Curso de Validacin y BPM

Validacin de la limpieza

E. Serrano

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Validacin
Objetivos
Revisar:

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Requerimientos generales

Requerimientos de los protocolos de validacin

Cmo verificar los lmites

Requerimientos analticos

Mtodos de muestreo

Validacin
por qu la validacin de la limpieza es
importante?
Los productos farmacuticos pueden contaminarse

con sustancias potencialmente peligrosas

La limpieza es un proceso crtico que requiere
validacin y es esencial establecer procedimientos
adecuados de limpieza

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Validacin
1. Mientras

mayor sea el riesgo del producto, su

potencia o toxicidad, se requiere ms esfuerzo
en la validacin de los mtodos de limpieza.
2. Los
productos
farmacuticos
pueden
contaminarse con una variedad de sustancias,
residuos de lotes previos, agentes limpiadores,
microorganismos y materiales tales como
partculas transportadas por el aire, polvo,
lubricantes y materias primas.

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Validacin
La validacin de la limpieza es importante por
que:
confirmarmos

limpieza.
Deben

la efectividad de un procedimiento de

existir datos que apoyen la conclusin de que

los residuos se han removido a un nivel aceptable
(FDA)

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Contaminantes posibles

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Residuos de producto(s).
Residuos de agentes de limpieza y productos
de degradacin.
Materiales transportados por el aire.

Lubricantes, material incidental

(desinfectantes).

Residuos de descomposicin.

Bacterias, mohos y pirgenos.

Estrategia para la validacin

de la limpieza

Superficies de contacto con el producto

Despus del cambio del producto

Entre lotes en campaas

Hacer grupos de productos para la validacin de

la limpieza

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Re-evaluacin peridica y revalidacin

Protocolo de validacin de la limpieza

Debera incluir:

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Objetivo de la validacin
Responsabilidad para realizar y aprobar el
estudio de validacin
Descripcin del equipo a ser usado

Protocolo de validacin de la limpieza

Debera incluir:

Intervalo entre el fin de la produccin y la limpieza, y el

comienzo del procedimiento de limpieza.

Procedimientos de limpieza a ser usados

Cualquier equipo de monitoreo usado

Nmero de ciclos de limpieza realizados

consecutivamente

Procedimientos de limpieza usados y su racionalidad

Ubicaciones para el muestreo (claramente definidas)

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Registro de la validacin de la limpieza

Debera incluir :

Datos sobre los estudios de recuperacin

Mtodos analticos incluyendo Lmite de Deteccin y
Lmite de Cuantificacin

Criterios de aceptacin y su racionalidad

Cundo se requerir revalidacin

Debe estar involucrada la gerencia y la GC

Compromiso de la gerencia y GC involucrado

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Resultados y informes

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El registro de la limpieza firmado por el

operario, verificado por produccin y revisado
por GC

Informe Final de la Validacin, incluyendo las

conclusiones

Validacin
Personal

Los mtodos de higiene y limpieza son difciles

de validar, siempre hay que monitorear.

No se puede validar al personal o a la gente; se

puede medir su capacidad

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Debe tener una buena capacitacin

Debe tener una supervisin efectiva

Aspectos microbiolgicos

Incluirse en la estrategia de validacin

Analizar los riesgos de contaminacin

Considerar el tiempo de almacenamiento del

equipo

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El equipo debera ser guardado seco

Esterilizacin y contaminacin por pirgenos

Validacin
Cmo tomar la muestra

Hisopo/trozo de tela

Lquido de enjuague

Placebo

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Las condiciones del transporte y almacenamiento de

la muestra deben ser definidos

Validacin
Muestras de hisopo

Mtodo de muestreo directo

Reproducibilidad

Eficiencia de extraccin

Documentar las ubicaciones del hisopado

Desventajas

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incapacidad para acceder a algunas reas

asume uniformidad de la contaminacin de la superficie
debe extrapolar el rea de la muestra a la superficie
completa

Validacin
Muestras de enjuague

Mtodo indirecto

Se combina con el del hisopo

til para residuos de agentes limpiadores, pH,

conductividad, Carbono Orgnico Total (COT)

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Evidencia insuficiente de limpieza

Muestrea reas de superficies muy grandes

Mtodo analtico

Validar el mtodo analtico

Debe ser un procedimiento de ensayo sensible

(pp billon):

HPLC, GC, HPTLC

COT
pH
Conductividad
UV

ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay)

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Mtodo analtico
Verificar:

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Precisin, linearidad, selectividad

Lmite de Deteccin (LdD)

Lmite de Cuantificacin (LdC)

Recuperacin, por aadido de un testigo

Consistencia de la recuperacin

Validacin limpieza
Fijando los lmites

Las autoridades reguladoras no fijan lmites

Basados en la lgica

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Los lmites deben ser prcticos, logrables y

verificables

Sustancias alergnicas y potentes

Es necesario un enfoque para fijar los lmites

Validacin limpieza
Fijando los lmites

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No est garantizada una distribucin uniforme

de los contaminantes
Deben
verificarse
descomposicin

los

productos

Fijando los lmites; criterios de limpieza:

visualmente limpio

10ppm en otro producto

0.1% de la dosis teraputica

de

Validacin
Fijando los lmites: Visualmente limpio

Siempre es el primer criterio

Puede ser muy sensible pero necesita verificacin

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Usar entre lotes del mismo producto de la misma

formulacin

Superficie iluminada

Estudios con un testigo aadido

Validacin
Fijando los lmites: 10ppm

Histrico

En algunas regulaciones de venenos

Lmite de ensayo de las farmacopeas

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Asume que el residuo sea daino como metal

pesado
til para materiales para los que no hay datos
toxicolgicos disponibles
No para material farmacolgicamente potente

Validacin
Fijando los lmites: no ms de 0.1%

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Proporcin de una dosis MNIMA diaria del

producto actual llevado hacia la dosis MXIMA
diaria del producto siguiente

Se necesita identificar el peor de los casos

Validacin
Otros asuntos

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Sistemas de limpieza en el sitio clean in

place (CIP)
Estudios placebo
Residuos de detergente; debera conocerse la
composicin
Frotado a mano

Preguntas que debemos formular

Cmo se limpia este equipo?

Se requieren diferentes procesos de limpieza?

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Cuntas veces es repetido un proceso de limpieza

antes de que se obtengan resultados aceptables?

Cul es el solvente o detergente ms apropiado?

En qu punto se limpia el sistema?

Qu significa visualmente limpio?

Referencias
1. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical
Preparations. Thirty-second Report. Geneva, World Health
Organization, 1992 (WHO Technical Report Series, No. 823).
Annex 1, 5.1.
2. PIC/S GMP Guide, Annex 15 (cl.36)
3. FDA Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes
July 1993
4. G.L. Fourman y M.V. Mullen, "Determining Cleaning Validacin
Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing
Operations," Pharm.Technol. 17 (4), 54-60 (1993))

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