FARMACOCINTICA

Modelo abierto de un compartimento, cinticas

Datos plasmticos
Constantes: kel, vida media, depuracin,
volumen de distribucin, rea bajo la
curva

SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA
DE DOSIFICACIN
SLIDA

LIBERACIN DEL FRMACO

FORMA DE DOSIFICACIN
(P.EJ. DESINTEGRACIN DE
TABLETAS)

FRMACOS CRISTALINOS
EXPUESTOS A FLUIDOS EN
EL TRACTO G.I.

DISOLUCIN
DE CRISTALES

ABSORCIN

FRMACO DISUELTO
EN EL FLUJO SANGUNEO

FRMACO DISUELTO
EN FLUDOS G.I.

ELIMINACIN DEL FRMACO

Y/O SUS METABOLITOS

Farmacocintica
Tres posibles cinticas para explicar el proceso
LADME:
Orden cero
Primer orden
Orden mixto (Cintica de Michelis-Menten)

Procesos
Tipo de cintica

Ecuacin de
velocidad

Ecuacin
diferencial

Unidades de la
constante, k

Orden uno (Primer

orden)

dQ/dt = -k*Q

Q = Qo*e kt
lnQ = lnQo - kt

Tiempo-1

Cero orden

dQ/dt = -ko

Q = Qo ko*t

Masa/tiempo

Michaelis-Menten

dQ/dt =
-Vm*Q/km + Q

T = 1/Vm (QoQ+Km*lnQo/Q

Michaelis-Menten,
cantidad de
frmaco muy
inferior a Km

dQ/dt = - Vm*Q/Q =
-ko (ecuacin de
orden cero)
Ko = Vm

SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA
DE DOSIFICACIN
SLIDA

LIBERACIN DEL FRMACO

FORMA DE DOSIFICACIN
(P.EJ. DESINTEGRACIN DE
TABLETAS)

FRMACOS CRISTALINOS
EXPUESTOS A FLUIDOS EN
EL TRACTO G.I.

DISOLUCIN
DE CRISTALES

ABSORCIN

FRMACO DISUELTO
EN EL FLUJO SANGUNEO

FRMACO DISUELTO
EN FLUDOS G.I.

ELIMINACIN DEL FRMACO

Y/O SUS METABOLITOS

Procesos
Factores limitativos. Los procesos son
interdependientes y consecutivos. Si la
velocidad de liberacin del frmaco <<<<
velocidad de absorcin
La liberacin del
frmaco es limitativa

En los estudios siempre existen riesgos, es necesario enfrentarlos

de una manera sensible y con responsabilidad.

Estudios
En animales de experimentacin (rata, perro,
puerco enano, ). Toma de muestras de todos los
tejidos (distribucin del frmaco)
En humanos, sangre y orina (datos plasmticos
y cantidades excretadas en orina de frmaco
inalterado). Ideal.
Curvas de nivel plasmtico
Curvas de excrecin urinaria

Anlisis compartimental

Modelos compartimentales
Compartimento, representa fraccin de material
biolgico en el que el frmaco se supone distribuye
uniformemente y presenta las mismas propiedades
cinticas (concepto cintico).
Puede ser un sector acuoso que ocupa un volumen
determinado (V), y contiene una cantidad de frmaco
(Q)
Concentracin de frmaco (C), C = Q/V
QV
C

Modelo compartimental
Simplificacin: se considera al organismo por el
mnimo nmero de compartimentos, siempre que se
pueda interpretar una descripcin farmacocintica
Lineal: Los procesos cinticos corresponden a una
cintica de primer orden (proporcionalidad directa entre
concentracin y velocidad o velocidad y cantidad y no
hay variacin de volumen), los parmetros
farmacocinticos no cambian al cambiar la dosis

Modelo compartimental
No lineal: Al variar la dosis de un frmaco dado,
el valor de uno o ms parmetros
farmacocinticos cambia, y la conc. A un tiempo
dado no es directamente proporcional a la
variacin de la dosis.

Modelo monocompartimental
Es el ms sencillo
Un solo compartimento donde existe una
distribucin instantnea
Propuesto por Widmark y Tanberg en 1924;
Dost lo desarroll a aplicaciones clnicas.
Compartimento nico de carcter acuoso.

Considerando 12 h

Modelo monocompartimental
Esquema: Dosis iv, rpida
Div
Q Vd
C

Qel
kel

Ecuacin de desaparicin (eliminacin) de frmaco:

dQ/dt = -kel*Q, entre Vd:
dC/dt = -kel*C

Modelo monocompartimental
Cuando la administracin no es intravenosa
rpida, sino extravasal, existe la fase de
absorcin. Esquema:
Qa
ka
Q Vd
Qel
C
kel
Ecuacin: dQ/dt = ka*Qa kel*Q

Modelo monocomopartimental
Bolo intravenoso
Distribucin instantnea y
uniforme (ideal)
Se facilita el concepto,
parmetros y constantes
farmacocinticas para explicar
el trnsito del frmaco en el
organismo
El modelaje es til para la
estimacin de dosis y pautas
de dosificacin mas
adecuadas para cada
medicamento

Cantidad de frmaco Q, que

vara a lo largo del tiempo en
el compartimento y est
regido por el volumen
acuoso Vd (constante) y la
eliminacin del organismo
kel (constante de velocidad
de primer orden):
dQ/dt = -kel * Q
Integrando: ln Q lnQo = -kel
*(t-0)
Q = Qo * e-kel*t
Q = D * e -kel*t, o sea C = D/Vd *
e -kel*t
C = Co * e -kel*t

Parmetros farmacocinticos
Constante de eliminacin,
kel.
Proceso de primer orden
Valor absoluto de la inclinacin
de la recta en la ecuacin con
ln:
lnC = -kel * t + lnCo
En base log decimal:
Log C = - kel/2.303 * t + log Co
- Unidades kel = dQ/dt/Q
- Kel = (mg/min)/mg = 1/min =
min-1

Kel = velocidad de
eliminacin del
frmaco/cantidad de
frmaco remanente en el
organismo

Grficas en papel milimtrico y

semilog.

Parmetros farmacocinticos
Vida media biolgica de
eliminacin, t1/2 :
Informacin acerca de la
permanencia o fugacidad del
frmaco en el organismo
Tiempo en que una
determinada concentracin del
frmaco se reduce a la mitad
de su valor
Proceso cintico de orden uno.
Valor constante e
independiente de la dosis
administrada y de la
concentracin inicial
considerada.

Parmetros farmacocinticos
Significado de e-kel*t
Si tenemos Q/D = e-kel*t
Q/D, fraccin de dosis
remanente en el organismo.
Si t = n * t1/2
T = n * (0.693/kel)
Q/D = e-0.693n
e-0.693n=
Fraccin de dosis remanente =
(1/2)n

Ecuacin anterior indica:

Cuando ha transcurrido
una vida media (n=1) se
ha eliminado el 50% de la
dosis
Si n=2, solo queda el
25% de dosis, se ha
eliminado el 75% de la
misma.

Parmetros farmacocinticos
Volumen de distribucin Vd:
Tericamente representa el
volumen acuoso del organismo
en el cual se distribuye una
cantidad dterminada de
frmaco de acuerdo con sus
caractersticas fisicoqumicas.
En este modelo el volumen es
en el que instantneamente se
distribuye el frmaco, la conc.
plasmtica equivale a la conc.
en el organismo, ya que el
plasma es una parte alcuota
del volumen.

Vd = Q/C
Vd = D/Co, mg /mg/L
Unidades, L L/kg
(D=mg/kg)
Unicamente se calcula el Vd
tras la administracin iv.
(cuando se conoce la
cantidad de frmaco
remanente en el organismo
D a tiempo cero y Co)

Volumenes acuosos de los diferentes

compartimentos corporales
Compartimento
acuoso

% del peso
corporal

% de agua total

Plasma
Agua extracelular total
Agua intracelular total
Agua corporal total

4.5
27
33
60

7.5
45
55
100

Valores de volumen de distrobucin aparente

de diferentes frmacos
Frmaco

Vd (L) (70 kg)

Vd (L/kg)

Warfarina
Ac. Saliclico
Gentamicina
Digitoxina
Diazepam
Propanolol
Digoxina
Imipramina
Cloroquina
Quinacrina

7
12
18
36
77
270
560
1050
18450
43400

0.11
0.17
0.25
0.51
1.1
3.9
8
15
235
620

Parmetros farmacocinticos
Area bajo la curva de
niveles plasmticos
(ABC)
La mayora de estudios
farmacocinticos se
llevan a cabo utilizando
curvas de niveles
plasmticos contra
tiempo. (Papel
milimetrado)

Clculo mediante
integracin numrica:
Se basa en calcular el
rea entre dos puntos
experimentales
consecutivos de la curva
de niveles plasmticos
(METODO DE LOS
TRAPEZOIDES):
Area = t * (C1+C2)/2,
t = t2-t1

Parmetros farmacocinticos
Area bajo la curva de niveles
plasmticos
(ABC) desde tiempo cero a
tiempo t:
ABCo-t = o-t t * (Ct-1 +
Ct)/2

El rea total bajo la curva

ABCo- = ABCo-t + ABCt-
- Unidades mg/L*h, mg*h*L-1

El valor de ABCo-t se
obtiene por el mtodo de
los trapezoides , el de
ABCo- , se obtiene de
Co/kel (fraccin extrapolada
mas all del ltimo tiempo de
toma de muestras).
Co es la conc. Plasmtica del
ltimo valor experimental (Ct)

Parmetros farmacocinticos
Consideraciones de ABC:
El clculo del valor del rea al
primer trapecio (de tiempo
cero a la primera toma de
muestras) presenta la
dificultad de que se desconoce
el valor de la conc plasmtica
a tiempo cero y se calcula por
extrapolacin.

Consideraciones de ABC:
El valor de la fraccin del
rea extrapolada no se
basa en ningn valor
obtenido
experimentalmente por lo
que se desconoce el
tramo recto
semilogartmico, para
evitar errores se
recomienda que el valor
del rea extrapolada no
sea superior al 20% del
rea total.

Mtodo de los trapezoides

Mtodo de los trapezoides

Mtodo de los trapezoides

Parmetros farmacocinticos
Relacin entre ABC y
Vd
Vd = D/Co, y
ABCo- = Co/kel
Despejando
Co = ABCo- *kel
Sustituyendo en Vd
Vd = D/ ABCo- * kel ,
ABCo- = D/ Vd*kel

Aclaramiento plasmtico
(Clp)
Es el volumen de sangre
totalmente depurado de
frmaco por unidad de tiempo,
por parte del rgano (renal,
heptico, etc) o por el
organismo
Relaciona la velocidad de
eliminacin del frmaco con su
conc. Plasmtica al mismo
tiempo: Cl = dQ/dt / C
Donde: dQ/dt = Clp * C

Parmetros farmacocinticos
Aclaramiento plasmtico
(Clp)
Si dQ/dt = kel * Q y
Vd = Q/C:
Kel * Q = Clp * C y
Kel * Vd * C = Clp * C donde
Clp = Vd * kel,
El aclaramiento plasmtico
representa la eliminacin del
frmaco en funcin del
volumen de distribucin.

Si t1/2 = 0.693/kel
Clp = Vd * 0.693/ t1/2, o bien
T1/2 = Vd * 0.693/ Clp
Si el Vd y el Clp de un frmaco
A presenta valores elevados,
puede presentar la misma
vida media biolgica que un
frmaco B con valores bajos
de aclaramiento y Vd.

Parmetros farmacocinticos
Relacin entre Clp, ABC y
Vd
Si dQ/dt = kel * Q y
Vd = Q/C:
dQ/dt = kel * Vd * C, o
dQ/dt = Clp * C.
Si dQ = Clp*C*dt y
o- dQ = o- Clp*C*dt
Clp es constante
o- dQ = Clp * o- C*dt,
Q Qo = Clp * ABCo-
A tiempo cero Q es cero y en
administracin iv, Q a tiempo
es la dosis D

D = Clp * ABCo-
Clp = D / ABCo-
ABCo- = D / Clp,
Si Clp disminuye, ABC aumenta
Si Clp = Vd * kel
Vd =Clp / kel = D / ABCo- * kel
Si kel= 0.693/t12
Vd = D*t1/2 / ABCo- * 0.693 o
Vd = 1.44 * D*t1/2 / ABCo-
El clculo de Vd se aplica tambin para
infusin iv.

Modelo monocompartimental
Considerando el
comportamiento del frmaco
lineal, con modelo
monocompartimental en una
admon iv. (figuras
siguientes):
Al aumentar la dosis D
aumenta
proporcionalmente el
valor de Co, kel NO se
modifica (rectas
paralelas).

Modelo monocompartimental
Las rectas semilog
conc./tiempo presentan
inclinaciones mas
pronunciadas cuanto
menor es el valor de la
vida media (t1/2 es
inversamente
proporcional a kel)

Modelo monocompartimental
Si Vd es constante,
variaciones en el
aclaramiento (Clp) se
observan diferentes
inclinaciones de la recta
semilog, que representa
el proceso de eliminacin