Los seres vivos se desarrollan en dependencia del medio y si bien de ste obtienen

todo lo necesario, tambin pueden experimentar daos debido a la presencia en su

ambiente de agentesfsicos y qumicos capacesde interactuar con las biomolcnlas y
provocar alteraciones en ellas. Esta situacin tambin puede originarse como resultado de interacciones entre las propias sustancias componentes de los seres vivos en
condiciones especiales.
La actividad del hombre en ocasiones puede modificar de forma negativa las
caractersticas del medio, sea de forma accidental o deliberadamente, con el propsito
de hacer dao. La contaminacin ambiental es sin dudas uno de los grandes problemas
de nuestro tiempo que requiere del concurso internacional para su solucin defuiitiva.
En este captulo se estudiarn aquellos agentes que pueden alterar el material
gentico y por tanto, provocar la aparicin de variaciones fenotpicas en los individuos y en su descendencia.
Despus de aclarar los conceptos fundamentales y la terminologa que se debe
emplear, se estudiarn los mecanismos que originan las mutaciones,sns consecuencias
positivas y negativas analizadas desde diferentes puntos de vista, para terminar con el
anlisis de algunas situaciones relacionadas con la prctica mdica.
El anlisis de las mutaciones en procariontes permitir su estudio detallado y su
comparacinposterior con los encariontes, principalmente en el hombre.

Definiciones y nomenclatura
En este tema se emplea un conjunto de trminos que deben ser definidos antes de
comenzar el estudio de los contenidos.

Concepto de mutacin
Se denomina mutacin a toda alteracin permanente que se produce en el material
gentico, el ADN, y que se trasmite a los descendientes durante el ciclo replicativo.
Como ya fue visto en el captulo 25 y se analizar con ms detalle en el captulo 33, no
todas las alteraciones son trasmitidas a los descendientes, gracias a un sistema de
mantenimiento y reparacin del ADN. El organismo que se Origina como Consecuencia de una mutacin y que difiere del organismo original recibe el nombre de mutante.

El agente capaz de provocar la aparicin de una mutacin se denomina agente

mutagnico o mutgeno, el cual puede ser de naturaleza fisica o qumica y puede
originarse en el interior o exterior del organismo. Por ltimo, el mecanismo por el cual
un mutgeno origina la mutacin recibe el nombre de mutagnesis.
Si la E. colique existe en la naturaleza es capaz de formar leucina a partir de una
fuente carbonada y una nitrogenada, el organismo se nombrar leui y se considera que
es el tipo silvestre. Si por la accin de un mutgeno se obtiene un mutante que no es
capaz de crecer en un medio carente de leucina (ha perdido la capacidad de sintetizar
ese aminocido),entonces se nombra leu'. En este sistemade nomenclaturael tipo (+)
es siempre el tipo silvestre, aunque no sea el que existe en la naturaleza, y el tipo (-) es
el mutante. Para referirse al genotipo se utilizarn letras minsculas y para el fenotipo
las maysculas.

Tipos de mutaciones
Las mutaciones pueden clasificarse atendiendo a numerosos criterios de los cuales los ms utilizados son los que se definen a continuacin. Segn su origen las
mutaciones pueden ser espontneas o inducidas. Algunas mutaciones se producen
como consecuencia del normal funcionamiento de la clula y reciben el calificativo de
espontneas y ocurren en una proporcin que es caracterstica para cada organismo.
Las mutaciones que se producen como consecuencia de la accin del hombre sobre
determinados organismos reciben la denominacin de inducidas. Laefectividad de un
mutgeno debe medirse por su capacidad para incrementar la proporcin de las mutaciones en un organismo determinado.
Teniendo en consideracin el grado de afectacin que el mutgeno origina en el
material gentico, las mutaciones pueden clasificarse en 2 grandes grupos: aqullas
que pueden visualizarse en el microscopio por afectar un sector grande del ADN, que
reciben el nombre de mutaciones cromosmicas (tambin llamadas aberraciones estructurales), y las que afectan slo una o muy pocas bases nitrogenadas por lo que
tienen un nivel molecular o submicroscpico y se denominan mutaciones gnicas.
Las aberraciones cromosmicas estructurales ms importantes son: la delecin,
cuando falta una porcin del cromosoma; la insercin, cuando aparece un segmento
adicional, y la translocacin, cuando un segmento de un cromosoma aparece en otro.
Para su estudio detallado debe consultarse un texto de citogentica.

Mutaciones gnicas
Las mutaciones gnicas se producen fundamentalmente por alteraciones en
la secuencia de bases del ADN. Estas alteraciones pueden ser consecuencia del
cambio de una base por otra, entonces se les denomina puntuales. Los cambios de
ms de una base son fenmenos que aunque probables resultan muy poco frecuentes. Otros tipo se producen por la adicin (insercin) o sustraccin (delecin) de
una o ms bases (Fig. 32.1).
ATGGCACGTCA

Fig. 32.1. Principales mutaciones gnieas.

Las principales mutaciones gnieas
son aqullas que se producen por
el cambio de una base por otra (irquierda), la insercin dc una base
(centro) o la deleein de una base
(derecha). Como puede inferirse
de la figura, las consecuencias de
cada tipo dcbcn ser diferentes.

Se llama transicin al cambio de una punna por otrao una pirimidha por otra, en
tanto recibe el nombre de transversin el cambio de una pnrina por una pirimidina, o
viceversa.
Las mutaciones pueden ocurrir en las secuencias de bases que codifican
aminocidos de la cadena polipeptdica o radicar en secuenciasreguladoras (promotores, etctera). Las que afectan las secuencias codificantes pueden estar localizadas en
diferentes partes del gen y pueden alterar el codon de iniciacin, los intermedios o los
de terminacin, lo cual indica que las consecuencias de las mutaciones pueden ser
muy diversas.
Cuando una mutacin se produce en la zona de codificacin del gen puede no
alterar la secuencia de aminocidos en una protena y se denomina silente. Existen
casos en que la mutacin provoca el cambio de un aminocido por otro similar que no
altera la funcin de la protena y entonces se denomina mutacin neutra.

Mutagnesis
Son numerosos los agentes que pueden actuar como mutgenos pero pueden
reunirse de acuerdo con el mecanismo por el cual producen las mutaciones en los
siguientes grupos.

Mutgenos aniogos de bases

Un anlogo de base es una sustancia que no es ninguna de las bases habituales del
ADN, que puede ser incorporada a stedurante la repcacin por formar pares de bases
con alguna de las bases normales; que por tautomerizacin (captulo 8) puede cambiar
so patrn de apareamiento en el siguiente ciclo replicativo y originar un cambio de
bases en el ADN.
Un ejemplo de este tipo es el bromouracilo que es un anlogo de la timina y por
eliose apareacon la adeninaen su forma ceto,pero al cambiar a su forma enol forma par
con la guanina (Fig. 32.2) y en el siguiente ciclo replicativo aparecer un par GC
donde antes exista uno AT.

/N

H-C/

H/N-~

\CPC

l
/"-"

\,

\ N=C

82 -

,y.---(::

.ii,

"-/
\
\

<.-i'"NN-

Y ) . . :
H
'

,i
-'
3

(j

'il

- 7
\ N=C

(.

f'

Y-"
'N-H

\.'

',;,

.<' -- x

H
Adenina 5-Br-Uracila
(forma ceto)

. ,.

Guanina S-Br-Uracilo
(forma enoi)

\::

Fig. 32.2. Anlogos de bases. La parte superior dc la figura muestra la estructura dc la timina y del
5-bromourarilo, donde sc advierte su siniilitud estructural. En la
parte inferior se muestra, ema en
la forma cela, el 5-bromouraeilo
forma paresde havescon laadenina
y acta como un anlogo de la
timina.. ~
. e r oen forma enal se
aparea con la guanina y sustituye
a la eitosina.

Para que esto suceda se requieren de 2 ciclos replicativos, como se muestran en la

figura 32.3.
Otro ejemplo es la 2-aminopurinaque sustituye a la adenina; no tautomeriza,pero
puede aparearse con la mina y con la citosina; aunque el apareamiento con la citosina
es muy dbil es lo suficientementefuerte para provocar en el siguiente ciclo replicativo
la transicin AT->GC.

Fig. 32.3. Mutaciones por anlogos de hases. Cuando durante un cielo

replieativo se incorpora el
5-bromouracila, en su forma ceto,
formar pares de bases can la
adenina, pero en el eielo siguiente
cambia a su forma enal y se aparea
con la guanina, originando en el
prximo cielo la aparicin de un
par G:C donde exista originalmente un par A:T.

Un mutgeno qumico es una sustanciaque reacciona con alguna de las bases del

ADN y la modioca de forma que cambia su patrn de apareamiento; los ms poderosos

son el cido nitroso (HNO,), la hidroxilamina, el sulfonato de etilmetano y la
N-metil-N'-nitro-N-Ntrosoguanidina(Fig. 32.4).
O

SS/

O-CH,

8'c~H,
Fig. 32.4. principales mulgenos qumicos.
Se muestran la7 eihichiras de los
mutgenm quimiem ms utilizados
El &ido nitrnio (a), la hidroxilamina (b), sulfonato de etilmetana
(e) y la N-nitr^N'-metil- N-niguanidina (d).

El cido nihosotransforma los grupos aminos en cetnicos y por tanto, transforma

la citosina en uracilo, la adenina en hipoxantina y la guanina en xantina (Fig. 32.5),
que forman los pares UA,HC y XC;esto provoca los cambios G C en AT y AT en G C
cuando la citosina y la adenina son desaminadas. La desaminacin de la guanina en
xantina no provoca mutaciones, ya que GC da XC.Por un proceso muy complejo la
hidroxilamina reacciona con la citosina y la modificade manera que forma pares con
la adenina, por lo queocurre un cambio de GC en AT.
El sulfonato de etilmetano (o de etiletano) es un agente alqnilantes, provoca la
adicin de grupos alquilos a las bases ~trogenadasdelADN y pueden reaccionar con
la guanina y en menor grado con la adenina. La adicin de un grupo alquilo en el N-7
dela purina produce 2 efectos,el apareamiento de G con T y la labilizacin del enlace

!!1

.NH,

I -

N//C\

+,-,

C
\N

II/C

t,x,L

...

i
(!4\.V

/(:

!l
!

Fig. 32.5. Efecto de agentes dessminantes.

Los agentes desaminanles, como
el cido nitroso, actan sobre las
bases nitrugenadas
y
al
desaminorlaseanviertenla eitosina
en uraeila (arriba), la adcnina en
hipaxantina (centro) y la guanina
en xantina (abajo). En algunos
casos estos eamhios pueden afeetar el patrn de apareamiento.

N-glicosdico del nucletido que se hidroliza rpida y espontneamentecreando un

sitio apurnico, que si no es reparado, en el siguienteciclo replicativo puede dar origen
a la aparicin de cualquiera de las bases en la cadena complementaria.
El N-metil-N'-nitro-N-uitrosoguanidiua es un poderoso mutgeno que acha por
alquilacin. En una poblacin bacteriana produce cerca de 1% de mntantes y muchos
de ellos mltiples. Las mutaciones se producen en grupos muy cerca unas de otras. Se
supone que su accin se realiza en la horquilla de replicacin.
Otro grupo importante de mutgenos son las llamadas especies reactivas del oxgeno que son un grupo de radicales libres que se forman a partir del oxgeno en
diferentes reacciones redox. Como todo radical estas especies son muy reactivas y
pueden alterar tanto las bases como la pentosa del ADN.

Algunos colorantes como el naranja de acridina, la proflavina y la acroflavinason

molculas planas de 3 ciclos, cuyas dimensiones son aproximadamente iguales a las
de un par de bases, esto le permite intercalarse entre 2 pares de bases y al ocurrir la
replicacin generalmentese producen inserciones de una base (muy pocas veces de 2)
y con mucha menor frecuencia deleciones; el mecanismo se desconoce.

Radiaciones
La luz ultravioleta,los rayos gamma, los rayos X y otras radiaciones ionizautes
son poderosos agentes mutagnicos. Su mecanismo de accin, as como sus consecuencias se estudiarn con ms detalle en el captulo33.

Consecuencia de las mutaciones

Las ms frecuentes de las mutaciones gnicas son las puntuales, las cuales se
definen como el cambio de una base por otra. En este caso pueden originarse varias
situaciones: en primer lugar puede producirse una mutacin silente, pues debido al
carcter degenerado del cdigo gentico estudiado en el captulo 28, los cambios,

Componentes celulares y Cknt5tica molecular

553

sobre todo en la tercera base, pocas veces acarrean cambios en el aminocido codificado; en segundo lugar puede originarse una mutacin neutra, lo que significa que,
aunque se produce el cambio de aminocidos,stos son tan simares que no producen
afectaciones del producto gnico; por ltimo, puede producirse un cambio de
aminocidos que afecte sensiblementela estrnctura y por consiguiente la funcin de La
proteina codificada, modificandoel fenotipo y stos son los que pueden reconocerse
como mutantes (Fig. 32.6).
TTTGCCCTAAGT

UUUGCCCUOAGT

UUUGC

hU

AGT

Fig. 32.6. Consecuencia de las mutaciones puntuales. Al producirse el cambia de una base par otra,
las consecuencias pueden ser diferentes debido al carcter degenerado del cdigo gentica.
El cambio de A x G da origen a una mutacin silente (derecha), pues se codifica el mismo
aminocido; C x A produce una mutacin neutra, pues cambia la leucina par la isoleucina
que son aminocidos del mismo tipo (centro); por ltimo, el cambio de T x G, si debe
originar un fenotipo mutante, pues la leurina que es un aminocida apolar se cambia por
arginina (izquierda) que es del tipo polar inico.

Otro tipo importante son aqullas que transforman el codon de iniciacin, lo que
impide la sntesis de la protena, pues en las concentraciones fisiolgicas de Mg2+,slo
con el codon AUG puede iniciarse la sntesis.
En otros casos estn implicadoslos codones de terminacin que pueden dar lugar
a 2 situacionesdiferentes: una es que un codon de lectnra sea convertido por el mutgeno
en un codon de terminacin, con lo cual provoca la terminacin abortiva de la cadena
polipeptdica; la otra, ocurre cuando un codon de terminacin es convertido en un
codon de lectura, lo cual ocasionar un aumento en el nmero de aminocidos de la
protena hacindola generalmente inservible (Fig. 32.7).
CCCTGGCATTAAGCC

Fig. 32.7. Mutaciones que afectan la terminacin. En el primer casa (izquierda), el cambio G x A da origen a la
aparicin de un eadon de terminacin y la terminacin anticipada de la sntesis de protenas. En el
segundo casa (derecha), el cambio A x C transforma un codon de
terminacin en uno de tirosina y
can ello prolonga la cadena
polipeptdica ms all del limite
normal.

CCCUGGCAUUAAGCC
Pio - Trip - His -

CCCUGACAUUAAGCC

Pla

T-

CCCUGGCAUUACGCC
Pro ~ T n p His -

- Ala

Estas mutaciones pueden afectar tambin las zonas reguladoras, por ejemplo, la
fortalezade un promotor depende enhp otms factoresde la secuenciaconsenso TATAAT,
por lo que una mutaci6n que aleje la secuencia real de la consensodebilitar al promo-

tor, y la que lo acerque, lo har ms fuerte. Situaciones similares pueden originarse en

otras secuencias reguladoras como seestudiar en el capitulo 34. Las inserciones y las
deleciones provocan un corrimiento del marco de lectura, pues como los codones son
ledos uno a continuacin del otro, la adicin de una base dar lugar a una lectura
diferente a partir del punto de insercin. Igual sucede con las deleciones (Fig. 32.8).
GCAATCCTTTTTCAGGGGAAA
GCAAUCCUUUUUCAGGGGAU
1.w - Feii - Gln GIi
1.1\
Alii 1

+<;
GCAATCGCTTTTTCAGGGGAAA

GCAATCTTTTTCAGGGGAAA

GCAAUCGCUUUUUCAGGGGAAA
IIc 4 a h 1 &L :
GL &&
Ala

GCAAUCUUUUUCAGGGGAAA
Ala - lic
Fcn - Fen - lii - Git - Li,

Fig. 32.8. Inrercienes y dcleciones. 1.n inserriiin (izquierda) y la delecin

(derecha) de una hase alteran la
secuencia de aminocidos d e la
protena. a partir del punto doiidc
se produjo la mutaciii. ObsCrvese que mientras mis cercana sea la
rnutacibn al inicio del gen, en nia)or grado alterar la estructura de
In pwteina que el gen codifica.

Las consecuencias de inserciones y deleciones son diferentes segn el punto

donde se producen, teniendo mayor connotacin aqullas que ocurren en los codones
iniciales, pues originan un producto totalmente alterado. Este tipo de mutaciones
puede alterar tambin las secuencias reguladoras, pues en ocasiones 2 secuencias
tpicas deben estar separadas por un nmero determinado de bases para ser efectivas,el
aumento o disminucin de este nmero puede alterar la funcin regnladora.

Mutaciones mayores
Con una frecuencia muy haja ocurren cambios que afectan secuenciasde muchas
bases (hasta miles) y que taxnbindebenserconsideradascomo mutaciones; las principales son deleciones, duplicaciones y rearreglos. Las deleciones de 100 hasta l 000 pb
ocurren espontneamente,pero pueden ser estimuladas por agentes de entrecruzamiento;
presumiblemente los largos segmentos entrecruzados son eliminadosde alguna forma,
quizs con la participacin de algn mecanismo de recombinacin.
En una duplicacin (o triplicacin que tambin puede ocurrir) una secuencia de
bases se repite y aparece organizada en tndem (Fig. 32.9). La longitud del segmento
duplicadoes tpicamente tan larga que incluye a variosgenes. Estemecanismoes poco
frecuenteen bacterias, pero se observa en anfibiosdurante el mecanismo de amplificacin
gentica y en clulas de mamferos relacionado con los mecanismos de resistencia a
algunas drogas como se discute en el captulo 84.
Parece ser que la duplicacin de genes ha desempeado tina funcin importante
en el proceso de la evolucin; como un gen duplicado puede mutar independientemente del otro, a partir de un gen nico puede producirse una familia de genes que
tiene un grupo de caractersticas comunes, pero posee aspectos especficos que los
diferencian y que, adems de una ganancia de material gentico, puede dar origen a
protenas con funciones similares, pero con algn grado de diferenciacin. El ejemplo ms sobresaliente lo constituye el gen de la globina, que al parecer era nico en
un inicio y que por mecanismos de duplicacin y despus por mutaciones independientes ha dado lugar no slo a las cadenas que componen los diferentes tipos de
hemoglobina, sino tambin a la mioglobina, una protena muscular relacionada con
el almacenamiento de oxgeno en determinadas fibras musculares.
Un rearrrglo tpico es la inversin, un segmentode ADN que es separadoy reinsertado
con una orientacin invertida (Fig. 32.9). Los rearreglos de este tipo generalmente originan un fenotipo mutante con respecto a los genes involucrados, pero si no son esenciales para el crecimiento a veces no son detectados.
Los mecanismos moleculares de la duplicacin y el rearreglo no son conocidos,
presumiblemente impliquen errores de replicacin, recombinacin, o ambos.

AGCTGCTATCCGA
TCCACGATACCCT

ACCTCCTATCGCIATCCCA
TCGACCATAGCGATAGGCT

AGcTCTATCGCGA
TCGAGATAGCGCT

Fix. 32.9. Mutaciones niayorcs. La duplicacin y la inversin de grandes

sectores del ADN constituyen fenmenos que ao son pocu freeucntfs y que generalmente implican varios genes. Los mecaiiisinus de produccin de cslus tipos
dc niirtaciones son desconocidos.

Componentes celuiares y Oenttica molecdar

555

Supresin
Hasta ahora slo se ha visto el proceso de obtencin de mutantes a partir del tipo
silvestre, el fenmeno contrario tambin existe y se le denomina retromutacin o
reversin. Una forma de reversin seria queel mutante recuperarael genotipo original,
pero eso no siempre ocurre, pues existen muchas formas de reversin.
Si se colocan lo4 bacterias Leu- en un medio carente de leucina no se obtiene
crecimiento alguno, pero si colocamos lo7bacterias Leu-serecogen unas pocas colonias Leu', esto se debe a que estas bacterias elaboran su propia leucina y se les llaman
revertantes. El hecho de que muestren un fenotipo Leui no significa necesariamente
que presenten el genotipo leu+original.
La reversin es debida a mutaciones espontneas y por lo tanto, es un proceso
azaroso que no est influido por el medio carente de leucina, pero ste permite
detectarlas. En el laboratorio es posible estimular la reversin con el empleo de
mutgenos.
Algunos anlisis matemticos de las frecuencias de mutaciones espontneas demuestran que el genotipo original slo se lograra en una por cada 15 x 10'Oclnlas,
peroexperimentalmen~sedei&estraqne el fenotipooriginal se obtiene en una frecuencia de una por cada 108clulas.La explicacin seria que la mutacin ocurre en otro
sitio diferente, que permite recuperar el fenotipo original, a este tipo se ledenomina
mutaciones de segundo punto o supresoras. En ocasiones la segunda mutacin ni
siquiera ocurre en el mismo gen, por lo que deben distinguike las supresiones
intragnicas de las extragnicas.
El estudio del producto gnico ha demostrado que en la mayora de los casos la
sustitucin del aminocidooriginal permanece, pero ha aparecidoun segundo cambio
que compensa al primero. Considreseel ejemplo hipottico que se muestra en la figura
32.10, de una protena de 97 aminocidoscuya estructura est determinada completamente por una atraccin inica entre un aminocido (+) en la posicin 18y otro (-)en la
64; si ocurre una mutacin que cambia al aminocido 64 por uno (+), la protena ser
totalmente inactiva. En este caso se puede lograr la reversin de3 formas principales:

1. Una mutacin que haga que a la posicin 64 regrese el aminocido original.

2. Una mutacin que cambie el aminocido (+)dela posicin 64 por otro (-) aunque
no sea el original.
3. Una mutacin que produzca la aparicin deuu aminocido (-) en la posicin 18.

Fig. 32.10. Reversin intrafihica. La estructura de la prolcna representada en la figura sc mantiene exclusivamente par una interaccin
inica entre 2 aminocidos especifico~.Si una mutacin afecta a
uno de ellas, la protena puede rca p e r a r su conformacin inicial
por otra mutacin que restituya el
mismo aminocido u otra de lo
misma carga, o un aminaeido que
cambie la carga del otro
aminoScido que interviene en la
interacein.

En todos los casos sealadosse recuperada el fenotipooriginal, aunque slo en el

primerose restituira el genotipo silvestre.
Otra situacin ocurre con las mutaciones que provocan alteraciones del marco de
lectura; una insercin puede revertir como consecuencia de una delecin y viceversa,
en estos casos mientras ms prxima se produzca la segunda mutacin, mayor ser la
probabilidad de obtener el fenotiposilvestre.
Los casos analizadoshasta el momento corresponden a supresiones intragnicas,
pero tambin existen las extragnicas. Suponga que una protena est formada por 2
subunidades, cada una de las cuales est codificada en un gen diferente. Si una mutacin en uno delos genes afecta el sitio de reconocimientoentre las 2 subunidades, no
se podr formar el dmero y la protena estar inactiva. Si ocurriera una mutacin en el
otro gen que modificara el sitio de reconocimientode manera que pudiera formarse el
dmero. se restituira el tiuo silvestre.
Otro tipo de mutaciones extragnicasse encuentra en el caso de las mutaciones
queoriginan codonesde termiuacin, en estos casosla sntesis dela protena dada se
interrumpe cuando el codon mutado aparece. Una mutacin en ARNt que permita leer
ese codon actuara como supresora.

Mutaciones en humanos
El genoma humano surge como consecuenciade un largo proceso de evolucin y
no est exento de alteraciones mutacionales. Los actuales mtodos de anlisis han
permitido demostrar la existencia de mutaciones de todo tipo en los seres humanos; en
algunos casos estas mutaciones no tienen ninguna significacin y se descubren como
resultado de estudios masivos en grandes poblaciones, que se realizan en busca de
situacionesanormales, por lo que surge el concepto de polimorftsmoque se refiere a la
existencia de numerosas formas (secuencias)de una misma protena, tengan o no un
significado patolgico.
El c m ms sobresalientees el de la hemodobina de la cual se conocen alrededor de
400 tipos diferentes,aunque slo unos pocos de ellos causan alteraciones morbosas.
Las deleciones tambin aparecen en humanos y son causas de diferentes enfermedades, un resumen de stas se presenta en el cuadro 32.1.
Cuadm 32.1. Algunas enfermedades debidas a deleciones gnicas

Gen

Enfermedad

Factor VI11de la coagulacin

Hemofilia A

Factor IX de la coagulacin

Hemofilia B

21-hidroxilasa

Hiperplasia adreual congnita

Fenilalanina hidroxilasa

Fencetonuria

Receptor de LDL

Hipercolesterolemia familiar

Colgeno I a l

Osteognesis imperfecta severa

Hipoxantina guanina
fosforibosiltransferasa

SndromeLesh Nyham

Como resumen de las distintas alteraciones que pueden presentar los genes humanos el cuadro 32.2 muestra diferentes causas de p-talasemia, una enfermedad que se
caracteriza por la sntesis de cantidades insuficientes de la P-globina, sta es una de las
cadenas polipeptdicas que componen la hemoglobina. Se puede apreciar como existen mutaciones que afectan a los exones y a los intrones e incluso a secuencias
repladoras, a codones de iniciacin y de terminacin, etctera.
Cuadro 32.2. Mecanirnos moleculares productores

de talasemias

Mecanismomolecular

Ejemplos

1.Mutaciones puntuales
a) Transcripcin defectiva
mutaciones del promotor

b) Defectosde maduracin del ARNm

corte anormal

G a A intrn 1posicin 1
G a A intrn 2 posicin 1
G a C intrn 1posicin 5 (2)

nuevo sitio de corte

GAG a AAG en codon 26 (5)

intrn dentro del gen

G a A en 110intrn l(3)
G a T en 654 intrn 2 (4)

sitio de poliadenilacin

AATAAA a AACAAA (4)

c) Traduccin defectiva
terminacin premahua

codon 17 A a T = lis a ter

codon 39 C a T = glN a ter (3)

2. Deleciones
a) Transcripcin defectiva

parcial de 619 ph (6)

b) Defectos de maduracin

25 pb extremo 3' de intrn 1

c) Traduccin defectiva

2 bases en el codon 8
4 bases en codones 41/42

3. Insercin
corrimientodel niarco delectura

1 base en 819
1 base en 71/72 (4)

( 1 ) En negros americanos.

(2) En indius asiticos

(3) ITu ineditei-rncos.

(4) En chinos.

(5) Currespiiiide a H h E.

( 6 ) La Hh Leporc.

Resumen
Las mutaciones son alteraciones que se producen en el material gentico y que
se trasmiten a los descendientes. Los agentes mutagnicos o mutgenos son aqu-

iios capaces de producir mutaciorm, que pueden ser de nahiralem sica o qumica.

Los principales tipos de mutaciones gniw son las puntuales, por sustituci6n de
una base; las h e d o n e s , por la adici6n deuua base, y las deldones, por la sustraccin de una base.
Las mutaciones pueden ser espontneassi se producen como coll~eeueuciade
la actividad normal del organismo o inducidas cuando en ellas interviene la mano
del hombre, con intenciones experimentales, accidentalmente, o por una actitud
criminal.
Las mutaciones pueden provocame eon la utilizadn de anlogos de bases como
el bmmouracilo y la Zaminopurina; mutgenos quimicm corno el cido nitmso, la
bidmxamk, la N-meol-N-nimN-ni-dina
y el dionato de elmetano,
los cuales modifican las bases nitmgenadas cambiando su patrn de apareamiento.
'IgmbiQi son mutagniw las radiaciones ulavioleta, las ionizantes y las susanfias
intercalantea como el naranja de acridina, la pmflavina y la aeroflavina
Los efeftos causados por las mutaciones pueden ser diferentes segn el tipo de
mutacin (puntnal, h e d 6 n y deleein) y el sitio donde se producen (secuencias
codificantes o reguladom).
Otros tipos de mutaciones afectangrandes sectoresdel ADN como las grandes
deleeiones, las duplicadones y los rearreglos cuyos mecaniwos son desconocidos.
La supresin es el mecanismo por el cnal a parr de un mutante se logra
obtener el fenotipo dvestre y sta se debe ala ocurrencia de una segunda mutacin
en el mismo gen (intragnica), o en un gen Merente (extragnica).
Existen numerosos ejemplos de mutaciones en humanos muchas de las cuales
son causas de enfermedades,el ejemplo ms destacadocomo sucede en otms aspee
tm ya estudiados es el gen de la globina, que codifica la p o d n pmtenica de la
hemoglobina.

Ejercidas
1.Qu tipo de mutacin (transicin o transvenin) se produce si un cultivo celular es
tratado con:
a) bromouraco
b) 2-aminopurina
c) cido nitroso
d) hidroxilamina
e) sulfonato de etilmetano
: f) N-metil-N'-nitro-N-nitrmoguanidina
2. Qu tipo de mutaciones se originan con el uso de las llamadas sustancias intercalantes?
3. A continuacin se muestra la secuencia de la hebra codificante de un segmento de
ADN queusteddebetomar como referencia para responder las preguntas siguiente:

1. Escriba la secuencia del pptido que se codifica.

11. Cmo se modifica esa estrnctura si:

a) cambia A x T en la posicin 12
b) cambia T x C en la posicin 15
c) cambia T x A en la posicin 8
d)inserta un G entre 16y 17
e) delecin de la C de la posicin 21
0 cambia T x A en la posicin 2
g) cambia G x A en la posicin 27
h) cambia A x G en la posicin 30
4. Cmo pudiera suprimirse una mutacin por otra dentro del mismo gen?
5. ;Cmo puede suprimirse una mutacin por otra que ocurra en un gen diferente?
6. Si 2 clulas bacterianas tienen el mismo fenotipo, jnecesitan tener el mismo
genotipo?

Componentes celulares y Genbtica nmlecuh

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