones celulares que se replican rpidamente
puede indicar un mecanismo importante por el
que la restriccin calrica inhibe el desarrollo de
la enfermedad autoinmune. Finalmente, reciente-
mente se ha descrito el papel que juega el sistema
neurotransmisor noradrenrgico en la inmuno-
deficiencia desarrollada durante la desnutricin
proteico-energtica.
Tambin parece ser importante la influencia de
la desnutricin sobre la respuesta inmunolgica
intestinal a travs de la induccin de una respuesta
inflamatoria. La respuesta inmunolgica de las mu-
cosas inhibida puede compromoter la integridad
de la barrera mucosa gastrointestinal, conducien-
do a translocacin bacteriana e incremento de la
absorcin de protenas de la dieta. La deficiencia
selectiva de IgA en humanos se asocia con esti-
mulacin inmunolgica crnica, la cual tiene con-
secuencias profundas para la defensa del husped.
Cuando la respuesta inmunolgica en el tracto
gastrointestinal involucra la expresin y la produc-
cin de una respuesta inflamatoria, existe riesgo
de metabolismo alterado de nutrientes asociado a
enteropata gastrointestinal. Esto podra conducir a
desnutricin y como consecuencia a una inhibicin
adicional de la defensa del husped. Las infecciones
juegan tambin un papel primordial en el desarro-
llo de este proceso.
1239
Captulo 1.36. Sistema inmunolgico intestinal...
Por otro lado, la dieta puede afectar a la respues-
ta inmunolgica a travs de hipersensibilidad me-
diada inmunolgicamente, afectando a la microbiota
y secreciones gstricas y a la respuesta inflamatoria.
La desnutricin proteica puede inhibir la respuesta
inmunolgica moderando la respuesta inflamatoria
generalizada, ms que a travs de la reduccin de la
funcin de clulas T y de la sntesis de IgA.
La predisposicin al desarrollo de hipersensi-
bilidad intestinal puede ser inducida en animales
a travs de la alimentacin a largo plazo con
dietas elementales. La absorcin eficiente de es-
tas dietas reduce la carga de microbiota cecal y,
conjuntamente con cambios en la secrecin cida
gstrica y en la motilidad del intestino delgado,
puede afectar a la composicin de la microbiota
intestinal.
5. Alimentacin al pecho
versus alimentacin artificial
y el sistema inmunolgico
La alimentacin al pecho tiene efectos bene-
ficiosos sobre el estado nutricional del lactante,
pero tambin lo protege frente a diversas infeccio-
nes y enfermedades relacionadas con la infeccin.
Aunque los mecanismos de proteccin no son
bien conocidos, la modulacin de la microbiologa,
fisiologa e inmunologa del nio parecen estar in-
volucradas.
Los nios recin nacidos son altamente sus-
ceptibles a la infeccin durante la vida temprana,
lo cual es el resultado, en gran medida, del desa-
rrollo retardado de la funcin inmunolgica. El
aporte de factores a travs de la leche materna
puede ser, por tanto, crtico para el nio y podra
explicar la incidencia considerablemente menor
de enterocolitis necrotizante en nios alimenta-
dos al pecho con respecto a nios alimentados
con frmula.
5.1. Componentes de la leche
materna y su papel clave
La leche materna contiene diversos compo-
nentes que participan directa o indirectamente
en la funcin inmunolgica del nio alimentado al
1240
pecho. Contiene cantidades considerables de anti-
cuerpos, siendo la sIgA la clase predominante. Los
anticuerpos de sIgA presentes en leche humana
reconocen una amplia variedad de microorga-
nismos, incluyendo patgenos bacterianos, tales
como Escherichia coli, Vibrio cholerae, Haemophilus
influenzae, Streptococcus pneumoniae, Clostridium
difficile, y Salmonella, virus tales como rotavirus,
citomegalovirus, HIV, influenza, y virus respirato-
rio sincitial, as como hongos, tales como Candida
albicans. Se cree que la especificidad frente a estos
anticuerpos es adquirida por la migracin antge-
no-estimulada de clulas B presentes en las placas
de Peyer en el tracto intestinal, y en el tejido lin-
foide del tracto respiratorio, hacia la lmina propia
de la glndula mamaria a travs del ciclo conocido
como enteromamario. El recin nacido, cuyo
sistema inmunolgico es relativamente inmaduro,
gana de este modo proteccin frente a los mismos
patgenos de las mucosas a los cuales la madre es
expuesta. Especficamente, la produccin de sIgA
es baja durante la infancia temprana y, as, los nios
alimentados al pecho adquieren estos anticuerpos
oralmente y adquieren proteccin frente a pat-
genos entricos y respiratorios, mientras que los
nios alimentados con frmula no lo hacen.
Los anticuerpos antiidiotipo pueden tambin
conferir inmunidad al nio recin nacido. Si estos
anticuerpos sobreviven en el tracto gastrointes-
tinal, pueden atraer respuestas de anticuerpos
mucosales dirigidas hacia cepas de virus entricos,
tales como poliovirus. El hallazgo de anticuerpos
antiidiotipo en calostro y leche madura est de
acuerdo con estudios que han mostrado respues-
tas mejores frente a vacunas en nios alimentados
al pecho que en nios alimentados con frmula, lo
cual puede ser el resultado de una exposicin adi-
cional de los primeros a anticuerpos antiidiotipo
presentes en la leche.
Tambin estn presentes leucocitos en leche
materna, particularmente en calostro y durante la
lactancia temprana. El calostro contiene cantida-
des considerables de macrfagos y de linfocitos T
CD8+. Los macrfagos del calostro podran funcio-
nar como inmunosupresores y los linfocitos CD8+
podran tambin regular de forma negativa las fun-
ciones de clulas T en el nio. La positividad tran-
sitoria de la tuberculina, que se puede observar
en nios alimentados al pecho nacidos de madres
tuberculn-positivas, pero no en nios alimentados

con frmula o nios alimentados al pecho por ma-
dres tuberculn-negativas, constituye una evidencia
indirecta de que clulas T activas son ingeridas a
travs de la leche materna por parte del recin na-
cido durante los primeros das de vida. Los neutr-
filos predominan entre los leucocitos presentes en
leche humana, comprendiendo aproximadamente
del 40 al 60% de stos. Tienen baja motilidad y no
responden a quimiokinas, lo cual indica que tam-
bin pueden estar activados, ya que los neutrfilos
activados llegan a ser no respondedores frente a
algunas quimiokinas. Aunque se desconoce cul
puede ser la funcin de los neutrfilos activados
en la leche humana, podran compensar la baja
capacidad del recin nacido para reclutar neutrfi-
los sanguneos en sitios de inflamacin dentro del
tracto gastrointestinal.
La lactoferrina, la cual se encuentra en grandes
cantidades (1,5 g/l) en leche materna, desempea
un papel importante en la defensa frente a la in-
feccin y tiene propiedades inmunotrpicas. Se ha
sugerido que la habilidad de la lactoferrina para li-
gar un exceso de iones Fe, necesarios para el creci-
miento de microorganismos y tumores, representa
un importante mecanismo de defensa en humanos.
Adems, la lactoferrina puede contribuir a la pro-
teccin frente a patgenos y sus metabolitos in-
crementando la fagocitosis, la adherencia celular y
controlando la liberacin de citokinas proinflama-
torias, tales como IL-1, IL-6 y TNF- por parte de
macrfagos estimulados por productos bacteria-
nos. La lactoferrina disminuye tambin los efectos
dainos de la liberacin de radicales libres y posee
interesantes propiedades inmunotrpicas con res-
pecto a clulas T y B inmaduras, promoviendo la
maduracin fenotpica y funcional de estas clulas.
Ms an, la lactoferrina controla la fase efectora
de la respuesta inmunolgica celular e inhibe las
manifestaciones de respuesta autoinmune en ra-
tones. Tambin se ha descrito que la lactoferrina
bovina induce ambas respuestas inmunolgicas, la
sistmica y la de las mucosas, incrementando la se-
crecin de IgG e IgA en placas de Peyer y bazo de
ratones. Se ha propuesto que la lactoferrina podra
actuar como un factor inmunoestimulador sobre
el sistema inmunolgico de las mucosas y que la
activacin de este sistema es dependiente de la
habilidad de la lactoferrina para fijarse a la mucosa
intestinal. La lactoferricina, que es un pptido loca-
lizado en el extremo N-terminal de la lactoferrina
R. Rueda Cabrera
bovina y humana, ha mostrado potentes efectos
bactericidas tanto in vitro como in vivo.
La lisozima est presente en leche humana en
concentraciones inusualmente elevadas (0,1-0,3 g/l),
y es una enzima activa. Puede degradar las paredes
celulares de bacterias gram-positivas y podra te-
ner efectos sinrgicos con la lactoferrina.
La leche humana contiene cantidades considera-
blemente altas de oligosacridos complejos (4-6 g/l),
los cuales estn prcticamente ausentes en la leche
de vaca. Estos oligosacridos contienen un ncleo
de lactosa sustituido con N-acetil-glucosamina,
galactosa, fucosa y cido silico en varios enlaces
y posiciones, dando lugar a un total de ms de 100
compuestos diferentes. Las especies predominan-
tes son lacto-N-tetraosa, lacto-N-fucopentaosa,
sialil-lactosa, y disialil-lacto-N-tetraosa. Puesto que
estos oligosacridos contienen estructuras que
pueden funcionar como ligandos para molculas
de adhesin leucocitaria, es posible que la presen-
cia de tales oligosacridos en la circulacin podra
afectar a la expresin de integrinas leucocitarias,
permitiendo la migracin de leucocitos hacia sitios
especficos de lesin e infeccin. Tambin se ha
descrito el papel de oligosacridos de leche huma-
na previniendo la infeccin por diferentes microor-
ganismos, tales como H. influenzae, S. pneumoniae,
V. cholerae, E. coli, C. jejuni y rotavirus, actuando
como falsos receptores a nivel intestinal.
Otro componente de la leche humana, el factor
de crecimiento epidrmico, puede favorecer la
maduracin de la barrera epitelial intestinal, dan-
do lugar a una captacin disminuida de antgenos
proteicos extraos en el nio alimentado al pecho
y consecuentemente a una disminucin en la esti-
mulacin inmunolgica. Otros componentes de la
leche materna, tales como -casena, fragmentos de
subunidades de casena, lactoperoxidasa y poliami-
nas, han mostrado tambin tener actividad antimi-
crobiana y/o inmunoestimuladora in vitro e in vivo,
aunque existe una carencia profunda de estudios en
humanos al respecto. Existen otros micronutrientes
presentes en la leche humana, tales como nucle-
tidos y ganglisidos, los cuales han demostrado
tener un papel inmunorregulador. Este aspecto se
discutir ms adelante. Sin embargo, conviene men-
cionarlo aqu, ya que, aunque su concentracin en
leche es relativamente baja, los efectos biolgicos
que promueven en el intestino neonatal son bastan-
te importantes. Tambin es importante mencionar
1241
Captulo 1.36. Sistema inmunolgico intestinal...

Tabla 2. INFLUENCIA DE ALGUNOS COMPONENTES RELEVANTES

DE LA LECHE HUMANA SOBRE EL SISTEMA INMUNOLGICO

Componente Funcin

sgA Anticuerpos especficos mucosales frente a diferentes bacterias,

hongos y virus

Lactoferrina Defiende frente a la infeccin y posee propiedades inmunotrpicas

derivadas de su capacidad de ligar hierro
Controla la fase efectora de la respuesta inmunolgica celular
Promueve la respuesta inmunolgica sistmica y de las mucosas

Lisozima Degrada las paredes celulares de microorganismos gram-positivos y

tiene efectos sinrgicos con la lactoferrina

Factor de crecimiento Favorece la maduracin de la barrera epitelial intestinal, dando lugar

epidrmico a un descenso en la incorporacin de antgenos

Pptidos de casena Actividad antimicrobiana e inmunoestimuladora in vivo e in vitro

Lactoperoxidasa Actividad antimicrobiana e inmunoestimuladora in vivo e in vitro

Citokinas Modulacin del sistema inmunolgico en la infancia

Poliaminas Actividad antimicrobiana e inmunoestimuladora in vivo e in vitro

Nucletidos Incrementan la maduracin, activacin y proliferacin linfocitaria

Modifican la distribucin de subpoblaciones linfocitarias
Modulan la produccin de inmunoglobulinas

Oligosacridos complejos Falsos receptores para bacterias en el intestino

Ligandos que afectan a la expresin de integrinas leucocitarias

Ganglisidos Actividad antimicrobiana in vitro e in vivo

Modulan los procesos de proliferacin, activacin y diferenciacin de
linfocitos T

que los nucletidos han sido incorporados a las
frmulas infantiles en muchos pases del mundo. La
Tabla 2 resume el papel de algunos componentes
relevantes de la leche humana sobre la inmunidad
sistmica y de las mucosas.
5.2. Funcin inmunolgica en
nios alimentados al pecho versus
nios alimentados con frmula
Diversos estudios han demostrado claramen-
te que la activacin basal de linfocitos es mayor
en nios alimentados con frmula que en nios
alimentados al pecho, como queda reflejado por
una mayor expresin de integrinas y respuesta pro-
liferativa en ausencia de antgeno. Esta activacin
podra ser el resultado de la exposicin de nios
alimentados con frmula a una mayor variedad de
protenas alimentarias. Sin embargo, es altamente
improbable que simples antgenos de la dieta pue-
dan dar lugar a una activacin linfocitaria tan marca-
da y persistente. Al menos otras dos posibilidades
deberan ser consideradas:
En primer lugar, la presencia de factores
antiinflamatorios/antiproliferativos en leche ma-

1242

terna puede disminuir la activacin del sistema
inmunolgico del nio alimentado al pecho.
En segundo lugar, el nio alimentado con fr-
mula podra tener una microbiota intestinal ms
variada y estar expuesto a una variedad mayor de
productos bacterianos capaces de estimular el sis-
tema inmunolgico. Estas dos posibilidades no son,
por supuesto, mutuamente excluyentes.
La leche materna tambin contiene citokinas que
podran modular el sistema inmunolgico del lactan-
te. Experimentos con animales han mostrado que las
citokinas sobreviven y retienen su actividad biolgica
durante el trayecto a travs del tracto gastrointesti-
nal, y que pueden incluso ser transportadas al inte-
rior del torrente circulatorio y afectar a las funciones
inmunolgicas. Cantidades significativas de ambos
tipos de citokinas, proinflamatorias (IL-1, TNF-) y
antiinflamatorias (TGF-, IL-10), estn presentes en
la leche humana. TGF- e IL-10 ejercen profundos
efectos contrarreguladores sobre la proliferacin lin-
focitaria, del mismo modo que la prostaglandina E2, la
cual es tambin producida por macrfagos de leche
humana. La leche humana tambin contiene recep-
tores solubles para citokinas/quimiokinas y antago-
nistas para receptores, los cuales podran contribuir
a sus propiedades antiinflamatorias. Otras citokinas
estn involucradas en la maduracin y diferenciacin
de clulas B. El TGF- puede causar el cambio isot-
pico hacia clulas B IgA+ y la IL-6 puede promover
la sntesis de IgA e IgM, as como la diferenciacin
terminal de clulas IgA+ hacia clulas plasmticas
productoras de IgA. Todos estos agentes inmuno-
moduladores ayudan a promover partes del sistema
inmunolgico del nio que no se han desarrollado
totalmente y ayudan en la respuesta adecuada frente
a los estmulos del sistema.
Se ha demostrado igualmente que la alimentacin
al pecho incrementa la respuesta de anticuerpos se-
cretores frente a vacunas orales y parenterales. As,
los nios con lactancia materna tienen respuestas
mayores de sIgA frente al toxoide tetnico y polio
en saliva y heces que nios con lactancia artificial. La
respuesta incrementada frente a vacunas se obser-
va an en nios mayores que fueron alimentados al
pecho. Adems, los nios con lactancia materna han
mostrado tener proteccin a largo plazo frente a la
infeccin por H. influenzae.
Un interrogante que permanece sin aclarar es el
impacto del estado nutricional sobre las respuestas
inmunolgicas especficas que se desarrollan tras
R. Rueda Cabrera
un proceso de inmunizacin. Sin embargo, dado
el efecto potencial de la nutricin sobre las res-
puestas inmunolgicas, incluyendo las respuestas a
vacunas, se ha prestado alguna consideracin al uso
de nutrientes particulares como potenciales adyu-
vantes para la respuesta inmunolgica cuando se
realiza la inmunizacin. En diversos ensayos se ha
probado un suplemento proteico o vitamina A da-
dos conjuntamente con una vacuna en un intento
de incrementar la respuesta inmunolgica. De
hecho, se ha proclamado el uso de vitamina A oral
como la sptima inmunizacin en el esquema de
seis vacunas del Programa Expandido de Inmu-
nizacin. De igual modo, un estudio reciente ha
demostrado que la suplementacin de una frmula
infantil con nucletidos casi duplic la respuesta
frente al polisacrido tipo B de H. influenzae en ni-
os que haban recibido la vacuna Hib-conjugada, y
la inmunizacin frente a difteria, toxoides tetnicos
y virus de la polio podran constituir otro ejemplo
del concepto mencionado anteriormente.
La induccin de tolerancia oral, por la transfe-
rencia de inmunocitos en la leche humana, puede
tambin explicar el efecto protector a largo plazo
de la lactancia materna sobre el riesgo disminuido
de desarrollar diabetes tipo 1, dermatitis atpica,
linfomas y enfermedad de Crohn, as como la
supervivencia incrementada en los trasplantes
renales maternos. Estos hallazgos sugieren que la
manipulacin inicial de antgenos por parte del
sistema inmunolgico de las mucosas en el intes-
tino es crtica en el desarrollo de una inmunidad
efectiva y de las consecuentes respuestas inmuno-
lgicas. El efecto modificador de la leche humana
es importante no slo para determinar inmunidad
protectora, sino tambin para reducir respuestas
inmunolgicas adversas que conducen a atopia y a
desrdenes autoinmunes y linfoproliferativos.
Se ha demostrado recientemente que el consu-
mo de leche de vaca, en particular el uso extendido
de frmulas infantiles basadas en leche de vaca, po-
dra significar un factor de riesgo para el desarrollo
de diabetes mellitus insulina dependiente (tipo 1).
De hecho, diversos estudios epidemiolgicos han
concluido que la introduccin de una frmula in-
fantil basada en leche de vaca antes de la edad de
3 meses se asocia con un riesgo incrementado de
desarrollar diabetes tipo 1 a lo largo de la vida. Sin
embargo, es importante destacar que en estas aso-
ciaciones no se ha demostrado una relacin causa-
1243
Captulo 1.36. Sistema inmunolgico intestinal...
efecto. Parece ser que no nicamente la leche de
vaca, sino que tambin otras muchas fuentes de
protenas complejas podran ser diabetognicas,
tal y como se deduce de algunos estudios anima-
les y epidemiolgicos. Entre los factores crticos a
considerar, estn el estado inmunorregulador del
intestino y si el encuentro con antgenos de la dieta
conduce a una respuesta de tolerancia oral o hacia
sensibilizacin y posible prdida de autotolerancia
frente a eptopos con reaccin cruzada.
El papel de la duracin de la lactancia materna y/o
la supresin de frmulas basadas en leche de vaca
durante la infancia temprana en el desarrollo de
enfermedad atpica ha sido sujeto de considerable
controversia durante los ltimos aos. Este aspecto
se discutir ms adelante a lo largo de este Captulo.
Finalmente, es importante enfatizar que existen
profundos cambios temporales de la actividad inmu-
nolgica durante la infancia. Est suprimida durante
la lactancia, se activa con el destete, y posteriormen-
te sufre una regulacin negativa intrnseca tras el
destete. El factor de crecimiento transformante
(TGF-) presente en leche materna puede mediar
este efecto inmunosupresor. El sistema inmunolgi-
co sistmico del neonato puede ser sometido a una
respuesta inmunolgica Th2 preponderante frente a
Th1, mientras que el sistema inmunolgico de las
mucosas, particularmente el del tracto gastrointes-
tinal, es regulado positivamente con una inflamacin
fisiolgica durante la infancia. El destete se asocia
con un pico de la activacin inmunolgica intestinal
que incluye mastocitos y clulas T mucosales. Los
efectos fisiolgicos de esta activacin son la promo-
cin del crecimiento epitelial del intestino delgado y
la activacin inicial de mecanismos conducentes a la
regulacin negativa posterior de la actividad inmu-
nolgica fisiolgicamente incrementada. Esto coin-
cide con el desarrollo de la tolerancia oral mucosal
hacia antgenos alimentarios y bacterianos.
6. Influencia de
nutrientes especficos sobre
el sistema inmunolgico
6.1. Nitrgeno proteico
Las protenas de la dieta son importantes para el
mantenimiento de la inmunidad y tambin influen-
1244
cian la respuesta frente a la infeccin a travs de
varios mecanismos. Un mecanismo es el manteni-
miento de la funcin de barrera intestinal, a travs
de la provisin de treonina, cistena, y otros amino
cidos involucrados en la sntesis de glicoprotenas
del mucus. Otro es el mantenimiento de la inmu-
nocompetencia general a travs de la provisin de
amino cidos especficos para la sntesis de prote-
nas celulares del sistema inmunolgico. En parti-
cular, el glutatin, un eliminador clave de radicales
libres, sintetizado a partir de glutamato (glutamina),
glicina y cistena, se encuentra disminuido en la mu-
cosa intestinal de animales sometidos a restriccin
proteica. El efecto principal de la suplementacin
proteica es incrementar la tasa de adquisicin de
inmunidad y aumentar la resistencia a la infeccin,
y esto se ha asociado a una respuesta inmunolgica
celular elevada en la mucosa gastrointestinal.
Otro posible factor es tambin la influencia de la
ingesta proteica sobre los niveles de glutamina. La
glutamina se concentra en elevadas proporciones
en el msculo esqueltico y parece jugar un papel
especfico en el mantenimiento de clulas que
proliferan rpidamente, tales como linfocitos y en-
terocitos. Bajo condiciones de infeccin y trauma,
las concentraciones musculares de glutamina caen,
y esto puede limitar la provisin de glutamina para
el sistema inmunolgico o para el lecho esplcni-
co, donde parece jugar un papel especfico en el
mantenimiento de la sntesis de glutatin durante
el trauma. Se ha descrito el efecto positivo de L-
glutamina y glicil-L-glutamina sobre la prevencin
de la atrofia del GALT en el intestino delgado, indu-
cida por la administracin intravenosa de nutricin
parenteral total. La administracin de nutricin
parenteral total conlleva atrofia del GALT y dismi-
nucin de los niveles de IgA en el intestino delgado;
sin embargo, la suplementacin isonitrogenada de
nutricin parenteral total con 2% de glutamina o
de glicil-L-glutamina atena estos cambios. De igual
modo, tambin se ha descrito recientemente la
capacidad inmunomoduladora de la glutamina, me-
jorando la situacin inmunolgica del intestino en
condiciones de endotoxemia. La suplementacin
de la dieta con glutamina (3 g/100 kcal) induca un
incremento de las subpoblaciones de clulas B y
T-CD4+ en placas de Peyer de ratones endotox-
micos (ver Captulo 1.15).
La provisin de arginina es tambin importante
en relacin con el sistema inmunolgico. Esto pue-

de estar relacionado con su papel como precursor
de la sntesis de xido ntrico, un regulador clave
de una variedad de procesos fisiolgicos que inclu-
yen la regulacin de la funcin asesina de macrfa-
gos, interacciones entre macrfagos, y la adhesin
y activacin linfocitaria. La taurina, un -amino ci-
do sulfnico derivado de la cistena, parece ser un
eliminador efectivo de productos de peroxidacin,
y tambin se ha relacionado con un papel en la in-
munomodulacin del GALT, especialmente durante
el desarrollo posnatal (ver Captulo 1.15).
6.2. Nitrgeno no proteico
Dentro de los componentes del nitrgeno no
proteico, los nucletidos han demostrado clara-
mente jugar un papel inmunorregulador. Los nu-
cletidos son componentes normales de la dieta
desde el nacimiento en adelante. Aunque una dieta
con ausencia de nucletidos no se ha relacionado
con ninguna enfermedad deficitaria en particular,
se han descrito los beneficios derivados del uso
de nucletidos en alimentacin infantil y parenteral
sobre el metabolismo lipdico, inmunidad y regene-
racin heptica e intestinal (ver Captulo 1.16).
Los tejidos que proliferan rpidamente, tales
como el sistema inmunolgico o la mucosa intes-
tinal, no son capaces de soportar totalmente las
necesidades de requerimientos de nucletidos
celulares exclusivamente a travs de la sntesis
de novo y, por ello, utilizan preferentemente la
va de recuperacin, recuperando nuclesidos y
nucleobases procedentes de sangre y de la dieta.
Un suplemento exgeno de estos compuestos a
travs de la dieta puede ser esencial para sostener
el crecimiento y mantener la funcin celular en
estos tejidos.
Los nucletidos han sido involucrados en di-
ferentes aspectos de la respuesta inmunolgica
sistmica, tales como la maduracin, activacin
y proliferacin linfocitaria, modificacin de las
subpoblaciones linfocitarias, actividad fagoctica
de los macrfagos, hipersensibilidad retardada,
respuesta a injertos y tumores y modulacin de la
produccin de inmunoglobulinas. De igual modo,
se cree que los nucletidos estn involucrados en
la defensa frente a la infeccin. Uno de los meca-
nismos por los cuales los nucletidos disminuyen
la incidencia de infecciones es la modulacin de la
R. Rueda Cabrera
microbiota intestinal. Sin embargo, debe tenerse en
cuenta tambin la accin especfica de los nucle-
tidos estimulando el sistema inmunolgico a nivel
intestinal. Este efecto derivado de los nucletidos
viene soportado por estudios clnicos recientes,
describiendo una menor incidencia de diarrea
aguda en nios alimentados con frmulas suple-
mentadas con nucletidos en pases, tanto en vas
de desarrollo como desarrollados.
Respecto al posible mecanismo de accin de los
nucletidos de la dieta, se ha propuesto que stos
ejercen sus efectos sobre la funcin inmunolgica
celular actuando sobre la poblacin de clulas T
colaboradoras/inductoras, con efecto predominan-
te en la fase inicial del procesado de antgeno y
proliferacin linfocitaria. Datos clnicos recientes
sugieren que los nucletidos incrementan la madu-
racin de clulas inmunolgicas en nios elevando
la poblacin de clulas T memoria/efectoras, mien-
tras disminuyen la poblacin de clulas T nativas.
Adems, los nucletidos exgenos pueden modu-
lar la produccin de anticuerpos mediada por c-
lulas T-colaboradoras (Th). Ms an, se ha sugerido
que los nucletidos de la dieta pueden favorecer el
balance de diferenciacin de clulas T hacia clulas
Th1 o Th2. Algunos trabajos sugieren que pueden
afectar a ambas poblaciones de clulas Th, mientras
que otros sugieren que favorecen preferentemente
la respuesta Th1.
Los mecanismos moleculares a travs de los
cuales los nucletidos modulan el sistema inmu-
nolgico son virtualmente desconocidos. Se ha
sugerido que el intestino delgado juega un papel
fundamental en los efectos reguladores de los nu-
cletidos sobre la respuesta inmunolgica. Diver-
sos estudios han demostrado que los enterocitos
pueden funcionar como clulas presentadoras de
antgeno, y que son capaces de producir citokinas,
las cuales modulan los procesos de activacin, pro-
liferacin y diferenciacin linfocitaria. Se ha demos-
trado que los nucletidos de la dieta incrementan
la expresin de ambos, genes y protenas, de IL-6
e IL-8, en explantes de intestino delgado fetal esti-
mulados con IL-1, de forma dosis-dependiente.
De igual modo, recientemente se ha descri-
to que los nucletidos de la dieta modifican las
subpoblaciones de linfocitos intestinales en rato-
nes al destete. En este trabajo se observ que los
cambios asociados al desarrollo en la expresin
de la mayora de los antgenos de las poblaciones
1245
Captulo 1.36. Sistema inmunolgico intestinal...
linfocitarias analizadas se anticipaban en los anima-
les alimentados con una dieta suplementada con
nucletidos, indicando que los nucletidos de la
dieta pueden afectar a la maduracin de linfocitos
intestinales y, consecuentemente, al desarrollo de
la funcin inmunolgica intestinal. Los cambios
ms significativos encontrados fueron que los
nucletidos incrementaban la expresin de CD22
(un marcador tpico de clulas B) por parte de PPL
y la expresin de CD5 por parte de LPL. Es impor-
tante resaltar que CD5 es expresado por parte de
clulas B-1, las cuales son precursoras de parte de
las clulas plasmticas intestinales productoras de
IgA y sistmicas productoras de IgA e IgM, lo cual
sugiere que la modulacin de clulas B-1 podra
ser uno de los mecanismos por los que los nu-
cletidos promueven la produccin de inmunog-
lobulinas. Por otro lado, tambin se ha demostrado
que los nucletidos modulan la produccin a nivel
intestinal de citokinas, tales como IL-2 e IL-6, que
estn involucradas en la diferenciacin de clulas B
intestinales hacia clulas plasmticas que sintetizan
y secretan IgA.
La Figura 5 describe los mecanismos poten-
ciales por los cuales los nucletidos de la dieta po-
dran modular la produccin de inmunoglobulinas,
probablemente el parmetro inmunolgico con
ms relevancia en cuanto a su traduccin clnica
para el humano se refiere.
6.3. Lpidos
La composicin de cidos grasos de las mem-
branas celulares, incluyendo las de linfocitos, pue-
den modificarse a travs de la manipulacin de los
cidos grasos de la dieta y, como resultado, los lpi-
dos de la dieta pueden jugar un papel importante
en la respuesta inmunolgica.
Los cidos grasos poliinsaturados (AGPI n-6
y n-3) estn involucrados en la regulacin de la
respuesta inflamatoria. Estudios experimentales y
clnicos han demostrado que la respuesta inmuno-
lgica puede ser modulada a travs de la interven-
cin nutricional, principalmente con suplementos
de AGPI n-3. Las alteraciones incluyen cambios en
la produccin de mediadores inmunolgicos y la
proliferacin linfocitaria en respuesta a mitgenos.
Datos de estudios in vivo e in vitro indican que la
proliferacin linfocitaria se reduce en respuesta
1246
a niveles relativamente altos de AGPI n-3. Sin
embargo, otros estudios muestran que la alimen-
tacin con cantidades moderadas de AGPI no es
inmunosupresora, sino que, por el contrario, puede
incluso potenciar la respuesta inmunolgica. Por
ejemplo, se ha descrito que el cido docosahexa-
noico (DHA) incrementa los niveles de clulas
T memoria/efectoras en nios pretrmino. Los
AGPI n-3 pueden inhibir tambin la proliferacin
de lneas celulares monocticas y la funcin pre-
sentadora de antgeno en clulas humanas in vitro.
La suplementacin de la dieta con AGPI n-3 inhibe
la intensidad de expresin de antgenos de histo-
compatibilidad (MHC) de clase II en monocitos
humanos, ilustrando un mecanismo potencial por
el que los AGPI n-3 podran suprimir las respuestas
mediadas por clulas. Tambin reducen la expre-
sin de molculas de adhesin (ICAM-1 y LFA-1)
y de hecho afectan al movimiento de linfocitos y
monocitos entre compartimentos corporales y,
quizs, hacia reas de actividad inflamatoria.
Muchos de los efectos del AGPI n-3 sobre el sis-
tema inmunolgico estn mediados por cambios en
la produccin de eicosanoides. La suplementacin
de la dieta con AGPI n-3 da lugar a la formacin del
leucotrieno (LT) B5, biolgicamente menos activo, a
expensas del proinflamatorio LTB4. Igualmente, la
suplementacin de la dieta con AGPI n-3 disminuye
la produccin de prostaglandina (PG) E2. La PGE2
inhibe la produccin de los mediadores proinfla-
matorios IL-1 y TNF- por parte de macrfagos, la
produccin de IL-2 y la proliferacin linfocitaria, y
modula la expresin de receptores para antgenos
MHC de clase II por parte de macrfagos. Tam-
bin se ha descrito recientemente que los meta-
bolitos del cido araquidnico dependientes de la
ciclooxigenasa-2 son moduladores esenciales de la
respuesta inmunolgica intestinal frente a antge-
nos de la dieta. Especficamente, se ha demostrado
que las clulas mononucleares de la lmina propia
pueden influenciar la respuesta inmunolgica frente
a antgenos ingeridos no patognicos a travs del
metabolismo del cido araquidnico por un me-
canismo dependiente de la ciclooxigenasa-2. Esta
va reguladora intestinal representa un mecanismo
esencial para mantener la homeostasis inmunolgica
intestinal, mientras que alteraciones inducidas por
enfermedades o drogas en la produccin de meta-
bolitos del cido araquidnico dependientes de la
ciclooxigenasa-2 podran tener efectos adversos en

Figura 5. Mecanismos potenciales por los cuales los nucletidos de la dieta podran modular la produccin de inmuno-
globulinas.
el desarrollo de la respuesta inmunolgica frente a
antgenos del lumen intestinal.
Diversos estudios han mostrado que los AGPI n-3
pueden inhibir directamente la sntesis de citoki-
nas proinflamatorias, tales como IL-1 y TNF- por
parte de clulas mononucleares humanas, indepen-
dientemente de la regulacin a travs de eicosa-
noides. La produccin de IL-2 por parte de clulas
mononucleares estimuladas de sangre perifrica
est tambin disminuida en humanos que reciben
una suplementacin con AGPI n-3, siendo uno de
los mecanismos potenciales involucrados la supre-
sin de la sntesis de IL-2 a nivel transcripcional.
Las propiedades moduladoras de los AGPI n-3
sobre la funcin de clulas inmunolgicas, sobre
la adhesin y la produccin de eicosanoides y de
citokinas han permitido su aplicacin teraputica
en el tratamiento de diversas enfermedades infla-
matorias, incluyendo la enfermedad inflamatoria in-
testinal o la caquexia de los pacientes con cncer.
6.4. Hidratos de carbono
Existen pocos estudios acerca del efecto es-
pecfico de hidratos de carbono sobre el sistema
R. Rueda Cabrera
inmunolgico intestinal. La mayora se refieren a
los efectos de diferentes tipos de fibra y, casi todos
ellos, mencionan la interaccin con la microbiota
intestinal como potencial mecanismo de accin.
De hecho, este efecto especfico ha sido descrito
como ecoinmunonutricin, en lugar de como inmu-
nonutricin. El efecto especfico de la fibra sobre el
sistema inmunolgico intestinal ha sido claramente
demostrado en experimentos con ratas alimenta-
das con dietas elementales parenterales y enterales.
Ambos tipos de dietas inducen translocacin bac-
teriana e inhiben la funcin inmunolgica sistmica
e intestinal.
En estos experimentos, la suplementacin con
fibra se ha mostrado efectiva, reduciendo la trans-
locacin bacteriana inducida por dietas elementales
y previniendo significativamente la inhibicin de la
funcin linfocitaria inducida por la dieta. Por otro
lado, se ha demostrado que la administracin oral
de sacridos no digeribles y altamente fermentables
promueve la secrecin de IgA en la mucosa cecal,
mientras que los sacridos no digeribles o poco fer-
mentables reducen las respuestas de IgA en el trac-
to intestinal. Recientemente, tambin se ha descrito
el efecto positivo de los FOS sobre la produccin
de IgA intestinal en ratones.
1247
Captulo 1.36. Sistema inmunolgico intestinal...
Los oligosacridos tambin actan como inmu-
nomoduladores a nivel intestinal. Esta accin puede
derivar de su papel como prebiticos, los cuales
son capaces de modificar la microbiota intestinal.
Se define como prebitico un ingrediente alimen-
tario no digerible que afecta beneficiosamente al
husped a travs de la estimulacin selectiva del
crecimiento y/o actividad de una o de un nmero
limitado de bacterias en el colon. Sin embargo,
estudios recientes tambin sugieren que los oli-
gosacridos de la leche humana podran modular
directamente el sistema inmunolgico. As, se ha
demostrado que inhiben la adhesin de neutrfilos
a clulas endoteliales vasculares estimuladas, de una
manera dosis-dependiente. Por otro lado, la lacto-
N-neotetraosa, la cual est presente en la leche
humana, expande la poblacin celular secretora de
citokinas antiinflamatorias e inhibe la proliferacin
de clulas nativas CD4+. Estos resultados sugieren
que la leche humana dispone de un mecanismo
ligando-especfico involucrado en la generacin
de mediadores antiinflamatorios que suprimen las
respuestas tipo Th1 e inflamatorias.
Dentro del contexto de los prebiticos, es im-
portante mencionar el papel de los ganglisidos.
Estos compuestos pueden ser clasificados como l-
pidos o hidratos de carbono, ya que ambos forman
parte de su molcula. Los ganglisidos son glicoes-
fingolpidos formados por una ceramida hidrofbi-
ca y una cadena hidroflica de oligosacridos que
portan uno o ms residuos de cido silico adems
de varios azcares: glucosa, galactosa, N-acetil-
glucosamina y N-acetilgalactosamina. Aunque los
ganglisidos fueron detectados inicialmente en el
cerebro es posible encontrarlos en casi todos los
tejidos y fluidos corporales en los vertebrados.
Los ganglisidos de la leche estn casi exclusiva-
mente asociados a la membrana del glbulo graso.
La leche humana y bovina tienen un contenido y
distribucin de ganglisidos diferentes. Teniendo
en cuenta el papel potencial de los ganglisidos
de la leche humana, la suplementacin de frmulas
infantiles con estas molculas podra influenciar la
fisiologa neonatal.
El papel de los ganglisidos en la leche humana
no est bien establecido. Se ha detectado una con-
centracin elevada de GD3 en tejidos en desarrollo,
as como en calostro humano, y este hecho podra
reflejar un papel biolgico en el desarrollo de rga-
nos tales como el intestino en el neonato. La leche
1248
humana contiene tambin cantidades significativas
de ganglisidos altamente polares. Se ha sugerido
que ganglisidos complejos presentes en tejidos
en desarrollo actan como mediadores de interac-
ciones especficas por contacto celular durante los
estadios tempranos del desarrollo de los mamfe-
ros. De este modo, los ganglisidos complejos de la
leche humana podran jugar un importante papel en
la glndula mamaria o en los tejidos en desarrollo
del lactante, particularmente el intestino delgado,
durante la vida temprana.
Se ha descrito que la adicin de ganglisidos a
una frmula infantil, a una concentracin similar a
la presente en leche humana, modifica la composi-
cin microbiana de heces en nios recin nacidos
pretrmino. Los niveles de E. coli en nios pretr-
mino alimentados con la frmula suplementada
con ganglisidos eran menores que en los nios
alimentados con la frmula estndar, durante el
primer mes de vida; por el contrario, los niveles
fecales de bifidobacterias eran mayores en el grupo
de nios que recibieron la frmula con ganglisi-
dos, especialmente a los 30 das de vida posnatal.
Por otro lado, los ganglisidos GD1 y GD1 han
sido descritos como marcadores de diferenciacin
para las subpoblaciones linfocitarias Th2 y Th1, res-
pectivamente. Diferentes estudios sugieren que los
ganglisidos podran estar involucrados en la acti-
vacin de clulas T y en la diferenciacin de diver-
sas subpoblaciones linfocitarias. Puesto que el GD3
es uno de los ganglisidos ms importantes de la
leche humana, y se ha demostrado recientemente
que est implicado en la activacin de linfocitos T,
la suplementacin de frmulas infantiles con este
ganglisido podra contribuir sustancialmente al
proceso de proliferacin, activacin y diferencia-
cin de clulas inmunolgicas intestinales en el
neonato.
Finalmente, es importante destacar que los
ganglisidos de la dieta incrementan el nmero de
clulas intestinales secretoras de IgA en ratones al
destete, as como los porcentajes de clulas secre-
toras de citokinas tipo 1 y tipo 2 en lmina propia
y placas de Peyer. Asimismo, se ha demostrado,
tambin en ratones al destete, que los ganglisidos
de la dieta son capaces de modular la proliferacin
de linfocitos intestinales. El GD3, el cual predomina
en tejidos en desarrollo y en el calostro humano,
estimula la proliferacin de todas las poblaciones
linfocitarias intestinales, mientras que el GM3, el
 R. Rueda Cabrera

Tabla 3. PRINCIPALES FUNCIONES DE LOS GANGLISIDOS DE LA DIETA

Modulan la microbiota intestinal durante el primer mes de vida:

- Reducen los niveles fecales de Escherichia coli
- Incrementan los niveles fecales de bifidobacterias
Estimulan la respuesta inmunolgica mediada por IgA:
- Incrementan el nmero de clulas intestinales secretoras de IgA
- Incrementan el contenido total de IgA a nivel intestinal
Promueven la secrecin de algunas citokinas tipo 1 y tipo 2 por parte de linfocitos de lmina
propia y de placas de Peyer
Modulan selectivamente la proliferacin de distintas poblaciones linfocitarias intestinales

cual es el principal ganglisido individual en tejidos
maduros y leche humana madura, ejerce efectos
diferenciales sobre distintas poblaciones linfocita-
rias intestinales.
La Tabla 3 resume los principales efectos bio-
lgicos derivados de los ganglisidos de la dieta.
6.5. Otros compuestos
Dentro de este apartado, se describen los efec-
tos especficos derivados de diversos minerales y
vitaminas.
6.5.1. Minerales
El hierro ha sido considerado tradicionalmente
como un modulador importante de la inmunidad.
Dos observaciones soportan el concepto de inmu-
nidad nutricional con respecto al hierro. La primera
es el descenso en los niveles circulantes de hierro
durante las infecciones agudas, ya que el hierro es
rpidamente captado de los depsitos tisulares, y
la segunda es la aparente susceptibilidad incremen-
tada a la infeccin observada en pacientes con sn-
dromes de sobrecarga de hierro, que sugiere que
el exceso de este elemento promueve la infeccin.
La habilidad de microorganismos para adquirir
hierro bajo condiciones adversas de disponibilidad
del mismo y la presencia de niveles bajos de hierro
como una seal para liberar factores de virulencia
microbiana plantean serios interrogantes acerca de
cmo la hipoferremia mediada por infeccin afecta
a la funcin inmunolgica (ver Captulo 1.28).
El hierro es requerido para la sntesis de DNA,
la cual, a su vez, es obligatoria para la proliferacin
de linfocitos involucrados en las respuestas inmu-
nolgicas. As, la deficiencia de hierro puede con-
ducir a la inhibicin de la proliferacin linfocitaria.
Un mecanismo de defensa hierro-dependiente, la
metaloenzima frrica presente en neutrfilos, mie-
loperoxidasa, est claramente inhibida en estados
de deficiencia de hierro.
Por otro lado, el exceso de hierro se asocia con
inhibicin de la respuesta inmunolgica, incluyen-
do, por ejemplo, disminucin de la produccin de
superxido y perxido de hidrgeno, disminucin
de la reduccin por azul de tetrazolio, y reduccin
de la actividad bactericida. Estos defectos son
probablemente debidos a reacciones oxidativas y
peroxidativas que daan la membrana, asociadas al
exceso de hierro.
El zinc es otro de los minerales que han sido
involucrados en la modulacin de la respuesta
inmunolgica. La disminucin de zinc tpica de las
infecciones es parte de la respuesta de fase aguda
mediada por citokinas, tales como IL-1, la cual in-
duce la sntesis de la protena intracelular fijadora
de zinc, metalotionina. El papel fisiolgico de esta
transferencia aguda de zinc desde el espacio extra-
celular al compartimento intracelular no est claro,
pero podra estar relacionado con la dependencia
de la transcripcin de DNA y traslacin de RNA
de las metaloenzimas de zinc. Debido a esto, la
transferencia de zinc al compartimento intrace-
lular de linfocitos podra ayudar a incrementar la
eficiencia proliferativa de linfocitos involucrados
en la respuesta inmunolgica a infecciones y, de
este modo, mejorar la defensa del husped. Por

1249
Captulo 1.36. Sistema inmunolgico intestinal...
otro lado, podra esperarse que la deficiencia de
zinc disminuya la respuesta linfocitaria e inhiba la
defensa del husped.
El zinc tambin juega un papel regulando la acti-
vacin de genes de fase aguda, debido a su habilidad
para ligarse a los llamados dedos de zinc, involu-
crados en la estabilizacin conformacional de pro-
tenas de factores de transcripcin que permiten el
reconocimiento de secuencias especficas de DNA
y la expresin de genes. Si la deficiencia de zinc blo-
quea estas seales reguladoras, las respuestas del
husped pueden alterarse ya que la traduccin de
genes normalmente activados durante la reaccin
de fase aguda se encuentra inhibida. Otro papel
esencial del zinc en la respuesta inmunolgica est
relacionado con su fijacin a ciertos pptidos deri-
vados del timo que parecen funcionar como hor-
monas en la diferenciacin de clulas T y, cualquiera
que sea el mecanismo, la deficiencia de zinc conduce
a la depresin de las respuestas de hipersensibilidad
retardada. Adems, el status de zinc puede afectar a
la produccin y/o fijacin a membranas de ciertas
citokinas reguladoras de las respuestas inmunolgi-
cas, incluidas IL-1, IL-2 e IFN-.
La asociacin de la deficiencia de zinc con una
morbilidad infectiva incrementada se explica, en
parte, por la dependencia reconocida de la funcin
inmunolgica normal de una adecuada disponibi-
lidad de zinc. De igual modo, recientemente ha
cobrado inters la posibilidad de usar suplementos
de zinc para reducir la incidencia o severidad de
infecciones en nios desnutridos. Aunque, al igual
que para el hierro, existen pocos estudios acerca
de los efectos especficos del zinc sobre el sistema
inmunolgico intestinal, recientemente se ha des-
crito que el zinc tiene propiedades antianafilcticas
y antisecretoras que pueden contribuir a su capa-
cidad para prevenir la disfuncin intestinal durante
la desnutricin (ver Captulo 1.29).
El selenio juega tambin su papel en la respues-
ta del organismo frente a la infeccin y contribuye
a la integridad del sistema inmunolgico. En nios
con sndrome de Down, por ejemplo, que son
bastante propensos a infecciones bacterianas, la
suplementacin con selenio aumenta los niveles de
IgG2 srica. La suplementacin con selenio tambin
puede ayudar a prevenir la inmunosupresin aso-
ciada a la vejez. La inmunocompetencia disminuida
en pacientes que padecen kwashiorkor puede estar
relacionada con bajos niveles de selenio srico.
1250
Tambin se ha descrito recientemente que
en infecciones por nematodos, el incremento
observado en las respuestas inmunolgicas, en
los anticuerpos intestinales y en el nmero de
granulocitos y proliferacin in vitro de linfocitos
especficos frente a gusanos, se asocia con ingesta
de molibdeno.
La deficiencia de cobre reduce la produccin de
anticuerpos, la actividad fagoctica, la cadena respi-
ratoria de neutrfilos, la proliferacin de clulas T y
la produccin de IL-2, incrementando el nmero de
clulas B. Adems, el cobre est involucrado en la
funcin del complemento, y en mantener la integri-
dad de la membrana celular, la actividad superxido
dismutasa Cu-Zn dependiente y la estructura de
inmunoglobulinas (ver Captulo 1.29).
La deficiencia de magnesio conduce a un in-
cremento de la celularidad tmica, de eosinfilos
y de los niveles de IL-1, IL-6, TNF-, e histamina.
Adems, se relaciona con la produccin de prote-
nas de fase aguda y actividad del complemento e
influencia la citotoxicidad de linfocitos a travs de
interacciones con ATP y molculas de adhesin.
6.5.2. Vitaminas
Varias vitaminas han sido relacionadas con la
respuesta inmunolgica. Aunque estudios en ani-
males han demostrado ampliamente la necesidad
de vitamina A para la respuesta inmunolgica, la ac-
cin molecular de los retinoides an se desconoce.
Parece ser que algunos carotenoides funcionan
directamente como moduladores de la funcin
inmunolgica, y quizs adicionalmente como pre-
cursores de vitamina A. Tambin se ha descrito
la participacin de la vitamina A y sus compuestos
retinoides en la modulacin del sistema inmunol-
gico intestinal.
La deficiencia de vitamina E inhibe las res-
puestas inmunolgicas, mientras que la suplemen-
tacin de la dieta con niveles superiores a los
recomendados potencia la inmunidad humoral y
clulo-mediada e incrementa la eficiencia de fago-
citos. Los requerimientos de vitamina E para una
respuesta inmunolgica ptima parecen ser varias
veces superiores a los necesarios para prevenir la
deficiencia de vitamina E. El mecanismo del efecto
inmunoestimulador de la vitamina E parece estar
relacionado principalmente con su funcin antioxi-

dante. La vitamina E podra funcionar bien dismi-
nuyendo las concentraciones de especies reactivas
de oxgeno (p. ej., perxido de hidrgeno), y por
tanto previniendo el dao oxidativo de las clulas
inmunolgicas y fagocticas estimuladas, o bien
modulando la produccin de metabolitos del cido
araquidnico, tales como las prostaglandinas.
7. Nutricin y alergia
La incidencia de enfermedades alrgicas, las cua-
les son causa importante de morbilidad en los pa-
ses industrializados, se ha incrementado de forma
importante durante los ltimos aos. El desarrollo
de estas enfermedades depende por un lado de
factores hereditarios, por lo cual es importante
identificar a los neonatos de alto riesgo de acuer-
do a sus antecedentes familiares, y por otro lado
de factores ambientales, tales como la exposicin
temprana a determinados alergenos. Las alergias
alimentarias son frecuentemente las manifestacio-
nes ms tempranas, siendo la alergia a las protenas
de la leche de vaca la ms comn en nios menores
de 1 ao (2-3%), posiblemente porque sta es nor-
malmente la primera fuente de protenas a la que
se exponen.
La induccin de hiporrespuesta inmunolgica
antgeno-especfica (tolerancia oral) es la reaccin
normal tras la exposicin a un antgeno alimenta-
rio y juega un papel fundamental en la prevencin
de la alergia alimentaria. Cuando se produce un
desequilibrio en este proceso, especialmente en
neonatos y nios pequeos con elevado riesgo
alrgico, la exposicin a una concentracin elevada
de protenas extraas puede incrementar el riesgo
de sensibilizacin desencadenando la respuesta de
tipo alrgico.
Independientemente de cul sea la va de entra-
da de un antgeno (a travs de las placas de Peyer
o a travs del epitelio que cubre la lmina propia),
normalmente va a interaccionar con una clula
presentadora de antgeno (APC), y sta va a pre-
sentar dicho antgeno a una clula T colaboradora
(CD4+) nativa. Una vez que se produce dicho pro-
ceso, las clulas CD4+ estimuladas por el antgeno
pasan al torrente sanguneo, va conducto torcico,
pero este proceso, a su vez, es diferente en funcin
de la naturaleza del antgeno.
R. Rueda Cabrera
Cuando se trata de organismo invasivo o pat-
geno, se induce un fenmeno de inflamacin local
debido a los efectos de productos derivados de pa-
tgenos mediados a travs de receptores llamados
Toll-Like Receptors (TLR), que son expresados por
clulas mesenquimales, macrfagos y clulas epite-
liales. Como resultado, las clulas dendrticas de
las placas de Peyer o de la lmina propia maduran
completamente tras capturar el antgeno y produ-
cen IL-12, la cual va a favorecer la diferenciacin
de clulas CD4+ nativas fundamentalmente hacia
clulas Th1 que producen IFN- y ms inflamacin,
aunque tambin estas clulas dendrticas van a
favorecer la diferenciacin hacia clulas Th2 que
producen citokinas como IL-4, e IL-5, las cuales
promueven la respuesta local de IgA.
Cuando, por el contrario, protenas alimen-
tarias y productos de bacterias comensales son
capturados por clulas dendrticas, en ausencia
de inflamacin, otros factores tales como PGE2,
producida por clulas mesenquimales y macr-
fagos, y TGF-, producido por clulas epiteliales,
promueven la maduracin parcial de clulas den-
drticas (clulas no profesionales). Estas clulas
presentan el antgeno a clulas T CD4+, y stas
se diferencian hacia clulas T reguladoras que
producen fundamentalmente IL-10 y clulas Th3
que producen TGF-. Las consecuencias inmu-
nolgicas de este proceso son la estimulacin de
la produccin local de IgA, tolerancia sistmica y
homeostasis inmunolgica local.
Este fenmeno, denominado como tolerancia
oral, ocurre normalmente tras la exposicin a un
antgeno alimentario y, como se ha comentado
anteriormente, juega un papel fundamental en la
prevencin de la alergia alimentaria. Cuando se
produce un desequilibrio en este proceso, es-
pecialmente en neonatos y nios pequeos con
elevado riesgo alrgico, la exposicin a una con-
centracin elevada de protenas extraas puede
incrementar el riesgo de sensibilizacin desenca-
denando la respuesta de tipo alrgico.
La duracin de la lactancia materna parece te-
ner alguna influencia sobre la prevalencia de ato-
pia. Estudios sobre lactancia materna prolongada
han demostrado profilaxis frente a enfermedad
atpica hasta los 3 aos de edad o incluso hasta
los 17 aos. La supresin de frmulas basadas en
leche de vaca y el uso de una dieta de eliminacin
durante la lactancia han resultado disminuir la
1251
Captulo 1.36. Sistema inmunolgico intestinal...
atopia en nios de alto riesgo. Se pueden detectar
bajas concentraciones de protenas de leche de
vaca en leche materna, por lo que la eliminacin
de productos lcteos en la dieta de la madre
podra reducir esos niveles significativamente.
Aunque estos hallazgos sugieren un efecto pro-
tector de la lactancia materna, los resultados son
inconsistentes, principalmente debido a la multi-
tud de variables confusas. Se necesitan estudios
epidemiolgicos controlados de forma ms cuida-
dosa antes de establecer conclusiones definitivas
acerca de este tpico.
Los potenciales efectos preventivos derivados
de la lactancia materna podran deberse a efectos
directos de la leche humana en el tracto intestinal
o a efectos indirectos relacionados con el estilo
de vida de las madres que alimentan predominan-
temente al pecho. La inhibicin de la absorcin
intestinal de antgenos alimentarios por la sIgA
y el mantenimiento de la barrera protectora na-
tural de la mucosa intestinal frente a sustancias
extraas presentes en los alimentos constituyen
los principales efectos directos. Por otro lado, la
menor incidencia de fumadoras entre madres que
alimentan al pecho es uno de los efectos indirec-
tos. Tambin, los nios alimentados al pecho son
cuidados habitualmente en casa y por tanto estn
expuestos con menor frecuencia a problemas
relacionados con guarderas. La lactancia materna
puede tambin dar lugar a una exposicin dismi-
nuida o retardada a otros alimentos.
La idea de que la leche humana, al contrario que
las frmulas basadas en leche de vaca, previene
la enfermedad alrgica ha conducido a fabricar
una amplia variedad de frmulas hipoalergnicas
que minimizan el componente proteico nativo
de las frmulas artificiales. La descripcin de los
diferentes tipos de frmula as como de las reco-
mendaciones de su uso para la prevencin y/o el
tratamiento de la alergia alimentaria corresponde
al Captulo 4.42.
No obstante, es importante resear que direc-
ciones futuras en el desarrollo de frmulas infanti-
les incluyen el uso de la biotecnologa para producir
frmulas que puedan excluir genticamente epto-
pos alergnicos, e intentar mimetizar la composi-
cin de la leche humana tanto como sea posible
para crear frmulas ms hipoalergnicas.
Sin embargo, hay otros factores que tambin
deben tenerse en cuenta. La edad de introduccin
1252
de alimentos slidos ha sido propuesta como un
factor importante en la induccin de alergia ali-
mentaria, aunque la introduccin retardada de un
simple alrgeno ha demostrado posponer, pero
no prevenir, el desarrollo de la alergia alimentaria
respectiva. Una buena estrategia para disminuir el
desarrollo de atopia en la infancia incluira la lac-
tancia materna exclusiva prolongada, la supresin
por parte de la madre de leche, huevos, cacahue-
tes y pescado en su dieta, durante la lactancia, y
la introduccin retardada de alimentos slidos
despus de los primeros 6 meses de vida. Igual-
mente, hay una serie de alimentos que deben ser
evitados por nios con alto riesgo de atopia, tales
como leche, huevos, soja, cacahuetes, pescado,
trigo y pollo.
Uno de los mecanismos estudiados reciente-
mente en el desarrollo de alergias y asma concier-
ne al papel de los radicales libres de oxgeno. Se ha
postulado que en enfermedades inflamatorias, tales
como asma, uno de los mecanismos patolgicos in-
cluye la generacin de radicales libres por parte de
una variedad de clulas inflamatorias, y que son los
radicales libres de oxgeno los que causan el dao
oxidativo tisular. Si los suplementos dietticos an-
tioxidantes tienen o no un efecto protector sobre
el desarrollo de alergias, no est claro, pero se ha
propuesto el uso de varios minerales y vitaminas
con efectos protectores antioxidantes, tales como
zinc, selenio, magnesio, manganeso y vitaminas C y
E, para esta potencial finalidad.
Por otro lado, una dieta con una concentracin
alta de cido linoleico puede inducir cantidades in-
crementadas de cido araquidnico, que, a su vez,
puede conducir a una produccin incrementada
de leucotrienos por parte de ciertos tipos celula-
res. Teniendo en cuenta la importancia de los leu-
cotrienos en la condicin asmtica, puede haber
un potencial para la modificacin de la dieta como
uno de los medios de controlar el asma, aunque
existen pocas evidencias al respecto. Los efectos
potenciales del uso de aceite de pescado para
este fin derivan de su alta concentracin en cido
eicosapentaenoico (EPA) y DHA. El EPA desplaza
al cido araquidnico en el metabolismo oxidativo
de esta clase de cidos grasos poliinsaturados. Es
interesante resaltar que se ha descrito una dismi-
nucin en los niveles de cido araquidnico y de
cido dihomo--linoleico al primer y tercer mes
de vida en sangre de cordn de nios alimentados

con frmula con respecto a nios con lactancia
materna. Este descenso era mayor en aquellos
nios que posteriormente desarrollaban enferme-
dad atpica. Estos resultados contradicen otros
estudios que sugieren que el incremento en los
niveles de sustratos de la va del cido araquid-
nico, tales como el cido linoleico, incrementan la
incidencia de enfermedad atpica. ste constituye
otro ejemplo de la controversia de resultados y de
la necesidad de desarrollar estudios ms contro-
lados antes de establecer conclusiones definitivas
al respecto.
8. Probiticos y
sistema inmunolgico
Los cambios en las condiciones higinicas y los
hbitos nutricionales son dos factores ambienta-
les estrechamente relacionados con el estilo de
vida moderno en pases desarrollados. Ha habi-
do un descenso en la incidencia de estimulacin
microbiana por enfermedades infecciosas como
resultado de la mejora de las condiciones higi-
nicas, las campaas de vacunacin y la medicacin
antimicrobiana. Ms an, hoy en da la dieta humana
contiene varios miles menos de bacterias que aos
atrs, debido a la mejora del procesado industrial
y casero de los alimentos y a su conservacin.
Como resultado de estos cambios en el estilo de
vida, los componentes de nuestro medioambiente
bacteriano no patognico, que es potencialmente
beneficioso para el ser humano, han cambiado sig-
nificativamente.
El uso incrementado de alimentos funcionales
para mejorar la salud general y prevenir la inci-
dencia de enfermedades crnicas ha cobrado gran
inters dentro de la comunidad nutricional. De
entre los muchos alimentos funcionales disponi-
bles, los probiticos han sido muy bien estudiados
con respecto a la prevencin de enfermedades, y
promocionados de forma activa en Europa, Japn y
Estados Unidos. Los probiticos se definen como
suplementos alimentarios microbianos vivos que
afectan beneficiosamente al husped, bien direc-
tamente o indirectamente, a travs de la mejora
del balance microbiano intestinal. Los probiticos
ms usados hasta el presente incluyen lactobacilos
(L. acidophilus, L. casei, L. rhamnosus strain GG ATCC
R. Rueda Cabrera
53103, L. bulgaricus, L. reuteri, L. plantarum) y bifido-
bacterias (B. bifidum, B. longum, B. breve, B. infantis,
B. animalis) (ver Captulo 4.43).
El desarrollo de probiticos eficaces tiene como
objetivo proveer estmulos microbianos para el
sistema inmunolgico del husped por medio de
cultivos microbianos vivos que son caractersticos
de la microbiota intestinal del individuo sano. Las
bacterias probiticas han demostrado reforzar las
diferentes lneas de defensa intestinal, las cuales
incluyen la exclusin inmunolgica, dirigida hacia la
exclusin de antgenos, la eliminacin inmunolgica
de antgenos que penetran a travs de la mucosa
y la regulacin de las correspondientes respuestas
inmunolgicas especficas de antgeno.
Se han documentado varias aplicaciones clnicas
relacionadas con el uso de probiticos. Quizs la
ms importante sea el manejo de la diarrea de tipo
infeccioso, especialmente en la infancia. Aparte de
competir directamente en cuanto a la colonizacin
intestinal se refiere con la microbiota de tipo in-
feccioso, la disminucin de la incidencia y duracin
de los episodios de diarrea puede tambin deberse
al efecto que los probiticos pueden tener al esti-
mular la respuesta inmunolgica a nivel intestinal.
Por otro lado, otra aplicacin derivada del uso
de probiticos, la cual est cobrando un enorme
inters durante los ltimos aos, es la disminucin
de la incidencia de enfermedad atpica, de acuerdo
con la hiptesis higinica desarrollada en los pases
escandinavos (ver Captulo 4.43).
8.1. Probiticos y estimulacin
de la respuesta inmunolgica
Los mecanismos por los cuales los probiticos
afectan al sistema inmunolgico son en su mayor
parte desconocidos. Los probiticos pueden pro-
teger el intestino compitiendo con los patgenos
por la adherencia, reforzando las uniones entre
enterocitos, e incrementando la respuesta inmu-
nolgica frente a patgenos; componentes de la
pared celular y DNA bacterianos pueden tambin
estar involucrados. La colonizacin intestinal se
acompaa de un incremento en el nmero de linfo-
citos intestinales y en la maduracin de la funcin
inmunolgica de las mucosas, y los antgenos de
bacterias presentes en el lumen intestinal estimu-
lan respuestas especficas en el GALT.
1253
Captulo 1.36. Sistema inmunolgico intestinal...
La activacin de linfocitos intraepiteliales (IEL)
por parte de bacterias o productos bacterianos
puede dar lugar a modificaciones en el fenotipo
de clulas del epitelio intestinal. Se ha demostra-
do que el IFN- derivado de IEL activados puede
inducir la expresin de marcadores inmunolgicos,
tales como MHC de clase I, por parte de clulas
del epitelio intestinal. Adems, la ausencia de ex-
presin de MHC de clase II durante el periodo
neonatal o en animales libres de grmenes sugiere
poderosamente un papel para la microbiota nor-
mal en la regulacin inmunolgica a nivel del com-
partimento epitelial.
Las bacterias cido-lcticas, solas o en combina-
cin de IFN-, al contrario que las bacterias pato-
gnicas, no muestran ningn efecto agonista estimu-
lando la produccin de citokinas proinflamatorias, lo
cual sugiere que los probiticos podran participar
en la proteccin tisular frente al efecto deletreo de
un proceso inflamatorio establecido.
Evidencias experimentales muestran claramente
que la microbiota bacteriana indgena es el estmulo
primario para el desarrollo de clulas plasmticas
secretoras de IgA. La capacidad para generar c-
lulas productoras de IgA se inicia con el estableci-
miento de la microbiota intestinal, pero cae con el
establecimiento de una respuesta de IgA especfica
frente a una variedad de bacterias translocantes,
reflejando la maduracin de los mecanismos de
defensa del intestino. Adems, hay una reduccin
en el nmero de linfocitos de lmina propia y en
la concentracin de inmunoglobulinas sricas, y el
bazo y los ganglios linfticos de animales libres de
grmenes estn pobremente desarrollados, debido
a la ausencia de estimulacin antignica. En estos
animales, la produccin de anticuerpos IgE, tras la
administracin oral de ovoalbmina, se mantiene
hasta que son colonizados por la microbiota in-
testinal en la poca neonatal, pero no posterior-
mente. Estos resultados sugieren que la microbiota
intestinal dirige la regulacin de la capacidad de
respuesta inmunolgica local y sistmica, afec-
tando el desarrollo del GALT durante la infancia
temprana. Resultados similares han sido obtenidos
en nios nacidos a travs de cesrea, en los cuales
la colonizacin se asocia a la maduracin de los
mecanismos inmunolgicos humorales, particular-
mente de clulas secretoras de IgA e IgM circu-
lantes. Adems, los agregados linfoides de animales
libres de grmenes carecen de centros germinales
1254
y el desarrollo de este compartimento de clulas B
depende de una respuesta inmunolgica especfica
frente a las bacterias colonizantes.
Diversos estudios clnicos han demostrado el
efecto beneficioso del consumo de probiticos
sobre la produccin de IgA. As, la terapia con
Lactobacillus GG (LGG) se ha asociado a un incre-
mento de clulas secretoras de anticuerpos IgA
especficos frente a rotavirus. De igual modo, la
administracin de una frmula suplementada con
Bifidobacterium lactis, cepa Bb-12, a nios entre 15
y 31 meses de edad durante 21 das dio como re-
sultado niveles significativamente ms altos de IgA
total en heces y de IgA antipoliovirus que antes de
la ingesta de los probiticos. La Tabla 4 muestra
diversos estudios que han evaluado la influencia
de probiticos sobre la respuesta inmunolgica
en nios.
8.2. Probiticos y prevencin
de la respuesta atpica
El abordaje tradicional de la hipersensibilidad a
alimentos, de la cual la enfermedad atpica consti-
tuye una de sus manifestaciones, ha sido la elimina-
cin de potenciales protenas agresivas en la dieta.
La microbiota intestinal puede contribuir al pro-
cesado de antgenos alimentarios en el intestino, y
los probiticos podran modificar la estructura de
antgenos potenciales y reducir su inmunogenici-
dad. Adems, la microbiota intestinal contribuye a
la generacin de una poblacin de clulas T cola-
boradoras capaz de inducir tolerancia oral, lo cual
ofrece una nueva aproximacin teraputica para
el manejo de los desrdenes de hipersensibilidad.
Un reciente ensayo randomizado placebo-control
(Tabla 4) ha mostrado que la administracin pre-
natal de LGG a madres que han tenido al menos
un familiar en primer grado con eczema atpico,
rinitis alrgica, o asma, y posnatal a sus respectivos
hijos durante 6 meses previene el desarrollo de
enfermedad atpica temprana. Si este efecto se
confirma en otros estudios y es aplicable a otras
enfermedades alrgicas, el uso de probiticos re-
presentara un importante avance teraputico.
Los mecanismos por los cuales los probiticos
pueden afectar a la enfermedad atpica son mera-
mente especulativos. Sin embargo, existen eviden-
cias crecientes de que la influencia especfica de
 R. Rueda Cabrera

Tabla 4. ESTUDIOS PARA EVALUAR LA INFLUENCIA DE PROBITICOS

SOBRE LA RESPUESTA INMUNOLGICA EN NIOS

Tiempo
Probitico Poblacin
Estudio de Diseo Resultados
usado estudiada
estudio

Lactobacillus Terapia con LGG

Lineal
casei GG, L. asociada a
sin control
casei sp. rham- Nios de 6-35 incremento de
Majamaa et al. placebo.
nosus, o una meses con clulas
J Ped Gastro- Dosis de bac-
combinacin de 5 das gastroenteritis secretoras de
enterol Nutr terias cido-
Streptococcus aguda por anticuerpos IgA
1995; 20: 333-8 lcticas: 2
thermophillus y rotavirus especficos y de
veces al da
L. delbrckii sp. los niveles de IgA
durante 5 das
bulgaricus srica
Lineal sin
Niveles fecales
Fukushima et control place-
incrementados
al. Int J Food Bifidobacterium Nios de bo. Frmula
21 das de sIgA tota
Microbiol 1998; lactis Bb-12 15-31 meses de continua-
y de sIgA
42: 39-44 cin con
antipoliovirus
probiticos
Ensayo
LGG efectivo en
Kalliomki et al. Prenatal a controlado
Lactobacillus la prevencin de
Lancet 2001; 6 meses madres y post- doble-ciego,
rhamnosus enfermedad
357: 1076-9 natal a nios aleatorizado
atpica temprana
placebo-control

la microbiota fecal sobre el sistema inmunolgico
innato es esencial para el establecimiento y mante-
nimiento del sistema inmunolgico de las mucosas.
Hidratos de carbono ricos en manosa de bacterias
interaccionan con receptores especficos presentes
en clulas dendrticas y macrfagos, dirigindose a
compartimentos endosomales con eficiencia in-
crementada de presentacin antignica. Del mismo
modo, eptopos glicanos de la superficie bacteriana
son reconocidos por anticuerpos secretados por
clulas B-1 peritoneales e intestinales, distribuidas
en la lmina propia y en el compartimento epitelial,
dando lugar a la activacin de clulas T y del com-
plemento.
Ms an, un amplio espectro de O- y N-glicanos
ligados a bacterias pueden ser reconocidos por
componentes del complemento y colocalizarse
con anticuerpos naturales, resultando en la opso-
nizacin y regulacin de la activacin de clulas T
y la tolerancia de clulas B por seleccin negativa.
En particular, las protenas toll-relacionadas TLR2,
TLR4 y TLR9, expresadas por ambos, enterocitos
y clulas inmunolgicas, reconocen TLR2-pepti-
doglicanos, TLR4-lipopolisacrido y TLR9-citidina
guanosina fosfato, respectivamente, e inducen la
produccin de citokinas Th1 a travs de un proce-
so dependiente del factor-B nuclear (NF-B).
Es probable que algunos de los efectos benefi-
ciosos de las bacterias probiticas en la enferme-
dad alrgica residan en su habilidad para alterar la
permeabilidad mucosal. Sin embargo, es posible
que las bacterias intestinales puedan dirigir el sis-
tema inmunolgico intestinal hacia una respuesta
Th1 o Th2. Se ha descrito que LGG y algunos
estreptococos activan los mecanismos de seal
NF-B y STAT en macrfagos humanos. Este efec-
to nicamente explicara el descenso de la alergia
Th2-mediada. Sin embargo, la falta de respuesta in-
munolgica especfica frente a componentes de la
dieta (tolerancia oral) y frente a bacterias comen-
sales es crticamente dependiente de la inhibicin
de la reactividad linfocitaria potencial, siendo dos

1255
Captulo 1.36. Sistema inmunolgico intestinal...
poblaciones celulares supresoras, recientemente
descubiertas, fundamentales en este proceso. Se
ha demostrado en modelos murinos que clulas
Th3 y T1 reguladoras (Tr1), las cuales producen
factor de crecimiento transformante- (TGF-)
e interleukina 10 (IL-10), respectivamente, regulan
negativamente respuestas inflamatorias mucosales
a travs del fenmeno conocido como by-stander
suppression de linfocitos cercanos de diversas es-
pecificidades; la deficiencia bien de citokinas o del
tipo celular conduce a inflamacin mucosal como
consecuencia de la respuesta desenfrenada frente a
la microbiota enteral. Un estudio en ratones trans-
gnicos con una nica poblacin linfocitaria espec-
fica para antgenos de la dieta sugiere que el papel
de Lactococcus lactis en la generacin de linfocitos
reguladores conduce a la tolerancia oral, a travs
de la induccin de la produccin de PGE2, va IL-10
y TGF-. Estos resultados sugieren que los cambios
masivos en la colonizacin inicial del intestino du-
rante el pasado siglo pueden ser responsables del
incremento en la prevalencia de alergia.
La adhesion de bifidobacterias fecales en nios
sanos, caracterizados por tener altos niveles de
B. bifidum, es significativamente ms alta que en
nios alrgicos, cuya microbiota est compuesta
por altos niveles de B. adolescentis. Esto sugiere
una correlacin entre la enfermedad alrgica y la
presencia de microbiota intestinal con reducida
habilidad de adherirse al mucus intestinal.
Adems de los efectos de LGG reduciendo
diversos indicadores de inflamacin en la enfer-
medad alrgica, LGG y L. plantarum 299v parecen
capaces de reducir la translocacin de ambos,
bacterias y antgenos. Los efectos de los probi-
ticos sobre enfermedades inflamatorias han sido
demostrados elegantemente en modelos animales,
particularmente en ratas, tras la administracin de
metotrexato. En este modelo, los probiticos re-
ducen la translocacin bacteriana e incrementan la
regeneracin de la mucosa.
Existen razones tericas por las cuales los pro-
biticos podran ser efectivos en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias tales como enferme-
dad de Crohn, colitis ulcerosa y enterocolitis ne-
crotizante. Sin embargo, la utilidad de los probiti-
cos en individuos con enfermedades inflamatorias
debe ser estudiada de forma ms controlada. Es
probable que las bacterias cido-lcticas puedan
reducir la inflamacin previniendo el sobrecreci-
1256
miento de bacterias potencialmente patognicas,
as como manteniendo la integridad de la barrera
intestinal.
9. Nutricin y respuesta
inmunolgica en la vejez
El incremento progresivo en la proporcin,
as como en el nmero absoluto de individuos
con ms de 50 aos, ha despertado el inters en
conocer cules son sus necesidades fisiolgicas y,
entre ellas, las del sistema inmunolgico. Es bien
conocido que en muchos sujetos ancianos el siste-
ma inmunolgico no es capaz de proveer defensa
frente a microorganismos, clulas malignas y otros
agentes extraos. Los cambios en la inmunidad
asociados a la vejez incluyen hipersensibilidad re-
tardada reducida, disminucin en la produccin de
IL-2, respuesta linfocitaria a mitgenos y antgenos
disminuida, bajo grado de seroconversin y ttulo
de anticuerpos reducido tras vacunacin. Asimis-
mo, la disfuncin inmunolgica demostrada a tra-
vs de la prevalencia de autoanticuerpos tambin
est incrementada en la vejez.
El nmero de clulas pluripotentes con habilidad
para colonizar sitios linfticos perifricos y madu-
rar a clulas competentes tambin desciende con
la edad. La capacidad de clulas madre para proli-
ferar de forma clonal disminuye y la generacin de
clulas B y migracin de clulas precursoras hacia
el timo se reduce. Esta restriccin en la cintica
de clulas madre y reservas puede ser crtica para
adoptar una respuesta efectiva a distintos tipos de
estrs, tales como la infeccin. Pacientes ancia-
nos con sepsis a menudo fallan para adoptar una
respuesta de leucocitosis, a pesar de presentar el
tpico desvo hacia la izquierda de los leucocitos
polimorfonucleares inmaduros que ocurre en estas
situaciones. Asimismo, para muchos antgenos la
produccin de anticuerpos por clulas B requiere
la generacin de factores colaboradores por parte
de clulas T. Las respuestas de anticuerpos frente
a tales antgenos estn disminuidas en la vejez y la
afinidad de los anticuerpos puede estar reducida.
Debido a numerosas razones los individuos
ancianos tienden a tener una alta prevalencia de
deficiencias nutricionales. Se estima que aproxi-
madamente el 35% de las personas con ms de

50 aos tiene una deficiencia demostrable de
una o ms vitaminas y elementos traza. Aunque
en la mayora de los casos estas deficiencias son
subclnicas, pueden dar lugar a efectos fisiolgicos
significativos, principalmente sobre el sistema in-
munolgico y la funcin cognitiva. Las deficiencias
inmunolgicas se traducen clnicamente en una in-
cidencia incrementada de infecciones comunes en
las vas respiratorias altas y bajas, y en los tractos
genital y urinario.
Varios nutrientes han mostrado tener impor-
tantes efectos sobre parmetros de laboratorio e
indicadores de salud en los ancianos. Entre stos,
se encuentran la vitamina B6, el zinc y bajas dosis
de vitamina E, ya que altas dosis de esta vitamina se
han asociado a inhibicin de la respuesta inmunol-
gica. Debido a que las deficiencias nutricionales que
se detectan en la vejez normalmente son debidas
a ms de un micronutriente y, puesto que existen
interesantes interacciones entre micronutrientes,
varios estudios han examinado el efecto de com-
binaciones de vitaminas y elementos traza sobre
respuestas inmunolgicas e incidencia de infeccin.
As, la administracin de un suplemento con ml-
tiples micronutrientes, con cantidades incrementa-
das de vitamina C, vitamina E y -caroteno, se ha
asociado a un aumento en el nmero de clulas
T, respuesta linfocitaria incrementada a mitgenos,
aumento en la produccin de IL-2, mayor activi-
dad de clulas NK, y respuesta incrementada a la
vacuna del virus de la gripe, en comparacin con
el grupo de individuos que recibieron un placebo.
Adems, los sujetos que recibieron el suplemento
experimentaron un menor nmero de infecciones
que los sujetos controles.
Todos estos resultados indican que existe una
correlacin entre el estado nutricional y la inci-
dencia de infecciones en sujetos ancianos. En estos
individuos, el uso de modestos suplementos de
micronutrientes mejora la respuesta inmunolgica,
y reduce de forma significativa la incidencia de in-
fecciones, principalmente respiratorias, y el uso de
antibiticos.
10. Inmunonutricin
La capacidad para modular la actividad del sis-
tema inmunolgico a travs de intervenciones con
R. Rueda Cabrera
nutrientes especficos se denomina inmunonutri-
cin. Este concepto se puede aplicar a cualquier
situacin en que se use una suplementacin altera-
da de nutrientes para modificar la respuesta infla-
matoria o inmunolgica. Sin embargo, el concepto
de inmunonutricin se ha asociado estrechamente
a los intentos de mejorar el curso clnico de pa-
cientes crticos y pacientes quirrgicos, los cuales
a menudo requieren un suplemento exgeno de
nutrientes va parenteral o enteral.
Las intervenciones quirrgicas van seguidas de
un periodo de inmunosupresin que incrementa
el riesgo de morbilidad y mortalidad debidas a la
infeccin. La mejora de la funcin inmunolgica
durante este periodo puede reducir las compli-
caciones debidas a la infeccin. Los pacientes
crticos estn expuestos a un riesgo an mayor
de complicaciones adversas. En estos pacientes
ocurren cambios inmunolgicos e inflamatorios
complejos y variables, que slo ltimamente
estn siendo bien definidos. En muchos de es-
tos pacientes, se ve una respuesta bifsica con
una respuesta hiperinflamatoria seguida de una
respuesta compensatoria excesiva asociada con
inmunosupresin. En estos pacientes, se requiere
un tratamiento temprano disminuyendo la res-
puesta inflamatoria en lugar de incrementarla,
para abrogar la hiperinflamacin y prevenir la
inmunosupresin compensatoria.
La adicin de nutrientes inmunomoduladores
a frmulas enterales se ha examinado en ensayos
clnicos y metaanlisis, en los cuales se ha evaluado
la adicin de cidos grasos n-3, arginina y nucle-
tidos a frmulas completas nutricionalmente. Es
importante destacar que en estos estudios se ha
evaluado la combinacin de estos tres ingredientes,
por lo que no se ha podido dilucidar si los poten-
ciales efectos beneficiosos se deben a uno o a otro
ingrediente. Por otro lado, la glutamina se conside-
ra como un aminocido condicionalmente esencial
para el ptimo funcionamiento del sistema inmu-
nolgico en pacientes quirrgicos o con trauma
mltiple. As, frmulas enterales enriquecidas con
glutamina han demostrado su eficacia, al disminuir
la morbilidad infecciosa en este tipo de pacientes
(ver Captulo 1.15).
A pesar de los defectos en muchos estudios, se
ha observado una tendencia consistente a compli-
caciones infecciosas reducidas en pacientes que
reciben inmunonutricin, especialmente en pacien-
1257
Captulo 1.36. Sistema inmunolgico intestinal...
tes con ciruga de cncer gastrointestinal alto o
de traumas. Sin embargo, en pacientes crticos los
resultados no estn tan claros. Un defecto comn
en estos estudios es el fallo en proporcionar un
volumen nutricional adecuado, ya que, al menos
tericamente, se requiere un mnimo de inmuno-
nutricin para lograr una reduccin efectiva en la
incidencia de infecciones. Cuando los volmenes
de alimentacin son bajos, la inmunonutricin no
tiene un comportamiento mejor que un control
isonitrogenado. Por otro lado, la administracin
temprana de inmunonutricin, de forma preope-
ratoria en pacientes quirrgicos con cncer, podra
ser particularmente beneficiosa, as como las fr-
mulas enterales enriquecidas con glutamina. Otra
consideracin importante es la gravedad de la
enfermedad. El uso de inmunonutricin en enfer-
medad moderada es ms que probable que resulte
beneficioso, mientras que la sepsis severa est pro-
bablemente ms all de alcanzar algn beneficio
por intervencin nutricional, y la enfermedad leve
es tambin ms que probable que mejore indepen-
dientemente de cul sea el tipo de alimentacin.
1258
Tambin es importante destacar que, a pesar de
los potenciales efectos beneficiosos detectados,
la mayora de los ensayos han sido negativos en
cuanto a variables importantes, tales como la mor-
talidad.
Finalmente, es importante resaltar que los AG-
PI n-3 han mostrado tambin un excelente resul-
tado en la prevencin y tratamiento de la caquexia,
prdida de peso inducida por el cncer, siendo ac-
tualmente utilizados en frmulas enterales especial-
mente diseadas para este tipo de pacientes. Dicho
efecto se debe, entre otras causas, a la regulacin
negativa que ejercen estos cidos grasos, en espe-
cial, el EPA, sobre la produccin de ciertas citokinas
proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6 o TNF-
, las cuales son uno de los principales factores
desencadenantes de la respuesta caquctica en el
paciente canceroso. El resultado es una disminucin
de la respuesta inflamatoria, y una atenuacin de la
prdida de peso inducida por el cncer y, por tanto,
se podra considerar la utilizacin de AGPI n-3 (en
especial, de EPA), en pacientes cancerosos con ca-
quexia, como otro ejemplo de inmunonutricin.

11. Resumen
Durante los ltimos aos, ha habido un gran
inters por determinar los mecanismos que
regulan la funcin inmunolgica intestinal, as
como por entender cmo nutrientes especficos
interaccionan con el tejido linfoide asociado al
intestino. Sin embargo, quedan por despejar
muchas incgnitas acerca de esta interaccin y
de sus potenciales repercusiones sobre la inmu-
nidad sistmica. No obstante, parece claro que
los nutrientes actan como factores crticos en
la regulacin de la respuesta inmunolgica, espe-
cialmente durante ciertos periodos crticos, tales
como la etapa neonatal y la vejez.
Por otro lado, la microbiota gastrointestinal
modula la respuesta inmunolgica estimulando
la produccin de factores de crecimiento, citoki-
nas y molculas reguladoras, las cuales controlan
selectivamente la funcin inmunolgica regional.
Adems, algunos microorganismos, tales como
las bacterias cido-lcticas, promueven direc-
tamente el desarrollo de la barrera mucosa a
travs de la estimulacin de la respuesta inmu-
nolgica.
La leche humana contiene diversos factores,
tales como clulas de estirpe inmunolgica,
sIgA, lactoferrina, lisozima, pptidos de casena,
factores de crecimiento, citokinas, poliaminas,
nucletidos, oligosacridos complejos, gangli-
sidos, cidos grasos poliinsaturados de cadena
larga, y otros componentes menores, que in-
fluencian directamente la respuesta y actividad
del sistema inmunolgico en el neonato. Todos
estos agentes inmunomoduladores contribuyen
a estimular el sistema inmunolgico, el cual no
est totalmente desarrollado en el recin nacido,
y a desarrollar una respuesta adecuada frente a
las agresiones al sistema. La lactancia materna
tambin parece tener alguna influencia sobre la
prevalencia de atopia. Los efectos preventivos
derivados de la leche humana pueden deberse
a efectos directos de sus componentes sobre
el tracto gastrointestinal, o a efectos indirectos
relacionados con el estilo de vida de las personas
que alimentan predominantemente al pecho. En
cualquier caso, ambos tipos de efectos parecen
contribuir al desarrollo adecuado del fenmeno
conocido como tolerancia oral.
R. Rueda Cabrera
Los pases occidentales han desarrollando un
incremento progresivo en el nmero de proble-
mas de salud relacionados con el intestino me-
diados inmunolgicamente, tales como alergias,
y enfermedades inflamatorias y autoinmunes. La
mejora en las condiciones de higiene, las campa-
as de vacunacin, la medicacin antimicrobiana,
as como cambios significativos en las bacterias
patognicas de nuestro medio ambiente han de-
terminado una menor incidencia de estimulacin
del sistema inmunolgico del husped. Es por
ello por lo que el uso de alimentos funcionales
que contienen probiticos ha despertado un
gran inters en los ltimos tiempos, habindose
demostrado su utilidad, particularmente en la
prevencin y tratamiento de la diarrea aguda, as
como en la prevencin del desarrollo de enfer-
medades atpicas durante la infancia.
Distintos estudios indican que existe una corre-
lacin entre el estado nutricional y la incidencia
de infecciones en sujetos ancianos. En estos
individuos, el uso de modestos suplementos de
micronutrientes mejora la respuesta inmunolgi-
ca, y reducen de forma significativa la incidencia
de infecciones, principalmente respiratorias, y el
uso de antibiticos. Asimismo, el uso de inmuno-
nutrientes en ciertas situaciones patolgicas ha
mostrado diversos efectos clnicos beneficiosos,
particularmente en pacientes quirrgicos. Sin
embargo, quedan muchas incgnitas sobre la
eficacia de la inmunonutricin en pacientes crti-
cos, con hallazgos contradictorios entre distintos
ensayos.
1259
Captulo 1.36. Sistema inmunolgico intestinal...
12. Bibliografa
Brandtzaeg P. Mucosal immunity: integration between mother
and the breast-fed infant. Vaccine 2003; 21: 3382-8.
Revisin actualizada que describe la integracin de la glndula
mamaria como una parte esencial del sistema inmunolgico de
las mucosas, resaltando los aspectos beneficiosos que la lactancia
materna tiene sobre el desarrollo de la inmunidad en el neonato.
Calder PC. Immunonutrition may have beneficial effects in
surgical patients. BMJ 2003; 327: 117-8.
Artculo breve que describe el trmino inmunonutricin como
la incorporacin de inmunonutrientes a frmulas enterales y
parenterales para mejorar el curso clnico de pacientes crticos
y pacientes quirrgicos. Tambin resume los principales ensayos
con inmunonutrientes, indicando diversos efectos clnicos bene-
ficiosos, particularmente en pacientes quirrgicos.
Calder PC, Kew S. The immune system: a target for functional
foods? Br J Nutr 2002; 88: S165-76.
Revisin actualizada que resume algunos aspectos destacados
de la influencia de nutrientes especficos sobre parmetros de
la inmunidad. Se describe el estado nutricional como uno de los
factores importantes que contribuyen a la competencia inmu-
nolgica; asimismo, se describen muchos de los interrogantes
que permanecen an sin aclarar acerca de esta interaccin.
Chandra RK. Nutrition and the immune system from birth to
old age. Eur J Clin Nutr 2002; 56 (Suppl 3): S73-6.
Artculo breve que resume los aspectos ms destacados de la
influencia de la nutricin sobre la inmunidad, especialmente durante
periodos crticos de la vida, tales como el nacimiento y la vejez.
Cunningham-Rundles S, Ho-Lin D. Nutrition and the Immune
System of the Gut. Nutrition 1998; 14: 573-9.
Buena revision acerca de la influencia de la nutricin sobre la
inmunidad intestinal.
Gershwin ME, German JB, Keen CL. Nutrition and Immunology:
Principles and Practice. Humana Press. Totowa, 2000.
nico libro actualmente disponible sobre nutricin e inmunidad,
que trata de la mayora de los temas recogidos en este Captulo.
Gil A, Rueda R. Interaction of early diet and the development of the
immune system. Nutrition Research Reviews 2002; 15: 263-92.
13. Enlaces web
www.lww.com/product/0,0,3756,00.html
www.wkap.nl/prod/b/0-306-31058-9
www.chiro.org/nutrition/Immunity.shtml
www.50plushealth.co.uk/
index.cfm?articleid=2504
www.foodallergy.org
www.inta.cl/revista/detalle.asp?codigo_
revista=5&Id=43
www.espghan.org
www.espen.org
1260
Revisin actualizada sobre la influencia de la nutricin en el
desarrollo del sistema inmunolgico durante las primeras eta-
pas de la vida.
McCowen KC, Bistrian BR. Immunonutrition: problematic or
problem solving? Am J Clin Nutr 2003; 77: 764-70.
Revisin actualizada que describe el uso de frmulas enterales
con inmunonutrientes incorporados y los principales proble-
mas derivados de su uso en determinados tipos de patologa.
Asimismo, resume los metaanlisis que recogen los principales
estudios clnicos al respecto, destacando en cules de ellos la
inmunonutricin ha demostrado su eficacia.
Mowat AM. Anatomical basis of tolerance and immunity
to intestinal antigens. Nature Reviews Immunology 2003;
3: 331-41.
Muy buena revisin que explica detalladamente y con muy
buenas ilustraciones cules son los mecanismos que regulan
el desarrollo del fenmeno conocido como tolerancia oral,
y cmo las alteraciones de estos mecanismos conducen al
desarrollo de la alergia alimentaria.
Ogra PL, Mestecky J, Lamm ME, Strober W, Bienenstock J,
McGhee JR. Mucosal Immunology, 2nd ed. Academic Press. San
Diego, 1999.
El mejor tratado disponible sobre la inmunologa de las muco-
sas. Muy til para entender el funcionamiento del sistema inmu-
nolgico intestinal y su relacin e interaccin con la inmunidad
sistmica.
Rueda R, Gil A. Influence of dietary compounds on intestinal
immunity. Microbial Ecology in Health and Disease 2000;
Suppl 2: 146-56.
Revisin sobre la influencia de componentes de la dieta sobre
la inmunidad, haciendo especial hincapi en el sistema inmu-
nolgico intestinal y en las primeras etapas de la vida.
Sadler MJ, Strain JJ, Caballero B. Encyclopaedia of Human
Nutrition. Academic Press. San Diego, 1999.
Enciclopedia de 3 tomos donde se pueden encontrar prcti-
camente todos los conceptos relativos al campo nutricional,
entre ellos, algunos que hacen referencia a la interaccin entre
Nutricin e Inmunidad.
www.socmucimm.org
www.immunology.org
www.eaaci.org
www.seaic.es
www.immunologylink.com
www.jpgn.org
www.immunity.com
www3.oup.co.uk/jnls/list/intimm
www.jimmunol.org