Abordaje genmico de las enfermedades complejas e impactos en

la prctica mdica
Variabilidad gentica
La variabilidad gentica, entre otros factores genticos y epigenticos,
es responsable en gran medida de las diferencias de fenotipos comunes
entre los seres humanos.
Los investigadores estn de acuerdo en que esta variabilidad tambin
juega un papel importante en la susceptibilidad y el riesgo de los
individuos a sufrir enfermedades complejas que tienen alto impacto en la
salud pblica. Hiptesis enfermedad comn/variante comn (hiptesis

EC/VC).
Enfermedades complejas
Corresponden a un grupo de enfermedades frecuentes, casi todas con
una prevalencia mayor a 1:1 000 o 1:200.000 habitantes.
Estas enfermedades estn asociadas a por lo menos dos efectos
importantes: interacciones gen-gen y gen-ambiente.
La determinacin del riesgo de heredar este tipo de enfermedades no es
sencillo y el estudio de la etiologa
de
estas
enfermedades
es
complicado, por las dificultades
para definir las interacciones entre
genes
y
genes,
as
como
ambiente.
Con base en la hiptesis EC/VC se
pens que el estudio de la
variabilidad podra definir factores
de riesgo genticos en las
enfermedades
complejas
y
subsecuentemente.
Susceptibilidad genetica en las enfermedades complejas
La susceptibilidad gentica para una afeccin es la consecuencia de la
contribucin de varios genes (cada uno con efectos pequeos o
moderados) que interactan entre s mismos y con el ambiente para
definir la distribucin del fenotipo patolgico en una poblacin.
Estos anlisis comienzan con la observacin clnica de la agregacin
familiar de una patologa

Antes de continuar con los siguientes anlisis, es importante descartar

cualquier factor de exposicin ambiental comn que explique una
posible agregacin.
Heredabilidad
Proporcin de varianza del riesgo de una enfermedad en una comunidad
que es atribuible a variaciones genticas no medidas inferidas por un
patrn de agregacin familiar.
La heredabilidad se analiza mediante estudios familiares y estudios de
concordancia en gemelos.
Los estudios familiares se utilizan para definir el riesgo de un familiar
para desarrollar una enfermedad presente en otros familiares.
Los estudios de concordancia en gemelos comparan la enfermedad y la
variabilidad del factor de riesgo en gemelos monocigotos y dicigotos que
comparten como mximo 100 y 50% de sus genes.
Una vez que esta heredabilidad ha sido definida, se pueden realizar
aproximaciones metodolgicas para definir los loci asociados a un
incremento en la susceptibilidad gentica para una enfermedad
compleja.
Estas aproximaciones se realizan teniendo en cuenta el anlisis de
ligamiento y estudios de asociacin
Anlisis de ligamiento.
Se basan en la aplicacin del anlisis de ligamiento para definir el locus
de una enfermedad (BRCA1 en cncer de mama)
Se basa en determinar si un fenotipo (locus A) y un marcador gentico
conocido (locus B) se cosegregan ms de lo esperado segn la ley de
distribucin independiente de Mendel.
Para esto, se puede utilizar un anlisis de trasmisin en pares de
hermanos (por lo menos dos
hermanos con la misma
patologa).
Un locus quizs involucrado
en una enfermedad se puede
ubicar
en
una
regin
cromosmica, calculando si la
proporcin de alelos de un
marcador
cromosmico
conocido compartido entre
pares de hermanos afectados
es superior a la esperada para
una distribucin equilibrada de ese marcado.
Estudios de asociacin basados en poblacin.

tienen el objetivo de probar si la frecuencia de un marcador gentico (un

alelo, un genotipo o un haplotipo) es diferente entre un grupo de casos
con una enfermedad compleja y controles que aparentemente no sufren
la enfermedad.
Los datos usados en este tipo de estudios son presentados en una tabla
de contingencia, en la cual las filas describen el estado de la afeccin y
las columnas describen dos variantes del marcador gentico (p. ej., los
alelos X e Y de un marcador gentico).
prueba de independencia de 2
El mtodo estadstico ms utilizado para definir la asociacin entre una
enfermedad y un marcador gentico
Se asume de antemano la hiptesis nula, la cual sugiere que no hay
asociacin entre la enfermedad (con locus desconocido) y el marcador
gentico (de localizacin cromosmica conocida).
Si el valor de una prueba estadstica es suficientemente grande, se
rechaza la hiptesis nula, lo que indica que existe una asociacin entre
los loci de la enfermedad y el marcador
El concepto de poder estadstico est ntimamente relacionado con el
concepto de error de tipo 1; es decir, de la probabilidad que ambos loci
estn a una distancia gentica corta, cuando en realidad no lo estn
(falso positivo). Para eliminar este error es prescindible asignar un nivel o
umbral
de
significancia.

Mala clasificacin
Es la posibilidad de clasificar sujetos con un fenotipo o un genotipo
incorrecto.
Usar slo el peso de una persona en un estudio de obesidad, sin
considerar otros parmetros ms informativos como el ndice de masa
corporal; un sujeto alto podra tener un peso incrementado sin ser obeso.
incluir sujetos con fenocopias o, como es frecuente en las enfermedades
complejas, como la hipertensin arterial aunque haya subfenotipos
definidos; por ejemplo, los debidos a un subfenotipo definido por
defectos en el metabolismo de la sal o a otro subfenotipo asociado a
estrs, que indican una heterogeneidad clara en la enfermedad.
Malos apareamientos entre casos y controles
Los casos son reclutados de un servicio de especialidad en un hospital de
tercer nivel, mientras que los controles son reclutados entre donadores
de un banco de sangre que aplica un escrutinio predonacin,

Se puede corregir aplicando tcnicas como el control genmico, en el

cual se usan marcadores genmicos para corregir las pruebas basadas
en poblaciones.
Una herramienta ms fuerte es la de adaptar los estudios de casos y
controles a los estudios basados en familias, en los cuales los controles
son sujetos sanos emparentados con los casos.