Tienamicina PDF

Universidad de Alcala
Curso de Doctorado
ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS
TIENAMICINA-IMIPENEM
14/06/2011
C.Burgos
C. Burgos
Tienamicina-Imipenem: Introduccin
Bibliografa Bsica
From Bench to Market, Cabri, W., Fabio, R.
Oxford University Press 2000
Foyes Principles of Medicinal Chemistry Williams, D.A.; Lemke, T. L.
Lippincott Williams and Wilkins 2008
R. B. Silverman The Organic Chemistry of Drug Design and
Drug Action Elsevier Academic Press 2004
14/06/2011
C.Burgos
Introduccin: Antibiticos - lactmicos
4
Entidad qumica y farmacologica
N1
O
H
- Lactama o azetidinona
2
S4
N
O 7 1 2
Penam
(4-Tia-1-azabiciclo[3.2.0]
heptano-7-ona)
N
O
N
O 8 1 2
O 7 1 2
H
N
COOH
Cefem
(5-Tia.1-azabiciclo[4.2.0]
oct-2-en-8-ona)
Carbapenem
(1-azabiciclo[3.2.0]
hept-2-en-7-ona)
NHR
5
N
O
S
N
OH
Penicilinas
14/06/2011
H
N 6 5
S
En general obtenidas
por semisntesis
A partir de 6-APA
COOH
Cefalosporinas
COOH
C.Burgose Imipenen
Tienamicina
PENICILINA
LA PENICILINA NORTEAMERICANA.(1941-)
H
N
O
H
S
N
O
O
G bencilpenicilina
CH3
CH3
OH
C.Burgos
N. 14/06/2011
A. Meyers, Happy Accidents Arcade publishing
2007 pag 74-5
Penicilinas Naturales
R
R
H
N
Denomin.
H
S
N
O
O
CH3
CH3
Bencilpenicilina
OH
Fenoximetilpenicilina
Obtencin del 6-APA: la Biotecnologa
H
N
O
H
S
N
CH3
CH3
penicilin acilasa
soportada
sobre polmero
14/06/2011
H
S
N
CH3
CH3
O
O
H2N
OH
OH
6-APA
C.Burgos
Introduccin: Antibiticos - lactmicos
4
Entidad qumica y farmacologica
N1
O
H
- Lactama o azetidinona
2
S4
3
N
O 7 1
Penam
(4-Tia-1-azabiciclo[3.2.0]
heptano-7-ona)
H
N
N
O 8 1 2
O 7 1 2
4
3
Cefem
(5-Tia.1-azabiciclo[4.2.0]
oct-2-en-8-ona)
Carbapenem
(1-azabiciclo[3.2.0]
hept-2-en-7-ona)
H
N
O
COOH
NHR
N
S
N
OH
Penicilinas
14/06/2011
N
O
En general obtenidas
por semisntesis
A partir de 6-APA
COOH
Cefalosporinas
COOH
C.Burgose Imipenen
Tienamicina
PENICILINA
CUBIERTA DE PEPTIDO GLICANO
NAM
NAG
OH
O
HO
O
H3 C
O
OH
OH
NH
O
CH3
N-acetyl
muramic acid
14/06/2011
O
HO
OH
NH
O
CH3
N-acetyl
glucosamine
C.Burgos
Cadena de peptido
Cadena de peptido
D-Ala D-Ala
Cadena de peptido
Cadena de peptido
Me
Me
N
H
Me
NH3
Ser
Lys
ENZ
H2N
OH
NH
CO2NH3
H
N
Me
Gly
N
H
Ser
Gly
N
H
+
NH3
OH
Lys
ENZ
ENZ
Lys
PBP
PBP
H
N
Ser
Cadena de peptido
Cadena de peptido
O
S
N
O
OH
SER
ENZ
CH3
CH3
H
N
O +
NH3
OO
Lys
SER
H S
CH3
CH3
N
H
O
O
ENZ
H2N
Gly
O
+
NH3
Lys
Enzima bloqueada:
Pared no funcional
PBP
The Organic Chemistry of

14/06/2011
C.Burgos
Drug Design and Drug Action

R. B. Silverman 2ED
Elsevier Academic Press 2004
Comparacin de la estructura penicilina-peptidoglicano en crecimiento
O H
H
O
N
S
N
H
H
COOH
Me
Me
Penicilina
O
Me
O
H
N
H
H
N
H
COOH
acil-D-Ala-D-Ala
Me
Peptidogli
OO H
H
Me
OO
14/06/2011
R
Peptidogli
NN
HH
H
NN
H
HH
COOH
COOH
S Me Me
Me
C.Burgos
The Organic Chemistry of

Drug Design and Drug Action
R. B. Silverman 2ED
Elsevier Academic Press 2004
RESISTENCIA A BETA LACTAMASAS
TRES VIAS DE RESISTENCIA BACTERIANA A BETA LACTAMAS:
A) MODIFICACION DE PBPs EN LA ZONA DEL RECEPTOR
B) MODIFICACION DE LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANAS
C) PRODUCCION DE BETA LACTAMASAS
H
N
R
R
H
N
H
S
N
O
OH
CH3
CH3
OH
H
N
H
S
O
O
CH3
CH3
OH
S
H
NH
CH3
CH3
N
H
O
O
O
O
OH
H
S
HN
OH
O
CH3
CH3
OH
OH
ENZIMA
14/06/2011
C.Burgos
ACCION DE LA BETA LACTAMASA
10
Tienamicina-Imipenem: Estructura
Estructura
CH2 reemplaza a S
8R
OH
NH2
5R
6S
N
O
Grupo amino
nucleoflico
N
NH2
S
N
O
COOH
Olefina endocclica
S
COOH
Imipenem
Tienanicina
1.Estructura zwitterionica
2. 1-Hidroxietil en
3. 5 y 6 en trans
4. Tres centros esteregenicos contiguos
5. Agrupamiento cistamina en 3
Aislada de Streptomyces cattleya

en 1974 por Merk Sharp and Dohme
Amplio espectro (P. aeruginosa)
Resistente a -lactamasas
Muy inestable
14/06/2011
OH
C.Burgos
11
Tienamicina-Imipenem: Famacologa y Farmacocintica

OH
N
O
N
O
COOH
Tienanicina
OH
N
NH2
H2N
COOH
N
O
COOH
H
N
Mucho ms estable
Inactivo frente a P.aeruginosa
COOH
N-acetil derivado
Muy inestable dependiendo de

la concentracin
H
N
OH
NH2
Mucho ms estable
Activo frente a P.aeruginosa
Imipenem
COONa
Metabolizado por DHP-1

renal
Cilastatina
Primaxin
Inhibidor de DHP-1
renal
R.W. Ratclife et al J. Org. Chem. 1989, 54,653
14/06/2011
C.Burgos
12
Tienamicina-Imipenem: Estructura
8R
OH
NH2
OH
5R
6S
N
O
NH2
S
N
COOH
Tienanicina
S
COOH
Imipenem
Desde su descubrimiento, su sntesis supuso un gran desafio

Fue imposible describir un mtodo de fermentacin a escala economicamente
rentable: Los productos que se encuentran en mercado son obtenidos
por sntesis total
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C.Burgos
13
Tienamicina-Imipenem
14/06/2011
C.Burgos
14
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C.Burgos
15
Tienamicina-Imipenem:
Sntesis del racmico de tienamicina
Sintesis del racmico de tienamicina por Merck

OH
NH2
NR
OR
OR
7 1 2
COOH
O
3
(COOPNB)2
OR
3
NH 1
5
OAc
Azetin-2-ona 4 sustituida
N
C
O
SO2Cl
Construccin de 5
Introduccin de 1-hidroxiEt
Sntesis en multietapas
Johnston et al J. Am. Chem. Soc 1978, 100, 313.

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C.Burgos
16
OR
Obtencin de 5
NH
O
OAc
N
C
O
+OAc
SO2Cl
O
H2O
K2HPO4
SO2Cl
O
CH3
O
Pd/C
8 atm
SO2Cl
N
O
SO2Cl
CH3
O
NH
O
CH3
O
OAc
+
N
NH
O
Rasmussen et al Chem. Rev. 1976, 76, 389

14/06/2011
C.Burgos
17
Reaccin de Staudinger
R1
R2
R1
R2
R2
N C
H R1
ClO2S
N C O
ClO2S
-N
ClO2S
O
R2
R1
1,4-dipolo
H
N
ClO2S
R1
R2
Incremento de v en disolventes polares

Influencia de la nucleofilia de la olefina
Ambos productos coexisten
N C
O
ClO2S
complejo
Rasmussen et al Chem. Rev. 1976, 76, 389
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C.Burgos
18
OR
OR
NH
O
a) H C
3
a) Hidrlisis
b) acetona, BF3.Et2O
(COOPNB)2
CH3
O
NR
H LDA
O
7
b)Cromatografa
LiO
OR
Adicin por cara endo (9:1)

Pobre estereoselecticidad en C8
8
N
O
3
R=H (Mezcla de epimeros)
R= COOPNB
14/06/2011
C.Burgos
19

OR
OCOOPNB
NH
NH
OH
OCOOPNB
NH
NHCOOPNB
10
NH
Br
S
NHCOOPNB
NHCOOPNB
NH
O
11
Mezcla E/Z que se separa
por cromatografia
CO2PNB
OCOOPNB
S
N
O
(PNBO2C)2
4
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(COOPNB)2
OCOOPNB
NHCOOPNB
CO2PNB
Br2/Et3N
O
3
OCOOPNB
NR
O
3
CrO3.py
Hidrlisis
O
OCOOPNB
OCOOPNB
OR
E
NHCOOPNB
R= OH
R= Cl
R=H
C.Burgos
20

OH
NH2
Br-Br
OR
NHR
O
4
OR
NHR
Br
Br2, Et3N
OR
Br
S
N
(COOPNB)2
N
O
NHR
S
COOH
12 (COOPNB)2
(COOPNB)2
Mezcla de diasteremeros
OR
OR
NHR
AgF,Py
N
O
NHR
S
O
N
O
(COOPNB)2
O
O
13
OR
-CO2
NHR
N
O
-O
PNB
OPNB
Separacin del epmero 8s

OR
R= CO2PNB
NHR
S
N
O
CO2PNB
a)Isomerizacin (DIPA)
1
b)Desproteccin
14
14/06/2011
C.Burgos
21

OH
OPNB
CO2PNB
OPNB
S
O
CO2PNB
NHPNB
O
11
COOH
1
R= OH
R= Cl
R=H
NHR
Br-Br
NHPNB
O
(PNBO2C)2
NH
OR
NH2
(COOPNB)2
OR
NHR
Br
Br2, Et 3N
OR
S
N
O
N
O
(COOPNB)2
Br
NHR
S
12 (COOPNB)2
Una muestra se envi a analisis biologico:

Aprox mitad de actividad
Pobre eficiencia en el cierre del anillo
Hoy es considerado un ejercicio acadmico
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C.Burgos
22
Tienamicina-Imipenem: Sntesis formal de Kametani
14/06/2011
C.Burgos
23

MeO
-O
OMe
+
N
EtO2C
COOMe
-O
CH3
OCOOPNB
MeO
N
+
OMe
15
OMe
O
OMe
NH
NHCOOPNB
H3C
10
COOMe
NHCOOPNB
16 PP
N +
OMe
OMe
OR
S
N
NHR
O
10
14/06/2011
NHR
Kametani et al J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2060.

C.Burgos
24
-O
OMe
15 EtOOC
Nitriloxido
-O
COOEt
EtOOC
OMe
+
N
COOEt
N +
R
Cl
H2N-OH
OH
N
H
Cl
O
S
Cl
R
O
S
Cl
Cl
NH
OH
Cl
R
14/06/2011
NH
OH
Base
R
+

C.Burgos
25

MeO
-O
OMe
+
N
OMe
MeO
N
O
+
EtO2C
OMe
15
OMe
OCOOPNB
S
O
COOMe
H3C
COOMe
10
N +
OH
OMe
OH NH OMe
2
OMe
H3C
NH
OMe
18
17(mezcla de epmeros)
NH
18
14/06/2011
trans (10%)
OR
OR
OMe AcOH/H2O
OMe
OMe
COOMe
OMe
OCOOPNB
NHCOOPNB
16 PP
PtO2,AcOH
-O
NH
CH3
NHCOOPNB
NH
NHR
O
9
10
NHR

C.Burgos
26
14/06/2011
Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen
C.Burgos
27
OH
H
OH
H
OH
H
6
7 1 2
COOH
NH
N2
Si
NH2
NR
COOPNB
20
19
I
NR
O
BnO2C
CO2Bn
NH2
21
1- Obtencin de la azetidinona yodada

2- Elongacin de la cadena e introduccin
del sust. con esterioquimica correcta
3-Precursor de la ciclacin
Patentada por Christensen en 1979

Utiliza L-asprtico como plantilla quiral
Salzmann, T. N.; Ratcliffe, R. W.; Chistensen, B. G.; Bouffard, F. A. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6163.
14/06/2011
C.Burgos
28

OH
H
I
NR
O
BnO2C
CO2Bn
a)NaBH4
NH
b)HCl, H2O O
b) MsCl O
22
Alto rto, alta p.optica
NHTMS
NH
Si
NR
b)TBDMSCl
NR
21
Si
+-
20
23
a)NaI/Acetona
O
NR
21
O
SO2CH3
CO2Bn a)tBuMgCl
Si
24
Li
S
25
Si
+Li
Si
S
H
S
H
HS
H
SH
25
14/06/2011
C.Burgos
29
OH
H
O 7 1 2
1
NR
O
21
NR
Si
+Li
Si
NR
NH2
OH
H
Si
NR
21
20
COOH
La introduccin de 25 supone la introduccin

de un formilo que va a constituir el C3
de tienamicina
24
S
25
Si
+Li
Si
S
H
S
H
HS
H
SH
25
14/06/2011
C.Burgos
30
Introduccin esteroselectiva del resto de hidroxietilo
OH
H
I
NR
Anlogo a cloruro de cido
Si
NR
21
20
H3C
Si
O
O
N
Si
S
N
NR
O
Li
LDA
24
K-selectride
OH
H 5R
8R
6S
NR
NR
-O
Si
Si
S
26
Slo trans: Mas estable

S
20
Alto estereocontrol en la
formacion de los tres centros
estereognicos
14/06/2011
NR
O
C.Burgos
Separacin de epmeros (9:1)

El epmero se oxida (swern) y
recicla
31
OH
H
OH
H
OH
H
Si
NR
SiMe3
S
NR
20
OH
H
H2O2
OH
NR
27
O
NH
N2
COOPNB
19
28
O
N
OH
H
CDI
N
NR
O
NuOH
H
(generalmente no se aisla)
O
NH
N2
COOPNB
Precursor de la ciclacin por

insercin de carbeno
19
Masamune et al Angew.Chem. Int. Ed. Engl 1979, 18, 72.

14/06/2011
C.Burgos
32
OH
H
OH
NR
CDI
OH
H
N
NR
28
O
Semejante a un cloruro de cido
OH
H
O
O
NR
HN
N +CO2
N H
28
OH
H
O
NR
28
HN
N
Staab et al Chem. Ber. 1962, 95, 1275.

14/06/2011
C.Burgos
33
OH
H
OH
H
Si
NR
O
NH
N2
COOPNB
19
20
O
N
N
CDI
OH
H
OH
H
N
NR
O
NR
O
O
CO2PNB
Mg
El siguiente proceso va a
requerir el NH libre
a) Hidrlisis
b) HO2C-C6H4-SO2N3
CO2-
OH
H
+2
29
COOPNB
Resto nu-
O
NH
N2
COOPNB
19
Masamune et al Angew.Chem. Int. Ed. Engl 1979, 18, 72.

14/06/2011
C.Burgos
34
OH
H
O
NH
N2
COOPNB
19
R1
R1
O
O
O
S
R2
N2
+
N N N
O
O
R2
14/06/2011
C.Burgos
35

OH
H
O
NH
N2
COOPNB
19
OH
H
OH
H
OH
H
NH
NH
NH
COOPNB
O
O
COOPNB
N
N +
N
N +
- COOPNB
19
O
S
+
N N N
COOPNB
R
O
O
S
NH
S
R
N N
N
R H
14/06/2011
O
COOPNB
C.Burgos
36
OH
H
OH
H
OH
H
O
NH
N2
Rh(OAc)2
COOPNB
..
-N2
19
N
COOPNB
OH
H
N
O
N
O
-O
32
NHCO2PNB OH
H
OPO(OPh)2
O
OPNB
14/06/2011
COOPNB
7 1 2
S
COOH
O
COOPNB
NHCO2PNB
OPO(OPh)2 HS
31
..
H
O
COOPNB
+
H
NH2
OH
H
OH
H
OH
H
O
NH
OH
H
OPNB
Enolfosfato
NHCO2PNB
OH
H
NHPNB
S
OPO(OPh)2
N
O
O
H
OPNB
Christensen et al Tetrahedron Lett. 1980, 21, 31.

C.Burgos
O
O
OPNB
33
37
OH
H
Si
OH
H
21
NR
NR
SiMe3
NR
O
20
OH
H
H2O2
OH
NR
27
28
O
N
N
CDI
OH
H
OH
H
N
NR
O
NR
O
O
CO2PNB
b) HO2C-C6H5-SO2N3
CO2-
OH
H
Mg
a) Hidrlisis
+2
COOPNB
29
O
NH
N2
COOPNB
19
Elaboracin del anillo de 5

Miembros compleja
14/06/2011
C.Burgos
38
14/06/2011
Una aproximacin semi-sinttica
C.Burgos
39
H2N
5R
6R
OH
H
N
O
COOBn
Ester benclico del 6-APA
Cl
NR
OH
OH
H
38
NHR
8R
5R
O
NH
N2
6s
COOBn
N
O
COOH
19
Tienanicina
Elaboracin de C8
Degradacin hasta 38
Construccin de 19
Karady et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6765.

14/06/2011
C.Burgos
40

OH
H
N O
H2N
5R
6R
HNO2, HCl
H
N N
S
N
COOBn
N
O
COOBn
NH
N2
COOBn
19
COOBn
34
O
-N2
O
N
H
ZnCl2
N
O
N
O
COOBn
H3C
H
Me
O
H
Me
COOBn
35
S
N
COOBn
N
Migracin de H favorecida sobre alquilo

Se puede incrementar la proporcin de cetona
utilizando un cido de Lewis
14/06/2011
H
-O
Me
Muller et al. Fortschr. Chem.Forsch. 1966, 7, 128.

C.Burgos
S
N
N
O
H3C
O
H
COOBn
COOBn
36
41

OH
O
H3C
DIPA-BH3
N
O
H3C
Mg(OCOCF3)2
COOBn
37
N2
a)
NH
N2
COOBn
19
OBn
TBDMSO
Cl
H3C
Mezcla 96:4
OTBDMS
TBDMSCl
COOBn
36
OH
H
OH
39
NTBDMS
O
b) Desproteccin
38
NH
N2
COOBn
19
O
TBDMSO
O
OBn
N2
-O
OBn
N2
O
OBn
2-Diazo-acetilacetato de bencilo
14/06/2011
Reduccin suministra una mezcla (96:4) del alcohol deseado

C.Burgos
y su correspondiente epmero
42
14/06/2011
Aproximacin de Reider y Grabowski
C.Burgos
43
Es un hbrido de las sntesis anteriores, utilizando de nuevo el

diazo-enolsilil ter complejo 39, y partiendo del cido L-aspartico.
Se diferencia en que no utilizan un derivado yodado de la -lactama sino de un
acetoxiderivado
14/06/2011
C.Burgos
44
CO2Bn
BnO2C
N2
OAc
H3C
NHTBDMS
40
OH
OH
NHR
8s
6R
5s
NH
N2
COOBn
39
NH
O
OBn
TBDMSO
OH
N
O
COOH
19
Tienanicina
Karady et al J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6765.

14/06/2011
C.Burgos
45
OH
OAc
H3C
BnO2C
CO2Bn
COOBn
Base
41
LDA, CH3CHO
COOH
H3C
40
OH
NHTBDMS
NHTBDMS
NHTBDMS
NH
COOH
H2/Pd/C
42
Na2Cr2O7
OH
O
COOH
H3C
NHTBDMS
NHTBDMS
O
43a,b
44
COOH
DIPA-BH3 H3C
Mg(OCOCF3)2
NHTBDMS
O
43a
OH
Pb(OAC)4
OAc
H3C
NH
DMF, AcOH
40
Karady et al J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6765.

14/06/2011
C.Burgos
46
OH
OAc
H3C
NH
O
AcO
OH
COOH
H3C
NHTBDMS
AcO
Pb(OAC)4
OAc
OAc
Pb
O
R
O
43a
R-COOH
70C
R.
AcO
OAc
OAc
Pb
O
R
R-OAc +
. Pb OAc
AcO
40
OAc
OAc
Pb
.
.O
-CO2
R
O
-Eliminacin
CO2 + Pb(OAC)2 + R
R
O
OH
OAc
H3C
NH
O
14/06/2011
40
Bacha et al J. Org. Chem. 1968, 33, 83.

C.Burgos
47

OH
H
NH2
7 1 2
S
COOH
O
OH TBDMSO
OBn
N2
OAc
H3C
OH
H
OH
O
39
NH
O
40
NH
N2
COOPNB
O
COOBn
45
19
OH
H
OPO(OPh)2 HS
NHCOOPNB
1
O
O
46
14/06/2011
OBn
Enolfosfato
C.Burgos
48
14/06/2011
Aproximacin estereoselectiva de Melillo
C.Burgos
49
Presento 5 patentes alternativas a partir de 1980

que evitaban el uso de la acetoxiazetidinona, no
disponible comercialmente
14/06/2011
C.Burgos
50
OH
H
Estereoquimica
OH invertida
8
COOEt
EtOOC
NH
O
NH
COOPNB
COOH
2 Imipenem
48
OH
H
O
NH
N2
COOPNB O
19
OH
H
NHCOOPNB
S
COOPNB
31
H
N
OH
H
NH
N
O
O
O
OPNB
OPNB
O
2
33
14/06/2011
O 7 1 2
47
OH
H
NH
COOH
OH
H
H
N
C.Burgos
51

OH
NH
Bn
O
Ph
NH2
COOEt
EtOOC
Bn
N
COOEt
EtOOC
CH3
O
Bn
Bn
O
EtOOC
50
NaCNBH4
COOEt
O
H2/PdO2/C
Resolucin
OH
O
HCl(c)
O
CH3OH, AcOH
52
OH
NHBn.HCl
COOH
NH2
O
NHBn
COOH
D(+)-10CSA
53 (SSR)
OH
a)DCC
b)NaOH
NH
51 COOEt
cis-reduccin
NH
47
49
EtOOC
COOEt
NH
EtOOC
H
H3C
COOH
COOMe
NH2
COOH
54
COOH
55
COOH
O
47
14/06/2011
C.Burgos
52

OH
H
O
NH
N2
COOPNB
19
O
OH
NH
COOH
OH
H
OH
N
CDI
NH
O
NH
O
O
CO2PNB
47
Mg
CO2-
DEAD, Ph3P, HCOOH
OH
H
R. Mitsunobu
COOPNB
56
+2
OH
O
O
NH
p C12H25-C6H4-SO2N3
NH
N2
COOPNB
COOPNB
19
57
14/06/2011
C.Burgos
53

OH
H
OH
H
OH
H
NH
O
O
COOPNB
56
NH
N2
DEAD, Ph3P, HCOOH
NH
COOPNB
O
R. Mitsunobu
O
COOPNB
19
57
H
O
EtO2C
H O
N N
CO2Et
Ph
NH
Ph
+ Ph
O P Ph
H
PhPh
EtO2C
N N
Ph P +
CO2Et
Ph Ph
EtO2C
H
N N
Ph P +
CO2Et
Ph Ph
NH
O
O
COOPNB
O
COOPNB
INVERSION
HCOOH
O
Varasy et al J. Org. Chem. 1987, 52, 4235.

14/06/2011
C.Burgos
54

OH
H
COOEt
O 7 1 2
COOH
2 Imipinem
O
EtOOC
NH
OH
H
N
COOH
NH
O
47
OH
H
O
NH
N2
COOPNB O
19
OH
H
OH
H
OH
H
O
O
COOPNB
Enolfosfato
32
H
N
OH
H
NH
H
N
O
O
14/06/2011
NH
N
O
OPNB
33
OPNB
31
NHCOOPNB
OPO(OPh)2
OPNB
C.Burgos
55
Tienamicina-Imipenem:Conclusin
Dos generaciones de qumicos de Merck han estado

Implicados en el desarrollo de mtodos de sntesis industrial
El resultado ha sido un increble nmero de compuestos y de procesos,
Aunque quizs el ms viable, nunca ha sido patentado
14/06/2011
C.Burgos
56
O
OH TBDMSO
OBn
N2
OAc
H3C
OH
H
OH
O
39
NH
O
40
NH
N2
COOPNB
N
O
O
COOBn
45
19
(Nipon Soda)
OH
H
H
N
OPO(OPh)2 HS
NPNB
O
O
46
14/06/2011
H
2
OBn
Enolfosfato
b) Pd/C, H2
C.Burgos
57
OH
NH2
Otros derivados
OH
N
NH2
O
O
HO
HO
Tienanicina
H2N
COOH
Imipenem
S
H
OH
Me
disposicin
COONa
Cilastatina
O
HO
O
OH
Me
OH
Me
N
NH2
O
HO
14/06/2011
C.Burgos
Meropenem
N
N
H
O
HO
1-Metilimipenem
58
OH
H H
Me
Otros derivados
N
OTBS
H H
NH2
N
O
HO
NH
OH
Me
CO2H
CN
Me
NHTs
OCOtBu
1-Metilimipenem
OH
Me
N
Ts
OH
OCOtBu
Me
OCH2OMe
70
Intermedio clave generado por una reaccion

de yodoamidacin
Obtencin de la aziridina 70
Apertura con CNCiclacin a la azetidinona
Kang, S. H.; Kim, M.; Ryu, D. H. Synlett 2003, 1149-1150
14/06/2011
C.Burgos
59
Otros derivados
OH
Me
Obtencin de la aziridina
N
OCOtBu
Ts 70
R1
R2
NH
I
NIS
O
CCl3
R1
R2
HO
N
H
R2
CCl3
HN
R1
CCl3
CCl3
CCl3
HN
R
R1
R2
R
H
Bongini, A; Cardillo, G.; Orena et al J. Org. Chem. 1986, 51, 4905-4910.

14/06/2011
C.Burgos
60
Otros derivados
OH
Br
+
PPh3Br
a) Base, ClCH2OMe
OP
O
Wittig
b) Ph3P, K2CO3
OH
OCH2OMe
NH
O
CCl3
Me
N
OP Cl C C N
3
OCOtBu
Ts 70
OCH2OMe
Mezcla 21:1 cis/trans
Desprotecin y separ de cis P=H
I
IBr
O
OCH2OMe
H
N
OCH2OMe
CCl3
I
OCH2OMe
O
N
Se obtiene la trans-oxazolidina
como un solo esteroismero
Cl3C

14/06/2011
C.Burgos
61
Otros derivados
OH
Me
N
OCOtBu
Ts 70
OH
I
OCH2OMe
a) HCl, MeOH
O
N
Me
Ts 70
b) TsCl
c) ClCOtBu
Cl3C
OCOtBu
Me
O
OP
Cl3C
O
N
Cl3C
N
H
OP
OP
O
+
Cl3C

14/06/2011
C.Burgos
62
OH
Otros derivados
LiCN
Me
OH
OCOtBu
CN
Ts 70
OTBS
H H
OTBS
H H
Me
NHTs
OCOtBu
NH
CO2H
Mezcla de diasteremeros (7:1)

que se separa
OTBS
H H
Me
OTBS
Me
Me
PCC
NH
NH
CO2H
Proteccin y
Ciclacin a traves de la amida
OH
H H
Me
N
NH2
O
HO

14/06/2011
C.Burgos
63
OH
Me
Meropenem
N
H
O
HO
OH
OH
Me
S
O
Me
H
N
N
-O
Estabilidad frente a DHP renal

Permite dosis elevadas y flexibles
Infecciones de SNC
Otros derivados
Biapenem
O
HO
OH
Muy soluble en agua
N
H
N
H
Lenapenem
J. R. Edwards et al. J. Antimicrobial Agents 2000, 45, 1

14/06/2011
C.Burgos
64
Otros derivados
Derivados absorbibles por via oral

8R
OH
NH3
5R
6S
-O
VALORES HIDRFILOS-LIPFILOS (
V)
PARA VARIOS FRAGMENTOS ORGANICOS
Fragmento
Valor
C (aliftico)
Fenilo
Cl
O2NO
S
O=C-O (carboxilo)
O=C-N (amida)
O (hidroxilo, fenol, eter)
N (amina)
O2N (aliftico)
O2N (aromtico)
14/06/2011
Tienanicina
+0,5
+2,0
+0,5
+0,2
0,0
-0,7
-0,7
-1,0
-1,0
-0,85
-0,28
Grupos que contribuyen

a rebajar logP
C.Burgos
65
Otros derivados

Primeros intentos
OH
OH
R1
R1
N
O
O
O
Estearasas
R2
R2 lipofilo
14/06/2011
C.Burgos
66
Otros derivados

Profrmacos en cascada
OH
OH
Me
N
O
O
OMe
N
H
CS 834
O
O
O
Sanfetrinem cilexetil
O
J. R. Edwards et al. J. Antimicrobial Agents 2000, 45, 1

14/06/2011
C.Burgos
67
A pesar del tiempo transcurrido desde el aislamiento, purificacin

y sntesis de los primeros carbapenem, la investigacin en torno a ellos ha sido
constante no superndose en ningun caso la actividad de las molculas pioneras.
14/06/2011
C.Burgos
68

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Tienamicina-Imipenem: Famacologa y Farmacocintica

Muy inestable dependiendo de

Metabolizado por DHP-1

Desde su descubrimiento, su sntesis supuso un gran desafio

Sntesis del racmico de tienamicina

Sintesis del racmico de tienamicina por Merck

Johnston et al J. Am. Chem. Soc 1978, 100, 313.

Sntesis del racmico de tienamicina

Rasmussen et al Chem. Rev. 1976, 76, 389

Sntesis del racmico de tienamicina

Incremento de v en disolventes polares

Sntesis del racmico de tienamicina

Adicin por cara endo (9:1)

Sntesis del racmico de tienamicina

Sntesis del racmico de tienamicina

Separacin del epmero 8s

Sntesis del racmico de tienamicina

Una muestra se envi a analisis biologico:

Tienamicina-Imipenem: Sntesis formal de Kametani

Tienamicina-Imipenem: Sntesis formal de Kametani

Kametani et al J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2060.

Tienamicina-Imipenem: Sntesis formal de Kametani

Kametani et al J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2060.

Tienamicina-Imipenem: Sntesis formal de Kametani

Kametani et al J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2060.

Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

1- Obtencin de la azetidinona yodada

Patentada por Christensen en 1979

Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

La introduccin de 25 supone la introduccin

Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

Introduccin esteroselectiva del resto de hidroxietilo

Anlogo a cloruro de cido

Slo trans: Mas estable

Separacin de epmeros (9:1)

Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

Precursor de la ciclacin por

Masamune et al Angew.Chem. Int. Ed. Engl 1979, 18, 72.

Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

Staab et al Chem. Ber. 1962, 95, 1275.

Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

Masamune et al Angew.Chem. Int. Ed. Engl 1979, 18, 72.

Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

Christensen et al Tetrahedron Lett. 1980, 21, 31.

Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

Elaboracin del anillo de 5

Una aproximacin semi-sinttica

Ester benclico del 6-APA

Una aproximacin semi-sinttica

Karady et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6765.