Patologa General I 2008

Prof. Ana Vernica Ortega

Por Scarlett

Mecanismos Biolgicos de la Reparacin de Tejidos

Por motivos didcticos se dice que el proceso de reparacin de heridas
comienza despus de la inflamacin, pero la verdad es que comienza casi
junto con la lesin y prcticamente ocurre dentro del proceso inflamatorio.
Generalmente la reparacin durar ms tiempo que la inflamacin.
Cuando hablamos de reparacin nos referimos a la de los tejidos, y ocurre
cuando nuestro organismo remplaza un tejido perdido por otro que puede o
no ser similar al que se perdi. En general se habla de dos grandes tipos: la
Regeneracin y la Cicatrizacin.
- Regeneracin: cuando el tejido formado es idntico al perdido, por ejemplo
los brazos como ocurre en las salamandras y otros organismos menores. En los
mamferos ocurre la regeneracin de hueso y tambin de los epitelios de
revestimiento como la mucosa oral (no toda la mucosa).
Cicatrizacin: Cuando este tejido perdido generalmente se sustituye por una
gran cantidad de tejido fibroso. Por ejemplo, cuando ocurre un infarto al
miocardio y el tejido se necrosa, no se va a remplazar por clulas miocrdicas,
sino por tejido fibroso, el cual no posee capacidad contrctil, por lo tanto la
cicatrizacin en trminos generales se considera deletrea, porque no nos
remplaza la funcin que haba antes.
De que depende que un tejido se repare por regeneracin o por cicatrizacin?
Antiguamente se clasificaron las clulas en 3 grandes grupos:
-

Clulas Lbiles: clulas que estn constantemente en el ciclo celular,

como las clulas de estrato basal del epitelio y las clulas madres de la
mdula hematopoytica.
Clulas Estables: Estn normalmente es G0, como son las fibras
musculares, fibroblastos y clulas endoteliales, pero como un estimulo
vuelven fcilmente al ciclo celular.
Clulas Permanentes: Como las neuronas, que tericamente en un
adulto no pueden entrar al ciclo celular (Recientemente se a observado
que en condiciones muy particulares pueden volver al ciclo celular).

Renovacin Celular
La reparacin tisular en el adulto ocurre normalmente por 2 grandes
mecanismos: A travs de las clulas madres o por simple duplicacin, este
ltimo ocurre por ejemplo en las clulas endoteliales, en los hepatocitos, en
los cuales una clula la cual est bien diferenciada, puede multiplicarse y dar
lugar a dos clulas hijas idnticas, que siguen cumpliendo todas sus funciones.
Las clulas madres son clulas las cuales no estn totalmente diferenciadas y
pueden dividirse sin lmite. Al dividirse cada clula hija puede permanecer

como clula madre o ir a la diferenciacin terminal. El mejor ejemplo de esto

son las clulas del estrato basal del epitelio, donde una va a quedar como
clula madre en el estrato basal y la otra va a seguir diferencindose, haca el
estrato espinoso, corneo, etc.
Pero hoy en da se sabe que una clula madre de tejido adulto puede general
clulas hijas bien diferenciadas e incluso de otra hoja embrionaria, mientras
mejor se modula los factores de crecimiento, la MEC, etc. Se puede lograr
que por ejemplo de una clula de la mdula sea, se generen por ejemplo
neuronas.
Reparacin de Heridas
Es importante saber que la clula esta recibiendo una serie seales de su
medio normalmente, las cuales le dicen que debe hacer en cada momento.
Seales de la MEC que la rodea, factores de crecimiento, y ella a su vez
dependiendo de lo que reciba, expresa integrinas, estas son molculas,
receptores de superficie que reconocen algunas seales de la MEC, y mandan
seales a travs de una serie de molculas al ncleo, que le dicen por
ejemplo que se mueva o se multiplique.
Los factores de crecimiento, son molculas tambin, que se liberan al medio y
modulan la actividad de otras clulas, complementando la funcin de las
integrinas.
Reparacin de Heridas en Mucosa Oral
Supongamos la herida en la lengua de un paciente provocada por una turbina
accidentalmente, si la herida comprometi tejido conjuntivo va a sangrar,
cuando esta sangre toma contacto con el medio externo se va activar la
cascada de la coagulacin y despus de unos minutos se forma un coagulo,
que en la piel se reconoce muy bien como una costra, en la mucosa oral las
heridas se estn cubriendo con una malla de fibrina de un color blanco
amarillento (no se ve una costra seca como la piel). En esta red tridimensional
de fibrina se liberan plaquetas y factores de crecimiento. Se forma el trombo,
donde tienen que empezar a llegar clulas y este trombo ser remplazado para
constituir la mucosa oral como era anteriormente a la lesin. Como fue una
herida pequea producto de una fresa vamos a esperar que se regenere
(versus cicatrizacin).
Cmo ocurre este proceso?
Decamos que vamos a tener esta red tridimensional de fibrina producto de la
cascada de coagulacin, las clulas deben crear mecanismos para atravesar la
malla de fibrina.
Como toda noxa una vez que se formo la malla de fibrina se activan los
fenmenos inflamatorios, y llegan clulas inflamatorias puesto que se han
liberado factores de crecimiento, entre otros, como se rompi una barrera
importante fsica como es en este caso la mucosa, tomaron contacto toda las
bacterias que estaban ah libres en la saliva y empiezan a llegar primero los
polimorfos nucleares neutrfilos, y en forma ms tarda clulas como los
macrfagos. Y tambin van a ocurrir otros procesos ms.

Reepitelizacin
Una de las primeras clulas que llegan al foco son los queratinocitos de la
mucosa oral. Cmo lo hacen si estn unidas por los desmosomas?, necesitan
degradar los hemidesmosomas y empezar a migrar por debajo de la malla de
fibrina haca el otro borde de la herida, adems ests clulas que tenan
integrinas que les permita reconocer el colgeno I, III, y otros componentes
de la MEC, ahora estn rodeados de fibrina, fibronectina y otros componentes
de la MEC, por lo tanto, ellas van a empezar a expresar nuevas integrinas
(estn recibiendo muchas seales, factores de crecimiento y adems le
cambiaron la matriz extracelular). Otra cosa interesante es cuando estas
clulas migran se movilizan principalmente clulas del estrato basal y
parabasal, las clulas de ms adelante avanzan y las que proliferan son las
que van ms atrs.
Las clulas que van migrando a travs de la malla de fibrina son clulas que
normalmente no sintetizan lmina basal, tienen muy pocos o no tienen
desmosomas.
Otra cosa importante es que esta reepitelizacin ocurre apenas unas pocas
horas desde que se produjo la noxa.
Habamos dicho que las clulas epiteliales se clasifican como lbiles, por lo
tanto estn en el ciclo celular y tienen todas las protenas necesarias para
multiplicarse, por lo tanto esta es rpida.
Pero tambin dijimos que la malla tridimensional que no dejaba pasar ni a un
glbulo rojo, por lo tanto estos queratinocitos que tienen que ir avanzando a
travs de la malla de fibrina tienen que irla degradando para poder avanzar.
Entonces deben degradar esta malla, y esto ocurre por medio de 2 grandes
vas: El sistema fibrinoltico de la plasmina y adems de metaloproteinasas
de la matriz.
Por otro lado existen los TIMPs, estos son inhibidores titulares de
metaloproteinasas. Se sabe por ejemplo, en una herida de 3 das de mucosa
oral, donde tenemos los queratinicitos que estn avanzando, que expresan
metaloproteinasas 3 y 9, y tendrn tambin su inhibidor de metaloproteinasas,
y los fibroblastos que estn ms abajo tambin expresan otro tipo de
metaloproteinasas y inhibidores de estos, hasta que logra tomar contacto, las
clulas epiteliales de un borde con el otro. (Cada tipo de metaloproteinasa
degrada un tipo de componente de la MEC).
Si proliferan estas clulas epiteliales hacen un mococapa, muy delgada.
Acordmonos que ests clulas estn muy poco diferenciadas (no estn
sintetizando lmina basal, secretan muy pocas queratinas), una vez que
toman contacto con su borde opuesto cesa el avanze de estas clulas en
sentido transversal y se empiezan a multiplicar haca la superficie de la herida,
y en forma ms tarda, lentamente va a ir secretando los componentes de la
lmina basal hasta formar una de tipo madura.

Qu factores de crecimiento inducen la proliferacin de ests clulas

epiteliales?: Factor de Crecimiento Epitelial (EGF) y Factor de Crecimiento
de Queratinocitos (KGF).

Contraccin de la Herida
Ocurren otro tipo de fenmenos tambin, para que esta herida cierre en
forma ms rpido, uno de ellos es la contraccin de la herida, que ocurre
gracias a los fibroblastos que estn en la zona ms profunda se diferencian,
debido a otros factores de crecimiento, fundamentalmente el factor de
crecimiento transformante Beta (TGF-Beta), que hacen que algunas clulas
fibroblsticas secreten actina y miosina, y esto hace que los fibroblastos que
tienen ests protenas se contraigan, haciendo que las clulas epiteliles tenga
que recorrer un camino mucho ms corto, esto se llama contraccin de la
herida, que implican el tejido conjuntivo. Adems los fibroblastos comienzan
a proliferar aproximadamente 3 a 4 das despus de ocurrida la herida y
decamos que los queratinocitos empezaban a proliferar a las pocas horas,
Esta diferencia se produce porque los fibroblastos se clasifican como clulas
estables, por lo tanto normalmente no estn sintetizando ninguna protena
que les permita entrar al ciclo celular.
Algunos de los fibroblastos que tienen que migrar hacia la herida, sufren este
fenmeno de cambio transformndose en miofibroblastos (expresan alfaactina de msculo liso), y esto le da la capacidad de contraerse.
Una vez que estos miofibroblastos cumplieron su funcin van a morir a travs
de apoptosis.
Esquema Diapo:
En la primera etapa vamos a tener el coagulo, van a estar migrando las clulas
epiteliales, migran tambin clulas de los vasos sanguneos (endoteliales), los
fibroblastos que van a estar sintetizando actina del msculo liso, que deberan
desaparecer en forma temprana, pero cuando hay una gran cantidad de ellos
(por exceso de factor de crecimiento transformante Beta) va a existir una
sobreproduccin de colgeno (principalmente I), que se manifiesta como
heridas levantadas y que tienen gran cantidad de tejido cicatrizante fibroso.
Hay una serie de evidencias que demuestran el factor transformante Beta 1,
podra tener un rol importante en este exceso de colgeno en algunas heridas.
Angiognesis
Es otro fenmeno importante en la reparacin de heridas, la angiognesis en
la formacin de nuevos capilares en la zona donde exista la malla de fibrina.
Cmo Ocurre?

Nuevamente vamos a tener factores de crecimiento que ahora van a estimular

a las clulas endoteliales y estn van a proliferar (FGFb y VEGF).
Esquema Diapo:
Vemos un capilar, se ve la zona donde va a estar el coagulo (malla de fibrina).
La clula endotelial recibi seales producto de la noxa, y lo que va a hacer
es emitir un pseusopodo hacia el coagulo, que luego formar otra clula
endotelial, luego ests dos clulas endoteliales empiezan a formar vacuolas
grandes, llegando a un minuto en donde se comunican las dos vacuolas y
queda un lumen entre las dos clulas vecinas.
Entonces:
- La clula endotelial emite un seudpodo
- Se multiplica
- La dos clulas forman la vacuola
- Y se va a agregando el lumen consecutivamente
Al igual que en los queratinocitos la lmina basal se sintetiza despus.
La angiognesis no solo ocurre en fenmenos donde hay que reparar un tejido
conjuntivo, sino que tambin cuando una persona tiene una neoplasia maligna,
los tumores necesitan que se formen vasos para que den una buena cantidad
de nutrientes y que las clulas neoplsicas que se estn multiplicando puedan
sobrevivir.
Formacin de Tejido de Granulacin
Se muestra un experimento en que inyectan resina por los vasos. Donde
tenemos un control, y una zona donde se perdi tejido la cual presenta una
malla de fibrina. 60 horas despus de la herida, como resultado se ve una gran
cantidad de nuevos capilares formados, prximos a la zona donde estaba la
malla de fibrina.
Inmediatamente despus de la herida tendremos solamente la malla de fibrina,
pero esto tiene que volver a ser lo que era antes: tejido conjuntivo y epitelio
en la superficie. Hasta ahora lo que ha ocurrido: migracin de fibroblastos,
donde algunos se diferenciaron en miofibroblastos, llegada de clulas
endoteliales. Esta etapa intermedia de la malla de fibrina que adems de
clulas inflamatorias, tiene fibroblastos (que van a sintetizar mayormente
colgeno tipo III, y algunos se diferenciaron a miofibroblastos), clulas
endoteliales (sin lmina basal aun, ms redondeadas y con uniones dbiles) se
llama Tejido de Granulacin.
A medida que pasa el tiempo los fibroblastos van sintetizando mayor cantidad
de colgeno I que es el que se encuentra mayor cantidad en la tejido
conjuntivo comn, y la cantidad de colgeno III va disminuyendo, cada vez
hay menos cantidad de fibrinas, los vasos van disminuyendo, y este tejido de
granulacin va siendo ms maduro y se va pareciendo ms a un tejido
conjuntivo fibroso comn y corriente (siempre y cuando no exista un exceso
de factor transformante Beta).

Pregunta: Este proceso solo ocurre cuando se pierde tejido o tambin en las
quemaduras?
Cuando hay una quemadura, es algo parecido, porque lo que ocurre ah es la
necrosis de una serie de clulas, y cuando hay muerte celular por necrosis se
induce a un proceso inflamatorio, va a haber mucho edema, aumenta la
permeabilidad, salen componentes de la cascada de coagulacin y se forma
una malla de fibrina tambin.
Pregunta: Qu influye en que quede una cicatriz marcada?
Principalmente la sobreproduccin de Factor Transformante Beta, que va a
inducir a los fibroblastos para que sinteticen mucho colgeno tipo I, tambin
existe un factor gentico, mucha perdida de tejido, tambin influye si hay
una infeccin, entre mayor infeccin, mayor tiempo durar el proceso
inflamatorio, y cuando hay una inflamacin crnica de larga data el tejido se
va a fibrosar.
Reparacin de piel versus Mucosa
En trminos generales a iguales heridas en profundidad, en piel versus la
mucosa oral, las de esta ltima reparan ms rpido y con menos cicatriz.
Se ha estudiando que es lo que hace que una herida de piel y de mucosa
reparen tan distinto, se ha observado que las heridas de la mucosa tienen
menor cantidad de macrfagos, neutrfilos, linfocitos T, interleucina-6 (IL-6),
y mucha menor cantidad de factor transformante Beta 1 (TGF-Beta 1).
Se sabe que en una herida de piel superficial la cual solo me elimina la capa
de las clulas epiteliales, pero no la base de los folculos pilosos, esa piel va a
reparar muy rpido, porque de cada folculo piloso, si quedaron clulas en la
base van a empezar a proliferar los bordes de la herida hacia los dems
bordes, entonces esa herida va a tener muchos ncleos de donde van a
proliferar clulas epiteliales, pero si la herida de la piel fue suficientemente
profunda, para provocar que no queden ninguna clula epitelial en la base de
los folculos, van a existir menos ncleos y van a estar ms lejos,
demorndose ms la cicatrizacin de la herida.
Hay otro factor que contribuye en la reparacin de heridas de la mucosa oral,
que es la saliva, la cual tiene factor de crecimiento epitelial. Cuando una
persona fuma, disminuye estos factores, por lo tanto los pacientes fumadores
van a cicatrizar peor ests heridas.
Tambin influye: los cirujanos clasifican las heridas, en cicatrizacin por
primera intencin o por segunda intencin.
- Cicatrizacin por primera intencin: Aquellas heridas las cuales son
incisionales en la cual existe un mnimo de infeccin, esta herida se
sutura, y va a cicatrizar con bastante poca cantidad de colgeno
(menor rea).
- Cicatrizacin por segunda intencin: Aquellas heridas donde hay una
gran perdida de tejido (epitelio y conjuntivo), no hay una sutura, y se
deber formar una gran malla de fibrina.

Tambin existe por tercera intencin: hay una gran prdida, pero que
igual es un pabelln con poca infeccin, donde se sutura la herida
(colgajos)

En trminos biolgicos el mecanismo es idntico, en trminos clnicos es

distinto porque las cicatrices y el fenmeno reparativo son distintos y la
probabilidad de que exista infeccin cambia.