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c A p t u L o

La diversidad del sistema

endocrino
P. Anthony Weil, PhD

O b j e t i v O s Explicar los principios bsicos de la accin de hormonas endocrinas, incluso los

determinantes de la respuesta de clulas blanco de hormonas, y los determinantes
Despus de estudiar de la concentracin de hormona en clulas blanco.
este captulo, usted debe Entender la amplia diversidad y los mecanismos de accin de las hormonas
ser capaz de: endocrinas.
Apreciar los pasos complejos involucrados en la produccin, el transporte
y el almacenamiento de hormonas.

ACtH hormona adrenocorticotrpica iGF-1 factor de crecimiento parecido a la insulina-1

ANF factor natriurtico auricular LH hormona luteotrpica
cAMP monofosfato de adenosina cclico LPH lipotropina
CbG globulina de unin a corticosteroide Mit monoyodotirosina
CG gonadotropina corinica MsH hormona estimulante de melanocitos
cGMP monofosfato de guanosina cclico OHsD hidroxiesteroide deshidrogenasa
CLiP pptido del lbulo intermedio parecido a corticotropina PNMt feniletanolamina-N-metiltransferasa
DbH dopamina -hidroxilasa POMC pro-opiomelanocortina
DHeA dehidroepiandrosterona sHbG globulina de unin a hormona sexual
DHt dihidrotestosterona stAR (protena) reguladora aguda esteroidognica
Dit diyodotirosina tbG globulina de unin a tiroxina
DOC desoxicorticosterona tebG globulina de unin a testosterona-estrgeno
eGF factor de crecimiento epidrmico tRH hormona liberadora de tirotropina
FsH hormona estimulante del folculo tsH hormona estimulante de la tiroides
GH hormona de crecimiento

ImportancIa bIomdIca un rgano y el sistema circulatorio la transporta para que acte

La supervivencia de los organismos multicelulares depende de
su capacidad para adaptarse a un ambiente en cambio constante.
Los mecanismos de comunicacin intercelular son necesarios
para esta adaptacin. Los sistemas nervioso y endocrino pro
porcionan esta comunicacin intercelular en el organismo. En
un inicio se consider que el sistema nervioso proporcionaba un
sistema de comunicacin fijo, mientras que el endocrino pro
vea hormonas, que son mensajes mviles; en realidad, hay una
notoria convergencia de estos sistemas reguladores. Por ejem
plo, la regulacin neural del sistema endocrino es importante en
la produccin y secrecin de algunas hormonas; muchos neuro
transmisores semejan hormonas en su sntesis, transporte y me
canismo de accin, y muchas hormonas se sintetizan en el
sistema nervioso. La palabra hormona se deriva de un trmino
griego que significa despertar a la actividad; como se define
clsicamente, una hormona es una sustancia que se sintetiza en
sobre otro tejido. Sin embargo, esta descripcin original es de
masiado restrictiva porque las hormonas pueden actuar sobre
clulas adyacentes (accin paracrina) y sobre la clula en la cual
se sintetizaron (accin autocrina) sin entrar en la circulacin
sistmica. Una diversa gama de hormonas cada una con me
canismos de accin y propiedades de biosntesis, almacena
miento, secrecin, transporte y metabolismo distintivos ha
evolucionado para proporcionar respuestas homeostticas. Esta
diversidad bioqumica es el tema de este captulo.
concepto de clula blanco
Hay alrededor de 200 tipos de clulas diferenciadas en los seres
humanos. Slo algunas producen hormonas, pero la mayor par
te de los 75 billones de clulas en una persona son blancos para
una o ms de las ms de 50 hormonas conocidas. El concepto de
la clula blanco es un modo til de analizar la accin hormonal.

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cuadro 411 Determinantes de la concentracin
de una hormona en la clula blanco
El ndice de sntesis y secrecin de las hormonas.
La proximidad de la clula blanco a la fuente de hormona (efecto de
dilucin).
Las constantes de disociacin de la hormona con protenas de
transporte en el plasma especficas (si hay alguna).
La conversin de formas inactivas o con actividad menos que ptima
de la hormona hacia la forma por completo activa.
El ndice de depuracin desde el plasma por otros tejidos o por
digestin, metabolismo o excrecin.
Se crea que las hormonas afectaban a un solo tipo de clula o
tan slo a algunos tipos de clulas y que una hormona desen
cadenaba una accin bioqumica o fisiolgica singular. Ahora se
sabe que una hormona dada puede afectar diferentes tipos de
clulas, que ms de una hormona es capaz de afectar a un tipo
dado de clula, y que las hormonas pueden ejercer muchos efec
tos distintos en una clula o en diferentes clulas. Con el des
cubrimiento de receptores hormonales de superficie celular e
intracelulares especficos, la definicin de un blanco se ha ex
pandido para incluir cualquier clula en la cual la hormona (li
gando) se une a su receptor, se haya determinado o no una
respuesta bioqumica o fisiolgica. Varios factores determinan
la respuesta de una clula blanco a una hormona, mismos que se
consideran de una de dos maneras generales: 1) como factores
que afectan la concentracin de la hormona en la clula blanco
(cuadro 41-1) y 2) como factores que afectan la respuesta real de
la clula blanco a la hormona (cuadro 41-2).
los receptores hormonales
tIenen ImportancIa
fundamental
Los receptores discriminan con precisin
La figura 41-1 ilustra uno de los principales desafos que se en
frentan para hacer que funcione el sistema de comunicacin ba
sado en hormonas. Las hormonas estn presentes a cifras muy
bajas en el lquido extracelular, por lo general en el rango atomo
lar a nanomolar (1015 a 109 mol/L). Esta concentracin es mu
cho menor que la de las muchas molculas que tienen estructura
similar (esteroles, aminocidos, pptidos y protenas) y otras
molculas que circulan a concentraciones dentro del rango mi
cromolar a milimolar (106 a 103 mol/L). En consecuencia, las
clulas blanco deben distinguir no slo entre diferentes hormo
nas presentes en pequeas cantidades, sino tambin entre una
hormona dada y el exceso de 106 a 109 veces de otras molculas
similares; este alto grado de discriminacin es proporcionado
por molculas de reconocimiento asociadas a clulas denomina
das receptores. Las hormonas inician sus efectos biolgicos al
unirse a receptores especficos, y dado que cualquier sistema de
control eficaz tambin debe proporcionar un medio de suspen
der una respuesta, las acciones inducidas por hormonas a menu
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CAPtuLO 41 La diversidad del sistema endocrino 479
cuadro 412 Determinantes de la respuesta
de la clula blanco
El nmero, la actividad relativa, y el estado de ocupacin de los
receptores especficos sobre la membrana plasmtica o en el
citoplasma o el ncleo.
El metabolismo (activacin o desactivacin) de la hormona en la clula
blanco.
La presencia de otros factores dentro de la clula necesarios para la
respuesta de la hormona.
una regulacin ascendente o descendente del receptor consiguiente a
la interaccin con el ligando.
Desensibilizacin de la clula despus de receptor, incluso regulacin
descendente del receptor.
do terminan cuando el efector se disocia del receptor (figura
381; respuesta tipo A).
Una clula blanco se define por su capacidad para unir de
modo selectivo una hormona dada a su receptor cognado. Varias
caractersticas bioqumicas de esta interaccin tienen importan
cia para que las interacciones entre hormona y receptor sean sig
nificativas desde el punto de vista fisiolgico: 1) la unin debe
ser especfica, es decir, desplazable por agonista o antagonista;
2)la unin debe ser saturable, y 3) la unin debe ocurrir dentro
del rango de concentracin de la respuesta biolgica esperada.
Los receptores tienen dominios tanto de
reconocimiento como de acoplamiento
Todos los receptores tienen al menos dos dominios funcionales.
Un dominio de reconocimiento se une al ligando hormonal, y una
segunda regin genera una seal que acopla el reconocimiento
hormonal a alguna funcin intracelular. El acoplamiento (trans
duccin de seal) sucede de dos maneras generales. Las hormo
nas polipeptdicas y protenicas y las catecolaminas se unen a
Contenido
en el ECF
Hormona
Receptor
1 2 3 4 5 6 Tipos de
clula
fIgura 411 especificidad y selectividad de receptores de
hormona. Muchas molculas diferentes circulan en el lquido
extracelular (EcF), pero slo algunas son reconocidas por receptores de
hormona. Los receptores deben seleccionar estas molculas de entre
concentraciones altas de las otras molculas. Este dibujo simplificado
muestra que una clula puede carecer de receptores de hormona (1),
tener un receptor (2+5+6), tener receptores para varias hormonas (3),
o tener un receptor pero carecer de hormona en la vecindad (4).
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 480 seCCiN v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular
receptores localizados en la membrana plasmtica y, as, generan
una seal que regula diversas funciones intracelulares, a menudo
al cambiar la actividad de una enzima. En contraste, las hormonas
esteroides, retinoides y tiroideas interactan con receptores intra
celulares, y es este complejo de ligandoreceptor lo que proporcio
na de modo directo la seal, por lo general hacia genes especficos
cuyo ndice de transcripcin queda afectado por ello.
En los receptores de hormona polipptido protena y cate
colamina se han identificado los dominios que se encargan del
reconocimiento de hormona y de la generacin de seal. Los
receptores de hormona esteroide, tiroidea y retinoide tienen va
rios dominios funcionales: un sitio se une a la hormona; otro se
une a regiones de DNA especficas; un tercero participa en la
interaccin con otras protenas correguladoras que dan por re
sultado la activacin (o represin) de la transcripcin de gen, y
un cuarto puede especificar unin a una u otras ms protenas
que influyen sobre el trfico intracelular del receptor.
Las funciones dobles de unin y acoplamiento definen un
receptor, y es el acoplamiento de la unin a hormona a transduc
cin de seal acoplamiento receptor-efector lo que propor
ciona el primer paso en la amplificacin de la respuesta hormonal.
Asimismo, este propsito doble distingue entre el receptor de c
lula blanco y las protenas acarreadoras plasmticas que se unen
a la hormona pero que no generan una seal (cuadro 416).
Los receptores son protenas
Han sido identificadas varias clases de receptores de hormonas
peptdicas; por ejemplo, el receptor de insulina es un heterotetr
mero compuesto de dos copias de dos subunidades protenicas
diferentes (22) unidas por mltiples enlaces disulfuro en los
cuales la subunidad extracelular se une a la insulina, y la sub
unidad que abarca la membrana transduce la seal por medio
del dominio de tirosina protena cinasa localizado en la parte
citoplsmica de este polipptido. Los receptores para el factor de
crecimiento parecido a la insulina 1 (IGF1) y el factor de creci
miento epidrmico (EGF) por lo general tienen estructura simi
lar a la del receptor de insulina. Los receptores de hormona de
crecimiento (GH) y prolactina tambin abarcan la membrana
plasmtica de clulas blanco pero no contienen actividad de pro
tena cinasa intrnseca. Empero, la unin de ligando a estos recep
tores origina la asociacin y activacin de una va de emisin de
seales protena cinasa por completo diferente, la va de JakStat.
Los receptores de hormona polipeptdica y catecolamina, que
transducen seales al alterar el ndice de produccin de cAMP
mediante protenas G, se caracterizan por la presencia desiete do
minios que abarcan la membrana plasmtica. La activacin de la
protena cinasa y la generacin de AMP cclico (cAMP, cido
35adenlico; figura 195) es una accin torrente abajo de esta
clase de receptor (el cap. 42 presenta detalles adicionales).
Una comparacin de varios receptores de esteroide diferen
tes con los receptores de hormona tiroidea revel una notoria
conservacin de la secuencia de aminocidos en ciertas regio
nes, especialmente en los dominios de unin a DNA. Esto con
dujo a percatarse de que los receptores del tipo esteroide o
tiroideos son miembros de una superfamilia grande de recepto
res nucleares. Muchos miembros relacionados de esta familia en
la actualidad no tienen ligando conocido y, de esta manera, se
denominan receptores hurfanos. La superfamilia de receptores
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nucleares tiene una funcin crucial en la regulacin de la trans
cripcin de gen por hormonas (cap. 42).
las hormonas pueden
clasIfIcarse de varIos modos
Las hormonas pueden clasificarse de acuerdo con la composi
cin qumica, las propiedades de solubilidad, la localizacin de
receptores, y la naturaleza de la seal usada para mediar accin
hormonal dentro de la clula. El cuadro 41-3 ilustra una clasifi
cacin basada en las dos ltimas propiedades, y el cuadro 41-4
expone las caractersticas generales de cada grupo.
Las hormonas en el grupo I son lipoflicas. Despus de la
secrecin, estas hormonas se asocian con protenas de transpor
te en el plasma o acarreadoras, proceso que sortea el problema
de solubilidad mientras que prolonga la vida media plasmti
cade la hormona. Los porcentajes relativos de hormona unida y
libre estn determinados por la cantidad, la afinidad de unin
yla capacidad de unin de la protena de transporte. La hormo
na libre, que es la forma que tiene actividad biolgica, cruza con
facilidad la membrana plasmtica lipoflica de todas las clulas,
y encuentra receptores en el citosol o en el ncleo de clulas
blanco. El complejo de ligandoreceptor se supone que es el
mensajero intracelular en este grupo.
El segundo grupo importante consta de hormonas hidroso
lubles que se unen a receptores especficos de la membrana plas
mtica de la clula blanco. Las hormonas que se unen a estos
receptores de superficie de clulas se comunican con proce
sosmetablicos intracelulares por medio de molculas interme
diarias llamadas segundos mensajeros (la hormona en s es el
primer mensajero), que se generan como consecuencia de la in
teraccin entre ligando y receptor. El concepto de segundo men
sajero surgi a partir de una observacin de que la adrenalina se
une a la membrana plasmtica de ciertas clulas y aumenta el
cAMP intracelular. Esto fue seguido por una serie de experi
mentos en los cuales se encontr que el cAMP media los efectos
de muchas hormonas. Las hormonas que emplean claramente
este mecanismo se muestran en el grupo II.A del cuadro 413. El
factor natriurtico auricular (ANF) usa cGMP como su segundo
mensajero (grupo II.B). Varias hormonas, muchas de las cuales
en el pasado se crea que afectaban el cAMP, parecen usar calcio
inico (Ca2+) o metabolitos de fosfoinositidas complejas (o am
bos) como la seal del segundo mensajero intracelular; stas se
muestran en el grupo II.C del cuadro. El mensajero intracelular
para el grupo II.D son cascadas de protena cinasafosfatasa; se
han identificado varias y una hormona dada puede usar ms de
una cascada de cinasa. Algunas hormonas caen dentro de ms
de una categora, y las asignaciones cambian a medida que se
descubre nueva informacin.
dIversIdad del sIstema
endocrIno
Las hormonas se sintetizan en diversos
arreglos celulares
Las hormonas se sintetizan en rganos separados designados
slo para este propsito especfico, como la tiroides (triyodoti
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 CAPtuLO 41 La diversidad del sistema endocrino 481

cuadro 413 Clasificacin de las hormonas cuadro 414 Caractersticas generales de las clases
por mecanismo de accin de hormona

i. Hormonas que se unen a receptores intracelulares Grupo i Grupo ii

tipos Esteroides, yodotironinas, polipptidos, protenas,

Andrgenos
calcitriol, retinoides glucoprotenas,
calcitriol (1,25[oH]2-D3) catecolaminas
Estrgenos
Glucocorticoides Solubilidad Lipoflico Hidroflico
Mineralocorticoides
protenas de S No
progestinas transporte
cido retinoico
Hormonas tiroideas (t3 y t4) Vida media en prolongada (horas a das) Breve (minutos)
el plasma
ii. Hormonas que se unen a receptores de superficie celular
Receptor Intracelular Membrana plasmtica
A. el segundo mensajero es cAMP
Mediador complejo de receptor- cAMp, cGMp, ca2+,
catecolaminas 2-adrenrgicas hormona metabolitos de
catecolaminas -adrenrgicas fosfoinositoles complejos,
cascadas de cinasa
Hormona adrenocorticotrpica (ActH)
Hormona antidiurtica
calcitonina
Gonadotropina corinica humana (cG)
Hormona liberadora de corticotropina ronina), las suprarrenales (glucocorticoides y mineralocorticoi
Hormona estimulante del folculo (FSH) des), y la hipfisis (TSH, FSH, LH, GH, prolactina, ACTH).
Glucagn Algunos rganos estn diseados para desempear dos funcio
Lipotropina (LpH) nes distintas pero estrechamente relacionadas. Por ejemplo, los
Hormona luteinizante (LH) ovarios producen oocitos maduros y las hormonas de la repro
Hormona estimulante de melanocitos (MSH)
duccin, estradiol y progesterona. Los testculos producen es
Hormona paratiroidea (ptH)
Somatostatina permatozoides maduros y testosterona. Las hormonas tambin
Hormona estimulante de la tiroides (tSH) se producen en clulas especializadas dentro de otros rganos,
como el intestino delgado (pptido parecido a glucagn), la tiroi
b. el segundo mensajero es cGMP des (calcitonina) y los riones (angiotensina II). Finalmente, la
sntesis de algunas hormonas requiere las clulas parenquimato
Factor natriurtico auricular
xido ntrico sas de ms de un rgano; por ejemplo, la piel, el hgado y los rio
nes se necesitan para la produccin de 1,25(OH)2D3 (calcitriol).
C. el segundo mensajero es calcio o fosfatidilinositoles A continuacin se comentan los ejemplos de esta diversidad en
(o ambos) el mtodo para la sntesis de hormona, cada uno de los cuales ha
Acetilcolina (muscarnica)
evolucionado para satisfacer un propsito especfico.
catecolaminas 1-adrenrgicas
Angiotensina II
Hormona antidiurtica (vasopresina)
Hormonas qumicamente diversas
colecistocinina Las hormonas se sintetizan a partir de una amplia variedad de
Gastrina bloques de construccin qumicos. Una serie grande se deriva
Hormona liberadora de gonadotropina del colesterol; stas incluyen los glucocorticoides, mineralocorti
oxitocina coides, estrgenos, progestinas y 1,25(OH)2D3 (figura 41-2). En
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (pDGF)
algunos casos, una hormona esteroide es la molcula precursora
Sustancia p
Hormona liberadora de tirotropina (tRH) para otra hormona. Por ejemplo, la progesterona es una hormo
na por derecho propio, pero tambin es un precursor en la for
D. el segundo mensajero es una cascada de cinasa o fosfatasa macin de glucocorticoides, mineralocorticoides, testosterona y
estrgenos. La testosterona es un intermediario obligatorio en la
Adiponectina
Somatomamotropina corinica
biosntesis de estradiol y en la formacin de dihidrotestosterona
Factor de crecimiento epidrmico (DHT). En estos ejemplos, que se describen con detalle ms ade
Eritropoyetina lante, el producto final est determinado por el tipo de clula y
Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) por el juego de enzimas asociado en el cual existe el precursor.
Hormona de crecimiento (GH) El aminocido tirosina es el punto de inicio en la sntesis de
Insulina las catecolaminas y de las hormonas tiroideas tetrayodotironina
Factores de crecimiento parecidos a la insulina 1 y 2
(tiroxina; T4) y triyodotironina (T3) (figura 412). La T3 y T4 son
Leptina
Factor de crecimiento de nervios (NGF)
singulares por cuanto requieren la adicin de yodo (como I)
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas para tener bioactividad. Puesto que el yodo en la dieta es muy
prolactina escaso en muchas partes del mundo, se ha adquirido por evolu
cin un mecanismo intrincado para acumular y retener I.

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 482 seCCiN v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular

A. Derivados del colesterol OH

CH2OH CH3
OH OH C O C O
OH OH
CH2

HO OH
HO O O HO
17-Estradiol Testosterona Cortisol Progesterona 1,25(OH)2-D3

B. Derivados de la tirosina
HO H
O H

OH O CH2CH COOH HO C C NH2

NH2 H H
T3 Norepinefrina
HO H
O H CH3

OH O CH2CH COOH HO C C NH

NH2 H H
T4 Epinefrina

C. Pptidos de diversos tamaos 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

12
ser ser
Tir ser ser ser ser Fen
ser ser ser
Gli ser
Lis ser
13

ser
Regin conservada; requerida para actividad biolgica completa
1 2 3
ser
Gli
24 23 22 21 20 19 18 17 16
14
ser
(piro) His NH2 25 Tir ser Lis
Lis ser ser ser ser Lis 15

26

TRH 27 Gli Regin variable; no requerida para actividad biolgica

ser ser ser ser ser ser Fen
ser ser ser ser Fen
ser
28
29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39

D. Glucoprotenas (TSH, FSH, LH) ACTH

subunidades comunes
subunidades nicas

fIgura 412 Diversidad qumica de las hormonas. A) Derivados del colesterol. b) Derivados de la
tirosina. C) Pptidos de diversos tamaos. D) Glucoprotenas (tsH, FsH, LH) con subunidades comunes y
subunidades nicas.

Muchas hormonas son polipptidos o glucoprotenas, las
cuales varan de tamao desde la pequea hormona liberadora
de tirotropina (TRH), un tripptido, hasta polipptidos de cade
na nica como la hormona adrenocorticotrpica (ACTH; 39
aminocidos), hormona paratiroidea (PTH; 84 aminocidos) y
GH (191 aminocidos) (figura 412). La insulina es un heterod
mero de cadena AB de 21 y 30 aminocidos, respectivamente.
La hormona estimulante del folculo (FSH), la hormona luteini
zante (LH), la hormona estimulante de la tiroides (TSH), y la
gonadotropina corinica (CG) son hormonas glucoprotenicas
de estructura heterodimrica . La cadena es idntica en to
das estas hormonas, y las cadenas distintas imparten la singu
laridad hormonal. Estas hormonas tienen una masa molecular
dentro del rango de 25 a 30 kDa dependiendo del grado de glu
cosilacin y de la longitud de la cadena .
Las hormonas se sintetizan y modifican
de diversas maneras para tener
actividad completa
Algunas hormonas se sintetizan en forma final y se secretan de
inmediato; esta clase comprende las hormonas derivadas del co
lesterol. Algunas, como las catecolaminas, se sintetizan en forma
final y se almacenan en las clulas productoras. Otras, como la
insulina, se sintetizan a partir de molculas precursoras en lac
lula productora, y luego se procesan y secretan en presencia de
un indicio fisiolgico (cifras de glucosa en plasma). Por ltimo,
otras se convierten en formas activas a partir de molculas pre
cursoras en la periferia (T3 y DHT). Todos estos ejemplos se co
mentan con mayor detalle a continuacin.

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 CAPtuLO 41 La diversidad del sistema endocrino 483

Divisin de cadena lateral de colesterol 21 CH3

C C C C
C C C 20 C O
C 18
H
12 17 C
ACTH 11 13 16
C D (cAMP) 19 14 15
+ C C C C
1 9
P450scc 2 10 8 O C
A B 3 5 7
HO HO 4 6

Colesterol Pregnenolona + isocaproaldehdo

Estructuras bsicas de hormona esteroide

CH2OH CH3

OH OH C O C O
HO OH

HO O O O

17-D-estradiol Testosterona Cortisol Progesterona

Grupo estrano (C18) Grupo androstano (C19) Grupo pregnano (C21)

fIgura 413 Divisin de cadena lateral de colesterol y estructuras de hormona esteroide bsicas. Los anillos esterol
bsicos se identifican mediante las letras A-D. Los tomos de carbono se numeran del 1 al 21, empezando en el anillo A.

muchas hormonas sa y la 19hidroxiesteroide deshidrogenasa, que se requieren

se sIntetIzan a partIr
del colesterol
esteroidognesis suprarrenal
Las hormonas esteroides suprarrenales se sintetizan a partir del
colesterol, el cual se deriva en su mayor parte del plasma, pero
una pequea porcin se sintetiza in situ a partir de la acetilCoA
mediante mevalonato y escualeno. Gran parte del colesterol en
las suprarrenales se esterifica y almacena en gotitas de lpido
citoplsmicas. En el momento de estimulacin de las suprarre
nales por la ACTH, se activa una esterasa, y el colesterol libre
que se forma se transporta hacia la mitocondria, donde una en-
zima de divisin de cadena lateral citocromo P450 (P450scc)
convierte el colesterol en pregnenolona. La divisin de la cadena
lateral comprende hidroxilaciones secuenciales, primero en C22
y despus en C20, seguidas por la divisin de cadena lateral (eli
minacin del fragmento de seis carbonos isocaproaldehdo)
para dar el esteroide de 21 carbonos (figura 41-3, arriba). Una
protena reguladora aguda esteroidognica (StAR) depen
diente de ACTH es esencial para el transporte de colesterol ha
cia la P450scc en la membrana mitocondrial interna.
Todas las hormonas esteroides de mamfero se forman a
partir de colesterol por medio de la pregnenolona mediante una
serie de reacciones que ocurren en las mitocondrias o en el re
tculo endoplsmico de la clula productora. Las hidroxilasas
que necesitan oxgeno molecular y NADPH son esenciales, y las
deshidrogenasas, una isomerasa, y una reaccin de liasa, tam
bin son necesarias para ciertos tipos. Hay especificidad celular
en la esteroidognesis suprarrenal; por ejemplo, la 18hidroxila
para la sntesis de aldosterona, slo se encuentran en las clulas
de la zona glomerulosa (la regin externa de la corteza suprarre
nal), de modo que la biosntesis de este mineralocorticoide se
confina a esta regin. La figura 41-4 muestra una representa
cin esquemtica de las vas involucradas en la sntesis de las
tres clases principales de esteroides suprarrenales. Las enzimas
se muestran en los cuadros rectangulares, y las modificaciones
en cada paso estn sombreadas.
Sntesis de mineralocorticoide
La sntesis de aldosterona sigue la va de mineralocorticoide y
sucede en la zona glomerulosa. La pregnenolona se convierte en
progesterona por medio de la accin de dos enzimas del retculo
endoplsmico liso, la 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa
(3-OHSD) y 5,4-isomerasa. La progesterona se hidroxila en la
posicin C21 para formar 11desoxicorticosterona (DOC), que
es un mineralocorticoide activo (que retiene Na+). La siguiente
hidroxilacin, en C11, produce corticosterona, que tiene activi
dad de glucocorticoide y es un mineralocorticoide dbil (tiene
menos de 5% de la potencia de la aldosterona). En algunas es
pecies (p. ej., roedores) es el glucocorticoide ms potente. La
hidroxilacin de C21 se necesita para la actividad tanto de mi
neralocorticoide como de glucocorticoide, pero casi todos los
esteroides con un grupo hidroxilo C17 tienen ms accin gluco
corticoide y menos accin mineralocorticoide. En la zona glo
merulosa, que carece de la enzima 17hidroxilasa del retculo
endoplsmico liso, hay una 18hidroxilasa mitocondrial. La
18-hidroxilasa (aldosterona sintasa) acta sobre la corticoste
rona para formar 18hidroxicorticosterona, que se cambia a al
dosterona mediante conversin del alcohol 18 en un aldehdo.

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 484 seCCiN v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular

Colesterol
SCC CH3 CH3

17-Hidroxilasa
C O C O O

17,20-Liasa
OH

HO HO HO
Pregnenolona 17-hidroxipregnenolona
r Dehidroepiandrosterona

3-Hidroxiesteroide deshidrogenasa: 5,4 isomerase

CH3 CH3

C O C O O
OH

P450c17

P450c17
O O O
Progesterona 17-Hidroxiprogesterona 4 Androsteno -3,17-diona

21-Hidroxilasa
CH2OH CH2OH

C O C O
OH

O O
11-Desoxicorticosterona 11-Desoxicortisol

11-Hidroxilasa
CH2OH CH2OH

C O C O
HO HO OH

O O
fIgura 414 vas comprendidas en la sntesis de Corticosterona Cortisol
las tres clases principales de esteroides suprarrenales
18-Hidroxilasa
(mineralocorticoides, glucocorticoides y andrgenos). 18-Hidroxideshidrogenasa
Las enzimas se muestran en los rectngulos y las
CH2OH
modificaciones en cada paso estn sombreadas. Note que O
C O
las actividades de la 17 -hidroxilasa y 17,20-liasa forman H C
HO
parte de una enzima, designada p450c17. (parcialmente
modificada y reproducida, con autorizacin, de Harding
BW: En: Endocrinology, vol 2. DeGroot LJ [editor]. Grune &
Stratton, 1979. copyright 1979 Elsevier Inc. Reimpresa O
con autorizacin de Elsevier.) Aldosterona

Esta distribucin singular de enzimas, y la regulacin especial
de la zona glomerulosa por K+ y angiotensina II, han llevado a
algunos investigadores a sugerir que, adems de que las supra
renales son dos glndulas, la corteza suprarrenal de hecho son
dos rganos separados.
Sntesis de glucocorticoide
La sntesis de cortisol requiere tres hidroxilasas ubicadas en las
zonas fasciculada y reticular de la corteza suprarrenal que ac
tan secuencialmente sobre las posiciones C17, C21 y C11. Las pri
meras dos reacciones son rpidas, mientras que la hidroxilacin
de C11 es relativamente lenta. Si la posicin C11 se hidroxila pri
mero, la accin de la 17-hidroxilasa queda obstaculizada, y se
sigue la va de mineralocorticoide (lo que forma corticosterona
o aldosterona, dependiendo del tipo de clula). La 17hidroxilasa
es una enzima del retculo endoplsmico liso que acta sobre la
progesterona o, con mayor frecuencia, sobre la pregnenolona.
La 17hidroxiprogesterona se hidroxila en C21 para formar
11desoxicortisol, que a continuacin se hidroxila en C11 para
formar cortisol, la hormona glucocorticoide natural ms poten
te en seres humanos. La 21hidroxilasa es una enzima del retcu
lo endoplsmico liso, mientras que la 11hidroxilasa es una
enzima mitocondrial. De esta manera, la esteroidognesis invo
lucra el transborde repetido de sustratos hacia adentro y hacia
afuera de las mitocondrias.
Sntesis de andrgeno
El principal andrgeno o precursor de andrgeno producido
por la corteza suprarrenal es la DHEA (dehidroepiandrostero
na). Casi toda la 17hidroxipregnenolona sigue la va de los glu
cocorticoides, pero una pequea fraccin queda sujeta a fisin
oxidativa y eliminacin de la cadena lateral de dos carbonos por
medio de la accin de la 17,20liasa. La actividad de liasa en rea
lidad forma parte de la misma enzima (P450c17) que cataliza la

41 Murray_C41.indd 484 11/15/12 2:12 PM


17 hidroxilacin. Por ende, sta es una protena de funcin
doble. La actividad de liasa tiene importancia tanto en las su
prarrenales como en las gnadas, y acta de modo exclusivo
sobre molculas que contienen 17 hidroxi. La produccin de
andrgenos en las suprarrenales se incrementa de manera no
toria si la biosntesis de glucocorticoide queda obstaculizada
por la falta de una de las hidroxilasas (sndrome adrenogeni-
tal). La DHEA de hecho es una prohormona, dado que las ac
ciones de la 3OHSD y de la 5,4isomerasa convierten el
andrgeno dbil DHEA en la androstenediona, que es ms po
tente. Asimismo, se forman pequeas cantidades de androste
nediona en las suprarrenales mediante la accin de la liasa
sobre la 17hidroxiprogesterona. La disminucin de la an
drostenediona en la posicin C17 da por resultado la formacin
de testosterona, el andrgeno suprarrenal ms potente. Peque
as cantidades de testosterona se producen en las suprarrenales
por medio de este mecanismo, pero la mayor parte de esta con
versin ocurre en los testculos.
esteroidognesis testicular
Los andrgenos testiculares se sintetizan en el tejido intersticial
por las clulas de Leydig. El precursor inmediato de los esteroi
des gonadales, al igual que para los esteroides suprarrenales, es
el colesterol. El paso limitante, al igual que en las suprarrenales,
es el aporte de colesterol a la membrana interna de las mitocon
drias mediante la protena de transporte StAR. Una vez que el
colesterol se encuentra en la ubicacin apropiada, la enzima de
divisin de cadena lateral P450scc acta sobre l. La conversin
de colesterol en pregnenolona es idntica en las suprarrenales,
los ovarios y los testculos. Con todo, en estos dos ltimos teji
dos la reaccin es promovida por la LH ms que por la ACTH.
La conversin de pregnenolona en testosterona necesita la
accin de cinco actividades enzimticas contenidas en tres
protenas: 1) 3hidroxiesteroide deshidrogenasa (3OHSD)
y5,4isomerasa; 2) 17hidroxilasa y 17,20liasa, y 3) 17hidro P450 monooxigenasa. El estradiol se forma si el sustrato de este
xiesteroide deshidrogenasa (17OHSD). Esta secuencia se de
nomina va de la progesterona (o 4) (figura 41-5, lado derecho).
La pregnenolona tambin puede convertirse en testosterona por
la va de la dehidroepiandrosterona (o 5) (figura 415, lado
izquierdo). La ruta 5 parece ser la ms usada en los testculos
del ser humano.
Las cinco actividades enzimticas estn localizadas en la
fraccin microsmica en los testculos de rata, y hay un estrecho
vnculo funcional entre las actividades de la 3OHSD y la 5,4
isomerasa, y entre las de la 17hidroxilasa y 17,20liasa. Estos
pares de enzimas, ambos contenidos en una protena nica, se
muestran en la secuencia de reaccin general en la figura 415.
La dihidrotestosterona se forma a partir
de testosterona en tejidos perifricos
La testosterona se metaboliza mediante dos vas. Una involucra
oxidacin en la posicin 17, y la otra reduccin del doble enlace
del anillo A y la 3cetona. El metabolismo por medio de la pri
mera va sucede en muchos tejidos, incluso el hgado, y produce
17cetosteroides que por lo general son inactivos o menos acti
vos que el compuesto original. El metabolismo mediante la se
gunda va, que es menos eficiente, ocurre principalmente en
41 Murray_C41.indd 485
CAPtuLO 41 La diversidad del sistema endocrino 485
tejidos blanco y produce el potente metabolito dihidrotestoste
rona (DHT).
La DHT es el producto metablico ms importante de la
testosterona, porque en muchos tejidos, entre ellos la prstata,
los genitales externos y algunas reas de la piel, sta es la forma
activa de la hormona. El contenido de DHT en el plasma en el
varn adulto es de aproximadamente una dcima parte del de
testosterona y alrededor de 400 g de DHT se producen al da en
comparacin con unos 5 mg de testosterona. Los testculos se
cretan alrededor de 50 a 100 g de DHT. El resto se produce en
la periferia a partir de la testosterona en una reaccin catalizada
por la 5-reductasa dependiente de NADPH (figura 41-6). As,
la testosterona puede considerarse una prohormona, porque se
convierte en un compuesto mucho ms potente (la dihidrotes
tosterona, DHT), y porque la mayor parte de esta conversin
sucede fuera de los testculos. Se forma algo de estradiol a partir
de la aromatizacin perifrica de la testosterona, particularmen
te en varones.
esteroidognesis ovrica
Los estrgenos son una familia de hormonas que se sintetizan
en diversos tejidos. El 17estradiol es el estrgeno primario de
origen ovrico. En algunas especies, la estrona, que se sintetiza
en muchos tejidos, es ms abundante. Durante el embarazo, se
produce relativamente ms estriol, y ste proviene de la placen
ta. La va general y la ubicacin subcelular de las enzimas invo
lucradas en los pasos tempranos de la sntesis de estradiol son
las mismas que las implicadas en la biosntesis de andrgeno.
Las caractersticas singulares para los ovarios se ilustran en la
figura 41-7.
Los estrgenos se forman por medio de la aromatizacin de
andrgenos en un proceso complejo que comprende tres pasos
de hidroxilacin, cada uno de los cuales requiere O2 y NADPH.
Se cree que el complejo enzimtico aromatasa incluye una
complejo enzimtico es testosterona, mientras que se produce
estrona a partir de la aromatizacin de la androstenediona.
La fuente celular de los diversos esteroides ovricos ha sido
difcil de descubrir, pero est involucrada una transferencia de
sustratos entre dos tipos de clula. Las clulas de la teca son la
fuente de la androstenediona y la testosterona, las cuales se con
vierten, mediante la enzima aromatasa, en clulas de la granulosa
en estrona y estradiol, respectivamente. La progesterona, un pre
cursor de todas las hormonas esteroides, se produce y secreta en
el cuerpo amarillo como una hormona producto terminal, por
que estas clulas no contienen las enzimas necesarias para con
vertir progesterona en otras hormonas esteroides (figura 41-8).
Se producen cantidades importantes de estrgenos por me
dio de la aromatizacin perifrica de andrgenos. En varones, la
aromatizacin perifrica de la testosterona hacia estradiol (E2)
explica 80% de la produccin de este ltimo. En mujeres, los
andrgenos suprarrenales son sustratos importantes, puesto que
hasta 50% del E2 producido en el transcurso de la gestacin pro
viene de la aromatizacin de andrgenos. Finalmente, la conver
sin de androstenediona en estrona es la principal fuente de
estrgenos en mujeres posmenopusicas. La actividad de aro
matasa est presente en clulas adiposas y en el hgado, la piel y
otros tejidos. La actividad aumentada de esta enzima puede con
11/15/12 2:12 PM
 486 seCCiN v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular

CH3 CH3

C O C O

HO HO
Pregnenolona Progesterona

17-Hidroxilasa* 17-Hidroxilasa*

CH3 CH3

C O C O
OH OH

3Hidroxiesteroide deshidrogenasa y 5,4 isomerasa

HO O
17-Hidroxipregnenolona 17-Hidroxiprogesterona

17,20-Liasa* 17,20-Liasa*

O O

HO O
Dehidroepiandrosterona Androstenediona

17-Hidroxiesteroide 17-Hidroxiesteroide
deshidrogenasa deshidrogenasa

OH OH
fIgura 415 vas de la biosntesis de testosterona. La va
en el lado izquierdo de la figura se llama va de la 5 o de la
dehidroepiandrosterona; la va en el lado derecho se denomina
va 4 o de la progesterona. El asterisco indica que las actividades
de la 17-hidroxilasa y 17,20-liasa residen en una protena nica, HO O
p450c17. 5-Androstenediol Testosterona

OH OH

5-Reductasa

NADPH
fIgura 416 La dihidrotestosterona se O O
forma a partir de testosterona por medio de H
la accin de la enzima 5-reductasa. Testosterona Dihidrotestosterona (DHT)

41 Murray_C41.indd 486 11/15/12 2:12 PM

 CAPtuLO 41 La diversidad del sistema endocrino 487

Colesterol Pregnenolona 17-Hidroxipregnenolona Dehidroepiandrosterona

Progesterona 17-Hidroxiprogesterona Androstenediona

Testosterona
Aromatasa
Aromatasa

O OH

Otros
metabolitos

HO HO

Estrona (E1) 17-Estradiol (E2)

16-Hidroxilasa Otros metabolitos

OH

OH

HO

Estriol

fIgura 417 biosntesis de estrgenos. (Modificada y reproducida, con autorizacin, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 21st ed.
McGraw-Hill, 2005.)

tribuir a la estrogenizacin que caracteriza a enfermedades

como cirrosis del hgado, hipertiroidismo, envejecimiento y
obesidad. Los inhibidores de aromatasa se muestran promiso
Acetato
rios como agentes teraputicos en el cncer mamario y posible
mente en otras enfermedades malignas de las vas reproductoras
Colesterol
CH3 femeninas.
C O
el 1,25(OH)2-D3 (calcitriol) se sintetiza
a partir de un derivado del colesterol
El 1,25(OH)2D3 se produce mediante una serie compleja de re
acciones enzimticas que involucran el transporte plasmtico de
HO
molculas precursoras hacia diversos tejidos (figura 41-9). Uno
Pregnenolona
de estos precursores es la vitamina D, que en realidad no es una
vitamina, pero persiste este nombre comn. La molcula activa,
CH3 1,25(OH)2D3, se transporta hacia otros rganos donde desen
C O cadena procesos biolgicos de un modo similar al empleado por
las hormonas esteroides.

Piel
Pequeas cantidades del precursor para la sntesis de 1,25(OH)2
D3 estn presentes en alimentos (aceite de hgado de pescado,
O yema de huevo), pero la mayor parte del precursor se produce
en la capa de Malpighi de la epidermis a partir del 7dehidroco
Progesterona
lesterol en una reaccin de fotlisis no enzimtica, mediada por
fIgura 418 biosntesis de progesterona en el cuerpo luz ultravioleta. La magnitud de esta conversin se relaciona de
amarillo. manera directa con la intensidad de la exposicin e inversamen

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 488 seCCiN v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular

Luz solar

7-Dehidrocolesterol Previtamina D3 Vitamina D3

Piel Hgado
25-Hidroxilasa

Otros 25-Hidroxicolecalciferol (25[OH]-D3)

metabolitos
24-Hidroxilasa 1 -Hidroxilasa

24,25(OH)2-D3 Riones 1,25(OH)2-D3

1,24,25(OH)3-D3

24
27
25 OH
26

CH2 CH2

HO HO HO OH
7-Dehidrocolesterol Vitamina D3 1,25(OH)2-D3

fIgura 419 Formacin e hidroxilacin de la vitamina D3. La 25-hidroxilacin tiene lugar en el hgado, y las
otras hidroxilaciones, en los riones. probablemente tambin se forman 25,26(oH)2-D3 y 1,25,26(oH)3-D3. Asimismo, se
muestran las estructuras del 7-dehidrocolesterol, vitamina D3, y 1,25(oH)2-D3. (Modificada y reproducida, con
autorizacin, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 21st ed. McGraw-Hill, 2005.)

te con la magnitud de la pigmentacin de la piel. Hay una pr
dida (relacionada con la edad) del 7dehidrocolesterol en la
epidermis, que quiz muestre vnculo con el balance negativo de
calcio relacionado con la edad avanzada.
Hgado
Una protena de transporte especfica, la protena de unin a
vitamina D se une a la vitamina D3 y sus metabolitos, y mueve
a la vitamina D3 desde la piel o el intestino hacia el hgado,
donde pasa por 25hidroxilacin, la primera reaccin obligato
ria en la produccin de 1,25(OH)2D3. La 25hidroxilacin ocu
rre en el retculo endoplsmico en una reaccin que necesita
magnesio, NADPH, oxgeno molecular, y un factor citoplsmico
no caracterizado. Participan dos enzimas: una citocromo P450
reductasa dependiente de NADPH, y un citocromo P450; esta
reaccin no es regulada, y sucede tambin con baja eficiencia en
los riones y el intestino. El 25(OH)2D3 entra en la circulacin,
donde es la principal forma de vitamina D que se encuentra en
el plasma, y se transporta hacia los riones por medio de la pro
tena de unin a vitamina D.
Riones
El 25(OH)2D3 es un agonista dbil, y debe modificarse median
te hidroxilacin en la posicin C1 para que tenga actividad bio
lgica completa. Esto se logra en las mitocondrias del tbulo
contorneado proximal renal por medio de una reaccin de mo
nooxigenasa de tres componentes que requiere NADPH, Mg2+,
oxgeno molecular y al menos tres enzimas: 1) una flavoprote
na, ferredoxina reductasa renal; 2) una protena de hierroazu
fre, ferredoxina renal, y 3) citocromo P450. Este sistema produce
1,25(OH)2D3, que es el metabolito natural ms potente de la
vitamina D.
las catecolamInas
y las hormonas tIroIdeas
se forman a partIr de tIrosIna
Las catecolaminas son sintetizadas
en forma final y almacenadas en
grnulos de secrecin
Tres aminas dopamina, norepinefrina y epinefrina se sinte
tizan a partir de la tirosina en las clulas cromafines de la mdu
la suprarrenal. El principal producto de la mdula suprarrenal
esla epinefrina; este compuesto constituye un 80% de las catecol
aminas en la mdula y no se produce en tejido extramedular. En
contraste, la mayor parte de la norepinefrina presente en rga
nos inervados por nervios simpticos se sintetiza in situ (alrede
dor de 80% del total), y la mayor parte del resto se produce en
otras terminaciones nerviosas y alcanza los sitios blanco me
diante la circulacin. La epinefrina y la norepinefrina se pueden

41 Murray_C41.indd 488 11/15/12 2:12 PM

 CAPtuLO 41 La diversidad del sistema endocrino 489

O limitante, la tirosina hidroxilasa se regula de diversas maneras.

H C OH El mecanismo de mayor importancia comprende inhibicin por
retroaccin por las catecolaminas, que compiten con la enzima
HO C C NH2
por el cofactor pteridina. Las catecolaminas no pueden cruzar la
H H barrera hematoenceflica; por consiguiente, en el cerebro se de
Tirosina
ben sintetizar localmente. En ciertas enfermedades del sistema
Tirosina
hidroxilasa nervioso central (p. ej., enfermedad de Parkinson), hay una de
ficiencia local de sntesis de dopamina. La ldopa, el precursor
O
HO de la dopamina, cruza con facilidad la barrera hematoenceflica
H C OH y, de este modo, es un agente importante en el tratamiento de
HO C C NH2 enfermedad de Parkinson.
H H
Dopa La dopa descarboxilasa est presente
Dopa
descarboxilasa
en todos los tejidos
Esta enzima soluble requiere fosfato de piridoxal para la conver
HO sin de ldopa en 3,4dihidroxifeniletilamina (dopamina). Los
H H compuestos que semejan ldopa, como metildopa, son inhi
HO C C NH2 bidores competitivos de esta reaccin. La metildopa es eficaz
H H
para tratar algunos tipos de hipertensin.
Dopamina

Dopamina La dopamina -hidroxilasa (DBH) cataliza

-hidroxilasa
HO H nador de electrn, cobre en el sitio activo, y fumarato como
O H
HO C C NH2
H H
Norepinefrina
PNMT
HO H La PNMT cataliza la Nmetilacin de la norepinefrina para for
O H CH3
HO C C NH
H H
Epinefrina
fIgura 41-10 biosntesis de catecolaminas. (pNMt,
feniletanolamina-N-metiltransferasa.)
producir y almacenar en diferentes clulas en la mdula supra
renal y otros tejidos cromafines.
La conversin de la tirosina en epinefrina necesita cuatro
pasos secuenciales: 1) hidroxilacin de anillo; 2) descarboxila
cin; 3) hidroxilacin de cadena lateral para formar norepinefri
na, y 4) Nmetilacin para formar epinefrina. La figura 41-10
ilustra la va biosinttica y las enzimas involucradas.
La tirosina hidroxilasa es limitante
para la biosntesis de catecolamina
La tirosina es el precursor inmediato de las catecolaminas, y la
tirosina hidroxilasa es la enzima limitante en la biosntesis de
catecolamina. La tirosina hidroxilasa se encuentra en formas
tanto soluble como unida a partculas slo en los tejidos que
sintetizan catecolaminas; funciona como una oxidorreductasa,
con tetrahidropteridina como un cofactor, para convertir a la
ltirosina en ldihidroxifenilalanina (l-dopa). Como la enzima
la conversin de dopamina en norepinefrina
La DBH es una monooxigenasa, y usa ascorbato como un do
modulador. La DBH est en la fraccin particulada de las clu
las medulares, probablemente en el grnulo de secrecin; de
esta manera, la dopamina se convierte en norepinefrina en este
organelo.
La feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT)
cataliza la produccin de epinefrina
mar epinefrina en las clulas formadoras de epinefrina de la
mdula suprarrenal. Dado que la PNMT es soluble, se supone
que la norepinefrina se convierte en epinefrina en el citoplasma.
La sntesis de PNMT es inducida por hormonas glucocorticoi
des que llegan a la mdula por medio del sistema porta intra
adrenal. Este sistema especial proporciona un gradiente de
concentracin de esteroide de 100 veces sobre la sangre arterial
sistmica, y esta cifra intraadrenal alta parece ser necesaria para
la induccin de PNMT.
La t3 y t4 ilustran la diversidad
en la sntesis de hormona
La formacin de triyodotironina (T3) y tetrayodotironina (ti-
roxina; T4) (figura 412) ilustra muchos de los principios de
diversidad comentados en este captulo. Estas hormonas nece
sitan un elemento raro (yodo) para tener bioactividad; se sin
tetizan como parte de una molcula precursora muy grande
(tiroglobulina); se almacenan en un reservorio intracelular (co
loide), y hay conversin perifrica de T4 en T3, que es una hor
mona mucho ms activa.
Las hormonas tiroideas T3 y T4 son singulares por cuanto el
yodo (como yoduro) es un componente esencial de ambas. En
casi todo el mundo, el yodo es un componente escaso del suelo,
y por eso hay poco en los alimentos. La evolucin ha creado un

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 490 seCCiN v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular

Espacio folicular con coloide

MIT MIT T3 MIT
DIT DIT DIT DIT
Oxidacin Yodacin * Acoplamiento*
Tgb DIT T4
Tgb Tgb
Peroxidasa MIT MIT MIT DIT
H2O2 DIT DIT DIT T4

I

Fagocitosis
O2 y
Tgb
+ pinocitosis
NADPH NADP
H+

Lisosomas
Clula tiroidea Tgb

Lisosoma
Tgb secundario

Tirosina

Hidrlisis
Desyodacin * MIT
I
Desyodasa DIT
I

Concentracin
r * T3, T4
+ + Liberacin
Na K -ATPasa
Trans-
portador

Espacio extracelular
T3, T4
I

fIgura 4111 Modelo del metabolismo del yoduro en el folculo tiroideo. Se muestra una clula foricular frente a la luz folicular (arriba)
y el espacio extracelular (abajo). El yoduro entra en la tiroides principalmente por medio de un transportador (abajo a la izquierda). La hormona
tiroidea se sintetiza en el espacio folicular por medio de una serie de reacciones, muchas de las cuales estn mediadas por peroxidasa. Las hormonas
tiroideas, almacenadas en el coloide en el espacio folicular, se liberan de la tiroglobulina mediante hidrlisis dentro de la clula tiroidea. (tgb,
tiroglobulina; MIt, monoyodotirosina; DIt, diyodotirosina; t3 , triyodotironina; t4 , tetrayodotironina.) Los asteriscos indican los pasos o los procesos
donde las deficiencias hereditarias de enzima producen bocio congnito y, a menudo, hipotiroidismo.

mecanismo complejo para adquirir y retener este elemento cru
cial, y convertirlo en una forma idnea para la incorporacin
hacia compuestos orgnicos. Al mismo tiempo, la tiroides debe
sintetizar tironina a partir de tirosina, y esta sntesis tiene lugar
en la tiroglobulina (figura 41-11).
La tiroglobulina es el precursor de T4 y T3. Es una protena
glucosilada, yodada, grande, con una masa molecular de 660
kDa. El carbohidrato explica 8 a 10% del peso de la tiroglobuli
na, y el yoduro un 0.2 a 1%, segn el contenido de yodo en la
dieta. La tiroglobulina est compuesta de dos subunidades gran
des. Contiene 115 residuos tirosina, cada uno de los cuales es un
sitio potencial de yodacin. Alrededor de 70% del yoduro en la
tiroglobulina existe en los precursores inactivos, monoyodoti-
rosina (MIT) y diyodotirosina (DIT), mientras que 30% est
en los residuos yodotironilo, T4 y T3. Cuando el suministro de
yodo es suficiente, la proporcin T4:T3 es de aproximadamente
7:1. En la deficiencia de yodo, esta proporcin disminuye, al
igual que la proporcin DIT:MIT. La tiroglobulina, una molcu
la grande de alrededor de 5 000 aminocidos, proporciona la
conformacin requerida para el acoplamiento de tirosilo y la or
ganificacin de yoduro necesarios en la formacin de las hor
monas tiroideas diaminocido. Se sintetiza en la porcin basal
de la clula, y se mueve hacia la luz, donde constituye una for
made almacenamiento de T3 y T4 en el coloide; en la tiroides
normal existe reserva de estas hormonas para varias semanas.
Minutos despus de estimulacin de la tiroides por TSH, el co
loide vuelve a entrar en la clula, y hay un notorio incremento de
la actividad de fagolisosoma. Diversas proteasas y peptidasas
cidas hidrolizan la tiroglobulina hacia los aminocidos que la
constituyen, incluso T4 y T3, que se descargan en el espacio ex
tracelular (figura 4111). As, la tiroglobulina es una prohormo
na muy grande.

41 Murray_C41.indd 490 11/15/12 2:12 PM


el metabolismo de yoduro incluye
varios pasos separados
La tiroides tiene la capacidad para concentrar I contra un gra
diente electroqumico fuerte. ste es un proceso dependiente de
energa, y est enlazado al transportador de I tiroideo depen
diente de Na+K+ATPasa. La proporcin entre yoduro en la ti
roides y yoduro en el suero (proporcin T:S) es un reflejo de la
actividad de este transportador. Esta actividad es controlada so
bre todo por la TSH, y vara desde 500:1 en animales estimula
dos de modo crnico con TSH, hasta 5:1 o menos en animales
hipofisectomizados (sin TSH). La proporcin T:S en seres hu
manos que reciben una dieta con contenido normal de yodo es
de aproximadamente 25:1.
La tiroides es el nico tejido capaz de oxidar I hacia un
estado de valencia ms alto, un paso obligatorio en la organi
ficacin de I y la biosntesis de hormona tiroidea. Este paso
comprende una peroxidasa que contiene hem y sucede en la su
perficie luminal de la clula folicular. La tiroperoxidasa, una
protena tetramrica con una masa molecular de 60 kDa, requie
re perxido de hidrgeno como un agente oxidante. El H2O2 se
produce mediante una enzima dependiente de NADPH que se
meja a la citocromo c reductasa. Varios compuestos inhiben la
oxidacin de I y, por tanto, su incorporacin subsiguiente hacia
MIT y DIT. Los ms importantes de stos son los frmacos
tiourea, que se usan como antitiroideos debido a su capacidad
para inhibir la biosntesis de hormona tiroidea en este paso. Una
vez que ocurre yodacin, el yodo no abandona con facilidad la
tiroides. La tirosina libre se puede yodar, pero no se incorpora
hacia protenas puesto que ningn tRNA reconoce la tirosina
yodada.
El acoplamiento de dos molculas de DIT para formar T4
o de una MIT y DIT para formar T3 sucede dentro de la
molcula de tiroglobulina. No se ha encontrado una enzima
acopladora separada, y dado que ste es un proceso oxidativo, se
asume que la misma tiroperoxidasa cataliza esta reaccin al
estimular la formacin de radical libre de yodotirosina. Esta hi
ptesis recibe apoyo por la observacin de que los mismos
medicamentos que inhiben la oxidacin de I tambin inhiben
el acoplamiento. Las hormonas tiroideas formadas permane
cen como partes integrales de la tiroglobulina hasta que esta l
tima se degrada, como se describi.
Una desyodasa elimina I de las molculas de monoyodoti
ronina y diyodotironina inactivas en la tiroides. Este mecanis
mo proporciona una cantidad considerable del I que se usa en
la biosntesis de T3 y T4. Una desyodasa perifrica en tejidos
blanco como la hipfisis, los riones y el hgado, elimina de ma
nera selectiva I desde la posicin 5 de T4 para hacer T3 (figura
412), que es una molcula bastante ms activa. En este sentido,
la T4 puede considerarse una prohormona, aun cuando tiene
algo de actividad intrnseca.
varias hormonas se sintetizan
a partir de precursores
peptdicos de mayor tamao
La formacin de los puentes disulfuro cruciales en la insulina
exige que esta hormona se sintetice primero como parte de una
41 Murray_C41.indd 491
CAPtuLO 41 La diversidad del sistema endocrino 491
molcula precursora de mayor tamao, la proinsulina. Desde el
punto de vista conceptual, esto es similar al ejemplo de las hor
monas tiroideas, que slo pueden formarse en el contexto de
una molcula de mucho mayor tamao. Varias otras hormonas
se sintetizan como partes de molculas precursoras grandes,
no debido a algn requerimiento estructural especial, sino ms
bien como un mecanismo para controlar la cantidad disponi
blede la hormona activa. PTH y angiotensina II son ejemplos de
este tipo de regulacin. Otro ejemplo interesante es la protena
POMC, la cual puede procesarse hacia muchas hormonas dife
rentes de un modo especfico para tejido. Estos ejemplos se co
mentan con detalle ms adelante.
La insulina se sintetiza
como una preprohormona
y se modifica dentro de la clula
La insulina tiene una estructura heterodimrica AB con un
puente disulfuro intracadena (A6A11) y dos puentes disulfuro
intercadena (A7B7 y A20B19) (figura 41-12). Las cadenas A y
B pudieron sintetizarse en el laboratorio, pero los intentos por
efectuar una sntesis bioqumica de la molcula de insulina ma
dura dieron muy malos resultados. La razn de esto qued de
manifiesto cuando se descubri que la insulina se sintetiza como
una preprohormona (masa molecular relativa [peso molecular]
de alrededor de 11 500), que es el prototipo para pptidos que se
procesan a partir de molculas precursoras de mayor tamao.
La secuencia de 23 aminocidos hidrofbica pre, o lder, dirige
a la molcula hacia las cisternas del retculo endoplsmico, y
despus se elimina. Esto origina la molcula de proinsulina de
masa molecular relativa (peso molecular) de 9 000, que propor
ciona la conformacin necesaria para la formacin apropiada y
eficiente de los puentes disulfuro. La secuencia de la proinsuli
na, empezando a partir del amino terminal, es cadena B pp
tido conector (C) cadena A. La molcula de proinsulina pasa
por una serie de divisiones peptdicas especficas para sitio que
causan la formacin de cantidades equimolares de insulina ma
dura y pptido C. Estas divisiones enzimticas se resumen en la
figura 4112.
La hormona paratiroidea (PtH) se secreta
como un pptido de 84 aminocidos
El precursor inmediato de la PTH es la proPTH, que difiere de
la hormona de 84 aminocidos natural por tener una extensin
hexapptido amino terminal muy bsica. El producto de gen
primario y el precursor inmediato para la proPTH es la pre-
proPTH de 115 aminocidos. sta difiere de la proPTH porque
tiene una extensin amino terminal de 25 aminocidos adicio
nal que, en comn con las otras secuencias lder o de seal t
picas de las protenas secretadas, es hidrofbica. La estructura
completa de la preproPTH y las secuencias de la proPTH y la
PTH se ilustran en la figura 41-13. La PTH134 tiene actividad
biolgica completa y la regin 2534 se encarga principalmente
de la unin a receptor.
La biosntesis de la PTH y su secrecin subsiguiente se re
gulan por la concentracin plasmtica de calcio ionizado (Ca2+)
por medio de un proceso complejo. Una disminucin aguda del
11/15/12 2:12 PM
 492 seCCiN v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular

20

Leu Ser Gli Ala Gli

Pro Gln Pro
Gli
Leu Gli
Leu
Ala
Pptido conector Gli
Leu
Glu Glu
10
Gli Val
Ser Gln
Leu
31 Gli
Gln
Val
Lis
Gln
Arg
Leu
1 Gli

H
OO
Asp
Ile

C
NH 2

Glu
Val Asn 21

Cis Ala
Glu
1 Fen S
Gln S Tir Glu 1
Val Asn
Cis
Asn Cis
Cadena A Glu Arg
Tre Leu
Gln Ser Gln S Arg
Ile Cis Ser Leu Tir
S Tre 30
His 10
Leu S Lis
Pro
Cis Insulina S Tre
Gli
Tir
Cadena B
Ser Fen
His Fen
Leu Gli
10 Val Glu Glu Arg
Ala Leu Gli
Tir Leu Val Cis
20

fIgura 4112 estructura de la proinsulina humana. Las molculas de insulina y pptido c estn conectadas en
dos sitios por medio de enlaces dipeptdicos. una divisin inicial mediante una enzima parecida a tripsina (flechas blancas)
seguida por varias divisiones por medio de una enzima parecida a carboxipeptidasa (flechas verdes) ocasionan la
produccin de una molcula de insulina heterodimrica (AB) (a colores) y el pptido c (de color blanco).

Ca2+ suscita un aumento notorio del mRNA de PTH, y esto va
seguido por un ndice incrementado de sntesis y secrecin de
PTH. Aun as, entre 80 a 90% de la proPTH sintetizada no pue
deexplicarse como PTH intacta en las clulas o en el medio de
incubacin de sistemas experimentales. Este dato dio pie a la
conclusin de que la mayor parte de la proPTH sintetizada
sedegrada con rapidez. Ms tarde se descubri que este ndice
de degradacin se reduce cuando las cifras de Ca2+ son bajas y
aumenta si son altas. Un receptor de Ca2+ sobre la superficie de
la clula paratiroidea media estos efectos. Fragmentos muy es
pecficos de la PTH se generan durante su digestin proteoltica
(figura 4113). Varias enzimas proteolticas, entre ellas catepsi
nas B y D, se han identificado en el tejido paratiroideo. La catep
sina B divide la PTH en dos fragmentos: PTH136 y PTH3784. Esta
ltima no se degrada ms; comoquiera que sea, la PTH136 se
divide con rapidez y de manera progresiva hacia dipptidos y
tripptidos. Casi toda la protelisis de la PTH ocurre dentro de
la glndula, pero varios estudios confirman que la PTH, una vez
secretada, se degrada de modo proteoltico en otros tejidos, en
particular el hgado, mediante mecanismos similares.
La angiotensina ii tambin se sintetiza
a partir de un precursor grande
El sistema de reninaangiotensina participa en la regulacin de
la presin arterial y el metabolismo de electrlitos (por medio
dela produccin de aldosterona). La hormona primaria incluida
en estos procesos es la angiotensina II, un octapptido que se
sintetiza a partir del angiotensingeno (figura 41-14). El angio
tensingeno, una globulina 2 grande producida en el hgado, es
el sustrato para la renina, una enzima que se produce en las c
lulas yuxtaglomerulares de la arteriola aferente renal. La posi
cin de estas clulas las hace en especial sensibles a cambios de
la presin arterial, y muchos de los reguladores fisiolgicos de la
liberacin de renina actan mediante barorreceptores renales.
Las clulas yuxtaglomerulares tambin son sensibles a cambios
de la concentracin de Na+ y Cl en el lquido de los tbulos re
nales; en consecuencia, cualquier combinacin de factores que
disminuya el volumen de lquido (deshidratacin, decremento
de la presin arterial, prdida de lquido o de sangre) o las cifras de
NaCl, estimula la liberacin de renina. Los nervios simpticos
renales que terminan en las clulas yuxtaglomerulares median
los efectos del sistema nervioso central y posturales sobre la li
beracin de renina de manera independiente de los efectos del
barorreceptor y de la sal, un mecanismo que comprende el re
ceptor adrenrgico. La renina acta sobre el angiotensingeno
sustrato para producir el decapptido angiotensina I.
La enzima convertidora de angiotensina, una glucoprotena
que se encuentra en los pulmones, las clulas endoteliales y el
plasma, elimina dos aminocidos carboxilo terminal del deca
pptido angiotensina I para formar angiotensina II en un paso
que no se cree que sea limitante. Diversos anlogos nonapp
tidos de la angiotensina I y otros compuestos actan como inhi
bidores competitivos de la enzima convertidora, y se usan para
tratar hipertensin dependiente de renina. stos se denominan
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE).

41 Murray_C41.indd 492 11/15/12 2:12 PM

 CAPtuLO 41 La diversidad del sistema endocrino 493

Secuencia lder (pre)

6 10 20 31
Lis Gli Asp Ser Arg Ala Leu Fen Cis Ile Ala Leu Met Val Ile Met Val Lis Val Met Asp Lis Ala Ser Met Met NH 2
Ser
Secuencia
Val
pro
Lis (2) (1)
Lis
1 Arg (3)
1 Ala
Val
Ser
10 20
Glu
Ile Gln Fen Met His Asn Leu Gli Lis His Leu Ser Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg
Lis
Lis
Leu
Secuencia de actividad biolgica completa
Gln
30
Asp
Val
His
Asn
Secuencia de fragmento C
Fen
50 40 Val
Ala
Asn Asp Glu Lis Lis Arg Pro Arg Gln Ser Ser Gli Asp Arg Tir Ala Ile Ser Ala Gli Leu
Val
Leu (4)
60
Val (5)
Glu
Ser
His
Gln
Lis
70 80 O
Ser
Leu Gli Glu Ala Asp Lis Ala Asp Val Asp Val Leu Ile Lis Ala Lis Pro Gln C
OH

fIgura 4113 estructura de la hormona preproparatiroidea bovina. Las flechas indican los sitios
divididos mediante enzimas procesadoras en la glndula paratiroides y en el hgado despus de secrecin de la
hormona (1-5). La regin biolgicamente activa de la molcula (a colores) est flanqueada por secuencia no
requerida para actividad sobre receptores blanco. (Modificada y reproducida, con autorizacin, de Habener JF:
Recent advances in parathyroid hormone research. clin Biochem 1981;14:223. copyright 1981. Reimpresa con
autorizacin de Elsevier.)

Angiotensingeno Asp-Arg-Val-Tir-Ile-His-Pro-Fen-His-Leu-Leu ( ~400 ms aminocidos)

Renina

Angiotensina I Asp-Arg-Val-Tir-Ile-His-Pro-Fen-His-Leu

Enzima convertidora

Angiotensina II Asp-Arg-Val-Tir-Ile-His-Pro-Fen

Aminopeptidasa

Angiotensina III Arg-Val-Tir-Ile-His-Pro-Fen

Angiotensinasa
fIgura 4114 Formacin y metabolismo de
angiotensinas. Las flechas pequeas indican sitios de
Productos de degradacin divisin.

41 Murray_C41.indd 493 11/15/12 2:12 PM

 494 seCCiN v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular
La angiotensina II incrementa la presin arterial al ocasionar
vasoconstriccin de las arteriolas, y es una sustancia vasoactiva
muy potente. Inhibe la liberacin de renina a partir de las clulas
yuxtaglomerulares, y es un potente estimulador de la produc
cin de aldosterona. Esto se traduce en retencin de Na+, expan
sin de volumen, y presin arterial aumentada.
En algunas especies, la angiotensina II se convierte en el
heptapptido angiotensina III (figura 4114), un estimulador
igual de potente de la produccin de aldosterona. En seres hu
manos, la concentracin plasmtica de angiotensina II es cuatro
veces mayor que la de angiotensina III, de modo que el octapp
tido ejerce la mayor parte de los efectos. Las angiotensinasas in
activan con rapidez a las angiotensinas II y III.
La angiotensina II se une a receptores de clulas de la glo
merulosa de la corteza suprarrenal especficos. La interaccin
hormonareceptor no activa a la adenilil ciclasa, y el cAMP no
parece mediar la accin de esta hormona. Las acciones de la
angiotensina II, que estimulan la conversin de colesterol en
pregnenolona y de corticosterona en 18hidroxicorticosterona y
aldosterona, pueden incluir cambios de las cifras de calcio intra
celular y de los metabolitos fosfolpidos por medio de mecanis
mos similares a los descritos en el captulo 42.
Procesamiento complejo
genera la familia de pptidos
pro-opiomelanocortina
(POMC)
La familia POMC consta de pptidos que actan como hormo
nas (ACTH, LPH, MSH) y otros que pueden servir como neuro
transmisores o neuromoduladores (endorfinas) (figura 41-15).
La POMC se sintetiza como una molcula precursora de 285
aminocidos, y se procesa de manera diferente en diversas re
giones de la hipfisis.
El gen que codifica para POMC se expresa en los lbulos
anterior e intermedio de la hipfisis. Las secuencias ms conser
vadas entre las especies estn dentro del fragmento amino ter
minal, la regin de ACTH y la regin de la endorfina. La
POMC o productos vinculados se encuentran en varios otros
POMC (1134)
ACTH (139)
-MSH CLIP
(113) (1839)
fIgura 4115 Productos de la divisin de pro-opiomelanocortina (POMC). (MSH, hormona estimulante de melanocito; cLIp, pptido del
lbulo intermedio parecido a corticotropina; LpH, lipotropina.)
41 Murray_C41.indd 494
tejidos de vertebrado, entre ellos el cerebro, la placenta, el tubo
digestivo, vas reproductoras, pulmones y linfocitos.
La protena POMC se procesa de modo diferente en el l
bulo anterior que en el lbulo intermedio de la hipfisis; este
ltimo es rudimentario en seres humanos adultos, pero es acti
vo en fetos humanos y en embarazadas durante las etapas tar
das del embarazo, y es tambin activo en muchas especies de
animales. El procesamiento de la protena POMC en los tejidos
perifricos (intestino, placenta, vas reproductoras masculinas)
semeja el que sucede en el lbulo intermedio. Hay tres grupos
peptdicos bsicos: 1) ACTH, que da lugar a MSH y pptido
del lbulo intermedio parecido a corticotropina (CLIP); 2) lipo
tropina (LPH), que puede dar LPH, MSH y endorfina
(y, de esta manera, endorfina y endorfina), y 3) un pptido
amino terminal grande, que genera MSH (que no se mues
tra). La diversidad de estos productos se debe a las muchas
agrupaciones aminocido dibsicas que son sitios de divisin
potenciales para enzimas parecidas a tripsina. Cada uno de los
pptidos mencionados va precedido por residuos LisArg, Arg
Lis, ArgArg o LisLis. Luego de que el segmento prohormona
se divide, la siguiente divisin, en los lbulos tanto anterior
como intermedio, es entre la ACTH y LPH, lo que da por re
sultado un pptido amino terminal con un segmento ACTH y
uno LPH (figura 4115). La ACTH139 despus se divide del
pptido amino terminal, y en el lbulo anterior en esencia no
ocurren ms divisiones. En el lbulo intermedio, la ACTH139 se
divide hacia MSH (residuos 113) y CLIP (1839); la LPH
(42134) se convierte en LPH (42101) y endorfina (104
134). La MSH (84101) se deriva de la LPH, mientras que la
MSH (5074) se deriva de un fragmento POMC Nterminal
(174).
Hay extensas modificaciones especficas para tejido adicio
nales de estos pptidos, que afectan la actividad. Estas modifica
ciones comprenden fosforilacin, acetilacin, glucosilacin y
amidacin.
Las mutaciones del receptor MSH estn enlazadas a una
forma de obesidad de inicio temprano, frecuente. Esta observa
cin ha redirigido la atencin hacia las hormonas peptdicas
POMC.
-LPH (42134)
-LPH -Endorfina
(42101) (104134)
-MSH -Endorfina
(84101) (104118)
-Endorfina
(104117)
11/15/12 2:12 PM

hay varIacIn
del almacenamIento
y la secrecIn de hormonas
Como ya se mencion, las hormonas esteroides y el 1,25(OH)2
D3 se sintetizan en su forma activa final. Tambin son secretadas
a medida que se sintetizan y, de este modo, no hay reservorio
intracelular de estas hormonas. Las catecolaminas, que tambin
se sintetizan en forma activa, se almacenan en grnulos en las
clulas cromafines de la mdula suprarrenal. En respuesta a es
timulacin neural apropiada, estos grnulos se liberan desde la
clula mediante exocitosis y las catecolaminas se liberan hacia
lacirculacin. Las clulas cromafines tienen una reserva de cate
colaminas para varias horas.
Asimismo, la hormona paratiroidea existe en vesculas de
almacenamiento. Hasta 80 a 90% de la pro PTH sintetizada se
degrada antes de entrar en su compartimiento de almacena
miento final, en particular cuando las concentraciones de Ca2+
son altas en la clula paratiroidea (vase antes). La PTH se secre
ta cuando el Ca2+ es bajo en las clulas paratiroideas, que contie
nen una reserva de la hormona para varias horas.
El pncreas del ser humano secreta alrededor de 40 a 50 uni
dades de insulina a diario; esto representa entre 15 a 20% de la
hormona almacenada en las clulas . La insulina y el pptido C
(figura 4112) normalmente se secretan en cantidades equimola
res. Por ende, estmulos como la glucosa, que desencadena la
secrecin de insulina, activan el procesamiento de proinsulina
hacia insulina como una parte esencial de la respuesta secretoria.
Existe una reserva de T3 y T4 para varias semanas en la tiro
globulina que est almacenada en coloide en la luz de los folcu
los tiroideos. Estas hormonas pueden liberarse en el momento
de estimulacin por TSH. ste es el ejemplo ms exagerado de
una prohormona, puesto que primero se debe sintetizar una
molcula que contiene alrededor de 5 000 aminocidos, y luego
degradar, para aportar algunas molculas de las hormonas acti
vas T4 y T3. El cuadro 41-5 ilustra la diversidad del almacena
miento y la secrecin de hormonas.
algunas hormonas tIenen
protenas de transporte
en el plasma
Las hormonas clase I son de naturaleza qumica hidrofbica y,
as, no son muy solubles en el plasma. Estas hormonas, princi
palmente los esteroides y las hormonas tiroideas, tienen prote
nas de transporte en el plasma especializadas que desempean
cuadro 415 Diversidad en el almacenamiento
de hormonas
Hormona Reserva almacenada en la clula
Esteroides y 1,25(oH)2-D3 Ninguno
catecolaminas y ptH Horas
Insulina Das
t3 y t4 Semanas
41 Murray_C41.indd 495
CAPtuLO 41 La diversidad del sistema endocrino 495
cuadro 416 Comparacin de receptores
con protenas de transporte
Caracterstica Receptores
Protenas de
transporte
concentracin Muy baja Muy alta (miles de
(miles/clula) millones/l)
Afinidad de unin Alta (rango de Baja (rango de
pmol/L a nmol/L) mol/L)
Especificidad de unin Muy alta Baja
Saturabilidad S No
Reversibilidad S S
transduccin de seal S No
varias funciones. En primer lugar, estas protenas sortean el pro
blema de solubilidad y, de esta manera, suministran la hormona
a la clula blanco. Tambin proporcionan un reservorio circu
lante de la hormona que puede ser considerable, como sucede
con las hormonas tiroideas. Las hormonas, cuando estn unidas
a las protenas de transporte, no se pueden metabolizar, lo que
prolonga su vida media (t) plasmtica. La afinidad de unin de
una hormona dada a su transportador determina la proporcin
de hormona unida en contraposicin con libre. Esto tiene im
portancia porque slo la forma libre de una hormona tiene acti
vidad biolgica. En general, las cifras de hormona libre en el
plasma son muy bajas, dentro del rango de 1015 a 109 mol/L.
Tiene importancia distinguir entre protenas de transporte en el
plasma y receptores de hormona. Ambos se unen a hormonas,
pero con caractersticas muy diferentes (cuadro 41-6).
Las hormonas hidroflicas por lo regular clase II y de es
tructura peptdica son libremente solubles en el plasma y no
necesitan protenas de transporte. Las hormonas como la insuli
na, GH, ACTH y TSH, circulan en la forma libre, activa, con vida
media plasmtica muy breve. Una notable excepcin es el IGF1,
que se transporta unido a una familia de protenas de unin.
Las hormonas tiroideas se transportan
por medio de la globulina de unin
a tiroxina
Muchos de los principios antes comentados se ilustran en una
exposicin acerca de las protenas de unin a tiroxina. La mitad
a dos terceras partes de la T4 y la T3 en el organismo se encuen
tran en un reservorio extratiroideo. La mayor parte de esto
circula en forma unida, es decir, unida a una protena de unin
especfica, la globulina de unin a tiroxina (TBG). La TBG,
una glucoprotena con una masa molecular de 50 kDa, se une a
T4 y T3, y tiene la capacidad para unir 20 g/dl de plasma. En
circunstancias normales, la TBG une de modo no covalente
casi toda la T4 y T3 en el plasma, y se une a T4 con mayor afinidad
que a T3 (cuadro 41-7). La vida media plasmtica de T4 es co
rrespondientemente 4 a 5 veces la de la T3. La actividad biolgi
ca depende de la pequea fraccin no unida (libre). De esta
manera, a pesar de la gran diferencia de la cantidad total, la frac
cin libre de T3 se aproxima a la de T4, y dado que la T3 es intrn
secamente ms activa que la T4, casi toda la actividad biolgica
se atribuye a T3. La TBG no se une a cualquier otra hormona.
11/15/12 2:12 PM
 496 seCCiN v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular
cuadro 417 Comparacin de t4 y t3 en el plasma
Hormona libre
Hormona
total Porcentaje
(g/dl) del total ng/dl Molaridad
t4 8 0.03 ~2.24 3.0 1011
t3 0.15 0.3 ~0.4 0.6 1011
Los glucocorticoides se transportan
mediante globulina de unin
a corticosteroide (CbG)
La hidrocortisona (cortisol) tambin circula en el plasma en for
mas unida a protena y libre. La principal protena de unin en
el plasma es una globulina llamada transcortina, o CBG. La
CBG se produce en el hgado, y los estrgenos incrementan su
sntesis, al igual que la de TBG. La CBG se une a la mayor parte
de la hormona cuando las concentraciones plasmticas de corti
sol estn dentro del lmite normal; cantidades considerablemen
te menores de cortisol estn unidas a albmina. La avidez de
unin ayuda a determinar la vida media biolgica de diversos
glucocorticoides. El cortisol se une de modo estrecho a la CBG,
y tiene una t de 1.5 a 2 h, mientras que la corticosterona, que se
une de manera menos estrecha, tiene una t de menos de 1h
(cuadro 41-8). El cortisol no unido (libre) constituye alrededor
de 8% del total y representa la fraccin que tiene actividad bio
lgica.
La unin a CBG no se restringe slo a glucocorticoides. La
desoxicorticosterona y la progesterona interactan con la CBG
teniendo suficiente afinidad como para competir por la unin a
cortisol. La aldosterona, el mineralocorticoide natural ms po
tente, carece de una protena de transporte especfica en el plas
ma. Los esteroides gonadales se unen de modo muy dbil a la
CBG (cuadro 418).
Los esteroides gonadales se transportan
por medio de la globulina de unin
a hormona sexual
Casi todos los mamferos, incluidos los seres humanos, tienen
una globulina plasmtica que se une a la testosterona con es
pecificidad, afinidad relativamente alta y capacidad limitada
(cuadro 418). Esta protena, por lo general denominada globu-
lina de unin a hormona sexual (SHBG) o globulina de unin
a testosteronaestrgeno (TEBG), se produce en el hgado. Su
sntesis aumenta por los estrgenos (las mujeres tienen cifra s
rica de SHBG dos veces mayor que los varones), ciertos tipos de
enfermedad del hgado e hipertiroidismo, y se aminora por an
drgenos, edad avanzada e hipotiroidismo. Muchos de estos es
tados o enfermedades tambin afectan la produccin de CBG y
TBG. Puesto que la SHBG y la albmina se unen a 97 a 99% de
la testosterona circulante, slo una pequea fraccin de la hor
mona en la circulacin se encuentra en la forma libre (que tiene
actividad biolgica). La funcin primaria de la SHBG tal vez sea
restringir la concentracin de testosterona libre en el suero. La
testosterona se une a la SHBG con mayor afinidad que el estra
41 Murray_C41.indd 496
cuadro 418 Afinidades aproximadas
de los esteroides para protenas de unin sricas
t1/2 en la sHbG1 CbG1
sangre
(das) Dihidrotestosterona 1 >100
6.5 testosterona 2 >100
1.5 Estradiol 5 >10
Estrona >10 >100
progesterona >100 ~2
cortisol >100 ~3
corticosterona >100 ~5
1
Afinidad expresada como Kd (nmol/L).
diol (cuadro 418). Por consiguiente, un cambio de las cifras de
SHBG suscita un mayor cambio de la concentracin de testoste
rona libre que de la de estradiol libre.
Los estrgenos se unen a la SHBG, y las progestinas a la CBG.
La SHBG se une al estradiol con avidez unas cinco veces menor
que a la testosterona o a la DHT, mientras que la progesterona y el
cortisol tienen poca afinidad por esta protena (cuadro 418). En
contraste, la progesterona y el cortisol se unen con afinidad casi
igual a la CBG que, a su vez, tiene poca avidez por el estradiol, y
avidez an menor por la testosterona, DHT o estrona.
Las protenas de unin mencionadas tambin proporcionan
un reservorio circulante de la hormona y debido a la capacidad
de la unin relativamente grande, probablemente amortiguan
contra cambios repentinos de la concentracin plasmtica. Dado
que los ndices de depuracin metablica de estos esteroides
guardan relacin inversa con la afinidad de su unin a SHBG, la
estrona se depura con mayor rapidez que el estradiol, el cual a su
vez se depura con ms rapidez que la testosterona o la DHT.
resumen
La presencia de un receptor especfico define las clulas blanco
para una hormona dada.
Los receptores son protenas que se unen a hormonas especficas
y generan una seal intracelular (acoplamiento receptorefector).
Algunas hormonas tienen receptores intracelulares; otras se unen
a receptores en la membrana plasmtica.
Las hormonas se sintetizan a partir de varias molculas
precursoras, entre ellas colesterol, tirosina en s, y todos los
aminocidos que constituyen pptidos y protenas.
Varios procesos de modificacin alteran la actividad de las
hormonas. Por ejemplo, muchas hormonas se sintetizan a partir
de molculas precursoras de mayor tamao.
La totalidad de enzimas en un tipo de clula particular permite la
produccin de una clase especfica de hormona esteroide.
Casi todas las hormonas solubles en lpido estn unidas a
protenas de transporte en el plasma ms bien especficas.
referencIas
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11/15/12 2:12 PM
 42
c A P T u l o

Accin hormonal
y transduccin de seal
P. Anthony Weil, PhD

O b j e t i v O s Explicar las implicaciones de estmulos, liberacin de hormona, generacin

de seal y respuesta efectora en diversos procesos fisiolgicos regulados por
Despus de estudiar hormona.
este captulo, usted debe Explicar la funcin de receptores y de protenas G de unin a GTP en la
ser capaz de: transduccin de seal de hormona, particularmente respecto a la generacin
de segundos mensajeros.
Apreciar los patrones complejos de la comunicacin recproca de va de
transduccin de seal en la mediacin de salidas fisiolgicas complicadas.
Entender las funciones clave que desempean las interacciones entre protena y
ligando, y entre protena y protena; la modificacin postraduccional de protena
(p. ej., fosforilacin y acetilacin), y las interacciones entre protena y DNA, en la
mediacin de procesos fisiolgicos dirigidos por hormona.
Apreciar que los receptores modulados por hormona, segundos mensajeros y
molculas emisoras de seal asociadas representan una rica fuente de desarrollo
de blancos farmacolgicos potenciales, dados sus papeles clave en la
regulacin de la fisiologa.

ImportancIa bIomdIca Las hormonas transducen

Las adaptaciones homeostticas que un organismo hace a un
ambiente en cambio constante se logran en gran parte por me
dio de alteraciones de la actividad y la cantidad de protenas. Las
hormonas proporcionan un importante medio para facilitar es
tos cambios. Una interaccin entre hormona y receptor da por
resultado la generacin de una seal intracelular capaz de regu
lar la actividad de un grupo selecto de genes, lo que altera la
cantidad de ciertas protenas en la clula blanco, o afecta la acti
vidad de protenas especficas, entre ellas enzimas y protenas
transportadoras o canal. La seal puede influir sobre la locali
zacin de protenas en la clula, y afectar procesos generales
como la sntesis de protena, el crecimiento celular, y la replica
cin, quiz mediante efectos sobre la expresin de gen. Otras
molculas emisoras de seal entre ellas citocinas, interleuci
nas, factores de crecimiento y metabolitos usan algunos de los
mismos mecanismos generales y vas de transduccin de seal.
La produccin y liberacin excesiva, deficiente o inapropiada de
hormonas y de estas otras molculas reguladoras son causas im
portantes de enfermedad. Muchos agentes farmacoteraputicos
se dirigen a corregir las vas que se comentan en este captulo o
por lo dems influir sobre las mismas.
seaLes para afectar
mecanIsmos homeosttIcos
La figura 42-1 ilustra los pasos generales incluidos en la produc
cin de una respuesta coordinada a un estmulo particular. El
estmulo puede ser un desafo o una amenaza para el organismo,
para un rgano, o para la integridad de una clula nica dentro
de ese organismo. El reconocimiento del estmulo es el primer
paso en la respuesta adaptativa. En el mbito de organismo,
esto por lo general involucra el sistema nervioso y los sentidos
especiales (vista, audicin, dolor, olfato, tacto). En el mbito de
organismo o clula, el reconocimiento comprende factores fsi
coqumicos como pH, tensin de O2, temperatura, aporte de
nutriente, metabolitos nocivos y osmolaridad. El reconocimien
to apropiado origina la liberacin de una o ms hormonas que
regirn la generacin de la respuesta adaptativa necesaria. Para
propsitos de esta exposicin, las hormonas se clasifican como
se describi en el captulo 41, es decir, con base en la localizacin
de sus receptores celulares especficos y el tipo de seales gene
radas. Las hormonas del grupo I interactan con un receptor
intracelular, y las del grupo II, con sitios de reconocimiento de

498

42 Murray_C42.indd 498 11/15/12 2:13 PM


Estmulo
Hormonas del grupo I
Complejo de hormona receptor Muchas seales diferentes
Transcripcin Canales Translocacin
de gen transportadores de protena
Respuesta coordinada a estmulo
receptor localizados en la superficie extracelular de la membra
na plasmtica de las clulas blanco. Las citocinas, interleucinas y
factores de crecimiento tambin deben considerarse en esta lti
ma categora. Estas molculas, de importancia crucial en la
adaptacin homeosttica, son hormonas en el sentido de que se
producen en clulas especficas; tienen el equivalente de accio
nes autocrina, paracrina y endocrina; se unen a receptores de
superficie celular, y activan muchas de las mismas vas de trans
duccin de seal empleadas por las hormonas del grupo II ms
tradicionales.
GeneracIn de seaL
el complejo de ligando-receptor
es la seal para las hormonas del grupo i
Las hormonas del grupo I lipoflicas se difunden a travs de la
membrana plasmtica de todas las clulas, pero slo encuentran
sus receptores intracelulares especficos, de alta afinidad, en c
lulas blanco. Estos receptores pueden estar ubicados en el cito
plasma o en el ncleo de las clulas blanco. El complejo de
hormonareceptor primero pasa por una reaccin de activa-
cin. El receptor se activa por medio de al menos dos mecanis
mos (figura 42-2); por ejemplo, los glucocorticoides se difunden
a travs de la membrana plasmtica y encuentran su receptor
cognado en el citoplasma de las clulas blanco. La unin de li
gando y receptor causa un cambio de conformacin en el recep
tor que conduce a la disociacin de la protena de choque por
calor 90 (hsp90); este paso parece ser necesario para la localiza
cin nuclear subsiguiente del receptor de glucocorticoide. Asi
mismo, este receptor contiene una secuencia de localizacin
nuclear que ahora est libre para ayudar en la translocacin des
de el citoplasma hacia el ncleo. El receptor activado se mueve
hacia el ncleo (figura 422), y se une con alta afinidad a una
secuencia de DNA especfica denominada elemento de res-
puesta a hormona (HRE). En el caso ilustrado, ste es un ele
mento de respuesta a glucocorticoide (GRE). El cuadro 42-1
muestra secuencias de consenso para HRE. El receptor unido a
42 Murray_C42.indd 499
captulO 42 Accin hormonal y transduccin de seal 499
Reconocimiento
Hormonas del grupo II Liberacin de hormona
fIGura 421 participacin
hormonal en respuestas a un
Generacin de seal estmulo. un desafo para la integridad
del organismo desencadena una
Efectos
respuesta que incluye la liberacin de
una o ms hormonas. Estas hormonas
generan seales en clulas blanco o
Modificacin dentro de las mismas, y estas seales
de protena regulan diversos procesos biolgicos
que proporcionan una respuesta
coordinada al estmulo o desafo. Vase
un ejemplo especfico en la figura 42-8.
Citoplasma
+ +
TRE TRE TRE
GRE GRE GRE
+
hsp
+
hsp Ncleo
fIGura 422 Regulacin de la expresin de gen por dos
hormonas clase i diferentes, la hormona tiroidea y los
glucocorticoides. las hormonas esteroides hidrofbicas tienen fcil
acceso al compartimiento citoplsmico de clulas blanco mediante
difusin a travs de la membrana plasmtica. las hormonas
glucocorticoides (tringulos negros) encuentran su receptor cognado
(GR) en el citoplasma, donde el GR existe en un complejo con protena
de choque por calor 90 (hsp). la unin a ligando causa disociacin de
hsp y un cambio conformacional del receptor. El complejo de receptor-
ligando a continuacin cruza la membrana nuclear y se une al DNA con
especificidad, y con afinidad alta, en un elemento de respuesta a
glucocorticoide (GRE). Este evento afecta la estructura de varios
correguladores de transcripcin (tringulos verdes), y el resultado es
transcripcin aumentada. En contraste, las hormonas tiroideas y el
cido retinoico () entran directamente al ncleo, donde los receptores
heterodimricos cognados (TR-RXR; figura 42-12) ya estn unidos a
los elementos de respuesta apropiados con un complejo represor
de transcripcin asociado (crculos rojos). ocurre unin de
hormona-receptor, que de nuevo induce cambios conformacionales
en el receptor, lo que lleva a una reorganizacin de interacciones entre
receptor (TR) y corregulador (es decir, molculas como N-coR o SMRT
[cuadro 42-6]). la unin a ligando da por resultado disociacin del
complejo represor desde el receptor, lo que permite que se monte
un complejo activador, que consta del TR-TRE y coactivador.
A continuacin el gen es transcrito de manera activa.
11/15/12 2:13 PM
 500 seccin v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular

cuadro 421 las secuencias de Dna de varios Gen

elementos de respuesta a hormona (HRe)1
TRANSCRIPCIN
Hormona o efector HRe secuencia de Dna
Transcripcin
Glucocorticoides GRE Degradacin
primaria
Progestinas PRE GGTACA NNN TGTTCT
Ncleo MODIFICACIN/PROCESAMIENTO
Mineralocorticoides MRE
Andrgenos ARE GGTACA NNN
AGGTCA TGTTCT
--- TGACCT
GGTACA NNN TGTTCT mRNA Degradacin
Estrgenos ERE AGGTCA
AGGTCA N---
1-5TGACCT
AGGTCA
AGGTCA --- TGACCT TRANSPORTE
Hormona tiroidea TRE AGGTCA N1-5 AGGTCA
cido retinoico RARE AGGTCA N1-5 AGGTCA
mRNA Activo Inactivo
Vitamina D VDRE

cAMP cRE TGAcGTcA Citoplasma TRADUCCIN

1
las letras indican nucletido. N significa que cualquiera de los cuatro puede
usarse en esa posicin. las flechas que apuntan en direcciones opuestas ilustran
los palndromos invertidos un poco imperfectos presentes en muchos HRE; en
algunos casos stos se llaman medios sitios de unin porque cada uno se une a un
monmero del receptor. El GRE, PRE, MRE y ARE constan de la misma secuencia de
DNA. la especificidad puede conferirse por la concentracin intracelular del ligando
o el receptor de hormona, por secuencias de DNA flanqueantes no incluidas en el
consenso, o por otros elementos accesorios. un segundo grupo HRE comprende
los destinados a hormonas tiroideas, estrgenos, cido retinoico y vitamina D. Estos
HRE son similares excepto por la orientacin y el espaciamiento entre los medios
palndromos. El espaciamiento determina la especificidad para hormona. VDRE
(N = 3), TRE (N = 4) y RARE (N = 5) se unen a repeticiones directas ms que a
repeticiones invertidas. otro miembro de la subfamilia de receptor de esteroide,
el receptor X retinoide (RXR), forma heterodmeros con VDR, TR, y RARE, y stos
constituyen las formas funcionales de estos factores de accin trans. El cAMP afecta
la transcripcin de gen por medio del cRE.
DNA, con ligando, sirve como un sitio de unin de alta afinidad
para una o ms protenas coactivadoras, y cuando esto ocurre
tpicamente sobreviene transcripcin de gen acelerada. En con
traste, ciertas hormonas, como las hormonas tiroideas y los reti
noides, se difunden desde el lquido extracelular a travs de la
membrana plasmtica, y van de manera directa hacia el ncleo.
En este caso, el receptor cognado ya est unido al HRE (el ele
mento de respuesta a hormona tiroidea [TRE], en este ejemplo);
sin embargo, este receptor unido a DNA no activa transcripcin
porque existe en complejo con un correpresor. En realidad, este
complejo de receptorcorrepresor sirve como un represor activo
de la transcripcin de gen. La asociacin de ligando con estos
receptores suscita disociacin del o los correpresores. El recep
tor con ligando ahora tiene la capacidad para unirse a uno o ms
coactivadores con afinidad alta, lo que produce el reclutamiento
de RNA polimerasa II y el GTF, y activacin de la transcrip
cin de gen. La relacin de receptores de hormona con otros
receptores nucleares y con correguladores se comenta con ma
yor detalle ms adelante.
Al afectar de modo selectivo la transcripcin de gen y la
produccin consiguiente de mRNA blanco apropiados, se cam
bian las cantidades de protenas especficas, y se influye sobre los
procesos metablicos. La influencia de cada una de estas hor
monas es bastante especfica; en general, una hormona dada
afecta a menos de 1% de los genes, el mRNA o las protenas en
una clula blanco; a veces slo algunos quedan afectados. Las
acciones nucleares de hormonas esteroides, tiroideas y retinoi
des estn bastante bien definidas. Casi toda la evidencia sugiere
que estas hormonas ejercen su efecto dominante sobre la modu
lacin de la transcripcin de gen, pero ellas y muchas de las
Protena Modificacin y
degradacin
fIGura 423 la va de la informacin. la informacin fluye
desde el gen hacia la transcripcin primaria, hacia mRNA, y hacia
protena. las hormonas pueden afectar cualquiera de los pasos
comprendidos, y los ndices de procesamiento, degradacin o
modificacin de los diversos productos.
hormonas de las otras clases que se comentan ms adelante
pueden actuar en cualquier paso de la va de informacin (fi-
gura 42-3) para controlar la expresin de gen especfica y, por
ltimo, una respuesta biolgica. Tambin se han descrito las
acciones directas de esteroides en el citoplasma y sobre varios
organelos y membranas. De manera reciente, los microRNA han
quedado implicados en la mediacin de algunas de las diversas
acciones de la hormona peptdica insulina.
Las hormonas deL Grupo II
(pptIdo y catecoLamIna)
tIenen receptores
de membrana
y usan mensajeros
IntraceLuLares
Muchas hormonas son hidrosolubles, carecen de protenas de
transporte (y, en consecuencia, tienen una vida media plasmti
ca breve), e inician una respuesta al unirse a un receptor ubicado
en la membrana plasmtica (cuadros 413 y 414). El mecanis
mo de accin de este grupo de hormonas es ms comprensible
en trminos de las seales intracelulares que generan, las cuales
incluyen cAMP (AMP cclico; cido 3,5adenlico; figura 195),
un nucletido derivado de ATP mediante la accin de la adenilil
ciclasa; cGMP, un nucletido formado por la guanilil ciclasa;
Ca2+, y fosfatidilinositidas; esas molculas se llaman segun-
dos mensajeros dado que su sntesis es desencadenada por la
presencia de la hormona primaria (molcula) que se une a su
receptor. Muchos de estos segundos mensajeros afectan la trans
cripcin de gen, como se describi en el prrafo previo, pero
tambin influyen sobre varios otros procesos biolgicos (figura
423).

42 Murray_C42.indd 500 11/15/12 2:13 PM

 captulO 42 Accin hormonal y transduccin de seal 501

N N
H

E E

P
GT
P
GD
C C
Sin hormona: efector inactivo Hormona (H) unida: efector activo

fIGura 424 componentes del sistema efector de receptor de hormona-protena G. los receptores que se acoplan a efectores mediante
protenas G (GPcR) tpicamente tienen 7 dominios que abarcan la membrana. En ausencia de hormona (izquierda), el complejo de protena G
heterotrimrico (, , ) se encuentra en una forma inactiva unida a guanosn difosfato (GDP), y probablemente no est asociado con el receptor.
Este complejo est fijo a la membrana plasmtica por medio de grupos prenilados en las subunidades (lneas onduladas), y tal vez mediante
grupos miristoilados sobre subunidades (que no se muestran). En el momento de unin de hormona (H) al receptor, hay un cambio
conformacional supuesto del receptor segn se indica por los dominios que abarcan la membrana inclinados y activacin del complejo
de protena G. Esto produce el intercambio de GDP con guanosn trifosfato (GTP) sobre la subunidad , despus de lo cual y se disocian.
la subunidad se une al efector (E) y lo activa. E puede ser adenilil ciclasa, canales de ca2+, Na+ o cl (s), o podra ser un canal de K+ (i), fosfolipasa
c (q) o cGMP fosfodiesterasa (t). Asimismo, la subunidad puede tener acciones directas sobre E. (Modificada y reproducida, con autorizacin,
de Granner DK en: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism, 2nd ed. Becker Kl [editor]. lippincott, 1995.)

Receptores acoplados a protena G se unen a nucletidos guanina. Las subunidades y siempre

estn asociadas () y parecen funcionar tal como un hetero
Muchas de las hormonas del grupo II se unen a receptores que
dmero. La unin de una hormona a Rs o a Ri ocasiona una ac
se acoplan a efectores por medio de una protena de unin a
tivacin de G mediada por receptor, lo cual implica el
GTP (protenas G) intermediaria. Estos receptores de manera
intercambio de GDP por GTP en , y la disociacin concomi
tpica tienen siete dominios hidrofbicos que abarcan la
tante de desde .
membrana plasmtica. Esto se ilustra en la figura 42-4 por las
La protena s tiene actividad de GTPasa intrnseca. La for
siete hlices interconectadas que se extienden a travs de la bica
ma activa, sGTP, es inactivada en el momento de la hidrlisis
pa lipdica. Los receptores de esta clase, que emiten seales me
del GTP hacia GDP; el complejo Gs trimrico () a continua
diante intermediarios de protena unida a nucletido guanina,
cin vuelve a formarse y est listo para otro ciclo de activacin.
se conocen como receptores acoplados a protena G o GPCR.
Las toxinas del clera y diftrica catalizan la ADP ribosilacin
Hasta la fecha, se han identificado cientos de genes que codifi
can para receptor enlazado a protena G; esto representa la fa
milia de mayor tamao de receptores de superficie celular en
seres humanos. Una amplia variedad de respuestas est mediada cuadro 422 subclasificacin de las hormonas
por GPCR. del grupo ii.a
Hormonas que estimulan a la Hormonas que inhiben a la
adenilil ciclasa (Hs) adenilil ciclasa (Hi)
el caMp es la seal intracelular
para muchas respuestas AcTH Acetilcolina

El AMP cclico fue la primera seal intracelular de segundo ADH 2-Adrenrgicos

mensajero identificada en clulas de mamfero. Varios compo -Adrenrgicos Angiotensina II
nentes comprenden un sistema para la generacin, degradacin
calcitonina Somatostatina
y accin del cAMP.
cRH
Adenilil ciclasa FSH
Diferentes hormonas peptdicas pueden estimular (s) o inhibir Glucagn
(i) la produccin de cAMP a partir de la adenilil ciclasa, que
hcG
est codificada por al menos nueve genes diferentes (cuadro
42-2). Dos sistemas paralelos, uno estimulador (s) y uno inhi lH
bitorio (i), convergen sobre una molcula cataltica (C). Cada lPH
uno consta de un receptor Rs o Ri, y un complejo regulador, Gs
y Gi. Gs y Gi son, cada uno, protena G heterotrimrica com- MSH
puesta de subunidades , y . Dado que la subunidad en Gs PTH
difiere dela que se encuentra en Gi, las protenas, que son pro
TSH
ductos de gen separado, se designan s y i. Las subunidades

42 Murray_C42.indd 501 11/15/12 2:13 PM

 502 seccin v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular
cuadro 423 clases y funciones de protenas G seleccionadas1
clase o tipo estmulo
Gs
s Glucagn, -adrenrgicos
olf odorante
Gi
i-1,2,3 Acetilcolina, 2-adrenrgicos
colinrgicos M2
o opioides, endorfinas
t luz
Gq
q colinrgicos M1
1-Adrenrgicos
11 1-Adrenrgicos
G12
12 Trombina
1
las cuatro clases principales de familias de protenas G de mamfero (Gs, Gi, Gq, y G12) se basan en la homologa de secuencia de protena. Se muestran los miembros
representativos de cada una, junto con estmulos, efectores y efectos fisiolgicos bien definidos, conocidos. Se han identificado nueve isoformas de adenilil ciclasa (isoformas I a
IX). Todas las isoformas son estimuladas por s; las isoformas i inhiben los tipos V y VI, y 0 inhibe los tipos I y V. Se han identificado por lo menos 16 subunidades diferentes.
Fuente: modificado y reproducido, con autorizacin, de Granner DK en: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism, 2nd ed. Becker Kl (editor). lippincott, 1995.
de s y i2 (cuadro 42-3), respectivamente. En el caso de s, esta
modificacin altera la actividad de GTPasa intrnseca; as, s no
puede reasociarse con y, por ende, se activa de manera irre
versible. La ADP ribosilacin de i2 evita la disociacin entre i2
y , y de este modo, no puede formarse la i2 libre. Por consi
guiente, la actividad de s en esas clulas no tiene oposicin.
Hay una familia grande de protenas G, y stas forman par
te de la superfamilia de GTPasas. La familia de la protena G se
clasifica de acuerdo con la homologa de secuencia en cuatro
subfamilias (cuadro 423). Hay 21 genes que codifican para
lasubunidad , cinco que codifican para la subunidad y ocho
que codifican para la subunidad . Diversas combinaciones de
estas subunidades proporcionan un nmero grande de posibles
complejos de y ciclasa.
Las subunidades y el complejo tienen acciones inde
pendientes de las que ocurren sobre la adenilil ciclasa (figura
424 y cuadro 423). Algunas formas de i estimulan a los cana
les de K+ e inhiben a los de Ca2+, y algunas molculas de s tienen
los efectos opuestos. Los miembros de la familia Gq activan al
grupo de enzimas fosfolipasa C. Los complejos se han asocia
do con la estimulacin de canal de K+ y la activacin de fosfoli
pasa C. Las protenas G participan en muchos procesos biolgicos
importantes adems de accin hormonal. Los ejemplos notables
son olfaccin (OLF) y visin (t); el cuadro 423 lista algunos
ejemplos. Los GPCR estn implicados en varias enfermedades y
son blancos importantes para agentes farmacolgicos.
Protena cinasa
Como se discuti en el captulo 38, en clulas procariticas, el
cAMP se une a una protena especfica denominada protena
42 Murray_C42.indd 502
effector efecto
Adenilil ciclasa Gluconeognesis, liplisis, glucogenlisis
canales de ca2+, cl y Na+ cardiacos olfaccin
Adenilil ciclasa
Adenilil ciclasa Frecuencia cardiaca lentificada
canales de potasio
canales de calcio
canales de potasio Actividad elctrica neuronal
cGMP fosfodiesterasa Visin
Fosfolipasa c-1 contraccin muscular
y
Fosfolipasa c-2 Presin arterial
Rho cambios de forma celular
reguladora de catabolito (CRP) que se une de manera directa al
DNA e influye sobre la expresin de gen. En contraste, en clulas
eucariticas, el cAMP se une a una protena cinasa llamada pro-
tena cinasa A (PKA), una molcula heterotetramrica que
consta de dos subunidades reguladoras (R) y dos subunidades
catalticas (C). La unin a cAMP se traduce en la reaccin que
sigue:
4 cAMP + R 2C2
R 2 ( 4 cAMP ) + 2C
El complejo R2C2 carece de actividad enzimtica, pero la
unin de cAMP por R induce disociacin del complejo RC, lo
que activa a este ltimo (figura 42-5). La subunidad C activa
cataliza la transferencia del fosfato del ATP hacia un residuo
serina o treonina en diversas protenas. Los sitios de fosforila
cin de consenso son ArgArg/LisXSer/Tre y ArgLisXX
Ser, donde X puede ser cualquier aminocido.
Las actividades de la protena cinasa originalmente se des
cribieron como dependientes de cAMP o independientes de
cAMP. Esta clasificacin ha cambiado, dado que la fosforila
cin de protena ahora se reconoce como un importante meca
nismo regulador. Ahora se han descrito varios cientos de
protenas cinasas. Las cinasas muestran vnculo en secuencia y
estructura dentro del dominio cataltico, pero cada una tiene
una molcula singular con considerable variabilidad acerca de la
composicin de subunidad, peso molecular, autofosforilacin,
Km para ATP, y especificidad de sustrato. Las actividades tanto
de cinasa como de protena fosfatasa pueden dirigirse por me
dio de interaccin con protenas de unin a cinasa especficas.
En el caso de la PKA, esas protenas de direccin se denominan
protenas fijadoras de cinasa A (AKAP), sirven como anda
11/15/12 2:13 PM

ATP Mg2+ R2C2
PKA inactiva
Adenilil
ciclasa
activa
cAMP
Fosfodiesterasa
C2
+ R2
Membrana 5-AMP PKA activa
celular
Mg2+ ATP
Protena Fosfoprotena
Fosfatasa
Efectos
fisiolgicos
fIGura 425 Regulacin hormonal de procesos celulares por
medio de la protena cinasa dependiente de caMp (pKa). la PKA
existe en una forma inactiva como un heterotetrmero R2c2 que consta
de dos subunidades reguladoras (R) y dos catalticas (c). El cAMP
generado mediante la accin de la adenilil ciclasa (activada como se
muestra en la figura 42-4) se une a la subunidad reguladora de la PKA.
Esto ocasiona la disociacin de las subunidades reguladora y cataltica,
y activacin de esta ltima. las subunidades catalticas activas
fosforilan varias protenas blanco sobre residuos serina y treonina.
las fosfatasas eliminan fosfato de estos residuos y, as, terminan la
respuesta fisiolgica. una fosfodiesterasa tambin puede terminar
la respuesta al convertir cAMP en 5-AMP.
mios, que localizan la PKA cerca de sustratos, lo que enfoca la
actividad de PKA hacia sustratos fisiolgicos y facilita la regula
cin biolgica espaciotemporal, mientras que tambin permite
que protenas comunes, compartidas, desencadenen respuestas
fisiolgicas especficas. Se han descrito mltiples AKAP; pueden
unirse a la PKA y otras cinasas, as como a fosfatasas, fosfodies
terasas (que hidrolizan el cAMP) y sustratos de protena cinasa.
Fosfoprotenas
Se cree que todos los efectos del cAMP en clulas eucariticas
estn mediados por fosforilacindesfosforilacin de protena,
de manera particular sobre residuos serina y treonina. El con
trolde cualquiera de los efectos del cAMP, incluso procesos tan
diversos como la esteroidognesis, secrecin, transporte de ion,
metabolismo de carbohidrato y grasa, induccin de enzima, re
gulacin de gen, transmisin sinptica, y crecimiento y replica
cin celulares, podra ser conferido por una protena cinasa
especfica, por una fosfatasa especfica, o por sustratos especfi
cos para fosforilacin. Estos sustratos ayudan a definir un tejido
blanco, y estn involucrados en la definicin de la magnitud de
una respuesta particular dentro de una clula dada; por ejemplo,
los efectos del cAMP sobre la transcripcin de gen estn media
dos por la protena de unin al elemento de respuesta al AMP
cclico (CREB). La CREB se une al elemento con capacidad de
respuesta a cAMP (CRE) (cuadro 421) en su estado no fosfori
lado y es un activador dbil de la transcripcin. Cuando es fos
forilada por PKA, la CREB se une al coactivador protena de
unin a CREB CBP/p300 (vase ms adelante) y como resulta
do es un activador mucho ms potente de la transcripcin. La
42 Murray_C42.indd 503
captulO 42 Accin hormonal y transduccin de seal 503
CBP y la p300 relacionada contienen actividades de histona ace
tiltransferasa y, por tanto, sirven como correguladores trans
cripcionales activos de la cromatina (ver caps. 36 y 38). Es
interesante que la CBP/p300 tambin puede acetilar ciertos fac
tores de transcripcin, lo que estimula su capacidad para unirse
a DNA y modular la transcripcin.
Fosfodiesterasas
Las acciones producidas por hormonas que aumentan la concen
tracin de cAMP pueden terminarse de diversos modos, entre
ellos la hidrlisis de cAMP hacia 5AMP mediante fosfodieste
rasas (figura 425). La presencia de estas enzimas hidrolticas
asegura un recambio veloz de la seal (cAMP) y, en consecuen
cia, una terminacin rpida del proceso biolgico una vez que se
elimina el estmulo hormonal. Hay al menos 11 miembros cono
cidos de la familia de enzimas fosfodiesterasa, los cuales se
encuentran sujetos a regulacin por sus sustratos, cAMP y cGMP;
por hormonas, y por mensajeros intracelulares, como calcio, que
probablemente actan por medio de la calmodulina. Los inhibi
dores de la fosfodiesterasa, entre los que destacan los derivados
de xantina metilados, como la cafena, incrementan el cAMP in
tracelular e imitan o prolongan las acciones de hormonas me
diante esta seal.
Fosfoprotena fosfatasas
Dada la importancia de la fosforilacin de protena, no sorpren
de que la regulacin de la reaccin de desfosforilacin de prote
na sea otro mecanismo de control importante (figura 425). Las
fosfoprotena fosfatasas estn sujetas por s mismas a regulacin
por medio de reacciones de fosforilacindesfosforilacin, y por
varios otros mecanismos, como interacciones entre una prote
na y otra. De hecho, la especificidad de sustrato de las fosfose
rinafosfotreonina fosfatasas tal vez est dictada por subunidades
reguladoras distintas cuya unin est regulada de manera hor
monal. Una de las funciones mejor estudiadas de la regulacin
mediante la desfosforilacin de protenas es la del metabolismo
de glucgeno en el msculo. Se han descrito dos tipos principa
les de fosfoserinafosfotreonina fosfatasas. El tipo I desfosforila
de preferencia la subunidad de la fosforilasa cinasa, mientras
que el tipo II desfosforila la subunidad . La fosfatasa tipo I est
implicada en la regulacin de la glucgeno sintasa, fosforilasa y
fosforilasa cinasa; esta fosfatasa en s est regulada por medio
defosforilacin de algunas de sus subunidades, y estas reaccio
nes se revierten mediante la accin de una de las fosfatasas tipo
II. Adems, dos inhibidores de protena termoestables regulan la
actividad de la fosfatasa tipo I. Protena cinasas dependientes de
cAMP fosforilan y activan al inhibidor1; el inhibidor2, que
puede ser una subunidad de la fosfatasa inactiva, tambin es
fosforilado, posiblemente por la glucgeno sintasa cinasa3.
Asimismo, las fosfatasas que atacan la fosfotirosina tienen im
portancia en la transduccin de seal (figura 428).
el cGMp tambin es una seal
intracelular
El GMP cclico se sintetiza a partir del GTP por medio de la
enzima guanilil ciclasa, que existe en formas soluble y unida a
membrana. Cada una de estas isozimas tiene propiedades fisio
11/15/12 2:13 PM
 504 seccin v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular
lgicas singulares. Las atriopeptinas son una familia de pptidos
producida en tejidos auriculares del corazn, originan natri
uresis, vasodilatacin e inhibicin de la secrecin de aldosterona.
Estos pptidos (p. ej., factor natriurtico auricular) se unen a la
forma unida a membrana de la guanilil ciclasa, y la activan. Esto
causa un aumento del cGMP en algunos casos de hasta 50 veces,
y se cree que esto media los efectos mencionados. Otra evidencia
enlaza al cGMP con vasodilatacin. Una serie de compuestos,
entre ellos nitroprusiato, nitroglicerina, xido ntrico, nitrito de
sodio y azida de sodio, suscitan relajacin de msculo liso y son
potentes vasodilatadores. Estos agentes incrementan el cGMP al
activar la forma soluble de la guanilil ciclasa, y los inhibidores de
la cGMP fosfodiesterasa (p. ej., el frmaco sildenafil [Viagra])
aumentan estas respuestas y las prolongan. El cGMP incremen
tado activa a la protena cinasa dependiente de cGMP (PKG)
que, a su vez, fosforila diversas protenas del msculo liso. Es
probable que esto participe en la relajacin del msculo liso y en
la vasodilatacin.
varias hormonas actan mediante
calcio o fosfatidilinositoles
El calcio ionizado es un importante regulador de diversos proce
sos celulares, entre ellos la contraccin muscular, el acoplamien
to entre estmulo y secrecin, la cascada de coagulacin de la
sangre, actividad enzimtica y excitabilidad de membrana. Tam
bin es un mensajero intracelular de la accin de hormona.
Metabolismo del calcio
La concentracin extracelular de calcio (Ca2+) es de alrededor de
5 mmol/L y est controlada de modo muy rgido. Aun cuando
cantidades considerables de calcio estn asociadas con organe
los intracelulares como las mitocondrias y el retculo endopls
mico, la concentracin intracelular de calcio (Ca2+) libre o
ionizado es muy baja: 0.05 a 10 mol/L. A pesar de este gradien
te de concentracin grande y un gradiente elctrico transmem
brana favorable, la entrada del Ca2+ a la clula est restringida. Se
gasta una considerable cantidad de energa para asegurar que el
Ca2+ intracelular est controlado, puesto que un aumento pro
longado del Ca2+ en la clula es muy txico. Un mecanismo de
intercambio de Na+/Ca2+ que tiene una capacidad alta pero afi
nidad baja bombea Ca2+ hacia afuera de las clulas. Asimismo,
hay una bomba de Ca2+/protn dependiente de ATPasa que ex
trude Ca2+ en intercambio por H+. Esto tiene afinidad alta por el
Ca2+, pero capacidad baja, y probablemente se encarga del ajuste
fino del Ca2+ citoslico. Ms an, las Ca2+ATPasas bombean
Ca2+ desde el citosol hacia la luz del retculo endoplsmico. Hay
tres maneras de cambiar el Ca2+ citoslico: 1) ciertas hormonas
(clase II.C, cuadro 413), al unirse a receptores que son ellos
mismos canales de Ca2+, incrementan la permeabilidad de la
membrana a Ca2+ y, de este modo, aumentan el flujo de Ca2+
hacia adentro. 2) Las hormonas tambin promueven de manera
indirecta el flujo de Ca2+ hacia adentro al modular el potencial
de membrana en la membrana plasmtica. La despolariza
cinde membrana abre canales de Ca2+ activados por voltaje, y
permite el flujo de Ca2+ hacia adentro. 3) El Ca2+ puede movili
zarse desde el retculo endoplsmico y posiblemente desde fon
dos comunes mitocondriales.
42 Murray_C42.indd 504
cuadro 424 enzimas y protenas reguladas
por calcio o calmodulina
Adenilil ciclasa
Protena cinasas dependientes de ca2+
ca2+-Mg2+-ATPasa
Protena cinasa dependiente de ca2+-fosfolpido
Nucletido cclico fosfodiesterasa
Algunas protenas citoesquelticas
Algunos canales de ion (p. ej., canales de calcio tipo l)
xido ntrico sintasa
Fosforilasa cinasa
Fosfoprotena fosfatasa 2B
Algunos receptores (p. ej., receptor de glutamato tipo NMDA)
Una observacin importante que enlaza el Ca2+ con la ac
cin de hormona involucr la definicin de blancos intracelula
res de la accin del Ca2+. El descubrimiento de un regulador de
la actividad de fosfodiesterasa dependiente de Ca2+ proporcio
nla base para un entendimiento amplio de cmo el Ca2+ y el
cAMP interactan dentro de las clulas.
Calmodulina
Es la protena reguladora dependiente del calcio, una protena
de 17 kDa homloga en estructura y funcin a la protena mus
cular troponina C. La calmodulina tiene cuatro sitios de unin a
Ca2+, y la ocupacin completa de estos sitios da pie a un notorio
cambio conformacional, que permite que la calmodulina active
enzimas y canales de ion. La interaccin entre Ca2+ y calmoduli
na (con el cambio de actividad resultante de esta ltima) es simi
lar desde el punto de vista conceptual a la unin del cAMP a
PKA y la activacin subsiguiente de esta molcula. La calmodu
lina puede ser una de muchas subunidades de protenas comple
jas y participa de forma especial en la regulacin de diversas
cinasas y enzimas de generacin y degradacin de nucletido
cclico. El cuadro 42-4 presenta una lista parcial de las enzimas
reguladas de modo directo o indirecto por el Ca2+, probable
mente por medio de la calmodulina.
Adems de sus efectos sobre enzimas y sobre el transporte
de ion, el Ca2+/calmodulina regula la actividad de muchos ele
mentos estructurales en las clulas. Entre ellos se incluyen el
complejo de actinamiosina del msculo liso, que est bajo con
trol adrenrgico, y diversos procesos mediados por microfila
mento en clulas no contrctiles, entre ellos la motilidad celular,
cambios de conformacin de clula, mitosis, liberacin de gr
nulos, y endocitosis.
El calcio es un mediador de la accin hormonal
Una funcin del Ca2+ en la accin hormonal es sugerida por la
observacin de que el efecto de muchas hormonas: 1) es dismi
nuido por medios libres de Ca2+ o cuando el calcio intracelular
se agota; 2) puede imitarse mediante agentes que incrementan el
Ca2+ citoslico, como el ionforo de Ca2+ A23187, y 3) influye
sobre el flujo de calcio celular. La regulacin del metabolismo
11/15/12 2:13 PM
 captulO 42 Accin hormonal y transduccin de seal 505

2+
Ca
Receptor
Protena G
Fosfolipasa C
PIP2 Diacilglicerol

Retculo endoplsmico +
2+
Ca
Protena cinasa C
Ca
2+
InositolP3
Canal 2+ (IP3) (PKC)
Ca

2+
Ca
Calmodulina
Mitocondria
2+
Ca -calmodulina

+ +
Calmodulina Calmodulina
cinasa especfica cinasa multifuncional

Protenas Fosfoprotenas

Otras
protenas Respuestas fisiolgicas

fIGura 42-6 ciertas interacciones entre hormona y receptor se traducen en la activacin de la fosfolipasa c (plc). Esto parece
incluir una protena G especfica, que tambin puede activar un canal de calcio. la fosfolipasa c genera trifosfato de inositol (IP3), que libera ca2+
intracelular almacenado, y diacilglicerol (DAG), un potente activador de la protena cinasa c (PKc). En este esquema, la PKc activada fosforila
sustratos especficos, que luego alteran procesos fisiolgicos. De igual manera, el complejo de ca2+-calmodulina puede activar cinasas
especficas, dos de las cuales se muestran aqu. Estas acciones originan fosforilacin de sustratos, y esto da pie a respuestas fisiolgicas alteradas.
Asimismo, esta figura muestra que el ca2+ puede entrar a las clulas a travs de canales de ca2+ activados por voltaje o por ligando. El ca2+
intracelular tambin est regulado por medio de almacenamiento y liberacin por las mitocondrias y el retculo endoplsmico.
(cortesa de JH Exton.)

del glucgeno en el hgado por medio de la vasopresina y cate

colaminas adrenrgicas proporciona un buen ejemplo. Esto se
muestra de manera esquemtica en las figuras 196 y 197.
Diversas enzimas metablicas cruciales se regulan median
te Ca2+, fosforilacin, o ambos, entre ellas la glucgeno sintasa,
piruvato cinasa, piruvato carboxilasa, glicerol3fosfato deshi
drogenasa y piruvato deshidrogenasa. R1 R2
P
El metabolismo de la fosfatidilinositida afecta OH P
OH R1 R2 OH
la accin de hormonas dependientes de Ca2+ Fosfolipasa C
1,2-Diacilglicerol
Alguna seal debe proporcionar comunicacin entre el receptor OH (DAG)
de hormona en la membrana plasmtica y los reservorios de P +
Ca2+ intracelular. Esto se logra por medio de productos del me P 1 6

Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato OH P
tabolismo del fosfatidilinositol. Los receptores de superficie (PIP2)
OH
celular, como los receptores para acetilcolina, hormona antidiu 2 5

OH
rtica y catecolaminas tipo 1 son, cuando estn ocupados por
sus ligandos respectivos, potentes activadores de la fosfolipasa 3
P
4

C. La unin a receptor y la activacin de fosfolipasa C estn aco Inositol 1,4,5-trifosfato

pladas mediante las isoformas Gq (cuadro 423 y figura 42-6).
La fosfolipasa C cataliza la hidrlisis del fosfatidilinositol
4,5bisfosfato hacia inositol trifosfato (IP3) y 1,2diacilglicerol
(figura 42-7). El diacilglicerol en s tiene la capacidad para acti
var a la protena cinasa C (PKC), cuya actividad tambin de
(IP3 )
fIGura 427 la fosfolipasa c divide el pip2 hacia diacilglicerol
y trifosfato de inositol. R1 generalmente es estearato, y R2 por lo
general es araquidonato. IP3 se puede desfosforilar (hacia el I-1,4-P2
inactivo) o fosforilar (hacia el I-1,3,4,5-P4 en potencia activo).

42 Murray_C42.indd 505 11/15/12 2:13 PM

 506 seccin v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular
pende de Ca2+. El IP3, al interactuar con un receptor intracelular
especfico, es un liberador eficaz de Ca2+ desde sitios de almace
namiento intracelulares en el retculo endoplsmico. As, la hi
drlisis del fosfatidilinositol 4,5bisfosfato lleva a la activacin
de PKC y promueve un aumento del Ca2+ citoplsmico. Asimis
mo, la activacin de las protenas G puede tener una accin di
recta sobre los canales de Ca2+ (figura 424). Los incrementos
resultantes del Ca2+ citoslico activan cinasas dependientes de
Ca2+calmodulina y muchas otras enzimas dependientes de Ca2+
calmodulina.
Los agentes esteroidognicos, entre ellos ACTH y cAMP en
la corteza suprarrenal; la angiotensina II, el K+, la serotonina, la
ACTH y el cAMP en la zona glomerulosa de las suprarrenales;
laLH en los ovarios, y la LH y el cAMP en las clulas de Leydig
de los testculos, se han relacionado con cantidades aumenta
das de cido fosfatdico, fosfatidilinositol y polifosfoinositidas
(cap. 15) en los tejidos blanco respectivos; podran citarse varios
otros ejemplos.
La figura 426 presenta las funciones que el Ca2+ y los pro
ductos de desintegracin de la polifosfoinositida podran tener
en la accin hormonal. En este esquema, la protena cinasa C
activada es capaz de fosforilar sustratos especficos, que despus
alteran procesos fisiolgicos. De igual modo, el complejo de
Ca2+calmodulina puede activar cinasas especficas. stas a con
tinuacin modifican sustratos y, de esta manera, alteran res
puestas fisiolgicas.
algunas hormonas actan
por medio de una cascada
de protena cinasa
Protenas cinasas nicas, como PKA, PKC y Ca2+calmodulina
(CaM)cinasas, que producen fosforilacin de los residuos seri
na y treonina en protenas blanco, tienen una participacin muy
importante en la accin de hormonas. El descubrimiento de que
el receptor de EGF contiene una actividad de tirosina cinasa in
trnseca que es activada mediante la unin del ligando EGF, fue
un avance importante. Los receptores de insulina y de IGF1
tambin contienen actividad intrnseca de tirosina cinasa acti
vada por ligando. Varios receptores en general los que partici
pan en la unin de ligandos involucrados en el control del
crecimiento, la diferenciacin y la respuesta inflamatoria tie
nen actividad intrnseca de tirosina cinasa o muestran vnculo
con protenas que son tirosina cinasas. Otra caracterstica dis
tintiva de esta clase de accin hormonal es que estas cinasas fos
forilan de preferencia residuos tirosina, y la fosforilacin de
tirosina es poco frecuente (<0.03% de la fosforilacin total
deaminocidos) en clulas de mamfero. Una tercera caracters
tica distintiva es que la interaccin entre ligando y receptor que
ocasiona un evento de fosforilacin de tirosina inicia una casca
da que puede comprender varias protenas cinasas, fosfatasas y
otras protenas reguladoras.
La insulina transmite seales por medio
de varias cascadas de cinasa
Los receptores de insulina, factor de crecimiento epidrmico
(EGF) e IGF-1 tienen actividades intrnsecas de protena tiro-
42 Murray_C42.indd 506
sina cinasa localizadas en sus dominios citoplsmicos. Estas
actividades son estimuladas cuando el receptor se une a ligando.
Los receptores a continuacin se autofosforilan en residuos tiro
sina y esto inicia una compleja serie de eventos (que se resumen
en forma simplificada en la figura 42-8). El receptor de insulina
fosforilado a continuacin fosforila sustratos de receptor de in
sulina (hay por lo menos cuatro de estas molculas, llamadas
IRS 1 a 4) sobre residuos tirosina. El IRS fosforilado se une a los
dominios de homologa Src 2 (SH2) de diversas protenas que
participan de modo directo en la mediacin de diferentes efec
tos de la insulina. Una de estas protenas, la PI3 cinasa, enlaza
la activacin del receptor de insulina con accin de insulina me
diante la activacin de diversas molculas, entre ellas la cinasa
dependiente de fosfoinositida1 (PDK1). Esta enzima propaga
la seal a travs de varias otras cinasas, entre ellas PKB (tambin
conocida como AKT), SKG y aPKC (vanse las definiciones y el
significado de las abreviaturas en el pie de la figura 428). Una
va alternativa torrente abajo desde PDK1 incluye p70S6K, y
quiz otras cinasas an no identificadas. Una segunda va im
portante comprende mTOR, enzima que est regulada de ma
nera directa por las concentraciones de aminocidos e insulina,
y es esencial para la actividad de p70S6K; esta va proporciona
una distincin entre las ramas de PKB y p70S6K torrente abajo
desde PKD1. Tales vas participan en la translocacin de pro
tena, la actividad de enzima y la regulacin, por medio de insu
lina, de genes involucrados en el metabolismo (figura 428).
Otra protena que contiene dominio SH2 es la GRB2, que se une
a IRS1 y enlaza la fosforilacin de tirosina a varias protenas,
cuyo resultado es la activacin de una cascada de treonina y se
rina cinasas. La figura 428 ilustra una va que muestra cmo
esta interaccin entre insulina y receptor activa la va de la pro
tena activada por mitgeno (MAP) cinasa y los efectos anab
licos de la insulina. Quedan por establecerse las funciones
precisas de muchas de estas protenas de acoplamiento, cinasas
y fosfatasas.
Hormonas y citocinas
usan la va de la Jak/STAT
La activacin de tirosina cinasa tambin puede iniciar una cas
cada de fosforilacin y desfosforilacin que incluye la accin
de varias otras protena cinasas y las acciones contraequili
brantes de las fosfatasas. Se emplean dos mecanismos para ini
ciar esta cascada. Algunas hormonas, como la hormona de
crecimiento, prolactina, eritropoyetina y las citocinas, inician
su accin al activar una tirosina cinasa, pero su actividad no es
una parte integral del receptor de hormona. La interaccin en
tre hormona y receptor promueve la unin y activacin de
protenas tirosina cinasas citoplsmicas, como Tyk-2, Jak1 o
Jak2.
Dichas cinasas fosforilan una o ms protenas citoplsmi
cas, que luego se asocian con otras protenas de acoplamiento
mediante unin a dominios SH2. Una interaccin de ese tipo se
traduce en la activacin de una familia de protenas citoslicas
denominadas transductores de seal y activadores de trans-
cripcin (STAT). La protena STAT fosforilada se dimeriza y
transloca hacia el ncleo, se une a un elemento de DNA espec
fico, como el elemento de respuesta a interfern (IRE), y activa
11/15/12 2:13 PM
 captulO 42 Accin hormonal y transduccin de seal 507

Respuesta a hiperglucemia: Insulina

Insulina

Generacin de seal:

Membrana celular

P-Y Y-P Y Y

IRS 1-4 IRS 1-4

Y Y
P-Y Y-P GRB2/mSOS

PI3
cinasa
PTEN + +
p21Ras
Transduccin de seal: Raf-1
PDK1 MEK
MAP
mTOR cinasa
+
PKB/AKT
SGK
aPKC
? p70S6K

Efectos biolgicos: Translocacin Actividad Transcripcin de gen Crecimiento celular

de protena de enzima

Receptor de insulina PEPCK Hexocinasa II Sntesis de DNA

Transportador de glucosa
Protena fosfatasas Respuesta temprana a la
Molculas/blancos: Receptor de insulina
Fosfodiesterasas*
Glucagn Glucocinasa
induccin de transcripcin
Receptor de IGF-II IGFBP1 >otros 100
Otros de gen

fIGura 428 vas de emisin de seales de insulina. las vas de emisin de seales de insulina proporcionan un excelente ejemplo del
paradigma reconocimiento liberacin de hormona generacin de seal efectos esbozado en la figura 42-1. la insulina es liberada hacia
el torrente sanguneo desde las clulas pancreticas en respuesta a hiperglucemia. la unin de la insulina a un receptor de insulina (IR)
heterotetramrico en la membrana plasmtica especfico para la clula blanco da lugar a una cascada de eventos intracelulares. En primer lugar,
la actividad de tirosina cinasa intrnseca del receptor de insulina es activada, y marca el evento inicial. la activacin de receptor da lugar a
incremento de la fosforilacin de tirosina (conversin de residuos Y especficos Y-P) dentro del receptor. A continuacin, una o ms de las
molculas de sustrato receptor de insulina (IRS) (IRS 1-4) se unen al receptor tirosina-fosforilado, y ellas mismas son tirosina-fosforiladas de manera
especfica. las protenas IRS interactan con el IR activado mediante dominios PH (homologa de plekstrina) y PTB (unin a fosfotirosina) N terminal.
las protenas IRS acopladas a IR son tirosina-fosforiladas, y los residuos P-Y resultantes forman los sitios de acoplamiento para varias protenas
emisoras de seales adicionales (esto es, PI-3 cinasa, GRB2 y mToR). GRB2 y PI3K se unen a residuos P-Y de IRS por medio de sus dominios SH
(homologa Src). la unin a residuos IRS-Y-P lleva a activacin de la actividad de muchas molculas emisoras de seales intracelulares, como GTPasas,
protena cinasas y lpido cinasas, todas las cuales desempean papeles clave en ciertas acciones metablicas de la insulina. Se muestran las dos vas
mejor descritas. En detalle, la fosforilacin de una molcula de IRS (probablemente IRS-2) da por resultado acoplamiento y activacin de la lpido
cinasa, PI-3 cinasa. la PI-3K genera lpidos inositol nuevos que actan como molculas segundo mensajero. stas, a su vez, activan PDK1 y despus
varias molculas emisoras de seales torrente abajo, incluso protena cinasa B (PKB/AKT). SGK y aPKc. una va alternativa comprende la activacin
de p70S6K y quiz otras cinasas todava no identificadas. A continuacin, la fosforilacin de IRS (probablemente IRS-1) da por resultado
acoplamiento de GRB2/mSoS y activacin de la GTPasa pequea, p21Ras, e inicia una cascada de protena cinasa que activa Raf-1, MEK, y las
isoformas p42/p44 de MAP cinasa. Estas protena cinasas son importantes en la regulacin de la proliferacin de muchos tipos de clulas y la
diferenciacin de los mismos. la va mToR proporciona una va alternativa de activacin de p70S6K y parece estar involucrada en la emisin de
seales de nutriente, as como en la accin de la insulina. cada una de estas cascadas puede influir sobre procesos fisiolgicos diferentes, como se
muestra. Todos los eventos de fosforilacin son reversibles por medio de la accin de fosfatasas especficas. Por ejemplo, la lpido fosfatasa PTEN
desfosforila el producto de la reaccin de la PI-3 cinasa, lo que antagoniza la va y termina la seal. los efectos representativos de acciones
importantes de la insulina se muestran en cada uno de los recuadros. El asterisco despus de la fosfodiesterasa indica que la insulina afecta de
manera indirecta la actividad de muchas enzimas al activar fosfodiesterasas y reducir la concentracin intracelular de cAMP. (aPKc, protena cinasa c
atpica; GRB2, protena de unin a receptor de factor de crecimiento 2; IGFBP, protena de unin a factor de crecimiento tipo insulina; IRS 1-4,
isoformas de sustrato receptor de insulina 1-4; MAP cinasa, protena cinasa activada por mitgeno; MEK, MAP cinasa cinasa y ERK cinasa; mSoS,
son of sevenless de mamfero; mToR, blanco de rapamicina de mamfero; p70S6K, protena ribosmica p70 S6 cinasa; PDK1, cinasa dependiente
de fosfoinositida; PI-3 cinasa, fosfatidilinositol 3-cinasa; PKB, protena cinasa B; PTEN, fosfatasa y homlogo de tensina que fue objeto de delecin
en el cromosoma 10; SGK, cinasa regulada por suero y glucocorticoide.)

la transcripcin (figura 42-9). Otros eventos de acoplamiento La va de NF-B est regulada

de SH2 pueden dar por resultado la activacin de PI3 cinasa, la
va de la MAP cinasa (por medio de SHC o GRB2), o activacin
(mediada por protena G) de fosfolipasa C (PLC) con la pro
duccin acompaante de diacilglicerol y activacin de la prote
na cinasa C. Est claro que hay potencial de interferencia
cuando diferentes hormonas activan estas diversas vas de trans
duccin de seal.
por glucocorticoides
El factor de transcripcin NF-B es un complejo heterodimri-
co tpicamente compuesto de dos subunidades llamadas p50 y
p65 (figura 42-10). En circunstancias normales, el NFB se
mantiene secuestrado en el citoplasma en una forma inactiva en
el aspecto transcripcional por miembros de la familia del inhi-

42 Murray_C42.indd 507 11/15/12 2:13 PM

 508 seccin v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular

Ligando

R R R R R R

JAK JAK P JAK JAK P P JAK JAK P

P P P P STAT P
P
P P SH2 P P
X

x = SHC Dimerizacin
GRB2 y translocacin
PLC nuclear
PI-3K

fIGura 429 inicio de transduccin de seal por receptores enlazados a cinasas jak. los
receptores (R) que se unen a la prolactina, hormona de crecimiento, interferones y citocinas carecen de
tirosina cinasa endgena. En el momento de unin a ligando, estos receptores se dimerizan y una protena
asociada (Jak1, Jak2 o TYK) se fosforila. Jak-P, una cinasa activa, fosforila el receptor sobre residuos tirosina.
las protenas STAT se asocian con el receptor fosforilado y luego son fosforiladas ellas mismas por Jak-P.
STAT P se dimeriza, se transloca hacia el ncleo, se une a elementos de DNA especficos, y regula la
transcripcin. los residuos fosfotirosina del receptor tambin se unen a varias protenas que contienen
dominio SH2 (X-SH2). Esto se traduce en activacin de la va de la MAP cinasa (por medio de SHc o GRB2),
Plc o PI-3 cinasa.

bidor de NF-B (IB). Estmulos extracelulares, como citocinas
proinflamatorias, especies de oxgeno reactivas, y mitgenos,
conducen a la activacin del complejo de IB cinasa, IKK, que es
una estructura heterohexamrica que consta de subunidades ,
y . IKK fosforila a IB sobre dos residuos serina, y esto esta
blece a IB como blanco para ubiquitinacin y degradacin sub
siguiente por el proteasoma. Despus de la degradacin de IB,
el NFB libre se transloca hacia el ncleo, donde se une a diver
sos promotores de gen y activa la transcripcin, en particular de
genes involucrados en la respuesta inflamatoria. La regulacin
transcripcional por NFB est mediada por diversos coactiva
dores, como protena de unin a CREB (CBP), como se describe
ms adelante (figura 4213).
Las hormonas glucocorticoides son agentes tiles desde el
punto de vista teraputico para el tratamiento de diversas enfer
medades inflamatorias y autoinmunitarias. Sus acciones antiin
flamatorias e inmunorreguladoras se explican en parte por la
inhibicin de NFB y sus acciones subsiguientes. Se ha presen
tado evidencia de tres mecanismos para la inhibicin de NFB
por glucocorticoides: 1) los glucocorticoides incrementan el
mRNA que codifica para IB, lo que da pie a un aumento de la
protena IB y secuestro ms eficiente de NFB en el citoplas
ma. 2) El receptor de glucocorticoide compite con el NFB para
la unin a coactivadores. 3) El receptor de glucocorticoide se
une de modo directo a la subunidad p65 del NFB, e inhibe su
activacin (figura 4210).

Activadores de NF-B
Citocinas proinflamatorias
Infeccin bacteriana y viral
Especies de oxgeno reactivas
Mitgenos
Complejo
IKK
P
P Proteasoma
IB

fIGura 4210 Regulacin de la va del nF-b. El 1
Ubiquitina
NF-B consta de dos subunidades, p50 y p65, que cuando
estn presentes en el ncleo regulan la transcripcin de
la multitud de genes importantes para la respuesta IB p50 p65
inflamatoria. El IB, un inhibidor del NF-B, restringe la Citoplasma
entrada de este ltimo al ncleo. El IB se une a y p50 p65
Ncleo
enmascara la seal de localizacin nuclear de NF-B.
Esta protena citoplsmica es fosforilada mediante un 2
complejo IKK que se activa por citocinas, especies de Coactivadores
oxgeno reactivas y mitgenos. El IB fosforilado se 3
puede ubiquitinizar y degradar, lo que libera su sujecin
p50 p65
sobre NF-B. Se cree que los glucocorticoides, potentes Gen blanco
antiinflamatorios, afectan al menos tres pasos en este
proceso (1, 2, 3) (vase el texto).

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Las hormonas pueden InfLuIr
sobre efectos bIoLGIcos
especfIcos aL moduLar
La transcrIpcIn
Las seales generadas como se describi tienen que traducirse
hacia una accin que permite a la clula adaptarse con eficacia a
un desafo (figura 421). Gran parte de esta adaptacin se logra
mediante alteraciones de los ndices de transcripcin de genes
especficos. Muchas observaciones diferentes han llevado a la
opinin actual de cmo las hormonas afectan la transcripcin.
Algunas de stas son como sigue: 1) los genes transcritos de ma
nera activa estn en regiones de cromatina abierta (definida
experimentalmente como una susceptibilidad relativa a la enzi
ma DNasa I), lo que permite el acceso de factores de transcrip
cin a DNA. 2) Los genes tienen regiones reguladoras, y los
factores de transcripcin se unen a stos para modular la fre
cuencia del inicio de transcripcin. 3) El complejo de hormona
y receptor puede ser uno de estos factores de transcripcin. La
secuencia de DNA a la cual se une esto se denomina elemento de
respuesta a HRE; vanse ejemplos en el cuadro 421. 4) De
modo alternativo, otras seales generadas por hormona pueden
modificar la localizacin, cantidad o actividad de factores de
transcripcin y, de esta manera, influir sobre la unin al elemen
to regulador o de respuesta. 5) Los miembros de una superfami
lia grande de receptores nucleares actan con los receptores de
hormona descritos antes, o de un modo anlogo a los mismos.
6) Estos receptores nucleares interactan con otro grupo grande
de molculas correguladoras para efectuar cambios en la trans
cripcin de genes especficos.
se han definido varios elementos
de respuesta a hormona (HRe)
Los HRE semejan elementos potenciadores por cuanto no de
penden de manera estricta de la posicin y ubicacin u orienta
cin. Regularmente se encuentran dentro de algunos cientos de
nucletidos torrente arriba (5) del sitio de inicio de la transcrip
cin, pero pueden estar ubicados dentro de la regin codificado
ra del gen, en intrones. Los HRE se definieron por medio de la
estrategia que se ilustra en la figura 3811. Se lleg a las secuen
cias de consenso ilustradas en el cuadro 421 mediante el anli
sis de muchos genes regulados por una hormona dada usando
sistemas reportero heterlogos simples (figura 3810). Si bien
estos HRE simples se unen al complejo de hormonareceptor
con mayor avidez que el DNA circundante o el DNA de una
fuente no relacionada y confieren capacidad de respuesta hor
monal a un gen reportero, pronto qued de manifiesto que los
circuitos reguladores de genes naturales deben ser bastante ms
complicados. Los glucocorticoides, las progestinas, los minera
locorticoides y los andrgenos tienen acciones fisiolgicas muy
diferentes. De qu modo la especificidad requerida para estos
efectos se logra por medio de regulacin de la expresin de gen
mediante el mismo HRE (cuadro 421)? Preguntas como sta
han llevado a experimentos que han permitido la elaboracin de
un modelo de regulacin de la transcripcin muy complejo. Por
ejemplo, el HRE debe asociarse con otros elementos del DNA (y
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captulO 42 Accin hormonal y transduccin de seal 509
E
AFE
E
HR
AF
AF
R
R
AF p160
p300
in
Pol II Reg adora
f i c
PIC i
cod e gen
d
fIGura 4211 la unidad de transcripcin de respuesta a
hormona. Esta unidad es un montaje de elementos de DNA y protenas
unidas que interactan, por medio de interacciones entre una protena
y otra, con diversas molculas coactivadoras o correpresoras. un
componente esencial es el elemento de respuesta a hormona que se
une al receptor (R) unido a ligando (). Asimismo, son importantes los
elementos de factor accesorio (AFE) con los factores de transcripcin
unidos. Ms de dos docenas de estos factores accesorios (AF), que
suelen ser miembros de la superfamilia de receptor nuclear, se han
enlazado con efectos hormonales sobre la transcripcin. los AF pueden
interactuar entre s, con los receptores nucleares que tienen ligando, o
con correguladores. Estos componentes se comunican con la
maquinaria de transcripcin basal, formando la polimerasa II PIc (es
decir, RNAP II y GTF) mediante un complejo corregulador que puede
constar de uno o ms miembros de las familias p160, correpresor,
vinculado con mediador o cBP/p300 (cuadro 42-6). Recuerde que
muchos de los correguladores de la transcripcin portan actividades
enzimticas intrnsecas, que modifican de manera covalente el DNA,
protenas de transcripcin, y las histonas presentes en los nucleosomas
(que no se muestran aqu) en el potenciador (HRE, AFE) y el promotor,
y alrededor de los mismos (caps. 36, 38). En conjunto, la hormona,
el receptor de hormona, la cromatina, el DNA y la maquinaria
de transcripcin integran y procesan seales hormonales para regular
la transcripcin de un modo fisiolgico.
protenas de unin asociadas) para que funcione de manera p
tima. La extensa similitud de secuencia notada entre los recepto
res de hormona esteroide, especialmente en sus dominios de
unin a DNA (DBD), llev al descubrimiento de la superfami-
lia de receptor nuclear de protenas. stas y un gran nmero
de protenas correguladoras permiten una amplia varie
dadde interacciones entre DNA y protena, y entre una protena
y otra, y la especificidad necesaria para control fisiolgico muy
regulado. La figura 42-11 ilustra un esquema de ese tipo de
montaje.
existe una familia grande de protenas
receptoras nucleares
La superfamilia de receptor nuclear consta de un grupo diverso
de factores de transcripcin que se descubri debido a una simi
litud de secuencia en sus dominios de unin a DNA (DBD). Esta
familia, ahora con ms de 50 miembros, comprende los recepto
res de hormona nuclear ya comentados, varios otros receptores
cuyos ligandos se descubrieron tras la identificacin de los re
ceptores, y muchos receptores putativos o hurfanos para los
cuales queda por descubrir un ligando.
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 510 seccin v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular

A/B C D E F
N AF-1 DBD Bisagra LBD AF-2 C

GR, MR, PR TR, RAR, VDR COUP-TF, TR2, GEN8

AR, ER PPAR, , HNF-4, TLX
FXR, CAR, LXR,
PXR/SXR

Receptores: Clase esteroide RXR formando pareja Hurfanos

Unin: Homodmeros Heterodmeros Homodmeros
Ligando: Esteroides 9-Cis RA + (x) ?
Elemento de DNA: Repeticin invertida Repeticiones directas Repeticiones directas

fIGura 4212 la superfamilia de receptor nuclear. los miembros de esta familia se dividen en seis dominios estructurales (A a F). El
dominio A/B tambin se denomina AF-1, o la regin moduladora, porque est involucrado en la activacin de la transcripcin. El dominio c consta
del dominio de unin a DNA (DBD). la regin D contiene la bisagra, que proporciona flexibilidad entre el DBD y el dominio de unin a ligando (lBD,
regin E). la parte c terminal de la regin E contiene AF-2, otro dominio importante para la transactivacin. la regin F est poco definida. las
funciones de estos dominios se comentan con mayor detalle en el texto. los receptores que tienen ligandos conocidos, como las hormonas
esteroides, se unen como homodmeros sobre medios sitios de repeticin invertidos. otros receptores forman heterodmeros con la pareja RXR
sobre elementos repetidos directos. Puede haber espaciadores nucletido de una a cinco bases entre estas repeticiones directas (DR1 a 5). otra clase
de receptores para la cual no se han determinado ligandos (receptores hurfanos) definitivamente se unen como homodmeros a repeticiones
directas, y en ocasiones como monmeros a un medio sitio nico.

Estos receptores nucleares tienen varias caractersticas es
tructurales en comn (figura 42-12). Todos tienen un dominio
de unin a DNA (DBD) ubicado centralmente que permite al
receptor unirse con alta afinidad a un elemento de respuesta. El
DBD contiene dos motivos de unin dedo de cinc (figura 3814)
que dirigen la unin bien sea como homodmeros, como hetero
dmeros (por lo general con una pareja receptor X retinoide
[RXR]) o como monmeros. El elemento de respuesta blanco
consta de una o dos secuencias de consenso de medio sitio de
DNA dispuestas como una repeticin invertida o directa. El es
pacio entre esta ltima ayuda a determinar la especificidad de
unin. As, en general, una repeticin directa con 3, 4 o 5 regio
nes espaciadoras de nucletido especifica la unin de receptores
de vitamina D, hormona tiroidea, y cido retinoico, respectiva
mente, al mismo elemento de respuesta de consenso (cuadro
421). Un dominio de unin a ligando (LBD) multifuncional
est localizado en la mitad carboxilo terminal del receptor. El
LBD se une a hormonas o metabolitos con selectividad y, de este
modo, especifica una respuesta biolgica particular. Asimismo,
el LBD contiene dominios que median la unin de protenas de
choque por calor, dimerizacin, localizacin nuclear y transac
tivacin. Esta ltima funcin es facilitada por la funcin de acti
vacin de transcripcin carboxilo terminal (dominio AF-2),
que forma una superficie requerida para la interaccin con co
activadores. Una regin bisagra muy variable separa el DBD del
LBD. Esta regin proporciona flexibilidad al receptor, de mane
ra que puede adoptar diferentes conformaciones de unin a
DNA. Por ltimo, hay una regin amino terminal muy variable
la cual contiene otro dominio de transactivacin llamado AF-1.
El dominio AF1 probablemente proporciona funciones fisiol
gicas separadas por medio de la unin de diferentes protenas
correguladoras. Esta regin del receptor, mediante el uso de pro
motores diferentes, sitios de empalme alternativos, y mltiples
sitios de inicio de traduccin, proporciona isoformas de recep
tor que comparten identidad de DBD y LBD pero ejercen dife
rentes respuestas fisiolgicas debido a la asociacin de diversos
correguladores con este dominio AF1 amino terminal variable.
Es posible clasificar de diversos modos este gran nmero de
receptores hacia grupos. Aqu se comentan de acuerdo con la
manera en que se unen a sus elementos de DNA respectivos
(figura 4212). Los receptores de hormona clsicos para gluco
corticoides (GR), mineralocorticoides (MR), estrgenos (ER),
andrgenos (AR) y progestinas (PR), se unen como homodme
ros a secuencias repetidas invertidas. Otros receptores de hor
mona, como de receptor tiroideo (TR), cido retinoico (RAR) y
vitamina D (VDR), y receptores que se unen a diversos ligandos
de metabolito como PPAR , y , FXR, LXR, PXR/SXR, y CAR,
se unen como heterodmeros, con receptor X retinoide (RXR)
como una pareja, para dirigir secuencias repetidas (figura 4212
y cuadro 42-5). Otro grupo de receptores hurfanos que hasta
ahora no tienen ligando conocido se unen como homodmeros
o monmeros a secuencias repetidas directas.
El descubrimiento de la superfamilia de receptor nuclear ha
llevado a una comprensin importante de cmo diversos meta
bolitos y xenobiticos regulan la expresin de gen y, de este
modo, el metabolismo, la destoxificacin y la eliminacin de
productos corporales normales, y agentes exgenos, como pro
ductos farmacuticos (cuadro 425). No sorprende que esta rea
sea un frtil campo para la investigacin de nuevas intervencio
nes teraputicas.
Gran nmero de correguladores
de receptor nuclear tambin participa
en la regulacin de la transcripcin
El remodelado de cromatina (modificaciones de histona, meti
lacin de DNA), la modificacin de factor de transcripcin por
diversas actividades enzimticas, y la comunicacin entre los re

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 captulO 42 Accin hormonal y transduccin de seal 511

cuadro 425 Receptores nucleares con ligandos especiales1

Receptor pareja ligando proceso afectado

Peroxisoma PPAR RXR (DR1) cidos grasos Proliferacin de peroxisoma

Activado por PPAR cidos grasos

proliferador PPAR cidos grasos Metabolismo de lpidos y carbohidratos
Eicosanoides, tiazolidinedionas

Farnesoide X FXR RXR (DR4) Farnesol, cidos biliares Metabolismo de cido biliar

Hgado X lXR RXR (DR4) oxiesteroles Metabolismo de colesterol

Xenobitico X cAR RXR (DR5) Androstanos

Fenobarbital Proteccin contra ciertos frmacos,
Xenobiticos metabolitos txicos y xenobiticos

PXR RXR (DR3) Pregnanos

Xenobiticos

1
Muchos miembros de la superfamilia de receptor nuclear se descubrieron mediante clonacin, y despus se identificaron los ligandos correspondientes. Estos ligandos no son
hormonas en el sentido clsico, pero tienen una funcin similar por cuanto activan a miembros especficos de la superfamilia de receptor nuclear. los receptores aqu descritos
forman heterodmeros con RXR y tienen secuencias de nucletido variables que separan los elementos de unin de repeticin directa (DR1 a 5). Estos receptores regulan diversos
genes que codifican para citocromos p450 (cYP), protenas de unin citoslicas, y transportadores de casete de unin a ATP (ABc) para influir sobre el metabolismo y proteger a
las clulas contra medicamentos y agentes nocivos.

ceptores nucleares y el aparato de transcripcin basal, se logran
por medio de interacciones entre una protena y otra con una o
ms de una clase de molculas correguladoras. El nmero de
estas molculas correguladoras ahora excede 100, sin contar va
riaciones de especie y variantes de empalme. La primera de stas
en describirse fue la protena de unin a CREB (CBP). La CBP,
mediante un dominio amino terminal, se une a la serina 137
fosforilada de CREB, y media la transactivacin en respuesta a
cAMP. As, se describe como un coactivador. La CBP y su fami
liar cercano, p300, interactan de manera directa o indirecta
con diversas molculas emisoras de seal, incluso protena acti
vadora1 (AP1), transductores de seal y activadores de trans
cripcin (STAT), receptores nucleares y CREB (figura 42-13).
La CBP/p300 tambin se une a la familia de coactivadores p160
descrita ms adelante, y a varias otras protenas, incluso el factor
de transcripcin viral Ela, la protena cinasa p90rsk y la RNA he
licasa A. Tiene importancia notar, como se mencion, que CBP/
p300 tiene actividad intrnseca de histona acetiltransferasa
(HAT). En la figura 4211 se ilustran algunas de las muchas ac
ciones de CBP/p300, que parecen depender de actividades enzi
mticas intrnsecas y su capacidad para servir como un andamio
para la unin de otras protenas. Otros correguladores desempe
an funciones similares.
Se han descrito varias otras familias de molculas coacti
vadoras. Los miembros de la familia de coactivadores p160,
todos de aproximadamente 160 kDa, incluyen: 1) SRC1 y
NCoA1; 2) GRIP1, TIF2, y NCoA2, y 3) p/CIP, ACTR, AIB1,
RAC3 y TRAM1 (cuadro 426). Los diferentes nombres para
miembros dentro de una subfamilia suelen representar variacio
nes de especie o variantes de empalme menores. Hay alrededor
de 35% de identidad de aminocidos entre miembros de las di
ferentes subfamilias. Los coactivadores p160 comparten varias
protenas. 1) Se unen a receptores nucleares de un modo depen
diente de agonista y de dominio de transactivacin AF2; 2) tie
nen un motivo de hliceasahlice bsica (bHLH) amino
terminal conservado (cap. 38); 3) tienen un dominio de transac
tivacin carboxilo terminal dbil y un dominio de transactiva
cin amino terminal ms fuerte en una regin que se requiere

Hormonas GH, Prl,

Insulina, GPCR del grupo I citocinas, etc.
EGF, etc.
TNF, etc.

Jak
cAMP cido retinoico,
RAS IRS Membrana
estrgeno,
plasmtica
vitamina D,
NFBIB
MEK glucocorticoides,
PKA etc. STAT
MAPK NFB

fIGura 4213 varias vas de transduccin de seal

Receptores convergen en cbp/p300. Muchos ligandos que se asocian con
CREB nucleares Membrana
STAT nuclear receptores de membrana o nucleares finalmente convergen en
AP-1 NFB
cBP/p300. Se emplean varias vas de transduccin de seal
diferentes. (EGF, factor de crecimiento epidrmico; GH,
CBP hormona de crecimiento; Prl, prolactina; TNF, factor de necrosis
p300 tumoral; otras abreviaturas se desatan en el texto.)

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 512 seccin v Bioqumica de la comunicacin extracelular e intracelular

cuadro 426 algunas protenas correguladoras protelisis y translocacin celular alteran la actividad de algu
de mamfero nos de estos correguladores y sus blancos.
Parece ser que ciertas combinaciones de correguladores
i. Familia de coactivadores de 300 kDa
y, de este modo, diferentes combinaciones de activadores e
A. cBP Protena de unin a cREB inhibidores se encargan de acciones inducidas por ligando
B. p300 Protena de 300 kDa especficas por medio de diversos receptores. Adems, estas in
teracciones sobre un promotor dado son dinmicas. En algunos
ii. Familia de coactivadores de 160 kDa
casos, se han observado complejos que constan de hasta 45 fac
A. SRc-1 coactivador de receptor de esteroide 1 tores de transcripcin en un gen nico.
NcoA-1 coactivador de receptor nuclear 1
B. TIF2 Factor intermediario transcripcional 2
GRIP1
NcoA-2
Protena de interaccin con receptor de glucocorticoide
coactivador de receptor nuclear 2
resumen
c. p/cIP Protena vinculada con cointegrador p300/cBP 1
Las hormonas, citocinas, interleucinas y factores de crecimiento
AcTR Activador de los receptores de hormona tiroidea y usan diversos mecanismos de emisin de seales para facilitar
cido retinoico respuestas adaptativas celulares.
AIB Amplificado en cncer mamario El complejo de ligandoreceptor sirve como la seal inicial para
RAc3 coactivador asociado con receptor 3
TRAM-1 Molcula activadora de TR 1
miembros de la familia de receptor nuclear.
Las hormonas clase II, pptido/protena y catecolamina, que se
iii. correpresores
unen a receptores de superficie celular, generan diversas seales
A. NcoR correpresor de receptor nuclear intracelulares, las cuales comprenden cAMP, cGMP, Ca2+,
fosfatidilinositidas y cascadas de protena cinasa.
B. SMRT Mediador silenciador para RXR y TR
Muchas respuestas a hormonas se logran mediante alteraciones
iv. subunidades mediadoras del ndice de transcripcin de genes especficos.
A. TRAP Protenas asociadas con receptor de hormona tiroidea La superfamilia de protenas de receptor nuclear desempea una
B. DRIP Protenas que interactan con el receptor de vitamina D funcin fundamental en la regulacin de la transcripcin de gen.
c. ARc cofactor reclutado por activador Los receptores nucleares, que pueden tener hormonas,
metabolitos o frmacos como ligandos, se unen a elementos de
DNA especficos como homodmeros o como heterodmeros con
RXR. Algunos receptores hurfanos no tienen un ligando
para la interaccin de CBP/p160; 4) contienen al menos tres de conocido pero se unen al DNA e influyen sobre la transcripcin.
los motivos LXXLL requeridos para la interaccin protena Otra familia grande de protenas correguladoras remodela la
protena con otros coactivadores, y 5) a menudo tienen acti cromatina, modifica otros factores de transcripcin, y forma
vidad de HAT. La funcin de HAT es en particular interesante, puentes entre los receptores nucleares y el aparato de
dado que las mutaciones del dominio HAT inutilizan muchos de transcripcin basal.
estos factores de transcripcin. La idea que se sostiene actual
mente sostiene que estas actividades de HAT acetilan histonas,
lo cual facilita el remodelado de cromatina hacia un ambiente referencIas
eficiente en cuanto a transcripcin. De este modo, la acetilacin/ Arvanitakis L, GerasRaaka E, Gershengorn MC: Constitutively
desacetilacin de histona desempea una funcin crucial en la signaling Gproteincoupled receptors and human disease. Trends
expresin gnica. Por ltimo, es importante notar que se han Endocrinol Metab 1998;9:27
reportado otros sustratos protenicos para acetilacin mediada Aylon Y, Oren M: Living with p53, Dying of p53. Cell 2007;130:597.
por HAT, como activadores de transcripcin de unin a DNA y Beene DL, Scott JD: Akinase anchoring proteins take shape. Current
otros correguladores. Esos eventos de PTM no histona proba Opinion in Cell Biol 2007;19:192.
blemente tambin tienen importancia en la respuesta regulado Brummer T, SchmitzPerffer C, Daly RJ: Docking proteins. FEBS
ra general. Journal 2010; 277:43564369.
Un pequeo nmero de protenas, incluso NCoR y SMRT, Cheung E, Kraus WL: Genomic Analyses of Hormone Signaling and
comprenden la familia correpresora. Su funcin, al menos en Gene Regulation. Annu Rev Physiol 2010;72:191218.
parte, se describe en la figura 422. Otra familia incluye las Darnell JE Jr, Kerr IM, Stark GR: JakSTAT pathways and
TRAP, DRIP y ARC (cuadro 426). Estas protenas representan transcriptional activation in response to IFNs and other
extracellular signaling proteins. Science 1994;264:1415.
subunidades del Mediador (cap. 36) y varan de tamao desde
Fantl WJ, Johnson DE, Williams LT: Signalling by receptor tyrosine
80 hasta 240 kDa, y se cree que enlazan el complejo de receptor
kinases. Annu Rev Biochem 1993;62:453.
coactivador nuclear a RNA polimerasa II y los otros componen
Hanoune J, Defer N: Regulation and role of adenylyl cyclase isoforms.
tes del aparato de transcripcin basal. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001;41:145.
La funcin exacta de estos coactivadores se encuentra en Jaken S: Protein kinase C isozymes and substrates. Curr Opin Cell Biol
investigacin intensiva. Muchas de estas protenas tienen activi 1996;8:168.
dades enzimticas intrnsecas. Esto es en especial interesante en Lee CH, Olson P, Evans RM: Minireview: Lipid metabolism,
vista del hecho de que se ha propuesto que la acetilacin, fosfo metabolic diseases and peroxisome proliferatorsactivated receptor.
rilacin, metilacin, sumoilacin y ubiquitinacin as como Endocrinology 2003;144:2201.

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