En este captulo se revisan los correlatos neu-

rales del miedo y de la ansiedad, as como los

datos clnicos sobre los trastornos de ansiedad
humanos elaborados a partir de la investigacin
bsica. Se establecen las conexiones entre la
neurobiologa, la neuroanatoma funcional y la
sintomatologa de los pacientes con trastornos
de ansiedad. El trabajo contina en estos mo-
mentos y muchos de los modelos que se propo-
nen podran modificarse y revisarse conforme
aumenten los conocimientos en este atractivo
campo.
Desarrollo de un modelo
para los circuitos neurales
del miedo y la ansiedad
La historia sobre las hiptesis relacionadas con
la neurobiologa de la ansiedad humana es larga.
En los primeros estudios de neuroanatoma se
demostr que la extirpacin de la corteza cere-
bral del gato, dejando exclusivamente las regio-
nes subcorticales como la amgdala, el tlamo, el
hipocampo y el hipotlamo, determinaba una
mayor respuesta medrosa a posibles estmulos
amenazadores o novedosos y se acompaaba de
signos de activacin simptica difusa, como au-
mento de la presin arterial, sudoracin, pilo-
ereccin y aumento de la secrecin de adrenalina
por la mdula suprarrenal (Cannon, 1927). Esta
respuesta conductual se denomin ira contenida
(sham rage) y llev a proponer la hiptesis origi-
nal de que las estructuras subcorticales cerebra-
les, situadas encima del mesencfalo, como el hi-
potlamo, el hipocampo, la corteza cingular, la
corteza entorrinal y el tlamo, median en las res-
puestas humanas de ansiedad (Kluver y Bucy,
1937, 1939; Papez, 1937; revisin de LeDoux,
1977). Luego, Maclean (1966) agreg la amgda-
la al circuito de Papez de las estructuras lm-
bicas del encfalo, as llamadas por su relacin
evolutiva con la olfacin y su supuesta funcin en
el miedo y la ansiedad. Los trabajos ms recientes
de LeDoux (1993) y Davis (1992) han confirma-
do el papel primordial de la amgdala en los mo-
delos animales de ansiedad. Recientemente, los
clnicos han elaborado hiptesis neuroanatmi-
cas relativas a trastornos especficos de ansiedad,
incluidos el trastorno de angustia (Gorman y
cols., 1989) y el trastorno de estrs postraumtico
(TEPT) (Pitman, 1989). En la ansiedad se han
involucrado alteraciones de los sistemas neuro-
qumicos y neurotransmisores, incluidas las de la
noradrenalina (Redmond, 1979; Uhde y cols.,
1984), el cortisol, las benzodiazepinas (Guidotti y
cols., 1990) y otros sistemas neuroqumicos (revi-
sin de Roy-Byrne y Crowley, 1998), que median
en la respuesta al estrs. Las hiptesis concretas
sobre la alteracin del aparato respiratorio en el
trastorno de angustia se basaron en los datos de
provocacin de angustia con lactato sdico en
pacientes con este trastorno (Klein, 1993).
51
4
Circuitos neurales del miedo
y la ansiedad
J. Douglas Bremner, M.D.
Dennis S. Charney, M.D.

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A partir de los estudios sobre los efectos del
estrs en los animales y del trabajo emergente
en el campo clnico de los trastornos de ansie-
dad, hemos elaborado un modelo operativo de
los circuitos neuronales del miedo y la ansiedad
(Bremner y cols., 1999; Charney y Deutch,
1996). Este modelo ampla y, en cierta medida,
integra los modelos previos del trastorno de an-
gustia que ya se han revisado en parte. Se trata
de un modelo preliminar, sujeto a modificacin
en funcin de los nuevos datos, sobre todo de
los trastornos de ansiedad clnicos. Este modelo
debe explicar de qu forma llega la informacin
relacionada con un estmulo amenazador (p. ej.,
alguien se acerca con una pistola en un pasillo
oscuro) a los sentidos primarios (olor, visin,
tacto, odo), se integra dentro de una imagen
coherente fundamentada en el espacio y en el
tiempo, activa las huellas de memoria de expe-
riencias anteriores similares con la valencia
emocional pertinente (precisa para evaluar la
amenaza verdadera del estmulo) y desencadena
la debida respuesta motora. Los circuitos cere-
brales especficos que median en estas respues-
tas componen las redes neurales del miedo y la
ansiedad.
En el desarrollo del miedo o de la ansiedad
humanas, las aferencias sensitivas penetran a
travs de los sentidos del olfato, la vista, el tacto
y la audicin; la informacin visceral propia del
organismo, o una combinacin de todos ellos.
Estas seales sensoriales hacen escala en la parte
dorsal del tlamo y se dirigen a la corteza cere-
bral, por ejemplo, a las regiones primarias de la
corteza visual (occipital), auditiva (temporal) o
tctil (circunvolucin posterocentral). Sin em-
bargo, las aferencias olfatorias entran directa-
mente en la amgdala y la corteza entorrinal.
Los estmulos procedentes de los rganos visce-
rales perifricos pasan por el ncleo paragigan-
tocelular y el ncleo del tracto solitario del
tronco cerebral y llegan al locus coeruleus, origen
de la mayora de las neuronas noradrenrgicas
cerebrales, para dirigirse finalmente a las regio-
nes centrales del cerebro.
La informacin que alcanza las regiones sen-
soriales primarias es procesada despus en las
regiones secundarias de asociacin cortical (Jo-
nes y Powell, 1970). Estas reas secundarias
suelen encontrarse adyacentes a las primarias,
de las que reciben informacin. As, el rea sen-
sorial primaria de la visin se sita en la porcin
medial del lbulo occipital (rea 17 de Brod-
mann), que se encuentra en la parte posterior
del cerebro. Justo lateral a esta rea se encuentra
la corteza de asociacin visual (reas 18 y 19 de
Brodmann). Por eso, as como la corteza occipi-
tal primaria determina el color de un objeto, la
corteza de asociacin visual se ocupa de formar
la imagen visual. El procesamiento visual ms
complejo permite el reconocimiento de las ca-
ras, mediado por las circunvoluciones lingual
(regin parahipocmpica posterior), fusiforme y
temporal inferior. Estas regiones cerebrales
emiten proyecciones a numerosas reas, entre
otras la amgdala, el hipocampo, la corteza en-
torrinal, la corteza orbitofrontal y la circunvolu-
cin del cuerpo calloso, que participan en la me-
moria y en las emociones.
La percepcin cognitiva del posible peligro
tambin es un aspecto importante de la respues-
ta al estrs. La respuesta cognitiva a la amenaza
obliga a situar el objeto peligroso en el espacio y
en el tiempo. Hay regiones especficas del cere-
bro que cumplen estas funciones. Por ejemplo,
la corteza parietal contribuye a determinar
cmo un objeto est situado en el espacio. Las
porciones posteriores de la circunvolucin del
cuerpo calloso estn conectadas con la corteza
parietal, el hipocampo y la corteza adyacente.
Esta regin desempea una misin esencial en
el procesamiento visuoespacial (Vogt y cols.,
1992). La corteza prefrontal tambin participa
en la memoria y en la cognicin y, junto con la
parietal, dispone de conexiones recprocas dua-
les y esenciales con todas las regiones subcorti-
cales mencionadas (Selemon y Goldman-Rakic,
1988). La corteza prefrontal dorsolateral posee
una serie de funciones, como la memoria decla-
rativa y operativa y la planificacin de las accio-
nes, mientras que la corteza parietal, como ya se
ha sealado, desempea una importante misin
en la memoria espacial (Goldman-Rakic, 1988).
Las cortezas prefrontal y parietal probablemen-
te actan de concierto para alertar y planificar la
respuesta al estrs, tan crtica para la supervi-
vencia. La parte anterior de la circunvolucin
del cuerpo calloso (rea 32 de Brodmann) inter-
viene en la seleccin de las respuestas de accin
y en las emociones (Devinsky y cols., 1995).
Parte I INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD 52

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Esta zona y otras porciones mediales de la cor-
teza prefrontal, entre otras el rea subcallosa
(rea 25 de Brodmann) y la corteza orbitofron-
tal, modulan las respuestas emocionales y fisio-
lgicas al estrs y se comentan con ms detalle
ms adelante.
Otro aspecto importante de la respuesta al es-
trs es la incorporacin de la experiencia previa
(memoria) de la persona a la percepcin cogni-
tiva de los estmulos. Por ejemplo, si uno se
siente amenazado por una situacin de peligro,
es importante saber si se trata de una persona
conocida o de un extrao, en cuyo caso el peli-
gro puede ser mayor. Asimismo, hay que ubicar
la situacin en el tiempo y en el espacio. El paso
por una galera oscura puede evocar la memoria
de un atraco, con las consiguientes emociones
negativas y activacin fisiolgica. Esta memoria
es til para la supervivencia, puesto que la per-
sona evitar las situaciones que comportaron un
acontecimiento negativo previo. Por ltimo, es
esencial imprimir huellas eficaces de la memoria
de un posible peligro para evitarlo en el futuro.
Hay reas concretas del cerebro que ayudan a
recuperar la memoria.
El hipocampo, muy vulnerable al estrs, de-
sempea un papel decisivo en la memoria. El hi-
pocampo y la corteza adyacente median en la
funcin de la memoria declarativa (p. ej., re-
cuerdo de hechos y listas) y se ha sugerido que
pueden contribuir de forma notable a la inte-
gracin de los elementos de la memoria en el
momento de su recuperacin y a la asignacin
del valor a los episodios situados dentro del es-
pacio y del tiempo (Squire y Zola-Morgan,
1991). El hipocampo tambin acta de manera
primordial en las respuestas emocionales al es-
trs; por ejemplo, en los estudios con animales
se ha observado que las lesiones del hipocampo
impedan la formacin de la memoria emocio-
nal del contexto (es decir, el marco) en el que te-
na lugar el estmulo (es decir, descarga elctrica
sobre la pata). Por otro lado, los valores eleva-
dos de glucocorticoides que se liberan durante
el estrs se asocian con un dao de la regin
CA3 del hipocampo (Sapolsky, 1996) y con de-
fectos relacionados de la memoria (McEwen y
cols., 1992). Al parecer, los glucocorticoides
ejercen su efecto alterando el metabolismo ce-
lular y aumentando la vulnerabilidad de las neu-
ronas hipocmpicas a una serie de agresiones,
como los aminocidos excitadores liberados por
va endgena. Otros factores, aparte de los glu-
cocorticoides, como el factor del crecimiento
nervioso (NGF), pueden favorecer el dao hi-
pocmpico inducido por el estrs. Estos datos se
podran aplicar a los pacientes con TEPT y
otros trastornos de ansiedad, como se comenta
ms adelante (v. el apartado Modelo operativo
de los circuitos neurales en los trastornos de an-
siedad, en este mismo captulo).
Cuando la memoria se almacena durante lar-
go tiempo, se cree que se desplaza del hipocam-
po a las regiones neocorticales, adonde llegan
las primeras impresiones sensoriales (Squire y
Zola-Morgan, 1991). Este movimiento a la cor-
teza puede representar un desplazamiento de la
memoria de representacin consciente hacia
procesos inconscientes que modifican indirecta-
mente el comportamiento. Las seales traumti-
cas, como una visin determinada o un sonido
reminiscente del episodio traumtico original,
desencadenan una cascada de sntomas relacio-
nados con la ansiedad y el miedo, muchas veces
sin un recuerdo consciente del episodio traum-
tico inicial. Sin embargo, el estmulo traumtico
de los pacientes con TEPT se puede identificar
siempre. Por otra parte, los sntomas de ansie-
dad de los enfermos con un trastorno de angustia
o fobias se relacionan con respuestas de miedo a
una seal traumtica (son personas que reaccio-
nan con ms miedo, ya sea por su constitucin o
por la experiencia previa), cuando no hay ningu-
na posibilidad de llegar a identificar el estmulo
medroso original.
La amgdala participa en la memoria de la va-
lencia emocional de los acontecimientos. El pa-
radigma del miedo condicionado se ha utilizado
como modelo animal de las alteraciones de la
memoria emocional inducidas por el estrs (Da-
vis, 1992; LeDoux, 1993). El miedo condiciona-
do, en el que el emparejamiento de un estmulo
neutro (condicionado) con otro inductor del
miedo (no condicionado) da lugar a respuestas
medrosas ante el estmulo neutro (condiciona-
do) por s mismo, se ha utilizado como prueba
de la funcin amigdalina (Davis, 1992; LeDoux
y cols., 1990). Las lesiones del ncleo central de
la amgdala bloquean por completo el condicio-
namiento del miedo, mientras que la estimula-
Captulo 4 Circuitos neurales del miedo y la ansiedad 53

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cin elctrica del ncleo central aumenta el so-
bresalto acstico. El ncleo central de la amg-
dala se proyecta a una serie de estructuras cere-
brales a travs de la estra terminal y de la va
amigdalfuga ventral. Una de las vas es el cir-
cuito reflejo del sobresalto, que se dirige desde
el ncleo central hasta el tronco del encfalo
(ncleo reticular caudal de la protuberancia)
(Davis, 1992). Las vas de la amgdala hacia la
parte lateral del hipotlamo canalizan las res-
puestas simpticas perifricas al estrs (Iwata y
cols., 1986). La estimulacin elctrica de la
amgdala felina determina signos perifricos de
hiperactividad vegetativa y conductas relaciona-
das con el miedo que sucede en la selva, cuando
el animal es atacado o se dispone a atacar: alerta,
masticacin, salivacin, piloereccin, rotacin
del cuerpo, fasciculacin facial, arqueamiento
del dorso, siseo y gruidos, que se asocian con
un aumento del recambio catecolamnico (Hil-
ton y Zbrozyna, 1963). La estimulacin elctri-
ca de la amgdala humana induce signos y snto-
mas de miedo y ansiedad, entre ellos aumento
de la frecuencia cardaca y de la presin arterial,
incremento de la tensin muscular, sensaciones
subjetivas de miedo o ansiedad (Chapman y
cols., 1954) y aumento de las catecolaminas pe-
rifricas (Gunne y Reis, 1963). Estos datos reve-
lan que la amgdala desempea un importante
papel en la respuesta condicionada del miedo y
las emociones, y que modula las respuestas peri-
fricas al estrs. Adems, las conexiones de las
reas de asociacin cortical, el tlamo y la amg-
dala ayudan a configurar la valencia emocional
de la respuesta cognitiva a los estmulos estre-
santes. Adems de las conexiones talamocorti-
coamigdalinas hay vas directas desde el tlamo
a la amgdala que podran explicar una respuesta
medrosa situada por debajo del plano conscien-
te (LeDoux y cols., 1989; Romanski y LeDoux,
1993).
Las reas corticales frontales modulan la capa-
cidad de respuesta emocional a travs de la inhibi-
cin de la funcin amigdalina; nosotros hemos
propuesto que la disfuncin de estas regiones
explicara las respuestas emocionales patolgi-
cas de los pacientes con trastornos de ansiedad.
La corteza prefrontal medial (rea 25 de Brod-
mann: circunvolucin subcallosa) emite proyec-
ciones a la amgdala que contribuyen a suprimir
la capacidad de respuesta de esta estructura a
las seales medrosas. La disfuncin de esta rea
quiz explique la ausencia de extincin de es-
tas seales, un componente importante en la
respuesta de ansiedad (Morgan y LeDoux,
1995; Morgan y cols., 1993). Esta regin par-
ticipa en el control de las respuestas perifri-
cas al estrs, entre otras la frecuencia cardaca,
la presin arterial y el cortisol (Roth y cols.,
1988). Por ltimo, los estudios de pacientes con
lesiones cerebrales involucran a la corteza pre-
frontal medial, incluida la corteza orbitofrontal
(rea 25 de Brodmann) y la parte anterior de la
circunvolucin del cuerpo calloso (rea 32 de
Brodmann), en la emocin y las relaciones
sociales adecuadas (Damasio y cols., 1994). Se
han implicado, asimismo, las reas de asociacin
auditiva (lbulo temporal) en la mediacin de la
extincin del miedo en los estudios con anima-
les (Romanski y LeDoux, 1993). Hemos obser-
vado una disfuncin de la corteza prefrontal
medial y de la corteza auditiva con la rememo-
racin traumtica en el TEPT.
Un componente final de la respuesta al estrs
es la preparacin para defenderse de la posible
amenaza. Esta preparacin de la respuesta al pe-
ligro exige una integracin entre las reas del
encfalo responsables de la evaluacin e inter-
pretacin del posible estmulo amenazador y
aquellas que se ocupan de la respuesta. As, por
ejemplo, la corteza prefrontal y la parte anterior
de la circunvolucin del cuerpo calloso desem-
pean una funcin esencial en la planificacin
de la accin y en la retencin de los diversos
fragmentos de la informacin dentro de la me-
moria operativa mientras se ejecuta la respuesta
(Goldman-Rakic, 1988). La corteza parietal y la
porcin posterior de la circunvolucin del cuer-
po calloso toman parte en el procesamiento vi-
suoespacial, un componente esencial de la res-
puesta al estrs. La corteza motora podra re-
presentar el sustrato neural de la planificacin
de la respuesta. El cerebelo tiene una misin
motora perfectamente conocida, por lo que po-
dra participar tambin en la planificacin; sin
embargo, en los estudios de neuroimagen se
apunta la contribucin cognitiva adicional del
cerebelo (Ashkoomoff y Courchesne, 1992). Se
necesitan conexiones entre las cortezas parietal
y prefrontal para que el organismo ejecute de
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forma rpida y eficiente las respuestas motoras
ante la amenaza. Por eso, no debe extraar que
esta rea cuente con inervaciones importantes
para la corteza precentral (motora), que es la
responsable de la respuesta de la musculatura
esqueltica que facilita la supervivencia al peli-
gro. El cuerpo estriado (ncleos caudado y pu-
tamen) modula la respuesta motora al estrs. La
densa inervacin del cuerpo estriado y de la cor-
teza frontal por la amgdala delata que sta pue-
de regular ambos sistemas. Estas interacciones
entre la amgdala y el sistema motor extrapira-
midal probablemente resulten determinantes en
la generacin de la respuesta motora a los est-
mulos amenazadores, sobre todo los relaciona-
dos con experiencias adversas anteriores (Mc-
Donald, 1991a, 1991b).
El organismo debe iniciar enseguida la res-
puesta perifrica a la amenaza, para lo cual se
sirve de la hormona del estrs cortisol y de los
sistemas simptico y parasimptico. La estimu-
lacin de la porcin lateral del hipotlamo acti-
va el sistema simptico y aumenta la presin ar-
terial y la frecuencia cardaca, adems de inducir
sudoracin, piloereccin y midriasis. El estrs
estimula la salida del factor liberador de cortico-
tropina (CRF) del ncleo paraventricular del hi-
potlamo, que aumenta los valores perifricos
de la corticotropina (ACTH) y del cortisol.
Como ya se ha sealado anteriormente en este
captulo, la corteza prefrontal medial tambin
influye en el aumento de la presin arterial y la
frecuencia cardaca, as como en la elevacin de
las cifras de cortisol en respuesta al estrs. El
cuerpo estriado, la amgdala y el ncleo situado
en el lecho de la estra terminal tambin vincu-
lan las respuestas perifricas al peligro a travs
del ncleo lateral del hipotlamo (Sawchenko y
Swanson, 1983a, 1983b).
Los nervios vago y esplcnico representan las
proyecciones principales del sistema nervioso
parasimptico. Las aferencias vagales implican a
la regin lateral del hipotlamo, el ncleo para-
ventricular, el locus coeruleus y la amgdala. Hay
conexiones aferentes de los nervios esplcnicos
con el locus coeruleus (Clark y Proudfit, 1991).
Esta inervacin del sistema nervioso parasimp-
tico podra explicar ciertos sntomas viscerales
asociados habitualmente a la ansiedad, como los
trastornos digestivos y genitourinarios.
La funcin de estas regiones cerebrales est
mediada por sistemas neuroqumicos especfi-
cos que intervienen en la respuesta al estrs. La
mayor liberacin de glucocorticoides, catecola-
minas (noradrenalina, adrenalina y dopamina),
serotonina, benzodiazepinas y opiceos endge-
nos deriva de la exposicin aguda al estrs. Los
autores proponen que la disregulacin anmala
y prolongada de estos sistemas, al actuar sobre
las reas cerebrales sealadas, median en los sn-
tomas de ansiedad patolgica (Bremner y cols.,
1999).
El eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal (HHS)
es un componente esencial de la respuesta. Este
eje forma parte de un circuito de retroalimenta-
cin negativa que regula la liberacin de corti-
sol (y de un circuito regulador del sistema nor-
adrenrgico, que se comentar despus con ms
detalle en este captulo). El cortisol cumple una
serie de funciones dentro del organismo: con-
trola sobre todo el consumo de energa y la re-
sorcin sea, la reproduccin y la inmunidad.
Las funciones del cortisol persiguen que el or-
ganismo se adapte enseguida para afrontar el es-
trs. Adems del ncleo paraventricular del hi-
potlamo, hay lugares de unin para el cortisol y
el CRF en diversas regiones centrales del cere-
bro que participan en la respuesta al miedo y al
estrs. Los lugares de unin a los corticoides
comprenden los receptores de tipo I y II, que
poseen afinidades diferentes por el cortisol y
otros glucocorticoides (como la dexametasona).
El nmero mayor de lugares de unin al cortisol
se encuentra en el hipocampo (McEwen y cols.,
1986). Hay al menos tres receptores de CRF,
CRH
1
, CRH
2A
y CRH
2B
, cada uno compuesto
por siete supuestos dominios transmembrano-
sos, caractersticos de los receptores acoplados a
la protena G estimuladora (Chalmers y cols.,
1996). Los receptores CRH
1
son los ms abun-
dantes en las estructuras neocorticales, en las
cerebelosas y en las estaciones sensoriales de re-
levo. Los receptores CRH
2
suelen localizarse en
estructuras subcorticales especficas, en particu-
lar en los ncleos septales laterales, el plexo co-
roideo, el bulbo olfatorio, ncleos amigdalinos
especficos y diversas reas hipotalmicas. Den-
tro de la hipfisis, la expresin de CRH
1
predo-
mina sobre la de CRH
2
, es decir, los receptores
CRH
1
podran mediar en las variaciones de la li-
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beracin de ACTH inducidas por la hormona
liberadora de corticotropina (CRH). Se ha pro-
puesto que el CRF ejerce efectos conductuales
directos sobre el cerebro que culminan en la an-
siedad. Como se describe ms adelante en este
captulo, cabe la posibilidad de que el CRF ejer-
za efectos conductuales durante el estrs a tra-
vs de la estimulacin de otros sistemas, como el
de la noradrenalina.
Muchos tipos de estrs agudo determinan la
liberacin de CRF, ACTH y cortisol. El meca-
nismo responsable de la hiperfuncin corticosu-
prarrenal pasajera inducida por el estrs y de la
resistencia a la retroalimentacin podra basarse
en un descenso (regulacin a la baja) de los re-
ceptores glucocorticoideos. Los valores eleva-
dos de glucocorticoides (como sucede durante
el estrs agudo) reducen el nmero de recepto-
res glucocorticoideos del hipocampo, con lo
que aumenta la secrecin de corticosterona y la
resistencia a la retroalimentacin. Cuando ter-
mina el estrs y disminuyen los valores de los
glucocorticoides, aumenta el nmero de recep-
tores y se normaliza la sensibilidad al circuito de
retroalimentacin (Sapolsky y cols., 1984).
Los efectos del estrs crnico sobre la secre-
cin de ACTH y de corticosterona varan segn
el paradigma experimental. Se ha descrito una
adaptacin al estrs crnico, con el descenso
consiguiente de las cifras plasmticas de ACTH
y de corticoides en comparacin con los valores
medidos tras una sola exposicin. No obstante,
en otras investigaciones se ha notificado un in-
cremento en la secrecin de corticosterona tras
la exposicin crnica al estrs. Hay tambin in-
dicios de que la experiencia estresante previa
puede aumentar las respuestas de corticosterona
a las exposiciones ulteriores (Caggiula y cols.,
1989; Dallman y Jones, 1973). Se ignoran los
factores que determinan la adaptacin o la sen-
sibilizacin de la actividad glucocorticoide tras
el estrs crnico (Yehuda y cols., 1991).
El eje HHS muestra interacciones funcionales
importantes con el sistema noradrenrgico y fa-
cilita una gama compleja de respuestas al estrs.
Los glucocorticoides inhiben la activacin de la
sntesis de catecolaminas en el ncleo paraven-
tricular inducida por el estrs. El CRF aumenta
la actividad del locus coeruleus y el CRF inyecta-
do sobre el locus coeruleus intensifica la respues-
ta de ansiedad. Estos datos respaldan la nocin
segn la cual el CRF acta como neurotrans-
misor en el locus coeruleus, lo que podra repre-
sentar la va para los efectos conductuales de
este factor.
El estrs en las primeras etapas de la vida
puede ejercer efectos prolongados sobre el eje
HHS. Tanto el estrs prenatal (luz y ruido) (Fri-
de y cols., 1986) como la privacin temprana de
la madre (Levine y cols., 1993; Stanton y cols.,
1988) o la manipulacin precoz (Levine, 1962)
comportan una mayor respuesta de los gluco-
corticoides al estrs sucesivo. El estrs prenatal
se asocia con falta de habituacin de la respuesta
glucocorticoide a los estmulos nuevos (Fride y
cols., 1986). La mayor capacidad de respuesta
glucocorticoide a la estimulacin con ACTH en
los casos de privacin materna indica un refuer-
zo de la respuesta corticosuprarrenal con el es-
trs prematuro (Stanton y cols., 1988).
Las experiencias negativas de los primeros
instantes de la vida alteran el cido ribonu-
cleico mensajero (ARNm) del CRF hipotalmi-
co, el contenido de CRF de la eminencia media
y la liberacin de CRF inducida por el estrs
(Plotsky y Meaney, 1993), as como la liberacin
de ACTH (Ladd y cols., 1996) por las ratas ma-
cho. Las ratas con privacin materna tienen me-
nos receptores de glucocorticoides en el hipo-
campo, el hipotlamo y la corteza frontal, de
acuerdo con el anlisis de unin de la dexametaso-
na. Asimismo, los valores de noradrenalina del
ncleo paraventricular aumentan, segn indica la
microdilisis. La importancia de las interaccio-
nes entre el locus coeruleus y la CRH se sustenta
en una mayor unin de esta ltima al locus coeru-
leus (P. Plotsky, comunicacin personal, 8 de di-
ciembre de 1996). Estas observaciones indican
que la experiencia negativa temprana altera de
forma permanente el eje HHS. Las experiencias
negativas iniciales de primates no humanos, al
variar el aporte de forraje materno, se siguen
aos ms tarde de alteraciones profundas de la
conducta (mayor timidez, menor relacin social
y mayor subordinacin). Los monos adultos
criados en un entorno con forraje materno va-
riable tambin manifestaron hiperreactividad a
la yohimbina y elevacin del CRF en el lquido
cefalorraqudeo (LCR), as como descenso del
cortisol del LCR, cuadro que remeda ms el
Parte I INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD 56

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TEPT que la depresin (Coplan y cols., 1996).
Estas observaciones indican que las experiencias
negativas tempranas afectan de modo perma-
nente al eje HHS.
Las experiencias positivas durante las prime-
ras etapas de la vida, en los perodos crticos de
desarrollo, pueden tener consecuencias benefi-
ciosas a largo plazo para la capacidad de adapta-
cin del animal al estrs o al peligro. La manipu-
lacin posnatal parece ser un modelo til para el
estudio de este fenmeno. La manipulacin pos-
natal ejerce efectos importantes para el desarro-
llo de las respuestas conductual y endocrina al
estrs. Por ejemplo, la manipulacin diaria du-
rante las primeras semanas de vida (recogida de
las cras de rata para devolverlas a su madre) au-
menta la unin de los receptores de tipo II a los
glucocorticoides, hecho que persiste durante
toda la vida. Este aumento comporta una mayor
sensibilidad a la retroalimentacin por los gluco-
corticoides y menor dao hipocmpico mediado
por los glucocorticoides en pocas posteriores
de la vida (Meaney y cols., 1988, 1989). Al pare-
cer, tales efectos obedecen a una suerte de ino-
culacin de estrs por el lameteo materno re-
petido a las cras manipuladas. En conjunto, es-
tos hallazgos indican que la plasticidad natural
de sistemas neurales esenciales del encfalo en
las primeras etapas del perodo posnatal puede
programar la respuesta biolgica del organis-
mo a los estmulos de amenaza.
Las interacciones funcionales coordinadas
entre el eje HHS y los sistemas neuronales nor-
adrenrgicos probablemente sean fundamenta-
les para promover la respuesta adaptativa al es-
trs, la ansiedad o el miedo. El CRF aumenta la
descarga del locus coeruleus y propicia una mayor
liberacin de noradrenalina en las regiones cor-
ticales y subcorticales del encfalo. El ncleo
paraventricular del hipotlamo, origen de la
mayora de las neuronas hipotalmicas con
CRF, es un centro importante que controla las
respuestas cardiovascular y neuroendocrina al
estrs. La noradrenalina aumenta el CRF en el
ncleo paraventricular del hipotlamo. El locus
coeruleus (a diferencia de otras neuronas nor-
adrenrgicas del bulbo raqudeo) de los animales
sometidos a estrs crnico podra ser el princi-
pal responsable de la liberacin de adrenalina
por el ncleo paraventricular. Los valores eleva-
dos de cortisol circulante operan a travs de un
circuito de retroalimentacin negativa redu-
ciendo tanto la sntesis de CRF como de nor-
adrenalina en el ncleo paraventricular. La inhi-
bicin por los glucocorticoides del estmulo del
CRF inducido por la noradrenalina podra re-
flejarse sobre todo durante la liberacin de cor-
tisol inducida por el estrs y no en condiciones
de reposo. Es muy probable que las cifras altas
de cortisol inhiban los efectos de la noradrenali-
na sobre la liberacin de CRF desde el ncleo
paraventricular y restrinjan los efectos neuroen-
docrinos y cardiovasculares, mediados por el
ncleo paraventricular e inducidos por el estrs.
As pues, la noradrenalina, el cortisol y el CRF
guardan, en principio, una estrecha relacin con
un sistema funcional que brinda un mecanismo
homeosttico amplio para afrontar el estrs.
La liberacin de noradrenalina en el cerebro
es un elemento esencial de la respuesta al estrs
(v. la revisin de Bremner y cols., 1996b, 1996c).
La mayora de los somas de las neuronas nor-
adrenrgicas se encuentra en el tronco del enc-
falo, en la regin protuberancial del locus coeru-
leus, y los axones se extienden por toda la corteza
cerebral y hacia numerosas reas subcorticales.
Las neuronas del locus coeruleus se activan duran-
te los estados de miedo y ansiedad (Abercrom-
bie y Jacobs, 1987; Redmond, 1987), y se cree
que las regiones lmbicas y corticales inervadas
por el locus coeruleus participan en la elaboracin
de la respuesta de adaptacin al estrs. El estrs
que experimenta, por ejemplo, un gato al ver a
un perro determina una mayor descarga desde
las neuronas del locus coeruleus y mayor libera-
cin de noradrenalina al hipocampo y a la corte-
za prefrontal medial. La exposicin al estrs
crnico potencia, asimismo, la liberacin de nor-
adrenalina con los episodios sucesivos de estrs
(v. la revisin de Bremner y cols., 1996b, 1996c).
En consonancia con estos hallazgos, la estimu-
lacin noradrenrgica reduce el metabolismo
del hipocampo (como se infiere de la elevada li-
beracin de noradrenalina) y determina un fallo
relativo de activacin de la corteza prefrontal
medial en los pacientes con TEPT, pero no en
las personas sin este trastorno. Se ha observado
tambin una relacin entre esta respuesta meta-
blica y el aumento de la angustia o de la ansie-
dad (Bremner y cols., 1997).
Captulo 4 Circuitos neurales del miedo y la ansiedad 57

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El estrs agudo incrementa la liberacin y el
metabolismo de la dopamina en algunas regio-
nes concretas del encfalo (v. la revisin de
Thierry y cols., 1998). Sin embargo, la inerva-
cin dopaminrgica de la corteza prefrontal
medial se muestra especialmente vulnerable al
estrs. Un estrs con una intensidad suficiente-
mente baja (como el asociado al temor condicio-
nado) o una exposicin breve al estrs aumentan
la liberacin y el metabolismo de la dopamina
en la corteza prefrontal, sin que ocurran gran-
des cambios en otras regiones dopaminrgicas
mesotelenceflicas. La descarga elctrica de
baja intensidad sobre la pata aumenta el re-
cambio in vivo de la tirosinhidroxilasa y de la
dopamina en la corteza prefrontal medial, pe-
ro no en el ncleo accumbens ni en el cuerpo
estriado. El estrs puede potenciar la liberacin
y el metabolismo de la dopamina en otras re-
giones que reciben una inervacin dopami-
nrgica, siempre que tengan la intensidad o la
duracin suficientes. Por eso, la inervacin
dopaminrgica de la corteza prefrontal medial
se activa preferentemente con el estrs, en com-
paracin con los sistemas mesolmbico y ni-
groestriado; la inervacin dopaminrgica me-
solmbica resulta, en principio, ms sensible
al estrs que la estriada.
Los efectos del estrs sobre los sistemas sero-
toninrgicos se han investigado menos que so-
bre los sistemas noradrenrgicos. Los animales
expuestos a una serie de estmulos como la des-
carga elctrica sobre la pata o la cola, el pellizca-
miento de la cola o la restriccin aumentan el
recambio de serotonina en la corteza prefrontal
medial, el ncleo accumbens, la amgdala y la
parte lateral del hipotlamo; se observa una li-
beracin preferente desde la corteza prefrontal
medial durante el temor condicionado. La des-
carga elctrica crnica, que produce una con-
ducta aprendida de indefensin patolgica, se
asocia con menor liberacin in vivo de serotoni-
na por la corteza frontal (Petty y cols., 1992),
posiblemente como reflejo de una situacin en
la que la sntesis no es capaz de satisfacer la de-
manda. Los antagonistas de la serotonina pro-
ducen dficit del comportamiento parecidos a
los que se observan despus del shock ineludi-
ble. Los frmacos que aumentan la neurotrans-
misin serotoninrgica (inhibidores selectivos
de la recaptacin de serotonina) revierten esta
conducta aprendida de indefensin (Petty y
Sherman, 1980). La administracin previa de
benzodiazepinas o de antidepresivos tricclicos
evita el descenso de la serotonina inducido por
el estrs y la adquisicin de dficit conductuales,
mientras que la inyeccin de serotonina en la
corteza frontal, tras la exposicin al estrs, re-
vierte los dficit de conducta. La restriccin
crnica reduce la unin a los receptores seroto-
ninrgicos de tipo 1A (5-HT
1A
) del hipocampo.
Los animales sujetos a estrs social muestran
menor unin a los receptores 5-HT
1A
del hipo-
campo y de la circunvolucin dentada, as como
un descenso de la unin a los receptores de se-
rotonina de tipo 2 (5-HT
2
) de la corteza parie-
tal. La administracin de agonistas de 5-HT
1A
,
como la buspirona, revierte los dficit de con-
ducta inducidos por el estrs.
El efecto activador del recambio serotonnico
por el estrs puede estimular un sistema del
prosencfalo que cuenta con vas ansigena y
ansioltica (Graeff, 1993). La distincin princi-
pal entre los efectos cualitativos de la serotonina
podra radicar en los ncleos dorsal y mediano
del rafe, los dos ncleos mesenceflicos que
producen casi toda la serotonina del prosencfa-
lo. La inervacin serotoninrgica de la amgdala
y del hipocampo por la parte dorsal del rafe po-
siblemente medie en los efectos ansigenos a
travs de los receptores de 5-HT
2
. En cambio,
se ha propuesto que la inervacin, desde el n-
cleo medio del rafe, de los receptores 5-HT
1A
del hipocampo facilita la desconexin de las aso-
ciaciones previamente aprendidas con los acon-
tecimientos que producen aversin o suprimen
la formacin de nuevas asociaciones, lo que per-
mite adaptarse a los episodios que causan recha-
zo (Graeff, 1993). El estrs crnico aumenta los
receptores corticales de 5-HT
2
y reduce los re-
ceptores hipocmpicos de 5-HT
1A
(Mendelson
y McEwen, 1991).
Las benzodiazepinas endgenas tambin de-
sempean una misin importante en la respuesta
al estrs y en la ansiedad (v. la revisin de Guidot-
ti y cols., 1990). Los receptores benzodiazepni-
cos se localizan en todo el encfalo, pero sobre
todo en la sustancia gris cortical. Las benzodiaze-
pinas potencian y prolongan las acciones sinpti-
cas del neurotransmisor inhibidor cido -ami-
Parte I INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD 58

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nobutrico (GABA). Los receptores benzodiaze-
pnicos centrales y los de GABA
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forman parte
del mismo complejo macromolecular. Estos re-
ceptores poseen lugares caractersticos de unin,
pero estn funcionalmente acoplados y se regu-
lan mutuamente de forma alostrica. La adminis-
tracin de agonistas inversos de los receptores
benzodiazepnicos, como el ster etlico del cido
-carbolin-3-carboxlico (-CCE), determina
efectos conductuales y biolgicos parecidos a los
que se ven en la ansiedad y en el estrs, es decir,
aumentos de la frecuencia cardaca, la presin ar-
terial, el cortisol plasmtico y las catecolaminas.
Estos efectos son bloqueados por la administra-
cin de benzodiazepinas o el pretratamiento con
el antagonista benzodiazepnico flumazenilo.
Los animales expuestos a un estrs agudo inelu-
dible, en forma de un bao fro o una descarga en
la pata, reducen la unin a los receptores benzo-
diazepnicos (disminuye la densidad [B
mx
], pero
casi nunca la afinidad [KD]) de la corteza frontal;
los resultados para la corteza cerebral, el hipo-
campo y el hipotlamo son contradictorios,
mientras que no se producen cambios en la cor-
teza occipital, el cuerpo estriado, el mesencfalo,
el tlamo, el cerebelo o la protuberancia. El es-
trs crnico, en forma de una descarga sobre la
pata o un bao fro, disminuye la unin a los re-
ceptores benzodiazepnicos de la corteza cere-
bral, la corteza frontal, el hipocampo y el hipot-
lamo; se sigue de resultados contradictorios en el
cerebelo, el mesencfalo y el cuerpo estriado, y
no comporta ningn cambio en la corteza occipi-
tal o en la protuberancia. La disminucin de la
unin a los receptores benzodiazepnicos se aso-
cia con alteraciones de la memoria que se mani-
fiestan por defectos en la conducta de escape en
el laberinto. Los cambios en la funcin de los re-
ceptores benzodiazepnicos son, en principio, es-
pecficos del estrs incontrolable, a diferencia del
controlable, y se evitan administrando benzodia-
zepinas con anterioridad. Adems, los animales
expuestos a un estrs ineludible reducen la unin
del antagonista de los receptores benzodiazepni-
cos flumazenilo, que se asocia con dficit de
aprendizaje, y disminuyen la liberacin de GABA
inducida por la despolarizacin en comparacin
con los controles. La cepa genticamente medro-
sa de ratas Maudsley presenta una menor unin
de los receptores benzodiazepnicos en diversas
estructuras enceflicas, incluido el hipocampo,
en comparacin con las ratas no medrosas.
En la respuesta al estrs intervienen tam-
bin algunos neuropptidos. La colecistocini-
na (CCK), un neuropptido ansigeno presente
en el tubo digestivo y en el encfalo, se ha pro-
puesto hace poco como sustrato neural de la an-
siedad humana. La densidad de neuronas de
CCK en la corteza cerebral, la amgdala y el hi-
pocampo es elevada; tambin se localiza en el
mesencfalo, incluida la sustancia gris perisil-
viana, la sustancia negra y los ncleos del rafe.
La administracin iontofortica de CCK ejerce
efectos despolarizantes sobre las neuronas pira-
midales, es decir, la CCK puede actuar como
transmisor excitador. La CCK
4-8
estimula los
potenciales de accin de la circunvolucin den-
tada del hipocampo. La activacin de las neuro-
nas hipocmpicas se suprime con dosis bajas de
benzodiazepinas. Los agonistas de CCK gene-
ran ansiedad en una serie de modelos animales
de ansiedad, mientras que los antagonistas po-
seen efectos ansiolticos. El estrs se asocia con
una mayor liberacin de opiceos endgenos y
con una disminucin de la densidad de los re-
ceptores , que podran mediar en la analgesia
asociada con el estrs. Otros neuropptidos in-
vestigados que quiz participen en la respuesta
al estrs son el neuropptido Y, la somatostatina
y la tirotropina. El estrs posee importantes
efectos sobre el sistema inmunitario, que no se
revisarn con detalle en este captulo.
Aplicacin del modelo
de los circuitos neurales
de la ansiedad y el miedo
a los trastornos de ansiedad
El objetivo fundamental de la investigacin
relacionada con los aspectos clnicos de los tras-
tornos de ansiedad es aplicar los datos sobre el
efecto del estrs en el encfalo de los animales
(utilizados como modelos de ansiedad) a los pa-
cientes afectados. Lo ideal sera tomar los estu-
dios con animales para medir los efectos del es-
trs crnico sobre los sistemas neuroqumicos y
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las regiones enceflicas ms sensibles al estrs.
Este enfoque parte de que los modelos animales
de los trastornos de ansiedad son directamente
aplicables a los trastornos humanos. Sin embar-
go, es muy fcil darse cuenta de que este trasla-
do resulta imposible porque los trastornos de
ansiedad se expresan de forma muy distinta (p. ej.,
el trastorno de angustia muestra diferencias
sintomticas importantes con el TEPT). Los
modelos animales de los trastornos de ansiedad
(p. ej., el estrs crnico) tambin valen para la
depresin. Si la diferenciacin que hacemos de
los distintos trastornos de ansiedad y de la de-
presin es vlida, es imposible pretender que
un solo modelo animal sirva para todo.
No obstante, a pesar de estas limitaciones, los
modelos animales pueden resultar sumamente
tiles para investigar los trastornos de ansiedad.
El modelo animal del estrs crnico puede ex-
plicar bastante bien muchas de las alteraciones
neurobiolgicas asociadas con los trastornos de
ansiedad (y posiblemente con la depresin).
Hemos propuesto que el TEPT, el trastorno de
angustia y los trastornos fbicos comparten nu-
merosas caractersticas neurobiolgicas y feno-
menolgicas, y que podran beneficiarse de la
aplicacin de los modelos animales de estrs
(Bremner y cols., 1996b, 1996c). El trastorno
obsesivo-compulsivo no encaja bien con estos
trastornos (y, por eso, no se comenta con pro-
fundidad en este captulo).
Los circuitos neurales que median en los sn-
tomas de los trastornos de ansiedad se pueden
examinar analizando las cifras de los neuro-
transmisores y de las hormonas en la sangre,
orina y saliva; evaluando las respuestas conduc-
tual y bioqumica de determinados sistemas
neuroqumicos a la provocacin farmacolgica;
midiendo las estructuras enceflicas con tcni-
cas de neuroimagen; provocando sntomas espe-
cficos de la enfermedad en combinacin con tc-
nicas funcionales de neuroimagen, o empleando
mtodos para medir los neurorreceptores.
As, por ejemplo, se ha demostrado de forma
repetida en varios estudios la atrofia hipocmpi-
ca con el dficit consiguiente de la memoria ver-
bal en el TEPT. Si se tiene en cuenta la impor-
tancia del hipocampo para la integracin de los
elementos de la memoria que se encuentran al-
macenados en las reas sensorial primaria y de
asociacin secundaria en el momento de la re-
cuperacin, este hallazgo indica un posible co-
rrelato neural de los sntomas de la fragmenta-
cin y disfuncin de la memoria en el TEPT
(Bremner y cols., 1996a). De forma anloga, en
diversos estudios sobre el trastorno de angustia
se han observado alteraciones en el hipocampo
y en la corteza adyacente (prehipocampo).
De manera similar, se ha empezado a utilizar la
tomografa por emisin de positrones (PET) en
algunos estudios de provocacin farmacolgica y
cognitiva de estados de TEPT para identificar
los correlatos neurales de los sntomas del TEPT
y de la rememoracin traumtica en este tras-
torno. Los autores han empleado la PET y la
2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa marcada con flor-
18 (
18
F-FDG) para medir la tasa metablica ce-
rebral de la glucosa despus de administrar el an-
tagonista
2
yohimbina y un placebo a veteranos
de la guerra del Vietnam con TEPT y a contro-
les sanos. Se piensa que muchos de los sntomas
del TEPT obedecen a una hiperfuncin nor-
adrenrgica. La administracin de yohimbina,
que estimula la liberacin cerebral de noradrena-
lina, aument los sntomas de TEPT y la ansie-
dad del grupo con TEPT. La noradrenalina po-
see una curva de efectos sobre la funcin cerebral
en forma de U: su liberacin reducida aumenta el
metabolismo, pero cuando la liberacin aumenta
mucho se observa, en realidad, un descenso me-
tablico. Segn nuestras hiptesis, la yohimbina
produce un descenso relativo del metabolismo
de los pacientes con TEPT en las regiones de la
corteza cerebral que reciben inervacin noradre-
nrgica. En consonancia con esta hiptesis, la
administracin de yohimbina determina un pa-
trn de hipometabolismo en la corteza orbito-
frontal, temporal, parietal y prefrontal entre los
pacientes con TEPT y un patrn de hipermeta-
bolismo entre los controles sanos. Los pacientes
con TEPT (no as los controles) experimentan
un descenso del metabolismo hipocmpico con
la yohimbina (Bremner y cols., 1997). Estos ha-
llazgos sugieren una mayor liberacin de nor-
adrenalina por el cerebro de los pacientes con
TEPT que reciben yohimbina. Adems, estos
datos concuerdan con los estudios metablicos
mediante PET, en los que se advierte una rela-
cin en U invertida entre la ansiedad y la funcin
cortical (parecida a la ley de Yerkes-Dodson), por
Parte I INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD 60

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la cual la ansiedad reducida aumenta el metabo-
lismo cortical y la elevada lo disminuye (Gur y
cols., 1987; Rodrguez y cols., 1989).
Estos resultados apuntan hacia una red de re-
giones asociadas que median en los sntomas del
TEPT. En dos o ms estudios con PET efectua-
dos hasta la fecha se ha observado una mayor ac-
tivacin de la parte posterior de la corteza cin-
gular y motora, falta de activacin de la parte
anterior de la corteza cingular y descenso del
flujo sanguneo en la circunvolucin subcallosa,
el hipocampo, la parte media de la corteza tem-
poral y la corteza de asociacin visual con los
estmulos traumticos del TEPT. La parte pos-
terior de la corteza cingular desempea una im-
portante misin en el procesamiento visuoespa-
cial (Devinsky y cols., 1995; Vogt y cols., 1992)
y, por eso, es un componente esencial de la pre-
paracin para afrontar cualquier amenaza fsica.
La parte posterior de la corteza cingular tiene
conexiones funcionales con el hipocampo y la
corteza adyacente, lo que llev a su clasificacin
original como parte del cerebro lmbico
(Gray, 1982). El TEPT puede representar una
disfuncin de la respuesta cerebral a los sistemas
de superacin del estrs y de los peligros poten-
ciales, consistente en el reclutamiento excesivo
de las regiones cerebrales responsables del pro-
cesamiento visuoespacial, la atencin y la me-
moria, aparte de otorgar una valencia afectiva a
los estmulos. La activacin de la corteza moto-
ra puede representar el correlato neural de la
preparacin para la accin (es decir, lucha o hui-
da). El hipocampo participa en la memoria de-
clarativa y en el miedo contextual. La corteza
motora, parietal y de asociacin visual y la parte
posterior de la corteza cingular forman parte de
la red funcional y tienen conexiones con regio-
nes de la corteza prefrontal (circunvolucin
frontal media), que tambin mostraron una ma-
yor activacin en el estudio actual. Esta red en-
tre la circunvolucin frontal medial de la corte-
za prefrontal, la corteza motora, la corteza pa-
rietal, la parte posterior de la corteza cingular y
la corteza de asociacin visual media en la me-
moria y el procesamiento visuoespacial y puede
representar una red neuroanatmica que vehi-
cule los sntomas del TEPT.
Los datos de los estudios de neuroimagen
tambin pueden resultar pertinentes para expli-
car la falta de extincin del miedo, caracterstica
del TEPT y de otros trastornos de ansiedad.
Tras la aparicin del miedo condicionado, como
sucede al emparejar un estmulo neutro (luz bri-
llante, estmulo condicionado) con otro medroso
(descarga elctrica, estmulo no condicionado),
la exposicin repetida al estmulo condicionado
nicamente suele propiciar una desaparicin
gradual del miedo. Este fenmeno, conocido
como extincin del miedo condicionado, se ha atri-
buido a la formacin de nuevas memorias que
enmascaran la memoria original del miedo con-
dicionado. La memoria extinguida revierte ense-
guida tras la reexposicin a la pareja de estmulos
condicionado y no condicionado, incluso hasta
un ao despus del perodo original de condicio-
namiento, lo que indica que la respuesta medrosa
no desaparece, sino que simplemente se inhibe.
De hecho, los ltimos datos indican que la extin-
cin est mediada por la inhibicin cortical de la
capacidad de respuesta amigdalina. La corteza
prefrontal medial (rea 25 de Brodmann) o las
regiones prefrontales mediales adyacentes (parte
anterior de la corteza cingular; reas 24 y 32 de
Brodmann) tienen conexiones inhibitoras con la
amgdala, que participa en la extincin de la res-
puesta medrosa, uno de los componentes esen-
ciales del TEPT. La corteza de asociacin audi-
tiva (circunvolucin temporal media) tambin
emite proyecciones a la amgdala que, al parecer,
ayudan a la extincin. Los estudios con PET del
TEPT, expuestos anteriormente en este captu-
lo, revelaron un descenso del flujo sanguneo de
la corteza prefrontal medial (rea 25 de Brod-
mann) y de la circunvolucin temporal media,
junto con ausencia de activacin de la parte ante-
rior de la corteza cingular y de la corteza orbito-
frontal media. De acuerdo con estos hallazgos,
proponemos que la activacin de la parte ante-
rior de la corteza cingular (rea 32 de Brodmann)
supone una respuesta cerebral normal a los es-
tmulos traumticos que permite inhibir los sen-
timientos de miedo cuando no existe ninguna
amenaza real. La ausencia de activacin de esta
rea o el descenso del flujo sanguneo por la cir-
cunvolucin subcallosa adyacente en el TEPT
podran determinar un aumento del miedo que
no resultara adecuado para el contexto; sta es
una respuesta conductual sumamente caracters-
tica de los pacientes con TEPT.
Captulo 4 Circuitos neurales del miedo y la ansiedad 61

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El condicionamiento del miedo se ha utiliza-
do como modelo de aparicin de respuestas pa-
tolgicas de ansiedad ante estmulos aparente-
mente neutros. Segn este modelo, el estmulo
neutro se hallaba originalmente emparejado
con un estmulo verdaderamente medroso que
luego se olvid. Los pacientes comenzaron en-
tonces a evitar esos estmulos en su vida cotidia-
na. Estas huellas de la memoria subcortical po-
dran ser indelebles y explicaran las memorias
iterativas especficas del TEPT que a menudo
se resisten a las terapias cognitivas. Los pacien-
tes con trastornos de ansiedad tambin sufren
sntomas que reflejan una percepcin continua
de peligro. La imposibilidad para separar la
amenaza verdadera de la percibida en situacio-
nes inocuas es, en efecto, sumamente caracters-
tica de los trastornos de ansiedad. El modelo
animal del condicionamiento del miedo contex-
tual puede representar un patrn adecuado de
estos sntomas. Los datos preclnicos indican
que el hipocampo (as como el ncleo situado en
el lecho de la estra terminal y la sustancia gris
perisilviana; v. el apartado anterior) desempea
un importante papel en la mediacin del miedo
contextual y que la mayor respuesta al estmulo
condicionado se explica por una disfuncin hi-
pocmpica. La atrofia hipocmpica del TEPT,
ya expuesta antes en este captulo, podra cons-
tituir el sustrato neuroanatmico del condicio-
namiento anmalo del miedo contextual y del
sentimiento crnico de amenaza y ansiedad en
el TEPT. Curiosamente, en consonancia con
los estudios que revelan una funcin noradre-
nrgica anmala en el TEPT, el ncleo del le-
cho de la estra terminal posee una de las inerva-
ciones noradrenrgicas ms densas de todo el
encfalo.
Alteraciones en los sistemas
de respuesta neuroqumica
al estrs de los pacientes
con trastornos de ansiedad
Los pacientes con trastornos de ansiedad
presentan alteraciones duraderas de los siste-
mas neuroqumicos que median en la respuesta
al estrs y que son sensibles al estrs crnico
(tablas 4-1 a 4-3). Se han descrito alteraciones
Parte I INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD 62
Tabla 4-1 Pruebas de la alteracin de la funcin
catecolaminrgica en los trastornos
de ansiedad
, este hallazgo no se confirma en uno o en ms estudios (no
hay estudios con resultados positivos), o bien la mayora de los
estudios no respalda este dato; +/, un nmero equivalente de
estudios respalda o rechaza este dato; +, al menos un estudio res-
palda este dato y ningn estudio lo rechaza o la mayora de los es-
tudios apoya el dato; ++, dos o ms estudios apoyan el dato y nin-
guno lo rechaza; +++, tres o ms estudios respaldan el dato y
ninguno lo rechaza; TEPT, trastorno de estrs postraumtico;
MHPG, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol; AMPc, adenosinmonofosfa-
to cclico.
TEPT
+/
+++
+

+
+
+
+/
+
+
+
Aumento de la frecuencia carda-
ca y de la presin arterial
en reposo
Aumento en la respuesta de la
frecuencia cardaca y de la pre-
sin arterial a los estmulos re-
lacionados con el trauma/crisis
de angustia
Aumento de la noradrenalina y
adrenalina urinaria en reposo
Aumento de la noradrenalina
o MHPG plasmticos en reposo
Aumento de la noradrenalina
plasmtica con los estmulos
relacionados con el
trauma/crisis de angustia
Aumento de la respuesta
ortosttica de la frecuencia
cardaca al ejercicio fsico
Disminucin de la unin a los
receptores
2
plaquetarios
Disminucin de la actividad basal
y estimulada de AMPc
Disminucin de la actividad
de la monoaminooxidasa
plaquetaria
Aumento de los sntomas,
frecuencia cardaca y MHPG
plasmtico con la estimulacin
noradrenrgica con yohimbina
Respuesta metablica diferencial
del cerebro a la yohimbina
Trastorno
de angustia
+/
++
++/

+/
+
+/
+
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en la funcin del eje HHS en el TEPT (v. la re-
visin de Yehuda y cols., 1995). Una posible ex-
plicacin de los datos clnicos recogidos hasta la
fecha reside en el aumento de la liberacin neu-
ronal de CRF, con el aplanamiento consiguiente
de la respuesta de ACTH al CRF, el aumento de
la capacidad de respuesta de los receptores glu-
cocorticoideos centrales y la disminucin resul-
tante del cortisol perifrico como consecuencia
de una mayor retroalimentacin negativa. Cu-
riosamente, los primates no humanos, criados
en un entorno con forraje materno variable
(modelo de estrs en los primeros instantes de la
vida) presentaban, de adultos, cifras elevadas de
CRF en el LCR y valores reducidos de cortisol
en el LCR, cuadro ms prximo al TEPT que a
la depresin (Coplan y cols., 1996).
Los estudios que revelan un descenso del cor-
tisol en el TEPT crnico obligan a preguntarse
cmo puede el aumento de cortisol constituir la
causa de la atrofia hipocmpica en el TEPT.
Hemos formulado la hiptesis de que las cifras
elevadas de cortisol en el momento del estrs da-
an las neuronas hipocmpicas y que dicho
dao persiste durante muchos aos despus del
trauma original, lo que motiva una disminucin
del volumen hipocmpico que se detecta me-
diante resonancia magntica. Bajo este supues-
to, el descenso del cortisol caracterizara las
fases crnicas del trastorno, producto de la adap-
tacin y de los cambios a largo plazo en la regu-
lacin del cortisol. Los estudios longitudinales
sobre el cortisol entre nias objeto de abusos se-
xuales respaldan esta elevacin del cortisol en el
momento del abuso y un descenso posterior en-
tre las que experimentan sntomas crnicos de
TEPT (F. Putnam, comunicacin personal, 1 de
junio de 1997). No obstante, otra hiptesis para
explicar la atrofia hipocmpica sera que un vo-
lumen reducido del hipocampo, presente desde
el nacimiento, constituye un factor de riesgo
para la aparicin de TEPT; en este caso, las ci-
fras elevadas de cortisol en el momento del es-
trs no tendran nada que ver con la atrofia hi-
pocmpica.
La capacidad de respuesta del sistema HHS
de los pacientes con trastorno de angustia a una
prueba de provocacin con dexametasona-CRF
es mayor que la de los controles sanos pero me-
nor que la de los pacientes deprimidos. La dife-
rencia entre el trastorno de angustia y la depre-
sin quiz radique en la sobreexpresin de vaso-
presina en la depresin mayor que, como se
sabe, ejerce un efecto sinrgico con el CRF so-
bre las clulas corticotropas. Los resultados de
la prueba combinada de dexametasona y CRH
indican que una parte considerable de los pa-
cientes con trastorno de angustia presenta una
regulacin anmala del sistema HHS. Si fuera
cierto que la sensibilizacin a travs de crisis re-
petidas de angustia desajusta progresivamente la
regulacin de HHS y si, en efecto, este descon-
Captulo 4 Circuitos neurales del miedo y la ansiedad 63
Tabla 4-2 Pruebas de la alteracin funcional del eje CRF/HHS en los trastornos de ansiedad
TEPT Trastorno de angustia
Alteraciones del cortisol urinario +/
a
+/
Alteraciones del cortisol plasmtico con monitorizacin de 24 horas + (disminucin) + (aumento)
Supresin excesiva con dexametasona +
Aplanamiento de la respuesta de ACTH a CRF ++ +/
Elevacin de CRF en el LCR + +
Aumento de los receptores glucocorticoideos de los linfocitos ++ NE
, este hallazgo no se confirma en uno o en ms estudios (no hay estudios con resultados positivos), o bien la mayora de los estudios
no respalda este dato; +/-, un nmero equivalente de estudios respalda o rechaza este dato; +, al menos un estudio respalda este dato
y ningn estudio lo rechaza o la mayora de los estudios apoyan el dato; ++, dos o ms estudios apoyan el dato y ninguno lo rechaza;
+++, tres o ms estudios respaldan el dato y ninguno lo rechaza; NE, no evaluado (hasta donde sabemos); CRF, factor liberador de cor-
ticotropina; eje HHS, eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal; TEPT, trastorno de estrs postraumtico; ACTH, corticotropina; LCR, lquido
cefalorraqudeo.
a
Los datos del descenso del cortisol urinario entre los varones ms viejos, veteranos de guerra y supervivientes del holocausto y el in-
cremento del cortisol en nias objeto de abusos sexuales se podran explicar por las diferencias en el sexo, la edad, el tipo de trauma o
la fase del desarrollo en el momento del trauma.

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trol progresivo del eje HHS influyera de forma
capital en la patogenia del trastorno de angustia,
entonces habra que adoptar estrategias tera-
puticas que amortiguaran la hiperactividad del
sistema de alarma eje HHS-locus coeruleus.
La liberacin de glucocorticoides o de cate-
colaminas con el estrs puede modular la codifi-
cacin de recuerdos del acontecimiento desen-
cadenante. Entre los rasgos ms caractersticos
de los trastornos de ansiedad, como el TEPT y
el trastorno de angustia, se encuentra el carcter
indeleble, mantenido durante decenios, de los
recuerdos de la experiencia traumtica o de la
crisis de angustia original y la facilidad para des-
pertarlos con cualquier tipo de estmulo o de es-
trs. La fuerza de los recuerdos traumticos se
relaciona, en parte, con el grado de activacin
por el trauma de determinados sistemas neuro-
moduladores, en particular de las catecolaminas
y de los glucocorticoides. Las pruebas extradas
de investigaciones bsicas y clnicas apuntan a
que los procesos de recuerdo se pueden modu-
lar una vez adquirida la informacin. Adems,
las modificaciones duraderas de estos sistemas
catecolaminrgicos y glucocorticoideos podran
explicar la fragmentacin de los recuerdos, la
hiperamnesia, la amnesia, los dficit de la me-
moria declarativa, la rememoracin tarda del
abuso y otros aspectos de la gama tan amplia de
alteraciones de la memoria en el TEPT.
Modelo operativo de los circuitos
neurales en los trastornos
de ansiedad
Los datos de los estudios revisados en este ca-
ptulo sugieren que, en los trastornos de ansie-
dad humanos, se produce la disfuncin de un
sistema neuroqumico y neuroanatmico inter-
relacionado. El TEPT y el trastorno de angus-
tia guardan algunas semejanzas biolgicas y fe-
nomenolgicas que permiten una exposicin
conjunta. Los trastornos fbicos y el trastorno
de ansiedad generalizada se hallan todava en las
fases preliminares de investigacin; a pesar de
su semejanza fenomenolgica con el TEPT y el
Parte I INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD 64
Tabla 4-3 Pruebas de la alteracin de otros
sistemas neurotransmisores
en los trastornos de ansiedad
, este hallazgo no se confirma en uno o en ms estudios (no
hay estudios con resultados positivos), o bien la mayora de los
estudios no respalda este dato; +, al menos un estudio respalda
este dato y ningn estudio lo rechaza o la mayora de los estu-
dios apoyan el dato; ++, dos o ms estudios apoyan el dato y
ninguno lo rechaza; NE, no evaluado (hasta donde sabemos);
TEPT, trastorno de estrs postraumtico; LCR, lquido cefalorra-
qudeo; 5-HT
1A
, receptor de serotonina de tipo 1A; AMPc, adeno-
sinmonofosfato cclico; TSH, tirotropina; TRH, hormona liberado-
ra de tirotropina.
TEPT

+
+
+
++

+
+
+
NE
Benzodiazepinas
Aumento de la sintomatologa con
los antagonistas de las
benzodiazepinas
Opiceos
Analgesia reversible con naloxona
Aumento en la respuesta de la
-endorfina plasmtica
al ejercicio fsico
Aumento de los opiceos
endgenos en el LCR
Serotonina
Disminucin en la unin a los
lugares plaquetarios
de recaptacin de serotonina
Disminucin del transmisor
serotonina en las plaquetas
Aplanamiento de la respuesta
prolactnica a la buspirona
(prueba de 5-HT
1A
)
Alteracin del efecto serotonnico
sobre el AMPc plaquetario
(prueba de 5-HT
1A
)
Hormonas tiroideas
Aumento de la tiroxina basal
Aumento en la respuesta de TSH
a TRH
Somatostatina
Aumento de los valores basales
de somatostatina en LCR
Colecistocinina (CCK)
Aumento de los sntomas de
ansiedad con la administracin
de CCK
Trastorno
de angustia
++
++

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trastorno de angustia, resulta prematuro in-
cluirlas en un modelo de trastornos de ansiedad
humanos. El trastorno obsesivo-compulsivo di-
fiere mucho de estos otros trastornos y, por eso,
no se ha revisado en este captulo. De los dos
trastornos de ansiedad que constituyen el cen-
tro de la exposicin el TEPT y el trastorno de
angustia, el primero est ms relacionado con
los efectos nocivos del estrs ambiental, mien-
tras que el segundo no guarda tanto vnculo con
el estrs, sino quiz con la variabilidad gentica
en la ansiedad. Por eso, se puede crear un mo-
delo que incorpore la informacin de las inves-
tigaciones con animales y de los estudios clni-
cos sobre este trastorno, recordando en todo
momento que los modelos operativos estn su-
jetos a cambio segn van apareciendo nuevos
datos, y que las generalizaciones sobre la causa-
lidad necesariamente tienen carcter especulati-
vo, por derivar de estudios clnicos que, por su
propia naturaleza, son transversales.
Un modelo biolgico que explicara la ansie-
dad humana patolgica debera incluir tanto los
circuitos del tronco enceflico como las regio-
nes corticales y subcorticales que participan en
la memoria y en la modulacin de las emocio-
nes. Las pruebas revisadas en este captulo son
compatibles con un aumento crnico de la fun-
cin de los sistemas neuroqumicos (CRF y
adrenalina) que median en la respuesta al estrs
en los trastornos de ansiedad. Aunque la activi-
dad de la porcin central del eje HHS se en-
cuentra acentuada, la respuesta de otros ele-
mentos de este eje, incluidos el hipofisario y el
suprarrenal, as como los efectos duraderos del
producto hormonal final, el cortisol, se conocen
peor. La mayor cantidad de noradrenalina y de
CRF liberadas en el encfalo acta sobre deter-
minadas regiones cerebrales (incluidos el hipo-
campo y las cortezas prefrontal medial, tempo-
ral, parietal y cingular) que muestran disfuncin
en los trastornos de ansiedad humanos. Otros
sistemas neuroqumicos tambin participan,
como los de las benzodiazepinas, opiceos, do-
pamina, CCK y neuropptido Y.
La disfuncin hipocmpica puede contribuir
a los sntomas patolgicos de la ansiedad. En los
trastornos de ansiedad relacionados con el es-
trs (es decir, TEPT), los sntomas y la disfun-
cin cognitiva asociada podran relacionarse
con la disfuncin hipocmpica. La liberacin de
glucocorticoides y de otros factores relaciona-
dos con el estrs (p. ej., descenso del factor neu-
rotrfico enceflico inducido por el estrs) quiz
dae el hipocampo e induzca dficit prolongados
de la memoria declarativa verbal en el TEPT.
Pese a que el descenso del volumen hipocm-
pico parece especfico de los trastornos de an-
siedad relacionados con el estrs, los pacientes
con trastorno de angustia muestran alteracio-
nes en la circunvolucin parahipocmpica y en
otras porciones del lbulo temporal extrahi-
pocmpico que tambin podran explicar los
dficit de la memoria declarativa en el trastor-
no de angustia. El incremento en la liberacin
de cortisol con el estrs, tanto en el TEPT
como en el trastorno de angustia, puede inducir
amnesia y la disfuncin cognitiva asociada a es-
tos trastornos. La liberacin excesiva de nor-
adrenalina por los pacientes con trastornos de
ansiedad expuestos al estrs debera reducir la
funcin de estas neuronas, lo que explicara
la disfuncin cognitiva y el incremento de la an-
siedad con el estrs. Adems, dada la importan-
cia del hipocampo para el miedo contextual, el
dao duradero de esta estructura quiz contri-
buya al exceso de ansiedad y temor con que res-
ponden los pacientes con trastornos de angus-
tia. Por ltimo, como el hipocampo contribuye
a la integracin de los aspectos individuales de
la memoria en el momento de su recuperacin,
la disfuncin hipocmpica puede motivar una
fragmentacin de la memoria y amnesia en los
trastornos de ansiedad.
La corteza prefrontal medial tambin desem-
pea una funcin destacada en la ansiedad. Si
uno se adentra en la complejidad de las especies,
el cambio ms llamativo de la arquitectura cere-
bral reside en el aumento masivo de la sustancia
gris cortical, sobre todo de la corteza frontal.
No debe extraar, pues, que el lbulo frontal
opere sobre un fenmeno nico de nuestra es-
pecie, las emociones. La porcin medial de la
corteza prefrontal parece tener una misin pri-
mordial en las emociones y en la ansiedad hu-
manas. La corteza prefrontal medial (rea 25 de
Brodmann, circunvolucin subcallosa, y rea 32
de Brodmann, parte anterior de la corteza cin-
gular) recibe aferencias inhibidoras que dismi-
nuyen la capacidad de respuesta amigdalina y
Captulo 4 Circuitos neurales del miedo y la ansiedad 65

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que supuestamente median en la extincin de la
respuesta al miedo. El rea 25 de Brodmann es-
timula asimismo el cortisol perifrico y la res-
puesta simptica al estrs. Se ha demostrado que
la activacin de esta rea constituye una res-
puesta normal al estrs o a la hiperemocionali-
dad. Nosotros hemos formulado la hiptesis de
que la disfuncin de esta regin podra mediar
en la mayor emocionalidad y en la falta de extin-
cin de las seales inductoras del miedo en los
trastornos de ansiedad. Entre las pruebas que
respaldan esta idea se encuentran la ausencia de
activacin normal de esta regin tras la provo-
cacin de ansiedad con yohimbina en el TEPT
y en el trastorno de angustia, as como la falta de
activacin o el descenso del flujo sanguneo con
la exposicin a seales traumticas en el TEPT.
Una vez ms, se supone que la mayor liberacin
de noradrenalina con el estrs en el TEPT y en
el trastorno de angustia se asocia con un descen-
so relativo de la funcin de las neuronas de esta
regin. Los hallazgos obtenidos en los trastor-
nos de ansiedad son compatibles con una vasta
bibliografa, en su mayora proveniente de estu-
dios de lesiones humanas que corroboran la im-
portancia de la corteza prefrontal medial en la
emocionalidad.
Los estudios efectuados hasta la fecha resul-
tan alentadores, pues muchos datos de las inves-
tigaciones con animales se han podido aplicar
con xito a los trastornos de ansiedad humanos.
En el ltimo decenio se ha asistido a una asom-
brosa expansin de la investigacin sobre los
trastornos de ansiedad humanos. La investiga-
cin tendr que continuar aplicando en el futu-
ro los datos revolucionarios de las neurociencias
a los trastornos de ansiedad humanos para en-
tenderlos mejor.
Bibliografa
Parte I INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD 66

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Captulo 4 Circuitos neurales del miedo y la ansiedad 67

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Parte I INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD 68

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