REVISIN

doi: 10.1038/nature11707

Los desrdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela

Scott B. Vafai1, 2 & Vamsi K. Mootha1, 2, 3
Departments of Molecular Biology and Medicine, Center for Human Genetic Research, Massachusetts General Hospital, and Boston,
Massachusetts 02114, USA. 2Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts 02142, USA.
3Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115, USA.
(Traduccin libre para uso interno: Csar Amanzo).
1

Gran parte de nuestro conocimiento actual sobre las mitocondrias ha provenido del estudio de pacientes que
tienen desrdenes de la cadena respiratoria. Estos desrdenes comprenden una amplia coleccin de sndromes
individualmente raros, presentndose cada una de manera nica ya menudo devastadora. En los ltimos aos, ha
habido un gran progreso en definir su base gentica, pero an sabemos poco sobre la cascada de acontecimientos
que da lugar a de dichas lesiones diversas. En este artculo examinamos estos trastornos y exploramos en el
contexto de una comprensin contempornea de la evolucin mitocondrial, la bioqumica y la gentica. Descifrar
completamente su patognesis es un siguiente paso difcil que inspirar el desarrollo de tratamientos
farmacolgicos para las enfermedades comunes y rara.
El campo de la medicina mitocondrial comenz en 1959 cuando el endocrinlogo sueco Rolf Luft y sus colegas describen el
caso de una mujer joven con hipermetabolismo eutiroideo que fue caracterizada por sudoracin profusa y prdida de peso a
pesar del alto consumo de caloras 1. La biopsia muscular y anlisis de enzimas - que son ahora una pieza clave para el
diagnstico de estos trastornos - revel un desacoplamiento mitocondrial en el paciente. A pesar de describirse dcadas
atrs, esta condicin ha sido reportada slo una vez ms 2 y la causa fundamental de la enfermedad de Luft sigue siendo un
misterio.
Desde el informe inicial del caso ms de 150 sndromes mitocondriales genticos distintos se han definido. El subgrupo ms
grande surge de las lesiones que afectan la funcin de la cadena respiratoria, que afectan al menos 1 de cada 5.000
nacidos vivos3 y son el foco de esta revisin. Estas enfermedades se pueden presentar ya sea en la infancia o la edad
adulta, y de una manera multisistmica o muy especfica del tejido. Los rasgos caractersticos pueden incluir acidosis
lctica, miopata esqueltica, sordera, ceguera, neurodegeneracin subaguda, alteracin de la motilidad intestinal y
neuropata perifrica. La mayora de rganos y sistemas pueden verse afectados o a salvo, en diferentes combinaciones
(Fig. 1).
Las caractersticas clnicas de los trastornos mitocondriales han sido revisadas en detalle 4.5, pero selectos ejemplos son
ilustrativos. La neuropata ptica hereditaria de Leber (LHON) - que es el resultado de mutaciones puntuales en un ADN
mitocondrial de expresin ubicua (ADNmt) codificados con protenas de la cadena respiratoria - demuestra la especificidad
tisular notable, con pacientes con que desarrollan la prdida sbita de la visin en la adultez temprana. Por el contrario,
mutaciones puntuales en un ARN de transferencia que codifica ADNmt causan miopata mitocondrial, encefalopata,
acidosis lctica y episodios tipo ictus (MELAS), con una presentacin multisistmica que incluye convulsiones, problemas
de audicin, episodios tipo ictus y acidosis lctica. Las mutaciones en el gen ADN polimerasa mitocondrial codificada en el
ncleo POLG ponen de relieve la pleiotropa: algunas mutaciones dan lugar a debilidad muscular ocular leve, mientras que
otras producen el sndrome de Alpers (caracterizado por regresin psicomotora, convulsiones e insuficiencia heptica).
Estos desrdenes genticos pueden ser mimetizados por medicamentos que tienen toxicidad desviada. En 1995 un ensayo
clnico de fase 2 para fialuridina - un nuevo antiviral prometedor para la hepatitis B - se detuvo despus que la droga caus
acidosis lctica, miopata, neuropata e insuficiencia heptica incluso mortal en algunas personas 6.
A medida que nuestra capacidad de definir las bases genticas y ambientales de las enfermedades mitocondriales se ha
acelerado, han surgido nuevas preguntas. Por qu algunos trastornos son altamente especfico de tejidos, y otras son
multisistmicas? Cmo puede las mutaciones de prdida de funcin en protenas conservadas bacterianas incluso pueden
ser compatibles con la vida? Por qu algunos frmacos que inhiben las mitocondrias producen la enfermedad, mientras
que otros inhibidores son protectores contra la misma? Qu subyace en los casos espordicos de la enfermedad
mitocondrial? Las respuestas a la mayora de estas preguntas son un misterio, pero si se resuelven podran dar una idea
fundamental del metabolismo, conducir a nuevas terapias para enfermedades hurfanas, y nos ayudar a valorar
rigurosamente el papel mitocondrial en las enfermedades comunes.
En esta revisin, describimos cuatro de las propiedades clave de las mitocondrias - sus orgenes evolutivos, interconexiones
metablicas, heterogeneidad y robustez - que ayudan a explicar algunas de las caractersticas misteriosas de estos
trastornos. Se revisan recientes idea de su arquitectura gentica, y los temas emergentes en su patognesis. Finalmente,
se discuten los retos y oportunidades que se avecinan para este relativamente joven campo de la medicina.

Los desrdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela

374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012