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Aproximación Histórica A La Biología Molecular PDF
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habra que esperar hasta 1902 para que Walter S. Sutton Morgan quien se encontr con la necesidad de separar el an-
(1877-1916) realizase una serie de experimentos que le per- lisis de la herencia (gentica) del anlisis del desarrollo em-
mitieron proponer que los genes de Mendel son unidades f- briolgico (embriologa); ste ltimo fue plenamente desarro-
sicas que realmente se localizan en los cromosomas. Parte llado por el alemn Hans Speman (1869-1941), galardonado
del trabajo que permiti a Sutton proponer ese modelo se de- por ello con el Nobel en 1935. A partir de entonces, las in-
bi a su descubrimiento de la meiosis junto con Theodor Bo- vestigaciones se iban a dedicar al anlisis de las mutaciones,
veri (1862-1915). A su vez, Thomas Hunt Morgan (1866- la bioqumica implicada en la transmisin de los caracteres y
1945) realiza en la Universidad de Columbia (1909) los las bases moleculares de la herencia. Era el contexto adecua-
experimentos que hoy se consideran clsicos sobre los rasgos do para que, en 1926, Hermann Muller (1890-1967) y Lewis
genticos ligados al sexo, lo que le vali el Nobel en 1933. Stadler demostraran que la radiacin X induca mutaciones
Por esa poca se descubre que algunas enfermedades, como en los genes, aunque el reconocimiento tardara en llegar: el
la alcaptonuria, tienen su origen en una enzima defectuosa Nobel les fue concedido 20 aos despus, en 1946.
fenmeno ya descrito por el fsico ingls Archibald Garrod Volviendo al anlisis de la naturaleza qumica de los cro-
en 1909. En 1913, Calvin Bridges (1889-1938) demuestra mosomas, en 1888 el bioqumico alemn Albrecht Kossel
que los genes estn en los cromosomas, a la vez que Alfred (1853-1927) haba demostrado que la nuclena de Miescher
Henry Sturtevant (1891-1970), alumno de Morgan, demues- contena protenas; tambin mostr que la parte no proteica
tra que algunos de ellos tienden a heredarse juntos, por lo que de la nuclena contena sustancias bsicas ricas en nitrgeno,
se deduce que se colocan de forma lineal sobre el cromoso- y as identific las cinco bases nitrogenadas que hoy conoce-
ma, y elabora el primer mapa gentico de un organismo: mos. Finalmente, present pruebas de la presencia de un gl-
Drosophila melanogaster. En 1915 quedan definitivamente cido de cinco tomos de carbono. Este trabajo, que dio acceso
establecidas las bases fundamentales de la herencia fenotpi- a Kossel al Nobel en 1910, fue continuado por su discpulo,
ca al aparecer el libro El mecanismo de la herencia mende- el qumico ruso-estadounidense Phoebus Aaron Theodor Le-
liana, escrito por Thomas H. Morgan, Alfred Sturtevant, vene (1869-1940), quien comprob en 1900 que la nuclena
Hermann Muller y Calvin Bridges. En este contexto se inicia se encontraba en todos los tipos de clulas animales analiza-
la teora cromosmica de la herencia, a pesar de no cono- das. Ms adelante, en 1909, mientras verificaba los experi-
cer su naturaleza qumica. Se puede hablar de la edad de oro mentos de Kossel, puso de manifiesto que los cidos nuclei-
de la gentica clsica. cos estaban compuestos de cido fosfrico, una pentosa y las
bases nitrogenadas. Levine demostr que la pentosa que apa-
reca en la nuclena de levadura era ribosa, pero tuvo que es-
perar hasta 1929 para identificar como desoxirribosa la pen-
tosa aislada del timo de los animales. Esta diferencia le hizo
proponer que la nuclena de los animales era el nucleato de
desoxirribosa hoy en da llamado cido desoxirribonu-
cleico o DNA, mientras que los vegetales contenan nu-
cleato de ribosa cido ribonucleico o RNA. Levene
tuvo mucho peso en la qumica de los cidos nucleicos, a pe-
sar de que pronto se demostrara que era incorrecta su pro-
puesta de que los cromosomas vegetales eran de RNA y los
animales de DNA. Fruto de sus trabajos, propuso en 1926 un
modelo para la conformacin de los cidos nucleicos: el te-
tranucletido plano. El modelo del tetranucletido de Le-
vene implicaba que los cidos nucleicos estaban formados
por planos apilados, que constaban de cuatro pentosas que
exponan hacia el exterior las bases nitrogenadas (que van
unidas por un enlace glucosdico a la pentosa); las pentosas
se unen entre s por fosfatos a travs de enlaces fosfoster.
Esta estructura responda a los resultados sobre la composi-
Arriba: Miescher, Garrod, Morgan; cin de los cidos nucleicos y la naturaleza de los enlaces co-
debajo: Muller, Sturtevant, Bridges.
valentes que los componen. En cambio, se deduca que los
cidos nucleicos eran molculas muy montonas, casi inva-
El trmino gentica fue propuesto en 1906 por el ingls riables, extremadamente rgidas. Por tanto, se descartaron r-
William Bateson (1861-1926), ya que hasta entonces se ve- pidamente como el tipo de molcula capaz de transmitir la
na utilizando el trmino eugentica, acuado por sir Fran- informacin gentica, por lo que todo el mundo se centr en
cis Galton (1822-1911) en 1883. Tambin fueron acuados el estudio de las protenas como molculas portadoras de la
por Bateson los trminos alelomorfo, cigoto, homoci- herencia. Este error se consolid en 1935, cuando Dorothy
goto y heterocigoto. Hasta el momento la gentica y la Wrinch observ que la informacin gentica era lineal, por lo
embriologa se estudiaban mezcladas, sin diferenciar. Fue que se requera una molcula lineal (las protenas) para trans-
mitirla, y no una molcula cclica invariable (los cidos nu- cmo nace la vertiente informacionista, cuyo objetivo era
cleicos). El modelo del tetranucletido plano fue un lastre estudiar cmo la informacin se transfiere entre generaciones.
en el desarrollo de la biologa molecular similar a lo que Puesto que estudia cmo la informacin biolgica se traduce en
fueron en su da las teoras del flogisto, la fuerza vital o la molculas especficas, se solapa con la gentica en muchos as-
generacin espontnea, ya que Levene era un cientfico pectos.
muy influyente en su poca, y su opinin era poco menos Entre los estudios de Astbury y el final de la Segunda
que indiscutible. De hecho, no pensaba que el modelo del Guerra Mundial comienza a gestarse en el California Institu-
DNA propuesto por Watson y Crick respondiese a la reali- te of Technology (Caltech) el grupo del fsico nuclear ale-
dad. Quiz por eso se desarrollaron con ms xito la gen- mn, y discpulo de Niels Bohr, Max Ludwig Henning Del-
tica, la embriologa y la bioqumica durante la primera mitad brck (1906-1981), que luego sera conocido como el grupo
del siglo XX. del bacterifago. El grupo tom forma durante los aos que
Delbrck pas en la Vanderbilt University, al coincidir con
Salvador Edward Luria (1912-1991) y Alfred Day Hershey
(1908-1997). El inters de estos investigadores se centraba
en entender de qu manera las molculas transmiten infor-
macin de una generacin a la siguiente. Para ello utilizaron
el modelo ms simple que conocan, los bacterifagos, o
simplemente fagos, posiblemente guiados por los experi-
mentos del franco-canadiense Flix dHrelle (1873-1949),
que en 1917 demostr que los bacterifagos infectaban, ma-
taban y disolvan las clulas bacterianas en poco ms de me-
dia hora, as como el hecho de que las bacterias eran capaces
Kossel Levene Astbury de desarrollar de forma natural una resistencia al fago. Fue
dHrelle quien acu el trmino bacterifago para refe-
En 1938 sir William Thomas Astbury (1898-1961) y Flo- rirse al microorganismo antagonista del bacilo que causaba
rence Bell, de la Universidad de Leeds, proponen que el la disentera. El grupo del bacterifago se dedic a estudiar
DNA debe de ser una de fibra peridica, al encontrar un es- las mutaciones genticas, la estructura de los genes, y los ci-
paciado regular de 0,33 nm a lo largo del DNA mediante es- clos vitales de los fagos. Aunque su labor fue muy importan-
tudios preliminares de difraccin por rayos X. En aquel mo- te, tuvieron que esperar hasta 1969 para que fuera reconoci-
mento Astbury vea que las bases estaban apiladas a 0,33 nm da con la concesin del Nobel a Delbrck, Luria y Hershey.
unas de otras, y perpendiculares al eje de la molcula; de he- De hecho, sus trabajos son el origen de la vertiente informa-
cho, era la distancia que separaba los tetranucletidos. Astbury cionista de la biologa molecular.
sigui trabajando desde el punto de vista estructural sobre En 1941, George Wells Beadle (1903-1989) y Edward
protenas fibrosas, como las queratinas, en lana. Su preocu- Lawrie Tatum (1909-1975), en la Universidad de Stanford,
pacin por la estructura de las molculas hizo que consiguie- encontraron en el hongo Neurospora crassa slidas eviden-
ra en 1945 la primera ctedra de Estructura Biomolecular; cias de una correlacin entre los genes y las enzimas me-
adems fue el primer cientfico en denominarse bilogo diante el estudio de rutas metablicas implicadas en la snte-
molecular aprovechando que el trmino biologa molecu- sis de aminocidos. Postularon por primera vez dicha
lar haba sido acuado en 1938 por Warren Weaver (1894- correlacin como un gen, una enzima. El mdico italiano
1978), matemtico y director del departamento de ciencias Salvador E. Luria (conocido por el medio de cultivo para E.
naturales de la Fundacin Rockefeller, que trabajaba sobre la coli, el LB, que significa Luria broth) y Max Delbrck de-
visin molecular de la vida. Estas coincidencias llevan a mostraron en 1943 que las mutaciones en E. coli ocurren al
muchos autores a proponer que el nombramiento de Astbury azar, sin necesidad de exposicin a agentes mutagnicos, y
marca el nacimiento de la biologa molecular como rea de que estas mutaciones se transmiten siguiendo las leyes de la
conocimiento independiente, tal cual la conocemos hoy: La herencia. En 1928 el microbilogo Fred Griffith (1881-1941)
biologa molecular es el dominio de la biologa que busca ex- haba descubierto cmo el Streptococcus pneumoniae aviru-
plicaciones a las clulas y organismos en trminos de estruc- lento puede transformarse en virulento al infectar un ratn
tura y funcin de molculas; las molculas ms frecuente- sano con la cepa avirulenta viva y la virulenta muerta. Em-
mente analizadas son las macromolculas del tipo protenas, pleando esta capacidad del estreptococo, Oswald Theodore
cidos nucleicos y glcidos, as como conjuntos moleculares Avery (1877-1955), Colin MacLeod y Maclyn McCarty in-
del tipo membranas o virus (H. Salter). Este concepto de tentan desentraar la naturaleza del material gentico en el
biologa molecular llev a una tendencia reduccionista de los Instituto Rockefeller, durante 1944. Dominados por el mode-
problemas biolgicos, favoreciendo que lo que se desarrolla- lo del tetranucletido plano, y en contra de sus propias ex-
se en primer lugar fuera su vertiente estructuralista, cuyo pectativas, demostraron que las cepas avirulentas de Griffith
objetivo era el conocimiento de la estructura atmica de las se transformaban en virulentas con la exposicin al DNA,
macromolculas antes mencionadas y que coincida en bue- pero no a las protenas. Los experimentos de Avery, MacLeod
na parte con la bioqumica estructural. Ms adelante veremos y McCarty fueron puestos en entredicho, porque asociadas al
DNA podran ir en cantidades nfimas las protenas portado- chos fsicos sin ir ms lejos, su ya mencionado discpulo
ras de la informacin gentica. Precisamente, uno de los ms Max Delbrck, hacindoles volverse hacia los problemas
escpticos con estos resultados fue el propio Levene. Se ne- biolgicos. Marie Curie, por su parte, empez a probar sobre
cesitaron todava unos aos para que se demostrara clara- material biolgico el efecto de las radiaciones. No olvidemos
mente que el DNA era el nico responsable del principio a los fundadores del grupo del bacterifago: Delbrck era f-
transformante. Siguiendo la lnea de pensamiento abierto sico en Alemania antes de la Segunda Guerra Mundial, y Sal-
por Avery y sus colaboradores, en 1946 Joshua Lederberg vador Luria se inici estudiando la estructura de los virus en
(1925-*) y Edward Tatum demuestran en la Universidad de el Instituto Pasteur, junto al fsico Fernand Holweck. El mis-
Yale que las bacterias tambin intercambian material genti- mo ao que Astbury fue nombrado profesor de Estructura
co en funcin de su sexo. Biomolecular (1945) el fsico cuntico Erwin Schrdinger
Estos experimentos han tenido una honda repercusin en
la terminologa biotecnolgica actual. As, al hecho de que la
bacteria tome el DNA de una manera estable se lo denomina
transformacin las bacterias avirulentas que no produ-
can la neumona se transformaban en virulentas al tomar
el DNA de una virulenta. En 1959, trabajando en Caltech,
el italiano Renato Dulbecco (1914-*) introdujo tambin el
concepto de transformacin para explicar que mezclando in
vitro clulas sanas con virus productores de polioma y SV40
se pudieran obtener clulas de aspecto oncognico; o sea,
rutz (1914-*) a trabajar en la estructura de la hemoglobina se detectara la actividad transposasa y Watson afirmara en
con esta tcnica, tarea que no logr culminar hasta 1959; por un simposio en Cold Spring Harbor que los transposones son
su parte, sir John Cowdery Kendrew (1917-1997) conoci a algo virtualmente inevitable. Uno de los golpes definitivos
Perutz en 1946, lo que le anim a hacer lo mismo con la mio- al modelo del tetranucletido lo asest lord Alexander Ro-
globina desde entonces hasta 1959. Estos trabajos cristalo- bertus Todd en 1950 (1907-1997), al demostrar que los enla-
grficos fueron premiados con el Nobel en 1962 a Perutz y ces fosfoster en el DNA son perfectamente normales, por lo
Kendrew. que propuso una estructura lineal y no cclica para el DNA.
Pero esta vertiente estructuralista de la biologa molecu- Estos trabajos y los que realiz sobre las coenzimas le valie-
lar llega a una de sus cumbres cuando la tcnica se perfec- ron el Nobel en 1957.
ciona, y en 1951, los fsicos Linus Carl Pauling (1901-1994) En 1952 Luria y Weigle, en distintos laboratorios, descu-
y Robert B. Corey descubren en Caltech la estructura de la bren los sistemas de restriccin a la infeccin viral, lo que
hlice de las protenas gracias a los anlisis con difraccin permitir ms adelante descubrir las enzimas de restriccin.
de rayos X. Pauling consigui su primer Nobel en 1954 (el A su vez, Joshua Lederberg y su esposa Esther M. Lederberg
segundo sera el Nobel de la Paz, por su oposicin a las ar- desarrollan un mtodo a base de rplicas de placas para de-
mas nucleares) gracias a sus trabajos sobre la naturaleza de mostrar que las mutaciones aparecen de forma azarosa e in-
los enlaces qumicos y su papel en la elucidacin de las es- dependiente de los procedimientos de seleccin. Sus trabajos
tructuras macromoleculares. En 1953, Fred Sanger (1918-*), permitieron profundizar en la estructura gentica y la recom-
trabajando en el Medical Research Council britnico, consi- binacin en los microorganismos le vali a J. Lederberg el
gue la primera secuencia de aminocidos completa: la insu-
lina. As conseguir su primer premio Nobel, en 1958.
El modelo del tetranucletido plano empieza a ponerse en
entredicho seriamente cuando en 1950 el checo Erwin Char-
gaff (1905-2002), de la Universidad de Columbia, descubre
las leyes de complementariedad de bases de los cidos nu-
cleicos. Chargaff demuestra que la composicin de los ci-
dos nucleicos de distintos organismos es muy diferente de lo
que inicialmente se crea. La complementariedad y la com-
posicin variable eran difcilmente explicables con el mode-
lo del tetranucletido. Cuando poco despus apareci el mo-
delo de Watson y Crick, Chargaff se incomod, con razn, Chargaff McClintock Todd
jando en la New York University, descubrieron la polinu- cos que reorientaron sus investigaciones para resolver pro-
cletido fosforilasa, que sirvi para sintetizar oligorribonu- blemas biolgicos a mediados de siglo imprimen un cambio
cletidos con los que otros autores descifraron el cdigo ge- a la forma de trabajar y a la actitud frente a los problemas
ntico. Se crea que era la enzima que sintetizaba el RNA sin biolgicos. Se comienza a saber la naturaleza molecular del
usar una plantilla posteriormente se ha comprobado que su gen y el papel de los genes en el crecimiento, el desarrollo y
actividad fisiolgica es la de degradar RNA. En 1957, en la fisiologa de los microorganismos. Se pone de manifiesto
la Washington University, Arthur Kornberg (1918-*) purific la adaptacin enzimtica de los microorganismos en cultivo.
y caracteriz la DNA polimerasa I de E. coli. Kornberg y Estudiando estos mecanismos de adaptacin, en 1956, los
Ochoa compartieron el Nobel en 1959 por descubrir las en- franceses Franois Jacob (1920-*) y Jacques Lucien Monod
zimas que rigen la sntesis de los cidos nucleicos. Sus estu- (1910-1976) demuestran la existencia de genes estructurales
dios demostraron que la investigacin enzimolgica poda y reguladores que se organizan en forma de operones. En
aplicarse al estudio de los genes y el importante papel que la 1959, Jacob acua el trmino episoma para explicar una trans-
bioqumica puede desempear en la biologa molecular. En ferencia especfica de algunos marcadores genticos entre
1955, el polaco Heinz L. Fraenkel-Conrat (1910-*), autor de bacterias. Este trmino, hoy en da, se considera sinnimo
uno de los principales manuales de virologa, trabajando en del plsmido de Lederberg: una molcula de DNA circular
la sede de Berkeley de la Universidad de California demos- extracromosmica que se replica autnomamente en la clula
tr que la infectividad de algunos virus se encontraba en el y no es esencial para la supervivencia de la especie, aunque
RNA que contienen, con lo que se pona de manifiesto que en determinadas condiciones de cultivo puede ser imprescin-
no slo el DNA puede ser material gentico. En 1956 Alfred dible. Lo ms destacable del trabajo de Jacob y Monod es
Gierer demostr que el RNA aislado del virus del mosaico que en 1960 dedujeron el modo de funcionamiento del ope-
del tabaco es infeccioso en ausencia de protenas. El avance rn de la lactosa de E. coli a base de mutaciones y fenotipos.
era ya imparable, impulsado por los nuevos descubrimientos Tambin les debemos la terminologa relacionada con los
y porque empezaban a estar disponibles una serie de adelan- operones y su regulacin. En sus estudios postularon la ne-
tos tcnicos que permitiran abordar nuevos y ms complejos cesidad de una molcula intermediaria (el mRNA) entre el
trabajos. Por citar slo unos pocos, se desarrollan nuevas tc- DNA y las protenas Meselson y Brenner demostraron en
nicas de microscopa ptica, as como la electrnica, y apa- 1961 la existencia de esta molcula. Por ello, Jacob y Mo-
recen la ultracentrifugacin, los contadores de centelleo, las nod obtuvieron el Nobel en 1965. Poco despus, en 1968,
tcnicas espectroscpicas y la resonancia magntica nuclear. Monod escribe el libro El azar y la necesidad, que revolu-
cion la filosofa de la vida: Monod argumentaba que la vida
surge del azar y progresa como consecuencia necesaria de las
presiones ejercidas por la seleccin natural. Apoyando los
trabajos de Monod y Jacob, en 1967 Walter Gilbert (1932-*)
asla en la Universidad de Harvard el represor LacI, y Mark
Ptashne asla en el mismo centro el represor del fago lamb-
da: se confirma molecularmente el modelo del opern.
Ochoa Kornberg
lus influenzae) secuenciado por J. Craig Venter (1946-*) en Brock WH. Historia de la qumica. Madrid: Alianza; 1998.
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Bibliografa adicional
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