DETERMINACIN DE FENOLES Y CIDO HIPRICO EN ORINA COMO INDICADORES DE EXPOSICIN AL BENCENO

Y TOLUENO EN TRABAJADORES DE CONFECCIN Y REPARACCION DE CALZADOS DE LA CIUDAD DEL CUSCO

2015

CAPITULO I
GENERALIDADES
1.1. PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA
Debido al creciente ritmo de produccin y el uso cada vez mayor de productos
qumicos industriales parece que ninguna actividad est totalmente exenta a la
exposicin de diversas sustancias qumicas capaces de producir efectos nocivos
en el organismo. Son pocos, los profesionales e industrias que no manipulan
compuestos qumicos o sustancias que actan como contaminantes del ambiente
ocupacional o laboral (3)
Es evidente, que la utilizacin de sustancias qumicas puede dar lugar a la
existencia de ciertos riesgos para la salud como consecuencia de una exposicin
habitual y cotidiana. Si no se puede eliminar los riesgos que entraan las
sustancias, se puede prevenir la peligrosidad que supone la exposicin o
utilizacin de la misma, para ello es necesario conocer los mtodos de proteccin
(1).

Conocer las sustancias qumicas txicas y su manipulacin adecuada es la clave

para trabajar sin peligro para la salud y el ambiente, no existen investigaciones
que determinen los mecanismos y efectos de todos los txicos conocidos, factor
no concluyente que indique la carencia de toxicidad. Hoy en da ya es evidencia
suficiente para preocuparse de adoptar medidas para evitar daos mayores. (1)
El departamento de salud y servicios humanos (DHHS) EE.UU, la agencia de
proteccin del medio ambiente y la agencia internacional de investigacin sobre el
cncer determinaron en el ao 2005 que el benceno es un reconocido
carcingeno en seres humanos. La exposicin de larga duracin a altos niveles
de benceno en el aire puede producir leucemia, un cncer de los tejidos que
fabrican las clulas de la sangre. (3)
La evaluacin de riesgos no es propiamente una ciencia, sino que constituye una
herramienta muy potente para extraer de los conocimientos cientficos unas
conclusiones, que sean fcilmente comprensibles para los no cientficos. (4)

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Es por ello que el presente proyecto de investigacin titulado Determinacin De

Fenoles Y Acido Hiprico En Orina Como Indicadores De Exposicin Al Benceno
Y Tolueno En Trabajadores De Confeccin Y Reparacin De Calzados de La
Ciudad Del Cusco 2015, es de vital importancia ya que esta ocupacin est
expuesta a materiales txicos.

1.2. FORMULACION DEL PROBLEMA

La Evaluacin Qumica toxicolgica indicar un alto riesgo de exposicin al
benceno y tolueno, niveles elevados de fenol encontrado en muestras de orina de
los sujetos expuestos dedicados a la reparacin y confeccin de calzados por el
uso de sustancias como el benceno y tolueno?

1.3. OBJETIVOS
1.3.1 OBJETIVO GENERAL
Evaluar qumico toxicolgicamente los niveles de fenoles y acido hiprico en
trabajadores dedicados a la confeccin y reparacin de calzados en la ciudad del
Cusco.
1.3.2

OBJETIVOS ESPECFICOS
Cuantificar los niveles de fenol y cido hiprico en trabajadores que se

dedican a la confeccin y reparacin de calzados

Cuantificar los niveles de fenol y cido hiprico en sujetos aparentemente

no expuestos al fenol y cido hiprico.

Realizar una comparacin de los valores de fenol y cido hiprico en orina
de los sujetos expuestos con los resultados con los resultados de los

sujetos no expuestos.
Evaluar la relacin existente entre el tiempo de exposicin y la
concentracin de fenol y cido hiprico encontrado en los sujetos
expuestos.

1.4 JUSTIFICACION

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Justificacin Terica
La exposicin al benceno y tolueno en diversas reas es considerada un problema
de intoxicacin laboral debido a que son sustancias muy txicos que estn
causando mucho dao a las personas que trabajan o estn inmersas en el
ambiente de fabricacin y renovacin de los calzados, mucho tiene que ver el
desconocimiento por parte de los trabajadores que estas sustancias conllevan a
un deterioro en su salud, por ello es importante determinar la incidencia de
concentraciones elevadas de

fenoles y cido hiprico como indicadores de

exposicin al benceno y tolueno respectivamente que presentan dichos

trabajadores para contribuir con la salud pblica de nuestra ciudad del Cusco.
Justificacin Metdica
Ante la incidencia de enfermedades laborales y falta de conocimiento de todas las
personas involucradas en el ambiente laboral proponemos realizar un anlisis
cualitativo en orina que nos permita determinar los niveles de toxicidad del
benceno y tolueno en funcin de la concentracin de fenoles y cido hiprico para
poder tener en claro la realidad de los problemas de salud que pueden desarrollar

a futuro.
Justificacin Prctica
De la mano con la tcnica de Espectrofotometra Ultravioleta Visible (UV-VIS)
mediremos las concentraciones de fenoles y cido hiprico para llegar a conocer
de manera real los niveles de los compuestos utilizados por los trabajadores y de
tal manera que podamos compararlos con los lmites permisibles y as poder

resolver los problemas de salud que presentan.

Justificacin Legal
Esta investigacin llegar a promover un nuevo enfoque de los niveles permitidos
de fenoles y cido hiprico como indicadores de exposicin al benceno y tolueno
en trabajadores de confeccin y reparacin de calzados en la ciudad del Cusco ya
que nosotros como miembros del equipo de salud en cumplimiento de su funcin
de servicio segn la Ley General de Salud estamos en la facultad de realizar este
tipo de anlisis que contribuir a un mejor conocimiento de la realidad de la
exposicin a estos compuestos sobre el estado de salud.

1.5 LIMITACIONES

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El desconocimiento sobre los efectos txicos de las sustancias utilizadas en la

elaboracin y confeccin de calzados no facilit la aceptacin de los trabajadores

de participar en el estudio.
Por las actividades cotidianas de los trabajadores no se llega a recolectar la
muestra total de 24 horas, pero aun as se puede llegar a determinar las
concentraciones de fenoles y cido hiprico en muestras nicas de orina ya que

los resultados obtenidos con volmenes totales no se diferencian mucho.

El uso de aspirina y benzoato de sodio principalmente, por parte de los
trabajadores produce una interferencia en la determinacin de fenoles y cido
hiprico.

FORMULACIN DEL PROBLEMA

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Presentaran niveles elevados de fenoles y cido hiprico en orina tras la exposicin a

benceno y tolueno los trabajadores de imprenta de la ciudad del Cusco?
HIPOTESIS
Los niveles de fenoles y cido hiprico en trabajadores de confeccin y reparacin de
calzados de la ciudad del Cusco, superan el lmite mximo permitido debido a la
exposicin de benceno y tolueno

CAPITULO II

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MARCO TERICO Y CONCEPTUAL

2.1.
2.2.
2.2.1.
2.2.2.
2.2.3.
2.3.

VISION HISTRICA
ANTECEDENTES DEL PROBLEMA
A NIVEL INTERNACIONAL
A NIVEL NACIONAL
A NIVEL LOCAL
ESTADO DE LA CUESTIN
Mucho se habla de la contaminacin ambiental, pero la mayor parte de la
poblacin peruana desconoce, en mayor o menor grado, que convivimos con
sustancias qumicas contaminantes que pueden afectar nuestra salud.
En el Per la presencia de Riesgos Ocupacionales por exposicin a metales,
sustancias y gases de naturaleza txica es abundante, en el rea de la confeccin
y reparacin de calzados se presenta exposicin a sustancias toxicas dainas
afectando en la salud de los trabajadores.
Sobre la confeccin y reparacin de calzados se sabe que es una actividad
completamente global y est relacionada con cada persona, se presenta en todas
las partes del pas; esta actividad es conocida desde hace siglos ya que el calzado
es parte de nuestra indumentaria diaria de vestir, la necesidad de trabajar y ser el
sostn de familia lleva a las personas a dedicarse a esta actividad sin tomar en
cuenta los riesgos que con el futuro pueden ocasionar la falta de conocimiento
sobre la exposicin a las sustancias utilizadas en esta actividad.
En el Per se desconoce la magnitud de la poblacin trabajadora que se
encuentra expuesta a diferentes riesgos ocupacionales y no se cuenta con
informacin estadstica sobre enfermedades y accidentes de trabajo.
En el sector de salud, de conformidad a lo dispuesto en la Ley del Ministerio de
Salud, Ley N 27657 del ao 2012, son dos las instituciones que tienen
competencias en salud ocupacional: El Instituto Nacional de Salud (INS) cuya
misin es desarrollar y difundir la investigacin y la tecnologa en salud
ocupacional; y la Direccin General de Salud Ambiental (DIGESA) que es un
rgano normativo en los aspectos de salud ocupacional a travs de la Direccin
Ejecutiva de Salud Ocupacional (DESO), para la cual coordina con los institutos
Especializados, Organismos Pblicos Descentralizados de Salud, rganos
Desconcentrados y con la Comunidad Cientfica Nacional e Internacional.
En cuanto se refiere a la contaminacin con benceno y tolueno en trabajadores
dedicados a la confeccin y reparacin de calzados en nuestra regin no se
reportaron casos, ni tampoco se tiene evidencia de estudios de investigacin sobre
el benceno y tolueno en trabajadores dedicados a esta actividad.
2.4.
BASES TERICO CIENTFICAS
2.4.1. EVALUACION DE LA EXPOSICION
Los estudios de evaluacin de la exposicin tratan de estimar el contacto de
poblacin con el compuesto de inters. La exposicin no siempre produce efectos
dainos para la salud. El tipo y la gravedad de los efectos para la salud que

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ocurren en una persona a partir del contacto con una sustancia qumica dependen
de la concentracin de la exposicin (la cantidad), la frecuencia y la duracin de la
exposicin (cunto tiempo), la ruta o la va de la exposicin (respiracin ingestin,
bebida o contacto cutneo) y la multiplicidad de la exposicin (combinacin de
sustancias qumicas). Una vez que ocurre la exposicin, caractersticas como
edad, sexo, situacin nutricional, gentica, estilo de vida y condicin sanitaria de la
persona expuesta influyen en la manera en que esa persona absorbe, distribuye,
metaboliza y excreta la sustancia qumica. Juntos estos factores y caractersticas
determinan los efectos para la salud que pueden resultar de exposicin a una
sustancia qumica en el medio ambiente
2.4.2. BENCENO
2.4.2.1.
PROPIEDADES FISICOQUIMICAS
2.4.2.2.
USOS Y APLICACIONES
2.4.2.3.
FUENTES DE CONTAMINACION
2.4.2.4.
TOXICIDAD
2.4.2.5.
TOXICOCINTICA
2.4.2.6.
TOXICODINAMIA
2.4.3. TOLUENO
El Tolueno, pertenece al grupo de los alquilbencenos, los cuales son derivados del
benceno y poseen una o ms cadenas alifticas saturadas; el tolueno es un
homlogo del benceno y se diferencia de este por la presencia de un grupo metilo,
Esta pequea diferencia estructural hace que el tolueno sea ms liposoluble y
menos voltil que el benceno.
2.4.3.1.
PROPIEADES FISICOQUIMICAS
El tolueno es un lquido incoloro, inflamable, mvil, de olor fuerte caracterstico
similar al benceno, sus vapores son explosivos. Es menos denso que el agua;
su densidad, D= 0,872 a 20; su punto de ebullicin es de + 1098.
Como solvente es ms dbil y menos extenso que el benceno; insoluble en
agua, soluble en todas las proporciones, en alcohol etlico, ter etlico y
benceno.

2.4.3.2.

SINTESIS
Existe en
forma natural en el
petrleo
crudo y en el rbol
Blsamo de Tol. Tambin se produce durante la manufactura de gasolina y de
otros combustibles a partir del petrleo crudo y en la manufactura de coque a
partir de carbn. Tambin est presente en el humo de los cigarrillos.
Qumicamente se genera en la ciclodeshidrogenacin del n-heptano en
presencia de catalizadores y pasando por el metil-heptano.

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2.4.3.3.

2.4.3.4.

Adems se obtiene como subproducto en la generacin de etileno y propeno.

La produccin anual de tolueno mundialmente es de 5 a 10 millones de
toneladas.
USOS Y APLICACIONES
El Tolueno es utilizado como solvente de aceites, resinas, alquitrn de hulla y
asfalto. Disolvente del caucho natural (mezclado con ciclohexano) y caucho
sinttico; en la industria de las colas, neumticos, ropas impermeables y
calzado.
Es usado como solvente y diluyente para pinturas, pegamentos y barnices de
celulosa, y como diluyente para tintas de fotograbado; en la industria textil, de
pinturas y lacas, de cuero, de tintas e imprenta.
Tambin puede encontrarse en mezclas que se utilizan para productos de
limpieza y como agentes de extraccin de grasas en diversas industrias.
Es una importante materia prima para la sntesis orgnica, especialmente en la
produccin de cloruros de benzoilo y bencilideno, cloramina T, TNT (2, 4, 6trinitrotolueno), tolueno diisocianato, fenol, cido benzoico, sacarina,
caprolactama (molcula del nylon), perfumes, detergentes y colorantes.
Asimismo es un constituyente de combustibles y refrigerantes utilizadas en
aviacin y automviles, en la industria petrolera y petroqumica.
FUENTES DE CONTAMINACION
Las fuentes de contaminacin son los trabajos en donde se emplea el tolueno,
tales como:
Preparacin, extraccin, rectificacin de tolueno.
Empleo del tolueno como materia prima para obtener sus derivados.
Extraccin de materias grasas, desengrasado de huesos, pieles,

cueros, fibras, textiles, tejidos; limpieza en seco; desengrasado de

piezas metlicas.
Preparacin de disoluciones de caucho y de sus derivados;

manipulacin y empleo de estas disoluciones.

Fabricacin y aplicacin de barnices, pinturas, esmaltes, masillas,

tintas, pegamentos, productos de mantenimiento y limpieza que

contengan tolueno.
Empleo de tolueno como disolventes de resinas naturales o sintticas.
Empleo de tolueno como deshidratante de alcoholes y otras sustancias

lquidas o slidas.
Empleo de tolueno como desnaturalizante.
Preparacin de carburantes conteniendo hidrocarburos bencnicos,

transvase y manipulacin de tales carburantes.

Confeccin y reparacin de calzados
2.4.3.5.
TOXICIDAD
2.4.3.6.
TOXICOCINTICA
2.4.3.6.1. ABSORCIN

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El Tolueno penetra en el cuerpo humano, a travs del aparato respiratorio,

digestivo y en menor proporcin a travs de la piel, la absorcin se produce
principalmente por exposicin a los vapores, que se absorben en un 50% va
respiratoria; cuando hay contacto directo del tolueno lquido con la piel , este se
absorbe totalmente, un contacto de 5 minutos aumenta en un intervalo de 2 a
5,4 umol/L los niveles de tolueno en sangre que equivale una exposicin al
tolueno por espacio de 8 horas de trabajo a una concentracin de 100ppm.

Absorcin (exposicin inhalatoria): Se ha encontrado que en personas

expuestas a 80ppm de tolueno, muestran una concentracin de 2 a

5umol/L de tolueno en sangre despus de 10 a 15 minutos de exposicin,
adems hay una gran correlacin entre las concentraciones arteriales y
alveolares de tolueno durante y despus de la exposicin.
Absorcin (exposicin oral): Desde que es sabido que el tolueno se

absorbe a travs de la matriz lipdica de la membrana, su absorcin puede

ocurrir en la boca, el estmago y el intestino delgado. La cantidad de
tolueno absorbido por cada rgano del tracto gastrointestinal depende del
tiempo de contacto, el rea de absorcin y la particin entre la membrana
lipdica y los lpidos del tracto gastrointestinal.
Absorcin (exposicin drmica): El tolueno es absorbido lentamente a

travs de la piel. El rango de absorcin del tolueno en humanos est entre

14 y 23 mg/cm2/hora.
2.4.3.6.2. DISTRIBUCIN
Su elevada liposolubilidad condiciona su fijacin en el tejido adiposo y el
sistema nervioso, observndose una mayor concentracin en el tejido adiposo,
seguido por la mdula sea, glndulas suprarrenales, riones, hgado, cerebro
y sangre. Traspasa la membrana alveolar. La mezcla sangre/aire se mantiene
en una proporcin de 12-15,6 a 37C y entonces se distribuye por los
diferentes tejidos en cantidades variables, que dependen de las caractersticas
de perfusin y solubilidad respectivamente. La proporcin tejido/sangre es de 1
a 3 a excepcin de aquellos tejidos ricos en grasas, que presentan un
coeficiente de 80/100.
El tolueno adems puede atravesar la placenta y entrar en el feto, puede
encontrarse tambin en la leche materna.

Distribucin (exposicin inhalatoria): Existe una correlacin positiva

entre los niveles de tolueno en el aire alveolar y los niveles de tolueno en
sangre. En los glbulos rojos el tolueno aparece asociado con la
hemoglobina, se cree que el tolueno interacta con el ncleo hidrofbico de
la hemoprotena. La interaccin del tolueno con los glbulos rojos
incrementa la cantidad de tolueno que puede ser transportado a las

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diferentes partes del cuerpo incluyendo el cerebro. El tolueno absorbido es

distribuido a tejidos ricos en grasas y tejidos altamente vascularizados
como el cerebro.
Distribucin (exposicin oral): La distribucin del tolueno es similar a la

que ocurre va inhalatoria.

Distribucin (exposicin drmica): No se tienen estudios acerca de la

distribucin del tolueno despus de la exposicin drmica.

2.4.3.6.3. METABOLISMO
El 20% del tolueno absorbido se excreta inmodificado por el aire espirado. La
fraccin retenida en el organismo (80%) es metabolizada por los microsomas
del hgado por el sistema monooxigenasa (citocromo P-450 isozyma), que
hidroxila al tolueno en su cadena lateral a alcohol benclico (radical metilo pasa
a carboxilo), posteriormente, las enzimas alcohol-deshidrogenasa (ADH) y
aldehdo-deshidrogenasa (AIDH) lo transforman en cido benzoico que, por
conjugacin con la glicina, forma cido hiprico, que es el principal metabolito
urinario debido a la excrecin renal que suele producirse en los tbulos
proximales.
La hidroxilacin del anillo para formar orto-cresol o para-cresol representa
menos del 5% del total de metabolitos formados.
Segn estudios in vitro el CYP2E1 es la ms activa CYP isoenzima para
formar el alcohol benclico y el CYP1A2 es la ms activa para formar ortocresol y para-cresol.

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FIGURA N 2: ESQUEMA DEL METABOLISMO DEL TOLUENO

Nakajima demostr que el CYP2E1, en bajas concentraciones de tolueno,

contribuye con la formacin de alcohol benclico y para-cresol.; el CYP1A1/2
contribuye con la formacin del orto-cresol y para-cresol; y el CYP2B1/2 y el
CYP2C11/6 (en altas concentraciones de tolueno) contribuye con la formacin de
alcohol benclico, orto-cresol y para-cresol. Tambin demostr que el CYP2E1 es
el ms activo en la formacin de alcohol benclico, seguido por el CYP2B6,
CYP2C8, CYP1A2 y CYP1A1. Las actividades del CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6,
CYP3A3, CYP3A4 y CYP3A5, son negativas en el metabolismo del tolueno. El
CYP1A2 tambin estuvo activo durante la formacin de orto-cresol y para-cresol
(22% y 35% del total de metabolitos). El CYP2E1 y CYP2B6 catalizaron la
formacin de para-cresol (11-12% del total de metabolitos).

FIGURA N3: PARTICIPACIN DE LAS ISOZIMAS CYP EN EL METABOLISMO DEL TOLUENO

Como se mencion anteriormente, se piensa que el alcohol benclico es convertido

en cido benzoico por las enzimas alcohol deshidrogenasa y aldehdo
deshidrogenasa, luego la formacin del cido hiprico a partir del cido benzoico
es catalizado por las enzimas acil-CoA sintetasa y acil-CoA aminocido Naciltransferasa. La conjugacin del cido benzoico con el cido glucurnico para

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formar benzolo glucurnido es catalizado por laenzima UDP glucuronil

transferasa.
El hgado es el principal rgano donde ocurre el metabolismo del tolueno, y es
sustentado por la alta concentracin de CYP isoenzimas en comparacin con otros
rganos. (15)
La ingesta regular de etanol parece estimular el metabolismo oxidativo del tolueno,
pero el poco consumo de etanol durante la exposicin al tolueno inhibe la
biotransformacin del disolvente en cido hiprico y o-cresol y aumenta la fraccin
eliminada inmodificada en el aire espirado, sin embargo en recientes estudios
realizados se ha llegado a la conclusin de que el consumo de etanol y el
consumo de cigarrillos no influyen significativamente en el metabolismo del
tolueno.

2.4.3.6.4. EXCRECIN
El tolueno absorbido a travs de esta va inhalatoria es excretado
principalmente en la orina en forma de metabolitos y el tolueno no
metabolizado es excretado en el aire exhalado.
En estudios realizados sobre la concentracin de tolueno en sangre, en aire
exhalado y en tejido adiposo se indican que la mayor cantidad de tolueno
absorbido es rpidamente eliminado del cuerpo y queda una pequea porcin
que es lentamente metabolizada, la cual es la que se encuentra en el tejido
adiposo.
Al igual que en la va inhalatoria, los metabolitos del tolueno son excretados en
la orina, mientras que el tolueno como tal es excretado a travs de la
exhalacin.
A travs de la va drmica, se sabe que el tolueno no metabolizado es
excretado a travs de la inhalacin, pero no se tienen datos sobre la excrecin
urinaria de sus metabolitos.
El cido hiprico se excreta por la orina con una vida media biolgica de unas
3 horas. Su eliminacin es completa a las 18 horas tras finalizar la exposicin.
La vida media biolgica del tolueno en la sangre y el aire alveolar es de unas
20 horas.
Se han propuesto numerosas pruebas biolgicas para valorar la exposicin al
tolueno: investigacin del cido hiprico, cido benzoico y o-cresol urinario;
investigacin del cido hiprico en la sangre; y del tolueno en la sangre y en el
aire espirado.

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La determinacin del contenido de cido hiprico en la orina constituye un

buen indicador biolgico de exposicin, teniendo en cuenta que pueden existir
variaciones individuales y que la orina de trabajadores no expuestos puede
contener cido hiprico procedente de alimentos, en especial frutas y
hortalizas; adems de alimentos que contienen preservantes como benzoatos
y cido benzoico.
Actualmente, se seala como Valor Lmite de Exposicin diaria al tolueno
(VLA-ED) 50 ppm (192mg/m3), y por lo tanto, el Valor Lmite Biolgico de
Exposicin al tolueno, con base en el metabolito bioindicador del cido
hiprico, es de 1.6 g/g Creatinina, valor que fue propuesto por la AMERICAN
CONFERENCE OF GOVERNMENTAL INDUSTRIAL HYGIENSTS en los ndices
Biolgicos de Exposicin (Biological Exposure Indices, BEIs) del 2003.
En el hgado, son los mismos sistemas enzimticos los encargados de oxidar
el tolueno, el estireno y el benceno. Estas tres sustancias tienden a inhibirse
mutuamente de forma competitiva. Por ello, si se tratan ratas con dosis
elevadas de tolueno y benceno, puede observarse una reduccin de la
concentracin de benceno en los tejidos y en la orina, en tanto que en el aire
espirado se produce un aumento de la concentracin de benceno. En el caso
del tricloroetileno, la inhibicin no tiene carcter competitivo puesto que las dos
sustancias no se oxidan mediante el mismo sistema enzimtico, la exposicin
simultnea producir una reduccin del cido hiprico y la aparicin de
compuestos tricloro en la orina.
2.4.3.6.5. TOXICODINAMIA DEL TOLUENO
Los rganos designados crticos para el tolueno son el sistema nervioso
central, debido a la acumulacin de tolueno en los tejidos ricos en lpidos (las
concentraciones del tolueno son ms altas en el cerebro y los tejidos adiposos
que en la sangre).
En un estudio, se determin que la exposicin al tolueno no altera el contenido
total de fosfolpidos y colesterol a nivel de la membrana celular cerebral en
ratas, sin embargo, se encontr una disminucin del 24% en el contenido de
fosfolpido sinaptosomal, sin alterarse el contenido de colesterol a este nivel.
La razn entre el contenido de fosfolpidos y colesterol es un ndice indirecto
de la fluidez de la membrana, esta razn no cambia frente a la exposicin a
tolueno, por lo que se sugiere que el tolueno no afecta la fluidez de la
membrana. La disminucin de los fosfolpidos es el resultado de la disminucin
especfica de fosfatidiletanolamina. Cuando la fosfatidiletanolamina disminuye,
podemos asegurar que el tolueno altera la funcin de la membrana
sinaptosomal por metilacin fosfolpdica, la cual es una reaccin que utiliza
fosfatidiletanolamina como sustrato inicial. El tolueno disminuye la

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2.4.3.7.

incorporacin de grupos metilo en los lpidos cuando el donador de grupos

metilo es la [3H]-metionina, pero no afecta la metilacin cuando el donador de
metilos es [3H]-adenosil metionina, esta informacin sugiere que el tolueno
induce una disminucin especifica de la fosfatidiletanolamina sinaptosomal y la
inhibicin de la metilacin fosfolpidica puede alterar la funcin sinptica
normal, lo cual juega un rol critico en el mecanismo de accin del tolueno a
nivel del sistema nervioso central. (23)
En un estudio in vitro, la exposicin al tolueno de las mitocondrias aisladas de
hgado de rata, a una concentracin de 0.5 2.5 milimoles caus un aumento
en la velocidad de la respiracin mitocondrial, sugiriendo que este solvente
desacopla el transporte de electrones de la fosforilacin oxidativa en la
mitocondria, conduciendo a una deplecin de ATP mitocondrial. Mientras que a
una concentracin de 5 milimoles, caus una fuerte inhibicin de la respiracin
mitocondrial, sugiriendo as, una perdida completa de la funcin mitocondrial
asociada con energa. Se examinaron los efectos de la adicin de
concentraciones crecientes de tolueno a una mitocondria estimulada
previamente para la acumulacin de Ca2+, observndose la liberacin de este
in que coincide con el aumento en la velocidad de respiracin. El efecto
desacoplador del tolueno observado en este estudio, pone en peligro las
funciones vitales de la clula; en especial en rganos que muestran una alta
demanda de energa como el cerebro y el hgado, principales blancos
toxicolgicos del tolueno en humanos y otros vertebrados.
Se sabe que la inhibicin de la cadena respiratoria usualmente aumenta la
generacin de EROs El tolueno es capaz de causar desarreglos en la
membrana celular, seguido por la produccin de superxido.
TOXICODINAMIA
Los rganos designados crticos para el tolueno son el sistema nervioso
central, debido a la acumulacin de tolueno en los tejidos ricos en lpidos (las
concentraciones del tolueno son ms altas en el cerebro y los tejidos adiposos
que en la sangre).
En un estudio, se determin que la exposicin al tolueno no altera el contenido
total de fosfolpidos y colesterol a nivel de la membrana celular cerebral en
ratas, sin embargo, se encontr una disminucin del 24% en el contenido de
fosfolpido sinaptosomal, sin alterarse el contenido de colesterol a este nivel.
La razn entre el contenido de fosfolpidos y colesterol es un ndice indirecto
de la fluidez de la membrana, esta razn no cambia frente a la exposicin a
tolueno, por lo que se sugiere que el tolueno no afecta la fluidez de la
membrana. La disminucin de los fosfolpidos es el resultado de la disminucin
especfica de fosfatidiletanolamina. Cuando la fosfatidiletanolamina disminuye,
podemos asegurar que el tolueno altera la funcin de la membrana

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sinaptosomal por metilacin fosfolpdica, la cual es una reaccin que utiliza

fosfatidiletanolamina como sustrato inicial. El tolueno disminuye la
incorporacin de grupos metilo en los lpidos cuando el donador de grupos
metilo es la [3H]-metionina, pero no afecta la metilacin cuando el donador de
metilos es [3H]-adenosil metionina, esta informacin sugiere que el tolueno
induce una disminucin especifica de la fosfatidiletanolamina sinaptosomal y la
inhibicin de la metilacin fosfolpidica puede alterar la funcin sinptica
normal, lo cual juega un rol critico en el mecanismo de accin del tolueno a
nivel del sistema nervioso central.
En un estudio in vitro, la exposicin al tolueno de las mitocondrias aisladas de
hgado de rata, a una concentracin de 0.5 2.5 milimoles caus un aumento
en la velocidad de la respiracin mitocondrial, sugiriendo que este solvente
desacopla el transporte de electrones de la fosforilacin oxidativa en la
mitocondria, conduciendo a una deplecin de ATP mitocondrial. Mientras que a
una concentracin de 5 milimoles, caus una fuerte inhibicin de la respiracin
mitocondrial, sugiriendo as, una perdida completa de la funcin mitocondrial
asociada con energa. Se examinaron los efectos de la adicin de
concentraciones crecientes de tolueno a una mitocondria estimulada
previamente para la acumulacin de Ca2+, observndose la liberacin de este
in que coincide con el aumento en la velocidad de respiracin. El efecto
desacoplador del tolueno observado en este estudio, pone en peligro las
funciones vitales de la clula; en especial en rganos que muestran una alta
demanda de energa como el cerebro y el hgado, principales blancos
toxicolgicos del tolueno en humanos y otros vertebrados.
Se sabe que la inhibicin de la cadena respiratoria usualmente aumenta la
generacin de EROs El tolueno es capaz de causar desarreglos en la
membrana celular, seguido por la produccin de superxido.
2.4.4. TIPOS DE INTOXICACION
2.4.4.1.
INTOXICACIN CRNICA, SIGNOS Y SINTOMAS
Va epidrmica: Por contacto con la piel Por contacto repetido o

prolongado con tolueno lquido, los lpidos naturales de la piel sern

removidos, causando resequedad, fisuras, dermatitis de contacto o injurias
en el estrato crneo epitelial.
Injurias transitorias epiteliales en los ojos consisten en moderada irritacin
y dao corneal, sin prdida de visin, en trabajadores quienes
accidentalmente salpicaron con tolueno.
Va Respiratoria: Por inhalacin La exposicin crnica se manifiesta a
nivel del Sistema Nervioso Central con astenia, debilidad, confusin,
prdida de memoria y apetito.

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Si la exposicin se mantiene, las lesiones llegan a ser irreversibles

afectando la visin, audicin, prdida del control muscular y mental con
cambios de conducta. A dosis altas: Efectos sub-agudos (menos de 1 ao),
produce dolor de cabeza, anorexia, nauseas, mal sabor, incoordinacin,
prdida temporal de la memoria, palpitaciones, fatiga, debilidad, deterioro
en el tiempo de reaccin posible, depresin de la mdula sea (puede ser
causado por contaminantes del tolueno, el benceno principalmente),
posible macrocitosis y hepatomegalia. A dosis altas: Efectos crnicos
(menos de 1 ao) son los siguientes: adiccin, encefalopata temporal,
atrofia cerebral con ataxia, ansiedad, labilidad, emocional, reflejo de la
nariz, EEG y neumoencefalograma anormales, dao heptico renal,
dermatitis reductora de grasas. A dosis bajas: Efectos subagudos (menos
de 1 ao)
Wilson en 1943 describe los efectos de la exposicin al vapor del tolueno
comercial en 100 trabajadores. (De 1000 trabajadores), estos presentaron
sntomas suficientemente severos para ser tratados en un hospital. Los
trabajadores fueron expuestos a concentraciones de 188 - 5625mg/m3 por
perodos de 1 a 3 semanas.

188 750 mg/m3 (60% pacientes) presentaron fatiga, dolor de

cabeza, prdida de apetito

750 1875 mg/m3 (30% pacientes) presentaron dolor de cabeza,

nausea, anorexia, lasitud, ligera prdida de coordinacin y tiempo

de reaccin, y prdida momentnea de memoria.
1875 5625 mg/m3 (10% pacientes) presentaron nuseas, dolor de

cabeza, mareos, anorexia, palpitaciones, prdida de la

coordinacin.
En exposicin profesional prolongada, se ha notificado un nmero
sorprendentemente bajo de casos con efectos en la salud por exposicin
profesional. El tolueno no ejerce ningn efecto txico especfico que permita
distinguirle de la mayora de los dems solventes orgnicos. Es importante
reconocer que los estudios de abuso intencional son generalmente
involucrados con la exposicin de mezclas complejas en las cuales el tolueno
es el principal constituyente. El benceno es uno de los ms importantes
contaminantes en el tolueno comercial.
La mayor parte de la informacin relativa a los efectos en la salud de la
exposicin a largo plazo procede de observaciones acerca de los toxicmanos
que inhalan cola, los cuales usan el tolueno como agente psicotrpico
mediante la inhalacin de sus vapores. Este uso de tolueno durante largos
periodos de tiempo (de 3 a 15 aos) ha provocado trastornos intelectuales y

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emocionales, mal funcionamiento del sistema nervioso autnomo y diversas

lesiones del sistema nervioso central.
Los principales trastornos del que se quejan las personas sometidas a
exposicin profesional se refieren a la accin narctica del tolueno: jaqueca,
cansancio, debilidad general, fallos en la coordinacin y la memoria, nuseas y
anorexia.
El abuso de solventes es un gran problema en varios pases del mundo. Por
ejemplo en Escocia se han reportado 1300 nuevos casos de abuso de
solventes entre 1977 y 1980 en un colegio de secundaria de una poblacin de
medio milln. En ese mismo perodo, 6 muertes siguientes a la inhalacin
fueron registradas en Escocia. King et al. Diagnosticaron una serie de 20 casos
de encefalopata aguda en nios de 8 a 14 aos de edad siguiente al abuso de
tolueno, 5 presentaron coma, 5 tenan ataxia y disartria, 3 tenan convulsiones
y 2 con diplopa y disturbios en la conducta. En 6 de estos sujetos el
diagnstico de encefalopata inducida por solventes fue hecha solamente por
una prueba de tolueno en sangre (0.8 8.0mg/L). Seis de estos nios dejaron
el hospital con deterioro cerebral persistente, 13 nios se recuperaron
completamente. Los autores enfatizan en la importancia del diagnstico.
Un caso de encefalopata permanente de una exposicin repetida y prolongada
(14 aos) al vapor de tolueno puro fue reportado en un hombre de 33 aos de
edad que compraba aproximadamente 4Kg. De tolueno de una tienda de
pinturas, cada 4 a 6 semanas para satisfacer su adiccin a los vapores de
tolueno. El resultado de esta adiccin fue una atrofia cerebral permanente. Los
signos clnicos fueron ataxia, temblor, inestabilidad, labilidad emocional,
marcado reflejo en la boca y nariz, un signo positivo del reflejo de babinski del
lado derecho. El dao cerebral (hemisferios cerebrales) fue confirmado por
EEG y neumoencefalografa.
Este mismo individuo fue el sujeto de un reporte publicado por Grabski, el que
report degeneracin cerebelar, hepatomegalia y deterioro de la funcin
heptica despus de 6 aos de la inhalacin de vapores de tolueno.
Franchini et all. Reportaron indicadores del deterioro de la funcin renal tales
como proteinuria total, albuminuria y excrecin urinaria de muramidasa y betaglucuronidasa proveyendo alguna evidencia de dao renal debido a exposicin
ocupacional a solventes orgnicos sugiriendo que las lesiones en el rin son
a nivel tubular ms que glomerular.
Existen muchos casos reportados donde la exposicin ocupacional al tolueno o
de abuso al tolueno fueron asociados con acidosis. La acidosis generalmente
refleja la incapacidad del rin para mantener el balance de pH de la sangre,
debido a la saturacin del transporte renal del in hidrgeno o al defecto en la

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funcin tubular. Una acidosis renal tubular severa fue observada en cinco
embarazadas las cuales abusaron en forma crnica de pintura que contena
tolueno. Cuando la inhalacin de pintura termin el balance cido - base
retorn al cabo de 72 horas, indicando que no haba ocurrido un dao
permanente de los tbulos renales. Sin embargo, un hombre de 19 aos
abusador crnico de solventes fue detectado a travs de una biopsia renal que
tena severa nefritis intersticial tubular y necrosis focal tubular indicando una
prolongada irritacin del rin. Este paciente requiri hemodilisis para corregir
la hematuria y oliguria que present.
Anormalidades transitorias en la actividad de enzimas hepticas han sido
encontradas en abusadores de tolueno, pero no existe un dao heptico
permanente. Estudios en abusadores crnicos o expuestos ocupacionales al
tolueno, proveen de pequeas evidencias de serios daos en el hgado debido
a la inhalacin de tolueno. Algunos estudios de trabajadores, los cuales fueron
ocupacionalmente expuestos a concentraciones entre 30 y 350 ppm. De
tolueno, reportaron efectos hepticos como incremento srico de enzimas,
pero otros no tuvieron efectos adversos. (15)
Litt et al. hallaron una discreta elevacin de la Transaminasa glutmico-pirvica
srica, y una disminucin de la fosfatasa alcalina en un grupo de 982
inhaladores
2.4.4.2.

INTOXICACIN AGUDA, SIGNOS Y SNTOMAS

Va Oral: Por ingestin Los informes de la exposicin oral de tolueno en los

seres humanos se limitan a casos de ingestin accidental aguda. Ameno et

al. (1989) inform de 15 muertes por la ingestin accidental de pintura que
contienen tolueno durante el perodo de 1977 a 1986. Un informe del caso
de un hombre de 51 aos que muri 30 minutos despus de haber ingerido
una gran cantidad de tolueno, la causa probable de la muerte fue grave
depresin del sistema nervioso central. Caravati y Bjerk (1997) inform
sobre un caso de un hombre de 46 aos de edad, que haba ingerido
aproximadamente un cuarto de galn de pintura, el paciente present grave
depresin del sistema nervioso central, dolor abdominal, diarrea y gastritis
hemorrgica. El paciente se recuper despus de 36 horas de atencin de
soporte.
Va Respiratoria: Por inhalacin La toxicidad aguda sobre el sistema
nervioso central es el principal efecto despus de la exposicin de tolueno.
El efecto puede ser depresivo o excitatorios, con euforia, alucinaciones
seguidas de ataxia, confusin, mareos, somnolencia, trastornos del habla,
visin borrosa, temblores, depresin respiratoria, convulsiones, coma y en
casos graves, la muerte.

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El tolueno tiene sobre todo un efecto narctico. En casos de fuerte exposicin

puede manifestarse inconsciencia, an al cabo de pocos minutos, sin sntomas
precursores. Se han registrado casos de muerte por exposicin accidental
durante el trabajo. Se han observado lesiones hepticas y renales transitorias
en casos de intoxicacin aguda, as como irritacin de las vas respiratorias
que a veces ha causado neumonitis qumica. En comparacin a su accin
narctica, el tolueno no tiene ms que pequeos efectos irritantes en las
mucosas y en los ojos.
Nielsen et al. (1985) investig los efectos renales producto de exposicin
aguda al tolueno, 43 hombres pintores y trabajadores fueron expuestos a
382mg/m3 por 6.5 horas, con sus respectivos controles, no existieron cambios
significativos en la excrecin renal de albumina y una microglobunuria fue
aparente durante la exposicin de tolueno. Los resultados indican que en este
estudio no hay una relacin causal entre la exposicin moderada al tolueno.
Los efectos agudos de dosis individuales del tolueno en el hombre son
resumidos en la tabla 1. El nivel de 9.4mg/m3 parece ser el umbral del olor,
mientras que niveles de 37500mg/m3 y ms estn siendo asociados con
narcosis.

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En la
tabla
se

resume los efectos dosis respuesta al tolueno por inhalacin, exposiciones de tipo
experimental con voluntarios. Al respecto vemos que una concentracin de 1125mg/m3
caus trastornos neurolgicos y psicolgicos tanto en una exposicin de 8horas como en
una de 20 minutos. Una concentracin de 750mg/m3 caus malestar a voluntarios
expuestos durante 8 horas. La exposicin a 375mg/m3 por 20 minutos no altera los
resultados de las pruebas de rendimiento funcional como las de velocidad de percepcin y
de tiempo de reaccin. Algunos cambios del ritmo cardaco observados al cabo de 6 a 7
horas a la misma concentracin indican posibles efectos en el sistema nervioso
autnomo. Uno de los dos sujetos expuestos indic somnolencia y jaquecas muy leves a
una concentracin de 190mg/m3. Se carece de datos de la tolerabilidad a
concentraciones menores.

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2.4.5. TRATAMIENTO
Retirar al paciente de la fuente de exposicin.
Por ingestin: mayor a 0,5 1mL/Kg; mesis o lavado gstrico cuidadoso,
oxigeno; respiracin asistida; control del ECG (la fibrilacin ventricular
puede producirse precozmente); administrar diazepam para controlar las
convulsiones; transfusin de sangre para la anemia grave, no administrar
adrenalina
2.5.