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HORMONAS SEXUALES
Las hormonas sexuales son sustancias qumicas segregadas principalmente por las gnadas,
tanto ovarios (estrgenos y progesterona) como testculos (testosterona). Su produccin y liberacin
est regulada por el eje hipotlamo-hipofisario-gonadal. La hipfisis, a travs de las gonadotropinas,
enva una seal al ovario o al testculo para que produzcan y liberen al torrente sanguneo las
hormonas correspondientes. Los niveles de hormonas sexuales varan de una persona a otra y
dependen de la etapa de la vida. A partir de la pubertad, y hasta la menopausia, las hormonas
femeninas regulan el ciclo menstrual.
ESTROGENO Y PROGESTERONA.
El ciclo menstrual es controlado por una cascada neuroendocrina en la que participa el eje
hipotlamo hipfisis ovario. Un reloj biolgico en el hipotlamo emite descargas a intrvalos que
coinciden con la liberacin de la hormona liberadora de gonadotropina, GnRH, en la vasculatura porta
hipotlamo-hipfisis. La frecuencia de los pulsos de GnRH vara con las fases del ciclo menstrual. La
GnRH acta a nivel de las clulas gonadotrpicas de la hipfisis estimulando la liberacin de la
hormona luteinizante, LH, y la hormona folculo estimulante, FSH, las cuales regulan el crecimiento y
la maduracin del folculo de Graaf en el ovario y la produccin de estrgeno y progesterona por dicha
glndula, estas ltimas actan regulando su sntesis (retroalimentacin) en hipfisis e hipotlamo.
Los niveles promedio de LH son semejantes durante la fase temprana (folicular o proliferativa)
y tarda (lutenica o secretoria) del ciclo, pero la frecuencia y la amplitud de los pulsos son diferentes.
En la fase folicular temprana del ciclo el generador de pulsos emite descargas de actividad
neuronal que coinciden con los pulsos de la secrecin de GnRH, lo cual propicia la liberacin pulstil
de LH y FSH en la hipfisis. La FSH en particular origina la maduracin del folculo de Graaf y su
secrecin de estrgenos (por clulas de la teca y granulosa). Los estrgenos actan inhibiendo la
hipfisis originando una disminucin de la liberacin de LH y FSH.
A mitad del ciclo el estradiol srico aumenta y deja de inhibir la liberacin de gonadotropinas,
ejerciendo un efecto positivo breve desencadenando el incremento preovulatorio de LH y FSH. Este
incremento de gonadotropinas estimula la rotura del folculo y la liberacin del vulo. El folculo roto
se transforma en el cuerpo amarillo que producir grandes cantidades de progesterona y cantidades
menores de estrgeno, bajo la influencia de la LH en la segunda mitad del ciclo. Si no ocurre un
embarazo, el cuerpo amarillo deja de funcionar, disminuyen los niveles de estrgeno y progesterona y
aparece la menstruacin. Al disminuir los niveles de estrgeno y progesterona, el generador de pulsos
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Los cambios cclicos en la produccin de estrgeno y progesterona por los ovarios regulan
cambios correspondientes en las trompas de Falopio, tero, cuello uterino y vagina. Tales cambios
preparan al tero para la implantacin del huevo en caso de que la mujer se embarace, si esto no
ocurre el endometrio se desprende en forma de menstruo.
ESTROGENOS
Estrgenos sintticos: en los cuales se han realizado una gran diversidad de modificaciones
qumicas a los estrgenos naturales: etinilestradiol (principal componente de los anticonceptivos
orales combinados), mestranol, quinestrol. Los estrgenos sintticos tienen mayor eficacia por va oral
que los preparados naturales. Asimismo, existen compuestos sintticos no esteroideos con
actividad estrognica: dienestrol, dietilestilbestrol, benzestrol, hexestrol, metestrol, metalenestril y
clorotrianiseno.
Mecanismo de accin.
Los estrgenos ejercen su efecto por interaccin con receptores miembros de la superfamilia
de receptores nucleares. Existen dos tipos de receptores y , que muestran diferentes distribuciones
en tejidos y efectos reguladores en diversos tipos de genes. El receptor se expresa ms
abundantemente en el aparato reproductor de la mujer, y tambin en la mama, hipotlamo, endotelio
y msculo liso vascular. El receptor se expresa predominantemente el prstata y ovarios, y en
menor proporcin en pulmones, encfalo, huesos y vasos. Muchas clulas expresan ambos
receptores.
Una vez que el estrgeno penetra en la clula por difusin pasiva a travs de la membrana
plasmtica, la hormona se liga a un receptor estrognico en el ncleo. Dicho receptor se encuentra en
forma de monmero inactivo unido a protenas de choque trmico, una vez que el estrgeno se liga a
l, ocurre un cambio conformacional del receptor y se disocian las protenas de choque trmico con
posterior dimerizacin del receptor, que aumenta la afinidad y la rapidez de unin del receptor al ADN,
especficamente a elementos de respuesta estrognica (ERE) situados en regiones promotoras de
genes destinatarios. Estas acciones genmicas toman de horas a das para que el efecto se observe
Asimismo existen efectos rpidos que no requieren activacin gentica, que se inician a nivel
de la membrana o citoplasma (a travs de la unin a receptores de membrana o receptores
citoplasmticos) dando como resultado acciones por lo general rpidas observables en segundos o
minutos; estas acciones pueden tener objetivos tanto citoplasmticos como nucleares, y por lo
general implican modificaciones de mediadores de sealizacin.
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Acciones:
Farmacocintica.
El estradiol sufre rpido metabolismo heptico, y su vida media plasmtica es corta (minutos);
el estradiol se transforma principalmente en estrona, y esta ltima en estriol (principal metabolito en
la orina) y sus derivados hidroxilados (hidroxiestrona e hidroxiestriol) en metabolitos conjugados que
se excretan por la bilis. El etinilestradiol es eliminado con lentitud porque su metabolismo heptico es
menor, con una vida media de eliminacin de 13 a 27 horas.
Efectos adversos:
Las nuseas y vmitos constituyen una reaccin inicial a la estrogenoterapia, que tiende a
desaparecer con el uso continuo y pueden aminorarse si se ingiere junto con los alimentos o antes
de dormir.
Pltora, hipersensibilidad y edema de mama (pueden disminuir al disminuir la dosis).
Pueden ocasionar migraa intensa.
Pueden reactivar o exacerbar la endometriosis.
Por lo general tienen efectos favorables en el perfil de lipoprotenas plasmticas, pero pueden
producir elevacin de los niveles sricos de triglicridos (en forma leve).
Incrementan los niveles de colesterol en la bilis, aumentando el riesgo relativo de enfermedad
vesicular.
Incrementan el riesgo de enfermedad tromboemblica (tanto en mujeres sanas, como en aquellas
que tienen una enfermedad cardiovascular preexistente).
El uso de estrgenos durante el embarazo incrementa la incidencia de adenocarcinoma vaginal y
cervicouterino en la descendencia femenina; tambin incrementa la incidencia de anormalidades
no cancerosas en los genitales de la descendencia masculina y femenina.
El uso de estrgenos sin antagonismo, para la terapia de reemplazo hormonal en la menopausia,
incrementa de 5 a 15 veces el riesgo de carcinoma endometrial; este incremento del riesgo se
puede evitar si junto con el estrgeno se administra un progestgeno (estrgeno con
antagonismo).
El vnculo entre el uso de estrgenos o estrgeno+progestgeno y el cncer de mama sigue
siendo un tema de debate. Se ha demostrado incremento en el riesgo de cncer de mama con el
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Las dos principales indicaciones de los estrgenos son: Anticoncepcin, como componente de
anticonceptivos orales combinados (ver ms adelante en anticonceptivos hormonales) y como terapia
de reemplazo hormonal (TRH) en la postmenopausia, en donde producen alivio de los sntomas
vasomotores, previenen fracturas seas, alivian la sequedad vaginal y previenen la atrofia de la va
urogenital. Se recomienda TRH a base de estrgeno+progestgeno para aquellas pacientes que
tienen tero (el progestgeno limita la hiperplasia endometrial inducida por el estrgeno y disminuye
de manera notoria el riesgo de cncer de endometrio), y estrgeno solo en aquellas en quienes ha
sido extirpado el tero, evitando los efectos adversos de los progestgenos (ver ms adelante). Otros
usos: hipogonadismo femenino.
Precauciones:
Los SERMs son compuestos con acciones histoselectivas, actan como agonistas
estrognicos en determinados tejidos y al mismo tiempo como antagonista en otros. Desde el punto
de vista farmacolgico, con ellos se busca producir acciones estrognicas beneficiosas en algunos
tejidos, como hueso, encfalo e hgado, durante la terapia de reemplazo hormonal en
postmenopusicas, pero tienen actividad antagonista en tejidos, como mama y endometrio, en los
cuales las acciones estrognicas pudieran ser dainas (carcinognesis). Dentro de esta categora se
encuentra el Tamoxifeno (utilizado para el tratamiento del cncer de mama) y el Raloxifeno (utilizado
en la prevencin y tratamiento de la osteoporosis).
TAMOXIFENO.
Farmacocintica: Administracin oral. Vida media prolongada (hasta 11 das). Metabolismo heptico:
transformado en metabolitos activos. Excrecin: heces, en forma de conjugados del metabolito
desaminado.
Efectos:
Inhibe la proliferacin de clulas cancergenas de mama, disminuyendo su nmero y tamao.
Estimula la proliferacin de clulas endometriales, produciendo engrosamiento del mismo
Inhibe la resorcin sea, por lo que no incrementa el riesgo de fractura.
Disminuye los niveles de colesterol total y LDL; no aumenta HDL ni triglicridos.
Efectos adversos:
Aumenta de 2 a 3 veces el riesgo relativo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar y se
incrementa 2 veces el riesgo de carcinoma endometrial.
Otros: bochornos, cataratas, nuseas.
RALOXIFENO.
Farmacocintica: Administracin oral, rpida absorcin, baja biodisponibilidad (2%). Vida media: 28
horas. Metabolismo heptico: glucuronizacin. Excrecin: heces.
Efectos:
Inhibe la resorcin sea.
Disminuye los niveles de colesterol total y LDL, pero no aumenta HDL.
No origina proliferacin ni engrosamiento de endometrio.
Efecto antiproliferativo en algunos tumores mamarios que tienen receptores de estrgenos.
No corrige efectos vasomotores propios de la menopausia
Efectos adversos:
Bochornos, calambres en extremidades
Aumenta el riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar
ANTIESTROGENOS
Se diferencian de los SERMs en que son antagonistas puros en todos los tejidos.
Farmacocintica
Clomifeno: Buena absorcin oral. Excrecin: heces y, en menor proporcin, por orina. Vida media 5-7
das. Fulvestrant: Administracin IM una vez al mes (depsito). Excrecin: heces (90%).
Efectos:
Clomifeno: Aumenta tamao de los ovarios. Induce la ovulacin en mujeres con un eje
hipotlamo-hipfisis-ovario funcional y con produccin adecuada de estrgenos endgenos, al
aumentar los niveles de gonadotropinas, principalmente FSH.
Fulvestrant: Disminuye proliferacin de clulas cancergenas en mama.
Efectos adversos:
Clomifeno: hiperestimulacin del ovario, aumento de la incidencia de embarazos mltiples, quistes
de ovario, bochornos, visin borrosa.
Fulvestrant: Bochornos, sntomas GI, cefalea, dorsalgia, faringitis.
Aplicaciones teraputicas:
Infertilidad en mujeres anovulatorias (clomifeno)
Cncer de mama que no responde a tamoxifeno (fulvestrant)
PROGESTAGENOS
Mecanismo de accin: Acta a travs de receptores nucleares en forma similar a los estrgenos.
Adems se han descritos cierto efectos no mediados por mecanismos genmicos, en los que
intervienen receptores de membrana.
Acciones de la progesterona:
Disminuye la frecuencia de los pulsos de GnRH, que constituye el principal mecanismo de accin
de los anticonceptivos que contienen progestgenos.
Disminuye la proliferacin endometrial estimulada por estrgenos. Estimula las secreciones
epiteliales (endometrio secretor) que son convenientes para la implantacin del blastocisto y la
proliferacin de los vasos sanguneos del endometrio. La disminucin repentina de los niveles de
progesterona al final del ciclo son el factor determinante para que comience la menstruacin.
Influye en las glndulas endocervicales haciendo que el moco cervical sea escaso y viscoso, lo que
disminuye la penetracin del espermatozoide.
Es muy importante para la conservacin y evolucin del embarazo. Suprime la menstruacin y la
contractilidad uterina.
Induce proliferacin de acinos mamarios (junto con los estrgenos). La progesterona pudiera ser
la causante del mayor riesgo de cncer mamario vinculado con el consumo de
estrgeno+progesterona en postmenopusicas.
Aumenta la temperatura corporal basal. Provoca una accin hipertrmica sobre el hipotlamo, lo
que produce aumento de temperatura corporal en 0.5-1C,
Aumenta los niveles de insulina (basal y postprandial), pero normalmente no altera la tolerancia a
glucosa (con el uso a largo plazo de norgestrel si puede ocurrir disminucin de la tolerancia a la
glucosa).
Facilita el depsito de grasa, aumenta LDL, por lo general no tiene efecto sobre HDL, pero puede
disminuir sus niveles levemente. Los 19-norprogestgenos pueden tener efectos ms intensos en
lpidos plasmticos por su accin andrognica.
Disminuye los efectos de la aldosterona en tbulos renales con lo que disminuye la reabsorcin de
Na+ que llega a intensificar la secrecin de mineralocorticoides en corteza suprarrenal.
Efecto hipntico y depresor sobre SNC.
Farmacocintica:
Administracin: Oral (la progesterona sufre intenso metabolismo heptico de primer paso, por
lo que su biodisponibilidad absoluta es baja; los preparados sintticos tienen mayor biodisponibilidad),
intramuscular: solucin oleosa, gel vaginal, dispositivo intrauterino de liberacin lenta. Alta unin a
protenas (90%): albmina, CBG y SHBG (vara en cada compuesto). La semivida de eliminacin de la
progesterona es de 5 minutos, los progestgenos sintticos tienen semividas ms largas. Metabolismo
heptico. Excrecin renal.
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NOR-
PREGNANOS
PREGNANOS ESTRANOS GONANOS
ACETILADOS
ACETILADOS Noretindrona Norgestrel
MPA
Nomegestrol Noretinodrel Levonorgestrel Drospirenona
Megestrol
Linestrenol Desogestrel
Ciproterona
Noretindrona Norgestimato
Clormadinona
Etonodiol Gestodeno
NO Etenogestrel
NO
ACETILADOS Dienogest
ACETILADOS
Demegestona Tibolona
Didrogesterona
Promegestona
Medrogestona
Trimegestona
Efectos adversos.
Aplicaciones teraputicas.
Los dos usos ms frecuentes de los progestgenos son como anticonceptivos, solos o con un
estrgeno, y en combinacin con estrgeno como terapia de reemplazo hormonal en
postmenopusicas (para disminuir el riesgo de aparicin de hiperplasia y carcinoma endometrial,
causados por la accin de estrgenos no contrarrestada). Tambin se usan para tratar metrorragias
anormales en mujeres sin alteraciones orgnicas primarias (como fibromas o cncer), como apoyo en
la fase lutenica para combatir la infertilidad y tambin el parto prematuro. Adems se utiliza con fines
diagnsticos, para evaluar la secrecin de estrgenos y la reactividad del endometrio. Cuando se
utilizan solos a grandes dosis parenterales (p.e. acetato de medroxiprogesterona, MPA), producen
anovulacin y amenorrea prolongada, siendo este tratamiento empleado en la dismenorrea y la
endometriosis, adems de su uso como anticonceptivo.
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Los anticonceptivos orales (ACO) constituyen uno de los frmacos ms utilizados a nivel
mundial, constituyendo un medio cmodo, accesible y fiable de anticoncepcin para la planificacin
familiar.
Tipos de preparados:
Efectos:
Efectos adversos.
Muchos de los efectos adversos que se observaban anteriormente con el uso de los ACO
dependan de la dosis (entre ellos efectos cardiovasculares: HTA, IM, ECV, trombosis y embolia
venosa, cncer de mama, hepatocelular y cervicouterino, y diversos efectos endocrinos y
metablicos). Actualmente se utilizan preparados con dosis ms bajas de estrgenos que imponen
menores riesgos sobre la salud de las mujeres que los consumen que no tienen factores
predisponentes.
previas. Este efecto parece estar relacionado con el componente estrognico. La disminucin
del flujo sanguneo venoso, la proliferacin endotelial y el aumento de la coagulabilidad
sangunea contribuyen a la mayor incidencia de trombosis.
o IM: El uso de ACO se relaciona con un riesgo relativamente mayor de IM en mujeres obesas,
con antecedente de preclampsia e de HTA, o que presentan hiperlipoproteinemia o diabetes.
El riesgo mucho mayor en fumadoras. Mecanismos implicados: aceleracin de la aterognesis,
disminucin de la tolerancia a la glucosa, HDL, LDL y mayor agregacin plaquetaria.
o Riesgo de ECV (>35 aos)
Trastornos gastrointestinales:
o Ictericia colestsica
o Aumento en la incidencia de enfermedad sintomtica de la vescula biliar: colecistitis,
colangitis.
o Aumento en la incidencia de adenomas hepticos
o Enfermedad isqumica intestinal (secundaria s trombosis de arterias y venas mesentricas)
Depresin.
Cncer: se ha vinculado el uso de ACO en mujeres infectadas con VPH con un mayor riesgo de
cncer cervicouterino (en mujeres que han utilizado ACO por ms de 5 aos).
Otros: alopecia, eritema multiforme, eritema nodoso y otros trastornos cutneos.
La ingesta de ACO durante el embarazo puede ocasionar teratogenia.
Beneficios adicionales.
Contraindicaciones.
Absolutas:
Presencia o antecedente de enfermedad tromboemblica, enfermedad cerebrovascular,
infarto del miocardio, arteriopata coronaria o hiperlipidemia congnita.
Carcinoma, identificado o sospechoso, de mama
Carcinoma del aparato reproductor u otras neoplasias que dependan o reaccionen a hormonas
Sangrado vaginal de etiologa desconocida
Embarazo identificado o sospechado
Tumores de hgado (pasado o actual) y hepatopatas.
Mujeres mayores de 35 aos que fuman intensamente (ms de 15 cigarrillos al da)
Relativas:
Migraa
Hipertensin arterial
Diabetes
Antecedente de ictericia obstructiva del embarazo y vesiculopatas
Precauciones.
ANTICONCEPTIVO DE EMERGENCIA.
Administracin: va oral.
Acciones: Inhibe o retrasa la ovulacin. Altera la receptividad del implante por parte del
endometrio. Interfiere en funciones del cuerpo amarillo que conserva el embarazo. Altera
transporte de espermatozoides, vulo o embrin por las trompas. Efectos en la fecundacin.
Efectiva si se administran en las primeras 72 horas posteriores al coito, aumentando la eficacia
mientras ms pronto se administre. No interrumpen el embarazo si ya ha ocurrido la implantacin.
Efectos adversos:
o Nuseas y vmitos (ms frecuentes).
o Otros: cefalea, mareos, hipersensibilidad mamaria, clicos abdominales, calambres.
Ms utilizado: levonosgestrel.
ANDROGENOS
Acciones de la testosterona
o Aumento del tamao testicular, crecimiento del pene y aparicin de otros caracteres sexuales
secundarios (aparicin del vello pbico, axilar y barba, tono de voz grave)
o Aumento de estatura, aumento del desarrollo muscular,
o Aumento de la secrecin de las glndulas sebceas, engrosamiento de la piel.
o Estimulacin del crecimiento esqueltico y se acelera el cierre de las epfisis de huesos largos.
Estimulacin y mantenimiento de la actividad sexual.
Crecimiento de la prstata y vesculas seminales.
Efectos anablicos: aumento de la masa corporal, importante desarrollo muscular.
Efectos metablicos: estimulan la secrecin renal de eritropoyetina, disminuyen niveles de HDL,
etc.
Farmacocintica:
Administracin:
o Oral: la testosterona por va oral tiene buena absorcin, pero sufre amplio metabolismo
heptico de 1er paso, por lo que su biodisponibilidad es baja. Los andrgenos sintticos 17
alquilados son activos por va oral.
o IM.
o Transdrmica: parches o geles cutneos para aplicacin en el escroto u otras zonas de la piel.
Metabolismo heptico.
Excrecin: principalmente por orina.
Preparados:
o Esteres de testosterona: Enantato, cipionato o undecanoato de testosterona.
o Andrgenos alquilados: La adicin de un grupo alquilo en la posicin 17 de la testosterona
retrasa el metabolismo heptico del compuesto, en consecuencia los andrgenos 17
alquilados tienen un efecto andrognico cuando se administran por va oral. Su efecto
andrognico no es tan completo como el de la testosterona. Causan hepatotoxicidad. Entre
ellos: oxandrolona, estanozolol, danazol, fluoximesterona, metiltestosterona.
o Existen anlogos sintticos que poseen ms efectos anablicos que andrognicos en
comparacin con la testosterona natural. Dichos compuestos se denominan esteroides
anablicos, y casi todos son andrgenos 17 alquilados. Estos han adquirido gran
popularidad entre los atletas en su intento por mejorar su rendimiento y entre hombres para
mejorar su apariencia fsica.
Usos:
Efectos adversos.
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Bibliografa:
1. Flrez J y col. Farmacologa Humana. Quinta edicin. Elsevier Masson. 2008
2. Goodman & Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 12 edicin. McGraw-Hill Interamericana.
2011.
3. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica, 11a. Edicin. Manual Moderno. 2009.
4. Boletin de la Sociedad Chilena del Climaterio. Vol 9, No 3, Octubre 2004.
Octubre, 2012