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MONOGRAFIA
Presentado como requisito parcial
Para optar el ttulo de
ESPECIALISTA EN LABORATORIO DE INMUNOLOGA CLNICA
DIRECTOR
Dra. DIANA PATIO C. M.Sc
CODIRECTOR
Dra. MARIA CLAUDIA ORTEGA. MD. Esp.
AGRADECIMIENTOS
A la Doctora Diana Patio por permitirme trabajar con ella y brindarme siempre su
apoyo y amistad incondicional y a la Doctora Maria Claudia Ortega por su gran
ayuda y paciencia durante el desarrollo de este trabajo. A todas las personas del
laboratorio de Inmunolgia y Hematologa de la facultad de ciencias por toda su
colaboracin.
INDICE DE TABLAS
Pg.
Tabla 1.
Tabla 2.
Inmunodeficiencias ligadas a X.
Tabla 3.
10
11
24
Tabla 4.
Tabla 5.
Tabla 6.
INDICE DE FIGURAS
Pg.
Figura 1.
7
13
22
Figura 4.
Figura 5.
29
Figura 6.
30
Figura 7.
32
Figura 8.
34
Figura 9.
38
TABLA DE CONTENIDO
Pg
1. Definicin del problema
2. Justificacin
3. Objetivos
4. Marco Terico
4.1.1 Epidemiologa
12
4.3.1 Ligadas a X
12
12
13
14
15
16
16
17
17
18
18
19
19
20
20
10
21
22
23
26
26
26
27
4.4.2.1.3 Isohemaglutininas
28
28
28
30
30
31
32
33
34
35
36
36
4.2.2.3.4 Quimiotaxis
37
38
4.2.2.3.6 Adherencia
39
39
4.2.2.4.1 Cuantificacin de C3 y C4
39
40
11
40
41
41
41
41
42
42
42
43
43
44
44
5. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
45
6. BIBLIOGRAFIA
46
12
13
una respuesta
14
2. Justificacin
En Colombia actualmente existen muy pocos laboratorios que realicen pruebas
inmunolgicas
especificas
para
el
diagnostico
de
pacientes
con
15
3. Objetivos
3.1 Objetivo General:
Realizar una revisin de la literatura cientfica lo ms actualizada posible sobre las
pruebas del laboratorio de inmunologa clnica tiles en el diagnostico de pacientes
con inmunodeficiencias primarias.
3.2 Objetivos especficos
1. Describir los aspectos clnicos ms relevantes de las inmunodeficiencias
primarias.
2. Revisar y definir cules son las pruebas de primera etapa que debe solicitar
el medico para aproximarse al diagnostico cuando hay sospecha de
inmunodeficiencia primaria.
3. Definir cuales son las pruebas de segunda etapa tiles para llegar a un
probable diagnostico de acuerdo al componente inmunolgico que se
presume se encuentra alterado.
4. Describir las pruebas de tercera etapa para llegar a un diagnostico
molecular confirmado de los pacientes con inmunodeficiencia primaria.
16
4. Marco Terico
4.1 Generalidades de las inmunodeficiencias primarias
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo heterogneo de desordenes
generalmente de origen hereditario que afectan la inmunidad celular (Linfocitos T)
y humoral especifica (Linfocitos B) o los mecanismos de defensa no especficos
del husped (clulas fagocticas, citocinas, protenas del complemento, entre
otras). Estos desordenes en el sistema inmune causan una incrementada
susceptibilidad a las infecciones y posible desarrollo de enfermedades autoimunes
(Lim, 2004). En la mayora de los casos se manifiestan en los cinco primeros aos
de vida (90%), no obstante, pueden presentarse a cualquier edad incluyendo
adultos. Con respecto a su distribucin por sexo casi todos los registros
demuestran gran predominio masculino (60-80%) (Oleastro, 2001). Se estima que
1 de cada 10.000 nios nacidos vivos presentan a lo largo de su infancia algn
tipo de inmunodeficiencia primaria (Lim, 2004).
Las inmunodeficiencias primarias han sido clasificadas de acuerdo al defecto
molecular que presentan en: Inmunodeficiencias ligadas a X e inmunodeficiencias
autosomicas recesivas (Jones, 2000). Hasta el momento se han definido unas 100
enfermedades por deficiencia inmunolgica. Sin embargo, esta cifra puede ser an
mayor, si se tiene en cuenta que de los 40.000 genes estimados en el hombre,
entre 1.000 y 10.000 podran estar involucrados en el desarrollo y la funcin de las
clulas del sistema inmune (Montoya, 2004).
Las manifestaciones clnicas de las inmunodeficiencias primarias pueden ser muy
variadas en funcin del defecto inmunolgico, en algunos nios se presenta
desmedro en el crecimiento y en el desarrollo como consecuencia de las
17
recurrentes, a
18
Inmunodeficiencia
combinada severa
(5%)
Deficiencias de
Complemento
(2%)
Anormalidades
asociadas
a defectos en los
granulocitos
(8%)
Sndromes
asociados con
otras
anormalidades
(18%)
Deficiencia de
anticuerpos
(58%)
19
deficiencias
combinadas,
estos
datos
concuerdan
con
los
encontrados
Hombres
Mujeres
Total
10
14
11
Agamaglobulinemia congnita
Dficit de IgA
Subtotal (%)
40 (40.8)
Deficiencias combinadas
Inmunodeficiencia Combinada severa
13
Subtotal (%)
21 (21.5)
Ataxia Telangiectasia
Anomala de DiGeorge
Subtotal (%)
15 (15.3)
10
Subtotal (%)
15 (15.3)
Subtotal (%)
6 (6.1)
55
43
Subtotal (%)
1 (1.0)
Total
20
98 100%
combinada
severa
Tabla
3)
en
no
asociadas
Enfermedad granulomatosa
crnica ligada a X (1986)
Agamaglobulinemia ligada a
X (1993)
Localizacin
cromosomica
Gen
Defecto
Prueba diagnostica
Componente de
fagocitosis NADPH
Xp21
gp91phox
Xq22
Tirosin Kinasa
de Bruton
Va de sealizacin
intracelular esencial para
la maduracin de clulas
pre-B
Expresin de CD154
sobre LT activados por
citometra de flujo, anlisis
de mutaciones
Expresin de CD145
sobre LT activados por
citometra de flujo, anlisis
de mutaciones
Inmunodeficiencia
combinada severa ligada a X
(1993)
Xq13
Cadena
comn
Componentes de los
receptores para IL-2, IL-4,
IL-7, IL-9, IL-15,
desarrollo de clulas T y
NK, funcin de clulas T y
B
Sndrome de Hyper-IgM
(deficiencia de CD40L)
(1993)
Xq26
CD40L
(CD154)
Cambio de Isotipo,
funcin de LT
Sndrome de Wistkott-Aldrich
(1994)
Xp11
WASP
Sndrome linfoproliferativo
ligado a X (Sndrome de
Duncan) (1998)
Xq25
SAP
Regulacin de la
respuesta de LT a EBV y
otras infecciones virales
Anlisis de mutaciones,
Expresin de SAP
Deficiencia de properdina
(1992)
Xp21
Properdina
Niveles de Properdina
21
Formacin del
Expresin de WASP por
citoesqueleto, movilidad y inmunoblot, anlisis de
trafico de clulas inmunes mutaciones
Deficiencia de adenosin
deaminasa (ADA) (1983)
Deficiencia de la fosforilasa de
purina (PNP) (1987)
Localizacin
cromosomica
Gen
20q12-13
Adenosin
deaminasa
Enzima en la va de las
purinas, acumulacin de
metabolitos txicos
Niveles de ADA y
metabolitos en eritrocitos,
anlisis de mutaciones
14q11
Fosforilasa
de purina
Enzima en la va de las
purinas, acumulacin de
metabolitos txicos
Niveles de PNP y
metabolitos en eritrocitos,
anlisis de mutaciones
Defectos en la
recombinacin de DNA
afectando inmunoglobulinas
y el gen del receptor de de
LT
Intensidad de fluorescencia
de CD3, anlisis de
mutaciones
Defecto
Prueba diagnostica
11p13
RAG1 y
RAG2
Deficiencia en el receptor de LT
(1987)
11q23
CD3/CD3
2q12
Zap70
19p13
JAK3
Receptor de sealizacin
de Il-2, Il-4, IL-7, IL-9, IL-15,
desarrollo de LT y NK,
Funcin de LT y LB
Activacin y expresin de
JAK3, anlisis de
mutaciones
5p13
Receptor
de IL-7
22
Localizacin
cromosomica
Gen
Defecto
Prueba diagnostica
CD11/CD18
Anlisis de la expresin de
Defectos en la adhesin y CD18/CD11 por
migracin de leucocitos
citometra, anlisis de
mutaciones
p47phox,
p67phox,
p22phox
Defectos en la bolsa
respiratoria y muerte
intracelular de fagocitos
1q42
LYST
Anormalidades en los
Inclusiones gigantes en
microtubulos mediado por
los granulocitos, anlisis
las protenas lisosomales
de mutaciones
circulantes
16p13,
19p12,
1q21,
13q13
CIITA
(MHC2TA),
RFXANK,
RFX5,
RFXAP
Defecto en la regulacin
transcripcional de la
expresin de la
molculas de MHCII
Expresin de MHCII,
anlisis de mutaciones
6p21
6p21
TAP2
TAP1
Defecto en el ensamblaje
del pptido y en la
presentacin de las
molculas de MHCI
Expresin de MHCI
APT1 (Fas)
Defectos en la apoptosis
de Linfocitos
expresin de Fas,
ensayos de apoptosis,
anlisis de mutaciones
ATM
Receptor de
Interfern
, IL-12
p40,
Receptor 1
de IL-12
Defecto en la produccin
de Interfern y en la
funcin de sealizacin
Deficiencia de adhesin
leucocitaria tipo I (1987)
Enfermedad granulomatosa
crnica (1990)
(1990)
(1988)
Sndrome de Chediak
Hisgashi (1996)
Sndromes autoinmunes
Linfoproliferativos (ALPS)
(1995)
21q22
7q11,
1q25,
16p24
10q24
11q22
Expresin de p47phox,
p67phox, p22phox por
inmunoblot, anlisis de
mutaciones
Susceptibilidad inherente a
micobacterias
(1996)
(1998)
(1998)
6q23
5q31
19p13
23
periodontitis,
adenitis
pigena
supurativa,
osteomielitis
24
Figura 2. Relacin entre el sistema NADPH oxidasa que esta afectado en los pacientes con
granulomatosis crnica (Mackay, 2000).
en
1952
por
Bruton,
por
lo
que
tambin
es
llamada
25
manifestaciones clnicas son las infecciones recurrentes, pero adems de ellas los
pacientes pueden presentar cuadros de artritis crnica o cuadros semejantes a
dermatomiocitis. Las infecciones virales son controladas normalmente en su
mayora con excepcin de infecciones por enterovirus del sistema nervioso central
(meningoencefalitis crnica). El examen fsico muestra la ausencia de ganglios
linfticos
superficiales
amgdalas.
Las
inmunoglobulinas
sricas
son
26
con
gran
tendencia
hemorrgica.
Las
infecciones
se
localizan
microorganismos
pigenos
(Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae). Las infecciones virales por herpes simple o por varicela
zoster suelen ser severas y condicionar una alta morbimortalidad. El cuadro clnico
puede completarse con manifestaciones de autoinmunidad como vasculitis,
glomerulonefritis o anemias (Lim, 2004).
Las concentraciones de IgM en suero son reducidas, mientras que las
concentraciones de IgA e IgE son elevadas y la IgG se encuentra normal (Lim,
2004). En algunos casos se puede encontrar un dficit de las subclases de IgG2 e
IgG4. La formacin de anticuerpos, especialmente a polisacridos capsulares
bacterianos se encuentra defectuosa, adems los pacientes presentan una pobre
respuesta a antgenos de tipo proteico
27
El gen responsable del sndrome del Wiskott Aldrich codifica para la protena
WASP localizada en el cromosoma Xp11.22-p11.23, se han identificado diferentes
mutaciones localizadas a travs del gen, pero la ms comn envuelve la
sustitucin de nucletidos. La interaccin entre la protena WASP el Cdc42 de la
familia GTPasa Rho y el complejo organizador del citoesqueleto Arp2/3 es muy
importante en la transduccin de seales que cuando presentan algn tipo de
alteracin se refleja en problemas a nivel de sealizacin, polarizacin, movilidad y
fagocitosis de las clulas (Chien, 2004).
4.3.2 Autosomicas recesivas
4.3.2.1 Inmunodeficiencia combinada severa
Esta forma se presenta solamente en varones y se debe a la falta total de
diferenciacin de precursores linfoides pretmicos. Como consecuencia de ello se
observa una marcada linfopenia con ausencia de linfocitos T maduros. Los
linfocitos B, que se encuentran presentes en nmero normal o incluso aumentado;
son funcionalmente deficientes (agammaglobulinemia). Las clulas NK estn
ausentes o francamente disminuidas
2003).
El defecto molecular responsable se encuentra en la cadena gamma comn,
cadena que comparten los receptores para varias citocinas (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e
IL-15). Esta cadena se encuentra asociada a la tirosina kinasa JAK3, unin
necesaria para transmitir la seal de activacin celular hacia el interior de la clula.
Mientras que la disfuncin de los receptores para IL-2 e IL-7 genera el bloqueo en
el desarrollo de LT, la alteracin del receptor para la IL-15 sera la responsable de
la deficiencia de clulas NK. Diferentes tipos de mutaciones en el gen que codifica
para la cadena gamma del receptor de IL-2 generan alteraciones en la
transcripcin necesaria para una sntesis proteica normal (Lim, 2004).
28
29
30
31
32
33
Deficiencias en la
produccin de
anticuerpos
Dosificacin de Igs
Determinacin de LB y LT CD19
Isohemaglutininas
Subclases IgG
Produccin de Antcs Especficos
Deficiencias en la
Inmunidad mediada
por LT
Deficiencias en las
clulas Fagocticas
Deficiencias del
complemento
C3 y C4 Sricos
CH50
Inhibidor de C1 estereasa
CD59 en eritrocitos
34
35
Neutropenia
* Enfermedad de Kostman
* Sndrome de Schwachman
* Neutropenia cclica
* Neutropenia familiar benigna
* Mielokatexis
* Sndrome Chediak-Higashi
* Hipoplasia cartlago-pelo
* Agamaglobulinemia ligada al X
* ID comn variable
* Sndrome Hiper-IgM
* Deficiencia de adhesin leucocitaria
* Tipo III
Linfopenia
* ID combinada severa
* Sndrome de DiGeorge completo
* Hipoplasia cartlago-pelo
* ID comn variable
* Ataxia telangiectasia
* Agamaglobulinemia ligada al X
Trombicitopenia
* Sndrome Wiskott-Aldrich
* ID comn variable
* Sndrome de Schwachman
* Sndrome Hiper-IgM ligado al X
* Agamaglobulinemia ligada al X
* Sndrome Chediak-Higashi
Neutrofilia
Linfocitosis
Monocitosis
Eosinofilia
* Sndrome de Omenn
* Sndrome de Job
* Sndrome Wiskott-Aldrich
* Sndrome Nezelof
* ID combinada severa
Trombocitosis
Aumento
Disminucin
Inclusiones
citoplasmticas
DISMINUCIN
ALTERACIONES EN EL
NMERO DE CLULAS
AUMENTO
TAMAO
36
elctrica,
travs
de
una
matriz
gelatinosa
(www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/celular/electrof
oresis.html). Es muy til en el diagnstico de trastornos humanos paraprotenicos
como mieloma mltiple y algunas inmunodeficiencias primarias.
En algunas ocasiones se puede detectar con esta tcnica una notable disminucin
en las concentraciones de gamma globulinas sericas como en el caso de la
hipogammaglobulinemia (Figura 4). Por este mtodo no se puede detectar la
reduccin de IgA o IgM a valores muy bajos, ya que representan una fraccin
relativamente pequea del total de inmunoglobulinas sericas (Stites, 1999).
.
Albmina
Alb
37
en
el
laboratorio
de
inmunologa.
La
determinacin
de
estas
como
inmunodeficiencias,
gammapatas
monoclonales,
38
39
4.4.2.1.3 Isohemaglutininas
Dependiendo de la edad del paciente y su grupo sanguneo es posible medir la
presencia de anticuerpos naturales o isohemaglutininas anti-A y anti-B, estos
anticuerpos son predominantemente de clase IgM dirigidos contra antgenos del
grupo sanguneo. Es una prueba til en casos de inmunodeficiencias con falla
selectiva para la formacin de IgM por ejemplo el sndrome de Wiskott Aldrich.
4.4.2.1.4 Produccin de anticuerpos IgG especficos
Otra prueba funcional es la medicin de anticuerpos post-vacnales, con vacunas
de bacterias encapsuladas como Haemophilus influenzae y Neumococo. La
presencia de anticuerpos producidos en respuesta a estas vacunas son indicativos
de una buena respuesta inmune de tipo humoral; sin embargo, cuando existe
fallas a este nivel no se encuentran anticuerpos, especialmente de tipo IgG, contra
estos microorganismos y se asocia a una inmunodeficiencia primaria por
deficiencia de anticuerpos especficos (Folds, 2003).
Los mtodos de cuantificacin de anticuerpos especficos circulantes se realizan
en su mayora utilizando anlisis inmunoenzimaticos (ELISA) (Zielen, 2000;
Neldya, 1998; Wernette, 2003; Kolibab, 2005). En esta tcnica el componente de
fase slida es un antgeno, el anticuerpo por detectarse se une al antgeno y luego
se agrega un anti-anticuerpo unido a una enzima, posteriormente se agrega el
sustrato de la enzima y al reaccionar se forma un producto colorido que se mide
espectofotomtricamente (Stites, 1999). La tcnica de ELISA es una prueba
altamente sensible y especifica (Folds, 2003).
4.4.2.1.5 Cuantificacin de LB por citometra
Los LB expresan diversas molculas de superficie que se pueden detectar por
medio de anticuerpos monoclonales. Las clulas B maduras expresan CD19,
CD20 y HLA-DR. Las clulas B inmaduras pueden expresar molculas adicionales
40
clula.
Estos
parmetros
son:
la
complejidad
de
su
ncleo
citoplasma.
41
42
Deficiencias inmunitarias
Congnitas
Deficiencias combinadas de inmunidad celular y humoral
Ataxia-telangiectasia
Sndrome de Nezelof
Inmunodeficiencia combinada severa
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Celulares
Sndrome de DiGeorge
Candidiasis monocutanea
Adquirida
Sndrome de inmunodeficiencia adquirida
Sarcoidoisis
Leucemia linfocitica crnica
Carcinoma
43
estos linfocitos son muy importantes en la defensa contra infecciones virales. Los
linfocitos CD4+ funcionan como clulas cooperadoras promotoras de la
proliferacin, maduracin y funcin inmunitaria de otros tipos celulares mediante la
secrecin de citocinas (Stites, 1999).
Aproximadamente el 70% de los linfocitos T de sangre perifrica son CD4+ o
CD8+ (Stites, 1999) y su cuantificacin se realiza principalmente por la tcnica de
citometra de flujo (Figura 7).
R1
encuentran receptores como el TCR y los receptores tipo Toll al igual que
44
45
46
47
Para poder evaluar el tipo de defecto que presentan estas clulas existen varias
clases de pruebas de laboratorio como la reduccin de NBT, la medicin de
radicales libre de oxigeno y la expresin de beta-2 integrinas, entre otras.
4.4.4.3.1 Reduccin de NBT
La muerte de un microorganismo despus de su fagocitosis se debe a la
produccin de iones superoxido, que ayudan a la muerte del microorganismo. En
algunas enfermedades la fagocitosis no tiene ningn problema pero la produccin
de sustancias toxicas para el microorganismo no ocurre eficientemente, por lo que
la destruccin no se lleva a cabo correctamente.
El azul de tetrazolio nitrado (NBT) es un compuesto claro, amarillo y soluble en
agua que al reducirse forma el formazan, tincin de color azul oscuro. Los
neutrfilos pueden reducir el colorante despus de la ingestin de ltex u otras
partculas, subsecuente a la descarga metablica abrupta generada por la va
derivada del monofosfato de hexosa. (Stites, 199).
La reduccin del NBT es una prueba til para analizar la integridad metablica de
los neutrfilos ya que la falla en la reduccin del colorante se asocia con
enfermedad granulomatosa crnica por lo tanto los neutrfilos de estos pacientes
no pueden dar muerte a ciertos microorganismos intracelulares ni generar
radicales superoxido (Stites, 1999).
4.2.2.3.2 Medicin de radicales libres de oxigeno
El desbalance en la produccin de especies reactivas de oxgeno y la defensa
antioxidante provoca un dao oxidativo conocido como estrs oxidativo, que lleva
a una gran cantidad de cambios fisiolgicos y bioqumicos, los cuales provocan el
deterioro y muerte celular. Se puede medir este tipo de dao mediante mtodos
directos e indirectos.
48
locomocin
direccional
de
los
neutrfilos
hacia
diversos
estmulos
49
Filtro
Cmara inferior con
agente quimiotctico
Figura 10. Quimiotaxis en filtro. Cortesa Dra. Diana Patio C. M.Sc. Pontificia Universidad
Javeriana.
50
4.2.2.3.6 Adherencia
En el proceso de fagocitosis es importante el mecanismo de adhesin de las
clulas fagocticas al endotelio vascular, ya que se sabe que el neutrfilo se
encuentra en un estado de patrullaje permanente y que el mecanismo de
adherencia esta mediado por una serie de citocinas y factores qumicos que lo
inducen a llevar a cabo el proceso de fagocitosis.
4.2.2.4 Pruebas para medir sistema del complemento
El sistema del complemento trabaja en asocio con otros componentes del sistema
inmune innato y adaptativo, proporcionando vas y mecanismos para la
destruccin de microorganismos o clulas daadas. Esta conformado por ms de
40 glicoproteinas que trabajan en cascada y existen en el plasma en forma de
precursores.
La mayora de las protenas del complemento son codificadas por genes
autosomicos. Sin embargo, individuos con defectos heterocigticos usualmente
son asintomticos, en contraste los pacientes que presentan condicin homocigota
son sintomticos y pueden ser detectados mediante la realizacin de pruebas
funcionales. Las pruebas de laboratorio especificas para los componentes del
complemento incluyen: CH50, cuantificacin de C3 y C4 e inhibidor de C1
estereasa entre otros (Folds, 2003).
4.2.2.4.1 Cuantificacin de C3 y C4
Muchas de las protenas del complemento pueden ser cuantificadas por mtodos
inmunoquimicos como nefelometra, inmunoprecipitacin, turbidimetria, RIA y
ELISA (Wen, 2004). Actualmente la tcnica ms utilizada es la turbidimetria.
51
52
Las Btk, BLNK y NEMO, estn relacionadas con la maduracin y proliferacin del
linfocito B, y se pueden determinar por Western Blot.
En la prueba de Western blot primero se debe hacer una electroforesis en gel de
duodecil sulfato sodico poliacrilamida (SDS-PAGE), luego las proteinas obtenidas
se transfieren a una matriz de soporte por ejemplo nitrocelulosa donde se emplea
un anticuerpo primario para localizar la protena de inters en este caso Btk, BLNK
o NEMO, un segundo anticuerpo marcado con una enzima y contra la especie en
53
54
un
antgeno
especifico
anticuerpos
coestimuladores,
luego
de
55
56
5. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
57
6. BIBLIOGRAFIA
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