I.

FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS

RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
J. Tamargo Menndez, E. Delpn Mosquera

las terminaciones noradrenrgicas, y su estimulacin facilita

la liberacin de noradrenalina, aumentando el tono simptico. Los receptores 3 endoteliales median la vasodilatacin
producida por el xido ntrico liberado por el nebivolol.
Los receptores -adrenrgicos presentan siete segmentos
transmembrana con estructura -hlice y se encuentran acoplados a protenas fijadoras de nucletidos de guanina (protenas G)5 (Fig. 2). La noradrenalina liberada desde los terminales simpticos se une a los receptores -adrenrgicos y
activa la adenilato ciclasa, enzima que genera AMPc a partir del ATP. El AMPc activa, a su vez, una serina-treonina
cinasa dependiente de AMPc, la protena cinasa A (PKA),
que fosforila diversas protenas. En el corazn, la fosforilacin de los canales de Ca tipo-L aumenta la entrada de
Ca a su travs, la concentracin intracelular de Ca ([Ca]i) y
la frecuencia y la contractilidad cardiacas y la conduccin
a travs del ndulo aurculo-ventricular. Adems, la PKA
aumenta la fosforilacin de la troponina I, lo que acelera
la interaccin entre actina y miocina, y la actividad de la
ATPasa del retculo sarcoplsmico (SERCA2a), lo que incrementa la incorporacin del Ca en su interior y acelera la
velocidad de relajacin durante la distole (efecto lusitrpico positivo). En la clula muscular lisa, la PKA fosforila
la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina, lo que produce la relajacin muscular y el fosfolambano, aumentando la incorporacin de Ca en el retculo sarcoplsmico; el
resultado es una reduccin de [Ca]i y la relajacin celular.
A nivel heptico y muscular esqueltico, la fosforilacin de
la fosforilasa-cinasa activa esta enzima y estimula la glucogenolisis, mientras que la de la glucgeno-sintetasa determina su inhibicin; el resultado de ambos efectos es un
aumento de la glucemia.
Los BBA se fijan a los receptores -adrenrgicos e
impiden la activacin de la va de sealizacin proteina
Gs-adenilil ciclasa-AMPc-PKA por las catecolaminas5.
Como consecuencia, reducen los niveles celulares de
AMPc e inhiben la activacin de la protena cinasa A y la
fosforilacin de diversas protenas celulares.

Introduccin
Los bloqueantes de los receptores -adrenrgicos
(BBA) son un grupo de frmacos que producen un bloqueo competitivo y reversible de aquellas acciones de las
catecolaminas mediadas a travs de la estimulacin de
los receptores -adrenrgicos. En la actualidad los BBA
ocupan un importante papel en el tratamiento de diversos procesos cardiovasculares (hipertensin arterial,
angina pectoris, arritmias, cardiomiopata hipertrfica,
prevencin secundaria de la cardiopata isqumica) y nocardiovasculares (ansiedad, glaucoma, migraa, hipertiroidismo, temblor). Sin embargo, y aunque todos los BBA
tienen la misma capacidad para bloquear los receptores
-adrenrgicos, existen importantes diferencias en sus
propiedades farmacodinmicas (selectividad, actividad
simpaticomimtica intrnseca) y farmacocinticas (hidro/
liposolubilidad) (Tabla 1). Conocer estas diferencias es la
base para realizar la eleccin del BBA ms adecuado en un
paciente determinado.

Mecanismo de accin
Las catecolaminas interactan con dos grandes subtipos de receptores, y -adrenrgicos1-4. Se ha demostrado la existencia de, al menos, tres tipos de receptores
-adrenrgicos. Los efectos mediados a travs de la estimulacin de estos receptores se resumen en la Tabla 2. Los
receptores 1 y 3 se localizan en la membrana postsinptica de los tejidos inervados, estn bajo control neural y
responden a la noradrenalina liberada desde los terminales simpticos (Fig. 1). Los receptores 2 con frecuencia
se localizan en tejidos o clulas que reciben una escasa
inervacin (tero, msculo esqueltico, plaquetas, linfocitos), por lo que no estn bajo control neural, sino que son
estimulados por las catecolaminas circulantes. Tambin se
localizan los receptores 2 en la membrana presinptica de

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TABLA 1. Usos clnico de los betabloqueantes

Betabloqueantes

Uso clnico

Atenolol, bisoprolol, carvedilol,

celiprolol, labetalol, metoprolol,
nadolol, nebivolol, oxprenolol,
propranolol

Antihipertensivos
Pacientes con angina, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, fibrilacin auricular,
temblor esencial, migraa, hipertiroidismo o embarazo
Labetalol I.V.: tratamiento de urgencias hipertensivas
Feocromocitoma: propranolol

Atenolol, bisoprolol, carvedilol,

celiprolol, nadolol, oxprenolol,
propranolol

Antianginosos
Angina de esfuerzo, perioperatoria o inestable e isquemia silente

Atenolol, metoprolol, propranolol

Atenolol, metoprolol, nadolol,

oxprenolol, propranolol

Bisoprolol, carvedilol,
metoprolol, nebivolol

Prevencin secundaria del IM

Antiarrtmicos
Taquicardia sinusal
Taquicardias supraventriculares: auricular focal, recprocas del ndulo A-V, focal de la unin
y la no paroxstica de la unin
Taquicardias supraventriculares, taquicardia e hipertensin durante el preoperatorio: esmolol
Control de la frecuencia ventricular en taquicardias supraventriculares, flutter y
fibrilacin auricular
Prevencin de la FA en pacientes con IM, hipertensin o tras la ciruga electiva no cardiaca
Arritmias ventriculares inducidas por estrs, IM, perioperatorias o insuficiencia cardiaca
Prevencin de las arritmias desencadenantes de la MSC asociadas a cardiopata isqumica,
insuficiencia cardiaca y miocardiopatas
Sndrome de QT largo congnito
Insuficiencia Cardiaca

Betabloqueantes
Propranolol
Betaxolol, carteolol,
levobunolol y timolol

Otros usos cardiacos

Diseccin de aorta, prolapso mitral, estenosis artica, tetraloga de Fallot, cardiomiopata
hipertrfica, sndrome de Marfan y sncope neurocardiognico
Glaucoma de ngulo abierto

Betabloqueantes

Oxprenolol, propranolol,
nadolol, metoprolol

Propranolol
Metoprolol y propranolol

Usos no cardiacos
Ansiedad preoperatoria o situacional: oxprenolol, propranolol
Tratamiento sintomtico de las manifestaciones vegetativas del estrs: oxprenolol, propranolol
Temblor esencial: propranolol
Profilaxis de la migraa: nadolol, metoprolol, propranolol
Abstinencia al alcohol
Otros: acatisia inducida por antisicticos, narcolepsia y sndrome de Battler
Profilaxis de hemorragias gastrointestinales en pacientes con varices esofgicas
Hipertiroidismo

FA: Fibrilacin Auricular; IM: Infarto de Miocardio; MSC: Muerte Sbita Cardiaca

Clasificacin de los BBA

al incrementar la dosis del BBA. Sin embargo, a las

dosis habituales, estos BBA presentan propiedades
antihipertensivas y antianginosas similares a las de
los no-selectivos.
3) Mixtos, que bloquean los receptores - y
-adrenrgicos. Algunos BBA presentan propiedades vasodilatadoras directas secundarias al
bloqueo de los receptores -adrenrgicos (carvedilol, labetalol), a la liberacin de xido ntrico

Atendiendo al tipo de receptores que bloquean, los

BBA se clasifican en (Tabla 3)1-4:
1) No selectivos, que bloquean los receptores 1 y 2.
2) Selectivos, que a bajas concentraciones, bloquean
principalmente los receptores 1. La selectividad
es un fenmeno dosis-dependiente, que desaparece

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Figura 2. Efectos producidos tras la estimulacin beta-adrenrgica

en el msculo cardiaco

Figura 1. Localizacin de receptores 1 y 3

TABLA 2. Efectos mediados a travs de la estimulacin de los receptores

-adrenrgicos
1
Inotropismo positivo
Cronotropismo positivo
Ndulo A-V : acorta el
PR, acelera la VC
Produccin de humor
acuoso
Secrecin de renina
Liberacin de ADH
Estimula la lipolisis
Calorignesis
Estimula la apoptosis

2
Vasodilatacin arterio-venosa
Broncodilatacin
Relajacin intestinal y uterina
Relajacin del msculo detrusor
Estimula la glucogenolisis
Estimula la gluconeognesis
Estimula liberacin de NA
Temblor
Hipopotasemia
Liberacin de insulina y glucagn
Inhiben la apoptosis

TABLA 3. Clasificacin de los bloqueantes

-adrenrgicos
1+ 2

3
Vasodilatacin
Liberacin de NO
Estimula la lipolisis
Estimula la
glucogenolisis
Calorignesis

NA: Noradrenalina; NO: xido ntrico; PR: periodo refractario; VC: velocidad de conduccin

a (nebivolol) o a la estimulacin de los receptores

2-adrenrgicos (celiprolol).
Paradjicamente algunos BBA son capaces de unirse
y estimular los receptores -adrenrgicos. Los BBA que se
comportan como agonistas-bloqueantes, se dice que presentan Actividad Simpaticomimtica Intrnseca (ASI)1-4.
La ASI viene determinada por:

Alprenolol*
Carteolol*
Nadolol
Oxprenolol*
Propranolol
Timolol

1
Atenolol
Bisoprolol
Celiprolol
Esmolol
Metoprolol
Nebivolol

+ 1
Carvedilol
Labetalol

* Presentan actividad simpaticomimtica intrnseca

Efectos farmacolgicos de los BBA

Los efectos de los BBA son consecuencia de su capacidad para bloquear el tono simptico1-4, estando determinados por:
a) El tono simptico previo a su administracin, siendo tanto ms manifiestos cuanto mayor sea el tono
simptico preexistente (en situaciones de estrs o
ejercicio).
b) La patologa previa, siendo sus acciones cardiodepresoras ms marcadas en pacientes con
cardiopatas.
c) Las propiedades del BBA (selectividad, ASI).

a) El tono simptico. Cuando ste es bajo (sueo, reposo), los BBA con ASI pueden aumentar la frecuencia cardiaca, mientras que cuando es alto (estrs, ejercicio, insuficiencia cardiaca) predomina
su efecto -bloqueante.
b) La dosis. La dosis altas la ASI queda enmascarada
por la accin -bloqueante.
c) El tejido estudiado. La ASI es ms marcada para
estimular los 2-vasculares que los 2-bronquiales
o los 1-cardiacos.

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1. Efectos cardiovasculares
En pacientes hipertensos en reposo, los BBA no vasodilatadores disminuyen la frecuencia, la contractilidad,
el volumen latido y el volumen minuto cardiacos1-4,6. Durante el ejercicio, inhiben el aumento de la frecuencia y
contractilidad cardiacas, pero apenas si modifican el volumen latido, por lo que la reduccin del volumen minuto
es consecuencia directa de la disminucin de la frecuencia
cardaca. La reduccin de la frecuencia cardiaca y del volumen minuto es menos marcada con los BBA con ASI.
En hipertensos la administracin aguda de BBA no
vasodilatador produce una reduccin del volumen minuto que no se acompaa durante los primeros das de una
disminucin paralela de la presin arterial, ya que las resistencias vasculares perifricas aumentan. Este aumento
es debido a que la reduccin del volumen minuto produce
por va refleja una respuesta vasoconstrictora y a que el
bloqueo de los receptores 2-vasodilatadores produce un
predominio del tono -vasoconstrictor. Si en estas condiciones administramos un BBA no selectivo, aumentan
los niveles plasmticos de adrenalina (p.ej. estrs mental,
tabaquismo, ingesta de caf, hipoglucemia insulnica), sta
podra estimular los receptores -vasoconstrictores y aumentar las presiones arteriales media y diastlica. Si por
el contrario administramos un BBA selectivo, la adrenalina circulante podra estimular los receptores 2 por lo
que la presin arterial diastlica no se modificara o disminuira. Por idnticos motivos, en pacientes con feocromocitoma, los BBA slo se utilizarn despus de haber
administrado un bloqueante -adrenrgico. En tratamientos crnicos la presin arterial disminuye y este efecto se
acompaa de una reduccin de las resistencias vasculares perifricas (RVP), mientras que el volumen minuto
se normaliza o persiste disminuido6,7. Los BBA reducen

los flujos sanguneos cutneo, muscular, hepato-esplcnico y renal, mientras que el flujo cerebral no se modifica.
Carvedilol y nebivolol presentan acciones vasodilatadoras directas y reducen las resistencias vasculares perifricas y la presin arterial sistlica y diastlica tanto en
reposo como durante el ejercicio desde la primera dosis4,6,8.
2. Accin antihipertensiva
Los BBA reducen la presin arterial en los pacientes
hipertensos4,6,7. Esta accin est relacionada con el bloqueo
de los receptores 1-adrenrgicos, ya que los bloqueantes
especficos de los receptores 2-adrenrgicos no la disminuyen. Se han propuesto diversos mecanismos para explicar la accin antihipertensiva de los BBA (Fig. 3):
1) Una reduccin del volumen minuto secundaria a
la disminucin de la frecuencia y contractilidad
cardiacas. Sin embargo, la reduccin del volumen
minuto aparece de forma inmediata y el efecto
antihipertensor aparece al cabo de varios horasdas; adems, la depresin del volumen minuto es
menos marcada con los BBA 1-selectivos o con
los que presentan ASI y, sin embargo, a dosis equipotentes todos los BBA producen una reduccin
similar de la presin arterial.
2) Una reduccin de la actividad de renina plasmtica (ARP) secundaria al bloqueo de los receptores
1-adrenrgicos en las clulas yuxtaglomerulares
renales. Sin embargo, esta inhibicin es muy variable, no existe correlacin entre la magnitud de
la respuesta hipotensora y la reduccin de la ARP
y los BBA producen su accin antihipertensiva en
enfermos con ARP baja, normal o alta.
3) Un efecto central. Los BBA se acumulan en hipocampo y septum interventricular y la administracin intracerebral de propranolol produce una
accin antihipertensora inmediata a dosis a las
que no modifica la presin arterial por va oral o
I.V. Sin embargo, el bloqueo simptico central se
acompaa de hipotensin postural, reaccin adversa que no producen los BBA.
4) Un reajuste de los barorreceptores, que aparecera
tras administracin crnica.
5) Un aumento de la sntesis y liberacin por las clulas endoteliales de xido ntrico (NO) y prostaglandina I2, que presentan propiedades vasodilatadoras y antiagregantes plaquetarias. La liberacin
de NO por la clulas endoteliales parece ser el
principal mecanismo responsable del efecto vasodilatador del nebivolol; de hecho, su accin vasodilatadora se antagoniza cuando se bloquea la NO
sintasa. Los antiinflamatorios no esteroideos bloquean la sntesis de prostaglandinas e inhiben parcialmente el efecto antihipertensivo de los BBA.

Figura 3. Mecanismos implicados en el efecto

antihipertensivo de los BBA
1. Reducen el volumen minuto cardiaco (PA=VM x RVP)
2. Disminuyen la liberacin de renina (1 - SRAA)
3. Accin simpaticoltica central (septum, hipocampo)
4. Reajuste de barorreceptores
5. Aumentan la liberacin de NO y PGI2
6. Bloquean los receptores 2-presinpticos
disminuyendo la liberacin de NA

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6) Un bloqueo de los receptores 2-presinpticos,

que facilitan la liberacin de noradrenalina desde
los terminales simpticos (Fig. 3). Como consecuencia se produce un predominio del tono 2presinptico, que disminuye la liberacin de noradrenalina desde el terminal nervioso y reduce el
tono simptico y las resistencias vasculares perifricas al cabo de varios das de tratamiento.

estiramiento, cizallamiento) que lesionan las clulas endoteliales y musculares lisas vasculares.
d) Aumentar la liberacin endotelial de NO.
Dos estudios han comparado los efectos del atenolol
e inhibidores de la enzima de conversin sobre la estructura y funcin de las arteriolas obtenidas mediante biopsia
gltea en pacientes hipertensos8-10. Tras 1-2 aos de tratamiento ambos grupos de frmacos producan una reduccin similar de la presin arterial, pero en el grupo tratado
con atenolol no se observaba una reduccin del cociente
media/luz vascular, lo que indica que no revierte el remodelado de la pared vascular. Sin embargo, no es posible
extrapolar este hallazgo a todos los BBA. De hecho, se ha
ha descrito que el carvedilol inhibe la proliferacin de las
clulas musculares lisas vasculares inducida por endotelina-1, angiotensina II, trombina o factores de crecimiento
epidrmico y plaquetario.

Es posible que la accin antihipertensiva de los BBA

a sea la suma de varios de estos mecanismos y que su participacin vare de un paciente a otro y quizs con el BBA
utilizado. En cualquier caso, a largo plazo, su efecto antihipertensivo sera consecuencia, fundamentalmente, de la
reduccin de las RVP.
2.1. Efectos sobre la hipertrofia cardiovascular y la disfuncin
endotelial.
Los BBA revierten la Hipertrofia Ventricular Izquierda
(HVI) en el paciente hipertenso, aunque existe una marcada variabilidad de efectos6. Esta regresin de la HVI podra
atribuirse a:

2.2. Utilidad como frmacos antihipertensivos.

Los BBA han perdido su papel como frmacos antihipertensivos de primera eleccin, ya que son menos
efectivos que otros antihipertensivos para reducir la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (p.ej. ictus) y
aumentan el riesgo de diabetes de reciente comienzo y depresin (estudio INVEST)6-11. El estudio CAF demostr
que, para un mismo nivel de presin arterial braquial, el
atenolol reduca la presin arterial artica menos que el
amlodipino, lo que podra explicar por qu este frmaco
(y algunos otros BBA) reducen menos la incidencia de ictus que otros frmacos antihipertensivos. Otros estudios
han demostrado que el atenolol no reduce los eventos coronarios en ancianos hipertensos (MRC Working Party) y
es inferior a amlodipino en el estudio ASCOT y a losartn
en hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda en el
estudio LIFE. En hipertensos con cardiopata isqumica
es igual de efectivo que el verapamil, pero a costa de una
mayor incidencia de diabetes de reciente comienzo y de
depresin. Mujeres, ancianos y pacientes de raza negra responden peor a los BBA.
Los BBA son frmacos de eleccin en el tratamiento
de la HTA que cursa con volumen minuto elevado, angina
de esfuerzo, insuficiencia cardiaca (IC), fibrilacin auricular (FA), taquiarritmias, posinfarto de miocardio, estrs, glaucoma o embarazo6. Por reducir la contractilidad
cardiaca y la velocidad de aumento de la presin artica,
que facilitan la fisurizacin de la pared, son de eleccin en
pacientes con aneurisma disecante de aorta. Los no-selectivos son de eleccin en hipertensos con temblor, hipertiroidismo, migraa o HTA portal asociada. En pacientes
con feocromocitoma slo se utilizarn si el paciente est
previamente tratado con un bloqueante -adrenrgico.
Tambin son de eleccin en la HTA de la embarazada,
aunque se ha descrito que pueden producir bradicardia,
hipotensin e hipoglucemia fetal, retrasan el tiempo has-

1) Su capacidad para inhibir el tono simptico y la liberacin de renina y la activacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que produce potentes acciones vasoconstrictoras y trficas.
2) Su capacidad para reducir la frecuencia cardiaca y la
velocidad del flujo sanguneo, efectos que podran
ejercer un efecto protector frente a las fuerzas fsicas
(presin, estiramiento, cizallamiento) que ejercen una
accin trfica sobre las clulas musculares cardiacas.
3) A sus propiedades antiaterognicas y antiagregantes plaquetarias. En modelos animales de hipertensin arterial (HTA), el atenolol no modifica la
fibrosis intersticial y perivascular cardiaca; sin embargo, desconocemos si estos resultados pueden
extrapolarse a otros BBA.
En ratas espontneamente hipertensas (SHR) o con
diabetes tipo I, que presentan disfuncin endotelial, los
BBA normalizan la presin arterial y la respuesta vasodilatadora inducida por la acetilcolina, pero no la estructura
vascular de las pequeas arterias. Sin embargo, los BBA
podran mejorar la disfuncin endotelial por:
a) Bloquear los receptores 2-adrenrgicos presinpticos, cuya estimulacin aumenta la liberacin de
noradrenalina desde los terminales simpticos.
b) Inhibir la liberacin de renina y la SRAA. Ambos
mecanismos inhiben la accin vasoconstrictora y
la capacidad de la noradrenalina y la angiotensina
II para activar la NADPH oxidasa e incrementar la
produccin de radicales libres que degradan el NO.
c) Reducir la frecuencia cardaca y la velocidad del
flujo sanguneo, efectos que ejerceran una accin
protectora frente a las fuerzas fsicas (presin,

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Figura 4. Efectos antianginosos de los BBA

VMO2: frecuencia y contractilidad cardiacas y la presin arterial (postcarga)
flujo coronario subendocrdico:
- la frecuencia ( distole) y la contraccin cardiacas
Inhiben la agregacin plaquetaria
Mejoran el metabolismo cardiaco:
- la lipolisis y la captacin de cidos grasos libres (proarrtmicos)
Son ansiolticos y antiarrtmicos

ta la respiracin espontnea del feto, prolongan el parto y

reducen el peso fetal. El labetalol i.v. es de eleccin en el
tratamiento de urgencias hipertensivas (asociadas a embarazo, angina o infarto de miocardio-IM).

Los BBA han demostrado su efectividad en el

tratamiento de:
a) Angina de esfuerzo crnica estable. Los BBA son
el tratamiento de eleccin en estos pacientes para
controlar la isquemia, prevenir el infarto y mejorar
la supervivencia12. Los BBA reducen el nmero de
ataques y el consumo de nitroglicerina, aumentan
la tolerancia al ejercicio (prolongan el tiempo de
ejercicio hasta la aparicin de angina y para deprimir el segmento ST 1 mm y el tiempo total de
ejercicio), suprimen las arritmias y reducen el rea
de infarto. Los BBA suprimen, adems, el aumento
de la frecuencia cardiaca y de la presin arterial,
as como los episodios de angina que se producen
en las horas que preceden y siguen al despertar;
es decir, que suprimen el ritmo circadiano de la
isquemia cardiaca13. Los BBA son tratamiento de
primera eleccin en pacientes con angina crnica estable y/o infarto de miocardio (IM) previo o
funcin ventricular deprimida.
Su efectividad es superior a la de los nitratos y
similar o superior a la de los calcioantagonistas,
aumentando su efectividad cuando se asocian12-14.
Los BBA inhiben la taquicardia refleja producida
por las dihidropiridinas, aunque esta asociacin
incrementa el riesgo de hipotensin, bradicardia, bloqueo AV y depresin de la contractilidad
cardiaca; el riesgo de cardiodepresin es mayor
cuando se asocian con verapamilo y diltiazem, por
lo que se evitar esta combinacin. Los BBA bloquean la taquicardia refleja de los nitratos y stos,
por su accin venodilatadora, atenan el aumento

3. Accin antianginosa
Los BBA reducen las demandas miocrdicas de O2
(MVO2) en el miocardio isqumico al disminuir la frecuencia
y contractilidad cardiacas y la presin arterial sistlica, particularmente, durante el ejercicio4,12 (Fig. 4). Tambin reducen
el flujo sanguneo coronario total, ya que disminuyen la presin arterial y las MVO2 y bloquean los receptores 1 vasodilatadores en los grandes vasos coronarios epicrdicos. Sin
embargo, aumentan el flujo coronario subendocrdico y el
cociente flujo subendocrdico/flujo epicrdico. Ello es debido a que disminuyen la contractilidad (reducen las resistencias extravasculares coronarias) y la frecuencia cardaca (aumentan la duracin de la distole y el tiempo de perfusin
coronaria efectiva) y producen una desviacin preferencial
del flujo coronario hacia el subendocardio.
Los BBA exhiben, adems, otras propiedades que
contribuyen a sus propiedades antianginosas4,12
1) Inhiben la agregacin plaquetaria inducida por
ADP, adrenalina, cido araquidnico o el ejercicio.
2) Mejoran el metabolismo en el miocardio isqumico, disminuyendo la liplisis y la captacin cardiaca de cidos grasos (que incrementan las MVO2
y el consumo de fosfatos de ATP, disminuyen la
contractilidad y facilitan la aparicin de arritmias
cardiacas), a la vez que aumentan la glucolisis.
3) Exhiben propiedades analgsicas y ansiolticas.

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rculo-ventricular (A-V) y del sistema His-Purkinje a dosis

a las que reducen la frecuencia sinusal. Tambin suprimen
el automatismo anormal que aparece en tejidos cardiacos
anormalmente despolarizados (isquemia, fibrosis) y la actividad desencadenada por postpotenciales tempranos y
tardos inducidos por catecolaminas o frmacos que prolongan el intervalo QT del ECG (Fig. 5).
En el miocardio no isqumico, los BBA no modifican
la velocidad de conduccin o la duracin de los potenciales
de accin, ni los periodos refractarios auriculares o ventriculares (no modifican el QRS). A nivel del ndulo A-V, los
BBA deprimen la velocidad de conduccin y prolongan el
periodo refractario (prolongan el PR y QT del ECG), pero
no modifican la conduccin retrgrada a travs del nodo
A-V o el periodo refractario de las vas accesorias.
En el miocardio isqumico, los BBA (Fig. 5):
a) Prolongan de forma homognea la duracin del
potencial de accin y de los periodos refractarios
ventriculares, reducen la dispersin de la repolarizacin y del QT (un marcador de inestabilidad elctrica) y suprimen la reentrada del impulso cardiaco.
b) Suprimen los postpotenciales tardos y el automatismo anmalo inducidos por las catecolaminas en
tejidos isqumicos-despolarizados, que en ocasiones son el desencadenante de taquiarritmias ventriculares de alto riesgo.
c) Aumentan el umbral de fibrilacin ventricular, por
disminuir las MVO2, mejorar la perfusin subendocrdica e inhibir la agregacin plaquetaria, la lipolisis y la captacin miocrdica de cidos grasos.
d) Disminuyen la frecuencia cardiaca. Existe una correlacin entre la bradicardia producida y la reduccin de muerte sbita, de tal forma que los BBA con
ASI, que son los que menos reducen la frecuencia
cardiaca, tambin son los que menos reducen la
muerte sbita.
e) Los BBA no selectivos suprimen la hipopotasemia
inducida por las catecolaminas en las fases tempranas del infarto de miocardio. Todas estas acciones

Figura 5. Efectos antiarrtmicos de los BBA

Frecuencia sinusal
- Suprimen los marcapasos ectpicos
y los postpotenciales tempranos y tardos
Ndulo AV: la VC y prolongan el PRE
Miocardio isqumico:
- Suprimen el automatismo ectpico
- Prolongan de forma homognea la DPA y
el PRE - suprimen las arritmias por reentrada
- el flujo sanguneo subendocrdico (accin anti-isqumica)
- Inhiben la lipolisis y la captacin de cido grasos
- Aumentan el umbral de fibrilacin ventricular
- Bloquean la hipopotasemia pos-IM

DPA: duracin del potencial de accin; IM: Infarto de Miocardio;

PRE: periodo refractario efectivo; VC: velocidad de conduccin

de la precarga producido por los BBA.

El efecto de los BBA sobre el pronstico de los
pacientes con angina estable no ha sido estudiado
de forma especfica. Sin embargo, un tercio de los
pacientes incluidos en los estudios pos-IM presentaban angina previa y en ellos los BBA reducan la
mortalidad (especialmenta de la muerte sbita) y
el reinfarto, incluso en pacientes sin IM previo.
b) Angina inestable. Los pacientes con sndromes
coronarios agudos (SCA) sin elevacin del segmento ST (particularmente si presentan HTA y
aumento de la frecuencia cardiaca) deben ser tratados con BBA tan pronto como sea posible, para
controlar la isquemia y prevenir el IM/reinfarto y
continuar el tratamiento de forma crnica (prevencin secundaria)15.
c) Isquemia silente. Los BBA sin ASI reducen la frecuencia y duracin de los episodios, siendo su efectividad es similar o superior a la de nitratos y calcioantagonistas, aunque dicha efectividad aumenta
cuando estos frmacos se combinan. Los BBA reducen el pico matutino de isquemia que se asocia
a un aumento del tono simptico. Sin embargo,
desconocemos si esta reduccin de la isquemia silente conlleva un mejor pronstico de la cardiopata
isqumica.

Figura 6. Disminucin de la mortaliadad total y muerte

sbita en pacientes con IM previo tratados con frmacos
antiarrtmicos

Los BBA estn contraindicados en la angina asociada a vasoespasmo coronario, ya que el bloqueo de los
receptores coronarios facilita el predominio del tono
-vasoconstrictor coronario.
4. Efectos electrofisiolgicos4,6,17
Los BBA inhiben el automatismo cardiaco, ya que
aplanan la inclinacin de la fase 4 de lenta despolarizacin
diastlica de las clulas automticas cardiacas y suprimiendo la actividad de los marcapasos ectpicos del ndulo au-

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auriculares ectpicas, flutter y fibrilacin auricular-FA)18.

4) Tambin son tiles para mantener el ritmo sinusal
tras la cardioversin de FA, particularmente en pacientes con IC, IM previo o HTA, siendo de eleccin
en la profilaxis de la FA perioperatoeria.
5) Extrasstoles y taquicardias ventriculares (TV) asociadas a un aumento del tono simptico, cardiopata
isqumica o post-IM, prolapso mitral, miocardiopata hipertrfica, IC, diversas miocardiopatas o la
intoxicacin digitlica19.
6) Los BBA tambin son de eleccin en las arritmias del
sndrome de QT largo congnito (en particular, en
los cuadros asociados a mutaciones en los canales de
potasio) o inducido por frmacos y en taquicardias
ventriculares polimrficas catecolaminrgicas16,17,19.

facilitan la supresin de las arritmias por reentrada

y explican la reduccin en la incidencia de taquiarrtmias ventriculares y muerte cardiaca sbita en
pacientes con infarto de miocardio previo (Fig. 5).
4.1. Efectividad antiarrtmica
Los BBA son tiles en el tratamiento de:
1) Taquicardias sinusales sintomticas asociadas a un
aumento del tono simptico (ejercicio, ansiedad, hipertiroidismo, feocromocitoma, anestesia general, IM
previo o estados pre/postoperatorios)4,6,17.
2) Taquicardias supraventriculares: auricular focal,
recprocas del ndulo A-V, paroxsticas precipitadas
por emociones o ejercicio, focal de la unin y la taquicardia no paroxstica de la unin. Sin embargo,
los BBA estn contraindicados en las arritmias asociadas al sndrome de Wolff-Parkinson-White pues
no modifican la conduccin antergrada a traves de
la va accesoria y en pacientes con enfermedad del
seno o sndrome bradicardia/taquicardia, ya que se
puede precipitar una parada sinusal con sncope18.
3) Por deprimir la velocidad de conduccin y prolongar
el periodo refractario del ndulo AV pueden:
a) suprimir las taquicardias supraventriculares en
las que el nodo AV forma parte del circuito de
reentrada, en particular aquellas asociadas a
HTA, angina o post-IM y
b) controlar la frecuencia ventricular, tanto en reposo como durante el ejercicio, en enfermos con
taquiarrtmias supraventriculares (taquicardias

4.2. Prevencin de la muerte cardiaca sbita

Los BBA estn indicados para prevenir la FV y la
muerte sbita cardiaca (MCS) en pacientes con IM agudo,
IC congestiva o funcin ventricular izquierda deprimida.
Tras el infarto agudo de miocardio, los BBA reducen la
mortalidad total y la MCS, por lo que su uso est recomendado en todos los pacientes para la prevencin primaria de
la MCS. Un anlisis reciente de 31 estudios, los BBA reducan la MCS en 45% comparados con el grupo de control.
Los BBA son frmacos de eleccin para la prevencin de la
MCS4,19 en pacientes con prolapso de vlvula mitral, miocardiopata dilatada, sndrome del QT largo, TV polimrfica y catecolaminrgica, fibrilacin ventricular idioptica o
con marcapasos y desfibriladores implantables.

Figura 7. Cambios en la sealizacin beta-adrenrgica producida

por la insuficiencia cardiaca

Menor densidad de receptores 1:

-Disminuye la contractilidad cardiaca

16

Menor densidad de receptores 2:

-Disminuye la contractilidad
-Disminuye la apoptosis

2011

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5. BBA en pacientes con Insuficiencia

Cardiaca (IC)
5.1. Papel del tono simptico en la IC1-4
El paciente con IC presenta un incremento del tono simptico que:
1) Incrementa la contractilidad y la frecuencia cardiacas y las MVO2.
2) Produce una vasoconstriccin perifrica, que aumenta la precarga y la poscarga
y disminuye la perfusin tisular.
3) Disminuye la densidad de los receptores 1-cardiacos.
4) Ejerce una accin txica directa por
aumentar la concentracin intracelular de
Ca2+ ([Ca2+]i), que facilita la necrosis/apoptosis de las clulas cardiacas,
5) Estimula la liberacin de renina y la
activacin del SRAA, es decir, incrementa la activacin neurohumoral.
6) Disminuye el umbral de fibrilacin
ventricular y aumenta la incidencia de
arritmias ventriculares y de MCS.

FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

Figura 8. Beta-bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardiaca

Programa US Carvedilol

COPERNICUS

CIBIS-II

MERIT-HF

(Das)

conduce a una reduccin de la contractilidad cardiaca y aumentan la expresin de protenas Gi, que
inhiben la activacin de la adenilil ciclasa y disminuyen el nmero de receptores 1-adrenrgicos.
2) Un aumento en la densidad de receptores 2 que
ejercen un efecto inhibitorio sobre la contractilidad cardiaca mediado a travs de una excesiva
formacin de protena Gi y la hiperfosforilacin
de los canales de Ca2+ del retculo sarcoplsmico
(RyR2), que facilita la liberacin del Ca almacenado a este nivel. Esta mayor liberacin de Ca unido
a una menor activacin de la SERCA2a incrementa la [Ca2+] intracitoplasmtico durante la distole,
lo que retrasa la relajacin ventricular, aumenta la
tensin de la pared ventricular y las MVO2 y facilita los procesos de necrosis y apoptosis de los
cardiomiocitos.
3) Un aumento en la expresin de receptores 3adrenrgicos que reduce la contractilidad cardiaca debido a una excesiva produccin de xido
ntrico (NO).

7) Acelera la progresin de la placa de ateroma y

8) Facilita la aparicin de fenmenos tromboemblicos ya que activa la coagulacin y la agregacin
plaquetarias, a la vez que disminuye la fibrinolisis.
Todos estos efectos aceleran la progresin de la IC y
explican la correlacin existente entre el aumento de los
niveles plasmticos de catecolaminas y la mortalidad del
paciente. Por todo lo anterior, parece lgico pensar que
los BBA pudieran ejercer un efecto beneficioso en el tratamiento de la IC.
El aumento en los niveles circulantes de catecolaminas, a su vez, produce cambios importantes en la sealizacin de los receptores 1-adrenrgicos5 (Fig. 7):
1) Una disminucin en la expresin y/o la internalizacin de los receptores 1-adrenrgicos, cambios
que, si bien, intentan proteger a los cardiomiocitos
del exceso de la activacin simptica efectos disminuyen la contractilidad cardiaca. Estos cambios
implican la activacin de una cinasa acoplada a dichos receptores (GRK2) que fosforila los receptores y permite su unin a unas protenas intracelulares denominadas -arrestinas. stas desacoplan el
receptor 1-adrenrgico de la protena Gs, lo que

2011

eta

17

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

5.2. Papel de los BBA

Todos los pacientes con IC crnica producida por
miocardiopatas, isqumicas o no, con fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (VI) reducida (NYHA clase
II-IV), con disfuncin sistlica del VI, con o sin insuficiencia cardiaca sintomtica tras un IM agudo y con insuficiencia cardiaca crnica y funcin ventricular izquierda
conservada deben ser tratados con BBA, so pena que exista
alguna contraindicacin4,20. En pacientes con insuficiencia
cardiaca (clase funcional II-III, fraccin de eyeccin < 35%)
tratados con digoxina, diurticos y un IECA, algunos BBA
(bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol) reducen
los sntomas, producen una mejora funcional y hemodinmica (disminuyen la poscarga, la frecuencia cardiaca
y la presin capilar pulmonar y aumentan la fraccin de
eyeccin) y disminuyen las dimensiones ventriculares, las
hospitalizaciones, la progresin de la insuficiencia cardiaca y la mortalidad total (Fig. 8), cardiovascular o sbita.
Estos efectos beneficiosos son independientes de la edad,
sexo, clase funcional, fraccin de eyeccin del ventrculo
izquierdo y etiologa isqumica/no isqumica, en diabticos y no diabticos. Los pacientes de raza negra pueden
constituir una excepcin.

9) Disminuir la hiperfosforilacin del retculo sarcoplsmico y la liberacin de Ca2+ desde ste durante
la distole, a la vez que aumentan la actividad de la
SERCA2a; ambos efectos reducen la [Ca2+]i y mejoran la relajacin ventricular.
10) En pacientes con cardiomiopata dilatada los BBA
bloquean los anticuerpos circulantes anti-receptores 1-adrenrgicos.
5.4. Efecto sobre el remodelado ventricular
Los BBA mejoran el remodelado ventricular en pacientes con IM previo o con IC, disminuyendo los volmenes
telesistlicos y telediastlicos, a la vez que aumentan la fraccin de ejeccin y los ndices de contractilidad de la pared
ventricular21. Estos efectos, que se observan incluso en pacientes tratados con inhibidores de la enzima de conversin,
contribuyen a la reduccin de la mortalidad observada en
estos pacientes.
5.5. Insuficiencia cardiaca con funcin sistlica conservada
Debido a la ausencia de datos, la utilizacin de BBA
en estos pacientes es emprica y est basada sobre todo en
el posible beneficio obtenido al disminuir la frecuencia
cardiaca, controlar la presin arterial y mejorar la isquemia miocrdica.

5.3. Mecanismo de accin de los BBA

El efecto beneficioso de los BBA sera la resultante de
su capacidad para1-4:
1) Bloquear las acciones cardiotxicas de las catecolaminas que contribuyen a la progresin de la
enfermedad.
2) Aumentar la densidad de receptores -adrenrgicos
cardiacos, lo que mejorara la respuesta hemodinmica a las catecolaminas circulantes y a los
-estimulantes (dopamina, dobutamina). Sin embargo, algunos BBA (carvedilol) no modifican la
densidad receptorial, lo que indica que ste no es
el nico mecanismo implicado.
3) Inhibir la activacin neurohumoral: disminuyen
los niveles plasmticos de noradrenalina, renina,
angiotensina, aldosterona y vasopresina.
4) Disminuir la frecuencia cardiaca, lo que aumenta
el aporte coronario de O2 y disminuye las MVO2.
5) Inhibir el aumento de la [Ca2+]i y la apoptosis de
los cardiomiocitos inducida por la estimulacin
1-adrenrgica.
6) Presentar propiedades antianginosas y antiisqumicas, antiarrtmicas, antihipertensivas y antiagregantes plaquetarias.
7) Mejorar la utilizacin energtica del miocardio al
inhibir la lipolisis inducida por las catecolaminas y
facilitar la glucolisis.
8) Inhibir la expresin de GRK2 y aumentar la actividad de la adenilil ciclasa, lo que se traduce en un
aumento de la funcin contrctil.

18

6. -bloqueantes e infarto de miocardio

Los BBA limitan el tamao del infarto, reducen las
taquiarritmias potencialmente mortales, alivian el dolor y
reducen el reinfarto y la mortalidad (20-25%) cardiaca y
sbita. Por ello, los BBA estn recomendados en el tratamiento a largo plazo (de forma indefinida) en todos los
pacientes que se recuperen del IM y que no presenten contraindicaciones. La reduccin de la mortalidad producida
por los BBA era independiente de la edad, raza, frecuencia
cardaca, fraccin de eyeccin, funcin renal o de la presencia de enfermedad pulmonar, diabetes tipo 1, EPOC o
HTA. El beneficio a largo plazo es mayor en los pacientes
de alto riesgo, p. ej., pacientes con IM importante o anterior, taquiarritmias ventriculares y ancianos.
En pacientes con diabetes y enfermedad coronaria la
administracin de BBA durante 3 aos reduca la mortalidad total (44%) y cardiaca (42%). En otro estudio realizado
en pacientes diabticos con IM previo, se demostr que los
BBA reducan la mortalidad a 1 ao (10% vs 23%). Sin embargo, los BBA siguen prescribindose menos de lo que se debera en esta poblacin quizs porque se piensa que podran
empeorar la situacin metablica.
El mecanismo responsable de su efecto beneficioso es
desconocido, aunque se ha atribudo a su capacidad para revertir los efectos deletreos de aumento del tono simptico,
as como a sus propiedades antihipertensivas, antianginosas
y/o antiarrtmicas. Estos efectos parecen ser ms manifiestos con los BBA que no presentan ASI, a pesar de que son
los que producen los mayores cambios en el perfil lipdico.

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FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

7. Otras aplicaciones cardiacas

Los BBA estn indicados en los pacientes con sospecha o diagnstico de diseccin artica para obtener
un rpido control de la presin arterial. En pacientes con
miocardiopata hipertrfica los BBA (propranolol, atenolol, metoprolol, sotalol o nadolol) han sido utilizados
para aliviar los sntomas, mejorar la capacidad funcional,
controlar la frecuencia cardaca y las arritmias y son tiles para tratar la insuficiencia cardiaca y prevenir la MCS.
Tambin estn indicados en el tratamiento de la HTA perioperatoria, la isquemia y las arritmias identificadas en el
pre/postoperatorio.

Figura 9. Efecto de los BBA sobre la glucemia

y la sensibilidad a la insulina

8. Efectos metablicos
Los BBA no modifican los niveles plasmticos de
glucosa o insulina en pacientes no diabticos en ayunas,
ni aumentan la incidencia de hipoglucemia en pacientes
diabticos tratados con insulina o hipoglucemiantes orales. Sin embargo, los BBA no selectivos inhiben los sntomas de hipoglucemia (temblor, ansiedad y palpitaciones;
la sudoracin puede aumentar) y retrasan la recuperacin
de la glucemia tras la administracin de insulina. Ello es
debido a que inhiben la glucogenolisis y la liberacin de
cido lctico y glicerol desde el msculo esqueltico, que
constituyen el sustrato para la gluconeognesis heptica.
Por tanto, en diabticos se prefieren los BBA 1-selectivos,
que al, no modificar las respuestas 2-metablicas (ver
Tabla 1), no retrasan de forma importante la recuperacin de la glucemia (Fig. 9). Adems, los BBA clsicos
(atenolol y metoprolol) aumentan la incidencia de diabetes de reciente comienzo, algo que no ha sido demostrado
con nebibolol o carvedilol, que incluso pueden mejorar la
resistencia a la insulina. Los BBA son los nicos frmacos
que disminuyen la mortalidad (23% vs. 10%) en diabticos con infarto de miocardio previo.
Los BBA, en particular los no-selectivos, disminuyen
la tolerancia al ejercicio. Ello es debido a que el bloqueo
de los receptores 2 disminuye el aumento del flujo muscular esqueltico e inhibe las respuestas (gluconeognesis,
glucogenolisis), mientras que el bloqueo de los receptores
1 disminuye el volumen minuto e inhibe la lipolisis y la liberacin de cidos grasos libres producidas por las catecolaminas durante el ejercicio. Los 1-selectivos no inhiben
las respuestas metablicas y disminuyen menos la vasodilatacin de la musculatura esqueltica durante el ejercicio
submximo, por lo que producen menos fatiga y disminuyen menos la tolerancia al ejercicio que los no selectivos.
Los BBA incrementan los niveles plasmticos de triglicridos y VLDL-colesterol y disminuyen los de HDLcolesterol (en particular de la subfraccin HDL2) y el cociente HDL/(LDL + VLDL); los niveles de colesterol total
y LDL-colesterol habitualmente no se modifican o aumentan. Los BBA 1-selectivos y el carvedilol no modifican los
niveles plasmticos de triglicridos y colesterol e incluso
pueden incrementar los de HDL-colesterol, siendo de elec-

cin en hipertensos con hiperlipidemia. La importancia de

estos cambios del perfil lipdico se desconoce, ya que a pesar
de los cambios que producen en el perfil lipdico, los BBA
reducen la progresin de las placas aterosclerticas en modelos animales y en pacientes con infarto de miocardio previo, propranolol y metoprolol no slo reducen el reinfarto,
sino tambin el nmero de complicaciones aterosclerticas
en cerebro y extremidades inferiores.
Los BBA podran retrasar la progresin de la aterosclerosis y prevenir la rotura de la placa porque:
a) Reducen el estrs de la pared vascular al disminuir la
frecuencia y contractilidad cardiacas y la presin arterial sistlica.
b) Reducen la permeabilidad endotelial para las lipoprotenas y el acmulo de LDL-colesterol en la pared vascular.

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19

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

c) Inhiben la proliferacin de la musculatura lisa vascular

y el acmulo de Ca intravascular,
d) Inhiben la agregacin plaquetaria que las catecolaminas producen en pacientes diabticos, con infarto de miocardio, angina inestable o accidentes
cerebrovasculares.
En situaciones de estrs, politraumatismos, hipotermia o en la fase temprana pos-IM, el aumento de catecolaminas circulantes estimula los receptores 2 y la actividad ATPasa-Na+/K+ - dependiente, de la membrana de las
clulas musculares esquelticas, favoreciendo la captacin
de K por las mismas. El resultado es una hipopotasemia
que aumenta la incidencia de arritmias ventriculares y de
muerte sbita en enfermos con IM previo. El bloqueo de la
hipopotasemia podra ser otro mecanismo por el que, los
BBA no selectivos, podran reducir la mortalidad post-IM.

renal normal o deprimida, ya que no modifican los niveles

plasmticos de creatinina. El bloqueo de los receptores 1adrenrgicos reduce tanto la secrecin basal de renina como
la inducida tras depleccin de volumen (hemorragia, diurticos), por vasodilatadores o una dieta hiposdica.
9.5. Aplicaciones neuropsiquitricas
Los BBA no-selectivos suprimen los sntomas somticos (palpitaciones, temblor, hipertensin arterial, sudoracin, diarrea) y psquicos de ansiedad (tensin, miedo, dificultad de concentracin, etc.). Los BBA son muy
efectivos para suprimir la ansiedad pre/postoperatoria o
situacional (hablar en pblico, realizar exmenes, conducir coches, tocar un instrumento, etc.) y, a diferencia de
las benzodiacepinas, no producen sedacin, somnolencia,
alteraciones del comportamiento, dependencia o abuso.
Los BBA no-selectivos tambin son tiles en pacientes
con temblor esencial o sintomtico (asociado a ansiedad,
hipertiroidismo, agonistas -adrenrgicos, litio, metilxantinas, Prkinson, morfina o alcohol) y en el mioclono esencial familiar. La supresin del temblor es consecuencia del
bloqueo de los receptores 2 localizados en la musculatura
esqueltica. El propranolol mejora los sntomas del sndrome de retirada de narcticos y alcohol.
La administracin profilctica de BBA sin ASI reduce
la intensidad, duracin y frecuencia de los ataques de migraa. Sin embargo, no son tiles cuando el ataque ya ha
comenzado. El mecanismo responsable implicara la supresin de la fase de vasodilatacin de los vasos extracraneales,
la inhibicin de la liberacin de 5-HT o una accin estabilizadora de membrana que reducira la sensacin dolorosa.

9. Otros efectos
9.1. Hormonales
El propranolol inhibe la conversin perifrica de tiroxina en triyodotirosina y disminuye los niveles de sta, a la vez
que aumenta los de tiroxina y T3r. Adems, bloquea los signos del hipertiroidismo secundarios a la hiperactividad adrenrgica (taquicardia, ansiedad, temblor, nerviosismo), lo que
explica su utilizacin en pacientes con crisis tireotxicas.
9.2. Oftalmolgicos
Los receptores 1 regulan la produccin del humor
acuoso, por lo que los BBA (betaxolol, carteolol, levobunolol y timolol), son frmacos de eleccin en el tratamiento
del glaucoma de ngulo abierto. En forma de colirio, los
BBA pasan a travs del canal lacrimo-nasal y se absorben a
travs de las mucosas nasal y gastrointestinal.

9.6. BBA en la hipertensin portal

Los BBA no selectivos reducen el flujo sanguneo esplcnico y la presin portal. Ello es debido a que el bloqueo
de los receptores 1 reduce el volumen minuto y el de los
receptores 2 produce una vasoconstriccin esplcnica a la
que tambin colabora el aumento del tono -vasonstrictor.
El propranolol reduce tambin el flujo a travs de las colaterales portosistmicas y disminuye el gradiente de presin
portal y la presin de las varices esofgicas. La respuesta
al propranolol es muy variable, respondiendo peor los pacientes con episodios previos de hemorragia por varices
o con ascitis. La ausencia de respuesta al propranolol es
posiblemente debida a un aumento de la resistencia de los
vasos portocolaterales que atena la reduccin de la presin portal que acompaa el descenso del flujo esplcnico.

9.3. Respiratorios
En pacientes con asma o Enfermedad Obstructiva
Pulmonar Crnica (EPOC) los BBA aumentan la resistencia de las vas areas y disminuyen el volumen mximo
espiratorio expulsado en 1 seg (FEV1) y la capacidad vital.
El riesgo de broncoconstriccin es menor con los BBA 1selectivos y sus efectos pueden revertirse ms fcilmente
con agonistas 2-adrenrgicos (terbutalina, salbutamol).
Por ello, en pacientes fumadores crnicos, con broncoespasmo o enfermedades pulmonares crnicas, los BBA de
eleccin son los 1-selectivos a dosis bajas. Sin embargo, todos los BBA estn contraindicados en pacientes asmticos.
9.4. Efectos renales
Los BBA aumentan las resistencias vasculares renales
(disminuyen la presin arterial y el volumen minuto y facilitan el predominio del tono -adrenrgico vasoconstrictor) y
disminuyen el flujo sanguneo renal y la velocidad de filtracin glomerular, pero no modifican la fraccin de filtracin.
Estos efectos (que no aparecen con nadolol o carvedilol)
no tienen trascendencia clnica en hipertensos con funcin

20

Farmacocintica
Existen importantes diferencias en las propiedades
farmacocinticas de los BBA que vienen determinadas por
el grado de liposolubilidad de su molcula (Tabla 4):

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1. BBA liposolubles. Estos

TABLA 4. Propiedades farmacocinticas de los BBA
frmacos (alprenolol,
U.P.P. Semivida
Va de
Vd
labetalol, metoprolol,
Frmaco
F (%) Tmax (h)
Fr (%)
(%)
(h)
(L/kg) eliminacin
oxprenolol, propranoAlprenolol (a)
10
2
85
3-4
3.3
H
15
lol y timolol) se absorben de forma rpida y
Atenolol (c)
55
2-4
<5
6-9
0.7-1.2
R
100
completa por va oral,
Betaxolol (b)
85
2-4
50
18
8
H
15
pero se biotransforman
en la pared intestinal y
Bisoprolol (b)
85
1-4
33
9-12
3
H/R
50
en el hgado (efecto de
Carteolol (c)
85
1-4
20-30
3-7
2.5/7
H/R
50-70
primer paso), por lo que
Carvedilol (b)
25
1-3
95
6-10
1.5-2
H
1
su
biodisponibilidad
oral es baja (10-30%).
Celiprolol (b)
50
1-3
22
4-6
-H/R
40
El efecto de primer paso
Esmolol (c)
-0.15
55
0.13
3.5
EP
<1
es un fenmeno muy
variable, lo que explica
Labetalol (c)
20-40
2-4
50
4-8
3.2-13.5
H/R
<5
las marcadas diferencias
Metoprolol (a)
50
0.5-3
12
3-5
5.5
H
3
interindividuales en los
niveles plasmticos (de
Nadolol (c)
30
1-4
30
14-24
2.1
R
75
hasta 10-20 veces), efecNebivolol (b)
12-96
1-3
98
24
1.5
H
<1
tividad y duracin de
Oxprenolol (b) 25-60 0.5-1.5 80-90
1-3
1.3
H
<5
sus acciones, porqu se
precisan dosis menores
Propranolol (a)
30
1-3
90-95
3-6
3.6
H
<1
cuando se administran
Timolol (b)
50-75
0.4-3
10
3-5
1.8-3.5
H/R
20
por va I.V. que por va
oral y la necesidad de
Liposolubilidad: (a) alta, (b) moderada y (c) baja;
ajustar de forma indiviF: biodisponibilidad oral; Fr: Fraccin de frmaco que se elimina sin biotransformar por
dual la dosis para alcanva renal; UPP: unin a protenas plasmticas; Tmax: tiempo hasta alcanzar las
zar la respuesta terapuconcentraciones plasmticas mximas; Vd: volumen de distribucin;
H: heptica; R: renal; EP: esterasas plasmticas.
tica deseada. Se unen en
una alta proporcin a
protenas plasmticas y se difunden ampliamente,
2. BBA hidrosolubles (acebutolol, atenolol, carteolol,
atravesando las barreras placentaria y hematoennadolol, sotalol). Se absorben de forma incompleceflica. Ello explica la alta incidencia de reacciota (50%) por va oral, pero apenas sufren efecto de
nes adversas centrales que producen; por ello, en
primer paso, por lo que sus niveles plasmticos
pacientes con historia previa de depresin se depresentan pocas variaciones interindividuales. Se
ben utilizar BBA hidrosolubles. Se biotransforman
unen poco a protenas plasmticas, atraviesan mal
casi en su totalidad en el hgado (a travs del citola barrera hematoenceflica, razn por la que precromo CYP2D6), eliminndose, el frmaco y sus
sentan menos efectos indeseables centrales y una
metabolitos, por va renal. Por ello, es necesario resemivida ms prolongada (nadolol). Se eliminan
ducir la dosis en pacientes con hepatopatas graves
por va renal sin apenas biotransformarse, por lo
o con reduccin del flujo heptico (insuficiencia
que su excrecin depende directamente de la vecardaca, ancianos, cirrosis). La rpida y marcada
locidad de filtracin glomerular. Por tanto, en anbiotransformacin explica su corta semivida (1-5
cianos y en enfermos con insuficiencia renal debe
h); sin embargo, tras 2-4 semanas de tratamiento
reducirse la dosis administrada o administrarse un
el sistema de biotransformacin heptica se satura,
BBA liposoluble.
lo que unido a la disminucin del volumen minuto
3. BBA lipo-hidrosolubles. Bisoprolol y celiprolol
y del flujo sanguneo heptico aumentan su biodispresentan propiedades comunes a los dos grupos:
ponibilidad oral hasta un 25-70%. Este aumento,
buena disponibilidad oral (80-90%), atraviesan
unido a que se acumulan en los terminales nermal la barrera hematoencefalica y presentan una
vioso simpticos, explica por qu en tratamientos
semivida prolongada (11-18 h). Se eliminan en un
crnicos, la duracin del efecto -bloqueante (de50% por biotransformacin heptica y el resto por
terminada por el tiempo en que la taquicardia inva renal sin biotransformar, lo que permite su uso
ducida por el ejercicio est bloqueada) es muy suen pacientes con insuficicencia heptica y/o renal.
perior a la semivida farmacocintica del frmaco.

2011

eta

21

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

4. BBA de accin ultracorta. El esmolol es un BBA

que se metaboliza rpidamente por esterasas eritrocitarias, siendo su semivida es de 9 minutos, razn por lo que sus efectos teraputicos o adversos,
desaparecen al cabo de 30 minutos. Por va I.V. es
un frmaco til para controlar taquicardias supraventriculares y la taquicardia e hipertensin perioperatorias (asociada a laringoscopia, intubacin
traqueal o intervenciones quirrgicas), la cardiotoxicidad por cocana, las crisis tireotxicas o para
predecir la tolerancia oral a los BBA en pacientes
con cardiopata isqumica.

Nerviosos: insomnio, parestesias, cefaleas, fatiga, depresin, cansancio, mareos y pesadillas nocturnas. Estas
reacciones adversas son ms marcadas con los BBA liposolubles, y menos frecuentes con los hidrosolubles, evitando
administrarlos por la tarde. En algunos pacientes, la fatiga
puede estar relacionada con la reduccin de flujo sanguneo en la msculatura esqueltica; en otros casos puede ser
secundaria a un efecto sobre el SNC.
Digestivos: nuseas, estreimiento o diarrea. El labetalol produce hepatopatas e incluso necrosis heptica.
Respiratorios: los BBA producen una intensa broncoconstriccin que contraindica su utilizacin en pacientes
asmticos. Estos efectos son ms marcados con los BBA
no-selectivos, que pueden producir una grave broncoconstricccin que responde slo a la administracin de
altas dosis de agonistas 2-adrenrgicos o de teofilina.

Los BBA ms cardioselectivos (bisoprolol, nebivolol),

los vasodilatadores (carvedilol, nebivolol), los que presentan una semivida ms prolongada (nadolol, carvedilol, bisoprolol) y las formulaciones de liberacin retardada son
de eleccin en el tratamiento de los pacientes hipertensos
o con angina de pecho.

Metablicos: los BBA no selectivos pueden aumentar

los niveles plasmticos de triglicridos y VLDL-colesterol
y disminuyen los niveles de HDL- colesterol. Tambin aumentan los niveles plasmticos de cido rico. Estos cambios no aparecen con los BBA 1-selectivos y con carvedilol o nebivolol. Sin embargo, desconocemos la repercusin
clnica de estos cambios.

Reacciones adversas
Los BBA producen reacciones adversas que son predecibles, por lo que podemos de antemano excluir aquellos
pacientes en los que estn contraindicados. Las principales
reacciones adversas son:
Cardiovasculares: pueden producir hipotensin, bradicardia, bloqueo A-V, disfuncin sinusal e insuficiencia
cardiaca. Estos efectos se observan principalmente en pacientes con disminucin de la funcin del nodo sinusal
y de la conduccin a travs del ndulo A-V y rara vez al
administrar un BBA por va I.V. a pacientes con IM o por
va oral a pacientes con IC crnica. Los BBA selectivos o
con ASI deprimen menos la frecuencia sinusal, por lo que
seran de eleccin en hipertensos con bradicardia en reposo o en ancianos; sin embargo, pueden incrementar la
frecuencia cardaca cuando el tono simptico es bajo (en
reposo, durante el sueo), estando contraindicados en
pacientes con angina nocturna y en hipertiroideos. En el
sndrome de Wolff-Parkinson-White, los BBA deprimen el
nodo AV, pero apenas si modifican la va accesoria; por
ello, si el cuadro se asocia a fibrilacin auricular, los BBA
podran aumentar la conduccin antergrada a travs de la
va accesoria y, por tanto, la frecuencia ventricular.
Los BBA pueden producir calambres, sensacin de
frio o cansancio en las extremidades, propiciar el fenmeno de Raynaud y empeorar los sntomas en pacientes
con enfermedad perifrica vascular grave. Este aumento
del tono vascular es ms marcado con los BBA no selectivos, que bloquean los receptores 2-vasodilatadores y
1-cardiacos (disminuyen el volumen minuto), y producen un predominio del tono -vasoconstrictor, que con
los 1-selectivos. La reduccin de los flujos regionales es
mnima con los BBA que presentan propiedades vasodilatadoras (carvedilol, nebivolol).

22

Impotencia: su incidencia es muy variable, siendo menor

con los BBA selectivos o carvedilol y no aparece con nebivolol.
Otras reacciones: erupciones cutneas.
Sndrome de retirada: la supresin brusca del tratamiento con BBA puede producir un sndrome de retirada
que en hipertensos cursa con HTA, taquicardia, diaforesis,
ansiedad y temblor y en pacientes con cardiopata isqumica
puede producir angina o infarto de miocardio. Este cuadro,
que se ha atribuido a un aumento en el nmero de receptores y de la agregacin plaquetaria durante el tratamiento
con un BBA, es menos marcado con los que presentan una
semivida ms prolongada. Por tanto, el tratamiento antihipertensivo o antianginoso con un BBA se discontinuar
siempre de forma gradual, recomendando al paciente restringir el ejercicio fsico durante ese periodo.

Contraindicaciones
Los BBA estn contraindicados en enfermos con asma
o EPOC y broncoespasmo, bradicardia (45 lpm), enfermedad del seno, bloqueo seno-auricular, bloqueo A-V de
segundo o tercer grado (PQ > 0.24 seg), insuficiencia cardiaca descompensada (que requiere la administracin I.V.
de frmacos inotrpicos positivos), hipotensin (PAS < 90
mm Hg), choque cardiognico o estenosis artica.

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FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

-adrenrgicos (ergotamina, fenilefrina), includos en numerosos preparados antigripales. Los antiinflamatorios no

esteroideos, en particular la indometacina, reducen el efecto
antihipertensivo de los BBA por inhibir la sntesis de prostaciclina (PGI2) y producir retencin de Na. El esmolol aumenta la digoxinemia y retrasa la recuperacin del bloqueo
neuromuscular producido por la succinilcolina, mientras
que la morfina aumenta hasta en un 50% los niveles plasmticos de esmolol.

La dosis de BBA debe reducirse 24 horas antes de realizar ciruga mayor pues bloquean los reflejos cardiovasculares simpticos y deprimen la contractilidad y frecuencia
cardaca, a la vez que potencian las acciones cardiodepresoras de los anestsicos generales. Se utilizarn con
precaucin en pacientes con EPOC sin actividad broncoespstica, diabetes insulino-dependiente, vasculopatas
perifricas o bloqueo AV de primer grado.

Interacciones farmacolgicas

Perspectivas futuras de los BBA

1. Farmacocinticas
La biodisponibilidad oral de propranolol y metoprolol
disminuye cuando se asocian a anticidos que contienen
sales de aluminio o a colestiramina. La biodisponiblidad,
los niveles plasmticos y la semivida de los BBA liposolubles aumenta cuando disminuye el flujo sanguneo heptico
(IC, ancianos, cirrosis) o se administran frmacos que inhiben su biotransformacin heptica (cimetidina, hidralazina, anticonceptivos orales, verapamilo). Por el contrario,
los inductores enzimticos (tabaco, barbitricos, alcohol,
rifampicina) disminuyen la biodisponibilidad, los niveles
plasmticos y la semivida de estos BBA. En estas situaciones
deben utilizarse BBA hidrosolubles, que apenas sufren biotransformacin heptica. La biodisponibilidad de los BBA
hidrosolubles disminuye en presencia de ampicilina y de
antinflamatorios no esteroideos.
Propranolol y metoprolol reducen el volumen minuto
y el flujo sanguneo heptico y retrasan su biotransformacin heptica y la de otros frmacos que se biotransforman
en el hgado (teofilina, lidocana, verapamilo), aumentando sus niveles plasmticos y la incidencia de reacciones adversas. Los niveles plasmticos de propranolol aumentan
cuando se asocia a diltiazem, clorpromazina o furosemida
y disminuyen en hipertiroideos. Los BBA reducen la excrecin urinaria de digoxina; esta interacin no se observa
con el nadolol y el carvedilol, que aumentan el flujo renal.

Desde su introduccin hace ya 50 aos, los BBA han

ocupado un importante papel en el tratamiento de diversas
enfermedades cardiovasculares, tales como la hipertensin
arterial, la cardiopata isqumica, las arritmias y la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, los BBA son una familia
de frmacos que presentan importantes diferencias entre
s que deben ser consideradas en cada situacin clnica.
Como norma general, el BBA de eleccin es el que tiene
un beneficio demostrado en una situacin clnica concreta. En los ltimos aos, el atenolol y los BBA de primera
generacin han perdido su papel como primer escaln de
tratamiento de la HTA, pero siguen ocupando un papel
muy importante en el tratamiento de los pacientes con cardiopata isqumica, insuficiencia cardiaca o arritmias cardiacas, as como en la prevencin secundaria del infarto de
miocardio. A pesar de que en los ltimos aos ha aumentado de forma progresiva su utilizacin, en nuestro medio,
los BBA se utilizan menos de lo esperado y pensamos que
este curso podra facilitar el uso racional de los BBA en la
prctica clnica.

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2. Farmacodinmicas
Los BBA potencian los efectos de otros frmacos antihipertensivos y la reduccin de la presin arterial producida por nitratos, fenotiazinas, antidepresivos tricclicos
y anestsicos generales (halotano, fluotano) e inhiben la
taquicardia refleja inducida por diversos vasodilatadores.
Tambin potencian las acciones cardiodepresoras de los
anestsicos generales. La asociacin de BBA y antagonistas
del Ca o antiarrtmicos del grupo I incrementa el riesgo
de hipotensin, bradicardia, bloqueo A-V y depresin de
la contractilidad cardivaca. La digoxina aumenta el riesgo de bradicardia y bloqueo A-V. Los BBA no selectivos
potencian la hipoglucemia inducida por antidiabticos
orales o insulina y el efecto hipotensor de la primera dosis
producido por los bloqueantes -adrenrgicos, as como la
respuesta vasoconstrictora e hipertensora de los agonistas

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