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REVOLUCIN
EPIGENTICA
Nessa
Carey
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1.Un sapo feo y un hombre elegante:
En este captulo Nessa Carey realiza una introduccin, inicia el libro explicando
las clulas que componen al ser humano y cmo funciona dicho sistema.
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demostrando que no se desactiva de modo permanente ni desaparece el
material gentico.
En ste captulo, la autora, nos habla de las clulas madre y sus usos en la
actualidad.
La clonacin en mamferos es un proceso difcil y costoso. Implica la
implantacin manual de ncleos somticos en los vulos, y en mamferos no se
producen muchos vulos a la vez a diferencia de los anfibios. Cabe remarcar
que la clonacin en humanos est prohibida y, adems, no es necesaria. La
utilidad actual de la clonacin es la de combatir enfermedades y producir
mejoras en la salud, por ejemplo, en el campo de las clulas madre.
Las clulas madre son troncales y se situaran en la parte superior del paisaje
epigentico de Waddington. Pueden usarse para combatir enfermedades, por
ejemplo, enfermedades coronarias. Cundo nos situamos en este campo se
usa el trmino clonacin teraputica. Concretamente se define como la
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creacin de clulas idnticas a las del individuo concreto para tratar una
enfermedad.
En este captulo la autora nos aporta ciertas nociones de gentica para una
mayor comprensin del contenido.
El cdigo bsico de toda vida independiente sobre la tierra es el ADN. El ADN
puede entenderse como un guin, base fundamental de nuestras clulas.
Aunque, cabe recordar, que gran parte del trabajo para mantenernos en vida lo
desarrollan las protenas.
El ADN se compone de un lenguaje de cuatro letras:
- Adenina (A)
- Citosina (C)
- Guanina (G)
- Timina (T)
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4.La vida tal y como la conocemos
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las histonas sern mucho ms plsticas, una modificacin concreta puede
ponerse en una histona en un gen particular, borrarse y volverse a poner.
Estos cambios en el cdigo de la histona son una de las formas mediante las
cuales el entorno interacta con nuestros genes. Las modificaciones de las
histonas permiten probar pautas particulares de expresin de los genes, y si
hay en estos cambios alguna ventaja, las modificaciones de las histonas
pueden durar los suficiente como para llevar a la metilacin del ADN y hacer
que esa modificacin se pueda conservar.
En los siguientes captulos veremos algunos ejemplos para entender del todo
las implicaciones de estas modificaciones epigenticas.
En este captulo veremos que implicaciones prcticas tiene todo lo que hemos
hablado anteriormente. Los estudios sobre epigentica utilizan mucho los
gemelos homocigticos ya que estos provienen del mismo zigoto formado por
un solo vulo y un espermatozoide y por lo tanto son embriones genticamente
idnticos, con el mismo ADN.
As por ejemplo se utiliz este grupo para los estudios de esquizofrenia, la cual
es una enfermedad con un componente gentico elevado, y se concluy que el
riesgo de tenerla si tienes un gemelo homocigtico que la tiene es del 50%.
Pero por qu esa diferencia si es el mismo ADN? A veces uno de los gemelos
manifiesta un genotipo que el otro mantiene reprimido. La conclusin que
podemos extraer es que individuos genticamente idnticos se vuelven
genticamente ni idnticos al envejecer.
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A continuacin veremos un ejemplo de cmo la metilacin hace que individuos
genticamente iguales sean fenotpicamente diferentes. Tenemos el ratn
agut, el cual tiene un gen que regula el pelaje del animal. El color normal es
una mezcla secuenciada entre amarillo y negro. Se crearon individuos
genticamente idnticos, y lo lgico es que saliesen con el mismo color de
pelo, pero no fue as. Los del pelaje negro tenan la secuencia del ADN que
regulaba el color muy metilada y impeda la expresin del gen, y en cambio en
los otros no estaba metilado por lo tanto el gen permaneca constantemente
activado y el ratn era todo amarillo. Nos proporciona un ejemplo ideal de cmo
la modificacin epigentica, en este caso la metilacin del ADN puede hacer
que individuos genticamente idnticos tengan aspectos fenotpicamente
diferentes.
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mala nutricin, y las pautas de expresin quedan establecidas para el futuro a
causa de las modificaciones epigenticas en los genes, aunque ya no se d la
situacin de hambruna.
Es decir, las clulas de los nios que sufrieron la hambruna desde el primer
momento de gestarse modificaron sus pautas de expresin para actuar de
manera que se acumulara y se aprovechara todo alimento ingerido. Una
reaccin muy til para la supervivencia del feto durante esos primeros meses
tan crticos pero que despus conllev que esas personas siguieran
acumulando ms grasa de la normal.
Jean-Baptiste Lamarck
formul la hiptesis segn
la cual los caracteres
adquiridos pueden
transmitirse de generacin
en generacin, y que esto
dirige la evolucin. Puso el
famoso ejemplo de un
animal de cuello corto parecido a la jirafa que estirase constantemente el cuello
para alcanzar el alimento pasara la caracterstica de un cuello ms largo a su
descendencia. Darwin desbanc esta teora con la Evolucin de las especies.
Pero la Hambruna Invernal Holandesa y los ratones agut nos han mostrado
que, el modelo lamarckiano puede a veces estar en lo cierto.
Volvamos al final del anterior captulo donde hemos comentado que Lamarck
podra estar en lo cierto en algunos aspectos sobre su teora de la herencia de
los caracteres adquiridos. Es una afirmacin muy arriesgada as que vamos a
repasar algunas evidencias ms.
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sobrepeso si el principio de su gestacin haba coincidido con la hambruna. En
este caso iremos ms all y nos centraremos en los nietos de las mujeres de
sufrieron la hambruna cuando estaban embarazadas. Vamos a ver el caso de
Camila, un caso representativo para ver los resultados generales.
Cuando Camila se estaba desarrollando, su madre estaba sana. El nico
perodo de desnutricin que haba sufrido Basje fue 20 aos atrs. Sin
embargo, parece que esto tiene consecuencias para su propio beb, aunque
Camilla nunca haya estado expuesta a una hambruna.
En el norte de Suecia hay una regin que se llama verkalix. A finales del siglo
XIX y principios del XX hubo unos perodos de escasez de alimento
intercalados por perodos de gran abundancia. Los cientficos han estudiado las
pautas de mortalidad de los descendientes de las personas que estaban vivas
durante estos perodos. En particular analizaron la ingesta de alimentos
durante la fase de la infancia conocida como SGP (Slow grow period) cundo
los nios tenan unos 11-12 aos. Dedujeron que si el alimento haba
escaseado durante un perodo SGP del padre, el hijo tena un riesgo menor de
morir a causa de una enfermedad cardiovascular. Si, por otro lado, un hombre
haba tenido acceso a un exceso de comida durante el SGP, sus nietos tenan
un riesgo mayor de morir a consecuencia de las enfermedades diabticas. Por
lo tanto hijos y nietos tenan un fenotipo alterado en respuesta a una
circunstancia medioambiental que ellos mismos nunca haban experimentado.
El viejo dicho somos lo que comemos tal vez debera ser reemplazado por
somos lo que comemos, y lo que comieron nuestros padres, y nuestros
abuelos.
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Estos casos son verdaderamente revolucionarios ya que confirman que en
algunas situaciones muy concretas tiene lugar la herencia lamarckiana, y que
empezamos a entender el mecanismo molecular subyacente a ella.
Por una parte, una primera premisa a tener en cuenta es que la cantidad no lo
es todo, es decir; no es suficiente el tener 23 pares de cromosomas para que
se desarrolle satisfactoriamente un individuo. Adems, es importante que cada
uno de los pares venga de ambos progenitores. Carey basa esta afirmacin en
base a los experimentos de Azim Surani que demuestran que para que un
ratn nazca, debe tener un cromosoma de cada progenitor ya que si tiene dos
de la madre o dos del padre el embrin muere en el proceso. Un trastorno
conocido como mola hidaitiforme (embarazo sin feto) ejemplifica esta
cuestin. Normalmente se da cuando un espermatozoide fecunda un vulo que
ha perdido su ncleo. Al ser una clula haploide, para convertirse en diploide,
dobla el ADN que procede el padre y as se consiguen los 46 cromosomas.
Aun as, el feto no puede desarrollarse ya que se necesita la informacin de
ambos progenitores como se ha comentado anteriormente. Por lo tanto, el ADN
en s no contiene toda la informacin gentica para crear la vida. Se requiere
algo ms que gentica (ADN), se requiere algo epigentico.
Por otra parte, una segunda premisa a tener en cuenta es que, en cierto modo,
nuestros genes recordaran de quin vienen, ya que si no proceden del
progenitor correcto, no pueden funcionar. Este proceso se conoce como el
efecto del progenitor original (yo vengo de mam o yo vengo de pap) y son
causados por la metilacin del ADN (cuanto ms metilado est un gen, menos
se expresa). Este hallazgo tambin fue demostrado por Azim Surani y sus
colegas en el que vieron en siete lneas de descendencia de ratones que la
metilacin de unas partes del genoma de las cras dependan del sexo del
progenitor que les haba pasado el ADN. Por lo tanto, cuando los mamferos
cran vulos y espermatozoides, consiguen de algn modo insertar un especie
de cdigo de barras en el ADN que les dice de donde vienen.
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8. La batalla de sexos:
Hay algunos genes que slo se expresan por parte materna y otros slo por
parte paterna. Si la impronta de stos falla, suele haber muchos problemas.
Uno de ellos se ve muy claro en el sndrome de Angelman y en el sndrome de
Prader-Willy. A priori, son dos sndromes totalmente distintos fenotpicamente
hablando, pero a nivel gentico tienen el mismo problema: un fallo en el
cromosoma 15. Si la anomala se hereda por parte de madre, se produce el
sndrome de Angelman, ya que al perderse una parte del cromosoma no tienen
el gen UBE3A encargado de expresar la protena UBE3A que es la causante
de los sntomas de este trastorno. En cambio, si se hereda por parte de padre,
no pueden expresar la protena SNORD116 encargada de los dficits del
sndrome de Prader-Willy.
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Por ese motivo, el fallo no estara en la regin clave del cromosoma, sino de
quien lo heredaron.
9. Generacin X:
No es cierto ni una cosa ni la otra. Son las mujeres las que desactivan
aleatoriamente (para evitar mutaciones) uno de los cromosomas X para
igualarse a la informacin gentica que dispone el hombre, y en definitiva a la
informacin necesaria para funcionar correctamente. Esta desactivacin no se
hace gen por gen, sino que lo que se activa en el cromosoma desactivado es
el centro de desactivacin de X que se reconoce mediante la expresin del
gen Xist. El cromosoma desactivado solo expresara este nico gen. Todo lo
dems estara desactivado.
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permanecer desactivado de por vida. Resulta interesante como dos
cromosomas idnticos son tratados de forma totalmente opuesta.
Para identificar que genes se expresan, los cientficos analizaron las molculas
de ARN, al estudiar dichas molculas se comprob que tan solo un 2% serva
para codificar protenas a partir de los intrones, secuencias que copian
informacin del ADN al ARNm (ARN mensajero), a partir de aqu y despus de
eliminar trozos de material gentico que no seran tiles para la sntesis, el
mensaje es traducido en los ribosomas dando lugar a una cadena de protenas.
Se considero histricamente las regiones restantes a ese 2%, que no eran
transcritas a ARNm, como ruido transcripcional, o lo que es lo mismo,
regiones consideradas como no importantes biolgicamente, que se traducan
en ARN pero sin funcin especfica. Posteriormente, se comprob que estos
ARN no codificantes, eran diferentes segn el tipo de clula, lo que podra
significar que quiz estas regiones no carecan de utilidad. Ello conllevo un
cambio de paradigma; ciertas regiones dejaron de considerarse como basura
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o legado evolutivo inservible, para entenderse como ARN no codificante
(ARNnc), que aunque no permiten la sntesis de protenas si se comprob
regulaban su codificacin o controlaban la expresin del material gentico.
Actualmente no es posible concluir todava como estos segmentos de genoma
actan o cuales son sus funciones, algunos tipos de ARNnc (ARNnc largo)
reprimen la expresin de determinados genes que permiten sintetizar protenas
una vez se transcriben. Aproximadamente el 50% de los ARNnc largos podran
estimular la expresin de los genes y el 50% se cree que podra reducirla.
Otro tipo de ARNnc (ARNnc corto) tambin regula la expresin de los genes,
aunque la diana de estas molculas no es el ADN sino el ARNm. No detienen
su produccin tan solo regulan su comportamiento. El ARNm posee regiones
reguladoras tanto al inicio como al final de la molcula, regiones conocidas
como RNT 5 y RNT 3; una de sus funciones (regin RNT 3) es ligar las
molculas que controlan su expresin, los miARN, (ARNnc pequeo,
denominado microARN, considerado ARNnc corto con 20 o 24 bases de
longitud) permitiendo que una determinada protena deje de producirse,
impidiendo al mensajero entregar el mensaje a los orgnulos encargados de la
transcripcin.
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11. Luchando contra el enemigo interior
Sin embargo, no se puede establecer una sola cura para el cncer, ya que el
cncer no es el cncer, muchas enfermedades y anomalas quedan
englobadas bajo este nombre y casi todas ellas tienen ms de una causa que
podra provocarlas. Los estudios realizados con inhibidores de las DNMT o
otras encimas como las HDAC, las cuales tambin presentan un papel
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importante en la regulacin de la expresin genmica, han demostrado eficacia
para determinados tipos de cncer en concreto, por ejemplo, han demostrado
eficacia en aquellos desarrollados a partir de clulas que dan origen a los
glbulos blancos de la corriente sangunea pero no en el de mama, prstata o
colon, por lo que no esta claro hasta que punto se podran desarrollar dichos
tratamientos epigenticos con seguridad.
Sin embargo, todo este proceso que radica en un equilibrio para el control de la
expresin gentica es necesario, y todava se desconocen demasiados
aspectos para poder desarrollar drogas epigenticas seguras para el
tratamiento de distintas enfermedades englobadas dentro del trmino cncer.
Compuestos como la 5 azacitidina sirven de ejemplo, (otros compuestos
como el SAHA tienen protagonismo similar aunque su accin sea distinta) para
saber que la terapia epigentica podra suponer un nuevo tratamiento y
permitir el inicio de nuevas rutas de investigacin.
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En este campo, el centro de la investigacin ha sido el cortisol, hormona
producida por las glndulas suprarrenales en respuesta al estrs. En individuos
que han tenido infancias traumticas el nivel medio de produccin de cortisol
suele ser elevado. En respuesta al estrs, el hipotlamo produce y libera dos
hormonas, la hormona liberadora de la corticopropina y la arginina vasopresina,
estas estimulan la glndula pituitaria que libera adrenocorticotropina que pasa
al flujo sanguneo, una vez en la sangre, dicha sustancia puede ser absorbida
por las clulas de la glndula suprarrenal lo que produce la liberacin del
cortisol. Un ejemplo es el experimento realizado con cras de ratas, aquellas
que eran lamidas y acariciadas (reciban buenos cuidados de la madre),
experimentaban un aumento de la produccin de serotonina (el
neurotransmisor de la felicidad). La serotonina, en el hipocampo produca
unas seales que conllevaban un aumento en la produccin de una enzima que
acetila histonas (HAT), el HAT se une al gen receptor del cortisol, aadiendo
grupos acetilo a las histonas que lo forman, relajando la cromatina (la
estructura del ADN), la metilacin del ADN se elimina y el dicho descenso lleva
a una mayor expresin del receptor del cortisol, por lo que tanto la intensidad y
la duracin del estrs en dichas ratas es menor que aquellas que en
contrapartida hayan sido maltratadas o que no gozaron de unos cuidados
maternales adecuados, ya que son capaces de absorber la hormona con mayor
facilidad. Adems, en ratones la separacin de su progenitora provocaba en las
cras una activacin de las neuronas del hipocampo, iniciando una sera de
seales que afectaban a la protena MeCP2, que se liga al ADN metilado y que
contribuye a la represin de los genes de los receptores del cortisol. Se
evidencia entonces la importancia de los cambios epigenticos ya durante las
primeras etapas que se mantienen hasta la muerte del individuo.
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estar influenciados segn el ambiente, puede haber mayor o menor metilacin
segn muchos factores interrelacionados, en consecuencia, se pueden producir
enfermedades humanas comunes segn haya sido la interaccin del individuo
y los diversos elementos del entorno. En sntesis, se pone de manifiesto la
existencia de una relacin entre vejez y cambio epigentico, aunque la
naturaleza de esta relacin vara segn las clulas y los factores ambientales.
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amenaza para el individuo, se hace evidente que a mayor divisin celular ms
dificultades experimentan las clulas para generar nuevas que se mantengan
operativas durante el mismo tiempo. Si partimos de clulas que ya se han
dividido numerosas veces, sus telmeros sern bastante ms cortos, intentar
crear un nuevo individuo a partir de aqu sera contraproducente y seguramente
tendra muchos problemas en cuanto a la expresin y regulacin de genes,
muchas clulas moriran o veran su estabilidad cromosmica comprometida.
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del tercer da, las abejas nodrizas dejan de administrar jalea real a la mayora
de las larvas, las cuales pasarn a recibir una alimentacin a base de polen y
nctar. Estas son las larvas que se convertirn en abejas obreras. Pero por
algn motivo aun desconocido, las abejas nodrizas siguen alimentando con
jalea real a un pequeo grupo de larvas, y estas larvas son las que se
convertirn en abejas reina. La jalea real es esencial para la produccin de
ovarios maduros, y a la vez impide que se desarrollen cestas de polen. Hay
varias hiptesis que intentan explicar este hecho, pero de momento los autores
concluyen que los efectos nutricionales de alimentar de manera continuada a
las larvas con jalea real, se producen a travs de la metilacin del ADN. La
jalea real influye en las seales hormonales de las abejas, y esto cambia los
patrones de expresin de los genes.
Tanto los animales como las plantas con flor son organismos multicelulares,
muchas de las clulas de estos organismos estn especializadas para cumplir
determinadas funciones, como por ejemplo las clulas especializadas
responsables de la reproduccin sexual. En el caso de las plantas, los ncleos
de los espermatozoides son transportados en el polen y fertilizan a una gran
clula que finalmente da origen a un zigoto y a una nueva planta individual.
Las plantas tambin tienen un sistema epigentico muy desarrollado, pueden
modificar las protenas histonas y el ADN igual que las clulas animales, a
menudo utilizando enzimas epigenticas similares. Otro fenmeno epigentico
caracterstico que comparten es que los genes llevan impronta, lo que hace
que un gen se exprese de una manera u otra segn su herencia. Igual que la
placenta en el desarrollo de los mamferos, el endosperma en las plantas
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alimenta al embrin.Ms adelante, la autora hace referencia tambin al trmino
vernalizacin, segn el cual una planta tiene que experimentar un periodo
prolongado de fro, antes de poder florecer. El clima fro produce cambios
epigenticos en el gen FLC, ya que se modifican las histonas de dicho gen.
Estas modificaciones y esta maquinaria epigentica es similar a la que utilizan
algunas clulas animales. La autora concluye diciendo que los animales y las
plantas con flor utilizan las mismas herramientas pero con finalidades
diferentes.
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Referencias bibliogrficas
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