PONENCIA

Bases fisiopatolgicas de los sntomas no motores

de la enfermedad de Parkinson
M. Elena Erro, Mara P. Moreno, Beatriz Zandio

Introduccin. Los sustratos neuroanatmicos y neuroqumicos de la mayora de los sntomas no motores (SNM) de la
enfermedad de Parkinson (EP) no se conocen en profundidad.
Objetivo. Revisar los conocimientos actuales sobre la fisiopatologa de los distintos SNM de la EP sobre la base de estudios
recientes.
Desarrollo. En la mayora de los SNM, la base fisiopatolgica es compleja. Adems del papel de la disfuncin dopaminrgica, se piensa que la degeneracin de sistemas celulares no dopaminrgicos (noradrenrgicos, serotoninrgicos y
colinrgicos) subyace al desarrollo de la mayora de los SNM y esta hiptesis puede aplicarse a la demencia, la depresin,
los trastornos del sueo y los trastornos vegetativos. La demencia, adems, se debe fundamentalmente a diferentes
alteraciones que se producen en la corteza cerebral. En el trastorno del espectro impulsivo-compulsivo influye de forma
crucial la disfuncin del estriado ventral y de las proyecciones mesolmbicas. La prdida de olfato parece deberse a la
degeneracin neuronal del bulbo olfatorio, y el dolor tiene una base patognica muy variada y puede ser musculoesqueltico, distnico, radicular o central.
Conclusiones. A pesar de que se ha producido un gran avance en la investigacin sobre la fisiopatologa de los SNM de la
EP son necesarios nuevos estudios comparativos clinicomorfolgicos y patobioqumicos para esclarecer las bases fisiopatolgicas de la EP y proporcionar una base ms amplia para futuras estrategias teraputicas de los SNM.
Palabras clave. Anhedonia. Deterioro cognitivo. Disfagia. Estreimiento. Incontinencia urinaria. Trastorno de conducta en
fase REM del sueo. Trastorno del control de impulsos.

Servicio de Neurologa.
Hospital de Navarra.
Pamplona, Navarra, Espaa.
Correspondencia:
Dra. M. Elena Erro Aguirre.
Servicio de Neurologa.
Hospital de Navarra. Irunlarrea, 3.
E-31008 Pamplona (Navarra).
Fax:
+34 848 422 303.
E-mail:
elena.erro.aguirre@cfnavarra.es
Aceptado:
21.12.09.
Cmo citar este artculo:
Erro ME, Moreno MP, Zandio
B. Bases fisiopatolgicas de
los sntomas no motores de la
enfermedad de Parkinson. Rev
Neurol 2010; 50 (Supl 2): S7-13.
2010 Revista de Neurologa

Introduccin
La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por
una progresiva degeneracin de las neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra, lo que conlleva un
dficit de dopamina estriatal que constituye la base
de los sntomas motores de la enfermedad [1]. Sin
embargo, los sustratos neuroanatmicos y neuroqumicos de la mayora de los sntomas no motores
(SNM) son todava desconocidos [2-5]. Se sabe, por
un lado, que el sistema dopaminrgico nigroestriado no slo regula la funcin motora, sino que modula otros circuitos asociativo y lmbico de los ganglios basales [6,7]. Por otro lado, en la EP tambin se
produce degeneracin de neuronas dopaminrgicas
que proyectan a la corteza y al sistema lmbico (sistemas mesocortical y mesolmbico) [8] y neuronas
dopaminrgicas de otros centros con funciones no
motoras, como el hipotlamo [9]. Adems del papel
de la disfuncin dopaminrgica, se piensa que la degeneracin de sistemas celulares no dopaminrgicos
subyace al desarrollo de la mayora de los SNM y
aqu se incluye el sistema noradrenrgico del locus
coeruleus, el sistema serotoninrgico del rafe, los

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sistemas colinrgicos del ncleo basal de Meynert

y otros ncleos colinrgicos del tronco del encfalo,
como el ncleo tegmental pedunculopontino [10].
La investigacin de la fisiopatologa de los SNM
de la EP se ha realizado mediante diversos mtodos
(Tabla I), que incluyen estudios de imagen y de metabolismo y mediante estudios morfolgicos post
mortem [11-13]. Resulta difcil la interpretacin,
correlacin y generalizacin de los hallazgos de estos estudios, ya que en un mismo paciente no suele
haber simultneamente estudios clnicos cuantificados con escalas, estudios de imagen y estudios
morfolgicos y bioqumicos.
La fisiopatologa de los SNM en la EP encuentra
una interpretacin en la teora de Braak et al [13,14].
Segn estos autores, la EP es un proceso patolgico
sistmico con seis estadios, que tiene una progresin homognea en el tiempo a lo largo del sistema
nervioso en sentido caudorrostral. Los estadios 1 y
2 seran premotores y, as, en el estadio 1 degeneran
el bulbo olfatorio, el ncleo olfatorio anterior y el
ncleo motor dorsal del vago, lo cual explicara la
hiposmia y algunos sntomas autonmicos, y en el
estadio 2 se afectan el tegmento pontino (ncleos

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M.E. Erro, et al

Tabla I. Metodologa empleada para el estudio de la fisiopatologa de los sntomas no motores en la

enfermedad de Parkinson.
Tcnicas de imagen por resonancia
Resonancia magntica volumtrica
Estudios de regiones de inters
Estudios de morfometra basada en vxels
Espectroscopia por resonancia magntica
Resonancia magntica funcional
Tcnicas de metabolismo (tomografa por emisin de positrones: PET)

de la EP, sugiriendo que un agente patgeno externo se introducira en el organismo por el bulbo
olfatorio y por las terminaciones intestinales de los
plexos mientricos y, desde estas estructuras, se ira
extendiendo al resto de ncleos del sistema nervioso [14]. Esta hiptesis ha sido criticada por otros
autores [12], ya que Braak et al estudian el depsito
de -sinuclena sin medir el grado de prdida neuronal y, por otro lado, no explican bien la heterogeneidad clnica de la EP [15].
El objetivo de este trabajo es revisar los conocimientos actuales sobre la fisiopatologa de los distintos SNM en la EP sobre la base de estudios recientes.

Trazadores de glucosa: [18F]-2-fluoro-deoxi-D-glucosa ([18F] FDG)

Fisiopatologa de los sntomas

cognitivos, anmicos y conductuales

Trazadores dopaminrgicos
[18F] FDOPA (6-[18F]-fluoro-L-dopa) se une a la decarboxilasa de cidos aromticos presinptica
[11C] raclopride: se une a los receptores D2 presinpticos
[18F] FP-CIT (2-carbometoxi-8-(3-[18F]-fluoropropil)-3-(4-iodofenil)tropano):
se une al transportador de la dopamina
[18F] IMP (N-isopropil-p-[123I]-iodoanfetamina): se une al transportador de la dopamina
Trazadores no dopaminrgicos
[11C] RTI-32: se une al transportador de dopamina y norepinefrina
[123I] -CIT ([123I]-2-carbometoxi-3-(4-iodofenil)tropano:
se une al transportador de dopamina y serotonina
[11C] DASB (3-amino-4-(2-dimetilaminometil-fenilsulfanil)benzonitrito):
se une al transportador de serotonina
[11C] PMP (metil-4-piperinidil propionato): se une a los receptores de acetilcolina
Estudios patolgicos
Morfolgicos
Prdida neuronal
Depsito de protenas
Moleculares

del rafe) y el ncleo tegmental pedunculopontino,

y as se justificaran los trastornos del sueo. En el
estadio 3 ya se afecta el mesencfalo, y en el estadio
4, el prosencfalo basal, siendo ambos los estadios
motores de la enfermedad. Por ltimo, los estadios 5 y 6 son los cognitivos y en ellos se afecta la
neocorteza: en el estadio 5, la corteza prefrontal, y
en el estadio 6, la corteza de asociacin. Adems de
aportar una base fisiopatolgica para los SNM, la
teora de Braak et al trata de explicar la patogenia

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Demencia
La base fisiopatolgica de la demencia en la EP es
compleja. Uno de los mecanismos que subyace a la
demencia puede ser el mismo dficit dopaminrgico que causa los sntomas motores [8]. En pacientes
con EP y demencia se ha visto, mediante tomografa por emisin de positrones (PET) con 18F-dopa,
una disminucin significativa de captacin en el
estriado ventral, el ncleo caudado y la corteza cingular en relacin a pacientes con EP sin demencia
[16]. Tambin pueden estar implicados otros dficit de sistemas ascendentes monoaminrgicos
por la prdida celular en el locus coeruleus y en los
ncleos del rafe y el dficit colinrgico por la prdida neuronal en el ncleo basal de Meynert [17].
Estudios de transmisin colinrgica mediante PET
han demostrado un profundo dficit colinrgico en
pacientes con EP y demencia [18,19]. Dentro de los
aspectos clnicos del deterioro cognitivo en la EP, el
sndrome disejecutivo parece deberse al dficit dopaminrgico, mientras que los dficit colinrgicos
determinan los trastornos de memoria y los dficit
noradrenrgicos y serotoninrgicos causan fluctuaciones de atencin y cambios de carcter [20]. La
dopamina y la acetilcolina interaccionan anatmica,
bioqumica y fisiolgicamente para inducir cambios
de larga duracin en la fisiologa sinptica. Las anomalas en la plasticidad sinptica pueden depender
de la ausencia de esta interaccin. Esto produce una
alteracin en la dinmica de las sinapsis, influyendo
en la transduccin fisiolgica de procesos de aprendizaje a memorias codificadas [21].
Adems de la degeneracin de estructuras troncoenceflicas, en la corteza cerebral (Tabla II) de

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Bases fisiopatolgicas de los sntomas no motores de la enfermedad de Parkinson

los pacientes con EP se producen variados procesos

degenerativos. Estudios de imagen con resonancia
magntica han encontrado mayores grados de atrofia cortical global [22] y en la corteza entorrinal en
pacientes con EP con demencia que en pacientes
con EP sin demencia [23], y tambin se ha podido
demostrar una mayor disminucin del flujo cerebral
en varias reas corticales de asociacin, particularmente en regiones temporales, parietales y corteza
cingular posterior en pacientes con EP y demencia
en relacin con pacientes con EP sin demencia [24].
Ms recientemente, y mediante tcnicas de morfometra por resonancia magntica basada en vxels,
se ha podido establecer una correlacin entre distintos sntomas cognitivos con la atrofia de las reas
corticales implicadas en esas funciones [25].
El sustrato patolgico que subyace a estas alteraciones corticales tambin puede ser variado. Se
han descrito tres fenotipos clinicopatolgicos de
EP: un sndrome con demencia precoz y dominante en el cuadro clnico con grave afectacin cortical
en forma de cuerpos de Lewy, pacientes con EP de
comienzo relativamente joven con hallazgos morfolgicos cerebrales semejantes a los descritos por
Braak et al, y pacientes con enfermedad de comienzo a edades avanzadas y con base morfolgica ms
compleja con cambios de enfermedad de Alzheimer o vasculares asociados [26]. Estudios realizados con PET y el marcador de -amiloide [11C] PIB
han hallado un mayor depsito en la demencia con
cuerpos de Lewy y menor en la demencia asociada a la EP, encontrando una relacin inversamente
proporcional entre la duracin del parkinsonismo
antes de la demencia y la carga de -amiloide [27].
Por lo tanto, la patognesis de la enfermedad segn
estos estudios no es uniforme y la edad parece ser
un factor que contribuye de forma significativa a la
aparicin de la demencia. En consonancia con los
trabajos de Halliday, Aarsland et al [28] encontraron que es la carga de cuerpos de Lewy corticales
el principal sustrato patolgico principal de la demencia en la EP. Sin embargo, otros estudios patolgicos han demostrado que alrededor de un 50%
de sujetos con presencia de cuerpos de Lewy corticales no sufran demencia, por lo que los depsitos
de estas estructuras en la corteza no son suficientes
para explicar el deterioro cognitivo [29].
Estudios recientes han puesto de manifiesto la
existencia de anomalas mitocondriales y un aumento del estrs oxidativo en la corteza cerebral de pacientes con EP. Adems, varias protenas clave en la
EP estn daadas por oxidacin, como la -sinuclena, la -sinuclena o la parkina. Incluso se ha podido
demostrar que existe una fosforilacin anormal de

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Tabla II. Asociacin entre los diferentes sntomas no motores y las regiones enceflicas lesionadas.
Manifestacin clnica
Trastornos cognitivos,
anmicos y conductuales

Localizacin de la patologa

Depresin

Ncleos del rafe, locus coeruleus, amgdala,

proyecciones mesolmbicas, mesocorticales
y mesotalmicas

Demencia

Lbulo temporal ventral, hipocampo, corteza

frontal, amgdala, ncleo basal de Meynert,
locus coeruleus

Trastornos del espectro

impulsivo-compulsivo

Estriado ventral, proyecciones mesolmbicas

Trastornos del sueo

Ncleo tegmental pedunculopontino, locus

coeruleus-subcoeruleus, tlamo, hipotlamo

Trastornos autonmicos

Ganglios simpticos, amgdala, ncleo

parabraquial, ncleo dorsal del vago, ncleo
ambiguo, columna intermediolateral de la
mdula, neuronas entricas

Trastornos sensitivos

Disfuncin del olfato

Bulbo olfatorio, ncleo olfatorio anterior,

amgdala, corteza perirrinal

Otros

Prdida de peso

Hipotlamo

-sinuclena y tau en las sinapsis corticales [30]. Estos datos permiten establecer la hiptesis de que la
corteza cerebral en la EP se afecta por la convergencia de mltiples defectos metablicos. El depsito de
cuerpos de Lewy se considera, segn esta hiptesis,
un evento tardo y con significado patolgico escaso
encaminado a aislar protenas daadas [31].

Depresin
La base fisiopatolgica de la depresin en la EP no se
conoce con exactitud. A pesar de que pueda existir
una depresin reactiva a la discapacidad que produce una enfermedad crnica, existe cada vez ms
evidencia de que los factores que determinan la depresin son en mayor medida endgenos. Probablemente el sustrato neuroqumico de la depresin sea
multifactorial. Puede afirmarse que la degeneracin
de las vas dopaminrgicas contribuye a la depresin
en la EP. El rea tegmental ventral, que forma parte del circuito lmbico de los ganglios basales, sufre
degeneracin en paralelo con el circuito motor. La
anhedonia, un signo prominente de la depresin en
la EP, parece deberse a una alteracin de los sistemas de recompensa dopaminrgicos [8]. Adems
de la denervacin dopaminrgica se ha involucrado a otros neurotransmisores en la patogenia de la
depresin. El papel patognico de la serotonina en
la depresin se ha establecido teniendo en cuenta

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M.E. Erro, et al

estudios morfolgicos que demuestran una correlacin entre el grado de depresin en pacientes con
EP y la prdida de neuronas serotoninrgicas en los
ncleos del rafe [32]. Otro estudio demostr una correlacin entre la disminucin del metabolito de la
serotonina, el cido 5-hidroxiindolactico, y la presencia de depresin [33]. A este respecto, un estudio
ms reciente realizado mediante [11C] DASB-PET
demuestra que existe un aumento en la densidad
del transportador de la serotonina en distintas zonas, como la nsula o la corteza cingular, que tiene
correlacin con el grado de depresin en pacientes
con EP [34]. Un estudio con [11C] RTI-32 PET, marcador del transportador de la dopamina y noradrenalina, en pacientes con EP con y sin depresin ha
demostrado una disminucin de la captacin en el
locus coeruleus, la corteza cingular anterior, el tlamo, la amgdala y el estriado ventral en los pacientes con EP y depresin y ha servido para atribuir un
papel patognico de la noradrenalina en este SNM
[35]. Un reciente estudio neuropatolgico ha demostrado que la prdida neuronal es mayor en el
locus coeruleus, el ncleo motor dorsal del vago y la
sustancia negra pars compacta en pacientes con EP
y depresin frente a los no deprimidos, no habiendo
encontrado diferencias en el recuento celular en los
ncleos del rafe, la amgdala y la corteza [36]. Por ltimo, la intensidad de la sintomatologa depresiva se
ha correlacionado con el grado de denervacin colinrgica cortical medida mediante [11C] PMP-PET,
que mide la actividad de la acetilcolinesterasa [37].

Trastornos del espectro impulsivo-compulsivo

La dopamina desempea un papel fundamental en
los sistemas cerebrales de recompensa y en la modulacin del comportamiento. La mayora de los
pacientes con EP sin tratar sufrirn disforia que los
llevar a un comportamiento de bsqueda inmediata de recompensa como consecuencia de la disminucin de la inervacin dopaminrgica estriatal
(sndrome de deficiencia de dopamina). Algunos de
estos pacientes, una vez que inician el tratamiento dopaminrgico, pueden habituarse a ste y comenzar a tomar paulatinamente dosis mayores de
manera adictiva (sndrome de dependencia de dopamina). Este hecho se debe a los cambios que se
producen en el estriado por las fluctuaciones en la
disponibilidad de dopamina estriatal, a su vez debidas al tratamiento pulstil. La misma explicacin
fisiopatolgica puede aplicarse al sndrome de disregulacin de la dopamina o comportamiento estereotipado. El trastorno del control de impulsos,
consistente en conductas compulsivas como la lu-

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dopata, la hipersexualidad o las compras compulsivas, parece deberse a la accin de los frmacos dopaminrgicos sobre la base de una alteracin en la
liberacin o en la unin de dopamina a receptores
[38]. Un estudio reciente demuestra mediante PET
que pacientes con juego patolgico tienen mayores
disminuciones de captacin de [11C] raclopride en
el estriado ventral durante el juego en comparacin
con los controles, lo que reflejara una mayor liberacin de dopamina en los pacientes con trastorno
del control de impulsos [39]. Previamente, mediante SPECT con tecnecio, se haba observado que en
los pacientes parkinsonianos con juego patolgico
exista una mayor actividad del sistema mesocorticolmbico (corteza orbitofrontal, hipocampo, amgdala, nsula y plido ventral) asociado a una sobreestimulacin del frmaco dopaminrgico sobre unos
sistemas neuronales de recompensa relativamente
intactos [40]. A este respecto cabe destacar que son
los agonistas dopaminrgicos los frmacos que ms
influyen en el desarrollo de trastornos del espectro
impulsivo-compulsivo porque activan relativamente
ms los receptores D3 que los D2 o D1 en comparacin con la levodopa, y son los receptores D3 los que
se encuentran con mayor densidad en reas lmbicas
de los ganglios basales, como el estriado ventral [41].

Fisiopatologa de los trastornos del sueo

La base fisiopatolgica de este grupo de SNM de
nuevo parece ser multifactorial. Por un lado puede
atribuirse a la degeneracin de neuronas de los centros de regulacin del sueo en el tronco del encfalo (Tabla II), como son el ncleo tegmental pedunculopontino, el locus coeruleus, los ncleos del rafe y
el rea retrorrubral, y a la degeneracin de neuronas
del hipotlamo [14,42,43]. La afectacin del ncleo
tegmental pedunculopontino parece desempear
un papel significativo en la disregulacin del sueo en la EP y en el trastorno de conducta en fase
REM del sueo, ya que sus proyecciones colinrgicas ascendentes llegan al tlamo y contribuyen a la
regulacin del sueo REM [44]. La supresin de los
movimientos nocturnos durante el sueo REM est
adems influido por vas indirectas que unen neuronas dopaminrgicas del mesencfalo con estructuras
premotoras del tegmento mesopontino y el bulbo
ventrolateral [45]. La hipersomnia diurna se ha relacionado con el grado de denervacin dopaminrgica
nigroestriada segn un estudio con [123I] FP-CITSPECT y tambin mediante estudios clnicos [46,47].
Un sistema dopaminrgico dienceflico puede tener
un papel adicional en esta ltima funcin [9].

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Bases fisiopatolgicas de los sntomas no motores de la enfermedad de Parkinson

Tambin se debe tener en cuenta la influencia

sobre el sueo que producen otros SNM como la
nicturia y sntomas motores como la distona nocturna y la bradicinesia. No puede obviarse, al analizar la patogenia de los trastornos del sueo, tener en consideracin los efectos de la medicacin,
como la somnolencia que producen los agonistas
dopaminrgicos o el insomnio que pueden generar
la selegilina y los antidepresivos estimulantes [2,3].

Fisiopatologa de los sntomas disautonmicos

con la rigidez y la acinesia en forma de, por ejemplo,

hombro doloroso. Puede existir un dolor distnico, como el de distona matutina en relacin con la
fase o. Tambin pueden existir dolores radiculares
y neuropticos secundarios a posturas deformantes
espinales (camptocormia). Y, por ltimo, se ha descrito un dolor especfico, primario o central consistente en sensacin de calambres, de entumecimiento
o de tensin, que puede deberse a una disminucin
del umbral al dolor por prdida de eferencias dopaminrgicas o catecolaminrgicas inhibidoras descendentes al asta dorsal de la mdula y a una alteracin
del procesamiento central del dolor [52].

En este grupo de SNM se ha implicado la disfuncin del sistema nervioso vegetativo central, donde
se incluyen el ncleo motor dorsal del vago, el ncleo ambiguo y los ncleos simpticos preganglionares del asta intermedia lateral medular (Tabla II).
Tambin se ha implicado la disfuncin del sistema
nervioso vegetativo perifrico, tanto las terminaciones simpticas posganglionares, cuya disfuncin
se puede poner de manifiesto mediante la gammagrafa cardaca con metaiodobencilguanidina [48],
como los plexos mientricos intestinales, donde se
ha encontrado depsito de -sinuclena [14]. Por
otro lado, hay que tener en cuenta los efectos de la
medicacin, como las nuseas o la hipotensin causadas por los agentes dopaminrgicos [3].

1.

Fisiopatologa de los sntomas sensoriales

2.

Olfato

3.

La causa de la disfuncin olfatoria en la EP no se conoce bien. Se atribuye a la prdida neuronal y al depsito de -sinuclena en el bulbo olfatorio, sobre todo
en el ncleo olfatorio anterior [49]. Paradjicamente,
el nmero de neuronas tirosina-hidroxilasa positivas
en el bulbo olfatorio estn aumentadas, lo que se ha
interpretado como una migracin compensatoria de
clulas productoras de dopamina desde la zona subventricular [50]. Estudios de resonancia magntica
funcional han mostrado que durante la olfaccin en
pacientes parkinsonianos la actividad en la amgdala
y en el hipocampo est reducida, lo que sugiere que
otras regiones cerebrales relacionadas con el olfato
tambin pueden verse afectadas [51].

4.

Dolor

11.

El dolor que aquejan los pacientes con EP tiene distintos mecanismos fisiopatolgicos. Es frecuente
que exista un dolor musculoesqueltico en relacin

12.

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Conclusin
El avance en la investigacin sobre la fisiopatologa
de los SNM de la EP ha permitido profundizar en
el conocimiento de su patogenia. Son necesarios
nuevos estudios comparativos clinicomorfolgicos y
patobioqumicos para esclarecer las bases fisiopatolgicas de la EP y proporcionar una base ms amplia
para futuras estrategias teraputicas de los SNM.
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Bases fisiopatolgicas de los sntomas no motores de la enfermedad de Parkinson

Pathophysiological bases of the non-motor symptoms in Parkinsons disease

Introduction. The neuro-anatomical and neurochemical substrates underlying most of the non-motor symptoms (NMS) of
Parkinsons disease (PD) are not understood in depth.
Aim. To review the current knowledge on the pathophysiology of the dierent NMS of PD based on recent studies.
Development. In most of the NMS the pathophysiological foundation is complex. In addition to the dopaminergic
dysfunction, the degeneration of non-dopaminergic (i.e. noradrenergic, serotoninergic and cholinergic) cellular systems is
thought to underlie the development of most of the NMS and can be applied in dementia, depression, sleep disorders and
vegetative disorders. Dementia, moreover, is essentially caused by dierent alterations that take place with the cerebral
cortex. Dysfunction of the ventral striatum and of the mesolimbic projections exerts a crucial influence in impulsivecompulsive spectrum disorder. Loss of the sense of smell appears to be due to the neuronal degeneration of the olfactory
bulb and the pain has an extremely varied pathogenetic basis and may be musculoskeletal, dystonic, radicular or central.
Conclusions. Despite the fact that a huge amount of progress has been made in research on the pathophysiology of
the NMS of PD, further clinicopathological and pathobiochemical comparative studies are needed to explain the
pathophysiological bases of PD and to provide a broader foundation for future therapeutic strategies to treat NMS.
Key words. Anhedonia. Cognitive impairment. Conduct disorder in REM sleep. Constipation. Dysphagia. Impulse control
disorder. Urinary incontinence.

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