Mucopolisacaridosis

Mucopolisacaridosis
M u c o p o l i s a c a r i d o s i s

Luz Norela Correa Garzn

Neurloga infantil
Universidad Militar Nueva Granada

Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de enfermedades originadas en

errores innatos del metabolismo de los glucosaminoglicanos, tambin llamados
mucopolisacridos, que producen acumulacin progresiva de estas molculas en los
lisosomas de las clulas del tejido conectivo, incluido cartlago y hueso. Son causadas
por la deficiencia de las enzimas lisosomales que los degradan.

Las enzimas lisosomales rompen las largas
cadenas de polisacridos en unidades meno-
res dentro del lisosoma. Los fragmentos
resultantes son nuevamente degradados por
hidrlisis secuenciales de sus terminaciones;
las hidrolasas que intervienen en este proceso
son diez y su defi ciencia produce depsi-
to intralisosomal de glucosaminoglicanos
incompletamente degradados, los cuales son
almacenados en el citoplasma alterando la
fisiologa celular.
Epidemiologa
En Colombia, y en muchos pases del conti-
nente, es difcil el clculo de la frecuencia de
estas enfermedades, porque generalmente solo
se diagnostican algunos casos que usualmente
corresponden a los casos ms graves, siendo
poco diagnosticados los casos leves.
La ocurrencia conjunta en pases europeos
se estima de 1:10.000 a 1:25.000 recin nacidos
vivos; es ms frecuente el tipo III.
La ocurrencia en Australia es 1:107.000
nacidos vivos para sndrome de Hurler,
1:320.000 para sndrome de Hunter, 1:58.000
para sndrome de Sanfilippo, 1:640.000 para
sndrome de Morquio y 1:320.000 para sn-
drome de Marotaux-Lamy.
Resea histrica
En 1900 se hizo la descripcin del primer
caso de MPS por John Thompson, en Edim-
burgo. La primera publicacin fue efectuada
por Charles Hunter en 1917: describi dos
pacientes con talla baja, facies tosca, hernia
inguinal, respiracin ruidosa, sin opacidad
corneal. En 1946, Nja aclar que esa des-
cripcin corresponda a una MPS ligada con
el cromosoma X y fue llamada sndrome de
Hunter.
En 1919, Gertrud Hurler public la historia
clnica de pacientes con hallazgos similares
a los de Hunter que adicionalmente tenan
opacidad corneal y retardo mental.
En 1952, Brante aisl el mucopolisacrido
dermatn sulfato del hgado de dos pacientes
con sndrome de Hurler, recibiendo estas
enfermedades el nombre de MPS.

30 Precop SCP Ascofame

 Luz Norela Correa Garzn

Dorman y Meyer descubrieron mucopoli- En las ltimas dos dcadas la biologa

sacariduria y establecieron que corresponda a
un defecto en el metabolismo de los glucosa-
minoglicanos. Van Hoof y Hers en Blgica, por
medio de estudios de microscopa electrnica,
encontraron anormalidades lisosomales.
En la dcada del sesenta se identificaron
los glucosaminoglicanos dermatn y heparn
sulfato en la orina, en pacientes con sndromes
de Hurler, Scheie y Hunter; heparn sulfato
en el sndrome de Sanfilippo; queratn sul-
fato y condroitn sulfato en el sndrome de
Morquio y dermatn sulfato en el sndrome
de Marotaux-Lamy.
En 1969, Mc Kusick y colaboradores propu-
sieron la clasificacin numrica basada en el tipo
de glucosaminoglicano excretado en la orina y
las caractersticas clnicas predominantes.
Posteriormente, esta clasificacin ha sido
modificada debido a la identificacin de las
enzimas deficientes en cada enfermedad.
molecular ha hecho posible la identificacin
de las mutaciones especficas en los pacientes
con MPS.
Clasificacin
Se basa en el defecto enzimtico (once tipos
diferentes) y los fenotipos caractersticos (nue-
ve). Un fenotipo puede ser causado por ms
de un desorden enzimtico.
En el caso de la enfermedad de Morquio
hay dos defectos enzimticos diferentes, en el
sndrome de Sanfilippo cuatro. Para un mismo
defecto enzimtico pueden existir diversos gra-
dos de gravedad en el espectro clnico: en la MPS
I, el sndrome de Hurler es la forma ms grave,
con afectacin del sistema nervioso central; el
sndrome de Scheie es la forma menos grave, y
hay una forma intermedia (Hurler-Schie).
La clasificacin actual comprende siete tipos de
MPS: I, II, III, IV, VI, VII y IX (vase tabla 1).

Tabla 1. Las mucopolisacaridosis

Glucosaminoglicano
Tipo Epnimo Enzima deficiente acumulado
MPS I grave Enfermedad de Hurler -L-iduronidasa
MPS I atenuada Enfermedad de Scheie -L-iduronidasa
MPS I intermedia Enfermedad de Hurler-Scheie -L-iduronidasa DS, HS
MPS II grave Enfermedad de Hunter grave Iduronato sulfatasa
MPS II atenuada Enfermedad de Hunter menos grave Iduronato sulfatasa
MPS III A Enfermedad de Sanfilippo A Heparn N-sulfatasa
MPS III B Enfermedad de Sanfilippo B N-acetil--glucosaminidasa
MPS III C Enfermedad de Sanfilippo C Acetil CoA: HS
-glucosaminidotransferasa
MPS III D Enfermedad de Sanfilippo D N-acetilglucosamina 6 sulfatasa
MPS IV A Sndrome de Morquio A Galactosamina 6 sulfatasa QS, CS
MPS IV B Sndrome de Morquio B Galactosidasa QS
MPS VI Sndrome de Marotaux-Lamy Galactosamina 4-sulfatasa DS
(arilsulfatasa )
MPS VII Enfermedad de Sly Glucuronidasa DS, HS
MPS: mucopolisacaridosis, DS: dermatn sulfato, HS: heparn sulfato, QS: queratn sulfato
Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT.
Nathan and Oskis Hematology of infancy and childhood. 6 ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1426.

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 Mucopolisacaridosis
Gentica
La MPS tipo II tiene herencia recesiva ligada
con el cromosoma X; todas las dems son
autosmicas recesivas. Algunos tipos de MPS
son causados por ms de una mutacin; en
el caso de la enfermedad de Hurler la muta-
cin ms frecuente en Rusia y Escandinavia
es Q70X.
Manifestaciones clinicas
Son enfermedades de curso crnico, progre-
sivo, con gran variabilidad en la gravedad y
evolucin de los sntomas. La acumulacin
excesiva de mucopolisacridos en los teji-
dos hace que los pacientes afectados tengan
fenotipo dismrfico con facies caracterstica
y afectacin multisistmica, principalmente
esqueltica y visceral.
Cada tipo de glucosaminoglicano tiene
rganos de depsito principales: el heparn
sulfato produce sntomas predominantemente
neurolgicos, como en las enfermedades de
Hurler y Hunter y el sndrome Sanfilippo; el
queratn sulfato produce opacidades corneales
y alteraciones esquelticas sin afectacin neu-
rolgica, como en el sndrome de Morquio y
el dermatn sulfato produce miocardiopata y
valvulopata, como en las MPS I, II y VI.
Fenotipo caracterstico (dismorfismo)
La facies tpicas de los pacientes con MPS es
llamada tambin gargolismo o facies hurleriana,
en remembranza de las primeras descripciones
de la enfermedad, la cual a medida que progre-
sa la hace ms evidente. Consiste en aspecto
tosco, escafocefalia, prominencia frontal, pelo
y cejas gruesos, puente nasal bajo, lengua
protruyente y cara ancha por engrosamiento
de los huesos faciales.
Los pacientes pueden nacer con talla normal
y permanecer con percentiles de talla norma-
les hasta el primer ao de vida, posterior a lo
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cual hay detencin de la rata de crecimiento,
principalmente relacionada con las alteraciones
seas (displasia esqueltica), que son mltiples
y progresivas:
De crneo: dolicocefalia, sinostosis de la sutura
sagital y silla turca alargada
De columna vertebral: cuello corto con hi-
poplasia del odontoides en MPS I; cifosis
toracolumbar y vrtebras aplanadas pedculos
alargados
De trax: costillas horizontalizadas; clavculas
pequeas y engrosadas y escpulas engrosadas
y elevadas
De pelvis y caderas: huesos ilacos pequeos;
isquion y pubis engrosados y malformados; su-
bluxacin de la cabeza del fmur y coxa valga
Engrosamiento de las difisis de huesos lar-
gos; falanges pequeas; metacarpianos cortos;
huesos de carpo irregulares y pequeos; de-
dos en gatillo; manos en garra; limitacin de la
movilidad articular; artralgias; engrosamiento
y fibrosis de la cpsula articular y disostosis
mltiples
Otras caractersticas que pueden tener los
pacientes con MPS, segn el sistema u rgano
afectado, son:
Ojos:
Opacidad corneal
Cataratas
Estrabismo
Glaucoma
Atrofia del nervio ptico
Retinopata degenerativa
Odos:
Hipoacusia conductiva y neurosensorial con deformi-
dad sea, asociadas con infecciones recurrentes del
odo medio
Abdomen:
Abdomen globoso
Hepatoesplenomegalia
Diarrea o estreimiento
Hernias umbilical e inguinal
 Luz Norela Correa Garzn

Sistema cardiovascular: Tabla 2. Principales manifestaciones clnicas en pacientes

Valvulopata con mucopolisacaridosis
Miocardiopata
Fibroelastosis endocrdica En el momento del diagnstico Tipo de
mucopolisacaridosis
Hipertensin sistmica y pulmonar
Dismorfismo I, II, VII
Estenosis arterial difusa, incluyendo las arterias co-
Alteracin grave de la conducta III
ronarias, que no siempre son evidentes al examen Displasia esqueltica grave, IV, V
clnico. La insuficiencia mitral es ms frecuente inteligencia normal
en las enfermedades de Hurler y Hunter en su Dismorfismo MPS I Hurler
forma grave; la afectacin artica, en las MPS tipo Opacidad corneal
I, IV y VI Complicaciones respiratorias
Complicaciones ortopdicas
Retardo mental
Sistema respiratorio:
Complicaciones ortopdicas MPS I Scheie
Infecciones respiratorias repetidas Sndrome del tnel del carpo
Obstruccin de la va area por hipertrofia de la len- Inteligencia normal
gua, adenoides y amgdalas Dismorfismo MPS II Hunter
Engrosamiento de la mucosa traqueobronquial Retardo mental de diverso grado
Reduccin de las dimensiones del trax y del abdomen Ausencia de opacidad corneal
Apnea obstructiva del sueo Alteracin grave de la conducta MPS IV
Respiracin ruda Demencia
Ausencia de opacidad corneal
Inteligencia normal MPS IV
Piel y faneras:
Displasia esqueltica grave
Hipertricosis Dismorfismo moderado
Engrosamiento de la piel y de las mucosas Mielopata cervical
Inteligencia normal MPS VI
Sistema nervioso central y perifrico: Displasia esqueltica grave
Hidrocefalia comunicante principalmente en MPS I y Opacidad corneal
Hidrocefalia
IV asociada con engrosamiento de las meninges y dis-
Sndrome del tnel del carpo
minucin de la absorcin del lquido cefalorraqudeo
Hdrops fetalis MPS VII
en las vellosidades aracnoideas
Dismorfismo
Atrofia cerebral lentamente progresiva MPS: mucopolisacaridosis
Leucoencefalopata
Regresin del neurodesarrollo y retardo mental
progresivo
En las figuras 1, 2 y 3 se ilustran algunos detalles
Demencia
de pacientes con mucopolisacaridosis.
Sndrome del tnel del carpo, especialmente en las
MPS I, II y VI
Mielopata cervical y compresin medular por engro-
samiento de las meninges y tejido conectivo
Disautonoma que se refleja en sntomas como hiper-
termia y diarrea

En los pacientes con mucopolisacaridosis la

muerte ocurre por falla cardaca y enfermedad
obstructiva de la va area.

En la tabla 2 se resumen las principales Figura 1. Mano en garra en paciente con

manifestaciones clinicas. mucopolisacaridosis I

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 Mucopolisacaridosis
Figura 2. Hernia umbilical y giba en paciente con
mucopolisacaridosis
Figura 3. Facies de paciente con sndrome de Hurler
Diagnstico
El diagnstico prenatal puede hacerse por
estudio de amniocitos o de vellosidades
corinicas; en el perodo neonatal se pueden
hacer pruebas de tamizacin cualitativas para
la determinacin de glucosaminoglicanos en
orina, teniendo en cuenta que estas sustancias
acumuladas en los lisosomas son excretados
en la orina de los pacientes afectados.
Cuando se sospecha una MPS se utilizan
pruebas como albmina cida, cloruro de
cetilpiridinio (CPC), tests cuantitativos como
el azul de 1,9-dimetilmetileno, cromatografa
en capa fina o electroforesis para identificar
el tipo de glucosaminoglicano excesivamente
excretado. El diagnstico confirmatorio se
hace con estudio de la actividad enzimtica
en plasma, leucocitos o fibroblastos.
34 Precop SCP Ascofame
Hay una tcnica para medir la actividad de
algunas enzimas lisosomales en sangre total
recolectada en papel de filtro. Actualmente
se ha descrito la tcnica de azul de 1,9-dime-
tilmetileno en orina seca en papel de filtro,
especialmente en MPS I.
En Colombia se puede hacer tamizacin
cualitativa y cuantitativa neonatal en orina y
sangre, con confirmacin del dficit enzim-
tico especfico en muestras enviadas en papel
de filtro a un laboratorio de referencia que
determinar la actividad enzimtica.
Para la interpretacin de los exmenes para-
clnicos debe tenerse en cuenta que la excrecin
de los glucosaminoglicanos disminuye con la
edad; adems, las MPS III y IV pueden no ser
fcilmente detectadas debido a la baja excrecin
de glucosaminoglicanos en la orina de los pacien-
tes afectados, por lo que se recomienda realizar
el test de azul de 1,9-dimetilmetileno.
Se han identificado los genes responsables
de la mayora de las MPS, excepto la MPS III-C.
El anlisis molecular se lleva a cabo en mues-
tras de sangre y amplificacin por el mtodo
de reaccin en cadena de polimerasa de los
exones que componen los genes que codifican
las diferentes enzimas correspondientes.
Adems de las pruebas especficas se deben
hacer las siguientes pruebas y evaluaciones
diagnsticas por sistemas:
Pulmonar: radiografa de trax y reja costal,
pruebas de funcin pulmonar, espirometra,
broncoscopia, en caso de sndromes obstructi-
vos, polisomnografa para estudio y documen-
tacin de apneas de sueo
Cardiolgico: ecocardiograma y electrocardio-
grama
Gastrointestinal: trnsito intestinal
Nervioso central: resonancia magntica cerebral
para buscar hidrocefalia, de columna vertebral
en bsqueda de compresiones medulares o atra-
pamientos radiculares

Nervioso perifrico: estudios de neurocon-
duccin
seo: estudio de huesos largos y columna
vertebral
Evaluacin neuropsicolgica
Evaluacin nutricional
Evaluacin otorrinolaringolgica
Evaluacin del grupo de habilitacin integral
Tratamiento
El tratamiento de los pacientes con MPS
incluye tratamiento especfico y tratamiento
sintomtico.
Tratamiento sintomtico
El tratamiento sintomtico de los pacientes con
MPS se dirige manejar los diferentes sntomas
de los sistemas afectados, mejorando el estado
general, la calidad de vida del paciente y de su
familia, con la intervencin de un equipo mul-
tidisciplinario de especialistas en Neurologa,
Neumologa, Oftalmologa Cardiologa, Oto-
rrinolaringologa, Ortopedia, Neuropsicologa,
Fisiatra, Terapia fsica, Terapia ocupacional,
Fonoaudiologa y Psicologa.
El seguimiento incluye la realizacin
peridica de los exmenes paraclnicos
indispensables para evaluar la afectacin de
los mltiples rganos y sistemas y sus com-
plicaciones.
Como estas enfermedades pueden cursar
con enfermedad pulmonar crnica y obstruc-
cin de la va area alta, se puede requerir
adenoidectoma, amigdalectoma, miringoto-
ma, traqueostoma y oxigenoterapia nocturna
o permanente.
Otras manifestaciones de la enfermedad o
complicaciones como miocardiopata, opacidad
corneal, glaucoma, hipertensin endocraneana
por hidrocefalia obstructiva, infecciones inter-
currentes del tracto respiratorio, neumonas,
otitis y alteraciones musculoesquelticas ml-
Luz Norela Correa Garzn
tiples con deformidades precisan tratamiento
especfico a cargo de los profesionales compe-
tentes, siempre y cuando sea posible.
En las neuropatas compresivas la descom-
presin quirrgica temprana del tnel del carpo
seguida de fisioterapia mejora la evolucin clni-
ca, la atrofia muscular y el estado funcional.
Anestesia
Debido a la frecuente necesidad de hacer tra-
tamientos quirrgicos, deben tomarse precau-
ciones espaciales pues la muerte perioperatoria
puede ascender a 20%, dado que existe mayor
dificultad en la intubacin endotraqueal por el
proceso obstructivo de la va area. El estudio
preoperatorio debe incluir evaluacin adecuada
de la va area y de la columna cervical.
Tratamiento especfico
Se comentar acerca de la terapia de reem-
plazo enzimtico, la terapia de trasplante y la
consejera gentica.
Terapia de reemplazo enzimtico
Para MPS tipo I se puede hacer tratamiento con
iduronidasa alfa recombinante humana, que
produce mejora significativa especialmente de
la visceromegalia, funcin ventilatoria, apnea
de sueo y excrecin urinaria de glucosami-
noglicanos.
La molcula no atraviesa la barrera hemato-
enceflica, por lo que no influye en el afectacin
de las funciones cognoscitivas. Con el uso
crnico, los pacientes desarrollan anticuerpos
contra la enzima, pero no se ha demostrado
interferencia en el tratamiento por este moti-
vo. Tambin se ha propuesto su uso previo y
posterior al trasplante de mdula sea.
Actualmente hay ensayos clnicos de tra-
tamiento de reemplazo enzimtico para MPS
tipo II con iduronato 2 sulfatasa recombinante,
CCAP Ao 4 Mdulo 3 35
 Mucopolisacaridosis
y tipo VI con arilsulfatasa B recombinante
humana. Tambin se est trabajando en tera-
pia gnica con retrovirus para tratamiento
definitivo.
Terapia de trasplante
La plasmafresis y el trasplante de fibroblastos
no han demostrado utilidad en el tratamiento
de los pacientes con MPS.
El trasplante de mdula sea es til en caso
de enfermedades de Hurler y de Maroteaux
Lamy antes de los dos aos de vida: disminuye
Lecturas recomendadas
Barkovich JA. Trastornos cerebrales. En: Neuroimagenologa
peditrica. Buenos Aires: Journal; 2001: 124-129.
Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the
reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH,
Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oskis Hematology
of infancy and childhood. 6 ed. EUA: WB Saunders;
2003: 1399-1454.
Lyon G, Adams R, Kolodny EH. Late Infantile progressive genetic
encephalopathies. (metabolic encephalopathies of the
second year of life). En: Lyon G, Adams R, Kolodny EH.
Neurology of hereditary metabolic diseases of children. 2 ed.
EUA: McGraw-Hill; 1996: 151-161.
36 Precop SCP Ascofame
la afectacin facial, visceral, rigidez articular,
deterioro cardaco, deterioro cognoscitivo,
obstruccin de la va area, pero no mejora
las alteraciones seas.
Consejera gentica
Es posible diagnosticar las portadoras median-
te medicin de la actividad enzimtica en MPS
tipo II, cuya herencia es recesiva ligada con el
cromosoma X, al igual que hacer el diagnstico
prenatal mediante la medicin de la actividad
enzimtica en las vellosidades corinicas y
cultivo de clulas de lquido amnitico.
Mabe P, Leistner S, Schwartz I et al. Mucopolisacaridosis. En
Colombo M, Cornejo V, Raimann E (editores). Errores Innatos
del metabolismo en el nio. 2 ed. Santiago de Chile: Editorial
Universitaria; 2003: 225-256.
Muenzer J. The mucopolysaccharidoses: a heterogeneous group
of disorders with variable pediatric presentations. J Pediatr
2004; 144(5 Suppl): S27-34.
Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses En: XXX:
Scriver CR, Sly WS (editors). The metabolic and molecular
bases of inherited disease. 8 ed. EUA: McGraw-Hill;
2001: 3421-3452.
Swaiman KF. Enfermedades lisosmicas. En: Swaiman KF.
Neurologa peditrica. Principios y prcticas. 2 ed. Madrid:
Mosby/Doyma; 1996: 1325-1335.

examen consultado 11. Las mucopolisacaridosis
son errores innatos del
metabolismo en las cuales
12. Las mucopolisacaridosis son
enfermedades con herencia
autosmica recesiva, excepto
13. La tamizacin inicial que
se hace en el estudio de las
mucopolisacaridosis sirve
para establecer
14. Pueden tener inteligencia
normal los pacientes con
15. En Colombia se encuentra
disponible tratamiento de
reemplazo enzimtico para
pacientes con
Luz Norela Correa Garzn
A. hay acumulacin de glucosaminoglicanos
en los lisosomas
B. se disminuye la cantidad de
glucosaminoglicanos
C. no se producen mucopolisacridos
D. se aumenta el metabolismo de los
mucopolisacridos
E. no hay lisosomas
A. el sndrome de Hurler
B. el sndrome de Hunter
C. el sndrome de Morquio
D. el sndrome de Sanfilippo
E. el sndrome de Scheie
A. si hay acidosis metablica
B. si hay aumento de glucosaminoglicanos en
la orina
C. si hay disminucin de mucopolisacridos
en la orina
D. si el paciente tiene mutaciones para genes
que codifican enzimas lisosomales
E. si hay afectacin heptica
A. sndrome de Hurler
B. mucopolisacaridosis tipo IV
C. mucopolisacaridosis tipo VI
D. mucopolisacaridosis tipo III
E. mucopolisacaridosis tipo VII
A. mucopolisacaridosis tipo I
B. mucopolisacaridosis tipo II
C. mucopolisacaridosis tipo IV
D. mucopolisacaridosis tipo VI
E. mucopolisacaridosis tipo I y II
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